CN101647779A - 一种新注射用阿莫西林钠克拉维酸钾复方粉针剂制剂及其制备技术 - Google Patents

Abstract

阿莫西林钠克拉维酸钾由于有好的疗效和安全性，受到临床广泛应用。其制剂形式主要是口服剂为主，有多种不同比例的制剂；由于注射剂具有起效快等优点，深受临床欢迎，但现已上市的仅有的5∶1注射剂，由于该制剂中克拉维酸钾比例较高，易导致青霉素过敏反应；以及引起高钾症；同时也导致产品的价格偏高。该品种由于工艺要求较高，制剂稳定性不好，易变色变质，需在低温下贮运而不方便药品流通和使用。本发明通过改变阿莫西林钠/克拉维酸钾的比例和改进制备工艺，从而在保证疗效的基础上，提高了药品的安全性、降低成本和提高药品制剂的稳定性；同时使用特殊的一次性注射器后，可以省去传统的溶解混合的繁琐步骤。

Description

一种新注射用阿莫西林钠克拉维酸钾复方粉针剂制剂及其制备技术

技术领域：

本发明涉及药物领域，具体涉及一种复方抗生素及制备工艺和一种新的注射包装形式。

背景技术：

阿莫西林(或其钠盐，阿莫西林钠)属β内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广、体内杀菌力强、吸收好(75～90％)、达峰时间短(1～2小时)的特点，自20世纪60年代上市已来，一直在临床上得到广泛使用。但由于产β内酰胺酶致病菌株越来越广泛的出现，致病菌可使阿莫西林分子中的β内酰胺环易被水解失去活性而产生耐药性。克拉维酸钾是从链霉菌的培养液中分离获得的氧青霉烷化合物，含一个β内酰胺环，它只有微弱的抗菌活性，但具有强大的广谱β内酰胺酶抑制作用，可保护不耐酶的β内酰胺类抗生素，使之不被细菌产生的β内酰胺酶水解灭活，从而加强β内酰胺类抗生素的抗菌作用。

将克拉维酸钾与阿莫西林钠联合应用，就解决了抗阿莫西林菌的耐药性问题，克拉维酸钾通过保护阿莫西林钠免遭β-内酰胺酶的水解而使阿莫西林钠继续发挥其杀菌作用。该复方制剂的抗菌谱较阿莫西林有所扩大，较大多数广谱抗生素(如头孢噻肟、头孢他啶、喹诺酮类抗菌剂等)的抗菌活性强，特别对呼吸道感染的肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、粘膜炎布兰汉菌等；尿路感染的大肠埃希菌、变形菌属、葡萄球菌属、肠球菌属等；皮肤及其附属结构感染的葡萄球菌属、厌氧菌(脆弱拟杆菌、普雷沃菌等)等感染性疾病耐药菌株的活性最强。以上可以得出：阿莫西林钠/克拉维酸钾药物中，具有抑菌灭菌作用的物质是阿莫西林钠，药品中的克拉维酸钾作为不可逆β-内酰胺酶抑制剂，其作用就在于抑制细菌产生的β-内酰胺酶的活性，不可逆得与酶的活性位点结合，使抗生素不受破坏，从而保证了抗生素的抑菌作用。

由于单体克拉维酸钾化学性质不稳定，因此通常情况下市售的产品一般为阿莫西林钠与克拉维酸钾的混合物形式，比例为2∶1、5∶1等。根据临床使用需要，阿莫西林钠克拉维酸钾制剂已经开发了多种不同比例的产品，如口服片剂2∶1、5∶1和7∶1等。目前国内外开发的阿莫西林钠克拉维酸钾口服制剂有2∶1、5∶1和7∶1等，其中7∶1的制剂由于配方合理，抗菌效果强等特点，已经证明阿莫西林钠∶克拉维酸钾为7∶1时是最佳比例，在临床上有很大的优势。

由于注射制剂起效快等特点，在阿莫西林钠克拉维酸钾口服制剂的基础上也开发了注射制剂，但目前临床仅有5∶1的注射制剂。由于存在技术上的难度，尚未有人开发7∶1或其他比例的注射制剂。由于无菌标准、原料含水量、结晶以及稳定性等原因，无法通过直接采用7∶1口服制剂原料改变成注射制剂原料，也就是说不能简单地将7∶1口服制剂改成7∶1的注射制剂，必须解决原料生产工艺，切实制备出7∶1注射级混合原料。

