JP2015525778A - 局所的な使用のための抗菌性組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、クエン酸トリエチルと、配列FAKALKALLKALKAL−NH2の15アミノ酸からなるペプチドとを含み、Fがフェニルアラニンであり、Aがアラニンであり、Kがリジンであり、Lがロイシンである抗菌性組成物、好ましくは、局所的な使用のための抗菌性組成物、特に、座瘡、化膿性汗腺炎または非化膿性汗腺炎、Staphylococcus Aureusのコロニー生成を伴うアトピー性皮膚炎、膿痂疹、趾間感染、毛嚢炎、腫れ物、外傷後感染および熱傷した皮膚の感染の治療のための抗菌性組成物に関する。【選択図】図7
Description
本発明は、局所的に使用するための抗菌性組成物、特に、細菌のコロニー生成を妨げることを意図し、損傷した皮膚および損傷していない皮膚、および口腔粘膜を含む粘膜に使用するのに適した上述の種類の組成物に関する。
ヒトが罹患する細菌感染を妨げるために、静菌性または殺菌性の抗生物質の使用が知られており、これらの抗生物質の使用は、本質的に異なるだろう。
抗生物質は有益であるが、抗生物質は、一般的に、皮膚の細菌叢の不均衡、アレルギー反応の発生、有機体の種々の場所での毒性による影響、および他の物質(特に、他の薬物)と相互作用するときの過敏症を含む副作用を含むため、欠点と無縁ではない。
さらに、抗生物質の過剰使用により、病原体によって獲得可能な抗生物質への耐性が生じる場合があり、これにより抗生物質による治療が無効化し、それでも治療を成功させるには、長期間にわたって手段を続けなければならない。
いずれにせよ、抗生物質の乱用は、ヒトという生命体に重篤な結果をもたらすことがあり、最終的には死に至らしめる場合がある。
上述の欠点を克服するために、抗生物質に代わる手法、特に、例えば、座瘡のような疾患に罹患した皮膚および粘膜の治療のための手法が観察されてきており、US 2007/0207112号文書に記載されているように、この手法は、ペプチドの抗菌活性を示した。
特に、上述の文書は、座瘡患者における細菌のコロニー生成が、FAKALKALLKALKAL−NH2の順序でフェニルアラニン(F)、アラニン(A)、リジン(K)およびロイシン(L)を含む15アミノ酸配列からなるペプチドによって制御可能であることを記載する。
このペプチドは、「殺菌性/透過性増強タンパク質」であると定義され、一般的にBPIと呼ばれる殺生物性タンパク質から誘導され、US 2005/0148495号文書に記載されるように、自然免疫系の一部を形成する。
BPIは、殺生物活性を示すが、BPIは、主にグラム陰性菌に対して活性であることが知られている。
従って、本発明の背後にある技術的な課題は、従来技術を参照しつつ言及した欠点を克服することができる抗菌性組成物、特に、副作用またはその他の望ましくない効果を示さずに、高い有効性を有し、種々の皮膚疾患を治療するのに適した組成物を提供することである。
本発明によれば、抗菌性組成物、好ましくは、局所的に使用することを意図し、損傷した皮膚および損傷していない皮膚、口腔粘膜を含む粘膜、および皮膚付属器に使用するのに適しており、クエン酸トリエチルと、配列FAKALKALLKALKAL−NH2の15アミノ酸からなるペプチドとを含み、Fがフェニルアラニンであり、Aがアラニンであり、Kがリジンであり、Lがロイシンである抗菌性組成物によって、上述の問題が解決される。
予測できないことだが、本発明の組成物は、相乗的な活性を示し、特に、高い殺微生物活性を示し、グラム陽性菌およびグラム陰性菌、好気性菌および嫌気性菌(非限定的な例としてStaphylococcus Aureus、Propionibacterium acne、Pseudomonas aeruginosa、Streptococcus pyogenes、Staphylococcus epidermisを含む)の両方による細菌のコロニー生成を阻害する高い能力を示し、同時に、グラム陽性菌およびグラム陰性菌、好気性菌および嫌気性菌によって放出される酵素によって誘発される皮膚トリグリセリド分子の分解を阻害することができ、それによって、トリグリセリドの加水分解から生じる遊離脂肪酸によって決定される炎症プロセスの発生を制御することができる。
従って、本発明によれば、本発明の組成物は、皮膚、粘膜および皮膚付属器の細菌感染を妨げるのに適しており、皮膚感染が皮膚の検出可能な病変を引き起こすか、または引き起こす原因となる病状、例えば、座瘡、化膿性汗腺炎または非化膿性汗腺炎、Staphylococcus Aureusのコロニー生成を伴うアトピー性皮膚炎、膿痂疹、趾間感染、毛嚢炎、腫れ物、外傷後感染および熱傷した皮膚の感染の治療に適している。
好ましくは、本発明の組成物は、0.05%〜99.9%(w/w)、さらに好ましくは、0.5%〜45%(w/w)、さらになお好ましくは、2.5%〜15%(w/w)の範囲の濃度のクエン酸トリエチルを含む。
好ましくは、本発明の組成物は、0.002%〜0.5%(w/w)、さらに好ましくは、0.010%〜0.35%(w/w)、さらになお好ましくは、0.010%〜0.125%(w/w)の範囲の濃度の前記ペプチドを含む。
