ES2955665T3

ES2955665T3 - Compuestos de aminonaftoquinona para el tratamiento y/o prevención de enfermedades de fibrosis

Info

Publication number: ES2955665T3
Application number: ES16867152T
Authority: ES
Inventors: Yun Yen; Jing-Ping Liou; Chien Huang Lin
Original assignee: Calgent Biotechnology Co Ltd
Current assignee: Calgent Biotechnology Co Ltd
Priority date: 2015-11-17
Filing date: 2016-11-17
Publication date: 2023-12-05
Anticipated expiration: 2036-11-17
Also published as: EP3377062A4; JP7085994B2; US11833122B2; TWI673049B; EP3377062A1; EP3377062C0; JP2019501126A; EP3377062B1; TW201720433A; CA3005614A1; US20180325845A1; JP2022116328A; WO2017087695A1; US20240130984A1; CN108697697A; KR20180096609A

Abstract

La presente divulgación se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I) como se describe en el presente documento y su dosis eficaz en la prevención y/o tratamiento de enfermedades de fibrosis. El compuesto puede prevenir y/o tratar eficazmente una enfermedad de fibrosis sin citotoxicidad o genotoxicidad. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos de aminonaftoquinona para el tratamiento y/o prevención de enfermedades de fibrosis

Campo de la invención

La presente descripción se refiere a compuestos de aminonaftoquinona para tratar y/o prevenir enfermedades de fibrosis.

Antecedentes de la invención

Los procesos normales de reparación de tejidos son críticos para mantener la función adecuada de los tejidos. La fibrosis es un crecimiento excesivo de tejido conectivo fibroso en un órgano, cualquier parte o tejido del mismo, por ejemplo en un hígado, cualquier parte o tejido del mismo, especialmente en respuesta a una lesión. La fibrosis afecta a muchos sistemas de órganos, incluidos los pulmones, riñones, hígado y corazón; y muchos procesos patológicos, incluidas miocardiopatías, hipertensión, infección crónica por hepatitis C, síndrome de dificultad respiratoria del adulto y sarcoidosis, van acompañadas de fibrosis. Por ejemplo, la fibrosis hepática es una cicatrización de heridas demasiado abundante en la que se acumula tejido conectivo excesivo en el hígado. Las enfermedades crónicas del hígado pueden conducir a la fibrosis hepática, siendo las principales causas la hepatitis viral B crónica y la enfermedad hepática alcohólica. La fibrosis pulmonar (literalmente "cicatrización de los pulmones") es una enfermedad respiratoria en la que se forman cicatrices en los tejidos pulmonares, que conducen a problemas respiratorios graves. La formación de cicatrices, la acumulación de exceso de tejido conectivo fibroso (el proceso denominado fibrosis), llevan al engrosamiento de las paredes y reducen el suministro de oxígeno en la sangre. Como consecuencia, los pacientes sufren de falta de aliento perpetua. La fibrosis renal es la consecuencia inevitable de una acumulación excesiva de matriz extracelular que ocurre en prácticamente todos los tipos de enfermedad renal crónica. La fibrosis intestinal es una complicación común de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y puede ocurrir tanto en la colitis ulcerosa (CU) como en la enfermedad de Crohn (EC), pero es mucho más frecuente en la EC. La fibrosis también puede ocurrir en el corazón, p. ej., la fibrosis cardiaca puede ocurrir como un engrosamiento de una válvula cardíaca. Las terapias actuales para tratar afecciones fibróticas, incluidas la fibrosis dérmica y la fibrosis hepática, tienen una eficacia limitada.

Los proteasomas juegan un papel importante en la degradación de muchas proteínas que están implicadas en el ciclo celular, la proliferación y la apoptosis. Tienen al menos tres actividades de endopeptidasa distintas que incluyen la hidrólisis de enlaces peptídicos en el lado carboxilo de restos de aminoácidos hidrófobos, básicos y ácidos. Los proteasomas, a través de su actividad de degradación de proteínas, se han implicado en varias funciones celulares importantes, incluida la reparación del ADN, progresión del ciclo celular, transducción de señales, transcripción y presentación de antígenos. La inhibición del proteasoma representa una nueva estrategia importante en el tratamiento del cáncer. Los documentos US 7442830, US 8003819 y US 8058262 se refieren a compuestos de ácido borónico y de éster borónico útiles como inhibidores de proteasomas. El documento US 8389564 proporciona salinosporamida usada para tratar y/o mejorar una enfermedad o afección, tal como el cáncer, una enfermedad microbiana y/o inflamación. La publicación internacional WO 2010/005534 proporciona compuestos que tienen actividad como inhibidores de proteasomas. El documento US 2005/0222043 se refiere al uso de la menos un inhibidor de proteasoma, preferiblemente en forma de un inhibidor de treonina proteasa, en el tratamiento de enfermedades fibróticas del sistema cardiovascular.

Sin embargo, todavía son necesarios nuevos compuestos para el tratamiento de enfermedades de fibrosis.

Compendio de la invención

La presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para usar en un método para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad de fibrosis en un sujeto, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, como ingrediente activo al sujeto. Preferiblemente, la cantidad eficaz está en el intervalo de aproximadamente 1.5 mg/kg/día a aproximadamente 20 mg/kg/día para el sujeto. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz del ingrediente activo varía de aproximadamente 1.5 mg/kg/día a aproximadamente 15 mg/kg/día, de aproximadamente 1.5 mg/kg/día a aproximadamente 13 mg/kg/día, de aproximadamente 1.5 mg/kg/día a aproximadamente 12 mg/kg/día, de aproximadamente 1.5 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día, de aproximadamente 2.0 mg/kg/día a aproximadamente 20 mg/kg/día, de aproximadamente 2.0 mg/kg/día a aproximadamente 15 mg/kg/día, de aproximadamente 2.0 mg/kg/día a aproximadamente 13 mg/kg/día o de aproximadamente 2.0 mg/kg/día a aproximadamente 12 mg/kg/día, de aproximadamente 5 mg/kg/día a aproximadamente 20 mg/kg/día, de aproximadamente 5 mg/kg/día a aproximadamente 15 mg/kg/día o de aproximadamente 5 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día, o en un intervalo entre cualquiera de los dos valores mencionados anteriormente. En algunas realizaciones, el ingrediente activo del método de la presente descripción se coadministra además con un segundo agente antifibrosis. Preferiblemente, el segundo agente antifibrosis es ESBRIET (pirfenidona), OFEV (nintedanib), anticuerpo LOXL2 (tal como simtuzumab), anticuerpo IL-13 (lebrikizumab), anticuerpo aVp6 (tal como STX-100), anticuerpo CTGF (tal como FG-3019), tipelukast (tal como MN-001) o pirfenidona en aerosol (tal como GP-101). Según la presente invención, la enfermedad de fibrosis es fibrosis cutánea, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis intestinal, fibrosis quística, fibrosis cardiaca, leiomioma uterino o adenomiosis. En una realización adicional, la fibrosis pulmonar es fibrosis pulmonar idiopática.

La presente descripción también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales, solvatos farmacéuticamente aceptables como un ingrediente activo en una o más formas farmacéuticas unitarias. Preferiblemente, la forma farmacéutica está en una o más formas de cápsulas o comprimidos.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1A y Fig. 1B muestran el efecto de L056 sobre la expresión de CTGF inducida por TGF-p en células WI-38. Los fibroblastos de pulmón WI-38 se incubaron con diferentes concentraciones de L056 (0.3, 1,3 o 10 μM) durante 30 min antes y durante la incubación durante 2 h con TGF-p (10 ng/ml). L056 inhibió significativamente la producción de CTGF inducida por TGF-p de fibroblastos de pulmón WI-38 de una manera dependiente de la concentración. Fig. 1A, diagrama de transferencia Western; Fig. 1B, Ensayo cuantitativo de transferencia Western.

La Fig. 2A y Fig. 2B muestra el efecto de L056 en la expresión de CTGF inducida por ET-1 en células WI-38. Los fibroblastos de pulmón WI-38 se incubaron con diferentes concentraciones de L056 (0.3, 1,3 o 10 μM) durante 30 min antes y durante la incubación durante 2 h con ET-1 (10 nM). L056 inhibió significativamente la producción de CTGF inducida por ET-1 de fibroblastos de pulmón WI-38 de una manera dependiente de la concentración. Fig. 2A, diagrama de transferencia Western; Fig. 2B, Ensayo cuantitativo de transferencia Western.

La Fig. 3A y Fig. 3B muestran el efecto de L056 en la expresión de CTGF inducida por trombina en células WI-38. Se incubaron fibroblastos de pulmón WI-38 con diferentes concentraciones de L056 (0.3, 1, 3 o 10 μM) durante 30 min antes y durante la incubación durante 2 h con trombina (1 U/ml). L056 inhibió significativamente la producción de CTGF inducida por trombina de fibroblastos de pulmón WI-38 de una manera dependiente de la concentración. Fig. 3A, diagrama de transferencia Western; Fig. 3B, ensayo cuantitativo de transferencia Western.

Las Fig. 4A, 4B y 4C muestran el efecto de L056 en la expresión de colágeno inducida por TGF-p en células WI-38. Los fibroblastos de pulmón WI-38 se incubaron con diferentes concentraciones de L056 (0.3, 1,3 o 10 μM) durante 30 min antes y durante la incubación durante 2 h con TGF-p (10 ng/ml). L056 inhibió significativamente la producción de colágeno inducida por TGF-p de fibroblastos de pulmón WI-38 de una manera dependiente de la concentración. Fig. 4A, diagrama de transferencia Western; Fig. 4B, ensayo cuantitativo de transferencia Western; Fig. 4C, Gráfico de inmunofluorescencia.

La Fig. 5A y Fig. 5B muestra el efecto de L056 en la expresión de a-SMA inducida por TGF-p en células WI-38. Los fibroblastos de pulmón WI-38 se incubaron con diferentes concentraciones de L056 (0.3, 1,3 o 10 μM) durante 30 min antes y durante la incubación durante 2 h con TGF-p (10 ng/ml). L056 inhibió significativamente la producción de a SMA inducida por TGF-p de fibroblastos de pulmón WI-38 de una manera dependiente de la concentración. Fig. 5A, diagrama de transferencia Western; Fig. 5B, ensayo cuantitativo de transferencia Western.

