BR112013008886B1 - Pirrolidinonas, seu uso e seu processo de preparação, e medicamentos - Google Patents

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Michel Calderini
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Frank Zenke
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Abstract

pirrolidinomas como inibidores de metap-2. a presente invenção refere-se a compostos da formula i em que r1,r2,r3 e r4 têm os significados indicados na revindicação 1, são inibidores de metionina aminopeptidase e podem ser empregados para o tratamento de tumores.

Description

[0001] A presente invenção se refere a compostos da Fórmula I
Figure img0001
na qualR1 denota (CH2)nAr1, (CH2)nHet, (CH2)nCic,
Figure img0002
R2 denota (CH2)nAr2, CH[B(OH)2]CH2Het,
Figure img0003
R3 denota OH, Hal, NH2, CN, CF3, CHF2 ou N3,R4 denota H ou alquila que apresenta 1, 2, 3 ou 4 átomos de C,R2 e R4 juntamente da mesma forma denotam alquileno que apresenta 2, 3, 4 ou 5 átomos de C onde um grupo CH2 pode da mesma forma ser substituído por NH, NA, N-COA, N-(CH2)nAr3, N- (CH2)nHet2, CH-A, CH-O-(CH2)nAr3, N-SO2A ou O e/ou pode(m) ser substituído(s) por A,Ar1 denota fenila, naftila ou bifenila, cada das quais é não substituída ou mono, di, tri, tetra ou pentassubstituída por Hal, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CO- NA2, NHCOA, NHSO2A, COA, CHO, Het1, SO2NH2 e/ou SO2A,Ar2 denota fenila, naftila ou bifenila, cada das quais é não substituída ou mono, di, tri, tetra ou pentassubstituída por Hal, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CO- NA2, NHCOA, NHSO2A, COA, CHO, Het1, SO2NH2 e/ou SO2A,Ar3 denota fenila que é não substituída ou mono, di ou tris- substituída por Hal, OH, OA e/ou A,Het denota um heterociclo mono ou bicíclico saturado, insa- turado ou aromático que apresenta 1 a 4 átomos de N e/ou O e/ou S que são não substituídos ou mono, di ou trissubstituídos por Hal, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, COOH, COOA, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, NHCOA, NHSO2A, COA, CHO, Het1, SO2NH2, SO2A e/ou =O,Het1 denota um heterociclo monocíclico saturado, insatura- do ou aromático que apresenta 1 a 4 átomos de N e/ou O e/ou S que são não substituídos ou mono, di ou trissubstituídos por Hal, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, COOH e/ou COOA,Het2 denota piridila, pirimidinila, furila, tienila, imidazolila, pirrolila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, tiazolila, triazolila, tetrazolila ou tiadiazol,A denota alquila não ramificada ou ramificada que apresenta 1-10 átomos de C nos quais 1-7 átomos de H podem ser substituídos por F, Cl, Br, OH, CHO, COA, COOA, CN, CONA2, CONHA e/ou CONH2,e/ou em que um ou dois grupos CH e/ou CH2 não adjacentes podem ser substituídos por O, N e/ou NR4,ou Cic,Cic denota alquila cíclica que apresenta 3-7 átomos de C, Hal denota F, Cl, Br ou I, n denota 0, 1, 2, 3 ou 4,e sais farmaceuticamente utilizáveis, tautômeros e estere- oisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
[0002] A invenção foi à base do objetivo de encontrar novos compostos tendo valiosas propriedades, em particular aqueles que podem ser usados para a preparação de medicamentos.
[0003] Foi constatado que os compostos da Fórmula I e sais dos mesmos têm propriedades farmacológicas muito valiosas enquanto sendo bem tolerados.
[0004] Em particular, eles exibem uma ação reguladora, modu- ladora e/ou inibidora sobre as proteases de metal, preferivelmente em metionina aminopeptidase (MetAP), particularmente no subtipo MetAP-2.
[0005] Eles podem ser usados como medicamentos contra câncer, porém da mesma forma como medicamentos que positivamente influenciam o metabolismo gorduroso, porém da mesma forma como medicamentos contra inflamação.
[0006] Foi constatado que o enantiômero S dos compostos de acordo com a invenção é significativamente mais ativo contra MetAP-2 do que a imagem refletida (enantiômero R).
[0007] Outras pirrolidinonas substituídas por hidroxila são conhecidos de:Zeitschrift fur Naturforschung, B: Chemical Sciences (1994), 49(11), 1586-95;Analytica Chimica Acta (1987), 202, 167-74;Journal of Electroanalytical Chemistry and Interfacial Elec-trochemistry (1988), 239(1-2), 161-73;Zeitschrift fuer Naturfor.Part B: Anorg. Chem. Org. Chem (1978), 33B(12), 1540-6;J. Chem. Soc. (1965), (Oct.), 5556-62;J. Chem. Soc. (1965), (Oct.), 5551-6.
[0008] WO 01/79157 descreve hidrazidas substituídas e N- alcoxiamidas que apresenta atividade inibidora de MetAP-2 e podem ser usados para a inibição da angiogênese, em particular para o tratamento de doenças, tal como, por exemplo, câncer, cujo desenvolvimento é dependente de angiogênese.
[0009] WO 02/081415 descreve inibidores de MetAP-2 que podem ser usados para o tratamento de câncer, hemangioma, retinopatia proliferativa, artrite reumatoide, neovascularização aterosclerótica, psoríase, neovascularização ocular e obesidade.
[00010] WO 2008/011114 descreve compostos como inibidores de angiogênese e inibidores de MetAP-2 que podem ser usados para o tratamento de leucemia linfóide e linfoma.
[00011] A ação dos compostos de acordo com a invenção contra câncer está, em particular, na sua ação contra angiogênese. A inibição da angiogênese mostrou ser útil em mais de 70 doenças, tal como, por exemplo, câncer ovariano (F. Spinella e outro, J. Cardiovasc. Pharmacol. 2004, 44, S140), câncer de mama (A. Morabito e outro, Crit. Rev. Oncol. / Hematol. 2004, 49, 91), câncer de próstata (B. Nicholson e outro, Cancer Metastas. Rev. 2001, 20, 297), cegueira diabética, pso- ríase e degeneração macular (E. Ng e outro, Can. J. Ophtalmol. 2005, 23, 3706).
[00012] Proteases regulam muitos processos de célula diferentes, particularmente a modulação de peptídeos e proteínas, particularmente a conversão de proteína, amadurecimento de proteína e processamento de peptídeo de sinal, a ruptura de proteínas anormais e a desa- tivação/ativação de proteínas reguladoras. Em particular, a modificação amino-terminal de polipeptídeos nascentes representam a modulação mais frequente. Aminoproteases são metaloproteases que clivam os aminoácidos do terminal N desprotegido de peptídeos ou proteínas, que podem ser realizados de uma maneira co ou pós- translação.
[00013] Metionina aminopeptidase (MetAP) cliva a metionina terminal de peptídeos nascentes, em particular, se o penúltimo aminoácido for pequeno e descarregado (por exemplo Gly, Ala, Ser, Thr, Val, Pro ou Cys).
[00014] Em muitos processos de doença, a angiogênese está causalmente no centro da doença ou tem um efeito de agravamento no progresso da doença. Em eventos de câncer, por exemplo, angiogênese resulta no tumor aumentando no tamanho e podendo entrar em outros órgãos. Outras doenças nas quais a angiogênese faz um papel importante são psoríase, artrose, arteriosclerose e doenças oculares, tal como retinopatia diabética, degeneração macular induzida pela idade, rubeose da íris ou glaucoma neovascular, além disso, em inflamações. Os compostos da Fórmula I em que esta invenção é baseada, as composições compreendem estes compostos, e os processos descritos podem desse modo ser empregados para o tratamento destas doenças.
[00015] Consequentemente, os compostos de acordo com a invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos são administrados para o tratamento de câncer, incluindo carcinomas sólidos, tal como, por exemplo, carcinomas (dos pulmões, pâncreas, tireoide, bexiga ou cólon), doenças mieloides (por exemplo, leucemia mieloide) ou adenomas (por exemplo, adenoma de cólon viloso).
[00016] Os tumores incluem leucemia monocítica, carcinoma cerebral, urogenital, do sistema linfático, estômago, laríngeo e pulmonar, incluindo adenocarcinoma pulmonar e carcinoma pulmonar de pequena célula, carcinoma pancreático e/ou de mama.
[00017] A presente invenção, portanto, se refere a compostos de acordo com a invenção como medicamentos e/ou compostos ativos de medicamento no tratamento e/ou profilaxia das referidas doenças e ao uso de compostos de acordo com a invenção para a preparação de um farmacêutico para o tratamento e/ou profilaxia das referidas doenças e a um processo para o tratamento das referidas doenças que compreendem a administração de um ou mais compostos de acordo com a invenção a um paciente em necessidade de uma tal administração.
[00018] Pode ser mostrado que os compostos de acordo com a invenção têm um ação anticarcinogênica. Os compostos de acordo com a invenção são administrados a um paciente tendo uma doença, por exemplo, para inibir o crescimento de tumor, reduzir a inflamação associada com uma doença linfoproliferativa, para inibir a rejeição ao transplante ou dano neurológico devido ao reparo ao tecido, etc. Os compostos presentes são adequados para propósitos profiláticos ou terapêuticos. Quando aqui usado, o termo "tratamento" é usado para referir-se igualmente à prevenção de doenças e ao tratamento de condições pré-existentes. A prevenção da proliferação/vitalidade é obtida por administração dos compostos de acordo com a invenção antes do desenvolvimento da doença evidente, por exemplo, para prevenir o crescimento de tumor. Alternativamente, os compostos são usados para o tratamento de em doenças em andamento estabilizando-se ou melhorando-se os sintomas clínicos do paciente.
[00019] O hospedeiro ou paciente podem pertencer a quaisquer espécies mamíferas, por exemplo, uma espécie de primata, particularmente os humanos; roedores, incluindo camundongos, ratos e hamsters; coelhos; cavalos, vacas, cachorros, gatos, etc. Animais modelo são de interesse para investigações experimentais, fornecendo-se um modelo para tratamento de uma doença humana.
[00020] A suscetibilidade de uma célula particular para o tratamento com os compostos de acordo com à invenção pode ser determinada por teste in vitro. Tipicamente, uma cultura da célula é incubada com um composto de acordo com a invnção em várias concentrações durante um período de tempo que é suficiente para permitir os agentes ativos induzirem a morte celular ou inibir a proliferação de célula, vitalidade ou migração da célula, usualmente entre cerca de uma hora e uma semana. Teste in vitro pode ser realizado usando células cultivadas de uma amostra de biópsia. A quantidade de células que permanecem após o tratamento é em seguida determinada.
[00021] A dose varia, dependendo do composto específico usado, da doença específica, do estado do paciente, etc. Uma dose terapêutica é tipicamente suficiente consideravelmente para reduzir a população da célula indesejada no tecido alvo, enquanto a viabilidade do paciente é mantida. O tratamento é geralmente continuado até que uma redução considerável aconteça, por exemplo, uma redução de pelo menos cerca de 50% na carga da célula, e pode ser continuado até que essencialmente mais nenhuma célula indesejada seja detectada no corpo.
[00022] Foi constatado que os compostos de acordo com a invenção causam inibição específica de MetAP-2. Os compostos de acordo com a invenção exibem preferivelmente uma atividade biológica vantajosa que pode ser detectada nos testes descritos, por exemplo, aqui. Em tais testes, os compostos de acordo com a invenção exibem e causam um efeito inibidor, que normalmente é documentado por valores de IC50 em uma faixa adequada, preferivelmente na faixa micromolar e mais preferivelmente na faixa nanomolar.
[00023] Além disso, os compostos de acordo com a invenção podem ser usados para alcançar os efeitos aditivos ou sinergísticos em certas quimioterapias e radioteraias de câncer existentes e/ou para restabelecer a eficácia de certas quimioterapias e radioteraias de câncer existentes.
[00024] Os compostos de acordo com a invenção podem da mesma forma ser usados para o tratamento de obesidade. Henri R. Lijnen e outro, em Obesity, Vol.18 no.12, 2241-2246 (2010) descreve o uso de fumagilina, um inibidor de Met-AP2, na redução de tecido adiposo.
[00025] O uso de inibidores de Met-AP2 (compostos do tipo fumagi- lina) para o tratamento de obesidade é da mesma forma descrito em WO 2011/085201 A1.
[00026] Os compostos de acordo com a invenção podem da mesma forma ser usados para o tratamento de malária. X. Chem e outro, em Chemistry & Biology, Vol.16, 193-202 (2009) descreve o uso de fuma- gilina, um inibidor de Met-AP2, para o tratamento de malária.
[00027] Os compostos de acordo com a invenção podem da mesma forma ser usados para o tratamento de hipertrofia prostática benigna.
[00028] O uso de inibidores de Met-AP2 (compostos do tipo fumagi- lina) para o tratamento de hipertrofia prostática benigna é descrito em WO 2011/085198 A1.
[00029] Compostos da Fórmula I são da mesma forma empregados para significar os hidratos e solvatos destes compostos, além disso, derivados farmaceuticamente utilizáveis.
[00030] A invenção da mesma forma se refere às formas oticamente ativas (estereoisômeros), sais, os enantiômeros, os racematos, os diastereômeros e os hidratos e solvatos destes compostos. O termo solvatos dos compostos é empregado para significar aduções de moléculas solventes inertes sobre os compostos que formam-se devido a sua força atrativa mútua. Solvates são, por exemplo, mono ou di-hidratos ou alcóxidos.
[00031] O termo derivados farmaceuticamente utilizáveis é empregado para significar, por exemplo, os sais dos compostos de acordo com a invenção e da mesma forma denominados compostos de pro- fármaco.
[00032] O termo derivados de profármaco é empregado para significar compostos da Fórmula I que foram modificados por meio de, por exemplo, grupos alquila ou acila, açúcares ou oligopeptídeos e que são rapidamente clivados no organismo para formar os compostos eficazes de acordo com a invenção.
[00033] Estes também incluem derivados de polímero biodegradáveis dos compostos de acordo com a invenção, como descrito, por exemplo, em Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
[00034] A expressão "quantidade eficaz" denota a quantidade de um medicamento ou de um composto ativo farmacêutico que causa em um tecido, sistema, animal ou humano uma resposta biológica ou médica que é buscada ou desejada, por exemplo, pelo investigador ou médico.
[00035] Além disso, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" denota uma quantidade que, comparada com um indivíduo correspondente que não recebeu esta quantidade, tem a seguinte consequência:tratamento melhorado, cura, prevenção ou eliminação de uma doença, síndrome, condição, enfermidade, distúrbio ou efeitos colaterais ou da mesma forma a redução no avanço de uma doença, condição ou distúrbio.
[00036] A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" também abrange as quantidades que são eficazes para aumentar a função fisiológica normal.
[00037] A invenção também se refere ao uso de misturas dos compostos de Fórmula I, por exemplo misturas de dois diastereômeros, por exemplo, na relação 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou 1:1000.
[00038] Estas são misturas particularmente preferivelmente de compostos estereoisoméricos.
