CN109776573A - 头孢羟氨苄制剂治疗女性生殖系统感染的新适应症 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了头孢羟氨苄或其组合物、头孢羟氨苄制剂及其制备方法,和头孢羟氨苄制剂治疗女性生殖系统感染的新适应症。该头孢羟氨苄杂质含量低,稳定性高,可以有效提高产品的货架期,并降低致敏性;由其制备的头孢羟氨苄制剂稳定性能好,治疗效果优良。本发明还提供了该制剂在治疗女性生殖系统感染的新适应症中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及头孢羟氨苄或其组合物,特别涉及头孢羟氨苄或其组合物制剂及其在治疗女性生殖系统感染的用途。
背景技术
头孢羟氨苄也称羟氨苄头孢菌素,化学名称为:(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-8-氧-5-硫杂-1-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物。
头孢羟氨苄属于头孢菌素类抗生素类,为半合成第一代口服头孢菌素,为广谱抗生素,对肺炎链球菌、大肠杆菌、耐青霉素的葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、奇异变形杆菌、肺炎克雷白杆菌等有抗菌作用。口服吸收良好,不受胃内食物影响,在肠胃道吸收和尿中消除都比较慢,在感染病灶有较强的分布能力及抗菌作用,头孢羟氨苄制剂具有很高的药用经济性。
然而,目前市场上头孢羟氨苄的原料药中往往存在杂质多,主药含量低等缺点,特别是聚合物杂质,含量较高时会导致不良反应率升高,因此需要开发更先进工艺,通过对关键工艺参数的控制降低特定杂质水平,提高原料药的质量。
另外,头孢羟氨苄具有独特的味道和苦味,现有技术中头孢羟氨苄制剂往往为胶囊剂和片剂。片剂服用时间短,可以减少患者服药时感受到的苦味;胶囊剂通过胶囊壳阻断了药物与舌苔的接触,避免了苦味。但是这两种制剂吞咽时相对困难,尤其对于吞咽困难患者,很难服用。当患者需要服用多种药物时,不利于减轻患者负担。
因此,有必要开发一种服用简便、还可以避免苦味的头孢羟氨苄制剂。
发明内容
为了解决上述问题,本发明人进行了锐意研究,结果发现,通过增加反应溶剂量,提高7-ADCA溶解度,提高其转化率,从而降低终产品中杂质A的含量,优化重结晶工艺降低聚合物杂质B的含量,降低氯甲酸乙酯的使用量减少杂质C的生成,从而极大提供产品品质,降低不良反应率;另外通过复配,将其制备为包衣的微丸并压制为便于口服的片剂,可以避免苦味,还提高了抗菌效果,从而完成了本发明。
本发明的目的在于提供以下方面:
第一方面,本发明提供了一种头孢羟氨苄或其组合物,其中,头孢羟氨苄的含量在99%以上。
优选的,所述头孢羟氨苄或其组合物中还含有杂质A,
其含量在0.2%以下;进一步地,在所述头孢羟氨苄或其组合物中还含有杂质B,
其含量在0.2%以下;
在一种优选的实施方式中,还含有杂质C,
其含量在0.1%以下。
其中,所述头孢羟氨苄由包括以下步骤的方法制备:
步骤1:将7-ADCA(7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸)分散于二氯甲烷中,加入有机碱,搅拌至澄清,制得7-ADCA盐溶液,降温至-20~-30℃,备用;
步骤2:向二氯甲烷和二甲基甲酰胺混合溶剂中加入对羟基苯甘氨酸邓钾盐,搅拌溶解,加入氯甲酸乙酯,在-20~-30℃下反应1-3h,制得混合酸酐;
步骤3:在-20~-30℃下,将步骤2中制得的混合酸酐滴加到步骤1中制得的溶液中,反应2-4h;
步骤4:反应结束后,向反应体系中加入纯水,加酸调节pH后取水层,加碱,析出产物,得到头孢羟氨苄DMF溶剂化物。
最后,将制得的头孢羟氨苄DMF溶剂化物溶解于结晶溶剂中,析出,得到头孢羟氨苄单水合物。
还提供了使用该头孢羟氨苄或其组合物为活性成分的制剂,所述制剂为片剂、胶囊剂、干混悬剂或颗粒剂。
第二方面,本发明提供一种头孢羟氨苄复方制剂,该复方制剂中包括有重量配比为1-3:1的头孢羟氨苄和药物活性成分的混合微丸。
所述复方制剂由包括以下重量配比的组分制成:
其中,所述混合微丸中每种微丸由包括以下重量配比的组分制成:
第三方面,本发明提供了一种头孢羟氨苄复方制剂的制备方法,所述方法包括以下步骤:
(1)将头孢羟氨苄或药物活性成分微丸中处方量的粘合剂溶解后,湿润其余的混合均匀的物料以制软材,挤压滚圆制粒,干燥、流化床包衣,制得微丸,混合后得到混合微丸;
(2)将处方量的混合微丸、填充剂、崩解剂、掩味剂、润滑剂混合均匀后,压片,即得。
第四方面,本发明提供了一种头孢羟氨苄或其组合物、制剂在制备治疗女性生殖系统感染药物中的用途。
根据本发明提供的头孢羟氨苄或其组合物、单方制剂、复方制剂及其制备方法,具有以下有益效果:
(1)本发明提供的头孢羟氨苄或其组合物杂质含量低,稳定性高,可以有效提高产品的货架期,并降低致敏性;其粉体粒径均匀,较少聚集成团,便于制剂的制备;
