ES2942848T3 - Derivados de tiofeno-2-amida sustituidos con difenilo y composiciones farmacéuticas de los mismos útiles como antimicrobiano - Google Patents

Derivados de tiofeno-2-amida sustituidos con difenilo y composiciones farmacéuticas de los mismos útiles como antimicrobiano Download PDF

Info

Publication number
ES2942848T3
ES2942848T3 ES19764792T ES19764792T ES2942848T3 ES 2942848 T3 ES2942848 T3 ES 2942848T3 ES 19764792 T ES19764792 T ES 19764792T ES 19764792 T ES19764792 T ES 19764792T ES 2942848 T3 ES2942848 T3 ES 2942848T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
antimicrobial
compounds
acid
microbial infection
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19764792T
Other languages
English (en)
Inventor
Fan Wu
Erhu Lu
Shengguo Sun
Christopher J Barden
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Denovamed Inc
Original Assignee
Denovamed Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Denovamed Inc filed Critical Denovamed Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2942848T3 publication Critical patent/ES2942848T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de fórmula (I), en la que RM tiene el significado descrito en el presente documento y composiciones farmacéuticas de los mismos útiles como antimicrobianos y/o adyuvantes: (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de tiofeno-2-amida sustituidos con difenilo y composiciones farmacéuticas de los mismos útiles como antimicrobiano
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la patente provisional de EE. UU. n.° 62/727.809, presentada el 18 de septiembre de 2018, y de la patente provisional de EE. UU. n.° 62/638.832, presentada el 5 de marzo de 2018. Antecedentes
La infección es una invasión de un organismo huésped por un organismo extraño, generalmente en detrimento de la función normal en el huésped. En el tratamiento de humanos y otros animales por infecciones y enfermedades inflamatorias post-infecciosas (por ejemplo, choque séptico), los médicos generalmente confían en compuestos químicos que se sabe que tienen efectos antibióticos, ya sean antivirales, antibacterianos, antifúngicos o similares. Desafortunadamente, muchos patógenos se han vuelto resistentes a los tratamientos antibióticos actuales. Por lo tanto, la resistencia a los antibióticos es un problema clínico cada vez más importante, que requiere nuevos antibióticos. Serían especialmente valiosos los nuevos compuestos adyuvantes antimicrobianos que, si bien no son necesariamente antimicrobianos en sí mismos, pueden aumentar la potencia, la eficacia y/o el espectro de actividad de los antibióticos cuando se administran conjuntamente o como una terapia combinada. Existe la necesidad de nuevos antimicrobianos y nuevos compuestos adyuvantes antimicrobianos.
El documento WO 91/19708 A1 se refiere a derivados de tiofeno que tienen actividades antiinflamatorias y analgésicas, pero no describe compuestos de la presente invención que tengan sustituyentes arilo con residuos alquilo R3 y R4.
El documento US 2003/0199570 A1 se refiere a moduladores de receptores de estrógeno y enseña, entre otros, compuestos de tiofeno de los cuales los compuestos de la presente invención son una nueva selección debido a la posición y/o naturaleza de R1 a R4.
El documento US 2006/0264470 A1 se refiere a derivados de tiofeno-2-carboxamida de los cuales los compuestos de la presente invención son una nueva selección debido a la posición y/o naturaleza de R3 y R4.
El documento WO 2012/116452 A1 se refiere a compuestos antimicrobianos/adyuvantes y enseña compuestos de tiofeno sustituidos con 1 H-tetrazol de los cuales los compuestos de la presente invención son una nueva selección debido a R6.
Sumario
Los compuestos de la presente invención son de utilidad en las infecciones antimicrobianas. En algunos casos, los compuestos son en sí mismos antimicrobianos. En algunos casos, los compuestos ("adyuvantes antimicrobianos") tienen efectos beneficiosos junto con un antimicrobiano, reduciendo la dosis de antibiótico necesaria para la actividad antimicrobiana cuando se administran en combinación. En algunos casos, los compuestos son tanto antimicrobianos como adyuvantes antimicrobianos. Se proporcionan compuestos de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000002_0001
en la que R1 y R2 son cada uno independientemente flúor o cloro; R3 y R4 son cada uno independientemente alquilo C1-C20; R5 es hidrógeno o alquilo C1-C20; y R6 es amida, sulfonamida, ácido hidroxámico, -CH(CF3)OH, o C(CF3)2OH. Las implementaciones pueden incluir uno o más de los siguientes. R3 y R4 son cada uno independientemente metilo, etilo o isopropilo. R1 y R2 son ambos cloro. R3 y R4 son ambos metilo. R3 y R4 son ambos isopropilo. R6 es -CH(CF3)OH y el compuesto de Fórmula I es un racemato. R6 es -CH(CF3)OH y el compuesto de fórmula I es el enantiómero (R). R6 es -CH(CF3)OH y el compuesto de Fórmula I es el enantiómero (S).
En general, en un aspecto, se proporciona un compuesto antimicrobiano descrito en la presente memoria para el uso en el tratamiento de una infección microbiana, que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto antimicrobiano descrito en la presente memoria a un paciente que lo necesite.
En general, en un aspecto, se proporciona un compuesto adyuvante antimicrobiano descrito en la presente memoria para el uso en el tratamiento de una infección microbiana, incluida la administración de una cantidad eficaz de un compuesto adyuvante antimicrobiano descrito en la presente memoria y una cantidad eficaz de un compuesto antimicrobiano a un paciente que lo necesite.
Los compuestos de otras fórmulas se proporcionan como se describe en la Descripción detallada a continuación. Descripción detallada
Definiciones
A menos que se defina lo contrario, los términos que se utilizan en la memoria descriptiva se refieren a las siguientes definiciones, como se detalla a continuación.
Debe entenderse que los términos "administrar" o "administración" del compuesto significan proporcionar un compuesto de la presente invención a un individuo en una forma que pueda introducirse en el cuerpo de ese individuo en una cantidad efectiva para la profilaxis, el tratamiento o el diagnóstico, según corresponda. Dichas formas pueden incluir, por ejemplo, las formas farmacéuticas orales, las formas farmacéuticas inyectables, las formas farmacéuticas transdérmicas, las formas farmacéuticas para inhalación y las formas farmacéuticas rectales.
El término "alquilo", como se usa en la presente memoria, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5 o 6 carbonos. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, entre otros, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo.
El término "amido", como se usa en la presente memoria, significa un grupo amino, alquilamino o dialquilamino unido al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de amido incluyen, entre otros, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo y etilmetilaminocarbonilo.
El término "amino", como se usa en la presente memoria, significa un grupo -NH2.
El término "carbonilo", como se usa en la presente memoria, significa un grupo -C(=O)-.
El término "carboxi", como se usa en la presente memoria, significa un grupo -COOH, que puede protegerse como un grupo éster: -COO-alquilo.
El término "ciano", tal como se usa en la presente memoria, significa un grupo -CN.
El término "dialquilamino", como se usa en la presente memoria, significa dos grupos alquilo independientes, como se define en la presente memoria, unidos al resto molecular principal a través de un átomo de nitrógeno. Los ejemplos representativos de dialquilamino incluyen, entre otros, dimetilamino, dietilamino, etilmetilamino y butilmetilamino. El término "fluoro", tal como se usa en la presente memoria, significa -F.
El término "formilo", tal como se usa en la presente memoria, significa un grupo -C(O)H.
El término "halo" o "halógeno", como se usa en la presente memoria, significa Cl, Br, I o F.
El término "hidroxi", como se usa en la presente memoria, significa un grupo -OH.
