CN108697697A - 治疗及/或预防纤维性疾病的胺基萘醌化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及如本文中所述式(I)化合物及其有效剂量在预防及/或治疗纤维性疾病中的用途。所述化合物可有效预防及/或治疗纤维性疾病而无细胞毒性或基因毒性。

Description

治疗及/或预防纤维性疾病的胺基萘醌化合物
相关申请案
本发明主张于2015年11月17日向美国专利暨商标局申请的美国临时申请案案号62/256,516的优先权，其全文并入本文中。
技术领域
本发明涉及用于治疗及/或预防纤维性疾病的方法或用途。具体而言，本方法使用胺基萘醌化合物来治疗及/或预防纤维性疾病。
背景技术
正常组织修复过程对维持适当组织功能至关重要。纤维化是器官、其任何部分或组织中(例如肝脏、其任何部分或组织中)尤其因应损伤的纤维结缔组织的过度生长。纤维化影响许多器官系统，包括肺、肾脏、肝脏及心脏；及许多疾病过程，包括伴随纤维化的心肌病、高血压、慢性C型肝炎感染、成人呼吸窘迫症候群及类肉状瘤病。举例而言，肝脏纤维化是其中过多结缔组织在肝脏中累积的过度旺盛的伤口愈合。慢性肝脏疾病可导致肝脏纤维化，主要原因为慢性病毒性B型肝炎及酒精性肝脏疾病。肺纤维化(字面上“肺的瘢痕形成”)是呼吸疾病，其中瘢痕在肺组织中形成，其导致严重呼吸问题。瘢痕形成(即，过多纤维化结缔组织的累积)(所述过程称为纤维化)导致壁增厚，并导致血液中氧供应减少。因此，患者患有永久性呼吸短促。肾脏纤维化是在几乎每种类型的慢性肾脏疾病中发生的细胞外基质的过度累积的必然结果。肠纤维化是发炎性肠病(IBD)的常见并发症且可在溃疡性结肠炎(UC)及克罗恩氏病(Crohn’s disease，CD)二者中发生，但在CD中更加普遍。纤维化亦可在心脏中发生，例如，心脏纤维化可作为心脏瓣膜增厚发生。治疗包括皮肤纤维化及肝脏纤维化的纤维化病状的当前疗法具有有限的效能。
蛋白酶体在参与细胞周期、增殖及细胞凋亡的许多蛋白质的降解中起主要作用。其具有至少三种不同的肽链内切酶活性，其包括水解疏水性、碱性及酸性氨基酸残基的羧基侧上的肽键。蛋白酶体藉助其蛋白质降解活性涉及若干种重要的细胞功能，包括DNA修复、细胞周期进程、信号转导、转录及抗原呈递。蛋白酶体抑制代表癌症治疗的重要新颖策略。US 7,442,830、US 8,003,819及US 8,058,262涉及可用作蛋白酶体抑制剂的酸及酸酯化合物。US 8,389,564提供用于治疗及/或改善疾病或病状(例如癌症)、微生物疾病及/或发炎的盐孢菌酰胺(salinosporamide)。WO 2010/005534提供具有作为蛋白’酶体抑制剂活性的化合物。
然而，无报导显示蛋白酶体抑制剂与纤维性疾病有关。
发明内容
本发明提供预防及/或治疗个体纤维性疾病的方法，其包含投与个体有效量的本文所阐述的式(I)化合物或医药上可接受的盐、溶剂合物或前药作为活性成分。优选地，针对个体的有效量是在约1.5mg/kg/天至约20mg/kg/天范围内。在一些实施例中，活性成分的有效量是在以下范围内：约1.5mg/kg/天至约15mg/kg/天、约1.5mg/kg/天至约13mg/kg/天、约1.5mg/kg/天至约12mg/kg/天、约1.5mg/kg/天至约10mg/kg/天、约2.0mg/kg/天至约20mg/kg/天、约2.0mg/kg/天至约15mg/kg/天、约2.0mg/kg/天至约13mg/kg/天或约2.0mg/kg/天至约12mg/kg/天、约5mg/kg/天至约20mg/kg/天、约5mg/kg/天至约15mg/kg/天或约5mg/kg/天至约10mg/kg/天。在一些实施例中，本发明方法的活性成分进一步与第二抗纤维化药剂共投与。优选地，第二抗纤维化药剂是ESBRIET(吡非尼酮(pirfenidone))、OFEV(尼达尼布(nintedanib))、LOXL2抗体(例如昔姆土珠单抗(simtuzumab))、IL-13抗体(莱比克珠单抗(lebrikizumab))、αVβ6抗体(例如STX-100)、CTGF抗体(例如FG-3019)、泰普鲁司特(tipelukast，例如MN-001)或气溶胶吡非尼酮(例如GP-101)。在一些实施例中，纤维性疾病是皮肤纤维化、肺纤维化、肾脏纤维化、肝脏纤维化、肠纤维化、囊性纤维化、心脏纤维化、子宫肌瘤或子宫肌腺症。在另一实施例中，肺纤维化是特发性肺纤维化。
本发明亦提供医药组合物，其在一或多种单位剂型中包含式(I)化合物或医药上可接受的盐、溶剂合物或前药作为活性成分。优选地，剂型呈一或多种胶囊形式或锭剂形式。
图式简单说明
图1A及图1B显示L056对TGF-β诱导的CTGF在WI-38细胞中的表达的效应。WI-38肺成纤维细胞在与TGF-β(10ng/mL)一起培育之前及在与其一起培育2小时期间与不同浓度的L056(0.3μM、1μM、3μM或10μM)一起培育30分钟。L056以浓度依赖性方式显著抑制TGF-β诱导的CTGF自WI-38肺成纤维细胞的产生。图1A，西方墨点(Western blot)；图图1B，西方墨点的定量分析。
图2A及图2B显示L056对ET-1诱导的CTGF在WI-38细胞中的表达的效应。WI-38肺成纤维细胞在与ET-1(10nM)一起培育之前及在与其一起培育2小时期间与不同浓度的L056(0.3μM、1μM、3μM或10μM)一起培育30分钟。L056以浓度依赖性方式显著抑制ET-1诱导的CTGF自WI-38肺成纤维细胞的产生。图2A，西方墨点图；图2B，西方墨点的定量分析。
图3A及图3B显示L056对凝血酶诱导的CTGF在WI-38细胞中的表达的效应。WI-38肺成纤维细胞在与凝血酶(1U/ml)一起培育之前及在与其一起培育2小时期间与不同浓度的L056(0.3μM、1μM、3μM或10μM)一起培育30分钟。L056以浓度依赖性方式显著抑制凝血酶诱导的CTGF自WI-38肺成纤维细胞的产生。图3A，西方墨点图；图3B，西方墨点的定量分析。
图4A、图4B及图4C显示L056对TGF-β诱导的胶原在WI-38细胞中的表达的效应。WI-38肺成纤维细胞在与TGF-β(10ng/mL)一起培育之前及在与其一起培育2小时期间与不同浓度的L056(0.3μM、1μM、3μM或10μM)一起培育30分钟。L056以浓度依赖性方式显著抑制TGF-β诱导的胶原自WI-38肺成纤维细胞的产生。图4A，西方墨点图；图4B，西方墨点的定量分析；图4C，免疫萤光图。
图5A及图5B显示L056对TGF-β诱导的α-SMA在WI-38细胞中的表达的效应。WI-38肺成纤维细胞在与TGF-β(10ng/mL)一起培育之前及在与其一起培育2小时期间与不同浓度的L056(0.3μM、1μM、3μM或10μM)一起培育30分钟。L056以浓度依赖性方式显著抑制TGF-β诱导的α-SMA自WI-38肺成纤维细胞的产生。图5A，西方墨点图；图5B，西方墨点的定量分析。
图6A、图6B及图6C显示L056对TGF-β诱导的纤连蛋白在WI-38细胞中的表达的效应。WI-38肺成纤维细胞在与TGF-β(10ng/mL)一起培育之前及在与其一起培育2小时期间与不同浓度的L056(0.3μM、1μM、3μM或10μM)一起培育30分钟。L056以浓度依赖性方式显著抑制TGF-β诱导的纤连蛋白自WI-38肺成纤维细胞的产生。图6A，西方墨点图；图6B，西方墨点的定量分析；图6C，免疫萤光图。
图7显示L056对WI38细胞中细胞存活率的效应。
图8A及图8B显示L056对小鼠中BLM诱导的肺纤维化的纤维化评分的效应。通过气管内投与用博来霉素(bleomycin，BLM，0.05U/50μl)或PBS(50μl)处理C57BL/6小鼠(8周)。在BLM处理后10至38天，将L056(25mg/kg/天、50mg/kg/天、100mg/kg/天，q.d.)、尼达尼布(OFEV)(200mg/kg/天，q.d.)或esbriet(即，吡非尼酮)(200mg/kg/天，q.d.)经口投与给经博来霉素处理的小鼠。在第39天，将小鼠处死，并通过苏木精-伊红(H&E)染色(原始放大率，×100)实施肺组织的组织学分析。组织学的半定量分析显示，博来霉素投与导致肺中组织学纤维化评分升高。图8A，组织学纤维化评分图；图8B，H&E染色图。
图9A至图9D分别显示对促纤维形成介质胶原、CTGF、纤连蛋白及α-SMA的抑制效应。图9A，胶原的H&E染色图；图9B，CTGF的H&E染色图；图9C，纤连蛋白的H&E染色图；图9D，α-SMA的H&E染色图。
图10A及图10B显示L056对小鼠中CC14诱导的肝脏纤维化的效应(治疗模型)。图10A，天狼猩红染色；图10B，MPT0L056对CC14诱导的肝脏纤维化的抑制。
图11显示L056对小鼠中CC14诱导的α-SMA表达的效应(治疗模型)。
具体实施方式
本发明是至少部分基于使用胺基萘醌化合物及其有效剂量用于预防及/或治疗纤维性疾病的发现。具体而言，这些化合物可有效预防及/或治疗纤维性疾病而无细胞毒性或基因毒性。
如本文中所使用，除非其中上下文另有要求，否则术语“包含(comprise)”及所述术语的变化形式(例如“包含(comprising、comprises及comprised)”)不意欲排除其他添加剂、组份、整数或步骤。
如本文中所使用，除非其中上下文另有要求，否则所揭示的方法步骤不意欲为限制性的，亦不意欲指示每一步骤对于所述方法是必要的或每一步骤必须以所揭示的顺序进行。
如本文中所使用，除非另有说明，否则使用“或”意指“及/或”。在多项附属项的情形下，“或”的使用仅以择一方式追溯至一个以上的前述独立项或附属项。
如本文中所使用，所有数字是近似数，且虑及量测误差及有效数位的舍入，可有所变化。在某些量测值前使用“约”包括因样品杂质、量测误差、人为误差及统计变化所致的变化，以及有效数位的舍入。
如本文中所使用，术语“医药上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与人类及低等动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应及诸如此类且具有相称的合理效益/风险比的彼等盐。医药上可接受的盐为业内所熟知。举例而言，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细阐述医药上可接受的盐。本发明的化合物的医药上可接受的盐包括自适宜无机及有机酸及碱衍生的彼等。医药上可接受的无毒酸加成盐的实例是用无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及过氯酸)或用有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用此项技术中已知的其他方法(例如离子交换)而形成的胺基盐。其他医药上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬胺酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、已酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐及诸如此类。衍生自适当碱的盐包括碱金属、碱土金属及铵盐。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐及诸如此类。在适当时，其他医药上可接受的盐包括使用诸如以下的相对离子形成的无毒铵、四级铵及胺阳离子：卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低碳数烷基磺酸盐及芳基磺酸盐。
“溶剂合物”是指通常通过溶剂分解反应与溶剂缔合的化合物的形式。此物理缔合可包括氢键结。习用溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、二乙基醚及诸如此类。本文中所阐述的化合物可(例如)以结晶形式制备，且可溶剂化。适宜溶剂合物包括医药上可接受的溶剂合物且进一步包括化学计量溶剂合物及非化学计量溶剂合物二者。在某些情形下，举例而言，在一或多种溶剂分子并入结晶固体的晶格中时，溶剂合物将能够分离。“溶剂合物”涵盖溶液相及可分离的溶剂合物二者。代表性溶剂合物包括水合物、乙醇合物及甲醇合物。
术语“前药”是指具有可裂解基团且通过溶剂分解或在生理条件下变为在活体内具有医药活性的本文中所阐述的化合物的化合物，其包括本文中所阐述的化合物的衍生物。这些实例包括(但不限于)胆碱酯衍生物及诸如此类、N-烷基吗啉酯及诸如此类。本发明化合物的其他衍生物在其酸及酸衍生物形式上皆具有活性，但酸敏形式通常在哺乳动物有机体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见Bundgard,H.，Design ofProdrugs,第7-9页,第21-24页,Elsevier,Amsterdam 1985)。前药包括熟习此项技术者熟知的酸衍生物，例如通过使母体酸与适宜醇反应制备的酯或通过使母体酸化合物与经取代或未经取代的胺反应制备的酰胺或酸酐或混合酐。
如本文中所使用，术语“投与(administer、administering或administration)”是指将本发明化合物或其医药组合物植入、吸收、摄入、注射、吸入或以其他方式引入个体中或个体上。
如本文中所使用，术语“病状”、“疾病”及“病症”可互换使用。
本文所阐述的化合物的“有效量”是指足以引起期望生物反应(即，治疗病状)的量。如熟习此项技术者将理解，本文所阐述的化合物的有效量可端视诸如以下的因素而变化：期望生物学终点、化合物的药物动力学、所治疗的病状、投与模式及个体的年龄及健康。有效量涵盖治疗及预防性治疗。
本文所阐述的化合物的“治疗有效量”是足以在治疗病状或延迟或最小化一或多种与所述病状有关的症状方面提供治疗益处的量。化合物的治疗有效量意指单独或与其他疗法组合的治疗剂在病状的治疗中提供治疗益处的量。术语“治疗有效量”可涵盖改良总体疗法、减少或避免病状的症状或成因，及/或增强另一治疗剂的治疗效能的量。
本文所阐述的化合物的“预防有效量”是足以预防病状或一或多种与所述病状相关联的症状或预防其复发的量。化合物的预防有效量意指单独或与其他药剂组合的治疗剂在病状的预防中提供预防性益处的量。术语“预防有效量”可涵盖改良总体预防或增强另一预防剂的预防性效能的量。
如本文中所使用，术语“医药上可接受的载剂”是指业内习用用于与治疗剂一起投与个体的固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、囊封材料、调配物助剂或载剂。医药上可接受的载剂在所采用剂量及浓度下对接受者无毒且与调配物的其他成分相容。医药上可接受的载剂是通过所投与的特定组合物以及通过用于投与所述组合物的特定方法来部分地确定。
