CN101983629B - 一种哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂，其特征在于是由哌拉西林钠、舒巴坦钠、白蛋白、泊洛沙姆188、PEG600和甘露醇组成。特别地，由重量份数计的2～4份哌拉西林钠、1份舒巴坦钠、6～10份白蛋白、3～5份泊洛沙姆188、5～7份PEG600、和2～5份甘露醇组成。相比于现有技术，本发明制备的哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂具有稳定性好、包封率高、制备工艺重现性好适宜工业化生产，粒子分布均匀，可注射性好，且具有优良缓释特性。
Description
技术领域
本发明涉及了一种哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂，属于医药技术领域。
背景技术
哌拉西林属青霉素类广谱抗生素，主要通过干扰细菌细胞壁的合成而起杀菌作用，主要用于铜绿假单胞菌和各种革兰阴性杆菌所致的感染但易被细菌产生的β-内酰胺酶水解而产生耐药性；舒巴坦除对奈瑟菌科和不动杆菌外，对其他细菌无抗菌活性，但是舒巴坦对由β-内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的β-内酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。舒巴坦可防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏，舒巴坦与青霉素类和头孢菌素类具有明显的协同作用。
哌拉西林钠舒巴坦钠复方制剂临床用量大，疗效确切，市场前景好，和大多数头孢菌素类抗生素一样，都是由哌拉西林钠和舒巴坦钠无菌原料分装或冻干制得。其存在一个共同的缺陷就是制剂稳定差，不能满足有效期的质量要求。专利文献CN101322702A公开了一种注射用哌拉西林钠舒巴坦钠及其冻干粉针剂的制备方法，以及注射用的哌拉西林钠和舒巴坦钠的分离纯化方法，采用高速逆流色谱，以三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和水配制构成固定相、流动相的溶剂体系，对哌拉西林钠和舒巴坦钠进行分离纯化，得到注射用的哌拉西林钠和舒巴坦钠，冷冻干燥，无菌分装，制得注射用哌拉西林钠舒巴坦钠。该专利从一定程度上提高了制剂的纯度，但只是将两种成分简单的无菌分装制得，并没有对活性成分哌拉西林钠和舒巴坦钠进行相应的保护，导致产品稳定性差，严重影响了临床疗效。专利文献CN101269072A公开了一种含β-内酰胺酶抑制剂和哌拉西林钠的药物组合物及其制备方法，所述组合物由重量配比为1-100∶1∶0.001-2的哌拉西林钠、β-内酰胺酶抑制剂和pH值调节剂组成。该专利加入了pH值调节剂，避免了临床上配伍造成的pH值降低产生的不溶或乳白色混浊现象，但稀释后水溶液中同样不稳定，影响了疗效。
微型包囊与微型成球技术是近40年来应用于药物的新工艺、新技术，其制备过程通称微型包囊术，简称微囊化。微囊化利用天然的或合成的高分子材料为囊膜或成球材料，将固体药物或液体药物作为囊心物包裹而成药库型微小胶囊称微囊或使药物溶解或分散在成球材料中，形成基质型微小球状实体的固体骨架物称微球。微囊和微球都可以是药物的载体成为给药系统。这类药物载体可以包载一种或多种药物，囊心物也可以包括阻滞剂、促进剂或磁性粒子。
然而微囊和微球普遍存在粒子分布范围较大、容易粘连聚集、药物稳定性不好、突释较大、溶剂残留、大量制备困难和工艺重现性差等诸多问题，制备符合工业化的具有优良缓释特性和稳定性的微囊和微球实非易事，制药领域具有一般经验的技术人员清楚地知道在制备药物微球制剂方面面临各种困难，所有这些绝非简单的理论可以预期解决的，事实上同一种材料在不同的微球中对药物的释放具有不同甚至相反的作用。因此需要克服许多难题，想方设法地优化微球处方和工艺，以获得稳定性优良的微球制剂。
现有技术没有公开哌拉西林钠舒巴坦钠的微球制剂，本领域依然需要优良的哌拉西林钠舒巴坦钠的药物组合物，其具有优良的缓释特性和稳定性，本发明采用微球技术制备了哌拉西林钠舒巴坦钠微球，提供了具有优良的缓释特性和稳定性的哌拉西林钠舒巴坦钠的微球注射剂。