(2)本发明提供的头孢羟氨苄或其组合物可以有效治疗女性生殖道系统感染,特别适用于治疗子宫内膜炎、盆腔炎、阴道炎、宫颈炎等;
(3)通过将头孢羟氨苄和药物活性成分制备为微丸,并使用水溶性包衣材料进行包衣,可以掩盖口服时药物的特殊臭味和苦味,提高服用依从性;
(4)所述制剂可以快速崩解,便于吞咽困难人群服用药物;
(5)所述制剂中添加有掩味剂,患者服用时口感清甜,能够减少不溶性辅料带来的沙粒感,服用口感好;
(6)本发明提供的制剂中包含有头孢羟氨苄和药物活性成分两种主药,可以对细菌和支原体/衣原体同时进行治疗,提高治疗效果;患者不必单独购买,临床便利性强。
附图说明
图1示出实验例8中对照组和实验组中头孢羟氨苄的药时曲线;
图2示出实验例8中实验组中强力霉素的药时曲线;
图3示出实验例10中头孢羟氨苄的药时曲线。
具体实施方式
下面通过对本发明进行详细说明,本发明的特点和优点将随着这些说明而变得更为清楚、明确。
在这里专用的词“示例性”意为“用作例子、实施例或说明性”。这里作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。
以下详述本发明。
本发明提供了一种头孢羟氨苄或其组合物的合成及纯化方法,该方法包括:
步骤1:将7-ADCA(7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸)分散于二氯甲烷中,加入有机碱,搅拌至澄清,制得7-ADCA盐溶液,降温至-20~-30℃,备用;
研究发现,溶剂二氯甲烷的含量会影响杂质A的产生,杂质A结构式如下:
为提高产品品质,降低杂质A含量。优选7-ADCA在二氯甲烷中的浓度为0.3-1.5g/ml,优选为0.5-1.3g/ml;所述有机碱为三乙胺、四甲基胍、吡啶,N-甲基吗啉,甲醇钠、四甲基乙二胺中的一种或多种,优选为三乙胺。
步骤2:向二氯甲烷和二甲基甲酰胺混合溶剂中加入对羟基苯甘氨酸邓钾盐,搅拌溶解,加入氯甲酸乙酯,在-20~-30℃下反应1-3h,制得混合酸酐。
优选在混合溶剂中,二氯甲烷和二甲基甲酰胺用量的体积比为(30-50):(50-70),更优选为(35-45):(45-65),例如40:60。
研究发现,氯甲酸乙酯含量会影响杂质C的产生,杂质C结构式如下:
为了降低杂质C的含量,我们降低了氯甲酸乙酯的含量。
优选氯甲酸乙酯的用量与对羟基苯甘氨酸邓钾盐的质量比为1:3.0-3.5,更优选1:3.1-3.3
优选对羟基苯甘氨酸邓钾盐在混合溶剂中的浓度为0.1-0.6g/ml,更优选为0.3-0.6g/ml。
步骤3:在-20~-30℃下,将步骤2中制得的混合酸酐滴加到步骤1中制得的溶液中,反应2-4h;
优选地,滴加的混合酸酐中,羟基苯甘氨酸邓钾盐的用量与7-ADCA的用量比为1-2:1,优选为1-1.5:1,可以使反应体系中原料充分反应,提供产率。
进一步的,所述混合酸酐的滴加速度为1-5mL/min,优选为2-4mL/min,更优选为2-3mL/min,可以减少副反应的产生。
步骤4:反应结束后,向反应体系中加入纯水,加酸调节pH后取水层,加碱,析出产物,得到头孢羟氨苄DMF溶剂化物。
其中,向反应体系中加入水的用量优选为反应溶剂总量的0.5-1倍,改变反应溶剂体系的极性,以利于后续析出;同时,由于头孢羟氨苄在酸性条件中较为稳定,加酸特别是加入盐酸调节溶液pH使产物保持稳定。
较好地,在反应体系温度不超过5℃的条件下,滴加盐酸调节溶液pH至2-3,搅拌使反应体系充分混合,静置分层后,弃去有机层取水层。
向水层中滴加碱液,优选为氨水,调节水层pH至5.0-6.5,静置至产物析出,抽滤,干燥,得到头孢羟氨苄DMF溶剂化物。
研究中发现,将反应体系中生成的头孢羟氨苄DMF溶剂化物在水溶液中结晶转变为头孢羟氨苄单水合物是产品质量的关键步骤。因此,结晶参数对于成品的质量至关重要。
特别地,将制得的头孢羟氨苄DMF溶剂化物溶解于结晶溶剂中进行纯化和重结晶处理,可以得到洁净的头孢羟氨苄单水合物。
研究显示,结晶过程中溶剂的选择,会影响工艺杂质B的含量,杂质B的结构式如下:
为了降低杂质B含量,我们对结晶溶剂进行了优化。
其中,所述结晶溶剂优选为纯水、乙醇、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯中的一种或多种,优选为乙醇水溶液或二甲基甲酰胺水溶液,更优选为二甲基甲酰胺水溶液。
对于二甲基甲酰胺水溶液而言,有机溶剂二甲基甲酰胺可以充分溶解头孢羟氨苄DMF溶剂化物中残留的反应原料和脂溶性的有机杂质,提高产品的纯度。较好的,所述二甲基甲酰胺的体积浓度为5-15%,优选为5-10%,例如8%。
加热下,在结晶溶剂中溶解头孢羟氨苄DMF溶剂化物,使其饱和;加热温度为40-70℃,优选为45-60℃,例如55℃。
趁热过滤饱和溶液,除去其中的不溶物质。缓慢降温至5-10℃,析出产物。优选降温速率为3-8℃/h,更优选为3-6℃/h。降温速率较慢时可以显著提高产物头孢羟氨苄或其组合物的纯度和稳定性。