本発明のさらなる実施形態によれば、本発明の組成物は、その塩およびエステルを含む必須脂肪酸、その塩およびエステルを含むサリチル酸、亜鉛およびその誘導体、アゼライン酸、オクタデセン二酸、抗生物質から選択される1つ以上の相乗剤をさらに含んでいてもよい。
好ましくは、必須脂肪酸およびその塩およびエステルからなる群に属する1つ以上の相乗剤は、本発明の組成物中に、0.01%〜50%(w/w)、さらに好ましくは、0.5%(w/w)〜15%(w/w)の範囲の濃度で含まれ、有利には、リノール酸、リノレン酸およびオレイン酸がさらに好ましい。
好ましくは、サリチル酸およびその塩およびエステルからなる群に属する1つ以上の相乗剤は、本発明の組成物中に、0.2%(w/w)〜15%(w/w)、さらに好ましくは、0.5%(w/w)〜2%(w/w)の範囲の濃度で含まれる。
好ましくは、亜鉛およびその誘導体からなる群に属する1つ以上の相乗剤は、本発明の組成物中に、0.2%(w/w)〜5%(w/w)、さらに好ましくは、0.5%(w/w)〜2%(w/w)の濃度で含まれ、有利には、酸化亜鉛、硫酸亜鉛、亜鉛ピリチオン、マンデル酸亜鉛、酢酸亜鉛、グリコール酸亜鉛、サリチル酸亜鉛、乳酸亜鉛、ピルビン酸亜鉛がさらに好ましい。
好ましくは、アゼライン酸およびオクタデセン二酸からなる群に属する1つ以上の相乗剤は、本発明の組成物中に、1%(w/w)〜65%(w/w)、さらに好ましくは、2%(w/w)〜15%(w/w)の範囲の濃度で含まれる。
好ましくは、抗生物質からなる群に属する1つ以上の相乗剤は、本発明の組成物中に、0.1%(w/w)〜5%(w/w)、さらに好ましくは、0.5%(w/w)〜2%(w/w)の範囲の濃度で含まれ、有利には、オキサシリン、クロキサシリン(cloxacicillin)、ジクロキサシリン、ナフシリンおよびフルクロキサシリン;アンピシリンおよびアモキシシリンを含むアミノペニシリン;カルベニシリンおよびチカルシリンを含むカルボキシペニシリン;メズロシリン、ピペラシリン、アズロシリンおよびアパルシリンを含むウレイドペニシリン;ベンジルペニシリン、サルファジミジン、スルファメラジン、ストレプトマイシン、スルファジアジン、クロルテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、オキシテトラサイクリン、ペニシリンGプロカイン、エリスロマイシン、ベンザチンペニシリン、スピラマイシン、テトラサイクリン、チアンフェニコール、バンコマイシン、フェノキシメチルペニシリン、コリスチン、デメクロサイクリン、バージニアマイシン、メチシリン、メトロニダゾール、アンピシリン、スペクチノマイシン、スルファメトキサゾール、トリメトプリム、クロキサシリン、フシジン酸、フサファンギン、リメサイクリン、ゲンタマイシン、ドキシサイクリン(docycicline)、カルベニシリン、リファンピシン、クリンダマイシン、セファレキシン、セファゾリン、ピバンピシリン、チニダゾール、アモキシシリン、セフラジン、ミノサイクリン、プリスチナマイシン、ホスホマイシン、タランピシリン、トブラマイシン、バカンピシリン、チカルシリン、アミカシン、アズロシリン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォキシチン、セフロキシム、メズロシリン、ピブメシリナム、セファクロル、セフメタゾール、セフォタキシム、セフスロジン、ピペラシリン、アモキシシリン/クラブラン酸(コアモキシクラブ)、セフォペラゾン(cefperazone)、セフォチアム、セフスロジン、ラタモキセフ、ネチルミシン、アパルシリン、セフトリアキソン、ミクロノマイシン、セフメノキシム、セフタジジム、セフチゾキシム、ノルフロキサシン、セフォニシド、セフォテタン、テモシリン、セフピラミド、イミペネム/シラスタチン、オフロキサシン、ムピロシン、アズトレオナム、セフォペラゾン/スルバクタム、チカルシリン/クラブラン酸、アンピシリン/スルバクタム、セフィキシム、ロキシスロマイシン、スルタミシリン、シプロフロキサシン、リファキシミン、アジスロマイシン、セファクロル、フロモキセフ、イセパマイシン(isepamycin)、ミデカマイシン、リファペンチン、テイコプラニン、セフポドキシム、エンロフロキサシン、ロメフロキサシン、アルベカシン、セフォジジム(cefozidim)、クラリスロマイシン、セフジニル、セフェタメット、セフピロム、セフプロジル、セフチブテン(ceftibufen)、フレロキサシン、ロラカルベフ、ピペラシリン/タゾバクタム、ルフロキサシン、ブロジモプリム、ジリスロマイシン、レボフロキサシン、ナジフロキサシン、パニペネム/ベタミプロン、スパルフロキサシン、セフェピム、キヌプリスチン−ダルホプリスチン、リネゾリド、テリスロマイシン、ダプトマイシン、チゲシクリン、ドリペネム、テラバンシンがさらに好ましい。
さらなる態様によれば、本発明は、上述の組成物と、生理学的に許容され得るビヒクルまたは担体とを含む、特に、皮膚病の治療のための、好ましくは、局所的に使用するための化粧品配合物および/または医薬製剤を提供する。
