PT2573073E - Derivados de pirazoloquinolinona, sua preparação e sua utilização terapêutica - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE PIRAZOLOQUINOLINONA, SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO TERAPÊUTICA" A presente invenção refere-se a derivados de pirazolo quinolinona, à sua preparação e à sua utilização terapêutica.
Os compostos de acordo com apresente invenção são reversíveis e os inibidores selectivos da aminopeptidase da metionina tipo-2 (MetAP2). A MetAP2 é uma metaloprotease ubíqua com base no citosol envolvida no catabolismo de polipéptidos. A MetAP2 catalisa a clivagem de resíduos de metionina localizados na extremidade N-terminal de proteínas sintetizadas de novo pela célula (Bradshaw R.A. et al. , TIBS, 1998, 23, 263-267) . A clivagem dos resíduos de metionina N-terminais é um passo importante na maturação de muitas proteínas e polipéptidos. Permite à célula continuar as normais modificações pós-tradução (miristoilação, palmitoilação, etc.) e, depois, degradar estas mesmas proteínas. No entanto, MetAP2 pode apenas clivar esteresíduona condição do segundo resíduo ser de tamanho mais pequeno e não carregado. A MetAP2 é activa quando o sítio activo contém dois átomos de metal divalente, tais como Co(II) ou Μη (II) (Li X., Chang Y.H., Biochem. Biophys. Res. Commun. 227, 1996, 152-159) . Os estudos tornaram além disso possível estabelecer que a MetAP2 humana utiliza provavelmente manganésio com o ião metálico fisiológico (Wang J. et al., Biochemistry 2003, 42, 5035-5042).
Outra função de MetAP2 é a combinação comum factor de tradução de proteína, elF2 (factor de iniciação eucariótica 2), evitando deste modo a sua fosforilação (Datta et al., 1988; Li e Chang, 1996) . Foi demonstrado que a fosforilaçãode eIF2 resulta na inibição da síntese de proteínas global em células eucarióticas. Através da ligação a eIF2, MetAP2 protege o sítio de fosforilação (Datta, 2000; Kimball, 1999; Pestova et al., 2001) . Contudo, os inibidores da actividade de MetAP2não afectam a capacidade de MetAP2 bloquear a fosforilaçãode elF2 (Griffith, 1997), o que sugere que as duas funções são independentes.
Existe uma isoforma de MetAP2: MetAPI. Estas duas isoformas são distinguidas pela presença de um domínio em hélice adicional de cerca de 60 resíduos no domínio C-terminal de MetAP2. Os eucariotas possuem as duas formas. Uma mutação das duas formas é letal para as células eucarióticas. Este resultado sublinha o interesse em identificar inibidores que são selectivos para MetAP2. Por outro lado, quando apenas uma isoforma é mutada, é observada redução do crescimento (Li X. e Chang Y.H., Proc. Natl. Acad. Sei. 1995, 92, 12357-12361). Estes resultados confirmam que a função de amino peptidase da metionina (MAP) é essencial para o crescimento celular e esta actividade não pode ser baseada numa via independente das MetAP.
Existem dois tipos de inibidor de MetAP2: inibidores reversíveis e inibidores irreversíveis. Certos inibidores irreversíveis são fumagilina, TNP-470 e ovalicina. Ao nível molecular, o TNP-470, tal como a fumagilina e ovalicina, liga-se covalentemente e irreversivelmente a MetAP2 (Griffith E.C. et al., Chem. Biol. 1997, 4, 461-471). A MetAP2 foi identificada como sendo o alvo de uma família de agentes anti-angiogénicos derivados de fumagilina, descrita como inibidores irreversíveis de MetAP2 poderosos. A ligação causal entre a inibição de MetAP2 e a inibição resultante de proliferação de células endoteliais e de neovascularização é claramente estabelecida (Griffith E.C. et al. , Chem. Biol. 1998, 95, 15183-15188).
Ao nível celular, as proteínas alvo de MetAP2estão ainda actualmente muito mal conhecidas. Uma delas é a gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase. Um defeito na síntese desta enzima foi observado durante o tratamento de células endoteliais com TNP-470. Estudos recentes apoiam a hipótese de que a actividade anti-MetAP2 de TNP- 470 é a fonte desta actividade anti-angiogénica.
Foi demonstrado que os inibidores irreversíveis de MetAP2 desempenham um papel no tratamento de fibroses pulmonares e hepáticas. A fibrose é a formação anormal de tecidos de cicatriz após uma lesão do tecido e leva a uma dificuldade crónica e progressiva dos órgãos afectados, que podem resultar numa séria disfunção do órgão afectado. Podem existir muitas causas de fibrose, mas na maioria dos casos a causa do problema permanece desconhecida e as lesões são difíceis de detectar. Desenvolvem-se agregados de fibroblastos e miofibroblastos activados, que constituem o início de numerosos foci fibróticos. Quando as lesões são formadas, elas são irreversíveis e não podem ser eliminadas. Os tratamentos são por isso dirigidos para retardar a evolução da queixa e para melhorar os sintomas. Neste contexto, os inibidores de MetAP2 irreversíveis demonstraram em modelos in vivo uma redução da fibrose pulmonar e hepática. Contudo, foi demonstrada uma toxicidade substancial destes inibidores irreversíveis (Kruger E.A., Exp. Opinion Invest. Drugs, 2000; Satchi-Fainaro R. et al., Nature Medicine, 2004). 0 documento DE 10 2008 027574 descreve inibidores de MetAP-2, que são derivados de pirrolidina compreendendo um resíduo de purina. Um objectivo da presente invenção são compostos que correspondem à fórmula (I) em que:
RI representa: • -alquilo (C1-C4) • -haloalquilo (C1-C4) R2 representa:
• um grupo: • um grupo:
• um grupo:
-A -X R3 representa:
• -H • halogéneo • -alquilo(C1-C6) • um grupo ciano • -co2h· -CONCH2 A representa: • um grupo arilo ou heteroarilo X está ausente ou representa: • halogéneo • um grupo ciano • um grupo oxo
• - (CH2) nOH • - haloalquilo(C1-C6) • -alquilo(C1-C6) • -alcoxilo(C1-C6) • -CHOH-arilo • heterociclo • heteroarilo • -alquil(C1-C6)-heterociclo • -alquil(C1-C6)-heteroarilo • -alquil(C1-C6)-COORa • -alquil(C1-C6)-NRaRb • - heteroaril-(CH2)η-NRaRb • - (CH2) n-NRa-C (0)-Rb • -NRaRb • -NRa-(CH2) n-O-Rb • -NRa-heterociclo • -NRa-arilo • -NRa-C(0)-(CH2) n-NRaRb • -NRaC(0)-alquilo(C1-C6) • -NRa-C(0)-alquil(C1-C6)-arilo • -NRa-C (0) - (CH2) n-0-Rb • -NRa-S02-(CH2) n-arilo • -NRa-S02-(CH2) n-NRaRb • -NRa-S02-Rb • -NRa-S02-aril-0-arilo • -NRa-S02-aril- (CH2) n-NRb-C (0) -Rb • -COORa • -CONRaRb • -C (0)-NRa-(CH2) n-O-Rb • -C (0)-NRa-aril-C(0)-NRaRb • -C (0)-NRa-(CH2) n-NRaRb • -C(0)-NRa-(CH2) n-heteroarilo • -0-(CH2) n-NRaRb • -O-heterociclo • -CO-heterociclo • -CO-heteroarilo • -S02NRaRb • -S02-heterociclo
Ra e Rb representam, independentemente:
• -H • -alquilo(C1-C6) n representa 0, 1, 2 ou 3.
Os compostos de fórmula (I) podem compreender um ou mais átomos de carbono assimétricos. Eles podem por isso existir na forma de enantiómeros ou diastereoisómeros. Esses enantiómeros e diastereoisómeros, e também suas misturas, incluindo misturas racémicas, formam parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem existir na forma de tautómeros. Estas formas tautoméricas formam parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem existir na forma de bases ou salificados com ácidos ou bases, especialmente ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis. Esses sais de adição formam parte da invenção.
Esses sais são preparados vantajosamente com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos que são úteis, por exemplo, para purificar ou isolar os compostos de fórmula (I) também formam parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) também podem existir na forma de hidratos, i.e. na forma de associações ou combinações com uma ou mais moléculas de água. Esses hidratos também fazem parte da invenção.
No contexto da presente invenção, e salvo referência em contrário no texto, aplicam-se as seguintes definições: - um átomo de halogéneo: um flúor, um cloro, um bromo ou um iodo; - um grupo alquilo: um grupo alifático linear, ramificado ou cíclico saturado. 0 grupo alquilo pode ser substituído com um ou mais grupos alcoxilo. Exemplos que podem ser mencionados incluem os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, etc.; - um grupo alcoxilo: um radical -O-alquilo no qual o grupo alquilo é como definido anteriormente; um exemplo que será mencionado é metoxilo; - um grupo haloalquilo: um grupo alquilo como definido acima substituído com 1 a 5 átomos de halogéneo, como definido anteriormente. Exemplos que serão mencionados são os grupos trifluorometilo, trifluoroetilo, etc.; - um grupo ciano: um grupo CN; - um grupo oxo: um radical contendo um átomo de oxigénio de ligação dupla na forma =0; este grupo pode substituir um grupo arilo, heteroarilo ou heterocíclico como no exemplo seguinte:
- um grupo arilo: um grupo aromático cíclico compreendendo entre 5 e 10 átomos de carbono, sendo este grupo possivelmente fundido com um heterociclo, tal como uma morfolina (composto 56). Um exemplo de um grupo arilo que pode ser mencionado é o grupo fenilo; o grupo arilo pode ser substituído com um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alquilo(C1-C6), alcoxilo(C1-C6), NRaRb, OH, C (0)-alquilo(C1-C6) ou oxo; — um grupo heteroarilo: um grupo aromático cíclico compreendendo entre 5 e 10 átomos de carbono e compreendendo entre 1 e 5 heteroátomos, tais como azoto, oxigénio ou enxofre. 0 grupo heteroarilo pode compreender um grupo N-óxido. Exemplos de grupos heteroarilo que podem ser mencionados incluem os grupos piridina, 2-piridilo, 4-piridilo, 3-piridilo,pirazole, tiofeno, indole, pirimidina, imidazole, furano, indazole, tetrazole, benzoxazina, oxazole, quinolina, triazole e oxadiazole; o grupo heteroarilo pode ser substituído com um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alquilo(C1-C6), alcoxilo(C1-C6), NRaRb, OH, C(0)-alquilo(C1-C6) ou oxo; - um heterociclo: um grupo alquilo cíclico ligado opcionalmente compreendendo desde 4 até 9 átomos que formam este anel, 1 ou 2 dos quais são heteroátomos, tais como oxigénio, azoto ou enxofre. Será feita menção especialmente aos grupos pirrolidina, piperazina, piperidina, morfolina, oxazepano, diazepano e azetidina; o grupo heterocíclico pode ser substituído com um ou mais átomos de halogéneo ou alquilo (C1-C6) , alcoxilo (C1-C6), NRaRb, OH, C(0)-alquilo(C1-C6) ou oxo.
Entre os compostos que são objecto da invenção, será feita menção a um primeiro grupo de compostos de fórmula (I) em que R3 representa H ou um átomo de halogéneo, mais particularmente cloro, a definição dos outros substituintes permanece inalterada.
Outro grupo de compostos que são objecto da invenção é formado pelos compostos de fórmula (I) em que Ri representa um grupo alquilo(C1-C4), mais particularmente um grupo etilo, ou um grupo haloalquilo(C1-C4), mais particularmente um grupo trifluoroetilo, permanecendo inalterada a definição dos outros substituintes.
Outro grupo de compostos que são objecto da invenção é formado pelos compostos de fórmula (I) em que R2 representa um grupo: -A-X com A a representar um grupo arilo ou heteroarilo e estando X ausente ou representando um grupo heterociclo, NRaRb, alquilo(C1-C6),um halogéneo, mais particularmente cloro ou flúor, um grupo ciano, NRa-SCq-Rb ou CO-heterocíclico; permanecendo a definição dos outros substituintes inalterada.
As combinações dos grupos de compostos da invenção acima mencionados também fazem parte da invenção como formas de realização de acordo com a invenção.
Outro grupo de compostos que são objecto da invenção é formado pelos compostos de fórmula (I) com a excepção dos seguintes compostos: - composto 2: 7-(2-aminopirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 12: 7-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 14: 7-(2-morfolin-4-ilfenil)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 16: 7-(2-morfolin-4-ilmetilfenil)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 19: 7-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]-5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 23: 7-(4-dietilaminofenil)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 30: 7-[4-(piperazin-l-il)fenil]-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 32: 7-(4-dimetilaminofenil)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 42: 7-(2-{5-[ (propan-2-ilamino)metil]furan-2- il} fenil) -5- (2,2,2-trif luoroet il) -2,5-di-hidro-4íí-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 66: 7-[6-(piperazin-l-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 68: 7-[2-(4-metilpiperazin-l-il)pirid-4-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3 — c]quinolin-4-ona; - composto 70: 7-[2-(piperazin-l-il)pirid-4-il]-5-(2,2,2-trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 83: 7-[6-(morfolin-4-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 95: 7- ( 6-aminopirid-3-il)-5-etil-1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 113: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di- hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoato de isopropilo; - composto 114: {2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di- hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}amida do ácido ciclopropanocarboxílico; - composto 115: 7-[2-(l-metil-lH-imidazole-2- carbonil)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 116: 7-(4-ciclopentilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 117: 7-(4-ciclo-hexilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 118: 7-(2-propilaminometilfenil)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 119: 2-metoxi-iV-{ 2-[ 4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil) -4,5-di-hidro-líí-pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il]fenil] acetamida; - composto 120: iV-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5- di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7- il]fenil}isobutiramida; - composto 121: N-{4-metil-2-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil] propionamida; - composto 123: 7-[4-metil-2-(piperidin-4-iloxi)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 124: 7-[2-(1,4-diazepan-l-ilmetil)fenil]-5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 125: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di- hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoato de etilo; - composto 126: 7-(2-aminofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 2.5- di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 127: 7-(2-piperazin-l-ilfenil)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 172: 7-[2-(morfolin-4-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 174: 7-(2-ciclopropilaminopirid-3-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 178: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di- hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]nicotinoato de metilo; - composto 181: 7-[2-(4-fluorofenilamino)pirid-3-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 196: 8-cloro-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 204: ácido 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 4.5- di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzóico; - composto 209: 7-{2-[(4-metil-1,4-diazepan-l- il)carbonil]fenil}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 210: 7-{2-[ (4-metilpiperazin-l- il)carbonil]fenil}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 212: N- (3-dimetilaminopropil)-2-[4-oxo-5- (2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzamida; - composto 214: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di- hidro-li7-pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il] -N- [2- (pirid-4-il)etil]benzamida; - composto 218: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di- hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]-N-(pirid-3-ilmetil)benzamida; - composto 219: JV-etil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoro-etil)- 4,5-di-hidro-líí-pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il] -N- (pirid-4-ilmetil)benzamida; - composto 223: N- {3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5- di-hidro-li7-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2- il}acetamida; - composto 224: 3-dimetilamino-W-{2-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-2H,4H-pirazolo[4,3— c]quinolin-7-il]fenil}propionamida; - composto 225: 4-(dimetilamino)-N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2- trif luoroet il) -4,5-di-hidro-li7-pirazolo [4,3-c] quinolin-7- il]fenil}butanamida; - composto 230: 2-(3-clorofenil)-N- {4-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin- 7-il]pirid-3-il]acetamida; - composto 231: 2-(2,4-diclorofenil)-N-{4-[4-oxo-5- (2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}acetamida; - composto 232: N- {2-[ 4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5- di-hidro-2íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-7- il]fenilJmetanossulfonamida; - composto 233: 2-(dimetilamino)-N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2- trif luoroet il) -4,5-di-hidro-l/í-pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il]fenil}etanossulfonamida; - composto 234: N- {2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5- di-hidro-li7-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il] fenil}-l- fenilmetanossulfonamida; - composto 235: 3-cloro-iV-{ 2-[ 4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}benzenossulfonamida; - composto 236: TV— { 4-[4-oxo-5- (2,2,2-trifluoroetil) -4,5- di-hidro-líí-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il} metanossulfonamida; - composto 237: N- {4-[ 4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5- di-hidro-líí-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}-l-fenilmetanossulfonamida; - composto 238: 3-cloro-W-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoro- etil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-ilJbenzenossulfonamida; - composto 240: iV-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5- di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}-2-fenoxibenzenossulfonamida.
Entre os compostos de fórmula (I) que são objecto da invenção, pode ser feita menção especialmente aos seguintes compostos: - composto 1: 7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 2: 7-(2-aminopirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 3: 7-(2-fluorofenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etil) - 1.5- di-hidro-4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 4: 5-etil-7-pirid-2-il-l,5-di-hidro-4H- pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 5: 5-etil-7-(4-fluorofenil)-2,5-di-hidro-4H- pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 6: 7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5- di-hidro-4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 7: 5-etil-7-pirid-4-il-l,5-di-hidro-4H- pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 8: 7-(2-dimetilaminofenil)-5-etil-l,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 9: N- (3-dimetilaminopropil)-4-(5-etil-4-oxo- 4.5- di-hidro-lfí-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il) benzamida; - composto 10: 5-etil-7-(4-piperazin-l-ilfenil)-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 11: 5-etil-7-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]- 1.5- di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 12: 7-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 13: N- (2-dimetilaminoetil)-4-(5-etil-4-oxo- 4.5- di-hidro-li7-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il) benzamida; - composto 14: 7-(2-morfolin-4-ilfenil)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin- 4-ona; - composto 15: 7-[4-(1-dimetilaminoetil)fenil]-5-etil- 1.5- di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 16: 7-(2-morfolin-4-ilmetilfenil)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 17: 5-etil-7-(2-morfolin-4-ilmetilfenil)-1,5- di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 18: 5-etil-7-[ 4-(piperazina-l-carbonil)fenil]- 1.5- di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 19: 7-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]-5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 20: 5-etil-7-(2-piperazin-l-ilpirimidin-5-il)- 1.5- di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 21: 5-etil-7-[4-(4-metilpiperazina-l- carbonil) fenil] -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 22: 5-etil-7-[4-(1-pirrolidin-l-il- etil) fenil] -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 23: 7-(4-dietilaminofenil)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 24: 7-(4-amino-2-metilfenil)-5-etil-l, 5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 25: 7-(4-morfolin-4-ilfenil)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 26: 5-etil-7-(4-morfolin-4-ilfenil)-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 27: 5-(5-etil-4-oxo-4,5-di-hidro-lH- pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il) -2-fluoro-JV- metilbenzamida; - composto 28: 5-etil-7-(2-fluoro-5-metoxifenil)-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 29: 7-[3-cloro-4-(morfolina-4-carbonil)fenil]-5-etil-l, 5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 30: 7-[4-(piperazin-l-il)fenil]-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 31: 5-etil-7-[2-(4-metilpiperazin-l- il) pirimidin-5-il ] -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 32: 7-(4-dimetilaminofenil)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 33: 2-cloro-4-(5-etil-4-oxo-4,5-di-hidro-lH- pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzamida; - composto 34: 5-etil-7-(lH-indazol-5-il)-1,5-di-hidro- 4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 35: JV-etil-3-(5-etil-4-oxo-4,5-di-hidro-lH- pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzamida; - composto 36: 5-(5-etil-4-oxo-4,5-di-hidro-lH- pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)-2-fluoro-benzamida; - composto 37: N- (2-dimetilaminoetil)-3-(5-etil-4-oxo- 4,5-di-hidro-li7-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il) benzamida; - composto 38: JV-[4-(5-etil-4-oxo-4,5-di-hidro-lH- pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzil]acetamida; - composto 39: 3-(5-etil-4-oxo-4,5-di-hidro-lH- pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)-N-(2- metoxietil)benzamida; - composto 40: 7-(3-hidroxifenil)-5-(2,2,2-trifluoro- etil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 41: 7-(2-cloro-3-fluoropirid-4-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 42: 7-(2-{5-[ (propan-2-ilamino)metil]furan-2- il} fenil) -5- (2,2,2-trifluoroetil) -2,5-di-hidro-4íí-pirazolo [ 4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 43: JV-[2-(5-etil-4-oxo-4,5-di-hidro-lH- pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)fenil]metanossulfonamida; - composto 44: 7-(2-aminofenil)-5-etil-l,5-di-hidro-4H- pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 45: 5-etil-7-(3-morfolin-4-ilfenil)-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 46: JV-[2-(5-etil-4-oxo-4,5-di-hidro-lH- pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)fenil]acetamida; - composto 47: 5-etil-7-(2-hidroxifenil)-1,5-di-hidro-4.fi- pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 48: 5-etil-7-[4-(morfolina-4-sulfonil)fenil]- 1,5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 49: 7-(2-hidroximetil-4-metoxifenil)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 50: 5-etil-7-(3-pirazol-l-ilfenil)-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 51: 5-et il-7-(lH-indol-5-il)-1,5-di-hidro-4íí- pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 52: 5- (5-etil-4-oxo-4,5-di-hidro-lH- pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)-tiofeno-2-carbonitrilo; - composto 53: 7-(3-cloro-2-hidroxifenil)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 54: 5-etil-7-(2-hidroxi-3-metoxifenil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 55: 3-amino-4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 4.5- di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoato de metilo; - composto 56: 5-etil-7-(4-metil-3,4-di-hidro-2H- benzo [1,4] oxazin-7-il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 57: 7-(2,5-dicloropirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 58: 7-(2-cloro-5-metoxifenil)-5-etil-l,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 59: N- (3-dimetilaminopropil)-3-(5-etil-4-oxo- 4.5- di-hidro-l/í-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il) benzamida; - composto 60: 5-etil-7-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 61: 5-etil-7-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 62: 7-(4-aminometilfenil)-5-etil-l,5-di-hidro- 4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 63: 5-etil-7-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 64: 7-(2-dimetilaminometilfenil)-5-etil-l, 5- di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 65: ácido 4-(5-etil-4-oxo-4,5-di-hidro-lH- pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzóico; - composto 66: 7-[6-(piperazin-l-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 67: 5-etil-7-[6-(piperazin-l-il)pirid-3-il]- 1.5- di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 68: 7-[2-(4-metilpiperazin-l-il)pirid-4-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 69: 5-etil-7-[2-(4-metilpiperazin-l-il)pirid- 4-il] -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 70: 7-[2-(piperazin-l-il)pirid-4-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 71: 5-etil-7-(2-piperazin-l-ilpirid-4-il)-1,5- di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 72: 7-(2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 73: 5-etil-7-(2-metilpirid-3-il)-1,5-di-hidro- 4/í-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 74: 7-(2-cloro-6-metilpirid-3-il)-5-etil-l,5- di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 75: 7-(2-cloro-6-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 76: 7-(2-cloropirid-4-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 77: 7-(2-fluoropirid-3-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 78: 5-etil-7-(2-fluoropirid-3-il)-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 79: 7-( 6-cloro-2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin- 4-ona; - composto 80: 7-(2-metoxipirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -2,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 81: 5-etil-7-(2-metoxipirid-3-il)-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 82: 7-( 6-cloro-4-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 83: 7-[6-(morfolin-4-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 84: 7-[6-(3-dimetilaminopropoxi)pirid-3-il]-5-etil-1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 85: 5-etil-7-quinolin-8-il-l, 5-di-hidro-4.fi- pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 86: 7-(6-cloropirid-2-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -2,5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 87: 5-etil-7-quinolin-6-il-l, 5-di-hidro-4.fi- pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 88: 7-(6-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 89: 7-( 6-cloro-5-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 90: 5-etil-7-(3-fluoropirid-4-il)-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 91: 7-(3-cloropirid-4-il)-5-etil-l,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 92: 5-etil-7-( 6-fluoro-5-metilpirid-3-il)-1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 93: 7-(2-etoxipirid-3-il)-5-etil-l, 5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 94: 5-etil-7-(5-metoxipirid-3-il)-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 95: 7-(6-aminopirid-3-il)-5-etil-l,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 96: 5-etil-7-pirid-3-il-2,5-di-hidro-4íí- pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 97: 7-(2-cloro-6-isopropilpirid-3-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 98: 7-(5-cloro-2-metoxipirid-4-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 99: 7-(pirid-3-iloxi)-5-(2,2,2-trifluoro- etil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 100: 5-etil-7-(pirid-3-iloxi)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 101: 7-(pirid-3-ilamino)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 102: 5-(2,2-difluoroetil)-7-pirid-4-il-l, 5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 103: 5-ciclopropilmetil-7-pirid-4-il-l,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 104: 5-propil-7-pirid-4-il-l,5-di-hidro-4H- pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 105: 5-(2,2-difluorociclopropilmetil)-7-pirid-4-il-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 106: 5- (2-fluoroetil)-7-pirid-4-il-l,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 107: 5-isopropil-7-pirid-4-il-l,5-di-hidro-4H- pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 108: 5-ciclopropil-7-pirid-4-il-l,5-di-hidro- 4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 109: 8-fluoro-7-pirid-2-il-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 110: 7-(2-cloropirid-3-il)-8-metil-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 111: 7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 112: 7-[2-(dimetilamino)fenil]-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4/í-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 113: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di- hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoato de isopropilo; - composto 114: {2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di- hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}amida do ácido ciclopropanocarboxílico; - composto 115: 7-[2-(1-metil-lH-imidazole-2- carbonil)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l, 5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 116: 7-(4-ciclopentilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 117: 7-(4-ciclo-hexilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin- 4-ona; - composto 118: 7-(2-propilaminometilfenil)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 119: 2-metoxi-iV-{ 2-[ 4-oxo-5-(2,2,2- trif luoroet il) -4,5-di-hidro-líí-pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il]fenil} acetamida; - composto 120: Λ/'-{ 2-[ 4-oxo-5-(2,2,2-trif luoroet il)-4,5- di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7- il]fenil}isobutiramida; - composto 121: N- {4-metil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoro- etil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7- il]fenil] propionamida; - composto 122: N- isopropil-2-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzamida; - composto 123: 7-[4-metil-2-(piperidin-4-iloxi)fenil]-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 124: 7-[2-(1,4-diazepan-l-ilmetil)fenil]-5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 125: etil 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoato; - composto 126: 7-(2-aminofenil)-5-(2,2,2-trifluoro- etil) -2,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 127: 7-(2-piperazin-l-ilfenil)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 128: 7-(6-metoxipirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin- 4-ona; - composto 129: 7-(5-cloro-2-fluoropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 130: N-{5-metil-3-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}acetamida; - composto 131: 7-[2-(2-hidroxi-etil)fenil]-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 132: 7-(2-amino-5-fluoropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 133: 7-[2-(pirrolidina-l-sulfonil)fenil]-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 134: N- isopropil-2-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzenossulfonamida; - composto 135: 7-(2-fluoro-5-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 136: N,N- dietil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoro- etil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7- il]benzenossulfonamida; - composto 137: 7-(6-amino-4-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 138: 7-(6-metoxi-2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin- 4-ona; - composto 139: 7-(5-metil-6-[l,2,4]triazol-4-ilpirid-3- il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 140: 7-(4-metil-6-[1,2,4]triazol-4-ilpirid-3- il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 141: 7-[6-(morfolina-4-carbonil)pirid-3-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 142: 7-(6-amino-2-metilpirid-3-il) -5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 143: 7-(4-etilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 144: {2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5- di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil]acetato de metilo; - composto 145: 7-(4-metoxipirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 146: 7-(4-propilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 147: N- {6-metil-5-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoro- etil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}propionamida; - composto 148: 7-(2-oxazol-5-ilfenil)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 149: 7-(4-dimetilamino-2-metoxipirimidin-5- il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 150: 7-[ 2-(5-etil-[1,2,4]oxadiazol-3- il)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 151: Λ/'-{ 2-[ 4-oxo-5-(2,2,2-trif luoroet il)-4,5- di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7- il]benzi1}acetamida; - composto 152: 7-[5-(hidroxifenilmetil)pirid-2-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 153: 6-[4-oxo-5- (2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di- hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carbonitrilo; - composto 154: 7-(6-hidroximetilpirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 155: 7-[3-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 156: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di- hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoato de metilo; - composto 157: 7-(5-hidroximetilpirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 158: 7-(2-metoxipirid-4-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin- 4-ona; - composto 159: 7-(2-[l,2,4]triazol-l-ilmetilfenil)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 160: 7-(4-fenilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 161: 7-(6-metoxi-4-metilpirid-3-il) -5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 162: 7-(4-isopropilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 163: 7-( 6-fluoropirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 164: 6-[ 4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di- hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxilato de metilo; - composto 165: 7-(5-fluoropirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin- 4- ona; - composto 166: 7-[2-(4-metilpiperazin-l-il)pirid-3-il]- 5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 167: 7-(3-aminopirid-4-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 168: 7-(2,6-dimetilpirid-4-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin- 4-ona; - composto 169: 7-(3-cloropirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 170: 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di- hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxilato de metilo; - composto 171: 7-(6-metilpirid-2-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 172: 7-[2-(morfolin-4-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 173: 5- (2,2,2-trifluoroetil)-7-(2-trifluoro-metilpirid-3-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 174: 7-(2-ciclopropilaminopirid-3-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 175: 5- (2,2,2-trifluoroetil)-7-(3-trifluoro-metilpirid-2-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 176: 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di- hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carbonitrilo; - composto 177: 2-[ 4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di- hidro-lií-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il]piridina-3-carbonitrilo; - composto 