进一步的,在冷却过程中不断搅拌,搅拌速率为200-400转/分,有利于粉体颗粒的分散,使其不容易聚集;同时,粉体颗粒间的碰撞不过分剧烈,减小粒径分布的范围,使其粒径集中,利于制剂的制备。
研究发现,重结晶后粉体形态对制剂的影响较大,粉体粒径大小会显著影响头孢羟氨苄或其组合物粉体的密度,从而影响药物混合的均匀性;而头孢羟氨苄或其组合物的稳定性会直接影响制剂的货架期。
将析出产物在冷水(小于5℃)、乙醇、丙酮中依次搅拌清洗,进一步除去其中的杂质。真空干燥,得到头孢羟氨苄或其组合物。通过重结晶,制得的头孢羟氨苄或其组合物的纯度可以达到99%以上,其粒径D90在80uM以下。
研究发现,该方法制得的头孢羟氨苄中,头孢羟氨苄的含量在98%以上,优选在99%以上,最优选在99.5%以上。
在本发明提供的头孢羟氨苄或其组合物中还含有杂质A,
其含量在0.2%以下,优选杂质A的含量在0.15%以下,更优选在0.1%以下。
在本发明提供的头孢羟氨苄或其组合物中还含有二聚体杂质B,很容易引起过敏反应;另外,杂质B可能还会和其他物质继续聚合,形成过敏原,引起过敏。所述杂质B结构如下:
杂质B的含量在0.2%以下,优选在0.15%以下,更优选在0.1%以下。
优选地,所述头孢羟氨苄或其组合物中还含有杂质C,
杂质C的含量在0.1%以下;较好地,杂质C的含量在0.08以下,最优选为0.07%以下。
在本发明提供的头孢羟氨苄或其组合物中,由于大分子杂质含量的降低,在后期存储和使用过程中较少引起杂质分子和头孢羟氨苄分子的聚合,因而聚合物分子的含量比较低。相应的,由聚合物引起的过敏反应则显著降低,提高了头孢羟氨苄制剂的安全性。
另外,本发明提供的头孢羟氨苄或其组合物稳定性好,安全性强。经过长期试验,在温度25±2℃,湿度为60%±10%的条件下放置18个月后,杂质A的含量不超过0.15%;二聚体杂质B的含量不超过0.1%;杂质C的含量不超过0.07%。并且,本发明提供的头孢羟氨苄或其组合物粒径均匀,具有良好的分散性。
本发明还提供了一种以上述头孢羟氨苄或其组合物为活性成分的制剂,所述制剂为单方制剂,即仅含有头孢羟氨苄或其组合物一种活性成分。
优选在所述单方制剂中,将头孢羟氨苄或其组合物与其他药学可接受的辅料制备为片剂、胶囊剂、干混悬剂或颗粒剂。
在所述单方制剂中,所述药学可接受的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。按照本领域通用的方法制备片剂、胶囊剂、干混悬剂或颗粒剂即可。
另外,本发明还提供了一种头孢羟氨苄或其组合物以及其制剂在治疗女性生殖系统感染中的应用。特别地,提供了一种头孢羟氨苄或其组合物以及其制剂在治疗阴道炎,特别是淋病奈瑟菌呈阳性的阴道炎中的应用。本发明还提供了一种头孢羟氨苄或其组合物以及其制剂在治疗子宫内膜炎和盆腔炎,特别是由大肠埃希菌引起子宫内膜炎和盆腔炎中的应用。
研究发现,在女性生殖系统感染中,很多患者并不是单纯性的细菌感染,还伴有支原体和/或衣原体感染,仅仅使用头孢羟氨苄不能达到良好的治疗效果。
因此,本发明还提供了一种使用上述方法制得的头孢羟氨苄或其组合物的复方制剂。在所述复方制剂中还包括药学可接受的、支原体和/或衣原体对其敏感的药物活性物质。在该复方制剂中包括有头孢羟氨苄和药物活性物质,其重量配比为1-3:1。
优选所述药物活性物质选自四环素、克拉霉素、强力霉素、甲砜霉素、红霉素、洛美沙星、罗红霉素、阿奇霉素、乙酰螺旋霉素、两性霉素、喷他霉素、琥乙红霉素、依托红霉素、氟红霉素和非达霉素中的任意一种。
所述复方制剂为片剂、胶囊剂、干混悬剂或颗粒剂,优选所述复方制剂为片剂,特别是含有微丸的口崩片,即微丸口崩片。所述制剂可以快速崩解,服用难度低,尤其适用于吞咽有困难的患者。
进一步地,所述复方制剂由包括以下重量配比的组分制成:
所述混合微丸包括头孢羟氨苄微丸和药物活性物质微丸。
在复方制剂中,
所述填充剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、山梨醇、甘露醇、糊精、糖粉和磷酸二氢钙中的一种或多种;优选为微晶纤维素和甘露醇。
微晶纤维素具有良好的粉末直压成型性能,同时在遇湿时具有较好的吸湿膨胀性能,可以满足粉末直压和快速崩解的要求。甘露醇性质稳定,不易吸湿,便于复方制剂的长期储存;甘露醇口感清凉,不会造成口腔异味,对于长期卧床的患者尤其适用。更优选使用喷雾干燥甘露醇,可以适用于粉末直压。
优选地,微晶纤维素和甘露醇为重量配比为(1-2):1;更优选重量配比为(1-1.5):1,例如1:1,1.3:1,1.4:1。
所述崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮中的一种或多种;优选使用崩解能力较强的交联聚维酮,可以减少崩解剂的用量,减少口崩片在口腔内崩解后的沙粒感。
交联聚维酮为2-10重量份;优选为2-6重量份,例如3重量份,4重量份,5重量份。