[00039] A invenção se refere aos compostos da Fórmula I e sais dos mesmos e a um processo para a preparação de compostos da Fórmula I e sais farmaceuticamente utilizáveis, tautômeros e estereoisômeros dos mesmos, caracterizados pelo fato de que a) um composto da Fórmula II
Figure img0004
em que R1 e R3 têm os significados indicados na reivindicação 1,e L denota Cl, Br, I ou um grupo OH livre ou reativamente funcionalmente modificado,é reagido com um composto da Fórmula IIIR2-NHR4 IIIem que R2 e R4 têm os significados indicados na reivindi-cação 1,oub) para a preparação de compostos da Fórmula I em que R3 denota OH,um composto da Fórmula IV
Figure img0005
em que R', R2 e R4 têm os significados indicados na reivindicação ',é oxidado,ouc) um radical R3 é convertido em outro radical R3 substituindo um grupo OH com um átomo de halogênio, ou substituindo um átomo de halogênio com N3,e/ou uma base ou ácido da Fórmula I é convertido em um de seus sais.
[00040] Acima e abaixo, os radicais R', R2 e R3 têm os significados indicados para a Fórmula I, a menos que expressamente indicados de outra maneira.
[00041] A denota alquila, é não ramificada (linear) ou ramificada, e tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C. A preferivelmente denota metila, além disso etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec- butila ou terc-butila, além disso da mesma forma pentila, 1-, 2- ou 3- metilbutila, 1,1-, 1,2- ou 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1-, 2- , 3- ou 4-metilpentila, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ou 3,3-dimetilbutila, 1- ou 2-etilbutila, 1-etil-1-metilpropila, 1-etil-2-metilpropila, 1,1,2- ou 1,2,2- trimetilpropila, também preferivelmente, por exemplo, trifluorometila.
[00042] A preferivelmente denota alquila não ramificada ou ramificada que apresenta 1-6 átomos de C nos quais 1-7 átomos de H podem ser substituídos por F, Cl, Br e/ou OH, ou Cic.
[00043] Além disso, A preferivelmente denota alquila não ramificada ou ramificada que apresenta 1-10 átomos de C nos quais 1-7 átomos de H podem ser substituídos por F, Cl, Br, OH, CHO, COA, COOA, CN, CONA2, CONHA e/ou CONH2,e/ou em que um ou dois grupos CH e/ou CH2 não adjacentes podem ser substituídos por O, N e/ou NR4,ou Cic.
[00044] A muito particularmente preferivelmente denota alquila que apresenta 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, preferivelmente metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, trifluorometila, pentafluoroetila ou 1,1,1-trifluoroetila.
[00045] Alquila cíclica preferivelmente denota ciclopropila, ciclobuti- la, ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila.
[00046] R1 preferivelmente denota fenila, benzila, naftila ou bifenila, cada das quais é não substituída ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentas- substituída por Hal, CN, NHCOA, NHSO2A, SO2A e/ou CONH2;A ou (CH2)nHet.
[00047] R2 denota preferivelmente [C(R4)2]nAr2, (CH2)nCic,
Figure img0006
[00048] R3 denota preferivelmente OH, N3, NH2 ou F.
[00049] R4 denota preferivelmente H, metila, etila ou propila.
[00050] Ar1 denotes, for example, fenila, o-, m- ou p-tolila, o-, m- ou p-etilfenila, o-, m- ou p-propilfenila, o-, m- ou p-isopropilfenila, o-, m- ou p-terc-butilfenila, o-, m- ou p-trifluorometilfenila, o-, m- ou p-fluorofenila, o-, m- ou p-bromofenila, o-, m- ou p-clorofenila, o-, m- ou p- hidroxifenila, o-, m- ou p-metoxifenila, o-, m- ou p-metilsulfonilfenila, o-, m- ou p-nitrofenila, o-, m- ou p-aminofenila, o-, m- ou p-metilaminofenila, o-, m- ou p-dimetilaminofenila, o-, m- ou p-aminosulfonilfenila, o-, m- ou p-aminocarbonilfenila, o-, m- ou p- carboxifenila, o-, m- ou p-metoxicarbonilfenila, o-, m- ou p- etoxicarbonilfenila, o-, m- ou p-acetilfenila, o-, m- ou p-formilfenila, o-, m- ou p-cianofenila,também preferivelmente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5- difluorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-diclorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dibromofenila, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou 3,4,5-triclorofenila, p-iodofenila, 4-fluoro-3-clorofenila, 2-fluoro-4- bromofenila, 2,5-difluoro-4-bromofenila ou 2,5-dimetil-4-clorofenila; além disso naftila ou bifenila.
[00051] Ar1 além disso preferivelmente denota fenila, naftila ou bifenila, cada das quais é não substituída ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituída por Hal.
[00052] Ar2 denota, por exemplo, fenila, o-, m- ou p-tolila, o-, m- ou p-etilfenila, o-, m- ou p-propilfenila, o-, m- ou p-isopropilfenila, o-, m- ou p-terc-butilfenila, o-, m- ou p-trifluorometilfenila, o-, m- ou p-fluorofenila, o-, m- ou p-bromofenila, o-, m- ou p-clorofenila, o-, m- ou p- hidroxifenila, o-, m- ou p-metoxifenila, o-, m- ou p-metilsulfonilfenila, o-, m- ou p-nitrofenila, o-, m- ou p-aminofenila, o-, m- ou p-metilaminofenila, o-, m- ou p-dimetilaminofenila, o-, m- ou p-aminosulfonilfenila, o-, m- ou p-aminocarbonilfenila, o-, m- ou p- carboxifenila, o-, m- ou p-metoxicarbonilfenila, o-, m- ou p- etoxicarbonilfenila, o-, m- ou p-acetilfenila, o-, m- ou p-formilfenila, o-, m- ou p-cianofenila,também preferivelmente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5- difluorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-diclorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dibromofenila, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou 3,4,5-triclorofenila, p-iodofenila, 4-fluoro-3-clorofenila, 2-fluoro-4- bromofenila, 2,5-difluoro-4-bromofenila ou 2,5-dimetil-4-clorofenila; além disso naftila ou bifenila.
[00053] Ar2 além disso preferivelmente denota fenila que é não substituída ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituída por A, Hal, CN, OH e/ou OA.
[00054] Independente das substituições adicionais, Het denota, por exemplo, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou 3-pirrolila, 1-, 2, 4- ou 5-imidazolila, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolila, 2-, 4- ou 5-oxazolila, 3-, 4- ou 5- isoxazolila, 2-, 4- ou 5-tiazolila, 3-, 4- ou 5-isotiazolila, 2-, 3- ou 4- piridila, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinila, além disso, preferivelmente 1,2,3- triazol-1-, -4- ou -5-ila, 1,2,4-triazol-1-, -3- ou 5-ila, 1- ou 5-tetrazolila, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ila, 1,3,4-tiadiazol- 2- ou -5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3- ou -5-ila, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ila, 3- ou 4-piridazinila, pirazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolila, 4- ou 5- isoindolila, 1-, 2-, 4- ou 5-benzimidazolila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indazolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzopirazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolila, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzisoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolila, 4-, 5-, 6- ou 7-benz-2,1,3-oxadiazolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinnolinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8- quinazolinila, 5- ou 6-quinoxalinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-2H-benzo-1,4- oxazinila, também preferivelmente 1,3-benzodioxol-5-ila, 1,4- benzodioxan-6-ila, 2,1,3-benzotiadiazol-4- ou -5-ila ou 2,1,3- benzoxadiazol-5-ila.
[00055] Os radicais heterocíclicos podem da mesma forma ser parcialmente ou completamente hidrogenados.
[00056] Het não substituído pode, desse modo, da mesma forma denotar, por exemplo, 2,3-di-hidro-2-, -3-, -4- ou -5-furila, 2,5-di-hidro- 2-, -3-, -4- ou 5-furila, tetraidro-2- ou -3-furila, 1,3-dioxolan-4-ila, tetrai- dro-2- ou -3-tienila, 2,3-di-hidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolila, 2,5-di- hidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolila, 1-, 2- ou 3-pirrolidinila, tetraidro-1-, - 2- ou -4-imidazolila, 2,3-di-hidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirazolila, tetraidro-1-, -3- ou -4-pirazolila, 1,4-di-hidro-1-, -2-, -3- ou -4-piridila, 1,2,3,4-tetraidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- ou -6-piridila, 1-, 2-, 3- ou 4- piperidinila, 2-, 3- ou 4-morfolinila, tetraidro-2-, -3- ou -4-piranila, 1,4- dioxanila, 1,3-dioxan-2-, -4- ou -5-ila, hexaidro-1-, -3- ou -4-piridazinila, hexaidro-1-, -2-, -4- ou -5-pirimidinila, 1-, 2- ou 3-piperazinila, 1,2,3,4- tetraidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-quinolila, 1,2,3,4-tetraidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-isoquinolila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8- 3,4-di- hidro-2H-benzo-1,4-oxazinila, também preferivelmente 2,3- metilenodioxifenila, 3,4-metilenodioxifenila, 2,3-etilenodioxifenila, 3,4- etilenodioxifenila, 3,4-(difluorometilenodióxi)fenila, 2,3-di- hidrobenzofuran-5- ou 6-ila, 2,3-(2-oxometilenodióxi)fenila ou da mesma forma 3,4-di-hidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- ou -7-ila, além disso preferivelmente 2,3-di-hidrobenzofuranila ou 2,3-di-hidro-2-oxofuranila.
[00057] Het denota piridazinila, pirazolila, benzimidazolila, piridila, dibenzofuranila, carbazolila, indolila, di-hidroindolila, benzofuranila, di- hidrobenzofuranila, 2,3-di-hidrobenzo-1,4-dioxinila, cromanila, piperazinila, morfolinila, tetraidropiranila, quinolinila, isoquinolinila, isoindolila, di-hidroquinolinila, di-hidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, tetraidroisoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, purinila, naftiridinila, pirimidinila, indazolila, furila, tienila, imidazolila, pirrolila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, tiazolila, triazolila, tetrazolila, tiadiazol, benzotiazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, 1,3-benzodioxolila, benzoxazolila, piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, 1,2-oxazinan-2-ila, 1,2,5- oxadiazinan-2-ila, -1,3-oxazinan-3-ila ou hexaidropirimidinila, cada das quais é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por A, OA, COOA, COA, CHO, (CH2)nCONH2, SO2A, NHSO2A, =O e/ou Het1.
[00058] Het particularmente preferivelmente denota di-hidroindolila, benzofuranila, di-hidrobenzofuranila, 2,3-di-hidrobenzo-1,4-dioxinila, cromanila, oxazolila, oxadiazolila, tetrazolila, oxadiazolila, tiazolila, tiadiazolila, tienila, furanila, tetraidropiranila, pirazolila, piridila, benzotiazolila, 2,3-di-hidrobenzo-1,4-dioxinila, quinolila, isoquinolila ou pirrolidinila, cada das quais é não substituída ou mono- ou dissubstituída por A, COOA, COA, CHO, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, SO2A, NHSO2A, =O e/ou pirrolidinila.
[00059] Independente das substituições adicionais, Het1 denota, por exemplo, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou 3-pirrolila, 1-, 2, 4- ou 5-imidazolila, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolila, 2-, 4- ou 5-oxazolila, 3-, 4- ou 5- isoxazolila, 2-, 4- ou 5-tiazolila, 3-, 4- ou 5-isotiazolila, 2-, 3- ou 4- piridila, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinila, além disso preferivelmente 1,2,3- triazol-1-, -4- ou -5-ila, 1,2,4-triazol-1-, -3- ou 5-ila, 1- ou 5-tetrazolila, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ila, 1,3,4-tiadiazol- 2- ou -5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3- ou -5-ila, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ila, 3- ou 4-piridazinila ou pirazinila.
[00060] Os radicais heterocíclicos podem da mesma forma ser par-cialmente ou completamente hidrogenados.
[00061] Het1 não substituído pode, desse modo, da mesma forma denotar, por exemplo, 2,3-di-hidro-2-, -3-, -4- ou -5-furila, 2,5-di-hidro- 2-, -3-, -4- ou 5-furila, tetraidro-2- ou -3-furila, 1,3-dioxolan-4-ila, tetraidro-2- ou -3-tienila, 2,3-di-hidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolila, 2,5- di-hidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolila, 1-, 2- ou 3-pirrolidinila, tetraidro- 1-, -2- ou -4-imidazolila, 2,3-di-hidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirazolila, te- traidro-1-, -3- ou -4-pirazolila, 1,4-di-hidro-1-, -2-, -3- ou -4-piridila, 1,2,3,4-tetraidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- ou -6-piridila, 1-, 2-, 3- ou 4- piperidinila, 2-, 3- ou 4-morfolinila, tetraidro-2-, -3- ou -4-piranila, 1,4- dioxanila, 1,3-dioxan-2-, -4- ou -5-ila, hexaidro-1-, -3- ou -4-piridazinila, hexaidro-1-, -2-, -4- ou -5-pirimidinila ou 1-, 2- ou 3-piperazinila.
[00062] Het1 além disso preferivelmente denota piridazinila, pirazoli- la, piridila, piperazinila, morfolinila, pirimidinila, furila, tienila, imidazoli- la, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, triazolila, tetrazolila, tiadi- azol, piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, tetraidropiranila, 1,2-oxazinan-2-ila, 1,2,5-oxadiazinan-2-ila, -1,3-oxazinan-3-ila ou hexaidropirimidinila, cada das quais é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por A e/ou OA.
[00063] Het1 particularmente preferivelmente denota imidazolila, tiazolila ou pirrolidinila, cada das quais é não substituída ou monossubstituída por A.
[00064] Hal preferivelmente denota F, Cl ou Br, porém da mesma forma I, particularmente preferivelmente F ou Cl.
[00065] Ao longo da invenção, todos os radicais que ocorrem mais de uma vez podem ser idênticos ou diferentes, isto é, são independentes um do outro.
[00066] Os compostos da Fórmula I podem ter um ou mais centros quirais e podem, portanto, ocorrer em várias formas estereoisoméricas. A Fórmula I abrange todas estas formas.