La Fig. 6A, Fig. 6B y Fig. 6C muestran el efecto de L056 en la expresión de fibronectina inducida por TGF-p en células WI-38. Los fibroblastos de pulmón WI-38 se incubaron con diferentes concentraciones de L056 (0.3, 1, 3 o 10 μM) durante 30 min antes y durante la incubación durante 2 h con TGF-p (10 ng/ml). L056 inhibió significativamente la producción de fibronectina inducida por TGF-p de fibroblastos de pulmón WI-38 de una manera dependiente de la concentración. Fig. 6A, diagrama de transferencia Western; Fig. 6B, ensayo cuantitativo de transferencia Western; Fig. 6C, Gráfico de inmunofluorescencia.

La Fig. 7 muestra el efecto de L056 en la viabilidad celular en células WI38.

La Fig. 8A y Fig. 8B muestra el efecto del efecto de L056 en la puntuación de fibrosis de la fibrosis pulmonar inducida por BLM en ratones. Se trataron ratones C57BL/6 (8 semanas) con bleomicina (BLM, 0.05 U/50 μl) o PBS (50 μl) por administración endotraqueal. Se administraron L056 (25, 50, 100 mg/kg/día, una vez al día), nintedanib (OFEV) (200 mg/kg/día, una vez al día) o esbriet (es decir, pirfenidona) (200 mg/kg/día, una vez al día) por vía oral a ratones tratados con bleomicina de 10 a 38 días después del tratamiento con BLM. El día 39, se sacrificaron los ratones y se realizó el análisis histológico del tejido pulmonar mediante tinción con hematoxilina-eosina (HyE) (aumento original, x100). El análisis semicuantitativo de la histología mostró que la administración de bleomicina conducía a una puntuación de fibrosis histológica elevada en los pulmones. Fig. 8A, gráfico de puntuación de fibrosis histológica; Fig. 8B, gráfico de tinción con HyE.

Las Fig. 9A a Fig. 9D muestran los efectos inhibidores sobre mediadores profibrogénicos, colágeno, CTGF, fibronectina y a-SMA, respectivamente. Fig. 9A, gráfico de tinción con HyE para colágeno; Fig. 9B, gráfico de tinción con HyE para CTGF; Fig. 9C, gráfico de tinción con HyE para fibronectina; Fig. 9D, gráfico de tinción con HyE para a SMA.

La Fig. 10A y Fig. 10B muestran el efecto de L056 en la fibrosis hepática inducida por CCl4 en ratones (modelo terapéutico). Fig. 10A, tinción de rojo sirio; Fig. 10B, la inhibición de MPT0L056 en la fibrosis hepática inducida por CCl4.

La Fig. 11 muestra el efecto de L056 en la expresión de a-SMA inducida por CCI4 en ratones (modelo terapéutico).

Descripción detallada de la invención

La presente descripción se basa, al menos en parte, en el descubrimiento del uso de compuestos de aminonaftoquinona y su dosis eficaz en la prevención y/o tratamiento de enfermedades de fibrosis. Particularmente, los compuestos pueden prevenir y/o tratar eficazmente una enfermedad de fibrosis sin citotoxicidad o genotoxicidad.

Como se usa en el presente documento, excepto cuando el contexto requiera lo contrario, el término "comprender" y variaciones del término, tales como "que comprende", "comprende" y "comprendido" no pretenden excluir otros aditivos, componentes, números enteros o etapas.

Como se usa en el presente documento, excepto cuando el contexto requiera lo contrario, las etapas del método descritas no pretenden ser limitantes ni pretenden indicar que cada etapa es esencial para el método o que cada etapa debe ocurrir en el orden descrito.

Como se usa en el presente documento, el uso de "o" significa "y/o" a menos que se indique lo contrario. En el contexto de una reivindicación dependiente múltiple, el uso de "o" se refiere a más de una reivindicación anterior independiente o dependiente únicamente como alternativa.

Como se usa en el presente documento, todos los números son aproximados y pueden variar para tener en cuenta el error de medición y el redondeo de cifras significativas. El uso de "aproximadamente" antes de ciertas cantidades medidas incluye variaciones debidas a impurezas de la muestra, error de medición, error humano y variación estadística, así como al redondeo de cifras significativas.

Como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del criterio médico, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y son proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, Berge et al., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente descripción incluyen las derivadas de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos adecuados. Ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos conocidos en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos y amonio. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea adecuado, cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilsulfonato inferior y arilsulfonato.

El término "solvato" se refiere a formas del compuesto que están asociadas con un disolvente, normalmente por una reacción de solvolisis. Esta asociación física puede incluir enlaces de hidrógeno. Los disolventes convencionales incluyen agua, metanol, etanol, ácido acético, DMSO, THF, éter dietílico y similares. Los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar, p. ej., en forma cristalina y se pueden solvatar. Los solvatos adecuados incluyen solvatos farmacéuticamente aceptables y además incluyen solvatos tanto estequiométricos como no estequiométricos. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente en la red cristalina de un sólido cristalino. “Solvato” abarca tanto solvatos en fase de solución como aislables. Los solvatos representativos incluyen hidratos, etanolatos y metanolatos.

El término "profármaco" se refiere a compuestos, incluidos derivados de los compuestos descritos en el presente documento, que tienen grupos escindibles y se convierten por solvolisis o en condiciones fisiológicas en los compuestos descritos en el presente documento, que son farmacéuticamente activos in vivo. Dichos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, derivados de éster de colina y similares, ésteres de N-alquilmorfolina y similares. Otros derivados de los compuestos de la presente descripción tienen actividad tanto en su forma ácida como en su forma de derivado de ácido, pero en la forma sensible a ácidos a menudo ofrecen ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejidos o liberación retardada en el organismo de los mamíferos (véase, Bundgard, H., Design of Prodrugs, págs. 7-9, 21 -24, Elsevier, Ámsterdam 1985). Los profármacos incluyen derivados de ácidos bien conocidos por los profesionales de la técnica, tales como, por ejemplo, ésteres preparados por reacción del ácido original con un alcohol adecuado, o amidas preparadas por reacción del compuesto ácido original con una amina sustituida o no sustituida, o anhídridos de ácido o anhídridos mixtos. Sin embargo, los profármacos no son parte de la presente invención

Los términos "administrar", "administra" o "administración", tal como se usan en el presente documento, se refieren a implantar, absorber, ingerir, inyectar, inhalar o introducir de otro modo un compuesto de la invención, o una composición farmacéutica del mismo, en o sobre un sujeto.

Como se usa en el presente documento, los términos "afección", "enfermedad" y "trastorno" se usan indistintamente.

Una "cantidad eficaz" de un compuesto descrito en el presente documento se refiere a una cantidad suficiente para producir la respuesta biológica deseada, es decir, tratar la afección. Como apreciarán los expertos en esta técnica, la cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento puede variar dependiendo de factores tales como el criterio de valoración biológico deseado, la farmacocinética del compuesto, la afección que se está tratando, el modo de administración y la edad y la salud del sujeto. Una cantidad eficaz abarca el tratamiento terapéutico y profiláctico.

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto descrito en el presente documento es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento de una afección o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la afección. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento de la afección. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" puede abarcar una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita los síntomas o causas de la afección y/o mejora la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.

Una "cantidad profilácticamente eficaz" de un compuesto descrito en el presente documento es una cantidad suficiente para prevenir una afección, o uno o más síntomas asociados con la afección o prevenir su recurrencia. Una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de un agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la afección. La expresión "cantidad profilácticamente eficaz" puede abarcar una cantidad que mejora la profilaxis global o potencia la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.

Como se usa en el presente documento, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a una carga, diluyente, material de encapsulación, auxiliar de formulación o vehículo convencional en la técnica sólido, semisólido o líquido para usar con un agente terapéutico para administrar a un sujeto. Un vehículo farmacéuticamente aceptable no es tóxico para los receptores en las dosis y concentraciones empleadas y es compatible con otros ingredientes de la formulación. Los vehículos farmacéuticamente aceptables están determinados en parte por la composición particular que se administra, así como por el método particular usado para administrar la composición.

Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" se define en el presente documento para incluir animales tales como mamíferos, incluyendo, pero no limitados a, primates (p. ej., seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. En realizaciones específicas, el sujeto es un ser humano. Los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en el presente documento en referencia, por ejemplo, a un sujeto mamífero, tal como un ser humano.

Como se usa en el presente documento, los términos "trata", "tratar" y "tratamiento" se refieren a la erradicación o mejora de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. En ciertas realizaciones, los términos se refieren a minimizar la propagación o el empeoramiento de la enfermedad o trastorno resultante de la administración de uno o más agentes profilácticos o terapéuticos a un sujeto con dicha enfermedad o trastorno. En algunas realizaciones, los términos se refieren a la administración de un compuesto o forma farmacéutica proporcionada en el presente documento, con o sin uno o más agentes activos adicionales, después del diagnóstico o la aparición de los síntomas de la enfermedad en particular.

Como se usa en el presente documento, los términos "previene", "prevenir" y "prevención" se refieren a la prevención de la aparición, recurrencia o propagación de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas de los mismos. En ciertas realizaciones, los términos se refieren al tratamiento con o administración de un compuesto o un anticuerpo o forma farmacéutica proporcionados en el presente documento, con o sin uno o más agentes activos adicionales, antes del inicio de los síntomas, particularmente a pacientes con riesgo de enfermedad o trastornos proporcionados en el presente documento. Los términos abarcan la inhibición o reducción de un síntoma de la enfermedad particular. En este sentido, el término "prevención" se puede usar de manera intercambiable con la expresión "tratamiento profiláctico".

Como se usa en el presente documento, los términos "coadministración" y "en combinación con" incluyen la administración de dos o más agentes terapéuticos simultáneamente, concurrentemente, por separado o secuencialmente sin límites de tiempo específicos a menos que se indique lo contrario. En una realización, los agentes terapéuticos están en la misma composición o forma farmacéutica unitaria. En otras realizaciones, los agentes terapéuticos están en composiciones separadas o formas farmacéuticas unitarias.

