ES2576980T3 - Derivados químicos de jasmonato, composiciones farmacéuticas y métodos de uso de los mismos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto representado por la estructura de Fórmula I:**Fórmula** En el que en la Fórmula I: A es COR1; R1 es un heteroariloxi; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C8 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, OR8, oxo y NR9aR9b; R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, haloalquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C8 no sustituido o sustituido, no sustituido o arilo sustituido, no sustituido o heteroarilo sustituido, OR8 y NR9aR9b, o y R6 junto con los carbonos a los que están unidos forman un cicloalquilo C3-C8 o un cicloalquilo C3-C8 sustituido por halo; o uno de R5 y R6 representa un átomo de oxígeno que está unido a C6, formando de esta manera un anillo heterocíclico de 6 o 5 miembros que contiene oxígeno, respectivamente; donde el enlace entre C9 y C10 puede ser un enlace sencillo o doble; R8, R9a y R9b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1- C12 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C8 no sustituido o sustituido, no sustituido o arilo sustituido, heteroarilo sustituido o sustituido no sustituido, glucosilo, o R9a y R9b pueden junto con el nitrógeno al que están unidos formar un heterociclo no sustituido o sustituido o un anillo heteroaromático que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S; y n se selecciona de O. 1 y 2; incluyendo sales, hidratos, solvatos, polimorfos, isómeros ópticos, isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, y mezclas de los mismos.

Description

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alquilo saturados incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tercbutilo, amilo, terc-amilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares.
[0037] El grupo alquilo C1 a C12 puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilariloxi, heteroariloxi, oxo, cicloalquilo, fenilo, heteroarilo, heterociclilo, naftilo, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, dialquilamino, diarilamino, alquilarilamino, heteroarilamino alquilo, ariloheteroariloamino, acilo, aciloxi, nitro, carboxi, carbamoílo, carboxamida, ciano, sulfonilo, nilamino sulfo, sulfinilo, sulfinilamino, tiol, alquiltio ariltio C1 a C10, o grupos alquilsulfonilo C1 a C10. Cualquier sustituyente puede estar no sustituido o sustituido adicionalmente con uno cualquiera de estos sustituyentes mencionados anteriormente.
[0038] El término "cicloalquilo C3 a C8" se usa aquí solo o como parte de otro grupo, denota cualquier grupo monocíclico o policíclico. Los ejemplos no limitantes de grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. El grupo cicloalquilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos anteriormente para alquilo.
[0039] El término "arilo" se usa aquí solo o como parte de otro grupo, denota un sistema de anillo aromático que contiene de 6-14 átomos de carbono en el anillo. El anillo de arilo puede ser un anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico y similares. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo son fenilo, naftilo, incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo, y similares. El grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido a través de átomos de carbono disponibles con uno o más grupos definidos anteriormente para alquilo.
[0040] El término "heteroarilo" se usa aquí solo o como parte de otro grupo, denota un sistema heteroaromático que contiene al menos un átomo del anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, azufre y oxígeno. El heteroarilo contiene 5 o más átomos de anillo. El grupo heteroarilo puede ser monocíclico, bicíclico, tricíclico y similares. También se incluye en esta expresión los anillos benzoheterocíclicos. Si el nitrógeno es un átomo de anillo, la presente invención contempla también los N-óxidos del nitrógeno que contiene heteroarilos. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos incluyen tienilo, benzotienilo, 1-naftotienilo, tiantrenilo, furilo, benzofurilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pilidazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo (por ejemplo, 1-quinolinilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 5-quinolinilo, 6-quinolinilo, 7-quinolinilo y 8quinolinilo), isoquinolinilo (por ejemplo, 1-isoquinolinilo, 2-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo, 4-isoquinolinilo, 5isoquinolinilo , 6-isoquinolinilo, 7-isoquinolinilo y 8-isoquinolinilo); naftiridinilo (por ejemplo, 1-naftiridinilo, 2naftiridinilo), quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbolinilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo y similares. El grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido a través de átomos disponibles con uno o más grupos definidos anteriormente para alquilo. El grupo heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido a través de átomos disponibles con uno o más grupos definidos anteriormente para alquilo.
[0041] El término "anillo heterocíclico" o "heterociclilo" se usa aquí solo o como parte de otro grupo, denota anillos de cinco a ocho miembros que tienen 1 a 4 heteroátomos, tales como oxígeno, azufre y/o nitrógeno, en particular nitrógeno, bien solos o en combinación con azufre o de oxígeno de átomos de anillo. Estos cinco miembros de los anillos de ocho miembros pueden ser saturados, totalmente insaturado o parcialmente insaturado, siendo preferidos los anillos completamente saturados. Anillos heterocíclicos preferidos incluyen piperidinilo, piperidinilo, pirrolinilo pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo, piperazinilo, indolinilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidrotiofenilo, drotiofenilo tetrahidrocannabinol, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, y similares. El grupo heterociclilo puede estar no sustituido o sustituido a través de átomos disponibles con uno o más grupos definidos anteriormente para alquilo.