[00067] Consequentemente, a invenção se refere, em particular, aos compostos da Fórmula I em que pelo menos um dos referidos radicais tem um dos significados preferidos indicados acima. Alguns grupos preferidos dos compostos podem ser expressos pelas seguintes subFórmulas Ia a If, que conformam-se à Fórmula I e em que os radicais não designados em maiores detalhes têm o significado indicado para a Fórmula I, porém em queem Ia R1 denota fenila, benzila, naftila ou bifenila, cada das quais é não substituída ou mono, di, tri, tetra ou pentassubstituída por Hal, CN, NHCOA, NHSO2A, SO2A e/ou CONH2;A ou (CH2)nHet;em Ib R2 denota [C(R4)2]nAr2, (CH2)nCic,CH[B(OH)2]CH2Het,
Figure img0007
em Ic R3 denota OH, N3, NH2 ou F;em Id Het denota piridazinila, pirazolila, benzimidazolila, pi- ridila, dibenzofuranila, carbazolila, indolila, di-hidroindolila, benzofurani- la, di-hidrobenzofuranila, 2,3-di-hidrobenzo-1,4-dioxinila, cromanila, piperazinila, morfolinila, tetraidropiranila, quinolinila, isoquinolinila, isoindolila, di-hidroquinolinila, di-hidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, tetraidroisoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, purinila, naftiridinila, pirimidinila, indazolila, furila, tienila, imidazolila, pirrolila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, tiazolila, triazolila, tetrazolila, tiadi- azol, benzotiazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, 1,3-benzodioxolila, ben- zoxazolila, piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, 1,2-oxazinan-2-ila, 1,2,5- oxadiazinan-2-ila, 1,3-oxazinan-3-ila ou hexaidropirimidinila, cada das quais é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por A, OA, COOA, COA, CHO, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, SO2A, NHSO2A, =O e/ou Het1;em Ie Het1 denota piridazinila, pirazolila, piridila, piperazini- la, morfolinila, pirimidinila, furila, tienila, imidazolila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, triazolila, tetrazolila, tiadiazol, piperidin-1-ila, pirro- lidin-1-ila, tetraidropiranila, 1,2-oxazinan-2-ila, 1,2,5-oxadiazinan-2-ila, 1,3-oxazinan-3-ila ou hexaidropirimidinila, cada das quais é não substi-tuída ou mono-, di- ou trissubstituída por A e/ou OA;em If R1 denota fenila, benzila, naftila ou bifenila, cada das quais é não substituída ou mono, di, tri, tetra ou pentassubstituída por Hal, CN, NHCOA, NHSO2A, SO2A e/ou CONH2;A ou (CH2)nHet,R2 denota [C(R4)2]nAr2, CH[B(OH)2]CH2Het,
Figure img0008
R3 denota OH, N3, NH2 ou F,R4 denota H ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C,R2 e R4 juntamente da mesma forma denotam alquileno que apresenta 2, 3, 4 ou 5 átomos de C onde um grupo CH2 pode da mesma forma ser substituído por NH, NA, N-COA, N-(CH2)nAr3, N- (CH2)nHet2, CH-A, CH-O-(CH2)nAr3, N-SO2A ou O e/ou pode(m) ser substituído(s) por A,Het denota piridazinila, pirazolila, benzimidazolila, piridila, dibenzofuranila, carbazolila, indolila, di-hidroindolila, benzofuranila, di- hidrobenzofuranila, 2,3-di-hidrobenzo-1,4-dioxinila, cromanila, pipera- zinila, morfolinila, tetraidropiranila, quinolinila, isoquinolinila, isoindolila, di-hidroquinolinila, di-hidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, tetrai- droisoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, purinila, naftiri- dinila, pirimidinila, indazolila, furila, tienila, imidazolila, pirrolila, oxazoli- la, oxadiazolila, isoxazolila, tiazolila, triazolila, tetrazolila, tiadiazol, benzotiazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, 1,3-benzodioxolila, benzoxazoli- la, piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, 1,2-oxazinan-2-ila, 1,2,5-oxadiazinan- 2-ila, 1,3-oxazinan-3-ila ou hexaidropirimidinila, cada das quais é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por A, OA, COOA, COA, CHO, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, SO2A, NHSO2A, =O e/ou Het1, Het1 denota piridazinila, pirazolila, piridila, piperazinila, mor- folinila, pirimidinila, furila, tienila, imidazolila, pirrolila, oxazolila, isoxa- zolila, tiazolila, triazolila, tetrazolila, tiadiazol, piperidin-1-ila, pirrolidin-1- ila, tetraidropiranila, 1,2-oxazinan-2-ila, 1,2,5-oxadiazinan-2-ila, 1,3- oxazinan-3-ila ou hexaidropirimidinila, cada das quais é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por A e/ou OA,Het2 denota piridila, pirimidinila, furila, tienila, imidazolila, pirrolila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, tiazolila, triazolila, tetrazolila ou tiadiazol,A denota alquila não ramificada ou ramificada que apresenta 1-10 átomos de C nos quais 1-7 átomos de H podem ser substituídos por F, Cl, Br, OH, CHO, COA, COOA, CN, CONA2, CONHA e/ou CONH2,e/ou em que um ou dois grupos CH e/ou CH2 não adjacentes podem ser substituídos por O, N e/ou NR4,ou Cic,Ar2 denota fenila que é não substituída ou mono, di, tri, tetra ou pentassubstituída por A, Hal, CN, OH e/ou OA,Ar3 denota fenila que é não substituída ou mono, di ou tris- substituída por Hal, OH, OA e/ou A,Cic denota alquila cíclica que apresenta 3-7 átomos de C,Hal denota F, Cl, Br ou I, n denota 0, 1, 2, 3 ou 4;e sais farmaceuticamente utilizáveis, tautômeros e estere- oisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
[00068] Os compostos da Fórmula I e da mesma forma os materiais de partida para sua preparação são, além disso, preparados por métodos conhecidos per se, como descrito na literatura (por exemplo, nos trabalhos padrão, tal como Houben-Weila, Metoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart), a ser precisos sob condições de reação que são conhecidas e adequadas para as referidas reações. Uso pode da mesma forma ser feito aqui de variantes conhecidas per se que não são mencionadas aqui em maiores detalhes.
[00069] Compostos da Fórmula I podem preferivelmente ser obtidos reagindo-se os compostos de Fórmula II com um composto da Fórmula III.
[00070] Os compostos da Fórmula II e da Fórmula III são geralmente conhecidos. Entretanto, se eles são novos, eles podem ser preparados por métodos conhecidos per se.
[00071] Nos compostos da Fórmula II, L preferivelmente denota Cl, Br, I ou um grupo OH livre ou um reativamente modificado, tal como, por exemplo, um éster ativado, uma imidazolida ou alquilsulfonilóxi tendo 1-6 átomos de C (preferivelmente, metilsulfonilóxi ou trifluorome- tilsulfoniloxi) ou arilsulfonilóxi tendo 6-10 átomos de C (preferivelmente fenila ou p-tolilsulfonilóxi). A reação preferivelmente sucede na presença de um agente de desidratação, tal como, por exemplo, uma car- bodiimida, tal como N,N'-dicicloexilcarbodiimida ("DCCI"), 1,1'- carbonildiimidazol ou N-3-dimetilaminopropil-N'-etilcarbodiimida ("DA- PECI"), além disso anidrido propanofosfônico T3P (conforme Angew. Chem. 92, 129 (1980)), difenilfosforil azida ou 2-etóxi-N-etoxicarbonil- 1,2-di-hidroquinolina, opcionalmente na presença de N- hidroxibenzotriazol;
Figure img0009
[00072] A reação é realizada em um solvente inerte e geralmente é realizada na presença de um agente de ligação de ácido, preferivelmente uma base orgânica, tal como DIPEA, trietilamina, dimetilanilina, piridina ou quinolina.
[00073] A adição de um hidróxido de metal de álcali ou alcalinoterroso, carbonato ou bicarbonato ou outro sal de um ácido fraco dos metais de álcali ou alcalinoterrososs, preferivelmente de potássio, sódio, cálcio ou césio, pode da mesma forma ser favorável.
[00074] Dependendo das condições usadas, o tempo de reação está entre alguns minutos e 14 dias, a temperatura de reação está entre cerca de -15° e 150°, normalmente entre 40° e 130°, particularmente preferivelmente entre 60° e 110°C.
[00075] Solventes inertes adequados são, por exemplo, hidrocarbo- netos, tal como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos clorados, tal como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, clorofórmio ou diclorometano; alcoóis, tal como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc- butanol; éteres, tal como dietiléter, di-isopropiléter, tetraidrofurano (THF) ou dioxano; éteres de glicol, tal como monometila de etileno gli- col ou monoetiléter, dimetiléter de etileno glicol (diglima); cetonas, tal como acetona ou butanona; amidas, tal como acetamida, dimetilace- tamida ou dimetilformamida (DMF); nitrilas, tal como acetonitrila; sulfó- xidos, tal como dimetilsulfóxido (DMSO); dissulfeto de carbono; ácidos carboxílicos, tal como ácido fórmico ou ácido acético; compostos de nitro, tal como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, tal como acetato de etila, ou misturas dos referidos solventes.
[00076] Preferência particular é dada a éteres de glicol, tal como monometil éter de etileno glicol, THF, diclorometano e/ou DMF.
[00077] Compostos da Fórmula I podem além disso preferivelmente ser obtidos por compostos de oxidação da Fórmula IV.
[00078] A oxidação é preferivelmente realizada usando hidroperóxi- do de terc-butila.
[00079] Dependendo das condições usadas, o tempo de reação está entre alguns minutos e 14 dias, a temperatura de reação está entre cerca de -15° e 150°, normalmente entre 40° e 130°, particularmente preferivelmente entre 60° e 110°C.
[00080] O solvente é preferivelmente água onde a adição de um hidróxido de metal de álcali ou alcalinoterroso, carbonato ou bicarbonato ou outro sal de um ácido fraco dos metais de álcali ou alcalinoterrososs, preferivelmente de potássio, sódio, cálcio ou césio, é da mesma forma favorável.Sais farmacêuticos e outras formas
[00081] Os referidos compostos de acordo com a invenção podem ser usados em sua forma sem sal final. Por outro lado, a presente invenção também abrange o uso destes compostos na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser derivados de vários ácidos e bases orgânicos e inorgânicos por procedimentos conhecidos na técnica. Formas de sal farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula I são na maior parte preparadas por métodos convencionais. Se o composto da Fórmula I contém um grupo carboxila, um de seus sais adequados pode ser formado reagindo-se o composto com uma base adequada para produzir o sal de adição de base correspondente. Tais bases são, por exemplo, hidróxidos de metal de álcali, incluindo hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; hidróxidos de metal alcalinoterroso, tais como hidróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcóxidos de metal de álcali, por exemplo, etóxido de potássio e propóxido de sódio; e várias bases orgânicas, tais como piperidina, dietanol amina e N-metilglutamina. Os sais de alumínio dos compostos da Fórmula I são igualmente incluídos. No caso de certos compostos da Fórmula I, sais de adição de ácido podem ser formados tratando-se estes compostos com ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, haletos de hidrogênio, tal como cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio ou iodeto de hidrogênio, outros ácidos minerais e sais correspondentes dos mesmos, tais como sulfato, nitrato ou fosfato e similares, e alquil e monoaril sulfonatos, tais como etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato, e outros ácidos orgânicos e sais correspondentes dos mesmos, tais como acetato, trifluoroacetato, tartarato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato e similares. Consequentemente, sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula I incluem os seguintes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloreto, clorobenzoato, citrato, ciclopentano- propionato, digliconato, di-hidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecil- sulfato, etanossulfonato, fumarato, galacterato (ácido múcico), galacturonato, glicoeptanoato, gliconato, glutamato, glicerofosfato, hemissuccinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, metilbenzoato, monoidrogenofosfato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, porém estes não representam uma restrição.
[00082] Além disso, os sais de base dos compostos de acordo com a invenção incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, ferro (III), ferro (II), lítio, magnésio, manganês (III), manganês (II), potássio, sódio e zinco, porém não são pretendidos representarem uma restrição. Dos sais acima mencionados, é dada preferência a amônio; os sais de metal de álcali, sódio e potássio, e os sais de metal alcalinoterroso, cálcio e magnésio. Sais dos compostos de acordo com a invenção que são derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, da mesma forma incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, e resinas permutadoras de íon básicas, por exemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'-dibenzilaetilenodiamina (benzatina), dicicloexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glicamina, glicosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N- metil-D-glicamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina e tris(hidroximetil)metilamina (trometamina), porém este não são pretendidos representarem uma restrição.
[00083] Compostos da presente invenção que contém grupos contendo nitrogênio básicos podem ser quaternizados usando agentes tais como (C1-C4)alquil haletos, por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de metila, etila, isopropila e terc-butila; di(C1-C4)alquil sulfatos, por exemplo, dimetil, dietil e diamil sulfato; (C10-C18)alquil haletos, por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de decila, dodecila, laurila, miristila e estearila; e aril(C1-C4)alquil haletos, por exemplo, cloreto de benzila e brometo de fenetila. Igualmente, compostos solúveis em água e óleo de acordo com a invenção podem ser preparados usando tais sais.
[00084] Os sais farmacêuticos supracitados que são preferidos incluem acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gliconato, hemissuccinato, hipurato, cloridrato, bromidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sódio, estea- rato, sulfato, sulfossalicilato, tartarato, tiomalato, tosilato e trometamina, porém estes não são pretendidos representarem uma restrição.
[00085] Os sais de adição de ácido de compostos básicos da Fórmula I são preparados pondo-se a forma de base livre em contato com uma quantidade suficiente do ácido desejado, causando a formação do sal de uma maneira convencional. A base livre pode ser regenerada pondo-se a forma de sal em contato com a base e isolando-se a base livre de uma maneira convencional. As formas de base livre diferem-se em um certo aspecto, das formas de sal correspondentes dos mesmos, com respeito a certas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares; para os propósitos da invenção, entretanto, os sais do contrário correspondem às respectivas formas de base livre dos mesmos.
[00086] Como mencionado, os sais de adição de base farmaceu- ticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula I são formados com metais ou aminas, tais como metais de álcali e metais alcalinoterrosos ou aminas orgânicas. Metais preferidos são sódio, potássio, magnésio e cálcio. Aminas orgânicas preferidas são N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metil-D- glicamina e procaína.
[00087] Os sais de adição de base de compostos ácidos de acordo com a invenção são preparados pondo-se a forma de ácido livre em contato com uma quantidade suficiente da base desejada, causando a formação do sal de uma maneira convencional. O ácido livre pode ser regenerado pondo-se a forma de sal em contato com um ácido e isolando-se o ácido livre de uma maneira convencional. As formas de ácido livre diferem-se com respeito das formas de sal correspondentes dos mesmos com respeito às certas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares; para os propósitos da invenção, entretanto, os sais de outro modo correspondem às respectivas formas de ácido livre dos mesmos.
[00088] Se um composto de acordo com a invenção contiver mais de um grupo que é capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis deste tipo, a invenção da mesma forma abrange sais múltiplos. As formas de sal múltiplas típicas incluem, por exemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, dissódio e tricloridrato, porém estes não são pretendidos representarem uma restrição.
[00089] Com respeito a que foi declarado acima, pode ser visto que a expressão "sal farmaceuticamente aceitável" no presente contexto, é empregada para significar um composto ativo que compreende um composto da Fórmula I na forma de um de seus sais, em particular se esta forma de sal confere propriedades farmacocinéticas melhoradas sobre o composto ativo em comparação com a forma livre do composto ativo ou qualquer outra forma de sal do composto ativo usada mais cedo. A forma de sal farmaceuticamente aceitável do composto ativo, da mesma forma pode fornecer este composto ativo pela primeira vez com uma propriedade farmacocinética desejada que não teve mais cedo e ainda pode ter uma influência positiva sobre as farmacodinâmicas deste composto ativo com respeito a sua eficácia do terapêutico no corpo.
[00090] A invenção se refere além disso a medicamentos que com-preendem pelo menos um composto de Fórmula I e/ou derivados far- maceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes.
[00091] Formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada de composto ativo por unidade de dosagem. Por exemplo, uma tal unidade pode compreender 0,5 mg a 1 g, preferivelmente 1 mg a 700 mg, particularmente preferivelmente 5 mg a 100 mg, de um composto de acordo com a invenção, dependendo da condição tratada, do método de administração e da idade, peso e condição do paciente ou formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada de composto ativo por unidade de dosagem. Formulações de unidade de dosagem preferidas são aquelas que compreendem uma dose diária ou dose parcial, como indicado acima ou uma fração correspondente das mesmas de um composto ativo. Além disso, formulações farmacêuticas deste tipo podem ser preparadas usando um processo que é geralmente conhecido na técnica farmacêutica.
[00092] Formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para administração por meio de qualquer método adequado desejado, por exemplo, por métodos orais (incluindo bucal ou sublingual), retais, nasais, tópicos (incluindo bucal, sublingual ou transdérmico), vaginais ou parenterais (incluindo subcutâneo, intramuscular, intravenoso ou intradérmico). Tais formulações podem ser preparadas usando todos os processos conhecidos na técnica farmacêutica por, por exemplo, combinação do composto ativo com o(s) excipiente(s) ou adjuvante(s).
