KR101933084B1 - 화합물 및 그의 용도 - Google Patents
화합물 및 그의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101933084B1 KR101933084B1 KR1020137016558A KR20137016558A KR101933084B1 KR 101933084 B1 KR101933084 B1 KR 101933084B1 KR 1020137016558 A KR1020137016558 A KR 1020137016558A KR 20137016558 A KR20137016558 A KR 20137016558A KR 101933084 B1 KR101933084 B1 KR 101933084B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- alkyl
- trioxo
- thia
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 113
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims abstract description 35
- 108010068385 carbapenemase Proteins 0.000 claims abstract description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims abstract description 10
- -1 carboxylate anion Chemical class 0.000 claims description 68
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 claims description 42
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 claims description 42
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 claims description 25
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 23
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 claims description 23
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 23
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 23
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 20
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 19
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 claims description 18
- 229960000895 doripenem Drugs 0.000 claims description 18
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 16
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 claims description 13
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 13
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 claims description 13
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 claims description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- FMZXNVLFJHCSAF-DNVCBOLYSA-N (6R,7R)-3-[(4-carbamoyl-1-pyridin-1-iumyl)methyl]-8-oxo-7-[(1-oxo-2-thiophen-2-ylethyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=[N+]1CC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3SC=CC=3)[C@H]2SC1 FMZXNVLFJHCSAF-DNVCBOLYSA-N 0.000 claims description 9
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 8
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 claims description 8
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 claims description 8
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229950003588 axetil Drugs 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 claims description 7
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 7
- YWKJNRNSJKEFMK-PQFQYKRASA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 YWKJNRNSJKEFMK-PQFQYKRASA-N 0.000 claims description 6
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 claims description 6
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 claims description 6
- 229950005258 cefalonium Drugs 0.000 claims description 6
- 229950009592 cefquinome Drugs 0.000 claims description 6
- VOAZJEPQLGBXGO-SDAWRPRTSA-N ceftobiprole Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(\C=C/4C(N([C@H]5CNCC5)CC\4)=O)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=N1 VOAZJEPQLGBXGO-SDAWRPRTSA-N 0.000 claims description 6
- 229950004259 ceftobiprole Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229950009297 pivoxil Drugs 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 claims description 5
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 claims description 5
- 229960005229 ceftiofur Drugs 0.000 claims description 5
- ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N ceftiofur Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC(=O)C1=CC=CO1 ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N 0.000 claims description 5
- ZKUKMWMSYCIYRD-ZXFNITATSA-N lenampicillin Chemical compound O1C(=O)OC(COC(=O)[C@H]2C(S[C@H]3N2C([C@H]3NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC=CC=2)=O)(C)C)=C1C ZKUKMWMSYCIYRD-ZXFNITATSA-N 0.000 claims description 5
- 229940041009 monobactams Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 5
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- JHFNIHVVXRKLEF-DCZLAGFPSA-O (6r,7r)-3-[[3-amino-4-(2-aminoethylcarbamoylamino)-2-methylpyrazol-1-ium-1-yl]methyl]-7-[[(2z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(2-carboxypropan-2-yloxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1C(N)=C(NC(=O)NCCN)C=[N+]1CC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C=3N=C(N)SN=3)[C@H]2SC1 JHFNIHVVXRKLEF-DCZLAGFPSA-O 0.000 claims description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 4
- QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N Cefotiam Chemical compound CN(C)CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N 0.000 claims description 4
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 claims description 4
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 claims description 4
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001242 cefotiam Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002405 ceftolozane Drugs 0.000 claims description 4
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 claims description 4
- 229950005831 lenampicillin Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 claims description 4
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 4
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010062877 Bacteriocins Proteins 0.000 claims description 3
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 claims description 3
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 229960002642 cefozopran Drugs 0.000 claims description 3
- QDUIJCOKQCCXQY-WHJQOFBOSA-N cefozopran Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(CN3C4=CC=CN=[N+]4C=C3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=NSC(N)=N1 QDUIJCOKQCCXQY-WHJQOFBOSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 claims description 3
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 claims description 3
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 claims description 3
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 3
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 claims description 3
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 3
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 3
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 3
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims description 3
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 claims description 3
- OLPRWYZUFQGIIW-MDZLAQPJSA-N (2s,3s,5r)-3-[(3,4-dimethylimidazol-1-ium-1-yl)methyl]-3-methyl-4,4,7-trioxo-4$l^{6}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1=[N+](C)C(C)=CN1C[C@]1(C)S(=O)(=O)[C@H](CC2=O)N2[C@H]1C([O-])=O OLPRWYZUFQGIIW-MDZLAQPJSA-N 0.000 claims description 2
- JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[[(2r)-2-phenyl-2-sulfoacetyl]amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)S(O)(=O)=O)=CC=CC=C1 JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 2
- ACAZKHULUUVWCY-JFGNBEQYSA-N (2s,5r,6r)-6-(hexanoylamino)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC)[C@H]21 ACAZKHULUUVWCY-JFGNBEQYSA-N 0.000 claims description 2
- KEDAXBWZURNCHS-GPODMPQUSA-N (4r,5s,6s)-3-[(3s,5s)-5-[(3s)-3-[[2-(diaminomethylideneamino)acetyl]amino]pyrrolidine-1-carbonyl]-1-methylpyrrolidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@@H](CN1C)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)N1CC[C@H](NC(=O)CN=C(N)N)C1 KEDAXBWZURNCHS-GPODMPQUSA-N 0.000 claims description 2
- FLSUCZWOEMTFAQ-PRBGKLEPSA-N (5r,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-3-[(1r,3s)-1-oxothiolan-3-yl]sulfanyl-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1S[C@H]1CC[S@@](=O)C1 FLSUCZWOEMTFAQ-PRBGKLEPSA-N 0.000 claims description 2
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 claims description 2
- WVPAABNYMHNFJG-QDVBXLKVSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl (6r,7r)-7-[[(z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)pent-2-enoyl]amino]-3-(carbamoyloxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=O)C(=O)\C(=C/CC)C1=CSC(N)=N1 WVPAABNYMHNFJG-QDVBXLKVSA-N 0.000 claims description 2
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HGGAKXAHAYOLDJ-FHZUQPTBSA-N 6alpha-[(R)-1-hydroxyethyl]-2-[(R)-tetrahydrofuran-2-yl]pen-2-em-3-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1[C@H]1CCCO1 HGGAKXAHAYOLDJ-FHZUQPTBSA-N 0.000 claims description 2
- ACAZKHULUUVWCY-UHFFFAOYSA-N 6beta-hexanoylamino-penicillanic acid Natural products S1C(C)(C)C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCCC)C21 ACAZKHULUUVWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BHELIUBJHYAEDK-OAIUPTLZSA-N Aspoxicillin Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3[C@H](C(C)(C)S[C@@H]32)C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC(=O)NC)=CC=C(O)C=C1 BHELIUBJHYAEDK-OAIUPTLZSA-N 0.000 claims description 2
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 claims description 2
- KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N Cefuroxime axetil Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(=O)OC(C)OC(C)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N 0.000 claims description 2
- MIFYHUACUWQUKT-UHFFFAOYSA-N Isopenicillin N Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C(=O)N21 MIFYHUACUWQUKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 claims description 2
- TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N Panipenem Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1S[C@H]1CCN(C(C)=N)C1 TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N 0.000 claims description 2
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 claims description 2
- KLFSEZJCLYBFKQ-WXYNYTDUSA-N [(3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[(1,5-dihydroxy-4-oxopyridin-2-yl)methoxyimino]acetyl]amino]-2,2-dimethyl-4-oxoazetidin-1-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C1N(OS(O)(=O)=O)C(C)(C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCC1=CC(=O)C(O)=CN1O KLFSEZJCLYBFKQ-WXYNYTDUSA-N 0.000 claims description 2
- 229950008644 adicillin Drugs 0.000 claims description 2
- 229950008560 almecillin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 claims description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 2
- XMQVYNAURODYCQ-SLFBBCNNSA-N apalcillin Chemical compound C1([C@@H](NC(=O)C=2C(=C3N=CC=CC3=NC=2)O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 XMQVYNAURODYCQ-SLFBBCNNSA-N 0.000 claims description 2
- 229950001979 apalcillin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000202 aspoxicillin Drugs 0.000 claims description 2
- ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N azidocillin Chemical compound C1([C@@H](N=[N+]=[N-])C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004328 azidocillin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 claims description 2
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002699 bacampicillin Drugs 0.000 claims description 2
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 claims description 2
- MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N biapenem Chemical compound C1N2C=NC=[N+]2CC1SC([C@@H]1C)=C(C([O-])=O)N2[C@H]1[C@@H]([C@H](O)C)C2=O MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003169 biapenem Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 claims description 2
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000717 carindacillin Drugs 0.000 claims description 2
- JIRBAUWICKGBFE-MNRDOXJOSA-N carindacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(=O)OC=1C=C2CCCC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 JIRBAUWICKGBFE-MNRDOXJOSA-N 0.000 claims description 2
- RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N cefacetrile Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC#N)[C@@H]12 RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003972 cefacetrile Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 claims description 2
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 claims description 2
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 claims description 2
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 claims description 2
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001817 cefbuperazone Drugs 0.000 claims description 2
- SMSRCGPDNDCXFR-CYWZMYCQSA-N cefbuperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@]1(OC)C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 SMSRCGPDNDCXFR-CYWZMYCQSA-N 0.000 claims description 2
- 229950004627 cefcapene pivoxil Drugs 0.000 claims description 2
- JUVHVMCKLDZLGN-TVNFHGJBSA-N cefclidin Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]34CCC(CC3)(CC4)C(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=NSC(N)=N1 JUVHVMCKLDZLGN-TVNFHGJBSA-N 0.000 claims description 2
- 229950011467 cefclidin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003719 cefdinir Drugs 0.000 claims description 2
- RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N cefdinir Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N 0.000 claims description 2
- DASYMCLQENWCJG-XUKDPADISA-N cefetamet pivoxil Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C)CS[C@@H]21)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 DASYMCLQENWCJG-XUKDPADISA-N 0.000 claims description 2
- 229950000726 cefetamet pivoxil Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 claims description 2
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003791 cefmenoxime Drugs 0.000 claims description 2
- HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N cefmenoxime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NN=NN1C HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003585 cefmetazole Drugs 0.000 claims description 2
- SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N cefmetazole Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSCC#N)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002025 cefminox Drugs 0.000 claims description 2
- JSDXOWVAHXDYCU-VXSYNFHWSA-N cefminox Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSC[C@@H](N)C(O)=O)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C JSDXOWVAHXDYCU-VXSYNFHWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001958 cefodizime Drugs 0.000 claims description 2
- XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N cefodizime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(C)=C(CC(O)=O)S1 XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004489 cefonicid Drugs 0.000 claims description 2
- DYAIAHUQIPBDIP-AXAPSJFSSA-N cefonicid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](O)C=2C=CC=CC=2)CC=1CSC1=NN=NN1CS(O)(=O)=O DYAIAHUQIPBDIP-AXAPSJFSSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 claims description 2
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 claims description 2
- ZINFAXPQMLDEEJ-GFVOIPPFSA-N cefoselis Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CN1C=CC(=N)N1CCO ZINFAXPQMLDEEJ-GFVOIPPFSA-N 0.000 claims description 2
- 229950001580 cefoselis Drugs 0.000 claims description 2
- ZJGQFXVQDVCVOK-MSUXKOGISA-N cefovecin Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)/C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1[C@@H]1CCCO1 ZJGQFXVQDVCVOK-MSUXKOGISA-N 0.000 claims description 2
- 229960003391 cefovecin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 claims description 2
- LNZMRLHZGOBKAN-KAWPREARSA-N cefpimizole Chemical compound N1=CNC(C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C[N+]=4C=CC(CCS(O)(=O)=O)=CC=4)CS[C@@H]32)C([O-])=O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)O LNZMRLHZGOBKAN-KAWPREARSA-N 0.000 claims description 2
- 229950004036 cefpimizole Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005446 cefpiramide Drugs 0.000 claims description 2
- PWAUCHMQEXVFJR-PMAPCBKXSA-N cefpiramide Chemical compound C1=NC(C)=CC(O)=C1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 PWAUCHMQEXVFJR-PMAPCBKXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000466 cefpirome Drugs 0.000 claims description 2
- DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N cefpirome Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005090 cefpodoxime Drugs 0.000 claims description 2
- WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N cefpodoxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004797 cefpodoxime proxetil Drugs 0.000 claims description 2
- LTINZAODLRIQIX-FBXRGJNPSA-N cefpodoxime proxetil Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(=O)OC(C)OC(=O)OC(C)C)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 LTINZAODLRIQIX-FBXRGJNPSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003202 cefsulodin Drugs 0.000 claims description 2
- SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N cefsulodin Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=[N+]1CC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](C=3C=CC=CC=3)S(O)(=O)=O)[C@H]2SC1 SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N 0.000 claims description 2
- 229940036735 ceftaroline Drugs 0.000 claims description 2
- ZCCUWMICIWSJIX-NQJJCJBVSA-N ceftaroline fosamil Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OCC)C=2N=C(NP(O)(O)=O)SN=2)CC=1SC(SC=1)=NC=1C1=CC=[N+](C)C=C1 ZCCUWMICIWSJIX-NQJJCJBVSA-N 0.000 claims description 2
- 229950002506 cefteram pivoxil Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004366 ceftezole Drugs 0.000 claims description 2
- DZMVCVMFETWNIU-LDYMZIIASA-N ceftezole Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CN1N=NN=C1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)O)=C2CSC1=NN=CS1 DZMVCVMFETWNIU-LDYMZIIASA-N 0.000 claims description 2
- 229960004086 ceftibuten Drugs 0.000 claims description 2
- UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N ceftibuten Chemical compound S1C(N)=NC(C(=C\CC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=CCS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 claims description 2
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 claims description 2
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 claims description 2
- 229960002620 cefuroxime axetil Drugs 0.000 claims description 2
- CXHKZHZLDMQGFF-ZSDSSEDPSA-N cefuzonam Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=CN=NS1 CXHKZHZLDMQGFF-ZSDSSEDPSA-N 0.000 claims description 2
- 229950000807 cefuzonam Drugs 0.000 claims description 2
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 claims description 2
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 claims description 2
- NPGNOVNWUSPMDP-UTEPHESZSA-N chembl1650818 Chemical compound N(/[C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=C\N1CCCCCC1 NPGNOVNWUSPMDP-UTEPHESZSA-N 0.000 claims description 2
- JKXQBIZCQJLVOS-GSNLGQFWSA-N clometocillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(OC)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JKXQBIZCQJLVOS-GSNLGQFWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001351 clometocillin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000379 faropenem Drugs 0.000 claims description 2
- VZPPEUOYDWPUKO-MQWDNKACSA-N fenbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 VZPPEUOYDWPUKO-MQWDNKACSA-N 0.000 claims description 2
- 229950002965 fenbenicillin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003884 hetacillin Drugs 0.000 claims description 2
- DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N hetacillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 claims description 2
- FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N metampicillin Chemical compound C1([C@@H](N=C)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 claims description 2
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 claims description 2
- WIDKTXGNSOORHA-CJHXQPGBSA-N n,n'-dibenzylethane-1,2-diamine;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 WIDKTXGNSOORHA-CJHXQPGBSA-N 0.000 claims description 2
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 claims description 2
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 2
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 claims description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950011346 panipenem Drugs 0.000 claims description 2
- NLOOMWLTUVBWAW-HLLBOEOZSA-N penamecillin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 NLOOMWLTUVBWAW-HLLBOEOZSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000596 penamecillin Drugs 0.000 claims description 2
- MIFYHUACUWQUKT-GPUHXXMPSA-N penicillin N Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)C(=O)N21 MIFYHUACUWQUKT-GPUHXXMPSA-N 0.000 claims description 2
- QULKGELYPOJSLP-WCABBAIRSA-N penicillin O Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H](NC(=O)CSCC=C)C(=O)N21 QULKGELYPOJSLP-WCABBAIRSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003342 pivampicillin Drugs 0.000 claims description 2
- ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N pivampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=CC=CC=C1 ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004212 pivmecillinam Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 claims description 2
- DWHGNUUWCJZQHO-ZVDZYBSKSA-M potassium;(2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 DWHGNUUWCJZQHO-ZVDZYBSKSA-M 0.000 claims description 2
- HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N propicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(CC)OC1=CC=CC=C1 HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003672 propicillin Drugs 0.000 claims description 2
- GPMSLJIYNWBYEL-TYNCELHUSA-N quinacillin Chemical compound C1=CC=C2N=C(C(O)=O)C(C(=O)N[C@H]3[C@H]4SC([C@@H](N4C3=O)C(O)=O)(C)C)=NC2=C1 GPMSLJIYNWBYEL-TYNCELHUSA-N 0.000 claims description 2
- 229950009721 quinacillin Drugs 0.000 claims description 2
- XFGOMLIRJYURLQ-GOKYHWASSA-N razupenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)SC(SC=1)=NC=1C1=C[C@H](C)NC1 XFGOMLIRJYURLQ-GOKYHWASSA-N 0.000 claims description 2
- 229950000381 razupenem Drugs 0.000 claims description 2
- BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N rifamycin s Chemical class O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C\C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(OC)\C=C/OC1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N 0.000 claims description 2
- 229940081192 rifamycins Drugs 0.000 claims description 2
- IKQNRQOUOZJHTR-UWBRJAPDSA-N ritipenem Chemical compound S1C(COC(N)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 IKQNRQOUOZJHTR-UWBRJAPDSA-N 0.000 claims description 2
- 229950004286 ritipenem Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004932 sulbenicillin Drugs 0.000 claims description 2
- 229950000153 sulopenem Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002780 talampicillin Drugs 0.000 claims description 2
- SOROUYSPFADXSN-SUWVAFIASA-N talampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(=O)OC2C3=CC=CC=C3C(=O)O2)(C)C)=CC=CC=C1 SOROUYSPFADXSN-SUWVAFIASA-N 0.000 claims description 2
- 229960001114 temocillin Drugs 0.000 claims description 2
- BVCKFLJARNKCSS-DWPRYXJFSA-N temocillin Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C=1C=CSC=1 BVCKFLJARNKCSS-DWPRYXJFSA-N 0.000 claims description 2
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004089 tigecycline Drugs 0.000 claims description 2
- FPZLLRFZJZRHSY-HJYUBDRYSA-N tigecycline Chemical class C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O FPZLLRFZJZRHSY-HJYUBDRYSA-N 0.000 claims description 2
- VAMSVIZLXJOLHZ-QWFSEIHXSA-N tigemonam Chemical compound O=C1N(OS(O)(=O)=O)C(C)(C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OCC(O)=O)\C1=CSC(N)=N1 VAMSVIZLXJOLHZ-QWFSEIHXSA-N 0.000 claims description 2
- 229950010206 tigemonam Drugs 0.000 claims description 2
- 229950003816 tomopenem Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 9
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 claims 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N 0.000 claims 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 2
- UUGRTBCTVUNWTN-DLRIENLKSA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[(1,5-dihydroxy-4-oxopyridin-2-yl)methoxyimino]acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCC1=CC(=O)C(O)=CN1O UUGRTBCTVUNWTN-DLRIENLKSA-N 0.000 claims 1
- QXNSHVVNEOAAOF-RXMQYKEDSA-N (6R)-4-oxa-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1OC=CN2[C@H]1CC2=O QXNSHVVNEOAAOF-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 claims 1
- UIYAXIPXULMHAI-JLGRZTKVSA-N Cefteram pivoxil Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CN1N=NC(C)=N1 UIYAXIPXULMHAI-JLGRZTKVSA-N 0.000 claims 1
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims 1
- JSVCEVCSANKFDY-SFYZADRCSA-N carbacephem Chemical compound C1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)C)[C@H]21 JSVCEVCSANKFDY-SFYZADRCSA-N 0.000 claims 1
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims 1
- UIMOJFJSJSIGLV-JNHMLNOCSA-N carumonam Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@H](COC(=O)N)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OCC(O)=O)\C1=CSC(N)=N1 UIMOJFJSJSIGLV-JNHMLNOCSA-N 0.000 claims 1
- 229960000662 carumonam Drugs 0.000 claims 1
- FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M cefazolin sodium Chemical compound [Na+].S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M 0.000 claims 1
- XAKKNLNAJBNLPC-MAYKBZFQSA-N cefluprenam Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)/C=C/C[N+](C)(CC)CC(N)=O)C([O-])=O)C(=O)C(=N/OCF)\C1=NSC(N)=N1 XAKKNLNAJBNLPC-MAYKBZFQSA-N 0.000 claims 1
- 229950001334 cefluprenam Drugs 0.000 claims 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 claims 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 claims 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- 229940101856 methampicillin Drugs 0.000 claims 1
- NONJJLVGHLVQQM-JHXYUMNGSA-N phenethicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 NONJJLVGHLVQQM-JHXYUMNGSA-N 0.000 claims 1
- 229960004894 pheneticillin Drugs 0.000 claims 1
- SNUDIPVBUUXCDG-QHSBEEBCSA-N tebipenem pivoxil Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=O)[C@H](O)C)SC(C1)CN1C1=NCCS1 SNUDIPVBUUXCDG-QHSBEEBCSA-N 0.000 claims 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 abstract description 30
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 30
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 abstract description 26
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 13
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 abstract description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 67
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 22
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 22
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 21
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 description 21
- ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N ceftazidime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 101000662028 Homo sapiens Ubiquitin-associated domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 17
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 15
- 102100037937 Ubiquitin-associated domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- 101100026178 Caenorhabditis elegans egl-3 gene Proteins 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101100108294 Caenorhabditis elegans aex-5 gene Proteins 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 9
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 8
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 8
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 7
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 7
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 7
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 7
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 4
- 241001441571 Hiodontidae Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 4
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000272534 Struthio camelus Species 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 4
- 238000012575 bio-layer interferometry Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 3
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LJIZDPBNGLNXNO-UHFFFAOYSA-N benzhydryl 2-methylheptanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)C(C)CCCCC)C1=CC=CC=C1 LJIZDPBNGLNXNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 3
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HQNBJNDMPLEUDS-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethylimidazole Chemical compound CC1=CN=CN1C HQNBJNDMPLEUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylimidazole Chemical compound CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CC(*)N=NN(CC(C)(C(*)N(C1C2)C2=O)S1(O)O)C=C(*)C(C)=C Chemical compound CC(*)N=NN(CC(C)(C(*)N(C1C2)C2=O)S1(O)O)C=C(*)C(C)=C 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 241001059013 Escherichia coli J53 Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123930 Lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYPRBDZZJFPXLB-UHFFFAOYSA-N N-methylsilylacetamide Chemical compound C[SiH2]NC(C)=O RYPRBDZZJFPXLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233855 Orchidaceae Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- VYVRIXWNTVOIRD-LRHBOZQDSA-N ciguatoxin CTX1B Chemical compound C([C@@]12[C@@H](C)[C@@H]([C@@H]3[C@H]([C@H]([C@H](C)[C@H]4O[C@H]5C[C@@H](C)C[C@H]6O[C@@]7(C)[C@H](O)C[C@H]8O[C@H]9C=C[C@H]%10O[C@H]%11C[C@@H]%12[C@H]([C@@H]([C@H]%13O[C@H](C=CC[C@@H]%13O%12)\C=C\[C@H](O)CO)O)O[C@@H]%11C=C[C@@H]%10O[C@@H]9C\C=C/C[C@@H]8O[C@@H]7C[C@@H]6O[C@@H]5C[C@@H]4O3)O)O2)C)[C@H](O)CO1 VYVRIXWNTVOIRD-LRHBOZQDSA-N 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BTQLZQAVGBUMOG-UHFFFAOYSA-N n-silylacetamide Chemical compound CC(=O)N[SiH3] BTQLZQAVGBUMOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical class [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N penam Chemical compound S1CCN2C(=O)C[C@H]21 WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 2
- OUNVRHFZSCVKDT-JERFEKOUSA-N (1R,3S,4S)-3-methyl-3-[(3-methylimidazol-3-ium-1-yl)methyl]-2,2,6-trioxo-2lambda6-thiabicyclo[3.2.0]heptane-4-carboxylate Chemical compound C[C@]1([C@@H](C2C(C[C@H]2S1(=O)=O)=O)C(=O)[O-])CN1C=[N+](C=C1)C OUNVRHFZSCVKDT-JERFEKOUSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3s,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-3-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O1 OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N 0.000 description 1
- LITBAYYWXZOHAW-XDZRHBBOSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl)amino]-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2s,3s,5r)-3-methyl-4,4,7-trioxo-3-(triazol-1-ylmethyl)-4$l^{6}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1.O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 LITBAYYWXZOHAW-XDZRHBBOSA-N 0.000 description 1
- GXXLUDOKHXEFBQ-YJFSRANCSA-N (4r,5s,6s)-3-[1-(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)azetidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)SC(C1)CN1C1=NCCS1 GXXLUDOKHXEFBQ-YJFSRANCSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- PFVWVVUSAORMBB-VQIMIIECSA-N (6r,7r)-3-[(3-carboxy-4-nitrophenyl)sulfanylmethyl]-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)O)=C2CSC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(O)=O)=C1 PFVWVVUSAORMBB-VQIMIIECSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- HEIPKWBCJCQEJV-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC2CCN12 HEIPKWBCJCQEJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNYHKYDYHWSHKQ-UHFFFAOYSA-N 4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CSC2CCN12 NNYHKYDYHWSHKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DIRSQSCLEBAAST-QMMMGPOBSA-N C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)N(C(F)F)F Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)N(C(F)F)F DIRSQSCLEBAAST-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010073254 Colicins Proteins 0.000 description 1
- FCKYPQBAHLOOJQ-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane-1,2-diaminetetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C1CCCCC1N(CC(O)=O)CC(O)=O FCKYPQBAHLOOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101000740458 Enterobacter cloacae Imipenem-hydrolyzing beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 201000008225 Klebsiella pneumonia Diseases 0.000 description 1
- STNJBCKSHOAVAJ-UHFFFAOYSA-N Methacrolein Chemical compound CC(=C)C=O STNJBCKSHOAVAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N(C)C(=O)C(F)(F)F MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035717 Pneumonia klebsiella Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000005079 alkoxycarbonylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 229940024554 amdinocillin Drugs 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940038195 amoxicillin / clavulanate Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 229940043312 ampicillin / sulbactam Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- VTWLTPKCASVORU-FBILRYNDSA-N benzhydryl (2S,3S,5R)-3-methyl-3-[(4-methylimidazol-1-yl)methyl]-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC(=O)[C@H]1N2CC[C@H]2C[C@@]1(C)CN1C=NC(=C1)C VTWLTPKCASVORU-FBILRYNDSA-N 0.000 description 1
- VBZOUEHRNCUHNG-SFLYRZDNSA-N benzhydryl (2s,3s,5r)-3-(imidazol-1-ylmethyl)-3-methyl-4,4,7-trioxo-4$l^{6}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)(=O)=O)N1C=CN=C1 VBZOUEHRNCUHNG-SFLYRZDNSA-N 0.000 description 1
- DXKNHLSAZMRHPP-UHFFFAOYSA-N benzhydryl 4-amino-2-methyl-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C1(N2CCC2C(C1)N)C DXKNHLSAZMRHPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WHRVRSCEWKLAHX-LQDWTQKMSA-N benzylpenicillin procaine Chemical compound [H+].CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 WHRVRSCEWKLAHX-LQDWTQKMSA-N 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960002142 cefditoren pivoxil Drugs 0.000 description 1
- AFZFFLVORLEPPO-UVYJNCLZSA-N cefditoren pivoxil Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C AFZFFLVORLEPPO-UVYJNCLZSA-N 0.000 description 1
- WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N cefoxitin Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- XSPUSVIQHBDITA-RKYNPMAHSA-N cefteram Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CN1N=NC(C)=N1 XSPUSVIQHBDITA-RKYNPMAHSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N chembl530 Chemical compound N(/[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)=C\N1CCCCCC1 BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N cilastatin Chemical compound CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N 0.000 description 1
- 229960004912 cilastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 1
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- OSXYHAQZDCICNX-UHFFFAOYSA-N dichloro(diphenyl)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(Cl)C1=CC=CC=C1 OSXYHAQZDCICNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTQYJQFGNYHXMB-UHFFFAOYSA-N dichloro(methyl)silicon Chemical compound C[Si](Cl)Cl KTQYJQFGNYHXMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N dimethyldichlorosilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)Cl LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWOYIVRVSJDTLK-YSDBFZIDSA-L disodium;(2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate;(1r,4s)-3,3-dimethyl-2,2,6-trioxo-2$l^{6}-thiabicyclo[3.2.0]heptane-4-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C([O-])=O)C2C(=O)C[C@H]21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=CC=C1 NWOYIVRVSJDTLK-YSDBFZIDSA-L 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960003806 metampicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000005048 methyldichlorosilane Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 1
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940104641 piperacillin / tazobactam Drugs 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 230000002940 repellent Effects 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011895 specific detection Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- PPDADIYYMSXQJK-UHFFFAOYSA-N trichlorosilicon Chemical group Cl[Si](Cl)Cl PPDADIYYMSXQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/87—Compounds being unsubstituted in position 3 or with substituents other than only two methyl radicals attached in position 3, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
- A61K31/431—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems containing further heterocyclic rings, e.g. ticarcillin, azlocillin, oxacillin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/883—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with a substituted hydrocarbon radical attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
- C12Q1/44—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving esterase
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
화합물 및 감염 치료에 대한 그의 용도가 기술되어 있다. 본 명세서에 기술되는 식 (I)의 화합물, 그의 유도체, 유사체, 호변체, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적 조성물은 β-락타마제 억제제로서 또한 유용한데, 이는 적절한 항생제의 항생 스펙트럼을 복구 또는 증진시킨다. 식 (I)의 화합물은 β-락타마제 억제제로서 작용한다. 이들 화합물은 카르바페네마제에 대한 β-락탐 항생제의 활성을 복구/강화한다. 이들 화합물은 β-락타마제의 검출을 위한 진단 방법에 있어서 그 용도가 발견된다.
Description
적절한 항생제와의 조합으로 박테리아 감염을 치료하기 위한, β-락타마제 억제제로서의 β-락탐 화합물, 그의 유사체, 유도체, 호변체, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭 및 대사체의 용도가 본 명세서에 기술되어 있다. 박테라이 감염을 치료하기 위한 이들 화합물의 약학적 조성물이 기술된다. 본 명세서에 기술된 화합물은 β-락타마제 탐지를 위한 진단 시약으로서 사용된다.
β-락탐형 항생제, 이름하여 페니실린, 세팔로스포린, 카르바페넴, 모노박탐은 빈번하게 사용되는 항생제이다. 미생물에 의하여 생산된 β-락타마제는 β-락탐 고리를 가수분해하여 항생 활성을 불활성화시키는 것으로 알려져 있다. β-락타마제를 억제하기 위하여 β-락타마제 억제제가 항생제와의 조합으로 투여된다. 이러한 억제제는 β-락탐 항생 물질 그 자체보다 더 효과적으로 β-락타마제 효소에 결합함에 의하여 작용한다. 이러한 조합은 항생제가 β-락타마제 효소에 의하여 분해됨이 없이 그의 항생 작용을 행사할 수 있도록 돕는다. 수개의 항생제/β-락타마제 억제제 조합이 시중에 존재하는데, 예컨대 앰피실린/설박탐, 아목시실린/클라뷸라네이트, 티카실린/클라뷸라네이트, 피페라실린/타조박탐 등이 있다. 이들 억제제 조합 항생제들은 지역 사회 및 병원 설비 중에서 특히 카르바페네마제 및 억제제 저항성 β-락타마제를 제외하고 β-락타마제를 생산하는 박테리아에 의하여 야기되는 감염을 치료하는데 사용되어 왔다.
항균제, 특히 β-락탐 항생제의 광범위한 사용에 의한 커져가는 문제는 항균제 저항성의 발전이다. 항생제 저항성의 주된 원인은 β-락타마제(예컨대, 카르바페네마제, 세팔로스포리나제, 페니실리나제, ESBL, 억제제-저항성 β-락타마제 등)로 인한 것이다. 알려진 많은 β-락타마제 중에서, 카르바페네마제(예컨대, KPC, Sme, NMC-A, IMI 등)가 최근에 동정되었는데, 이는 모든 종류의 β-락탐 항생제를 가수분해할 수 있는 능력이 있다(Drawz, S.M. and Bonomo, R.A. Clin. Microbiol. Rev. 2010, 23(1), 160-201). 이러한 효소들은 멀티드럭 저항성(MDR)에 있어서의 그들의 역할에 대하여 알려져 있다. 진화하는 β-락타마제에 대항하는 효과적인 β-락타마제 억제제(BLI)의 개발에 대한 절박한 요구의 관점에서, 잠재적인 BLI를 밝히고자 한 본 연구 노력의 결과로 화학식 (I)의 화합물을 얻었다.
β-락타마제 특이적 탐지를 위한 적절한 진단 방법에 대한 요구를 다루기 위하여, 식 (I)의 화합물을 사용하는 진단방법이 밝혀졌다.
문헌에 알려진 많은 β-락타마제 억제제 중에서, 식(A)의 화합물이 US 4,562,073에 개시되어 있다:
여기서, R1은 수소 또는 트리알킬실릴이고; R2는 수소, 트리알킬실릴 또는 COOR2'이며; R2'는 수소, C1-18 알킬, C2-7 알콕시메틸, C3-8 알킬카보닐옥시메틸, C4-9 알킬카보닐옥시에틸, (C5-7 사이클로알킬)카보닐옥시메틸, C9-14 벤질카보닐옥시알킬, C3-8 알콕시카보닐메틸, C4-9 알콕시카보닐에틸, 프탈리딜, 크로토노락톤-4-일, 감마-부티로락톤-4-일, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시- 또는 니트로 치환된 또는 비치환된 벤질, 벤즈하이드릴, 테트라하이드로피라닐, 디메틸아미노에틸, 디메틸클로로실릴, 트리클로로실릴, (5-치환된 C1-6 알킬 또는 페닐 또는 비치환된-2-옥소-l,3-디옥소덴-4-일)메틸, C8-13 벤조일옥시알킬 또는 약학적으로 허용가능한 염을 형성하기 위한 그룹이고; R3 는 상기 R2'와 동일한 의미를 갖는다.
