JP7309214B2 - 抗菌性物質として有益なジフェニル置換チオフェン-2-アミド誘導体およびそれらの医薬組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年9月18日に出願された米国仮出願第62/727,809号と2018年3月5日に出願された米国仮出願第62/638,832に基づく優先権の利益を主張するものであり、該文献は参照により本明細書に組み込まれる。
もし他の方法で定義されなかったならば、下に詳述されるように、本明細書において使用される用語は以下の定義を指す。
化合物の合成
化合物は以下のスキームに従って市販で入手可能な試薬から合成した:
AcpS阻害の測定
[3H]アセチル-CoAを、1容量のPerkin Elmer NET290放射性同位体で標識されたストック(例えば、0.1 mCi/ml、酢酸ナトリウムにおける3.7Ci/mmol、pH 4.5-5.0 = 27μM)として、1.2容量の1 mMのラベルされていないアセチルCoA(Sigma)と混合した。トリクロロ酢酸を10%w/v溶液として調製した。ウシ血清アルブミンを水中で25mg/mlの溶液として調製した。DTTは水中で50mM溶液として調製された。
1.標準反応は10μlの全容量に以下を含んでいた:
3.20μlの25mg/mlBSAを各管に加え、混合し、10分間氷の上でインキュベートし、その後、5分間12,000gで遠心分離し、ペレットを形成した。上清を、P1000を使用して除去した。
4.各ペレットを毎回、800μlの冷たい10% TCAにより2回洗浄し、その後、各洗浄後5分間、12,000gで遠心分離した。上清を捨てた。
各ペレットを、50μlのギ酸中で再懸濁した。懸濁液をシンチレーションバイアルに移し、放射活性を、2mlの液体シンチレーションカクテル中で測定した。
シンチレーションカウンティングにおける無作為の(確率的な)誤差は、計数期間において蓄積された数(dpmではない)の平方根に比例した;即ち、100に対して10%、1000に対して3.3%、10000に対して1%などである。放射性の数(dpm)が千単位内にあると、アッセイは有用なデータを提供する。作動基質(working substrate)に対してブランク分を差し引いた数に対する%活性に関して、結果が報告される。約40%未満の%活性は、その濃度の試験化合物によるAcpS酵素阻害を示す。結果については、下記の表を参照のこと。
最小阻止濃度(MIC)の測定
化合物に対する感受性を、臨床研究所規格委員会(NCCLS)のM7-A6ブロス微量希釈法(broth microdilution method)を使用して測定した。陽イオン調整ミュラー-ヒントンブロス(Cation-adjusted Mueller-Hinton broth)(Ca2+、25μg/mL;Mg2+、12.5μg/mL)の微量希釈パネルを、適切な範囲の抗菌性物質の倍加希釈濃度を含むように調製した。DMSO(ジメチルスルホキシド)対照をパネルに組み込み、より化合物のいくつかを高濃度で溶解するのに使用されるDMSOの量を模倣した。各々の最終的なパネルのウェル容量(well volume)は、5x105CFU(コロニー形成単位)/mLの細菌接種材料をともなって100μLであった。パネルを、周囲空気中において摂氏35度でインキュベーションを16から20時間行った後に読み取った。MIC(最小阻止濃度)を、目に見える成長を阻害する抗菌性物質の最小の濃度として定義した。
化合物ID、50 uMでの% AcpS活性、MIC MRSA(um)、MIC E大腸菌(uM)DNM0650 2DNM0652 49.7 4 60DNM0658 49.9 2DNM0755 55.2 15DNM0703 46.9 4DNM0693 35.9 125DNM0760 56.2 8DNM0764 44.0 4
抗生アジュバントの能力に対する組み合わせMICの測定
コリスチンのMICは、それ自体で、または本明細書に開示される化合物1 ug/mlまたは10ug/mlの存在下において、以下に特定される細菌に対して、判定された(nd=判定されず):
Claims (20)
- 式Iの化合物、または、その薬学的に許容可能な塩であって、
- R3およびR4は、各々独立して、メチル、エチル、またはイソプロピルであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩。
- R1とR2は各々両方ともクロロであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩。
- R3とR4は両方ともメチルであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩。
- R3およびR4は両方ともイソプロピルであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩。
- 患者における微生物感染症を処置するための薬剤の製造における、請求項1から5のいずれか1つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩の使用であって、ここで前記化合物は抗菌性化合物である、使用。
- 微生物感染症はグラム陽性菌によって実質的に引き起こされることを特徴とする、請求項6に記載の使用。
- 微生物感染症はブドウ球菌感染症を含むことを特徴とする、請求項7に記載の使用。
- 微生物感染症は腸内球菌感染症を含むことを特徴とする、請求項7に記載の使用。
- 微生物感染症はバチルス属菌感染症を含むことを特徴とする、請求項7に記載の使用。
- 微生物感染症は、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウム、バチルス・セレウス、および連鎖球菌スパイクから選択される細菌の種によって実質的に引き起こされることを特徴とする、請求項7に記載の使用。
- 患者における微生物感染症を処置するための薬剤の製造における、請求項1から5のいずれか1つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩の使用であって、ここで前記化合物は、抗菌性アジュバント化合物である、使用。
- 微生物感染症はグラム陰性菌によって実質的に引き起こされることを特徴とする、請求項12に記載の使用。
- 微生物感染症はグラム陽性菌によって実質的に引き起こされることを特徴とする、請求項12に記載の使用。
- 微生物感染症は多微生物性であることを特徴とする、請求項12に記載の使用。
- 微生物感染症は、緑膿菌、肺炎杆菌、アシネトバクター・バウマニ、および大腸菌から選択される細菌の種によって実質的に引き起こされる、請求項12に記載の使用。
- 抗菌性アジュバント化合物は請求項1に記載の化合物であることを特徴とする、請求項12に記載の使用。
- 抗菌性化合物は、コリスチン、アンピシリン、エリスロマイシン、およびアジスロマイシンから成る群から選択されることを特徴とする、請求項12に記載の使用。
- 請求項1から5のいずれか1つに記載の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
- R1とR2は両方ともクロロであり、R3とR4は両方ともメチルであり、R5は水素であり、および、R6は-C(CF3)2OHであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩。
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