KR20130064004A - 기존 세파계 항생제 및 베타 락타마제 저해제로 배합된 내성균주에 기인한 감염증의 치료 및 예방을 위한 복합항생제 - Google Patents

기존 세파계 항생제 및 베타 락타마제 저해제로 배합된 내성균주에 기인한 감염증의 치료 및 예방을 위한 복합항생제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 기존 세파계 항생제, 특히 제 2세대 및 제 2세대 세파계 항생제와 베타-락타마제 억제제, 특히 클라불란산(clavulanate) 또는 설박탐(sulbactam)을 배합한 복합항생제가 기존 세파계 항생제를 단독처리한 항균활성보다 탁월한 약제 내성균 억제효과를 나타냄을 확인하여, 기존 세파계 항생제 및 베타-락타마제 (β-lactamase) 억제제로 배합된 배합물을 유효성분으로 함유하는 약제 내성 균주에 기인한 감염증의 치료 및 예방을 위한 복합항생제 조성물을 제공한다.

Description

기존 세파계 항생제 및 베타 락타마제 저해제로 배합된 내성균주에 기인한 감염증의 치료 및 예방을 위한 복합항생제 {A Combined antibiotics comprising cepha antibiotics and beta-lactamase inhibitor}
본 발명은 기존 세파계 항생제 및 베타 락타마제 저해제로 배합된 내성균주에 기인한 감염증의 치료 및 예방을 위한 복합항생제에 관한 것이다.
[문헌 1] Gold, S. H., N. Engl. J. Med., 335, pp14-45, 1996
[문헌 2] Sieradzki, K. et al., N. Engl. J. Med., 340, p517, 1999
[문헌 3] Navarre, W. W. and Schneewind, O., Microbial. Mol. Biol. Rev., 63, p174, 1999.
[문헌 4] Cohen, Science 257: 1051-1055 (1992)
[문헌 5] Neu, Science 257: 1064-1073(1992)
[문헌 6] Clinical and Laboratory Standards Institute 2007. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; Seventeenth Informational Supplement M100-S17.
[문헌 7] Wayne, Pa.; Wang, F. D., M. L. Lin, W. S. Lee, and C. Y. Liu. 2004. In vitro activities of β-lactam antibiotics alone and in combination with sulbactam against Gram-negative bacteria. Int. J. Antimicrob. agents 23; 590-595.
본 발명은 기존 세파계 항생제 및 베타 락타마제 저해제로 배합된 내성균주에 기인한 감염증의 치료 및 예방을 위한 복합항생제에 관한 것이다.
병원균의 항생제에 대한 내성 문제는 심각한 상황으로 병원에서 분리되는 임상 균주들은 대부분의 항생제에 대해 내성을 갖고 있어 이들에 의한 감염증을 치료하기가 매우 힘들며(Gold, S. H., N. Engl. J. Med., 335, pp14-45, 1996), 더욱이 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA)와 메틸실린-내성 응고효소-음성 스타필로코커스(MRSE)로 대표되는 내성 균주들은 이제 이들의 감염증에 유일하게 사용되는 반코마이신에 대해서도 내성을 나타내고 있다(Sieradzki, K. et al., N. Engl. J. Med., 340, p517, 1999). 그러므로, 이들 내성 병원균의 약제 저항성을 극복할 새로운 개념의 치료제가 절실히 요구된다.
항생제 내성을 나타내는 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 등의 그램 양성균은 펩티도글리칸 (peptidoglycan)이라는 세포벽으로 둘러싸여 있는데, 이 세포벽에는 세포벽에 부착되어 표면으로 발현되는 여러 종류의 표면 단백질(surface protein)이 있는 것으로 알려져 있다. 이 단백질들은 이들 병원균이 인체에 감염될 때 필수적인 역할을 하는데, 인체 세포와의 접촉을 도와주며 면역계를 피할 수 있게 함으로써 감염이 쉽도록 하여 발병을 일으키게 한다고 한다(Navarre, W. W. and Schneewind, O., Microbial. Mol. Biol. Rev., 63, p174, 1999).
박테리아 항생제 내성은 현대 보건에 대한 가장 중요한 위협 중 하나가 되었다. 문헌 (Cohen, Science 257: 1051-1055 (1992)은 내성 박테리아에 의해 야기되는 감염으로 인해 빈번하게 입원 치료를 더 장기화시키고, 사망률을 더 높이며, 치료 비용을 더 증가시킨다고 설명하였다. 문헌 (Neu, Science 257: 1064-1073(1992) 은 박테리아가 새로운 제제에 대한 내성을 발전시키는 현저한 능력을 가져서 새로운 제제의 효능이 급속도로 떨어지기 때문에 항생제에 대한 필요성은 계속 급등하고 있다고 설명하였다.
그러나 상기 문헌의 어디에도 제 1세대, 제 2세대, 제 4세대, 및 제 5세대 세대 세파계 항생제로 구성된 군으로부터 선택된 기존 세파계 항생제 및 베타 락타마제 저해제로 배합된 내성균주에 기인한 감염증의 치료 및 예방을 위한 복합항생제에 관한 개시내용 또는 교시된 바가 없다.
따라서 본 연구에서는 기존 세파계 항생제, 특히 제 2세대 및 제 2세대 세파계 항생제와 베타-락타마제 억제제, 특히 클라불란산(clavulanate) 또는 설박탐(sulbactam)을 배합한 복합항생제가 기존 세파계 항생제를 단독처리한 항균활성보다 탁월한 약제 내성균 억제효과를 나타냄을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 제 1세대, 제 2세대, 제 4세대, 및 제 5세대 세대 세파계 항생제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 세파계 항생제 및 베타-락타마제(β-lactamase) 억제제로 배합된 배합물을 유효성분으로 함유하는 약제 내성 균주에 기인한 감염증의 치료 및 예방을 위한 복합항생제 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 제 1세대, 제 2세대, 제 4세대, 및 제 5세대 세대 세파계 항생제로 구성된 군으로부터 선택된 기존 세파계 항생제 및 베타-락타마제 억제제로 배합된 배합물을 유효성분으로 하고 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 내성균주에 기인한 감염증의 치료 및 예방을 위한 복합항생제를 제공한다.
본원에서 정의되는 기존 세파계 항생제로는 바람직하게는 제 1세대 또는 제 2세대 세대 세파계 항생제들을 포함할 수 있으며, 구체적으로는 제 1세대 세파계 항생제로는 세파세트릴(Cefacetrile, cephacetrile), 세파드록실(Cefadroxil, cefadroxyl; Duricef), 세팔렉신(Cephalexin, cephalexin; Keflex), 세팔로글리신(Cefaloglycin, cephaloglycin), 세팔로니움(Cefalonium, cephalonium), 세팔로리딘(Cefaloridine, cephaloradine), 세팔로틴(Cefalotin, cephalothin; Keflin), 세파피린(Cefapirin (cephapirin; Cefadryl), 세파트리진(Cefatrizine), 세파자플루르(Cefazaflur), 세파제돈(Cefazedone), 세파졸린(Cefazolin, cephazolin; Ancef, Kefzol), 세프라진 (Cefradine, cephradine; Velosef), 세프록사딘(Cefroxadine), 세프테졸 (Ceftezole) 등, 바람직하게는 세파드록실 (Cefadroxil, cefadroxyl; Duricef), 세프라진 (Cefradine, cephradine; Velosef), 및 세프테졸(Ceftezole), 보다 바람직하게는 세프테졸 (Ceftezole)을 포함하며; 제 2세대 세파계 항생제로는 세파클로(Cefaclor, Ceclor, Distaclor, Keflor, Raniclor), 세포니시드 (Cefonicid, Monocid), 세프프로질 (Cefprozil, cefproxil; Cefzil), 세퓨록심 (Cefuroxime, Zefu, Zinnat, Zinacef, Ceftin, Biofuroksym), 세퓨조남 (Cefuzonam), 세프메타졸 (Cefmetazole), 세포테탄(Cefotetan), 세폭시틴(Cefoxitin) 등, 바람직하게는 세파클로(Cefaclor, Ceclor, Distaclor, Keflor, Raniclor), 세퓨록심 (Cefuroxime, Zefu, Zinnat, Zinacef, Ceftin, Biofuroksym), 및 세프메타졸 (Cefmetazole), 보다 바람직하게는 세파클로 (Cefaclor, Ceclor, Distaclor, Keflor, Raniclor), 및 세프메타졸 (Cefmetazole)을 포함하며; 제 4세대 세파계 항생제로는 세프클리딘 (Cefclidine), 세페핌 (Cefepime, Maxipime), 세플루프레남 (Cefluprenam), 세포셀리스 (Cefoselis), 세포조프란 (Cefozopran), 세피피롬 (Cefpirome, Cefrom), 세프퀴놈(Cefquinome) 등을 들수 있으며, 제 5세대 세파계 항생제로는 세프토비프롤 (Ceftobiprole), 세프타롤린 (Ceftaroline) 등을 들 수 있다.
본원에서 정의되는 베타-락타마제 억제제로는 클라블란 산 (clavulanic acid), 설박탐 (sulbactam) 및 타조박탐(tazobactam), 바람직하게는 클라블란 산 (clavulanic acid), 및 설박탐 (sulbactam) 을 포함한다.
본원에서 정의되는 세파계 항생제 및 베타-락타마제 억제제로 배합된 배합물은 세파계 항생제 및 베타-락타마제 억제제가 1:10 ～ 10:1(w/w)의 상대 배합비(중량비), 바람직하게는 1:5 ～ 5:1(w/w)의 상대 배합비(중량비), 보다 바람직하게는 1:2 ～ 2:1(w/w)의 상대 배합비(중량비)로 배합된 배합물을 포함한다.