有利には、上の配合物は、油中水エマルション、水中油エマルション、単相ゲル、サブミセル単相ゲル(sub−micellar monophasic gel)、水性単相溶液、アルコール性単相溶液、クリーム、ミルク、ポマード、軟膏の形態であってもよく、これらを湿らせた布、スプレーなどによって送達可能である。
実質的には、驚くべきことに、上に記載した実施形態で教示されるような本発明の組成物、従って上述の配合物も同様に、特徴とする活性原理(すなわち、クエン酸トリエチルおよび配列FAKALKALLKALKAL−NH2の上述のペプチド)が合わせて存在することによって、細菌の成長を制御する高い能力を示すとともに、複数のグラム陽性菌およびグラム陰性菌、好気性菌および嫌気性菌に対して高い殺生物活性および殺微生物活性を示し、同時に、特に質的および量的な改変に対する皮膚脂質を保護する高い能力を示し、この能力は、本質的に、細菌リパーゼによって誘発される(すなわち、グラム陽性菌およびグラム陰性菌、好気性菌および嫌気性菌といった細菌自身によって放出される酵素によって誘発される)皮膚トリグリセリド分子の加水分解を阻害する能力の結果であると考えられる。
本発明の組成物が上述のような1つ以上の相乗剤を含む場合、特に、皮膚の特定の治療に非常に有益である。
この観点で、上述の抗生物質の群に属する1つ以上の相乗剤を含む本発明の組成物が、有利には、細菌耐性事象の発生を制御することができ、この群に属する相乗剤が存在しない状態では、本発明の組成物は、耐性菌(すなわち、獲得した抗生物質耐性)の発生を生じないという利点を有することを強調すべきである。
本発明のさらなる特徴および利点は、添付の図面の助けを借りつつ、非限定的な実施例によって示されるある種の好ましいが排他的ではない実施形態の以下の詳細な記載の試験からさらに明らかになるだろう。
本発明の組成物は、クエン酸トリエチルと、配列FAKALKALLKALKAL−NH2の15アミノ酸からなるペプチドとを含み、Fがフェニルアラニンであり、Aがアラニンであり、Kがリジンであり、Lがロイシンである。
クエン酸トリエチルは、EINECS名がトリエチル−2−ヒドロキシプロパン−1,2,3−トリカルボキシレート、CAS番号201−070−7、分子式C12H20O7および分子量276.29を有するクエン酸エチルエステルであり、濃度4.5%までは水溶性であり、脂溶性でもある油状化合物である。
ペプチドFAKALKALLKALKAL−NH2(本明細書で以下、単純化のためにペプチドとも呼ぶ)は、抗菌活性があることが知られており、特に、本明細書に参考として組み込まれるUS 2007/0207112号文書に記載されているように、座瘡患者の細菌コロニー生成を制御するのに有効であることが知られている。
このペプチドは、「殺菌性/透過性増強タンパク質」であると定義され、一般的にBPIと呼ばれる殺生物性タンパク質から誘導され、本明細書に参考として組み込まれるUS 2005/0148495号文書に記載されるような自然免疫系の一部を形成する。
活性成分としてクエン酸トリエチルとペプチドとを含む本発明の組成物は、驚くべきことに、また、予想できないことだが、高い相乗活性を示し、特に、顕著な殺微生物活性と、グラム陽性菌およびグラム陰性菌、好気性菌および嫌気性菌の両方の細菌コロニー生成を阻害する高い能力を示し、同時に、グラム陽性菌およびグラム陰性菌、好気性菌および嫌気性菌によって放出される酵素によって誘発される皮膚トリグリセリド分子の分解を阻害可能であることを示した。
本発明の組成物に感受性であることがわかっている細菌には、Staphylococcus Aureus、Propionibacterium acne、Pseudomonas aeruginosa、Streptococcus pyogenes、Staphylococcus epidermisがある。
従って、本発明によれば、本発明の組成物は、皮膚、粘膜および皮膚付属器の細菌感染を妨げるのに適しており、皮膚感染が皮膚の検出可能な病変を引き起こすか、または引き起こす原因となる病状、例えば、座瘡、化膿性汗腺炎または非化膿性汗腺炎、Staphylococcus Aureusのコロニー生成を伴うアトピー性皮膚炎、膿痂疹、趾間感染、毛嚢炎、腫れ物、外傷後感染および熱傷した皮膚の感染の治療に適している。
上述によれば、本発明の組成物は、化粧品および/または医薬製剤、好ましくは、皮膚治療において局所的に使用することを意図した化粧品および/または医薬製剤を製造するために、生理学的に許容され得るビヒクルまたは担体との組み合わせに使用するのに特に適しており、具体的には、化粧品的および/または医薬的に許容され得るビヒクルまたは担体との組み合わせに使用するのに特に適していることが示されている。
本発明の組成物は、0.05%〜99.9%(w/w)、さらに好ましくは、0.5%〜45%(w/w)、さらになお好ましくは、2.5%〜15%(w/w)の範囲の濃度のクエン酸トリエチルを含む。
本発明の組成物は、0.002%〜0.5%(w/w)、さらに好ましくは、0.010%〜0.35%(w/w)、さらになお好ましくは、0.010%〜0.125%(w/w)の範囲の濃度のペプチドを含む。
