TWI730002B - 聯芳系化合物及含有此化合物之醫藥 - Google Patents

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TWI730002B
TWI730002B TW105129975A TW105129975A TWI730002B TW I730002 B TWI730002 B TW I730002B TW 105129975 A TW105129975 A TW 105129975A TW 105129975 A TW105129975 A TW 105129975A TW I730002 B TWI730002 B TW I730002B
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渡邉篤
佐藤優樹
小倉圭司
良之
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日商科研製藥股份有限公司
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Abstract

本發明提供對表在性真菌症的主要原因菌的白癬菌具有優異的抗真菌活性的化合物，該化合物對起因於白癬菌的疾患表現高有效性，該化合物為通式(I)表示的聯芳衍生物或其鹽：
Figure 105129975-A0305-02-0001-1
 [式中，環A表示可經取代的苯基，或可經取代的5或6員環雜芳基(該環A亦可再縮合而形成可經取代的縮合環)；Q是CH2、C=O、NH、O或S等；X1、X2及X3是CR1或N；Y是CH或N；Z是CR2b或N；R2a及R2b是氫原子，鹵原子、可經取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基等；R2a及R2b亦可與該等鍵結的碳原子一起，形成可經取代的碳環，或可經取代的雜環]。

Description

聯芳系化合物及含有此化合物之醫藥
本發明是關於新穎的聯芳系化合物(以下亦稱為聯芳衍生物)以及含有此衍生物為有效成分的醫藥及抗真菌劑。
真菌症有各種白癬、皮膚念珠菌症(Candidiasis)、花斑癬(Tinea versicolor)等所表示的表在性真菌症，及真菌性髓膜炎、真菌性呼吸器感染症、真菌血症、尿道真菌症等所表示的深在性真菌症。
表在性真菌症是在表皮、毛髪、指甲等感染真菌的真菌症，以髮癬菌(Trichophyton)屬真菌為主要起因菌的白癬占全體的約9成，念珠菌症及花斑癬占其餘的1成。白癬的國內患者數被推定為腳白癬2100萬人，指甲白癬1200萬人。
指甲白癬是難治性的疾患，治療上一般使用特比奈芬(terbinafine)，伊曲康唑(Itraconazole)等的經口抗真菌劑。但是在其治療上至少需要服用3個月以上的藥劑，所以患者的服藥持久性低。又，感染局部的除菌效果不充分，所以有治療後的再感染(reinfection)及復發(recurrence)的問 題。再者，也有藥物間相互作用或肝障礙/胃腸障礙等的副作用等的問題，對高齡者及有合併症/基礎疾患的患者的治療有受限制的情況。
因此，在沒有全身性的副作用及藥物間相互作用的局部投藥上，需求對指甲白癬顯現高有效性的抗真菌劑。為了局部投藥而發揮效果，則藥劑需要能充分滲透指甲的厚角質，對指甲內及指甲床的白癬菌發揮抗真菌活性。
指甲白癬治療的外用劑已經有阿莫羅芬(amorolfine)的指甲油(nail lacquer)製劑在海外臨床應用。但是阿莫羅芬是雖有優異的抗白癬菌活性，但對指甲的滲透性低，臨床上的效果不可謂充分。
在這種情況下，聯芳衍生物已知有以下的化合物。在專利文獻1中，作為Tie-2等具有激酶抑制活性的化合物，而記載下式表示的化合物：
Figure 105129975-A0202-12-0002-425
 (式中，各代號是如在專利文獻1所定義。)。
在專利文獻2，作為Tie-2等具有蛋白激酶抑制活性的 化合物，而記載下式表示的化合物：
Figure 105129975-A0202-12-0003-426
 (式中，各代號是如在專利文獻2所定義。)。
在專利文獻3，作為有極光激酶抑制(aurora kinase inhibitor)活性的化合物，而記載下式表示的化合物：
Figure 105129975-A0202-12-0003-427
 (式中，各代號是如在專利文獻3所定義。)。
在專利文獻4，作為Tie-2等具有蛋白激酶抑制活性的化合物，而記載下式表示的化合物：
Figure 105129975-A0202-12-0004-428
 (式中，各代號如在專利文獻4所定義。)。
又，在上述專利文獻中亦揭示，該等上述化合物由於抑制各種激酶，而對血管新生及癌的治療有用。
另一方面，在專利文獻5，作為具有磷酸雙酯酶10(phosphodiesterase 10)抑制活性的化合物，而記載下式表示的化合物：
Figure 105129975-A0202-12-0004-429
 (式中，各代號如在專利文獻5所定義。)。
在專利文獻6中，作為具有磷酸雙酯酶10抑制活性的化合物，而記載下式表示的化合物：
Figure 105129975-A0202-12-0005-430
 (式中，各代號如在專利文獻6所定義。)。
在上述專利文獻中揭示該等上述化合物由於抑制磷酸雙酯酶10而對肥胖、非胰島素依存型糖尿病、統合失調症、雙極性障礙、強迫性障礙等的治療有用。
但是在該等先前技術文獻中，並未具體揭示本發明通式(I)表示的化合物，又，具有抗白癬菌活性，對起因於白癬菌的疾患的治療有用之事，則完全未記載也未教示。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第05/113494號
[專利文獻2]國際公開第07/100646號
[專利文獻3]國際公開第07/087276號
[專利文獻4]國際公開第08/057280號
[專利文獻5]國際公開第10/057126號
[專利文獻6]國際公開第10/077992號
本發明的目的是提供由於對表在性真菌症 的主要原因菌的白癬菌有優異的抗真菌活性，對於起因於白癬菌的疾患顯示高有效性的新穎化合物或其鹽。再者，提供由於有優異的指甲透過性，而作為指甲白癬的外用治療劑有用的新穎化合物或其鹽。
本發明者等，為了解決前述課題而進行精心研究的結果，發現以下的通式(I)表示的聯芳衍生物，對白癬菌有優異的抗真菌活性，而完成本發明。
即本發明是提供下述者。
(1)通式(I)表示的聯芳衍生物或其鹽：
Figure 105129975-A0202-12-0006-431
 [式中，環A表示可經取代的苯基，或可經取代的5或6員環雜芳基(該環A亦可再縮合而形成可經取代的縮合環)，Q表示CH2、CF2、S=O、SO2、C=O、NH、O或S，X1、X2及X3分別獨立地表示CH、CR1或N，Y表示CH或N，Z表示CR2b或N，R1表示氫原子、鹵原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、 C1-C6烷氧基或C1-C6鹵烷氧基，R2a及R2b分別獨立地表示氫原子、鹵原子、羥基、氰基、甲醯基、可經取代的C1-C6烷基、可經取代的C1-C6鹵烷基、可經取代的C1-C6烷氧基、可經取代的C1-C6鹵烷氧基、可經取代的C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、可經取代的C1-C4烷氧基-C1-C4鹵烷基、可經取代的C1-C6烷羰基、可經取代的C1-C6烷氧羰基、可經取代的C1-C6烷羰氧基、可經取代的C3-C7環烷基、可經取代的雜環烷基、可經取代的雜環烷氧基、可經取代的C2-C6烯基、可經取代的C2-C6烯氧基、可經取代的C2-C6烯基-C1-C6烷基、可經取代的C2-C6烯基-C1-C6烷氧基、可經取代的C2-C6烯氧基-C1-C4烷基、可經取代的C2-C6烯氧基-C1-C4烷氧基、可經取代的C2-C6烯氧基-C1-C4鹵烷基、可經取代的C2-C6烯氧基-C1-C4鹵烷氧基、可經取代的C2-C6炔基、可經取代的C2-C6炔氧基、可經取代的C2-C6炔基-C1-C6烷基、可經取代的C2-C6炔基-C1-C6烷氧基、可經取代的C2-C6炔氧基-C1-C4烷基、可經取代的C2-C6炔氧基-C1-C4烷氧基、可經取代的C2-C6炔氧基-C1-C4鹵烷基、可經取代的C2-C6炔氧基-C1-C4鹵烷氧基、-NRaRb{Ra及Rb分別獨立地表示氫原子或可經取代的C1-C6烷基(但，排除Ra及Rb同時為氫原子的情況)}、可經取代的C1-C6烷硫基、可經取代的C1-C6鹵烷硫基、五氟硫基，或通式(I-A)表示的基團：
Figure 105129975-A0202-12-0007-432
 {式中，L表示單鍵、(CH2)p及(CH2)q中的1個或複數個氫原子可分別經鹵原子、C1-C4烷基或C3-C7環烷基取代的-(CH2)p-、-O(CH2)p-、-(CH2)pO-、-(CH2)pO(CH2)q-、-NRc(CH2)p-、-(CH2)pNRc-或-(CH2)pNRc(CH2)q-，p表示1、2或3，q表示1、2或3，Rc表示氫原子或C1-C6烷基，環B表示可經取代的碳環，或可經取代的雜環}，或Z是CR2b的情況時，R2a及R2b亦可與該等鍵結的碳原子一起，形成可經取代的碳環，或可經取代的雜環，R3表示氫原子、鹵原子、可經取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、可經取代的C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、可經取代的C3-C7環烷基、可經取代的C2-C6烯基、可經取代的C2-C6炔基，或可經取代的芳烷基]。
(1-A)其前述通式(I)中，Q是CH2、C=O、NH、O或S，X1、X2及X3分別獨立地為CR1或N，R2a及R2b分別獨立地表示氫原子、鹵原子、羥基、氰基、甲醯基、可經取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基，可經取代的C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4鹵烷基，可經取代的C1-C6烷羰基、可經取代的C1-C6烷氧羰基、可經取代的C1-C6烷羰氧基、可經取代的C3-C7環烷基、可經取代的雜環烷基、可 經取代的C2-C6烯基、可經取代的C2-C6烯基-C1-C6烷基、可經取代的C2-C6烯基-C1-C6烷氧基、可經取代的C2-C6炔基、可經取代的C2-C6炔基-C1-C6烷基、可經取代的C2-C6炔基-C1-C6烷氧基、-NRaRb{Ra及Rb分別獨立地表示氫原子或可經取代的C1-C6烷基(但，排除Ra及Rb同時為氫原子的情況)}、可經取代的C1-C6烷硫基、五氟硫基，或通式(I-A){式中，L表示(CH2)p及(CH2)q是分別可經鹵原子、C1-C4烷基或C3-C7環烷基取代的-(CH2)p-、-O(CH2)p-、-(CH2)pO-、-(CH2)pO(CH2)q-、-NRc(CH2)p-、-(CH2)pNRc-或-(CH2)pNRc(CH2)q-，p、q、Rc及環B是與(1)同義}，或Z是CR2b的情況，R2a及R2b亦可與該等鍵結的碳原子一起，形成可經取代的碳環，或可經取代的雜環之(1)記載的聯芳衍生物或其鹽。
(2)如(1)所述的聯芳衍生物或其鹽，前述通式(I)中，Q是NH、O或S。
(3)如(2)所述的聯芳衍生物或其鹽，前述通式(I)中，Q是O。
(4)如(1)至(3)的任一項所述的聯芳衍生物或其鹽，前述通式(I)中，X1及X3是CH，X2是CR1或N，R1是氫原子或鹵原子。
(4-A)如(1)至(3)的任一項所述的聯芳衍生物或其鹽，前述通式(1)中，X1及X3是CR1，X2是CR1或N，R1是氫原子或鹵原子。
(5)如(4)所述的聯芳衍生物或其鹽，前述通式(I)中，X1及X3是CH，X2是CH或N。
(6)如(1)至(5)的任一項所述的聯芳衍生物或其鹽，前述通式(I)中，環A是可經取代的苯基，或可經取代的6員環雜芳基(該環A亦可再縮合而形成可經取代的縮合環。)。
(7)如(1)至(6)的任一項所述的聯芳衍生物或其鹽，前述通式(I)中，環A是由下述式所成的群組選出的環：
Figure 105129975-A0202-12-0010-433
 (式中，n是1或2，R4是氫原子、鹵原子、氰基、羥基、可經取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、可經取代的C3-C7環烷基、雜環烷基、雜環烷氧基、5員環雜芳基、可經取代的C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6烯基-C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、C2-C6炔基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NRdRe(Rd及Re分別獨立地表示氫原子或C1-C6烷基)、硝基、甲醯基、 C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基或C1-C6烷羰氧基，R5a，R5b及R5c分別獨立地為氫原子、鹵原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C7環烷基、C1-C6烷羰基或C1-C6烷氧羰基)。
(7-A)如(1)至(6)的任一項所述的聯芳衍生物或其鹽，其前述通式(I)中，環A是由下述式所成的群組選出的環：
Figure 105129975-A0202-12-0011-434
 (式中，m是0、1或2，n是1或2，R4是氫原子、鹵原子、氰基、羥基、可經取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、可經取代的C3-C7環烷基、雜環烷基、5員環雜芳基、可經取代的C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷硫基、-NRdRe(Rd及Re分別獨立地表示氫原子或C1-C6烷基)、硝基、甲醯基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基或C1-C6烷羰氧基， R5分別獨立地為氫原子、鹵原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C7環烷基、C1-C6烷羰基或C1-C6烷氧羰基)。
(8)如(7)所述的聯芳衍生物或其鹽，前述通式(I)中，環A是由下述式所成的群組選出的環：
Figure 105129975-A0202-12-0012-435
 (式中，n、R4、R5a、R5b及R5c是與(7)同義)。
(8-A)如(7-A)所述的聯芳衍生物或其鹽，前述通式(I)中，環A是由下述式所成的群組選出的環：
Figure 105129975-A0202-12-0012-436
 (式中，m、n、R4及R5是與(7-A)同義)。
(9)如(7)或(8)所述的聯芳衍生物或其鹽，其中，R4是鹵原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、乙烯基、乙炔基或C1-C6烷硫基。
(10)如(9)所述的聯芳衍生物或其鹽，其中，R4是鹵原子、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、環丙基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵烷氧基。
(11)如(1)所述的聯芳衍生物或其鹽，前述通式(I)中，Q是O，環A是由下述式所成的群組選出的環：
Figure 105129975-A0202-12-0013-437
 (式中，n是1或2，R4是鹵原子、氰基、羥基、可經取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、可經取代的C3-C7環烷基、雜環烷基、5員環雜芳基、可經取代的C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷硫基、-NRdRe(Rd及Re分別獨立 地表示氫原子或C1-C6烷基)、硝基、甲醯基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基或C1-C6烷羰氧基，R5a、R5b及R5c分別獨立地為氫原子、鹵原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C7環烷基、C1-C6烷羰基或C1-C6烷氧羰基)。
(11-A)如(1)所述的聯芳衍生物或其鹽，前述通式(I)中，Q是O，環A是由下述式所成的群組選出的環：
Figure 105129975-A0202-12-0014-438
 (式中，m是0，1或2，n是1或2，R4是鹵原子、氰基、羥基、可經取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、可經取代的C3-C7環烷基、雜環烷基、5員環雜芳基、可經取代的C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷硫基、-NRdRe(Rd及Re分別獨立 地表示氫原子或C1-C6烷基)、硝基、甲醯基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基或C1-C6烷羰氧基，R5分別獨立地表示氫原子、鹵原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C7環烷基、C1-C6烷羰基或C1-C6烷氧羰基)。
(12)如(1)至(5)的任一項所述的聯芳衍生物或其鹽，前述通式(I)中，環A是5員環雜芳基(該環A亦可再縮合而形成可經取代的縮合環。)。
(13)如(12)所述的聯芳衍生物或其鹽，前述通式(I)中，環A是由下述式所成的群組選出的環：
Figure 105129975-A0202-12-0015-439
 (式中，X4表示NRf(Rf表示氫原子或C1-C6烷基)、O或S，R5a、R5b及R5c分別獨立地為氫原子、鹵原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C7環烷基、C1-C6烷羰基或C1-C6烷氧羰基，R6a及R6b分別獨立地為氫原子、鹵原子、可經取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、可經取代的C3-C7環烷基、可經取代的C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、或可經取代的C1-C6烷硫基)。
(13-A)如(12)所述的聯芳衍生物或其鹽，前述通式(I)中，環 A是由下述式所成的群組選出的環：
Figure 105129975-A0202-12-0016-440
 (式中，X4是NRf(Rf表示氫原子或C1-C6烷基)、O或S，m是0、1或2，R5分別獨立地為氫原子、鹵原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C7環烷基、C1-C6烷羰基或C1-C6烷氧羰基，R6分別獨立地為氫原子、鹵原子、可經取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、可經取代的C3-C7環烷基、可經取代的C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基，或可經取代的C1-C6烷硫基)。
(14)如(1)至(13)的任一項所述的聯芳衍生物或其鹽，前述通式(I)中，Z是CR2b的情況時，R2a及R2b分別獨立地為氫原子、鹵原子、氰基、可經取代的C1-C6烷基、可經取代的C1-C6鹵烷基、可經取代的C1-C6烷氧基、可經取代的C1-C6鹵烷氧基、可經取代的C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、可經取代的C1-C4烷氧基-C1-C4鹵烷基、可經取代的C1-C6烷羰基、可經取代的C1-C6烷氧羰基、可經取代的C3-C7環烷基、可經取代的雜環烷基、可經取代的C2-C6烯基-C1-C6烷氧基、可經取代的C2-C6炔基-C1-C6烷氧基、-NRaRb{Ra及Rb分別 獨立地為氫原子或可經取代的C1-C6烷基表示(但，排除Ra及Rb同時為氫原子的情況)}，可經取代的C1-C6烷硫基、五氟硫基，或通式(I-A)表示的基團：
Figure 105129975-A0202-12-0017-441
 {式中，L表示單鍵、(CH2)p中的1個或複數個氫原子可經鹵原子取代的-(CH2)p-、-O(CH2)p-、-(CH2)pO-、-NRc(CH2)p-或-(CH2)pNRc-，p表示1或2，Rc表示氫原子或甲基，環B表示可經取代的苯基，或可經取代的5或6員環雜芳基}，或R2a及R2b亦可與該等鍵結的碳原子一起，形成可經取代的碳環。
(14-A)如(14)所述的聯芳衍生物或其鹽，前述通式(I)中，Z是CR2b的情況時，R2a及R2b分別獨立地表示氫原子、鹵原子、氰基、可經取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、可經取代的C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4鹵烷基、可經取代的C1-C6烷羰基、可經取代的C1-C6烷氧羰基、可經取代的C3-C7環烷基、可經取代的雜環烷基、可經取代的C2-C6烯基-C1-C6烷氧基、可經取代的C2-C6炔基-C1-C6烷氧基、-NRaRb{Ra及Rb分別 獨立地表示氫原子或可經取代的C1-C6烷基(但，排除Ra及Rb同時為氫原子的情況)}、可經取代的C1-C6烷硫基、五氟硫基，或通式(I-A){式中，L表示(CH2)p是可經鹵原子取代的-(CH2)p-、-O(CH2)p-、-(CH2)pO-、-NRc(CH2)p-或-(CH2)pNRc-，p、Rc及環B是與(14)同義}，或R2a及R2b亦可與該等鍵結的碳原子一起，形成可經取代的碳環。
(15)如(14)所述的聯芳衍生物或其鹽，前述通式(I)中，Z是CR2b的情況時，R2a及R2b分別獨立是氫原子、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4鹵烷基或C3-C7環烷基(但，排除R2a及R2b同時為氫原子的情況)。
(16)如(1)至(15)的任一項所述的聯芳衍生物或其鹽，前述通式(I)中，Z是CR2b的情況時，R2b是氫原子或C1-C4烷基。
(17)如(1)所述的聯芳衍生物或其鹽，前述通式(I)表示的化合物是下式中的任一種化合物：
Figure 105129975-A0202-12-0018-442
Figure 105129975-A0202-12-0019-443
Figure 105129975-A0202-12-0020-444
Figure 105129975-A0202-12-0021-445
(18)一種醫藥，其係含有(1)至(17)的任一項所述的聯芳衍生物或其鹽。
(19)一種抗真菌劑，其係含有(1)至(17)的任一項所述的聯芳衍生物或其鹽為有效成分。
(20)一種表在性真菌症治療劑，其係含有(1)至(17)的任一項所述的聯芳衍生物或其鹽為有效成分。
(21)一種指甲白癬治療劑，其係含有(1)至(17)的任一項所述的聯芳衍生物或其鹽為有效成分。
(22)一種(1)至(17)的任一項所述的聯芳衍生物或其鹽的用途，其係用於製造抗真菌劑，表在性真菌症治療劑或指甲 白癬治療劑。
(23)如(1)至(17)的任一項所述的聯芳衍生物或其鹽，其係用於預防或治療真菌感染症、表在性真菌症或指甲白癬。
(24)一種預防或治療哺乳動物的真菌感染症、表在性真菌症或指甲白癬的方法，其係包含將有效量的(1)至(17)的任一項所述的聯芳衍生物或其鹽投藥給該哺乳動物。
本發明的聯芳衍生物或其鹽是對表在性真菌症的主要的原因菌的白癬菌有優異的抗真菌活性，有用於做為包括人在內的哺乳類動物的白癬菌的感染症的預防或治療藥。再者，本發明的聯芳衍生物或其鹽也具有優異的指甲透過性，特別有用於作為指甲白癬的外用治療劑。
其次，說明前述通式(I)中的各取代基。
「鹵原子」的具體例是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
「C1-C6烷基」就是直鏈或分枝狀的碳原子數1至6的烷基之意，具體例而言，可舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、正戊基、三級戊基、3-甲基丁基(異戊基)、新戊基、正己基等。
「C1-C4烷基」就是直鏈或分枝狀的碳原子數1至4的烷基之意，具體例而言，可舉甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基等。
「C1-C6鹵烷基」就是前述「C1-C6烷基」的氫原子中的1個或複數個經鹵原子取代的烷基之意，具體例而言，可舉三氟甲基、二氟甲基、單氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、2-溴-1,1-二氟乙基等。
「C1-C4鹵烷基」就是前述「C1-C4烷基」的氫原子中的1個或複數個經鹵原子取代的烷基之意，具體例而言，可舉三氟甲基、二氟甲基、單氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、2-溴-1,1-二氟乙基等。
「C1-C6烷氧基」就是烷基部分是與前述「C1-C6烷基」同義的烷氧基之意，具體例而言，可舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、二級丁氧基、正戊氧基、三級戊氧基、3-甲基丁氧基、新戊氧基、正己基氧基等。
「C1-C4烷氧基」就是烷基部分是與前述「C1-C4烷基」同義的烷氧基之意，具體例而言，可舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、二級丁氧基等。
「C1-C6鹵烷氧基」就是鹵烷基部分是與前述「C1-C6鹵烷基」同義的鹵烷氧基之意，具體例而言，可舉三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基等。
「C1-C4鹵烷氧基」就是鹵烷基部分是與前述「C1-C4 鹵烷基」同義的鹵烷氧基之意，具體例而言，可舉三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基等。
「C1-C4烷氧基-C1-C4烷基」就是前述「C1-C4烷基」經前述「C1-C4烷氧基」取代的基團，該等是可在所有可取代的位置鍵結。例如，可舉甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等。
「C1-C4烷氧基-C1-C4鹵烷基」就是前述「C1-C4鹵烷基」經前述「C1-C4烷氧基」取代的基團，該等是可在所有可取代的位置鍵結。例如，可舉二氟(甲氧基)甲基、二氟(乙氧基)甲基、1,1-二氟-2-甲氧基乙基、1,1-二氟-2-乙氧基乙基等。
「C1-C6烷羰基」就是烷基部分是前述「C1-C6烷基」的烷羰基之意，具體例而言，可舉甲羰基、乙羰基、正丙羰基、異丙羰基、正丁羰基、異丁羰基、三級丁羰基、二級丁羰基、正戊羰基、三級戊羰基、3-甲基丁羰基、新戊羰基、正己羰基等。
「C1-C6烷氧羰基」就是烷氧基部分是前述「C1-C6烷氧基」的烷氧羰基之意，具體例而言，可舉甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、三級丁氧羰基、二級丁氧羰基、正戊氧羰基、三級戊氧羰基、3-甲基丁氧羰基、新戊氧羰基、正己氧羰基等。
「C1-C6烷羰氧基」就是烷羰基部分是前述「C1-C6烷羰基」的烷羰氧基之意，具體例而言，可舉甲羰基氧基、乙羰基氧基、正丙羰基氧基、異丙羰基氧基等。
「C3-C7環烷基」就是表示碳原子數3至7的單環式飽和碳環基。具體例而言，可舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。
「雜環烷基」就是表示單環式飽和雜環基。具體例而言，可舉吡咯啶基(例如，1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基)、哌啶基(piperidinyl)(例如，1-哌啶基、4-哌啶基)、高哌啶基(homopyperidinyl)(例如，1-高哌啶基、4-高哌啶基)、四氫呋喃基(例如，2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基)、四氫哌喃基(例如，4-四氫哌喃基)、哌
Figure 105129975-A0202-12-0025-359
基(piperazinyl)(例如，1-哌
Figure 105129975-A0202-12-0025-360
基)、高哌
Figure 105129975-A0202-12-0025-362
基(例如，1-高哌
Figure 105129975-A0202-12-0025-363
基)、嗎啉基等。「雜環烷基」的合適的例而言，可舉除碳原子以外另含有1個以上(例如，1至4個)的由氮原子、硫原子及氧原子選出的雜原子的5至7員的單環式飽和雜環基。
「雜環烷氧基」，就是雜環烷基部分是前述「雜環烷基」的雜環烷氧基之意，具體例而言，可舉吡咯啶基氧基、四氫哌喃基氧基。
「C2-C6烯基」就是具有1個或一個以上的雙鍵的直鏈或分枝狀的碳原子數2至6的烯基之意，具體例而言，可舉乙烯基、1-丙烯基、異丙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-己烯基、2-甲基丁-3-烯-1-基等。
「C2-C6烯氧基」就是烯基部分是前述「C2-C6 烯基」的烯氧基之意，具體例而言，可舉乙烯氧基、丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基等。
「C2-C6烯基-C1-C6烷基」就是前述「C1-C6烷基」經前述「C2-C6烯基」取代的基團，該等是可在所有可取代的位置鍵結。例如，可舉烯丙基、2-甲基烯丙基、丁-3-烯-1-基、2-甲基丁-3-烯-1-基等。
「C2-C6烯基-C1-C6烷氧基」就是前述「C1-C6烷氧基」經前述「C2-C6烯基」取代的基團，該等是可在所有可取代的位置鍵結。例如，可舉烯丙氧基、2-甲基烯丙氧基、丁-3-烯-1-基氧基、2-甲基丁-3-烯-1-基氧基等。
「C2-C6烯氧基-C1-C4烷基」就是前述「C1-C4烷基」經前述「C2-C6烯氧基」取代的基團，該等是可在所有可取代的位置鍵結。例如，可舉丙烯氧甲基等。
「C2-C6烯氧基-C1-C4烷氧基」就是前述「C1-C4烷氧基」經前述「C2-C6烯氧基」取代的基團，該等是可在所有可取代的位置鍵結。例如，可舉丙烯氧甲氧基等。
「C2-C6烯氧基-C1-C4鹵烷基」就是前述「C1-C4鹵烷基」經前述「C2-C6烯氧基」取代的基團，該等是可在所有可取代的位置鍵結。
「C2-C6烯氧基-C1-C4鹵烷氧基」就是前述「C1-C4鹵烷氧基」經前述「C2-C6烯氧基」取代的基團，該等是可在所有可取代的位置鍵結。
「C2-C6炔基」就是1個或1個以上的三鍵的直鏈或分枝狀的碳原子數2至6的炔基之意，具體例而 言，可舉乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-己炔基等。
「C2-C6炔氧基」就是炔基部分是前述「C2-C6炔基」的炔氧基之意，具體例而言，可舉2-丙炔氧基、2-丁炔氧基、2-戊炔氧基、4-甲基-2-戊炔氧基等。
「C2-C6炔基-C1-C6烷基」就是前述「C1-C6烷基」經前述「C2-C6炔基」取代的基團，該等是可在所有可取代的位置鍵結。例如，可舉2-丙炔基、2-丁烯基、2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基等。
「C2-C6炔基-C1-C6烷氧基」就是前述「C1-C6烷氧基」經前述「C2-C6炔基」取代的基團，該等是可在所有可取代的位置鍵結。例如，可舉2-丙炔氧基、2-丁烯氧基、2-戊炔氧基、4-甲基-2-戊炔氧基等。
「C2-C6炔氧基-C1-C4烷基」就是前述「C1-C4烷基」經前述「C2-C6炔氧基」取代的基團，該等是可在所有可取代的位置鍵結。
「C2-C6炔氧基-C1-C4烷氧基」就是前述「C1-C4烷氧基」經前述「C2-C6炔氧基」取代的基團，該等是可在所有可取代的位置鍵結。
「C2-C6炔氧基-C1-C4鹵烷基」就是前述「C1-C4鹵烷基」經前述「C2-C6炔氧基」取代的基團，該等是可在所有可取代的位置鍵結。具體例而言，可舉1,1-二氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基等。
「C2-C6炔氧基-C1-C4鹵烷氧基」就是前述「C1-C4鹵烷氧基」經前述「C2-C6炔氧基」取代的基團，該等是可在所有可能取代的位置鍵結。
「C1-C6烷硫基」就是烷基部分是與前述「C1-C6烷基」同義的烷硫基之意，具體例而言，可舉甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、三級丁硫基、二級丁硫基、正戊硫基、三級戊硫基、3-甲基丁硫基、新戊硫基、正己硫基等。
「C1-C6鹵烷硫基」就是前述「C1-C6烷硫基」的氫原子中的1個或複數個經鹵原子取代的烷硫基之意，具體例而言，可舉三氟甲硫基等。
「碳環」就是表示苯基，或5至7員的單環式飽和或不飽和碳環。又，「雜環」就是表示「5或6員環雜芳基」，或5至7員的單環式飽和或不飽和雜環。「5或6員環雜芳基」就是表示「5員環雜芳基」或「6員環雜芳基」。
「5員環雜芳基」就是表示除碳原子以外另含有1個以上的由氮原子，硫原子及氧原子選出的雜原子(例如，1至4個)的5員的單環式芳香族雜環。例如，可舉吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、噻二唑、噁二唑、三唑、四唑等。
「5員環雜芳基」基而言，例如，可舉吡咯基(例如，2-吡咯基)、呋喃基(例如，3-呋喃基)、噻吩基(例如，2-噻吩基)、咪唑基(例如，4-咪唑基)、吡唑基(例如，3-吡唑基)、噁唑基(例如，2-噁唑基)、異噁唑基(例如，3-異噁唑基、 4-異噁唑基、5-異噁唑基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、5-噻唑基)、異噻唑基(例如，3-異噻唑基、4-異噻唑基)、噻二唑基、噁二唑基、三唑基(例如，1,2,3-三唑-2-基)、四唑基等。
「6員環雜芳基」就是表示碳原子以外含有1個以上(例如，1至3個)的氮原子的6員的單環式芳香族雜環。例如，可舉吡啶、噠
Figure 105129975-A0202-12-0029-364
、嘧啶、吡
Figure 105129975-A0202-12-0029-365
、三
Figure 105129975-A0202-12-0029-366
等。
「6員環雜芳基」基而言，例如，可舉吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、噠
Figure 105129975-A0202-12-0029-368
基(pyridazinyl)(例如，3-噠
Figure 105129975-A0202-12-0029-369
基)、嘧啶基(例如，5-嘧啶基)、吡
Figure 105129975-A0202-12-0029-370
基(pyrazinyl)(例如，2-吡
Figure 105129975-A0202-12-0029-371
基)等。
又，環A是亦可「再縮合而形成可經取代的縮合環」，在這裡，「再縮合」就是在環A的可縮合的位置，再縮合碳環或雜環之意。例如，環A是「苯基」的情況是「苯基與碳環縮合的縮合環」或「苯基與雜環縮合的縮合環」，環A是「5員環雜芳基」的情況是「5員環雜芳基與碳環縮合的縮合環」或「5員環雜芳基與雜環縮合的縮合環」，環A是「6員環雜芳基」的情況表示「6員環雜芳基與碳環縮合的縮合環」或「6員環雜芳基與雜環縮合的縮合環」。
前述「苯基與碳環縮合的縮合環」而言，例如，可舉二氫茚(indan)、茚(indene)、萘、二氫萘、四氫萘等。
「苯基與碳環縮合的縮合環」基而言，例如，可舉二 氫茚-4-基、二氫茚-5-基、1H-茚-4-基、1H-茚-5-基、萘-1-基、萘-2-基、5,6-二氫萘-1-基、7,8-二氫萘-1-基、5,6-二氫萘-2-基、5,6,7,8-四氫萘-1-基、5,6,7,8-四氫萘-2-基等。
前述「苯基與雜環縮合的縮合環」而言，例如，可舉喹啉、四氫喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、喹噁啉(quinoxaline)、喹唑啉、
Figure 105129975-A0202-12-0030-373
啉(cinnoline)、吲哚、吲哚啉、異吲哚、異吲哚啉、吲唑、吲唑啉、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、異苯并呋喃、1,3-苯并二氧呃(1,3-benzodioxole)、1,4-苯并二噁烷、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并異噻唑、2.3-二氫苯并哌喃(chromane)、苯并哌喃(chromene)等。
「苯基與雜環縮合的縮合環」基而言，例如，可舉喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-8-基、異喹啉-5-基、異喹啉-6-基、喹噁啉-5-基、喹噁啉-6-基、喹唑啉-5-基、喹唑啉-6-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、二氫苯并呋喃-7-基、苯并[d][1,3]二氧呃-4-基、1,4-苯并二噁烷-5-基、苯并噻吩-4-基、苯并噻吩-5-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并噻唑-4-基、苯并噻唑-5-基、苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-5-基、苯并噁唑-7-基、2.3-二氫苯并哌喃-8-基等。
前述「5員環雜芳基與碳環縮合的縮合環」而言，例如，可舉吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、吲唑、苯并異噁唑、苯并異噻唑等。
「5員環雜芳基與碳環縮合的縮合環」基而言，例如， 可舉吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基、吲唑-3-基、苯并異噁唑-3-基、苯并異噻唑-3-基。
前述「5員環雜芳基與雜環縮合的縮合環」而言，例如，可舉吡咯并吡啶(pyrrolopyridine)、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、咪唑并吡啶、三唑并吡啶、二氫吡唑并噁唑等。
「5員環雜芳基與雜環縮合的縮合環」基而言，例如，可舉1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、2,3-二氫吡唑并[5,1-b]噁唑-7-基、[5,6,7,8]四氫吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮呯(oxazepine)-3-基等。
前述「6員環雜芳基與碳環縮合的縮合環」而言，例如，可舉喹啉、異喹啉、喹唑啉等。
「6員環雜芳基與碳環縮合的縮合環」基而言，例如，可舉喹啉-4-基、異喹啉-1-基、異喹啉-4-基、喹唑啉-4-基等。
前述「6員環雜芳基與雜環縮合的縮合環」而言，例如，可舉吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、咪唑并吡
Figure 105129975-A0202-12-0031-374
、三唑并吡啶、萘啶(naphthylidine)、吡啶并吡
Figure 105129975-A0202-12-0031-375
、氮雜吲唑等。
「6員環雜芳基與雜環縮合的縮合環」基而言，例如，可舉吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基、吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基、咪 唑并[1,5-a]吡啶-8-基、咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基、咪唑并[1,2-a]吡
Figure 105129975-A0202-12-0032-376
-5-基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基、1,5-萘啶-4-基、吡啶并[3,4-b]吡
Figure 105129975-A0202-12-0032-378
-8-基、氮雜吲唑基等。
「芳烷基」就是前述「C1-C6烷基」，經苯基、5員環雜芳基，或6員環雜芳基等取代的基團。該等是可在所有可能取代的位置鍵結。例如，可舉苯甲基、苯乙基、1-苯基乙基、1-苯基丙基、3-苯基丙基等。
本說明書中的「取代」，如無特別註明，就是表示在任意的位置，有1個或複數個的氫原子，經氫原子以外的原子或官能基所取代之意。
通式(I)中，環A的「可經取代的苯基」，「可經取代的5或6員環雜芳基」的取代基就是表示鹵原子、氰基、羥基、可經取代的C1-C6烷基(與R4的「可經取代的C1-C6烷基」同義)、C1-C6鹵烷基、可經取代的C3-C7環烷基(與R4的「可經取代的C3-C7環烷基」同義)、雜環烷基、雜環烷氧基、5員環雜芳基、可經取代的C1-C6烷氧基(與R4的「可經取代的C1-C6烷氧基」同義)、C1-C6鹵烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔基、C2-C6炔氧基、C1-C6烷硫基、-NRdRe(Rd及Re分別獨立地表示由氫原子或C1-C6烷基)、硝基、甲醯基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基及C1-C6烷羰氧基所成的群組選出的取代基。該等是在所有可取代的位置可取代一個以上。
通式(I)中，環A的「可經取代的縮合環」的取代基就是表示由側氧基、鹵原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧 基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C7環烷基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基及C1-C6烷羰氧基所成的群組選出的取代基。該等是在所有可取代的位置可取代一個以上。
通式(I-A)中，在環B的「可經取代的碳環」，「可經取代的雜環」的取代基就是表示由鹵原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6鹵烷氧基所成的群組選出的取代基。該等是在所有可取代的位置可取代一個以上。
通式(I)中，在R2a及R2b的「可經取代的C1-C6烷基」，「可經取代的C1-C6鹵烷基」，「可經取代的C1-C6烷氧基」，「可經取代的C1-C6鹵烷氧基」的取代基就是表示由鹵原子、氰基、羥基、-ORg{Rg表示C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C2-C6烯基-C1-C6烷基、C2-C6炔基-C1-C6烷基、氰甲基、-CONRjRk(Rj及Rk分別獨立地表示氫原子或C1-C6烷基)、C3-C7環烷基，或C1-C6烷羰基}、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷羰氧基、雜環烷基，及-NRhRi{Rh表示C1-C6烷基，Ri表示氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰甲基、C1-C6烷羰基或C1-C6烷氧羰基}所成的群組選出的取代基。該等是在所有可取代的位置可取代一個以上。
通式(I)中，R2a及R2b的「可經取代的C1-C4烷氧基-C1-C4烷基」、「可經取代的C1-C4烷氧基-C1-C4鹵烷基」、「可經取代的C1-C6烷羰基」、「可經取代的C1-C6烷氧羰基」、「可經取代的C1-C6烷羰氧基」、「可經取代的C3-C7 環烷基」、「可經取代的雜環烷基」、「可經取代的雜環烷氧基」、「可經取代的C2-C6烯基」、「可經取代的C2-C6烯氧基」、「可經取代的C2-C6烯基-C1-C6烷基」、「可經取代的C2-C6烯基-C1-C6烷氧基」、「可經取代的C2-C6烯氧基-C1-C4烷基」、「可經取代的C2-C6烯氧基-C1-C4烷氧基」、「可經取代的C2-C6烯氧基-C1-C4鹵烷基」、「可經取代的C2-C6烯氧基-C1-C4鹵烷氧基」、「可經取代的C2-C6炔基」、「可經取代的C2-C6炔氧基」、「可經取代的C2-C6炔基-C1-C6烷基」、「可經取代的C2-C6炔基-C1-C6烷氧基」、「可經取代的C2-C6炔氧基-C1-C4烷基」、「可經取代的C2-C6炔氧基-C1-C4烷氧基」、「可經取代的C2-C6炔氧基-C1-C4鹵烷基」、「可經取代的C2-C6炔氧基-C1-C4鹵烷氧基」、「可經取代的C1-C6烷硫基」、「可經取代的C1-C6鹵烷硫基」的取代基就是表示由鹵原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及C1-C4烷氧基-C1-C4烷基所成的群組選出的取代基。該等是在所有可取代的位置可取代一個以上。
通式(I)中，Ra及Rb的「可經取代的C1-C6烷基」的取代基就是表示由鹵原子、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷羰氧基、C3-C7環烷基、雜環烷基、雜環烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔基及C2-C6炔氧基所成的群組選出的取代基。該等是在所有可取代的位置可取代一個以上。
通式(I)中，Z是CR2b的情況時，R2a及R2b與該等鍵結的碳原子一起形成的「可經取代的碳環」、「可 經取代的雜環」的取代基就是表示由側氧基、鹵原子、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷羰氧基及-NRjRk(Rj及Rk分別獨立地表示氫原子或C1-C6烷基。)所成的群組選出的取代基。該等是在所有可取代的位置可取代一個以上。
通式(I)中，R3的「可經取代的C1-C6烷基」、「可經取代的C1-C6烷氧基」、「可經取代的C3-C7環烷基」、「可經取代的C2-C6烯基」、「可經取代的C2-C6炔基」、「可經取代的芳烷基」的取代基就是表示鹵原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6鹵烷氧基所成的群組選出的取代基。該等是在所有可取代的位置可取代一個以上。
通式(I)中，R4的「可經取代的C1-C6烷基」、「可經取代的C1-C6烷氧基」的取代基就是表示由鹵原子、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基及雜環烷基所成的群組選出的取代基。該等是在所有可取代的位置可取代一個以上。
R4的「可經取代的C3-C7環烷基」的取代基就是表示由鹵原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6鹵烷氧基所成的群組選出的取代基。該等是在所有可取代的位置可取代一個以上。
通式(I)中，R6，R6a及R6b的「可經取代的C1-C6烷基」、「可經取代的C1-C6烷氧基」、「可經取代的C3-C7 環烷基」、「可經取代的C1-C6烷硫基」的取代基就是表示由鹵原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6鹵烷氧基所成的群組選出的取代基。該等是在所有可取代的位置可取代一個以上。
在前述定義中，取代基的數目較佳者是1至5個，更佳者是1至3個。
在本發明的通式(I)的化合物或其藥理學上可容許的鹽中，較佳的原子或取代基在下文說明。
Q較佳者表示CH2、CO、NH、O或S，更佳者可舉NH、O或S，又更佳者是NH或O，特別佳者是O。
X1、X2及X3分別獨立地表示CR1或N，較佳者是X1表示CR1，X2及X3表示CR1或N，更佳者是X1及X3表示CR1，X2表示CR1或N。
又，本發明的另一態樣中，X1、X2及X3分別獨立地表示CH、CR1或N，較佳者是X1表示CH，X2及X3分別獨立地表示CR1或N，更佳者是X1及X3表示CH，X2表示CR1或N，又更佳者是X1及X3表示CH，X2表示CH或N。
Z較佳者可舉CR2b。
R1較佳者表示氫原子、鹵原子、甲基或甲氧基，更佳者表示氫原子或鹵原子，又更佳者是可舉氫原子。
R2a及R2b分別獨立較佳者是氫原子、鹵原子、氰基、可經取代的C1-C6烷基、可經取代的C1-C6鹵烷基、可經取代的C1-C6烷氧基、可經取代的C1-C6鹵烷氧基、可經取代的C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、可經取代的C1-C4烷 氧基-C1-C4鹵烷基、可經取代的C1-C6烷羰基、可經取代的C1-C6烷氧羰基、可經取代的C1-C6烷羰氧基、可經取代的C3-C7環烷基、可經取代的雜環烷基、可經取代的C2-C6烯基-C1-C6烷氧基、可經取代的C2-C6炔基-C1-C6烷氧基、-NRaRb{Ra及Rb分別獨立地表示氫原子或可經取代的C1-C6烷基(但，排除Ra及Rb同時是氫原子的情況)}、可經取代的C1-C6烷硫基、五氟硫基，或通式(I-A)表示的基團：
Figure 105129975-A0202-12-0037-446
 {式中，L表示單鍵、(CH2)p的氫原子中的1個或複數個可經鹵原子取代的-(CH2)p-、-O(CH2)p-、-(CH2)pO-、-NRc(CH2)p-或-(CH2)pNRc-，p表示1或2，Rc表示氫原子或甲基，環B表示可經取代的苯基，或可經取代的5或6員環雜芳基}，或Z是CR2b的情況時，R2a及R2b亦可與該等鍵結的碳原子一起，形成可經取代的碳環，更佳者是R2a及R2b分別獨立地為氫原子、鹵原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4鹵烷基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基、C3-C7環烷基、C2-C6烯基-C1-C6 烷氧基、C2-C6炔基-C1-C6烷氧基，或通式(I-A)表示的基團：
Figure 105129975-A0202-12-0038-447