如本文中所使用，术语“个体”在本文中定义为包括动物，例如哺乳动物，其包括(但不限于)灵长类(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠及诸如此类。在具体实施例中，个体为人类。术语“个体”及“患者”在本文中可参考(例如)哺乳动物个体(例如人类)互换使用。
如本文中所使用，术语“治疗(treat、treating及treatment)”是指根除或改善疾病或病症或一或多种与所述疾病或病症相关的症状。在某些实施例中，这些术语是指由于向患有此一疾病或病症的个体投与一或多种预防剂或治疗剂使所述疾病或病症的扩散或恶化降至最低。在一些实施例中，这些术语是指在所述特定疾病的症状诊断或发作后，在有或没有一或多种额外活性剂的情形中投与本文所提供的化合物或剂型。
如本文中所使用，术语“预防(prevent、preventing及prevention)”是指预防疾病或病症或其一或多种症状的发作、复发或扩散。在某些实施例中，这些术语是指在症状发作之前，在有或没有一或多种其他额外活性剂的情形中，利用本文所提供的化合物或抗体或剂型治疗特定而言处于本文所提供的疾病或病症的风险的个体，或向其投与本文所提供的化合物或抗体或剂型。这些术语涵盖抑制或减轻所述特定疾病的症状。就此而言，术语“预防”可与术语“预防性治疗”互换使用。
如本文中所使用，除非另有说明，否则术语“共投与”及“与......组合”包括在无具体时间限制内同时、并行、分开或依序投与两种或更多种治疗剂。在一个实施例中，治疗剂在相同组合物或单位剂型中。在其他实施例中，治疗剂在单独组合物或单位剂型中。
在一个态样中，本发明提供预防及/或治疗个体纤维性疾病的方法，其包含将有效量的具有以下通式(I)的化合物或其异构物、立体异构物、医药上可接受的盐、溶剂合物或前药作为活性成分投与个体，
其中
R1是卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、NH2、NO2、OH或CN；
每一R2相同或不同，其表示H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、NH2、NO2、C1-10烷基氧基、C1-10烷基硫基、C1-10烷基胺基、C1-10烷基氧基C1-10烷基、OH或CN、C6-10芳基或具有1至3个选自由N、O及S组成的群的杂原子的C5-7杂环；
R3是H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、NH2、NO2、OH或CN；
R4是H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、NH2、NO2、OH或CN，或R4与其附接的氮原子及R5一起形成具有0至3个选自O、N及S的杂原子的稠合二环；
R5不存在，是OH、C3-10环烷基、C6-10芳基、具有0至3个选自O、N及S的杂原子的C5-7杂环或具有0至3个选自O、N及S的杂原子的C10-12稠合杂环，环烷基、芳基、杂环及稠合杂环中的每一者未经取代或经以下的一至三者取代：OH；卤素；NH2；NO2、CN、C1-10烷基；C2-10烯基；C2-10炔基；C1-10烷基氧基；具有1至3个选自由N、O及S组成的群的杂原子的C5-10杂芳基，其未经取代或经以下取代：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、OH、卤素、CN、NH2或NO2；-S(O)2-苯基，其中苯基未经取代或经以下取代：卤素、OH、CN、NH2、NO2、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基或C1-10烷基氧基；C(O)NHOH；-C(O)NH2；-C(O)-苯基，其中苯基未经取代或经1至5个选自由以下组成的群的相同或不同取代基取代：OH、卤素、CN、NH2、NO2、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基或C1-10烷基氧基；-C(O)NRaRb；NHS(O)2苯基，其中苯基视情况经以下取代：OH、卤素、CN、NH2、NO2、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基或C1-10烷基氧基；C1-10伸烷基-杂芳基；-S(O)2-杂芳基；-S(O)2-杂环；-S(O)2N(H)-杂芳基；-伸烷基-N(H)-杂芳基；未经取代或经C1-10烷基取代的杂环；或
R5是伸烷基-R6，其中R6是OH、NO2、CN、烷基、烯基、炔基、NRaRb、环烷基、芳基、具有0至3个选自O、N及S的杂原子的杂环或具有0至3个选自O、N及S的杂原子的稠合杂环，环烷基、芳基、杂环及稠合杂环中的每一者未经取代或经以下的一至三者取代：OH；卤素；NH2；NO2、CN、烷基；烯基；炔基；烷基氧基；具有1至3个选自由N、O及S组成的群的杂原子的杂芳基，其未经取代或经以下取代：烷基、烯基、炔基、OH、卤素、CN、NH2或NO2；且
Ra及Rb相同或不同，其独立地表示H；OH；烷基；烯基；炔基；烷基氧基；环烷基；杂环基；伸烷基胺基；伸烷基-N-(烷基)2；芳基，其未经取代或经以下取代：OH、卤素、CN、NH2、NO2、烷基、烯基、炔基、烷基氧基或杂芳基；杂芳基，其未经取代或经以下取代：OH、卤素、CN、NH2、NO2、烷基、烯基、炔基或烷基氧基；伸烷基-杂芳基；或伸烷基-杂环基，其未经取代或经烷基取代；
X是-C(O)、-S(O)2或-NH-C(O)-；
Y是-C-或-N-；
m是0至3的整数；且
n是0至7的整数。
在另一态样中，本发明提供具有本文所阐述的通式(I)的化合物或其异构物、立体异构物、医药上可接受的盐、溶剂合物或前药，其用于预防及/或治疗个体纤维性疾病。或者，本发明提供具有本文所阐述的通式(I)的化合物或其异构物、立体异构物、医药上可接受的盐、溶剂合物或前药的用途，其用于制造用于预防及/或治疗个体纤维性疾病的药剂。
在式(I)的一些实施例中，m是0；R1是卤素；n是1至4的任一整数；R3是H；X是-C(O)-；R4是H；且R5是OH；C3-8环烷基；苯基，其未经取代或经1至3个选自以下的相同或不同取代基取代：OH、CN、卤素、NH2或C1-4烷基六氢吡嗪基；C1-6烷基六氢吡嗪基；C1-6烷基吡啶基；C1-6烷基吡咯啶基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；六氢吡嗪基；吡咯啶基；噻唑基；苯并咪唑基；吡唑基；吲唑基；喹啉基；吲哚基；C1-4烷基吲哚基；氮杂吲哚基；氮杂吲唑基；去氮嘌呤基；二氢茚基；吗啉酰基或C1-4烷基吗啉酰基，其每一者未经取代或经一个、两个或三个选自以下的基团取代：OH、CN、卤素或NH2。
在式(I)的一些实施例中，m是0；R1是卤素；n是1至2的任一整数；R3是H；X是-C(O)；R4是H；且R5是OH；C3-8环烷基；吡啶基；苯基，其经以下的一至三者取代：NH2、卤素、OH、CN或C1-4烷基六氢吡嗪基；嘧啶基，其未经取代或经以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；吡嗪基，其未经取代或经以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；噻唑基，其未经取代或经以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；苯并咪唑基，其未经取代或经以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；吡唑基，其未经取代或经以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；吲唑基，其未经取代或经以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；噻唑基，其未经取代或经以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；喹啉基，其未经取代或经以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；吲哚基，其未经取代或经以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；吲唑基，其未经取代或经以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；氮杂吲唑基，其未经取代或经以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；去氮嘌呤基，其未经取代或经以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；二氢茚基，其未经取代或经以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；或吗啉酰基，其未经取代或经以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基。
在式(I)的一些实施例中，m是0；n是0；X是-C(O)；Y是-N-；R1是卤素或C1-4烷基；R3是H；R4是H或C1-4烷基；及R5是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
在式(I)的一些实施例中，m是0；n是0；X是-C(O)；Y是-N-；R1是卤素；R3是H；R4是H；且R5是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
在式(I)的一些实施例中，m是0；n是0；X是S(O)2；Y是-N-；R1是卤素或C1-4烷基；R3是H；且R4与其附接的氮原子及R5一起形成稠合二环。优选地，稠合二环是吲哚基或氮杂吲哚基。
在式(I)的一些实施例中，m是0；R1是卤素；n是1至4的任一整数；R3是H；X是C(O)；R4是H；R5是伸烷基-R6(其中R6是NRaRb)、具有0至3个选自O、N及S的杂原子的C5-7杂环；或具有0至3个选自O、N及S的杂原子的C10-12稠合杂环；且Ra及Rb是烷基。
在式(I)的一些实施例中，m是0；R1是卤素；n是1至2的任一整数；R3是H；X是C(O)；R4是H；R5是(CH2)1-4R6，其中R6是未经取代或经取代的吡咯啶基、氧杂环戊基、硫杂环戊基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、六氢吡啶基、氧杂环己基、硫杂环己基、吗啉酰基、吡啶基、六氢吡嗪基、噻喃基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、噻唑基；苯并咪唑基；吡唑基；吲唑基；喹啉基；吲哚基；氮杂吲哚基；氮杂吲唑基；去氮嘌呤基；或二氢茚基。
在式(I)的一些实施例中，m是0；R1是卤素；n是1至2的任一整数；R3是H；X是C(O)；R4是H；R5是(CH2)1-4R6，其中R6是未经取代或经取代的吡咯啶基、吗啉酰基、吡啶基、六氢吡啶基、六氢吡嗪基或吲哚基。
在式(I)的一些实施例中，化合物包括(但不限于)以下：
m是0；R3是H；X是C(O)；且R是
本发明的化合物可鉴于本揭示内容使用熟习此项技术者已知的方法来制备。本文所阐述的化合物及其制备方法揭示于PCT/US2015/041767及USSN 62/199,207中。举例而言，本发明的优选化合物可如以下方案中所示进行制备：
方案1
1 R＝NHOH
2 R＝2-胺基吡啶
3 R＝2-胺基苯甲酰胺
4 R＝3-胺基吡啶
5 R＝4-胺基吡啶
9 R＝3-氟苯胺
10 R＝4-氟苯胺
11 R＝苯胺
12 R＝2-氟苯胺
13 R＝2-胺基噻唑
14 R＝2-胺基苯并咪唑
15 R＝4-胺基酚
16 R＝3-乙炔基苯胺
17 R＝2-氟-4-碘苯胺
18 R＝5-胺基苯并咪唑
19 R＝(N1)-3-胺基吡唑
20 R＝环丙基胺
21 R＝环戊基胺
22 R＝5-胺基吲唑
23 R＝2-胺基-5-甲基噻唑
24 R＝3-胺基-5-甲基吡唑
25 R＝(N1)-3-胺基-5-甲基吡唑
26 R＝4-胺基-3-硝基吡啶
28 R＝6-胺基喹啉
29 R＝8-胺基喹啉
30 R＝3-胺基喹啉
31 R＝5-胺基喹啉
32 R＝4-胺基-2-甲基喹啉
33 R＝5-胺基吲哚
34 R＝5-胺基-2-甲基吲哚
35 R＝7-胺基吲哚
36 R＝4-胺基吲哚
37 R＝4-(N-乙基六氢吡嗪)苯胺
38 R＝6-胺基吲唑
39 R＝5-胺基-7-氮杂吲哚
40 R＝5-胺基-7-氮杂吲唑
41 R＝6-胺基-N1-甲基-7-去氮嘌呤42
R＝4-胺基二氢茚
*试剂及条件
(a)4-胺基甲基苯甲酸、TEA、EtOH、回流
(b)对于1，EDC.HCl、HOBt、NMM、DMF、NH2OTHP，r.t.，然后10％TFA(水溶液)、MeOH，r.t.
(c)对于2-5、9-44，经取代胺、HBTU、DIPEA、DMF，r.t.
方案2
27 R＝4-胺基甲基吡啶
43 R＝2-吗啉基乙胺
44 R＝色胺
45 R＝N,N’-二甲基乙胺
46 R＝N-2-(吡咯啶-1基)乙基
47 R＝N,N’-二乙基乙胺
48 R＝N-2-(六氢吡啶-1基)乙基
49 R＝N-2-(4-甲基六氢吡嗪-1-基)乙基
*试剂及条件
(a)4-胺基甲基苯甲酸、TEA、EtOH、回流
(b)对于27、43、44，经取代胺、HBTU、DIPEA、DMF，r.t.
(c)对于45-49，经取代胺、EDC.HCl、HOBt、NMM、DMF，r.t.
在一个实施例中，有效量是在约1.5mg/kg/天至约20mg/kg/天范围内。在另一实施例中，对于人类的有效量是在约2.0mg/kg/天至约15mg/kg/天范围内。另一方面，本发明亦提供有效量的式(I)化合物或医药上可接受的盐、溶剂合物或前药的用途，其作为活性成分用于制造用于预防及/或治疗纤维性疾病的药剂。
在一些其他实施例中，本发明中所使用的活性成分或其异构物、立体异构物、医药上可接受的盐、溶剂合物或前药的有效量是在以下范围内：约1.5mg/kg/天至约15mg/kg/天、约1.5mg/kg/天至约13mg/kg/天、约1.5mg/kg/天至约12mg/kg/天、约1.5mg/kg/天至约10mg/kg/天、约2.0mg/kg/天至约20mg/kg/天、约2.0mg/kg/天至约15mg/kg/天、约2.0mg/kg/天至约13mg/kg/天或约2.0mg/kg/天至约12mg/kg/天、约5mg/kg/天至约20mg/kg/天、约5mg/kg/天至约15mg/kg/天或约5mg/kg/天至约10mg/kg/天。在另一实施例中，本发明中所使用的有效量是约2.3mg/kg/天至约11mg/kg/天。