El término "grupo protector de hidroxilo" significa un sustituyente que protege los grupos hidroxilo contra reacciones indeseables durante los procedimientos de síntesis. Los ejemplos de grupos protectores de hidroxilo incluyen, entre otros, metoximetilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, bencilo, trifenilmetilo, 2,2,2-tricloroetilo, t-butilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, acetal de metileno, acetónido, acetal de bencilideno, ortoésteres cíclicos, metoximetileno, carbonatos cíclicos y boronatos cíclicos. Los grupos protectores de hidroxilo se añaden a los grupos hidroxilo por reacción del compuesto que contiene el grupo hidroxilo con una base, como trietilamina, y un reactivo seleccionado de un haluro de alquilo, triflato de alquilo, haluro de trialquilsililo, triflato de trialquilsililo, triflato de arildialquilsililo o un cloroformiato de alquilo, CH2 I2, o un éster de dihaloboronato, por ejemplo con yoduro de metilo, yoduro de bencilo, triflato de trietilsililo, cloruro de acetilo, cloruro de bencilo o carbonato de dimetilo. También se puede unir un grupo protector a un grupo hidroxilo por reacción del compuesto que contiene el grupo hidroxilo con ácido y un alquil acetal.
El término "imino", como se define en la presente memoria, significa un grupo -C(=NH)-.
El término "mercapto", como se usa en la presente memoria, significa un grupo -SH.
El término "nitro", como se usa en la presente memoria, significa un grupo -NO2.
El término "grupo protector de nitrógeno", como se usa en la presente memoria, significa aquellos grupos destinados a proteger un átomo de nitrógeno contra reacciones indeseables durante los procedimientos de síntesis. Los grupos protectores de nitrógeno comprenden carbamatos, amidas, derivados de N-bencilo y derivados de imina. Los grupos protectores de nitrógeno preferidos son acetilo, benzoílo, bencilo, benciloxicarbonilo (Cbz), formilo, fenilsulfonilo, pivaloílo, terc-butoxicarbonilo (Boc), terc-butilacetilo, trifluoroacetilo y trifenilmetilo (tritilo). Los grupos protectores de nitrógeno se añaden a los grupos amino primarios o secundarios haciendo reaccionar el compuesto que contiene el grupo amino con una base, como la trietilamina, y un reactivo seleccionado de un haluro de alquilo, un triflato de alquilo, un anhídrido de dialquilo, por ejemplo como se representa por (alquil-O)2C=O, un anhídrido de diarilo, por ejemplo representado por (aril-O)2C=O, un haluro de acilo, un cloroformiato de alquilo o un haluro de alquilsulfonilo, un haluro de arilsulfonilo o halo-CON(alquilo)2, por ejemplo, cloruro de acetilo, cloruro de benzoilo, bromuro de bencilo, cloruro de benciloxicarbonilo, fluoruro de formilo, cloruro de fenilsulfonilo, cloruro de pivaloílo, (terc-butil-O-C=O)2O, anhídrido trifluoroacético y cloruro de trifenilmetilo.
El término "oxo", tal como se usa en la presente memoria, significa (=O).
A menos que se indique lo contrario, el término "grupo protector", cuando se usa para referirse a una parte de una molécula sometida a una reacción química, significa un resto químico que no es reactivo en las condiciones de esa reacción química, y que puede eliminarse para proporcionar un resto que sea reactivo en esas condiciones. Los grupos protectores son muy conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Greene, T. W. y Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (3.a ed., John Wiley & Sons: 1999); Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations (2.a ed., John Wiley & Sons: 1999). Algunos ejemplos incluyen bencilo, difenilmetilo, tritilo, Cbz, Boc, Fmoc, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y ftalimido. Los grupos protectores incluyen, por ejemplo, grupos protectores de nitrógeno y grupos protectores de hidroxi.
El término "sulfonilo", como se usa en la presente memoria, significa un grupo -S(O)2-.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros en los que están presentes centros asimétricos o quirales. Estos estereoisómeros son "R" o "S" según la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos "R" y "S" utilizados en la presente memoria son configuraciones definidas en IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, en Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13­ 30. La invención contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos y estos se incluyen específicamente dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros, y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos se pueden preparar sintéticamente a partir de materiales de partida comercialmente disponibles que contienen centros asimétricos o quirales o mediante la preparación de mezclas racémicas seguidas de una resolución bien conocida por los expertos en la técnica. Estos métodos de resolución se ejemplifican mediante (1) la unión de una mezcla de enantiómeros a un agente auxiliar quiral, la separación de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y la liberación opcional del producto ópticamente puro del agente auxiliar como se describe en Furniss, Hannaford, Smith y Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5.a edición (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, Inglaterra, y que describe métodos para la separación y purificación de diastereoisómeros o (2) la separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales o (3) métodos de recristalización fraccionada.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros cis o trans, en los que los sustituyentes en un anillo pueden unirse de tal manera que estén en el mismo lado del anillo (cis) entre sí, o en lados opuestos del anillo entre sí (trans). Dichos métodos son muy conocidos para los expertos en la técnica y pueden incluir la separación de isómeros mediante recristalización o cromatografía. Debe entenderse que los compuestos pueden poseer formas tautoméricas, así como isómeros geométricos, y que estos también constituyen un aspecto.
Cabe señalar que un resto químico que forma parte de un compuesto más grande puede describirse en la presente memoria utilizando un nombre que se le asigna comúnmente cuando existe como una sola molécula o un nombre que se le asigna comúnmente a su radical. Por ejemplo, a los términos "piridina" y "piridilo" se les otorga el mismo significado cuando se usan para describir un resto unido a otros restos químicos. Así, por ejemplo, las dos frases "XOH, donde X es piridilo" y "XOH, donde X es piridina" tienen el mismo significado y abarcan los compuestos piridin-2-ol, piridin-3-ol y piridin-4-ol.
También debe señalarse que los nombres de compuestos que tienen uno o más centros quirales que no especifican la estereoquímica de esos centros abarcan los estereoisómeros puros y las mezclas de los mismos. Además, se supone que cualquier átomo que se muestra en un dibujo con valencias insatisfechas está unido a suficientes átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias. Además, los enlaces químicos representados con una línea continua paralela a una línea discontinua abarcan los enlaces simples y dobles (por ejemplo, aromáticos), si las valencias lo perm iten.
El término "excipiente farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente memoria, significa un relleno, diluyente, material de encapsulación o auxiliar de formulación de cualquier tipo, sólido, semisólido o líquido, inerte y atóxico. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tal como propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua apirógena; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y disoluciones tampón de fosfato, así como otros lubricantes compatibles atóxicos como el laurilsulfato de sodio y el estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes, conservantes y antioxidantes que también pueden estar presentes en la composición, según el juicio de un experto en la técnica de las formulaciones.
A menos que se indique lo contrario, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para tratar una enfermedad o afección, o uno o más síntomas asociados con la enfermedad o afección. En algunas realizaciones, el "tratamiento" puede determinarse mediante la comparación con un control no tratado.
El término "sujeto" pretende incluir los organismos vivos en los que puede producirse una enfermedad. Los ejemplos de sujetos incluyen seres humanos, monos, vacas, ovejas, cabras, perros, gatos, ratones, ratas y especies transgénicas de los mismos.