本专利改进生产工艺，制备出7∶1原料进而开发出注射剂7∶1原料与产品，提高产品安全性，提高了药物稳定性。同时由于克拉维酸钾的生产成本高又有青霉素类反应，因此在确保疗效的基础上将一般的阿莫西林钠/克拉维酸钾的5∶1比例调节到7∶1，降低了克拉维酸钾的用量，不仅相应减小了副反应几率，而且工业成本也可以大幅下降。

发明内容：

鉴于目前该复方药物制剂出现的不足，我们对原料与制剂的生产工艺进行了改进，对配方比例进行了调整。使得其成本下降的同时，延长了药品有效期限，同时亦保证了药物的疗效。

由于克拉维酸钾的物理化学性质引起的遇热、光、湿不稳定，易分解，一般有效期为18个月，这样造成工业生产及贮运和临床使用不方便。通常易变色变质，严重影响质量和疗效。我们对其进行了原料制备工艺及制剂工艺研究，通过控制水分含量有效改进了药物的稳定性，最终控制克拉维酸钾水分在0.5％以下，阿莫西林钠的水分亦控制在0.5％以下。通过这两个指标控制达到目的，同时形成了共晶，有效提高了原料的稳定性。该制备工艺如下：先加热搪玻璃反应锅，赶出空气，充入氮气，冷却，确保充入的氮气湿度0.2％以下。将无水甲醇/无水乙醇混合溶液置入搪玻璃锅中，再将7∶1的阿莫西林钠克拉维酸钾混合粉投入上述溶液中，在不间断氮气流下加热到25±2℃充分搅拌混合溶解后，再冷却到5℃结晶，在无菌条件下去除溶液得到无菌的阿莫西林钠/克拉维酸钾的7∶1共晶，该结晶颗粒完整，所含活性水低。在氮气流下真空干燥至水分在0.5％以下，于GMP注射用粉针分装线内洗注射器，并在氮气流下干燥特殊注射器(棕色注射器更佳：可以避光，防止分解)，在分装机及注射器(A部分)分装时充入干燥的氮气，且要控制无菌分装间空气中氮气比例在80％以上，湿度在15％以下。利用此法封装好的药物，上市后稳定性好，可在常温条件下(25～35℃)贮运，不影响药效及疗效，有效期可达3年。

我们就主治功能有关的药效学试验，将复方制剂注射用阿莫西林钠/克拉维酸钾7∶1粉针与5∶1进行了比较；并根据新药研究规范对按新工艺制备的注射用阿莫西林钠/克拉维酸钾复方粉针剂稳定性进行了研究。

同时还发明了一种专门用于此制剂的特殊一次性专用注射器，这样的设备方便于途中运输，且免去了配置注射液的繁琐工序。

实施实例

实例一、共晶的制备和贮存

先加热搪玻璃反应锅，赶出空气，充入湿度0.2％以下的氮气，冷却。将无水甲醇/无水乙醇(体积比1∶30)混合溶液90L置入搪玻璃锅中，再将阿莫西林钠35kg和克拉维酸钾5kg混合粉投入上述溶液中，在不间断氮气流下加热到25±2℃充分搅拌混合溶解后，再冷却到5℃结晶，在无菌条件下去除溶液得到无菌的阿莫西林钠/克拉维酸钾的7∶1共晶，该结晶颗粒完整，所含活性水低。在无菌洁净的氮气流下真空干燥至水分在0.5％以下。并且在GMP注射用粉针分装线内洗一次性注射器，并在洁净的氮气流下干燥注射器，在分装机及注射器(A部分)内分装时充入干燥的氮气，且要控制无菌分装间空气中氮气比例在80％以上，湿度在10％以下。由此得到的复方注射用粉针剂更稳定，贮运方便，保质期长。

实例二、共晶稳定性的质量研究：

性状：试制样品的性状为类白色粉末。

鉴别：利用高效液相色谱峰的保留时间分别与对照品的色谱峰的保留时间进行对比，经与标准品对照，为合格产品。

碱度：本品水溶液的pH值均为9.0，阿莫西林钠质量标准，其碱度范围为8.0～10.0(水溶液，0.1g/ml)，克拉维酸钾质量标准的pH值范围为6.0～8.0。本次试制样品碱度范围为8.0～10.0，为合格样品。