따라서, 본 발명은 바람직하게는 제 1세대 또는 제 2세대 세파계 항생제 및 베타-락타마제(β-lactamase) 억제제로 배합된 배합물, 보다 바람직하게는 세파드록실, 세프라진, 세프테졸, 세파클로, 또는 세프메타졸 (Cefmetazole)로부터 선택된 세파계 항생제; 및 클라블란 산, 설박탐 또는 타조박탐으로부터 선택된 베타-락타마제 억제제로 배합된 배합물을 유효성분으로 함유하는 약제 내성 균주에 기인한 감염증의 치료 및 예방을 위한 복합항생제 조성물을 제공한다.
본원에서 정의되는 약제내성 균주(MDR: multi-drug resistance)는 통상적인 약제 내성균주를 통칭하나, 보다 구체적으로는 반코마이신 내성 균주(Vancomycin Resistant Enterococci, VRE); 메티실린 내성 균주(Methicillin Resistant Staphylococcus aureus, MRSA); 광범위 스펙트럼 베타-락타마제 생성 그람 양성 박테리아(Extended spectrum ß-lactamse (ESBLs) producing Gram-negative bacteria); 클렙시엘라 뉴모니아 카르바페네마제 생산 그람 음성균주 (Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) producing Gram-negatives); 이미페넴 내성 또는 약제 내성 아시노박터 바우마니 균주 (Imipenem resistant or MultiDrug Resistant Organisms Acinetobacter baumannii); 이미페넴 내성 또는 약제 내성 클렙시엘라 뉴모니아에 균주 (Imipenem resistant or MultiDrug Resistant Organisms Klepsilella pneumoniae)을 포함하며, 보다 구체적으로는 메티실린 내성 균주; 광범위 스펙트럼 베타-락타마제 생성 그람 양성 박테리아를 포함하며, 보다 더 구체적으로는, ATCC (American Type Culture Collection))에 기탁된 약제 내성균주인, 엔테로코커스 파에칼리스 (Enterococcus faecalis , ATCC 29212), 에쉐리키아 콜리(Escherichia coli , ATCC 25922), 에쉐리키아 콜리 (Escherichia coli , ATCC 35218), 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus , ATCC 25923), 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus , ATCC 29213), 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus , ATCC 43300), 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa, ATCC 27853), 해모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae , ATCC 49247), 스트렙토코커스 뉴모니아에 (Streptococcus pneumoniae , ATCC 49619), 나이세리아 고노리아에 (Neisseria gonorrhoeae, ATCC 49226), 박테로이데스 프라질리스 (Bacteroides fragilis , ATCC 25285), 클렙시엘라 뉴모니아네 (Klebsiella pneumoniae , ATCC 700603), 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori, ATCC 43504); 및 한국 항생제 내성균주은행 (www.ccarm.or.kr)에 기탁된 약제 내성 아시노박터 바우마니 균주 (MRSA), 약제 내성 클렙시엘라 뉴모니아에 균주(MRSA), 약제 내성 뉴모니아 아에루기노사 균주(Pseudomonas aeruginosa) (MRSA) 및 약제내성 에스체리치아 콜라이 균주(Escherichia coli) (ESBLs)을 포함한다,
본원에서 정의되는 약제 내성 균주에 기인한 감염증는 통상적인 약제 내성 균주에 기인한 감염증을 통칭하나, 구체적으로는 상기 세균의 감염에 의한 질환인 중이염, 폐렴, 인후두염, 편도염, 기관지염, 신우신염, 방광염, 임균성 요도염, 부스럼, 옹종, 모낭염, 연조직염, 감염성 죽종, 피하농양, 생인손, 창상감염, 패혈증, 기관지염, 감염시 기관지 확장증, 만성 호흡기 질환 2차 감염, 폐농양, 농흉, 담관염, 담낭염, 복막염, 신우신염, 바토린선염, 자궁내감염, 자궁부속기염, 골반사강염, 자궁주위염, 악골주위 연조직염, 악염, 수술시 감염증 또는 요도염등을 포함한다.
본 발명의 화합물들은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물의 형태로 사용가능하다.
염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가 염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이 때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산 (lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이 때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
상기의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명은 기존 약제 내성 균주에 기인한 감염증에 치료되는 기존 세파계 항생제, 특히 제 1세대 세파계 항생제 또는 제 2세대 세파계 항생제를 단독으로 약제 내성 균주를 처리시보다 세파계 항생제 및 베타-락타마제 억제제로 배합된 배합물이 내성율을 탁월하게 감소시키고 탁월한 항균활성을 나타내는 등의 상승효과를 나타냄을 확인하였다.
따라서 본 발명에서는 상기 제 1세대, 제 2세대, 제 4세대, 및 제 5세대 세대 세파계 항생제로 구성된 군으로부터 선택된 세파계 항생제 및 베타-락타마제 억제제로 배합된 배합물을 유효성분으로 함유하고 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 함유하는 약제 내성 균주에 기인한 감염증의 치료 및 예방을 위한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 통상의 방법에 따른 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 세파계 항생제 및 베타-락타마제 억제제로 배합된 배합물을 유효성분으로 함유하고 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 함유하는 약제 내성 균주에 기인한 감염증의 치료 및 예방을 위한 약학적 제제를 제공한다.
상세하게는, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 주사제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물은 0.0001500 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001~100 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 조성물에서 본 발명의 화합물은 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 ~ 10 중량%, 바람직하게는 0.001 ~ 1 중량%의 양으로 존재하여야 한다.
또한, 본 발명의 화합물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
상기 약학적 제제에서, 본 발명에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 이들의 염의 유효용량은 0.1 내지 500 mg/kg 이고, 바람직하게는 10 내지 100 mg/kg 이며, 하루 1-6회 투여될 수 있다. 단, 특정 환자에 대한 투여용량 수준은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율, 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
이상에서 상술한 바와 같이, 본 발명의 기존 약제 내성 균주에 기인한 감염증에 치료되는 기존 세파계 항생제, 특히 제 1세대 세파계 항생제 또는 제 2세대 세파계 항생제를 단독으로 약제 내성 균주를 처리시보다 세파계 항생제 및 베타-락타마제 억제제로 배합된 배합물이 내성율을 탁월하게 감소시키고 탁월한 항균활성을 나타내는 등의 상승효과를 나타냄을 확인하였다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예, 참고예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 시료 준비
세프테졸(ceftezole: K201400, 경보제약), 세파클로(Cefaclor, 2277458, Ranbaxy, 인도), 세프메타졸 (Cefmetazole: K600200, 경보제약) 및 클라블란 산(clavulanic acid: 115K1493, Sigma, USA), 설박탐 (sulbactam,: 1ESSS030006, Aurobindo Pharma Ltd. India )을 구입하여 하기 표 1과 같은 단독 및 조합으로 실험예의 시료로 사용하였다.
시료 명명
명명 시료 단독/배합비
CEC, cefaclor 단독
CEC/C cefaclor + clavulanate 배합(w/w) 2:1
CEC/S cefaclor + sulbactam 배합(w/w) 2:1
CFT, ceftezole 단독
CFT/C ceftezole + clavulanat 배합(w/w) 2:1
CFT/S ceftezole + sulbactam 배합(w/w) 2:1
CMZ cefmetazole 단독
CMZ/C cefmetazole + clavulanate 배합(w/w) 2:1
CMZ/S cefmetazole + sulbactam 배합(w/w) 2:1
실험예 1. ATCC 내성균주에 대한 항균력 측정
상기 실시예 시료들의 ATCC 내성균주에 대한 항균력을 확인하기 위하여 문헌에 개시된 CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute)의 방법을 응용하여 하기와 같이 실험을 수행하였다 (Clinical and Laboratory Standards Institute 2007. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; Seventeenth Informational Supplement M100-S17, Wayne, Pa.; Wang, F. D., M. L. Lin, W. S. Lee, and C. Y. Liu. 2004. In vitro activities of β-lactam antibiotics alone and in combination with sulbactam against Gram-negative bacteria. Int. J. Antimicrob. agents 23; 590-595).
1-1. 연구 재료
연구에 사용된 모든 재료는 ATCC에서 추천하는 회사 (e.g. Becton, Dickinson and Company, BD)의 제품을 구입하여 사용하였으며, Cefaclor 및 Sulbactam 표준물질은 Sigma (Cefaclor; C6895, Sulbactam; S9701)사로부터 구입하였고 Ampicillin:Sulbactam disc (BD 231653) 및 Cefaclor disc (BD 231660)는 BD사로부터 구입하여 사용하였고 최종 Disc diffusion test는 Cefaclor와 Sulbactam 표준물질을 1:2, 1:1, 2:1의 농도 (총 농도 30μg/disc)로 blank disc (6 mm diameter, BD 231039)에 접종한 후 본 실험에 사용하였다.
연구에 사용된 균주는 ATCC (American Type Culture Collection)으로부터 국내 대리점(코람바이오텍)을 통해 구입하여 사용하였으며, 배지 (liquid, solid), 배양법 및 균주관리는 ATCC Product Information Sheet의 지침에 따라 전 과정을 수행하였음. 일반적으로 항생제가 살균력을 나타내기 위해서는 감염부위에 적절히 도달하여 병원균에 대한 약제작용을 하여야하므로, 본 연구에서는 연구물질의 광범위한 항균효능을 확인하기 위해 국제적으로 인정되고 있는 CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute)에서 권장하는 “Performance Standard for Antimicrobial Susceptibility Testing”를 참고하여 수행하였으며, 실험에 사용된 Cefaclor:Sulbactam의 비율은 사전연구로부터 얻어진 Cefaclor, Sulbactam의 유효농도를 감안하여 총 량을 고정한 후 각 농도비율별 개별연구를 진행하였다.
실험에 사용된 균주는 CLSI에서 항균감수성 표준균주로 추천하는 13종의 균주 (아래 표 2 참조)를 ATCC로 구입하여 사용하였음.
US Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI): Recommended performance standards for antimicrobial susceptibility testing (M100-S21)
Organism Characteristics ATCC ® Strain Ref
Enterococcus faecalis ATCC 29212
Escherichia coli β-lactamase negative ATCC 25922
Escherichia coli TEM-1 β-lactamase (Non-ESBL) producer ATCC 35218
Staphylococcus aureus β-lactamase negative, mecA negative ATCC 25923
Staphylococcus aureus Weak β-lactamase positive, mecA negative ATCC 29213
Staphylococcus aureus Oxacillin resistant, mecA positive ATCC 43300
Pseudomonas aeruginosa Contains inducible AmpC β-lactamase ATCC 27853
Haemophilus influenzae BLNAR (β-lactamase negative, ampicillin resistant) ATCC 49247
Streptococcus pneumoniae Penicillin intermediate (altered penicillin binding protein) ATCC 49619
Neisseria gonorrhoeae CMRNG (Chromosome-mediated resistant Neisseria gonorrhoeae) ATCC 49226
Bacteroides fragilis ATCC 25285
Klebsiella pneumoniae SHV-18 ESBL producing ATCC 700603
Helicobacter pylori ATCC 43504
1-2. 연구방법
보다 효과적인 실험을 위해 (a) 디스크 확산법을 이용한 단일제제의 MIC 및 균 성장억제대 확인, (b) 윤안 탁도 검색법을 통한 균성장 억제범위 및 복합제 농도 선정 확인 (c) 디스크 확산법을 통한 선정된 복합제의 균성장 억제대 환이 등의 순으로 하기와 같이 실험을 수행하였다.
1-3. 육안 탁도 검사법
일반적으로는 MIC (minimal inhibitory concentration, 미생물의 생육을 저해하는 최저농도)를 측정하는 것으로서, 본 실험에서는 conventional MIC법 (육안 탁도 검색)과 modified MIC법 (96 well을 이용한 흡광도 측정)을 함께 수행하여 육안 탁도 검사의 한계점을 보완하고자 하였으며, 하기와 같이 문헌에 기재된 방법을 응용하여 실험을 수행하였다. (Clinical Laboratory Standards Institute. 2007. Performance standard for antimicrobial susceptibility testing; seventeenth informational supplement. CLSI document M100-S17, Vol. 27(1), Clinical Laboratory Standards Institute, Wayne, PA.; Clinical Laboratory Standards Institute. 2009. Performance standards for antimicrobial disk susceptibility tests; Approved standard10th ed. CLSI document M02-A10. Vol. 29(1)1, Clinical Laboratory Standards Institute, Wayne, PA; Clinical Laboratory Standards Institute. 2011. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; Twenty-First Information Supplement. CLSI document M100-S21. Vol. 31(1), Clinical Laboratory Standards Institute, Wayne, PA.)
<MIC 측정 방법>
(1) 시험관(Test tube)를 시리즈(series)로 준비하고 시험균주가 접종된 동일량의 배지 (Mueller-Hinton broth)를 분주하고, 탁도는 McFarland standard 0.5 (600 nm에서 0.125 흡광도)에 맞추고 이것을 다시 1:200으로 희석하여 세포수가 약 105 - 106 CFU/mL이 되도록 하였으며, 균 1 mL을 각 시험관에 접종하여 최종 접종균수는 5 x 105 CFU/mL이 되도록 조절하였다.
(2) 본 실험에 사용되는 Cefaclor:Sulbactam 농도는 최대 농도를 64 μg으로 하고 각 각 1:2 (21.3μg:42.6μg), 1:1 (32μg:32μg), 2:1 (42.6μg:21.3μg)로 조정하여 1/2 씩 serial dilution (64, 32, 16, 8, 4, 2, 1, 0.5, 0.25, 0.12, 0.06 ㎍)을 하여 측정 에 사용하였으며, 대조군(Control)으로서 항생제가 첨가되지 않은 순수 균 배양군을 포함하여 비교하였다.
(3) 또한 Cefaclor 및 Sulbactam 개별 MIC를 측정하기 위해 최대농도를 64 μg으로 하여 1/2씩 serial dilution으로 최저 1 μg까지 측정하였다.
(4) 시험균주는 35℃에서 16시간 배양 후 탁도 검사를 하였으며, 이 중 100 μL를 96 well plate에 옮겨 흡광 값을 측정하였다.
(5) 육안으로 생육 여부를 관찰 후 (turbidity), “last" clear tube의 항생제 농도를 MIC 농도로 확인하고 흡광 값과 비교하였다.
1-4. 미생물 생존율 어세이법( Microbial Viability Assay )
상용화된 Antimicrobial Susceptibility Test (Microbial Viability Assay Kit-WST, Dojindo)을 사용하여 보다 정확한 최소억제농도 (MIC)를 확인하고자 하였으며, 하기와 같이 문헌에 기재된 방법을 응용하여 실험을 수행하였다. (Clinical Laboratory Standards Institute . 2007. Performance standard for antimicrobial susceptibility testing; seventeenth informational supplement. CLSI document M100-S17, Vol. 27(1), Clinical Laboratory Standards Institute, Wayne, PA.; Clinical Laboratory Standards Institute . 2009. Performance standards for antimicrobial disk susceptibility tests; Approved standard10th ed. CLSI document M02-A10. Vol. 29(1)1, Clinical Laboratory Standards Institute, Wayne, PA; Clinical Laboratory Standards Institute . 2011. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; Twenty-First Information Supplement. CLSI document M100-S21. Vol. 31(1), Clinical Laboratory Standards Institute, Wayne, PA.)
<Microbial Viability Assay>
(1) 균주에 적합한 배지에서 배양 후 균 배양액을 550nm에서 측정하여 0.125로 맞추고 생리식염수를 이용하여 10배 희석하여 균수가 약 107CFU/mL이 되게 하였다.
(2) 본 실험에 사용되는 Cefaclor:Sulbactam 농도는 최대 농도를 64 μg으로 하여 각각 1:2 (21.3μg:42.6μg), 1:1 (32μg:32μg), 2:1 (42.6μg:21.3μg)로 조정하고 1/2 씩 serial dilution (64, 32, 16, 8, 4, 2, 1, 0.5, 0.25, 0.12, 0.06 ㎍)을 하여 측정에 사용하였고 대조군(Control)으로서 항생제가 첨가되지 않은 순수 균 배양군을 포함하여 비교하였다.
(3) Mueller-Hinton broth에 각 농도의 Cefaclor:Sulbactam을 준비하고 이 중 180 μl를 각 well에 첨가한 후 10μl의 균액을 각 well에 첨가 (최종 균 농도: 104CFU/mL)하였다.
(4) 35℃에서 6 시간 배양 후 10μl의 coloring reagent (Microbial Viability Assay Kit)를 각 well에 첨가하고 다시 2시간 동안 35℃에서 반응시켰다.
(5) 반응종료 후 microplate reader(SpectraMax 384 plus, Molecular Devices Corp., CA, USA)를 이용해 450nm서 측정하고 각 흡광도 값을 분석하였다.
1-5. 한천 디스크 확산 어세이법 ( Agar disc diffusion Assay )
디스크 확산법은 검사에 사용되는 배지와 시약 등이 제조회사마다 다르고 같은 회사의 제품이라도 롯트에 따라 차이가 난다. 또한 많은 과정이 수작업으로 이루어지므로 전과정에 대한 표준화된 방법의 적용과 이에 대한 정도관리가 이루어져야하며 최종적인 디스크 확산법의 정도관리는 표준균주 억제대가 허용범위에 드는가를 측정하여야 한다. 디스크 확산법의 종류는 나라와 지역에 따라 다르나 국제적으로 인정되고 있는 CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) 방법이 권장되므로 본 실험에서는 CLSI 방법에 따라 하기와 같이 문헌에 기재된 방법을 응용하여 실험을 수행하였다(Clinical Laboratory Standards Institute . 2007. Performance standard for antimicrobial susceptibility testing; seventeenth informational supplement. CLSI document M100-S17, Vol. 27(1), Clinical Laboratory Standards Institute, Wayne, PA.; Clinical Laboratory Standards Institute. 2009. Performance standards for antimicrobial disk susceptibility tests; Approved standard10th ed. CLSI document M02-A10. Vol. 29(1)1, Clinical Laboratory Standards Institute, Wayne, PA; Clinical Laboratory Standards Institute . 2011. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; Twenty-First Information Supplement. CLSI document M100-S21. Vol. 31(1), Clinical Laboratory Standards Institute, Wayne, PA.).
- 디스크 확산법을 수행하기에 앞서 Cefaclor 및 Sulbactam에대한 1차 농도별 억제대 확인 및 각 복합비율별 최소억제농도 측정 후 선정된 총 배합농도 (30 μg)내 Cefaclor: Sulbactam (1:2, 1:1, 2:1) 디스크확산법 실험을 실시하였다.
<Disc diffusion assay>
(1) 대부분의 병원균이 잘 자라고 재현성 높은 Mueller-Hinton agar (MHA)를 사용하였으며 그 외 특정 배지가 필요한 균주는 아래 표 2와 같이 ATCC에서 권장하는 배지 조성에 따라 제조하여 실험에 사용하였다.
(2) 표준화된 평판배지 제작을 위해 한천을 멸균시킨 후 45-50℃로 식힌 다음에 petri dish에 높이가 4 mm가 (100 mm dish 경우 25-30 mL) 되도록 붓고 clean bench에서 굳혀 사용하였음. 배지 제조 시 마다 30-35℃에서 24시간 배양하여 무균성(오염여부) 확인을 하여 배지관리를 하였다.
(3) 항균제 디스크제작은 직경이 6 mm인 공 디스크 (blank disc)에 미리 제조해 놓은 Cefaclor 및 Sulbactam을 복합배율에 맞도록 (1:2, 1:1, 2:1) liquid dropping을 하여 clean bench에서 말린 후 사용하였음. 제작된 항균제 디스크 (Cefaclor:Sulbactam)는 사용하기 전까지 냉장 보관하여 1주일 이내에 사용하였다.
(4) 균 접종량은 CLSI에서 권장하는 표준혼탁액 (H2SO4와 BaCl2) 침전물의 탁도를 이용하였으며, McFarland 탁도에 따라 탁도번호 0.5에 맞추어 사용하였고 이때 대략적인 균수는 1.5×108CFU/mL임을 확인하였다.
