ES2859639T3 - Compuestos y su uso - Google Patents

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Palanisamy Senthilkumar Udayampalayam
Maneesh Paul-Satyaseela
Shridhar Narayanan
Gopalan Balasubramanian
Aravind Appu
Senthilnathan Manickam
Hariharan Periasamy
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Allecra Therapeutics GmbH
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (II), sus formas tautoméricas, estereoisómeros, polimorfos, solvatos, hidratos, sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento y/o prevención de infección provocada por bacterias productoras de carbapenemasas que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (II), en combinación con un antibiótico adecuado a un sujeto en necesidad del mismo; sus formas tautoméricas, estereoisómeros, polimorfos, solvatos, hidratos, sales y ésteres farmacéuticamente aceptables; en la que: L = C o N; R1 representa anión de carboxilato o -COOR4 en el que R4 representa hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo C6-C10, arilo C6- C10alquilo C1-C6, metoxibencilo, nitrobencilo, sililo, difenilmetilo, proxetilo, axetilo, cilexetilo, pivoxilo, hexetilo, daloxato o una sal farmacéuticamente aceptable; R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y representan independientemente hidrógeno, halógeno, amino, amino protegido, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6; R representa alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6, arilo C6-C10, arilo C6-C10 alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C12, oxo, heterociclilo y heterocicliloalquilo; R5 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilamino C1-C6, hidroxilo, halógeno y trihalometilo; y m es 0, 1 o 2.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos y su uso
Campo
En el presente documento se describe el uso de compuestos de p-lactama como inhibidor de p-lactamasa, sus análogos, derivados, formas tautoméricas, estereoisómeros, polimorfos, solvatos, sales, ésteres, profármacos y metabolitos farmacéuticamente aceptables de los mismos, para el tratamiento de infecciones bacterianas en combinación con antibióticos adecuados. Se describen las composiciones farmacéuticas de estos compuestos para el tratamiento de infecciones bacterianas. Los compuestos descritos en este documento se utilizan como reactivos de diagnóstico para la detección de p-lactamasas.
Antecedentes
Los antibióticos de tipo p-lactama, a saber, penicilinas, cefalosporinas, carbapenemes, monobactamas, son antibióticos de uso frecuente. Se sabe que las p-lactamasas producidas por microorganismos hidrolizan el anillo de plactama desactivando de esta manera la actividad antibiótica. Para inhibir las p-lactamasas, se administran inhibidores de p-lactamasas en combinación con antibióticos. Estos inhibidores funcionan al unirse a las enzimas de p-lactamasa de manera más eficaz que el propio antibiótico de p-lactama. Esta combinación ayuda al antibiótico a ejercer su efecto antibiótico sin ser degradado por las enzimas p-lactamasas. Por ejemplo, existen en el mercado varias combinaciones de antibiótico/inhibidor de p-lactamasa, Ampicilina/Sulbactama, Amoxicilina/Clavulanato, Ticarcilina/Clavulanato, Piperacilina/Tazobactam, etc. Estos antibióticos de combinación de inhibidor de p-lactama/p-lactamasa se utilizan para el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias productoras de p-lactamasas, excepto especialmente carbapenemasas y p-lactamasas resistentes a inhibidores en la comunidad y en el ámbito hospitalario.
Un problema creciente por el uso generalizado de antimicrobianos, especialmente antibióticos de p-lactamas, es el desarrollo de resistencia a los antimicrobianos. Una causa principal de resistencia a los antibióticos se debe a las plactamasas (por ejemplo, carbapenemasas, cefalosporinasas, penicilinasas, ESBL, p-lactamasas resistentes a inhibidores, etc.). Entre muchas p-lactamasas conocidas, se han identificado recientemente las carbapenemasas (por ejemplo, KPC, Sme, NMC-A, IMI, etc.), que son capaces de hidrolizar todas las clases de antibióticos p-lactamas (Drawz, S.M. and Bonomo, R.A. Clin. Microbiol. Rev. 2010, 23(1), 160-201). Estas enzimas son conocidas por su función en la resistencia a múltiples fármacos (MDR). En vista de la apremiante necesidad de desarrollar un inhibidor de p-lactamasa (BLI) eficaz contra las p-lactamasas en evolución, nuestros esfuerzos de investigación para identificar posibles BLI dieron como resultado el compuesto de fórmula (I).
Para abordar la necesidad de un método de diagnóstico adecuado para la detección específica de p-lactamasas, se identificó el método de diagnóstico utilizando los compuestos de fórmula (I).
Entre muchos inhibidores de p-lactamasa que se conocen en la bibliografía, los compuestos de fórmula (A) se divulgan en el documento US 4,562,073,
Figure imgf000002_0001
en la que R1 es hidrógeno o trialquilsililo; R2 es hidrógeno, trialquilsililo o COOR2 ' en el que R2 ' es hidrógeno, C1-18 alquilo, alcoximetilo C2-7, alquilcarboniloximetilo C3-8, Alquilcarboniloxietilo C4-9, (cicloalquilo C5-7)carboniloximetilo, bencilcarboniloxialquilo C9-14, alcoxicarbonilmetilo C3-8, alcoxicarboniletilo C4-9, ftalidilo, crotonolactona-4-ilo, gammabutirolactona- 4-ilo, alquilo C1-6 halogenado susituido con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi C1-6 o bencilo no sustituido o sustituido con nitro, benzhdrilo, tetrahidropiranilo, dimetilaminoetilo, dimetilclorosililo, triclorosililo, (alquilo C1-6 5-sustituido o fenilo o no sustituido-2-oxo-1,3-dioxoden-4-il)metilo, benzoiloxialquilo C8 -13o grupo para formar una sal farmacéuticamente aceptable; y R3 tiene el mismo significado como R2 ' anteriormente.
Nuestra patente, US 7,687,488 B2 (equivalente indio EN 1217CHE2006) divulga compuestos de fórmula (B). Se demostró que estos compuestos potencian la actividad de los antibióticos.
Figure imgf000002_0002
en la que A = C o N; Het es un anillo heterocíclico de tres a siete miembros; R1 representa anión de carboxilato o -COOR4 en el que R4 representa hidrógeno, grupo protector de ácido carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable; R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y representan independientemente hidrógeno, halógeno, amino, amino protegido o opcionalmente alquilo, alquenilo, alquinilo sustituido y similares; R se representa por grupos alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, oxo, heterociclilo, heterocicliloalquilo.
Existe una necesidad generalizada de inhibidores de p-lactamasa que sean capaces de inhibir las enzimas de plactamasa, en particular, las carbapenemasas que producen bacterias resistentes a múltiples fármacos. Además, subsiste la necesidad médica insatisfecha de fármacos de combinación en antibióticos, específicamente antibióticos de inhibidores de p-lactama y p-lactamasa que superen la resistencia bacteriana.
Objetivos
La invención se define por las reivindicaciones adjuntas. Uno de los objetivos de la presente es utilizar los compuestos de p-lactama de fórmula (I) como inhibidor de p-lactamasa en combinación con antibióticos adecuados para tratar la infección provocada por bacterias productoras de p-lactamasas como carbapenemasas, cefalosporinasas, penicilinasas, ESBL, p-lactamasas resistentes a inhibidores, ESBL y similares.
Otro objetivo en el presente documento es proporcionar una composición farmacéutica con los compuestos de la fórmula (I) en combinación con antibiótico adecuados.
Aún otro objetivo más en este documento es proporcionar un método para tratar o prevenir una infección bacteriana en un anfitrión, normalmente un animal y más normalmente un humano, que incluye administrar al anfitrión una cantidad terapéutica del compuesto de fórmula (I) o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable junto con antibióticos de p-lactamas.
Otro objetivo del presente documento es proporcionar un reactivo de diagnóstico para la detección de p-lactamasas. Dichas p-lactamasas pertenecen a las familias de enterobacterias productoras de KPC (por ejemplo, KPC-2, KPC-3) y ESBL (por ejemplo, SHV18).
Un objetivo más en el presente documento es restaurar/potenciar la actividad de los antibióticos, especialmente los antibióticos de p-lactamas tales como Penicilinas, Cefalosporinas, Carbacefem, Oxacefem, Carbapenemes, Peneme, Cefamicinas, Penemenes y Monobactamas hacia carbapenemasas y ESBL combinándolos con el compuesto de fórmula (I).
Por lo tanto, un objeto de la presente divulgación es proporcionar un compuesto para inhibir la p-lactamasa; y/o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto; y/o un método mejorado para inhibir la p-lactamasa en una célula; y/o un método mejorado para el tratamiento y/o prevención de una afección mediada por p-lactamasa; y/o un método mejorado para el tratamiento y/o prevención de una infección bacteriana junto con un antibiótico de plactama; y/o restaurar/potenciar la actividad de los antibióticos; o al menos para ofrecer al público una opción útil.
Resumen
En el presente documento se describe un método o uso del compuesto de la fórmula (I), sus derivados, análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, polimorfos, solvatos, composiciones farmacéuticamente aceptables, metabolitos, profármacos, sales y ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos;
Figure imgf000003_0001
En particular, en el presente documento se proporciona el compuesto de la fórmula (I), sus derivados, análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, polimorfos, solvatos, metabolitos, profármacos, hidratos, sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, para uso en la inhibición de p-lactamasas que comprenden carbapenemasas, cefalosporinasas, penicilinasas, ESBL, lactamasas resistentes a inhibidor, producidas por bacterias; potenciar/restaurar la actividad de antibióticos, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (I), a un sujeto en necesidad del mismo;
en el que
A = C oN ;
Het representa anillo heterocíclico de tres a siete miembros sustituido o no sustituido; R1 representa anión de carboxilato o -COOR4; en el que R4 representa hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo Ce-Cío, arilo C6-Cioalquilo C1-C6 metoxibencilo, nitrobencilo, sililo, difenilmetilo, proxetilo, axetilo, cilexetilo, pivoxilo, hexetilo, daloxato o una sal farmacéuticamente aceptable; R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y representan independientemente hidrógeno, halógeno, amino, amino protegido seleccionado del grupo que consiste en tritilamino, acilamino tal como fenilacetilamino, fenoxiacetilamino y benzoilamino o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 ;
R representa grupos alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6, arilo C6-C10, arilo C6-C10alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C12, oxo, heterociclilo y heterocicliloalquilo. cuando se sustituyen los grupos R, R2 y R3, los sustituyentes que pueden ser uno o más se seleccionan de alquilo inferior (alquilo C1-C4 tal como metilo, etilo, propilo y isopropilo); alcoxi inferior (alcoxi C1-C4 tal como metoxi, etoxi y propoxi); alquiltio inferior (alquiltio C1-C4 tal como metiltio y etiltio); alquilamino inferior (alquilamino C1-C4 tal como metilamino, etilamino y propilamino); ciclo(inferior)alquilo (cicloalquilo C5-C6 tal como ciclopentilo y ciclohexilo); ciclo(inferior)alquenilo (cicloalquenilo C5-C6 tal como ciclohexenilo y ciclohexadienilo); hidroxi; halógeno (cloro, bromo, fluoro y yodo); amino; amino protegido; ciano; nitro; carbamoilo; -CONH alquilo C1-C4-COO-alquilo C1-C4; carboxi; carboxi protegido; -COO-alquilo C1-C4 ; -CO-heterociclilo; sulfonilo; sulfamoilo; imino; oxo; amino(inferior)alquilo tal como aminometilo, aminoetilo y aminopropilo; halo(inferior)alquilo tal como trifluorometilo (-CF3), fluorometilo, fluoroetilo, bromometilo y difluorometilo; ácido carboxílico y derivados de ácido carboxílico tales como ácido hidroxámico, éster y amida. Los sustituyentes preferidos son alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4 , alquilamino C1-C4, hidroxilo, halógeno y trihalometilo. Los sustituyentes opcionalmente se sustituyen adicionalmente con alcoxicarbonilo C1-C4alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4 ; alquilo C1-C4 , arilo C6-C10, heterociclilo y ésteres.
