JP6073328B2 - ピラゾロキノリノン誘導体、その製造およびその治療的使用 - Google Patents

ピラゾロキノリノン誘導体、その製造およびその治療的使用 Download PDF

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Description

本発明は、ピラゾロキノリノン誘導体、その製造およびその治療的使用に関するものである。
本発明による化合物は、2型メチオニンアミノペプチダーゼ(MetAP2)の可逆的および選択的阻害薬である。
MetAP2は、ポリペプチド異化反応に関与する遍在的細胞質ゾル系金属プロテアーゼである。
MetAP2は、細胞によって新たに合成されるタンパク質のN末端にあるメチオニン残基の開裂を触媒する(Bradshaw R. A. et al., TIBS, 1998, 23, 263−267)。N末端メチオニン残基の開裂は、多くのタンパク質およびポリペプチドの成熟において重要な段階である。それによって、細胞は、通常の翻訳後修飾(ミリストイル化、パルミトイル化など)を続けることができ、そしてこれらの同じタンパク質を分解することができる。しかしながら、MetAP2は、第2の残基が相対的に小さい大きさのものであり未変化であるという条件でのみ、この残基を開裂させることができる。
MetAP2は、活性部位がCo(II)またはMn(II)などの2個の2価金属原子を含む場合に活性である(Li X., Chang Y. H., Biochem. Biophys. Res. Commun. 227, 1996, 152−159)。さらに、研究によって、ヒトMetAP2がほぼ間違いなく生理的金属イオンとしてマンガンを用いることを確立することが可能となった(Wang J. et al., Biochemistry 2003, 42, 5035−5042)。
MetAP2の別の機能は、タンパク質翻訳因子であるeIF2(真核生物開始因子2)との組み合わせによって、それのリン酸化が防止されるというものである(Datta et al., 1988;Li and Chang, 1996)。eIF2のリン酸化によって、真核生物細胞におけるタンパク質合成全体の阻害が生じることが示されている。eIF2への結合により、MetAP2はリン酸化部位を保護する(Datta, 2000;Kimball, 1999;Pestova et al., 2001)。しかしながら、MetAP2活性の阻害薬は、MetAP2がeIF2のリン酸化を遮断する能力に影響せず(Griffith, 1997)、前記二つの機能が独立であることを示唆している。
MetAP2アイソフォームであるMetAP1が存在する。これらの2種類のアイソフォームは、MetAP2のC末ドメイン内の約60残基の別のらせんドメインの存在によって識別される。真核生物はその二つの型を有する。その二つの型の突然変異は、真核生物細胞にとって致死性である。この結果により、MetAP2に対して選択的である阻害薬を確認する点での関心が高まる。他方、一方のアイソフォームのみが突然変異する場合、成長低下が認められる(Li X. and Chang Y. H., Porc. Natl. Acad. Sci. 1995, 92, 12357−12361)。これらの結果は、メチオニンアミノペプチダーゼ(MAP)機能が細胞増殖において必須であり、MetAP類から独立の経路によって、この活性を中継することができないことを確認するものである。
可逆的阻害薬および不可逆的阻害薬という2種類のMetAP2阻害薬も存在する。ある種の公知の不可逆的阻害薬は、フマギリン、TNP−470およびオバリシンである。分子レベルでは、TNP−470は、フマギリンおよびオバリシンと同様に、MetAP2に共有結合的かつ不可逆的に結合する(Griffith E.C. et al., Chem. Biol. 1997, 4, 461−471)。
MetAP2は、強力な不可逆的MetAP2阻害薬と記載されているフマギリンから誘導される血管新生阻害剤のファミリーの標的であることが確認されている。MetAP2の阻害と結果的に生じる内皮細胞増殖および新血管新生の阻害との間の因果関係は明瞭に確立されている(Griffith E.C. et al., Chem. Biol. 1998, 95, 15183−15188)。
Bradshaw R. A. et al., TIBS, 1998, 23, 263−267. Li X., Chang Y. H., Biochem. Biophys. Res. Commun. 227, 1996, 152−159. Wang J. et al., Biochemistry 2003, 42, 5035−5042. Li X. and Chang Y. H., Porc. Natl. Acad. Sci. 1995, 92, 12357−12361. Griffith E.C. et al., Chem. Biol. 1997, 4, 461−471. Griffith E.C. et al., Chem. Biol. 1998, 95, 15183−15188.
細胞レベルでは、MetAP2の標的タンパク質は、現在もなお、ほとんど知られていない。それらの一つは、グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼである。この酵素の合成における欠損が、TNP−470による内皮細胞処理時に認められている。最近の試験は、TNP−470の抗MetAP2活性がそれの血管新生阻害活性の源であることを裏付けている。
不可逆的MetAP2阻害薬が、肺線維症および肝線維症の治療においてある役割を果たすことが明らかになっている。線維症は、組織病変後の瘢痕組織の異常形成であり、罹患臓器の慢性かつ進行性の障害を生じるものであり、それによって、罹患臓器の重篤な機能不全に至る可能性がある。線維症には多くの原因が存在し得るが、大半の場合、その病気の原因は不明であり、病変を検出することが困難である。活性化された線維芽細胞および筋線維芽細胞の凝集体が発達し、それは多くの線維化巣の開始を構成する。その病変が形成されると、それは不可逆的であり、除去することができない。そこで治療は、愁訴の進行を遅延させることおよび症状を改善することに向けられる。この文脈では、不可逆的MetAP2阻害薬は、イン・ビボモデルで、肺線維症および肝線維症の軽減を示している。しかしながら、これら不可逆的阻害薬がかなり毒性を有することが示されている(Kruger E.A., Exp. Opinion Invest. Drugs, 2000;Satchi−Fainaro R. et al., Nature Medicine, 2004)。
本発明の一つの主題は、下記式(I)に相当する化合物である。
Figure 0006073328
式中、
R1は、
・−(C1−C4)アルキル
・−(C1−C4)ハロアルキル
を表し;
R2は、
・下記の基:
Figure 0006073328
・下記の基:
Figure 0006073328
・基:−A−X
を表し;
R3は、
・−H
・ハロゲン
・−(C1−C6)アルキル
・シアノ基
・−CO
・−CONH
を表し;
Aは、
・アリールまたはヘテロアリール基
を表し;
Xは、非存在であるか、
・ハロゲン
・シアノ基
・オキソ基
・−(CH)nOH
・−(C1−C6)ハロアルキル
・−(C1−C6)アルキル
・−(C1−C6)アルコキシ
・−CHOH−アリール
・複素環
・ヘテロアリール
・−(C1−C6)アルキル−複素環
・−(C1−C6)アルキル−ヘテロアリール
・−(C1−C6)アルキル−COORa
・−(C1−C6)アルキル−NRaRb
・−ヘテロアリール−(CH2)n−NRaRb
・−(CH2)n−NRa−C(O)−Rb
・−NRaRb
・−NRa−(CH2)n−O−Rb
・−NRa−複素環
・−NRa−アリール
・−NRa−C(O)−(CH2)n−NRaRb
・−NRaC(O)−(C1−C6)アルキル
・−NRa−C(O)−(C1−C6)アルキル−アリール
・−NRa−C(O)−(CH2)n−O−Rb
・−NRa−SO2−(CH2)n−アリール
・−NRa−SO2−(CH2)n−NRaRb
・−NRa−SO2−Rb
・−NRa−SO2−アリール−O−アリール
・−NRa−SO2−アリール−(CH2)n−NRb−C(O)−Rb
・−COORa
・−CONRaRb
・−C(O)−NRa−(CH2)n−O−Rb
・−C(O)−NRa−アリール−C(O)−NRaRb
・−C(O)−NRa−(CH2)n−NRaRb
・−C(O)−NRa−(CH2)n−ヘテロアリール
・−O−(CH2)n−NRaRb
・−O−複素環
・−CO−複素環
・−CO−ヘテロアリール
・−SO2NRaRb
・−SO2−複素環
を表し;
RaおよびRbは、独立に:
・−H
・−(C1−C6)アルキル
を表し;
nは0、1、2または3を表す。
式(I)の化合物は、1以上の不斉炭素原子を有していても良い。従ってそれは、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在することができる。これらのエナンチオマーおよびジアステレオマーならびにラセミ混合物などのそれらの混合物は、本発明の一部を形成するものである。
式(I)の化合物は、互変異体の形態で存在しても良い。これらの互変異体型は、本発明の一部を形成するものである。
式(I)の化合物は、塩基の形態で存在しても良いか、酸もしくは塩基、特には医薬として許容される酸もしくは塩基で塩化されていても良い。そのような付加塩は、本発明の一部を形成するものである。
これらの塩は有利には、医薬として許容される酸を用いて製造されるが、例えば、式(I)の化合物を精製もしくは単離する上で有用な他の酸の塩も本発明の一部を形成するものである。
式(I)の化合物は、水和物の形態で、すなわち1以上の水分子との会合もしくは組み合わせの形態で存在することもできる。そのような水和物も本発明の一部を形成する。
本発明の文脈において、そして本文において別段の言及がない限り、下記の定義が適用される。
−ハロゲン原子:フッ素、塩素、臭素またはヨウ素。
−アルキル基:直鎖、分岐もしくは環状の飽和脂肪族基。アルキル基は、1以上のアルコキシ基によって置換されていても良い。挙げることができる例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの基などがある。
−アルコキシ基:基−O−アルキル(アルキル基は前記で定義の通りである。);挙げられる例には、メトキシがある。
−ハロアルキル基:前記で定義の1から5個のハロゲン原子によって置換されている上記で定義のアルキル基。挙げられる例には、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどの基がある。
−シアノ基:基CN。
−オキソ基:=Oの形での二重結合した酸素原子を含む基;この基は、下記の例でのように、アリール、ヘテロアリールまたは複素環基を置換することができる。
Figure 0006073328
−アリール基:5から10個の炭素原子を含む環状芳香族基であり、この基はモルホリン(化合物56)などの複素環と縮合することができる。挙げることができるアリール基の例にはフェニル基がある。アリール基は、1以上のハロゲン原子または(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、NRaRb、OH、C(O)−(C1−C6)アルキルまたはオキソ基で置換されていても良い。
−ヘテロアリール基:5から10個の炭素原子を含み、窒素、酸素または硫黄などの1から5個のヘテロ原子を含む環状芳香族基。ヘテロアリール基は、N−オキサイド基を含んでいても良い。挙げることができるヘテロアリール基の例には、ピリジン、2−ピリジル、4−ピリジル、3−ピリジル、ピラゾール、チオフェン、インドール、ピリミジン、イミダゾール、フラン、インダゾール、テトラゾール、ベンゾオキサジン、オキサゾール、キノリン、トリアゾールおよびオキサジアゾール基などがある。ヘテロアリール基は、1以上のハロゲン原子または(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、NRaRb、OH、C(O)−(C1−C6)アルキルまたはオキソ基によって置換されていても良い。
−複素環:その環を形成する4から9個の原子を含み、そのうちの1個または2個が酸素、窒素または硫黄などのヘテロ原子である架橋していても良い環状アルキル基。特には、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、オキシアゼパン、ジアゼパンおよびアゼチジン基を挙げることができる。複素環基は、1以上のハロゲン原子または(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、NRaRb、OH、C(O)−(C1−C6)アルキルまたはオキソ基で置換されていても良い。
本発明の主題である化合物の中で、R3がHまたはハロゲン原子、詳細には塩素を表し、他の置換基の定義は変わらない式(I)の化合物の第1の群を挙げることができる。
本発明の主題である化合物の別の群は、R1が(C1−C4)アルキル基、詳細にはエチル基、または(C1−C4)ハロアルキル基、詳細にはトリフルオロエチル基を表し、他の置換基の定義は変わらない式(I)の化合物によって形成される。
本発明の主題である化合物の別の群は、R2が基:−A−Xを表し、Aがアリールまたはヘテロアリール基を表し、Xが非存在であるか、複素環、NRaRb、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、詳細には塩素もしくはフッ素、シアノ、NRa−SO2−RbまたはCO−複素環基を表し、他の置換基の定義は変わらない式(I)の化合物によって形成される。
上記の本発明の化合物群の組み合わせも、本発明による実施形態として本発明の一部を形成するものである。
本発明の主題である化合物の別の群は、下記化合物:
−化合物2:7−(2−アミノピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物12:7−[2−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物14:7−(2−モルホリン−4−イルフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物16:7−(2−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物19:7−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物23:7−(4−ジエチルアミノフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物30:7−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物32:7−(4−ジメチルアミノフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物42:7−(2−{5−[(プロパン−2−イルアミノ)メチル]フラン−2−イル}フェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物66:7−[6−(ピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物68:7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリド−4−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物70:7−[2−(ピペラジン−1−イル)ピリド−4−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物83:7−[6−(モルホリン−4−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物95:7−(6−アミノピリド−3−イル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物113:2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]安息香酸イソプロピル;
−化合物114:シクロプロパンカルボン酸{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}アミド;
−化合物115:7−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボニル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物116:7−(4−シクロペンチルピリミジン−5−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物117:7−(4−シクロヘキシルピリミジン−5−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物118:7−(2−プロピルアミノメチルフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物119:2−メトキシ−N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}アセトアミド;
−化合物120:N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}イソブチルアミド;
−化合物121:N−{4−メチル−2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}プロピオンアミド;
−化合物123:7−[4−メチル−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物124:7−[2−(1,4−ジアゼパン−1−イルメチル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物125:2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]安息香酸エチル;
−化合物126:7−(2−アミノフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物127:7−(2−ピペラジン−1−イルフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物172:7−[2−(モルホリン−4−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物174:7−(2−シクロプロピルアミノピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物178:2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ニコチン酸メチル;
−化合物181:7−[2−(4−フルオロフェニルアミノ)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物196:8−クロロ−7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物204:2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]安息香酸;
−化合物209:7−{2−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]フェニル}−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物210:7−{2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物212:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ベンズアミド;
−化合物214:2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]−N−[2−(ピリド−4−イル)エチル]ベンズアミド;
−化合物218:2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]−N−(ピリド−3−イルメチル)ベンズアミド;
−化合物219:N−エチル−2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]−N−(ピリド−4−イルメチル)ベンズアミド;
−化合物223:N−{3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}アセトアミド;
−化合物224:3−ジメチルアミノ−N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−2H,4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}プロピオンアミド;
−化合物225:4−(ジメチルアミノ)−N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}ブタンアミド;
−化合物230:2−(3−クロロフェニル)−N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}アセトアミド;
−化合物231:2−(2,4−ジクロロフェニル)−N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}アセトアミド;
−化合物232:N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}メタンスルホンアミド;
−化合物233:2−(ジメチルアミノ)−N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}エタンスルホンアミド;
−化合物234:N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}−1−フェニルメタンスルホンアミド;
−化合物235:3−クロロ−N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド;
−化合物236:N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}メタンスルホンアミド;
−化合物237:N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}−1−フェニルメタンスルホンアミド;
−化合物238:3−クロロ−N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}ベンゼンスルホンアミド;
−化合物240:N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}−2−フェノキシベンゼンスルホンアミド
を除く式(I)の化合物によって形成される。
本発明の主題である式(I)の化合物の中で、下記化合物:
−化合物1:7−(ピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物2:7−(2−アミノピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物3:7−(2−フルオロフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物4:5−エチル−7−ピリド−2−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物5:5−エチル−7−(4−フルオロフェニル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物6:7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物7:5−エチル−7−ピリド−4−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物8:7−(2−ジメチルアミノフェニル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物9:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)ベンズアミド;
−化合物10:5−エチル−7−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物11:5−エチル−7−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物12:7−[2−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物13:N−(2−ジメチルアミノエチル)−4−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)ベンズアミド;
−化合物14:7−(2−モルホリン−4−イルフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物15:7−[4−(1−ジメチルアミノエチル)フェニル]−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物16:7−(2−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物17:5−エチル−7−(2−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物18:5−エチル−7−[4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物19:7−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物20:5−エチル−7−(2−ピペラジン−1−イルピリミジン−5−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物21:5−エチル−7−[4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物22:5−エチル−7−[4−(1−ピロリジン−1−イル−エチル)フェニル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物23:7−(4−ジエチルアミノフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物24:7−(4−アミノ−2−メチルフェニル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物25:7−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物26:5−エチル−7−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物27:5−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミド;
−化合物28:5−エチル−7−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物29:7−[3−クロロ−4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物30:7−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物31:5−エチル−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物32:7−(4−ジメチルアミノフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物33:2−クロロ−4−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)ベンズアミド;
−化合物34:5−エチル−7−(1H−インダゾール5−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物35:N−エチル−3−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)ベンズアミド;
−化合物36:5−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)−2−フルオロ−ベンズアミド;
−化合物37:N−(2−ジメチルアミノエチル)−3−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)ベンズアミド;
−化合物38:N−[4−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)ベンジル]アセトアミド;
−化合物39:3−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド;
−化合物40:7−(3−ヒドロキシフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物41:7−(2−クロロ−3−フルオロピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物42:7−(2−{5−[(プロパン−2−イルアミノ)メチル]フラン−2−イル}フェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物43:N−[2−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
−化合物44:7−(2−アミノフェニル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物45:5−エチル−7−(3−モルホリン−4−イルフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物46:N−[2−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)フェニル]アセトアミド;