(5) 평판배지, 디스크제작 및 균 배양 등이 준비되면 균접종량을 맞추고 15분 이내에 면봉으로 균액을 묻힌 다음 균액이 없는 시험관 벽에 대고 돌려 짜냄. 충분히 마른 MHA 배지 표면에 균액이 묻은 면봉을 3 방향에서 골고루 획선을 하여 빈 공간이 생기지 않도록 하였다.
(6) 균 도말 후 배지 뚜껑을 3-5분간 clean bench에서 열어놓고 습기가 흡수되도록 하고 준비된 disc를 멸균된 핀셋을 이용하여 배지 표면에 붙힘. Disc는 배지 표면에 닿는 즉시 확산되므로 한번 배지와 접촉했던 disc는 재사용을 하지 않았다.
(7) Disc를 붙인 후 15분 이내에 배양기로 옮겨 배지가 위로가게 놓은 후 35℃에서 16시간 배양 후 Auto caliper를 이용해 군 성장 억제대를 측정하였으며 조건이 까다롭고 성 장이 매우 느린 H. pylori의 경우 30 시간 배양 후 측정을 수행하였음. 또한 성장에 CO2를 요구하는 H. influenza, S. pneumoniae 및 N. gonorrhoeae 등은 별도의 세트에서 배양하였으며 배합가스를 요구하는 B. fragilis 및 H. pylori도 별도의 배양 세트에서 실험을 수행하였다.
사용균주 별 배지 및 성장조건 (ATCC Product Information Sheet)
Organism ATCC MEDIA / Classification Culture Condition
Enterococcus faecalis
(ATCC 29212)		 #44 Broth : Brain Heart infusion ( BD 237500),
#260 Agar : Trypticase Soy Agar ( BD 236950) with 5% defibrinated sheep blood,
nonmotile, gram-positive, spherical bacterium		 37℃, aerobic
Escherichia coli
(ATCC 25922)		 #18 Broth : Tryptic Soy Broth ( BD 211825),
#18 Agar : Tryptic Soy Agar ( BD 236950), Gram-negative, rod-shaped bacterium 		37℃, aerobic
Escherichia coli
(ATCC 35218)		 #3 Broth : Nutrient Broth ( BD 234000),
#3 Agar : Nutrient Agar ( BD 213000), rod-shaped bacterium 		37℃, aerobic
Staphylococcus aureus
(ATCC 25923)		 #18 Broth : Tryptic Soy Broth ( BD 211825),
#18 Agar : Tryptic Soy Agar ( BD 236950), facultative anaerobic Gram-positive coccal bacterium		 37℃, aerobic
Staphylococcus aureus
(ATCC 29213)		 #18 Broth : Tryptic Soy Broth ( BD 211825),
#18 Agar : Tryptic Soy Agar ( BD 236950),, Gram-positive coccal bacterium		 37℃, aerobic
Staphylococcus aureus
(ATCC 43300)		 #18 Broth : Tryptic Soy Broth ( BD 211825),
#18 Agar : Tryptic Soy Agar ( BD 236950),, Gram-positive coccal bacterium		 37℃, aerobic
Pseudomonas aeruginosa
(ATCC 27853)		 #18 Broth : Tryptic Soy Broth ( BD 211825),
#18 Agar : Tryptic Soy Agar ( BD 236950),, Gram-negative, aerobic, rod-shaped bacterium with unipolar motility		 37℃, aerobic
Haemophilus influenzae
(ATCC 49247)		 #2167 Broth : Haemophilus Test Medium ,
#814 Agar : GC medium ,
Gram-negative, rod-shaped bacterium		 37℃, 5% CO2
Streptococcus pneumoniae
(ATCC 49619)		 #44 Broth : Brain Heart infusion ( BD 237500),
#260 Agar : Trypticase Soy Agar ( BD 236950) with 5% defibrinated sheep blood, Gram-positive, alpha-hemolytic, aerotolerant anaerobic member 		37℃, 5% CO2
Neisseria gonorrhoeae
(ATCC 49226)		 #814 Broth : GC medium ,
#814 Agar : GC medium ,
Gram-negative coffee bean-shaped diplococci bacteria		 37℃, 5% CO2
Bacteroides fragilis
(ATCC 25285)		 #1490 Broth : Modified Chopped Meat Medium ,
Solid medium : Add 2% agar to formula listed in ATCC Producr Information Sheet,
Gram-negative bacillus bacterium		 37℃, anaerobic gas mixture
(80% N2-10% CO2-10% H2)
Klebsiella pneumoniae
(ATCC 700603)		 #3 Broth : Nutrient Broth ( BD 234000),
#3 Agar : Nutrient Agar ( BD 213000), Gram-negative, non-motile, encapsulated, lactose fermenting, facultative anaerobic, rod shaped bacterium		 37℃, aerobic
Helicobacter pylori
(ATCC 43504)		 #18 Broth : Tryptic Soy Broth ( BD 211825),
#260 Agar : Tryptic Soy Agar ( BD 236950) with 5% defibrinated sheep blood ,
Gram-negative, microaerophilic bacterium		 37℃, Microaerophilic (3-5% O2, 10% CO2)
1-6. 연구결과
연구결과는 (1) 균 성장 억제대 확인 (디스크 확산법), (2) 균 성장 억제범위 선정(MIC), 및 (3) 선정된 각 배율별 균 성장 억제대 확인 (디스크 확산법)의 결과를 복합적으로 정리 분석하였다.
Cefaclor 및 Sulbactam의 균 성장 억제대를 확인한 결과를 하기 표 4 내지 표 16에 기재하였고, 복합제 배율별 Viability assay 및 균 억제대 측정결과를 표 17에 기재하였다.
Escherichia coli ( ATCC 25922)
Antimicrobial Agent Disc
Content		 Zone Diameter Break Points, nearest whole mm MIC Interpretive Standard
(μg/mL)
S I R S I R
CLSI
Ref.		 Cefaclor 30μg ≥ 18 15-17 ≤ 14 ≤ 8 16 ≥ 32
Sulbactam - - - - - - -
Result Cefaclor 5μg 10.2 32
10μg 12.0
15μg 12.2
20μg 12.3
30μg 13.4
Sulbactam 5μg - 64
10μg -
15μg 7.7
20μg 8.1
30μg 9.3
Ampicillin/Sulbactam 10/10μg ≥ 15 12-14 ≤ 11 ≤ 8/4 16/8 ≥ 32/16
Escherichia coli ( ATCC 35218)
Antimicrobial Agent Disc
Content		 Zone Diameter Break Points, nearest whole mm MIC Interpretive Standard
(μg/mL)
S I R S I R
CLSI
Ref.		 Cefaclor 30μg ≥ 18 15-17 ≤ 14 ≤ 8 16 ≥ 32
Sulbactam - - - - - - -
Result Cefaclor 5μg 17.7 8
10μg 18.1
15μg 18.2
20μg 18.6
30μg 19.4
Sulbactam 5μg - 64
10μg -
15μg -
20μg 8.6
30μg 8.6
Ampicillin/Sulbactam 10/10μg ≥ 15 12-14 ≤ 11 ≤ 8/4 16/8 ≥ 32/16
Psudomonas aeruginosa ( ATCC 27853)
Antimicrobial Agent Disc
Content		 Zone Diameter Break Points, nearest whole mm MIC Interpretive Standard (μg/mL)
S I R S I R
CLSI
Ref.		 Cefaclor 30 μg - - - - - -
Sulbactam - - - - - - -
Result Cefaclor 5 μg 8.4 64
10 μg 8.5
15 μg 8.5
20 μg 8.5
30 μg 8.6
Sulbactam 5 μg - 64
10 μg -
15 μg -
20 μg -
30 μg -
Ampicillin/Sulbactam 10/10 μg - - - - - -
Staphylococcus aureus ( ATCC 25923)
Antimicrobial Agent Disc
Content		 Zone Diameter Break Points, nearest whole mm MIC Interpretive Standard
(μg/mL)
S I R S I R
CLSI
Ref.		 Cefaclor 30 μg ≥ 18 15-17 ≤ 14 ≤ 8 16 ≥ 32
Sulbactam - - - - - - -
Result Cefaclor 5 μg 12.9 32
10 μg 13.2
15 μg 13.5
20 μg 13.9
30 μg 14.9
Sulbactam 5 μg - 64
10 μg 6.7
15 μg 8.5
20 μg 9.6
30 μg 9.9
Ampicillin/Sulbactam 10/10 μg ≥ 15 12-14 ≤ 11 ≤ 8/4 16/8 ≥ 32/16
Staphylococcus aureus ( ATCC 29213)
Antimicrobial Agent Disc
Content		 Zone Diameter Break Points, nearest whole mm MIC Interpretive Standard (μg/mL)
S I R S I R
CLSI
Ref.		 Cefaclor 30 μg ≥ 18 15-17 ≤ 14 ≤ 8 16 ≥ 32
Sulbactam - - - - - - -
Result Cefaclor 5 μg 16.8 32
10 μg 17.4
15 μg 17.7
20 μg 18.7
30 μg 19.6
Sulbactam 5 μg - 64
10 μg -
15 μg -
20 μg -
30 μg -
Ampicillin/Sulbactam 10/10 μg ≥ 15 12-14 ≤ 11 ≤ 8/4 16/8 ≥ 32/16
Staphylococcus aureus ( ATCC 43300)
Antimicrobial Agent Disc
Content		 Zone Diameter Break Points, nearest whole mm MIC Interpretive Standard (μg/mL)
S I R S I R
CLSI