在一个实施例中，本发明的活性成分进一步与第二抗纤维化药剂共投与。优选地，第二抗纤维化药剂是ESBRIET(吡非尼酮)、OFEV(尼达尼布)、LOXL2抗体(例如昔姆土珠单抗)、IL-13抗体(莱比克珠单抗)、αVβ6抗体(例如STX-100)、CTGF抗体(例如FG-3019)、泰普鲁司特(例如MN-001)或气溶胶吡非尼酮(例如GP-101)。在另一实施例中，共投与是同时、分开或依序投与。
在一些实施例中，纤维性疾病是皮肤纤维化、肺纤维化、肾脏纤维化、肝脏纤维化、肠纤维化、囊性纤维化、心脏纤维化、子宫肌瘤或子宫肌腺症。在另一实施例中，肺纤维化是特发性肺纤维化。在另一实施例中，肺纤维化的治疗进一步包含利用肺移植、高压氧疗法(HBOT)或肺复健的共投与疗法。
在另一态样中，本发明在一或多种单位剂型中提供医药组合物，其包含式(I)化合物或医药上可接受的盐、溶剂合物或前药作为活性成分。优选地，剂型是呈一或多种胶囊形式或锭剂形式。在一个实施例中，式(I)化合物是4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺。
在一些实施例中，本发明的医药组合物是呈一或多种胶囊形式或锭剂形式。在另一实施例中，本发明的医药组合物在单一锭剂中包含以下的活性成分：约100mg至约300mg、约150mg至约300mg、约150mg至约250mg、约200mg to 250mg、约220mg至约280mg、约220mg至约250mg或约200mg至约220mg；优选地，在单一锭剂中包含约200mg或220mg。在另一实施例中，本发明的医药组合物在单一胶囊中包含以下的活性成分：约100mg至约500mg、约150mg至约500mg、约180mg至约500mg、约200mg至约500mg、约150mg至约350mg、约150mg至约300mg、约200mg至约400mg、约200mg至约400约350mg、约200mg至约300mg、约250mg至约500mg、约250mg至约400mg、约250mg至约350mg或约250mg至约300mg；优选地，在单一胶囊中包含约250mg的活性成分。
在一个实施例中，本发明的医药组合物包含第二抗纤维化药剂。优选地，第二抗纤维化药剂是ESBRIET(吡非尼酮)、OFEV(尼达尼布)、LOXL2抗体(例如昔姆土珠单抗)、IL-13抗体(莱比克珠单抗)、αVβ6抗体(例如STX-100)、CTGF抗体(例如FG-3019)、泰普鲁司特(例如MN-001)或气溶胶吡非尼酮(例如GP-101)。
虽然本发明的化合物可作为原始化学品投与，但其亦可作为医药调配物提供。因此，本发明提供医药调配物或组合物，其包含化合物或其医药上可接受的盐、前药或溶剂合物，以及其一或多种医药上可接受的载剂及视情况一或多种其他治疗成分。载剂在与调配物中的其他成分相容及对其接受者无害的意义上必须为“可接受的”。适当调配物与所选择的投与途径有关。调配物可采取以下形式：锭剂、丸剂、胶囊、半固体、粉末、持续释放的调配物、溶液、悬浮液、酏剂、气溶胶或任何其他适当组合物；且包含至少一种本发明的化合物与至少一种医药上可接受的赋形剂的组合。适宜赋形剂为熟习此项技术者所熟知，且赋形剂及调配组合物的方法可发现于这些标准参考文献中，如Remington：The Science andPractice of Pharmacy，A.Gennaro编辑，第20版，Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,Pa。适宜液体载剂(尤其对于可注射溶液而言)包括水、盐水溶液、右旋糖水溶液及二醇。本发明的医药组合物可以其本身已知的方式来制造，例如，藉助习用混合、溶解、造粒、制糖衣、研细、乳化、囊封、包埋或制锭制程。
调配物包括适于经口、非经肠(包括皮下、真皮内、肌内、静脉内、关节内及髓内)、腹膜腔内、经黏膜、经皮、经直肠及局部(包括皮肤、经颊、舌下及眼内)投与的彼等，但最适宜的途径可取决于(例如)接受者的病状及病症。经口投与是优选途径。这些调配物可便利地以单位剂型提供且可通过制药技术中熟知的任何方法来制备。所有方法包括使本发明的化合物或其医药上可接受的盐、前药或溶剂合物(“活性成分”)与构成一或多种辅助成分的载剂缔合的步骤。一般而言，调配物是通过以下方式制备：使活性成分与液体载剂或精细固体载剂或二者均匀且紧密地缔合，且然后(若需要)将所述产品成形为期望的调配物。
对于经口投与而言，本发明的适宜医药组合物包括粉末、粒剂、丸剂、锭剂、菱形锭剂、咀嚼剂、凝胶及胶囊以及液体、糖浆、悬浮液、酏剂及乳剂。这些组合物亦可包括抗氧化剂、调味剂(flavorant)、防腐剂、悬浮剂、增稠剂及乳化剂、着色剂、矫味剂(flavoringagent)及其他医药上可接受的添加剂。用于经口投与的调配物可调配成立即释放或改良释放，其中改良释放包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向及程式化释放。
对于非经肠投与而言，本发明的化合物经由静脉内、动脉内、腹膜腔内、肌内、皮下或其他注射或输注直接投与至血液流中、至肌肉中或至内部器官中。非经肠调配物可在注射水溶液中制备，除本发明的化合物外，其可含有常用于这些溶液中的缓冲剂、抗氧化剂、抑菌剂、盐、碳水化合物及其他添加剂。非经肠投与可为立即释放或改良释放(例如注射或植入储积物)。
本发明的化合物或组合物亦可局部地、真皮(内)或经皮投与至皮肤或黏膜。典型调配物包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、霜剂、软膏、敷料、泡沫、皮肤贴剂、薄片、植入物及微乳剂。本发明的化合物或组合物亦可经由吸入或鼻内投与途径投与，例如以干燥粉末、气溶胶喷雾剂或作为滴剂投与。本发明化合物的其他投与途径包括阴道内及经直肠(通过栓剂、阴道栓或灌肠剂)、及经眼及经耳。
剂量方案可进行调整以提供最佳治疗反应。举例而言，可每日投与若干分开剂量或所述剂量可依照治疗情形的紧急程度所指示按比例减少。
以剂量单位形式调配化合物尤其有利于方便投与及达成剂量的均匀性。如本文中所使用的剂量单位形式是指适宜作为用于欲治疗个体的单一剂量的物理离散单元；各自含有治疗有效量的化合物及至少一种医药赋形剂。药物产品包含在容器内的剂量单位形式，容器标记有或随附有指示预期治疗方法的标签。
应理解，本文中所阐述的实例仅说明本发明。可对所采用的物件及/或方法进行某些修改，且仍达成本发明的目标。这些修改预期在所主张的发明范围内。
实例
制备实例
实例1 4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(1)
将97(0.36g,1.05mmol)、EDC.HCl(0.30g,1.58mmol)、HOBt(0.17g,1.26mmol)、NMM(0.28ml,2.52mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加邻(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.15g,1.26mmol)，并将所述混合物搅拌过夜。残余物通过急速管柱在硅胶上(乙酸乙酯：正己烷＝2:1，Rf＝0.45)进行纯化以获得油状产物。然后，将油状产物溶解于MeOH(3ml)中并在室温下添加10％TFA(水溶液)(3ml)并将所述混合物搅拌过夜。添加H2O至反应以产生沈淀物。将残余物过滤而未进一步纯化，得到呈红色固体的1(0.24g,98.93％)。1H-NMR(500MHZ,DMSO-d6)：δ4.98(s,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),7.68(d,J＝8.5Hz,2H),7.73(m,1H),7.81(m,1H),7.96(m,2H),8.03(s,1H)。
实例2 4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(2)
将97(0.25g,0.73mmol)、EDC.HCl(0.21g,1.10mmol)、HOBt(0.12g,0.88mmol)、NMM(0.19ml,1.75mmol)及DMF(2.0ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加2-胺基吡啶(0.08g,0.88mmol)，并将混合物搅拌过夜。残余物通过急速管柱在硅胶上(二氯甲烷：甲醇＝30:1，Rf＝0.50)进行纯化，得到呈红色固体的2(0.04g,13.11％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ5.15(d,J＝6.6Hz,2H),6.33(s,1H),7.08-7.12(m,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(m,1H),7.77(m,2H),7.97(d,J＝8.4Hz,2H),8.08(m,1H),8.18(m,1H),8.33(m,1H),8.40(d,J＝8.4Hz,1H),8.59(br,1H)。
实例3 N-(2-胺基苯基)-4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)苯甲酰胺(3)
将97(0.25g,0.73mmol)、EDC.HCl(0.21g,1.10mmol)、HOBt(0.12g,0.88mmol)、NMM(0.19ml,1.75mmol)及DMF(2.0ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加邻苯二胺(0.08g,0.88mmol)，并将混合物搅拌过夜。残余物通过急速管柱在硅胶上(二氯甲烷：甲醇＝30:1，Rf＝0.50)进行纯化，得到呈红色固体的3(0.06g,19.03％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ4.86(s,2H),5.03(s,2H),6.57(t,J＝7.8Hz,1H),6.75(d,J＝6.6Hz,1H),6.95(t,J＝7.8Hz,1H),7.14(d,J＝6.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,2H),7.74(t,J＝7.2Hz,1H),7.82(t,J＝7.2Hz,1H),7.95(m,4H),8.10(br,1H),9.59(s,1H)。
实例4 4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺(4)
将97(0.10g,0.29mmol)、HBTU(0.11g,0.29mmol)、DIPEA(0.06ml,0.35mmol)及DMF(1.0ml)的混合物搅拌一段时间，然后向其添加3-胺基吡啶(0.03g,0.35mmol)。在室温下将所述反应搅拌16小时。将残余物过滤而未进一步纯化，得到4(0.08g,66.02％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ5.03(d,J＝7.2Hz,2H),7.37(q,J＝4.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.74-7.82(m,2H),7.91(d,J＝8.1Hz,2H),7.95-7.98(m,2H),8.13-8.17(m,2H),8.27-8.29(m,1H),10.42(s,1H)。
实例5 4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺(5)
将97(0.10g,0.29mmol)、HBTU(0.11g,0.29mmol)、DIPEA(0.06ml,0.35mmol)及DMF(1.0ml)的混合物搅拌一段时间，然后向其添加4-胺基吡啶(0.03g,0.35mmol)。在室温下将所述反应搅拌16小时。将残余物过滤而未进一步纯化，得到5(0.08g,66.02％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ5.03(d,J＝7.2Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.73-7.76(m,3H),7.79-7.84(m,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.95-7.98(m,2H),8.08-8.13(m,1H),8.43-8.45(m,2H),10.53(s,1H)。
实例6 4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(3-氟苯基)苯甲酰胺(9)
将97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加3-氟苯胺(0.13g,1.32mmol)，并将所述混合物搅拌过夜。残余物通过急速管柱在硅胶上(乙酸乙酯：正己烷＝1:2，Rf＝0.30)进行纯化，得到呈红色固体的9(0.04g,10.45％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ5.03(s,2H),6.92(m,1H),7.36(m,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(m,1H),7.72(m,2H),7.80(m,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.97(m,2H),8.11(br,1H),10.37(s,1H)。
实例7 4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺(10)
将97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加4-氟苯胺(0.13g,1.32mmol)，并将所述混合物搅拌过夜。残余物通过急速管柱在硅胶上(乙酸乙酯：正己烷＝1:2，Rf＝0.35)进行纯化，得到呈红色固体的10(0.02g,5.23％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ5.02(s,2H),7.16(t,J＝9.0Hz,2H),7.43(d,J＝8.1Hz,2H),7.75(m,3H),7.82(m,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.97(m,2H),8.08(br,1H),10.24(s,1H)。