溶液的澄清度：试制样品溶液澄清度未超过2号浊度标准液，为合格样品。

有关物质：有关物质测定方法定为HPLC对照品对照法。由于本品在含量测定HPLC法中两组分分离度符合要求，且两个主成分与杂质峰间互不干扰，因此有关物质检查采用含量测定项下色谱条件，照含量测定项下的方法测定样品，采用对照品对照法。

该复方制剂的两个主组分为阿莫西林钠与克拉维酸钾，均具有酸、碱与热破坏的不稳定性，因此，按二者各自的不稳定因素制备降解产物，取分别的降解产物进行检查，降解产物均能与主峰完全分离，再将二者的降解产物混合，降解产物仍能与主峰完全分离，故该色谱方法适合于检查有关物质。试制样品照上述色谱条件和方法检查有关物质，结果见下表。

表1有关物质测定结果

水分：注射用阿莫西林钠克拉维酸钾水分限度为不得过0.5％，均采用费休氏法测定水分。因此该复方制剂的水分测定仍采用费休氏水分测定法，3批试制样品的水分分别为0.4％、0.3％、0.3％。

热原：将本品加注射用水制成25mg/ml的溶液，取适用家兔3只，测定其正常体温后15分钟内，自耳缘静脉缓缓注入规定剂量并温热至约38℃的供试品溶液，然后每隔30分钟测量其体温1次，共测6次，以6次体温中最高的一次减去正常体温，即该兔体温的升高温度。依此法检测得：家兔虽体温略有升高，但三只家兔体温升高均低于0.6℃，并且三只家兔体温升高总和低于1.4℃。故热原定为25mg/ml的溶液，每公斤体重注射1ml。

无菌：本品为抗生素制剂，具抑菌或杀菌作用。参照中国药典2005年版注射用阿莫西林钠克拉维酸钾(5∶1)与注射用阿莫西林钠的质量标准，取本品三批各6瓶，分别加入0.9％无菌氯化钠注射液100ml使溶解，用薄膜过滤法处理后进行检查，试制样品均符合规定。

含量测定：本品为阿莫西林钠和克拉维酸钾按一定比例组成的复方制剂，利用高效液相法(HPLC法)对两成分进行检测。

样品测定结果：按确定的色谱条件，对三组样品的含量进行检测，结果见下表。

表2含量测定结果

通过对本品的性状、鉴别(HPLC法)、碱度、溶液的澄清度、有关物质、水分、热原、无菌、装量、澄明度、含量进行研究考察来确认其质量。

稳定性研究：考察以上相关项目，做影响因素试验和加速、长期试验。

影响因素试验结果：一批试制样品在高温(60℃)、高湿(RH75％)、强光(4500lx±500lx)条件下放置10天，其性状均无明显变化，有关物质略有增加，含量略有下降。表明按专利办法制备生产的注射用级别的阿莫西林钠克拉维酸钾更稳定。

加速试验和长期试验结果表明：试制的注射用阿莫西林钠克拉维酸钾样品各项考察指标基本稳定，有关物质及含量均未发生明显变化，表明本品更稳定。

以下附有稳定性研究的相关表格：

由上得出结论：按新工艺、新比例制备的注射用阿莫西林钠/克拉维酸钾(7∶1)在24个月时依然符合标准未变质，其稳定性较5∶1的要好，根据后续试验将保质期定为3年。

实例三、共晶的药学试验

1、阿莫西林钠克拉维酸钾(7∶1)复方制剂对大肠杆菌、绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌体内感染小鼠的保护作用。

药物(1)注射用阿莫西林钠(AMPC)。(2)注射用阿莫西林钠克拉维酸钾7∶1配比(AMPC/CA)。(3)斯格尔(阿莫西林钠克拉维酸钾5∶1)以上药物均在冰柜保存，临用前用灭菌注射用水稀释成所需浓度。