En un aspecto no reivindicado, la presente descripción proporciona un método para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad de fibrosis en un sujeto, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto con la siguiente Fórmula general (I) o un isómero, un estereoisómero, una de sus sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables como un ingrediente activo a un sujeto,

en donde

R¹es halógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, NH², NO², OH o CN;

cada R²es igual o diferente y representa H, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, NH², NO², alquiloxi C^1-10, alquiltio C^1-10, alquilamino C^1-10, alquiloxiC^1-10alquiloC^1-10, OH o CN, arilo C⁶-¹⁰o heterocíclico C⁵-⁷que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S;

R³es H, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, NH², NO², OH o CN;

R⁴es H, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, NH², NO², OH o CN, o R⁴junto con el átomo de nitrógeno al que está unido y R⁵forman un anillo bicíclico condensado que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de O; N y S; R⁵está ausente, es OH, cicloalquilo C^3-10, arilo C^6-10, anillo heterocíclico C⁵-⁷que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de O; N y S o anillo heterocíclico condensado C^10-12que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de O; N y S, cada uno del cicloalquilo, arilo, anillo heterocíclico y anillo heterocíclico condensado, no está sustituido o está sustituido con uno a tres de OH; halógeno; NH²; NO², CN, alquilo C^1-10; alquenilo C^2-10; alquinilo C^2-10; alquiloxi C^1-10; heteroarilo C^5-10que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, no sustituido o sustituido con alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, OH, halógeno, CN, NH²o NO²; -S(O)²-fenilo en donde el fenilo no está sustituido o está sustituido con halógeno, OH, CN, NH², NO², alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10o alquiloxi C^1-10; -C(O)NHOH; -C(O)NH²; -C(O)-fenilo en donde el fenilo no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en OH, halógeno, CN, NH², NO², alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10o alquiloxi C^1-10; -C(O)NR^aR^b; NHS(O)²fenilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con OH, halógeno, CN, NH², NO², alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10o alquiloxi C^1-10; alquilenC^1-10-heteroarilo; -S(O)^2-heteroarilo; -S(O)²-anillo heterocíclico; -S(O)²N(H)-heteroarilo; -alquilen-N(H)-heteroarilo; anillo heterocíclico no sustituido o sustituido con alquilo C^1-10; o

R⁵es alquilen-R⁶en donde R⁶es OH, NO², CN, alquilo, alquenilo, alquinilo, NR^aR^b, cicloalquilo, arilo, anillo heterocíclico que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de O; N y S o anillo heterocíclico condensado que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cada uno del cicloalquilo, arilo, anillo heterocíclico y anillo heterocíclico condensado no está sustituido o está sustituido con uno a tres de OH; halógeno; NH²; NO², CN, alquilo; alquenilo; alquinilo; alquiloxi; heteroarilo que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, no sustituido o sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, OH, halógeno, CN, NH²o NO²; y

R^ay R^bson iguales o diferentes, que representan independientemente H; OH; alquilo; alquenilo; alquinilo; alquiloxi; cicloalquilo; heterociclilo; alquilenamino; alquilen-N-(alquilo)²; arilo no sustituido o sustituido con OH, halógeno, CN, NH², NO², alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi o heteroarilo; heteroarilo no sustituido o sustituido con OH, halógeno, CN, NH², NO², alquilo, alquenilo, alquinilo o alquiloxi; alquilen-heteroarilo; o alquilen-heterociclilo no sustituido o sustituido con alquilo;

X es -C(O), -S(O)²o -NH-C(O)-;

Y es -C - o -N-;

m es un número entero de 0-3; y

n es un número entero de 0-7.

La presente invención proporciona un compuesto con la Fórmula general (I) descrita en el presente documento o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad de fibrosis en un sujeto, en donde

m es 0; Ri es halógeno; n es cualquier número entero de 1-4;

R³es H; X es -C(O)-; R⁴es H; y R⁵es OH; cicloalquilo C³-⁸; fenilo no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de OH, CN, halógeno, NH²o alquilC1-4piperazinilo; alquilC¹-6piperazinilo; alquilC¹-⁶piridinilo; alquilC¹-⁶pirrolidinilo; piridinilo; pirimidinilo; pirazinilo; piperazinilo; pirrolidinilo; tiazolilo; bencimidazolilo; pirazolilo; indazolilo; pirazolilo; quinolinilo; indolilo; indolilo C¹-⁴; indazolilo; azaindolilo; azaindazolilo; desazapurinilo; indanilo; morfolinoilo o alquilC1-4morfolinoilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de OH, CN, halógeno o NH², en donde la enfermedad de fibrosis es como se define en las reivindicaciones.

En algunas realizaciones de fórmula (I), m es 0; R¹es halógeno; n es cualquier número entero de 1-2; R³es H; X es -C(O); R⁴es H; y R⁵es OH; cicloalquilo C³-⁸; piridinilo; fenilo sustituido con uno a tres de NH², halógeno, OH, CN o alquilC1-4piperazinilo; pirinidinilo no sustituido o sustituido con NH²; pirazinilo no sustituido o sustituido con NH²; tiazolilo no sustituido o sustituido con NH²; bencimidazolilo no sustituido o sustituido con NH²; pirazolilo no sustituido o sustituido con NH²; indazolilo no sustituido o sustituido con NH²; tiazolilo no sustituido o sustituido con NH²; quinolinilo no sustituido o sustituido con NH²; indolilo no sustituido o sustituido con NH²; indazolilo no sustituido o sustituido con NH²; azaindazolilo no sustituido o sustituido con NH²; desazapurinilo no sustituido o sustituido con NH²; indanilo no sustituido o sustituido con NH²; o morfolinoilo no sustituido o sustituido con NH².

En algunas realizaciones de fórmula (I), m es 0; R¹es halógeno; n es cualquier número entero de 1-4; R³es H; X es C(O); R⁴es H; R⁵es alquilen-R6 en donde R6 es NRaRb, anillo heterocíclico C^5-7que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; o anillo heterocíclico condensado C^10-12que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; y Ra y Rb son alquilo.

En algunas realizaciones de fórmula (I), m es 0; R¹es halógeno; n es cualquier número entero de 1-2; R³es H; X es C(O); R⁴es H; R⁵es (CH²K ⁴R⁶en donde R6 es pirrolidinilo, oxolanilo, tiolanilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, piperidinilo, oxanilo, tianilo, morfolinoilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiopiranilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo; bencimidazolilo; pirazolilo; indazolilo; pirazolilo; quinolinilo; indolilo; indazolilo; azaindolilo; azaindazolilo; desazapurinilo; o indanilo no sustituido o sustituido.

En algunas realizaciones de fórmula (I), m es 0; R¹es halógeno; n es cualquier número entero de 1-2;

R³es H; X es C(O); R⁴es H; R⁵es (CH₂)1-4R6, en donde R6 es pirrolidinilo, morfolinoilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo o indolilo no sustituido o sustituido.

En algunas realizaciones de fórmula (I), los compuestos incluyen los siguientes:

m es 0; R³es H; X es C(O); R es

Los ejemplos 16 y 22 no forman parte de la presente invención.

Los compuestos de la presente descripción se pueden preparar usando métodos conocidos por los expertos en la técnica en vista de esta descripción. Los compuestos y sus métodos de preparación descritos en el presente documento se describen en los documentos PCT/US2015/041767 y USSN 62/199 207.

Por ejemplo, los compuestos preferidos de la presente descripción se pueden preparar como se muestra en los siguientes esquemas:

Esquema 1

*Reactivos y condiciones:

(a) ácido 4-aminometilbenzoico, TEA, EtOH, reflujo.

(b) EDC, HCl, HOBt, NMM, DMF, NH²OTHP, t.a., después TFA(ac.) al 10%, MeOH, t.a., para 1.

(c) amina sustituida, HBTU, DIPEA, DMF, t.a. para 2-5, 9-26, 28-42.

Esquema 2

‘ Reactivos y condiciones:

(a) ácido 4-aminometilbenzoico, TEA, EtOH, reflujo.

(b) amina sustituida, HBTU, DIPEA, Dm F, t.a. para 26, 43, 44

(c) amina sustituida, EDC, HCl, HOBt, NMM, DMF, t.a., para 45-49.

En una realización, la cantidad eficaz está en un intervalo de aproximadamente 1.5 mg/kg/día a aproximadamente 20 mg/kg/día. En otra realización, la cantidad eficaz para un ser humano está en un intervalo de aproximadamente 2.0 mg/kg/día a aproximadamente 15 mg/kg/día. Por otra parte, la presente descripción también proporciona el uso de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable como un ingrediente activo para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad de fibrosis.

En algunas realizaciones adicionales, la cantidad eficaz del ingrediente activo o un isómero, un estereoisómero, una de sus sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables usado en la presente descripción varía de aproximadamente 1.5 mg/kg/día a aproximadamente 15 mg/kg/día, de aproximadamente 1.5 mg/kg/día a aproximadamente 13 mg/kg/día, de aproximadamente 1.5 mg/kg/día a aproximadamente 12 mg/kg/día, de aproximadamente 1.5 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día, aproximadamente 2.0 mg/kg/día a aproximadamente 20 mg/kg/día, de aproximadamente 2.0 mg/kg/día a aproximadamente 15 mg/kg/día, de aproximadamente 2.0 mg/kg/día a aproximadamente 13 mg/kg/día o de aproximadamente 2.0 mg/kg/día a aproximadamente 12 mg/kg/día, de aproximadamente 5 mg/kg/día a aproximadamente 20 mg/kg/día, de aproximadamente 5 mg/kg/día a aproximadamente 15 mg/kg/día o de aproximadamente 5 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día, o en un intervalo entre cualquiera de los valores mencionados anteriormente. En una realización adicional, la cantidad eficaz usada en la presente descripción es de aproximadamente 2.3 mg/kg/día a aproximadamente 11 mg/kg/día.

En una realización, el ingrediente activo de la presente descripción se coadministra además con un segundo agente antifibrosis. Preferiblemente, el segundo agente antifibrosis es ESBRIET (pirfenidona), OFEV (nintedanib), anticuerpo LOXL2 (tal como simtuzumab), anticuerpo IL-13 (lebrikizumab), anticuerpo aVp6 (tal como STX-100), anticuerpo CTGF (tal como FG-3019), tipelukast (tal como MN-001) o pirfenidona en aerosol (tal como GP-101). En una realización adicional, la coadministración es una administración simultánea, separada o secuencial.

La enfermedad de fibrosis es fibrosis cutánea, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis intestinal, fibrosis quística, fibrosis cardiaca, leiomioma uterino o adenomiosis. En una realización adicional, la fibrosis pulmonar es fibrosis pulmonar idiopática. En otra realización adicional, el tratamiento de la fibrosis pulmonar comprende además una terapia coadministrada con trasplante de pulmón, oxigenoterapia hiperbárica (HBOT) o rehabilitación pulmonar.