−化合物47:5−エチル−7−(2−ヒドロキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物48:5−エチル−7−[4−(モルホリン−4−スルホニル)フェニル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物49:7−(2−ヒドロキシメチル−4−メトキシフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物50:5−エチル−7−(3−ピラゾール−1−イルフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物51:5−エチル−7−(1H−インドール−5−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物52:5−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)−チオフェン−2−カルボニトリル;
−化合物53:7−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物54:5−エチル−7−(2−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物55:3−アミノ−4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]安息香酸メチル;
−化合物56:5−エチル−7−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物57:7−(2,5−ジクロロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物58:7−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物59:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)ベンズアミド;
−化合物60:5−エチル−7−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物61:5−エチル−7−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物62:7−(4−アミノメチルフェニル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物63:5−エチル−7−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物64:7−(2−ジメチルアミノメチルフェニル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物65:4−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)安息香酸;
−化合物66:7−[6−(ピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物67:5−エチル−7−[6−(ピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物68:7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリド−4−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物69:5−エチル−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリド−4−イル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物70:7−[2−(ピペラジン−1−イル)ピリド−4−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物71:5−エチル−7−(2−ピペラジン−1−イルピリド−4−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物72:7−(2−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物73:5−エチル−7−(2−メチルピリド−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物74:7−(2−クロロ−6−メチルピリド−3−イル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物75:7−(2−クロロ−6−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物76:7−(2−クロロピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物77:7−(2−フルオロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物78:5−エチル−7−(2−フルオロピリド−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物79:7−(6−クロロ−2−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物80:7−(2−メトキシピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物81:5−エチル−7−(2−メトキシピリド−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物82:7−(6−クロロ−4−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物83:7−[6−(モルホリン−4−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物84:7−[6−(3−ジメチルアミノプロポキシ)ピリド−3−イル]−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物85:5−エチル−7−キノリン−8−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物86:7−(6−クロロピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物87:5−エチル−7−キノリン−6−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物88:7−(6−クロロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物89:7−(6−クロロ−5−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物90:5−エチル−7−(3−フルオロピリド−4−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物91:7−(3−クロロピリド−4−イル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物92:5−エチル−7−(6−フルオロ−5−メチルピリド−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物93:7−(2−エトキシピリド−3−イル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物94:5−エチル−7−(5−メトキシピリド−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物95:7−(6−アミノピリド−3−イル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物96:5−エチル−7−ピリド−3−イル−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物97:7−(2−クロロ−6−イソプロピルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物98:7−(5−クロロ−2−メトキシピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物99:7−(ピリド−3−イルオキシ)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物100:5−エチル−7−(ピリド−3−イルオキシ)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物101:7−(ピリド−3−イルアミノ)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物102:5−(2,2−ジフルオロエチル)−7−ピリド−4−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物103:5−シクロプロピルメチル−7−ピリド−4−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物104:5−プロピル−7−ピリド−4−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物105:5−(2,2−ジフルオロシクロプロピルメチル)−7−ピリド−4−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物106:5−(2−フルオロエチル)−7−ピリド−4−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物107:5−イソプロピル−7−ピリド−4−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物108:5−シクロプロピル−7−ピリド−4−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物109:8−フルオロ−7−ピリド−2−イル−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物110:7−(2−クロロピリド−3−イル)−8−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物111:7−(2−クロロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物112:7−[2−(ジメチルアミノ)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物113:2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]安息香酸イソプロピル;
−化合物114:シクロプロパンカルボン酸{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}アミド;
−化合物115:7−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボニル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物116:7−(4−シクロペンチルピリミジン−5−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物117:7−(4−シクロヘキシルピリミジン−5−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物118:7−(2−プロピルアミノメチルフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物119:2−メトキシ−N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}アセトアミド;
−化合物120:N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}イソブチルアミド;
−化合物121:N−{4−メチル−2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}プロピオンアミド;
−化合物122:N−イソプロピル−2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ベンズアミド;
−化合物123:7−[4−メチル−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物124:7−[2−(1,4−ジアゼパン−1−イルメチル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物125:2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]安息香酸エチル;
−化合物126:7−(2−アミノフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物127:7−(2−ピペラジン−1−イルフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物128:7−(6−メトキシピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物129:7−(5−クロロ−2−フルオロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物130:N−{5−メチル−3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}アセトアミド;
−化合物131:7−[2−(2−ヒドロキシ−エチル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物132:7−(2−アミノ−5−フルオロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物133:7−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物134:N−イソプロピル−2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ベンゼンスルホンアミド;
−化合物135:7−(2−フルオロ−5−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物136:N,N−ジエチル−2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ベンゼンスルホンアミド;
−化合物137:7−(6−アミノ−4−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物138:7−(6−メトキシ−2−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物139:7−(5−メチル−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物140:7−(4−メチル−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物141:7−[6−(モルホリン−4−カルボニル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物142:7−(6−アミノ−2−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物143:7−(4−エチルピリミジン−5−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物144:{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}酢酸メチル;
−化合物145:7−(4−メトキシピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物146:7−(4−プロピルピリミジン−5−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物147:N−{6−メチル−5−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}プロピオンアミド;
−化合物148:7−(2−オキサゾール−5−イルフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物149:7−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシピリミジン−5−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物150:7−[2−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物151:N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ベンジル}アセトアミド;
−化合物152:7−[5−(ヒドロキシフェニルメチル)ピリド−2−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物153:6−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
−化合物154:7−(6−ヒドロキシメチルピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物155:7−[3−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物156:2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]安息香酸メチル;
−化合物157:7−(5−ヒドロキシメチルピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物158:7−(2−メトキシピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物159:7−(2−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチルフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物160:7−(4−フェニルピリミジン−5−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物161:7−(6−メトキシ−4−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物162:7−(4−イソプロピルピリミジン−5−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物163:7−(6−フルオロピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物164:6−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル;
−化合物165:7−(5−フルオロピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物166:7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物167:7−(3−アミノピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物168:7−(2,6−ジメチルピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物169:7−(3−クロロピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物170:3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル;
−化合物171:7−(6−メチルピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物172:7−[2−(モルホリン−4−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物173:5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−(2−トリフルオロメチルピリド−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物174:7−(2−シクロプロピルアミノピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物175:5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−(3−トリフルオロメチルピリド−2−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物176:3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
−化合物177:2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−3−カルボニトリル;
−化合物178:2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ニコチン酸メチル;
−化合物179:7−(2−プロポキシピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物180:7−(3−ヒドロキシピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物181:7−[2−(4−フルオロフェニルアミノ)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物182:7−(2−メチルアミノフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物183:7−(2−エトキシピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物184:7−(2−イソプロポキシピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物185:7−(5−クロロ−2−メトキシピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物186:7−(2−メチルピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物187:7−(4−メチルピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物188:7−(6−モルホリン−4−イルピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物189:7−(4−メチルアミノフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物190:5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−(6−トリフルオロメチルピリド−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物191:7−(6−メトキシピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物192:7−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物193:7−(3,5−ジクロロピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物194:8−クロロ−7−(ピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物195:8−ブロモ−7−ピリド−2−イル−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物196:8−クロロ−7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物197:8−ブロモ−7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物198:8−クロロ−5−エチル−7−ピリド−4−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物199:8−クロロ−7−(2−クロロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物200:8−メチル−7−ピリド−2−イル−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物201:4−オキソ−7−ピリド−4−イル−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−2H,4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−8−カルボニトリル;
−化合物202:4−オキソ−7−ピリド−4−イル−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−2H,4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−8−カルボン酸;
−化合物203:3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
−化合物204:2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]安息香酸;
−化合物205:4−オキソ−7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−8−カルボキサミド;
−化合物206:7−[2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物207:N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ベンズアミド;
−化合物208:N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−エチル−2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ベンズアミド;
−化合物209:7−{2−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]フェニル}−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物210:7−{2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物211:N−(3−カルバモイルフェニル)−2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ベンズアミド;
−化合物212:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ベンズアミド;
−化合物213:N,N−ジメチル−3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
−化合物214:2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]−N−[2−(ピリド−4−イル)エチル]ベンズアミド;
−化合物215:N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
−化合物216:7−[2−(1,4−オキシアゼパン−4−イルカルボニル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物217:N−メチル−3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
−化合物218:2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]−N−(ピリド−3−イルメチル)ベンズアミド;
−化合物219:N−エチル−2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]−N−(ピリド−4−イルメチル)ベンズアミド;
−化合物220:3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
−化合物221:N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−エチル−3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
−化合物222:7−[2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物223:N−{3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}アセトアミド;
−化合物224:3−ジメチルアミノ−N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−2H,4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}プロピオンアミド;