本発明の組成物は、さらに、すでに示したようなその塩およびエステルを含む必須脂肪酸、その塩およびエステルを含むサリチル酸、亜鉛およびその誘導体、アゼライン酸、オクタデセン二酸および抗生物質から選択される1つ以上の相乗剤をさらに含んでいてもよい。
本発明の組成物の抗菌特性は、以下の実施例および実験的な試験においてさらに示され、添付の図面を参照して記載される。
(実験的な試験)
実験的な試験の目的は、クエン酸トリエチルとペプチドとを含む組成物(本発明の組成物)の抗菌活性を決定し、それにより実証することであった。
実験的な試験の目的は、クエン酸トリエチルとペプチドとを含む組成物(本発明の組成物)の抗菌活性を決定し、それにより実証することであった。
(方法の記述)
試験微生物を接種した培養ブロスを含有する一連のサンプル管(以下、サンプルとも呼ぶ)を調製し、それぞれの下げた濃度で評価すべき本発明の組成物の水溶液を加え、ポジティブサンプルは、上述の培養ブロスのみを含有している。
試験微生物を接種した培養ブロスを含有する一連のサンプル管(以下、サンプルとも呼ぶ)を調製し、それぞれの下げた濃度で評価すべき本発明の組成物の水溶液を加え、ポジティブサンプルは、上述の培養ブロスのみを含有している。
(抗菌活性の評価)
試験微生物の培養物を、選択した特定の試験微生物に最適な温度および成長条件で、微生物を成長させるのに十分な時間インキュベートした。
試験微生物の培養物を、選択した特定の試験微生物に最適な温度および成長条件で、微生物を成長させるのに十分な時間インキュベートした。
次いで、成長の指標として濁度を視覚観察することによって、効果的な微生物集合の成長を示すサンプルを特定した。
詳細には、細菌の成長を阻害するのに十分な濃度で本発明の組成物を含有するサンプルは、透明なままであった。
サンプルの性質自体が、サンプルを視覚的に読み取るのを妨害する場合、または細菌の成長が存在しないことが、微生物静菌活性または殺微生物活性のいずれによって引き起こされるかを決定することが望ましい場合には、確認に適した寒天培地で移植を行った。
(アッセイ濃度)
培地から直接得られる培養ブロスと、4.5w/w%のクエン酸トリエチル、0.0025w/w%のペプチドおよび100w/w%にするのに十分な量の水を含む水溶液とを、下げた濃度で含む(特に、培養ブロス100ミリリットルあたり、上述の溶液を50.00グラム、25.00グラムおよび12.50グラム含む)サンプルを調製した。
培地から直接得られる培養ブロスと、4.5w/w%のクエン酸トリエチル、0.0025w/w%のペプチドおよび100w/w%にするのに十分な量の水を含む水溶液とを、下げた濃度で含む(特に、培養ブロス100ミリリットルあたり、上述の溶液を50.00グラム、25.00グラムおよび12.50グラム含む)サンプルを調製した。
(試験微生物株)
試験に使用した微生物株は、以下のとおりであった。
1.4×106cfu/培地mlの濃度のPropionibacterium acnes ATCC 11827
3.5×103cfu/培地mlの濃度のStaphylococcus Aureus ATCC 6538
試験に使用した微生物株は、以下のとおりであった。
1.4×106cfu/培地mlの濃度のPropionibacterium acnes ATCC 11827
3.5×103cfu/培地mlの濃度のStaphylococcus Aureus ATCC 6538
(試験培養条件)
Propionibacterium acnes培養物の場合、液体媒体である液体チオグリコール酸培地を嫌気性条件下、37℃±1℃の温度で使用した。
Propionibacterium acnes培養物の場合、液体媒体である液体チオグリコール酸培地を嫌気性条件下、37℃±1℃の温度で使用した。
この液体培地中での成長の確認として使用する移植片の場合、液体チオグリコール酸培地を嫌気性条件下、37℃±1℃の温度で使用した。
Staphylococcus Aureus培養物の場合、トリプチックソイブロス培地を好気性条件下、37℃±1℃で24時間インキュベートして使用した。
この寒天培地での成長の確認として使用する移植片の場合、トリプチックソイ寒天培地を使用し、ペトリ皿を好気性条件下、37℃±1℃でインキュベートして使用した。
(培養ブロスで希釈すべき活性成分を含有する溶液1グラム中に嫌気性菌が存在しないことの評価)
活性成分を含有する上述の溶液1グラム中に嫌気性菌が存在しないことは、液体チオグリコール酸培地に接種し、嫌気性条件下、37℃±1℃で72時間インキュベートすることによって確認した。
活性成分を含有する上述の溶液1グラム中に嫌気性菌が存在しないことは、液体チオグリコール酸培地に接種し、嫌気性条件下、37℃±1℃で72時間インキュベートすることによって確認した。
さらに、上述のような活性成分を含有する同じ溶液1グラム中に中温性嫌気性細菌が存在しないことは、トリプチックソイブロスに接種し、37℃±1℃で48時間インキュベートすることによって確認した。
(ポジティブコントロール)