178: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di- hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]nicotinoato de metilo; - composto 179: 7-(2-propoxipirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 180: 7-(3-hidroxipirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 181: 7-[2-(4-fluorofenilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 182: 7-(2-metilaminofenil)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 183: 7-(2-etoxipirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 184: 7-(2-isopropoxipirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 185: 7-(5-cloro-2-metoxipirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 186: 7-(2-metilpirid-4-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 187: 7-(4-metilpirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 188: 7-(6-morfolin-4-ilpirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 189: 7-(4-metilaminofenil)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 190: 5- (2,2,2-trifluoroetil)-7-(6- trifluorometilpirid-3-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 191: 7-(6-metoxipirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 192: 7-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-5-(2,2,2- trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 193: 7-(3,5-dicloropirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 194: 8-cloro-7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 195: 8-bromo-7-pirid-2-il-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 196: 8-cloro-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 197: 8-bromo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -2,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 198: 8-cloro-5-etil-7-pirid-4-il-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 199: 8-cloro-7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 200: 8-metil-7-pirid-2-il-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin- 4- ona; - composto 201: 4-oxo-7-pirid-4-il-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-2H,4H-pirazolo[4,3- c]quinolina-8-carbonitrilo; - composto 202: ácido 4-oxo-7-pirid-4-il-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-2H,4H-pirazolo[4,3— c]quinolina-8-carboxílico; - composto 203: ácido 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 4.5- di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxílico; - composto 204: ácido 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 4.5- di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzóico; - composto 205: 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -4,5-di-hidro-2íí-pirazolo [4,3- c]quinolina-8-carboxamida; - composto 206: 7-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)pirid-3-il]- 5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3 — c]quinolin-4-ona; - composto 207: N- [2-(dimetilamino)etil]-N-metil-2-[4- oxo-5- (2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzamida; - composto 208: JV-(2-dimetilaminoetil)-JV-etil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzamida; - composto 209: 7-{2-[(4-metil-l,4-diazepan-l- il)carbonil]fenil}-5-(2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4H-pirazolo[ 4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 210: 7-{2-[ (4-metilpiperazin-l- il)carbonil]fenil}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 211: N- (3-carbamoilfenil)-2-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c] quinolin-7-il]benzamida; - composto 212: N- (3-dimetilaminopropil)-2-[4-oxo-5- (2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzamida; - composto 213: N, JV-dimetil-3-[ 4-oxo-5-(2,2,2- trif luoroet il) -4,5-di-hidro-l/í-pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il]piridina-2-carboxamida; - composto 214: 2-[4-oxo-5- (2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di- hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]-N-[2-(pirid-4-il)etil]benzamida; - composto 215: N- [2-(dimetilamino) etil] -JV-metil-3-[4- oxo-5- (2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxamida; - composto 216: 7-[ 2-(1,4-oxazepan-4-ilcarbonil)pirid-3- il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4.fi-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 217: JV-metil-3-[4-oxo-5-(2,2,2-trif luoro- etil) -4,5-di-hidro-li7-pirazolo [4,3-c] quinolin-7- il]piridina-2-carboxamida; - composto 218: 2-[4-oxo-5- (2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di- hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]-N-(pirid-3-ilmetil)benzamida; - composto 219: JV-etil-2-[4-oxo-5- (2,2,2-trifluoro-etil) - 4,5-di-hidro-li7-pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il] -N- (pirid-4-ilmetil)benzamida; - composto 220: 3-[4-oxo-5- (2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di- hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2- carboxamida; - composto 221: N- [2-(dimetilamino)etil]-N-etil-3-[4-oxo-5- (2,2,2-trifluoroetil) -4,5-di-hidro-líí-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxamida; - composto 222: 7-[2-( (2S, 6.R)-2, 6-dimetilmorfolina-4- carbonil)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro- 4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 223: N- {3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5- di-hidro-l/í-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2- il}acetamida; - composto 224: 3-dimetilamino-iV- { 2-[ 4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-2H,4H-pirazolo[4,3— c]quinolin-7-il]fenil}propionamida; - composto 225: 4-(dimetilamino)-N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2- trif luoroet il) -4,5-di-hidro-líí-pirazolo [4,3-c] quinolin-7 — i1]fenil}butanamida; - composto 226: N- {4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5- di-hidro-líí-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3- il}acetamida; - composto 227: N- {3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5- di-hidro-li7-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2- il}ciclopropanocarboxamida; - composto 228: 2-metoxi-W-{4-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il]-2-fenilacetamida; - composto 229: JV-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5- di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}-2-fenilpropionamida; - composto 230: 2-(3-clorofenil)-N-{4-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin- 7-il]pirid-3-il]acetamida; - composto 231: 2-(2,4-diclorofenil)-N-{4-[4-oxo-5- (2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c] quinolin-7-il]pirid-3-il}acetamida; - composto 232: N- {2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5- di-hidro-2i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-7- il]fenilJmetanossulfonamida; - composto 233: 2-(dimetilamino)-N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2- trif luoroet il) -4,5-di-hidro-l/í-pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il]fenil}etanossulfonamida; - composto 234: N- {2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5- di-hidro-li7-pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il] fenil}-l- fenilmetanossulfonamida; - composto 235: 3-cloro-iV-{ 2-[ 4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil] benzenossulfonamida; - composto 236: N- {4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5- di-hidro-líí-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3- il}metanossulfonamida; - composto 237: N- {4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5- di-hidro-li7-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}-l-fenilmetanossulfonamida; - composto 238: 3-cloro-W-{4-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}benzenossulfonamida; - composto 239: N- (4-metoxi-3-{4-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-ilsulfamoil}benzil)acetamida; - composto 240: iV-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5- di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}-2- fenoxibenzenossulfonamida; - composto 241: N-metil-iV-{ 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trif luoro- etil) -4,5-di-hidro-l.íf-pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il]pirid-2-il}acetamida; - composto 242: N-metil-N-{3-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil) -4,5-di-hidro-l.íf-pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il]pirid-2-il}ciclopropanecarboxamida; - composto 243: 7-[2-(metilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 244: 7-[2-(1,4-diazepan-l-il)pirid-3-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4ff-pirazolo [4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 245: 7-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [l,2']bipiridinil-3'-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 246: 7-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)pirid-3- il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4.fi-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 247: 7-[2-(3,4-di-hidroxipirrolidin-l- il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 248: 7-[2-(dimetilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 249: 7-{2-[etil(metil)amino]pirid-3-il}-5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [ 4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 250: 7-{2-[ (2-hidroxietil) (metil) amino]pirid- 3-il}-5-(2,2,2-trifluoroet il)-l,5-di-hi dro-4.fi-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 251: 7-[2-(pirrolidin-l-il)pirid-3-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 252: 7-[2-(1,4-oxazepan-4-il)pirid-3-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 253: 7-[2-(3-oxopiperazin-l-il)pirid-3-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3 — c]quinolin-4-ona; - composto 254: 7-[2-(azetidin-l-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin- 4- ona; - composto 255: 7-{2-[(2-metoxietil)metilamino]pirid-3- il}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 256: 7-[2-(4-acetilpiperazin-l-il)pirid-3-il]- 5- (2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3 — c]quinolin-4-ona; - composto 257: 7-[2-(dietilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 258: 7-[2-(ciclobutilamino)pirid-3-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3 — c]quinolin-4-ona; - composto 259: 7-[2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)pirid-3- il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 260: 7-[2-(4-ciclopropilpiperazin-l-il)pirid- 4-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 261: 7-(2-ciclo-hexilaminopirid-3-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 262: 7-[ 2-(isopropilmetilamino)pirid-3-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 263: 7-(2-ciclopentilaminopirid-3-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 264: 7-(6-pirrolidin-l-ilpirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin- 4- ona; - composto 265: 7-[6-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)pirid-2- il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 266: 7-{2-[ciclo-hexil(metil)amino]pirid-3- il}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4.fi-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 267: 7-[2-(4-ciclopropilpiperazin-l-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 268: 7-[3-(4-ciclopropilpiperazin-l-il)fenil]- 5- (2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 269: 7-[2-(4-acetil-l,4-diazepan-l-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 270: 7-[2-(4-metil-1,4-diazepan-l-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4i7-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 271: 7-[2-(4-ciclopropil-[l,4]diazepan-l- il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 272: 7-[2-(3-fluoropirrolidin-l-il)pirid-3- il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 273: 7-[2-(4-fluoropiperidin-l-il)pirid-3-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3 — c]quinolin-4-ona; - composto 274: 7-(2-hidroxipirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 275: 7-(l-oxipirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoro- etil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 276: 7- (l-oxipirid-4-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; na formada base ou de um sal de adição ácida, e também na forma de um hidrato.
Entre os compostos de fórmula (I) que são objecto da invenção, pode ser feita menção especialmente aos seguintes compostos: - composto 1: 7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 3: 7-(2-fluorofenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)- 1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 4: 5-etil-7-pirid-2-il-l, 5-di-hidro-4.fi- pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona - composto 5: 5-et il-7-(4-f luorof enil)-2,5-di-hidro-4/í- pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 6: 7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5- di-hidro-4ff-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 7: 5-etil-7-pirid-4-il-l, 5-di-hidro-4.fi- pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 8: 7-(2-dimetilaminofenil)-5-etil-l,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 9: N- (3-dimetilaminopropil)-4-(5-etil-4-oxo- 4.5- di-hidro-lfí-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il) benzamida; - composto 10: 5-etil-7-(4-piperazin-l-ilfenil)-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 11: 5-etil-7-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]- 1.5- di-hidro-4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 13: N- (2-dimetilaminoetil)-4-(5-etil-4-oxo- 4.5- di-hidro-lfí-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il) benzamida; - composto 15: 7-[4-(1-dimetilaminoetil)fenil]-5-etil- 1.5- di-hidro-4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 17: 5-etil-7-(2-morfolin-4-ilmetilfenil)-1,5- di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 18: 5-etil-7-[4-(piperazina-l-carbonil)fenil]- 1.5- di-hidro-4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 20: 5-etil-7-(2-piperazin-l-ilpirimidin-5-il)- 1.5- di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 21: 5-etil-7-[4-(4-metilpiperazine-l- carbonil) fenil] -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 22: 5-etil-7-[4-(1-pirrolidin-l-il- etil)fenil]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 24: 7-(4-amino-2-metilfenil)-5-etil-l,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 25: 7-(4-morfolin-4-ilfenil)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin- 4- ona; - composto 26: 5-etil-7-(4-morfolin-4-ilfenil)-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 27: 5-(5-etil-4-oxo-4,5-di-hidro-lH- pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il) -2-fluoro-JV- metilbenzamida; - composto 28: 5-etil-7-(2-fluoro-5-metoxifenil)-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 29: 7-[3-cloro-4-(morfolina-4-carbonil)fenil]- 5- etil-l, 5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 31: 5-etil-7-[2-(4-metilpiperazin-l- il) pirimidin-5-il ] -1,5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 33: 2-cloro-4-(5-etil-4-oxo-4,5-di-hidro-lfí-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzamida; - composto 34: 5-etil-7-(lH-indazol-5-il)-1,5-di-hidro- 4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 35: JV-etil-3-(5-etil-4-oxo-4,5-di-hidro-lH- pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzamida; - composto 36: 5- (5-etil-4-oxo-4,5-di-hidro-lH- pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)-2-fluoro-benzamida; - composto 37: N- (2-dimetilaminoetil)-3-(5-etil-4-oxo- 4,5-di-hidro-li7-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il) benzamida; - composto 38: JV-[4-(5-etil-4-oxo-4,5-di-hidro-lH- pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzil]acetamida; - composto 39: 3-(5-etil-4-oxo-4,5-di-hidro-lH- pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)-N-(2- metoxietil)benzamida; - composto 40: 7-(3-hidroxifenil)-5-(2,2,2-trifluoro- etil) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 41: 7-(2-cloro-3-fluoropirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 43: W-[2-(5-etil-4-oxo-4,5-di-hidro-lH- pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)fenil]metano-sulfonamida; - composto 44: 7-(2-aminofenil)-5-etil-l, 5-di-hidro-4.fi-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 45: 5-etil-7-(3-morfolin-4-ilfenil)-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 46: Λ7-[2-(5-etil-4-oxo-4,5-di-hidro-lfí- pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)fenil]acetamida; - composto 47: 5-etil-7-(2-hidroxifenil)-1,5-di-hidro-4.fi-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 48: 5-etil-7-[4-(morfolina-4-sulfonil)fenil]- 1.5- di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 49: 7-(2-hidroximetil-4-metoxifenil)-5-(2,2,2-trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 50: 5-etil-7-(3-pirazol-l-ilfenil)-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 51: 5-et il-7-(lH-indol-5-il)-1,5-di-hidro-4fí- pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 52: 5- (5-etil-4-oxo-4,5-di-hidro-lH- pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)-tiofeno-2-carbonitrilo; - composto 53: 7-(3-cloro-2-hidroxifenil)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 54: 5-etil-7-(2-hidroxi-3-metoxifenil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 55: 3-amino-4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 4.5- di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoato de metilo; - composto 56: 5-etil-7-(4-metil-3,4-di-hidro-2H- benzo [1,4] oxazin-7-il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 57: 7-(2,5-dicloropirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 58: 7-(2-cloro-5-metoxifenil)-5-etil-l,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 59: N- (3-dimetilaminopropil)-3-(5-etil-4-oxo- 4.5- di-hidro-líí-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il) benzamida; - composto 60: 5-etil-7-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 61: 5-etil-7-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 62: 7-(4-aminometilfenil)-5-etil-l,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 63: 5-etil-7-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 64: 7-(2-dimetilaminometilfenil)-5-etil-l,5- di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 65: ácido 4-(5-etil-4-oxo-4,5-di-hidro-lH- pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzóico; - composto 67: 5-etil-7-[6-(piperazin-l-il)pirid-3-il]- 1.5- di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 69: 5-etil-7-[2-(4-metilpiperazin-l-il)pirid- 4-il] -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 71: 5-etil-7-(2-piperazin-l-ilpirid-4-il)-1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 72: 7-(2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin- 4-ona; - composto 73: 5-etil-7-(2-metilpirid-3-il)-1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 74: 7-(2-cloro-6-metilpirid-3-il)-5-etil-l,5-di-hidro-4ff-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 75: 7-(2-cloro-6-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 76: 7-(2-cloropirid-4-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 77: 7-(2-fluoropirid-3-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 78: 5-etil-7-(2-fluoropirid-3-il)-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 79: 7-( 6-cloro-2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 80: 7-(2-metoxipirid-3-il) -5-(2,2,2- trif luoroet il) -2,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 81: 5-etil-7-(2-metoxipirid-3-il)-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 82: 7-( 6-cloro-4-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 84: 7-[6-(3-dimetilaminopropoxi)pirid-3-il]-5- etil-1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 85: 5-etil-7-quinolin-8-il-l, 5-di-hidro-4H- pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 86: 7-(6-cloropirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -2,5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 87: 5-etil-7-quinolin-6-il-l,5-di-hidro-4H- pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 88: 7-(6-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 89: 7-( 6-cloro-5-metilpirid-3-il) -5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 90: 5-etil-7-(3-fluoropirid-4-il)-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 91: 7-(3-cloropirid-4-il)-5-etil-l,5-di-hidro- 4/í-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 92: 5-etil-7-( 6-fluoro-5-metilpirid-3-il)-1,5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 93: 7-(2-etoxipirid-3-il)-5-etil-l,5-di-hidro- 4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 94: 5-etil-7-(5-metoxipirid-3-il)-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 96: 5-etil-7-pirid-3-il-2,5-di-hidro-4i7- pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 97: 7-(2-cloro-6-isopropilpirid-3-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 98: 7-(5-cloro-2-metoxipirid-4-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 99: 7-(pirid-3-iloxy)-5-(2,2,2-trifluoro- etil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 100: 5-etil-7-(pirid-3-iloxi)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[ 4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 101: 7-(pirid-3-ilamino)-5-(2,2,2-trifluoro- etil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 102: 5-(2,2-difluoroetil)-7-pirid-4-il-l, 5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 103: 5-ciclopropilmetil-7-pirid-4-il-l,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 104: 5-propil-7-pirid-4-il-l,5-di-hidro-4H- pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 105: 5-(2,2-difluorociclopropilmetil)-7-pirid- 4-il-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 106: 5- (2-fluoroetil)-7-pirid-4-il-l,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 107: 5-isopropil-7-pirid-4-il-l,5-di-hidro-4H- pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 108: 5-ciclopropil-7-pirid-4-il-l,5-di-hidro- 4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 109: 8-fluoro-7-pirid-2-il-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 110: 7-(2-cloropirid-3-il)-8-metil-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 111: 7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 112: 7-[2-(dimetilamino)fenil]-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin- 4-ona; - composto 122: N-isopropil-2-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzamida; - composto 128: 7-(6-metoxipirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 129: 7-(5-cloro-2-fluoropirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 130: N- {5-metil-3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoro- etil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il]acetamida; - composto 131: 7-[2-(2-hidroxi-etil)fenil]-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 132: 7-(2-amino-5-fluoropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 133: 7-[2-(pirrolidina-l-sulfonil)fenil]-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 134: iV-isopropil-2-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzenossulfonamida; - composto 135: 7-(2-fluoro-5-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 136: N,N- dietil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoro- il]benzenossulfonamida; etil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7- - composto 137: 7-(6-amino-4-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 138: 7-(6-metoxi-2-metilpirid-3-il) -5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 139: 7-(5-metil-6-[1,2,4]triazol-4-ilpirid-3- il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 140: 7-(4-metil-6-[1,2,4]triazol-4-ilpirid-3- il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 141: 7-[6-(morfolina-4-carbonil)pirid-3-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 142: 7-(6-amino-2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 143: 7-(4-etilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 144: {2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5- di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil]acetato de metilo; - composto 145: 7-(4-metoxipirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 146: 7-(4-propilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin- 4-ona; - composto 147: N-{6-metil-5-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}propionamida; - composto 148: 7-(2-oxazol-5-ilfenil)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 149: 7-(4-dimetilamino-2-metoxipirimidin-5- il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 150: 7-[2- (5-etil-[1,2,4]oxadiazol-3- il)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 151: Λ/'-{ 2-[ 4-oxo-5-(2,2,2-trif luoroet il)-4,5- di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7- il]benzi1}acetamida; - composto 152: 7-[5-(hidroxifenilmetil)pirid-2-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 153: 6-[4-oxo-5- (2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di- hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carbonitrilo; - composto 154: 7-(6-hidroximetilpirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 155: 7-[3-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 156: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di- metilo; hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoato de - composto 157: 7-(5-hidroximetilpirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 158: 7-(2-metoxipirid-4-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 159: 7-(2-[l,2,4]triazol-l-ilmetilfenil)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 160: 7-(4-fenilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 161: 7-(6-metoxi-4-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 162: 7-(4-isopropilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 163: 7-( 6-fluoropirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 164: 6-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di- hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxilato de metilo; - composto 165: 7-(5-fluoropirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin- 4- ona; - composto 166: 7-[2-(4-metilpiperazin-l-il)pirid-3-il]- 5- (2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3 — c]quinolin-4-ona; - composto 167: 7-(3-aminopirid-4-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 168: 7-(2,6-dimetilpirid-4-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 169: 7-(3-cloropirid-2-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4/í-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 170: 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di- hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxilato de metilo; - composto 171: 7-(6-metilpirid-2-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 173: 5- (2,2,2-trifluoroetil)-7-(2- trifluorometilpirid-3-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 175: 5- (2,2,2-trifluoroetil)-7-(3- trifluorometilpirid-2-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 176: 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di- hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carbonitrilo; - composto 177: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di- hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-3-carbonitrilo; - composto 179: 7-(2-propoxipirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin- 4-ona; - composto 180: 7-(3-hidroxipirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 182: 7-(2-metilaminofenil)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 183: 7-(2-etoxipirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 184: 7-(2-isopropoxipirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 185: 7-(5-cloro-2-metoxipirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 186: 7-(2-metilpirid-4-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 187: 7-(4-metilpirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 188: 7-(6-morfolin-4-ilpirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 189: 7-(4-metilaminofenil)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 190: 5- (2,2,2-trifluoroetil)-7-(6- trifluorometilpirid-3-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3— c]quinolin-4-ona; - composto 191: 7-(6-metoxipirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 192: 7-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-5-(2,2,2- trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 193: 7-(3,5-dichloropirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 194: 8-cloro-7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 195: 8-bromo-7-pirid-2-il-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 197: 8-bromo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -2,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 198: 8-cloro-5-etil-7-pirid-4-il-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 199: 8-cloro-7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 200: 8-metil-7-pirid-2-il-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 201: 4-oxo-7-pirid-4-il-5-(2,2,2-trifluoro- etil)-4,5-di-hidro-2H,4H-pirazolo[4,3-c]quinolina-8-carbonitrilo; - composto 202: ácido 4-oxo-7-pirid-4-il-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-2H,4H-pirazolo[4,3- c]quinolina-8-carboxílico; - composto 203: ácido 3-[4-oxo-5- (2,2,2-trifluoroetil)- 4.5- di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxílico; - composto 204: ácido 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 4.5- di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzóico; - composto 205: 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -4,5-di-hidro-2i7-pirazolo [4,3- c]quinolina-8-carboxamida; - composto 206: 7-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)pirid-3-il]- 5- (2,2,2-trif luoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 207: N- [2-(dimetilamino) etil] -JV-metil-2-[4- oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzamida; - composto 208: JV-(2-dimetilaminoetil)-JV-etil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzamida; - composto 211: N- (3-carbamoilfenil)-2-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzamida; - composto 213: N, iV-dimet il-3-[ 4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil) -4,5-di-hidro-lfí-pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il]piridina-2-carboxamida; - composto 215: N- [2-(dimetilamino)etil]-N-metil-3-[4-oxo-5- (2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxamida; - composto 216: 7-[ 2-(1,4-oxazepan-4-ilcarbonil)pirid-3- il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 217: JV-metil-3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoro- etil) -4,5-di-hidro-líí-pirazolo [4,3-c] quinolin-7- il]piridina-2-carboxamida; - composto 220: 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di- hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxamida; - composto 221: N- [2-(dimetilamino)etil]-N-etil-3-[4-oxo-5- (2,2,2-trifluoroetil) -4,5-di-hidro-líí-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxamida; - composto 222: 7-[2-( (2S, 6.R)-2, 6-dimetilmorfolina-4- carbonil)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro- 4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 226: N- {4-[ 4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5- di-hidro-li7-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3- il}acetamida; - composto 227: N- {3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5- di-hidro-líí-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2- il}ciclo-propanocarboxamida; - composto 228: 2-metoxi-iV- { 4-[ 4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}-2-fenilacetamida; - composto 229: JV-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5- di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}-2-fenilpropionamida; - composto 238: 3-cloro-W-{4-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-ilJbenzenossulfonamida; - composto 239: N- (4-metoxi-3-{4-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-ilsulfamoil}benzil)acetamida; - composto 241: JV-metil-JV-{3-[4-oxo-5-(2,2,2- trif luoroet il) -4,5-di-hidro-li7-pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il]pirid-2-il]acetamida; - composto 242: N-metil-N-{3-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil) -4,5-di-hidro-lfí-pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il]pirid-2-il}ciclopropanocarboxamida; - composto 243: 7-[2-(metilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 244: 7-[2-(1,4-diazepan-l-il)pirid-3-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 245: 7-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [l,2,]bipiridinil-3,-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 246: 7-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)pirid-3- il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4.fi-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 247: 7-[2-(3,4-di-hidroxipirrolidin-l- il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 248: 7-[2-(dimetilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 249: 7-{2-[etil(metil)amino]pirid-3-il}-5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 250: 7-{2-[ (2-hidroxietil) (metil) amino]pirid- 3-il}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 251: 7-[2-(pirrolidin-l-il)pirid-3-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3 — c]quinolin-4-ona; - composto 252: 7-[2-(1,4-oxazepan-4-il)pirid-3-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 253: 7-[2-(3-oxopiperazin-l-il)pirid-3-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 254: 7-[2-(azetidin-l-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin- 4- ona; - composto 255: 7-{2-[(2-metoxietil)metilamino]pirid-3- il}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 256: 7-[2-(4-acetilpiperazin-l-il)pirid-3-il]- 5- (2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3 — c]quinolin-4-ona; - composto 257: 7-[2-(dietilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 258: 7-[2-(ciclobutilamino)pirid-3-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3 — c]quinolin-4-ona; - composto 259: 7-[2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 260: 7-[2-(4-ciclopropilpiperazin-l-il)pirid- 4-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 261: 7-(2-ciclo-hexilaminopirid-3-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 262: 7-[2-(isopropilmetilamino)pirid-3-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 263: 7-(2-ciclopentilaminopirid-3-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 264: 7-( 6-pirrolidin-l-ilpirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin- 4- ona; - composto 265: 7-[6-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)pirid-2- il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 266: 7-{2-[ciclo-hexil(metil) amino]pirid-3-il}-5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 267: 7-[2-(4-ciclopropilpiperazin-l-il)pirid- 3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 268: 7-[3-(4-ciclopropilpiperazin-l-il)fenil]- 5- (2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 269: 7-[2-(4-acetil-l,4-diazepan-l-il)pirid-3- il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 270: 7-[2-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)pirid-3- il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 271: 7-[ 2-(4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1- il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H- pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 272: 7-[ 2-(3-fluoropirrolidin-l-il)pirid-3- il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 273: 7-[2-(4-fluoropiperidin-l-il)pirid-3-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 274: 7-(2-hidroxipirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 275: 7-(l-oxipirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 276: 7-(l-oxipirid-4-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; na formada base ou de um sal de adição ácida, e também na forma de um hidrato.