En otro aspecto, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables como se define en las reivindicaciones, como un ingrediente activo en una o más formas farmacéuticas unitarias. Preferiblemente, la forma farmacéutica está en una o más formas de cápsulas o comprimidos. En una realización, el compuesto de Fórmula (I) es 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(piridin-3-il)benzamida.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica de la presente descripción está en una o más formas de cápsulas o comprimidos. En una realización adicional, la composición farmacéutica de la presente descripción comprende de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 200 mg a 250 mg, de aproximadamente 220 mg a aproximadamente 280 mg, de aproximadamente 220 mg a aproximadamente 250 mg o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 220 mg del ingrediente activo en un solo comprimido; preferiblemente, de aproximadamente 200 mg o 220 mg, o en un intervalo entre cualquiera de los valores indicados anteriormente en un solo comprimido. En otra realización adicional, la composición farmacéutica de la presente descripción comprende de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 180 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 350 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg aproximadamente 350 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 350 mg o de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 300 mg, o en un intervalo entre cualquiera de los valores mencionados anteriormente del ingrediente activo en una sola cápsula; preferiblemente, aproximadamente 250 mg del ingrediente activo en una sola cápsula.

En una realización, la composición farmacéutica de la presente descripción comprende un segundo agente antifibrosis. Preferiblemente, el segundo agente antifibrosis es ESBRIET (pirfenidona), OFEV (nintedanib), anticuerpo LOXL2 (tal como simtuzumab), anticuerpo IL-13 (lebrikizumab), anticuerpo aVp6 (tal como STX-100), anticuerpo CTGF (tal como FG-3019), tipelukast (tal como MN-001) o pirfenidona en aerosol (tal como GP-101).

Aunque los compuestos de la presente descripción se pueden administrar como producto químico puro, también se pueden presentar como una formulación farmacéutica. Por consiguiente, la presente descripción proporciona una formulación o composición farmacéutica que comprende un compuesto o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables de los mismos y, opcionalmente, uno o más ingredientes terapéuticos. El(los) vehículo(s) debe(n) ser "aceptable(s)" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de la misma. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Las formulaciones pueden tomar la forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles o cualquier otra composición adecuada; y comprenden al menos un compuesto de la presente descripción en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica, y estos, y los métodos para formular las composiciones, se pueden encontrar en referencias estándar tales como Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, ed., edición 20a, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa. Los vehículos líquidos adecuados, especialmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución acuosa salina, solución acuosa de dextrosa y glicoles. Las composiciones farmacéuticas de la presente descripción se pueden fabricar de una manera que es en sí conocida, p. ej., mediante procedimientos convencionales de mezcla, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o compresión.

Las formulaciones incluyen las adecuadas para la administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarticular e intramedular), intraperitoneal, transmucosa, transdérmica, rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e intraocular), aunque la ruta más adecuada puede depender, por ejemplo, de la afección y trastorno del receptor. La administración oral es una ruta preferida. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma farmacéutica unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar un compuesto de la presente descripción o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables ("ingrediente activo") con el vehículo que constituye uno o más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos y luego, si es necesario, dando forma al producto en la formulación deseada.

Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas adecuadas de la presente descripción incluyen polvos, gránulos, píldoras, comprimidos, pastillas para chupar, chicles, geles y cápsulas, así como líquidos, jarabes, suspensiones, elixires y emulsiones. Estas composiciones también pueden incluir antioxidantes, aromatizantes, conservantes, agentes de suspensión, espesantes y emulsionantes, colorantes, agentes de sabor y otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Las formulaciones para administración oral pueden formularse para ser de liberación inmediata o liberación modificada, donde la liberación modificada incluye liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.

Para la administración parenteral, los compuestos de la presente descripción se administran directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo o en un órgano interno por medio de una inyección o infusión intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea u otra. Las formulaciones parenterales se pueden preparar en soluciones acuosas inyectables que pueden contener, además del compuesto de la presente descripción, tampones, antioxidantes, bacteriostáticos, sales, carbohidratos y otros aditivos comúnmente empleados en dichas soluciones. Las administraciones parenterales pueden ser de liberación inmediata o de liberación modificada (tal como un depósito inyectado o implantado).

Los compuestos o composiciones de la presente descripción también se pueden administrar por vía tópica, (intra)dérmica o transdérmica a la piel o la mucosa. Las formulaciones típicas incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, apósitos, espumas, parches para la piel, obleas, implantes y microemulsiones. Los compuestos o composiciones de la presente descripción también se pueden administrar por inhalación o administración intranasal, tal como con un polvo seco, un pulverizador de aerosol o como gotas. Las vías de administración adicionales para los compuestos de la presente descripción incluyen intravaginal y rectal (por medio de un supositorio, pesario o enema), y ocular y auditiva.

Los regímenes de dosificación se pueden ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, se pueden administrar diariamente varias dosis divididas o la dosis se puede reducir proporcionalmente según lo indiquen las exigencias de la situación terapéutica.

Es especialmente ventajoso formular los compuestos en forma farmacéutica unitaria para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La forma farmacéutica unitaria como se usa en el presente documento se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para los sujetos a tratar; conteniendo cada uno una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto y al menos un excipiente farmacéutico. Un producto farmacéutico comprenderá una forma farmacéutica unitaria dentro de un recipiente que esté etiquetado o acompañado de una etiqueta que indique el método de tratamiento previsto.

Se proporcionan ejemplos con el fin de ilustrar la preparación de compuestos específicos según la presente invención.

Ejemplos

Ejemplos de preparación

Ejemplo 1 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-hidroxibenzamida (1)

Una mezcla de 97 (0.36 g, 1.05 mmol), EDC.HCl (0.30 g, 1.58 mmol), HOBt (0.17 g, 1.26 mmol), NMM (0.28 ml, 2.52 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta o-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (0.15 g, 10.26 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó por columna ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 2:1, Rf = 0.45) para obtener el producto aceitoso. Después, el producto aceitoso se disolvió en MeOH (3 ml) y se añadió TFA (ac.) al 10% (3 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadió H²O a la reacción para producir el precipitado. El residuo se filtró sin más purificación para proporcionar 1 (0.24 g, 98.93%) como un sólido rojo. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): S 4.98 (s, 2H), 7.35 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.96 (m, 2H), 8.03 (s, 1H).

Ejemplo 2 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(piridin-2-il)benzamida (2)

Una mezcla de 97 (0.25 g, 0.73 mmol), EDC.HCl (0.21 g, 1.10 mmol), HOBT (0.12 g, 0.88 mmol), NMM (0.19 ml, 1.75 mmol) y DMF (2.0 ml) se agitó durante algún tiempo, luego se le añadió a esta 2-aminopiridina (0.08 g, 0.88 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó por columna ultrarrápida en gel de sílice (diclorometano:metanol = 30:1, Rf = 0.50) para proporcionar 2 (0.04 g, 13.11%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, CDCls): S 5.15 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.49 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.67 (m, ¹H), 7.77 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.08 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.40 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.59 (ancho, 1H).

Ejemplo 3 N-(2-aminofenil)-4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)benzamida (3)

Una mezcla de 97 (0.25 g, 0.73 mmol), EDC.HCl (0.21 g, 1.10 mmol), HOBt (0.12 g, 0.88 mmol), NMM (0.19 ml, 1.75 mmol) y DMF (2.0 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta o-fenilendiamina (0.08 g, 0.88 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó por columna ultrarrápida en gel de sílice (diclorometano:metanol = 30:1, Rf = 0.50) para proporcionar 3 (0.06 g, 19.03%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 54.86 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.57 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 6.95 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.74 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.95 (m, 4H), 8.10 (ancho, 1H), 9.59 (s, 1H).

Ejemplo 4 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(piridin-3-il)benzamida (4)

Una mezcla de 97 (0.10 g, 0.29 mmol), HBTU (0.11 g, 0.29 mmol), DIPEA (0.06 ml, 0.35 mmol) y DMF (1.0 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 3-aminopiridina (0.03 g, 0.35 mmol). La reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. El residuo se filtró sin más purificación para proporcionar 4 (0.08 g, 66.02%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 55.03 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.37 (q, J= 4.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.74-7.82 (m, 2H), 7.91 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.13-8.17 (m, 2H), 8.27- 8.29 (m, 1H), 10.42 (s, 1H).

Ejemplo 5 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(piridin-4-il)benzamida (5)

Una mezcla de 97 (0.10 g, 0.29 mmol), HBTU (0.11 g, 0.29 mmol), DIPEA (0.06 ml, 0.35 mmol) y DMF (1.0 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 4-aminopiridina (0.03 g, 0.35 mmol). La reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. El residuo se filtró sin más purificación para proporcionar 5 (0.08 g, 66.02%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds): 55.03 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.73-7.76 (m, 3H), 7.79-7.84 (m, 1H), 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.08-8.13 (m, 1H), 8.43-8.45 (m, 2H), 10.53 (s, 1H).

Ejemplo 6 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(3-fluorofenil)benzamida (9)

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), HBTU (0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA (0.23 ml, 1.32 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 3-fluoroanilina (0.13 g, 1.32 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó por columna ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:2, Rf= 0.30) para proporcionar 9 (0.04 g, 10.45%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 55.03 (s, 2H), 6.92 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.45 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.52 (m, 1H), 7. 72 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.88 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.97 (m, 2H), 8.11 (ancho, 1H), 10.37 (s, 1H).

Ejemplo 7 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(4-fluorofenil)benzamida (10)

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), HBTU (0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA (0.23 ml, 1.32 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 4-fluoroanilina (0.13 g, 1.32 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó por columna ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:2, Rf= 0.35) para proporcionar 10 (0.02 g, 5.23%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d⁶): 55.02 (s, 2H), 7.16 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.75 (m, 3H), 7.82 (m, 1H), 7.88 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.97 (m, 2H), 8.08 (ancho, 1H), 10.24 (s, 1H).

Ejemplo 8 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-fenilbenzamida (11)

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), HBTU (0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA (0.23 ml, 1.32 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta anilina (0.12 g, 1.32 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se filtró por filtración con succión para dar un producto rojo. El residuo se filtró sin más purificación para proporcionar 11 (0.28 g, 76.33%) como un sólido rojo. Rm N 1H (300 MHz, DMSO-d⁶): 55.02 (s, 2H), 7.07 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.75 (m, 3H), 7.83 (m, 1H), 7.88 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.97 (m, 2H), 8.10 (ancho, 1H), 10.18 (s, 1H).