头孢羟氨苄具有苦味和独特的臭味,而药物活性物质通常非常苦,服用时会产生强烈的不适感。因此,在制备口崩片时首先需要考虑苦味的掩盖和在口腔内的口感。
特别的,在本发明提供的复方制剂中添加有掩味剂,所述掩味剂选自糖粉、阿司帕坦、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、薄荷油、茴香、香精、鞣酸、三氯蔗糖、明胶、羧甲基纤维素钠、黄原胶中的一种或多种。
不同添加剂的复配可以调节片剂在口腔内的口感;而明胶、羧甲基纤维素钠和黄原胶为水溶性高分子物质,在口腔内溶解时具有粘滞性,可以阻挡主药和味蕾的接触,从而避免或降低苦味。但是水溶性高分子物质会延迟药物的释放,考虑到头孢羟氨苄和药物活性物质需要快速释放快速达到抑菌浓度,以提高治疗效果和减少细菌耐药性,更优选掩味剂为不影响药物快速释放的苹果酸、薄荷油和阿司帕坦的混合物。
其中,苹果酸酸味浓厚而持久,阿司帕坦甜味强烈但不会造成龋齿,二者共同造就酸甜口感,可以很好地掩盖苦味;矫味剂还可以弱化不溶物造成的沙粒感。
优选地,苹果酸:阿司帕坦的重量配比为1:(0.5-2);更优选重量配比为1:(0.8-1.5)。
为了压片工艺的顺利进行,还添加有润滑剂,所述润滑剂为微粉硅胶、气态二氧化硅、滑石粉、十二烷基硫酸钠中的一种或多种;优选为微粉硅胶或气态二氧化硅。
所述润滑剂添加0.1-5重量份,优选为0.5-5重量份。
在本发明提供的复方制剂中,将头孢羟氨苄和药物活性物质创造性地分别制成微丸,再与其他辅料混合后制成微丸口崩片。该片剂在口腔内崩解时,含药微丸和口腔内舌头或味蕾接触的面积很小,进一步减少了苦味的口感。
进一步的,所述混合微丸中每种微丸由包括以下重量配比的组分制成:
在所述微丸中,
微丸填充剂为一水乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、磷酸二氢钙中的一种或多种;优选为一水乳糖和微晶纤维素混合物。
乳糖在制粒后具有很好的硬度,便于后续的包衣操作;同时,微晶纤维素可以在遇湿时快速膨胀,微丸快速崩解,加速药物的释放。
优选地,一水乳糖和微晶纤维素的重量配比为(1-3):1,此时,湿法制粒尤其是挤压滚圆制粒时制备的颗粒圆整度较好,颗粒干燥后硬度适中,适合后续的包衣操作。
进一步的,粘合剂为淀粉浆、乙醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素或聚维酮,优选为聚维酮,更优选为聚维酮K-30,制得的颗粒硬度较大;
优选所述粘合剂的用量为1-5重量份,更优选为1-3重量份。
较好的,在使用粘合剂时,将其溶解于水中,滴加加入制备软材,可以很好的分散粘合剂,使其混合均匀。
在微丸中添加有崩解剂,所述崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮中的一种或多种。崩解剂可以使微丸在胃液中快速崩解为微小颗粒,从而增大表面积,利于药物的释放。
优选所述崩解剂为羧甲基淀粉钠;更优选为1-6重量份,例如3重量份,5重量份。
在一种优选的实施方式中,还可以对微丸进行包衣操作,减少微丸中药物和味蕾的接触,进而避免苦味。另外,包衣还可以提高药物的稳定性,减少微丸中药物或辅料吸湿造成的稳定性降低。
当对微丸包衣时,优选包衣材料为羟丙基纤维素、尤特奇E-100或羧甲基纤维素,水溶性包衣材料可以使微丸在胃液中溶解,不影响药物的释放和吸收。
优选使用羟丙基纤维素包衣,其粘度小,成膜性高,包衣增重1-5%即可避免苦味,优选为1-3%。所述包衣增重是指包衣后增加的重量与包衣前颗粒重量的比值。
包衣增重过大会使微丸崩解时限过长,药物释放缓慢,影响血药浓度和达峰时间;同时,由于头孢羟氨苄在碱液中稳定性降低,崩解时间长还会使得大量药物释放到肠道内,从而降低药物在体内的稳定性,使得药物吸收减少和生物利用度低。
优选所述微丸由湿法制粒制得;当微丸包衣时优选使用流化床进行包衣。制备头孢羟氨苄微丸和药物活性成分微丸可以避免二者直接接触,提高稳定性。
进一步地,在湿法制粒时更优选使用挤出滚圆的方式进行制粒,例如使用挤出滚圆造粒机制粒,以利于后续的流化床包衣操作。
为了减少水分对头孢羟氨苄或药物活性物质的降解影响,更优选地,使用70-95%的乙醇水溶液溶解粘合剂。
研究中发现,挤出速度过快会使颗粒在滚圆过程中破碎,粒径范围大;挤出速度慢,滚圆时间长,会使小颗粒减少,大颗粒增加。最终,优选挤压滚圆的工艺参数为:挤出转速为20-40r·min-1;滚圆转速为30-50r·min-1;滚圆时间为30-60s。
将制得的湿粒干燥后即得微丸,将不同的微丸按照设定的主药重量比混合,即得混合微丸。
当对微丸进行包衣处理时,优选使用流化床包衣装置进行底喷包衣。根据药物的稳定性,当包衣参数为:进风温度为30-50℃,工作频率20-50HZ,喷雾压力0.01-0.04MPa,喷液速度0.3-1.0ml·min-1时,可以很好地处理两种微丸。
将混合微丸与辅料混合均匀后粉末压片,制得所述微丸口崩片,优选片剂硬度为1-4kg。
