CN101890014B - 一种哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂 - Google Patents
一种哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101890014B CN101890014B CN2010102391567A CN201010239156A CN101890014B CN 101890014 B CN101890014 B CN 101890014B CN 2010102391567 A CN2010102391567 A CN 2010102391567A CN 201010239156 A CN201010239156 A CN 201010239156A CN 101890014 B CN101890014 B CN 101890014B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- liposome
- sulbactam sodium
- hours
- combination
- piperacillin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims abstract description 58
- 229960000614 sulbactam sodium Drugs 0.000 title claims abstract description 48
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 29
- NKZMPZCWBSWAOX-IBTYICNHSA-M Sulbactam sodium Chemical compound [Na+].O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C([O-])=O)N2C(=O)C[C@H]21 NKZMPZCWBSWAOX-IBTYICNHSA-M 0.000 claims abstract description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 19
- KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N (-)-beta-Sitosterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N 0.000 claims abstract description 12
- CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-ethyl-5alpha-cholest-22-en-3beta-ol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 24xi-n-propylcholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CCC)C(C)C)C1(C)CC2 KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N Citrostadienol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC[C@H]4[C@H](C)[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)C(C)C LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N 0.000 claims abstract description 12
- ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N Dehydro-beta-sitosterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N beta-Sistosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2C3CC=C4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 claims abstract description 12
- NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N sitosterol Natural products CC=C(/CCC(C)C1CC2C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1)C(C)C NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 235000015500 sitosterol Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 6
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims abstract description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 15
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 11
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 10
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 5
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 5
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 5
- 238000005360 mashing Methods 0.000 claims description 5
- 238000012856 packing Methods 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims description 5
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 26