−化合物225:4−(ジメチルアミノ)−N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}ブタンアミド;
−化合物226:N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}アセトアミド;
−化合物227:N−{3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド;
−化合物228:2−メトキシ−N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}−2−フェニルアセトアミド;
−化合物229:N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}−2−フェニルプロピオンアミド;
−化合物230:2−(3−クロロフェニル)−N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}アセトアミド;
−化合物231:2−(2,4−ジクロロフェニル)−N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}アセトアミド;
−化合物232:N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}メタンスルホンアミド;
−化合物233:2−(ジメチルアミノ)−N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}エタンスルホンアミド;
−化合物234:N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}−1−フェニルメタンスルホンアミド;
−化合物235:3−クロロ−N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド;
−化合物236:N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}メタンスルホンアミド;
−化合物237:N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}−1−フェニルメタンスルホンアミド;
−化合物238:3−クロロ−N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}ベンゼンスルホンアミド;
−化合物239:N−(4−メトキシ−3−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イルスルファモイル}ベンジル)アセトアミド;
−化合物240:N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}−2−フェノキシベンゼンスルホンアミド;
−化合物241:N−メチル−N−{3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}アセトアミド;
−化合物242:N−メチル−N−{3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド;
−化合物243:7−[2−(メチルアミノ)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物244:7−[2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物245:7−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−3′−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物246:7−[2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物247:7−[2−(3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物248:7−[2−(ジメチルアミノ)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物249:7−{2−[エチル(メチル)アミノ]ピリド−3−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物250:7−{2−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]ピリド−3−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物251:7−[2−(ピロリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物252:7−[2−(1,4−オキシアゼパン−4−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物253:7−[2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物254:7−[2−(アゼチジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物255:7−{2−[(2−メトキシエチル)メチルアミノ]ピリド−3−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物256:7−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物257:7−[2−(ジエチルアミノ)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物258:7−[2−(シクロブチルアミノ)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物259:7−[2−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物260:7−[2−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)ピリド−4−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物261:7−(2−シクロヘキシルアミノピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物262:7−[2−(イソプロピルメチルアミノ)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物263:7−(2−シクロペンチルアミノピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物264:7−(6−ピロリジン−1−イルピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物265:7−[6−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)ピリド−2−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物266:7−{2−[シクロヘキシル(メチル)アミノ]ピリド−3−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物267:7−[2−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物268:7−[3−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物269:7−[2−(4−アセチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物270:7−[2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物271:7−[2−(4−シクロプロピル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物272:7−[2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物273:7−[2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物274:7−(2−ヒドロキシピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物275:7−(1−オキシピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物276:7−(1−オキシピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン、およびその塩基もしくは酸付加物形態ならびにその水和物形態
を特に挙げることができる。
本発明の主題である式(I)の化合物の中で、下記化合物:
−化合物1:7−(ピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物3:7−(2−フルオロフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物4:5−エチル−7−ピリド−2−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
−化合物5:5−エチル−7−(4−フルオロフェニル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物6:7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物7:5−エチル−7−ピリド−4−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物8:7−(2−ジメチルアミノフェニル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物9:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)ベンズアミド;
−化合物10:5−エチル−7−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物11:5−エチル−7−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物13:N−(2−ジメチルアミノエチル)−4−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)ベンズアミド;
−化合物15:7−[4−(1−ジメチルアミノエチル)フェニル]−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物17:5−エチル−7−(2−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物18:5−エチル−7−[4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物20:5−エチル−7−(2−ピペラジン−1−イルピリミジン−5−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物21:5−エチル−7−[4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物22:5−エチル−7−[4−(1−ピロリジン−1−イル−エチル)フェニル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物24:7−(4−アミノ−2−メチルフェニル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物25:7−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物26:5−エチル−7−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物27:5−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミド;
−化合物28:5−エチル−7−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物29:7−[3−クロロ−4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物31:5−エチル−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物33:2−クロロ−4−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)ベンズアミド;
−化合物34:5−エチル−7−(1H−インダゾール5−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物35:N−エチル−3−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)ベンズアミド;
−化合物36:5−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)−2−フルオロ−ベンズアミド;
−化合物37:N−(2−ジメチルアミノエチル)−3−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)ベンズアミド;
−化合物38:N−[4−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)ベンジル]アセトアミド;
−化合物39:3−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド;
−化合物40:7−(3−ヒドロキシフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物41:7−(2−クロロ−3−フルオロピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物43:N−[2−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
−化合物44:7−(2−アミノフェニル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物45:5−エチル−7−(3−モルホリン−4−イルフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物46:N−[2−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)フェニル]アセトアミド;
−化合物47:5−エチル−7−(2−ヒドロキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物48:5−エチル−7−[4−(モルホリン−4−スルホニル)フェニル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物49:7−(2−ヒドロキシメチル−4−メトキシフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物50:5−エチル−7−(3−ピラゾール−1−イルフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物51:5−エチル−7−(1H−インドール−5−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物52:5−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)−チオフェン−2−カルボニトリル;
−化合物53:7−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物54:5−エチル−7−(2−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物55:3−アミノ−4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]安息香酸メチル;
−化合物56:5−エチル−7−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物57:7−(2,5−ジクロロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物58:7−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物59:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)ベンズアミド;
−化合物60:5−エチル−7−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物61:5−エチル−7−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物62:7−(4−アミノメチルフェニル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物63:5−エチル−7−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物64:7−(2−ジメチルアミノメチルフェニル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物65:4−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)安息香酸;
−化合物67:5−エチル−7−[6−(ピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物69:5−エチル−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリド−4−イル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物71:5−エチル−7−(2−ピペラジン−1−イルピリド−4−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物72:7−(2−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物73:5−エチル−7−(2−メチルピリド−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物74:7−(2−クロロ−6−メチルピリド−3−イル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物75:7−(2−クロロ−6−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物76:7−(2−クロロピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物77:7−(2−フルオロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物78:5−エチル−7−(2−フルオロピリド−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物79:7−(6−クロロ−2−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物80:7−(2−メトキシピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物81:5−エチル−7−(2−メトキシピリド−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物82:7−(6−クロロ−4−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物84:7−[6−(3−ジメチルアミノプロポキシ)ピリド−3−イル]−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物85:5−エチル−7−キノリン−8−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物86:7−(6−クロロピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物87:5−エチル−7−キノリン−6−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物88:7−(6−クロロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物89:7−(6−クロロ−5−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物90:5−エチル−7−(3−フルオロピリド−4−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物91:7−(3−クロロピリド−4−イル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物92:5−エチル−7−(6−フルオロ−5−メチルピリド−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物93:7−(2−エトキシピリド−3−イル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物94:5−エチル−7−(5−メトキシピリド−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物96:5−エチル−7−ピリド−3−イル−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物97:7−(2−クロロ−6−イソプロピルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物98:7−(5−クロロ−2−メトキシピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物99:7−(ピリド−3−イルオキシ)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物100:5−エチル−7−(ピリド−3−イルオキシ)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物101:7−(ピリド−3−イルアミノ)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物102:5−(2,2−ジフルオロエチル)−7−ピリド−4−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物103:5−シクロプロピルメチル−7−ピリド−4−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物104:5−プロピル−7−ピリド−4−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物105:5−(2,2−ジフルオロシクロプロピルメチル)−7−ピリド−4−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物106:5−(2−フルオロエチル)−7−ピリド−4−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物107:5−イソプロピル−7−ピリド−4−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物108:5−シクロプロピル−7−ピリド−4−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物109:8−フルオロ−7−ピリド−2−イル−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物110:7−(2−クロロピリド−3−イル)−8−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物111:7−(2−クロロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物112:7−[2−(ジメチルアミノ)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物122:N−イソプロピル−2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ベンズアミド;
−化合物128:7−(6−メトキシピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
化合物129:7−(5−クロロ−2−フルオロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物130:N−{5−メチル−3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}アセトアミド;
−化合物131:7−[2−(2−ヒドロキシ−エチル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物132:7−(2−アミノ−5−フルオロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物133:7−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物134:N−イソプロピル−2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ベンゼンスルホンアミド;
−化合物135:7−(2−フルオロ−5−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物136:N,N−ジエチル−2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ベンゼンスルホンアミド;
−化合物137:7−(6−アミノ−4−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物138:7−(6−メトキシ−2−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物139:7−(5−メチル−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物140:7−(4−メチル−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物141:7−[6−(モルホリン−4−カルボニル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物142:7−(6−アミノ−2−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物143:7−(4−エチルピリミジン−5−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物144:{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}酢酸メチル;
−化合物145:7−(4−メトキシピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物146:7−(4−プロピルピリミジン−5−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物147:N−{6−メチル−5−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}プロピオンアミド;
−化合物148:7−(2−オキサゾール−5−イルフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物149:7−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシピリミジン−5−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物150:7−[2−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物151:N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ベンジル}アセトアミド;
−化合物152:7−[5−(ヒドロキシフェニルメチル)ピリド−2−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物153:6−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
−化合物154:7−(6−ヒドロキシメチルピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物155:7−[3−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物156:2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]安息香酸メチル;
−化合物157:7−(5−ヒドロキシメチルピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物158:7−(2−メトキシピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