Entre os compostos de fórmula (I) que são objecto da invenção, podem ser mencionados especialmente os seguintes compostos: - composto 1: 7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 2: 7-(2-aminopirid-3-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 6: 7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 19: 7-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]-5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 67: 5-etil-7-[6-(piperazin-l-il)pirid-3-il]- 1,5-di-hidro-4i3-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 68: 7-[2-(4-metilpiperazin-l-il)pirid-4-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i3-pirazolo [4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 69: 5-etil-7-[2-(4-metilpiperazin-l-il)pirid- 4-il] -1,5-di-hidro-4i3-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 72: 7-(2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i3-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 74: 7-(2-cloro-6-metilpirid-3-il)-5-etil-l,5- di-hidro-4/í-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 75: 7-(2-cloro-6-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 76: 7-(2-cloropirid-4-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 77: 7-(2-fluoropirid-3-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 79: 7-( 6-cloro-2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 83: 7-[6-(morfolin-4-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin- 4-ona; - composto 88: 7-(6-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 111: 7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 168: 7-(2,6-dimetilpirid-4-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 169: 7-(3-cloropirid-2-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 171: 7-(6-metilpirid-2-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 172: 7-[2-(morfolin-4-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 176: 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di- hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carbonitrilo; - composto 186: 7-(2-metilpirid-4-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 196: 8-cloro-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 199: 8-cloro-7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin- 4-ona; - composto 209: 7-{2-[(4-metil-1,4-diazepan-l- il)carbonil]fenil}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[ 4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 232: N- {2-[ 4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5- di-hidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7- il]fenilJmetanossulfonamida; - composto 248: 7-[2-(dimetilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 251: 7-[2-(pirrolidin-l-il)pirid-3-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 257: 7-[2-(dietilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin- 4- ona; - composto 273: 7-[2-(4-fluoropiperidin-l-il)pirid-3-il]- 5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3 — c]quinolin-4-ona; na base formada ou de um sal de adição ácida, e também na forma de hidrato.
Entre os compostos de fórmula (I) que são objecto da invenção, podem ser referidos especialmente os seguintes compostos: - composto 1: 7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5- di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 6: 7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5- di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 67: 5-etil-7-[6-(piperazin-l-il)pirid-3-il]-1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 69: 5-etil-7-[2-(4-metilpiperazin-l-il)pirid-4- il] -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 72: 7-(2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoro- etil) -1,5-di-hidro-4H-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 74: 7-(2-cloro-6-metilpirid-3-il)-5-etil-l,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 75: 7-(2-cloro-6-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4/í-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 76: 7-(2-cloropirid-4-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 77: 7-(2-fluoropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoro- etil) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 79: 7-( 6-cloro-2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 88: 7-( 6-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoro- etil) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 111: 7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoro- etil) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 168: 7-(2,6-dimetilpirid-4-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 169: 7-(3-cloropirid-2-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 171: 7-(6-metilpirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoro- etil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 176: 3-[4-oxo-5- (2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di- hidro-líí-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carbonitrilo; - composto 186: 7-(2-metilpirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoro- etil) -1,5-di-hidro-4J-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 199: 8-cloro-7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 248: 7-[2-(dimetilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4J-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 251: 7-[2-(pirrolidin-l-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4J-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 257: 7-[2-(dietilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4J-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 273: 7-[2-(4-fluoropiperidin-l-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4J-pirazolo [4,3- c]quinolin-4-ona; na base formada ou de um sal de adição ácida, e também na forma de hidrato.
No texto abaixo, a expressão "grupo de protecção PG"significa um grupo que pode, em primeiro lugar, proteger uma função reactiva, tal como um hidroxilo ou amina pendente durante uma síntese e, em segundo lugar, regenerara função reactiva intacta no final da síntese. Exemplos de grupos de protecção e métodos de protecção e desprotecção são apresentados em "Protective Groups in Organic Synthesis", Greene et al., 3a Edição (John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque).
No texto abaixo, a expressão "grupo de saída LG"significa um grupo que pode ser rapidamente clivado a partir de uma molécula quebrando uma ligação heterolít ica, com perda de um par de electrões. Este grupo pode ser por isso rapidamente substituído por outro grupo durante uma reacção de substituição, por exemplo. Esses grupos de saída são, por exemplo, halogéneos ou um grupo hidroxilo activado, tais como um mesilo, tosilo, triflato, acetilo, etc. Exemplos de grupos de saída e referências para os preparar são apresentados em "Advanced Organic Chemistry", J. March, 3a Edição, Wiley Interscience, pp. 310-316.
De acordo com a invenção, os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados de acordo com os processos que se seguem.
Salvo referência em contrário, Ri, R2 e R3 são como definido anteriormente.
Salvo referência em contrário, o grupo Hal representa um átomo de bromo, iodo ou cloro, mais particularmente um átomo de bromo ou iodo.
Esquema 1- preparação de um intermediário l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona de fórmula (VI)
O Esquema 1 ilustra a síntese do intermediário chave da fórmula (VI) . A reacção de um derivado de 4-hidroxiquinolin- 2(lH)-ona da fórmula (II) [obtido de acordo com ou após a adaptação dos processos descritos em Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2005, 13(4), 1069-1081] com acetal de dimetil N, iV-dimetilformamida (DMFDMA) produza amina da fórmula (III) [de acordo com uma adaptação do processo descrito em Tetrahedron, 2004, 60(39), 8633-8644]. O tratamento do composto (Ill)com P0C13
à temperatura ambiente num solvente inerte, tal como DMF produz o derivado 4-cloro-2-oxo-l,2-di-hidroquinolina-3-carbaldeído de fórmula (IV) após tratamento aquoso. A expressão "temperatura ambiente" significa uma temperatura entre 5 e 25 °C. A condensação da hidrazina com o cloro-aldeído da fórmula (IV) produz um 1,5-di-hidro-4/í-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-onadafórmula (V) num solvente tal como DMF, THF ou etanol, processamento a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 100 °C e, de um modo preferido, aquecendo até 80 °C. O pirazole pode ser protegido selectivamente com um grupo de protecção que é estável em meio básico, tais como SEM ou THP para produzir o intermediário de fórmula (VI) .
Esquema 2 (vias A & B) : produção dos compostos de fórmula (I) do intermediário de fórmula (VI)
Como indicado no Esquema 2, os compostos de fórmula (I) nos quais o grupo R2 é -O-piridina ou -NH-piridina ou -A-X como definido anteriormente, e com a excepção do case em que R3 representa -C02H, podem ser obtidos de acordo com as seguintes vias: via A: 1,5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona de fórmula (VI) pode ser alquilada com um electrófilo Rl-E em que E é um bom grupo de saida, tal como um halogéneo ou um triflato, na presença de uma base, tais como hidreto de sódio, terc-butóxido de potássio ou carbonato de sódio, potássio ou césio, num solvente inerte, tal como DMF ou THF, à temperatura ambiente ou aquecendo até 80°C. 0 composto N-alquilo da fórmula (VII) é predominante e o seu isómero O-alquilo é obtido numa quantidade até 30% dependendo do electrófilo e da base utilizados. 0 derivado halogenado de fórmula (VII) pode ser utilizado: - ou uma reacção de acoplamento organometálico catalisada com paládio, por exemplo PdCl2(dppf), ou com ácidos borónicos ou ésteres ou com derivados de estanho, na presença ou ausência de um ligando de fosfina e/ou de uma base fraca num solvente tal como DMF, aquecendo até entre 80 e 150 °C, para dar os compostos de fórmula (VIII) sendo R2 um grupo -A-X-; - ou numa reacção de acoplamento com derivados de hidroxipiridina ou aminopiridina catalisada com cobrena presença ou ausência de um ligando e/ou de uma base fraca, para dar os compostos de fórmula (VIII)sendoR2 um grupo-O-piridina ou -NH-piridina.
Finalmente, os compostos de fórmula (I) são obtidos após desprotecção da pirazole dos compostos de fórmula (VIII) em condições adequadas de acordo com o grupo de protecção PG. Por exemplo, quando PG representa SEM ou THP nos compostos de fórmula (VIII), a tratamento em meio acidico, por exemplo, com TFA ou HC1 anidro diluído, torna possível a obtenção dos compostos de fórmula (I). - via B: o derivado halogenado de fórmula (VI) pode ser utilizado numa reacção de acoplamento organometálico, quer com ácidos borónicos ou ésteres ou derivados de estanho, ou com derivados de hidroxipiridina ou aminopiridinasendoR2 um grupo -A-X ou -O-piridina ou -NH-piridina, respectivamente, para dar um composto de fórmula (IX) , que pode ser então alquilado com um electrófilo Rl-E na presença de uma base como descrito na via A acima.
Esquema 3 (via C): preparação de um intermediário 1,5-di-hidro-4ff-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona de fórmula (XIV) e produção dos compostos de fórmula (I)
Uma alternativa para a introdução do substituinte Ri por N- alquilação dos intermediários de fórmula (VI) ou (IX) comum electrófilo Rl-E (ver vias A e B acima) consiste na introdução do grupo Ri através da substituição do átomo de flúor dos compostos de fórmula (X),coma excepção dos casos em que R3 representa um átomo de flúor, através da amina R1-NH2 como descrito em J. Med. Chem., 2008, 51(6), 1925-1944, ou por aminação redutiva com o aldeído Rl-CHO das anilinas de fórmula (xi), como indicado no Esquema 3. Os compostos da fórmula (xii) obtidos são convertidos nos compostos de fórmula (XIII) de acordo com os processos descritos para preparar os compostos de fórmula (II)· Os processes para converter os compostos de fórmula (II) nos compostos de fórmula (V) são utilizados para converter os compostos de fórmula (XIII) nos compostos de fórmula (XIV). Os compostos de fórmula (I) são obtidos directamente a partir dos compostos de fórmula (XIV) via: - ou com uma reacção de acoplamento organometálico catalisada com paládio, por exemplo, com PdCl2(dppf), quer com ácidos ou ésteres borónicos ou com derivados de estanho na presença de um ligando de fosfina e/ou uma base fraca num solvente, tal como DMF com aquecimento entre 80 e 150 °C. Os compostos de fórmula (I) são assim obtidossendoR2 um grupo -A-X. - ou uma reacção de acoplamento com derivados de hidroxipiridina ou aminopiridina catalisada com cobre na presença de um ligando e/ou uma base fraca, para dar os compostos de fórmula (I)sendo R2 um grupo -O-piridina ou -NH-piridina.
Esquema 4 (via D): preparação de um intermediário 1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona de fórmula (VII) através de uma reacção de Heck intramolecular
O Esquema 4 ilustra uma via alternativa para a síntese do composto de fórmula (VII), cujo intermediário pode ser utilizado como descrito no Esquema 2 para preparar os compostos de fórmula (I). As anilinas de fórmula (xv) reagem comum cloreto ácido de fórmula (XVI) compreendendo um grupo de protecção que é estável em meio básico, tal como SEM ou THP na presença de uma base, tal como tBuOK ou NaH num solvente, tal como THF ou DMF, à temperatura ambiente, para produzir a amida de fórmula (XVII). A amida de fórmula (XVII) pode ser alquilada com um grupo electrofilico Rl-E em que E é um bom grupo de partida tal como um halogéneo ou um triflato, na presença de uma base, tais como hidreto de sódio, terc-butóxido de potássio ou carbonato de sódio, potássio ou césio, num solvente inerte, tal como DMF ou THF, à temperatura ambiente ou aquecendo até 80°C. 0 composto de N-alquilo da fórmula (XVIII) obtido predominantemente versus o seu isómeroO-alquilo é, então, utilizado numa reacção de Heck intramolecular catalisada com paládio, por exemplo, com Pd(PPh3)4, na presença de uma base fraca tal como trietilamina ou acetato de potássio, num solvente tal como DMF, enquanto se aquece entre 60 e 120 °C para dar a l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona protegida de fórmula (VII).
Esquema 5 (via E) : alternativa à preparação dos compostosde fórmula (I) através de intermediários das fórmulas (VII) e (XIV)
Os derivados halogenados de fórmula (VII) ou (XIV) obtidos de acordo com os processos descritos nos Esquemas 2, 3 e 4 podem ser convertidos no ácido borónico ou éster de fórmula (XIX) ou (XX), respectivamente, através de uma reacção de acoplamento catalisada por paládio com um derivado de diborano, por exemplo, diborano de pinacol. 0 ácido borónico ou éster de fórmu la (XIX) ou (XX) para a qual R representa um átomo de hidrogénio ou os dois grupos R são átomos de carbono ligados em conjunto e opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquilo (C1-C4) podem ser utilizados numa reacção de acoplamento de Suzuki catalisada por paládio com compostos aromáticos R2-E contendo um grupo de saída E, tal como um halogéneo, por exemplo cloro, bromo ou iodo, ou um grupo triflato, para dar, respectivamente, os compostos de fórmula (VIII) que permitem a preparação dos compostos de fórmula (I) como descrito anteriormente, ou directamente o composto de fórmula (I).
Esquema 6 (via F): funcionalização na posição 8 das 1,5-di-hidro-4H-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-onas com R3 a representar vim halogéneo
(V) ou (VI) ou (VII) ou (VIII) ou (V) ou (VI) ou (VII) ou (VIII) ou (IX) (IX) ou (I) com R3 = H ou (XIV) ou (I) com R3 = Cl ou Br
Como indicado no Esquema 6, a introdução regiosselectiva de um átomo de halogéneo na posição 8 dos compostos 1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona de fórmula (V) ou (VI) ou (VII) ou (VIII) ou (IX) ou (XIV) ou (I) quando R3 é um hidrogénio, pode ser realizado através de uma reacção de substituição electrofílica aromática com reagentes, tais como, por exemplo, NBS ou NCS na presença ou ausência de um catalisador, tal como paládio, por exemplo, Pd(OAc)2/· na presença ou ausência de um ácido, tal como ácido acético seco, com aquecimento desde 60 até 120 °C.
Esquema 7 (via G): funcionalização na posição 8 das 1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-onas com R3 a representar -Me ou -CN
Quando R3 é um átomo de cloro ou bromo, o derivado halogenado de fórmula (VIII) ou (IX) ou (I) pode ser utilizado numa reacção de acoplamento catalisada com paládio com tetrametiltina para dar o composto de fórmula (VIII) ou (IX) ou (I) sendo R3 um grupo metilo, ou alternativamente com cianeto de zinco para dar o composto de fórmula (VIII) ou (IX) ou (I) sendo R3 um grupo nitrilo.
Quando X e/ou R3 contêm ou representa(m) um grupo ciano, pode ser hidrolisado num grupo -COORa sendo Ra H ou uma amida primária, de acordo com processos que são bem conhecidos dos especialistas na técnica (via H).
Quando X contém ou representa um grupo -COORa com Ra diferente de H, pode ser convertido por saponificação num grupo -COORa sendo Ra H (via I).
Quando X e/ou R3 contêm ou representa(m) um grupo -COORa sendo Ra H, pode ser acoplado, após activação, numa amina ou em bicarbonato de amónio ou num heterociclo ou num heteroarilo compreendendo uma função -NH, para dar um grupo -CONRaRb com Ra=Rb=H paraR3 e/ou um grupo -CONRaRb, -C(0)-NRa-(CH2) n-O-Rb, -C(0)-NRa-aril-C(0)-NRaRb, -C (0)-NRa- (CH2) n-NRaRb, -C(0)-NRa-(CH2)n-heteroarilo, -CO-heterociclo ou -CO-heteroarilo para X (via J) .
Quando X contém ou representa um grupo -NraRb sendo Rb H, pode ser acoplado com um derivado de ácido carboxílico activado na presença de uma base fraca, para dar um grupo -NRaC (0) -alquilo(C1-C6), -NRa-C(0)- (CH2) n-NRaRb, -NRa-C(0)-arilo, -NRa-C(0)-alquilo(C1-C6)-arilo ou-NRa-C(0)- (CH2) n-O-Rb (via K) .
Quand oX contém ou representa um grupo -NraRb sendo Rb H, pode reagir com um cloreto de sulfonilona presença de uma base fraca para dar um grupo -NRa-S02- (CH2) n-arilo, -NRa-S02- (CH2) n-NRaRb, -NRa-S02-Rb, -NRa- S02-aril-0-ar ou -NRa-S02-aril-(CH2) n-NRa-C(0)-Rb (via L).
Quando X contém ou representa um grupo -NRaC(0)-alquil (C1-C6), -NRa-C(0)- (CH2)n-NRaRb, -NRa-C(0)-aril, -NRa-C (0)-alquil (C1-C6)-arilo, -NRa-C (0) - (CH2) n-O-Rb, -NRa-S02- (CH2) n-arilo, -NRa-S02-(CH2) n-NRaRb, -NRa-S02-Rb, -NRa-S02-aril-0-ar ou -NRa-S02-aril-(CH2) n-NRb-C (0)-Rb sendo Ra um hidrogénio, pode reagir com um electrófilo de fórmula alquil(C1-C6)-LG (sendo LG um grupo de saida) na presença de uma base para dar um grupo -NRaC(0)-alquilo(C1-C6), -NRa-C(0)-(CH2) n-NRaRb, -NRa-C(0)-arilo, -NRa-C(0)-alquil(C1-C6)-arilo, -NRa-C (0)- (CH2) n-O-Rb, -NRa-S02-(CH2) n-arilo, -NRa-S02-(CH2) n-NRaRb, -NRa-S02-Rb, -NRa-S02-aril-Q- a ou -NRa-S02-aril-(CH2) n-NRb-C (0)-Rb em que Ra representa -(C1-C6) alquilo (via M) .
Quando X é um halogéneo, pode ser substituído com uma amina na presença ou ausência de um catalisador de paládio (0) ou cobre (I), na presença ou ausência de uma base, para dar os compostos em que X representa um grupo -NRaRb, -NRa-(CH2) n-O-Rb, -NRa-heterociclo ou -NRa-arilo (via N).
Quando X contém uma função de amina primária ou secundária, pode ser utilizado numa reacção de aminação redutiva com um aldeído na presença de um agente de redução do tipo hidreto, para dar a amina correspondente (via O).
Quando X contém uma função hidroxilo, pode ser utilizado numa reacção de fluorinação (via P).
Quando X representa um grupo -alcoxilo (C1-C6), pode ser utilizado numa reacção de hidrólise para produzir um grupo -O-Ra sendo Ra H (via Q).
Quando A representa um heteroarilo, por exemplo uma piridina, pode ser oxidado para dar o análogo de N-óxido do heteroarilo (via R).
Nos esquemas 1-7, os compostos e os reagentes de partida, quando o seu método de preparação não é descrito, estão comercialmente disponíveis ou descritos na literatura, ou alternativamente podem ser preparados de acordo com métodos que são aqui descritos ou que são conhecidos dos especialistas na técnica. São também descritos compostos das fórmulas (II) a (XX) . Estes compostos são úteis como intermediários para sintetizar compostos de fórmula (I), e mais particularmente os intermediários (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (XIII), (XIV), (XVII), (XVIII), (XIX) e (XX).