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 abstract description 6
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 abstract description 3
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N piperacillin Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N 0.000 abstract 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 4
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229960005264 piperacillin sodium Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241000588624 Acinetobacter calcoaceticus Species 0.000 description 1
- 241001269238 Data Species 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588656 Neisseriaceae Species 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000028346 Pseudomonas aeruginosa infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical compound NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000029052 metamorphosis Effects 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NFIYTPYOYDDLGO-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;sodium Chemical compound [Na].OP(O)(O)=O NFIYTPYOYDDLGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical class [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射制剂及其制备方法。本发明的脂质体注射剂包含以下组分及重量份数：哌拉西林钠4份、舒巴坦钠1份、脂质体载体2.5～7.5份、冻干支持剂0.2～1份；其中脂质体载体选自谷甾醇和十八胺的组合，优选重量比3∶1的组合；冻干支持剂选自甘露醇和乳糖的组合，优选重量比2∶1的组合；或者，哌拉西林钠2份、舒巴坦钠1份、脂质体载体1.5～4.5份、冻干支持剂0.1～0.6份；其中脂质体载体选自谷甾醇和磷脂酰乙醇胺的组合，优选重量比5∶8的组合；冻干支持剂选自核聚糖和海藻酸钠的组合，优选重量比3∶1的组合。
Description
技术领域
本发明涉及一种哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物注射剂及其制备方法，具体而言是采用特定辅料制备的脂质体注射制剂，属于医药技术领域。
背景技术
哌拉西林属青霉素类广谱抗生素，主要通过干扰细菌细胞壁的合成而起杀菌作用，主要用于铜绿假单胞菌和各种革兰阴性杆菌所致的感染但易被细菌产生的β-内酰胺酶水解而产生耐药性；舒巴坦除对奈瑟菌科和不动杆菌外，对其他细菌无抗菌活性，但是舒巴坦对由β-内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的β-内酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。舒巴坦可防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏，舒巴坦与青霉素类和头孢菌素类具有明显的协同作用。
哌拉西林钠舒巴坦钠复方制剂临床用量大，疗效确切，市场前景好，和大多数头孢菌素类抗生素一样，都是由哌拉西林钠和舒巴坦钠无菌原料分装或冻干制得。其存在一个共同的缺陷就是制剂稳定差，不能满足有效期的质量要求。
专利文献CN101322702A公开了一种注射用哌拉西林钠舒巴坦钠及其冻干粉针剂的制备方法，以及注射用的哌拉西林钠和舒巴坦钠的分离纯化方法，采用高速逆流色谱，以三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和水配制构成固定相、流动相的溶剂体系，对哌拉西林钠和舒巴坦钠进行分离纯化，得到注射用的哌拉西林钠和舒巴坦钠，冷冻干燥，无菌分装，制得注射用哌拉西林钠舒巴坦钠。该专利从一定程度上提高了制剂的纯度，但只是将两种成分简单的无菌分装制得，并没有对活性成分哌拉西林钠和舒巴坦钠进行相应的保护，导致产品稳定性差，严重影响了临床疗效。
专利文献CN101269072A公开了一种含β-内酰胺酶抑制剂和哌拉西林钠的药物组合物及其制备方法，所述组合物由重量配比为1-100∶1∶0.001-2的哌拉西林钠、β-内酰胺酶抑制剂和pH值调节剂组成。该专利加入了pH值调节剂，避免了临床上配伍造成的pH值降低产生的不溶或乳白色混浊现象，但稀释后水溶液中同样不稳定，影响了疗效。
专利文献CN 101632671A公开了一种哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物混悬粉针，(1)将吐温80、胆固醇和去氧胆酸钠加入注射用水中，再加入哌拉西林钠和舒巴坦钠混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至熔融状态；(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液；(3)向乳化液中加入冻干支持剂，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得哌拉西林钠舒巴坦钠冻干混悬粉针剂。该申请虽然在一定程度上解决了哌拉西林钠舒巴坦钠稳定性差的问题，但是制备出冻干粉针外观不饱满，甚至有塌陷情况，不符合药剂学要求。
更为重要地，根据本发明人长期对比研究，发现影响哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合使用的关键是4∶1或2∶1含量配比的哌拉西林钠和舒巴坦钠的药物组合物为活性成分在临床运用非常广泛，但是采用现有技术的制备工艺放大生产之后，冻干粉复溶之后的溶液仍存在浑浊，甚至完全不适于注射。
