BR112020024498A2 - combinações de compostos de beta-lactam e probenecida e usos dos mesmos - Google Patents

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Abstract

COMBINAÇÕES DE COMPOSTOS DE BETALACTAM E PROBENECIDA E USOS DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a combinações de um composto de ß-lactam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e probenecida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. A presente invenção também se refere a métodos de tratamento ou prevenção de uma doença por meio da administração a indivíduos em necessidade dos mesmos de um composto de ß-lactam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e probenecida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “COMBI- NAÇÕES DE COMPOSTOS DE BETA-LACTAM E PROBENECIDA E USOS DOS MESMOS”.
PEDIDOS RELACIONADAS
[001] Este pedido reivindica a prioridade e o benefício do Pedido Provisório Norte-americano Nº 62 / 804.970, depositado em 13 de Fe- vereiro de 2019, e 62/682.116, depositado em 7 de Junho de 2018, todo o conteúdo de cada um dos quais é aqui incorporado por referên- cia.
ANTECEDENTES
[002] Os compostos de β-lactam são uma classe de antibióticos com um anel de beta-lactam em suas estruturas moleculares. Os compostos de β-lactam têm sido usados no tratamento de doenças associadas a bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. O mecanis- mo de ação desses compostos de β-lactam requer, de forma otimiza- da, que as concentrações do antibiótico permaneçam em ou acima de um certo limiar inibidor, conhecido como 'concentração inibidora média (MIC)', a fim de serem eficazes. Manter essas concentrações de anti- bióticos elevadas também ajuda a evitar o potencial de resistência an- tibacteriana devido à seleção de bactérias com MICs mais elevados. Há, portanto, uma necessidade de composições e métodos relaciona- dos a antibióticos β-lactâmicos que otimizem suas concentrações nos tecidos a fim de melhorar sua capacidade de controlar uma infecção, bem como aliviar ou eliminar o potencial de resistência aos antibióti- cos.
SUMÁRIO
[003] A presente descrição fornece, inter alia, um método de tra- tamento ou prevenção de uma doença, compreendendo a administra- ção a um indivíduo em necessidade de uma quantidade farmaceuti- camente eficaz de um composto de β-lactam ou um sal farmaceutica-
mente aceitável do mesmo e probenecida ou um sal farmaceuticamen- te aceitável da mesma, em que o composto de β-lactam ou o sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, e a probenecida ou o sal farma- ceuticamente aceitável da mesma são administrados pela mesma via de administração.
[004] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a probenecida ou o sal far- maceuticamente aceitável da mesma são administrados simultanea- mente.
[005] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a probenecida ou o sal far- maceuticamente aceitável da mesma são administrados por adminis- tração entérica.
[006] Em algumas modalidades, a administração entérica é oral.
[007] Em algumas modalidades, é administrada uma coformula- ção oral compreendendo o composto de β-lactam ou o sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo e probenecida ou o sal farmaceutica- mente aceitável da mesma.
[008] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam ou o seu sal farmaceuticamente aceitável e a probenecida ou o sal farma- ceuticamente aceitável da mesma são administrados em formulações orais separadas.
[009] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam com uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo com necessidade do mesmo em comparação com um indivíduo comparável sendo adminis- trado com o composto de β-lactam e probenecida por diferentes vias de administração.
[0010] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam com uma con-
centração de plasma máxima (Cmax) no indivíduo em necessidade da mesma, que é substancialmente a mesma em comparação com um indivíduo comparável sendo administrado com o composto de β-lactam e probenecida por diferentes vias de administração.
[0011] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam tendo: uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com um indivíduo compará- vel sendo administrado com o composto de β-lactam e probenecida por diferentes vias de administração; e uma concentração de plasma para o composto de β-lactam tendo uma concentração de plasma máxima (Cmax) no indivíduo em necessidade da mesma, que é substancialmente a mesma em compa- ração com um indivíduo comparável sendo administrado com o com- posto de β-lactam e probenecida por diferentes vias de administração.
[0012] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um mé- todo de tratamento ou prevenção de uma doença, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de β-lactam ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo e probenecida ou um sal farma- ceuticamente aceitável da mesma ao longo de um período de tempo, em que a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam tendo: uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com um indivíduo compará- vel que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, uma concentração de plasma máxima (Cmax) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com o indi- víduo comparável que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, ou uma combinação das mesmas.
[0013] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um composto de β-lactam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em combinação com probenecida ou um sal farma- ceuticamente aceitável da mesma no tratamento ou prevenção de uma doença em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o com- posto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma são administrados ao indivíduo pela mesma via de administração.
[0014] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece probe- necida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma para uso em combinação com um composto de β-lactam ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo no tratamento ou prevenção de uma doen- ça em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a pro- benecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma são admi- nistrados ao indivíduo pela mesma via de administração.
[0015] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece uma combinação de um composto de β-lactam ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo e probenecida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma para uso no tratamento ou prevenção de uma do- ença em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o compos- to de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pro- benecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma são admi- nistrados ao indivíduo pela mesma via de administração.
[0016] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece o uso de um composto de β-lactam em combinação com probenecida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma na fabricação de um medica-
mento para tratar ou prevenir uma doença em um indivíduo em neces- sidade do mesmo, em que o composto de β-lactam ou o sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, e a probenecida ou o sal farmaceuti- camente aceitável da mesma são administrados ao indivíduo pela mesma via de administração.
[0017] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece o uso de probenecida em combinação com um composto de β-lactam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medica- mento para tratar ou prevenir uma doença em um indivíduo em neces- sidade do mesmo, em que o composto de β-lactam ou o sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, e a probenecida ou o sal farmaceuti- camente aceitável da mesma são administrados ao indivíduo pela mesma via de administração.
[0018] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece o uso de uma combinação de um composto de β-lactam ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo e probenecida ou um sal farmaceutica- mente aceitável da mesma na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença em um indivíduo em necessidade do mesmo , em que o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma são administrados ao indivíduo pela mesma via de administração.
[0019] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um composto de β-lactam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em combinação com probenecida ou um sal farma- ceuticamente aceitável da mesma no tratamento ou prevenção de uma doença, em que: o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, e a probenecida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma são administrados a um indivíduo em necessidade ao longo de um período de tempo, em que a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam tendo: uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com um indivíduo compará- vel que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, uma concentração de plasma máxima (Cmax) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com o indi- víduo comparável que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, ou uma combinação das mesmas.
[0020] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece probe- necida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma para uso em combinação com um composto de β-lactam ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo no tratamento ou prevenção de uma doen- ça, em que: o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, e a probenecida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma são administrados a um indivíduo em necessidade ao longo de um período de tempo, em que a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam tendo: uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com um indivíduo compará- vel que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, uma concentração de plasma máxima (Cmax) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com o indi- víduo comparável que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, ou uma combinação das mesmas.
[0021] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece uma combinação de um composto de β-lactam ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo e probenecida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma para uso no tratamento ou prevenção de uma do- ença, em que: o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, e a probenecida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma são administrados a um indivíduo em necessidade ao longo de um período de tempo, em que a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam tendo: uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com um indivíduo compará- vel que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, uma concentração de plasma máxima (Cmax) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com o indi- víduo comparável que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, ou uma combinação das mesmas.
[0022] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece o uso de um composto de β-lactam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com probenecida ou um sal farmaceuticamen- te aceitável da mesma na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença, em que a administração do medicamento a um indivíduo em necessidade ao longo de um período de tempo resul-
ta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam ten- do: uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com um indivíduo compará- vel que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, uma concentração de plasma máxima (Cmax) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com o indi- víduo comparável que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, ou uma combinação das mesmas.
[0023] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece o uso de probenecida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em combinação com um composto de β-lactam ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença, em que a administração do medica- mento a um indivíduo em necessidade ao longo de um período de tempo resulta em uma concentração de plasma para o composto de β- lactam tendo: uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com um indivíduo compará- vel que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, uma concentração de plasma máxima (Cmax) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com o indi- víduo comparável que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, ou uma combinação das mesmas.
[0024] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece o uso de uma combinação de um composto de β-lactam ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo e probenecida ou um sal farmaceutica- mente aceitável da mesma na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença, em que a administração do medica- mento a um indivíduo em necessidade durante um período de tempo resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam tendo: o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, e a probenecida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma são administrados a um indivíduo em necessidade ao longo de um período de tempo, em que a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam tendo: uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com um indivíduo compará- vel que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, uma concentração de plasma máxima (Cmax) para o com- posto de β-lactam que é maior no indivíduo em necessidade do mes- mo em comparação com o indivíduo comparável que recebe a quanti- dade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probe- necida ao longo do período de tempo, ou uma combinação das mesmas.
[0025] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de β-lactam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e probenecida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[0026] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um kit farmacêutico que compreende um composto de β-lactam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma primeira embalagem e probenecida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma segunda embalagem.
[0027] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um composto ou um sal farmacêutico do mesmo, em que a administração do composto ou do seu sal farmacêutico em combinação com probe- necida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma a um indiví- duo em necessidade durante um período de tempo resulta em uma concentração de plasma versus curva de tempo para o composto ten- do: uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com um indivíduo compará- vel que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto sem probenecida durante o período de tempo, uma concentração de plasma máxima (Cmax) para o com- posto que é maior no indivíduo em necessidade do mesmo em compa- ração com o indivíduo comparável que recebe a quantidade farmaceu- ticamente eficaz do composto sem probenecida ao longo do período de tempo, ou uma combinação das mesmas.
[0028] A menos que definido de outra forma, todos os termos téc- nicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado como comumente entendido por alguém versado na técnica à qual es- ta descrição pertence. No relatório descritivo, as formas singulares também incluem o plural, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Embora métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos descritos neste documento possam ser usados na prática ou no teste da presente descrição, métodos e materiais adequados são des- critos abaixo. Todas as publicações, pedidos de patentes, patentes e outras referências aqui mencionadas são incorporadas por referência. As referências aqui citadas não são admitidas como sendo da técnica anterior à invenção reivindicada. Em caso de conflito, a presente es- pecificação, incluindo definições, prevalecerá. Além disso, os materi- ais, métodos e exemplos são apenas ilustrativos e não se destinam a ser limitantes. No caso de conflito entre as estruturas químicas e os nomes dos compostos descritos neste documento, as estruturas quí- micas irão controlar.
[0029] Outras características e vantagens da descrição serão evi- dentes a partir da seguinte descrição detalhada e reivindicações.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0030] O arquivo de patente ou pedido contém pelo menos um de- senho executado em cores. Cópias desta publicação de patente ou pedido de patente com desenho (s) colorido (s) serão fornecidas pelo Instituto mediante solicitação e pagamento da taxa necessária.
[0031] A Figura 1 é um gráfico que mostra o efeito da probenecida na área sob a curva (AUC) do sulopenem no plasma quando adminis- trada por via oral com um profármaco sulopenem oral.
[0032] A Figura 2 é um diagrama que mostra o efeito da adminis- tração do composto de β-lactam (Composto III-2b) e probêncida em jejum sobre o nível plasmático do composto de β-lactam (Composto IIb).
[0033] A Figura 3 é um diagrama que mostra o efeito da adminis- tração do composto de β-lactam (Composto III-2b) e probêncida no estado alimentado sobre o nível plasmático do composto de β-lactam (Composto IIb).
[0034] A Figura 4 é um gráfico que mostra o efeito da administra- ção de um composto de β-lactam (Composto III-2b) e probenecida pe- la mesma via de administração (em comparação com as diferentes vias de administração) na área sob a curva (AUC) para o composto de β-lactam (Composto IIb).
[0035] A Figura 5 é um gráfico que mostra o efeito da administra- ção de um composto de β-lactam (Composto III-2b) e probenecida pe- la mesma via de administração (em comparação com diferentes vias de administração) na concentração de plasma máxima (Cmax) para o composto de β-lactam (Composto III-2b).
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0036] A presente descrição fornece, inter alia, um método de tra- tamento ou prevenção de uma doença, compreendendo a administra- ção a um indivíduo em necessidade de uma quantidade farmaceuti- camente eficaz de um composto de β-lactam ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo e probenecida ou um sal farmaceuticamen- te aceitável da mesma, em que o composto de β-lactam ou o sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, e a probenecida ou o sal farma- ceuticamente aceitável da mesma são administrados pela mesma via de administração.
[0037] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um mé- todo de tratamento ou prevenção de uma doença, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de β-lactam ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo e probenecida ou um sal farma- ceuticamente aceitável da mesma durante um período de tempo, em que a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam tendo: uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com um indivíduo compará- vel que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, uma concentração de plasma máxima (Cmax) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com o indi- víduo comparável que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, ou uma combinação das mesmas.
[0038] Em algumas modalidades, o período de tempo é maior do que cerca de 24 horas.
[0039] Em algumas modalidades, o período de tempo varia de cerca de 2 dias a cerca de 30 dias, de cerca de 3 dias a cerca de 20 dias, de cerca de 4 dias a cerca de 15 dias, de cerca de 5 dias a cerca de 10 dias, ou de cerca de 6 dias a cerca de 8 dias.
[0040] Em algumas modalidades, o período de tempo é de cerca de 7 dias. Efeitos sobre a AUC e/ou Cmax
[0041] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam com uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo com necessidade do mesmo em comparação com um indivíduo comparável sendo adminis- trado com o composto de β-lactam o probenecida por diferentes vias de administração.
[0042] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam com uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo com necessidade do mesmo em comparação com um indivíduo comparável sendo adminis- trado com o composto de β-lactam e probenecida por diferentes vias de administração em cerca de 5 % ou maior, cerca de 10 % ou maior, cerca de 15% ou maior, cerca de 20 % ou maior, cerca de 25 % ou maior, cerca de 30% ou maior, cerca de 40 % ou maior, cerca de 50 % ou maior, cerca de 60% ou maior, cerca de 80 % ou maior, cerca de 100 % ou maior, cerca de 150 % ou maior, cerca de 200 % ou maior, cerca de 300 % ou maior, cerca de 400 % ou maior, ou cerca de 500% ou maior dentro de cerca de 30 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 18 horas, cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, ou cerca de 7 dias após a admi- nistração.
[0043] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam com uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo com necessidade do mesmo em comparação com um indivíduo comparável sendo adminis- trado com o composto de β-lactam e probenecida por diferentes vias de administração cerca de 10 % ou mais, cerca de 15 % ou mais, cer- ca de 20 % ou mais, cerca de 25 % ou mais, ou cerca de 30 % ou mais dentro de cerca de 12 horas, cerca de 18 horas, cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, ou cerca de 3 dias após a administração.
[0044] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam com uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo com necessidade do mesmo em comparação com um indivíduo comparável sendo adminis- trado com o composto de β-lactam e probenecida por diferentes vias de administração cerca de 15% ou mais, cerca de 20% ou mais, ou cerca de 25% ou mais dentro de cerca de 18 horas, cerca de 1 dia ou cerca de 2 dias a partir da administração.
[0045] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam com uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo com necessidade do mesmo em comparação com um indivíduo comparável sendo adminis- trado com o composto de β-lactam e probenecida por diferentes vias de administração cerca de 15% ou mais, cerca de 20% ou mais, ou cerca de 25% ou mais dentro de cerca de 18 horas a partir da adminis- tração.
[0046] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam com uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo com necessidade do mesmo em comparação com um indivíduo comparável sendo adminis- trado com o composto de β-lactam e probenecida por diferentes vias de administração cerca de 15% ou mais, cerca de 20% ou mais, ou cerca de 25% ou mais dentro de cerca de 1 dia após a administração.
[0047] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam com uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo com necessidade do mesmo em comparação com um indivíduo comparável sendo adminis- trado com o composto de β-lactam e probenecida por diferentes vias de administração cerca de 15% ou mais, cerca de 20% ou mais, ou cerca de 25% ou mais dentro de cerca de 2 dias a partir da adminis- tração.
[0048] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam com uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo com necessidade do mesmo em comparação com um indivíduo comparável sendo adminis- trado com o composto de β-lactam e probenecida por diferentes vias de administração em cerca de 20% ou mais em cerca de 1 dia após a administração.
[0049] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam com uma con- centração de plasma máxima (Cmax) no indivíduo em necessidade da mesma, que é de cerca de 50 % a cerca de 150 %, de cerca de 60 % a cerca de 140 % , de cerca de 70 % a cerca de 130 %, de cerca de 80 % a cerca de 120 %, de cerca de 90 % a cerca de 110 %, de cerca de 95 % a cerca de 105 %, ou de 98 % a cerca de 102 % em compa-
ração com um indivíduo sendo administrado com o composto de β- lactam e probenecida por diferentes vias de administração.
[0050] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam com uma con- centração de plasma máxima (Cmax) no indivíduo em necessidade da mesma, que é de cerca de 70 % a cerca de 130 %, de cerca de 80 % a cerca de 120 % , de cerca de 90 % a cerca de 110 %, de cerca de 95 % a cerca de 105 %, ou de 98 % a cerca de 102 % em comparação com um indivíduo comparável sendo administrado com o composto de β-lactam e probenecida por diferentes vias de administração.
[0051] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam com uma con- centração de plasma máxima (Cmax) no indivíduo em necessidade da mesma, que é de cerca de 90 % a cerca de 110 %, de cerca de 95 % a cerca de 105%, ou de 98 % a cerca de 102 % em comparação com um indivíduo comparável sendo administrado com o composto de β- lactam e probenecida por diferentes vias de administração.
[0052] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam com uma con- centração de plasma máxima (Cmax) no indivíduo em necessidade da mesma, que é de cerca de 95 % a cerca de 105 %, ou de 98 % a cer- ca de 102 % em comparação com um indivíduo comparável sendo administrado com o composto de β-lactam e probenecida por diferen- tes vias de administração.
[0053] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam tendo uma con- centração de plasma máxima (Cmax) no indivíduo com necessidade do mesmo que é de 98 % a cerca de 102 % em comparação com um in- divíduo comparável sendo administrado com o Composto de β-lactam e probenecida por diferentes vias de administração.
[0054] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam com uma con- centração de plasma máxima (Cmax) no indivíduo em necessidade da mesma, que é substancialmente a mesma em comparação com um indivíduo sendo administrado com o composto de β-lactam e probene- cida por diferentes vias de administração.
[0055] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam tendo: uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com um indivíduo compará- vel sendo administrado com o composto de β-lactam e probenecida por diferentes vias de administração; e uma concentração de plasma máxima (Cmax) no indivíduo em necessidade da mesma, que é substancialmente a mesma em comparação com um indivíduo comparável sendo administrado com o composto de β-lactam e probenecida por diferentes vias de adminis- tração.
[0056] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam tendo: uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com um indivíduo compará- vel sendo administrado com o composto de β-lactam e probenecida por diferentes vias de administração em cerca de 5 % ou maior, cerca de 10 % ou maior, cerca de 15 % ou maior, cerca de 20 % ou maior, cerca de 25 % ou maior, cerca de 30 % ou maior, cerca de 40 % ou maior, cerca de 50 % ou maior, cerca de 60 % ou maior, cerca de 80 % ou maior, cerca de 100 % ou maior, cerca de 150 % ou maior, cerca de 200 % ou maior, cerca de 300 % ou maior, cerca de 400 % ou mai- or, ou cerca de 500 % ou maior dentro de cerca de 30 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 18 horas, cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, ou cerca de 7 dias após a administração.
[0057] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam tendo: uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com um indivíduo compará- vel sendo administrado com o composto de β-lactam e probenecida por diferentes vias de administração em cerca de 5 % ou maior, cerca de 10 % ou maior, cerca de 15 % ou maior, cerca de 20 % ou maior, cerca de 25 % ou maior, cerca de 30 % ou maior, cerca de 40 % ou maior, cerca de 50 % ou maior, cerca de 60 % ou maior, cerca de 80 % ou maior, cerca de 100 % ou maior, cerca de 150 % ou maior, cerca de 200 % ou maior, cerca de 300 % ou maior, cerca de 400 % ou mai- or, ou cerca de 500 % ou maior dentro de cerca de 30 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 18 horas, cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, ou cerca de 7 dias após a administração; e uma concentração de plasma máxima (Cmax) no indivíduo em necessidade da mesma que é a partir de cerca de 50 % a cerca de 150 %, a partir de cerca de 60 % a cerca de 140 %, a partir de cerca de 70 % a cerca de 130 %, a partir de cerca de 80 % a cerca de 120 %, a partir de cerca de 90 % a cerca de 110 %, a partir de cerca de 95 % a cerca de 105 %, ou a partir de 98 % a cerca de 102 % quando comparado a um indivíduo comparável sendo administrado com o composto de β-lactam e probenecida por diferentes vias de adminis- tração.
[0058] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam tendo:
uma área sob a curva (AUC) que é mais alta no indivíduo em necessidade da mesma quando comparado a um indivíduo compa- rável sendo administrado com o composto de β-lactam e probenecida por diferentes vias de administração por cerca de 5 % ou maior, cerca de 10 % ou maior, cerca de 15 % ou maior, cerca de 20 % ou maior, cerca de 25 % ou maior, cerca de 30 % ou maior, cerca de 40 % ou maior, cerca de 50 % ou maior, cerca de 60 % ou maior, cerca de 80 % ou maior, cerca de 100 % ou maior, cerca de 150 % ou maior, cerca de 200 % ou maior, cerca de 300 % ou maior, cerca de 400 % ou mai- or, ou cerca de 500 % ou maior dentro de cerca de 30 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 18 horas, cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, ou cerca de 7 dias após a administração; e uma concentração de plasma máxima (Cmax) no indivíduo em necessidade da mesma que é substantially o same quando compa- rado a um indivíduo comparável sendo administrado com o composto de β-lactam e probenecida por diferentes vias de administração.
[0059] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam tendo: uma área sob a curva (AUC) que é mais alta no indivíduo em necessidade da mesma quando comparado a um indivíduo compa- rável sendo administrado com o composto de β-lactam e probenecida em formulações separadas por cerca de 5 % ou maior, cerca de 10 % ou maior, cerca de 15 % ou maior, cerca de 20 % ou maior, cerca de 25 % ou maior, cerca de 30 % ou maior, cerca de 40 % ou maior, cer- ca de 50 % ou maior, cerca de 60 % ou maior, cerca de 80 % ou mai- or, cerca de 100 % ou maior, cerca de 150 % ou maior, cerca de 200 % ou maior, cerca de 300 % ou maior, cerca de 400 % ou maior, ou cerca de 500 % ou maior dentro de cerca de 30 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 18 horas, cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, ou cerca de 7 dias após a administração.
[0060] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam tendo: uma área sob a curva (AUC) que é mais alta no indivíduo em necessidade da mesma quando comparado a um indivíduo compa- rável sendo administrado com o composto de β-lactam e probenecida em formulações separadas por cerca de 5 % ou maior, cerca de 10 % ou maior, cerca de 15 % ou maior, cerca de 20 % ou maior, cerca de 25 % ou maior, cerca de 30 % ou maior, cerca de 40 % ou maior, cer- ca de 50 % ou maior, cerca de 60 % ou maior, cerca de 80 % ou mai- or, cerca de 100 % ou maior, cerca de 150 % ou maior, cerca de 200 % ou maior, cerca de 300 % ou maior, cerca de 400 % ou maior, ou cerca de 500 % ou maior dentro de cerca de 30 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 18 horas, cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, ou cerca de 7 dias após a administração; e uma concentração de plasma máxima (Cmax) no indivíduo em necessidade da mesma que é a partir de cerca de 50 % a cerca de 150 %, a partir de cerca de 60 % a cerca de 140 %, a partir de cerca de 70 % a cerca de 130 %, a partir de cerca de 80 % a cerca de 120 %, a partir de cerca de 90 % a cerca de 110 %, a partir de cerca de 95 % a cerca de 105 %, ou a partir de 98 % a cerca de 102 % quando comparado a um indivíduo comparável sendo administrado com o composto de β-lactam e probenecida em formulações separadas.
[0061] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam tendo:
uma área sob a curva (AUC) que é mais alta no indivíduo em necessidade da mesma quando comparado a um indivíduo compa- rável sendo administrado com o composto de β-lactam e probenecida em formulações separadas por cerca de 5 % ou maior, cerca de 10 % ou maior, cerca de 15 % ou maior, cerca de 20 % ou maior, cerca de 25 % ou maior, cerca de 30 % ou maior, cerca de 40 % ou maior, cer- ca de 50 % ou maior, cerca de 60 % ou maior, cerca de 80 % ou mai- or, cerca de 100 % ou maior, cerca de 150 % ou maior, cerca de 200 % ou maior, cerca de 300 % ou maior, cerca de 400 % ou maior, ou cerca de 500 % ou maior dentro de cerca de 30 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 18 horas, cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, ou cerca de 7 dias após a administração; e uma concentração de plasma máxima (Cmax) no indivíduo em necessidade da mesma que é substancialmente a mesma quando comparado a um indivíduo comparável sendo administrado com o composto de β-lactam e probenecida em formulações separadas.
[0062] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam tendo: uma área sob a curva (AUC) que é mais alta no indivíduo em necessidade da mesma quando comparado a um indivíduo compa- rável sendo administrado com o composto de β-lactam e probenecida sem comida (por exemplo, o indivíduo comparável está em jejum por cerca de 5 % ou maior, cerca de 10 % ou maior, cerca de 15 % ou maior, cerca de 20 % ou maior, cerca de 25 % ou maior, cerca de 30 % ou maior, cerca de 40 % ou maior, cerca de 50 % ou maior, cerca de 60 % ou maior, cerca de 80 % ou maior, cerca de 100 % ou maior, cerca de 150 % ou maior, cerca de 200 % ou maior, cerca de 300 % ou maior, cerca de 400 % ou maior, ou cerca de 500 % ou maior den-
tro de cerca de 30 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 18 horas, cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, ou cerca de 7 dias após a administração.
[0063] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam tendo: uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com um indivíduo compará- vel sendo administrado com o composto de β-lactam e probenecida sem comida (por exemplo, o indivíduo comparável está em jejum) por cerca de 5 % ou maior, cerca de 10 % ou maior, cerca de 15 % ou maior, cerca de 20 % ou maior, cerca de 25 % ou maior, cerca de 30 % ou maior, cerca de 40 % ou maior, cerca de 50 % ou maior, cerca de 60 % ou maior, cerca de 80 % ou maior, cerca de 100 % ou maior, cerca de 150 % ou maior, cerca de 200 % ou maior, cerca de 300 % ou maior, cerca de 400 % ou maior, ou cerca de 500 % ou maior den- tro de cerca de 30 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 18 horas, cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, ou cerca de 7 dias após a administração; e uma concentração de plasma máxima (Cmax) no indivíduo em necessidade da mesma que é a partir de cerca de 50 % a cerca de 150 %, a partir de cerca de 60 % a cerca de 140 %, a partir de cerca de 70 % a cerca de 130 %, a partir de cerca de 80 % a cerca de 120 %, a partir de cerca de 90 % a cerca de 110 %, a partir de cerca de 95 % a cerca de 105 %, ou a partir de 98 % a cerca de 102 % em compa- ração com um indivíduo comparável sendo administrado com o com- posto de β-lactam e probenecida sem comida (por exemplo, o indiví- duo comparável está em jejum).
[0064] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam tendo: uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com um indivíduo compará- vel sendo administrado com o composto de β-lactam e probenecida sem comida (por exemplo, o indivíduo comparável está em jejum) por cerca de 5 % ou maior, cerca de 10 % ou maior, cerca de 15 % ou maior, cerca de 20 % ou maior, cerca de 25 % ou maior, cerca de 30 % ou maior, cerca de 40 % ou maior, cerca de 50 % ou maior, cerca de 60 % ou maior, cerca de 80 % ou maior, cerca de 100 % ou maior, cerca de 150 % ou maior, cerca de 200 % ou maior, cerca de 300 % ou maior, cerca de 400 % ou maior, ou cerca de 500 % ou maior den- tro de cerca de 30 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 18 horas, cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, ou cerca de 7 dias após a administração; e uma concentração de plasma máxima (Cmax) no indivíduo em necessidade da mesma que é substancialmente a mesma quando comparado a um indivíduo comparável sendo administrado com o composto de β-lactam e probenecida sem comida (por exemplo, o in- divíduo comparável está em jejum.
[0065] Em algumas modalidades, cerca de 500 ± 400 mg, cerca de 500 ± 300 mg, cerca de 500 ± 200 mg, cerca de 500 ± 100 mg, cerca de 500 ± 90 mg, cerca de 500 ± 80 mg, cerca de 500 ± 70 mg, cerca de 500 ± 60 mg, cerca de 500 ± 50 mg, cerca de 500 ± 40 mg, cerca de 500 ± 30 mg, cerca de 500 ± 20 mg, cerca de 500 ± 10 mg, ou cer- ca de 500 ± 5 mg (por exemplo, cerca de 500 mg) do composto de β- lactam (por exemplo, Composto III-2b) ou o sal farmaceuticamente aceitável e cerca de 500 ± 400 mg, cerca de 500 ± 300 mg, cerca de 500 ± 200 mg, cerca de 500 ± 100 mg, cerca de 500 ± 90 mg, cerca de
500 ± 80 mg, cerca de 500 ± 70 mg, cerca de 500 ± 60 mg, cerca de 500 ± 50 mg, cerca de 500 ± 40 mg, cerca de 500 ± 30 mg, cerca de 500 ± 20 mg, cerca de 500 ± 10 mg, ou cerca de 500 ± 5 mg (por exemplo, cerca de 500 mg) da probenecida ou do sal farmaceutica- mente aceitável são administrados ao indivíduo em necessidade da mesma pela mesma via de administração, e a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam tendo: uma área sob a curva (AUC) sendo a partir de cerca de 4325 ± 3000 ng•h/mL, cerca de 4325 ± 2500 ng•h/mL, cerca de 4325 ± 2000 ng•h/mL, cerca de 4325 ± 1500 ng•h/mL, cerca de 4325 ± 1000 ng•h/mL, cerca de 4325 ± 900 ng•h/mL, cerca de 4325 ± 800 ng•h/mL, cerca de 4325 ± 700 ng•h/mL, cerca de 4325 ± 600 ng•h/mL, cerca de 4325 ± 500 ng•h/mL, cerca de 4325 ± 400 ng•h/mL, cerca de 4325 ± 300 ng•h/mL, cerca de 4325 ± 200 ng•h/mL, cerca de 4325 ± 100 ng•h/mL, cerca de 4325 ± 90 ng•h/mL, cerca de 4325 ± 80 ng•h/mL, cerca de 4325 ± 70 ng•h/mL, cerca de 4325 ± 60 ng•h/mL, cerca de 4325 ± 50 ng•h/mL, cerca de 4325 ± 40 ng•h/mL, cerca de 4325 ± 30 ng•h/mL, cerca de 4325 ± 20 ng•h/mL, ou cerca de 4325 ± 10 ng•h/mL (por exemplo, cerca de 4325 ng•h/mL) dentro de cerca de 1 dia após a administração.
[0066] Em algumas modalidades, cerca de 500 ± 400 mg, cerca de 500 ± 300 mg, cerca de 500 ± 200 mg, cerca de 500 ± 100 mg, cerca de 500 ± 90 mg, cerca de 500 ± 80 mg, cerca de 500 ± 70 mg, cerca de 500 ± 60 mg, cerca de 500 ± 50 mg, cerca de 500 ± 40 mg, cerca de 500 ± 30 mg, cerca de 500 ± 20 mg, cerca de 500 ± 10 mg, ou cer- ca de 500 ± 5 mg (por exemplo, cerca de 500 mg) do composto de β- lactam (por exemplo, Composto III-2b) ou o sal farmaceuticamente aceitável e cerca de 500 ± 400 mg, cerca de 500 ± 300 mg, cerca de 500 ± 200 mg, cerca de 500 ± 100 mg, cerca de 500 ± 90 mg, cerca de 500 ± 80 mg, cerca de 500 ± 70 mg, cerca de 500 ± 60 mg, cerca de
500 ± 50 mg, cerca de 500 ± 40 mg, cerca de 500 ± 30 mg, cerca de 500 ± 20 mg, cerca de 500 ± 10 mg, ou cerca de 500 ± 5 mg (por exemplo, cerca de 500 mg) da probenecida ou do sal farmaceutica- mente aceitável são administrados ao indivíduo em necessidade da mesma pela mesma via de administração e com comida (por exemplo, o indivíduo é alimentado), e a administração resulta em uma concen- tração de plasma para o composto de β-lactam tendo: uma área sob a curva (AUC) sendo a partir de cerca de 6600 ± 3000 ng•h/mL, cerca de 6600 ± 2500 ng•h/mL, cerca de 6600 ± 2000 ng•h/mL, cerca de 6600 ± 1500 ng•h/mL, cerca de 6600 ± 1000 ng•h/mL, cerca de 6600 ± 900 ng•h/mL, cerca de 6600 ± 800 ng•h/mL, cerca de 6600 ± 700 ng•h/mL, cerca de 6600 ± 600 ng•h/mL, cerca de 6600 ± 500 ng•h/mL, cerca de 6600 ± 400 ng•h/mL, cerca de 6600 ± 300 ng•h/mL, cerca de 6600 ± 200 ng•h/mL, cerca de 6600 ± 100 ng•h/mL, cerca de 6600 ± 90 ng•h/mL, cerca de 6600 ± 80 ng•h/mL, cerca de 6600 ± 70 ng•h/mL, cerca de 6600 ± 60 ng•h/mL, cerca de 6600 ± 50 ng•h/mL, cerca de 6600 ± 40 ng•h/mL, cerca de 6600 ± 30 ng•h/mL, cerca de 6600 ± 20 ng•h/mL, ou cerca de 6600 ± 10 ng•h/mL (por exemplo, cerca de 6600 ng•h/mL) dentro de cerca de 1 dia após a administração.
[0067] Em algumas modalidades, cerca de 500 ± 400 mg, cerca de 500 ± 300 mg, cerca de 500 ± 200 mg, cerca de 500 ± 100 mg, cerca de 500 ± 90 mg, cerca de 500 ± 80 mg, cerca de 500 ± 70 mg, cerca de 500 ± 60 mg, cerca de 500 ± 50 mg, cerca de 500 ± 40 mg, cerca de 500 ± 30 mg, cerca de 500 ± 20 mg, cerca de 500 ± 10 mg, ou cer- ca de 500 ± 5 mg (por exemplo, cerca de 500 mg) do composto de β- lactam (por exemplo, Composto III-2b) ou o sal farmaceuticamente aceitável e cerca de 500 ± 400 mg, cerca de 500 ± 300 mg, cerca de 500 ± 200 mg, cerca de 500 ± 100 mg, cerca de 500 ± 90 mg, cerca de 500 ± 80 mg, cerca de 500 ± 70 mg, cerca de 500 ± 60 mg, cerca de
500 ± 50 mg, cerca de 500 ± 40 mg, cerca de 500 ± 30 mg, cerca de 500 ± 20 mg, cerca de 500 ± 10 mg, ou cerca de 500 ± 5 mg (por exemplo, cerca de 500 mg) da probenecida ou do sal farmaceutica- mente aceitável são administrados ao indivíduo em necessidade da mesma em uma coformulação, e a administração resulta em uma con- centração de plasma para o composto de β-lactam tendo: uma área sob a curva (AUC) sendo a partir de cerca de 5100 ± 3000 ng•h/mL, cerca de 5100 ± 2500 ng•h/mL, cerca de 5100 ± 2000 ng•h/mL, cerca de 5100 ± 1500 ng•h/mL, cerca de 5100 ± 1000 ng•h/mL, cerca de 5100 ± 900 ng•h/mL, cerca de 5100 ± 800 ng•h/mL, cerca de 5100 ± 700 ng•h/mL, cerca de 5100 ± 600 ng•h/mL, cerca de 5100 ± 500 ng•h/mL, cerca de 5100 ± 400 ng•h/mL, cerca de 5100 ± 300 ng•h/mL, cerca de 5100 ± 200 ng•h/mL, cerca de 5100 ± 100 ng•h/mL, cerca de 5100 ± 90 ng•h/mL, cerca de 5100 ± 80 ng•h/mL, cerca de 5100 ± 70 ng•h/mL, cerca de 5100 ± 60 ng•h/mL, cerca de 5100 ± 50 ng•h/mL, cerca de 5100 ± 40 ng•h/mL, cerca de 5100 ± 30 ng•h/mL, cerca de 5100 ± 20 ng•h/mL, ou cerca de 5100 ± 10 ng•h/mL (por exemplo, cerca de 5100 ng•h/mL) dentro de cerca de 1 dia após a administração.
[0068] Em algumas modalidades, cerca de 500 ± 400 mg, cerca de 500 ± 300 mg, cerca de 500 ± 200 mg, cerca de 500 ± 100 mg, cerca de 500 ± 90 mg, cerca de 500 ± 80 mg, cerca de 500 ± 70 mg, cerca de 500 ± 60 mg, cerca de 500 ± 50 mg, cerca de 500 ± 40 mg, cerca de 500 ± 30 mg, cerca de 500 ± 20 mg, cerca de 500 ± 10 mg, ou cer- ca de 500 ± 5 mg (por exemplo, cerca de 500 mg) do composto de β- lactam (por exemplo, Composto III-2b) ou o sal farmaceuticamente aceitável e cerca de 500 ± 400 mg, cerca de 500 ± 300 mg, cerca de 500 ± 200 mg, cerca de 500 ± 100 mg, cerca de 500 ± 90 mg, cerca de 500 ± 80 mg, cerca de 500 ± 70 mg, cerca de 500 ± 60 mg, cerca de 500 ± 50 mg, cerca de 500 ± 40 mg, cerca de 500 ± 30 mg, cerca de
500 ± 20 mg, cerca de 500 ± 10 mg, ou cerca de 500 ± 5 mg (por exemplo, cerca de 500 mg) da probenecida ou do sal farmaceutica- mente aceitável são administrados ao indivíduo em necessidade da mesma em uma coformulação e com comida (por exemplo, o indivíduo é alimentado), e a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam tendo: uma área sob a curva (AUC) sendo a partir de cerca de 7340 ± 3000 ng•h/mL, cerca de 7340 ± 2500 ng•h/mL, cerca de 7340 ± 2000 ng•h/mL, cerca de 7340 ± 1500 ng•h/mL, cerca de 7340 ± 1000 ng•h/mL, cerca de 7340 ± 900 ng•h/mL, cerca de 7340 ± 800 ng•h/mL, cerca de 7340 ± 700 ng•h/mL, cerca de 7340 ± 600 ng•h/mL, cerca de 7340 ± 500 ng•h/mL, cerca de 7340 ± 400 ng•h/mL, cerca de 7340 ± 300 ng•h/mL, cerca de 7340 ± 200 ng•h/mL, cerca de 7340 ± 100 ng•h/mL, cerca de 7340 ± 90 ng•h/mL, cerca de 7340 ± 80 ng•h/mL, cerca de 7340 ± 70 ng•h/mL, cerca de 7340 ± 60 ng•h/mL, cerca de 7340 ± 50 ng•h/mL, cerca de 7340 ± 40 ng•h/mL, cerca de 7340 ± 30 ng•h/mL, cerca de 7340 ± 20 ng•h/mL, ou cerca de 7340 ± 10 ng•h/mL (por exemplo, cerca de 7340 ng•h/mL) dentro de cerca de 1 dia após a administração.
[0069] Em algumas modalidades, cerca de 500 mg do composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável e cerca de 500 mg da probenecida ou do sal farmaceuticamente aceitável são administra- dos ao indivíduo em necessidade da mesma, e a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam tendo: uma área sob a curva (AUC) sendo a partir de cerca de 4100 ng•h/mL a cerca de 5500 ng•h/mL, a partir de cerca de 4200 ng•h/mL a cerca de 5400 ng•h/mL, a partir de cerca de 4300 ng•h/mL a cerca de 5300 ng•h/mL, a partir de cerca de 4400 ng•h/mL a cerca de 5200 ng•h/mL, a partir de cerca de 4500 ng•h/mL a cerca de 5100 ng•h/mL, a partir de cerca de 4650 ng•h/mL a cerca de 5000 ng•h/mL,
a partir de cerca de 4750 ng•h/mL a cerca de 4900 ng•h/mL, ou a partir de cerca de 4800 ng•h/mL a cerca de 4850 ng•h/mL dentro de cerca de 12 horas após a administração; e uma concentração de plasma máxima (Cmax) sendo a partir de cerca de 1100 ng/mL a cerca de 2500 ng/mL, a partir de cerca de 1200 ng/mL a cerca de 2400 ng/mL, a partir de cerca de 1300 ng/mL a cerca de 2300 ng/mL, a partir de cerca de 1400 ng/mL a cerca de 2200 ng/mL, a partir de cerca de 1500 ng/mL a cerca de 2100 ng/mL, a par- tir de cerca de 1650 ng/mL a cerca de 2000 ng/mL, a partir de cerca de 1750 ng/mL a cerca de 1900 ng/mL, ou a partir de cerca de 1800 ng/mL a cerca de 1850 ng/mL.