实例8 4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-苯基苯甲酰胺(11)
将97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加苯胺(0.12g,1.32mmol)，并将所述混合物搅拌过夜。通过抽吸过滤过滤残余物，得到红色产物。将残余物过滤而未进一步纯化，得到呈红色固体的11(0.28g,76.33％)。1H-NMR(300MHZ,DMSO-d6)：δ5.02(s,2H),7.07(t,J＝7.5Hz,1H),7.32(d,J＝7.5Hz,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.75(m,3H),7.83(m,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.97(m,2H),8.10(br,1H),10.18(s,1H)。
实例9 4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(2-氟苯基)苯甲酰胺(12)
将97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加2-氟苯胺(0.13g,1.32mmol)，并将所述混合物搅拌过夜。残余物通过急速管柱在硅胶上(乙酸乙酯：正己烷＝1:2，Rf＝0.25)进行纯化，得到呈红色固体的12(0.02g,5.23％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ5.03(s,2H),7.23(m,3H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(t,J＝7.5Hz,1H),7.74(m,1H),7.80(m,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,2H),7.97(m,2H),8.10(br,1H),10.05(s,1H)。
实例10 4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺(13)
将97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加2-胺基噻唑(0.13g,1.32mmol)，并将所述混合物搅拌过夜。通过抽吸过滤过滤残余物，得到红色产物。将残余物过滤而未进一步纯化，得到呈红色固体的13(0.15g,40.21％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ5.03(d,J＝7.2Hz,2H),7.26(d,J＝3.6Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(d,J＝3.6Hz,1H),7.75(m,1H),7.82(m,1H),7.97(m,2H),8.04(d,J＝8.4Hz,2H),8.10(t,J＝7.5Hz,1H),12.55(s,1H)。
实例11 N-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)苯甲酰胺(14)
将97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加2-胺基苯并咪唑(0.18g,1.32mmol)，并将所述混合物搅拌过夜。通过抽吸过滤过滤残余物，得到红色产物。将残余物过滤而未进一步纯化，得到呈红色固体的14(0.27g,67.16％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ5.03(d,J＝6.9Hz,2H),7.11(m,2H),7.43(d,J＝9.0Hz,4H),7.74(m,1H),7.82(m,1H),7.96(d,J＝5.7Hz,2H),8.07(d,J＝8.4Hz,3H),12.22(s,1H)。
实例12 4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(4-羟基苯基)苯甲酰胺(15)
将97(0.15g,0.44mmol)、HBTU(0.25g,0.66mmol)、DIPEA(0.11ml,0.66mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加4-胺基酚(0.07g,0.66mmol)，并将所述混合物搅拌过夜。残余物通过急速管柱在硅胶上(乙酸乙酯：正己烷＝1:2，Rf＝0.30)进行纯化，得到为褐色固体的15(0.02g,10.50％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ5.01(d,J＝6.3Hz,2H),6.70(d,J＝9.0Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.7Hz,2H),7.74(m,1H),7.80(m,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.98(m,2H),8.09(br,1H),9.25(br,1H),9.95(s,1H)。
实例13 4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(3-乙炔基苯基)苯甲酰胺(16)
将97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加3-乙炔基苯胺(0.15g,1.32mmol)，并将所述混合物搅拌过夜。残余物通过急速管柱在硅胶上(乙酸乙酯：正己烷＝1:4，Rf＝0.25)进行纯化，得到呈红色固体的16(0.12g,30.93％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ4.17(s,1H),5.03(s,2H),7.18(d,J＝7.5Hz,1H),7.34(t,J＝8.1Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.87(m,8H),8.11(br,1H),10.27(s,1H)。
实例14 4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(2-氟-4-碘苯基)苯甲酰胺(17)
将97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加2-氟-4-碘苯胺(0.31g,1.32mmol)，并将所述混合物搅拌过夜。残余物通过急速管柱在硅胶上(乙酸乙酯：正己烷＝1:2，Rf＝0.45)进行纯化，得到呈红色固体的17(0.02g,4.05％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ5.03(d,J＝6.9Hz,2H),7.41(m,3H),7.56(m,1H),7.73(m,1H),7.81(m,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.96(m,2H),8.10(m,1H),10.09(s,1H)。
实例15 N-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)苯甲酰胺(18)
将97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加5-胺基苯并咪唑(0.18g,1.32mmol)，并将所述混合物搅拌过夜。通过抽吸过滤过滤残余物，得到红色产物。将残余物过滤而未进一步纯化，得到呈红色固体的18(0.26g,64.67％)。1H-NMR(300MHZ,DMSO-d6)：δ5.03(d,J＝7.2Hz,2H),7.43-7.48(m,3H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.72-7.77(m,1H),7.80-7.85(m,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.96-7.99(m,2H),8.09-8.15(m,2H),8.20(s,1H),10.20(s,1H)。
实例16 2-(4-(3-胺基-1H-吡唑-1-羰基)苄基胺基)-3-氯萘-1,4-二酮(19)
将97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加3-胺基吡唑(0.11g,1.32mmol)，并将所述混合物搅拌过夜。通过抽吸过滤过滤残余物，得到红色产物。将残余物过滤而未进一步纯化，得到呈红色固体的19(0.17g,47.49％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ5.03(s,2H),5.64(s,2H),5.99(d,J＝3.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.71-7.77(m,1H),7.79-7.85(m,1H),7.92-7.98(m,4H),8.11(s,1H),8.15(d,J＝3.0Hz,1H)。
实例17 4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-环丙基苯甲酰胺(20)
将97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加环丙基胺(0.09ml,1.32mmol)，并将所述混合物搅拌过夜。通过抽吸过滤过滤残余物，得到红色产物。将残余物过滤而未进一步纯化，得到呈红色固体的20(0.12g,35.81％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ0.52-0.55(m,2H),0.63-0.69(m,2H),2.77-2.83(m,1H),4.98(s,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.72-7.75(m,3H),7.82(t,J＝7.5Hz,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,2H),8.05(s,1H),8.36(d,J＝4.2Hz,1H)。
实例18 4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-环戊基苯甲酰胺(21)
将97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加环戊基胺(0.13ml,1.32mmol)，并将所述混合物搅拌过夜。通过抽吸过滤过滤残余物，得到红色产物。将残余物过滤而未进一步纯化，得到呈红色固体的21(0.25g,69.48％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ1.50-1.56(m,4H),1.66(br,2H),1.80-1.89(m,2H),4.15-4.22(m,1H),4.98(s,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.71-7.84(m,4H),7.96(d,J＝7.8,2H),8.06(s,1H),8.19(d,J＝7.2Hz,1H)。
实例19 4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(22)
将97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加5-胺基苯并吲唑(0.18g,1.32mmol)，并将所述混合物搅拌过夜。通过抽吸过滤过滤残余物，得到红色产物。将残余物过滤而未进一步纯化，得到呈红色固体的22(0.20g,49.74％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ5.04(d,J＝7.2Hz,2H),7.43-7.51(m,3H),7.59-7.62(m,1H),7.72-7.77(m,1H),7.80-7.85(m,1H),7.90-7.99(m,4H),8.03(s,1H),8.13(t,J＝7.2Hz,1H),8.21(s,1H),10.20(s,1H),12.99(s,1H)。
实例20 4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺(23)
将97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加2-胺基-5-甲基噻唑(0.15g,1.32mmol)，并将所述混合物搅拌过夜。通过抽吸过滤过滤残余物，得到红色产物。将残余物过滤而未进一步纯化，得到呈红色固体的23(0.38g,98.61％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ2.36(s,3H),5.03(d,J＝7.2Hz,2H),7.20(s,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H),7.72-7.78(m,1H),7.80-7.85(m,1H),7.50-7.99(m,2H),8.03(d,J＝8.1Hz,2H),8.10(t,J＝8.1Hz,1H),12.21(br,1H)。
实例21 4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(5-甲基-3H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(24)
将97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加3-胺基-5-甲基吡唑(0.13g,1.32mmol)，并将所述混合物搅拌过夜。残余物通过急速管柱在硅胶上(乙酸乙酯：正己烷＝1:9，Rf＝0.20)进行纯化，得到呈红色固体的24(0.05g,13.50％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ5.14(d,J＝6.3Hz,2H),5.34(s,1H),5.60(br,2H),6.29(br,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.64-7.68(m,1H),7.73-7.78(m,1H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,2H),8.17(d,J＝6.3Hz,1H)。