[0042] El término "halógeno" o "halo" como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo.
[0043] El término "amino" como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo NH2. Los términos "amino alquilo, dialquilamino, arilamino, amino diarilo, heteroarilamino, diheteroarilamino" y variantes de los mismos tal como se utiliza aquí se refieren a amino sustituido con uno o dos sustituyentes, que pueden ser el mismo o diferentes, tal como alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, tioalquilo y similares. Estos sustituyentes pueden estar además sustituidos con uno cualquiera o más de los sustituyentes definidos anteriormente para alquilo. Además, los sustituyentes amino (por ejemplo, NR9aR9b) pueden junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico que puede ser uno cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente.
[0044] El término "hidroxi" se refiere a un grupo OH. Los términos "alcoxi", "ariloxi" "arilalquiloxi" o "heteroariloxi", como se usa aquí solo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los anteriores grupos alquilo, arilo o heteroarilo unido a un átomo de oxígeno. Los ejemplos no limitantes de un grupo alcoxi es metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi y grupos similares. Un ejemplo de un grupo ariloxi es feniloxi (fenoxi). El alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi o grupos heteroariloxi pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más de los sustituyentes definidos anteriormente para alquilo.
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[0045] El término "carboxi" tal como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo COO, y abarca además sales de carboxilato del mismo de la fórmula COOM en la que M es un ion metálico. El término "ión metálico" se refiere a iones de metales alcalinos tales como sodio, potasio o iones de litio de metal y alcalinotérreos tales como magnesio y calcio, así como zinc y aluminio.
[0046] El término "acilo" abarca grupos tales como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoilo, pivaloilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, undecanoilo, dodecanoilo, benzoilo y similares. Los grupos de acilo preferidos son acetilo y benzoilo.
[0047] El término "tio", como se usa aquí solo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo SH. Los términos "alquiltio", "ariltio" o "arilalquiltio" como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo se refiere a cualquiera de los grupos de alquilo, arilalquilo o arilo unidos a un átomo de azufre.
[0048] El término "sulfonilo", como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo, se refiere aS(O)2. El término "sulfonilamino" como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo se refiere a -S(O)2-NH. El término "sulfinilo" se refiere a -S(O) -. El término "sulfiniloamino" como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo se refiere a -S(O)-NH. El término "oxo" como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo, se refiere a -O-. El término "ciano", como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo CN. El término "nitro" como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo NO2.
[0049] Se contemplan todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, bien en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos. En consecuencia, los compuestos pueden existir en formas enantioméricas o diastereoméricas o en mezclas de los mismos. La presente invención contempla el uso de cualesquiera racematos (es decir, las mezclas que contienen cantidades iguales de cada uno de los enantiómeros), mezclas enantioméricamente enriquecidas (es decir, mezclas enriquecidas para un enantiómero), enantiómeros o diastereómeros puros, o cualquiera de sus mezclas. Los centros quirales pueden ser designados como R o S o R, S
o d,D, 1,L o d,l, D,L. Los compuestos que comprenden los residuos de aminoácidos incluyen los residuos de Daminoácidos, L-aminoácidos, o derivados de racémicas de aminoácidos. Los compuestos que comprenden residuos de azúcares como los residuos de D-azúcares, L-azúcares, o derivados racémicos de azúcares. Además, varios de los compuestos de la invención contienen uno o más dobles enlaces. La presente invención tiene la intención de abarcar todos los isómeros estructurales y geométricas que incluyen isómeros cis, trans, E y Z.
[0050] Uno o más de los compuestos de la invención, puede estar presente como una sal. El término "sal" incluye tanto sales de adición de bases y ácidos, incluyendo, pero no limitándose a sales de carboxilato o sales con nitrógenos de amina, e incluyen sales formadas con los aniones y cationes orgánicos e inorgánicos se mencionan a continuación. Además, el término incluye sales que se forman por reacciones ácido-base estándar con grupos básicos (tales como grupos amino) y ácidos orgánicos o inorgánicos. Tales ácidos incluyen ácido clorhídrico, fluorhídrico, trifluoroacético, sulfúrico, fosfórico, acético, succínico, cítrico, láctico, maleico, fumárico, palmítico, cólico, pamoico, múcico, D-glutámico, D-canfórico, glutárico, ftálico, tartárico, láurico, esteárico, salicílico, metanosulfónico, bencenosulfónico, sórbico, pícrico, benzoico, cinámico y ácidos similares.
