CN103040818B - 一种含有阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含有阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物，本发明药物组合物包括以下比例的成分：阿莫西林钠6～10、克拉维酸钾1～2、甘露醇10～20、亚硫酸钠1～2，pH8.5～9.5。本发明通过将阿莫西林钠、克拉维酸钾、甘露醇以及亚硫酸钠相配伍，并通过调整pH，可以提高药物的稳定性，使得不溶性微粒以及有关物质含量控制在允许的范围。此外，本发明制备该药物组合物的方法可以有效降低水分含量，从而进一步增加药物的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种含阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物，本发明还涉及其制备方法。
背景技术
阿莫西林(Amoxicillin)，又名安莫西林或安默西林，是一种最常用的青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素。口服后药物分子中的内酰胺基立即水解生成肽键，迅速和菌体内的转肽酶结合使之失活，切断了菌体依靠转肽酶合成糖肽用来建造细胞壁的唯一途径，使细菌细胞迅速成为球形体而破裂溶解，菌体最终因细胞壁损失，水份不断渗透而胀裂死亡。对大多数致病的G+菌和G-菌(包括球菌和杆菌)均有强大的抑菌和杀菌作用。其中对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌，大肠埃希菌、奇异变形菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌的不产β内酰胺酶菌株及幽门螺杆菌具有良好的抗菌活性。由于产β-内酰胺酶致病菌株越来越广泛的出现，致病菌可使阿莫西林分子中的β-内酰胺环易被水解失去活性而产生耐药性。
克拉维酸钾(Clavulanate Potassium)为白色或微黄色结晶性粉末，微臭，极易引湿。其仅有微弱的抗菌活性，但可与多数的β-内酰胺酶牢固结合，生成不可逆的结合物、它具有强力而广谱的抑制β-内酰胺酶的作用，不仅对葡萄球菌的酶有作用，而且对多种革兰阴性菌所产生的酶也有作用，因此为一有效的β-内酰胺酶抑制药。
目前常将克拉维酸钾与青霉素类药物抗生素联合使用，利用克拉维酸钾与β-内酰胺酶牢固结合，抑制β-内酰胺酶活性，从而保护阿莫西林避免被β-内酰胺酶水解，如可抑制葡萄球菌、流感嗜血杆菌、卡他球菌。大肠杆菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、淋球菌、军团菌、脆弱拟杆菌等微生物产生的β-内酰胺酶对阿莫西林的破坏，进而保证青霉素类药物的抗菌作用。现有的阿莫西林克拉维酸钾多维片剂、胶囊、分散剂等固体剂型，但由于克拉维酸钾极具引湿性，容易造成水分超标，造成稳定性差。此外，口服制剂起效慢，存在首关效应。
目前注射用阿莫西林钠克拉维酸钾粉针剂多为采用固相混合法制备。例如CN102600081A公开的阿莫西林钠克拉维酸钾注射剂的制备方法是将一定比例的阿莫西林钠、克拉维酸钾、pH调节剂等无菌原料分别经气流粉碎后，过筛筛选粒径为75～100μm的粉末，充分混合。再如CN102406614A公开的阿莫西林克拉维酸钾粉针剂则是先用注射用葡萄糖稀释克拉维酸钾单体，使克拉维酸钾单体含量降低到40％，然后再和阿莫西林钠混合制成注射用阿莫西林钠克拉维酸钾。固相混合法制备的缺点是很难真正将阿莫西林钠和克拉维酸钾混匀，导致分装不均匀，质量标准难以统一。另外固相混合对原料和环境要求高，原料在制备的过程中存在的有机溶剂残留也难以去除。CN100464750C公开一种制备含阿莫西林钠和克拉维酸钾的药物混合物的方法，该方法采用超临界流体技术来制备微粉，其在制备过程中需以水或甲醇作为溶剂，由于克拉维酸钾具有引湿性并且稳定性差，在制备过程中会存在一定的水分残留或者有机溶剂残留，另外超临界法由于存在流体的物性发生急剧变化，从而影响其稳定性和安全性。冻干法是常用的制备粉针剂的方法，但一般认为采用阿莫西林钠克拉维酸钾难以有效除去水分、稳定性差、容易产生不溶性微粒以及有关物质含量超标。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中存在的混合不均匀稳定性差的问题，提供一种含有阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种含有阿莫西林克拉维酸钾化合物的药物组合物，其包括以下重量份的成分：阿莫西林钠6～10、克拉维酸钾1～2、甘露醇10～20、亚硫酸钠1～2，pH8.5～9.5。
上述药物组合物，优选包括以下重量份的成分：阿莫西林钠8、克拉维酸钾1.5、甘露醇15、亚硫酸钠1.5，pH9.0。
上述组合物优选为冻干粉针剂。
本发明还提供一种制备上述药物组合物的方法，其包括如下步骤：
将甘露醇用注射用水溶解，加入针用活性炭，煮沸，冷却至30℃以下，加入亚硫酸钠，搅拌溶解，过滤除炭，冷却，加入依次加入克拉维酸钾和阿莫西林钠，搅拌溶解，调节pH，加水至全量；再经除菌滤器过滤至储罐，半成品检验合格后，分装入瓶；