实例22 2-(4-(3-胺基-5-甲基-1H-吡唑-1-羰基)苄基胺基)-3-氯萘-1,4-二酮(25)
将97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加3-胺基-5-甲基吡唑(0.13g,1.32mmol)，并将所述混合物搅拌过夜。残余物通过急速管柱在硅胶上(乙酸乙酯：正己烷＝1:4，Rf＝0.25)进行纯化，得到呈红色固体的25(0.04g,10.80％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ2.49(s,3H),5.03(s,2H),5.44(s,2H),5.78(s,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.73-7.86(m,4H),7.98(d,J＝7.8Hz,2H),8.10(s,1H)。
实例23 4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(3-硝基吡啶-4-基)苯甲酰胺(26)
将97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加4-胺基-3-硝基吡啶(0.18g,1.32mmol)，并将所述混合物搅拌过夜。残余物通过急速管柱在硅胶上(乙酸乙酯：正己烷＝1:2，Rf＝0.25)进行纯化，得到呈红色固体的26(0.06g,14.73％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ5.05(d,J＝6.9Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.72-7.78(m,1H),7.80-7.86(m,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.96-8.00(m,4H),8.13(t,J＝6.9Hz,1H),8.76(d,J＝5.7Hz,1H),9.12(s,1H),11.07(s,1H)。
实例24 4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(喹啉-6-基)苯甲酰胺(28)
将97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加6-胺基喹啉(0.19g,1.32mmol)，并将所述混合物搅拌过夜。残余物通过急速管柱在硅胶上(乙酸乙酯：正己烷＝1:2，Rf＝0.20)进行纯化，得到呈红色固体的28(0.11g,26.72％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ5.04(s,2H),7.46-7.49(m,3H),7.72-7.77(m,1H),7.80-7.85(m,1H),7.94-8.00(m,6H),8.12(br,1H),8.30(d,J＝8.7Hz,1H),8.51(s,1H),8.78-8.80(m,1H),10.52(s,1H)。
实例25 4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺(29)
将97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加8-胺基喹啉(0.19g,1.32mmol)，并将所述混合物搅拌过夜。通过抽吸过滤过滤残余物，得到红色产物。将残余物过滤而未进一步纯化，得到呈红色固体的29(0.15g,36.43％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ5.07(d,J＝6.9Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.62-7.69(m,2H),7.72-7.78(m,2H),7.81-7.84(m,1H),7.86-8.02(m,4H),8.14(t,J＝6.6Hz,1H),8.44-8.47(m,1H),8.70-8.73(m,1H),8.94-8.95(m,1H),10.62(s,1H)。
实例26 4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(喹啉-3-基)苯甲酰胺(30)
将97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加3-胺基喹啉(0.19g,1.32mmol)，并将所述混合物搅拌过夜。残余物通过急速管柱在硅胶上(乙酸乙酯：正己烷＝1:2，Rf＝0.43)进行纯化，得到呈红色固体的30(0.10g,24.29％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ5.05(s,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.55-7.60(m,1H),7.63-7.68(m,1H),7.72-7.85(m,2H),7.93-7.99(m,6H),8.11(br,1H),8.82(s,1H),9.12(s,1H),10.66(br,1H)。
实例27 4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(喹啉-5-基)苯甲酰胺(31)
将97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加5-胺基喹啉(0.13g,1.32mmol)，并将所述混合物搅拌过夜。残余物通过急速管柱在硅胶上(乙酸乙酯：正己烷＝1:2，Rf＝0.20)进行纯化，得到呈红色固体的31(0.10g,24.29％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ5.06(s,2H),7.47-7.53(m,3H),7.68(d,J＝6.9Hz,1H),7.73-7.83(m,3H),7.92-8.05(m,5H),8.14(s,1H),8.37(d,J＝8.7Hz,1H),8.91(s,1H),10.48(s,1H)。
实例28 4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(2-甲基喹啉-4-基)苯甲酰胺(32)
将97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加2-胺基噻唑(0.13g,1.32mmol)，并将所述混合物搅拌过夜。残余物通过急速管柱在硅胶上(乙酸乙酯：正己烷＝1:1，Rf＝0.13)进行纯化，得到呈红色固体的32(0.22g,51.87％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ2.65(s,3H),5.07(d,J＝6.9Hz,2H),7.49-7.52(m,3H),7.70-7.76(m,2H),7.78-7.86(m,2H),7.91-7.80(m,3H),8.03(d,J＝8.4Hz,2H),8.13-8.18(m,2H),10.54(s,1H)。
实例29 4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(33)
将97(0.26g,0.76mmol)、HBTU(0.43g,1.13mmol)、DIPEA(0.20ml,1.13mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加5-胺基吲哚(0.15g,1.13mmol)，并将所述混合物搅拌过夜。残余物通过急速管柱在硅胶上(乙酸乙酯：正己烷＝2:3，Rf＝0.35)进行纯化，得到呈红色固体的33(0.03g,8.66％)。1H-NMR(300MHZ,DMSO-d6)：δ5.04(d,J＝6.6Hz,2H),6.39(s,1H),7.30-7.38(m,3H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),7.73-7.78(m,1H),7.81-7.86(m,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.96-8.00(m,3H),8.11(s,1H),10.02(s,1H),11.01(s,1H)。
实例30 4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(34)
将97(0.26g,0.76mmol)、HBTU(0.43g,1.13mmol)、DIPEA(0.20ml,1.13mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加5-胺基2-甲基吲哚(0.17g,1.13mmol)，并将所述混合物搅拌过夜。残余物通过急速管柱在硅胶上(乙酸乙酯：正己烷＝1:1，Rf＝0.13)进行纯化，得到呈红色固体的34(0.08g,22.40％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ2.36(s,3H),5.03(s,2H),6.08(s,1H),7.18-7.28(m,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.73-7.86(m,3H),7.90(d,J＝8.1Hz,2H),7.95-8.00(m,2H),8.11(br,1H),9.96(s,1H),10.82(s,1H)。
实例31 4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(35)
将97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加7-胺基吲哚(0.17g,1.32mmol)，并将所述混合物搅拌过夜。残余物通过急速管柱在硅胶上(乙酸乙酯：正己烷＝1:1，Rf＝0.13)进行纯化，得到呈红色固体的35(0.02g,4.99％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ5.04(s,2H),6.44(s,1H),6.97(t,J＝7.8Hz,1H),7.30-7.33(m,2H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.72-7.78(m,1H),7.80-7.86(m,1H),7.86-7.99(m,4H),8.12(br,1H),10.05(s,1H),10.86(s,1H)。
实例32 4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(1H-吲哚-4-基)苯甲酰胺(36)
将97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加4-胺基吲哚(0.17g,1.32mmol)，并将所述混合物搅拌过夜。残余物通过急速管柱在硅胶上(乙酸乙酯：正己烷＝1:1，Rf＝0.45)进行纯化，得到呈红色固体的36(0.30g,74.78％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ5.04(s,2H),6.56(s,1H),7.04(t,J＝7.8Hz,1H),7.20(d,J＝1.5Hz,1H),7.27(t,J＝3.0Hz,1H),7.35(d,J＝7.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.72-7.77(m,1H),7.80-7.85(m,1H),7.93-7.99(m,4H),8.11(br,1H),9.99(s,1H),11.10(s,1H)。
实例33 4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(4-(4-乙基六氢吡嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(37)
将97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加4-(4-乙基六氢吡嗪-1-基)苯胺(0.27g,1.32mmol)，并将所述混合物搅拌过夜。通过抽吸过滤过滤残余物，得到红色产物。将残余物过滤而未进一步纯化，得到呈红色固体的37(0.40g,85.92％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ1.01(t,J＝7.2Hz,3H),2.34(q,J＝7.2Hz,2H),3.07(br,4H),5.01(s,2H),6.89(d,J＝9.0Hz,2H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝9.0Hz,2H),7.74(t,J＝8.1Hz,1H),7.77-7.88(m,3H),7.95-7.98(m,2H),8.09(s,1H),9.98(s,1H)。
实例34 4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(1H-吲唑-6-基)苯甲酰胺(38)
将97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加6-胺基吲唑(0.18g,1.32mmol)，并将所述混合物搅拌过夜。通过抽吸过滤过滤残余物，得到红色产物。将残余物过滤而未进一步纯化，得到呈红色固体的38(0.13g,37.94％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ5.05(s,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.75(t,J＝6.9Hz,1H),7.83(t,J＝6.9Hz,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,2H),7.97-7.98(m,3H),8.12(br,1H),8.24(s,1H),10.32(s,1H),12.94(s,1H)。