Ref.		 Cefaclor 30 μg ≥ 18 15-17 ≤ 14 ≤ 8 16 ≥ 32
Sulbactam - - - - - - -
Result Cefaclor 5 μg 9.9 16
10 μg 12.2
15 μg 12.5
20 μg 12.6
30 μg 13.4
Sulbactam 5 μg - 64
10 μg -
15 μg 6.8
20 μg 8.6
30 μg 9.2
Ampicillin/Sulbactam 10/10 μg ≥ 15 12-14 ≤ 11 ≤ 8/4 16/8 ≥ 32/16
Entrococcus faecalis ( ATCC 29212)
Antimicrobial Agent Disc
Content		 Zone Diameter Break Points, nearest whole mm MIC Interpretive Standard (μg/mL)
S I R S I R
CLSI
Ref.		 Cefaclor 30 μg - - - - - -
Sulbactam - - - - - - -
Result Cefaclor 5 μg 12.8 32
10 μg 13.3
15 μg 14.4
20 μg 14.8
30 μg 15.0
Sulbactam 5 μg - 64
10 μg -
15 μg 8.4
20 μg 10.3
30 μg 11.4
Ampicillin/Sulbactam 10/10 μg - - - - - -
Haemophilus influenza ( ATCC 49247)
Antimicrobial Agent Disc
Content		 Zone Diameter Break Points, nearest whole mm MIC Interpretive Standard (μg/mL)
S I R S I R
CLSI
Ref.		 Cefaclor 30 μg ≥ 20 17-19 ≤ 16 ≤ 8 16 ≥ 32
Sulbactam - - - - - - -
Result Cefaclor 5 μg 10.4 32
10 μg 10.9
15 μg 12.9
20 μg 15.3
30 μg 17.2
Sulbactam 5 μg - 64
10 μg 6.7
15 μg 8.5
20 μg 9.6
30 μg 9.9
Ampicillin/Sulbactam 10/10 μg ≥ 20 - ≤ 19 ≤ 2/1 - ≥ 4/2
Neisseria gonorrhoeae ( ATCC 49226)
Antimicrobial Agent Disc
Content		 Zone Diameter Break Points, nearest whole mm MIC Interpretive Standard(μg/mL)
S I R S I R
CLSI
Ref.		 Cefaclor 30 μg - - - - - -
Sulbactam - - - - - - -
Result Cefaclor 5 μg 12.0 4
10 μg 20.5
15 μg 25.0
20 μg 29.1
30 μg 33.0
Sulbactam 5 μg 11.0 16
10 μg 15.5
15 μg 21.4
20 μg 22.6
30 μg 24.1
Ampicillin/Sulbactam 10/10 μg - - - - - -
Streptococcus pneumoniae ( ATCC 49619)
Antimicrobial Agent Disc
Content		 Zone Diameter Break Points, nearest whole mm MIC Interpretive Standard (μg/mL)
S I R S I R
CLSI
Ref.		 Cefaclor 30 μg - - - ≤ 1 2 ≥ 4
Sulbactam - - - - - - -
Result Cefaclor 5 μg 9.4 64
10 μg 11.4
15 μg 13.3
20 μg 13.5
30 μg 14.4
Sulbactam 5 μg - 64
10 μg -
15 μg 7.3
20 μg 8.7
30 μg 9.7
Ampicillin/Sulbactam 10/10 μg - - - - - -
Klebsiella pneumoniae ( ATCC 700603)
Antimicrobial Agent Disc
Content		 Zone Diameter Break Points, nearest whole mm MIC Interpretive Standard
(μg/mL)
S I R S I R
CLSI
Ref.		 Cefaclor 30 μg - - -
Sulbactam - - - - - - -
Result Cefaclor 5 μg 15.1 32
10 μg 16.3
15 μg 16.4
20 μg 16.4
30 μg 17.8
Sulbactam 5 μg - 64
10 μg -
15 μg -
20 μg -
30 μg 9.4
Ampicillin/
Sulbactam		 10/10 μg - - - - - -
Helicobacter pylori ( ATCC 43504)
Antimicrobial Agent Disc
Content		 Zone Diameter Break Points, nearest whole mm MIC Interpretive Standard (μg/mL)
S I R S I R
CLSI
Ref.		 Cefaclor 30 μg - - -
Sulbactam - - - - - - -
Result Cefaclor 5 μg 23.6 1
10 μg 24.7
15 μg 25.9
20 μg 26.4
30 μg 29.6
Sulbactam 5 μg - 64
10 μg -
15 μg -
20 μg -
30 μg -
Ampicillin/Sulbactam 10/10 μg - - - - - -
Bacterioides fragilis ( ATCC 25285)
Antimicrobial Agent Disc
Content		 Zone Diameter Break Points, nearest whole mm MIC Interpretive Standard (μg/mL)
S I R S I R
CLSI
Report		 Cefaclor 30 μg - - -
Sulbactam - - - - - - -
Result Cefaclor 5 μg 12.9 4
10 μg 13.0
15 μg 13.0
20 μg 15.8
30 μg 21.8
Sulbactam 5 μg 7.3 64
10 μg 10.6
15 μg 15.3
20 μg 16.4
30 μg 20.0
Ampicillin/Sulbactam 10/10 μg - - - ≤ 8/4 16/8 ≥ 32/16
복합제 배율별 Viability assay 및 균 억제대 측정
Organisms Viability assay (μg) Zone Diameter Breakpoints (mm)
1:2 1:1 2:1 1:2 1:1 2:1
Escherichia coli (ATCC 25922) ≥ 16 ＞ 8 ≥ 8 15.2 15.5 16.0
Escherichia coli (ATCC 35218) ≥ 32 ≥ 16 ≥ 8 20.8 21.7 22.7
Psudomonas aeruginosa (ATCC 27853) - - - 13.8 15.2 14.8
Staphylcoccus aureus (ATCC 25923) ≥ 8 ≥ 1 ≥ 1 14.7 15.0 14.9
Staphylcoccus aureus (ATCC 29213) ≥ 8 ≥ 1 ≥ 1 20.9 21.7 22.2
Staphylcoccus aureus (ATCC 43300) ≥ 16 ≥ 32 ≥ 8 14.7 14.8 15.1
Enterococcus faecalis (ATCC 29212) ≥ 32 ≥ 16 ≥ 4 15.4 15.9 16.7
Haemophilus influenza (ATCC 49247) ＞ 32 ≥ 32 ≥ 16 13.4 13.0 19.1
Neisseria gonorrhoeae (ATCC 49226) ≥ 64 ≥ 32 ≥ 32 23.6 24.4 25.9
Streptococcus pneumoniae
(ATCC 49619)		 ≥ 64 ≥ 32 ≥ 32 16.2 15.7 11.7
Klebsilella pneumoniae
(ATCC 700603)		 - - - 17.4 17.4 18.6
Helicobacter pylori (ATCC 43504) ≥ 16 ≥ 8 ≥ 8 35.2 37.7 40.7
Bacterioides fragilis (ATCC 25285) - - - 30.1 32 32.9
상기 실험 결과, Cefaclor:Sulbactam 복합제 비율별 (1:2, 1:1, 2:1) Zone Diameter Breakpoint는 실험에 사용된 균 전체에서 우수하게 나타났고 특히 타 배합비율과 비교할 때 2:1 배합 시 Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter 및 Bacterioides fragilis에서 상대적으로 높은 균 성장 억제대를 보였으며, β-lactamase를 분비하는 내성균인 Escherichia coli (ATCC 35218) 및 Staphylcoccus aureus (ATCC 29213)의 경우에서도 Cefaclor 또는 Sulbactam 단일물질 투여 시에 비해 Cefaclor:Sulbactam 복합제제일 경우 매우 우수한 항균효과를 나타내었으며, 이러한 실험 결과는 약리효과의 시너지효과로 판단된다.
실험예 2. CCAM 내성균주에 대한 항균력 측정
상기 실시예 시료들의 CCAM 내성균주에 대한 항균력을 확인하기 위하여 문헌에 개시된 CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute)의 방법을 응용하여 하기와 같이 실험을 수행하였다 (Clinical and Laboratory Standards Institute 2007. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; Seventeenth Informational Supplement M100-S17, Wayne, Pa.; Wang, F. D., M. L. Lin, W. S. Lee, and C. Y. Liu. 2004. In vitro activities of β-lactam antibiotics alone and in combination with sulbactam against Gram-negative bacteria. Int. J. Antimicrob. agents 23; 590-595).
2-1. 실험과정
항균력 검색을 의뢰한 시료의 검색 균주에 대한 항균력을 측정하기 위하여 Muller Hinton Ⅰ 배지(BBL, Sparks, MD, USA)를 사용한 평판배지희석법(Clinical and Laboratory Standards Institute 2007. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; Seventeenth Informational Supplement M100-S17, Wayne, Pa.)으로 Minimal Inhibitory Concentration (MIC)을 측정하였다. 시료는 2세대 세파계열의 항생제인 세파클로와 세프테졸, 세프메타졸과 이들에 각각 clavulanate (이하 CLA)와 sulbactam (이하 SUL)을 혼합하여 배수 희석하여 배지 내 항생제의 최종 농도가 0.25 ㎍/㎖ ~ 128 ㎍/㎖이 되도록 하였으며, CLA와 SUL의 농도는 항생제의 1/2이 되도록 하였다.
2-2. 시험균주
항균활성 시험에 사용한 균 종과 수는 표 18 내지 표 20과 같으며 각각의 균주 목록은 한국 항생제 내성균주은행(www.ccarm.or.kr)에 기탁된 약제 내성 아시노박터 바우마니 균주 (MRSA), 약제 내성 클렙시엘라 뉴모니아에 균주(MRSA), 약제 내성 뉴모니아 아에루기노사 균주(Pseudomonas aeruginosa) (MRSA) 및 약제내성 에스체리치아 콜라이 균주(Escherichia coli) (ESBLs)이다.