化合物159:7−(2−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチルフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物160:7−(4−フェニルピリミジン−5−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物161:7−(6−メトキシ−4−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物162:7−(4−イソプロピルピリミジン−5−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物163:7−(6−フルオロピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物164:6−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル;
−化合物165:7−(5−フルオロピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物166:7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物167:7−(3−アミノピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物168:7−(2,6−ジメチルピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物169:7−(3−クロロピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物170:3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル;
−化合物171:7−(6−メチルピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物173:5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−(2−トリフルオロメチルピリド−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物175:5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−(3−トリフルオロメチルピリド−2−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物176:3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
−化合物177:2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−3−カルボニトリル;
化合物179:7−(2−プロポキシピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物180:7−(3−ヒドロキシピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物182:7−(2−メチルアミノフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物183:7−(2−エトキシピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物184:7−(2−イソプロポキシピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物185:7−(5−クロロ−2−メトキシピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物186:7−(2−メチルピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物187:7−(4−メチルピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物188:7−(6−モルホリン−4−イルピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物189:7−(4−メチルアミノフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物190:5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−(6−トリフルオロメチルピリド−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物191:7−(6−メトキシピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物192:7−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物193:7−(3,5−ジクロロピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物194:8−クロロ−7−(ピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物195:8−ブロモ−7−ピリド−2−イル−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物197:8−ブロモ−7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物198:8−クロロ−5−エチル−7−ピリド−4−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物199:8−クロロ−7−(2−クロロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物200:8−メチル−7−ピリド−2−イル−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物201:4−オキソ−7−ピリド−4−イル−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−2H,4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−8−カルボニトリル;
−化合物202:4−オキソ−7−ピリド−4−イル−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−2H,4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−8−カルボン酸;
−化合物203:3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
−化合物204:2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]安息香酸;
−化合物205:4−オキソ−7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−8−カルボキサミド;
−化合物206:7−[2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物207:N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ベンズアミド;
−化合物208:N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−エチル−2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ベンズアミド;
−化合物211:N−(3−カルバモイルフェニル)−2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ベンズアミド;
−化合物213:N,N−ジメチル−3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
−化合物215:N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
−化合物216:7−[2−(1,4−オキシアゼパン−4−イルカルボニル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物217:N−メチル−3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
−化合物220:3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
−化合物221:N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−エチル−3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
−化合物222:7−[2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物226:N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}アセトアミド;
−化合物227:N−{3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド;
−化合物228:2−メトキシ−N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}−2−フェニルアセトアミド;
−化合物229:N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}−2−フェニルプロピオンアミド;
−化合物238:3−クロロ−N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}ベンゼンスルホンアミド;
−化合物239:N−(4−メトキシ−3−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イルスルファモイル}ベンジル)アセトアミド;
−化合物241:N−メチル−N−{3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}アセトアミド;
−化合物242:N−メチル−N−{3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド;
−化合物243:7−[2−(メチルアミノ)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物244:7−[2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物245:7−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−3′−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物246:7−[2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物247:7−[2−(3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物248:7−[2−(ジメチルアミノ)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物249:7−{2−[エチル(メチル)アミノ]ピリド−3−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物250:7−{2−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]ピリド−3−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物251:7−[2−(ピロリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物252:7−[2−(1,4−オキシアゼパン−4−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物253:7−[2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物254:7−[2−(アゼチジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物255:7−{2−[(2−メトキシエチル)メチルアミノ]ピリド−3−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物256:7−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物257:7−[2−(ジエチルアミノ)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物258:7−[2−(シクロブチルアミノ)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物259:7−[2−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物260:7−[2−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)ピリド−4−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物261:7−(2−シクロヘキシルアミノピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物262:7−[2−(イソプロピルメチルアミノ)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物263:7−(2−シクロペンチルアミノピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物264:7−(6−ピロリジン−1−イルピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物265:7−[6−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)ピリド−2−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物266:7−{2−[シクロヘキシル(メチル)アミノ]ピリド−3−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物267:7−[2−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物268:7−[3−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物269:7−[2−(4−アセチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物270:7−[2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物271:7−[2−(4−シクロプロピル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物272:7−[2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物273:7−[2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物274:7−(2−ヒドロキシピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物275:7−(1−オキシピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物276:7−(1−オキシピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;およびその塩基もしくは酸付加物形態ならびにその水和物形態
を特に挙げることができる。
本発明の主題である式(I)の化合物の中で、下記化合物:
−化合物1:7−(ピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物2:7−(2−アミノピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物6:7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物19:7−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物67:5−エチル−7−[6−(ピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物68:7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリド−4−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物69:5−エチル−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリド−4−イル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物72:7−(2−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物74:7−(2−クロロ−6−メチルピリド−3−イル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物75:7−(2−クロロ−6−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物76:7−(2−クロロピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物77:7−(2−フルオロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物79:7−(6−クロロ−2−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物83:7−[6−(モルホリン−4−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物88:7−(6−クロロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物111:7−(2−クロロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物168:7−(2,6−ジメチルピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物169:7−(3−クロロピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物171:7−(6−メチルピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物172:7−[2−(モルホリン−4−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物176:3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
−化合物186:7−(2−メチルピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物196:8−クロロ−7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物199:8−クロロ−7−(2−クロロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物209:7−{2−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]フェニル}−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物232:N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}メタンスルホンアミド;
−化合物248:7−[2−(ジメチルアミノ)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物251:7−[2−(ピロリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物257:7−[2−(ジエチルアミノ)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物273:7−[2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
およびその塩基もしくは酸付加物形態ならびにその水和物形態
を特に挙げることができる。
本発明の主題である式(I)の化合物の中で、下記化合物:
−化合物1:7−(ピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物6:7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物67:5−エチル−7−[6−(ピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物69:5−エチル−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリド−4−イル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物72:7−(2−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物74:7−(2−クロロ−6−メチルピリド−3−イル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物75:7−(2−クロロ−6−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物76:7−(2−クロロピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物77:7−(2−フルオロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物79:7−(6−クロロ−2−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物88:7−(6−クロロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物111:7−(2−クロロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物168:7−(2,6−ジメチルピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物169:7−(3−クロロピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物171:7−(6−メチルピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物176:3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
−化合物186:7−(2−メチルピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物199:8−クロロ−7−(2−クロロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物248:7−[2−(ジメチルアミノ)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物251:7−[2−(ピロリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物257:7−[2−(ジエチルアミノ)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物273:7−[2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
およびその塩基もしくは酸付加物形態ならびにその水和物形態
を特に挙げることができる。
下記の記載において、「保護基PG」という用語は、第1に、合成時に垂れさがっているヒドロキシルもしくはアミンなどの反応性官能基を保護することができ、第2に、合成終了後に無傷の反応性官能基を再生することができる基を意味する。保護基ならびに保護および脱保護方法の例が、″Protective Groups in Organic Synthesis″, Greene et al., 3rd Edition(John Wiley & Sons, Inc., New York)にある。
下記の記載において、「脱離基LG」という用語は、電子対を失ってヘテロ結合を切ることで、分子から容易に開裂させることができる基を意味する。従ってこの基は、例えば置換反応時に容易に別の基で置き換えることができる。そのような脱離基は、例えばハロゲンまたは活性化ヒドロキシル基、例えばメシル、トシル、トリフレート、アセチルなどである。脱離基の例およびそれの製造についての言及が、″Advanced Organic Chemistry″, J. March, 3rd Edition, Wiley Intersciencec, pp. 310−316にある。
本発明によれば、一般式(I)の化合物は、下記の方法に従って製造することができる。
別段の言及がない限り、R1、R2およびR3は前記で定義の通りである。
別段の言及がない限り、基Halは、臭素、ヨウ素または塩素原子、詳細には臭素またはヨウ素原子を表す。
Figure 0006073328
図式1に、式(VI)の主要中間体の合成を示してある。式(II)の4−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン誘導体[Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2005, 13(4), 1069−1081に記載の方法に従って、またはその方法を改変したのちに得られたもの]のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMFDMA)との反応によって、式(III)のエナミンが得られる[Tetrahedron, 2004, 60(39), 8633−8644に記載の方法の改変したものに従って]。DMFなどの不活性溶媒中、室温で化合物(III)をPOClで処理することで、水系後処理後に、式(IV)の誘導体4−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボアルデヒドが得られる。「室温」という用語は、5℃から25℃の温度を意味する。DMF、THFまたはエタノールなどの溶媒中、室温から100℃の温度で反応させることで、好ましくは80℃で加熱することで、ヒドラジンを式(IV)のクロロ−アルデヒドと縮合させることによって、式(V)の1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンが得られる。そのピラゾールを、SEMまたはTHPなどの塩基性媒体中で安定な保護基で選択的に保護して、式(VI)の中間体を得ることができる。
Figure 0006073328
図式2に示したように、前記で定義の基R2が−O−ピリジンまたは−NH−ピリジンまたは−A−Xであり、R3が−COHを表す場合を除く式(I)の化合物は、下記の経路に従って得ることができる。
−経路A:式(VI)の1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンを、室温でまたは80℃に加熱することで、DMFまたはTHFなどの不活性溶媒中、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシドまたは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなどの塩基の存在下に、求電子剤R1−E(Eはハロゲンまたはトリフレートなどの良好な脱離基である。)でアルキル化することができる。式(VII)のN−アルキル化合物が支配的であり、それのO−アルキル異性体が、使用される求電子剤および塩基に応じて30%までの量で得られる。
式(VII)のハロゲン化誘導体は、
−DMFなどの溶媒中、ホスフィン配位子および/または弱塩基の存在下または非存在下に80℃から150℃に加熱することで、ボロン酸もしくはエステルとまたはスズ誘導体と、パラジウム、例えばPdCl(dppf)によって触媒される有機金属カップリング反応を受けて、R2が基−A−X−である式(VIII)の化合物を得ることができるか;あるいは
−配位子および/または弱塩基の存在下または非存在下に、銅で触媒されるヒドロキシピリジンまたはアミノピリジン誘導体とのカップリング反応を受けて、R2が基−O−ピリジンまたは−NH−ピリジンである式(VIII)の化合物を得ることができる。
最後に、保護基PGに従って好適な条件下で、式(VIII)の化合物のピラゾールの脱保護後に、式(I)の化合物が得られる。例えば、式(VIII)の化合物においてPGがSEMまたはTHPを表す場合、酸性媒体中にて例えばTFAまたは無水希HClで処理することで、式(I)の化合物を得ることが可能となる。
