CN104822375A - 用于局部使用的抗菌组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及抗菌组合物，优选用于局部使用，其包含柠檬酸三乙酯和由序列FAKALKALLKALKAL-NH2的15个氨基酸组成的肽，其中F是苯丙氨酸，A是丙氨酸，K是赖氨酸，且L是亮氨酸，特别用于治疗痤疮、化脓性或非化脓性汗腺炎、以金黄色葡萄球菌定植为特征的特应性皮炎、脓疱病、指/趾间感染、毛囊炎、疖、创伤后感染和灼伤皮肤感染。

Description

用于局部使用的抗菌组合物

描述

发明领域

本发明涉及用于局部使用的抗菌组合物，特别涉及预期对抗细菌定植和适于破损和未破损皮肤以及包括口腔粘膜在内的粘膜的上述类型的组合物。

本领域现状

已知使用抑菌性或杀菌性抗生素可对抗人所罹患的细菌感染，它们可能具有不同的性质。

尽管抗生素是有利的，但是它们是有缺点的，因为它们通常涉及包括皮肤细菌群落失衡、过敏反应出现、有机体不同区域的毒性作用以及当与其它物质、尤其是其它药物相互作用时不耐受在内的副作用。

而且，抗生素的过度使用可能导致出现可以被致病体获得的抗生素抗性，因此使得抗生素治疗无效，尽管如此，仍然应当继续该治疗达中等至长的时间以取得成功。

在任何情况下，抗生素滥用都可能给人生物体造成严重后果，其甚至可以导致死亡。

为了克服上述缺点，已经研究了抗生素的替代方法，特别是用于治疗罹患诸如痤疮的疾病的皮肤和粘膜，所述方法显示出如文献US2007/0207112中所述的肽的抗微生物活性。

具体而言，上述文献记载：可以通过以FAKALKALLKALKAL-NH2次序包含苯丙氨酸(F)、丙氨酸(A)、赖氨酸(K)和亮氨酸(L)的由15个氨基酸序列组成的肽控制痤疮患者的细菌定植。

这种肽源自定义为“细菌/通透性增加蛋白质”的杀生物蛋白质，通常称作BPI，其形成如文献US 2005/0148495中所述的先天免疫系统的一部分。

尽管BPI显示出杀生物活性，但是已知它们主要对革兰氏阴性细菌显示出活性。

发明简述

因此，本发明的技术问题是提供能够克服现有技术中提到的缺点的抗菌组合物，特别是具有高功效和适于治疗多种皮肤疾病而不显示出任何副作用或其它不期望的作用的组合物。

根据本发明，通过如下的抗菌组合物解决了上述问题：所述抗菌组合物优选地预期用于局部使用，适合用于破损和未破损皮肤、包括口腔粘膜在内的粘膜以及皮肤附属器，包含柠檬酸三乙酯和由序列FAKALKALLKALKAL-NH2的15个氨基酸组成的肽，其中F是苯丙氨酸，A是丙氨酸，K是赖氨酸，且L是亮氨酸。

出人意料地，本发明的组合物显示出协同活性，特别是显示出高的抗微生物作用和高的抑制革兰氏阳性和革兰氏阴性、需氧和厌氧细菌的细菌定植的能力，所述细菌包括但不限于金黄色葡萄球菌(StaphylococcusAureus)、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acne)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermis)，同时能够抑制由革兰氏阳性和革兰氏阴性、需氧和厌氧细菌释放的酶所引起的皮肤甘油三酯分子降解，从而控制由甘油三酯水解产生的游离脂肪酸所决定的炎性过程的发生。

因此，根据本发明，本组合物适于对抗皮肤、粘膜和皮肤附属器的细菌感染，其适于治疗其中皮肤感染引起或促成引起可检测到的皮肤病损的病状，例如在痤疮、化脓性或非化脓性汗腺炎、以金黄色葡萄球菌定植为特征的特应性皮炎、脓疱病、指/趾间感染、毛囊炎、疖、创伤后感染和灼伤皮肤感染中。

优选地，本发明的组合物以0.05w/w％至99.9w/w％、更优选0.5w/w％至45w/w％、还更优选2.5w/w％至15w/w％范围的浓度包含柠檬酸三乙酯。

优选地，本发明的组合物以0.002w/w％至0.5w/w％、更优选0.010w/w％至0.35w/w％、还更优选0.010w/w％至0.125w/w％范围的浓度包含上述肽。