La presente invención se basa, al menos en parte, en el diseño de compuestos que inhiben la proteína transportadora de acilo (ACP) sintasa (AcpS), la enzima responsable de convertir apo-ACP en holo-ACP. AcpS está presente no solo en bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, sino también en bacterias acidorresistentes como Mycobacterium tuberculosis, e incluso en protozoos como Plasmodium falciparum. En consecuencia, se espera que los inhibidores de AcpS tengan efectos nocivos sobre la viabilidad de muchos microbios. Se espera que los inhibidores de AcpS tengan efectos nocivos sobre el mantenimiento de la función celular microbiana, incluyendo, por ejemplo, el aumento de la porosidad de las membranas celulares y la disfunción de las bombas de salida en dichas membranas. En algunas realizaciones, un compuesto es un inhibidor de AcpS. El espectro de actividad demostrado para los compuestos de la presente invención incluye muchas bacterias Gram-positivas, incluido S. aureus resistente a la meticilina, con compuestos seleccionados que retienen la actividad contra patógenos Gram-negativos tales como Ps. aeruginosa, Ac. baumanii, y S. maltophilia, etc. Los compuestos de la presente invención con baja o nula potencia antimicrobiana contra, por ejemplo, Ps. aeruginosa, puede tener efectos de adyuvante antimicrobiano ("adyuvante" o "proantibiótico") cuando se administran conjuntamente con compuestos antimicrobianos tales como, por ejemplo, colistina, azitromicina, eritromicina o ampicilina, o con los compuestos antimicrobianos de la presente invención.
Aunque la utilidad de los compuestos descritos en la presente memoria no depende por sí misma de ser inhibidores de AcpS, los efectos del diseño hacia ese objetivo dieron como resultado, al menos en parte, en el descubrimiento de los compuestos de la presente invención. Sin desear limitarse a una teoría o hipótesis particular, los inventores creen que al inhibir AcpS en una bacteria, los compuestos de la presente invención interfieren con funciones celulares esenciales del metabolismo de lípidos dentro de la bacteria. Esta interferencia con el metabolismo de los lípidos bacterianos tiene la capacidad de afectar en gran medida al mantenimiento de las membranas celulares bacterianas, lo que se espera que dé como resultado membranas porosas que permitan la entrada de compuestos antimicrobianos que, de otro modo, no podrían atravesar una membrana celular bacteriana intacta. Además, se espera que las bombas de expulsión generalmente presentes dentro de la membrana celular bacteriana sean insuficientes para eliminar los compuestos antimicrobianos a las concentraciones posibles dentro de una bacteria que tiene una membrana porosa. Estos y otros factores pueden relacionarse con el mecanismo de los adyuvantes antimicrobianos descritos en la presente memoria.
De acuerdo con una realización, se proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una de las fórmulas I:
Figure imgf000006_0001
en la que Ri y R2 son cada uno independientemente flúor o cloro; R3 y R4 son cada uno independientemente alquilo C1-C20; R5 es hidrógeno o alquilo C1 -20; y R6 es amida, sulfonamida, ácido hidroxámico, -CH(CF3)OH, o -C(CF3)2OH. En algunas realizaciones, R3 y R4 son cada uno independientemente metilo, etilo o isopropilo. En algunas realizaciones, R1 y R2 son ambos cloro. En algunas realizaciones, R3 y R4 son ambos metilo. En algunas realizaciones, R3 y R4 son ambos isopropilo. En algunas realizaciones, R6 es -CH(CF3)OH y el compuesto de Fórmula I es un racemato. En algunas realizaciones, R6 es -CH(CF3)OH y el compuesto de Fórmula I es el enantiómero (R). En algunas realizaciones, R6 es -CH(CF3)OH y el compuesto de fórmula I es el enantiómero (S).
Según una realización (DNM0650), R1 y R2 son ambos Cl, R3 y R4 son ambos isopropilo, R5 es H, y R6 es amida.
Según una realización (DNM0652), R1 y R2 son ambos Cl, R3 y R4 son ambos metilo, R5 es H, y R6 es amida.
Según una realización (DNM0658), R1 y R2 son ambos Cl, R3 y R4 son ambos metilo, R5 es H, y R6 es sulfonamida.
Según una realización (DNM0755), R1 y R2 son ambos Cl, R3 y R4 son ambos metilo, R5 es H, y R6 es -C(CF3)2OH.
Según una realización (DNM0703), R1 y R2 son ambos Cl, R3 y R4 son ambos metilo, R5 es metilo, y R6 es amida.
Según una realización (DNM0693), R1 y R2 son ambos Cl, R3 y R4 son ambos isopropilo, R5 es H, y R6 es ácido hidroxámico.
Según una realización (DNM0760), R1 y R2 son ambos Cl, R3 y R4 son ambos metilo, R5 es metilo, y R6 es -C(CF3)2OH.
Según una realización (DNM0764), R1 y R2 son ambos Cl, R3 y R4 son ambos metilo, R5 es metilo, y R6 es -CH(CF3)OH.
Según otra realización, el compuesto es DNM0650, en el que R1 y R2 son ambos Cl, R3 y R4 son ambos isopropilo, R5 es H y R6 es amida; DNM0652, en el que R1 y R2 son ambos Cl, R3 y R4 son ambos metilo, R5 es H y R6 es amida; DNM0658, en el que R1 y R2 son ambos Cl, R3 y R4 son ambos metilo, R5 es H y R6 es sulfonamida; DNM0755, donde R1 y R2 son ambos Cl, R3 y R4 son ambos metilo, R5 es H y R6 es -C(CF3)2OH; DNM0703, en el que R1 y R2 son ambos Cl, R3 y R4 son ambos metilo, R5 es metilo y R6 es amida; DNM0693, en el que R1 y R2 son ambos Cl, R3 y R4 son ambos isopropilo, R5 es H y R6 es ácido hidroxámico; DNM0760, donde R1 y R2 son ambos Cl, R3 y R4 son ambos metilo, R5 es metilo y R6 es -C(CF3)2OH; o DNM0764, donde R1 y R2 son ambos Cl, R3 y R4 son ambos metilo, R5 es metilo y R6 es -CH(CF3)OH. De acuerdo con una realización, el compuesto antimicrobiano como se describe en la presente memoria se proporciona para el uso en el tratamiento de una infección microbiana que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto antimicrobiano como se describe en la presente memoria a un paciente que lo necesite. En algunas realizaciones, la infección microbiana está provocada sustancialmente por bacterias Gram-positivas. En algunas realizaciones, la infección microbiana está provocada sustancialmente por el género Enterococcus. En algunas realizaciones, la infección microbiana está provocada sustancialmente por el género Staphylococcus. En algunas realizaciones, la infección microbiana está provocada sustancialmente por el género Bacillus. En algunas realizaciones, la infección microbiana está causada sustancialmente por Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus (que incluye Staphylococcus aureus resistente a meticilina [MRSA]), el género Enterococcus (que incluye Enterococcus resistente a vancomicina [VRE]), el género Streptococcus, o el género Bacillus. Decir que una infección microbiana está "sustancialmente causada" por una bacteria en particular o una especie de la misma indica que se cree que el género o especie bacteriano dado es el principal responsable de la patología, epidemiología o perfil de síntomas de la infección microbiana, y no se descarta la presencia de otras especies bacterianas (por ejemplo, bacterias colonizadoras benignas). En algunas realizaciones, la infección microbiana es una infección de la piel y de la estructura de la piel de úlceras, infecciones de heridas, infecciones del pie diabético, osteomielitis, neumonía, infección por carbunco, impétigo o lesiones traumáticas adquiridas secundariamente, gasteroenteritis, meningitis, neumonía, gonorrea, úlceras pépticas, infecciones nosocomiales, o infección del torrente sanguíneo, entre otras. En algunas realizaciones, los agentes antimicrobianos descritos se utilizan como compuestos medicinales, por ejemplo, para el tratamiento de seres humanos, o como compuestos veterinarios, por ejemplo, para el tratamiento de animales, aves, ganado y similares, así como en aplicaciones agrícolas y acuícolas.