経路B:式(VI)のハロゲン化誘導体について、ボロン酸もしくはエステルまたはスズ誘導体との、またはそれぞれR2が基−A−Xまたは−O−ピリジンもしくは−NH−ピリジンであるヒドロキシピリジンもしくはアミノピリジン誘導体との有機金属カップリング反応を行って、式(IX)の化合物を得ることができ、次にそれを、上記経路Aに記載の方法に従って、塩基存在下に求電子剤R1−Eでアルキル化することができる。
Figure 0006073328
求電子剤R1−Eによる式(VI)または(IX)の中間体のN−アルキル化(上記の経路AおよびBを参照)による置換基R1の導入に代わる方法は、R3がフッ素原子を表す場合を除き、J. Med. Chem., 2008, 51(6), 1925−1944に記載の方法に従って、または図式3に示されている式(XI)のアニリンのアルデヒドR1−CHOによる還元的アミノ化によって、アミンR1−NHを介しての式(X)の化合物のフッ素原子の置換を介した基R1の導入に存する。得られた式(XII)の化合物は、式(II)の製造について記載の方法に従って、式(XIII)の化合物に変換される。式(II)の化合物の式(V)の化合物への変換方法を用いて、式(XIII)の化合物を式(XIV)の化合物に変換する。式(I)の化合物は、
−DMFなどの溶媒中、ホスフィン配位子および/または弱塩基の存在下に80℃から150℃に加熱することで、ボロン酸もしくはエステルとまたはスズ誘導体と、パラジウム、例えばPdCl(dppf)によって触媒される有機金属カップリング反応を行うことで(そうして、R2が基−A−Xである式(I)の化合物が得られる。)、または
−配位子および/または弱塩基の存在下に、銅で触媒されるヒドロキシピリジンまたはアミノピリジン誘導体とのカップリング反応によって、R2が基−O−ピリジンまたは−NH−ピリジンである式(I)の化合物を得ることで、式(XIV)の化合物を直接形成される。
Figure 0006073328
図式4には、式(VII)の化合物の合成の別経路を示してあり、式(I)の化合物を製造するのに図式2に記載の方法に従って中間体を用いることができる。THFまたはDMFなどの溶媒中、室温でtBuOKまたはNaHなどの塩基の存在下に、SEMまたはTHPなどの塩基性媒体中で安定である保護基を有する式(XVI)の酸塩化物と式(XV)のアニリンを反応させて、式(XVII)のアミドを得る。式(XVII)のアミドを、室温でまたは80℃に加熱することで、DMFまたはTHFなどの不活性溶媒中、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシドまたは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなどの塩基の存在下に、求電子性基R1−E(Eはハロゲンまたはトリフレートなどの良好な脱離基である。)でアルキル化することができる。式(XVIII)のN−アルキル化合物がそれのO−アルキル異性体に対して支配的に得られ、それについて次に、DMFなどの溶媒中、トリエチルアミンまたは酢酸カリウムなどの弱い塩基の存在下に、60℃から120℃に加熱しながら、パラジウム、例えばPd(PPhで触媒される分子内ヘック反応を行って、式(VII)の保護された1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンを得る。
Figure 0006073328
図式2、3および4に記載の方法に従って得られた式(VII)または(XIV)のハロゲン化誘導体は、ジボラン誘導体、例えばピナコールジボランとのパラジウム触媒カップリング反応を介して、それぞれ式(XIX)または(XX)のボロン酸またはエステルに変換することができる。Rが水素原子を表すか、2個の基Rが一緒に結合した炭素原子であり、1以上の(C1−C4)アルキル基で置換されていても良い式(XIX)または(XX)のボロン酸またはエステルについて、ハロゲン、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素、またはトリフレート基などの脱離基Eを有する芳香族化合物R2−Eとのパラジウム触媒スズキカップリング反応を行って、それぞれ、式(VIII)の化合物を得て、それによって前記の式(I)を製造することができるか、直接式(I)の化合物を得ることができる。
Figure 0006073328
図式6に示したように、R3が水素である場合に、式(V)または(VI)または(VII)または(VIII)または(IX)または(XIV)または(I)の1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン化合物の8位へのハロゲン原子の位置選択的導入は、パラジウム、例えばPd(OAc)などの触媒の存在下または非存在下、脱水酢酸などの酸の存在下または非存在下に、60℃から120℃に加熱しながら、例えばNBSまたはNCSなどの試薬との芳香族求電子置換反応を介して行うことができる。
Figure 0006073328
R3が塩素または臭素原子である場合、式(VIII)または(IX)または(I)のハロゲン化誘導体について、テトラメチルスズとのパラジウム触媒カップリング反応を行って、R3がメチル基である式(VIII)または(IX)または(I)の化合物を得ることができるか、あるいはシアン化亜鉛との反応によって、R3がニトリル基である式(VIII)または(IX)または(I)の化合物を得ることができる。
Xおよび/またはR3がシアノ基を含むかそれを表す場合、当業者には公知である方法に従ってそれを加水分解して、RaがHまたは1級アミドである基−COORaとすることができる(経路H)。
Xが、RaがH以外である基−COORaを含むかそれを表す場合、それをケン化して、RaがHである基−COORaに変換することができる(経路I)。
Xおよび/またはR3が、RaがHである基−COORaを含むかそれを表す場合、それを活性化後に、アミンまたは重炭酸アンモニウムまたは複素環または−NH官能基を有するヘテロアリールにカップリングさせて、R3についてRa=Rb=Hである基−CONRaRbおよび/またはXについて基−CONRaRb、−C(O)−NRa−(CH2)n−O−Rb、−C(O)−NRa−アリール−C(O)−NRaRb、−C(O)−NRa−(CH2)n−NRaRb、−C(O)−NRa−(CH2)n−ヘテロアリール、−CO−複素環または−CO−ヘテロアリールを得ることができる(経路J)。
Xが、RbがHである基−NRaRbを含むかそれを表す場合、それを、弱塩基の存在下に活性化カルボン酸誘導体とカップリングさせて、基−NRaC(O)−(C1−C6)アルキル、−NRa−C(O)−(CH2)n−NRaRb、−NRa−C(O)−アリール、−NRa−C(O)−(C1−C6)アルキル−アリールまたは−NRa−C(O)−(CH2)n−O−Rbを得ることができる(経路K)。
Xが、RbがHである基−NRaRbを含むかそれを表す場合、それを、弱塩基の存在下にスルホニルクロライドと反応させて、基−NRa−SO2−(CH2)n−アリール、−NRa−SO2−(CH2)n−NRaRb、−NRa−SO2−Rb、−NRa−SO2−アリール−O−アリールまたは−NRa−SO2−アリール−(CH2)n−NRa−C(O)−Rbを得ることができる(経路L)。
Xが、Raが水素である基−NRaC(O)−(C1−C6)アルキル、−NRa−C(O)−(CH2)n−NRaRb、−NRa−C(O)−アリール、−NRa−C(O)−(C1−C6)アルキル−アリール、−NRa−C(O)−(CH2)n−O−Rb、−NRa−SO2−(CH2)n−アリール、−NRa−SO2−(CH2)n−NRaRb、−NRa−SO2−Rb、−NRa−SO2−アリール−O−アリールまたは−NRa−SO2−アリール−(CH2)n−NRb−C(O)−Rbを含むかそれを表す場合、それを、塩基の存在下に式(C1−C6)アルキル−LGの求電子剤(LGは脱離基である。)と反応させて、Raが−(C1−C6)アルキルを表す基−NRaC(O)−(C1−C6)アルキル、−NRa−C(O)−(CH2)n−NRaRb、−NRa−C(O)−アリール、−NRa−C(O)−(C1−C6)アルキル−アリール、−NRa−C(O)−(CH2)n−O−Rb、−NRa−SO2−(CH2)n−アリール、−NRa−SO2−(CH2)n−NRaRb、−NRa−SO2−Rb、−NRa−SO2−アリール−O−アリールまたは−NRa−SO2−アリール−(CH2)n−NRb−C(O)−Rbを得ることができる(経路M)。
Xがハロゲンである場合、パラジウム(0)または銅(I)触媒の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下に、それをアミンで置換することで、Xが基−NRaRb、−NRa−(CH2)n−O−Rb、−NRa−複素環または−NRa−アリールを表す化合物を得ることができる(経路N)。
Xが1級もしくは2級アミン官能基を含む場合、それについて、水素化物型の還元剤の存在下に、アルデヒトとの還元的アミノ化反応を行うことで、相当するアミンを得ることができる(経路O)。
Xがヒドロキシル官能基を含む場合、それについてフッ素化反応を行うことができる(経路P)。
Xが基−(C1−C6)アルコキシを表す場合、それについて加水分解反応を行って、RaがHである基−O−Raを得ることができる(経路Q)。
Aがヘテロアリール、例えばピリジンを表す場合、それを酸化して、ヘテロアリールのN−オキサイド類縁体を得ることができる(経路R)。
図式1から7において、原料化合物および試薬は、それらの製造方法が記載されていない場合、市販されているか、文献に記載されており、あるいは文献に記載であって当業者には公知の方法に従って製造することができる。
本発明の態様の別のものによれば、本発明の主題は、式(II)から(XX)の化合物でもある。これらの化合物は、式(I)の化合物を合成するための中間体、詳細には中間体(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(XIII)、(XIV)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)および(XX)として有用である。
下記の実施例は、本発明によるある種の化合物の製造を説明するものである。これら実施例は本発明を限定するものではなく、本発明を説明する上で役立つものであるに過ぎない。下記における表は、本発明による多くの化合物の化学構造および物理特性を説明するものである。
下記の略称および経験式を用いる。
EtOAc:酢酸エチル
CuI:ヨウ化銅
DCM:ジクロロメタン
DCE:ジクロロエタン
DHP:ジヒドロピラニル
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EtOH:エタノール
HCl:塩化水素
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー/質量分析
MeOH:メタノール
MeTHF:2−メチルテトラヒドロフラン
MHz:メガヘルツ
NaH:水素化ナトリウム
NaCl:塩化ナトリウム
NaBH:水素化ホウ素ナトリウム
NaHCO:炭酸水素ナトリウム
NaSO:硫酸ナトリウム
NBS:N−ブロモコハク酸イミド
NCS:N−クロロコハク酸イミド
NMP:N−メチル−2−ピロリドン
PdCl(dppf):[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd(PPh:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Pd(μ−Br)(tBuP)]:ジ−μ−ブロモビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)ジパラジウム(I)
Pd(OAc):酢酸パラジウム(II)
POCl:ホスホリルクロライド
tBuOK:カリウムtert−ブトキシド
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
THP:テトラヒドロピラニル
SEM:2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル
Zn(CN):シアン化亜鉛
℃:摂氏
min:分
mL:ミリリットル
mmol:ミリモル
ppm:百万分率。
下記の文において、
−下記に記載のプロトン磁気共鳴スペクトラム(H NMR)は、DMSO−dピークを基準として用い、DMSO−d中にて400MHzまたは500MHzで記録される。化学シフトδは、百万分立(ppm)で表される。観察されるシグナルは、s=一重線;d=二重線;t=三重線;m=多重線またはbrs=広い一重線として表される。
−下記のLCMSの特徴は、使用され下記で詳細に説明される高速液体クロマトグラフィー分析方法(AからJ)、質量分析によって確認されるMHピークおよび分単位で表される化合物の保持時間の順に示されている。
*方法A
装置:1100型(Agilent)またはAlliance型(Waters)のHPLCライン;MSD型(Agilent)またはZQ型(Waters)の単純型四重極質量分析計;
カラム:Symmetry C18 3.5μm(2.1×50mm)Waters;
溶媒A:HO+0.005%TFA;溶媒B:CHCN+0.005%TFA;
流量:0.4mL/分;
勾配A/B:100/0(t0分)から0/100(t10分)から0/100(t15分);
検出:UV220nm;
イオン化:エレクトロスプレー陽イオンモードESI+。
*方法B:勾配A/Bの変化を行う方法A
勾配A/B:100/0(t0分)から0/100(t30分)から0/100(t35分)。
*方法C
装置:1100型(Agilent)またはAlliance型(Waters)のHPLCライン;MSD型(Agilent)またはZQ型(Waters)の単純型四重極質量分析計;
カラム:X Terra C18 3.5μm(2.1×50mm)Waters;
溶媒A:HO+NHOAc 10mM pH7;溶媒B:CHCN
流量:0.4mL/分;
勾配A/B:100/0(t0分)から10/90(t10分)から10/90(t15分);
検出:UV220nm;
イオン化:エレクトロスプレー陽イオンモードESI+。
*方法D
装置:UPLCAcquityライン(Waters);SQD質量分析計(Waters);
カラム:BEH−C18(2.1×50mm) 1.7μm(Waters);カラム温度:55℃;
溶媒A:HO+0.02%HCOOH;溶媒B:CHCN+0.02%HCOOH;
流量:1mL/分;
勾配A/B:98/2(t0分)から2/98(t4分)から2/98(t4.5分);
検出:UV220nm;
イオン化:エレクトロスプレー陽イオンモードESI+。
*方法E
装置:1100型(Agilent)またはAlliance型(Waters)のHPLCライン;MSD型(Agilent)またはZQ型(Waters)の単純型四重極質量分析計;
カラム:Luna C18(2)−HST Phenomenex(30×2mm)2.5μm;カラム温度:50℃;
溶媒A:HO+0.05%TFA;溶媒B:CHCN+0.035%TFA;
流量:1mL/分;
勾配A/B:100/0(t0分)から0/100(t2.5分)から0/100(t3.5分);
検出:UV220nm;
イオン化:エレクトロスプレー陽イオンモードESI+。
*方法F
装置:1100型(Agilent)またはAlliance型(Waters)のHPLCライン;MSD型(Agilent)またはZQ型(Waters)の単純型四重極質量分析計;
カラム:Symmetry C18(50×2.1mm) 3.5μm(Waters);カラム温度:40℃;
溶媒A:HO+0.05%TFA;溶媒B:CHCN+0.035%TFA;
流量:0.5mL/分;
勾配A/B:100/0(t0分)から0/100(t7分);
検出:UV220nm;
イオン化:エレクトロスプレー陽イオンモードESI+。
*方法G
装置:UPLC Acquityライン(Waters)、SQD質量分析装置(Waters);
カラム:BEH C18(50×2.1mm) 1.7μm(Waters);カラム温度:55℃;
溶媒A:HO+0.05%TFA;溶媒B:CHCN+0.035%TFA;
流量:0.8mL/分;
勾配A/B:98/2(t0分)から0/100(t2.4分)から0/100(t3分);
検出:UV220nm;
イオン化:エレクトロスプレー陽イオンモードESI+。
*方法H
装置:WatersUPLC;
カラム:BEH C18(2.1×50mm) 1.7μm;
溶媒A:HO+0.05%HCOH;溶媒B:CHCN+0.035%HCOH;
流量:0.9mL/分;
勾配A/B:95/5(t0分)から5/95(t1.1分)から5/95(t1.7分);
検出:220nM;
イオン化:エレクトロスプレー陽イオンモードESI+。
*方法H′:溶離液を変えた方法H
溶媒A:HO+0.1%HCOH;溶媒B:CHCN+0.08%HCOH;
勾配A/B:95/5(t0分)から5/95(t1.1分)から5/95(t1.7分);
*方法I
装置:Waters UPLC;
カラム:Waters XBridge C18(4.6×50mm) 2.5μm;
溶媒A:HO+0.1%HCOH;溶媒B:CHCN+0.08%HCOH;
勾配A/B:97/3(t0分)から40/60(t3.5分)から2/98(t4分)から2/98(t5分);
検出:220nM;
イオン化:エレクトロスプレー陽イオンモードESI+。
*方法I′:溶離液を変えた方法H
溶媒A:HO+0.05%TFA;溶媒B:CHCN+0.05%TFA;
勾配A/B:95/5(t0分)から95/5(t0.3分)から5/95(t3.5分)から5/95(t4分)。
*方法J
装置:Waters UPLC;
カラム:Jsphere(33×2.1mm) 4μm;
溶媒A:HO+0.05%TFA;溶媒B:CHCN+0.05%TFA;
勾配A/B:98/2(t0分)から98/2(t1分)から5/95(t5分)から5/95(t6.25分);
検出:220nM;
イオン化:エレクトロスプレー陽イオンモードESI+。
[実施例1]:7−(ピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン塩酸塩(化合物1)
段階1.1.(3E,Z)−7−ブロモ−3−[(ジメチルアミノ)メチリデン]キノリン−2,4(1H,3H)−ジオン
三頸フラスコにおいて、7−ブロモ−4−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン(12.3g、51.2mmol)トルエンの(250mL)中懸濁液に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(103mL、0.77mol)を加える。反応混合物を80摂氏で24時間撹拌し、冷却して室温とし、濾過する。得られた固体をトルエンで洗浄し、真空乾燥して、(3E,Z)−7−ブロモ−3−[(ジメチルアミノ)メチリデン]キノリン−2,4(1H,3H)−ジオン13.5gをベージュ色固体の形態で得られる(収率:89%)。
LCMS(方法C):MH=295.0、RT=5.86分。
段階1.2.7−ブロモ−4−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボアルデヒド
(3E,Z)−7−ブロモ−3−[(ジメチルアミノ)メチリデン]キノリン−2,4(1H,3H)−ジオン(5g、16.9mmol)のDMF(50mL)中懸濁液に0℃で、ホスホリルクロライド(1.9mL、20.3mmol)を滴下する。反応混合物を室温で4時間撹拌し、氷水に投入する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して、7−ブロモ−4−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボアルデヒド4.6gを黄色固体の形態で得る(収率:81%)。
LCMS(方法A):MH=288.0、RT=6.38分。
段階1.3.7−ブロモ−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
7−ブロモ−4−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボアルデヒド(8.0g、27.9mmol)のDMF(150mL)中溶液に80℃で、ヒドラジン水和物(2mL、33.5mmol)を加える。反応媒体を80℃で24時間撹拌し、冷却して室温とし、濾過する。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、7−ブロモ−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン5.3gを淡黄色粉末の形態で得る(収率:72%)。
LCMS(方法A):MH=264.1、RT=5.27分。
段階1.4.7−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−ブロモ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
7−ブロモ−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(17.95g、67.97mmol)のDMF(1リットル)中溶液に、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(18.6mL、204mmol)およびパラ−トルエンスルホン酸(1.29g、6.80mmol)を室温で加える。反応媒体を室温で72時間撹拌し、飽和NaHCOに投入し、EtOAcで抽出する。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、NaSOで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、褐色固体を得る。固体をジイソプロピルエーテルに取り、濾過後に、橙赤色粉末18.8g(収率:71%)が得られる。
LCMS(方法A):MH=350.1、RT=5.28分。
段階1.5.7−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−ブロモ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
7−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−ブロモ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(17.3g、49.7mmol)の脱水MeTHF(170mL)中懸濁液に70℃で、t−BuOK(11.2g、99.4mmol)少量ずつ加える。70℃で15分間撹拌後、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(14.4mL、99.4mmol)を滴下する。脱水MeTHF 180mLを加えた後に、反応媒体を70℃で2時間撹拌する。2時間後、追加のt−BuOK(11.14g、49.7mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(7.2mL、49.7mmol)を70℃で加える。反応媒体を70℃で2時間30分撹拌する。反応媒体を濃縮し、残留物をDCMに取る。溶液を水で洗浄し、次に飽和NaCl溶液で洗浄し、NaSOで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて褐色固体を得て、それをジイソプロピルエーテル/アセトン混合物(2/1)に取り、16時間撹拌して、白色粉末12.1g(収率:57%)を得る。
LCMS(方法E):MH=347.9、RT=5.27分。
段階1.6.7−(ピリド−2−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(ピリド−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
窒素下にマイクロ波リアクターに入った7−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−ブロモ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(1.0g、2.32mmol)の脱水DMF(20mL)中懸濁液に、2−ピリジルトリ−n−ブチルスタンナン(1.21mL、3.02mmol)および触媒Pd(t−BuP)(356mg、0.7mmol)を加える。リアクターを密閉し、反応媒体をマイクロ波照射下に120℃で10分間撹拌する。混合物を濃縮乾固させ、EtOAcに取る。溶液を飽和NaHCO溶液、飽和NaCl水溶液で洗浄し、NaSOで脱水し、濾過し、濃縮乾固させてベージュ色固体を得る。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOH:95/5から85/15)による精製後に、白色粉末0.38gが得られる(収率:38%)。
LCMS(方法A):MH=429.2、RT=8.14分。
段階1.7.7−(ピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン塩酸塩
7−(ピリド−2−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(ピリド−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(60mg、0.14mmol)のDCM(1mL)中溶液に、4M無水塩化水素のジオキサン中溶液(350μL、1.40mmol)を加える。室温で1時間撹拌後、懸濁液を濾過し、固体を真空乾燥して、7−(ピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン59mgをベージュ色粉末の形態で得る(塩酸塩、0.88HO;定量的収率)。
LCMS(方法A):MH=345.0、RT=6.63分。
H NMR(400MHz、DMSO−d):δppm8.79(dd、1H)8.47(brs、1H)8.39(s、1H)8.35(d、1H)8.26(d、1H)8.14(dd、1H)8.10(t、1H)7.51−7.58(m、1H)5.47(d、1H)5.42(d、1H)。
[実施例2]:7−(2−アミノピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン塩酸塩(化合物2)
段階2.1.7−(3−アミノピリド−4−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
7−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−ブロモ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(9.7g、19.4mmol)、炭酸カリウム(5.3g、38.4mmol)、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリド−2−アミン(4.82g、21.9mmol)、脱水DMF 14mL、脱気水1.8mL、および触媒PdCl(dppf)(0.79g、0.96mmol)をその順に、アルゴン下でマイクロ波リアクターに導入する。リアクターを密閉し、混合物をマイクロ波照射下に130℃で10分間撹拌する。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO水溶液に投入し、30分間撹拌する。沈殿を濾過し、水で洗浄し、イソプロパノールに取る。濾過および乾燥後に、灰色粉末7.58gが得られる(収率:88%)。
LCMS(方法D):MH=444.2、RT=0.87分。
段階2.2.7−(2−アミノピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン塩酸塩
段階1.7.に記載の手順に従って、7−(3−アミノピリド−4−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンを無水HCl/ジオキサン(4M)で処理することで、ベージュ色粉末の形態で生成物が得られる(塩酸塩、2HO;収率89%)。
LCMS(方法A):MH=360.1、RT=4.83分。
H NMR(400MHz、DMSO−d):δppm14.22(brs、1H)8.20−8.60(m、2H)8.11(dd、1H)7.95(dd、1H)7.87(s、1H)7.80(brs、2H)7.50(d、1H)7.06(dd、1H)5.35(d、1H)5.31(d、1H)。
[実施例3]:7−(ピリド−3−イルオキシ)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン塩酸塩(化合物99)
段階3.1.7−ブロモ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−ブロモ−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
7−ブロモ−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン[段階1.3.に記載](1.49g、5.64mmol)の脱水DMF(30mL)中懸濁液に、炭酸セシウム(2.0g、6.21mmol)および[2−(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン(10mL、56.4mmol)を滴下する。反応混合物を窒素下に室温で16時間撹拌し、水に投入し、THF/EtOAc混合物(50/50)で抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、NaSOで脱水し、濾過し、濃縮乾固させる。得られた残留物を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH:100/0から98/2)によって精製して、黄色固体1.45gを得る(収率:61%)。
LCMS(方法A):MH=396.1、RT=8.77分。
段階3.2.7−ブロモ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−ブロモ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