Ejemplo 9 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(2-fluorofenil)benzamida (12)

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), HBTU (0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA (0.23 ml, 1.32 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 2-fluoroanilina (0.13 g, 1.32 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó por columna ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:2, Rf= 0.25) para proporcionar 12 (0.02 g, 5.23%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d⁶): 55.03 (s, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.44 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.56 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.91 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.97 (m, 2H), 8.10 (ancho, 1H), 10.05 (s, 1H).

Ejemplo 10 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(tiazol-2-il)benzamida (13)

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), HBTU (0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA (0.23 ml, 1.32 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 2-aminotiazol (0.13 g, 1.32 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se filtró por filtración con succión para dar un producto rojo. El residuo se filtró sin más purificación para proporcionar 13 (0.15 g, 40.21%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 ^mH^z, DMSO-d⁶): 55.03 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.97 (m, 2H), 8.04 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.10 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 12.55 (s, 1H).

Ejemplo 11 N-(1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)benzamida (14)

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), HBTU (0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA (0.23 ml, 1.32 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 2-aminobencimidazol (0.18 g, 1.32 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se filtró por filtración con succión para dar un producto rojo. El residuo se filtró sin más purificación para proporcionar 14 (0.27 g, 67.16%) como un sólido rojo. Rm N 1H (300 MHz, DMSO-d⁶): 5 5.03 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.43 (d, J= 9.0 Hz, 4H), 7.74 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.96 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 8.07 (d, J= 8.4 Hz, 3H), 12.22 (s, 1H).

Ejemplo 12 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(4-hidroxifenil)benzamida (15)

Una mezcla de 97 (0.15 g, 0.44 mmol), HBTU (0.25 g, 0.66 mmol), DIPEA (0.11 ml, 0.66 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 4-aminofenol (0.07 g, 0.66 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó por columna ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:2, Rf= 0.30) para proporcionar 15 (0.02 g, 10.50%) como un sólido marrón. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 55.01 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 6.70 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.85 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.98 (m, 2H), 8.09 (ancho, 1H), 9.25 (ancho, 1H), 9.95 (s, 1H).

Ejemplo 13 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(3- etinilfenil)benzamida (16)

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), HBTU (0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA (0.23 ml, 1.32 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 3-etinilanilina (0.15 g, 1.32 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó por columna ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:4, Rf= 0.25) para proporcionar 16 (0.12 g, 30.93%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 54.17 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 7.18 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.87 (m, 8H), 8.11 (ancho, 1H), 10.27 (s, 1H).

Ejemplo 14 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(2- fluoro-4-yodofenil)benzamida (17)

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), HBTU (0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA (0.23 ml, 1.32 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 2-fluoro-4-yodoanilina (0.31 g, 1.32 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó por columna ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:2, Rf= 0.45) para proporcionar 17 (0.02 g, 4.05%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, CDCl³): 5 5.03 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.56 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.96 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 10.09 (s, 1H).

Ejemplo 15 N-(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-benzamida (18)

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), HBTU (0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA (0.23 ml, 1.32 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 5-aminobencimidazol (0.18 g, 1.32 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se filtró por filtración con succión para dar un producto rojo. El residuo se filtró sin más purificación para proporcionar 18 (0.26 g, 64.67%) como un sólido rojo. Rm N 1H (300 MHz, DMSO-d⁶): 5 5.03 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.54 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.80-7.85 (m, 1H), 7.91 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.96-7.99 (m, 2H), 8.09-8.15 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 10.20 (s, 1H).

Ejemplo 16 2-(4-(3-amino-1H-pirazol-1-carbonil)bencilamino)-3-cloronaftaleno-1,4-diona (19) (Ejemplo de referencia)

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), HBTU (0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA (0.23 ml, 1.32 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 3-aminopirazol (0.11 g, 1.32 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se filtró por filtración con succión para dar un producto rojo. El residuo se filtró sin más purificación para proporcionar 19 (0.17 g, 47.49%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 55.03 (s, 2H), 5.64 (s, 2H), 5.99 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.71 -7.77 (m, 1H), 7.79-7.85 (m, 1H), 7.92-7.98 (m, 4H), 8.11 (s, 1H), 8.15 (d, J= 3.0 Hz, 1H).

Ejemplo 17 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-ciclopropilbenzamida (20)

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), HBTU (0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA (0.23 ml, 1.32 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta ciclopropilamina (0.09 ml, 1.32 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se filtró por filtración con succión para dar un producto rojo. El residuo se filtró sin más purificación para proporcionar 20 (0.12 g, 35.81%) como un sólido rojo. Rm N 1H (300 MHz, DMSO-d⁶): 5 0.52-0.55 (m, 2H), 0.63-0.69 (m, 2H), 2.77-2.83 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.72-7.75 (m, 3H), 7.82 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.36 (d, J= 4.2 Hz, 1H).

Ejemplo 18 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-ciclopentilbenzamida (21)

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), HBTU (0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA (0.23 ml, 1.32 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta ciclopentilamina (0.13 ml, 1.32 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se filtró por filtración con succión para dar un producto rojo. El residuo se filtró sin más purificación para proporcionar 21 (0.25 g, 69.48%) como un sólido rojo. R^mN 1H (300 MHz, DMSO-d⁶): 5 1.50-1.56 (m, 4H), 1.66 (ancho, 2H), 1.80-1.89 (m, 2H), 4.15- 4.22 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.71-7.84 (m, 4H), 7.96 (d, J= 7.8, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.19 (d, J= 7.2 Hz, 1H).

Ejemplo 19 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1 H-indazol-5-il)benzamida (22)

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), HBTU (0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA (0.23 ml, 1.32 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 5-aminoindazol (0.18 g, 1.32 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se filtró por filtración con succión para dar un producto rojo. El residuo se filtró sin más purificación para proporcionar 22 (0.20 g, 49.74%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 55.04 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.43-7.51 (m, 3H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.80-7.85 (m, 1H), 7.90-7.99 (m, 4H), 8.03 (s, 1H), 8.13 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 12.99 (s, 1H).

Ejemplo 20 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(5-metiltiazol-2-il)benzamida (23)

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), HBTU (0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA (0.23 ml, 1.32 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 2-amino-5-metiltiazol (0.15 g, 1.32 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se filtró por filtración con succión para dar un producto rojo. El residuo se filtró sin más purificación para proporcionar 23 (0.38 g, 98.61%) como un sólido rojo. R^mN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 2.36 (s, 3H), 5.03 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.45 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.80-7.85 (m, 1H), 7.50 7.99 (m, 2H), 8.03 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 8.10 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 12.21 (ancho, 1H).

Ejemplo 21 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(5-metil-3H-pirazol-3-il)benzamida (24)

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), HBTU (0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA (0.23 ml, 1.32 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 3-amino-5-metilpirazol (0.13 g, 1.32 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó por columna ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:9, Rf= 0.20) para proporcionar 24 (0.05 g, 13.50%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, CDCta): 5 5.14 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 5.34 (s, 1H), 5.60 (ancho, 2H), 6.29 (ancho, 1H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.73-7.78 (m, 1H), 8.07 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.17 (d, J= 6.3 Hz, 1H).

Ejemplo 22 2-(4-(3-amino-5-metil-1H-pirazol-1-carbonil)bencilamino)-3-cloronaftaleno-1,4-diona (25) (Ejemplo de referencia)

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), HBTU (0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA (0.23 ml, 1.32 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 3-amino-5-metilpirazol (0.13 g, 1.32 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó por columna ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:4, Rf= 0.25) para proporcionar 25 (0.04 g, 10.80%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 2.49 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 5.78 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.73-7.86 (m, 4H), 7.98 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H).

Ejemplo 23 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(3-nitropiridin-4-il)benzamida (26)

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), HBTU (0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA (0.23 ml, 1.32 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 4-amino-3-nitropiridina (0.18 g, 1.32 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó por columna ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:2, Rf= 0.25) para proporcionar 26 (0.06 g, 14.73%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 5.05 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.80-7.86 (m, 1H), 7.92 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.96 8.00 (m, 4H), 8.13 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 8.76 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 11.07 (s, 1H).

Ejemplo 24 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(quinolin-6-il)benzamida (28)

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), HBTU (0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA (0.23 ml, 1.32 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 6-aminoquinolina (0.19 g, 1.32 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó por columna ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo: nhexano = 1:2, Rf= 0.20) para proporcionar 28 (0.11 g, 26.72%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 5.04 (s, 2H), 7.46-7.49 (m, 3H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.80-7.85 (m, 1H), 7.94-8.00 (m, 6H), 8.12 (ancho, 1H), 8.30 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.78-8.80 (m, 1H), 10.52 (s, 1H).

Ejemplo 25 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(quinolin-8-il)benzamida (29)

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), HBTU (0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA (0.23 ml, 1.32 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 8-aminoquinolina (0.19 g, 1.32 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se filtró por filtración con succión para dar un producto rojo. El residuo se filtró sin más purificación para proporcionar 29 (0.15 g, 36.43%) como un sólido rojo. R^mN 1H (300 MHz, DMSO-d⁶): 5 5.07 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.72-7.78 (m, 2H), 7.81-7.84 (m, 1H), 7.86-8.02 (m, 4H), 8.14 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 8.44-8.47 (m, 1H), 8.70-8.73 (m, 1H), 8.94-8.95 (m, 1H), 10.62 (s, 1H).

Ejemplo 26 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(quinolin-3-il)benzamida (30)

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), HBTU (0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA (0.23 ml, 1.32 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 3-aminoquinolina (0.19 g, 1.32 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó por columna ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo: nhexano = 1:2, Rf= 0.43) para proporcionar 30 (0.10 g, 24.29%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 5.05 (s, 2H), 7.49 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.72-7.85 (m, 2H), 7.93-7.99 (m, 6H), 8.11 (ancho, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 10.66 (ancho, 1H).

Ejemplo 27 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(quinolin-5-il)benzamida (31)

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), HBTU (0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA (0.23 ml, 1.32 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 5-aminoquinolina (0.13 g, 1.32 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó por columna ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo: nhexano = 1:2, Rf= 0.20) para proporcionar 31 (0.10 g, 24.29%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d⁶): 5 5.06 (s, 2H), 7.47-7.53 (m, 3H), 7.68 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.73-7.83 (m, 3H), 7.92-8.05 (m, SH), 8.14 (s, 1H), 8.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.48 (s, 1H).