Os exemplos que se seguem descrevem a preparação de certos compostos de acordo com a invenção. Os exemplos não são limitantes, mas servem meramente para ilustrara presente invenção. A tabela aqui apresentada abaixo ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de vários compostos de acordo com a invenção. São utilizadas as seguintes abreviaturas e fórmulas empíricas:
EtOAc acetato de etilo
Cul iodeto de cobre DCM diclorometano DCE dicloroetano DHP di-hidropiranilo DMF N, W-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo
EtOH etanol HC1 cloreto de hidrogénio HPLC cromatografia líquida de elevado desempenho LCMS cromatografia líquida/espectrometria de massa
MeOH metanol
MeTHF 2-metiltetra-hidrofurano MHz Mega Hertz
NaH hidreto de sódio
NaCl cloreto de sódio
NaBH4 boro-hidreto de sódio
NaHC03 hidrogenocarbonato de sódio
Na2S04 sulfato de sódio NBS iV-bromossuccinimida NCS iV-clorossuccinimida NMP iV-met il-2-pirrolidona
PdCÍ2 (dppf) [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro- paládio (II)
Pd(PPh3)4 tetrakis(trifenilfosfina) paládio (0)
Pd(-Br) (tBu3P)]2 di-p-bromobis(tri-terc-butilfosfinfa)dipaládio(I)
Pd(OAc)2 acetato de paládio(II) P0C13 cloreto de fosforilo tBuOK terc-butóxido de potássio TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano THP tetra-hidropiranilo SEM 2-(trimetilsilil)etoxi]metilo
Zn (CN)4 cianeto de zinco °C graus Celsius min minuto (s) mL mililitro(s) mmol milimole(s) ppm partes por milhão
No texto abaixo: - o espectro da ressonância magnética de protões (RMN de ΤΗ) , como descrito abaixo, são registados a 400 MHz ou 500 MHz emDMSO-d6, utilizando o pico deDMSO-d6como referência. Os desvios químicos δ são expressos em partes por milhão (ppm). Os sinais observados são expressos como se segue: s = singleto; d = dupleto; t = tripleto; m = multipleto ou br. s. = singleto largo; - as caracteristicas de LCMS, como descrito abaixo, indicaram com sucesso o método analítico de cromatografia líquida de elevado desempenho utilizado e detalhado abaixo (A a J) , o pico de MH+ identificado por espectrometria de massa e o tempo de retenção do composto, expresso em minutos.
* Método A
Instrumento: linha de HPLC do tipo 1100 (Agilent) ou
Alliance (Waters); espectrómetro de massa quádruplo simples do tipo MSD (Agilent) ou ZQ (Waters)
Coluna: Symmetry C18 3,5 pm (2,1 x 50 mm) Solvente da Waters A: H20 + 0,005% de TFA; Solvente B: CH3CN + 0,005% de TFA Caudal: 0,4 mL/min
Gradiente A/B: 100/0 (tO min) a 0/100 (tlO min) a 0/100 (tl5 min)
Detecção: UV 220 nm
Ionização: modo positivo de electrospray ESI+
* Método B: Método A com alteração de gradiente A/B
Gradiente A/B: 100/0 (tO min) a 0/100 (t30 min) a 0/100 (t35 min)
* Método C
Instrumento: linha de HPLC do tipo 1100 (Agilent) ou
Alliance (Waters); espectrómetro de massa quádruplo simples do tipo MSD (Agilent) ou ZQ (Waters)
Coluna: X Terra C18 3,5 pm (2,1 x 50 mm) Waters Solvente A: H20 + NH4OAc 10 mM pH 7; Solvente B: CH3CN Caudal: 0,4 mL/min
Gradiente A/B: 100/0 (tO min) a 10/90 (tlO min) a 10/90 (tl5 min)
Detecção: UV 220 nm
Ionização: modo positivo de electrospray ESI+
* Método D
Instrumento: UPLC Acquity line (Waters); espectrómetro de massa SQD (Waters)
Coluna: BEH- C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 pm (Waters); temp,
coluna: 55 °C
Solvente A: H20 +0,02% de HCOOH; Solvente B: CH3CN +0,02% de HCOOH
Caudal: 1 mL/min
Gradiente A/B: 98/2 (tO min) a 2/98 (t4 min) a 2/98 (t4,5 min)
Detecção: UV 220 nm
Ionização: modo positivo de electrospray ESI+
* Método E
Instrumento: linha de HPLC do tipo 1100 (Agilent) ou
Alliance (Waters); espectrómetro de massa quádruplo simples do tipo MSD (Agilent) ou ZQ (Waters)
Coluna: Luna C18(2)-HST Phenomenex (30 x 2 mm) 2,5 pm;
Temp, coluna: 50 °C
Solvente A: H20 + 0,05% de TFA; Solvente B: CH3CN + 0,035% de TFA
Caudal: 1 mL/min Gradiente A/B: 100/0 (tO min) a 0/100 (t2,5 min) a 0/100 (t3,5 min)
Detecção: UV 220 nm
Ionização: modo positivo de electrospray ESI+
* Método F
Instrumento: linha de HPLC do tipo 1100 (Agilent) ou
Alliance (Waters); espectrómetro de massa quádruplo simples do tipo MSD (Agilent) ou ZQ (Waters)
Coluna: Simetria C18 (50 x 2,1 mm) 3,5 pm (Waters);
temp, coluna: 40 °C
Solvente A: H20 + 0,05% de TFA; Solvente B: CH3CN + 0,035% de TFA
Caudal: 0,5 mL/min
Gradiente A/B: 100/0 (tO min) a 0/100 (t7 min)
Detecção: UV 220 nm
Ionização: modo positivo de electrospray ESI+
* Método G
Instrumento: UPLC Acquity line (Waters), espectrómetro de massa SQD (Waters)
Coluna: BEH C18 (50 x 2,1 mm) 1,7 pm (Waters);
temp, coluna: 55 °C
Solvente A: H20 + 0,05% de TFA; Solvente B: CH3CN + 0,035% de TFA
Caudal: 0,8 mL/min
Gradiente A/B: 98/2 (tO min) a 0/100 (t2,4 min) a 0/100 (t3 min)
Detecção: UV 220 nm
Ionização: modo positivo de electrospray ESI+
* Método H
Instrumento: Waters UPLC
Coluna: BEH C18 (2,1x50 mm) 1,7 pm
Solvente A: H20 + 0,05% de HC02H; Solvente B: CH3CN + 0,035% de HC02H
Caudal: 0,9 mL/min
Gradiente A/B: 95/5 (tO min) a 5/95 (tl,l min) a 5/95 (t 1,7 min)
Detecção: 220 nM
Ionização: modo positivo de electrospray ESI+ * Método H': Método H com alteração de eluentes
Solvente A: H20 + 0,1% de HC02H Solvente B: CH3CN + 0,08% de HC02H
Gradiente A/B: 95/5 (tO min) a 5/95 (tl,l min) a 5/95 (t 1,7 min)
* Método I
Instrumento: Waters UPLC
Coluna: Waters XBridge C18 (4,6x50 mm) 2,5 pm
Solvente A: H20 + 0,1% de HC02HSolvente B: CH3CN + 0,08% de
HC02H
Gradiente A/B: 97/3 (tO min) a 40/60 (t3,5 min) a 2/98 (t4 min) a 2/98 (t5 min)
Detecção: 220 nM
Ionização: modo positivo de electrospray ESI+ * Método 1': Método H com alteração de eluentes
Solvente A: H20 + 0,05% de TFA;
Solvente B: CH3CN + 0,05% de TFA
Gradiente A/B: 95/5 (tO min) a 95/5 (t0,3 min) a 5/95 (t3,5 min) a 5/95 (14 min)
* Método J
Instrumento: Waters UPLC Coluna: Jsphere (33x2,1 mm) 4 pm Solvente A: H20 + 0,05% de TFA;
Solvente B: CH3CN + 0,05% TFA Gradiente A/B: 98/2 (tO min) a 98/2 (tl min) a 5/95 (t5 min) até 5/95 (t6,25 min)
Detecção: 220 nM
Ionização: modo positivo de electrospray ESI+
Exemplol:cloridreto de 7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4ff-pirazolo[4,3-c]quinolin-4- ona(composto 1)
Passo 1.1. (3E,Z)-7-bromo-3- [(dimetil)amino)metilideno]quinolina-2,4(Iff, 3ff)-dionaNum frasco de três gargalos, é adicionado acetal de dimetil N, N dimetilformamida (103 mL, 0,77 mol)a uma suspensão de 7-bromo-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona (12,3 g, 51,2 mmol) em 250 mL de tolueno. A mistura de reacção é agitada durante 24 horas a 80 °C e, depois, arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada. O sólido obtido é lavado com tolueno e seco sob vácuo para dar 13,5 g de (3£,E)-7-bromo-3- [(dimetilamino)metilideno]quinolina-2,4(IA,3H)-diona na forma de um sólido de cor bege(rendimento: 89%). LCMS (Método C): MH+ = 295,0, RT = 5,86 min
Passo 1.2. 7-bromo-4-cloro-2-oxo-l,2-di-hidroquinolina-3-carbaldeído É adicionado cloreto de fosforilo (1,9 mL, 20,3 mmol), gota a gota, a uma suspensão de (3E,Z)-7-bromo-3-[(dimetilamino) metilideno]quinolina-2,4(Iff,3H)-diona (5 g, 16,9 mmol) Em 50 mL de DMF a 0 °C. A mistura de reacção é agitada durante 4 horas à temperatura ambiente e depois vertida em água gelada. O precipitado formado é removido por filtração e seco sob vácuo para dar 4,6 g de 7-bromo-4-cloro-2-oxo-l,2-di-hidroquinolina-3- carbaldeidona forma de um sólido amarelo (rendimento: 81%). LCMS (Método A): MH+ = 288,0, RT = 6,38 min
Passo 1.3. 7-bromo-l,5-di-hidro-4ff-pirazolo[4,3-c]quinolin- 4-ona A uma solução de 7-bromo-4-cloro-2-oxo-l,2-di-hidroquinolina-3-carbaldeído (8,0 g, 27,9 mmol) em 150 mL de DMF a 80 °C é adicionado hidrato de hidrazina (2 mL, 33,5 mmol) a 80 °C. O meio de reacção é agitado durante 24 horas a 80 °C e depois arrefecido até à temperatura ambiente e filtrado. O sólido obtido é lavado com éter diisopropí lico e seco para produzir 5,3 g de 7-bromo-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona na forma de um pó amarelo pálido(rendimento: 72%) . LCMS (Método A): MH+ = 264,1, RT = 5,27 min
Passo 1.4. 7-bromo-l-(tetra-hidro-2ff-piran-2-il)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona e 7-bromo-2-(tetra-hidro-2ff-piran-2-il)-1,5-di-hidro-4ff-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A uma solução de 7-bromo-l,5-di-hidro-4A-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (17,95 g 67,97 mmol) em 1 L de DMF são adicionados 3,4-di-hidro-2A-pirano (18,6 mL, 204 mmol) e ácido para-toluenossulfónico (1,29 g, 6,80 mmol) à temperatura ambiente. O meio de reacção é agitado à temperatura ambiente durante 72 horas e depois vertido em NaHC03 saturado e extraído com EtOAc. A fase orgânica é lavada com solução saturada de NaCl e seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada até à secura para produzir um sólido castanho. 0 sólido é recolhido em éter diisopropilico e, após remoção por filtração, são obtidos 18,8 g de um pó de cor laranja (rendimento: 71%). LCMS (Método A): MH+ = 350,1, RT = 5,28 min
Passo 1.5. 7-bromo-l-(tetra-hidro-2ff-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona e de 7-bromo-2-(tetra-hidro-2ff-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoro- etil)-1,5-di-hidro-4ff-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A uma suspensão de 7-bromo-l-(tetra-hidro-2iT-piran-2-il)- 1,5-di-hidro-4iT-pirazolo [ 4,3-c] quinolin-4-ona e de 7-bromo-2-(tetra-hidro-2iT-piran-2-il) -1,5-di-hidro-4iT-pirazolo [4,3 — c]quinolin-4-ona (17,3 g, 49,7 mmol) em 170 mL de MeTHF anidro a 70 °C é adicionado t-BuOK (11,2 g, 99,4 mmol) em porções. Após agitação durante 15 minutos a 70°C, é adicionado 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanossulfonato (14,4 mL, 99,4 mmol), gota a gota. O meio de reacção é agitado durante 2 horas a 70 °C após adição de 180 mL de MeTHF anidro. Após 2 horas, é adicionada uma outra porção det-BuOK (11,14 g, 49,7 mmol) e de 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanossulfonato (7,2 mL, 49,7 mmol) a 70°C. O meio de reacção é agitado durante 2 horas e 30 minutos a 70°C. O meio de reacção é concentrado e o resíduo é recuperado em DCM. A solução é lavada com água e depois com solução saturada de NaCl, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada até à secura para produzir um sólido castanho, que é recolhido numa mistura de éter diisopropílico/acetona (2/1) e agitado durante 16 horas até produzir 12,1 g de um pó branco(rendimento: 57%). LCMS (Método E): MH+ = 347,9, RT = 5,27 min
Passo 1.6. 7-(pirid-2-il)-1-(tetra-hidro-2ff-piran-2-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4ff-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona e 7-(pirid-2-il)-2-(tetra-hidro-2Jí-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4ff-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A uma suspensão de 7-bromo-l-(tetra-hidro-2i7-piran-2-il)-5-(2,2,2-trif luoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona e 7-bromo-2-(tetra-hidro-2i7-piran-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona (1,0 g, 2,32 mmol) em 20 mL de DMF anidro contidos num reactor de microondas sob azoto são adicionados 2-piridiltri-n-butilstanano (1,21 mL, 3,02 mmol) e o catalisador Pd(t-Bu3P)2 (356 mg, 0,7 mmol) . O reactor é vedado e o meio de reacção é agitado durante 10 minutos a 120 °C sob irradiação de microondas. A mistura é concentrada até à secura e recuperada em EtOAc. A solução é lavada com solução saturada de NaHC03, solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada até à secura para dar um sólido de cor bege. Após purificação por cromatografia flash em silica (DCM/EtOH: 95/5 a 85/15), é obtido 0,38 g de um pó branco (rendimento: 38%). LCMS (Método A): MH+ = 429,2, RT = 8,14 min
Passo 1.7. cloridrato de 7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4ff-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A uma solução de 7- (pirid-2-il) -1- (tetra-hidro-2i7-piran-2-il) -5- (2,2,2-trifluoroetil) -2,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3 — c] quinolin-4-ona e 7- (pirid-2-il) -2- (tetra-hidro-2i7-piran-2-il) -5- (2,2,2-trif luoroetil) -2,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona (60 mg, 0,14 mmol) em 1 mL de DCM é adicionada uma solução de 4M de cloreto de hidrogénio anidro em dioxano (350 mL, 1,40 mmol). Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, a suspensão é filtrada e o sólido é seco sob vácuo para produzir 59 mg de 7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona na forma de um pó de cor bege (cloridrato, 0,88 H20; rendimento quantitativo). LCMS (Método A): MH+ = 345,0, RT = 6,63 min RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 8,79 (dd, 1 Η) 8,47 (br. s., 1 H) 8,39 (s, 1 H) 8,35 (d, 1 H) 8,26 (d, 1 H) 8,14 (dd, 1 H) 8,10 (t, 1 H) 7,51 - 7,58 (m, 1 H) 5,47 (d, 1 H) 5,42 (d, 1 H)
Exemplo 2:cloridrato de 7-(2-aminopirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4- ona(composto 2)
Passo 2.1. 7-(3-aminopirid-4-il)-1-(tetra-hidro-2ff-piran-2- il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4ff-pirazolo[4,3— c]quinolin-4-ona 7-Bromo-l-(tetra-hidro-2A-piran-2-il)-5-(2,2,2— trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona e 7-bromo-2-(tetra-hidro-2A-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,5-di-hidro-4A-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (9,7g, 19,4 mmol), carbonato de potássio (5,3 g, 38,4 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirid-2-amina (4,82 g, 21,9 mmol), 14 mL de DMF anidro, 1,8 mL de água desgaseif içada, e o catalisador PdCl2 (dppf) (0,79 g, 0,96 mmol) são introduzidos sucessivamente
num reactor de microondas sob árgon. O reactor é vedado e a mistura é agitada durante 10 minutas a 130 °C sob irradiação de microondas. A mistura é diluída com EtOAc, vertida para solução saturada de NaHC03aquosa e agitada durante 30 minutos. O precipitado é removido por filtração e lavado com água e depois recuperado em isopropanol. Após remoção por filtração e secagem, são obtidos 7,58 g de um pó cinzento (rendimento: 88%). LCMS (Método D): MH+ = 444,2, RT = 0,87 min
Passo 2.2. Cloridrato de 7-(2-aminopirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona O produto é obtido de acordo com o processo descrito no passo 1.7. tratando 7-(3-aminopirid-4-il)-1-(tetra-hidro-2i7-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona com HC1 anidro em dioxano (4 M), na forma de um pó de cor bege (cloridrato, 2 H20; rendimento 89%) . LCMS (Método A): MH+ = 360,1, RT = 4,83 min RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 14,22 (br. s., 1 H) 8,20-8,60 (m, 2 H) 8,11 (dd, 1 H) 7,95 (dd, 1 H) 7,87 (s, 1 H) 7,80 (br. s., 2 H) 7,50 (d, 1 H) 7,06 (dd, 1 H) 5,35 (d, 1 H) 5,31 (d, 1 H)
Exemplo 3: cloridrato de 7-(pirid-3-iloxy)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4ff-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (composto 99)
Passo 3.1. 7-bromo-l-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil)-1,5-di-hidro-4ff-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona e 7-bromo- 2—([2— (trimetilsilil)etoxi]metil)-1,5-di-hidro-4ff-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A uma suspensão de 7-bromo-l, 5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c]quinolin-4-ona [descrita no passo 1.3.] (1,49 g, 5.64 mmol) em 30 mL de DMF anidro é adicionado carbonato de césio (2,0 g, 6,21 mmol) e [2-(clorometoxi)etil] (trimetil)silano (10 mL, 56,4 mmol) gota a gota. A mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas em azoto e depois vertida para água e extraída com uma mistura de THF/EtOAc (50/50) . A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada até à secura. O resíduo obtido é purificado por cromatografia flash em sílica (DCM/MeOH: 100/0 a 98/2) para dar 1,45 g de um sólido amarelo (rendimento: 61 %). LCMS (Método A): MH+ = 396,1, RT = 8,77 min
Passo 3.2. 7-bromo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1-([2- (trimetilsilil)etoxi]metil)-1,5-di-hidro-4ff-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona e 7-bromo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2-{[2-(tri metilsilil) etoxi]metil}-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A uma suspensão de 7-bromo-l-{[2- (trimetilsilil) etoxi ] metil} -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3 — c]quinolin-4-ona, 7-bromo-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1,5- di-hidro-4/í-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona (10,Og, 25,4 mmol) e
carbonato de césio (24,8 g, 76,1 mmol) em 130 mL de MeTHF aquecido até 60 °C é adicionado 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanossulfonato (5,5 mL, 38,0 mmol), gota a gota. A mistura é agitada a 60 °C durante 3 horas. O meio de reacção é arrefecido e concentrado até à secura. O resíduo obtido é recuperado em água, filtrado e seco. Após purificação por cromatografia flash (ciclo-hexeno/EtOAc: 90/10 to 50/50), são obtidos 6,67 g de um pó branco (rendimento: 55%). LCMS (Método A): MH+ = 476,3, RT = 10,64 min
Passo 3.3. 7-(pirid-3-iloxi)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1-([2- (trimetilsilil)etoxi]-metil}-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona e 7-(pirid-3-iloxi)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona São introduzidos 7-bromo-l-[2-(trimetilsilil)etoxi]-l,5-di-hidro-4A-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona e 7-bromo-2-[2-(trimetilsilil) etoxi]-1,5-di-hidro-4A-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (0,2 g, 0,42 mmol), 3-hidroxipiridina (0,12 g, 1,26 mmol), o catalisador Cul (80 mg, 0,42 mmol), o ligando 1,1,1-tris(hidroximetil)etano (50 mg, 0,42 mmol), carbonato de césio (0,55 g, 1,68 mmol), 0,4 mL de DMF anidro e 1,5 mL de dioxano sucessivamente num reactor sob árgon. O reactor é vedado e a mistura é agitada vigorosamente durante 17 horas a 110 °C.
