CN101322702B - 哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种注射用哌拉西林钠舒巴坦钠及其冻干粉针剂的制备方法，以及注射用的哌拉西林钠和舒巴坦钠的分离纯化方法。本发明采用高速逆流色谱，以三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水配制构成固定相、流动相的溶剂体系，对哌拉西林钠和舒巴坦钠进行分离纯化，得到注射用的哌拉西林钠和舒巴坦钠，所得产品纯度可达99％以上，所制得的注射剂具有改善的稳定性。
Description
技术领域
本发明提供一种注射用的哌拉西林钠和舒巴坦钠的分离纯化方法，以及哌拉西林钠舒巴坦钠粉针剂的制备方法。属于医药领域。
背景技术
哌拉西林属青霉素类广谱抗生素，主要通过干扰细菌细胞壁的合成而起杀菌作用，主要用于铜绿假单胞菌和各种革兰阴性杆菌所致的感染但易被细菌产生的β-内酰胺酶水解而产生耐药性；舒巴坦除对奈瑟菌科和不动杆菌外，对其他细菌无抗菌活性，但是舒巴坦对由β-内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的β-内酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。舒巴坦可防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏，舒巴坦与青霉素类和头孢菌素类具有明显的协同作用。
适用于对哌拉西林耐药而对本品敏感的产β-内酰胺酶致病菌引起的下列感染。在用于治疗对哌拉西林单药敏感菌与对哌拉西林单药耐药、对本品敏感的产β-内酰胺酶菌引起的混合感染时，不需要加用其它抗生素。1.呼吸系统感染：包括急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、支气管扩张合并感染、肺炎和化脓性扁桃体炎等。2.泌尿系统感染：包括单纯型泌尿系统感染和复杂型泌尿系统感染。
现有技术中已有注射用哌拉西林钠舒巴坦钠粉针剂，其制剂都是由哌拉西林钠和舒巴坦钠原料无菌分装制得。但其存在哌拉西林钠和舒巴坦钠原料纯度不高，溶解后澄明度差，水溶液中稳定性差的问题。
高速逆流色谱(High-Speed Countercurrent Chromatography)是一种连续高效的液-液分配色谱分离技术，由于采用液态固定相而不需要固体支撑物，因而避免了因不可逆吸附引起的样品损失、失活变性等，在近20～30年发展十分迅速。现有技术尚未有将高速逆流色谱用于哌拉西林钠和舒巴坦钠的分离纯化的报导，也没有提供应用高速逆流色谱制备哌拉西林钠舒巴坦钠冻干粉针剂针剂的报道。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种注射用的哌拉西林钠和舒巴坦钠的分离纯化方法，以提高哌拉西林钠和舒巴坦钠的注射剂稳定性。
本发明的目的之二在于提供一种哌拉西林钠舒巴坦钠粉针剂的制备方法，用这种方法制备的粉针剂稳定性好。
为实现上述发明目的，本发明技术方案如下：
本发明提供一种哌拉西林钠舒巴坦钠注射剂的制备方法，其特征在于包括哌拉西林钠或者舒巴坦钠的原料用高速逆流色谱进行纯化的步骤，其中所述高速逆流色谱的条件为以三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和水配制构成固定相、流动相的溶剂体系，上相为固定相，下相为流动相，使高速逆流色谱仪整个柱体中充满固定相，再将流动相泵入柱内，哌拉西林钠或者舒巴坦钠的原料用流动相作为溶剂溶解后由进样阀进样；如果需要，可以用高速逆流色谱重复进行纯化。
上述所述的方法，其中所述溶剂体系中三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和水的用量体积比为0.5～3∶1.0～3.5∶1～2.5∶1。
作为本发明一优选实施方案，上述所述的方法，其中用高速逆流色谱进行三次纯化：第一次纯化高速逆流色谱所用溶剂体系由三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水按体积比0.8～2∶1.2～2.5∶1～1.5∶1组成，第二次纯化高速逆流色谱所用溶剂体系由三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水按体积比1～2.4∶1.5～3∶1.2～2∶1组成，第三次分离纯化高速逆流色谱所用溶剂体系由三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水按体积比1.2～3∶1.8～3.2∶1.5～2.3∶1组成。