Según una realización, se proporciona un uso para el tratamiento de una infección microbiana que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto adyuvante antimicrobiano como se describe en la presente memoria y una cantidad eficaz de un compuesto antimicrobiano a un paciente que lo necesite. En algunas realizaciones, el compuesto adyuvante antimicrobiano es en sí mismo antimicrobiano hasta cierto punto. Por lo tanto, son posibles combinaciones, no sólo de compuestos de la presente invención entre sí, sino también entre un compuesto de la presente invención y un compuesto antibacteriano conocido. En algunas realizaciones, la infección microbiana es una infección de la piel y de la estructura de la piel de úlceras, infecciones de heridas, infecciones del pie diabético, osteomielitis, neumonía, impétigo o lesiones traumáticas adquiridas secundariamente, gasteroenteritis, meningitis, neumonía, septicemia, infecciones del tracto urinario, gonorrea, úlceras pépticas, infecciones nosocomiales, infección del torrente sanguíneo, brucelosis, campilobacteriosis, fiebre por arañazo de gato, cólera, legionelosis, leptospirosis, enfermedad de Lyme, melioidosis, meningitis, tos ferina, peste, salmonelosis, shigellosis, sífilis, tularemia, fiebre tifoidea o infección del tracto urinario. Se puede usar una cantidad eficaz de uno o más de los antimicrobianos descritos anteriormente en la preparación de un medicamento como se describió anteriormente para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección causada por una bacteria patógena seleccionada del grupo que incluye, entre otros, Escherichia, Klebsiella, Salmonella, Pseudomonas, Neisseria, Legionella, Haemophilus, Campylobacter, Helicobacter y Shigella.
En otra realización, se proporciona un método para fabricar un medicamento para tratar una infección microbiana que comprende mezclar un compuesto antimicrobiano como se describe en la presente memoria con un excipiente adecuado.
En otras realizaciones, se proporciona un compuesto antimicrobiano como se describe en la presente memoria para el uso en el tratamiento de una infección microbiana.
En otra realización, se proporciona un método para fabricar un medicamento para tratar una infección microbiana que comprende mezclar un adyuvante antimicrobiano como se describe en la presente memoria con un compuesto antimicrobiano adecuado.
En otras realizaciones, se proporciona el uso de un adyuvante antimicrobiano como se describe en la presente memoria para tratar una infección microbiana. En algunas realizaciones, el adyuvante antimicrobiano se usa o se coadministra con un compuesto antimicrobiano.
Según una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La infección microbiana puede estar causada sustancialmente por una o más bacterias Gram-positivas.
La infección microbiana puede comprender una infección por estafilococos.
La infección microbiana puede comprender una infección por enterococos.
La infección microbiana puede comprender infección por Bacillus.
La infección microbiana puede estar causada sustancialmente por una especie bacteriana seleccionada del grupo que consiste en Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Bacillus cereus y el género Streptococcus.
Alternativamente, la infección microbiana está provocada sustancialmente por bacterias Gram-negativas.
La infección microbiana puede ser polimicrobiana.
La infección microbiana puede estar causada sustancialmente por Pseudomonas aeruginosa. La infección microbiana puede estar causada sustancialmente por Klebsiella pneumoniae. La infección microbiana puede estar causada sustancialmente por Acinetobacter baumannii.
Cabe señalar que los antimicrobianos o adyuvantes antimicrobianos pueden prepararse o formularse para administrarse de diversas formas, por ejemplo, por vía tópica, oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraperitoneal, intranasal o por infusión intravascular local o sistémica utilizando medios conocidos en la técnica y como se discute a continuación. Los compuestos de la presente invención se pueden usar, por ejemplo, para tratar infecciones causadas por bacterias Gram negativas tales como E. co liy/o bacterias Gram positivas como S. aureus. En algunas realizaciones, los compuestos tienen efectos antimicrobianos contra cepas resistentes a antibióticos tales como, por ejemplo, S. aureus resistente a meticilina (SARM). En algunas realizaciones, los compuestos tienen efectos antimicrobianos contra Mycobacterium tuberculosis.
Los compuestos antimicrobianos o adyuvantes antimicrobianos pueden disponerse para administrarse a una concentración de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 50 mM; o de 10 nM a aproximadamente 50 mM; o de 100 nM a aproximadamente 50 mM; o de 1 pM a aproximadamente 50 mM; o de 10 pM a 50 mM o de 100 pM a 50 mM. Como apreciará un experto en la técnica, esta puede ser la "cantidad eficaz", es decir, se administra una dosis suficiente de modo que se alcance una concentración dentro de uno de los intervalos previstos en el sitio requerido. En algunas realizaciones antimicrobianas, la cantidad eficaz se informará, al menos en parte, mediante la concentración inhibitoria mínima del compuesto requerida para exhibir efectos bacteriostáticos o bactericidas contra el patógeno de interés. En algunas realizaciones de los adyuvantes antimicrobianos, la cantidad eficaz se informará, al menos en parte, mediante la concentración mínima aproximada requerida para producir el efecto adyuvante deseado con un antibiótico conocido predeterminado contra el patógeno de interés. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz se calibrará para producir un nivel sérico de más de diez veces la CIM, o más de cinco veces la CIM, o más de tres veces la CIM, o a la CIM en un sujeto que padece una infección. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz se calibrará para producir una concentración in s itude más de diez veces la CIM, o más de cinco veces la CIM, o más de tres veces la CIM, o a la CIM.
Puede emplearse una cantidad eficaz de uno de los compuestos en forma pura o, cuando tales formas existen, en forma de sal farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, el compuesto se puede administrar como una composición farmacéutica que contiene el compuesto de interés en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y las composiciones lo decidirá el médico que aplica el tratamiento dentro del alcance del buen juicio médico. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; la relación riesgo/beneficio; los fármacos utilizados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado; y factores similares muy conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, está dentro de los conocimientos de la técnica comenzar las dosis del compuesto a niveles más bajos que los necesarios para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosis hasta que se logre el efecto deseado.
La dosis diaria total de los compuestos de la presente invención administrada a un ser humano o a un animal inferior puede oscilar entre aproximadamente 0,0003 y aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. Para fines de administración oral, las dosis más preferibles pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,0003 a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal. Si se desea, la dosis efectiva diaria se puede dividir en dosis múltiples para fines de administración; en consecuencia, las composiciones monodosis pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para completar la dosis diaria. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen aproximadamente 1,0, aproximadamente 5,0, aproximadamente 10,0, aproximadamente 15,0, aproximadamente 25,0, aproximadamente 50,0, aproximadamente 100, aproximadamente 250 o aproximadamente 500 miligramos del ingrediente activo.
Para obtener los mejores resultados, si un compuesto en particular es antimicrobiano o un adyuvante antimicrobiano con respecto al patógeno de interés (y en el caso de los adyuvantes, con respecto al compuesto antimicrobiano que se usa) generalmente se determinará mediante una serie de métodos microbiológicos conocidos en la técnica, incluidos, por ejemplo, los métodos descritos en los Ejemplos. Se entiende bien en la técnica que mientras cada compuesto "antimicrobiano" tiene un efecto antimicrobiano contra al menos un patógeno en una o más cantidades efectivas, los compuestos antimicrobianos varían en cuanto a su espectro y/o potencia de actividad. Además, mientras que cada compuesto "adyuvante antimicrobiano" tiene un efecto adyuvante junto con al menos un compuesto antimicrobiano contra al menos un patógeno en una o más cantidades efectivas tanto del compuesto antimicrobiano como del adyuvante, los compuestos adyuvantes antimicrobianos varían en cuanto a su espectro, potencia de actividad y/o compatibilidad con los compuestos antimicrobianos particulares. Como será evidente para un experto en la técnica, la dosificación total variará según muchos factores, incluidos, entre otros, el peso, la edad y el estado del individuo o paciente.