加熱して60℃とした7−ブロモ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン、7−ブロモ−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(10.0g、25.4mmol)および炭酸セシウム(24.8g、76.1mmol)のMeTHF(130mL)中懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(5.5mL、38.0mmol)を滴下する。混合物を60℃で3時間撹拌する。反応媒体を冷却し、濃縮乾固させる。得られた残留物を水に取り、濾過し、乾燥させる。フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキセン/EtOAc:90/10から50/50)によって精製した後、白色粉末6.67gが得られる(収率:55%)。
LCMS(方法A):MH=476.3、RT=10.64分。
段階3.3.7−(ピリド−3−イルオキシ)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(ピリド−3−イルオキシ)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
アルゴン下で、リアクター中に7−ブロモ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−ブロモ−2−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(0.2g、0.42mmol)、3−ヒドロキシピリジン(0.12g、1.26mmol)、触媒CuI(80mg、0.42mmol)、配位子1,1,1−トリス(ヒドロキシメチル)エタン(50mg、0.42mmol)、炭酸セシウム(0.55g、1.68mmol)、脱水DMF 0.4mLおよびジオキサン1.5mLをその順で導入する。リアクターを密閉し、混合物を110℃で17時間高撹拌する。冷却後、混合物をセライトで濾過し、EtOAcで洗浄する。溶液を水および飽和NaCl水溶液で洗浄し、NaSOで脱水し、濃縮乾固させて褐色ガム状物195mgを得て、それを次の段階で用いる。
LCMS(方法E):MH=491.4、RT=2.36分。
段階3.4.7−(ピリド−3−イルオキシ)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン塩酸塩
7−(ピリド−3−イルオキシ)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(ピリド−3−イルオキシ)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(0.19g、0.39mmol)のジオキサンに溶解させた無水塩化水素(4M)(10mL)中懸濁液を、室温で18時間撹拌する。懸濁液を濾過し、固体をDCMで洗浄し、C18逆相でのフラッシュクロマトグラフィー(HO/MeCN:100/0から0/100)によって精製する。得られたガム状物を1M塩酸溶液に溶かし、濃縮乾固させて、白色粉末78mgを得る(1.2塩酸塩、1.15HO;収率:58%)。
LCMS(方法A):MH=361.2、RT=6.65分。
H NMR(400MHz、DMSO−d):δppm8.66(d、1H)8.56(d、1H)8.41(s、1H)8.30(d、1H)7.84(d、1H)7.73(dd、1H)7.62(s、1H)7.19(dd、1H)5.27(d、1H)5.23(d、1H)。
[実施例4]:5−(2,2−ジフルオロエチル)−7−(ピリド−4−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン塩酸塩(化合物102)
段階4.1.7−(ピリド−4−イル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(ピリド−4−イル)−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
マイクロ波リアクターに入った7−ブロモ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−ブロモ−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン[段階3.1.に記載](18.2g、46.2mmol)のDMF(150mL)中溶液に、窒素下に4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(11.4g、55.4mmol)、2M KPO水溶液(47mL、92.4mmol)および触媒PdCl(dppf)(1.88g、2.31mmol)をその順で加える。リアクターを密閉し、反応混合物をマイクロ波照射下に150℃で20分間撹拌する。反応混合物を濃縮後、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH:0/100から95/5)による精製によって、7−(ピリド−4−イル)−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(ピリド−4−イル)−2−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン12.4gが白色固体の形態で得られる(収率:54%)。
LCMS(方法A)MH=393.2、RT=6.60および6.74分(SEM基で保護されたピラゾールの異性体)。
段階4.2.5−(2,2−ジフルオロエチル)−7−(ピリド−4−イル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび5−(2,2−ジフルオロエチル)−7−(ピリド−4−イル)−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
7−(ピリド−4−イル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(ピリド−4−イル)−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(0.40g、1.0mmol)のDMF(8mL)中溶液に、炭酸セシウム(0.66g、2.04mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸2,2−ジフルオロエチル(0.33mL、2.55mmol)を加える。混合物を室温で24時間撹拌し、水に投入し、EtOAcで抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、NaSOで脱水し、濾過し、濃縮乾固させる。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOH:100/0から95/5)によるシリカでの精製によって、橙赤色固体108mgが得られる(収率:23%)。
LCMS(方法A)MH=457.3、RT=6.94分。
段階4.3.5−(2,2−ジフルオロエチル)−7−(ピリド−4−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン塩酸塩
5−(2,2−ジフルオロエチル)−7−(ピリド−4−イル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび5−(2,2−ジフルオロエチル)−7−(ピリド−4−イル)−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(100mg、0.22mmol)のDCM(2mL)中溶液に、4M無水塩化水素のジオキサン中溶液(1.10mL、4.38mmol)を室温で加える。室温で24時間撹拌後、混合物を濾過する。得られた固体をイソプロパノールに取り、濾過し、真空乾燥して、白色粉末74mgを得る(塩酸塩、収率:94%)。
LCMS(方法A):MH=327.0、RT=4.86。
H NMR(400MHz、DMSO−d):δppm8.96−9.03(m、2H)8.37−8.56(m、4H)8.19(s、1H)7.98(d、1H)6.43(tt、1H)5.04(td、2H)。
[実施例5]:5−(プロパン−2−イル)−7−(ピリド−4−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン塩酸塩(化合物107)
段階5.1.4−ブロモ−2−(プロパン−2−イルアミノ)安息香酸
マイクロ波リアクター中、イソプロピルアミン(134.9g、2.28mol)、t−ブタノール10mLおよび4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(10g、45.7mmol)を少量ずつ加え、一緒に混合する。リアクターを密閉し、混合物をマイクロ波照射下に150℃で45分間撹拌する。無色溶液を冷却し、氷水に投入し、氷酢酸を加える。生成した白色沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥する。白色固体7.9gが得られる(収率:67%)。
LCMS(方法A)MH=257.1、RT=8.11分。
段階5.2.4−ブロモ−2−[(3−エトキシ−3−オキソプロパノイル)(プロパン−2−イル)アミノ]安息香酸
4−ブロモ−2−(プロパン−2−イルアミノ)安息香酸(6.8g、26.64mmol)のDCM(260mL)中溶液に、トリエチルアミン(4mL、31.6mmol)を加え、次にマロン酸エチルクロライド(4.0mL、31.mmol)を滴下する。混合物を室温で2時間撹拌し、次に1M塩酸溶液に投入し、EtOAcで抽出する。有機相を水および飽和NaCl水溶液で洗浄し、NaSOで脱水し、濃縮乾固させる。淡黄色固体7.15gが得られる(収率:72%)。
LCMS(方法A):MH=372.1、RT=7.42分。
段階5.3.7−ブロモ−2,4−ジオキソ−1−(プロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−カルボン酸エチル
4−ブロモ−2−[(3−エトキシ−3−オキソプロパノイル)(プロパン−2−イル)アミノ]安息香酸(6.2g、16.7mmol)のDCE(170mL)中溶液に、0℃でトリエチルアミン(3.5mL、25.1mmol)を加え、次に塩化チオニル(1.45mL、20.6mmol)を加える。室温で3時間撹拌後、反応媒体をDCMで希釈し、HCl水溶液(1M)で洗浄する。有機相を飽和NaHCO水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄し、NaSOで脱水し、濃縮乾固させる。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー(トルエン/EtOAc:100/0から90/10)によって精製して、白色固体2.23gが得られる(収率:52%)。
LCMS(方法A)MH=354.2、RT=9.58分。
段階5.4.7−ブロモ−4−ヒドロキシ−1−(プロパン−2−イル)キノリン−2(1H)−オン
7−ブロモ−2,4−ジオキソ−1−(プロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−カルボン酸エチル(1.5g、4.23mmol)の水酸化ナトリウム(2M溶液、32mL、64mmol)中懸濁液を加熱還流する。反応媒体は均一となり、3時間後に懸濁液が再度認められる。NMP 6mLを加えて均一とし、得られた混合物を12時間還流する。冷却して室温とした溶液を、6M塩酸溶液に投入して白色沈殿を得て、それを濾過する。水で洗い、沈殿を真空乾燥した後に、白色固体1.1gが得られる(収率:91%)。
LCMS(方法A)MH=284.1 RT=6.99分。
段階5.5.(3E,Z)−7−ブロモ−3−[(ジメチルアミノ)メチリデン]−1−(プロパン−2−イル)キノリン−2,4(1H,3H)−ジオン
段階1.1.に記載の方法に従って、7−ブロモ−4−ヒドロキシ−1−(プロパン−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(1.2g、4.25mmol)のトルエン(43mL)中溶液に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(8.8mL、63.8mmol)を加える。その溶液を80℃で8時間加熱する。得られた混合物を濃縮乾固させて淡黄色固体を得て、それをジイソプロピルエーテルに取る。濾過後、白色固体321mgが得られる(収率:92%)。
LCMS(方法A)MH=338.1、RT=8.39分。
段階5.6.7−ブロモ−4−クロロ−2−オキソ−1−(プロパン−2−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボアルデヒド
段階1.2.に記載の方法に従って、(3E,Z)−7−ブロモ−3−[(ジメチルアミノ)メチリデン]−1−(プロパン−2−イル)キノリン−2,4(1H,3H)−ジオン(1.32g、3.9mmol)のDMF(10mL)中溶液に、0℃でPOCl(0.44mL、4.70mmol)を滴下する。溶液を室温で3時間撹拌し、氷水に投入して沈殿を得る。濾過および沈殿の真空乾燥後に、黄色固体1.2gが得られる(収率:93%)。
LCMS(方法A)MH=327.1、RT=7.29分。
段階5.7.7−ブロモ−5−(プロパン−2−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
段階1.3.に記載の方法に従って、7−ブロモ−4−クロロ−2−オキソ−1−(プロパン−2−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボアルデヒド(1.0g、3.08mmol)のDMF(30mL)中溶液に0℃で、ヒドラジン水和物(0.19mL、3.70mmol)を加える。室温で8時間撹拌後、反応混合物を水に投入する。生成した橙赤色沈殿を濾過し、水で洗浄し、次に真空乾燥して、橙赤色固体859mgが得られる(収率:73%)。
LCMS(方法A)MH=306.1、RT=6.88分。
段階5.8.5−(プロパン−2−イル)−7−(ピリド−4−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
マイクロ波リアクターに入れた7−ブロモ−5−(プロパン−2−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(0.25g、0.82mmol)のDMF(8mL)中溶液に、炭酸セシウム(0.8g、2.5mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.25g、1.22mmol)および触媒PdCl(dppf)(60mg、0.08mmol)を加える。リアクターを密閉し、混合物をマイクロ波照射下に150℃で20分間撹拌する。反応媒体をEtOAc/THF混合物(50/50)で希釈し、水および次に飽和NaCl水溶液で洗浄する。有機相をNaSOで脱水し、濃縮乾固させる。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH:100/0から90/10)による精製後に、白色固体45mgが得られる(収率:19%)。
LCMS(方法A):MH=305.2、RT=4.98分。
H NMR(400MHz、DMSO−d):δppm8.92(d、2H)8.23−8.44(m、4H)8.11(s、1H)7.90(d、1H)5.48(brs、1H)1.64(d、6H)。
[実施例6]:8−フルオロ−7−(ピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン塩酸塩(化合物109)
段階6.1.1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
1H−ピラゾール−4−カルボン酸(50g、446mmol)のDMF(500mL)中懸濁液に、パラ−トルエンスルホン酸(8.48g、44mmol)およびDHP(132mL、1561mmol)を加える。反応媒体は黄色となり、次に室温で20時間撹拌後に黒色となる。反応混合物を飽和NaHCO水溶液に投入し、EtOAcで抽出する。6M塩酸溶液を加えることで水相をpH3の酸性とする。生成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、次に50℃で真空乾燥して、白色粉末61.2gを得る(収率:70%)。
LCMS(方法D):MH=197.1、RT=0.60分。
段階6.2.1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸フルオリド
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(31.7g、61mmol)のDCM(650mL)中溶液に0℃で、ピリジン(77mL、0.97mol)およびフッ化シアン(41mL、0.48mmol)を滴下する。反応媒体を室温で4時間撹拌し、飽和NaHCO水溶液に投入し、DCMで抽出する。有機相を水と次に飽和NaCl水溶液で洗浄し、NaSOで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、褐色油状物29.1gを得る(収率:91%)。
LCMS(方法D):[M+NH=216.6、RT=0.95分。
段階6.3.N−(5−クロロ−4−フルオロ−2−ヨードフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
窒素下に、5−クロロ−4−フルオロ−2−ヨードアニリン(5.0g、22.3mmol)の脱水THF(250mL)中溶液に室温でカリウムt−ブトキシド(12.52g、111.6mmol)を加える。15分間撹拌後、1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸フルオリド(5.67g、24.6mmol)の脱水THF(30mL)中溶液を滴下する。反応混合物を室温で4時間撹拌し、飽和NaHCO水溶液に投入し、EtOAcで抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、NaSOで脱水し、濃縮乾固させる、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキセン/EtOAc:95/5から80/20)による精製後、赤色固体が得られ、それをアミン相でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM)によって精製して、白色固体2.84gが得られる(収率:31%)。
LCMS(方法E):MH=404.0、RT=2.29分。
段階6.4.N−(5−クロロ−4−フルオロ−2−ヨードフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
65℃に加熱したN−(5−クロロ−4−フルオロ−2−ヨードフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(1.26g、3.13mmol)の脱水MeTHF(55mL)中溶液に、カリウムt−ブトキシド(421mg、3.76mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(0.54mL、3.76mmol)を加える。反応混合物を65℃で2時間撹拌し、冷却し、飽和NaHCO水溶液に投入し、EtOAcで抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、NaSOで脱水し、濃縮乾固させる。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOAc:100/0から95/5)による精製後に、橙赤色固体2.32gが得られる(収率:73%)。
LCMS(方法G):MH=404.0、RT=1.82分。
段階6.5.7−クロロ−8−フルオロ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
マイクロ波リアクター中に入れたN−(5−クロロ−4−フルオロ−2−ヨードフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(2.2g、4.5mmol)の脱水DMF(10mL)中溶液に窒素下にて、触媒Pd(PPh(630mg、0.55mmol)および酢酸カリウム(890mg、9.0mmol)を加える。リアクターを密閉し、反応混合物をマイクロ波照射下に90℃で15分間撹拌する。追加量の触媒Pd(PPh(630mg、0.55mmol)および酢酸カリウム(890mg、9.0mmol)を反応媒体に加え、それをマイクロ波照射下に110℃で15分間撹拌する。混合物を冷却し、水に投入し、EtOAcで抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、NaSOで脱水し、濃縮乾固させる。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOAc:100/0から95/5)、次に(シクロヘキセン/EA:90/10)およびDCM(100%)による精製後に、白色固体260mgが得られる(収率:57%)。
LCMS(方法G):MH=403.9、RT=2.59分。
段階6.6.8−フルオロ−7−(ピリド−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
段階1.6.に記載の方法に従って、マイクロ波リアクターに入れた7−クロロ−8−フルオロ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(526mg、1.30mmol)の脱水DMF(10mL)中溶液に窒素下で、2−ピリジルトリ−n−ブチルスタンナン(4.40mL、11.5mmol)および触媒Pd(tBuP)(199mg、0.39mmol)を加える。リアクターを密閉し、反応混合物をマイクロ波照射下に130℃で20分間撹拌する。混合物を飽和NaHCO水溶液に投入し、EtOAcで抽出する。有機相を水、飽和NaCl水溶液で洗浄し、NaSOで脱水し、濃縮乾固させる。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキセン/EtOAc:90/10から70/30、次にDCM/アセトン:98/2から90/10)による精製後に、白色粉末72mgが得られる(収率:12%)。
LCMS(方法E):MH=447.0、RT=2.44分。
段階6.7.8−フルオロ−7−(ピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン塩酸塩
段階1.7.に記載の手順に従って、8−フルオロ−7−(ピリド−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンをHCl/ジオキサン(4M)で処理することで生成物が得られる。それは白色粉末の形態である(塩酸塩;収率75%)。
LCMS(方法D):MH=363.1、RT=1.69分。
H NMR(500MHz、DMSO−d):δppm8.81−8.83(m、1H)8.52(brs、1H)8.21(d、1H)8.13(d、1H)8.03(td、1H)7.90−7.93(m、1H)7.52(ddd、1H)5.35(d、1H)5.32(d、1H)。
[実施例7]:7−(2−クロロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(化合物111)
段階7.1.1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
7−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−ブロモ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン[段階1.5.に記載](8.0g、18.6mmol)のDMF(200mL)中懸濁液に、ピナコールジボラン(18.9g、74.4mmol)を加える。混合物を窒素下に加熱して60℃とし、次に酢酸カリウム(4.6g、46.5mmol)、触媒PdCl(dppf)(3.04g、3.72mmol)を加える。溶液を60℃で3時間加熱し、冷却して室温とし、飽和NaHCO水溶液に投入する。EtOAcで抽出後、有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、NaSOで脱水し、濃縮乾固させる。黒色油状物が得られ、それにジイソプロピルエーテルを加えると、黒色固体が生成する。濾過および濾液の濃縮後に、黄色油状物が得られ、それを石油エーテル(40から65℃)/ジイソプロピルエーテル混合物に取ると、淡黄色固体が沈殿する。沈殿の濾過および真空乾燥後に、淡黄色固体5.10gが得られる(第1の取得物)。
濾液を濃縮する。得られた黄色油状物に飽和NaHCO水溶液および10%THFを加える。混合物を室温で12時間高撹拌し、次に1M塩酸溶液で酸性とし、EtOAcで抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、NaSOで脱水し、濃縮乾固させて黄色固体を得て、それを石油エーテルに取る。濾過および真空乾燥後に、白色固体1.44gが得られる(第2の取得物)。
二つの取得物を合わせ、ジイソプロピルエーテルに取る。濾過および乾燥後に、白色粉末6.54gが得られる(収率:74%)。
LCMS(方法F):MH=478.0、RT=2.80分。
段階7.2.7−(2−クロロピリド−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(2−クロロピリド−3−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(100mg、0.1mmol)のDMF(3mL)中溶液に窒素下にて95℃で、触媒PdCl(dppf)(17mg、0.02mmol)、炭酸セシウム(136mg、0.42mmol)、脱気水0.5mLおよび3−ブロモ−2−クロロピリジン(40mg、0.21mmol)を加える。反応混合物を窒素下に95℃で1.5時間撹拌し、冷却して室温とし、濃縮し、EtOAcに取る。溶液を水と次に飽和NaCl水溶液で洗浄し、NaSOで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて黒色ロウ状物を得る。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOH:100/0から95/5)による精製後に、黄色固体38mgが得られる(収率=79%)。
LCMS(方法G):MH=463.3、RT=1.66分。
段階7.3.7−(2−クロロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
7−(2−クロロピリド−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(2−クロロピリド−3−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(1.6g、3.46mmol)のDCM(34mL)中溶液に、4M塩化水素のジオキサン中溶液(8.5mL、34.6mmol)を加える。混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮乾固させる。アミン相でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOH:100/0から90/10)による精製後に、白色固体189mgが得られる(収率=15%)。
LCMS(方法A):MH=379.2、RT=6.91分。
H NMR(400MHz、DMSO−d):δppm8.51(dd、1H)8.47(brs、1H)8.29(d、1H)7.95(dd、1H)7.90(s、1H)7.61(dd、1H)7.53(d、1H)5.36(d、1H)5.31(dd、1H)。
[実施例8]:8−クロロ−7−(ピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン塩酸塩(化合物194)
段階8.1.8−クロロ−7−(ピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
7−(ピリド−2−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(ピリド−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン[段階1.5.に記載](1.6g、3.73mmol)の酢酸(32mL)中懸濁液に、N−クロロコハク酸イミド(2.49g、18.67mmol)を加える。反応混合物を80℃で3時間撹拌し、冷却して室温とし、濃縮乾固させて黄色固体を得て、それをDCMに溶かす。溶液を飽和NaHCO水溶液と次に飽和NaCl水溶液で洗浄し、NaSOで脱水し、濾過し、濃縮して、黄色固体が得られる。固体をDCMに取る。濾過および乾燥後に、白色固体542mgが得られる(収率:35%)。
LCMS(方法A):MH=379.2、RT=6.93分。
段階8.2.8−クロロ−7−(ピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン塩酸塩
8−クロロ−7−(ピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(532mg、1.40mmol)のDCM/MeOH混合物(50/50)中溶液に、4M塩化水素/ジオキサン溶液(3.5mL、14.1mmol)を加える。懸濁液を室温で撹拌し、濾過し、真空乾燥して、白色粉末420mgが得られる(塩酸塩、0.06HO;収率:72%)。
LCMS(方法A):MH=379.2、RT=6.91分。
H NMR(400MHz、DMSO−d):δppm8.77−8.83(m、1H)8.52(brs、1H)8.40(s、1H)8.06(td、1H)7.96(s、1H)7.77(d、1H)7.54−7.59(m、1H)5.35(d、1H)5.30(d、1H)。
[実施例9]:8−ブロモ−7−(ピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン塩酸塩(化合物195)