根据本发明的其它实施方案，本组合物还可以包含选自包含其盐和酯在内的必需脂肪酸、包含其盐和酯在内的水杨酸、锌及其衍生物、壬二酸、十八碳烯二酸和抗生素的一种或多种协同物质。

优选地，属于必需氨基酸及其盐和酯的一种或多种协同物质以0.01％至50w/w％、更优选0.5w/w％至15w/w％范围的浓度包含在本组合物中，并且有利地，亚油酸、亚麻酸和油酸是更优选的。

优选地，属于水杨酸及其盐和酯的一种或多种协同物质以0.2w/w％至15w/w％、更优选0.5w/w％至2w/w％范围的浓度包含在本组合物中。

优选地，属于锌及其衍生物的一种或多种协同物质以0.2w/w％至5w/w％、更优选0.5w/w％至2w/w％范围的浓度包含在本组合物中，并且有利地，氧化锌、硫酸锌、吡啶硫酮锌、扁桃酸锌、乙酸锌、羟乙酸锌、水杨酸锌、乳酸锌、丙酮酸锌是更优选的。

优选地，属于壬二酸和十八碳烯二酸的一种或多种协同物质以1w/w％至65w/w％、更优选2w/w％至15w/w％范围的浓度包含在本组合物中。

优选地，属于抗生素的一种或多种协同物质以0.1w/w％至5w/w％、更优选0.5w/w％至2w/w％范围的浓度包含在本组合物中，并且有利地，更优选isoxacillins，包括苯唑西林、氯唑西林(cloxacicillin)、双氯西林、萘夫西林和氟氯西林；氨基青霉素，包括氨苄西林和阿莫西林；羧基青霉素，包括羧苄西林和替卡西林；脲基青霉素，包括美洛西林、哌拉西林、阿洛西林和阿帕西林；以及苄基青霉素、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲嘧啶、链霉素、磺胺嘧啶、金霉素、氯霉素、新霉素、土霉素、普鲁卡因青霉素G、红霉素、苄星青霉素、螺旋霉素、四环素、甲砜霉素、万古霉素、苯氧甲基青霉素、多黏菌素E、地美环素、维吉霉素、甲氧西林、甲硝唑、氨苄西林、大观霉素、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、氯唑西林、夫西地酸、夫沙芬净、赖甲环素(limecycline)、庆大霉素、多西环素(doxycicline)、羧苄西林、利福平、克林霉素、头孢氨苄、头孢唑林、匹氨西林、替硝唑、阿莫西林、头孢拉定、米诺环素、普那霉素、磷霉素、酞氨西林、妥布霉素、巴氨西林、替卡西林、阿米卡星、阿洛西林、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、美洛西林、匹美西林、头孢克洛、头孢美唑、头孢噻肟、头孢磺啶、哌拉西林、阿莫西林/棒酸(阿莫克拉)、头孢哌酮(cefperazone)、头孢替安、头孢磺啶、拉氧头孢、奈替米星、阿帕西林、头孢曲松、小诺米星、头孢甲肟、头孢他啶、头孢唑肟、诺氟沙星、头孢尼西、头孢替坦、替莫西林、头孢匹胺、亚胺培南/西司他丁、氧氟沙星、莫匹罗星、氨曲南、头孢哌酮/舒巴克坦、替卡西林/棒酸、氨苄西林/舒巴克坦、头孢克肟、罗红霉素、舒他西林、环丙沙星、利福昔明、阿奇霉素、头孢克洛、氟氧头孢、isepamycin、麦迪霉素、利福喷汀、替考拉宁、头孢泊肟、恩氟沙星、洛美沙星、阿贝卡星、cefozidim、克拉霉素、头孢地尼、头孢他美、头孢匹罗、头孢丙烯、ceftibufen、氟罗沙星、氯碳头孢、哌拉西林/三唑巴坦、芦氟沙星、溴莫普林、地红霉素、左氧氟沙星、那氟沙星、帕尼培南/倍他米隆、司帕沙星、头孢吡肟、奎奴普丁-达福普汀、利奈唑胺、泰利霉素、达托霉素、替加环素、多利培南、替拉凡星。