En algunas realizaciones, uno o más de los compuestos antimicrobianos pueden administrarse conjuntamente con uno o más antibióticos conocidos. En algunas realizaciones, uno o más de los compuestos adyuvantes antimicrobianos se pueden coadministrar con uno o más compuestos antimicrobianos; en cuyo caso la cantidad efectiva total del compuesto antimicrobiano puede ser menor que la que se requeriría en ausencia del adyuvante antimicrobiano, p. ej. ~8 veces menos, o ~16 veces menos, o ~32 veces menos, o ~64 veces menos, o ~ 125 veces menos, o ~250 veces menos. En algunas realizaciones, los compuestos adyuvantes antimicrobianos no son en sí mismos antimicrobianos. En algunas realizaciones, los compuestos adyuvantes antimicrobianos son en sí mismos antimicrobianos. En algunas realizaciones, uno o más de los compuestos adyuvantes antimicrobianos pueden combinarse con uno o más compuestos antimicrobianos en una sola forma farmacéutica. En algunas realizaciones, el compuesto antimicrobiano es un compuesto antimicrobiano de la presente invención. En algunas realizaciones, el compuesto antimicrobiano es un compuesto antimicrobiano conocido como, por ejemplo, almecilina, amdinocilina, amikacina, amoxicilina, anfomicina, anfotericina B, ampicilina, azacitidina, azaserina, azitromicina, azlocilina, aztreonam, artemisinina, alopurinol, amicacina, aminoglucósidos, anfotericina B, ampicilina, ansamicinas, antraciclinas, antimicóticos, azitromicina, bacampicilina, bacitracina, bencilpeniciloil-polilisina, bleomicina, brefeldina A, butoconazol, candicidina, capreomicina, carbenicilina, cefaclor, cefadroxilo, cefamandol, cefazolina, cefdinir, cefepima, cefixima, cefinenoxima, cefinetazol, cefodizima, cefonicid, cefoperazona, ceforanida, cefotaxima, cefotetán, cefotiam, cefoxitina, cefpiramida, cefpodoxima, cefprozil, cefsulodina, ceftazidima, ceftibuten, ceftizoxima, ceftriaxona, cefuroxima, cefacetrilo, cefalexina, cefaloglicina, cefapirino, cefalidina, cefradina, cloranfenicol, cilastatina, cinamicina, ciprofloxacina, claritromicina, ácido clavulánico, clindamicina, clioquinol, cloxacilina, colistimetato, colistina, ciclacilina, cicloserina, ciclosporina, ciclo-(Leu-Pro), camptotecina, cefataxima, cefalexina, cefalosporinas, calcomicina, chartreusina, clorotetraciclinas, clorotricina, crimutasinas, crisomicina M, crisomicina V, clomociclinas, dactinomicina, dalbavancina, dalfopristina, daptomicina, daunorrubicina, demeclociclina, detorrubicina, dicloxacilina, dihidroestreptomicina, diritromicina, doxorrubicina, doxiciclina, elipticinas, elsamicina, epirrubicina, eritromicina, eveminomicina, filipinas, fluconazoles, fungicrominas, ácido fusídico, floxacilina, fosfomicina, gentamicina, gilvocarina, griseofulvina, griseoviridina, guameciclinas, gemifloxacina, gramicidina, hetacilina, idarrubicina, imipenem, iseganan, ivermectina, ilosamidas, itraconazoles, kanamicina, laspartomicina, linezolid, loracarbef, lankamicina, lincomicina, magainina, meclociclina, meropenem, metaciclina, mezlocilina, minociclina, mitomicina, moenomicina, moxalactam, moxifloxacino, ácido micofenólico, macrólidos, meticilinas, mitoxantrona, nafcilina, natamicina, neomicina, netilmicina, nifimicina, nitrofurantoína, novobiocina, ácido nalidíxico, norfloxina, nistatina, nistatinas, ofloxacina, oleanomicina, oxitetraciclina, paromomicina, penicilamina, feneticilina, piperacilina, plicamicina, pristinamicina, pecilocina, penicilinas, pesticidas, fosfomicina, pimarcina, platensimicina, polienos, polimixina B, polimixina E, quinupristina, quinolonas, ravidomicina, reserpinas, rifamicina, ristocetinas A y B, rifabutina, rifampicina, rifamicina, rolitetraciclina, sisomicina, espiramicina, espironolactona, sulfacetamida sódica, sulfonamida, espectromicina, estreptomicina, estreptozocina, sulbactam, sultamicilina, tacrólimus, tazobactam, teicoplanina, telitromicina, teramicinas, tetraciclinas, tiamfenicoles, tiolutinas, tobramicina, tirotricina, ticarcilina, tigeciclina, tobramicina, troleandomicina, tunicamicina, tirtricina, vancomicina, vidarabina, viomicina, virginiamicina y wortmaninas; la presencia de un elemento plural en la lista anterior pretende referirse a uno o más miembros de una familia de antibióticos conocidos en la técnica por ese nombre. Qué compuesto o compuestos se deben coadministrar o combinar con los compuestos de la presente invención depende de una serie de factores, que incluyen, entre otros, la eficacia del agente o agentes en ausencia de compuestos adyuvantes antimicrobianos, el mecanismo de la acción de el/los compuesto(s), la identidad del patógeno que causa o potencia el estado patológico y/o la gravedad del estado patológico en el sujeto.
Las composiciones farmacéuticas pueden formularse para administración oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intraarterial o intradérmica, o para administración vaginal, nasal, tópica o rectal. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración oral se pueden presentar como formas farmacéuticas discretas, por ejemplo, comprimidos, comprimidos masticables, comprimidos oblongos, cápsulas, líquidos y jarabes aromatizados. Tales formas farmacéuticas contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos y pueden prepararse mediante métodos de farmacia muy conocidos por los expertos en la técnica. Véase en general, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton Pa. (1990).
Las formas farmacéuticas parenterales se pueden administrar a los pacientes por varias vías, incluidas la subcutánea, la intravenosa (incluida la inyección en bolo), la intramuscular y la intraarterial. Debido a que su administración suele eludir las defensas naturales de los pacientes contra los contaminantes, las formas farmacéuticas parenterales son específicamente estériles o pueden esterilizarse antes de la administración a un paciente. Los ejemplos de formas farmacéuticas parenterales incluyen las disoluciones listas para inyección, los productos secos listos para disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, las suspensiones listas para inyección y las emulsiones. Las composiciones farmacéuticas para inyección parenteral comprenden disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables y polvos estériles para reconstituir en disoluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de vehículos, diluyentes o disolventes acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares, y mezclas adecuadas de los mismos), aceites vegetales (como el aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo, o mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada de la composición se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones y mediante el uso de tensioactivos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos se puede asegurar mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede lograrse mediante el uso de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, para prolongar el efecto de un fármaco, a menudo es deseable retardar la absorción del fármaco por inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño y la forma del cristal. Alternativamente, la absorción retardada de una forma farmacéutica administrada por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos. Si se desea, y para una distribución más eficaz, los compuestos se pueden incorporar en sistemas de liberación lenta o de liberación dirigida, como matrices poliméricas, liposomas y microesferas. Pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retiene bacterias o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles, que pueden disolverse en agua estéril o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso.