动物ICR小鼠，体重18-22g，雌雄各半。

实验菌株产酶细菌3株，大肠杆菌(3128)、绿脓杆菌(3302)和金黄色葡萄球菌(3711)，以上菌株均为临床分离菌株。

保护剂高活性干酵母，市售商品。

实验方法：在预试验中按小鼠感染受试菌，找出100％小鼠死亡与未出现死亡的各药物剂量浓度后，取实验前18h禁食不禁水，体重18-22g小鼠，雌雄各半，随机分成：(1)注射用阿莫西林钠组；(2)斯格尔组；(3)注射用阿莫西林钠克拉维酸钾(7∶1)。每组5个药物浓度，每组10只动物，并设10只动物作空白对照(给予等体积的灭菌注射用水)，每鼠均腹腔注射1MLD(致小鼠100％死亡的最低菌量)菌液0.5ml，造成感染模型，于感染后即刻和6h分别皮下注射不同浓度的受试药液0.2ml/鼠，连续观察7天，记录各组动物死亡情况。对死亡小鼠剖检，作肉眼观察。用Bliss法计算出各受试药的ED50及95％可信限，并进行t检验，组间比较其差异的显著性。

实验结果计算：实验药对所实验菌株感染小鼠ED50值及ED50的95％可信限，ED95及ED50的(各药)t检验均用Bliss法，运用NDST软件程序计算统计。

常用公式：a)ED₅₀＝log^-1[Xm-I(∑p-0.5)+i/4(1-p_m-p_n)]

b)L₉₅＝log^-1(log ED₅₀±1.96Sx₅₀)

c)Sx₅₀＝I[(∑p-∑p²)/(n-1)]^0.5

d)t＝ED₅₀-ED₅₀/(Sx² ₅₀+Sx₅₀)^0.5

结果判断：统计学传统上规定显著性水平常为以下几种：

a)P≤0.01，“两组差别有非常显著意义”

b)P≤0.05，(0.01＜P＜0.05)“两组差别有显著意义”

c)P＞0.05，“两组间虽有差别，但无显著意义”

d)P≤0.1，(0.05＜P≤0.1)筛选有价值值得进一步研究。

试验结果表明：注射用阿莫西林钠克拉维酸钾(7∶1)和斯格尔皮下给药对大肠杆菌、绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌感染小鼠具有明显的保护作用，2种药物皮下给药对小鼠体内感染上述三种菌株的ED50值大肠杆菌分别为40.07和37.35mg/kg；绿脓杆菌分别为58.22和67.32mg/kg；金黄色葡萄球菌分别为98.18和103.16mg/kg。

阿莫西林钠对大肠杆菌、绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌的ED50分别为844.21、808.11和211.05mg/kg，显示阿莫西林钠克拉维酸钾(7∶1)对三种细菌感染的小鼠体内疗效较单组分阿莫西林钠强21.07、213.88和2.15倍(P＜0.05)。阿莫西林钠克拉维酸钾(7∶1)对绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌作用较斯格尔略优，对大肠杆菌的抗菌作用略逊于斯格尔，但均无明显统计学意义(P＞0.05)。

死亡动物剖检结果：对死亡小鼠剖检和肉眼观察，各治疗组和对照组小鼠均见前肢腋下及颌下淋巴结肿大，死亡鼠十二指肠及相邻空肠有3-6cm不等长度坏死。其他脏器未见异常。治疗组和对照组的死亡剖检结果无明显差异。

结论：注射用阿莫西林钠克拉维酸钾分别以(7∶1)对临床分离产酶的大肠杆菌、绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌体内感染小鼠的疗效是单用阿莫西林钠的21.07、13.88和2.15倍(P均＜0.05)。对大肠杆菌的体内保护作用略低于斯格尔，其ED₅₀分别为40.07和37.35mg/kg，而对绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌的体内保护作用略优于斯格尔(P＞0.05)，其ED₅₀分别为58.22mg/kg和67.34mg/kg、98.18mg/kg和103.16mg/kg。

本研究证实：7∶1注射用阿莫西林钠克拉维酸钾对临床常见致病菌如大肠杆菌、绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌感染小鼠的体内保护作用疗效明显优于阿莫西林钠单组分，其中对绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌作用较斯格尔略优，对大肠杆菌的抗菌作用略逊于斯格尔，但均无明显统计学意义(P＞0.05)，相应数据表格如下：

表6阿莫西林钠克拉维酸钾(7∶1)对感染小鼠体内保护作用

附表6-1注射用阿莫西林钠克拉维酸钾(7∶1)皮下给药对大肠杆菌(3128株)的体内保护作用

附表6-2注射用阿莫西林钠克拉维酸钾(7∶1)皮下给药对绿脓杆菌(3302株)的体内保护作用

附表6-3注射用阿莫西林钠克拉维酸钾(7∶1)皮下给药对金黄色葡萄球菌(3711株)的体内保护作用

表7注射用阿莫西林钠克拉维酸钾(7∶1)对体内细菌感染小鼠保护作用比较

2、阿莫西林钠克拉维酸钾对β-内酰胺酶稳定性试验

药物：(1)注射用阿莫西林钠(AMPC)。(2)阿莫西林钠克拉维酸钾(7∶1)。(3)奥格门汀(阿莫西林钠克拉维酸钾5∶1)

