CN101804060B - 一种头孢曲松钠/他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种头孢曲松钠/他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂，其由头孢曲松钠、他唑巴坦钠、PLA、甘氨胆酸钠、PEG600和海藻糖组成。优选地，由3份头孢曲松钠、1份他唑巴坦钠、2.5-7份PLA、甘氨胆酸钠3-6份、2-5份PEG600和8-15份海藻糖重量份数组成。相比于现有技术，本发明制备的头孢曲松钠/他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂具有稳定性好、包封率高、制备工艺适宜工业化生产，并具有合适的缓释作用。

Description

一种头孢曲松钠/他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂

技术领域

本发明涉及一种头孢曲松钠/他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂，属于医药技术领域。

背景技术

本品主要抗菌成分为头孢曲松钠。头孢曲松钠为第三代头孢菌素类抗生素，通过抑制细菌细胞壁合成而起到杀菌作用，对革兰阴性菌作用强，对厌气梭状芽孢杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌及吲哚阳性变形杆菌等作用较强，特别是对嗜血杆菌属最有效。临床上主要用于敏感菌所致的各种感染，如呼吸道感染、胆道感染、肾盂肾炎、尿路感染、腹膜炎、败血症及皮肤软组织、骨、关节等感染。本品的另一组份为β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦钠，对多种质粒和染色体介导的革兰氏阴性菌产出的β-内酰胺酶的抑制作用，比克拉维酸钾和舒巴坦钠强。对多种耐药菌株产生的β-内酰胺酶有不可逆的竞争抑制作用，从而显著提高头孢曲松的疗效。

体外实验结果表明：对产酶菌株，二者合用可不同程度提高头孢曲松单用的体外抗菌活性，其中以3∶1的配比的增强抗茵作用为佳。

头孢曲松/他唑巴坦(3∶1)可有效增强头孢曲松单用对产酶菌株的抗茵活性达4-32倍以上。头孢曲松钠/他唑巴坦钠药物组合物适用于对本品敏感的产β-内酰胺酶的病原茵所致的中、重度感染的下呼吸道、尿路、胆道感染，以及脑膜炎、软组织和骨感染、败血症、脑膜炎等。

中国专利CN1732951A公开了一种头孢曲松钠无菌粉针剂的制备方法，由头孢曲松钠和他唑巴坦钠组成，无菌分装制得。该专利较为简单，直接将原辅料混合，过筛，分装，但稳定性差，遇光热分解，水溶液很快水解氧化，极易变质，影响了药效质量。

CN101537009A公开了易于混合的头孢曲松钠/他唑巴坦钠药物组合物，但同样稳定性较差，遇光、热极易变质分解，造成质量下降，影响疗效。

依然需要一种安全稳定的头孢曲松钠/他唑巴坦钠药物组合物注射剂。至今未见报道过头孢曲松钠/他唑巴坦钠药物组合物的微球。

发明内容

本发明的目的在于提供一种头孢曲松钠/他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂，其通过一定的原辅料组合将头孢曲松钠他唑巴坦钠制成微球，再无菌分装制得，大大增加了头孢曲松钠和他唑巴坦钠的稳定性，制备工艺简单且适宜工业化生产，包封率高，复溶良好，并具有优良的缓释作用。

现已有许多微球研究的报道，一般以聚合物为骨架材料来制备微球，所述聚合物可以是合成的或天然的，也可以是生物可降解的或生物不可降解的或生物可降解的和生物不可降解的组合，优选生物可降解的聚合物。可生物降解的聚合物，是指各种可以生物降解但不易溶于水的可药用的聚合物，包括但不限于聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚乳酸-乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚邻酯、聚内酯、聚酐、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚丙烯葡聚糖、聚羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇、明胶、白蛋白、甘露醇、海藻糖中的一种或其中的两种或两种以上的混合物等。采用上述可以生物降解的聚合物时，其分子量优选处于5,000～500,000道尔顿的范围。分子量大于500,000分子量过大，进入体内后不容易降解，有可能难以实现适当的血药浓度，而且释放时间会变得过长。分子量低于5000分子量过小，有可能难以实现缓释的目的。聚合物预期的降解速率和本发明活性成分预期的释放曲线可取决于所用单体的种类、所用的均聚物或共聚物、以及所用聚合物的不同混合物。