实例35 4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺(39)
将97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加5-胺基7-氮杂吲哚(0.18g,1.32mmol)，并将所述混合物搅拌过夜。通过抽吸过滤过滤残余物，得到红色产物。将残余物过滤而未进一步纯化，得到呈红色固体的39(0.31g,77.10％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ5.05(d,J＝7.2Hz,2H),6.44(s,1H),7.45-7.47(m,3H),7.76(t,J＝8.1Hz,1H),7.84(t,J＝7.8Hz,1H),7.93-8.00(m,4H),8.12(br,1H),8.31(s,1H),8.44(s,1H),10.23(s,1H),11.57(s,1H)。
实例36 4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺(40)
将97(0.28g,0.82mmol)、HBTU(0.47g,1.23mmol)、DIPEA(0.21ml,1.23mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加5-胺基7-氮杂吲唑(0.12g,0.90mmol)，并将所述混合物搅拌过夜。残余物通过急速管柱在硅胶上(乙酸乙酯：正己烷＝2:1，Rf＝0.18)进行纯化，得到呈红色固体的40(0.09g,23.97％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ5.05(s,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.73-7.78(m,1H),7.81-7.86(m,1H),7.94-8.00(m,4H),8.14(s,2H),8.60(d,J＝2.4Hz,1H),8.73(d,J＝2.1Hz,1H),10.44(s,1H),13.59(br,1H)。
实例37 4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺(41)
将97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加6-胺基-1-甲基-7-去氮嘌呤(0.20g,1.32mmol)，并将所述混合物搅拌过夜。残余物通过急速管柱在硅胶上(乙酸乙酯：正己烷＝2:1，Rf＝0.45)进行纯化，得到呈红色固体的41(0.07g,16.86％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ3.81(s,3H),5.05(d,J＝7.2Hz,2H),6.61(d,J＝3.6Hz,1H),7.44-7.47(m,3H),7.72-7.78(m,1H),7.81-7.86(m,1H),7.95-8.04(m,4H),8.12(t,J＝7.5Hz,1H),8.57(s,1H),11.00(s,1H)。
实例38 4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯甲酰胺(42)
将97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.13ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加4-胺基二氢茚(0.24ml,1.32mmol)，并将所述混合物搅拌过夜。通过抽吸过滤过滤残余物，得到红色产物。将残余物过滤而未进一步纯化，得到呈红色固体的42(0.33g,82.07％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ1.89-1.98(m,2H),2.81(t,J＝7.5Hz,2H),2.88(t,J＝7.5Hz,2H),5.02(d,J＝12Hz,2H),7.05-7.13(m,2H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),7.71-7.76(m,1H),7.79-7.85(m,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.95-7.98(m,2H),8.10(t,J＝7.5Hz,1H),9.82(s,1H)。
实例39 4-(((3-溴-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(6)
将2,3-二溴-1,4-萘醌(0.31g,0.97mmol)、4-(胺基甲基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(0.20g,0.88mmol)及EtOH(10ml)的混合物搅拌并回流过夜。残余物通过急速管柱在硅胶上(乙酸乙酯：正己烷＝1:2，Rf＝0.20)进行纯化，得到呈红色固体的6(0.13g,31.95％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ5.05(d,J＝7.2Hz,2H),7.14(m,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),7.73(t,J＝7.5Hz,1H),7.81(m,2H),7.97(m,5H),8.15(d,7＝8.1Hz,1H),8.36(d,J＝4.8Hz,1H),10.69(s,1H)。
实例40 4-(嘧啶-4-基胺甲酰基)苄基胺基甲酸第三丁基酯(100)
在0℃下将4-(胺基甲基)苯甲酸(5.0g,32.95mmol)缓慢添加至于H2O(62.5ml)及THF(25ml)中的相应氢氧化钠(1.45g，36.25毫莫耳)及二碳酸二-第三丁基酯(7.95g,36.25mmol)。将反应混合物升温至室温，并继续再搅拌18小时。蒸发溶液以得到残余物。向残余物添加DMF(0.36mL)、吡啶(18mL)、草酰氯(6.24ml)及甲苯(144ml)，并将混合物在rt下搅拌6小时。将溶液过滤，用甲苯洗涤，并蒸发滤液以得到残余物。向残余物添加吡啶(112mL)及4-胺基嘧啶(3.74g,39.4mmol)，并将所述混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶液，得到残余物，其通过急速管柱在硅胶上(EtOAc：正己烷＝2:3)进行纯化，得到100(3.03g,28.00％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ1.48(s,3H),4.41(d,J＝6.0Hz,2H),5.02(brs,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.91(d,J＝8.1Hz,2H),8.33-8.36(m,1H),8.69(d,J＝5.7Hz,1H),8.72(brs,1H),8.88(s,1H)。
实例41 4-(吡嗪-2-基胺甲酰基)苄基胺基甲酸第三丁基酯(101)
在0℃下将4-(胺基甲基)苯甲酸(5.0g,32.95mmol)缓慢添加至于H2O(62.5ml)及THF(25mL)中的相应氢氧化钠(1.45g,36.25mmol)及二碳酸二-第三丁基酯(7.95g,36.25mmol)。将反应混合物升温至室温，并继续再搅拌18小时。蒸发溶液以得到残余物。向残余物添加DMF(0.36ml)、吡啶(18ml)、草酰氯(6.24ml)及甲苯(144ml)，并将所述混合物在室温下搅拌6小时。将溶液过滤，用甲苯洗涤，并蒸发滤液以得到残余物。向残余物添加吡啶(112ml)及2-胺基吡嗪(3.74g,39.4mmol)，并将所述混合物在室温下搅拌16小时。残余物通过急速管柱在硅胶上(EtOAc：正己烷＝2:3)进行纯化，得到101(3.90g,36.05％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ1.44(s,3H),4.37(d,J＝5.4Hz,2H),4.98(brs,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),8.23-8.25(m,1H),8.34-8.36(m,1H),8.54(s,1H),9.67(s,1H)。
实例42 4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(嘧啶-4-基)苯甲酰胺(7)
将2,3-二氯-1,4-萘醌(0.25g,1.10mmol)与100(0.28g,1.23mmol)及乙醇(10ml)的混合物回流16小时。将反应混合物过滤并洗涤。将残余物过滤而未进一步纯化，得到呈红色固体的7(0.08g,17.36％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ5.04(d,J＝6.6Hz,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H),7.72-7.85(m,2H),7.97-7.99(m,4H),8.11(m,1H),8.19(d,J＝4.5Hz,1H),8.70(d,J＝5.4Hz,1H),8.93(s,1H),11.18(s,1H)。
实例43 4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺(8)
将2,3-二氯-1,4-萘醌(1.19g,5.26mmol)与101(1.5g,6.57mmol)及乙醇(20ml)的混合物回流16小时。将反应混合物过滤并洗涤。将残余物过滤而未进一步纯化，得到呈红色固体的8(0.48g,21.79％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ5.04(d,J＝7.2Hz,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.74-7.85(m,2H),7.95-8.01(m,4H),8.11(t,J＝6.9Hz,1H),8.40(d,J＝2.4Hz,1H),8.44-8.46(m,1H),9.39(d,J＝1.5Hz,1H),11.04(s,1H)。
实例44 4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺(27)
将97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加4-胺基甲基吡啶(0.13ml,1.32mmol)并搅拌过夜。残余物通过急速管柱在硅胶上(二氯甲烷：甲醇＝9:1，Rf＝0.48)进行纯化，得到呈红色固体的27(0.31g,81.57％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ4.47(d,J＝6.0Hz,2H),5.01(s,1H),7.28(d,J＝5.7Hz,2H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),7.75(t,J＝6.3Hz,1H),7.80-7.87(m,3H),7.97(d,J＝7.8Hz,2H),8.08(s,1H),8.48(d,J＝6.0Hz,2H),9.08(t,J＝6.0Hz,1H)。
实例45 4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(2-吗啉基乙基)苯甲酰胺(43)
将97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.13ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加2-吗啉基乙胺(0.17ml,1.32mmol)，并将所述混合物搅拌过夜。通过抽吸过滤过滤残余物，得到红色产物。残余物未进一步纯化，得到呈红色固体的43(0.23g,57.58％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ2.38-2.45(m,6H),3.54(s,4H),4.99(s,2H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.71-7.84(m,4H),7.96(d,J＝7.5Hz,2H),8.05(s,1H),8.33(t,J＝5.1Hz,1H)。
实例46 N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)苯甲酰胺(44)
将97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.13ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加2-胺基噻唑(0.21g,1.32mmol)并搅拌过夜。残余物通过急速管柱在硅胶上(乙酸乙酯：正己烷＝2:1，Rf＝0.45)进行纯化，得到呈红色固体的44(0.13g,30.53％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ2.72-2.94(m,2H),3.47-3.54(m,2H),4.99(s,2H),6.92-6.98(m,1H),7.01-7.07(m,1H),7.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.73-7.82(m,4H),7.96(d,J＝8.1Hz,2H),8.06(s,1H),8.54(t,J＝5.7Hz,1H),10.78(s,1H)。
实例47 4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)苯甲酰胺(45)
将97(0.30g,0.88mmol)、EDC.HCl(0.25g,1.32mmol)、HOBt(0.14g,1.06mmol)、NMM(0.23ml,2.11mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加2-二甲基胺基乙胺(0.12ml,1.06mmol)并搅拌过夜。残余物通过急速管柱在硅胶上(二氯甲烷：甲醇＝9:1，Rf＝0.33)进行纯化，得到呈红色固体的45(0.05g,13.79％)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)：δ2.92(s,6H),3.72(t,J＝6.0Hz,2H),5.10(s,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.68-7.81(m,2H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),8.02-8.06(m,2H)。