本发明上述所述的方法，高速逆流色谱的主机转速、流速等，没有特别限制。作为本发明具体实施方式，本发明优选将固定相和流动相超声脱气后，先用固定相充满整个柱体，然后开启高速逆流色谱仪，转速为1000～2000rpm，以1.0～3.0ml/min流速将流动相泵入柱内，待整个体系建立动态平衡后，再进行进样。
本发明上述所述方法，可以制得纯度至少在99％以上的注射用哌拉西林钠和注射用舒巴坦钠。所制得的注射用哌拉西林钠和注射用舒巴坦钠，可以根据需要配制成各种注射剂。作为本发明优选方案，所述方法，其中所述的注射剂为冻干粉针，哌拉西林钠或者舒巴坦钠的原料用高速逆流色谱分离，分别收集哌拉西林钠99％以上部分和舒巴坦钠99％以上部分，冷冻干燥、粉碎后，按比例进行无菌分装。
如果需要，上述所述的方法，其中收集到的99％以上部分，在进行冷冻干燥前，先用活性炭脱色，然后用微孔滤膜(例如0.22um微孔滤膜)过滤除菌，再进行冷冻干燥，制成粉针剂。
本发明上述所述的方法，其中所述注射剂中哌拉西林钠和舒巴坦钠的重量比为，可以根据需要按一定比例混合。作为优选方式，所述注射剂中哌拉西林钠和舒巴坦钠的重量比为(2～4)∶1；更优选哌拉西林钠和舒巴坦钠的重量比为2∶1或者4∶1。
其中，上述所述方法中，所述冻干粉针的制剂规格，可以根据需要确定，本发明优选每瓶装量为1.25g～3.0g。
进一步地，本发明还提供一种注射用哌拉西林钠或者注射用舒巴坦钠的纯化方法，其特征在于包括哌拉西林钠或者舒巴坦钠的原料用高速逆流色谱进行纯化的步骤，其中所述高速逆流色谱的条件为以三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和水配制构成固定相、流动相的溶剂体系，上相为固定相，下相为流动相，使高速逆流色谱仪整个柱体中充满固定相，再将流动相泵入柱内，哌拉西林钠或者舒巴坦钠的原料用流动相作为溶剂溶解后由进样阀进样；如果需要，可以用高速逆流色谱重复进行纯化。
上述所述方法，其中所述溶剂体系中三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和水的用量体积比为0.5～3∶1.0～3.5∶1～2.5∶1。
更加优选地，本发明上述所述方法，其特征在于用高速逆流色谱进行三次纯化：第一次纯化高速逆流色谱所用溶剂体系由三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水按体积比0.8～2∶1.2～2.5∶1～1.5∶1组成，第二次纯化高速逆流色谱所用溶剂体系由三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水按体积比1～2.4∶1.5～3∶1.2～2∶1组成，第三次分离纯化高速逆流色谱所用溶剂体系由三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水按体积比1.2～3∶1.8～3.2∶1.5～2.3∶1组成。
本发明采用高速逆流色谱，以三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水配制构成固定相、流动相的溶剂体系，对哌拉西林钠和舒巴坦钠进行分离纯化，得到注射用哌拉西林钠和舒巴坦钠，所得产品纯度可达99％以上，所制得的注射剂具有改善的稳定性。
本发明的优点是：
1、本发明采用了高速逆流色谱分离方法，高速逆流色谱技术避免了因吸附作用引起的样品损失、样品组分的化学变性，分离效能与容量可以与制备HPLC相比，而且一般不存在峰的拖尾现象。
2、采用高速逆流色谱纯化方法，使原料的纯度得到很大的提高，产品纯度可达到99％以上，而且纯化过程无污染，便于工业连续化生产。
3、本方法纯化哌拉西林钠和舒巴坦钠，具有分离高效、快速、分离量大、样品无损失、回收率高、分离环境温和、节约溶剂等特点。
4、除去了很多水不溶性杂质，提高了在水中的溶解性，制得的冻干粉针制剂溶解快且稳定性好。
本发明提供的制备哌拉西林钠舒巴坦钠粉针剂的方法，制备的粉针剂纯度高，溶解性好，性质稳定。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。
下面的实施例中所用的哌拉西林钠和舒巴坦钠原料，均由山东瑞阳制药有限公司提供，纯度分别为96.2％和95.9％。
实施例1
1、哌拉西林钠的纯化
(1)哌拉西林钠原料上样量300mg，纯度96.2％。溶剂体系：三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水体积比1.5∶2∶1.2∶1(体积比)，柱体积：200ml，转速1200rpm，上相为固定相，下相为流动相，流速3ml/min，固定相保留值：56％。