 {式中，L表示單鍵、-(CH2)p-、-O(CH2)p-或-(CH2)pO-，p表示1或2，環B表示可經鹵原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氰基取代的苯基，或可經鹵原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氰基取代的5或6員環雜芳基}(但，排除R2a及R2b同時為氫原子的情況)，更佳者是R2a及R2b分別獨立地表示氫原子、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4鹵烷基或C3-C7環烷基(但，排除R2a及R2b同時為氫原子的情況)，特別佳者是可舉R2a是C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4鹵烷基或環丙基，並且，R2b是氫原子或C1-C4烷基的情況。
又，本發明的另一態樣中，R2a及R2b較佳者分別獨立地表示氫原子、鹵原子、氰基、C1-C6烷基、經-ORg{Rg是C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C2-C6烯基-C1-C6烷基、C2-C6炔基-C1-C6烷基、氰甲基、-CONRjRkRj及Rk分別獨立地表示氫原子或C1-C6烷基)、 C3-C7環烷基，或C1-C6烷羰基}取代的C1-C6烷基、經C1-C6烷氧羰基取代的C1-C6烷基、經氰基取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、經雜環烷基取代的C1-C6鹵烷基、經-NRhRi{Rh表示C1-C6烷基，Ri表示氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰甲基、C1-C6烷羰基或C1-C6烷氧羰基}取代的C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、經C1-C6烷氧羰基取代的C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4鹵烷基、經C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷氧基-C1-C4鹵烷基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷羰氧基、C3-C7環烷基、經C1-C6烷基取代的C3-C7環烷基、經C1-C4烷氧基-C1-C4烷基取代的C3-C7環烷基、雜環烷基、雜環烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6烯氧基、C2-C6烯基-C1-C6烷基、C2-C6烯基-C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基-C1-C4烷基、C2-C6烯氧基-C1-C4烷氧基、C2-C6烯氧基-C1-C4鹵烷基、C2-C6烯氧基-C1-C4鹵烷氧基、C2-C6炔基、C2-C6炔氧基、C2-C6炔基-C1-C6烷基、C2-C6炔基-C1-C6烷氧基、C2-C6炔氧基-C1-C4烷基、C2-C6炔氧基-C1-C4烷氧基、C2-C6炔氧基-C1-C4鹵烷基、C2-C6炔氧基-C1-C4鹵烷氧基、-NRaRb{Ra及Rb分別獨立地表示氫原子、C1-C6烷基、經氰基取代的C1-C6烷基、經C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基、經C1-C6烷氧羰基取代的C1-C6烷基、經C3-C7環烷基取代的C1-C6烷基，或經C2-C6烯基取代的C1-C6烷基(但，排除Ra及Rb同時是氫原子的情況)}、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵烷硫基、五氟硫基，或通式(I-A)表示的基團：
Figure 105129975-A0202-12-0040-448
 {式中，L表示單鍵、(CH2)p的氫原子中的1個或複數個可經鹵原子取代的-(CH2)p-、-O(CH2)p-、-(CH2)pO-、-NRc(CH2)p-或-(CH2)pNRc-，p表示1或2，Rc表示氫原子或甲基，環B表示苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、三唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、噠
Figure 105129975-A0202-12-0040-381
基、嘧啶基，或吡
Figure 105129975-A0202-12-0040-380
基}，或Z是CR2b的情況時，R2a及R2b一起，亦可形成可經鹵原子、羥基，或側氧基取代的-(CH2)r-(r表示3、4、5或6)。
更佳者是R2a表示氫原子、鹵原子、氰基、C1-C6烷基、經-ORg{Rg是C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C2-C6烯基-C1-C6烷基、C2-C6炔基-C1-C6烷基、氰甲基、-CONRjRk(Rj及Rk分別獨立地表示氫原子或C1-C6烷基)、C3-C7環烷基，或C1-C6烷羰基}取代的C1-C6烷基、經C1-C6烷氧羰基取代的C1-C6烷基、經氰基取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、經雜環烷基取代的C1-C6鹵烷基、經-NRhRi{Rh表示C1-C6烷基，Ri表示氫原子、C1-C6烷基或C1-C6烷羰基}取代的C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、經C1-C6烷氧羰基取代的C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C4烷氧 基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4鹵烷基、經C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷氧基-C1-C4鹵烷基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷羰氧基、C3-C7環烷基、經C1-C6烷基取代的C3-C7環烷基、經C1-C4烷氧基-C1-C4烷基取代的C3-C7環烷基、雜環烷基、雜環烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔基、C2-C6炔氧基、C2-C6炔氧基-C1-C4烷基、經-NRaRb{Ra及Rb分別獨立地表示氫原子、C1-C6烷基、經氰基取代的C1-C6烷基、經C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基、經C1-C6烷氧羰基取代的C1-C6烷基、經C3-C7環烷基取代的C1-C6烷基，或經C2-C6烯基取代的C1-C6烷基(但，排除Ra及Rb同時是氫原子的情況)}、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵烷硫基、五氟硫基，或通式(I-A)表示的基團：
Figure 105129975-A0202-12-0041-449
 {式中，L表示單鍵、(CH2)p的氫原子中的1個或複數個可經鹵原子取代的-(CH2)p-、-O(CH2)p-、-(CH2)pO-、-NRc(CH2)p-或-(CH2)pNRc-，p表示1或2，Rc表示氫原子或甲基，環B表示苯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，或噁二唑基}，R2b是氫原子、鹵原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷 基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基，或C3-C7環烷基，或Z是CR2b的情況時，R2a及R2b一起，形成可經鹵原子，羥基或側氧基取代的-(CH2)r-(r表示3、4、5或6)。
更佳者是R2a是氫原子、鹵原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4鹵烷基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基、C3-C7環烷基、-NRaRb{Ra及Rb分別獨立地表示氫原子、C1-C6烷基、經C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基，或經C1-C6烷氧羰基取代的C1-C6烷基(但，排除Ra及Rb同時是氫原子的情況)}，或通式(I-A)表示的基團：
Figure 105129975-A0202-12-0042-450
 {式中，L表示單鍵、(CH2)p的氫原子中的1個或複數個可經鹵原子取代的-(CH2)p-、-O(CH2)p-，或-(CH2)pO-，p表示1或2，環B表示苯基或吡唑基}，R2b是氫原子、鹵原子，或甲基，或Z是CR2b的情況時，R2a及R2b一起，亦可形成-(CH2)r-(r表示3或4)。
R3較佳者表示氫原子、氟原子或甲基，更佳者是可舉氫原子。
環A是表示可經取代的苯基，或可經取代 的5或6員環雜芳基(該環A亦可再縮合，形成縮合環)，較佳者是環A是分別表示可經取代的，由苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡
Figure 105129975-A0202-12-0043-387
基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基、
Figure 105129975-A0202-12-0043-384
啶基、吡啶并吡
Figure 105129975-A0202-12-0043-385
基、吲哚基、吡唑并吡啶基、吡唑并吡
Figure 105129975-A0202-12-0043-388
基、三唑并吡啶基、二氫苯并呋喃基、苯并二氫哌喃基、1,3-苯并二氧呃基、1,4-苯并二噁烷基、氮雜吲唑基、吡唑并嘧啶基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基及咪唑并嘧啶基所成的群組選出的環。
更佳者，環A是由下述式所成的群組選出的環：
Figure 105129975-A0202-12-0043-451
 (式中，R4、R5a、R5b、R5c及n的定義是與前述態樣(7)中的定義相同)，更佳者，環A是由下述式所成的群組選出的環：
Figure 105129975-A0202-12-0044-452
 (式中，R4、R5a、R5b、R5c及n的定義是與前述態樣(7)中的定義相同)。
又，本發明的另一態樣中，環A是表示苯基(該環A亦可再縮合，形成縮合環)，較佳之環A是由下述式所成的群組選出的環：
Figure 105129975-A0202-12-0044-453
 (式中，R4、R5a、R5b、R5c及n的定義是與前述態樣(7)中的定義相同)，更佳者，環A是表示由下述式所成的群組選出的環：
Figure 105129975-A0202-12-0044-454
 (式中，R4、R5a、R5b、R5c及n的定義是與前述態樣(7)中的定義相同)。
又，本發明的另一態樣中，環A表示6員環雜芳基(該環A亦可再縮合，形成縮合環)，較佳者，環A是表示由下述式所成的群組選出的環：
Figure 105129975-A0202-12-0045-455
 (式中，R4、R5a、R5b及R5c的定義是與前述態樣(7)中的定義相同)，更佳者，環A表示由下述式所成的群組選出的環：
Figure 105129975-A0202-12-0045-456
 (式中，R4、R5a、R5b及R5c的定義是與前述態樣(7)中的定義相同)。
又，本發明的另一態樣中，環A表示5員 環雜芳基(該環A亦可再縮合，形成縮合環)，較佳者，環A表示由下述式所成的群組選出的環：
Figure 105129975-A0202-12-0046-457
 (式中，R5a、R5b、R5c、R6a、R6b及X4的定義是與前述態樣(13)中的定義相同)，更佳者，環A是表示下述式表示的環：
Figure 105129975-A0202-12-0046-458
 (式中，R5a、R5b及R5c的定義是與前述態樣(13)中的定義相同)。
又，本發明的另一態樣中，更佳者，環A表示由下述式所成的群組選出的環：
Figure 105129975-A0202-12-0047-459
 (式中，R4、R5，m及n的定義是與前述態樣(7-A)中的定義相同)，又更佳者是環A表示由下述式所成的群組選出的環：
Figure 105129975-A0202-12-0047-460
 (式中，R4、R5，m及n的定義是與前述態樣(7-A)中的定義相同)。
又，本發明的另一態樣中，環A表示苯基(該環A亦可再縮合，形成縮合環)， 較佳者，環A表示由下述式所成的群組選出的環：
Figure 105129975-A0202-12-0048-461
 (式中，R4、R5，m及n的定義是與前述態樣(7-A)中的定義相同)，更佳者，環A是表示由下述式所成的群組選出的環：
Figure 105129975-A0202-12-0048-462
 (式中，R4、R5，m及n的定義是與前述態樣(7-A)中的定義相同)。
又，本發明的另一態樣中，環A表示6員環雜芳基(該環A亦可再縮合，形成縮合環)，較佳者，環A表示由下述式所成的群組選出的環：
Figure 105129975-A0202-12-0049-463
 (式中，R4、R5及m的定義是與前述態樣(7-A)中的定義相同)，更佳者，環A表示由下述式所成的群組選出的環：
Figure 105129975-A0202-12-0049-464
 (式中，R4、R5及m的定義是與前述態樣(7-A)中的定義相同)。
又，本發明的另一態樣中，環A表示5員環雜芳基(該環A亦可再縮合，形成縮合環)，較佳者，環A是表示由下述式所成的群組選出的環：
Figure 105129975-A0202-12-0049-465
 (式中，R5、R6，X4及m的定義是與前述態樣(13-A)中的定義相同)，更佳者，環A是表示下述式表示的環：
Figure 105129975-A0202-12-0050-466
 (式中，R5及m的定義是與前述態樣(13-A)中的定義相同)。
R4較佳者表示氫原子、鹵原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、乙烯基、乙炔基、C1-C6烷硫基、-NRdRe(Rd及Re分別獨立地表示氫原子或C1-C6烷基)、C1-C6烷羰基或C1-C6烷氧羰基，更佳者表示鹵原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、乙烯基、乙炔基或C1-C6烷硫基，又更佳者表示鹵原子、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、環丙基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵烷氧基，特別佳者，可舉鹵原子、甲基、乙基或甲氧基。
R5、R5a、R5b及R5c較佳者表示氫原子、鹵原子、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基或C3-C7環烷基，更佳者，可舉氫原子、鹵原子、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
R6、R6a及R6b較佳者氫原子、鹵原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵烷氧基，更佳者，可舉氫原子、鹵原子、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
X4較佳者表示NRf(Rf表示氫原子或C1-C4烷基)或O，更較佳者，可舉NRf(Rf表示氫原子或甲基)或O。
又，本發明的另一態樣中，環A較佳者表示由可經鹵原子、氰基、羥基、C1-C6烷基、經C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、雜環烷基、雜環烷氧基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、C1-C6烷氧基、經C3-C7環烷基取代的C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔基、C2-C6炔氧基、C1-C6烷硫基、-NRdRe(Rd及Re分別獨立地表示氫原子或C1-C6烷基)、硝基、甲醯基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基及C1-C6烷羰氧基所成的群組選出的1個或複數個的取代基分別取代的，苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、噠
Figure 105129975-A0202-12-0051-389
基、嘧啶基、吡
Figure 105129975-A0202-12-0051-391
基、二氫茚基、茚基、萘基、二氫萘基、四氫萘基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、1,3-苯并二氧呃基(benzodioxolyl)、1,4-苯并二噁烷基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二氫哌喃基、吲唑基、苯并異噁唑基、 苯并異噻唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、二氫吡唑并噁唑基、四氫吡唑并氧氮呯基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡
Figure 105129975-A0202-12-0052-392
基、三唑并吡啶基、
Figure 105129975-A0202-12-0052-393
啶基、吡啶并吡
Figure 105129975-A0202-12-0052-394
基、及氮雜吲唑基所成的群組選出的環。
更佳者，環A表示由可經鹵原子、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、雜環烷基、雜環烷氧基、咪唑基、吡唑基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基取代的C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C2-C6炔氧基、C1-C6烷硫基、-NRdRe(Rd及Re分別獨立地表示氫原子或C1-C6烷基)、硝基、甲醯基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基及C1-C6烷羰氧基所成的群組選出的1個或複數個的取代基分別取代的，苯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、噠
Figure 105129975-A0202-12-0052-395
基、嘧啶基、吡
Figure 105129975-A0202-12-0052-397
基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基、喹唑啉基、吲哚基、二氫苯并呋喃基、苯并二氫哌喃基、苯并異噁唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡
Figure 105129975-A0202-12-0052-398
基、三唑并吡啶基、
Figure 105129975-A0202-12-0052-399
啶基、及吡啶并吡
Figure 105129975-A0202-12-0052-400
基所成的群組選出的環。
又更佳者，環A表示由可經鹵原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及C1-C6烷氧基所成的群組選出的1個或複數個的取代基分別取代的，苯基、吡啶基、嘧啶基、吡
Figure 105129975-A0202-12-0052-401
基、喹噁啉基、二氫苯并呋喃基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、
Figure 105129975-A0202-12-0052-402
啶基及吡啶并吡
Figure 105129975-A0202-12-0052-403
基所成的群組選出的環。
本發明的化合物(I)或其在藥學上可容許的鹽較佳的實施態樣，是由上述Q、環A、X1、X2、X3、X4、Z、R1、R2a、R2b、R3、R4、R5及R6的較佳原子或基團組合而成的化合物。例如，以下的化合物為佳：
(i)通式(I)表示的化合物，其中Q是O；X1及X3是CR1，X2是CR1或N；R1是氫原子或鹵原子；Z是CR2b；R2a及R2b分別獨立由氫原子、鹵原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4鹵烷基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基、C3-C7環烷基、C2-C6烯基-C1-C6烷氧基、C2-C6炔基-C1-C6烷氧基，及通式(I-A)表示的基團所成的群組選出(但，排除R2a及R2b同時為氫原子的情況)
Figure 105129975-A0202-12-0053-467
 {式中，L表示單鍵、-(CH2)p-、-O(CH2)p-或-(CH2)pO-，p是表示1或2，環B表示鹵原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或可經氰基取代的苯基，或可經鹵原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氰基取代的5或6員環雜芳基}； R3是氫原子；環A是由下述式所成的群組選出的環：
Figure 105129975-A0202-12-0054-468
 (式中，m是0、1或2，n是1或2，R4是由鹵原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、乙烯基、乙炔基及C1-C6烷硫基所成的群組選出，R5是由氫原子、鹵原子、C1-C4烷基及C1-C4鹵烷基所成的群組選出)。
(ii)如前述(i)的化合物，其環A是由下述式所成的群組選出的環：
Figure 105129975-A0202-12-0055-469
 (式中，m、n、R4及R5是與(i)同義)。
(iii)如前述(i)的化合物，其R4是由鹵原子、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、環丙基、C1-C4烷氧基及C1-C4鹵烷氧基所成的群組選出。
(iv)如前述(i)的化合物，其R2a及R2b分別獨立由氫原子、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4鹵烷基及C3-C7環烷基所成的群組選出(但，排除R2a及R2b同時為氫原子的情況)。
(v)具體而言，由以下的化合物選出者更佳。
Figure 105129975-A0202-12-0055-470
Figure 105129975-A0202-12-0056-471
Figure 105129975-A0202-12-0057-472
Figure 105129975-A0202-12-0058-473
又，本發明的另一態樣中，本發明的化合物(I)或其在藥學上可容許的鹽的較佳實施態樣，是上述Q、環A、X1、X2、X3、X4、Z、R1、R2a、R2b、R3、R4、R5、R5a、R5b、R5c、R6、R6a及R6b的較佳原子或基團組合而成的化合物。例如，下述的化合物為佳：
(i)通式(I)表示的化合物，其中，Q是O；X1是CH；X2及X3分別獨立地為CR1或N；R1是氫原子或鹵原子；Z是CR2b；R2a及R2b分別獨立由氫原子、鹵原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4鹵烷基、C1-C6烷羰基、 C1-C6烷氧羰基、C3-C7環烷基、C2-C6烯基-C1-C6烷氧基、C2-C6炔基-C1-C6烷氧基，及通式(I-A)表示的基團所成的群組選出：
Figure 105129975-A0202-12-0059-474
 {式中，L表示單鍵、-(CH2)p-、-O(CH2)p-或-(CH2)pO-，p是表示1或2，環B表示可經鹵原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氰基取代的苯基，或可經鹵原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氰基取代的5或6員環雜芳基}(但，排除R2a及R2b同時為氫原子的情況)；R3是氫原子；環A是由下述式所成的群組選出的環：
Figure 105129975-A0202-12-0059-475
 (式中，n是1或2，R4是由鹵原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、乙烯基、乙炔基及C1-C6烷硫基所成的群組選出，R5a、R5b及R5c分別獨立由氫原子、鹵原子、C1-C4烷基及C1-C4鹵烷基所成的群組選出)。
(ii)前述(i)的化合物中，環A是由下述式所成的群組選出的環：
Figure 105129975-A0202-12-0060-476
 (式中，n、R4、R5a、R5b及R5c是與(i)同義)。
又，本發明的另一態樣中，本發明的化合物(I)或其在藥學上可容許的鹽的較佳實施態樣，是上述Q、環A、X1、X2、X3、X4、Z、R1、R2a、R2b、R3、R4、R5、R5a、R5b、R5c、R6、R6a及R6b的較佳原子或基團組合而成的化合物。例如，下述的化合物為佳：
(i)通式(I)表示的化合物，其中Q是O；X1是CH， X2及X3分別獨立CR1或N；R1是氫原子或鹵原子；Z是CR2b；R2a是由氫原子、鹵原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4鹵烷基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基、C3-C7環烷基、-NRaRb{Ra及Rb分別獨立地表示氫原子、C1-C6烷基、經C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基，或經C1-C6烷氧羰基取代的C1-C6烷基(但，排除Ra及Rb同時是氫原子的情況)}，及通式(I-A)表示的基團所成的群組選出：
Figure 105129975-A0202-12-0061-477
 {式中，L表示單鍵、(CH2)p的氫原子中的1個或複數個可經鹵原子取代的-(CH2)p-、-O(CH2)p-，或-(CH2)pO-，p表示1或2，環B表示苯基或吡唑基}；R2b是由氫原子、鹵原子，及C1-C6烷基所成的群組選出；R3是氫原子或鹵原子；環A是由可經鹵原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及C1-C6烷氧基所成的群組選出的1個或複數個的取代基分別取代的，苯基、吡啶、嘧啶基、吡
Figure 105129975-A0202-12-0061-404
基、喹噁啉基、二氫苯并 呋喃基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、
Figure 105129975-A0202-12-0062-405
啶基及吡啶并吡
Figure 105129975-A0202-12-0062-406
基所成的群組選出的環。
(ii)通式(I)表示的化合物，其中Q是O是；X1及X3是CH；X2是CR1或N；R1是氫原子或鹵原子；Z是CR2b；R2a是由氫原子、鹵原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4鹵烷基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基、C3-C7環烷基、及-NRaRb{Ra及Rb分別獨立地表示氫原子、C1-C6烷基、經C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基，或經C1-C6烷氧羰基取代的C1-C6烷基(但，排除Ra及Rb同時是氫原子的情況)}所成的群組選出；R2b是由氫原子、鹵原子，及甲基所成的群組選出；環A是由可經鹵原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及C1-C6烷氧基所成的群組選出的1個或複數個的取代基分別取代的，苯基、吡啶基、嘧啶基、吡
Figure 105129975-A0202-12-0062-407
基、喹噁啉基、二氫苯并呋喃基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、
Figure 105129975-A0202-12-0062-408
啶基及吡啶并吡
Figure 105129975-A0202-12-0062-409
基所成的群組選出的環。
(iii)通式(I)表示的化合物，其中Q是O；X1及X3是CH； X2是CH或N；Z是CR2b；R2a及R2b是一起形成可經鹵原子、羥基，或側氧基可經取代的-(CH2)r-(r表示3、4、5或6)，環A是由可經鹵原子，C1-C6烷基，C1-C6鹵烷基及C1-C6烷氧基所成的群組選出的1個或複數個的取代基分別取代的，苯基、吡啶基、嘧啶基、吡
Figure 105129975-A0202-12-0063-410
基、喹噁啉基、二氫苯并呋喃基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基
Figure 105129975-A0202-12-0063-411
啶基及吡啶并吡
Figure 105129975-A0202-12-0063-412
基所成的群組選出的環。
化合物(I)的鹽較佳者是藥理學上可容許的鹽。化合物(I)的「藥理學上可容許的鹽」就是只要是藥理學上可容許的鹽即無特別限制，可舉鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等的無機酸鹽；乙酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽等的有機羧酸鹽；水楊酸鹽、苯甲酸鹽等的芳香族羧酸鹽；甲磺酸鹽、苯磺酸鹽等的有機磺酸鹽；鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽等的鹼金屬鹽；鈣鹽等的鹼土金屬鹽；鎂鹽等。
通式(I)表示的本發明的化合物中，有不對稱碳存在時，其消旋體、非鏡像異構物及個別的光學活性體的任一種也都包含在本發明中，又有幾何異構物存在時，(E)體、(Z)體及其混合物的任一種也都包含在本發明中。
通式(I)表示的本發明的化合物中，有水合 物等的溶媒合物存在時，該等也都包含在本發明中。
其次，本發明的聯芳衍生物的通式(I)表示的化合物是可由種種的方法製造，例如，可由流程1或流程2所示的方法製造。
通式(I)表示的化合物是可由下述的流程1(製程1-1至製程1-4)所示的方法製造。
Figure 105129975-A0202-12-0064-478
 (式中，A、R2a、R3、Q、X1、X2、X3、Y及Z是與前述的通式(I)的定義相同；Xa是氟原子、氯原子或溴原子，Xb是氯原子、溴原子或碘原子；Xc是-B(OH)2或-BPin(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基))。
通式(I)表示的化合物是由通式(II)表示的化合物及通式(III)表示的化合物藉由SN芳基反應獲得鹵化芳基化合物 (IV)之後，與具有環A的種種硼酸或硼酸酯(V)進行鈴木//宮浦交叉耦合反應即可獲得。又，化合物(I)是將鹵化芳基化合物(IV)衍生成為硼酸化合物(VIa)或硼酸酯化合物(VIb)之後，與具有環A的種種鹵化芳基(VII)進行鈴木//宮浦交叉耦合反應即可獲得。以下，詳細說明各製程。
<製程1-1>
在製程1-1中，將通式(II)表示的化合物及通式(III)表示的化合物在鹼的存在下反應，製造通式(IV)表示的化合物。使用的鹼，可舉碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋰、磷酸三鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、三級丁氧化鉀、三級丁氧化鈉、氟化鉀、六甲基二矽氮基鉀，或氫化鈉等。為了要使反應順利進行亦可添加添加物，添加物而言，可添加碘化鉀、碘化鈉、四丁基碘化銨、溴化鉀、溴化鈉或四丁基溴化銨等。反應溶媒而言，只要不會顯著抑制反應的溶媒即無特別的限定，但以N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、N-甲基吡咯啶酮、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷、2-甲氧基乙醇或該等的混合溶媒等為佳。又，作為反應溶媒亦可添加水。水的添加量沒有特別限定，例如，可舉相對於溶媒全體的10%(v/v)以下。反應溫度沒有特別的限定，通常在室溫至150℃進行反應，反應時間是1至24小時為佳。又，該反應亦可使用微波。
又，製程1-1中，通式(II)表示的化合物是胺化合物的 情況(Q=NH)時，將通式(II)表示的化合物及通式(III)表示的化合物在酸的存在下反應，而可製造通式(IV)表示的化合物。
<製程1-2>
製程1-2中，在通式(IV)表示的化合物及通式(V)表示的硼酸或硼酸酯的混合物，在鹼的存在下，藉由鈀觸媒作用，而可製造通式(I)表示的化合物。本反應是在氬等的惰性氣體環境下進行為佳。使用的鹼而言，可舉碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋰、磷酸三鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、三級丁氧化鉀、六甲基二矽氮基鉀(potassium hexamethyldisilazane)、三乙胺、二異丙基乙胺、或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等。為了使反應順利進行亦可添加添加物。添加物而言，可舉三甲基膦及三-三級丁基膦等的三烷基膦類；三環己基膦等的三環烷基膦類；三苯膦及三甲苯膦等的三芳基膦類；三甲基亞磷酸酯、三乙基亞磷酸酯及三丁基亞磷酸酯等的三烷基亞磷酸酯類；三環己基亞磷酸酯等的三環烷基亞磷酸酯類；三苯基亞磷酸酯等的三芳基亞磷酸酯類；1,3-雙(2,4,6-三甲苯基)氯化咪唑鎓等的咪唑鎓鹽；乙醯丙酮及八氟乙醯丙酮等的二酮類；三甲胺、三乙胺、三丙胺、三異丙胺及三丁胺等的胺類；1,1’-雙(二苯膦基)鐵莘；2,2’-雙(二苯膦基)-1,1’-聯萘；2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯；2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯；2-(二-三級丁基膦 基)-2’,4’,6’-三異丙基聯苯；2-二環己基膦基-2’-(N,N-二甲胺基)聯苯；4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃；以及2-(二-三級丁基膦基)聯苯，亦可將該等組合而使用。反應溶媒而言，只要不會顯著抑制反應的溶媒即無特別的限定，可舉N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、N-甲基吡咯啶酮、乙腈、甲醇、乙醇、2-丙醇、正丁醇、三級戊醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷、甲苯、環戊基甲基醚(CPME)、水或該等的混合溶媒等。鈀觸媒而言，可舉鈀-碳及鈀黒等的金屬鈀；四(三苯膦)鈀、二氯雙(三苯膦)鈀、乙酸鈀、氯化鈀-1,1’-雙(二苯膦基)鐵莘、或雙[二-三級丁基(4-二甲胺基苯基)膦]二氯鈀等的有機鈀鹽；以及聚合物載持雙(乙酸酯)三苯膦鈀(II)及聚合物載持二(乙酸酯)二環己基苯膦鈀(II)等的聚合物固定化有機鈀錯合物等，亦可將該等組合而使用。相對於通式(IV)表示的化合物，鈀觸媒的添加量通常是1至50mol%即可，較佳者是5至20mol%左右。反應溫度並沒有特別的限定，通常在室溫至120℃進行反應，反應時間是1至24小時為佳。又，該反應也可在微波照射下，在約120℃，進行10分鐘至2小時。
<製程1-3A>
在製程1-3A中，使通式(IV)表示的化合物，與格任亞試劑、有機鋰試劑或鋅試劑作用進行鹵金屬交換，並與硼酸酯作用，經加水分解，而可製造通式(VIa)表示的硼酸化 合物。本反應是在氬等的惰性氣體環境下進行為佳。格任亞試劑而言，可舉鎂、異丙基溴化鎂、異丙基氯化鎂或異丙基氯化鎂/氯化鋰等；有機鋰試劑而言，可舉正丁基鋰、二級丁基鋰、三級丁基鋰等；鋅試劑而言，可舉活性化的鋅、溴化鋅或氯化鋅等。反應溶媒而言，只要不會顯著抑制反應的溶媒即無特別的限定，以四氫呋喃、二乙醚、1,4-二噁烷或二甲氧基乙烷等為佳。反應溫度沒有特別的限定，通常在-78℃至100℃進行反應，反應時間是1至24小時為佳。
<製程1-3B>
製程1-3B中，使通式(IV)表示的化合物及硼酸酯化合物的混合物，在鹼的存在下，藉由鈀觸媒作用，而可製造通式(VIb)表示的化合物。本反應是在氬等的惰性氣體環境下進行為佳。使用的鹼而言，可舉碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋰、磷酸三鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、三級丁氧化鉀、六甲基二矽氮基鉀、三乙胺、二異丙基乙胺，或DBU等。為了使反應順利進行亦可添加添加物，添加物而言，可添加三苯膦等。反應溶媒而言，只要不會顯著抑制反應的溶媒即無特別的限定，可舉N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、N-甲基吡咯啶酮、乙腈、甲醇、乙醇、2-丙醇、正丁醇、三級戊醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷、甲苯、CPME、水或該等的混合溶媒等。鈀觸媒而言，可舉四(三苯膦)鈀、二氯雙(三 苯膦)鈀、乙酸鈀、氯化鈀-1,1’-雙(二苯膦基)鐵莘，或雙[二-三級丁基(4-二甲胺基苯基)膦]二氯鈀等。相對於通式(IV)表示的化合物，鈀觸媒的添加量通常是1至50mol%即可，較佳者是5至20mol%左右。反應溫度沒有特別的限定，通常在室溫至120℃進行反應，反應時間是1至24小時為佳。與製程1-2同樣，該反應亦可在微波照射下，在約120℃，進行反應10分鐘至2小時。
<製程1-4>
製程1-4是可與製程1-2同樣實施。即，製程1-4中，使通式(VIa)表示的硼酸化合物或通式(VIb)表示的硼酸酯化合物及通式(VII)表示的鹵化芳基化合物的混合物，在鹼存在下，藉由鈀觸媒作用，而可製造通式(I)表示的化合物。
前述化合物(I)亦可由下述的流程2(製程2-1至製程2-2)所示的方法製造。
Figure 105129975-A0202-12-0069-479
 (式中，A、R2a、R3、Q、X1、X2、X3、Y及Z是與前述相同； Xa是氟原子、氯原子或溴原子，Xb是氯原子、溴原子或碘原子；Xc是-B(OH)2或-BPin)。通式(I)表示的化合物是可使通式(III)表示的化合物及具有環A的種種硼酸或硼酸酯(V)藉由鈴木/宮浦交叉耦合反應而獲得通式(VIII)表示的化合物之後，使通式(VIII)表示的化合物及通式(II)表示的化合物進行SN芳基反應而獲得。又，製程2-1亦可在同樣的條件下將Xb與Xc互換而實施。
<製程2-1>
製程2-1中，使通式(III)表示的化合物及通式(V)表示的硼酸或硼酸酯的混合物，在鹼存在下，藉由鈀觸媒作用，而可製造通式(VIII)表示的化合物。本反應是在氬等的惰性氣體環境下進行為佳。使用的鹼而言，可舉碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋰、磷酸三鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、三級丁氧化鉀、六甲基二矽氮基鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、或DBU等。為了使反應順利進行亦可添加添加物，添加物而言，可添加三苯膦等。反應溶媒而言，只要不會顯著抑制反應的溶媒即無特別的限定，可舉N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、N-甲基吡咯啶酮、乙腈、甲醇、乙醇、2-丙醇、正丁醇、三級戊醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷、甲苯、CPME、水或該等的混合溶媒等。鈀觸媒而言，可舉四(三苯膦)鈀、二氯雙(三苯膦)鈀、乙酸鈀、氯化鈀-1,1’-雙(二苯膦基)鐵莘，或雙[二-三級丁基(4-二甲胺基苯基)膦]二氯鈀等。 相對於通式(III)表示的化合物，鈀觸媒的添加量通常是1至50mol%即可，較佳者是5至20mol%左右。反應溫度沒有特別的限定，通常在室溫至120℃進行反應，反應時間是1至24小時為佳。又，該反應亦可在微波照射下，在約120℃，進行反應10分鐘至2小時。
<製程2-2>
製程2-2中，使通式(VIII)表示的化合物及通式(II)表示的化合物在鹼的存在下反應，而製造通式(I)表示的化合物。使用的鹼而言，可舉碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋰、磷酸三鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、三級丁氧化鉀、三級丁氧化鈉、氟化鉀、六甲基二矽氮基鉀，或氫化鈉等。為了使反應順利進行亦可添加添加物，添加物而言，可舉碘化鉀、碘化鈉、四丁基碘化銨、溴化鉀、溴化鈉或四丁基溴化銨等。反應溶媒而言，只要不會顯著抑制反應的溶媒即無特別的限定，可舉N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、N-甲基吡咯啶酮、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷、2-甲氧基乙醇或該等的混合溶媒等為佳。又，作為反應溶媒也可添加水。水的添加量沒有特別限定，例如，相對於溶媒全體，以10%(v/v)以下為佳。反應溫度沒有特別的限定，通常在室溫至180℃進行反應，反應時間是1至24小時為佳。又，該反應亦可使用微波。
又，製程2-2中，通式(II)表示的化合物是胺化合物的 情況(Q=NH)時，使通式(II)表示的化合物及通式(VIII)表示的化合物在酸的存在下進行反應，而可製造通式(I)表示的化合物。
如此所得的通式(I)的化合物或其鹽是例如，使進行縮合反應、加成反應、氧化反應、還原反應、取代反應、鹵化反應、脫水反應或加水分解等的公知的反應，或將該等適宜組合，而可衍生成為其他的通式(I)的化合物或其鹽。
由前述的方法製造的本發明化合物可單離精製成為遊離化合物、其鹽、其水合物或乙醇合物等的各種溶媒合物或結晶多形的物質。本發明化合物的藥理學上可容許的鹽是可由常法的造鹽反應而製造。單離精製是應用萃取分離、結晶化、各種區分層析法等的化學操作而實施。又，光學異構物可藉由選擇適當的原料化合物，或藉由消旋化合物的光學分割而獲得立體化學上純粹的異構物。
本發明的聯芳衍生物(I)或其鹽對於表在性真菌症的主要的原因菌的白癬菌(例如，髮癬菌屬(Trichophyton)，小芽孢菌屬(Microsporum)等)顯示優異的抗真菌活性。因此，以該等為有效成分的醫藥有用於做為包括人在內的哺乳類動物的白癬菌的感染症的預防或治療藥。白癬菌的感染症而言，例如，可舉腳白癬，指甲白癬，體部白癬，股部白癬，頭部白癬。本發明化合物由於具有優異的指甲透過性，對於指甲白癬的效果優異。
以本發明的聯芳衍生物(I)或其鹽做為有效成分的醫 藥是化合物單獨或化合物與在藥理學上可容許的液體或固體的製劑上的載體，例如賦形劑、結合劑、稀釋劑、増量劑、崩壞劑、安定劑、保存劑、緩衝劑、乳化劑、芳香劑、著色劑、甘味劑、黏稠劑、矯味劑、溶解佐劑，其他的添加劑混合而成，可藉由該技術領域的常法調製。
本發明的醫藥是例如，錠劑(包含糖衣錠，膜衣錠)、散劑、顆粒劑、膠囊劑、經口液劑、注射劑、栓劑、緩釋劑、外用藥水劑(lotion)、塗敷劑、軟膏劑、貼附劑、懸浮劑、乳劑、經皮吸收劑、外用液劑、霜劑、氣霧劑等的劑形，可經口或非經口的對哺乳動物(例如，人、猿猴、牛、馬、豬、狗、貓、兔、天竺鼠、大鼠、小鼠等)投藥。又，必要時亦可與其他的藥劑調合。
將本發明化合物在局部投藥時，如是作為局部投藥用的醫藥組成物而被使用的劑形，則沒有特別限定，例如，在皮膚及指甲投藥時，可以調製成為液劑、外用藥水劑、軟膏劑、霜劑、凝膠劑、貼附劑(例如，膠帶劑、膏藥劑)、指甲油劑等的劑形。調製該等時，水溶性基劑、油性基劑或乳劑性基劑等，只要在藥學上可容許的基劑即無特別限制，可藉由該技術領域的常法調製。又，上述製劑中有效成分亦可成為懸浮狀態。
作為外用劑並在皮膚及指甲投藥時，有效成分的含量是例如0.01至20重量%，較佳者是0.5至15重量%。又，有效成分的本發明的化合物通常1日量是在約1至約100000μg/cm2即可，更佳者是約10至約10000μg/cm2 的範圍投藥，1日可以投藥1次以上。
將本發明化合物經口投藥時，可調製為錠劑、口腔內崩壞錠、膠囊劑、顆粒劑、散劑、經口液劑、糖漿劑、經口果凍劑、口腔用噴霧劑等的劑形。調製該等時，分別藉由該技術領域的常法，而可調製。例如，對於成人的患者經口投藥時，通常將有效成分的本化合物以1次量，約0.1至100mg/kg，1日可投藥1次以上。
[實施例]
以下舉實施例及試驗例更具體說明本發明的特徴。以下的實施例所示的材料、使用量、比率、處理內容、處理步驟等是只要在不脫離本發明主旨的範圍內可適宜變更。因此，本發明的範圍是不應解釋為受以下所示的具體例所限定。又，藉由微波照射的反應是使用微波合成裝置Initiator+(Biotage社製)。
又，以下所示的1H-NMR核磁共振譜是以重三氯甲烷(CDCl3)或重二甲基亞碸(DMSO-d6)作為溶媒，以四甲基矽烷(TMS)作為內部標準，使用JNM-ECA400型核磁共振儀(400MHz，日本電子(股)製)或AVANCEIII HD400型(400MHz，Bruker BioSpin(股)製)測定。化學偏移(chemical shift)的測定結果是將δ值以ppm表示，將鍵合常數的J值以Hz表示。代號的s是單峰(singlet)，d是雙峰(doublet)，t是三重峰(triplet)，q是四重峰(quartet)，quin是五重峰(quintet)，sext是六重峰(sextet)，sep是七重峰(septet)，m是多重峰(multiplet)，br是寬峰(broad)之意。質譜(ESI-MS) 是以電噴霧離子化法使用Exactive(Thermo Fisher Scientific(股)製)測定。將各實施例的化合物(I-1)至化合物(I-582)的物性值示於第1表至第71表。
各實施例中各簡稱是有以下的意思。
BINAP：2,2’-雙(二苯膦基)-1,1’-聯萘
Bn：苯甲基
Boc：三級丁氧羰基
t-Bu：三級丁基
mCPBA：間氯過苯甲酸
c-Pr：環丙基
DAST：N,N-二乙胺基三氟化硫
DCM：二氯甲烷
dba：二亞苯甲基丙酮
dppf：1,1’-雙(二苯膦基)鐵莘
DIAD：偶氮二羧酸二異丙酯
DIBAL：二異丁基氫化鋁
DIPEA：N,N-二異丙基乙胺
DMA：N,N-二甲基乙醯胺
DMAP：N,N-二甲基-4-胺基吡啶
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMP：戴斯馬丁氧化劑(Dess-Martin-Periodinan)
DMSO：二甲基亞碸
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺
HATU：六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并 [4,5-b]吡啶鎓3-氧化物
HOBt：1-羥基苯并三唑
i：異
IPA：異丙醇
LDA：二異丙基胺化鋰
n：正
NBS：N-溴琥珀醯亞胺
NCS：N-氯琥珀醯亞胺
NIS：N-碘琥珀醯亞胺
NMP：N-甲基-2-吡咯啶酮
p：對
Ph：苯基
Pin：頻哪醇(pinacol)
Pr：丙基
TBAB：四-正丁基溴化銨
TBAF：四-正丁基氟化銨
TBAI：四-正丁基碘化銨
TBS：三級丁基二甲基矽基(tert-butyldimethylsilyl)
TEA：三乙胺
Tf：三氟甲烷磺醯基
TMS：四甲基矽烷(tetramethylsilane)
THF：四氫呋喃
Ts：p-甲苯磺醯基
(A-taPhos)2PdCl2：雙(二-三級丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯 鈀(II)
實施例1 3-(2-甲氧基苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-1)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0077-480
製程1
將化合物(III-1)(2.12g,11.0mmol)及6-(三氟甲基)吡啶-3-醇(II-1)(1.80g,11.0mmol)溶解於DMSO(13mL)，添加碳酸銫(4.31g,13.2mmol)，在120℃攪拌18小時。將反應液冷卻，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=95：5→90：10)精製，得無色油狀的化合物(IV-1)(收量2.67g，收率76%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.01(1H,dd,J=4.6,7.8Hz),7.71(1H,dd,J=2.3,8.7Hz),7.76(1H,d,J=8.2Hz),8.00(1H,dd,J=1.8,7.8Hz),8.07(1H,dd,J=1.8,5.0Hz),8.63(1H,d,J=2.3Hz).
