CN1732951A - 头孢曲松钠与他唑巴坦钠组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢曲松钠与他唑巴坦钠组合物，含有效成分头孢曲松钠和他唑巴坦钠，二者的重量比为：1～10∶1，优选配比2：～8∶1，最佳配比4∶1。本复方制剂具有明显增强了对革兰阴性菌的抗菌作用，尤其是对大肠埃希菌、克雷伯菌、沙雷菌、阴沟肠杆菌、枸橡酸杆菌的抗菌作用。有效解决了近年来由于广泛大量选用头孢菌素，导致细菌对三代头孢菌高度耐药的问题。试验结果证实，酶抑制剂他唑巴坦钠的加入则明显提高了头孢曲松钠对耐药菌的抗菌作用，可将抗菌谱拓展到产超广谱β－内酰胺酶的细菌，使药理活性较单组分明显增加，且其毒副作用未较原组分增加。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有广谱抗菌作用的药物组合物，特别是涉及一种头孢曲松钠与他唑巴坦钠的组合物。
背景技术
头孢曲松钠又名头孢三嗪，商品名为罗塞秦，该药品是1978年开发成功的第一个长效第三代头孢菌素。本品能抑制细菌细胞壁合成过程中粘肽的合成，影响肽链的交叉连接，使细胞不能形成完整的细胞壁而杀菌。并具有广谱、长效、高效、低毒等特点，对耐多种抗菌药的革兰氏菌及绿脓杆菌都有抗菌作用，但对革兰氏阴性菌产生的ESBLs的稳定性差，有一定的耐药性。
细菌耐药是细菌屈从于抗生素的选择性压力而得以延续的一种自然选择。这种耐药性既可以在细菌间传播，又能在全世界范围内扩散，由耐药菌引起的感染常常是难治性的，甚至是致死的。所以研究细菌的耐药趋势与新的抗菌手段，已成为人类保护自己生存的一个长期乃至永恒的课题。
发明内容
本发明是旨在解决头孢曲松钠对细菌的耐药性问题，提供一种既能保持对革兰阳性菌的较强的抗菌作用，又能明显加强对革兰阴性菌的抗菌作用的具有强效广谱抗菌作用的头孢曲松钠与他唑巴坦钠的组合物。
本发明头孢曲松钠与他唑巴坦钠组合物是由头孢曲松钠与他唑巴坦钠按1~10∶1的重量比混合而成。
头孢曲松钠与他唑巴坦钠的优选重量比为：2∶~8∶1头孢曲松钠与他唑巴坦钠的最佳重量比为4∶1。
他唑巴坦(taobactam)是一种竞争性不可逆的广谱β-内胺酶抑制剂，可以抑制β-内酰胺酶活性，使β-内酰胺类抗生素不被或少被其分解。能有效抑制革兰阴性菌产生的各种质粒介导的β-内酰胺酶，尤其它是广泛分布在TEM和SHV类酶的强抑制剂，它还抗克雷伯菌、变形杆菌和拟杆菌产生的染色体介导酶以及葡萄球菌产生的青霉素酶，它的抗酶谱包括I-V型β-内酰胺酶，特别是对难控制的染色体介导的I型酶也有效，因此，它与β-内酰胺类抗生素联合应用后，能获得良好的协同作用。
本发明的贡献在于，它有效解决了近年来由于广泛大量选用头孢菌素，导致细菌对三代头孢菌高度耐药的问题。试验结果证实，本发明复方制剂明显增强了对革兰阴性菌的抗菌作用，尤其是对大肠埃希菌、克雷伯菌、沙雷菌、阴沟肠杆菌、枸橡酸杆菌的抗菌作用。酶抑制剂他唑巴坦钠的加入则明显提高了头孢曲松钠对耐药菌的抗菌作用，可将抗菌谱拓展到产超广谱β-内酰胺酶的细菌，使药理活性较单组分明显增加，且其毒副作用未较原组分增加。
本头孢曲松钠与他唑巴坦钠组合物按如下工艺制备：
a、将1~10份重量的头孢曲松钠与1份重量的他唑巴坦钠置于100级洁净室内的混合机中混合搅拌3～8分钟，过40目筛；
b、将混合粉再置于混合机中混合3～8分钟，再过40目筛；如此反复2～5次；
c、混合完成后经检验中间体含量合格后，进行无菌分装。
在对混合粉进行无菌分装过程中采用二次充氮工艺，使药液瓶中的含氧量在1％左右。
具体实施方式
下列实施例是对本发明的进一步解释和说明，对本发明不构成任何限制。
实施1 头孢曲松钠与他唑巴坦钠组合物的制备例之一
取2份(重量)的头孢曲松钠与他唑巴坦钠组合物与1份(重量)的他唑巴坦钠，置于100级洁净室内的V型混合机中，混合5分钟，过30目筛；将混合药液再置于混合机中混合5分钟，再过30目筛；如此反复3次；将混合药粉装于无菌罐中，严封。再依照临床用质量标准检验中间体含量，合格后进行无菌分装。为减少残留氧量对药品含量的影响，在无菌分装过程中采用二次充氮工艺，使药液瓶中的含氧量控制在1％左右(一次充氮，残留氧量在5％左右)，以确保在贮存期间药品含量的稳定。分装操作方法采用制药工业中常规的无菌分装工艺。
实施例2 本头孢曲松钠与他唑巴坦钠组合物的制备例之二
取4份(重量)的头孢曲松钠与他唑巴坦钠组合物与1份(重量)的他唑巴坦钠，置于100级洁净室内的V型混合机中，混合5分钟，过30目筛；将混合药液再置于混合机中混合5分钟，再过30目筛；如此反复3次；将混合药粉装于无菌罐中，严封。再依照临床用质量标准检验中间体含量，合格后进行无菌分装。为减少残留氧量对药品含量的影响，在无菌分装过程中采用二次充氮工艺，使药液瓶中的含氧量控制在1％左右(一次充氮，残留氧量在5％左右)，以确保在贮存期间药品含量的稳定。分装操作方法采用制药工业中常规的无菌分装工艺。
实施例3 本头孢曲松钠与他唑巴坦钠组合物的制备例之三
取5份(重量)的头孢曲松钠与他唑巴坦钠组合物与1份(重量)的他唑巴坦钠，置于100级洁净室内的V型混合机中，混合5分钟，过30目筛；将混合药液再置于混合机中混合5分钟，再过30目筛；如此反复3次；将混合药粉装于无菌罐中，严封。再依照临床用质量标准检验中间体含量，合格后进行无菌分装。为减少残留氧量对药品含量的影响，在无菌分装过程中采用二次充氮工艺，使药液瓶中的含氧量控制在1％左右(一次充氮，残留氧量在5％左右)，以确保在贮存期间药品含量的稳定。分装操作方法采用制药工业中常规的无菌分装工艺。
实施例4 体外抗菌试验
本例采用头孢曲松钠与他唑巴坦钠组合物(头孢曲松钠与他唑巴坦钠2∶1、4∶1、5∶1)、头孢曲松钠单剂、他唑巴坦钠单剂及新菌必治(头孢曲松钠与舒巴坦钠1.0∶0.5)分别对临床分离致病菌的体外抗菌作用进行检测。
