CN111840128B - 包含至少一种神经酰胺、至少一种鞘氨醇碱和柠檬酸三乙酯的组合物 - Google Patents
包含至少一种神经酰胺、至少一种鞘氨醇碱和柠檬酸三乙酯的组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种包含至少一种神经酰胺、至少一种鞘氨醇碱和柠檬酸三乙酯的组合物、用于产生包含至少一种神经酰胺的制剂的方法以及柠檬酸三乙酯在含神经酰胺的制剂的稳定中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种包含至少一种神经酰胺、至少一种鞘氨醇碱(sphingoid base)和柠檬酸三乙酯的组合物，用于产生包含至少一种神经酰胺和至少一种鞘氨醇碱的制剂的方法以及涉及柠檬酸三乙酯在含神经酰胺的制剂的稳定中的用途。
现有技术
神经酰胺用于许多化妆品制剂。然而，它们的低溶解性和强烈的重结晶趋势使得稳定掺入到化妆品制剂中变得复杂。尤其是在刚好高于冰点的温度，制剂往往会出现不均匀性。
另外，由于防腐剂经常会对制剂的物理稳定性产生不利影响，因此，实现含神经酰胺的制剂的微生物稳定是极具挑战性的。
现有技术通过各种递送形式解决了这一问题。
例如，WO1998053797描述了具有两亲特征的包封的水不溶性活性成分，其具有一定含量的水和至少一种表面活性剂，该表面活性剂选自长链羧酸与包含羟基的羧酸或其盐的酯以及长链羧酸与多元醇的酯，其中神经酰胺可以是水不溶性活性成分。
WO1999029293描述了一种表面施用的组合物，其包含游离鞘氨醇碱和神经酰胺的组合。
JP2008297301描述了液体形式的含甘油三酯的油溶液中的神经酰胺和植物甾醇衍生物，其用于掺入皮肤制备物中。
本发明的目的在于提供具有优异的微生物及物理稳定性的包含神经酰胺的组合物。
具体实施方式
令人惊讶地发现了，下面描述的组合物能够解决本发明所解决的问题。
因此，本发明涉及包含A)至少一种神经酰胺、B)至少一种鞘氨醇碱和C)柠檬酸三乙酯的组合物。
本发明还涉及用于产生包含至少一种神经酰胺的制剂的方法以及柠檬酸三乙酯在用于含神经酰胺的制剂的稳定中的用途。
本发明的一个优点在于：与根据现有技术的含神经酰胺的组合物相比，根据本发明的组合物的具有提高的储存稳定性，因而随时间推移，其性质变化得更加缓慢，尤其是就粘度而言。
本发明的另一个优点在于：与根据现有技术的含神经酰胺的组合物相比，根据本发明的组合物可以在没有显著粘度损失的情况下承受更多数量的冷冻-解冻步骤。
根据本发明的组合物的一个优点在于：制剂中的组合物具有导致改善的皮肤感觉和/或毛发感觉的优异感官性质。
根据本发明的组合物的另一个优点在于：制剂中的组合物刺激体外人滤泡性真皮乳头细胞(human follicular dermal papilla cell，HFDPC)增殖，这在体内等于刺激毛发生长。
根据本发明的组合物的另一个优点在于：与各个组分相比，制剂中的组合物的可分布性得到改善。
根据本发明的组合物的另一个优点在于：与各个组分相比，制剂中的组合物的吸收得到改善。
根据本发明的组合物的另一个优点在于：与各个组分相比，制剂中的组合物的油性降低。
根据本发明的组合物的另一个优点在于：与各个组分相比，制剂中的组合物的蜡质降低。
根据本发明的组合物的另一个优点在于：与各个组分相比，制剂中的组合物的滑动性得到改善。
根据本发明的组合物的另一个优点在于：与各个组分相比，制剂中的组合物的粘着性降低。
根据本发明的组合物的另一个优点在于：与各个组分相比，制剂中的组合物的丝滑感/柔软感得到改善。
在本发明的上下文中，术语“神经酰胺”应理解为是指酰化的鞘氨醇碱，其中鞘氨醇碱优选地选自鞘氨醇、二氢鞘氨醇(sphinganine)、6-羟基鞘氨醇和植物鞘氨醇。
与本发明有关的“pH”被定义为采用根据ISO 4319(1977)校准的pH电极在搅拌五分钟之后在25℃针对相关组合物所测量的值。