发明内容
本发明旨在面对现有上市本品因制备技术手段的限制，所得产品性质不佳，临床用药存在风险。本发明人参阅众多相关文献资料和大量实验总结，发现以微球制备技术对主药包裹后可以解决一系列的问题，现对本发明实现内容陈述如下：
现已有许多微球研究的报道，一般以聚合物为骨架材料来制备微球，所述聚合物可以是合成的或天然的，也可以是生物可降解的或生物不可降解的或生物可降解的和生物不可降解的组合，优选生物可降解的聚合物。可生物降解的聚合物，是指各种可以生物降解但不易溶于水的可药用的聚合物，包括但不限于聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚乳酸-乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚邻酯、聚内酯、聚酐、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚丙烯葡聚糖、聚羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇、明胶、白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白、小牛酪蛋白、甘露醇、海藻糖中的一种或其中的两种或两种以上的混合物等。采用上述可以生物降解的聚合物时，其分子量优选处于5,000～500,000道尔顿的范围。分子量大于500,000分子量过大，进入体内后不容易降解，有可能难以实现适当的血药浓度，而且释放时间会变得过长。分子量低于5000分子量过小，有可能难以实现缓释的目的。聚合物预期的降解速率和本发明活性成分预期的释放曲线可取决于所用单体的种类、所用的均聚物或共聚物、以及所用聚合物的不同混合物。
发明人经过了大量筛选的实验，令人惊奇地发现：蛋白类聚合物比上述其它聚合物更适合用于制备本发明的哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂，蛋白类聚合物和哌拉西林钠舒巴坦钠组合后具有优异的成球性能，和优异的药物稳定性。本发明最优选为白蛋白，其可生物降解，无明显的抗原性，对本品有适宜的释药速率。本发明的白蛋白包括但不限于牛血清白蛋白、人血清白蛋白、和蛋清白蛋白等。
本发明的微球可以进一步包含改善微球性质的表面活性剂。适合的表面活性剂包括但不限于泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸酯例如吐温80、失水山梨醇脂肪酸酯、卵磷脂、聚氧乙烯烷基醚，优选应用泊洛沙姆188。
本发明的微球可以进一步包含可以影响微球药物释放的修饰材料，此类材料的非限制性实例包括但不限于：羧甲基纤维素钠、糊精、PEG600、葡萄糖和甘氨胆酸钠中的一种或其中的两种或两种以上的混合物等。本发明优选PEG600。
本发明还优选应用了甘露醇，以加快活性药物的释放。
本发明经过大量的实验数据筛选和论证，最终提供以下技术方案：
一种哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂，其是由哌拉西林钠、舒巴坦钠为活性成分和白蛋白、泊洛沙姆188、PEG600和甘露醇组成，各组分的重量份数为：
哌拉西林钠 2～4份
舒巴坦钠 1份
白蛋白 5～15份
泊洛沙姆188 2.5～7.5份
PEG600 2～10份
甘露醇 1.6～10份。
作为本发明的一组优选方案，上述的微球注射剂，各组份的重量份数为：
哌拉西林钠 2～4份
舒巴坦钠 1份
白蛋白 6～10份
泊洛沙姆188 3～5份
PEG600 5～7份
甘露醇 2～5份。
上述所述的组分中，白蛋白是作为微球的载体，是形成微球的基质且与活性药物完全相容。PEG600和泊洛沙姆188作为修饰材料和表面活性剂，有利于微球的形成和提高稳定性。甘露醇作为稀释剂调节，起到一定的稀释和骨架作用，使形成的微球外观圆整，复溶更快。