En un aspecto, en el presente documento se proporcionan compuestos de la fórmula (II), sus formas tautoméricas, estereoisómeros, polimorfos, solvatos, hidratos, sales y ésteres farmacéuticamente aceptables para uso en la inhibición de carbapenemasas producidas por bacterias que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (II) en combinación con un antibiótico adecuado a un sujeto en necesidad del mismo;
Figure imgf000004_0001
en el que
L, R, R1, R2, R3, R5 y m son como se define en la reivindicación 1.
En aún otro aspecto, en el presente documento se proporciona el compuesto de la fórmula (II) para uso en el tratamiento de infecciones provocadas por carbapenemasas expresadas por bacterias Gram-negativas.
En aún otro aspecto, en el presente documento se proporciona el compuesto para uso, en el que las bacterias se seleccionan de Klebsiella pneumoniae y E. coli.
En aún otro aspecto, en el presente documento se proporciona el compuesto para uso, en el que las carbapenemasas se seleccionan de KPC-2 y KPC-3.
Otro aspecto en el presente documento incluye la detección de carbapenemasas expresadas por Enterobacteriaceae y no Enterobacteriaceae.
Aún otro aspecto en el presente documento incluye el uso del compuesto de la fórmula (II) como un reactivo de diagnóstico para la detección de carbapenemasas. Dichas carbapenemasas pueden pertenecer a las familias de KPC-2, KPC-3.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la fórmula (II), como un ingrediente activo para tratar o prevenir infecciones provocadas por bacterias productoras de carbapenemasas.
En otra realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (II), como un ingrediente activo para tratar o prevenir infecciones provocadas por bacterias productoras de carbapenemasas junto con
b. uno o más antibióticos y
c. uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
En aún otra realización, los antibióticos se seleccionan de antibióticos de p-lactama.
En aún otra realización, el compuesto de la fórmula (II) se selecciona de (2S,3S, 5R)-3-Metil-3-(3-metilimidazol- 3-io-1-ilmetil)-4,4,7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato y (2S,3S,5R)-3-Metil-3-(4- metil-3-metil-imidazol3-io-1-ilmetil)-4,4,7-trioxo-4-tia-1-aza-bicido[3.2.0]heptano-2-carboxilato, sus formas tautoméricas, estereoisómeros, polimorfos, solvatos, sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
En aún otro aspecto el compuesto de la fórmula (II) se selecciona de (2S,3S,5R)-3-Metil-3-(3-metil-imidazol- 3-io-1 -ilmetil)-4,4,7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato; (2S,3S,5R)-3-Metil-3-(4-metil-3- metil-imidazol-3-io-1-ilmetil)-4,4,7-trioxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato y sus formas tautoméricas, estereoisómeros, polimorfos, solvatos, sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
Breve descripción de la figura:
Figura 1: Prueba de sinergia de disco doble para detección de P-lactamasas de KPC
Descripción detallada
Figure imgf000005_0001
sus derivados, análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, polimorfos, solvatos, sus composiciones farmacéuticamente aceptables, sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, para uso en la inhibición de carbapenemasas producidas por bacterias; potenciar/restaurar la actividad de antibióticos, en la que:
Het es un anillo heterocíclico de tres a siete miembros que puede tener sustituyente o sustituyentes adecuados, y grupo heterocíclico preferible tal como pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperidinilo, furanilo, tiofenilo, pirrolidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, tiazolilo, piridazinilo, tetrazolilo (por ejemplo 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), imidazolidinilo, triazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,2,5-tiadiazolilo.
Los grupos heterocíclicos definidos opcionalmente se pueden sustituir con uno o más sustituyentes, sustituyentes adecuados tales como: alquilo inferior (alquilo C1-C4 tal como metilo, etilo y propilo); alcoxi inferior (alcoxi C1-C4 tal como metoxi, etoxi y propoxi); alquiltio inferior (alquiltio C1-C4 tal como metiltio y etiltio); alquilamino inferior (alquilamino C1-C4 tal como metilamino, etilamino y propilamino); ciclo(inferior)alquilo (cicloalquilo C5-C6 tal como ciclopentilo y ciclohexilo); ciclo(inferior)alquenilo (cicloalquenilo C5-C6 tal como ciclohexenilo y ciclohexadienilo); hidroxilo; halógeno (cloro, bromo, fluoro y yodo); amino; amino protegido; ciano; nitro; carboxi; carboxi protegido; sulfamoilo; imino; oxo; amino(inferior)alquilo (aminometilo, aminoetilo y aminopropilo); halógeno y trihalometilo (-CF3). Los sustituyentes preferidos son alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4 , alquilamino C1-C4 , hidroxilo, halógeno y trihalometilo. Los sustituyentes son opcionalmente sustituidos.
Normalmente, la fracción Het no está sustituida o lleva uno o más sustituyentes como se definió anteriormente.
Preferiblemente, Het representa un anillo heterocíclico de cinco a seis miembros que comprende uno o dos heteroátomos, que incluyen el nitrógeno cuaternizado. Más preferiblemente, Het se selecciona de pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, triazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperidinilo, furanilo, tiofenilo, pirrolidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, tiazolilo, piridazinilo, pirrolidinilo e imidazolidinilo.
Preferiblemente, Het es un anillo aromático.
Más preferiblemente, Het representa un anillo heterocíclico de cinco miembros;
R1 representa anión de carboxilato o -COOR4 en el que R4 representa hidrógeno, alquilo Ce, arilo C6-C10, arilo C6-C10alquilo C1-C6 , metoxibencilo, nitrobencilo, sililo, difenilmetilo, proxetilo, axetilo, cilexetilo, pivoxilo, hexetilo, daloxato o una sal farmacéuticamente aceptable;
R2 y R3 independientemente representan hidrógeno, halógeno, amino, amino protegido tal como tritilamino, acilamino tal como fenilacetilamino, fenoxiacetilamino y benzoilamino; alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido; Preferiblemente R se selecciona de -(CH2)n-CH3, -(CH2)nCeH5, -(CH2)n-CH=CH2 , -CH2-C0 NH2 , -CH2-COO-(alquilo C1-C4) que comprende -CH2COOBut, -(CH2)nCO-heterociclilo, -CH2-CONH-(CH2)n-COOEt, donde n es un número entero que varía desde 0 hasta 5.
Más preferiblemente, R es -(CH2V C H 3, -(CH2)nCeH5 , -(CH2)n-CH=CH2 , -CH2-CONH2 o -CH2COOBut.
Como se utiliza en el presente documento, un grupo o fracción alquilo C1-C6 es un grupo o fracción alquilo lineal o ramificado que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Normalmente, un grupo o fracción alquilo C1-C6 es un grupo o fracción alquilo C1-C4. Un grupo o fracción alquilo C1-C4 es un grupo o fracción alquilo lineal o ramificado que contiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos y fracciones alquilo C1-C6 incluyen, sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, 3-metil-butilo, pentiloy hexilo. Ejemplos de grupos y fracciones alquilo C1-C4 incluyen, sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo y t-butilo. Para evitar dudas, cuando dos fracciones alquilo están presentes en un grupo, las fracciones alquilo pueden ser iguales o diferentes, que pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes.
El término “alquenilo C2-C6” se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene un doble enlace carbono-carbono y que puede ser de cadena lineal o ramificada que tiene aproximadamente 2 a 6 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Los grupos alquenilo preferidos incluyen, sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 2-metil-1-propenilo, 1 -butenilo y 2-butenilo.
Como se utiliza en el presente documento, un grupo o fracción arilo C6-C10 es normalmente fenilo o naftilo. Se prefiere fenilo.
El término “arilo C6-C10-alquilo C1-C6” se refiere a un grupo arilo unido directamente a un grupo alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Los grupos arilalquilo preferidos incluyen, sin limitación, -CH2C6H5 , -C2H4C6H5,-CH(CH3)C6H5 y similares.
Como se utiliza en el presente documento, el término “heterociclilo” se refiere a un grupo o fracción heterociclilo de 5 a 10 miembros que es un anillo carbocíclico C5-C10 monocíclico no aromático, saturado o insaturado en el que uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 o 4 de los átomos de carbono se reemplazan con heteroátomos seleccionados entre N, O, S, S(O) y S(O)2. Normalmente, es un anillo de 5 a 6 miembros. Los grupos y fracciones heterociclilo adecuados incluyen grupos o fracciones pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, S-oxotiomorfolinilo, S,S-dioxo-tiomorfolinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxolilo y pirazolinilo. Se prefieren los grupos y fracciones pirazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, pirazolidinilo, morfolinilo e imidazolidinilo.
El término “heterociclilalquilo” se refiere a un grupo heterociclilo unido directamente a un grupo alquilo, que puede estar sustituido o no sustituido.
El término “cicloalquilo C3-C12” se refiere a un sistema de anillo mono o policíclico no aromático de aproximadamente 3 a 12 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo y perhidronaftilo.