除非另有说明，否则，所有给出的百分比(％)均为质量百分比。
根据本发明的优选组合物的特征在于，神经酰胺选自神经酰胺NP、神经酰胺AP、神经酰胺EOP、神经酰胺NDS、神经酰胺ADS、神经酰胺EODS、神经酰胺NS、神经酰胺AS、神经酰胺EOS、神经酰胺NH、神经酰胺AH和神经酰胺EOH。
根据本发明优选的是，根据本发明的组合物包含选自鞘氨醇、二氢鞘氨醇、6-羟基鞘氨醇和植物鞘氨醇的鞘氨醇碱。
根据本发明的特别优选的组合物的特征在于，神经酰胺选自神经酰胺NP和神经酰胺AP，且鞘氨醇碱选自植物鞘氨醇。
特别地优选的是，根据本发明的组合物包含神经酰胺NP和神经酰胺AP作为神经酰胺，并且鞘氨醇碱选自植物鞘氨醇。
在根据本发明的组合物的此优选实施方案中，优选的是，在根据本发明的组合物中神经酰胺NP和神经酰胺AP以1.5-2.5：1的重量比存在。
根据本发明的优选组合物的特征在于，组分A)与B)与C)的重量比为2-6:1-2:1-5、优选为2-6:1-2:1-2，其中相应组分的重量是指组合物中的所有神经酰胺、鞘氨醇碱和柠檬酸三乙酯。
根据本发明的优选的组合物是具有高活性含量的活性成分浓缩物；根据本发明的这种优选组合物的特征在于，组分A)和B)以1.0重量％至9.0重量％、优选1.5重量％至5.0重量％、特别优选2.0重量％至3.0重量％的总量存在，其中重量百分比是指总的组合物。
从这些活性成分浓缩物中，可以通过混合来产生制剂，特别是化妆品制剂，其中与上述浓缩物相比，活性成分浓度有所降低；根据本发明的这种替代的优选组合物的特征在于，组分A)和B)以0.02重量％至0.60重量％、优选0.03重量％至0.40重量％、特别优选0.05重量％至0.30重量％的总量存在，其中重量百分比是指总的组合物。
根据本发明的这种替代的优选组合物特别是制剂，特别优选是化妆品制剂。
根据本发明的制剂还可以包含至少一种选自以下的附加组分：
润肤剂、
乳化剂、
增稠剂/粘度调节剂/稳定剂、
紫外线防护过滤剂、
抗氧化剂、
水溶助长剂(或多元醇)、
固体和填料、
成膜剂、
珠光添加剂、
除臭和止汗活性成分、
驱虫剂、
自晒黑剂、
防腐剂、
调节剂(conditioning agent)、
香料、
染料、
气味吸收剂、
化妆品活性成分、
护理添加剂、
超脂剂(superfatting agent)、
溶剂。
可以用作各个组的示例性代表的物质是本领域技术人员已知的，并且可以在例如德国申请DE 102008001788.4中找到。此专利申请通过引用的方式并入本文，由此形成本公开的一部分。
关于其他任选组分和这些组分的用量，明确参考本领域技术人员已知的相关手册，例如K.Schrader，"Grundlagen und Rezepturen der Kosmetika[Cosmetics-fundamentals and formulations]"，第2版，第329页至第341页，Hüthig Buch VerlagHeidelberg。
特定添加剂的量由预期用途决定。
用于相应应用的典型边界制剂是已知的现有技术，并且例如包含在特定基础及活性成分的制造商手册中。这些现有的制剂通常可以原样采用。然而，如果需要的话，可以在不复杂化的情况下通过简易测试进行所需的修改，以实现调整和优化。
根据本发明优选的是，本发明的发明组合物包含D)胆固醇，特别是作为根据本发明的活性成分浓缩物，优选地，胆固醇的量为0.1重量％至3.0重量％、优选为0.3重量％至2.0重量％、特别优选为0.4重量％至1.0重量％，其中重量百分比是指总的组合物。
根据本发明优选的本发明的组合物是乳液，特别是水包油乳液。
因此，根据本发明优选的是，本发明的发明组合物包含E)至少一种乳化剂，特别是作为根据本发明的活性成分浓缩物，乳化剂的量为0.1重量％至3.0重量％、优选为0.3重量％至2.0重量％、特别优选为0.4重量％至1.0重量％，其中重量百分比是指总的组合物。
