JP6073328B2 - ピラゾロキノリノン誘導体、その製造およびその治療的使用 - Google Patents
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Description
を表し;
R3は、
・−H
・ハロゲン
・−(C1−C6)アルキル
・シアノ基
・−CO2H
・−CONH2
を表し;
Aは、
・アリールまたはヘテロアリール基
を表し;
Xは、非存在であるか、
・ハロゲン
・シアノ基
・オキソ基
・−(CH2)nOH
・−(C1−C6)ハロアルキル
・−(C1−C6)アルキル
・−(C1−C6)アルコキシ
・−CHOH−アリール
・複素環
・ヘテロアリール
・−(C1−C6)アルキル−複素環
・−(C1−C6)アルキル−ヘテロアリール
・−(C1−C6)アルキル−COORa
・−(C1−C6)アルキル−NRaRb
・−ヘテロアリール−(CH2)n−NRaRb
・−(CH2)n−NRa−C(O)−Rb
・−NRaRb
・−NRa−(CH2)n−O−Rb
・−NRa−複素環
・−NRa−アリール
・−NRa−C(O)−(CH2)n−NRaRb
・−NRaC(O)−(C1−C6)アルキル
・−NRa−C(O)−(C1−C6)アルキル−アリール
・−NRa−C(O)−(CH2)n−O−Rb
・−NRa−SO2−(CH2)n−アリール
・−NRa−SO2−(CH2)n−NRaRb
・−NRa−SO2−Rb
・−NRa−SO2−アリール−O−アリール
・−NRa−SO2−アリール−(CH2)n−NRb−C(O)−Rb
・−COORa
・−CONRaRb
・−C(O)−NRa−(CH2)n−O−Rb
・−C(O)−NRa−アリール−C(O)−NRaRb
・−C(O)−NRa−(CH2)n−NRaRb
・−C(O)−NRa−(CH2)n−ヘテロアリール
・−O−(CH2)n−NRaRb
・−O−複素環
・−CO−複素環
・−CO−ヘテロアリール
・−SO2NRaRb
・−SO2−複素環
を表し;
RaおよびRbは、独立に:
・−H
・−(C1−C6)アルキル
を表し;
nは0、1、2または3を表す。
−ハロゲン原子:フッ素、塩素、臭素またはヨウ素。
−アルキル基:直鎖、分岐もしくは環状の飽和脂肪族基。アルキル基は、1以上のアルコキシ基によって置換されていても良い。挙げることができる例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの基などがある。
−アルコキシ基:基−O−アルキル(アルキル基は前記で定義の通りである。);挙げられる例には、メトキシがある。
−ハロアルキル基:前記で定義の1から5個のハロゲン原子によって置換されている上記で定義のアルキル基。挙げられる例には、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどの基がある。
−シアノ基:基CN。
−オキソ基:=Oの形での二重結合した酸素原子を含む基;この基は、下記の例でのように、アリール、ヘテロアリールまたは複素環基を置換することができる。
−ヘテロアリール基:5から10個の炭素原子を含み、窒素、酸素または硫黄などの1から5個のヘテロ原子を含む環状芳香族基。ヘテロアリール基は、N−オキサイド基を含んでいても良い。挙げることができるヘテロアリール基の例には、ピリジン、2−ピリジル、4−ピリジル、3−ピリジル、ピラゾール、チオフェン、インドール、ピリミジン、イミダゾール、フラン、インダゾール、テトラゾール、ベンゾオキサジン、オキサゾール、キノリン、トリアゾールおよびオキサジアゾール基などがある。ヘテロアリール基は、1以上のハロゲン原子または(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、NRaRb、OH、C(O)−(C1−C6)アルキルまたはオキソ基によって置換されていても良い。
−複素環:その環を形成する4から9個の原子を含み、そのうちの1個または2個が酸素、窒素または硫黄などのヘテロ原子である架橋していても良い環状アルキル基。特には、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、オキシアゼパン、ジアゼパンおよびアゼチジン基を挙げることができる。複素環基は、1以上のハロゲン原子または(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、NRaRb、OH、C(O)−(C1−C6)アルキルまたはオキソ基で置換されていても良い。
−化合物2:7−(2−アミノピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物12:7−[2−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物14:7−(2−モルホリン−4−イルフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物16:7−(2−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物19:7−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物23:7−(4−ジエチルアミノフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物30:7−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物32:7−(4−ジメチルアミノフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物42:7−(2−{5−[(プロパン−2−イルアミノ)メチル]フラン−2−イル}フェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物66:7−[6−(ピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物68:7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリド−4−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物70:7−[2−(ピペラジン−1−イル)ピリド−4−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物83:7−[6−(モルホリン−4−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物95:7−(6−アミノピリド−3−イル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物113:2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]安息香酸イソプロピル;
−化合物114:シクロプロパンカルボン酸{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}アミド;
−化合物115:7−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボニル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物116:7−(4−シクロペンチルピリミジン−5−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物117:7−(4−シクロヘキシルピリミジン−5−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物118:7−(2−プロピルアミノメチルフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物119:2−メトキシ−N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}アセトアミド;
−化合物120:N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}イソブチルアミド;
−化合物121:N−{4−メチル−2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}プロピオンアミド;
−化合物123:7−[4−メチル−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物124:7−[2−(1,4−ジアゼパン−1−イルメチル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物125:2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]安息香酸エチル;
−化合物126:7−(2−アミノフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物127:7−(2−ピペラジン−1−イルフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物172:7−[2−(モルホリン−4−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物174:7−(2−シクロプロピルアミノピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物178:2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ニコチン酸メチル;
−化合物181:7−[2−(4−フルオロフェニルアミノ)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物196:8−クロロ−7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物204:2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]安息香酸;
−化合物209:7−{2−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]フェニル}−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物210:7−{2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物212:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ベンズアミド;
−化合物214:2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]−N−[2−(ピリド−4−イル)エチル]ベンズアミド;
−化合物218:2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]−N−(ピリド−3−イルメチル)ベンズアミド;
−化合物219:N−エチル−2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]−N−(ピリド−4−イルメチル)ベンズアミド;
−化合物223:N−{3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}アセトアミド;
−化合物224:3−ジメチルアミノ−N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−2H,4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}プロピオンアミド;
−化合物225:4−(ジメチルアミノ)−N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}ブタンアミド;
−化合物230:2−(3−クロロフェニル)−N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}アセトアミド;
−化合物231:2−(2,4−ジクロロフェニル)−N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}アセトアミド;
−化合物232:N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}メタンスルホンアミド;
−化合物233:2−(ジメチルアミノ)−N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}エタンスルホンアミド;
−化合物234:N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}−1−フェニルメタンスルホンアミド;
−化合物235:3−クロロ−N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド;
−化合物236:N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}メタンスルホンアミド;
−化合物237:N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}−1−フェニルメタンスルホンアミド;
−化合物238:3−クロロ−N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}ベンゼンスルホンアミド;
−化合物240:N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}−2−フェノキシベンゼンスルホンアミド
を除く式(I)の化合物によって形成される。
−化合物1:7−(ピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物2:7−(2−アミノピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物3:7−(2−フルオロフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物4:5−エチル−7−ピリド−2−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物5:5−エチル−7−(4−フルオロフェニル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物6:7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物7:5−エチル−7−ピリド−4−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物8:7−(2−ジメチルアミノフェニル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物9:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)ベンズアミド;
−化合物10:5−エチル−7−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物11:5−エチル−7−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物12:7−[2−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物13:N−(2−ジメチルアミノエチル)−4−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)ベンズアミド;
−化合物14:7−(2−モルホリン−4−イルフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物15:7−[4−(1−ジメチルアミノエチル)フェニル]−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物16:7−(2−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物17:5−エチル−7−(2−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物18:5−エチル−7−[4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物19:7−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物20:5−エチル−7−(2−ピペラジン−1−イルピリミジン−5−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物21:5−エチル−7−[4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物22:5−エチル−7−[4−(1−ピロリジン−1−イル−エチル)フェニル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物23:7−(4−ジエチルアミノフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物24:7−(4−アミノ−2−メチルフェニル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物25:7−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物26:5−エチル−7−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物27:5−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミド;
−化合物28:5−エチル−7−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物29:7−[3−クロロ−4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物30:7−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物31:5−エチル−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物32:7−(4−ジメチルアミノフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物33:2−クロロ−4−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)ベンズアミド;
−化合物34:5−エチル−7−(1H−インダゾール5−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物35:N−エチル−3−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)ベンズアミド;
−化合物36:5−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)−2−フルオロ−ベンズアミド;
−化合物37:N−(2−ジメチルアミノエチル)−3−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)ベンズアミド;
−化合物38:N−[4−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)ベンジル]アセトアミド;
−化合物39:3−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド;
−化合物40:7−(3−ヒドロキシフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物41:7−(2−クロロ−3−フルオロピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物42:7−(2−{5−[(プロパン−2−イルアミノ)メチル]フラン−2−イル}フェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物43:N−[2−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
−化合物44:7−(2−アミノフェニル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物45:5−エチル−7−(3−モルホリン−4−イルフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物46:N−[2−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)フェニル]アセトアミド;
−化合物47:5−エチル−7−(2−ヒドロキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物48:5−エチル−7−[4−(モルホリン−4−スルホニル)フェニル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物49:7−(2−ヒドロキシメチル−4−メトキシフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物50:5−エチル−7−(3−ピラゾール−1−イルフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物51:5−エチル−7−(1H−インドール−5−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物52:5−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)−チオフェン−2−カルボニトリル;
−化合物53:7−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物54:5−エチル−7−(2−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物55:3−アミノ−4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]安息香酸メチル;
−化合物56:5−エチル−7−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物57:7−(2,5−ジクロロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物58:7−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物59:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)ベンズアミド;
−化合物60:5−エチル−7−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物61:5−エチル−7−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物62:7−(4−アミノメチルフェニル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物63:5−エチル−7−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物64:7−(2−ジメチルアミノメチルフェニル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物65:4−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)安息香酸;