实例48 4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯甲酰胺(46)
将97(0.30g,0.88mmol)、EDC.HCl(0.25g,1.32mmol)、HOBt(0.14g,1.06mmol)、NMM(0.23ml,2.11mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加2-(吡咯啶-1-基)乙胺(0.13ml,1.06mmol)并搅拌过夜。残余物通过急速管柱在硅胶上(二氯甲烷：甲醇＝9:1，Rf＝0.33)进行纯化，得到呈红色固体的46(0.22g,57.09％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ1.89(s,4H),3.22-3.25(m,5H),3.54-3.60(m,3H),5.00(t,J＝7.2Hz,2H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),7.72-7.82(m,2H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.94-7.98(m,2H),8.08(t,J＝7.2Hz,1H),8.74(t,J＝5.7Hz,1H)。
实例49 4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(2-(二乙胺基)乙基)苯甲酰胺(47)
将97(0.30g,0.88mmol)、EDC.HCl(0.25g,1.32mmol)、HOBt(0.14g,1.06mmol)、NMM(0.23ml,2.11mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加2-二乙胺基乙胺(0.15ml,1.06mmol)并搅拌过夜。残余物通过急速管柱在硅胶上(二氯甲烷：甲醇＝9:1，Rf＝0.30)进行纯化，得到呈红色固体的47(0.06g,15.50％)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)：δ1.33(t,J＝7.2Hz,6H),3.32-3.38(m,3H),3.73(t,J＝6.0Hz,2H),5.10(s,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H),7.67-7.80(m,2H),7.85(d,J＝8.1Hz,2H),8.02-8.06(m,2H)。
实例50 4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(2-(六氢吡啶-1-基)乙基)苯甲酰胺(48)
将97(0.30g,0.88mmol)、EDC.HCl(0.25g,1.32mmol)、HOBt(0.14g,1.06mmol)、NMM(0.23ml,2.11mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加2-(六氢吡啶-1-基)乙胺(0.15ml,1.06mmol)并搅拌过夜。残余物通过急速管柱在硅胶上(二氯甲烷：甲醇＝9:1，Rf＝0.55)进行纯化，得到呈红色固体的48(0.08g,20.11％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ1.42-1.44(m,2H),1.58-1.60(m,4H),2.78(br,6H),3.44-3.48(m,2H),4.99(d,J＝7.2Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.71-7.84(m,4H),7.94-7.97(m,2H),8.07(t,J＝7.2Hz,1H),8.53(br,1H)。
实例51 4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(2-(4-甲基六氢吡嗪-1-基)乙基)苯甲酰胺(49)
将97(0.30g,0.88mmol)、EDC.HCl(0.25g,1.32mmol)、HOBt(0.14g,1.06mmol)、NMM(0.23ml,2.11mmol)及DMF(2.5ml)的混合物搅拌一段时间，然后在室温下向其添加2-(4-甲基六氢吡嗪-1-基)乙胺(0.16ml,1.06mmol)并搅拌过夜。残余物通过急速管柱在硅胶上(二氯甲烷：甲醇＝9:1，Rf＝0.19)进行纯化，得到呈红色固体的49(0.08g,19.47％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ2.13(s,3H),2.36-2.42(br,12H),4.91(d,J＝6.3Hz,2H),7.29(d,J＝7.8Hz,2H),7.67-7.77(m,4H),7.88(d,J＝6.9Hz,2H),7.98(br,1H),8.25(br,1H)。
生物分析
细胞培养
正常人类胚胎肺成纤维细胞细胞系WI-38细胞是自美国模式培养物保藏所(Manassas,VA)获得。使细胞在含有10％FCS、2mM L-麸酰胺酸、0.1mM NEAA、1mM丙酮酸钠、50U/ml青霉素G及100μg/ml链霉素的MEM营养混合物中在具有5％CO2的湿润37℃培养器中生长。使用第18代与第30代之间的细胞用于所有实验。在达到融合后，将细胞接种至6-cm培养皿上用于免疫墨点。
分析中所用化合物
化合物4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺(本文中使用MPT0L056或L056)用于本文所阐述的分析中。
西方墨点分析
如先前所述实施西方墨点分析(Chen BC，Chang YS，Kang JC，Hsu MJ，Sheu JR，Chen TL等人，Peptidoglycan induces nuclear factor-kappaB activation andcyclooxygenase-2expression via Ras,Raf-1,and ERK in RA W 264.7macrophages.JBiol Chem 2004；279:20889-97)。简言之，WI-38肺成纤维细胞培养于6-cm培养皿中。在达到汇合后，将细胞用特定抑制剂(E028及G009)如指示预处理30分钟，且然后用媒剂(H2O)或10ng/ml TGF-β处理2小时(CTGF分析)或24小时(胶原I分析)。使全细胞溶解物(30μg)经历12％(CTGF)或8％(胶原I)SDS-PAGE，并转移至聚二氟亚乙烯膜上，其然后在含有5％BSA的TBST缓冲液(150mM NaCl、20mM Tris-HCl及0.02％Tween 20；pH 7.4)中培育。通过特异性一级抗体且然后用HRP偶联的二级抗体进行培育使蛋白质可视化。遵循制造商说明书使用增强的化学发光(ECL)检测免疫反应性。使用具有科学成像系统的计算密度计(Kodak,Rochester,NY)获得定量数据。
统计学分析
结果表示为指示数量的单独实验的平均值±SEM。使用t-测试检查平均值的统计学差异，且P-值<0.05视为显著的。
实例52促纤维形成介质诱导的纤维化蛋白、CTGF及胶原I产生的抑制
为确定化合物MPT0L056对促纤维形成介质(TGF-β、凝血酶及ET-1)的抑制效应是否与CTGF及胶原I产生的调节有关，实施西方墨点分析。首先，WI-38肺成纤维细胞在与TGF-β(10ng/mL)一起培育之前及在与其一起培育2小时期间与不同浓度的MPT0L056(0.3μM、1μM、3μM或10μM)一起培育30分钟。L056以浓度依赖性方式显著抑制TGF-β诱导的CTGF自WI-38肺成纤维细胞的产生(图1)。此外，检查MPT0L056对其他促纤维形成介质的效应。MPT0L0560亦抑制ET-1及凝血酶诱导的CTGF自WI-38肺成纤维细胞的表达，如图2及3中分别所示。另外，如图4中所示，MPT0L056亦抑制TGF-β诱导的胶原在WI-38细胞中的表达。这些结果显示，MPT0L056明显抑制促纤维形成介质诱导的CTGF表达及胶原产生。
另外，亦检查促纤维形成介质、α-SMA及纤连蛋白。
WI-38肺成纤维细胞在与TGF-β(10ng/mL)一起培育之前及在与其一起培育24小时期间与不同浓度的MPT0L056(0.3μM、1μM、3μM或10μM)一起培育30分钟。L056以浓度依赖性方式显著抑制TGF-p诱导的α-SMA(参见图5)及纤连蛋白(参见图6)自WI-38肺成纤维细胞的表达。这些结果表明，MPT0L056抑制WI-38细胞中TGF-β介导的纤维形成蛋白表达。
实例53细胞存活率测试
将WI-38肺成纤维细胞与不同浓度的MPT0L056(0.3μM、1μM、3μM或10μM)一起培育2小时，之后进行MTT分析。图7显示L056对WI38细胞中细胞存活率的效应。这些数据表明，L056不影响细胞存活率。
实例54活体内效能：经博来霉素(BLM)诱导的肺纤维化小鼠模型分析
通过端气管内投与用博来霉素(BLM,0.05U/50μl)或PBS(50μl)处理C57BL/6JNarl小鼠(8周)。在BLM处理之后10至38天，将L056(25mg/kg/天、50mg/kg/天、100mg/kg/天，q.d.)及吡非尼酮(200mg/kg/天，q.d.)经口投与至经博来霉素处理的小鼠。在第39天，处死小鼠，并通过苏木精-伊红(H&E)染色(原始放大率，×100)实施肺组织的组织学分析。
MPT0L056减小再纤维化评分的结果显示于下表中。
图8显示MPT0L056对经博来霉素诱导的小鼠肺纤维化的抗纤维化效应。结果显示，MPT0L056以剂量依赖性方式抑制经BLM诱导的肺纤维化(参见图8(A))，且L056的抑制效能显著高于PBS对照(参见图8(B))。
亦检查促纤维形成介质、胶原、CTGF、纤连蛋白及α-SMA，且结果分别显示于图9(A)至(D)中。这些数据表明，在经博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，L056处理抑制促纤维形成介质表达。
实例55 MPT0L056对经CC14诱导的小鼠肝脏纤维化的效应
通过i.p.注射用CC14(1μl/μg/BW,q.w.)或PBS(1μl/μg/BW,q.w.)处理C57BL/6JNarl小鼠(8周)6周。自第2周至第6周将MPT0L056(25mg/kg/天、50mg/kg/天及100mg/kg/天，q.d.)及水飞蓟素(200mg/kg/天，q.d.)经口投与至经CC14注射的小鼠。在第43天，处死小鼠，并通过IHC染色(原始放大率，×100)实施肝脏组织的α-SMA分析(参见图11)。图10显示MPT0L056及水飞蓟素对经CC14诱导的小鼠肝脏纤维化的抗纤维化效应。图10(A)显示天狼猩红染色的结果。如图10(B)中所显示，MPT0L056对经CC14诱导的肝脏纤维化的抑制是剂量依赖性的，且MPT0L056的抑制效能高于水飞蓟素。MPT0L056在减小再纤维化评分中的结果显示于下表中。

Claims (28)

1.一种预防及/或治疗个体中纤维性疾病的方法，其包含将有效量的式(I)化合物或医药上可接受的盐、溶剂合物或前药作为活性成分投与所述个体，
其中
R1是卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、NH2、NO2、OH或CN；
每一R2相同或不同，其表示H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、NH2、NO2、C1-10烷基氧基、C1-10烷基硫基、C1-10烷基胺基、C1-10烷基氧基C1-10烷基、OH或CN、C6-10芳基或具有1至3个选自由N、O及S组成的群的杂原子的C5-7杂环；
R3是H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、NH2、NO2、OH或CN；
R4是H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、NH2、NO2、OH或CN；
R5是不存在、OH、C3-10环烷基、C6-10芳基、具有0至3个选自O、N及S的杂原子的C5-7杂环或具有0至3个选自O、N及S的杂原子的C10-12稠合杂环，环烷基、芳基、杂环及稠合杂环中的每一者未经取代或经以下的一至三者取代：OH、卤素、NH2、NO2、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基及C1-10烷基氧基；具有1至3个选自由N、O及S组成的群的杂原子的C5-10杂芳基，其未经取代或经C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、OH、卤素、CN、NH2或NO2取代；-S(O)2-苯基，其中所述苯基未经取代或经卤素、OH、CN、NH2、NO2、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基或C1-10烷基氧基取代；-C(O)NHOH；-C(O)NH2；-C(O)-苯基，其中所述苯基未经取代或经1至5个选自由以下组成的群的相同或不同取代基取代：OH、卤素、CN、NH2、NO2、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基或C1-10烷基氧基；-C(O)NRaRb；NHS(O)2苯基，其中苯基视情况经OH、卤素、CN、NH2、NO2、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基或C1-10烷基氧基取代；C1-10伸烷基-杂芳基；-S(O)2-杂芳基；-S(O)2-杂环；-S(O)2N(H)-杂芳基；-伸烷基-N(H)-杂芳基；未经取代或经C1-10烷基取代的杂环；且
Ra及Rb相同或不同，其独立地表示H；OH；烷基；烯基；炔基；烷基氧基；环烷基；杂环基；伸烷基胺基；伸烷基-N-(烷基)2；芳基，其未经取代或经OH、卤素、CN、NH2、NO2、烷基、烯基、炔基、烷基氧基或杂芳基取代；杂芳基，其未经取代或经OH、卤素、CN、NH2、NO2、烷基、烯基、炔基或烷基氧基取代；伸烷基-杂芳基；或伸烷基-杂环基，其未经取代或经烷基取代；