[00093] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser administradas como unidades separadas, tais como, por exemplo, cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas comestíveis ou alimentos espumosos; ou emulsões líquidas de óleo- em-água ou emulsões líquidas de água-em-óleo.
[00094] Desse modo, por exemplo, no caso de administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente de ingrediente ativo pode ser combinado com um excipiente inerte oral, não tóxico e farmaceuticamente aceitável, tais como, por exemplo, etanol, glicerol, água e similares. Pós são preparados por fragmentação do composto até um tamanho fino adequado e misturando-o com um excipiente farmacêutico fragmentado de uma maneira similar, tal como, por exemplo, um carboidrato comestível, tal como, por exemplo, amido ou manitol. Um aromatizante, conservante, dispersante e corante podem estar igualmente presentes.
[00095] Cápsulassão produzidas preparando-se uma mistura de pó como descrito acima e carregando-se cavidades de gelatina moldadas com isto. Deslizantes e lubrificantes, tais como, por exemplo, ácido silícico altamente disperso, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietileno glicol em forma sólida, podem ser adicionados à mistura de pó antes da operação de enchimento. Um desintegrante ou solubilizante, tal como, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio, podem igualmente ser adicionados para melhorar a disponibilidade do medicamento depois da cápsula ter sido tomada.
[00096] Além disso, se desejado ou necessário, aglutinantes, lubrificantes e desintegrantes adequados, bem como corantes podem igualmente ser incorporados na mistura. Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, tais como, por exemplo, glicose ou beta-lactose, adoçantes feitos de milho, borracha natural e sintética, tal como, por exemplo, acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras e similares. Os lubrificantes usados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares. Os desintegrantes incluem, sem estarem restringidos a estes, amido, metilcelulose, ágar, bentonita, goma xantana e similares. Os comprimidos são formulados, por exemplo, preparando-se uma mistura de pó, granulando-se ou prensando-se à seco a mistura, adicionando-se um lubrificante e um desintegrante e prensando-se a mistura inteira para produzir os comprimidos. Uma mistura de pó é preparada misturando-se o composto fragmentado de uma maneira adequada com um diluente ou uma base, como descrito acima, e opcionalmente com um aglutinante, tal como, por exemplo, carboximetilcelulose, um alginato, gelatina ou polivinilpirrolidona, um retardante de dissolução, tal como, por exemplo, parafina, um acelerador de absorção, tal como, por exemplo, um sal quaternário, e/ou um absorvente, tal como, por exemplo, bentonita, caulim ou fosfato de dicálcio. A mistura de pó pode ser granulada umectando-a com um aglutinante, tal como, por exemplo, xarope, pasta de amido, acadia mucilage ou soluções de celulose ou materiais de polímero e prensando-a através de uma peneira. Como uma alternativa para granulação, a mistura de pó pode ser conduzida através de uma máquina de comprimido produzindo pedaços de forma não uniforme, que são quebrados para formar os grânulos. Os grânulos podem ser lubrificados por adição de ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral a fim de prevenir a aderência aos moldes de fundição de comprimido. A mistura lubrificada é em seguida prensada para produzir os comprimidos. Os compostos de acordo com a invenção podem também ser combinados com um excipiente inerte de fluxo livre e em seguida prensados diretamente para produzir os comprimidos sem realizar as etapas de granulação ou prensagem a seco. Uma camada protetora transparente ou opaca consistindo em uma camada de selagem de verniz, uma camada de açúcar ou material de polímero e uma camada de brilho de cera podem estar presentes. Os corantes podem ser adicionados a estes revestimentos para poder diferenciar-se entre as unidades de dosagem diferentes.
[00097] Líquidos orais, tais como, por exemplo, solução, xaropes e elixires, podem ser preparados na forma de unidades de dosagem de forma que uma determinada quantidade compreenda uma quantidade pré-especificada do composto. Os xaropes podem ser preparados dis-solvendo-se o composto em uma solução aquosa com um sabor adequado, ao mesmo tempo que os elixires são preparados usando um veículo alcoólico não tóxico. Suspensões podem ser formuladas por dispersão do composto em um veículo não tóxico. Solubilizadores e emulsificadores, tais como, por exemplo, alcoóis isoestearílicos etoxilados e éteres de polioxietileno sorbitol, conservantes, aditivos de sabor, tais como, por exemplo, óleo de hortelã ou adoçantes naturais ou sacarina ou outros adoçantes artificiais e similares, podem ser adicionados igualmente.
[00098] As formulações de unidade de dosagem para administração oral podem, se desejado, ser encapsuladas em microcápsulas. A formulação da mesma forma pode ser preparada de um tal modo que a liberação seja estendida ou retardada, tais como, por exemplo, por revestimento ou inclusão de material de particulado em polímeros, cera e similares.
[00099] Os compostos de acordo com a Fórmula I e sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos, também podem ser administrados na forma de sistemas de liberação de lipossoma, tais como, por exemplo, vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados de vários fosfolipídios, tal como, por exemplo, colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
[000100] Os compostos de acordo com a Fórmula I e os sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos, podem da mesma forma ser liberados usando anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais as moléculas de composto são acopladas. Os compostos podem da mesma forma ser acoplados aos polímeros solúveis como veículos de medicamento alvejados. Tais polímeros podem abranger polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poliidroxipropilmetacrilamidofenol, poliidroxietilaspartamidofenol ou polilisina de óxido de polietileno, substituídos por radicais de palmitoíla. Os compostos podem, além disso, ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis que são adequados para alcançar a liberação controlada de um medicamento, por exemplo, ácido poliláctico, poli-épsilon-caprolactona, ácido poliidroxibutírico, poliorto- ésteres, poliacetais, polidi-hidroxipiranos, policianoacrilatos e copolí- meros de bloco reticulados ou anfipáticos de hidrogéis.
[000101] As formulações farmacêuticas adaptadas para administração transdérmica podem ser administradas como emplastros independentes para contato prolongado, íntimo com a epiderme do recipiente. Desse modo, por exemplo, o composto ativo pode ser liberado do emplastro por iontoforese, como descrito em termos gerais em Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
[000102] Compostos farmacêuticos adaptados para administração tópica podem ser formulados como unguentos, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, sprays, aerossóis ou óleos.
[000103] Para o tratamento do olho ou outro tecido externo, por exemplo, boca e pele, as formulações são preferivelmente aplicadas como unguento tópico ou creme. No caso de formulação para produzir um ungüento, o composto ativo pode ser empregado com uma base parafínica ou miscível em água. Alternativamente, o composto ativo pode ser formulado para produzir um creme com uma base em creme de óleo-em-água ou uma base de água-em-óleo.
[000104] Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica ao olho incluem colírios, nos quais o composto ativo é dissolvido ou suspenso em um veículo adequado, em particular um solvente aquoso.
[000105] Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica na boca abrangem trociscos, pastilhas e antissépticos bucais.
[000106] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração retal podem ser administradas na forma de supositórios ou enemas.
[000107] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração nasal na qual a substância de veículo é um sólido compreendem um pó grosso tendo um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa 20500 mícrons, que é administrado da maneira na qual a inalação é tomada, isto é, por inalação rápida pelas passagens nasais de um recipiente que contém o pó mantido perto do nariz. Formulações adequadas para administração como spray nasal ou gotas nasais com um líquido como substância de veículo abrangem soluções de ingrediente ativo em água ou óleo.
[000108] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração por inalação abrangem névoas ou pós finamente particulados, que podem ser gerados por vários tipos de distribuidores pressurizados com aerossóis, nebulizadores ou insufladores.
[000109] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração vaginal podem ser administradas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em spray.
[000110] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas que compreendem antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos, por meio dos quais a formulação é tornada isotônica com o sangue do recipiente a ser tratado; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem compreender meios de suspensão e espessantes. As formulações podem ser administradas em recipientes de dose única ou múltiplas doses, por exemplo, ampolas e frasconetes selados, e armazenados em estado seco por congelamento (liofilizado), de forma que apenas a adição do líquido de veículo estéril, por exemplo água para propósitos de injeção, imediatamente antes do uso seja necessária. Soluções e suspensões de injeção preparadas de acordo com a receita podem ser preparadas de pós estéreis, grânulos e comprimidos.
[000111] É subentendido que, além dos constituintes particularmente mencionados, as formulações também podem compreender outros agentes habituais na técnica com respeito ao tipo particular de formulação; desse modo, por exemplo, formulações que são adequadas para administração oral podem compreender sabores.
[000112] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I depende de vários fatores, incluindo, por exemplo, a idade e peso do animal, a condição precisa que requer tratamento, e sua severidade, a natureza da formulação e o método de administração, e é no final das contas determinada pelo doutor ou veterinário de tratamento. Entretanto, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção para o tratamento de crescimento neoplásico, por exemplo, carcinoma de cólon ou mama, está geralmente na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do recipiente (mamífero) por dia e particularmente tipicamente na faixa de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Desse modo, a quantidade atual por dia para um mamífero adulto que pesa 70 kg está normalmente entre 70 e 700 mg onde esta quantidade pode ser administrada como uma dose individual por dia ou normalmente em uma série de doses parciais (tal como, por exemplo, dois, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de forma que a dose diária total seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal do mesmo pode ser determinada como a fração da quantidade eficaz do composto de acordo com a inveção de per si. Pode ser assumido que doses similares são adequadas para o tratamento de outras condições mencionadas acima.
[000113] A invenção se refere, além disso, a medicamentos que compreendem pelo menos um composto de Fórmula I e/ou sais far- maceuticamente utilizáveis e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, e pelo menos um outro ingrediente ativo de medicamento.
[000114] A invenção também se refere a um conjunto (kit) consistindo em pacotes separados de (a) uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I e/ou sais farmaceuticamente utilizáveis e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações,e(b) uma quantidade eficaz de um outro composto ativo de medicamento.
[000115] O conjunto compreende recipientes adequados, tais como caixas, frascos individuais, bolsas ou ampolas. O conjunto pode, por exemplo, compreender ampolas separadas, cada qual contendo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I e/ou sais farmaceuti- camente utilizáveis e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações,e uma quantidade eficaz de um outro composto ativo de medicamento em forma dissolvida ou liofilizada.
[000116] A invenção se refere aos compostos da Fórmula I, e sais farmaceuticamente utilizáveis, tautômeros e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, para uso para o tratamento de tumores, metástase de tumor, doenças proliferativas das células mesangiais, hemangioma, retinopatia prolife- rativa, artrite reumatoide, neovascularização aterosclerótica, psoríase, neovascularização ocular, osteoporose, diabetes e obesidade, leucemia linfoide, linfoma, malária e hipertrofia prostática.USO
[000117] Os compostos presentes são adequados como compostos ativos farmacêuticos para mamíferos, especialmente para humanos, no tratamento e controle de doenças. Estas doenças incluem a proliferação de células de tumor, neovascularização patológica (ou an- giogênese), que promove o crescimento de tumores sólidos, neovas- cularização no olho (retinopatia diabética, degeneração macular induzida pela idade e similares) e inflamação (psoríase, artrite reumatoide e similares), e doenças proliferativas das células mesangiais.
[000118] A presente invenção abrange o uso dos compostos da Fórmula I e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de tumores, donças de tumor e/ou metástases de tumor.
[000119] A doença de tumor é preferivelmente selecionada a partir do grupo do tumor do epitélio escamoso, da bexiga, do estômago, dos rins, da cabeça e pescoço, do esôfago, da cerviz, da tireoide, do intestino, do fígado, do cérebro, da próstata, do trato urogenital, do sistema linfático, do estômago, da laringe, do pulmão, da pele, leucemia monocítica, adenocarcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de pequena célula, câncer pancreático, glioblastoma, carcinoma de mama, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfática agudo, leucemia linfática crônica, linfoma Hodgkin, lin- foma não Hodgkin.
[000120] Igualmente abrangido é o uso dos compostos de acordo com a reivindicação 1 de acordo com a invenção e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento de osteoporose, diabetes e obesidade.
[000121] Igualmente abrangido é disso o uso dos compostos de acordo com a reivindicação 1 de acordo com a invenção e/ou sais fi- siologicamente aceitáveis e solvatos para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença na qual a angiogênese está envolvida.
[000122] Uma doença deste tipo em que a angiogênese está envolvida é uma doença ocular, tal como vascularização da retina, retino- patia diabética, degeneração macular induzida pela idade e similares.
[000123] A doença angiogênica é preferivelmente selecionada a partir do grupo retinopatia diabética, artrite, câncer, psoríase, sarcoma de Kaposi, hemangioma, angiogênese miocárdica, neovascularização da placa aterosclerótica, doenças oculares angiogênica, neovasculariza- ção coroidal, fibroplasia retrolental, degeneração macular, rejeição ao transplante de córnea, rubeose da íris, glaucoma neuroscular, síndro- me de Oster Webber.
[000124] A doença proliferativa das células mesangiais é preferivelmente selecionada a partir do grupo glomerulonefrite, nefropatia diabética, nefroesclerose maligna, síndrome de microangiopatia trom- bótica, rejeição ao transplante, glomerulopatia.
[000125] O uso de compostos da Fórmula I e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e solvates dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças inflamatórias da mesma maneira inclui-se no escopo da présente invenção. Exemplos de tais do-enças inflamatórias incluem artrite reumatoide, psoríase, dermatite de contato, reação de hipersensibilidade atrasada e similares.
[000126] A doença inflamatória é preferivelmente selecionada a partir do grupo doença intestinal inflamatória, artrite, aterosclersose, asma, alergias, doenças renais inflamatórias, esclerose múltipla, doença pulmonar obstrutiva crônica, doenças de pele inflamatórias, doenças pardontais, psoríase, doença imune promovida por célula T.
[000127] A doença intestinal inflamatória é preferivelmente selecionada a partir do grupo colite ulcerativa, doença de Crohn, colite não específica.
[000128] A doença imune promovida por célula T é preferivelmente selecionada a partir do grupo encefalomielite alérgica, neurite alérgica, rejeição ao transplante, reação ao enxerto-versos-anfitrião, miocardite, tireoidite, nefrite, lúpus eritematoso sistêmico, diabetes melito dependente de insulina.
[000129] A doença artrite é preferivelmente selecionada a partir do grupo artrite reumatoide, osteoartrite, síndrome de Caplan, síndrome de Felty, síndrome de Sjogren, espondilite ancilosante, doença de Still, condrocalcinose, artrite metabólica, febre reumática, doença de Reiter, síndrome de Wissler.
[000130] A doença renal inflamatória é preferivelmente selecionada a partir do grupo glomerulonefrite, lesão glomerular, síndrome nefrótica, nefrite intersticial, nefrite por lúpus, síndrome de Goodpasture, granulomatose de Wegener, vasculite renal, nefropatia de IgA, doença glomerular idiopática.
[000131] A doença de pele inflamatória é preferivelmente selecionada a partir do grupo psoríase, dermatite atópica, sensibilidade de contato, acne.
[000132] Da mesma forma abrangido é o uso dos compostos da Fórmula I e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em um mamífero, em que para este método uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção é administrada a um mamífero doente em necessidade de tal tratamento. A quantidade terapêutica varia de acordo com a doença específica e pode ser determinada pela pessoa versada na técnica sem um esforço indevido.
[000133] A presente invenção também abrange o uso compostos de Fórmula I e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de vascularização retinal.