El término “análogo” incluye un compuesto, que se diferencia de la estructura original en uno o más átomos de C, N, O o S. Por lo tanto, un compuesto en el que uno de los átomos de N en la estructura original se reemplaza por un átomo de S es un análogo del primero.
El término “derivado” se refiere a un compuesto obtenido a partir de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), un análogo, forma tautomérica, estereoisómero, polimorfo, hidrato, sal farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, mediante un simple proceso químico que convierte uno o más grupos funcionales, tales como, por oxidación, hidrogenación, alquilación, esterificación, halogenación y similares.
El término “estereoisómero” incluye isómeros que difieren entre sí en la forma en que los átomos están dispuestos en el espacio, pero cuyas fórmulas y estructuras químicas son por lo demás idénticas. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereoisómeros.
El término “tautómeros” incluye formas isoméricas fácilmente interconvertibles de un compuesto en equilibrio. La tautomería de cetoenol es un ejemplo.
El término “polimorfos” incluye formas cristalográficamente distintas de compuestos con estructuras químicamente idénticas.
El término “solvatos farmacéuticamente aceptables” incluye combinaciones de moléculas de solvente con moléculas o iones del compuesto soluto.
Los compuestos representativos (1-13) que exhiben propiedades inhibidoras de la p-lactamasa incluyen, pero no se limitan a: 12345
1. 1-1[(2S,3S,5R)-2-Carboxi-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]metil}-3-metil-1H-1,2,3-triazol-3-io; 2. 1-{[(2S,3S,5R)-2-Carboxi-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]metil}-3-etil-1H-1,2,3-triazol- 3-io; 3. 1-{[(2S,3S,5R)-2-Carboxi-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]metil}-3-n-propil-1H- 1,2,3-triazol-3-io;
4. 1-{[(2S,3S,5R)-2-Carboxi-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]metil}-3-alil-1H-1,2,3-triazol- 3-io; 5. 1-{[(2S,3S,5R)-2-Carboxi-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]metil}-3-(2-amino-2-oxoetil)- 1H-1,2,3-triazol-3-io y el ácido correspondiente;
6. 1-{[(2S,3S,5R)-2-Carboxi-3-metil-4,4,7-tnoxo-4-tia-1-azabidclo[3.2.0]hept-3-il]metil}-3-(2-t-butoxi-2-oxoetil)-1H-1,2,3-triazol-3-io y el ácido correspondiente;
7. 1-{[(2S,3S,5R)-2-Carboxi-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1-azabicido[3.2.0]hept-3-il]metil}-3-(2-morfolin-4-il- 2-oxoetil)-1H-1,2,3-triazol-3-io y el ácido correspondiente;
8. 1-{[(2S,3S,5R)-2-Carboxi-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]metil}-3-{2[(2-etoxi-2-oxoetil)amino]-2-oxoetil}-1H-1,2,3-triazol-3-io y el ácido correspondiente;
9. 1-{[(2S,3S,5R)-2-Carboxi-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]metil}-3-{2-[(3-etoxi-3-oxopropil)amino]-2-oxoetil)-1H-1,2,3-triazol-3-io y el ácido correspondiente;
10. 1-{[(2S,3S,5R)-2-Carboxi-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]metil}-3-(2-{[1-(etoxicarbonil)- 2-hidroxipropil]amino}-2-oxoetil)-1H-1,2,3-triazol-3-io y el ácido correspondiente;
11. 1-{[(2S,3S,5R)-2-Carboxi-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]metil}-3-bencil-1H-1,2,3- triazol-3-io y el ácido correspondiente;
12. (2S,3S,5R)-3-Metil-3-(3-metil-imidazol-3-io-1-ilmetil)-4,4,7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2- carboxilato y el ácido correspondiente; y
13. (2S,3S,5R)-3-Metil-3-(4-metil-3-metil-imidazol-3-io-1-ilmetil)-4,4,7-trioxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato y el ácido correspondiente.
Estos compuestos (1 a 11) se prepararon siguiendo los procedimientos proporcionados en el documento US 7,687,488 (equivalente indio EN 1217CHE2006).
Los compuestos 12 y 13 se preparan de acuerdo con el esquema de reacción que se muestra a continuación:
Figure imgf000007_0001
donde Het es
Figure imgf000007_0002
A Mel
Figure imgf000007_0003
Se obtuvo el compuesto de la fórmula (IV) mediante la reacción del compuesto de la fórmula (VI) con el compuesto de la fórmula (V) en la Etapa -1. En la Etapa -2, el compuesto de la fórmula (IV) se convirtió al compuesto de la fórmula (III). La conversión del compuesto de fórmula (III) en un compuesto de fórmula (I) puede llevarse a cabo utilizando un agente de sililación seleccionado de hexametildisilazano (HMDS), trimetilclorosilano (TMCS), yoduro de trimetilsililo (TMSI), N,O-bis-(trimetilsilil)-acetamida (BSA), metiltrimetilsililtrifluoroacetamida (MSTFA), N,O-bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida (BSTFA), metildiclorosilano, dimetildiclorosilano, difenildiclorosilano, N-metilsililacetamida (MSA), bistrimetilsililurea y similares o una mezcla de los mismos. El compuesto de fórmula (I) se obtuvo mediante la reacción del compuesto de fórmula (III) con un R-X adecuado (X = halógeno).
Los compuestos de p-lactama descritos en el presente documento se forman preferiblemente como sales internas. Cuando la sustitución representativa de R es ácido carboxílico o grupo amino, se puede convertir adicionalmente en sales farmacéuticamente aceptables. Las bases utilizadas para hacer sales de grupos de ácido carboxílico se seleccionan entre bases tales como hidróxido de sodio, metóxido de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio y similares, en solventes como éter, tetrahidrofurano, metanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, etanol, etc. Se pueden utilizar mezclas de solventes. También se podrían preparar sales de adición de ácido utilizando un ácido apropiado.
Los estereoisómeros de los compuestos que forman parte de esta invención se pueden preparar al utilizar reactivos en su forma enantiomérica simple, en el proceso siempre que sea posible o llevar a cabo la reacción en presencia de reactivos o catalizadores en su forma enantiomérica simple o resolver la mezcla de estereoisómeros por métodos convencionales. Algunos de los métodos preferidos incluyen el uso de resolución microbiana, resolviendo las sales diastereoméricas formadas con ácidos quirales tales como ácido mandélico, ácido canforsulfónico, ácido tartárico, ácido láctico y similares, cuando sea aplicable o al utilizar bases quirales tales como brucina, alcaloides de cinchona, sus derivados y similares.
Los profármacos de los compuestos de fórmula (I) también se contemplan en esta invención. Un profármaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica químicamente mediante acción fisiológica in vivo, tal como hidrólisis, metabolismo y similares, en un compuesto de esta invención después de la administración del profármaco a un paciente. Aquellos expertos en la técnica conocen bien la idoneidad y las técnicas implicadas en la fabricación utilizando profármacos.
Se pueden preparar varios polimorfos del compuesto de fórmula general (I) mediante cristalización del compuesto de fórmula (I) bajo diferentes condiciones conocidas en la técnica anterior. Por ejemplo, utilizar diferentes solventes de uso común o sus mezclas para la recristalización; cristalizaciones a diferentes temperaturas; varios modos de enfriamiento, que van desde un enfriamiento muy rápido hasta un enfriamiento muy lento durante las cristalizaciones. Los polimorfos también se pueden obtener al calentar o fundir el compuesto seguido de un enfriamiento rápido o gradual. La presencia de polimorfos se puede determinar mediante Espectroscopia de RMN de Sonda Sólida, Espectroscopia IR, Calorimetría de Barrido Diferencial, Difracción de Rayos X en Polvo u otras técnicas similares.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante métodos convencionales tales como disolver los compuestos de fórmula (I) en solventes tales como agua, metanol, etanol, mezcla de solventes como acetona: agua, dioxano: agua, N,N-dimetilformamida: agua y similares, preferiblemente agua y recristalización al utilizar diferentes técnicas de cristalización.
Cabe señalar que los compuestos descritos en el presente documento pueden contener grupos que pueden existir en formas tautoméricas y, aunque una forma se nombra, describe, muestra y/o reivindica en el presente documento, todas las formas están destinadas a estar incluidas inherentemente en dicho nombre, descripción, exhibición y/o reivindicación.
Los compuestos de p-lactamas divulgados en el presente documento en combinación con un antibiótico de p-lactamas son útiles para el tratamiento de infecciones microbianas en humanos y otros animales de sangre caliente, bajo administración parenteral, tópica y/u oral. Además de los compuestos de fórmula (I), las composiciones farmacéuticas también pueden contener o coadministrarse con uno o más fármacos conocidos seleccionados de otros agentes antibióticos clínicamente útiles tales como Penicilinas (Piperacilina, Ticarcilina y similares), Cefalosporinas (Ceftazidima, Cefmetazol, Cefotaxima y similares), Penemas (Faropenem, Meropenem, Ertapenem y similares), Carbacefem (Loracarbef y similares), Oxacefem (Moxalactam, Latamoxef, Flomoxef y similares), Cefamicinas (Cefotetan y similares) Monobactamas (Aztreonam, Tigemonam y similares), Aminoglucósidos (Estreptomicina, Gentamicina, Amikacina y similares), Bacteriocinas (Colicinas, Microcinas y similares), Quinolonas (Ciprofloxacina, Moxifloxacina y similares), Sulfonamidas (Sulfametoxazol y similares), Macrólidos (Eritromicina, Roxitromicina, Azitromicina y similares), Tetraciclinas (Doxiciclina, Minociclina y similares), Glicilciclinas (Tigeciclina y similares), Oxazolidinonas (Linezolid, Torezolid, Radezolid y similares), Lipopéptidos (Daptomicina y similares), Polipéptidos (Actinomicina, Bacitracina, Colistina, Polimixina B y similares), antifúngicos de Polienos (Natamicina, Nistatina, Ampfotericina B y similares), Rifamicinas (Rifampicina, Rifabutina, Rifapentina y similares), Cloranfenicol y similares o derivados de los mismos.
Antibióticos incluyen Penicilinas, Cefalosporinas, Carbacefems, Oxacefems, Carbapenemes, Penemes, Cefamicinas, Penemas, Monobactamas o una combinación de los mismos.