1、实验细菌：实验所用临床分离菌株共计411株(其中产β-内酰胺酶菌173株，产酶率为42.1％)，包括金黄色葡萄球菌40株(产酶20株)、表皮葡萄球菌23株(产酶10株)、大肠埃希菌40株(产酶20株)、铜绿假单胞菌38株(产酶18株)、其它假单胞菌32株(产酶的20株，包括粪产碱假单胞菌7株、施氏假单胞菌5株、洋葱假单胞菌8株)、肺炎克雷伯菌39株(产酶10株)、其它克雷伯菌30株(产酶10株，包括臭鼻克雷伯菌9株、产酸克雷伯菌1株)、嗜麦芽窄食单胞菌25株(产酶10株)、沙雷菌属菌28株(产酶10株，包括深红沙雷菌2株；液化沙雷菌5株；粘质沙雷菌3株)、鲍曼不动杆菌31株(产酶16株)、肠杆菌属菌38株(产酶14株；包括阴沟肠杆菌5株、产气肠杆菌1株、聚团肠杆菌7株、板畸肠杆菌1株)、沙门菌属菌6株(产酶2株)、志贺菌属菌14株(产酶4株，包括鲍氏志贺菌3株、痢疾志贺菌1株)、枸橼酸杆菌属菌18株(产酶9株)、流感嗜血杆菌9株，均为湖南长沙地区各大医院近二年的临床分离菌株，经API 20E、20NE、NH及常规方法重新鉴定。
每株细菌在实验前经琼脂平板分纯，37℃过夜新鲜培养，做适当稀释后用于实验。每次实验均用大肠埃希菌ATCC25922、金黄色葡萄球菌ATCC25923和铜绿假单胞菌ATCC27853作为敏感实验质控菌株。
2、培养基及培养条件：
(1)流感嗜血杆菌在M-H培养基中加入8％~10％脱纤维羊血制成“巧克力”培养基0，5％CO2环境中37℃培养42~48h；
(2)其它细菌均为M-H培养基，37℃培养18~20h。
3、最低抑菌浓度(MIC)的测定：采用琼脂二倍稀释法，细菌接种于含有系列倍比稀释浓度药物的琼脂平皿表面，菌液终浓度为104CFU/ml，药物终浓度梯度为0.03125，0.0625，0.125，0.25，0.5，1.0，2，4，8，16，32，64，128，256ug/ml，于37℃培养20~24h观察结果，接种区菌落少于5个或未见细菌生长的即为阴性结果，出现阴性结果的最低药物浓度即为该药对细菌的最低抑菌浓度(MIC)。
4、最低杀菌浓度(MBC)的测定：先用肉汤二倍稀释法测定受试药物的MIC值，再将肉眼观察无细菌生长管的培养液0.1ml转种于营养琼脂平皿表面，37℃继续培养18h，接种平皿菌落少于5个或未见细菌生长的即为阴性结果，出现阴性结果的最低药物浓度即为最低杀菌浓度。
5、pH值、接种菌量和血清浓度对MIC的影响：细菌接种量改变(103，105，107CFU/ml)对本发明头孢曲松钠与他唑巴坦钠组合物的MIC有一定影响，随着细菌接种浓度的增加，其MIC有增高趋势，培养基pH、血清浓度对本品MIC无明显影响。
6、实验结果：
(1)、头孢曲松钠与他唑巴坦钠组合物及各对照药物对411株临床分离菌的MIC测定结果见表1。
表1 头孢曲松钠他唑巴坦钠(4∶1)及各对照药物的体外MIC测定结果
| 试验菌 | 试验药物 | MIC50(ug/ml) | MIC90(ug/ml) | MODEmic(ug/ml) | MICrange(ug/ml) |
| 产酶金黄色葡萄球菌(MRSA)n＝20 | CROTAZCRO/TAZ(1∶1)CRO/TAZ(2∶1)CRO/TAZ(4∶1)CRO/TAZ(8∶1)CRO/SBT(1∶0.5) | 12812834486 | 128＞25688.8163232 | 12812824444 | 32-256128-＞2561-161-162-164-642-32 |
| 非产酶金黄色葡萄球菌(MSSA)n＝20 | CROTAZCRO/TAZ(1∶1)CRO/TAZ(2∶1)CRO/TAZ(4∶1)CRO/TAZ(8∶1)CRO/SBT(1∶0.5) | 412884444 | 4.4128168.88816 | 412844444 | 0.5-1664-2562-322-322-161-162-16 |
| 产酶表皮葡萄球菌(MRSE)n＝10 | CROTAZCRO/TAZ(1∶1)CRO/TAZ(2∶1)CRO/TAZ(4∶1)CRO/TAZ(8∶1)CRO/SBT(1∶0.5) | 642564441612 | 1282561616323235.2 | 642564164328 | 32-128128-2561-161-161-324-321-64 |
| 非产酶表皮葡萄球菌(MSSE)n＝13 | CROTAZCRO/TAZ(1∶1)CRO/TAZ(2∶1)CRO/TAZ(4∶1)CRO/TAZ(8∶1)CRO/SBT(1∶0.5) | 26444224 | 412814.484416 | 212844222 | 0.25-832-2561-321-160.5-80.5-80.5-32 |
| 产ESBLs的大肠埃希菌n＝20 | CROTAZCRO/TAZ(1∶1)CRO/TAZ(2∶1)CRO/TAZ(4∶1)CRO/TAZ(8∶1)CRO/SBT(1∶0.5) | 321280.50.50.521.5 | 64256122.24.44.4 | 6412810.250.2544 | 16-12864-＞2560.125-10.125-40.125-40.25-160.125-16 |
| 不产ESBLs的大肠埃希菌n＝20 | CROTAZCRO/TAZ(1∶1)CRO/TAZ(2∶1)CRO/TAZ(4∶1)CRO/TAZ(8∶1)CRO/SBT(1∶0.5) | 0.031251280.1250.1250.06250.06250.0625 | 0.1251280.2750.250.250.1250.125 | 0.031251280.1250.1250.06250.031250.0625 | 0.03-0.2564-2560.03-0.50.03-0.50.03-0.250.03-0.1250.03-0.125 |