根据其它方面，本发明提供了包含上述组合物和生理上可接受的赋形剂或载体的美容化妆用和/或药用制剂，特别是用于皮肤病治疗和优选用于局部使用。

有利地，上述制剂可以是油包水乳剂、水包油乳剂、单相凝胶、亚胶束(sub-micellar)单相凝胶、水性单相溶液、醇性单相溶液、乳膏剂、乳、润发膏、软膏剂(其可以通过用沾有它的拭子来递送)、喷雾剂等形式。

实质地和令人惊讶地，如上述实施方案中所教导的本发明的组合物和因此上述制剂显示出高的控制细菌生长的能力以及高的对抗多种革兰氏阳性和革兰氏阴性、需氧和厌氧细菌的杀细菌和杀微生物活性，这是由于表征其的活性成分、即柠檬酸三乙酯和序列FAKALKALLKALKAL-NH2的上述肽的组合存在，同时其表现出高的保护皮肤脂质特别是避免定性和定量类型改变的能力，该能力可能基本上是其抑制由细菌脂酶引起的、即由细菌自身(即革兰氏阳性和革兰氏阴性、需氧和厌氧细菌)所释放的酶引起的皮肤甘油三酯分子水解的能力的结果。

当本组合物包含一种或多种如上所述的协同物质时，其是非常有利的，尤其是对皮肤的特定治疗而言。

在此方面，应当强调：包含属于上述抗生素的一种或多种协同物质的本发明的组合物能够有利地控制细菌抗性现象的出现，而在不含属于此类的协同物质的情况下，本组合物具有不导致细菌抗性(即获得性抗生素抗性)出现的优点。

本发明的其它特征和优点将通过下文一些优选但非排他性的实施方案的详细描述的检查而变得更显而易见，所述实施方案以非限制性实施例的方式借助附图进行了解释说明，其中：

附图简述

图1是罹患中度粉刺性和炎症性痤疮的个体在用本发明的组合物治疗前的皮肤部分、特别是背部区域的图片；

图2是图1的皮肤部分用本发明的组合物治疗12周后的图片；

图3A和3B的图分别显示了四个样品，三个含有包含不同浓度的包含柠檬酸三乙酯和肽FAKALKALLKALKAL-NH2的本发明的组合物的水溶液以及含试验微生物痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)ATCC11827的肉汤培养基，第四个样品是阳性对照，仅由上述肉汤培养基组成；

图4的图显示了四个样品，三个含有包含不同浓度的包含柠檬酸三乙酯和肽FAKALKALLKALKAL-NH2的本发明的组合物的水溶液以及含试验微生物金黄色葡萄球菌(Staphylococcus Aureus)ATCC 6538的肉汤培养基，第四个样品是阳性对照，仅由上述肉汤培养基组成；

图5的图显示了用处于最低浓度的本发明的组合物的图4样品的移植物接种的盘中没有出现试验微生物的生长；

图6的图显示了用图4的阳性对照样品的移植物接种的盘中试验微生物增殖；

图7分别说明了炎症性和粉刺性痤疮的图，以时间为函数显示了皮肤样品上可见病损的数目，特别是在用本发明的组合物治疗前(基础状态)和在用本发明的组合物治疗的整个过程中的不同时间间隔处。

发明详述

本发明的组合物包含柠檬酸三乙酯和由序列FAKALKALLKALKAL-NH2的15个氨基酸组成的肽，其中F是苯丙氨酸，A是丙氨酸，K是赖氨酸，且L是亮氨酸。

柠檬酸三乙酯是柠檬酸的乙基酯，其EINECS命名为2-羟基丙烷-1,2,3-三甲酸三乙基酯，CAS编号为201-070-7，分子式为C₁₂H₂₀O₇，分子量为276.29，它是一种油状化合物，其既是水溶性的(直至4.5％的浓度)，又是脂溶性的。

肽FAKALKALLKALKAL-NH2(为简便起见，下文还称作所述肽)已知具有抗微生物活性，特别是在控制痤疮患者的细菌定植中有效，如文献US 2007/0207112中所述，该文献引入本文作为参考。

所述肽源自定义为“细菌/通透性增加蛋白质”的杀生物蛋白质，通常称作BPI，其形成如文献US 2005/0148495中所述的先天免疫系统的一部分，该文献引入本文作为参考。