Las pencilinas incluyen, pero no se limitan a, Amdinocilina (Mecilinam), Amoxicilina, Ampicilina, Amilpenicilina, Apalcilina, Aspoxicilina, Azidocilina, Azlocilina, Bacampicilina, Carbenicilina, Carindacilina, Clometocilina, Cloxacilina, Ciclacilina (Ciclacilina), Dicloxacilina, Epicilina, Fenbenicilina, Floxacilina (flucloxacilina), Hetacilina, Lenampicilina, Metampicilina, Meticilina, Mezlocilina, Nafcilina, Oxacilina, Penamecilina, Penetecilina, Penicilina G (Procaína Pencilina), Penicilina N, Penicilina O, Penicilina V (Fenoximatil Penicilina), Fenethicilina, Piperacilina, Pivampicilina, Propicilina, Quinacilina, Sulbenicilina, Talampicilina, Temocilina, Ticarcilina, Pivmecilinaam, Benzatina Penicilina, Bemcil Penicilina, Co-amoxiclav, Lenampicilina o una combinación de los mismos.
Cefalosporinas incluyen pero no se limitan a Cefaloridina, Cefradina, Cefoxitina, Cefacetrilo, Cefoperazona, Cefinenoxima, Cefaloglicina, Cefonicid, Cefodizima, Cefpiroma, Cefpiramida, Cefozopran, Cefoselis, Cefluprenam, Cefpimizol, Cefclidin, Cefpodoxima axetilo, Cefteram pivoxilo, Cefcapeno pivoxilo, Ceftobiprol, Ceftarolina, Cefquinoma, Ceftiofur, Cefovecina, Cefadroxilo, Cefalonio, Cefepima, Cefotaxima, Ceftazidima, Cefetamet pivoxilo, Cefditoren pivoxilo, Cefaloridina, Ceftazidima, Ceftriaxona, Cefbuperazona, Cefalotina, Cefazolina, Cefapirina, Ceftezol, Cefamandol, Cefotiam , Cefotiam hexetilo, Cefuroxima, Ceftizoxima, Cefmenoxima, Cefuzonam, Cefsulodin, Cefmetazol, Cefminox, Cefalexina, Cefradina, Cefaclor, Cefadroxilo, Cefalonio, Cefprozilo, Cefuroxima axetilo, Cefixima, Cefpodoxima proxetilo, Ceftibuten, Cefdinir, CXA-101(FR264205) o una combinación de los mismos;
Penemas incluyen, sin limitación, Faropenem y Carbapenemes incluyen, sin limitación Meropenem, Ertapenem, Doripenem, Biapenem, Panipenem, Ritipenem, Tebipenem, Tomopenem, Sulopenem, Razupenem, Imipenem, ME1036, SM216601 o una combinación de los mismos.
Monobactamas incluyen, sin limitación, Aztreonam, Carumonam, Tigemonam, BAL19764, BAL30072 o una combinación de los mismos.
Los antibióticos de p-lactama en combinación con compuestos de la fórmula (I) también se coadministrar con Aminoglucósidos, Bacteriocinas, Quinolonas, Sulfonamidas, Macrólidos, Tetraciclinas, Glicilciclinas, Oxazolidinonas, Lipopéptidos, Polipéptidos, Rifamicinas, Cloranfenicol, antifúngicos de Polienos y derivados de los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden contener o coadministrarse con un producto proteico bactericida/que aumenta la permeabilidad (BPI) o inhibidores de la bomba de salida para mejorar la actividad contra bacterias gram negativas y bacterias resistentes a agentes antimicrobianos. También se pueden administrar agentes antivirales, antiparasitarios, antifúngicos y otros antibióticos en combinación con los compuestos inhibidores de fórmula (I). Se puede utilizar el compuesto de fórmula (I) con una combinación de antibióticos adecuada para tratar pacientes con infecciones bacterianas, pacientes preoperatorios, pacientes posoperatorios, pacientes en unidad de cuidados intensivos (UCI), pacientes con infecciones nosocomiales y veterinarias.
La composición farmacéutica puede estar en las formas normalmente empleadas, tales como comprimidos, cápsulas, píldoras, gránulos, polvos, jarabes, pastillas, soluciones, suspensiones, aerosoles, parches transdérmicos, cremas y ungüentos tópicos y similares, pueden contener agentes saborizantes, edulcorantes, etc. en portadores o diluyentes sólidos o líquidos adecuados o en medios estériles adecuados para formar soluciones o suspensiones inyectables. La composición farmacéutica también puede contener un portador farmacéuticamente aceptable que se conoce en la técnica anterior.
Los compuestos se pueden liofilizar solos o en combinación con compuestos/agentes antibióticos como se describió anteriormente, que incluyen opcionalmente cualquier agente. Los agentes incluyen agentes complejantes o anticoagulantes, antioxidantes, estabilizadores, aminoglucósidos, sales farmacéuticamente aceptables y similares o mezclas de los mismos. La liofilización se puede realizar para soluciones diluidas o concentradas dependiendo de la calidad requerida del producto final. Antes de la liofilización o secado por congelación o descongelación, el liofilizado puede desgasificarse hasta una concentración óptima de gas. Los compuestos se pueden filtrar bajo condiciones estériles. También se podrían utilizar filtros apropiados tales como ultrafiltración para reducir sustancialmente los niveles de galactomanano. Los compuestos de fórmula (I) también se podrían mezclar físicamente con un agente antibiótico adecuado.
El compuesto de fórmula (I) también se puede utilizar para tratar infecciones provocadas por bacterias que producen p-lactamasas, en particular, KPC-2.
Además del compuesto de fórmula (I), la composición farmacéutica también puede contener tampones como citrato de sodio, acetato de sodio, tartrato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, ácido morfolinopropanosulfónico, otros tampones de fosfato y similares y agentes quelantes como ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), ácido dietilentriaminopentaacético, ácido hidroxietilendiaminotriacético, ácido nitrilotriacético, ácido 1,2-diaminociclohexanotetraacético, ácido bis(2-aminoetil)etilenglicoltetraacético, ácido 1,6-hexametilendiaminotetraacético y similares o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de fórmula (I) son útiles para tratar o prevenir una infección bacteriana en un anfitrión, normalmente un animal y más normalmente un humano, que incluye administrar al anfitrión una cantidad terapéutica del compuesto de fórmula (I) o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo junto con el antibiótico de p-lactama.
El término “profilaxis” o “prevención” significa prevenir la enfermedad, es decir, hacer que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad.
El término “tratamiento”/”tratar” significa cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, que incluye: (a) inhibir la enfermedad, es decir, ralentizar o detener el desarrollo de síntomas clínicos; y/o (b) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos.
El término “cantidad terapéuticamente efectiva” o “cantidad efectiva” se refiere a la cantidad de un compuesto o mezcla de compuestos de fórmula (I) que es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define a continuación, cuando se administra solo o en combinación con otras terapias a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento.
El término “potenciar” se refiere a la mejora de los efectos de un agente por otro agente de modo que el efecto total sea mayor que la suma de los efectos de cualquiera de los agentes.
El término “compuestos para utilizar” como se utiliza en el presente documento abarca uno cualquiera o más de los siguientes: (1) uso de compuesto(s), (2) método de uso de compuesto(s), (3) uso en el tratamiento de, (4) el uso para la fabricación de composición farmacéutica/medicamento para tratamiento/tratar o (5) método de tratamiento/tratar/prevenir/reducir/inhibir que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de fórmula (I) a un sujeto que lo necesite.
El término “sujeto” se refiere a pacientes con infecciones bacterianas, pacientes preoperatorios, pacientes posoperatorios, pacientes en UCI, pacientes con infecciones nosocomiales, infecciones adquiridas en la comunidad y veterinarias.
A partir de la descripción anterior, un experto en la técnica puede determinar fácilmente las características esenciales de esta invención y sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, realizar diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a diversos usos y condiciones.
Una vez descrito un término, se le aplica el mismo significado en toda la patente.
Compuesto de Referencia-1 (Compuesto-1)
1-{[(2S,3S,5R)-2-Carbox¡-3-met¡l-4,4,7-tr¡oxo-4-tia-1-azab¡c¡clo[3.2.0]hept-3-¡l]met¡l}-3-met¡l-1H-1,2,3- triazol-3-io
Figure imgf000010_0001
A una suspensión de 4,4-dióxido de ácido (2S,3S,5R)-3-metil-7-oxo-3-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-4-tia-1-azabiciclo-[3.2.0]heptano-2-carboxílico (25 g) en acetona (100 mL) a 25 - 30 °C se agregó lentamente N,O-bis(silil)acetamida (18.6 g) con agitación. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura (25 - 30 °C) durante 15 -20 minutos. A la solución clara obtenida, se agregó yoduro de metilo (100 mL) durante un periodo de 15 minutos y se agitó a 25 - 30 minutos durante 24 horas. El sólido precipitado se separó mediante filtración y se lavó con acetona (25 mL). El peso húmedo del sólido obtenido fue 30 g.
El sólido húmedo anterior se agitó con agua purificada (300 mL) a 10 -15 °C durante 2.5 horas. A la mezcla de reacción resultante se agregó tiosulfato de sodio (0.1 g) y se agitó a 10 -15 °C durante 10 -15 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó diclorometano (300 mL), se agitó y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se lavó con una solución de resina Amberlita LA-2 (solución al 5 % en diclorometano dos veces, seguida por diclorometano dos veces. A la solución acuosa, se agregó carbón activado (1 g), se agitó durante 15 minutos, se filtró y se lavó con agua purificada (25 mL). La solución se filtró y se liofilizó para conseguir el compuesto del título en forma pura (10 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm: 1.39 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 16.0, 1.3 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 16.0, 4.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 4.34 (s, 3H), 5.05 (dd, J = 4.2, 1.3 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H). Masa m/z: pico M+1 a 315. Alternativamente la solución podría estar sujeta a secado por pulverización para producir el compuesto del título.
Compuesto-12
(2S,3S,5R)-3-Metil-3-(3-metil-imidazol-3-io-1-ilmetil)-4,4,7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0] heptano-2- carboxilato
Etapa 1: Preparación de éster de benzhidrilo de ácido (2S,3S,5R)-3-(imidazol-1-ilmetil)-3-metil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico
Figure imgf000010_0002
A una solución agitada de imidazol (1.696 g, 24.9 mmol) en acetonitrilo (75 mL) y agua (25 mL) se agregó bicarbonato de sodio (4.18 g, 49.8 mmol) y la masa resultante se agitó durante 15 minutos. Se agregó éster de benzhidrilo de ácido (2S,3S,5R)-3-Clorometil-3-metil-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico (10 g, 24.8 mmol) a la mezcla anterior y se agitó a 25 - 30 °C durante 24 horas. Después de la finalización de la reacción, la masa de reacción se diluyó con mezcla de acetato de etilo y agua. Se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío para producir éster de benzhidrilo de ácido (2S,3S,5R)-3-(imidazol-1-ilmetil)-3-metil-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico crudo. Rendimiento: 10 g.
