CN101983628B - 一种美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂，其特征在于是由美洛西林钠、舒巴坦钠、PLA-PEG、泊洛沙姆188、PEG600、海藻糖组成。特别地，由重量份数计的4份美洛西林钠、1份舒巴坦钠、2.5～5份PLA-PEG、1.25～2.5份泊洛沙姆188、3～5份PEG600、和2～4份海藻糖组成。相比于现有技术，本发明制备的美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂具有稳定性好、包封率高、制备工艺重现性好适宜工业化生产，粒子分布均匀，溶剂残留少，可注射性好，且具有优良缓释特性。

Description

一种美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂

技术领域

本发明属于医药制剂领域，涉及到了一种美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射制剂。

背景技术

美洛西林属青霉素类广谱抗生素，主要通过干扰细菌细胞壁的合成而起杀菌作用；舒巴坦除对奈瑟菌科和不动杆菌外，对其它细菌无抗菌活性，但是舒巴坦对由β-内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的β-内酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。舒巴坦可防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏，舒巴坦与青霉素类和头孢菌素类抗生素具有明显的协同作用。

美洛西林钠舒巴坦钠复方制剂临床用量大，疗效确切，市场前景好，和大多数头孢菌素类抗生素一样，都是由美洛西林钠和舒巴坦钠无菌原料分装或冻干制得。其存在一个共同的缺陷就是制剂稳定差，不能满足有效期的质量要求。专利文献CN101322685A公开了一种注射用美洛西林钠舒巴坦钠及其冻干粉针剂的制备方法，以及注射用的美洛西林钠和舒巴坦钠的分离纯化方法，采用高速逆流色谱，以三氯甲烷、甲醇和水配制构成固定相、流动相的溶剂体系，对美洛西林钠和舒巴坦钠进行分离纯化，得到注射用的美洛西林钠和舒巴坦钠，冷冻干燥，无菌分装，制得注射用美洛西林钠舒巴坦钠。该专利从一定程度上提高了制剂的纯度，但只是将两种成分简单的无菌分装制得，并没有对活性成分美洛西林钠和舒巴坦钠进行相应的保护，导致产品稳定性差，严重影响了临床疗效。

微型包囊与微型成球技术是近40年来应用于药物的新工艺、新技术，其制备过程通称微型包囊术，简称微囊化。微囊化利用天然的或合成的高分子材料为囊膜或成球材料，将固体药物或液体药物作为囊心物包裹而成药库型微小胶囊称微囊或使药物溶解或分散在成球材料中，形成基质型微小球状实体的固体骨架物称微球(microspheres)。微囊和微球都可以是药物的载体成为给药系统。这类药物载体可以包载一种或多种药物，囊心物也可以包括阻滞剂、促进剂或磁性粒子。

CN101301272A一种含美洛西林的缓释剂由缓释微球和溶媒组成，缓释微球含缓释辅料和青霉素类抗生素，溶媒为含羧甲基纤维素钠等助悬剂的特殊溶媒；缓释辅料选自EVAc、聚苯丙生、PLA、PLGA、癸二酸共聚物、蛋白胶、明胶等；缓释微球也可制成缓释植入剂。缓释植入剂和缓释注射剂在菌灶局部放置或注射能将药物在局部病灶缓慢释放5到30天以上，在有效获得和维持局部灶有效药物浓度的同时明显降低其全身毒性。对葡萄球菌属、链球菌属、消化链球菌属、痤疮丙酸杆菌、肠杆菌属、结核杆菌、淋球菌或脑膜炎球菌等引起的感染，特别是局部病灶如慢性骨髓炎、重症褥疮、顽固性皮肤溃疡、糖尿病足、股骨头坏死和各种脓肿等具有显著独特的治疗效果。

然而微囊和微球普遍存在粒子分布范围较大、容易粘连聚集、药物稳定性不好、突释较大、溶剂残留、大量制备困难和工艺重现性差等诸多问题，制备符合工业化的具有优良缓释特性和稳定性的微囊和微球实非易事，制药领域具有一般经验的技术人员清楚地知道在制备药物微球制剂方面面临各种困难，所有这些绝非简单的理论可以预期解决的，事实上同一种材料在不同的微球中对药物的释放具有不同甚至相反的作用。因此需要克服许多难题，想方设法地优化微球处方和工艺，以获得稳定性优良的微球制剂。