| 产ESBLs的铜绿假单胞菌n＝18 | CROTAZCRO/TAZ(1∶1)CRO/TAZ(2∶1)CRO/TAZ(4∶1)CRO/TAZ(8∶1)CRO/SBT(1∶0.5) | 642566464646464 | 128＞25612812883.9128128 | 64＞2566464646464 | 32-256128-＞25632-12832-12832-12832-12832-128 |
| 不产ESBLs的铜绿假单胞菌n＝20 | CROTAZCRO/TAZ(1∶1)CRO/TAZ(2∶1)CRO/TAZ(4∶1)CRO/TAZ(8∶1)CRO/SBT(1∶0.5) | 322566464323232 | 64＞256128646435.264 | 322566464323264 | 8-6464-＞25616-12816-1288-648-648-128 |
| 产BLs的粪产碱假单胞菌n＝7 | CROTAZCRO/TAZ(1∶1)CRO/TAZ(2∶1)CRO/TAZ(4∶1)CRO/TAZ(8∶1)CRO/SBT(1∶0.5) | 6419221142 | 1282565.65.65.6165.6 | 32256210.2542 | 32-12864-＞2560.25-80.25-80.25-82-160.25-8 |
| 产BLs的施氏假单胞菌n＝5 | CROTAZCRO/TAZ(1∶1)CRO/TAZ(2∶1)CRO/TAZ(4∶1)CRO/TAZ(8∶1)CRO/SBT(1∶0.5) | 322560.1250.1250.12520.125 | 64＞2561.623.242.8 | 642560.12520.12540.125 | 16-64256-＞2560.0625-20.0625-20.0625-40.125-40.0625-4 |
| 产BLs的洋葱假单胞菌n＝8 | CROTAZCRO/TAZ(1∶1)CRO/TAZ(2∶1)CRO/TAZ(4∶1)CRO/TAZ(8∶1)CRO/SBT(1∶0.5) | 9625663483 | 166.42563220.815.23232 | 64256322482 | 64-256128-2561-321-322-324-321-32 |
| 不产BLs的其它假单胞菌n＝12 | CROTAZCRO/TAZ(1∶1)CRO/TAZ(2∶1)CRO/TAZ(4∶1)CRO/TAZ(8∶1)CRO/SBT(1∶0.5) | 1.59643323 | 425615.288415.2 | 46482822 | 0.125-864-2560.25-160.25-160.125-80.125-80.25-16 |
| 产ESBLs的肺炎克雷伯菌n＝10 | CROTAZCRO/TAZ(1∶1)CRO/TAZ(2∶1) | 321920.50.1875 | 70.42562.22 | 322560.1250.125 | 16-12864-2560.125-40.125-2 |
| CRO/TAZ(4∶1)CRO/TAZ(8∶1)CRO/SBT(1∶0.5) | 0.252.52.5 | 2.2816 | 0.2544 | 0.0625-40.25-80.0625-16 | |
| 不产ESBLs的肺炎克雷伯菌n＝29 | CROTAZCRO/TAZ(1∶1)CRO/TAZ(2∶1)CRO/TAZ(4∶1)CRO/TAZ(8∶1)CRO/SBT(1∶0.5) | 0.0625640.250.1250.1250.1250.125 | 0.2512820.50.250.30.5 | 0.0625640.250.1250.06250.1250.125 | 0.03125-0.532-1280.0625-20.0625-20.03125-20.03125-20.03125-4 |
| 产ESBLs的其它克雷伯菌n＝10 | CROTAZCRO/TAZ(1∶1)CRO/TAZ(2∶1)CRO/TAZ(4∶1)CRO/TAZ(8∶1)CRO/SBT(1∶0.5) | 6412821.251.564 | 12825644.48.8328.8 | 6412820.50.062548 | 32-12864-2560.0625-40.03125-80.03125-160.0625-320.125-16 |
| 不产ESBLs的其它克雷伯菌n＝20 | CROTAZCRO/TAZ(1∶1)CRO/TAZ(2∶1)CRO/TAZ(4∶1)CRO/TAZ(8∶1)CRO/SBT(1∶0.5) | 0.2512810.50.50.250.5 | 1.11284221.22.2 | 0.2512820.1250.50.250.125 | 0.03125-232-＞2560.125-80.125-40.0625-40.03125-20.125-32 |
| 产ESBLs的嗜麦芽窄食单胞菌n＝10 | CROTAZCRO/TAZ(1∶1)CRO/TAZ(2∶1)CRO/TAZ(4∶1)CRO/TAZ(8∶1)CRO/SBT(1∶0.5) | 1282563232486464 | 140.825670.470.470.470.470.4 | 1282563232326464 | 64-256128-＞25632-12832-12832-12832-12832-128 |
| 不产ESBLs的嗜麦芽窄食单胞菌n＝15 | CROTAZCRO/TAZ(1∶1)CRO/TAZ(2∶1)CRO/TAZ(4∶1)CRO/TAZ(8∶1)CRO/SBT(1∶0.5) | 322566464643264 | 102.4256128102.46464102.4 | 322566464323264 | 32-256128-＞25632-12832-12832-12832-12832-128 |