MIC 시험에 사용한 균 종
균 종 균주 수 비고
E. coli 1 QC 균주
S. aureus 1 QC 균주
Acinetobacter baumanii 40 MDR
Escherichia coli 40 ESBL 및 감수성 균주
Klebsiella pneumoniae 40 MDR
Pseudomonas aeruginosa 40 MDR
시험에 사용한 Acinetobacter baumanii 목록
구분 균주명 CCARM No. 비고
1 Acinetobacter baumanii 12001 MDR
2 Acinetobacter baumanii 12002 MDR
3 Acinetobacter baumanii 12003 MDR
4 Acinetobacter baumanii 12004 MDR
5 Acinetobacter baumanii 12005 MDR
6 Acinetobacter baumanii 12006 MDR
7 Acinetobacter baumanii 12007 MDR
8 Acinetobacter baumanii 12008 MDR
9 Acinetobacter baumanii 12009 MDR
10 Acinetobacter baumanii 12010 MDR
11 Acinetobacter baumanii 12011 MDR
12 Acinetobacter baumanii 12012 MDR
13 Acinetobacter baumanii 12013 MDR
14 Acinetobacter baumanii 12014 MDR
15 Acinetobacter baumanii 12015 MDR
16 Acinetobacter baumanii 12016 MDR
17 Acinetobacter baumanii 12017 MDR
18 Acinetobacter baumanii 12018 MDR
19 Acinetobacter baumanii 12019 MDR
20 Acinetobacter baumanii 12020 MDR
21 Acinetobacter baumanii 12021 MDR
22 Acinetobacter baumanii 12022 MDR
23 Acinetobacter baumanii 12023 MDR
24 Acinetobacter baumanii 12024 MDR
25 Acinetobacter baumanii 12025 MDR
26 Acinetobacter baumanii 12026 MDR
27 Acinetobacter baumanii 12027 MDR
28 Acinetobacter baumanii 12028 MDR
29 Acinetobacter baumanii 12029 MDR
30 Acinetobacter baumanii 12030 MDR
31 Acinetobacter baumanii 12031 MDR
32 Acinetobacter baumanii 12032 MDR
33 Acinetobacter baumanii 12033 MDR
34 Acinetobacter baumanii 12034 MDR
35 Acinetobacter baumanii 12035 MDR
36 Acinetobacter baumanii 12036 MDR
37 Acinetobacter baumanii 12037 MDR
38 Acinetobacter baumanii 12038 MDR
39 Acinetobacter baumanii 12039 MDR
40 Acinetobacter baumanii 12040 MDR
시험에 사용한 Klebsiella pneumonia 목록
구분 균주명 CCARM No . 비고
1 Klebsiella pneumoniae 10009 MDR
2 Klebsiella pneumoniae 10010 MDR
3 Klebsiella pneumoniae 10029 MDR
4 Klebsiella pneumoniae 10043 MDR
5 Klebsiella pneumoniae 10060 MDR
6 Klebsiella pneumoniae 10083 MDR
7 Klebsiella pneumoniae 10088 MDR
8 Klebsiella pneumoniae 10094 MDR
9 Klebsiella pneumoniae 10096 MDR
10 Klebsiella pneumoniae 10098 MDR
11 Klebsiella pneumoniae 10100 MDR
12 Klebsiella pneumoniae 10112 MDR
13 Klebsiella pneumoniae 10114 MDR
14 Klebsiella pneumoniae 10115 MDR
15 Klebsiella pneumoniae 10116 MDR
16 Klebsiella pneumoniae 10122 MDR
17 Klebsiella pneumoniae 10123 MDR
18 Klebsiella pneumoniae 10127 MDR
19 Klebsiella pneumoniae 10139 MDR
20 Klebsiella pneumoniae 10141 MDR
21 Klebsiella pneumoniae 10145 MDR
22 Klebsiella pneumoniae 10151 MDR
23 Klebsiella pneumoniae 10154 MDR
24 Klebsiella pneumoniae 10157 MDR
25 Klebsiella pneumoniae 10159 MDR
26 Klebsiella pneumoniae 10163 MDR
27 Klebsiella pneumoniae 10172 MDR
28 Klebsiella pneumoniae 10190 MDR
29 Klebsiella pneumoniae 10200 MDR
30 Klebsiella pneumoniae 10225 MDR
31 Klebsiella pneumoniae 10226 MDR
32 Klebsiella pneumoniae 10227 MDR
33 Klebsiella pneumoniae 10228 MDR
34 Klebsiella pneumoniae 10233 MDR
35 Klebsiella pneumoniae 10234 MDR
36 Klebsiella pneumoniae 10236 MDR
37 Klebsiella pneumoniae 10240 MDR
38 Klebsiella pneumoniae 10244 MDR
39 Klebsiella pneumoniae 10245 MDR
40 Klebsiella pneumoniae 10246 MDR
2-3. 실험 결과 및 고찰
3종의 2세대 세파계열의 항생제의 단독 또는 각각의 항생제와 CLA 과 SUL을 혼합하여 검색 균주에 대한 항균 활성을 측정하였을 때 결과는 표 21 내지 표 25와 같았다.
하기 표 20에 나타난 바와 같이, Acinetobacter baumanii , Escherichia coli와 Klebsiella pneumoniae의 MIC는 ≤0.25~>128 ㎍/㎖ 로 다양한 범위의 항균 활성을 나타내었으나 Pseudomonas aeruginosa 의 MIC는 측정 균주 모두 >128㎍/㎖을 나타냄을 알 수 있었다.
세파클로와 CLA 또는 SUL 와 혼합한 경우에 A. baumanii , E. coli , 및 K. pneumoniae 에는 항균 효과를 보였으며, 세파클로의 A. baumanii, E. coli 및 K. pneumoniae 에 대한 내성율은 각각 100%, 52.5%와 70%였다. 그러나 세파클로와 CLA를 혼합하였을 때 내성율은 각각 95.0%, 35.0%와 12.5%로 감소함을 알 수 있었다 (표 21).
A. baumanii의 경우 세파클로의 MIC50은 >128 ㎍/㎖로 매우 높았다. 세파클로와 CLA를 혼합한 경우 MIC50이 64 ㎍/㎖로 1/2이상 낮아졌으며, SUL을 혼합한 경우는 32 ㎍/㎖로 1/4이상 낮아졌음을 알 수 있었다. MIC90은 약간의 차이를 보였다. A. baumanii는 세파클로와 SUL을 혼합하였을 때 MIC 범위가 차이를 나타내었다. 즉, 세파클로의 MIC 는 모두 >128 ㎍/㎖ 이었지만 SUL 혼합하면 2 ~ 64 ㎍/㎖로 차이를 보였다.
E. coli의 세파클로와 CLA 또는 SUL의 혼합제에 대한 MIC50과 MIC90 은 32 ㎍/㎖에서 각각 8 ㎍/㎖, >128 ㎍/㎖에서 각각 64 ㎍/㎖으로 약간의 차이를 나타내었다. MIC 범위도 역시 2 ~ >128㎍/㎖에서 1 ~ 64 ㎍/㎖로 낮아지는 경향을 보였다. E.coli의 세파클로에 대한 내성율은 검색한 40균주 중 52.5 % (21 균주)였으며 세파클로와 CLA 혼합제에 대한 내성율은 35.5% (14 균주)로 감소하였고, 세파클로와 SUL 혼합제의 경우 30.0 % (12 균주)로 감소하였다 (표 21).
K. pneumoniae의 경우에 세파클로의 MIC50은 128㎍/㎖으로 매우 높았지만 CLA와 혼합한 경우에 2 ㎍/㎖로 낮아져 그 차이에 따른 비율은 64였다. SUL과 혼합한 경우에는 4㎍/㎖로 낮아졌다. MIC90 역시 >128 ㎍/㎖에서 CLA와 SUL을 혼합하였을 때 모두 64 ㎍/㎖로 낮아졌음을 알 수 있었다.
하기 표 22에 나타난 바와 같이, 세프테졸을 CLA 또는 SUL과 혼합한 경우에 K. pneumoniae 에 대한 항균활성이 가장 많이 탁월하였다.
A. baumanii는 세프테졸에 대한 MIC 가 모두 >128 ㎍/㎖을 나타내었으나, CLA 혼합하면 MIC 범위가 16 ~ >128 ㎍/㎖, SUL 혼합하면 2 ~ 64 ㎍/㎖를 나타냄을 알 수 있었다. 따라서 SUL과 혼합하였을 때 A. baumanii 에 대한 항균 활성이 증가함을 알 수 있었으나, 내성율은 크게 감소하지 않은 것으로 보아 일부 A. baumanii에 효과가 큰 것으로 추정된다 (표 22).
E. coli는 세프테졸과 SUL 혼합제의 경우에 MIC 범위가 낮아지는 것을 확인할 수 있다. MIC90 역시 >128 ㎍/㎖에서 32 ㎍/㎖로 4배 이상 낮아졌다. 세프테졸의 내성율은 42.5% (17 균주)에서 CLA와 SUL 혼합제를 처리한 경우에 27.5% (11균주)로 감소하였다.
K. pneumoniae 의 세프테졸에 대한 MIC 범위는 큰 차이를 보이지는 않았다. 세프테졸의 MIC50은 64 ㎍/㎖이었으나, 세프테졸을 CLA와 혼합한 경우에 2 ㎍/㎖으로 1/32로 낮아졌으며, SUL 혼합제의 경우는 8 ㎍/㎖로 1/8로 낮아짐을 알 수 있었다. K. pneumoniae는 세프테졸 단독보다 CLA와 혼합하였을 때 내성율이 75.9% 감소하였으며 SUL 혼합하였을 때는 69.0% 감소함을 알 수 있었다.
하기 표 23에 나타난 바와 같이, 세프메타졸과 CLA, SUL 혼합제의 경우에 A. baumanii와 E. coli에 유의적인 값을 나타내었다. 내성율의 감소 측면에서 보면 세프메타졸과 SUL 혼합제가 E. coli에 가장 효과적으로 보여진다.
A. baumanii의 경우 세프메타졸과 세프메타졸과 SUL 혼합제에 대한 MIC50은 >128 ㎍/㎖과 32㎍/㎖로 4배 이상 차이를 보였다. MIC 범위 역시 128 ~ >128 ㎍/㎖에서 2 ~ 128 ㎍/㎖을 나타내었으며 40균주의 A. baumanii 중에서 26 균주 (65%)의 MIC는 32 ㎍/㎖로 1/4로 낮아졌다.