现有技术没有公开美洛西林钠舒巴坦钠的微球制剂，本领域依然需要优良的美洛西林钠舒巴坦钠的药物组合物，其具有优良的缓释特性和稳定性，本发明采用微球技术制备了美洛西林钠舒巴坦钠微球，提供了具有优良的缓释特性和稳定性的美洛西林钠舒巴坦钠的微球注射剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂，其通过一定的原辅料组合将美洛西林钠、舒巴坦钠制成微球，再进行无菌分装制得，这样大大增加了主药的稳定性，制备工艺简单且适宜工业化生产，包封率高，并具有优良的缓释作用。

制备微球的原辅料是本领域已知的，主要涉及药用高分子辅料，其可以是合成的或天然的，药用高分子辅料也可以是生物可降解的或生物不可降解的或生物可降解的和生物不可降解的组合，优选生物可降解的。可生物降解的药用高分子辅料，是指各种可以生物降解但不易溶于水的可药用的高分子材料，包括但不限于聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚乳酸-乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)、聚邻酯、聚内酯、聚酐、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚丙烯葡聚糖、聚羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇、明胶、白蛋白中的一种或其中的两种或两种以上的混合物等。采用上述可以生物降解的药用高分子辅料时，其分子量优选处于5,000～100,000道尔顿的范围。分子量大于500,000分子量过大，进入体内后不容易降解，有可能难以实现适当的血药浓度，而且释放时间会变得过长。分子量低于5000分子量过小，有可能难以实现缓释的目的。药用高分子辅料预期的降解速率和本发明活性成分预期的释放曲线可取决于所用单体的种类、所用的均聚物或共聚物、以及所用高分子辅料的不同混合物。

发明人经过了大量筛选的实验，令人惊奇地发现：聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物比上述其它聚合物更适合用于制备本发明的美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂，PLA-PEG和美洛西林钠舒巴坦钠组合后具有优异的成球性能，和优异的药物稳定性。

本发明的微球可以进一步包含可以影响微球释放的修饰材料，此类材料的非限制性实例包括但不限于：聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、糊精、聚乙二醇、葡萄糖和壳聚糖，优选应用PEG600。本发明的微球可以进一步包含改善微球性质的表面活性剂。适合的表面活性剂包括但不限于泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸酯例如吐温、失水山梨醇脂肪酸酯、卵磷脂、聚氧乙烯烷基醚，优选应用泊洛沙姆188。

本发明还优选应用了海藻糖，以加快活性药物的释放。

经大量试验证实，本发明提供了美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂，其技术方案如下：

本发明所提供的美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂，是由美洛西林钠、舒巴坦钠、PLA-PEG、泊洛沙姆188、PEG600、海藻糖组成，各组分的重量份数为：

美洛西林钠     4份

舒巴坦钠       1份

PLA-PEG        1.5～7.5份

泊洛沙姆188    0.75～3.75份

PEG600         2.5～8份

海藻糖        1～5份

作为本发明的一组优选方案，各组分的重量份数还可以为：

美洛西林钠    4份

舒巴坦钠      1份

PLA-PEG       2.5～5份

泊洛沙姆188   1.25～2.5份

PEG600        3～5份

海藻糖        2～4份

上述所述的组分中，PLA-PEG是作为微球的载体，是形成微球的基质且与活性药物完全相容。PEG600和泊洛沙姆188作为助乳化剂和表面活性剂，有利于微球的形成和提高稳定性。海藻糖作为释放调节剂，起到一定的稀释、调节和骨架作用，使形成的微球外观圆整，复溶更快。