微球可以采用微球的常规制备方法制得，如采用复乳-液中干燥两步成球法、喷雾干燥法、溶剂挥发法以及喷雾萃取法等常规方法制备。具体地，可参见相分离法(USP4,673,595；EP52510)、熔融挤出后低温粉碎法(USPs5,134,122；5,192,741；5,225,205；5,431,348；5,439,688；5,445,832和5,776,885)、复乳蒸发法(w/o/w)(美国专利号4,652,441；4,711,782；4,954,298；5,061,492；5,330,767；5,476,663；5,480,656；5,611,971；5,631,020和5,631,021)、单乳蒸发(o/w)(美国专利号4,389,330和5,945,126；Shameem M，Lee Hee Yong，Deluca P.P.，AAPS Pharmsci.，1(3)article 7，1999；Kostanski J.W.，Pharm.Dev.Tech.5，585-596，2000)和喷雾干燥(IE920956)。
本发明优选喷雾干燥法，在这种方法中，将待干燥的材料溶液、或者生物可降解聚合物和药物均一地溶解成混悬液或乳液，然后通过喷雾，并经热空气以蒸发所用溶剂。喷雾干燥法的优点包括可以连续操作、生产效率高、如起始原辅料均无菌，则在密闭的生产过程可以满足GMP要求；喷雾干燥法制备的微球粒径较小，均匀性好，药物释放快，便于操作控制，重现性好，有利于工业化生产。
但喷雾干燥也存在易粘附聚集和缓释微球在溶于注射溶液中时难以分散和悬浮等缺点，因此要求微球在长期储存中保证稳定性和要求改善微球的可注射性。
本发明人克服了上述缺点，制备了这样的微球，并通过所优化的微球配方提高了微球的水溶性从而增加了在注射溶液中的可注射性。本发明制备的哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂可容易地溶于或混悬于本领域常用的注射溶媒中。
特别地，本发明人利用了微球表面粘附的药物以及孔洞的释放，即微球的突释，提供了药物速释的基础作用，以迅速达到治疗效果。本发明微球的突释(1小时内以哌拉西林钠计)在18～25％之间。
本发明还提供了一种哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备方法，其中采用喷雾干燥法制备微球，具体步骤为：
(1)将哌拉西林钠、舒巴坦钠、PEG600、泊洛沙姆188、白蛋白和甘露醇完全溶于适量的注射用水中，过滤，得澄清溶液；
(2)将上述溶液倒入喷雾干燥器中，调整喷雾条件，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；
(3)将得到的微球最后在温度为80～120℃，时间为2～12h下进行加热固化，分装至西林瓶中，得到哌拉西林钠舒巴坦钠微球注射剂。
上述所述的制备方法，其喷雾条件为：进口温度为60-90℃，出口温度约30-50℃，喷嘴大小0.5mm-1mm，喷液流速6-15ml/min，压缩气流速度10-20L/min。
上述所述的方法制得的微球粒径在0.25-0.8μm之间，包封率为89-94％。
上述所述的方法制得的微球体外释放度范围为：哌拉西林钠1小时内释放为18％-25％，10小时内释放为65-75％，16小时内释放为85-95％；舒巴坦钠1小时内释放为18％-25％，10小时内释放为65-75％，16小时内释放为85-95％。
本发明优于现有的技术，具体地，其利用注射在体内可生物降解的微球，该微球能够在预定时间段内接近线性地控制释放抗生素，以治疗和防止牵涉身体的感染。微球显示接近线性的抗生素递送，递送时间为1天，其水平超过对于通常发现为感染原因的有机体的最小抑菌浓度(MIC)。因此本发明的一个目的是提供用于治疗和防止感染的抗生素微球，该微球能够在延长的时间段内接近线性地释放抗生素，其水平超过对于通常发现为感染原因的有机体的最小抑菌浓度。