Las formas de depósito inyectables se fabrican mediante la formación de matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la proporción de fármaco respecto del polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales. Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes de su uso.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente atóxico aceptable por vía parenteral tal como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la disolución de Ringer, disolución isotónica de cloruro de sodio y U.S.P. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluidos los monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico se utilizan en la preparación de inyectables.
Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen las cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas, se mezclan uno o más compuestos con al menos un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o extensores, como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido salicílico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardantes de la disolución tales como parafina; f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita; e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las píldoras, la forma farmacéutica también puede comprender agentes tamponadores.
También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando lactosa, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Las formas farmacéuticas sólidas de los comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos muy conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden tener una composición de forma que liberen el ingrediente o ingredientes activos solo, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal de manera retardada. Los ejemplos de materiales que pueden ser útiles para retrasar la liberación del agente activo pueden incluir sustancias poliméricas y ceras.
Las formas farmacéuticas para la administración tópica pueden incluir polvos, aerosoles, ungüentos e inhalantes. Un compuesto de la presente invención se puede mezclar en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante, tampón o propulsor que pueda ser necesario. Las formulaciones oftálmicas, los ungüentos para los ojos, los polvos y las disoluciones se contemplan dentro del alcance de esta invención. También se contemplan las composiciones líquidas acuosas que comprenden los compuestos.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceite de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos.
Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes. Las formas farmacéuticas para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, disoluciones, aerosoles, inhalantes o parches. Un compuesto deseado se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario que pueda ser necesario. Las formulaciones oftálmicas, las gotas para los oídos, los ungüentos para los ojos, los polvos y las disoluciones también se contemplan dentro del alcance de esta invención. Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de la celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y esprays pueden contener, además de los compuestos de esta invención, lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y poliamida en polvo, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener además propulsores habituales, como clorofluorohidrocarburos.
Los compuestos también pueden administrarse en forma de liposomas. Como se sabe en la técnica, los liposomas derivan generalmente de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas están formados por cristales líquidos hidratados mono o multilaminares que se encuentran dispersos en un medio acuoso. Puede usarse cualquier lípido atóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, además de los compuestos, estabilizantes, conservantes y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos naturales y sintéticos y las fosfatidilcolinas (lecitinas) usados por separado o juntos. Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y., (1976), pág. 33 y siguientes.
En algunas realizaciones, uno o más de los antimicrobianos o adyuvantes antimicrobianos a las concentraciones o dosis discutidas anteriormente pueden combinarse con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéutica o farmacológicamente aceptable, ya sea biodegradable o no biodegradable. Los ejemplos de vehículos incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, poli(etileno-acetato de vinilo), copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico, poli(ácido láctico), gelatina, matrices de colágeno, polisacáridos, poli(D,L-lactida), poli(ácido málico), poli(caprolactona), celulosas, albúmina, almidón, caseína, dextrano, poliésteres, etanol, metacrilato, poliuretano, polietileno, polímeros vinílicos, glicoles, mezclas de los mismos y similares. Los excipientes habituales incluyen gelatina, caseína, lecitina, goma arábiga, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitán, polioxietilen alquil éteres, derivados del aceite de ricino polioxietilenados, ésteres de ácidos grasos y sorbitán polioxietilenados, polietilenglicoles, estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, azúcares y almidones.
Como será evidente para un experto en la técnica, los vehículos específicos y las combinaciones de vehículos conocidas en la técnica pueden seleccionarse en función de sus propiedades y características de liberación en vista del uso previsto. Específicamente, el vehículo puede ser sensible al pH, termosensible, termogelificante, dispuesto para una liberación sostenida o una liberación rápida. En algunas realizaciones, se pueden usar vehículos de diferentes clases en combinación para múltiples efectos, por ejemplo, una liberación rápida seguida de una liberación sostenida.
En otras realizaciones, uno o más de los antimicrobianos o adyuvantes antimicrobianos a las concentraciones o dosis descritas anteriormente pueden encapsularse para la administración. Específicamente, los compuestos pueden encapsularse en microesferas, microcápsulas, micropartículas o nanoesferas biodegradables. Los vehículos de administración pueden estar compuestos, por ejemplo, de ácido hialurónico, polietilenglicol, poli(ácido láctico), gelatina, poli(E-caprolactona) o un polímero de ácido poli(láctico-glicólico). También se pueden usar combinaciones, ya que, por ejemplo, las nanoesferas de gelatina se pueden recubrir con un polímero de ácido poli(láctico-glicólico). Como será evidente para un experto en la técnica, estos y otros vehículos de administración adecuados pueden prepararse de acuerdo con protocolos conocidos en la técnica y utilizarse para la administración de los compuestos.
Cabe señalar que los antimicrobianos descritos anteriormente pueden combinarse con potenciadores de la penetración conocidos en la técnica para mejorar la administración. Los ejemplos de potenciadores de la penetración incluyen, entre otros, los compuestos descritos en las pat. de EE. UU. n.° 3.472.931; 3.527.864; 3.896.238; 3.903.256; 3.952.099; 4.046.886; 4.130.643; 4.130.667; 4.299.826; 4.335.115; 4.343.798; 4.379.454; 4.405.616; 4.746.515; 4.788.062; 4.820.720; 4.863.738; 4.863.970; y 5.378.730; la pat. británica n.21.011.949; e Idson, 1975, J. Pharm. Sci.
64:901-924.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" incluye una sal que conserva la actividad biológica deseada del compuesto original antimicrobiano o adyuvante antimicrobiano y no confiere ningún efecto toxicológico no deseado. Los ejemplos de tales sales son las sales de ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares; ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido benzoico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido metanosulfónico, ácido naftalenosulfónico y similares. También se incluyen las sales de cationes tales como sodio, potasio, litio, zinc, cobre, bario, bismuto, calcio y similares; o cationes orgánicos tales como trialquilamonio. También son útiles las combinaciones de las sales anteriores. Debe entenderse que tanto un compuesto descrito en la presente memoria en una forma no salina como un compuesto análogo en forma de sal farmacéuticamente aceptable son compuestos de la presente invención. La preparación y el uso de sales de adición de ácido, sales de carboxilato, sales de adición de aminoácidos y sales dipolares de los compuestos de la presente invención también se pueden considerar farmacéuticamente aceptables si, dentro del alcance del buen criterio médico, son adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin una toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, están en consonancia con una relación beneficio/riesgo razonable y son efectivos para el uso previsto. Dichas sales también pueden incluir varios solvatos e hidratos del compuesto de la presente invención.
En algunas realizaciones, los compuestos antimicrobianos descritos se utilizan como compuestos medicinales, por ejemplo, para el tratamiento de seres humanos, o como compuestos veterinarios, por ejemplo, para el tratamiento de animales, aves, ganado y similares, así como en aplicaciones agrícolas y acuícolas.
Ciertas realizaciones se ilustrarán a continuación usando ejemplos.
Ejemplo 1
Síntesis de compuestos
Los compuestos se sintetizaron a partir de reactivos disponibles comercialmente de acuerdo con los siguientes esquemas:
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
La síntesis de DNM0764 se puede lograr partiendo de una versión metilada del material de partida que se muestra arriba y avanzando a través de las etapas de acoplamiento con paladio y TMSCF3; haciendo reaccionar DNM0764 por medio de la reacción de Dess-Martin, y la etapa adicional con TMSCF3 puede producir DNM0760.
Figure imgf000014_0002
Ejemplo 2
Medición de la inhibición de AcpS
Materiales
Se mezcló [3H]acetil-CoA en forma de 1 volumen de disolución de reserva radiomarcada Perkin Elmer NET290 (p. ej., 0,1 mCi/ml, 3,7 Ci/mmol en acetato de sodio, pH 4,5-5,0 = 27 pM) con 1,2 volúmenes de acetil-CoA 1 mM sin marcar (Sigma). El ácido tricloroacético se preparó en forma de una disolución al 10% p/v. Se preparó albúmina de suero bovino en forma de una disolución de 25 mg/ml en agua. El DTT se preparó en forma de una disolución 50 mM en agua.