微球可以采用微球的常规制备方法制得，如采用复乳-液中干燥两步成球法、喷雾干燥法、溶剂挥发法以及喷雾萃取法等常规方法制备。具体地，可参见相分离法(USP4,673,595；EP52510)、熔融挤出后低温粉碎法(USPs5,134,122；5,192,741；5,225,205；5,431,348；5,439,688；5,445,832和5,776,885)、复乳蒸发法(w/o/w)(美国专利号4,652,441；4,711,782；4,954,298；5,061,492；5,330,767；5,476,663；5,480,656；5,611,971；5,631,020和5,631,021)、单乳蒸发(o/w)(美国专利号4,389,330和5,945,126；Shameem M，Lee Hee Yong，Deluca P.P.，AAPS Pharmsci.，1(3)article 7，1999；Kostanski J.W.，Pharm.Dev.Tech.5，585-596，2000)和喷雾干燥(IE920956)。

本发明优选喷雾干燥法，在这种方法中，将待干燥的材料溶液、或者生物可降解聚合物和药物均一地溶解成混悬液或乳液，然后通过喷雾，并经热空气以蒸发所用溶剂。喷雾干燥法的优点包括可以连续操作、生产效率高、如起始原辅料均无菌，则在密闭的生产过程可以满足GMP要求；喷雾干燥法制备的微球粒径较小，均匀性好，药物释放快，便于操作控制，重现性好，有利于工业化生产。

但喷雾干燥也存在易粘附聚集、少量溶剂残留、以及由于微球包含不亲水性聚合物而导致喷雾干燥的缓释微球在溶于注射溶液中时难以分散和悬浮等缺点，因此要求除去残余溶剂以保证长期储存中微球的稳定性和要求改善微球的可注射性。

本发明人克服了上述缺点，制备了这样的除去残余溶剂的微球，并通过所优化的微球配方如应用泊洛沙姆188和PEG600提高了微球的水溶性从而增加了在注射溶液中的可注射性。本发明制备的药物组合物微球注射剂可容易地溶于或混悬于本领域常用的注射溶媒中。

特别地，本发明人利用了微球表面粘附的药物以及孔洞的释放，即微球的突释，提供了药物速释的基础作用，以迅速达到治疗效果。本发明微球的突释(1小时内以美洛西林钠计)在12～20％之间。

本发明还提供了一种美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备方法，其中采用喷雾干燥法制备微球，具体步骤为：

(1)将美洛西林钠、舒巴坦钠、PEG600和海藻糖溶于适量的注射用水中，得水相；

(2)将PLA-PEG和泊洛沙姆188溶于一定的有机溶剂中，得油相；

(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌10-30min，然后转移至高速匀质机中高速搅拌3-5次，每次5-10min，得到均一的白色乳状液；

(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；

(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂。

上述所述的制备方法，其中有机溶剂为具有足够挥发性、低残留的低沸点有机溶剂，例如可以选自氯仿、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、甲苯、丙酮、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸甲酯中一种或其中一种以上的混合物，优选为氯仿和乙酸乙酯的有机溶剂，二者体积比为1∶1。在配制有机相的时候，所述有机溶剂的量没有严格限制，只要有机溶剂能够溶解药用辅料就行，不过从可行浓度和少用有机溶剂的平衡角度出发，优选该辅料在有机溶剂中的浓度为1-30％(w/v)。

上述所述的制备方法，其水相向油相中的滴加速度为5-10ml/min。

通过控制喷枪的喷雾口大小、喷雾的速率可以控制微球的粒径。喷雾口越小，喷雾速率越大，制得的微球粒径越小。雾化压力越大，喷雾液滴粒径越小，有利于减少粒子粘连。使用稳定的雾流，喷液速度越小，喷雾液滴粒径越小。也可以在连续喷入液体的情况下，在远离喷雾流线的区域引入干燥的空气。为易于流动，须增加进风量，同时在不发生粘连的情况下，可增加喷液速度。

适当升高进口温度可以加快液滴的干燥速度，但如果温度过高则干燥过快，微球易破碎，如果温度过低，则易粘附、聚集，适当的增加喷液流速和降低雾化压力可增大粒径，选择适宜的工艺条件制备外观为圆整球形，粒度发布均匀，释放适宜的微球。