우리의 특허 US 7,687,488 B2 (인도 상응특허 IN 1217CHE2006)는 식 (B)의 화합물을 개시한다. 이들 화합물은 항생재 활성의 효능이 있는 것으로 나타났다.
여기서 A = C 또는 N이고; Het는 3- 내지 7-원 헤테로환 고리이며; R1 는 카복실레이트 음이온 또는 -COOR4 (여기서 R4 는 수소, 카복시산 보호기 또는 약학적으로 허요용가능한 염을 나타냄)를 나타내고; R2 및 R3는 동일하거나 또는 상이하며 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 보호된 아미노 또는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 등일 수 있고; R은 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 아릴, 아랄킬, 사이클로알킬, 옥소, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬기를 나타낸다.
멀티드럭 저항성 박테리아를 생산하는 β-락타마제 효소, 특히 카르바페네마제를 억제하는 능력이 있는 β-락타마제 억제제에 대한 광범위한 요구가 존재한다. 또한 박테리아 저항성을 극복할 수 있는 항생제 내 조합 약물, 특히 β-락탐 항생제 및 β-락타마제 억제제에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 있다.
본 명세서에서 하나의 목적은 β-락타마제 억제제로서 식 (I)의 β-락탐 화합물을, 적당한 항생제와의 조합으로 카르바페네마제(carbapenemases), 세팔로스포리나제(cephalosporinases), 페니실리나제(penicillinases), ESBLs, 억제제-저항성 β-락타마제, ESBLs 등과 같은 β-락타마제를 생산하는 박테리아에 의한 감염을 치료하는데 사용하기 위한 것이다.
본 명세서에서 다른 목적은 식 (I)의 화합물을 적당한 항생제와의 조합으로 가지는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 명세서에서 또 다른 목적은 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 프로드럭의 치료적 양을 β-락탐 항생제와 함께 숙주에서 투여하는 것을 포함하는, 숙주, 전형적으로는 동물 및 가장 전형적으로는 인간 중의 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 명세서의 또 다른 목적은 β-락타마제 검출을 위한 진단 시약을 제공하는 것이다. 상기 β-락타마제는 KPC(예컨대, KPC-2, KPC-3) 및 ESBL(예컨대, SHV18)을 생산하는 엔테로박터(Enterobacteriaceae)에 속한다.
본 명세서에서 또 하나의 목적은 식 (I)의 화합물과 조합함에 의하여, 카르바페네마제 및 ESBLs에 대한 항생제의 활성, 특히 페니실린, 세팔로스포린, 카르바세펨(Carbacephems), 옥사세펨(Oxacephems), 카르바페넴(Carbapenems), 페남, 세파마이신(Cephamycins), 페넴(Penems) 및 모노박탐(Monobactams)과 같은 β-락탐 항생제의 활성을 복구/강화하는 것이다.
그러므로, 본 발명의 목적은 β-락타마제 억제를 위한 화합물; 및/또는 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물; 및/또는 세포 중의 β-락타마제를 억제하는 개선된 방법; 및/또는 β-락타마제에 의하여 매개되는 컨디션의 치료 및/또는 예방을 위한 개선된 방법; 및/또는 β-락탐 항생제와 함께 박테리아 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 개선된 방법; 및/또는 항생제의 활성을 회복/강화하는 것; 또는 적어도 공중에게 유용한 선택을 제공하는 것이다.
본 명세서에 기술되는 것은 화학식 (I)의 화합물, 그의 유도체, 유사체, 호변체, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, 약학적으로 허용가능한 조성물, 대사체, 프로드럭, 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르의 방법 또는 용도이다.
특히 본 명세서에서 제공되는 것은 식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하여, 박테리아에 의하여 생산되는 카르바페네마제(carbapenemases), 세팔로스포리나제(cephalosporinases), 페니실리나제(penicillinases), ESBL, 억제제-저항성 β-락타마제를 포함하는 β-락타마제를 억제; 항생제의 활성을 강화/회복하는데 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물, 그의 유도체, 유사체, 호변체, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, 대사체, 프로드럭, 수화물, 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르이다;
여기서,
A = C 또는 N이고;
Het은 치환되거나 또는 치환되지 않은 3- 내지 7-원 헤테로환 고리이며;
R1은 카복실레이트 음이온 또는 -COOR4(여기서 R4는 수소, C1 -C6 알킬, C6-C10 아릴, C6-C10아릴C1-C6알킬, 메톡시벤질, 니트로벤질, 실릴, 디페닐메틸, 프록세틸(proxetil), 악세틸(axetil), 실렉세틸(cilexetil), 피복실(pivoxil), 헥세틸(hexetil), 달록세이트(daloxate) 또는 약학적으로 허용가능한 염)이고;
R2 및 R3은 동일하거나 또는 다를 수 있으며, 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 트리틸아미노, 아실아미노 예컨대 페닐아세틸아미노, 페녹시아세틸아미노 및 벤조일아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 보호된 아미노 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐을 나타내고;
R은 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C6-C]0 아릴, C6-C10아릴C1-C6알킬, C3-C12사이클로알킬, 옥소, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹이다.
R, R2 및 R3기가 치환되는 경우, 치환체는 저급 알킬(메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필과 같은 C1-C4 알킬); 저급 알콕시(메톡시, 에톡시 및 프로폭시와 같은 C1-C4 알콕시); 저급 알킬티오(메틸티오 및 에틸티오와 같은 C1-C4 알킬티오); 저급 알킬아미노(메틸아미노, 에틸아미노 및 프로필아미노와 같은 C1-C4 알킬아미노); 저급 사이클로알킬(사이클로펜틸 및 사이클로헥실과 같은 C5-C6 사이클로알킬); 저급 사이클로알케닐(사이클로헥세닐 및 사이클로헥사디에닐과 같은 C5-C6 사이클로알케닐); 하이드록시; 할로겐(클로로, 브로모, 플루오로 및 이오도); 아미노; 보호된 아미노; 시아노; 니트로; 카르바모일(carbamoyl); -CONHC1-C4알킬-COO-C1-C4알킬; 카르복시; 보호된 카르복시; -COO-C1-C4알킬; -CO-헤테로사이클릴; 설포닐; 설파모일; 이미노; 옥소; 아미노메틸, 아미노에틸 및 아미노프로필과 같은 저급 아미노 알킬; 트리플로오로메틸(-CF3), 플루오로메틸, 플루오로에틸, 브로모메틸 및 디플루오로메틸과 같은 저급 할로알킬; 카복시산 및 히드록삼 산(hydroxamic acid), 에스테르 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 카복시산 유도체로부터 선택되는 1 이상일 수 있다. 바람직한 치환체는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬아미노, 하이드록시, 할로겐 및 트리할로메틸이다. 치환체는 C1-C4알콕시카보닐C1-C4알킬, 하이드록시C1-C4알킬, C1-C4알킬, C6-C10아릴, 헤테로사이클릴 및 에스테르에 의하여 임의로 더 치환된다.
하나의 관점에서, 식 (II)의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하여 박테리아에 의하여 생산되는 카르바페네마제(carbapenemases)를 억제; 항생제의 활성을 강화/회복하는데 사용하기 위한, 식 (II)의 화합물, 그의 유도체, 유사체, 호변체, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, 대사체, 프로드럭, 수화물, 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르가 제공된다:
여기서
L = C 또는 N이고;
R, R1, R2 및 R3은 앞서 정의된 바와 같다.
R5는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬아미노, 하이드록시, 할로겐 및 트리할로메틸을 나타내고; 그리고
m은 0, 1 또는 2이다.
또 다른 관점에서 본 명세서에서 제공되는 것은 식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하여 카르바페네마제를 생산하는 박테리아에 의한 감염을 치료 및/또는 예방하는데 사용되기 위한 화합물이다.
또 다른 관점에서 본 명세서에서 제공되는 것은 식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 적당한 항생제와의 조합으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하여 카르바페네마제를 생산하는 박테리아에 의한 감염을 치료 및/또는 예방하는데 사용되기 위한 화합물이다.
또 다른 관점에서 본 명세서에서 제공되는 것은 그람 음성 박테리아에 의하여 발현되는 β-락타마제에 의하여 야기되는 감염을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물이다.
또 다른 관점에서 본 명세서에서 제공되는 것은 박테리아가 클렙시엘라 뉴모니아 및 대장균으로부터 선택되는 경우 사용되기 위한 화합물이다.
또 다른 관점에서 본 명세서에서 제공되는 것은 카르바페네마제가 KPC-2 및 KPC-3으로부터 선택되는 경우 사용되기 위한 화합물이다.
또 다른 관점에서 본 명세서에서 제공되는 것은 식(I)의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 카르바페네마제 생산 박테리아에 의항 감염을 치료 또는 예방하는 방법이다.
여기서 또 다른 관점은 엔테로박터(Enterobacteriaceae) 및 비엔테로박터에 의하여 발현되는 β-락타마제의 검출을 포함한다.
여기서 또 다른 관점은 β-락타마제의 검출을 위한 진단 시약으로서의 식(I)의 화합물의 사용을 포함한다. 상기 β-락타마제는 KPC-2, KPC-3 및 또한 SHV18를 생산하는 엔테로박터와 같은 ESBLs의 패밀리에 속한다.
하나의 구현예에서, 카르바페네마제 생산 박테리아에 의한 감염을 치료 또는 예방하기 위한 활성 성분으로서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
다른 구현예에서,
a. 식(I)의 화합물 적어도 1종;
b. 항생제 적어도 1종; 및
c. 약학적으로 허용가능한 담체 적어도 1종
과 함께, 카르바페네마제 생산 박테리아에 의한 감염을 치료 또는 예방하기 위한 활성 성분으로서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
또 다른 구현예에서, 항생제는 β-락탐 항생제로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 화합물 (2S,3S,5R)-3-메틸-3-(3-메틸-이미다졸-3-이움-l-일메틸)-4,4,7-트리옥소-4-티아-l-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트 및 (2S,3S,5R)-3-메틸-3-(4-메틸-3-메틸-이미다졸-3-이움-l-일메틸)-4,4,7-트리옥소-4-티아-l-아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트, 그의 유도체, 유사체, 호변체, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, 대사체, 프로드럭, 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르가 제공된다.
또 다른 관점에서, 카르바페네마제(carbapenemases), 세팔로스포리나제(cephalosporinases), 페니실리나제(penicillinases), ESBLs 및 억제제-저항성 β-락타마제를 제한없이 포함하는 β-락타마제 억제에 사용하기 위한, 화합물 (2S,3S,5R)-3-메틸-3-(3-메틸-이미다졸-3-이움-l-일메틸)-4,4,7-트리옥소-4-티아-l-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트 및 (2S,3S,5R)-3-메틸-3-(4-메틸-3-메틸-이미다졸-3-이움-l-일메틸)-4,4,7-트리옥소-4-티아-l-아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트, 그의 유도체, 유사체, 호변체, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, 대사체, 프로드럭, 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르가 제공된다.
또 다른 관점에서, 항생제에 대한 박테리아 저항성을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 식 (I)의 화합물이 본 명세서에 기술된다.
도 1. KPC β-락타마제의 검출을 위한 더블 디스크 상승효과 실험:
(A) K. 뉴모니아 ATCC BAA 1705 [KPC2 생산자], (B) 대장균 233 [KPC3 생산자], (C) K. 뉴모니아 ATCC 700603 [SHV18 생산자], (D) 대장균 ATCC 25922에 대한 화합물-1의 더블 디스크 상승효과 실험.
I는 이미페넴; C는 세프타지딤; T는 화합물-1; IT는 이미페넴 + 화합물-1: CT는 세프타지딤 + 화합물-1.
(A) K. 뉴모니아 ATCC BAA 1705 [KPC2 생산자], (B) 대장균 233 [KPC3 생산자], (C) K. 뉴모니아 ATCC 700603 [SHV18 생산자], (D) 대장균 ATCC 25922에 대한 화합물-1의 더블 디스크 상승효과 실험.
I는 이미페넴; C는 세프타지딤; T는 화합물-1; IT는 이미페넴 + 화합물-1: CT는 세프타지딤 + 화합물-1.
박테리아에 의하여 생산되는 카르바페네마제를 억제; 항생제의 활성을 강화/회복하는데 사용되기 위한, 식 (I)의 β-락탐 화합물, 그의 유도체, 유사체, 호변체, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, 약학적으로 허용가능한 조성물, 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르:
여기서, Het은 적절한 치환체를 가질 수 있는 3 내지 7원 헤테로환 고리이고, 바람직한 헤테로환기는 예컨대 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피페리디닐, 푸라닐, 티오페닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 티아졸릴, 피리다지닐, 테트라졸릴(예컨대 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등), 이미다졸리디닐, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,2,5-티아디아졸릴이다.
상기 정의된 헤테로환기는 1 이상의 치환체에 의하여 임의로 치환될 수 있는데, 적절한 치환체로는 다음과 같은 것들이 있다: 저급 알킬(메틸, 에틸, 프로필과 같은 C1-C4 알킬); 저급 알콕시(메톡시, 에톡시 및 프로폭시와 같은 C1-C4 알콕시); 저급 알킬티오(메틸티오 및 에틸티오와 같은 C1-C4 알킬티오); 저급 알킬아미노(메틸아미노, 에틸아미노 및 프로필아미노와 같은 C1-C4 알킬아미노); 저급 사이클로알킬(사이클로펜틸 및 사이클로헥실과 같은 C5-C6 사이클로알킬); 저급 사이클로알케닐(사이클로헥세닐 및 사이클로헥사디에닐과 같은 C5-C6 사이클로알케닐); 하이드록시; 할로겐(클로로, 브로모, 플루오로 및 이오도); 아미노; 보호된 아미노; 시아노; 니트로; 카르복시; 보호된 카르복시; 설파모일; 이미노; 옥소; 저급 아미노 알킬 (아미노메틸, 아미노에틸 및 아미노프로필); 할로겐 및 트리할로메틸(-CF3). 바람직한 치환체는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬아미노, 하이드록시, 할로겐 및 트리할로메틸이다. 치환체는 임의로 더 치환된다.
전형적으로 Het 모이어티는 치환되지 않거나 또는 상기 정의된 바와 같은 1 이상의 치환체를 수반한다.
바람직한 Het은, 4기화(quaternized)된 질소를 포함하여, 1 또는 2개 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로환고리를 나타낸다. 보다 바람직하게 Het은 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피페리디닐, 퓨라닐, 티오페닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 티아졸릴, 피리다지닐, 피롤리디닐 및 이미다졸리디닐로부터 선택된다.
바람직하게는 Het은 방향족 고리이다.
보다 바람직하게는 Het은 5원 헤테로환 고리를 나타낸다;
R1은 카복실레이트 음이온 또는 -COOR4(여기서 R4는 수소, C1 -C6 알킬, C6-C10 아릴, C6-C10아릴C1-C6알킬, 메톡시벤질, 니트로벤질, 실릴, 디페닐메틸, 프록세틸(proxetil), 악세틸(axetil), 실렉세틸(cilexetil), 피복실(pivoxil), 헥세틸(hexetil), 달록세이트(daloxate) 또는 약학적으로 허용가능한 염)이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 트리틸아미노, 아실아미노 예컨대 페닐아세틸아미노, 페녹시아세틸아미노 및 벤조일아미노와 같은 보호된 아미노; 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐이며;
바람직하게는, R은 -(CH2)n-CH3, -(CH2)nC6H5, -(CH2)n-CH=CH2, -CH2-CONH2, -CH2COOBut를 포함하는 -CH2-COO-(C1-C4 알킬), -(CH2)nCO-헤테로사이클릴, -CH2-CONH-(CH2)n-COOEt로부터 선택되고, 여기서 n은 0 내지 5의 정수이다.
보다 바람직하게, R은 -(CH2)n-CH3, -(CH2)nC6H5, -(CH2)n-CH=CH2, -CH2-CONH2 또는 -CH2COOBut이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, C1-C6 알킬 그룹 또는 모이어티는 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선형 또는 가지형의 알킬기 또는 모이어티이다. 전형적으로 C1-C6 알킬 그룹 또는 모이어티는 C1-C4 알킬 그룹 또는 모이어티이다. C1-C4 알킬 그룹 또는 모이어티는 탄소원자 1 내지 4개를 함유하는 선형의 또는 가지형의 알킬기 또는 모이어티이다. C1-C6 알킬 그룹 또는 모이어티의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 3-메틸-부틸, 펜틸 및 헥실을 제한없이 포함한다. C1-C4 알킬 그룹 또는 모이어티의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸을 제한없이 포함한다. 의심을 피하기 위하여, 하나의 그룹에 2개의 알킬 모이어티가 존재하는 경우, 알킬 모이어티들은 동일하거나 상이할 수 있고, 이들은 1 이상의 치환체에 의하여 임으로 치환될 수 있다.
용어 "C2-C6 알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 지방족 탄화수소기를 의미하며, 이들은 약 2 내지 6개 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지모양 사슬일 수 있으며, 1 이상의 치환체에 의하여 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 알케닐 그룹은 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐 및 2-부테닐을 제한없이 포함한다.
본 명세서에 사용되는 C6-C]0 아릴 그룹 또는 모이어티는 전형적으로 페닐 또는 나프틸이다. 페닐이 선호된다.