[0070] Em algumas modalidades, cerca de 500 mg do composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável e cerca de 500 mg da probenecida ou do sal farmaceuticamente aceitável são administra- dos ao indivíduo em necessidade da mesma, e a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam tendo: uma área sob a curva (AUC) sendo a partir de cerca de 7000 ng•h/mL a cerca de 8400 ng•h/mL, a partir de cerca de 7100 ng•h/mL a cerca de 8300 ng•h/mL, a partir de cerca de 7200 ng•h/mL a cerca de 8200 ng•h/mL, a partir de cerca de 7300 ng•h/mL a cerca de 5100 ng•h/mL, a partir de cerca de 7450 ng•h/mL a cerca de 8100 ng•h/mL, a partir de cerca de 7500 ng•h/mL a cerca de 8050 ng•h/mL, ou a partir de cerca de 7550 ng•h/mL a cerca de 8000 ng•h/mL dentro de cerca de 12 horas após a administração; e uma concentração de plasma máxima (Cmax) sendo a partir de cerca de 2100 ng/mL a cerca de 3300 ng/mL, a partir de cerca de 2200 ng/mL a cerca de 3200 ng/mL, a partir de cerca de 2300 ng/mL a cerca de 3100 ng/mL, a partir de cerca de 2400 ng/mL a cerca de 3000 ng/mL, a partir de cerca de 2500 ng/mL a cerca de 2900 ng/mL, a par- tir de cerca de 2550 ng/mL a cerca de 2800 ng/mL, a partir de cerca de
2600 ng/mL a cerca de 2750 ng/mL, ou a partir de cerca de 2650 ng/mL a cerca de 2700 ng/mL.
[0071] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam com uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo com necessidade do mesmo em comparação com um indivíduo comparável sendo adminis- trado com o composto de β-lactam e probenecida sem comida (por exemplo, o indivíduo comparável está em jejum).
[0072] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam com uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo com necessidade do mesmo em comparação com um indivíduo comparável sendo adminis- trado com o composto de β-lactam e probenecida sem comida (por exemplo, o indivíduo comparável está em jejum) em cerca de 5% ou mais, cerca de 10% ou mais, cerca de 20 % ou mais, cerca de 30% ou mais, cerca de 40% ou mais, cerca de 50 % ou mais, cerca de 55% ou mais, cerca de 60% ou mais, cerca de 65% ou mais, cerca de 70% ou mais, cerca de 100% ou mais, cerca de 150 % ou mais, cerca de 200% ou mais, cerca de 300% ou mais, cerca de 400 % ou mais, ou cerca de 500% ou mais dentro de cerca de 30 minutos, cerca de 1 ho- ra, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 18 horas, cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias ou cerca de 7 dias a partir da administração.
[0073] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam com uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo com necessidade do mesmo em comparação com um indivíduo comparável sendo adminis- trado com o composto de β-lactam e probenecida sem comida (por exemplo, o indivíduo comparável está em jejum) cerca de 50% ou mais, cerca de 55 % ou mais, cerca de 60 % ou mais, cerca de 65 % ou mais, ou cerca de 70 % ou mais dentro de cerca de 12 horas, cerca de 18 horas, cerca de 1 dia, cerca de 2 dias ou cerca de 3 dias a partir da administração.
[0074] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam com uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo com necessidade do mesmo em comparação com um indivíduo comparável sendo adminis- trado com o composto de β-lactam e probenecida sem comida (por exemplo, o indivíduo comparável está em jejum) cerca de 55 % ou mais, cerca de 60 % ou mais, ou cerca de 65 % ou mais dentro de cerca de 12 horas, cerca de 1 dia ou cerca de 2 dias a partir da admi- nistração.
[0075] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam com uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo com necessidade do mesmo em comparação com um indivíduo comparável sendo adminis- trado com o composto de β-lactam e probenecida sem comida (por exemplo, o indivíduo comparável está em jejum) cerca de 55 % ou mais, cerca de 60 % ou mais, ou cerca de 65 % ou mais dentro de cerca de 12 horas após a administração.
[0076] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam com uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo com necessidade do mesmo em comparação com um indivíduo comparável sendo adminis- trado com o composto de β-lactam e probenecida sem comida (por exemplo, o indivíduo comparável está em jejum) cerca de 55% ou mais, cerca de 60% ou mais, ou cerca de 65% ou mais dentro de cer- ca de 1 dia após a administração.
[0077] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam com uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo com necessidade do mesmo em comparação com um indivíduo comparável sendo adminis- trado com o composto de β-lactam e probenecida sem comida (por exemplo, o indivíduo comparável está em jejum) cerca de 55% ou mais, cerca de 60% ou mais, ou cerca de 65% ou mais dentro de cer- ca de 2 dias a partir da administração.
[0078] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam com uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo com necessidade do mesmo em comparação com um indivíduo comparável sendo adminis- trado com o composto de β-lactam e probenecida sem comida (por exemplo, o indivíduo comparável está em jejum) em cerca de 60 % ou mais dentro de cerca de 1 dia após a administração.
[0079] Em algumas modalidades, uma ou ambas AUC e Cmax da concentração de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessidade é observada em um momento após as primeiras 24 horas da administração.
[0080] Em algumas modalidades, uma ou ambas AUC e Cmax da concentração de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessidade é observada em um momento após cerca de primeiros 2 dias e dentro de cerca de primeiros 30 dias, após cerca dos primeiros 3 dias e dentro de cerca dos primeiros 20 dias, após cerca de primei- ros 4 dias e dentro de cerca de primeiros 15 dias, após cerca de pri- meiros 5 dias e dentro de cerca de primeiros 10 dias, ou após cerca de primeiros 6 dias e dentro de cerca de primeiros 8 dias de administra- ção.
[0081] Em algumas modalidades, uma ou ambas AUC e Cmax da concentração de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessidade é observada em um momento próximo ao 7º dia de admi- nistração.
[0082] Em algumas modalidades, um ou ambos AUC e Cmax duma concentração de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessidade do mesmo é observada em um momento sendo após as primeiras 24 horas da administração, e sendo no ou antes de cerca do 30º dia, cerca do 20º dia, cerca do 15º dia, cerca do 10º dia, cerca do 8º dia, ou cerca do 7º dia de administração.
[0083] Em algumas modalidades, uma ou ambas as AUC e Cmax da concentração de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável é inferior no final do período do tempo em comparação com o primeiro dia da administração, de preferência, por uma quanti- dade que varia de cerca de 1% a cerca de 60%, de cerca de 3% a cer- ca de 50%, de cerca de 5% a cerca de 40 %, de cerca de 8% a cerca de 38%, ou de cerca de 10% a cerca de 35%.
[0084] Em algumas modalidades, uma ou ambas as AUC e Cmax da concentração de plasma para o composto de β-lactam é mais alta no indivíduo em necessidade da mesma no final do período do tempo quando comparado ao indivíduo comparável no primeiro dia da admi- nistração, preferivelmente, por uma quantidade que varia a partir de cerca de 2% a cerca de 100%, a partir de cerca de 4% a cerca de 80%, a partir de cerca de 6 % a cerca de 60%, a partir de cerca de 8 % a cerca de 40%, a partir de cerca de 10% a cerca de 30%, a partir de cerca de 12% a cerca de 25%, ou a partir de cerca de 15% a cerca de 20%.
[0085] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no primeiro dia da administração varia a partir de cerca de 1,5 ng/mL a cerca de 2,5 ng/mL, a partir de cerca de 1,6 ng/mL a cerca de 2,4 ng/mL, a partir de cerca de 1,7 ng/mL a cerca de 2,3 ng/mL, a partir de cerca de 1,8 ng/mL a cerca de 2,2 ng/mL, ou a partir de cerca de 1,9 ng/mL a cerca de 2,1 ng/mL por mg de composto de β-lactam adminis- trado diariamente.
[0086] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no primeiro dia da administração está em cerca de 2,0 ng/mL por mg de composto de β-lactam administrado diariamente.
[0087] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no sétimo dia da administração varia a partir de cerca de 0,7 ng/mL a cerca de 1,8 ng/mL, a partir de cerca de 0,8 ng/mL a cerca de 1,7 ng/mL, a partir de cerca de 0,9 ng/mL a cerca de 1,6 ng/mL, a partir de cerca de 1,0 ng/mL a cerca de 1,5 ng/mL, a partir de cerca de 1,1 ng/mL a cerca de 1,4 ng/mL, ou a partir de cerca de 1,2 ng/mL a cerca de 1,3 ng/mL por mg de composto de β-lactam administrado diaria- mente.
[0088] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no sétimo dia da administração está em cerca de 1,25 ng/mL por mg de composto de β-lactam administrado diariamente.
[0089] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no primeiro dia da administração varia a partir de cer- ca de 1,6 ng/mL a cerca de 2,7 ng/mL, a partir de cerca de 1,7 ng/mL a cerca de 2,6 ng/mL, a partir de cerca de 1,8 ng/mL a cerca de 2,5 ng/mL, a partir de cerca de 1,9 ng/mL a cerca de 2,4 ng/mL, a partir de cerca de 2,0 ng/mL a cerca de 2,3 ng/mL, ou a partir de cerca de 2,1 ng/mL a cerca de 2,2 ng/mL por mg de composto de β-lactam adminis- trado diariamente.
[0090] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no primeiro dia da administração está em cerca de 2,15 ng/mL por mg de composto de β-lactam administrado diariamen- te.
[0091] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no sétimo dia da administração varia a partir de cerca de 1,6 ng/mL a cerca de 2,7 ng/mL, a partir de cerca de 1,7 ng/mL a cerca de 2,6 ng/mL, a partir de cerca de 1,8 ng/mL a cerca de 2,5 ng/mL, a partir de cerca de 1,9 ng/mL a cerca de 2,4 ng/mL, a partir de cerca de 2,0 ng/mL a cerca de 2,3 ng/mL, ou a partir de cerca de 2,1 ng/mL a cerca de 2,2 ng/mL por mg de composto de β-lactam adminis- trado diariamente.
[0092] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no sétimo dia da administração está em cerca de 2,15 ng/mL por mg de composto de β-lactam administrado diariamente.
[0093] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no primeiro dia da administração varia a partir de cerca de 1,2 ng/mL a cerca de 2,2 ng/mL, a partir de cerca de 1,3 ng/mL a cerca de 2,1 ng/mL, a partir de cerca de 1,4 ng/mL a cerca de 2,0 ng/mL, a partir de cerca de 1,5 ng/mL a cerca de 1,9 ng/mL, ou a partir de cerca de 1,6 ng/mL a cerca de 1,8 ng/mL por mg de composto de β-lactam adminis- trado diariamente.
[0094] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no primeiro dia da administração está em cerca de 1,7 ng/mL por mg de composto de β-lactam administrado diariamente.
[0095] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no sétimo dia da administração varia a partir de cerca de 0,8 ng/mL a cerca de 1,8 ng/mL, a partir de cerca de 0,9 ng/mL a cerca de 1,7 ng/mL, a partir de cerca de 1,0 ng/mL a cerca de 1,6 ng/mL, a partir de cerca de 1,1 ng/mL a cerca de 1,5 ng/mL, ou a partir de cerca de 1,2 ng/mL a cerca de 1,4 ng/mL por mg de composto de β-lactam adminis- trado diariamente.
[0096] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no sétimo dia da administração está em cerca de 1,3 ng/mL por mg de composto de β-lactam administrado diariamente.
[0097] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no primeiro dia da administração varia a partir de cer- ca de 1,2 ng/mL a cerca de 2,2 ng/mL, a partir de cerca de 1,3 ng/mL a cerca de 2,1 ng/mL, a partir de cerca de 1,4 ng/mL a cerca de 2,0 ng/mL, a partir de cerca de 1,5 ng/mL a cerca de 1,9 ng/mL, ou a partir de cerca de 1,6 ng/mL a cerca de 1,8 ng/mL por mg de composto de β- lactam administrado diariamente.
[0098] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no primeiro dia da administração está em cerca de 1,7 ng/mL por mg de composto de β-lactam administrado diariamente.
[0099] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no sétimo dia da administração varia a partir de cerca de 0,9 ng/mL a cerca de 2,0 ng/mL, a partir de cerca de 1,0 ng/mL a cerca de 1,9 ng/mL, a partir de cerca de 1,1 ng/mL a cerca de 1,8 ng/mL, a partir de cerca de 1,2 ng/mL a cerca de 1,7 ng/mL, a partir de cerca de 1,3 ng/mL a cerca de 1,6 ng/mL, ou a partir de cerca de 1,4 ng/mL a cerca de 1,5 ng/mL por mg de composto de β-lactam adminis- trado diariamente.
[00100] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no sétimo dia da administração está em cerca de 1,45 ng/mL por mg de composto de β-lactam administrado diariamente.
[00101] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no primeiro dia da administração a partir de cerca de 2,5 hr*ng/mL a cerca de 3,2 hr*ng/mL, a partir de cerca de 2,6 hr*ng/mL a cerca de 3,1 hr*ng/mL, a partir de cerca de 2,7 hr*ng/mL a cerca de 3,0 hr*ng/mL, ou a partir de cerca de 2,8 hr*ng/mL a cerca de 2,9 hr*ng/mL por mg de composto de β-lactam administrado diariamente .
[00102] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no primeiro dia da administração está em cerca de 2,85 hr*ng/mL por mg de composto de β-lactam administrado diariamente.
[00103] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no sétimo dia da administração varia a partir de cerca de 1,6 hr*ng/mL a cerca de 2,2 hr*ng/mL, a partir de cerca de 1,7 hr*ng/mL a cerca de 2,1 hr*ng/mL, ou a partir de cerca de 1,8 hr*ng/mL a cerca de 2,0 hr*ng/mL por mg de composto de β-lactam administrado diariamente.
[00104] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no sétimo dia da administração está em cerca de 1,9 hr*ng/mL por mg de composto de β-lactam administrado diariamente.
[00105] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi-
dade da mesma no primeiro dia da administração varia a partir de cer- ca de 3,9 hr*ng/mL a cerca de 4,5 hr*ng/mL, a partir de cerca de 4,0 hr*ng/mL a cerca de 4,4 hr*ng/mL, ou a partir de cerca de 4,1 hr*ng/mL a cerca de 4,3 hr*ng/mL por mg de composto de β-lactam administrado diariamente.
[00106] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no primeiro dia da administração está em cerca de 4,2 hr*ng/mL por mg de composto de β-lactam administrado diariamente.
[00107] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no sétimo dia da administração varia a partir de cerca de 4,1 hr*ng/mL a cerca de 4,7 hr*ng/mL, a partir de cerca de 4,2 hr*ng/mL a cerca de 4,6 hr*ng/mL, ou a partir de cerca de 4,3 hr*ng/mL a cerca de 4,5 hr*ng/mL por mg de composto de β-lactam administrado diariamente.
[00108] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no sétimo dia da administração a AUC resultante está em cerca de 4,4 hr*ng/mL por mg de composto de β-lactam diariamen- te.
[00109] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no primeiro dia da administração varia a partir de cerca de 3,2 hr*ng/mL a cerca de 4,0 hr*ng/mL, a partir de cerca de 3,3 hr*ng/mL a cerca de 3,9 hr*ng/mL, a partir de cerca de 3,4 hr*ng/mL a cerca de 3,8 hr*ng/mL, ou a partir de cerca de 3,5 hr*ng/mL a cerca de 3,7 hr*ng/mL por mg de composto de β-lactam administrado diariamente.
[00110] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no primeiro dia da administração está em cerca de 3,6 hr*ng/mL por mg de composto de β-lactam administrado diariamente.
[00111] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no sétimo dia da administração varia a partir de cerca de 2,2 hr*ng/mL a cerca de 3,1 hr*ng/mL, a partir de cerca de 2,3 hr*ng/mL a cerca de 3,0 hr*ng/mL, a partir de cerca de 2,4 hr*ng/mL a cerca de 2,9 hr*ng/mL, a partir de cerca de 2,5 hr*ng/mL a cerca de 2,8 hr*ng/mL, ou a partir de cerca de 2,6 hr*ng/mL a cerca de 2,7 hr*ng/mL por mg de composto de β-lactam administrado diariamente.
[00112] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no sétimo dia da administração está em cerca de 2,65 hr*ng/mL por mg de composto de β-lactam administrado diariamente.
[00113] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no primeiro dia da administração varia a partir de cer- ca de 3,4 hr*ng/mL a cerca de 4,3 hr*ng/mL, a partir de cerca de 3,5 hr*ng/mL a cerca de 4,2 hr*ng/mL, a partir de cerca de 3,6 hr*ng/mL a cerca de 4,1 hr*ng/mL, a partir de cerca de 3,7 hr*ng/mL a cerca de 4,0 hr*ng/mL, ou a partir de cerca de 3,8 hr*ng/mL a cerca de 3,9 hr*ng/mL por mg de composto de β-lactam administrado diariamente.
[00114] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no primeiro dia da administração está em cerca de 3,85 hr*ng/mL por mg de composto de β-lactam administrado diaria- mente.
[00115] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no sétimo dia da administração varia a partir de cerca de 3,9 hr*ng/mL a cerca de 4,7 hr*ng/mL, a partir de cerca de 4,0 hr*ng/mL a cerca de 4,6 hr*ng/mL, a partir de cerca de 4,1 hr*ng/mL a cerca de 4,4 hr*ng/mL, a partir de cerca de 4,2 hr*ng/mL a cerca de 4,3 hr*ng/mL por mg de composto de β-lactam administrado diaria- mente.
[00116] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no sétimo dia da administração está em cerca de 4,25 hr*ng/mL por mg de composto de β-lactam administrado diariamente.
[00117] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no primeiro dia da administração está em cerca de 0,5 ng/mL, cerca de 0,55 ng/mL, cerca de 0,6 ng/mL, cerca de 0,65 ng/mL, cerca de 0,7 ng/mL, cerca de 0,75 ng/mL, cerca de 0,8 ng/mL, cerca de 0,85 ng/mL, cerca de 0,9 ng/mL, cerca de 0,95 ng/mL, cerca de 1 ng/mL, cerca de 1,05 ng/mL, cerca de 1,1 ng/mL, cerca de 1,15 ng/mL, cerca de 1,2 ng/mL, cerca de 1,25 ng/mL, cerca de 1,3 ng/mL, cerca de 1,35 ng/mL, cerca de 1,4 ng/mL, cerca de 1,45 ng/mL, cerca de 1,5 ng/mL, cerca de 1,55 ng/mL, cerca de 1,6 ng/mL, cerca de 1,65 ng/mL, cerca de 1,7 ng/mL, cerca de 1,75 ng/mL, cerca de 1,8 ng/mL, cerca de 1,85 ng/mL, cerca de 1,9 ng/mL, cerca de 1,95 ng/mL, cerca de 2 ng/mL, cerca de 2,05 ng/mL, cerca de 2,1 ng/mL, cerca de 2,15 ng/mL, cerca de 2,2 ng/mL, cerca de 2,25 ng/mL, cerca de 2,3 ng/mL, cerca de 2,35 ng/mL, cerca de 2,4 ng/mL, cerca de 2,45 ng/mL, cerca de 2,5 ng/mL, cerca de 2,55 ng/mL, cerca de 2,6 ng/mL, cerca de 2,65 ng/mL, cerca de 2,7 ng/mL, cerca de 2,75 ng/mL, cerca de 2,8 ng/mL, cerca de 2,85 ng/mL, cerca de 2,9 ng/mL, cerca de 2,95 ng/mL, cerca de 3 ng/mL, cerca de 3,1 ng/mL, cerca de 3,2 ng/mL, cerca de 3,3 ng/mL, cerca de 3,4 ng/mL, cerca de 3,5 ng/mL, cerca de 3,6 ng/mL, cerca de 3,7 ng/mL, cerca de 3,8 ng/mL, cerca de 3,9 ng/mL, cerca de 4 ng/mL, cerca de
4,1 ng/mL, cerca de 4,2 ng/mL, cerca de 4,3 ng/mL, cerca de 4,4 ng/mL, cerca de 4,5 ng/mL, cerca de 4,6 ng/mL, cerca de 4,7 ng/mL, cerca de 4,8 ng/mL, cerca de 4,9 ng/mL, cerca de 5 ng/mL, cerca de 5,5 ng/mL, cerca de 6 ng/mL, cerca de 6,5 ng/mL, cerca de 7 ng/mL, cerca de 7,5 ng/mL, cerca de 8 ng/mL, cerca de 8,5 ng/mL, cerca de 9 ng/mL, cerca de 9,5 ng/mL, cerca de 10 ng/mL, cerca de 11 ng/mL, cerca de 12 ng/mL, cerca de 13 ng/mL, cerca de 14 ng/mL, cerca de 15 ng/mL, cerca de 16 ng/mL, cerca de 17 ng/mL, cerca de 18 ng/mL, cerca de 19 ng/mL, cerca de 20 ng/mL, cerca de 25 ng/mL, cerca de 30 ng/mL, cerca de 35 ng/mL, cerca de 40 ng/mL, cerca de 45 ng/mL, cerca de 50 ng/mL, cerca de 60 ng/mL, cerca de 70 ng/mL, cerca de 80 ng/mL, cerca de 90 ng/mL, ou cerca de 100 ng/mL por mg de com- posto de β-lactam administrado de forma oral, ou qualquer faixa entre elas.
[00118] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no sétimo dia da administração administração está em cerca de 0,5 ng/mL, cerca de 0,55 ng/mL, cerca de 0,6 ng/mL, cerca de 0,65 ng/mL, cerca de 0,7 ng/mL, cerca de 0,75 ng/mL, cerca de 0,8 ng/mL, cerca de 0,85 ng/mL, cerca de 0,9 ng/mL, cerca de 0,95 ng/mL, cerca de 1 ng/mL, cerca de 1,05 ng/mL, cerca de 1,1 ng/mL, cerca de 1,15 ng/mL, cerca de 1,2 ng/mL, cerca de 1,25 ng/mL, cerca de 1,3 ng/mL, cerca de 1,35 ng/mL, cerca de 1,4 ng/mL, cerca de 1,45 ng/mL, cerca de 1,5 ng/mL, cerca de 1,55 ng/mL, cerca de 1,6 ng/mL, cerca de 1,65 ng/mL, cerca de 1,7 ng/mL, cerca de 1,75 ng/mL, cerca de 1,8 ng/mL, cerca de 1,85 ng/mL, cerca de 1,9 ng/mL, cerca de 1,95 ng/mL, cerca de 2 ng/mL, cerca de 2,05 ng/mL, cerca de 2,1 ng/mL, cerca de 2,15 ng/mL, cerca de 2,2 ng/mL, cerca de 2,25 ng/mL, cerca de 2,3 ng/mL, cerca de 2,35 ng/mL, cerca de 2,4 ng/mL, cerca de 2,45 ng/mL, cerca de 2,5 ng/mL, cerca de 2,55 ng/mL, cerca de 2,6 ng/mL, cerca de 2,65 ng/mL,
cerca de 2,7 ng/mL, cerca de 2,75 ng/mL, cerca de 2,8 ng/mL, cerca de 2,85 ng/mL, cerca de 2,9 ng/mL, cerca de 2,95 ng/mL, cerca de 3 ng/mL, cerca de 3,1 ng/mL, cerca de 3,2 ng/mL, cerca de 3,3 ng/mL, cerca de 3,4 ng/mL, cerca de 3,5 ng/mL, cerca de 3,6 ng/mL, cerca de 3,7 ng/mL, cerca de 3,8 ng/mL, cerca de 3,9 ng/mL, cerca de 4 ng/mL, cerca de 4,1 ng/mL, cerca de 4,2 ng/mL, cerca de 4,3 ng/mL, cerca de 4,4 ng/mL, cerca de 4,5 ng/mL, cerca de 4,6 ng/mL, cerca de 4,7 ng/mL, cerca de 4,8 ng/mL, cerca de 4,9 ng/mL, cerca de 5 ng/mL, cerca de 5,5 ng/mL, cerca de 6 ng/mL, cerca de 6,5 ng/mL, cerca de 7 ng/mL, cerca de 7,5 ng/mL, cerca de 8 ng/mL, cerca de 8,5 ng/mL, cerca de 9 ng/mL, cerca de 9,5 ng/mL, cerca de 10 ng/mL, cerca de 11 ng/mL, cerca de 12 ng/mL, cerca de 13 ng/mL, cerca de 14 ng/mL, cerca de 15 ng/mL, cerca de 16 ng/mL, cerca de 17 ng/mL, cerca de 18 ng/mL, cerca de 19 ng/mL, cerca de 20 ng/mL, cerca de 25 ng/mL, cerca de 30 ng/mL, cerca de 35 ng/mL, cerca de 40 ng/mL, cerca de 45 ng/mL, cerca de 50 ng/mL, cerca de 60 ng/mL, cerca de 70 ng/mL, cerca de 80 ng/mL, cerca de 90 ng/mL, ou cerca de 100 ng/mL por mg de composto de β-lactam administrado de forma oral, ou qualquer fai- xa entre elas.
[00119] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no primeiro dia da administração administração está em cerca de 0,5 ng/mL, cerca de 0,55 ng/mL, cerca de 0,6 ng/mL, cer- ca de 0,65 ng/mL, cerca de 0,7 ng/mL, cerca de 0,75 ng/mL, cerca de 0,8 ng/mL, cerca de 0,85 ng/mL, cerca de 0,9 ng/mL, cerca de 0,95 ng/mL, cerca de 1 ng/mL, cerca de 1,05 ng/mL, cerca de 1,1 ng/mL, cerca de 1,15 ng/mL, cerca de 1,2 ng/mL, cerca de 1,25 ng/mL, cerca de 1,3 ng/mL, cerca de 1,35 ng/mL, cerca de 1,4 ng/mL, cerca de 1,45 ng/mL, cerca de 1,5 ng/mL, cerca de 1,55 ng/mL, cerca de 1,6 ng/mL, cerca de 1,65 ng/mL, cerca de 1,7 ng/mL, cerca de 1,75 ng/mL, cerca de 1,8 ng/mL, cerca de 1,85 ng/mL, cerca de 1,9 ng/mL, cerca de 1,95 ng/mL, cerca de 2 ng/mL, cerca de 2,05 ng/mL, cerca de 2,1 ng/mL, cerca de 2,15 ng/mL, cerca de 2,2 ng/mL, cerca de 2,25 ng/mL, cerca de 2,3 ng/mL, cerca de 2,35 ng/mL, cerca de 2,4 ng/mL, cerca de 2,45 ng/mL, cerca de 2,5 ng/mL, cerca de 2,55 ng/mL, cerca de 2,6 ng/mL, cerca de 2,65 ng/mL, cerca de 2,7 ng/mL, cerca de 2,75 ng/mL, cerca de 2,8 ng/mL, cerca de 2,85 ng/mL, cerca de 2,9 ng/mL, cerca de 2,95 ng/mL, cerca de 3 ng/mL, cerca de 3,1 ng/mL, cerca de 3,2 ng/mL, cerca de 3,3 ng/mL, cerca de 3,4 ng/mL, cerca de 3,5 ng/mL, cerca de 3,6 ng/mL, cerca de 3,7 ng/mL, cerca de 3,8 ng/mL, cerca de 3,9 ng/mL, cerca de 4 ng/mL, cerca de 4,1 ng/mL, cerca de 4,2 ng/mL, cerca de 4,3 ng/mL, cerca de 4,4 ng/mL, cerca de 4,5 ng/mL, cerca de 4,6 ng/mL, cerca de 4,7 ng/mL, cerca de 4,8 ng/mL, cerca de 4,9 ng/mL, cerca de 5 ng/mL, cerca de 5,5 ng/mL, cerca de 6 ng/mL, cerca de 6,5 ng/mL, cerca de 7 ng/mL, cerca de 7,5 ng/mL, cerca de 8 ng/mL, cerca de 8,5 ng/mL, cerca de 9 ng/mL, cerca de 9,5 ng/mL, cerca de 10 ng/mL, cerca de 11 ng/mL, cerca de 12 ng/mL, cerca de 13 ng/mL, cerca de 14 ng/mL, cerca de 15 ng/mL, cerca de 16 ng/mL, cerca de 17 ng/mL, cerca de 18 ng/mL, cerca de 19 ng/mL, cerca de 20 ng/mL, cerca de 25 ng/mL, cerca de 30 ng/mL, cerca de 35 ng/mL, cerca de 40 ng/mL, cerca de 45 ng/mL, cerca de 50 ng/mL, cerca de 60 ng/mL, cerca de 70 ng/mL, cerca de 80 ng/mL, cerca de 90 ng/mL, ou cerca de 100 ng/mL por mg de composto de β-lactam administrado de forma oral, ou qualquer faixa entre elas.
[00120] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no sétimo dia da administração administração está em cerca de 0,5 ng/mL, cerca de 0,55 ng/mL, cerca de 0,6 ng/mL, cer- ca de 0,65 ng/mL, cerca de 0,7 ng/mL, cerca de 0,75 ng/mL, cerca de 0,8 ng/mL, cerca de 0,85 ng/mL, cerca de 0,9 ng/mL, cerca de 0,95 ng/mL, cerca de 1 ng/mL, cerca de 1,05 ng/mL, cerca de 1,1 ng/mL, cerca de 1,15 ng/mL, cerca de 1,2 ng/mL, cerca de 1,25 ng/mL, cerca de 1,3 ng/mL, cerca de 1,35 ng/mL, cerca de 1,4 ng/mL, cerca de 1,45 ng/mL, cerca de 1,5 ng/mL, cerca de 1,55 ng/mL, cerca de 1,6 ng/mL, cerca de 1,65 ng/mL, cerca de 1,7 ng/mL, cerca de 1,75 ng/mL, cerca de 1,8 ng/mL, cerca de 1,85 ng/mL, cerca de 1,9 ng/mL, cerca de 1,95 ng/mL, cerca de 2 ng/mL, cerca de 2,05 ng/mL, cerca de 2,1 ng/mL, cerca de 2,15 ng/mL, cerca de 2,2 ng/mL, cerca de 2,25 ng/mL, cerca de 2,3 ng/mL, cerca de 2,35 ng/mL, cerca de 2,4 ng/mL, cerca de 2,45 ng/mL, cerca de 2,5 ng/mL, cerca de 2,55 ng/mL, cerca de 2,6 ng/mL, cerca de 2,65 ng/mL, cerca de 2,7 ng/mL, cerca de 2,75 ng/mL, cerca de 2,8 ng/mL, cerca de 2,85 ng/mL, cerca de 2,9 ng/mL, cerca de 2,95 ng/mL, cerca de 3 ng/mL, cerca de 3,1 ng/mL, cerca de 3,2 ng/mL, cerca de 3,3 ng/mL, cerca de 3,4 ng/mL, cerca de 3,5 ng/mL, cerca de 3,6 ng/mL, cerca de 3,7 ng/mL, cerca de 3,8 ng/mL, cerca de 3,9 ng/mL, cerca de 4 ng/mL, cerca de 4,1 ng/mL, cerca de 4,2 ng/mL, cerca de 4,3 ng/mL, cerca de 4,4 ng/mL, cerca de 4,5 ng/mL, cerca de 4,6 ng/mL, cerca de 4,7 ng/mL, cerca de 4,8 ng/mL, cerca de 4,9 ng/mL, cerca de 5 ng/mL, cerca de 5,5 ng/mL, cerca de 6 ng/mL, cerca de 6,5 ng/mL, cerca de 7 ng/mL, cerca de 7,5 ng/mL, cerca de 8 ng/mL, cerca de 8,5 ng/mL, cerca de 9 ng/mL, cerca de 9,5 ng/mL, cerca de 10 ng/mL, cerca de 11 ng/mL, cerca de 12 ng/mL, cerca de 13 ng/mL, cerca de 14 ng/mL, cerca de 15 ng/mL, cerca de 16 ng/mL, cerca de 17 ng/mL, cerca de 18 ng/mL, cerca de 19 ng/mL, cerca de 20 ng/mL, cerca de 25 ng/mL, cerca de 30 ng/mL, cerca de 35 ng/mL, cerca de 40 ng/mL, cerca de 45 ng/mL, cerca de 50 ng/mL, cerca de 60 ng/mL, cerca de 70 ng/mL, cerca de 80 ng/mL, cerca de 90 ng/mL, ou cerca de 100 ng/mL por mg de composto de β-lactam administrado de forma oral, ou qualquer faixa entre elas.
[00121] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no primeiro dia da administração está em cerca de 0,5 hr*ng/mL, cerca de 0,55 hr*ng/mL, cerca de 0,6 hr*ng/mL, cerca de 0,65 hr*ng/mL, cer- ca de 0,7 hr*ng/mL, cerca de 0,75 hr*ng/mL, cerca de 0,8 hr*ng/mL, cerca de 0,85 hr*ng/mL, cerca de 0,9 hr*ng/mL, cerca de 0,95 hr*ng/mL, cerca de 1 hr*ng/mL, cerca de 1,05 hr*ng/mL, cerca de 1,1 hr*ng/mL, cerca de 1,15 hr*ng/mL, cerca de 1,2 hr*ng/mL, cerca de 1,25 hr*ng/mL, cerca de 1,3 hr*ng/mL, cerca de 1,35 hr*ng/mL, cerca de 1,4 hr*ng/mL, cerca de 1,45 hr*ng/mL, cerca de 1,5 hr*ng/mL, cerca de 1,55 hr*ng/mL, cerca de 1,6 hr*ng/mL, cerca de 1,65 hr*ng/mL, cer- ca de 1,7 hr*ng/mL, cerca de 1,75 hr*ng/mL, cerca de 1,8 hr*ng/mL, cerca de 1,85 hr*ng/mL, cerca de 1,9 hr*ng/mL, cerca de 1,95 hr*ng/mL, cerca de 2 hr*ng/mL, cerca de 2,05 hr*ng/mL, cerca de 2,1 hr*ng/mL, cerca de 2,15 hr*ng/mL, cerca de 2,2 hr*ng/mL, cerca de 2,25 hr*ng/mL, cerca de 2,3 hr*ng/mL, cerca de 2,35 hr*ng/mL, cerca de 2,4 hr*ng/mL, cerca de 2,45 hr*ng/mL, cerca de 2,5 hr*ng/mL, cerca de 2,55 hr*ng/mL, cerca de 2,6 hr*ng/mL, cerca de 2,65 hr*ng/mL, cer- ca de 2,7 hr*ng/mL, cerca de 2,75 hr*ng/mL, cerca de 2,8 hr*ng/mL, cerca de 2,85 hr*ng/mL, cerca de 2,9 hr*ng/mL, cerca de 2,95 hr*ng/mL, cerca de 3 hr*ng/mL, cerca de 3,1 hr*ng/mL, cerca de 3,2 hr*ng/mL, cerca de 3,3 hr*ng/mL, cerca de 3,4 hr*ng/mL, cerca de 3,5 hr*ng/mL, cerca de 3,6 hr*ng/mL, cerca de 3,7 hr*ng/mL, cerca de 3,8 hr*ng/mL, cerca de 3,9 hr*ng/mL, cerca de 4 hr*ng/mL, cerca de 4,1 hr*ng/mL, cerca de 4,2 hr*ng/mL, cerca de 4,3 hr*ng/mL, cerca de 4,4 hr*ng/mL, cerca de 4,5 hr*ng/mL, cerca de 4,6 hr*ng/mL, cerca de 4,7 hr*ng/mL, cerca de 4,8 hr*ng/mL, cerca de 4,9 hr*ng/mL, cerca de 5 hr*ng/mL, cerca de 5,5 hr*ng/mL, cerca de 6 hr*ng/mL, cerca de 6,5 hr*ng/mL, cerca de 7 hr*ng/mL, cerca de 7,5 hr*ng/mL, cerca de 8 hr*ng/mL, cerca de 8,5 hr*ng/mL, cerca de 9 hr*ng/mL, cerca de 9,5 hr*ng/mL, cerca de 10 hr*ng/mL, cerca de 11 hr*ng/mL, cerca de 12 hr*ng/mL, cerca de 13 hr*ng/mL, cerca de 14 hr*ng/mL, cerca de 15 hr*ng/mL, cerca de 16 hr*ng/mL, cerca de 17 hr*ng/mL, cerca de 18 hr*ng/mL, cerca de 19 hr*ng/mL, cerca de 20 hr*ng/mL, cerca de 25 hr*ng/mL, cerca de 30 hr*ng/mL, cerca de 35 hr*ng/mL, cerca de 40 hr*ng/mL, cerca de 45 hr*ng/mL, cerca de 50 hr*ng/mL, cerca de 60 hr*ng/mL, cerca de 70 hr*ng/mL, cerca de 80 hr*ng/mL, cerca de 90 hr*ng/mL, ou cerca de 100 hr*ng/mL por mg de composto de β-lactam administrado de forma oral, ou qualquer faixa entre elas.
[00122] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no sétimo dia da administração está em cerca de 0,5 hr*ng/mL, cerca de 0,55 hr*ng/mL, cerca de 0,6 hr*ng/mL, cerca de 0,65 hr*ng/mL, cer- ca de 0,7 hr*ng/mL, cerca de 0,75 hr*ng/mL, cerca de 0,8 hr*ng/mL, cerca de 0,85 hr*ng/mL, cerca de 0,9 hr*ng/mL, cerca de 0,95 hr*ng/mL, cerca de 1 hr*ng/mL, cerca de 1,05 hr*ng/mL, cerca de 1,1 hr*ng/mL, cerca de 1,15 hr*ng/mL, cerca de 1,2 hr*ng/mL, cerca de 1,25 hr*ng/mL, cerca de 1,3 hr*ng/mL, cerca de 1,35 hr*ng/mL, cerca de 1,4 hr*ng/mL, cerca de 1,45 hr*ng/mL, cerca de 1,5 hr*ng/mL, cerca de 1,55 hr*ng/mL, cerca de 1,6 hr*ng/mL, cerca de 1,65 hr*ng/mL, cer- ca de 1,7 hr*ng/mL, cerca de 1,75 hr*ng/mL, cerca de 1,8 hr*ng/mL, cerca de 1,85 hr*ng/mL, cerca de 1,9 hr*ng/mL, cerca de 1,95 hr*ng/mL, cerca de 2 hr*ng/mL, cerca de 2,05 hr*ng/mL, cerca de 2,1 hr*ng/mL, cerca de 2,15 hr*ng/mL, cerca de 2,2 hr*ng/mL, cerca de 2,25 hr*ng/mL, cerca de 2,3 hr*ng/mL, cerca de 2,35 hr*ng/mL, cerca de 2,4 hr*ng/mL, cerca de 2,45 hr*ng/mL, cerca de 2,5 hr*ng/mL, cerca de 2,55 hr*ng/mL, cerca de 2,6 hr*ng/mL, cerca de 2,65 hr*ng/mL, cer- ca de 2,7 hr*ng/mL, cerca de 2,75 hr*ng/mL, cerca de 2,8 hr*ng/mL, cerca de 2,85 hr*ng/mL, cerca de 2,9 hr*ng/mL, cerca de 2,95 hr*ng/mL, cerca de 3 hr*ng/mL, cerca de 3,1 hr*ng/mL, cerca de 3,2 hr*ng/mL, cerca de 3,3 hr*ng/mL, cerca de 3,4 hr*ng/mL, cerca de 3,5 hr*ng/mL, cerca de 3,6 hr*ng/mL, cerca de 3,7 hr*ng/mL, cerca de 3,8 hr*ng/mL, cerca de 3,9 hr*ng/mL, cerca de 4 hr*ng/mL, cerca de 4,1 hr*ng/mL, cerca de 4,2 hr*ng/mL, cerca de 4,3 hr*ng/mL, cerca de 4,4 hr*ng/mL, cerca de 4,5 hr*ng/mL, cerca de 4,6 hr*ng/mL, cerca de 4,7 hr*ng/mL, cerca de 4,8 hr*ng/mL, cerca de 4,9 hr*ng/mL, cerca de 5 hr*ng/mL, cerca de 5,5 hr*ng/mL, cerca de 6 hr*ng/mL, cerca de 6,5 hr*ng/mL, cerca de 7 hr*ng/mL, cerca de 7,5 hr*ng/mL, cerca de 8 hr*ng/mL, cerca de 8,5 hr*ng/mL, cerca de 9 hr*ng/mL, cerca de 9,5 hr*ng/mL, cerca de 10 hr*ng/mL, cerca de 11 hr*ng/mL, cerca de 12 hr*ng/mL, cerca de 13 hr*ng/mL, cerca de 14 hr*ng/mL, cerca de 15 hr*ng/mL, cerca de 16 hr*ng/mL, cerca de 17 hr*ng/mL, cerca de 18 hr*ng/mL, cerca de 19 hr*ng/mL, cerca de 20 hr*ng/mL, cerca de 25 hr*ng/mL, cerca de 30 hr*ng/mL, cerca de 35 hr*ng/mL, cerca de 40 hr*ng/mL, cerca de 45 hr*ng/mL, cerca de 50 hr*ng/mL, cerca de 60 hr*ng/mL, cerca de 70 hr*ng/mL, cerca de 80 hr*ng/mL, cerca de 90 hr*ng/mL, ou cerca de 100 hr*ng/mL por mg de composto de β-lactam administrado de forma oral, ou qualquer faixa entre elas.