上述可以生物降解的聚合物优选聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物，其分子量5,000-100,000道尔顿之间。聚酯类是迄今研究最多、应用最广的生物降解合成高分子，它们基本上都是羟基酸或其内酯的聚合物。常用的羟基酸是乳酸和羟基乙酸。乳酸包括D-型、L-型及DL-型，直接由一种乳酸缩合得到的聚乳酸，分子量较低，分别用P(D)LA、P(L)LA和P(DL)LA表示，或称PLA。

对于本发明优选的聚乳酸而言，其分子量为5,000-100,000道尔顿，优选分子量为5000-20000，最优选分子量为5000-10000，例如约5000、约6000、约7000、约8000、约9000和约10,000。

本发明还优选应用了天然聚合物海藻糖，以加快活性药物的释放。

本发明的微球可以进一步包含可以影响微球药物释放的修饰材料，此类材料的非限制性实例包括但不限于：聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、糊精、聚乙二醇、葡萄糖和甘氨胆酸钠中的一种或其中的两种或两种以上的混合物等。本发明优选聚乙二醇和甘氨胆酸钠中的一种或两种的混合物。

经大量的优化试验证实，本发明提供了优异的头孢孟多酯钠/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂，其技术方案如下：

一种头孢曲松钠/他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂，其由头孢曲松钠、他唑巴坦钠、PLA、甘氨胆酸钠、PEG600和海藻糖组成，各组分重量份数为：

头孢曲松钠                 3份

他唑巴坦钠                 1份

PLA                        1.2-11份

PEG600                     1-8份

甘氨胆酸钠                 2-10份

海藻糖                     5-18份。

作为本发明一优选实施方案，上述所述的药物组合物微球注射剂，各组分重量份数为：

头孢曲松钠                 3份

他唑巴坦钠                 1份

PLA                        2.5-7份

PEG600                     2-5份

甘氨胆酸钠                 3-6份

海藻糖                     8-15份。

上述所述的组分中，PLA是作为微球的载体，是形成微球的基质。PEG600和甘氨胆酸钠作为助乳化剂和修饰材料，增加了微球的形成和稳定性。海藻糖作为释放调节剂，起到一定的稀释、调节和骨架作用，使形成的微球外观圆整，复溶更快。

本发明所述的微球可以采用微球的常规制备方法制得，如采用复乳-液中干燥两步成球法、喷雾干燥法、溶剂挥发法以及喷雾萃取法。本发明优选喷雾干燥法，喷雾干燥法的优点包括可以连续操作、生产效率高、如起始原辅料均无菌，则在密闭的生产过程可以满足GMP要求；喷雾干燥法制备的微球粒径较小，均匀性好，药物释放快，便于操作控制，重现性好，有利于工业化生产。

本发明还提供了一种头孢曲松钠/他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备方法，其中采用喷雾干燥法制备微球，具体步骤为：

(1)将头孢曲松钠、他唑巴坦钠、PEG600和海藻糖溶于适量的注射用水中，得水相；

(2)将PLA和甘氨胆酸钠溶于一定的混合溶剂中，得油相；

(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌10-30min，然后转移至高速匀质机中高速搅拌3-5次，每次5-10min，得到均一的白色乳状液；

(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；

(5)将得到的微球分装至西林瓶中，得到头孢曲松钠/他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂。

上述所述的制备方法，其中混合溶剂选自氯仿、二氯甲烷、正己烷、甲苯、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的两种或两种以上的混合物，优选为氯仿和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂，二者体积比为4∶1。在配制有机相的时候，所述有机溶剂的量没有严格限制，只要有机溶剂能够溶解药用辅料就行，不过从可行浓度和少用有机溶剂的平衡角度出发，优选该辅料在有机溶剂中的浓度为1-30％(w/v)。