ESI-MS m/z：319,321[M+H]+.
製程2
將化合物(IV-1)(40.0mg,0.125mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(24.6mg,0.162mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(4.4mg,0.0062mmol)及碳酸銫(81.0mg,0.249mmol)溶解於1,4-二噁烷(1.0mL)及水(0.2mL)，在微波照射下，在120℃攪拌30分鐘。將反應液放冷，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=95：5→80：20)精製，得白色固體的化合物(I-1)(收量32.9mg，收率76%)。
實施例2 3-(3-甲氧基苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-2)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-1)(40.0mg,0.125mmol)及3-甲氧基苯基硼酸(V-2)(24.8mg,0.163mmol)，得淡黃色油狀的化合物(I-2)(收量40.5mg，收率93%)。
實施例3 3-(2-氟苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-3)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-1) (40.0mg,0.125mmol)及2-氟苯基硼酸(V-3)(22.8mg,0.163mmol)，得無色油狀的化合物(I-3)(收量39.2mg，收率94%)。
實施例4 3-(2-氯苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-4)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-1)(40.0mg,0.125mmol)及2-氯苯基硼酸(V-4)(22.8mg,0.163mmol)，得無色油狀的化合物(I-4)(收量41.4mg，收率94%)。
實施例5 3-(2-溴苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-5)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0079-481
製程1
將2-氯-3-碘吡啶(III-2)(1.00g,4.18mmol)及化合物(II-1)(819mg,5.20mmol)溶解於DMSO(8.4mL)，添加碳酸銫(1.91g,5.85mmol)，在120℃攪拌23小時。將反應液冷卻，添 加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色油狀的化合物(IV-2)(收量964mg，收率63%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-2)(305mg,0.834mmol)及2-溴苯基硼酸(V-5)(168mg,0.834mmol)，得無色油狀的化合物(I-5)(收量138mg，收率42%)。
實施例6 3-(2,6-二氟苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-6)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-1)(30.0mg,0.0940mmol)及2,6-二氟苯基硼酸(V-6)(22.3mg,0.141mmol)，得無色油狀的化合物(I-6)(收量4.5mg，收率14%)。
實施例7 3-(2,5-二氟苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-7)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-1)(30.0mg,0.0940mmol)及2,5-二氟苯基硼酸(V-7)(22.3mg,0.141mmol)，得無色油狀的化合物(I-7)(收量26.9mg，收率81%)。
實施例8 3-(2,4-二氟苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-8)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-1)(30.0mg,0.0940mmol)及2,4-二氟苯基硼酸(V-8)(22.3mg,0.141mmol)，得無色油狀的化合物(I-8)(收量30.6mg，收率92%)。
實施例9 3-(2,3-二氟苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-9)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-1)(30.0mg,0.0940mmol)及2,3-二氟苯基硼酸(V-9)(22.3mg,0.141mmol)，得無色油狀的化合物(I-9)(收量31.8mg，收率96%)。
實施例10 3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-10)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-1)(30.0mg,0.0940mmol)及2-氟-6-甲氧基苯基硼酸(V-10)(23.4mg,0.141mmol)，得無色油狀的化合物(I-10)(收量28.0mg，收率82%)。
實施例11 3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-11)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-1)(30.0mg,0.0940mmol)及5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-11)(20.1mg,0.122mmol)，得無色油狀的化合物(I-11)(收量28.8mg，收率84%)。
實施例12 3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-12)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-1)(30.0mg,0.0940mmol)及4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-12)(23.4mg,0.141mmol)，得無色油狀的化合物(I-12)(收量33.4mg，收率98%)。
實施例13 3-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-13)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-1)(30.0mg,0.0940mmol)及3-氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-13)(23.4mg,0.141mmol)，得無色油狀的化合物(I-13)(收量34.0mg，收率99%)。
實施例14 3-[(2-(甲硫基)苯基)]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-14)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-1)(30.0mg,0.0940mmol)及2-甲硫基苯基硼酸(V-14)(23.4mg,0.141mmol)，得白色固體的化合物(I-14)(收量26.5mg，收率73%)。
實施例15 3-(2-硝苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-15)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-1)(500mg,1.57mmol)及2-硝苯基硼酸(V-15)(394mg,2.34mmol)，得白色固體的化合物(I-15)(收量470mg，收率83%)。
實施例16 3-(2-乙基苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-16)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-1)(30.0mg,0.0940mmol)及2-乙基苯基硼酸(V-16)(21.1mg,0.141mmol)，得無色油狀的化合物(I-16)(收量29.8mg，收率92%)。
實施例17 3-(2-乙氧基苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-17)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-1)(30.0mg,0.0940mmol)及2-乙氧基苯基硼酸(V-17)(23.4mg,0.141mmol)，得無色油狀的化合物(I-17)(收量37.4mg，收率為定量的)。
實施例18 2-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)酚(phenol)(I-18)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-1)(200mg,0.627mmol)及2-羥基苯基硼酸(V-18)(130mg,0.941mmol)，得橙色固體的化合物(I-18)(收量190mg，收率91%)。
實施例19 1-[2-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)苯基]乙酮(I-19)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-1)(500mg,1.57mmol)及2-乙醯苯基硼酸(V-19)(284mg,1.73mmol)，得黃色油狀的化合物(I-19)(收量472mg，收率84%)。
實施例20 2-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)苯甲酸甲酯 (I-20)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-1)(500mg,1.57mmol)及2-甲氧基羰基苯基硼酸(V-20)(367mg,2.04mmol)，得無色油狀的化合物(I-20)(收量414mg，收率71%)。
實施例21 3-(2-三氟甲氧基苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-21)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-1)(30.0mg,0.0940mmol)及2-三氟甲氧基苯基硼酸(V-21)(29.0mg,0.141mmol)，得無色油狀的化合物(I-21)(收量34.1mg，收率91%)。
實施例22 [2-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)苯基]甲醇(I-22)的製造
將化合物(IV-1)(162mg,0.509mmol)、2-羥基甲苯基硼酸(V-22)(113mg,0.764mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(18.1mg,0.0255mmol)及碳酸銫(332mg,1.02mmol)溶解於1,4-二噁烷(2.5mL)及水(0.50mL)，在室溫攪拌20小時。將反應液放冷，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得白色固體的化 合物(I-22)(收量146mg，收率83%)。
實施例23 3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-23)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-1)(200mg,0.627mmol)及5-氯-2-甲氧基苯基硼酸(V-23)(175mg,0.940mmol)，得淡黃色固體的化合物(I-23)(收量191mg，收率80%)。
實施例24 2-甲基-2’-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-3,3’-聯吡啶(I-24)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-1)(30.0mg,0.0944mmol)及2-甲基吡啶-3-硼酸(V-24)(18.3mg,0.141mmol)，得白色固體的化合物(I-24)(收量23.5mg，收率75%)。
實施例25 4’-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-3,3’-聯吡啶(I-25)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-1)(30.0mg,0.0943mmol)及4-甲基吡啶-3-硼酸(V-25)(17.3mg,0.113mmol)，得無色油狀的化合物(I-25)(收量16.1mg，收 率52%)。
實施例26 2-甲氧基-2’-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-3,3’-聯吡啶(I-26)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-1)(40.0mg,0.125mmol)及2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(24.9mg,0.163mmol)，得白色固體的化合物(I-26)(收量43.0mg，收率99%)。
實施例27 3’-甲氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-3,4’-聯吡啶(I-27)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-1)(40.0mg,0.125mmol)及3-甲氧基吡啶-4-硼酸(V-27)(24.9mg,0.163mmol)，得無色油狀的化合物(I-27)(收量7.1mg，收率16%)。
實施例28 4’-甲氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-3,3’-聯吡啶(I-28)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-1)(40.0mg,0.125mmol)及4-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-28a)(24.9mg,0.163mmol)，得白色固體的化合物(I-28)(收量15.4mg, 收率35%)。
實施例29 2-甲氧基-6-甲基-2’-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-3,3’-聯吡啶(I-29)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-1)(30.0mg,0.0940mmol)及2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-硼酸(V-29)(20.4mg,0.122mmol)，得無色油狀的化合物(I-29)(收量25.4mg，收率75%)。
實施例30 2-甲氧基-5-甲基-2’-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-3,3’-聯吡啶(I-30)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-1)(30.0mg,0.0940mmol)及2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-硼酸(V-30)(20.4mg,0.122mmol)，得淡黃色油狀的化合物(I-30)(收量22.4mg，收率66%)。
實施例31 5-氯-2-甲氧基-2’-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-3,3’-聯吡啶(I-31)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-1)(30.0mg,0.0940mmol)及5-氯-2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-31)(19.4mg,0.103mmol)，得無色油狀的化合物(I-31)(收量 24.2mg，收率67%)。
實施例32 5-氟-2-甲氧基-2’-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-3,3’-聯吡啶(I-32)的製造
將化合物(IV-1)(32.0mg,0.100mmol)、5-氟-2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-32)(22.3mg,0.130mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(3.6mg,0.0050mmol)及碳酸銫(65.4mg,0.201mmol)溶解於1,4-二噁烷(0.8mL)/水(0.16mL)的混液，在100℃攪拌4小時。將反應液放冷，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(NH矽膠，正己烷：乙酸乙酯=95：5→85：15)精製，得無色油狀的化合物(I-32)(收量22.7mg，收率62%)。
實施例33 5-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)異喹啉(I-33)的製造
將化合物(IV-1)(307mg,0.961mmol)、5-異喹啉硼酸(V-33)(258mg,1.44mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(34.1mg,0.0481mmol)及碳酸銫(626mg,1.92mmol)溶解於1,4-二噁烷(4.0mL)及水(0.80mL)，在110℃攪拌14小時。將反應液放冷，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒 後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得白色固體的化合物(I-33)(收量222mg，收率63%)。
實施例34 8-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)喹啉(I-34)的製造
以與化合物(I-33)同樣的製造方法，由化合物(IV-1)(200mg,0.627mmol)及8-喹啉硼酸(V-34)(163mg,0.941mmol)，得白色固體的化合物(I-34)(收量182mg，收率79%)。
實施例35 3-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-35)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-1)(40.0mg,0.125mmol)及2,3-二氫苯并呋喃-7-硼酸頻哪醇酯(V-35a)(40.0mg,0.163mmol)，得白色固體的化合物(I-35)(收量37.2mg，收率83%)。
實施例36 5-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)喹啉(I-36)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0091-482
製程1
在鎂(1.52g,62.5mmol)及氯化鋰(1.33g,31.3mmol)的THF(25mL)溶液，緩緩滴下0.99mol/L DIBAL甲苯溶液(253μL,0.250mmol)，攪拌5分鐘。在反應液添加化合物(IV-1)(7.98g,25.0mmol)的THF(10mL)溶液並在室溫攪拌30分鐘。在冰冷下添加硼酸三異丙酯(11.5mL,50.0mmol)，在冰冷下攪拌1小時。在反應液添加0.1mol/L鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=90：10→0：100，之後，乙酸乙酯：甲醇=90：10)精製，得淡褐色固體的化合物(VIa-1)(收量3.94g，收率56%)。
製程2
將5-溴喹啉(VII-1)(200mg,0.961mmol)、化合物(VIa-1)(380mg,1.44mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(34.1mg,0.0481mmol)及碳酸銫(626mg,1.92mmol)溶解於1,4-二噁烷(4.0mL)及水(0.8mL)，在110℃攪拌14小時。將反應液放冷，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管 柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=100：0→70：30)精製，得白色固體的化合物(I-36)(收量312mg，收率90%)。
實施例37 5-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)喹噁啉(I-37)的製造
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由5-溴喹噁啉(VII-2)(29.7mg,0.137mmol)及化合物(VIa-1)(30.0mg,0.108mmol)，得無色油狀的化合物(I-37)(收量18.4mg，收率47%)。
實施例38 3-(2.3-二氫苯并哌喃-8-基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-38)的製造
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由8-溴2.3-二氫苯并哌喃(VII-3)(27.0mg,0.127mmol)及化合物(VIa-1)(30.0mg,0.106mmol)，得無色油狀的化合物(I-38)(收量6.2mg，收率16%)。
又，8-溴2.3-二氫苯并哌喃是可依照公知的方法合成。例如，在Tetrahedron Lett.1998；39：2219-2222.有說明。
實施例39 3-(2,2-二氟苯并[1,3]二氧呃-4-基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-39)的製造
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由4-溴-2,2-二氟苯 并[1,3]二氧呃(VII-4)(30.0mg,0.127mmol)及化合物(VIa-1)(30.0mg,0.106mmol)，得無色油狀的化合物(I-39)(收量12.2mg，收率29%)。
實施例40 7-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(I-40)的製造
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由7-溴-1-二氫茚酮(VII-5)(324mg,1.14mmol)及化合物(VIa-1)(200mg,0.948mmol)，得黃色固體的化合物(I-40)(收量185mg，收率53%)。
實施例41 3-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-41)的製造
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VIa-1)(39.3mg,0.138mmol)及7-溴-5-氟-2,3-二氫苯并呋喃(VII-6)(30.0mg,0.138mmol)，得白色固體的化合物(I-41)(收量24.6mg，收率47%)。
又，7-溴-5-氟-2,3-二氫苯并呋喃是可依照公知的方法合成。例如，在美國專利公報第5817690號有說明。
實施例42 7-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)-1H-吲哚(I-42)的製造
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由7-溴吲哚(VII-7)(30.0mg,0.153mmol)及化合物(VIa-1)(65.0mg,0.230mmol)，得無色油狀的化合物(I-42)(收量20.8mg，收率38%)。
實施例43 8-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)異喹啉(I-43)的製造
以與化合物(I-33)同樣的製造方法，由化合物(IV-1)(100mg,0.313mmol)及8-異喹啉硼酸(V-36)(81.3mg,0.470mmol)，得白色固體的化合物(I-43)(收量118mg，收率為定量的)。
實施例44 7-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(I-44)的製造
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由7-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(VII-8)(30.5mg,0.155mmol)及化合物(VIa-1)(40.0mg,0.141mmol)，得白色固體的化合物(I-44)(收量39.6mg，收率79%)。
實施例45 5-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(I-45)的製造
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由5-溴-[1,2,4]三 唑并[1,5-a]吡啶(VII-9)(27.2mg,0.137mmol)及化合物(VIa-1)(30.0mg,0.108mmol)，得白色固體的化合物(I-45)(收量7.1mg，收率19%)。
實施例46 3-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(I-46)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0095-483
製程1
將化合物(M-1)(100mg,0.839mmol)溶解於乙腈(2.8mL)，添加NIS(208mg,0.923mmol)，在75℃攪拌17小時。將反應液放冷，添加乙酸乙酯後，依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒，得化合物(M-2)。
製程2
將化合物(M-2)溶解於THF(8.4mL)，依序添加TEA(234μL,1.68mmol)、(Boc)2O(289μL,1.26mmol)及DMAP(10.3mg,0.0839mmol)後，在室溫攪拌1小時。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗， 以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得白色固體的化合物(VII-10)(收量151mg，收率52%)。
製程3
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VII-10)(100mg,0.290mmol)及化合物(VIa-1)(99.6mg,0.377mmol)，得無色油狀的化合物(I-46)(收量63.7mg，收率62%)。
實施例47 1-甲基-3-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(I-47)的製造
將化合物(I-46)(29.6mg,0.0828mmol)溶解於DMF(1.0mL)，在0℃添加氫化鈉(4.8mg,0.099mmol)，在0℃攪拌15分鐘。之後，在0℃添加碘甲烷(6.2μL,0.099mmol)，升溫至室溫並攪拌13小時。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色油狀的化合物(I-47)(收量17.2mg，收率56%)。
實施例48 5-甲基-7-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(I-48)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0097-484
製程1
將3-胺基吡唑(M-3)(1.00g,12.0mmol)溶解於乙酸(6.0mL)，添加乙醯乙酸甲酯(1.30mL,12.0mmol)，加熱回流下攪拌1小時。將反應液放冷至室溫後，濾取析出的固體，以水、乙醇依序清洗而得白色固體的化合物(M-4)(收量910mg，收率51%)。
製程2
將化合物(M-4)(800mg,5.36mmol)溶解於乙腈(50mL)，添加碳酸鉀(2.23g,16.1mmol)及磷醯溴(phosphorus oxybromide，4.62g,16.1mmol)，加熱回流下攪拌4小時。放冷至室溫，在減壓下餾去溶媒。添加三氯甲烷，將有機層以飽和碳酸氫鈉清洗後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓條件下，餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得淡黃色固體的化合物(VII-11)(收量833mg，收率73%)。
製程3
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VII-11)(100mg,0.472mmol)及化合物(VIa-1)(201mg,0.707mmol)，得白色固體的化合物(I-48)(收量63.3mg，收率36%)。
實施例49 3-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(I-49)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0098-485
製程1
將吡唑并[1,5-a]吡啶(M-5)(300mg,2.54mmol)溶解於乙腈(5.0mL)，添加NIS(628mg,2.79mmol)並在室溫攪拌1小時。過濾後，在減壓條件下，餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得淡黃色固體的化合物(VII-12)(收量556mg，收率90%)。
製程2
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VII-12)(33.7mg,0.138mmol)及化合物(VIa-1)(30.0mg,0.106mmol)，得無色油狀的化合物(I-49)(收量2.9mg，收率8%)。
實施例50 1-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶(I-50)的製造
將化合物(IV-1)(100mg,0.313mmol)、7-氮雜吲哚(48.1mg,0.407mmol)、碳酸銫(204mg,0.627mmol)及1,10-啡啉(11.3mg,0.0627mmol)溶解於1,4-二噁烷(1.0mL)，添加碘化銅(I)(6.0mg,0.031mmol)，在氬環境下，在120℃攪拌48小時。放冷後，以乙酸乙酯稀釋，通過矽藻土(Celite，註冊商標)過濾。在減壓條件下，餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=70：30→40：60)精製，得無色油狀的化合物(I-50)(收量16.6mg，收率15%)。
實施例51 3-氯-7-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(I-51)的製造
將化合物(I-44)(40.0mg,0.112mmol)溶解於DMF(0.55mL)，添加NCS(16.5mg,0.123mmol)，在室溫攪拌22小時後，追加NCS(6.0mg,0.045mmol)，再攪拌16小時。之後，添加水，以乙酸乙酯萃取，將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗。以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，在減壓條件下，餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=95：5→70：30)精製，得白色固體的化合物(I-51)(收量27.6mg，收率63%)。
實施例52 3-溴-7-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)吡唑 并[1,5-a]吡啶(I-52)的製造
將化合物(I-44)(100mg,0.281mmol)溶解於DMF(1.4mL)，添加NBS(54.9mg,0.309mmol)，在室溫攪拌17小時。添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗。以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，在減壓條件下，餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=95：5→70：30)精製，得淡綠色固體的化合物(I-52)(收量116mg，收率95%)。
實施例53 3-甲基-7-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(I-53)的製造
將化合物(I-52)(50.0mg,0.115mmol)、硼酸甲酯(21.0mg,0.351mmol)、碳酸鉀(47.6mg,0.345mmol)及Pd(PPh3)4(6.6mg,5.7μmol)溶解於1,4-二噁烷(0.50mL)及水(0.10mL)，在微波照射下，在120℃攪拌30分鐘。追加硼酸甲酯(34.0mg,0.568mmol)，再在微波照射下，在120℃攪拌30分鐘。放冷後，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水清洗。以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，在減壓條件下，餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=95：5→80：20)精製，得無色油狀的化合物(I-53)(收量9.2mg，收率21%)。
實施例54 7-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)吡唑并 [1,5-a]吡啶-3-甲腈(I-54)的製造
將化合物(I-52)(100mg,0.230mmol)溶解於NMP(1.0mL)，添加氰化銅(45.3mg,0.506mmol)，在微波照射下，在180℃攪拌2小時。放冷後，以乙酸乙酯稀釋後，通過矽藻土過濾。將濾液以水、飽和食鹽水清洗。以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，在減壓條件下，餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=70：30→50：50)精製，得淡黃色固體的化合物(I-54)(收量52.8mg，收率60%)。
實施例55 3-[2-(環丁基甲氧基)苯基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-55)的製造
將化合物(I-18)(30.0mg,0.0903mmol)溶解於DMF(0.5mL)，依序添加50至72%氫化鈉(6.5mg,0.14mmol)及溴甲基環丁烷(15.2μL,0.135mmol)，在室溫攪拌4.5小時。添加水後，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色油狀的化合物(I-55)(收量16.7mg，收率46%)。
實施例56 3-[2-(2-丙炔-1-基氧基)苯基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-56)的製造
以與化合物(I-55)同樣的製造方法，由化合物(I-18) (30.0mg,0.0903mmol)及溴丙炔(progargyl bromide，10.2μL,0.135mmol)，得無色油狀的化合物(I-56)(收量27.4mg，收率82%)。
實施例57 3-[2-(環丙基甲氧基)苯基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-57)的製造
以與化合物(I-55)同樣的製造方法，由化合物(I-18)(30.0mg,0.0903mmol)及溴甲基環丙烷(13.1μL,0.135mmol)，得無色油狀的化合物(I-57)(收量22.0mg，收率63%)。
實施例58 3-{2-[(四氫-2H-哌喃-4-基)氧基]苯基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-58)的製造
將化合物(I-18)(30.0mg,0.0903mmol)、三苯膦(28.3mg,0.108mmol)、DIAD(27.0μL,0.135mmol)及4-羥基四氫哌喃(113mg,0.764mmol)溶解於THF(0.5mL)，在室溫攪拌23小時。在減壓下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得白色固體的化合物(I-58)(收量11.7mg，收率31%)。
實施例59 3-(2-環丙基苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-59)的製造
以與化合物(I-53)同樣的製造方法，由化合物(I-5)(40.0mg,0.101mmol)及環丙基硼酸(15.8mg,0.152mmol)，得無色油狀的化合物(I-59)(收量7.6mg，收率21%)。
實施例60 3-[2-(甲氧基甲基)苯基)]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-60)的製造
將化合物(I-22)(40.0mg,0.116mmol)溶解於DCM(0.40mL)後，在冰冷下，依序添加TEA(50.0μL,0.358mmol)及甲磺醯氯(10.0μL,0.129mmol)，在室溫攪拌30分鐘。添加甲醇(1.0mL)及甲氧基鈉(25.0mg,0.463mmol)，在室溫攪拌12小時。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製而得無色油狀的化合物(I-60)(收量13.4mg，收率32%)。
實施例61 2-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)苯胺(I-61)的製造
將化合物(I-15)(250mg,0.692mmol)溶解於甲醇(4.0mL)及乙酸乙酯(2.0mL)，添加鈀碳(25.0mg,10w/w%)，在氫環境下，在室溫攪拌5小時。將反應液過濾後，在減壓下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯) 精製，得白色固體的化合物(I-61)(收量173mg，收率76%)。
實施例62 N,N-二甲基-2-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)苯胺(I-62)的製造
將化合物(I-61)(30.0mg,0.0906mmol)溶解於DMF(0.30mL)，添加50%氫化鈉(17.4mg,0.362mmol)及碘甲烷(26μL,0.0362mmol)，在室溫攪拌14.5小時。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色油狀的化合物(I-62)(收量20.1mg，收率62%)。
實施例63 2-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)苯甲醛(I-63)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-1)(300mg,0.940mmol)及2-甲醯基苯基硼酸(V-37)(367mg,2.04mmol)，得白色固體的化合物(I-63)(收量260mg，收率80%)。
實施例64 3-(2-乙炔基苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-64)的製造
將化合物(I-63)(30.0mg,0.0870mmol)及碳酸鉀(24.1mg, 0.174mmol)溶解於甲醇(0.87mL)，添加(1-二偶氮-2-側氧丙基)膦酸二甲酯(大平-Bestman試劑)(15.7μL,0.105mmol)，之後，在室溫攪拌16小時。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色油狀的化合物(I-64)(收量18.4mg，收率63%)。
實施例65 3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-65)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0105-486
製程1
將化合物(III-3)(200mg,0.969mmol)及化合物(II-1)(158mg,0.969mmol)溶解於DMSO(3.0mL)，添加碳酸銫(411mg,1.26mmol)，在120℃攪拌16小時。將反應液冷卻，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製， 得白色固體的化合物(IV-3)(收量79.4mg，收率25%)。
製程2
將化合物(IV-3)(35.6mg,0.107mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(24.5mg,0.161mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(11.4mg,0.0161mmol)及碳酸銫(105mg,0.322mmol)溶解於1,4-二噁烷(1.0mL)及水(0.2mL)，在微波照射下，在120℃攪拌30分鐘。將反應液放冷，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得白色固體的化合物(I-65)(收量33.2mg，收率86%)。
實施例66 3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-66)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0106-487
製程1
以與化合物(IV-3)同樣的製造方法，由化合物(II-1)(158mg,0.969mmol)及化合物(III-4)(200mg,0.969mmol)，得無色油狀的化合物(IV-4)(收量33.3mg，收率10%)。
製程2
以與化合物(I-65)同樣的製造方法，由化合物(IV-4)(33.3mg,0.100mmol)及化合物(V-1)(22.8mg,0.150mmol)，得無色油狀的化合物(I-66)(收量32.9mg，收率91%)。
實施例67 3-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-67)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0107-488
製程1
以與化合物(IV-3)同樣的製造方法，由化合物(II-1)(158mg,0.969mmol)及化合物(III-5)(200mg,0.969mmol)，得白色固體的化合物(IV-5)(收量137mg，收率43%)。
製程2
以與化合物(I-65)同樣的製造方法，由化合物(IV-5)(37.2mg,0.112mmol)及化合物(V-1)(25.5mg,0.168mmol)，得無色油狀的化合物(I-67)(收量30.2mg，收率75%)。
實施例68 3-(2-甲氧基苯基)-2-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]吡啶(I-68)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0108-489
製程1
將化合物(III-1)(5.46g,28.4mmol)及化合物(II-2)(3.25g,29.8mmol)溶解於DMSO(20mL)，添加碳酸銫(13.9g,42.5mmol)，在130℃攪拌17小時。將反應液冷卻，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=90：10→40：60)精製，得黃色油狀的化合物(IV-6)(收量7.30g，收率97%)。
製程2
將化合物(IV-6)(7.29g,27.5mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(4.39g,28.9mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(195mg,0.275mmol)及碳酸銫(26.9g,82.5mmol)溶解於1,4-二噁烷(50mL)及水(5mL)，在120℃攪拌20小時。將反應液放冷，添加水， 以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=95：5→60：40)精製，得橙色油狀的化合物(I-68)(收量7.86g，收率98%)。
實施例69 乙酸(5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}吡啶-2-基)甲酯(I-69)的製造
在化合物(I-68)(7.86g,26.9mmol)的DCM(30mL)溶液在0℃添加mCPBA(8.07g,32.3mmol)，在室溫攪拌2.5小時。在反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以三氯甲烷萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒。
將殘留物溶解於乙酸酐(25mL)，在60℃攪拌14小時。在減壓下餾去溶媒，以乙酸乙酯稀釋後，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依序清洗。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(NH矽膠，正己烷：乙酸乙酯=98：2→0：100)精製，得白色固體的化合物(I-69)(收量6.59g，收率70%)。
實施例70 5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}吡啶-2-基)甲醇(I-70)的製造
在化合物(I-69)(6.59g,18.8mmol)的甲醇(50mL)溶液 在0℃添加碳酸鉀(0.520g,3.76mmol)，在室溫攪拌67小時。在反應液添加水，以三氯甲烷萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(NH矽膠，正己烷：乙酸乙酯=98：2→0：100)精製，得無色油狀的化合物(I-70)(收量5.80g，收率為定量的)。
實施例71 (5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}吡啶甲醛(I-71)的製造
在化合物(I-70)(500mg,1.62mmol)的DCM(8.0mL)溶液添加DMP(825mg,1.95mmol)，在室溫攪拌7小時。將反應液以三氯甲烷稀釋，添加亞硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液。將有機層分離，以飽和食鹽水清洗後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=40：60→0：100)精製，得白色固體的化合物(I-71)(收量492mg，收率99%)。
實施例72 2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)吡啶(I-72)的製造
在化合物(I-71)(50.0mg,0.163mmol)的DCM(1.0mL)溶液添加DAST(72.0μL,0.490mmol)，在室溫攪拌12小時。在反應液添加水，以三氯甲烷萃取。將有機層以食鹽水清 洗後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=90：10→70：30)精製，得無色油狀的化合物(I-72)(收量48.3mg，收率90%)。
實施例73 2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(I-73)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0111-490
製程1
在化合物(III-1)(400mg,2.30mmol)及化合物(II-3)(487mg,2.53mmol)的DMSO(4.6mL)溶液，添加碳酸銫(1.50g,4.60mmol)，在120℃攪拌19小時。將反應液冷卻，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清 洗，在減壓下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得白色固體的化合物(IV-7)(收量372mg，收率49%)。
製程2
在化合物(IV-7)(372mg,1.13mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(145μL,1.13mmol)的DMSO(3.8mL)溶液，添加銅(165mg,2.59mmol)，在80℃攪拌16小時。將反應液冷卻，以乙酸異丙酯稀釋後，添加飽和磷酸二氫鉀溶液，攪拌10分鐘。將反應液以乙酸乙酯萃取，將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，在減壓下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色油狀的化合物(IV-8)(收量172mg，收率40%)。
製程3
在化合物(IV-8)(2.00g,5.36mmol)的NMP(10.0mL)溶液，添加氯化鎂六水合物(1.09g,5.36mmol)，在微波照射下，在180℃攪拌15分鐘。將反應液放冷，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=100：0→80：20)精製，得白色固體的化合物(IV-9)(收量946mg，收率59%)。
製程4
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-9)(30.0mg,0.100mmol)及4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-12)(22.0mg,0.130mmol)，得白色固體的化合物(I-73)(收量 27.9mg，收率81%)。
實施例74 2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-3-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡啶(I-74)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-9)(30.0mg,0.100mmol)及2-氟-5-甲氧基苯基硼酸(V-38)(22.0mg,0.130mmol)，得白色固體的化合物(I-74)(收量33.7mg，收率98%)。
實施例75 2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)吡啶(I-75)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-9)(30.0mg,0.100mmol)及4-氟-3-甲氧基苯基硼酸(V-39)(22.0mg,0.130mmol)，得白色固體的化合物(I-75)(收量30.5mg，收率88%)。
實施例76 3-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-76)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-9)(40.0mg,0.133mmol)及4,5-二氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-40)(32.5mg,0.173mmol)，得無色油狀的化合物(I-76)(收量 43.5mg，收率90%)。
實施例77 3-(2,4-二氟-5-甲氧基苯基)-2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-77)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-9)(30.0mg,0.100mmol)及2,4-二氟-5-甲氧基苯基硼酸(V-41)(24.3mg,0.130mmol)，得白色固體的化合物(I-77)(收量24.0mg，收率66%)。
實施例78 2’-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-2,6-二甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-78)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-9)(30.0mg,0.100mmol)及2,6-二甲氧基吡啶-3-硼酸(V-42)(23.7mg,0.130mmol)，得無色油狀的化合物(I-78)(收量29.7mg，收率83%)。
實施例79 2,2-二氟-2-(5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}吡啶-2-基)乙醇(I-79)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0115-491
製程1
將化合物(IV-8)(372mg,1.00mmol)溶解於甲醇(2.5mL)及THF(2.5mL)混液，在冰冷下，添加硼氫化鈉(56.6mg,1.50mmol)，在室溫攪拌15小時。在減壓下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色油狀的化合物(IV-10)(收量273mg，收率83%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-10)(142mg,0.448mmol)及2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(102mg,0.672mmol)，得無色油狀的化合物(I-79)(收量24.4mg，收率74%)。
參考例80 三氟甲磺酸2,2-二氟-2-(5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}吡啶-2-基)乙酯(I-80)的製造
在化合物(I-79)(244mg,0.681mmol)的DCM(3.4mL)溶液，在冰冷下，依序添加吡啶(83.0μL,1.02mmol)及三氟甲磺酸酐(127μL,0.749mmol)，在室溫攪拌5小時。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和 食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得淡黃色油狀的化合物(I-80)(收量220mg，收率66%)。
實施例81 2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)吡啶(I-81)的製造
在化合物(I-80)(50.0mg,0.102mmol)的THF(0.50mL)溶液，在冰冷下，添加硼氫化鈉(38.6mg,1.02mmol)，在70℃攪拌16小時。在反應液添加水，以三氯甲烷萃取後，將有機層以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色油狀的化合物(I-81)(收量6.2mg，收率18%)。
實施例82 2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(I-82)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0116-492
製程1
以與化合物(I-80)同樣的製造方法，由化合物(IV-10)(2.50g,7.55mmol)及三氟甲磺酸酐(1.91mL,11.3mmol)，得淡黃色油狀的化合物(IV-11)(收量3.18mg，收率91%)。
製程2A
在化合物(IV-11)(500mg,1.08mmol)的THF(3.6mL)溶液，在冰冷下，添加氫化鋁鋰的1mol/L THF溶液(5.40mL,5.40mmol)，在60℃攪拌4.5小時。在反應液添加飽和羅雪鹽(酒石酸鉀鈉)水溶液並攪拌一夜。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色油狀的化合物(IV-13)(收量61.0mg，收率18%)。
製程2B
將化合物(IV-11)(28.0g,60.4mmol)溶解於丙酮(121mL)，添加碘化鈉(45.3g,302mmol)，在室溫攪拌14小時。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒，得白色固體的化合物(IV-12)(收量26.6g，收率為定量的)。
製程3
將化合物(IV-12)溶解於THF(121mL)，添加三丁基氫化錫(48.4mL,181mmol)，在60℃攪拌2小時。在反應液添加 水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得化合物(IV-13)[收量14.1g，收率74%(2製程)]。
製程4
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-13)(30.0mg,0.0952mmol)及4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-12)(24.3mg,0.143mmol)，得無色油狀的化合物(I-82)(收量28.8mg，收率88%)。
實施例83 2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(I-83)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-13)(30.0mg,0.0952mmol)及5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-11)(19.4mg,0.114mmol)，得白色固體的化合物(I-83)(收量32.5mg，收率95%)。
實施例84 2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-3-(2,5-二甲氧基苯基)吡啶(I-84)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-13)(40.0mg,0.127mmol)及2,5-二甲氧基苯基硼酸(V-43)(30.0mg,0.165mmol)，得無色油狀的化合物(I-84)(收量39.5mg, 收率84%)。
實施例85 3-(2,4-二氟-5-甲氧基苯基)-2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-85)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-13)(30.0mg,0.0952mmol)及2,4-二氟-5-甲氧基苯基硼酸(V-41)(21.5mg,0.114mmol)，得無色油狀的化合物(I-85)(收量22.3mg，收率62%)。
實施例86 2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-3-[2-(二氟甲基)苯基]吡啶(I-86)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0119-493
製程1
在化合物(IV-13)(1.50g,4.76mmol)的THF(9.5mL)溶液添加iPrMgBr/LiCl的1.3mol/L THF溶液(7.3mL,9.5mmol)並攪拌30分鐘。之後，在冰冷下添加硼酸三異丙酯(3.3mL, 14mmol)而攪拌1小時，繼而添加1mol/L鹽酸(20mL)並攪拌30分鐘。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒而得淡黃色固體的化合物(VIa-2)(收量1.20g，收率90%)。
製程2
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VIa-2)(33.8mg,0.121mmol)及2-二氟甲基溴苯(VII-13)(30.0mg,0.145mmol)，得無色油狀的化合物(I-86)(收量24.1mg，收率55%)。
實施例87 2-(2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)-6-氟苯甲腈(I-87)的製造
將化合物(VIa-2)(40.0mg,0.143mmol)、2-溴-6-氟苯甲腈(VII-14)(19.1mg,0.0955mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(3.4mg,0.0048mmol)及碳酸銫(62.1mg,0.191mmol)溶解於正丁醇(0.50mL)，在微波照射下，在120℃攪拌30分鐘。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=100：0→50：50)精製，得無色油狀的化合物(I-87)(收量19.4mg，收率57%)。
實施例88 2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-2’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-88)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-13)(30.0mg,0.0952mmol)及2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(21.8mg,0.143mmol)，得無色油狀的化合物(I-88)(收量16.4mg，收率50%)。
實施例89 2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-3’-甲氧基-3,4’-聯吡啶(I-89)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-13)(50.5mg,0.159mmol)及3-甲氧基吡啶-4-硼酸頻哪醇酯(V-27a)(29.1mg,0.124mmol)，得白色固體的化合物(I-89)(收量9.3mg，收率17%)。
實施例90 2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-90)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-13)(30.0mg,0.0952mmol)及4-甲氧基吡啶-3-硼酸一水合物(V-28)(17.5mg,0.102mmol)，得白色固體的化合物(I-90)(收量22.3mg，收率68%)。
實施例91 2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-4’-甲基-3,3’-聯吡啶(I-91)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-13)(30.0mg,0.0952mmol)及4-甲基吡啶-3-硼酸(V-25)(17.5mg,0.129mmol)，得白色固體的化合物(I-91)(收量15.4mg，收率44%)。
實施例92 2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-3’-氟-3,4’-聯吡啶(I-92)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-13)(30.0mg,0.0952mmol)及3-氟吡啶-4-硼酸(V-44)(20.1mg,0.143mmol)，得無色油狀的化合物(I-92)(收量15.2mg，收率48%)。
實施例93 2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-5’-甲基-3,3’-聯吡啶(I-93)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-13)(60.0mg,0.190mmol)及5-甲基吡啶-3-硼酸(V-45)(20.1mg,0.143mmol)，得無色油狀的化合物(I-93)(收量46.7mg，收率75%)。
實施例94 2’-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-2,6-二甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-94)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-13)(30.0mg,0.0952mmol)及2,6-二甲氧基吡啶-3-硼酸(V-42)(20.8mg,0.114mmol)，得無色油狀的化合物(I-94)(收量29.6mg，收率83%)。
實施例95 2’-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-6-甲氧基-2,3’-聯吡啶(I-95)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-13)(40.0mg,0.127mmol)及6-甲氧基吡啶-2-硼酸頻哪醇(pinacol)酯(V-46a)(38.8mg,0.165mmol)，得無色油狀的化合物(I-95)(收量21.3mg，收率49%)。
實施例96 2’-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-3,6-二甲氧基-2,3’-聯吡啶(I-96)的製造
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VIa-2)(40.0mg,0.143mmol)及2-溴-3,6-二甲氧基吡啶(VII-15)(40.5mg,0.186mmol)，得無色油狀的化合物(I-96)(收量36.8mg，收率69%)。
實施例97 4’-氯-2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-5’-氟-3,3’-聯吡啶(I-97)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0124-494
製程1
在冷卻至-78℃的LDA(2.0mol/L THF溶液，8.9mL,18mmol)的THF(45mL)溶液，滴下化合物(VII-16)(2.60g,14.8mmol)的THF(12mL)溶液，在-78℃攪拌45分鐘。在反應液滴下六氯乙烷(3.85g,16.3mmol)的THF(12mL)溶液，在-78℃攪拌30分鐘後，升溫至室溫再攪拌1小時。添加飽和氯化銨水溶液而停止反應後，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=97：3→85：15)精製，得淡黃色固體的化合物(VII-17)(收量2.18g，收率70%)。
製程2
將化合物(VII-17)(100mg,0.475mmol)、化合物(VIa-2)(146mg,0.523mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(16.8mg,0.0240mmol)及碳酸銫(310mg,0.950mmol)溶解於1,4-二噁烷(1.5mL)及 水(0.30mL)的混液，在微波照射下，在70℃攪拌10分鐘。在反應液添加水，以三氯甲烷萃取。在減壓下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(NH矽膠，正己烷：乙酸乙酯=97：3→75：25)精製，得無色油狀的化合物(I-97)(收量138mg，收率79%)。
實施例98 2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-5’-氟-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-98)的製造
將化合物(I-97)(40.0mg,0.109mmol)溶解於甲醇(0.50mL)，添加甲氧基鈉(8.9mg,0.16mmol)，在70℃攪拌16小時。在反應液添加水，以三氯甲烷萃取。在減壓條件下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=95：5→50：50)精製，得無色油狀的化合物(I-98)(收量1.8mg，收率5%)。
實施例99 2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-5’-氟-4’-甲基-3,3’-聯吡啶(I-99)的製造
以與化合物(I-53)同樣的製造方法，由化合物(I-97)(76.5mg,0.209mmol)及硼酸甲酯(62.6mg,1.05mmol)，得無色油狀的化合物(I-99)(收量9.3mg，收率13%)。
實施例100 5’-氯-2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-100)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0126-495
製程1
在THF(9.0mL)在-78℃依序滴下LDA(2.0mol/L THF溶液，7.2mL,14mmol)及化合物(VII-18)(6.0mol/L THF溶液，2.0mL,12mmol)，攪拌45分鐘。將六氯乙烷(6.6mol/L THF溶液，2.0mL,13.2mmol)在-78℃滴下，攪拌30分鐘後，升溫至室溫並攪拌1小時。添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得黃色固體的化合物(VII-19)(收量2.30g，收率85%)。
製程2
將化合物(VII-19)(1.00g,4.41mmol)溶解於THF(10mL)，添加甲氧基鈉(28%甲醇溶液，1.30mL,31.6mmol)，在 70℃攪拌1小時。添加水，以乙酸乙酯萃取，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下餾去溶媒，得淡茶色固體的化合物(VII-20)(收量950mg，收率97%)。
製程3
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VII-20)(2.70g,12.1mmol)及化合物(VIa-2)(4.08g,14.6mmol)，得白色固體的化合物(I-100)(收量2.45g，收率53%)。
實施例101 4-(2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)-3,5-二甲基異噻唑(I-101)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0127-496
製程1
將化合物(M-6)溶解於濃硫酸(5.0mL)及水(50mL)，添加溶解於水(20mL)的亞硝酸鈉(4.08g,59.1mmol)，在0℃攪拌30分鐘。再添加溶解於水(30mL)的碘化鉀(26.2g,158mmol) 並在室溫攪拌3小時。在反應液添加碳酸鈉，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得化合物(M-7)(收量3.50g，收率40%)。
製程2
將化合物(M-7)(400mg,1.78mmol)、硼酸甲酯(1.06g,17.8mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(62.9mg,0.0888mmol)及碳酸銫(2.90g,8.89mmol)溶解於1,4-二噁烷(1.0mL)及水(0.1mL)，在微波照射下，在120℃攪拌30分鐘。將反應液放冷，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得化合物(M-8)。
製程3
將化合物(M-8)(201mg,1.78mmol)溶解於濃硝酸(2.0mL)，添加碘(673mg,2.65mmol)並在80℃攪拌3小時。在反應液添加4mol/L氫氧化鈉水溶液而中和，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷)精製，得化合物(VII-21)[收量85.0mg，收率20%(2製程)]。
製程4
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VII-21)(51.2mg,0.214mmol)及化合物(VIa-2)(50.0mg,0.179mmol)，得白色固體的化合物(I-101)(收量32.0mg，收率52%)。
實施例102 4-(2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)-3,5-二甲基異噁唑(I-102)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-13)(30.0mg,0.0952mmol)及3,5-二甲基異噁唑-4-硼酸(V-47)(16.1mg,0.114mmol)，得白色固體的化合物(I-102)(收量12.7mg，收率40%)。
實施例103 5-(2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基異噁唑(I-103)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0129-497
製程1
在化合物(IV-13)(230mg,0.730mmol)的TEA(4.0mL)溶液依序添加TBS乙炔(307mg,2.19mmol)、碘化銅(13.9mg, 0.0730mmol)及PdCl2(dppf)(26.7mg,0.0360mmol)，在氬環境下，在60℃攪拌2小時。將反應液過濾，以乙酸乙酯清洗。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=97：3→75：25)精製，得茶色油狀的化合物(M-9)(收量225mg，收率82%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.80(9H,s),1.85(3H,t,J=18.5Hz),6.84(1H,dd,J=5.0,8.2Hz),7.45(1H,dd,J=2.7,8.7Hz),7.51(1H,d,J=0.6,8.7Hz),7.65(1H,dd,J=2.0,7.5Hz),7.86(1H,dd,J=2.0,5.0Hz),8.33-8.36(1H,m).