段階9.1.8−ブロモ−7−(ピリド−2−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび8−ブロモ−7−(ピリド−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
マイクロ波リアクターに入れた7−(ピリド−2−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(ピリド−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン[段階1.5.に記載](100mg、0.23mmol)のアセトニトリル(2mL)中溶液に窒素下で、N−ブロモコハク酸イミド(50mg、0.28mmol)および触媒Pd(OAc)(2.6mg、0.01mmol)を加える。リアクターを密閉し、反応混合物をマイクロ波照射下、窒素下に100℃で15分間撹拌する。反応が完了していないことから、追加のN−ブロモコハク酸イミド(17mg,0.1mmol)および触媒Pd(OAc)(2.6mg、0.01mmol)を反応混合物に加え、それをマイクロ波照射下に100℃でさらに10分間撹拌する。混合物をEtOAcで希釈し、溶液を水と次に飽和NaCl水溶液で洗浄し、NaSOで脱水し、濾過し、濃縮乾固させる。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOAc:90/10から80/20)による精製後に、黄色固体72mgが得られる(収率:43%)。
LCMS(方法A):MH=507.0、RT=8.88分。
段階9.2.8−ブロモ−7−(ピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン塩酸塩
段階1.7.に記載の手順に従って、8−ブロモ−7−(ピリド−2−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび8−ブロモ−7−(ピリド−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンを4M HCl/ジオキサンで処理することで、生成物が白色粉末の形態で得られる(塩酸塩、0.4HO;収率94%)。
LCMS(方法A):MH=425.2、RT=7.00分。
H NMR(400MHz、DMSO−d):δppm8.77−8.84(m、1H)8.58(s、1H)8.51(brs、1H)8.04−8.17(m、1H)7.93(s、1H)7.75(dd、1H)7.56−7.65(m、1H)5.33(d、1H)5.29(d、1H)。
[実施例10]:4−オキソ−7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−8−カルボニトリル塩酸塩(化合物201)
段階10.1.4−オキソ−7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−8−カルボニトリルおよび4−オキソ−7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−8−カルボニトリル
マイクロ波リアクターに窒素下に、8−ブロモ−7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン[トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチルおよび段階9.1.を用いて段階4.2.に記載のプロトコールに従って取得](1.0g、1.88mmol)、シアン化亜鉛(0.66g、5.64mmol)、触媒Pd(PPh(390mg、0.34mmol)および脱水DMF16mLをその順で導入する。リアクターを密閉し、混合物をマイクロ波照射下に180℃で10分間高撹拌する。冷却後、混合物を飽和NaHCO水溶液に投入する。EtOAcによる抽出後に、有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、NaSOで脱水し、濃縮乾固する。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(ジイソプロピルエーテル/EtOAc:90/10から20/80、次にジイソプロピルエーテル/EtOAc:50/50)による精製後に、白色粉末342mgが得られる(収率:36%)。
LCMS(方法A):MH=500.0、RT=8.59分。
段階10.2.4−オキソ−7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−8−カルボニトリル塩酸塩
4−オキソ−7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−8−カルボニトリルおよび4−オキソ−7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−8−カルボニトリルを原料とし、段階4.3.に記載の手順に従って、生成物が白色粉末の形態で得られる(1.8塩酸塩;収率15%)。
LCMS(方法C):MH=369.9、RT=6.82分。
H NMR(400MHz、DMSO−d):δppm8.92(d、2H)8.80(s、1H)8.61(brs、1H)8.08(s、1H)7.90(d、2H)5.47(d、1H)5.43(d、1H)。
[実施例11]:4−オキソ−7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−8−カルボン酸塩酸塩(化合物202)
4−オキソ−7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−8−カルボニトリルおよび4−オキソ−7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−8−カルボニトリル[段階10.1に記載](0.23g、0.46mmol)の酢酸5mLおよび濃塩酸5mL混合物中溶液を160℃で80分間撹拌する。混合物を濃縮乾固させる。得られた褐色残留物をMeOHに取り、エチルエーテルから沈殿させる。濾過および真空乾燥後に、ベージュ色粉末182mgが得られる(塩酸塩、2.8HO;収率:93%)。
LCMS(方法A):MH=389.0、RT=4.37分。
H NMR(400MHz、DMSO−d):δppm13.33(brs、1H)8.88−8.97(m、3H)8.55(brs、1H)7.96(d、2H)7.81(s、1H)5.40(d、1H)5.36(d、1H)。
[実施例12]:3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩(化合物203)
段階12.1.3−[4−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボン酸および3−[4−オキソ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボン酸
3−[4−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル[段階7.2.に記載の方法を介して取得](1.0g、2.06mmol)のDMSO(15mL)中溶液に40℃で、水酸化ナトリウム(1M)(3.1mL、3.1mmol)を加える。反応混合物を40℃で15分間撹拌し、次に水に投入し、0.1M塩酸溶液30mLで酸性としてpH=3から4とする。EtOAcで抽出後、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、NaSOで脱水し、濃縮乾固させて、白色固体890mgが得られる(収率:92%)。
LCMS(方法A):MH=473.1、RT=6.73分。
段階12.2.3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩
3−[4−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボン酸および3−[4−オキソ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボン酸(50mg、0.11mmol)のDCM(1mL)中溶液に、4M塩化水素/ジオキサン 溶液(0.26mL、1.06mmol)を加える。室温で1時間撹拌後、反応混合物を濾過する。固体をDCMで洗浄し、真空乾燥して、白色粉末42mgを得る(塩酸塩;収率:93%)。
LCMS(方法E):MH=389.0、RT=1.58分。
H NMR(400MHz、DMSO−d):δppm8.68(dd、1H)8.46(s、1H)8.26(d、1H)7.99(dd、1H)7.81(s、1H)7.70(dd、1H)7.42(dd、1H)5.35(d、1H)5.30(d、1H)。
[実施例13]:4−オキソ−7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−8−カルボキサミド(化合物205)
4−オキソ−7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−8−カルボン酸[実施例11](38mg、0.10mmol)、重炭酸アンモニウム(46mg、0.59mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(47mg、0.22mmol)のピリジン/EtOAc(1/1)(1mL)中混合物を、窒素下に室温で16時間撹拌し、濃縮乾固させる。C18逆相での分取HPLC[溶離液A:HO/0.1M CHCOONH(90/10);溶離液B:CHCN/0.1M CHCOONH(90/10);勾配A/B:95/5から50/50]による精製後、白色粉末3mgが得られる(8%)。
LCMS(方法C):MH=388.0、RT=5.78分。
H NMR(500MHz、DMSO−d):δppm14.37(brs、1H)8.65−8.68(m、2H)8.47(brs、1H)8.36(s、1H)7.99(s、1H)7.77(s、1H)7.53(brs、1H)7.48−7.50(m、2H)5.43(d、1H)5.39(d、1H)。
[実施例14]:7−[2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン塩酸塩(化合物206)
段階14.1.7−[2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピリド−3−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−[2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピリド−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
3−[4−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボン酸および3−[4−オキソ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボン酸[段階12.1.に記載](100mg、0.21mmol)の脱水THF(5mL)中溶液に室温で窒素下に、トリエチルアミン(60μL、0.53mmol)、PyBOP(登録商標)(132mg、0.25mmol)の順で加え、10分間撹拌後、モルホリン(22μL、22mg、0.25mmol)を加える。溶液を3時間撹拌し、飽和NaHCO水溶液に投入し、EtOAcで抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、NaSOで脱水し、濃縮乾固させる。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOH:100/0から95/5)による精製後に、白色固体46mgが得られる(収率:36%)。
LCMS(方法A):MH=542.1、RT=7.18分。
段階14.2.7−[2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン塩酸塩
7−[2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピリド−3−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−[2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピリド−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンを原料とし、段階1.7.に記載の手順に従って、生成物が白色粉末の形態で得られる(塩酸塩、0.7HO;収率78%)。
LCMS(方法A):MH=458.1、RT=5.95分。
H NMR(400MHz、DMSO−d):δppm8.68(dd、1H)8.49(brs、1H)8.28(d、1H)8.03(dd、1H)7.81(s、1H)7.66(dd、1H)7.46(dd、1H)5.33(d、1H)5.29(d、1H)3.45−3.52(m、2H)3.33−3.41(m、2H)3.05−3.11(m、2H)2.98−3.04(m、2H)。
[実施例15]:N−{3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}アセトアミド塩酸塩(化合物223)
段階15.1.N−{3−[4−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}アセトアミドおよびN−{3−[4−オキソ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}アセトアミド
7−(2−アミノピリド−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(2−アミノピリド−3−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン[段階2.1.に記載](3.0g、6.77mmol)のピリジン(34mL)中溶液に無水酢酸(1.28mL、13.5mmol)を加え、加熱して80℃とする。80℃で2.5時間撹拌後、反応媒体を冷却し、濃縮乾固させる。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOAc:100/0から70/30)による精製後に、白色粉末2.1gが得られる(収率63%)。
LCMS(方法A):MH=486.2、RT=6.69分。
段階15.2.N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}アセトアミド塩酸塩
N−{3−[4−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}アセトアミドおよびN−{3−[4−オキソ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}アセトアミドを原料とし、段階3.4.に記載の手順に従って、生成物が白色粉末の形態で得られる(塩酸塩、1.5HO;収率66%)。
LCMS(方法A):MH=402.0、RT=5.56分。
H NMR(400MHz、DMSO−d):δppm10.34(s、1H)8.52(dd、1H)8.44(s、1H)8.28(d、1H)8.05(dd、1H)7.82(s、1H)7.54(dd、1H)7.48(dd、1H)5.33(d、1H)5.29(d、1H)1.91(s、3H)。
[実施例16]:N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}メタンスルホンアミド(化合物232)
段階16.1.N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}メタンスルホンアミドおよびN−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}メタンスルホンアミド
7−(2−アミノフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(2−アミノフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−{[2−(トリメチルシリル)−エトキシ]メチル}−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン[2−クロロアニリンおよび段階3.1.に記載の7−ブロモ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−ブロモ−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンを原料として段階7.1.に記載の方法に従って得られた7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンを原料として、段階7.2.に記載の方法に従って取得](0.20g、0.41mmol)のピリジン(2mL)中溶液に室温で、メタンスルホニルクロライド(33μL、0.41mmol)を加える。1時間撹拌後、反応媒体を1M塩酸溶液に投入し、EtOAcで抽出する。有機相を水で洗浄し、NaSOで脱水し、濃縮乾固させる。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキセン/EtOAc:100/0から50/50)による精製後に、白色粉末195mgが得られる(収率:84%)。
LCMS(方法A):MH=567.0、RT=9.70分。
段階16.2.N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}メタンスルホンアミド
N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}メタンスルホンアミドおよびN−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}メタンスルホンアミドを原料として、段階4.3.に記載の手順に従って、生成物が白色粉末の形態で得られる(収率74%)。
LCMS(方法B):MH=437.1、RT=13.31分。
H NMR(400MHz、DMSO−d):δppm14.29(brs、1H)9.08(brs、1H)8.39(brs、1H)8.24(d、1H)7.79(s、1H)7.37−7.56(m、5H)5.35(d、1H)5.33(d、1H)2.74(s、3H)。
[実施例17]:N−メチル−N−{3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}アセトアミド塩酸塩(化合物241)
段階17.1.N−メチル−N−{3−[4−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}アセトアミドおよびN−メチル−N−{3−[4−オキソ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}アセトアミド
脱水DMF(16mL)中の水素化ナトリウム(60%オイル中懸濁液、0.17g、4.33mmol)に窒素下にて室温で、N−{3−[4−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}アセトアミドおよびN−{3−[4−オキソ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}アセトアミド[段階15.1に記載](0.69g、1.43mmol)およびヨウ化メチル(0.27mL、4.33mmol)をその順で加える。15分間撹拌後、反応混合物を1M硫酸水素カリウム溶液に投入し、EtOAcで抽出する。有機相を水および飽和NaCl水溶液で洗浄し、NaSOで脱水し、濃縮乾固させる。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOAc:100/0から50/50)による精製後に、白色粉末0.57gが得られる(収率:80%)。
LCMS(方法A):MH=500.3、RT=1.16分。
段階17.2.N−メチル−N−{3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}アセトアミド塩酸塩
N−メチル−N−{3−[4−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}アセトアミドおよびN−メチル−N−{3−[4−オキソ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}アセトアミドを原料として、段階1.7.に記載の手順に従って、生成物が白色粉末の形態で得られる(塩酸塩、1HO;収率58%)。
LCMS(方法A):MH=416.1、RT=6.15分。
H NMR(400MHz、DMSO−d):δppm8.62(d、1H)8.46(brs、1H)8.26(d、1H)8.03(d、1H)7.82(s、1H)7.63(dd、1H)7.38(d、1H)5.27−5.41(m、2H)2.97(s、3H)1.70(s、3H)。
[実施例18]:7−[2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン塩酸塩(化合物244)
段階18.1.7−[2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−[2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
密閉リアクター中、7−(2−フルオロピリド−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(2−フルオロピリド−3−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(1.0g、2.16mmol)のホモピペラジン(11mL)中溶液を、マイクロ波照射下に180℃で4時間加熱する。溶液を冷却して室温とし、水に投入する。生成した白色沈殿を濾過し、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOH:100/0から70/30)によって精製する。白色固体745mgが得られる(収率:66%)。
LCMS(方法A):MH=527.4、RT=5.90分。
段階18.2.7−[2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン塩酸塩
7−[2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−[2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンを原料として、段階1.7.に記載の手順に従って、生成物が白色粉末の形態で得られる(塩酸塩、1HO;収率75%)。
LCMS(方法A):MH=443.2、RT=5.13分。
H NMR(400MHz、DMSO−d):δppm8.90(brs、2H)8.44(brs、1H)8.28(d、1H)8.24(dd、1H)7.80(s、1H)7.68(d、1H)7.47(dd、1H)7.05(dd、1H)5.35(d、1H)5.31(d、1H)3.58−3.62(m、2H)3.13−3.24(m、4H)2.98−3.06(m、2H)1.80−1.89(m、2H)。
[実施例19]:7−[2−(ピペリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン塩酸塩(化合物245)
段階19.1.7−[2−(ピペリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−[2−(ピペリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
密閉リアクター中マイクロ波照射下に、7−(2−フルオロピリド−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(2−フルオロピリド−3−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(0.4g、0.896mmol)およびシクロヘキシルアミン(0.76g、8.96mmol)のNMP(5mL)中溶液を、185℃で2時間加熱する。反応混合物を水に投入し、EtOAcで抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、NaSOで脱水し、濃縮乾固させる。シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(DCM/EtOH:100/0から90/10)後に、生成物232mgが、固体の形態で得られる(収率:51%)。
LCMS(方法E):MH=512.1、RT=2.01分。
段階19.2.7−[2−(ピペリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン塩酸塩
7−[2−(ピペリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−[2−(ピペリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンを原料として、段階1.7.に記載の手順に従って、生成物が白色粉末の形態で得られる(塩酸塩、1.3HO;収率86%)。
LCMS(方法A):MH=428.2、RT=6.13分。
H NMR(250MHz、DMSO−d):δppm8.46(s、1H)8.31(d、1H)8.23(dd、1H)7.83−7.98(m、2H)7.62(d、1H)7.23(dd、1H)5.35(d、1H)5.30(d、1H)3.15(brs、4H)1.46(brs、6H)。
[実施例20]:7−[2−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン塩酸塩(化合物267)
段階20.1.7−[2−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−[2−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
マイクロ波リアクター中アルゴン下に、7−(2−クロロピリド−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(2−クロロピリド−3−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン[段階7.2.に記載](0.4g、0.86mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.83g、8.64mmol)、1−シクロプロピルピペラジン(0.69g、3.46mmol)、脱水DMF 9mLおよび触媒[Pd(μ−Br)(tBuP)](0.14g、0.18mmol)をその順で導入する。リアクターを密閉し、混合物をマイクロ波照射下に100℃で30分間撹拌する。混合物を冷却し、シリカに吸着させる。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOAc:100/0から50/50)による精製後に、黄色粉末75mgが得られる(収率:16%)。
LCMS(方法E):MH=553.0、RT=1.92分。
段階20.2.7−[2−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン塩酸塩
7−[2−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−[2−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンを原料として、段階1.7.に記載の手順に従って、生成物が白色粉末の形態で得られる(3塩酸塩、3HO;収率70%)。
LCMS(方法A):MH=469.2、RT=5.32分。
H NMR(250MHz、DMSO−d):δppm10.57(brs、1H)8.46(brs、1H)8.28−8.33(m、2H)7.88(s、1H)7.71−7.75(m、2H)7.19(dd、1H)5.38(d、1H)5.34(d、1H)3.53(d、2H)3.38(d、2H)3.03−3.24(m、4H)2.85(brs、1H)1.04(brs、2H)0.70−0.78(m、2H)。
[実施例21]:7−[2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン塩酸塩(化合物270)
段階21.1.7−[2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−[2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
7−[2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−[2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン[段階18.1に記載](0.2g、0.38mmol)のMeOH(17mL)中溶液に、ホルムアルデヒド(0.356mL、3.80mmol)を加え、溶液を室温で1時間撹拌する。NaBH(72mg、1.90mmol)を0℃で少量ずつ加えると、ガス発生が認められる。反応混合物を、室温で3時間撹拌し、水に投入し、EtOAcで抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、NaSOで脱水し、濃縮乾固させる。得られた白色固体をジイソプロピルエーテルに取り、濾過後に、生成物142mgが白色粉末の形態で得られる(収率:70%)。
LCMS(方法C):MH=541.2、RT=7.68分。
段階21.2.7−[2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン塩酸塩
7−[2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−[2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンを原料として、段階1.7.に記載の手順に従って、生成物が白色粉末の形態で得られる(2塩酸塩、5.5HO;収率:28%)。