经多因素设计及实验，上述所述的制备方法，其喷雾条件为：进口温度为60～80℃，出口温度约30～45℃，喷嘴大小0.5mm-1mm，喷液流速5-12ml/min，压缩气流速度8-15L/min。优选进口温度为70℃，出口温度为35℃，喷嘴大小0.7mm，喷液流速8ml/min，压缩气流速度10L/min。

上述所述的方法制得的微球粒径在0.30-0.85μm之间，药物美洛西林钠包封率为89-95％。

上述所述的方法制得的微球体外释放度范围为：美洛西林钠1小时内释放为12％-20％，10小时内释放为60％-70％，24小时内释放不小于90％；舒巴坦钠一小时内释放为12％-20％，10小时内释放为60％-70％，24小时内释放不小于90％。

本发明优于现有的技术，具体地，其利用注射在体内可生物降解的微球，该微球能够在预定时间段内接近线性地控制释放抗生素，以治疗和防止牵涉身体的感染。微球显示接近线性的抗生素递送，递送时间为1天，其水平超过对于通常发现为感染原因的有机体的最小抑菌浓度(MIC)。因此本发明的一个目的是提供用于治疗和防止感染的抗生素微球，该微球能够在延长的时间段内接近线性地释放抗生素，其水平超过对于通常发现为感染原因的有机体的最小抑菌浓度。

虽不拘于已有理论，但可以认为本发明缓释微球的作用机理包括但不限于为当其注射入体内以后，随血液循环逐步扩散，体内循环过程中，因为可生物降解树脂不溶于水，但可以被机体逐步降解，随着其逐步降解，微球中所包含的药物被逐步释放出来，由此实现缓释和长效的目的。具体地，在制备缓释微球的情况下，制备的微球的药物释放速率极大地取决于生物可降解聚合物的组成或含量、添加剂的类型或含量、溶剂的组成等。除了加工参数外，影响微球的形态、尺寸或性质的其它参数可被用于控制药物的释放速率，所述参数包括喷出喷射溶液的喷嘴的类型(例如压力式雾化类型、气流式雾化类型、离心式雾化类型、双喷嘴式雾化类型)；喷雾溶液的供给速率；和干燥空气的温度、供给量和供给速率。此外，喷雾干燥法提供了连续的过程，有利于将小规模生产转化为大规模生产。

本发明所提供的样品由于引入了可降解生物降解材料和修饰材料，所形成的微球可以使药物释放速度得到控制，从而降低了药物毒性、延长药效。

作为本发明另一优选实施方案，所述的美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备方法，具体步骤为：

(1)将美洛西林钠、舒巴坦钠、PEG600和海藻糖溶于适量的注射用水中，得水相；

(2)将PLA-PEG和泊洛沙姆188溶于一定的混合溶剂中，得油相；

(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，控制滴加速度为5-10ml/min，滴完后搅拌10-30min，然后转移至高速匀质机中高速搅拌3-5次，转速15000r/min，每次5-10min，得到均一的白色乳状液；

(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件：进口温度为60-80℃，出口温度约30-45℃，喷嘴大小0.5mm-1mm，喷液流速5-12ml/min，压缩气流速度8-15L/min，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；

(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂。

为了将本发明的微球制成注射剂，也可以将微球进行灭菌。本发明采用的灭菌方法可以是药学领域的任意灭菌法，例如各种物理灭菌法或者化学灭菌法，诸如湿热灭菌法、干热灭菌法、除菌滤过法、辐射灭菌法和环氧乙烷灭菌法等。

本发明所述的微球注射剂，使用前例如加入规定量的注射用水均匀混悬，制成注射液。然后例如肌注来给药的。例如，本发明产品可根据药效需要的剂量一次注射1～2瓶，一日注射1次等。