上述所述的制备方法，其水相向油相中的滴加速度为5-10ml/min。

上述所述的制备方法，其喷雾条件为：进口温度为60-90℃，出口温度约40-50℃，喷嘴大小0.5mm-1mm，喷液流速6-12ml/min，压缩气流速度7-15L/min。

上述所述的方法制得的微球粒径在340-890nm之间，药物头孢曲松钠包封率为85-93％。

上述所述的方法制得的微球体外释放度范围为：头孢曲松钠1小时内释放不超过40％，10小时内释放不小于75％，16小时内释放不小于90％；他唑巴坦钠1小时内释放不超过40％，10小时内释放不小于75％，16小时内释放不小于90％。

本发明优于现有的技术，具体地，其利用注射在体内可生物降解的微球，该微球能够在预定时间段内控制性释放抗生素，以治疗和防止牵涉身体的感染。微球显示接近线性的抗生素递送，递送时间为1天，其水平超过对于通常发现为感染原因的有机体的最小抑菌浓度(MIC)。因此本发明的一个目的是提供用于治疗和防止感染的抗生素微球，该微球能够在延长的时间段内接近线性地释放抗生素，其水平超过对于通常发现为感染原因的有机体的最小抑菌浓度(MIC)。

虽不拘于已有理论，但可以认为本发明缓释微球的作用机理是当其注射入体内以后，随血液循环逐步扩散，体内循环过程中，因为可生物降解树脂不溶于水，但可以被机体逐步降解，随着其逐步降解，微球中所包含的药物被逐步释放出来，由此实现缓释和长效的目的。

作为本发明另一优选实施方案，所述的头孢曲松钠/他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备方法，具体步骤为：

(1)将头孢曲松钠、他唑巴坦钠、PEG600和海藻糖溶于适量的注射用水中，得水相；

(2)将PLA和甘氨胆酸钠溶于一定的混合溶剂中，得油相；

(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，控制滴加速度为5-10ml/min，滴完后搅拌10-30min，然后转移至高速匀质机中高速搅拌3-5次，转速15000r/min，每次5-10min，得到均一的白色乳状液；

(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件：进口温度为60-90℃，出口温度约40-50℃，喷嘴大小0.5mm-1mm，喷液流速6-12ml/min，压缩气流速度7-15L/min，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；

(5)将得到的微球分装至西林瓶中，得到头孢曲松钠/他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂。

为了将本发明的微球制成注射剂，也可以将微球进行灭菌。本发明可以采用的灭菌方法可以是药学领域的任意灭菌法，例如各种物理灭菌法或者化学灭菌法，诸如湿热灭菌法、干热灭菌法、除菌滤过法、辐射灭菌法和环氧乙烷灭菌法等。

本发明所述的微球注射剂，使用前例如加入规定量的注射用水均匀混悬，制成注射液。然后例如肌注来给药的。例如，本发明产品可以一次注射一瓶，一日注射1次等。

本发明制备的头孢曲松钠/他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂，相比于现有技术，优点表现在：

(1)稳定性好，主要成分头孢曲松钠和他唑巴坦钠被包埋于微球内，大大提高了制剂的稳定性；

(2)微球包封率高，采用本发明的特定组分和喷雾干燥法制备的微球，包封率相比于其他方法和组分大大提高；

(3)制备工艺简单，本发明采用一般制剂常用的生产设备，无特殊操作，成本低。

附图说明

附图1是实施例1所制备的微球的体外释放曲线，曲线A为PH7.4的模拟释放液中的头孢曲松钠的体外释放；

附图2是实施例1所制备的微球的体外释放曲线，曲线1为PH7.4的模拟释放液中的他唑巴坦钠的体外释放。

附图3是实施例4所制备的微球的体外释放曲线，曲线1为微球稳定性考察开始时在PH7.4的模拟释放液中的头孢曲松钠的体外释放，曲线2为微球稳定性考察3个月后在PH7.4的模拟释放液中的头孢曲松钠的体外释放，曲线3为微球稳定性考察6个月后在PH7.4的模拟释放液中的头孢曲松钠的体外释放；