包含柠檬酸三乙酯和所述肽作为活性成分的本发明的组合物令人惊奇地和出人意料地显示出高的协同活性，特别是其显示出显著的抗微生物作用和高的抑制革兰氏阳性和革兰氏阴性、需氧和厌氧细菌的细菌定植的能力，同时能够抑制由革兰氏阳性和革兰氏阴性、需氧和厌氧细菌释放的酶所引起的皮肤甘油三酯分子降解。

在被发现对本发明的组合物敏感的细菌中，有金黄色葡萄球菌(Staphylococcus Aureus)、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acne)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermis)。

因此，根据本发明，本组合物适于对抗皮肤、粘膜和皮肤附属器的细菌感染，其适于治疗其中皮肤感染引起或促成引起可检测到的皮肤病损的病状，例如在痤疮、化脓性或非化脓性汗腺炎、以金黄色葡萄球菌定植为特征的特应性皮炎、脓疱病、指/趾间感染、毛囊炎、疖、创伤后感染和灼伤皮肤感染中。

按照上文，本组合物已经显示被特别指示用于与生理上可接受的赋形剂或载体、具体是与美容化妆上和/或药学上可接受的赋形剂或载体组合使用，目的是产生优选预期在皮肤病治疗中用于局部使用的美容化妆用和/或药用制剂。

本发明的组合物以0.05w/w％至99.9w/w％、更优选0.5w/w％至45w/w％、还更优选2.5w/w％至15w/w％范围的浓度包含柠檬酸三乙酯。

本发明的组合物以0.002w/w％至0.5w/w％、更优选0.010w/w％至0.35w/w％、还更优选0.010w/w％至0.125w/w％范围的浓度包含所述肽。

本发明的组合物还可以包含如前文所提及的选自包含其盐和酯在内的必需脂肪酸、包含其盐和酯在内的水杨酸、锌及其衍生物、壬二酸、十八碳烯二酸和抗生素的一种或多种协同物质。

本发明的组合物的抗菌性质在参考附图说明的以下实施例和实验测试中进行了进一步说明。

实验测试

该实验测试的目的是测定——并因此证明——包含柠檬酸三乙酯和所述肽的组合物(本发明的组合物)的抗微生物活性。

-方法描述

制备一系列含有用试验微生物接种的肉汤培养基的样品管(下文还称为样品)并以各个按比例降低的浓度加入待分析的本发明的组合物的水溶液，阳性样品仅含有上述肉汤培养基。

-抗菌活性评价

将试验微生物的培养物在对于所选的具体试验微生物而言最佳的温度和生长条件下温育达足以允许所述微生物生长的时间。

然后，通过视觉观察它们的浊度作为生长指示来鉴定出显示出微生物群体有效生长的样品。

具体而言，含有足以抑制细菌生长的浓度的本发明的组合物的样品保持澄清。

在其中样品的性质自身阻止对样品进行视觉读取或者期望确定没有细菌生长是否是由抑菌或杀菌作用引起的情况下，在适当的琼脂培养基中进行移植以确认。

-分析浓度

制备样品，其包含直接从培养基获得的肉汤培养基和按比例降低浓度的4.5w/w％柠檬酸三乙酯、0.0025w/w％肽和足以制成100w/w％的量的水的水溶液，所述浓度特别地包括分别为相对于100毫升肉汤培养基而言50.00克、25.00克和12.50克上述溶液。

-试验微生物菌株

用于该试验的微生物菌株如下：

痤疮丙酸杆菌ATCC 11827，浓度为1.4x 10⁶cfu/ml培养基。

金黄色葡萄球菌ATCC 6538，浓度为3.5x 10³cfu/ml培养基。

-试验培养条件

对于痤疮丙酸杆菌培养，于37℃±1℃温度、在缺氧条件下使用液体培养基巯基乙酸液体培养基(Fluid Thioglycollate Medium)。

对于用于确认液体培养基中生长的移植物，于37℃±1℃温度、在缺氧条件下使用巯基乙酸液体培养基(Fluid Thioglycollate Medium)。

对于金黄色葡萄球菌培养，于37℃±1℃温度、在有氧条件下使用培养基胰胨豆胨培养液(Tryptic Soy Broth)温育24小时。

对于用于确认琼脂培养基中生长的移植物，于37℃±1℃温度、在有氧条件下使用培养基胰胨豆胨琼脂(Tryptic Soy Agar)和将培养皿进行温育。

-在1克将用肉汤培养基稀释的含活性成分的溶液中不存在厌氧细菌的评价。

通过在巯基乙酸液体培养基中接种并于37℃+/-1℃在缺氧条件下温育72小时证实了在1克含活性成分的溶液中不存在厌氧细菌。

而且，通过在胰胨豆胨培养液中接种并于37℃+/-1℃温育48小时证实了在1克相同的含活性成分的溶液中不存在嗜温需氧微生物。

-阳性对照

培养基的能育性和微生物的生存力：对于上文指出的两种微生物菌株，用培养基和微生物、但是不存在包含本发明的组合物的水溶液的情况下在与上述试验中所用相同的培养条件下进行测试。