虽不拘于已有理论，但可以认为本发明缓释微球的作用机理包括但不限于为当其注射入体内以后，随血液循环逐步扩散，体内循环过程中，因为可生物降解树脂不溶于水，但可以被机体逐步降解，随着其逐步降解，微球中所包含的药物被逐步释放出来，由此实现缓释和长效的目的。具体地，在制备缓释微球的情况下，制备的微球的药物释放速率极大地取决于生物可降解聚合物的组成或含量、添加剂的类型或含量、溶剂的组成等。除了加工参数外，影响微球的形态、尺寸或性质的其它参数可被用于控制药物的释放速率，所述参数包括喷出喷射溶液的喷嘴的类型(例如压力式雾化类型、气流式雾化类型、离心式雾化类型、双喷嘴式雾化类型)；喷雾溶液的供给速率；和干燥空气的温度、供给量和供给速率。此外，喷雾干燥法提供了连续的过程，有利于将小规模生产转化为大规模生产。
作为本发明另一优选实施方案，所述的哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备方法，具体步骤为：
(1)将哌拉西林钠、舒巴坦钠、PEG600、泊洛沙姆188、白蛋白和甘露醇完全溶于适量的注射用水中，过滤，得澄清溶液；
(2)将上述溶液倒入喷雾干燥器中，调整喷雾条件：进口温度为60-90℃，出口温度约30-50℃，喷嘴大小0.5mm-1mm，喷液流速6-15ml/min，压缩气流速度10-20L/min，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；
(3)将得到的微球最后在温度为80～120℃，时间为2～12h下进行加热固化，分装至西林瓶中，得到哌拉西林钠舒巴坦钠微球注射剂。
为了将本发明的微球制成注射剂，也可以将微球进行灭菌。本发明可以采用的灭菌方法可以是药学领域的任意灭菌法，例如各种物理灭菌法或者化学灭菌法，诸如湿热灭菌法、干热灭菌法、除菌滤过法、辐射灭菌法和环氧乙烷灭菌法等。
本发明所述的微球注射剂，使用前例如加入规定量的注射用水均匀混悬，制成注射液。然后例如肌注来给药的。例如，本发明产品可根据药效需要的剂量一次注射1～2瓶，一日注射1次等。
本发明制备的哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂，相比于现有技术，优点表现在：
(1)稳定性好，主要成分哌拉西林钠和舒巴坦钠被包埋于微球内，大大提高了制剂的稳定性；
(2)微球包封率高，采用本发明的特定组分和喷雾干燥法制备的微球，包封率相比于其他方法和组分大大提高；
(3)制备工艺简单重现性好，本发明采用一般制剂常用的生产设备，无特殊操作，成本低。
(4)微球粒子分布均匀，可注射性好，且具有优良缓释特性和稳定性。
附图说明
附图1是实施例一所制备样品的微球粒径分布图。
附图2是实施例二所制备样品的微球粒径分布图。
附图3是实施例三所制备样品的微球粒径分布图。
附图4是实施例四所制备样品的微球粒径分布图。
附图5是实施例一所制备的微球的体外释放曲线，曲线A为PH7.4的模拟释放液中的哌拉西林钠的体外释放曲线；
附图6是实施例一所制备的微球的体外释放曲线，曲线A为PH7.4的模拟释放液中的舒巴坦钠的体外释放曲线；
附图7是实施例三所制备的微球的体外释放曲线，曲线A为微球稳定性考察开始时在PH7.4的模拟释放液中的哌拉西林钠的体外释放，曲线B为微球稳定性考察3个月后在PH7.4的模拟释放液中的哌拉西林钠的体外释放，曲线C为微球稳定性考察6个月后在PH7.4的模拟释放液中的哌拉西林钠的体外释放；
附图8是实施例三所制备的微球的体外释放曲线，曲线A为微球稳定性考察开始时在PH7.4的模拟释放液中的舒巴坦钠的体外释放，曲线B为微球稳定性考察3个月后在PH7.4的模拟释放液中的舒巴坦钠的体外释放，曲线C为微球稳定性考察6个月后在PH7.4的模拟释放液中的舒巴坦钠的体外释放。
具体实施方式
以下将通过实施例、对比例及试验例对本发明进行进一步的解释说明，这些列举均不作为对本发明的进一步限制。
实施例1哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备
处方：(100瓶)
哌拉西林钠 40g
舒巴坦钠 10g
白蛋白 60g
泊洛沙姆188 30g
PEG600 50g
甘露醇 20g
制备过程：
(1)将40g哌拉西林钠、10g舒巴坦钠、50gPEG600、20g甘露醇、30g泊洛沙姆188和60g白蛋白溶于1000ml注射用水中，过滤，得澄清溶液；