在本发明的上下文中，术语“乳化剂”应理解为是指具有表面活性特性的有机物质，该有机物质可以具有在20℃和基于总的组合物0.5重量％的浓度将水的表面张力降低至小于45mN/m的能力，并且其不存在2至12之间的pH，其中在20℃，至少50mol％的分子是离子带电的。因此，在2到12之间的所有pH值下，这些物质从外部总体上几乎都不带电。
在此，在20℃根据du Noüy由环法测定表面张力。
优选存在的乳化剂选自：酰基乳酸酯(尤其是月桂酰乳酸钠)、乙氧基化脂肪醇(尤其是ceteareth-25)、乙氧基化脂肪酸(尤其是PEG_100硬脂酸酯)、聚甘油酯(尤其是聚甘油基-3甲基葡萄糖二硬脂酸酯、聚甘油基-6硬脂酸酯、聚甘油基-6山嵛酸酯)、甘油酯(尤其是甘油硬脂酸酯柠檬酸酯)、乙氧基化脱水山梨醇酯和卵磷脂。
在本发明的上下文中，术语“酰基乳酸酯”应理解为是指脂肪酸与乳酸和/或聚乳酸的盐形式反应产物。
根据本发明的特别优选的组合物的特征在于，所述组合物具有4.0至8.0、优选4.5至7.4、特别优选5.5至6.9、或者特别优选4.0至5.4的范围内的pH。
本发明还涉及一种用于产生包含A)至少一种神经酰胺的制剂的方法，该方法包括以下方法步骤：
a)提供至少一种神经酰胺并提供C)柠檬酸三乙酯；
b)将组分A)和C)一起与水混合以得到组分A)的溶液，特别是完全溶液。
根据本发明的方法优选地是一种用于产生包含A)至少一种神经酰胺和B)至少一种鞘氨醇碱的制剂的方法，该方法包括以下方法步骤：
a)提供至少一种神经酰胺并提供C)柠檬酸三乙酯并提供至少一种鞘氨醇碱；
b)将组分A)和C)和B)一起与水混合，得到组分A)的溶液。
由根据本发明的方法制备的制剂优选地是上述根据本发明的组合物，其中根据本发明的优选组合物同样优选地由根据本发明的方法制备。
因此，例如，在根据本发明的方法中，组分A)与B)与C)的重量比优选地在2-6:1-2:1-5、优选2-6:1-2:1-2中使用，其中相应组分的重量是指方法中所用的所有神经酰胺、鞘氨醇碱和柠檬酸三乙酯。
特别地，由根据本发明的方法制备的制剂是物理稳定的制剂。在本发明的上下文中，术语“含至少一种神经酰胺的物理稳定的制剂”尤其应理解为是指在25℃储存六个月后尤其没有表现出神经酰胺和鞘氨醇碱的任何结晶，也没有表现出分离或不均匀性的制剂。
根据本发明是有利的并因此是优选的是根据本发明的方法的特征在于方法步骤b)至少部分地在70℃至110℃、优选75℃至100℃、特别优选80℃至90℃的温度范围内进行。
根据本发明是特别优选的是根据本发明的方法的特征在于，在方法步骤b)中，将组分A)优选地和B)在70℃至110℃、优选75℃至100℃、特别优选80℃至90℃的温度范围内与水混合以得到均匀溶液，并且将组分C)在5℃至50℃、优选10℃至40℃、特别优选15℃至30℃的温度范围内与该均匀溶液混合。
根据本发明的优选的方法的特征在于，在方法步骤b)中，溶液具有4.0至8.0、优选4.5至7.4、特别优选5.5至6.9、或者特别优选4.0至5.4的pH范围。
根据本发明的特别优选的方法的特征在于，在方法步骤b)中存在至少一种乳化剂。
根据本发明，在方法步骤b)中优选地将其与其他组分在70℃至110℃、优选75℃至100℃、特别优选80℃至90℃的温度范围内混合。
优选使用的乳化剂选自：月桂酰乳酸钠、乙氧基化脂肪醇(尤其是ceteareth-25)、乙氧基化脂肪酸(尤其是PEG_100硬脂酸酯)、聚甘油酯(尤其是聚甘油基-3甲基葡萄糖二硬脂酸酯、聚甘油基-6硬脂酸酯、聚甘油基-6山嵛酸酯)、甘油酯(尤其是甘油硬脂酸酯柠檬酸酯)、乙氧基化脱水山梨醇酯和卵磷脂。
在方法步骤b)中组分A)和B)的总量与乳化剂的优选重量比为1:1-1:20、优选为1:2-1:10，其中重量是指存在的所有神经酰胺、鞘氨醇碱和乳化剂。
在根据本发明的方法中，各个组分彼此之间的其他优选重量比对应于根据本发明的优选组合物。