용어 "C6-C] 0아릴C1-C6알킬"은 알킬기와 직접적으로 결합된 아릴기를 의미하는데, 이는 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 아릴알킬 그룹은 -CH2C6H5, - C2H4C6H5, -CH(CH3)C6H5 등을 제한없이 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴"은 5 내지 10원의 헤테로사이클릴 그룹 또는 모이어티를 의미하는데, 이는 단일고리의 비방향족성, 포화 또는 불포화의 C5-C10 카르보환 고리이며, 여기에서 1 이상, 예컨대 1, 2, 3 또는 4개 탄소원자가 N, O, S, S(O) 및 S(0)2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환된다. 전형적으로 이것은 5 내지 6원 고리이다. 적절한 헤테로사이클릴 그룹 및 모이어티는 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, S-옥소-티오모르폴리닐, S,S-디옥소-티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 1 ,3-디옥소라닐, 1,4-디옥실릴 및 피라졸리닐 그룹 및 모이어티를 포함한다. 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐 및 이미다졸리디닐 그룹 및 모이어티가 선호된다.
용어 "헤테로사이클릴알킬"은 알킬기에 직접적으로 결합하는 헤테로사이클릴 그룹을 의미하는데, 이는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
용어 "C3-C12 사이클로알킬"은 약 3 내지 12개 탄소원자의 비방향족 단일 또는 다환 고리 시스템을 의미하는데, 이는 1 이상의 치환체에 의하여 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로옥틸 및 퍼하이드로나프틸을 제한없이 포함한다.
용어 "유사체"는 1 이상의 C, N, O or S 원자에 의하여 모체 구조와 다른 화합물을 포함한다. 그러므로, 모체 구조 중의 질소 원자 중 하나가 황 원자에 의하여 치환된 화합물은 전자의 유사체이다.
용어 "유도체"는 산화, 수소화, 알킬화, 에스테르화, 할로겐화 등과 같이 1 이상의 작용기를 변환하는 단순한 화학적 과정에 의하여, 식 (I)에 따른 화합물, 그의 유사체, 호변체, 입체이성질체, 다형체, 수화물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물로부터 얻어진 화합물을 의미한다.
용어 "입체이성질체"는 원자들이 공간 중에 배열된 방식에서 서로 상이하지만, 그외의 그들의 화학식 및 구조는 동일한 이성질체들을 포함한다. 입체이성질체는 에난티오머 및 디아스테레오아이소머를 포함한다.
용어 "호변체"는 평형에서 용이하게 상호변환가능한 화합물의 이성질체 형태를 포함한다. 케토-에놀 토토머리즘이 일 예이다.
용어 "다형체"는 화학적으로 동일한 구조를 가지는 화합물의 결정학적으로 구별되는 형태를 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 용매화물"은 용매 분자와 용질 화합물 분자 또는 이온의 조합을 포함한다.
β-락타마제 억제 성질을 나타내는 대표적인 화합물(1-13)은 다음을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다:
1. 1-{[(2S,3S,5R)-2-카르복시-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-l-아자바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일]메틸}-3-메틸-lH-l,2,3-트리아졸-3-이움;
2. 1-{[(2S,3S,5R)-2-카르복시-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일]메틸}-3-에틸-1H-l,2,3-트리아졸-3-이움;
3. 1-{[(2S,3S,5R)-2-카르복시-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-l-아자바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일]메틸}-3-n-프로필-1H-l,2,3-트리아졸-3-이움;
4. 1-{[(2S,3S,5R)-2-카르복시-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일]메틸}-3-알릴-1H-l,2,3-트리아졸-3-이움;
5. 1-{[(2S,3S,5R)-2-카르복시-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일]메틸}-3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1H-l,2,3-트리아졸-3-이움 및 대응하는 산;
6. 1-{[(2S,3S,5R)-2-카르복시-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-l-아자바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일]메틸}-3-(2-터트-부톡시-2-옥소에틸)-1H-l,2,3-트리아졸-3-이움 및 대응하는 산;
7. 1-{[(2S,3S,5R)-2-카르복시-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일]메틸}-3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)-1H-l,2,3-트리아졸-3-이움 및 대응하는 산;
8. 1-{[(2S,3S,5R)-2-카르복시-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일]메틸}-3-{2[(2-에톡시-2-옥소에틸)아미노]-2-옥소에틸}-1H-l,2,3-트리아졸-3-이움 및 대응하는 산;
9. 1-{[(2S,3S,5R)-2-카르복시-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일]메틸}-3-{2-[(3-에톡시-3-옥소프로필)아미노]-2-옥소에틸}-1H-l ,2,3-트리아졸-3-이움 및 대응하는 산;
10. 1-{[(2S,3S,5R)-2-카르복시-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일]메틸}-3-(2-{[l-(에톡시카르보닐)-2-하이드록시프로필]아미노}-2-옥소에틸)-1H-l,2,3-트리아졸-3-이움 및 대응하는 산;
11. 1-{[(2S,3S,5R)-2-카르복시-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일]메틸}-3-벤질-lH-l,2,3-트리아졸-3-이움 및 대응하는 산;
12. (2S,3S,5R)-3-메틸-3-(3-메틸-이미다졸-3-이움-l-일메틸)-4,4,7-트리옥소-4-티아-l-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트 및 대응하는 산; 및
13. (2S,3S,5R)-3-메틸-3-(4-메틸-3-메틸-이미다졸-3-이움-l-일메틸)-4,4,7-트리옥소-4-티아-l-아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트 및 대응하는 산.
이들 화합물들(1 내지 11)은 US 7,687,488(인도 대응특허 IN 1217CHE2006)에 제공된 절차에 따라 제조되었다.
화합물 12 및 13은 하기 기술된 반응식에 따라 제조된다:
식(IV)의 화합물은 단계-1에서 식 (VI)의 화합물과 식(V)의 화합물과의 반응에 의하여 취득되었다. 단계-2에서, 식(IV)의 화합물은 식(III)의 화합물로 변환되었다. 식(III)의 화합물의 식(I)의 화합물로의 변환은, 아세톤, 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMAc) 등 및 이들의 혼합물과 같은 용매의 존재하에서, 다음에서 선택되는 실릴화제를 사용하여 수행될 수 있다: 헥사메틸디실라잔(HMDS), 트리메틸클로로실란(TMCS), 요오드화 트리메틸실릴(TMSI), N,0-비스-(트리메틸실릴)-아세트아미드(BSA), 메틸트리메틸실릴트리플루오로아세트아미드(MSTFA), N,0-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드(BSTFA), 메틸디클로로실란, 디메틸디클로로실란, 디페닐디클로로실란, N-메틸실릴아세트아미드(MSA), 비스트리메틸실릴우레아 등으로부터 선택된다. 식(I)의 화합물은 식 (III)의 화합물과 적절한 R-X (X=할로겐)를 반응시켜 얻을 수 있다.
본 명세서에 기술된 β-락탐 화합물은 좋기로는 내부염으로서 형성된다. R 상의 대표적인 치환체가 카복시산 또는 아미노기인 경우, 이는 약학적으로 허용가능한 염으로 추가로 변환될 수 있다. 카복시산 그룹의 염을 만들기 위하여 사용되는 염은 에테르, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, t-부탄올, 디옥산, 이소프로판올, 에탄올 등과 같은 용매 중에 있는, 수산화 나트륨, 소듐 메톡사이드, 중탄산 나트륨, 탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 탄산 칼륨, 수산화 칼슘, 수산화 마그네슘 등과 같은 염으로부터 선택된다. 용매의 혼합물 또한 사용될 수 있다. 또하 산부가 염은 적절한 염을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 입체이성질체를 형성하는 부분은, 그 어떠한 가능한 과정 중에서 단일의 에난티오머 형태에 있는 반응물을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 그들의 단일 에난티오머 형태에 있는 시약 또는 촉매의 존재 하에서 반응을 수행하는 것에 의하여, 또는 통상적인 방법에 의하여 입체 이성질체의 혼합물로부터 분리하는 것에 의하여 제조될 수 있다. 바람직한 방법의 몇가지로는 미생물 분리의 사용, 만델린산, 캄포술폰산, 타르타르산, 락트산 등 적용가능한 그 어떠한 카이랄 산을 사용하여 형성된 디아스테레오머 염을 분리하는 것, 브루신, 신코나알칼로이드, 그들의 유도체 등과 같은 카이랄 염기를 사용하는 것에 의하는 것을 포함한다.
본 발명에 의하여 화학식 (I)의 프로드럭이 또한 고찰된다. 프로드럭은 환자에게 프로드럭을 투여한 후에, 가수분해, 대사 등과 같은 인 비보 생리학적 작용을 통하여, 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성의 또는 비활성의 화합물이다. 프로드럭을 만들고 사용하는 데 관련되는 적당한 능력 및 기술은 당업계에서 숙련된 자들에게 잘 알려져 있다.
일반식 (I)의 화합물의 다양한 다형체가 본 기술분야에서 알려진 다양한 조건 하에서, 식 (I)의 화합물을 결정화하는 것에 의하여 제조될 수 있다. 예컨대, 재결정화를 위한 흔히 사용되는 다양한 용매 또는 그들의 혼합물; 다른 온도에서의 결정화; 결정화 동안 매우 빠른 냉각으로부터 매우 느린 냉각에 이르기까지 다양한 냉각 모드를 사용하는 것이 있다. 다형체는 또한 화합물을 가열 또는 녹이고, 점진적으로 또는 빠르게 냉각시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 다형체의 존재는 고체 프로브 NMR 분광법, IR 분광법, 시차주사열량분석, 분말 X-레이 회절 또는 다른 기술들을 사용하여 결정될 수 있다.
식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 용매화물은 물, 메탄올, 에탄올, 아세톤:물, 디옥산:물, N,N-디메틸포름아미드:물 등과 같은 용매의 혼합, 좋기로는 물과 같은 용매 중에, 식 (I)의 화합물을 용해하고, 다양한 결정화 기법을 사용하여 재결정화하는 것과 같은 통상적인 방법에 의하여 제조될 수 있다.
본 명세서에 기술된 화합물은 호변체 형태로 존재할 수 있는 그룹을 포함할 수 있으며, 본 명세서에서 비록 하나의 형태가 명명되고, 기술되고, 표현되고 및/또는 청구된다고 하더라도, 그와 같은 명명, 기술, 표현 및/또는 청구 중에 모든 형태가내재적으로 포함되는 것이 의도된다는 것에 주목하여야 한다.
본 명세서에 개시되는 β-락탐 항생제와 조합된 β-락탐 화합물은 비경구, 국소 및/또는 경구 투여 하에서, 인간 및 다른 온혈동물 중의 미생물 감염의 치료를 위하여 유용하다. 또한, 약학적 조성물은 식 (I)의 화합물에 더하여, 페니실린(피페라실린, 티카르실린 등), 세팔로스포린(세프타지딤, 세프메타졸 , 세포탁심 등), 페넴(파로페넴, 메로페넴, 에르타페넴 등), 카르바세펨 (로라카베프 등), 옥사세펨(목사락탐, 라타목세프, 플로목세프 등), 세파마이신(세포테탄 등) 모노박탐(아즈트레오남, 티게모남 등), 아미노글리고사이드(스트렙토마이신, 겐타마이신, 아미카신 등), 박테리오신(콜리신, 마이크로신 등), 퀴놀론(시프로플로사신, 목시플록사신 등), 술폰아미드(술파메톡사졸 등), 마크로라이드(에리트로마이신, 록시트로마이신, 아지트로마이신 등), 테트라사이클린(독시사이클린, 미노사이클린 등), 글리실사이클린(티게사이클린 등), 옥사졸리디논(리네졸리드, 토레졸리드, 라데졸리드 등), 리포펩타이드(다프토마이신 등), 폴리펩타이드(악티노마이신, 바시트라신, 콜리스틴, 폴리믹신 B 등), 폴리엔 항균제(나타마이신, 니스타틴, 암포테리신 B 등), 리파마이신(리팜피신, 리파부틴, 리파펜틴 등), 클로로암페니콜 등 또는 이들의 유도체와 같이 임상적으로 유용한 다른 항생제로부터 선택되는 1종 이상의 알려진 약물을 포함하거나 또는 함께 공동투여될 수 있다.
항생제는 페니실린, 세팔로스포린, 카르바세펨(Carbacephems), 옥사세펨(Oxacephems), 카르바페넴(Carbapenems), 페남, 세파마이신(Cephamycins), 페넴(Penems), 모노박탐(Monobactams) 또는 이들의 조합을 포함한다.
페니실린은 암디노실린(메실리남), 아목시실린(Amoxicillin), 앰피실린(Ampicillin), 아미페니실린(Amylpenicillin), 아팔실린(Apalcillin), 아스폭시실린(Aspoxicillin), 아지도실린(Azidocillin), 아즐로실린(Azlocillin), 바캄피실린(Bacampicillin), 카르베니실린(Carbenicillin), 카린다실린(Carindacillin), 클로메토실린(Clometocillin), 클로락시실린(Cloxacillin), 사이클라실린(시클라실린), 디클록사실린(Dicloxacillin), 에피실린(Epicillin), 펜베니실린(Fenbenicillin), 폴록사실린(플루클록사실린), 헤타실린(Hetacillin), 레남피실린(Lenampicillin), 메탐피실린(Metampicillin), 메티실린(Methicillin), 메즐로실린(Mezlocillin), 나프실린(Nafcillin), 옥사실린(Oxacillin), 페나메실린(Penamecillin), 페네테실린(Penethecillin), 페니실린 G(프로카인 페니실린), 페니실린 N, 페니실린 O, 페니실린 V(페녹시메틸 페니실린), 페네티실린(Phenethicillin), 피페라실린(Piperacillin), 피밤피실린(Pivampicillin), 프로피실린(Propicillin), 퀴나실린(Quinacillin), 술베니실린(Sulbenicillin), 탈람피실린(Talampicillin), 테모실린(Temocillin), 티카르실린(Ticarcillin), 피브메실리남(Pivmecillinam), 벤자틴 페니실린(Benzathine Penicillin), 벤질 페니실린, 코-아목시클라브(Co-amoxiclav), 레남피실린(Lenampicillin) 또는 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
세팔로스포린은 세팔로리딘(Cephaloridin), 세프라딘(Cephradine), 세폭시틴(Cefoxitin), 세파세트릴(Cephacetril), 세포페라존(Cefoperazone), 세피넨옥심(Cefinenoxime), 세팔로글리신(Cephaloglycin), 세포니시드(Cefonicid), 세포디짐(Cefodizime), 세프피롬(Cefpirome), 세프피라미드(Cefpiramide), 세포조프란(Cefozopran), 세포셀리스(Cefoselis), 세플루프레남(Cefluprenam), 세프피미졸(Cefpimizole), 세프클리딘(Cefclidin), 세프포독심 악세틸(Cefpodoxime axetil), 세프테람 피복실(Cefteram pivoxil), 세프카펜 피복실(Cefcapene pivoxil), 세프토비프롤(Ceftobiprole), 세프타롤린(Ceftaroline), 세프퀴놈(Cefquinome), 세프티오퍼(Ceftiofur), 세포베신(Cefovecin), 세파드록실(Cefadroxil), 셀파로늄(Cefalonium), 세페핌(Cefepime), 세포탁심(Cefotaxime), 세프타지딤(Ceftazidime), 세페타메트 피복실(Cefetamet pivoxil), 세프디토렌 피복실(Cefditoren pivoxil), 세팔로리딘(Cephaloridine), 세프타지딤(Ceftazidime), 세프트리악손(Ceftriaxone), 세프부페라존(Cefbuperazone), 세팔로틴(Cephalothin), 세파졸린(Cephazolin), 세파피린(Cephapirin), 세프테졸(Ceftezole), 세파만돌(Cefamandole), 세포티암(Cefotiam), 세포티암 헥세틸(Cefotiam hexetil), 세푸록심(Cefuroxime), 세프티족심(Ceftizoxime), 세프메녹심(Cefmenoxime), 세푸조남(Cefuzonam), 세프설로딘(Cefsulodin), 세프메타졸(Cefmetazole), 세프미녹스(Cefminox), 세팔렉신(Cephalexin), 세프라딘(Cefradine), 세파클로어(Cefaclor), 세파드록실(Cefadroxil), 세팔로늄(Cefalonium), 세프프로질(Cefprozil), 세푸록심 악세틸(Cefuroxime axetil), 세픽심(Cefixime), 세프로독심 프록세틸(Cefpodoxime proxetil), 세프티부텐(Ceftibuten), 세프디니르(Cefdinir), CXA-101(FR264205) 또는 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
페넴은 파로페넴을 제한없이 포함하고, 카르바페넴은 메로페넴(Meropenem), 에르타페넴(Ertapenem), 도리페넴(Doripenem), 비아페넴(Biapenem), 파니페넴(Panipenem), 리티페넴(Ritipenem), 테비페넴(Tebipenem), 토모페넴(Tomopenem), 술로페넴(Sulopenem), 라주페넴(Razupenem), 이미페넴(Imipenem), ME 1036, SM216601 또는 이들의 조합을 제한없이 포함한다.
모노박탐은 아즈트레오남, 카루모남, 티게모남, BALI 9764, BAL30072 또는 이들의 조합을 제한없이 포함한다.