在本发明提供的复方制剂通过复配,对女性生殖系统感染起到协同治疗作用,尤其是伴有支原体和/或衣原体和细菌感染的混合生殖系统感染。
因而,本发明还提供了该复方制剂治疗伴有支原体和/或衣原体和细菌感染的女性生殖系统感染中的用途。
实施例
实施例1
称取7-ADCA 30g,加入50ml的二氯甲烷中,搅拌下滴加加入三乙胺5ml,溶液澄清后,继续反应1h;反应结束后,降温至-25℃,备用。
称取对羟基苯甘氨酸邓钾盐42g,加入二氯甲烷40ml和二甲基甲酰胺60ml的混合溶液中,在-25℃条件下,搅拌至溶解,滴加入氯甲酸乙酯12.8g,滴加速度为3mL/min,反应2h,制得混合酸酐。
-25℃条件下,将混合酸酐以2.5mL/min的滴加速度滴加到7-ADCA盐溶液中,保温反应3h。
反应结束后,搅拌下向反应体系中加入纯水100ml,滴加浓盐酸调节溶液pH至2.5,静置,取水层;向水层中滴加氨水调节pH至6.0,静置至产物析出,抽滤,干燥,得到头孢羟氨苄DMF溶剂化物。
在纯水:二甲基甲酰胺为95:5的混合溶液中溶解头孢羟氨苄DMF溶剂化物,加热至50℃使其饱和,趁热滤除不溶物;将反应体系以4℃/h缓慢降温至5℃,使产物析出。降温过程中不断搅拌,搅拌速率为350转/分。
将析出产物依次分散在5℃冷水、乙醇、丙酮中搅拌清洗,然后45℃下真空干燥2h。
实施例2
称取7-ADCA 50g,加入50ml的二氯甲烷中,搅拌下滴加加入三乙胺9ml,溶液澄清后,继续反应1.5h;反应结束后,降温至-30℃,备用。
称取对羟基苯甘氨酸邓钾盐60g,加入二氯甲烷45ml和二甲基甲酰胺65ml的混合溶液中,在-25℃条件下,搅拌至溶解,滴加入氯甲酸乙酯20.1g,滴加速度为2mL/min,反应2h,制得混合酸酐。
-25℃条件下,将混合酸酐以2.5mL/min的滴加速度滴加到7-ADCA盐溶液中,保温反应3h。
反应结束后,搅拌下向反应体系中加入纯水150ml,滴加浓盐酸调节溶液pH至2,静置,取水层;向水层中滴加氨水调节pH至6.0,静置至产物析出,抽滤,干燥,得到头孢羟氨苄DMF溶剂化物。
在纯水:二甲基甲酰胺为90:10的混合溶液中溶解头孢羟氨苄DMF溶剂化物,加热至45℃使其饱和,趁热滤除不溶物;将反应体系以3℃/h缓慢降温至2℃,使产物析出。降温过程中不断搅拌,搅拌速率为200转/分。
将析出产物依次分散在4℃冷水、乙醇、丙酮中搅拌清洗,然后45℃下真空干燥2h。
实施例3
称取7-ADCA 60g,加入50ml的二氯甲烷中,搅拌下滴加加入三乙胺15ml,溶液澄清后,继续反应1.5h;反应结束后,降温至-30℃,备用。
称取对羟基苯甘氨酸邓钾盐80g,加入二氯甲烷64ml和二甲基甲酰胺96ml的混合溶液中,在-25℃条件下,搅拌至溶解,滴加入氯甲酸乙酯26g,滴加速度为3.5mL/min,反应2h,制得混合酸酐。
-25℃条件下,将混合酸酐以3mL/min的滴加速度滴加到7-ADCA盐溶液中,保温反应3h。
反应结束后,搅拌下向反应体系中加入纯水180ml,滴加浓盐酸调节溶液pH至3,静置,取水层;向水层中滴加氨水调节pH至6.0,静置至产物析出,抽滤,干燥,得到头孢羟氨苄DMF溶剂化物。
在纯水:二甲基甲酰胺为95:5的混合溶液中溶解头孢羟氨苄DMF溶剂化物,加热至45℃使其饱和,趁热滤除不溶物;将反应体系以6℃/h缓慢降温至4℃,使产物析出。降温过程中不断搅拌,搅拌速率为400转/分。
将析出产物依次分散在3℃冷水、乙醇、丙酮中搅拌清洗,然后45℃下真空干燥2h。
实施例4
将实施例1制得的头孢羟氨苄粉碎处理,使其粉体粒径D90为25.8μm。按照以下处方和方法,制备规格为125mg/粒的头孢羟氨苄片剂。
将头孢羟氨苄250g、一水乳糖195g和羧甲基淀粉钠20g混合均匀后,将聚维酮25g溶解于75%的乙醇溶液中,制备软材,过20目尼龙筛制粒,50摄氏度干燥,整粒后加入微粉硅胶10g混合均匀,压片1000片,片剂的硬度为6-6.5N。制得规格为250mg/ml的头孢羟氨苄片剂。
实施例5
制备规格为125mg/粒的头孢羟氨苄胶囊剂
制备过程与实施例4相同,区别仅在于制备软材后过18目尼龙筛,干燥,整粒,填装胶囊即可。
实施例6
称取实施例1制得的头孢羟氨苄125g/强力霉素100g,一水乳糖90g,微晶纤维素45g,羧甲基淀粉钠6g,混合均匀;将9g聚维酮k-30溶解于体积分数为95%的乙醇水溶液中,制软材。将软材置于挤出滚圆造粒机上进行制粒,工艺参数为:挤出转速为25r·min-1;滚圆转速为30r·min-1;滚圆时间为40s。
将制得的颗粒在40℃烘箱中干燥1h,16目筛整粒。
将制得的颗粒进行包衣,包衣材料为羟丙基纤维素,包衣增重为5%。包衣工艺参数为:进风温度为40℃,工作频率35HZ,喷雾压力0.02MPa,喷液速度0.5ml·min-1,制得头孢羟氨苄/强力霉素微丸。
称取微丸,使其中含有头孢羟氨苄125g,强力霉素100g;再称取微晶纤维素300g,喷雾干燥甘露醇300g,交联聚维酮42g,苹果酸14g,阿司帕坦12g,微粉硅胶30g。物料混合均匀后,以片剂硬度3N压片。