Após arrefecimento, a mistura é removida por filtração através de Celite e lavada com EtOAc. A solução é lavada com água e com solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura para dar 195 mg de uma goma castanha, que é utilizada no passo seguinte. LCMS (Método E): MH+ = 491,4, RT = 2,36 min
Passo 3.4. cloridrato de 7-(pirid-3-iloxi)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona
Uma suspensão de 7-(pirid-3-iloxi)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)- 1- { [2 - (trimet ilsilil) etoxi ] -met il} -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3 — c]quinolin-4-ona e 7-(pirid-3-iloxi)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2-{ [2 - (trimetilsilil) etoxi] metil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3 — c] quinolin-4-ona (0,19 g, 0,39 mmol) em 10 mL de cloreto de hidrogénio anidro dissolvido em dioxano (4 M) é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A suspensão é filtrada e o sólido é lavado com DCM e depois purificado por cromatografia flash numa coluna C18 de fase inversa (H20/MeCN: 100/0 a 0/100). A goma obtida é dissolvida em solução de ácido clorídrico molar e depois concentrada até à secura para produzir 78 mg de um pó branco (1,2 cloridrato, 1,15 H20; rendimento: 58%). LCMS (Método A): MH+= 361,2, RT = 6,65 min RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6):õ ppm 8,66 (d, 1 H) 8,56 (d, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 8,30 (d, 1 H) 7,84 (d, 1 H) 7,73 (dd, 1 H) 7,62 (s, 1 H) 7,19 (dd, 1 H) 5,27 (d, 1 H) 5,23 (d, 1 H)
Exemplo 4: cloridrato de 5-(2,2-difluoroetil)-7-(pirid-4- il)-1,5-di-hidro-4ff-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (composto 102)
Passo 4.1. 7-(pirid-4-il)-l-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil)- 1.5- di-hidro-4ff-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona e 7-(pirid-4-il)- 2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-l,5-di-hidro-4ff-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A uma solução de 7-bromo-l-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}- 1.5- di-hidro-4i7-pirazolo [ 4,3-c] quinolin-4-ona e 7-bromo-2-{[2-(trimet ilsilil) etoxi ] met il} -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3- c]quinolin-4-ona [descrita no Passo 3.1.] (18,2 g, 46,2 mmol) em 150 mL de DMF colocada num reactor de microondas são adicionados sucessivamente 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-
il)piridina (11,4 g, 55,4 mmol), solução aquosa de K^PCga 2 M (47 mL, 92,4 mmol) e o catalisador PdCl2 (dppf) (1,88 g, 2,31 mmol) sob azoto. O reactor é vedado e a mistura de reacção é agitada durante 20 minutos a 150 °C sob irradiação de microondas. Após concentração da mistura de reacção, a purificação por cromatografia flash em silica (DCM/MeOH: 0/100 a 95/5) dá 12,4 g de 7-(pirid-4-il)-l-[2-(trimetilsilil)etoxi]- 1.5- di-hidro-4i7-pirazolo [ 4,3-c] quinolin-4-ona e 7-(pirid-4-il)- 2- [2- (trimetilsilil) etoxi] -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3 — c]quinolin-4-ona na forma de um sólido branco(rendimento: 54%). LCMS (Método A) MH+ = 393,2, RT = 6,60 e 6,74 min (isómeros de pirazole protegidos com o grupo SEM)
Passo 4.2. 5-(2,2-difluoroetil)-7-(pirid-4-il)-l-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-l,5-di-hidro-4ff-pirazolo[4,3— c]quinolin-4-ona e 5-(2,2-difluoroetil)-7-(pirid-4-il)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3— c]quinolin-4-ona A uma solução de 7-(pirid-4-il)-1-{ [2- (trimet ilsilil) etoxi ] met il} -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3 — c]quinolin-4-ona e 7-(pirid-4-il)-2-{ [2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1,5-di-hidro-4i7-pirazolo[4,3— c] quinolin-4-ona (0,40 g, 1,0 mmol) em 8 mL de DMF é adicionado carbonato de césio (0,66 g, 2,04 mmol) e 2,2-difluoroetil trifluorometanossulfonato (0,33 mL, 2,55 mmol). A mistura é agitada durante 24 horas à temperatura ambiente, e depois vertida para água e extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada até à secura. Após purificação em sílica por cromatografia flash (DCM/EtOH: 100/0 até 95/5), são obtidos 108 mg de um sólido cor-de-laranja (rendimento: 23%). LCMS (Método A) MH+= 457,3, RT = 6,94 min
Passo 4.3.cloridrato de 5-(2,2-difluoroetil)-7-(pirid-4-il)- 1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A uma solução de 5-(2,2-difluoroetil)-7-(pirid-4-il)-l-{[2-(trimet ilsilil) etoxi ] met il} -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3 — c]quinolin-4-ona e 5-(2,2-difluoroetil)-7-(pirid-4-il)-2-{[2-(trimet ilsilil) etoxi ] met il} -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3 — c] quinolin-4-ona (100 mg, 0,22 mmol) em 2 mL de DCM é adicionada uma solução 4 M de cloreto de hidrogénio anidro em dioxano (1,10 mL, 4,38 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente durante 24 horas, a mistura é filtrada. 0 sólido obtido é recuperado em isopropanol, removido por filtração e seco sob vácuo para dar 74 mg de um pó branco (cloridrato, rendimento: 94%). LCMS (Método A): MH+= 327,0, RT = 4,86 RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 8, 96 - 9, 03 (m, 2 Η) 8,37 - 8,56 (m, 4 Η) 8,19 (s, 1 Η) 7,98 (d, 1 Η) 6,43 (tt, 1 Η) 5,04 (td, 2 Η)
Exemplo5: cloridratode 5-(propan-2-il)-7-(pirid-4-il)-l,5- di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (composto 107)
Passo 5.1. ácido 4-bromo-2-(propan-2-ilamino)benzóico
Isopropilamina (134,9 g, 2,28 mol), 10 mL de t-butanol e ácido 4-bromo-2-fluorobenzóico (10 g, 45,7 mmol), adicionado sem porções, são misturados em conjunto num reactor de microondas. O reactor é vedado e a mistura é agitada durante 45 minutos a 150 °C sob irradiação de microondas. A solução incolor é arrefecida e vertida em água gelada, e é então adicionado ácido acético glacial. O precipitado branco formado é removido por filtração, lavado com água e seco sob vácuo. São então obtidos 7,9 g de um sólido branco (rendimento: 67%). LCMS (Método A) MH+ = 257,1, RT = 8,11 min
Passo 5.2. ácido 4-bromo-2-[(3-etoxi-3-oxopropanoil)(propan- 2-il)amino]benzóico A uma solução de ácido 4-bromo-2-(propan-2-ilamino)benzóico (6,8 g, 26, 64 mmol) em 260 mL de DCM é adicionado trietilamina (4 mL, 31,6 mmol), seguido por adição, gota a gota, de cloreto de malonato de etilo (4,0 mL, 31 mmol). A mistura é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e, depois, vertida em solução de ácido clorídrico molar e extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com água e com solução aquosa saturada de
NaCl, seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura. São obtidos 7,15 g de um sólido amarelo pálido (rendimento: 72%). LCMS (Método A): MH+ = 372,1, RT = 7,42 min
Passo 5.3. etil 7-bromo-2,4-dioxo-l-(propan-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-3-carboxilato A uma solução de ácido 4-bromo-2-[(3-etoxi-3-oxopropanoil)(propan-2-il)amino]benzóico (6,2 g,16,7 mmol) em 170 mL de DCE é adicionada trietilamina (3,5 mL, 25,1 mmol), seguido por adição de cloreto de tionilo (1,45 mL, 20,6 mmol) a 0 °C. Após agitação à temperatura ambiente durante 3 horas, o meio de reacção é diluído com DCM e lavado com solução aquosa de HC1 (1 M) . A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de NaHC03e solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura. O óleo obtido é purificado por cromatografia flash (tolueno/EtOAc: 100/0 até 90/10) para produzir 2,23 g de um sólido branco (rendimento: 52%). LCMS (Método A) MH+ = 354,2, RT = 9,58 min
Passo 5.4. 7-bromo-4-hidroxi-l-(propan-2-il)quinolin-2(Iff) - ona
Uma suspensão de 7-bromo-2,4-dioxo-l-(propan-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-3-carboxilato de etilo (1,5 g, 4,23 mmol) em hidróxido de sódio (solução a 2 M, 32 mL, 64 mmol) é aquecido até ao refluxo. 0 meio de reacção torna-se homogéneo e, após 3 horas, uma suspensão é novamente observada. São então adicionados 6 mL de NMP até homogeneizar, e a mistura resultante é então submetida a refluxo durante 12 horas. A solução é arrefecida até à temperatura ambiente é vertida para uma solução de ácido clorídrico a 6 M para dar um precipitado branco, que é removido por filtração. Após passagem por água e secagem do precipitado sob vácuo, são obtidos 1,1 g de um sólido branco (rendimento: 91%) . LCMS (Método A) MH+ = 284,1 RT = 6,99 min
Passo 5.5. (3E,Z)-7-bromo-3-[(dimetilamino)metilideno]-1- (propan-2-il)quinolina-2,4(1H,3H)-diona
Como descrito no Passo 1.1., a uma solução de 7-bromo-4-hidroxi-1-(propan-2-il)quinolin-2(IA)-ona (1,2 g, 4,25 mmol) em 43 mL de tolueno é adicionado N, iV-dimetilf ormamida dimetil acetal (8,8 mL, 63,8 mmol). A solução é aquecida a 80 °C durante 8 horas. A mistura resultante é concentrada até à secura para dar um sólido amarelo pálido, que é recuperado em éter diisopropílico. Após remoção por filtração, são obtidos 321 mg de um sólido branco (rendimento: 92%). LCMS (Método A) MH+ = 338,1, RT = 8,39 min
Passo 5.6. 7-bromo-4-cloro-2-oxo-l-(propan-2-il)-1,2-di-hidroquinolina-3-carbaldeído
Como descrito no Passo 1.2., a uma solução de (3E,Z)-Ί-bromo-3-[(dimetilamino)metil-ideno]-1-(propan-2-il)quinolina- 2,4 (Iff, 3H) -diona (1,32 g, 3,9 mmol) em 10 mL de DMF é
adicionado, gota a gota, P0C13 (0,44 mL, 4,70 mmol) a 0 °C. A solução é agitada durante 3 horas à temperatura ambiente e depois vertido em água gelada para dar um precipitado. Após remoção por filtração e secagem do precipitado sob vácuo, são obtidos 1,2 g de um sólido amarelo (rendimento: 93%). LCMS (Método A) MH+= 327,1, RT = 7,29 min
Passo 5.7. 7-bromo-5-(propan-2-il)-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona
Como descrito no Passo 1.3., a uma solução de 7-bromo-4- cloro-2-oxo-l-(propan-2-il)-1,2-di-hidroquinolina-3-carbaldeído (1,0 g, 3,08 mmol) em 30 mL de DMF a 0 °C é adicionado hidrato de hidrazina (0,19 mL, 3,70 mmol). Após agitação durante 8 horas à temperatura ambiente, a mistura de reacção é vertida em água. O precipitado de cor laranja formado é removido por filtração e lavado com água e depois seco sob vácuo para produzir 859 mg de um sólido cor-de-laranja (rendimento: 73%). LCMS (Método A) MH+= 306,1, RT = 6,88 min
Passo 5.8. 5-(propan-2-il)-7-(pirid-4-il)-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A uma solução de 7-bromo-5-(propan-2-il)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (0,25 g, 0,82 mmol) em 8 mL de DMF colocado num reactor de microondas são adicionados carbonato de césio (0,8 g 2,5 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,25 g 1,22 mmol) e o catalisador PdCl2 (dppf) (60 mg, 0,08 mmol) . O reactor é vedado e a mistura é agitada durante 20 minutos a 150 °C sob irradiação de microondas. O meio de reacção é diluído com uma mistura de EtOAc/THF (50/50) e lavado com água e depois com solução aquosa saturada de NaCl. A fase orgânica é seca sobre Na2SC>4 e concentrada até à secura. Após purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 até 90/10), são obtidos 45 mg de um sólido branco (rendimento: 19%). LCMS (Método A): MH+= 305,2, RT = 4,98 min RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6):õ ppm 8,92 (d, 2 H) 8,23 - 8,44 (m, 4 H) 8,11 (s, 1 H) 7,90 (d, 1 H) 5,48 (br. s., 1 H) 1,64 (d, 6 H)
Exemplo 6 : cloridrato de 8-fluoro-7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (composto 109)
Passo 6.1. ácido 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazole-4-carboxílico A uma suspensão de ácido lfí-pirazole-4-carboxi lico (50 g, 446 mmol) em 500 mL de DMF são adicionados ácido para-toluenossulf ónico (8,48 g, 44 mmol) e DHP (132 mL, 1561 mmol) . O meio de reacção fica amarelo e depois preto após agitação à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reacção é vertida em solução aquosa saturada de NaHCCbe extraída com EtOAc. A fase aquosa é acidificada para pH 3 adicionada solução de ácido clorídrico a 6 Μ. O precipitado formado é removido por filtração e lavado com água e depois seco sob vácuo a 50 °C para produzir 61,2 g de um pó branco (rendimento: 70%). LCMS (Método D): MH+= 197,1, RT = 0,60 min
Passo 6.2. fluoreto de ácido 1-(tetra-hidro-2ff-piran-2-il)-lff-pirazole-4-carboxílico A uma solução de ácido 1-(tetra-hidro-2fí-piran-2-il)-1H-pirazole-4-carboxílico (31,7 g, 61 mmol) em 650 mL de DCM a 0 °C são adicionados piridina (77 mL, 0,97 mol) e fluoreto de cianogénio (41 mL, 0,48 mmol), gota a gota. 0 meio de reacção é agitado durante 4 horas à temperatura ambiente, vertido em solução aquosa saturada de NaHCChe extraída com DCM. A fase orgânica é lavada com água e depois com solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada até à secura para produzir 29,1 g de um óleo castanho (rendimento: 91%). LCMS (Método D): [M+NH4]+= 216,6, RT = 0,95 min
Passo 6.3. N- (5-cloro-4-fluoro-2-iodofenil)-1-(tetra-hidro-2ff-piran-2-il)-lff-pirazole-4-carboxamida É adicionado t-butóxido de potássio (12,52 g, 111,6 mmol) à temperatura ambiente a uma solução de 5-cloro-4-fluoro-2- iodo anilina (5,0 g, 22,3 mmol) em 250 mL de THF anidro sob azoto. Após agitação durante 15 minutos, uma solução de fluoreto de ácido 1-(tetra-hidro-2A-piran-2-il)-lA-pirazole-4-carboxílico (5,67 g, 24,6 mmol) em 30 mL de THF anidro é adicionado gota a gota. A mistura de reacção é agitada durante 4 horas à temperatura ambiente e depois vertida para solução aquosa saturada de NaHCChe extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura. Após purificação por cromatografia flash em sílica (ciclo-hexeno/EtOAc: 95/5 até 80/20), é obtido um sólido vermelho, que é purificado por cromatografia flash na fase amina (DCM) para produzir 2,84 g de um sólido branco (rendimento: 31 %). LCMS (Método E): MH+= 404,0, RT = 2,29 min
Passo 6.4. N-(5-cloro-4-fluoro-2-iodofenil)-1-(tetra-hidro-2ff-piran-2-il)—N—(2,2,2-trifluoroetil)-lH-pirazole-4-carboxamida A uma solução de N-(5-cloro-4-fluoro-2-iodofenil)-1-(tetra-hidro-2i7-piran-2-il)-li7-pirazole-4-carboxamida (1,26 g, 3,13 mmol) em 55 mL de MeTHF anidro aquecido até 65 °C são adicionados t-butóxido de potássio (421 mg, 3,76 mmol) e 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanossulfonato (0,54 mL, 3,76 mmol). A mistura de reacção é agitada durante 2 horas a 65 °C e, depois, arrefecida, vertida para uma solução aquosa saturada de NaHCCqe extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura. Após purificação por cromatografia flash em sílica (DCM/EtOAc: 100/0 até 95/5), são obtidos 2,32 g de um sólido cor-de-laranja (rendimento: 73%) . LCMS (Método G): MH+= 404,0, RT = 1,82 min
Passo 6.5. 7-cloro-8-fluoro-2-(tetra-hidro-2ff-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona O catalisador Pd(PPh3)4 (630 mg, 0,55 mmol) e acetato de potássio (890 mg, 9,0 mmol) são adicionados a uma solução de N-(5-cloro-4-fluoro-2-iodofenil)-1-(tetra-hidro-2A-piran-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-lfí-pirazole-4-carboxamida (2,2 g, 4,5 mmol) em 10 mL de DMF anidro colocado num reactor de microondas sob azoto. O reactor é vedado e a mistura de reacção é agitada durante 15 minutos a 90 °C sob irradiação de microondas. São adicionados outra quantidade de catalisador Pd(PPh3)4 (630 mg, 0,55 mmol) e de acetato de potássio (890 mg, 9,0 mmol) a O meio de reacção, que é agitado durante 15 minutos a 110 °C sob irradiação de microondas. A mistura é arrefecida, vertida em água e extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura. Após purificação por cromatografia flash em sílica (DCM/EtOAc: 100/0 até 95/5) e depois (ciclo-hexeno/EA: 90/10) e DCM (100%), são obtidos 260 mg de um sólido branco (rendimento: 57%) . LCMS (Método G): MH+ = 403,9, RT = 2,59 min
Passo 6.6. 8-fluoro-7-(pirid-2-il)-2-(tetra-hidro-2ff-piran- 2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3— c]quinolin-4-ona
De acordo como processo descrito no Passo 1.6., são adicionados 2-piridiltri-n-butilstanano (4,40 mL, 11,5 mmol) e o catalisador Pd(tBu3P)2 (199 mg, 0,39 mmol) a uma solução de 7-cloro-8-fluoro-2-(tetra-hidro-2B-piran-2-il)-5-(2,2,2-tri-fluoroetil)-1,5-di-hidro-4B-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (526 mg, 1,30 mmol) em 10 mL de DMF anidro em azoto colocado num reactor de microondas. O reactor é vedado e a mistura de reacção é agitada durante 20 minutos a 130 °C sob irradiação de microondas. A mistura é vertida em solução aquosa saturada de NaHC03e extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com água, com solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura. Após purificação por cromatografia flash em sílica (ciclo-hexeno/EtOAc: 90/10 até 70/30 e depois DCM/acetona: 98/2 até 90/10), são obtidos 72 mg de um pó branco (rendimento: 12%). LCMS (Método E): MH+ = 447,0, RT = 2,44 min
Passo 6.7. cloridrato de 8-fluoro-7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona O produto é obtido de acordo com o processo descrito no Passol.7. através de tratamento de 8-fluoro-7-(pirid-2-il)- 2- (tetra-hidro-2fí-piran-2-il) -5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona com HC1 em dioxano (4M) . Está na forma de um pó branco (cloridrato; rendimento 75%). LCMS (Método D): MH+ = 363,1, RT = 1,69 min RMN de ΤΗ (500 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 8,81 - 8,83 (m, 1 Η) 8,52 (br, s, 1 H) 8,21 (d, 1 H) 8,13 (d, 1 H) 8,03 (td, 1 H) 7,90 -7,93 (m, 1 H) 7,52 (ddd, 1 H) 5,35 (d, 1 H) 5,32 (d, 1 H)
Exemplo 7 : 7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (composto 111)
Passo 7.1. 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona e 2-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-7-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A uma suspensão de 7-bromo-l-(tetra-hidro-2fí-piran-2-il)-5-(2,2,2-trif luoroetil) -1,5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4- ona e 7-bromo-2-(tetra-hidro-2i7-piran-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4A-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona [descrito no Passo 1.5.] (8,0 g, 18,6 mmol) em 200 mL de DMF é adicionado diborano de pinacol (18,9 g, 74,4 mmol). A mistura é aguecida até 60 °C sob azoto, seguida por adição de acetato de potássio (4,6 g, 46,5 mmol) e o catalisador PdCl2 (dppf) (3,04 g, 3,72 mmol) . A solução é aquecida durante 3 horas a 60 °C e, depois, arrefecida até à temperatura ambiente e vertida numa solução aquosa saturada de NaHC03. Após extracção com EtOAc, a fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura. É obtido um óleo preto, ao qual é adicionado éter diisopropilico, conduzindo à formação de um sólido preto. Após filtragem e concentração do filtrado, é obtido um óleo amarelo, que é recuperado numa mistura de éter de petróleo (40-65 °C)/éter diisopropilico, conduzindo à precipitação de um sólido amarelo pálido. Após remoção por filtração e secagem do precipitado sob vácuo, são obtidos5,10 g de um sólido amarelo pálido (primeira recolha). O filtrado é concentrado. São adicionados uma solução aquosa saturada de NaHC03e 10% de THF ao óleo amarelo obtido. A mistura é agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 12 horas e depois acidificada com solução de ácido clorídrico molar e extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura para produzir um sólido amarelo, que é recuperado em éter de petróleo. Após remoção por filtração e secagem sob vácuo, são obtidos 1,44 g de um sólido branco (segunda recolha). As duas recolhas são combinadas e recuperadas em éter diisopropilico. Após remoção por filtração e secagem, são obtidos 6,54 g de um pó branco (rendimento: 74%) . LCMS (Método F): MH+ = 478,0, RT = 2,80 min
Passo 7.2. 7-(2-cloropirid-3-il)-1-(tetra-hidro-2ff-piran-2- il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4ff-pirazolo[4,3— c]quinolin-4-ona e 7-(2-cloropirid-3-il)-2-(tetra-h.idro-2.fr-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4ff-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A uma solução de 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona e 2-(tetra-hidro-2.fi-piran-2-il)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona (100 mg, 0,1 mmol) em 3 mL de DMF em azoto a 95 °C são adicionados o catalisador PdCl2 (dppf) (17 mg, 0,02 mmol) , carbonato de césio (136 mg, 0,42 mmol), 0,5 mL de água desgaseifiçada e 3-bromo-2-cloropiridina (40 mg, 0,21 mmol). A mistura de reacção é agitada durante 1,5 horas 95 °C sob azoto, arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada e recuperada em EtOAc. A solução é lavada com água e depois com solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada até à secura para dar uma cera preta. Após purificação por cromatografia flash em silica (DCM/EtOH: 100/0 até 95/5), são obtidos 38 mg de um sólido amarelo (rendimento = 79%) . LCMS (Método G): MH+ = 463,3, RT = 1,66 min
Passo 7.3. 7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A uma solução de 7-(2-cloropirid-3-il)-1-(tetra-hidro-2.fi-piran-2-il) -5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4.fi- pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona e 7-(2-cloropirid-3-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-2-±l) -5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4H-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona (1,6 g, 3,46 mmol) em 34 mL de DCM, é adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio a 4 M em dioxano (8,5 mL, 34,6 mmol). A mistura é agitada durante 3 horas à temperatura ambiente e concentrada até à secura. Após purificação por cromatografia flash na fase de amina (DCM/EtOH: 100/0 até 90/10), são obtidosl89 mg de um sólido branco (rendimento = 15%). LCMS (Método A): MH+ = 379,2, RT = 6,91 min RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) : δ ppm 8,51 (dd, 1 H) 8,47 (br, s, 1 H) 8,29 (d, 1 H) 7,95 (dd, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 7,61 (dd, 1 H) 7,53 (d, 1 H) 5,36 (d, 1 H) 5,31 (dd, 1 H)
Exemplo8: cloridrato de 8-cloro-7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4ff-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (composto 194)
Passo 8.1. 8-cloro-7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A uma suspensão de 7-(pirid-2-il)-1-(tetra-hidro-2A-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4A-pirazolo[4,3— c]quinolin-4-ona e 7-(pirid-2-il)-2-(tetra-hidro-2A-piran-2-il)-5- (2,2,2-trif luoroetil) -2,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona [descrita no Passo 1.5.] (1,6 g, 3,73 mmol) em 32 mL de ácido acético é adicionada iV-clorossuccinimida (2,49 g, 18,67 mmol). A mistura de reacção é agitada durante 3 horas a 80 °C, arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada até à secura para dar um sólido amarelo, que é dissolvido em DCM. A solução é lavada com solução aquosa saturada de NaHC03e depois com solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada para dar um sólido amarelo. 0 sólido é recuperado em DCM. Após remoção por filtração e secagem, são obtidos 542 mg de um sólido branco (rendimento: 35%). LCMS (Método A): MH+ = 379,2, RT = 6,93 min
Passo 8.2. cloridrato de 8-cloro-7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A uma solução de 8-cloro-7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4H-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona (532 mg, 1,40 mmol) numa mistura de DCM/MeOH (50/50)é adicionada uma solução a 4Mde cloreto de hidrogénio em dioxano (3,5 mL, 14,1 mmol). A suspensão é agitada à temperatura ambiente e depois filtrada e seca sob vácuo para dar 420 mg de um pó branco (cloridrato, 0,06 H20; rendimento: 72%) LCMS (Método A): MH+ = 379,2, RT = 6,91 min RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 8,77 - 8,83 (m, 1 Η) 8,52 (br, s, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,06 (td, 1 H) 7,96 (s, 1 H) 7,77 (d, 1 H) 7,54 - 7,59 (m, 1 H) 5,35 (d, 1 H) 5,30 (d, 1 H)
Exemplo 9: cloridrato de 8-bromo-7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (composto 195)
Passo 9.1. 8-bromo-7-(pirid-2-il)-1-(tetra-hidro-2ff-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4ff-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona e 8-bromo-7-(pirid-2-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A uma solução de 7-(pirid-2-il)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il) -5- (2,2,2-trifluoroetil) -2,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3 — c] quinolin-4-ona e 7- (pirid-2-il) -2- (tetra-hidro-2íí-piran-2-il) -5- (2,2,2-trifluoroetil) -2,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona [descrita no Passo 1.5.] (100 mg, 0,23 mmol) em 2 mL de acetonitrilo colocada num reactor de microondas em azoto são adicionados iV-bromossuccinimida (50 mg, 0,28 mmol) e o catalisador Pd(OAc)2 (2,6 mg, 0,01 mmol). O reactor é vedado e a mistura de reacção é agitada durante 15 minutos a 100 °C sob irradiação de microondas sob azoto. Uma vez que a reacção é incompleta, são adicionados mais iV-bromossuccinimida (17 mg, 0,1 mmol) e catalisador Pd(OAc)2 (2,6 mg, 0,01 mmol) à mistura de reacção, que é agitada durante mais 10 minutos a 100 °C sob irradiação de microondas. A mistura é diluída em EtOAc, e a solução é lavada com água e, depois, com solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada até à secura. Após purificação por cromatografia flash em sílica (DCM/EtOAc: 90/10 a 80/20), são obtidos 72 mg de um sólido amarelo (rendimento: 43%) . LCMS (Método A): MH+ = 507,0, RT = 8,88 min
Passo 9.2. cloridrato de 8-bromo-7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4ff-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona 0 produto é obtido de acordo com o processo descrito no Passol.7. por tratamento de 8-bromo-7-(pirid-2-il)-1-(tetra-hidro-2B-piran-2-il) -5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4B-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona e 8-bromo-7-(pirid-2-il)-2-(tetra-hidro-2i7-piran-2-il) -5- (2,2,2-trif luoroetil) -1,5-di-hidro-4 H-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona com HC1 a 4 M em dioxano, na forma de um pó branco (cloridrato, 0,4 H20; rendimento 94%). LCMS (Método A): MH+ = 425,2, RT = 7,00 min RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d5) : δ ppm 8,77 - 8, 84 (m, 1 Η) 8,58 (s, 1 Η) 8,51 (br, s, 1 H) 8,04 - 8,17 (m, 1 H) 7,93 (s, 1H) 7,75 (dd, 1 H) 7,56 - 7, 65 (m, 1 H) 5,33 (d, 1 H) 5,29 (d, 1 H)
ExemplolO: cloridrato de 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-2ff-pirazolo[4,3-c]quinolina-8-carbonitrilo(composto 201)