LCMS(方法A):MH=457.2、RT=5.21分。
H NMR(250MHz、DMSO−d):δppm9.61(brs、1H)8.40(brs、1H)8.18−8.29(m、2H)7.76(s、1H)7.64(dd、1H)7.45(d、1H)7.01(dd、1H)5.26−5.42(m、2H)2.91−4.04(m、8H)2.73−2.80(m、3H)1.90(brs、2H)。
[実施例22]:7−[2−(4−シクロプロピル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン塩酸塩(化合物271)
段階22.1.7−[2−(4−シクロプロピル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−[2−(4−シクロプロピル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
MeOH 8mLに溶かした7−[2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−[2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン[段階18.1に記載](0.1g、0.19mmol)の溶液に、(1−メトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(36.5mg、0.23mmol)を加える。混合物を室温で30分間撹拌し、次にNaBHCN(24mg、0.38mmol)を加える。ガス発生が認められ、混合物を72時間撹拌する。得られた混合物を水溶液に投入し、EtOAcで抽出し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水NaSOで脱水し、濾過し、濃縮乾固させる。白色固体85mgが得られる(収率:78%)。
LCMS(方法A):MH=567.1、RT=6.11分。
段階22.2.7−[2−(4−シクロプロピル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン塩酸塩
7−[2−(4−シクロプロピル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−[2−(4−シクロプロピル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンを原料として、段階1.7.に記載の手順に従って、生成物が白色粉末の形態で得られる(塩酸塩、3.6HO;収率57%)。
LCMS(方法A):MH=483.2、RT=5.36分。
H NMR(250MHz、DMSO−d):δppm9.95(brs、1H)8.44(brs、1H)8.19−8.29(m、2H)7.77(s、1H)7.66(dd、1H)7.46(d、1H)7.02(dd、1H)5.33(q、2H)3.54(brs、2H)3.12−3.47(m、4H)3.06(brs、2H)2.88(brs、1H)1.96(brs、2H)1.00−1.06(m、2H)0.72−0.84(m、2H)。
[実施例23]:7−[2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(化合物272)
段階23.1.7−[2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−[2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(32mg、0.20mmol)のDCM(4mL)中溶液を冷却して−70℃とし、それにDCM 3mLに溶かした7−[2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−[2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン[ピロリジン−3−オールを原料として段階18.1.に記載の方法に従って取得](85mg、0.17mmol)を加える。混合物を室温で2時間撹拌し、飽和NaHCO水溶液を加え、得られた混合物をDCMで抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、NaSOで脱水し、濃縮乾固させる。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOH:100/0から90/10)による精製後に、白色固体38mgが得られる(収率:43%)。
LCMS(方法E):MH=516.1、RT=1.89分。
段階23.2.7−[2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン塩酸塩
7−[2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−[2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンを原料として、段階1.7.に記載の手順に従って、生成物が白色粉末の形態で得られる(塩酸塩、HO;収率47%)。
LCMS(方法A):MH=432.1、RT=5.50分。
H NMR(250MHz、DMSO−d):δppm8.45(brs、1H)8.26(d、1H)8.17(dd、1H)7.82(s、1H)7.76(brs、1H)7.41(d、1H)7.02(brs、1H)5.15−5.39(m、3H)3.18−3.48(m、4H)1.83−2.22(m、2H)。
[実施例24]:7−(2−ヒドロキシピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(化合物274)
段階24.1.7−(2−メトキシピリド−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(2−メトキシピリド−3−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
マイクロ波リアクターに入れた、DMF 10mLに溶かした7−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−ブロモ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン[段階1.4.に記載](0.40g、0.93mmol)の溶液に、2−メトキシ−3−ピリジンボロン酸(0.284g、1.86mmol)、CsCO(1.2g、3.72mmol)、脱気水1mLおよび触媒PdCl(dppf)(0.159mg、0.2mmol)を加える。リアクターを密閉し、混合物をマイクロ波照射下に窒素下で110℃にて10分間撹拌する。反応混合物を冷却し、水に投入し、EtOAcで抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、NaSOで脱水し、濃縮乾固させる。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOH:100/0から90/10)による精製後、黄色固体103mgが得られる(収率:24%)。
LCMS(方法A):MH=459.2、RT=9.04分。
段階24.2.7−(2−ヒドロキシピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
7−(2−メトキシピリド−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(2−メトキシピリド−3−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(90mg、0.20mmol)のDCM/MeOH混合物(50/50)中溶液に、4M塩化水素/脱水ジオキサン溶液(2mL、2.45mmol)を加える。溶液を室温で10日間撹拌し、ジイソプロピルエーテルに投入する。生成した沈殿を濾過し、EtOHで洗浄する。白色固体52mgが得られる(収率:65%)。
LCMS(方法A):MH=361.0、RT=5.91分。
H NMR(250MHz、DMSO−d):δppm14.30(brs、1H)11.92(brs、1H)8.20−8.80(m、1H)8.17(d、1H)8.08(brs、1H)7.85(d、2H)7.48(d、1H)6.38(t、1H)5.31(q、2H)。
[実施例25]:7−(1−オキシドピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン塩酸塩(化合物275)
段階25.1.7−(1−オキシドピリド−2−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(1−オキシドピリド−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
7−(ピリド−2−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(ピリド−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(280mg、0.65mmol)のDCM(5mL)中懸濁液に0℃で、メタ−クロロ過安息香酸(585mg、2.62mmol)を加える。混合物を室温で3時間撹拌する。アミン相でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOAc:95/5から80/20、次にDCM/EtOH:95/5)による精製によって、白色粉末120mgが得られる(収率:43%)。
LCMS(方法A):MH=445.2、RT=6.69分。
段階25.2.7−(1−オキシドピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン塩酸塩
段階1.7.に記載の手順に従って、7−(1−オキシドピリド−2−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(1−オキシドピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンを4M HCl/ジオキサンで処理することで、生成物が白色粉末の形態で得られる(塩酸塩、1HO;収率99%)。
LCMS(方法A):MH=361.2、RT=5.53分。
H NMR(250MHz、DMSO−d):δppm8.48(brs、1H)8.39−8.43(m、1H)8.27(d、1H)8.15(s、1H)7.92(d、1H)7.70−7.76(m、1H)7.46−7.52(m、2H)5.36(d、1H)5.31(d、1H)。
下記の表に、本発明による多くの化合物の化学構造および物理特性を示してある。この表において、
−Me、Et、Pr、c−Prおよびi−Prはそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピルおよびイソプロピル基を表し;
−「塩」の欄で、「/」は遊離塩基型での化合物を表し、「HCl」は塩酸塩型での化合物を表し、「TFA」はトリフルオロ酢酸塩の形態での化合物を表す。
Figure 0006073328
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本発明による化合物について生化学的試験行って、それらが酵素メチオニン−アミノペプチダーゼ2を阻害する能力を確認した(単離酵素についての酵素的試験)。次に、化合物の阻害薬活性を細胞試験でバリデーションした(FGF−2(線維芽細胞増殖因子2)誘発のHUVEC細胞のイン・ビトロ増殖の試験)。
MetAP2酵素スクリーニング試験
この酵素試験を行うため、MetAP2組換えバキュロウィルス感染した昆虫細胞(sf9)の培養上清から、ヒトMetAP2タンパク質を得た。
実験を行う前に、MetAP2上清の透析を、緩衝液(10mM Hepes、100mM KCl、10%グリセロール、pH7.4)中4℃で24時間行い、最初の12時間はEDTA(1mM)の存在下に行う。
透析上清を回収し、補因子として使用されるマンガンを最終濃度300μMとなるまで加える。
この酵素試験は2段階の試験である。
第1段階では、本発明による化合物、透析されたMetAP2タンパク質および基質(Neosystemによって合成されたMet−Pro−Arg−pNaペプチド)を接触状態とし、その基質のN末端メチオニンはMetAP2によって開裂させることができ、その基質はC末端にパラ−ニトロアニリン(pNa)発色団を有しており、その発色団自体が、先にN末端メチオニンが開裂している場合に限り、別のペプチダーゼによって遊離し得る。
結果的に、第2段階では、前段階で開裂させたペプチドを第2のペプチダーゼと反応させて、発色団を放出させる。この第2段階で使用されるペプチダーゼはカテプシンであり、それはTagZyme「DAPase」キット(Quiagen、34366)由来である。
MetAP2活性は、放出されたパラ−ニトロアニリンの量に比例し、その量は405nmでの吸光度によって測定される。
本発明の化合物についてのIC50値は、550nM未満であり、詳細には1から550nMであり、さらに詳細には1から100nMであり、および/または下記の表に示したように、100nMで34%以上の阻害を示す。
Figure 0006073328
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タンパク質MetAP1に対する本発明の化合物の選択性を確認するため、単離された酵素での酵素試験を行う。MetAP1組換えタンパク質は、大腸菌で産生した。
MetAP1酵素試験は、MetAP2試験と同じ原理に基づくものである。
MetAP1活性はパラ−ニトロアニリン放出量に比例し、それは405nmでの吸光度によって測定される。
本発明の化合物は10μMで活性を示さない。
線維芽細胞増殖因子2(FGF−2)によって誘発されたHUVEC細胞のイン・ビトロ増殖の試験
血管新生阻害薬であるフマギリンが、内皮細胞の増殖を選択的に阻害する能力を有することが明らかになっている(Wang J. et al., J. Cell. Bioch. 2000, vol. 77, 465−473)。結果的に、MetAP2酵素試験で良好な活性を示す本発明の化合物について、FGF−2で誘発されたHUVEC細胞のイン・ビトロ増殖の試験で評価を行った。
96ウェルプレート(Biocoat collagen I cellware, Becton Dickinson 354650)において、10μg/mLで2%FCS(ウシ胎仔血清)およびhEGF(ヒト上皮増殖因子)を含むEBM培地(Clonetics C3121)200μL中、細胞5000個/ウェルの割合にて、ヒト静脈内皮細胞HUVEC(promocell、C−12200)を接種し、COの存在下に37℃で24時間インキュベートする。培地を吸引し、0.5%FCS、2mMグルタミン、2mMピルビン酸ナトリウム1×(Invitrogen、11360−039)およびNEAA(非必須アミノ酸)1×(Invitrogen、11140−035)を補給した欠乏培地RPMI1640(Invitrogen、31872−025)200μLで入れ替える。次に、細胞を、1ng/mLの割合で本発明による化合物およびFGF−2(R&D System、133−FB−025)と接触状態とする。48時間インキュベーションした後、培地を吸引し、前記で言及した欠乏培地RPMI1640で入れ替える。次に、第2の刺激を行う。細胞を再度CO存在下に37℃でインキュベートする。72時間のインキュベーション後、培地を再度吸引し、Cell Titer−GLO(商標名)Luminescent Cell Viability Assay(Promega、G7571)100μLを10分間かけて加える。照度計を用いて測定される細胞中に存在するATPの量は、細胞増殖に相当するウェル当たりの細胞数に比例する。
本発明の化合物についてのIC50値は、例えば下記の化合物について示されるように、900nM未満であり、詳細には150から900nMであり、さらに詳細には100から350nMである。
Figure 0006073328
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このように、本発明による化合物はMetAP2に対する阻害薬活性を有するように思われる。
従って、本発明による化合物は、医薬の製造に、特にはMetAP2が関与する病態、詳細には下記に示される病態を予防もしくは治療するための医薬の製造に用いることができる。
本発明による化合物はさらに、MetAP2が関与する病態、詳細には下記に示す病態の予防または治療に用いることができる。
従って、本発明の別の態様によれば、本発明の主題は、式(I)の化合物、もしくはそれの医薬として許容される酸との付加塩、または式(I)の化合物の水和物を含む医薬である。
従って、本発明による化合物は、ヒトもしくは動物において、肺線維症および肝線維症の治療または予防で用いることができる。
本発明による化合物はまた、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性(ARMD)および乾癬などの血管新生の再活性化が関与する病態の治療または予防で用いることができる。
本発明による化合物はまた、肺癌、乳癌、前立腺癌、食道癌、膵臓癌、肝臓癌、結腸癌もしくは腎臓癌などのかなりの程度の血管新生を有する癌または結腸癌、乳癌、肝臓癌および胃癌などの転移を誘発する癌の治療または予防で用いることができる。これらの化合物は、単独療法で用いることができるか、放射線療法または化学療法と組み合わせて用いることができる。
本発明による化合物はまた、単独でまたは化学療法と組み合わせて抗腫瘍治療において、または膵臓腫瘍、乳房腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍もしくは腎臓腫瘍などの固形腫瘍、神経芽細胞腫およびカポジ肉腫の治療において使用することができる。
本発明による化合物はまた、肝細胞癌、胆管癌、そして悪性中皮腫、膵臓癌、血管腫、子宮内膜症、関節炎、特には関節リウマチ、自己免疫疾患、肥満および微胞子虫症の治療または予防において用いることができる。
本発明の態様の別のものによれば、本発明は、活性成分として本発明による化合物を含む医薬組成物に関するものである。これらの医薬組成物は、有効用量の少なくとも1種類の本発明による化合物またはその化合物の医薬として許容される塩、さらに少なくとも一つの医薬として許容される賦形剤を含む。
前記賦形剤は、医薬の形態および所望の投与方法に従って、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
経口投与、舌下投与、皮下投与、筋肉投与、静脈投与、局所投与、局部投与、気管内投与、鼻腔内投与、経皮投与または直腸投与のための本発明の医薬組成物において、上記の式(I)の活性成分またはそれの塩は、標準的な医薬賦形剤との混合物として、上記の障害もしくは疾患の予防もしくは治療のためにヒトおよび動物に対して、単位投与製剤で投与することができる。
適切な単位投与製剤には、、錠剤、軟もしくは硬ゲルカプセル、粉剤、粒剤および経口の液剤もしくは懸濁液、舌下、口腔、気管内、眼内、鼻腔内もしくは吸入投与型などの経口経路型、局所、非経口、例えば経皮、皮下、筋肉もしくは静脈投与型、直腸投与型およびインプラントなどがある。局所投与の場合、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローション中で用いることができる。
例を挙げると、表の形態での本発明による化合物の単位投与製剤は、下記の成分を含む。
本発明による化合物:50.0mg
マンニトール:223.75mg
クロスカラメロースナトリウム:6.0mg
トウモロコシデンプン:15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース:2.25mg
ステアリン酸マグネシウム:3.0mg。
1日当たり投与される活性成分の用量は、1以上の用量摂取で、0.01から100mg/kg、優先的には0.02から50mg/kgの範囲であることができる。概して、本発明の化合物の1日用量は、治療効果を生じさせることができる当該化合物の最低有効用量となる。
それより高いもしくは低い用量が適切である特定の場合があり得るが、そのような用量は本発明の範囲を逸脱するものではない。実際の使用に従って、各患者に適した用量は、投与法ならびに当該患者の体重および応答に応じて医師が決定するものである。
本発明の態様の別のものによれば、本発明は、患者に対して、有効用量の本発明による化合物またはそれの医薬として許容される塩を投与することを含む、上記で示した病態の治療方法に関するものでもある。

Claims (3)

  1. 下記式(I)の化合物、その塩基もしくは酸付加塩、または水和物を含む医薬。
    Figure 0006073328
    [式中、
    R1は、
    ・−(C1−C4)アルキル
    ・−(C1−C4)ハロアルキル
    を表し;
    R2は、
    ・下記の基:
    Figure 0006073328
    ・下記の基:
    Figure 0006073328
    ・基:−A−X
    を表し;
    R3は、
    ・−H
    ・ハロゲン
    ・−(C1−C6)アルキル
    ・シアノ基
    ・−CO
    ・−CONH
    を表し;
    Aは、
    ・アリーレンもしくはヘテロアリーレン基、またはXが非存在である場合、アリールもしくはヘテロアリール基
    を表し;
    Xは、非存在であるか、
    ・ハロゲン
    ・シアノ基
    ・オキソ基
    ・−(CH)nOH
    ・−(C1−C6)ハロアルキル
    ・−(C1−C6)アルキル
    ・−(C1−C6)アルコキシ
    ・−CHOH−アリール
    ・複素環
    ・ヘテロアリール
    ・−(C1−C6)アルキレン−複素環
    ・−(C1−C6)アルキレン−ヘテロアリール
    ・−(C1−C6)アルキレン−COORa
    ・−(C1−C6)アルキレン−NRaRb
    ・−ヘテロアリーレン−(CH2)n−NRaRb
    ・−(CH2)n−NRa−C(O)−Rb
    ・−NRaRb
    ・−NRa−(CH2)n−O−Rb
    ・−NRa−複素環
    ・−NRa−アリール
    ・−NRa−C(O)−(CH2)n−NRaRb
    ・−NRaC(O)−(C1−C6)アルキル
    ・−NRa−C(O)−(C1−C6)アルキレン−アリール
    ・−NRa−C(O)−(CH2)n−O−Rb
    ・−NRa−SO2−(CH2)n−アリール
    ・−NRa−SO2−(CH2)n−NRaRb
    ・−NRa−SO2−Rb
    ・−NRa−SO2−アリーレン−O−アリール
    ・−NRa−SO2−アリーレン−(CH2)n−NRb−C(O)−Rb
    ・−COORa
    ・−CONRaRb
    ・−C(O)−NRa−(CH2)n−O−Rb
    ・−C(O)−NRa−アリーレン−C(O)−NRaRb
    ・−C(O)−NRa−(CH2)n−NRaRb
    ・−C(O)−NRa−(CH2)n−ヘテロアリール
    ・−O−(CH2)n−NRaRb
    ・−O−複素環
    ・−CO−複素環
    ・−CO−ヘテロアリール
    ・−SO2NRaRb
    ・−SO2−複素環
    を表し;
    RaおよびRbは、独立に:
    ・−H
    ・−(C1−C6)アルキル
    を表し;
    nは0、1、2または3を表す。]
  2. 下記式(I)の化合物、その塩基もしくは酸付加塩、または水和物:
    Figure 0006073328
    [式中、
    R1は、
    ・−(C1−C4)アルキル
    ・−(C1−C4)ハロアルキル
    を表し;
    R2は、
    ・下記の基:
    Figure 0006073328
    ・下記の基:
    Figure 0006073328
    ・基:−A−X
    を表し;
    R3は、
    ・−H
    ・ハロゲン
    ・−(C1−C6)アルキル
    ・シアノ基
    ・−CO
    ・−CONH
    を表し;
    Aは、
    ・アリーレンもしくはヘテロアリーレン基、またはXが非存在である場合、アリールもしくはヘテロアリール基
    を表し;
    Xは、非存在であるか、
    ・ハロゲン
    ・シアノ基
    ・オキソ基
    ・−(CH)nOH
    ・−(C1−C6)ハロアルキル
    ・−(C1−C6)アルキル
    ・−(C1−C6)アルコキシ
    ・−CHOH−アリール
    ・複素環
    ・ヘテロアリール
    ・−(C1−C6)アルキレン−複素環
    ・−(C1−C6)アルキレン−ヘテロアリール
    ・−(C1−C6)アルキレン−COORa
    ・−(C1−C6)アルキレン−NRaRb
    ・−ヘテロアリーレン−(CH2)n−NRaRb
    ・−(CH2)n−NRa−C(O)−Rb
    ・−NRaRb
    ・−NRa−(CH2)n−O−Rb
    ・−NRa−複素環
    ・−NRa−アリール
    ・−NRa−C(O)−(CH2)n−NRaRb
    ・−NRaC(O)−(C1−C6)アルキル
    ・−NRa−C(O)−(C1−C6)アルキレン−アリール
    ・−NRa−C(O)−(CH2)n−O−Rb
    ・−NRa−SO2−(CH2)n−アリール
    ・−NRa−SO2−(CH2)n−NRaRb
    ・−NRa−SO2−Rb
    ・−NRa−SO2−アリーレン−O−アリール
    ・−NRa−SO2−アリーレン−(CH2)n−NRb−C(O)−Rb
    ・−COORa
    ・−CONRaRb
    ・−C(O)−NRa−(CH2)n−O−Rb
    ・−C(O)−NRa−アリーレン−C(O)−NRaRb
    ・−C(O)−NRa−(CH2)n−NRaRb
    ・−C(O)−NRa−(CH2)n−ヘテロアリール
    ・−O−(CH2)n−NRaRb
    ・−O−複素環
    ・−CO−複素環
    ・−CO−ヘテロアリール
    ・−SO2NRaRb
    ・−SO2−複素環
    を表し;
    RaおよびRbは、独立に:
    ・−H
    ・−(C1−C6)アルキル
    を表し;
    nは0、1、2または3を表す。]、
    および少なくとも一つの医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  3. 肺線維症および肝線維症;糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性(ARMD)および乾癬;肺癌、乳癌、前立腺癌、食道癌、膵臓癌、肝臓癌、結腸癌、腎臓癌、結腸癌、乳癌、肝臓癌および胃癌、ならびにメラノーマ;膵臓腫瘍、乳房腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍および腎臓腫瘍から選択される固形腫瘍、神経芽細胞腫およびカポジ肉腫;肝細胞癌;胆管癌;悪性中皮腫;膵臓癌;血管腫;子宮内膜症;関節炎;肥満;自己免疫疾患;微胞子虫症の予防もしくは治療のための医薬製造のための下記式(I)の化合物、その塩基もしくは酸付加塩、または水和物の使用。
    Figure 0006073328
    [式中、
    R1は、
    ・−(C1−C4)アルキル
    ・−(C1−C4)ハロアルキル
    を表し;
    R2は、
    ・下記の基:
    Figure 0006073328
    ・下記の基:
    Figure 0006073328
    ・基:−A−X
    を表し;
    R3は、
    ・−H
    ・ハロゲン
    ・−(C1−C6)アルキル
    ・シアノ基
    ・−CO
    ・−CONH
    を表し;
    Aは、
    ・アリーレンもしくはヘテロアリーレン基、またはXが非存在である場合、アリールもしくはヘテロアリール基
    を表し;
    Xは、非存在であるか、
    ・ハロゲン
    ・シアノ基
    ・オキソ基
    ・−(CH)nOH
    ・−(C1−C6)ハロアルキル
    ・−(C1−C6)アルキル
    ・−(C1−C6)アルコキシ
    ・−CHOH−アリール
    ・複素環
    ・ヘテロアリール
    ・−(C1−C6)アルキレン−複素環
    ・−(C1−C6)アルキレン−ヘテロアリール
    ・−(C1−C6)アルキレン−COORa
    ・−(C1−C6)アルキレン−NRaRb
    ・−ヘテロアリーレン−(CH2)n−NRaRb
    ・−(CH2)n−NRa−C(O)−Rb
    ・−NRaRb
    ・−NRa−(CH2)n−O−Rb
    ・−NRa−複素環
    ・−NRa−アリール
    ・−NRa−C(O)−(CH2)n−NRaRb
    ・−NRaC(O)−(C1−C6)アルキル
    ・−NRa−C(O)−(C1−C6)アルキレン−アリール
    ・−NRa−C(O)−(CH2)n−O−Rb
    ・−NRa−SO2−(CH2)n−アリール
    ・−NRa−SO2−(CH2)n−NRaRb
    ・−NRa−SO2−Rb
    ・−NRa−SO2−アリーレン−O−アリール
    ・−NRa−SO2−アリーレン−(CH2)n−NRb−C(O)−Rb
    ・−COORa
    ・−CONRaRb
    ・−C(O)−NRa−(CH2)n−O−Rb
    ・−C(O)−NRa−アリーレン−C(O)−NRaRb
    ・−C(O)−NRa−(CH2)n−NRaRb
    ・−C(O)−NRa−(CH2)n−ヘテロアリール
    ・−O−(CH2)n−NRaRb
    ・−O−複素環
    ・−CO−複素環
    ・−CO−ヘテロアリール
    ・−SO2NRaRb
    ・−SO2−複素環
    を表し;
    RaおよびRbは、独立に:
    ・−H
    ・−(C1−C6)アルキル
    を表し;
    nは0、1、2または3を表す。]
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