(2)将上述溶液倒入喷雾干燥器中，调整喷雾条件：进口温度为70℃，出口温度约35℃，喷嘴大小0.5mm，喷液流速6ml/min，压缩气流速度10L/min，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；
(3)将得到的微球最后在温度为100℃，时间为8h下进行加热固化分装至西林瓶中，得到哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂。
对比例2哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备
本对比例中除了不含有对药物释放速度用影响作用的甘露醇外，其他原辅料用量及制备工艺和实施例1完全相同，获得不规则且粒径不均匀的微球样品。
实施例2哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备
处方：(100瓶)
哌拉西林钠 20g
舒巴坦钠 10g
白蛋白 80g
泊洛沙姆188 40g
PEG600 60g
甘露醇 40g
制备过程：
(1)将20g哌拉西林钠、10g舒巴坦钠、60gPEG600、40g甘露醇、80g白蛋白和40g泊洛沙姆188溶于2000ml注射用水中，过滤，得澄清溶液；
(2)将上述溶液倒入喷雾干燥器中，调整喷雾条件：进口温度为80℃，出口温度约40℃，喷嘴大小1mm，喷液流速15ml/min，压缩气流速度20L/min，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；
(3)将得到的微球最后在温度为80℃，时间为12h下进行加热固化分装至西林瓶中，得到哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂。
对比例2哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备
本对比例中除了不含有对改善微球表面性质的活性剂泊洛沙姆188外，其他原辅料用量及制备工艺和实施例2完全相同，制备获得不规则且粒径不均匀的微球样品。
实施例3哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物微球的制备
处方：(100瓶)
哌拉西林钠 40g
舒巴坦钠 10g
白蛋白 100g
泊洛沙姆188 50g
PEG600 70g
甘露醇 50g
制备过程：
(1)将40g哌拉西林钠、10g舒巴坦钠、70gPEG600、50g甘露醇、100g白蛋白和50g泊洛沙姆188溶于2000ml注射用水中，过滤，得澄清溶液；
(2)将上述溶液倒入喷雾干燥器中，调整喷雾条件：进口温度为70℃，出口温度约45℃，喷嘴大小0.8mm，喷液流速12ml/min，压缩气流速度15L/min，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；
(3)将得到的微球最后在温度为120℃，时间为4h下进行加热固化分装至西林瓶中，得到哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂。
对比例3哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备
本对比例中一些辅料，特别是对微球成形有重要影响的辅料的用量在本发明优选范围之外，其制备工艺和实施例3完全相同，获得形状不规则的粉状微球样品。
处方：(100瓶)
哌拉西林钠 40g
舒巴坦钠 10g
白蛋白 40g
泊洛沙姆188 80g
PEG600 30g
甘露醇 70g
制备过程：
(1)将40g哌拉西林钠、10g舒巴坦钠、30gPEG600、70g甘露醇、40g白蛋白和80g泊洛沙姆188溶于2000ml注射用水中，过滤，得澄清溶液；
(2)将上述溶液倒入喷雾干燥器中，调整喷雾条件：进口温度为75℃，出口温度约45℃，喷嘴大小0.9mm，喷液流速13ml/min，压缩气流速度18L/min，喷雾干燥，得到形状不规则的白色微球；