将分装好的半成品置于冷冻干燥机制品室板层，于-45～-40℃下预冻4～8小时，开启捕水器制冷开关，于预冻结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至15帕以下时，按10℃/h逐渐升高板层温度至-4℃，保温3小时，升温至0℃继续保温2小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温2小时，当制品温度与板层温度接近时结束冻干，真空压塞，即得。
本发明中的甘露醇在药物中主要起载体作用，本发明对右旋糖酐、乳糖、葡萄糖、精氨酸等进行了研究，结果意外发现，甘露醇在本发明中更能有效除去水分，使药物保持良好的冻型，并且不溶性微粒的数量很少。本发明中的亚硫酸钠具有抗氧化作用，通过添加亚硫酸钠可以进一步降低有关物质的生成，从而提高稳定性和增加用药安全。
本发明采用冻干法能够克服采用固相混合法存在的混匀困难、对环境要求高等问题。本发明通过将阿莫西林钠、克拉维酸钾、甘露醇以及亚硫酸钠相配伍，并通过调整pH，可以提高药物的稳定性，使得不溶性微粒以及有关物质含量控制在允许的范围。此外，本发明制备该药物组合物的方法可以有效降低水分含量，从而进一步增加药物的稳定性。
具体实施方式
以下实施例用于进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的前提下，对本发明所作的修饰或者替换，均属于本发明的范畴。
实施例1
配方：阿莫西林钠80g、克拉维酸钾15g、甘露醇150g、亚硫酸钠15g。
制备方法：
将甘露醇用注射用水160ml溶解，加入针用活性炭，煮沸，冷却至30℃以下，加入亚硫酸钠，搅拌溶解，过滤除炭，冷却，加入依次加入克拉维酸钾和阿莫西林钠，搅拌溶解，调节pH至9.0，定容至200ml；再经除菌滤器过滤至储罐，半成品检验合格后，分装入瓶，制成100支；
将分装好的半成品置于冷冻干燥机制品室板层，于-45℃下预冻4小时，开启捕水器制冷开关，于预冻结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至15帕以下时，按10℃/h逐渐升高板层温度至4℃，保温3小时，升温至0℃继续保温2小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温2小时，当制品温度与板层温度接近时结束冻干。然后真空压塞、轧盖、目检、包装。
实施例2
配方：阿莫西林钠60g、克拉维酸钾20g、甘露醇100g、亚硫酸钠10g。
制备方法：
将甘露醇用注射用水170ml溶解，加入针用活性炭，煮沸，冷却至30℃以下，加入亚硫酸钠，搅拌溶解，过滤除炭，冷却，加入依次加入克拉维酸钾和阿莫西林钠，搅拌溶解，调节pH至8.5，定容至200ml；再经除菌滤器过滤至储罐，半成品检验合格后，分装入瓶，制成100支；
将分装好的半成品置于冷冻干燥机制品室板层，于40℃下预冻8小时，开启捕水器制冷开关，于预冻结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至15帕以下时，按10℃/h逐渐升高板层温度至-4℃，保温3小时，升温至0℃继续保温2小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温2小时，当制品温度与板层温度接近时结束冻干。然后真空压塞、轧盖、目检、包装。
实施例3
配方：阿莫西林钠100g、克拉维酸钾10g、甘露醇200g、亚硫酸钠10g。
制备方法：
将甘露醇用注射用水180ml溶解，加入针用活性炭，煮沸，冷却至30℃以下，加入亚硫酸钠，搅拌溶解，过滤除炭，冷却，加入依次加入克拉维酸钾和阿莫西林钠，搅拌溶解，调节pH至9.5，定容至200ml；再经除菌滤器过滤至储罐，半成
品检验合格后，分装入瓶，制成100支；
将分装好的半成品置于冷冻干燥机制品室板层，于-40℃下预冻6小时，开启捕水器制冷开关，于预冻结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至15帕以下时，按10℃/h逐渐升高板层温度至-4℃，保温3小时，升温至0℃继续保温2小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温2小时，当制品温度与板层温度接近时结束冻干。然后真空压塞、轧盖、目检、包装。
实施例4几种不同载体冷冻结果的影响
实验对象：采用实施例1的配方和制备方法，载体分别用甘露醇、右旋糖酐、乳糖、葡萄糖和精氨酸制成冻干粉，40℃相对湿度75％下，放置3个月。
实验方法：水分检测按照《中国药典》2005第二部水分测定法(附录VIIIM第一法A)测定，不溶性微粒检测按照《中国药典》2010年版二部附录IXC光阻法测定。
实验结果如下：
由以上结果可以看出，采用本发明冻干粉具有更少的水分，可溶性微粒数量更少，从而具有更高的安全性。
实施例5稳定性试验
实施例1～3所得的样品，按照《中国药典》(2005版第二部)的要求进行外观、澄明度、有关物质及含量等指标的检测及长期(0、6、12、24个月)稳定性试验，结果如下：
表1样品各项指标检测结果
| 编号 | 样品 | 外观 | 溶液外观 | 澄明度 | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 1 | 实施例1 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.85 | 99.9 |