发明内容
本发明旨在面对现有上市本品因制备技术手段的限制，所制产品性质不佳，临床用药存在风险。本发明人参阅众多相关资料和大量实验总结，发现以特定辅料和制备工艺的脂质体制备技术对主药包裹后可以解决一系列的问题，现对实现本发明内容陈述如下：
一种哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其以重量比为4∶1或2∶1的哌拉西林钠和舒巴坦钠的药物组合物为活性成分，并采用脂质体技术对活性成分进行包裹后制得。
进一步优选地，本发明的脂质体注射剂包含下组分及重量份数：哌拉西林钠4份、舒巴坦钠1份、脂质体载体2.5～7.5份、冻干支持剂0.2～1份；其中脂质体载体选自谷甾醇和十八胺的组合，优选重量比3∶1的组合；冻干支持剂选自甘露醇和乳糖的组合，优选重量比2∶1的组合。
进一步优选地，本发明的脂质体注射剂包含以下组分及重量份数组成：哌拉西林钠2份、舒巴坦钠1份、脂质体载体1.5～4.5份、冻干支持剂0.1～0.6份；其中脂质体载体选自谷甾醇和磷脂酰乙醇胺的组合，优选重量比5∶8的组合；冻干支持剂选自核聚糖和海藻酸钠的组合，优选重量比3∶1的组合。
虽然，脂质体的制备工艺早已成为常规技术，但是不同的制备工艺和辅料的选择并非显而易见的，本发明人通过长期的创造性劳动获得采用以上特定成分和含量配比的赋形剂制备的脂质体制剂具有预料不到的技术效果，提高了包封率和复溶之后的溶解性和可注射性。
根据上面所述的哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其中所述的缓冲盐溶液选择为pH值为6.5～7.5的磷酸盐溶液，优选磷酸二氢钠缓冲液。
本发明进一步目的是提供了制备所述的哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂的方法，其制备步骤为：
a将脂质体载体溶于适量有机溶剂中，加入pH值为6.5～7.5磷酸盐缓冲溶液，将这两个溶液搅拌混合均匀，蒸发除尽有机溶剂；
b将哌拉西林钠、舒巴坦钠和冻干支持剂溶解于上述溶液中，搅拌均匀超声处理30min，后置于高速组织捣碎机(10000rpm)中旋转10～30min，获得脂质体母液；
c将母液分装于西林瓶内，压半塞，置于冷冻干燥机内进行冻干，获得哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂。
根据上面所述的哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其特征在于有机溶剂可以选择为乙醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、氯仿、丁酮中的一种或多种，最优选择为体积比2∶1的乙醇和异丙醇的组合。
进一步的，冻干工艺为：
(1)、预冻：将分装好的药液按1～3℃/分钟速度降温至-60℃，保温冷冻3小时；
(2)、升华：将预冻好的药物抽真空，至15Pa，然后在7～9小时内匀速缓慢升温至-20℃，保温1～2小时，再在4～6小时内匀速升温至15℃；
(3)、干燥：将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内匀速升温至30℃，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。
通过下文的实验结果可以得知，本发明所采用的脂质体包裹技术制备的哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，具有以下特色：
1、脂质体能保护被包封的药物，提高药物稳定性。
2、脂质体降低药物毒性，降低用药风险。
3、脂质体的细胞亲和性与组织相容性，提高了临床效价。
4、本发明工艺切实可行，制备方法相对简单，利于大生产推广。
具体实施方式
以下实施例均是对本发明的进一步说明，不理解为对本发明的进一步限制。
实施例1 哌拉西林钠舒巴坦钠脂质体注射剂的制备
处方(100瓶)
哌拉西林钠 200g
舒巴坦钠 50g
谷甾醇 187.5g
十八胺 62.5g
甘露醇 16.6g
乳糖 8.3g
制备步骤：
(1)将187.5g谷甾醇和62.5g十八胺溶解于500ml乙醇中，加入pH值为6.5磷酸二氢钠溶液，将这两个溶液搅拌混合均匀，蒸发除尽有机溶剂；
(2)将200g哌拉西林钠、50g舒巴坦钠和16.6g甘露醇、8.3g乳糖溶解于上述溶液中，搅拌均匀超声处理30min，后置于高速组织捣碎机(10000rpm)中旋转25min，获得脂质体母液；
(3)将母液分装于西林瓶内，压半塞，置于冷冻干燥机内进行冻干：
a、预冻：将分装好的药液按2℃/分钟速度降温至-60℃，保温冷冻3小时；
b、升华：将预冻好的药物抽真空，至15Pa，然后在8小时内匀速缓慢升温至-20℃，保温2小时，再在5小时内匀速升温至15℃；
c、干燥：将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内匀速升温至30℃，保温干燥3小时，获得哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂。
实施例2 哌拉西林钠舒巴坦钠脂质体注射剂的制备
处方(100瓶)
哌拉西林钠 100g
舒巴坦钠 50g
谷甾醇 57.7g
磷脂酰乙醇胺 92.3g
核聚糖 11.25g
海藻酸钠 3.75g
制备步骤：
(1)将57.7g谷甾醇和92.3g磷脂酰乙醇胺溶解于400ml异丙醇中，加入pH值为7.3磷酸盐溶液，将这两个溶液搅拌混合均匀，蒸发有机溶剂；
(2)将100g哌拉西林钠、25g舒巴坦钠和11.25g核聚糖、3.75g海藻酸钠溶解于上述溶液中，搅拌均匀超声处理30min，后置于高速组织捣碎机(10000rpm)中旋转20min，获得脂质体母液；
(3)将母液分装于西林瓶内，压半塞，置于冷冻干燥机内进行冻干：
a、预冻：将分装好的药液按2℃/分钟速度降温至-60℃，保温冷冻3小时；
b、升华：将预冻好的药物抽真空，至15Pa，然后在8小时内匀速缓慢升温至-20℃，保温2小时，再在5小时内匀速升温至15℃；
c、干燥：将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内匀速升温至30℃，保温干燥3小时，获得哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂。
实施对比例 特定辅料、辅料用量和冻干工艺的比较
以下表格中以本发明所筛选的辅料和用量以及制备工艺为实验因素设计了以下的各实施例和对比例，其中实施例1-4采用本发明的制备工艺进行，所用辅料和用量在本发明的优选范围之内，对比例中所用辅料或辅料用量在本发明优选范围之外，或者有的采用普通冻干工艺进行，在试验例中考察结果对本发明的优势进行对比说明。