(3)将得到的微球最后在温度为100℃，时间为10h下进行加热固化分装至西林瓶中，得到哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂。
实施例4哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备
处方：(100瓶)
哌拉西林钠 10g
舒巴坦钠 5g
白蛋白 50g
泊洛沙姆188 15g
PEG600 35g
甘露醇 10g
制备过程：
(1)将10g哌拉西林钠、5g舒巴坦钠、35gPEG600、10g甘露醇、50g蛋白和15g泊洛沙姆188溶于1500ml注射用水中，过滤，得澄清溶液；
(2)将上述溶液倒入喷雾干燥器中，调整喷雾条件：进口温度为80℃，出口温度约50℃，喷嘴大小1mm，喷液流速15ml/min，压缩气流速度20L/min，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；
(3)将得到的微球最后在温度为120℃，时间为5h下进行加热固化分装至西林瓶中，得到哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂。
对比例4哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备
本对比例中，用吐温80代替辅料泊洛沙姆188和用PEG1000代替PEG600，按照实施例4进行制备，获得了微球注射剂，进行对比分析。
处方：(100瓶)
哌拉西林钠 10g
舒巴坦钠 5g
白蛋白 50g
吐温80 15g
PEG1000 35g
甘露醇 10g
制备过程：
(1)将10g哌拉西林钠、5g舒巴坦钠、35gPEG1000、10g甘露醇、50g白蛋白和15g吐温80溶于1500ml注射用水中，过滤，得澄清溶液；
(2)将上述溶液倒入喷雾干燥器中，调整喷雾条件：进口温度为80℃，出口温度约50℃，喷嘴大小1mm，喷液流速15ml/min，压缩气流速度20L/min，喷雾干燥，得到形状不规则的白色微球；
(3)将得到的微球最后在温度为120℃，时间为5h下进行加热固化分装至西林瓶中，得到哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂。
试验例1微球的形态、粒径及其分布
微球的形态、粒径及其分布是保证药物发挥应有作用的重要一环。采用粒子分布光度测定仪，将制备的干燥微球粉末用含0.02％的Tween-80水溶液分散后，测定本发明实施例1-4制备的微球的粒径，90％的粒径小于0.70μm，全部介于0.25-0.80μm之间，形态为圆整球形或椭圆形的球体，分布均匀。本发明对比例1-4制备的微球为无规则形态，粒径分布不均匀，粒径大部分大于0.80μm。
试验例2微球的包封率测定
将微球用离心或过滤等方法分离后，用HPLC法检测微球内的药物哌拉西林钠和舒巴坦钠的含量，通过公式：
包封率＝微球内的药量/投药量×100％
计算实施例1-4制备的微球活性药物哌拉西林钠和舒巴坦钠的包封率，均介于89-94％之间。
含量检测法：
色谱柱：DiamonsilTM(钻石)十八烷基键合硅胶为填充剂(250×4.6mm，5μm)；流动相：甲醇-水-0.2mol/L磷酸二氢钠溶液-10％四丁基氢氧化铵溶液(450∶447∶100∶3)；流速1.0ml/min；检测波长220nm；进样量20μl。在该色谱条件下，哌拉西林钠的保留时间为6.0min，舒巴坦钠的保留时间为9.7min。
试验例3微球的体外释放试验
试验样品：根据本发明实施例1-4所述的方法制备的微球。
实验仪器：水浴恒温振荡器、离心机。
实验条件：温度：37±0.5℃，转速：100rpm。
实验方法：精密称取实验样品约10mg，置于容积为100ml的具盖血清瓶中，加90ml释放介质(0.02％的Tween-80)，置于水浴恒温振荡器中，保持一定的温度和转速按时取样。
取样方法：精取5ml溶液，3000转条件下离心10min，再补加5ml的释放介质，取出液用HPLC检测。
取样时间点(小时)：1、2、4、6、8、10、12、16、20、24