X是-C(O)、-S(O)2或-NH-C(O)-；
Y是-C-或-N-；
m是0至3的整数；且
n是0至7的整数。
2.如权利要求1的方法，其中m是0；R1是卤素；n是1至4的任一整数；R3是H；X是-C(O)-；R4是H；且R5是OH；C3-8环烷基；苯基，其未经取代或经1至3个选自OH、CN、卤素、NH2或C1-4烷基六氢吡嗪基的相同或不同取代基取代；C1-6烷基六氢吡嗪基；C1-6烷基吡啶基；C1-6烷基吡咯啶基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；六氢吡嗪基；吡咯啶基；噻唑基；苯并咪唑基；吡唑基；吲唑基；喹啉基；吲哚基；C1-4烷基吲哚基；氮杂吲哚基；氮杂吲唑基；去氮嘌呤基；二氢茚基；吗啉酰基或C1-4烷基吗啉酰基，其每一者未经取代或经一个、两个或三个选自以下的基团取代：OH、CN、卤素或NH2。
3.如权利要求1的方法，其中m是0；R1是卤素；n是1至2的任一整数；R3是H；X是-C(O)；R4是H；且R5是OH；C3-8环烷基；吡啶基；苯基，其经以下的一至三者取代：NH2、卤素、OH、CN或C1-4烷基六氢吡嗪基；嘧啶基，其未经取代或经以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；吡嗪基，其未经取代或经以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；噻唑基，其未经取代或经以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；苯并咪唑基，其未经取代或经以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；吡唑基，其未经取代或经以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；吲唑基，其未经取代或经以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；噻唑基，其未经取代或经以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；喹啉基，其未经取代或经以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；吲哚基，其未经取代或经以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；吲唑基，其未经取代或经以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；氮杂吲唑基，其未经取代或经以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；去氮嘌呤基，其未经取代或经以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；二氢茚基，其未经取代或经以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；或吗啉酰基，其未经取代或经以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基。
4.如权利要求1的方法，其中m是0；n是0；X是-C(O)；Y是-N-；R1是卤素或C1-4烷基；R3是H；R4是H或C1-4烷基；且R5是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
5.如权利要求1的方法，其中m是0；n是0；X是-C(O)；Y是-N-；R1是卤素；R3是H；R4是H；且R5是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
6.如权利要求1的方法，其中m是0；n是0；X是S(O)2；Y是-N-；R1是卤素或C1-4烷基；R3是H；且R4与其附接的氮原子及R5一起形成稠合二环，优选地，所述稠合二环是吲哚基或氮杂吲哚基。
7.如权利要求1的方法，其中m是0；R1是卤素；n是1至4的任一整数；R3是H；X是C(O)；R4是H；R5是伸烷基-R6，其中R6是NRaRb；具有0至3个选自O、N及S的杂原子的C5-7杂环；或具有0至3个选自O、N及S的杂原子的C10-12稠合杂环；且Ra及Rb是烷基。
8.如权利要求1的方法，其中m是0；R1是卤素；n是1至2的任一整数；R3是H；X是C(O)；R4是H；R5是(CH2)1-4R6，其中R6是未经取代或经取代的吡咯啶基、氧杂环戊基、硫杂环戊基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、六氢吡啶基、氧杂环己基、硫杂环己基、吗啉酰基、吡啶基、六氢吡嗪基、噻喃基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、噻唑基；苯并咪唑基；吡唑基；吲唑基；喹啉基；吲哚基；氮杂吲哚基；氮杂吲唑基；去氮嘌呤基；或二氢茚基。
9.如权利要求1的方法，其中m是0；R1是卤素；n是1至2的任一整数；R3是H；X是C(O)；R4是H；R5是(CH2)1-4R6，其中R6是未经取代或经取代的吡咯啶基、吗啉酰基、吡啶基、六氢吡啶基、六氢吡嗪基或吲哚基。
10.如权利要求1的方法，其中所述化合物是选自以下：
4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-(2-胺基苯基)-4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)苯甲酰胺；
4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(3-氟苯基)苯甲酰胺；
4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺；
4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-苯基苯甲酰胺；
4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(2-氟苯基)苯甲酰胺；
4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；
N-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)苯甲酰胺；
4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(4-羟基苯基)苯甲酰胺；
4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(3-乙炔基苯基)苯甲酰胺；
4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(2-氟-4-碘苯基)苯甲酰胺；
N-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)苯甲酰胺；
2-(4-(3-胺基-1H-吡唑-1-羰基)苄基胺基)-3-氯萘-1,4-二酮；
4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-环丙基苯甲酰胺；
4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-环戊基苯甲酰胺；
4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺；
4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(5-甲基-3H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
2-(4-(3-胺基-5-甲基-1H-吡唑-1-羰基)苄基胺基)-3-氯萘-1,4-二酮；
4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(3-硝基吡啶-4-基)苯甲酰胺；
4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(喹啉-6-基)苯甲酰胺；
4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺；
4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(喹啉-3-基)苯甲酰胺；
4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(喹啉-5-基)苯甲酰胺；
4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(2-甲基喹啉-4-基)苯甲酰胺；
4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺；
4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺；
4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺；
4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(1H-吲哚-4-基)苯甲酰胺；
4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(4-(4-乙基六氢吡嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺；
4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(1H-吲唑-6-基)苯甲酰胺；
4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺；
4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺；
4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯甲酰胺；
4-(((3-溴-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺；
4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)-N-(2-吗啉基乙基)苯甲酰胺；
N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基胺基)甲基)苯甲酰胺；
4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)苯甲酰胺；
4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯甲酰胺；
4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(2-(二乙胺基)乙基)苯甲酰胺；
4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(2-(六氢吡啶-1-基)乙基)苯甲酰胺；及
4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(2-(4-甲基六氢吡嗪-1-基)乙基)苯甲酰胺。
11.如权利要求1的方法，其中所述化合物是4-(((3-氯-1,4-二侧氧基-1,4-二氢萘-2-基)胺基)甲基)-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺，其具有下式：
12.如权利要求1的方法，其中本发明的方法中所使用的所述活性成分的所述有效量是在约1.5mg/kg/天至约20mg/kg/天范围内。
13.如权利要求1的方法，其中用于治疗的所述有效量是约5.0mg/kg/天至约15mg/kg/天。
14.如权利要求1的方法，其中用于治疗的所述有效量是约1.5mg/kg/天至约8mg/kg/天。
15.如权利要求1的方法，其中所述活性成分进一步与第二抗纤维化药剂共投与。
16.如权利要求15的方法，其中所述第二抗纤维化药剂是吡非尼酮(pirfenidone)、尼达尼布(nintedanib)、LOXL2抗体、昔姆土珠单抗(simtuzumab)、IL-13抗体、莱比克珠单抗(lebrikizumab)、αVβ6抗体、STX-100、CTGF抗体、FG-3019、泰普鲁司特(tipelukast)、MN-001、气溶胶吡非尼酮或GP-101。
17.如权利要求15的方法，其中所述共投与是同时、分开或依序投与。
18.如权利要求1的方法，其中所述纤维性疾病是皮肤纤维化、肺纤维化、肾脏纤维化、肝脏纤维化、肠纤维化、囊性纤维化、心脏纤维化、子宫肌瘤或子宫肌腺症。
19.如权利要求18的方法，其中所述肺纤维化是特发性肺纤维化。
20.如权利要求18的方法，其中所述肺纤维化或特发性肺纤维化的所述治疗进一步包含利用肺移植、高压氧疗法(hyperbaric oxygen therapy；HBOT)或肺复健的共投与疗法。
21.一种医药组合物，其是以一或多个单位剂型呈现的包括约每日剂量的如权利要求1中所定义的式(I)化合物或医药上可接受的盐、溶剂合物或前药作为活性成分。
22.如权利要求21的医药组合物，其中所述化合物是在约100mg至约1,400mg范围内。
23.如权利要求21的医药组合物，其呈一或多个胶囊形式或锭剂形式。
24.如权利要求21的医药组合物，其是以一或多个单位剂型呈现的包含约140mg至约1,050mg的所述活性成分。
25.如权利要求21的医药组合物，其在单一锭剂中包含约100mg至约300mg的所述活性成分。
26.如权利要求21的医药组合物，其在单一胶囊中包含约100mg至约500mg的所述活性成分。
27.如权利要求21的医药组合物，其进一步包含第二抗纤维化药剂。
28.如权利要求27的医药组合物，其中所述第二抗纤维化药剂是吡非尼酮、尼达尼布、LOXL2抗体、昔姆土珠单抗、IL-13抗体、莱比克珠单抗、αVβ6抗体、STX-100、CTGF抗体、FG-3019、泰普鲁司特、MN-001、气溶胶吡非尼酮或GP-101。
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