表1 实施例和对比例组分比较
试验例1 脂质体制备效果考察
为了对本发明所制备的脂质体效果进行说明，特通过本实验对脂质体形态观察、粒径测量和主药包裹率测定。
脂质体形态和粒径测定采用光学显微镜法和statistica5.0统计软件运算观察约1000粒求平均值；
主药包裹率测定采用柱层析分离结合分光光度法测定，该方法操作步骤为：用柱层析分离将药物溶液中的脂质体分离出来，利用表面活性剂破坏脂质体双分子层，使药物释放出来后再用紫外分光光度法与标准品对照计算出含量。
各项结果统计如表2：
表2 脂质体考察
以上结果充分显示了本发明所制备的脂质体工艺切实可行，制备的脂质体形态规则，平均粒径符合常规，主药含量较高，效果比较理想。在实施例和对比例比较中，可以看出各对比例制备样品的效果不尽人意，成分体现了本发明的制备工艺和优选范围内的辅料及配比的价值。
试验例2 复溶后脂质体稳定性考察
本实验以实施例1-4、对比例1-4中所制备的样品进行脂质体稳定性考察，本实验考查条件参照中国药典(2010版)中的原料药与药物制剂稳定性试验指导原则中的影响因素实验进行。考察条件为高温60℃、高湿92.5％、光照4500lx的条件下放置10天。考察项目同试验例1。
试验结果分别如下：
高温60℃
高湿92.5％
光照4500lx
以上试验结果清晰的反应出了采用本发明的特定用量的辅料和特定的冻干工艺的脂质体制剂，在影响因素试验的三个考察条件下放置10天进行观察，脂质体形态变化、平均粒径、包裹率变化不大，稳定性比较理想，从而证明了本发明具有预料不到的技术效果。
Claims (2)
1.一种哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其特征在于以重量比为4∶1的哌拉西林钠和舒巴坦钠的药物组合物为活性成分，并采用脂质体技术对活性成分进行包裹后制得；
该脂质体注射剂包含以下组分及重量份数：哌拉西林钠4份、舒巴坦钠1份、脂质体载体2.5～7.5份、冻干支持剂0.2～1份；其中脂质体载体选自谷甾醇和十八胺的重量比3∶1的组合；冻干支持剂选自甘露醇和乳糖的重量比2∶1的组合；
制备方法包括以下步骤：
a将脂质体载体溶于适量有机溶剂中，加入pH值为6.5～7.5磷酸盐缓冲溶液，将这两个溶液搅拌混合均匀，蒸发除尽有机溶剂；
b将哌拉西林钠、舒巴坦钠和冻干支持剂溶解于上述溶液中，搅拌均匀超声处理30min，后置于高速组织捣碎机中旋转10～30min，获得脂质体母液；
c将母液分装于西林瓶内，压半塞，置于冷冻干燥机内进行冻干，获得哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂；
其中，有机溶剂为体积比2∶1的乙醇和异丙醇的组合；
制备方法步骤(c)的冻干操作分为三步：
(1)、预冻；将分装好的药液按1～3℃/分钟速度降温至-60℃，保温冷冻3小时；
(2)、升华：将预冻好的药物抽真空，至15Pa，然后在7～9小时内匀速缓慢升温至-20℃，保温1～2小时，再在4～6小时内匀速升温至15℃；
(3)、干燥：将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内匀速升温至30℃，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。
2.一种哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其特征在于以重量比为2∶1的哌拉西林钠和舒巴坦钠的药物组合物为活性成分，并采用脂质体技术对活性成分进行包裹后制得；
该脂质体注射剂包含以下组分及重量份数：哌拉西林钠2份、舒巴坦钠1份、脂质体载体1.5～4.5份、冻干支持剂0.1～0.6份；其中脂质体载体选自谷甾醇和磷脂酰乙醇胺的重量比5∶8的组合；冻干支持剂选自核聚糖和海藻酸钠的重量比3∶1的组合；制备方法包括以下步骤：
a将脂质体载体溶于适量有机溶剂中，加入pH值为6.5～7.5磷酸盐缓冲溶液，将这两个溶液搅拌混合均匀，蒸发除尽有机溶剂；
b将哌拉西林钠、舒巴坦钠和冻干支持剂溶解于上述溶液中，搅拌均匀超声处理30min，后置于高速组织捣碎机中旋转10～30min，获得脂质体母液；
c将母液分装于西林瓶内，压半塞，置于冷冻干燥机内进行冻干，获得哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂；
其中，有机溶剂为体积比2∶1的乙醇和异丙醇的组合；
制备方法步骤(c)的冻干操作分为三步：
(1)、预冻：将分装好的药液按1～3℃/分钟速度降温至-60℃，保温冷冻3小时；
(2)、升华：将预冻好的药物抽真空，至15Pa，然后在7～9小时内匀速缓慢升温至-20℃，保温1～2小时，再在4～6小时内匀速升温至15℃；
(3)、干燥：将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内匀速升温至30℃，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010102391567A CN101890014B (zh) | 2010-07-29 | 2010-07-29 | 一种哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010102391567A CN101890014B (zh) | 2010-07-29 | 2010-07-29 | 一种哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101890014A CN101890014A (zh) | 2010-11-24 |
| CN101890014B true CN101890014B (zh) | 2012-05-23 |
Family
ID=43099474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010102391567A Expired - Fee Related CN101890014B (zh) | 2010-07-29 | 2010-07-29 | 一种哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101890014B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102898438B (zh) * | 2012-09-14 | 2014-12-24 | 北京新天宇科技开发有限公司 | 哌拉西林钠与舒巴坦钠共晶及其制备方法、以及包含该共晶的药物组合物及其应用 |