| 产ESBLs的沙雷菌属菌n＝10 | CROTAZCRO/TAZ(1∶1)CRO/TAZ(2∶1)CRO/TAZ(4∶1)CRO/TAZ(8∶1)CRO/SBT(1∶0.5) | 641920.50.50.50.53 | 128＞2563.22.63.45.28.8 | 64＞2560.06250.06250.1250.50.0625 | 16-256128-＞2560.0625-80.0625-80.03125-160.03125-160.0625-16 |
| 不产ESBLs的沙雷 | CRO | 0.125 | 0.25 | 0.125 | 0.03125-2 |
| 菌属n＝18 | TAZCRO/TAZ(1∶1)CRO/TAZ(2∶1)CRO/TAZ(4∶1)CRO/TAZ(8∶1)CRO/SBT(1∶0.5) | 960.250.250.1250.1250.25 | 12810.50.50.3250.5 | 1280.250.250.1250.1250.5 | 32-1280.0625-80.0625-40.0625-40.0625-40.0625-8 |
| 产ESBLs的不动杆菌属n＝16 | CROTAZCRO/TAZ(1∶1)CRO/TAZ(2∶1)CRO/TAZ(4∶1)CRO/TAZ(8∶1)CRO/SBT(1∶0.5) | 9612842388 | 1282562424161632 | 128128424168 | 16-12864-2560.25-320.125-320.125-640.125-640.125-64 |
| 不产ESBLs的不动杆菌属n＝15 | CROTAZCRO/TAZ(1∶1)CRO/TAZ(2∶1)CRO/TAZ(4∶1)CRO/TAZ(8∶1)CRO/SBT(1∶0.5) | 46444444 | 812825.616161625.6 | 86448410.25 | 0.125-1632-＞2560.25-320.25-320.125-160.125-320.25-32 |
| 产ESBLs的肠杆菌属n＝14 | CROTAZCRO/TAZ(1∶1)CRO/TAZ(2∶1)CRO/TAZ(4∶1)CRO/TAZ(8∶1)CRO/SBT(1∶0.5) | 6412822386 | 1282566.8813.627.216 | 64128228162 | 32-128128-2560.25-160.125-160.125-162-322-32 |
| 不产ESBLs的肠杆菌属n＝24 | CROTAZCRO/TAZ(1∶1)CRO/TAZ(2∶1)CRO/TAZ(4∶1)CRO/TAZ(8∶1)CRO/SBT(1∶0.5) | 0.7512822112 | 21288843.48 | 264440.12522 | 0.0625-864-＞2560.25-160.125-160.125-80.0625-80.125-16 |
| 产BLs的沙门、志贺菌n＝6 | CROTAZCRO/TAZ(1∶1)CRO/TAZ(2∶1)CRO/TAZ(4∶1)CRO/TAZ(8∶1)CRO/SBT(1∶0.5) | 0.5640.093750.093750.093750.093750.09375 | 1.5960.1250.1250.1250.1250.125 | 0.5640.1250.1250.1250.1250.125 | 0.25-232-1280.03-0.1250.03-0.1250.03-0.1250.03-0.1250.03-0.125 |
| 不产BLs的沙门志贺菌属 | CROTAZCRO/TAZ(1∶1) | 0.0625640.1875 | 0.125108.80.425 | 0.0625320.25 | 0.03125-0.2532-1280.0625-0.5 |
| n＝14 | CRO/TAZ(2∶1)CRO/TAZ(4∶1)CRO/TAZ(8∶1)CRO/SBT(1∶0.5) | 0.1250.06250.06250.0625 | 0.21250.21250.1250.2125 | 0.1250.06250.031250.0625 | 0.0625-0.250.03125-0.250.03-0.1250.0625-0.25 |
| 产BLs的枸橼酸杆菌属n＝9 | CROTAZCRO/TAZ(1∶1)CRO/TAZ(2∶1)CRO/TAZ(4∶1)CRO/TAZ(8∶1)CRO/SBT(1∶0.5) | 64128410.522 | 128256169.69.61616 | 641281680.588 | 32-12864-2560.125-160.125-160.125-160.125-160.25-16 |
| 不产BLs的枸橼酸杆菌属n＝9 | CROTAZCRO/TAZ(1∶1)CRO/TAZ(2∶1)CRO/TAZ(4∶1)CRO/TAZ(8∶1)CRO/SBT(1∶0.5) | 16442222 | 2.41289.68448 | 26442422 | 0.125-464-1282-160.5-80.5-40.125-40.5-8 |
| 不产BLs的流感嗜血杆菌n＝9 | CROTAZCRO/TAZ(1∶1)CRO/TAZ(2∶1)CRO/TAZ(4∶1)CRO/TAZ(8∶1)CRO/SBT(1∶0.5) | 0.03125640.06250.031250.031250.031250.0625 | 0.062576.80.1250.0750.0750.050.1 | 0.03125320.031250.031250.03125＜0.031250.03125 | ＜0.03-0.062532-1280.03-0.1250.03-0.1250.03-0.125＜0.03-0.0625＜0.03-0.125 |
上表中各代号表示为
CRO：头孢曲松钠(Ceftriaxone sodium)
TAZ：他唑巴坦钠(Tazobactam sodium)
CRO/TAZ：头孢曲松钠/他唑巴坦钠(Ceftriaxone sodium/Tazobactam sodium)