−化合物66:7−[6−(ピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物67:5−エチル−7−[6−(ピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物68:7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリド−4−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物69:5−エチル−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリド−4−イル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物70:7−[2−(ピペラジン−1−イル)ピリド−4−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物71:5−エチル−7−(2−ピペラジン−1−イルピリド−4−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物72:7−(2−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物73:5−エチル−7−(2−メチルピリド−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物74:7−(2−クロロ−6−メチルピリド−3−イル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物75:7−(2−クロロ−6−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物76:7−(2−クロロピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物77:7−(2−フルオロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物78:5−エチル−7−(2−フルオロピリド−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物79:7−(6−クロロ−2−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物80:7−(2−メトキシピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物81:5−エチル−7−(2−メトキシピリド−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物82:7−(6−クロロ−4−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物83:7−[6−(モルホリン−4−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物84:7−[6−(3−ジメチルアミノプロポキシ)ピリド−3−イル]−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物85:5−エチル−7−キノリン−8−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物86:7−(6−クロロピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物87:5−エチル−7−キノリン−6−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物88:7−(6−クロロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物89:7−(6−クロロ−5−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物90:5−エチル−7−(3−フルオロピリド−4−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物91:7−(3−クロロピリド−4−イル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物92:5−エチル−7−(6−フルオロ−5−メチルピリド−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物93:7−(2−エトキシピリド−3−イル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物94:5−エチル−7−(5−メトキシピリド−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物95:7−(6−アミノピリド−3−イル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物96:5−エチル−7−ピリド−3−イル−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物97:7−(2−クロロ−6−イソプロピルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物98:7−(5−クロロ−2−メトキシピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物99:7−(ピリド−3−イルオキシ)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物100:5−エチル−7−(ピリド−3−イルオキシ)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物101:7−(ピリド−3−イルアミノ)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物102:5−(2,2−ジフルオロエチル)−7−ピリド−4−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物103:5−シクロプロピルメチル−7−ピリド−4−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物104:5−プロピル−7−ピリド−4−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物105:5−(2,2−ジフルオロシクロプロピルメチル)−7−ピリド−4−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物106:5−(2−フルオロエチル)−7−ピリド−4−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物107:5−イソプロピル−7−ピリド−4−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物108:5−シクロプロピル−7−ピリド−4−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物109:8−フルオロ−7−ピリド−2−イル−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物110:7−(2−クロロピリド−3−イル)−8−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物111:7−(2−クロロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物112:7−[2−(ジメチルアミノ)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物113:2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]安息香酸イソプロピル;
−化合物114:シクロプロパンカルボン酸{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}アミド;
−化合物115:7−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボニル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物116:7−(4−シクロペンチルピリミジン−5−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物117:7−(4−シクロヘキシルピリミジン−5−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物118:7−(2−プロピルアミノメチルフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物119:2−メトキシ−N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}アセトアミド;
−化合物120:N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}イソブチルアミド;
−化合物121:N−{4−メチル−2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}プロピオンアミド;
−化合物122:N−イソプロピル−2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ベンズアミド;
−化合物123:7−[4−メチル−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物124:7−[2−(1,4−ジアゼパン−1−イルメチル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物125:2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]安息香酸エチル;
−化合物126:7−(2−アミノフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物127:7−(2−ピペラジン−1−イルフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物128:7−(6−メトキシピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物129:7−(5−クロロ−2−フルオロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物130:N−{5−メチル−3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}アセトアミド;
−化合物131:7−[2−(2−ヒドロキシ−エチル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物132:7−(2−アミノ−5−フルオロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物133:7−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物134:N−イソプロピル−2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ベンゼンスルホンアミド;
−化合物135:7−(2−フルオロ−5−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物136:N,N−ジエチル−2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ベンゼンスルホンアミド;
−化合物137:7−(6−アミノ−4−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物138:7−(6−メトキシ−2−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物139:7−(5−メチル−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物140:7−(4−メチル−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物141:7−[6−(モルホリン−4−カルボニル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物142:7−(6−アミノ−2−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物143:7−(4−エチルピリミジン−5−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物144:{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}酢酸メチル;
−化合物145:7−(4−メトキシピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物146:7−(4−プロピルピリミジン−5−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物147:N−{6−メチル−5−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}プロピオンアミド;
−化合物148:7−(2−オキサゾール−5−イルフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物149:7−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシピリミジン−5−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物150:7−[2−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物151:N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ベンジル}アセトアミド;
−化合物152:7−[5−(ヒドロキシフェニルメチル)ピリド−2−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物153:6−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
−化合物154:7−(6−ヒドロキシメチルピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物155:7−[3−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物156:2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]安息香酸メチル;
−化合物157:7−(5−ヒドロキシメチルピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物158:7−(2−メトキシピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物159:7−(2−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチルフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物160:7−(4−フェニルピリミジン−5−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物161:7−(6−メトキシ−4−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物162:7−(4−イソプロピルピリミジン−5−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物163:7−(6−フルオロピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物164:6−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル;
−化合物165:7−(5−フルオロピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物166:7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物167:7−(3−アミノピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物168:7−(2,6−ジメチルピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物169:7−(3−クロロピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物170:3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル;
−化合物171:7−(6−メチルピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物172:7−[2−(モルホリン−4−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物173:5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−(2−トリフルオロメチルピリド−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物174:7−(2−シクロプロピルアミノピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物175:5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−(3−トリフルオロメチルピリド−2−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物176:3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
−化合物177:2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−3−カルボニトリル;
−化合物178:2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ニコチン酸メチル;
−化合物179:7−(2−プロポキシピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物180:7−(3−ヒドロキシピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物181:7−[2−(4−フルオロフェニルアミノ)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物182:7−(2−メチルアミノフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物183:7−(2−エトキシピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物184:7−(2−イソプロポキシピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物185:7−(5−クロロ−2−メトキシピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物186:7−(2−メチルピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物187:7−(4−メチルピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物188:7−(6−モルホリン−4−イルピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物189:7−(4−メチルアミノフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物190:5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−(6−トリフルオロメチルピリド−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物191:7−(6−メトキシピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物192:7−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物193:7−(3,5−ジクロロピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物194:8−クロロ−7−(ピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物195:8−ブロモ−7−ピリド−2−イル−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物196:8−クロロ−7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物197:8−ブロモ−7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物198:8−クロロ−5−エチル−7−ピリド−4−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物199:8−クロロ−7−(2−クロロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物200:8−メチル−7−ピリド−2−イル−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物201:4−オキソ−7−ピリド−4−イル−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−2H,4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−8−カルボニトリル;
−化合物202:4−オキソ−7−ピリド−4−イル−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−2H,4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−8−カルボン酸;
−化合物203:3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
−化合物204:2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]安息香酸;
−化合物205:4−オキソ−7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−8−カルボキサミド;
−化合物206:7−[2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物207:N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ベンズアミド;
−化合物208:N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−エチル−2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ベンズアミド;
−化合物209:7−{2−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]フェニル}−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物210:7−{2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物211:N−(3−カルバモイルフェニル)−2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ベンズアミド;
−化合物212:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ベンズアミド;
−化合物213:N,N−ジメチル−3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