식 (I)의 화합물과 조합된 β-락탐 항생제는 또한 아미노글리코사이드(Aminoglycosides), 박테리오신(Bacteriocins), 퀴놀론(Quinolones), 술폰아미드(Sulfonamides), 마크로라이드(Macrolides), 테트라사이클린(Tetracyclines), 글리실사이클린(Glycylcyclines), 옥사졸리디논(Oxazolidinones), 리포펩타이드(Lipopeptides), 폴리펩타이드, 리파마이신, 클로로암페니콜, 폴리엔 항균제 및 이들의 유도체와 함께 공동투여될 수 있다.
식 (I)의 화합물은 또한 그람 음성 박테리아 및 항미생물 제제에 대한 박테리아 저항성에 대한 효과를 개선하기 위하여, 살균제/투과성 증가 단백질 생산품(BPI) 또는 배출 펌프 억제제를 포함하거나 또는 이와 함께 공동투여될 수 있다. 항바이러스제, 구충제, 항균제 및 다른 항생제를 또한 식 (I)의 억제제 화합물과의 조합으로 투여할 수도 있다. 적절한 항생제와 조합된 식 (I)의 화합물은 박테리아 감염 환자, 수술 전 환자, 수술 후 환자, 중환자실 환자, 병원 감염 환자, 수의학 환자를 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
약학적 조성물은 정제, 캡슐, 알약, 과립, 분말, 시럽, 로젠게스, 용액, 현탁액, 에어로졸, 피부 투과 패치, 국소 크림 및 연고 등과 같이 통상적으로 채용될 수 있는 형태일 수 있으며, 적당한 고체 또는 액체의 담체 또는 희석제 중에 또는 주입가능한 용액 또는 현탁액을 형성하기 위하여 적절한 살균 매질 중에 풍미제, 감미제 등을 포함할 수도 있다. 약학적 조성물은 또한 당업계에서 알려진 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수도 있다.
화합물은 임의로 임의의 제제를 포함하는 상기 기술된 바와 같은 항생 화합물/제제와의 조합으로, 또는 단독으로(항생제와 별도로) 동결건조될 수 있다. 제제는 착화제, 항응고제, 항산화제, 안정제, 아미노글리코사이드, 약학적으로 허용가능한 염 등 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 동결 건조는 최종 생산물에 요구되는 품질에 따라, 희석된 용액 또는 농축된 용액에 대하여 수행될 수 있다. 동결건조 또는 프리즈-드라잉 또는 해동에 앞서서, 동결건조물은 적절한 농도로 탈가스화될 수 있다. 화합물은 살균된 조건 하에서 여과될 수 있다. 울트라필터와 같은 적당한 필터가 갈락토만난의 레벨을 실질적으로 감소시키기 위하여 또한 사용될 수 있다. 식 (I)의 화합물은 또한 적절한 항생제와 함께 물리적으로 혼합될 수도 있다.
식 (I)의 화합물은 β-락타마제 특히 KPC-2를 생산하는 박테리아에 의한 감염을 치료하는데 또한 사용될 수 있다. 식 (I)의 화합물에 더하여, 약학적 조성물은 또한 소듐 시트레이트, 소듐 아세테이트, 주석산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 모르폴리노프로판설폰산, 다른 인산염 완충액 등과 같은 완충액, 및
에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산, 하이드록시에틸렌디아민트리아세트산, 니트릴로트리아세트산, 1,2-디아미노사이클로헥산테트라아세트산, 비스(2-아미노에틸)에틸렌글리콜테트라아세트산, 1,6-헥사메틸렌디아민테트라아세트산 등 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염과 같은 킬레이트제를 포함할 수 있다. 식 (I)의 화합물은, 식 (I)의 화합물 그의 또는 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 프로드럭의 치료적 양을 β-락탐 항생제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 숙주, 전형적으로는 동물 및 가장 전형적으로는 인간 중의 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
용어 "예방" 또는 "방지"는 질병을 예방하는 것, 즉 질병의 임상적인 증상이 발전하지 않도록 하는 것을 의미한다.
용어 "치료"/"처리"는 (a) 질병을 억제, 즉 임상적 증상의 발전을 늦추거나 멈추게 하는 것; 및/또는 (b) 질병을 경감시키는 것, 즉 임상적 증상의 후퇴를 야기하는 것을 포함하는, 포유동물 중의 질병에 대한 임의의 치료를 의미한다.
용어 "약학적 유효량" 또는 "유효량"은 그러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게, 다른 치료제와의 조합으로 또는 단독으로(다른 치료제와 별도로) 투여하였을 때, 하기에 정의된 바와 같이 치료 효과를 내기 위하여 충분한, 식 (I)의 화합물의 양 또는 그 혼합물의 양을 의미한다.
용어 "강화"는 다른 제제에 의하여 제제의 효과를 증진시키어, 총 효과가 단독 제제의 효과의 합보다 더 큰 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "사용되기 위한 화합물"이란 다음의 1 이상을 포괄한다: (1) 화합물의 사용, (2) 화합물을 사용하는 방법, (3) 치료에의 사용, (4) 치료/처리를 위한 약학적 조성물/의약의 제조를 위한 사용 또는 (5) 이를 필요로 하는 대상체에게 식 (I)의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 치료/처리/예방/감소/억제의 방법.
용어 "대상체"는 박테리아 감염 환자, 수술 전 환자, 수술 후 환자, 중환자실 환자, 병원 감염 환자, 공동체에서 감염된 환자, 수의학 환자를 의미한다.
전술한 기재로부터, 당업계에서 숙련된 자는 본 발명의 본질적인 특징을 쉽게 확인하고, 그 정신 및 범위로부터 분리됨이 없이 다양한 변형 및 수정을 본 발명에 가하여 그것이 다양한 용법 및 조건에 적합하도록 할 수 있을 것이다.
한번 기술된 용어는, 전 특허에 걸쳐 동일한 의미가 그것에 대해 적용된다.
참조 화합물-1 (화합물-1)
l-{[(2S,3S,5R)-2-
카복시
-3-
메틸
-4,4,7-
트리옥소
-4-
티아
-l-아자바이사이클로[
3.2.0]헵트
-3-
yl
]
메틸
}-3-
메틸
-1H-l,2,3-
트리아졸
-3-
이움
25-30℃의 아세톤(100 mL) 중의 (2S,3S,5R)-3-메틸-7-옥소-3-(1H-l,2,3-트리아졸-l-일메틸)-4-티아-l-아자바이사이클로-[3.2.0]헵탄-2-카복시산 4,4-디옥사이드(25 g) 현탁액 중으로, N,0-비스(실릴)아세트아미드(18.6 g)를 교반하면서 서서히 첨가하였다. 이 온도(25-30℃)에서 15-20분간 반응 혼합물을 교반하였다. 얻어진 맑은 용액으로 요오드화 메틸(100 mL)을 15분간에 걸쳐 첨가하고 25-30분에서 24시간 동안 교반하였다. 침전된 고형물을 여과하여 분리하고, 아세톤(25 mL)으로 세척하였다. 얻어진 고형물의 습윤 중량은 30 g이었다.
상기 습윤한 고형물을 순수(300 mL)와 함께 10-15℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 티오황산 나트륨(0.1 g)을 첨가하고 10-15℃에서 10-15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄(300 mL)을 첨가하고, 교반하고, 유기층을 분리하였다. 수용성 층을 앰버라이트 LA-2 레진 용액(디클로로메탄 중의 5% 용액)으로 2회 세척하고, 디클로로메탄에 의한 2회 세척을 뒤이어 수행하였다. 수용성 용액에 활성탄(1 g)을 첨가하고, 15분간 혼합였으며, 여과하고 순수(25 mL)로 세척하였다. 용액을 여과하고 동결건조시켜 표제의 화합물을 순수한 형태로 얻었다(10g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 1.39 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 16.0, 1.3 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 16.0, 4.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 4.34 (s, 3H), 5.05 (dd, J = 4.2, 1.3 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H). 질량 m/z: 315에서 M+l 피크. 다른 방법으로는 용액을 분무-건조하여 표제 화합물을 얻을 수도 있었다.
화합물-12
(2S,3S,5R)-3-
메틸
-3-(3-
메틸
-
이미다졸
-3-
이움
-l-
일메틸
)-4,4,7-
트리옥소
-4-티아-l-
아자바이사이클로[3.2.0]헵탄
-2-
카복실레이트
단계 1: (2S,3S,5R)-3-(
이미다졸
-l-
일메틸
)-3-
메틸
-7-옥소-4-
티아
-l-
아자
-
바이사이
클로[
3.2.0]헵탄
-2-
카복시산
벤즈하이드릴
에스테르의 제조
아세토니트릴(75 mL) 및 물(25 mL) 중의 이미다졸(1.696 g, 24.9 mmol)의 교반된 용액 속으로 중탄산나트륨(4.18 g, 49.8 mmol)을 첨가하고, 얻어진 물질을 15분간 교반하였다. (2S,3S,5R)-3-클로로메틸-3-메틸-7-옥소-4-티아-l-아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복시산 벤즈하이드릴 에스테르(10 g, 24.8 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고 25-30℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 에틸 아세테이트 및 물 혼합물을 사용하여 반응 물질을 희석하였다. 유기층을 분리하였다. 수용성 층을 다시 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 나트륨 무수물 위에서 건조시키고 진공 하에서 농축하여 (2S,3S,5R)-3-(이미다졸-l-일메틸)-3-메틸-7-옥소-4-티아-l-아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복시산 벤즈하이드릴 에스테르 조 화합물을 얻었다. 수율: 10 g.
단계 2: (2S,3S,5R)-3-(
이미다졸
-l-
일메틸
)-3-
메틸
-4,4,7-
트리옥소
-4-
티아
-l-
아자
-바이사이클로[
3.2.0]헵탄
-2-
카복시산
벤즈하이드릴
에스테르의 제조
전 단계에서 얻은 (2S,3S,5R)-3-(이미다졸-l-일메틸)-3-메틸-7-옥소-4-티아-l-아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복시산 벤즈하이드릴 에스테르(10 g) 조 화합물을 아세토니트릴(50 mL) 중에 용해시켰다. 아세트산 및 물 혼합물을 상기 용액에 첨가하고 0-5℃로 냉각시켰다. 균일한 반응 혼합물로 과망간산 칼륨(14.59 g, 92.3 mmol)을 첨가하였다. 또 다른 2시간 동안 0-5℃에서 교반을 계속 하였다. 반응 물질은 나트륨 메타이아황산염(sodium metabisulphite) 용액으로 억제시켰다. 에틸 아세테이트 및 물 혼합물로 반응 물질을 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 수용액 층을 추출하였다. 조합시킨 유기층을 포화된 중탄산 나트륨 용액으로 중화시켰다. 유기층을 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔여물에 아세톤을 첨가하고 30분간 저어주었다. 백색 고형물이 침전되었는데, 이를 여과하고 건조시켰다. 수율: 2.60 g (22.4 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.09 (s, 3H), 3.35 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 16.0, 2.0 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 5,26(m, 1H), 6.89 (s, 2 H), 6.98 (s, 1H), 7.33 - 7.50 (m, 11H). Mass m/z: 466 (M+l).
단계 3:(2S,3S,5R)-3-(
이미다졸
-l-
일메틸
)-3-
메틸
-4,4,7-
트리옥소
-4-
티아
-l-
아자
-바이사이클로[
3.2.0]헵탄
-2-
카복시산(화합물-M)의
제조
메탄올(20 mL) 중의 (2S,3S,5R)-3-(이미다졸-l-일메틸)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-l-아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복시산 벤즈하이드릴 에스테르(900 mg, 1.9 mmol)의 용액으로 10% Pd/C(900 mg w/w)를 첨가하고 수소 대기환경 중에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 물질을 여과하고 메탄올로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 중발시켰다. 잔여물에 디에틸 에테르(30 mL)를 첨가하고 15분간 교반하였다. 침전된 백색 고형물을 여과하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 수율: 530 mg (91.3 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.38 (s, 3H), 3.28 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 16.4, 4.4 Hz, 1H), 4.51 (d, 15.2Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.84 (d, J = 15.2Hz, 1H), 5.14- 5.15 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.85 (s, 1H). 질량 m/z: 300 (M+l).
단계 4: (2S,3S,5R)-3-메틸-3-(3-메틸-이미다졸-3-이움-1-일메틸)-4,4,7-트리옥소-4-티아-l-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트의 제조
드라이 아세톤(1.8 mL) 중의 (2S,3S,5R)-3-(이미다졸-l-일메틸)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-l-아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복시산 현탁액에, N, O-비스(실릴아세트아미드)(0.93 mL, 3.7 mmol)을 교반하면서 천천히 첨가하였다. 추가의 15분 동안 반응 물질을 교반하였다. 얻어진 맑은 용액에 요오드화 메틸 (1.8 mL)을 첨가하고 25-30℃에서 2일간 교반하였다. 반응 물질을 농축하고 디클로로메탄-물로 희석시켰다. 유기층을 분리하였다. 수용성 층을 앰버라이트 LA-2 레진 용액(디클로로메탄 중의 30% 용액)으로 세척하고, 뒤이어 디클로로메탄으로 세척하였다. 수용성 층에서 가스를 제거하고 동결건조시켜 표제의 화합물을 얻었다. 녹는점: 161.37℃. 1H NMR (400 MHz, D20) δ ppm: 1.53 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 16.7, 1.36 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 16.7, 4.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.41 (s, 1H), 4.99 (ABquartet, J = 15.4Hz, 2H), 5.09 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.99 (s, 1H). 질량 m/z: 314 (M+l).
화합물 13
(2S,3S,5R)-3-메틸-3-(4-메틸-3-메틸-이미다졸-3-이움-1-일메틸)-4,4,7-트리옥소-4-티아-l-아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트의 제조
단계 1: (2S,3S,5R)-3-(4-
메틸
-
이미다졸
-1-
일메틸
)-3-
메틸
-7-옥소-4-
티아
-l-
아자
-바이사이클로[
3.2.0]헵탄
-2-
카복시산
벤즈하이드릴
에스테르
아세토니트릴(22.5 mL) 중의 (2S,3S,5R)-3-클로로메틸-3-메틸-7-옥소-4-티아-l-아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복시산 벤즈하이드릴 에스테르(3 g, 7.4 mmol)의 교반된 용액에, 중탄산 나트륨(628 mg, 7.4 mmol), 물(7.5 mL) 및 4-메틸-이미다졸(1.22g, 7.4 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 물질을 25-30℃에서 42 시간 교반하였다. 얻어진 물질을 에틸 아세테이트 및 물 혼합물로 희석하였다. 유기층을 분리하였다. 수용성 층을 다시 에틸 에세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 감합하에서 농축하여 (2S,3S,5R)-3-(4-메틸이미다졸-1-일메틸)-3-메틸-7-옥소-4-티아-l-아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복시산 벤즈하이드릴 에스테르 조 화합물을 얻었다. 수율: 3.5 g.
단계 2:
(2S,3S,5R)-3-(4-
메틸
-
이미다졸
-1-
일메틸
)-3-
메틸
-4,4,7-
트리옥소
-4-티아-l-
아자
-
바이사이클로[3.2.0]헵탄
-2-
카복시산
벤즈하이드릴
에스테르의 제조.
전 단계에서 얻은 (2S,3S,5R)-3-(4-메틸이미다졸-1-일메틸)-3-메틸-7-옥소-4-티아-l-아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복시산 벤즈하이드릴 에스테르 조 화합물(3.5 g, 7.8 mmol)을 아세토니트릴(18 mL)에 용해하였다. 그 다음 상기 용액에 아세트산(18 mL) 및 물(9 mL) 혼합물을 첨가하고 0-5℃으로 냉각하였다. 균일한 반응 혼합물에 과망간산 칼륨(2.47 g, 15.6 mmol)을 첨가하였다. 0-5℃에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 그 다음 반응물질을 나트륨 메타이아황산염(sodium metabisulphite) 용액으로 억제시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 수용액 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화된 중탄산 나트륨 용액으로 중화시켰다. 유기층을 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 40-50% 에틸 아세테이트를 사용한 구배 용리)를 사용한 조 화합물을 정제하여, 무색 고형물로서의 순수한 화합물을 생산하였다. 수율: 350 mg (10 %). 1H NMR (400 MHz, CDC13, δ ppm): 1.00 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.50 (dd, J = 16.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 16.2 Hz, 4.1 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.61-4.62 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.99 (s, 1H ), 7.05 (s, 1H) 7.32-7.49 (m, 10H).
단계 3:
(2S,3S,5R)-3-
메틸
-3-(4-
메틸
-3-
메틸
-
이미다졸
-3-
이움
-1-
일메틸
)-4,4,7-
트리옥소
-4-
티아
-l-
아자
-
바이사이클로[3.2.0]헵탄
-2-
카복시산
벤즈하이드릴
에스테르의 제조.