ESI-MS m/z：333[M+H]+.
製程2
將化合物(M-9)(209mg,0.558mmol)溶解於THF(3.0mL)，添加TBAF(0.67mL,0.670mmol)，在室溫攪拌15小時。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠過濾，以乙酸乙酯清洗。在減壓下餾去溶媒，得褐色固體的化合物(M-10)(收量139mg，收率96%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.05(3H,t,J=18.4Hz),3.42(1H,s),7.06(1H,dd,J=5.0,7.8Hz),7.64(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.72(1H,d,J=0.6,8.8Hz),7.89(1H,dd,J=1.9,7.4Hz),8.10(1H,dd,J=1.9,5.0Hz),8.52-8.56(1H,m).
ESI-MS m/z：261[M+H]+.
製程3
將醛肟(aldoxime，59μL,0.96mmol)溶解於DMF(1.0mL)，添加NCS(154mg,1.15mmol)，在室溫攪拌21 小時。添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓條件下，餾去溶媒，調製醛肟氯後，添加乙醇(1.0mL)成為乙醇溶液
將化合物(M-10)(50.0mg,0.192mmol)溶解於乙醇(0.5mL)，依序添加TEA(0.13mL,0.961mmol)及醛肟氯的乙醇溶液(1.0mL,0.96mmol)，在室溫攪拌2日。添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=97：3→75：25)精製，得白色固體的化合物(I-103)(收量46.9mg，收率77%)。
實施例104 4-氯-5-(2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基異噁唑(I-104)的製造
將化合物(I-103)(20.0mg,0.0630mmol)溶解於DMF(0.50mL)，添加NCS(10.1mg,0.0756mmol)，在70℃攪拌24小時。添加水，以三氯甲烷萃取。將有機層以水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=97：3→80：20)精製，得無色油狀的化合物(I-104)(收量10.8mg，收率49%)。
實施例105 2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-2’-(吡咯啶-1- 基)-3,3’-聯吡啶(I-105)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0132-498
製程1
在化合物(III-1)(500mg,2.60mmol)的DMF(15mL)溶液，添加吡咯啶(2.0mL,24.4mmol)及氫化鈉(120mg,5.20mmol)，在120℃攪拌4小時。將反應液放冷後，添加水，以三氯甲烷萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=90：10→75：25)精製，得無色油狀的化合物(VII-22)(收量430mg，收率73%)。
製程2
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VII-22)(100mg,0.440mmol)及化合物(VIa-2)(185mg,0.661mmol)，得無色油狀的化合物(I-105)(收量22.4mg，收率13%)。
實施例106 2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-2’-(1H-咪唑-1-基)-3,3’-聯吡啶(I-106)的製造 製程1
以與化合物(VII-22)同樣的製造方法，由化合物(III-1)(500mg,2.60mmol)及咪唑(2.00g,29.4mmol)，得無色油狀的3-溴-2-(1H-咪唑-1-基)吡啶(VII-23)(收量466mg，收率80%)。
製程2
將化合物(VIa-2)(60.0mg,0.214mmol)、化合物(VII-23)(32.0mg,0.143mmol)、Pd(PPh3)4(16.5mg,0.0143mmol)及磷酸三鉀(60.6mg,0.286mmol)溶解於正丁醇(0.50mL)，在微波照射下，在120℃攪拌30分鐘。在反應液添加水，以三氯甲烷萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=25：75→0：100)精製，得無色油狀的化合物(I-106)(收量4.8mg，收率9%)。
實施例107 2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-2’-(1H-吡唑-1-基)-3,3’-聯吡啶(I-107)的製造 製程1
以與化合物(VII-22)同樣的製造方法，由化合物(III-1) (500mg,2.60mmol)及吡唑(2.00g,29.4mmol)，得無色油狀的3-溴-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶(VII-24)(收量507mg，收率87%)。
製程2
以與化合物(I-106)同樣的製造方法，由化合物(VIa-2)(60.0mg,0.214mmol)及化合物(VII-24)(19.1mg,0.0955mmol)，得無色油狀的化合物(I-107)(收量4.3mg，收率8%)。
實施例108 4-(2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)喹啉(I-108)的製造
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由4-溴喹啉(VII-25)(22.3mg,0.107mmol)及化合物(VIa-2)(20.0mg,0.0714mmol)，得無色油狀的化合物(I-108)(收量12.8mg，收率49%)。
實施例109 4-(2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)異喹啉(I-109)的製造
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由4-溴異喹啉(VII-26)(24.7mg,0.143mmol)及化合物(VIa-2)(30.0mg,0.0952mmol)，得黃色油狀的化合物(I-109)(收量19.5mg，收率56%)。
實施例110 5-(2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)喹噁啉(I-110)的製造
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由5-溴喹噁啉(VII-2)(90.0mg,0.429mmol)及化合物(VIa-2)(40.0mg,0.143mmol)，得白色固體的化合物(I-110)(收量21.4mg，收率41%)。
實施例111 8-(2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)吡啶并[3,4-b]吡
Figure 105129975-A0202-12-0135-420
(I-111)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0135-499
製程1
將3-溴吡啶-4,5-二胺(M-11)(1.0g,5.32mmol)溶解於乙醇(21mL)，添加乙酸(300μL,5.3mmol)及乙二醛(4.9mL,43mmol)，在100℃攪拌14小時。將反應液濃縮，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得白色固體的化合物(VII-27)(收量721mg，收率65%)。
製程2
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由8-溴吡啶并 [3,4-b]吡
Figure 105129975-A0202-12-0136-421
(VII-27)(27.1mg,0.129mmol)及化合物(VIa-2)(30.0mg,0.107mmol)，得淡黃色固體的化合物(I-111)(收量17.8mg，收率46%)。
實施例112 1-(2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)異喹啉(I-112)的製造
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由1-溴異喹啉(VII-28)(22.3mg,0.107mmol)及化合物(VIa-2)(20.0mg,0.0714mmol)，得白色固體的化合物(I-112)(收量16.7mg，收率64%)。
實施例113 4-(2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)苯并[d]噁唑(I-113)的製造
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由4-溴苯并[d]噁唑(VII-29)(26.5mg,0.134mmol)及化合物(VIa-2)(25.0mg,0.0890mmol)，得白色固體的化合物(I-113)(收量5.6mg，收率18%)。
實施例114 7-(2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)苯并[d]噁唑(I-114)的製造
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由7-溴苯并[d]噁 唑(VII-30)(26.5mg,0.134mmol)及化合物(VIa-2)(25.0mg,0.0890mmol)，得黃色油狀的化合物(I-114)(收量3.2mg，收率10%)。
實施例115 7-(2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(I-115)的製造
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由7-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(VII-8)(1.26g,6.41mmol)及化合物(VIa-2)(2.00g,7.12mmol)，得白色固體的化合物(I-115)(收量800mg，收率32%)。
實施例116 3-氯-7-(2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(I-116)的製造
將化合物(I-115)(30.0mg,0.0851mmol)溶解於DMF(280μL)，添加NCS(12.5mg,0.0937mmol)，在室溫攪拌3小時。添加水，以三氯甲烷萃取，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得白色固體的化合物(I-116)(收量23.7mg，收率72%)。
實施例117 5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-3-甲基-2-(三氟甲基) 吡啶(I-117)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0138-500
製程1
在2,5-二溴-3-甲基吡啶(M-12)(5.02g,20.0mmol)的乙腈(50mL)溶液添加碘化鈉(12.0g,80.0mmol)及乙醯氯(2.85mL,40.0mmol)，在加熱回流下攪拌24小時。將反應液冷卻，添加水，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和(pH 8)。以乙酸乙酯萃取，將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=98：2→70：30)精製，得紅色油狀的化合物(M-13)(收量5.76g，收率97%)。
製程2
將碘化銅(5.71g,30.0mmol)及氟化鉀(3.49g,60.0mmol)的混合物在減壓下，在180℃攪拌至呈綠色。放冷至室溫，添加化合物(M-13)(5.96g,20.0mmol)及三甲基矽基三氟甲烷(3.85mL,26.0mmol)的NMP(30mL)溶液，在40℃攪拌18小時。將反應液添加於氨水溶液，以二乙醚萃取。 將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物蒸餾精製，得油狀的化合物(M-14)(收量3.95g，收率82%)。
製程3
在化合物(M-14)(3.95g,16.5mmol)的苯甲醇(10.2mL,99.0mmol)溶液添加碳酸銫(8.04g,24.7mmol)、1,10-啡啉(297mg,1.65mmol)及碘化銅(157mg,0.823mmol)，在120℃攪拌19小時。將反應液冷卻，以乙酸乙酯稀釋後，通過矽藻土過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=99：1→70：30)精製，得淡黃色油狀的化合物(M-15)(收量3.84g，收率87%)。
製程4
在化合物(M-15)(3.84g,14.4mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液添加氫氧化鈀/碳(115mg)，在氫環境下，在50℃攪拌5小時。將反應液冷卻，通過矽藻土過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=95：5→25：75)精製，得白色固體的化合物(II-4)(收量2.32g，收率91%)。
製程5
在化合物(II-4)(2.30g,13.0mmol)及化合物(III-1)(2.38g,12.4mmol)的DMSO(8.0mL)溶液添加碳酸銫(6.04g,18.6mmol)，在130℃攪拌17小時。將反應液冷卻，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘 留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=99：1→80：20)精製，得無色油狀的化合物(IV-14)(收量3.58g，收率87%)。
製程6
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-14)(30.0mg,0.0901mmol)及2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(17.8mg,0.117mmol)，得無色油狀的化合物(I-117)(收量28.2mg，收率87%)。
實施例118 5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-3-甲基-2-(三氟甲基)吡啶(I-118)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-14)(30.0mg,0.0901mmol)及4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-12)(19.9mg,0.117mmol)，得無色油狀的化合物(I-118)(收量28.6mg，收率84%)。
實施例119 5-氟-2-甲氧基-2’-{[5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-3,3’-聯吡啶(I-119)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-14)(30.0mg,0.0901mmol)及5-氟-2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-32)(20.0mg,0.117mmol)，得無色油狀的化合物(I-119)(收量11.4mg，收率33%)。
實施例120 2-(二氟甲基)-5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-3-甲基吡啶(I-120)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0141-501
製程1
在化合物(III-1)(4.80g,24.9mmol)及化合物(II-5)(4.92g,26.2mmol)的DMSO(24.9mL)溶液，添加碳酸銫(12.2g,37.4mmol)，在120℃攪拌16小時。將反應液放冷至室溫，添加於水(100mL)，在冰冷下攪拌1小時。濾取析出的固體，以水(25mL×2)清洗後，減壓乾燥而得淡褐色固體的化合物(IV-15)(收量8.40g，收率98%)。
製程2
在化合物(IV-15)(3.85g,11.2mmol)及2-溴-2,2-二氟乙 酸乙酯(1.58mL,12.3mmol)的DMSO(12mL)溶液，添加銅(粉末，<75μm，99.9%，1.64g,25.7mmol)，在80℃攪拌2小時。將反應液冰冷，以乙酸乙酯(60mL)稀釋後，添加飽和磷酸二氫鉀水溶液，攪拌30分鐘。將反應液通過矽藻土過濾，將有機層分離。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=95：5→70：30)精製，得無色油狀的化合物(IV-16)(收量2.53g，收率58%)。
製程3
在化合物(IV-16)(2.00g,5.17mmol)的NMP(10.0mL)溶液，添加氯化鎂六水合物(1.05g,5.17mmol)，在微波照射下，在180℃攪拌15分鐘。將反應液放冷，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=100：0→80：20)精製，得白色固體的化合物(IV-17)(收量1.03g，收率63%)。
製程4
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-17)(30.0mg,0.0952mmol)及2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(18.8mg,0.124mmol)，得白色固體的化合物(I-120)(收量29.8mg，收率91%)。
實施例121 2-(二氟甲基)-5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-3-甲基吡啶(I-121)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-17)(683mg,2.17mmol)及4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-12)(479mg,2.82mmol)，得白色固體的化合物(I-121)(收量673mg，收率86%)。
實施例122 2-(二氟甲基)-5-{[3-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-3-甲基吡啶(I-122)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-17)(30.0mg,0.0952mmol)及5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-11)(21.0mg,0.124mmol)，得無色油狀的化合物(I-122)(收量30.0mg，收率87%)。
實施例123 2’-{[6-(二氟甲基)-5-甲基吡啶-3-基]氧基}-2,6-二甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-123)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-17)(30.0mg,0.0952mmol)及2,6-二甲氧基吡啶-3-硼酸(V-42)(22.7mg,0.124mmol)，得無色油狀的化合物(I-123)(收量32.3mg，收率91%)。
實施例124 2-[(6-乙基吡啶-3-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶(I-124)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0144-502
製程1
將化合物(II-3)(5.00g,28.7mmol)溶解於DMF(30mL)，在冰冷下添加碳酸鉀(7.94g,57.5mmol)、溴甲苯(4.1mL,35mmol)及TBAI(531mg,1.44mmol)，升溫至室溫，攪拌1小時。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾。在減壓條件下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=97：3→80：20)精製，得白色固體的化合物(M-16)(收量6.97g，收率92%)。
製程2
將化合物(M-16)(1.00g,3.79mmol)溶解於THF(8.0mL)，依序添加PdCl2(dppf)/DCM(77.0mg,0.0950mmol)及二乙基鋅(1.0mol/L THF溶液，5.7mL,5.7mmol)，在70℃攪 拌4小時。在反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(NH矽膠，正己烷：乙酸乙酯=97：3→70：30)精製，得無色油狀的化合物(M-17)(收量338mg，收率42%)。
製程3
將化合物(M-17)(338mg,1.59mmol)溶解於THF(3.0mL)/甲醇(3.0mL)混液，添加20%氫氧化鈀/碳(33.8mg)，在氫環境下，在室溫攪拌1小時。通過矽藻土過濾後，在減壓下餾去溶媒，得白色固體的化合物(II-6)(收量176mg，收率90%)。
製程4
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(II-6)(176mg,3.24mmol)及化合物(III-1)(330mg,1.72mmol)，得無色油狀的化合物(IV-18)(收量344mg，收率86%)。
製程5
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-18)(40.0mg,0.164mmol)及2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(32.7mg,0.215mmol)，得無色油狀的化合物(I-124)(收量40.4mg，收率92%)。
實施例125 3-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-[(6-乙基吡啶-3-基)氧基]吡啶 (I-125)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-18)(40.0mg,0.164mmol)及2,3-二氫苯并呋喃-7-硼酸(V-35)(35.2mg,0.215mmol)，得無色油狀的化合物(I-125)(收量34.0mg，收率75%)。
實施例126 2-[(6-乙基吡啶-3-基)氧基]-2’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-126)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-18)(40.0mg,0.164mmol)及2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(32.9mg,0.215mmol)，得無色油狀的化合物(I-126)(收量39.9mg，收率91%)。
實施例127 2-[(6-乙基吡啶-3-基)氧基]-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-127)的製造
將化合物(IV-18)(40.0mg,0.164mmol)、4-甲氧基吡啶-3-硼酸一水合物(V-28)(36.7mg,0.215mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(5.9mg,7.2μmol)及TEA(73μL,0.717mmol)溶解於正丁醇(0.60mL)後，在微波照射下，在120℃攪拌30分鐘。在反應液添加水，以三氯甲烷萃取。將有機層在減壓下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(NH矽膠，正己烷：乙酸乙酯=97：3→70：30)精製，得無色油狀的化合物 (I-127)(收量24.5mg，收率56%)。
實施例128 2-[(6-環丙基吡啶-3-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶(I-128)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0147-503
製程1
將化合物(M-16)(2.50g,9.47mmol)溶解於THF(12mL)，依序添加c-PrZnBr(0.5mol/L THF溶液，28mL,14mmol)、Pd(PPh)4(219mg,0.189mmol)，在70℃攪拌2小時。在反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=97：3→85：15)精製，得無色油狀的化合物(M-18)(收量1.70g，收率80%)。
製程2
以與化合物(II-6)同樣的製造方法，由化合物(M-18)(1.70g,7.55mmol)，得白色固體的化合物(II-7)(收量686mg，收率67%)。
製程3
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(II-7)(300mg,2.22mmol)及化合物(III-1)(513mg,2.66mmol)，得白色固體的化合物(IV-19)(收量580mg，收率90%)。
製程4
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-19)(40.0mg,0.137mmol)及2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(25.1mg,0.165mmol)，得白色固體的化合物(I-128)(收量41.5mg，收率95%)。
實施例129 2-[(6-環丙基吡啶-3-基)氧基]-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(I-129)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-19)(40.0mg,0.137mmol)及4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-12)(28.0mg,0.165mmol)，得無色油狀的化合物(I-129)(收量16.3mg，收率35%)。
實施例130 2-[(6-環丙基吡啶-3-基)氧基]-2’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-130)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-19)(40.0mg,0.137mmol)及2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(25.2mg,0.165mmol)，得無色油狀的化合物(I-130)(收量27.2mg，收率62%)。
實施例131 2-[(5-氯-6-環丙基吡啶-3-基)氧基]-2’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-131)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0149-504
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(II-8)(200mg,1.18mmol)及化合物(III-1)(272mg,1.42mmol)，得無色油狀的化合物(IV-20)(收量314mg，收率82%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-20)(40.0mg,0.123mmol)及2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(22.6mg,0.148mmol)，得無色油狀的化合物(I-131)(收量25.3mg，收率58%)。
實施例132 2-[(5-氯-6-環丙基吡啶-3-基)氧基]-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-132)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0150-505
以與化合物(I-127)同樣的製造方法，由化合物(IV-20)(50.0mg,0.154mmol)及4-甲氧基吡啶-3-硼酸一水合物(V-28)(28.2mg,0.184mmol)，得淡黃色油狀的化合物(I-132)(收量11.1mg，收率20%)。
實施例133 2-[(6-環丙基吡啶-3-基)氧基]-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-133)的製造
作為前述化合物(I-132)的副生成物而得淡黃色油狀的化合物(I-133)(收量13.2mg，收率27%)。
實施例134 3-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉(I-134)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0151-506
製程1
將化合物(M-19)(160mg,0.754mmol)、1,10-啡啉(27.2mg,0.151mmol)及碳酸銫(492mg,1.51mmol)溶解於苯甲醇(1.0mL,9.6mmol)，添加碘化銅(I)(14.37mg,0.075mmol)，在氬環境下，在120℃攪拌24小時。將反應液放冷，以乙酸乙酯稀釋，通過矽藻土過濾。在減壓下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=0：100→85：15)精製，得化合物(M-20)(收量155mg，收率86%)。
又，化合物(M-19)是可依照公知的方法合成。這種方法是例如，在J.Am.Chem.Soc.2011；133：12285-12292.有說明。
製程2
將化合物(M-20)(140mg,0.585mmol)溶解於乙醇(1.4mL)，添加10%Pd/C(28.0mg,20w/w%)，在氫環境下，在室溫攪拌2小時。將反應液以乙醇稀釋，通過矽藻土過濾。在減壓下餾去溶媒，將殘留物減壓乾燥而得化合物 (II-9)(收量82.0mg，收率94%)。
製程3
將化合物(III-1)(700mg,3.64mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(553mg,3.64mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(129mg,0.182mmol)及碳酸銫(2.37g,7.28mmol)溶解於1,4-二噁烷及水(5：1,12mL)，在70℃攪拌4小時。將反應液冷卻，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色油狀的化合物(VIII-1)(收量629mg，收率79%)。
製程4A
將化合物(VIII-1)(45.0mg,0.205mmol)及化合物(II-9)(30.1mg,0.202mmol)溶解於NMP(1mL)，添加碳酸銫(79.0mg,0.242mmol)，在微波照射下，在180℃攪拌20分鐘。在反應液添加水並以乙酸乙酯萃取，將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，在減壓條件下，餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=60：40→85：15)精製，得茶色油狀的化合物(I-134)(收量34.5mg，收率51%)。
製程4B
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(II-9)(2.24g,15.0mmol)及化合物(III-1)(2.89g,15.0mmol)，得化合物(IV-21)(收量4.18g，收率91%)。
實施例135 3-{[2’-甲氧基-(3,3’-聯吡啶)-2-基]氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉(I-135)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0153-507
製程1
以與化合物(VIII-1)同樣的製造方法，由化合物(III-1)(1.00g,5.20mmol)及2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(795mg,5.20mmol)，得白色固體的化合物(VIII-2)(865mg，收率75%)。
製程2
以與化合物(I-134)同樣的製造方法，由化合物(VIII-2)(45.0mg,0.204mmol)及化合物(II-9)(30.1mg,0.202mmol)，得白色固體的化合物(I-135)(收量30.4mg，收率45%)。
實施例136 3-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[b]吡啶(I-136)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0154-508
製程1
將化合物(M-21)(2.00g,12.5mmol)溶解於三氯甲烷(25.0mL)，添加4Å分子篩(400mg，粉末)，在0℃添加化合物(M-22)(3.10g,18.8mmol)，在0℃攪拌5分鐘。在45℃攪拌40分鐘後，放冷至室溫。在減壓下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得化合物(M-23)(收量1.90g，收率67%)。
製程2
將化合物(M-23)(1.70g,7.52mmol)、碳酸銫(4.90g,15.0mmol)及1,10-啡啉(0.271g,1.50mmol)溶解於苯甲醇(7.82mL,75mmol)，添加碘化銅(I)(0.143g,0.752mmol)，在120℃攪拌24小時。將反應液放冷後，以乙酸乙酯稀釋，通過矽藻土過濾後，以乙酸乙酯清洗。在減壓下餾去濾液及洗液的溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得化合物(M-24)(收量1.11g，收率58%)。
製程3
將化合物(M-24)(1.06g,4.18mmol)溶解於乙醇(10mL)，添加10% Pd/C(0.212g,20w/w%)，在氫環境下，在室溫攪拌2小時。將反應液以乙醇稀釋，通過矽藻土過濾後，以乙酸乙酯清洗。在減壓下餾去濾液及洗液的溶媒，將殘留物減壓乾燥而得白色固體的化合物(II-10)(收量0.665g，收率97%)。
製程4
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(II-10)(650mg,3.98mmol)，得化合物(IV-22)(收量1.15g，收率90%)。
製程5
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-22)(40.0mg,0.125mmol)及2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(25.4mg,0.163mmol)，得無色油狀的化合物(I-136)(收量38.7mg，收率89%)。
實施例137 3-{[3-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡啶-2-基]氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉(I-137)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-21)(30.0mg,0.098mmol)及化合物(V-35)(21.0mg,0.128mmol)，得無色油狀的化合物(I-137)(收量33.6mg，收率99%)。
實施例138 3-{[3-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡啶-2-基]氧基}-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶(I-138)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0156-509
製程1
以與化合物(M-24)同樣的製造方法，由化合物(M-25)(2.00g,10.1mmol)，得白色固體的化合物(M-26)(收量1.97g，收率87%)。
製程2
以與化合物(II-10)同樣的製造方法，由化合物(M-26)(1.77g,7.86mmol)，得白色固體的化合物(II-11)(收量1.04g，收率98%)。
製程3
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(II-11)(800mg,5.92mmol)及化合物(III-1)(1.14g,5.92mmol)，得化合物(IV-23)(收量1.64g，收率95%)。
製程4
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-23)(200mg,0.687mmol)及化合物(V-35)(146mg,0.893mmol)，得白色固體的化合物(I-138)(收量223mg，收率98%)。
8,8-二氟-3-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉(I-142)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0157-510
實施例139 乙酸3-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基酯(I-139)的製造
將化合物(I-134)(300mg,0.903mmol)溶解於DCM(3.0mL)，在冰冷下添加mCPBA(271mg,1.08mmol)，在室溫攪拌一夜。將反應液放冷，添加亞硫酸鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液，以三氯甲烷萃取後，以飽和食鹽水清洗。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，在減壓下餾去溶媒，得粗N-氧化物體。將粗N-氧化物體溶解於乙酸酐(1.0mL, 10.6mmol)，在60℃攪拌11小時。將反應液放冷後，以乙酸乙酯稀釋，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水清洗。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，在減壓下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=70：30→30：70)精製，得白色固體的化合物(I-139)(收量317mg，收率90%)。
實施例140 3-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-8-醇(I-140)的製造
將化合物(I-139)(295mg,0.756mmol)溶解於甲醇(3mL)，添加碳酸鉀(313mg,2.23mmol)，在室溫攪拌2小時。在減壓下餾去溶媒，添加乙酸乙酯，水。將有機層分離，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=70：30→20：80)精製，得白色固體的化合物(I-140)(收量184mg，收率70%)。
實施例141 3-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-6,7-二氫喹啉-8(5H)-酮(I-141)的製造
將化合物(I-140)(111mg,0.319mmol)溶解於DCM(2.0mL)後，添加DMP(176mg,0.414mmol)，在室溫攪拌7小時。將反應液以三氯甲烷稀釋，添加亞硫酸鈉水溶液及飽和碳 酸氫鈉水溶液。將有機層分離，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=50：50→10：90)精製，得淡黃色固體的化合物(I-141)(收量103mg，收率93%)。
實施例142 8,8-二氟-3-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉(I-142)的製造
將化合物(I-141)(30.0mg,0.0866mmol)溶解於DCM(1.0mL)，添加Deoxo-Fluor(註冊商標)(76.0μL,0.371mmol)，在室溫攪拌4日。在反應液緩緩添加水，以三氯甲烷萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=90：10→20：80)精製，得白色固體的化合物(I-142)(收量3.9mg，收率12%)。
實施例143及144 3-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-8-胺(I-143)的製造 3-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-5,6-二氫喹啉(I-144)的製造
將化合物(I-140)(30.0mg,0.086mmol)及TEA(24.0μL,0.172mmol)溶解於THF(1.0mL)後，在冰冷下，添加甲磺醯 氯8.7μL,0.112mmol)，在室溫攪拌30分鐘。添加50%二甲胺水溶液(36.0μL)，再在室溫攪拌7小時。再添加50%二甲胺水溶液(36.0μL)，在室溫攪拌17小時。添加乙酸乙酯而萃取，將有機層以水及飽和食鹽水清洗。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，在減壓下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(三氯甲烷：甲醇=100：0→20：80，NH氧化矽，正己烷：乙酸乙酯=70：30→30：70)精製，分別得無色油狀的化合物(I-143)(收量6.0mg，收率19%)及化合物(I-144)(收量0.9mg，收率3%)。
實施例145 2-{[6-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)吡啶(I-145)的製造
在化合物(I-79)(30.0mg,0.0837mmol)的DMF(0.55mL)溶液，在冰冷下，依序添加60%氫化鈉(4.4mg,0.092mmol)及碘甲烷(5.8μL,0.092mmol)，在室溫攪拌14小時。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得白色固體的化合物(I-145)(收量20.8mg，收率67%)。
實施例146 2,2-二氟-2-(5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}吡啶-2-基)-N-甲基乙胺(I-146)的製造
將化合物(I-80)(500mg,1.02mmol)溶解於DMF(3.3mL)，在室溫依序添加DIPEA(3.6mL,20mmol)、碳酸銫(1.65g,5.10mmol)及甲胺鹽酸鹽(344mg,5.10mmol)，升溫至60℃並攪拌15小時。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色油狀的化合物(I-146)(收量260mg，收率69%)。
實施例147 2,2-二氟-2-(5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}吡啶-2-基)-N,N-二甲基乙胺(I-147)的製造
以與化合物(I-146)同樣的製造方法，由化合物(I-80)(50.0mg,0.102mmol)及二甲胺鹽酸鹽(63.0mg,1.02mmol)，得無色油狀的化合物(I-147)(收量31.1mg，收率79%)。
實施例148 4-[2,2-二氟-2-(5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}吡啶-2-基)乙基]嗎啉(I-148)的製造
以與化合物(I-146)同樣的製造方法，由化合物(I-80)(50.0mg,0.102mmol)及嗎啉(44μL,0.51mmol)，得無色油狀的化合物(I-148)(收量31.1mg，收率79%)。
實施例149 N-乙基-2,2-二氟-2-(5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}吡啶-2-基)-N-甲基乙胺(I-149)的製造
將化合物(I-80)(68.6mg,0.102mmol)溶解於DMF(420μL)，在室溫依序添加吡啶(17μL,0.21mmol)及甲基乙胺(13μL,0.15mmol)，在室溫攪拌15小時。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色油狀的化合物(I-149)(收量1.2mg，收率2%)。
實施例150 N-[2,2-二氟-2-(5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}吡啶-2-基)乙基]-N,O-二甲基羥胺(I-150)的製造
以與化合物(I-146)同樣的製造方法，由化合物(I-80)(50.0mg,0.102mmol)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(49.7mg,0.510mmol)，得無色油狀的化合物(I-150)(收量41.0mg，收率為定量的)。
實施例151 N-[2,2-二氟-2-(5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}吡啶-2-基)乙基]-N-甲基乙醯胺(I-151)的製造
將化合物(I-146)(30.0mg,0.0808mmol)溶解於DCM(400μL)，添加DIPEA(42μL,0.24mmol)及乙醯氯(7.5μL,0.11mmol)，在室溫攪拌15小時。在反應液添加水，以三 氯甲烷萃取。將萃取液以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色油狀的化合物(I-151)(收量32.7mg，收率98%)。
實施例152 [2,2-二氟-2-(5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}吡啶-2-基)乙基](甲基)胺甲酸甲酯(I-152)的製造
以與化合物(I-151)同樣的製造方法，由化合物(I-146)(30.0mg,0.0808mmol)及氯甲酸甲酯(8.1μL,0.11mmol)，得無色油狀的化合物(I-152)(收量26.7mg，收率74%)。
實施例153 2-({6-[1,1-二氟-2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]吡啶-3-基}氧基)-3-(2-甲氧基苯基)吡啶(I-153)的製造
以與化合物(I-146)同樣的製造方法，由化合物(I-80)(30.0mg,0.0612mmol)及4-甲基-1H-吡唑(50.2mg,0.612mmol)，得無色油狀的化合物(I-153)(收量18.2mg，收率70%)。
實施例154 2,2-二氟-2-(5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}吡啶-2-基)乙醇(I-154)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-10)(260mg,0.785mmol)及4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-12)(160 mg,0.942mmol)，得無色油狀的化合物(I-154)(收量272mg，收率92%)。
實施例155 2-{[6-(2-乙氧基-1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(I-155)的製造
以與化合物(I-145)同樣的製造方法，由化合物(I-154)(30.0mg,0.080mmol)及溴乙烷(7.1μL,0.096mmol)，得無色油狀的化合物(I-155)(收量26.2mg，收率81%)。
參考例156 三氟甲磺酸2,2-二氟-2-(5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}吡啶-2-基)乙酯(I-156)的製造
以與化合物(I-80)同樣的製造方法，由化合物(I-154)(682mg,1.81mmol)及三氟甲磺酸酐(610μL,3.6mmol)，得淡黃色油狀的化合物(I-156)(收量410mg，收率65%)。
實施例157 2-({6-[1,1-二氟-2-(1H-吡唑-1-基)乙基]吡啶-3-基}氧基)-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(I-157)的製造
以與化合物(I-146)同樣的製造方法，由化合物(I-156)(31.1mg,0.0612mmol)及1H-吡唑(41.6mg,0.612mmol)，得無色油狀的化合物(I-157)(收量9.3mg，收率36%)。
實施例158 2-({6-[1,1-二氟-2-(1H-咪唑-1-基)乙基]吡啶-3-基}氧基)-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(I-158)的製造
以與化合物(I-146)同樣的製造方法，由化合物(I-156)(31.1mg,0.0612mmol)及1H-咪唑(41.6mg,0.612mmol)，得無色油狀的化合物(I-158)(收量16.7mg，收率64%)。
實施例159 2-({6-[1,1-二氟-2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡啶-3-基}氧基)-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(I-159)的製造
以與化合物(I-145)同樣的製造方法，由化合物(I-154)(30.0mg,0.080mmol)及1-溴-2-甲氧基乙烷(9.0μL,0.096mmol)，得無色油狀的化合物(I-159)(收量15.0mg，收率45%)。
實施例160 2-({6-[1,1-二氟-2-(2-丙炔-1-基氧基)乙基]吡啶-3-基}氧基)-3-(2-甲氧基苯基)吡啶(I-160)的製造
以與化合物(I-145)同樣的製造方法，由化合物(I-79)(30.0mg,0.0761mmol)及溴丙炔(6.3μL,0.092mmol)，得無色油狀的化合物(I-160)(收量15.9mg，收率48%)。
實施例161 2-{[6-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基]氧基}-3-(4-氟-2- 甲氧基苯基)吡啶(I-161)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0166-511
製程1
以與化合物(I-145)同樣的製造方法，由化合物(IV-10)(100mg,0.302mmol)及碘甲烷(21μL,0.332mmol)，得白色固體的化合物(IV-24)(收量84.5mg，收率81%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-24)(27.0mg,0.0782mmol)及4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-12)(16.0mg,0.0939mmol)，得白色固體的化合物(I-161)(收量25.1mg，收率82%)。
實施例162 2-{[6-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基]氧基}-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(I-162)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-24)(27.0mg,0.0782mmol)及5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-11)(16.0mg,0.0939mmol)，得無色油狀的化合物(I-162)(收量 19.5mg，收率64%)。
實施例163 3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-{[6-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-163)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-24)(30.0mg,0.0869mmol)及5-氯-2-甲氧基苯基硼酸(V-23)(21.1mg,0.113mmol)，得無色油狀的化合物(I-163)(收量31.4mg，收率89%)。
實施例164 2-(5-{[3-(2,4-二氟-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}吡啶-2-基)-2,2-二氟乙醇(I-164)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-10)(400mg,1.21mmol)及2,4-二氟-5-甲氧基苯基硼酸(V-41)(204mg,1.07mmol)，得無色油狀的化合物(I-164)(收量246mg，收率86%)。
實施例165 2-{[6-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基]氧基}-3-(2,4-二氟-5-甲氧基苯基)吡啶(I-165)的製造
以與化合物(I-145)同樣的製造方法，由化合物(I-164)(38.0mg,0.0964mmol)及碘甲烷(7.8μL,0.13mmol)，得無色油狀的化合物(I-165)(收量36.4mg，收率92%)。
實施例166 2-{[6-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基]氧基}3-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡啶(I-166)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-24)(27.0mg,0.0782mmol)及2,3-二氫苯并呋喃-7-硼酸(V-35)(15.4mg,0.0939mmol)，得無色油狀的化合物(I-166)(收量19.4mg，收率65%)。
實施例167 7-(2-{[6-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(I-167)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0168-512
製程1
將化合物(IV-24)(150mg,0.435mmol)溶解於THF(2.2mL)，添加iPrMgBr/LiCl(1.3mol/L THF溶液，400μL,0.522mmol)並攪拌30分鐘。之後，在冰冷下添加硼酸三異丙酯(300μL,1.30mmol)並攪拌1小時，繼而添加1mol/L鹽酸 (5mL)並攪拌10分鐘。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒，得白色固體的化合物(VIa-3)(收量48.3mg，收率36%)。
製程2
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由7-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(VII-8)(30.3mg,0.145mmol)及化合物(VIa-3)(30.0mg,0.0968mmol)，得無色油狀的化合物(I-167)(收量31.1mg，收率84%)。
實施例168 5-(2-{[6-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)喹噁啉(I-168)的製造
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由5-溴喹噁啉(VII-2)(24.3mg,0.115mmol)及化合物(VIa-3)(24.0mg,0.0774mmol)，得無色油狀的化合物(I-168)(收量20.3mg，收率67%)。
實施例169 8-(2-{[6-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)喹啉(I-169)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-24)(30.0mg,0.0869mmol)及8-喹啉硼酸(V-34)(19.6mg,0.113mmol)，得無色油狀的化合物(I-169)(收量20.3mg，收率 59%)。
實施例170 5-(2-{[6-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)-7-氟喹噁啉(I-170)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0170-513
製程1
以與化合物(VII-27)同樣的製造方法，由3-溴-5-氟苯-1,2-二胺(M-27)(300mg,1.46mmol)及乙二醛(1.3mL,11mmol)，得無色油狀的化合物(VII-31)(收量128mg，收率39%)。
製程2
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VII-31)(32.9mg,0.145mmol)及化合物(VIa-3)(30.0mg,0.0968mmol)，得無色油狀的化合物(I-170)(收量11.4mg，收率29%)。
實施例171 2-{[6-(苯甲氧基)吡啶-3-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)吡啶(I-171)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0171-514
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-1)(956mg,4.97mmol)及6-(苯甲氧基)吡啶-3-醇(II-12)(1.00g,4.97mmol)，得化合物(IV-25)(收量1.23g，收率69%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-25)(751mg,2.10mmol)及2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(639mg,4.20mmol)，得無色固體的化合物(I-171)(收量750mg，收率93%)。
實施例172 5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}吡啶-2-醇(I-172)的製造
將化合物(I-171)(300mg,0.780mmol)溶解於乙醇(5.0mL)/乙酸乙酯(5.0mL)/THF(5.0mL)混液，添加20%氫氧化鈀/碳(50.0mg)，在氫環境下，在室溫攪拌3小時。通過矽藻土將反應液過濾後，濃縮濾液。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得化合物(I-172)(收量175mg，收率76%)。
實施例173 3-(2-甲氧基苯基)-2-[(6-苯乙氧基吡啶-3-基)氧基]吡啶(I-173)的製造
將化合物(I-172)(40.0mg,0.136mmol)溶解於DMF(2mL)，添加碳酸鉀(75.0mg,0.780mmol)，攪拌20分鐘。再添加(2-溴乙基)苯，在室溫攪拌20小時。添加水，停止反應後，添加乙酸乙酯而萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色油狀的化合物(I-173)(收量23.9mg，收率44%)。
實施例174 3-(2-甲氧基苯基)-2-{[6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-174)的製造
以與化合物(I-173)同樣的製造方法，由化合物(I-172)(74.0mg,0.251mmol)及3-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(127mg,0.503mmol)，得無色油狀的化合物(I-174)(收量5.0mg，收率5%)。
實施例175 3-(2-甲氧基苯基)-2-{[6-(苯氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-175)的製造
將化合物(I-70)(30.0mg,0.097mmol)溶解於THF(0.5mL) 後，在冰冷下添加TEA(50μL,0.36mmol)及甲磺醯氯(10μL,0.10mmol)，攪拌30分鐘(反應液1)。將酚(30.0mg,0.319mmol)溶解於THF(0.5mL)後，添加氫化鈉(16.0mg,0.333mmol)，在室溫攪拌30分鐘(反應液2)。在反應液2添加反應液1，在室溫攪拌18小時。在反應液添加水，以三氯甲烷萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥後，在減壓下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得黃色油狀的化合物(I-175)(收量6.0mg，收率16%)。
實施例176 2-{[6-(苯甲氧基)吡啶-3-基]氧基}-2’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-176)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-25)(795mg,2.23mmol)及化合物(V-26)(443mg,2.89mmol)，得無色固體的化合物(I-176)(收量685mg，收率80%)。
實施例177 2-{[6-(苯甲氧基)吡啶-3-基]氧基}-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-177)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-25)(455mg,1.27mmol)及化合物(V-28)(253mg,1.66mmol)，得無色油狀的化合物(I-177)(收量230mg，收率47%)。
實施例178 5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-2-(三氟甲基)嘧啶(I-178)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0174-515
製程1
在5-溴-2-三氟甲基嘧啶(M-28)(1.00g,4.41mmol)的苯甲醇(4.58mL,44.1mmol)溶液添加碳酸銫(2.87g,8.81mmol)、1,10-啡啉(159mg,0.881mmol)及碘化銅(I)(84.0mg,0.441mmol)，在120℃攪拌20小時。將反應液冷卻，以乙酸乙酯稀釋後，通過矽藻土過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(NH矽膠，正己烷：乙酸乙酯=95：5→80：20)精製，得淡黃色固體的化合物(M-29)(收量863mg，收率77%)。
製程2
在化合物(M-29)(859mg,3.38mmol)的乙醇(10.0mL)溶液添加10%鈀/碳(172mg)，在氫環境下，在室溫攪拌3小 時。以乙醇稀釋，通過矽藻土過濾。在減壓下餾去溶媒，得淡灰色固體的化合物(II-13)(收量510mg，收率92%)。