CRO/SBT：新菌必治(头孢曲松钠/舒巴坦钠；Ceftriaxone sodium/sulbactamsodium，1.0g/0.5g)
(2)本发明头孢曲松钠与他唑巴坦钠对产酶金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大肠埃希菌、施氏假单胞菌、洋葱假单胞菌、粪产碱假单胞菌、肺炎克雷伯菌、其它克雷伯菌、沙雷菌属菌、不动杆菌属、肠杆菌属、沙门、志贺菌、枸椽酸杆菌属的抗菌活力均显著强于单组分头孢曲松钠他、唑巴坦钠，比对照药新菌必治强或相近。
对所试产酶的铜绿假单胞菌的抗菌活力较弱，与单组分头孢曲松钠、对照药新菌必治相同，MIC50均为64ug/ml，MIC90均为128ug/ml，但显著强于他唑巴坦钠。
对所试产酶的嗜麦芽窄食单胞菌的抗菌活力也较弱，但强于单组分头孢曲松钠和对照药新菌必治，MIC50均≥32ug/ml，MIC90均≥70.4ug/ml，显著强于他唑巴坦钠。
对所试不产酶铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌的抗菌活力均较弱，与单组分头孢曲松钠、对照药新菌必治相近，MIC50均≥32ug/ml，但显著强于他唑巴坦钠。
对所试不产酶的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大肠埃希菌、其它假单胞菌(包括施氏假单胞菌、洋葱假单胞菌、粪产碱假单胞菌、恶臭假单胞菌)、肺炎克雷伯菌、其它克雷伯菌、沙雷菌属菌、不动杆菌、肠杆菌属、沙门、志贺菌属菌、流感嗜血杆菌、枸橼酸杆菌属，本发明头孢曲松钠与他唑巴坦钠组合物的抗菌活力强于或类似单组分头孢曲松钠及对照药新菌必治，明显强于单组分他唑巴坦钠。
(3)pH值、接种菌量和血清浓度对MIC的影响见表2、表3，4
表2 细菌浓度对头孢曲松钠他唑巴坦钠(4∶1)MIC的影响
| 菌株号 | 细菌名称 | 细菌浓度(CFU/ml) | ||
| 103 | 105 | 107 | ||
| 30562715FB93891312937551938367836163289 | 大肠埃希菌大肠埃希菌大肠埃希菌大肠埃希菌大肠埃希菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 | 0.1250.250.1250.031310.252448 | 0.1250.1250.1250.062512441632 | 0.1250.1250.250.1252416163264 |
| MINMAXMIC50MIC90MODE | 0.0312580.6254.40.125 | 0.0625321.517.60.125 | 0.12564335.20.125 | |
表3 pH值对头孢曲松钠他唑吧坦钠(4∶1)MIC的影响
| 菌株号 | 细菌名称 | pH | ||
| 5.0 | 7.0 | 9.0 | ||
| B2B33874261632553236F2332630562715FB938913129375519383678361632892913298036113112312534632968P1346726743848386925012274252836032824A102965A25shiy-25 | 不动杆菌不动杆菌产气肠杆菌产气肠杆菌产气肠杆菌产气肠杆菌产气肠杆菌产气肠杆菌大肠埃希菌大肠埃希菌大肠埃希菌大肠埃希菌大肠埃希菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌聚团肠杆菌聚团肠杆菌聚团肠杆菌聚团肠杆菌聚团肠杆菌聚团肠杆菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌液化沙雷菌液化沙雷菌液化沙雷菌液化沙雷菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌 | 20.50.06250.1250.06250.50.1250.50.250.06250.1250.06250.125814820.25410.1250.25864641281616640.250.250.1250.1250.1258320.12532 | 20.50.06250.1250.06250.06250.1250.250.50.06250.50.06250.125428440.5420.06250.2586464643216320.250.250.1250.06250.062516160.12532 | 20.1250.1250.1250.06250.50.1250.250.250.06250.50.1250.125828440.25420.1250.5163232641616320.1250.50.250.1250.12516160.062532 |
| MINMAX | N＝39 | 0.0625128 | 0.062564 | 0.062564 |
| MIC50MIC90MODE | 0.538.40.125 | 0.5320.0625 | 0.5320.125 |
表4 血清对头孢曲松钠他唑巴坦钠(4∶1)MIC的影响：
| 标本编号 | 细菌名称 | 血清浓度(％) | M-H对照 | ||
| 25 | 50 | 75 | |||