-培养基的不育性和无菌状态的证实

对于用于温育的两种培养基，在不存在包含本发明的组合物的水溶液和所述微生物的情况下在与上述试验中所用相同的培养条件下进行测试。

-痤疮丙酸杆菌的试验结果

由视觉观察一式两份获得的结果：

通过视觉读取在如上文制备的前述样品(样品管)中的微生物生长获得了结果，它们是基于温育72小时后培养基的浊度进行评价的。

图3A和3B的实例中解释说明了如上文所述一式两份进行评价的结果，其中A、B和C以及A1、B1和C1分别代表在如上文报告的各个按比例降低浓度(50、25和12.5w/w％)下的上述样品。

通过上述图可以注意到：尽管浓度不同，但是所有包含基于本发明的组合物的水溶液的样品都是澄清透明的，这与分别由第四个样品D和D1代表的阳性对照相反，在阳性对照中在两个含有培养基巯基乙酸液体培养基和痤疮丙酸杆菌的样品管中均观察到阳性生长。

在温育约72小时后在液体培养基中随后进行移植证实了通过该读取获得的结果。

表1显示了在相同浓度下的移植物的结果，对于每个样品浓度保留两位小数位。

表1

	A	B	C
				样品浓度	50.00％	25.00％	12.50％
在琼脂培养基中的生长	无生长	无生长	无生长

-培养基的不育性和无菌状态的验证

无生长。

-金黄色葡萄球菌试验结果

视觉观察结果：

所述结果涉及对在如上所述制备的上述样品(样品管)中的微生物生长进行视觉读取，它们是基于温育约24小时后培养基的浊度进行评价的。

图4的实例中解释说明了所述结果，其中A2、B2和C2指按比例降低浓度的上述样品，它们是澄清透明的，这与显示出阳性生长的含有含金黄色葡萄球菌的胰胨豆胨培养液的阳性对照样品(表示为D2)不同。

在温育约24小时后在固体培养基中随后进行移植证实了通过该读取获得的结果。

图6和7的实例分别显示并强调：与其中观察到细菌生长的阳性对照样品的移植物相比，以样品的最低分析浓度(12.50％)接种了移植物的胰胨豆胨琼脂板中没有细菌生长。

表2显示了在相同分析浓度获得的移植物的最终结果，对于每个样品浓度保留两位小数位。

表2

	A	B	C
				样品浓度	50.00％	25.00％	12.50％
在琼脂培养基中的生长	无生长	无生长	无生长

-培养基的不育性和无菌状态的验证

无生长。

通过上文可以指出：本发明的组合物、尤其是包含柠檬酸三乙酯(4.5w/w％)和所述肽(0.025w/w％)的组合物对所分析的两种生物体均表现出优良的抗微生物活性。

实际上，应当指出：在各自浓度下，所分析的样品无一允许微生物生长。

而且，必须强调的是：按照与上文所述相同的方法，基于柠檬酸三乙酯的组合物(即单独的柠檬酸三乙酯以4.5w/w％的浓度在适量至100w/w％的水中并且没有所述肽)显示出非常弱的杀微生物活性(细菌群体25％存活)，这与用本发明的组合物获得的对活细菌的总体抑制是不同的。