−化合物214:2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]−N−[2−(ピリド−4−イル)エチル]ベンズアミド;
−化合物215:N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
−化合物216:7−[2−(1,4−オキシアゼパン−4−イルカルボニル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物217:N−メチル−3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
−化合物218:2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]−N−(ピリド−3−イルメチル)ベンズアミド;
−化合物219:N−エチル−2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]−N−(ピリド−4−イルメチル)ベンズアミド;
−化合物220:3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
−化合物221:N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−エチル−3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
−化合物222:7−[2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物223:N−{3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}アセトアミド;
−化合物224:3−ジメチルアミノ−N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−2H,4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}プロピオンアミド;
−化合物225:4−(ジメチルアミノ)−N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}ブタンアミド;
−化合物226:N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}アセトアミド;
−化合物227:N−{3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド;
−化合物228:2−メトキシ−N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}−2−フェニルアセトアミド;
−化合物229:N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}−2−フェニルプロピオンアミド;
−化合物230:2−(3−クロロフェニル)−N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}アセトアミド;
−化合物231:2−(2,4−ジクロロフェニル)−N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}アセトアミド;
−化合物232:N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}メタンスルホンアミド;
−化合物233:2−(ジメチルアミノ)−N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}エタンスルホンアミド;
−化合物234:N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}−1−フェニルメタンスルホンアミド;
−化合物235:3−クロロ−N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド;
−化合物236:N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}メタンスルホンアミド;
−化合物237:N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}−1−フェニルメタンスルホンアミド;
−化合物238:3−クロロ−N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}ベンゼンスルホンアミド;
−化合物239:N−(4−メトキシ−3−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イルスルファモイル}ベンジル)アセトアミド;
−化合物240:N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}−2−フェノキシベンゼンスルホンアミド;
−化合物241:N−メチル−N−{3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}アセトアミド;
−化合物242:N−メチル−N−{3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド;
−化合物243:7−[2−(メチルアミノ)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物244:7−[2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物245:7−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−3′−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物246:7−[2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物247:7−[2−(3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物248:7−[2−(ジメチルアミノ)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物249:7−{2−[エチル(メチル)アミノ]ピリド−3−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物250:7−{2−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]ピリド−3−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物251:7−[2−(ピロリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物252:7−[2−(1,4−オキシアゼパン−4−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物253:7−[2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物254:7−[2−(アゼチジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物255:7−{2−[(2−メトキシエチル)メチルアミノ]ピリド−3−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物256:7−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物257:7−[2−(ジエチルアミノ)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物258:7−[2−(シクロブチルアミノ)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物259:7−[2−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物260:7−[2−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)ピリド−4−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物261:7−(2−シクロヘキシルアミノピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物262:7−[2−(イソプロピルメチルアミノ)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物263:7−(2−シクロペンチルアミノピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物264:7−(6−ピロリジン−1−イルピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物265:7−[6−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)ピリド−2−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物266:7−{2−[シクロヘキシル(メチル)アミノ]ピリド−3−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物267:7−[2−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物268:7−[3−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物269:7−[2−(4−アセチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物270:7−[2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物271:7−[2−(4−シクロプロピル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物272:7−[2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物273:7−[2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物274:7−(2−ヒドロキシピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物275:7−(1−オキシピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物276:7−(1−オキシピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン、およびその塩基もしくは酸付加物形態ならびにその水和物形態
を特に挙げることができる。
−化合物1:7−(ピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物3:7−(2−フルオロフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物4:5−エチル−7−ピリド−2−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
−化合物5:5−エチル−7−(4−フルオロフェニル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物6:7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物7:5−エチル−7−ピリド−4−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物8:7−(2−ジメチルアミノフェニル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物9:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)ベンズアミド;
−化合物10:5−エチル−7−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物11:5−エチル−7−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物13:N−(2−ジメチルアミノエチル)−4−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)ベンズアミド;
−化合物15:7−[4−(1−ジメチルアミノエチル)フェニル]−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物17:5−エチル−7−(2−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物18:5−エチル−7−[4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物20:5−エチル−7−(2−ピペラジン−1−イルピリミジン−5−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物21:5−エチル−7−[4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物22:5−エチル−7−[4−(1−ピロリジン−1−イル−エチル)フェニル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物24:7−(4−アミノ−2−メチルフェニル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物25:7−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物26:5−エチル−7−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物27:5−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミド;
−化合物28:5−エチル−7−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物29:7−[3−クロロ−4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物31:5−エチル−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物33:2−クロロ−4−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)ベンズアミド;
−化合物34:5−エチル−7−(1H−インダゾール5−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物35:N−エチル−3−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)ベンズアミド;
−化合物36:5−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)−2−フルオロ−ベンズアミド;
−化合物37:N−(2−ジメチルアミノエチル)−3−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)ベンズアミド;
−化合物38:N−[4−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)ベンジル]アセトアミド;
−化合物39:3−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド;
−化合物40:7−(3−ヒドロキシフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物41:7−(2−クロロ−3−フルオロピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物43:N−[2−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
−化合物44:7−(2−アミノフェニル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物45:5−エチル−7−(3−モルホリン−4−イルフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物46:N−[2−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)フェニル]アセトアミド;
−化合物47:5−エチル−7−(2−ヒドロキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物48:5−エチル−7−[4−(モルホリン−4−スルホニル)フェニル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物49:7−(2−ヒドロキシメチル−4−メトキシフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物50:5−エチル−7−(3−ピラゾール−1−イルフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物51:5−エチル−7−(1H−インドール−5−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物52:5−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)−チオフェン−2−カルボニトリル;
−化合物53:7−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物54:5−エチル−7−(2−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物55:3−アミノ−4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]安息香酸メチル;
−化合物56:5−エチル−7−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物57:7−(2,5−ジクロロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物58:7−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物59:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)ベンズアミド;
−化合物60:5−エチル−7−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物61:5−エチル−7−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物62:7−(4−アミノメチルフェニル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物63:5−エチル−7−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物64:7−(2−ジメチルアミノメチルフェニル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物65:4−(5−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル)安息香酸;
−化合物67:5−エチル−7−[6−(ピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物69:5−エチル−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリド−4−イル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物71:5−エチル−7−(2−ピペラジン−1−イルピリド−4−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物72:7−(2−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物73:5−エチル−7−(2−メチルピリド−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物74:7−(2−クロロ−6−メチルピリド−3−イル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物75:7−(2−クロロ−6−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物76:7−(2−クロロピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物77:7−(2−フルオロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物78:5−エチル−7−(2−フルオロピリド−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物79:7−(6−クロロ−2−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物80:7−(2−メトキシピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物81:5−エチル−7−(2−メトキシピリド−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物82:7−(6−クロロ−4−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物84:7−[6−(3−ジメチルアミノプロポキシ)ピリド−3−イル]−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物85:5−エチル−7−キノリン−8−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物86:7−(6−クロロピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物87:5−エチル−7−キノリン−6−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物88:7−(6−クロロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物89:7−(6−クロロ−5−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物90:5−エチル−7−(3−フルオロピリド−4−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物91:7−(3−クロロピリド−4−イル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物92:5−エチル−7−(6−フルオロ−5−メチルピリド−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物93:7−(2−エトキシピリド−3−イル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物94:5−エチル−7−(5−メトキシピリド−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物96:5−エチル−7−ピリド−3−イル−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物97:7−(2−クロロ−6−イソプロピルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物98:7−(5−クロロ−2−メトキシピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物99:7−(ピリド−3−イルオキシ)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物100:5−エチル−7−(ピリド−3−イルオキシ)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物101:7−(ピリド−3−イルアミノ)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物102:5−(2,2−ジフルオロエチル)−7−ピリド−4−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物103:5−シクロプロピルメチル−7−ピリド−4−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物104:5−プロピル−7−ピリド−4−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物105:5−(2,2−ジフルオロシクロプロピルメチル)−7−ピリド−4−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物106:5−(2−フルオロエチル)−7−ピリド−4−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物107:5−イソプロピル−7−ピリド−4−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物108:5−シクロプロピル−7−ピリド−4−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物109:8−フルオロ−7−ピリド−2−イル−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物110:7−(2−クロロピリド−3−イル)−8−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物111:7−(2−クロロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物112:7−[2−(ジメチルアミノ)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物122:N−イソプロピル−2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ベンズアミド;