[00123] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no primeiro dia da administração está em cerca de 0,5 hr*ng/mL, cerca de 0,55 hr*ng/mL, cerca de 0,6 hr*ng/mL, cerca de 0,65 hr*ng/mL, cerca de 0,7 hr*ng/mL, cerca de 0,75 hr*ng/mL, cerca de 0,8 hr*ng/mL, cerca de 0,85 hr*ng/mL, cerca de 0,9 hr*ng/mL, cerca de 0,95 hr*ng/mL, cerca de 1 hr*ng/mL, cerca de 1,05 hr*ng/mL, cerca de 1,1 hr*ng/mL, cerca de 1,15 hr*ng/mL, cerca de 1,2 hr*ng/mL, cerca de 1,25 hr*ng/mL, cerca de 1,3 hr*ng/mL, cerca de 1,35 hr*ng/mL, cer- ca de 1,4 hr*ng/mL, cerca de 1,45 hr*ng/mL, cerca de 1,5 hr*ng/mL, cerca de 1,55 hr*ng/mL, cerca de 1,6 hr*ng/mL, cerca de 1,65 hr*ng/mL, cerca de 1,7 hr*ng/mL, cerca de 1,75 hr*ng/mL, cerca de 1,8 hr*ng/mL, cerca de 1,85 hr*ng/mL, cerca de 1,9 hr*ng/mL, cerca de 1,95 hr*ng/mL, cerca de 2 hr*ng/mL, cerca de 2,05 hr*ng/mL, cerca de 2,1 hr*ng/mL, cerca de 2,15 hr*ng/mL, cerca de 2,2 hr*ng/mL, cerca de 2,25 hr*ng/mL, cerca de 2,3 hr*ng/mL, cerca de 2,35 hr*ng/mL, cerca de 2,4 hr*ng/mL, cerca de 2,45 hr*ng/mL, cerca de 2,5 hr*ng/mL, cerca de 2,55 hr*ng/mL, cerca de 2,6 hr*ng/mL, cerca de 2,65 hr*ng/mL, cer- ca de 2,7 hr*ng/mL, cerca de 2,75 hr*ng/mL, cerca de 2,8 hr*ng/mL, cerca de 2,85 hr*ng/mL, cerca de 2,9 hr*ng/mL, cerca de 2,95 hr*ng/mL, cerca de 3 hr*ng/mL, cerca de 3,1 hr*ng/mL, cerca de 3,2 hr*ng/mL, cerca de 3,3 hr*ng/mL, cerca de 3,4 hr*ng/mL, cerca de 3,5 hr*ng/mL, cerca de 3,6 hr*ng/mL, cerca de 3,7 hr*ng/mL, cerca de 3,8 hr*ng/mL, cerca de 3,9 hr*ng/mL, cerca de 4 hr*ng/mL, cerca de 4,1 hr*ng/mL, cerca de 4,2 hr*ng/mL, cerca de 4,3 hr*ng/mL, cerca de 4,4 hr*ng/mL, cerca de 4,5 hr*ng/mL, cerca de 4,6 hr*ng/mL, cerca de 4,7 hr*ng/mL, cerca de 4,8 hr*ng/mL, cerca de 4,9 hr*ng/mL, cerca de 5 hr*ng/mL, cerca de 5,5 hr*ng/mL, cerca de 6 hr*ng/mL, cerca de 6,5 hr*ng/mL, cerca de 7 hr*ng/mL, cerca de 7,5 hr*ng/mL, cerca de 8 hr*ng/mL, cerca de 8,5 hr*ng/mL, cerca de 9 hr*ng/mL, cerca de 9,5 hr*ng/mL, cerca de 10 hr*ng/mL, cerca de 11 hr*ng/mL, cerca de 12 hr*ng/mL, cerca de 13 hr*ng/mL, cerca de 14 hr*ng/mL, cerca de 15 hr*ng/mL, cerca de 16 hr*ng/mL, cerca de 17 hr*ng/mL, cerca de 18 hr*ng/mL, cerca de 19 hr*ng/mL, cerca de 20 hr*ng/mL, cerca de 25 hr*ng/mL, cerca de 30 hr*ng/mL, cerca de 35 hr*ng/mL, cerca de 40 hr*ng/mL, cerca de 45 hr*ng/mL, cerca de 50 hr*ng/mL, cerca de 60 hr*ng/mL, cerca de 70 hr*ng/mL, cerca de 80 hr*ng/mL, cerca de 90 hr*ng/mL, ou cerca de 100 hr*ng/mL por mg de composto de β-lactam administrado de forma oral, ou qualquer faixa entre elas.
[00124] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no sétimo dia da administração está em cerca de 0,5 hr*ng/mL, cerca de 0,55 hr*ng/mL, cerca de 0,6 hr*ng/mL, cerca de 0,65 hr*ng/mL, cerca de 0,7 hr*ng/mL, cerca de 0,75 hr*ng/mL, cerca de 0,8 hr*ng/mL, cerca de 0,85 hr*ng/mL, cerca de 0,9 hr*ng/mL, cerca de 0,95 hr*ng/mL, cerca de 1 hr*ng/mL, cerca de 1,05 hr*ng/mL, cerca de 1,1 hr*ng/mL, cerca de 1,15 hr*ng/mL, cerca de 1,2 hr*ng/mL, cerca de 1,25 hr*ng/mL, cerca de 1,3 hr*ng/mL, cerca de 1,35 hr*ng/mL, cer- ca de 1,4 hr*ng/mL, cerca de 1,45 hr*ng/mL, cerca de 1,5 hr*ng/mL, cerca de 1,55 hr*ng/mL, cerca de 1,6 hr*ng/mL, cerca de 1,65 hr*ng/mL, cerca de 1,7 hr*ng/mL, cerca de 1,75 hr*ng/mL, cerca de 1,8 hr*ng/mL, cerca de 1,85 hr*ng/mL, cerca de 1,9 hr*ng/mL, cerca de 1,95 hr*ng/mL, cerca de 2 hr*ng/mL, cerca de 2,05 hr*ng/mL, cerca de 2,1 hr*ng/mL, cerca de 2,15 hr*ng/mL, cerca de 2,2 hr*ng/mL, cerca de 2,25 hr*ng/mL, cerca de 2,3 hr*ng/mL, cerca de 2,35 hr*ng/mL, cerca de 2,4 hr*ng/mL, cerca de 2,45 hr*ng/mL, cerca de 2,5 hr*ng/mL, cerca de 2,55 hr*ng/mL, cerca de 2,6 hr*ng/mL, cerca de 2,65 hr*ng/mL, cer- ca de 2,7 hr*ng/mL, cerca de 2,75 hr*ng/mL, cerca de 2,8 hr*ng/mL, cerca de 2,85 hr*ng/mL, cerca de 2,9 hr*ng/mL, cerca de 2,95 hr*ng/mL, cerca de 3 hr*ng/mL, cerca de 3,1 hr*ng/mL, cerca de 3,2 hr*ng/mL, cerca de 3,3 hr*ng/mL, cerca de 3,4 hr*ng/mL, cerca de 3,5 hr*ng/mL, cerca de 3,6 hr*ng/mL, cerca de 3,7 hr*ng/mL, cerca de 3,8 hr*ng/mL, cerca de 3,9 hr*ng/mL, cerca de 4 hr*ng/mL, cerca de 4,1 hr*ng/mL, cerca de 4,2 hr*ng/mL, cerca de 4,3 hr*ng/mL, cerca de 4,4 hr*ng/mL, cerca de 4,5 hr*ng/mL, cerca de 4,6 hr*ng/mL, cerca de 4,7 hr*ng/mL, cerca de 4,8 hr*ng/mL, cerca de 4,9 hr*ng/mL, cerca de 5 hr*ng/mL, cerca de 5,5 hr*ng/mL, cerca de 6 hr*ng/mL, cerca de 6,5 hr*ng/mL, cerca de 7 hr*ng/mL, cerca de 7,5 hr*ng/mL, cerca de 8 hr*ng/mL, cerca de 8,5 hr*ng/mL, cerca de 9 hr*ng/mL, cerca de 9,5 hr*ng/mL, cerca de 10 hr*ng/mL, cerca de 11 hr*ng/mL, cerca de 12 hr*ng/mL, cerca de 13 hr*ng/mL, cerca de 14 hr*ng/mL, cerca de 15 hr*ng/mL, cerca de 16 hr*ng/mL, cerca de 17 hr*ng/mL, cerca de 18 hr*ng/mL, cerca de 19 hr*ng/mL, cerca de 20 hr*ng/mL, cerca de 25 hr*ng/mL, cerca de 30 hr*ng/mL, cerca de 35 hr*ng/mL, cerca de 40 hr*ng/mL, cerca de 45 hr*ng/mL, cerca de 50 hr*ng/mL, cerca de 60 hr*ng/mL, cerca de 70 hr*ng/mL, cerca de 80 hr*ng/mL, cerca de 90 hr*ng/mL, ou cerca de 100 hr*ng/mL por mg de composto de β-lactam administrado de forma oral, ou qualquer faixa entre elas.
[00125] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no primeiro dia da administração varia a partir de cerca de 1500 ng/mL a cerca de 2500 ng/mL, a partir de cerca de 1600 ng/mL a cerca de 2400 ng/mL, a partir de cerca de 1700 ng/mL a cerca de 2300 ng/mL, a partir de cerca de 1800 ng/mL a cerca de 2200 ng/mL, a partir de cerca de 1900 ng/mL a cerca de 2100 ng/mL, a partir de cerca de 1950 ng/mL a cerca de 2050 ng/mL, a partir de cerca de 1980 ng/mL a cerca de 2020 ng/mL, a partir de cerca de 1990 ng/mL a cerca de 2010 ng/mL.
[00126] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no primeiro dia da administração está em cerca de 2000 ng/mL.
[00127] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no sétimo dia da administração varia a partir de cerca de 700 ng/mL a cerca de 1800 ng/mL, a partir de cerca de 800 ng/mL a cerca de 1700 ng/mL, a partir de cerca de 900 ng/mL a cerca de 1600 ng/mL, a partir de cerca de 1000 ng/mL a cerca de 1500 ng/mL, a partir de cerca de 1100 ng/mL a cerca de 1400 ng/mL, a partir de cerca de 1200 ng/mL a cerca de 1300 ng/mL, a partir de cerca de 1230 ng/mL a cerca de 1270 ng/mL, a partir de cerca de 1240 ng/mL a cerca de 1260 ng/mL.
[00128] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no sétimo dia da administração está em cerca de 1250 ng/mL.
[00129] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no primeiro dia da administração varia a partir de cer- ca de 1600 ng/mL a cerca de 2700 ng/mL, a partir de cerca de 1700 ng/mL a cerca de 2600 ng/mL, a partir de cerca de 1800 ng/mL a cerca de 2500 ng/mL, a partir de cerca de 1900 ng/mL a cerca de 2400 ng/mL, a partir de cerca de 2000 ng/mL a cerca de 2300 ng/mL, a par- tir de cerca de 2100 ng/mL a cerca de 2200 ng/mL, a partir de cerca de 2130 ng/mL a cerca de 2170 ng/mL, a partir de cerca de 2140 ng/mL a cerca de 2160 ng/mL.
[00130] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no primeiro dia da administração está em cerca de 2150 ng/mL.
[00131] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no sétimo dia da administração varia a partir de cerca de 1600 ng/mL a cerca de 2700 ng/mL, a partir de cerca de 1700 ng/mL a cerca de 2600 ng/mL, a partir de cerca de 1800 ng/mL a cerca de 2500 ng/mL, a partir de cerca de 1900 ng/mL a cerca de 2400 ng/mL, a partir de cerca de 2000 ng/mL a cerca de 2300 ng/mL, a par- tir de cerca de 2050 ng/mL a cerca de 2200 ng/mL, a partir de cerca de 2100 ng/mL a cerca de 2140 ng/mL, a partir de cerca de 2110 ng/mL a cerca de 2130 ng/mL.
[00132] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi-
dade da mesma no sétimo dia da administração está em cerca de 2120 ng/mL.
[00133] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no primeiro dia da administração varia a partir de cerca de 1200 ng/mL a cerca de 2200 ng/mL, a partir de cerca de 1300 ng/mL a cerca de 2100 ng/mL, a partir de cerca de 1400 ng/mL a cerca de 2000 ng/mL, a partir de cerca de 1500 ng/mL a cerca de 1900 ng/mL, a partir de cerca de 1600 ng/mL a cerca de 1800 ng/mL, a partir de cerca de 1650 ng/mL a cerca de 1750 ng/mL, a partir de cerca de 1680 ng/mL a cerca de 1720 ng/mL, a partir de cerca de 1690 ng/mL a cerca de 1710 ng/mL.
[00134] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no primeiro dia da administração está em cerca de 1700 ng/mL.
[00135] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no sétimo dia da administração varia a partir de cerca de 800 ng/mL a cerca de 1800 ng/mL, a partir de cerca de 900 ng/mL a cerca de 1700 ng/mL, a partir de cerca de 1000 ng/mL a cerca de 1600 ng/mL, a par- tir de cerca de 1100 ng/mL a cerca de 1500 ng/mL, a partir de cerca de 1200 ng/mL a cerca de 1400 ng/mL, a partir de cerca de 1250 ng/mL a cerca de 1350 ng/mL, a partir de cerca de 1270 ng/mL a cerca de 1310 ng/mL, a partir de cerca de 1280 ng/mL a cerca de 1300 ng/mL.
[00136] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no sétimo dia da administração está em cerca de 1290 ng/mL.
[00137] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no primeiro dia da administração varia a partir de cer-
ca de 1200 ng/mL a cerca de 2200 ng/mL, a partir de cerca de 1300 ng/mL a cerca de 2100 ng/mL, a partir de cerca de 1400 ng/mL a cerca de 2000 ng/mL, a partir de cerca de 1500 ng/mL a cerca de 1900 ng/mL, a partir de cerca de 1600 ng/mL a cerca de 1850 ng/mL, a par- tir de cerca de 1650 ng/mL a cerca de 1800 ng/mL, a partir de cerca de 1700 ng/mL a cerca de 1740 ng/mL, a partir de cerca de 1710 ng/mL a cerca de 1730 ng/mL.
[00138] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no primeiro dia da administração está em cerca de 1720 ng/mL.
[00139] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no sétimo dia da administração varia a partir de cerca de 900 ng/mL a cerca de 2000 ng/mL, a partir de cerca de 1000 ng/mL a cerca de 1900 ng/mL, a partir de cerca de 1100 ng/mL a cerca de 1800 ng/mL, a partir de cerca de 1200 ng/mL a cerca de 1700 ng/mL, a partir de cerca de 1300 ng/mL a cerca de 1600 ng/mL, a partir de cerca de 1400 ng/mL a cerca de 1550 ng/mL, a partir de cerca de 1460 ng/mL a cerca de 1500 ng/mL, a partir de cerca de 1470 ng/mL a cerca de 1490 ng/mL.
[00140] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no sétimo dia da administração está em cerca de 1480 ng/mL.
[00141] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no primeiro dia da administração varia a partir de cerca de 2500 hr*ng/mL a cerca de 3200 hr*ng/mL, a partir de cerca de 2600 hr*ng/mL a cerca de 3100 hr*ng/mL, a partir de cerca de 2700 hr*ng/mL a cerca de 3000 hr*ng/mL, a partir de cerca de 2750 hr*ng/mL a cerca de 2950 hr*ng/mL, a partir de cerca de 2800 hr*ng/mL a cerca de 2870 hr*ng/mL, varia a partir de cerca de 2810 hr*ng/mL a cerca de 2860 hr*ng/mL, ou a partir de cerca de 2820 hr*ng/mL a cerca de 2850 hr*ng/mL.
[00142] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no primeiro dia da administração está em cerca de 2840 hr*ng/mL.
[00143] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no sétimo dia da administração varia a partir de cerca de 1600 hr*ng/mL a cerca de 2200 hr*ng/mL, a partir de cerca de 1700 hr*ng/mL a cerca de 2100 hr*ng/mL, a partir de cerca de 1800 hr*ng/mL a cerca de 2000 hr*ng/mL, a partir de cerca de 1850 hr*ng/mL a cerca de 1950 hr*ng/mL, a partir de cerca de 1860 hr*ng/mL a cerca de 1920 hr*ng/mL, varia a partir de cerca de 1870 hr*ng/mL a cerca de 1910 hr*ng/mL, ou a partir de cerca de 1880 hr*ng/mL a cerca de 1900 hr*ng/mL.
[00144] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no sétimo dia da administração está em cerca de 1890 hr*ng/mL.
[00145] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no primeiro dia da administração varia a partir de cer- ca de 3900 hr*ng/mL a cerca de 4500 hr*ng/mL, a partir de cerca de 4000 hr*ng/mL a cerca de 4400 hr*ng/mL, a partir de cerca de 4100 hr*ng/mL a cerca de 4300 hr*ng/mL, a partir de cerca de 4150 hr*ng/mL a cerca de 4250 hr*ng/mL, a partir de cerca de 4160 hr*ng/mL a cerca de 4220 hr*ng/mL, varia a partir de cerca de 4170 hr*ng/mL a cerca de 4210 hr*ng/mL, ou a partir de cerca de 4180 hr*ng/mL a cerca de 4200 hr*ng/mL.
[00146] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no primeiro dia da administração está em cerca de 4190 hr*ng/mL.
[00147] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no sétimo dia da administração varia a partir de cerca de 4100 hr*ng/mL a cerca de 4700 hr*ng/mL, a partir de cerca de 4200 hr*ng/mL a cerca de 4600 hr*ng/mL, a partir de cerca de 4300 hr*ng/mL a cerca de 4500 hr*ng/mL, a partir de cerca de 4350 hr*ng/mL a cerca de 4450 hr*ng/mL, a partir de cerca de 4370 hr*ng/mL a cerca de 4430 hr*ng/mL, varia a partir de cerca de 4380 hr*ng/mL a cerca de 4420 hr*ng/mL, ou a partir de cerca de 4390 hr*ng/mL a cerca de 4410 hr*ng/mL.
[00148] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no sétimo dia da administraçãois at cerca de 4400 hr*ng/mL.
[00149] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no primeiro dia da administração varia a partir de cerca de 3200 hr*ng/mL a cerca de 4000 hr*ng/mL, a partir de cerca de 3300 hr*ng/mL a cerca de 3900 hr*ng/mL, a partir de cerca de 3400 hr*ng/mL a cerca de 3800 hr*ng/mL, a partir de cerca de 3500 hr*ng/mL a cerca de 3700 hr*ng/mL, a partir de cerca de 3590 hr*ng/mL a cerca de 3650 hr*ng/mL, varia a partir de cerca de 3600 hr*ng/mL a cerca de 3640 hr*ng/mL, ou a partir de cerca de 3610 hr*ng/mL a cerca de 3630 hr*ng/mL.
[00150] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no primeiro dia da administração está em cerca de 3620 hr*ng/mL.
[00151] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no sétimo dia da administração varia a partir de cerca de 2200 hr*ng/mL a cerca de 3100 hr*ng/mL, a partir de cerca de 2300 hr*ng/mL a cerca de 3000 hr*ng/mL, a partir de cerca de 2400 hr*ng/mL a cerca de 2900 hr*ng/mL, a partir de cerca de 2500 hr*ng/mL a cerca de 2800 hr*ng/mL, a partir de cerca de 2600 hr*ng/mL a cerca de 2700 hr*ng/mL, varia a partir de cerca de 2610 hr*ng/mL a cerca de 2650 hr*ng/mL, ou a partir de cerca de 2620 hr*ng/mL a cerca de 2640 hr*ng/mL.
[00152] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no sétimo dia da administração está em cerca de 2630 hr*ng/mL.
[00153] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no primeiro dia da administração varia a partir de cer- ca de 3400 hr*ng/mL a cerca de 4300 hr*ng/mL, a partir de cerca de 3500 hr*ng/mL a cerca de 4200 hr*ng/mL, a partir de cerca de 3600 hr*ng/mL a cerca de 4100 hr*ng/mL, a partir de cerca de 3700 hr*ng/mL a cerca de 4000 hr*ng/mL, a partir de cerca de 3800 hr*ng/mL a cerca de 3900 hr*ng/mL, varia a partir de cerca de 3840 hr*ng/mL a cerca de 3880 hr*ng/mL, ou a partir de cerca de 3850 hr*ng/mL a cerca de 3870 hr*ng/mL.
[00154] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no primeiro dia da administração está em cerca de 3860 hr*ng/mL.
[00155] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no sétimo dia da administração varia a partir de cerca de 3900 hr*ng/mL a cerca de 4700 hr*ng/mL, a partir de cerca de 4000 hr*ng/mL a cerca de 4600 hr*ng/mL, a partir de cerca de 4100 hr*ng/mL a cerca de 4400 hr*ng/mL, a partir de cerca de 4200 hr*ng/mL a cerca de 4400 hr*ng/mL, a partir de cerca de 4250 hr*ng/mL a cerca de 4350 hr*ng/mL, varia a partir de cerca de 4260 hr*ng/mL a cerca de 4300 hr*ng/mL, ou a partir de cerca de 4270 hr*ng/mL a cerca de 4290 hr*ng/mL.
[00156] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no sétimo dia da administração está em cerca de 4280 hr*ng/mL.
[00157] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no primeiro dia da administração está em cerca de 100 ng/mL, cerca de 150 ng/mL, cerca de 200 ng/mL, cerca de 250 ng/mL, cerca de 300 ng/mL, cerca de 350 ng/mL, cerca de 400 ng/mL, cerca de 450 ng/mL, cerca de 500 ng/mL, cerca de 550 ng/mL, cerca de 600 ng/mL, cerca de 650 ng/mL, cerca de 700 ng/mL, cerca de 750 ng/mL, cerca de 800 ng/mL, cerca de 850 ng/mL, cerca de 900 ng/mL, cerca de 950 ng/mL, cerca de 1000 ng/mL, cerca de 1050 ng/mL, cerca de 1100 ng/mL, cerca de 1150 ng/mL, cerca de 1200 ng/mL, cerca de 1250 ng/mL, cerca de 1300 ng/mL, cerca de 1350 ng/mL, cerca de 1400 ng/mL, cerca de 1450 ng/mL, cerca de 1500 ng/mL, cerca de 1550 ng/mL, cerca de 1600 ng/mL, cerca de 1650 ng/mL, cerca de 1700 ng/mL, cerca de 1750 ng/mL, cerca de 1800 ng/mL, cerca de 1850 ng/mL, cerca de 1900 ng/mL, cerca de 1950 ng/mL, cerca de 2000 ng/mL, cerca de 2050 ng/mL, cerca de 2100 ng/mL, cerca de 2150 ng/mL,
cerca de 2200 ng/mL, cerca de 2250 ng/mL, cerca de 2300 ng/mL, cerca de 2350 ng/mL, cerca de 2400 ng/mL, cerca de 2450 ng/mL, cerca de 2500 ng/mL, cerca de 2550 ng/mL, cerca de 2600 ng/mL, cerca de 2650 ng/mL, cerca de 2700 ng/mL, cerca de 2750 ng/mL, cerca de 2800 ng/mL, cerca de 2850 ng/mL, cerca de 2900 ng/mL, cerca de 2950 ng/mL, cerca de 3000 ng/mL, cerca de 3050 ng/mL, cerca de 3100 ng/mL, cerca de 3150 ng/mL, cerca de 3200 ng/mL, cerca de 3250 ng/mL, cerca de 3300 ng/mL, cerca de 3350 ng/mL, cerca de 3400 ng/mL, cerca de 3450 ng/mL, cerca de 3500 ng/mL, cerca de 3550 ng/mL, cerca de 3600 ng/mL, cerca de 3650 ng/mL, cerca de 3700 ng/mL, cerca de 3750 ng/mL, cerca de 3800 ng/mL, cerca de 3850 ng/mL, cerca de 3900 ng/mL, cerca de 3950 ng/mL, cerca de 4000 ng/mL, cerca de 4050 ng/mL, cerca de 4100 ng/mL, cerca de 4150 ng/mL, cerca de 4200 ng/mL, cerca de 4250 ng/mL, cerca de 4300 ng/mL, cerca de 4350 ng/mL, cerca de 4400 ng/mL, cerca de 4450 ng/mL, cerca de 4500 ng/mL, cerca de 4550 ng/mL, cerca de 4600 ng/mL, cerca de 4650 ng/mL, cerca de 4700 ng/mL, cerca de 4750 ng/mL, cerca de 4800 ng/mL, cerca de 4850 ng/mL, cerca de 4900 ng/mL, cerca de 4950 ng/mL, cerca de 5000 ng/mL, cerca de 5100 ng/mL, cerca de 5200 ng/mL, cerca de 5300 ng/mL, cerca de 5400 ng/mL, cerca de 5500 ng/mL, cerca de 5600 ng/mL, cerca de 5700 ng/mL, cerca de 5800 ng/mL, cerca de 5900 ng/mL, cerca de 6000 ng/mL, cerca de 6500 ng/mL, cerca de 7000 ng/mL, cerca de 7500 ng/mL, cerca de 8000 ng/mL, cerca de 8500 ng/mL, cerca de 9000 ng/mL, cerca de 9500 ng/mL, cerca de 10000 ng/mL, cerca de 11000 ng/mL, cerca de 12000 ng/mL, cerca de 13000 ng/mL, cerca de 14000 ng/mL, cerca de 15000 ng/mL, cerca de 16000 ng/mL, cerca de 17000 ng/mL, cerca de 18000 ng/mL, cerca de 19000 ng/mL, ou cerca de 20000 ng/mL, ou qualquer faixa entre elas.
[00158] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no sétimo dia da administração está em cerca de 100 ng/mL, cerca de 150 ng/mL, cerca de 200 ng/mL, cerca de 250 ng/mL, cerca de 300 ng/mL, cerca de 350 ng/mL, cerca de 400 ng/mL, cerca de 450 ng/mL, cerca de 500 ng/mL, cerca de 550 ng/mL, cerca de 600 ng/mL, cerca de 650 ng/mL, cerca de 700 ng/mL, cerca de 750 ng/mL, cerca de 800 ng/mL, cerca de 850 ng/mL, cerca de 900 ng/mL, cerca de 950 ng/mL, cerca de 1000 ng/mL, cerca de 1050 ng/mL, cerca de 1100 ng/mL, cerca de 1150 ng/mL, cerca de 1200 ng/mL, cerca de 1250 ng/mL, cerca de 1300 ng/mL, cerca de 1350 ng/mL, cerca de 1400 ng/mL, cerca de 1450 ng/mL, cerca de 1500 ng/mL, cerca de 1550 ng/mL, cerca de 1600 ng/mL, cerca de 1650 ng/mL, cerca de 1700 ng/mL, cerca de 1750 ng/mL, cerca de 1800 ng/mL, cerca de 1850 ng/mL, cerca de 1900 ng/mL, cerca de 1950 ng/mL, cerca de 2000 ng/mL, cerca de 2050 ng/mL, cerca de 2100 ng/mL, cerca de 2150 ng/mL, cerca de 2200 ng/mL, cerca de 2250 ng/mL, cerca de 2300 ng/mL, cerca de 2350 ng/mL, cerca de 2400 ng/mL, cerca de 2450 ng/mL, cerca de 2500 ng/mL, cerca de 2550 ng/mL, cerca de 2600 ng/mL, cerca de 2650 ng/mL, cerca de 2700 ng/mL, cerca de 2750 ng/mL, cerca de 2800 ng/mL, cerca de 2850 ng/mL, cerca de 2900 ng/mL, cerca de 2950 ng/mL, cerca de 3000 ng/mL, cerca de 3050 ng/mL, cerca de 3100 ng/mL, cerca de 3150 ng/mL, cerca de 3200 ng/mL, cerca de 3250 ng/mL, cerca de 3300 ng/mL, cerca de 3350 ng/mL, cerca de 3400 ng/mL, cerca de 3450 ng/mL, cerca de 3500 ng/mL, cerca de 3550 ng/mL, cerca de 3600 ng/mL, cerca de 3650 ng/mL, cerca de 3700 ng/mL, cerca de 3750 ng/mL, cerca de 3800 ng/mL, cerca de 3850 ng/mL, cerca de 3900 ng/mL, cerca de 3950 ng/mL, cerca de 4000 ng/mL, cerca de 4050 ng/mL, cerca de 4100 ng/mL, cerca de 4150 ng/mL, cerca de 4200 ng/mL, cerca de 4250 ng/mL,
cerca de 4300 ng/mL, cerca de 4350 ng/mL, cerca de 4400 ng/mL, cerca de 4450 ng/mL, cerca de 4500 ng/mL, cerca de 4550 ng/mL, cerca de 4600 ng/mL, cerca de 4650 ng/mL, cerca de 4700 ng/mL, cerca de 4750 ng/mL, cerca de 4800 ng/mL, cerca de 4850 ng/mL, cerca de 4900 ng/mL, cerca de 4950 ng/mL, cerca de 5000 ng/mL, cerca de 5100 ng/mL, cerca de 5200 ng/mL, cerca de 5300 ng/mL, cerca de 5400 ng/mL, cerca de 5500 ng/mL, cerca de 5600 ng/mL, cerca de 5700 ng/mL, cerca de 5800 ng/mL, cerca de 5900 ng/mL, cerca de 6000 ng/mL, cerca de 6500 ng/mL, cerca de 7000 ng/mL, cerca de 7500 ng/mL, cerca de 8000 ng/mL, cerca de 8500 ng/mL, cerca de 9000 ng/mL, cerca de 9500 ng/mL, cerca de 10000 ng/mL, cerca de 11000 ng/mL, cerca de 12000 ng/mL, cerca de 13000 ng/mL, cerca de 14000 ng/mL, cerca de 15000 ng/mL, cerca de 16000 ng/mL, cerca de 17000 ng/mL, cerca de 18000 ng/mL, cerca de 19000 ng/mL, ou cerca de 20000 ng/mL, ou qualquer faixa entre elas.
[00159] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no primeiro dia da administração está em cerca de 100 ng/mL, cerca de 150 ng/mL, cerca de 200 ng/mL, cerca de 250 ng/mL, cerca de 300 ng/mL, cerca de 350 ng/mL, cerca de 400 ng/mL, cerca de 450 ng/mL, cerca de 500 ng/mL, cerca de 550 ng/mL, cerca de 600 ng/mL, cerca de 650 ng/mL, cerca de 700 ng/mL, cerca de 750 ng/mL, cerca de 800 ng/mL, cerca de 850 ng/mL, cerca de 900 ng/mL, cerca de 950 ng/mL, cerca de 1000 ng/mL, cerca de 1050 ng/mL, cer- ca de 1100 ng/mL, cerca de 1150 ng/mL, cerca de 1200 ng/mL, cerca de 1250 ng/mL, cerca de 1300 ng/mL, cerca de 1350 ng/mL, cerca de 1400 ng/mL, cerca de 1450 ng/mL, cerca de 1500 ng/mL, cerca de 1550 ng/mL, cerca de 1600 ng/mL, cerca de 1650 ng/mL, cerca de 1700 ng/mL, cerca de 1750 ng/mL, cerca de 1800 ng/mL, cerca de 1850 ng/mL, cerca de 1900 ng/mL, cerca de 1950 ng/mL, cerca de
2000 ng/mL, cerca de 2050 ng/mL, cerca de 2100 ng/mL, cerca de 2150 ng/mL, cerca de 2200 ng/mL, cerca de 2250 ng/mL, cerca de 2300 ng/mL, cerca de 2350 ng/mL, cerca de 2400 ng/mL, cerca de 2450 ng/mL, cerca de 2500 ng/mL, cerca de 2550 ng/mL, cerca de 2600 ng/mL, cerca de 2650 ng/mL, cerca de 2700 ng/mL, cerca de 2750 ng/mL, cerca de 2800 ng/mL, cerca de 2850 ng/mL, cerca de 2900 ng/mL, cerca de 2950 ng/mL, cerca de 3000 ng/mL, cerca de 3050 ng/mL, cerca de 3100 ng/mL, cerca de 3150 ng/mL, cerca de 3200 ng/mL, cerca de 3250 ng/mL, cerca de 3300 ng/mL, cerca de 3350 ng/mL, cerca de 3400 ng/mL, cerca de 3450 ng/mL, cerca de 3500 ng/mL, cerca de 3550 ng/mL, cerca de 3600 ng/mL, cerca de 3650 ng/mL, cerca de 3700 ng/mL, cerca de 3750 ng/mL, cerca de 3800 ng/mL, cerca de 3850 ng/mL, cerca de 3900 ng/mL, cerca de 3950 ng/mL, cerca de 4000 ng/mL, cerca de 4050 ng/mL, cerca de 4100 ng/mL, cerca de 4150 ng/mL, cerca de 4200 ng/mL, cerca de 4250 ng/mL, cerca de 4300 ng/mL, cerca de 4350 ng/mL, cerca de 4400 ng/mL, cerca de 4450 ng/mL, cerca de 4500 ng/mL, cerca de 4550 ng/mL, cerca de 4600 ng/mL, cerca de 4650 ng/mL, cerca de 4700 ng/mL, cerca de 4750 ng/mL, cerca de 4800 ng/mL, cerca de 4850 ng/mL, cerca de 4900 ng/mL, cerca de 4950 ng/mL, cerca de 5000 ng/mL, cerca de 5100 ng/mL, cerca de 5200 ng/mL, cerca de 5300 ng/mL, cerca de 5400 ng/mL, cerca de 5500 ng/mL, cerca de 5600 ng/mL, cerca de 5700 ng/mL, cerca de 5800 ng/mL, cerca de 5900 ng/mL, cerca de 6000 ng/mL, cerca de 6500 ng/mL, cerca de 7000 ng/mL, cerca de 7500 ng/mL, cerca de 8000 ng/mL, cerca de 8500 ng/mL, cerca de 9000 ng/mL, cerca de 9500 ng/mL, cerca de 10000 ng/mL, cerca de 11000 ng/mL, cerca de 12000 ng/mL, cerca de 13000 ng/mL, cerca de 14000 ng/mL, cerca de 15000 ng/mL, cerca de 16000 ng/mL, cerca de 17000 ng/mL, cerca de 18000 ng/mL, cerca de 19000 ng/mL, ou cerca de 20000 ng/mL, ou qualquer faixa entre elas.
[00160] Em algumas modalidades, a Cmax resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no sétimo dia da administração está em cerca de 100 ng/mL, cerca de 150 ng/mL, cerca de 200 ng/mL, cerca de 250 ng/mL, cerca de 300 ng/mL, cerca de 350 ng/mL, cerca de 400 ng/mL, cerca de 450 ng/mL, cerca de 500 ng/mL, cerca de 550 ng/mL, cerca de 600 ng/mL, cerca de 650 ng/mL, cerca de 700 ng/mL, cerca de 750 ng/mL, cerca de 800 ng/mL, cerca de 850 ng/mL, cerca de 900 ng/mL, cerca de 950 ng/mL, cerca de 1000 ng/mL, cerca de 1050 ng/mL, cerca de 1100 ng/mL, cerca de 1150 ng/mL, cerca de 1200 ng/mL, cerca de 1250 ng/mL, cerca de 1300 ng/mL, cerca de 1350 ng/mL, cerca de 1400 ng/mL, cerca de 1450 ng/mL, cerca de 1500 ng/mL, cerca de 1550 ng/mL, cerca de 1600 ng/mL, cerca de 1650 ng/mL, cerca de 1700 ng/mL, cerca de 1750 ng/mL, cerca de 1800 ng/mL, cerca de 1850 ng/mL, cerca de 1900 ng/mL, cerca de 1950 ng/mL, cerca de 2000 ng/mL, cerca de 2050 ng/mL, cerca de 2100 ng/mL, cerca de 2150 ng/mL, cerca de 2200 ng/mL, cerca de 2250 ng/mL, cerca de 2300 ng/mL, cerca de 2350 ng/mL, cerca de 2400 ng/mL, cerca de 2450 ng/mL, cerca de 2500 ng/mL, cerca de 2550 ng/mL, cerca de 2600 ng/mL, cerca de 2650 ng/mL, cerca de 2700 ng/mL, cerca de 2750 ng/mL, cerca de 2800 ng/mL, cerca de 2850 ng/mL, cerca de 2900 ng/mL, cerca de 2950 ng/mL, cerca de 3000 ng/mL, cerca de 3050 ng/mL, cerca de 3100 ng/mL, cerca de 3150 ng/mL, cerca de 3200 ng/mL, cerca de 3250 ng/mL, cerca de 3300 ng/mL, cerca de 3350 ng/mL, cerca de 3400 ng/mL, cerca de 3450 ng/mL, cerca de 3500 ng/mL, cerca de 3550 ng/mL, cerca de 3600 ng/mL, cerca de 3650 ng/mL, cerca de 3700 ng/mL, cerca de 3750 ng/mL, cerca de 3800 ng/mL, cerca de 3850 ng/mL, cerca de 3900 ng/mL, cerca de 3950 ng/mL, cerca de 4000 ng/mL, cerca de 4050 ng/mL, cerca de 4100 ng/mL, cerca de 4150 ng/mL, cerca de 4200 ng/mL, cerca de
4250 ng/mL, cerca de 4300 ng/mL, cerca de 4350 ng/mL, cerca de 4400 ng/mL, cerca de 4450 ng/mL, cerca de 4500 ng/mL, cerca de 4550 ng/mL, cerca de 4600 ng/mL, cerca de 4650 ng/mL, cerca de 4700 ng/mL, cerca de 4750 ng/mL, cerca de 4800 ng/mL, cerca de 4850 ng/mL, cerca de 4900 ng/mL, cerca de 4950 ng/mL, cerca de 5000 ng/mL, cerca de 5100 ng/mL, cerca de 5200 ng/mL, cerca de 5300 ng/mL, cerca de 5400 ng/mL, cerca de 5500 ng/mL, cerca de 5600 ng/mL, cerca de 5700 ng/mL, cerca de 5800 ng/mL, cerca de 5900 ng/mL, cerca de 6000 ng/mL, cerca de 6500 ng/mL, cerca de 7000 ng/mL, cerca de 7500 ng/mL, cerca de 8000 ng/mL, cerca de 8500 ng/mL, cerca de 9000 ng/mL, cerca de 9500 ng/mL, cerca de 10000 ng/mL, cerca de 11000 ng/mL, cerca de 12000 ng/mL, cerca de 13000 ng/mL, cerca de 14000 ng/mL, cerca de 15000 ng/mL, cerca de 16000 ng/mL, cerca de 17000 ng/mL, cerca de 18000 ng/mL, cerca de 19000 ng/mL, ou cerca de 20000 ng/mL, ou qualquer faixa entre elas.
[00161] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no primeiro dia da administração está em cerca de 100 hr*ng/mL, cer- ca de 150 hr*ng/mL, cerca de 200 hr*ng/mL, cerca de 250 hr*ng/mL, cerca de 300 hr*ng/mL, cerca de 350 hr*ng/mL, cerca de 400 hr*ng/mL, cerca de 450 hr*ng/mL, cerca de 500 hr*ng/mL, cerca de 550 hr*ng/mL, cerca de 600 hr*ng/mL, cerca de 650 hr*ng/mL, cerca de 700 hr*ng/mL, cerca de 750 hr*ng/mL, cerca de 800 hr*ng/mL, cer- ca de 850 hr*ng/mL, cerca de 900 hr*ng/mL, cerca de 950 hr*ng/mL, cerca de 1000 hr*ng/mL, cerca de 1050 hr*ng/mL, cerca de 1100 hr*ng/mL, cerca de 1150 hr*ng/mL, cerca de 1200 hr*ng/mL, cerca de 1250 hr*ng/mL, cerca de 1300 hr*ng/mL, cerca de 1350 hr*ng/mL, cer- ca de 1400 hr*ng/mL, cerca de 1450 hr*ng/mL, cerca de 1500 hr*ng/mL, cerca de 1550 hr*ng/mL, cerca de 1600 hr*ng/mL, cerca de 1650 hr*ng/mL, cerca de 1700 hr*ng/mL, cerca de 1750 hr*ng/mL, cer-
ca de 1800 hr*ng/mL, cerca de 1850 hr*ng/mL, cerca de 1900 hr*ng/mL, cerca de 1950 hr*ng/mL, cerca de 2000 hr*ng/mL, cerca de 2050 hr*ng/mL, cerca de 2100 hr*ng/mL, cerca de 2150 hr*ng/mL, cer- ca de 2200 hr*ng/mL, cerca de 2250 hr*ng/mL, cerca de 2300 hr*ng/mL, cerca de 2350 hr*ng/mL, cerca de 2400 hr*ng/mL, cerca de 2450 hr*ng/mL, cerca de 2500 hr*ng/mL, cerca de 2550 hr*ng/mL, cer- ca de 2600 hr*ng/mL, cerca de 2650 hr*ng/mL, cerca de 2700 hr*ng/mL, cerca de 2750 hr*ng/mL, cerca de 2800 hr*ng/mL, cerca de 2850 hr*ng/mL, cerca de 2900 hr*ng/mL, cerca de 2950 hr*ng/mL, cer- ca de 3000 hr*ng/mL, cerca de 3050 hr*ng/mL, cerca de 3100 hr*ng/mL, cerca de 3150 hr*ng/mL, cerca de 3200 hr*ng/mL, cerca de 3250 hr*ng/mL, cerca de 3300 hr*ng/mL, cerca de 3350 hr*ng/mL, cer- ca de 3400 hr*ng/mL, cerca de 3450 hr*ng/mL, cerca de 3500 hr*ng/mL, cerca de 3550 hr*ng/mL, cerca de 3600 hr*ng/mL, cerca de 3650 hr*ng/mL, cerca de 3700 hr*ng/mL, cerca de 3750 hr*ng/mL, cer- ca de 3800 hr*ng/mL, cerca de 3850 hr*ng/mL, cerca de 3900 hr*ng/mL, cerca de 3950 hr*ng/mL, cerca de 4000 hr*ng/mL, cerca de 4050 hr*ng/mL, cerca de 4100 hr*ng/mL, cerca de 4150 hr*ng/mL, cer- ca de 4200 hr*ng/mL, cerca de 4250 hr*ng/mL, cerca de 4300 hr*ng/mL, cerca de 4350 hr*ng/mL, cerca de 4400 hr*ng/mL, cerca de 4450 hr*ng/mL, cerca de 4500 hr*ng/mL, cerca de 4550 hr*ng/mL, cer- ca de 4600 hr*ng/mL, cerca de 4650 hr*ng/mL, cerca de 4700 hr*ng/mL, cerca de 4750 hr*ng/mL, cerca de 4800 hr*ng/mL, cerca de 4850 hr*ng/mL, cerca de 4900 hr*ng/mL, cerca de 4950 hr*ng/mL, cer- ca de 5000 hr*ng/mL, cerca de 5100 hr*ng/mL, cerca de 5200 hr*ng/mL, cerca de 5300 hr*ng/mL, cerca de 5400 hr*ng/mL, cerca de 5500 hr*ng/mL, cerca de 5600 hr*ng/mL, cerca de 5700 hr*ng/mL, cer- ca de 5800 hr*ng/mL, cerca de 5900 hr*ng/mL, cerca de 6000 hr*ng/mL, cerca de 6500 hr*ng/mL, cerca de 7000 hr*ng/mL, cerca de 7500 hr*ng/mL, cerca de 8000 hr*ng/mL, cerca de 8500 hr*ng/mL, cer-
ca de 9000 hr*ng/mL, cerca de 9500 hr*ng/mL, cerca de 10000 hr*ng/mL, cerca de 11000 hr*ng/mL, cerca de 12000 hr*ng/mL, cerca de 13000 hr*ng/mL, cerca de 14000 hr*ng/mL, cerca de 15000 hr*ng/mL, cerca de 16000 hr*ng/mL, cerca de 17000 hr*ng/mL, cerca de 18000 hr*ng/mL, cerca de 19000 hr*ng/mL, ou cerca de 20000 hr*ng/mL, ou qualquer faixa entre elas.