-用包含如下制备的本发明的组合物的水包油乳剂治疗集中在胸和背部区域的粉刺性和炎症性痤疮的效能和耐受性评价：

制备方法：

步骤A)：将01+02+03+04+05混合并加热至75℃；

步骤B)：将06溶于07中；

步骤C)：将10+11溶于12中；用08+09与所得溶液混合并加热至75℃。

在75℃温度下，将A)相与C)相合并。进行搅拌同时脱气，当35℃温度时，加入B)相。

研究了包含如上所述的本发明的组合物的乳剂治疗集中在背和领口区域的炎症性和粉刺性痤疮的效能和耐受性。

患者登记：年龄在13至22岁之间并在背和/或领口处罹患轻-中度痤疮的12名患者。

研究设计：开放标记研究。

乳剂(乳液)的应用：每日两次，持续12周。

随访：4、8和12周。

评价：在参比区域的病损计数。图片评价。

治疗12周后的患者：12

依据研究者的结果：该乳剂有效。

依据患者的结果：该乳剂有效。

依据治疗后患者的评价：好，患者满意。

耐受性：优良

观察到的副作用：无

图7的实例用图解方式说明了上述试验的数据，而图1和2的实例说明了分别在上述治疗之前和之后12名登记患者之一的皮肤样品。

下文给出了包含本发明的组合物的美容化妆用和/或药用制备物或制剂及其制备和用途的其它实例。

制剂1–用于治疗痤疮的水醇单相溶液

制备方法：将02溶于03中；将01加入所得溶液中，在搅拌下用04将体积补足至100。

制剂2–用于治疗痤疮的单相凝胶

制备方法：将01与05混合，将02溶于所得溶液中；将03分散于所得溶液；用04中和。整个操作在搅拌下进行。

制剂3–用于治疗特应性皮炎的水包油乳剂

制备方法：

步骤A)：将01+02+03+04+05+06混合并加热至+75℃；

步骤B)：将07溶于08中；

步骤C)：将11溶于12中；将10+09与所得混合混合，加热至75℃。

在75℃温度下，将A)相与C)相合并。进行搅拌同时脱气，当35℃温度时，加入B)相。

制剂4–用于治疗化脓性汗腺炎的醇溶液

制备方法：将02溶于03中；将01与所得溶液混合。

制剂5–抗菌溶液

制备方法：将02溶于03中；将01与所得溶液混合。

制剂6–抗菌和抗痤疮溶液

制备方法：将02+03溶于04中；将01与所得溶液混合。

制剂7–抗菌和抗痤疮溶液

制备方法：将02+03溶于04中；将01与所得溶液混合。

本发明的优点(在上述描述通篇中已经显示地很清楚)可以概括为：提供了如上所述的包含柠檬酸三乙酯和所述肽作为活性成分的抗菌组合物，其具有高的对抗需氧和厌氧、革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的效能，同时能够保护皮肤脂质对抗定性或定量改变，这是由于其能够抑制细菌脂酶所引起的皮肤甘油三酯分子水解。

因此，有利的是，本发明的组合物将有效的杀菌和杀微生物作用与对皮肤和粘膜的有效保护作用联合，从而确保了它们天然特性的维持。

再者，发现本组合物没有副作用或其它不期望的作用，其显示出优良的耐受性。

因此，本组合物被有利地指示用于治疗皮肤、粘膜和皮肤附属器的细菌性病损和用于治疗其中皮肤感染引起或促成引起可检测到的皮肤病损的病状，例如在痤疮、化脓性或非化脓性汗腺炎、以金黄色葡萄球菌定植为特征的特应性皮炎、脓疱病、指/趾间感染、毛囊炎、疖、创伤后感染和灼伤皮肤感染中。

本领域技术人员可以在本发明的说明性或描述性实施方案中对本发明做各种改变，以满足偶然和特定的要求，另一方面均包含在如所附权利要求中定义的本发明的保护范围内。

Claims (11)

1.抗菌组合物，包含柠檬酸三乙酯和由序列FAKALKALLKALKAL-NH2的15个氨基酸组成的肽，其中F是苯丙氨酸，A是丙氨酸，K是赖氨酸，且L是亮氨酸。

2.根据权利要求1的组合物，其以0.05％至99.9％w/w、更优选0.5％至45％w/w、还更优选2.5％至15％w/w的浓度包含柠檬酸三乙酯。

3.根据权利要求1或2的组合物，其以0.002％至0.5％w/w、更优选0.010％至0.35％w/w、还更优选0.010％至0.125％w/w的浓度包含所述肽。

4.根据上述权利要求任一项的组合物，其还包含选自包括其盐和酯在内的必需脂肪酸、包括其盐和酯在内的水杨酸、锌及其衍生物、壬二酸、十八碳烯二酸和抗生素的一种或多种协同物质。