对于优选组分A)、B)和C)以及乳化剂，同样适用。
相当令人惊讶地发现了，柠檬酸三乙酯对含神经酰胺的制剂的稳定具有有利影响；因此，本发明还涉及柠檬酸三乙酯在用于含神经酰胺的制剂的物理稳定中的用途，特别是就均匀性而言，和/或柠檬酸三乙酯在用于防止制剂中至少一种神经酰胺的结晶中的用途，和/或柠檬酸三乙酯在用于含神经酰胺的制剂的微生物稳定中的用途，特别是相对于选自以下项中的至少一种而言：金黄色葡萄球菌(S.aureaus)、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、大肠杆菌(E.coli)、白色念珠菌(C.albicans)和巴西曲霉(A.brasiliensis)。
下文中所举出的实施例通过举例的方式说明了本发明，而无意于对本发明加以限制，从说明书和权利要求书的全部内容到实施例中指定的实施方案，本发明的应用范围都是明显的。
实施例：
实施例1：微生物稳定性
使用各种防腐剂组合来制备含神经酰胺的制剂。
表1中给出了含神经酰胺的制剂的组成(浓度数据为重量％)：
表1：含神经酰胺的制剂
生产如下：
将相A和B加热至85℃。然后，在使用Ystrahl搅拌器搅拌下，将相A缓慢地添加到相B中。随后将混合物冷却至70℃，加入相C并用Ystrahl均化，直至制剂变得均匀为止。然后在搅拌下将混合物冷却至25℃。
为了这种制剂，作为最后一步，添加各种防腐剂并均匀搅拌。
由此获得的制剂进行保存压力测试(PST)。本测试根据欧洲药典7.0,5.1.3抗菌防腐效力的相应程序执行。如果测试没有至少满足所有有机体的标准B，则PST被视为“失败”。
进行测试的微生物为金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、白色念珠菌和巴西曲霉。
下表对结果进行了总结。
表2保存压力测试的结果
令人惊讶地发现了，包含柠檬酸三乙酯的防腐剂组合满足保存压力测试的要求，而不含柠檬酸三乙酯的防腐剂组合无法做到这一点。
实施例2：物理稳定性
对于具有各种防腐剂的实施例1的含神经酰胺的制剂，另外对其神经酰胺的重结晶进行了测试。这通过使用Olympus IX83光显微镜来实现。表3概括了显微镜检查的结果。
表3显微镜检查结果
令人惊奇的是，在此还发现了柠檬酸三乙酯阻止了神经酰胺的重结晶，而不包含柠檬酸三乙酯的防腐剂无法做到这一点。在没有柠檬酸三乙酯存在的情况下，含神经酰胺的制剂表现出了清晰的神经酰胺重结晶。
Claims (30)
1.组合物，其包含
A)至少一种神经酰胺，
B)至少一种鞘氨醇碱和
C)柠檬酸三乙酯，
其特征在于组分A)与B)与C)的重量比为2-6:1-2:1-5，并且组分A)和B)以1.0重量％至9.0重量％总量存在，其中重量百分比是指总的组合物。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于
所述神经酰胺选自神经酰胺NP、神经酰胺AP、神经酰胺EOP、神经酰胺NDS、神经酰胺ADS、神经酰胺EODS、神经酰胺NS、神经酰胺AS、神经酰胺EOS、神经酰胺NH、神经酰胺AH和神经酰胺EOH。
3.根据权利要求1或2的组合物，其特征在于
所述鞘氨醇碱选自鞘氨醇、二氢鞘氨醇、6-羟基鞘氨醇和植物鞘氨醇。
4.根据权利要求1或2的组合物，其特征在于
所述神经酰胺选自神经酰胺NP和神经酰胺AP，且所述鞘氨醇碱选自植物鞘氨醇。
5.根据权利要求1或2的组合物，其特征在于
存在的所述神经酰胺是神经酰胺NP和神经酰胺AP，并且所述鞘氨醇碱选自植物鞘氨醇。
6.根据权利要求5的组合物，其特征在于
神经酰胺NP和神经酰胺AP以1.5-2.5:1的重量比存在。
7.根据权利要求1的组合物，其中组分A)和B)以1.5重量％至5.0重量％的总量存在。
8.根据权利要求1的组合物，其中组分A)和B)以2.0重量％至3.0重量％的总量存在。