−化合物128:7−(6−メトキシピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
化合物129:7−(5−クロロ−2−フルオロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物130:N−{5−メチル−3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}アセトアミド;
−化合物131:7−[2−(2−ヒドロキシ−エチル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物132:7−(2−アミノ−5−フルオロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物133:7−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物134:N−イソプロピル−2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ベンゼンスルホンアミド;
−化合物135:7−(2−フルオロ−5−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物136:N,N−ジエチル−2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ベンゼンスルホンアミド;
−化合物137:7−(6−アミノ−4−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物138:7−(6−メトキシ−2−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物139:7−(5−メチル−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物140:7−(4−メチル−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物141:7−[6−(モルホリン−4−カルボニル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物142:7−(6−アミノ−2−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物143:7−(4−エチルピリミジン−5−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物144:{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}酢酸メチル;
−化合物145:7−(4−メトキシピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物146:7−(4−プロピルピリミジン−5−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物147:N−{6−メチル−5−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}プロピオンアミド;
−化合物148:7−(2−オキサゾール−5−イルフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物149:7−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシピリミジン−5−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物150:7−[2−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物151:N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ベンジル}アセトアミド;
−化合物152:7−[5−(ヒドロキシフェニルメチル)ピリド−2−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物153:6−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
−化合物154:7−(6−ヒドロキシメチルピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物155:7−[3−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物156:2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]安息香酸メチル;
−化合物157:7−(5−ヒドロキシメチルピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物158:7−(2−メトキシピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
化合物159:7−(2−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチルフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物160:7−(4−フェニルピリミジン−5−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物161:7−(6−メトキシ−4−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物162:7−(4−イソプロピルピリミジン−5−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物163:7−(6−フルオロピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物164:6−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル;
−化合物165:7−(5−フルオロピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物166:7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物167:7−(3−アミノピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物168:7−(2,6−ジメチルピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物169:7−(3−クロロピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物170:3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル;
−化合物171:7−(6−メチルピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物173:5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−(2−トリフルオロメチルピリド−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物175:5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−(3−トリフルオロメチルピリド−2−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物176:3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
−化合物177:2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−3−カルボニトリル;
化合物179:7−(2−プロポキシピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物180:7−(3−ヒドロキシピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物182:7−(2−メチルアミノフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物183:7−(2−エトキシピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物184:7−(2−イソプロポキシピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物185:7−(5−クロロ−2−メトキシピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物186:7−(2−メチルピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物187:7−(4−メチルピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物188:7−(6−モルホリン−4−イルピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物189:7−(4−メチルアミノフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物190:5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−(6−トリフルオロメチルピリド−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物191:7−(6−メトキシピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物192:7−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物193:7−(3,5−ジクロロピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物194:8−クロロ−7−(ピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物195:8−ブロモ−7−ピリド−2−イル−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物197:8−ブロモ−7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物198:8−クロロ−5−エチル−7−ピリド−4−イル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物199:8−クロロ−7−(2−クロロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物200:8−メチル−7−ピリド−2−イル−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物201:4−オキソ−7−ピリド−4−イル−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−2H,4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−8−カルボニトリル;
−化合物202:4−オキソ−7−ピリド−4−イル−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−2H,4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−8−カルボン酸;
−化合物203:3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
−化合物204:2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]安息香酸;
−化合物205:4−オキソ−7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−8−カルボキサミド;
−化合物206:7−[2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物207:N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ベンズアミド;
−化合物208:N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−エチル−2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ベンズアミド;
−化合物211:N−(3−カルバモイルフェニル)−2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ベンズアミド;
−化合物213:N,N−ジメチル−3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
−化合物215:N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
−化合物216:7−[2−(1,4−オキシアゼパン−4−イルカルボニル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物217:N−メチル−3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
−化合物220:3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
−化合物221:N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−エチル−3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
−化合物222:7−[2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物226:N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}アセトアミド;
−化合物227:N−{3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド;
−化合物228:2−メトキシ−N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}−2−フェニルアセトアミド;
−化合物229:N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}−2−フェニルプロピオンアミド;
−化合物238:3−クロロ−N−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イル}ベンゼンスルホンアミド;
−化合物239:N−(4−メトキシ−3−{4−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−3−イルスルファモイル}ベンジル)アセトアミド;
−化合物241:N−メチル−N−{3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}アセトアミド;
−化合物242:N−メチル−N−{3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド;
−化合物243:7−[2−(メチルアミノ)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物244:7−[2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物245:7−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−3′−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物246:7−[2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物247:7−[2−(3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物248:7−[2−(ジメチルアミノ)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物249:7−{2−[エチル(メチル)アミノ]ピリド−3−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物250:7−{2−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]ピリド−3−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物251:7−[2−(ピロリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物252:7−[2−(1,4−オキシアゼパン−4−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物253:7−[2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物254:7−[2−(アゼチジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物255:7−{2−[(2−メトキシエチル)メチルアミノ]ピリド−3−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物256:7−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物257:7−[2−(ジエチルアミノ)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物258:7−[2−(シクロブチルアミノ)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物259:7−[2−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物260:7−[2−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)ピリド−4−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物261:7−(2−シクロヘキシルアミノピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物262:7−[2−(イソプロピルメチルアミノ)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物263:7−(2−シクロペンチルアミノピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物264:7−(6−ピロリジン−1−イルピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物265:7−[6−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)ピリド−2−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物266:7−{2−[シクロヘキシル(メチル)アミノ]ピリド−3−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物267:7−[2−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物268:7−[3−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物269:7−[2−(4−アセチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物270:7−[2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物271:7−[2−(4−シクロプロピル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物272:7−[2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物273:7−[2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物274:7−(2−ヒドロキシピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物275:7−(1−オキシピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物276:7−(1−オキシピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;およびその塩基もしくは酸付加物形態ならびにその水和物形態
を特に挙げることができる。