製程3
在化合物(II-13)(400mg,2.44mmol)及化合物(III-1)(469mg,2.44mmol)的DMSO(5.0mL)溶液添加碳酸銫(1.19g,3.66mmol)，在120℃攪拌20小時。將反應液冷卻，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=95：5→85：15)精製，得淡黃色油狀的化合物(IV-26)(收量163mg，收率21%)。
製程4
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-26)(30.0mg,0.0937mmol)及2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(18.5mg,0.122mmol)，得無色油狀的化合物(I-178)(收量23.0mg，收率71%)。
實施例179 5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-2-(三氟甲基)嘧啶(I-179)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-26)(30.0mg,0.0937mmol)及4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-12)(20.7mg,0.122mmol)，得無色油狀的化合物(I-179)(收量28.5mg，收率83%)。
實施例180 5-氯-2-甲氧基-2’-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基}-3,3’-聯吡啶(I-180)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-26)(30.0mg,0.0937mmol)及5-氯-2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-31)(19.3mg,0.103mmol)，得無色油狀的化合物(I-180)(收量21.6mg，收率60%)。
實施例181 5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-2-(五氟乙基)嘧啶(I-181)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0176-516
製程1
在2,2,3,3,3-五氟丙酸乙酯(S-1)(7.69g,40.0mmol)的對二甲苯(30mL)溶液添加1,3-二胺基丙烷-2-醇(S-2)(3.61g, 40.0mmol)，在160℃攪拌4小時。在減壓下餾去溶媒，得淡黃色油狀的化合物(S-3)(收量10.1g)。
製程2
將化合物(S-3)(8.72g,29.8mmol)的硝苯(40mL)溶液加溫至90℃，緩緩添加至28%甲氧基鈉的甲醇溶液(31.8mL,160mmol)，一邊餾去甲醇一邊攪拌3小時。之後，在120℃再攪拌1小時。將反應液放冷，添加水，以乙酸乙酯萃取。將水層以乙酸乙酯清洗，以6mol/L鹽酸調整為pH 4。以乙酸乙酯萃取，將有機層以食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=90：10→30：70)精製，得淡黃色油狀的化合物(II-14)[收量1.19g，收率14%(2製程)]。
製程3
在化合物(II-14)(1.00g,4.67mmol)及化合物(III-1)(899mg,4.67mmol)的DMSO(10mL)溶液添加碳酸銫(2.28g,7.01mmol)，在120℃攪拌21小時，之後，在140℃攪拌9小時。將反應液冷卻，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=95：5→85：15)精製，得淡黃色油狀的化合物(IV-27)(收量163mg，收率21%)。
製程4
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-27) (30.0mg,0.0811mmol)及2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(16.0mg,0.105mmol)，得無色油狀的化合物(I-181)(收量29.4mg，收率91%)。
實施例182 5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-N-甲基-N-丙基嘧啶-2-胺(I-182)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0178-517
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-1)(2.32g,12.1mmol)及2-胺基嘧啶-5-醇(II-15)(1.12g,10.1mmol)，得化合物(IV-28)(收量1.23g，收率46%)。
製程2
將化合物(IV-28)(1.50g,5.62mmol)溶解於DCM(5.0mL)，添加濃鹽酸(5.0mL,58mmol)及氯化鋅(II)(1.30g,9.55mmol)，在冰冷下攪拌30分鐘。再添加亞硝酸鈉(659mg,9.55mmol)，攪拌3小時。添加冰水停止反應後，以三氯甲烷萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得化合物(IV-29)(收量622mg，收率39%)。
製程3
將化合物(IV-29)(100mg,0.349mmol)溶解於NMP(1mL)，添加N-甲基丙烷-1-胺(128mg,1.75mmol)及碳酸鉀(241mg,1.75mmol)，在80℃攪拌18小時。添加水停止反應後，添加乙酸乙酯而萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得化合物(IV-30)(收量105mg，收率93%)。
製程4
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-30)(26.0mg,0.0800mmol)及化合物(V-1)(18.3mg,0.121mmol)，得無色油狀的化合物(I-182)(收量28.5mg，收率為定量的)。
實施例183 5-{[2’-甲氧基-(3,3’-聯吡啶)-2-基]氧基}-N-甲基-N-丙基嘧啶-2-胺(I-183)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-30) (26.0mg,0.0800mmol)及化合物(V-26)(18.5mg,0.121mmol)，得無色油狀的化合物(I-183)(收量25.8mg，收率91%)。
實施例184 N-乙基-5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-N-甲基嘧啶-2-胺(I-184)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0180-518
製程1
以與化合物(IV-30)同樣的製造方法，由化合物(IV-29)(80.0mg,0.279mmol)及N-乙基甲胺(83.0mg,1.40mmol)，得化合物(IV-31)(收量69.0mg，收率80%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-31)(19.0mg,0.0615mmol)及化合物(V-12)(15.7mg,0.0922mmol)，得無色油狀的化合物(I-184)(收量20.7mg，收率95%)。
實施例185 5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-N,N-二甲基嘧啶-2-胺(I-185)的製造
以與化合物(IV-30)同樣的製造方法，由化合物(I-191)(25.0mg,0.0591mmol)及二甲胺(53.3mg,0.591mmol)，得無色固體的化合物(I-185)(收量17.6mg，收率88%)。
實施例186 2-(丙基硫基)-5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}嘧啶(I-186)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0181-519
製程1
將1-丙硫醇(137mg,1.80mmol)溶解於THF(1mL)，添加氫化鈉(72.0mg,1.80mmol)，在室溫攪拌20分鐘。再添加化合物(IV-29)(172mg,0.600mmol)，在80℃攪拌3小時。添加水停止反應後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓條件下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得化合物(IV-33)(收量58.0mg，收率30%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-33)(25.0mg,0.0766mmol)及化合物(V-12)(19.5mg,0.115mmol)，得化合物(I-186)(收量17.8mg，收率63%)。
實施例187 2-乙氧基-5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}嘧啶(I-187)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0182-520
製程1
將化合物(IV-29)(100mg,0.349mmol)溶解於THF(1.0mL)，添加50%氫化鈉(16.8mg,0.419mmol)並攪拌10分鐘。再添加乙醇(24.4μL,0.419mmol)，在80℃攪拌4小時。添加水停止反應後，添加乙酸乙酯而萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓條件下，餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得化合物(IV-34)(收量48.0mg，收率46%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-34)(17.0mg,0.0570mmol)及化合物(V-12)(14.6mg,0.0861mmol)，得無色油狀的化合物(I-187)(收量18.7mg，收率95%)。
實施例188 5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基嘧啶-2-胺(I-188)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0183-521
製程1
以與化合物(IV-30)同樣的製造方法，由化合物(IV-29)(100mg,0.349mmol)及2-甲氧基-N-甲基乙胺(200μL,1.85mmol)，得化合物(IV-35)(收量122mg，收率為定量的)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-35)(20.0mg,0.0590mmol)及化合物(V-12)(15.0mg,0.0884mmol)，得無色油狀的化合物(I-188)(收量25.2mg，收率為定量的)。
實施例189 2-[(5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}嘧啶-2-基)(甲基)胺基]乙腈(I-189)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0184-522
製程1
將化合物(IV-29)(100mg,0.349mmol)溶解於DMA(1.0mL)後，添加N,N-二異丙基乙胺(0.2mL,1.15mmol)，添加2-(甲胺基)乙腈(200mg,2.96mmol)，在100℃攪拌一夜。添加水停止反應後，以三氯甲烷萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得化合物(IV-36)(收量73.0mg，收率65%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-36)(20.0mg,0.0625mmol)及化合物(V-12)(16.5mg,0.0938mmol)，得無色油狀的化合物(I-189)(收量18.1mg，收率79%)。
參考例190 5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}嘧啶-2-胺(I-190)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-28)(2.50g,9.36mmol)及化合物(V-12)(2.39g,14.0mmol)，得化合物(I-190)(收量2.40g，收率82%)。
實施例191 5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-2-碘嘧啶(I-191)的製造
將化合物(I-190)(3.50g,11.2mmol)溶解於THF(9.6mL)，依序添加亞硝酸異戊酯(0.39mL,2.90mmol)，二碘甲烷(0.78mL,9.65mmol)及碘化銅(92.0mg,0.483mmol)並在60℃攪拌1小時。將反應液放冷，通過矽藻土過濾後，在減壓下餾去溶媒。將殘留物以胺基矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=95：5→60：40)精製，得淡黃色油狀的化合物(I-191)(收量3.00g，收率63%)。
實施例192 2-[(5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}嘧啶-2-基)(甲基)胺基]乙酸甲酯(I-192)的製造
以與化合物(IV-30)同樣的製造方法，由化合物(I-191)(50mg,0.118mmol)及肌胺酸甲酯(82.0mg,0.590mmol)，得無色油狀的化合物(I-192)(收量22.0mg，收率47%)。
實施例193 5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-N-甲基-N-(噁唑-4-基甲基)嘧啶-2-胺(I-193)的製造
以與化合物(IV-30)同樣的製造方法，由化合物(I-191)(30.0mg,0.071mmol)及N-甲基-1-(噁唑-4-基)甲胺(30.0mg,0.268mmol)，得無色油狀的化合物(I-193)(收量24.6mg，收率85%)。
實施例194 5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-N-甲基-N-(噻唑-2-基甲基)嘧啶-2-胺(I-194)的製造
將化合物(I-191)(30.0mg,0.071mmol)溶解於1,4-二噁烷(0.6mL)/DMA(0.6mL)混液後，添加N-甲基-1-(噻唑-2-基)甲胺(20.0mg,0.156mmol)及DIPEA(50μL,0.29mmol)並在120℃攪拌2小時。將反應液放冷後，添加水以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色油狀的化合物(I-194)(收量3.3mg，收率11%)。
實施例195 3-(5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}嘧啶-2-基)丙酸乙酯(I-195)的製造
將化合物(I-191)(300mg,0.709mmol)溶解於3-乙氧基 -3-側氧基丙基溴化鋅的THF溶液(0.5mol/L,12mL,6.0mmol)後，添加四(三苯膦)鈀(82.0mg,0.071mmol)並在室溫攪拌18小時。在減壓下餾去溶媒，將殘留物以鹽酸中和後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法精製(正己烷：乙酸乙酯)，得淡黃色油狀的化合物(I-195)(收量200mg，收率71%)。
實施例196 2-[(5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}嘧啶-2-基)氧基]乙酸乙酯(I-196)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0187-523
製程1
將氫化鈉(400mg,8.33mmol)懸浮於甲苯(10mL)後，添加2-羥基乙酸乙酯(0.70mL,7.40mmol)並在室溫攪拌30分鐘。在反應液添加(M-30)(1.00g,4.53mmol)並在60℃攪拌 18小時。將反應液放冷後，添加飽和氯化銨溶液以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色油狀的化合物(M-31)(收量650mg，收率50%)。
製程2
將化合物(M-31)(650mg,2.26mmol)溶解於乙醇(10mL)後，添加10%Pd/C(300mg)並在氫環境下(3atm)攪拌16小時。通過矽藻土將反應液過濾後，在減壓下餾去溶媒，得無色油狀的化合物(II-16)(440mg，收率98%)。
製程3
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-1)(450mg,2.34mmol)及化合物(II-16)(440mg,2.22mmol)，得無色油狀的化合物(IV-37)(收量180mg，收率23%)。
製程4
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-37)(30.0mg,0.0847mmol)及化合物(V-12)(20.0mg,0.118mmol)，得無色油狀的化合物(I-196)(收量23.6mg，收率70%)。
參考例197 5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基]嘧啶(I-197)的製造
將化合物(I-191)(100mg,0.236mmol)溶解於THF(5.0mL)後，添加1-甲基-4-乙炔基吡唑(75.2mg,0.709mmol)、 PdCl2(PPh3)2(16.6mg,0.0236mmol)、碘化銅(9.0mg,0.047mmol)及TEA(66μL,0.47mmol)，在室溫攪拌一夜。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得黃色固體的化合物(I-197)(收量26.1mg，收率28%)。
實施例198 5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-2-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]嘧啶(I-198)的製造
將化合物(I-197)(15.0mg,0.0374mmol)溶解於乙醇(2.0mL)後，添加10%Pd/C(5.0mg)並在氫環境下(3atm)攪拌16小時。通過矽藻土將反應液過濾，在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色油狀的化合物(I-198)(收量6.5mg，收率43%)。
實施例199 2-(4-氯苯氧基)-3-(2-甲氧基苯基)吡啶(I-199)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0190-524
製程1
將化合物(III-1)(647mg,3.36mmol)及4-氯酚(II-17)(431mg,3.36mmol)溶解於DMF(10mL)，添加碳酸鉀(557mg,4.03mmol)，在90℃攪拌29小時。將反應液冷卻，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(NH矽膠，正己烷：乙酸乙酯=100：0→85：15)精製，得淡黃色固體的化合物(IV-38)(收量107mg，收率11%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：6.91(1H,dd,J=5.0,7.8Hz),7.08-7.14(2H,m),7.34-7.41(2H,m),7.94(1H,dd,J=1.8,7.8Hz),8.06(1H,dd,J=1.8,5.0Hz).
ESI-MS m/z：284,286,288[M+H]+.
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-38)(50.0mg,0.176mmol)及2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(34.7mg,0.228mmol)，得無色固體的化合物(I-199)(收量47.3mg，收率86%)。
實施例200 2-(4-氯苯氧基)-3-(3-甲氧基苯基)吡啶(I-200)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-38)(50.0mg,0.176mmol)及3-甲氧基苯基硼酸(V-2)(34.7mg,0.228mmol)，得無色油狀的化合物(I-200)(收量49.5mg，收率90%)。
實施例201 3-(2-甲氧基苯基)-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶(I-201)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0191-525
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由4-三氟甲酚(II-18)(10.0g,61.7mmol)及化合物(III-1)(14.3g,74.0mmol)，得無色固體的化合物(IV-39)(收量6.8g，收率35%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-39)(30.0mg,0.0943mmol)及2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(17.2mg, 0.113mmol)，得無色油狀的化合物(I-201)(收量19.9mg，收率61%)。
實施例202 2-甲氧基-2’-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3’-聯吡啶(I-202)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-39)(30.0mg,0.0943mmol)及2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(17.3mg,0.113mmol)，得無色油狀的化合物(I-202)(收量21.1mg，收率65%)。
實施例203 2,4-二甲氧基-2’-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3’-聯吡啶(I-203)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0192-526
製程1
在化合物(IV-39)(1.50g,4.72mmol)的THF(9.4mL)溶液添加1.3mol/L iPrMgBr/LiCl THF溶液(7.3mL,9.4mmol)並 攪拌30分鐘。之後，在冰冷下添加硼酸三異丙酯(3.3mL,14mmol)並攪拌1小時，繼而添加1mol/L鹽酸(20mL)攪拌30分鐘。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒，得淡黃色固體的化合物(VIa-4)(收量1.20g，收率90%)。
製程2
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VIa-4)(30.0mg,0.105mmol)及3-溴-2,4-二甲氧基吡啶(VII-32)(27.7mg,0.127mmol)，得無色油狀的化合物(I-203)(收量34.3mg，收率86%)。
實施例204 3’-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3,4’-聯吡啶(I-204)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-39)(50.5mg,0.159mmol)及3-甲氧基吡啶-4-硼酸(V-27)(29.1mg,0.190mmol)，得無色油狀的化合物(I-204)(收量31.3mg，收率48%)。
實施例205 3’-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3,4’-聯吡啶(I-205)的製造
在4-溴-3-甲基吡啶/氫溴酸鹽(24.6mg,0.118mmol)添 加1.0mol/L氫氧化鈉水溶液後，以三氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒，得無色油狀的4-溴-3-甲基吡啶(VII-33)。
將殘留物溶解於正丁醇(0.6mL)後，添加(A-taPhos)2PdCl2(4.2mg,0.0059mmol)、碳酸銫(76.8mg,0.236mmol)及化合物(VIa-4)(50.0mg,0.079mmol)，在微波照射下，在120℃攪拌30分鐘。在反應液添加水後，以三氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色油狀的化合物(I-205)(收量30.2mg，收率78%)。
實施例206 4’-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3’-聯吡啶(I-206)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-39)(30.0mg,0.0943mmol)及4-甲基吡啶-3-硼酸(V-25)(19.5mg,0.139mmol)，得無色固體的化合物(I-206)(收量24.0mg，收率77%)。
實施例207 4’-氯-5’-氟-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3’-聯吡啶(I-207)的製造
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VIa-4)(296mg,1.05mmol)及化合物(VII-17)(200mg,0.950mmol)， 得無色油狀的化合物(I-207)(收量259mg，收率74%)。
實施例208 5’-氟-4’-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3’-聯吡啶(I-208)的製造
以與化合物(I-53)同樣的製造方法，由化合物(I-207)(50.0mg,0.136mmol)及硼酸甲酯(48.7mg,0.814mmol)，得無色油狀的化合物(I-208)(收量31.5mg，收率67%)。
實施例209 5-氟-2-甲氧基-2’-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3’-聯吡啶(I-209)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-39)(30.0mg,0.0943mmol)及5-氟-2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-32)(19.4mg,0.113mmol)，得無色油狀的化合物(I-209)(收量13.4mg，收率39%)。
實施例210 4’-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3’-聯吡啶(I-210)的製造
將化合物(IV-39)(2.50g,7.86mmol)、化合物(V-28)(1.44g,9.43mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(278mg,0.393mmol)及TEA(1.3mL,9.43mmol)溶解於正丁醇(15mL)，在微波照射下，在120℃攪拌30分鐘。在反應液添加水，以乙酸乙酯 萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色固體的化合物(I-210)(收量1.42g，收率52%)。
實施例211 5’-氯-4’-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3’-聯吡啶(I-211)的製造
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VIa-4)(52.9mg,0.187mmol)及化合物(VII-20)(37.8mg,0.170mmol)，得無色油狀的化合物(I-211)(收量31.3mg，收率48%)。
實施例212 5’-氟-4’-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3’-聯吡啶(I-212)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0196-527
製程1
以與化合物(VII-20)同樣的製造方法，由化合物(VII-17)(300mg,1.43mmol)及甲氧基鈉(28%甲醇溶液，0.520mL, 2.14mmol)，得無色油狀的化合物(VII-34)(收量93.0mg，收率32%)。
製程2
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VIa-4)(74.2mg,0.262mmol)及化合物(VII-34)(45.0mg,0.218mmol)，得淡黃色油狀的化合物(I-212)(收量18.7mg，收率24%)。
實施例213 6-甲氧基-2’-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2,3’-聯吡啶(I-213)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-39)(30.0mg,0.0943mmol)及6-甲氧基吡啶-2-硼酸(V-46)(21.3mg,0.139mmol)，得無色油狀的化合物(I-213)(收量17.5mg，收率54%)。
參考例214 4’-甲氧基-5-硝基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3’-聯吡啶(I-214)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0197-528
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-6)(1.00g,4.21mmol)及化合物(II-18)(819mg,5.05mmol)，得淡黃色固體的化合物(IV-40)(收量770mg，收率50%)。
製程2
以與化合物(I-127)同樣的製造方法，由化合物(IV-40)(400mg,1.10mmol)及4-甲氧基吡啶-3-硼酸一水合物(V-28)(219mg,1.43mmol)，得淡黃色固體的化合物(I-214)(收量208mg，收率48%)。
參考例215 4’-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3’-聯吡啶-5-胺(I-215)的製造
將化合物(I-214)(189mg,0.483mmol)溶解於甲醇(1.6mL)及乙酸乙酯(0.8mL)，添加氯化錫二水合物(436mg,1.93mmol)，在室溫攪拌18小時。將反應液濃縮，以乙酸乙酯稀釋後，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水清洗。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾。減壓下，餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(NH矽膠，正己烷：乙酸乙酯=60：40→10：90)精製，得淡黃色固體的化合物(I-215)(收量163mg，收率93%)。
實施例216 5-氟-4’-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3’-聯吡啶(I-216)的製造
在化合物(I-215)(140mg,0.387mmol)，添加HBF4水溶液(1.6mL,0.387mmol)，在0℃添加溶解於水(1.0mL)的亞硝酸鈉(29.4mg,0.426mmol)，攪拌1小時。將沈澱物過濾，以水及正己烷清洗後，在室溫減壓乾燥，得褐色固體。在該固體添加甲苯(3.3mL)，在120℃攪拌2小時。將反應液濃縮，以乙酸乙酯稀釋後，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水清洗。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾。減壓下，餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(矽膠：展開溶媒正己烷：乙酸乙酯=70：30→40：60)精製，得淡黃色油狀的化合物(I-216)(收量35.0mg，收率25%)。
實施例217 5-氯-4’-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3’-聯吡啶(I-217)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0199-529
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-7) (500mg,2.20mmol)及化合物(II-18)(429mg,2.64mmol)，得無色油狀的化合物(IV-41)(收量543mg，收率47%)。
製程2
以與化合物(I-127)同樣的製造方法，由化合物(IV-41)(100mg,0.284mmol)及4-甲氧基吡啶-3-硼酸一水合物(V-28)(65.1mg,0.425mmol)，得無色固體的化合物(I-217)(收量26.0mg，收率23%)。
實施例218 2-甲氧基-3-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}吡
Figure 105129975-A0202-12-0200-414
(I-218)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0200-530
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VIa-4)(30.0mg,0.105mmol)及2-溴-3-甲氧基吡
Figure 105129975-A0202-12-0200-415
(VII-35)(24.0mg,0.127mmol)，得無色固體的化合物(I-218)(收量11.2mg，收率30%)。
實施例219 4-甲氧基-5-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}嘧啶(I-219)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0201-531
製程1
將化合物(VII-36)(9.90g,41.2mmol)溶解於甲醇(140mL)，添加28%甲氧基鈉的甲醇溶液(24mL,120mmol)並在60℃攪拌15小時。將反應液放冷，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒，得淡黃色固體的化合物(VII-37)(收量7.72g，收率79%)。
製程2
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VIa-4)(30.0mg,0.105mmol)及化合物(VII-37)(29.9mg,0.127mmol)，得無色固體的化合物(I-219)(收量16.0mg，收率44%)。
實施例220 3-(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶(I-220)的製造
將化合物(IV-39)(100mg,0.314mmol)、5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑(41.0mg,0.314mmol)、Pd(OAc)2(1.4mg,0.0063 mmol)及乙酸鉀(61.7mg,0.629mmol)溶解於DMA(1.0mL)，在微波照射下，在160℃攪拌45分鐘。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色油狀的化合物(I-220)(收量3.0mg，收率3%)。
實施例221 3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶(I-221)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-39)(1.00g,3.14mmol)及1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸(V-48)(475mg,3.77mmol)，得無色油狀的化合物(I-221)(收量440mg，收率44%)。
實施例222 3-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶(I-222)的製造
將化合物(I-221)(40.0mg,0.125mmol)溶解於DMF(1.0mL)，添加NCS(20.1mg,0.150mmol)，在80℃攪拌3小時。之後，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，在減壓條件下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色油狀的化合物(I-222)(收量32.0mg，收率72%)。
實施例223 3-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶(I-223)的製造 製程1
將5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑(343mg,3.06mmol)溶解於乙腈(5.0mL)，添加NIS(757mg,3.36mmol)，在70℃攪拌1小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得4-碘-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑(VII-38)(收量225mg，收率31%)。
製程2
將化合物(VIa-4)(212mg,0.890mmol)、化合物(VII-38)(210mg,0.742mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(26.3mg,0.037mmol)及碳酸銫(484mg,1.48mmol)溶解於正丁醇(1.0mL)及水(0.10mL)，在微波照射下，在120℃攪拌30分鐘。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色固體的化合物(I-223)(收量35.0mg，收率14%)。
實施例224 5-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}喹噁啉(I-224)的製造
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VIa-4) (100mg,0.353mmol)及5-溴喹噁啉(VII-2)(73.9mg,0.353mmol)，得無色固體的化合物(I-224)(收量35.0mg，收率27%)。
實施例225 8-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}-1,6-萘啶(I-225)的製造
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VIa-4)(30.0mg,0.106mmol)及8-溴-1,6-萘啶(VII-39)(26.9mg,0.129mmol)，得無色固體的化合物(I-225)(收量15.4mg，收率44%)。
實施例226 4-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}-1,5-萘啶(I-226)的製造
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VIa-4)(30.3mg,0.107mmol)及4-溴-1,5-萘啶(VII-40)(26.9mg,0.129mmol)，得無色油狀的化合物(I-226)(收量7.7mg，收率20%)。
實施例227 8-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}吡啶并[3,4-b]吡
Figure 105129975-A0202-12-0204-416
(I-227)的製造
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VIa-4) (30.0mg,0.106mmol)及8-溴吡啶并[3,4-b]吡
Figure 105129975-A0202-12-0205-417
(VII-27)(27.1mg,0.129mmol)，得黃色固體的化合物(I-227)(收量5.6mg，收率22%)。
實施例228 7-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}吡唑并[1,5-a]吡啶(I-228)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-39)(28.6mg,0.0899mmol)及吡唑并[1,5-a]吡啶-7-硼酸(V-49)(29.2mg,0.180mmol)，得無色油狀的化合物(I-228)(收量6.5mg，收率20%)。
實施例229 8-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}咪唑并[1,2-a]吡啶(I-229)的製造 製程1
將2-胺基-3-溴吡啶(VII-41)(5.00g,28.9mmol)溶解於乙醇(100mL)，添加碳酸氫鈉(3.64g,43.3mmol)及2-氯乙醯醛(7.1mL,43mmol)，在回流加熱下，攪拌4小時。放冷後，在減壓條件下，餾去溶媒，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾。在減壓條件下，餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=70：30→40：60)精製，得8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(VII-42)(收量5.71g，收量定量的)。
製程2
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VIa-4)(58.2mg,0.206mmol)及化合物(VII-42)(48.6mg,0.247mmol)，得無色油狀的化合物(I-229)(收量12.2mg，收率17%)。
實施例230 5-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(I-230)的製造
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VIa-4)(60.0mg,0.212mmol)及5-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(VII-9)(54.6mg,0.276mmol)，得無色固體的化合物(I-230)(收量2.0mg，收率3%)。
實施例231 5-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}咪唑并[1,2-a]吡
Figure 105129975-A0202-12-0206-418
(I-231)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0206-532
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(VIa-4)(40.0mg,0.141mmol)及5-溴咪唑并[1,2-a]吡
Figure 105129975-A0202-12-0206-419
(VII-43)(28.0mg,0.141mmol)，得無色固體的化合物(I-231)(收量11.8mg，收率30%)。
實施例232 6-甲基-7-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}-2,3-二氫吡唑并[5,1-b]噁唑(I-232)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0207-533
製程1
將化合物(M-32)(1.00g,10.2mmol)及碳酸鉀(2.82g,20.4mmol)溶解於乙腈(20mL)，添加TBAB(657mg,2.04mmol)及1,2-二溴乙烷(2.87g,15.3mmol)，在50℃攪拌14小時。之後，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒，而得粗製體的化合物(M-33)。
製程2
將化合物(M-33)溶解於乙腈(20mL)，添加NIS(2.29g,10.2mmol)，在70℃攪拌1小時。之後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，在減壓條件下，餾去溶媒。將殘留物以矽膠管 柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得化合物(VII-44)[收量332mg，收率13%(2製程)]。
製程3
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(VIa-4)(50.0mg,0.177mmol)及化合物(VII-44)(53.0mg,0.212mmol)，得無色固體的化合物(I-232)(收量12.8mg，收率20%)。
實施例233 2-甲基-3-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}-5,6,7,8-四氫吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮呯(I-233)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0208-534
製程1
將化合物(M-32)(1.00g,10.2mmol)及碳酸鉀(4.23g,30.6mmol)溶解於乙腈(30mL)，添加1,4-二溴丁烷(2.64g,12.2mmol)，在50℃攪拌12小時。之後，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，在減壓條件下，餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得化合物(M-34)。
製程2
將化合物(M-34)溶解於乙腈(30mL)，添加NIS(3.22g,14.3mmol)，在70℃攪拌30分鐘。之後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，在減壓條件下，餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得化合物(VII-45)[收量825mg，收率29%(2製程)]。
製程3
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VIa-4)(61.1mg,0.216mmol)及化合物(VII-45)(50.0mg,0.180mmol)，得無色油狀的化合物(I-233)(收量10.1mg，收率14%)。
實施例234 2-(4-溴苯氧基)-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-234)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0209-535
製程1
以與化合物(VIII-1)同樣的製造方法，由化合物(III-8) (2.55g,14.5mmol)及化合物(V-28)(3.32g,21.7mmol)，得聯吡啶體(VIII-3)(收量1.48g，收率50%)。
製程2
將化合物(VIII-3)(25.0mg,0.122mmol)及4-溴酚(II-19)(63.5mg,0.367mmol)溶解於NMP(0.50mL)，添加碳酸銫(120mg,0.367mmol)，在微波照射下，在180℃攪拌30分鐘。將反應液放冷，添加1mol/L氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色油狀的化合物(I-234)(收量13.2mg，收率30%)。
實施例235 2-(4-氯苯氧基)-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-235)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-38)(50.0mg,0.176mmol)及化合物(V-28)(32.3mg,0.211mmol)，得無色油狀的化合物(I-235)(收量23.3mg，收率43%)。
實施例236 2-(4-氟苯氧基)-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-236)的製造
以與化合物(I-234)同樣的製造方法，由化合物(VIII-3)(30.0mg,0.147mmol)及4-氟酚(II-20)(63.5mg,0.367mmol)，得無色固體的化合物(I-236)(收量24.0mg，收率55%)。
實施例237 4’-甲氧基-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3,3’-聯吡啶(I-237)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0211-536
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-1)(455mg,2.36mmol)及4-(三氟甲氧基)酚(II-21)(350mg,1.97mmol)，得無色固體的化合物(IV-42)(收量328mg，收率50%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-42)(50.0mg,0.150mmol)及化合物(V-28)(34.4mg,0.224mmol)，得無色油狀的化合物(I-237)(收量21.0mg，收率39%)。
實施例238 2-[4-(二氟甲氧基)苯氧基]-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-238)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0212-537
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-1)(3.12g,12.5mmol)及4-(二氟甲氧基)酚(II-22)(2.00g,12.5mmol)，得化合物(IV-43)(收量3.12g，收率79%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-43)(112mg,0.354mmol)及化合物(V-28)(81.0mg,0.531mmol)，得無色油狀的化合物(I-238)(收量7.3mg，收率6%)。
實施例239 4’-甲氧基-2-{4-[(三氟甲基)硫基]苯氧基}-3,3’-聯吡啶(I-239)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0212-538
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-1)(1.00g,5.20mmol)及4-(三氟甲硫基)酚(II-23)(1.51g,7.79mmol)，得無色油狀的化合物(IV-44)(收量1.10g，收率61%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-44)(50.0mg,0.143mmol)及化合物(V-28)(36.6mg,0.214mmol)，得無色油狀的化合物(I-239)(收量28.0mg，收率52%)。
實施例240 4’-甲氧基-2-[4-(五氟硫基)苯氧基]-3,3’-聯吡啶(I-240)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0213-539
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-1)(315mg,1.64mmol)及4-(五氟硫基)酚(II-24)(300mg,1.36mmol)，得無色固體的化合物(IV-45)(收量309mg，收率 60%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-45)(50.0mg,0.133mmol)及化合物(V-28)(34.1mg,0.199mmol)，得無色油狀的化合物(I-240)(收量15.1mg，收率28%)。
實施例241 4’-甲氧基-2-[4-(甲硫基)苯氧基]-3,3’-聯吡啶(I-241)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0214-540
以與化合物(I-234)同樣的製造方法，由化合物(VIII-3)(30.0mg,0.147mmol)及4-(甲硫基)酚(II-25)(63.5mg,0.367mmol)，得無色固體的化合物(I-241)(收量24.0mg，收率55%)。
實施例242 4’-甲氧基-2-(4-甲氧基苯氧基)-3,3’-聯吡啶(I-242)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0215-541
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-1)(1.00g,5.20mmol)及氫醌(II-26)(1.14g,10.4mmol)，得無色固體的化合物(IV-46)(收量827mg，收率60%)。
製程2
將化合物(IV-46)(100mg,0.376mmol)溶解於DMF(1.9mL)，依序添加氫化鈉(36.1mg,0.752mmol)及碘甲烷(35.2μL,0.564mmol)，在室溫攪拌1小時。添加水後，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色固體的化合物(IV-47)(收量102mg，收率97%)。
製程3
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-47)(50.0mg,0.179mmol)及化合物(V-28)(54.8mg,0.358mmol)， 得無色固體的化合物(I-242)(收量20.2mg，收率37%)。
實施例243 4-{[4’-甲氧基-(3,3’-聯吡啶)-2-基]氧基}苯甲腈(I-243)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0216-542
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-1)(200mg,1.14mmol)及4-羥基苯甲腈(II-27)(149mg,1.25mmol)，得化合物(IV-48)(收量213mg，收率68%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-48)(30.0mg,0.109mmol)及化合物(V-28)(25.0mg,0.164mmol)，得無色固體的化合物(I-243)(收量9.9mg，收率30%)。
實施例244 1-(4-{[4’-甲氧基-(3,3’-聯吡啶)-2-基]氧基}苯基)乙酮(I-244)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0217-543
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-1)(3.00g,17.0mmol)及4-羥基苯乙酮(II-28)(2.79g,20.5mmol)，得無色固體的化合物(IV-49)(收量4.23g，收率85%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-49)(50.0mg,0.171mmol)及化合物(V-28)(39.3mg,0.257mmol)，得無色固體的化合物(I-244)(收量10.1mg，收率18%)。
實施例245 4-{[4’-甲氧基-(3,3’-聯吡啶)-2-基]氧基}苯甲酸乙酯(I-245)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0218-544
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-1)(10.0g,52.0mmol)及4-羥基苯甲酸乙酯(II-29)(10.4g,62.6mmol)，得無色固體的化合物(IV-50)(收量11.8g，收率71%)。
製程2
將化合物(IV-50)(300mg,0.931mmol)、化合物(V-28)(214mg,0.140mmol)及(A-taPhos)2PdCl2(33.0mg,0.0470mmol)溶解於1,4-二噁烷(2.5mL)，添加3.7mol/L氟化銫水溶液(0.50mL,1.86mmol)，在微波照射下，在120℃攪拌30分鐘。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(NH矽膠，正己烷：乙酸乙酯=95：5→50：50)精製，得無色固體的化合物(I-245)(收量101mg，收率31%)。
實施例246 4-{[4’-甲氧基-(3,3’-聯吡啶)-2-基]氧基}苯甲醛(I-246) 的製造
Figure 105129975-A0202-12-0219-545
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-1)(5.00g,26.0mmol)及4-羥基苯甲醛(II-30)(2.11g,17.3mmol)，得無色固體的化合物(IV-51)(收量1.13g，收率23%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-51)(1.00g,3.60mmol)及化合物(V-28)(715mg,4.18mmol)，得淡黃色油狀的化合物(I-246)(收量493mg，收率45%)。
4’-甲氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯氧基]-3,3’-聯吡啶(I-249)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0220-546
實施例247 2,2,2-三氟-1-(4-{[4’-甲氧基-(3,3’-聯吡啶)-2-基]氧基}苯基)乙醇(I-247)的製造
在化合物(I-246)(200mg,0.653mmol)的THF(2.0mL)溶液中，在冰冷下依序添加三甲基矽基三氟甲烷(115μL,0.778mmol)及TBAF(65μL,0.065mmol)，升溫至室溫攪拌6小時。將反應液冰冷，依序添加三甲基矽基三氟甲烷(30μL,0.203mmol)及TBAF的1.0mol/L THF溶液(0.65mL,0.59mmol)，升溫至室溫並攪拌17小時。添加1mol/L鹽酸(2.0mL)，在室溫攪拌1小時。在反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(NH矽膠，正己烷：乙酸乙酯=50：50→0：100)精製，得無色固體的化合物(I-247)(收量167mg，收率68%)。
參考例248 4-甲苯磺酸2,2,2-三氟-1-(4-{[4’-甲氧基-(3,3’-聯吡啶)-2-基]氧基}苯基)乙酯(I-248)的製造
在化合物(I-247)(100mg,0.266mmol)、DMAP(1.6mg,0.013mmol)及TEA(74μL,0.53mmol)的DCM(3.0mL)溶液，在冰冷下，添加TsCl(55.7mg,0.292mmol)，在室溫攪拌5日。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(NH矽膠，正己烷：乙酸乙酯=40：60→0：100)精製，得無色固體的化合物(I-248)(收量78.1mg，收率55%)。
實施例249 4’-甲氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯氧基]-3,3’-聯吡啶(I-249)的製造
將化合物(I-248)(70.0mg,0.132mmol)溶解於乙醇(3.0mL)，添加氫氧化鈀/碳(Pd 20%)(14.0mg)，在0.3MPa的氫環境下，在室溫攪拌2小時。通過矽藻土將反應液過濾，在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(NH矽膠，正己烷：乙酸乙酯=95：5→20：80)精製，得無色油狀的化合物(I-249)(收量30.9mg，收率65%)。
實施例250 (4-{[4’-甲氧基-(3,3’-聯吡啶)-2-基]氧基}苯基)甲醇(I-250)的製造 製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-1)(412mg,2.14mmol)及4-羥基甲酚(II-31)(500mg,1.79mmol)，得淡黃色油狀的化合物(IV-52)(收量682mg，收率60%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-52)(200mg,0.714mmol)及化合物(V-28)(164mg,1.07mmol)，得無色油狀的化合物(I-250)(收量98.0mg，收率45%)。
實施例251 4’-甲氧基-2-[4-(甲氧基甲基)苯氧基]-3,3’-聯吡啶(I-251)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0222-547
將化合物(I-250)(30.0mg,0.097mmol)溶解於DMF(1.0mL)後，添加50%氫化鈉(9.3mg,0.19mmol)，在室溫攪拌5分鐘。在反應液添加碘甲烷(12μL,0.19mmol)，在室溫攪拌1小時。在反應液添加水後，以三氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，在減壓條件下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯 =0：100→33：67)精製，得無色油狀的化合物(I-251)(收量3.2mg，收率10%)。
實施例252 4’-甲氧基-2-(對甲苯氧基)-3,3’-聯吡啶(I-252)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0223-548
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-1)(1.00g,5.25mmol)及對甲酚(II-32)(0.62mL,5.8mmol)，得淡黃色油狀的化合物(IV-53)(收量1.09g，收率78%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-53)(50.0mg,0.189mmol)及化合物(V-28)(43.4mg,0.284mmol)，得無色油狀的化合物(I-252)(收量34.8mg，收率63%)。
實施例253 2-(4-乙基苯氧基)-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-253)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0224-549