[00162] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no sétimo dia da administração está em cerca de 100 hr*ng/mL, cerca de 150 hr*ng/mL, cerca de 200 hr*ng/mL, cerca de 250 hr*ng/mL, cer- ca de 300 hr*ng/mL, cerca de 350 hr*ng/mL, cerca de 400 hr*ng/mL, cerca de 450 hr*ng/mL, cerca de 500 hr*ng/mL, cerca de 550 hr*ng/mL, cerca de 600 hr*ng/mL, cerca de 650 hr*ng/mL, cerca de 700 hr*ng/mL, cerca de 750 hr*ng/mL, cerca de 800 hr*ng/mL, cerca de 850 hr*ng/mL, cerca de 900 hr*ng/mL, cerca de 950 hr*ng/mL, cer- ca de 1000 hr*ng/mL, cerca de 1050 hr*ng/mL, cerca de 1100 hr*ng/mL, cerca de 1150 hr*ng/mL, cerca de 1200 hr*ng/mL, cerca de 1250 hr*ng/mL, cerca de 1300 hr*ng/mL, cerca de 1350 hr*ng/mL, cer- ca de 1400 hr*ng/mL, cerca de 1450 hr*ng/mL, cerca de 1500 hr*ng/mL, cerca de 1550 hr*ng/mL, cerca de 1600 hr*ng/mL, cerca de 1650 hr*ng/mL, cerca de 1700 hr*ng/mL, cerca de 1750 hr*ng/mL, cer- ca de 1800 hr*ng/mL, cerca de 1850 hr*ng/mL, cerca de 1900 hr*ng/mL, cerca de 1950 hr*ng/mL, cerca de 2000 hr*ng/mL, cerca de 2050 hr*ng/mL, cerca de 2100 hr*ng/mL, cerca de 2150 hr*ng/mL, cer- ca de 2200 hr*ng/mL, cerca de 2250 hr*ng/mL, cerca de 2300 hr*ng/mL, cerca de 2350 hr*ng/mL, cerca de 2400 hr*ng/mL, cerca de 2450 hr*ng/mL, cerca de 2500 hr*ng/mL, cerca de 2550 hr*ng/mL, cer- ca de 2600 hr*ng/mL, cerca de 2650 hr*ng/mL, cerca de 2700 hr*ng/mL, cerca de 2750 hr*ng/mL, cerca de 2800 hr*ng/mL, cerca de 2850 hr*ng/mL, cerca de 2900 hr*ng/mL, cerca de 2950 hr*ng/mL, cer-
ca de 3000 hr*ng/mL, cerca de 3050 hr*ng/mL, cerca de 3100 hr*ng/mL, cerca de 3150 hr*ng/mL, cerca de 3200 hr*ng/mL, cerca de 3250 hr*ng/mL, cerca de 3300 hr*ng/mL, cerca de 3350 hr*ng/mL, cer- ca de 3400 hr*ng/mL, cerca de 3450 hr*ng/mL, cerca de 3500 hr*ng/mL, cerca de 3550 hr*ng/mL, cerca de 3600 hr*ng/mL, cerca de 3650 hr*ng/mL, cerca de 3700 hr*ng/mL, cerca de 3750 hr*ng/mL, cer- ca de 3800 hr*ng/mL, cerca de 3850 hr*ng/mL, cerca de 3900 hr*ng/mL, cerca de 3950 hr*ng/mL, cerca de 4000 hr*ng/mL, cerca de 4050 hr*ng/mL, cerca de 4100 hr*ng/mL, cerca de 4150 hr*ng/mL, cer- ca de 4200 hr*ng/mL, cerca de 4250 hr*ng/mL, cerca de 4300 hr*ng/mL, cerca de 4350 hr*ng/mL, cerca de 4400 hr*ng/mL, cerca de 4450 hr*ng/mL, cerca de 4500 hr*ng/mL, cerca de 4550 hr*ng/mL, cer- ca de 4600 hr*ng/mL, cerca de 4650 hr*ng/mL, cerca de 4700 hr*ng/mL, cerca de 4750 hr*ng/mL, cerca de 4800 hr*ng/mL, cerca de 4850 hr*ng/mL, cerca de 4900 hr*ng/mL, cerca de 4950 hr*ng/mL, cer- ca de 5000 hr*ng/mL, cerca de 5100 hr*ng/mL, cerca de 5200 hr*ng/mL, cerca de 5300 hr*ng/mL, cerca de 5400 hr*ng/mL, cerca de 5500 hr*ng/mL, cerca de 5600 hr*ng/mL, cerca de 5700 hr*ng/mL, cer- ca de 5800 hr*ng/mL, cerca de 5900 hr*ng/mL, cerca de 6000 hr*ng/mL, cerca de 6500 hr*ng/mL, cerca de 7000 hr*ng/mL, cerca de 7500 hr*ng/mL, cerca de 8000 hr*ng/mL, cerca de 8500 hr*ng/mL, cer- ca de 9000 hr*ng/mL, cerca de 9500 hr*ng/mL, cerca de 10000 hr*ng/mL, cerca de 11000 hr*ng/mL, cerca de 12000 hr*ng/mL, cerca de 13000 hr*ng/mL, cerca de 14000 hr*ng/mL, cerca de 15000 hr*ng/mL, cerca de 16000 hr*ng/mL, cerca de 17000 hr*ng/mL, cerca de 18000 hr*ng/mL, cerca de 19000 hr*ng/mL, ou cerca de 20000 hr*ng/mL, ou qualquer faixa entre elas.
[00163] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no primeiro dia da administração está em cerca de
100 hr*ng/mL, cerca de 150 hr*ng/mL, cerca de 200 hr*ng/mL, cerca de 250 hr*ng/mL, cerca de 300 hr*ng/mL, cerca de 350 hr*ng/mL, cer- ca de 400 hr*ng/mL, cerca de 450 hr*ng/mL, cerca de 500 hr*ng/mL, cerca de 550 hr*ng/mL, cerca de 600 hr*ng/mL, cerca de 650 hr*ng/mL, cerca de 700 hr*ng/mL, cerca de 750 hr*ng/mL, cerca de 800 hr*ng/mL, cerca de 850 hr*ng/mL, cerca de 900 hr*ng/mL, cerca de 950 hr*ng/mL, cerca de 1000 hr*ng/mL, cerca de 1050 hr*ng/mL, cerca de 1100 hr*ng/mL, cerca de 1150 hr*ng/mL, cerca de 1200 hr*ng/mL, cerca de 1250 hr*ng/mL, cerca de 1300 hr*ng/mL, cerca de 1350 hr*ng/mL, cerca de 1400 hr*ng/mL, cerca de 1450 hr*ng/mL, cer- ca de 1500 hr*ng/mL, cerca de 1550 hr*ng/mL, cerca de 1600 hr*ng/mL, cerca de 1650 hr*ng/mL, cerca de 1700 hr*ng/mL, cerca de 1750 hr*ng/mL, cerca de 1800 hr*ng/mL, cerca de 1850 hr*ng/mL, cer- ca de 1900 hr*ng/mL, cerca de 1950 hr*ng/mL, cerca de 2000 hr*ng/mL, cerca de 2050 hr*ng/mL, cerca de 2100 hr*ng/mL, cerca de 2150 hr*ng/mL, cerca de 2200 hr*ng/mL, cerca de 2250 hr*ng/mL, cer- ca de 2300 hr*ng/mL, cerca de 2350 hr*ng/mL, cerca de 2400 hr*ng/mL, cerca de 2450 hr*ng/mL, cerca de 2500 hr*ng/mL, cerca de 2550 hr*ng/mL, cerca de 2600 hr*ng/mL, cerca de 2650 hr*ng/mL, cer- ca de 2700 hr*ng/mL, cerca de 2750 hr*ng/mL, cerca de 2800 hr*ng/mL, cerca de 2850 hr*ng/mL, cerca de 2900 hr*ng/mL, cerca de 2950 hr*ng/mL, cerca de 3000 hr*ng/mL, cerca de 3050 hr*ng/mL, cer- ca de 3100 hr*ng/mL, cerca de 3150 hr*ng/mL, cerca de 3200 hr*ng/mL, cerca de 3250 hr*ng/mL, cerca de 3300 hr*ng/mL, cerca de 3350 hr*ng/mL, cerca de 3400 hr*ng/mL, cerca de 3450 hr*ng/mL, cer- ca de 3500 hr*ng/mL, cerca de 3550 hr*ng/mL, cerca de 3600 hr*ng/mL, cerca de 3650 hr*ng/mL, cerca de 3700 hr*ng/mL, cerca de 3750 hr*ng/mL, cerca de 3800 hr*ng/mL, cerca de 3850 hr*ng/mL, cer- ca de 3900 hr*ng/mL, cerca de 3950 hr*ng/mL, cerca de 4000 hr*ng/mL, cerca de 4050 hr*ng/mL, cerca de 4100 hr*ng/mL, cerca de
4150 hr*ng/mL, cerca de 4200 hr*ng/mL, cerca de 4250 hr*ng/mL, cer- ca de 4300 hr*ng/mL, cerca de 4350 hr*ng/mL, cerca de 4400 hr*ng/mL, cerca de 4450 hr*ng/mL, cerca de 4500 hr*ng/mL, cerca de 4550 hr*ng/mL, cerca de 4600 hr*ng/mL, cerca de 4650 hr*ng/mL, cer- ca de 4700 hr*ng/mL, cerca de 4750 hr*ng/mL, cerca de 4800 hr*ng/mL, cerca de 4850 hr*ng/mL, cerca de 4900 hr*ng/mL, cerca de 4950 hr*ng/mL, cerca de 5000 hr*ng/mL, cerca de 5100 hr*ng/mL, cer- ca de 5200 hr*ng/mL, cerca de 5300 hr*ng/mL, cerca de 5400 hr*ng/mL, cerca de 5500 hr*ng/mL, cerca de 5600 hr*ng/mL, cerca de 5700 hr*ng/mL, cerca de 5800 hr*ng/mL, cerca de 5900 hr*ng/mL, cer- ca de 6000 hr*ng/mL, cerca de 6500 hr*ng/mL, cerca de 7000 hr*ng/mL, cerca de 7500 hr*ng/mL, cerca de 8000 hr*ng/mL, cerca de 8500 hr*ng/mL, cerca de 9000 hr*ng/mL, cerca de 9500 hr*ng/mL, cer- ca de 10000 hr*ng/mL, cerca de 11000 hr*ng/mL, cerca de 12000 hr*ng/mL, cerca de 13000 hr*ng/mL, cerca de 14000 hr*ng/mL, cerca de 15000 hr*ng/mL, cerca de 16000 hr*ng/mL, cerca de 17000 hr*ng/mL, cerca de 18000 hr*ng/mL, cerca de 19000 hr*ng/mL, ou cer- ca de 20000 hr*ng/mL, ou qualquer faixa entre elas.
[00164] Em algumas modalidades, a AUC resultante da concentra- ção de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessi- dade da mesma no sétimo dia da administração está em cerca de 100 hr*ng/mL, cerca de 150 hr*ng/mL, cerca de 200 hr*ng/mL, cerca de 250 hr*ng/mL, cerca de 300 hr*ng/mL, cerca de 350 hr*ng/mL, cerca de 400 hr*ng/mL, cerca de 450 hr*ng/mL, cerca de 500 hr*ng/mL, cer- ca de 550 hr*ng/mL, cerca de 600 hr*ng/mL, cerca de 650 hr*ng/mL, cerca de 700 hr*ng/mL, cerca de 750 hr*ng/mL, cerca de 800 hr*ng/mL, cerca de 850 hr*ng/mL, cerca de 900 hr*ng/mL, cerca de 950 hr*ng/mL, cerca de 1000 hr*ng/mL, cerca de 1050 hr*ng/mL, cerca de 1100 hr*ng/mL, cerca de 1150 hr*ng/mL, cerca de 1200 hr*ng/mL, cerca de 1250 hr*ng/mL, cerca de 1300 hr*ng/mL, cerca de 1350 hr*ng/mL, cerca de 1400 hr*ng/mL, cerca de 1450 hr*ng/mL, cerca de 1500 hr*ng/mL, cerca de 1550 hr*ng/mL, cerca de 1600 hr*ng/mL, cer- ca de 1650 hr*ng/mL, cerca de 1700 hr*ng/mL, cerca de 1750 hr*ng/mL, cerca de 1800 hr*ng/mL, cerca de 1850 hr*ng/mL, cerca de 1900 hr*ng/mL, cerca de 1950 hr*ng/mL, cerca de 2000 hr*ng/mL, cer- ca de 2050 hr*ng/mL, cerca de 2100 hr*ng/mL, cerca de 2150 hr*ng/mL, cerca de 2200 hr*ng/mL, cerca de 2250 hr*ng/mL, cerca de 2300 hr*ng/mL, cerca de 2350 hr*ng/mL, cerca de 2400 hr*ng/mL, cer- ca de 2450 hr*ng/mL, cerca de 2500 hr*ng/mL, cerca de 2550 hr*ng/mL, cerca de 2600 hr*ng/mL, cerca de 2650 hr*ng/mL, cerca de 2700 hr*ng/mL, cerca de 2750 hr*ng/mL, cerca de 2800 hr*ng/mL, cer- ca de 2850 hr*ng/mL, cerca de 2900 hr*ng/mL, cerca de 2950 hr*ng/mL, cerca de 3000 hr*ng/mL, cerca de 3050 hr*ng/mL, cerca de 3100 hr*ng/mL, cerca de 3150 hr*ng/mL, cerca de 3200 hr*ng/mL, cer- ca de 3250 hr*ng/mL, cerca de 3300 hr*ng/mL, cerca de 3350 hr*ng/mL, cerca de 3400 hr*ng/mL, cerca de 3450 hr*ng/mL, cerca de 3500 hr*ng/mL, cerca de 3550 hr*ng/mL, cerca de 3600 hr*ng/mL, cer- ca de 3650 hr*ng/mL, cerca de 3700 hr*ng/mL, cerca de 3750 hr*ng/mL, cerca de 3800 hr*ng/mL, cerca de 3850 hr*ng/mL, cerca de 3900 hr*ng/mL, cerca de 3950 hr*ng/mL, cerca de 4000 hr*ng/mL, cer- ca de 4050 hr*ng/mL, cerca de 4100 hr*ng/mL, cerca de 4150 hr*ng/mL, cerca de 4200 hr*ng/mL, cerca de 4250 hr*ng/mL, cerca de 4300 hr*ng/mL, cerca de 4350 hr*ng/mL, cerca de 4400 hr*ng/mL, cer- ca de 4450 hr*ng/mL, cerca de 4500 hr*ng/mL, cerca de 4550 hr*ng/mL, cerca de 4600 hr*ng/mL, cerca de 4650 hr*ng/mL, cerca de 4700 hr*ng/mL, cerca de 4750 hr*ng/mL, cerca de 4800 hr*ng/mL, cer- ca de 4850 hr*ng/mL, cerca de 4900 hr*ng/mL, cerca de 4950 hr*ng/mL, cerca de 5000 hr*ng/mL, cerca de 5100 hr*ng/mL, cerca de 5200 hr*ng/mL, cerca de 5300 hr*ng/mL, cerca de 5400 hr*ng/mL, cer- ca de 5500 hr*ng/mL, cerca de 5600 hr*ng/mL, cerca de 5700 hr*ng/mL, cerca de 5800 hr*ng/mL, cerca de 5900 hr*ng/mL, cerca de 6000 hr*ng/mL, cerca de 6500 hr*ng/mL, cerca de 7000 hr*ng/mL, cer- ca de 7500 hr*ng/mL, cerca de 8000 hr*ng/mL, cerca de 8500 hr*ng/mL, cerca de 9000 hr*ng/mL, cerca de 9500 hr*ng/mL, cerca de 10000 hr*ng/mL, cerca de 11000 hr*ng/mL, cerca de 12000 hr*ng/mL, cerca de 13000 hr*ng/mL, cerca de 14000 hr*ng/mL, cerca de 15000 hr*ng/mL, cerca de 16000 hr*ng/mL, cerca de 17000 hr*ng/mL, cerca de 18000 hr*ng/mL, cerca de 19000 hr*ng/mL, ou cerca de 20000 hr*ng/mL, ou qualquer intervalo entre eles. Outros Efeitos dos Métodos
[00165] O método da presente descrição pode resultar em um ou mais efeitos adicionais para o indivíduo em necessidade.
[00166] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma meia-vida do composto de beta-lactam que é mais longa no indivíduo em necessidade do mesmo em comparação com um indivíduo compa- rável que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida durante o período de tempo.
[00167] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma meia-vida do composto de beta-lactâmico que é cerca de 10 %, cerca de 20 %, cerca de 30 %, cerca de 40 %, cerca de 50 %, cerca de 60 %, cerca de 70 %, cerca de 80 %, cerca de 90 %, cerca de 100 %, cerca de 200 %, cerca de 300 %, cerca de 400 % ou cerca de 500 % mais tempo no indivíduo em necessidade do mesmo em comparação com um indivíduo comparável que recebe a quantidade farmaceutica- mente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida durante o pe- ríodo de tempo.
[00168] Em algumas modalidades, a administração resulta em um tempo acima da concentração inibidora mínima (MIC) para o composto de beta-lactam que é mais longo no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com um indivíduo comparável que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida durante o período de tempo.
[00169] Em algumas modalidades, a administração resulta um tem- po acima da MIC para o composto de beta-lactam que é cerca de 10 %, cerca de 20 %, cerca de 30 %, cerca de 40 %, cerca de 50 %, cer- ca de 60 %, cerca de 70 %, cerca de 80 % , cerca de 90 %, cerca de 100 %, cerca de 200 %, cerca de 300 %, cerca de 400 % ou cerca de 500 % mais tempo no indivíduo em necessidade do mesmo em com- paração com um indivíduo comparável que recebe a quantidade far- maceuticamente eficaz de composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo.
[00170] Em algumas modalidades, a administração da probenecida ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo não aumenta substancialmente a taxa de eliminação do composto de β-lactam ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no indivíduo em ne- cessidade do mesmo.
[00171] Em algumas modalidades, a taxa de eliminação do com- posto de β-lactam ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo no indivíduo em necessidade é de cerca de 150 % ou menos, cer- ca de 120 % ou menos, cerca de 110 % ou menos, cerca de 105 % ou menos, cerca de 103 % ou menos, ou cerca de 101 % ou menos, em comparação com o indivíduo comparável.
[00172] Em algumas modalidades, a taxa de eliminação do com- posto de β-lactam ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo no indivíduo em necessidade é aproximadamente a mesma em comparação com o indivíduo comparável.
[00173] Em algumas modalidades, a administração da probenecida ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo aumenta a taxa de absorção do composto de β-lactam ou de um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo no indivíduo em necessidade do mesmo.
[00174] Em algumas modalidades, a taxa de absorção do composto de β-lactam ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no indivíduo em necessidade é maior em comparação com o indivíduo comparável em uma quantidade que varia de cerca de 2 % a cerca de 100 %, de cerca de 4% a cerca de 80 %, de cerca de 6 % a cerca de 60 %, de cerca de 8% a cerca de 40 %, de cerca de 10 % a cerca de 30%, de cerca de 12% a cerca de 25 %, ou de cerca de 15 % a cerca de 20%. Indivíduos Tratados e Doenças
[00175] Em algumas modalidades, o indivíduo em necessidade das mesmas é um animal. Em algumas modalidades, o indivíduo em ne- cessidade das mesmas é um ser humano.
[00176] Em algumas modalidades, o indivíduo em necessidade das mesmas é um ser humano de 18 anos ou mais.
[00177] Em algumas modalidades, o indivíduo em necessidade das mesmas é um ser humano com menos de 18 anos.
[00178] Em algumas modalidades, a doença está associada a um aumento ou diminuição da população de um ou mais microrganismos (por exemplo, bactérias) no indivíduo.
[00179] Em algumas modalidades, a doença está associada a um aumento da população de um ou mais microrganismos (por exemplo, bactérias) no indivíduo. Em algumas modalidades, o método da pre- sente descrição resulta em uma população diminuída de um ou mais microrganismos (por exemplo, bactérias) no indivíduo.
[00180] Em algumas modalidades, a doença está associada a uma diminuição da população de um ou mais microrganismos (por exem- plo, bactérias) no indivíduo. Em algumas modalidades, o método da presente descrição resulta em um aumento da população de um ou mais microrganismos (por exemplo, bactérias) no indivíduo.
[00181] Em algumas modalidades, a doença está associada a um aumento ou diminuição da população de uma ou mais bactérias sele- cionadas de Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae, Klebsiella oxytoca, complexo de Citrobacter freundii, Clostridium clostridioforme, Eubacterium lentum, espécies Peptostreptococcus, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bac- teroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides coprocola, Prevotella copri, Porphyromonas asaccharolyti- ca e Prevotella bivia ou quaisquer organismos dos seguintes gêneros: Succinivibrio, Alistipes, Prevotella, Paraprevotella, Parabacteroides e Odoribacter.
[00182] Em algumas modalidades, a doença está associada a um aumento ou diminuição da pupolação de uma ou mais bactérias sele- cionadas de Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumonia, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae e Streptococcus pyogenes.
[00183] Em algumas modalidades, a doença está associada a um aumento ou diminuição da população de uma ou mais bactérias sele- cionadas a partir de Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobac- ter aerogenes, Enterobacter cloacae, Haemophilus influenza, Hae- mophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providen- cia stuartii e Serratia marcescens.
[00184] Em algumas modalidades, a doença está associada a um aumento ou diminuição da pupolação de uma ou mais bactérias sele- cionadas de Bacteroides vulgatus, Clostridium perfringens e Fusobac- terium spp.
[00185] Em algumas modalidades, a doença está associada a uma infecção. Em algumas modalidades, a infecção é uma infecção gram-
negativa. Em algumas modalidades, a infecção é uma infecção gram- positiva.
[00186] Em algumas modalidades, a infecção é resistente a um ou mais antibióticos quando administrada sem probenecida ou o sal far- maceuticamente aceitável da mesma.
[00187] Em algumas modalidades, a infecção é resistente a um ou mais compostos de β-lactam quando administrados sem probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[00188] Em algumas modalidades, a doença é uma infecção não complicada do trato urinário, uma infecção complicada do trato uriná- rio, uma infecção intra-abdominal complicada, uma infecção intra- abdominal não complicada, pneumonia, otite média, sinusite, uretrite gonocócica, doença inflamatória pélvica, prostatite, infecção óssea, infecção nas articulações, infecção no pé diabético e diarreia infeccio- sa.
[00189] Em algumas modalidades, a doença está associada (por exemplo, resultante de) à alteração do microbioma no indivíduo.
[00190] Em algumas modalidades, a doença está associada (por exemplo, resultante de) à alteração do microbioma no indivíduo huma- no.
[00191] Em algumas modalidades, a doença é uma doença neuro- degenerativa.
[00192] Em algumas modalidades, a doença é esclerose lateral amiotrófica, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esquizofrenia ou doença de Huntington.
[00193] Em algumas modalidades, a doença é a doença de Alzhei- mer. É de notar que se verificou que a probenecida aumenta as con- centrações de compostos de β-lactam no líquido cefalorraquidiano (Ralph G. Dacey e Merle A. Sande, Antimicrobial Agents and Che- motherapy 6: 437-441 (1974)). Mais recentemente, um patógeno bac-
teriano, Porphyromonas gingivalis, foi encontrado no cérebro em asso- ciação com lesões patológicas, que estão associadas à doença de Al- zheimer (Dominy et al., Sci. Adv. 5: eaau3333 (2019), e o sulopenem é ativo contra isso bactéria (Lois M. Ednie e Peter C. Appelbaum, Anti- microbial Agents and Chemotherapy 53: 2163–2170 (2009)). Sem de- sejar ser limitado pela teoria, entende-se que os compostos beta- lactâmicos (por exemplo, Composto III-2b ), quando administrado com probenecida, pode levar a um tratamento mais eficaz de uma infecção cerebral por este organismo em relação ao tratamento apenas com sulopenem.
[00194] Em algumas modalidades, a doença é câncer.
[00195] Em algumas modalidades, o câncer é um câncer sólido, por exemplo, câncer de ovário, câncer de mama, câncer de cabeça e pes- coço, câncer renal, câncer de bexiga, câncer hepatocelular, câncer colorretal ou linfoma ou qualquer combinação dos mesmos.
[00196] Em algumas modalidades, o cancro é o sarcoma ou carci- noma, por exemplo, fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, con- drossarcoma, sarcoma osteogico, cordoma, angiossarcoma, endoteli- ossarcoma, linfangiossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma do cólon, cancro do pâncreas , câncer de próstata, carci- noma de células escamosas, carcinoma de células basais, adenocar- cinoma, carcinoma das glândulas sudoríparas, carcinoma da glândula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinoma papilar, cistadenocarci- noma, carcinoma medular, carcinoma broncogênico, hepatoma, carci- noma do ducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrioná- rio, tumor de Wilm, câncer cervical, tumor testicular, carcinoma de pulmão, carcinoma de pulmão de células pequenas, carcinoma epiteli- al, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependi-
moma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligoden- droglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma.
[00197] Em algumas modalidades, o câncer é leucemia, por exem- plo, leucemia linfocítica aguda e leucemia mielocítica aguda (mielo- blástica, promielocítica, mielomonocítica, monocítica e eritroleucemia); ou leucemia crônica (leucemia mielocítica crônica (granulocítica) e leu- cemia linfocítica crônica).
[00198] Em algumas modalidades, o câncer é policitemia vera, lin- foma (doença de Hodgkin e doença não-Hodgkin), mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenström ou doença da cadeia pesada.
[00199] Em algumas modalidades, a doença é uma doença inflama- tória do intestino.
[00200] Em algumas modalidades, a doença inflamatória do intesti- no é a doença de Crohn, colite ulcerativa, colite indeterminada, sín- drome do intestino irritável, colite microscópica, colite de deversão ou doença de Behçet. Compostos de β-Lactam
[00201] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam é um monobactama ou um profármaco do mesmo.
[00202] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam é aztre- onam, tigemonam, carumonam, nocardicina A, um profármaco do mesmo, um análogo do mesmo ou um derivado do mesmo.
[00203] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam é um penem, um carbapenem, um clavam ou um profármaco do mesmo.
[00204] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam é benzi- lpenicilina, benzilpenicilina de benzatina, benzilpenicilina de procaína, fenoximetilpenicilina, propicilina, feneticilina, azidocilina, clometocilina, penamecilina, cloxacilina (por exemplo, dicloxacilina ou flucloxacilina), oxacilina, nafcilina, meticilina, amoxicilina, ampicilina (por exemplo, pivampicilina, hetacilina, bacampicilina, metampicilina, talampicilina),
epicilina, ticarcilina, carbenicilina, carindacilina, temocilina, piperacilina, azlocilina, mezlocilina, mecilinam (por exemplo, pivmecilinam), sulbe- nicilina, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um análogo do mesmo, ou um derivado do mesmo.
[00205] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam é um penem, um carbapenem, ou um profármaco do mesmo.
[00206] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam é um tiopenem, um oxipenem, um aminopenem, um alquilpenem, um arilpe- nem, ou um profármaco do mesmo.
[00207] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam é erta- penem, um carbapenem antipseudomonal (por exemplo, doripenem, imipenem, meropenem) biapenem, panipenem, sulopenem, tebipe- nem, faropenem, sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, um profármaco dos mesmos, um análogo dos mesmos ou um derivado dos mesmos.
[00208] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam é um cefem, um carbacefem, um oxacefem, ou um profármaco do mesmo.
[00209] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam é cefa- zolina, cefalexina, cefadroxil, cefapirina, cefazedona, cefazaflur, cefra- dina, cefroxadina, ceftezol, cefaloglicina, cefacetrila, cefalônio, cefalo- ridina, cefalotina, cefatrizina, cefaclor, cefotetana, cefamicina (por exemplo, cefoxitina, cefprozil, cefuroxima, cefuroxima axetila, cefa- mandol, cefminox, cefonicida, ceforanida, cefotiam, cefbuperazona, cefuzonam, cefmetazol), carbacefem (por exemplo, loracarbefe), cefi- xima, ceftriaxona, antipseudominal (por exemplo, ceftazidina, cefope- razona), cefdinir, cefcapeno, cefdalozima, caftizoxima, cefmenoxima, cefotaxima, cefpiramida, cefpodoxima, ceftibuteno, cefditoreno, cefe- tamete, cefodizima, cefpimizol, cefsulodina, cefteram, ceftioleno, oxacefem (por exemplo, flomoxefe, latamoxefe), cefepina, cefozopra- no, cefpiroma, cefquinona, ceftarolina fosamila, ceftozolano ceftobiprol,
ceftiofur, cefquinoma, cefovecina, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, um profármaco dos mesmos, um análogo dos mesmos ou um derivado dos mesmos.
[00210] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam é um tiopenem, ou um profármaco do mesmo.
[00211] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam tem a Fórmula (I): , (I) um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um profármaco do mesmo, um análogo do mesmo ou um derivado do mesmo, em que R1 é H ou alquila opcionalmente substituída.
[00212] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam tem a Fórmula (Ia): , (Ia) um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um profármaco do mesmo, um análogo do mesmo, ou um derivado do mesmo.
[00213] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam é de Formula (Ib):
, (Ib) um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um profármaco do mesmo, um análogo do mesmo, ou um derivado do mesmo.
[00214] Em algumas modalidades, R1 é H.
[00215] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam é de Formula (II): , (II) um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um profármaco do mesmo, um análogo do mesmo, ou um derivado do mesmo.
[00216] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam é de Formula (IIa): , (IIa) um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um profármaco do mesmo, um análogo do mesmo, ou um derivado do mesmo.
[00217] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam é de Formula (IIb):
, (IIb) um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um profármaco do mesmo, um análogo do mesmo, ou um derivado do mesmo.
[00218] Em algumas modalidades, R1 é alquila opcionalmente subs- tituída.
[00219] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam é de qualquer uma das Fórmulas (III), (IIIa), e (IIIb): (III) (IIIa) (IIIb) um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um profármaco do mesmo, um análogo do mesmo, ou um derivado do mesmo, em que R2 é H ou alquila opcionalmente substituída.
[00220] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam é sele- cionado a partir do grupo que consiste em:
(Composto III-1), (Composto III-1a), (Composto III-1b), sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profármacos dos mesmos, análogos dos mesmos, e derivados dos mesmos.
[00221] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam é sele- cionado a partir do grupo que consiste em: (Composto III-2),
(Composto III-2a), (Composto III-2b), sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profármacos dos mesmos, análogos dos mesmos, e derivados dos mesmos.
[00222] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam é selecionado a partir de (Composto III-2b; da mesma forma conhecido como Sulopenem Etzadroxil), sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profármacos dos mesmos, análogos dos mesmos, e derivados dos mesmos.
[00223] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam é (Composto III-2b; da mesma forma conhecido como Sulopenem Etzadroxil).
[00224] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam é de qualquer uma das Fórmulas (IV), (IVa), e (IVb): , (IV) , (IVa), , (IVb) um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um profármaco do mesmo, um análogo do mesmo, ou um derivado do mesmo, em que R3 é H ou alquila opcionalmente substituída.
[00225] Em algumas modalidades, R3 é C2-C8 alquila.
[00226] Em algumas modalidades, R3 é CH2CH3, CH2CH2CH3, ou CH2CH(CH3)2. Administrações de Compostos de β-Lactam e Probenecida
[00227] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a probenecida ou o sal far- maceuticamente aceitável da mesma são administrados simultanea- mente.
[00228] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a probenecida ou o sal far- maceuticamente aceitável da mesma são administrados por adminis- tração entérica.
[00229] Em algumas modalidades, a administração entérica é oral.
[00230] Em algumas modalidades, é administrada uma coformula- ção oral compreendendo o composto de β-lactam ou o sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo e probenecida ou o sal farmaceutica- mente aceitável da mesma.
[00231] Em algumas modalidades, é administrado um comprimido compreendendo o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitá- vel da mesma.
[00232] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam ou o seu sal farmaceuticamente aceitável e a probenecida ou o sal farma- ceuticamente aceitável da mesma são administrados em formulações orais separadas.
[00233] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a probenecida ou o sal far-
maceuticamente aceitável da mesma são administrados em comprimi- dos separados.
[00234] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a probenecida ou o sal far- maceuticamente aceitável da mesma são administrados por adminis- tração parenteral.
[00235] Em algumas modalidades, a administração parenteral é in- travenosa.
[00236] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam ou o seu sal farmaceuticamente aceitável e a probenecida ou o sal farma- ceuticamente aceitável da mesma são administrados em uma cofor- mulação.
[00237] Em algumas modalidades, a coformulação é administrada ao indivíduo uma ou mais vezes ao dia.
[00238] Em algumas modalidades, a coformulação é uma coformu- lação oral (por exemplo, um comprimido).
[00239] Em algumas modalidades, a coformulação oral compreen- de: de 20 mg a cerca de 5 g, de cerca de 50 mg a cerca de 2 g, de cerca de 80 mg a cerca de 1 g, de cerca de 100 mg a cerca de 900 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 800 mg, de cerca de 300 mg a cerca de 700 mg, de cerca de 400 mg a cerca de 600 mg, de cerca de 450 mg a cerca de 550 mg, ou de cerca de 480 mg a cerca de 520 mg do composto de β-lactam ou do seu sal farmaceuticamente aceitável; e de 20 mg a cerca de 5 g, de cerca de 50 mg a cerca de 2 g, de cerca de 80 mg a cerca de 1 g, de cerca de 100 mg a cerca de 900 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 800 mg, de cerca de 300 mg a cerca de 700 mg, de cerca de 400 mg a cerca de 600 mg, de cerca de 450 mg a cerca de 550 mg, ou de cerca de 480 mg a cerca de 520 mg de probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[00240] Em algumas modalidades, a coformulação oral compreende cerca de 500 mg do composto de β-lactam ou seu sal farmaceutica- mente aceitável e cerca de 500 mg de probenecida ou seu sal farma- ceuticamente aceitável.
[00241] Em algumas modalidades, a coformulação oral é adminis- trada ao indivíduo uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia ou quatro vezes ao dia por cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 14 dias, cerca de 21 dias ou cerca de 28 dias.
[00242] Em algumas modalidades, a coformulação oral é adminis- trada ao indivíduo duas vezes ao dia por cerca de 5 dias.
[00243] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a probenecida ou o sal far- maceuticamente aceitável da mesma são administrados em formula- ções separadas.
[00244] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a probenecida ou o sal far- maceuticamente aceitável da mesma são administrados simultanea- mente, sequencialmente ou em alternância.
[00245] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a probenecida ou o sal far- maceuticamente aceitável da mesma são administrados simultanea- mente.
[00246] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a probenecida ou o sal far- maceuticamente aceitável da mesma são administrados sequencial- mente.
[00247] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a probenecida ou o sal far-
maceuticamente aceitável da mesma são administrados em proximi- dade temporal.
[00248] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado antes da ad- ministração de probenecida ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00249] Em algumas modalidades, a probenecida ou o sal farma- ceuticamente aceitável da mesma é administrada(o) antes da adminis- tração do composto de β-lactam ou do sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo.
[00250] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a probenecida ou o sal far- maceuticamente aceitável da mesma são administrados ou em alter- nância.
[00251] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam ou o seu sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado uma ou mais vezes ao dia em uma dosagem diária variando de cerca de 20 mg a cerca de 5 g, de cerca de 50 mg a cerca de 2 g, de cerca de 80 mg a cerca de 1 g, de cerca de 100 mg a cerca de 900 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 800 mg, de cerca de 300 mg a cerca de 700 mg, de cerca de 400 mg a cerca de 600 mg, de cerca de 450 mg a cerca de 550 mg ou de cerca de 480 mg a cerca de 520 mg.
[00252] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado uma ou mais vezes ao dia em uma dosagem diária de cerca de 500 mg.
[00253] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado uma ou mais vezes ao dia em uma dosagem diária que varia de cerca de 50 mg a cerca de 10 g, de cerca de 100 mg a cerca de 5 g, de cerca de 200 mg a cerca de 3 g, de cerca de 400 mg a cerca de 2 g, de cerca de 600 mg a cerca de 1,5 g, de cerca de 800 mg a cerca de 1,2 g, ou de cerca de 900 mg a cerca de 1,1 g.
[00254] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado uma ou mais vezes ao dia em uma dosagem diária de cerca de 1 g.
[00255] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam ou o seu sal farmaceuticamente aceitável é administrado uma ou mais ve- zes ao dia em uma dosagem diária que varia de cerca de 100 mg a cerca de 10 g, de cerca de 200 mg a cerca de 5 g, de cerca de 500 mg a cerca de 3 g, de cerca de 800 mg a cerca de 2,5 g, de cerca de 1 g a cerca de 2 g, de cerca de 1,2 g a cerca de 1,8 g, ou de cerca de 1,4 g a cerca de 1,6 g.
[00256] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em ou mais vezes ao dia em uma dosagem diária de cerca de 1,5 g.
[00257] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado uma vez ao dia.
[00258] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado duas vezes ao dia.
[00259] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado três ou mais vezes ao dia.
[00260] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado continuamen- te.
[00261] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado por mais de cerca de 1 dia.
[00262] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado por cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 14 dias ou cerca de 30 dias .
[00263] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrado com um ou mais feria- dos de fármacos.
[00264] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado sem qualquer feriado de fármacos.
[00265] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam ou o seu sal farmaceuticamente aceitável é administrado por uma adminis- tração entérica.
[00266] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado por uma admi- nistração oral ou uma administração retal.
[00267] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado por via oral.
[00268] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado por uma admi- nistração parenteral.
[00269] Em algumas modalidades, o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado por uma admi- nistração intravenosa. Em algumas modalidades, uma formulação inje- tável do composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrada ao indivíduo.
[00270] Em algumas modalidades, a formulação injetável é uma infusão intravenosa.
[00271] Em algumas modalidades, a formulação injetável compre- ende cerca de 50 mg a cerca de 10 g, de cerca de 100 mg a cerca de
5 g, de cerca de 200 mg a cerca de 3 g, de cerca de 400 mg a cerca de 2 g, de cerca de 600 mg a cerca de 1,5 g, de cerca de 800 mg a cerca de 1,2 g, ou de cerca de 900 mg a cerca de 1,1 g do composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00272] Em algumas modalidades, a formulação injetável compre- ende cerca de 1 g do composto de β-lactam ou seu sal farmaceutica- mente aceitável.