Passo 10.1. 4-OXO-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1- {[2-(trimetilsilil)etoxi]-metil}-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina-8-carbonitrilo e 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-4,5-di-hidro-2ff-pirazolo[4,3-c]quinolina-8-carbonitrilo
8-Bromo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2,5-di-hidro-4B-pirazolo[4,3— c]quinolin-4-ona [obtida de acordo com os protocolos descritos no Passo 4.2. com 2,2,2-trifluoroetil trifluorometano-sulfonato e Passo 9.1.] (1,0 g, 1,88 mmol), cianeto de zinco (0,66 g, 5,64 mmol), o catalisador Pd(PPh3) 4 (390 mg, 0,34 mmol) e 16 mL de DMF anidro são introduzidos sucessivamente num reactor de microondas sob azoto. 0 reactor é vedado e a mistura é agitada vigorosamente durante 10 minutos a 180 °C sob irradiação de microondas. Após arrefecimento, a mistura é vertida para solução aquosa saturada de NaHC03. Após extracção com EtOAc, a fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre Na3S04 e concentrada até à secura. Após purificação por cromatografia flash em silica (éter diisopropílico/EtOAc: 90/10 até 20/80 e depois éter diisopropílico/EtOAc: 50/50), são obtidos 342 mg de um pó branco (rendimento: 36%). LCMS (Método A): MH+ = 500,0, RT = 8,59 min
Passo 10.2. cloridrato de 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina-8-carbonitrilo O produto é obtido de acordo com o processo descrito no Passo4.3. começando com 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-l-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-4,5-di-hidro-2A-pirazolo[4,3-c]quinolina-8-carbonitrilo e 4-oxo-7-(pirid-4- il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-2-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}- 4,5-di-hidro-2A-pirazolo[4,3-c]quinolina-8-carbonitrilo, na forma de um pó branco (1,8 cloridrato; rendimento 15%). LCMS (Método C): MH+ = 369,9, RT = 6,82 min RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d5) : δ ppm 8,92 (d, 2 Η) 8,80 (s, 1 Η) 8,61 (br, s, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 7,90 (d, 2 H) 5,47 (d, 1 H) 5,43 (d, 1 H)
Exemplo 11: cloridrato de ácido 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina- 8-carboxílico(composto 202)
Uma solução de 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 1- { [2 - (trimet ilsilil) etoxi ] -metil} -4,5-di-hidro-2H-pirazolo [4,3 — c]quinolina-8-carbonitrilo e 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina-8-carbonitrilo [descrito no Passo 10.1] (0,23 g, 0,46 mmol) numa mistura de 5 mL de ácido acético e 5 mL de ácido clorídrico concentrado é agitada durante 80 minutos a 160 °C. A mistura é concentrada até à secura. O resíduo castanho obtido é recuperado em MeOH e precipitado a partir de éter etílico. Após remoção por filtração e secagem sob vácuo, são obtidos 182 mg de um pó de cor bege (cloridrato, 2,8 H20; rendimento: 93%) . LCMS (Método A): MH+ = 389,0, RT = 4,37 min RMN de (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 13,33 (br, s, 1 H) 8,88 - 8,97 (m, 3 H) 8,55 (br, s, 1 H) 7,96 (d, 2 H) 7,81 (s, 1 H) 5,40 (d, 1 H) 5,36 (d, 1 H)
Exemplol2: cloridrato de ácido 3-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lff-pirazolo[4,3-c]quinolin-7- il]piridina-2-carboxílico (composto 203)
Passo 12.1. ácido 3-[4-oxo-l-(tetra-hidro-2ff-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lff-pirazolo[4,3-c] quinolin- 7-il]piridina-2-carboxilico e ácido 3-[4-oxo-2-(tetra-hidro-2ff-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lff-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxílico
É adicionado hidróxido de sódio (1 Μ) (3,1 mL, 3,1 mmol) a uma solução de metil 3-[ 4-oxo-l-(tetra-hidro-2i7-piran- 2-il)-5-(2,2,2-trif luoroetil) -4,5-di-hidro-líí-pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il]piridina-2-carboxilato [obtido através do processo descrito no Passo 7.2.] (1,0 g, 2,06 mmol) em 15 mL de DMSO a 40 °C. A mistura de reacção é agitada durante 15 minutos a 40 °C e, depois, vertida para água e acidificada com 30 mL de solução de ácido clorídrico a 0,1M para alcançar pH = 3-4. Após extracção com EtOAc, a fase orgânica é lavada com solução saturada de NaCl, seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura para dar 890 mg de um sólido branco (rendimento: 92%). LCMS (Método A): MH+ = 473,1, RT = 6,73 min
Passo 12.2. cloridrato de ácido 3-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lff-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxílico A uma solução de ácido 3- [4-oxo-l-(tetra-hidro-2i7-piran-2-il) -5- (2,2,2-trifluoroetil) -4,5-di-hidro-líí-pirazolo [4,3 — c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxílico e ácido 3-[4-oxo-2-(tetra-hidro-2i7-piran-2-il) -5- (2,2,2-trif luoroetil) -4,5-di- hidro-l/í-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxilico (50 mg, 0,11 mmol) em 1 mL de DCM é adicionada uma solução a 4 M de cloreto de hidrogénio em dioxano (0,26 mL, 1,06 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, A mistura de reacção é filtrada. O sólido é lavado com DCM e seco sob vácuo para produzir 42 mg de um pó branco (cloridrato; rendimento: 93%) . LCMS (Método E): MH+ = 389,0, RT = 1,58 min RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 8,68 (dd, 1 Η) 8,46 (s, 1 Η) 8,26 (d, 1 Η) 7,99 (dd, 1 Η) 7,81 (s, 1 Η) 7,70 (dd, 1 Η) 7,42 (dd, 1 Η) 5,35 (d, 1 Η) 5,30 (d, 1 Η)
Exemplol3: 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[4,3-c] quinolina-8-carboxamida (composto 205) É agitada à temperatura ambiente uma mistura de ácido 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-2A-pirazolo[4,3-c]quinolina-8-carboxílico [Exemplo 11] (38 mg, 0,10 mmol), bicarbonato de amónio (46 mg, 0,59 mmol) e dicarbonato di-terc-butilo (47 mg, 0,22 mmol) em 1 mL de piridina/EtOAc (1/1) é agitada à temperatura ambiente em azoto durante 16 horas e depois concentrada até à secura. Após purificação por HPLC preparativa numa coluna C18 de fase inversa [eluente A: H2O/0,lM CH3COONH4 (90/10); eluente B: CH3CN/0,1M CH3COONH4 (90/10); gradiente A/B: 95/5 a 50/50], são obtidos 3 mg de um pó branco (8%). LCMS (Método C): MH+ = 388,0, RT = 5,78 min RMN de ΤΗ (500 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 14,37 (br, s, 1 H) 8,65 - 8,68 (m, 2 H) 8,47 (br, s, 1 H) 8,36 (s, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 7,77 (s, 1 Η) 7,53 (br, s, 1 H) 7,48 - 7,50 (m, 2 H) 5,43 (d, 1 H) 5,39 (d, 1 H)
Exemplo 14: cloridrato de 7-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)pirid- 3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4ff-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (composto 206)
Passo 14.1. 7-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)pirid-3-il]-l-(tetra-hidro-2ff-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona e 7-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)pirid-3-il]-2-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A uma solução de ácido 3-[4-oxo-l-(tetra-hidro-2i7-piran-2-il) -5- (2,2,2-trifluoroetil) -4,5-di-hidro-líí-pirazolo [4,3 — c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxílico e ácido 3-[4-oxo-2-(tetra-hidro-2A-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lA-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxilico [descrito no Passo 12.1.] (100 mg, 0,21 mmol) em 5 mL de THF anidro à temperatura ambiente em azoto são adicionados sucessivamente trietilamina (60 pL, 0,53 mmol), PyBOP® (132 mg, 0,25 mmol) e, após agitação durante 10 minutos, morfolina (22 para pL, 22 mg, 0,25 mmol). A solução é agitada durante 3 horas, vertida numa solução aquosa saturada de NaHC03 e extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre Na3S04, e concentrada até à secura. Após purificação por cromatografia flash (DCM/EtOH: 100/0 até 95/5), são obtidos 46 mg de um sólido branco (rendimento: 36%). LCMS (Método A): MH+ = 542,1, RT = 7,18 min
Passo 14.2. cloridrato de 7-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)pirid- 3- il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4ff-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona 0 produto é obtido de acordo com o processo descrito no Passol.7. começando com 7-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)pirid-3-il]- 1- (tetra-hidro-2íí-piran-2-il) -5- (2,2,2-trif luoroetil) -1,5-di-hidro-4/í-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona e 7-[2-(morfolin-4-ilcarbonil) pirid-3-il] -2 - (tetra-hidro-2íí-piran-2-il) -5-(2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona, na forma de um pó branco (cloridrato, 0.7 H20; rendimento 78%). LCMS (Método A): MH+ = 458,1, RT = 5,95 min RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 8,68 (dd, 1 Η) 8,49 (br. s, 1 H) 8,28 (d, 1 H) 8,03 (dd, 1 H) 7,81 (s, 1 H) 7,66 (dd, 1 H) 7,46 (dd, 1 H) 5,33 (d, 1 H) 5,29 (d, 1 H) 3,45 - 3,52 (m, 2 H) 3,33 - 3,41 (m, 2 H) 3,05 - 3,11 (m, 2 H) 2,98 - 3, 04 (m, 2 H)
Exemplo 15: Cloridrato de N—{3-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lff-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}acetamida (composto 223)
Passo 15.1 N-{3-[4-oxo-l-(tetra-hidro-2ff-piran-2-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lff-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}acetamida e N-{3-[4-oxo-2-(tetra-hidro-2ff-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}acetamida
Anidrido acético (1,28 mL, 13,5 mmol) é adicionado a uma solução de 7-(2-aminopirid-3-il)-1-(tetra-hidro-2íí-piran-2-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin- 4- ona e 7-(2-aminopirid-3-il)-2-(tetra-hidro-2íí-piran-2-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona [descrito no Passo 2.1.] (3,0 g, 6,77 mmol) em 34 mL de piridina aquecida a 80°C. Após agitação a 80 °C durante 2,5 horas, o meio de reacção é arrefecido e concentrado até à secura. Após purificação por cromatografia flash em silica (DCM/EtOAc: 100/0 a 70/30), são obtidos 2,1 g de um pó branco (rendimento 63%) . LCMS (Método A): MH+ = 486,2, RT = 6,69 min.
Passo 15.2. Cloridrato de N-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}acetamida O produto é obtido de acordo com o procedimento descrito no Passo 3.4. começando com N- {3-[4-oxo-l-(tetra-hidro-2A-piran-2-il) -5- (2,2,2-trifluoroetil) -4,5-di-hidro-líí-pirazolo [4,3 — c]quinolin-7-il]pirid-2-il}acetamida e N-{3-[4-oxo-2-(tetra-hidro-2A-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}acetamida, na forma de um pó branco (cloridrato, 1,5 H20; rendimento 66%). LCMS (Método A): MH+ = 402,0, RT = 5,56 min RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 10,34 (s, 1 Η) 8,52 (dd, 1 Η) 8,44 (s, 1 Η) 8,28 (d, 1 Η) 8,05 (dd, 1 Η) 7,82 (s, 1H) 7,54 (dd, 1 H) 7,48 (dd, 1 H) 5,33 (d, 1 H) 5,29 (d, 1 H) 1,91 (s, 3 H)
Exemplo 16: N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di- hidro-2ff-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]feniljmetanossulfonamida (composto 232)
Passo 16.1. W-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-4,5-di-hidro-2ff-pirazolo[4,3— c]quinolin-7-il]feniljmetanossulfonamida e W-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-4,5-di-hidro-2ff-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]feniljmetanossulfonamida
Cloreto de metanossulfonilo (33 pL, 0,41 mmol) é adicionado a uma solução de 7-(2-aminofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1-{[2-(trimet ilsilil) etoxi ] met il} - 2,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c]quinolin-4-ona e 7-(2-aminofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2-{ [ 2 - (trimetilsilil) -etoxi ] met il} -2,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3 — c] quinolin-4-ona [obtida de acordo com o processo descrito no Passo 7.2. começando com 2-cloroanilina e 7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-2-{ [2-(trimet ilsilil) etoxi ] met il} -2,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3 — c] quinolin-4-onaobtidade acordo com o processo descrito no Passo 7.1. começando com 7-bromo-l-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}- 1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [ 4,3-c] quinolin-4-ona e 7-bromo-2-{[2-(trimet ilsilil) etoxi ] met il} -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3 — c] quinolin-4-ona descrito no Passo 3.1.] (0,20 g, 0,41 mmol) em 2 mL de piridina à temperatura ambiente. Após agitação durante 1 hora, o meio de reacção é vertido em solução molar de ácido clorídrico e extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com água, seca em Na2SC>4 e concentrada até à secura. Após purificação por cromatografia flash em sílica (ciclo-hexeno/EtOAc: 100/0 a 50/50), são obtidos 195 mg de um pó branco (rendimento: 84%) . LCMS (Método A): MH+ = 567,0, RT = 9,70 min.
Passo 16.2. N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di- hidro-2ff-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenilJmetanossulfonamida 0 produto é obtido de acordo com o procedimento descrito em Passo 4.3. começando com N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1-{ [ 2 - (trimet ilsilil) etoxi ] met il} -4,5-di-hidro-2íí-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il]fenil}metanossuitonamida e N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-4,5-di-hidro-2íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il] fenil} met ano ssulf onamida, na forma de um pó branco (rendimento 74%). LCMS (Método B): MH+ = 437,1, RT = 13,31 min RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 14,29 (br, s, 1 H) 9,08 (br, s, 1 H) 8,39 (br, s, 1 H) 8,24 (d, 1 H) 7,79 (s, 1 H) 7,37 -7,56 (m, 5 H) 5,35 (d, 1 H) 5,33 (d, 1 H) 2,74 (s, 3 H)
Exemplo 17: Cloridrato de N-metil-N-{3-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lff-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}acetamida (composto 241).
Passo 17.1. W-metil-W-{3-[4-oxo-l-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lff-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}acetamida e N-metil-N-{3-[4-oxo-2-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}acetamida IV— { 3 — [4-Oxo-l- (tetra-hidro-2B-piran-2-il) -5-(2,2,2-trifluoroetil) -4,5-di-hidro-li7-pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il]pirid-2-il] acetamida e iV-{3-[4-oxo-2 - (tetra-hidro-2B-piran-2-il) -5- (2,2,2-trifluoroetil) -4,5-di-hidro-líí-pirazolo [4,3 — c]quinolin-7-il]pirid-2-il}acetamida [descrito no Passo 15.1] (0,69 g, 1,43 mmol) e iodeto de metilo (0,27 mL, 4,33 mmol) são sucessivamente adicionados a hidreto de sódio (suspensão em óleo a 60%, 0,17 g, 4,33 mmol) em 16 mL de DMF anidro sob azoto à temperatura ambiente. Após agitação durante 15 minutos, A mistura de reacção é vertida em solução molar de sulfato de hidrogénio e potássio e extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com água e com solução de NaCl aquosa saturada, seca em Na2S04 e concentrada até à secura. Após purificação por cromatografia flash em silica (DCM /EtOAc: 100/0 to 50/50), são obtidos 0,57 g de um pó branco (rendimento: 80%). LCMS (Método A): MH+ = 500,3, RT = 1,16 min
Passo 17.2. Cloridrato de W-metil-W-{3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}acetamida O produto é obtido de acordo com o procedimento descrito no Passo 1.7. começando com iV-metil-N- {3-[4-oxo-l-(tetra-hidro-2A-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo [ 4,3-c] quinolin-7-il ] pirid-2-il} acetamida e JV-metil-JV-{3 - [4-OXO-2 - (tetra-hidro-2i7-piran-2-il) -5- (2,2,2-trifluoroetil) - 4,5-di-hidro-líí-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}acetamida, na forma de um pó branco (cloridrato, 1 H20; rendimento 58%) . LCMS (Método A): MH+ = 416,1, RT = 6,15 min RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-de) : δ ppm 8,62 (d, 1 Η) 8,46 (br, s, 1 H) 8,26 (d, 1 H) 8,03 (d, 1 H) 7,82 (s, 1 H) 7,63 (dd, 1 H) 7,38 (d, 1 H) 5,27 - 5,41 (m, 2 H) 2,97 (s, 3 H) 1,70 (s, 3 H)
Exemplo 18: Cloridrato de 7-[2-(1,4-diazepan-l-il)pirid-3- il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4ff-pirazolo[4,3— c]quinolin-4-ona (composto 244)
Passo 18.1. 7-[2-(1,4-diazepan-l-il)pirid-3-il]-1-(tetra- hidro-2ff-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona e 7-[2-(1,4-diazepan-l-il)pirid-3-il]-2-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona
Uma solução de 7-(2-fluoropirid-3-il)-1-(tetra-hidro-2i7-piran-2-il) -5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4A-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona e 7-(2-fluoropirid-3-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-2-il) -5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4A-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona (1,0 g, 2,16 mmol) em 11 mL de homopiperazina é aquecida durante 4 horas a 180 °C sob irradiação em microondas num reactor vedado. A solução é arrefecida à temperatura ambiente e vertida em água. O precipitado branco formado é removido por filtração e purificado por cromatografia flash em silica (DCM/EtOH:100/0 a 70/30) . São obtidos 745 mg de um sólido branco (rendimento: 66%). LCMS (Método A): MH+ = 527,4, RT = 5,90 min
Passo 18.2. Cloridrato de 7-[2-(1,4-diazepan-l-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona O produto é obtido de acordo com o procedimento descrito no Passo 1.7. começando com 7-[2-(1,4-diazepan-l-il)pirid-3-il]-1-(tetra-hidro-2A-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4A-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona e 7-[2-(1,4-diazepan-l- il)pirid-3-il] -2 - (tetra-hidro-2i7-piran-2-il) -5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4A-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona, na forma de um pó branco (cloridrato, 1 H20; rendimento 75%). LCMS (Método A): MH+ = 443,2, RT = 5,13 min RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 8,90 (br, s, 2 H) 8,44 (br, s, 1 H) 8,28 (d, 1 H) 8,24 (dd, 1 H) 7,80 (s, 1 H) 7,68 (d, 1 H) 7,47 (dd, 1 H) 7,05 (dd, 1 H) 5,35 (d, 1 H) 5,31 (d, 1 H) 3,58 -3,62 (m, 2 H) 3,13 - 3,24 (m, 4 H) 2, 98 - 3, 06 (m, 2 H) 1,80 -1,89 (m, 2 H)
Exemplo 19: Cloridrato de 7-[2-(piperidin-l-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4ff-pirazolo[4,3-c]quinolin- 4-ona (composto 245)
Passo 19.1. 7-[2-(piperidin-l-il)pirid-3-il]-1-(tetra-hidro-2ff-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona e 7-[2-(piperidin-l-il)pirid-3-il]-2-(tetra-hidro-2ff-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona
Uma solução de 7-(2 — f luoropirid-3-il)-1-(tetra-hidro-2.fi-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4A-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona e 7-(2-fluoropirid-3-il)-2- (tetra-hidro-2A-piran-2-il) -5- (2,2,2-trif luoroetil) -1,5-di-hidro-4A-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (0,4 g, 0,896 mmol) e ciclo-hexilamina (0,76 g, 8,96 mmol) em 5 mL de NMP são aquecidos durante 2 horas a 185 °C num reactor vedado sob irradiação em microondas. A mistura de reacção é vertida em água e extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com solução de NaCl aquosa saturada, seca em Na2SC>4 e concentrada até à secura. Após purificação por cromatografia flash em sílica (DCM/EtOH: 100/0 a 90/10), são obtidos 232 mg de produto na forma de um sólido (rendimento: 51%). LCMS (Método E): MH+ = 512,1, RT = 2,01 min
Passo 19.2. Cloridrato de 7-[2-(piperidin-l-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4ff-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona O produto é obtido de acordo com o procedimento descrito no Passo 1.7. começando com 7-[2-(piperidin-l-il)pirid-3-il]-1-(tetra-hidro-2iT-piran-2-il) -5- (2,2,2-trif luoroetil) -1,5-di-hidro-4iT-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona e 7-[2-(piperidin-l-il) pirid-3 — i 1 ] -2 - (tetra-hidro-2iT-piran-2-il) - 5-(2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona, na forma de um pó branco (cloridrato, 1,3 H20; rendimento 86%). LCMS (Método A): MH+ = 428,2, RT = 6,13 min RMN de (250 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 8,46 (s, 1 Η) 8,31 (d, 1 Η) 8,23 (dd, 1 Η) 7,83 - 7, 98 (m, 2 Η) 7,62 (d, 1 Η) 7,23 (dd, 1 Η) 5,35 (d, 1 Η) 5,30 (d, 1 Η) 3,15 (br, s, 4 H) 1,46 (br, s, 6 H)
Exemplo 20: Cloridrato de 7-[2-(4-ciclopropilpiperazin-l- il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4ff-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (composto 267)
Passo 20.1. 7-[2-(4-ciclopropilpiperazin-l-il)pirid-3-il]-l-(tetra-hidro-2ff-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4ff-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona e 7-[2-(4-ciclopropil-piperazin-l-il)pirid-3-il]-2-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona 7- (2-Cloropirid-3-il) -1- (tetra-hidro-2íí-piran-2-il) -5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona e 7-(2-cloropirid-3-il)-2-(tetra-hidro-2íí-piran-2-il)-5-(2,2,2-trif luoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona [descrito no Passo 7.2.] (0,4 g, 0,86 mmol), terc-butóxido de sódio (0,83 g, 8,64 mmol), 1-ciclopropilpiperazina (0,69 g, 3,46 mmol), 9 mL de DMF anidro e o catalisador [Pd(p-Br) (tBu3P)]2 (0,4 g, 0,18 mmol) são sucessivamente introduzidos num reactor de microondas sob árgon. O reactor é vedado e a mistura é agitada durante 30 minutos a 100 °C sob irradiação em microondas. A mistura é arrefecida e adsorvida em silica. Após purificação por cromatografia flash em silica (DCM/EtOAc: 100/0 a 50/50), são obtidos 75 mg de um pó amarelo (rendimento: 16%). LCMS (Método E): MH+ = 553,0, RT = 1,92 min
Passo 20.2. Cloridrato de 7-[2-(4-ciclopropilpiperazin-l- il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona 0 produto é obtido de acordo com o procedimento descrito no Passo 1.7. começando com 7-[2-(4-ciclopropilpiperazin-l-il)pirid-3-il] -1- (tetra-hidro-2A-piran-2-il) - 5-(2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona e 7 - [2-(4-ciclopropil-piperazin-l-il)pirid-3-il]-2-(tetra-hidro-2H-piran-2-il) -5- (2,2,2-trif luoroetil) -1,5-di-hidro-4A-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona, na forma de um pó branco (3 cloridrato, 3H20; rendimento 70%). LCMS (Método A): MH+ = 469,2, RT = 5,32 min RMN de ΤΗ (250 MHz, DMSO-dõ) : δ ppm 10,57 (br, s, 1 H) 8,46 (br, s, 1 H) 8,28 - 8, 33 (m, 2 H) 7,88 (s, 1 H) 7,71 - 7,75 (m, 2 H) 7,19 (dd, 1 H) 5,38 (d, 1 H) 5,34 (d, 1 H) 3,53 (d, 2 H) 3,38 (d, 2 H) 3, 03 - 3, 24 (m, 4 H) 2,85 (br, s, 1 H) 1,04 (br, s, 2 H) 0,70 - 0,78 (m, 2 H)
Exemplo 21: Cloridrato de 7-[2-(4-metil-l,4-diazepan-l- il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4.fr-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (composto 270)
Passo 21.1. 7-[2-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)pirid-3-il]-l-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5- di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona e 7-[2-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)pirid-3-il]-2-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A uma solução de 7-[2-(1,4-diazepan-l-il)pirid-3-il]-1-(tetra-hidro-2i7-piran-2-il) -5- (2,2,2-trif luoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona e 7-[2-(1,4-diazepan-l-il) pirid-3 — i 1 ] -2 - (tetra-hidro-2i7-piran-2-il) - 5-(2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona [descrito no Passo 18.1] (0,2 g, 0,38 mmol) em 17 mL de MeOH é adicionado a formaldeido (0,356 mL, 3,80 mmol) e a solução é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. NaBH4 (72 mg, 1,90 mmol) é adicionado aos poucos a 0°C, e a evolução de gás é observada. A mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e depois vertida em água e extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com solução de NaCl aquosa saturada, seca em Na2S04 e concentrada até à secura. O sólido branco obtido é obtido em éter diisopropílico e, após remoção por filtração, 142 mg de produto são obtidos na forma de um pó branco (rendimento: 70%) . LCMS (Método C): MH+ = 541,2, RT = 7,68 min
Passo 21.2. Cloridrato de 7-[2-(4-metil-l,4-diazepan-l- il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4ff- pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona 0 produto é obtido de acordo com o procedimento descrito no Passo 1.7. começando com 7-[2-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)pirid-3 — i 1 ] -1- (tetra-hidro-2íí-piran-2-il) -5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4/í-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona e 7-[ 2-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)pirid-3-il] -2 - (tetra-hidro-2íí-piran-2-il) -5-(2,2,2-trif luoroetil) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona, na forma de um pó branco (2 cloridrato, 5,5 H20; rendimento: 28%) . LCMS (Método A): MH+ = 457,2, RT = 5,21 min RMN de ΤΗ (250 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 9,61 (br, s, 1 H) 8,40 (br, s, 1 H) 8,18 - 8,29 (m, 2 H) 7,76 (s, 1 H) 7,64 (dd, 1 H) 7,45 (d, 1 H) 7,01 (dd, 1 H) 5,26 - 5,42 (m, 2 H) 2,91 - 4,04 (m, 8 H) 2,73 - 2,80 (m, 3 H) 1,90 (br, s, 2 H)
Exemplo 22: Cloridrato de 7-[2-(4-ciclopropil-l,4-diazepan- l-il) pirid-3-il] -5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (composto 271)
Passo 22.1. 7-[2-(4-ciclopropil-l,4-diazepan-l-il)pirid-3- il]-1-(tetra-hidro-2ff-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona e 7-[2-(4-ciclopropil-1,4-diazepan-l-il)pirid-3-il]-2-(tetra-hidro-2ff-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A uma solução de 7-[2-(1,4-diazepan-l-il)pirid-3-il]-1-(tetra-hidro-2íí-piran-2-il) -5- (2,2,2-trif luoroetil) -1,5-di-
hidro-4/í-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona e 7-[2-(1,4-diazepan-l-il)pirid-3-il] -2 - (tetra-hidro-2A-piran-2-il) -5-(2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4A-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona [descrito no Passo 18.1] (0,1 g, 0,19 mmol) dissolvidas em 8 mL de MeOH são adicionados a (1-metoxiciclopropoxi)trimetilsilano (36,5 mg, 0,23 mmol). A mistura é agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente, seguida por adição de NaBH3CN (24 mg, 0,38 mmol) . É observada evolução de gás e a mistura é agitada durante 72 horas. A mistura resultante é vertida em solução aquosa, extraída com EtOAc, lavada com solução de NaCl aquosa saturada, seca em Na3S04 anidro, filtrada e concentrada até à secura. São obtidos 85 mg de um sólido branco (rendimento: 78%). LCMS (Método A): MH+ = 567,1, RT = 6,11 min.