드라이 아세톤(4 mL) 중에 있는 (2S,3S,5R)-3-(4-메틸-이미다졸-1-일메틸)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-l-아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복시산 벤즈하이드릴 에스테르(350 mg, 0.6 mmol)의 현탁액에, 요오드화 메틸(4 mL)을 첨가하고 25-30℃에서 15시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0-10 % MeOH를 사용한 구배 용리)를 사용하여 반응 물질을 농축시키고 정제하여 옅은 황색 고체로서의 생산물을 얻었다. 수율: 320 mg (96%). 1H NMR (400 MHz, CDC13, δ ppm): 1.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 16.4 Hz, 1.7 Hz 1H), 3.58 (dd, J = 16.4 Hz, 4.4 Hz 1H), 3.89 (s, 3H), 4.6 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.89 (ABquartet, J = 15.9 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.26 (s, 1H ), 7.32-7.49 (m, 10H), 9.83(s, 1H).
단계 4:
(2S,3S,5R)-3-
메틸
-3-(4-
메틸
-3-
메틸
-
이미다졸
-3-
이움
-1-
일메틸
)-4,4,7-
트리옥소
-4-
티아
-l-
아자
-
바이사이클로[3.2.0]헵탄
-2-
카복실레이트의
제조.
(2S,3S,5R)-3-메틸-3-(4-메틸-3-메틸-이미다졸-3-이움-1-일메틸)-4,4,7-트리옥소-4-티아-l-아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복시산 벤즈하이드릴 에스테르(310 mg, 0.62 mmol)의 현탁액에 m-크레졸(3 mL)을 첨가하고 상온에서 밤새 교반하였다. 헥산(3 x 25mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 5분간 교반하고, 그 다음 옮겨 따랐다. 디에틸 에테르(15 mL)를 거기에 첨가하였다. 얻어진 고체를 물로 희석하고, 앰버라이트 LA-2 레진(디클로로메탄 중의 30% 용액)으로 처리하고 뒤이어 디클로로메탄으로 처리하였다. 수용성 층을 동결건조시켜, 옅은 황색으로서의 생산물을 얻었다. 수율: 130 mg (75%). 1H NMR (400 MHz, D20) δ ppm: 1.52 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 16.7Hz, 1.3Hz 1H), 3.71 (dd, J = 16.7Hz, 4.1 Hz 1H), 3.80 (s, 3H), 4.39 (s, 1H), 4.92 (ABquartet, J = 15.4 Hz, 2H), 5.08 (m, 1H), 7.38 (s, 1H ), 8.86 (s, 1H). 질량 m/z: 328 (M+l).
하기 실시예는 오직 설명의 방법으로 제공되며 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 여겨지지 아니하여야 한다. 본 기술 분야에서 숙련된 자에게 자명한 변형 및 변경은 본 발명의 범위 및 성질 내에 속하는 것으로 의도된다.
생물학:
KPC
/
ESBL
를 생산하는 엔테로박터(
Enterobacteriaceae
)의 검출
본 실험에서, KPC & ESBL(예컨대 SHV18)를 생산하는 엔테로박터(Enterobacteriaceae) 패밀리에 속하는 β-락타마제의 검출을 위한 진단 시약으로 화합물-1을 사용한다. 검출을 위하여 아가 배지 상의 항생제로 함침된 흡습성 종이 디스크의 단순한 세트를 사용한다. 박테리아 스트레인이 β-락타마제를 발현하는 경우, 화합물 1과의 조합된 억제 영역은 항생제 단독보다 현저하게 넓을 것이다.
방법론 1:
o 시험 유기체: 클렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae (K.p)) ATCC BAA-1705, 클렙시엘라 뉴모니아 ATCC 700603, 대장균(E.c) Ecoli233
카르바페넴(Carbapenem, 예컨대 이미페넴(Imipenem)[IPM] 10 ㎍) 및 세팔로스포린(예컨대, 세프타지딤(Ceftazidime) [CAZ] 30 ㎍) 종이 디스크(7 mm)를 접종된 아가 플레이트 상에 두었다.
결과:
화합물-1 포함 디스크에 인접한 이미페넴 또는 세프타지딤 영역의 증가에 의하여 상승효과가 관찰되었다(도 1).
방법론 2:
본 방법론은 다음의 변화를 제외하고는 방법론 1과 동일하게 유지하였다:
카르바페넴(예컨대, 이미페넴 10 ㎍) 또는 세팔로스포린(예컨대, 세프타지딤 30㎍)과의 조합으로 화합물-1(60 ㎍)을 동일한 디스크 상에 첨가하고, 접종된 아가 플레이트 상에 두었다.
결과
카르바페네마제 또는 ESBL에 대한 화합물-1의 억제 활성은, 항생제 단독과 비교하여 화합물-1과의 조합에서 이미페넴 또는 세프타지딤의 영역 직경의 증가(표 1)로 나타내었다(도 1). 도 (A), (B) 및 (C)에서 방법론 1은 10 mm 및 7 mm의 거리로 유지하였을 때, 화합물-1 함유 디스크에 인접한 이미페넴 또는 세프타지딤의 억제 영역의 증가를 나타내고, 도 (A), (B) 및 (C)의 방법론 2는 항생제 단독(I & C) 보다 화합물 1과의 조합(IT & CT)에서 이미페넴 또는 세프타지딤의 억제 영역의 증가를 나타낸다. (D)에서, 두 방법 모두는 억제 영역의 증가를 나타내지 아니하였고, 화합물 1은 스트레인 중의 β-락타마제의 부재로 인하여 그 어떠한 억제 영역도 나타내지 아니하였다.
KPC
효소를 사용한 분리에 대한 결과를 표 1에 나타내었다.
표 1:
클라스
A
카르바페네마제
및
ESBL
을 사용한 임상적 분리에 대한 억제 영역(
ZOI
)
화합물-1은 시험된 SHV18 생산 스트레인에 대하여 세프타지딤 억제 영역을 12에서 23 mm로 증가시킨 반면에, 화합물-1의 존재 또는 부존재의 경우 이미페넴 직경에서는 변화가 없었는데, 이는 이 스트레인에 대한 내재적인 이미페넴 활성을 나타낸다.
β-락타마제 음성 스트레인에 대하여, 화합물-1은 세프타지딤 또는 이미페넴 그 어디에도 영향이 없었는데, 이는 이 둘 항생제 모두가 이 스트레인에 대한 내재적 활성을 가지기 때문이다.
결론:
화합물-1은 KPC를 포함하는 β-락타마제의 검출을 위한 진단 도구로서 사용될 수 있다.
인 비트로 시험
카르바페네마제 효소에 대한 β-락타마제 억제제로서의 효능에 대하여, 본 명세서에 기술된 식 (I)의 β-락탐 화합물을 β-락탐 항생제와의 조합으로 시험하였다.
예컨대 KPC 생산 및 KPC 발현 박테리아 그람 음성 스트레인에 대한 항 박테리아 활성에 대하여, 본 명세서에 기술된 화합물들을 인 비트로 분석, 이러한 효소들을 이용한 β-락타마제 억제 분석을 수행하였다. 헤테로환 질소 원자 상에 치환이 있는 β-락탐 화합물은 현저한 β-락타마제 억제 성질을 나타내었다. 비교 연구로서, 타조박탐, 클라블란산 및 설박탐을 락탐 항생제와 함께 사용하였다. 카르바페넴, 세팔로스포린, 모노박탐 및 페넴(수의학용으로 사용되는 것을 포함)를 항생제로 선택하였다.
최소 억제 농도(
MIC
) 측정에 의한 인 비트로
항미생물
시험:
브로스
마이크로 희석 방법
문헌(Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), USA (formerly NCCLS)에 의하여 출간됨. Approved standard M7-A7, Jan 2006, CLSI, Wayne, Pennsylvania, USA and Ml 00-S18, January 2008, CLSI, Wayne, Pennsylvania, USA)에 특정된 브로스 마이크로-희석 또는 아가 희석 방법에 의하여, β-락탐 화합물의 인 비트로 항박테리아 활성을 시험하였다.
96 웰 마이크로적정 플레이트 중의 BLI 화합물 및 다른 비교측정자인 BLI 제제의 수개의 농도와 함께 항박테리아 제제의 농도 범위를 가지고, 상승효과적인 브로스 마이크로-희석 MIC를 체커판 형식으로 수행하였다. 요컨대, β-락탐 항생제의 스톡 용액(예컨대, 2560 & 1280 ㎍/mL)을 물, 0.1 M 인산염 완충액, pH 6.0 또는 pH 7.0 또는 그에 따른 적절한 용매 중에 만들었다. 화합물-1을 포함하는 BLI 제제의 유사한 스톡 용액을 준비하고, 0.06-128 ㎍/mL 범위의 농도에서 β-락탐 항생제를 스크리닝하였다. BLI 화합물을 포함하는 BLI 제제를 1-64 ㎍/mL 범위의 농도에서 시험하였다. 양이온 조정한 뮐러 힌톤 브로스(caMHB) 중의 적절한 희석에 의하여 모든 작용 용액을 준비하였다. 항박테리아 제제의 두 배 희석을 96 웰 마이크로적정 플레이트의 웰 중의 caMHB 내 작용 용액으로부터 연속적으로 수행하였다. BLI 화합물을 포함하는 BLI 제제 또한 연속적으로 희석시키고, 그 다음 시험할 각각의 농도를 다른 항박테리아 농도의 각각에 첨가하였다. BLI 화합물, 다른 비교측정자 BLI 및 모든 항박테리아 제제를 또한 개별적으로 시험하였다. 박테리아 접종원은 18-24 시간된 구 배양으로부터 동일한 형태학적 외형을 가진 잘 분리된 박테리아 콜로니 3 내지 5개를 선택하고, 염수 현탁액의 혼탁을 현탁액의 mL 당 ~lxlO8 CFU(colony forming units)의 박테리에 군집과 동등한 0.5 맥파랜드(McFarland) 혼탁 표준에 맞추어 조정하는 것에 의하여 준비하였다. 현탁액은 caMHB 중에 1 :100으로 희석하여 접종원으로서 ~lxl06CFU/mL의 박테리아 군집을 얻었다. 이 박테리아 접종원을, 항박테리아제 또는 항박테리아제 + BLI 제제와 함께 caMHB를 포함하는 마이크로적정 플레이트의 웰 중에, 항박테리아제 또는 항박테리아제 + BLI제제를 포함하는 caMHB의 부피와 동일한 부피로 첨가하였다. 그리하여, 최종 접종원은 절반(~5xl05 CFU/mL)이 되었고, 시험되는 항박테리아제의 농도 및 조합 역시 절반이 되었다. 접종된 플레이트를 주변 대기환경 중의 35℃에서 18-20 시간 동인 배양하였다. 배양 후 플레이트를 광학적 거울의 도움을 받아, 맨 눈으로 관찰하였고, 농도로서 MIC를 기록하였는데, 이는 접종된 배양의 그 어떠한 성장 또는 시각적인 혼탁을 나타내지 아니하였다.
아가 희석 방법에서, 간략하게 수의학적 용도를 위한 세팔로스포린의 스톡 용액(예컨대 2 mg/mL)을 물, 0.1 M 인산염 완충액 또는 적절한 용매 중에 준비하고, 상기 용액을 연속적으로 2배 희석하였다.
화합물-1을 pH 6.0의 0.1 M 인산염 완충액 내 물 및 타조박탐(비교측정자 BLI) 중에 용해하여, 1 mg/mL의 용액을 얻었다. 0.5-32 ㎍/mL 범위의 농도에서 세팔로스포린을 스크리닝하였다. 조합을 위하여, 0.5 내지 32 ㎍/mL 범위 농도의 세팔로스포린과 함께, 타조박탐 또는 본 명세서에 기술된 화합물-1을 4 ㎍/mL의 고정된 농도로 시험하였다. 세팔로스포린 단독 또는 각각의 농도로부터의 화합물 1 또는 타조박탐과의 조합을, 40-50℃로 냉각시켜 페트리 디쉬에 부은 5 용융 뮐러 힌톤 아가 20 mL에 첨가하였다. 식 (I)의 화합물 및 타조박탐을 또한 개별적으로 시험하였다. 박테리아 접종원은 18-24 시간의 구 배양으로부터 동일한 형태학적 외관을 가지는 잘 분리된 박테리아 군집 3 내지 5개를 선택하고, 염수 현탁액의 혼탁도를 현탁액의 mL 당 ~1x10 CFU의 10 박테리아 군집에 상응하는 0.5 맥파랜드 혼탁 표준에 맞추어 조정하는 것에 의하여 준비하였다. 현탁액을 염수 중에 1: 10로 희석하여 접종원으로서 ~lxl07 CFU/mL의 박테리아 군집을 얻었다. 이 박테리아 접종원을, 박테리아 스트레인 ~lxl04 CFU를 함유하는 각 접종 스팟으로, 멀티포인트 접종기에 의하여 준비한 페트리 디쉬 상으로 접종하였다. 접종된 페트리 디쉬를 35℃의 주변 대기에서 18-20 시간 동안 배양하였다. 접종 후 페트리 접시를 어두운 비반사 표면상에 두고 MIC를 농도로서 기록하였는데, 접종된 배양의 그 어떠한 성장도 관찰되지 아니하였다.
표 2:
클렙시엘라
뉴모니아
(
Klebsiella
pneumoniae
)
카르바페네마제
(
KPC
) 생산 스트레인에 대한 β-
락타마제
억제제(
BLI
) 화합물-12와 조합된
이미페넴의
최소 억제 농도(
MIC
)
NA: 이용불가
* AmpC의 존재가 표현형적으로 관찰되었다.
화합물-12는 화합물-1과 유사한 범위내에서 KPC(2 & 3) 생산 스트레인에 대한 증가된 활성을 나타내는 반면에, 화합물-M은 기대되는 활성 범위 밖에서 오직 적정하게 활성이 있을 뿐이다.
표-3a:
KPC
-2 생산 K.
뉴모니아(ATCC BAA-1705)에
대한
페넴
(
Penems
) 또는
모노박
탐/화합물-1의
MIC
IMP: 이미페넴(Imipenem), MER: 메로페넴(Meropenem), ERT: 에르타페넴(Ertapenem), FAR: 파로페넴(Faropenem) & AZT: 아즈트레오남(Aztreonam).
4 ㎍/mL 초과의 농도에서 KPC-2 생산 스트레인 ATCC BAA 1705에 대하여, 화합물-1은 이미페넴 및 메로페넴과 함께, 타조박탐 또는 클라블란산 또는 설박탐보다 더 많이 상승작용을 하였다. 이는 또한 64 ㎍/mL의 농도에서, 에르타페넴, 파로페넴 및 아즈트레오남과 함께 상기 비교측정자보다 더 좋은 상승작용을 나타내었다(Table-3a). 유사하게, 다음의 일련의 화합물들은 이미페넴 및 메로페넴의 항박테리아 활성의 회복을 나타내었다(표-3b).
표 3b:
KPC
-2 생산 K.
뉴모니아(ATCC BAA-1705)에
대한
페넴
BLI
화합물
표-4:
KPC
-2 생산 K.
뉴모니아(ATCC BAA-1705)에
대한 인간
세팔로스포린
/화합물 1
CEF: 세페핌(Cefepime), CTX: 세포탁심(Cefotaxime), CTZ: 세프타지딤(Ceftazidime) 및 CTB: 세프토비프롤(Ceftobiprole)
화합물-1은 16 ㎍/mL 초과의 농도에서 KPC-2 생산 스트레인 ATCC BAA 1705에 대하여, 타조박탐 또는 클라블란산 또는 설박탐보다, 세페핌과 함께 더 잘 상승작용을 하였다. 이는 또한 64 ㎍/mL의 농도에서 상기 비교측정자보다, 세포탁심 및 세프타지딤과 함께 더 좋은 상승작용을 나타내었다. 세프토비프롤(Ceftobiprole)은 시험된 농도에서 모든 비교된 화합물에 대하여 그 어떠한 상승작용도 나타내지 아니하였다(표-4).
표-5;
KPC
-2 생산 K.
뉴모니아(ATCC BAA-1705)에
대한 수의학용
세팔로스포린
/화합물-l
CFQ: 세프퀴놈(Cefquinome), CFF: 세프티오퍼(Ceftiofur), CFD: 세파드록실(Cefadroxil) 및 CFL: 세팔로늄(Cefalonium)
화합물-1은 >32 ㎍/mL의 농도에서 KPC-2 생산 스트레인 ATCC BAA 1705에 대하여, 수의학적 용도의 세팔로스포린, 세프퀴놈 및 세프티오퍼와 함께, 타조박탐보다 더 좋은 상승작용을 하였다. 세파드록실 및 세팔로늄은 시험된 농도에서 바람직한 상승작용을 나타내지 아니하였다(표-5).