[000134] Da mesma forma abrangido é o uso dos compostos da Fórmula I e/ou sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou combate de uma doença induzida por tumor em um mamífero em que para este método uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção é administrada a um mamífero doente em necessidade de tal tratamento. A quantidade terapêutica varia de acordo com a doença específica e pode ser determinada pela pessoa versada na técnica sem esforço indevido.
[000135] Os compostos descritos da Fórmula I podem ser administrados em combinação com outros agentes terapêuticos, incluindo agentes anticâncer. Quando aqui usado aqui, o termo "agente anticancer" se refere a qualquer agente que é administrado a um paciente com câncer com a finalidade de tratar o câncer.
[000136] Os compostos da Fórmula I podem da mesma forma ser administrados juntamente com outros agentes terapêuticos bem co-nhecidos que são selecionados quanto a sua conveniência particular para a condição a ser tratada.
[000137] Os compostos presentes são da mesma forma adequados para combinação com agentes anticâncer conhecidos. Estes agentes anticâncer conhecidos incluem os seguintes: moduladores do receptor de estrogênio, moduladores do receptor de androgênio, moduladores do receptor de retinoide, agentes citotóxicos, agentes antiproliferativos, inibidores de prenil-proteína transferase, inibidores de HMG-CoA redu- tase, inibidores de HIV protease, inibidores de transcriptase reversa e outros inibidores de angiogênese. Os presentes compostos são parti-cularmente adequados para a administração ao mesmo tempo que a radioterapia.
[000138] "Moduladores do receptor de estrogênio" referem-se a compostos que interferem com ou inibem a ligação de estrogênio ao receptor, independente do mecanismo. Exemplos de moduladores do receptor de estrogênio incluem, porém não são limitados a tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY 117081, toremifeno,fulvestrante, 2,2-dimetilpropanoato de 4-[7-(2,2-dimetil-1-oxopropóxi-4-metil-2-[4-[2- (1-piperidinil)-etóxi]fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]fenila, 4,4'-di-hidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenilidrazona e SH646.
[000139] "Moduladores do receptor de androgênio" referem-se a compostos que interferem com ou inibem a ligação de androgênio ao receptor, independente do mecanismo. Exemplos de moduladores do receptor de androgênio incluem finasterida e outros 5α-redutase, nilu- tamida, flutamida, bicalutamida, liarozol e acetato de abiraterona.
[000140] "Moduladores do receptor de retinoide" referem-se aos compostos que interferem com ou inibem a ligação de retinoides ao receptor, independente do mecanismo. Exemplos de tais moduladores do receptor de retinoide incluem bexaroteno, tretinoína, ácido 13-cis- retinoico, ácido 9-cis-retinoico, α-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N-(4'-hidroxifenil)retinamida e N-4-carboxifenilretinamida.
[000141] "Agentes citotóxicos" referem-se a compostos que resultam principalmente em morte celular por ação direta na função celular ou inibem ou interferem com miose celular, incluindo agentes de alquilação, fator de necrose de tumor, intercaladores, inibidores de mi- crotubulina e inibidores de topoisomerase.
[000142] Exemplos de agentes citotóxicos incluem, porém não são limitados a, tirapazimina, sertenefe, caquectina, ifosfamida, tasone- rmina, lonidamina, carboplatina, altretamina, prednimustina, dibro-modulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatina, oxaliplatina, te- mozolomida, heptaplatina, estramustina, tosilato de improssulfano, trofosfamida, nimustina, cloreto de dibrospídio, pumitepa, lobaplati- na, satraplatina, profiromicina, cisplatina, irofulveno, dexifosfamida, cis-aminadicloro(2-metilpiridina)platina, benzilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloreto de (trans,trans,trans)bis-mu-(hexano-1,6-diamina)- mu[diaminaplatina(II)]bis-[diamina(cloro)platina(II)], diarisidinilspermina, trióxido arsênico, 1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7- dimetilxantina, zorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, bisantreno, mito- xantrona, pirarrubicina, pinafida, valrubicina, anrubicina, antineoplastona, 3'-desamino-3'-morfolino-13-desoxo-10-hidroxicarminomicina, anamicina, galarrubicina, elinafida, MEN10755 e 4-desmetóxi-3-desamino-3- aziridinil-4-metilsulfonildaunorrubicina (veja WO 00/50032).
[000143] Exemplos de inibidores de microtubulina incluem paclitaxel, sulfato de vindesina, 3',4'-didesidro-4'-desóxi-8'-norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina,2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoxifenil)benzenossulfonamida, anidrovimblastina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L- prolina-t-butilamida, TDX258 e BMS188797.
[000144] Inibidores de topoisomerase são, por exemplo, topotecana, hicaptamina, irinotecana, rubitecana, 6-etoxipropionil-3',4'-O- exobenzilidenocartreusina, 9-metóxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5- kl]acridina-2-(6H)propanamina, 1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-di-hidro-9- hidróxi-4-metil-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4':b,7]indolizino[1,2b]quinolina- 10,13(9H,15H)-diona, lurtotecana, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]- (20S)camptotecina, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, fosfato de etoposídeo, teniposídeo, sobuzoxano, 2'-dimetilamino-2'- desoxietoposídeo, GL331, N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidróxi-5,6-dimetil- 6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, asulacrina, (5a,5aB,8aa,9b)-9- [2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidróxi-3,5- dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a,9-hexoidrofuro(3',4':6,7)nafto(2,3-d)-1,3-dioxol- 6-ona, 2,3-(metilenodióxi)-5-metil-7-hidróxi-8-metoxibenzo[c]fenantridínio, 6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoquinolina-5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-di-hidróxi-2-(2-hidroxietilaminometil)-6H- pirazolo[4,5,1-de]acridin-6-ona, N-[1-[2(dietilamino)etilamino]-7-metóxi-9- oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil]formamida, N-(2-(dimetilamino)etil)acridina-4- carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-3-hidróxi-7H-indeno[2,1- c]quinolin-7-ona e dimesna.
[000145] "Agentes antiproliferativos" incluem oligonucleotídeos de RNA e DNA antissentido tais como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 e INX3001 e antimetabólitos tais como enocitabina, carmofur, tegafur, pen- tostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabi- na, ocfosfato de citarabina, hidrato sódico de fosteabina, raltitrexede, pal- titrexide, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexede, pemetrexede, nel- zarabina, 2'-desóxi-2'-metilidenocitidina, 2'-fluorometileno-2'-desoxici- tidina, N-[5-(2,3-di-hidrobenzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)ureia, N6- [4-desóxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L- manoeptopiranosil]adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetraidro-3H-pirimidino[5,4-b]-1,4-tiazin-6-il-(S)- etil]-2,5-tienoil-L-glutâmico, aminopterina, 5-fluorouracila, alanosina, éster de ácido 11-acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6-metóxi-14-oxa-1,11- diazatetraciclo(7.4.1.0.0)tetradeca-2,4,6-trien-9-ilacético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxana, metioninase, 2'-ciano-2'-desóxi-N4-palmitoil-1- B-D-arabinofuranosil citosina e 3-aminopiridina-2-carboxaldeído tiosemi- carbazona. Os "agentes antiproliferativos" da mesma forma incluem anti-corpos monoclonais para fatores de crescimento diferentes daqueles lis-tados sob "inibidores de angiogênese", tal como trastuzumabe, e genes supressores de tumor, tal como p53, que podem ser liberados por meio de transferência de gene mediada por vírus recombinante (veja, Patente US No. 6.069.134, por exemplo).Evidência da ação de inibidores farmacológicos na prolifera- ção/vitalidade de células de tumor in vitro1.0 Antecedente
[000146] Na presente descrição da experiência, a inibição da proliferação de célula de tumor/vitalidade de célula de tumor por compostos ativos é descrita.
[000147] As células são semeadas em uma densidade de célula adequada em placas de microtítulo (formato de 96 poços) e as substâncias teste são adicionadas na forma de uma série de concentração. Depois de mais quatro dias de cultivo em meio contendo soto, a proliferação de célula de tumor/vitalidade de de célula de tumor podem ser determinadas por meio de um sistema de teste Azul Alamar.2.1. Procedimento Experimental2.2. Cultura de célula
[000148] Por exemplo, linhagens celulares de carcinoma de cólon, linhagens celulares de ovário, linhagens de célula de próstata ou linhagens de célula de mama, comercialmente disponíveis etc.
[000149] As células são cultivadas em meio. Em intervalos de vários dias, as células são separadas das placas de cultura com a ajuda da solução de tripsina e semeadas em diluição adequada em meio fresco. As células são cultivadas a 37° Celsius e 10% de CO2.2.3. Semeadura das células
[000150] Um número definido de células (por exemplo, 2.000 células) por cultura/poço em um volume de 180 μl de meio de cultura é semeado em placas de microtítulo (placas de cultura celular de 96 poços) usando uma pipeta de múltiplos canais. As células são subsequentemente cultivadas em uma incubadora de CO2 (37°C e 10% de CO2).2.4. Adição das substâncias teste
[000151] As substâncias teste são dissolvidas, por exemplo, em DMSO e subsequentemente empregadas em concentração correspondente (se desejado em uma série de diluição) no meio de cultura de célula. As eta-pas de diluição podem ser adaptadas dependendo da eficiência dos compostos ativos e da expansão desejada das concentrações. O meio de cultura celular é adicionado às substâncias teste em concentrações correspondentes. A adição das substâncias teste às células pode ocorrer no mesmo dia como o semeadura das células. Para esta finalidade, em cada caso, 20 μl de solução de substância da placa de pré-diluição são adicionados às culturas/poços para esta finalidade. As células são culti-vadas durante mais 4 dias a 37° Celsius e 10% de CO2.2.5. Medida da reação da cor
[000152] Em cada caso, 20 μl de reagente Azul Alamar são adicionados por poço, e as placas de microtítulo são incubadas, por exemplo, durante mais sete horas em uma incubadora de CO2 (a 37°C e 10% de CO2). As placas são medidas em uma leitora com um filtro de fluorescência em um comprimento de onda de 540 nm. As placas podem ser agitadas suavemente imediatamente antes da medida.3. Avaliação
[000153] O valor de absorvência do controle médio (nenhuma célula e substância teste) é subtraído de todos os outros valores de absorvência. Os controles (células sem substância teste) são fixados a 100 por cento, e todos os outros valores de absorvência são fixados em relação a estes (por exemplo, em % de controle): Cálculo:100 * (valor com células e substância teste - valor de controle médio) (valor com células - valor de controle médio)
[000154] Os valores de IC50 (50% de inibição) são determinados com a ajuda de programas estatísticos, tal como, por exemplo, RS1.
[000155] Os dados de IC50 para compostos de acordo com a invenção são mostrados na Tabela 1.
Figure img0010
Figure img0011
Determinação da inibição da proliferação por inibidores de metionina aminopeptidase 2 no teste de proliferação de BrdU (ensaio celular)
[000156] A inibição da proliferação é determinada por incorporação de bromodesóxi uridina (BrdU) em células endoteliais de veia umbilical humanas (HUVECs, PromoCell, C-12200). As HUVECs são cultivados a 37°C e 5% de CO2 em meio basal (PromoCell, C-22200) com mistura de suplemento (PromoCell, C-39225). Depois da separação das células por meio de tripsina/EDTA, o número de células vivas é determinado, e as células são semeadas em uma densidade de 1000 células por poço em um volume total de 175 μl (os poços são revestidos com antecedência com meio de cultura suplementado durante 1-2 horas a 37°C ou com 1,5% de gelatina durante 0,5- 2 horas a 37°C). Depois do cultivo durante 24 horas, as substâncias teste são adicionadas em várias concentrações (por exemplo, concentrações finais 30 μM a 0,03 nM em etapas de diluição de 10 vezes) e um volume de 25 μl. A concentração de DMSO é mantida constante a 0,3%. Depois do cultivo dutante um total de 48 ou 72 horas, 20 μl de bromodeso- xiuridina (Roche, #11647229001 diluídos 1:1000 em meio de cultura, concentração final 10μM) são adicionados, e o cultivo é prosseguido durante mais 20 a 24 horas. Depois da incubação com substâncias teste durante um total de 72 ou 96 horas, o meio de cultura é removido, e uma determinação imunoistoquímica é realizada para detecção da incorporação de BrdU (BrdU ELISA, Roche, #11647229001). Para esta finalidade, as células são tratadas com um fixador durante 30 min em temperatura ambiente e subsequentemente incubadas com um anticorpo anti-BrdU rotulado por peroxidase (diluído 1:100 em tampão de diluição de anticorpo) durante 60 min em temperatura ambiente. Depois de lavar três vezes com tampão de DPBS concentrado 1 vez (Gibco, #14200), a reação enzimática é iniciada em solução de substrato de TMB. O desenvolvimento da cor é interrompida após 15 min por adição de 25 μl de uma solução de ácido sulfúrico a 1M. Uma determinação da densidade ótica é realizada dentro de 5 min por medida em um comprimento de onda de 450 nM. Os controles usados são poços que contêm células tratadas com DMSO (100% de controle) ou poços vazios (valor em branco). A sensibilidade deste teste aos inibidores de metionina aminopeptidase é conferida e confirmada usando o inibidor fu- magilina.Medida da atividade de MetAP-2
[000157] A atividade de MetAP-2 é determinada acoplando-se as reações enzimáticas. O tripeptídeo Met-Arg-Ser (MAS) é empregado como substrato. A metionina liberada é convertida primeiramente em Metox e H2O2 por L-amino-oxidase (AAO). Na segunda etapa, a peroxidase (POD) com a ajuda de H2O2 catalisa a oxidação de leukodye dianisidina para dia- nisidinaox, o aumento de qual é detectado fotométricamente em 450 nm.
[000158] A atividade de MetAP-2 pode ser registrada continuamente como cinéticas. O esquema de reação ilustra que um mol de dianisidineox é formado por mol de metioneno. A atividade da enzima MetAP-2 pode, portanto, ser calculada diretamente como Aabsorção por unidade de tem-po. A qualificação da atividade de MetAP-2 (mol de Met/ unidade de tem-po) é possível com a ajuda do coeficiente de extinção de dianisidinaox.
[000159] A alteração na extinção por unidade de tempo é descrita graficamente e um cálculo de declive é realizado na região visualmente linear da reação.
[000160] As atividades dos compostos são resumidos na Tabela 1. Medida de solubilidade
[000161] Determinação por medida de solubilidade do frasco de agitação
[000162] Preparação do eluente:Solvente de amostra:
[000163] Tampão: 3,954 g de monoidrato de di-hidrogenofosfato sódico + 6,024 g de cloreto de sódio + 950 mL de água ultrapura, o pH é ajustado usando 0,1 M de NaOH ou 0,1 M de HCl.Preparação da amostra:
[000164] As amostras são agitadas a 37°C e 450 rpm durante 24 h.
[000165] Depois de cerca de 7h, o pH das amostras é conferido e ajustado se necessário.
[000166] É da mesma forma conferido se a amostra ainda está presente em excesso.
[000167] Logo antes do final do tempo de agitação de 24h, as amostras são conferidas novamente quanto ao pH e um precipitado.Unidade de água Ultrapura: gradiente MilliQ, Millipore, ins-trumento: F3PN37462DAgitador: TiMix control, BühlerCoifa de incubação: TH 15 BühlerMedida de pH: Instrumento 766 Calimatic Knick: pH 1 Eletrodo de pH: InLab 423 MettlerAPCI-MS (espectrometria de massa de ionização química por pressão atmosférica) (M+H)+.