Ejemplo 28 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(2-metilquinolin-4-il)benzamida (32)

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), HBTU (0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA (0.23 ml, 1.32 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 2-metilquinolin-4-amina (0.21 g, 1.32 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó por columna ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:1, Rf= 0.13) para proporcionar 32 (0.22 g, 51.87%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d⁶): 5 2.65 (s, 3H), 5.07 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.49-7.52 (m, 3H), 7.70-7.76 (m, 2H), 7.78-7.86 (m, 2H), 7.91-7.80 (m, 3H), 8.03 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.13-8.18 (m, 2H), 10.54 (s, 1H).

Ejemplo 29 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1 H-indol-5-il)benzamida (33)

Una mezcla de 97 (0.26 g, 0.76 mmol), HBTU (0.43 g, 1.13 mmol), DIPEA (0.20 ml, 1.13 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 5-aminoindol (0.15 g, 1.13 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó por columna ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 2:3, Rf= 0.35) para proporcionar 33 (0.03 g, 8.66%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 55.04 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 7.30-7.38 (m, 3H), 7.44 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.73-7.78 (m, 1H), 7.81-7.86 (m, 1H), 7.91 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.96-8.00 (m, 3H), 8.11 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 11.01 (s, 1H).

Ejemplo 30 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(2-metil-1 H-indol-5-il)benzamida (34)

Una mezcla de 97 (0.26 g, 0.76 mmol), HBTU (0.43 g, 1.13 mmol), DIPEA (0.20 ml, 1.13 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 5-amino-2-metilindol (0.17 g, 1.13 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó por columna ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo: nhexano = 1:1, Rf= 0.13) para proporcionar 34 (0.08 g, 22.40%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 2.36 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 7.18-7.28 (m, 2H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.73-7.86 (m, 3H), 7.90 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.95-8.00 (m, 2H), 8.11 (ancho, 1H), 9.96 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).

Ejemplo 31 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1 H-indol-7-il)benzamida (35)

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), HBTU (0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA (0.23 ml, 1.32 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 7-aminoindol (0.17 g, 1.32 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó por columna ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:1, Rf= 0.13) para proporcionar 35 (0.02 g, 4.99%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 55.04 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.97 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.39 (d, 1 =7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.80-7.86 (m, 1H), 7.86-7.99 (m, 4H), 8.12 (ancho, 1H), 10.05 (s, 1H), 10.86 (s, 1H).

Ejemplo 32 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1 H-indol-4-il)benzamida (36)

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), HBTU (0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA (0.23 ml, 1.32 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 4-aminoindol (0.17 g, 1.32 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó por columna ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:1, Rf= 0.45) para proporcionar 36 (0.30 g, 74.78%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 55.04 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 7.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.80-7.85 (m, 1H), 7.93- 7.99 (m, 4H), 8.11 (ancho, 1H), 9.99 (s, 1H), 11.10 (s, 1H).

Ejemplo 33 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(4-(4-etilpiperazin-1 -il)fenil)benzamida (37)

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), HBTU (0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA (0.23 ml, 1.32 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 4-(4-etilpiperazin-1-il)anilina (0.27 g, 1.32 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se filtró por filtración con succión para dar un producto rojo. El residuo se filtró sin más purificación para proporcionar 37 (0.40 g, 85.92%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d⁶): 5 1.01 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 2.34 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.07 (ancho, 4H), 5.01 (s, 2H), 6.89 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.74 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.77-7.88 (m, 3H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 9.98 (s, 1H).

Ejemplo 34 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1 H-indazol-6-il)benzamida (38)

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), HBTU (0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA (0.23 ml, 1.32 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 6-aminoindazol (0.18 g, 1.32 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se filtró por filtración con succión para dar un producto rojo. El residuo se filtró sin más purificación para proporcionar 38 (0.13 g, 37.94%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 ^mH^z, DMSO-d6): 55.05 (s, 2H), 7.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.75 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.97-7.98 (m, 3H), 8.12 (ancho, 1H), 8.24 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 12.94 (s, 1H).

Ejemplo 35 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)benzamida (39)

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), HBTU (0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA (0.23 ml, 1.32 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 5-amino-7-azaindol (0.18 g, 1.32 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se filtró por filtración con succión para dar un producto rojo. El residuo se filtró sin más purificación para proporcionar 39 (0.31 g, 77.10%) como un sólido rojo. Rm N 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 5.05 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 7.45-7.47 (m, 3H), 7.76 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.84 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.93-8.00 (m, 4H), 8.12 (ancho, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 11.57 (s, 1H).

Ejemplo 36 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)benzamida (40)

Una mezcla de 97 (0.28 g, 0.82 mmol), HBTU (0.47 g, 1.23 mmol), DIPEA (0.21 ml, 1.23 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 5-amino-7-azaindazol (0.12 g, 0.90 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó por columna ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 2:1, Rf= 0.18) para proporcionar 40 (0.09 g, 23.97%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 5.05 (s, 2H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.73-7.78 (m, 1H), 7.81-7.86 (m, 1H), 7.94-8.00 (m, 4H), 8.14 (s, 2H), 8.60 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 10.44 (s, 1H), 13.59 (ancho, 1H).

Ejemplo 37 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzamida (41)

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), HBTU (0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA (0.23 ml, 1.32 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 6-amino-9-metil-7-desazapurina (0.20 g, 1.32 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó por columna ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 2:1, Rf= 0.45) para proporcionar 41 (0.07 g, 16.86%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds): 53.81 (s, 3H), 5.05 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 6.61 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.44-7.47 (m, 3H), 7.72- 7.78 (m, 1H), 7.81 7.86 (m, 1H), 7.95-8.04 (m, 4H), 8.12 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 11.00 (s, 1H).

Ejemplo 38 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(2,3-dihidro-1 H-inden-4-il)benzamida (42)

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), HBTU (0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA (0.13 ml, 1.32 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 4-aminoindano (0.24 ml, 1.32 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se filtró por filtración con succión para dar un producto rojo. El residuo se filtró sin más purificación para proporcionar 42 (0.33 g, 82.07%) como un sólido rojo. Rm N 1H (300 MHz, DMSO-d⁶): 5 1.89-1.98 (m, 2H), 2.81 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.88 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 5.02 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.05-7.13 (m, 2H), 7.22 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.79-7.85 (m, 1H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.10 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 9.82 (s, 1H).

Ejemplo 39 4-(((3-bromo-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N(piridin-2-il)benzamida (6)

Una mezcla de 2,3-dibromo-1,4-naftaquinona (0.31 g, 0.97 mmol), 4-(aminometil)-N-(piridin-2-il)benzamida (0.20 g, 0.88 mmol) y EtOH (10 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante la noche. El residuo se purificó por columna ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:2, Rf= 0.20) para proporcionar 6 (0.13 g, 31.95%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d⁶): 55.05 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.41 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.73 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.97 (m, 5H), 8.15 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 10.69 (s, 1H).

Ejemplo 40 4-(pirimidin-4-ilcarbamoil)bencilcarbamato de terc-butilo (100)

Se añadió lentamente ácido 4-(aminometil)benzoico (5.0 g, 32.95 mmol) al correspondiente hidróxido de sodio (1.45 g, 36.25 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (7.95 g, 36.25 mmol) en H²O (62.5 ml) y THF (25 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se continuó agitando durante otras 18 h. La solución se evaporó para dar un residuo. Se añadieron al residuo DMF (0.36 ml), piridina (18 ml), cloruro de oxalilo (6.24 ml) y tolueno (144 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante 6 h. La solución se filtró, se lavó con tolueno y el filtrado se evaporó para dar un residuo. Se añadieron al residuo piridina (112 ml) y 4-aminopirimidina (3.74 g, 39.4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución se evaporó para dar un residuo, que se purificó por columna ultrarrápida en gel de sílice (EtOAc : n-hexano = 2:3) para proporcionar 100 (3.03 g, 28.00%). RMN 1H (300 MHz, CDCla): 51.48 (s, 3H), 4.41 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.02 (ancho, 1H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 8.33 8.36 (m, 1H), 8.69 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.72 (ancho, 1H), 8.88 (s, 1H).

Ejemplo 41 4-(pirazin-2-ilcarbamoil)bencilcarbamato de terc-butilo (101)

Se añadió lentamente ácido 4-(aminometil)benzoico (5.0 g, 32.95 mmol) al correspondiente hidróxido de sodio (1.45 g, 36.25 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (7.95 g, 36.25 mmol) en H²O (62.5 ml) y THF (25 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se continuó agitando durante otras 18 h. La solución se evaporó para dar un residuo. Se añadieron al residuo DMF (0.36 ml), piridina (18 ml), cloruro de oxalilo (6.24 ml) y tolueno (144 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La solución se filtró, se lavó con tolueno y el filtrado se evaporó para dar un residuo. Se añadieron al residuo piridina (112 ml) y 2-aminopirazina (3.74 g, 39.4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El residuo se purificó por columna ultrarrápida en gel de sílice (EtOAc : n-hexano = 2 : 3) para proporcionar 101 (3.90 g, 36.05%). r Mn 1H (300 MHz, DMSO-d6): 51.44 (s, 3H), 4.37 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 4.98 (ancho, 1H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.23-8.25 (m, 1H), 8.34-8.36 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.67 (s, 1H).

Ejemplo 42 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N(pirimidin-4-il)benzamida (7)

Una mezcla de 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (0.25 g, 1.10 mmol) y 100 (0.28 g, 1.23 mmol) y etanol (10 ml) se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró, se lavó. El residuo se filtró sin más purificación para proporcionar 7 (0.08 g, 17.36%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds): 55.04 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.72-7.85 (m, 2H), 7.97-7.99 (m, 4H), 8.11 (m, 1H), 8.19 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.70 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 11.18 (s, 1H).

Ejemplo 43 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(pirazin-2-il)benzamida (8)

Una mezcla de 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (1.19 g, 5.26 mmol) y 101 (1.5 g, 6.57 mmol) y etanol (20 ml) se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y se lavó. El residuo se filtró sin más purificación para proporcionar 8 (0.48 g, 21.79%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d^s): 55.04 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.74-7.85 (m, 2H), 7.95-8.01 (m, 4H), 8.11 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.44-8.46 (m, 1H), 9.39 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 11.04 (s, 1H).

Ejemplo 44 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(piridin-4-ilmetil)benzamida (27)

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), HBTU (0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA (0.23 ml, 1.32 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 4-aminometilpiridina (0.13 ml, 1.32 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El residuo se purificó por columna ultrarrápida en gel de sílice (diclorometano: metanol = 9:1, Rf= 0.48) para proporcionar 27 (0.31 g, 81.57%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 54.47 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.01 (s, 1H), 7.28 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.75 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 7.80-7.87 (m, 3H), 7.97 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.48 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 9.08 (t, J= 6.0 Hz, 1H).