[00273] Em algumas modalidades, a formulação injetável é adminis- trada ao indivíduo por infusão intravenosa durante cerca de 30 minu- tos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 6 horas ou cerca de 12 horas.
[00274] Em algumas modalidades, a formulação injetável é adminis- trada ao indivíduo por infusão intravenosa durante cerca de 3 horas.
[00275] Em algumas modalidades, a formulação injetável é adminis- trada ao indivíduo uma vez a cada 6 horas, uma vez a cada 12 horas, uma vez a cada 24 horas, uma vez a cada hora, ou uma vez a cada 48 horas, por cerca de 1 dia a cerca de 30 dias, a partir de cerca de 2 di- as a cerca de 28 dias, de cerca de 3 dias a cerca de 24 dias, de cerca de 4 dias a cerca de 21 dias, de cerca de 5 dias a cerca de 18 dias, de cerca de 6 dias a cerca de 15 dias, ou de cerca de 7 dias a cerca de 14 dias.
[00276] Em algumas modalidades, a formulação injetável é adminis- trada ao indivíduo uma vez a cada 24 horas por cerca de 7 dias, cerca de 8 dias, cerca de 9 dias, cerca de 10 dias, cerca de 11 dias, cerca de 12 dias, cerca de 13 dias ou cerca de 14 dias.
[00277] Em algumas modalidades, o indivíduo tem insuficiência re- nal e em que: a formulação injetável compreende de cerca de 10 mg a cerca de 2 g, de cerca de 25 mg a cerca de 1 g, de cerca de 40 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 450 mg, de cerca de
100 mg a cerca de 400 mg, de cerca de 150 mg a cerca de 350 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 225 mg a cerca de 275 mg, ou de cerca de 240 mg a cerca de 260 mg do composto de β- lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00278] a formulação injetável é administrada ao indivíduo por infu- são intravenosa durante cerca de 30 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 6 horas ou cerca de 12 horas; e
[00279] a formulação injetável é administrada ao indivíduo uma vez a cada 6 horas, uma vez a cada 12 horas, uma vez a cada 24 horas, uma vez a cada horas ou uma vez a cada 48 horas.
[00280] Em algumas modalidades, o indivíduo tem insuficiência re- nal e em que: a formulação injetável compreende cerca de 250 mg do composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo; a formulação injetável é administrada ao indivíduo uma vez a cada 24 horas por infusão intravenosa durante cerca de 3 horas.
[00281] Em algumas modalidades, o indivíduo em necessidade não está em jejum dentro de cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 2 dias, cerca de 5 dias ou cerca de 10 dias antes à administração do composto de β-lactam ou do seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00282] Em algumas modalidades, o indivíduo em necessidade está em jejum por cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cer- ca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 2 dias, cerca de 5 dias ou cerca de 10 dias antes à administração do compos- to de β-lactam ou do seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00283] Em algumas modalidades, o indivíduo em necessidade não está em jejum dentro de cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 2 dias, cerca de 5 dias ou cerca de 10 dias após administração do composto de β-lactam ou do seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00284] Em algumas modalidades, o indivíduo em necessidade está em jejum por cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cer- ca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 2 dias, cerca de 5 dias ou cerca de 10 dias após administração do composto de β-lactam ou do seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00285] Em algumas modalidades, a probenecida ou o sal farma- ceuticamente aceitável da mesma é administrada(o) uma ou mais ve- zes ao dia em uma dosagem diária que varia de cerca de 20 mg a cer- ca de 5 g, de cerca de 50 mg a cerca de 2 g, de cerca de 80 mg a cer- ca de 1 g , de cerca de 100 mg a cerca de 900 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 800 mg, de cerca de 300 mg a cerca de 700 mg, de cerca de 400 mg a cerca de 600 mg, de cerca de 450 mg a cerca de 550 mg, ou de cerca de 480 mg a cerca de 520 mg.
[00286] Em algumas modalidades, a probenecida ou o sal farma- ceuticamente aceitável da mesma é administrada(o) uma ou mais ve- zes ao dia em uma dosagem diária de cerca de 500 mg.
[00287] Em algumas modalidades, a probenecida ou seu sal farma- ceuticamente aceitável é administrado uma ou mais vezes ao dia em uma dosagem diária que varia de cerca de 50 mg a cerca de 10 g, de cerca de 100 mg a cerca de 5 g, de cerca de 200 mg a cerca de 3 g , de cerca de 400 mg a cerca de 2 g, de cerca de 600 mg a cerca de 1,5 g, de cerca de 800 mg a cerca de 1,2 g, ou de cerca de 900 mg a cer- ca de 1,1 g.
[00288] Em algumas modalidades, a probenecida ou o sal farma- ceuticamente aceitável da mesma é administrada(o) uma ou mais ve- zes ao dia em uma dosagem diária de cerca de 1 g.
[00289] Em algumas modalidades, a probenecida ou seu sal farma- ceuticamente aceitável é administrado uma ou mais vezes ao dia em uma dosagem diária que varia de cerca de 100 mg a cerca de 10 g, de cerca de 200 mg a cerca de 5 g, de cerca de 500 mg a cerca de 3 g , de cerca de 800 mg a cerca de 2,5 g, de cerca de 1 g a cerca de 2 g, de cerca de 1,2 g a cerca de 1,8 g, ou de cerca de 1,4 g a cerca de 1,6 g.
[00290] Em algumas modalidades, a probenecida ou o sal farma- ceuticamente aceitável da mesma é administrada(o) uma ou mais ve- zes ao dia em uma dosagem diária de cerca de 1,5 g.
[00291] Em algumas modalidades, a probenecida ou o sal farma- ceuticamente aceitável da mesma é administrada(o) uma vez ao dia.
[00292] Em algumas modalidades, a probenecida ou o sal farma- ceuticamente aceitável da mesma é administrada(o) duas vezes ao dia.
[00293] Em algumas modalidades, a probenecida ou o sal farma- ceuticamente aceitável da mesma é administrada(o) três ou mais ve- zes ao dia.
[00294] Em algumas modalidades, a probenecida ou o sal farma- ceuticamente aceitável da mesma é administrada(o) continuamente.
[00295] Em algumas modalidades, a probenecida ou o sal farma- ceuticamente aceitável da mesma é administrada(o) por mais de cerca de 1 dia.
[00296] Em algumas modalidades, a probenecida ou o sal farma- ceuticamente aceitável da mesma é administrada(o) por cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 14 dias ou cerca de 30 dias.
[00297] Em algumas modalidades, a probenecida ou seu sal farma- ceuticamente aceitável é administrado com uma ou mais feriados de fármacos.
[00298] Em algumas modalidades, a probenecida ou o sal farma- ceuticamente aceitável da mesma é administrada(o) sem qualquer fe- riado de fármacos.
[00299] Em algumas modalidades, a probenecida ou seu sal farma- ceuticamente aceitável é administrado por uma administração entérica.
[00300] Em algumas modalidades, a probenecida ou o sal farma- ceuticamente aceitável da mesma é administrada(o) por uma adminis- tração oral ou uma administração retal.
[00301] Em algumas modalidades, a probenecida ou seu sal farma- ceuticamente aceitável é administrado por via oral.
[00302] Em algumas modalidades, a probenecida ou o sal farma- ceuticamente aceitável da mesma é administrada(o) por uma adminis- tração parenteral.
[00303] Em algumas modalidades, a probenecida ou o sal farma- ceuticamente aceitável da mesma é administrada(o) por uma adminis- tração intravenosa.
[00304] Em algumas modalidades, o indivíduo em necessidade não está em jejum dentro de cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 2 dias, cerca de 5 dias ou cerca de 10 dias antes à administração da probenecida ou do seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00305] Em algumas modalidades, o indivíduo em necessidade está em jejum por cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cer- ca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 2 dias, cerca de 5 dias ou cerca de 10 dias antes de administração da probe- necida ou do seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00306] Em algumas modalidades, o indivíduo em necessidade não está em jejum dentro de cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 2 dias, cerca de 5 dias ou cerca de 10 dias após administração da probenecida ou do seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00307] Em algumas modalidades, o indivíduo em necessidade está em jejum por cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cer- ca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 2 dias, cerca de 5 dias ou cerca de 10 dias após a administração da probene- cida ou do seu sal farmaceuticamente aceitável. Usos Alternativos de Compostos de β-Lactam e Probenecidas
[00308] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um composto de β-lactam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em combinação com probenecida ou um sal farma- ceuticamente aceitável da mesma no tratamento ou prevenção de uma doença em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o com- posto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma são administrados ao indivíduo pela mesma via de administração.
[00309] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece probe- necida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma para uso em combinação com um composto de β-lactam ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo no tratamento ou prevenção de uma doen- ça em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a pro- benecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma são admi- nistrados ao indivíduo pela mesma via de administração.
[00310] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece uma combinação de um composto de β-lactam ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo e probenecida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma para uso no tratamento ou prevenção de uma do- ença em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o compos- to de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pro-
benecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma são admi- nistrados ao indivíduo pela mesma via de administração.
[00311] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece o uso de um composto de β-lactam em combinação com probenecida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma na fabricação de um medica- mento para tratar ou prevenir uma doença em um indivíduo em neces- sidade do mesmo, em que o composto de β-lactam ou o sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, e a probenecida ou o sal farmaceuti- camente aceitável da mesma são administrados ao indivíduo pela mesma via de administração.
[00312] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece o uso de probenecida em combinação com um composto de β-lactam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medica- mento para tratar ou prevenir uma doença em um indivíduo em neces- sidade do mesmo, em que o composto de β-lactam ou o sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, e a probenecida ou o sal farmaceuti- camente aceitável da mesma são administrados ao indivíduo pela mesma via de administração.
[00313] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece o uso de uma combinação de um composto de β-lactam ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo e probenecida ou um sal farmaceutica- mente aceitável da mesma na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença em um indivíduo em necessidade do mesmo , em que o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitá- vel da mesma é administrado ao indivíduo pela mesma via de adminis- tração.
[00314] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um composto de β-lactam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em combinação com probenecida ou um sal farma-
ceuticamente aceitável da mesma no tratamento ou prevenção de uma doença, em que: o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, e a probenecida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma são administrados a um indivíduo em necessidade ao longo de um período de tempo, em que a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam tendo: uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com um indivíduo compará- vel que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, uma concentração de plasma máxima (Cmax) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com o indi- víduo comparável que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, ou uma combinação das mesmas.
[00315] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece probe- necida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma para uso em combinação com um composto de β-lactam ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo no tratamento ou prevenção de uma doen- ça, em que: o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, e a probenecida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma são administrados a um indivíduo em necessidade ao longo de um período de tempo, em que a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam tendo: uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com um indivíduo compará-
vel que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, uma concentração de plasma máxima (Cmax) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com o indi- víduo comparável que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, ou uma combinação das mesmas.
[00316] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece uma combinação de um composto de β-lactam ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo e probenecida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma para uso no tratamento ou prevenção de uma do- ença, em que: o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, e a probenecida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma são administrados a um indivíduo em necessidade ao longo de um período de tempo, em que a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam tendo: uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com um indivíduo compará- vel que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, uma concentração de plasma máxima (Cmax) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com o indi- víduo comparável que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, ou uma combinação das mesmas.
[00317] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece o uso de um composto de β-lactam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com probenecida ou um sal farmaceuticamen- te aceitável da mesma na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença, em que a administração do medicamento a um indivíduo em necessidade ao longo de um período de tempo resul- ta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam ten- do: uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com um indivíduo compará- vel que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, uma concentração de plasma máxima (Cmax) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com o indi- víduo comparável que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, ou uma combinação das mesmas.
[00318] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece o uso de probenecida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em combinação com um composto de β-lactam ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença, em que a administração do medica- mento a um indivíduo em necessidade ao longo de um período de tempo resulta em uma concentração de plasma para o composto de β- lactam tendo: uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com um indivíduo compará- vel que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, uma concentração de plasma máxima (Cmax) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com o indi-
víduo sujeito a receber a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tem- po, ou uma combinação das mesmas.
[00319] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece o uso de uma combinação de um composto de β-lactam ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo e probenecida ou um sal farmaceutica- mente aceitável da mesma na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença, em que a administração do medica- mento a um indivíduo em necessidade durante um período de tempo resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam tendo: o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, e a probenecida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma são administrados a um indivíduo em necessidade ao longo de um período de tempo, em que a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam tendo: uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com um indivíduo compará- vel que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, uma concentração de plasma máxima (Cmax) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com o indi- víduo comparável que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, ou uma combinação das mesmas. Métodos Exemplares
[00320] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um mé- todo de tratamento ou prevenção de uma doença, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade de uma coformulação oral de cerca de 500 mg de Composto III-2b e cerca de 500 mg de probenecida, em que a administração resulta em uma concentração de plasma para o Composto III-2b tendo: uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em necessidade em comparação com um indivíduo comparável sendo administrado com o Composto III-2b e probenecida por diferentes vias de administração em cerca de 20 % ou mais dentro de cerca de 1 dia a partir da administração; e uma concentração de plasma máxima (Cmax) no indivíduo em necessidade da mesma, que é substancialmente a mesma em comparação com um indivíduo comparável sendo administrado com o Composto III-2b e probenecida por diferentes vias de administração. Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um mé- todo de tratamento ou prevenção de uma doença, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade de uma coformulação oral de cerca de 500 mg de Composto III-2b e cerca de 500 mg de probenecida, em que a administração resulta em uma concentração de plasma para o Composto III-2b tendo uma área sob a curva (AUC) sendo de cerca de 4800 ng • h/mL a cerca de 4850 ng • h/mL dentro de cerca de 12 horas a partir da administração e uma concentração de plasma máxima (Cmax) do Composto III-2b sendo de cerca de 1800 ng/mL a cerca de 1850 ng/mL.
[00321] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um mé- todo de tratamento ou prevenção de uma doença, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade de uma coformulação oral de cerca de 500 mg de Composto III-2b e cerca de 500 mg de probenecida,
em que a administração resulta em uma concentração de plasma para o Composto III-2b tendo uma área sob a curva (AUC) sendo de cerca de 7550 ng • h/mL a cerca de 8000 ng • h/mL dentro de cerca de 12 horas a partir da administração e uma concentração de plasma máxima (Cmax) do Composto III-2b sendo de cerca de 2650 ng/mL a cerca de 2700 ng/mL. Composições Farmacêuticas e Kits Farmacêuticos
[00322] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de β-lactam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e probenecida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[00323] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem oral.
[00324] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: de 20 mg a cerca de 5 g, de cerca de 50 mg a cerca de 2 g, de cerca de 80 mg a cerca de 1 g, de cerca de 100 mg a cerca de 900 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 800 mg, de cerca de 300 mg a cerca de 700 mg, de cerca de 400 mg a cerca de 600 mg, de cerca de 450 mg a cerca de 550 mg, ou de cerca de 480 mg a cerca de 520 mg do composto de β-lactam ou do seu sal farmaceuticamente aceitável; e de 20 mg a cerca de 5 g, de cerca de 50 mg a cerca de 2 g, de cerca de 80 mg a cerca de 1 g, de cerca de 100 mg a cerca de 900 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 800 mg, de cerca de 300 mg a cerca de 700 mg, de cerca de 400 mg a cerca de 600 mg, de cerca de 450 mg a cerca de 550 mg, ou de cerca de 480 mg a cerca de 520 mg de probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[00325] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 500 mg do composto de β-lactam ou seu sal farmaceuticamente aceitável; e cerca de 500 mg de probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[00326] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 500 mg de Composto III-2b e cerca de 500 mg de probenecida.
[00327] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, ao ser administrada a um indivíduo em necessidade do mesmo, resulta em um ou mais dos efeitos descritos neste documento (por exemplo, a AUC e/ou Cmax para o composto de β-lactam descrito neste documen- to).
[00328] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um kit farmacêutico que compreende um composto de β-lactam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma primeira embalagem e probenecida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma segunda embalagem.
[00329] Em algumas modalidades, pelo menos um dentre o com- posto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou a probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma está em uma forma de dosagem oral; preferivelmente, o composto de β-lactam ou o sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo está em uma forma de dosagem oral, ou a probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma es- tá em uma forma de dosagem oral; mais preferivelmente, tanto o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como a probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma estão em formas de dosa- gem oral.
[00330] Em algumas modalidades, o kit farmacêutico, quando usa- do por um indivíduo em necessidade do mesmo, resulta em um ou mais dos efeitos descritos neste documento (por exemplo, a AUC e/ou Cmax para o composto de β-lactam descrito neste documento).
[00331] Em algumas modalidades, o kit farmacêutico compreende: de 20 mg a cerca de 5 g, de cerca de 50 mg a cerca de 2 g, de cerca de 80 mg a cerca de 1 g, de cerca de 100 mg a cerca de 900 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 800 mg, de cerca de 300 mg a cerca de 700 mg, de cerca de 400 mg a cerca de 600 mg, de cerca de 450 mg a cerca de 550 mg, ou de cerca de 480 mg a cerca de 520 mg do composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na primeira embalagem; e de 20 mg a cerca de 5 g, de cerca de 50 mg a cerca de 2 g, de cerca de 80 mg a cerca de 1 g, de cerca de 100 mg a cerca de 900 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 800 mg, de cerca de 300 mg a cerca de 700 mg, de cerca de 400 mg a cerca de 600 mg, de cerca de 450 mg a cerca de 550 mg, ou de cerca de 480 mg a cerca de 520 mg de probenecida ou seu sal farmaceuticamente aceitável na segunda embalagem.
[00332] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 500 mg do composto de β-lactam ou seu sal farmaceuticamente aceitável na primeira embalagem; e cerca de 500 mg de probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma na segunda embalagem.
[00333] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 500 mg de Composto III-2b na primeira embala- gem e cerca de 500 mg de probenecida na segunda embalagem. Outros Compostos Adequados
[00334] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um composto ou sal farmacêutico do mesmo, em que a administração do composto ou sal farmacêutico do mesmo em combinação com probe- necida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em um indi-
víduo em necessidade pela mesma via de administração resulta em uma concentração de plasma versus curva de tempo para o composto tendo: uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com um indivíduo compará- vel sendo administrado com o composto e probenecida por diferentes vias de administração; uma concentração de plasma máxima (Cmax) no indivíduo com necessidade do mesmo que é substancialmente a mesma em comparação com um indivíduo comparável sendo administrado com o composto e probenecida por diferentes vias de administração; ou uma combinação das mesmas.
[00335] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um composto ou um sal farmacêutico do mesmo, em que a administração do composto ou do seu sal farmacêutico em combinação com probe- necida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma a um indiví- duo em necessidade durante um período de tempo resulta em uma concentração de plasma versus curva de tempo para o composto ten- do: uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com um indivíduo compará- vel que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto sem probenecida ao longo do período de tempo, uma concentração de plasma máxima (Cmax) para o com- posto que é maior no indivíduo em necessidade do mesmo em compa- ração com o indivíduo comparável que recebe a quantidade farmaceu- ticamente eficaz do composto sem probenecida ao longo do período de tempo, ou uma combinação das mesmas.
[00336] Em algumas modalidades, o composto é selecionado do grupo que consiste em: Ácido de latanoprosta PGH2 PGE1 PGE1 PGF2α Tromboxano B2
[1] sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos dos mesmos, análogos dos mesmos, e derivados dos mesmos.
[00337] Em algumas modalidades, o composto é selecionado a par- tir do grupo que consiste em: Alisquireno Atorvastatina Benzilpenicilina BDE47 BDE99 BDE153 Bosentano Bromossulfoftaleína CP-671,305 Desidroepiandrosterona-3-sulfato Eltrombopag Estrona-3-sulfato Ezetimiba glicuronida Fexofenadina Fluvastatina Clibenclamida Ácido de latanoprosta M17065
Mesalazina Montelucaste Pravastina Pitavastina Sulfato de pregnenolona PGE2 Rosuvastatina Talinolol Taurocolato Tebipenem pivoxila Tiroxina (T4) Metabólito de unoprostona sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profármacos dos mesmos, análogos dos mesmos, e derivados dos mesmos.
[00338] Em algumas modalidades, o composto é selecionado a par- tir do grupo que consiste em: Acebutolol APD-ajmalínio Atenolol Atrasentana Bamete-R2 Bamete-UD2 Bilirrubina BQ-123 Bromossulfoftaleína Celiprolol Clorambucil-taurocolato Colato Ciprofloxacina CRC220
Darunavir Desidropiandrosterona-3-sulfato Deltorfina II [D-penicilamina2,5]enquefalina Enoxacina Galato de epicatequina Galato de epigalocatequina Eritromicina Estradiol-17β-glicuronida Estrona-3-sulfato Fexofenadina Gatifloxacina Gd-B20790 Glicocolato Hidroxiureia Imatinibe Labetalol Levofloxacina Lomefloxacina Lopinavir Metotrexato Microcistina N-metilquinidina N-metilquinina Nadolol Norfloxacina Ouabaína Pitavastatina PGF2 Tri-iodotironina reversa (rT3)
Rocurônio Rosuvastatina Saquivavir Sotalol Talinolol Taurocolato Tauroquenodesoxicolato Tauroursodesoxicolato Tiroxina (T4) Tebipenem pivoxila TR-14035 Tri-iodotironina (T3) Metabólito de unoprostona seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus profármacos, seus aná- logos e seus derivados.
[00339] Em algumas modalidades, o composto é um monobactama.
[00340] Em algumas modalidades, o composto é aztreonam tige- monam, carumonam, nocardicina A, um análogo dos mesmos ou um derivado dos mesmos.
[00341] Em algumas modalidades, o composto é um penem, um carbapenem ou um clavam.
[00342] Em algumas modalidades, o composto é benzilpenicilina, benzilpenicilina de benzatina, benzilpenicilina de procaína, fenoximetil- penicilina, propicilina, feneticilina, azidocilina, clometocilina, penameci- lina, cloxacilina (por exemplo, dicloxacilina ou flucloxacilina), oxacilina, oxacilina, nafcillina, meticilina, amoxicilina, ampicilina (por exemplo, pivampicilina, hetacilina, bacampicilina, metampicilina, talampicilina), epicilina, ticarcilina, carbenicilina, carindacilina, temocilina, piperacilina, azlocilina, mezlocilina, mecillinam (por exemplo, pivmecilinam), sulbenicilina, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, um profármaco dos mesmos, análogo dos mesmos, ou um derivado dos mesmos.
[00343] Em algumas modalidades, o composto é um penem ou um carbapenem.
[00344] Em algumas modalidades, o composto é um tiopenem, um oxipenem, um aminopenem, um alquilpenem ou um arilpenem.
[00345] Em algumas modalidades, o composto é ertapenem, anti- pseudomonal (por exemplo, doripenem, imipenem, meropenem), bia- penem, panipenem, sulopenem, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, um profármaco dos mesmos, um análogo dos mesmos ou um derivado dos mesmos.
[00346] Em algumas modalidades, o composto é um cefem, um carbacefem ou um oxacefem.
[00347] Em algumas modalidades, o composto é cefazolina, cefale- xina, cefadroxil, cefapirina, cefazedona, cefazaflur, cefradina, cefroxa- dina, ceftezol, cefaloglicina, cefacetril, cefalônio, cefaloridina, cefaloti- na, cefatrizina, cefaclor, cefotetano, cefamicina (por exemplo, cefoxiti- na, cefprozil, cefuroxima, cefuroxima axetil, cefamandol, cefminox, ce- fonicida, ceforanida, cefotiam, cefbuperazona, cefuzonam, cefmeta- zol), carbacefem (por exemplo, loracarbefe), cefixima, ceftriaxona, an- tipseudomonas (por exemplo, ceftazidima, cefoperazona), cefdinir, cefcapeno, cefdaloxima, ceftizoxima, cefmenoxima, cefotaxima, cefpi- ramida, cefpodoxima, ceftibuteno, cefditoreno, cefetamete, cefodizima, cefpimizol, cefsulodina, cefteram, ceftioleno, oxacefem (por exemplo, flomoxefe, latamoxefe), cefepima, cefozoprano, cefpiroma, cefquino- ma, ceftarolina fosamil, ceftolozano, ceftobiprol, ceftiofur, cefquinoma , cefovecina, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, um pro- fármaco dos mesmos, um análogo dos mesmos ou um derivado dos mesmos.
[00348] Em algumas modalidades, o composto é um tiopenem.
[00349] Em algumas modalidades, o composto tem a Fórmula (I): , (I) um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um profármaco do mesmo, um análogo do mesmo, ou um derivado do mesmo, em que R1 é H ou alquila opcionalmente substituída.
[00350] Em algumas modalidades, o composto é de Formula (Ia): , (Ia) um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um profármaco do mesmo, um análogo do mesmo, ou um derivado do mesmo.
[00351] Em algumas modalidades, o composto é de Formula (Ib): , (Ib) um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um profármaco do mesmo, um análogo do mesmo, ou um derivado do mesmo.
[00352] Em algumas modalidades, R1 é H.
[00353] Em algumas modalidades, o composto é de Formula (II):
, (II) um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um profármaco do mesmo, um análogo do mesmo, ou um derivado do mesmo.
[00354] Em algumas modalidades, o composto é de Formula (IIa): , (IIa) um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um profármaco do mesmo, um análogo do mesmo, ou um derivado do mesmo.
[00355] Em algumas modalidades, o composto é de Formula (IIb): , (IIb) um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um profármaco do mesmo, um análogo do mesmo, ou um derivado do mesmo.
[00356] Em algumas modalidades, R1 é alquila opcionalmente subs- tituída.
[00357] Em algumas modalidades, o composto é de qualquer uma das Fórmulas (III), (IIIa), e (IIIb):
(III) (IIIa) (IIIb) um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um profármaco do mesmo, um análogo do mesmo, ou um derivado do mesmo, em que R2 é H ou alquila opcionalmente substituída.
[00358] Em algumas modalidades, o composto é selecionado a par- tir do grupo que consiste em: (Composto III-1), (Composto III-1a),
(Composto III-1b), sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profármacos dos mesmos, análogos dos mesmos, e derivados dos mesmos.
[00359] Em algumas modalidades, o composto é selecionado a par- tir do grupo que consiste em: (Composto III-2), (Composto III-2a), (Composto III-2b),
sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profármacos dos mesmos, análogos dos mesmos, e derivados dos mesmos.
[00360] Em algumas modalidades, o composto é de qualquer uma das Fórmulas (IV), (IVa) e (IVb): , (IV) , (IVa), , (IVb) um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um profármaco do mesmo, um análogo do mesmo, ou um derivado do mesmo, em que R3 é H ou alquila opcionalmente substituída.
[00361] Em algumas modalidades, R3 é C2-C8 alquila.
[00362] Em algumas modalidades, R3 é CH2CH3, CH2CH2CH3, ou CH2CH(CH3)2. Definições
[00363] Quando usado neste documento, “alquila”, “C1, C2, C3, C4, C5 ou C6 alquila” ou “C1-C6 alquila” se destina a incluir grupos hidro- carbonetos alifáticos saturados C1, C2, C3, C4, C5 ou C6 de cadeia reta (linear) e grupos hidrocarbonetos alifáticos saturados C3, C4, C5 ou C6 ramificados. Por exemplo, C1-C6 alquila pretende incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5 e C6 alquila. Exemplos de alquila incluem, porções com um a seis átomos de carbono, tais como, mas não se limitando a, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, s-pentila ou n-hexila. Em certas modalidades, uma alquila de cadeia reta ou ra- mificada tem seis ou menos átomos de carbono (por exemplo, C1-C6 para cadeia reta, C3-C6 para cadeia ramificada) e, em outra forma de realização, uma alquila de cadeia reta ou ramificada tem quatro ou menos átomos de carbono átomos.
[00364] Quando usado neste documento, o termo “cicloalquila” refe- re-se a um sistema de hidrocarboneto não aromático saturado ou insa- turado mono- ou multianel (por exemplo, anéis fundidos, em ponte ou espiro) com 3 a 30 átomos de carbono (por exemplo, C3-C12, C3- C10 ou C3-C8). Exemplos de cicloalquila incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, cicloo- ctila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila, 1,2,3,4-tetra- hidronaftalenil e adamantila.
[00365] Quando usado neste documento, o termo “heterocicloalqui- la” refere-se a um sistema de anel tricíclico saturado ou insaturado não aromático de 3-8 membros, bicíclico de 7-12 membros (anéis fundidos, em ponte ou espiro) ou tricíclico de 11-14 membros (anéis fundidos, em ponte ou espiro) tendo um ou mais heteroátomos (tais como O, N, S, P, ou Se), por exemplo, 1 ou 1-2 ou 1-3 ou 1-4 ou 1-5 ou 1-6 hete-
roátomos, ou por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 heteroátomos, indepen- dentemente selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, a menos que de outro modo especificado. Exem- plos de grupos heterocicloalquila incluem, porém não estão limitados a, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, dioxanila, tetra-hidrofuranila, isoindolinila, indolinila, imidazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, iso- xazolidinila, triazolidinila, oxiranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, tetra-hidropiranila, di-hidropiranila, piranila, morfolinila, tetra-hidrotiopiranila, 1,4-diazepanila, 1,4-oxazepanila, 2- oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanila, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanila, 2- oxa-6-azaespiro[3.3]heptanila, 2,6-diazaespiro[3.3]heptanila, 1,4-dioxa- 8-azaespiro[4.5]decanila, 1,4-dioxaespiro[4.5]decanila, 1- oxaespiro[4.5]decanila, 1-azaespiro[4.5]decanila, 3'H-espiro[ciclo- hexano-1,1'-isobenzofuran]-ila, 7'H-espiro[ciclo-hexano-1,5'-furo[3,4- b]piridin]-ila, 3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-furo[3,4-c]piridin]-ila, 3- azabiciclo[3.1.0]hexanila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ila, 1,4,5,6-tetra- hidropirrolo[3,4-c]pirazolila, 3,4,5,6,7,8-hexahidropirido[4,3- d]pirimidinila, 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridinila, 5,6,7,8- tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidinila, 2-azaespiro[3.3]heptanila, 2-metil-2- azaespiro[3.3]heptanila, 2-azaespiro[3.5]nonanila, 2-metil-2- azaespiro[3.5]nonanila, 2-azaespiro[4.5]decanila, 2-metil-2- azaespiro[4.5]decanila, 2-oxa-azaespiro[3.4]octanila, 2-oxa- azaespiro[3.4]octan-6-ila, e similares. No caso de anéis multicíclicos não aromáticos, apenas um dos anéis precisa ser não aromático (por exemplo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila ou 2,3-di-hidroindol).
[00366] Quando usado neste documento, o termo “alquila opcio- nalmente substituída” refere-se a alquila ou alquila não substituída tendo substituintes designados que substituem um ou mais átomos de hidrogênio em um ou mais carbonos da estrutura do hidrocarboneto. Esses substituintes podem incluir, por exemplo, alquila, alquenila, al-
quinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicar- bonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilamino- carbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ami- no (incluindo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alqui- larilamino), acilamino (incluindo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocar- boxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, ni- tro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila ou uma porção aromática ou heteroaromática.
[00367] Quando usado neste documento, o termo “alquenila” inclui grupos alifáticos insaturados análogos em comprimento e possível substituição às alquilas descritas acima, mas que contêm pelo menos uma ligação dupla. Por exemplo, o termo “alquenila” inclui grupos al- quenila de cadeia reta (por exemplo, etenila, propenila, butenila, pen- tenila, hexenila, heptenila, octenila, nonenila, decenila) e grupos al- quenila ramificados. Em certas modalidades, um grupo alquenila de cadeia reta ou ramificada tem seis ou menos átomos de carbono em sua estrutura (por exemplo, C2-C6 para cadeia reta, C3-C6 para cadeia ramificada). O termo “C2-C6” inclui grupos alquenila contendo dois a seis átomos de carbono. O termo “C3-C6” inclui grupos alquenila con- tendo três a seis átomos de carbono.
[00368] Quando usado neste documento, o termo “alquinila” inclui grupos alifáticos insaturados análogos em comprimento e possível substituição às alquilas descritas acima, mas que contêm pelo menos uma ligação tripla. Por exemplo, “alquinila” inclui grupos alquinila de cadeia reta (por exemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octinila, nonnila, decinila) e grupos alquinila ramificados. Em certas modalidades, um grupo alquinila de cadeia reta ou ramificada tem seis ou menos átomos de carbono em sua estrutura (por exemplo,
C2-C6 para cadeia reta, C3-C6 para cadeia ramificada). O termo “C2-C6” inclui grupos alquinila contendo dois a seis átomos de carbono. O ter- mo “C3-C6” inclui grupos alquinila contendo três a seis átomos de car- bono. Quando usado neste documento, “ligante de C2-C6 alquenileno” ou “ligante de C2-C6 alquinileno” destina-se a incluir grupos hidrocar- bonetos alifáticos divalentes insaturados de cadeia C2, C3, C4, C5 ou C6 (linear ou ramificado). Por exemplo, o ligante de C2-C6 alquenileno se destina a incluir grupos de ligante de C2, C3, C4, C5 e C6 alquenileno.
[00369] Outras porções opcionalmente substituídas (tais como ci- cloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila opcionalmente substi- tuída) incluem ambas as porções não substituídas e as porções tendo um ou mais dos substituintes designados. Por exemplo, heterocicloal- quila substituída inclui aquelas substituídas com um ou mais grupos alquila, tais como 2,2,6,6-tetrametil-piperidinila e 2,2,6,6-tetrametil- 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila.
[00370] Quando usado neste documento, o termo “arila” inclui gru- pos com aromaticidade, incluindo sistemas “conjugados” ou multicícli- cos com um ou mais anéis aromáticos e não contêm qualquer heteroá- tomo na estrutura do anel. Os exemplos incluem fenila, naftalenila, etc.
[00371] Quando usado neste documento, o termo “heteroarila” se destina a incluir um anel heterocíclico aromático bicíclico estável de 5, 6 ou 7 membros ou 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 membros, que consiste em átomos de carbono e um ou mais heteroátomos, por exemplo, 1 ou 1-2 ou 1-3 ou 1-4 ou 1-5 ou 1-6 heteroátomos, ou por exemplo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 heteroátomos, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre. O átomo de nitrogênio pode ser substituído ou não substituído (isto é, N ou NR, em que R é H ou outros substituintes, conforme definido). Os heteroátomos de nitro- gênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados (isto é, NO e S(O)p, onde p = 1 ou 2). Deve-se notar que o número total de átomos de S e O no heterociclo aromático não é maior do que 1. Exemplos de grupos heteroarila incluem pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imi- dazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, piri- dazina, pirimidina e semelhantes.
[00372] Além disso, os termos "arila" e "heteroarila" incluem grupos arila e heteroarila multicíclicos, por exemplo, tricíclicos, bicíclicos, por exemplo, naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoi- midazol, benzotiofeno, quinolina, isoquinolina, naftiridina, indol, benzo- furano, purina, benzofurano, deazapurina, indolizina.
[00373] O anel cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila pode ser substituído em uma ou mais posições do anel (por exemplo, o carbono formador do anel ou heteroátomo, tal como N) com tais substituintes, conforme descrito acima, por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alcóxi, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, alqui- laminocarbonila, aralquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alqui- lcarbonila, arilcarbonila, aralquilcarbonila, alquenilcarbonila, alcoxicar- bonila, aminocarbonila, alquiltiocarbonila, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarboni- lamino, carbamoíla e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonami- do, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila ou uma porção aromática ou heteroaromática. Os grupos arila e heteroarila também podem ser fundidos ou em ponte com anéis alicíclicos ou he- terocíclicos, que não são aromáticos de modo a formar um sistema multicíclico (por exemplo, tetralina, metilenodioxifenila, tal como ben- zo[d][1,3]dioxol-5-il).
[00374] Quando usado neste documento, o termo "carbociclo" ou "anel carbocíclico" destina-se a incluir qualquer anel monocíclico, bicí-
clico ou tricíclico estável com o número especificado de carbonos, qualquer um dos quais pode ser saturado, insaturado ou aromático. Carbocicla inclui cicloalquila e arila. Por exemplo, um C3-C14 carbociclo se destina a incluir um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 átomos de carbono. Exemplos de carbociclos incluem, porém, não estão limitados a, ciclopropila, ciclo- butila, ciclobutenila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo- heptenila, ciclo-heptila, ciclo-heptenila, adamantila, ciclo-octila, ciclo- octenila, ciclo-octadienila, fluorenila, fenila, naftila, indanila, adamantila e tetra-hidronaftila. Os anéis em ponte também estão incluídos na de- finição de carbociclo, incluindo, por exemplo, [3.3.0]biciclo-octano, [4.3.0]biciclononano e [4.4.0]biciclodecano e [2.2.2]biciclo-octano. Um anel em ponte ocorre quando um ou mais átomos de carbono ligam dois átomos de carbono não adjacentes. Em uma forma de realização, os anéis em ponte são um ou dois átomos de carbono. É notado que uma ponte sempre converte um anel monocíclico em um anel tricíclico. Quando um anel está em ponte, os substituintes recitados para o anel também podem estar presentes na ponte. Os anéis fundidos (por exemplo, naftila, tetra-hidronaftila) e espiro também estão incluídos.
[00375] Quando usado neste documento, o termo "heterociclo" ou "grupo heterocíclico" inclui qualquer estrutura de anel (saturada, insa- turada ou aromática) que contém pelo menos um heteroátomo de anel (por exemplo, 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S). Heteroci- clo inclui heterocicloalquila e heteroarila. Exemplos de heterociclos in- cluem, porém, não estão limitados a, morfolina, pirrolidina, tetra- hidrotiofeno, piperidina, piperazina, oxetano, pirano, tetra-hidropirano, azetidina e tetra-hidrofurano.
[00376] Exemplos de grupos heterocíclicos incluem, porém, não estão limitados a, acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benzoxazolinila, ben-
ztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazoli- la, benzimidazolinila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, cromani- la, cromenila, cinolinila, deca-hidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, di-hidrofuro[2,3-b]tetra-hidrofurano, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizini- la, indolila, 3H-indolila, isatinoíla, isobenzofuranila, isocromanila, isoin- dazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, metilenodioxifenila (por exemplo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ila), morfolinila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,4- oxadiazol5(4H)-ona, oxazolidinila, oxazolila, oxindolila, pirimidinila, fe- nantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatinila, fenoxa- zinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, piperidonila, 4-piperidonila, piperonila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazoli- nila, pirazolila, piridazinila, pirido-oxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirroli- la, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidini- la, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, tetrazolila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienoti- azolila, tieno-oxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3- triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila e xantenila.
[00377] Quando usado neste documento, o termo "substituído" sig- nifica que qualquer um ou mais átomos de hidrogênio no átomo desig- nado é substituído por uma seleção dos grupos indicados, desde que a valência normal do átomo designado não seja excedida e que a substituição resulte em um composto estável. Quando um substituinte é oxo ou ceto (isto é, = O), então 2 átomos de hidrogênio no átomo são substituídos. Os substituintes ceto não estão presentes nas por- ções aromáticas. As ligações duplas do anel, quando aqui usadas, são ligações duplas que são formadas entre dois átomos do anel adjacen- tes (por exemplo, C=C, C=N ou N=N). "Composto estável" e "estrutura estável" destinam-se a indicar um composto que é suficientemente ro- busto para sobreviver ao isolamento a um grau útil de pureza de uma mistura de reação e formulação em um agente terapêutico eficaz.
[00378] Quando se mostra que uma ligação a um substituinte cruza uma ligação que conecta dois átomos em um anel, então, esse substi- tuinte pode estar ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substi- tuinte é listado sem indicar o átomo por meio do qual esse substituinte está ligado ao resto do composto de uma dada fórmula, então esse substituinte pode ser ligado por meio de qualquer átomo em tal fórmu- la. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas, porém, apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
[00379] Quando qualquer variável (por exemplo, R) ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou fórmula para um composto, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em to- das as outras ocorrências. Assim, por exemplo, se um grupo é mos- trado como sendo substituído por 0-2 porções R, então o grupo pode ser opcionalmente substituído por até duas porções R e R em cada ocorrência é selecionado independentemente da definição de R. Além disso, combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidos, po- rém, apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
[00380] Quando usado neste documento, o termo "hidróxi" ou "hi- droxila" inclui grupos com um -OH ou -O-.
[00381] Quando usado neste documento, o termo "halo" ou "halo- gênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. O termo "per-halogenado" geralmente se refere a uma porção em que todos os átomos de hidro- gênio são substituídos por átomos de halogênio. O termo "haloalquila" ou "haloalcoxila" refere-se a uma alquila ou alcoxila substituída com um ou mais átomos de halogênio.
[00382] Quando usado neste documento, o termo "carbonila" inclui compostos e porções que contêm um carbono conectado com uma ligação dupla a um átomo de oxigênio. Exemplos de porções contendo uma carbonila incluem, porém, não estão limitados a, aldeídos, ceto- nas, ácidos carboxílicos, amidas, ésteres, anidridos, etc.
[00383] Quando usado neste documento, o termo "carboxila" refere- se a –COOH ou seu C1-C6 alquil éster.