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-1)(1.00g,5.25mmol)及4-乙酚(II-33)(698mg,5.78mmol)，得無色固體的化合物(IV-54)(收量1.14g，收率82%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-54)(50.0mg,0.180mmol)及化合物(V-28)(41.2mg,0.270mmol)，得無色固體的化合物(I-253)(收量10.5mg，收率19%)。
實施例254 4’-甲氧基-2-(4-丙基苯氧基)-3,3’-聯吡啶(I-254)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0224-550
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-1)(500mg,2.60mmol)及4-丙酚(II-34)(425mg,3.12mmol)，得無色油狀的化合物(IV-55)(收量60lmg，收率79%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-55)(50.0mg,0.171mmol)及化合物(V-28)(43.9mg,0.257mmol)，得無色油狀的化合物(I-254)(收量34.4mg，收率63%)。
實施例255 2-(4-異丙基苯氧基)-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-255)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0225-551
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由4-異丙酚(II-35)(1.00g,7.34mmol)及化合物(III-1)(1.41g,7.34mmol)，得無色固體的化合物(IV-56)(收量1.93g，收率90%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-56)(50.0mg,0.171mmol)及化合物(V-28)(43.9mg,0.257mmol)， 得無色油狀的化合物(I-255)(收量23.8mg，收率43%)。
實施例256 2-[4-(二級丁基)苯氧基]-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-256)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0226-552
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-1)(500mg,2.60mmol)及4-二級丁酚(II-36)(468mg,3.12mmol)，得無色油狀的化合物(IV-57)(收量720mg，收率91%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-57)(50.0mg,0.163mmol)及化合物(V-28)(41.9mg,0.245mmol)，得無色油狀的化合物(I-256)(收量21.2mg，收率39%)。
實施例257 2-(4-{[4’-甲氧基-(3,3’-聯吡啶)-2-基]氧基}苯基)乙醇(I-257)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0227-553
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-1)(2.01g,11.4mmol)及4-(2-羥乙基)酚(II-37)(1.74g,12.6mmol)，得無色固體的化合物(IV-58)(收量3.29g，收率98%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-58)(400mg,1.36mmol)及化合物(V-28)(312mg,2.04mmol)，得無色油狀的化合物(I-257)(收量330mg，收率75%)。
實施例258 4’-甲氧基-2-(4-乙烯基苯氧基)-3,3’-聯吡啶(I-258)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0227-554
將化合物(I-257)(22.0mg,0.0680mmol)溶解於DCM(1.0mL)，依序添加TEA(29μL,0.205mmol)及甲磺 醯氯(8.0μL,0.10mmol)，在室溫攪拌30分鐘。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒，得甲磺醯體(mesyl)。
將所得的甲磺醯體溶解於乙醇(0.50mL)，添加碳酸銫(44.5mg,0.136mmol)，在室溫攪拌19小時。在反應液添加水，以三氯甲烷萃取後，在減壓下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色固體的化合物(I-258)[收量5.8mg，收率28%(2製程)]。
參考例259 4’-甲氧基-2-{4-[(三甲基矽基)乙炔基]苯氧基}-3,3’-聯吡啶(I-259)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0228-555
將化合物(I-234)(300mg,0.840mmol)、碘化銅(16.0mg,0.0840mmol)及PdCl2(dppf)(34.3mg,0.0420mmol)懸浮於TEA(3.0mL)，添加三甲基矽基乙炔(0.24mL,1.7mmol)，在微波照射下，在100℃攪拌30分鐘。之後，在微波照射下，在120℃攪拌30分鐘。通過矽藻土將反應液 過濾，在減壓下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(NH矽膠，正己烷：乙酸乙酯=95：5→60：40)精製，得橙色固體的化合物(I-259)(收量297mg，收率94%)。
實施例260 2-(4-乙炔基苯氧基)-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-260)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0229-556
將化合物(I-259)(285mg,0.761mmol)溶解於THF(2.0mL)，添加TBAF(1.0mol/L THF溶液，1.9mL,1.9mmol)，在室溫攪拌1小時。之後，在微波照射下，在120℃攪拌30分鐘。在反應液添加水後，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=3：97→50：50)精製，得無色固體的化合物(I-260)(收量67.8mg，收率30%)。
實施例261 2-(4-環丙基苯氧基)-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-261)的製 造
Figure 105129975-A0202-12-0230-152
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-1)(9.62g,50.0mmol)及4-碘酚(II-38)(10.0g,45.5mmol)，得化合物(IV-59)(收量14.8g，收率87%)。
製程2
將化合物(IV-59)(500mg,1.33mmol)溶解於THF(2.0mL)，依序添加溴化環丙基鋅(0.5mol/L THF溶液，2.9mL,1.5mmol)及四(三苯膦)鈀(77.0mg,0.0660mmol)，在室溫攪拌3.5小時。在反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後， 將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=97：3→80：20)精製，得無色油狀的化合物(IV-60)(收量172mg，收率45%)。
製程3
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-60)(40.0mg,0.138mmol)及化合物(V-28)(31.6mg,0.207mmol)，得無色油狀的化合物(I-261)(收量14.4mg，收率33%)。
實施例262 2-(3,4-二甲基苯氧基)-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-262)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0231-153
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-1)(1.57g,8.18mmol)及3,4-二甲酚(II-39)(1.00g,8.18mmol)，得無色油狀的化合物(IV-61)(收量960mg，收率42%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-61) (100mg,0.360mmol)及化合物(V-28)(82.6mg,0.540mmol)，得無色油狀的化合物(I-262)(收量12.3mg，收率11%)。
實施例263 2-(4-乙基-3-甲苯氧基)-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-263)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0232-155
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-1)(1.97g,10.3mmol)及4-碘-3-甲酚(II-40)(2.00g,8.55mmol)，得無色固體的化合物(IV-62)(收量3.12g，收率94%)。
製程2
將化合物(IV-62)(515mg,1.32mmol)溶解於THF(3.0mL)， 依序添加PdCl2(dppf)/DCM(53.9mg,0.0660mmol)及二乙基鋅(1.0mol/L THF溶液，1.4mL,1.39mmol)，在室溫攪拌2.5小時。在反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=97：3→85：15)精製，得無色油狀的化合物(IV-63)(收量309mg，收率80%)。
製程3
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-63)(50.0mg,0.171mmol)及化合物(V-28)(39.3mg,0.257mmol)，得無色油狀的化合物(I-263)(收量13.8mg，收率25%)。
實施例264 2-(3-乙基-4-甲苯氧基)-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-264)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0233-156
製程1
將3-溴-4-甲酚(II-41)(500mg,2.67mmol)溶解於DMF(3.0mL)，在冰冷下依序添加碳酸鉀(739mg,5.35mmol)、溴甲苯(0.38mL,3.2mmol)及TBAI(49.4mg,0.134mmol)，在室溫攪拌1小時。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=97：3→85：15)精製，得黃色油狀的苯甲氧體(M-35)(收量635mg，收率88%)。
製程2
以與化合物(IV-63)同樣的製造方法，由苯甲氧體(M-35)(400mg,1.44mmol)及二乙基鋅(1.0mol/L THF溶液，2.2mL,2.2mmol)，得無色油狀的4-(苯甲氧基)-2-乙基-1-甲苯(M-36)(收量290mg，收率89%)。
製程3
將4-(苯甲氧基)-2-乙基-1-甲苯(M-36)(290mg,1.28mmol)溶解於THF(2.0mL)及甲醇(2.0mL)，添加20%氫氧化鈀/碳(29.0mg)，在氫環境下(1atm)，在室溫攪拌17小時。通過矽藻土而除去固體試劑後，在減壓下餾去溶媒，得淡橙色油狀的化合物(II-42)(收量175mg，收率為定量的)。
製程4
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-1) (297mg,1.54mmol)及化合物(II-42)(175mg,1.29mmol)，得無色油狀的化合物(IV-64)(收量320mg，收率85%)。
製程5
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-64)(50.0mg,0.171mmol)及化合物(V-28)(43.9mg,0.257mmol)，得無色油狀的化合物(I-264)(收量36.7mg，收率67%)。
實施例265 2-(3-乙基苯氧基)-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-265)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0235-157
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-1)(1.00g,5.20mmol)及3-乙酚(II-43)(0.75mL,6.2mmol)，得無色油狀的化合物(IV-65)(收量1.22g，收率84%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-65)(100mg,0.360mmol)及化合物(V-28)(82.0mg,0.539mmol)，得無色固體的化合物(I-265)(收量271mg，收率57%)。
實施例266 2-[(2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基]-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-266)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0236-158
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(II-44)(209mg,1.56mmol)及化合物(III-1)(200mg,1.04mmol)，得化合物(IV-66)(收量198mg，收率66%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-66)(50.0mg,0.172mmol)及化合物(V-28)(39.0mg,0.258mmol)，得無色油狀的化合物(I-266)(收量59mg，收率為定量的)。
實施例267 4’-甲氧基-2-[(5,6,7,8-四氫萘-2-基)氧基]-3,3’-聯吡啶(I-267)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0237-159
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-1)(4.00g,20.8mmol)及5,6,7,8-四氫萘-2-醇(II-45)(3.23g,21.8mmol)，得淡黃色油狀的化合物(IV-67)(收量6.15g，收率97%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-67)(50.0mg,0.164mmol)及化合物(V-28)(30.2mg,0.197mmol)，得無色油狀的化合物(I-267)(收量27.5mg，收率50%)。
實施例268 3-(2-甲氧基苯基)-2-[(5,6,7,8-四氫萘-2-基)氧基]吡啶(I-268)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0237-160
將化合物(VIII-1)(50.0mg,0.228mmol)及 5,6,7,8-四氫萘-2-醇(II-45)(38.0mg,0.254mmol)溶解於NMP(1mL)，添加碳酸銫(90.0mg,0.276mmol)，在180℃攪拌4小時。將反應液冷卻，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=20：1)精製，得油狀的化合物(I-268)(收量17.0mg，收率23%)。
實施例269 2-甲氧基-2’-[(5,6,7,8-四氫萘-2-基)氧基]-3,3’-聯吡啶(I-269)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0238-161
以與化合物(I-268)同樣的製造方法，由化合物(VIII-2)(50.0mg,0.227mmol)及化合物(II-45)(38.0mg,0.254mmol)，得油狀的化合物(I-269)(收量40.0mg，收率53%)。
實施例270 2-[(2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基]-2’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-270)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0239-162
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-66)(100mg,0.345mmol)及化合物(V-26)(79.1mg,0.518mmol)，得無色固體的化合物(I-270)(收量99mg，收率90%)。
實施例271 4-甲氧基-5-{2-[(5,6,7,8-四氫萘-2-基)氧基]吡啶-3-基}嘧啶(I-271)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0239-163
製程1
以與化合物(VIa-4)同樣的製造方法，由化合物(VII-37)(2.00g,8.47mmol)，得淡黃色固體的化合物(V-50)(收量180mg，收率14%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-67)(30.0mg,0.0960mol)及化合物(V-50)(17.8mg,0.115mmol)，得無色油狀的化合物(I-271)(收量5.4mg，收率16%)。
實施例272 6-{[2’-甲氧基-(3,3’-聯吡啶)-2-基]氧基}-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(I-272)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0240-164
製程1
將化合物(III-1)(300mg,1.56mmol)、化合物(II-46)(279mg,1.72mmol)、三(二亞苯甲基丙酮)二鈀(143mg,0.156mmol)、4,5-雙(二苯膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(xantphos，271mg,0.468mmol)及碳酸銫(1.52g,4.68mmol)溶解於1,4-二噁烷(5.0mL)，在90℃攪拌16小時。將反應液過濾後，將濾液以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序清洗。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，在減壓下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯) 精製，得淡黄白色固體的化合物(IV-68)(收量222mg，收率52%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-68)(50.0mg,0.183mmol)及化合物(V-26)(41.8mg,0.275mmol)，得無色固體的化合物(I-272)(收量20mg，收率32%)。
實施例273 7-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(I-273)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0241-165
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-1)(200mg,1.04mmol)及化合物(II-47)(253mg,1.56mmol)，得化合物(IV-69)(收量150mg，收率45%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-69)(50.0mg,0.157mmol)及化合物(V-1)(36.0mg,0.236mmol)， 得無色油狀的化合物(I-273)(收量40mg，收率74%)。
實施例274 2-[4-(2-乙氧基乙基)苯氧基]-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-274)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0242-166
製程1
以與化合物(IV-24)同樣的製造方法，由化合物(IV-58)(50.0mg,0.170mmol)及碘乙烷(41μL,0.51mmol)，得化合物(IV-70)(收量52.9mg，收率97%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-70)(52.9mg,0.164mmol)及化合物(V-28)(37.7mg,0.246mmol)，得無色油狀的化合物(I-274)(收量23.8mg，收率43%)。
實施例275 4’-甲氧基-2-[4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯氧基]-3,3’-聯吡啶(I-275)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0243-167
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-1)(1.00g,5.20mmol)及化合物(II-48)(1.04g,6.24mmol)，得無色油狀的化合物(IV-71)(收量330mg，收率20%)。
製程2
將化合物(IV-71)(330mg,1.02mmol)溶解於DMF(5.0mL)後，在冰冷下添加50%氫化鈉(148mg,3.08mmol)，在冰冷下攪拌15分鐘。在冰冷下在反應液中添加碘甲烷(0.19mL,3.1mmol)，在室溫攪拌2.5小時。在反應液添加水後，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=0：100→100：0)精製，得化合物(IV-72)(收量86.2mg，收率24%)。
製程3
在化合物(IV-72)(86.0mg,0.246mmol)的THF(4.0mL)及甲醇(4.0mL)溶液添加硼氫化鈉(60.9mg,1.61mmol)，在室溫攪拌1小時。反應終了後，在減壓條件下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=0：100→50：50)精製，得無色油狀的醇體(IV-73)(收量61.5mg，收率78%)。
製程4
以與化合物(IV-24)同樣的製造方法，由醇體(IV-73)(61.0mg,0.189mmol)及碘甲烷(18μL,0.28mmol)，得化合物(IV-74)(收量46.4mg，收率73%)。
製程5
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-74)(23.0mg,0.0684mmol)及化合物(V-28)(15.8mg,0.103mmol)，得無色固體的化合物(I-275)(收量10.0mg，收率40%)。
實施例276 4’-甲氧基-2-{4-[1-(甲氧基甲基)環丙基]苯氧基}-3,3’-聯吡啶(I-276)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0245-168
製程1
將化合物(II-48)(3.00g,18.1mmol)溶解於DMF(18mL)，依序添加碳酸鉀(5.00g,36.2mmol)、溴甲苯(3.2mL,27.2mmol)及TBAI(669mg,1.81mmol)，在室溫攪拌1小時。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(NH矽膠，正己烷：乙酸乙酯=97：3→85：15)精製，得無色油狀的化合物(M-37)(收量3.01g，收率65%)。
製程2
將化合物(M-37)(930mg,3.63mmol)溶解於甲苯(12mL)，依序添加碳酸鉀(778mg,5.63mmol)、三聚甲醛水合物(paraformaldehyde hydrate,172mg,5.45mmol)及TBAI(67.2mg,0.182mmol)，在80℃攪拌18.5小時。在反應液 添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=97：3→80：20)精製，得無色油狀的化合物(M-38)(收量294mg，收率30%)。
製程3
將碘化三甲基鋶(trimethylsulfonium iodide，315mg,1.43mmol)溶解於DMSO(1.0mL)，添加KOt-Bu(185mg,1.65mmol)，在室溫攪拌1小時。在反應液添加化合物(M-38)(294mg,1.10mmol)的DMSO(3.0mL)溶液，在室溫攪拌17小時。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=97：3→80：20)精製，得無色油狀的環丙基體(M-39)(收量184mg，收率59%)。
製程4
將環丙基體(M-39)(184mg,0.652mmol)溶解於乙醇(6.5mL)，添加鈀/碳(36.8mg)，在氫環境下(1atm)，在室溫攪拌17小時。將固體試劑過濾除去後，在減壓下餾去溶媒，得無色固體的化合物(II-49)(收量130mg，收率為定量的)。
製程5
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-1)(188mg,0.978mmol)及化合物(II-49)(125mg,0.652mmol)， 得無色油狀的化合物(IV-75)(收量227mg，收率為定量的)。
製程6
將化合物(IV-75)(227mg,1.61mmol)溶解於THF(4.0mL)及乙醇(3.0mL)後，在冰冷下添加硼氫化鋰(3.0mol/L THF溶液，0.33mL,0.98mmol)，在室溫攪拌18小時。之後，再在冰冷下添加硼氫化鋰(3.0mol/L THF溶液，0.33mL,0.98mmol)，在室溫攪拌3小時。在反應液添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=90：10→50：50)精製，得無色油狀的化合物(IV-76)(收量139mg，收率67%)。
製程7
以與化合物(IV-24)同樣的製造方法，由化合物(IV-76)(128mg,0.400mmol)及碘甲烷(32μL,0.52mmol)，得無色固體的化合物(IV-77)(收量90.9mg，收率68%)。
製程8
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-77)(30.0mg,0.0898mmol)及化合物(V-28)(20.6mg,0.135mmol)，得無色固體的化合物(I-276)(收量21.4mg，收率66%)。
實施例277 2-[4-(苯甲氧基)苯氧基]-2’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-277)的製造
以與化合物(I-268)同樣的製造方法，由化合物(VIII-2)(60.0mg,0.272mmol)及4-(苯甲氧基)酚(II-50)(59.0mg,0.298mmol)，得固體的化合物(I-277)(收量24.0mg，收率23%)。
實施例278 丙酸4-{[4’-甲氧基-(3,3’-聯吡啶)-2-基]氧基}苯乙酯(I-278)的製造
將化合物(I-257)(40.1mg,0.124mmol)溶解於DMF(0.62mL)後，添加TEA(21μL,0.15mmol)及丙醯氯(13.8mg,0.149mmol)並在室溫攪拌30分鐘。在反應液添加水後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，在減壓條件下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色油狀的化合物(I-278)(收量29.1mg，收率62%)。
實施例279 3-(4-{[4’-甲氧基-(3,3’-聯吡啶)-2-基]氧基}苯基)丙酸甲酯(I-279)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0248-169
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-1)(2.00g,10.4mmol)及3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯(II-51)(2.81g,15.6mmol)，得無色油狀的化合物(IV-78)(收量2.14g，收率61%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-78)(50.0mg,0.149mmol)及化合物(V-28)(34.3mg,0.224mmol)，得無色固體的化合物(I-279)(收量14.9mg，收率27%)。
實施例280 2-(4-乙基苯氧基)-2’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-280)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-54)(20.0mg,0.0856mmol)及2-甲氧基-3-吡啶硼酸(V-26)(19.6mg,0.128mmol)，得無色固體的化合物(I-280)(收量15.3mg，收率58%)。
實施例281 2-(4-乙基苯氧基)-3’-甲氧基-3,4’-聯吡啶(I-281)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-54)(40.0mg,0.144mmol)及3-甲氧基-4-吡啶硼酸頻哪醇酯(V-27a)(44.0mg,0.187mmol)，得淡黃色固體的化合物(I-281)(收量13.5mg，收率31%)。
實施例282 5-[2-(4-乙基苯氧基)吡啶-3-基]-4-甲氧基嘧啶(I-282)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0250-172
製程1
將化合物(IV-54)(1.00g,3.60mmol)溶解於THF(3.0mL)，添加iPrMgCl/LiCl(1.3mol/L THF溶液，5.5mL,7.19mmol)，在室溫攪拌30分鐘。之後，添加B(OiPr)3(2.5mL,11mmol)，在室溫攪拌1小時。在反應液添加1mol/L鹽酸(7.0mL)，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下餾去溶媒，得無色固體的化合物(VIa-5)(收量851mg，收率97%)。
製程2
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由5-碘-4-甲氧基嘧啶(VII-37)(50.5mg,0.214mmol)及化合物(VIa-5)(40.0mg,0.165mmol)，得無色油狀的化合物(I-282)(收量27.1mg，收率54%)。
實施例283 2-(4-乙基苯氧基)-5’-氟-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-283)的製造
將化合物(VII-34)(45.0mg,0.218mmol)、化合物(VIa-5)(63.7mg,0.262mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(7.7mg,11μmol)及碳酸銫(142mg,0.437mmol)的1,4-二噁烷(0.60mL)/水(0.12mL)懸浮液，在70℃攪拌20分鐘。在反應液添加水，以三氯甲烷萃取。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=97：3→70：30)精製，得無色油狀的化合物(I-283)(收量9.4mg，收率13%)。
實施例284 5’-氯-2-(4-乙基苯氧基)-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-284)的製造
以與化合物(I-283)同樣的製造方法，由化合物(VII-20)(50.0mg,0.225mmol)及化合物(VIa-5)(65.6mg,0.270mmol)，得無色油狀的化合物(I-284)(收量27.2mg，收率36%)。
實施例285 5’-溴-2-(4-乙基苯氧基)-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-285)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0252-173
製程1
將4-羥基吡啶(M-40)(20.0g,210mmol)懸浮於四氯化碳(400mL)，添加NBS(77.0g,431mmol)，在遮光下，在室溫攪拌24小時。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物懸浮於丙酮(400mL)/甲醇(120mL)，在室溫攪拌30分鐘。濾取析出的固體，將其懸浮於乙腈(1.0L)，在室溫攪拌1小時。濾取固體後，在減壓下乾燥，得無色固體的化合物(M-41)(收量46.0g，收率86%)。
製程2
將化合物(M-41)(10.0g,39.5mmol)懸浮於乙腈(50mL)，在室溫添加DIPEA(15mL,87mmol)後，在冰冷下添加磷醯氯(phosphoryl chloride，7.4mL,79mmol)，加熱回流下攪拌17小時。放冷後，將反應液滴於冰水中，以碳酸鈉(11.6g,138mmol)中和。之後，以乙酸乙酯萃取，將有機層以食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下餾去溶媒，得茶色固體的氯體(收量10.6g，收率99%)。將氯體(10.6g,39.1mmol)溶解於THF(70mL)，添加甲氧基鈉(28%甲醇溶液，14mL,59mmol)，在60℃攪拌30分鐘。放冷後，在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽 水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下餾去溶媒，得黃色固體的化合物(VII-46)(收量9.21g，收率88%)。
製程3
以與化合物(I-283)同樣的製造方法，由化合物(VII-46)(132mg,0.494mmol)及化合物(VIa-5)(100mg,0.411mmol)，得無色油狀的化合物(I-285)(收量60.4mg，收率38%)。
實施例286 2-(4-乙基苯氧基)-4’-甲氧基-5’-甲基-3,3’-聯吡啶(I-286)的製造
以與化合物(I-53)同樣的製造方法，由化合物(I-285)(40.0mg,0.104mmol)及硼酸甲酯(31.1mg,0.519mmol)，得無色油狀的化合物(I-286)(收量17.3mg，收率52%)。
實施例287 2’-(4-乙基苯氧基)-4-甲氧基-(3,3’-聯吡啶)-5-甲醛(I-287)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0253-175
製程1
將化合物(VII-46)(100mg,0.369mmol)溶解於THF(0.75mL)，添加iPrMgCl/LiCl(1.3mol/L THF溶液，0.30mL,0.39mmol)，在室溫攪拌30分鐘。之後，添加DMF(86μL,1.1mmol)，在室溫攪拌30分鐘。在反應液添加飽和氯化銨水溶液，以三氯甲烷萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液清洗，以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=95：5→50：50)精製，得無色固體的化合物(VII-47)(收量59.8mg，收率74%)。
製程2
以與化合物(I-283)同樣的製造方法，由化合物(VII-47)(59.6mg,0.276mmol)及化合物(VIa-5)(101mg,0.414mmol)，得淡黃色油狀的化合物(I-287)(收量22.3mg，收率24%)。
實施例288 5’-(二氟甲基)-2-(4-乙基苯氧基)-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-288)的製造
將化合物(I-287)(20.0mg,0.0600mmol)溶解於DCM(1.0mL)，添加Deoxo-Fluor(註冊商標)(22μL,0.12mmol)，在室溫攪拌1小時。在反應液添加水，以三氯甲烷萃取。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=95：5→50：50)精製，得無色油狀的化合物(I-288)(收量18.4mg，收率86%)。
實施例289 2-(4-乙基苯氧基)-4’-甲基-3,3’-聯吡啶(I-289)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-54)(50.0mg,0.180mmol)及4-甲基吡啶-3-硼酸(V-25)(36.9mg,0.270mmol)，得無色油狀的化合物(I-289)(收量1.9mg，收率7%)。
實施例290 4’-氯-2-(4-乙基苯氧基)-3,3’-聯吡啶(I-290)的製造
以與化合物(I-283)同樣的製造方法，由3-溴-4-氯吡啶(VII-48)(109mg,0.566mmol)及化合物(VIa-5)(165mg,0.680mmol)，得無色油狀的化合物(I-290)(收量95.9mg，收率55%)。
實施例291 4’-乙基-2-(4-乙基苯氧基)-3,3’-聯吡啶(I-291)的製造
以與化合物(IV-63)同樣的製造方法，由化合物(I-290)(40.0mg,0.129mmol)及二乙基鋅(1.0mol/L THF溶液，0.19mL,0.19mmol)，得無色油狀的化合物(I-291)(收量32.6mg，收率83%)。
實施例292 7-[2-(4-乙基苯氧基)吡啶-3-基]吡唑并[1,5-a]吡啶(I-292)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-54)(50.0mg,0.180mmol)及吡唑并[1,5-a]吡啶-7-硼酸(V-49)(58.3mg,0.360mmol)，得無色固體的化合物(I-292)(收量12.9mg，收率23%)。
實施例293 7-[2-(4-乙基苯氧基)吡啶-3-基]-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(I-293)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0256-176
製程1
將化合物(VII-49)(200mg,1.07mmol)溶解於乙醇(5.0mL)，添加碳酸氫鈉(135mg,1.60mmol)及2-氯乙醯醛(0.27mL,1.6mmol)，在回流加熱下，攪拌4小時。放冷後，在減壓條件下餾去溶媒，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾。在減壓條件下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=50：50→0：100)精製，得淡茶色固體的化合物(VII-50)(收量213mg，收率94%)。
製程2
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VII-50)(41.7mg,0.197mmol)及化合物(VIa-5)(40.0mg,0.165mmol)，得無色油狀的化合物(I-293)(收量30.6mg，收率57%)。
實施例294 2-[4-(二氟甲基)苯氧基]-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-294)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0257-177
製程1
在化合物(IV-51)(500mg,1.80mmol)的DCM(15mL)溶液添加DAST(0.71mL,5.4mmol)，在室溫攪拌18小時。在反應液添加水後，添加三氯甲烷而萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓條件下，餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得化合物(IV-79)(收量408mg，收率76%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-79) (50.0mg,0.167mmol)及化合物(V-28)(38.2mg,0.250mmol)，得無色固體的化合物(I-294)(收量27.2mg，收率50%)。
實施例295 2-[4-(二氟甲基)-3-甲苯氧基]-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-295)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0258-178
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-1)(6.35g,33.0mmol)及4-羥基-2-甲苯甲醛(II-52)(3.00g,22.0mmol)，得無色固體的化合物(IV-80)(收量965mg，收率15%)。
製程2
以與化合物(IV-79)同樣的製造方法，由化合物(IV-80)(771mg,2.64mmol)及DAST(1.1mL,7.9mmol)，得無色固體的化合物(IV-81)(收量655mg，收率69%)。
製程3
以與化合物(I-210)同樣的製造方法，由化合物(IV-81)(30.0mg,0.167mmol)及化合物(V-28)(21.9mg,0.143mmol)，得無色固體的化合物(I-295)(收量25.0mg，收率77%)。
實施例296 2-[4-(二氟甲基)-3-乙基苯氧基]-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-296)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0259-179
製程1
在化合物(III-1)(281mg,1.60mmol)及2-乙基-4-羥基苯甲醛(II-53)(200mg,1.33mmol)的NMP(3.0mL)溶液添加碳酸銫(651mg,2.00mmol)，在微波照射下，在140℃攪拌30分鐘。將反應液冷卻，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=97：3→70：30)精製，得無色油狀的化合物(IV-82)(收量299mg，收率73%)。
製程2
以與化合物(IV-79)同樣的製造方法，由化合物(IV-82)(108mg,0.353mmol)及Deoxo-Fluor(註冊商標)(0.20mL,1.1mmol)，得無色油狀的化合物(IV-83)(收量66.6mg，收率58%)。
製程3
以與化合物(I-210)同樣的製造方法，由化合物(IV-83)(55.1mg,0.168mmol)及化合物(V-28)(43.1mg,0.252mmol)，得無色固體的化合物(I-296)(收量10.1mg，收率17%)。
實施例297 2-[4-(1,1-二氟乙基)苯氧基]-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-297)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0261-180
製程1
將化合物(IV-59)(5.46g,14.5mmol)、2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(2.95g,14.5mmol)、銅(粉末，<75μm，99.9%，2.12g,33.4mmol)的DMSO(70mL)懸浮液，在80℃攪拌2小時。將反應液放冷，添加飽和磷酸氫二鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得化合物(IV-84)。
製程2
將化合物(IV-84))溶解於甲醇(40mL，在冰冷下，添加硼氫化鈉(549mg,14.5mmol)，在室溫攪拌1小時。將反應液放冷，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後， 將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得化合物(IV-85)[收量1.17g，收率24%(2製程)]。
製程3
將化合物(IV-85)(1.15g,3.48mmol)及吡啶(1.7mL,21mmol)溶解於DCM(5.0mL)，在冰冷下，添加三氟甲磺酸酐(1.8mL,10mmol)，在室溫攪拌12小時。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得化合物(IV-86)(收量1.25g，收率78%)。
製程4
將化合物(IV-86)(1.18g,2.55mmol)溶解於丙酮(12mL)，添加碘化鈉(1.91g,12.8mmol)，在室溫攪拌3小時。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得化合物(IV-87)(收量1.05g，收率93%)。
製程5
將化合物(IV-87)(1.00g,2.27mmol)溶解於THF(2.5mL)，添加三丁基氫化錫(3.0mL,11mmol)，在60℃攪拌3小時。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色油狀的化合物(IV-88)(收量75mg，收率11%)。
製程6
將化合物(IV-88)(22.0mg,0.0700mmol)、化合物(V-28)(16.1mg,0.105mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(2.5mg,0.004mmol)及碳酸銫(45.6mg,0.140mmol)懸浮於正丁醇(1.0mL)/水(0.1mL)混液，在微波照射下，在120℃攪拌20分鐘。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色固體的化合物(I-297)(收量17.0mg，收率71%)。
實施例298 2-[4-(1,1-二氟乙基)苯氧基]-2’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-298)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-88)(40.0mg,0.127mmol)及2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(29.2mg,0.191mmol)，得無色油狀的化合物(I-298)(收量37.0mg，收率85%)。
實施例299 2-[4-(1,1-二氟乙基)苯氧基]-4’-甲基-3,3’-聯吡啶(I-299)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-88)(40.0mg,0.127mmol)及4-甲基吡啶-3-硼酸(V-25)(26.2mg,0.191mmol)，得無色油狀的化合物(I-299)(收量13.7mg，收 率33%)。
實施例300 5’-氯-2-[4-(1,1-二氟乙基)苯氧基]-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-300)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0264-359
製程1
在化合物(IV-88)(600mg,1.90mmol)的THF(4.0mL)溶液添加iPrMgBr/LiCl(1.3mol/L THF溶液，2.00mL,2.60mmol)，在室溫攪拌30分鐘。之後，在冰冷下添加硼酸三異丙酯(1.32mL,5.69mmol)並攪拌10分鐘。添加1mol/L鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒而得化合物(VIa-6)(收量352mg，收率66%)。
製程2
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VIa-6)(40.0mg,0.180mmol)及化合物(VII-20)(60.2mg,0.216mmol)，得無色油狀的化合物(I-300)(收量24.5mg，收率36%)。
實施例301 2-[4-(1,1-二氟乙基)苯氧基]-5’-氟-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-301)的製造
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VIa-6)(50.0mg,0.243mmol)及化合物(VII-34)(74.5mg,0.267mmol)，得無色油狀的化合物(I-301)(收量45.8mg，收率52%)。
實施例302 2-[4-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯氧基]-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-302)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0265-183
製程1
將化合物(III-8)(200mg,1.14mmol)及化合物(II-54) (193mg,1.25mmol)溶解於NMP(2.0mL)，添加碳酸銫(555mg,1.71mmol)，在微波照射下，在120℃攪拌30分鐘。將反應液冷卻而添加水，以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得化合物(IV-89)(收量192mg，收率55%)。
製程2
將化合物(IV-89)(168mg,0.542mmol)溶解於THF(1.0mL)，添加Deoxo-Fluor(註冊商標)(1.50mL,8.13mmol)，在70℃攪拌36小時。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得化合物(IV-90)(收量99mg，收率55%)。
製程3
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-90)(45.0mg,0.135mmol)及4-甲氧基吡啶-3-硼酸一水合物(V-28)(31.1mg,0.203mmol)，得無色固體的化合物(I-302)(收量36.1mg，收率74%)。
實施例303 2-[4-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯氧基]-4’-甲基-3,3’-聯吡啶(I-303)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-90)(45.0mg,0.135mmol)及4-甲基吡啶-3-硼酸(V-25)(27.8mg, 0.203mmol)，得無色油狀的化合物(I-303)(收量25.2mg，收率54%)。
實施例304 2-[4-(1,1-二氟乙基)-3-氟苯氧基]-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-304)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0267-184
製程1
以與化合物(IV-89)同樣的製造方法，由化合物(III-8)(394mg,2.24mmol)及化合物(II-55)(230mg,1.49mmol)，得化合物(IV-91)(收量330mg，收率71%)。
製程2
以與化合物(IV-90)同樣的製造方法，由化合物(IV-91)(160mg,0.516mmol)及Deoxo-Fluor(登錄商標)(0.951mL, 5.16mmol)，得化合物(IV-92)(收量98mg，收率57%)。
製程3
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-92)(45.0mg,0.135mmol)及4-甲氧基吡啶-3-硼酸一水合物(V-28)(31.1mg,0.203mmol)，得無色固體的化合物(I-304)(收量36.1mg，收率74%)。
實施例305 2-[4-(1,1-二氟乙基)-3-氟苯氧基]-4’-甲基-3,3’-聯吡啶(I-305)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-92)(45.0mg,0.135mmol)及4-甲基吡啶-3-硼酸(V-25)(27.8mg,0.203mmol)，得無色油狀的化合物(I-305)(收量27.1mg，收率58%)。
實施例306 4’-甲基-2-[4-(1,1,2-三氟乙基)苯氧基]-3,3’-聯吡啶(I-306)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0268-186
製程1
將化合物(IV-85)(300mg,0.909mmol)溶解於DCM(3.0mL)，添加DAST(180μL,1.36mmol)，在室溫攪拌3小時。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得化合物(IV-93)(收量112mg，收率37%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-93)(50.0mg,0.151mmol)及4-甲基吡啶-3-硼酸(V-25)(30.9mg,0.226mmol)，得無色油狀的化合物(I-306)(收量19.3mg，收率37%)。
實施例307 7-{2-[4-(1,1-二氟乙基)苯氧基]吡啶-3-基}吡唑并[1,5-a]吡啶(I-307)的製造
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VIa-6)(60.0mg,0.215mmol)及7-碘吡唑并[1,5-a]吡啶(VII-51)(63.0mg,0.258mmol)，得無色油狀的化合物(I-307)(收量11.2mg，收率15%)。
實施例308 5-{2-[4-(1,1-二氟乙基)苯氧基]吡啶-3-基}喹噁啉(I-308)的製造
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VIa-6)(60.0mg,0.215mmol)及5-溴喹噁啉(VII-2)(53.9mg,0.258mmol)，得淡黃色油狀的化合物(I-308)(收量9.6mg，收率12%)。
實施例309 2-(2-甲氧基苯基)-3-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡
Figure 105129975-A0202-12-0270-361
(I-309)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0270-187
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-9)(500mg,3.36mmol)及6-(三氟甲基)吡啶-3-醇(II-1)(547mg,3.36mmol)，得無色固體的化合物(IV-94)(收量846mg，收率78%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-94)(50.0mg,0.181mmol)及2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(35.8mg,0.236mmol)，得無色固體的化合物(I-309)(收量62.0mg，收 率98%)。
實施例310 5-(2-甲氧基苯基)-4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}嘧啶(I-310)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0271-188
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-10)(6.18g,25.7mmol)及6-(三氟甲基)吡啶-3-醇(II-1)(5.00g,30.8mmol)，得無色固體的化合物(IV-95)(收量7.40g，收率79%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-95)(100mg,0.0272mmol)及2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(49.7mg,0.327mmol)，得無色油狀的化合物(I-310)(收量78.7mg，收率83%)。
實施例311 4-(2-甲氧基苯基)-3-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}噠
Figure 105129975-A0202-12-0272-362
(I-311)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0272-190
製程1
在4,5-二氯噠
Figure 105129975-A0202-12-0272-363
酮(M-43)(100mg,0.606mmol)的THF(3.5mL)溶液中，在氬環境下，添加1.0mol/L溴化2-甲氧基苯基鎂(1.50mL,1.50mmol)，加熱回流3小時。在反應液添加氯化銨溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色固體的化合物(M-44)(收量130mg，收率91%)。
製程2
將化合物(M-44)(130mg,0.549mmol)溶解於DMF(1.0mL)後，依序添加1.0mol/L氫氧化鈉(1.4mL,1.40mmol)及 10% Pd/C(10.0mg,7.7wt%)，在氫環境下(3atm)攪拌18小時。將反應液以矽藻土過濾後，添加鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥後，在減壓下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色固體的化合物(M-45)(收量60.0mg，收率54%)。
製程3
將化合物(M-45)(60.0mg,0.297mmol)溶解於磷醯氯(1.0mL,1.5mmol)後，加熱回流1小時。在反應液依序添加冰及碳酸氫鈉，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥後，在減壓下餾去溶媒而得淡黃色油狀的化合物(VIII-4)(收量65.0mg，收率99%)。
製程4
將化合物(VIII-4)(30.0mg,0.136mmol)及6-三氟甲基吡啶-3-醇(II-1)(25.0mg,0.153mmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(0.5mL)後，添加碳酸銫(70.0mg,0.215mmol)，在微波照射下，在120℃攪拌30分鐘。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥後，在減壓下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得淡黃色油狀的化合物(I-311)(收量14.0mg，收率30%)。
實施例312 4-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-5-(2-甲氧基苯基)嘧啶(I-312)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0274-191
製程1
將化合物(II-56)(5.00g,28.7mmol)、銅(粉末，<75μm，99.9%，7.58g,37.4mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(4.16g,66.1mmol)溶解於DMSO(70mL)，在70℃攪拌2小時。將反應液放冷，添加飽和磷酸氫二鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得化合物(II-57)(收量1.30g，收率21%)。
製程2
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(II-57)(5.05g,26.1mmol)及化合物(III-11)(5.15g,23.7mmol)，得化合物(IV-96)(收量6.90g，收率78%)。
製程3
將化合物(IV-96)(16.4g,43.8mmol)溶解於甲醇(80mL)，添加硼氫化鈉(6.63g,175mmol)，在室溫攪拌10分鐘。將反應液放冷，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得化合物(IV-97)(收量6.30g，收率43%)。
製程4
以與化合物(I-80)同樣的製造方法，由化合物(IV-97)(6.30g,19.0mmol)及三氟甲磺酸酐(9.61mL,56.9mmol)，得化合物(IV-98)(收量7.40g，收率84%)。
製程5
以與化合物(IV-12)同樣的製造方法，由化合物(IV-98)(7.30g,15.7mmol)及碘化鈉(11.8g,79.0mmol)，得化合物(IV-99)(收量6.70g，收率96%)。
製程6
以與化合物(I-82)的製程3同樣的製造方法，由化合物(IV-99)(6.70g,15.2mmol)及三丁基氫化錫(13.2g,45.5mmol)，得化合物(IV-100)(收量3.00g，收率63%)。
製程7
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-100)(45.0mg,0.142mmol)及2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(32.4mg,0.214mmol)，得無色固體的化合物(I-312)(收量45.0mg，收率92%)。
實施例313 3-(2-甲氧基苯基)-N-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-胺(I-313)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0276-192
製程1
將化合物(III-1)(500mg,2.60mmol)及6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(IIb-1)(463mg,2.86mmol)溶解於IPA(5.0mL)，添加對甲苯磺酸一水合物(494mg,2.60mmol)，在微波照射下，在160℃攪拌2小時。將反應液放冷，以乙酸乙酯稀釋，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水清洗。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=100：0→80：20)精製，得無色固體的化合物(IV-101)(收量188mg，收率23%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：6.80(1H,dd,J=5.0,7.8Hz),7.25(1H,br s),7.65(1H,d,J=8.2Hz),7.83(1H,dd,J=1.8,7.8Hz),8.22(1H,dd,J=1.8,5.0Hz),8.53(1H,dd,J=2.7,8.7Hz),8.78(1H,d,J=1.8Hz).
ESI-MS m/z：318,320[M+H]+.