Etapa 2: Preparación de éster de benzhidrilo de ácido (2S,3S,5R)-3-(imidazol-1-ilmetil)-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico
Figure imgf000010_0003
El éster de benzhidrilo de ácido (2S,3S,5R)-3-(imidazol-1-ilmetil)-3-metil-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico crudo (10 g) obtenido en la etapa previa se disolvió en acetonitrilo (50 mL). Se agregó mezcla de ácido acético y agua a la solución anterior y se enfrió a 0 - 5 °C. A la mezcla de reacción homogénea se agregó permanganato de potasio (14.59 g, 92.3 mmol). Se continuó la agitación a 0 - 5 °C durante otras 2 horas. La masa de reacción se apagó con solución de metabisulfito de sodio. La masa de reacción se diluyó con mezcla de acetato de etilo y agua. Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se neutralizó con solución de bicarbonato de sodio saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se agregó acetona al residuo obtenido y se agitó durante 30 minutos. Se precipitó un sólido blanco, que se filtró y se secó. Rendimiento: 2.60 g (22.4 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1.09 (s, 3H), 3.35 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 16.0, 2.0 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 5,26(m, 1H), 6.89 (s, 2 H), 6.98 (s, 1H), 7.33 - 7.50 (m, 11H). Masa m/z: 466 (M+1).
Etapa-3: Preparación de ácido (2S,3S,5R)-3-(imidazol-1-ilmetil)-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico (Compuesto-M)
Figure imgf000011_0001
A una solución de éster de benzhidrilo de ácido (2S,3S,5R)-3-(imidazol-1-ilmetil)-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico (900 mg, 1.9 mmol) en metanol (20 mL) se agregó Pd/C al 10 % (900 mg p/p) y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La masa de reacción se filtró y se lavó con metanol. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregó éter de dietilo (30 mL) y se agitó durante 15 minutos. Se precipitó el sólido blanco, se filtró y se lavó con éter de dietilo. Rendimiento: 530 mg (91.3 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1.38 (s, 3H), 3.28 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 16.4, 4.4 Hz, 1H), 4.51 (d, 15.2Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.84 (d, J = 15.2Hz, 1H), 5.14-5.15 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.85 (s, 1H). Masa m/z: 300 (M+1).
Etapa 4: Preparación de (2S,3S,5R)-3-metil-3-(3-metil-imidazol-3-io-1-ilmetil)-4,4,7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato
Figure imgf000011_0002
A una suspensión de ácido (2S,3S,5R)-3-(imidazol-1-ilmetil)-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico (450 mg, 1.5 mmol) en acetona seca (1.8 mL) se agregó lentamente N,O-bis(sililacetamida) (0.93 mL, 3.7 mmol) con agitación. La masa de reacción se agitó durante 15 minutos adicionales. A la solución clara obtenida, se agregó yoduro de metilo (1.8 mL) y se agitó a 25 - 30 °C durante 2 días. La masa de reacción se concentró y se diluyó con diclorometano-agua. Se separó la capa orgánica. La capa acuosa se lavó con una solución de resina de Amberlite LA-2 (solución al 30 % en diclorometano), seguido por diclorometano. La capa acuosa se desgasificó y se liofilizó para obtener el compuesto del título. Punto de fusión: 161.37 °C. RMN 1H (400 MHz, D2O) 8 ppm: 1.53 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 16.7, 1.36 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 16.7, 4.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.41 (s, 1H), 4.99 (cuarteto AB, J = 15.4Hz, 2H), 5.09 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.99 (s, 1H). Masa m/z: 314 (M+1).
Compuesto 13
(2S,3S,5R)-3-Metil-3-(4-metil-3-metil-imidazol-3-io-1-ilmetil)-4,4,7-trioxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato
Etapa 1: Preparación de éster de benzhidrilo de ácido (2S,3S,5R)-3-(4-metil-imidazol-1-ilmetil)-3-metil-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico
Figure imgf000011_0003
A una solución agitada de éster de benzhidrilo de ácido (2S,3S,5R)-3-clorometil-3-metil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico (3 g, 7.4 mmol) en acetonitrilo (22.5 mL)) se agregó bicarbonato de sodio (628 mg, 7.4 mmol), agua (7.5 mL) y 4-metil-imidazol (1.22 g, 7.4 mmol). La masa resultante se agitó a 25 - 30 °C durante 42 horas. La masa de reacción se diluyó con mezcla de acetato de etilo y agua. se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío para producir éster de benzhidrilo de ácido (2S,3S,5R)-3-(4-metilimidazol-1-ilmetil)-3-metil-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico crudo. Rendimiento: 3.5 g.
Etapa 2: Preparación de éster de bezhidrilo de ácido (2S,3S,5R)-3-(4-metil-imidazol-1-ilmetil)-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1-aza-b¡c¡clo[3.2.0]heptan
Figure imgf000012_0001
El éster de bezhidrilo de ácido (2S,3S,5R)-3-(4-metil-imidazol-1-ilmetil)-3-metil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico crudo (3.5 g, 7.8 mmol) de la etapa anterior se disolvió en acetonitrilo (18 mL). Luego se agregó una mezcla de ácido acético (18 mL) y agua (9 mL) a la solución anterior y se enfrió a 0 - 5 °C. A la mezcla de reacción homogénea se agregó permanganato de potasio (2.47 g, 15.6 mmol). Se continuó la agitación a 0 - 5 °C durante otras 2 horas. La masa de reacción luego se apagó con solución de metabisulfito de sodio y se diluyó con acetato de etilo y agua. Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se neutralizó con solución de bicarbonato de sodio saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. La purificación del compuesto crudo utilizando cromatografía en columna de gel de sílice (elución de gradiente con acetato de etilo al 40 - 50 % en hexano) produjo el compuesto puro como un sólido incoloro. Rendimiento: 350 mg (10 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh, 6 ppm): 1.00 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.50 (dd, J = 16.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 16.2 Hz, 4.1 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.61-4.62 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.99 (s, 1H ),7.05 (s, 1H) 7.32-7.49 (m, 10H).
Etapa 3: Preparación de éster de benzhidrilo de ácido (2S,3S,5R)-3-metil-3-(4-metil-3-metil-imidazol-3-io-1-ilmetil)-4,4,7-trioxo-4-tia- 1-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico
Figure imgf000012_0002
A una suspensión de éster de bezhidrilo de ácido (2S,3S,5R)-3-(4-metil-imidazol-1-ilmetil)-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico (350 mg, 0.6 mmol) en acetona seca (4 mL) se agregó yoduro de metilo (4 mL) y se agitó a 25 - 30 °C durante 15 horas. La masa de reacción se concentró y se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice (elución de gradiente con MeOH al 0 - 10 % en diclorometano) para producir el producto como un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 320 mg (96%). RMN 1H (400 MHz, CDCh, 6 ppm): 1.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 16.4 Hz, 1.7 Hz 1H), 3.58 (dd, J = 16.4 Hz, 4.4 Hz 1H), 3.89 (s, 3H), 4.6 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.89 (cuarteto AB, J = 15.9 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.32-7.49 (m, 10H), 9.83(s, 1H).
Etapa 4: Preparación de (2S,3S,5R)-3-metil-3-(4-metil-3-metil-imidazol-3-io-1-ilmetil)-4,4,7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-
Figure imgf000012_0003
A una suspensión de éster de bezhidrilo de ácido (2S,3S,5R)-3-metil-3-(4-metil-3-metil-imidazol-3-io-1-ilmetil)-4,4,7-trioxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico (310 mg, 0.62 mmol) se agregó m-cresol (3 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó hexano (3 x 25 mL) a la mezcla de reacción y se agitó durante 5 minutos, luego se decantó. Se agregó éter de dietilo (15 mL) a este. El sólido obtenido se diluyó con agua y se trató con resina de Amberlite LA-2 (solución al 30 % en diclorometano), seguido por diclorometano. La capa acuosa se liofilizó para producir el producto como un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 130 mg (75%). RMN 1H (400 MHz, D2O) 6 ppm: 1.52 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 16.7Hz, 1.3Hz 1H), 3.71 (dd, J = 16.7Hz, 4.1 Hz 1H), 3.80 (s, 3H), 4.39 (s, 1H), 4.92 (cuarteto AB, J = 15.4 Hz, 2H), 5.08 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.86 (s, 1H). Masa m/z: 328 (M+1).
Biología:
Detección de enterobacterias productoras de KPC/ESBL
En este experimento, el Compuesto-1 se utiliza como reactivo de diagnóstico para la detección de p-lactamasas pertenecientes a las familias de Enterobacteriaceae productoras de KPC y ESBL (por ejemplo, SHV18). Para la detección se utiliza un conjunto simple de discos de papel absorbente impregnados con antibiótico sobre medio de agar. Cuando la cepa bacteriana expresa p-lactamasas, la zona de inhibición en combinación con el Compuesto-I será significativamente mayor que la del antibiótico solo.
Metodología 1:
• Se inoculó 0.5 McFarland del organismo de prueba a una dilución 1:10 sobre placas de agar Muller Hinton ° Organismos de prueba: Klebsiella pneumoniae (K.p) ATCC BAA-1705, Klebsiella pneumoniae ATCC 700603, Escherichia coli (E.c) Ecoli233
• Discos de papel (7 mm) de carbapenem (por ejemplo, Imipenem [IPM] 10 |jg) y cefalosporina (por ejemplo, Ceftazidima [CAZ] 30 jg ) se colocaron sobre placas de agar inoculadas
• El disco de Compuesto-1 (60 jg ) se colocó a una distancia de 7 & 10 mm desde los discos de carbapenem y cefalosporina.
• La presencia de carbapenemasas expresadas o ESBL se midió como la expansión de las zonas de inhibición de Imipenem o Ceftazidima debido a la sinergia en presencia del Compuesto-1.
Resultados:
Se observó sinergia como un aumento de la zona de Imipenem o Ceftazidima adyacente al disco que contiene el Compuesto-1 (Figura 1).
Metodología 2:
La metodología sigue siendo la misma que la Metodología 1, excepto por el siguiente cambio
• Se agregó el Compuesto-1 (60 jg ) sobre el mismo disco en combinación con un carbapenem (por ejemplo, Imipenem 10 jg ) o cefalosporina (por ejemplo, Ceftazidima 30 jg ) y se colocó sobre la placa de agar inoculada.