培地の肥沃度および微生物の生存能力。上に示した両方の微生物株について、上述の実験で使用したのと同じ培養条件下、培地および微生物を両方とも用いたが、本発明の組成物を含む水溶液が存在しない状態で試験を行った。
培地の肥沃度および微生物の生存能力。上に示した両方の微生物株について、上述の実験で使用したのと同じ培養条件下、培地および微生物を両方とも用いたが、本発明の組成物を含む水溶液が存在しない状態で試験を行った。
(培地の滅菌および無菌状態の確認)
インキュベートに使用する両方の培地について、本発明の組成物を含む水溶液と、微生物を両方とも含まない状態で、上述の実験に使用する条件下で試験を行った。
インキュベートに使用する両方の培地について、本発明の組成物を含む水溶液と、微生物を両方とも含まない状態で、上述の実験に使用する条件下で試験を行った。
(Propionibacterium acnesの試験結果)
結果は、2サンプルを1個として視覚観察から得た。
結果は、2サンプルを1個として視覚観察から得た。
上で調製したような上述のサンプル(サンプル管)の微生物の成長を視覚的に読み取ることによって結果を得て、約72時間インキュベートした後の培地の濁度に基づいて評価した。
上述のように2サンプルを1個として評価した結果を図3Aおよび3Bの例に示し、ここで、A、BおよびCA1、B1およびC1は、それぞれ、上に報告したそれぞれの下げた濃度(50、25および12.5w/w%)の上述のサンプルを示す。
上述の図面から、濃度はさまざまではあるが、本発明の組成物に基づく水溶液を含むすべてのサンプルが、それぞれ4番目のサンプルDおよびD1であらわされるポジティブコントロール(陽性の成長がPropionibacterium acneを含む液体チオグリコール酸培地を含有する両サンプル管で観察された)と比較して、透き通って透明であったことを注記することができる。
この読み取りから得られる結果は、約72時間インキュベートした後の液体培地において、その後に移植を行うことによって確認した。
(培地の滅菌および無菌状態の確認)
成長せず。
成長せず。
(Staphylococcus Aureusの試験結果)
視覚観察の結果。
この結果は、上で調製したような上述のサンプル(サンプル管)の微生物の成長の視覚的な読み取りに関し、約24時間インキュベートした後の培地の濁度に基づいて評価した。
視覚観察の結果。
この結果は、上で調製したような上述のサンプル(サンプル管)の微生物の成長の視覚的な読み取りに関し、約24時間インキュベートした後の培地の濁度に基づいて評価した。
この結果を図4の例に示し、ここで、A2、B2およびC2は、陽性成長を示したStaphylococcus Aureusを含むトリプチックソイブロス培地を含有するポジティブコントロールサンプル(D2として示される)と比較して、下げた濃度で上述のサンプルが透き通って透明であったことを示す。
この読み取りから得られる結果は、約24時間インキュベートした後の固体培地において、その後に移植を行うことによって確認した。
図6および図7の例は、細菌の成長が観察されたポジティブコントロールを用いた移植片と比較して、それぞれサンプルの最も低いアッセイ濃度(12.50%)のサンプルで移植片を接種したトリプチックソイ寒天プレート中で細菌の成長がないことを示し、強調する。
(培地の滅菌および無菌状態の確認)
成長せず。
成長せず。
上述のことから、本発明の組成物、具体的には、クエン酸トリエチル(4.5w/w%)およびペプチド(0.025w/w%)からなる組成物は、アッセイした両方の有機体に対する優れた抗菌活性を示したことを述べることができる。
実際に、アッセイしたサンプルは、いずれも、それぞれの濃度で微生物を成長させなかったことを指摘しなければならない。
さらに、上に記載したのと同じ方法に従って、クエン酸トリエチルに基づく組成物(すなわち、100w/w%までの適した量の水中に4.5w/w%の濃度でクエン酸トリエチルのみを含み、ペプチドを含まない)は、本発明の組成物を用いた生存菌の合計阻害率と比較して、非常に穏やかな殺微生物活性を示した(細菌集合の25%が生存)ことを強調しなければならない。
(胸および腰に局在化した尋常性座瘡および炎症性座瘡を、以下のようにして得られた本発明の組成物を含む水中油エマルションを使用して治療する有効性および忍容性の評価)
番号 記載 重量%
(A相)
01 セテアリルグルコシド 4.2%
02 ブチル化ヒドロキシトルエン 0.01%
03 リノール酸エチル 3.0%
04 サリチル酸 0.5%
05 クエン酸トリエチル 9%
(B相)
06 ペプチド 0.0025%
07 脱塩水 5.0%
(C相)
08 プロピレングリコール 1.5%
09 フェノキシエタノール 0.8%
10 メチルパラベンナトリウム塩 0.25%
11 乳酸亜鉛 1.25%
12 水 100%にするのに適した量
番号 記載 重量%
(A相)
01 セテアリルグルコシド 4.2%
02 ブチル化ヒドロキシトルエン 0.01%
03 リノール酸エチル 3.0%
04 サリチル酸 0.5%
05 クエン酸トリエチル 9%
(B相)
06 ペプチド 0.0025%
07 脱塩水 5.0%
(C相)
08 プロピレングリコール 1.5%
09 フェノキシエタノール 0.8%