按三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水体积比1.5∶2∶1.2∶1配制溶剂体系，静置分层，分出上、下相，取上相为固定相，下相为流动相。使高速逆流色谱仪柱子中充满固定相，然后使其主机顺时针转动，再将流动相泵入住内，将哌拉西林钠原料用下相溶剂溶解后由进样阀进样，据检测器谱图接收目标成分。
(2)将由(1)得到的分离物以高速逆流色谱仪做第二次分离纯化，保留时间范围为2.2～3.0小时，色谱条件：柱体积200ml，转速1500rpm，溶剂体系：三氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇∶水＝1.8∶2.3∶1.6∶1(体积比)，上样量：200mg，上相为固定相，下相为流动相，流速3ml/min，操作步骤同(1)，固定相保留值62％。
(3)由(2)中得到的分离物再以高速逆流色谱仪做第三次分离纯化，保留时间为5.0～6.3小时，色谱条件：柱体积200ml，转速2000rpm，溶剂体系：三氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇∶水＝2∶2.5∶2∶1(体积比)，上样量：100mg，上相为固定相，下相为流动相，流速3ml/min，操作步骤同(1)，固定相保留值58％。
(4)将(3)中所得的分离物活性炭脱色，0.22μm微孔滤膜过滤除菌后，冷冻干燥，得纯化原料粉。
(5)用高效液相色谱仪检测纯度为99.3％。
2、舒巴坦钠的纯化
按上述方法纯化舒巴坦钠，冷冻干燥得纯化原料粉，用高效液相色谱仪检测纯度为99.6％。
3、将冷冻干燥后哌拉西林钠和舒巴坦钠纯品过80目筛粉碎，然后按重量比2∶1混合均匀，在无菌室内100级条件下分装，每瓶装1.5g或3.0g，得注射用哌拉西林钠舒巴坦钠冻干粉针无菌制剂。
实施例2
取哌拉西林钠和舒巴坦钠原料，操作步骤按实施例1，不同之处在于：步骤(1)中溶剂体系：三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水的体积比为0.8∶2.5∶1∶1，步骤(2)中溶剂体系：三氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇∶水的体积比为2.4∶1.5∶1.2∶1，步骤(3)中溶剂体系：三氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇∶水的体积比为1.2∶1.8∶2.3∶1。纯化后用高效液相色谱仪检测纯度分别为99.1％和99.4％。
将冷冻干燥后哌拉西林钠和舒巴坦钠纯品过100目筛粉碎，然后按重量比4∶1混合均匀，在无菌室内100级条件下分装，每瓶装1.25g或2.5g，得注射用哌拉西林钠舒巴坦钠冻干粉针无菌制剂。
实施例3(对比)
取哌拉西林钠和舒巴坦钠原料，操作步骤按实施例1，不同之处在于：步骤(1)中溶剂体系：三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水的体积比为3.1∶0.9∶2.6∶1，步骤(2)中溶剂体系：三氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇∶水的体积比为0.4∶3.6∶1.1∶1，步骤(3)中溶剂体系：三氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇∶水的体积比为3.1∶3.7∶0.9∶1。纯化后用高效液相色谱仪检测纯度分别为97.6％和97.8％。
将冷冻干燥后哌拉西林钠和舒巴坦钠纯品过80目筛粉碎，然后按重量比2∶1或4∶1混合均匀，在无菌室内100级条件下分装，每瓶装1.25g或2.5g或1.5g或3.0g，得注射用哌拉西林钠舒巴坦钠冻干粉针无菌制剂。
实验例4质量研究
对以上三个实施例中制得的样品进行质量检测，并同时进行高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月和温度25℃、相对湿度60％±10％条件下长期试验18个月试验考察，得到数据结果如表1-表3：
表10天质量检测结果
| 样品 | 性状 | 酸度 | 澄明度 | 有关物质 (％) | 含量(％) |
| 实施例1 | 白色粉末 | 5.9 | 符合规定 | 1.24 | 100.7 |
| 实施例2 | 白色粉末 | 6.1 | 符合规定 | 1.39 | 99.9 |
| 实施例3 | 白色粉末 | 5.8 | 符合规定 | 4.32 | 100.1 |
表2加速试验结果
表3长期试验结果
由以上表1-表3的数据结果可以看出，本发明实施例1、实施例2制得的样品纯度很好，而且加速6月和长期18月后各项质量指标无明显变化，均符合质量标准。充分说明了在本发明技术范围内可以很好的纯化哌拉西林钠和舒巴坦钠原料，制备质量合格的注射用哌拉西林钠舒巴坦钠制剂。