Ejemplo 45 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(2-morfolinoetil)benzamida (43)

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), HBTU (0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA (0.13 ml, 1.32 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 2-morfolinoetanamina (0.17 ml, 1.32 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se filtró por filtración con succión para dar un producto rojo. El residuo se usó sin más purificación para proporcionar 43 (0.23 g, 57.58%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 52.38-2.45 (m, 6H), 3.54 (s, 4H), 4.99 (s, 2H), 7.36 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.71-7.84 (m, 4H), 7.96 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.33 (t, J= 5.1 Hz, 1H).

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), HBTU (0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA (0.13 ml, 1.32 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta triptamina (0.21 g, 1.32 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El residuo se purificó por columna ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 2:1, Rf= 0.45) para proporcionar 44 (0.13 g, 30.53%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 52.72-2.94 (m, 2H), 3.47-3.54 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.01-7.07 (m, 1H), 7.15 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.73-7.82 (m, 4H), 7.96 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.54 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 10.78 (s, 1H).

Ejemplo 47 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida (45)

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), EDC.HCl (0.25 g, 1.32 mmol), HOBt (0.14 g, 1.06 mmol), NMM (0.23 ml, 2.11 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 2-dimetilaminoetilamina (0.12 ml, 1.06 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El residuo se purificó por columna ultrarrápida en gel de sílice (diclorometano: metanol= 9:1, Rf= 0.33) para proporcionar 45 (0.05 g, 13.79%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, CDaOD): 52.92 (s, 6H), 3.72 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.68-7.81 (m, 2H), 7.85 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.02-8.06 (m, 2H).

Ejemplo 48 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(2-(pirrolidin-1 -il)etil)benzamida (46)

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), EDC.HCl (0.25 g, 1.32 mmol), HOBt (0.14 g, 1.06 mmol), NMM (0.23 ml, 2.11 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 2-(pirrolidin-1-il)etanamina (0.13 ml, 1.06 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El residuo se purificó por columna ultrarrápida en gel de sílice (diclorometano: metanol = 9:1, Rf= 0.33) para proporcionar 46 (0.22 g, 57.09%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d⁶): 5 1.89 (s, 4H), 3.22-3.25 (m, H), 3.54-3.60 (m, 3H), 5.00 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.72-7.82 (m, 2H), 7.85 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.94-7.98 (m, 2H), 8.08 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 8.74 (t, J= 5.7 Hz, 1H).

Ejemplo 49 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(2-(dietilamino)etil)benzamida (47)

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), EDC.HCl (0.25 g, 1.32 mmol), HOBt (0.14 g, 1.06 mmol), NMM (0.23 ml, 2.11 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 2-dietilaminoetilamina (0.15 ml, 1.06 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El residuo se purificó por columna ultrarrápida en gel de sílice (diclorometano: metanol= 9:1, Rf= 0.30) para proporcionar 47 (0.06 g, 15.50%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, CDaOD): 5 1.33 (t, J= 7.2 Hz, 6H), 3.32-3.38 (m, 3H), 3.73 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.45 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.67-7.80 (m, 2H), 7.85 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 8.02-8.06 (m, 2H).

Ejemplo 50 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(2-(piperidin-1 -il)etil)benzamida (48)

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), EDC.HCl (0.25 g, 1.32 mmol), HOBt (0.14 g, 1.06 mmol), NMM (0.23 ml, 2.11 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, luego se le añadió a esta 2-(piperidin-1-il)etanamina (0.15 ml, 1.06 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El residuo se purificó por columna ultrarrápida en gel de sílice (diclorometano: metanol = 9:1, Rf= 0.55) para proporcionar 48 (0.08 g, 20.11%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds): 51.42-1.44 (m, 2H), 1.58-1.60 (m, 4H), 2.78 (ancho, 6H), 3.44- 3.48 (m, 2H), 4.99 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.71 -7.84 (m, 4H), 7.94-7.97 (m, 2H), 8.07 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 8.53 (ancho, 1H).

Ejemplo 51 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil)benzamida (49)

Una mezcla de 97 (0.30 g, 0.88 mmol), EDC.HCl (0.25 g, 1.32 mmol), HOBt (0.14 g, 1.06 mmol), NMM (0.23 ml, 2.11 mmol) y DMF (2.5 ml) se agitó durante un rato, a esta luego se le añadió 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilamina (0.16 ml, 1.06 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El residuo se purificó por columna ultrarrápida en gel de sílice (diclorometano: metanol = 9:1, Rf= 0.19) para proporcionar 49 (0.08 g, 19.47%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d^s): 52.13 (s, 3H), 2.36-2.42 (ancho, 12H), 4.91 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.67 7.77 (m, 4H), 7.88 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.98 (ancho, 1H), 8.25 (ancho, 1H).

Ensayo biológico

Cultivo de células

Se obtuvieron células WI-38, una línea celular de fibroblastos de pulmón embrionarios humanos normales, de la American Type Culture Collection (Manassas, VA). Las células se cultivaron en una mezcla de nutrientes MEM, que contenía FCS al 10%, L-glutamina 2 mM, NEAA 0.1 mM, piruvato de sodio 1 mM, penicilina G 50 U/ml y estreptomicina 100 qg/ml, en una incubadora humidificada a 37°C con CO²al 5%. Las células se usaron entre los pases 18 y 30 para todos los experimentos. Después de alcanzar la confluencia, las células se sembraron en placas de 6 cm para inmunotransferencia.

Uso del compuestos en ensayo

El compuesto, 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(piridin-3-il)benzamida (MPT0L056 o L056 usado en el presente documento), se usó en el ensayo descrito en el presente documento.

Análisis de transferencia Western

Los análisis de transferencia Western se realizaron como se describió anteriormente (Chen BC, Chang YS, Kang JC, Hsu MJ, Sheu JR, Chen TL, et al. Peptidoglycan induces nuclear factor-kappaB activation and cyclooxygenase-2 expression via Ras, Raf-1, and ERK in RAW 264.7 macrophages. J Biol Chem 2004;279:20889-97). Brevemente, se cultivaron fibroblastos de pulmón WI-38 en placas de 6 cm. Después de alcanzar la confluencia, las células se pretrataron con inhibidores específicos (E028 y G009) como se indica durante 30 min y luego se trataron con el vehículo (H²O) o TGF-p 10 ng/ml durante 2 h (ensayo de CTGF) o 24 h (ensayo de colágeno I). Los lisados de células enteras (30 g) se sometieron a SDS-PAGE al 12% (CTGF) o al 8% (colágeno I) y se transfirieron a una membrana de poli(difluoruro de vinilideno) que luego se incubó en tampón TBST (NaCl 150 mM, Tris-HCl 20 mM y Tween 20 al 0.02%; pH 7.4) que contenía BSA al 5%. Las proteínas se visualizaron mediante anticuerpos primarios específicos y luego se incubaron con anticuerpos secundarios conjugados con HRP. La inmunorreactividad se detectó mediante quimioluminiscencia mejorada (ECL) siguiendo las instrucciones del fabricante. Los datos cuantitativos se obtuvieron usando un densitómetro con ordenador con sistemas de imágenes científicas (Kodak, Rochester, NY).

Análisis estadístico

Los resultados se expresan como la media ± SEM para el número indicado de experimentos separados. Se verificaron las medias para las diferencias estadísticas usando la prueba t y los valores de P < 0.05 se consideraron significativos.

Ejemplo 52 Inhibición de la producción de proteína fibrótica, CTGF y colágeno I inducida por mediadores profibrogénicos

Para determinar si los efectos inhibidores del compuesto MPT0L056 en los mediadores profibrogénicos (TGF-p, trombina y ET-1) estaban relacionados con la modulación de la producción de CTGF y colágeno I, se realizó un análisis de transferencia Western. Primero, se incubaron fibroblastos de pulmón WI-38 con diferentes concentraciones de MPT0L056 (0.3, 1, 3 o 10 |^j M) durante 30 min antes y durante la incubación durante 2 h con TGF-p (10 ng/ml). L056 inhibió significativamente la producción de CTGF inducida por TGF-p de fibroblastos de pulmón WI-38 de una manera dependiente de la concentración (Figura 1). Además, se examinaron los efectos de MPT0L056 en otros mediadores profibrogénicos. MPT0L0560 también inhibió la expresión de CTGF inducida por ET-1 y trombina de fibroblastos de pulmón WI-38, como se muestra en las Figuras 2 y 3, respectivamente. Además, como se muestra en la Figura 4, MPT0L056 también inhibió la expresión de colágeno inducida por TGF-p en células WI-38. Estos resultados mostraron que MPT0L056 inhibió la producción de colágeno y la expresión de CTGF inducida por mediadores profibrogénicos.

Además, de mediadores profibrogénicos también se examinaron mediadores profibrogénicos y a-SMA, fibronectina.

Los fibroblastos de pulmón WI-38 se incubaron con diferentes concentraciones de MPT0L056 (0.3, 1, 3 o 10 ^j M) durante 30 min antes y durante la incubación durante 24 h con TGF-p (10 ng/ml). L056 inhibió significativamente la expresión de a-SMA (véase Figura 5) y fibronectina (véase Figura 6) inducida por TGF-p de fibroblastos de pulmón WI-38 de una manera dependiente de la concentración. Estos resultados indicaron que MPT0L056 inhibió la expresión de proteína fibrogénica mediada por TGF-p en células WI-38.

Ejemplo 53 Ensayo de viabilidad celular

Los fibroblastos de pulmón WI-38 se incubaron con diferentes concentraciones de MPT0L056 (0.3, 1, 3 o 10 ^j M) durante 2 horas antes del ensayo MTT. La Figura 7 muestra el efecto de L056 en la viabilidad celular en células WI38. Estos datos indicaron que L056 no afectó a la viabilidad celular.

Ejemplo 54 Eficacia in vivo: ensayo de modelo de ratones con fibrosis pulmonar inducida por bleomicina (BLM)

Se trataron ratones C57BL/6JNarl (8 semanas) con bleomicina (BLM, 0.05 U/50 j l) o PBS (50 j l) mediante administración endotraqueal. L056 (25, 50, 100 mg/kg/día, una vez al día) y pirfenidona (200 mg/kg/día, una vez al día) se administraron por vía oral a ratones tratados con bleomicina de 10 a 38 días después del tratamiento con BLM. El día 39, se sacrificaron los ratones y se realizó el análisis histológico del tejido pulmonar por tinción con hematoxilinaeosina (HyE) (aumento original, x100).