−化合物1:7−(ピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物2:7−(2−アミノピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物6:7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物19:7−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物67:5−エチル−7−[6−(ピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物68:7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリド−4−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物69:5−エチル−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリド−4−イル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物72:7−(2−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物74:7−(2−クロロ−6−メチルピリド−3−イル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物75:7−(2−クロロ−6−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物76:7−(2−クロロピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物77:7−(2−フルオロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物79:7−(6−クロロ−2−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物83:7−[6−(モルホリン−4−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物88:7−(6−クロロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物111:7−(2−クロロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物168:7−(2,6−ジメチルピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物169:7−(3−クロロピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物171:7−(6−メチルピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物172:7−[2−(モルホリン−4−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物176:3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
−化合物186:7−(2−メチルピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物196:8−クロロ−7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物199:8−クロロ−7−(2−クロロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物209:7−{2−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]フェニル}−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物232:N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}メタンスルホンアミド;
−化合物248:7−[2−(ジメチルアミノ)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物251:7−[2−(ピロリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物257:7−[2−(ジエチルアミノ)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物273:7−[2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
およびその塩基もしくは酸付加物形態ならびにその水和物形態
を特に挙げることができる。
−化合物1:7−(ピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物6:7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物67:5−エチル−7−[6−(ピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物69:5−エチル−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリド−4−イル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物72:7−(2−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物74:7−(2−クロロ−6−メチルピリド−3−イル)−5−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物75:7−(2−クロロ−6−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物76:7−(2−クロロピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物77:7−(2−フルオロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物79:7−(6−クロロ−2−メチルピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物88:7−(6−クロロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物111:7−(2−クロロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物168:7−(2,6−ジメチルピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物169:7−(3−クロロピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物171:7−(6−メチルピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物176:3−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
−化合物186:7−(2−メチルピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物199:8−クロロ−7−(2−クロロピリド−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物248:7−[2−(ジメチルアミノ)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物251:7−[2−(ピロリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物257:7−[2−(ジエチルアミノ)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
−化合物273:7−[2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
およびその塩基もしくは酸付加物形態ならびにその水和物形態
を特に挙げることができる。
−経路A:式(VI)の1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンを、室温でまたは80℃に加熱することで、DMFまたはTHFなどの不活性溶媒中、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシドまたは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなどの塩基の存在下に、求電子剤R1−E(Eはハロゲンまたはトリフレートなどの良好な脱離基である。)でアルキル化することができる。式(VII)のN−アルキル化合物が支配的であり、それのO−アルキル異性体が、使用される求電子剤および塩基に応じて30%までの量で得られる。
−DMFなどの溶媒中、ホスフィン配位子および/または弱塩基の存在下または非存在下に80℃から150℃に加熱することで、ボロン酸もしくはエステルとまたはスズ誘導体と、パラジウム、例えばPdCl2(dppf)によって触媒される有機金属カップリング反応を受けて、R2が基−A−X−である式(VIII)の化合物を得ることができるか;あるいは
−配位子および/または弱塩基の存在下または非存在下に、銅で触媒されるヒドロキシピリジンまたはアミノピリジン誘導体とのカップリング反応を受けて、R2が基−O−ピリジンまたは−NH−ピリジンである式(VIII)の化合物を得ることができる。
−DMFなどの溶媒中、ホスフィン配位子および/または弱塩基の存在下に80℃から150℃に加熱することで、ボロン酸もしくはエステルとまたはスズ誘導体と、パラジウム、例えばPdCl2(dppf)によって触媒される有機金属カップリング反応を行うことで(そうして、R2が基−A−Xである式(I)の化合物が得られる。)、または
−配位子および/または弱塩基の存在下に、銅で触媒されるヒドロキシピリジンまたはアミノピリジン誘導体とのカップリング反応によって、R2が基−O−ピリジンまたは−NH−ピリジンである式(I)の化合物を得ることで、式(XIV)の化合物を直接形成される。
CuI:ヨウ化銅
DCM:ジクロロメタン
DCE:ジクロロエタン
DHP:ジヒドロピラニル
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EtOH:エタノール
HCl:塩化水素
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー/質量分析
MeOH:メタノール
MeTHF:2−メチルテトラヒドロフラン
MHz:メガヘルツ
NaH:水素化ナトリウム
NaCl:塩化ナトリウム
NaBH4:水素化ホウ素ナトリウム
NaHCO3:炭酸水素ナトリウム
Na2SO4:硫酸ナトリウム
NBS:N−ブロモコハク酸イミド
NCS:N−クロロコハク酸イミド
NMP:N−メチル−2−ピロリドン
PdCl2(dppf):[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Pd(μ−Br)(tBu3P)]2:ジ−μ−ブロモビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)ジパラジウム(I)
Pd(OAc)2:酢酸パラジウム(II)
POCl3:ホスホリルクロライド
tBuOK:カリウムtert−ブトキシド
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
THP:テトラヒドロピラニル
SEM:2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル
Zn(CN)4:シアン化亜鉛
℃:摂氏
min:分
mL:ミリリットル
mmol:ミリモル
ppm:百万分率。
−下記に記載のプロトン磁気共鳴スペクトラム(1H NMR)は、DMSO−d6ピークを基準として用い、DMSO−d6中にて400MHzまたは500MHzで記録される。化学シフトδは、百万分立(ppm)で表される。観察されるシグナルは、s=一重線;d=二重線;t=三重線;m=多重線またはbrs=広い一重線として表される。
−下記のLCMSの特徴は、使用され下記で詳細に説明される高速液体クロマトグラフィー分析方法(AからJ)、質量分析によって確認されるMH+ピークおよび分単位で表される化合物の保持時間の順に示されている。
装置:1100型(Agilent)またはAlliance型(Waters)のHPLCライン;MSD型(Agilent)またはZQ型(Waters)の単純型四重極質量分析計;
カラム:Symmetry C18 3.5μm(2.1×50mm)Waters;
溶媒A:H2O+0.005%TFA;溶媒B:CH3CN+0.005%TFA;
流量:0.4mL/分;
勾配A/B:100/0(t0分)から0/100(t10分)から0/100(t15分);
検出:UV220nm;
イオン化:エレクトロスプレー陽イオンモードESI+。
勾配A/B:100/0(t0分)から0/100(t30分)から0/100(t35分)。
装置:1100型(Agilent)またはAlliance型(Waters)のHPLCライン;MSD型(Agilent)またはZQ型(Waters)の単純型四重極質量分析計;
カラム:X Terra C18 3.5μm(2.1×50mm)Waters;
溶媒A:H2O+NH4OAc 10mM pH7;溶媒B:CH3CN
流量:0.4mL/分;
勾配A/B:100/0(t0分)から10/90(t10分)から10/90(t15分);
検出:UV220nm;
イオン化:エレクトロスプレー陽イオンモードESI+。
装置:UPLCAcquityライン(Waters);SQD質量分析計(Waters);
カラム:BEH−C18(2.1×50mm) 1.7μm(Waters);カラム温度:55℃;
溶媒A:H2O+0.02%HCOOH;溶媒B:CH3CN+0.02%HCOOH;
流量:1mL/分;
勾配A/B:98/2(t0分)から2/98(t4分)から2/98(t4.5分);
検出:UV220nm;
イオン化:エレクトロスプレー陽イオンモードESI+。
装置:1100型(Agilent)またはAlliance型(Waters)のHPLCライン;MSD型(Agilent)またはZQ型(Waters)の単純型四重極質量分析計;
カラム:Luna C18(2)−HST Phenomenex(30×2mm)2.5μm;カラム温度:50℃;
溶媒A:H2O+0.05%TFA;溶媒B:CH3CN+0.035%TFA;
流量:1mL/分;
勾配A/B:100/0(t0分)から0/100(t2.5分)から0/100(t3.5分);
検出:UV220nm;
イオン化:エレクトロスプレー陽イオンモードESI+。
装置:1100型(Agilent)またはAlliance型(Waters)のHPLCライン;MSD型(Agilent)またはZQ型(Waters)の単純型四重極質量分析計;
カラム:Symmetry C18(50×2.1mm) 3.5μm(Waters);カラム温度:40℃;
溶媒A:H2O+0.05%TFA;溶媒B:CH3CN+0.035%TFA;
流量:0.5mL/分;
勾配A/B:100/0(t0分)から0/100(t7分);
検出:UV220nm;
イオン化:エレクトロスプレー陽イオンモードESI+。
装置:UPLC Acquityライン(Waters)、SQD質量分析装置(Waters);
カラム:BEH C18(50×2.1mm) 1.7μm(Waters);カラム温度:55℃;
溶媒A:H2O+0.05%TFA;溶媒B:CH3CN+0.035%TFA;
流量:0.8mL/分;
勾配A/B:98/2(t0分)から0/100(t2.4分)から0/100(t3分);
検出:UV220nm;
イオン化:エレクトロスプレー陽イオンモードESI+。
装置:WatersUPLC;
カラム:BEH C18(2.1×50mm) 1.7μm;
溶媒A:H2O+0.05%HCO2H;溶媒B:CH3CN+0.035%HCO2H;
流量:0.9mL/分;
勾配A/B:95/5(t0分)から5/95(t1.1分)から5/95(t1.7分);
検出:220nM;
イオン化:エレクトロスプレー陽イオンモードESI+。
溶媒A:H2O+0.1%HCO2H;溶媒B:CH3CN+0.08%HCO2H;
勾配A/B:95/5(t0分)から5/95(t1.1分)から5/95(t1.7分);
装置:Waters UPLC;
カラム:Waters XBridge C18(4.6×50mm) 2.5μm;
溶媒A:H2O+0.1%HCO2H;溶媒B:CH3CN+0.08%HCO2H;
勾配A/B:97/3(t0分)から40/60(t3.5分)から2/98(t4分)から2/98(t5分);
検出:220nM;
イオン化:エレクトロスプレー陽イオンモードESI+。
溶媒A:H2O+0.05%TFA;溶媒B:CH3CN+0.05%TFA;
勾配A/B:95/5(t0分)から95/5(t0.3分)から5/95(t3.5分)から5/95(t4分)。
装置:Waters UPLC;
カラム:Jsphere(33×2.1mm) 4μm;
溶媒A:H2O+0.05%TFA;溶媒B:CH3CN+0.05%TFA;
勾配A/B:98/2(t0分)から98/2(t1分)から5/95(t5分)から5/95(t6.25分);
検出:220nM;
イオン化:エレクトロスプレー陽イオンモードESI+。
段階1.1.(3E,Z)−7−ブロモ−3−[(ジメチルアミノ)メチリデン]キノリン−2,4(1H,3H)−ジオン
三頸フラスコにおいて、7−ブロモ−4−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン(12.3g、51.2mmol)トルエンの(250mL)中懸濁液に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(103mL、0.77mol)を加える。反応混合物を80摂氏で24時間撹拌し、冷却して室温とし、濾過する。得られた固体をトルエンで洗浄し、真空乾燥して、(3E,Z)−7−ブロモ−3−[(ジメチルアミノ)メチリデン]キノリン−2,4(1H,3H)−ジオン13.5gをベージュ色固体の形態で得られる(収率:89%)。
LCMS(方法C):MH+=295.0、RT=5.86分。
(3E,Z)−7−ブロモ−3−[(ジメチルアミノ)メチリデン]キノリン−2,4(1H,3H)−ジオン(5g、16.9mmol)のDMF(50mL)中懸濁液に0℃で、ホスホリルクロライド(1.9mL、20.3mmol)を滴下する。反応混合物を室温で4時間撹拌し、氷水に投入する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して、7−ブロモ−4−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボアルデヒド4.6gを黄色固体の形態で得る(収率:81%)。
LCMS(方法A):MH+=288.0、RT=6.38分。
7−ブロモ−4−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボアルデヒド(8.0g、27.9mmol)のDMF(150mL)中溶液に80℃で、ヒドラジン水和物(2mL、33.5mmol)を加える。反応媒体を80℃で24時間撹拌し、冷却して室温とし、濾過する。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、7−ブロモ−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン5.3gを淡黄色粉末の形態で得る(収率:72%)。
LCMS(方法A):MH+=264.1、RT=5.27分。
7−ブロモ−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(17.95g、67.97mmol)のDMF(1リットル)中溶液に、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(18.6mL、204mmol)およびパラ−トルエンスルホン酸(1.29g、6.80mmol)を室温で加える。反応媒体を室温で72時間撹拌し、飽和NaHCO3に投入し、EtOAcで抽出する。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、褐色固体を得る。固体をジイソプロピルエーテルに取り、濾過後に、橙赤色粉末18.8g(収率:71%)が得られる。
LCMS(方法A):MH+=350.1、RT=5.28分。
7−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−ブロモ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(17.3g、49.7mmol)の脱水MeTHF(170mL)中懸濁液に70℃で、t−BuOK(11.2g、99.4mmol)少量ずつ加える。70℃で15分間撹拌後、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(14.4mL、99.4mmol)を滴下する。脱水MeTHF 180mLを加えた後に、反応媒体を70℃で2時間撹拌する。2時間後、追加のt−BuOK(11.14g、49.7mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(7.2mL、49.7mmol)を70℃で加える。反応媒体を70℃で2時間30分撹拌する。反応媒体を濃縮し、残留物をDCMに取る。溶液を水で洗浄し、次に飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固させて褐色固体を得て、それをジイソプロピルエーテル/アセトン混合物(2/1)に取り、16時間撹拌して、白色粉末12.1g(収率:57%)を得る。
LCMS(方法E):MH+=347.9、RT=5.27分。
窒素下にマイクロ波リアクターに入った7−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−ブロモ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(1.0g、2.32mmol)の脱水DMF(20mL)中懸濁液に、2−ピリジルトリ−n−ブチルスタンナン(1.21mL、3.02mmol)および触媒Pd(t−Bu3P)2(356mg、0.7mmol)を加える。リアクターを密閉し、反応媒体をマイクロ波照射下に120℃で10分間撹拌する。混合物を濃縮乾固させ、EtOAcに取る。溶液を飽和NaHCO3溶液、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固させてベージュ色固体を得る。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOH:95/5から85/15)による精製後に、白色粉末0.38gが得られる(収率:38%)。
LCMS(方法A):MH+=429.2、RT=8.14分。
7−(ピリド−2−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(ピリド−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(60mg、0.14mmol)のDCM(1mL)中溶液に、4M無水塩化水素のジオキサン中溶液(350μL、1.40mmol)を加える。室温で1時間撹拌後、懸濁液を濾過し、固体を真空乾燥して、7−(ピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン59mgをベージュ色粉末の形態で得る(塩酸塩、0.88H2O;定量的収率)。
LCMS(方法A):MH+=345.0、RT=6.63分。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δppm8.79(dd、1H)8.47(brs、1H)8.39(s、1H)8.35(d、1H)8.26(d、1H)8.14(dd、1H)8.10(t、1H)7.51−7.58(m、1H)5.47(d、1H)5.42(d、1H)。
段階2.1.7−(3−アミノピリド−4−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