[00384] Quando usado neste documento, o termo "acila" inclui por- ções que contêm o radical acila (R-C(O)-) ou um grupo carbonila. Quando usado neste documento, o termo "acila substituído" inclui gru- pos acila onde um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos por, por exemplo, grupos alquila, grupos alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbo- nila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluindo alquilamino, di- alquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (inclu- indo alquilcarbonilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino), aminoidaminoilamino), arilcarbonilamino sulfidrila, alquiltio, ariltio, tio- carboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila ou uma por- ção aromática ou heteroaromática.
[00385] Quando usado neste documento, o termo "alcóxi” ou "alco- xila" inclui grupos alquila, alquenila e alquinila substituídos e não subs- tituídos covalentemente ligados a um átomo de oxigênio. Exemplos de grupos alcóxi ou radicais alcoxila incluem, porém, não estão limitados a, grupos metóxi, etóxi, isopropilóxi, propóxi, butóxi e pentóxi. Exem- plos de grupos alcóxi substituídos incluem grupos alcóxi halogenados. Os grupos alcóxi podem ser substituídos por grupos tais como alqueni- la, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alco-
xicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarboni- la, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilami- nocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarboni- lamino, carbamoíla e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonami- do, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila ou uma porção aromática ou heteroaromática. Exemplos de grupos alcóxi substituídos com halogênio incluem, porém, não estão limitados a, flu- orometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, clorometóxi, diclorometóxi e triclorometóxi.
[00386] Quando usado neste documento, o termo "éter" ou "alcóxi” inclui compostos ou frações que contêm um oxigênio ligado a dois átomos de carbono ou heteroátomos. Por exemplo, o termo inclui "al- coxialquila", que se refere a um grupo alquila, alquenila ou alquinila covalentemente ligado a um átomo de oxigênio que está covalente- mente ligado a um grupo alquila.
[00387] Quando usado neste documento, o termo "éster" inclui compostos ou frações que contêm um carbono ou um heteroátomo ligado a um átomo de oxigênio que está ligado ao carbono de um gru- po carbonila. O termo "éster" inclui grupos alcoxicarbonila, tais como metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, butoxicarbonila, pen- toxicarbonila, etc.
[00388] Quando usado neste documento, o termo "tioalquila" inclui compostos ou frações que contêm um grupo alquila conectado a um átomo de enxofre. Os grupos tioalquila podem ser substituídos com grupos tais como alquila, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, al- quilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, car- boxilato, carboxiácido, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila,
aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltio- carbonila, alcoxila, amino incluindo alquilamino, dialquilamino, arilami- no, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonila- mino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sul- famoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila ou uma porção aromática ou heteroaromática.
[00389] Quando usado neste documento, o termo "tiocarbonila" ou "tiocarbóxi” inclui compostos e frações que contêm um carbono conec- tado com uma ligação dupla a um átomo de enxofre.
[00390] Quando usado neste documento, o termo "tioéter" inclui frações que contêm um átomo de enxofre ligado a dois átomos de car- bono ou heteroátomos. Exemplos de tioéteres incluem, porém, não estão limitados a alqutioalquilas, alqutioalquenilas e alqutioalquinilas. O termo "alqutioalquilas" inclui porções com um grupo alquila, alqueni- la ou alquinila ligado a um átomo de enxofre que está ligado a um gru- po alquila. Da mesma forma, o termo "alqutioalquenilas" refere-se a porções em que um grupo alquila, alquenila ou alquinila está ligado a um átomo de enxofre que está covalentemente ligado a um grupo al- quenila; e alqutioalquinilas ”refere-se a porções em que um grupo al- quila, alquenila ou alquinila está ligado a um átomo de enxofre que es- tá covalentemente ligado a um grupo alquinila.
[00391] Quando usado neste documento, o termo "amina" ou "ami- no" refere-se a -NH2. “Alquilamino” inclui grupos de compostos em que o nitrogênio de -NH2 está ligado a pelo menos um grupo alquila. Exemplos de grupos alquilamino incluem benzilamino, metilamino, eti- lamino, fenetilamino, etc.
[00392] Quando usado neste documento, o termo "dialquilamino" inclui grupos em que o nitrogênio de -NH2 está ligado a dois grupos alquila. Exemplos de grupos dialquilamino incluem, porém, não estão limitados a, dimetilamino e dietilamino.
[00393] Quando usado neste documento, os termos "arilamino" e "diarilamino" incluem grupos em que o nitrogênio está ligado a pelo menos um ou dois grupos arila, respectivamente.
[00394] Quando usado neste documento, os termos "aminoarila" e "aminoarilóxi” referem-se a arila e arilóxi substituído com amino.
[00395] Quando usado neste documento, os termos “alquilarilami- no”, “alquilaminoarila” ou “arilaminoalquila” referem-se a um grupo amino que está ligado a pelo menos um grupo alquila e pelo menos um grupo arila.
[00396] Quando usado neste documento, os termos "alcaminoalqui- la" referem-se a um grupo alquila, alquenila ou alquinila ligado a um átomo de nitrogênio que também está ligado a um grupo alquila.
[00397] Quando usado neste documento, os termos "acilamino" in- cluem grupos em que o nitrogênio está ligado a um grupo acila. Exem- plos de acilamino incluem, porém, não estão limitados a, grupos alquil- carbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído.
[00398] Quando usado neste documento, o termo "amida" ou "ami- nocarbóxi” inclui compostos ou porções que contêm um átomo de ni- trogênio que está ligado ao carbono de um grupo carbonila ou tiocar- bonila.
[00399] Quando usado neste documento, o termo "alcaminocarbóxi” inclui grupos alquila, alquenila ou alquinila ligados a um grupo amino que está ligado ao carbono de um grupo carbonila ou tiocarbonila.
[00400] Quando usado neste documento, o termo "arilaminocarbóxi” inclui porções arila ou heteroarila ligadas a um grupo amino que está ligado ao carbono de um grupo carbonila ou tiocarbonila.
[00401] Quando usado neste documento, os termos "alquilamino- carbóxi”, "alquenilaminocarbóxi”, "alquinilaminocarbóxi” e "arilamino-
carbóxi” incluem porções em que alquila, alquenila, alquinila e arila, respectivamente, estão ligados a um átomo de nitrogênio que, por sua vez, está ligado ao carbono de um grupo carbonila.
[00402] As amidas podem ser substituídas por substituintes, tal co- mo alquila de cadeia linear, alquila ramificado, cicloalquila, arila, hete- roarila ou heterociclo. Substituintes em grupos amida podem ser ainda substituídos.
[00403] Entende-se que a probenecida (por exemplo, vendida sob a marca Probalan) tem a seguinte estrutura: .
[00404] Os compostos da presente descrição que contêm nitrogê- nios podem ser convertidos em N-óxidos por tratamento com um agen- te oxidante (por exemplo, ácido 3-cloroperoxibenzoico (mCPBA) e/ou peróxidos de hidrogênio) para proporcionar outros compostos da pre- sente descrição. Assim, todos os compostos contendo nitrogênio mos- trados e reivindicados são considerados, quando permitidos pela va- lência e estrutura, incluir tanto o composto como mostrado quanto o seu derivado de N-óxido (que pode ser designado como NO ou N+- O-). Além disso, em outros casos, os nitrogênios nos compostos da presente descrição podem ser convertidos em compostos N-hidróxi ou N-alcóxi. Por exemplo, os compostos N-hidróxi podem ser preparados por oxidação da amina origem por um agente oxidante, tal como m- CPBA. Todos os compostos contendo nitrogênio mostrados e reivindi- cados também são considerados, quando permitidos pela valência e estrutura, abranger tanto o composto como mostrado quanto o seu N- hidróxi (isto é, N-OH) e N-alcóxi (isto é, N-OR, em que R é C1-C6 alqui-
la substituída ou não substituída, C1-C6 alquenila, C1-C6 alquinila, car- bociclo de 3-14 membros ou heterociclo de 3-14 membros).
[00405] Na presente especificação, a fórmula estrutural do compos- to representa um certo isômero por conveniência em alguns casos, porém, a presente descrição inclui todos os isômeros, tais como isô- meros geométricos, isômeros óticos com base em um carbono assimé- trico, estereoisômeros, tautômeros e semelhantes, entendendo-se que nem todos os isômeros podem ter o mesmo nível de atividade. Além disso, um polimorfismo de cristal pode estar presente para os compos- tos representados pela fórmula. Note-se que qualquer forma de cristal, mistura de forma de cristal ou anidrido ou hidrato do mesmo está inclu- ído no escopo da presente descrição.
[00406] Quando usado neste documento, o termo "isomerismo" sig- nifica compostos que têm fórmulas moleculares idênticas, porém, dife- rem na sequência de ligação de seus átomos ou no arranjo de seus átomos no espaço. Os isômeros que diferem no arranjo de seus áto- mos no espaço são chamados de "estereoisômeros". Os estereoisô- meros que não são imagens espelhadas uns dos outros são chama- dos "diastereoisômeros" e os estereoisômeros que são imagens espe- lhadas não sobreponíveis uns dos outros são denominados "enantiô- meros" ou, às vezes, isômeros óticos. Uma mistura contendo quanti- dades iguais de formas enantioméricas individuais de quiralidade oposta é chamada de "mistura racêmica".
[00407] Quando usado neste documento, o termo "centro quiral" se refere a um átomo de carbono ligado a quatro substituintes não idênti- cos.
[00408] Quando usado neste documento, o termo "isômero quiral" significa um composto com pelo menos um centro quiral. Os compos- tos com mais de um centro quiral podem existir como um diastereôme- ro individual ou como uma mistura de diastereômeros, chamada "mis-
tura diastereomérica". Quando um centro quiral está presente, um es- tereoisômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta (R ou S) desse centro quiral. A configuração absoluta refere-se ao arranjo no espaço dos substituintes ligados ao centro quiral. Os substituintes li- gados ao centro quiral em consideração são classificados de acordo com a Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog. (Cahn et al., An- gew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
[00409] Quando usado neste documento, o termo "isômero geomé- trico" significa os diastereômeros que devem sua existência à rotação impedida sobre ligações duplas ou um ligante de cicloalquila (por exemplo, 1,3-cilcobutila). Essas configurações são diferenciadas em seus nomes pelos prefixos cis e trans, ou Z e E, que indicam que os grupos estão no mesmo lado ou no lado oposto da ligação dupla da molécula de acordo com as regras de Cahn-Ingold-Prelog.
[00410] Deve ser entendido que os compostos da presente descri- ção podem ser representados como diferentes isômeros quirais ou isômeros geométricos. Também deve ser entendido que quando os compostos têm formas isoméricas quirais ou isoméricas geométricas, todas as formas isoméricas devem ser incluídas no escopo da presen- te descrição, e a nomenclatura dos compostos não exclui quaisquer formas isoméricas, sendo entendido que nem todos os isômeros po- dem ter o mesmo nível de atividade.
[00411] Deve ser entendido que as estruturas e outros compostos discutidos nesta descrição incluem todos os seus isômeros atrópicos. Também deve ser entendido que nem todos os isômeros atrópicos po- dem ter o mesmo nível de atividade.
[00412] Quando usado neste documento, o termo "isômeros atrópi- cos" é um tipo de estereoisômero no qual os átomos de dois isômeros estão dispostos de forma diferente no espaço. Os isômeros atrópicos devem sua existência a uma rotação restrita causada pelo impedimen- to da rotação de grandes grupos em torno de uma ligação central. Es- ses isômeros atrópicos normalmente existem como uma mistura, no entanto, como resultado de avanços recentes nas técnicas de croma- tografia, foi possível separar misturas de dois isômeros atrópicos em casos selecionados.
[00413] Quando usado neste documento, o termo "tautômero" é um de dois ou mais isômeros estruturais que existem em equilíbrio e é prontamente convertido de uma forma isomérica para outra. Esta con- versão resulta na migração formal de um átomo de hidrogênio acom- panhada por uma troca de ligações duplas conjugadas adjacentes. Os tautômeros existem como uma mistura de um conjunto tautomérico em solução. Em soluções onde a tautomerização é possível, um equilíbrio químico dos tautômeros será alcançado. A relação exata dos tautôme- ros depende de vários fatores, incluindo temperatura, solvente e pH. O conceito de tautômeros que são interconvertíveis por tautomerizações é denominado tautomerismo. Dos vários tipos de tautomerismo possí- veis, dois são comumente observados. No tautomerismo ceto-enólico ocorre um deslocamento simultâneo de elétrons e um átomo de hidro- gênio. O tautomerismo de cadeia de anel surge como resultado do grupo aldeído (-CHO) em uma molécula de cadeia de açúcar reagindo com um dos grupos hidróxi (-OH) na mesma molécula para dar a ele uma forma cíclica (em forma de anel), conforme exibido por glicose.
[00414] Deve ser entendido que os compostos da presente descri- ção podem ser descritos como diferentes tautômeros. Também deve ser entendido que quando os compostos têm formas tautoméricas, to- das as formas tautoméricas devem ser incluídas no escopo da presen-
te descrição e a nomenclatura dos compostos não exclui qualquer forma tautomérica. Será entendido que certos tautômeros podem ter um nível mais alto de atividade do que outros.
[00415] Quando usado neste documento, o termo "polimorfos de cristal", "polimorfos" ou "formas de cristal" significa estruturas de cristal em que um composto (ou um sal ou solvato do mesmo) pode cristali- zar em diferentes arranjos de empacotamento de cristal, todos dos quais têm a mesma composição elementar. Diferentes formas de cris- tal geralmente têm diferentes padrões de difração de raios-X, espectro infravermelho, pontos de fusão, dureza de densidade, formato do cris- tal, propriedades óticas e elétricas, estabilidade e solubilidade. Solven- te de recristalização, taxa de cristalização, temperatura de armazena- mento e outros fatores podem fazer com que uma forma de cristal do- mine. Os polimorfos de cristal dos compostos podem ser preparados por cristalização em diferentes condições.
[00416] Deve ser entendido que os compostos de qualquer Fórmula aqui descrita incluem os próprios compostos, bem como seus sais e seus solvatos, se aplicável. Um sal, por exemplo, pode ser formado entre um ânion e um grupo carregado positivamente (por exemplo, amino) em um composto de benzeno substituído. Os ânions adequa- dos incluem cloreto, brometo, iodeto, sulfato, bissulfato, sulfamato, ni- trato, fosfato, citrato, metanossulfonato, trifluoroacetato, glutamato, gli- curonato, glutarato, malato, maleato, succinato, fumarato, tartarato, tosilato, salicilato, lactato, naftalenossulfonato, acetato (por exemplo, trifluoroacetato).
[00417] Quando usado neste documento, o termo "ânion farmaceu- ticamente aceitável" refere-se a um ânion adequado para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Da mesma forma, um sal também pode ser formado entre um cátion e um grupo carregado negativamen- te (por exemplo, carboxilato) em um composto de benzeno substituído.
Os cátions adequados incluem íon sódio, íon potássio, íon magnésio, íon cálcio e um cátion amônio, tal como íon tetrametilamônio. Os com- postos de benzeno substituídos também incluem aqueles sais conten- do átomos de nitrogênio quaternário.
[00418] Deve ser entendido que os compostos da presente descri- ção, por exemplo, os sais dos compostos, podem existir na forma hi- dratada ou não hidratada (a anidrosa) ou como solvatos com outras moléculas de solvente. Exemplos não limitativos de hidratos incluem mono-hidratos, di-hidratos, etc. Exemplos não limitativos de solvatos incluem solvatos de etanol, solvatos de acetona, etc.
[00419] Quando usado neste documento, o termo "solvato" significa formas de adição de solvente que contêm quantidades estequiométri- cas ou não estequiométricas de solvente. Alguns compostos têm a tendência de reter uma relação molar fixa de moléculas de solvente no estado sólido cristalino, formando assim um solvato. Se o solvente for água, o solvato formado será um hidrato; e se o solvente for álcool, o solvato formado será um alcoolato. Os hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma molécula da substância na qual a água mantém seu estado molecular como H2O.
[00420] Quando usado neste documento, o termo "análogo" se refe- re a um composto químico que é estruturalmente semelhante a outro, porém, difere ligeiramente na composição (como na substituição de um átomo por um átomo de um elemento diferente ou na presença de um grupo funcional específico, ou a substituição de um grupo funcional por outro grupo funcional). Assim, um análogo é um composto que é semelhante ou comparável em função e aparência, porém, não em estrutura ou origem ao composto de referência.
[00421] Quando usado neste documento, o termo "derivado" se re- fere a compostos que têm uma estrutura central comum e são substi- tuídos por vários grupos, conforme descrito neste documento.
[00422] Quando usado neste documento, o termo "bioisóstere" refe- re-se a um composto resultante da troca de um átomo ou grupo de átomos por outro átomo ou grupo de átomos amplamente semelhante. O objetivo de uma substituição bioisostérica é criar um novo composto com propriedades biológicas semelhantes ao composto origem. A substituição bioisostérica pode ser baseada fisicoquimicamente ou to- pologicamente. Exemplos de bioisósteres de ácido carboxílico incluem, porém, não estão limitados a, acil sulfonimidas, tetrazóiss, sulfonatos e fosfonatos. Veja, por exemplo, Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996.
[00423] Deve ser entendido que a presente descrição se destina a incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos presentes com- postos. Os isótopos incluem aqueles átomos com o mesmo número atômico, porém, com números de massa diferentes. A título de exem- plo geral e sem limitação, os isótopos de hidrogênio incluem trício e deutério, e os isótopos de carbono incluem C-13 e C-14.
[00424] Quando aqui usadas, as expressões "um ou mais de A, B ou C", "um ou mais A, B ou C", "um ou mais de A, B e C", "um ou mais A, B e C ", "selecionado a partir do grupo consistindo em A, B e C", "selecionado a partir de A, B e C" e semelhantes são usados alternadamente e todos se referem a uma seleção de um grupo que consiste em A , B e/ou C, ou seja, um ou mais As, um ou mais Bs, um ou mais Cs, ou qualquer combinação dos mesmos, a menos que de- clarado de outra maneira.
[00425] Deve ser entendido que a presente descrição fornece mé- todos para a síntese dos compostos de qualquer uma das Fórmulas aqui descritas. A presente descrição também fornece métodos deta- lhados para a síntese de vários compostos descritos da presente des- crição de acordo com os seguintes esquemas, bem como aqueles mostrados nos Exemplos.
[00426] Deve ser entendido que, ao longo da descrição, onde as composições são descritas como tendo, incluindo ou compreendendo componentes específicos, é contemplado que as composições tam- bém consistem essencialmente em, ou consistem em, componentes recitados. Da mesma forma, quando métodos ou processos são des- critos como tendo, incluindo ou compreendendo etapas de processo específicas, os processos também consistem essencialmente em, ou consistem em, etapas de processamento citadas. Além disso, deve ser entendido que a ordem das etapas ou a ordem para realizar certas ações é imaterial, desde que a invenção permaneça operável. Além disso, duas ou mais etapas ou ações podem ser conduzidas simulta- neamente.
[00427] Deve ser entendido que os processos sintéticos da descri- ção podem tolerar uma grande variedade de grupos funcionais, portan- to, vários materiais de partida substituídos podem ser usados. Os pro- cessos geralmente fornecem o composto final desejado ou próximo ao final do processo geral, embora possa ser desejável em certos casos converter ainda mais o composto em um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo.
[00428] Deve ser entendido que os compostos da presente descri- ção podem ser preparados em uma variedade de maneiras usando materiais de partida disponíveis comercialmente, compostos conheci- dos na literatura, ou a partir de intermediários prontamente prepara- dos, empregando métodos sintéticos padrão e procedimentos conhe- cidos pelos versados na técnica, ou o que será evidente para o técnico versado à luz dos ensinamentos aqui contidos. Métodos sintéticos pa- drão e procedimentos para a preparação de moléculas orgânicas e transformações e manipulações de grupos funcionais podem ser obti- dos na literatura científica relevante ou em livros didáticos padrão no campo. Embora não se limitando a qualquer uma ou várias fontes, tex-
tos clássicos como Smith, M. B., March, J., March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protecti- ve Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999; R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Rea- gents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Pa- quette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wi- ley and Sons (1995), aqui incorporados por referência, são livros didá- ticos de referência úteis e reconhecidos da síntese orgânica conheci- dos por aqueles na técnica.
[00429] Alguém versado na técnica notará que, durante as sequên- cias de reação e esquemas sintéticos descritos neste documento, a ordem de certas etapas pode ser alterada, tais como a introdução e remoção de grupos de proteção. Alguém versado na técnica reconhe- cerá que certos grupos podem exigir proteção das condições de rea- ção por meio do uso de grupos de proteção. Os grupos de proteção também podem ser usados para diferenciar grupos funcionais seme- lhantes em moléculas. Uma lista de grupos de proteção e como intro- duzir e remover esses grupos pode ser encontrada em Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999.
[00430] Deve ser entendido que, a menos que declarado de outra maneira, qualquer descrição de um método de tratamento inclui o uso dos compostos para fornecer tal tratamento ou profilaxia como aqui descrito, bem como o uso dos compostos para preparar um medica- mento para tratar ou prevenir tal condição. O tratamento inclui o trata- mento de animais humanos ou não humanos, incluindo roedores e ou- tros modelos de doença.
[00431] Quando usado neste documento, o termo "indivíduo" é al- ternável com o termo "indivíduo em necessidade do mesmo", ambos dos quais se referem a um indivíduo com uma doença ou com um ris- co aumentado de desenvolver a doença. Um “indivíduo” inclui um ma- mífero. O mamífero pode ser, por exemplo, um humano ou mamífero não humano apropriado, tal como primata, camundongo, rato, cachor- ro, gato, vaca, cavalo, cabra, camelo, ovelha ou um porco. O indivíduo também pode ser um pássaro ou uma ave. Em uma forma de realização, o mamífero é um ser humano.
[00432] Quando usado neste documento, o termo "indivíduo compa- rável" se refere a um indivíduo com parâmetros comparáveis, ou em condições comparáveis, a partir do indivíduo sendo comparado (por exemplo, o indivíduo sendo tratado). Por exemplo, o "indivíduo compa- rável" pode ter uma doença como a do indivíduo a ser comparado, ou ter um risco aumentado de desenvolver a doença como a do do indiví- duo a ser comparado. Para outro exemplo, o "indivíduo comparável" pode exibir um ou mais parâmetros farmacocinéticos de plasma (por exemplo, Cmáx ou AUC) para um ou mais agentes farmacêuticos (por exemplo, um composto de β-lactam, probenecida ou uma combinação dos mesmos) a partir do indivíduo a ser comparado. Em algumas mo- dalidades, o "indivíduo comparável" pode ser o indivíduo a ser compa- rado em um momento diferente, por exemplo, o indivíduo a ser tratado (por exemplo, pela administração de um composto de β-lactam e pro- benecida) pode ser submetido a condições (por exemplo, administra- ção de um composto de β-lactam sem probenecida) como um "indiví- duo comparável" antes do tratamento.
[00433] Quando usado neste documento, o termo "composto candi- dato" refere-se a um composto da presente descrição, ou um sal, po- limorfo ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, que foi ou será testado em um ou mais ensaios biológicos in vitro ou in vivo, a fim de determinar se esse composto é suscetível de eliciar uma resposta biológica ou médica desejada em uma célula, tecido, sistema, animal ou humano que está sendo procurado por um pesquisador ou clínico. Um composto candidato é um composto da presente descrição, ou um sal, polimorfo ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. A resposta ou efeito biológico pode ocorrer in vitro ou em um modelo animal, bem como outras alterações biológicas observáveis in vitro. Os ensaios biológicos in vitro ou in vivo podem incluir, porém, não estão limitados a, ensaios de atividade enzimática, ensaios de mudança de mobilidade eletroforética, ensaios de gene repórter, ensaios de viabili- dade celular in vitro e os ensaios aqui descritos.
[00434] Quando usado neste documento, o termo "tratando" ou "tra- tar" descreve o manejo e os cuidados de um paciente com a finalidade de combater uma doença, condição ou distúrbio e inclui a administra- ção de um composto da presente descrição, ou um sal farmaceutica- mente aceitável, polimorfo ou solvato do mesmo, para aliviar os sinto- mas ou complicações de uma doença, condição ou distúrbio, ou para eliminar a doença, condição ou distúrbio. O termo "tratar" também po- de incluir o tratamento de uma célula in vitro ou um modelo animal.
[00435] Quando usado neste documento, o termo "proximidade temporal" refere-se a que a administração de um agente terapêutico (por exemplo, um composto de β-lactam descrito neste documento) ocorre dentro de um período de tempo antes ou após a administração de outro agente terapêutico (por exemplo, probenecida), tal que o efei- to terapêutico de um agente terapêutico se sobrepõe ao efeito terapêu- tico do outro agente terapêutico. Em algumas modalidades, o efeito terapêutico de um agente terapêutico se sobrepõe completamente ao efeito terapêutico do outro agente terapêutico. Em algumas modalida- des, "proximidade temporal" significa que a administração de um agen- te terapêutico ocorre dentro de um período de tempo antes ou depois da administração de outro agente terapêutico, de modo que haja um efeito sinérgico entre um agente terapêutico e o outro agente terapêu- tico. "Proximidade temporal" pode variar de acordo com vários fatores, incluindo, porém, não se limitando a, idade, sexo, peso, antecedente genético, condição médica, histórico de doença e histórico de trata- mento do indivíduo ao qual os agentes terapêuticos devem ser admi- nistrados; a doença ou condição a ser tratada ou melhorada; o resul- tado terapêutico a ser alcançado; a dosagem, frequência de dosagem e duração de dosagem dos agentes terapêuticos; a farmacocinética e farmacodinâmica dos agentes terapêuticos; e a(s) rotina(s) através das quais os agentes terapêuticos são administrados. Em algumas modali- dades, "proximidade temporal" significa dentro de 15 minutos, dentro de 30 minutos, dentro de uma hora, dentro de duas horas, dentro de quatro horas, dentro de seis horas, dentro de oito horas, dentro de 12 horas, dentro de 18 horas, dentro de 24 horas, dentro 36 horas, em 2 dias, em 3 dias, em 4 dias, dentro de 5 dias, dentro de 6 dias, dentro de uma semana, dentro de 2 semanas, dentro de 3 dias, dentro de 4 semanas, dentro de 6 semanas, ou dentro de 8 semanas. Em algumas modalidades, a administração múltipla de um agente terapêutico pode ocorrer em proximidade temporal a uma única administração de outro agente terapêutico. Em algumas modalidades, a proximidade temporal pode mudar durante um ciclo de tratamento ou dentro de um regime de dosagem.
[00436] Deve ser entendido que um composto da presente descri- ção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo ou solvato do mesmo, pode ou também pode ser usado para prevenir uma doença, condição ou distúrbio relevante, ou usado para identificar candidatos adequados para tais propósitos.
[00437] Quando usado neste documento, o termo "prevenção", "prevenir" ou "proteger contra" descreve a redução ou eliminação do início dos sintomas ou complicações de tal doença, condição ou dis- túrbio.
[00438] Deve ser entendido que alguém versado na técnica pode se referir a textos de referência geral para descrições detalhadas de téc- nicas conhecidas aqui discutidas ou técnicas equivalentes. Esses tex- tos incluem Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et al., Current Protocols em Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990), Mandell, et al., Principles and Practice of Infectious Diseases, Saunders Publishing (8th edition, 2014). Estes textos po- dem, é claro, também ser mencionados ao fazer ou usar um aspecto da descrição.
[00439] Quando usado neste documento, o termo "terapia de com- binação" ou "coterapia" inclui a administração de um composto da pre- sente descrição, ou um sal, polimorfo ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um segundo agente como parte de um regime de tratamento específico destinado a fornecer o efeito be- néfico da coação desses agentes terapêuticos. O efeito benéfico da combinação inclui, porém, não está limitado a, coação farmacocinética ou farmacodinâmica resultante da combinação de agentes terapêuti- cos.
[00440] Deve ser entendido que a presente descrição também for- nece composições farmacêuticas compreendendo qualquer composto aqui descrito em combinação com pelo menos um excipiente ou trans- portador farmaceuticamente aceitável.
[00441] Quando usado neste documento, o termo "composição far- macêutica" é uma formulação contendo os compostos da presente descrição em uma forma adequada para administração a um indivíduo. Em uma forma de realização, a composição farmacêutica é a granel ou em forma de dosagem unitária. A forma de dosagem unitária é qualquer uma de uma variedade de formas, incluindo, por exemplo, uma cápsula, um saco IV, um comprimido, uma bomba única em um inalador de aerossol ou um frasco. A quantidade de ingrediente ativo (por exemplo, uma formulação do composto descrito ou sal, hidrato, solvato ou isômero do mesmo) em uma dose unitária da composição é uma quantidade eficaz e varia de acordo com o tratamento particular envolvido. Alguém versado na técnica apreciará que às vezes é ne- cessário fazer variações de rotina na dosagem, dependendo da idade e condição do paciente. A dosagem também dependerá da rotina de administração. Uma variedade de rotinas é contemplada, incluindo oral, pulmonar, retal, parenteral, transdérmica, subcutânea, intraveno- sa, intramuscular, intraperitoneal, inalatória, bucal, sublingual, intra- pleural, intratecal, intranasal e semelhantes. As formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica de um composto desta descrição incluem pós, sprays, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, adesivos e inalantes. Em uma forma de realização, o com- posto ativo é misturado em condições estéreis com um transportador farmaceuticamente aceitável e com quaisquer conservantes, tampões ou propulsores que sejam necessários.
[00442] Quando usado neste documento, o termo "farmaceutica- mente aceitável" refere-se aos compostos, ânions, cátions, materiais, composições, transportadores e/ou formas de dosagem que são, den- tro do escopo do diagnóstico médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complica- ção, proporcional a uma relação risco/benefício razoável.
[00443] Quando usado neste documento, o termo "excipiente far- maceuticamente aceitável" significa um excipiente que é útil na prepa- ração de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e nem biologicamente nem de outra forma indesejável, e inclui excipiente que é aceitável para uso veterinário, bem como uso farma- cêutico humano. Um "excipiente farmaceuticamente aceitável", con- forme usado na especificação e nas reivindicações, inclui um e mais de um desses excipientes.
[00444] Deve ser entendido que uma composição farmacêutica da descrição é formulada para ser compatível com sua rotina de adminis- tração pretendida. Exemplos de rotinas de administração incluem ad- ministração parenteral, por exemplo, intravenosa, intradérmica, subcu- tânea, oral (por exemplo, inalação), transdérmica (tópica) e transmu- cosal. As soluções ou suspensões usadas para aplicação parenteral, intradérmica ou subcutânea podem incluir os seguintes componentes: um diluente estéril, como água para injeção, solução salina, óleos fi- xos, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos, tais como álcool benzílico ou metil parabenos; antioxidantes, tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes, tais como ácido etilenodiaminotetra-acético; tampões, como acetatos, citratos ou fosfatos, e agentes para o ajuste da tonicidade, tal como cloreto de sódio ou dextrose. O pH pode ser ajustado com ácidos ou bases, tal como ácido clorídrico ou hidróxido de sódio. A preparação parentérica pode ser acondicionada em ampo- las, seringas descartáveis ou frascos de múltiplas doses feitos de vidro ou plástico.
[00445] Deve ser entendido que um composto ou composição far- macêutica da descrição pode ser administrado a um indivíduo em mui- tos dos métodos bem conhecidos atualmente usados para tratamento quimioterápico. Por exemplo, um composto da descrição pode ser inje- tado na corrente sanguínea ou cavidades corporais ou tomado por via oral ou aplicado através da pele com adesivos. A dose escolhida deve ser suficiente para constituir um tratamento eficaz, porém, não tão alta a ponto de causar efeitos colaterais inaceitáveis. O estado da doença e a saúde do paciente devem, preferivelmente, ser monitorados de perto durante e por um período razoável após o tratamento.
[00446] Quando usado neste documento, o termo "quantidade tera- peuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade de um agente farma- cêutico para tratar, melhorar ou prevenir uma doença ou condição identificada, ou para exibir um efeito terapêutico ou inibidor detectável. O efeito pode ser detectado por qualquer método de ensaio conhecido na técnica. A quantidade eficaz precisa para um indivíduo dependerá do peso corporal do indivíduo, tamanho e saúde; a natureza e exten- são da condição; e a terapêutica ou combinação de terapêuticas sele- cionadas para administração. Quantidades terapeuticamente eficazes para uma dada situação podem ser determinadas por experimentação de rotina que está dentro da habilidade e julgamento do clínico.
[00447] Deve ser entendido que, para qualquer composto, a quanti- dade terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente em en- saios de cultura de células, por exemplo, de células neoplásicas, ou em modelos animais, geralmente ratos, camundongos, coelhos, cães ou porcos. O modelo animal também pode ser usado para determinar a faixa de concentração apropriada e a rotina de administração. Essa informação pode, então, ser usada para determinar doses úteis e roti- nas de administração em humanos. A eficácia terapêutica/profilática e a toxicidade podem ser determinadas por procedimentos farmacêuti-
cos padrão em culturas de células ou animais experimentais, por exemplo, ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50 % da popula- ção) e LD50 (a dose letal para 50 % da população). A relação da dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e pode ser expressa como a taxa, LD50/ED50. As composições farmacêuticas que exibem grandes índices terapêuticos são preferidas. A dosagem pode variar dentro deste intervalo, dependendo da forma de dosagem empregada, da sensibilidade do paciente e da rotina de administração.
[00448] A dosagem e a administração são ajustadas para fornecer níveis suficientes do(s) agente(s) ativo(s) ou para manter o efeito de- sejado. Os fatores que podem ser levados em consideração incluem a gravidade do estado da doença, saúde geral do indivíduo, idade, peso e sexo do indivíduo, dieta, tempo e frequência de administração, com- binação(ões) de fármacos, sensibilidades de reação e tolerân- cia/resposta à terapia. As composições farmacêuticas de ação prolon- gada podem ser administradas a cada 3 a 4 dias, a cada semana ou uma vez a cada duas semanas, dependendo da meia-vida e da taxa de depuração da formulação particular.
[00449] As composições farmacêuticas contendo compostos ativos da presente descrição podem ser fabricadas de uma maneira que é geralmente conhecida, por exemplo, por meio de processos convenci- onais de mistura, dissolução, granulação, fabricação de drágeas, levi- gação, emulsificação, encapsulação, captura ou liofilização. As com- posições farmacêuticas podem ser formuladas de uma maneira con- vencional usando um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis compreendendo excipientes e/ou auxiliares que facilitam o processa- mento dos compostos ativos em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. Obviamente, a formulação apropriada é depende da rotina de administração escolhida.
[00450] As composições farmacêuticas adequadas para uso injetá- vel incluem soluções aquosas estéreis (quando solúveis em água) ou dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de solu- ções ou dispersões injetáveis estéreis. Para administração intraveno- sa, os transportadores adequados incluem solução salina fisiológica, água bacteriostática, Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, N.J.) ou solução salina tamponada com fosfato (PBS). Em todos os casos, a composição deve ser estéril e deve ser fluida na medida em que exista fácil seringabilidade. Deve ser estável nas condições de fabricação e armazenamento e deve ser preservado contra a ação contaminante de micro-organismos como bactérias e fungos. O transportador pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, eta- nol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol lí- quido e semelhantes) e suas misturas adequadas. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento como a lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersão e pelo uso de surfactantes. A prevenção da ação de mi- cro-organismos pode ser alcançada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido as- córbico, timerosal e semelhantes. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, polialcoóis, tais co- mo manitol e sorbitol, e cloreto de sódio na composição. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser conseguida incluindo na composição um agente que retarda a absorção, por exemplo, mo- noestearato de alumínio e gelatina.
[00451] As soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas in- corporando o composto ativo na quantidade necessária em um solven- te apropriado com um ou uma combinação dos ingredientes enumera- dos acima, conforme necessário, seguido por esterilização por filtra- ção. Geralmente, as dispersões são preparadas por incorporar o com-
posto ativo em um veículo estéril que contém um meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetá- veis estéreis, os métodos de preparação são a secagem a vácuo e a secagem por congelamento que produz um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente desejado adicional de uma solução filtrada previamente estéril do mesmo.
[00452] As composições orais geralmente incluem um diluente iner- te ou um transportador comestível farmaceuticamente aceitável. Eles podem ser incluídos em cápsulas de gelatina ou prensados em com- primidos. Para o propósito da administração terapêutica oral, o com- posto ativo pode ser incorporado com excipientes e usado na forma de comprimidos, trociscos ou cápsulas. As composições orais também podem ser preparadas usando um transportador fluido para uso como colutório, em que o composto no transportador fluido é aplicado por via oral e aspirado e expectorado ou engolido. Agentes de ligação farma- ceuticamente compatíveis e/ou materiais adjuvantes podem ser incluí- dos como parte da composição. Os comprimidos, pílulas, cápsulas, trociscos e semelhantes podem conter qualquer um dos seguintes in- gredientes ou compostos de natureza semelhante: um aglutinante, tal como celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um exci- piente, como amido ou lactose, um agente desintegrante, como ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante como o estearato de magnésio ou Sterotes; um deslizante como o dióxido de silício co- loidal; um agente edulcorante como a sacarose ou a sacarina; ou um agente aromatizante como hortelã-pimenta, salicilato de metila ou aroma de laranja.
[00453] Para administração por inalação, os compostos são distri- buídos na forma de um spray de aerossol a partir de um recipiente ou distribuidor pressurizado, que contém um propelente adequado, por exemplo, um gás como dióxido de carbono ou um nebulizador.
[00454] A administração sistêmica também pode ser por meios transmucosais ou transdérmicos. Para administração transmucosal ou transdérmica, penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada são usados na formulação. Esses penetrantes são geralmente conhe- cidos na técnica e incluem, por exemplo, para administração transmu- cosal, detergentes, sais biliares e derivados do ácido fusídico. A admi- nistração transmucosal pode ser realizada através do uso de sprays nasais ou supositórios. Para administração transdérmica, os compos- tos ativos são formulados em pomadas, pomadas, géis ou cremes co- mo geralmente conhecido na técnica.
[00455] Os compostos ativos podem ser preparados com transpor- tadores farmaceuticamente aceitáveis que irão proteger o composto contra a eliminação rápida do corpo, como uma formulação de libera- ção controlada, incluindo implantes e sistemas de distribuição micro- encapsulados. Polímeros biodegradáveis e biocompatíveis podem ser usados, tais como etileno-acetato de vinila, polianidridos, ácido poligli- cólico, colágeno, poliortoésteres e ácido polilático. Os métodos para a preparação de tais formulações ficarão evidentes para aqueles versa- dos na técnica. Os materiais também podem ser obtidos comercial- mente de Alza Corporation e Nova Pharmaceuticals, Inc. As suspen- sões lipossomais (incluindo lipossomas direcionados a células infecta- das com anticorpos monoclonais para antígenos virais) também po- dem ser usadas como transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Estes podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, como descrito na Patente Norte-americana No. 4.522.811.
[00456] É especialmente vantajoso formular composições orais ou parenterais na forma de dosagem unitária para facilidade de adminis-
tração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem unitária, quando aqui usada, refere-se a unidades fisicamente discretas ade- quadas como dosagens unitárias para o indivíduo a ser tratado; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de composto ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o transportador farmacêutico necessário. A especificação para as formas de dosagem unitária da descrição é ditada por e diretamente dependentes das características únicas do composto ativo e do efeito terapêutico particular a ser alcançado.
[00457] Em aplicações terapêuticas, as dosagens das composições farmacêuticas utilizadas de acordo com a descrição variam dependen- do do agente, da idade, do peso e da condição clínica do paciente re- ceptor e da experiência e julgamento do clínico ou profissional que administra a terapia, entre outros fatores que afetam a dosagem sele- cionada. Geralmente, a dose deve ser suficiente para resultar na redu- ção e, preferivelmente, na regressão dos sintomas da doença e tam- bém, preferivelmente, causar a regressão completa da doença. As do- sagens podem variar de cerca de 0,01 mg/kg por dia a cerca de 5000 mg/kg por dia. Em aspectos preferidos, as dosagens podem variar de cerca de 1 mg/kg por dia a cerca de 1000 mg/kg por dia. Em um as- pecto, a dose estará na faixa de cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 50 g/dia; cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 25 g/dia; cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 10 g/dia; cerca de 0,1 mg a cerca de 3 g/dia; ou cerca de 0,1 mg a cerca de 1 g/dia, em doses únicas, divididas ou contínuas (cuja dose pode ser ajustada para o peso do paciente em kg, área de super- fície corporal em m2 e idade em anos). Uma quantidade eficaz de um agente farmacêutico é aquela que proporciona uma melhora objetiva- mente identificável, conforme observado pelo clínico ou outro observa- dor qualificado. A melhora na sobrevivência e no crescimento indica regressão. Quando usado neste documento, o termo "forma de dosa-
gem eficaz" refere-se à quantidade de um composto ativo para produ- zir o efeito biológico desejado em um indivíduo ou célula.
[00458] Deve ser entendido que as composições farmacêuticas po- dem ser incluídas em um recipiente, embalagem ou distribuidor junta- mente com instruções para administração.