菌株：临床分离产β-内酰胺酶细菌22株，均为临床分离的致病菌，重新统一鉴定，用Nitrocefin纸片鉴定为β-内酰胺产酶菌，菌株确认试验按照美国临床实验室标准委员会(NCCLS)M100-11文件(2001年版)推荐的标准确定的ESBLs产酶株(排除Ampc酶)，采用琼脂平皿二倍稀释法测定最低抑菌浓度(MIC)，其MIC值见表8，试验菌株编号为：大肠埃希氏菌属3108、3110、3111、3112、3114、3118、3119、3120，肺炎克雷伯菌属3204、3216、3220、3221、3222、3231、3232、3240，铜绿假单胞菌属3302、3303、3304，肠杆菌属3802、3803、3804。

试剂：抗生素检定培养基1号。

仪器：(1)旋转式摇床培养箱；(2)低温高速离心机型号：SANYO MSE

(3)超声细胞破碎仪型号：SONIPREP150

试验方法：

β-内酰胺酶的提取与鉴定

采用超声波破碎细菌法提取β-内酰胺酶粗酶。挑取单个菌落接种于2.5ml新鲜的M-H肉汤中，37℃过夜培养，吸2ml此培养液加入到200mlM-H肉汤中，37℃旋转震荡培养18h，低温离心(4℃，7000rpm，10min)，收集菌体用磷酸盐缓冲液(50Mm，pH7.0)洗涤2次，重复离心，依细菌量，以同种冷缓冲液约10ml制成菌悬液，冰浴下进行超声破碎，直至菌液看似清亮，低温下超速离心(4℃，10000rpm，30min)收集上清夜(即β-内酰胺酶粗提取物)，分装后-70℃保存备用。

用Nitrocefin纸片鉴定β-内酰胺酶粗酶

将提取粗酶滴加到Nitrocefin纸片上，10min内，纸片由浅黄色变成红色者即为β-内酰胺酶阳性。

生物法测定6种β-内酰胺类抗生素的相对水解率

采用琼脂平皿测定酶水解率。指示菌：金黄色葡萄球菌(ATCC25923株)悬液。培养基：抗生素1号。酶作用底物为阿莫西林钠、阿莫西林钠克拉维酸钾(7∶1)和奥格门汀(阿莫西林钠克拉维酸钾5∶1)。将3种底物配制成终浓度为16mg/L，并各分配22管，每管1.5ml，将22株菌β-内酰胺酶提取液分别分配到每种底物管中每管10μl，混匀，置37℃水浴反应15min。将作用后混合液加入到涂有金黄色葡萄球菌指示的琼脂平皿的相应反应孔中，每孔20μl，37℃孵育14-16h，测量每种底物孔周围的抑菌环，并从标准曲线中查出相应抑菌环所指示反应底物的含量。根据下列公式计算出水解百分率及抑酶保护率。以阿莫西林钠的水解率为100％，计算22种β-内酰胺酶对阿莫西林钠克拉维酸钾2种不同配比的β-内酰胺类抗生素的相对水解率，结果见表9，再由相对水解率计算抑酶保护率，结果见表10。此实验重复二次。

统计：采用NDST软件进行统计学分析。

实验结果：相对水解率：β-内酰胺酶对阿莫西林钠、阿莫西林钠克拉维酸钾(7∶1)和奥格门汀(阿莫西林钠克拉维酸钾5∶1)的相对水解百分率见表9，将22株产酶菌的相对水解率经统计学处理显示阿莫西林钠克拉维酸钾(AMPC/CA)7∶1使阿莫西林钠的水解率由100％降至65.46％，阿莫西林钠克拉维酸钾(AMPC/CA)5∶1相对水解率为60.52％。阿莫西林钠克拉维酸钾(AMPC/CA)7∶1对所试菌株产生的β-内酰胺酶稳定性明显高于阿莫西林钠(P＜0.01)，与奥格门汀(阿莫西林钠克拉维酸钾5∶1)比较无明显差异(P＞0.05)。