7−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−ブロモ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(9.7g、19.4mmol)、炭酸カリウム(5.3g、38.4mmol)、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリド−2−アミン(4.82g、21.9mmol)、脱水DMF 14mL、脱気水1.8mL、および触媒PdCl2(dppf)(0.79g、0.96mmol)をその順に、アルゴン下でマイクロ波リアクターに導入する。リアクターを密閉し、混合物をマイクロ波照射下に130℃で10分間撹拌する。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液に投入し、30分間撹拌する。沈殿を濾過し、水で洗浄し、イソプロパノールに取る。濾過および乾燥後に、灰色粉末7.58gが得られる(収率:88%)。
LCMS(方法D):MH+=444.2、RT=0.87分。
段階1.7.に記載の手順に従って、7−(3−アミノピリド−4−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンを無水HCl/ジオキサン(4M)で処理することで、ベージュ色粉末の形態で生成物が得られる(塩酸塩、2H2O;収率89%)。
LCMS(方法A):MH+=360.1、RT=4.83分。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δppm14.22(brs、1H)8.20−8.60(m、2H)8.11(dd、1H)7.95(dd、1H)7.87(s、1H)7.80(brs、2H)7.50(d、1H)7.06(dd、1H)5.35(d、1H)5.31(d、1H)。
段階3.1.7−ブロモ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−ブロモ−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
7−ブロモ−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン[段階1.3.に記載](1.49g、5.64mmol)の脱水DMF(30mL)中懸濁液に、炭酸セシウム(2.0g、6.21mmol)および[2−(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン(10mL、56.4mmol)を滴下する。反応混合物を窒素下に室温で16時間撹拌し、水に投入し、THF/EtOAc混合物(50/50)で抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固させる。得られた残留物を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH:100/0から98/2)によって精製して、黄色固体1.45gを得る(収率:61%)。
LCMS(方法A):MH+=396.1、RT=8.77分。
加熱して60℃とした7−ブロモ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン、7−ブロモ−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(10.0g、25.4mmol)および炭酸セシウム(24.8g、76.1mmol)のMeTHF(130mL)中懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(5.5mL、38.0mmol)を滴下する。混合物を60℃で3時間撹拌する。反応媒体を冷却し、濃縮乾固させる。得られた残留物を水に取り、濾過し、乾燥させる。フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキセン/EtOAc:90/10から50/50)によって精製した後、白色粉末6.67gが得られる(収率:55%)。
LCMS(方法A):MH+=476.3、RT=10.64分。
アルゴン下で、リアクター中に7−ブロモ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−ブロモ−2−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(0.2g、0.42mmol)、3−ヒドロキシピリジン(0.12g、1.26mmol)、触媒CuI(80mg、0.42mmol)、配位子1,1,1−トリス(ヒドロキシメチル)エタン(50mg、0.42mmol)、炭酸セシウム(0.55g、1.68mmol)、脱水DMF 0.4mLおよびジオキサン1.5mLをその順で導入する。リアクターを密閉し、混合物を110℃で17時間高撹拌する。冷却後、混合物をセライトで濾過し、EtOAcで洗浄する。溶液を水および飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮乾固させて褐色ガム状物195mgを得て、それを次の段階で用いる。
LCMS(方法E):MH+=491.4、RT=2.36分。
7−(ピリド−3−イルオキシ)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(ピリド−3−イルオキシ)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(0.19g、0.39mmol)のジオキサンに溶解させた無水塩化水素(4M)(10mL)中懸濁液を、室温で18時間撹拌する。懸濁液を濾過し、固体をDCMで洗浄し、C18逆相でのフラッシュクロマトグラフィー(H2O/MeCN:100/0から0/100)によって精製する。得られたガム状物を1M塩酸溶液に溶かし、濃縮乾固させて、白色粉末78mgを得る(1.2塩酸塩、1.15H2O;収率:58%)。
LCMS(方法A):MH+=361.2、RT=6.65分。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δppm8.66(d、1H)8.56(d、1H)8.41(s、1H)8.30(d、1H)7.84(d、1H)7.73(dd、1H)7.62(s、1H)7.19(dd、1H)5.27(d、1H)5.23(d、1H)。
段階4.1.7−(ピリド−4−イル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(ピリド−4−イル)−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
マイクロ波リアクターに入った7−ブロモ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−ブロモ−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン[段階3.1.に記載](18.2g、46.2mmol)のDMF(150mL)中溶液に、窒素下に4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(11.4g、55.4mmol)、2M K3PO4水溶液(47mL、92.4mmol)および触媒PdCl2(dppf)(1.88g、2.31mmol)をその順で加える。リアクターを密閉し、反応混合物をマイクロ波照射下に150℃で20分間撹拌する。反応混合物を濃縮後、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH:0/100から95/5)による精製によって、7−(ピリド−4−イル)−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(ピリド−4−イル)−2−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン12.4gが白色固体の形態で得られる(収率:54%)。
LCMS(方法A)MH+=393.2、RT=6.60および6.74分(SEM基で保護されたピラゾールの異性体)。
7−(ピリド−4−イル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(ピリド−4−イル)−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(0.40g、1.0mmol)のDMF(8mL)中溶液に、炭酸セシウム(0.66g、2.04mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸2,2−ジフルオロエチル(0.33mL、2.55mmol)を加える。混合物を室温で24時間撹拌し、水に投入し、EtOAcで抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固させる。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOH:100/0から95/5)によるシリカでの精製によって、橙赤色固体108mgが得られる(収率:23%)。
LCMS(方法A)MH+=457.3、RT=6.94分。
5−(2,2−ジフルオロエチル)−7−(ピリド−4−イル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび5−(2,2−ジフルオロエチル)−7−(ピリド−4−イル)−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(100mg、0.22mmol)のDCM(2mL)中溶液に、4M無水塩化水素のジオキサン中溶液(1.10mL、4.38mmol)を室温で加える。室温で24時間撹拌後、混合物を濾過する。得られた固体をイソプロパノールに取り、濾過し、真空乾燥して、白色粉末74mgを得る(塩酸塩、収率:94%)。
LCMS(方法A):MH+=327.0、RT=4.86。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δppm8.96−9.03(m、2H)8.37−8.56(m、4H)8.19(s、1H)7.98(d、1H)6.43(tt、1H)5.04(td、2H)。
段階5.1.4−ブロモ−2−(プロパン−2−イルアミノ)安息香酸
マイクロ波リアクター中、イソプロピルアミン(134.9g、2.28mol)、t−ブタノール10mLおよび4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(10g、45.7mmol)を少量ずつ加え、一緒に混合する。リアクターを密閉し、混合物をマイクロ波照射下に150℃で45分間撹拌する。無色溶液を冷却し、氷水に投入し、氷酢酸を加える。生成した白色沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥する。白色固体7.9gが得られる(収率:67%)。
LCMS(方法A)MH+=257.1、RT=8.11分。
4−ブロモ−2−(プロパン−2−イルアミノ)安息香酸(6.8g、26.64mmol)のDCM(260mL)中溶液に、トリエチルアミン(4mL、31.6mmol)を加え、次にマロン酸エチルクロライド(4.0mL、31.mmol)を滴下する。混合物を室温で2時間撹拌し、次に1M塩酸溶液に投入し、EtOAcで抽出する。有機相を水および飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮乾固させる。淡黄色固体7.15gが得られる(収率:72%)。
LCMS(方法A):MH+=372.1、RT=7.42分。
4−ブロモ−2−[(3−エトキシ−3−オキソプロパノイル)(プロパン−2−イル)アミノ]安息香酸(6.2g、16.7mmol)のDCE(170mL)中溶液に、0℃でトリエチルアミン(3.5mL、25.1mmol)を加え、次に塩化チオニル(1.45mL、20.6mmol)を加える。室温で3時間撹拌後、反応媒体をDCMで希釈し、HCl水溶液(1M)で洗浄する。有機相を飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮乾固させる。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー(トルエン/EtOAc:100/0から90/10)によって精製して、白色固体2.23gが得られる(収率:52%)。
LCMS(方法A)MH+=354.2、RT=9.58分。
7−ブロモ−2,4−ジオキソ−1−(プロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−カルボン酸エチル(1.5g、4.23mmol)の水酸化ナトリウム(2M溶液、32mL、64mmol)中懸濁液を加熱還流する。反応媒体は均一となり、3時間後に懸濁液が再度認められる。NMP 6mLを加えて均一とし、得られた混合物を12時間還流する。冷却して室温とした溶液を、6M塩酸溶液に投入して白色沈殿を得て、それを濾過する。水で洗い、沈殿を真空乾燥した後に、白色固体1.1gが得られる(収率:91%)。
LCMS(方法A)MH+=284.1 RT=6.99分。
段階1.1.に記載の方法に従って、7−ブロモ−4−ヒドロキシ−1−(プロパン−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(1.2g、4.25mmol)のトルエン(43mL)中溶液に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(8.8mL、63.8mmol)を加える。その溶液を80℃で8時間加熱する。得られた混合物を濃縮乾固させて淡黄色固体を得て、それをジイソプロピルエーテルに取る。濾過後、白色固体321mgが得られる(収率:92%)。
LCMS(方法A)MH+=338.1、RT=8.39分。
段階1.2.に記載の方法に従って、(3E,Z)−7−ブロモ−3−[(ジメチルアミノ)メチリデン]−1−(プロパン−2−イル)キノリン−2,4(1H,3H)−ジオン(1.32g、3.9mmol)のDMF(10mL)中溶液に、0℃でPOCl3(0.44mL、4.70mmol)を滴下する。溶液を室温で3時間撹拌し、氷水に投入して沈殿を得る。濾過および沈殿の真空乾燥後に、黄色固体1.2gが得られる(収率:93%)。
LCMS(方法A)MH+=327.1、RT=7.29分。
段階1.3.に記載の方法に従って、7−ブロモ−4−クロロ−2−オキソ−1−(プロパン−2−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボアルデヒド(1.0g、3.08mmol)のDMF(30mL)中溶液に0℃で、ヒドラジン水和物(0.19mL、3.70mmol)を加える。室温で8時間撹拌後、反応混合物を水に投入する。生成した橙赤色沈殿を濾過し、水で洗浄し、次に真空乾燥して、橙赤色固体859mgが得られる(収率:73%)。
LCMS(方法A)MH+=306.1、RT=6.88分。
マイクロ波リアクターに入れた7−ブロモ−5−(プロパン−2−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(0.25g、0.82mmol)のDMF(8mL)中溶液に、炭酸セシウム(0.8g、2.5mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.25g、1.22mmol)および触媒PdCl2(dppf)(60mg、0.08mmol)を加える。リアクターを密閉し、混合物をマイクロ波照射下に150℃で20分間撹拌する。反応媒体をEtOAc/THF混合物(50/50)で希釈し、水および次に飽和NaCl水溶液で洗浄する。有機相をNa2SO4で脱水し、濃縮乾固させる。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH:100/0から90/10)による精製後に、白色固体45mgが得られる(収率:19%)。
LCMS(方法A):MH+=305.2、RT=4.98分。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δppm8.92(d、2H)8.23−8.44(m、4H)8.11(s、1H)7.90(d、1H)5.48(brs、1H)1.64(d、6H)。
段階6.1.1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
1H−ピラゾール−4−カルボン酸(50g、446mmol)のDMF(500mL)中懸濁液に、パラ−トルエンスルホン酸(8.48g、44mmol)およびDHP(132mL、1561mmol)を加える。反応媒体は黄色となり、次に室温で20時間撹拌後に黒色となる。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に投入し、EtOAcで抽出する。6M塩酸溶液を加えることで水相をpH3の酸性とする。生成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、次に50℃で真空乾燥して、白色粉末61.2gを得る(収率:70%)。
LCMS(方法D):MH+=197.1、RT=0.60分。
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(31.7g、61mmol)のDCM(650mL)中溶液に0℃で、ピリジン(77mL、0.97mol)およびフッ化シアン(41mL、0.48mmol)を滴下する。反応媒体を室温で4時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液に投入し、DCMで抽出する。有機相を水と次に飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、褐色油状物29.1gを得る(収率:91%)。
LCMS(方法D):[M+NH4]+=216.6、RT=0.95分。
窒素下に、5−クロロ−4−フルオロ−2−ヨードアニリン(5.0g、22.3mmol)の脱水THF(250mL)中溶液に室温でカリウムt−ブトキシド(12.52g、111.6mmol)を加える。15分間撹拌後、1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸フルオリド(5.67g、24.6mmol)の脱水THF(30mL)中溶液を滴下する。反応混合物を室温で4時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液に投入し、EtOAcで抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮乾固させる、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキセン/EtOAc:95/5から80/20)による精製後、赤色固体が得られ、それをアミン相でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM)によって精製して、白色固体2.84gが得られる(収率:31%)。
LCMS(方法E):MH+=404.0、RT=2.29分。
65℃に加熱したN−(5−クロロ−4−フルオロ−2−ヨードフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(1.26g、3.13mmol)の脱水MeTHF(55mL)中溶液に、カリウムt−ブトキシド(421mg、3.76mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(0.54mL、3.76mmol)を加える。反応混合物を65℃で2時間撹拌し、冷却し、飽和NaHCO3水溶液に投入し、EtOAcで抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮乾固させる。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOAc:100/0から95/5)による精製後に、橙赤色固体2.32gが得られる(収率:73%)。
LCMS(方法G):MH+=404.0、RT=1.82分。
マイクロ波リアクター中に入れたN−(5−クロロ−4−フルオロ−2−ヨードフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(2.2g、4.5mmol)の脱水DMF(10mL)中溶液に窒素下にて、触媒Pd(PPh3)4(630mg、0.55mmol)および酢酸カリウム(890mg、9.0mmol)を加える。リアクターを密閉し、反応混合物をマイクロ波照射下に90℃で15分間撹拌する。追加量の触媒Pd(PPh3)4(630mg、0.55mmol)および酢酸カリウム(890mg、9.0mmol)を反応媒体に加え、それをマイクロ波照射下に110℃で15分間撹拌する。混合物を冷却し、水に投入し、EtOAcで抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮乾固させる。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOAc:100/0から95/5)、次に(シクロヘキセン/EA:90/10)およびDCM(100%)による精製後に、白色固体260mgが得られる(収率:57%)。
LCMS(方法G):MH+=403.9、RT=2.59分。
段階1.6.に記載の方法に従って、マイクロ波リアクターに入れた7−クロロ−8−フルオロ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(526mg、1.30mmol)の脱水DMF(10mL)中溶液に窒素下で、2−ピリジルトリ−n−ブチルスタンナン(4.40mL、11.5mmol)および触媒Pd(tBu3P)2(199mg、0.39mmol)を加える。リアクターを密閉し、反応混合物をマイクロ波照射下に130℃で20分間撹拌する。混合物を飽和NaHCO3水溶液に投入し、EtOAcで抽出する。有機相を水、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮乾固させる。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキセン/EtOAc:90/10から70/30、次にDCM/アセトン:98/2から90/10)による精製後に、白色粉末72mgが得られる(収率:12%)。
LCMS(方法E):MH+=447.0、RT=2.44分。
段階1.7.に記載の手順に従って、8−フルオロ−7−(ピリド−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンをHCl/ジオキサン(4M)で処理することで生成物が得られる。それは白色粉末の形態である(塩酸塩;収率75%)。
LCMS(方法D):MH+=363.1、RT=1.69分。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δppm8.81−8.83(m、1H)8.52(brs、1H)8.21(d、1H)8.13(d、1H)8.03(td、1H)7.90−7.93(m、1H)7.52(ddd、1H)5.35(d、1H)5.32(d、1H)。
段階7.1.1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
7−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−ブロモ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン[段階1.5.に記載](8.0g、18.6mmol)のDMF(200mL)中懸濁液に、ピナコールジボラン(18.9g、74.4mmol)を加える。混合物を窒素下に加熱して60℃とし、次に酢酸カリウム(4.6g、46.5mmol)、触媒PdCl2(dppf)(3.04g、3.72mmol)を加える。溶液を60℃で3時間加熱し、冷却して室温とし、飽和NaHCO3水溶液に投入する。EtOAcで抽出後、有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮乾固させる。黒色油状物が得られ、それにジイソプロピルエーテルを加えると、黒色固体が生成する。濾過および濾液の濃縮後に、黄色油状物が得られ、それを石油エーテル(40から65℃)/ジイソプロピルエーテル混合物に取ると、淡黄色固体が沈殿する。沈殿の濾過および真空乾燥後に、淡黄色固体5.10gが得られる(第1の取得物)。
LCMS(方法F):MH+=478.0、RT=2.80分。