Passo 22.2. Cloridrato de 7-[2-(4-ciclopropil-l,4-diazepan- 1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4ff-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona O produto é obtido de acordo com o procedimento descrito no Passo 1.7. começando com 7-[ 2-(4-ciclopropil-l,4-diazepan-l-il)pirid-3-il] -1- (tetra-hidro-2i7-piran-2-il) - 5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4A-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona e 7-[2-(4-ciclopropil-l,4-diazepan-l-il)pirid-3-il]-2-(tetra-hidro-2A-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4A-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona, na forma de um pó branco (cloridrato, 3,6 H20; rendimento 57%). LCMS (Método A): MH+ = 483,2, RT = 5,36 min RMN de ΤΗ (250 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 9,95 (br, s, 1 H) 8,44 (br, s, 1 H) 8,19 - 8,29 (m, 2 H) 7,77 (s, 1 H) 7,66 (dd, 1 H) 7,46 (d, 1 H) 7,02 (dd, 1 H) 5,33 (q, 2 H) 3,54 (br, s, 2 H) 3,12 - 3,47 (m, 4 Η) 3,06 (br, s, 2 H) 2,88 (br, s, 1 H) 1,96 (br, s, 2 H) 1, 00 - 1, 06 (m, 2 H) 0,72 - 0, 84 (m, 2 H)
Exemplo 23: 7-[2-(3-fluoropirrolidin-l-il)pirid-3-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4- ona (composto 272)
Passo 23.1. 7-[2-(3-fluoropirrolidin-l-il)pirid-3-il]-l- (tetra-hidro-2ff-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona e 7-[2-(3-fluoro pirrolidin-l-il) pirid-3-il] -2-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A uma solução de trifluoreto de dietilaminoenxofre (32 mg, 0,20 mmol) em 4 mL de DCM arrefecida a -70 °C é adicionado 7 - [2- (3-hidroxipirrolidin-l-il)pirid-3-il] -1- (tetra-hidro-2A-piran-2-il) -5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4A-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona e 7-[2-(3-hidroxipirrolidin-l- il)pirid-3-il] -2 - (tetra-hidro-2A-piran-2-il) - 5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona [obtida de acordo com o processo descrito no Passo 18.1. começando com pirrolidin-3-ol] (85 mg, 0,17 mmol) dissolvido em 3 mL de DCM. A mistura é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, solução de NaHC03 aquosa saturada é, depois, adicionada e a mistura resultante é extraída com DCM. A fase orgânica é lavada com solução de NaCl aquosa saturada, seca em Na2S04 e concentrada até à secura. Após purificação por cromatografia flash em sílica (DCM/EtOH: 100/0 a 90/10), são obtidos 38 mg de um sólido branco (rendimento: 43%). LCMS (Método E): MH+ = 516,1, RT = 1,89 min
Passo 23.2. Cloridrato de7-[2-(3-fluoropirrolidin-1- il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona 0 produto é obtido de acordo com o procedimento descrito no Passo 1.7. iniciando com 7-[ 2-(3-fluoropirrolidin-l-il)pirid-3-il] -1- (tetra-hidro-2A-piran-2-il) -5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4A-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona e 7— [2— (3 — fluoropirrolidin-l-il)pirid-3-il]-2 - (tetra-hidro-2i7-piran-2-il) -5- (2,2,2-trif luoroetil) -1,5-di-hidro-4A-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona, na forma de um pó branco (cloridrato, H20; rendimento 47%) . LCMS (Método A): MH+ = 432,1, RT = 5,50 min RMN de ΤΗ (250 MHz, DMSO-de) : δ ppm 8,45 (br, s, 1 H) 8,26 (d, 1 H) 8,17 (dd, 1 H) 7,82 (s, 1 H) 7,76 (br, s, 1 H) 7,41 (d, 1 H) 7,02 (br, s, 1 H) 5,15 - 5,39 (m, 3 H) 3,18 - 3,48 (m, 4 H) 1,83 - 2,22 (m, 2 H)
Exemplo 24: 7-(2-hidroxipirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,5-di-hidro-4ff-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona(composto 274)
Passo 24.1. 7-(2-metoxipirid-3-il)-1-(tetra-hidro-2ff-piran- 2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3— c]quinolin-4-ona e 7-(2-metoxipirid-3-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A uma solução de 7-bromo-l-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-l,5-di-hidro-4A-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona e 7-bromo-3-(tetra- hidro-2i7-piran-2-il) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4- ona [descrito no Passo 1.4.] (0,40 g, 0,93 mmol) dissolvidas em 10 mL de DMF colocado num reactor de microondas são adicionados ácido 2-metoxi-3-piridineborónico (0,284 g, 1,86 mmol), CS2CO3 (1,2 g, 3,72 mmol), 1 mL de água desgaseifiçada e o catalisador
PdCl2 (dppf) (0,159 mg, 0,2 mmol) . O reactor é vedado e a mistura é agitada a 110 °C com irradiação em microondas durante 10 minutos sob azoto. A mistura de reacção é arrefecida, vertida em água e extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com solução de NaCl aquosa saturada, seca em Na2SC>4 e concentrada até à secura. Após purificação por cromatografia flash em sílica (DCM/EtOH: 100/0 a 90/10) . São obtidos 103 mg de um sólido amarelo (rendimento: 24%). LCMS (Método A): MH+ = 459,2, RT = 9,04 min.
Passo 24.2. 7-(2-hidroxipirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,5-di-hidro-4ff-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A uma solução de 7-(2-metoxipirid-3-il)-1-(tetra-hidro-2.fi-piran-2-il) -5- (2,2,2-trif luoroetil) -1,5-di-hidro-4fí-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona e 7-(2-metoxipirid-3-il)-2- (tetra-hidro-2fí-piran-2-il) -5- (2,2,2-trif luoroetil) -1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (90 mg, 0,20 mmol) numa mistura DCM/MeOH (50/50) é adicionada a uma solução 4 M de cloreto de hidrogénio em dioxano anidro (2 mL, 2,45 mmol). A solução é agitada à temperatura ambiente durante 10 dias e, depois, vertida em éter diisopropílico. O precipitado formado é removido por filtração e lavado com EtOH. São obtidos 52 mg de um sólido branco (rendimento: 65%). LCMS (Método A): MH+ = 361,0, RT = 5,91 min RMN de ΤΗ (250 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 14,30 (br, s, 1 H) 11,92 (br, s, 1 H) 8,20 - 8, 80 (m, 1 H) 8,17 (d, 1 H) 8,08 (br, s, 1 H) 7,85 (d, 2 H) 7,48 (d, 1 H) 6,38 (t, 1 H) 5,31 (q, 2 H) .
Exemplo 25: Cloridrato de 7-(l-oxidopirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4ff-pirazolo[4,3-c]quinolin-4- ona(composto 275)
Passo 25.1. 7-(l-oxidopirid-2-il)-1-(tetra-hidro-2ff-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3— c]quinolin-4-ona e 7-(l-oxidopirid-2-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4ff-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona É adicionado ácido meta-cloroperbenzóico (585 mg, 2,62 mmol) a 0 °C a uma suspensão de 7-(pirid-2-il)-1-(tetra-hidro-2.fi-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona e 7-(pirid-2-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona (280 mg, 0,65 mmol) em 5 mL de DCM. A mistura é agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. Após purificação por cromatografia flash em fase amina (DCM/EtOAc: 95/5 a 80/20 e, depois, DCM/EtOH: 95/5), 120 mg de um pó branco é obtido (rendimento: 43%) . LCMS (Método A): MH+= 445,2, RT = 6,69 min.
Passo 25.2. Cloridrato de 7-(l-oxidopirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona 0 produto é obtido de acordo com o procedimento descrito no Passo 1.7. por tratamento com 7-(l-oxidopirid-2-il)-1-(tetra-hidro-2íí-piran-2-il) -5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona e 7-(l-oxidopiridin-2-il)-2- (tetra-hidro-2i7-piran-2-il) -5- (2,2,2-trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona com 4M de HC1 em dioxano, na forma de um pó branco (cloridrato, 1 H20; rendimento 99%). LCMS (Método A): MH+ = 361,2, RT = 5,53 min RMN de ΤΗ (250 MHz, DMSO-d5) : δ ppm 8,48 (br, s, 1 H) 8,39 - 8,43 (m, 1 H) 8,27 (d, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 7,92 (d, 1 H) 7,70 - 7,76 (m, 1 H) 7,46 - 7, 52 (m, 2 H) 5,36 (d, 1 H) 5,31 (d, 1 H) A tabela que se segue ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de vários compostos de acordo com a invenção. Nesta tabela: - Me, Et, Pr, c-Pr e i-Pr representam, respect ivamente, grupos metilo, etilo, propilo, ciclopropilo e isopropilo; -na coluna "sal""/" representa um composto na forma de base livre, em que "HC1" representa um composto na forma de cloridrato e "TFA" representa um composto na forma de sal de ácido trifluoroacético.
Os compostos de acordo com a invenção foram submetidos a estudos bioquímicos de modo a determinar a sua capacidade para inibira enzima metionina-aminopeptidase2 (teste enzimático na enzima isolada). A actividade inibidora dos compostos foi depois validada num teste com células (teste in vitro da proliferação de células HUVEC induzidas com FGF-2 (factor de crescimento de fibroblasto 2)) .
Teste de rastreio enzimático de MetAP2
Para o teste enzimático, a proteína MetAP2 humana foi obtida a partir do sobrenadante da cultura de células de insecto (sf9) infectadas com baculovírus com MetAP2 recombinante. Antes de realizar a experiência, é efectuada diálise do sobrenadante com MetAP2 durante 24 horas a 4 °C num tampão (10 mM de Hepes, 100 mM de KC1, 10% de glicerol, pH 7,4) na presença de EDTA (1 mM) durante as primeiras 12 horas. O sobrenadante da diálise é recuperado e o manganésio, utilizado como cofactor, é adicionado para uma concentração final de 300 mM. O teste enzimático é um teste em dois passos. Num primeiro passo, consiste em colocar em contacto o composto de acordo com a invenção, um proteína MetAP2 dialisada e o substrato (péptido Met-Pro-Arg-pNa sintetizado por Neosystem), cuja metionina N- terminal pode ser clivada com MetAP2, e que comporta na extremidade C-terminal um cromóforo para-nitroanilina (pNa), que pode por si só ser libertado por outra peptidase apenas quando a metionina N-terminal foi clivada antes. Consequentemente, o segundo passo consiste em fazer reagir os péptidos clivados no passo anterior com uma segunda peptidase de modo a libertar o cromóforo. A peptidase utilizada neste segundo passo é catepsina, que provém do kit TagZyme "DAPase" (Quiagen, 34366). A actividade de MetAP2 é proporcional à quantidade de para-nitroanilina libertada, que é medida pela absorvência a 405 nm. Os valores de IC50 para os compostos da invenção são geralmente inferiores a 550 nM, mais particularmente, entre 1 e 550 nM e ainda mais particularmente entre 1 e 100 nM e/ou mostra inibição
De modo a determinar a selectividade dos compostos da invenção contra a proteína MetAPl, é efectuado um teste enzimático na enzima isolada. A proteína recombinante MetAPl foi produzida em Escherichia coli. 0 teste enzimático para MetAPl é baseado no mesmo princípio do teste MetAP2. A actividade de MetAPl é proporcional à quantidade de para-nitroanilina libertada, que é medida pela absorvência a 405 nm. Os compostos da invenção não apresentam actividade a 10 μΜ.
Teste in vitro da proliferação de células HUVEC induzidas com factor de crescimento de fibroblasto 2 (FGF-2).
Foi demonstrado que um inibidor de angiogénese, a fumagilina, é capaz de inibir selectivamente a proliferação de células endoteliais (Wang J. et ai., J. Cell. Bioch. 2000, vol. 77, 465-473). Consequentemente, os compostos da invenção que mostram boa actividade no teste enzimático de MetAP2 foram avaliados num teste in vitro de proliferação de células HUVEC induzidas com FGF-2. As células humanas venosas endoteliais HUVEC (promocell, C-12200) são semeadas a uma taxa de 5000 células por poço placas de 96 poços (Biocoat collagen I cellware, Becton Dickinson 354650) em 200 pL de meio EBM (Clonetics C3121) com 2% de FCS (soro de vitela fetal) e hEGF (factor de crescimento epidérmico humano) a 10 pg/mL e, depois, incubados durante 24 horas a 37 °C na presença de CO2. O meio é depois aspirado e substituído por 200 pL de meio de privação RPMI1640 (Invitrogen, 31872-025) suplementado com 0,5% FCS, 2 mM de glutamina, 2 mM de piruvato de sódio lx (Invitrogen, 11360-039) e NEAA (aminoácidos não essenciais) lx (Invitrogen, 11140-035) . As células são, depois, colocadas em contacto com o composto de acordo com a invenção e FGF-2 numa proporção de 1 ng/mL (R&D System, 133-FB-025) . Após incubação durante 48 horas, o meio é aspirado e substituído pelo meio de privação RPMI1640 mencionado previamente. É então efectuada uma segunda estimulação. As células são de novo incubadas a 37 °C na presença de C02. Após incubação durante 72 horas, o meio é de novo aspirado e 100 pL de Cell Titer-GLO™ Luminescent Cell Viability Assay (Promega, G7571) são adicionados depois de 10 minutos. A quantidade de ATP presente nas células, medidas utilizando um luminómetro, é proporcional ao número de células por poço correspondente à proliferação celular.
Os valores de IC50 para os compostos da invenção são geralmente inferiores a 900 nM, mais particularmente entre 150 e 900 nM e ainda mais particularmente entre 100 e 350 nM, como indicado, for exemplo, para os compostos a seguir:
Deste modo parece que os compostos de acordo com a invenção possuem actividade inibidora da MetAP2.
Os compostos de acordo com a invenção podem deste modo ser utilizados para a preparação de medicamentos, em particular medicamentos para prevenção ou tratamento de qualquer patologia em que MetAP2 está envolvida, mais particularmente as indicadas a seguir.
Os compostos de acordo com a invenção podem também ser utilizados para prevenção ou tratamento de qualquer patologia em que MetAP2 está envolvida, mais particularmente as indicadas a seguir.
Deste modo, os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizadas, no homem ou nos animais, no tratamento ou prevenção de fibrose pulmonar e hepática.
Os compostos de acordo com a invenção podem também ser utilizados no tratamento ou prevenção de patologias que envolvem a reactivação de angiogénese, tais como retinopatia diabética, degeneração macular relacionada com a idade (ARMD) e psoríase.
Os compostos de acordo com a invenção podem também ser utilizados no tratamento ou prevenção de qualquer carcinoma possuindo um grau substancial de vascularização, tais como carcinomas do pulmão, mama, próstata, esofágico, pancreático, fígado, cólon ou rim ou carcinomas que induzem metástases, tais como carcinomas do cólon, mama, fígado e estômago, e melanomas. Estes compostos podem ser utilizados em monoterapia ou combinação com radioterapia ou quimioterapia.
Os compostos de acordo com a invenção podem também ser utilizados em tratamento antitumor, isolados ou em combinação com quimioterapia ou tumores sólidos, tais como tumores pancreáticos, da mama, da próstata, tumores do cólon ou do rim, neuroblastomas e sarcoma de Kaposi.
Os compostos de acordo com a invenção podem também ser utilizados no tratamento ou prevenção de hepatocarcinomas, colangiocarcinoma e também mesotelioma maligno, cancro pancreático, hemoangioma, endometriose, artrite e em particular artrite reumatóide, doenças autoimunes, obesidade e microsporidiose. São também aqui descritas composições farmacêuticas compreendendo, como principio activo, um composto de acordo com a invenção. Estas composições farmacêuticas contêm uma dose eficaz de, pelo menos, um composto de acordo com a invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, e também, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Os referidos excipientes são seleccionados, de acordo com a forma farmacêutica e o modo de administração desejado, a partir dos excipientes normais conhecidos pelos especialistas da técnica.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou rectal, o principio activo de fórmula (I) acima, ou o seu sal, podem ser administradas numa forma de administração unitária, como uma mistura com excipientes farmacêuticos convencionais, para o homem e animais para a prevenção ou tratamento dos distúrbios ou doenças acima.
As formas unitárias de administração apropriadas incluem formas de via oral, tais como comprimidos, cápsulas de gel mole ou duro, pós, grânulos e soluções orais ou suspensões, formas de administração sublingual, bocal, intratraqueal, intraocular, intranasal ou de inalação, formas de administração tópicas, parentéricas, tais como transdérmicas, subcutâneas, intramusculares ou intravenosas, formas de administração rectal e implantes. Para aplicação tópica, os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados em cremes, géis, unguentos ou loções. A titulo de exemplo, uma forma de administração unitária de um composto de acordo com a invenção na forma de comprimidos pode compreender os seguintes componentes:
Composto de acordo com a invenção 50,0 mg
Manitol 223,75 mg
Croscaramelose de sódio 6,0 mg
Amido de milho 15,0 mg
Hidroxipropilmetilcelulose 2,25 mg
Estearato de magnésio 3,0 mg A dose de principio activo administrado por dia pode variar desde 0,01 a 100 mg/kg e, de um modo preferido, 0,02 a 50 mg/kg, em uma ou mais tomas da dosagem. Em geral, a dose diária do composto da invenção será a menor dose eficaz do composto que é capaz de produzir um efeito terapêutico.
Podem existir casos particulares em que maiores ou menores dosagens são apropriadas; tais dosagens não se desviam do âmbito da invenção. De acordo com a prática usual, a dosagem que é apropriada para cada doente é determinado pelo médico de acordo com o modo de administração e o peso e resposta do referido doente.
Lisboa, 19 de Janeiro de 2015

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto correspondente à fórmula (I):
    em que: RI representa: • alquilo(C1-C4) •haloalquilo(C1-C4) R2 representa: • um grupo: • um grupo:
    • um grupo: -A -X R3 representa: • -H • halogéneo • -alquilo(C1-C6) • um grupo ciano • -co2h • -CONH2 A representa: • um grupo arilo ou heteroarilo X está ausente ou representa: • halogéneo • um grupo ciano • um grupo oxo • - (CH2) nOH • -haloalquilo(C1-C6) • -alquilo(C1-C6) • -alcoxilo(C1-C6) • - (CH2) n-arilo • -CHOH-arilo • heterociclo • heteroarilo • -alquil(C1-C6)-heterociclo • -alquil(C1-C6)-heteroarilo • -alquil(C1-C6)-COORa • -alquil(C1-C6)-NRaRb • -heteroaril-(CH2)η-NRaRb • - (CH2) n-NRa-C (0)-Rb • -NRaRb • -NRa-(CH2) n-O-Rb • -NRa-heterociclo • -NRa-arilo • -NRa-C (0) - (CH2) n-NRaRb • -NRa-C(0)-arilo • -NRaC(0)-alquilo(C1-C6) • -NRa-C(0)-alquil(C1-C6)-arilo • -NRa-C (0) - (CH2) n-O-Rb • -NRa-S02-(CH2) n-arilo • -NRa-S02-(CH2) n-NRaRb • -NRa-S02-Rb • -NRa-S02-aril-0-arilo • -NRa-S02-aril- (CH2) n-NRb-C (0) -Rb • -COORa • -CONRaRb • -C (0)-NRa-(CH2) n-O-Rb • -C (0)-NRa-aril-C(0)-NRaRb • -C (0)-NRa-(CH2) n-NRaRb • -C(0)-NRa-(CH2) n-heteroarilo • -0-(CH2) n-NRaRb • -O-heterociclo • -CO-heterociclo • -CO-heteroarilo • -S02NRaRb • -S02-heterociclo Ra e Rb representam, independentemente: • -H • -alquilo(C1-C6) n representa 0, 1, 2 ou 3 na forma da base ou de um sal de adição de ácido, e também na forma de hidrato.
  2. 2. Composto de fórmula (I) de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por R3 representar H ou um halogéneo, mais particularmente cloro; na forma da base ou de um sal de adição de ácido, e também na forma de hidrato.
  3. 3. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das Reivindicações 1 e 2, caracterizado por RI representar um etilo ou um trifluoroetilo; na forma da base ou de um sal de adição de ácido, e também na forma de hidrato.
  4. 4. Composto de fórmula (I) de acordo com uma das Reivindicações 1 a 3, caracterizado porR2 representar um grupo -A-X com A que representa um grupo arilo ou heteroarilo e X que está ausente ou representa um heterociclo, NRaRb, alquilo (Cl-C6), um halogéneo, mais particularmente, cloro ou flúor, um grupo ciano, NRa-S02~Rb, CO-heterociclo; na forma da base ou de um sal de adição de ácido, e também na forma de hidrato.