| 2 | 实施例2 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.89 | 99.9 |
| 3 | 实施例3 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.76 | 99.8 |
所述样品放置6个月后各项指标检测结果：
表2样品各项指标检测结果(放置6个月后)
| 编号 | 样品 | 外观 | 溶液外观 | 澄明度 | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 1 | 实施例1 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.91 | 99.7 |
| 2 | 实施例2 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.88 | 99.8 |
| 3 | 实施例3 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.85 | 99.7 |
所述样品放置12个月后各项指标检测结果：
表3样品各项指标检测结果(放置12个月后)
| 编号 | 样品 | 外观 | 溶液外观 | 澄明度 | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 1 | 实施例1 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.93 | 99.5 |
| 2 | 实施例2 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.96 | 99.4 |
| 3 | 实施例3 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.89 | 99.4 |
所述样品放置24个月后各项指标的检测结果：
表4样品各项指标检测结果(放置24个月后)
| 编号 | 样品 | 外观 | 溶液外观 | 澄明度 | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 1 | 实施例1 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.95 | 99.2 |
| 2 | 实施例2 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.97 | 99.3 |
| 3 | 实施例3 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.03 | 99.1 |
长期稳定性实验结果见表1～3，可以看出：本发明提供的冻干粉针剂符合各项国家标准的规定，长时间放置后稳定性高，含量、有关物质、澄明度等各项指标变化均不明显。可见本发明冻干粉完全符合国家的有关标准，解决了冻干法存在的不足，避免采用固相混合法存在的混匀困难、对环境要求高等问题。
虽然上文中已经用一般性说明、具体实施方式及实验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (2)
1.一种含有阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物，其包括以下重量份的成分：阿莫西林钠8、克拉维酸钾1.5、甘露醇15、亚硫酸钠1.5，pH9.0，所述药物组合物为冻干粉，其制备步骤如下：
将甘露醇用注射用水溶解，加入针用活性炭，煮沸，冷却至30℃以下，加入亚硫酸钠，搅拌溶解，过滤除炭，冷却，加入依次加入克拉维酸钾和阿莫西林钠，搅拌溶解，调节pH，加水至全量；再经除菌滤器过滤至储罐，半成品检验合格后，分装入瓶；
将分装好的半成品置于冷冻干燥机制品室板层，于-45℃下预冻4小时，开启捕水器制冷开关，于预冻结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至15帕以下时，按10℃/h逐渐升高板层温度至-4℃，保温3小时，升温至0℃继续保温2小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温2小时，当制品温度与板层温度接近时结束冻干，真空压塞，即得。
2.制备权利要求1所述药物组合物的方法，其包括如下步骤：
将甘露醇用注射用水溶解，加入针用活性炭，煮沸，冷却至30℃以下，加入亚硫酸钠，搅拌溶解，过滤除炭，冷却，加入依次加入克拉维酸钾和阿莫西林钠，搅拌溶解，调节pH，加水至全量；再经除菌滤器过滤至储罐，半成品检验合格后，分装入瓶；
将分装好的半成品置于冷冻干燥机制品室板层，于-45℃下预冻4小时，开启捕水器制冷开关，于预冻结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至15帕以下时，按10℃/h逐渐升高板层温度至-4℃，保温3小时，升温至0℃继续保温2小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温2小时，当制品温度与板层温度接近时结束冻干，真空压塞，即得。
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