10 メチルパラベンナトリウム塩 0.25%
11 乳酸亜鉛 1.25%
12 水 100%にするのに適した量
(調製方法)
(工程A):01+02+03+04+05を混合し、75℃まで加熱する。
(工程B):06を07に溶解する。
(工程C):10+11を12に溶解し、08+09と、得られた溶液とを混合し、75℃まで加熱する。
(工程A):01+02+03+04+05を混合し、75℃まで加熱する。
(工程B):06を07に溶解する。
(工程C):10+11を12に溶解し、08+09と、得られた溶液とを混合し、75℃まで加熱する。
温度75℃で、(A相)と(C相)とを合わせる。脱気しつつ攪拌し、温度35℃に達したら、(B相)を加える。
背中および首に局在化した炎症性座瘡および尋常性座瘡の治療において、上述のような本発明の組成物を含むエマルションの有効性および忍容性を試験した。
患者の登録:背中および/または首に中程度の座瘡を患う13〜22歳の12人の患者。
試験の設計:非盲検試験。
エマルション(ローション)の塗布:1日に2回を12週間。
経過観察:4、8および12週間
評価:参照領域の病変を計測。写真による評価。
治療から12週間後の患者:12
観察者による結果:このエマルションは、有効であった。
患者による結果:このエマルションは、有効であった。
治療後の患者による評価:良好、患者は満足していた。
忍容性:優れている
観察された副作用:なし
試験の設計:非盲検試験。
エマルション(ローション)の塗布:1日に2回を12週間。
経過観察:4、8および12週間
評価:参照領域の病変を計測。写真による評価。
治療から12週間後の患者:12
観察者による結果:このエマルションは、有効であった。
患者による結果:このエマルションは、有効であった。
治療後の患者による評価:良好、患者は満足していた。
忍容性:優れている
観察された副作用:なし
図7の例は、上述の試験データをグラフで示し、一方、図1および2の例は、それぞれ上述の治療前および治療後の12人の登録した患者の1人の皮膚サンプルを示す。
本発明の組成物を含む化粧品配合物および/または医薬調製物または医薬製剤のさらなる例を、その調製および使用と共に以下に与える。
(調製例1−座瘡を治療するための含水アルコール性単相溶液)
番号 記載 重量%
01 クエン酸トリエチル 10%
02 ペプチド 0.01%
03 エチルアルコール 45.0%
04 水 100%にするのに適した量
番号 記載 重量%
01 クエン酸トリエチル 10%
02 ペプチド 0.01%
03 エチルアルコール 45.0%
04 水 100%にするのに適した量
調製方法:02を03に溶解し、得られた溶液に01を加え、攪拌しつつ、04を用いて体積を100にする。
(調製例2−座瘡を治療するための単相ゲル)
番号 記載 重量%
01 クエン酸トリエチル 4.5%
02 ペプチド 0.0025%
03 Carbomer 1.0%
04 水酸化ナトリウム pH6にするのに適した量
05 脱塩水 100%にするのに適した量
番号 記載 重量%
01 クエン酸トリエチル 4.5%
02 ペプチド 0.0025%
03 Carbomer 1.0%
04 水酸化ナトリウム pH6にするのに適した量
05 脱塩水 100%にするのに適した量
調製方法:01と05とを混合し、得られた溶液に02を溶解し、得られた溶液に03を分散させ、04を用いて中和する。すべての操作を攪拌しつつ行う。
(調製例3−アトピー性皮膚炎を治療するための水中油エマルション)
番号 記載 重量%
(A相)
01 Steareth 2 3.0%
02 Steareth 21 2.0%
03 PPG−15ステアリルエーテル 8.0%
04 ブチル化ヒドロキシトルエン 0.01%
05 クエン酸トリエチル 10.0%
06 Ceramide IV 0.005%
(B相)
07 ペプチド 0.0025%
08 脱塩水 5.0%
(C相)
09 プロピレングリコール 1.5%
10 フェノキシエタノール 0.8%
11 メチルパラベンナトリウム塩 0.25%
12 水 100%にするのに適した量
番号 記載 重量%
(A相)
01 Steareth 2 3.0%
02 Steareth 21 2.0%
03 PPG−15ステアリルエーテル 8.0%
04 ブチル化ヒドロキシトルエン 0.01%
05 クエン酸トリエチル 10.0%
06 Ceramide IV 0.005%
(B相)
07 ペプチド 0.0025%
08 脱塩水 5.0%
(C相)
09 プロピレングリコール 1.5%
10 フェノキシエタノール 0.8%
11 メチルパラベンナトリウム塩 0.25%
12 水 100%にするのに適した量
調製方法:(工程A):01+02+03+04+05+06を混合し、+75℃まで加熱する。
(工程B):07を08に溶解する。
(工程C):11を12に溶解し、10+09と、得られた溶液とを混合し、75℃まで加熱する。
(工程B):07を08に溶解する。
(工程C):11を12に溶解し、10+09と、得られた溶液とを混合し、75℃まで加熱する。