5.根据权利要求4的组合物，其以0.01％至50％w/w、更优选0.5％w/w至15％w/w的浓度包含选自必需氨基酸及其盐和酯的一种或多种协同物质，并且还更优选选自亚油酸、亚麻酸和油酸或其组合。

6.根据权利要求4或5的组合物，其以0.2％w/w至15％w/w、更优选0.5％w/w至2％w/w的浓度包含选自水杨酸及其盐和酯的所述一种或多种协同物质。

7.根据权利要求4-6任一项的组合物，其以0.2％w/w至5％w/w、更优选0.5％w/w至2％w/w的浓度包含选自锌及其衍生物的所述一种或多种协同物质，并且还更优选选自氧化锌、硫酸锌、吡啶硫酮锌、扁桃酸锌、乙酸锌、羟乙酸锌、水杨酸锌、乳酸锌、丙酮酸锌或其组合。

8.根据权利要求4-7任一项的组合物，其以1％w/w至65％w/w、更优选2％w/w至15％w/w的浓度包含选自壬二酸和十八碳烯二酸的所述一种或多种协同物质。

9.根据权利要求4-8任一项的组合物，其以0.1％w/w至5％w/w、更优选0.5％w/w至2％w/w的浓度包含选自抗生素的所述一种或多种协同物质，还更优选选自isoxacillins，包括苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林和氟氯西林；氨基青霉素，包括氨苄西林和阿莫西林；羧基青霉素，包括羧苄西林和替卡西林；脲基青霉素，包括美洛西林、哌拉西林、阿洛西林和阿帕西林；以及苄基青霉素、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲嘧啶、链霉素、磺胺嘧啶、金霉素、氯霉素、新霉素、土霉素、普鲁卡因青霉素G、红霉素、苄星青霉素、螺旋霉素、四环素、甲砜霉素、万古霉素、苯氧甲基青霉素、多黏菌素E、地美环素、维吉霉素、甲氧西林、甲硝唑、氨苄西林、大观霉素、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、氯唑西林、夫西地酸、夫沙芬净、赖甲环素、庆大霉素、多西环素、羧苄西林、利福平、克林霉素、头孢氨苄、头孢唑林、匹氨西林、替硝唑、阿莫西林、头孢拉定、米诺环素、普那霉素、磷霉素、酞氨西林、妥布霉素、巴氨西林、替卡西林、阿米卡星、阿洛西林、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、美洛西林、匹美西林、头孢克洛、头孢美唑、头孢噻肟、头孢磺啶、哌拉西林、阿莫西林/棒酸(阿莫克拉)、头孢哌酮、头孢替安、头孢磺啶、拉氧头孢、奈替米星、阿帕西林、头孢曲松、小诺米星、头孢甲肟、头孢他啶、头孢唑肟、诺氟沙星、头孢尼西、头孢替坦、替莫西林、头孢匹胺、亚胺培南/西司他丁、氧氟沙星、莫匹罗星、氨曲南、头孢哌酮/舒巴克坦、替卡西林/棒酸、氨苄西林/舒巴克坦、头孢克肟、罗红霉素、舒他西林、环丙沙星、利福昔明、阿奇霉素、头孢克洛、氟氧头孢、isepamycin、麦迪霉素、利福喷汀、替考拉宁、头孢泊肟、恩氟沙星、洛美沙星、阿贝卡星、cefozidim、克拉霉素、头孢地尼、头孢他美、头孢匹罗、头孢丙烯、ceftibufen、氟罗沙星、氯碳头孢、哌拉西林/三唑巴坦、芦氟沙星、溴莫普林、地红霉素、左氧氟沙星、那氟沙星、帕尼培南/倍他米隆、司帕沙星、头孢吡肟、奎奴普丁-达福普汀、利奈唑胺、泰利霉素、达托霉素、替加环素、多利培南、替拉凡星或其组合。

10.根据上述权利要求任一项的抗菌组合物，用于受损或健康皮肤和包括口腔粘膜在内的粘膜和皮肤附属器的局部使用，用于治疗痤疮、化脓性或非化脓性汗腺炎、以金黄色葡萄球菌定植为特征的特应性皮炎、脓疱病、指/趾间感染、毛囊炎、疖、创伤后感染和灼伤皮肤感染。

11.包含上述权利要求任一项的组合物和生理上可接受的载体的美容化妆用和/或药用制剂。