[00459] Deve ser entendido que, para os compostos da presente descrição sendo capazes de também formar sais adicionais, todas es- sas formas também são contempladas dentro do escopo da descrição reivindicada.
[00460] Quando usado neste documento, o termo "sais farmaceuti- camente aceitáveis" refere-se a derivados dos compostos da presente descrição, em que o composto origem é modificado pela produção de sais de ácido ou base dos mesmos. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável de um composto (por exemplo, um com- posto de β-lactam ou probenecida aqui descrito) também é um profár- maco do composto. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém, não estão limitados a, sais de ácidos minerais ou or- gânicos de resíduos básicos, como aminas, sais alcalinos ou orgâni- cos de resíduos de ácidos, como ácidos carboxílicos e semelhantes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto origem formado, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem, po- rém, não estão limitados àqueles derivados de ácidos inorgânicos e orgânicos selecionados dentre 2-acetoxibenzoico, 2-hidroxietano sul- fônico, acético, ascórbico, benzeno sulfônico, benzoico, bicarbônico, carbônico, cítrico, edético, etano dissulfônico, 1,2-etano sulfônico, fu- márico, glico-heptônico, glicônico, glutâmico, glicólico, glicolilarsanílico, hexilresorcínico, hidrabâmico, bromídrico, clorídrico, hidroiódico, hidro- ximaleico, hidroxinaftoico, isetiônico, lático, lauril sulfônico, maleico,
málico, mandélico, metano sulfônico, napsílico, nítrico, oxálico, pamoi- co, pantotênico, fenilacético, fosfórico, poligalacturônico, propiônico, salicílico, esteárico, subacético, succínico, sulfâmico, sulfanílico, sulfú- rico, tânico, tartárico, tolueno sulfônico, e os ácidos de amina de ocor- rência natural, por exemplo, glicina, alanina, fenilalanina, arginina, etc.
[00461] Outros exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem ácido hexanoico, ácido ciclopentano propiônico, ácido pirúvi- co, ácido malônico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinâmico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4- toluenossulfônico, ácido canforossulfônico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]- oct-2-eno-1-carboxílico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido mucônico e semelhantes. A presente descrição também abrange sais formados quando um próton ácido presente no composto origem é substituído por um íon metálico, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon alcalino terroso ou um íon de alumínio; ou coordena com uma base orgânica, tal como etanola- mina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglicamina e semelhantes. Na forma de sal, entende-se que a relação do composto para o cátion ou ânion do sal pode ser 1:1, ou qualquer relação de 1:1, por exemplo, 3:1, 2:1, 1:2 ou 1:3.
[00462] Deve ser entendido que todas as referências a sais farma- ceuticamente aceitáveis incluem formas de adição de solvente (solva- tos) ou formas de cristal (polimorfos), como aqui definido, do mesmo sal.
[00463] Quando usado neste documento, o termo "profármaco" re- fere-se a qualquer agente que, quando administrado a um mamífero, é convertido total ou parcialmente em um composto direcionado (por exemplo, um composto de β-lactam ou probenecida aqui descrito). Em algumas modalidades, o profármaco de um composto (por exemplo,
um composto de β-lactam ou probenecida aqui descrito) também é um sal farmaceuticamente aceitável do composto.
[00464] Deve ser entendido que os compostos da presente descri- ção também podem ser preparados como ésteres, por exemplo, éste- res farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, um grupo de função ácido carboxílico em um composto pode ser convertido em seu éster correspondente, por exemplo, uma metila, etila ou outro éster. Além disso, um grupo álcool em um composto pode ser convertido em seu éster correspondente, por exemplo, acetato, propionato ou outro éster.
[00465] Os compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são administrados por via oral, nasal, transdérmica, pulmo- nar, inalatória, bucal, sublingual, intraperitoneal, subcutânea, intramus- cular, intravenosa, retal, intrapleural, intratecal e parenteral. Em uma forma de realização, o composto é administrado por via oral. Alguém versado na técnica reconhecerá as vantagens de certas rotinas de administração.
[00466] O regime de dosagem utilizando os compostos é selecio- nado de acordo com uma variedade de fatores, incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a gravidade da con- dição a ser tratada; a rotina de administração; a função renal e hepáti- ca do paciente; e o composto particular ou seu sal empregado. Um médico ou veterinário ordinariamente versado pode facilmente deter- minar e prescrever a quantidade eficaz do fármaco necessária para prevenir, contrariar ou deter o progresso da doença.
[00467] As técnicas para formulação e administração dos compos- tos descritos da descrição podem ser encontradas em Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995). Em uma forma de realização, os compostos aqui descritos, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são usados em preparações farmacêuticas em combinação com um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável. Os transportadores farma- ceuticamente aceitáveis adequados incluem cargas ou diluentes sóli- dos inertes e soluções aquosas ou orgânicas estéreis. Os compostos estarão presentes em tais composições farmacêuticas em quantidades suficientes para fornecer a quantidade de dosagem desejada na faixa aqui descrita.
[00468] Todas as percentagens e relações aqui usadas, a menos que declarado de outra maneira, são em peso. Outras características e vantagens da presente descrição são evidentes a partir dos diferentes exemplos. Os exemplos fornecidos ilustram diferentes componentes e metodologia úteis na prática da presente descrição. Os exemplos não limitam a descrição reivindicada. Com base na presente descrição, o técnico versado pode identificar e empregar outros componentes e metodologia úteis para praticar a presente descrição.
[00469] Nos esquemas sintéticos aqui descritos, os compostos po- dem ser desenhados com uma configuração particular para simplici- dade. Tais configurações particulares não devem ser interpretadas como limitando a descrição a um ou outro isômero, tautômero, regioi- sômero ou estereoisômero, nem exclui misturas de isômeros, tautôme- ros, regioisômeros ou estereoisômeros; no entanto, será entendido que um determinado isômero, tautômero, regioisômero ou estereoisô- mero pode ter um nível mais alto de atividade do que outro isômero, tautômero, regioisômero ou estereoisômero.
[00470] Os compostos designados, selecionados e/ou otimizados pelos métodos descritos acima, uma vez produzidos, podem ser carac- terizados usando uma variedade de ensaios conhecidos pelos versa- dos na técnica para determinar se os compostos têm atividade biológi- ca. Por exemplo, as moléculas podem ser caracterizadas por ensaios convencionais, incluindo, porém, não se limitando aos ensaios descri-
tos abaixo, para determinar se elas têm uma atividade prevista, ativi- dade de ligação e/ou especificidade de ligação.
[00471] Além disso, o rastreamento de alto rendimento pode ser usada para acelerar a análise usando tais ensaios. Como resultado, pode ser possível rastrear rapidamente as moléculas aqui descritas quanto à atividade, usando técnicas conhecidas na arte. Metodologias gerais para realizar o rastreamento de alto rendimento são descritas, por exemplo, em Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker; e Patente Norte-americana No. 5.763.263. Os ensaios de alto rendimento podem usar uma ou mais técnicas de ensaio diferentes, incluindo, porém, não se limitando às descritas abaixo.
[00472] Todas as publicações e documentos de patentes citados aqui são incorporados aqui por referência, como se cada publicação ou documento fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado aqui por referência. A citação de publicações e docu- mentos de patentes não pretende ser uma admissão de que alguma é a técnica anterior pertinente, nem constitui qualquer admissão quanto ao conteúdo ou data dos mesmos. A invenção foi agora descrita por meio de uma descrição escrita, aqueles versados na técnica reconhe- cerão que a invenção pode ser praticada em uma variedade de moda- lidades e que a descrição anterior e os exemplos abaixo são para fins de ilustração e não de limitação das reivindicações que segue.
EXEMPLOS Exemplo 1: Avaliação dos Efeitos da Probenecida nos Parâmetros Farmacocinéticos Plasmáticos para Compostos de β-lactam.
[00473] Os efeitos da probenecida na farmoaquinética de sulopne- me e seus profármacos, Composto III-2b e Composto III-1b, foram es- tudados em um estudo randomizado, duplo-cego (cego ao investigador e ao indivíduo, aberto ao patrocinador), controlado por placebo, de múltiplas doses, com ou sem coadministração de probenecida, em es-
tado de alimentação ou em jejum. Cento e noventa e dois indivíduos deveriam ser randomizados para grupos de tratamento para receber fármaco ativo ou placebo em estado alimentado ou em jejum, com ou sem a coadministração de 500 mg de probenecida.
[00474] Os indivíduos deveriam receber doses duas vezes ao dia (a cada 12 horas) durante 6 dias e no Dia 7 deveriam receber uma dose. Todos os grupos de tratamento podem ser executados em paralelo ou sequencialmente. Os indivíduos foram alocados com base na lista de randomização. Os números de randomização foram atribuídos se- quencialmente à medida que os indivíduos entravam em grupos com base em sua ordem de entrada no estudo. Os indivíduos que desisti- ram por motivos não relacionados à segurança podem ter sido substi- tuídos. Amostras de sangue foram obtidas nos intervalos pré- especificados para caracterizar a farmacocinética. Os resultados do estudo são fornecidos nas Tabelas 1-3. Tabela 1. Parâmetros farmacocinéticos plasmáticos - condição de je- jum (população farmacocinética). Composto III-1b + Composto III-2b + Composto III- Parâmetro Composto III-1b 500 mg de 500 mg de 2b (unidades) Probenecida Probenecida Dia 1 Número de 8 8 8 8 Indivíduos Cmáx (ng/mL) 1998,4 (22,91) 1699,1 (31,64) 2149,4 (27,39) 1720,1 (27,11) 1,0000 1,0000 0,98300 (0,5000- 0,99150 (0,5000- Tmáx (h) (0,5000-1,017) (0,4830-2,017) 1,017) 2,017) AUCtau 2843,7 (22,94) 3623,8 (19,19) 4186,1 (23,70) 3857,2 (24,57) (hr*ng/mL) TAMIC1,0 (h) 1,0881 (22,94) 1,0758 (94,61) 1,528 (22,32) 1,1880 (68,73) TAMIC0,5 (h) 1,8883 (12,18) 2,6348 (14,85) 2,6550 (18,08) 2,9932 (23,46) Dia 7 Número de 8 8 8 8 Indivíduos Cmáx (ng/mL) 1247,2 (15,62) 1289,4 (39,17) 2123 (21,91) 1479,5 (30,81)
1,0000 (0,4830- 0,99150 0,99150 1,2500 (0,5000- Tmáx (h) 1,017) (0,5000-1,033) (0,5000-1,017) 2,967) AUCfinal 1866,7 (25,01) 2607,4 (19,10) 4363,8 (29,02) 4236,5 (26,91) (hr*ng/mL) AUCinf 1890,3 (24,38) 2627,8 (18,89) 4412,5 (28,98) 4282,7 (27,06) (hr*ng/mL) AUCtau 1889,9 (24,38) 2626,3 (18,89) 4402,5 (28,77) 4276,4 (26,99) (hr*ng/mL) 0,93761 t½ (h)1 0,78443 (25,88) 1,2208 (18,14) 1,0747 (16,36) (15,34) 0,73202 TAMIC1,0 (h) 0,54586 (65,52) 1,6161 (28,85) 1,3240 (84,30) (62,70) TAMIC0,5 (h) 1,4528 (17,74) 2,1088 (16,74) 2,8875 (21,76) 3,4394 (23,07) 1 Exibido apenas para o Dia 7. Tmáx relatado como média (mínimo-máximo). AUCinf = área sob a curva concentração-tempo extrapolada para o infi- nito; AUCfinal = AUC do tempo 0 ao tempo da concentração quantificá- vel final (Dia 1); AUCtau = área sob a curva de concentração-tempo do tempo 0 a 12 horas; % de CV = coeficiente de variação; Cmáx = con- centração máxima observada; SD = desvio padrão; t½ = meia-vida terminal; Tmáx = tempo para a concentração observada máxima Tabela 2. Parâmetros farmacocinéticos plasmáticos - condição alimen- tada (população farmacocinética). Composto III-1b + Composto III-2b + Composto III- Composto III- Parâmetro 500 mg de 500 mg de 1b 2b (unidades) Probenecida Probenecida Dia 1 Número de 8 8 8 8 Indivíduos Cmáx (ng/mL) 1434,5 (23,98) 1730,9 (46,66) 1567,9 (30,31) 1615,5 (31,86) 0,9830 1,000 0,9830 0,5000 Tmáx (h) (1,0000-1,500) (1,5000-2,983) (1,0170-5,950) (1,7415-4,000) AUCtau 3274,6 (23,02) 4413,7 (27,00) 4128,2 (18,58) 6255,2 (23,16) (hr*ng/mL) TAMIC1.0 (h) 1,180 (43,27) 2,0882 (25,12) 1,6543 (32,68) 2,0925 (46,59) TAMIC0.5 (h) 2,5810 (16,07) 3,0103 (31,13) 3,1035 (16,11) 5,0404 (37,07)
Dia 7 Número de 8 8 8 8 Indivíduos Cmáx (ng/mL) 1204,9 (31,04) 1179,4 (25,94) 1791,3(23,50) 1586,5 (23,42) 0,9830 1,483 1,000 1,000 Tmáx (h) (1,0165-2,000) (2,0000-4,000) (1,2420-2,000) (2,5000-4,017) AUCfinal 2776,6 (23,17) 3537 (25,01) 4452,7 (23,32) 6591,3 (26,35) (hr*ng/mL) AUCinf 2804,9 (22,94) 3712,7 (24,27) 4521,8 (23,42) 6679,8 (26,42) (hr*ng/mL) AUCtau 2803,6 (22,95) 3706,4 (24,21) 4512,9 (23,41) 6631,2 (25,87) (hr*ng/mL) 0,92384 0,91139 t½ (h)1 1,1311 (12,87) 1,2174 (30,84) (11,91) (26,68) 0,46944 TAMIC1.0 (h) 1,3191 (62,54) 1,8174 (28,00) 2,7087 (42,70) (290,26) TAMIC0.5 (h) 2,2883 (19,01) 2,8507 (31,48) 3,1532 (14,59) 5,1164 (26,75) 1 Exibido apenas para o Dia 7. Tmáx é relatado como Média (mínimo-máximo). AUCinf = área sob a curva concentração-tempo extrapolada para o infi- nito; AUCfinal = AUC do tempo 0 até o tempo da concentração quantifi- cável final (Dia 1); AUCtau = área sob a curva de concentração-tempo do tempo 0 a 12 horas; % de CV = coeficiente de variação; Cmáx = concentração máxima observada; SD = desvio padrão; t½ = meia-vida terminal; Tmáx = tempo para a concentração máxima observada Tabela 3. Avaliação estatística do efeito da probenecida nos parâme- tros farmacocinéticos plasmáticos (população farmacocinética). Com Sem Probenecida Com Probenecida Probenecida/Sem Probenecida 95 % de 95 % de 90 % de Visita Parâmetro N1 GM N1 GM GMR
CI CI CI Composto III-1b Cmáx (1452,31, (1574,68, (0,91, 16 1693,11 16 1835,76 1,08 (ng/mL) 1973,83) 2140,14) 1,30) Dia 1 AUCtau (2728,68, (3705,34, (1,19, 16 3051,54 15 4158,98 1,36 (h.ng/mL) 3412,61) 4668,16) 1,56)
Cmáx (1088,01, (1730,81, (1,38, 16 1225,85 16 1950,08 1,59 (ng/mL) 1381,14) 2197,12) 1,83) Dia 7 AUCtau (1997,29, (3867,58, (1,64, 16 2301,85 16 4457,34 1,94 (h.ng/mL) 2652,85) 5137,03) 2,29) Composto III-2b Cmáx (1450,13, (1409,62, (0,80, 16 1714,92 16 1667,01 0,97 (ng/mL) 2028,06) 1971,40) 1,18) Dia 1 AUCtau (3439,92, (4224,99, (1,03, 16 3999,26 16 4911,98 1,23 (hr*ng/mL) 4649,54) 5710,68) 1,47) Cmáx (1063,71, (1321,56, (1,04, 16 1233,18 16 1532,10 1,24 (ng/mL) 1429,64) 1776,18) 1,48) Dia 7 AUCtau (2621,79, (4549,98, (1,43, 15 3084,36 16 5325,20 1,73 (hr*ng/mL) 3628,54) 6232,50) 2,08) 1 Mostra o número de indivíduos expostos a cada tratamento que foi usado no modelo linear. AUCtau = área sob a curva de concentração-tempo do tempo 0 a 12 horas; CI = intervalos de confiança; Cmáx = concentração máxima ob- servada; GM = médias geométricas; GM = relação das médias geomé- tricas
[00475] Um estudo de fase 1, randomizado, cego ao investigador, cego ao indivíduo, aberto ao patrocinador, controlado por placebo, de dose única e múltiplas do Composto III-2b foi conduzido posteriormen- te. Havia 6 coortes planejadas de indivíduos. Cada coorte foi planejada para envolver 12 indivíduos, para um total de 72 indivíduos planejados. Os indivíduos da coorte de múltiplas doses receberam doses de 10 dias; novos indivíduos foram recrutados para cada coorte. Os resulta- dos das coortes 2 e 3, fornecidos na Tabela 4, são fornecidos abaixo. Os indivíduos nessas coortes, nos Dias 1 a 9, receberam doses BID (12 horas de intervalo) em aproximadamente 08:00 e 20:00 horas. No Dia 10, os indivíduos deveriam receber a dose apenas uma vez, apro- ximadamente às 08:00 horas. Amostras de sangue foram obtidas em intervalos pré-especificados para caracterizar a farmacocinética. Tabela 4. Parâmetros farmacocinéticos plasmáticos após administra- ção do Composto III-2b com e sem probenecida.
Composto III-2b 1200 mg/ Parâmetroa Composto III-2b 2000 mg BID Probenecida 1000 mg BID Dia 1 de Estudo; Plasma N, n 9, 8 9, 9 AUCinf (ng.hr/mL) 20400 (24) 18100 (26) AUCtau (ng.hr/mL) 20000 (21) 17500 (24) Cmáx (ng/mL) 6520 (25) 6090 (19) Tmáx (hr) 1,00 (1,00–3,00) 1,00 (1,00–2,00) Tfinal (hr) 8,00 (6,00–12,00) 8,00 (8,00–12,00) t1/2 (hr) 2,09 (63) 1,66 (50) TAMIC1 7,01 (30) 6,93 (34) TAMIC2 5,48 (32) 5,57 (28) Dia 10 de Estudo; Plasma N, n 9, 6 9, 8 AUCinf (ng.hr/mL) NC NC AUCtau (ng.hr/mL) 18800 (18) 12200 (21) Cmax (ng/mL) 6660 (23) 5480 (18) Tmáx (hr) 1,30 (1,00–2,00) 1,00 (1,00) Ctrough (ng/mL) 13,44 (83) 0,00 (283) Tfinal (hr) 8,00 (8,00–12,00) 8,00 (6,00–12,00) t1/2 (hr) 1,44 (14) 1,27 (26) TAMIC1 6,35 (11) 4,70 (24) TAMIC2 4,74 (11) 3,61 (24) Rac 0,892 (9) 0,685 (18) Dia 6 de Estudo; Urina Ae24 (ug) 139000 (30) (N=9, n=8) 253000 (26) (N=9, n=9) Ae % ( %) 16,2 (29) (N=9, n=8) 17,3 (26) (N=9, n=9) CL/R (mL/hr) 7,77 (21) (N=9, n=6) 22,0 (25) (N=9, n=8) a Média geométrica (% de CV) para AUCinf, AUCtau, Cmáx e CL/R; mé- dia aritmética (% de CV) para t½, % de AE; mediana (faixa) para Tmáx, Tfinal, TAMIC1 e TAMIC2. AE24 = quantidade de sulopenem excretada inalterada na urina ao longo de 24 horas após a administração da dose, % de AE = porcen- tagem da dose de sulopenem excretada na urina, AUCinf = área sob a curva de concentração-tempo do tempo 0 ao tempo infinito, AUCtau = área sob a curva concentração-tempo do tempo 0 ao tempo (o inter- valo de dosagem), BID = duas vezes ao dia, CL/R = depuração renal, Cmáx = concentração máxima (pico) observada do fármaco após ad-
ministração de dose única, Ctrough = concentração mínima (trough) ob- servada do fármaco, MIC0,5 = tempo acima da duração das concen- trações plasmáticas excedendo 0,5 µg/mL, MIC1,0 = tempo acima da duração das concentrações plasmáticas excedendo 1,0 µg/mL, N = número de indivíduos; n = número de indivíduos que contribuem para a média, NC = estatísticas resumidas não calculadas, Rac = relação de acúmulo, t½ = meia-vida de eliminação, TAMIC1 = tempo acima da concentração inibidora mínima, quando a concentração mínima é 0,5 μg/mL, TAMIC2 = tempo acima da concentração inibidora mínima, quando a concentração mínima é 1,0 μg/mL, Tmáx = tempo para atin- gir o pico ou a concentração máxima após a administração do fárma- co. Exemplo 2: Comparação dos Eefeitos da Probenecida nos Parâ- metros Farmacocinéticos Plasmáticos para Compostos de β- Lactam por Administração Oral e Infusão Contínua.
[00476] A farmacocinética do Composto III-2b foram estudos em um estudo randomizado, cego para o indivíduo, aberto ao investigador e patrocinador, controlado por placebo, de múltiplas dose, executado em coortes paralelas. Havia 7 coortes de aproximadamente 10 indivíduos cada (4:1 de ativo:placebo). Os indivíduos foram dosados BID (a cada 12 horas) durante 6 dias e no Dia 7 eles foram administrados apenas uma vez. Amostras de sangue foram obtidas em intervalos pré- especificados para caracterizar a farmacocinética. Os resultados são fornecidos na Tabela 5. Tabela 5. Média geométrica (% de CV) dos parâmetros farmacocinéti- cos plasmáticos - administração oral. Co-ortes (Tratadas com Composto III-2b) Parâmetro (unidades) 1 2 3 4 6 7 N=8 N=8 N=8 N=8 N=8 N=8 Dia 1 Número de Indivíduos, n 8 6 5 8 8 7 Cmáx (ng/mL) 4420 (24) 2760 (13) 3700 (42) 1470 (34) 2950 (22) 3320 (36) AUCinf (ng•h/mL) 9430 (13) 6680 (20) 12900 (23) 3400 (20) 11000 (25) 8290 (6)
AUCfinal (ng•h/mL) 9330 (13) 6770 (22) 12100 (21) 3260 (22) 10800 (26) 7670 (13) 1,50 1,50 2,50 1,03 2,50 1,75 Tmáxa (h) [1,05-4,00] [0,50-6,03] [1,50-4,00] [0,50-2,00] [1,00-4,00] [1,00-6,00] b t½ (h) 0,823 (13) 1,37 (33) 1,20 (14) 0,862 (19) 1,23 (13) 1,26 (40) 4,35 3,69 6,34 2,66 6,52 4,90 TAMIC0.5a (h) [3,19-5,76] [3,09-7,04] [4,54-9,39] [2,15-4,35] [5,31-7,34] [2,91-5,77] 3,21 2,91 4,81 1,38 4,80 3,32 TAMIC1.0a (h) [2,31-4,98] [1,90-4,69] [2,92-6,91] [0,00-1,67] [2,88-5,40] [2,29-3,63] Dia 7 Número de Indivíduos, n 8 7 6 7 8 6 Cmáx (ng/mL) 3770 (23) 2410 (33) 2670 (28) 1310 (22) 3300 (16) 2090 (28) AUCinf (ng•h/mL) 7800 (17) 6020 (16) 9950 (15) 2990 (23) 11900 (24) 6750 (11) AUCfinal (ng•h/mL) 7670 (17) 6070 (19) 9710 (15) 2730 (27) 11500 (24) 6230 (16) 2,00 1,75 2,51 1,50 2,00 4,00 Tmáxa (h) [1,50-3,00] [1,00-6,00] [1,00-4,00] [0,50-3,02] [1,00-4,00] [2,00-6,00] t½b (h) 0,761 (11) 1,08 (24) 0,901 (14) 0,797 (16) 1,50 (17) 0,790 (2) Racb 0,832 (13) 0,910 (11) 0,809 (14) 0,873 (29) 1,10 (24) 0,827 (21) 3,32 4,18 5,96 2,38 6,26 4,62 TAMIC0,5a (h) [2,85-5,02] [2,76-6,96] [4,54-6,75] [1,30-3,72] [4,70-7,36] [4,43-4,89] 2,64 2,72 4,44 0,803 4,67 3,22 TAMIC1,0a (h) [2,10-4,22] [1,95-3,17] [3,23-5,47] [0,00-2,13] [3,00-5,85] [1,69-3,94] b,c Ae24 (mg) 138,7 (27) 74,4 (23) Ae24 %b,c, d ( %) 19,0 (27) 10,2 (23) b,c CLr (L/h) 17,4 (19) 12,2 (30) a Média (faixa). b Média aritmética (% de CV). c Coletado apenas para as Co-ortes 1 e 2. d Relação foi ajustada para a diferença de MW entre sulopenem (MW = 349,45) e Composto III-2b (MW = 477,62). Co-orte 1 foi o Composto III-2b 1 g BID no estado alimentado.
Co-orte 2 foi o Composto III-2b 1 g BID em jejum.
Co-orte 3 foi o Composto III-2b 1,5 g BID no estado alimentado.
Co-orte 4 foi o Composto III-2b 0,5 g BID em jejum.
Co-orte 6 foi o Composto III-2b 1 g mais probenecida 1 g BID em je- jum.
Co-orte 7 foi o Composto III-2b 1 g TID no estado alimentado.
N = o número total de indivíduos no grupo de tratamento na população indicada. n = o número de indivíduos com AUCinf estimável e t½. CV = coeficiente de variação; Cmáx = concentração de plasma máxima ob-
servada dentro do intervalo de dosagem; AUCinf = área sob a curva de concentração plasmática-tempo do tempo 0 extrapolado ao tempo infi- nito; AUCfinal = área sob a curva de concentração plasmática-tempo do tempo 0 ao tempo da concentração quantificável final; Tmáx = tempo para Cmáx; t½ = meia-vida de eliminação; TAMIC0,5 = duração do tempo da concentração do fármaco plasmática tempo excedeu,5 μg/mL; TA- MIC1,0 = duração do tempo das concentrações plasmáticas do fármaco excedeu 1,0 μg/mL; Rac = relação de acumulação; Ae24 = quantidade de fármaco inalterado excretado na urina durante 24 horas após a do- sagem; Ae24% = quantidade cumulativa de fármaco inalterado recupe- rado na urina até o tempo de 24 horas após a dosagem, expressa co- mo porcentagem da dose administrada; CLr = depuração renal; BID = duas vezes ao dia; TID = 3 vezes ao dia; MW = peso molecular.
[00477] A farmacocinética do sulopenem administrado por via intra- venosa foi estudada em um estudo de sulopenem randomizado, cego para o investigador, cego para o indivíduo, aberto para patrocinador, controlado por placebo, de múltiplas doses. Foram administradas 5 coortes. Cada indivíduo foi medicado por até 14 dias. Cada coorte consistia de 10 indivíduos. Amostras de sangue foram obtidas em in- tervalos pré-especificados para caracterizar a farmacocinética. Os re- sultados são fornecidos na Tabela 6. Tabela 6. Média geométrica (% de CV) dos parâmetros farmacocinéti- cos plasmáticos - infusão contínua. Dia 1 800 mg 1200 mg 1600 mg 1200 mg 2000 mg Parâmetro (unidades)a (3h BID) (1h BID) (1,5h BID) (2,5h BID) (1,5h BID) N=8 N=8 N=8 N=8 N=8 Cmáx (ng/mL) 7270 (21) 32500 (41) 40100 (14) 16600 (11) 51500 (16) AUCinf (ng·hr/mL) 22400 (20) 42300 (29) 67300 (13) 41900 (11) 90300 (17) AUCfinal (ng·hr/mL) 22300 (20) 42200 (29) 67100 (13) 41800 (11) 90100 (17) 2,00 1,00 1,50 2,25 1,50 Tmáxb (hr) [2,00-3,00] [1,00-1,00] [1,00-1,50] [2,00-2,50] [1,00-1,50] t1/2c (hr) 0,825 (19) 1,04 (9) 1,04 (12) 1,12 (8) 1,12 (26) 4,99 4,93 5,61 5,59 6,47 TAMIC0,5 μg/mLb (h) [4,79-5,53] [4,28-5,94] [5,22-6,41] [4,83-6,63] [5,59-7,08]
TAMIC1,0 μg/mLb (h) 4,47 3,86 4,67 4,74 5,39 [4,12-4,68] [3,54-4,64] [3,99-4,99] [4,15-5,57] [4,62-6,20] Dia 14 800 mg 1200 mg 1600 mg 1200 mg 2000 mg Parâmetro (unidades) a (3h BID) (1h BID) (1,5h BID) (2,5h BID) (1,5h BID) N=5 N=6 N=6 N=6 N=6 Cmáx (ng/mL) 8970 (17) 30700 (16) 31800 (12) 13500 (11) NE AUCinf (ng·hr/mL) 26500 (15) 41400 (17) 54900 (11) 34600 (10) AUCfinal (ng·hr/mL) 26400 (15) 41300 (17) 54700 (12) 34500 (10) NE Tmáxb (hr) 2,00 1,00 1,25 2,00 NE [2,00-3,00] [1,00-1,00] [1,00-1,50] [2,00-2,50] t1/2c (hr) 0,889 (15) 1,05 (20) 1,20 (10) 1,01 (26) NE Racc 1,15 (29) 0,928 (17) 0,791 (9) 0,841 (9) NE 5,05 4,67 5,77 4,79 NE TAMIC0,5 μg/mLa (h) [4,88-5,72] [3,78-6,47] [4,19-6,09] [4,59-5,38] TAMIC1,0 μg/mLa (h) 4,42 3,63 4,45 3,96 NE [4,31-4,66] [3,16-5,22] [3,73-4,62] [3,84-4,62] Ae24c (mg) 406 (17) 614 (19) 1080 (14) 643 (10) NE Ae24c ( %) 50,8 (17) 51,1 (19) 67,4 (14) 53,6 (10) NE CLrc (L/hr) 15,4 (18) 14,7 (13) 19,6 (14) 18,8 (17) NE a Parâmetros farmacocinéticos são definidos nas Tabelas 1-5. b média [faixa] c média aritmética (% de CV)] BID = duas vezes ao dia, h = horas, CV = coeficiente de variação, NE = não estimado, estudo interrompido antes da avaliação do Dia 14, TAMIC0,5 = duração das concentrações de sulopenem plasmáticas excedendo 0,5 μg/mL, TAMIC1,0 = duração das concentrações de su- lopenem plasmáticas excedendo 1,0 μg/mL. Exemplo 3: Sumário de Vários Estudos nos Exemplos 1 e 2.
[00478] Os resultados de vários estudos descritos nos Exemplos 1 e 2 foram resumidos nas Tabelas 7A-7C abaixo, que foram ainda re- sumidos na Figura 1. Foi observado que, quando o Composto III-1b ou Composto III-2b foi administrado sozinho por via oral, a AUC do sulo- penem no Dia 7 foi menor do que no Dia 1. Além disso, foi observado que, quando o Composto III-1b ou Composto III-2b foi coadministrado com probenecida, a AUC do sulopenem foi aumentada no Dia 7 além da vista no Dia 1. Tabela 7A. Parâmetros farmacocinéticos plasmáticos após adminis- tração do Composto III-1b ou Composto III-2b com e sem probenecida
(com base nas Tabelas 1 e 3 no Exemplo 1). Composto III-1b + Composto III-2b + Parâmetro Composto III-1b 500 mg de Probe- Composto III-2b 500 mg de Probe- (unidades) necida necida Dia 1 AUCtau (hr*ng/mL) 2843,7 4186,1 3623,8 3857,2 Dia 7 AUCtau (hr*ng/mL) 1889,9 4402,5 2626,3 4276,4 Dia 1- Dia 7 Diferença de AUCtau -953,8 (-33,5%) 216,4 (5,2%) -1000,5 (27,6%) 419,2 (10,9%) (hr*ng/mL) (%) AUCtau = área sob a curva de tempo de concentração a partir do tempo 0 a 12 horas. Tabela 7B. Parâmetros farmacocinéticos plasmáticos após adminis- tração do Composto III-2b com e sem probenecida (com base na Ta- bela 4 do Exemplo 1). Composto III-2b (1200 mg) + Parâmetro Composto III-2b (2000 mg) Probenecida (unidades) Dia 1 AUCtau (hr*ng/mL) 17500 20000 Dia 10 AUCtau (hr*ng/mL) 12200 18800 Dia 1- Dia 10 -5300 -1200 Diferença de AUCtau (hr*ng/mL) ( %) (-30,3 %) (-6,0 %) AUCtau = área sob a curva de concentração-tempo de 0 a 12 horas. Tabela 7C. Parâmetros farmacocinéticos plasmáticos após adminis- tração de várias doses do Composto III-2b com e sem probenecida (com base na Tabela 5 do Exemplo 2). Composto III- Composto III- Composto III- Composto III-2b Composto III- Composto III- 2b 2b Parâmetro 2b (1000 mg) 2b 2b (1000 mg) (1000 mg) TID (unidades) (1000 mg) + Probenecida (1500 mg) (500 mg) FED
FED FED Dia 1 AUCinf (hr*ng/mL) 6680 11000 12900 9430 3400 8290 Dia 7 AUCinf (hr*ng/mL) 6020 11900 9950 7800 2990 6750 Dia 1- Dia 7 Diferença de AUCinf -660 900 -2950 -1630 -410 -1540 (hr*ng/mL) ( %) (-9,9 %) (8,2 %) (22,9 %) (-17,3 %) (-12,1 %) (-18,6 %) AUCinf = a área sob a curva de concentração-tempo extrapolada para o infinito.
Exemplo 4: Efeitos da administração de compostos de β-lactam e probenecida pela mesma rotina de administração.
[00479] Indivíduos normais e saudáveis receberam o composto de β-lactam (Composto III-2b; sulopenem etzadroxila) e probenecida em dois estudos separados. No Estudo No. 1, os indivíduos receberam 500 mg de sulopenem etzadroxila em forma de pó para suspensão oral e simultaneamente dosados com 500 mg de probenecida forneci- do como um comprimido de monocamada. No Estudo No. 2, os indiví- duos receberam 500 mg de sulopenem etzadroxila com 500 mg de probenecida em uma coformulação oral. Os resultados dos dois estu- dos são mostrados nas Figuras 2-5 e Tabela 8 abaixo. Tabela 8. Comparação de AUC em indivíduos que receberam sulope- nem etzadroxila e probenecida AUCfinal ng·hr/ml Em jejum Alimentado Estudo No. 1 4325,9 6592,8 Estudo No. 2 5099,5 7336,4 Diferença (% de Aumento) 773,6 (17,9 %) 743,6 (11,3 %)
[00480] Observa-se que a administração de sulopenem etzadroxila e probenecida na coformulação resulta em um aumento na quantidade de sulopenem no sangue em relação à dosagem de cada agente em uma formulação separada.
[00481] A administração no estado em jejum de uma combinação de sulopenem etzadroxila e probenecida na coformulação resulta em um aumento de 17,9 % na quantidade de sulopenem no sangue, me- dida pela área sob a curva, em relação à mesma quantidade de sulo- penem etzadroxila distribuída na forma de pó em um frasco adminis- trado com probenecida em um comprimido de monocamada.
[00482] Da mesma forma, a administração no estado alimentado de uma combinação de sulopenem etzadroxila e probenecida na coformu-
lação resulta em um aumento de 11,3% na quantidade de sulopenem no sangue, conforme medido pela área sob a curva, em relação à mesma quantidade de sulopenem etzadroxila distribuída na forma de pó em um frasco administrado com probenecida em um comprimido de monocamada.
EQUIVALENTES
[00483] Deve ser entendido que a invenção pode ser realizada em outras formas específicas sem se afastar do espírito ou das caracterís- ticas essenciais do mesmo. As modalidades anteriores devem, portan- to, ser consideradas em todos os aspectos ilustrativos em vez de limi- tantes da invenção aqui descrita. O escopo da invenção é, portanto, indicado pelas reivindicações anexas em vez da descrição anterior, e todas as alterações que vêm dentro do significado e faixa de equiva- lência das reivindicações se destinam a ser abrangidas neste docu- mento.

Claims (146)

REIVINDICAÇÕES
1. Método de tratamento ou prevenção de uma doença, ca- racterizado pelo fato de que compreende a administração a um indiví- duo em necessidade do mesmo de uma quantidade farmaceuticamen- te eficaz de um composto de β-lactam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e probenecida ou um sal farmaceuticamente acei- tável da mesma, em que o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, e a probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma são administrados pela mesma rotina de adminis- tração.
2. Método, de acordo com precedentes reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de que o composto de β-lactam ou o sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, e a probenecida ou o sal farmaceu- ticamente aceitável da mesma são administrados simultaneamente.
3. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma são administrados por ad- ministração enteral.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a administração enteral é a administração oral.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que uma coformulação oral compreendendo o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitá- vel da mesma é administrada.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que um comprimido compre-
endendo o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo e probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrado.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma são ambos administrados em formulações orais separadas.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma são administrados em comprimidos separados.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma são ambos administrados por administração parenteral.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a administração pa- renteral é a administração intravenosa.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a administração re- sulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam com uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em neces- sidade do mesmo em comparação com um indivíduo comparável que recebe o composto de β-lactam e probenecida por diferentes rotinas de administração.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a administração re-
sulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam com uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em neces- sidade do mesmo em comparação com um indivíduo comparável que recebe o composto de β-lactam e probenecida por diferentes rotinas de administração em cerca de 5 % ou mais, cerca de 10 % ou mais, cerca de 15 % ou mais, cerca de 20 % ou mais, cerca de 25 % ou mais, cerca de 30 % ou mais, cerca de 40 % ou mais, cerca de 50 % ou mais, cerca de 60 % ou mais, cerca de 80 % ou mais, cerca de 100% ou mais, cerca de 150 % ou mais, cerca de 200 % ou mais, cer- ca de 300% ou mais, cerca de 400 % ou mais, ou cerca de 500 % ou mais dentro de cerca de 30 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 ho- ras, cerca de 3 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 18 horas, cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias ou cerca de 7 dias a partir da administração.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a administração re- sulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam com uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em neces- sidade do mesmo em comparação com um indivíduo comparável que recebe o composto de β-lactam e probenecida por diferentes rotinas de administração em cerca de 20 % ou mais em cerca de 1 dia após a administração.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a administração re- sulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam com uma concentração de plasma máxima (Cmáx) no indivíduo em ne- cessidade da mesma, que é de cerca de 50 % a cerca de 150 %, de cerca de 60 % a cerca de 140 %, de cerca de 70 % a cerca de 130%, de cerca de 80 % a cerca de 120 %, de cerca de 90 % a cerca de 110
%, de cerca de 95 % a cerca de 105 %, ou de 98 % a cerca de 102 % em comparação com um indivíduo comparável que recebe o composto de β-lactam e probenecida por diferentes rotinas de administração.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a administração re- sulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam tendo uma concentração de plasma máxima (Cmáx) no indivíduo em necessidade da mesma, que é substancialmente a mesma em compa- ração com um indivíduo comparável que recebe o composto de β- lactam e probenecida por diferentes rotinas de administração.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a administração re- sulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam tendo: uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com um indivíduo compará- vel que recebe o composto de β-lactam e probenecida por diferentes rotinas de administração em cerca de 20% ou mais dentro de cerca de 1 dia a partir da administração ; e uma concentração de plasma máxima (Cmáx) no indivíduo em necessidade da mesma, que é substancialmente a mesma em comparação com um indivíduo comparável que recebe o composto de β-lactam e probenecida por diferentes rotinas de administração.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que cerca de 500 mg do composto de β-lactam ou do sal farmaceuticamente aceitável e cerca de 500 mg da probenecida ou do sal farmaceuticamente aceitável são administrados ao indivíduo em necessidade do mesmo, e os resulta- dos da administração em uma concentração de plasma para o com- posto de β-lactam tendo:
uma área sob a curva (AUC) sendo de cerca de 4100 ng•h/mL a cerca de 5500 ng•h/mL, a partir de cerca de 4200 ng•h/mL a cerca de 5400 ng•h/mL, a partir de cerca de 4300 ng•h/mL a cerca de 5300 ng•h/mL, a partir de cerca de 4400 ng•h/mL a cerca de 5200 ng•h/mL, a partir de cerca de 4500 ng•h/mL a cerca de 5100 ng•h/mL, a partir de cerca de 4650 ng•h/mL a cerca de 5000 ng•h/mL, a partir de cerca de 4750 ng•h/mL a cerca de 4900 ng•h/mL, ou a partir de cerca de 4800 ng•h/mL a cerca de 4850 ng•h/mL dentro de cerca de 12 ho- ras a partir da administração; e uma concentração de plasma máxima (Cmáx) sendo a partir de cerca de 1100 ng/mL a cerca de 2500 ng/mL, a partir de cerca de 1200 ng/mL a cerca de 2400 ng/mL, a partir de cerca de 1300 ng/mL a cerca de 2300 ng/mL, a partir de cerca de 1400 ng/mL a cerca de 2200 ng/mL, a partir de cerca de 1500 ng/mL a cerca de 2100 ng/mL, a par- tir de cerca de 1650 ng/mL a cerca de 2000 ng/mL, a partir de cerca de 1750 ng/mL a cerca de 1900 ng/mL, ou a partir de cerca de 1800 ng/mL a cerca de 1850 ng/mL.