附图4是实施例4所制备的微球的体外释放曲线，曲线1为微球稳定性考察开始时在PH7.4的模拟释放液中的他唑巴坦钠的体外释放，曲线2为微球稳定性考察3个月后在PH7.4的模拟释放液中的他唑巴坦钠的体外释放，曲线3为微球稳定性考察6个月后在PH7.4的模拟释放液中的他唑巴坦钠的体外释放。

具体实施方式

实施例1头孢曲松钠/他唑巴坦钠注射剂的制备

处方：(100瓶)

头孢曲松钠          75g

他唑巴坦钠          25g

PLA                 62.5g

PEG600              50g

甘氨胆酸钠          75g

海藻糖            200g

制备过程：

(1)将75g头孢曲松钠、25g他唑巴坦钠、50gPEG600和200g海藻糖溶于1000ml注射用水中，得水相；

(2)将62.5gPLA和75g甘氨胆酸钠溶于800ml体积比为4∶1的氯仿和N，N-二甲基甲酰胺混合溶剂中，得油相；

(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，控制滴加速度为5ml/min，滴完后搅拌10min，然后转移至高速匀质机中高速搅拌3次，转速15000r/min，每次10min，得到均一的白色乳状液；

(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件：进口温度为60℃，出口温度约40℃，喷嘴大小0.5mm，喷液流速6ml/min，压缩气流速度7L/min，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；

(5)将得到的微球分装至西林瓶中，得到头孢曲松钠/他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂。

对比实施例1头孢曲松钠/他唑巴坦钠注射剂的制备

处方：(100瓶)

头孢曲松钠           75g

他唑巴坦钠           25g

PLA                  62.5g

PEG600               50g

甘氨胆酸钠           75g

除了不含海藻糖成分之外，应用与实施例1相同的处方与工艺，制备对比实施例1的头孢曲松钠/他唑巴坦钠注射剂。

实施例2头孢曲松钠/他唑巴坦钠注射剂的制备

处方：(100瓶)

头孢曲松钠           150g

他唑巴坦钠           50g

PLA                  350g

PEG600               250g

甘氨胆酸钠           300g

海藻糖               750g

制备过程：

(1)将150g头孢曲松钠、50g他唑巴坦钠、250gPEG600和750g海藻糖溶于5000ml注射用水中，得水相；

(2)将350gPLA和300g甘氨胆酸钠溶于3000ml体积比为4∶1的氯仿和N，N-二甲基甲酰胺混合溶剂中，得油相；

(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，控制滴加速度为10ml/min，滴完后搅拌30min，然后转移至高速匀质机中高速搅拌5次，转速15000r/min，每次5min，得到均一的白色乳状液；

(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件：进口温度为90℃，出口温度约50℃，喷嘴大小1mm，喷液流速12ml/min，压缩气流速度15L/min，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；

(5)将得到的微球分装至西林瓶中，得到头孢曲松钠/他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂。

对比实施例2头孢曲松钠/他唑巴坦钠注射剂的制备

处方：(100瓶)

头孢曲松钠          150g

他唑巴坦钠          50g

PLA                 350g

PEG600              250g

海藻糖              750g

除了不含甘氨胆酸钠成分之外，应用与实施例2相同的处方与工艺，制备对比实施例2的头孢曲松钠/他唑巴坦钠注射剂。

实施例3头孢曲松钠/他唑巴坦钠注射剂的制备

处方：(100瓶)

头孢曲松钠         150g

他唑巴坦钠         50g

PLA                125g

PEG600            100g

甘氨胆酸钠        150g

海藻糖            400g

制备过程：

(1)将150g头孢曲松钠、50g他唑巴坦钠、100gPEG600和400g海藻糖溶于3000ml注射用水中，得水相；

(2)将125gPLA和150g甘氨胆酸钠溶于2000ml体积比为4∶1的氯仿和N，N-二甲基甲酰胺混合溶剂中，得油相；

(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，控制滴加速度为8ml/min，滴完后搅拌20min，然后转移至高速匀质机中高速搅拌4次，转速15000r/min，每次7min，得到均一的白色乳状液；