9.根据权利要求1或2的组合物，其特征在于组分A)和B)以0.02重量％至0.60重量％的总量存在，其中重量百分比是指总的组合物。
10.根据权利要求9的组合物，其中组分A)和B)以0.03重量％至0.40重量％的总量存在。
11.根据权利要求9的组合物，其中组分A)和B)以0.05重量％至0.30重量％的总量存在。
12.根据权利要求1或2的组合物，其特征在于所述组合物包含
D)胆固醇。
13.根据权利要求12的组合物，其中胆固醇的量为0.1重量％至3.0重量％，其中重量百分比是指总的组合物。
14.根据权利要求13的组合物，其中胆固醇的量为0.3重量％至2.0重量％。
15.根据权利要求13的组合物，其中胆固醇的量为0.4重量％至1.0重量％。
16.根据权利要求1或2的组合物，其特征在于所述组合物具有4.0至8.0的范围内的pH。
17.根据权利要求16的组合物，其中所述组合物具有4.5至7.4的范围内的pH。
18.根据权利要求16的组合物，其中所述组合物具有5.5至6.9的范围内的pH。
19.根据权利要求16的组合物，其中所述组合物具有4.0至5.4的范围内的pH。
20.用于产生包含A)至少一种神经酰胺和B)至少一种鞘氨醇碱的制剂的方法，包括以下方法步骤：
a)提供所述至少一种神经酰胺并提供C)柠檬酸三乙酯并提供至少一种鞘氨醇碱；
b)将组分A)和C)和B)一起与水混合以得到组分A)的溶液，
其特征在于组分A)与B)与C)的重量比为2-6:1-2:1-5，并且组分A)和B)以1.0重量％至9.0重量％总量存在，其中重量百分比是指总的组合物。
21.根据权利要求20的方法，其特征在于方法步骤b)至少部分地在70℃至110℃的温度范围内进行。
22.根据权利要求21的方法，其中方法步骤b)至少部分地在75℃至100℃的温度范围内进行。
23.根据权利要求21的方法，其中方法步骤b)至少部分地在80℃至90℃的温度范围内进行。
24.根据权利要求20或21的方法，其特征在于，在方法步骤b)中，所述溶液具有4.0至8.0的pH范围。
25.根据权利要求20或21的方法，其中在方法步骤b)中，所述溶液具有4.5至7.4的pH范围。
26.根据权利要求20或21的方法，其中在方法步骤b)中，所述溶液具有5.5至6.9的pH范围。
27.根据权利要求20或21的方法，其中在方法步骤b)中，所述溶液具有4.0至5.4的pH范围。
28.柠檬酸三乙酯在用于含神经酰胺的制剂的物理稳定中的用途，和/或柠檬酸三乙酯在用于防止制剂中的至少一种神经酰胺结晶中的用途，和/或柠檬酸三乙酯在用于含神经酰胺的制剂的微生物稳定中的用途，
其中所述制剂包含
A)至少一种神经酰胺，
B)至少一种鞘氨醇碱和
C)柠檬酸三乙酯，
其中存在的所述神经酰胺是神经酰胺NP和神经酰胺AP，并且所述鞘氨醇碱选自植物鞘氨醇，组分A)与B)与C)的重量比为2-6:1-2:1-5，并且神经酰胺NP和神经酰胺AP以1.5-2.5:1的重量比存在。
29.根据权利要求28的用途，其中所述物理稳定是就均匀性而言物理稳定。
30.根据权利要求28的用途，其中所述微生物稳定是相对于选自以下项中的至少一种而言微生物稳定：金黄色葡萄球菌(S.aureaus)、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、大肠杆菌(E.coli)、白色念珠菌(C.albicans)和巴西曲霉(A.brasiliensis)。
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Legal Events
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| GR01 | Patent grant | ||
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