温度75℃で、(A相)と(C相)とを合わせる。脱気しつつ攪拌し、温度35℃に達したら、(B相)を加える。
(調製例4−化膿性汗腺炎を治療するためのアルコール性溶液)
番号 記載 重量%
01 クエン酸トリエチル 40.0%
02 ペプチド 0.01%
03 エチルアルコール 100%にするのに適した量
番号 記載 重量%
01 クエン酸トリエチル 40.0%
02 ペプチド 0.01%
03 エチルアルコール 100%にするのに適した量
調製方法:02を03に溶解し、01と、得られた溶液とを混合する。
(調製例5−抗菌性溶液)
番号 記載 重量%
01 クエン酸トリエチル 4.5%
02 ペプチド 0.0025%
03 脱塩水 100.0%にするのに適した量
番号 記載 重量%
01 クエン酸トリエチル 4.5%
02 ペプチド 0.0025%
03 脱塩水 100.0%にするのに適した量
調製方法:02を03に溶解し、01と、得られた溶液とを混合する。
(調製例6−抗菌性および抗座瘡性の溶液)
番号 記載 重量%
01 クエン酸トリエチル 4.5%
02 ペプチド 0.0025%
03 クリンダマイシン 1%
04 エチルアルコール 100.0%にするのに適した量
番号 記載 重量%
01 クエン酸トリエチル 4.5%
02 ペプチド 0.0025%
03 クリンダマイシン 1%
04 エチルアルコール 100.0%にするのに適した量
調製方法:02+03を04に溶解し、01と、得られた溶液とを混合する。
(調製例7−抗菌性および抗座瘡性の溶液)
番号 記載 重量%
01 クエン酸トリエチル 4.5%
02 ペプチド 0.0025%
03 エリスロマイシン 1.5%
04 エチルアルコール 100.0%にするのに適した量
番号 記載 重量%
01 クエン酸トリエチル 4.5%
02 ペプチド 0.0025%
03 エリスロマイシン 1.5%
04 エチルアルコール 100.0%にするのに適した量
調製方法:02+03を04に溶解し;01と、得られた溶液とを混合する。
本発明の利点は、上述の記載全体からすでに明確であろうが、上述のようなクエン酸トリエチルとペプチドとを活性成分として含み、好気性細菌および嫌気性細菌、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方に対して高い有効性を示し、同時に、細菌リパーゼによって誘発される皮膚トリグリセリド分子の加水分解を阻害する能力に起因して、定性的および定量的な改変が起こらないように皮膚脂質を保護することができる抗菌性組成物を提供することを指摘することによってまとめてもよい。
従って、有利には、本発明の組成物は、有効な殺細菌作用および殺微生物作用と、皮膚および粘膜に対する効果的な保護活性をあわせもち、それによって、その天然の特徴を確実に管理することができる。
ここでも再び、本発明の組成物は、副作用または他の望ましくない影響がないことがわかり、優れた忍容性を示した。
従って、本発明の組成物は、有利には、皮膚、粘膜および皮膚付属器の細菌感染を治療するのに適しており、皮膚感染が皮膚の検出可能な病変を引き起こすか、または引き起こす原因となる病状、例えば、座瘡、化膿性汗腺炎または非化膿性汗腺炎、Staphylococcus Aureusのコロニー生成を伴うアトピー性皮膚炎、膿痂疹、趾間感染、毛嚢炎、腫れ物、外傷後感染および熱傷した皮膚の感染の治療に適している。
当業者は、示し、図示した実施形態において、予測できない具体的な要求を満足するために、本発明に対する種々の変更を行ってもよく、一方で、この変更は、以下の特許請求の範囲に定義されるような本発明の保護範囲にすべて含まれる。
Claims (11)
- クエン酸トリエチルと、配列FAKALKALLKALKAL−NH2の15アミノ酸からなるペプチドとを含み、
Fがフェニルアラニンであり、Aがアラニンであり、Kがリジンであり、Lがロイシンである、
抗菌性組成物。 - 0.05%〜99.9%(w/w)、さらに好ましくは、0.5%〜45%(w/w)、さらになお好ましくは、2.5%〜15%(w/w)の濃度のクエン酸トリエチルを含む、
請求項1に記載の組成物。 - 0.002%〜0.5%(w/w)、さらに好ましくは、0.010%〜0.35%(w/w)、さらになお好ましくは、0.010%〜0.125%(w/w)の濃度の前記ペプチドを含む、
請求項1または2に記載の組成物。 - その塩およびエステルを含む必須脂肪酸、その塩およびエステルを含むサリチル酸、亜鉛およびその誘導体、アゼライン酸、オクタデセン二酸、抗生物質から選択される1つ以上の相乗剤をさらに含む、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。 - 0.01%〜50%(w/w)、さらに好ましくは、0.5%(w/w)〜15%(w/w)の濃度の必須脂肪酸およびその塩およびエステルからなる群からなり、さらになお好ましくは、リノール酸、リノレン酸およびオレイン酸、またはこれらの組み合わせから選択される前記1つ以上の相乗剤を含む、
請求項4に記載の組成物。 - 0.2%(w/w)〜15%(w/w)、さらに好ましくは、0.5%(w/w)〜2%(w/w)の濃度のサリチル酸およびその塩およびエステルからなる群からの前記1つ以上の相乗剤を含む、