本发明制备的美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂，相比于现有技术，优点表现在：

(1)稳定性好，主要成分美洛西林钠、舒巴坦钠被包埋于微球内，大大提高了制剂的稳定性；

(2)微球包封率高，采用本发明的特定组分和喷雾干燥法制备的微球，包封率相比于其他方法和组分大大提高；

(3)制备工艺简单重现性好，本发明采用一般制剂常用的生产设备，无特殊操作，成本低；

(4)微球粒子分布均匀，溶剂残留少，可注射性好，且具有优良缓释特性和稳定性。

说明书附图

附图1是实施例一所制备样品的微球粒径分布图。

附图2是实施例二所制备样品的微球粒径分布图。

附图3是实施例三所制备样品的微球粒径分布图。

附图4是实施例四所制备样品的微球粒径分布图。

附图5是实施例一所制备的微球的体外释放曲线，曲线A为PH7.4的模拟释放液中的美洛西林钠的体外释放曲线。

附图6是实施例一所制备的微球的体外释放曲线，曲线A为PH7.4的模拟释放液中的舒巴坦钠的体外释放曲线。

附图7是实施例三所制备的微球的体外释放曲线，曲线A为微球稳定性考察开始时在PH7.4的模拟释放液中的美洛西林钠的体外释放，曲线B为微球稳定性考察3个月后在PH7.4的模拟释放液中的美洛西林钠的体外释放，曲线C为微球稳定性考察6个月后在PH7.4的模拟释放液中的美洛西林钠的体外释放。

附图8是实施例三所制备的微球的体外释放曲线，曲线A为微球稳定性考察开始时在PH7.4的模拟释放液中的舒巴坦钠的体外释放，曲线B为微球稳定性考察3个月后在PH7.4的模拟释放液中的舒巴坦钠的体外释放，曲线C为微球稳定性考察6个月后在PH7.4的模拟释放液中的舒巴坦钠的体外释放。

具体实施方式

以下所有的实施例、对比例及试验例均是对本发明的进一步解释说明，不理解为对本发明的进一步限制。

实施例1美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备

处方：(100瓶)

美洛西林钠     40g

舒巴坦钠       10g

PLA-PEG        25g

泊洛沙姆188    12.5g

PEG600    30g

海藻糖    20g

制备过程：

(1)将40g美洛西林钠、10g舒巴坦钠、30gPEG600和20g海藻糖溶于1000ml的注射用水中，得水相；

(2)将25gPLA-PEG和12.5g泊洛沙姆188溶于300ml氯仿和乙酸乙酯体积比1∶1的混合液中，得油相；

(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌30min，然后转移至高速匀质机中高速搅拌3次，每次10min，得到均一的白色乳状液；

(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件(进口温度为60℃，出口温度约45℃，喷嘴大小0.5mm，喷液流速12ml/min，压缩气流速度15L/min)，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；

(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂。

对比例1美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备

本对比例中除不含有海藻糖外，其他辅料及制备过程完全同实施例1，获得了释放比实施例1慢、微球不规则且粒径不均匀的样品。

实施例2美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备

处方：(100瓶)

美洛西林钠     40g

舒巴坦钠       10g

PLA-PEG        30g

泊洛沙姆188    18g

PEG600         35g

海藻糖         28g

制备过程：

(1)将40g美洛西林钠、10g舒巴坦钠、35gPEG600和28g海藻糖溶于1200ml的注射用水中，得水相；

(2)将30gPLA-PEG和18g泊洛沙姆188溶于300ml氯仿和乙酸乙酯体积比1∶1的混合液中，得油相；

(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌10min，然后转移至高速匀质机中高速搅拌5次，每次5min，得到均一的白色乳状液；

(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件(进口温度为70℃，出口温度约35℃，喷嘴大小0.7mm，喷液流速8ml/min，压缩气流速度10L/min)，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；

(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂。

对比例2美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物微球的制备

本对比例中用18g吐温80代替18g泊洛沙姆188，其他和实施例2完全相同，制得了形状不规则的微球样品。

实施例3美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备

处方：(100瓶)

美洛西林钠      40g

舒巴坦钠        10g

PLA-PEG         40g

泊洛沙姆188     20g

PEG600          40g

海藻糖          35g

制备过程：

(1)将40g美洛西林钠、10g舒巴坦钠、40gPEG600和35g海藻糖溶于1400ml的注射用水中，得水相；

(2)将40gPLA-PEG和20g泊洛沙姆188溶于400ml氯仿和乙酸乙酯体积比1∶1的混合液中，得油相；

(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌30min，然后转移至高速匀质机中高速搅拌3次，每次10min，得到均一的白色乳状液；