[000168] Os produtos finais racêmicos dos compostos de acordo com a invenção ou os intermediários racêmicos podem ser separados simplesmente e ambos em uma escala analítica e da mesma forma em uma preparativa por uma coluna de HPLC ou SFC quiral.§
[000169] Espectro de RMN depois da adição de ácido trifluoroacético deuteradoMétodos:%
[000170] Condições de análise de HPLC-MS:1. Coluna: Acquity BEH C-18 (2,1 x 100mm, 1,7 μm)2. Fase móvel: A - 5 mM de acetato de amônio em água B - acetonitrila3. Modo de fluxo: gradiente% A % B0,0 0,3 90 101,0 0,3 90 102,0 0,3 85 154,5 0,3 45 556,0 0,3 10 908,0 0,3 10 909,0 0,3 90 1010,0 0,3 90 104. Taxa de fluxo: 0,3 mL/min.5. UV máx.: 254,0 nm6. Temp. da coluna: 30,0 graus.7. Preparação da amostra: acetonitrila + água* HPLC: Unidade La ChromChromolite Performance RP18-e 100-4,6mmGradiente: acetonitrila/H2O compreendendo 0,01% de ácido fórmicoMétodo: Chromolith/Chromolith (prolongado)Taxa de fluxo: 3mL/min$Coluna: XBridge C8, 3,5 μm, 4,6 x 50 mm; Solvente A: água + 0,1% de TFA;Solvente B: acetonitrila + 0,1% de TFA;Taxa de fluxo: 2 mL/min;Gradiente: 0 min: 5% de B, 8 min: 100% de B, 8,1 min: 10%;Detecção em 254 nm1)Separação de enantiômero:Separação em Chiralcel OD-H com n-heptano/etanol = 70/30.
[000171] A substância é dissolvida em 10 mL de n-heptano/EtOH = 1/1 e separada por meio de coluna Chiralcel OD de 5 x 25 cm com 20 μm de material a uma taxa de fluxo de 100 mL/min de n- heptano/etanol = 70/30.
[000172] Acima e abaixo, todas as temperaturas são indicadas em °C. Nos exemplos seguintes, "preparação convencional" significa que: a água é adicionada se necessário, o pH é ajustado, se necessário, para valores entre 2 e 10, dependendo da constituição do produto final, a mistura é extraída com acetato de etila ou diclorometano, as fases são separadas, a fase orgânica é secada em sulfato de sódio e evaporada, e o produto é purificado por cromatografia em sílica-gel e/ou por cristalização.M.p.: ponto de fusãoEspectrometria de massa (MS): EI (ionização por impacto de elétrons) M+FAB (bombardeio de átomo rápido) (M+H)+ESI (ionização por eletrovaporização) (M+H)+APCI-MS (ionização química por pressão atmosférica - es- pectrometria de massa) (M+H)+.
[000173] Esquemas de síntese para a preparação de compostos da Fórmula I:
Figure img0012
Figure img0013
a) Rotina 1: O ácido é convertido na amida correspondente em um acoplamento de amida, e em seguida oxidado no carbono entre os dois grupos carboxila usando butil hidroperóxido terciário em um ambiente básico para produzir o álcool (seguido por separação de enantiômero por meio de cromatografia).b) Rotina 2: Alternativamente, foi constatado que, sob as mesmas condições oxidativas como descrito na rotina 1 para a ami- da, o etil éster do ácido de partida não pode ser oxidado. Entretanto, isto acontece com cloreto de cério. O derivado de cloro obtido com 30% pode ser separado nos enantiômeros analogamente aos ál- coóis, e em seguida também derivado. (outras reações não mostradas aqui, os produtos são em seguida, entretanto, por exemplo, "A39", "A43" e "A61").c) Entretanto, o uso de fluoreto de cério não produz o de-rivado de flúor análogo. A reação do composto de álcool com DAST (trifluoreto de dietilaminossúlfur) em resultados de diclorometano no análogo de flúor desejado. O Teste confirma a inversão no centro de assimetria, que é esperado de considerações mecanísticas do fluo- ração de álcoóis usando DAST.
Figure img0014
[000174] Isto é mostrado em d) como ácidos N-arillactancarboxílicos podem ser preparados. Esta rotina pode ser realizada facilmente, se o composto de nitrogênio for um líquido. É constatado que a fusão em comum dos materiais de partida, se o composto de nitrogênio-arila não é líquido, não é vantajosa. Entretanto, o produto desejado é obtido, se o composto de nitrogênio-arila é fundido, e o éster de ácido dicarboxí- lico (ácido de Meldrum) é adicionado a esta fusão.
Figure img0015
e) mostra uma rotina para a preparação do ácido de Nalcaril lactancarboxílico.
Figure img0016
f) mostra uma outra alternativa, que é realizada a fim de tornar os radicais de arila disponíveis no nitrogênio de lactam, no qual o composto de nitrogênio análogo não é um líquido. Aqui, o nitrogênio de lactam é acoplado a um haleto de arila, uma etapa que é preferivelmente catalisada por compostos de metal de transição.Exemplo 1Síntese de ácido de 3-hidróxi-2-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxílico (2- tiofen-2-iletil)amida ("A65") [análogo ao Esquema de Síntese a); rotina 1] a) (2-Tiofen-2-iletil)amida de ácido 2-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxílico
Figure img0017
[000175] 200 mg de ácido 1-fenil-2-oxo-3-pirrolidinacarboxílico, 155 mg de cloridrato de 2-tiofen-etilamina, 550 mg de cloridrato de N-(3- diemetilaminopiroil)-N'-etil-carbodiimida, 190 mg de hidroxibenzotriazol, 132 μl de trietilamina e 5 mL de DMF são combinados em um vaso de micro-ondas. Depois que o vaso foi selado usando um septo, a mistura é aquecida por meio de micro-ondas (Emrys Optimiser, PersonalChemistry) (160°C, 5 min). Água é adicionada à batelada. Um precipitado é formado. Água é adicionada até que nenhum outro precipitado seja formado. O precipitado é filtrado com sucção e secado.Rendimento: 239 mg;Aparência: sólido branco;Pureza: 100% (220 nm, rastreamento por UV da LC-MS);LC-MS: 315 (M+H);HPLC: 3,03 (Rt/min);Método de HPLC: 1_100_2 (instrumento: LaChrom)Coluna: Chromolith Performance RP18e 100-3mmTaxa de fluxo: 2 mL/min (bomba: L-7100)Solvente A: água + 0,05% de HCOOHSolvente B: acetonitrila + 0,04% de HCOOHComprimento de onda: 220 nm (detector: L-7455)Gradiente: 0 - 0,2 min: 99% de A, 0,2 - 3,8 min: 99% de A --> 100% de B, 3,8 - 4,4 min: 100% de B, 4,4 - 4,5 min: 100% de B --> 99% de A, 4,5 - 5,1 min: 99% de A;Método de LC-MS: (instrumento: Agilent série 1100) Coluna: Chromolith Speed Rod RP18e-50-4,6 Taxa de fluxo: 2,4 mL/minSolvente A: água + 0,05% de HCOOHSolvente B: acetonitrila + 0,04% de HCOOHWL: 220 nmGradiente: 0-2,8 min: 4% de B para 100% de B, 2,8-3,3 min:100% de B.b) (2-Tiofen-2-iletil)amida de ácido 3-hidróxi-2-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxílico ("A65")
Figure img0018
[000176] 100 mg do amida preparados sob a) são dissolvidos em 10 mL de terc-butanol, e 60 mg de hidroperóxido de terc-butila (70% em água) e 0,2 mL de etóxido de sódio (20% em etanol) são adicionados. A mistura é em seguida agitada a 90°C durante 4 h. A batelada é evaporada virtualmente até a secura. Água e EA (acetato de etila) são adicionados ao resíduo, e a mistura é extraída por agitação. A fase orgânica é secada em Na2SO4, filtrada com sucção e evaporada até a secura em vácuo, produzindo 80 mg. O resíduo é dissolvido em DMSO e purificado por HPLC preparativa. As frações de produto são combinadas e evaporadas até a secura em vácuo, produzindo 57 mg (54%) de "A65"; Aparência: sólido branco;Pureza: 100% (220 nm, rastreamento por UV da LC-MS); LC-MS: 331 (M+H);HPLC: 2,88 (Rt/min);Método de HPLC: 1_100_2 (instrumento: LaChrom) Coluna: Chromolith Performance RP18e 100-3 mm Taxa de fluxo: 2 mL/min (bomba: L-7100) Solvente A: água + 0,05% de HCOOHSolvente B: acetonitrila + 0,04% de HCOOH Comprimento de onda: 220 nm (detector: L-7455) Gradiente: 0 - 0,2 min: 99% de A, 0,2 - 3,8 min: 99% de A -- > 100% de B, 3,8 - 4,4 min: 100% de B, 4,4 - 4,5 min: 100% de B --> 99% de A, 4,5 - 5,1 min: 99% de A;Método de LC-MS: (instrumento: Agilent série 1100) Coluna: Chromolith Speed Rod RP18e-50-4,6 Taxa de fluxo: 2,4 mL/minSolvente A: água + 0,05% de HCOOHSolvente B: acetonitrila + 0,04% de HCOOHWL: 220 nm Gradiente: 0-2,8 min: 4% de B para 100% de B, 2,8-3,3 min:100% de B;Método de HPLC Prep.: 15_35_10_50mL_empfind_o_equi.M (instrumento: Agilent série 1100)Coluna: Chromolith Prep Rod RP18eTaxa de fluxo: 50 mL/minSolvente A: acetonitrila + 0,1% de TFASolvente B: água + 0,1% de TFAWL: 220 nmGradiente: de 1 - 15% de ACN em 2 min, de 15 - 35% deACN em 8 min, coleção de 2 min a 11 min.
[000177] Separação do racemato nos enantiômeros:
Figure img0019
[000178] Separação analítica em Chiralcel OD-H com n- heptano/etanol = 70:30.
[000179] 40 mg do racemato são dissolvidos em 10 mL de n- heptano/EtOH = 1:1 e separados por coluna Chiralcel OD de 5 x 25 cm com 20 μm de material a uma taxa de fluxo de 100 mL/min de n- heptano/etanol = 70:30.
[000180] 2 frações foram coletadas e evaporadas.
[000181] Fração 1: m = 20 mg de enantiômero 1: enantiomericamente puroFração 2: m = 20 mg de enantiômero 2:relação de enantiômero:enantiômero 1: 0,6%: 99,4% de enantiômero 2Exemplo 2 Preparação de ácido 3-hidróxi-2-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxílico [intermediário para o Esquema de Síntese b); rotina 2]
Figure img0020
[000182] Cloreto de tionila (5,8 g) é adicionado gota a gota a 0°C a uma solução de ácido 2-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxílico (5 g) em 5 mL de etanol, e a mistura é agitada a 80°C durante 4 h.
[000183] Quando a reação estiver completa, o solvente é removido em vácuo, e o resíduo é dividido entre água e acetato de etila. A fase orgânica é lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada e solução de cloreto de sódio saturada, e secada em sulfato de sódio. A remoção do solvente e agente secante produz 2-oxo-1- fenilpirrolidina-3-carboxilato de etila, que é suficientemente puro para outras reações;1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7,82-7,81 (t, J=2 Hz, 1H), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,43-7,39 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,24-7,21 (m, 1H), 4,17-4,12 (m, 2H), 3,3,92-3,73 (m, 3H), 2,39-2,27 (m, 2H), 1,22-1,14 (t, J = 7 Hz, 3H);LCMS: massa encontrada (M+1, 234);Método: A - 0,1% de TFA em H2O, B - 0,1% de TFA em acetonitrila: taxa de fluxo - 2,0 mL/min;Coluna: X Bridge C8 (50 x 4,6 mm.3,5u) + modo ve;Rt (min): 3,360 % em área 98,577.
Figure img0021
[000184] Heptaidrato de cloreto de cério (1,59 g) é adicionado a uma solução de etil 2-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxilato (5 g) em 10 mL de isopropanol, e gás de O2 é passado durante 15 min, a mistura é em seguida deixada agitar durante 14 h.
[000185] Todos os componentes voláteis são em seguida removidos em vácuo, e a batelada é purificada por cromatografia.
[000186] O etil 3-hidróxi-2-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxilato obtido é analisado usando HPLC quiral e subsequentemente separado nos enantiômeros.
[000187] O enantiômero R elui depois de Rt(min) 8,197.
[000188] O enantiômero S elui depois de Rt(min) 11,240;(Chiralpak AD-H(250 x 4,6)mm, 5 μm; n-hexano/IPA = 60:40).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7,67-7,65 (d, J=8 Hz, 2H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,20-7,17 (m, 1H), 6,53 (s, 1H),4,13 (m, 2H), 3,91-3,80 (m, 2H), 3,92-3,79 (m, 2H), 2,58-2,51 (m, 1H), 2,172,10 (m, 1H), 1,19-1,16 (t, J=8 Hz, 2H);LCMS: massa encontrada (M+1, 250);Método: A - 0,1% de TFA em H2O, B - 0,1% de TFA em acetonitrila: taxa de fluxo - 2,0 mL/min;Coluna: X Bridge C8 (50 x 4,6 mm.3,5u) + modo ve;Rt (min): 2,973 % em área 98,698.
Figure img0022
[000189] LiOH/H2O (750 mg) é adicionado a uma solução de etil (S)-3-hidróxi-2-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxilato (1,5 g) em THF/H2O = 3:1, e a mistura é agitada durante 4 h.
[000190] O solvente é em seguida removido em vácuo, e a batelada é acidificada usando HCl a 1,5N. A fase aquosa é extraída com acetato de etila, e as fases orgânicas combinadas são secadas em sulfato de sódio, produzindo ácido (S)-3-hidróxi-2-oxo-1- fenilpirrolidina-3-carboxílico;1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7,68-7,65 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,87-3,81 (m, 2H), 2,56-2,51 (m, 1H), 2,13-2,07 (m, 1H);LCMS: massa encontrada (M+1, 222);Método: A - 0,1% de TFA em H2O, B - 0,1% de TFA em acetonitrila: taxa de fluxo - 2,0 mL/min;Coluna: X Bridge C8 (50 x 4,6 mm.3,5u) + modo ve;Rt (min): 1,970 % em área 98,63;HPLC Quiral:Método: n-hexano:IPA : 60:40; taxa de fluxo - 1,0 mL/min;Coluna: Chiralpak AD-H(250 x 4,6)mm, 5μm;Rt (min): 9,794 % em área 98,698.Acoplamento de amida
Figure img0023
[000191] EADI (3 eq) e HOBT (1,5 eq) são adicionados a uma solução do ácido preparado acima (1 eq) e amina (1,2 eq) em DMF seca (3 mmL / mmol), e a mistura é aquecida no micro-ondas a 160°C durante 20 min.
[000192] Quando a reação estiver completa, o solvente é removido em vácuo e purificado por cromatografia.Exemplo 3Preparação de (2-tiofen-2-iletil)amida de ácido (S)-1-(3-clorofenil)-3- hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxílico ("A37") a)
Figure img0024
[000193] 3-Cloroanilina (10,45 g) é adicionada ao ciclopropil-ácido de Meldrum (6,6-dimetil-5,7-dioxa-espiro[2.5]octano-4,8-diona; 7g) em diclorometano seco, e a mistura é agitada em RT durante 14 h.