(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件：进口温度为75℃，出口温度约45℃，喷嘴大小0.8mm，喷液流速8ml/min，压缩气流速度12L/min，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；

(5)将得到的微球分装至西林瓶中，得到头孢曲松钠/他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂。

对比实施例3头孢曲松钠/他唑巴坦钠注射剂的制备

处方：(100瓶)

头孢曲松钠      150g

他唑巴坦钠      50g

PLA             125g

甘氨胆酸钠      150g

海藻糖          400g

除了不含PEG600成分之外，应用与实施例3相同的处方与工艺，制备对比实施例3的头孢曲松钠/他唑巴坦钠注射剂。

实施例4头孢曲松钠/他唑巴坦钠注射剂的制备

处方：(100瓶)

头孢曲松钠     75g

他唑巴坦钠     25g

PLA              175g

PEG600           125g

甘氨胆酸钠       150g

海藻糖           375g

制备过程同实施例1，制得头孢曲松钠/他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂。

对比实施例4头孢曲松钠/他唑巴坦钠注射剂的制备

处方：(100瓶)

头孢曲松钠      75g

他唑巴坦钠      25g

PLA             175g

PEG600          125g

甘氨胆酸钠      150g

甘露醇          375g

除了用甘露醇代替海藻糖成分之外，应用与实施例4相同的处方与工艺，制备对比实施例4的头孢曲松钠/他唑巴坦钠注射剂。

实施例5头孢曲松钠/他唑巴坦钠注射剂的制备

处方：(100瓶)

头孢曲松钠     75g

他唑巴坦钠     25g

PLA            100g

PEG600         100g

甘氨胆酸钠     125g

海藻糖         300g

制备过程同实施例1，制得头孢曲松钠/他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂。

对比实施例5头孢曲松钠/他唑巴坦钠注射剂的制备

处方：(100瓶)

头孢曲松钠     75g

他唑巴坦钠     25g

PLA            100g

PEG600            100g

甘氨胆酸钠        125g

海藻糖            300g

除了用PGLA代替PLA的成分之外，应用与实施例5相同的处方与工艺，制备对比实施例5的头孢曲松钠/他唑巴坦钠注射剂。

试验例1微球的形态、粒径及其分布

微球的形态、粒径及其分布是保证药物发挥应有作用的重要一环。采用校正过的带目镜测微仪的光学显微镜，将制备的干燥微球粉末用含0.02％的Tween-80水溶液分散后，测定本发明实施例1-5制备的微球的粒径，90％的粒径小于800nm，全部介于340-890nm之间，形态为圆整球形或椭圆形的球体，分布均匀。本发明对比实施例1-5制备的微球粒径为无规则形态，分布不均匀，粒径全部大于900nm。

试验例2微球的包封率测定

将微球用离心或过滤等方法分离后，用HPLC法检测微球内的药物头孢曲松钠和他唑巴坦钠的含量，通过公式：

包封率＝微球内的药量/(微球内的药量+介质中的药量)×100％

计算实施例1-5制备的微球的包封率，均介于85％-93％之间。

含量检测法：

色谱柱：Diamonsil^TM(钻石)C18(250×4.6mm，5μm)；流动相：乙腈-磷酸二氢钾溶液(0.03mol/L)-四丁基氢氧化铵溶液(10％)(300∶685∶15)(用磷酸调pH值为4.0)；柱温30℃；流速1.0ml/min；检测波长220nm；进样量20μl。在该色谱条件下，头孢曲松钠的保留时间为5.7min，他唑巴坦钠的保留时间为7.0min。