(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件(进口温度为70℃，出口温度约40℃，喷嘴大小0.8mm，喷液流速10ml/min，压缩气流速度12L/min)，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；

(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂。

对比例3美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂制备

本对比例中所不含有PEG600外，其他和实施例3完全相同，制得了形状不规则且粒径不均匀的微球样品。

实施例4美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物微球制备

处方：(100瓶)

美洛西林钠     40g

舒巴坦钠       10g

PLA-PEG        50g

泊洛沙姆188    25g

PEG600         50g

海藻糖         40g

制备过程：

(1)将40g美洛西林钠、10g舒巴坦钠、50gPEG600和40g海藻糖溶于1500ml的注射用水中，得水相；

(2)将50gPLA-PEG和25g泊洛沙姆188溶于500ml丙酮溶液中，得油相；

(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌30min，然后转移至高速匀质机中高速搅拌3次，每次10min，得到均一的白色乳状液；

(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件(进口温度为80℃，出口温度约45℃，喷嘴大小1mm，喷液流速12ml/min，压缩气流速度15L/min)，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；

(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂。

对比例4美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物微球的制备

本对比例中，所涉及的原辅料特别是对微球成型有重要作用的辅料的用量不在本发明优选范围之内，制得了样品。

处方：(100瓶)

美洛西林钠     40g

舒巴坦钠       10g

PLA-PEG        15g

泊洛沙姆188    40g

PEG600         10g

海藻糖         18g

制备过程：

(1)将40g美洛西林钠、10g舒巴坦钠、10gPEG600和18g海藻糖溶于1500ml的注射用水中，得水相；

(2)将15gPLA-PEG和40g泊洛沙姆188溶于500ml丙酮溶液中，得油相；

(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌30min，然后转移至高速匀质机中高速搅拌3次，每次10min，得到均一的白色乳状液；

(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件(进口温度为80℃，出口温度约45℃，喷嘴大小1mm，喷液流速12ml/min，压缩气流速度15L/min)，喷雾干燥，得到形状不规则的白色微球；

(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂。

试验例1微球的形态、粒径及其分布

微球的形态、粒径及其分布是保证药物发挥应有作用的重要一环。采用透射电镜，将制备的干燥微球粉末用含0.02％的Tween-80水溶液分散后，测定本发明实施例1-4制备的微球的粒径，每个实施例测量了500个微球的粒径，并进行统计处理，以0.1μm为一个单位，得出微球的粒径分布图。(见附图1-4)结果：以上各批90％微球的粒径均小于0.8μm，全部介于0.30-0.85μm之间，形态为圆整球形或椭圆形的球体，分布均匀。本发明对比例1-4制备的微球为无规则形态，粒径分布不均匀，粒径大部分大于0.85μm。

试验例2微球的包封率测定

将微球用离心或过滤等方法分离后，用HPLC法检测微球内的药物美洛西林钠和舒巴坦钠的含量，通过公式：

包封率＝微球内的药量/投药量×100％，

计算实施例1-4制备的微球的包封率，以美洛西林钠计均介于89-95％之间。

含量检测法：

色谱柱：DiamonsilTM(钻石)C18(250×4.6mm，5μm)；流动相：磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾4.9g和磷酸氢二钾0.45g，加水溶解并稀释至1000ml)-乙腈(80∶20)为流动相；流速1.0ml/min；检测波长210nm；进样量20μl。在该色谱条件下，美洛西林钠的保留时间为4.3min，舒巴坦钠的保留时间为8.2min。

试验例3微球的体外释放试验

试验样品：根据本发明实施例1-4所述的方法制备的微球。

实验仪器：水浴恒温振荡器、离心机。

实验条件：温度：37±0.5℃，转速：100rpm。

实验方法：精密称取实验样品约10mg，置于容积为100ml的具盖血清瓶中，加90ml释放介质(0.02％的Tween-80)，置于水浴恒温振荡器中，保持一定的温度和转速按时取样。