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-101)(40.0mg,0.126mmol)及化合物(V-1)(24.8mg,0.163mmol)，得淡黃色固體的化合物(I-313)(收量32.4mg，收率75%)。
實施例314 2-(4-氯苯氧基)-3-(萘-1-基)吡
Figure 105129975-A0202-12-0277-364
(I-314)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0277-193
製程1
將2,3-二氯吡
Figure 105129975-A0202-12-0277-365
(III-9)(500mg,3.36mmol)及4-氯酚(II-17)(431mg,3.36mmol)溶解於DMF(10mL)，添加碳酸鉀(557mg,4.03mmol)，在90℃攪拌15小時。將反應液冷卻，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，在減壓下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=100：0→85：15)精製，得無色固體的化合物(IV-102)(收量809mg，收率為定量的)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-102)(50.0mg,0.207mmol)及1-萘基硼酸(V-51)(47.0mg,0.273mmol)，得固體的化合物(I-314)(收量33.0mg，收率48%)。
實施例315 2-(2-甲氧基苯基)-3-[(5,6,7,8-四氫萘-2-基)氧基]吡
Figure 105129975-A0202-12-0278-366
(I-315)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0278-194
製程1
以與化合物(IV-102)同樣的製造方法，由化合物(III-9)(500mg,3.36mmol)及5,6,7,8-四氫萘-2-醇(II-45)(497mg,3.36mmol)，得無色油狀的化合物(IV-103)(收量846mg，收率97%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-103)(50.0mg,0.192mmol)及2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(37.9mg,0.249mmol)，得無色油狀的化合物(I-315)(收量27.4mg，收率43%)。
實施例316 2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-[(5,6,7,8-四氫萘-2-基)氧基]吡
Figure 105129975-A0202-12-0279-367
(I-316)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-103)(50.0mg,0.192mmol)及2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(38.1mg,0.249mmol)，得無色油狀的化合物(I-316)(收量53.8mg，收率84%)。
實施例317 2-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3-[(5,6,7,8-四氫萘-2-基)氧基]吡
Figure 105129975-A0202-12-0279-368
(I-317)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-103)(50.0mg,0.192mmol)及4-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-28a)(38.1mg,0.249mmol)，得無色油狀的化合物(I-317)(收量12.9mg，收率20%)。
實施例318 2-[4-(苯甲氧基)苯氧基]-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡
Figure 105129975-A0202-12-0279-369
(I-318)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0280-195
製程1
將2,3-二氯吡
Figure 105129975-A0202-12-0280-370
(III-9)(925mg,6.21mmol)、2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(1.23g,8.07mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(221mg,0.312mmol)及碳酸銫(4.05g,12.4mmol)溶解於1,4-二噁烷(30mL)及水(6mL)，在90℃攪拌1.5小時。將反應液放冷，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，過濾後，在減壓下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=10：1)精製，得油狀的化合物(VIII-5)(844mg，收率61%)。
製程2
將化合物(VIII-5)(65.0mg,0.293mmol)及4-苯甲氧基酚(II-50)(64.0mg,0.323mmol)溶解於NMP(1.0mL)，添加碳酸銫(115mg,0.383mmol)，在180℃攪拌5小時。將反應液放冷，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=5：1)精製，得固體的化合物(I-318)(收量18.0mg，收率16%)。
實施例319 4-(4-氯苯氧基)-5-(2-甲氧基苯基)嘧啶(I-319)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0281-196
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-10)(400mg,1.66mmol)及4-氯酚(II-17)(257mg,2.00mmol)，得無色固體的化合物(IV-104)(收量360mg，收率65%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-104)(48.9mg,0.147mmol)及2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(26.8mg,0.175mmol)，得無色油狀的化合物(I-319)(收量50.3mg，定量的)。
實施例320 4-(4-異丙基苯氧基)-5-(2-甲氧基苯基)嘧啶(I-320)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0282-197
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-10)(400mg,1.66mmol)及4-異丙酚(II-35)(272mg,2.00mmol)，得無色油狀的化合物(IV-105)(收量312mg，收率55%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-105)(50.0mg,0.147mmol)及2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(26.8mg,0.175mmol)，得無色油狀的化合物(I-320)(收量51.3mg，收率為定量的)。
實施例321 5-(2-甲氧基苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶(I-321)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0282-198
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-10)(1.00g,4.16mmol)及4-(三氟甲基)酚(II-18)(909mg,4.99mmol)，得無色固體的化合物(IV-106)(收量1.20g，收率79%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-106)(30.0mg,0.0838mmol)及2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(18.7mg,0.123mmol)，得無色油狀的化合物(I-321)(收量36.0mg，收率為定量的)。
實施例322 4-[4-(二氟甲基)苯氧基]-5-(2-甲氧基苯基)嘧啶(I-322)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0284-201
製程1
將化合物(III-10)(1.80g,7.49mmol)及化合物(II-30)(0.914g,7.49mmol)溶解於DMSO(3.0mL)，添加碳酸銫(407mg,1.25mmol)，在微波照射下，在80℃攪拌30分鐘。添加乙酸乙酯及水而萃取後，將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得黃色固體的化合物(IV-107)(收量1.35g，收率55%)。
製程2
將化合物(IV-107)(1.30g,3.99mmol)溶解於DCM(10mL)，添加DAST(1.58mL,12.0mmol)，在室溫攪拌15小時。在反應液添加水，以三氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得化合物(IV-108)(收 量1.21g，收率87%)。
製程3
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-108)(40.0mg,0.115mmol)及2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(26.2mg,0.172mmol)，得無色油狀的化合物(I-322)(收量21.0mg，收率56%)。
實施例323 4-[4-(二氟甲基)-3-甲苯氧基]-5-(2-甲氧基苯基)嘧啶(I-323)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0285-202
製程1
以與化合物(IV-107)同樣的製造方法，由化合物(III-10)(1.32g,5.49mmol)及化合物(II-52)(0.897g,6.59mmol)，得 化合物(IV-109)(收量1.29g，收率69%)。
製程2
以與化合物(IV-108)同樣的製造方法，由化合物(IV-109)(1.25g,3.68mmol)及DAST(2.43mL,18.4mmol)，得化合物(IV-110)(收量580mg，收率44%)。
製程3
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-110)(30.0mg,0.0830mmol)及2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(18.9mg,0.124mmol)，得無色固體的化合物(I-323)(收量16.5mg，收率58%)。
實施例324 4-{[6-(二氟甲基)-5-甲基吡啶-3-基]氧基}-5-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)嘧啶(I-324)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0286-203
製程1
以與化合物(II-57)同樣的製造方法，由化合物(II-5)(2.00g,10.6mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(2.59g,12.7mmol)，得無色油狀的化合物(II-58)(收量1.18g，收率48%)。
製程2
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(II-58)(1.18g,5.10mmol)及化合物(III-11)(987mg,5.10mmol)，得無色油狀的化合物(IV-111)(收量670mg，收率34%)。
製程3
以與化合物(IV-17)同樣的製造方法，由化合物(IV-111)(200mg,0.515mmol)及氯化鎂六水合物(241mg,1.19mmol)，得無色固體的化合物(IV-112)(收量120mg，收率74%)。
製程4
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-112)(30.0mg,0.0949mmol)及2,3-二氫苯并呋喃-7-硼酸(V-35)(32.4mg,0.214mmol)，得無色油狀的化合物(I-324)(收量20.1mg，收率59%)。
實施例325 5-(2,4-二氟-5-甲氧基苯基)-4-{[6-(二氟甲基)-5-甲基吡啶-3-基]氧基}嘧啶(I-325)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-112)(30.0mg,0.0949mmol)及2,4-二氟-5-甲氧基苯基硼酸(V-41) (26.8mg,1.42mmol)，得無色油狀的化合物(I-325)(收量20.1mg，收率56%)。
實施例326 7-{4-[(2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基]嘧啶-5-基}吡唑并[1,5-a]吡啶(I-326)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0288-204
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-10)(200mg,0.832mmol)及2,3-二氫-1H-茚-5-醇(II-44)(134mg,0.998mmol)，得無色固體的化合物(IV-113)(收量157mg，收率56%)。
製程2
以與化合物(VIa-2)同樣的製造方法，由化合物(IV-113)(119mg,0.352mmol)，iPrMgBr/LiCl的1.3mol/L THF溶液 (0.325mL,4.22mmol)及硼酸三異丙酯(245μL,1.06mmol)，得黃色固體的化合物(VIa-7)(收量80.8mg，收率90%)。
製程3
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VIa-7)(50.0mg,0.195mmol)及7-碘吡唑并[1,5-a]吡啶(VII-51)(39.7mg,0.163mmol)，得無色油狀的化合物(I-326)(收量36.0mg，定量的)。
實施例327 5-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}嘧啶(I-327)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-95)(30.0mg,0.0817mmol)及2,3-二氫苯并呋喃-7-硼酸(V-35)(16.1mg,0.0981mmol)，得無色油狀的化合物(I-327)(收量10.2mg，收率35%)。
實施例328 5-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}嘧啶(I-328)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-95)(30.0mg,0.0817mmol)及4,5-二氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-40)(18.4mg,0.0981mmol)，得無色油狀的化合物(I-328)(收量8.5mg，收率27%)。
實施例329 5-(2,4-二氟-5-甲氧基苯基)-4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}嘧啶(I-329)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-95)(40.0mg,0.109mmol)及2,4-二氟-5-甲氧基苯基硼酸(V-41)(26.6mg,0.142mmol)，得無色油狀的化合物(I-329)(收量35.1mg，收率84%)。
實施例330 5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶(I-330)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-106)(30.0mg,0.0838mmol)及2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(18.8mg,0.123mmol)，得無色油狀的化合物(I-330)(收量26.5mg，收率90%)。
實施例331 5-(5-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶(I-331)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0290-205
製程1
以與化合物(VIa-2)同樣的製造方法，由化合物(IV-106)(200mg,0.515mmol)、iPrMgBr/LiCl的1.3mol/L THF溶液(504μL,0.655mmol)及硼酸三異丙酯(380μL,1.64mmol)，得淡黃色固體的化合物(VIa-8)(收量107mg，收率69%)。
製程2
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VIa-8)(50.0mg,0.225mmol)及3-溴-5-氯-4-甲氧基吡啶(VII-20)(77.0mg,0.270mmol)，得無色油狀的化合物(I-331)(收量6.3mg，收率7%)。
實施例332 7-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-5-基}吡唑并[1,5-a]吡啶(I-332)的製造
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VIa-8)(4.45g,15.7mmol)及7-碘吡唑并[1,5-a]吡啶(VII-51)(3.82g,15.7mmol)，得無色固體的化合物(I-332)(收量1.30g，收率23%)。
實施例333 7-{4-[4-(1,1-二氟乙基)苯氧基]嘧啶-5-基}吡唑并[1,5-a]吡啶(I-333)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0292-206
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-11)(10.0g,51.7mmol)及4-碘酚(II-38)(13.7g,62.0mmol)，得化合物(IV-114)(收量15.5g，收率80%)。
製程2
將化合物(IV-114)(15.0g,39.7mmol)、2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(8.61g,39.7mmol)及銅(粉末，<75μm，99.9%，5.75g,91.0mmol)溶解於DMSO(50mL)，在70℃攪拌12小時。將反應液放冷，添加飽和磷酸氫二鉀水溶液，以三氯甲烷萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正 己烷：乙酸乙酯)精製，得化合物(IV-115)。
製程3
將化合物(IV-115)溶解於THF(10mL)，在冰冷下，添加硼氫化鈉(1.21g,31.9mmol)，在室溫攪拌1小時。將反應液放冷，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得化合物(IV-116)[收量905mg，收率23%(2製程)]。
製程4
將化合物(IV-116)(900mg,2.72mmol)及吡啶(1.76mL,21.7mmol)溶解於DCM(5.0mL)，在冰冷下，添加三氟甲磺酸酐(1.84mL,10.9mmol)，在室溫攪拌3小時。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得化合物(IV-117)(收量682mg，收率54%)。
製程5
將化合物(IV-117)(682mg,1.47mmol)溶解於丙酮(3.0mL)，添加碘化鈉(1.10g,7.36mmol)，在室溫攪拌4小時。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得化合物(IV-118)(收量440mg，收率68%)。
製程6
將化合物(IV-118)(435mg,0.986mmol)溶解於THF(0.40mL)，添加三丁基氫化錫(1.32mL,4.93mmol)，在70℃攪拌2小時。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色油狀的化合物(IV-119)(收量265mg，收率85%)。
製程7
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-119)(50.0mg,0.159mmol)及吡唑并[1,5-a]吡啶-7-硼酸(V-49)(51.4mg,0.317mmol)，得無色油狀的化合物(I-333)(收量13.0mg，收率23%)。
實施例334 4-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-5-(2,4-二氟-5-甲氧基苯基)嘧啶(I-334)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-100)(40.0mg,0.127mmol)及2,4-二氟-5-甲氧基苯基硼酸(V-41)(30.9mg,0.165mmol)，得無色固體的化合物(I-334)(收量41.2mg，收率86%)。
實施例335 4-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-5-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)嘧啶(I-335)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-100) (45.0mg,0.142mmol)及2,3-二氫苯并呋喃-7-硼酸(V-35)(35.0mg,0.214mmol)，得無色固體的化合物(I-335)(收量39.1mg，收率77%)。
實施例336 4-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-5-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(I-336)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-100)(40.0mg,0.127mmol)及4,5-二氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-40)(30.9mg,0.165mmol)，得無色固體的化合物(I-336)(收量37.1mg，收率77%)。
參考例337 5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-嘧啶-2-胺(I-337)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-28)(500mg,1.87mmol)及2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(341mg,2.25mmol)，得無色固體的化合物(I-337)(收量452mg，收率82%)。
實施例338 2-氯-5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}嘧啶(I-338)的製造
以與化合物(IV-29)同樣的製造方法，由化合物(I-337) (136mg,0.462mmol)，氯化鋅(II)(107mg,0.786mmol)及亞硝酸鈉(54.2mg,0.786mmol)，得無色固體的化合物(I-338)(收量55.0mg，收率38%)。
實施例339 N-苯甲基-5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-N-甲基嘧啶-2-胺(I-339)的製造
將化合物(I-338)(23.0mg,0.0733mmol)溶解於DMF(1mL)，添加N-甲基-1-苯基甲胺(26.7mg,0.220mmol)及碳酸鉀(50.7mg,0.367mmol)，在100℃攪拌18小時。添加水停止反應後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色油狀的化合物(I-339)(收量15.6mg，收率53%)。
實施例340 5-{[3-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡啶-2-基]氧基}-N-乙基-N-甲基嘧啶-2-胺(I-340)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-31)(19.0mg,0.0615mmol)及2,3-二氫苯并呋喃-7-硼酸(V-35)(15.1mg,0.0922mmol)，得無色油狀的化合物(I-340)(收量21.3mg，收率99%)。
實施例341 2-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(I-341)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-39)(30.0mg,0.0943mmol)及1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯(V-52)(26.7mg,0.113mmol)，得無色固體的化合物(I-341)(收量10.1mg，收率31%)。
實施例342 2,4-二甲基-5-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}噻唑(I-342)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-39)(30.0mg,0.0943mmol)及2,4-二甲基噻唑-5-硼酸頻哪醇酯(V-53)(27.1mg,0.113mmol)，得無色油狀的化合物(I-342)(收量25.5mg，收率77%)。
實施例343 5-(2-{[6-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(I-343)的製造
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由5-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(VII-9)(28.7mg,0.145mmol)及化合物(VIa-3)(30.0mg,0.0968mmol)，得無色油狀的化合物(I-343)(收量21.5mg，收率58%)。
實施例344 2-[(5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}吡啶-2-基)(甲基)胺基]乙酸乙酯(I-344)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0298-207
製程1
以與化合物(I-47)同樣的製造方法，由5-溴吡啶-2-胺(M-46)(5.00g,28.9mmol)及碘甲烷(1.8mL,29mmol)，得化合物(M-47)(收量1.19g，收率22%)。
製程2
將化合物(M-47)(1.19g,6.36mmol)溶解於DMF(21mL)，添加氫化鈉(229mg,9.54mmol)，在冰冷下攪拌20分鐘。在冰冷下添加溴乙酸乙酯(1.4mL,13mmol)，升溫至室溫，攪拌1小時。之後升溫至70℃，攪拌16小時。添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得化合物(M-48)(收量644mg，收率37%)。
製程3
將化合物(M-48)(640mg,2.34mmol)溶解於DMF(8.0mL)，依序添加雙聯頻哪醇硼酸酯(bis(pinacolato)diboron，714mg,2.81mmol)、乙酸鉀(689mg,7.02mmol)及乙酸鈀(26.3mg,0.117mmol)，在80℃攪拌16小時。過濾除去生成的固體，在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒。將殘留物溶解於THF(12mL)及水(12mL)，添加過硼酸鈉(1.30g,8.42mmol)，在室溫攪拌13小時。添加飽和氯化銨水溶液而停止反應，以乙酸乙酯萃取後，將有機層依序以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水清洗，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=95：5→50：50)精製，得化合物(II-59)(收量357mg，收率73%)。
製程4
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-1)(489mg,2.54mmol)及化合物(II-59)(356mg,1.69mmol)，得化合物(IV-120)(收量82.0mg，收率13%)。
製程5
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-120)(26.7mg,0.0729mmol)及2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(14.5mg,0.0948mmol)，得淡黃色固體的化合物(I-344)(收量18.5mg，收率65%)。
實施例345 2-[(2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶(I-345)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-66)(100mg,0.345mmol)及2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(79.0mg,0.518mmol)，得無色油狀的化合物(I-345)(收量115mg，收率為定量的)。
實施例346 2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-3-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(I-346)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-1)(50.0mg,0.157mmol)及1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯(V-52)(48.1mg,0.204mmol)，得無色油狀的化合物(I-346)(收量21.2mg，收率39%)。
實施例347 2,2-二氟-2-(5-{[2’-甲氧基-(3,3’-聯吡啶)-2-基]氧基}吡啶-2-基)乙醇(I-347)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-10)(176mg,0.555mmol)及2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(127mg,0.833mmol)，得無色油狀的化合物(I-347)(收量182mg，收率95%)。
實施例348 2-{[6-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基]氧基}-2’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-348)的製造
以與化合物(I-145)同樣的製造方法，由化合物(I-347)(30.0mg,0.834mmol)及碘甲烷(5.7μL,0.092mmol)，得無色油狀的化合物(I-348)(收量15.5mg，收率50%)。
實施例349 2-{[6-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基]氧基}-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-349)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-24)(50.0mg,0.145mmol)及4-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-28a)(26.6mg,0.174mmol)，得無色油狀的化合物(I-349)(收量32.5mg，收率60%)。
實施例350 2-({6-[1,1-二氟-2-(1H-吡唑-1-基)乙基]吡啶-3-基}氧基)-3-(2-甲氧基苯基)吡啶(I-350)的製造
以與化合物(I-146)同樣的製造方法，由化合物(I-80)(50.0mg,0.102mmol)及1H-吡唑(69.4mg,1.02mmol)，得無色油狀的化合物(I-350)(收量35.6mg，收率85%)。
實施例351 2-({6-[1,1-二氟-2-(1H-咪唑-1-基)乙基]吡啶-3-基}氧基)-3-(2-甲氧基苯基)吡啶(I-351)的製造
以與化合物(I-146)同樣的製造方法，由化合物(I-80)(50.0mg,0.102mmol)及1H-咪唑(69.4mg,1.02mmol)，得無色油狀的化合物(I-351)(收量33.1mg，收率79%)。
參考例352 5-{[2’-甲氧基-(3,3’-聯吡啶)-2-基]氧基}嘧啶-2-胺(I-352)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-28)(500mg,1.87mmol)及2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(372mg,2.43mmol)，得無色固體的化合物(I-352)(收量560mg，收率為定量的)。
實施例353 2-[(2-碘嘧啶-5-基)氧基]-2’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-353)的製造
以與化合物(I-191)同樣的製造方法，由化合物(I-352)(285mg,0.965mmol)，亞硝酸異戊酯(0.39mL,2.90mmol)及二碘甲烷(0.78mL,9.65mmol)，得淡黃色油狀的化合物(I-353)(收量263mg，收率67%)。
實施例354 2-[(5-{[2’-甲氧基-(3,3’-聯吡啶)-2-基]氧基}嘧啶-2-基)(甲基)胺基]乙酸甲酯(I-354)的製造
將化合物(I-353)(50.0mg,0.123mmol)溶解於DMA(1.0 mL)，依序添加DIPEA(100μL,0.581mmol)及肌胺酸甲酯(30.0mg,0.215mmol)，在100℃攪拌一夜。在反應液添加水，以三氯甲烷萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色油狀的化合物(I-354)(收量35.0mg，收率75%)。
實施例355 5’-氯-2-[4-(二氟甲基)苯氧基]-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-355)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0303-208
製程1
以與化合物(VIa-6)同樣的製造方法，由化合物(IV-79)(500mg,1.67mmol)、iPrMgBr/LiCl(1.3mol/L THF溶液，2.56mL,1.16mmol)及硼酸三異丙酯(1.16mL,5.00mmol)，得淡黃色固體的化合物(VIa-9)(收量442mg，收率為定量的)。
製程2
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VIa-9)(71.5mg,0.270mmol)及化合物(VII-20)(50.0mg,0.225mmol)，得無色油狀的化合物(I-355)(收量41.6mg，收率51%)。
實施例356 2-[4-(二氟甲基)苯氧基]-5’-氟-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-356)的製造
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VIa-9)(61.7mg,0.233mmol)及化合物(VII-34)(40.0mg,0.194mmol)，得無色油狀的化合物(I-356)(收量54.1mg，收率80%)。
實施例357 4-(4-氯苯氧基)-5-(4-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶(I-357)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-104)(48.9mg,0.147mmol)及4-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-28a)(44.9mg,0.294mmol)，得無色油狀的化合物(I-357)(收量36.1mg，收率78%)。
實施例358 7-{4-[4-(二氟甲基)苯氧基]嘧啶-5-基}吡唑并[1,5-a]吡啶(I-358)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-108)(50.0mg,0.144mmol)及吡唑并[1,5-a]吡啶-7-硼酸(V-49) (58.2mg,0.359mmol)，得無色固體的化合物(I-358)(收量46.0mg，收率95%)。
實施例359 4-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(I-359)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-100)(45.0mg,0.142mmol)及4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-12)(36.3mg,0.214mmol)，得無色油狀的化合物(I-359)(收量21.5mg，收率42%)。
實施例360 4-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(I-360)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-100)(45.0mg,0.142mmol)及5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-11)(36.3mg,0.214mmol)，得無色固體的化合物(I-360)(收量48.8mg，收率95%)。
實施例361 4-{[6-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基]氧基}-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶(I-361)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0306-209
製程1
將化合物(M-16)(14.1g,53.4mmol)及溴二氟乙酸乙酯(10mL,80mmol)溶解於DMSO(76mL)，添加銅(粉末，<75μm，99.9%，7.80g,123mmol)，在90℃攪拌13小時。將反應液冷卻，以乙酸異丙酯稀釋後，添加飽和磷酸二氫鉀溶液，攪拌30分鐘。將反應液以乙酸乙酯萃取，將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，在減壓下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色油狀的化合物(M-49)(收量12.3g，收率75%)。
製程2
將化合物(M-49)(12.3g,40.0mmol)溶解於甲醇(80mL)，在冰冷下，添加硼氫化鈉(4.64g,120mmol)，在室溫攪拌2小時。在反應液添加飽和氯化銨水溶液並攪拌1小時後，以乙酸乙酯萃取，將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，在減壓下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色油狀的化合物(M-50)(收量10.8g，收率99%)。
製程3
將化合物(M-50)(10.8g,40.0mmol)溶解於DMF(133mL)，在冰冷下依序添加50%氫化鈉(2.11g,44.0mmol)、碘甲烷(2.8mL,44mmol)，在室溫攪拌2小時。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取，將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，在減壓下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色油狀的化合物(M-51)(收量11.2g，定量的)。
製程4
將化合物(M-51)(11.2g,40.1mmol)溶解於甲醇(134mL)，添加20%氫氧化鈀/碳(1.12g,10w/w%)，在氫環境下，在室溫攪拌16小時。通過矽藻土過濾後，在減壓下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色油狀的化合物(II-60)(收量11.2g，定量的)。
製程5
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-10)(500mg,2.08mmol)及化合物(II-60)(375mg,1.98mmol)，得無色固體的化合物(IV-121)(收量134mg，收率17%)。
製程6
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-121)(30.0mg,0.0763mmol)及2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(14.0mg,0.0915mmol)，得無色油狀的化合物(I-361)(收量10.6mg，收率37%)。
實施例362 5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-胺(I-362)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0308-210
製程1
將化合物(III-11)(120mg,0.620mmol)及化合物(IIb-2)(150mg,0.931mmol)溶解於NMP(2.0mL)，添加對甲苯磺酸一水合物(118mg,0.620mmol)，在60℃攪拌2小時。將反應液放冷，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得化合物(IV-122)(收量100mg，收率51%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-122)(60.0mg,0.189mmol)及吡唑并[1,5-a]吡啶-7-硼酸(V-49)(61.1mg,0.377mmol)，得無色固體的化合物(I-362)(收量49.0mg，收率73%)。
實施例363 5-(2,4-二氟-5-甲氧基苯基)-4-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}嘧啶(I-363)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0309-211
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(II-57)(5.00g,23.0mmol)及化合物(III-10)(5.03g,20.9mmol)，得淡黃色固體的化合物(IV-123)(收量6.10g，收率69%)。
製程2
以與化合物(IV-17)同樣的製造方法，由化合物(IV-123)(1.00g,2.37mmol)及氯化鎂六水合物(241mg,1.19mmol)，得無色固體的化合物(IV-124)(收量301mg，收率36%)。
製程3
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-124) (40.0mg,0.115mmol)及2,4-二氟-5-甲氧基苯基硼酸(V-41)(25.8mg,0.138mmol)，得無色油狀的化合物(I-363)(收量33.9mg，收率81%)。
實施例365 5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-N,N-二甲基嘧啶-2-胺(I-365)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0310-212
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-1)(200mg,1.04mmol)及2-胺基吡啶-5-醇(II-61)(137mg,1.25mmol)，得淡褐色油狀的化合物(IV-125)(收量262mg，收率95%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-125) (260mg,0.977mmol)及2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(223mg,1.47mmol)，得無色固體的化合物(I-364)(收量210mg，收率73%)。
製程3
將化合物(I-364)(20.0mg,0.0628mmol)溶解於乙腈(1.0mL)後，在冰冷下添加福馬林(56μL,0.68mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(43.4mg,0.205mmol)，在室溫攪拌3小時。在反應液添加水，以三氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，在減壓下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得黃色固體的化合物(I-365)(收量7.0mg，收率32%)。
實施例366 2-[(6-氯吡啶-3-基)氧基]-[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(I-366)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0311-213
製程1
將化合物(IV-125)(500mg,1.88mmol)溶解於DCM(4.0 mL)，添加6mol/L鹽酸(407μL,24.4mmol)後，在冰冷下添加氯化鋅(II)(512mg,3.76mmol)，在冰冷下攪拌30分鐘。再添加亞硝酸鈉(259mg,3.76mmol)，在室溫攪拌41小時。在冰冷水添加反應液，以三氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，過濾，在減壓下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法精製，得化合物(IV-126)(收量250mg，收率47%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-126)(115mg,0.403mmol)及4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-12)(75.0mg,0.444mmol)，得油狀的化合物(I-366)(收量115mg，收率86%)。
實施例367 N-乙基-5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-胺(I-367)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0312-214
將化合物(I-366)(50.0mg,0.151mmol)溶解於甲苯，添加N-甲基乙胺(17.9mg,0.302mmol)、三級丁氧化鈉(29.1mg,0.302mmol)、BINAP(9.4mg,0.0015mmol)、 Pd2(dba)3(6.9mg,0.0076mmol)，在100℃攪拌18小時。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法精製，得油狀的化合物(I-367)(收量33.9mg，收率64%)。
實施例368 5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-N-甲基-N-丙基吡啶-2-胺(I-368)的製造
以與化合物(I-367)同樣的製造方法，由化合物(I-366)(39.7mg,0.120mmol)及N-甲基-N-丙基胺(24.1μL,17.6mmol)，得油狀的化合物(I-368)(收量22.6mg，收率51%)。
實施例369 5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-N,N,3-三甲基嘧啶-2-胺(I-369)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0313-215
製程1
將化合物(M-52)(1.00g,3.99mmol)溶解於二甲胺水溶液(6.0mL)，在微波照射下，在150℃攪拌1小時。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=100：0→80：20)精製，得無色油狀的化合物(M-53)(收量843mg，收率98%)。
製程2
將化合物(M-53)(842mg,3.91mmol)溶解於苯甲醇(4.1mL)，依序添加碘化銅(74.5mg,0.391mmol)、1,10-啡啉(141mg,0.782mmol)及碳酸銫(2.55g,7.82mmol)，在120℃攪拌23小時。將反應液通過矽藻土過濾，在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=95：5→80：20)精製，得化合物(M-54)。
製程3
將化合物(M-54)溶解於乙醇(30mL)，添加10%Pd/C(350mg)，在氫環境下，在室溫攪拌12小時。將反應液過濾，在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(NH矽膠，正己烷：乙酸乙酯=80：20→10：90)精製，得無色固體的化合物(II-62)[收量344mg，收率58%(2製程)]。
製程4
將化合物(II-62)(344mg,2.26mmol)及化合物(III-1) (652mg,3.39mmol)溶解於DMSO(4.5mL)，添加碳酸銫(1.47g,4.52mmol)，在120℃在攪拌4小時。將反應液冷卻至室溫，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=97：3→75：25)精製，得無色油狀的化合物(IV-127)(收量708mg，收率為定量的)。
製程5
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-127)(50.0mg,0.162mmol)及4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-12)(35.9mg,0.211mmol)，得無色油狀的化合物(I-369)(收量43.8mg，收率77%)。
實施例370 2-{[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)吡啶(I-370)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0315-216
製程1
將化合物(M-55)(1.00g,5.75mmol)溶解於乙腈(100mL)後，添加氫化鈉(303mg,6.33mmol)，在室溫攪拌15分鐘。再添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(1.13g,6.33mmol)，在室溫攪拌15分鐘。在反應液添加水，在減壓下餾去乙腈後，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=100：0→90：10)精製，得無色油狀的化合物(M-56)(收量810mg，收率63%)。
製程2
將化合物(M-56)(800mg,3.57mmol)溶解於THF(5.0mL)後，添加i-PrMgCl/LiCl(1.3mol/L THF溶液，4.0mL,5.2mmol)，在室溫攪拌1小時。在反應液添加硼酸三異丙酯(1.5mL,6.5mmol)，在室溫攪拌2小時。在反應液添加1mol/L氫氧化鈉水溶液(5.0mL)及過氧化氫(5.0mL)，在室溫攪拌2小時。在反應液添加2mol/L鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=100：0→70：30)精製，得無色油狀的化合物(II-63)(收量216mg，收率38%)。
製程3
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(II-63) (200mg,1.24mmol)及化合物(III-1)(239mg,1.24mmol)，得無色油狀的化合物(IV-128)(收量70.2mg，收率18%)。
製程4
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-128)(20.0mg,0.0631mmol)及2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(14.4mg,0.0946mmol)，得無色油狀的化合物(I-370)(收量5.1mg，收率23%)。
實施例371 N-[(5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}吡啶-2-基)甲基]苯胺(I-371)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0317-217
將化合物(I-70)(30mg,0.097mmol)溶解於DCM(0.60mL)，在冰冷下添加TEA(50μL,0.39mmol)及甲磺醯氯(10μL,0.13mmol)並攪拌30分鐘。添加苯胺(20μL,0.22mmol)並在室溫攪拌3日。將反應液以矽膠管柱層析法(NH矽膠，正己烷：乙酸乙酯=100：0→50：50)精製，得無色油狀的化合物(I-371)(收量11.1mg，收率30%)。
實施例374 6-甲氧基-2’-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-2,3’-聯吡啶(I-374)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0318-218
製程1
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VII-52)(200mg,0.757mmol)及化合物(VIa-1)(279mg,0.984mmol)，得無色固體的化合物(I-372)(收量198mg，收率62%)。
製程2
將化合物(I-372)(182mg,0.429mmol)溶解於甲醇(2.0mL)及THF(8.0mL)，添加20%Pd(OH)2/C(18.2mg)，使用氣球的氫環境下，在室溫攪拌16小時。通過矽藻土過濾，以乙酸乙酯清洗。在減壓下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(NH矽膠，三氯甲烷：甲醇=100：0→95：5)精製，得無色固體的化合物(I-373)(收量143mg，收率為定 量的)。
製程3
將化合物(I-373)(27.7mg,0.0831mmol)溶解於DMF(1.0mL)，依序添加碳酸鉀(10.3mg,0.166mmol)及碘甲烷(7.8μL,0.13mmol)，在室溫攪拌13小時。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(NH矽膠，正己烷：乙酸乙酯=95：5→40：40)精製，得無色油狀的化合物(I-374)(收量9.1mg，收率32%)。
實施例375 2-氯-7-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(I-375)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0319-219
製程1
在化合物(M-56)(200mg,1.31mmol)的THF(2.6mL)溶液，在-78℃添加正丁基鋰(1.6mol/L正己烷溶液，0.98mL, 1.6mmol)，在-78℃攪拌30分鐘。在-78℃在反應液添加1,2-二碘乙烷(443mg,1.57mmol)，在-78℃攪拌30分鐘。之後，緩緩升溫至室溫後，在反應液添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=97：3→80：20)精製，得米色固體的化合物(VII-53)(收量258mg，收率71%)。
製程2
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VII-53)(50.0mg,0.180mmol)及化合物(VIa-1)(56.1mg,0.198mmol)，得無色固體的化合物(I-375)(收量12.6mg，收率18%)。
實施例377 4-溴-3-甲基-5-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)異噻唑(I-377)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0320-220
製程1
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由5-溴-3-甲基異噻唑(VII-54)(47.0mg,0.264mmol)及化合物(VIa-1)(50.0mg,0.176mmol)，得無色固體的化合物(I-376)(收量7.7mg，收率13%)。
製程2
將化合物(I-376)(30.0mg,0.0890mmol)溶解於乙酸(1.0mL)，添加溴(5.5μL,0.11mmol)，在100℃攪拌3小時。將反應液在室溫冷卻，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色固體的化合物(I-377)(收量13.0mg，收率35%)。
實施例378 5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-2-(丙-1-烯-2-基)嘧啶(I-378)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0321-221
將化合物(I-191)(100mg,0.236mmol)、異丙烯硼酸頻哪醇酯(67μL,0.35mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(8.4mg, 0.012mmol)及碳酸銫(154mg,0.472mmol)溶解於1,4-二噁烷(1.0mL)及水(0.20mL)，在微波照射下，在120℃攪拌30分鐘。再在反應液依序添加異丙烯硼酸頻哪醇酯(44μL,0.24mmol)及碳酸銫(76.9mg,0.236mmol)，在微波照射下，在120℃攪拌30分鐘。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(NH矽膠，正己烷：乙酸乙酯=95：5→70：30)精製，得黃色油狀的化合物(I-378)(收量61.4mg，收率77%)。
實施例379 5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-2-(1-甲基環丙基)嘧啶(I-379)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0322-223
將碘化三甲基側氧基鋶(76.4mg,0.347mmol)溶解於THF(0.40mL)及DMSO(0.60mL)，添加三級丁氧化鉀(38.9mg,0.347mmol)，在室溫攪拌30分鐘。之後，在反應液添加化合物(I-378)(77.9mg,0.231mmol)的THF(0.60mL)溶液，在室溫攪拌1小時。之後，升溫至60℃，攪拌3小 時。將反應液冷卻至室溫，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=100：0→85：15)精製，得無色固體的化合物(I-379)(收量28.7mg，收率35%)。
實施例380 2-(苯甲氧基)-5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}嘧啶(I-380)的製造
將苯甲醇(63.0μL,0.606mmol)溶解於DMF(1.0mL)，添加60%氫化鈉(24.2mg,0.606mmol)，在室溫攪拌30分鐘。添加化合物(I-338)(19.0mg,0.061mmol)，在100℃攪拌18小時。將反應液放冷，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法精製，得油狀的化合物(I-380)(收量13.2mg，收率57%)。
實施例381 N-苯甲基-5-{[2’-甲氧基-(3,3’-聯吡啶)-2-基]氧基}-N-甲基嘧啶-2-胺(I-381)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0324-224
製程1
將5-溴-2-氯嘧啶(M-57)(5.00g,25.8mmol)溶解於IPA(10mL)，添加DIPEA(10mL)、苯甲基甲胺(4.50mL,34.9mmol)，在100℃攪拌2小時。將反應溶液減壓濃縮，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=100：0→90：10)精製，得無色固體的N-苯甲基-5-溴-N-甲基嘧啶-2-胺(M-58)(收量7.15g，收率99%)。
製程2
以與化合物(M-53)同樣的製造方法，由化合物(M-58)(1.00g,3.60mmol)，得淡黃色油狀的化合物(M-59)(收量980mg，收率89%)。
製程3
以與化合物(M-54)同樣的製造方法，由化合物(M-59)(980mg,3.21mmol)，得無色固體的化合物(II-64)(收量340mg，收率49%)。
製程4
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-1)(310mg,1.61mmol)及化合物(II-64)(340mg,1.58mmol)，得淡黃色油狀的化合物(IV-129)(收量580mg，收率99%)。
製程5
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-129)(580mg,1.56mmol)及2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(300mg,1.96mmol)，得無色油狀的化合物(I-381)(收量600mg，收率96%)。