实施例7
称取实施例1制得的头孢羟氨苄125g/琥乙红霉素125g,一水乳糖90g,微晶纤维素30g,羧甲基淀粉钠15g,混合均匀;将15g聚维酮k-30溶解于体积分数为95%的乙醇水溶液中,制软材。将软材置于挤出滚圆造粒机上进行制粒,工艺参数为:挤出转速为40r·min-1;滚圆转速为50r·min-1;滚圆时间为55s。
将制得的颗粒在45℃烘箱中干燥1h,16目筛整粒。
将制得的颗粒进行包衣,包衣材料为羟丙基纤维素,包衣增重为3%。包衣工艺参数为:进风温度为40℃,工作频率30HZ,喷雾压力0.03MPa,喷液速度0.5ml·min-1,制得头孢羟氨苄/琥乙红霉素微丸。
称取微丸,使其中含有头孢羟氨苄125g,琥乙红霉素125g;再称取微晶纤维素400g,喷雾干燥甘露醇210g,交联聚维酮56g,苹果酸8g,阿司帕坦14g,微粉硅胶10g。物料混合均匀后,以片剂硬度4N压片。
实施例8
称取实施例1制得的头孢羟氨苄125g/罗红霉素50g,一水乳糖100g,微晶纤维素32g,羧甲基淀粉钠9g,混合均匀;将9g聚维酮k-30溶解于体积分数为95%的乙醇水溶液中,制软材。将软材置于挤出滚圆造粒机上进行制粒,工艺参数为:挤出转速为30r·min-1;滚圆转速为40r·min-1;滚圆时间为50s。
将制得的颗粒在40℃烘箱中干燥1h,16目筛整粒。
称取颗粒,使其中含有头孢羟氨苄125g,罗红霉素50g;再称取微晶纤维素307g,喷雾干燥甘露醇306g,交联聚维酮30g,苹果酸14g,阿司帕坦16g,微粉硅胶25g。物料混合均匀后,以片剂硬度3N压片。
实验例
实验例1
取实施例1制得的头孢羟氨苄,其水分含量为1.6%。
采用HPLC法测定,其中,头孢羟氨苄的纯度为99.4%。
采用马尔文ZSP粒度仪测定头孢羟氨苄的粒径,结果如下表所示:
可见,不同批次的头孢羟氨苄的粒径基本相当,说明生产重现性可靠。
实验例2
取实施例1制得的头孢羟氨苄,在长期试验条件(温度25±2℃,湿度为60%±10%)下放置18个月后,根据药典2015版头孢羟氨苄项下HPLC法测定头孢羟氨苄及杂质的含量,结果如下:
时间 | 头孢羟氨苄 | 杂质A | 杂质B | 杂质C |
0月 | 99.8% | 0.02% | 0.04% | 0.03% |
6月 | 99.7% | 0.02% | 0.05% | 0.05% |
12月 | 99.5% | 0.02% | 0.06% | 0.05% |
18月 | 99.2% | 0.03% | 0.07% | 0.06% |
实验例3
取实施例4制得的头孢羟氨苄片剂,在40±2℃、湿度为75%±5%条件下放置6个月后,HPLC法测定头孢羟氨苄和杂质的含量,结果如下:
实施例2:
时间/月 | 头孢羟氨苄 | 杂质A | 杂质B | 杂质C |
0 | 98.7% | 0.02% | 0.05% | 0.04% |
1 | 98.5% | 0.02% | 0.05% | 0.05% |
3 | 98.1% | 0.03% | 0.07% | 0.06% |
6 | 97.9% | 0.03% | 0.08% | 0.07% |
实施例4中制得的头孢羟氨苄片剂在加速条件下依然保持良好的质量稳定性,有助于提高制剂的货架期和使用安全性。
实验例4
取实施例6、7、8制得的头孢羟氨苄制剂,在温度40±2℃、湿度75%±5%下放置6个月后,HPLC法测定头孢羟氨苄和杂质的含量,药物活性成分(强力霉素、琥乙红霉素、罗红霉素)的含量,结果如下:
实施例2:
实施例3:
实施例4:
可见,复方制剂在加速条件下依然保持良好的质量稳定性,有助于提高制剂的货架期和使用安全性。
实验例5
在健康雌性小鼠宫内分别接种大肠埃希菌、解脲支原体、沙眼衣原体造模,得到具有宫内混合感染的模型小鼠。
各组选用造模小鼠50只,将实施例6、7和8中的药物用量换算为小鼠用量,灌胃给药,按照下表给药进行实验组和对照组试验:
给药频率每天1次;治疗10天后,处死小鼠,解剖,检测宫内感染情况。其中,感染症状消失为治愈;症状部分减轻为显效;症状无减轻或有加重为无效。经统计,治疗结果如下:
可见,复方制剂对大肠杆菌、支原体和衣原体引起的宫内混合感染具有良好的治疗效果。
实验例6
使用大肠埃希菌对健康雌性小鼠造模,得到宫颈炎感染的模型小鼠。
模型小鼠50只,将实施例4中的药物按50mg/kg的剂量灌胃给药,每天1次,治疗10天后,处死小鼠,解剖,检测宫颈炎感染情况。
其中,感染症状消失为治愈;症状部分减轻为显效;症状无减轻或有加重为无效。
经统计发现,治愈26只,显效22只,无效2只。治愈率达到了96%。
实验例7
将实施例6中制得的片剂进行体内崩解时限试验。
健康成人受试者10名为实验对象,受试者事先用水漱口,然后将片置于舌面上,开始计时,期间不用水,不允许咀嚼,至片剂完全崩解,记时为崩解时限;继续计时,至苦味出现。
结果发现:
崩解时限的平均值为26s;出现苦味的平均时间为35s。可见,在正常服用时间下是很少感觉到苦味的。
实验例8