已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种哌拉西林钠舒巴坦钠注射剂的制备方法，其特征在于包括哌拉西林钠和舒巴坦钠的原料分别用高速逆流色谱进行纯化的步骤，其中所述高速逆流色谱的条件为以三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和水配制构成固定相、流动相的溶剂体系，上相为固定相，下相为流动相，使高速逆流色谱仪整个柱体中充满固定相，再将流动相泵入柱内，哌拉西林钠和舒巴坦钠的原料分别用流动相作为溶剂溶解后由进样阀进样，所述溶剂体系中三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和水的用量体积比为0.5～3∶1.0～3.5∶1～2.5∶1。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于用高速逆流色谱进行三次纯化：第一次纯化高速逆流色谱所用溶剂体系由三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水按体积比0.8～2∶1.2～2.5∶1～1.5∶1组成，第二次纯化高速逆流色谱所用溶剂体系由三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水按体积比1～2.4∶1.5～3∶1.2～2∶1组成，第三次分离纯化高速逆流色谱所用溶剂体系由三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水按体积比1.2～3∶1.8～3.2∶1.5～2.3∶1组成。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于固定相和流动相超声脱气后，先用固定相充满整个柱体，然后开启高速逆流色谱仪，转速为1000～2000rpm，以1.0～3.0ml/min流速将流动相泵入柱内，待整个体系建立动态平衡后，再进行进样。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述的注射剂为冻干粉针，哌拉西林钠和舒巴坦钠的原料分别用高速逆流色谱纯化，分别收集哌拉西林钠纯度99％以上部分和舒巴坦钠纯度99％以上部分，冷冻干燥、粉碎后，按比例进行无菌分装。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于：在进行冷冻干燥前先用活性炭脱色，然后用微孔滤膜过滤除菌。
6.如权利要求1-5任一项所述的方法，其中所述注射剂中哌拉西林钠和舒巴坦钠的重量比为(2～4)∶1。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述注射剂中哌拉西林钠和舒巴坦钠的重量比为2∶1或者4∶1。
8.一种注射用哌拉西林钠或者注射用舒巴坦钠的纯化方法，其特征在于包括哌拉西林钠或者舒巴坦钠的原料用高速逆流色谱进行纯化的步骤，其中所述高速逆流色谱的条件为以三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和水配制构成固定相、流动相的溶剂体系，上相为固定相，下相为流动相，使高速逆流色谱仪整个柱体中充满固定相，再将流动相泵入柱内，哌拉西林钠或者舒巴坦钠的原料用流动相作为溶剂溶解后由进样阀进样，所述溶剂体系中三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和水的用量体积比为0.5～3∶1.0～3.5∶1～2.5∶1。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于用高速逆流色谱进行三次纯化：第一次纯化高速逆流色谱所用溶剂体系由三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水按体积比0.8～2∶1.2～2.5∶1～1.5∶1组成，第二次纯化高速逆流色谱所用溶剂体系由三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水按体积比1～2.4∶1.5～3∶1.2～2∶1组成，第三次分离纯化高速逆流色谱所用溶剂体系由三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水按体积比1.2～3∶1.8～3.2∶1.5～2.3∶1组成。
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