[0051] El término "catión orgánico o inorgánico" se refiere a contra-iones para el anión carboxilato de una sal de carboxilato. Los contraiones se seleccionan de entre los metales alcalinos y alcalinotérreos, (tal como litio, sodio, potasio, bario, aluminio y calcio); amonio y aminas mono-, di-y tri-alquilo tales como trimetilamina, ciclohexilamina; y los cationes orgánicos, tales como dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxietilamonio, bis(2-hidroxietil) amonio, feniloetilobenziloamonio, dibenciletilendiamonio, y cationes similares. Véase, por ejemplo, "Pharmaceuticals Salts", Berge et al., J. Pharm. Sci., 66: 1-19 (1977). Otros cationes abarcados por el término anterior incluyen la forma protonada de procaína, quinina y N-metilglucosamina, y las formas protonadas de aminoácidos básicos tales como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina y arginina. Además, también se contempla cualquier forma zwitteriónica de los compuestos instantáneos formados por un ácido carboxílico y un grupo amino.
[0052] La presente invención también incluye solvatos de los compuestos de la presente invención y sales de los mismos. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de la invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislamiento. "Solvato" abarca tanto la fase de solución como solvatos aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en el que la molécula de disolvente es agua.
[0053] La presente invención también incluye los polimorfos de los compuestos de la presente invención y sales de los mismos. El término "polimorfo" se refiere a un estado cristalino particular de una sustancia, que se pueden caracterizar por las propiedades físicas particulares tales como difracción de rayos X, espectros de IR, punto de fusión, y similares.
Uso terapéutico
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administración por vía oral o por inyección, incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, sésamo aceite, aceite de coco, o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
[0093] Las composiciones para inhalación o aislamiento incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describió anteriormente. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones en disolventes preferentemente farmacéuticamente aceptables se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser inhaladas directamente del dispositivo de nebulización
o el dispositivo de nebulización puede estar unido a una tienda máscaras faciales, o máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión, o en polvo se pueden administrar, preferiblemente por vía oral o nasal, desde dispositivos que suministran la formulación de una manera apropiada.
[0094] Otra formulación empleada en los procedimientos de la presente invención emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Tales parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica.
[0095] En otra realización más, la composición se prepara para administración tópica, por ejemplo, como un ungüento, un gel de una gota o una crema. Para la administración tópica a las superficies corporales usando, por ejemplo, cremas, geles, gotas, ungüentos y similares, los compuestos de la presente invención se pueden preparar y aplicar en un diluyente fisiológicamente aceptable con o sin un portador farmacéutico. La presente invención puede ser utilizada por vía tópica o por vía transdérmica para tratar el cáncer, por ejemplo, melanoma. Los adyuvantes para formas tópicas o de gel base pueden incluir, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, polímeros de polioxietileno-polioxipropileno-bloque, polietilenglicol y alcoholes de cera de madera.
[0096] Las formulaciones alternativas incluyen pulverizadores nasales, formulaciones liposomales, formulaciones de liberación lenta, formulaciones de liberación controlada y similares, como se conocen en la técnica.
[0097] Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
[0098] En la preparación de una formulación, puede ser necesario moler el ingrediente activo para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, normalmente se muele a un tamaño de partícula de malla inferior a 200. Si el ingrediente activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula se ajusta normalmente mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente 40 de malla.
[0099] Puede ser deseable administrar la composición farmacéutica de la invención localmente al área en necesidad de tratamiento; esto se puede conseguir mediante, por ejemplo, y no a modo de limitación, infusión local durante cirugía, aplicación tópica, por ejemplo, en conjunción con un apósito para heridas después de la cirugía, mediante inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio, o por medio de un implante, siendo dicho implante de un material poroso, no poroso, o gelatinoso. De acuerdo con algunas realizaciones preferidas, la administración puede ser por inyección directa, por ejemplo, a través de una jeringa, en el sitio de un tumor o tejido neoplásico o pre-neoplásico.
[0100] Los compuestos también se pueden administrar por cualquier vía conveniente, por ejemplo por infusión o inyección en bolo, por absorción a través de revestimientos epiteliales (por ejemplo, mucosa oral, mucosa rectal e intestinal, etc.), y se pueden administrar junto con otros agentes terapéuticamente activos. Se prefiere que la administración se localiza, pero puede ser sistémica. Además, puede ser deseable introducir las composiciones farmacéuticas de la invención en el sistema nervioso central por cualquier vía adecuada, incluyendo la inyección intraventricular e intratecal; la inyección intraventricular se puede facilitar mediante un catéter intraventricular, por ejemplo, unido a un depósito. La administración pulmonar también se puede emplear, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador o nebulizador, y formulación con un agente de aerosolización.
[0101] Un compuesto de la presente invención se puede administrar en una liberación inmediata o en un sistema de liberación controlada. En una realización, una bomba de infusión se puede utilizar para administrar un compuesto de la invención, tal como uno que se utiliza para la entrega de la quimioterapia a órganos o tumores específicos (véase Buchwald et al, 1980, Cirugía 88:. 507; Saudek et al., 1989, N. Engl J. Med 321: 574). En una forma preferida, un compuesto de la invención se administra en combinación con a, implante polimérico biocompatible biodegradable, que libera el compuesto durante un período controlado de tiempo en un sitio seleccionado. Ejemplos de materiales
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