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(100mg、0.1mmol)のDMF(3mL)中溶液に窒素下にて95℃で、触媒PdCl2(dppf)(17mg、0.02mmol)、炭酸セシウム(136mg、0.42mmol)、脱気水0.5mLおよび3−ブロモ−2−クロロピリジン(40mg、0.21mmol)を加える。反応混合物を窒素下に95℃で1.5時間撹拌し、冷却して室温とし、濃縮し、EtOAcに取る。溶液を水と次に飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固させて黒色ロウ状物を得る。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOH:100/0から95/5)による精製後に、黄色固体38mgが得られる(収率=79%)。
LCMS(方法G):MH+=463.3、RT=1.66分。
7−(2−クロロピリド−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(2−クロロピリド−3−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(1.6g、3.46mmol)のDCM(34mL)中溶液に、4M塩化水素のジオキサン中溶液(8.5mL、34.6mmol)を加える。混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮乾固させる。アミン相でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOH:100/0から90/10)による精製後に、白色固体189mgが得られる(収率=15%)。
LCMS(方法A):MH+=379.2、RT=6.91分。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δppm8.51(dd、1H)8.47(brs、1H)8.29(d、1H)7.95(dd、1H)7.90(s、1H)7.61(dd、1H)7.53(d、1H)5.36(d、1H)5.31(dd、1H)。
段階8.1.8−クロロ−7−(ピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
7−(ピリド−2−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(ピリド−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン[段階1.5.に記載](1.6g、3.73mmol)の酢酸(32mL)中懸濁液に、N−クロロコハク酸イミド(2.49g、18.67mmol)を加える。反応混合物を80℃で3時間撹拌し、冷却して室温とし、濃縮乾固させて黄色固体を得て、それをDCMに溶かす。溶液を飽和NaHCO3水溶液と次に飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色固体が得られる。固体をDCMに取る。濾過および乾燥後に、白色固体542mgが得られる(収率:35%)。
LCMS(方法A):MH+=379.2、RT=6.93分。
8−クロロ−7−(ピリド−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(532mg、1.40mmol)のDCM/MeOH混合物(50/50)中溶液に、4M塩化水素/ジオキサン溶液(3.5mL、14.1mmol)を加える。懸濁液を室温で撹拌し、濾過し、真空乾燥して、白色粉末420mgが得られる(塩酸塩、0.06H2O;収率:72%)。
LCMS(方法A):MH+=379.2、RT=6.91分。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δppm8.77−8.83(m、1H)8.52(brs、1H)8.40(s、1H)8.06(td、1H)7.96(s、1H)7.77(d、1H)7.54−7.59(m、1H)5.35(d、1H)5.30(d、1H)。
段階9.1.8−ブロモ−7−(ピリド−2−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび8−ブロモ−7−(ピリド−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
マイクロ波リアクターに入れた7−(ピリド−2−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(ピリド−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン[段階1.5.に記載](100mg、0.23mmol)のアセトニトリル(2mL)中溶液に窒素下で、N−ブロモコハク酸イミド(50mg、0.28mmol)および触媒Pd(OAc)2(2.6mg、0.01mmol)を加える。リアクターを密閉し、反応混合物をマイクロ波照射下、窒素下に100℃で15分間撹拌する。反応が完了していないことから、追加のN−ブロモコハク酸イミド(17mg,0.1mmol)および触媒Pd(OAc)2(2.6mg、0.01mmol)を反応混合物に加え、それをマイクロ波照射下に100℃でさらに10分間撹拌する。混合物をEtOAcで希釈し、溶液を水と次に飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固させる。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOAc:90/10から80/20)による精製後に、黄色固体72mgが得られる(収率:43%)。
LCMS(方法A):MH+=507.0、RT=8.88分。
段階1.7.に記載の手順に従って、8−ブロモ−7−(ピリド−2−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび8−ブロモ−7−(ピリド−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンを4M HCl/ジオキサンで処理することで、生成物が白色粉末の形態で得られる(塩酸塩、0.4H2O;収率94%)。
LCMS(方法A):MH+=425.2、RT=7.00分。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δppm8.77−8.84(m、1H)8.58(s、1H)8.51(brs、1H)8.04−8.17(m、1H)7.93(s、1H)7.75(dd、1H)7.56−7.65(m、1H)5.33(d、1H)5.29(d、1H)。
段階10.1.4−オキソ−7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−8−カルボニトリルおよび4−オキソ−7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−8−カルボニトリル
マイクロ波リアクターに窒素下に、8−ブロモ−7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン[トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチルおよび段階9.1.を用いて段階4.2.に記載のプロトコールに従って取得](1.0g、1.88mmol)、シアン化亜鉛(0.66g、5.64mmol)、触媒Pd(PPh3)4(390mg、0.34mmol)および脱水DMF16mLをその順で導入する。リアクターを密閉し、混合物をマイクロ波照射下に180℃で10分間高撹拌する。冷却後、混合物を飽和NaHCO3水溶液に投入する。EtOAcによる抽出後に、有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮乾固する。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(ジイソプロピルエーテル/EtOAc:90/10から20/80、次にジイソプロピルエーテル/EtOAc:50/50)による精製後に、白色粉末342mgが得られる(収率:36%)。
LCMS(方法A):MH+=500.0、RT=8.59分。
4−オキソ−7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−8−カルボニトリルおよび4−オキソ−7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−8−カルボニトリルを原料とし、段階4.3.に記載の手順に従って、生成物が白色粉末の形態で得られる(1.8塩酸塩;収率15%)。
LCMS(方法C):MH+=369.9、RT=6.82分。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δppm8.92(d、2H)8.80(s、1H)8.61(brs、1H)8.08(s、1H)7.90(d、2H)5.47(d、1H)5.43(d、1H)。
4−オキソ−7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−8−カルボニトリルおよび4−オキソ−7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−8−カルボニトリル[段階10.1に記載](0.23g、0.46mmol)の酢酸5mLおよび濃塩酸5mL混合物中溶液を160℃で80分間撹拌する。混合物を濃縮乾固させる。得られた褐色残留物をMeOHに取り、エチルエーテルから沈殿させる。濾過および真空乾燥後に、ベージュ色粉末182mgが得られる(塩酸塩、2.8H2O;収率:93%)。
LCMS(方法A):MH+=389.0、RT=4.37分。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δppm13.33(brs、1H)8.88−8.97(m、3H)8.55(brs、1H)7.96(d、2H)7.81(s、1H)5.40(d、1H)5.36(d、1H)。
段階12.1.3−[4−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボン酸および3−[4−オキソ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボン酸
3−[4−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル[段階7.2.に記載の方法を介して取得](1.0g、2.06mmol)のDMSO(15mL)中溶液に40℃で、水酸化ナトリウム(1M)(3.1mL、3.1mmol)を加える。反応混合物を40℃で15分間撹拌し、次に水に投入し、0.1M塩酸溶液30mLで酸性としてpH=3から4とする。EtOAcで抽出後、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮乾固させて、白色固体890mgが得られる(収率:92%)。
LCMS(方法A):MH+=473.1、RT=6.73分。
3−[4−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボン酸および3−[4−オキソ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボン酸(50mg、0.11mmol)のDCM(1mL)中溶液に、4M塩化水素/ジオキサン 溶液(0.26mL、1.06mmol)を加える。室温で1時間撹拌後、反応混合物を濾過する。固体をDCMで洗浄し、真空乾燥して、白色粉末42mgを得る(塩酸塩;収率:93%)。
LCMS(方法E):MH+=389.0、RT=1.58分。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δppm8.68(dd、1H)8.46(s、1H)8.26(d、1H)7.99(dd、1H)7.81(s、1H)7.70(dd、1H)7.42(dd、1H)5.35(d、1H)5.30(d、1H)。
4−オキソ−7−(ピリド−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−8−カルボン酸[実施例11](38mg、0.10mmol)、重炭酸アンモニウム(46mg、0.59mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(47mg、0.22mmol)のピリジン/EtOAc(1/1)(1mL)中混合物を、窒素下に室温で16時間撹拌し、濃縮乾固させる。C18逆相での分取HPLC[溶離液A:H2O/0.1M CH3COONH4(90/10);溶離液B:CH3CN/0.1M CH3COONH4(90/10);勾配A/B:95/5から50/50]による精製後、白色粉末3mgが得られる(8%)。
LCMS(方法C):MH+=388.0、RT=5.78分。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δppm14.37(brs、1H)8.65−8.68(m、2H)8.47(brs、1H)8.36(s、1H)7.99(s、1H)7.77(s、1H)7.53(brs、1H)7.48−7.50(m、2H)5.43(d、1H)5.39(d、1H)。
段階14.1.7−[2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピリド−3−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−[2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピリド−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
3−[4−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボン酸および3−[4−オキソ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボン酸[段階12.1.に記載](100mg、0.21mmol)の脱水THF(5mL)中溶液に室温で窒素下に、トリエチルアミン(60μL、0.53mmol)、PyBOP(登録商標)(132mg、0.25mmol)の順で加え、10分間撹拌後、モルホリン(22μL、22mg、0.25mmol)を加える。溶液を3時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液に投入し、EtOAcで抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮乾固させる。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOH:100/0から95/5)による精製後に、白色固体46mgが得られる(収率:36%)。
LCMS(方法A):MH+=542.1、RT=7.18分。
7−[2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピリド−3−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−[2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピリド−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンを原料とし、段階1.7.に記載の手順に従って、生成物が白色粉末の形態で得られる(塩酸塩、0.7H2O;収率78%)。
LCMS(方法A):MH+=458.1、RT=5.95分。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δppm8.68(dd、1H)8.49(brs、1H)8.28(d、1H)8.03(dd、1H)7.81(s、1H)7.66(dd、1H)7.46(dd、1H)5.33(d、1H)5.29(d、1H)3.45−3.52(m、2H)3.33−3.41(m、2H)3.05−3.11(m、2H)2.98−3.04(m、2H)。
段階15.1.N−{3−[4−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}アセトアミドおよびN−{3−[4−オキソ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}アセトアミド
7−(2−アミノピリド−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(2−アミノピリド−3−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン[段階2.1.に記載](3.0g、6.77mmol)のピリジン(34mL)中溶液に無水酢酸(1.28mL、13.5mmol)を加え、加熱して80℃とする。80℃で2.5時間撹拌後、反応媒体を冷却し、濃縮乾固させる。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOAc:100/0から70/30)による精製後に、白色粉末2.1gが得られる(収率63%)。
LCMS(方法A):MH+=486.2、RT=6.69分。
N−{3−[4−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}アセトアミドおよびN−{3−[4−オキソ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}アセトアミドを原料とし、段階3.4.に記載の手順に従って、生成物が白色粉末の形態で得られる(塩酸塩、1.5H2O;収率66%)。
LCMS(方法A):MH+=402.0、RT=5.56分。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δppm10.34(s、1H)8.52(dd、1H)8.44(s、1H)8.28(d、1H)8.05(dd、1H)7.82(s、1H)7.54(dd、1H)7.48(dd、1H)5.33(d、1H)5.29(d、1H)1.91(s、3H)。
段階16.1.N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}メタンスルホンアミドおよびN−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}メタンスルホンアミド
7−(2−アミノフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(2−アミノフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−{[2−(トリメチルシリル)−エトキシ]メチル}−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン[2−クロロアニリンおよび段階3.1.に記載の7−ブロモ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−ブロモ−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンを原料として段階7.1.に記載の方法に従って得られた7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンを原料として、段階7.2.に記載の方法に従って取得](0.20g、0.41mmol)のピリジン(2mL)中溶液に室温で、メタンスルホニルクロライド(33μL、0.41mmol)を加える。1時間撹拌後、反応媒体を1M塩酸溶液に投入し、EtOAcで抽出する。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮乾固させる。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキセン/EtOAc:100/0から50/50)による精製後に、白色粉末195mgが得られる(収率:84%)。
LCMS(方法A):MH+=567.0、RT=9.70分。
N−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}メタンスルホンアミドおよびN−{2−[4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]フェニル}メタンスルホンアミドを原料として、段階4.3.に記載の手順に従って、生成物が白色粉末の形態で得られる(収率74%)。
LCMS(方法B):MH+=437.1、RT=13.31分。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δppm14.29(brs、1H)9.08(brs、1H)8.39(brs、1H)8.24(d、1H)7.79(s、1H)7.37−7.56(m、5H)5.35(d、1H)5.33(d、1H)2.74(s、3H)。
段階17.1.N−メチル−N−{3−[4−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}アセトアミドおよびN−メチル−N−{3−[4−オキソ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}アセトアミド
脱水DMF(16mL)中の水素化ナトリウム(60%オイル中懸濁液、0.17g、4.33mmol)に窒素下にて室温で、N−{3−[4−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}アセトアミドおよびN−{3−[4−オキソ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}アセトアミド[段階15.1に記載](0.69g、1.43mmol)およびヨウ化メチル(0.27mL、4.33mmol)をその順で加える。15分間撹拌後、反応混合物を1M硫酸水素カリウム溶液に投入し、EtOAcで抽出する。有機相を水および飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮乾固させる。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOAc:100/0から50/50)による精製後に、白色粉末0.57gが得られる(収率:80%)。
LCMS(方法A):MH+=500.3、RT=1.16分。
N−メチル−N−{3−[4−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}アセトアミドおよびN−メチル−N−{3−[4−オキソ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−イル]ピリド−2−イル}アセトアミドを原料として、段階1.7.に記載の手順に従って、生成物が白色粉末の形態で得られる(塩酸塩、1H2O;収率58%)。
LCMS(方法A):MH+=416.1、RT=6.15分。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δppm8.62(d、1H)8.46(brs、1H)8.26(d、1H)8.03(d、1H)7.82(s、1H)7.63(dd、1H)7.38(d、1H)5.27−5.41(m、2H)2.97(s、3H)1.70(s、3H)。
段階18.1.7−[2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−[2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
密閉リアクター中、7−(2−フルオロピリド−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(2−フルオロピリド−3−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(1.0g、2.16mmol)のホモピペラジン(11mL)中溶液を、マイクロ波照射下に180℃で4時間加熱する。溶液を冷却して室温とし、水に投入する。生成した白色沈殿を濾過し、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOH:100/0から70/30)によって精製する。白色固体745mgが得られる(収率:66%)。
LCMS(方法A):MH+=527.4、RT=5.90分。
7−[2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−[2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンを原料として、段階1.7.に記載の手順に従って、生成物が白色粉末の形態で得られる(塩酸塩、1H2O;収率75%)。