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que cerca de 500 mg do composto de β-lactam ou do sal farmaceuticamente aceitável e cerca de 500 mg da probenecida ou do sal farmaceuticamente aceitável são administrados ao indivíduo em necessidade do mesmo, e os resulta- dos da administração em uma concentração de plasma para o com- posto de β-lactam tendo: uma área sob a curva (AUC) sendo a partir de cerca de 7000 ng•h/mL a cerca de 8400 ng•h/mL, a partir de cerca de 7100 ng•h/mL a cerca de 8300 ng•h/mL, a partir de cerca de 7200 ng•h/mL a cerca de 8200 ng•h/mL, a partir de cerca de 7300 ng•h/mL a cerca de 5100 ng•h/mL, a partir de cerca de 7450 ng•h/mL a cerca de 8100 ng•h/mL, a partir de cerca de 7500 ng•h/mL a cerca de 8050 ng•h/mL,
ou a partir de cerca de 7550 ng•h/mL a cerca de 8000 ng•h/mL dentro de cerca de 12 horas a partir da administração; e uma concentração de plasma máxima (Cmax) sendo a partir de cerca de 2100 ng/mL a cerca de 3300 ng/mL, a partir de cerca de 2200 ng/mL a cerca de 3200 ng/mL, a partir de cerca de 2300 ng/mL a cerca de 3100 ng/mL, a partir de cerca de 2400 ng/mL a cerca de 3000 ng/mL, a partir de cerca de 2500 ng/mL a cerca de 2900 ng/mL, a par- tir de cerca de 2550 ng/mL a cerca de 2800 ng/mL, a partir de cerca de 2600 ng/mL a cerca de 2750 ng/mL, ou a partir de cerca de 2650 ng/mL a cerca de 2700 ng/mL.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que um alimento é admi- nistrado ao indivíduo durante a administração do composto de β- lactam ou do seu sal farmaceuticamente aceitável e da probenecida ou do seu sal farmaceuticamente aceitável.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a administração re- sulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam com uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em neces- sidade do mesmo em comparação com um indivíduo comparável que recebe o composto de β-lactam e probenecida sem o alimento.
21. Método para tratar ou prevenir uma doença, caracteri- zado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de β-lactam ou de um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo e probenecida ou de um sal farmaceuticamente aceitá- vel da mesma durante um período de tempo, em que a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam tendo: uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com um indivíduo compará- vel que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, uma concentração de plasma máxima (Cmáx) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com o indi- víduo comparável que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, ou uma combinação das mesmas.
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o período de tempo é maior do que cerca de 24 horas; preferivelmente, o período de tempo varia de cerca de 2 di- as a cerca de 30 dias, de cerca de 3 dias a cerca de 20 dias, de cerca de 4 dias a cerca de 15 dias, de cerca de 5 dias a cerca de 10 dias, ou de cerca de 6 dias a cerca de 8 dias; mais preferivelmente, o período de tempo é de cerca de 7 dias.
23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que um ou ambos de AUC e Cmáx da concentração de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessidade do mesmo é observado em um momento após cerca das primeiras 24 horas da administração; preferivelmente, o resultado é observado em um momento após cerca dos primeiros 2 dias e dentro de cerca dos primeiros 30 dias, após cerca dos primeiros 3 dias e dentro de cerca dos primeiros 20 dias, após cerca dos primeiros 4 dias e dentro de cerca dos primei- ros 15 dias, após cerca dos primeiros 5 dias e dentro dos primeiros 10 dias, ou depois dos primeiros 6 dias e dentro dos 8 primeiros dias da administração;
mais preferivelmente, o resultado é observado por volta do 7º dia de administração.
24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que um ou ambos de AUC e Cmáx da concentração de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessidade do mesmo é observado em um momento após cerca das primeiras 24 horas da administração e sendo no dia ou antes de cerca do 30º dia, cerca do 20º dia, cerca do 15º dia, cerca do 10º dia, cerca do 8º dia, ou cerca do 7º dia da administração.
25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que um ou ambos de AUC e Cmáx da concentração de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável é menor no final do período do tempo em comparação com o primeiro dia da administração, preferivelmente, por uma quantidade que varia de cerca de 1 % a cerca de 60 %, de cerca de 3 % a cerca de 50 %, de cerca de 5 % a cerca de 40 %, de cerca de 8 % a cerca de 38 %, ou de cerca de 10 % para cerca de 35 %.
26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que um ou ambos d AUC e Cmáx da concentração de plasma para o composto de β-lactam é maior no indivíduo em necessidade do mesmo no final do período de tempo em comparação com o indivíduo comparável no primeiro dia da administração, preferivelmente, por uma quantidade que varia de cer- ca de 2 % a cerca de 100 %, de cerca de 4 % a cerca de 80 %, de cerca de 6 % a cerca de 60 %, de cerca de 8 % a cerca de 40 %, de cerca de 10 % a cerca de 30 %, de cerca de 12 % a cerca de 25 %, ou de cerca de 15 % a cerca de 20 %.
27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a Cmáx resultante da concentração de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no primeiro dia da administração varia de cerca de 1,5 ng/mL a cerca de 2,5 ng/mL, de cerca de 1,6 ng/mL a cerca de 2,4 ng/mL, de cerca de 1,7 ng/mL a cerca de 2,3 ng/mL, de cerca de 1,8 ng/mL a cerca de 2,2 ng/mL, ou de cerca de 1,9 ng/mL a cerca de 2,1 ng/mL por mg do composto de β-lactam administrado diariamente; e preferivelmente, a Cmax resultante é de cerca de 2,0 ng/mL por mg do composto de β-lactam administrado diariamente.
28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a Cmáx resultante da concentração de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no sétimo dia da administração varia de cerca de 0,7 ng/mL a cerca de 1,8 ng/mL, de cerca de 0,8 ng/mL a cerca de 1,7 ng/mL, de cerca de 0,9 ng/mL a cerca de 1,6 ng/mL, de cerca de 1,0 ng/mL a cerca de 1,5 ng/mL, de cerca de 1,1 ng/mL a cerca de 1,4 ng/mL , ou de cerca de 1,2 ng/mL a cerca de 1,3 ng/mL por mg do composto de β-lactam administrado diariamente; e preferivelmente, a Cmáx resultante é de cerca de 1,25 ng/mL por mg do composto de β-lactam administrado diariamente.
29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a Cmáx resultante da concentração de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessidade do mesmo no primeiro dia da administração varia de cer- ca de 1,6 ng/mL a cerca de 2,7 ng/mL , de cerca de 1,7 ng/mL a cerca de 2,6 ng/mL, de cerca de 1,8 ng/mL a cerca de 2,5 ng/mL, de cerca de 1,9 ng/mL a cerca de 2,4 ng/mL, de cerca de 2,0 ng/mL a cerca de 2,3 ng/mL, ou de cerca de 2,1 ng/mL a cerca de 2,2 ng/mL por mg do composto de β-lactam administrado diariamente; e preferivelmente, a Cmáx resultante é de cerca de 2,15 ng/mL por mg do composto de β-lactam administrado diariamente.
30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica-
ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a Cmáx resultante da concentração de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessidade do mesmo no sétimo dia da administração varia de cerca de 1,6 ng/mL a cerca de 2,7 ng/mL , de cerca de 1,7 ng/mL a cerca de 2,6 ng/mL, de cerca de 1,8 ng/mL a cerca de 2,5 ng/mL, de cerca de 1,9 ng/mL a cerca de 2,4 ng/mL, de cerca de 2,0 ng/mL a cerca de 2,3 ng/mL, ou de cerca de 2,1 ng/mL a cerca de 2,2 ng/mL por mg do composto de β-lactam administrado diariamente; e preferivelmente, a Cmáx resultante é de cerca de 2,15 ng/mL por mg do composto de β-lactam administrado diariamente.
31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a Cmáx resultante da concentração de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no primeiro dia da administração varia de cerca de 1,2 ng/mL a cerca de 2,2 ng/mL, de cerca de 1,3 ng/mL a cerca de 2,1 ng/mL, de cerca de 1,4 ng/mL a cerca de 2,0 ng/mL, de cerca de 1,5 ng/mL a cerca de 1,9 ng/mL, ou de cerca de 1,6 ng/mL a cerca de 1,8 ng/mL por mg do composto de β-lactam administrado diariamente; e preferivelmente, a Cmáx resultante é de cerca de 1,7 ng/mL por mg do composto de β-lactam administrado diariamente.
32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a Cmáx resultante da concentração de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no sétimo dia da administração varia de cerca de 0,8 ng/mL a cerca de 1,8 ng/mL, de cerca de 0,9 ng/mL a cerca de 1,7 ng/mL, de cerca de 1,0 ng/mL a cerca de 1,6 ng/mL, de cerca de 1,1 ng/mL a cerca de 1,5 ng/mL, ou de cerca de 1,2 ng/mL a cerca de 1,4 ng/mL por mg do composto de β-lactam administrado diariamente; e preferivelmente, a Cmáx resultante é de cerca de 1,3 ng/mL por mg do composto de β-lactam administrado diariamente.
33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a Cmáx resultante da concentração de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessidade do mesmo no primeiro dia da administração varia de cer- ca de 1,2 ng/mL a cerca de 2,2 ng/mL, de cerca de 1,3 ng/mL a cerca de 2,1 ng/mL, de cerca de 1,4 ng/mL a cerca de 2,0 ng/mL, de cerca de 1,5 ng/mL a cerca de 1,9 ng/mL, ou de cerca de 1,6 ng/mL a cerca de 1,8 ng/mL por mg do composto de β-lactam administrado diaria- mente; e preferivelmente, a Cmáx resultante é de cerca de 1,7 ng/mL por mg do composto de β-lactam administrado diariamente.
34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a Cmáx resultante da concentração de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessidade do mesmo no sétimo dia da administração varia de cerca de 0,9 ng/mL a cerca de 2,0 ng/mL , de cerca de 1,0 ng/mL a cerca de 1,9 ng/mL, de cerca de 1,1 ng/mL a cerca de 1,8 ng/mL, de cerca de 1,2 ng/mL a cerca de 1,7 ng/mL, de cerca de 1,3 ng/mL a cerca de 1,6 ng/mL, ou de cerca de 1,4 ng/mL a cerca de 1,5 ng/mL por mg do composto de β-lactam administrado diariamente; e preferivelmente, a Cmáx resultante é de cerca de 1,45 ng/mL por mg do composto de β-lactam administrado diariamente.
35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a AUC resultante da concentração de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no primeiro dia da administração de cerca de 2,5 hr*ng/mL a cerca de 3,2 hr*ng/mL, de cerca de 2,6 hr*ng/mL a cerca de 3,1 hr*ng/mL, de cerca de 2,7 hr*ng/mL a cerca de 3,0 hr*ng/mL, ou de cerca de 2,8 hr*ng/mL a cerca de 2,9 hr*ng/mL por mg do composto de β-lactam administrado diariamente; e preferivelmente, a AUC resultante é de cerca de 2,85 hr*ng/mL por mg do composto de β-lactam administrado diariamente.
36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a AUC resultante da concentração de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no sétimo dia da administração varia de cerca de 1,6 hr*ng/mL a cerca de 2,2 hr*ng/mL, de cerca de 1,7 hr*ng/mL a cerca de 2,1 hr*ng/mL, ou de cerca de 1,8 hr*ng/mL a cerca de 2,0 hr*ng/mL por mg do composto de β-lactam administrado diariamente; e preferivelmente, a AUC resultante é de cerca de 1,9 hr*ng/mL por mg do composto de β-lactam administrado diariamente.
37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a AUC resultante da concentração de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessidade do mesmo no primeiro dia da administração varia de cer- ca de 3,9 hr*ng/mL a cerca de 4,5 hr*ng/mL, de cerca de 4,0 hr*ng/mL a cerca de 4,4 hr*ng/mL, ou de cerca de 4,1 hr*ng/mL a cerca de 4,3 hr*ng/mL por mg do composto de β-lactam administrado diariamente; e preferivelmente, a AUC resultante é de cerca de 4,2 hr*ng/mL por mg do composto de β-lactam administrado diariamente.
38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a AUC resultante da concentração de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessidade do mesmo no sétimo dia da administração varia de cerca de 4,1 hr*ng/mL a cerca de 4,7 hr*ng/mL, de cerca de 4,2 hr*ng/mL a cerca de 4,6 hr*ng/mL, ou de cerca de 4,3 hr*ng/mL a cerca de 4,5 hr*ng/mL por mg do composto de β-lactam administrado diariamente; e preferivelmente, a AUC resultante é de cerca de 4,4 hr*ng/mL por mg do composto de β-lactam administrado diariamente.
39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica-
ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a AUC resultante da concentração de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no primeiro dia da administração varia de cerca de 3,2 hr*ng/mL a cerca de 4,0 hr*ng/mL, de cerca de 3,3 hr*ng/mL a cerca de 3,9 hr*ng/mL, de cerca de 3,4 hr*ng/mL a cerca de 3,8 hr*ng/mL, ou de cerca de 3,5 hr*ng/mL a cerca de 3,7 hr*ng/mL por mg do composto de β-lactam administrado diariamente; e preferivelmente, a AUC resultante é de cerca de 3,6 hr*ng/mL por mg do composto de β-lactam administrado diariamente.
40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a AUC resultante da concentração de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo comparável no sétimo dia da administração varia de cerca de 2,2 hr*ng/mL a cerca de 3,1 hr*ng/mL, de cerca de 2,3 hr*ng/mL a cerca de 3,0 hr*ng/mL, de cerca de 2,4 hr*ng/mL a cerca de 2,9 hr*ng/mL, de cerca de 2,5 hr*ng/mL a cerca de 2,8 hr*ng/mL, ou de cerca de 2,6 hr*ng/mL a cerca de 2,7 hr*ng/mL por mg do composto de β-lactam administrado diariamente; e preferivelmente, a AUC resultante é de cerca de 2,65 hr*ng/mL por mg do composto de β-lactam administrado diariamente.
41. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a AUC resultante da concentração de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessidade do mesmo no primeiro dia da administração varia de cer- ca de 3,4 hr*ng/mL a cerca de 4,3 hr*ng/mL, de cerca de 3,5 hr*ng/mL a cerca de 4,2 hr*ng/mL, de cerca de 3,6 hr*ng/mL a cerca de 4,1 hr*ng/mL, de cerca de 3,7 hr*ng/mL a cerca de 4,0 hr*ng/mL, ou de cerca de 3,8 hr*ng/mL a cerca de 3,9 hr*ng/mL por mg do composto de β-lactam administrado diariamente; e preferivelmente, a AUC resultante é de cerca de 3,85 hr*ng/mL por mg do composto de β-lactam administrado diariamente.
42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a AUC resultante da concentração de plasma para o composto de β-lactam no indivíduo em necessidade do mesmo no sétimo dia da administração varia de cerca de 3,9 hr*ng/mL a cerca de 4,7 hr*ng/mL, de cerca de 4,0 hr*ng/mL a cerca de 4,6 hr*ng/mL, de cerca de 4,1 hr*ng/mL a cerca de 4,4 hr*ng/mL, de cerca de 4,2 hr*ng/mL a cerca de 4,3 hr*ng/mL por mg do composto de β-lactam administrado diariamente; e preferivelmente, a AUC resultante é de cerca de 4,25 hr*ng/mL por mg do composto de β-lactam administrado diariamente.
43. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a administração da probenecida ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma não aumenta substancialmente a taxa de eliminação do composto de β- lactam ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no indiví- duo em necessidade do mesmo.
44. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a taxa de eliminação do composto de β-lactam ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no indivíduo em necessidade do mesmo é de cerca de 150 % ou menos, cerca de 120 % ou menos, cerca de 110 % ou menos, cerca de 105 % ou menos, cerca de 103 % ou menos, ou cerca de 101% ou menos, em comparação com o indivíduo comparável, e preferivelmente, a taxa de eliminação do composto de β- lactam ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no indiví- duo em necessidade do mesmo é cerca da mesma em comparação com o indivíduo comparável.
45. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a administração da probenecida ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma aumenta a taxa de absorção do composto de β-lactam ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no indivíduo em necessidade do mesmo.
46. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a taxa de absorção do composto de β-lactam ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no indivíduo em necessidade do mesmo é maior em com- paração com o indivíduo comparável em uma quantidade que varia de cerca de 2 % a cerca de 100 %, de cerca de 4 % a cerca de 80 %, de cerca de 6 % a cerca de 60 %, de cerca de 8 % a cerca de 40 %, de cerca de 10 % a cerca de 30 %, de cerca de 12 % a cerca de 25 %, ou de cerca de 15 % a cerca de 20 %.
47. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o indivíduo em ne- cessidade do mesmo é um animal.
48. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o indivíduo em ne- cessidade do mesmo é um ser humano.
49. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o indivíduo em ne- cessidade do mesmo é um ser humano de 18 anos ou mais.
50. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o indivíduo em ne- cessidade do mesmo é um ser humano com menos de 18 anos.
51. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a doença está asso- ciada a uma infecção.
52. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a infecção é uma infecção gram-negativa.
53. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a infecção é uma infecção gram-positiva.
54. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a infecção é resis- tente a um ou mais antibióticos quando administrados sem probeneci- da ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
55. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a infecção é resis- tente a um ou mais compostos de β-lactam quando administrados sem probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
56. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a doença é uma in- fecção do trato urinário não complicada, uma infecção complicada do trato urinário, uma infecção intra-abdominal complicada, pneumonia, otite média, sinusite, uretrite gonocócica, doença inflamatória pélvica, prostatite, infecção óssea, infecção nas articulações, infecção no pé diabético e diarreia infecciosa.
57. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de β- lactam é um tiopenem.
58. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de β- lactam apresenta a seguinte Fórmula (I): , (I)
um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um profármaco do mesmo, um análogo do mesmo, ou um derivado do mesmo, em que R1 é H ou alquila opcionalmente substituída.
59. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de β- lactam apresenta a seguinte Fórmula (Ia): , (Ia) um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um profármaco do mesmo, um análogo do mesmo, ou um derivado do mesmo.
60. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de β- lactam apresenta a seguinte Fórmula (Ib): , (Ib) um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um profármaco do mesmo, um análogo do mesmo, ou um derivado do mesmo.
61. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é H.
62. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de β- lactam apresenta a seguinte Fórmula (II):
, (II) um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um profármaco do mesmo, um análogo do mesmo, ou um derivado do mesmo.
63. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de β- lactam apresenta a seguinte Fórmula (IIa): , (IIa) um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um profármaco do mesmo, um análogo do mesmo, ou um derivado do mesmo.
64. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de β- lactam apresenta a seguinte Fórmula (IIb): , (IIb) um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um profármaco do mesmo, um análogo do mesmo, ou um derivado do mesmo.
65. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica-
ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é alquila opcio- nalmente substituída.
66. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de β- lactam apresenta qualquer uma das seguintes Fórmulas (III), (IIIa), e (IIIb): (III) (IIIa) (IIIb) um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um profármaco do mesmo, um análogo do mesmo, ou um derivado do mesmo, em que R2 é H ou alquila opcionalmente substituída.
67. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de β- lactam é selecionado a partir do grupo consistindo em: (Composto III-1),
(Composto III-1a), (Composto III-1b), sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profármacos dos mesmos, análogos dos mesmos, e derivados dos mesmos.
68. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de β- lactam é selecionado a partir do grupo consistindo em: (Composto III-2),
(Composto III-2a), (Composto III-2b), sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profármacos dos mesmos, análogos dos mesmos, e derivados dos mesmos.
69. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de β- lactam apresenta qualquer uma das seguintes Fórmulas (IV), (IVa), e (IVb): , (IV)
, (IVa), , (IVb) um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um profármaco do mesmo, um análogo do mesmo, ou um derivado do mesmo, em que R3 é H ou alquila opcionalmente substituída.
70. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é C2-C8 alquila.
71. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é CH2CH3, CH2CH2CH3, ou CH2CH(CH3)2.
72. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de β- lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a probene- cida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma são administra- dos em uma coformulação.
73. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a coformulação é administrada ao indivíduo uma ou mais vezes ao dia.
74. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a coformulação é uma coformulação oral.
75. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a coformulação oral compreende: a partir de 20 mg a cerca de 5 g, a partir de cerca de 50 mg a cerca de 2 g, a partir de cerca de 80 mg a cerca de 1 g, a partir de cerca de 100 mg a cerca de 900 mg, a partir de cerca de 200 mg a cerca de 800 mg, a partir de cerca de 300 mg a cerca de 700 mg, a partir de cerca de 400 mg a cerca de 600 mg, a partir de cerca de 450 mg a cerca de 550 mg, ou a partir de cerca de 480 mg a cerca de 520 mg do composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e a partir de 20 mg a cerca de 5 g, a partir de cerca de 50 mg a cerca de 2 g, a partir de cerca de 80 mg a cerca de 1 g, a partir de cerca de 100 mg a cerca de 900 mg, a partir de cerca de 200 mg a cerca de 800 mg, a partir de cerca de 300 mg a cerca de 700 mg, a partir de cerca de 400 mg a cerca de 600 mg, a partir de cerca de 450 mg a cerca de 550 mg, ou a partir de cerca de 480 mg a cerca de 520 mg de probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
76. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a coformulação oral compreende cerca de 500 mg do composto de β-lactam ou o sal far- maceuticamente aceitável do mesmo e cerca de 500 mg de probene- cida ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
77. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a coformulação oral é administrada ao indivíduo uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia ou quatro vezes ao dia por cerca de 1 dia, cerca de 2 di-
as, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 14 dias, cerca de 21 dias ou cerca de 28 di- as.
78. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a coformulação oral é administrada ao indivíduo duas vezes ao dia por cerca de 5 dias.
79. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de β- lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a probene- cida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma são administra- dos em formulações separadas.
80. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de β- lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a probene- cida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma são administra- dos simultaneamente, sequencialmente ou em alternância.
81. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de β- lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a probene- cida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma são administra- dos simultaneamente.
82. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de β- lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma são administrados sequencialmente.
83. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de β- lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma são administrados em proximidade temporal.
84. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de β- lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado antes da administração de probenecida ou do sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
85. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada(o) antes da administração do composto de β-lactam ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
86. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de β- lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma são administrados ou em alternância.
87. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de β- lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado uma ou mais vezes ao dia em uma dosagem diária que varia de cerca de 10 mg a cerca de 2 g, de cerca de 25 mg a cerca de 1 g, de cerca de 40 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 450 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 400 mg, de cerca de 150 mg a cerca de 350 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 225 mg a cerca de 275 mg, ou de cerca de 240 mg a cerca de 260 mg, preferivelmente, a cerca de 250 mg.
88. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de β- lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado uma ou mais vezes ao dia em uma dosagem diária que varia de cerca de 20 mg a cerca de 5 g, de cerca de 50 mg a cerca de 2 g, de cerca de 80 mg a cerca de 1 g, de cerca de 100 mg a cerca de 900 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 800 mg, de cerca de 300 mg a cerca de 700 mg, de cerca de 400 mg a cerca de 600 mg, de cerca de 450 mg a cerca de 550 mg, ou de cerca de 480 mg a cerca de 520 mg, preferivelmente, a cerca de 500 mg.
89. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de β- lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado uma ou mais vezes ao dia em uma dosagem diária que varia de cerca de 50 mg a cerca de 10 g, de cerca de 100 mg a cerca de 5 g, de cer- ca de 200 mg a cerca de 3 g, de cerca de 400 mg a cerca de 2 g, de cerca de 600 mg a cerca de 1,5 g, de cerca de 800 mg a cerca de 1,2 g, ou de cerca de 900 mg a cerca de 1,1 g, preferivelmente, a cerca de 1 g.
90. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de β- lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado uma ou mais vezes ao dia em uma dosagem diária que varia de cerca de 100 mg a cerca de 10 g, de cerca de 200 mg a cerca de 5 g, de cerca de 500 mg a cerca de 3 g, de cerca de 800 mg a cerca de 2,5 g, de cerca de 1 g a cerca de 2 g, de cerca de 1,2 g a cerca de 1,8 g, ou de cerca de 1,4 g a cerca de 1,6 g, preferivelmente, a cerca de 1,5 g.
91. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de β- lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado uma vez ao dia.
92. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de β-
lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado duas vezes ao dia.
93. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de β- lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado três ou mais vezes ao dia.
94. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de β- lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado continuamente.
95. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de β- lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado por mais de cerca de 1 dia, preferivelmente, por cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 14 dias ou cerca de 30 dias.
96. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de β- lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado com um ou mais feriados de fármaco.
97. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de β- lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado sem qualquer feriado de fármaco.
98. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de β- lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado por uma administração enteral, preferivelmente, por uma administração oral ou uma admi-
nistração retal, e mais preferivelmente, por uma administração oral.
99. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de β- lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado por uma administração parenteral, preferivelmente, por uma administração intravenosa.
100. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que uma formulação inje- tável do composto de β-lactam ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrada ao indivíduo.
101. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a formulação injetá- vel é uma infusão intravenosa.
102. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a formulação injetá- vel compreende cerca de 50 mg a cerca de 10 g, de cerca de 100 mg a cerca de 5 g, de cerca de 200 mg a cerca de 3 g, de cerca de 400 mg a cerca de 2 g, de cerca de 600 mg a cerca de 1,5 g, de cerca de 800 mg a cerca de 1,2 g, ou de cerca de 900 mg a cerca de 1,1 g do composto de β-lactam ou do sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo.
103. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a formulação injetá- vel compreende cerca de 1 g do composto de β-lactam ou do sal far- maceuticamente aceitável do mesmo.
104. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a formulação injetá- vel é administrada ao indivíduo por infusão intravenosa durante cerca de 30 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas,
cerca de 4 horas, cerca de 6 horas ou cerca de 12 horas.
105. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a formulação injetá- vel é administrada ao indivíduo por infusão intravenosa durante cerca de 3 horas.
106. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a formulação injetá- vel é administrada ao indivíduo uma vez a cada 6 horas, uma vez a cada 12 horas, uma vez a cada 24 horas, uma vez a cada hora, ou uma vez a cada 48 horas, por cerca de 1 dia a cerca de 30 dias, de cerca de 2 dias a cerca de 28 dias, de cerca de 3 dias a cerca de 24 dias, de cerca de 4 dias a cerca de 21 dias, de cerca de 5 dias a cerca de 18 dias, de cerca de 6 dias a cerca de 15 dias, ou de cerca de 7 dias a cerca de 14 dias.
107. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a formulação injetá- vel é administrada ao indivíduo uma vez a cada 24 horas por cerca de 7 dias, cerca de 8 dias, cerca de 9 dias, cerca de 10 dias, cerca de 11 dias, cerca de 12 dias, cerca de 13 dias, ou cerca de 14 dias.
108. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem insu- ficiência renal e em que: a formulação injetável compreende de cerca de 10 mg a cerca de 2 g, de cerca de 25 mg a cerca de 1 g, de cerca de 40 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 450 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 400 mg, de cerca de 150 mg a cerca de 350 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 225 mg a cerca de 275 mg, ou de cerca de 240 mg a cerca de 260 mg do composto de β- lactam ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; a formulação injetável é administrada ao indivíduo por infu-
são intravenosa durante cerca de 30 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 6 horas ou cerca de 12 horas; e a formulação injetável é administrada ao indivíduo uma vez a cada 6 horas, uma vez a cada 12 horas, uma vez a cada 24 horas, uma vez a cada hora ou uma vez a cada 48 horas.
109. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem insu- ficiência renal e em que: a formulação injetável compreende cerca de 250 mg do composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo; a formulação injetável é administrada ao indivíduo uma vez a cada 24 horas por infusão intravenosa durante cerca de 3 horas.
110. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o indivíduo em ne- cessidade do mesmo não está em jejum dentro de cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 ho- ras, cerca de 24 horas, cerca de 2 dias, cerca de 5 dias, ou cerca de 10 dias antes da administração do composto de β-lactam ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
111. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o indivíduo em ne- cessidade do mesmo está em jejum por cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 2 dias, cerca de 5 dias, ou cerca de 10 dias antes da administração do composto de β-lactam ou do sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
112. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o indivíduo em ne-
cessidade do mesmo não está em jejum dentro de cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 ho- ras, cerca de 24 horas, cerca de 2 dias, cerca de 5 dias, ou cerca de 10 dias após a administração do composto de β-lactam ou do sal far- maceuticamente aceitável do mesmo.
113. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o indivíduo em ne- cessidade do mesmo está em jejum por cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 2 dias, cerca de 5 dias, ou cerca de 10 dias após a administração do composto de β-lactam ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
114. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada(o) uma ou mais vezes ao dia em uma dosagem diária que varia de cerca de 20 mg a cerca de 5 g, de cerca de 50 mg a cerca de 2 g, de cerca de 80 mg a cerca de 1 g, de cerca de 100 mg a cerca de 900 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 800 mg, de cerca de 300 mg a cerca de 700 mg, de cerca de 400 mg a cerca de 600 mg, de cerca de 450 mg a cerca de 550 mg, ou de cerca de 480 mg a cerca de 520 mg, preferivelmente, a cerca de 500 mg.
115. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada(o) uma ou mais vezes ao dia em uma dosagem diária que varia de cerca de 50 mg a cerca de 10 g, de cerca de 100 mg a cerca de 5 g, de cerca de 200 mg a cerca de 3 g, de cerca de 400 mg a cerca de 2 g, de cerca de 600 mg a cerca de 1,5 g, de cerca de 800 mg a cerca de 1,2 g, ou de cerca de 900 mg a cerca de 1,1 g,
preferivelmente, a cerca de 1 g.
116. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada(o) uma ou mais vezes ao dia em uma dosagem diária que varia de cerca de 100 mg a cerca de 10 g, de cerca de 200 mg a cerca de 5 g, de cerca de 500 mg a cerca de 3 g, de cerca de 800 mg a cerca de 2,5 g, de cerca de 1 g a cerca de 2 g, de cerca de 1,2 g a cerca de 1,8 g, ou de cerca de 1,4 g a cerca de 1,6 g, preferivelmente, a cerca de 1,5 g.
117. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada(o) uma vez ao dia.
118. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada(o) duas vezes ao dia.
119. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada(o) três ou mais vezes ao dia.
120. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada(o) continu- amente.
121. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada(o) por mais de cerca de 1 dia,
preferivelmente, por cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 14 dias ou cerca de 30 dias.
122. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada(o) com um ou mais feriados de fármacos.
123. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada(o) sem qualquer feriado de fármaco.
124. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada(o) por uma administração enteral, preferivelmente, por uma administração oral ou uma admi- nistração retal, e mais preferivelmente, por uma administração oral.
125. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada(o) por uma administração parenteral, preferivelmente, por uma administração intravenosa.
126. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o indivíduo em ne- cessidade do mesmo não está em jejum dentro de cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 ho- ras, cerca de 24 horas, cerca de 2 dias, cerca de 5 dias, ou cerca de 10 dias antes da administração da probenecida ou do sal farmaceuti- camente aceitável da mesma.
127. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o indivíduo em ne- cessidade do mesmo está em jejum por cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 2 dias, cerca de 5 dias, ou cerca de 10 dias antes da administração da probenecida ou do sal farmaceuticamente aceitá- vel da mesma.
128. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o indivíduo em ne- cessidade do mesmo não está em jejum dentro de cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 ho- ras, cerca de 24 horas, cerca de 2 dias, cerca de 5 dias, ou cerca de 10 dias após a administração da probenecida ou do sal farmaceutica- mente aceitável da mesma.
129. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o indivíduo em ne- cessidade do mesmo está em jejum por cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 2 dias, cerca de 5 dias, ou cerca de 10 dias após a administração da probenecida ou do sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
130. Composto de β-lactam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em combinação com probenecida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma no tratamento ou preven- ção de uma doença em um indivíduo com necessidade do mesmo, o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma carac- terizado pelo fato de ser administrado ao indivíduo pela mesma rotina de administração.
131. Probenecida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em combinação com um composto de β-lactam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no tratamento ou pre- venção de uma doença em um indivíduo com necessidade do mesmo, o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mes- ma caracterizado pelo fato de que são administrados ao indivíduo pela mesma rotina de administração.
132. Combinação de um composto de β-lactam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e probenecida ou um sal far- maceuticamente aceitável da mesma para uso no tratamento ou pre- venção de uma doença em um indivíduo com necessidade do mesmo, o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mes- ma caracterizado pelo fato de que são administrados ao indivíduo pela mesma rotina de administração.
133. Composto de β-lactam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em combinação com probenecida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma no tratamento ou preven- ção de uma doença, caracterizado pelo fato de que: o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, e a probenecida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma são administrados a um indivíduo em necessidade ao longo de um período de tempo, em que a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam possui: uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com um indivíduo compará- vel que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, uma concentração de plasma máxima (Cmáx) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com o indi-
víduo comparável que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, ou uma combinação das mesmas.
134. Probenecida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma para uso em combinação com um composto de β-lactam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no tratamento ou pre- venção de uma doença, caracterizado pelo fato de que: o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, e a probenecida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma são administrados a um indivíduo em necessidade ao longo de um período de tempo, em que a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam possui: uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com um indivíduo compará- vel que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, uma concentração de plasma máxima (Cmáx) para o com- posto de β-lactam que é maior no indivíduo em necessidade do mes- mo em comparação com o indivíduo comparável que recebe a quanti- dade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probe- necida ao longo do período de tempo, ou uma combinação das mesmas.
135. Combinação de um composto de β-lactam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e probenecida ou um sal far- maceuticamente aceitável da mesma para uso no tratamento ou pre- venção de uma doença, caracterizado pelo fato de que: o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, e a probenecida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma são administrados a um indivíduo em necessidade ao longo de um período de tempo, em que a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam possui: uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com um indivíduo compará- vel que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, uma concentração de plasma máxima (Cmáx) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com o indi- víduo comparável que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, ou uma combinação das mesmas.
136. Uso de um composto de β-lactam em combinação com probenecida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma na fa- bricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença em um indivíduo em necessidade do mesmo, o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e probene- cida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma caracterizados pelo fato de que são administrados ao indivíduo pela mesma rotina de administração.
137. Uso de probenecida em combinação com um compos- to de β-lactam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracteri- zado pelo fato de que o composto de β-lactam ou o sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo e probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma são administrados ao indivíduo pela mesma rotina de administração.
138. Uso de uma combinação de um composto de β-lactam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e probenecida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, e a probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma são administrados ao indivíduo pela mesma rotina de administração.
139. Uso de um composto de β-lactam ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo em combinação com probenecida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença, caracterizado pelo fato de que a administração do medicamento a um indivíduo em ne- cessidade ao longo de um período de tempo resulta em uma concen- tração de plasma para o composto de β-lactam possuindo: uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com um indivíduo compará- vel que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, uma concentração de plasma máxima (Cmáx) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com o indi- víduo comparável que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, ou uma combinação das mesmas.
140. Uso de probenecida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em combinação com um composto de β-lactam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença, caracterizado pelo fato de que a administração do medicamento a um indivíduo em ne- cessidade ao longo de um período de tempo resulta em uma concen- tração de plasma para o composto de β-lactam possuindo:
uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com um indivíduo compará- vel que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, uma concentração de plasma máxima (Cmáx) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com o indi- víduo comparável que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, ou uma combinação das mesmas.
141. Uso de uma combinação de um composto de β-lactam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e probenecida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença, caracterizado pelo fato de que a administração do medicamento a um indivíduo em ne- cessidade ao longo de um período de tempo resulta em uma concen- tração de plasma para o composto de β-lactam possuindo: o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, e a probenecida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma são administrados a um indivíduo em necessidade ao longo de um período de tempo, em que a administração resulta em uma concentração de plasma para o composto de β-lactam possui: uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com um indivíduo compará- vel que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, uma concentração de plasma máxima (Cmáx) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com o indi- víduo comparável que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de β-lactam sem probenecida ao longo do período de tempo, ou uma combinação das mesmas.
142. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de β-lactam ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo e probenecida ou um sal farmaceuticamen- te aceitável da mesma.
143. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que está em uma forma de dosagem oral.
144. Kit farmacêutico, caracterizado pelo fato de que com- preende um composto de β-lactam ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo em um primeiro pacote e probenecida ou um sal far- maceuticamente aceitável da mesma em um segundo pacote.
145. Kit farmacêutico, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dentre o composto de β-lactam ou o sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo ou a probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma está em uma forma de dosagem oral; preferivelmente, o composto de β-lactam ou o sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo está em uma forma de dosagem oral, ou a probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma es- tá em uma forma de dosagem oral; mais preferivelmente, tanto o composto de β-lactam quanto o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e a probenecida ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo estão em formas de dosagem oral.
146. Composto ou um sal farmacêutico do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que a administração do composto ou o sal farma- cêutico do mesmo em combinação com probenecida ou um sal farma- ceuticamente aceitável da mesma em um indivíduo em necessidade ao longo de um período de tempo resulta em uma concentração de plasma versus curva de tempo para o composto tendo: uma área sob a curva (AUC) que é maior no indivíduo em necessidade da mesma, em comparação com um indivíduo compará- vel que recebe a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto sem probenecida ao longo do período de tempo, uma concentração de plasma máxima (Cmáx) para o com- posto que é maior no indivíduo em necessidade do mesmo em compa- ração com o indivíduo comparável que recebe a quantidade farmaceu- ticamente eficaz do composto sem probenecida ao longo do período de tempo, ou uma combinação das mesmas.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR117510A1 (es) 2019-02-13 2021-08-11 Iterum Therapeutics International Ltd COMBINACIONES DE b-LACTAMA Y PROBENECID Y USOS DE LAS MISMAS
US20210283112A1 (en) * 2020-03-11 2021-09-16 Iterum Therapeutics International Limited Combinations of beta-lactam compounds, probenecid, and valproic acid and uses thereof
CA3173187A1 (en) * 2020-04-10 2021-10-14 Ralph A. Tripp Methods for treatment of coronavirus infections
US11116737B1 (en) 2020-04-10 2021-09-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections
CN112076161B (zh) * 2020-08-07 2022-10-18 安徽康正康仁药业有限公司 一种头孢菌素类钠盐与丙磺舒钠组成的复方冻干制剂
CN111840236B (zh) * 2020-08-07 2022-09-02 安徽康正康仁药业有限公司 一种注射用美罗培南丙磺舒钠复方冻干制剂
CN111821462A (zh) * 2020-08-07 2020-10-27 安徽康正康仁药业有限公司 青霉素类钠盐与丙磺舒钠组成的复方冻干制剂

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58128387A (ja) * 1982-01-26 1983-07-30 レオ・フア−マシユ−テイカル・プロダクツ・リミテツド・エイ／エス（レ−ベンス・ケミスケ・フアブリツク・プロデユクチオンスアクチ−セルスカブ） 新規β−ラクタム化合物およびその製法と用途
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US5763263A (en) 1995-11-27 1998-06-09 Dehlinger; Peter J. Method and apparatus for producing position addressable combinatorial libraries
UA59394C2 (uk) 1998-03-27 2003-09-15 Каділа Фармацевтікелс (І.Ей) Лтд. Стійка у фіксованих дозах оральна фармацевтична композиція, що містить антибактеріальний засіб і мікроорганізм одночасно, та спосіб її одержання (варіанти)
AU2001278673A1 (en) 2000-10-30 2002-05-15 Lupin Limited Rapidly disintegrating sustained release cefuroxime axetil composition
AU2001227030A1 (en) 2000-11-22 2002-06-03 Lupin Laboratories Limited Pharmaceutical composition for controlled release of an active ingredient
WO2003043607A1 (en) 2001-11-19 2003-05-30 Lupin Limited A pharmaceutical composition for controlled release of a beta-lactam antibiotic
CN1853724A (zh) 2004-12-01 2006-11-01 吴晓辉 丙磺舒钠、钾与β－内酰胺类抗生素组成复方针剂及其用途
CN1813700A (zh) 2006-03-01 2006-08-09 吴晓辉 丙磺舒钠与青霉素类抗生素组成复方针剂
PE20080940A1 (es) * 2006-06-28 2008-07-09 Pfizer Prod Inc Profarmacos de penem
ES2355950T3 (es) * 2006-06-28 2011-04-01 Pfizer Products Inc. Profármacos de penem.
US20080125408A1 (en) * 2006-11-14 2008-05-29 Pfizer Inc Penem prodrug
US20160022632A1 (en) 2013-03-15 2016-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv Combination of canagliflozin and probenecid for the treament of hyperuricemia
TR201605632A1 (tr) 2016-04-28 2017-11-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Flurbi̇profen ve tramadolün yavaş salinimli kombi̇nasyonlari
AR117510A1 (es) 2019-02-13 2021-08-11 Iterum Therapeutics International Ltd COMBINACIONES DE b-LACTAMA Y PROBENECID Y USOS DE LAS MISMAS

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