以比格犬为试验对象,对实施例6中制得的片剂进行体内药代动力学试验,具体如下:
试验前将12只雄性比格犬随机分成两组,试验前禁食12h,不禁水,对照组给予市售头孢羟氨苄片(125mg规格,石药欧意),实验组给予实施例6中制得的头孢羟氨苄口腔崩解片,以完整片剂塞入比格犬咽部,注入适量清水使其吞咽。给药后分别于5,10,15,30,45,60,90min取后肢静脉血3ml,离心,取上层血浆,HPLC检测血药浓度,绘制药时曲线。
在图1中可以看出,自制头孢羟氨苄口腔崩解片迅速,相较市售片剂而言,具有更快的吸收速度和更短的达峰时间;同时,对于相同剂量的两种药物而言,本发明提供的头孢羟氨苄制剂的体内峰浓度略高于市售片剂,说明本发明提供的制剂中主药的吸收更好。
图2为强力霉素的药时曲线,在体内,强力霉素和头孢羟氨苄共同存在0.5h,可以发挥协同作用,提高抗菌作用。
实验例9
实施例4中制得的头孢羟氨苄制剂进行临床试验,选定具有生殖系统感染的盆腔炎感染的21-59周岁的女性患者30例进行研究。
盆腔炎感染入组标准为:大肠埃希菌感染的盆腔炎患者。
治疗方法:治疗时口服实施例4制得的头孢羟氨苄片,每次剂量为500mg,一天二次。在治疗期间停止性生活。治疗周期为14天。
评价标准
治愈:症状及体征消失,血象恢复正常。有效:症状及体征部分减轻。无效:症状无减轻或有加重。
治疗结果:
在治疗剂量下,头孢羟氨苄的治疗效果良好。经统计,痊愈21人,有效为7人,无效为2人,治疗有效率达到了93.3%。
在治疗过程中,未发现过敏事件。
实验例10
使用实施例4中制得的头孢羟氨苄制剂进行临床试验,选定具有生殖系统感染中的阴道炎感染的21-59周岁的女性患者20例进行研究。
其中,阴道炎感染的入组标准为:临床症状为白带量多,色黄,有脓性分泌物,淋病奈瑟菌呈阳性患者。
治疗方法:口服实施例4制备的头孢羟氨苄片,药物剂量为500mg,一天两次。治疗期间停止性生活。
疗效判定:
痊愈:临床症状消失,淋病奈瑟菌培养呈阴性。有效:临床症状明显改善,淋病奈瑟菌培养呈弱阳性。无效:临床症状无改善,淋病奈瑟菌培养呈阳性。
治疗周期:7天。
治疗结果:
抽血留样,检测血样中头孢羟氨苄的血药浓度,计算受试者的平均值,绘制药时曲线,如图3所示。
可见,药时曲线上,头孢羟氨苄的峰浓度(Cmax)24.8为μg/mL,达峰时间约为45min,血清除半衰期约为2.1h。
因此,在治疗剂量下,头孢羟氨苄的治疗效果良好。经统计,痊愈9人,有效为10人,无效为1人,治疗有效率达到了95%。
其中,在治疗过程中,未发现口服过敏事件。
实施例11
使用实施例5中制得的头孢羟氨苄制剂进行临床试验,选定患有宫颈炎的21-59周岁的女性患者40例进行研究。其中,宫颈炎感染的入组标准为:伴有大肠埃希菌的宫颈炎患者。
治疗方法:口服实施例5制得的头孢羟氨苄胶囊,每次口服两粒,一天二次。治疗期间停止性生活。治疗7天。
评价标准为:
痊愈:症状和体征消失,大肠埃希菌镜检和培养均阴性;
有效:病情明显好转,大肠埃希菌镜检和培养均阴性;
无效:用药后无好转或加重。
在治疗剂量下,头孢羟氨苄的治疗效果良好。经统计,痊愈28人,有效为9人,无效为3人,治疗有效率达到了92.5%。
在治疗过程中,未发现过敏事件。
实施例12
使用实施例6中制得的头孢羟氨苄制剂进行临床试验,选定患有子宫内膜炎的21-59周岁的女性患者30例进行研究。其中,子宫内膜炎感染的入组标准为:伴有大肠埃希菌和沙眼衣原体感染的子宫内膜炎患者
治疗方法:口服实施例6制得的头孢羟氨苄口崩片,每次口服两粒,一天二次。治疗期间停止性生活。治疗10天。
评价标准
显效:临床症状消失,月经恢复正常,超声检查炎症消失;有效:临床症状好转,超声检查炎症好转,子宫内膜增厚;无效:未达到上述指标,甚至加重。
在治疗剂量下,该复方制剂的治疗效果良好。经统计,痊愈18人,有效为9人,无效为3人,治疗有效率达到了90%。
在治疗过程中,未发现过敏事件。
本发明提供的头孢羟氨苄复方制剂服用简单便捷,不需要多种药物同时服用,利于患者尤其是具有吞咽困难的患者服用;并且,复方制剂中头孢羟氨苄和药物活性物质协同作用,提高了治疗效果。
以上结合具体实施方式和范例性实例对本发明进行了详细说明,不过这些说明并不能理解为对本发明的限制。本领域技术人员理解,在不偏离本发明精神和范围的情况下,可以对本发明技术方案及其实施方式进行多种等价替换、修饰或改进,这些均落入本发明的范围内。本发明的保护范围以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.头孢羟氨苄或其组合物,其特征在于,所述头孢羟氨苄的含量为99%以上。
2.根据权利要求1所述的头孢羟氨苄或其组合物,其特征在于,所述头孢羟氨苄或其组合物中还含有
杂质A,其含量在0.2%以下;和/或,
杂质C,其含量在0.1%以下。
3.根据权利要求1所述的头孢羟氨苄或其组合物,其特征在于,所述头孢羟氨苄或其组合物中还含有杂质B,
其含量在0.2%以下。