표-6a: KPC-3 발현 대장균(J53 R6206)에 대한 카르바페넴 및 인간 세팔로스포린/화합물-l
IMP: 이미페넴, MER: 메로페넴(Meropenem), CEF: 세페핌(Cefepime), CTX: 세포탁심(Cefotaxime), CTZ: 세프타지딤(Ceftazidime) & CTB: 세프토비프롤(Ceftobiprole)
화합물-1은 2 ㎍/mL 이상의 농도에서 KPC-3 발현 대장균 스트레인 J53 R6206에 대하여, 타조박탐 또는 클라블란산 또는 설박탐보다, 이미페넴, 메로페넴, 세페핌, 세포탁심, 세프타지딤 및 세프토비프롤과 함께 더 좋은 상승작용을 하였다(표-6a). 유사하게 다음의 일련의 화합물들은 이미페넴 & 메로페넴의 항박테리아 활성의 회복을 나타내었다(표-6b)
표-6b:
KPC
-3 발현 대장균(
J53
R6206
)에 대한
카르바페넴
BLI
화합물
표-7:
KPC
-3 발현 대장균(
J53
R6206
)에 대한 수의학용
세팔로스포린
/화합물-1
CFQ: 세프퀴놈, CFF: 세프티오퍼, CFD: 세파드록실 및 CFL: 세팔로늄
화합물-1은 4 ㎍/mL의 농도에서 KPC-3 발현 대장균 스트레인 J53 R6206에 대하여, 수의학용 세팔로스포린 세프퀴놈 세프티오퍼 및 세팔로늄과 함께, 타조박탐보다 더 좋은 상승작용을 하였다. 세파드록실은 시험된 농도에서 바람직한 상승작용을 나타내지 아니하였다(표-7).
카르바페네마제를
사용한 β-
락타마제
억제 분석
화합물-1을 가지고 락타마제 억제 분석을 수행하여, IC50을 측정하고, 이를 문헌(Bebrone et. al, Antimicrob. Agents. Chemother, 2001, 45(6): 1868-1871; Jamieson et. al, Antimicrob. Agents. Chemother, 2003, 47(5): 1652-1657)에 기술된 비교측정자 BLI 제제와 비교하였다.
간단하게, KPC-2 생산 및 KPC-3 발현 박테리아 그람 음성 스트레인으로부터의 효소 추출물을 사용하여 β-락타마제 억제 활성 및 β-락타마제의 기질로서 CENTA를 사용하는 IC50의 측정을 연구하였다.
표-8:
카르바페네마제를
사용한 화합물-1의 β-
락타마제
억제 분석
KPC-2 & 3 효소 조추출물에 대하여, 화합물-1의 IC50은 비교되는 BLI 보다 더 낮았는데, 이는 그것의 우수한 결합과 이에 따른 식(I) 화합물-1의 BLI 효능을 지시하는 것이다(표-8).
표-9: 특이적으로 확장된 스펙트럼 β-
락타마제(ESBLs)를
생산하는
ATCC
유래 그람 음성
분리체에
대한, 표준 타조(
Tazo
) 및 신규 억제제 화합물과 조합된 피페라실린의
MIC
(
ug
/
mL
) 비교
KPC
카르바페네마제
생산 스트레인에 대한 화합물-1의 인 비보 효능
화합물-1은 ESBL의 효험있는 억제제이며, KPC 효소에 대한 그의 억제 활성을 인 비트로에서 입증하였다. KPC2에 대한 억제 활성의 인 비보 번역을 위하여, 마우스 전신 감염 및 대퇴부 감염의 약효학 모델 중에서 KPC2를 생산하는 K. 뉴모니아 ATCC BAA 1705에 대하여 화합물-1을 평가하였다. 이 모델 중에서 단일 제제로서 β-락타마제의 효능은 KPC2 매개된 가수분해에 의하여 악화되었다. 화합물-1을 β-락탐과 조합하는 것에 의하여 β-락탐의 효능을 회복하거나 또는 증진하는 그의 효험이 평가되었다.
방법:
마우스 전신 감염 모델
모든 연구를 위하여 체중이 18-22 g인 웅성 스위스 알비노 마우스를 사용하였다. 각각의 투여 그룹에 대하여 5 또는 6마리 마우스를 포함시켰다. 연구 프로토콜은 오키드 연구 실험 리미티드의 학회 동물 윤리 위원회의 검토 및 승인을 받았다. 전 연구 기간에 걸쳐 음식 및 물이 마음대로 제공되는 환기된 개별 케이지 중에서 마우스를 사육하였다. 뇌-심장 혼합물 아가 배지 중의 밤새 배양액으로부터 필요한 박테리아 농도를 가진 면역 접종원을, 돼지 위 점액소를 함유하는 보통의 염수 중으로 준비하였다. 도리페넴(doripenem)과 연관된 연구에서, 세척된 박테리아 세포를 사용하였다. 각각의 마우스는 복막 중 주입에 의하여 면역 접종원으로 감염시켰다.
β-락타마제 억제제(BLI)와 피페라실린의 조합: 단일 제제로서 피페라신 및 BLIs (화합물-1 또는 타조박탐) 또는 1:1의 비율로 BLIs와 조합된 피페라실린의 증가된 농도를 수용성 아가(Bacto agar) 중으로 준비하였다. 감염 후 3개의 상이한 시점에 약물 조합물을 감염된 마우스에 피하투여하였다.
BLI과 이미페넴의 조합: 단일 제제로서의 이미페넴 또는 BLIs의 고정된 농도와 조합된 이미페넴의 증가된 농도를 사용하여 감염된 마우스에 피하로 투여하였다. 이 실험에서, 이미페넴은 항상 실라스타틴(cilastatin)과 함께 투여하였다.
BLI과 도리페넴의 조합: 감염된 마우스에게 피하로 투여하기 위하여, 단일 제제로서 도리페넴 또는 고정된 농도의 BLIs와 조합된 도리페넴의 증가된 농도를 사용하였다.
처리된 마우스의 생존을 감염 후 7일까지 하루에 두 번씩 관찰하였다. 효능 투여량 50(ED50)을 리드(Reed) 및 뮤엔치(Muench) 기법으로 계산하였다(Reed, L.J.; Muench, H.. "A simple method of estimating fifty percent endpoints". The American Journal of Hygiene, 1938, 27: 493-497).
호중성
백혈구 감소증(
Neutropenic
) 마우스 대퇴부 감염 모델(인간 적응된 모델)
모든 연구를 위하여 체중이 24 - 30 g인 웅성 스위스 알비노 마우스를 사용하였다. 연구 프로토콜은 오키드 연구 실험 리미티드의 학회 동물 윤리 위원회의 검토 및 승인을 받았다. 사이클로포스파미드(cyclophosphamide)의 복강 내 투여에 의하여 마우스가 호중성 백혈구 감소증이 되었다. 마우스 대퇴부로 뇌 심장 혼합 브로스 중의 로그상 배양물을 주입하였다. 이미페넴 또는 도리페넴 단독 또는 조합물을, 5.5 시간에 걸쳐 매 15분 마다 감소하는 분획된 용량으로 피하 투여하였다(Fluckiger, U. et ah. "Integration of pharmacokinetics and pharmacodynamics of Imipenem in a human-adapted mouse model'. Antimicrobial Agents and Chemother, 1991, 35(9): 1905-1910). 투여의 시작 시점에 볼루스 투여로서 화합물-1 또는 타조박탐을 피하 투여하였다. 이미페넴 연구에서 효능 종말점은 6시간이었고, 도리페넴 연구에서는 8시간이었다.
마우스 전신 감염 모델 중에서
KPC2
K.
뉴모니아
ATCC
BAA
1705에 대한 화합물-1에 의하여 회복된 피페라실린의 효능
피페라실린 단독으로는 800 mg/kg까지 효과가 없었다. 화합물-1과 1:1의 비율로 조합된 피페라실린이 50 mg/kg의 ED50을 나타내면서, 화합물-1은 피페라실린의 효능을 회복시켰다. 화합물-1 단독으로는 효과적이지 않았기 때문에, 조합에서 피페라실린의 효능은 화합물-1의 KPC2 효소 억제 활성에서 비롯한 것이었다. 그러나, 그의 피페라실린과의 1:1 비율로 조합에서 >200 : >200 mg/kg까지 효능을 나타내지 아니하면서, 임상적으로 사용되는 타조박탐은 피페라실린의 효능을 회복시킬 수가 없었다(표 10).
표 10: 화합물-1 대
타조박탐과
조합된 피페라실린의 효능 비교
마우스 전신 감염 모델 중에서
KPC2
K.
뉴모니아
ATCC
BAA
1705에 대하여, 화합물-1에 의하여 증진된
이미페넴의
효능
이미페넴은 단독으로 8.9 mg/kg의 ED50을 나타내었다. 고정된 64 mg/kg에서 화합물-1과의 조합은 2.2 mg/kg의 ED50을 나타내면서 효능의 증진을 야기하였다. 이미페넴과 동일한 투여량에서 타조박탐의 첨가는 4 mg/kg의 ED50을 야기하였다. 화합물-1에 의한 이미페넴의 효능의 현저한 증가는 KPC2 효소에 대한 그의 억제 활성에서 비롯된 것이었다(표 11).
표 11: 화합물-1 대
타조박탐과의
조합에서
이미페넴의
효능 비교
마우스 전신 감염 모델 중에서
KPC2
K.
뉴모니아
ATCC
BAA
1705에 대한, 화합물-1에 의하여 증진된
도리페넴의
효능
도리페넴 단독 및 화합물-1 또는 타조박탐과 조합된 도리페넴을 평가하였다. 화합물-1 또는 타조박탐은 20 mg/kg 및 64 mg/kg에서 시험하였다. 도레페넨 단독으로는 14.14 mg/kg의 ED50을 나타내었다. 그의 효능은 20 mg/kg에서 1.4 mg/kg의 ED50를 나타내고, 64 mg/kg에서는 1.62 mg/kg의 ED50을 나타내면서 화합물-1에 의하여 현저하게 증진되었다. 타조박탐은, 각각 타조박탐 투여량 20 및 64 mg/kg에서, 11.89 mg/kg 및 6.48 mg/kg의 ED50을 나타내면서 도리페넴의 효능을 근소하게 개선하였다(표 12).
이러한 결과는, KPC2 매개된 가수분해로부터 도리페넴을 보호하여 그 결과 도리페넴을 회복하는 결과를 나타내는, 화합물-1의 KPC2에 대한 효과적인 억제 활성을 제시한다.
표 12: 화합물-1 대
타조박탐과의
조합에서,
도리페넴
효과의 비교
호중성
백혈구 감소증(
Neutropenic
) 마우스 대퇴부 감염 모델 중에서,
KPC2
K.
뉴모니아
ATCC
BAA
1705에 대한, 화합물-1에 의하여 증진된
이미페넴의
효능
치료법의 시작 시점에 평균 초기 박테리아 로드는 1.8E+06 CFU/대퇴부이었다. 5.5 시간의 기간에 걸쳐 분획된 투여량으로서 투여된 이미페넴 140 mg/kg는 효과가 없었다: 박테리아는 치료 6시간 후에 6.8E+06 CFU/대퇴부로 성장하였다. 볼루스 투여량으로서 140 mg/kg에서 화합물-1과 이미페넴의 조합은 박테리아 로드가 2.1E+05 CFU/대퇴부로 감소하면서 효능을 회복하였다(표 13). 이러한 실험 결과는 거친 마우스 대퇴부 감염 모델 중에서 화합물-1이 억제 효능을 나타내었음을 보여주었다.
표 13: 화합물-1과의 조합에서
이미페넴의
인 비보
약효학
(대퇴부 감염 모델)
호중성
백혈구 감소증(
Neutropenic
) 마우스 대퇴부 감염 모델 중에서,
KPC2
K.
뉴모니아
ATCC
BAA
1705에 대한, 화합물-1에 의하여 증진된
도리페넴의
효능
도리페넴 단독, 화합물-1 또는 타조박탐과의 조합(두개 실험)이 평가되는 3개의 실험을 수행하였다. 도리페넴 70 mg/kg을 5.5 시간 동안에 분획된 투여량으로 투여하였다(Fliickiger, U. et al. "Integration of pharmacokinetics and pharmacodynamics of Imipenem in a human-adapted mouse model'. Antimicrobial Agents and Chemother, . 1991, 35(9): 1905-1910). 화합물-1 또는 타조박탐을 치료 초기에 볼루스 투여로서 투여하였다. 효능 종말점은 치료 시작 후 8시간이었다. 초기 박테리아 로드는 1.4E+07 - 3.1E+07 CFU/대퇴부의 범위였다. 도리페넴 70 mg/kg 단독은 박테리아 로드에 대하여 정적인 효과를 행사하였다. 도리페넴 단독으로 처리된 마우스는 5.4E+06 - 2.6E+07 CFU/대퇴부의 박테리아 로드를 나타내었다. 35 mg/kg에서 화합물-1을 도리페넴과 조합한 것은 박테리아 로드를 7.9E+05 - 1.3E+06 CFU/대퇴부로 낮추는 결과를 가져왔다. 도리페넴은 또한 2개의 실험에서 35 mg/kg의 타조박탐과 조합되었다. 타조박탐은 마우스가 1.2 E+07-1.6E+07 CFU/대퇴부의 박테리아 로드를 나타내면서, 도리페넴의 효능에 영향을 갖지 못하였다(표 14).
표 14: 화합물-1과 조합된
도리페넴의
인 비보
약효학
(대퇴부 감염 모델)
결론
이 모든 실험에서, 단일 제제로서의 β-락탐의 효능은 그들이 KPC2에 대하여 안정하지 않았기 때문에 악화되었다. 화합물-1은 KPC2의 억제제로서 β-락탐의 효능을 회복시키거나 또는 현저하게 증진시켰다.
Claims (24)
- 카르바페네마제(carbapenemases)를 생산하는 박테리아에 의한 염증을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 식 (II)로 표시되는 화합물, 그의 호변체, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, 수화물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 조합의 치료적 유효량을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물은 1종 이상의 항생제와의 조합으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 것인 약학적 조성물:
여기서:
L = C 또는 N이고;
R1은 카복실레이트 음이온 또는 -COOR4(여기서 R4는 수소, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C6-C10아릴C1-C6알킬, 메톡시벤질, 니트로벤질, 실릴, 디페닐메틸, 프록세틸(proxetil), 악세틸(axetil), 실렉세틸(cilexetil), 피복실(pivoxil), 헥세틸(hexetil), 달록세이트(daloxate) 또는 약학적으로 허용가능한 염)이며;
R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 보호된 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐을 나타낼 수 있고;
R은 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C6-C]0 아릴, C6-C10아릴C1-C6알킬, C3-C12사이클로알킬, 옥소, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬을 나타내고;
R5는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬아미노, 하이드록시, 할로겐 및 트리할로메틸이고; 그리고
m은 0, 1 또는 2이다. - 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물:
1-{[(2S,3S,5R)-2-카르복시-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-l-아자바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일]메틸}-3-메틸-lH-l,2,3-트리아졸-3-이움;
1-{[(2S,3S,5R)-2-카르복시-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일]메틸}-3-에틸-1H-l,2,3-트리아졸-3-이움;
1-{[(2S,3S,5R)-2-카르복시-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-l-아자바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일]메틸}-3-n-프로필-1H-l,2,3-트리아졸-3-이움;
1-{[(2S,3S,5R)-2-카르복시-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일]메틸}-3-알릴-1H-l,2,3-트리아졸-3-이움;
1-{[(2S,3S,5R)-2-카르복시-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일]메틸}-3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1H-l,2,3-트리아졸-3-이움 및 대응하는 산;
1-{[(2S,3S,5R)-2-카르복시-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-l-아자바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일]메틸}-3-(2-터트-부톡시-2-옥소에틸)-1H-l,2,3-트리아졸-3-이움 및 대응하는 산;
1-{[(2S,3S,5R)-2-카르복시-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일]메틸}-3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)-1H-l,2,3-트리아졸-3-이움 및 대응하는 산;
1-{[(2S,3S,5R)-2-카르복시-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일]메틸}-3-{2[(2-에톡시-2-옥소에틸)아미노]-2-옥소에틸}-1H-l,2,3-트리아졸-3-이움 및 대응하는 산;
1-{[(2S,3S,5R)-2-카르복시-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일]메틸}-3-{2-[(3-에톡시-3-옥소프로필)아미노]-2-옥소에틸}-1H-l,2,3-트리아졸-3-이움 및 대응하는 산;
1-{[(2S,3S,5R)-2-카르복시-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일]메틸}-3-(2-{[l-(에톡시카르보닐)-2-하이드록시프로필]아미노}-2-옥소에틸)-1H-l,2,3-트리아졸-3-이움 및 대응하는 산;
1-{[(2S,3S,5R)-2-카르복시-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일]메틸}-3-벤질-lH-l,2,3-트리아졸-3-이움 및 대응하는 산;
(2S,3S,5R)-3-메틸-3-(3-메틸-이미다졸-3-이움-l-일메틸)-4,4,7-트리옥소-4-티아-l-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트 및 대응하는 산; 및
(2S,3S,5R)-3-메틸-3-(4-메틸-3-메틸-이미다졸-3-이움-l-일메틸)-4,4,7-트리옥소-4-티아-l-아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트 및 대응하는 산. - 제1항에 있어서, 상기 화합물은 1-{[(2S,3S,5R)-2-카르복시-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일]메틸}-3-메틸-lH-l,2,3-트리아졸-3-이움인 것인 약학적 조성물.
- 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 박테리아는 그람 음성 박테리아로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
- 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 카르바페네마제는 KPC(Klebsiella pneumoniae carbapenemase)로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
- 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 β-락타마제 억제를 위한 유효 성분인 것인 약학적 조성물.
- 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체 적어도 1종을 더 포함하는 것인 약학적 조성물.
- 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항생제는 β-락탐 항생제인 것인 약학적 조성물.