• La presencia de las carbapenemasas expresadas o ESBL se midió como un aumento en el diámetro de la zona de Imipenem o Ceftazidima en combinación con el Compuesto-1 en comparación con el antibiótico solo.
Resultados
La actividad inhibidora del Compuesto-1 sobre las carbapenemasas o ESBL se demostró mediante un aumento en el diámetro de la zona (Tabla 1) de Imipenem o Ceftazidima en combinación con el Compuesto-1 en comparación con el antibiótico solo (Figura 1). La metodología 1 en las figuras (A), (B) y (C) muestra un aumento en la zona de inhibición de imipenem o ceftazidima adyacente al disco que contiene el compuesto 1 cuando se mantiene a una distancia de 10 mm y 7 mm, la Metodología 2 en las figuras (A), (B) y (C) muestran un aumento en la zona de inhibición del Imipenem o Ceftazidima en combinación con el compuesto-1 (IT & CT) en lugar del antibiótico solo (I & C). Ambos métodos en (D) no muestran aumento en la zona de inhibición y que el compuesto-1 no muestra ninguna zona de inhibición, debido a la ausencia de p-lactamasa en la cepa.
Los resultados de los aislamientos con enzimas KPC se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1: Zona de inhibición (ZOI) para aislados clínicos con carbapenemasas de clase A y ESBL
Figure imgf000013_0001
• El Compuesto-1 aumentó la zona de inhibición de Ceftazidima desde 12 hasta 18.5 mm y de 11 a 22.5 mm frente a las cepas productoras de KPC2 y KPC3 probadas, respectivamente.
• El Compuesto-1 aumentó la zona de inhibición de Imipenem desde 14.5 hasta 20 mm y 14 a 20 mm frente a las cepas productoras de KPC2 y KPC3 probadas, respectivamente.
• El Compuesto-1 aumentó la zona de inhibición de Ceftazidima desde 12 hasta 23 mm contra la cepa productora de SHV18 probada mientras que no hubo cambios en el diámetro de Imipenem con o sin el Compuesto-1 lo que indica la actividad inherente de Imipenem contra esta cepa.
• Contra la cepa p-lactamasa negativa, no hay impacto del Compuesto-1 ni sobre Ceftazidima ni sobre Imipenem, ya que ambos antibióticos tienen actividad inherente contra esta cepa.
Conclusión:
El Compuesto-1 se puede utilizar como una herramienta de diagnóstico para la detección de p-lactamasas que incluyen KPC.
Pruebas in vitro
Los compuestos de p-lactamas de fórmula (I) descritos en el presente documento se evaluaron en combinación con antibióticos de p-lactamas por su potencial como inhibidor de p-lactamasa contra las enzimas carbapenemasas. Los compuestos descritos en el presente documento se evaluaron in vitro para determinar la actividad antibacteriana contra, por ejemplo, cepas bacterianas gram negativas que producen KPC y que expresan KPC, ensayo inhibidor de p-lactamasa con estas enzimas. Los compuestos de p-lactama que tienen una sustitución sobre el átomo de nitrógeno heterociclilo muestran una propiedad inhibidora de p-lactamasa significativa. Para estudios comparativos, se utilizaron Tazobactam, Ácido Clavulánico y Sulbactam junto con antibióticos de p-lactamas. Se eligieron como agentes antibacterianos Carbapenemes, Cefalosporinas, Monobactamas y Penemas (que incluyen los de uso veterinario).
Pruebas antimicrobianas in vitro al determinar la concentración Inhibidora Mínima (MIC): método de microdilución en caldo
Se probó el compuesto de p-lactama para determinar actividades antibacterianas in vitro mediante el método de microdilución en caldo o dilución en agar como se especifica en los documentos publicados por el Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), EE.UU. (anteriormente NCCLS). Estándar aprobado M7-A7, enero de 2006, CLSI, Wayne, Pensilvania, EE.Uu . Y M100-S18, enero de 2008, CLSI, Wayne, Pensilvania, EE.UU.
La MIC de microdilución de caldo sinérgico se realizó en formato de tablero de ajedrez con un rango de concentraciones de los agentes antibacterianos junto con varias concentraciones de los compuestos BLI y otros agentes BLI comparadores en placas de microtitulación de 96 pozos. Brevemente, las soluciones madre (por ejemplo, 2560 y 1280 |jg/mL) de los antibióticos de p-lactamas se preparan en agua, tampón fosfato 0.1 M, pH 6.0 o pH 7.0 o solventes apropiados de acuerdo con lo anterior. De manera similar, se prepararon soluciones madre de los agentes BLI que incluían el compuesto-1. Los antibióticos de p-lactamas se cribaron en un rango de concentración de 0.06 -128 jg/mL. Los agentes BLI, que incluyen los compuestos BLI, se probaron en un rango de concentración de 1 - 64 jg/mL. Todas las soluciones de trabajo se realizaron mediante diluciones apropiadas en caldo Mueller Hinton ajustado en cationes (caMHB). Se hicieron dos diluciones de los agentes antibacterianos a partir de las soluciones de trabajo en caMHB en serie en los pozos de las placas de microtitulación de 96 pozos. Los agentes BLI que incluían los compuestos BLI también se diluyeron en serie y luego se agregó cada concentración a probar a cada una de las diferentes concentraciones antibacterianas. Los compuestos BLI, otros BLI comparadores y todos los agentes antibacterianos también se probaron individualmente. El inóculo bacteriano se preparó al seleccionar 3 a 5 colonias bacterianas bien aisladas con el mismo aspecto morfológico de un cultivo de 18-24 h de antigüedad y al ajustar la turbidez de la suspensión salina a un estándar de turbidez de 0.5 McFarland equivalente a una población bacteriana de ~1 x 108 unidades formadoras de colonias (CFU) por mL de suspensión. La suspensión se diluyó 1:100 en caMHB para obtener una población bacteriana de ~1 x 106 CFU/ml como inóculo. Este inóculo bacteriano se agregó a los pozos de la placa de microtitulación que contenía caMHB con agentes antibacterianos o antibacterianos BLI en volumen igual al volumen de caMHB con agentes antibacterianos o antibacterianos BLI. Por lo tanto, el inóculo final se convirtió en la mitad (~5 x 105 CFU/mL) y las concentraciones de los antibacterianos y combinaciones probadas también se redujo a la mitad. Las placas inoculadas se incubaron a 35 °C en una atmósfera ambiente durante 18 -20 h. Las placas después de la incubación se observaron a simple vista con la ayuda de un espejo óptico y se registró la MIC como concentración, que no mostró crecimiento ni turbidez visual del cultivo inoculado.
En el método de dilución en agar, brevemente, se prepararon soluciones madre de las cefalosporinas para uso veterinario (por ejemplo, 2 mg/mL) en agua, tampones de fosfato 0.1 M o solventes apropiados y la solución se diluyó dos veces en serie. El Compuesto-1 se disolvió en agua y Tazobactam (comparador BLI) en tampón fosfato 0.1 M, pH 6.0 para obtener una solución de 1 mg/mL. Las cefalosporinas se cribaron en un rango de concentración de 0.5 - 32 jg/mL. Para la combinación, el tazobactam o el Compuesto-1 descrito en el presente documento se ensayaron a una concentración fija de 4 jg/m L junto con la concentración de cefalosporinas en el rango desde 0.5 hasta 32 jg/mL. Se agregaron cefalosporinas solas y en combinación con el compuesto-1 o Tazobactam de cada concentración a 20 mL de agar Mueller Hinton fundido que se había enfriado a 40 - 50 °C y vertido en placas de Petri. El compuesto de fórmula (I) y Tazobactam también se probaron individualmente. El inóculo bacteriano se preparó al seleccionar de 3 a 5 colonias bacterianas bien aisladas con el mismo aspecto morfológico de un cultivo de 18 - 24 h de antigüedad y ajustando la turbidez de la suspensión salina a estándar de turbidez de McFarland 0.5 equivalente a una población bacteriana de ~1x108 CFU por mL de suspensión. La suspensión se diluyó 1:10 en solución salina para obtener una población bacteriana de ~1 x 107 CFU/ml como inóculo. Este inóculo bacteriano se inoculó sobre las placas de Petri preparadas por un inoculador multipunto con cada mancha de inóculo que contenía ~1 x 104 c Fu de la cepa bacteriana. Las placas de Petri inoculadas se incubaron a 35 °C en una atmósfera ambiente durante 18 - 20 h. Las placas de Petri después de incubación se colocaron sobre una superficie oscura no reflectante y se registró la MIC como la concentración, que no mostró crecimiento del cultivo inoculado.
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El Compuesto-12 muestra una actividad mejorada contra las cepas productoras de KPC (2 y 3) dentro del rango similar al del Compuesto-1, mientras que el Compuesto-M es sólo moderadamente activo, no dentro del rango de actividad esperado.
Tabla-3a: MIC de Penemas o Monobactama/Compuesto-1 contra K. pneumoniae productora de KPC-2 (ATCC BAA-1705)
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El compuesto-1 se sinergizó con Imipenem y Meropenem mejor que Tazobactam o ácido Clavulánico o Sulbactam contra la cepa productora de KPC-2 ATCC BAA1705 a una concentración > 4 pg/mL. También mostró una mejor sinergia con Ertapenem, Faropenem y Aztreonam que los comparadores anteriores a una concentración de 64 pg/mL (Tabla-3a). De manera similar, los siguientes compuestos de la serie mostraron la restauración de la actividad antibacteriana de Imipenem y Meropenem (Tabla-3b).
Tabla 3b: Compuestos de penemes BLI contra K. pneumoniae productora de KPC-2 (ATCC BAA-1705)
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Tabla-4: Cefalosporinas humanas/compuesto-1 contra K.pneumoniae productora de KPC-2 (ATCC BAA-1705)
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El Compuesto-I se sinergizó con Cefepima mejor que Tazobactam o ácido Clavulánico o Sulbactam contra la cepa productora de KPC-2 ATCC BAA1705 a una concentración de > 16 pg/mL. También mostró una mejor sinergia con Cefotaxima y Ceftazidima que los comparadores anteriores a una concentración de 64 pg/mL. El Ceftobiprol no mostró ninguna sinergia en la concentración probada frente a todos los compuestos comparados (Tabla-4).