Procedimiento
1. Una reacción estándar contenía lo siguiente en un volumen total de 10 gl:
Reactivos de reserva Volumen (gl) Concentración final
Fosfato-Na 1 M, pH 7 0,5 50 mM
MgCl20,1 M 1 10 mM
TDT 50 mM 1 5 mM
Apo-proteína transportadora de acilo (ACP) 4,4 gg 50 gM
Enzima AcpS ~0,06 gg
[3H] Acetil-CoA 570 gM 1 57 gM
Compuesto de prueba 0,5 gM predeterminado, por ejemplo, 50
Diluir con H2O hasta 10 gl
2. Los tubos se incubaron a temperatura ambiente. Se añadió [3H]acetil-CoA en último lugar para iniciar la reacción. Para detener la reacción, se retiraron 2 gl a un tubo de microcentrífuga de 1,5 ml que contenía 800 gl de TCA frío al 10%. Se recogieron hasta cuatro puntos de tiempo para cada reacción, p. ej. a los 5 min, 10 min, 30 min y 60 min.
3. Se añadieron 20 gl de 25 mg/ml de BSA a cada tubo, se mezcló y se incubó en hielo durante 10 min, luego se centrifugó a 12000 g durante 5 min para formar un sedimento. El sobrenadante se eliminó utilizando P1000.
4. Cada sedimento se lavó dos veces con 800 gl de TCA frío al 10% cada vez, luego se centrifugó a 12000 g durante 5 min después de cada lavado. Se descartó el sobrenadante.
Cada sedimento se resuspendió en 50 gl de ácido fórmico. La suspensión se transfirió a un vial de centelleo y se midió la radiactividad en 2 ml de mezcla de centelleo líquido.
El error aleatorio (estocástico) en el recuento de centelleo es proporcional a la raíz cuadrada de los recuentos (no dpm) acumulados en el período de recuento; es decir, 10% para 100, 3,3% para 1000, 1% para 10000, etc. Siempre que los recuentos radiactivos (dpm) estén en miles, el ensayo proporciona datos útiles. Los resultados se informan en términos de porcentaje de actividad con respecto a los recuentos restados del blanco para el sustrato de trabajo. Un porcentaje de actividad inferior a aproximadamente el 40% es indicativo de la inhibición de la enzima AcpS mediante el compuesto de ensayo a esa concentración.
Para ver los resultados, véase la siguiente tabla.
Ejemplo 3
Medición de las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM)
Las susceptibilidades a los compuestos se determinaron utilizando el método de microdilución en caldo M7-A6 del Comité Nacional de Normas de Laboratorio Clínico (NCCLS). Se prepararon paneles de microdilución con caldo Mueller-Hinton ajustado con cationes (Ca2+, 25 gg/ml; Mg2+, 12,5 gg/mL) para contener concentraciones de dilución doble de antimicrobiano de un rango apropiado. Se incorporaron controles de DMSO (dimetilsulfóxido) en el panel para imitar la cantidad de DMSO utilizada para disolver algunos de los compuestos a las concentraciones más altas. Cada volumen de pocillo del panel final fue de 100 gl con un inóculo bacteriano de 5 x 105 UFC (unidades formadoras de colonias) / ml. Los paneles se leyeron después de 16 a 20 h de incubación a 35 °C en aire ambiental. La CIM (concentración inhibitoria mínima) se definió como la concentración más baja de antimicrobiano que inhibe el crecimiento visible.
La siguiente tabla indica los resultados de experimentos para los compuestos que demuestran la inhibición de AcpS y/o efectos antimicrobianos:
ID del compuesto % de actividad de AcpS a 50 pM CIM para SARM (pM) CIM para E. co li(pM) DNM0650 2
DNM0652 49,7 4 60
DNM0658 49,9 2
DNM0755 55,2 15
DNM0703 46,9 4
DNM0693 35,9 125
DNM0760 56,2 8
DNM0764 44,0 4
Ejemplo 4
Medición de las CIM en combinación con respecto al potencial adyuvante con antibióticos
La CIM de la colistina se determinó frente a las bacterias que se especifican a continuación, sola o en presencia de 1 pg/ml o 10 pg/ml de un compuesto descrito en la presente memoria (nd = no determinado):
Combinación E. coli Klebsiella Klebsiella pneumoniae Pseudomonas Acinetobacter medida pneumoniae (sensible (resistente a la aeurginosa baumannii a la colistina) colistina)
ATCC
25922 MMX214 MMX8390 ATCC 27853 ATCC 19606 colistina sola 0,25 2 16 0,25 (0,25-2) 0,25 (0,25-2)
colistina+DNM0650 <0,06 nd 1 0,25 <0,06 (10 pg/ml)
colistina+DNM0652 <0,06 <0,06 0,25 0,25 <0,06 (10 pg/ml)
colistina+DNM0658 <0,06 nd 0,5 0,25 <0,06 (10 pg/ml)
colistina+DNM0693 0,25 nd 2 0,5 0,25 (10 pg/ml)
colistina+DNM0703 <0,06 2 2 0,25 <0,06 (10 pg/ml)
colistina+DNM0755 <0,06 nd 0,5 0,12 <0,06 (10 pg/ml)
colistina+DNM0760 nd nd nd 0,06 <0,06 (10 pg/ml)
colistina+DNM0764 nd nd nd 0,12 <0,06 (10 pg/ml)
Combinación E. coli Klebsiella Klebsiella pneumoniae Pseudomonas Acinetobacter medida pneumoniae (sensible (resistente a la aeurginosa baumannii a la colistina) colistina)
ATCC
25922 MMX214 MMX8390 ATCC 27853 ATCC 19606
colistina+DNM0650 <0,06 2 2 0,25 0,25 (1 gg/ml)
colistina+DNM0652 <0,06 2 2 0,25 <0,06 (1 gg/ml)
colistina+DNM0658 <0,06 2 2 0,25 <0,06 (1 gg/ml)
colistina+DNM0693 0,5 nd 16 0,5 0,5 (1 gg/ml)
colistina+DNM0703 <0,06 8 8 0,25 <0,06 (1 gg/ml)
colistina+DNM0755 0,12 nd 16 0,25 <0,06 (1 gg/ml)
Muchos compuestos adyuvantes antibacterianos a 10 gg/ml o 1 gg/ml dieron como resultado una mejora en la CIM de colistina. En particular, la presencia de los compuestos adyuvantes antibacterianos permitió que la colistina recuperara una actividad significativa contra las cepas resistentes a la colistina.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de fórmula I:
Figure imgf000018_0001
en la que R1 y R2 son cada uno independientemente flúor o cloro; R3 y R4 son cada uno independientemente alquilo C1-C20; R5 es hidrógeno o alquilo C1-C20; y R6 es amida, sulfonamida, ácido hidroxámico o -CH(CF3)OH o -C(CF3)2OH.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 y R2 son ambos cloro.
3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R3 y R4 son cada uno independientemente metilo, etilo o isopropilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R3 y R4 son ambos metilo.
5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R3 y R4 son ambos isopropilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R6 es -CH(CF3)OH y el compuesto de Fórmula I es un racemato.
7. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R6 es -CH(CF3)OH y el compuesto de fórmula I es el enantiómero (R).
8. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R6 es -CH(CF3)OH y el compuesto de fórmula I es el enantiómero (S).
9. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para el uso como compuesto antimicrobiano en el tratamiento de una infección microbiana en un paciente.
10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para el uso como adyuvante antimicrobiano en el tratamiento de una infección microbiana en un paciente.
11. El compuesto para el uso de la reivindicación 9 o 10 en el que la infección microbiana está provocada sustancialmente por bacterias Gram-positivas.
12. El compuesto para el uso de la reivindicación 9 o 10 en el que la infección microbiana comprende la infección por estafilococos.
13. El compuesto para el uso de la reivindicación 9 o 10 en el que la infección microbiana comprende la infección por enterococos.
14. El compuesto para el uso de la reivindicación 9 o 10 en el que la infección microbiana comprende la infección por Bacillus.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
ES19764792T 2018-03-05 2019-03-01 Derivados de tiofeno-2-amida sustituidos con difenilo y composiciones farmacéuticas de los mismos útiles como antimicrobiano Active ES2942848T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862638832P 2018-03-05 2018-03-05
US201862727809P 2018-09-06 2018-09-06
PCT/CA2019/050242 WO2019169479A1 (en) 2018-03-05 2019-03-01 Diphenyl substituted thiophene-2-amide derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as antimicrobial

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2942848T3 true ES2942848T3 (es) 2023-06-07

Family

ID=67846467

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19764792T Active ES2942848T3 (es) 2018-03-05 2019-03-01 Derivados de tiofeno-2-amida sustituidos con difenilo y composiciones farmacéuticas de los mismos útiles como antimicrobiano

Country Status (7)

Country Link
US (1) US11306067B2 (es)
EP (1) EP3762376B1 (es)
JP (1) JP7309214B2 (es)
CN (1) CN112166109B (es)
CA (1) CA3092144A1 (es)
ES (1) ES2942848T3 (es)
WO (1) WO2019169479A1 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113855680B (zh) * 2021-09-02 2023-11-03 四川农业大学 肉桂醛联合头孢曲松钠的应用
WO2023193101A1 (en) * 2022-04-05 2023-10-12 Denovamed Inc. Antibacterial 4,5 diaryl-thiophen-2-yl hexafluoropropan-2-ols

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1011949A (en) 1964-10-27 1965-12-01 Vacu Blast Ltd Centrifugal wheel blasting machine
US3527864A (en) 1966-11-18 1970-09-08 Procter & Gamble Compositions for topical application to animal tissue and method of enhancing penetration thereof
US3472931A (en) 1969-01-17 1969-10-14 Foster Milburn Co Percutaneous absorption with lower alkyl amides
US3903256A (en) 1972-02-07 1975-09-02 Procter & Gamble Compositions for topical application of animal tissue and method of enhancing penetration thereof
US3896238A (en) 1972-04-05 1975-07-22 Procter & Gamble Dermatological compositions
US3952099A (en) 1973-03-13 1976-04-20 The Procter & Gamble Company Dermatological compositions
US4046886A (en) 1975-01-17 1977-09-06 The Procter & Gamble Company Dermatological compositions
US4405616A (en) 1975-06-19 1983-09-20 Nelson Research & Development Company Penetration enhancers for transdermal drug delivery of systemic agents
US4130667A (en) 1976-01-12 1978-12-19 The Procter & Gamble Company Dermatological compositions
US4335115A (en) 1976-11-01 1982-06-15 The Procter & Gamble Company Anti-acne composition
US4299826A (en) 1979-10-12 1981-11-10 The Procter & Gamble Company Anti-acne composition
US4379454A (en) 1981-02-17 1983-04-12 Alza Corporation Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer
US4343798A (en) 1981-06-23 1982-08-10 The Procter & Gamble Company Topical antimicrobial anti-inflammatory compositions
US4863970A (en) 1986-11-14 1989-09-05 Theratech, Inc. Penetration enhancement with binary system of oleic acid, oleins, and oleyl alcohol with lower alcohols
US4746515A (en) 1987-02-26 1988-05-24 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using glycerol monolaurate
US4788062A (en) 1987-02-26 1988-11-29 Alza Corporation Transdermal administration of progesterone, estradiol esters, and mixtures thereof
US4820720A (en) 1987-08-24 1989-04-11 Alza Corporation Transdermal drug composition with dual permeation enhancers
US4863738A (en) 1987-11-23 1989-09-05 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using glycerol monooleate
US5378730A (en) 1988-06-09 1995-01-03 Alza Corporation Permeation enhancer comprising ethanol and monoglycerides
GB9012936D0 (en) * 1990-06-11 1990-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiophene derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US6835745B2 (en) 2002-01-15 2004-12-28 Wyeth Phenyl substituted thiophenes as estrogenic agents
FR2860792B1 (fr) * 2003-10-10 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derives de thiophene-2-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
JP6050763B2 (ja) * 2011-03-03 2016-12-21 デノバメド インク． 抗菌性の化合物／アジュバント化合物および方法

Also Published As

Publication number Publication date
US11306067B2 (en) 2022-04-19
EP3762376A1 (en) 2021-01-13
US20210017147A1 (en) 2021-01-21
WO2019169479A1 (en) 2019-09-12
JP7309214B2 (ja) 2023-07-18
CN112166109A (zh) 2021-01-01
CA3092144A1 (en) 2019-09-12
JP2021516680A (ja) 2021-07-08
EP3762376B1 (en) 2023-03-01
CN112166109B (zh) 2023-09-12
EP3762376A4 (en) 2021-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2856831T3 (es) Una composición que comprende un antibiótico no peptídico y cisteamina
JP5410748B2 (ja) 抗菌剤およびカルベオール、チモール、オイゲノール、ボルネオールならびにカルバクロールから選択される活性成分を含んでなる医薬組成物
ES2640520T3 (es) Compuestos que contienen nitrógeno y su uso
RU2669800C2 (ru) Способы лечения воспаления, аутоиммунных расстройств и боли
EP2681208B1 (en) Antimicrobial/adjuvant compounds
ES2859639T3 (es) Compuestos y su uso
ES2942848T3 (es) Derivados de tiofeno-2-amida sustituidos con difenilo y composiciones farmacéuticas de los mismos útiles como antimicrobiano
KR20110059725A (ko) 세프타롤린을 포함하는 조성물 및 치료 방법
IL257151A (en) New aminoglycoside antibiotics are effective for drug-resistant bacteria
WO2011140009A1 (en) Methods of using semi-synthetic glycopeptides as antibacterial agents
ES2858431T3 (es) Purificación de pleuromutilina
ES2428167T3 (es) Composición farmacéutica bactericida activa anti-MRSA conteniendo carbapenemos
US11318149B2 (en) Compositions and methods for inhibiting biofilm-forming bacteria
Giacometti et al. In vitro activity of amphibian peptides alone and in combination with antimicrobial agents against multidrug-resistant pathogens isolated from surgical wound infection
WO2023193101A1 (en) Antibacterial 4,5 diaryl-thiophen-2-yl hexafluoropropan-2-ols
US20150157653A1 (en) Prevention of Clostridium Difficile Infection in High Risk Patients
JP6178224B2 (ja) 併用抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌薬、及びβラクタム系抗生物質の抗菌活性増強剤
WO2017216764A1 (en) N-(alkanoyl)-7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carbonylhydrazide derivatives and their use as antibacterial agents
AU2014200107B2 (en) Compositions and methods of treatment comprising ceftaroline
EP3075733A1 (en) Novel heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
WO2019216933A1 (en) Antibiotic conjugates
KR20230162654A (ko) 반코마이신과 조합된 리파마이신 유사체 및 이의 용도
CA3021344A1 (en) Dosage regime