| B20B6B16B13B12B8B9B1041353874261632553236F233263237330130562715FB9389131293056K4K2K30K5K18K1937551938367836163289291329803611311231253463P1P2P3P4P5P7P19P20P23P24 | 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌产气肠杆菌产气肠杆菌产气肠杆菌产气肠杆菌产气肠杆菌产气肠杆菌产气肠杆菌产气肠杆菌大肠埃希菌大肠埃希菌大肠埃希菌大肠埃希菌大肠埃希菌大肠埃希菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌聚团肠杆菌聚团肠杆菌聚团肠杆菌聚团肠杆菌聚团肠杆菌聚团肠杆菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 | 2162160.25161680.1250.1250.50.1250.06250.125220.06250.1250.1250.1250.06250.06250.50.1250.1250.12540.250.12588216320.254140.50.564323232326464323264 | 48180.2532880.250.250.1250.1250.06250.0625140.06250.06250.06250.250.031250.06250.1250.250.06250.2520.50.125164416640.52221116641632323232646464 | 2160..5321164160.1250.12510.1250.06250.125220.06250.1250.06250.250.1250.250.250.1250.06250.2540.1250.0625884832141410.53212816326464646432128 | 2161160.5161680.1250.12510.1250.06250.125220.06250.1250.06250.250.031250.06250.250.1250.1250.2540.1250.06258448320.541210.532641632326464326432 |
| MINMAX | 0.062564 | 0.0312564 | 0.0625128 | 0.0312564 | |
| MIC50MIC90MODE | N＝50 | 2320.125 | 235.20.0625 | 2640.125 | 2320.125 |
(3)MBC及杀菌曲线：4∶1配比头孢曲松钠他唑巴坦钠对所试菌株的MBC值为其MIC值的4~48倍(表5)。杀菌曲线也表明本品具有杀菌作用，对所试金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌的杀菌作用均显著强于单组分头孢曲松钠和阳性对照药新菌必治。
表5 头孢曲松钠他唑巴坦钠(4∶1)对临床常见菌的MBC及其与MIC的比
| 细菌名称(株) | MIC50(μg/ml) | MBC50(μg/ml) | MBC/MIC(倍) |
| 金黄色葡萄球菌(10)大肠埃希菌(10)铜绿假单胞菌(10)肺炎克雷伯菌(10) | 30.15625640.125 | 242＞2566 | 812.8＞448 |
结论
本实施例表明，头孢曲松钠与他唑巴坦钠组合物有效地增强了头孢曲松钠对产酶菌株的抗菌活性，其抗菌活性比对照药新菌必治略强或相近。pH值和血清浓度改变对本品MIC无明显影响，接种细菌量增加时，其MIC有增加趋势。本品杀菌作用显著强于单组分头孢曲松钠和阳性对照药新菌必治。
实施例3 小鼠体内抗菌作用的试验
采用头孢曲松钠与他唑巴坦钠组合物(本例头孢曲松钠与他唑巴坦钠4∶1)、头孢曲松钠单剂、他唑巴坦钠单剂及新菌必治分别进行对小鼠体内抗菌作用的试验。
1、实验动物：清洁级昆明种小鼠，体重18～22g，雌雄各半，由海南省实验动物中心提供。合格证号：医动字第30-001号。
2、实验菌株：产酶细菌3株，金黄色葡萄球菌(6692)、大肠埃希菌(A11)和肺炎克雷伯菌(2336)，由海南省卫生厅医院内感染监控中心细菌室分离、提供。
3、最小致死量试验：将受试菌于37℃营养肉汤内培养18h后，用5％干酵母液倍比稀释。取小鼠腹腔注射稀释菌液，0.5ml/只，感染后观察14天，记录小鼠死亡数，以引起小鼠100％死亡的最低菌量为最小致死菌量(MLD)，用该菌量作为体内保护试验的感染菌量。
4、感染动物保护试验：小鼠试验前18h禁食不禁水，按体重、性别随机分组，每组10只，在预试验的基础上，选取1∶0.8为剂量比，按等比系列稀释法配制成不同浓度的受试药液。每种受试药物设6个剂量组，每鼠腹腔注射MLD菌液0.5ml，造成感染模型，于感染后即刻和6小时分别皮下注射不同浓度的受试药液(0.4ml/只)，连续观察7天，记录各组小鼠死亡情况，并对死亡小鼠进行肉眼尸检。用Bliss法计算各受试药物的ED50值及95％可信限。
5、小鼠腹腔注射产酶金黄色葡萄球菌(6692)感染后，皮下注射头孢曲松钠与他唑巴坦钠组合物，其ED50值为102.8mg/kg，比单组分头孢曲松钠低3.1倍，优于新菌必治(表6，7)。
小鼠腹腔注射产酶大肠埃希菌(A11)感染后，皮下注射头孢曲松钠与他唑巴坦钠组合物，其ED50值为3.2mg/kg，比单组分头孢曲松钠低15.7倍，优于新菌必治(表6，8)。
小鼠腹腔注射产酶肺炎克雷伯菌(2336)感染后，皮下注射头孢曲松钠与他唑巴坦钠组合物，其ED50值为86.4mg/kg，比单组分头孢曲松钠低4.4倍，明显优于新菌必治(表6，9)。
对死亡小鼠剖检肉眼观察，各受试药物治疗组和注射用水对照组小鼠均见前肢腋下及颌下淋巴结肿大，十二指肠及相邻空肠有2～5cm不等长度坏死。其余脏器未见明显异常。治疗组与对照组的死亡剖检结果无明显差异。
表6 不同配比头孢曲松钠他唑巴坦钠对感染小鼠的体内保护作用
| 感染菌 | 药物 | ED50(mg/kg) | 95％可信限(mg/kg) |
| 头孢曲松钠 | 323.6 | 271.2～386.2 | |
| 金黄色葡萄球菌(6692) | 头孢曲松钠他唑巴坦钠(2∶1)头孢曲松钠他唑巴坦钠(4∶1)头孢曲松钠他唑巴坦钠(8∶1)新菌必治 | 108.4102.8110.3119.6 | 92.3～125.787.5～120.890.5～118.7104.4～136.9 |