세프메타졸과 SUL 혼합제에 가장 효과를 보인 균주는 E. coli이다. MIC50과 MIC 90의 차이는 크지 않았으나, MIC 범위는 ≤0.25 ~ >128 ㎍/㎖에서 ≤0.25 ~ 32 ㎍/㎖로 낮아진 것을 확인할 수 있었다. 세프메타졸에 대한 내성율은 15(6균주)였으나, SUL과 혼합한 경우에 내성율은 0% 였다.
세파클로 ( CEC ) 항생제 단독 및 조합 MIC range 와 MIC 50 , MIC 90
Species MIC (㎍/㎖)a
CEC CEC/C CEC/S
A. baumanii range >128 - >128 16 - >128 2 - >64
MIC50 >128 64 (>2)b 32 (>4)b
MIC90 >128 128 (≥2)b 64 (>2)b
E. coli range 2 - >128 0.5 - 128 1 - 64
MIC50 32 8 (4)b 8 (4)b
MIC90 >128 64 (>2)b 64 (>2)b
K. pneumoniae range 1 - >128 0.5 - 128 1 - >128
MIC50 128 2 (64) b 4 (32) b
MIC90 >128 64 (>2)b 64 (>2)b
P. aeruginosa

range >128 - >128 >128 - >128 >128 - >128
MIC50 >128 >128 >128
MIC90 >128 >128 >128
a,CEC, cefaclor; CEC/C, cefaclor + clavulanate; CEC/S, cefaclor + sulbactam; CFT, ceftezole; CFT/C, ceftezole + clavulanate; CFT/S, ceftezole +sulbactam; CMZ, cefmetazole; CMZ/C, cefmetazole + clavulanate; CMZ/S, cefmetazole + sulbactam.
b,항생제와 CLA, SUL 혼합제의 MIC50과 MIC90의 차이
세프테졸 ( CFT ) 항생제 단독 및 조합 MIC range 와 MIC 50 , MIC 90
Species MIC (㎍/㎖)a
CFT CFT/C CFT/S
A. baumanii range >128 - >128 16 - >128 2 - >64
MIC50 >128 128 (≥2)b 64 (>2)b
MIC90 >128 >128 64 (>2)b
E. coli range 1 - >128 1 - 128 1 - 64
MIC50 8 2 (4)b 4 (2)b
MIC90 >128 64 (>2)b 32 (>4) b
K. pneumoniae range 2 - >128 1 - >128 1 - >128
MIC50 64 2 (32) b 8 (8) b
MIC90 >128 64 (>2)b 128 (≥2)b
P. aeruginosa

range >128 - >128 >128 - >128 >128 - >128
MIC50 >128 >128 >128
MIC90 >128 >128 >128
a,CEC, cefaclor; CEC/C, cefaclor + clavulanate; CEC/S, cefaclor + sulbactam; CFT, ceftezole; CFT/C, ceftezole + clavulanate; CFT/S, ceftezole +sulbactam; CMZ, cefmetazole; CMZ/C, cefmetazole + clavulanate; CMZ/S, cefmetazole + sulbactam.
b,항생제와 CLA, SUL 혼합제의 MIC50과 MIC90의 차이
세프메타졸 ( CMZ ) 항생제 단독 및 조합 MIC range 와 MIC 50 , MIC 90
Species MIC (㎍/㎖) a
CMZ CMZ/C CMZ/S
A. baumanii range 128 - >128 32 - >128 2 - 128
MIC50 >128 128 (>2)b 32 (>4) b
MIC90 >128 128 (>2)b 64 (>2)b
E. coli range ≤0.25 - >128 ≤0.25 - 64 ≤0.25 - 32
MIC50 1 1 1
MIC90 64 32 (2)b 32 (2)b
K. pneumoniae range 0.5 - >128 0.5 - 128 0.5 - 128
MIC50 2 2 2
MIC90 128 64 (2)b 64 (2)b
P. aeruginosa

range >128 - >128 >128 - >128 >128 - >128
MIC50 >128 >128 >128
MIC90 >128 >128 >128
a,CEC, cefaclor; CEC/C, cefaclor + clavulanate; CEC/S, cefaclor + sulbactam; CFT, ceftezole; CFT/C, ceftezole + clavulanate; CFT/S, ceftezole +sulbactam; CMZ, cefmetazole; CMZ/C, cefmetazole + clavulanate; CMZ/S, cefmetazole + sulbactam.
b,항생제와 CLA, SUL 혼합제의 MIC50과 MIC90의 차이
또한 하기 표 24에 나타난 바와 같이, 의뢰한 3종의 1, 2세대 세파계열 항생제의 단독 또는 각각의 항생제와 SUL을 혼합하여 검색 균주에 대한 항균 활성을 측정하였을 때 결과는 표 24와 같았다. (균주별 MIC 측정 결과는 별첨)
세파클러와 SUL 혼합제의 경우 A. baumanii와 K. pneumoniae에 모두 유효한 항균 효과를 보였다.
A. baumanii의 세파클러에 대한 MIC 범위는 64 ㎍/㎖ 에서 2,048 ㎍/㎖ 사이로 매우 높은 내성을 보였다. 40 균주 중 3 균주를 제외한 나머지 균주의 MIC 값이 2,048 ㎍/㎖ 이상의 고도내성을 나타내었다. 세파클러와 SUL을 혼합하여 측정하였을 때 내성 범위는 2 ㎍/㎖에서 64 ㎍/㎖ 로 낮아졌다. MIC50과 MIC90 모두 1/64 이상 낮아졌다. 내성율은 100%에서 82.5%로 15% 정도 낮아지는 효과를 보였다.
K. pneumoniae의 경우 예비 실험에서 세파클러에 대한 정확한 MIC90값을 알 수 없었으나 농도를 높여 실험한 결과 세파클러에 대한 MIC 범위는 0.5 ㎍/㎖에서 2,048 ㎍/㎖이었으며, MIC50과 MIC90은 각각 4 ㎍/㎖과 64 ㎍/㎖ 이었다. 세파클러와 SUL을 혼합한 경우 MIC 범위가 1 ~ 256 ㎍/㎖로 낮아졌다. MIC50과 MIC90역시 각각 4 ㎍/㎖과 64 ㎍/㎖로 1/16로 낮아지는 것을 확인할 수 있었다. 실험한 40 균주의 K. pneumonia 중 70%가 세파클러에 내성이었지만 세파클러와 SUL을 혼합한 경우 내성율은 20%로 매우 감소하였다.
세프테졸과 SUL 혼합제의 경우 A. baumanii와 K. pneumoniae에 모두 유효한 결과를 보였다. 세파클러의 경우와 마찬가지로, 세프테졸과 SUL혼합제의 경우 K. pneumoniae의 내성율을 낮추는데 더 효과적이었다.
A. baumanii의 세프테졸에 대한 내성 범위는 512 ~ 2,048 ㎍/㎖에서 세프테졸과 SUL의 혼합하였을 경우 2 ~ 64 ㎍/㎖로 낮아짐을 알 수 있었다. MIC50과 MIC90 역시 각각 64배 이상, 32배 이상 낮아지는 효과를 보였다. 그러나 예비실험의 결과와 같이 내성율은 크게 감소하지 않았다. 따라서 일부 균주에 효과가 좋은 것으로 판단되어 측정 균주 수를 늘려 실험할 필요가 있겠다.
K. pneumoniae는 예비 실험결과와 마찬가지로 MIC 범위는 큰 차이를 나타내지 않았다. 그러나 MIC90은 SUL 혼합 후 16배 낮아지는 것을 확인 할 수 있었다.
세프메타졸과 SUL 혼합제의 경우 K. pneumonia 보다 A. baumanii에 유의한 항균활성을 나타내었다.
A. baumanii의 경우 세프메타졸의 MIC50의 값이 512 ㎍/㎖로 매우 높았지만 세프메타졸과 SUL 혼합제의 경우 32 ㎍/㎖로 매우 1/16 낮아졌다. MIC90 역시 1,024 ㎍/㎖에서 32 ㎍/㎖로 1/32로 낮아지는 효과를 보였다. MIC 범위 역시 128 ~ 1,024 ㎍/㎖에서 1 ~ 64㎍/㎖로 매우 낮아졌으며, 내성율은 100%에서 2.5%로 감소하였다.
K. pneumoniae의 경우 예비 실험과 마찬가지로 MIC50과 MIC90 모두 유의적인 차이는 없었다. MIC 범위 역시 큰 변화는 없는 것으로 나타났다. 세프메타졸과 SUL혼합제의 K. pneumoniae에 대한 항균활성 효과는 확인할 수 없었다.
A. baumanii의 경우 세파클러와 SUL 혼합제와 세프테졸과 SUL 혼합제가 유의한 항균활성 효과를 보이는 것으로 확인되었다. 그러나 측정 균주 전체에 대한 내성율은 크게 감소하지 않는 것으로 보아 일부 특정한 균주에 효과가 탁월한 것으로 추정된다. 그러므로 항균 활성 검색 균주 수를 늘려 MIC를 측정할 필요가 있겠다.
Species MIC (㎍/㎖)a
CEC CEC/S CFT CFT/S CMZ CMZ/S
A. baumanii range 64 ->2,048 2 - 64 512 - >2,048 2 - 64 128 1,024 1 - 64
MIC50 >2,048 32 (≥64)b >2,048 32 (≥64)b 512 32 (16)b
MIC90 >2,048 32 (≥64)b >2,048 64 (≥32)b 1,024 32 (32)b
K. pneumoniae range 0.5 2,048 1 - 256 1 1,024 1 - 256 0.5 1,024 0.5 - 128
MIC50 64 4 (16)b 64 8 (8)b 2 1 (2)b
MIC90 1,024 64 (16)b 1,024 64 (16)b 128 64 (2)b
a,CEC, cefaclor; CEC/S, cefaclor + sulbactam; CFT, ceftezole; CFT/S, ceftezole +sulbactam; CMZ, cefmetazole; CMZ/S, cefmetazole + sulbactam.
b,항생제와 SUL 혼합제의 MIC50과 MIC90의 차이
또한 하기 표 25에 나타난 바와 같이, 결국, 3종의 세파항생제를 단독, 또는 이들 항생제를 CLA 또는 SUL과 혼합하는 9종의 시료로 항균 활성을 측정하였을 때, A. baumanii에는 세파클로/SUL 혼합제, 세프메타졸/SUL 혼합제, E.coli에는 세프메타졸/SUL 혼합제가, 그리고 K. pneumoniae에는 세파클로/CLA 혼합제가 가장 높은 항균 활성을 나타냄을 확인하였다.