| CN105640958B (zh) * | 2016-01-04 | 2017-03-15 | 四川制药制剂有限公司 | 一种哌拉西林钠与舒巴坦钠的药物组合物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO324756B1 (no) * | 2003-04-28 | 2007-12-10 | Sway As | Flytende vindkraftverk med avstivningssystem |
| WO2006099445A2 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Nanocells for diagnosis and treatment of diseases and disorders |
| CN101322702B (zh) * | 2008-08-01 | 2010-08-18 | 海南百那医药发展有限公司 | 哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物制剂 |
| CN101632671B (zh) * | 2009-08-18 | 2010-12-29 | 海南永田药物研究院有限公司 | 一种哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物混悬粉针剂及其新应用 |
-
2010
- 2010-07-29 CN CN2010102391567A patent/CN101890014B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101890014A (zh) | 2010-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102670527A (zh) | 左旋奥拉西坦的冻干粉针剂及其制备工艺 | |
| JPH01163180A (ja) | 抗真菌発酵生産物の処理 | |
| CN101890022B (zh) | 一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂 | |
| CN103040770B (zh) | 一种诺卡沙星冻干粉针剂的制备方法 | |
| CN105999279A (zh) | 一种含丁苯酞与助溶剂的药物组合物 | |
| CN104000783A (zh) | 头孢喹肟脂质体 | |
| CN101890014B (zh) | 一种哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂 | |
| CN101804051B (zh) | 一种阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物脂质体注射剂 | |
| CN102525963A (zh) | 一种硫酸奈替米星冻干粉针及其制备方法 | |
| CN101756897B (zh) | 一种盐酸克林霉素注射剂及其制备方法 | |
| CN110812334A (zh) | 一种注射用伏立康唑药物组合物及其制备方法 | |
| CN104721155A (zh) | 一种替莫唑胺冻干粉制剂及其制备方法 | |
| CN101683356A (zh) | 一种注射用水溶性维生素制剂及其制备方法 | |
| CN102743343A (zh) | 地西他滨组合物及其制备方法和其在药用冻干制剂中的应用、成品及制备方法 | |
| CN104958318A (zh) | 一种治疗感染性疾病的药物舒巴坦钠组合物 | |
| CN101766571B (zh) | 一种头孢匹胺/苯甲酸钠/碳酸氢钠药物组合物脂质体注射剂 | |
| CN103040769A (zh) | 一种稳定的诺卡沙星粉针冻干剂 | |
| CN101028250A (zh) | 藤黄酸脂质体及其冻干粉针剂与制备方法 | |
| CN101804052B (zh) | 一种美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂 | |
| CN103494779B (zh) | 一种注射用炎琥宁粉针制剂及其制备方法 | |
| CN101890015B (zh) | 一种哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂 | |
| CN102106846A (zh) | 左旋盐酸艾司洛尔药物组合物及其制备方法 | |
| CN105748482A (zh) | 一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物 | |
| CN102048740B (zh) | 头孢曲松钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂 | |
| CN103040818B (zh) | 一种含有阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: HAINAN MEILAN SHIKE PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: HU JIANRONG Effective date: 20130725 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 570125 HAIKOU, HAINAN PROVINCE TO: 570216 HAIKOU, HAINAN PROVINCE |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20130725 Address after: 6, No. 570216, Haikou Free Trade Zone, 168 Nanhai Avenue, Hainan, Haikou Patentee after: Hainan Meilan Shike Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: The new business building No. 48 570125 Hainan city of Haikou province China World Trade Center Road, room 2601 Patentee before: Hu Jianrong |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120523 Termination date: 20170729 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |