TW202005970A - β－內醯胺化合物及丙磺舒之組合及其用途 - Google Patents

β－內醯胺化合物及丙磺舒之組合及其用途 Download PDF

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Abstract

本發明係關於β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽的組合。本發明亦關於經由向有需要之個體投與β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽來治療或預防疾病之方法。

Description

β-內醯胺化合物及丙磺舒之組合及其用途
β-內醯胺化合物為在其分子結構中具有β-內醯胺環之一類抗生素。β-內醯胺化合物已用於治療與革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌相關之疾病。此等β-內醯胺化合物之作用機制最佳需要抗生素之濃度保持處於或高於已知為『平均抑制性濃度(MIC)』之一定抑制性閾值以便有效。此等抗生素濃度保持較高亦幫助避免歸因於選擇具有較高MIC之細菌之抗菌性的可能性。因此，需要與使其組織濃度最佳化之β-內醯胺抗生素相關的組合物及方法以便改良其控制感染以及緩解或消除抗生素耐性之可能性之能力。
本發明尤其提供一種治療或預防疾病之方法，其包含向有需要之個體投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽，其中β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽藉由相同投與途徑投與。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽同時投與。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽均藉由腸內投與來投與。
在一些實施例中，腸內投與為經口投與。
在一些實施例中，投與包含β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽的口服共同調配物。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽均以個別口服調配物形式投與。
在一些實施例中，投與產生相比於藉由不同投與途徑用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在有需要之個體中具有更高的曲線下面積(AUC)之β-內醯胺化合物之血漿濃度。
在一些實施例中，投與產生相比於藉由不同投與途徑用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在有需要之個體中具有實質上相同的最大血漿濃度(Cmax )之β-內醯胺化合物之血漿濃度。
在一些實施例中，投與產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 相比於藉由不同投與途徑用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在有需要之個體中更高的曲線下面積(AUC)；及 相比於藉由不同投與途徑用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在有需要之個體中具有實質上相同的最大血漿濃度(Cmax )之β-內醯胺化合物之血漿濃度。
在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防疾病之方法，其包含在一段時間內向有需要之個體投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽，其中投與產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 相比於在該時間段內投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在有需要之個體中更高的曲線下面積(AUC)， 相比於在該時間段內投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在有需要之個體中更高的最大血漿濃度(Cmax )，或 其組合。
在一些態樣中，本發明提供一種β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其與丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽組合用於治療或預防有需要之個體之疾病，其中β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽藉由相同投與途徑向該個體投與。
在一些態樣中，本發明提供丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽，其與β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合用於治療或預防有需要之個體之疾病，其中β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽藉由相同投與途徑向該個體投與。
在一些態樣中，本發明提供β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽的組合，其用於治療或預防有需要之個體之疾病，其中β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽藉由相同投與途徑向該個體投與。
在一些態樣中，本發明提供與丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽組合之β-內醯胺化合物之用途，其用於製造供治療或預防有需要之個體之疾病用之藥物，其中β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽藉由相同投與途徑向該個體投與。
在一些態樣中，本發明提供與β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合之丙磺舒之用途，其用於製造供治療或預防有需要之個體之疾病用之藥物，其中β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽藉由相同投與途徑向該個體投與。
在一些態樣中，本發明提供β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽的組合之用途，其用於製造供治療或預防有需要之個體之疾病用之藥物，其中β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽藉由相同投與途徑向該個體投與。
在一些態樣中，本發明提供β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其與丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽組合用於治療或預防疾病，其中： 在一段時間內向有需要之個體投與β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽，其中投與產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 相比於在該時間段內投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在有需要之個體中更高的曲線下面積(AUC)， 相比於在該時間段內投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在有需要之個體中更高的最大血漿濃度(Cmax )，或 其組合。
在一些態樣中，本發明提供丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽，其與β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合用於治療或預防疾病，其中： 在一段時間內向有需要之個體投與β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽，其中投與產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 相比於在該時間段內投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在有需要之個體中更高的曲線下面積(AUC)， 相比於在該時間段內投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在有需要之個體中更高的最大血漿濃度(Cmax )，或 其組合。
在一些態樣中，本發明提供β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽的組合，其用於治療或預防疾病，其中： 在一段時間內向有需要之個體投與β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽，其中投與產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 相比於在該時間段內投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在有需要之個體中更高的曲線下面積(AUC)， 相比於在該時間段內投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在有需要之個體中更高的最大血漿濃度(Cmax )，或 其組合。
在一些態樣中，本發明提供與丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽組合之β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療或預防疾病用之藥物，其中在一段時間內向有需要之個體投與藥物產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 相比於在該時間段內投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在有需要之個體中更高的曲線下面積(AUC)， 相比於在該時間段內投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在有需要之個體中更高的最大血漿濃度(Cmax )，或 其組合。
在一些態樣中，本發明提供與β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合之丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療或預防疾病用之藥物，其中在一段時間內向有需要之個體投與藥物產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 相比於在該時間段內投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在有需要之個體中更高的曲線下面積(AUC)， 相比於在該時間段內投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在有需要之個體中更高的最大血漿濃度(Cmax )，或 其組合。
在一些態樣中，本發明提供β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽的組合之用途，其用於製造供治療或預防疾病用之藥物，其中在一段時間內向有需要之個體投與藥物產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 在一段時間內向有需要之個體投與β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽，其中投與產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 相比於在該時間段內投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在有需要之個體中更高的曲線下面積(AUC)， 相比於在該時間段內投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在有需要之個體中更高的β-內醯胺化合物之最大血漿濃度(Cmax )，或 其組合。
在一些態樣中，本發明提供一種包含β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
在一些態樣中，本發明提供一種醫藥套組，其包含第一封裝中之β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及第二封裝中之丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本發明提供一種化合物或其醫藥鹽，其中在一段時間內向有需要之個體投與與丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽組合之化合物或其醫藥鹽產生具有以下之化合物的血漿濃度相對時間曲線： 相比於在該時間段內投與醫藥學上有效量之化合物而未投與丙磺舒之可比個體在有需要之個體中更高的曲線下面積(AUC)， 相比於在該時間段內投與醫藥學上有效量之化合物而未投與丙磺舒之可比個體在有需要之個體中更高的化合物之最大血漿濃度(Cmax )，或 其組合。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習本發明所屬領域者通常所理解相同的含義。在本說明書中，除非上下文另外明確規定，否則單數形式亦包括複數。儘管與本文所描述之方法及材料類似或等效之方法及材料可用於實踐或測試本發明，但在下文描述適合方法及材料。本文所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻均以引用之方式併入。不承認本文中所引用之參考文獻為所主張之本發明之先前技術。在有衝突之情況下，本說明書(包括定義)將占主導。另外，該等材料、方法及實例僅為說明性的且並不意欲為限制性的。在本文所揭示之化合物之化學結構與名稱之間有衝突之情況下，以化學結構為主。
本發明之其他特徵及優勢將自以下實施方式及申請專利範圍顯而易知。
相關申請案
本申請案主張2019年2月13日申請之美國臨時申請案第62/804,970號及2018年6月7日申請之第62/682,116號之優先權及權益，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
本發明尤其提供一種治療或預防疾病之方法，其包含向有需要之個體投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽，其中β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽藉由相同投與途徑投與。
在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防疾病之方法，其包含在一段時間內向有需要之個體投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽，其中投與產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 相比於在該時間段內投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在有需要之個體中更高的曲線下面積(AUC)， 相比於在該時間段內投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在有需要之個體中更高的最大血漿濃度(Cmax )，或 其組合。
在一些實施例中，該時間段長於約24小時。
在一些實施例中，該時間段在約2天至約30天，約3天至約20天，約4天至約15天，約5天至約10天，或約6天至約8天範圍內。
在一些實施例中，該時間段為約7天。對 AUC 及 / 或 Cmax 之作用
在一些實施例中，投與產生相比於藉由不同投與途徑用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在有需要之個體中具有更高的曲線下面積(AUC)之β-內醯胺化合物之血漿濃度。
在一些實施例中，在自投與起約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約18小時、約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天或約7天內，投與產生相比於藉由不同投與途徑用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在有需要之個體中具有高約5%或大於5%，約10%或大於10%，約15%或大於15%，約20%或大於20%，約25%或大於25%，約30%或大於30%，約40%或大於40%，約50%或大於50%，約60%或大於60%，約80%或大於80%，約100%或大於100%，約150%或大於150%，約200%或大於200%，約300%或大於300%，約400%或大於400%，或約500%或大於500%的曲線下面積(AUC)之β-內醯胺化合物之血漿濃度。
在一些實施例中，在自投與起約12小時、約18小時、約1天、約2天或約3天內，投與產生相比於藉由不同投與途徑用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在有需要之個體中具有高約10%或大於10%，約15%或大於15%，約20%或大於20%，約25%或大於25%，或約30%或大於30%的曲線下面積(AUC)之β-內醯胺化合物之血漿濃度。
在一些實施例中，在自投與起約18小時、約1天或約2天內，投與產生相比於藉由不同投與途徑用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在有需要之個體中具有高約15%或大於15%，約20%或大於20%，或約25%或大於25%的曲線下面積(AUC)之β-內醯胺化合物之血漿濃度。
在一些實施例中，在自投與起約18小時內，投與產生相比於藉由不同投與途徑用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在有需要之個體中具有高約15%或大於15%，約20%或大於20%，或約25%或大於25%的曲線下面積(AUC)之β-內醯胺化合物之血漿濃度。
在一些實施例中，在自投與起約1天內，投與產生相比於藉由不同投與途徑用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在有需要之個體中具有高約15%或大於15%，約20%或大於20%，或約25%或大於25%的曲線下面積(AUC)之β-內醯胺化合物之血漿濃度。
在一些實施例中，在自投與起約2天內，投與產生相比於藉由不同投與途徑用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在有需要之個體中具有高約15%或大於15%，約20%或大於20%，或約25%或大於25%的曲線下面積(AUC)之β-內醯胺化合物之血漿濃度。
在一些實施例中，在自投與起約1天內，投與產生相比於藉由不同投與途徑用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在有需要之個體中具有高約20%或大於20%的曲線下面積(AUC)之β-內醯胺化合物之血漿濃度。
在一些實施例中，投與產生相比於藉由不同投與途徑用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在有需要之個體中具有約50%至約150%，約60%至約140%，約70%至約130%，約80%至約120%，約90%至約110%，約95%至約105%，或98%至約102%的最大血漿濃度(Cmax )之β-內醯胺化合物之血漿濃度。
在一些實施例中，投與產生相比於藉由不同投與途徑用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在有需要之個體中具有約70%至約130%，約80%至約120%，約90%至約110%，約95%至約105%，或98%至約102%的最大血漿濃度(Cmax )之β-內醯胺化合物之血漿濃度。
在一些實施例中，投與產生相比於藉由不同投與途徑用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在有需要之個體中具有約90%至約110%，約95%至約105%，或98%至約102%的最大血漿濃度(Cmax )之β-內醯胺化合物之血漿濃度。
在一些實施例中，投與產生相比於藉由不同投與途徑用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在有需要之個體中具有約95%至約105%，或98%至約102%的最大血漿濃度(Cmax )之β-內醯胺化合物之血漿濃度。
在一些實施例中，投與產生相比於藉由不同投與途徑用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在有需要之個體中具有98%至約102%的最大血漿濃度(Cmax )之β-內醯胺化合物之血漿濃度。
在一些實施例中，投與產生相比於藉由不同投與途徑用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在有需要之個體中具有實質上相同的最大血漿濃度(Cmax )之β-內醯胺化合物之血漿濃度。
在一些實施例中，投與產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 相比於藉由不同投與途徑用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在有需要之個體中更高的曲線下面積(AUC)；及 相比於藉由不同投與途徑用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在有需要之個體中實質上相同的最大血漿濃度(Cmax )。
在一些實施例中，投與產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 在自投與起約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約18小時、約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天或約7天內，相比於藉由不同投與途徑用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在有需要之個體中高約5%或大於5%，約10%或大於10%，約15%或大於15%，約20%或大於20%，約25%或大於25%，約30%或大於30%，約40%或大於40%，約50%或大於50%，約60%或大於60%，約80%或大於80%，約100%或大於100%，約150%或大於150%，約200%或大於200%，約300%或大於300%，約400%或大於400%，或約500%或大於500%的曲線下面積(AUC)。
在一些實施例中，投與產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 在自投與起約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約18小時、約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天或約7天內，相比於藉由不同投與途徑用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在有需要之個體中高約5%或大於5%，約10%或大於10%，約15%或大於15%，約20%或大於20%，約25%或大於25%，約30%或大於30%，約40%或大於40%，約50%或大於50%，約60%或大於60%，約80%或大於80%，約100%或大於100%，約150%或大於150%，約200%或大於200%，約300%或大於300%，約400%或大於400%，或約500%或大於500%的曲線下面積(AUC)；及 相比於藉由不同投與途徑用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在有需要之個體中約50%至約150%，約60%至約140%，約70%至約130%，約80%至約120%，約90%至約110%，約95%至約105%，或98%至約102%之最大血漿濃度(Cmax )。
在一些實施例中，投與產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 在自投與起約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約18小時、約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天或約7天內，相比於藉由不同投與途徑用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在有需要之個體中高約5%或大於5%，約10%或大於10%，約15%或大於15%，約20%或大於20%，約25%或大於25%，約30%或大於30%，約40%或大於40%，約50%或大於50%，約60%或大於60%，約80%或大於80%，約100%或大於100%，約150%或大於150%，約200%或大於200%，約300%或大於300%，約400%或大於400%，或約500%或大於500%的曲線下面積(AUC)；及 相比於藉由不同投與途徑用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在有需要之個體中實質上相同的最大血漿濃度(Cmax )。
在一些實施例中，投與產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 在自投與起約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約18小時、約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天或約7天內，相比於用個別調配物中之β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在有需要之個體中高約5%或大於5%，約10%或大於10%，約15%或大於15%，約20%或大於20%，約25%或大於25%，約30%或大於30%，約40%或大於40%，約50%或大於50%，約60%或大於60%，約80%或大於80%，約100%或大於100%，約150%或大於150%，約200%或大於200%，約300%或大於300%，約400%或大於400%，或約500%或大於500%的曲線下面積(AUC)。
在一些實施例中，投與產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 在自投與起約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約18小時、約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天或約7天內，相比於用個別調配物中之β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在有需要之個體中高約5%或大於5%，約10%或大於10%，約15%或大於15%，約20%或大於20%，約25%或大於25%，約30%或大於30%，約40%或大於40%，約50%或大於50%，約60%或大於60%，約80%或大於80%，約100%或大於100%，約150%或大於150%，約200%或大於200%，約300%或大於300%，約400%或大於400%，或約500%或大於500%的曲線下面積(AUC)；及 相比於用個別調配物中之β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在有需要之個體中約50%至約150%，約60%至約140%，約70%至約130%，約80%至約120%，約90%至約110%，約95%至約105%，或98%至約102%之最大血漿濃度(Cmax )。
在一些實施例中，投與產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 在自投與起約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約18小時、約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天或約7天內，相比於用個別調配物中之β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在有需要之個體中高約5%或大於5%，約10%或大於10%，約15%或大於15%，約20%或大於20%，約25%或大於25%，約30%或大於30%，約40%或大於40%，約50%或大於50%，約60%或大於60%，約80%或大於80%，約100%或大於100%，約150%或大於150%，約200%或大於200%，約300%或大於300%，約400%或大於400%，或約500%或大於500%的曲線下面積(AUC)；及 相比於用個別調配物中之β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在有需要之個體中實質上相同的最大血漿濃度(Cmax )。
在一些實施例中，投與產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 在自投與起約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約18小時、約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天或約7天內，相比於在無食物之情況下用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體(例如可比個體禁食)在有需要之個體中高約5%或大於5%，約10%或大於10%，約15%或大於15%，約20%或大於20%，約25%或大於25%，約30%或大於30%，約40%或大於40%，約50%或大於50%，約60%或大於60%，約80%或大於80%，約100%或大於100%，約150%或大於150%，約200%或大於200%，約300%或大於300%，約400%或大於400%，或約500%或大於500%的曲線下面積(AUC)。
在一些實施例中，投與產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 在自投與起約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約18小時、約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天或約7天內，相比於在無食物之情況下用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體(例如可比個體禁食)在有需要之個體中高約5%或大於5%，約10%或大於10%，約15%或大於15%，約20%或大於20%，約25%或大於25%，約30%或大於30%，約40%或大於40%，約50%或大於50%，約60%或大於60%，約80%或大於80%，約100%或大於100%，約150%或大於150%，約200%或大於200%，約300%或大於300%，約400%或大於400%，或約500%或大於500%的曲線下面積(AUC)；及 相比於在無食物之情況下用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體(例如可比個體禁食)在有需要之個體中約50%至約150%，約60%至約140%，約70%至約130%，約80%至約120%，約90%至約110%，約95%至約105%，或98%至約102%之最大血漿濃度(Cmax )。
在一些實施例中，投與產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 在自投與起約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約18小時、約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天或約7天內，相比於在無食物之情況下用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體(例如可比個體禁食)在有需要之個體中高約5%或大於5%，約10%或大於10%，約15%或大於15%，約20%或大於20%，約25%或大於25%，約30%或大於30%，約40%或大於40%，約50%或大於50%，約60%或大於60%，約80%或大於80%，約100%或大於100%，約150%或大於150%，約200%或大於200%，約300%或大於300%，約400%或大於400%，或約500%或大於500%的曲線下面積(AUC)；及 相比於在無食物之情況下用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體(例如可比個體禁食)在有需要之個體中實質上相同的最大血漿濃度(Cmax )。
在一些實施例中，藉由相同投與途徑向有需要之個體投與約500±400 mg、約500±300 mg、約500±200 mg、約500±100 mg、約500±90 mg、約500±80 mg、約500±70 mg、約500±60 mg、約500±50 mg、約500±40 mg、約500±30 mg、約500±20 mg、約500±10 mg或約500±5 mg (例如約500 mg) β-內醯胺化合物(例如化合物III-2b)或醫藥學上可接受之鹽及約500±400 mg、約500±300 mg、約500±200 mg、約500±100 mg、約500±90 mg、約500±80 mg、約500±70 mg、約500±60 mg、約500±50 mg、約500±40 mg、約500±30 mg、約500±20 mg、約500±10 mg或約500±5 mg (例如約500 mg)丙磺舒或醫藥學上可接受之鹽，且投與產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 在自投與起約1天內，約4325±3000 ng•h/mL、約4325±2500 ng•h/mL、約4325±2000 ng•h/mL、約4325±1500 ng•h/mL、約4325±1000 ng•h/mL、約4325±900 ng•h/mL、約4325±800 ng•h/mL、約4325±700 ng•h/mL、約4325±600 ng•h/mL、約4325±500 ng•h/mL、約4325±400 ng•h/mL、約4325±300 ng•h/mL、約4325±200 ng•h/mL、約4325±100 ng•h/mL、約4325±90 ng•h/mL、約4325±80 ng•h/mL、約4325±70 ng•h/mL、約4325±60 ng•h/mL、約4325±50 ng•h/mL、約4325±40 ng•h/mL、約4325±30 ng•h/mL、約4325±20 ng•h/mL或約4325±10 ng•h/mL (例如約4325 ng•h/mL)之曲線下面積(AUC)。
在一些實施例中，藉由相同投與途徑且在具有食物(例如個體攝食)之情況下向有需要之個體投與約500±400 mg、約500±300 mg、約500±200 mg、約500±100 mg、約500±90 mg、約500±80 mg、約500±70 mg、約500±60 mg、約500±50 mg、約500±40 mg、約500±30 mg、約500±20 mg、約500±10 mg或約500±5 mg (例如約500 mg) β-內醯胺化合物(例如化合物III-2b)或醫藥學上可接受之鹽及約500±400 mg、約500±300 mg、約500±200 mg、約500±100 mg、約500±90 mg、約500±80 mg、約500±70 mg、約500±60 mg、約500±50 mg、約500±40 mg、約500±30 mg、約500±20 mg、約500±10 mg或約500±5 mg (例如約500mg)丙磺舒或醫藥學上可接受之鹽，且投與產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 在自投與起約1天內，約6600±3000 ng•h/mL、約6600±2500 ng•h/mL、約6600±2000 ng•h/mL、約6600±1500 ng•h/mL、約6600±1000 ng•h/mL、約6600±900 ng•h/mL、約6600±800 ng•h/mL、約6600±700 ng•h/mL、約6600±600 ng•h/mL、約6600±500 ng•h/mL、約6600±400 ng•h/mL、約6600±300 ng•h/mL、約6600±200 ng•h/mL、約6600±100 ng•h/mL、約6600±90 ng•h/mL、約6600±80 ng•h/mL、約6600±70 ng•h/mL、約6600±60 ng•h/mL、約6600±50 ng•h/mL、約6600±40 ng•h/mL、約6600±30 ng•h/mL、約6600±20 ng•h/mL或約6600±10 ng•h/mL (例如約6600 ng•h/mL)之曲線下面積(AUC)。
在一些實施例中，以共同調配物形式向有需要之個體投與約500±400 mg、約500±300 mg、約500±200 mg、約500±100 mg、約500±90 mg、約500±80 mg、約500±70 mg、約500±60 mg、約500±50 mg、約500±40 mg、約500±30 mg、約500±20 mg、約500±10 mg或約500±5 mg (例如約500 mg) β-內醯胺化合物(例如化合物III-2b)或醫藥學上可接受之鹽及約500±400 mg、約500±300 mg、約500±200 mg、約500±100 mg、約500±90 mg、約500±80 mg、約500±70 mg、約500±60 mg、約500±50 mg、約500±40 mg、約500±30 mg、約500±20 mg、約500±10 mg或約500±5 mg (例如約500 mg)丙磺舒或醫藥學上可接受之鹽，且投與產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 在自投與起約1天內，約5100±3000 ng•h/mL、約5100±2500 ng•h/mL、約5100±2000 ng•h/mL、約5100±1500 ng•h/mL、約5100±1000 ng•h/mL、約5100±900 ng•h/mL、約5100±800 ng•h/mL、約5100±700 ng•h/mL、約5100±600 ng•h/mL、約5100±500 ng•h/mL、約5100±400 ng•h/mL、約5100±300 ng•h/mL、約5100±200 ng•h/mL、約5100±100 ng•h/mL、約5100±90 ng•h/mL、約5100±80 ng•h/mL、約5100±70 ng•h/mL、約5100±60 ng•h/mL、約5100±50 ng•h/mL、約5100±40 ng•h/mL、約5100±30 ng•h/mL、約5100±20 ng•h/mL或約5100±10 ng•h/mL (例如約5100 ng•h/mL)之曲線下面積(AUC)。
在一些實施例中，以共同調配物形式且在具有食物(例如個體攝食)之情況下向有需要之個體投與約500±400 mg、約500±300 mg、約500±200 mg、約500±100 mg、約500±90 mg、約500±80 mg、約500±70 mg、約500±60 mg、約500±50 mg、約500±40 mg、約500±30 mg、約500±20 mg、約500±10 mg或約500±5 mg (例如約500 mg) β-內醯胺化合物(例如化合物III-2b)或醫藥學上可接受之鹽及約500±400 mg、約500±300 mg、約500±200 mg、約500±100 mg、約500±90 mg、約500±80 mg、約500±70 mg、約500±60 mg、約500±50 mg、約500±40 mg、約500±30 mg、約500±20 mg、約500±10 mg或約500±5 mg (例如約500mg)丙磺舒或醫藥學上可接受之鹽，且投與產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 在自投與起約1天內，約7340±3000 ng•h/mL、約7340±2500 ng•h/mL、約7340±2000 ng•h/mL、約7340±1500 ng•h/mL、約7340±1000 ng•h/mL、約7340±900 ng•h/mL、約7340±800 ng•h/mL、約7340±700 ng•h/mL、約7340±600 ng•h/mL、約7340±500 ng•h/mL、約7340±400 ng•h/mL、約7340±300 ng•h/mL、約7340±200 ng•h/mL、約7340±100 ng•h/mL、約7340±90 ng•h/mL、約7340±80 ng•h/mL、約7340±70 ng•h/mL、約7340±60 ng•h/mL、約7340±50 ng•h/mL、約7340±40 ng•h/mL、約7340±30 ng•h/mL、約7340±20 ng•h/mL或約7340±10 ng•h/mL (例如約7340 ng•h/mL)之曲線下面積(AUC)。
在一些實施例中，向有需要之個體投與約500 mg β-內醯胺化合物或醫藥學上可接受之鹽及約500 mg丙磺舒或醫藥學上可接受之鹽，且投與產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 在自投與起約12小時內，約4100 ng•h/mL至約5500 ng•h/mL，約4200 ng•h/mL至約5400 ng•h/mL，約4300 ng•h/mL至約5300 ng•h/mL，約4400 ng•h/mL至約5200 ng•h/mL，約4500 ng•h/mL至約5100 ng•h/mL，約4650 ng•h/mL至約5000 ng•h/mL，約4750 ng•h/mL至約4900 ng•h/mL，或約4800 ng•h/mL至約4850 ng•h/mL之曲線下面積(AUC)；及 約1100 ng/mL至約2500 ng/mL、約1200 ng/mL至約2400 ng/mL、約1300 ng/mL至約2300 ng/mL、約1400 ng/mL至約2200 ng/mL、約1500 ng/mL至約2100 ng/mL、約1650 ng/mL至約2000 ng/mL、約1750 ng/mL至約1900 ng/mL，或約1800 ng/mL至約1850 ng/mL之最大血漿濃度(Cmax )。
在一些實施例中，向有需要之個體投與約500 mg β-內醯胺化合物或醫藥學上可接受之鹽及約500 mg丙磺舒或醫藥學上可接受之鹽，且投與產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 在自投與起約12小時內，約7000 ng•h/mL至約8400 ng•h/mL，約7100 ng•h/mL至約8300 ng•h/mL，約7200 ng•h/mL至約8200 ng•h/mL，約7300 ng•h/mL至約5100 ng•h/mL，約7450 ng•h/mL至約8100 ng•h/mL，約7500 ng•h/mL至約8050 ng•h/mL，或約7550 ng•h/mL至約8000 ng•h/mL之曲線下面積(AUC)；及 約2100 ng/mL至約3300 ng/mL、約2200 ng/mL至約3200 ng/mL、約2300 ng/mL至約3100 ng/mL、約2400 ng/mL至約3000 ng/mL、約2500 ng/mL至約2900 ng/mL、約2550 ng/mL至約2800 ng/mL、約2600 ng/mL至約2750 ng/mL，或約2650 ng/mL至約2700 ng/mL之最大血漿濃度(Cmax )。
在一些實施例中，投與產生相比於在無食物之情況下用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體(例如可比個體禁食)在有需要之個體中具有更高的曲線下面積(AUC)之β-內醯胺化合物之血漿濃度。
在一些實施例中，在自投與起約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約18小時、約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天或約7天內，投與產生相比於在無食物之情況下用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體(例如可比個體禁食)在有需要之個體中具有高5%或大於5%，約10%或大於10%，約20%或大於20%，約30%或大於30%，約40%或大於40%，約50%或大於50%，約55%或大於55%，約60%或大於60%，約65%或大於65%，約70%或大於70%，約100%或大於100%，約150%或大於150%，約200%或大於200%，約300%或大於300%，約400%或大於400%，或約500%或大於500%的曲線下面積(AUC)之β-內醯胺化合物之血漿濃度。
在一些實施例中，在自投與起約12小時、約18小時、約1天、約2天或約3天內，投與產生相比於在無食物之情況下用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體(例如可比個體禁食)在有需要之個體中具有高約50%或大於50%，約55%或大於55%，約60%或大於60%，約65%或大於65%，或約70%或大於70%的曲線下面積(AUC)之β-內醯胺化合物之血漿濃度。
在一些實施例中，在自投與起約12小時、約1天或約2天內，投與產生相比於在無食物之情況下用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體(例如可比個體禁食)在有需要之個體中具有高約55%或大於55%，約60%或大於60%，或約65%或大於65%的曲線下面積(AUC)之β-內醯胺化合物之血漿濃度。
在一些實施例中，在自投與起約12小時內，投與產生相比於在無食物之情況下用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體(例如可比個體禁食)在有需要之個體中具有高約55%或大於55%，約60%或大於60%，或約65%或大於65%的曲線下面積(AUC)之β-內醯胺化合物之血漿濃度。
在一些實施例中，在自投與起約1天內，投與產生相比於在無食物之情況下用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體(例如可比個體禁食)在有需要之個體中具有高約55%或大於55%，約60%或大於60%，或約65%或大於65%的曲線下面積(AUC)之β-內醯胺化合物之血漿濃度。
在一些實施例中，在自投與起約2天內，投與產生相比於在無食物之情況下用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體(例如可比個體禁食)在有需要之個體中具有高約55%或大於55%，約60%或大於60%，或約65%或大於65%的曲線下面積(AUC)之β-內醯胺化合物之血漿濃度。
在一些實施例中，在自投與起約1天內，投與產生相比於在無食物之情況下用β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體(例如可比個體禁食)在有需要之個體中具有高約60%或大於60%的曲線下面積(AUC)之β-內醯胺化合物之血漿濃度。
在一些實施例中，在投與約前24小時之後某一時間觀測有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之AUC及Cmax 中之一者或兩者。
在一些實施例中，在投與約前2天之後且在約前30天內，在約前3天之後且在約前20天內，在約前4天之後且在約前15天內，在約前5天之後且在約前10天內，或在約前6天之後且在約前8天內某一時間觀測有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之AUC及Cmax 中之一者或兩者。
在一些實施例中，在投與約第7天某一時間觀測有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之AUC及Cmax 中之一者或兩者。
在一些實施例中，在投與約前24小時之後且在投與約第30天、約第20天、約第15天、約第10天、約第8天或約第7天當天或之前某一時間觀測有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之AUC及Cmax 中之一者或兩者。
在一些實施例中，相比於投與第一天，在時間段結束時可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之AUC及Cmax 中之一者或兩者較低，較佳低約1%至約60%，約3%至約50%，約5%至約40%，約8%至約38%，或約10%至約35%範圍內之量。
在一些實施例中，相比於投與第一天之可比個體，在時間段結束時有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之AUC及Cmax 中之一者或兩者較高，較佳高約2%至約100%，約4%至約80%，約6%至約60%，約8%至約40%，約10%至約30%，約12%至約25%，或約15%至約20%範圍內之量。
在一些實施例中，在投與第一天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 在每mg每日投與之β-內醯胺化合物約1.5 ng/mL至約2.5 ng/mL，約1.6 ng/mL至約2.4 ng/mL，約1.7 ng/mL至約2.3 ng/mL，約1.8 ng/mL至約2.2 ng/mL，或約1.9 ng/mL至約2.1 ng/mL範圍內。
在一些實施例中，在投與第一天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約2.0 ng/mL。
在一些實施例中，在投與第七天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 在每mg每日投與之β-內醯胺化合物約0.7 ng/mL至約1.8 ng/mL，約0.8 ng/mL至約1.7 ng/mL，約0.9 ng/mL至約1.6 ng/mL，約1.0 ng/mL至約1.5 ng/mL，約1.1 ng/mL至約1.4 ng/mL，或約1.2 ng/mL至約1.3 ng/mL範圍內。
在一些實施例中，在投與第七天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約1.25 ng/mL。
在一些實施例中，在投與第一天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 在每mg每日投與之β-內醯胺化合物約1.6 ng/mL至約2.7 ng/mL，約1.7 ng/mL至約2.6 ng/mL，約1.8 ng/mL至約2.5 ng/mL，約1.9 ng/mL至約2.4 ng/mL，約2.0 ng/mL至約2.3 ng/mL，或約2.1 ng/mL至約2.2 ng/mL範圍內。
在一些實施例中，在投與第一天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約2.15 ng/mL。
在一些實施例中，在投與第七天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 在每mg每日投與之β-內醯胺化合物約1.6 ng/mL至約2.7 ng/mL，約1.7 ng/mL至約2.6 ng/mL，約1.8 ng/mL至約2.5 ng/mL，約1.9 ng/mL至約2.4 ng/mL，約2.0 ng/mL至約2.3 ng/mL，或約2.1 ng/mL至約2.2 ng/mL範圍內。
在一些實施例中，在投與第七天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約2.15 ng/mL。
在一些實施例中，在投與第一天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 在每mg每日投與之β-內醯胺化合物約1.2 ng/mL至約2.2 ng/mL，約1.3 ng/mL至約2.1 ng/mL，約1.4 ng/mL至約2.0 ng/mL，約1.5 ng/mL至約1.9 ng/mL，或約1.6 ng/mL至約1.8 ng/mL範圍內。
在一些實施例中，在投與第一天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約1.7 ng/mL。
在一些實施例中，在投與第七天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 在每mg每日投與之β-內醯胺化合物約0.8 ng/mL至約1.8 ng/mL，約0.9 ng/mL至約1.7 ng/mL，約1.0 ng/mL至約1.6 ng/mL，約1.1 ng/mL至約1.5 ng/mL，或約1.2 ng/mL至約1.4 ng/mL範圍內。
在一些實施例中，在投與第七天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約1.3 ng/mL。
在一些實施例中，在投與第一天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 在每mg每日投與之β-內醯胺化合物約1.2 ng/mL至約2.2 ng/mL，約1.3 ng/mL至約2.1 ng/mL，約1.4 ng/mL至約2.0 ng/mL，約1.5 ng/mL至約1.9 ng/mL，或約1.6 ng/mL至約1.8 ng/mL範圍內。
在一些實施例中，在投與第一天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約1.7 ng/mL。
在一些實施例中，在投與第七天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 在每mg每日投與之β-內醯胺化合物約0.9 ng/mL至約2.0 ng/mL，約1.0 ng/mL至約1.9 ng/mL，約1.1 ng/mL至約1.8 ng/mL，約1.2 ng/mL至約1.7 ng/mL，約1.3 ng/mL至約1.6 ng/mL，或約1.4 ng/mL至約1.5 ng/mL範圍內。
在一些實施例中，在投與第七天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約1.45 ng/mL。
在一些實施例中，在投與第一天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約2.5 hr*ng/mL至約3.2 hr*ng/mL，約2.6 hr*ng/mL至約3.1 hr*ng/mL，約2.7 hr*ng/mL至約3.0 hr*ng/mL，或約2.8 hr*ng/mL至約2.9 hr*ng/mL。
在一些實施例中，在投與第一天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約2.85 hr*ng/mL。
在一些實施例中，在投與第七天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC在每mg每日投與之β-內醯胺化合物約1.6 hr*ng/mL至約2.2 hr*ng/mL，約1.7 hr*ng/mL至約2.1 hr*ng/mL，或約1.8 hr*ng/mL至約2.0 hr*ng/mL範圍內。
在一些實施例中，在投與第七天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約1.9 hr*ng/mL。
在一些實施例中，在投與第一天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC在每mg每日投與之β-內醯胺化合物約3.9 hr*ng/mL至約4.5 hr*ng/mL，約4.0 hr*ng/mL至約4.4 hr*ng/mL，或約4.1 hr*ng/mL至約4.3 hr*ng/mL範圍內。
在一些實施例中，在投與第一天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約4.2 hr*ng/mL。
在一些實施例中，在投與第七天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC在每mg每日投與之β-內醯胺化合物約4.1 hr*ng/mL至約4.7 hr*ng/mL，約4.2 hr*ng/mL至約4.6 hr*ng/mL，或約4.3 hr*ng/mL至約4.5 hr*ng/mL範圍內。
在一些實施例中，在投與第七天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約4.4 hr*ng/mL之所得AUC。
在一些實施例中，在投與第一天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC在每mg每日投與之β-內醯胺化合物約3.2 hr*ng/mL至約4.0 hr*ng/mL，約3.3 hr*ng/mL至約3.9 hr*ng/mL，約3.4 hr*ng/mL至約3.8 hr*ng/mL，或約3.5 hr*ng/mL至約3.7 hr*ng/mL範圍內。
在一些實施例中，在投與第一天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約3.6 hr*ng/mL。
在一些實施例中，在投與第七天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC在每mg每日投與之β-內醯胺化合物約2.2 hr*ng/mL至約3.1 hr*ng/mL，約2.3 hr*ng/mL至約3.0 hr*ng/mL，約2.4 hr*ng/mL至約2.9 hr*ng/mL，約2.5 hr*ng/mL至約2.8 hr*ng/mL，或約2.6 hr*ng/mL至約2.7 hr*ng/mL範圍內。
在一些實施例中，在投與第七天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約2.65 hr*ng/mL。
在一些實施例中，在投與第一天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC在每mg每日投與之β-內醯胺化合物約3.4 hr*ng/mL至約4.3 hr*ng/mL，約3.5 hr*ng/mL至約4.2 hr*ng/mL，約3.6 hr*ng/mL至約4.1 hr*ng/mL，約3.7 hr*ng/mL至約4.0 hr*ng/mL，或約3.8 hr*ng/mL至約3.9 hr*ng/mL範圍內。
在一些實施例中，在投與第一天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約3.85 hr*ng/mL。
在一些實施例中，在投與第七天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC在每mg每日投與之β-內醯胺化合物約3.9 hr*ng/mL至約4.7 hr*ng/mL，約4.0 hr*ng/mL至約4.6 hr*ng/mL，約4.1 hr*ng/mL至約4.4 hr*ng/mL，約4.2 hr*ng/mL至約4.3 hr*ng/mL範圍內。
在一些實施例中，在投與第七天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約4.25 hr*ng/mL。
在一些實施例中，在投與第一天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約0.5 ng/mL、約0.55 ng/mL、約0.6 ng/mL、約0.65 ng/mL、約0.7 ng/mL、約0.75 ng/mL、約0.8 ng/mL、約0.85 ng/mL、約0.9 ng/mL、約0.95 ng/mL、約1 ng/mL、約1.05 ng/mL、約1.1 ng/mL、約1.15 ng/mL、約1.2 ng/mL、約1.25 ng/mL、約1.3 ng/mL、約1.35 ng/mL、約1.4 ng/mL、約1.45 ng/mL、約1.5 ng/mL、約1.55 ng/mL、約1.6 ng/mL、約1.65 ng/mL、約1.7 ng/mL、約1.75 ng/mL、約1.8 ng/mL、約1.85 ng/mL、約1.9 ng/mL、約1.95 ng/mL、約2 ng/mL、約2.05 ng/mL、約2.1 ng/mL、約2.15 ng/mL、約2.2 ng/mL、約2.25 ng/mL、約2.3 ng/mL、約2.35 ng/mL、約2.4 ng/mL、約2.45 ng/mL、約2.5 ng/mL、約2.55 ng/mL、約2.6 ng/mL、約2.65 ng/mL、約2.7 ng/mL、約2.75 ng/mL、約2.8 ng/mL、約2.85 ng/mL、約2.9 ng/mL、約2.95 ng/mL、約3 ng/mL、約3.1 ng/mL、約3.2 ng/mL、約3.3 ng/mL、約3.4 ng/mL、約3.5 ng/mL、約3.6 ng/mL、約3.7 ng/mL、約3.8 ng/mL、約3.9 ng/mL、約4 ng/mL、約4.1 ng/mL、約4.2 ng/mL、約4.3 ng/mL、約4.4 ng/mL、約4.5 ng/mL、約4.6 ng/mL、約4.7 ng/mL、約4.8 ng/mL、約4.9 ng/mL、約5 ng/mL、約5.5 ng/mL、約6 ng/mL、約6.5 ng/mL、約7 ng/mL、約7.5 ng/mL、約8 ng/mL、約8.5 ng/mL、約9 ng/mL、約9.5 ng/mL、約10 ng/mL、約11 ng/mL、約12 ng/mL、約13 ng/mL、約14 ng/mL、約15 ng/mL、約16 ng/mL、約17 ng/mL、約18 ng/mL、約19 ng/mL、約20 ng/mL、約25 ng/mL、約30 ng/mL、約35 ng/mL、約40 ng/mL、約45 ng/mL、約50 ng/mL、約60 ng/mL、約70 ng/mL、約80 ng/mL、約90 ng/mL或約100 ng/mL或其間任何範圍。
在一些實施例中，在投與第七天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約0.5 ng/mL、約0.55 ng/mL、約0.6 ng/mL、約0.65 ng/mL、約0.7 ng/mL、約0.75 ng/mL、約0.8 ng/mL、約0.85 ng/mL、約0.9 ng/mL、約0.95 ng/mL、約1 ng/mL、約1.05 ng/mL、約1.1 ng/mL、約1.15 ng/mL、約1.2 ng/mL、約1.25 ng/mL、約1.3 ng/mL、約1.35 ng/mL、約1.4 ng/mL、約1.45 ng/mL、約1.5 ng/mL、約1.55 ng/mL、約1.6 ng/mL、約1.65 ng/mL、約1.7 ng/mL、約1.75 ng/mL、約1.8 ng/mL、約1.85 ng/mL、約1.9 ng/mL、約1.95 ng/mL、約2 ng/mL、約2.05 ng/mL、約2.1 ng/mL、約2.15 ng/mL、約2.2 ng/mL、約2.25 ng/mL、約2.3 ng/mL、約2.35 ng/mL、約2.4 ng/mL、約2.45 ng/mL、約2.5 ng/mL、約2.55 ng/mL、約2.6 ng/mL、約2.65 ng/mL、約2.7 ng/mL、約2.75 ng/mL、約2.8 ng/mL、約2.85 ng/mL、約2.9 ng/mL、約2.95 ng/mL、約3 ng/mL、約3.1 ng/mL、約3.2 ng/mL、約3.3 ng/mL、約3.4 ng/mL、約3.5 ng/mL、約3.6 ng/mL、約3.7 ng/mL、約3.8 ng/mL、約3.9 ng/mL、約4 ng/mL、約4.1 ng/mL、約4.2 ng/mL、約4.3 ng/mL、約4.4 ng/mL、約4.5 ng/mL、約4.6 ng/mL、約4.7 ng/mL、約4.8 ng/mL、約4.9 ng/mL、約5 ng/mL、約5.5 ng/mL、約6 ng/mL、約6.5 ng/mL、約7 ng/mL、約7.5 ng/mL、約8 ng/mL、約8.5 ng/mL、約9 ng/mL、約9.5 ng/mL、約10 ng/mL、約11 ng/mL、約12 ng/mL、約13 ng/mL、約14 ng/mL、約15 ng/mL、約16 ng/mL、約17 ng/mL、約18 ng/mL、約19 ng/mL、約20 ng/mL、約25 ng/mL、約30 ng/mL、約35 ng/mL、約40 ng/mL、約45 ng/mL、約50 ng/mL、約60 ng/mL、約70 ng/mL、約80 ng/mL、約90 ng/mL或約100 ng/mL或其間任何範圍。
在一些實施例中，在投與第一天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約0.5 ng/mL、約0.55 ng/mL、約0.6 ng/mL、約0.65 ng/mL、約0.7 ng/mL、約0.75 ng/mL、約0.8 ng/mL、約0.85 ng/mL、約0.9 ng/mL、約0.95 ng/mL、約1 ng/mL、約1.05 ng/mL、約1.1 ng/mL、約1.15 ng/mL、約1.2 ng/mL、約1.25 ng/mL、約1.3 ng/mL、約1.35 ng/mL、約1.4 ng/mL、約1.45 ng/mL、約1.5 ng/mL、約1.55 ng/mL、約1.6 ng/mL、約1.65 ng/mL、約1.7 ng/mL、約1.75 ng/mL、約1.8 ng/mL、約1.85 ng/mL、約1.9 ng/mL、約1.95 ng/mL、約2 ng/mL、約2.05 ng/mL、約2.1 ng/mL、約2.15 ng/mL、約2.2 ng/mL、約2.25 ng/mL、約2.3 ng/mL、約2.35 ng/mL、約2.4 ng/mL、約2.45 ng/mL、約2.5 ng/mL、約2.55 ng/mL、約2.6 ng/mL、約2.65 ng/mL、約2.7 ng/mL、約2.75 ng/mL、約2.8 ng/mL、約2.85 ng/mL、約2.9 ng/mL、約2.95 ng/mL、約3 ng/mL、約3.1 ng/mL、約3.2 ng/mL、約3.3 ng/mL、約3.4 ng/mL、約3.5 ng/mL、約3.6 ng/mL、約3.7 ng/mL、約3.8 ng/mL、約3.9 ng/mL、約4 ng/mL、約4.1 ng/mL、約4.2 ng/mL、約4.3 ng/mL、約4.4 ng/mL、約4.5 ng/mL、約4.6 ng/mL、約4.7 ng/mL、約4.8 ng/mL、約4.9 ng/mL、約5 ng/mL、約5.5 ng/mL、約6 ng/mL、約6.5 ng/mL、約7 ng/mL、約7.5 ng/mL、約8 ng/mL、約8.5 ng/mL、約9 ng/mL、約9.5 ng/mL、約10 ng/mL、約11 ng/mL、約12 ng/mL、約13 ng/mL、約14 ng/mL、約15 ng/mL、約16 ng/mL、約17 ng/mL、約18 ng/mL、約19 ng/mL、約20 ng/mL、約25 ng/mL、約30 ng/mL、約35 ng/mL、約40 ng/mL、約45 ng/mL、約50 ng/mL、約60 ng/mL、約70 ng/mL、約80 ng/mL、約90 ng/mL或約100 ng/mL或其間任何範圍。
在一些實施例中，在投與第七天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約0.5 ng/mL、約0.55 ng/mL、約0.6 ng/mL、約0.65 ng/mL、約0.7 ng/mL、約0.75 ng/mL、約0.8 ng/mL、約0.85 ng/mL、約0.9 ng/mL、約0.95 ng/mL、約1 ng/mL、約1.05 ng/mL、約1.1 ng/mL、約1.15 ng/mL、約1.2 ng/mL、約1.25 ng/mL、約1.3 ng/mL、約1.35 ng/mL、約1.4 ng/mL、約1.45 ng/mL、約1.5 ng/mL、約1.55 ng/mL、約1.6 ng/mL、約1.65 ng/mL、約1.7 ng/mL、約1.75 ng/mL、約1.8 ng/mL、約1.85 ng/mL、約1.9 ng/mL、約1.95 ng/mL、約2 ng/mL、約2.05 ng/mL、約2.1 ng/mL、約2.15 ng/mL、約2.2 ng/mL、約2.25 ng/mL、約2.3 ng/mL、約2.35 ng/mL、約2.4 ng/mL、約2.45 ng/mL、約2.5 ng/mL、約2.55 ng/mL、約2.6 ng/mL、約2.65 ng/mL、約2.7 ng/mL、約2.75 ng/mL、約2.8 ng/mL、約2.85 ng/mL、約2.9 ng/mL、約2.95 ng/mL、約3 ng/mL、約3.1 ng/mL、約3.2 ng/mL、約3.3 ng/mL、約3.4 ng/mL、約3.5 ng/mL、約3.6 ng/mL、約3.7 ng/mL、約3.8 ng/mL、約3.9 ng/mL、約4 ng/mL、約4.1 ng/mL、約4.2 ng/mL、約4.3 ng/mL、約4.4 ng/mL、約4.5 ng/mL、約4.6 ng/mL、約4.7 ng/mL、約4.8 ng/mL、約4.9 ng/mL、約5 ng/mL、約5.5 ng/mL、約6 ng/mL、約6.5 ng/mL、約7 ng/mL、約7.5 ng/mL、約8 ng/mL、約8.5 ng/mL、約9 ng/mL、約9.5 ng/mL、約10 ng/mL、約11 ng/mL、約12 ng/mL、約13 ng/mL、約14 ng/mL、約15 ng/mL、約16 ng/mL、約17 ng/mL、約18 ng/mL、約19 ng/mL、約20 ng/mL、約25 ng/mL、約30 ng/mL、約35 ng/mL、約40 ng/mL、約45 ng/mL、約50 ng/mL、約60 ng/mL、約70 ng/mL、約80 ng/mL、約90 ng/mL或約100 ng/mL或其間任何範圍。
在一些實施例中，在投與第一天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約0.5 hr*ng/mL、約0.55 hr*ng/mL、約0.6 hr*ng/mL、約0.65 hr*ng/mL、約0.7 hr*ng/mL、約0.75 hr*ng/mL、約0.8 hr*ng/mL、約0.85 hr*ng/mL、約0.9 hr*ng/mL、約0.95 hr*ng/mL、約1 hr*ng/mL、約1.05 hr*ng/mL、約1.1 hr*ng/mL、約1.15 hr*ng/mL、約1.2 hr*ng/mL、約1.25 hr*ng/mL、約1.3 hr*ng/mL、約1.35 hr*ng/mL、約1.4 hr*ng/mL、約1.45 hr*ng/mL、約1.5 hr*ng/mL、約1.55 hr*ng/mL、約1.6 hr*ng/mL、約1.65 hr*ng/mL、約1.7 hr*ng/mL、約1.75 hr*ng/mL、約1.8 hr*ng/mL、約1.85 hr*ng/mL、約1.9 hr*ng/mL、約1.95 hr*ng/mL、約2 hr*ng/mL、約2.05 hr*ng/mL、約2.1 hr*ng/mL、約2.15 hr*ng/mL、約2.2 hr*ng/mL、約2.25 hr*ng/mL、約2.3 hr*ng/mL、約2.35 hr*ng/mL、約2.4 hr*ng/mL、約2.45 hr*ng/mL、約2.5 hr*ng/mL、約2.55 hr*ng/mL、約2.6 hr*ng/mL、約2.65 hr*ng/mL、約2.7 hr*ng/mL、約2.75 hr*ng/mL、約2.8 hr*ng/mL、約2.85 hr*ng/mL、約2.9 hr*ng/mL、約2.95 hr*ng/mL、約3 hr*ng/mL、約3.1 hr*ng/mL、約3.2 hr*ng/mL、約3.3 hr*ng/mL、約3.4 hr*ng/mL、約3.5 hr*ng/mL、約3.6 hr*ng/mL、約3.7 hr*ng/mL、約3.8 hr*ng/mL、約3.9 hr*ng/mL、約4 hr*ng/mL、約4.1 hr*ng/mL、約4.2 hr*ng/mL、約4.3 hr*ng/mL、約4.4 hr*ng/mL、約4.5 hr*ng/mL、約4.6 hr*ng/mL、約4.7 hr*ng/mL、約4.8 hr*ng/mL、約4.9 hr*ng/mL、約5 hr*ng/mL、約5.5 hr*ng/mL、約6 hr*ng/mL、約6.5 hr*ng/mL、約7 hr*ng/mL、約7.5 hr*ng/mL、約8 hr*ng/mL、約8.5 hr*ng/mL、約9 hr*ng/mL、約9.5 hr*ng/mL、約10 hr*ng/mL、約11 hr*ng/mL、約12 hr*ng/mL、約13 hr*ng/mL、約14 hr*ng/mL、約15 hr*ng/mL、約16 hr*ng/mL、約17 hr*ng/mL、約18 hr*ng/mL、約19 hr*ng/mL、約20 hr*ng/mL、約25 hr*ng/mL、約30 hr*ng/mL、約35 hr*ng/mL、約40 hr*ng/mL、約45 hr*ng/mL、約50 hr*ng/mL、約60 hr*ng/mL、約70 hr*ng/mL、約80 hr*ng/mL、約90 hr*ng/mL或約100 hr*ng/mL或其間任何範圍。
在一些實施例中，在投與第七天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約0.5 hr*ng/mL、約0.55 hr*ng/mL、約0.6 hr*ng/mL、約0.65 hr*ng/mL、約0.7 hr*ng/mL、約0.75 hr*ng/mL、約0.8 hr*ng/mL、約0.85 hr*ng/mL、約0.9 hr*ng/mL、約0.95 hr*ng/mL、約1 hr*ng/mL、約1.05 hr*ng/mL、約1.1 hr*ng/mL、約1.15 hr*ng/mL、約1.2 hr*ng/mL、約1.25 hr*ng/mL、約1.3 hr*ng/mL、約1.35 hr*ng/mL、約1.4 hr*ng/mL、約1.45 hr*ng/mL、約1.5 hr*ng/mL、約1.55 hr*ng/mL、約1.6 hr*ng/mL、約1.65 hr*ng/mL、約1.7 hr*ng/mL、約1.75 hr*ng/mL、約1.8 hr*ng/mL、約1.85 hr*ng/mL、約1.9 hr*ng/mL、約1.95 hr*ng/mL、約2 hr*ng/mL、約2.05 hr*ng/mL、約2.1 hr*ng/mL、約2.15 hr*ng/mL、約2.2 hr*ng/mL、約2.25 hr*ng/mL、約2.3 hr*ng/mL、約2.35 hr*ng/mL、約2.4 hr*ng/mL、約2.45 hr*ng/mL、約2.5 hr*ng/mL、約2.55 hr*ng/mL、約2.6 hr*ng/mL、約2.65 hr*ng/mL、約2.7 hr*ng/mL、約2.75 hr*ng/mL、約2.8 hr*ng/mL、約2.85 hr*ng/mL、約2.9 hr*ng/mL、約2.95 hr*ng/mL、約3 hr*ng/mL、約3.1 hr*ng/mL、約3.2 hr*ng/mL、約3.3 hr*ng/mL、約3.4 hr*ng/mL、約3.5 hr*ng/mL、約3.6 hr*ng/mL、約3.7 hr*ng/mL、約3.8 hr*ng/mL、約3.9 hr*ng/mL、約4 hr*ng/mL、約4.1 hr*ng/mL、約4.2 hr*ng/mL、約4.3 hr*ng/mL、約4.4 hr*ng/mL、約4.5 hr*ng/mL、約4.6 hr*ng/mL、約4.7 hr*ng/mL、約4.8 hr*ng/mL、約4.9 hr*ng/mL、約5 hr*ng/mL、約5.5 hr*ng/mL、約6 hr*ng/mL、約6.5 hr*ng/mL、約7 hr*ng/mL、約7.5 hr*ng/mL、約8 hr*ng/mL、約8.5 hr*ng/mL、約9 hr*ng/mL、約9.5 hr*ng/mL、約10 hr*ng/mL、約11 hr*ng/mL、約12 hr*ng/mL、約13 hr*ng/mL、約14 hr*ng/mL、約15 hr*ng/mL、約16 hr*ng/mL、約17 hr*ng/mL、約18 hr*ng/mL、約19 hr*ng/mL、約20 hr*ng/mL、約25 hr*ng/mL、約30 hr*ng/mL、約35 hr*ng/mL、約40 hr*ng/mL、約45 hr*ng/mL、約50 hr*ng/mL、約60 hr*ng/mL、約70 hr*ng/mL、約80 hr*ng/mL、約90 hr*ng/mL或約100 hr*ng/mL或其間任何範圍。
在一些實施例中，在投與第一天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約0.5 hr*ng/mL、約0.55 hr*ng/mL、約0.6 hr*ng/mL、約0.65 hr*ng/mL、約0.7 hr*ng/mL、約0.75 hr*ng/mL、約0.8 hr*ng/mL、約0.85 hr*ng/mL、約0.9 hr*ng/mL、約0.95 hr*ng/mL、約1 hr*ng/mL、約1.05 hr*ng/mL、約1.1 hr*ng/mL、約1.15 hr*ng/mL、約1.2 hr*ng/mL、約1.25 hr*ng/mL、約1.3 hr*ng/mL、約1.35 hr*ng/mL、約1.4 hr*ng/mL、約1.45 hr*ng/mL、約1.5 hr*ng/mL、約1.55 hr*ng/mL、約1.6 hr*ng/mL、約1.65 hr*ng/mL、約1.7 hr*ng/mL、約1.75 hr*ng/mL、約1.8 hr*ng/mL、約1.85 hr*ng/mL、約1.9 hr*ng/mL、約1.95 hr*ng/mL、約2 hr*ng/mL、約2.05 hr*ng/mL、約2.1 hr*ng/mL、約2.15 hr*ng/mL、約2.2 hr*ng/mL、約2.25 hr*ng/mL、約2.3 hr*ng/mL、約2.35 hr*ng/mL、約2.4 hr*ng/mL、約2.45 hr*ng/mL、約2.5 hr*ng/mL、約2.55 hr*ng/mL、約2.6 hr*ng/mL、約2.65 hr*ng/mL、約2.7 hr*ng/mL、約2.75 hr*ng/mL、約2.8 hr*ng/mL、約2.85 hr*ng/mL、約2.9 hr*ng/mL、約2.95 hr*ng/mL、約3 hr*ng/mL、約3.1 hr*ng/mL、約3.2 hr*ng/mL、約3.3 hr*ng/mL、約3.4 hr*ng/mL、約3.5 hr*ng/mL、約3.6 hr*ng/mL、約3.7 hr*ng/mL、約3.8 hr*ng/mL、約3.9 hr*ng/mL、約4 hr*ng/mL、約4.1 hr*ng/mL、約4.2 hr*ng/mL、約4.3 hr*ng/mL、約4.4 hr*ng/mL、約4.5 hr*ng/mL、約4.6 hr*ng/mL、約4.7 hr*ng/mL、約4.8 hr*ng/mL、約4.9 hr*ng/mL、約5 hr*ng/mL、約5.5 hr*ng/mL、約6 hr*ng/mL、約6.5 hr*ng/mL、約7 hr*ng/mL、約7.5 hr*ng/mL、約8 hr*ng/mL、約8.5 hr*ng/mL、約9 hr*ng/mL、約9.5 hr*ng/mL、約10 hr*ng/mL、約11 hr*ng/mL、約12 hr*ng/mL、約13 hr*ng/mL、約14 hr*ng/mL、約15 hr*ng/mL、約16 hr*ng/mL、約17 hr*ng/mL、約18 hr*ng/mL、約19 hr*ng/mL、約20 hr*ng/mL、約25 hr*ng/mL、約30 hr*ng/mL、約35 hr*ng/mL、約40 hr*ng/mL、約45 hr*ng/mL、約50 hr*ng/mL、約60 hr*ng/mL、約70 hr*ng/mL、約80 hr*ng/mL、約90 hr*ng/mL或約100 hr*ng/mL或其間任何範圍。
在一些實施例中，在投與第七天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約0.5 hr*ng/mL、約0.55 hr*ng/mL、約0.6 hr*ng/mL、約0.65 hr*ng/mL、約0.7 hr*ng/mL、約0.75 hr*ng/mL、約0.8 hr*ng/mL、約0.85 hr*ng/mL、約0.9 hr*ng/mL、約0.95 hr*ng/mL、約1 hr*ng/mL、約1.05 hr*ng/mL、約1.1 hr*ng/mL、約1.15 hr*ng/mL、約1.2 hr*ng/mL、約1.25 hr*ng/mL、約1.3 hr*ng/mL、約1.35 hr*ng/mL、約1.4 hr*ng/mL、約1.45 hr*ng/mL、約1.5 hr*ng/mL、約1.55 hr*ng/mL、約1.6 hr*ng/mL、約1.65 hr*ng/mL、約1.7 hr*ng/mL、約1.75 hr*ng/mL、約1.8 hr*ng/mL、約1.85 hr*ng/mL、約1.9 hr*ng/mL、約1.95 hr*ng/mL、約2 hr*ng/mL、約2.05 hr*ng/mL、約2.1 hr*ng/mL、約2.15 hr*ng/mL、約2.2 hr*ng/mL、約2.25 hr*ng/mL、約2.3 hr*ng/mL、約2.35 hr*ng/mL、約2.4 hr*ng/mL、約2.45 hr*ng/mL、約2.5 hr*ng/mL、約2.55 hr*ng/mL、約2.6 hr*ng/mL、約2.65 hr*ng/mL、約2.7 hr*ng/mL、約2.75 hr*ng/mL、約2.8 hr*ng/mL、約2.85 hr*ng/mL、約2.9 hr*ng/mL、約2.95 hr*ng/mL、約3 hr*ng/mL、約3.1 hr*ng/mL、約3.2 hr*ng/mL、約3.3 hr*ng/mL、約3.4 hr*ng/mL、約3.5 hr*ng/mL、約3.6 hr*ng/mL、約3.7 hr*ng/mL、約3.8 hr*ng/mL、約3.9 hr*ng/mL、約4 hr*ng/mL、約4.1 hr*ng/mL、約4.2 hr*ng/mL、約4.3 hr*ng/mL、約4.4 hr*ng/mL、約4.5 hr*ng/mL、約4.6 hr*ng/mL、約4.7 hr*ng/mL、約4.8 hr*ng/mL、約4.9 hr*ng/mL、約5 hr*ng/mL、約5.5 hr*ng/mL、約6 hr*ng/mL、約6.5 hr*ng/mL、約7 hr*ng/mL、約7.5 hr*ng/mL、約8 hr*ng/mL、約8.5 hr*ng/mL、約9 hr*ng/mL、約9.5 hr*ng/mL、約10 hr*ng/mL、約11 hr*ng/mL、約12 hr*ng/mL、約13 hr*ng/mL、約14 hr*ng/mL、約15 hr*ng/mL、約16 hr*ng/mL、約17 hr*ng/mL、約18 hr*ng/mL、約19 hr*ng/mL、約20 hr*ng/mL、約25 hr*ng/mL、約30 hr*ng/mL、約35 hr*ng/mL、約40 hr*ng/mL、約45 hr*ng/mL、約50 hr*ng/mL、約60 hr*ng/mL、約70 hr*ng/mL、約80 hr*ng/mL、約90 hr*ng/mL或約100 hr*ng/mL或其間任何範圍。
在一些實施例中，在投與第一天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 在約1500 ng/mL至約2500 ng/mL，約1600 ng/mL至約2400 ng/mL，約1700 ng/mL至約2300 ng/mL，約1800 ng/mL至約2200 ng/mL，約1900 ng/mL至約2100 ng/mL，約1950 ng/mL至約2050 ng/mL，約1980 ng/mL至約2020 ng/mL，約1990 ng/mL至約2010 ng/mL範圍內。
在一些實施例中，在投與第一天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 為約2000 ng/mL。
在一些實施例中，在投與第七天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 在約700 ng/mL至約1800 ng/mL，約800 ng/mL至約1700 ng/mL，約900 ng/mL至約1600 ng/mL，約1000 ng/mL至約1500 ng/mL，約1100 ng/mL至約1400 ng/mL，約1200 ng/mL至約1300 ng/mL，約1230 ng/mL至約1270 ng/mL，約1240 ng/mL至約1260 ng/mL範圍內。
在一些實施例中，在投與第七天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 為約1250 ng/mL。
在一些實施例中，在投與第一天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 在約1600 ng/mL至約2700 ng/mL，約1700 ng/mL至約2600 ng/mL，約1800 ng/mL至約2500 ng/mL，約1900 ng/mL至約2400 ng/mL，約2000 ng/mL至約2300 ng/mL，約2100 ng/mL至約2200 ng/mL，約2130 ng/mL至約2170 ng/mL，約2140 ng/mL至約2160 ng/mL範圍內。
在一些實施例中，在投與第一天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 為約2150 ng/mL。
在一些實施例中，在投與第七天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 在約1600 ng/mL至約2700 ng/mL，約1700 ng/mL至約2600 ng/mL，約1800 ng/mL至約2500 ng/mL，約1900 ng/mL至約2400 ng/mL，約2000 ng/mL至約2300 ng/mL，約2050 ng/mL至約2200 ng/mL，約2100 ng/mL至約2140 ng/mL，約2110 ng/mL至約2130 ng/mL範圍內。
在一些實施例中，在投與第七天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 為約2120 ng/mL。
在一些實施例中，在投與第一天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 在約1200 ng/mL至約2200 ng/mL，約1300 ng/mL至約2100 ng/mL，約1400 ng/mL至約2000 ng/mL，約1500 ng/mL至約1900 ng/mL，約1600 ng/mL至約1800 ng/mL，約1650 ng/mL至約1750 ng/mL，約1680 ng/mL至約1720 ng/mL，約1690 ng/mL至約1710 ng/mL範圍內。
在一些實施例中，在投與第一天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 為約1700 ng/mL。
在一些實施例中，在投與第七天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 在約800 ng/mL至約1800 ng/mL，約900 ng/mL至約1700 ng/mL，約1000 ng/mL至約1600 ng/mL，約1100 ng/mL至約1500 ng/mL，約1200 ng/mL至約1400 ng/mL，約1250 ng/mL至約1350 ng/mL，約1270 ng/mL至約1310 ng/mL，約1280 ng/mL至約1300 ng/mL範圍內。
在一些實施例中，在投與第七天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 為約1290 ng/mL。
在一些實施例中，在投與第一天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 在約1200 ng/mL至約2200 ng/mL，約1300 ng/mL至約2100 ng/mL，約1400 ng/mL至約2000 ng/mL，約1500 ng/mL至約1900 ng/mL，約1600 ng/mL至約1850 ng/mL，約1650 ng/mL至約1800 ng/mL，約1700 ng/mL至約1740 ng/mL，約1710 ng/mL至約1730 ng/mL範圍內。
在一些實施例中，在投與第一天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 為約1720 ng/mL。
在一些實施例中，在投與第七天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 在約900 ng/mL至約2000 ng/mL，約1000 ng/mL至約1900 ng/mL，約1100 ng/mL至約1800 ng/mL，約1200 ng/mL至約1700 ng/mL，約1300 ng/mL至約1600 ng/mL，約1400 ng/mL至約1550 ng/mL，約1460 ng/mL至約1500 ng/mL，約1470 ng/mL至約1490 ng/mL範圍內。
在一些實施例中，在投與第七天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 為約1480 ng/mL。
在一些實施例中，在投與第一天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC在約2500 hr*ng/mL至約3200 hr*ng/mL，約2600 hr*ng/mL至約3100 hr*ng/mL，約2700 hr*ng/mL至約3000 hr*ng/mL，約2750 hr*ng/mL至約2950 hr*ng/mL，約2800 hr*ng/mL至約2870 hr*ng/mL範圍內，在約2810 hr*ng/mL至約2860 hr*ng/mL，或約2820 hr*ng/mL至約2850 hr*ng/mL範圍內。
在一些實施例中，在投與第一天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC為約2840 hr*ng/mL。
在一些實施例中，在投與第七天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC在約1600 hr*ng/mL至約2200 hr*ng/mL，約1700 hr*ng/mL至約2100 hr*ng/mL，約1800 hr*ng/mL至約2000 hr*ng/mL，約1850 hr*ng/mL至約1950 hr*ng/mL，約1860 hr*ng/mL至約1920 hr*ng/mL範圍內，在約1870 hr*ng/mL至約1910 hr*ng/mL，或約1880 hr*ng/mL至約1900 hr*ng/mL範圍內。
在一些實施例中，在投與第七天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC為約1890 hr*ng/mL。
在一些實施例中，在投與第一天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC在約3900 hr*ng/mL至約4500 hr*ng/mL，約4000 hr*ng/mL至約4400 hr*ng/mL，約4100 hr*ng/mL至約4300 hr*ng/mL，約4150 hr*ng/mL至約4250 hr*ng/mL，約4160 hr*ng/mL至約4220 hr*ng/mL範圍內，在約4170 hr*ng/mL至約4210 hr*ng/mL，或約4180 hr*ng/mL至約4200 hr*ng/mL範圍內。
在一些實施例中，在投與第一天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC為約4190 hr*ng/mL。
在一些實施例中，在投與第七天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC在約4100 hr*ng/mL至約4700 hr*ng/mL，約4200 hr*ng/mL至約4600 hr*ng/mL，約4300 hr*ng/mL至約4500 hr*ng/mL，約4350 hr*ng/mL至約4450 hr*ng/mL，約4370 hr*ng/mL至約4430 hr*ng/mL範圍內，在約4380 hr*ng/mL至約4420 hr*ng/mL，或約4390 hr*ng/mL至約4410 hr*ng/mL範圍內。
在一些實施例中，在投與第七天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC為約4400 hr*ng/mL。
在一些實施例中，在投與第一天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC在約3200 hr*ng/mL至約4000 hr*ng/mL，約3300 hr*ng/mL至約3900 hr*ng/mL，約3400 hr*ng/mL至約3800 hr*ng/mL，約3500 hr*ng/mL至約3700 hr*ng/mL，約3590 hr*ng/mL至約3650 hr*ng/mL範圍內，在約3600 hr*ng/mL至約3640 hr*ng/mL，或約3610 hr*ng/mL至約3630 hr*ng/mL範圍內。
在一些實施例中，在投與第一天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC為約3620 hr*ng/mL。
在一些實施例中，在投與第七天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC在約2200 hr*ng/mL至約3100 hr*ng/mL，約2300 hr*ng/mL至約3000 hr*ng/mL，約2400 hr*ng/mL至約2900 hr*ng/mL，約2500 hr*ng/mL至約2800 hr*ng/mL，約2600 hr*ng/mL至約2700 hr*ng/mL範圍內，在約2610 hr*ng/mL至約2650 hr*ng/mL，或約2620 hr*ng/mL至約2640 hr*ng/mL範圍內。
在一些實施例中，在投與第七天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC為約2630 hr*ng/mL。
在一些實施例中，在投與第一天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC在約3400 hr*ng/mL至約4300 hr*ng/mL，約3500 hr*ng/mL至約4200 hr*ng/mL，約3600 hr*ng/mL至約4100 hr*ng/mL，約3700 hr*ng/mL至約4000 hr*ng/mL，約3800 hr*ng/mL至約3900 hr*ng/mL範圍內，在約3840 hr*ng/mL至約3880 hr*ng/mL，或約3850 hr*ng/mL至約3870 hr*ng/mL範圍內。
在一些實施例中，在投與第一天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC為約3860 hr*ng/mL。
在一些實施例中，在投與第七天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC在約3900 hr*ng/mL至約4700 hr*ng/mL，約4000 hr*ng/mL至約4600 hr*ng/mL，約4100 hr*ng/mL至約4400 hr*ng/mL，約4200 hr*ng/mL至約4400 hr*ng/mL，約4250 hr*ng/mL至約4350 hr*ng/mL範圍內，在約4260 hr*ng/mL至約4300 hr*ng/mL，或約4270 hr*ng/mL至約4290 hr*ng/mL範圍內。
在一些實施例中，在投與第七天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC為約4280 hr*ng/mL。
在一些實施例中，在投與第一天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 為約100 ng/mL、約150 ng/mL、約200 ng/mL、約250 ng/mL、約300 ng/mL、約350 ng/mL、約400 ng/mL、約450 ng/mL、約500 ng/mL、約550 ng/mL、約600 ng/mL、約650 ng/mL、約700 ng/mL、約750 ng/mL、約800 ng/mL、約850 ng/mL、約900 ng/mL、約950 ng/mL、約1000 ng/mL、約1050 ng/mL、約1100 ng/mL、約1150 ng/mL、約1200 ng/mL、約1250 ng/mL、約1300 ng/mL、約1350 ng/mL、約1400 ng/mL、約1450 ng/mL、約1500 ng/mL、約1550 ng/mL、約1600 ng/mL、約1650 ng/mL、約1700 ng/mL、約1750 ng/mL、約1800 ng/mL、約1850 ng/mL、約1900 ng/mL、約1950 ng/mL、約2000 ng/mL、約2050 ng/mL、約2100 ng/mL、約2150 ng/mL、約2200 ng/mL、約2250 ng/mL、約2300 ng/mL、約2350 ng/mL、約2400 ng/mL、約2450 ng/mL、約2500 ng/mL、約2550 ng/mL、約2600 ng/mL、約2650 ng/mL、約2700 ng/mL、約2750 ng/mL、約2800 ng/mL、約2850 ng/mL、約2900 ng/mL、約2950 ng/mL、約3000 ng/mL、約3050 ng/mL、約3100 ng/mL、約3150 ng/mL、約3200 ng/mL、約3250 ng/mL、約3300 ng/mL、約3350 ng/mL、約3400 ng/mL、約3450 ng/mL、約3500 ng/mL、約3550 ng/mL、約3600 ng/mL、約3650 ng/mL、約3700 ng/mL、約3750 ng/mL、約3800 ng/mL、約3850 ng/mL、約3900 ng/mL、約3950 ng/mL、約4000 ng/mL、約4050 ng/mL、約4100 ng/mL、約4150 ng/mL、約4200 ng/mL、約4250 ng/mL、約4300 ng/mL、約4350 ng/mL、約4400 ng/mL、約4450 ng/mL、約4500 ng/mL、約4550 ng/mL、約4600 ng/mL、約4650 ng/mL、約4700 ng/mL、約4750 ng/mL、約4800 ng/mL、約4850 ng/mL、約4900 ng/mL、約4950 ng/mL、約5000 ng/mL、約5100 ng/mL、約5200 ng/mL、約5300 ng/mL、約5400 ng/mL、約5500 ng/mL、約5600 ng/mL、約5700 ng/mL、約5800 ng/mL、約5900 ng/mL、約6000 ng/mL、約6500 ng/mL、約7000 ng/mL、約7500 ng/mL、約8000 ng/mL、約8500 ng/mL、約9000 ng/mL、約9500 ng/mL、約10000 ng/mL、約11000 ng/mL、約12000 ng/mL、約13000 ng/mL、約14000 ng/mL、約15000 ng/mL、約16000 ng/mL、約17000 ng/mL、約18000 ng/mL、約19000 ng/mL或約20000 ng/mL或其間任何範圍。
在一些實施例中，在投與第七天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 為約100 ng/mL、約150 ng/mL、約200 ng/mL、約250 ng/mL、約300 ng/mL、約350 ng/mL、約400 ng/mL、約450 ng/mL、約500 ng/mL、約550 ng/mL、約600 ng/mL、約650 ng/mL、約700 ng/mL、約750 ng/mL、約800 ng/mL、約850 ng/mL、約900 ng/mL、約950 ng/mL、約1000 ng/mL、約1050 ng/mL、約1100 ng/mL、約1150 ng/mL、約1200 ng/mL、約1250 ng/mL、約1300 ng/mL、約1350 ng/mL、約1400 ng/mL、約1450 ng/mL、約1500 ng/mL、約1550 ng/mL、約1600 ng/mL、約1650 ng/mL、約1700 ng/mL、約1750 ng/mL、約1800 ng/mL、約1850 ng/mL、約1900 ng/mL、約1950 ng/mL、約2000 ng/mL、約2050 ng/mL、約2100 ng/mL、約2150 ng/mL、約2200 ng/mL、約2250 ng/mL、約2300 ng/mL、約2350 ng/mL、約2400 ng/mL、約2450 ng/mL、約2500 ng/mL、約2550 ng/mL、約2600 ng/mL、約2650 ng/mL、約2700 ng/mL、約2750 ng/mL、約2800 ng/mL、約2850 ng/mL、約2900 ng/mL、約2950 ng/mL、約3000 ng/mL、約3050 ng/mL、約3100 ng/mL、約3150 ng/mL、約3200 ng/mL、約3250 ng/mL、約3300 ng/mL、約3350 ng/mL、約3400 ng/mL、約3450 ng/mL、約3500 ng/mL、約3550 ng/mL、約3600 ng/mL、約3650 ng/mL、約3700 ng/mL、約3750 ng/mL、約3800 ng/mL、約3850 ng/mL、約3900 ng/mL、約3950 ng/mL、約4000 ng/mL、約4050 ng/mL、約4100 ng/mL、約4150 ng/mL、約4200 ng/mL、約4250 ng/mL、約4300 ng/mL、約4350 ng/mL、約4400 ng/mL、約4450 ng/mL、約4500 ng/mL、約4550 ng/mL、約4600 ng/mL、約4650 ng/mL、約4700 ng/mL、約4750 ng/mL、約4800 ng/mL、約4850 ng/mL、約4900 ng/mL、約4950 ng/mL、約5000 ng/mL、約5100 ng/mL、約5200 ng/mL、約5300 ng/mL、約5400 ng/mL、約5500 ng/mL、約5600 ng/mL、約5700 ng/mL、約5800 ng/mL、約5900 ng/mL、約6000 ng/mL、約6500 ng/mL、約7000 ng/mL、約7500 ng/mL、約8000 ng/mL、約8500 ng/mL、約9000 ng/mL、約9500 ng/mL、約10000 ng/mL、約11000 ng/mL、約12000 ng/mL、約13000 ng/mL、約14000 ng/mL、約15000 ng/mL、約16000 ng/mL、約17000 ng/mL、約18000 ng/mL、約19000 ng/mL或約20000 ng/mL或其間任何範圍。
在一些實施例中，在投與第一天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 為約100 ng/mL、約150 ng/mL、約200 ng/mL、約250 ng/mL、約300 ng/mL、約350 ng/mL、約400 ng/mL、約450 ng/mL、約500 ng/mL、約550 ng/mL、約600 ng/mL、約650 ng/mL、約700 ng/mL、約750 ng/mL、約800 ng/mL、約850 ng/mL、約900 ng/mL、約950 ng/mL、約1000 ng/mL、約1050 ng/mL、約1100 ng/mL、約1150 ng/mL、約1200 ng/mL、約1250 ng/mL、約1300 ng/mL、約1350 ng/mL、約1400 ng/mL、約1450 ng/mL、約1500 ng/mL、約1550 ng/mL、約1600 ng/mL、約1650 ng/mL、約1700 ng/mL、約1750 ng/mL、約1800 ng/mL、約1850 ng/mL、約1900 ng/mL、約1950 ng/mL、約2000 ng/mL、約2050 ng/mL、約2100 ng/mL、約2150 ng/mL、約2200 ng/mL、約2250 ng/mL、約2300 ng/mL、約2350 ng/mL、約2400 ng/mL、約2450 ng/mL、約2500 ng/mL、約2550 ng/mL、約2600 ng/mL、約2650 ng/mL、約2700 ng/mL、約2750 ng/mL、約2800 ng/mL、約2850 ng/mL、約2900 ng/mL、約2950 ng/mL、約3000 ng/mL、約3050 ng/mL、約3100 ng/mL、約3150 ng/mL、約3200 ng/mL、約3250 ng/mL、約3300 ng/mL、約3350 ng/mL、約3400 ng/mL、約3450 ng/mL、約3500 ng/mL、約3550 ng/mL、約3600 ng/mL、約3650 ng/mL、約3700 ng/mL、約3750 ng/mL、約3800 ng/mL、約3850 ng/mL、約3900 ng/mL、約3950 ng/mL、約4000 ng/mL、約4050 ng/mL、約4100 ng/mL、約4150 ng/mL、約4200 ng/mL、約4250 ng/mL、約4300 ng/mL、約4350 ng/mL、約4400 ng/mL、約4450 ng/mL、約4500 ng/mL、約4550 ng/mL、約4600 ng/mL、約4650 ng/mL、約4700 ng/mL、約4750 ng/mL、約4800 ng/mL、約4850 ng/mL、約4900 ng/mL、約4950 ng/mL、約5000 ng/mL、約5100 ng/mL、約5200 ng/mL、約5300 ng/mL、約5400 ng/mL、約5500 ng/mL、約5600 ng/mL、約5700 ng/mL、約5800 ng/mL、約5900 ng/mL、約6000 ng/mL、約6500 ng/mL、約7000 ng/mL、約7500 ng/mL、約8000 ng/mL、約8500 ng/mL、約9000 ng/mL、約9500 ng/mL、約10000 ng/mL、約11000 ng/mL、約12000 ng/mL、約13000 ng/mL、約14000 ng/mL、約15000 ng/mL、約16000 ng/mL、約17000 ng/mL、約18000 ng/mL、約19000 ng/mL或約20000 ng/mL或其間任何範圍。
在一些實施例中，在投與第七天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 為約100 ng/mL、約150 ng/mL、約200 ng/mL、約250 ng/mL、約300 ng/mL、約350 ng/mL、約400 ng/mL、約450 ng/mL、約500 ng/mL、約550 ng/mL、約600 ng/mL、約650 ng/mL、約700 ng/mL、約750 ng/mL、約800 ng/mL、約850 ng/mL、約900 ng/mL、約950 ng/mL、約1000 ng/mL、約1050 ng/mL、約1100 ng/mL、約1150 ng/mL、約1200 ng/mL、約1250 ng/mL、約1300 ng/mL、約1350 ng/mL、約1400 ng/mL、約1450 ng/mL、約1500 ng/mL、約1550 ng/mL、約1600 ng/mL、約1650 ng/mL、約1700 ng/mL、約1750 ng/mL、約1800 ng/mL、約1850 ng/mL、約1900 ng/mL、約1950 ng/mL、約2000 ng/mL、約2050 ng/mL、約2100 ng/mL、約2150 ng/mL、約2200 ng/mL、約2250 ng/mL、約2300 ng/mL、約2350 ng/mL、約2400 ng/mL、約2450 ng/mL、約2500 ng/mL、約2550 ng/mL、約2600 ng/mL、約2650 ng/mL、約2700 ng/mL、約2750 ng/mL、約2800 ng/mL、約2850 ng/mL、約2900 ng/mL、約2950 ng/mL、約3000 ng/mL、約3050 ng/mL、約3100 ng/mL、約3150 ng/mL、約3200 ng/mL、約3250 ng/mL、約3300 ng/mL、約3350 ng/mL、約3400 ng/mL、約3450 ng/mL、約3500 ng/mL、約3550 ng/mL、約3600 ng/mL、約3650 ng/mL、約3700 ng/mL、約3750 ng/mL、約3800 ng/mL、約3850 ng/mL、約3900 ng/mL、約3950 ng/mL、約4000 ng/mL、約4050 ng/mL、約4100 ng/mL、約4150 ng/mL、約4200 ng/mL、約4250 ng/mL、約4300 ng/mL、約4350 ng/mL、約4400 ng/mL、約4450 ng/mL、約4500 ng/mL、約4550 ng/mL、約4600 ng/mL、約4650 ng/mL、約4700 ng/mL、約4750 ng/mL、約4800 ng/mL、約4850 ng/mL、約4900 ng/mL、約4950 ng/mL、約5000 ng/mL、約5100 ng/mL、約5200 ng/mL、約5300 ng/mL、約5400 ng/mL、約5500 ng/mL、約5600 ng/mL、約5700 ng/mL、約5800 ng/mL、約5900 ng/mL、約6000 ng/mL、約6500 ng/mL、約7000 ng/mL、約7500 ng/mL、約8000 ng/mL、約8500 ng/mL、約9000 ng/mL、約9500 ng/mL、約10000 ng/mL、約11000 ng/mL、約12000 ng/mL、約13000 ng/mL、約14000 ng/mL、約15000 ng/mL、約16000 ng/mL、約17000 ng/mL、約18000 ng/mL、約19000 ng/mL或約20000 ng/mL或其間任何範圍。
在一些實施例中，在投與第一天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC為約100 hr*ng/mL、約150 hr*ng/mL、約200 hr*ng/mL、約250 hr*ng/mL、約300 hr*ng/mL、約350 hr*ng/mL、約400 hr*ng/mL、約450 hr*ng/mL、約500 hr*ng/mL、約550 hr*ng/mL、約600 hr*ng/mL、約650 hr*ng/mL、約700 hr*ng/mL、約750 hr*ng/mL、約800 hr*ng/mL、約850 hr*ng/mL、約900 hr*ng/mL、約950 hr*ng/mL、約1000 hr*ng/mL、約1050 hr*ng/mL、約1100 hr*ng/mL、約1150 hr*ng/mL、約1200 hr*ng/mL、約1250 hr*ng/mL、約1300 hr*ng/mL、約1350 hr*ng/mL、約1400 hr*ng/mL、約1450 hr*ng/mL、約1500 hr*ng/mL、約1550 hr*ng/mL、約1600 hr*ng/mL、約1650 hr*ng/mL、約1700 hr*ng/mL、約1750 hr*ng/mL、約1800 hr*ng/mL、約1850 hr*ng/mL、約1900 hr*ng/mL、約1950 hr*ng/mL、約2000 hr*ng/mL、約2050 hr*ng/mL、約2100 hr*ng/mL、約2150 hr*ng/mL、約2200 hr*ng/mL、約2250 hr*ng/mL、約2300 hr*ng/mL、約2350 hr*ng/mL、約2400 hr*ng/mL、約2450 hr*ng/mL、約2500 hr*ng/mL、約2550 hr*ng/mL、約2600 hr*ng/mL、約2650 hr*ng/mL、約2700 hr*ng/mL、約2750 hr*ng/mL、約2800 hr*ng/mL、約2850 hr*ng/mL、約2900 hr*ng/mL、約2950 hr*ng/mL、約3000 hr*ng/mL、約3050 hr*ng/mL、約3100 hr*ng/mL、約3150 hr*ng/mL、約3200 hr*ng/mL、約3250 hr*ng/mL、約3300 hr*ng/mL、約3350 hr*ng/mL、約3400 hr*ng/mL、約3450 hr*ng/mL、約3500 hr*ng/mL、約3550 hr*ng/mL、約3600 hr*ng/mL、約3650 hr*ng/mL、約3700 hr*ng/mL、約3750 hr*ng/mL、約3800 hr*ng/mL、約3850 hr*ng/mL、約3900 hr*ng/mL、約3950 hr*ng/mL、約4000 hr*ng/mL、約4050 hr*ng/mL、約4100 hr*ng/mL、約4150 hr*ng/mL、約4200 hr*ng/mL、約4250 hr*ng/mL、約4300 hr*ng/mL、約4350 hr*ng/mL、約4400 hr*ng/mL、約4450 hr*ng/mL、約4500 hr*ng/mL、約4550 hr*ng/mL、約4600 hr*ng/mL、約4650 hr*ng/mL、約4700 hr*ng/mL、約4750 hr*ng/mL、約4800 hr*ng/mL、約4850 hr*ng/mL、約4900 hr*ng/mL、約4950 hr*ng/mL、約5000 hr*ng/mL、約5100 hr*ng/mL、約5200 hr*ng/mL、約5300 hr*ng/mL、約5400 hr*ng/mL、約5500 hr*ng/mL、約5600 hr*ng/mL、約5700 hr*ng/mL、約5800 hr*ng/mL、約5900 hr*ng/mL、約6000 hr*ng/mL、約6500 hr*ng/mL、約7000 hr*ng/mL、約7500 hr*ng/mL、約8000 hr*ng/mL、約8500 hr*ng/mL、約9000 hr*ng/mL、約9500 hr*ng/mL、約10000 hr*ng/mL、約11000 hr*ng/mL、約12000 hr*ng/mL、約13000 hr*ng/mL、約14000 hr*ng/mL、約15000 hr*ng/mL、約16000 hr*ng/mL、約17000 hr*ng/mL、約18000 hr*ng/mL、約19000 hr*ng/mL或約20000 hr*ng/mL或其間任何範圍。
在一些實施例中，在投與第七天在可比個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC為約100 hr*ng/mL、約150 hr*ng/mL、約200 hr*ng/mL、約250 hr*ng/mL、約300 hr*ng/mL、約350 hr*ng/mL、約400 hr*ng/mL、約450 hr*ng/mL、約500 hr*ng/mL、約550 hr*ng/mL、約600 hr*ng/mL、約650 hr*ng/mL、約700 hr*ng/mL、約750 hr*ng/mL、約800 hr*ng/mL、約850 hr*ng/mL、約900 hr*ng/mL、約950 hr*ng/mL、約1000 hr*ng/mL、約1050 hr*ng/mL、約1100 hr*ng/mL、約1150 hr*ng/mL、約1200 hr*ng/mL、約1250 hr*ng/mL、約1300 hr*ng/mL、約1350 hr*ng/mL、約1400 hr*ng/mL、約1450 hr*ng/mL、約1500 hr*ng/mL、約1550 hr*ng/mL、約1600 hr*ng/mL、約1650 hr*ng/mL、約1700 hr*ng/mL、約1750 hr*ng/mL、約1800 hr*ng/mL、約1850 hr*ng/mL、約1900 hr*ng/mL、約1950 hr*ng/mL、約2000 hr*ng/mL、約2050 hr*ng/mL、約2100 hr*ng/mL、約2150 hr*ng/mL、約2200 hr*ng/mL、約2250 hr*ng/mL、約2300 hr*ng/mL、約2350 hr*ng/mL、約2400 hr*ng/mL、約2450 hr*ng/mL、約2500 hr*ng/mL、約2550 hr*ng/mL、約2600 hr*ng/mL、約2650 hr*ng/mL、約2700 hr*ng/mL、約2750 hr*ng/mL、約2800 hr*ng/mL、約2850 hr*ng/mL、約2900 hr*ng/mL、約2950 hr*ng/mL、約3000 hr*ng/mL、約3050 hr*ng/mL、約3100 hr*ng/mL、約3150 hr*ng/mL、約3200 hr*ng/mL、約3250 hr*ng/mL、約3300 hr*ng/mL、約3350 hr*ng/mL、約3400 hr*ng/mL、約3450 hr*ng/mL、約3500 hr*ng/mL、約3550 hr*ng/mL、約3600 hr*ng/mL、約3650 hr*ng/mL、約3700 hr*ng/mL、約3750 hr*ng/mL、約3800 hr*ng/mL、約3850 hr*ng/mL、約3900 hr*ng/mL、約3950 hr*ng/mL、約4000 hr*ng/mL、約4050 hr*ng/mL、約4100 hr*ng/mL、約4150 hr*ng/mL、約4200 hr*ng/mL、約4250 hr*ng/mL、約4300 hr*ng/mL、約4350 hr*ng/mL、約4400 hr*ng/mL、約4450 hr*ng/mL、約4500 hr*ng/mL、約4550 hr*ng/mL、約4600 hr*ng/mL、約4650 hr*ng/mL、約4700 hr*ng/mL、約4750 hr*ng/mL、約4800 hr*ng/mL、約4850 hr*ng/mL、約4900 hr*ng/mL、約4950 hr*ng/mL、約5000 hr*ng/mL、約5100 hr*ng/mL、約5200 hr*ng/mL、約5300 hr*ng/mL、約5400 hr*ng/mL、約5500 hr*ng/mL、約5600 hr*ng/mL、約5700 hr*ng/mL、約5800 hr*ng/mL、約5900 hr*ng/mL、約6000 hr*ng/mL、約6500 hr*ng/mL、約7000 hr*ng/mL、約7500 hr*ng/mL、約8000 hr*ng/mL、約8500 hr*ng/mL、約9000 hr*ng/mL、約9500 hr*ng/mL、約10000 hr*ng/mL、約11000 hr*ng/mL、約12000 hr*ng/mL、約13000 hr*ng/mL、約14000 hr*ng/mL、約15000 hr*ng/mL、約16000 hr*ng/mL、約17000 hr*ng/mL、約18000 hr*ng/mL、約19000 hr*ng/mL或約20000 hr*ng/mL或其間任何範圍。
在一些實施例中，在投與第一天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC為約100 hr*ng/mL、約150 hr*ng/mL、約200 hr*ng/mL、約250 hr*ng/mL、約300 hr*ng/mL、約350 hr*ng/mL、約400 hr*ng/mL、約450 hr*ng/mL、約500 hr*ng/mL、約550 hr*ng/mL、約600 hr*ng/mL、約650 hr*ng/mL、約700 hr*ng/mL、約750 hr*ng/mL、約800 hr*ng/mL、約850 hr*ng/mL、約900 hr*ng/mL、約950 hr*ng/mL、約1000 hr*ng/mL、約1050 hr*ng/mL、約1100 hr*ng/mL、約1150 hr*ng/mL、約1200 hr*ng/mL、約1250 hr*ng/mL、約1300 hr*ng/mL、約1350 hr*ng/mL、約1400 hr*ng/mL、約1450 hr*ng/mL、約1500 hr*ng/mL、約1550 hr*ng/mL、約1600 hr*ng/mL、約1650 hr*ng/mL、約1700 hr*ng/mL、約1750 hr*ng/mL、約1800 hr*ng/mL、約1850 hr*ng/mL、約1900 hr*ng/mL、約1950 hr*ng/mL、約2000 hr*ng/mL、約2050 hr*ng/mL、約2100 hr*ng/mL、約2150 hr*ng/mL、約2200 hr*ng/mL、約2250 hr*ng/mL、約2300 hr*ng/mL、約2350 hr*ng/mL、約2400 hr*ng/mL、約2450 hr*ng/mL、約2500 hr*ng/mL、約2550 hr*ng/mL、約2600 hr*ng/mL、約2650 hr*ng/mL、約2700 hr*ng/mL、約2750 hr*ng/mL、約2800 hr*ng/mL、約2850 hr*ng/mL、約2900 hr*ng/mL、約2950 hr*ng/mL、約3000 hr*ng/mL、約3050 hr*ng/mL、約3100 hr*ng/mL、約3150 hr*ng/mL、約3200 hr*ng/mL、約3250 hr*ng/mL、約3300 hr*ng/mL、約3350 hr*ng/mL、約3400 hr*ng/mL、約3450 hr*ng/mL、約3500 hr*ng/mL、約3550 hr*ng/mL、約3600 hr*ng/mL、約3650 hr*ng/mL、約3700 hr*ng/mL、約3750 hr*ng/mL、約3800 hr*ng/mL、約3850 hr*ng/mL、約3900 hr*ng/mL、約3950 hr*ng/mL、約4000 hr*ng/mL、約4050 hr*ng/mL、約4100 hr*ng/mL、約4150 hr*ng/mL、約4200 hr*ng/mL、約4250 hr*ng/mL、約4300 hr*ng/mL、約4350 hr*ng/mL、約4400 hr*ng/mL、約4450 hr*ng/mL、約4500 hr*ng/mL、約4550 hr*ng/mL、約4600 hr*ng/mL、約4650 hr*ng/mL、約4700 hr*ng/mL、約4750 hr*ng/mL、約4800 hr*ng/mL、約4850 hr*ng/mL、約4900 hr*ng/mL、約4950 hr*ng/mL、約5000 hr*ng/mL、約5100 hr*ng/mL、約5200 hr*ng/mL、約5300 hr*ng/mL、約5400 hr*ng/mL、約5500 hr*ng/mL、約5600 hr*ng/mL、約5700 hr*ng/mL、約5800 hr*ng/mL、約5900 hr*ng/mL、約6000 hr*ng/mL、約6500 hr*ng/mL、約7000 hr*ng/mL、約7500 hr*ng/mL、約8000 hr*ng/mL、約8500 hr*ng/mL、約9000 hr*ng/mL、約9500 hr*ng/mL、約10000 hr*ng/mL、約11000 hr*ng/mL、約12000 hr*ng/mL、約13000 hr*ng/mL、約14000 hr*ng/mL、約15000 hr*ng/mL、約16000 hr*ng/mL、約17000 hr*ng/mL、約18000 hr*ng/mL、約19000 hr*ng/mL或約20000 hr*ng/mL或其間任何範圍。
在一些實施例中，在投與第七天在有需要之個體中β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC為約100 hr*ng/mL、約150 hr*ng/mL、約200 hr*ng/mL、約250 hr*ng/mL、約300 hr*ng/mL、約350 hr*ng/mL、約400 hr*ng/mL、約450 hr*ng/mL、約500 hr*ng/mL、約550 hr*ng/mL、約600 hr*ng/mL、約650 hr*ng/mL、約700 hr*ng/mL、約750 hr*ng/mL、約800 hr*ng/mL、約850 hr*ng/mL、約900 hr*ng/mL、約950 hr*ng/mL、約1000 hr*ng/mL、約1050 hr*ng/mL、約1100 hr*ng/mL、約1150 hr*ng/mL、約1200 hr*ng/mL、約1250 hr*ng/mL、約1300 hr*ng/mL、約1350 hr*ng/mL、約1400 hr*ng/mL、約1450 hr*ng/mL、約1500 hr*ng/mL、約1550 hr*ng/mL、約1600 hr*ng/mL、約1650 hr*ng/mL、約1700 hr*ng/mL、約1750 hr*ng/mL、約1800 hr*ng/mL、約1850 hr*ng/mL、約1900 hr*ng/mL、約1950 hr*ng/mL、約2000 hr*ng/mL、約2050 hr*ng/mL、約2100 hr*ng/mL、約2150 hr*ng/mL、約2200 hr*ng/mL、約2250 hr*ng/mL、約2300 hr*ng/mL、約2350 hr*ng/mL、約2400 hr*ng/mL、約2450 hr*ng/mL、約2500 hr*ng/mL、約2550 hr*ng/mL、約2600 hr*ng/mL、約2650 hr*ng/mL、約2700 hr*ng/mL、約2750 hr*ng/mL、約2800 hr*ng/mL、約2850 hr*ng/mL、約2900 hr*ng/mL、約2950 hr*ng/mL、約3000 hr*ng/mL、約3050 hr*ng/mL、約3100 hr*ng/mL、約3150 hr*ng/mL、約3200 hr*ng/mL、約3250 hr*ng/mL、約3300 hr*ng/mL、約3350 hr*ng/mL、約3400 hr*ng/mL、約3450 hr*ng/mL、約3500 hr*ng/mL、約3550 hr*ng/mL、約3600 hr*ng/mL、約3650 hr*ng/mL、約3700 hr*ng/mL、約3750 hr*ng/mL、約3800 hr*ng/mL、約3850 hr*ng/mL、約3900 hr*ng/mL、約3950 hr*ng/mL、約4000 hr*ng/mL、約4050 hr*ng/mL、約4100 hr*ng/mL、約4150 hr*ng/mL、約4200 hr*ng/mL、約4250 hr*ng/mL、約4300 hr*ng/mL、約4350 hr*ng/mL、約4400 hr*ng/mL、約4450 hr*ng/mL、約4500 hr*ng/mL、約4550 hr*ng/mL、約4600 hr*ng/mL、約4650 hr*ng/mL、約4700 hr*ng/mL、約4750 hr*ng/mL、約4800 hr*ng/mL、約4850 hr*ng/mL、約4900 hr*ng/mL、約4950 hr*ng/mL、約5000 hr*ng/mL、約5100 hr*ng/mL、約5200 hr*ng/mL、約5300 hr*ng/mL、約5400 hr*ng/mL、約5500 hr*ng/mL、約5600 hr*ng/mL、約5700 hr*ng/mL、約5800 hr*ng/mL、約5900 hr*ng/mL、約6000 hr*ng/mL、約6500 hr*ng/mL、約7000 hr*ng/mL、約7500 hr*ng/mL、約8000 hr*ng/mL、約8500 hr*ng/mL、約9000 hr*ng/mL、約9500 hr*ng/mL、約10000 hr*ng/mL、約11000 hr*ng/mL、約12000 hr*ng/mL、約13000 hr*ng/mL、約14000 hr*ng/mL、約15000 hr*ng/mL、約16000 hr*ng/mL、約17000 hr*ng/mL、約18000 hr*ng/mL、約19000 hr*ng/mL或約20000 hr*ng/mL或其間任何範圍。方法之其他作用
本發明之方法可對有需要之個體產生一或多個額外作用。
在一些實施例中，投與產生相比於在時間段內投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在有需要之個體中更長的β-內醯胺化合物之半衰期。
在一些實施例中，投與產生相比於在時間段內投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在有需要之個體中長約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約100%、約200%、約300%、約400%或約500%的β-內醯胺化合物之半衰期。
在一些實施例中，投與產生相比於在時間段內投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在有需要之個體中更長的β-內醯胺化合物之超過最低抑制濃度(MIC)之時間。
在一些實施例中，投與產生相比於在時間段內投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在有需要之個體中長約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約100%、約200%、約300%、約400%或約500%的β-內醯胺化合物之超過MIC之時間。
在一些實施例中，投與丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽不會實質上提高有需要之個體中β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽之消除速率。
在一些實施例中，相比於可比個體，有需要之個體中β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽之消除速率為約150%或小於150%，約120%或小於120%，約110%或小於110%，約105%或小於105%，約103%或小於103%，或約101%或小於101%。
在一些實施例中，相比於可比個體，有需要之個體中β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽之消除速率大致相同。
在一些實施例中，投與丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽增強有需要之個體中β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽之吸收速率。
在一些實施例中，有需要之個體中β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽之吸收速率相比於可比個體更高，量在約2%至約100%，約4%至約80%，約6%至約60%，約8%至約40%，約10%至約30%，約12%至約25%，或約15%至約20%範圍內。經治療之個體及疾病
在一些實施例中，有需要之個體為動物。在一些實施例中，有需要之個體為人類。
在一些實施例中，有需要之個體為18歲或更大的人類。
在一些實施例中，有需要之個體為小於18歲的人類。
在一些實施例中，疾病與個體中一或多種微生物群體(例如細菌)增加或減少相關。
在一些實施例中，疾病與個體中一或多種微生物(例如細菌)群體增加相關。在一些實施例中，本發明之方法導致個體中之一或多種微生物(例如細菌)群體減少。
在一些實施例中，疾病與個體中一或多種微生物(例如細菌)群體減少相關。在一些實施例中，本發明之方法導致個體中一或多種微生物(例如細菌)群體增加。
在一些實施例中，疾病與選自以下之一或多種細菌群體增加或減少相關：大腸桿菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯氏桿菌(Klebsiella pneumoniae)、奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、產酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、弗氏檸檬酸桿菌複合物(Citrobacter freundii complex)、梭形梭菌(Clostridium clostridioforme)、遲鈍真桿菌(Eubacterium lentum)、消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus species)、脆弱類擬桿菌(Bacteroides fragilis)、吉氏擬桿菌(Bacteroides distasonis)、卵形擬桿菌(Bacteroides ovatus)、多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、單形擬桿菌(Bacteroides uniformis)、糞居擬桿菌(Bacteroides coprocola)、卡普里普雷沃菌(Prevotella copri)、不解糖卟啉單胞菌(Porphyromonas asaccharolytica)及二路普雷沃爾菌(Prevotella bivia)；或以下種屬中之任何生物體：琥珀酸弧菌屬(Succinivibrio) 、 別樣桿菌屬(Alistipes )、普雷沃菌屬(Prevotella )、副普雷沃氏菌屬(Paraprevotella )、副擬桿菌(Parabacteroides )及紫單胞菌屬(Odoribacter )。
在一些實施例中，疾病與選自表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumonia)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)及化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes)之一或多種細菌群體增加或減少相關。
在一些實施例中，疾病與選自弗氏檸檬酸桿菌(Citrobacter freundii)、克氏檸檬酸桿菌(Citrobacter koseri)、產氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes)、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenza)、副流感嗜血桿菌(Haemophilus parainfluenzae)、產酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、黏膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、雷氏普羅威登斯菌(Providencia rettgeri)、斯氏普羅威登斯菌(Providencia stuartii)及黏質沙雷氏菌(Serratia marcescens)之一或多種細菌群體增加或減少相關。
在一些實施例中，疾病與選自普通擬桿菌(Bacteroides vulgatus)、產氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)及細梭菌屬(Fusobacterium spp)之一或多種細菌群體增加或減少相關。
在一些實施例中，疾病與感染相關。在一些實施例中，感染為革蘭氏陰性感染。在一些實施例中，感染為革蘭氏陽性感染。
在一些實施例中，當在無丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽之情況下投與時，感染對一或多種抗生素具有抵抗性。
在一些實施例中，當在無丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽之情況下投與時，感染對一或多種β-內醯胺化合物具有抵抗性。
在一些實施例中，疾病為非複雜性泌尿道感染、複雜性泌尿道感染、複雜性腹內感染、非複雜性腹內感染、肺炎、中耳炎、鼻竇炎、淋球菌性尿道炎、骨盆發炎疾病、前列腺炎、骨感染、關節感染、糖尿病足感染及感染性腹瀉。
在一些實施例中，疾病與個體中之微生物群落變化相關(例如由其導致)。
在一些實施例中，疾病與人類個體中之微生物群落變化相關(例如由其導致)。
在一些實施例中，疾病為神經退化性疾病。
在一些實施例中，疾病為肌肉萎縮性側索硬化、帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、精神分裂症或亨廷頓氏病(Huntington's disease)。
在一些實施例中，疾病為阿茲海默氏病。應注意，已發現丙磺舒提高腦脊髓液中之β-內醯胺化合物之濃度(Ralph G. Dacey及Merle A. Sande,Antimicrobial Agents and Chemotherapy 6:437-441 (1974))。近年來，細菌病原體牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis )已發現於與病理性損傷有關之大腦中，其與阿茲海默氏病相關(Dominy等人,Sci. Adv. 5:eaau3333 (2019)，且硫培南對此細菌而言為活性的(Lois M. Ednie及Peter C. Appelbaum,Antimicrobial Agents and Chemotherapy 53: 2163-2170 (2009))。不希望受理論所束縛，應理解，當與丙磺舒一起給藥時，β-內醯胺化合物(例如化合物III-2b)會引起相對於單獨硫培南治療更有效的此生物體大腦感染之治療。
在一些實施例中，疾病為癌症。
在一些實施例中，癌症為固體癌症，例如卵巢癌、乳癌、頭頸癌、腎癌、膀胱癌、肝細胞癌、結腸直腸癌或淋巴瘤或其任何組合。
在一些實施例中，癌症為肉瘤或癌瘤，例如纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤文氏腫瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰臟癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓性癌、支氣管癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、威耳姆士腫瘤、子宮頸癌、睪丸腫瘤、肺臟癌瘤、小細胞肺臟癌瘤、上皮癌、神經膠瘤、星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、脊膜瘤、黑色素瘤、神經母細胞瘤、視網膜胚細胞瘤。
在一些實施例中，癌症為白血病，例如急性淋巴球性白血病及急性骨髓細胞性白血病(骨髓母細胞性、前髓細胞性、骨髓單核細胞性、單核球性及紅白血病)；或慢性白血病(慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病及慢性淋巴球性白血病)。
在一些實施例中，癌症為真性多紅血球症、淋巴瘤(霍奇金氏病及非霍奇金氏病)、多發性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia)或重鏈疾病。
在一些實施例中，疾病為發炎性腸病。
在一些實施例中，發炎性腸病為克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、不確定型結腸炎、腸道易激綜合症、顯微鏡下結腸炎、轉向性結腸炎或白塞氏病(Behcet's disease)。β- 內醯胺化合物
在一些實施例中，β-內醯胺化合物為單環β-內醯胺類(monobactam)或其前藥。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物為安曲南(aztreonam)、替吉莫南(tigemonam)、卡蘆莫南(carumonam)、諾卡菌素A、其前藥、其類似物或其衍生物。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物為青黴烯、碳青黴烯類、克拉維烷或其前藥。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物為苄基青黴素(benzylpenicillin)、苯乍生苄基青黴素(benzathine benzylpenicillin)、普魯卡因苄基青黴素(procaine benzylpenicillin)、苯氧基甲基青黴素(phenoxymethylpenicillin)、丙匹西林(propicillin)、非奈西林(pheneticillin)、阿度西林(azidocillin)、氯甲西林(clometocillin)、培那西林(penamecillin)、氯唑西林(cloxacillin) (例如雙氯西林(dicloxacillin)或氟氯西林(flucloxacillin))、苯唑西林(oxacillin)、萘夫西林(nafcillin)、甲氧西林(methicillin)、阿莫西林(amoxicillin)、安比西林(ampicillin) (例如匹胺西林(pivampicillin)、海他西林(hetacillin)、巴胺西林(bacampicillin)、美坦西林(metampicillin)、酞氨西林(talampicillin))、依匹西林(epicillin)、替卡西林(ticarcillin)、卡本西林(carbenicillin)、卡茚西林(carindacillin)、替莫西林(temocillin)、哌拉西林(piperacillin)、阿洛西林(azlocillin)、美洛西林(mezlocillin)、美西林(mecillinam) (例如匹美西林(pivmecillinam))、磺苄西林(sulbenicillin)、其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物為青黴烯、碳青黴烯類或其前藥。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物為硫基青黴烯、氧基青黴烯、胺基青黴烯、烷基青黴烯、芳基青黴烯或其前藥。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物為厄他培南(ertapenem)、抗假單胞菌卡巴盤尼姆(antipseudomonal carbapenem) (例如多尼培南(doripenem)、亞胺培南(imipenem)、美羅培南(meropenem))、比阿培南(biapenem)、帕尼培南(panipenem)、硫培南(sulopenem)、泰比培南(tebipenem)、法羅培南(faropenem)、其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物為頭孢烯(cephem)、碳頭孢烯(carbacephem)、氧頭孢烯(oxacephem)或其前藥。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物為頭孢唑林(cefazolin)、頭孢胺苄(cefalexin)、頭孢羥胺苄(cefadroxil)、頭孢匹林(cefapirin)、頭孢西酮(cefazedone)、頭孢氮氟(cefazaflur)、頭孢拉定(cefradine)、頭孢沙定(cefroxadine)、頭孢替唑(ceftezole)、頭孢來星(cefaloglycin)、頭孢乙腈(cefacetrile)、頭孢洛寧(cefalonium)、頭孢噻啶(cefaloridine)、頭孢噻吩(cefalotin)、頭孢曲秦(cefatrizine)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢替坦(cefotetan)、頭黴素(cephamycin) (例如頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢羅齊(cefprozil)、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢呋辛醋乙氧(cefuroxime axetil)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢米諾(cefminox)、頭孢尼西(cefonicid)、頭孢雷特(ceforanide)、頭孢替安(cefotiam)、頭孢拉宗(cefbuperazone)、頭孢唑喃(cefuzonam)、頭孢美唑(cefmetazole))、碳頭孢烯(例如氯碳頭孢)、頭孢克肟(cefixime)、頭孢曲松(ceftriaxone)、抗假單胞菌(antipseudomonal) (例如頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢哌酮(cefoperazone))、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢卡品(cefcapene)、頭孢達肟(cefdaloxime)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、頭孢甲肟(cefmenoxime)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢匹胺(cefpiramide)、頭孢泊肟(cefpodoxime)、頭孢布坦(ceftibuten)、頭孢托侖(cefditoren)、頭孢他美(cefetamet)、頭孢地秦(cefodizime)、頭孢咪唑(cefpimizole)、頭孢磺啶(cefsulodin)、頭孢特侖(cefteram)、頭孢噻林(ceftiolene)、氧頭孢烯(oxacephem) (例如氟氧頭孢(flomoxef)、拉氧頭孢(latamoxef))、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢唑蘭(cefozopran)、頭孢匹羅(cefpirome)、頭孢喹肟(cefquinome)、頭孢洛林酯(ceftaroline fosamil)、頭孢洛紮(ceftolozane)、頭孢吡普(ceftobiprole)、頭孢噻夫(ceftiofur)、頭孢喹肟(cefquinome)、頭孢維星(cefovecin)、其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物為硫基青黴烯或其前藥。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物具有式(I)：
Figure 02_image001
， 其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物，其中R1 為H或視情況經取代之烷基。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物具有式(Ia)：
Figure 02_image003
， 其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物具有式(Ib)：
Figure 02_image005
， 其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物。
在一些實施例中，R1 為H。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物具有式(II)：
Figure 02_image007
， 其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物具有式(IIa)：
Figure 02_image009
， 其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物具有式(IIb)：
Figure 02_image011
， 其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物。
在一些實施例中，R1 為視情況經取代之烷基。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物具有式(III)、(IIIa)及(IIIb)中之任一者：
Figure 02_image013
其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物，其中R2 為H或視情況經取代之烷基。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物選自由以下組成之群：
Figure 02_image015
(化合物III-1)、
Figure 02_image017
(化合物III-1a)、
Figure 02_image019
(化合物III-1b)， 其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物及其衍生物。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物選自由以下組成之群：
Figure 02_image021
(化合物III-2)、
Figure 02_image023
(化合物III-2a)、
Figure 02_image025
(化合物III-2b)， 其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物及其衍生物。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物選自
Figure 02_image027
(化合物III-2b；亦稱為硫培南艾劄羥胺苄)、其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物及其衍生物。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物為
Figure 02_image029
(化合物III-2b；亦稱為硫培南艾劄羥胺苄)。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物具有式(IV)、(IVa)及(IVb)中之任一者：
Figure 02_image031
Figure 02_image033
， 其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物，其中R3 為H或視情況經取代之烷基。
在一些實施例中，R3 為C2 -C8 烷基。
在一些實施例中，R3 為CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 或CH2 CH(CH3 )2 。投與 β- 內醯胺化合物 及丙磺舒
在一些實施例中，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽同時投與。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽均藉由腸內投與來投與。
在一些實施例中，腸內投與為經口投與。
在一些實施例中，投與包含β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽的口服共同調配物。
在一些實施例中，投與包含β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽的錠劑。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽均以個別口服調配物形式投與。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽均以個別錠劑形式投與。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽均藉由非經腸投與來投與。
在一些實施例中，非經腸投與為靜脈內投與。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽以共同調配物形式投與。
在一些實施例中，向個體每日一次或多次投與共同調配物。
在一些實施例中，共同調配物為口服共同調配物(例如錠劑)。
在一些實施例中，口服共同調配物包含： 20 mg至約5 g，約50 mg至約2 g，約80 mg至約1 g，約100 mg至約900 mg，約200 mg至約800 mg，約300 mg至約700 mg，約400 mg至約600 mg，約450 mg至約550 mg，或約480 mg至約520 mg β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及 20 mg至約5 g，約50 mg至約2 g，約80 mg至約1 g，約100 mg至約900 mg，約200 mg至約800 mg，約300 mg至約700 mg，約400 mg至約600 mg，約450 mg至約550 mg，或約480 mg至約520 mg丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，口服共同調配物包含約500 mg β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及約500 mg丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向個體每日一次、每日兩次、每日三次或每天四次投與口服共同調配物，持續約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約14天、約21天或約28天。
在一些實施例中，向個體每日兩次投與口服共同調配物，持續約5天。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽以個別調配物形式投與。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽同時、依次或交替投與。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽同時投與。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽依次投與。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽投與時間接近。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽在投與丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽之前投與。
在一些實施例中，丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽在投與β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前投與。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽交替投與。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約20 mg至約5 g，約50 mg至約2 g，約80 mg至約1 g，約100 mg至約900 mg，約200 mg至約800 mg，約300 mg至約700 mg，約400 mg至約600 mg，約450 mg至約550 mg，或約480 mg至約520 mg範圍內之每日劑量每日一次或多次投與。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約500 mg之每日劑量每日一次或多次投與。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約50 mg至約10 g，約100 mg至約5 g，約200 mg至約3 g，約400 mg至約2 g，約600 mg至約1.5 g，約800 mg至約1.2 g，或約900 mg至約1.1 g範圍內之每日劑量每日一次或多次投與。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約1 g之每日劑量每日一次或多次投與。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約100 mg至約10 g，約200 mg至約5 g，約500 mg至約3 g，約800 mg至約2.5 g，約1 g至約2 g，約1.2 g至約1.8 g，或約1.4 g至約1.6 g範圍內之每日劑量每日一次或多次投與。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約1.5 g之每日劑量每日一次或多次投與。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽每日兩次投與。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽每日三次或多於三次投與。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽連續投與。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽投與超過約1天。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽投與約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約14天或約30天。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽在具有一或多個藥物假期之情況下投與。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽在不具有任何藥物假期之情況下投與。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽藉由腸內投與來投與。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽藉由經口投與或直腸投與來投與。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽藉由經口投與來投與。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽藉由非經腸投與來投與。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽藉由靜脈內投與來投與。在一些實施例中，向個體投與β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽之可注射調配物。
在一些實施例中，可注射調配物為靜脈內輸注液。
在一些實施例中，可注射調配物包含約50 mg至約10 g，約100 mg至約5 g，約200 mg至約3 g，約400 mg至約2 g，約600 mg至約1.5 g，約800 mg至約1.2 g，或約900 mg至約1.1 g β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，可注射調配物包含約1 g β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，藉由靜脈內輸注在約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約4小時、約6小時或約12小時內向個體投與可注射調配物。
在一些實施例中，藉由靜脈內輸注在約3小時內向個體投與可注射調配物。
在一些實施例中，每6小時一次、每12小時一次、每24小時一次、每小時一次或每48小時一次向個體投與可注射調配物，持續約1天至約30天，約2天至約28天，約3天至約24天，約4天至約21天，約5天至約18天，約6天至約15天，或約7天至約14天。
在一些實施例中，每24小時一次向個體投與可注射調配物，持續約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天或約14天。
在一些實施例中，個體具有腎損傷，且其中： 可注射調配物包含約10 mg至約2 g，約25 mg至約1 g，約40 mg至約500 mg，約50 mg至約450 mg，約100 mg至約400 mg，約150 mg至約350 mg，約200 mg至約300 mg，約225 mg至約275 mg，或約240 mg至約260 mg β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽； 藉由靜脈內輸注在約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約4小時、約6小時或約12小時內向個體投與可注射調配物；及 每6小時一次、每12小時一次、每24小時一次、每小時一次或每48小時一次向個體投與可注射調配物。
在一些實施例中，個體具有腎損傷，且其中： 可注射調配物包含約250 mg β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽； 藉由靜脈內輸注在約3小時內每24小時一次向個體投與可注射調配物。
在一些實施例中，在投與β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約24小時、約2天、約5天或約10天內，有需要之個體未禁食。
在一些實施例中，在投與β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約24小時、約2天、約5天或約10天，有需要之個體禁食。
在一些實施例中，在投與β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽之後約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約24小時、約2天、約5天或約10天內，有需要之個體未禁食。
在一些實施例中，在投與β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽之後約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約24小時、約2天、約5天或約10天，有需要之個體禁食。
在一些實施例中，以約20 mg至約5 g，約50 mg至約2 g，約80 mg至約1 g，約100 mg至約900 mg，約200 mg至約800 mg，約300 mg至約700 mg，約400 mg至約600 mg，約450 mg至約550 mg，或約480 mg至約520 mg範圍內之每日劑量每日一次或多次投與丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽以約500 mg之每日劑量每日一次或多次投與。
在一些實施例中，以約50 mg至約10 g，約100 mg至約5 g，約200 mg至約3 g，約400 mg至約2 g，約600 mg至約1.5 g，約800 mg至約1.2 g，或約900 mg至約1.1 g範圍內之每日劑量每日一次或多次投與丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽以約1 g之每日劑量每日一次或多次投與。
在一些實施例中，丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽以約100 mg至約10 g，約200 mg至約5 g，約500 mg至約3 g，約800 mg至約2.5 g，約1 g至約2 g，約1.2 g至約1.8 g，或約1.4 g至約1.6 g範圍內之每日劑量每日一次或多次投與。
在一些實施例中，丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽以約1.5 g之每日劑量每日一次或多次投與。
在一些實施例中，丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與。
在一些實施例中，丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽每日兩次投與。
在一些實施例中，丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽每日三次或多於三次投與。
在一些實施例中，丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽連續投與。
在一些實施例中，丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽投與超過約1天。
在一些實施例中，丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽投與約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約14天或約30天。
在一些實施例中，丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽在具有一或多個藥物假期之情況下投與。
在一些實施例中，丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽在不具有任何藥物假期之情況下投與。
在一些實施例中，丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽藉由腸內投與來投與。
在一些實施例中，丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽藉由經口投與或直腸投與來投與。
在一些實施例中，丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽藉由經口投與來投與。
在一些實施例中，丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽藉由非經腸投與來投與。
在一些實施例中，丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽藉由靜脈內投與來投與。
在一些實施例中，在投與丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽之前約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約24小時、約2天、約5天或約10天內，有需要之個體未禁食。
在一些實施例中，在投與丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽之前約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約24小時、約2天、約5天或約10天，有需要之個體禁食。
在一些實施例中，在投與丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽之後約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約24小時、約2天、約5天或約10天內，有需要之個體未禁食。
在一些實施例中，在投與丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽之後約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約24小時、約2天、約5天或約10天，有需要之個體禁食。β- 內醯胺化合物 及丙磺舒之替代使用
在一些態樣中，本發明提供一種β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其與丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽組合用於治療或預防有需要之個體之疾病，其中β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽藉由相同投與途徑向該個體投與。
在一些態樣中，本發明提供丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽，其與β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合用於治療或預防有需要之個體之疾病，其中β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽藉由相同投與途徑向該個體投與。
在一些態樣中，本發明提供β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽的組合，其用於治療或預防有需要之個體之疾病，其中β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽藉由相同投與途徑向該個體投與。
在一些態樣中，本發明提供與丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽組合之β-內醯胺化合物之用途，其用於製造供治療或預防有需要之個體之疾病用之藥物，其中β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽藉由相同投與途徑向該個體投與。
在一些態樣中，本發明提供與β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合之丙磺舒之用途，其用於製造供治療或預防有需要之個體之疾病用之藥物，其中β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽藉由相同投與途徑向該個體投與。
在一些態樣中，本發明提供β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽的組合之用途，其用於製造供治療或預防有需要之個體之疾病用之藥物，其中β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽藉由相同投與途徑向該個體投與。
在一些態樣中，本發明提供β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其與丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽組合用於治療或預防疾病，其中： 在一段時間內向有需要之個體投與β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽，其中投與產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 相比於在該時間段內投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在有需要之個體中更高的曲線下面積(AUC)， 相比於在該時間段內投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在有需要之個體中更高的最大血漿濃度(Cmax )，或 其組合。
在一些態樣中，本發明提供丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽，其與β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合用於治療或預防疾病，其中： 在一段時間內向有需要之個體投與β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽，其中投與產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 相比於在該時間段內投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在有需要之個體中更高的曲線下面積(AUC)， 相比於在該時間段內投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在有需要之個體中更高的最大血漿濃度(Cmax )，或 其組合。
在一些態樣中，本發明提供β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽的組合，其用於治療或預防疾病，其中： 在一段時間內向有需要之個體投與β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽，其中投與產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 相比於在該時間段內投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在有需要之個體中更高的曲線下面積(AUC)， 相比於在該時間段內投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在有需要之個體中更高的最大血漿濃度(Cmax )，或 其組合。
在一些態樣中，本發明提供與丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽組合之β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療或預防疾病用之藥物，其中在一段時間內向有需要之個體投與藥物產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 相比於在該時間段內投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在有需要之個體中更高的曲線下面積(AUC)， 相比於在該時間段內投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在有需要之個體中更高的最大血漿濃度(Cmax )，或 其組合。
在一些態樣中，本發明提供與β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合之丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療或預防疾病用之藥物，其中在一段時間內向有需要之個體投與藥物產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 相比於在該時間段內投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在有需要之個體中更高的曲線下面積(AUC)， 相比於在該時間段內投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在有需要之個體中更高的最大血漿濃度(Cmax )，或 其組合。
在一些態樣中，本發明提供β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽的組合之用途，其用於製造供治療或預防疾病用之藥物，其中在一段時間內向有需要之個體投與藥物產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 在一段時間內向有需要之個體投與β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽，其中投與產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 相比於在該時間段內投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在有需要之個體中更高的曲線下面積(AUC)， 相比於在該時間段內投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在有需要之個體中更高的最大血漿濃度(Cmax )，或 其組合。例示性方法
在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防疾病之方法，其包含向有需要之個體投與約500 mg化合物III-2b及約500 mg丙磺舒之口服共同調配物， 其中投與產生具有以下之化合物III-2b之血漿濃度： 在自投與起約1天內，相比於藉由不同投與途徑用化合物III-2b及丙磺舒投與之可比個體在有需要之個體中高約20%或大於20%之曲線下面積(AUC)；及 相比於藉由不同投與途徑用化合物III-2b及丙磺舒投與之可比個體在有需要之個體中實質上相同的最大血漿濃度(Cmax )。
在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防疾病之方法，其包含向有需要之個體投與約500 mg化合物III-2b及約500 mg丙磺舒之口服共同調配物， 其中投與產生具有自投與起約12小時內約4800 ng•h/mL至約4850 ng•h/mL之曲線下面積(AUC)之化合物III-2b之血漿濃度及約1800 ng/mL至約1850 ng/mL之化合物III-2b之最大血漿濃度(Cmax )。
在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防疾病之方法，其包含向有需要之個體投與約500 mg化合物III-2b及約500 mg丙磺舒之口服共同調配物， 其中投與產生具有自投與起約12小時內約7550 ng•h/mL至約8000 ng•h/mL之曲線下面積(AUC)之化合物III-2b之血漿濃度及約2650 ng/mL至約2700 ng/mL之化合物III-2b之最大血漿濃度(Cmax )。醫藥組合物及醫藥套組
在一些態樣中，本發明提供一種包含β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
在一些實施例中，醫藥組合物呈口服劑型。
在一些實施例中，醫藥組合物包含： 20 mg至約5 g，約50 mg至約2 g，約80 mg至約1 g，約100 mg至約900 mg，約200 mg至約800 mg，約300 mg至約700 mg，約400 mg至約600 mg，約450 mg至約550 mg，或約480 mg至約520 mg β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及 20 mg至約5 g，約50 mg至約2 g，約80 mg至約1 g，約100 mg至約900 mg，約200 mg至約800 mg，約300 mg至約700 mg，約400 mg至約600 mg，約450 mg至約550 mg，或約480 mg至約520 mg丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，醫藥組合物包含約500 mg β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及約500 mg丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，醫藥組合物包含約500 mg 化合物III-2b及約500 mg丙磺舒。
在一些實施例中，當向有需要之個體投與時，醫藥組合物產生本文所揭示之作用中之一或多者(例如本文所揭示之β-內醯胺化合物之AUC及/或Cmax)。
在一些態樣中，本發明提供一種醫藥套組，其包含第一封裝中之β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及第二封裝中之丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽或丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽中之至少一者呈口服劑型； 較佳地，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽呈口服劑型，或丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽呈口服劑型； 更佳地，β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽兩者均呈口服劑型。
在一些實施例中，當被有需要之個體使用時，醫藥套組產生本文所揭示之作用中之一或多者(例如本文所揭示之β-內醯胺化合物之AUC及/或Cmax )。
在一些實施例中，醫藥套組包含： 第一封裝中之20 mg至約5 g，約50 mg至約2 g，約80 mg至約1 g，約100 mg至約900 mg，約200 mg至約800 mg，約300 mg至約700 mg，約400 mg至約600 mg，約450 mg至約550 mg，或約480 mg至約520 mg β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及 第二封裝中之20 mg至約5 g，約50 mg至約2 g，約80 mg至約1 g，約100 mg至約900 mg，約200 mg至約800 mg，約300 mg至約700 mg，約400 mg至約600 mg，約450 mg至約550 mg，或約480 mg至約520 mg丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，醫藥組合物包含第一封裝中之約500 mg β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及第二封裝中之約500 mg丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，醫藥組合物包含第一封裝中之約500 mg化合物III-2b及第二封裝中之約500 mg丙磺舒。其他適合的化合物
在一些態樣中，本發明提供一種化合物或其醫藥鹽，其中藉由相同投與途徑向有需要之個體投與與丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽組合之化合物或其醫藥鹽產生具有以下之化合物的血漿濃度相對時間曲線： 相比於藉由不同投與途徑用化合物及丙磺舒投與之可比個體在有需要之個體中更高的曲線下面積(AUC)； 相比於藉由不同投與途徑用化合物及丙磺舒投與之可比個體在有需要之個體中實質上相同的最大血漿濃度(Cmax )；或 其組合。
在一些態樣中，本發明提供一種化合物或其醫藥鹽，其中在一段時間內向有需要之個體投與與丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽組合之化合物或其醫藥鹽產生具有以下之化合物的血漿濃度相對時間曲線： 相比於在該時間段內投與醫藥學上有效量之化合物而未投與丙磺舒之可比個體在有需要之個體中更高的曲線下面積(AUC)， 相比於在該時間段內投與醫藥學上有效量之化合物而未投與丙磺舒之可比個體在有需要之個體中更高的化合物之最大血漿濃度(Cmax )，或 其組合。
在一些實施例中，化合物選自由以下組成之群： 拉坦前列素酸(Latanoprost acid) PGH2 PGE1 PGE2 PGF2a 凝血脂素B2 其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物及其衍生物。
在一些實施例中，化合物選自由以下組成之群： 阿力克倫(Aliskiren) 阿托伐他汀(Atorvastatin) 苄基青黴素(Benzylpenicillin) BDE47 BDE99 BDE153 波生坦(Bosentan) 溴磺基酞 CP-671、305 去氫表雄固酮-3-硫酸鹽 艾曲波帕(Eltrombopag) 雌酮-3-硫酸鹽 依澤替米貝葡萄糖苷酸 菲索芬那定(Fexofenadine) 氟伐他汀(Fluvastatin) 格列本脲(Glibenclamide) 拉坦前列素酸 M17055 美沙拉嗪(Mesalazine) 孟魯司特(Montelukast) 普伐他汀(Pravastatin) 匹伐他汀(Pitavastatin) 孕烯醇酮硫酸鹽 PGE2 羅素他汀(Rosuvastatin) 他林洛爾(Talinolol) 牛磺膽酸鹽(Taurochclate) 泰比培南酯(Tebipenem pivoxil) 甲狀腺素(T4) 烏諾前列酮(Unoprostone)代謝物 其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物及其衍生物。
在一些實施例中，化合物選自由以下組成之群： 醋丁洛爾(Acebutolol) APD-阿紮馬利銨(ajmalinium) 阿替洛爾(Atenolol) 阿曲生坦(Atrasentan) Bamet-R2 Bamet-UD2 膽紅素(Bilirubin) BQ-123 溴磺基酞 塞利洛爾(Celiprolol) 氯芥苯丁酸-牛磺膽酸鹽 膽酸鹽 環丙沙星(Ciprofloxacin) CRC220 地瑞那韋(Darunavir) 去氫表雄固酮-3-硫酸鹽 啡肽(Deltorphin) II [D-青黴胺2,5 ]腦啡肽 依諾沙星(Enoxacin) 表兒茶素沒食子酸鹽(Epicatechin gallate) 表沒食子兒茶素沒食子酸鹽 紅黴素(Erythromycin) 雌二醇-17β-葡萄糖苷酸 雌酮-3-硫酸鹽 菲索芬那定(Fexofenadine) 加替沙星(Gatifloxacin) Gd-B20790 甘膽酸鹽(Glycocholate) 羥基脲 伊馬替尼(Imatinib) 拉貝洛爾(Labetalol) 左氧氟沙星(Levofloxacin) 洛美沙星(Lomefloxacin) 咯匹那韋(lopinavir) 甲胺喋呤(Methotrexate) 微囊藻素(Microcystin) N-甲基奎尼丁 N-甲基奎寧 納多洛爾(Nadolol) 諾氟沙星(Norfloxacin) 烏本苷(Ouabain) 匹伐他汀(Pitavastatin) PGE2 反向三碘甲狀腺素(rT3) 羅庫溴銨(Rocuronium) 羅素他汀(Rosuvastatin) 沙奎那韋(Saquinavir) 索他洛爾(Sotalol) 他林洛爾 牛磺膽酸鹽 牛磺鵝去氧膽酸鹽 牛磺熊去氧膽酸鹽(Tauroursodeoxycholate) 甲狀腺素(T4) 泰比培南酯 TR-14035 三碘甲狀腺素(T3) 烏諾前列酮代謝物 其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物及其衍生物。
在一些實施例中，化合物為單環β-內醯胺類。
在一些實施例中，化合物為安曲南替吉莫南、卡蘆莫南、諾卡菌素A、其類似物或其衍生物。
在一些實施例中，化合物為青黴烯、碳青黴烯類或克拉維烷。
在一些實施例中，化合物為苄基青黴素、苯乍生苄基青黴素、普魯卡因苄基青黴素、苯氧基甲基青黴素、丙匹西林、非奈西林、阿度西林、氯甲西林、培那西林、氯唑西林(例如雙氯西林或氟氯西林)、苯唑西林、萘夫西林、甲氧西林、阿莫西林、安比西林(例如匹胺西林、海他西林、巴胺西林、美坦西林、酞氨西林)、依匹西林、替卡西林、卡本西林、卡茚西林、替莫西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、美西林(例如匹美西林)、磺苄西林、其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物。
在一些實施例中，化合物為青黴烯或碳青黴烯類。
在一些實施例中，化合物為硫基青黴烯、氧基青黴烯、胺基青黴烯、烷基青黴烯或芳基青黴烯。
在一些實施例中，化合物為厄他培南、抗抗假單胞菌(例如多尼培南、亞胺培南、美羅培南)、比阿培南、帕尼培南、硫培南、其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物。
在一些實施例中，化合物為頭孢烯、碳頭孢烯或氧頭孢烯。
在一些實施例中，化合物為頭孢唑林、頭孢胺苄、頭孢羥胺苄、頭孢匹林、頭孢西酮、頭孢氮氟、頭孢拉定、頭孢沙定、頭孢替唑、頭孢來星、頭孢乙腈、頭孢洛寧、頭孢噻啶、頭孢噻吩、頭孢曲秦、頭孢克洛、頭孢替坦、頭黴素(例如頭孢西丁、頭孢羅齊、頭孢呋辛、頭孢呋辛、醋乙氧、頭孢孟多、頭孢米諾、頭孢尼西、頭孢雷特、頭孢替安、頭孢拉宗、頭孢唑喃、頭孢美唑)、碳頭孢烯(例如氯碳頭孢)、頭孢克肟、頭孢曲松、抗假單胞菌(例如頭孢他啶、頭孢哌酮)、頭孢地尼、頭孢卡品、頭孢達肟、頭孢唑肟、頭孢甲肟、頭孢噻肟、頭孢匹胺、頭孢泊肟、頭孢布坦、頭孢托侖、頭孢他美、頭孢地秦、頭孢咪唑、頭孢磺啶、頭孢特侖、頭孢噻林、氧頭孢烯(例如氟氧頭孢、拉氧頭孢)、頭孢吡肟、頭孢唑蘭、頭孢匹羅、頭孢喹肟、頭孢洛林酯、頭孢洛紮、頭孢吡普、頭孢噻夫、頭孢喹肟、頭孢維星、其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物。
在一些實施例中，化合物為硫基青黴烯。
在一些實施例中，化合物具有式(I)：
Figure 02_image035
， 其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物，其中R1 為H或視情況經取代之烷基。
在一些實施例中，化合物具有式(Ia)：
Figure 02_image037
， 其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物。
在一些實施例中，化合物具有式(Ib)：
Figure 02_image039
， 其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物。
在一些實施例中，R1 為H。
在一些實施例中，化合物具有式(II)：
Figure 02_image041
， 其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物。
在一些實施例中，化合物具有式(IIa)：
Figure 02_image043
， 其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物。
在一些實施例中，化合物具有式(IIb)：
Figure 02_image045
， 其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物。
在一些實施例中，R1 為視情況經取代之烷基。
在一些實施例中，化合物具有式(III)、(IIIa)及(IIIb)中之任一者：
Figure 02_image047
其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物，其中R2 為H或視情況經取代之烷基。
在一些實施例中，化合物選自由以下組成之群：
Figure 02_image049
(化合物III-1)、
Figure 02_image051
(化合物III-1a)、
Figure 02_image053
(化合物III-1b)， 其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物及其衍生物。
在一些實施例中，化合物選自由以下組成之群：
Figure 02_image055
(化合物III-2)、
Figure 02_image057
(化合物III-2a)、
Figure 02_image059
(化合物III-2b)， 其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物及其衍生物。
在一些實施例中，化合物具有式(IV)、(IVa)及(IVb)中之任一者：
Figure 02_image061
Figure 02_image063
， 其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物，其中R3 為H或視情況經取代之烷基。
在一些實施例中，R3 為C2 -C8 烷基。
在一些實施例中，R3 為CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 或CH2 CH(CH3 )2 。定義
如本文所使用，「烷基」、「C1 、C2 、C3 、C4 、C5 或C6 烷基」或「C1 -C6 烷基」意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 或C6 直鏈(線性)飽和脂族烴基及C3 、C4 、C5 或C6 分支鏈飽和脂族烴基。舉例而言，C1 -C6 烷基意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 或C6 烷基。烷基之實例包括具有一個至六個碳原子之部分，諸如(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基或正己基。在某些實施例中，直鏈或支鏈烷基具有六個或更少碳原子(例如C1 -C6 直鏈烷基、C3 -C6 分支鏈烷基)，且在另一實施例中，具有四個或更少碳原子之直鏈或分支鏈烷基。
如本文所使用，術語「環烷基」係指具有3至30個碳原子之飽和或不飽和非芳族烴單或多環(例如稠合、橋連或螺環)系統(例如C3 -C12 、C3 -C10 或C3 -C8 )。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、1,2,3,4-四氫萘基及金剛烷基。
除非另外規定，否則如本文所使用，術語「雜環烷基」係指具有一或多個雜原子(諸如O、N、S、P或Se)，例如1或1至2或1至3或1至4或1至5或1至6個雜原子，或例如1、2、3、4、5或6個獨立地選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子之飽和或不飽和非芳族3員至8員單環7員至12員雙環(稠合、橋連或螺環)或11員至14員三環環系統(稠合、橋連或螺環)。雜環烷基之實例包括(但不限於)哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、二噁烷基、四氫呋喃基、異吲哚啉基、吲哚啉基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、三唑啶基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、哌喃基、嗎啉基、四氫硫哌喃基、1,4-二氮雜環庚烷基、1,4-氧氮雜環庚烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、2,5-二吖雙環[2.2.1]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸基、1-氧螺[4.5]癸基、1-氮雜螺[4.5]癸基、3'H-螺[環己烷-1,1'-異苯并呋喃]-基、7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-基、3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基、2-氮雜螺[3.3]庚基、2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚基、2-氮雜螺[3.5]壬基、2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬基、2-氮雜螺[4.5]癸基、2-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸基、2-氧雜-氮雜螺[3.4]辛基、2-氧雜-氮雜螺[3.4]辛-6-基及其類似基團。在多環非芳環之情況下，環中僅一者需要為非芳族(例如1,2,3,4-四氫萘基或2,3-二氫吲哚)。
如本文所使用，術語「視情況經取代之烷基」係指未經取代之烷基或用指定取代基置換烴主鏈之一或多個碳原子上之一或多個氫原子的烷基。此類取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸基、亞膦酸基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、硫氫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。
如本文所使用，術語「烯基」包括在長度及可能取代方面與上文所描述之烷基類似但含有至少一個雙鍵的不飽和脂族基團。舉例而言，術語「烯基」包括直鏈烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)及分支鏈烯基。在某些實施例中，直鏈或分支鏈烯基之主鏈中具有六個或更少碳原子(例如C2 -C6 直鏈烯基、C3 -C6 分支鏈烯基)。術語「C2 -C6 」包括含有二至六個碳原子之烯基。術語「C3 -C6 」包括含有三至六個碳原子之烯基。
如本文所使用，術語「炔基」包括在長度及可能取代方面與上文所描述之烷基類似但含有至少一個參鍵的不飽和脂族基團。舉例而言，「炔基」包括直鏈炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)及分支鏈炔基。在某些實施例中，直鏈或分支鏈炔基之主鏈中具有六個或更少碳原子(例如C2 -C6 直鏈炔基、C3 -C6 分支鏈炔基)。術語「C2 -C6 」包括含有二至六個碳原子之炔基。術語「C3 -C6 」包括含有三至六個碳原子之炔基。如本文所使用，「C2 -C6 伸烯基連接基團」或「C2 -C6 伸炔基連接基團」意欲包括C2 、C3 、C4 、C5 或C6 鏈(直鏈或分支鏈)二價不飽和脂族烴基。舉例而言，C2 -C6 伸烯基連接基團意欲包括C2 、C3 、C4 、C5 及C6 伸烯基連接基團。
其他視情況經取代之部分(諸如視情況經取代之環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基)包括未經取代之部分及具有一或多個指定取代基之部分兩者。舉例而言，經取代之雜環烷基包括經一或多個烷基取代之彼等雜環烷基，諸如2,2,6,6-四甲基-哌啶基及2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶基。
如本文所使用，術語「芳基」包括具有芳族性之基團，包括與一或多個芳族環「結合」且環結構中不含有任何雜原子的基團或多環系統。實例包括苯基、萘基等。
如本文所使用，術語「雜芳基」意欲包括由碳原子及一或多個雜原子，例如1或1至2或1至3或1至4或1至5或1至6個雜原子，或例如1、2、3、4、5或6個雜原子(其獨立地選自由氮、氧及硫組成之群)組成的穩定5員、6員或7員單環或7員、8員、9員、10員、11員或12員雙環芳族雜環。氮原子可經取代或未經取代(亦即，N或NR，其中R為H或如所定義之其他取代基)。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即，NO及S(O)p ，其中p=1或2)。應注意，芳族雜環中S及O原子之總數不超過1。雜芳基之實例包括吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、嗒嗪、嘧啶及其類似基團。
此外，術語「芳基」及「雜芳基」包括多環芳基及雜芳基，例如三環、雙環芳基及雜芳基，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、喹啉、異喹啉、㖠啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、去氮嘌呤、吲哚嗪。
環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳環可在一或多個環位置(例如成環碳或諸如N之雜原子)處經如上文所描述之此類取代基取代，該等取代基例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、烷基羰基、烷胺基羰基、芳烷基胺基羰基、烯基胺基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基硫基羰基、磷酸根、膦酸基、亞膦酸基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、硫氫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺醯基、磺酸基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。芳基及雜芳基亦可與並非芳族的脂環或雜環稠合或橋連，以形成多環系統(例如萘滿、亞甲基二氧基苯基，諸如苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)。
如本文所使用，術語「碳環(carbocycle)」或「碳環(carbocyclic ring)」意欲包括具有指定碳數之任何穩定單環、雙環或三環，其中任一者可為飽和、不飽和或芳族的。碳環包括環烷基及芳基。舉例而言，C3 -C14 碳環意欲包括具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個碳原子之單環、雙環或三環。碳環之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、茀基、苯基、萘基、茚滿基、金剛烷基及四氫萘基。橋接環亦包括於碳環定義中，包括例如[3.3.0]二環辛烷、[4.3.0]二環壬烷及[4.4.0]二環癸烷及[2.2.2]二環辛烷。當一或多個碳原子連接兩個非相鄰碳原子時，產生橋接環。在一個實施例中，橋接環為一或兩個碳原子。應注意，橋總是將單環轉化成三環。當環橋接時，針對該環所敍述之取代基亦可存在於橋上。亦包括稠合(例如萘基、四氫萘基)及螺環。
如本文所使用，術語「雜環」或「雜環基」包括含有至少一個環雜原子(例如1至4個選自N、O及S之雜原子)之任何環結構(飽和、不飽和或芳族)。雜環包括雜環烷基及雜芳基。雜環之實例包括(但不限於)嗎啉、吡咯啶、四氫噻吩、哌啶、哌嗪、氧雜環丁烷、哌喃、四氫哌喃、氮雜環丁烷及四氫呋喃。
雜環基之實例包括(但不限於)吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH -咔唑基、咔啉基、𠳭烷基、𠳭烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H ,6H -1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H -吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅醯基、異苯并呋喃基、異𠳭烷基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、亞甲基二氧基苯基(例如苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)、嗎啉基、㖠啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑5(4H)-酮、噁唑啶基、噁唑基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H -喹嗪基、喹喏啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H -1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及呫噸基。
如本文所使用，術語「經取代」意謂指定原子上之任何一或多個氫原子經指定基團中之所選基團置換，其限制條件為不超出指定原子之正常原子價且取代產生穩定化合物。當取代基為側氧基或酮基(亦即，=O)時，則原子上之2個氫原子經置換。酮基取代基不存在於芳族部分上。如本文所使用之環雙鍵為在兩個相鄰環原子之間所形成之雙鍵(例如，C=C、C=N或N=N)。「穩定化合物」及「穩定結構」意謂指示足夠穩固能經受自反應混合物分離至適用純度且調配成有效治療劑的化合物。
當展示連至取代基之鍵與連接環中之兩個原子的鍵交叉時，則此類取代基可鍵結至該環中之任何原子。若所列取代基未指示此類取代基鍵結至指定化學式之化合物的其餘部分的原子，則此類取代基可經此類化學式中的任何原子鍵結。取代基及/或變數之組合僅當此類組合產生穩定化合物時才容許。
當任何變數(例如R)在化合物之任何組分或式中出現超過一次時，其在每次出現時之定義獨立於其在其他每次出現時之定義。因此，舉例而言，若展示基團經0至2個R部分取代，則該基團可視情況經至多兩個R部分取代，且R在每次出現時獨立地選自R之定義。又，取代基及/或變數之組合僅當此類組合產生穩定化合物時才容許。
如本文所使用，術語「羥基(hydroxy/hydroxyl)」包括具有-OH或-O- 之基團。
如本文所使用，術語「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。術語「全鹵化」通常係指其中所有氫原子經鹵素原子置換之部分。術語「鹵烷基」或「鹵烷氧基」係指經一或多個鹵素原子取代之烷基或烷氧基。
如本文所使用，術語「羰基」包括含有與雙鍵連接至氧原子之碳的化合物及部分。含有羰基之部分之實例包括(但不限於)醛、酮、羧酸、醯胺、酯、酸酐等。
如本文所使用，術語「羧基」係指-COOH或其C1 -C6 烷基酯。
如本文所使用，術語「醯基」包括含有醯基(R-C(O)-)或羰基之部分。如本文所使用，術語「經取代之醯基」包括其中氫原子中之一或多者經例如烷基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸基、亞膦酸基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、硫氫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分置換的醯基。
如本文所使用，術語「烷氧基(alkoxy/alkoxyl)」包括共價連接至氧原子之經取代及未經取代之烷基、烯基及炔基。烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基及戊氧基。經取代之烷氧基之實例包括鹵代烷氧基。烷氧基可經諸如以下之基團取代：烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸基、亞膦酸基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、硫氫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺醯基、磺酸基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。經鹵素取代之烷氧基之實例包括(但不限於)氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基及三氯甲氧基。
如本文所使用，術語「醚」或「烷氧基」包括含有鍵結至兩個碳原子或雜原子之氧的化合物或部分。舉例而言，術語包括「烷氧基烷基」，其係指共價鍵結至氧原子(其共價鍵結至烷基)之烷基、烯基或炔基。
如本文所使用，術語「酯」包括含有結合至氧原子(其鍵結至羰基之碳)之碳或雜原子的化合物或部分。術語「酯」包括烷氧基羧基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。
如本文所使用，術語「硫代烷基」包括含有與硫原子連接之烷基之化合物或部分。硫代烷基可經諸如以下之基團取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、羧基酸、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、硫氫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。
如本文所使用，術語「硫羰基」或「硫羧基」包括含有與雙鍵連接至硫原子之碳的化合物及部分。
如本文所使用，術語「硫醚」包括含有鍵結至兩個碳原子或雜原子之硫原子的部分。硫醚之實例包括(但不限於)烷硫基烷基、烷硫基烯基及烷硫基炔基。術語「烷硫基烷基」包括具有鍵結至硫原子(其鍵結至烷基)之烷基、烯基或炔基之部分。類似地，術語「烷硫基烯基」係指其中烷基、烯基或炔基鍵結至硫原子(其共價鍵結至烯基)之部分；且烷硫基炔基係指其中烷基、烯基或炔基鍵結至硫原子(其共價鍵結至炔基)之部分。
如本文所使用，術語「胺」或「胺基」係指-NH2 。「烷基胺基」包括化合物之群，其中-NH2 之氮結合至至少一個烷基。烷基胺基之實例包括苯甲基胺基、甲基胺基、乙基胺基、苯乙基胺基等。
如本文所使用，術語「二烷基胺基」包括其中-NH2 之氮結合至兩個烷基之基團。二烷基胺基之實例包括(但不限於)二甲基胺基及二乙基胺基。
如本文所使用，術語「芳基胺基」及「二芳基胺基」包括其中氮分別結合至至少一個或兩個芳基之基團。
如本文所使用，術語「胺基芳基」及「胺基芳氧基」係指經胺基取代之芳基及芳氧基。
如本文所使用，術語「烷基芳基胺基」、「烷基胺基芳基」或「芳基胺基烷基」係指結合至至少一個烷基及至少一個芳基之胺基。
如本文所使用，術語「烷胺基烷基」係指結合至亦結合至烷基之氮原子之烷基、烯基或炔基。
如本文所使用，術語「醯胺基」包括其中氮結合至醯基之基團。醯胺基之實例包括(但不限於)烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基。
如本文所使用，術語「醯胺」或「胺基羧基」包括含有結合至羰基或硫羰基之碳之氮原子的化合物或部分。
如本文所使用，術語「烷胺基羧基」包括結合至胺基(其結合至羰基或硫羰基之碳)之烷基、烯基或炔基。
如本文所使用，術語「芳基胺基羧基」包括結合至胺基(結合至羰基或硫羰基之碳)之芳基或雜芳基部分。
如本文所使用，術語「烷胺基羧基」、「烯基胺基羧基」、「炔基胺基羧基」及「芳基胺基羧基」包括其中烷基、烯基、炔基及芳基部分分別結合至轉而結合至羰基之碳之氮原子的部分。
醯胺可經諸如直鏈烷基、分支鏈烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環之取代基取代。醯胺基上之取代基可進一步經取代。
應理解，丙磺舒(例如以品牌名Probalan出售)具有以下結構：
Figure 02_image065
。
含有氮之本發明之化合物可藉由用氧化劑(例如3-氯過氧苯甲酸(m CPBA)及/或過氧化氫)處理而轉化成N-氧化物，得到本發明之其他化合物。因此，當價數及結構允許時，考慮所有展示及主張之含氮化合物以包括如所示之化合物及其N-氧化物衍生物兩者(其可表示為NO或N+ -O- )。此外，在其他情況下，本發明之化合物中之氮可轉化成N-羥基或N-烷氧基化合物。舉例而言，N-羥基化合物可藉由母本胺因諸如m -CPBA之氧化劑氧化製備。當價數及結構允許時，亦考慮所有展示及主張之含氮化合物，以覆蓋如所示之化合物及其N-羥基(亦即，N-OH)及N-烷氧基(亦即，N-OR，其中R為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 烯基、C1 -C6 炔基、3員至14員碳環或3員至14員雜環)衍生物兩者。
在本說明書中，在一些情況下為方便起見，化合物之結構式代表一定異構體，但本發明包括所有異構體，諸如幾何異構體、基於不對稱碳之光學異構體、立體異構體、互變異構體及其類似物，應理解，並非所有異構體可具有相同水準之活性。另外，晶體多形現象可表達由式表示之化合物。應注意，任何晶體形式、晶體形式混合物或其酸酐或水合物包括於本發明之範疇中。
如本文所使用，術語「異構」意謂具有相同分子式但在原子鍵結序列或原子空間排列方面不同的化合物。原子空間排列不同之異構體稱為「立體異構體」。彼此不為鏡像之立體異構體稱為「非對映異構體」且彼此不重疊鏡像之立體異構體稱為「對映異構體」或有時稱為光學異構體。含有等量相反對掌性之獨立對映異構形式之混合物稱為「外消旋混合物」。
如本文所使用，術語「對掌性中心」係指鍵結至四個不同取代基之碳原子。
如本文所使用，術語「對掌性異構體」意謂具有至少一個對掌性中心之化合物。具有超過一個對掌性中心之化合物可以獨立非對映異構體形式或以非對映異構體之混合物形式存在，稱為「非對映異構混合物」。當存在一個對掌性中心時，立體異構體之特徵可為對掌性中心之絕對組態(R或S)。絕對組態係指在連接至對掌性中心之取代基空間中的排列。根據Cahn、Ingold及Prelog之順序規則 ( Sequence Rule ) 將考慮中連接至對掌性中心之取代基分級。(Cahn等人,Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511；Cahn等人,Angew. Chem. 1966, 78, 413；Cahn及Ingold,J. Chem. Soc. 1951 (London), 612；Cahn等人,Experientia 1956, 12, 81；Cahn, J.,Chem. Educ. 1964, 41, 116)。
如本文所使用，術語「幾何異構體」意謂圍繞雙鍵或環烷基連接基團(例如1,3-環丁基)位阻旋轉而存在的非對映異構體。此等組態按其名稱分為前綴順式及反式，或Z及E，此表明根據Cahn-Ingold-Prelog規則基團在分子中雙鍵之同側或對側。
應理解，本發明之化合物可描繪為不同對掌性異構體或幾何異構體。亦應理解，當化合物具有對掌性異構體形式或幾何異構體形式時，所有異構體形式意欲包括在本發明之範疇內，且化合物之命名不排除任何異構體形式，應理解並非所有異構體可具有相同水準之活性。
應理解，本發明中所論述的結構及其他化合物包括其所有阻轉異構體。亦應理解，並非所有阻轉異構體可具有相同水準之活性。
如本文所使用，術語「阻轉異構體」為兩種異構體之原子在空間排列方面不同的一種立體異構體。阻轉異構體因為由圍繞中心鍵之大基團旋轉受阻引起之受限旋轉而存在。此類阻轉異構體通常以混合物形式存在，然而，由於層析技術之最近進展，已有可能在選定情況下分離兩種阻轉異構體之混合物。
如本文所使用，術語「互變異構體」為平衡存在且容易自一種異構形式轉化成另一種異構形式的兩種或更多種結構異構體中之一者。此轉化導致氫原子之形式遷移，伴隨著相鄰共軛雙鍵之交換。互變異構體以溶液中互變異構體集合之混合物形式存在。在可能發生互變異構化之溶液中，將達成互變異構體之化學平衡。互變異構體之確切比率視若干因素而定，包括溫度、溶劑及pH。可藉由互變異構化互相轉化之互變異構體之概念稱為互變異構現象。在可能的各種類型之互變異構現象中，通常觀測到兩種。在酮-烯醇互變異構現象中，出現電子及氫原子之同時移位。如葡萄糖所展現的環-鏈互變異構現象由於糖鏈分子中之醛基(-CHO)與同一分子中之一個羥基(-OH)反應以為其提供環狀(環形)形式而出現。
應理解，本發明之化合物可描繪為不同互變異構體。亦應理解，當化合物具有互變異構形式時，全部互變異構形式均意欲處於本發明之範疇內，且化合物之命名不排除任何互變異構體形式。應理解，某些互變異構體相比於其他互變異構體可具有高水準之活性。
如本文所使用，術語「晶體多晶型」、「多晶型」或「晶型」意謂其中化合物(或其鹽或溶劑合物)可在不同晶體裝填配置中結晶之晶體結構，其皆具有相同元素組合物。不同晶型通常具有不同X射線繞射圖、紅外光譜、熔點、密度硬度、晶體形狀、光學及電特性、穩定性及溶解度。再結晶溶劑、結晶速率、儲存溫度及其他因素可使一種結晶形式占主導。化合物之晶體多晶型可藉由結晶在不同條件下製備。
應理解，若適用，本文所描述之任何式的化合物包括化合物自身，以及其鹽，及其溶劑合物。舉例而言，鹽可在經取代之苯化合物上之陰離子與帶正電基團(例如胺基)之間形成。適合的陰離子包括氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硫酸氫根、胺基磺酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲烷磺酸根、三氟乙酸根、麩胺酸根、葡萄糖醛酸根、戊二酸根、蘋果酸根、順丁烯二酸根、丁二酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水楊酸根、乳酸根、萘磺酸根及乙酸根(例如三氟乙酸根)。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之陰離子」係指適用於形成醫藥學上可接受之鹽的陰離子。同樣地，鹽亦可在經取代之苯化合物上之陽離子與帶負電基團(例如羧酸根)之間形成。適合的陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子及銨陽離子，諸如四甲銨離子。經取代之苯化合物亦包括含有四級氮原子之彼等鹽。
應理解，本發明之化合物(例如化合物之鹽)可以水合形式或未水合(無水)形式或以與其他溶劑分子的溶劑合物形式存在。水合物之非限制性實例包括單水合物、二水合物等。溶劑合物之非限制性實例包括乙醇溶劑合物、丙酮溶劑合物等。
如本文所使用，術語「溶劑合物」意謂含有化學計量或非化學計量之溶劑的溶劑加成形式。一些化合物具有截留固定莫耳比之晶形固體狀態之溶劑分子的傾向，由此形成溶合物。若溶劑為水，則形成之溶劑合物為水合物；且若溶劑為醇，則形成之溶劑合物為醇化物。水合物藉由一或多個水分子與其中水保留其作為H2 O之分子狀態的一個物質分子之組合而形成。
如本文所使用，術語「類似物」係指在結構上類似於另一化合物但組成略有不同(如由於一個原子經一不同元素之原子置換或由於存在特定官能基，或一個官能基經另一官能基置換)之化合物。因此，類似物為在功能及外觀上類似或相當，但在結構或來源上與參考化合物不類似或相當的化合物。
如本文所使用，術語「衍生物」係指具有共同核心結構且經如本文所描述之各種基團取代之化合物。
如本文所使用，術語「生物電子等排物體」係指由一原子或一組原子與廣泛類似之另一或另一組原子的交換產生之化合物。生物電子等排置換之目的為產生與母體化合物具有類似生物特性的新化合物。生物電子等排置換可基於物理化學或拓樸學。羧酸生物電子等排物體之實例包括(但不限於)醯基磺醯亞胺、四唑、磺酸酯及膦酸酯。參見例如Patani及LaVoie,Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996。
應理解，本發明意欲包括本發明之化合物中存在之原子之所有同位素。同位素包括原子數相同但質量數不同之彼等原子。舉一般實例而言且不限於此，氫同位素包括氚及氘，且碳同位素包括C-13及C-14。
如本文所使用，除非另外規定，否則表達「A、B或C中之一或多者」、「一或多個A、B或C」、「A、B及C中之一或多者」、「一或多個A、B及C」、「選自由A、B及C組成之群」、「選自A、B及C」及其類似者可互換使用，且皆係指自由A、B及/或C組成之群之選擇，亦即一或多個A、一或多個B、一或多個C或其任何組合。
應理解，本發明提供用於合成本文所描述之任一化學式之化合物的方法。本發明亦提供根據以下流程以及實例中所展示之彼等流程合成本發明之各種所揭示化合物之詳細方法。
應理解，在整個描述中，當組合物描述為具有、包括或包含特定組分時，組合物亦意欲基本上由所述組分組成或由所述組分組成。類似地，當將方法或過程描述為具有、包括或包含特定製程步驟時，製程亦基本上由所述處理步驟組成或由所述處理步驟組成。另外，應理解，步驟次序或用於執行某些動作之次序並不重要，只要本發明保持可操作即可。另外，可同時進行兩個或超過兩個步驟或動作。
應理解，本發明之合成製程可容許各種官能基，因此可使用各種經取代之起始物質。該等製程通常在整個過程結束或接近結束時提供所需最終化合物，但在某些情況下可能需要將化合物進一步轉化成其醫藥學上可接受之鹽。
應理解，本發明之化合物可以多種方式使用市售起始物質、文獻中已知之化合物或自容易製備之中間物，藉由採用熟習此項技術者已知或根據本文中之教示對於熟習此項技術者顯而易見之標準合成方法及程序來製備。製備有機分子及官能基轉化及操作之標準合成方法及程序可自相關科學文獻或自該領域之標準教科書獲得。儘管不限於任一個或若干個來源，但經典本文為熟習此項技術者已知的有機合成之適用及認可的參考教科書，諸如Smith, M. B., March, J.,March ' s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure , 第5版, John Wiley & Sons: New York, 2001；Greene, T.W., Wuts, P.G. M.,Protective Groups in Organic Synthesis , 第3版, John Wiley & Sons: New York, 1999；R. Larock,Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers (1989)；L. Fieser及M. Fieser,Fieser and Fieser ' s Reagents for Organic Synthesis , John Wiley and Sons (1994)；及L. Paquette編,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis , John Wiley and Sons (1995)，其以引用之方式併入本文中。
一般熟習此項技術者應注意，在本文所描述之反應序次及合成流程期間，某些步驟之次序可改變，諸如保護基之引入及去除。一般熟習此項技術者將認識到，某些基團可能需要經由使用保護基而免受反應條件影響。保護基亦可用於區分分子中之類似官能基。保護基之清單以及引入及去除此等基團之方式可見於Greene, T.W., Wuts, P.G. M.,Protective Groups in Organic Synthesis , 第3版, John Wiley & Sons: New York, 1999中。
應理解，除非另外說明，否則治療方法之任何描述包括使用化合物來提供如本文所描述之此類治療或預防，以及使用化合物來製備用於治療或預防此類病況之藥劑。治療包括人類或非人類動物(包括嚙齒動物及其他疾病模型)之治療。
如本文所使用，術語「個體」可與術語「有需要之個體」互換，其兩者均係指患有疾病或罹患疾病之風險增加的個體。「個體」包括哺乳動物。哺乳動物可例如為人類或適合的非人類哺乳動物，諸如靈長類動物、小鼠、大鼠、犬、貓、牛、馬、山羊、駱駝、羊或豬。個體亦可為鳥或家禽。在一個實施例中，哺乳動物為人類。
如本文所使用，術語「可比個體」係指截至比較個體(例如治療個體)時具有相當參數或在相當條件中之個體。舉例而言，「可比個體」可截至比較個體時患有疾病，或截至比較個體時具有提高的罹患疾病之風險。對於另一實例，「可比個體」可展現截至比較個體時對一或多種醫藥劑(例如β-內醯胺化合物、丙磺舒或其組合)之一或多個血漿動物藥物動力學參數(例如Cmax 或AUC)。在一些實施例中，「可比個體」可為在不同時間比較之個體，例如正接受治療之個體(例如藉由投與β-內醯胺化合物及丙磺舒)可在治療之前經受條件(例如投與β-內醯胺化合物而不投與丙磺舒)作為「可比個體」。
如本文所使用，術語「候選化合物」係指已經或即將在一或多個活體外或活體內生物分析中測試本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、多晶型物或溶合物以便測定化合物是否可能誘發研究人員或臨床師探尋之細胞、組織、系統、動物或人類中之所需生物學或醫學反應。候選化合物為本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、多晶型物或溶合物。生物反應或作用可發生於活體外或在動物模型中，以及活體外可觀測到的其他生物學變化。活體外或活體內生物分析可包括(但不限於)酶活性分析、電泳遷移率變動分析、報導基因分析、活體外細胞存活率分析及本文所描述之分析。
如本文所使用，術語「治療(treating/treat)」描述出於防治疾病、病況或病症之目的對患者之管理及護理，且包括投與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、多晶型物或溶劑合物，以緩解疾病、病況或病症之症狀或併發症或消除該疾病、病況或病症。術語「治療」亦可包括對活體外細胞或動物模型之治療。
如本文所使用，術語「時間接近性」係指一種治療劑(例如本文所揭示之β-內醯胺化合物)之投與在另一種治療劑(例如丙磺舒)之投與之前或之後一段時間內進行以使得一種治療劑之治療效果與另一種治療劑之治療效果重疊。在一些實施例中，一種治療劑之治療效果完全與另一種治療劑之治療效果重疊。在一些實施例中，「時間接近性」意謂一種治療劑之投與在另一種治療劑之投與之前或之後一段時間內進行以使得在一種治療劑與另一種治療劑之間存在協同作用。「時間接近性」可視各種因素而改變，包括(但不限於)待投與治療劑之個體之年齡、性別、體重、遺傳背景、醫學病況、病史及治療史；待治療或改善之疾病或病況；待實現之治療結果；治療劑之劑量、給藥頻率及給藥持續時間；治療劑之藥物動力學及藥物效應動力學；及投與治療劑之途徑。在一些實施例中，「時間接近性」意謂15分鐘內、30分鐘內、一小時內、兩小時內、四小時內、六小時內、八小時內、12小時內、18小時內、24小時內、36小時內、2天內、3天內、4天內、5天內、6天內、一週內、2週內、3週內、4週內、6週或8週內。在一些實施例中，一種治療劑之多次投與可與另一種治療劑之單次投與呈時間接近性進行。在一些實施例中，時間接近性在治療期間或在投藥方案內可變化。
應理解，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、多晶型物或溶劑合物可或亦可用於預防相關疾病、病況或病症，或用於鑑別用於此類目的之適合候選物。
如本文所使用，術語「預防(preventing/prevent)」或「保護…免受(protecting against)」描述減少或消除此類疾病、病況或病症之症狀或併發症之發作。
應理解，對於本文所論述之已知技術或等效技術之詳細描述，熟習此項技術者可參考通用參考教科書。此等教科書包括Ausubel等人, Current Protocols in Molecular Biology , John Wiley and Sons, Inc. (2005)；Sambrook等人,Molecular Cloning, A Laboratory Manual (第3版), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000)；Coligan等人,Current Protocols in Immunology , John Wiley & Sons, N.Y.；Enna等人,Current Protocols in Pharmacology , John Wiley & Sons, N.Y.；Fingl等人,The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975),Remington's Pharmaceutical Sciences , Mack Publishing Co., Easton, PA, 第18版(1990), Mandell等人,Principles and Practice of Infectious Diseases , Saunders Publishing (第8版, 2014)。當然，在進行或使用本發明之態樣時亦可參考此等教科書。
如本文所使用，術語「組合療法」或「輔助療法」包括投與本發明之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、多晶型物或溶合物及至少一種第二藥劑作為特定治療方案之部分意欲由此等治療劑之共同作用提供有利效果。組合之有利效果包括(但不限於)由治療劑組合產生之藥物動力學或藥物效應動力學共同作用。
應理解，本發明亦提供醫藥組合物，其包含本文所描述之任何化合物與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑之組合。
如本文所使用，術語「醫藥組合物」為呈適合投與給個體之形式的含有本發明化合物之調配物。在一個實施例中，醫藥組成物呈散裝形式或單位劑型。單位劑型為各種形式中之任一者，包括例如膠囊、IV袋、錠劑、氣霧劑吸入器上的單個泵或瓶。組合物之單位劑量中活性成分(例如所揭示之化合物或其鹽、水合物、溶劑合物或異構物之調配物)之量為有效量，且根據所涉及之特定治療而改變。熟習此項技術者將瞭解，有時需要取決於患者之年齡及病況對劑量進行常規改變。劑量將亦視投與途徑而定。涵蓋各種途徑，包括經口、經肺、經直腸、非經腸、經皮、經皮下、經靜脈內、經肌肉內、經腹膜內、經吸入、經頰、經舌下、經胸膜內、經鞘內、經鼻內及其類似途徑。用於局部或經皮投與之本發明之化合物之劑型包括散劑、噴霧、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。在一個實施例中，活性化合物在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及所需任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受」係指彼等化合物、陰離子、陽離子、物質、組合物、載劑及/或劑型在合理醫學判斷之範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，且與合理益處/風險比率相匹配。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂適用於製備一般安全、無毒且在生物學及其他方面都並非不合需要之醫藥組合物的賦形劑，且包括對於獸醫用途以及人類醫藥用途可接受之賦形劑。如本說明書及申請專利範圍中所使用之「醫藥學上可接受之賦形劑」包括一種及多於一種此類賦形劑。
應理解，本發明之醫藥組合物經調配成與其預期投與途徑相容。投與途徑之實例包括非經腸，例如靜脈內、皮內、皮下、經口(例如吸入)、經皮(局部)及經黏膜投與。用於非經腸、皮內或皮下施用之溶液或懸浮液可包括以下組分：無菌稀釋劑，諸如注射用水、鹽水溶液、不揮發性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌藥劑，諸如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；及張力調節劑，諸如氯化鈉或右旋糖。可用酸或鹼，諸如鹽酸或氫氧化鈉調節pH值。非經腸製劑可封裝於由玻璃或塑膠製成之安瓿、拋棄式注射器或多劑量小瓶中。
應理解，本發明之化合物或醫藥組合物可以目前用於化學療法治療的許多熟知方法向個體投與。舉例而言，本發明之化合物可注射至血流或體腔中，或經口服用，或藉由貼片經由皮膚施加。所選劑量應足以構成有效治療但尚未高到產生不可接受的副作用。應在治療期間及治療後的合理時期密切監測患者之疾病病況狀態及健康。
如本文所使用，術語「治療有效量」係指治療、改善或預防所鑑別之疾病或病況或展現可偵測之治療或抑制效果的醫藥劑之量。可藉由此項技術中已知之任何分析方法偵測效果。個體之精確有效量將視個體體重、尺寸及健康；病況性質及程度；及針對投與選擇之治療劑或治療劑組合而定。給定情況之治療有效量可藉由在臨床醫師之技能及判斷內之常規實驗確定。
應理解，任何化合物之治療有效量最初可在例如贅生性細胞之細胞培養分析中，或在通常為大鼠、小鼠、兔、犬或豬之動物模型中加以估計。動物模型亦可用於確定適當的投與濃度範圍及途徑。此類資訊隨後可用來確定用於在人類中投與的適用劑量及途徑。治療/預防功效及毒性可藉由標準醫藥學程序在細胞培養物或實驗動物中測定，例如ED50 (在群體之50%中治療有效之劑量)及LD50 (導致群體之50%死亡之劑量)。毒性作用與治療作用之間的劑量比率為治療指數，且其可表示為比率LD50 /ED50 。展現較大治療指數之醫藥組合物為較佳的。劑量可視所用劑型、患者之敏感性及投與途徑而定在此範圍內變化。
調節劑量及投與以提供充足量之活性劑或維持所需效果。可考慮之因素包括疾病病狀之嚴重程度；個體之一般健康狀況；個體之年齡、體重及性別；飲食；投與之時間及頻率；藥物組合；反應敏感性；及對療法之耐受性/反應。視特定調配物之半衰期及清除率而定，長效醫藥組合物可每3至4天、每週或每兩週投與一次。
含有本發明之活性化合物之醫藥組合物可以一般已知的例如藉助於習知混合、溶解、粒化、製糖衣藥丸、水磨、乳化、囊封、包覆或凍乾製程的方式來製造。醫藥組合物可使用一或多種醫藥學上可接受之載劑以習知方式調配，該等載劑包含促進將活性化合物加工成醫藥學上可使用之製品的賦形劑及/或助劑。當然，適當的調配物視所選投與途徑而定。
適於可注射使用之醫藥組合物包括無菌水溶液(在水溶性之情況下)或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。對於靜脈內投藥，適合載劑包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, N.J.)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。在所有情況下，該組合物必須為無菌的且流動性應達到存在易注射性之程度。其在製造及儲存條件下必須穩定，且必須保護其免遭諸如細菌及真菌之微生物之污染作用。載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及其類似物)及其適合混合物之溶劑或分散液培養基。適當流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、藉由在分散液之情況下維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。微生物作用之預防可藉由各種抗菌劑及抗真菌劑達成，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗壞血酸、硫柳汞及其類似物。在許多情況下，組合物中將較佳包括等張劑，例如糖、多元醇(諸如甘露糖醇及山梨糖醇)及氯化鈉。可注射組合物之延長吸收可藉由在組合物中包括延遲吸收劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)來達成。
可藉由如下方法來製備無菌可注射溶液：將所需量之活性化合物與上文所列舉之成分中之一者或組合一起併入適當溶劑中，視需要隨後進行過濾滅菌。一般而言，分散液藉由將活性化合物併入含有鹼性分散介質及來自以上所列舉之成分的所需其他成分的無菌媒劑中來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌散劑之情況下，製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥，該等製備方法由其先前經無菌過濾之溶液產生活性成分加上任何額外所需成分之散劑。
口服組合物通常包括惰性稀釋劑或可食用的醫藥學上可接受之載劑。其可封裝於明膠膠囊中或壓縮成錠劑。出於經口治療投與之目的，活性化合物可併有賦形劑且以錠劑、糖衣錠或膠囊形式使用。亦可使用適用作漱口劑之流體載劑製備經口組合物，其中流體載劑中之化合物經口施用且漱口並吐掉或吞咽。可包括醫藥學上相容之黏合劑及/或佐劑物質作為組合物之一部分。錠劑、丸劑、膠囊、糖衣錠及其類似物可含有以下成分或具有類似性質之化合物中之任一者：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如褐藻酸、澱粉羥基乙酸鈉或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或Sterotes；滑動劑，諸如膠狀二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如胡椒薄荷、水楊酸甲酯或橙調味劑。
對於藉由吸入之投與，化合物以氣溶膠噴霧形式自含有適合的推進劑(例如諸如二氧化碳之氣體)之加壓容器或分配器或噴霧器來遞送。
全身性投與亦可藉由經黏膜或經皮方式。對於經黏膜或經皮投與，在調配物中使用適於待滲透之障壁的滲透劑。此類滲透劑一般為此項技術中已知的，且對於經黏膜投與，包括例如清潔劑、膽汁鹽及梭鏈孢酸衍生物。經黏膜投與可經由使用鼻噴霧劑或栓劑而實現。對於經皮投與，如此項技術中一般已知，將活性化合物調配成軟膏、油膏、凝膠或乳膏。
活性化合物可用將防止化合物自體內快速排除的醫藥學上可接受之載劑製備，諸如控制釋放型調配物，包括植入物及微囊封遞送系統。可使用可生物降解、生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。用於製備此類調配物之方法將為熟習此項技術者顯而易見的。材料亦可商業上獲自Alza Corporation及Nova Pharmaceuticals, Inc。脂質體懸浮液(包括靶向具有針對病毒抗原之單株抗體之經感染細胞的脂質體)亦可用作醫藥學上可接受之載劑。此等物質可根據熟習此項技術者已知之方法製備，例如如美國專利第4,522,811號中所描述。
為了易於投與及劑量均一性，按單位劑型來調配經口或非經腸組合物為尤其有利的。如本文所使用，單位劑型係指適合以單位劑量用於待治療之個體的實體離散單元；各單元均含有預定量之活性化合物，經計算與所需醫藥載劑聯合產生所需治療效果。本發明之單位劑型的規格藉由且直接視活性化合物之獨特特徵及待實現之特定治療作用而規定。
在治療性應用中，根據本發明使用之醫藥組合物的劑量視以下而變化：藥劑，接受患者之年齡、體重及臨床病況，及投與療法的臨床醫生或醫師的經驗及判斷，以及影響所選劑量之其他因素。一般而言，劑量應足以使得疾病症狀減緩且較佳消退，且亦較佳使得疾病完全消退。劑量可在每天約0.01 mg/kg至每天約5000 mg/kg範圍內變化。在較佳態樣中，劑量可在每天約1 mg/kg至每天約1000 mg/kg範圍內變化。在一態樣中，劑量將在約0.1毫克/天至約50公克/天；約0.1毫克/天至約25公克/天；約0.1毫克/天至約10公克/天；約0.1毫克至約3公克/天；或約0.1毫克至約1公克/天範圍內，呈單次、分散或連續劑量(該劑量可針對患者之體重(以kg為單位)、體表面積(以m2 為單位)及年齡(以歲為單位)加以調整)。醫藥劑之有效量為提供如臨床醫生或其他合格觀測者所述之客觀可鑑別之改善的量。存活及生長之改善表示消退。如本文所使用，術語「劑量有效方式」係指在個體或細胞中產生所需生物效果之活性化合物的量。
應理解，醫藥組合物可連同投與說明書一起包括於容器、包裝或分配器中。
應理解，對於能夠進一步形成鹽的本發明之化合物而言，所有此等形式亦涵蓋於所主張之本發明之範疇內。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明之化合物之衍生物，其中母體化合物藉由形成其酸鹽或鹼鹽而改性。在一些實施例中，化合物(例如本文所描述之β-內醯胺化合物或丙磺舒)之醫藥學上可接受之鹽亦為化合物之前藥。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。醫藥學上可接受之鹽包括母體化合物與例如無毒性無機酸或有機酸形成之習知無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，此類習知無毒鹽包括(但不限於)衍生自無機酸及有機酸之鹽，該等酸選自2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙烷磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、檸檬酸、依地酸(edetic acid)、乙烷二磺酸、1,2-乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡糖庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、乙醇醯基對胺苯基胂酸、己基間苯二酚酸、海巴胺酸(hydrabamic)、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥基順丁烯二酸、羥基萘甲酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、甲烷磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、亞乙酸、丁二酸、胺磺酸、對胺基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、甲苯磺酸及通常存在之胺基酸，例如甘胺酸、丙胺酸、苯丙胺酸、精胺酸等。
醫藥學上可接受之鹽之其他實例包括己酸、環戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環-[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、黏康酸及其類似物。本發明亦涵蓋母體化合物中存在的酸性質子經例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子之金屬離子置換或與諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、N-甲基還原葡糖胺及其類似者之有機鹼配位所形成的鹽。在鹽形式中，應理解，化合物與鹽之陽離子或陰離子之比率可為1:1，或除1:1外之任何比率，例如3:1、2:1、1:2或1:3。
應理解，對醫藥學上可接受之鹽的所有提及皆包括相同鹽如本文所定義之溶劑加合形式(溶劑合物)或晶體形式(多晶型物)。
如本文所使用，術語「前藥」係指當向哺乳動物投與時整個或部分地轉化成靶向化合物(例如本文所描述之β-內醯胺化合物或丙磺舒)之任何藥劑。在一些實施例中，化合物(例如本文所描述之β-內醯胺化合物或丙磺舒)之前藥亦為化合物之醫藥學上可接受之鹽。
應理解，本發明之化合物亦可製備為酯，例如醫藥學上可接受之酯。舉例而言，化合物中之羧酸官能團可轉化成其對應酯，例如甲酯、乙酯或其他酯。此外，化合物中之醇基可轉化成其對應酯，例如乙酸酯、丙酸酯或其他酯。
化合物或其醫藥學上可接受之鹽經口、經鼻、經皮、經肺、經吸入、經頰、經舌下、經腹膜內、經皮下、經肌肉內、經靜脈內、經直腸、經胸膜內、經鞘內及非經腸投與。在一個實施例中，化合物經口投與。熟習此項技術者將公認特定投與途徑之優勢。
根據多種因素選擇利用化合物之給藥方案，該等因素包括患者之類型、物種、年齡、體重、性別及醫學病況；待治療病況之嚴重程度；投與途徑；患者之腎臟及肝臟功能；及所採用之特定化合物或其鹽。熟習此項技術之一般醫師或獸醫可容易地確定及開立用於預防、對抗或阻止病況進展所需之藥物的有效量。
調配及投與本發明之所揭示化合物的技術可見於Remington: the Science and Practice of Pharmacy , 第19版, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)中。在一實施例中，本文所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑組合用於醫藥製劑中。適合的醫藥學上可接受之載劑包括惰性固體填充劑或稀釋劑及無菌水溶液或有機溶液。化合物將以足以提供本文所描述範圍內之所需劑量的量存在於此類醫藥組合物中。
除非另外指明，否則本文所使用之所有百分比及比率均以重量計。本發明之其他特徵及優勢自不同實例顯而易見。所提供之實例說明適用於實踐本發明之不同組分及方法。該等實例不限制所主張之本發明。基於本發明，熟習此項技術者可鑑別且採用適用於實踐本發明之其他組分及方法。
在本文所描述之合成流程中，出於簡單起見可描繪化合物之一個特定組態。此類特定組態不應解釋為使本發明限於一種或另一種異構體、互變異構體、區位異構體或立體異構體，其亦不排除異構體、互變異構體、區位異構體或立體異構體之混合物；然而應理解，所給定的異構體、互變異構體、區位異構體或立體異構體與另一種異構體、互變異構體、區位異構體或立體異構體相比可具有更高的活性水準。
藉由上文所描述之方法設計、選擇及/或最佳化之化合物一旦製得，即可使用熟習此項技術者已知之多種分析表徵以確定化合物是否具有生物活性。舉例而言，分子可藉由習知分析，包括(但不限於)下文描述之彼等分析表徵以確定其是否具有預計活性、結合活性及/或結合特異性。
此外，可使用高通量篩檢加速使用此類分析之分析。因而，有可能使用此項技術中已知之技術針對活性快速篩檢本文所描述之分子。用於進行高通量篩檢之通用方法描述於例如Devlin (1998)High Throughput Screening , Marcel Dekker；及美國專利第5,763,263號中。高通量分析可使用一或多種不同分析技術，包括(但不限於)下文描述之彼等分析技術。
本文所引用之所有公開案及專利文獻均以引用的方式併入本文中，其引用程度就如同特定或個別地將各此類公開案或文獻以引用的方式併入本文中一般。公開案及專利文獻之引用不視為承認任何公開案及專利文獻係相關先前技術，且並不構成承認該等公開案及專利文獻之內容或日期。本發明現已以書面描述方式進行描述，熟習此項技術者將認識到本發明可在多種實施例中實施且前述描述及以下實例係出於說明的目的且不限制隨後的申請專利範圍。 實例實例 1 ： 評定丙磺舒對 β- 內醯胺化合物之 血漿藥物動力學參數之作用。
在隨機分組、雙盲(調查員及個體不知情，試驗委託者知情)、安慰劑對照、多劑量研究中，在具有或不具有丙磺舒之共投與之情況下，在攝食或禁食狀態下研究丙磺舒對硫培南及其前藥、化合物III-2b及化合物III-1b之藥物動力學之作用。一百九十二名個體被隨機分組至治療組，在攝食或禁食狀態下，在具有或不具有500 mg丙磺舒之共投與之情況下，接受活性藥物或安慰劑。
個體一天兩次(每12小時)給藥，持續6天，且在第7天其給藥一次。所有治療組均可同時或依次執行。基於隨機分組清單分配個體。基於個體進入研究之順序，隨機分組數目依次指定為進入群組之個體。可替換出於與安全不相關之原因退出之個體。在預定時間間隔下獲得血液樣品以便表徵藥物動力學。研究結果提供於表1至3中。表 1 . 血漿藥物動力學參數-禁食條件(藥物動力學群體).
Figure 108119817-A0304-0001
 1 僅展現第7天。 Tmax 報導為中值(最小值-最大值)。 AUCinf =外推至無窮大之濃度時間曲線下面積；AUC最後 =自時間0至最後(第1天)可定量濃度之時間的AUC；AUCtau =自時間0至12小時之濃度時間曲線下面積；CV%=變化係數；Cmax =最大觀測濃度；SD=標準差；t½ =終半衰期；Tmax =達至最大觀測濃度之時間表 2 . 血漿藥物動力學參數-攝食條件(藥物動力學群體).
Figure 108119817-A0304-0002
 1 僅展現第7天。 Tmax 報導為中值(最小值-最大值)。 AUCinf =外推至無窮大之濃度時間曲線下面積；AUC最後 =自時間0至最後(第1天)可定量濃度之時間的AUC；AUCtau =自時間0至12小時之濃度時間曲線下面積；CV%=變化係數；Cmax =最大觀測濃度；SD=標準差；t½ =終半衰期；Tmax =達至最大觀測濃度之時間表 3 . 對血漿藥物動力學參數(藥物動力學群體)之丙磺舒作用之統計評定.
Figure 108119817-A0304-0003
 1 展示線性模型中使用之曝露於各治療之個體之數目。 AUCtau =自時間0至12小時之濃度時間曲線下面積；CI=置信區間；Cmax =最大觀測濃度；GM=幾何平均值；GM=幾何平均值之比率
進一步進行化合物III-2b之1期、隨機分組、調查員不知情、個體不知情、試驗委託者知情、安慰劑對照、單一及多次劑量研究。存在6名個體之計劃群體。各群體計劃招收12名個體，總共72名計劃個體。多次劑量群體中之個體給藥10天；針對各群體募集新個體。群體2及3之結果提供於以下表4中。在第1天至第9天，此等群體中之個體BID (相隔12小時)在大致0800及2000小時給藥。在第10天，個體僅在大致0800小時給藥。在預定時間間隔下獲得血液樣品以便表徵藥物動力學。表 4 .在具有或不具有丙磺舒之情況下投與化合物III-2b後的血漿藥物動力學參數.
Figure 108119817-A0304-0004
 實例 2 ： 對藉由經口投與及連續輸注之 β- 內醯胺化合物之 血漿藥物動力學參數之丙磺舒作用的比較 。
在隨機分組、個體不知情、調查員及試驗委託者知情、安慰劑對照、平行群體中執行之多劑量研究中研究化合物III-2b之藥物動力學。存在7個大致各10名個體之群體(4:1活性:安慰劑)。個體BID (每12小時)給藥6天，且在第7天其僅一次給藥。在預定時間間隔下獲得血液樣品以便表徵藥物動力學。結果提供於表5中。表 5 .血漿藥物動力學參數-經口投與之幾何平均值(CV%).
Figure 108119817-A0304-0005
 a 中值(範圍)。b 算術平均值(CV%)。c 僅收集群體1及2。d 針對硫培南(MW=349.45)與化合物III-2b (MW =477.62)之間的MW差值調節比率。 群體1為在攝食狀態下化合物III-2b 1 g BID。 群體2為在禁食狀態下化合物III-2b 1 g BID。 群體3為在攝食狀態下化合物III-2b 1.5 g BID。 群體4為在禁食狀態下化合物III-2b 0.5 g BID。 群體6為在禁食狀態下化合物III-2b 1 g加丙磺舒1 g BID。 群體7為在攝食狀態下化合物III-2b 1 g TID。 N=指定群體中治療組中之個體之總數目。n=具有可估計的AUCinf 及t½之個體之數目。CV=變化係數；Cmax =在給藥時間間隔內之最大觀測血漿濃度；AUCinf =自時間0外推至無窮大時間之血漿濃度-時間曲線下面積；AUC最後 =自時間0至最後可定量濃度之時間之血漿濃度-時間曲線下面積；Tmax =達至Cmax 之時間；t½=消除半衰期；TAMIC0.5 =超出0.5 μg/mL之血漿藥物濃度之持續時間；TAMIC1.0 =超出1.0 μg/mL之血漿藥物濃度之持續時間；Rac =累積比率；Ae24=給藥後24小時內尿液中分泌之無變化藥物之量；Ae24%=給藥後長達24小時時間尿液中恢復之無變化藥物之累積量，表示為投與劑量百分比；CLr =腎清除率；BID=每日兩次；TID=每日3次；MW=分子量。
在硫培南之隨機分組、調查員不知情、個體不知情、試驗委託者知情、安慰劑對照、多劑量研究中研究靜脈內遞送之硫培南之藥物動力學。存在5個給藥群體。各個體給藥長達14天。各群體由10名個體組成。在預定時間間隔下獲得血液樣品以便表徵藥物動力學。結果提供於表6中。表 6. 血漿藥物動力學參數-連續輸注之幾何平均值(CV%).
Figure 108119817-A0304-0006
 實例 3 ：實例 1 及 2 中之 各種研究之概述 。
實例1及2中所描述之各種研究之結果概述於以下表7A至7C中，其進一步概述於圖1中。觀測到，當化合物III-1b或化合物III-2b經由經口途徑單獨投與時，第7天之硫培南之AUC低於第1天。另外，觀測到，當化合物III-1b或化合物III-2b與丙磺舒共投與時，第7天之硫培南之AUC提高超出第1天可見之AUC。 表7A.在具有或不具有丙磺舒之情況下在投與化合物III-1b或化合物III-2b後之血漿藥物動力學參數(基於實例1中之表1及3)。
Figure 108119817-A0304-0007
 AUCtau =自時間0至12小時之濃度時間曲線下面積。表 7B. 在具有或不具有丙磺舒之情況下在投與化合物III-2b後之血漿藥物動力學參數(基於實例1之表4)。
Figure 108119817-A0304-0008
 AUCtau =自時間0至12小時之濃度時間曲線下面積。表 7C. 在具有或不具有丙磺舒之情況下在投與各種劑量之化合物III-2b後之血漿藥物動力學參數(基於實例2之表5)。
Figure 108119817-A0304-0009
 AUCinf =外推至無窮大之濃度時間曲線下面積。實例 4 ：藉由相同投與途徑投與 β- 內醯胺化合物 及丙磺舒之作用。
在兩個單獨研究中正常及健康個體給與β-內醯胺化合物(化合物III-2b；硫培南艾劄羥胺苄)及丙磺舒。在研究編號1中，向個體投與500 mg呈用於經口懸浮液之散劑狀之硫培南艾劄羥胺苄且同時用以單層錠劑形式提供之500 mg丙磺舒給藥。在研究編號2中，向個體投與口服共同調配物中500 mg硫培南艾劄羥胺苄與500 mg丙磺舒。兩個研究結果顯示於圖2至5及以下表8中。表 8. 給與硫培南艾劄羥胺苄及丙磺舒之個體中之AUC之比較
Figure 108119817-A0304-0010
觀測到，相對於以個別調配物形式給藥各藥劑，以共同調配物形式投與硫培南艾劄羥胺苄及丙磺舒使得血液中之硫培南量提高。
相對於以與單層錠劑中之丙磺舒一起投與之瓶中之散劑形式遞送之相同量的硫培南艾劄羥胺苄，在禁食狀態下以共同調配物形式投與硫培南艾劄羥胺苄及丙磺舒之組合使得血液中之硫培南量提高17.9%，如藉由曲線下面積所量測。
類似地，相對於以與單層錠劑中之丙磺舒一起投與之瓶中之散劑形式遞送之相同量的硫培南艾劄羥胺苄，在攝食狀態下以共同調配物形式投與硫培南艾劄羥胺苄及丙磺舒之組合使得血液中之硫培南量提高11.3%，如藉由曲線下面積所量測。 等效物
應理解，本發明可體現於其他特定形式中，而不脫離其精神或必需特徵。因此，前述實施例應在所有方面視為說明性的而非限制本文所描述之本發明。因此，本發明之範疇由隨附申請專利範圍而非前述描述指示，且本文意欲涵蓋申請專利範圍等效物之意義及範圍內之所有變化。
專利或申請案檔案含有至少一個彩製圖式。在申請且支付必要的費用後，專利局將提供具有彩色圖式之此專利或專利申請公開案之複本。
圖 1 為展示當經由經口途徑用經口硫培南(sulopenem)前藥遞送時丙磺舒對血漿中之硫培南之曲線下面積(AUC)之作用的圖表。
圖 2 為展示在禁食狀態下投與β-內醯胺化合物(化合物III-2b)及丙磺舒對β-內醯胺化合物(化合物IIb)之血漿水準之作用的圖式。
圖 3 為展示在攝食狀態下投與β-內醯胺化合物(化合物III-2b)及丙磺舒對β-內醯胺化合物(化合物IIb)之血漿水準之作用的圖式。
圖 4 為展示藉由相同投與途徑(相比於藉由不同投與途徑)投與β-內醯胺化合物(化合物III-2b)及丙磺舒對β-內醯胺化合物(化合物IIb)之曲線下面積(AUC)之作用的圖表。
圖 5 為展示藉由相同投與途徑(相比於藉由不同投與途徑)投與β-內醯胺化合物(化合物III-2b)及丙磺舒對β-內醯胺化合物(化合物III-2b)之最大血漿濃度(Cmax )之作用的圖表。

Claims (146)

  1. 一種治療或預防疾病之方法，其包含向有需要之個體投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽， 其中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽係藉由相同投與途徑投與。
  2. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽係同時投與。
  3. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽均藉由腸內投與來投與。
  4. 如前述請求項中任一項之方法，其中該腸內投與為經口投與。
  5. 如前述請求項中任一項之方法，其中投與包含該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽的口服共同調配物。
  6. 如前述請求項中任一項之方法，其中投與包含該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽的錠劑。
  7. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽均以個別口服調配物形式投與。
  8. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽均以個別錠劑形式投與。
  9. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽均藉由非經腸投與來投與。
  10. 如前述請求項中任一項之方法，其中該非經腸投與為靜脈內投與。
  11. 如前述請求項中任一項之方法，其中該投與產生相比於藉由不同投與途徑用該β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在有需要之個體中具有更高的曲線下面積(AUC)之β-內醯胺化合物之血漿濃度。
  12. 如前述請求項中任一項之方法，其中該投與產生在自該投與起約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約18小時、約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天或約7天內，相比於藉由不同投與途徑用該β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在該有需要之個體中具有高約5%或大於5%，約10%或大於10%，約15%或大於15%，約20%或大於20%，約25%或大於25%，約30%或大於30%，約40%或大於40%，約50%或大於50%，約60%或大於60%，約80%或大於80%，約100%或大於100%，約150%或大於150%，約200%或大於200%，約300%或大於300%，約400%或大於400%，或約500%或大於500%的曲線下面積(AUC)之β-內醯胺化合物之血漿濃度。
  13. 如前述請求項中任一項之方法，其中該投與產生在自該投與起約1天內，相比於藉由不同投與途徑用該β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在該有需要之個體中具有高約20%或大於20%的曲線下面積(AUC)之β-內醯胺化合物之血漿濃度。
  14. 如前述請求項中任一項之方法，其中該投與產生相比於藉由不同投與途徑用該β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在該有需要之個體中具有約50%至約150%，約60%至約140%，約70%至約130%，約80%至約120%，約90%至約110%，約95%至約105%，或98%至約102%的最大血漿濃度(Cmax )之β-內醯胺化合物之血漿濃度。
  15. 如前述請求項中任一項之方法，其中該投與產生相比於藉由不同投與途徑用該β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在該有需要之個體中具有實質上相同的最大血漿濃度(Cmax )之β-內醯胺化合物之血漿濃度。
  16. 如前述請求項中任一項之方法，其中該投與產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 在自該投與起約1天內，相比於藉由不同投與途徑用該β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在該有需要之個體中高約20%或大於20%之曲線下面積(AUC)；及 相比於藉由不同投與途徑用該β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在該有需要之個體中實質上相同的最大血漿濃度(Cmax )。
  17. 如前述請求項中任一項之方法，其中向該有需要之個體投與約500 mg該β-內醯胺化合物或該醫藥學上可接受之鹽及約500 mg該丙磺舒或該醫藥學上可接受之鹽，且該投與產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 在自該投與起約12小時內，約4100 ng•h/mL至約5500 ng•h/mL，約4200 ng•h/mL至約5400 ng•h/mL，約4300 ng•h/mL至約5300 ng•h/mL，約4400 ng•h/mL至約5200 ng•h/mL，約4500 ng•h/mL至約5100 ng•h/mL，約4650 ng•h/mL至約5000 ng•h/mL，約4750 ng•h/mL至約4900 ng•h/mL，或約4800 ng•h/mL至約4850 ng•h/mL之曲線下面積(AUC)；及 約1100 ng/mL至約2500 ng/mL、約1200 ng/mL至約2400 ng/mL、約1300 ng/mL至約2300 ng/mL、約1400 ng/mL至約2200 ng/mL、約1500 ng/mL至約2100 ng/mL、約1650 ng/mL至約2000 ng/mL、約1750 ng/mL至約1900 ng/mL、或約1800 ng/mL至約1850 ng/mL之最大血漿濃度(Cmax )。
  18. 如前述請求項中任一項之方法，其中向該有需要之個體投與約500 mg該β-內醯胺化合物或該醫藥學上可接受之鹽及約500 mg該丙磺舒或該醫藥學上可接受之鹽，且該投與產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 在自該投與起約12小時內，約7000 ng•h/mL至約8400 ng•h/mL，約7100 ng•h/mL至約8300 ng•h/mL，約7200 ng•h/mL至約8200 ng•h/mL，約7300 ng•h/mL至約5100 ng•h/mL，約7450 ng•h/mL至約8100 ng•h/mL，約7500 ng•h/mL至約8050 ng•h/mL，或約7550 ng•h/mL至約8000 ng•h/mL之曲線下面積(AUC)；及 約2100 ng/mL至約3300 ng/mL、約2200 ng/mL至約3200 ng/mL、約2300 ng/mL至約3100 ng/mL、約2400 ng/mL至約3000 ng/mL、約2500 ng/mL至約2900 ng/mL、約2550 ng/mL至約2800 ng/mL、約2600 ng/mL至約2750 ng/mL、或約2650 ng/mL至約2700 ng/mL之最大血漿濃度(Cmax )。
  19. 如前述請求項中任一項之方法，其中在投與該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽期間向該個體投與食物。
  20. 如前述請求項中任一項之方法，其中該投與產生相比於在無食物之情況下用該β-內醯胺化合物及丙磺舒投與之可比個體在該有需要之個體中具有更高的曲線下面積(AUC)之β-內醯胺化合物之血漿濃度。
  21. 一種治療或預防疾病之方法，其包含在一段時間內向有需要之個體投與醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽，其中該投與產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 相比於在該時間段內投與該醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在該有需要之個體中更高的曲線下面積(AUC)， 相比於在該時間段內投與該醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在該有需要之個體中更高的最大血漿濃度(Cmax )，或 其組合。
  22. 如前述請求項中任一項之方法，其中該時間段長於約24小時； 較佳地，該時間段在約2天至約30天，約3天至約20天，約4天至約15天，約5天至約10天，或約6天至約8天範圍內； 更佳地，該時間段為約7天。
  23. 如前述請求項中任一項之方法，其中在該投與之約前24小時之後某一時間觀測該有需要之個體中該β-內醯胺化合物之血漿濃度之AUC及Cmax 中之一者或兩者； 較佳地，在該投與之約前2天之後且在約前30天內，在約前3天之後且在約前20天內，在約前4天之後且在約前15天內，在約前5天之後且在約前10天內，或在約前6天之後且在約前8天內某一時間觀測結果； 更佳地，在該投與之約第7天的某一時間觀測結果。
  24. 如前述請求項中任一項之方法，其中在該投與之約前24小時之後且在投與之約第30天、約第20天、約第15天、約第10天、約第8天或約第7天當天或之前某一時間觀測該有需要之個體中該β-內醯胺化合物之血漿濃度之AUC及Cmax 中之一者或兩者。
  25. 如前述請求項中任一項之方法，其中相比於該投與之第一天，在該時間段結束時該可比個體中該β-內醯胺化合物之血漿濃度之AUC及Cmax 中之一者或兩者較低，較佳低約1%至約60%，約3%至約50%，約5%至約40%，約8%至約38%，或約10%至約35%範圍內之量。
  26. 如前述請求項中任一項之方法，其中相比於該投與之第一天之可比個體，在該時間段結束時該有需要之個體中該β-內醯胺化合物之血漿濃度之AUC及Cmax 中之一者或兩者較高，較佳高約2%至約100%，約4%至約80%，約6%至約60%，約8%至約40%，約10%至約30%，約12%至約25%，或約15%至約20%範圍內之量。
  27. 如前述請求項中任一項之方法，其中在該投與之第一天該可比個體中該β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 在每mg每日投與之β-內醯胺化合物約1.5 ng/mL至約2.5 ng/mL，約1.6 ng/mL至約2.4 ng/mL，約1.7 ng/mL至約2.3 ng/mL，約1.8 ng/mL至約2.2 ng/mL，或約1.9 ng/mL至約2.1 ng/mL範圍內；及 較佳地，該所得Cmax 為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約2.0 ng/mL。
  28. 如前述請求項中任一項之方法，其中在該投與之第七天該可比個體中該β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 在每mg每日投與之β-內醯胺化合物約0.7 ng/mL至約1.8 ng/mL，約0.8 ng/mL至約1.7 ng/mL，約0.9 ng/mL至約1.6 ng/mL，約1.0 ng/mL至約1.5 ng/mL，約1.1 ng/mL至約1.4 ng/mL，或約1.2 ng/mL至約1.3 ng/mL範圍內；及 較佳地，該所得Cmax 為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約1.25 ng/mL。
  29. 如前述請求項中任一項之方法，其中在該投與之第一天該有需要之個體中該β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 在每mg每日投與之β-內醯胺化合物約1.6 ng/mL至約2.7 ng/mL，約1.7 ng/mL至約2.6 ng/mL，約1.8 ng/mL至約2.5 ng/mL，約1.9 ng/mL至約2.4 ng/mL，約2.0 ng/mL至約2.3 ng/mL，或約2.1 ng/mL至約2.2 ng/mL範圍內；及 較佳地，該所得Cmax 為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約2.15 ng/mL。
  30. 如前述請求項中任一項之方法，其中在該投與之第七天該有需要之個體中該β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 在每mg每日投與之β-內醯胺化合物約1.6 ng/mL至約2.7 ng/mL，約1.7 ng/mL至約2.6 ng/mL，約1.8 ng/mL至約2.5 ng/mL，約1.9 ng/mL至約2.4 ng/mL，約2.0 ng/mL至約2.3 ng/mL，或約2.1 ng/mL至約2.2 ng/mL範圍內；及 較佳地，該所得Cmax 為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約2.15 ng/mL。
  31. 如前述請求項中任一項之方法，其中在該投與之第一天該可比個體中該β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 在每mg每日投與之β-內醯胺化合物約1.2 ng/mL至約2.2 ng/mL，約1.3 ng/mL至約2.1 ng/mL，約1.4 ng/mL至約2.0 ng/mL，約1.5 ng/mL至約1.9 ng/mL，或約1.6 ng/mL至約1.8 ng/mL範圍內；及 較佳地，該所得Cmax 為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約1.7 ng/mL。
  32. 如前述請求項中任一項之方法，其中在該投與之第七天該可比個體中該β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 在每mg每日投與之β-內醯胺化合物約0.8 ng/mL至約1.8 ng/mL，約0.9 ng/mL至約1.7 ng/mL，約1.0 ng/mL至約1.6 ng/mL，約1.1 ng/mL至約1.5 ng/mL，或約1.2 ng/mL至約1.4 ng/mL範圍內；及 較佳地，該所得Cmax 為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約1.3 ng/mL。
  33. 如前述請求項中任一項之方法，其中在該投與之第一天該有需要之個體中該β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 在每mg每日投與之β-內醯胺化合物約1.2 ng/mL至約2.2 ng/mL，約1.3 ng/mL至約2.1 ng/mL，約1.4 ng/mL至約2.0 ng/mL，約1.5 ng/mL至約1.9 ng/mL，或約1.6 ng/mL至約1.8 ng/mL範圍內；及 較佳地，該所得Cmax 為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約1.7 ng/mL。
  34. 如前述請求項中任一項之方法，其中在該投與之第七天該有需要之個體中該β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得Cmax 在每mg每日投與之β-內醯胺化合物約0.9 ng/mL至約2.0 ng/mL，約1.0 ng/mL至約1.9 ng/mL，約1.1 ng/mL至約1.8 ng/mL，約1.2 ng/mL至約1.7 ng/mL，約1.3 ng/mL至約1.6 ng/mL，或約1.4 ng/mL至約1.5 ng/mL範圍內；及 較佳地，該所得Cmax 為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約1.45 ng/mL。
  35. 如前述請求項中任一項之方法，其中在該投與之第一天該可比個體中該β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約2.5 hr*ng/mL至約3.2 hr*ng/mL，約2.6 hr*ng/mL至約3.1 hr*ng/mL，約2.7 hr*ng/mL至約3.0 hr*ng/mL，或約2.8 hr*ng/mL至約2.9 hr*ng/mL；及 較佳地，該所得AUC為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約2.85 hr*ng/mL。
  36. 如前述請求項中任一項之方法，其中在該投與之第七天該可比個體中該β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC在每mg每日投與之β-內醯胺化合物約1.6 hr*ng/mL至約2.2 hr*ng/mL，約1.7 hr*ng/mL至約2.1 hr*ng/mL，或約1.8 hr*ng/mL至約2.0 hr*ng/mL範圍內；及 較佳地，該所得AUC為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約1.9 hr*ng/mL。
  37. 如前述請求項中任一項之方法，其中在該投與之第一天該有需要之個體中該β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC在每mg每日投與之β-內醯胺化合物約3.9 hr*ng/mL至約4.5 hr*ng/mL，約4.0 hr*ng/mL至約4.4 hr*ng/mL，或約4.1 hr*ng/mL至約4.3 hr*ng/mL範圍內；及 較佳地，該所得AUC為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約4.2 hr*ng/mL。
  38. 如前述請求項中任一項之方法，其中在該投與之第七天該有需要之個體中該β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC在每mg每日投與之β-內醯胺化合物約4.1 hr*ng/mL至約4.7 hr*ng/mL，約4.2 hr*ng/mL至約4.6 hr*ng/mL，或約4.3 hr*ng/mL至約4.5 hr*ng/mL範圍內；及 較佳地，該所得AUC為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約4.4 hr*ng/mL。
  39. 如前述請求項中任一項之方法，其中在該投與之第一天該可比個體中該β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC在每mg每日投與之β-內醯胺化合物約3.2 hr*ng/mL至約4.0 hr*ng/mL，約3.3 hr*ng/mL至約3.9 hr*ng/mL，約3.4 hr*ng/mL至約3.8 hr*ng/mL，或約3.5 hr*ng/mL至約3.7 hr*ng/mL範圍內；及 較佳地，該所得AUC為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約3.6 hr*ng/mL。
  40. 如前述請求項中任一項之方法，其中在該投與之第七天該可比個體中該β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC在每mg每日投與之β-內醯胺化合物約2.2 hr*ng/mL至約3.1 hr*ng/mL，約2.3 hr*ng/mL至約3.0 hr*ng/mL，約2.4 hr*ng/mL至約2.9 hr*ng/mL，約2.5 hr*ng/mL至約2.8 hr*ng/mL，或約2.6 hr*ng/mL至約2.7 hr*ng/mL範圍內；及 較佳地，該所得AUC為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約2.65 hr*ng/mL。
  41. 如前述請求項中任一項之方法，其中在該投與之第一天該有需要之個體中該β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC在每mg每日投與之β-內醯胺化合物約3.4 hr*ng/mL至約4.3 hr*ng/mL，約3.5 hr*ng/mL至約4.2 hr*ng/mL，約3.6 hr*ng/mL至約4.1 hr*ng/mL，約3.7 hr*ng/mL至約4.0 hr*ng/mL，或約3.8 hr*ng/mL至約3.9 hr*ng/mL範圍內；及 較佳地，該所得AUC為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約3.85 hr*ng/mL。
  42. 如前述請求項中任一項之方法，其中在該投與之第七天該有需要之個體中該β-內醯胺化合物之血漿濃度之所得AUC在每mg每日投與之β-內醯胺化合物約3.9 hr*ng/mL至約4.7 hr*ng/mL，約4.0 hr*ng/mL至約4.6 hr*ng/mL，約4.1 hr*ng/mL至約4.4 hr*ng/mL，約4.2 hr*ng/mL至約4.3 hr*ng/mL範圍內；及 較佳地，該所得AUC為每mg每日投與之β-內醯胺化合物約4.25 hr*ng/mL。
  43. 如前述請求項中任一項之方法，其中該丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽之投與不會實質上提高該有需要之個體中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽之消除速率。
  44. 如前述請求項中任一項之方法，其中相比於該可比個體，該有需要之個體中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽之消除速率為約150%或小於150%，約120%或小於120%，約110%或小於110%，約105%或小於105%，約103%或小於103%，或約101%或小於101%，及 較佳地，相比於該可比個體，該有需要之個體中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽之消除速率大致相同。
  45. 如前述請求項中任一項之方法，其中該丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽之投與增強該有需要之個體中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽之吸收速率。
  46. 如前述請求項中任一項之方法，其中該有需要之個體中β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽之吸收速率相比於該可比個體更高，高出量在約2%至約100%，約4%至約80%，約6%至約60%，約8%至約40%，約10%至約30%，約12%至約25%，或約15%至約20%範圍內。
  47. 如前述請求項中任一項之方法，其中該有需要之個體為動物。
  48. 如前述請求項中任一項之方法，其中該有需要之個體為人類。
  49. 如前述請求項中任一項之方法，其中該有需要之個體為18歲或更大的人類。
  50. 如前述請求項中任一項之方法，其中該有需要之個體為小於18歲的人類。
  51. 如前述請求項中任一項之方法，其中該疾病與感染相關。
  52. 如前述請求項中任一項之方法，其中該感染為革蘭氏陰性感染。
  53. 如前述請求項中任一項之方法，其中該感染為革蘭氏陽性感染。
  54. 如前述請求項中任一項之方法，其中當在無丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽之情況下投與時，該感染對一或多種抗生素具有抵抗性。
  55. 如前述請求項中任一項之方法，其中當在無丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽之情況下投與時，該感染對一或多種β-內醯胺化合物具有抵抗性。
  56. 如前述請求項中任一項之方法，其中該疾病為非複雜性泌尿道感染、複雜性泌尿道感染、複雜性腹內感染、肺炎、中耳炎、鼻竇炎、淋球菌性尿道炎、骨盆發炎疾病、前列腺炎、骨感染、關節感染、糖尿病足感染及感染性腹瀉。
  57. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物為硫基青黴烯(thiopenem)。
  58. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物具有式(I)：
    Figure 03_image067
    ， 其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物，其中R1 為H或視情況經取代之烷基。
  59. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物具有式(Ia)：
    Figure 03_image069
    ， 其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物。
  60. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物具有式(Ib)：
    Figure 03_image071
    ， 其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物。
  61. 如前述請求項中任一項之方法，其中R1 為H。
  62. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物具有式(II)：
    Figure 03_image073
    ， 其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物。
  63. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物具有式(IIa)：
    Figure 03_image009
    ， 其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物。
  64. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物具有式(IIb)：
    Figure 03_image076
    ， 其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物。
  65. 如前述請求項中任一項之方法，其中R1 為視情況經取代之烷基。
  66. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物具有式(III)、(IIIa)及(IIIb)中之任一者：
    Figure 03_image078
    其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物，其中R2 為H或視情況經取代之烷基。
  67. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image080
    (化合物III-1)、
    Figure 03_image082
    (化合物III-1a)、
    Figure 03_image084
    (化合物III-1b)， 其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物及其衍生物。
  68. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image086
    (化合物III-2)、
    Figure 03_image088
    (化合物III-2a)、
    Figure 03_image090
    (化合物III-2b)， 其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物及其衍生物。
  69. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物具有式(IV)、(IVa)及(IVb)中之任一者：
    Figure 03_image092
    Figure 03_image094
    ， 其醫藥學上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物，其中R3 為H或視情況經取代之烷基。
  70. 如前述請求項中任一項之方法，其中R3 為C2 -C8 烷基。
  71. 如前述請求項中任一項之方法，其中R3 為CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 或CH2 CH(CH3 )2 。
  72. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽係以共同調配物形式投與。
  73. 如前述請求項中任一項之方法，其中該共同調配物係每日一次或多次向該個體投與。
  74. 如前述請求項中任一項之方法，其中該共同調配物為口服共同調配物。
  75. 如前述請求項中任一項之方法，其中該口服共同調配物包含： 20 mg至約5 g，約50 mg至約2 g，約80 mg至約1 g，約100 mg至約900 mg，約200 mg至約800 mg，約300 mg至約700 mg，約400 mg至約600 mg，約450 mg至約550 mg，或約480 mg至約520 mg該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及 20 mg至約5 g，約50 mg至約2 g，約80 mg至約1 g，約100 mg至約900 mg，約200 mg至約800 mg，約300 mg至約700 mg，約400 mg至約600 mg，約450 mg至約550 mg，或約480 mg至約520 mg丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽。
  76. 如前述請求項中任一項之方法，其中該口服共同調配物包含約500 mg該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及約500 mg丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽。
  77. 如前述請求項中任一項之方法，其中該口服共同調配物係向該個體每日一次、每日兩次、每日三次或每天四次投與，持續約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約14天、約21天或約28天。
  78. 如前述請求項中任一項之方法，其中該口服共同調配物係向該個體每日兩次投與，持續約5天。
  79. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽係以個別調配物形式投與。
  80. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽係同時、依次或交替投與。
  81. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽係同時投與。
  82. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽係依次投與。
  83. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽的投與時間接近。
  84. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係在投與丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽之前投與。
  85. 如前述請求項中任一項之方法，其中丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽係在投與該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前投與。
  86. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽交替投與。
  87. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 mg至約2 g，約25 mg至約1 g，約40 mg至約500 mg，約50 mg至約450 mg，約100 mg至約400 mg，約150 mg至約350 mg，約200 mg至約300 mg，約225 mg至約275 mg，或約240 mg至約260 mg範圍內之每日劑量每日一次或多次投與， 較佳為約250 mg。
  88. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約20 mg至約5 g，約50 mg至約2 g，約80 mg至約1 g，約100 mg至約900 mg，約200 mg至約800 mg，約300 mg至約700 mg，約400 mg至約600 mg，約450 mg至約550 mg，或約480 mg至約520 mg範圍內之每日劑量每日一次或多次投與， 較佳為約500 mg。
  89. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約50 mg至約10 g，約100 mg至約5 g，約200 mg至約3 g，約400 mg至約2 g，約600 mg至約1.5 g，約800 mg至約1.2 g，或約900 mg至約1.1 g範圍內之每日劑量每日一次或多次投與， 較佳為約1 g。
  90. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約100 mg至約10 g，約200 mg至約5 g，約500 mg至約3 g，約800 mg至約2.5 g，約1 g至約2 g，約1.2 g至約1.8 g，或約1.4 g至約1.6 g範圍內之每日劑量每日一次或多次投與， 較佳為約1.5 g。
  91. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係每日一次投與。
  92. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係每日兩次投與。
  93. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係每日三次或多於三次投與。
  94. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係連續投與。
  95. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係投與超過約1天， 較佳約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約14天或約30天。
  96. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係在具有一或多個藥物假期之情況下投與。
  97. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係在不具有任何藥物假期之情況下投與。
  98. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係藉由腸內投與來投與， 較佳藉由經口投與或直腸投與，及 更佳藉由經口投與。
  99. 如前述請求項中任一項之方法，其中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係藉由非經腸投與來投與， 較佳藉由靜脈內投與。
  100. 如前述請求項中任一項之方法，其中向該個體投與該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽之可注射調配物。
  101. 如前述請求項中任一項之方法，其中該可注射調配物為靜脈內輸注。
  102. 如前述請求項中任一項之方法，其中該可注射調配物包含約50 mg至約10 g，約100 mg至約5 g，約200 mg至約3 g，約400 mg至約2 g，約600 mg至約1.5 g，約800 mg至約1.2 g，或約900 mg至約1.1 g該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  103. 如前述請求項中任一項之方法，其中該可注射調配物包含約1 g該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  104. 如前述請求項中任一項之方法，其中藉由靜脈內輸注在約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約4小時、約6小時或約12小時內向該個體投與該可注射調配物。
  105. 如前述請求項中任一項之方法，其中該可注射調配物係藉由靜脈內輸注在約3小時內向該個體投與。
  106. 如前述請求項中任一項之方法，其中每6小時一次、每12小時一次、每24小時一次、每小時一次或每48小時一次向該個體投與該可注射調配物，持續約1天至約30天，約2天至約28天，約3天至約24天，約4天至約21天，約5天至約18天，約6天至約15天，或約7天至約14天。
  107. 如前述請求項中任一項之方法，其中每24小時一次向該個體投與該可注射調配物，持續約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天或約14天。
  108. 如前述請求項中任一項之方法，其中該個體具有腎損傷，且其中： 該可注射調配物包含約10 mg至約2 g，約25 mg至約1 g，約40 mg至約500 mg，約50 mg至約450 mg，約100 mg至約400 mg，約150 mg至約350 mg，約200 mg至約300 mg，約225 mg至約275 mg，或約240 mg至約260 mg該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽； 藉由靜脈內輸注在約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約4小時、約6小時或約12小時內向該個體投與該可注射調配物；及 每6小時一次、每12小時一次、每24小時一次、每小時一次或每48小時一次向該個體投與該可注射調配物。
  109. 如前述請求項中任一項之方法，其中該個體具有腎損傷，且其中： 該可注射調配物包含約250 mg該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽； 藉由靜脈內輸注每24小時一次在約3小時內向該個體投與該可注射調配物。
  110. 如前述請求項中任一項之方法，其中在投與該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約24小時、約2天、約5天或約10天內，該有需要之個體未禁食。
  111. 如前述請求項中任一項之方法，其中在投與該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約24小時、約2天、約5天或約10天，該有需要之個體禁食。
  112. 如前述請求項中任一項之方法，其中在投與該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽之後約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約24小時、約2天、約5天或約10天內，該有需要之個體未禁食。
  113. 如前述請求項中任一項之方法，其中在投與該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽之後約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約24小時、約2天、約5天或約10天，該有需要之個體禁食。
  114. 如前述請求項中任一項之方法，其中該丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽係以約20 mg至約5 g，約50 mg至約2 g，約80 mg至約1 g，約100 mg至約900 mg，約200 mg至約800 mg，約300 mg至約700 mg，約400 mg至約600 mg，約450 mg至約550 mg，或約480 mg至約520 mg範圍內之每日劑量每日一次或多次投與， 較佳為約500 mg。
  115. 如前述請求項中任一項之方法，其中該丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽係以約50 mg至約10 g，約100 mg至約5 g，約200 mg至約3 g，約400 mg至約2 g，約600 mg至約1.5 g，約800 mg至約1.2 g，或約900 mg至約1.1 g範圍內之每日劑量每日一次或多次投與， 較佳為約1 g。
  116. 如前述請求項中任一項之方法，其中該丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽係以約100 mg至約10 g，約200 mg至約5 g，約500 mg至約3 g，約800 mg至約2.5 g，約1 g至約2 g，約1.2 g至約1.8 g，或約1.4 g至約1.6 g範圍內之每日劑量每日一次或多次投與， 較佳為約1.5 g。
  117. 如前述請求項中任一項之方法，其中該丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽係每日一次投與。
  118. 如前述請求項中任一項之方法，其中該丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽係每日兩次投與。
  119. 如前述請求項中任一項之方法，其中該丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽係每日三次或多於三次投與。
  120. 如前述請求項中任一項之方法，其中該丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽係連續投與。
  121. 如前述請求項中任一項之方法，其中該丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽係投與超過約1天， 較佳約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約14天或約30天。
  122. 如前述請求項中任一項之方法，其中該丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽係在具有一或多個藥物假期之情況下投與。
  123. 如前述請求項中任一項之方法，其中該丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽係在不具有任何藥物假期之情況下投與。
  124. 如前述請求項中任一項之方法，其中該丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽係藉由腸內投與來投與， 較佳藉由經口投與或直腸投與，及 更佳藉由經口投與。
  125. 如前述請求項中任一項之方法，其中該丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽係藉由非經腸投與來投與， 較佳藉由靜脈內投與。
  126. 如前述請求項中任一項之方法，其中在投與該丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽之前約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約24小時、約2天、約5天或約10天內，該有需要之個體未禁食。
  127. 如前述請求項中任一項之方法，其中在投與該丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽之前約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約24小時、約2天、約5天或約10天，該有需要之個體禁食。
  128. 如前述請求項中任一項之方法，其中在投與該丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽之後約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約24小時、約2天、約5天或約10天內，該有需要之個體未禁食。
  129. 如前述請求項中任一項之方法，其中在投與該丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽之後約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約24小時、約2天、約5天或約10天，該有需要之個體禁食。
  130. 一種β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其與丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽組合用於治療或預防有需要之個體之疾病，其中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽係藉由相同投與途徑向該個體投與。
  131. 一種丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽，其與β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合用於治療或預防有需要之個體之疾病，其中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽係藉由相同投與途徑向該個體投與。
  132. 一種β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽的組合，其用於治療或預防有需要之個體之疾病，其中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽係藉由相同投與途徑向該個體投與。
  133. 一種β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其與丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽組合用於治療或預防疾病，其中： 在一段時間內向有需要之個體投與該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及該丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽，其中該投與產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 相比於在該時間段內投與該醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在該有需要之個體中更高的曲線下面積(AUC)， 相比於在該時間段內投與該醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在該有需要之個體中更高的最大血漿濃度(Cmax )，或 其組合。
  134. 一種丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽，其與β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合用於治療或預防疾病，其中： 在一段時間內向有需要之個體投與該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及該丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽，其中該投與產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 相比於在該時間段內投與該醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在該有需要之個體中更高的曲線下面積(AUC)， 相比於在該時間段內投與該醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在該有需要之個體中更高的β-內醯胺化合物之最大血漿濃度(Cmax )，或 其組合。
  135. 一種β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽的組合，其用於治療或預防疾病，其中： 在一段時間內向有需要之個體投與該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及該丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽，其中該投與產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 相比於在該時間段內投與該醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在該有需要之個體中更高的曲線下面積(AUC)， 相比於在該時間段內投與該醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在該有需要之個體中更高的最大血漿濃度(Cmax )，或 其組合。
  136. 一種與丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽組合之β-內醯胺化合物之用途，其用於製造供治療或預防有需要之個體之疾病用之藥物，其中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽係藉由相同投與途徑向該個體投與。
  137. 一種與β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合之丙磺舒之用途，其用於製造供治療或預防有需要之個體之疾病用之藥物，其中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽係藉由相同投與途徑向該個體投與。
  138. 一種β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽的組合之用途，其用於製造供治療或預防有需要之個體之疾病用之藥物，其中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽係藉由相同投與途徑向該個體投與。
  139. 一種與丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽組合之β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療或預防疾病用之藥物，其中在一段時間內向有需要之個體投與該藥物產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 相比於在該時間段內投與該醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在該有需要之個體中更高的曲線下面積(AUC)， 相比於在該時間段內投與該醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在該有需要之個體中更高的最大血漿濃度(Cmax )，或 其組合。
  140. 一種與β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合之丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療或預防疾病用之藥物，其中在一段時間內向有需要之個體投與該藥物產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 相比於在該時間段內投與該醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在該有需要之個體中更高的曲線下面積(AUC)， 相比於在該時間段內投與該醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在該有需要之個體中更高的最大血漿濃度(Cmax )，或 其組合。
  141. 一種β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽的組合之用途，其用於製造供治療或預防疾病用之藥物，其中在一段時間內向有需要之個體投與該藥物產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 在一段時間內向有需要之個體投與該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及該丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽，其中該投與產生具有以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 相比於在該時間段內投與該醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在該有需要之個體中更高的曲線下面積(AUC)， 相比於在該時間段內投與該醫藥學上有效量之β-內醯胺化合物而未投與丙磺舒之可比個體在該有需要之個體中更高的最大血漿濃度(Cmax )，或 其組合。
  142. 一種醫藥組合物，其包含β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽。
  143. 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其呈口服劑型。
  144. 一種醫藥套組，其包含存於第一封裝中之β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及存於第二封裝中之丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽。
  145. 如前述請求項中任一項之醫藥套組，其中該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽或該丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽中之至少一者係呈口服劑型； 較佳地，該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係呈口服劑型，或該丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽係呈口服劑型； 更佳地，該β-內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及該丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽兩者均呈口服劑型。
  146. 一種化合物或其醫藥鹽，其中在一段時間內向有需要之個體投與與丙磺舒或其醫藥學上可接受之鹽組合之該化合物或其醫藥鹽產生具有以下之該化合物的血漿濃度相對時間曲線： 相比於在該時間段內投與該醫藥學上有效量之化合物而未投與丙磺舒之可比個體在該有需要之個體中更高的曲線下面積(AUC)， 相比於在該時間段內投與該醫藥學上有效量之化合物而未投與丙磺舒之可比個體在該有需要之個體中更高的化合物之最大血漿濃度(Cmax )，或 其組合。
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