  5. 5. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, seleccionado a partir dos seguintes compostos: composto 1: 7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoro- etil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 2: 7-(2-aminopirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 3: 7-(2-fluorofenil)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 4: 5-etil-7-pirid-2-il-l, 5-di-hidro-4.fi- pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 5: 5-etil-7-(4-fluorofenil)-2,5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 6: 7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 7: 5-etil-7-pirid-4-il-l, 5-di-hidro-4.fi- pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 8: 7-(2-dimetilaminofenil)-5-etil-l, 5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 9: N- (3-dimetilaminopropil)-4-(5-etil-4- oxo-4,5-di-hidro-li7-pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il)benzamida; composto 10: 5-etil-7-(4-piperazin-l-ilfenil)-1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 11: 5-etil-7-[4-(4-metilpiperazin-l- il) fenil] -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 12: 7-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3 — c]quinolin-4-ona; composto 13: N- (2-dimetilaminoetil)-4-(5-etil-4- oxo-4,5-di-hidro-líí-pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il)benzamida; composto 14: 7-(2-morfolin-4-ilfenil)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin- 4- ona; composto 15: 7-[4-(1-dimetilaminoetil)fenil]-5- etil-1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 16: 7-(2-morfolin-4-ilmetilfenil)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l, 5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c]quinolin-4-ona; composto 17: 5-etil-7-(2-morfolin-4-ilmetilfenil)- 1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 18: 5-etil-7-[ 4-(piperazina-1- carbonil) fenil] -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3 — c]quinolin-4-ona; composto 19: 7-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l, 5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3 — c]quinolin-4-ona; composto 20: 5-etil-7-(2-piperazin-l-ilpirimidin- 5- il) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 21: 5-etil-7-[4-(4-metilpiperazina-l- carbonil) fenil] -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3 — c]quinolin-4-ona; composto 22: 5-etil-7-[4-(1-pirrolidin-l-il- etil) fenil] -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 23: 7-(4-dietilaminofenil)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 24: 7-(4-amino-2-metilfenil)-5-etil-l, 5- di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 25: 7-(4-morfolin-4-ilfenil)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 26: 5-etil-7-(4-morfolin-4-ilfenil)-1,5- di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 27: 5-(5-etil-4-oxo-4,5-di-hidro-lH- pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il) -2-fluoro-JV-metilbenzamida; composto 28: 5-etil-7-(2-fluoro-5-metoxifenil)- 1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 29: 7-[3-cloro-4-(morfolino-4- carbonil) fenil] -5-etil-l, 5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c]quinolin-4-ona; composto 30: 7-[4-(piperazin-l-il)fenil]-5-(2,2,2-trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 31: 5-etil-7-[2-(4-metilpiperazin-l- il) pirimidin-5-il ] -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3 — c]quinolin-4-ona; composto 32: 7-(4-dimetilaminofenil)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 33: 2-cloro-4-(5-etil-4-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzamida; - composto 34: 5-etil-7-(lH-indazol-5-il)-1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 35: N-etil-3-(5-etil-4-oxo-4,5-di-hidro- Ιϋ-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzamida; composto 36: 5- (5-etil-4-oxo-4,5-di-hidro-lH- pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)-2-fluoro-benzamida; composto 37: N- (2-dimetilaminoetil)-3-(5-etil-4-oxo-4,5-di-hidro-li7-pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il)benzamida; composto 38: JV-[4-(5-etil-4-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzil]acetamida; composto 39: 3-(5-etil-4-oxo-4,5-di-hidro-lH- pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)-N-(2-metoxietil)benzamida; composto 40: 7-(3-hidroxifenil)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 41: 7-(2-cloro-3-fluoropirid-4-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l, 5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3 — c]quinolin-4-ona; composto 42: 7-(2-{5-[(propan-2- ilamino)metil]furan-2-il}fenil)-5-(2,2,2-trif luoroet il) -2,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 43: N-[2-(5-etil-4-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)fenil]metanossuitonamida; composto 44: 7-(2-aminofenil)-5-etil-l,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 45: 5-etil-7-(3-morfolin-4-ilfenil)-1,5- di-hidro-4f/-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 46: JV-[2-(5-etil-4-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)fenil]acetamida; composto 47: 5-etil-7-(2-hidroxifenil)-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 48: 5-etil-7-[4-(morfolino-4- sulfonil) fenil] -1,5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3-c]quinolin-4-ona; composto 49: 7-(2-hidroximetil-4-metoxifenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l, 5-di-hidro-4i3-pirazolo [4,3-c]quinolin-4-ona; composto 50: 5-etil-7-(3-pirazol-l-ilfenil)-1,5-di-hidro-4/í-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 51: 5-etil-7-(lH-indol-5-il)-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 52: 5- (5-etil-4-oxo-4,5-di-hidro-lH- pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)-tiofeno-2-carbonitrilo; composto 53: 7-(3-cloro-2-hidroxifenil)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 54: 5-etil-7-(2-hidroxi-3-metoxifenil)- 1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 55: 3-amino-4-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3— c]cquinolin-7-il]benzoato de metilo; composto 56: 5-etil-7-(4-metil-3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazin-7-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 57: 7-(2,5-dicloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 58: 7-(2-cloro-5-metoxifenil)-5-etil-l, 5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 59: N- (3-dimetilaminopropil)-3-(5-etil-4-oxo-4,5-di-hidro-líí-pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il)benzamida; - composto 60: 5-etil-7-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-1,5- di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 61: 5-etil-7-(2-fluoro-4-metoxifenil)- 1.5- di-hidro-4i7-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 62: 7-(4-aminometilfenil)-5-etil-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 63: 5-etil-7-(2-fluoro-3-metoxifenil)- 1.5- di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 64: 7-(2-dimetilaminometilfenil)-5-etil- 1.5- di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 65: ácido 4-(5-etil-4-oxo-4,5-di-hidro- líí-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il) benzóico; composto 66: 7-[6-(piperazin-l-il)pirid-3-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l, 5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c]quinolin-4-ona; composto 67: 5-etil-7-[6-(piperazin-l-il)pirid-3- il] -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 68: 7-[2-(4-metilpiperazin-l-il)pirid-4- il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 69: 5-etil-7-[2-(4-metilpiperazin-l- il)pirid-4-il] -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c]quinolin-4-ona; composto 70: 7-[2-(piperazin-l-il)pirid-4-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l, 5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c]quinolin-4-ona; composto 71: 5-etil-7-(2-piperazin-l-ilpirid-4- il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 72: 7-(2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin- 4-ona; composto 73: 5-etil-7-(2-metilpirid-3-il)-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 74: 7-(2-cloro-6-metilpirid-3-il)-5-etil- 1,5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 75: 7-(2-cloro-6-metilpirid-3-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l, 5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c]quinolin-4-ona; composto 76: 7-(2-cloropirid-4-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 77: 7-(2-fluoropirid-3-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 78: 5-etil-7-(2-fluoropirid-3-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 79: 7-(6-cloro-2-metilpirid-3-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l, 5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c]quinolin-4-ona; composto 80: 7-(2-metoxipirid-3-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -2,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 81: 5-etil-7-(2-metoxipirid-3-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - composto 82: 7-(6-cloro-4-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 83: 7-[6-(morfolin-4-il)pirid-3-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l, 5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3 — c]quinolin-4-ona; composto 84: 7-[6-(3-dimetilaminopropoxi)pirid-3- il] -5-etil-l, 5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 85: 5-etil-7-quinolin-8-il-l,5-di-hidro- 4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 86: 7-(6-cloropirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -2,5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 87: 5-etil-7-quinolin-6-il-l, 5-di-hidro- 4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 88: 7-(6-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 89: 7-(6-cloro-5-metilpirid-3-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l, 5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3 — c]quinolin-4-ona; composto 90: 5-etil-7-(3-fluoropirid-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 91: 7-(3-cloropirid-4-il)-5-etil-l,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 92: 5-etil-7-(6-fluoro-5-metilpirid-3- il) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 93: 7-(2-etoxipirid-3-il)-5-etil-l,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 94: 5-etil-7-(5-metoxipirid-3-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 95: 7-(6-aminopirid-3-il)-5-etil-l,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 96: 5-etil-7-pirid-3-il-2,5-di-hidro-4i7- pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 97: 7-(2-cloro-6-isopropilpirid-3-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l, 5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c]quinolin-4-ona; composto 98: 7-(5-cloro-2-metoxipirid-4-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l, 5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c]quinolin-4-ona; composto 99: 7-(pirid-3-iloxi)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -2,5-di-hidro-4/í-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 100: 5-etil-7-(pirid-3-iloxi)-2,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 101: 7-(pirid-3-ilamino)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -2,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 102: 5-(2,2-difluoroetil)-7-pirid-4-il- 1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 103: 5-ciclopropilmetil-7-pirid-4-il-l, 5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 104: 5-propil-7-pirid-4-il-l,5-di-hidro- 4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 105: 5-(2,2-difluorociclopropilmetil)-7- pirid-4-il-l, 5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 106: 5-(2-fluoroetil)-7-pirid-4-il-l,5- di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 107: 5-isopropil-7-pirid-4-il-l,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 108: 5-ciclopropil-7-pirid-4-il-l,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 109: 8-fluoro-7-pirid-2-il-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; - composto 110: 7-(2-cloropirid-3-il)-8-metil-5-(2,2,2-trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 111: 7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4/í-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 112: 7-[2-(dimetilamino)fenil]-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 113: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 4.5- di-hidro-líí-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il]benzoatode isopropilo; composto 114: {2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil) - 4.5- di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7- il]fenil}amida de ácido ciclopropanocarboxilico; composto 115: 7-[2-(1-metil-lH-imidazole-2- carbonil)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 116: 7-(4-ciclopentilpirimidin-5-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 117: 7-(4-ciclo-hexilpirimidin-5-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 118: 7-(2-propilaminometilfenil)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3- c]quinolin-4-ona; composto 119: 2-metoxi-iV-{ 2-[ 4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil) -4,5-di-hidro-líí-pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il]fenil}acetamida; composto 120: N- {2-[ 4-oxo-5- (2,2,2-trifluoroetil)- 4.5- di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}isobutiramida; composto 121: JV-{ 4-metil-2-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil] propionamida; composto 122: N- isopropil-2-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzamida; composto 123: 7-[4-metil-2-(piperidin-4- iloxi)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 124: 7-[2-(1,4-diazepan-l-ilmetil)fenil]-5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c]quinolin-4-ona; composto 125: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil) - 4.5- di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoato de etilo; composto 126: 7-(2-aminofenil)-5-(2,2,2- trifluoroetil ) -2,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 127: 7-(2-piperazin-l-ilfenil)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 128: 7-( 6-metoxipirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin- 4-ona; composto 129: 7-(5-cloro-2-fluoropirid-3-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 130: N-{5-metil-3-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}acetamida; composto 131: 7-[2-(2-hidroxi-etil)fenil]-5- (2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 132: 7-(2-amino-5-fluoropirid-3-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 133: 7-[2-(pirrolidino-l-sulfonil)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 134: N- isopropil-2-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7 — i1]benzenossulfonamida; composto 135: 7-(2 — fluoro-5-metilpirid-3-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 136: JV, JV-dietil-2-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzenossulfonamida; composto 137: 7-( 6-amino-4-metilpirid-3-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 138: 7-( 6-metoxi-2-metilpirid-3-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3- c]quinolin-4-ona; - composto 139: 7-(5-metil-6-[1,2,4]triazol-4-ilpirid- 3- il)-5 - (2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[ 4,3-c]quinolin-4-ona; composto 140: 7-(4-metil-6-[1,2,4]triazol-4- ilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[ 4,3-c]quinolin-4-ona; composto 141: 7-[6-(morfolino-4-carbonil)pirid-3- il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 142: 7-( 6-amino-2-metilpirid-3-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 143: 7-(4-etilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil )-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin- 4- ona; composto 144: {2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil} acetato de metilo; composto 145: 7-(4-metoxipirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil )-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 146: 7-(4-propilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 147: N- {6-metil-5-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil) -4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid- 2-il}propionamida; composto 148: 7-(2-oxazol-5-ilfenil)-5-(2,2,2- triftuoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin- 4-ona; composto 149: 7-(4-dimetilamino-2-metoxi- pirimidin-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 150: 7-[2- (5-etil-[1,2,4]oxadiazol-3- il)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4, 3-c]quinolin-4-ona; composto 151: N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoro etil) -4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzil}acetamida; composto 152: 7-[5-(hidroxifenilmetil)pirid-2-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 153: 6-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 4.5- di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridino- 2-carbonitrilo; composto 154: 7-(6-hidroximetilpirid-2-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 155: 7-[3-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]-5- (2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 156: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 4.5- di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoato de metilo; composto 157: 7-(5-hidroximetilpirid-2-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 158: 7-(2-metoxipirid-4-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin- 4-ona; composto 159: 7-(2-[l,2,4]triazol-l-ilmetilfenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 160: 7-(4-fenilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 161: 7-( 6-metoxi-4-metilpirid-3-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 162: 7-(4-isopropilpirimidin-5-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 163: 7-( 6-fluoropirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 164: 6-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 4,5-di-hidro-li7-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il]piridino- 2-carboxilato de metilo; composto 165: 7-(5-fluoropirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 166: 7-[2-(4-metilpiperazin-l-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 167: 7-(3-aminopirid-4-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 168: 7-(2,6-dimetilpirid-4-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin- 4-ona; composto 169: 7-(3-cloropirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 170: 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 4.5- di-hidro-li7-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il]piridino- 2-carboxilato de metilo; composto 171: 7-(6-metilpirid-2-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 172: 7-[2-(morfolin-4-il)pirid-3-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l, 5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c]quinolin-4-ona; composto 173: 5-(2,2,2-trifluoroetil)-7-(2- trifluorometilpirid-3-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 174: 7-(2-ciclopropilaminopirid-3-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 175: 5-(2,2,2-trifluoroetil)-7-(3- trifluorometilpirid-2-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3— c]quinolin-4-ona; composto 176: 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 4.5- di-hidro-líí-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il]piridino- 2- carbonitrilo; composto 177: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 4.5- di-hidro-li7-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il]piridino- 3- carbonitrilo; composto 178: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 4.5- di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]nicotinoato de metilo; composto 179: 7-(2-propoxipirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin- 4-ona; composto 180: 7-(3-hidroxipirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 181: 7-[2-(4-fluorofenilamino)pirid-3- il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 182: 7-(2-metilaminofenil)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 183: 7-(2-etoxipirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 184: 7-(2-isopropoxipirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 185: 7-(5-cloro-2-metoxipirid-3-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 186: 7-(2-metilpirid-4-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 187: 7-(4-metilpirid-2-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 188: 7-(6-morfolin-4-ilpirid-2-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3- c]quinolin-4-ona; composto 189: 7-(4-metilaminofenil)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 190: 5-(2,2,2-trifluoroetil)-7-(6- trifluorometilpirid-3-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 191: 7-(6-metoxipirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 192: 7-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-5- (2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 193: 7-(3,5-dicloropirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 194: 8-cloro-7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 195 8-bromo-7-pirid-2-il-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 196: 8-cloro-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 197: 8-bromo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -2,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 198: 8-cloro-5-etil-7-pirid-4-il-l,5-di- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 199: 8-cloro-7-(2-cloropirid-3-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l, 5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c]quinolin-4-ona; composto 200: 8-metil-7-pirid-2-il-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 201: 4-oxo-7-pirid-4-il-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-2H,4H-pirazolo[4,3— c]quinolino-8-carbonitrilo; composto 202: ácido 4-oxo-7-pirid-4-il-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-2H,4H-pirazolo[4,3— c]quinolino-8-carboxílico; composto 203: ácido 3-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridino-2-carboxílico; composto 204: ácido 2-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzóico; composto 205: 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -4,5-di-hidro-2íí-pirazolo [4,3 — c]quinolino-8-carboxamida; composto 206: 7-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4.fi-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 207: N- [2-(dimetilamino) etil] -JV-metil-2- [4-OXO-5- (2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzamida; composto 208: N- (2-dimetilaminoetil)-N-etil-2-[4- oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzamida; composto 209: 7-{2-[(4-metil-l,4-diazepan-l- il)carbonil]fenil}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro- 4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 210: 7-{2-[(4-metilpiperazin-l- il)carbonil]fenil}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 211: N- (3-carbamoilfenil)-2-[4-oxo-5- (2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin- 7-il]benzamida; composto 212: N- (3-dimetilaminopropil)-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzamida; composto 213: Λ/', iV-dimetil-3-[ 4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil) -4,5-di-hidro-líí-pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il]piridino-2-carboxamida; composto 214: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 4.5- di-hidro-li7-pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il] -N- [2-(pirid-4-il)etil]benzamida; composto 215: N- [2-(dimetilamino) etil] -JV-metil-3- [4-OXO-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridino-2-carboxamida; composto 216: 7-[2-(1,4-oxazepan-4- ilcarbonil)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[ 4,3-c]quinolin-4-ona; composto 217: JV-metil-3-[4-oxo-5-(2,2,2- trif luoroet il) -4,5-di-hidro-li7-pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il]piridino-2-carboxamida; composto 218: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 4.5- di-hidro-li7-pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il] -N- (pirid- 3-ilmetil) benzamida; composto 219: N-etil-2-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil) -4,5-di-hidro-líí-pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il]-N- (pirid-4-ilmetil)benzamida; composto 220: 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 4.5- di-hidro-líí-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il]piridino-2-carboxamida; composto 221: N- [2-(dimetilamino) etil] -JV-etil-3- [4-OXO-5- (2,2,2-trif luoroet il) -4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridino-2-carboxamida; composto 222: 7-[2-((2S,6.R)-2,6-dimetilmorfolino- 4-carbonil)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro- 4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 223: N- {3-[ 4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 4.5- di-hidro-líí-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}acetamida; composto 224: 3-dimetilamino-iV-{ 2-[ 4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-2H,4H-pirazolo[4,3— c]quinolin-7-il]fenil}propionamida; composto 225: 4-(dimetilamino)-Λ/'-{ 2-[ 4-oxo-5- (2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-líí-pirazolo [4,3 — c]quinolin-7-il]fenil}butanamida; composto 226: N- {4-[ 4-oxo-5- (2,2,2-trifluoroetil)- 4.5- di-hidro-líí-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}acetamida; composto 227: N- {3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 4.5- di-hidro-li7-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}ciclopropanocarboxamida; composto 228: 2-metoxi-iV-{4-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il]-2-fenilacetamida; composto 229: N- {4-[ 4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 4.5- di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}-2- fenilpropionamida; composto 230: 2-(3-clorofenil)-N-{4-[4-oxo-5- (2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}acetamida; composto 231: 2-(2,4-diclorofenil)-N-{4-[4-oxo-5- (2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}acetamida; composto 232: N- {2-[4-oxo-5- (2,2,2-tri-fluoro- etil) -4,5-di-hidro-2i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il]fenilJmetanossulfonamida; composto 233: 2-(dimetilamino)-Λ/'-{ 2-[ 4-oxo-5- (2,2,2-trifluoroetil)- 4,5-di-hidro-líí-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il]fenil}etanossulfonamida; composto 234: N- {2-[ 4-oxo-5-(2,2,2-trifluoro-til)- 4.5- di-hidro-líí-pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il] fenil } -1-fenilmetanossulfonamida; composto 235: 3-cloro-iV- { 2-[ 4-oxo-5- (2,2,2-tri- fluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenilJbenzenossulfonamida; composto 236: N- {4-[ 4-oxo-5-(2,2,2-trifluoro-etil) - 4.5- di-hidro-líí-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}metanossulfonamida; composto 237: N- {4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoro- etil) -4,5-di-hidro-li7-pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il]pirid-3-il}-1-fenilmetanossulfonamida; composto 238: 3-cloro-iV-{4-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin- 7-il]pirid-3-ilJbenzenossulfonamida; composto 239: N-(4-metoxi-3-{4-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c] quinolin-7-il]pirid-3-ilsulfamoil}benzil)acetamida; composto 240: N- {4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoro- etil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}-2-fenoxibenzenossulfonamida; composto 241: iV-metil-iV-{ 3-[ 4-oxo-5-(2,2,2- trif luoroet il) -4,5-di-hidro-l/í-pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il]pirid-2-il]acetamida; composto 242: iV-metil-iV-{ 3-[ 4-oxo-5-(2,2,2- trif luoroet il) -4,5-di-hidro-li7-pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il]pirid-2-il]ciclopropanocarboxamida; composto 243: 7-[2-(metilamino)pirid-3-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l, 5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c]quinolin-4-ona; composto 244: 7-[2-(1,4-diazepan-l-il)pirid-3-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c]quinolin-4-ona; composto 245: 7-(3,4,5, 6-tetra-hidro-2H- [1,2']bipiridinil-3'-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 246: 7-[2-(3-hidroxipirrolidin-l- il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 247: 7-[ 2-(3,4-di-hidroxipirrolidin-l- il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[ 4,3-c]quinolin-4-ona; composto 248: 7-[2-(dimetilamino)pirid-3-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l, 5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3 — c]quinolin-4-ona; composto 249: 7-{2-[etil(metil)amino]pirid-3-il}- 5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3-c]quinolin-4-ona; composto 250: 7—{2—[(2— hidroxietil) (metil) amino]pirid-3-il}-5-(2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3-c] quinolin- 4- ona; composto 251: 7-[2-(pirrolidin-l-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l, 5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3 — c]quinolin-4-ona; composto 252: 7-[2-(1,4-oxazepan-4-il)pirid-3-il]- 5- (2,2,2-trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3 — c]quinolin-4-ona; composto 253: 7-[2-(3-oxopiperazin-l-il)pirid-3- il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 254: 7-[2-(azetidin-l-il)pirid-3-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l, 5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3 — c]quinolin-4-ona; composto 255: 7—[2—[(2— metoxietil) metilamino]pirid-3-il}-5-(2,2,2-trifluoroetil) -2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 256: 7-[2-(4-acetilpiperazin-l-il)pirid- 3-il]-5 -(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 257: 7-[2-(dietilamino)pirid-3-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l, 5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3 — c]quinolin-4-ona; composto 258: 7-[2-(ciclobutilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l, 5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c]quinolin-4-ona; composto 259: 7-[2-(2,6-dimetilmorfolin-4- il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 260: 7-[2-(4-ciclopropilpiperazin-l- il)pirid-4-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 261: 7-(2-ciclo-hexilaminopirid-3-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 262: 7-[2-(isopropilmetilamino)pirid-3- il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 263: 7-(2-ciclopentilaminopirid-3-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 264: 7-(6-pirrolidin-l-ilpirid-2-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 265: 7-[6-(2,6-dimetilmorfolin-4- il)pirid-2-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 266: 7-{2-[ciclo-hexil(metil)amino]pirid- 3-il}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l, 5-di-hidro-4i7-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 267: 7-[2-(4-ciclopropilpiperazin-l- il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H- pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 268: 7-[3-(4-ciclopropilpiperazin-l- il)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 269: 7-[2-(4-acetil-l,4-diazepan-l- il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 270: 7-[2-(4-metil-l,4-diazepan-l- il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 271: 7-[2-(4-ciclopropil-[l,4]diazepan-l-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 272: 7-[2-(3-fluoropirrolidin-l-il)pirid- 3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 273: 7-[2-(4-fluoropiperidin-l-il)pirid- 3- il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l, 5-di-hidro-4íí-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 274: 7-(2-hidroxipirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin- 4- ona; composto 275: 7-(l-oxipirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin- 4-ona; composto 276: 7-(l-oxipirid-4-il)-5-(2,2,2-tri- fluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; na forma de base ou de um sal de adição de ácido, e também na forma de hidrato.
  6. 6. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, seleccionado a partir dos seguintes compostos: composto 1: 7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoro- etil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 2: 7-(2-aminopirid-3-il)-5-(2,2,2-tri- fluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 6: 7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoro- etil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 19: 7-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l, 5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c]quinolin-4-ona; composto 67: 5-etil-7-[6-(piperazin-l-il)pirid-3- il] -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 68: 7-[2-(4-metilpiperazin-l-il)pirid-4- il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 69: 5-etil-7-[2-(4-metilpiperazin-l- il)pirid-4-il] -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c]quinolin- 4-ona; composto 72: 7-(2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-tri- fluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 74: 7-(2-cloro-6-metilpirid-3-il)-5-etil- 1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 75: 7-(2-cloro-6-metilpirid-3-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l, 5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3 — c]quinolin-4-ona; composto 76: 7-(2-cloropirid-4-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 77: 7-(2-fluoropirid-3-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 79: 7-(6-cloro-2-metilpirid-3-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l, 5-di-hidro-4/í-pirazolo [4,3 — c]quinolin-4-ona; composto 83: 7-[6-(morfolin-4-il)pirid-3-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l, 5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3 — c]quinolin-4-ona; composto 88: 7-(6-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 111: 7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 168: 7-(2,6-dimetilpirid-4-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 169: 7-(3-cloropirid-2-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 171: 7-(6-metilpirid-2-il)-5-(2,2,2- trif luoroet il) -1,5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 172: 7-[2-(morfolin-4-il)pirid-3-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l, 5-di-hidro-4fí-pirazolo [4,3 — c]quinolin-4-ona; composto 176: 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 4,5-di-hidro-líí-pirazolo [4,3-c]quinolin-7-il]piridino- 2- carbonitrilo; composto 186: 7-(2-metilpirid-4-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 196: 8-cloro-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil) -1,5-di-hidro-4/í-pirazolo [4,3-c] quinolin-4-ona; composto 199: 8-cloro-7-(2-cloropirid-3-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l, 5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3-c]quinolin-4-ona; composto 209: 7-{2-[(4-metil-1,4-diazepan-l- il)carbonil]fenil}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; composto 232: N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoro etil) -4,5-di-hidro-2íí-pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il]fenilJmetanossulfonamida; composto 248: 7-[2-(dimetilamino)pirid-3-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l, 5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3-c]quinolin-4-ona; composto 251: 7-[2-(pirrolidin-l-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l, 5-di-hidro-4íí-pirazolo [4,3 — c]quinolin-4-ona; composto 257: 7-[2-(dietilamino)pirid-3-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil)-l, 5-di-hidro-4i7-pirazolo [4,3 — c]quinolin-4-ona; composto 273: 7-[2-(4-fluoropiperidin-l-il)pirid- 3- il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; na forma da base ou de um sal de adição de ácido, e também na forma de hidrato.
  7. 7 . Composto de fórmula (V) :
    em que R3 é como definido na Reivindicação 1 e Hal representa um átomo de halogéneo; na forma da base ou de um sal de adição de ácido, e também na forma de hidrato.
  8. 8. Composto de fórmula (VI):
    em que R3 é como definido na Reivindicação 1, Hal representa um átomo de halogéneo e PG representa um grupo de protecção; na forma da base ou de um sal de adição de ácido, e também na forma de hidrato.
  9. 9. Composto de fórmula (VII):
    em que RI e R3 são como definido na Reivindicação 1, Hal representa a átomo de halogéneo e PG representa um grupo de protecção; na forma da base ou de um sal de adição de ácido, e também na forma de hidrato.
  10. 10. Composto de fórmula (VIII):
    em que Rl, R2 e R3 são como definido na Reivindicação 1 e PG representa um grupo de protecção; na forma da base ou de um sal de adição de ácido, e também na forma de hidrato.
  11. 11. Composto de fórmula (IX):
    em que R2 é como definido na Reivindicação 1, R3 representa -H, um halogéneo, -alquilo(C1-C6), um grupo ciano ou -CONH2 e PG representa um grupo de protecção; na forma da base ou de um sal de adição de ácido, e também na forma de hidrato.
  12. 12. Composto de fórmula (XIX):
    em que Ri e R3 são como definido na Reivindicação 1 e R representa um átomo de hidrogénio ou ambos os grupos R são átomos de carbono ligados em conjunto e opcionalmente substituídos com um ou mais grupos alquilo(C1-C4); na forma da base ou de um sal de adição de ácido, e também na forma de hidrato.
    12. Composto de fórmula (XIV):
    em que Ri e R3 são como definido na Reivindicação 1 e Hal representa um átomo de halogéneo; na forma da base ou de um sal de adição de ácido, e também na forma de hidrato.
  13. 13. Composto de fórmula (XX):
    em que Ri e R3 são como definido na Reivindicação 1 e R representa um átomo de hidrogénio ou ambos os grupos R são átomos de carbono ligados em conjunto e opcionalmente substituídos por um ou mais grupos alquilo(C1-C4) e PG representa um grupo de protecção; na forma da base ou de um sal de adição de ácido, e também na forma de hidrato. Lisboa, 19 de Janeiro de 2014
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