4.一种头孢羟氨苄或其组合物的制备方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:
步骤1:将7-ADCA分散于二氯甲烷中,加入有机碱,搅拌至澄清,制得7-ADCA盐溶液,降温至-20~-30℃,备用;
步骤2:向二氯甲烷和二甲基甲酰胺混合溶剂中加入对羟基苯甘氨酸邓钾盐,搅拌溶解,加入氯甲酸乙酯,在-20~-30℃下反应1-3h,制得混合酸酐;
步骤3:在-20~-30℃下,将步骤2中制得的混合酸酐滴加到步骤1中制得的溶液中,反应2-4h;
步骤4:反应结束后,向反应体系中加入纯水,加酸调节pH后取水层,加碱,析出产物,得到头孢羟氨苄DMF溶剂化物;
步骤5:将制得的头孢羟氨苄DMF溶剂化物溶解于结晶溶剂中,冷却析出,得到头孢羟氨苄单水合物。
5.一种使用权利要求1或2所述的头孢羟氨苄或其组合物的制剂,其特征在于,所述制剂为片剂、胶囊剂、干混悬剂或颗粒剂。
6.一种使用权利要求1或2所述的头孢羟氨苄或其组合物的复方制剂,其特征在于,所述复方制剂中包括有头孢羟氨苄和药物活性成分;
优选所述药物活性物质选自四环素、克拉霉素、强力霉素、甲砜霉素、红霉素、洛美沙星、罗红霉素、阿奇霉素、乙酰螺旋霉素、两性霉素、喷他霉素、琥乙红霉素、依托红霉素、氟红霉素和非达霉素。
7.根据权利要求6所述的制剂,其特征在于,所述制剂由包括以下重量配比的组分制成:
8.根据权利要求3或4所述的制剂,其特征在于,所述混合微丸中每种微丸由包括以下重量配比的组分制成:
9.一种权利要求6-8之一所述复方制剂的制备方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
(1)将头孢羟氨苄或药物活性成分微丸中处方量的粘合剂溶解后,湿润其余的混合均匀的物料以制软材,挤压滚圆制粒,干燥、流化床包衣,制得微丸,混合后得到混合微丸;
(2)将处方量的复方微丸、填充剂、崩解剂、掩味剂、润滑剂混合均匀后,压片,即得。
10.权利要求1-3之一所述头孢羟氨苄或其组合物、权利要求5-8之一所述制剂在制备用于治疗女性生殖系统感染的药物中的用途。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1618428A (zh) * | 2004-02-27 | 2005-05-25 | 中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 头孢羟氨苄口腔崩解片及其制备方法 |
US20070072945A1 (en) * | 2004-03-31 | 2007-03-29 | Pohoreski Anton | Sulphur-containing oils for controlling plant pathogens and stimulating nutrient uptake |
CN101596163A (zh) * | 2008-06-06 | 2009-12-09 | 四川保宁制药有限公司 | 阿咖酚微丸制剂及其制备方法 |
CN104822375A (zh) * | 2012-08-01 | 2015-08-05 | 整体护肤有限责任公司 | 用于局部使用的抗菌组合物 |
-
2018
- 2018-08-16 CN CN201810936467.5A patent/CN109776573A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1618428A (zh) * | 2004-02-27 | 2005-05-25 | 中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 头孢羟氨苄口腔崩解片及其制备方法 |
US20070072945A1 (en) * | 2004-03-31 | 2007-03-29 | Pohoreski Anton | Sulphur-containing oils for controlling plant pathogens and stimulating nutrient uptake |
CN101596163A (zh) * | 2008-06-06 | 2009-12-09 | 四川保宁制药有限公司 | 阿咖酚微丸制剂及其制备方法 |
CN104822375A (zh) * | 2012-08-01 | 2015-08-05 | 整体护肤有限责任公司 | 用于局部使用的抗菌组合物 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
专家编写组编: "《中西医结合医师实践技能应试指导》", 31 January 2010 * |
刘云: "HPLC法测定头孢羟氨苄原料及其制剂中有关物质的研究", 《中国药品标准》 * |
张锁庆: "头孢羟氨苄的合成研究", 《中国学位论文全文数据库》 * |
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