[000194] A batelada é em seguida lavada com solução de NaOH a 10%, e a fase aquosa é acidificada usando HCl a 1N até que um precipitado incolor forme-se. Isto é filtrado e secado em vácuo;1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12,89 (s, 1H), 7,837,82 (t, J=2 Hz, 1H), 7,57-7,54 (m, 1H), 7,43-7,39 (t, J=8 Hz, 1H), 7,23-7,20 (m, 1H), 3,92-3,79 (m, 2H), 3,63-3,59 (m, 1H), 2,36-2,25 (m, 2H);LCMS: massa encontrada (M+1, 240);Método: A - 0,1% de TFA em H2O, B - 0,1% de TFA em acetonitrila: taxa de fluxo - 2,0 mL/min;Coluna: X Bridge C8 (50 x 4,6 mm.3,5 μ) + modo ve;Rt (min): 3,073 % em área 98,91.b)
Figure img0025
[000195] O ácido (0,2 g) preparado sob a) é dissolvido em diclorometano seco. 2-Tiopenetilamina (127 mg), trietilamina (25 mg) e T3P (399 mg) são subsequentemente adicionados, e a batelada é agitada durante 14 h. A mistura é submetida à preparação aquosa, e é extraída com diclorometano.
[000196] A fase orgânica é lavada com água, solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada e solução de cloreto de sódio saturada, secadas em sulfato de sódio, evaporadas e cromatografadas em sílica-gel;1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8,36-8,35 (t, J=5,4 Hz, 1H), 7,85-7,84 (d, J=2 Hz, 1H), 7,56-7,54 (dd, J=2, 6,2 Hz, 1H), 7,43-7,39 (t, J=8 Hz, 1H), 7,33-7,32 (dd, J=2, 4 Hz, 1H), 7,22-7,20 (dd, J=2, 6 Hz, 1H), 6,95-6,92 (m, 2H), 3,90-3,79 (m, 2H), 3,54-3,50 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 2,96-2,93 (t, J=6,8 Hz, 1H),2,29-2,23 (m, 2H);LCMS: massa encontrada (M+1, 349);Método: A - 0,1% de TFA em H2O, B - 0,1% de TFA emacetonitrila: taxa de fluxo - 2,0 mL/min;Coluna: X Bridge C8 (50 x 4,6 mm.3,5 μ) + modo ve;
Figure img0026
[000197] A amida preparada sob b) é dissolvida em terc-butanol (100 mg). Solução de hidrogenoperóxido de terc-butila (70% eq.) (0,051 g) e etóxido de sódio (20% em etanol; 39 mg) são adicionados, e a mistura é agitada a 70°C durante 1 h.
[000198] Quando a reação estiver completa, o solvente é removido em vácuo, e água é adicionada até que um precipitado incolor forme- se. Isto é filtrado e cromatografado.
[000199] Os enantiômeros são obtidos por HPLC preparativa quiral.
[000200] O enantiômero que elui depois de Rt(min) 5,419 é o composto configurado por S ativo "A37"; (Chiralpak AD-H(250 x 4,6)mm, 5 μm; n-hexano/IPA = 60:40); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8,13 (t, J = 5,8, 1H), 7,89 (t, J = 2,0, 1H), 7,61 (d, J = 8,2, 1H), 7,43 (t, J = 8,1, 1H), 7,33 (dd, J = 5,0, 1,0, 1H), 7,25 (d, J = 8,0, 1H), 6,94 (dd, J = 5,0, 3,5, 1H), 6,88 (d, J = 3,5, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,91 - 3,75 (m, 2H), 3,46 - 3,33 (m, 2H), 2,95 (t, J = 7,4, 2H), 2,08 (dt, J = 13,2, 8,2, 1H);LCMS: massa encontrada (M+1, 365);Método: A - 0,1% de TFA em H2O, B - 0,1% de TFA em acetonitrila: taxa de fluxo - 2,0 mL/min;Coluna: X Bridge C8 (50 x 4,6 mm.3,5μ) + modo ve;Rt (min): 4,055 % em área 99,02;HPLC > 99,25%:Método: A - 0,1% de TFA em H2O, B - 0,1% de TFA em acetonitrila: taxa de fluxo - 2,0 mL/min;Coluna: X Bridge C8 (50 x 4,6 mm.3,5 μ);Rt (min): 4,102;HPLC Quiral:Método: n-hexano:IPA = 60:40; taxa de fluxo - 1,0 mL/minColuna: Chiralpak AD-H(250 x 4,6)mm, 5 μm;Rt (min): 5,419 % em área 100.Exemplo 4Preparação de (2-tiofen-2-iletil)amida de ácido (S)-3-fluoro-2-oxo-1- fenilpirrolidina-3-carboxílico ("A86") a)
Figure img0027
[000201] 300 mg de etil (R)-3-hidróxi-2-oxo-1-fenilpirrolidina-3- carboxilato são dissolvidos em diclorometano seco, 244 mg de DAST são lentamente adicionados a -78°C, e a mistura é agitada durante um adicional de 4 h.
[000202] Quando a reação estiver completa, a batelada é vertida em solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada, a fase aquosa é extraída com diclorometano, e as fases orgânicas combinadas são secadas em sulfato de sódio. O agente secante e solvente são removidos, e o resíduo (180 mg) é reagido também na reação subsequente sem outra purificação.LCMS: massa encontrada (M+1, 252);Método: A - 0,1% de TFA em H2O, B - 0,1% de TFA em acetonitrila: taxa de fluxo - 2,0 mL/min;Coluna: X Bridge C8 (50 x 4,6 mm.3,5u) + modo ve;Rt (min): 3,745 % em área 93,764.b)
Figure img0028
[000203] 84 mg de LiOH/H2O são adicionados a uma solução de 180 mg de etil (S)-3-fluoro-2-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxilato em THF/H2O = 3:1, e a mistura é agitada em RT durante 4 h. Quando a reação estiver completa, a batelada é neutralizada usando HCl a 1,5 N. A fase aquosa é extraída com acetato de etila, e a fase orgânica é secada em sulfato de sódio. A remoção do solvente em vácuo produz 90 mg de ácido (S)-3-fluoro-2-oxo-1-fenilpirrolidina-3- carboxílico;LCMS: massa encontrada (M+1, 222);Método: A - 0,1% de HCOOH, B - MeOH: taxa de fluxo =1,0 mL/min;Coluna: Atlantis DC18 (50 x 4,6 mm, 5μ) + modo ve; Rt (min): 1,948 % em área 90,84.
Figure img0029
[000204] 230 mg de EADI, 65 mg de HOBt são adicionados a uma solução de 90 mg de ácido (S)-3-fluoro-2-oxo-1-fenilpirrolidina-3- carboxílico e 61 mg de 2-tiofen-2-il-etilamina em DMF seca, e a mistura é aquecida no micro-ondas a 160°C durante 20 min. Quando a reação estiver completa, todos os componentes voláteis são removidos em vácuo, e o resíduo é purificado por cromatografia, produzindo 23 mg de "A86";1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8,72 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,7, 2H), 7,50 - 7,40 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 5,1, 1,2, 1H), 7,23 (t, J = 7,4, 1H), 6,94 (dd, J = 5,1, 3,4, 1H), 6,89 (d, J = 3,4, 1H), 3,97 (dd, J = 9,2, 3,3, 1H), 3,92 (dd, J = 6,2, 3,4, 1H), 3,48 - 3,37 (m, 2H), 2,98 (t, J = 7,3, 2H), 2,77 - 2,62 (m, 1H), 2,47 - 2,35 (m, 2H);19F RMN (377 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] - 158,16.LCMS: massa encontrada (M+1, 333);Método: A - 0,1% de TFA em H2O, B - 0,1% de TFA em acetonitrila: taxa de fluxo - 2,0 mL/min;Coluna: X Bridge C8 (50 x 4,6 mm.3,5 μ) + modo ve;Rt (min): 4,147 % em área 97,65;HPLC > 97%:Método: A - 0,1% de TFA em H2O, B - 0,1% de TFA em acetonitrila: fluxo - 2,0 mL/min;Coluna: X Bridge C8 (50 x 4,6 mm.3,5 μ);Rt (min): 4,209. Exemplo 5Preparação de (3-cloro-5-fluorobenzil)amida de ácido (S)-3-amino-2-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxílico ("A91a")
Figure img0030
Exemplo 66.1 Síntese de 2-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxilato de etila
Figure img0031
[000205] Cloreto de tionila é adicionado a 0°C (5,8 g) a uma solução de ácido 2-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxílico (5 g) em etanol, e a batelada é agitada a 80°C durante 4 h. Quando a reação estiver completa, a batelada é concentrada em vácuo, o resíduo é apreendido em água e extraído com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada e solução de cloreto de sódio saturada e secada em sulfato de sódio, produzindo etil 2-oxo-1- fenilpirrolidina-3-carboxilato (4,5 g, 79%);1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7,82 - 7,81 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,56 - 7,54 (m, 1H), 7,43 - 7,39 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,24 - 7,21 (m, 1H), 4,17-4,12 (m, 2H), 3,92 - 3,73 (m, 3H), 2,39 - 2,27 (m, 2H), 1,22 - 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H);LC/MS: 233,0 (M+H à 1. 234 min)HPLC:Método: A - 0,1% de TFA em H2O, B - 0,1% de TFA emACN: fluxo - 2,0 mL/min.Coluna: X Bridge C8 (50 x 4,6 mm.3,5u) + modo veRt (min): 3,360 % em área 98,577.6.2 Síntese de (S)- e (R)-3-hidróxi-2-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxilatoe etil 3-cloro-2-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxilato de etila
Figure img0032
[000206] Heptaidrato de cloreto de cério(III) (1,59 g) é adicionado a uma solução de 2-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxilato de etila (5 g) em isopropanol, e O2 é passado durante 15 min. A batelada é agitada em RT durante 12 h. Quando a reação estiver completa, o solvente é removido em vácuo, e o resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel. 3-hidróxi-2-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxilato de etila (2,7 g) é analisado por meio de HPLC quiral e purificado por este método. A substância que elui em Rt (min) 8,197 são o enantiômero "R" (1,2 g), e a substância que elui em Rt (min) 11,240 o enantiômero "S" (1,2 g);(Chiralpak AD-H (250 x 4,6) mm, 5 μm; n- hexano/isopropanol = 60:40).
[000207] O enantiômero S necessário também é usado para a síntese de derivados de álcool.
[000208] Nesta oxidação, 3-cloro-2-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxilato de etila é formado da mesma forma como racemato em um rendimento de 20%. Antes da separação de enantiômero dos álcoóis, este é separado (1 g) por cromatografia em sílica-gel, e da mesma forma empregado na forma racêmica para a próxima etapa.6.3 Síntese de 3-azido-2-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxilato de etila
Figure img0033
[000209] NaN3 (58 mg, 0,89 mmol) é adicionado a uma solução de 3- cloro-2-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxilato de etila (0,2 g, 0,74 mmol) em DME seco (5 mL). A solução de reação é agitada a 75°C sob nitrogênio durante 14 h. Depois da conclusão, a batelada é diluída com acetato de etila e extraída com água. A fase orgânica é secada em sulfato de sódio, concentrada, e o resíduo também é empregado diretamente na próxima etapa (200 mg, 97%);Cromatograma em camada fina: hexano/acetato de etila = 7:3 Rf: 0,4;LC/MS: 275,0 (M+H a 1,275 min);1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 7,67 - 7,65 (m, 2H),7,46 - 7,42 (m, 2H), 7,26 - 7,23 (m, 1H), 4,30 - 4,22 (m, 2H), 3,95 - 3,92 (m, 2H), 2,68 - 2,63 (m, 1H), 2,16 - 2,10 (m, 1H), 1,22 (t, J = 7,08 Hz, 3H).6.4 Síntese de ácido 3-azido-2-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxílico
Figure img0034
[000210] LiOH (91 mg, 2,1 mmols) é adicionado a uma solução de etil 3-azido-2-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxilato (0,2 g, 0,7 mmol) em THF (2 mL) e H2O (1 mL), e a batelada é agitada em RT durante 20 horas. Quando a reação estiver completa, todos os componentes voláteis são removidos em vácuo, o resíduo é diluído com água e acidificado usando solução de HCl a 1,5 N. O precipitado obtido é filtrado e lavado com água. A secagem em vácuo produz um sólido incolor como produto. (150 mg, 84%); Cromatograma em camada fina: hexana / acetato de etila (7/3): Rf: 0,4;LC/MS: 247,0 (M+H à 1,247 min);1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 7,68-7,66 (m, 2H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 3,95-3,89 (m, 2H), 2,64-2,59 (m, 1H), 2,13-2,05 (m, 1H).6.5 Síntese de (3-cloro-5-fluorobenzil)amida de ácido 3-azido-2-oxo-
Figure img0035
[000211] 3-Cloro-5-fluorobenzilamina (97 mg, 0,61 mmol) e Et3N (0,24 mL, 1,8 mmol) seguido por T3P (0,6 mL, 1,8 mmol) são adicionados a 0°C a uma solução de ácido 3-azido-2-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxílico (150 mg, 0,61 mmol) em 5 mL de diclorometano. A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante 4 horas. Quando a reação estiver completa, água é adicionada, e a mistura é extraída até a exaustão com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são subsequentemente lavadas com água e solução de cloreto de sódio saturada e secadas em sulfato de sódio. Depois de filtração e evaporação, o resíduo é purificado por cromatografia em sílica- gel, produzindo o produto como incolor sólido (150 mg, 63% de rendimento);Cromatograma em camada fina: clorofórmio/metanol = 9,5:0,5), Rf: 0,3LC/MS: 388,1 (M+H à 1,388 min);HPLC: Rt 5,12 min (pureza de HPLC 95,15%, 95,46%);1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 9,13 (t, J = 6,08 Hz, 1H), 7,70 - 7,68 (m, 2H), 7,43 (t, J = 8,64 Hz, 2H), 7,32 - 7,29 (m, 1H), 7,24 - 7,20 (m, 2H), 7,09 (d, J = 9,80 Hz, 1H), 4,42 - 4,34 (m, 2H), 3,95 - 3,89 (m, 2H), 2,61 - 2,58 (m, 1H), 2,28 - 2,22 (m, 1H). 6.6 Síntese de (3-cloro-5-fluorobenzil)amida de ácido 3-amino-2- oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxílico ("A151")
Figure img0036
[000212] Et3N (0,1 mL, 0,75 mmol) seguido por propanoditiol (0,08 mL, 0,75 mmol) são adicionados a uma solução de (3-cloro-5- fluorobenzil)amida de ácido 3-azido-2-oxo-1-fenilpirrolidina-3- carboxílico (100 mg, 0,25 mmol) em 2 mL de metanol. A batelada é agitada em RT durante 12 horas. Quando a reação estiver completa, todos os componentes voláteis são removidos em vácuo, e o resíduo é purificado em sílica-gel.