| 大肠埃希菌(A11) | 头孢曲松钠头孢曲松钠他唑巴坦钠(2∶1)头孢曲松钠他唑巴坦钠(4∶1)头孢曲松钠他唑巴坦钠(8∶1)新菌必治 | 53.36.83.23.03.3 | 45.9～62.13.6～5.22.8～3.82.5～3.72.9～3.9 |
| 肺炎克雷伯菌(2336) | 头孢曲松钠头孢曲松钠他唑巴坦钠(2∶1)头孢曲松钠他唑巴坦钠(4∶1)头孢曲松钠他唑巴坦钠(8∶1)新菌必治 | 378.089.286.488.284.2 | 321.6～444.370.4～89.173.5～101.672.0～99.471.4～99.3 |
表7 对金黄色葡萄球菌(6692)感染小鼠的体内保护试验
| 药物 | 剂量(mg/kg) | 对数剂量(X) | 动物数(只) | 死亡动物数(只) | 死亡率(％) | ED50与95％可信限(mg/kg) |
| 头孢曲松钠 | 600480 | 2.77822.6812 | 1010 | 03 | 030 | 323.6 |
| 384307.2245.76196.608 | 2.58432.48742.39052.2936 | 10101010 | 4579 | 40507090 | 271.2～386.2 | |
| 头孢曲松钠他唑巴坦钠(2∶1) | 200160128102.481.9265.536 | 2.30102.20412.10722.01031.91341.8165 | 101010101010 | 034479 | 03040407090 | 98.797.8～112.4 |
| 头孢曲松钠他唑巴坦钠(4∶1) | 200160128102.481.9265.536 | 2.30102.20412.10722.01031.91341.8165 | 101010101010 | 023579 | 02030507090 | 102.887.5～120.8 |
| 头孢曲松钠他唑巴坦钠(8∶1) | 200160128102.481.9265.536 | 2.30102.20412.10722.01031.91341.8165 | 101010101010 | 0245810 | 020408080100 | 124.6100.3～132.6 |
| 新菌必治 | 200160128102.481.9265.536 | 2.30102.20412.10722.01031.91341.8165 | 101010101010 | 0257810 | 020507080100 | 119.6104.4～136.9 |
| 对照组 | - | - | 10 | 10 | 100 |
表8 对大肠埃希菌(A11)感染小鼠的体内保护试验
| 药物 | 剂量(mg/kg) | 对数剂量(X) | 动物数(只) | 死亡动物数(只) | 死亡率(％) | ED50与95％可信限(mg/g) |
| 头孢曲松钠 | 806451.240.9632.76826.2144 | 1.90311.80621.70931.61241.51541.4185 | 101010101010 | 1367910 | 1030607090100 | 53.345.9～62.1 |
| 头孢曲松钠他唑巴坦钠(2∶1) | 64.83.843.0722.45761.96608 | 0.77820.68120.58430.48740.39050.2936 | 101010101010 | 023578 | 02030507080 | 6.810.4～21.9 |
| 头孢曲松钠他唑巴坦钠(4∶1) | 64.83.843.0722.45761.966086 | 0.77820.68120.58430.48740.39050.29360.7782 | 10101010101010 | 0246790 | 020406070900 | 3.22.8～3.8 |
| 头孢曲松钠他唑巴坦钠(8∶1) | 4.83.843.0722.45761.96608 | 0.68120.58430.48740.39050.2936 | 1010101010 | 25789 | 2050708090 | 3.12.6～3.5 |
| 新菌必治 | 64.83.843.0722.45761.96608 | 0.77820.68120.58430.48740.39050.2936 | 101010101010 | 024689 | 102040608090 | 3.32.9～3.9 |
| 对照组 | - | - | 10 | 10 | 100 |
表9 对肺炎克雷伯菌(2336)感染小鼠的体内保护试验
| 药物 | 剂量(mg/kg) | 对数剂量(X) | 动物数(只) | 死亡动物数(只) | 死亡率(％) | ED50与95％可信限(mg/kg) |
| 头孢曲松钠 | 700560448358.4286.72229.376 | 2.84512.74822.65132.55442.45752.3605 | 101010101010 | 024679 | 02040607090 | 378321.6～444.3 |
| 头孢曲松钠他唑巴坦钠(2∶1) | 160128102.481.9265.53652.4288 | 2.20412.10722.01031.91341.81651.7196 | 101010101010 | 023579 | 02030507090 | 89.774.5～99.2 |
| 头孢曲松钠他唑巴坦钠(4∶1) | 160128102.481.9265.53652.4288 | 2.20412.10722.01031.91341.81651.7196 | 101010101010 | 024679 | 02040607090 | 86.473.5～101.6 |