Tabla-5: Cefalosporinas veterinarias/compuesto-1 contra K. pneumoniae productora de KPC-2 (ATCC BAA-1705)
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El Compuesto-1 se sinergizó con cefalosporinas para uso veterinario Cefquinoma y Ceftiofur mejor que Tazobactam contra la cepa productora de KPC-2 ATCC BAA1705 a una concentración > 32 pg/mL. El Cefadroxilo y Cefalonio no mostraron la sinergia deseada a las concentraciones probadas (Tabla-5).
Tabla-6a: Carbapenemes y cefalosporinas humanas/compuesto-1 contra E. coli que expresa KPC-3 (J53 R6206)
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El compuesto 1 se sinergizó con Imipenem, Meropenem, Cefepima, Cefotaxima, Ceftazidima y Ceftobiprol mejor que Tazobactam o ácido Clavulánico o Sulbactam contra la cepa de E. coli J53 R6206 que expresa KPC-3 a una concentración > 2 pg/mL (tabla 6a). De manera similar, los siguientes compuestos de la serie mostraron la restauración de la actividad antibacteriana de Imipenem y Meropenem (Tabla-6b).
Tabla-6b: Compuestos de Carbapenemes BLI contra E. coli que expresa KPC-3 (J53 R6206)
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Tabla 7: Cefalosporinas veterinarias/Compuesto 1 contra E. coli que expresa KPC-3 (J53 R6206)
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Compuesto-1 sinergizado con Cefalosporinas para uso veterinario Cefquinoma Ceftiofur y Cefalonio mejor que Tazobactam contra la cepa de E. coli J53 R6206 que expresa KPC-3 a una concentración de 4 pg/mL. El Cefadroxilo no mostró la sinergia deseada a las concentraciones probadas (Tabla-7).
Ensayo inhibidor de p-lactamasa con carbapenemasas
El Compuesto-1 se sometió a un ensayo inhibidor de p-lactamasa para determinar la IC50 y compararla con los agentes BLI de comparación como se describe en otra parte ((Bebrone et. al., Antimicrob. Agents. Chemother, 2001, 45(6): 1868-1871; Jamieson et. al, Antimicrob. Agents. Chemother, 2003, 47(5): 1652-1657). Brevemente, se utilizaron extractos enzimáticos de cepas bacterianas gram negativas que producen KPC-2 y que expresan KPC-3 para estudiar la actividad inhibidora de la p-lactamasa y la determinación de IC50 utilizando CENTA como sustrato para la plactamasa.
Tabla 8: Ensayo inhibidor de la enzima p-lactamasa del Compuesto-1 con carbapenemasas
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La IC50 del compuesto-1 es menor que los BLI comparados frente a los extractos de enzima KPC-2 y 3 en bruto, lo que indica su unión superior y, por tanto, la potencia del BLI del compuesto-1 de fórmula (I) (Tabla 8).
Tabla-9: Comparación de MIC (pg/mL) de Piperacilina en combinación con Tazo estándar y compuestos Inhibidores Novedosos contra aislados Gram-negativos que producen p-lactamasas (ESBLs) de espectro extendido específico a partir de ATCC
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Eficacia in vivo del Compuesto-1 contra cepas productoras de carbapenemasa KPC
El Compuesto-1 es un potente inhibidor de ESBL y su actividad inhibidora contra las enzimas KPC se demostró in vitro. El Compuesto-1 se evaluó contra K. pneumoniae productora de KPC2 ATCC BAA 1705 en los modelos farmacodinámicos de infección sistémica de ratones e infección de muslo para la traducción in vivo de su actividad inhibidora contra KPC2. En estos modelos, la eficacia de las p-lactamas como agentes únicos se deterioró debido a la hidrólisis mediada por KPC2. Al combinar el compuesto-1 con p-lactamas, se evaluó su potencial para restaurar o mejorar la eficacia de los p-lactamas.
Método:
Modelo de infección sistémica en ratones
Se utilizaron para todos los estudios ratones hembra Swiss Albino, que pesaban entre 18 y 22 g. Para cada grupo de dosis, se incluyeron 5 o 6 ratones. Los protocolos de estudio se revisaron y aprobaron por el Comité de Ética Animal Institucional, Orchid Research Laboratories Limited. Los ratones se alojaron en jaulas ventiladas individualmente provistas de comida y agua ad libitum, durante todo el período de estudio. A partir de un cultivo de una noche en medio de agar de infusión de cerebro-corazón, se preparó un inóculo de exposición con la densidad bacteriana requerida en solución salina normal que contenía mucina gástrica de Hog. En estudios relacionados con doripenem, se utilizaron células bacterianas lavadas. Cada ratón se infectó con inóculo de exposición mediante inyección intraperitoneal.
Combinaciones de piperacilina con inhibidor de p-lactamasa (BLI): concentraciones en aumento de piperacilina y BLI (Compuesto-1 o tazobactam) como agentes únicos o piperacilina en combinación con BLI en una relación de 1:1 se prepararon en agar acuoso (agar Bacto). Los ratones infectados se dosificaron por vía subcutánea, con preparaciones de fármacos en tres puntos de tiempo diferentes después de infección.
Imipenem con combinaciones de BLI: se utilizaron concentraciones en aumento de Imipenem como agente único o en combinación con una concentración fija de BLI para dosificar ratones infectados, por vía subcutánea. En este experimento, siempre se administró Imipenem junto con cilastatina.
Doripenem con combinaciones de BLI: se utilizaron concentraciones en aumento de doripenem como agente único o en combinación con una concentración fija de BLI para dosificar ratones infectados, por vía subcutánea.
Se monitorizo la supervivencia de los ratones tratados dos veces al día, hasta 7 días después de infección. La dosis de eficacia 50 (ED50) se calculó mediante el método de Reed y Muench (Reed, L.J.; Muench, H.. “A simple method of estimating fifty percent endpoints”. The American Journal of Hygiene, 1938, 27: 493-497.).
Modelo de infección en muslo de ratones neutropénicos (modelo adaptado a humanos)
Se utilizaron ratones hembra Swiss Albino que pesaban entre 24 y 30 g para todos los estudios. Los protocolos de estudio fueron revisados y aprobados por el Comité de Ética Animal Institucional, Orchid Research Laboratories Limited. Los ratones se volvieron neutropénicos mediante inyecciones intraperitoneales de ciclofosfamida. Se inyectó un cultivo en fase logarítmica en caldo de infusión de cerebro-corazón en muslos de ratones. Se administraron Imipenem o Doripenen solos o en combinación por vía subcutánea en dosis fraccionadas decrecientes cada 15 minutos durante un período de 5.5 h (Flückiger, U. et al. “ Integration of pharmacokinetics and pharmacodynamics of Imipenem in a human-adapted mouse model'. Antimicrobial Agents and Chemother, 1991, 35(9): 1905-1910). El Compuesto-1 otazobactam se administró por vía subcutánea como dosis en bolo al inicio de la dosificación. El punto final de eficacia fue de 6 h en los estudios de Imipenem y de 8 h en estudios de Doripenen.
Eficacia de piperacilina restaurada por el Compuesto-1 contra K. pneumoniae KPC2 ATCC BAA 1705 en modelo de infección sistémica de ratones
La piperacilina sola no fue eficaz hasta 800 mg/kg. El Compuesto-1 restauró la eficacia de la piperacilina, ya que la piperacilina demostró una ED50 de 50 mg/kg en combinación con el Compuesto-1 en una relación de 1:1. Como el Compuesto-1 solo no fue eficaz, la eficacia de la piperacilina en combinación se atribuyó a la actividad inhibidora de la enzima KPC2 del Compuesto- 1. Sin embargo, el tazobactam utilizado clínicamente no pudo restaurar la eficacia de la piperacilina ya que su combinación con piperacilina en una relación 1:1 hasta > 200: > 200 mg/kg no mostró eficacia (Tabla 10).
Tabla 10: Comparación de la eficacia de piperacilina en combinación con Compuesto-1 versus tazobactam
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Eficacia de Imipenem mejorada por el Compuesto-1 contra K.pneumoniae KPC2 ATCC BAA 1705 en modelo de infección sistémica de ratones
El imipenem solo mostró una ED50 de 8.9 mg/kg. La combinación del compuesto-1 a 64 mg/kg fijos dio como resultado una mejora de la eficacia con una ED50 de 2.2 mg/kg. La adición de tazobactam a la misma dosis con Imipenem dio como resultado una ED50 de 4 mg/kg. El aumento significativo de la eficacia del Imipenem por el compuesto 1 se debió a su actividad inhibidora sobre la enzima KPC2 (Tabla 11).
Tabla 11: Comparación de la eficacia de Imipenem en combinación con el Compuesto-1 versus tazobactam
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Eficacia de Doripenen mejorada por el Compuesto-1 contra K.pneumoniae KPC2 ATCC BAA 1705 en modelo de infección sistémica de ratones
Se evaluaron Doripenem solo y Doripenem en combinación con el compuesto 1 o tazobactam. El compuesto-1 o tazobactam se probaron a 20 mg/kg y 64 mg/kg. Doripenem solo mostró una ED50 de 14.14 mg/kg. Su eficacia mejoró significativamente con el compuesto-1 a 20 mg/kg con una ED50 de 1.4 mg/kg y a 64 mg/kg con una ED50 de 1.62 mg/kg. El tazobactam mejoró marginalmente la eficacia de Doripenen con una ED50 de 11.89 mg/kg y 6.48 mg/kg en dosis de tazobactam de 20 y 64 mg/kg respectivamente (Tabla 12)
Estos resultados sugieren la potente actividad inhibidora del compuesto-1 sobre KPC2 que da como resultado la protección de la hidrólisis mediada por KPC2 de la forma de Doripenen, restaurando de esta manera la eficacia de Doripenen.
Tabla 12: Comparación de la eficacia de Doripenen en combinación con Compuesto-1 versus tazobactam
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Eficacia de Imipenem mejorada por el Compuesto-1 contra K. pneumoniae KPC2 ATCC BAA 1705 en modelo de infección de muslo de ratones neutropénicos
La carga bacteriana inicial media al inicio de la terapia fue 1.8E 06 CFU/muslo. El Imipenem 140 mg/kg administrado en dosis fraccionadas durante un período de 5.5 h no fue eficaz; las bacterias crecieron a 6.8E 06 CFU/muslo después de 6 h de terapia. La combinación de Imipenem con el compuesto-1 a 140 mg/kg como dosis de bolo restauró la eficacia cuando la carga bacteriana se redujo a 2.1E 05 CFU/muslo (Tabla 13). Este resultado experimental mostró que el compuesto-1 demostró potencial inhibidor en el modelo de infección de muslo de ratones resistentes.