의뢰한 3종의 1, 2세대 세파계열 항생제의 단독 또는 각각의 항생제와 SUL을 혼합하여 검색 균주에 대한 항균 활성을 측정하였을 때 결과는 표 25와 같았다. (균주별 MIC 측정 결과 별첨)
A. baumanii의 세파클러에 대한 MIC 범위는 8 ~ >256 ㎍/㎖로 매우 높은 내성을 보였다. 세파클러와 SUL을 혼합한 경우 내성 범위는 ≤0.5 ~ 128 ㎍/㎖로 낮아졌으며, MIC50과 MIC90은 각각 1/8과 1/2 이상으로 낮아졌다. 내성율은 99.1%에서 55.9%로 낮아졌다.
A. baumanii의 경우 세프테졸에 대한 내성 범위가 64 ~ >256 ㎍/㎖에서 세프테졸과 SUL의 혼합제의 경우 ≤0.5 ~ 128 ㎍/㎖로 낮아졌다. 또한 MIC50과 MIC90역시 각각 각각 1/4과 1/2 이상으로 낮아졌다.
A. baumanii의 경우 세프메타졸의 MIC50이 256 ㎍/㎖ 이상에서 SUL 혼합하였을 때 32 ㎍/㎖로 1/8 이상 낮아졌다. MIC90역시 256 ㎍/㎖ 이상에서 64 ㎍/㎖로 1/4이상 낮아지는 효과를 보였다.
임상에서 분리한 A. baumanii는 세파계열의 항생제에 대해 내성 정도가 높은 것으로 나타났다. 사용한 항생제의 최고 농도를 256 ㎍/㎖로 하여 실험하여 정확한 MIC를 알기 어렵고 MIC50 및 MIC90이 모두 >256 ㎍/㎖로 높았다.
시료별 MIC range 와 MIC 50 , 90
MIC (㎍/㎖)a
CEC CEC/S CFT CFT/S CMZ CMZ/S
range 8 - >256 ≤0.5 - 128 64 - >256 ≤0.5 - 128 32 - >256 2 - 256
MIC50 >256 32 (≥8)b >256 64 (≥4)b >256 32 (≥8)b
MIC90 >256 128 (≥2)b >256 128 (≥2)b >256 64 (≥4)b
a,CEC, cefaclor; CEC/S, cefaclor + sulbactam; CFT, ceftezole; CFT/S, ceftezole +sulbactam; CMZ, cefmetazole; CMZ/S, cefmetazole + sulbactam.
b,항생제와 SUL 혼합제의 MIC50과 MIC90의 차이
하기에 본 발명의 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
CEC/C ---------------------------------------- 20 mg
유당 ---------------------------------------- 100 mg
탈크 ----------------------------------------- 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
CEC/S ---------------------------------------- 10 mg
옥수수전분 ---------------------------------- 100 mg
유당 ---------------------------------------- 100 mg
스테아린산 마그네슘 --------------------------- 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
CFT/C ---------------------------------------- 10 mg
결정성 셀룰로오스 ----------------------------- 3 mg
락토오스 ----------------------------------- 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 ----------------------- 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
CFT/S ---------------------------------------- 10 mg
만니톨 -------------------------------------- 180 mg
주사용 멸균 증류수 ------------------------- 2974 mg
Na2HPO4,12H2O -------------------------------- 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
CMZ/C ---------------------------------------- 20 mg
이성화당 -------------------------------------- 10 g
만니톨 ----------------------------------------- 5 g
정제수 ---------------------------------------- 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
상기 조성비는 비교적 투여법에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용 용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

Claims (15)

  1. 제 1세대, 제 2세대, 제 4세대, 및 제 5세대 세대 세파계 항생제로 구성된 군으로부터 선택된 기존 세파계 항생제 및 베타-락타마제(β-lactamase) 억제제로 배합된 배합물을 유효성분으로 함유하는 약제 내성 균주에 기인한 감염증의 치료 및 예방을 위한 복합항생제 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 기존 세파계 항생제는 제 1세대 또는 제 2세대 세대 세파계 항생제임을 특징으로 하는 복합항생제 조성물.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 제 1세대 세파계 항생제는 세파세트릴(Cefacetrile, cephacetrile), 세파드록실(Cefadroxil, cefadroxyl; Duricef), 세팔렉신(Cephalexin, cephalexin; Keflex), 세팔로글리신(Cefaloglycin, cephaloglycin), 세팔로니움(Cefalonium, cephalonium), 세팔로리딘(Cefaloridine, cephaloradine), 세팔로틴(Cefalotin, cephalothin; Keflin), 세파피린(Cefapirin (cephapirin; Cefadryl), 세파트리진(Cefatrizine), 세파자플루르(Cefazaflur), 세파제돈(Cefazedone), 세파졸린(Cefazolin, cephazolin; Ancef, Kefzol), 세프라진 (Cefradine, cephradine; Velosef), 세프록사딘(Cefroxadine), 또는 세프테졸 (Ceftezole)으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 복합항생제 조성물.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 제 1세대 세파계 항생제는 세파드록실 (Cefadroxil, cefadroxyl; Duricef), 세프라진 (Cefradine, cephradine; Velosef), 또는 세프테졸 (Ceftezole)으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 복합항생제 조성물.
  5. 제 2항에 있어서,
    상기 제 2세대 세파계 항생제는 세파클로(Cefaclor, Ceclor, Distaclor, Keflor, Raniclor), 세포니시드 (Cefonicid, Monocid), 세프프로질 (Cefprozil, cefproxil; Cefzil), 세퓨록심 (Cefuroxime, Zefu, Zinnat, Zinacef, Ceftin, Biofuroksym), 세퓨조남 (Cefuzonam), 세프메타졸 (Cefmetazole), 세포테탄(Cefotetan), 또는 세폭시틴(Cefoxitin)으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 복합항생제 조성물.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 제 2세대 세파계 항생제는 세파클로(Cefaclor, Ceclor, Distaclor, Keflor, Raniclor), 세퓨록심 (Cefuroxime, Zefu, Zinnat, Zinacef, Ceftin, Biofuroksym), 또는 세프메타졸 (Cefmetazole)로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 복합항생제 조성물.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 베타-락타마제 억제제는 클라블란 산 (clavulanic acid), 설박탐 (sulbactam) 또는 타조박탐(tazobactam)로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 복합항생제 조성물.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 베타-락타마제 억제제는 클라블란 산 (clavulanic acid) 또는 설박탐으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 복합항생제 조성물.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 세파계 항생제 및 베타-락타마제 억제제로 배합된 배합물은 세파계 항생제 및 베타-락타마제 억제제가 1:10 ～ 10:1(w/w)의 상대 배합비(중량비)임을 특징으로 하는 복합항생제 조성물.
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 약제내성 균주(MDR: multi-drug resistance)는 반코마이신 내성 균주(Vancomycin Resistant Enterococci, VRE); 메티실린 내성 균주(Methicillin Resistant Staphylococcus aureus, MRSA); 광범위 스펙트럼 베타-락타마제 생성 그람 양성 박테리아(Extended spectrum ß-lactamse (ESBLs) producing Gram-negative bacteria); 클렙시엘라 뉴모니아 카르바페네마제 생산 그람 음성균주 (Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) producing Gram-negatives); 이미페넴 내성 또는 약제 내성 아시노박터 바우마니 균주 (Imipenem resistant or MultiDrug Resistant Organisms Acinetobacter baumannii); 또는 이미페넴 내성 또는 약제 내성 클렙시엘라 뉴모니아에 균주 (Imipenem resistant or MultiDrug Resistant Organisms Klepsilella pneumoniae)임을 특징으로 하는 복합 항생제 조성물.
  11. 제 10항에 있어서,
    상기 약제내성 균주(MDR: multi-drug resistance)는 메티실린 내성 균주 또는 광범위 스펙트럼 베타-락타마제 생성 그람 양성 박테리아임을 특징으로 하는 복합항생제 조성물.
  12. 제 1항에 있어서,
    상기 약제 내성 균주에 기인한 감염증는 상기 세균의 감염에 의한 질환인 중이염, 폐렴, 인후두염, 편도염, 기관지염, 신우신염, 방광염, 임균성 요도염, 부스럼, 옹종, 모낭염, 연조직염, 감염성 죽종, 피하농양, 생인손, 창상감염, 패혈증, 기관지염, 감염시 기관지 확장증, 만성 호흡기 질환 2차 감염, 폐농양, 농흉, 담관염, 담낭염, 복막염, 신우신염, 바토린선염, 자궁내감염, 자궁부속기염, 골반사강염, 자궁주위염, 악골주위 연조직염, 악염, 수술시 감염증 또는 요도염임을 특징으로 하는 복합항생제 조성물.
  13. 세파드록실, 세프라진, 세프테졸, 세파클로, 또는 세프메타졸 (Cefmetazole)로부터 선택된 세파계 항생제; 및 클라블란 산, 설박탐 또는 타조박탐으로부터 선택된 베타-락타마제 억제제로 배합된 배합물을 유효성분으로 함유하는 약제 내성 균주에 기인한 감염증의 치료 및 예방을 위한 복합항생제 조성물.
  14. 제 1항의 세파계 항생제 및 베타-락타마제 억제제로 배합된 배합물을 유효성분으로 함유하고 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 함유하는 약제 내성 균주에 기인한 감염증의 치료 및 예방을 위한 약학적 제제.
  15. 제 14항에 있어서,
    상기 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 주사제 또는 좌제인 약학적 제제.
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