试验结果：本发明实施例1、实施例3所制备的微球释放试验哌拉西林钠1小时的累积释放率分别为21.6％、22.6％，24小时的累积释放率分别为94.7％、95.0％。微球释放试验结果参见附图5中曲线A和附图7中曲线A。
本发明实施例1、实施例3中舒巴坦钠1小时的累积释放率分别为18.6％、21.6％，24小时的累积释放率分别为93.7％、94.9％。微球释放试验结果分别参见附图6、附图8中曲线A。
根据上述同样的方法，测试了对比例1-4制备的微球，与实施例1-4制备的微球相比，分别存在粒径较大，分布不均匀，形状不规则，释放慢，包封率低，稳定性差等不足，因此这些对比例从不同方面充分说明了本发明的技术方案意外地具有令人满意的有益效果。
试验例4稳定性考察
将本发明实施例1-4制备的样品和上海新先锋药业有限公司生产的注射用哌拉西林钠舒巴坦钠分别于高温40℃、相对湿度75％条件下加速试验6个月，分别在第0、1、2、3、6个月末取样，检测各项指标的变化，结果本发明实施例制备的样品各项检测指标均无明显变化，而上市制剂加速6个月后有关物质明显增加，含量明显降低，复溶后澄清度不符合规定。说明了本发明在增加产品稳定性方面的优越性。将制备的微球在稳定性试验的条件下放置6个月后，与试验前相比较，注射用微球的外观形态、粒径及其分布没有发生变化；与试验前相比较，微球在稳定性试验的条件下放置6个月后的体外释放曲线没有显著性变化，附图7-8中曲线B、C与曲线A类似；说明了本发明的注射用微球具有优异的稳定性和释放度。
综上所述，本文从不同方面通过文字、数据以及对比实施例说明了本发明的技术方案及其有益的技术效果。本发明根据活性药物的特性和不稳定性从复杂多样的药用辅料中组合出的配方具有令人惊奇的意外效果，尤其为稳定性好、包封率高、粒子分布均匀，溶剂残留少，制备工艺重现性好适宜工业化生产，可注射性好，且具有优良缓释特性，丰富和满足了临床需要。
Claims (7)
1.一种哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂，其特征在于是由哌拉西林钠、舒巴坦钠、白蛋白、泊洛沙姆188、PEG600和甘露醇组成，且以重量份数计的各组分组成为：
2.根据权利要求1所述的哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂，其特征在于以重量份数计的各组分组成为：
3.根据权利要求1～2任一所述的哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂，其特征在于在制备过程中，采用了喷雾干燥法制备微球。
4.根据权利要求3所述的哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备方法，其特征在于包括以下制备步骤：
(1)将哌拉西林钠、舒巴坦钠、PEG600、泊洛沙姆188、白蛋白和甘露醇完全溶于适量的注射用水中，过滤，得澄清溶液；
(2)将上述溶液倒入喷雾干燥器中，调整喷雾条件，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；
(3)将得到的微球最后在温度为80～120℃，时间为2～12h下进行加热固化，分装至西林瓶中，得到哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于喷雾条件为：进口温度为60～90℃，出口温度约30～50℃，喷嘴大小0.5mm-1mm，喷液流速6-15ml/min，压缩气流速度10-20L/min。
6.根据权利要求1-2任一所述的微球注射剂，其特征在于微球粒径在0.25-0.80μm之间，哌拉西林钠和舒巴坦钠的包封率为89-94％。
7.根据权利要求6所述的微球注射剂，其特征在于微球体外释放度范围为：哌拉西林钠1小时内释放为18％-25％，10小时内释放为65-75％，16小时内释放为85-95％；舒巴坦钠1小时内释放为18％-25％，10小时内释放为65-75％，16小时内释放为85-95％。
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