Tabla 13: Farmacodinamia in vivo (modelo de infección del muslo) de Imipenem en combinación con el Compuesto-1 Grupo de dosis
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Eficacia de Doripenem mejorada por el compuesto-1 contra K.pneumoniae KPC2 ATCC BAA 1705 en modelo de infección de muslo de ratones neutropénicos
Se llevaron a cabo tres experimentos en los que se evaluó Doripenen solo o en combinación con el compuesto-1 o tazobactam (dos experimentos). Se administró Doripenem 70 mg/kg en dosis fraccionadas durante un período de 5.5 h (Flückiger, U. et al. “ Integration of pharmacokinetics and pharmacodynamics of Imipenem in a human-adapted Mouse model'. Antimicrobial Agents and Chemother,. 1991, 35(9): 1905-1910). El compuesto-1 o tazobactam se administró como dosis en bolo al inicio de la terapia. El punto final de eficacia fue 8 h después del inicio de la terapia.
La carga bacteriana inicial varió entre 1.4E 07 - 3.1E 07 CFU/muslo. Doripenem 70 mg/kg solo ejerció un efecto estático sobre la carga bacteriana. Los ratones tratados con Doripenen solo mostraron una carga bacteriana de 5.4E 06 - 2.6E 07 CFU/muslo. La combinación del compuesto-1 a 35 mg/kg con Doripenen redujo la carga bacteriana a 7.9E 05 - 1.3E 06 CFU/muslo. También se combinó Doripenem con tazobactam a 35 mg/kg en dos experimentos. El tazobactam no tuvo impacto sobre la eficacia de Doripenen ya que los ratones mostraron una carga bacteriana de 1.2E 07 - 1.6E 07 CFU/muslo (Tabla 14).
Tabla 14: Farmacodinámica in vivo (modelo de infección en muslo) de Doripenem en combinación con el Compuesto-1
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Conclusión
En todos estos experimentos, la eficacia de las p-lactamas como agentes únicos se deterioró ya que no eran estables frente a KPC2. Al ser un inhibidor de KPC2, el compuesto-1 restauró o mejoró significativamente la eficacia de las plactamas.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (II), sus formas tautoméricas, estereoisómeros, polimorfos, solvatos, hidratos, sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento y/o prevención de infección provocada por bacterias productoras de carbapenemasas que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (II), en combinación con un antibiótico adecuado a un sujeto en necesidad del mismo;
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sus formas tautoméricas, estereoisómeros, polimorfos, solvatos, hidratos, sales y ésteres farmacéuticamente aceptables;
en la que:
L = C o N;
R1 representa anión de carboxilato o -COOR4 en el que R4 representa hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo C6-C10, arilo C6-C10alquilo C1-C6 , metoxibencilo, nitrobencilo, sililo, difenilmetilo, proxetilo, axetilo, cilexetilo, pivoxilo, hexetilo, daloxato o una sal farmacéuticamente aceptable;
R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y representan independientemente hidrógeno, halógeno, amino, amino protegido, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 ;
R representa alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 , arilo C6-C10, arilo C6-C10 alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C12, oxo, heterociclilo y heterocicliloalquilo;
R5 es hidrógeno, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilamino C1-C6, hidroxilo, halógeno y trihalometilo; y m es 0, 1 o 2.
2. El compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de:
1-{[(2S, 3S, 5R)-2-Carboxi-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]metil}-3-metil-1H-1,2,3-triazol-3-io; 1-{[(2S, 3S, 5R)-2-Carboxi-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]metil}-3-etil-1H-1,2,3- triazol-3-io; 1-{[(2S, 3S, 5R)-2-Carboxi-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]metil}-3-n-propil-1H-1,2,3-triazo]-3-io; 1-{[(2S, 3S, 5R)-2-Carboxi-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]metil}-3-alil-1H-1,2,3- triazol-3-io; 1-{[(2S, 3S, 5R)-2-Carboxi-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]metil}-3-(2-amino-2-oxoetil)- 1H-1,2,3-triazol-3-io y el ácido correspondiente;
1-{[(2S, 3S, 5R)-2-Carboxi-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]metil}-3-(2-t-butoxi-2-oxoetil)-1H-1,2,3-triazol-3-io y el ácido correspondiente;
1-{[(2S, 3S, 5R)-2-Carboxi-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]metil}-3-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1H-1,2,3-triazol-3-io y el ácido correspondiente;
1-{[(2S, 3S, 5R)-2-Carboxi-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]metil}-3-{2[(2-etoxi-2-oxoetil)amino]-2-oxoetil}-1H-1,2,3-triazol-3-io y el ácido correspondiente;
1-{[(2S, 3S, 5R)-2-Carboxi-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]metil}-3-{2-[(3-etoxi-3-oxopropil)amino]oxoetil}-1H-1,2,3-triazol-3-io y el ácido correspondiente;
1-{[(2S, 3S, 5R)-2-Carboxi-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]metil}-3-(2-{[1-(etoxicarbonil)-2-hidroxipropil]amino}-2-oxoetil)-1H-1,2,3-triazol-3-io y ácido correspondiente;
1-{[(2S, 3S, 5R)-2-Carboxi-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]metil}-3-bencil-1H-1,2,3-triazol-3-io el ácido correspondiente;
(2S, 3S, 5R)-3-Metil-3-(3-metil-imidazol-3-io-1-ilmetil)-4,4,7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano- 2-carboxilato y el ácido correspondiente; y
(2S, 3S, 5R)-3-Metil-3-(4-metil-3-metil-imidazol-3-io-1-ilmetil)-4,4,7-trioxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato y el ácido correspondiente, sus formas tautoméricas, estereoisómeros, polimorfos, solvatos, hidratos, sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
3. El compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 1 o 2, en el que las bacterias se seleccionan de bacterias Gram-negativas.
4. El compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 1 o 2, en el que las carbapenemasas se seleccionan de KPC.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (II) como se reivindica en la reivindicación 1 o 2, como un ingrediente activo para inhibir carbapenemasas.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (II) como se reivindica en la reivindicación 1 o 2, como un ingrediente activo junto con
b. uno o más antibióticos y
c. uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
7. El compuesto para uso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que los antibióticos son antibióticos de p-lactama.
8. El compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 7
en el que los antibióticos se seleccionan de Penicilinas, Cefalosporinas, Carbacefem, Oxacefem, Carbapenemes, Cefamicinas, Penemas, Monobactamas o una combinación de los mismos.
9. El compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 8 en el que las penicilinas se seleccionan de Amdinocilina (Mecilinam), Amoxicilina, Ampicilina, Amilpenicilina, Apalcilina, Aspoxicilina, Azidocilina, Azlocilina, Bacampicilina, Carbenicilina, Carindacilina, Clometocilina, Cloxacilina, Ciclacilina (Ciclacilina), Dicloxacilina, Epicilina, Fenbenicilina, Floxacilina (flucloxacilina), Hetacilina, Lenampicilina, Metampicilina, Meticilina, Mezlocilina, Nafcilina, Oxacilina, Penamecilina, Penetecilina, Penicilina G (Procaína Pencilina), Penicilina N, Penicilina O, Penicilina V (Fenoximatil Penicilina), Fenethicilina, Piperacilina, Pivampicilina, Propicilina, Quinacilina, Sulbenicilina, Talampicilina, Temocilina, Ticarcilina, Pivmecilinaam, Benzatina Penicilina, Bencil Penicilina, Co-amoxiclav y Lenampicilina.
10. El compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 8 en el que las cefalosporinas se seleccionan de Cefaloridina, Cefradina, Cefoxitin, Cefacetrilo, Cefinenoxima, Cefaloglicina, Cefonicid, Cefodizima, Cefpiroma, Cefpiramida, Cefozopran, Cefoselis, Cefluprenam, Cefpimizol, Cefclidin, Cefpodoxima axetilo, Cefteram pivoxilo, Cefcapeno pivoxilo, Ceftobiprol, Ceftarolina, Cefoperazona, Cefquinoma, Ceftiofur, Cefovecina, Cefadroxilo, Cefalonio, Cefepima, Cefotaxima, Ceftazidima, Cefetamet pivoxilo, Cefditoren pivoxilo, Cefaloridina, Ceftazidima, Ceftriaxona, Cefbuperazona, Cefalotina, Cefazolina, Cefapirina, Ceftezol, Cefamandol, Cefotiam, Cefotiam hexetilo, Cefuroxima, Ceftizoxima, Cefmenoxima, Cefuzonam, Cefsulodin, Cefmetazol, Cefminox, Cefalexina, Cefradina, Cefaclor, Cefadroxilo, Cefalonio, Cefprozilo, Cefuroxima axetilo, Cefixima, Cefpodoxima proxetilo, Ceftibuten, CXA-101(FR264205), y Cefdiniry/u opcionalmente
en el que los carbapenemes se seleccionan de Meropenem, Ertapenem, Doripenem, Biapenem, Panipenem, Ritipenem, Tebipenem, Tomopenem, Sulopenem, Razupenem, Imipenem, ME 1036 y SM216601 y/o opcionalmente en el que las Monobactamas se seleccionan de Aztreonam, Carumonam, Tigemonam, BAL19764 y BAL30072.
11. El compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 1 o 2, en el que los antibióticos se seleccionan de Imipenem, Faropenem, Doripenem, Meropenem, Ertapenem, Aztreonam, Cefepima, Cefotaxima, Ceftazidima, Ceftobiprol, Cefquinoma, Ceftiofur, Cefadroxilo y Cefalonio.
12. El compuesto de la fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 para uso como un reactivo de diagnóstico para la detección de carbapenemasas.
13. El compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 1 o 2, en el que el 'sujeto' se selecciona de pacientes con infecciones bacterianas, pacientes preoperatorios, pacientes postoperatorios, pacientes en UCI, pacientes con infecciones nosocomiales, infecciones adquiridas en la comunidad y veterinarias.
14. La composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 6, en la que los antibióticos se seleccionan del grupo que consisite en Penicilinas, Cefalosporinas, Penemas, Carbacefem, Carbapenemes, Oxacefem, Monobactamas, Aminoglucósidos, Bacteriocinas, Quinolonas, Sulfonamidas, Macrólidos, Tetraciclinas, Glicilciclinas, Oxazolidinonas, Lipopéptidos, Polipéptidos, Rifamicinas, Cloranfenicol, y antifúngicos de Polienos.
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