| 头孢曲松钠他唑巴坦钠(8∶1) | 160128102.481.9265.53652.4288 | 2.20412.10722.01031.91341.81651.7196 | 101010101010 | 126779 | 102060707090 | 78.670.5～99.9 |
| 新菌必治 | 160128102.481.9265.53652.4288 | 2.20412.10722.01031.91341.81651.7196 | 101010101010 | 024579 | 02040507090 | 84.271.4～99.3 |
| 对照组 | - | - | 10 | 10 | 100 |
结论
小鼠腹腔注射100％最小致死量的产酶金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌感染后，皮下注射头孢曲松钠他唑巴坦钠复方制剂，明显强于头孢曲松钠单用的体内抗菌效果，疗效增强3-15倍。
Claims (3)
1.头孢曲松钠与他唑巴坦钠组合物，其特征是含有效成分头孢曲松钠和他唑巴坦钠，二者的重量比为：1～10∶1。
2.根据权利要求1所述的头孢曲松钠与他唑巴坦钠组合物，其特征是头孢曲松钠与他唑巴坦钠的重量比为2∶～8∶1。
3.根据权利要求1所述的头孢曲松钠与他唑巴坦钠组合物，其特征是头孢曲松钠和他唑巴坦钠的重量比为4∶1。
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Cited By (5)
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|---|---|---|---|---|
| CN101804060A (zh) * | 2010-04-07 | 2010-08-18 | 王明 | 一种头孢曲松钠/他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂 |
| CN101537009B (zh) * | 2009-04-30 | 2010-09-15 | 海口奇力制药股份有限公司 | 注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠复方制剂的生产工艺 |
| CN102462683A (zh) * | 2010-11-02 | 2012-05-23 | 海口市制药厂有限公司 | 一种抗菌素组合物、其制备方法和用途 |
| CN102462682A (zh) * | 2010-11-02 | 2012-05-23 | 海口市制药厂有限公司 | 一种抗菌素组合物、其制备方法和用途 |
| CN102813658A (zh) * | 2011-06-10 | 2012-12-12 | 深圳九新药业有限公司 | 一种五水头孢唑林钠和他唑巴坦钠或其水合物的组合物 |
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2005
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Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101537009B (zh) * | 2009-04-30 | 2010-09-15 | 海口奇力制药股份有限公司 | 注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠复方制剂的生产工艺 |
| WO2010124601A1 (zh) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | 海口奇力制药股份有限公司 | 注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠复方制剂的生产工艺 |
| RU2471484C2 (ru) * | 2009-04-30 | 2013-01-10 | Хайкоу Цили Фармасьютикал Ко., Лтд. | Способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия |
| CN101804060A (zh) * | 2010-04-07 | 2010-08-18 | 王明 | 一种头孢曲松钠/他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂 |
| CN101804060B (zh) * | 2010-04-07 | 2011-08-24 | 王明 | 一种头孢曲松钠/他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂 |
| CN102462683A (zh) * | 2010-11-02 | 2012-05-23 | 海口市制药厂有限公司 | 一种抗菌素组合物、其制备方法和用途 |
| CN102462682A (zh) * | 2010-11-02 | 2012-05-23 | 海口市制药厂有限公司 | 一种抗菌素组合物、其制备方法和用途 |
| CN102462683B (zh) * | 2010-11-02 | 2013-11-13 | 海口市制药厂有限公司 | 一种抗菌素组合物、其制备方法和用途 |
| CN102462682B (zh) * | 2010-11-02 | 2013-11-13 | 海口市制药厂有限公司 | 一种抗菌素组合物、其制备方法和用途 |
| CN102813658A (zh) * | 2011-06-10 | 2012-12-12 | 深圳九新药业有限公司 | 一种五水头孢唑林钠和他唑巴坦钠或其水合物的组合物 |
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