[000213] Os compostos seguintes são obtidos analogamente
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[000214] Os compostos seguintes são analogamente preparados:
[000215] 3-cloro-5-fluorobenzil amida de ácido (S)-3-hidróxi-1- isobutil-2-oxopirrolidina-3-carboxílico ("A121")
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[000216] 3-cloro-5-fluorobenzil amida de ácido (S)-1-(2-amino-1- metiletil)-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxílico ("A122")
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[000217] 3-cloro-5-fluorobenzil amida de ácido (S)-1-(2-dimetilamino- 1-metiletil)-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxílico ("A123")
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[000218] 3-cloro-5-fluorobenzilhidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxílico ("A124")
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[000219] 3-cloro-5-fluorobenzildimetilaminoetil)-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxílico ("A125")
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[000220] 3-cloro-5-fluorobenzil amida de ácido (S)-1-(3-dimetilamino- propil)-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxílico ("A126")
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[000221] 3-cloro-5-fluorobenzil amida de ácido (S)-3-hidróxi-1-(3- hidroxipropil)-2-oxopirrolidina-3-carboxílico ("A127")
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[000222] 3-cloro-5-fluorobenzil amida de ácido (S)-3-hidróxi-1-(3- metoxipropil)-2-oxopirrolidina-3-carboxílico ("A128")
Figure img0125
[000223] 3-cloro-5-fluorobenzil amida de ácido (S)-3-hidróxi-1-(2- metóxi-etil)-2-oxopirrolidina-3-carboxílico ("A129")
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[000224] 3-cloro-5-fluorobenzil amida de ácido (S)-1-(2- formilaminoetil)-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxílico ("A130")
Figure img0127
[000225] 3-cloro-5-fluorobenzil amida de ácido (S)-1-(2- acetilaminoetil)-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxílico ("A131")
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[000226] 3-cloro-5-fluorobenzil amida de ácido (S)-1-[1-(acetilamino- metil)-ciclopropil]-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxílico ("A132")
Figure img0129
[000227] 3-cloro-5-fluorobenzil amida de ácido (S)-3-hidróxi-2-oxo-1- (2-ureído-etil)pirrolidina-3-carboxílico ("A133")
Figure img0130
[000228] 3-cloro-5-fluorobenzil amida de ácido (S)-1-(1H- benzimidazol-5-il)-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxílico ("A134")
Figure img0131
[000229] 3-cloro-5-fluorobenzil amida de ácido (S)-3-hidróxi-2-oxo-1- (2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il)pirrolidina-3-carboxílico ("A135")
Figure img0132
[000230] 3-cloro-5-fluorobenzil amida de ácido (S)-3-hidróxi-2-oxo-1-((S)-2,2,2-trifluoro-1-formilaminometiletil)pirrolidina-3-carboxílico("A136")
Figure img0133
[000231] 3-cloro-5-fluorobenzil amida de ácido 1-(3-carbamoil-fenil)- 3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxílico ("A137")
Figure img0134
[000232] 3-cloro-5-fluorobenzil amida de ácido 1-(2-carbamoil-fenil)- 3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxílico ("A138")
Figure img0135
[000233] {2-[(S)-3-(3-cloro-5-fluorobenzilcarbamoil)-3-hidróxi-2- oxopirrolidin-1-il]-etil}-carbamato de terc-butila ("A140")
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[000234] 3-cloro-5-fluorobenzil amida de ácido 1-(3-ciano-fenil)-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxílico ("A141")
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[000235] 3-cloro-5-fluorobenzil amida de ácido 1-(2-ciano-fenil)-3- hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxílico ("A142"),3-cloro-5-fluorobenzil amida de ácido 1-(4-ciano-fenil)-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxílico ("A143"),1-(3-amino-3-oxopropil)-N-[(3-cloro-5-fluorofenil)metil]-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida ("A144")
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[000236] N-[(3-cloro-5-fluorofenil)metil]-3-hidróxi-1-[3-(metilamino)-3-oxopropil]-2-oxopirrolidina-3-carboxamida ("A145")
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[000237] 1-(4-amino-4-oxobutil)-N-[(3-cloro-5-fluorofenil)metil]-3- hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida ("A146"),N-[(3-cloro-5-fluorofenil)metil]-3-hidróxi-1-[4-(metilamino)-4- oxobutil]-2-oxopirrolidina-3-carboxamida ("A147"),3-cloro-5-fluorobenzil amida de ácido 1-(2-ciano-etil)-3- hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxílico ("A148")
Figure img0140
[000238] 3-cloro-5-fluorobenzil amida de ácido 1-(3-cianopropil)-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxílico ("A149")
[000239] 3-cloro-5-fluorobenzil amida de ácidometilpiridin-3-il)-2-oxopirrolidina-3-carboxílico ("A152")
Figure img0141
[000240] 3-(3-cloro-5-fluorobenzilamida)-1-etilamida de ácido 3-hidróxi-2-oxopirrolidina-1,3-dicarboxílico ("A153")
Figure img0142
[000241] 3-(3-cloro-5-fluorobenzilamida)-1-fenilamida de ácido 3-hidróxi-2-oxopirrolidina-1,3-dicarboxílico ("A154")
Figure img0143
[000242] 3-azido-N-[(3-cloro-5-fluorofenil)-metil]-2-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxamida ("A155")
Figure img0144
[000243] 3-cloro-5-fluorobenzil amida de ácido 3-hidróxi-2-oxo-1-p- tolilpirrolidina-3-carboxílico ("A156")
Figure img0145
[000244] 3-cloro-5-fluorobenzil amida de ácido 1-carbamoilmetil-3- hidróxi-2-oxo-pirrollidine-3-carboxílico ("A157")
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[000245] (3S)-1-[(1S)-2-amino-1-metil-2-oxoetil]-N-[(3-cloro-5- fluorofenil)metil]-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida ("A158")
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Cl(3S)-1-[(1R)-2-amino-1-metil-2-oxoetil]-N-[(3-cloro-5- fluorofenil)metil]-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida ("A159"),3-trifluoro-metil-5-fluorobenzil amida de ácido 3-hidróxi-2- oxo-1-(4-fluorofenil)pirrolidina-3-carboxílico ("A160"), 3,5-(bis-trifluorometil)-benzil amida de ácido 3-hidróxi-2- oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxílico ("A161").
[000246] Os compostos seguintes são obtidos analogamente
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LCMS:Método de LC-MS: (instrumento: Agilent série 1100)Coluna: Chromolith Speed Rod RP18e-50-4,6Taxa de fluxo: 2,4 mL/minSolvente A: água + 0,05% de HCOOHSolvente B: acetonitrila + 0,04% de HCOOHWL: 220 nmGradiente: 0-2,8 min: 4% de B para 100% de B, 2,8-3,3 min:100% de B.$$Método: A- 10 mM de NH4HCO3, B- ACN: fluxo -1,0mL/min.Coluna: X Bridge C8 (50x4,6mm.3,5u)- modo veTempo 0 % de B058,0 1008,1 1008,5 0510HPLC: 05 Método: A- 0,1% de TFA em H2O, B- 0,1% de TFA emACN: fluxo - 2,0mL/min.Coluna: X Bridge C8 (50x4,6 mm.3,5u) + modo veTempo 0 % de B58,0 1008,1 1008,5 510$$$ 5Método: isopropanol: fluxo - 0,8 mL/min.Tempo de execução: 20 minColuna: Chiralpak DCTabela 1Inibição de MetAP-2IC50 de compostos da Fórmula I de acordo com a invenção
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IC50: 10 nM - 1 μM = A1 M- 10. M = B> 10 μM = C
[000247] Os exemplos seguintes se referem a medicamentos: Exemplo A: Frasconetes de injeção
[000248] Uma solução de 100 g de um composto ativo da Fórmula I e 5 g de hidrogenofosfato dissódico em 3 l de água bidestilada é ajustada para pH 6,5 usando ácido clorídrico a 2 N, filtrada estéril, transferida em frasconetes de injeção, liofilizada sob condições estéreis e selada sob condições estéreis. Cada frasconete de injeção contém 5 mg de composto ativo.Exemplo B: Supositórios
[000249] Uma mistura de 20 g de um composto ativo da formula I com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau é derretida, vertida em moldes e permitida resfriar. Cada supositório contém 20 mg de composto ativo.Exemplo C: Solução
[000250] Uma solução é preparada de 1 g de um composto da Fórmula I, 9,38 g de NaH2PO4 . 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 . 12 H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 mL de água bidestilada. O pH é ajustado para 6,8, e a solução é preparada em 1 l e esterilizada por irradiação. Esta solução pode ser usada na forma de colírios.Exemplo D: Unguento
[000251] 500 mg de um composto ativo da Fórmula I são misturados com 99,5 g de Vaselina sob condições assépticas.Exemplo E: Comprimidos
[000252] Uma mistura de 1 kg de ingrediente ativo, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é prensada de uma maneira convencional para produzir comprimidos de um tal modo que cada comprimido contém 10 mg de composto ativo.Exemplo F: Drágeas
[000253] Os comprimidos são prensados analogamente ao Exemplo E e subsequentemente revestidos de uma maneira convencional com uma camada de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e corante. Exemplo G: Cápsulas
[000254] 2 kg de composto ativo da Fórmula I são introduzidos em cápsulas de gelatina duras de uma maneira convencional de um tal modo que cada cápsula contém 20 mg do ingrediente ativo.Exemplo H: Ampolas
[000255] Uma solução de 1 kg de composto ativo da Fórmula I em 60 l de água bidestilada é filtrada estéril, transferida em ampolas, liofil- izada sob condições estéreis e selada sob condições estéreis. Cada ampola contém 10 mg de composto ativo.

Claims (8)

1. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a Fórmula I:
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na qualR1 denota fenila, benzila, naftila ou bifenila, cada das quais é não substituída ou mono, di, tri, tetra ou pentassubstituída por Hal, CN, NHCOA, NHSO2A, SO2A e/ou CONH2;A ou (CH#)nHet,R2 denota [C(R4)#]nAr2, (CH#)nCic, CH[B(OH)2]CH#Het,
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R3 denota OH, N3, NH2 ou F,R4 denota H ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C,R2 e R4 juntamente da mesma forma denotam alquileno que apresenta 2, 3, 4 ou 5 átomos de C onde um grupo CH2 pode da mesma forma ser substituído por NH, NA, N-COA, N-(CH2)nAr3, N- (CH2)nHet2, CH+A, CH+O+(CH2)nAr3, N+SO2A ou O e/ou pode(m) ser substituído(s) por A,Het denota piridazinila, pirazolila, benzimidazolila, piridila, dibenzofuranila, carbazolila, indolila, di-hidroindolila, benzofuranila, di- hidrobenzofuranila, 2,3-di-hidrobenzo-1,4-dioxinila, cromanila, pipera- zinila, morfolinila, tetraidropiranila, quinolinila, isoquinolinila, isoindolila, di-hidroquinolinila, di-hidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, tetrai- droisoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, purinila, naftiri- dinila, pirimidinila, indazolila, furila, tienila, imidazolila, pirrolila, oxazoli- la, oxadiazolila, isoxazolila, tiazolila, triazolila, tetrazolila, tiadiazol, benzotiazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, 1,3-benzodioxolila, benzoxazoli- la, piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, 1,2-oxazinan-2-ila, 1,2,5-oxadiazinan- 2-ila, 1,3-oxazinan-3-ila ou hexaidropirimidinila, cada das quais é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por A, OA, COOA, COA, CHO, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, SO2A, NHSO2A, =O e/ou Het1,Het1 denota piridazinila, pirazolila, piridila, piperazinila, mor- folinila, pirimidinila, furila, tienila, imidazolila, pirrolila, oxazolila, isoxa- zolila, tiazolila, triazolila, tetrazolila, tiadiazol, piperidin-1-ila, pirrolidin-1- ila, tetraidropiranila, 1,2-oxazinan-2-ila, 1,2,5-oxadiazinan-2-ila, 1,3- oxazinan-3-ila ou hexaidropirimidinila, cada das quais é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por A e/ou OA,Het2 denota piridila, pirimidinila, furila, tienila, imidazolila, pirrolila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, tiazolila, triazolila, tetrazolila ou tiadiazol,A denota alquila não ramificada ou ramificada que apresenta 1-10 átomos de C nos quais 1-7 átomos de H podem ser substituídos por F, Cl, Br, OH, CHO, COA, COOA, CN, CONA2, CONHA e/ou CONH2,e/ou em que um ou dois grupos CH e/ou CH2 não adjacentes podem ser substituídos por O, N e/ou NR4,ou Cic,Ar2 denota fenila que é não substituída ou mono, di, tri, tetra ou pentassubstituída por A, Hal, CN, OH e/ou OA,Ar3 denota fenila que é não substituída ou mono, di ou tris-substituída por Hal, OH, OA e/ou A,Cic denota alquila cíclica que apresenta 3-7 átomos de C, Hal denota F, Cl, Br ou I, n denota 0, 1, 2, 3 ou 4, e sais farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos.
2. Compostos, de acordo com reivindicação 1, caracteriza-dos pelo fato de serem selecionados a partir do grupo:Composto No. Estrutura/Nome
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3. Processo para preparação de compostos da Fórmula I, como definidos na reivindicação 1 ou 2, e de sais farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, caracterizado pelo fato de que:(a) um composto da Fórmula II:
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na qualR1 e R3 são como definidos na reivindicação 1, eL denota Cl, Br, I ou um grupo OH livre ou reativamente funcionalmente modificado,é reagido com um composto da Fórmula IIIR2-NHR4 IIIna qual R2 e R4 são como definidos na reivindicação 1 , ou(b) para a preparação de compostos da Fórmula I, na qual R3 denota OH,um composto da Fórmula IV:
Figure img0397
na qualR1, R2 e R4 são como definidos na reivindicação 1,é oxidado, ou(c) um radical R3 é convertido em outro radical R3 substi-tuindo um grupo OH com um átomo de halogênio, ou substituindo um átomo de halogênio com N3, e/ouuma base ou ácido da Fórmula I é convertido em um de seus sais.
4. Medicamentos, caracterizados pelo fato de que compre-endem pelo menos um composto da Fórmula I, como definido na rei-vindicação 1 ou 2, e/ou sais farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes.
5. Uso de compostos da Fórmula I, como definido na reivin-dicação 1 ou 2, e sais farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, ca-racterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratamento de tumores, metástase de tumor, doenças proliferativas das células mesangiais, hemangioma, retinopatia proliferativa, artrite reumatoide, neovascularização aterosclerótica, psoríase, neovascula- rização ocular, osteoporose, diabetes e obesidade, leucemia linfóide, linfoma, malária e hipertrofia prostática.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a doença de tumor é selecionada do grupo do epitélio es-camoso, da bexiga, do estômago, dos rins, da cabeça e pescoço, do esôfago, da cerviz, da tireoide, do intestino, do fígado, do cérebro, da próstata, do trato urogenital, do sistema linfático, do estômago, da la-ringe, do pulmão, da pele, leucemia monocítica, adenocarcinoma pul-monar, carcinoma pulmonar de pequena célula, câncer pancreático, glioblastoma, carcinoma de mama, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfática aguda, leucemia linfática crônica, linfoma Hodgkin, linfoma não Hodgkin.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o medicamento é utilizado em combinação com um composto do grupo (1) modulador do receptor de estrogênio, (2) modula- dor do receptor de androgênio, (3) modulador do receptor de retinoide, (4) agente citotóxico, (5) agente antiproliferativo, (6) inibidor de prenil- proteína transferase, (7) inibidor de HMG-CoA redutase, (8) inibidor de HIV protease, (9) inibidor de transcriptase reversa e (10) outros inibido-res de angiogênese.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o medicamento é utilizado em combinação com radioterapia e um composto do grupo (1) modulador do receptor de estrogênio, (2) modulador do receptor de androgênio, (3) modulador do receptor de retinoide, (4) agente citotóxico, (5) agente antiproliferativo, (6) inibidor de prenil-proteína transferase, (7) inibidor de HMG-CoA redutase, (8) inibidor de HIV protease, (9) inibidor de transcriptase reversa e (10) outros inibidores de angiogênese.
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