Los resultados de MPT0L056 en la reducción de la puntuación de refibrosis se muestran en la siguiente tabla.

La figura 8 muestra los efectos antifibróticos de MPT0L056 sobre la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina en ratones. Los resultados muestran que MPT0L056 inhibe la fibrosis pulmonar inducida por BLM de una manera dependiente de la dosis (véase Fig. 8(A)), y la eficacia de L056 en la inhibición es significativamente mayor que el control de PBS (véase Fig. 8 (B)).

También se examinaron los mediadores profibrogénicos, mediadores profibrogénicos, colágeno, CTGF, fibronectina y a-SMA y los resultados se muestran en la Fig. 9 (A) a (D), respectivamente. Estos datos indicaron que la expresión de mediadores profibrogénicos era inhibida por el tratamiento con L056 en el modelo de fibrosis pulmonar en ratones inducido por bleomicina.

Ejemplo 55 Efecto de MPT0L056 en la fibrosis hepática inducida por CCl4 en ratones

Se trataron ratones C57BL/6JNarl (8 semanas) con CCl4 (1 gl/gg/BW, semanal) o PBS (1 gl/gg/BW, semanal) por inyección i.p. durante 6 semanas. MPT0L056 (25, 50 y 100 mg/kg/día, una vez al día) y silimarina (200 mg/kg/día, una vez al día) se administraron por vía oral a ratones que recibieron inyección de CCl4 de 2 semanas a 6 semanas. El día 43, se sacrificaron los ratones y se realizó el análisis de a-SMA del tejido hepático por tinción IHC (aumento original, x100) (véase Fig. 11). La figura 10 muestra los efectos antifibróticos de MPT0L056 y silimarina en la fibrosis hepática inducida por CCl4 en ratones. La figura 10 (A) muestra los resultados de la tinción con rojo sirio. Como se muestra en la Figura 10 (B), la inhibición de MPT0L056 en la fibrosis hepática inducida por CCl4 depende de la dosis, y la eficacia de MPT0L056 en la inhibición es mayor que la silimarina. Los resultados de MPT0L056 en la reducción de la puntuación de refibrosis se muestran en la siguiente tabla.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para usar en un método de prevención y/o tratamiento de una enfermedad de fibrosis en un sujeto,

en donde

R¹es halógeno;

cada R²es igual o diferente y representa H, alquilo C¹-¹⁰, alquenilo C²-¹⁰, alquinilo C²-¹⁰, NH², NO², alquiloxi C¹-¹⁰, alquiltio C¹-¹⁰, alquilamino C¹-¹⁰, alquiloxiC¹-¹⁰alquiloC¹-¹⁰, OH o CN, arilo C^6-10o heterocíclico C^5-7que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S;

R³es H;

R⁴es H;

R⁵es OH, cicloalquilo C³-⁸, fenilo no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de OH; CN, halógeno, NH²o alquilC¹-⁴piperazinilo; alquilC¹-⁶piperazinilo; alquilC¹-⁶piridinilo; alquilC¹-⁶pirrolidinilo; piridinilo; pirimidinilo; pirazinilo; piperazinilo; pirrolidinilo; tiazolilo; bencimidazolilo; pirazolilo; indazolilo; pirazolilo; quinolinilo; indolilo; indolilo C¹-⁴; indazolilo; azaindolilo; azaindazolilo; desazapurinilo; indanilo; morfolinoilo o alquilC1-4morfolinoilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de OH, CN, halógeno o NH², o R⁵es alquilen-R6 en donde R6 es NRaRb, anillo heterocíclico C^5-7que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; o anillo heterocíclico condensado C^10-12que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; y Ra y Rb son alquilo; y

X es -C(O);

m es 0; y

n es un número entero de 1-4;

en donde la enfermedad de fibrosis es fibrosis cutánea, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis intestinal, fibrosis quística, fibrosis cardiaca, leiomioma uterino o adenomiosis.

2. El compuesto para uso de la reivindicación 1, en donde m es 0; R¹es halógeno; n es cualquier número entero de 1 -2; R³es H; X es -C(O); R⁴es H; y R⁵es OH; cicloalquilo C³-⁸; piridinilo; fenilo sustituido con uno a tres de NH², halógeno, OH, CN o alquilC1-4piperazinilo; pirinidinilo no sustituido o sustituido con NH², pirazinilo no sustituido o sustituido con NH²; tiazolilo no sustituido o sustituido con NH²; bencimidazolilo no sustituido o sustituido con NH²; pirazolilo no sustituido o sustituido con NH²; indazolilo no sustituido o sustituido con NH²; tiazolilo no sustituido o sustituido con NH²; quinolinilo no sustituido o sustituido con NH²; indolilo no sustituido o sustituido con NH²; indazolilo no sustituido o sustituido con NH²; azaindazolilo no sustituido o sustituido con NH²; desazapurinilo no sustituido o sustituido con NH²; indanilo no sustituido o sustituido con NH²; o morfolinoilo no sustituido o sustituido con NH².

3. El compuesto para uso de la reivindicación 1, en donde m es 0; R¹es halógeno; n es cualquier número entero de 1 -2; R³es H; X es C(O); R⁴es H; y R⁵es (CH²)¹-⁴R⁶en donde R⁶es pirrolidinilo, oxolanilo, tiolanilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, piperidinilo, oxanilo, tianilo, morfolinoilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiopiranilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo; bencimidazolilo; pirazolilo; indazolilo; pirazolilo; quinolinilo; indolilo; indazolilo; azaindolilo; azaindazolilo; desazapurinilo; o indanilo no sustituido o sustituido.

4. El compuesto para uso de la reivindicación 1, en donde m es 0; R¹es halógeno; n es cualquier número entero de 1-2; R³es H; X es C(O); R⁴es H; R⁵es (CH²K ⁴R⁶en donde R6 es pirrolidinilo, morfolinoilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo o indolilo no sustituido o sustituido.

5. El compuesto para uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de: 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(piridin-4-il)benzamida;

4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-hidroxybenzamida;

4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(piridin-2-il)benzamida;

N-(2-aminofenil)-4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)benzamida;

4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(piridin-3-il)benzamida;

4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(3-fluorofenil)benzamida;

4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(4-fluorofenil)benzamida;

4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-fenilbenzamida;

4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(2-fluorofenil)benzamida;

4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(tiazol-2-il)benzamida;

N-(1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)benzamida;

4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(4-hidroxifenil)benzamida;

4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(3-etinilfenil)benzamida;

4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(2-fluoro-4-yodofenil)benzamida;

N-(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)benzamida;

4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-ciclopropilbenzamida;

4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-ciclopentilbenzamida;

4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1 H-indazol-5-il)benzamida;

4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(5-metiltiazol-2-il)benzamida;

4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(5-metil-3H-pirazol-3-il)benzamida;

4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(3-nitropiridin-4-il)benzamida;

4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(quinolin-6-il)benzamida;

4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(quinolin-8-il)benzamida;

4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(quinolin-3-il)benzamida;

4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(quinolin-5-il)benzamida;

4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(2-metilquinolin-4-il)benzamida;

4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1 H-indol-7-il)benzamida;

4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(2-metil-1 H-indol-5-il)benzamida;

4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1 H-indol-5-il)benzamida;

4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1 H-indol-4-il)benzamida;

4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)benzamida;

4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1 H-indazol-6-il)benzamida;

4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)benzamida;

4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)benzamida;

4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzamida; 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(2,3-dihidro-1 H-inden-4-il)benzamida;

4-(((3-bromo-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(piridin-2-il)benzamida; 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(pirimidin-4-il)benzamida;

4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(pirazin-2-il)benzamida;

4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(piridin-4-ilmetil)benzamida;

4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(2-morfolinoetil)benzamida;

N-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)benzamida;

4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida;

4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)benzamida;

4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(2-dietilamino)etil)benzamida;

4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(2-(piperidin-1 -il)etil)benzamida; y

4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)benzamida.

6. El compuesto para uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto es la 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(piridin-4-il)benzamida, que tiene la siguiente fórmula:

7. El compuesto para uso de la reivindicación 1, en donde la cantidad efectiva del ingrediente activo usado en el método de la presente descripción varía de aproximadamente 1.5 mg/kg/día a aproximadamente 20 mg/kg/día, de aproximadamente 5.0 mg/kg/día a aproximadamente 15 mg/kg/día o de aproximadamente 1.5 mg/kg/día a aproximadamente 8 mg/kg/día.

8. El compuesto para uso de la reivindicación 1, en donde el ingrediente activo es para la coadministración simultánea, separada o secuencial con un segundo agente antifibrosis; preferiblemente, en donde el segundo agente antifibrosis es pirfenidona, nintedanib, anticuerpo LOXL2, simtuzumab, anticuerpo IL-13, lebrikizumab, anticuerpo aVp6, STX-100, anticuerpo CTGF, FG-3019, tipelukast, MN-001, pirfenidona en aerosol o GP-101.

9. El compuesto para uso de la reivindicación 1, en donde la fibrosis pulmonar es fibrosis pulmonar idiopática; opcionalmente, en donde el tratamiento de la fibrosis pulmonar o la fibrosis pulmonar idiopática comprende además una terapia coadministrada con trasplante de pulmón, oxigenoterapia hiperbárica (TOHB) o rehabilitación pulmonar.

10. Una composición farmacéutica para usar en un método para la prevención y/o tratamiento de la fibrosis cutánea, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis intestinal, fibrosis quística, fibrosis cardiaca, leiomioma uterino o adenomiosis, que comprende aproximadamente una dosis diaria de un compuesto de Fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables como ingrediente activo en una o más formas farmacéuticas unitarias; opcionalmente, en donde el compuesto está en el intervalo de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1400 mg, en donde la composición farmacéutica es una o más formas de cápsula o formas de comprimido.

11. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 10, que comprende de aproximadamente 140 mg a aproximadamente 1050 mg del ingrediente activo en una o más formas farmacéuticas unitarias, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg del ingrediente activo en un solo comprimido, o de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo en una sola cápsula.

12. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 10, que comprende además un segundo agente antifibrosis.

13. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 12, en donde el segundo agente antifibrosis es pirfenidona, nintedanib, anticuerpo LOXL2, simtuzumab, anticuerpo IL-13, lebrikizumab, anticuerpo aVp6, STX-100, anticuerpo CTGF, FG-3019, tipelukast, MN-001, pirfenidona en aerosol o Gp -101.