取样方法：精取5ml溶液，3000转条件下离心10min，再补加5ml的释放介质，取出液用HPLC检测。

取样时间点(小时)：1、2、4、6、8、10、12、16、20、24

试验结果：本发明实施例1-实施例4所制备的微球释放试验美洛西林钠1小时的累积释放率分别为16.6％、14.6％，24小时的累积释放率分别为93.7％、94.3％，微球释放试验结果参见附图5、附图7中的曲线A。舒巴坦钠1小时的累积释放率分别为15.5％、14.2％，24小时的累积释放率分别为94.1％、95.1％，微球释放试验结果参见附图6附图8中的曲线A。

根据上述同样的方法，测试了对比例1-4制备的微球，与实施例1-4制备的微球相比，分别存在粒径较大，分布不均匀，形状不规则，释放慢，包封率低，稳定性差等不足，因此这些对比实施例从不同方面充分说明了本发明的技术方案意外地具有令人满意的有益效果。

试验例4稳定性考察

将本发明实施例1-4制备的样品和瑞阳制药有限公司生产的注射用美洛西林钠舒巴坦钠分别于高温40℃、相对湿度75％条件下加速试验6个月，分别在第0、1、2、3、6个月末取样，检测各项指标的变化，结果本发明实施例制备的样品各项检测指标均无明显变化，而上市制剂加速6个月后有关物质明显增加，含量明显降低，复溶后澄清度不符合规定。说明了本发明在增加产品稳定性方面的优越性。将制备的微球在稳定性试验的条件下放置6个月后，与试验前相比较，注射用微球的外观形态、粒径及其分布没有发生变化；与试验前相比较，微球在稳定性试验的条件下放置6个月后的体外释放曲线没有显著性变化，附图7-8中曲线B、C与曲线A类似；说明了本发明的注射用微球具有优异的稳定性和释放度。

综上所述，本文从不同方面通过文字、数据以及对比实施例说明了本发明的技术方案及其有益的技术效果。本发明根据活性药物的特性和不稳定性从复杂多样的药用辅料中组合出的配方具有令人惊奇的意外效果，尤其为稳定性好、包封率高、粒子分布均匀，溶剂残留少，制备工艺重现性好适宜工业化生产，可注射性好，且具有优良缓释特性，丰富和满足了临床需要。

Claims (7)

1.一种美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂，其特征在于以重量份数计的各组分份数为：

且在制备过程中采用喷雾干燥法制备了微球。

2.根据权利要求1所述的微球注射剂，其特征在于微球粒径在0.30-0.85μm之间，药物美洛西林钠包封率为89-95％。

3.根据权利要求1-2任一所述的微球注射剂，其特征在于微球体外释放度范围为：美洛西林钠1小时内释放为12％-20％，10小时内释放为60％-70％，24小时内释放不小于90％；舒巴坦钠一小时内释放为12％-20％，10小时内释放为60％-70％，24小时内释放不小于90％。

4.根据权利要求1所述微球注射剂的制备方法，其特征在于包括以下制备步骤：

(1)将美洛西林钠、舒巴坦钠、PEG600和海藻糖溶于适量的注射用水中，得水相；

(2)将PLA-PEG和泊洛沙姆188溶于一定的有机溶剂中，得油相，其中所述有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯中的一种或一种以上的混合物；

(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌10-30min，然后转移至高速匀质机中高速搅拌3-5次，每次5-10min，得到均一的白色乳状液；

(4)将白色乳状液倒入喷雾干燥器中，调整喷雾条件，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球，其中所述喷雾条件为：进口温度为60～80℃，出口温度30～45℃，喷嘴大小0.5mm-1mm，喷液流速5-12ml/min，压缩气流速度8-15L/min；

(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于有机溶剂为氯仿和乙酸乙酯的混合溶剂，二者体积比为1∶1。

6.根据权利要求4～5任一所述的方法，其特征在于喷雾条件为；选进口温度为70℃，出口温度为35℃，喷嘴大小0.7mm，喷液流速8ml/min，压缩气流速度10L/min。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于水相向油相中的滴加速度为5-10ml/min。

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