抑酶保护率：阿莫西林钠克拉维酸钾7∶1的抑酶保护率明显优于阿莫西林(P＜0.01)，而与5∶1抑酶保护率无明显差异(P＞0.05)。抑酶保护率最高达90.56％。

表8 3种抗生素对22株临床产酶株的MIC(mg/L)

表9阿莫西林钠克拉维酸钾7∶1对β-内酰胺酶的相对水解率(％)

表10阿莫西林钠克拉维酸钾7∶1对β-内酰胺酶的抑酶保护率(％)

小结：阿莫西林钠克拉维酸钾7∶1对所试菌株产生的β-内酰胺酶稳定性明显高于单组分阿莫西林钠(P＜0.01)，与同类复方制剂奥格门汀(阿莫西林钠克拉维酸钾5∶1)比较无明显差异(P＞0.05)。表明阿莫西林钠与克拉维酸钾合用后具有明显的抑酶抗菌协同作用。

阿莫西林钠克拉维酸钾7∶1与奥格门汀(阿莫西林钠克拉维酸钾5∶1)的抑酶作用无明显差异(P＞0.05)；阿莫西林钠克拉维酸钾7∶1抑酶作用明显优于阿莫西林钠(P＜0.01)，抑酶率最高达90.56％。

实例四、一次性专用注射器的使用

如附图1所示：

该特殊一次性注射器最大特点在于管腔中由一定强度的非透水非透气性膜(b)隔开形成了若干个相对独立的空腔(空腔数目可由膜的数量来调节)。在靠近可接驳注射针头的头部a处有0.2μm的微孔滤膜，以两个腔为例，出厂时在A腔中已充入适量干燥的氮气后装入所制得的共结晶，在B腔中装入注射用水。在使用时，将活塞D向后拉，由于B腔中水的可压缩性小，这时牵张着共晶与注射用水间的膜，导致D后拉一定程度时，之前的膜破裂，从而注射用水与共晶将混合在一起，适当振荡后，刺破a处的密封膜，然后将注射针头接上后，排出针筒中多余的气体即可进行注射。

以上通过实验证实了新工艺制备的，新的注射容器贮存的7∶1阿莫西林钠/克拉维酸钾保证疗效的同时节约了工业成本，并且增强了稳定性、延长了药物有效期，同时省去了传统注射时配制混合的麻烦。

附图说明：

附图1是一次性专用注射器图

a.注射器头部接针的部分，有密封膜(不透气，可被针刺破)

b.固定的一定强度的不透水不透气的膜

c.注射器外壁

d.0.2μm滤膜

e.注射器头部接针的部分，有密封膜(不透气，可被针刺破)

f.固定的一定强度的不透水不透气的膜

g.注射器外壁

h.0.2μm滤膜

E.第一个空室

F.第二个空室

G.第三个空室

.........(空室的个数由膜的数量决定)

H.活塞。

Claims (9)

1、一种新注射用阿莫西林钠克拉维酸钾粉针剂及其制备工艺。

2、根据权利要求1所述工艺，其特征在于所制得的制剂中阿莫西林钠与克拉维酸钾的重量比为6∶1～20∶1，其中以7∶1最佳。

3、根据权利要求1所述的工艺，其特征在于制备工艺中采用了重结晶技术而得到了阿莫西林钠和克拉维酸钾的共晶。

4、根据权利要求3，其特征在于重结晶的溶剂为乙醇/甲醇混合溶剂，两者体积比为1∶100～100∶1。

5、根据权利要求3所述的重结晶技术，其特征是共晶在不间断氮气流下冷却到5℃得到，而后共晶又置干燥氮气流中干燥至水分0.5％以下。

6、根据权利要求1工艺所述，其特征是该工艺采用有效控制两成分的含水量，使得在混和后混合物的稳定性得以提高。

7、根据权利要求1工艺所述，其特征是所得到的药品稳定性、含量和有关物质的参数可通过高效液相色谱法获得。

8、根据权利要求7检测方法所述，其HPLC的测定条件为：流动相：磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠7.8g，加水900ml溶解，用磷酸或10mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至4.4±0.1，加水稀释至1000ml)-甲醇(97∶3)；检测波长220nm；流速：1ml/min；进样量：20μl。

9、根据权利要求3所得共晶，其特征在于所得的药品和注射用水放于特殊的一次性注射器中(如附图1)，可方便地将两者混匀后使用。

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