請求項4または5に記載の組成物。 - 0.2%(w/w)〜5%(w/w)、さらに好ましくは、0.5%(w/w)〜2%(w/w)の濃度の亜鉛およびその誘導体からなる群からの前記1つ以上の相乗剤、さらになお好ましくは、酸化亜鉛、硫酸亜鉛、亜鉛ピリチオン、マンデル酸亜鉛、酢酸亜鉛、グリコール酸亜鉛、サリチル酸亜鉛、乳酸亜鉛、ピルビン酸亜鉛、またはこれらの組み合わせからの前記1つ以上の相乗剤を含む、
請求項4〜6のいずれか一項に記載の組成物。 - 1%(w/w)〜65%(w/w)、さらに好ましくは、2%(w/w)〜15%(w/w)の濃度のアゼライン酸およびオクタデセン二酸からなる群からの前記1つ以上の相乗剤を含む、
請求項4〜7のいずれか一項に記載の組成物。 - 0.1%(w/w)〜5%(w/w)、さらに好ましくは、0.5%(w/w)〜2%(w/w)の濃度の構成物質からなる群からの前記1つ以上の相乗剤、さらになお好ましくは、オキサシリン、クロキサシリン(cloxacicillin)、ジクロキサシリン、ナフシリンおよびフルクロキサシリンを含むオキサシリン;アンピシリンおよびアモキシシリンを含むアミノペニシリン;カルベニシリンおよびチカルシリンを含むカルボキシペニシリン;メズロシリン、ピペラシリン、アズロシリンおよびアパルシリンを含むウレイドペニシリン;ベンジルペニシリン、サルファジミジン、スルファメラジン、ストレプトマイシン、スルファジアジン、クロルテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、オキシテトラサイクリン、ペニシリンGプロカイン、エリスロマイシン、ベンザチンペニシリン、スピラマイシン、テトラサイクリン、チアンフェニコール、バンコマイシン、フェノキシメチルペニシリン、コリスチン、デメクロサイクリン、バージニアマイシン、メチシリン、メトロニダゾール、アンピシリン、スペクチノマイシン、スルファメトキサゾール、トリメトプリム、クロキサシリン、フシジン酸、フサファンギン、リメサイクリン、ゲンタマイシン、ドキシサイクリン(docycicline)、カルベニシリン、リファンピシン、クリンダマイシン、セファレキシン、セファゾリン、ピバンピシリン、チニダゾール、アモキシシリン、セフラジン、ミノサイクリン、プリスチナマイシン、ホスホマイシン、タランピシリン、トブラマイシン、バカンピシリン、チカルシリン、アミカシン、アズロシリン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォキシチン、セフロキシム、メズロシリン、ピブメシリナム、セファクロル、セフメタゾール、セフォタキシム、セフスロジン、ピペラシリン、アモキシシリン/クラブラン酸(コアモキシクラブ)、セフォペラゾン(cefperazone)、セフォチアム、セフスロジン、ラタモキセフ、ネチルミシン、アパルシリン、セフトリアキソン、ミクロノマイシン、セフメノキシム、セフタジジム、セフチゾキシム、ノルフロキサシン、セフォニシド、セフォテタン、テモシリン、セフピラミド、イミペネム/シラスタチン、オフロキサシン、ムピロシン、アズトレオナム、セフォペラゾン/スルバクタム、チカルシリン/クラブラン酸、アンピシリン/スルバクタム、セフィキシム、ロキシスロマイシン、スルタミシリン、シプロフロキサシン、リファキシミン、アジスロマイシン、セファクロル、フロモキセフ、イセパマイシン(isepamycin)、ミデカマイシン、リファペンチン、テイコプラニン、セフポドキシム、エンロフロキサシン、ロメフロキサシン、アルベカシン、セフォジジム(cefozidim)、クラリスロマイシン、セフジニル、セフェタメット、セフピロム、セフプロジル、セフチブテン(ceftibufen)、フレロキサシン、ロラカルベフ、ピペラシリン/タゾバクタム、ルフロキサシン、ブロジモプリム、ジリスロマイシン、レボフロキサシン、ナジフロキサシン、パニペネム/ベタミプロン、スパルフロキサシン、セフェピム、キヌプリスチン−ダルホプリスチン、リネゾリド、テリスロマイシン、ダプトマイシン、チゲシクリン、ドリペネム、テラバンシン、またはこれらの組み合わせから選択される前記1つ以上の相乗剤を含む、
請求項4〜8のいずれか一項に記載の組成物。 - 口腔粘膜および皮膚付属器を含む損傷した皮膚および粘膜または健康な皮膚および粘膜に局所的に使用するための、座瘡、化膿性汗腺炎または非化膿性汗腺炎、Staphylococcus Aureusのコロニー生成を伴うアトピー性皮膚炎、膿痂疹、趾間感染、毛嚢炎、腫れ物、外傷後感染および熱傷した皮膚の感染の治療のための
請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗菌性組成物。 - 請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物と、
生理学的に許容され得る担体と
を含む、化粧品配合物および/または医薬製剤。
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