试验例3微球的体外释放试验

试验样品：根据本发明实施例1-5所述的方法制备的微球。

实验仪器：水浴恒温振荡器、离心机。

实验条件：温度：37±0.5℃，转速：100rpm。

实验方法：精密称取实验样品约10mg，置于容积为100ml的具盖血清瓶中，加90ml释放介质(0.02％的Tween-80)，置于水浴恒温振荡器中，保持一定的温度和转速按时取样。

取样方法：精取5ml溶液，3000转条件下离心10min，再补加5ml的释放介质，取出液用HPLC检测。

取样时间点(小时)：0、1、2、4、6、8、10、12、16、20、24

试验结果：本发明实施例1、实施例4所制备的微球释放试验头孢曲松钠1小时的累积释放率分别为27.8％、28.8％，24小时的累积释放率分别为92.6％、93.3％。微球释放试验结果参见附图1和附图3。

他唑巴坦钠1小时的累积释放率为26.9％、26.4％，24小时的累积释放率93.4％、94.2％。微球释放试验结果参见附图2和附图4。

根据上述同样的方法，测试了对比实施例1-5制备的微球，与实施例1-5制备的微球相比，分别存在粒径较大，分布不均匀，形状不规则，释放慢，包封率低，稳定性差等不足，因此这些对比实施例从不同方面充分说明了本发明的技术方案意外地具有令人满意的有益效果。

试验例4稳定性考察

将本发明实施例1-5制备的样品和海口奇力制药有限公司生产的注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠分别于高温40℃、相对湿度75％条件下加速试验6个月，分别在第0、1、2、3、6个月末取样，检测各项指标的变化，结果本发明实施例制备的样品各项检测指标均无明显变化，而上市制剂加速6个月后有关物质明显增加，含量明显降低，复溶后澄清度不符合规定。说明了本发明在增加产品稳定性方面的优越性。将制备的微球在稳定性试验的条件下放置6个月后，与试验前相比较，注射用微球的外观形态、粒径及其分布没有发生变化；与试验前相比较，微球在稳定性试验的条件下放置6个月后的体外释放曲线没有显著性变化，附图3-4中曲线2、3与曲线1类似；说明了本发明的注射用微球具有优异的稳定性和释放度。

Claims (8)

1.一种头孢曲松钠/他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂，其特征在于由头孢曲松钠、他唑巴坦钠、聚乳酸、甘氨胆酸钠、PEG600和海藻糖组成；和各组分重量份数为：

2.根据权利要求1所述的药物组合物微球注射剂，其特征在于各组分重量份数为：

3.根据权利要求1-2任一所述的药物组合物微球注射剂的制备方法，其特征在于包括以下制备步骤：

(1)将头孢曲松钠、他唑巴坦钠、PEG600和海藻糖溶于适量的注射用水中，得水相；

(2)将聚乳酸和甘氨胆酸钠溶于一定的体积比为4∶1的氯仿和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，得油相；

(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌10-30min，然后转移至高速匀质机中高速搅拌3-5次，每次5-10min，得到均一的白色乳状液；

(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；

(5)将得到的微球分装至西林瓶中，得到头孢曲松钠/他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于水相向油相中的滴加速度为5-10ml/min。

5.根据权利要求3-4任一所述的方法，其特征在于喷雾条件为：进口温度为60-90℃，出口温度40-50℃，喷嘴大小0.5mm-1mm，喷液流速6-12ml/min，压缩气流速度7-15L/min。

6.根据权利要求1-2任一所述的微球注射剂，其特征在于微球粒径在340-890nm之间，包封率为85-93％。

7.根据权利要求1-2任一所述的微球注射剂，其特征在于微球体外释放度范围为：头孢曲松钠1小时内释放不超过40％，10小时内释放不小于75％，16小时内释放不小于90％；他唑巴坦钠1小时内释放不超过40％，10小时内释放不小于75％，16小时内释放不小于90％。

8.根据权利要求6所述的微球注射剂，其特征在于微球体外释放度范围为：头孢曲松钠1小时内释放不超过40％，10小时内释放不小于75％，16小时内释放不小于90％；他唑巴坦钠1小时内释放不超过40％，10小时内释放不小于75％，16小时内释放不小于90％。

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