LCMS(方法A):MH+=443.2、RT=5.13分。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δppm8.90(brs、2H)8.44(brs、1H)8.28(d、1H)8.24(dd、1H)7.80(s、1H)7.68(d、1H)7.47(dd、1H)7.05(dd、1H)5.35(d、1H)5.31(d、1H)3.58−3.62(m、2H)3.13−3.24(m、4H)2.98−3.06(m、2H)1.80−1.89(m、2H)。
段階19.1.7−[2−(ピペリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−[2−(ピペリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
密閉リアクター中マイクロ波照射下に、7−(2−フルオロピリド−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(2−フルオロピリド−3−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(0.4g、0.896mmol)およびシクロヘキシルアミン(0.76g、8.96mmol)のNMP(5mL)中溶液を、185℃で2時間加熱する。反応混合物を水に投入し、EtOAcで抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮乾固させる。シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(DCM/EtOH:100/0から90/10)後に、生成物232mgが、固体の形態で得られる(収率:51%)。
LCMS(方法E):MH+=512.1、RT=2.01分。
7−[2−(ピペリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−[2−(ピペリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンを原料として、段階1.7.に記載の手順に従って、生成物が白色粉末の形態で得られる(塩酸塩、1.3H2O;収率86%)。
LCMS(方法A):MH+=428.2、RT=6.13分。
1H NMR(250MHz、DMSO−d6):δppm8.46(s、1H)8.31(d、1H)8.23(dd、1H)7.83−7.98(m、2H)7.62(d、1H)7.23(dd、1H)5.35(d、1H)5.30(d、1H)3.15(brs、4H)1.46(brs、6H)。
段階20.1.7−[2−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−[2−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
マイクロ波リアクター中アルゴン下に、7−(2−クロロピリド−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(2−クロロピリド−3−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン[段階7.2.に記載](0.4g、0.86mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.83g、8.64mmol)、1−シクロプロピルピペラジン(0.69g、3.46mmol)、脱水DMF 9mLおよび触媒[Pd(μ−Br)(tBu3P)]2(0.14g、0.18mmol)をその順で導入する。リアクターを密閉し、混合物をマイクロ波照射下に100℃で30分間撹拌する。混合物を冷却し、シリカに吸着させる。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOAc:100/0から50/50)による精製後に、黄色粉末75mgが得られる(収率:16%)。
LCMS(方法E):MH+=553.0、RT=1.92分。
7−[2−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−[2−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)ピリド−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンを原料として、段階1.7.に記載の手順に従って、生成物が白色粉末の形態で得られる(3塩酸塩、3H2O;収率70%)。
LCMS(方法A):MH+=469.2、RT=5.32分。
1H NMR(250MHz、DMSO−d6):δppm10.57(brs、1H)8.46(brs、1H)8.28−8.33(m、2H)7.88(s、1H)7.71−7.75(m、2H)7.19(dd、1H)5.38(d、1H)5.34(d、1H)3.53(d、2H)3.38(d、2H)3.03−3.24(m、4H)2.85(brs、1H)1.04(brs、2H)0.70−0.78(m、2H)。
段階21.1.7−[2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−[2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
7−[2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−[2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン[段階18.1に記載](0.2g、0.38mmol)のMeOH(17mL)中溶液に、ホルムアルデヒド(0.356mL、3.80mmol)を加え、溶液を室温で1時間撹拌する。NaBH4(72mg、1.90mmol)を0℃で少量ずつ加えると、ガス発生が認められる。反応混合物を、室温で3時間撹拌し、水に投入し、EtOAcで抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮乾固させる。得られた白色固体をジイソプロピルエーテルに取り、濾過後に、生成物142mgが白色粉末の形態で得られる(収率:70%)。
LCMS(方法C):MH+=541.2、RT=7.68分。
7−[2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−[2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンを原料として、段階1.7.に記載の手順に従って、生成物が白色粉末の形態で得られる(2塩酸塩、5.5H2O;収率:28%)。
LCMS(方法A):MH+=457.2、RT=5.21分。
1H NMR(250MHz、DMSO−d6):δppm9.61(brs、1H)8.40(brs、1H)8.18−8.29(m、2H)7.76(s、1H)7.64(dd、1H)7.45(d、1H)7.01(dd、1H)5.26−5.42(m、2H)2.91−4.04(m、8H)2.73−2.80(m、3H)1.90(brs、2H)。
段階22.1.7−[2−(4−シクロプロピル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−[2−(4−シクロプロピル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
MeOH 8mLに溶かした7−[2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−[2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン[段階18.1に記載](0.1g、0.19mmol)の溶液に、(1−メトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(36.5mg、0.23mmol)を加える。混合物を室温で30分間撹拌し、次にNaBH3CN(24mg、0.38mmol)を加える。ガス発生が認められ、混合物を72時間撹拌する。得られた混合物を水溶液に投入し、EtOAcで抽出し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固させる。白色固体85mgが得られる(収率:78%)。
LCMS(方法A):MH+=567.1、RT=6.11分。
7−[2−(4−シクロプロピル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−[2−(4−シクロプロピル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリド−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンを原料として、段階1.7.に記載の手順に従って、生成物が白色粉末の形態で得られる(塩酸塩、3.6H2O;収率57%)。
LCMS(方法A):MH+=483.2、RT=5.36分。
1H NMR(250MHz、DMSO−d6):δppm9.95(brs、1H)8.44(brs、1H)8.19−8.29(m、2H)7.77(s、1H)7.66(dd、1H)7.46(d、1H)7.02(dd、1H)5.33(q、2H)3.54(brs、2H)3.12−3.47(m、4H)3.06(brs、2H)2.88(brs、1H)1.96(brs、2H)1.00−1.06(m、2H)0.72−0.84(m、2H)。
段階23.1.7−[2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−[2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(32mg、0.20mmol)のDCM(4mL)中溶液を冷却して−70℃とし、それにDCM 3mLに溶かした7−[2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−[2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン[ピロリジン−3−オールを原料として段階18.1.に記載の方法に従って取得](85mg、0.17mmol)を加える。混合物を室温で2時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液を加え、得られた混合物をDCMで抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮乾固させる。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOH:100/0から90/10)による精製後に、白色固体38mgが得られる(収率:43%)。
LCMS(方法E):MH+=516.1、RT=1.89分。
7−[2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−[2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンを原料として、段階1.7.に記載の手順に従って、生成物が白色粉末の形態で得られる(塩酸塩、H2O;収率47%)。
LCMS(方法A):MH+=432.1、RT=5.50分。
1H NMR(250MHz、DMSO−d6):δppm8.45(brs、1H)8.26(d、1H)8.17(dd、1H)7.82(s、1H)7.76(brs、1H)7.41(d、1H)7.02(brs、1H)5.15−5.39(m、3H)3.18−3.48(m、4H)1.83−2.22(m、2H)。
段階24.1.7−(2−メトキシピリド−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(2−メトキシピリド−3−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
マイクロ波リアクターに入れた、DMF 10mLに溶かした7−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−ブロモ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン[段階1.4.に記載](0.40g、0.93mmol)の溶液に、2−メトキシ−3−ピリジンボロン酸(0.284g、1.86mmol)、Cs2CO3(1.2g、3.72mmol)、脱気水1mLおよび触媒PdCl2(dppf)(0.159mg、0.2mmol)を加える。リアクターを密閉し、混合物をマイクロ波照射下に窒素下で110℃にて10分間撹拌する。反応混合物を冷却し、水に投入し、EtOAcで抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮乾固させる。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOH:100/0から90/10)による精製後、黄色固体103mgが得られる(収率:24%)。
LCMS(方法A):MH+=459.2、RT=9.04分。
7−(2−メトキシピリド−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(2−メトキシピリド−3−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(90mg、0.20mmol)のDCM/MeOH混合物(50/50)中溶液に、4M塩化水素/脱水ジオキサン溶液(2mL、2.45mmol)を加える。溶液を室温で10日間撹拌し、ジイソプロピルエーテルに投入する。生成した沈殿を濾過し、EtOHで洗浄する。白色固体52mgが得られる(収率:65%)。
LCMS(方法A):MH+=361.0、RT=5.91分。
1H NMR(250MHz、DMSO−d6):δppm14.30(brs、1H)11.92(brs、1H)8.20−8.80(m、1H)8.17(d、1H)8.08(brs、1H)7.85(d、2H)7.48(d、1H)6.38(t、1H)5.31(q、2H)。
段階25.1.7−(1−オキシドピリド−2−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(1−オキシドピリド−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン
7−(ピリド−2−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(ピリド−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン(280mg、0.65mmol)のDCM(5mL)中懸濁液に0℃で、メタ−クロロ過安息香酸(585mg、2.62mmol)を加える。混合物を室温で3時間撹拌する。アミン相でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOAc:95/5から80/20、次にDCM/EtOH:95/5)による精製によって、白色粉末120mgが得られる(収率:43%)。
LCMS(方法A):MH+=445.2、RT=6.69分。
段階1.7.に記載の手順に従って、7−(1−オキシドピリド−2−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンおよび7−(1−オキシドピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オンを4M HCl/ジオキサンで処理することで、生成物が白色粉末の形態で得られる(塩酸塩、1H2O;収率99%)。
LCMS(方法A):MH+=361.2、RT=5.53分。
1H NMR(250MHz、DMSO−d6):δppm8.48(brs、1H)8.39−8.43(m、1H)8.27(d、1H)8.15(s、1H)7.92(d、1H)7.70−7.76(m、1H)7.46−7.52(m、2H)5.36(d、1H)5.31(d、1H)。
−Me、Et、Pr、c−Prおよびi−Prはそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピルおよびイソプロピル基を表し;
−「塩」の欄で、「/」は遊離塩基型での化合物を表し、「HCl」は塩酸塩型での化合物を表し、「TFA」はトリフルオロ酢酸塩の形態での化合物を表す。
この酵素試験を行うため、MetAP2組換えバキュロウィルス感染した昆虫細胞(sf9)の培養上清から、ヒトMetAP2タンパク質を得た。
血管新生阻害薬であるフマギリンが、内皮細胞の増殖を選択的に阻害する能力を有することが明らかになっている(Wang J. et al., J. Cell. Bioch. 2000, vol. 77, 465−473)。結果的に、MetAP2酵素試験で良好な活性を示す本発明の化合物について、FGF−2で誘発されたHUVEC細胞のイン・ビトロ増殖の試験で評価を行った。
本発明による化合物:50.0mg
マンニトール:223.75mg
クロスカラメロースナトリウム:6.0mg
トウモロコシデンプン:15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース:2.25mg
ステアリン酸マグネシウム:3.0mg。
Claims (3)
- 下記式(I)の化合物、その塩基もしくは酸付加塩、または水和物を含む医薬。
R1は、
・−(C1−C4)アルキル
・−(C1−C4)ハロアルキル
を表し;
R2は、
・下記の基:
を表し;
R3は、
・−H
・ハロゲン
・−(C1−C6)アルキル
・シアノ基
・−CO2H
・−CONH2
を表し;
Aは、
・アリーレンもしくはヘテロアリーレン基、またはXが非存在である場合、アリールもしくはヘテロアリール基
を表し;
Xは、非存在であるか、
・ハロゲン
・シアノ基
・オキソ基
・−(CH2)nOH
・−(C1−C6)ハロアルキル
・−(C1−C6)アルキル
・−(C1−C6)アルコキシ
・−CHOH−アリール
・複素環
・ヘテロアリール
・−(C1−C6)アルキレン−複素環
・−(C1−C6)アルキレン−ヘテロアリール
・−(C1−C6)アルキレン−COORa
・−(C1−C6)アルキレン−NRaRb
・−ヘテロアリーレン−(CH2)n−NRaRb
・−(CH2)n−NRa−C(O)−Rb
・−NRaRb
・−NRa−(CH2)n−O−Rb
・−NRa−複素環
・−NRa−アリール
・−NRa−C(O)−(CH2)n−NRaRb
・−NRaC(O)−(C1−C6)アルキル
・−NRa−C(O)−(C1−C6)アルキレン−アリール
・−NRa−C(O)−(CH2)n−O−Rb
・−NRa−SO2−(CH2)n−アリール
・−NRa−SO2−(CH2)n−NRaRb
・−NRa−SO2−Rb
・−NRa−SO2−アリーレン−O−アリール
・−NRa−SO2−アリーレン−(CH2)n−NRb−C(O)−Rb
・−COORa
・−CONRaRb
・−C(O)−NRa−(CH2)n−O−Rb
・−C(O)−NRa−アリーレン−C(O)−NRaRb
・−C(O)−NRa−(CH2)n−NRaRb
・−C(O)−NRa−(CH2)n−ヘテロアリール
・−O−(CH2)n−NRaRb
・−O−複素環
・−CO−複素環
・−CO−ヘテロアリール
・−SO2NRaRb
・−SO2−複素環
を表し;
RaおよびRbは、独立に:
・−H
・−(C1−C6)アルキル
を表し;
nは0、1、2または3を表す。] - 下記式(I)の化合物、その塩基もしくは酸付加塩、または水和物:
R1は、
・−(C1−C4)アルキル
・−(C1−C4)ハロアルキル
を表し;
R2は、
・下記の基:
を表し;
R3は、
・−H
・ハロゲン
・−(C1−C6)アルキル
・シアノ基
・−CO2H
・−CONH2
を表し;
Aは、
・アリーレンもしくはヘテロアリーレン基、またはXが非存在である場合、アリールもしくはヘテロアリール基
を表し;
Xは、非存在であるか、
・ハロゲン
・シアノ基
・オキソ基
・−(CH2)nOH
・−(C1−C6)ハロアルキル
・−(C1−C6)アルキル
・−(C1−C6)アルコキシ
・−CHOH−アリール
・複素環
・ヘテロアリール
・−(C1−C6)アルキレン−複素環
・−(C1−C6)アルキレン−ヘテロアリール
・−(C1−C6)アルキレン−COORa
・−(C1−C6)アルキレン−NRaRb
・−ヘテロアリーレン−(CH2)n−NRaRb
・−(CH2)n−NRa−C(O)−Rb
・−NRaRb
・−NRa−(CH2)n−O−Rb
・−NRa−複素環
・−NRa−アリール
・−NRa−C(O)−(CH2)n−NRaRb
・−NRaC(O)−(C1−C6)アルキル
・−NRa−C(O)−(C1−C6)アルキレン−アリール
・−NRa−C(O)−(CH2)n−O−Rb
・−NRa−SO2−(CH2)n−アリール
・−NRa−SO2−(CH2)n−NRaRb
・−NRa−SO2−Rb
・−NRa−SO2−アリーレン−O−アリール
・−NRa−SO2−アリーレン−(CH2)n−NRb−C(O)−Rb
・−COORa
・−CONRaRb
・−C(O)−NRa−(CH2)n−O−Rb
・−C(O)−NRa−アリーレン−C(O)−NRaRb
・−C(O)−NRa−(CH2)n−NRaRb
・−C(O)−NRa−(CH2)n−ヘテロアリール
・−O−(CH2)n−NRaRb
・−O−複素環
・−CO−複素環
・−CO−ヘテロアリール
・−SO2NRaRb
・−SO2−複素環
を表し;
RaおよびRbは、独立に:
・−H
・−(C1−C6)アルキル
を表し;
nは0、1、2または3を表す。]、
および少なくとも一つの医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。 - 肺線維症および肝線維症;糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性(ARMD)および乾癬;肺癌、乳癌、前立腺癌、食道癌、膵臓癌、肝臓癌、結腸癌、腎臓癌、結腸癌、乳癌、肝臓癌および胃癌、ならびにメラノーマ;膵臓腫瘍、乳房腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍および腎臓腫瘍から選択される固形腫瘍、神経芽細胞腫およびカポジ肉腫;肝細胞癌;胆管癌;悪性中皮腫;膵臓癌;血管腫;子宮内膜症;関節炎;肥満;自己免疫疾患;微胞子虫症の予防もしくは治療のための医薬製造のための下記式(I)の化合物、その塩基もしくは酸付加塩、または水和物の使用。
R1は、
・−(C1−C4)アルキル
・−(C1−C4)ハロアルキル
を表し;
R2は、
・下記の基:
を表し;
R3は、
・−H
・ハロゲン
・−(C1−C6)アルキル
・シアノ基
・−CO2H
・−CONH2
を表し;
Aは、
・アリーレンもしくはヘテロアリーレン基、またはXが非存在である場合、アリールもしくはヘテロアリール基
を表し;
Xは、非存在であるか、
・ハロゲン
・シアノ基
・オキソ基
・−(CH2)nOH
・−(C1−C6)ハロアルキル
・−(C1−C6)アルキル
・−(C1−C6)アルコキシ
・−CHOH−アリール
・複素環
・ヘテロアリール
・−(C1−C6)アルキレン−複素環
・−(C1−C6)アルキレン−ヘテロアリール
・−(C1−C6)アルキレン−COORa
・−(C1−C6)アルキレン−NRaRb
・−ヘテロアリーレン−(CH2)n−NRaRb
・−(CH2)n−NRa−C(O)−Rb
・−NRaRb
・−NRa−(CH2)n−O−Rb
・−NRa−複素環
・−NRa−アリール
・−NRa−C(O)−(CH2)n−NRaRb
・−NRaC(O)−(C1−C6)アルキル
・−NRa−C(O)−(C1−C6)アルキレン−アリール
・−NRa−C(O)−(CH2)n−O−Rb
・−NRa−SO2−(CH2)n−アリール
・−NRa−SO2−(CH2)n−NRaRb
・−NRa−SO2−Rb
・−NRa−SO2−アリーレン−O−アリール
・−NRa−SO2−アリーレン−(CH2)n−NRb−C(O)−Rb
・−COORa
・−CONRaRb
・−C(O)−NRa−(CH2)n−O−Rb
・−C(O)−NRa−アリーレン−C(O)−NRaRb
・−C(O)−NRa−(CH2)n−NRaRb
・−C(O)−NRa−(CH2)n−ヘテロアリール
・−O−(CH2)n−NRaRb
・−O−複素環
・−CO−複素環
・−CO−ヘテロアリール
・−SO2NRaRb
・−SO2−複素環
を表し;
RaおよびRbは、独立に:
・−H
・−(C1−C6)アルキル
を表し;
nは0、1、2または3を表す。]
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