- 제9항에 있어서, 항생제는 페니실린, 세팔로스포린, 카르바세펨(Carbacephems), 옥사세펨(Oxacephems), 카르바페넴(Carbapenems), 세파마이신(Cephamycins), 페넴(Penems), 모노박탐(Monobactams) 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
- 제10항에 있어서, 페니실린은 암디노실린(메실리남), 아목시실린(Amoxicillin), 앰피실린(Ampicillin), 아미페니실린(Amylpenicillin), 아팔실린(Apalcillin), 아스폭시실린(Aspoxicillin), 아지도실린(Azidocillin), 아즐로실린(Azlocillin), 바캄피실린(Bacampicillin), 카르베니실린(Carbenicillin), 카린다실린(Carindacillin), 클로메토실린(Clometocillin), 클로락시실린(Cloxacillin), 사이클라실린(시클라실린), 디클록사실린(Dicloxacillin), 에피실린(Epicillin), 펜베니실린(Fenbenicillin), 폴록사실린(플루클록사실린), 헤타실린(Hetacillin), 레남피실린(Lenampicillin), 메탐피실린(Metampicillin), 메티실린(Methicillin), 메즐로실린(Mezlocillin), 나프실린(Nafcillin), 옥사실린(Oxacillin), 페나메실린(Penamecillin), 페네테실린(Penethecillin), 페니실린 G(프로카인 페니실린), 페니실린 N, 페니실린 O, 페니실린 V(페녹시메틸 페니실린), 페네티실린(Phenethicillin), 피페라실린(Piperacillin), 피밤피실린(Pivampicillin), 프로피실린(Propicillin), 퀴나실린(Quinacillin), 술베니실린(Sulbenicillin), 탈람피실린(Talampicillin), 테모실린(Temocillin), 티카르실린(Ticarcillin), 피브메실리남(Pivmecillinam), 벤자틴 페니실린(Benzathine Penicillin), 벤질 페니실린, 코-아목시클라브(Co-amoxiclav) 및 레남피실린(Lenampicillin)으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
- 제10항에 있어서, 세팔로스포린은 세팔로리딘(Cephaloridin), 세프라딘(Cephradine), 세폭시틴(Cefoxitin), 세파세트릴(Cephacetril), 세피넨옥심(Cefinenoxime), 세팔로글리신(Cephaloglycin), 세포니시드(Cefonicid), 세포디짐(Cefodizime), 세프피롬(Cefpirome), 세프피라미드(Cefpiramide), 세포조프란(Cefozopran), 세포셀리스(Cefoselis), 세플루프레남(Cefluprenam), 세프피미졸(Cefpimizole), 세프클리딘(Cefclidin), 세프포독심 악세틸(Cefpodoxime axetil), 세프테람 피복실(Cefteram pivoxil), 세프카펜 피복실(Cefcapene pivoxil), 세프토비프롤(Ceftobiprole), 세프타롤린(Ceftaroline), 세포페라존(Cefoperazone), 세프퀴놈(Cefquinome), 세프티오퍼(Ceftiofur), 세포베신(Cefovecin), 세파드록실(Cefadroxil), 셀파로늄(Cefalonium), 세페핌(Cefepime), 세포탁심(Cefotaxime), 세프타지딤(Ceftazidime), 세페타메트 피복실(Cefetamet pivoxil), 세프디토렌 피복실(Cefditoren pivoxil), 세팔로리딘(Cephaloridine), 세프타지딤(Ceftazidime), 세프트리악손(Ceftriaxone), 세프부페라존(Cefbuperazone), 세팔로틴(Cephalothin), 세파졸린(Cephazolin), 세파피린(Cephapirin), 세프테졸(Ceftezole), 세파만돌(Cefamandole), 세포티암(Cefotiam), 세포티암 헥세틸(Cefotiam hexetil), 세푸록심(Cefuroxime), 세프티족심(Ceftizoxime), 세프메녹심(Cefmenoxime), 세푸조남(Cefuzonam), 세프설로딘(Cefsulodin), 세프메타졸(Cefmetazole), 세프미녹스(Cefminox), 세팔렉신(Cephalexin), 세프라딘(Cefradine), 세파클로어(Cefaclor), 세파드록실(Cefadroxil), 세팔로늄(Cefalonium), 세프프로질(Cefprozil), 세푸록심 악세틸(Cefuroxime axetil), 세픽심(Cefixime), 세프로독심 프록세틸(Cefpodoxime proxetil), 세프티부텐(Ceftibuten), CXA-101(FR264205) 및 세프디니르(Cefdinir)로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
- 제10항에 있어서, 카르바페넴은 메로페넴(Meropenem), 에르타페넴(Ertapenem), 도리페넴(Doripenem), 비아페넴(Biapenem), 파니페넴(Panipenem), 리티페넴(Ritipenem), 테비페넴(Tebipenem), 토모페넴(Tomopenem), 술로페넴(Sulopenem), 라주페넴(Razupenem), 이미페넴(Imipenem), ME 1036 및 SM216601로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
- 제10항에 있어서, 모노박탐은 아즈트레오남(Aztreonam), 카루모남(Carumonam), 티게모남(Tigemonam), BAL19764 및 BAL30072로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
- 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항생제는 이미페넴(Imipenem), 파로페넴(Faropenem), 도리페넴(Doripenem), 메로페넴(Meropenem), 에르타페넴(Ertapenem), 아즈트레오남(Aztreonam), 세페핌(Cefepime), 세포탁심(Cefotaxime), 세프타지딤(Ceftazidime), 세프토비프롤(Ceftobiprole), 세프퀴놈(Cefquinome), 세프티오퍼(Ceftiofur), 세파드록실(Cefadroxil) 및 세팔로늄(Cefalonium)으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
- 카르바페네마제의 탐지를 위한 진단 시약으로서 사용하기 위한 식 (II)의 화합물을 포함하는 조성물:
여기서:
L = C 또는 N이고;
R1은 카복실레이트 음이온 또는 -COOR4(여기서 R4는 수소, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C6-C10아릴C1-C6알킬, 메톡시벤질, 니트로벤질, 실릴, 디페닐메틸, 프록세틸(proxetil), 악세틸(axetil), 실렉세틸(cilexetil), 피복실(pivoxil), 헥세틸(hexetil), 달록세이트(daloxate) 또는 약학적으로 허용가능한 염)이며;
R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 보호된 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐을 나타낼 수 있고;
R은 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C6-C]0 아릴, C6-C10아릴C1-C6알킬, C3-C12사이클로알킬, 옥소, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬을 나타내고;
R5는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬아미노, 하이드록시, 할로겐 및 트리할로메틸이고; 그리고
m은 0, 1 또는 2이다. - 삭제
- 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 대상체는 박테리아 감염 환자, 수술 전 환자, 수술 후 환자, 중환자실 환자, 병원 감염 환자, 공동체에서 감염된 환자 및 수의학 환자로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
- 제8항에 있어서, 항생제는 페니실린(Penicillins), 세팔로스포린(Cephalosporins), 페넴(Penems), 카르바세펨(Carbacephem), 카르바페넴(Carbapenems), 옥사세펨(Oxacephem), 모노박탐(Monobactams), 아미노글리코사이드(Aminoglycosides), 박테리오신(Bacteriocins), 퀴놀론(Quinolones), 술폰아미드(Sulfonamides), 마크로라이드(Macrolides), 테트라사이클린(Tetracyclines), 글리실사이클린(Glycylcyclines), 옥사졸리디논(Oxazolidinones), 리포펩타이드(Lipopeptides), 폴리펩타이드(Polypeptides), 리파마이신(Rifamycins), 클로람페니콜(Chloramphenicol), 폴리엔 항균제(Polyene antifungals) 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
- 카르바페네마제(carbapenemases)를 생산하는 박테리아에 의한 염증을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 식 (II)로 표시되는 화합물, 그의 호변체, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, 수화물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 조합의 치료적 유효량을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물은 항생제와 별도로 투여되는 것인 약학적 조성물:
여기서:
L = C 또는 N이고;
R1은 카복실레이트 음이온 또는 -COOR4(여기서 R4는 수소, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C6-C10아릴C1-C6알킬, 메톡시벤질, 니트로벤질, 실릴, 디페닐메틸, 프록세틸(proxetil), 악세틸(axetil), 실렉세틸(cilexetil), 피복실(pivoxil), 헥세틸(hexetil), 달록세이트(daloxate) 또는 약학적으로 허용가능한 염)이며;
R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 보호된 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐을 나타낼 수 있고;
R은 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C6-C]0 아릴, C6-C10아릴C1-C6알킬, C3-C12사이클로알킬, 옥소, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬을 나타내고;
R5는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬아미노, 하이드록시, 할로겐 및 트리할로메틸이고; 그리고
m은 0, 1 또는 2이다. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN3555CH2010 | 2010-11-25 | ||
IN3555/CHE/2010 | 2010-11-25 | ||
IN3096/CHE/2011 | 2011-09-09 | ||
IN3096CH2011 | 2011-09-09 | ||
PCT/IN2011/000813 WO2012070071A1 (en) | 2010-11-25 | 2011-11-25 | Compounds and their use |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20140052927A KR20140052927A (ko) | 2014-05-07 |
KR101933084B1 true KR101933084B1 (ko) | 2018-12-28 |
Family
ID=45757037
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020137016558A KR101933084B1 (ko) | 2010-11-25 | 2011-11-25 | 화합물 및 그의 용도 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10201532B2 (ko) |
EP (1) | EP2642992B1 (ko) |
JP (1) | JP5961177B2 (ko) |
KR (1) | KR101933084B1 (ko) |
CN (2) | CN107260729B (ko) |
AP (1) | AP2013006947A0 (ko) |
AU (1) | AU2011333305B2 (ko) |
BR (1) | BR112013012735B1 (ko) |
CA (1) | CA2818100C (ko) |
CL (1) | CL2013001482A1 (ko) |
CO (1) | CO6781486A2 (ko) |
CR (1) | CR20130306A (ko) |
DK (1) | DK2642992T3 (ko) |
EA (1) | EA030662B1 (ko) |
EC (1) | ECSP13012716A (ko) |
ES (1) | ES2859639T3 (ko) |
HU (1) | HUE053623T2 (ko) |
IL (1) | IL226538A (ko) |
MA (1) | MA34760B1 (ko) |
MX (1) | MX353447B (ko) |
MY (1) | MY170435A (ko) |
NZ (1) | NZ610247A (ko) |
PE (1) | PE20140716A1 (ko) |
SG (1) | SG190877A1 (ko) |
SV (1) | SV2013004451A (ko) |
UA (1) | UA115966C2 (ko) |
WO (1) | WO2012070071A1 (ko) |
ZA (1) | ZA201303773B (ko) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2993900B1 (fr) * | 2012-07-27 | 2016-03-25 | Biomerieux Sa | Procede de detection de bacteries productrices de carbapenemases de type oxa-48 |
TW201922795A (zh) * | 2012-09-10 | 2019-06-16 | 愛爾蘭商尼歐托普生物科學公司 | 抗mcam抗體及相關使用方法 |
US20140128364A1 (en) * | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Rempex Pharmaceuticals | Therapeutic uses of tigemonam and carumonam |
GB201319776D0 (en) * | 2013-11-08 | 2013-12-25 | Allecra Therapeutics Sas | Compound |
GB201408649D0 (en) * | 2014-05-15 | 2014-07-02 | Allecra Therapeutics Sas | Method |
JP2016010399A (ja) * | 2014-06-03 | 2016-01-21 | 日水製薬株式会社 | カルバペネマーゼ産生耐性菌検出用組成物 |
FR3024465B1 (fr) * | 2014-07-30 | 2018-03-23 | Biomerieux | Caracterisation de micro-organismes par maldi-tof |
EP3372587A1 (en) * | 2017-03-09 | 2018-09-12 | Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | 3-imidazolines as carbapenemases inhibitors |
SI25892A (sl) * | 2019-09-05 | 2021-03-31 | Gorenje Gospodinjski Aparati, D.O.O. | Pralni stroj, ki se polni s sprednje strani, z električnim svetlobnim telesom |
WO2021048613A2 (en) * | 2019-09-11 | 2021-03-18 | Tennor Therapeutics Limited | Penam derivatives for treating bacterial infections |
CN110840897B (zh) * | 2019-11-28 | 2023-08-08 | 河北旺发生物科技有限公司 | 金属β-内酰胺酶抑制剂 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080015156A1 (en) | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Novel 2-substituted methyl penam derivatives |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59118790A (ja) * | 1982-12-24 | 1984-07-09 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | ペニシリン誘導体 |
US4562073A (en) | 1982-12-24 | 1985-12-31 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | Penicillin derivatives |
JPS60215688A (ja) * | 1984-04-09 | 1985-10-29 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | ペニシリン誘導体 |
JP2599595B2 (ja) * | 1987-06-26 | 1997-04-09 | 大鵬薬品工業株式会社 | 2β−置換メチルペニシラン酸誘導体、その塩及びエステル |
US4891369A (en) | 1986-12-03 | 1990-01-02 | Taiho Pharmaceutical Company, Limited | 2β-Substituted-methylpenicillanic acid derivatives, and salts and esters thereof |
JP2648750B2 (ja) * | 1988-03-02 | 1997-09-03 | 大塚化学株式会社 | β−ラクタム誘導体の製造方法 |
DK1468697T3 (da) | 2003-04-14 | 2008-04-14 | Wyeth Corp | Sammensætninger indeholdende piperacillin og tazobactam, der er anvendelige til injektion |
BRPI0516583A (pt) | 2004-10-14 | 2008-09-16 | Wyeth Corp | composição farmacêutica e método de tratamento de uma infecção bacteriana |
FR2936951B1 (fr) | 2008-10-10 | 2010-12-03 | Novexel | Nouvelles combinaisons de composes heterocycliques azotes antibacteriens avec d'autres composes antibacteriens et leur utilisation comme medicaments |
-
2011
- 2011-11-25 CA CA2818100A patent/CA2818100C/en active Active
- 2011-11-25 AU AU2011333305A patent/AU2011333305B2/en active Active
- 2011-11-25 NZ NZ610247A patent/NZ610247A/en unknown
- 2011-11-25 HU HUE11820847A patent/HUE053623T2/hu unknown
- 2011-11-25 UA UAA201307116A patent/UA115966C2/uk unknown
- 2011-11-25 SG SG2013040134A patent/SG190877A1/en unknown
- 2011-11-25 MY MYPI2013001887A patent/MY170435A/en unknown
- 2011-11-25 CN CN201710337816.7A patent/CN107260729B/zh active Active
- 2011-11-25 WO PCT/IN2011/000813 patent/WO2012070071A1/en active Application Filing
- 2011-11-25 AP AP2013006947A patent/AP2013006947A0/xx unknown
- 2011-11-25 US US13/989,600 patent/US10201532B2/en active Active
- 2011-11-25 MX MX2013005907A patent/MX353447B/es active IP Right Grant
- 2011-11-25 KR KR1020137016558A patent/KR101933084B1/ko active IP Right Grant
- 2011-11-25 ES ES11820847T patent/ES2859639T3/es active Active
- 2011-11-25 EA EA201300617A patent/EA030662B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-11-25 BR BR112013012735-0A patent/BR112013012735B1/pt active IP Right Grant
- 2011-11-25 CN CN201180056747.3A patent/CN103347515B/zh active Active
- 2011-11-25 PE PE2013001276A patent/PE20140716A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-11-25 EP EP11820847.9A patent/EP2642992B1/en active Active
- 2011-11-25 JP JP2013540491A patent/JP5961177B2/ja active Active
- 2011-11-25 DK DK11820847.9T patent/DK2642992T3/da active
-
2013
- 2013-05-06 SV SV2013004451A patent/SV2013004451A/es unknown
- 2013-05-23 IL IL226538A patent/IL226538A/en active IP Right Grant
- 2013-05-23 ZA ZA2013/03773A patent/ZA201303773B/en unknown
- 2013-05-24 CL CL2013001482A patent/CL2013001482A1/es unknown
- 2013-06-20 CR CR20130306A patent/CR20130306A/es unknown
- 2013-06-24 EC ECSP13012716 patent/ECSP13012716A/es unknown
- 2013-06-24 MA MA36039A patent/MA34760B1/fr unknown
- 2013-06-25 CO CO13149826A patent/CO6781486A2/es not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080015156A1 (en) | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Novel 2-substituted methyl penam derivatives |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101933084B1 (ko) | 화합물 및 그의 용도 | |
US9090616B2 (en) | Nitrogen containing compounds and their use | |
EP2046802B1 (en) | 2-substituted methyl penam derivatives | |
TW201343645A (zh) | 1,3,4-□二唑及1,3,4-噻二唑β-內醯胺酶抑制劑 | |
CN104334555A (zh) | 异噁唑β-内酰胺酶抑制剂 | |
EP3055311B1 (en) | Nitrogen containing compounds and their use | |
EP3795149A1 (en) | Inhibitor & x3b2;-lactamase | |
OA16437A (en) | Compounds and their use. | |
KR20160003344A (ko) | 질소 함유 화합물 및 이의 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
N231 | Notification of change of applicant | ||
A201 | Request for examination | ||
AMND | Amendment | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
AMND | Amendment | ||
X701 | Decision to grant (after re-examination) |