實施例384 N-丁基-5-{[4’-甲氧基-(3,3’-聯吡啶)-2-基]氧基}-N-甲基嘧啶-2-胺(I-384)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0325-225
製程1
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-28) (1.00g,3.74mmol)及4-甲氧基吡啶-3-硼酸一水合物(V-28)(858mg,5.61mmol)，得無色固體的化合物(I-382)(收量626mg，收率57%)。
製程2
以與化合物(I-191)同樣的製造方法，由化合物(I-382)(626mg,2.12mmol)，得化合物(I-383)(收量396mg，收率46%)。
製程3
以與化合物(IV-30)同樣的製造方法，由化合物(I-383)(100mg,0.246mmol)及N-甲基-丁胺(0.29mL,2.5mmol)，得無色油狀的化合物(I-384)(收量41.2mg，收率46%)。
實施例386 2-[(5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}嘧啶-2-基)(甲基)胺基]乙酸乙酯(I-386)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0326-226
製程1
將化合物(I-192)(100mg,0.251mmol)溶解於THF(1.5mL)及甲醇(1.5mL)，添加4mol/L氫氧化鈉水溶液(0.75mL)，在室溫攪拌一夜。添加1mol/L鹽酸，以乙酸乙酯清洗。將水層以4mol/L氫氧化鈉水溶液中和，以三氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下餾去溶媒，得無色固體的化合物(I-385)(收量93.0mg，收率96%)。
製程2
將化合物(I-385)(30.0mg,0.0780mmol)溶解於乙醇(1.0mL)後，添加亞硫醯氯(0.20mL)，加熱回流一夜。將反應液放冷後，在減壓下餾去溶媒。將殘留物以飽和碳酸氫鈉水溶液中和後，以三氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下餾去溶媒，得無色油狀的化合物(I-386)(收量18.0mg，收率57%)。
實施例387 2-[(5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}嘧啶-2-基)(甲基)胺基]乙酸甲酯(I-387)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0328-227
製程1
將化合物(M-57)(30.0g,155mmol)及肌胺酸甲酯(27.6g,310mmol)溶解於DMF(155mL)後，添加TEA(43mL,310mmol)，在100℃加熱回流一夜。將反應液放冷後，添加水而停止反應，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓條件下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色油狀的化合物(M-60)(收量36.6g，收率91%)。
製程2
將化合物(M-60)(36.6g,141mmol)，溶解於DMF(140mL)，添加雙聯頻哪醇硼酸酯(39.4g,155mmol)，碳酸銫(91.9g,282mmol)及乙酸鈀(1.58g,7.05mmol)，在80℃攪拌一夜。過濾除去固體，在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒。將殘留物溶解於THF(12mL)及水(12mL)，添加過硼酸鈉(23.0g,282mmol)， 在室溫攪拌13小時。添加飽和氯化銨水溶液而停止反應，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水清洗，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色固體的化合物(II-65)(收量27.7g，收率為定量的)。
製程3
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(III-1)(26.9g,140mmol)及化合物(II-65)(27.7g.140mmol)，得無色固體的化合物(IV-130)(收量22.3g，收率45%)。
製程4
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-130)(40.0mg,0.113mmol)及2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(25.8mg,0.170mmol)，得無色油狀的化合物(I-387)(收量43.9mg，收率為定量的)。
實施例388 2-[4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯氧基]-2’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-388)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0329-228
製程1
以與化合物(I-145)同樣的製造方法，由化合物(IV-73)(200mg,0.621mmol)及溴乙烷(70μL,0.93mmol)，得無色油狀的化合物(IV-131)(收量83.5mg，收率38%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-131)(27.7mg,0.0771mmol)及2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(17.7mg,0.116mmol)，得無色固體的化合物(I-388)(收量27.3mg，收率94%)。
實施例390 2-(4-乙炔基苯氧基)-2’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-390)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0330-229
製程1
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-51)(1.50g,5.39mmol)及2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(1.07g,7.01mmol)，得淡黄色固體的化合物(I-389)(收量1.45g，收率 88%)。
製程2
將化合物(I-389)(1.00g,3.26mmol)溶解於甲醇(10mL)，依序添加碳酸鉀(901mg,6.52mmol)及大平-Bestman試劑(0.73mL,4.9mmol)，在室溫攪拌2小時。在反應液添加水，以三氯甲烷萃取。將有機層以水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=97：3→75：25)精製，得黃色油狀的化合物(I-390)(收量727mg，收率74%)。
實施例392 2-(4-乙基-3-氟苯氧基)-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-392)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0331-230
製程1
將化合物(III-8)(571mg,3.24mmol)及2-氟-4-羥基苯乙酮(II-66)(500mg,3.24mmol)溶解於NMP(5.0mL)後，添加碳酸銫(1.27g,3.89mmol)，在120℃攪拌6小時。將反應液放冷後，添加水，以三氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，在減壓條件下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=0：100→80：20)精製，得無色油狀的化合物(IV-132)(收量715mg，收率71%)。
製程2
在化合物(IV-132)(500mg,1.61mmol)的THF(4.0mL)及甲醇(4.0mL)溶液添加硼氫化鈉(60.9mg,1.61mmol)，在室溫攪拌1小時。反應終了後，在減壓條件下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=0：100→50：50)精製，得無色固體的化合物(IV-133)(收量488mg，收率97%)。
製程3
以與化合物(I-127)同樣的製造方法，由化合物(IV-133)(400mg,1.28mmol)及4-甲氧基吡啶-3-硼酸一水合物(V-28)(294mg,1.92mmol)，得無色油狀的化合物(I-391)(收量249mg，收率57%)。
製程4
將化合物(I-391)(30.0mg,0.0881mmol)溶解於TFA(1.0mL)後，添加三乙基矽烷(1.0mL,6.3mmol)，在50℃攪拌一夜。將反應液放冷後，在減壓條件下餾去溶媒。將殘留物 以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=0：100→30：70)精製，得無色油狀的化合物(I-392)(收量14.6mg，收率51%)。
實施例394 2-(4-乙基-2-氟苯氧基)-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-394)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0333-231
製程1
將化合物(III-8)(500mg,2.84mmol)、3-氟-4-羥基苯乙酮(II-67)(876mg,5.68mmol)、碳酸銫(1.85g,5.68mmol)溶解於NMP(5mL)，在微波照射下，在120℃攪拌30分鐘。將反應液冷卻，添加1mol/L氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯/正己烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在 減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得化合物(IV-134)(收量465mg，收率53%)。
製程2
以與化合物(IV-133)同樣的製造方法，由化合物(IV-134)(460mg,1.48mmol)，得化合物(IV-135)(收量438mg，收率95%)。
製程3
以與化合物(I-127)同樣的製造方法，由化合物(IV-135)(438mg,1.40mmol)及4-甲氧基吡啶-3-硼酸一水合物(V-28)(322mg,2.11mmol)，得無色固體的化合物(I-393)(收量271mg，收率57%)。
製程4
將化合物(I-393)(50.0mg,0.147mmol)溶解於TFA(10mL)後，添加三乙基矽烷(51.2mg,0.441mmol)，在60℃攪拌1小時。之後，在減壓下反應餾去溶媒，添加飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，並分液。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色油狀的化合物(I-394)(收量14.6mg，收率31%)。
實施例396 2-[4-(2-乙氧基乙基)苯氧基]-2’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-396)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0335-232
製程1
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-58)(1.00g,3.40mmol)及2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(676mg,4.42mmol)，得橙色油狀的化合物(I-395)(收量944mg，收率86%)。
製程2
以與化合物(I-145)同樣的製造方法，由化合物(I-395)(30.0mg,0.0931mmol)及溴乙烷(10μL,0.14mmol)，得無色油狀的化合物(I-396)(收量9.8mg，收率37%)。
實施例397 乙酸4-{[2’-甲氧基-(3,3’-聯吡啶)-2-基]氧基}苯乙酯(I-397)的製造
將化合物(I-395)(30.0mg,0.0931mmol)溶解於DMF(1.0mL)後，添加乙醯氯(8.0μL,0.112mmol)及DIPEA(24μL,0.140mmol)，在室溫攪拌2小時。之後，在反應液在 冰冷下添加氫化鈉(5.4mg,0.112mmol)，在室溫攪拌24小時。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色固體的化合物(I-397)(收量4.9mg，收率15%)。
實施例398 二甲基胺甲酸4-{[2’-甲氧基-(3,3’-聯吡啶)-2-基]氧基}苯乙酯(I-398)的製造
以與化合物(I-397)同樣的製造方法，由化合物(I-395)(30.0mg,0.0931mmol)及二甲基胺甲醯氯(dimethylcarbamoyl chloride，10μL,0.11mmol)，得無色油狀的化合物(I-398)(收量20.5mg，收率56%)。
實施例400 2-{4-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]苯氧基}-2’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-400)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0337-234
製程1
將化合物(I-395)(100mg,0.310mmol)溶解於DCM(1.5mL)後，添加TEA(0.13mL,0.93mmol)及甲磺醯氯(36μL,0.47mmol)，在室溫攪拌10分鐘。之後，在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒，得化合物(I-399)(收量120mg，收率97%)。
製程2
將化合物(I-399)(40.0mg,0.0999mmol)溶解於DMF(0.50mL)後，添加吡唑(10.2mg,0.150mmol)及碳酸銫(65.1mg,0.200mmol)，在室溫攪拌19小時。之後，在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(NH矽膠，正己烷：乙酸乙酯=97：3→60：40)精製，得無色油狀的化合物(I-400)(收量21.4mg，收率58%)。
實施例401 2-甲氧基-2’-{4-[2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]苯氧基}-3,3’-聯吡啶(I-401)的製造
以與化合物(I-400)同樣的製造方法，由化合物(I-399)(40.0mg,0.0999mmol)及4-甲基吡唑(12.3mg,0.150mmol)，得無色油狀的化合物(I-401)(收量13.1mg，收率34%)。
實施例404 2-{4-[2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)乙基]苯氧基}-2’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-404)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0338-235
製程1
將化合物(I-390)(118mg,0.390mmol)溶解於DMF(1.0mL)，依序添加化合物(M-61)(138mg,0.468mmol)、Pd(PPh3)4(13.7mg,0.0195mmol)、碘化銅(7.4mg,0.039mmol)及TEA (1.0mL)，在室溫攪拌13小時。在反應液添加飽和氯化銨水溶液，以三氯甲烷萃取。將有機層依序以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水清洗後，在減壓下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=97：3→60：40)精製，得無色固體的化合物(I-402)(收量54.8mg，收率38%)。
製程2
將化合物(I-402)(50.2mg,0.135mmol)溶解於甲醇(2.0mL)及乙酸乙酯(1.0mL)，添加20%Pd(OH)2/C(10.0mg)，使用氣球的氫環境下，在室溫攪拌13小時。將反應液過濾，在減壓下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(NH矽膠，正己烷：乙酸乙酯=80：20→0：100)精製，得無色油狀的化合物(I-403)(收量33.8mg，收率67%)。
製程3
以與化合物(I-145)同樣的製造方法，由化合物(I-403)(19.9mg,0.0534mmol)及溴乙烷(6.0μL,0.080mmol)，得無色油狀的化合物(I-404)(收量12.9mg，收率60%)。
實施例407 2-[4-(丁-3-炔-1-基)苯氧基]-2’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(I-407)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0340-238
製程1
在化合物(IV-78)(1.50g,4.46mmol)的THF(15mL)溶液在冰冷下添加硼氫化鋰(3mol/L THF溶液，1.5mL,4.5mmol)，在室溫攪拌10小時。在反應液添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=95：5→40：60)精製，得無色油狀的化合物(IV-136)(收量1.40g，收率為定量的)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-136)(500mg,1.62mmol)及2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(323mg,2.11mmol)，得黃色固體的化合物(I-405)(收量495mg，收率91%)。
製程3
將化合物(I-405)(420mg,1.25mmol)溶解於DCM(3.0mL)後，添加DMP(797mg,1.88mmol)，在室溫攪拌1小時。之 後，在反應液添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=97：3→60：40)精製，得無色油狀的化合物(I-406)(收量193mg，收率46%)。
製程4
將化合物(I-406)(152mg,0.453mmol)溶解於甲醇(2.0mL)，依序添加碳酸鉀(125mg,0.906mmol)及大平-Bestman試劑(0.10mL,0.680mmol)，在室溫攪拌4.5小時。在反應液添加水，以三氯甲烷萃取。將有機層以水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色固體的化合物(I-407)(收量142mg，收率95%)。
實施例408 5-(4-{[2’-甲氧基-(3,3’-聯吡啶)-2-基]氧基}苯乙基)-3-甲基異噁唑(I-408)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0341-239
製程1
將化合物(M-62)(50μL,0.81mmol)溶解於DMF(2.0mL)，添加NCS(130mg,0.976mmol)，在室溫攪拌17小時。添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓條件下餾去溶媒，調製化合物(M-63)後，添加乙醇(1.0mL)而成為乙醇溶液。
製程2
將化合物(I-407)(50.0mg,0.151mmol)溶解於乙醇(1.0mL)，依序添加TEA(63μL,0.45mmol)及化合物(M-63)的乙醇溶液(1.0mL,0.81mmol)，在室溫攪拌20小時。在反應液添加水，以三氯甲烷萃取。將有機層水清洗後，在減壓下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(NH矽膠，正己烷：乙酸乙酯=97：3→70：30)精製而得無色油狀的化合物(I-408)(收量21.8mg，收率37%)。
實施例409 3-(4-{[2’-甲氧基-(3,3’-聯吡啶)-2-基]氧基}苯基)丙酸甲酯(I-409)的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-78)(50.0mg,0.149mmol)及2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(34.3mg,0.224mmol)，得無色固體的化合物(I-409)(收量47.4mg，收率87%)。
實施例411 5-(4-{[2’-甲氧基-(3,3’-聯吡啶)-2-基]氧基}苯乙基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑(I-411)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0343-240
製程1
將化合物(I-409)(2.60g,7.14mmol)溶解於甲醇(12mL)及THF(12mL)，添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(7.2mL,14mmol)，在室溫攪拌30分鐘。在反應液添加2mol/L鹽酸(10mL)後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾。在減壓條件下餾去溶媒，得無色固體的化合物(I-410)(收量2.50g，收率為定量的)。
製程2
將化合物(I-410)(50.0mg,0.143mmol)溶解於DMF(1.0mL)後，添加DIPEA(0.10mL,0.57mmol)及HATU(81.4mg,0.22mmol)，在室溫攪拌10分鐘。之後，在反應液添加N’-羥基乙脒(N’-hydroxyacetimidamide，21.2mg,0.286mmol)，在室溫攪拌19小時。在反應液添加水後，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾。在減壓條件下餾去溶媒，將殘留物溶解於DMF(1.0mL)後，在140℃攪拌14小時。在反應液添加 水後，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾。在減壓條件下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=95：5→60：40)精製，得無色油狀的化合物(I-411)(收量17.8mg，收率32%)。
實施例412 7-{2-[4-(2-乙氧基乙基)苯氧基]吡啶-3-基}吡唑并[1,5-a]吡啶(I-412)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0344-241
製程1
以與化合物(I-145)同樣的製造方法，由化合物(IV-58)(300mg,1.02mmol)及溴乙烷(0.11mL,1.5mmol)，得無色油狀的化合物(IV-137)(收量286mg，收率87%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-137)(30.0mg,0.0931mmol)及吡唑并[1,5-a]吡啶-7-硼酸(V-49)(30.1mg,0.186mmol)，得無色固體的化合物(I-412)(收量 3.0mg，收率9%)。
實施例413 7-{2-[4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯氧基]吡啶-3-基}吡唑并[1,5-a]吡啶(I-413)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0345-242
製程1
以與化合物(I-145)同樣的製造方法，由化合物(IV-85)(500mg,1.52mmol)及碘甲烷(190μL,3.0mmol)，得化合物(IV-138)(收量410mg，收率79%)。
製程2
以與化合物(VIa-2)同樣的製造方法，由化合物(IV-138)(209mg,0.607mmol)、iPrMgBr/LiCl的1.3mol/L THF溶液(700μL,0.910mmol)及硼酸三異丙酯(423μL,1.82mmol)，得黃色固體的化合物(VIa-10)(收量188mg，收率為定量的)。
製程3
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VIa-10)(60.0mg,0.194mmol)及7-碘吡唑并[1,5-a]吡啶(VII-51)(61.6mg,0.252mmol)，得無色油狀的化合物(I-413)(收量28.0mg，收率38%)。
實施例414 4-{[4’-氯-(3,3’-聯吡啶)-2-基]氧基}苯甲酸乙酯(I-414) 的製造
Figure 105129975-A0202-12-0346-243
製程1
將化合物(IV-50)(1.50g,4.66mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(bis(pinacolato)diboron,2.36g,9.26mmol)、PdCl2(dppf)/DCM(190mg,0.233mmol)及乙酸鉀(1.37g,14.0mmol)的1,4-二 噁烷(15mL)懸浮液，在100℃攪拌18小時。將反應液冷卻至室溫，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=97：3→70：30)精製，得黃色油狀的化合物(VIb-1)(收量749mg，收率44%)。
製程2
以與化合物(I-36)同樣的製造方法，由化合物(VII-48)(141mg,0.733mmol)及化合物(VIb-1)(300mg,0.488mmol)，得無色油狀的化合物(I-414)(收量127mg，收率73%)。
實施例415 4-{[4’-乙氧基-(3,3’-聯吡啶)-2-基]氧基}苯甲酸乙酯 (I-415)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0347-244
製程1
在化合物(VII-48)(300mg,1.56mmol)的THF(5.0mL)溶 液，添加乙氧化鈉(20%乙醇溶液，1.8mL,4.6mmol)，在55℃攪拌6小時。將反應液冷卻至室溫，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(NH矽膠，正己烷：乙酸乙酯=95：5→50：50)精製，得淡黃色油狀的化合物(VII-55)(收量264mg，收率84%)。
製程2
將化合物(VIb-1)(300mg,0.488mmol)、化合物(VII-55)(148mg,0.732mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(17.3mg,0.0244mmol)及氟化銫(148mg,0.974mmol)溶解於1,4-二噁烷(1.5mL)及水(0.30mL)，在微波照射下，在120℃攪拌30分鐘。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色油狀的化合物(I-415)(收量162mg，收率91%)。
實施例416 4-{[4’-乙基-(3,3’-聯吡啶)-2-基]氧基}苯甲酸乙酯(I-416) 的製造
在化合物(I-414)(39.1mg,0.110mmol)的THF(0.50mL)溶液，添加PdCl2(dppf)/DCM(9.0mg,0.011mmol)及二乙基鋅(1.0mol/L THF溶液，0.17mL,0.17mmol)，在70℃攪拌 1小時。在反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色油狀的化合物(I-416)(收量24.2mg，收率63%)。
實施例418 4-{[4’-甲氧基-(3,3’-聯吡啶)-2-基]氧基}苯甲酸異丙酯 (I-418)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0349-245
製程1
將化合物(I-245)(343mg,0.979mmol)溶解於乙醇(2.0mL)及THF(2.0mL)，添加4mol/L氫氧化鈉水溶液(0.49mL,1.96mmol)，在室溫攪拌16小時。在反應液添加5mol/L鹽酸(0.50mL)，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色固體的化合物(I-417)(收量250mg，收率79%)。
製程2
在化合物(I-417)(23.0mg,0.0710mmol)的DMF(0.90mL)溶液，依序添加異丙基醇(55μL,0.71mmol)、TEA(50μL,0.36mmol)、EDCI/HCl(20.5mg,0.107mmol)及HOBt/H2O(10.9mg,0.0710mmol)，在30℃攪拌19小時。在反應液添加水，以三氯甲烷萃取。將有機層以水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(NH矽膠，正己烷：乙酸乙酯=95：5→50：50)精製，得無色油狀的化合物(I-418)(收量1.7mg，收率7%)。
實施例419 4-{[4’-甲基-(3,3’-聯吡啶)-2-基]氧基}苯甲酸乙酯(I-419) 的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-50)(50.0mg,0.155mmol)及4-甲基吡啶-3-硼酸(V-25)(31.9mg,0.233mmol)，得無色油狀的化合物(I-419)(收量11.3mg，收率22%)。
實施例421 5-(4-{[4’-甲基-(3,3’-聯吡啶)-2-基]氧基}苯基)-3-甲基 -1,2,4-噁二唑(I-421)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0351-246
製程1
以與化合物(I-417)同樣的製造方法，由化合物(I-419)(297mg,0.888mmol)，得無色固體的化合物(I-420)(收量200mg，收率74%)。
製程2
以與化合物(I-411)同樣的製造方法，由化合物(I-420)(30.0mg,0.0979mmol)及N’-羥基乙脒(N’-hydroxyacetimidamide,14.5mg,0.196mmol)，得無色固體的化合物(I-421)(收量2.5mg，收率7%)。
實施例422 1-(4-{[4’-甲基-(3,3’-聯吡啶)-2-基]氧基}苯基)乙酮 (I-422)的製造
以與化合物(I-127)同樣的製造方法，由化合物(IV-49)(1.00g,3.42mmol)及4-甲基吡啶-3-硼酸(V-25)(703mg,5.13mmol)，得黃色固體的化合物(I-422)(收量747mg，收率72%)。
實施例423 2-甲基-5-(4-{[4’-甲基-(3,3’-聯吡啶)-2-基]氧基}苯基)噁唑(I-423)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0352-248
在乙酸鉈(56.4mg,0.148mmol)的乙腈(0.50mL)溶液，添加三氟甲磺酸(39μL,0.44mmol)，在室溫攪拌15分鐘。在80℃在反應液℃添加化合物(I-422)(30.0mg,0.0986mmol)的乙腈(1.0mL)溶液，攪拌2小時。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色固體的化合物(I-423)(收量9.7mg，收率29%)。
實施例424 1-(4-{[4’-甲基-(3,3’-聯吡啶)-2-基]氧基}苯基)丁烷-1,3- 二酮(I-424)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0352-249
在化合物(I-422)(100mg,0.329mmol)的THF(1.5mL)溶液，在冰冷下添加氫化鈉(65.7mg,1.64mmol)，在室溫攪拌15分鐘。在反應液在45℃添加乙酸乙酯(0.13mL,1.3mmol)，在45℃攪拌1小時。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=80：20→20：80)精製，得無色固體的化合物(I-424)(收量50.7mg，收率45%)。
實施例425 3-甲基-5-(4-{[4’-甲基-(3,3’-聯吡啶)-2-基]氧基}苯基)異 噁唑(I-425)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0353-250
在羥胺鹽酸鹽(44.0mg,0.630mmol)的IPA(0.50mL)懸浮液，添加TEA(9.0μL,0.065mmol)，在室溫攪拌15分鐘。在反應液添加TFA(10μL,0.13mmol)，在室溫攪拌15分鐘。在反應液添加化合物(I-424)(20.0mg,0.0577mmol)，在60℃攪拌2小時。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以 無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(NH矽膠，正己烷：乙酸乙酯=95：5→50：50)精製，得無色固體的化合物(I-425)(收量13.1mg，收率66%)。
實施例426 2-(4-碘苯氧基)-4’-甲基-3,3’-聯吡啶(I-426)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0354-251
製程1
以與化合物(I-127)同樣的製造方法，由化合物(III-8)(3.00g,17.0mmol)及4-甲基吡啶-3-硼酸(V-25)(3.96g,25.6mmol)，得淡黃色油狀的化合物(VIII-6)(收量1.90g，收率59%)。
製程2
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由化合物(VIII-6)(1.90g,10.1mmol)及4-碘酚(II-38)(2.67g,12.1mmol)，得無色固體的化合物(I-426)(收量2.86g，收率73%)。
實施例428 5-甲基-2-(4-{[4’-甲基-(3,3’-聯吡啶)-2-基]氧基}苯基)噻唑(I-428)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0355-252
製程1
將化合物(I-426)(1.70g,4.38mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(358mg,0.438mmol)、PdCl2(dppf)．DCM(358mg,0.438mmol)及乙酸鉀(1.29g,13.1mmol)溶解於1,4-二噁烷(10mL)，在微波照射下，在120℃攪拌30分鐘。將反應液放冷，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得褐色固體的化合物(I-427)(收量1.64g，收率96%)。
製程2
將化合物(I-427)(50.0mg,0.129mmol)、2-溴-5-甲基噻唑(34.4mg,0.193mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(4.6mg,6.5μmol)及碳酸銫(83.9mg,0.258mmol)的1,4-二噁烷(1.0mL)懸浮液，在微波照射下，在120℃攪拌30分鐘。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後， 將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=50：50→0：100)精製，得無色油狀的化合物(I-428)(收量7.8mg，收率17%)。
實施例429 4’-甲基-2-[4-(嘧啶-2-基)苯氧基]-3,3’-聯吡啶(I-429)的 製造
以與化合物(I-428)同樣的製造方法，由化合物(I-427)(50.0mg,0.129mmol)及2-溴嘧啶(30.7mg,0.193mmol)，得無色油狀的化合物(I-429)(收量3.8mg，收率9%)。
實施例430 4’-甲基-2-[4-(吡啶-4-基)苯氧基]-3,3’-聯吡啶(I-430)的 製造
將化合物(I-427)(50.0mg,0.129mmol)、4-碘吡啶(39.6mg,0.193mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(4.6mg,0.0064mmol)及氟化銫(58.7mg,0.386mmol)溶解於1,4-二噁烷(0.50mL)及水(0.050mL)，在微波照射下，在120℃攪拌30分鐘。將反應液放冷，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯)精製，得無色油狀的化合物(I-430)(收量13.8mg，收率32%)。
實施例431 4’-甲基-2-[4-(吡啶-2-基)苯氧基]-3,3’-聯吡啶(I-431)的製造
以與化合物(I-430)同樣的製造方法，由化合物(I-427)(50.0mg,0.129mmol)及2-溴吡啶(30.5mg,0.193mmol)，得無色油狀的化合物(I-431)(收量5.1mg，收率12%)。
實施例432 4’-甲基-2-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基]-3,3’-聯吡 啶(I-432)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0357-253
在化合物(I-426)(30.0mg,0.0773mmol)的甲苯(1.0mL)溶液，依序添加4-甲基吡唑(12.9mg,0.157mmol)、碘化銅(1.5mg,0.0079mmol)、(1S,2S)-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(2.2mg,0.015mmol)及碳酸鉀(32.0mg,0.232mmol)，在微波照射下，在150℃攪拌30分鐘。之後，在反應液依序添加4-甲基吡唑(12.9mg,0.157mmol)及碘化銅(1.5mg,0.0079mmol)，在微波照射下，在160℃攪拌30分鐘。在反應液添加水，以三氯甲烷萃取。將有機層以水清洗，在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(NH矽膠，正己烷：乙酸乙酯=95：5→60：40)精製，得無 色固體的化合物(I-432)(收量3.4mg，收率13%)。
實施例433 2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基]-4’-甲基-3,3-聯吡啶(I-433) 的製造
Figure 105129975-A0202-12-0358-254
以與化合物(I-432)同樣的製造方法，由化合物(I-426)(50.0mg,0.129mmol)及吡唑(17.5mg,0.257mmol)，得無色油狀的化合物(I-433)(收量2.0mg，收率5%)。
實施例434 2,2-二氟-2-(4-{[2’-甲氧基-(3,3’-聯吡啶)-2-基]氧基}苯 基)乙醇(I-434)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0358-255
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-85)(150mg,0.454mmol)及2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26) (83.0mg,0.545mmol)，得無色油狀的化合物(I-434)(收量136mg，收率84%)。
實施例435 2-甲氧基-2’-{[4-(三氟甲基)苯基]硫基}-3,3’-聯吡啶 (I-435)的製造
Figure 105129975-A0202-12-0359-256
製程1
以與化合物(IV-1)同樣的製造方法，由4-三氟甲基硫酚(IIc-1)(184μL,1.36mmol)及化合物(III-8)(200mg,1.14mmol)，得無色固體的化合物(IV-139)(收量325mg，收率86%)。
製程2
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-139)(40.0mg,0.120mmol)及2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(27.5mg,0.180mmol)，得無色油狀的化合物(I-435)(收量33.1mg，收率76%)。
實施例436 3-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]硫基}吡啶(I-436) 的製造
以與化合物(I-1)同樣的製造方法，由化合物(IV-138)(40.0mg,0.120mmol)及2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(94.1mg,0.619mmol)，得無色固體的化合物(I-436)(收量116mg，收率77%)。
實施例439 3-(2-甲氧基苯基)-2-[4-(三氟甲基)苯甲基]吡啶(I-439)的製 造
Figure 105129975-A0202-12-0360-257
製程1
將3-溴吡啶甲酸(3-bromopicolinic acid，M-64)(2.02g,10.0mmol)溶解於DCM(20.0mL)後，添加DIPEA(5.19mL,30.0mmol)，HATU(4.56g,12.0mmol)及N,O-二甲基羥胺鹽 酸鹽(1.17g,12.0mmol)，在室溫攪拌20小時。在反應液添加水，以三氯甲烷萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾。在減壓下餾去溶媒。將殘留物以矽膠管柱層析法(NH矽膠，正己烷：乙酸乙酯=80：20→20：80)精製，得無色固體的化合物(M-65)(收量1.91g，收率78%)。
製程2
將化合物(M-65)(1.00g,4.08mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(806mg,5.30mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(144mg,0.204mmol)及碳酸銫(2.66g,8.16mmol)溶解於1,4-二噁烷(10mL)及水(1mL)，在微波照射下，在120℃攪拌30分鐘。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管柱層析法(NH矽膠，正己烷：乙酸乙酯=80：20→30：70)精製，得無色固體的化合物(M-66)(收量947mg，收率85%)。
製程3
在4-三氟甲基溴苯(563mg,2.50mmol)的THF溶液(2.5mL)添加鎂粉末(60.0mg,2.47mmol)及碘(1粒)，在室溫攪拌2小時。將反應液冰冷，添加化合物(M-66)(610mg,2.24mmol)的THF(6.5mL)溶液，在室溫攪拌3小時。在反應液添加飽和氯化銨水溶液，攪拌30分鐘後，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘留物以矽膠管 柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=100：0→70：30)精製，得無色固體的化合物(I-437)(收量447mg，收率56%)。
製程4
在化合物(I-437)(215mg,0.602mmol)的甲醇(4.0mL)溶液，在冰冷下，添加硼氫化鈉(46.0mg,1.22mmol)，在室溫攪拌1.5小時。在反應液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾。在減壓下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=90：10→50：50)精製，得無色油狀的化合物(I-438)(收量217mg，收率為定量的)。
製程5
將化合物(I-438)(50.0mg,0.139mmol)溶解於DCM(0.70mL)，在冰冷下添加TEA(29.1μL,0.209mmol)及甲磺醯氯(14.0μL,0.181mmol)並攪拌30分鐘。將反應液冰冷，添加水，以三氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，在減壓下餾去溶媒。將殘留物溶解於甲醇(1.0mL)，添加10%Pd/C(15mg)，在使用氣球的氫環境下，在室溫攪拌18小時。通過矽藻土將反應液過濾，以甲醇清洗。在減壓下餾去溶媒，將殘留物以矽膠管柱層析法(第1次：矽膠，正己烷：乙酸乙酯=95：5→60：40，第2次：NH矽膠，正己烷：乙酸乙酯=100：0→80：20)精製，得無色油狀的化合物(I-439)(收量8.8mg，收率18%)。
以與化合物(I-1)同樣的製造方法(鈴木/宮浦交叉耦合反應)，合成化合物(I-440)至化合物(I-502)、化 合物(I-576)及化合物(I-577)。將各化合物的構造及物性值示於第54表至第61表及第71表。
以與化合物(I-127)同樣的製造方法(鈴木/宮浦交叉耦合反應)，合成化合物(I-503)至化合物(I-507)。將各化合物的構造及物性值示於第61表及第62表。
以與化合物(I-36)同樣的製造方法(鈴木/宮浦交叉耦合反應)，合成化合物(I-508)至化合物(I-515)。將各化合物的構造及物性值示於第62表及第63表。
與化合物(I-1)同樣藉由SN芳基反應得到鹵化芳基化合物(IV)後(製程1)，由鈴木/宮浦交叉耦合反應(製程2)，合成化合物(I-516)至化合物(I-527)。將各化合物的構造及物性值示於第63表及第64表。
與化合物(I-318)同樣由鈴木/宮浦交叉耦合反應得到通式(VIII)表示的化合物後(製程1)，與通式(II)表示的化合物的SN芳基反應，合成化合物(I-528)至化合物(I-532)。將各化合物的構造及物性值示於第65表。
與化合物(I-331)同樣，將鹵化芳基化合物(IV)誘導成為硼酸化合物(VIa)或硼酸酯化合物(VIb)後(製程1)，由與鹵化芳基(VII)及鈴木/宮浦交叉耦合反應(製程2)，合成化合物(I-533)至化合物(I-537)。將各化合物的構造及物性值示於第65表及第66表。
以與化合物(I-175)同樣的製造方法，合成化合物(I-538)。將化合物的構造及物性值示於第66表。
以與化合物(I-173)同樣的製造方法，合成化合物 (I-539)。將化合物的構造及物性值示於第66表。
以與化合物(I-145)同樣的製造方法，合成化合物(I-540)至化合物(I-547)。將各化合物的構造及物性值示於第66表及第67表。
以與化合物(I-146)同樣的製造方法，合成化合物(I-548)及化合物(I-549)。將各化合物的構造及物性值示於第67表。
以與化合物(IV-30)同樣的製造方法，由鹵化合物(I)藉由SN芳基反應合成化合物(I-550)至化合物(I-554)及化合物(I-578)。將各化合物的構造及物性值示於第67表、第68表及第71表。
以與化合物(I-182)同樣的製造方法，由種種鹵化合物(IV)的胺基化後(製程1)，藉由鈴木/宮浦交叉耦合反應(製程2)，合成化合物(I-555)至化合物(I-565)。將各化合物的構造及物性值示於第68表及第69表。
以與化合物(I-186)同樣的製造方法，合成化合物(I-566)。將化合物的構造及物性值示於第69表。
以與化合物(I-386)同樣的製造方法，合成化合物(I-567)。將化合物的構造及物性值示於第69表。
以與化合物(I-222)同樣的製造方法，將NCS(反應試劑)換成NBS而合成化合物(I-568)。將化合物的構造及物性值示於第70表。
以與化合物(I-198)同樣的製造方法，藉由園頭交叉耦合反應(製程1)，繼其後的接觸氫化反應(製程2) 而合成化合物(I-569)至化合物(I-573)，化合物(I-579)及化合物(I-580)。將各化合物的構造及物性值示於第70表及第71表。
以與化合物(I-326)同樣的製造方法，由化合物(III-10)藉由SN芳基反應(製程1)，硼化(borylation)(製程2)，繼其後的鈴木/宮浦交叉耦合反應(製程3)，合成化合物(I-574)。將化合物的構造及物性值示於第70表。
以與化合物(I-178)同樣的製造方法，由5-溴-2-三級丁基嘧啶以4製程合成化合物(I-575)。將化合物的構造及物性值示於第70表。
以與化合物(I-400)同樣的製造方法，合成化合物(I-581)。將化合物的構造及物性值示於第71表。
以與化合物(I-52)同樣的製造方法，將NBS(反應試劑)換成SelectFluor(註冊商標)而合成化合物(I-582)。將化合物的構造及物性值示於第71表。
Figure 105129975-A0202-12-0366-258
Figure 105129975-A0202-12-0367-259
Figure 105129975-A0202-12-0368-260
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Figure 105129975-A0202-12-0436-334
試驗例1：抗真菌活性評估試驗
對鬚髮癬菌(Trichophyton mentagrophytes)及紅色髮癬 菌(Trichophyton rubrum)的最小發育抑制濃度(MIC)是參考Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)的方針M38-A2，依照以下的步驟測定。
測定方法的參考文獻：National Committee for Clinical Laboratory Standards. Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of filamentous fungi. Approved standard Second edition M38-A2. Wayne, PA: National Committee for Clinical Laboratory Standards, 2008.
試驗化合物溶液：將試驗化合物溶解於二甲基亞碸(DMSO)成為2.5mg/mL的濃度，將此做為原液而以DMSO適宜稀釋製成2倍稀釋系列。作為對照化合物而使用特比萘芬及阿莫羅芬。
試驗菌株：使用Trichophyton mentagrophytes SM-110及Trichophyton rubrum KD-1130。
接種菌液的調製：將上述試驗菌株懸浮於含有0.05% Tween 80的生理食鹽水，使用血球計算盤將髮癬菌屬真菌調製成為1×106cells/mL的菌濃度。其次，使用試驗培養基的MOPS緩衝RPMI1640培養基(pH 7.0)，將髮癬菌屬真菌的菌液稀釋250倍(4×103cells/mL)，作為接種菌液。
對髮癬菌屬真菌的MIC測定：在96孔U底微盤規定的各孔注入MOPS緩衝RPMI1640培養基(pH 7.0)100μL。其次，添加試驗化合物溶液2μL，以盤混合器充分攪拌。接種菌液100μL，在35℃培養4日(最終菌濃度：2×103cells/mL)。培養後，與發育對照組比較，以肉眼觀察到具有80%以上 發育抑制作用的孔的最小藥劑濃度作為最小發育抑制濃度(MIC：μg/mL)。
結果示於第72表至第79表。
表中的簡稱是表示以下的真菌及化合物。
T.menta.：Trichophyton mentagrophytes(鬚髮癬菌)
T.rubrum：Trichophyton rubrum(紅色髮癬菌)
TBF：terbinafine(特比萘芬)
AMF：amorolfine(阿莫羅芬)
Figure 105129975-A0202-12-0439-335
Figure 105129975-A0202-12-0440-336
Figure 105129975-A0202-12-0441-337
Figure 105129975-A0202-12-0442-338
Figure 105129975-A0202-12-0443-340
Figure 105129975-A0202-12-0444-341
Figure 105129975-A0202-12-0445-342
Figure 105129975-A0202-12-0446-343
試驗例2：指甲透過性試驗
對人指甲的透過性是使用夫蘭茲池(Franz cell)，由以 下所示的方法測定。
試驗用製劑：將試驗化合物溶解於丙二醇：乙醇(1：4)混液成為5%濃度，而調製試驗用製劑。對照化合物係使用特比萘芬，阿莫羅芬。
(1)將人指甲(厚度300-500μm)裝在夫蘭茲池用的指甲配具(nail adapter)後，裝在夫蘭茲池。
(2)夫蘭茲池的受器側以磷酸緩衝液裝滿後，設置於32℃的恒溫漕中。
(3)將試驗用製劑以61μL/cm2之量滴下於前述人指甲後，每日採取受器液，將受器中的試驗化合物濃度以液相層質量分析法(LC/MS/MS)測定。算出所得的受器中藥物濃度的累積透過藥物量(μg/cm2)。將累積透過藥物量對試驗開始後經過的時間繪圖時的最後4點的斜率作為Flux(μg/cm2/day)。
將結果示於第80表。
表中的簡稱是以下的化合物之意。
TBF：terbinafine(特比萘芬)
AMF：amorolfine(阿莫羅芬)
Figure 105129975-A0202-12-0448-345
[產業上的利用可能性]
本發明的聯芳衍生物(I)或其鹽是對於表在性真菌症的原因菌呈現優異的抗真菌活性，以此為有效成分的抗真菌劑是有用於治療及預防包括人在內的哺乳類動物的起因於真菌的感染症。
本申請案是在日本國2015年9月18日提出的特願2015-185966為基礎，經參照其內容而全部包含於本說明書。
Figure 105129975-A0202-11-0003-424

Claims (23)

  1. 一種通式(I)表示的聯芳系化合物或其鹽，
    Figure 105129975-A0305-02-0453-2
     式(I)中，Q表示O，X1、X2及X3皆分別獨立地表示CH或CR1，或是其中一者表示N且另兩者表示CH，Y表示CH或N，Z表示CR2b或N，R1表示鹵原子，R2a表示氫原子、鹵原子、羥基、氰基、甲醯基、C1-C6烷基、經-ORg{Rg是C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C2-C6烯基-C1-C6烷基、C2-C6炔基-C1-C6烷基、氰甲基、-CONRjRk(Rj及Rk分別獨立地表示氫原子或C1-C6烷基)、C3-C7環烷基或C1-C6烷羰基}取代的C1-C6烷基、經C1-C6烷氧羰基取代的C1-C6烷基、經氰基取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、經雜環烷基取代的C1-C6鹵烷基、經-NRhRi{Rh表示C1-C6烷基，Ri表示氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰甲基、C1-C6烷羰基或C1-C6烷氧羰基}取代的C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、經C1-C6烷氧羰基取代的C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷 氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4鹵烷基、經C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷氧基-C1-C4鹵烷基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷羰氧基、C3-C7環烷基、經C1-C6烷基取代的C3-C7環烷基、經C1-C4烷氧基-C1-C4烷基取代的C3-C7環烷基、雜環烷基、雜環烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6烯氧基、C2-C6烯基-C1-C6烷基、C2-C6烯基-C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基-C1-C4烷基、C2-C6烯氧基-C1-C4烷氧基、C2-C6烯氧基-C1-C4鹵烷基、C2-C6烯氧基-C1-C4鹵烷氧基、C2-C6炔基、C2-C6炔氧基、C2-C6炔基-C1-C6烷基、C2-C6炔基-C1-C6烷氧基、C2-C6炔氧基-C1-C4烷基、C2-C6炔氧基-C1-C4烷氧基、C2-C6炔氧基-C1-C4鹵烷基、C2-C6炔氧基-C1-C4鹵烷氧基、-NRaRb{Ra及Rb分別獨立地表示氫原子、C1-C6烷基、經氰基取代的C1-C6烷基、經C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基、經C1-C6烷氧羰基取代的C1-C6烷基、經C3-C7環烷基取代的C1-C6烷基或經C2-C6烯基取代的C1-C6烷基(但，排除Ra及Rb同時是氫原子的情況)}、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵烷硫基、五氟硫基、或通式(I-A)表示的基團：
    Figure 105129975-A0305-02-0454-3
     {式中，L表示單鍵，(CH2)p及(CH2)q的氫原子中的1個或複數個可分別經鹵原子、C1-C4烷基或C3-C7環烷基取代的-(CH2)p-、-O(CH2)p-、-(CH2)pO-、-(CH2)pO(CH2)q-、-NRc(CH2)p-、-(CH2)pNRc-或-(CH2)pNRc(CH2)q-， p表示1、2或3，q表示1、2或3，Rc表示氫原子或C1-C6烷基，環B表示可分別經C1-C6烷基取代的苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、三唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、噠
    Figure 105129975-A0305-02-0455-21
    基、嘧啶基或吡
    Figure 105129975-A0305-02-0455-22
    基}，R2b表示氫原子、鹵原子、C1-C6烷基、或C1-C6鹵烷基(但，排除R2a及R2b同時為氫原子的情況)；或Z是CR2b的情況時，R2a及R2b可一起形成可經鹵原子、羥基或側氧基取代的-(CH2)r-，r表示3、4、5或6，R3是氫原子或鹵原子，環A是由下列式所組成的群組選出的環，
    Figure 105129975-A0305-02-0455-4
     式中，n是1或2，R4是鹵原子、氰基、羥基、可經羥基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、雜環 烷基、雜環烷氧基、5員環雜芳基、可經C3-C7環烷基取代的C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6烯基-C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、C2-C6炔基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NRdRe(Rd及Re分別獨立地表示氫原子或C1-C6烷基)、硝基、甲醯基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基或C1-C6烷羰氧基，R5a、R5b及R5c分別獨立地表示氫原子、鹵原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C7環烷基、C1-C6烷羰基或C1-C6烷氧羰基，或環A是由下列式所組成的群組選出的環，
    Figure 105129975-A0305-02-0456-5
     式中，X4是NRf(Rf表示氫原子或C1-C6烷基)、O或S，R5a、R5b及R5c分別獨立地為氫原子、鹵原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C7環烷基、C1-C6烷羰基或C1-C6烷氧羰基，R6a及R6b分別獨立地為氫原子、鹵原子、可經取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、可經取代的C3-C7環烷基、可經取代的C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、或可經取代的C1-C6烷硫基，前述雜環烷基為除碳原子以外另含有1至4個由氮原子、硫原子及氧原子選出的雜原子的5至7員的 單環式飽和雜環基，前述5員環雜芳基為除碳原子以外另含有1至4個由氮原子、硫原子及氧原子選出的雜原子的5員的單環式芳香族雜環。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的聯芳系化合物或其鹽，其中，前述通式(I)中，前述R2a為通式(I-A)表示的基團時，
    Figure 105129975-A0305-02-0457-6
     式(I-A)中，L表示單鍵、(CH2)p的氫原子中的1個或複數個可經鹵原子取代的-(CH2)p-、-O(CH2)p-、-(CH2)pO-、-NRc(CH2)p-或-(CH2)pNRc-，p表示1或2，Rc表示氫原子或甲基，Z是CR2b的情況時，R2a及R2b可一起形成可經鹵原子、羥基或側氧基取代的-(CH2)r-，r表示3、4、5或6，R4是鹵原子、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、雜環烷基、雜環烷氧基、5員環雜芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6烯基-C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、C2-C6炔基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NRdRe(Rd及Re分別獨立地表示氫原子或C1-C6烷基)、硝基、甲醯基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基或C1-C6烷羰氧基，R6a及R6b分別獨立地為氫原子、鹵原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵 烷氧基、或C1-C6烷硫基。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的聯芳系化合物或其鹽，其中，前述通式(I)中，X1表示CH。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的聯芳系化合物或其鹽，其中，前述通式(I)中，X1及X3是CH，X2是CH或N。
  5. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的聯芳系化合物或其鹽，其中，前述通式(I)中，X1及X3是CH，X2是CH。
  6. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的聯芳系化合物或其鹽，其中，前述通式(I)中，環A是由下列式所組成的群組選出的環，
    Figure 105129975-A0305-02-0458-7
     式中，n、R4、R5a、R5b及R5c的定義是與申請專利範圍第1項同義。
  7. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的聯芳系化合物或其鹽，其中，前述通式(I)中，環A是由下列式所組成的群組選出的環，
    Figure 105129975-A0305-02-0459-9
     式中，R4、R5a、R5b、R5c及n的定義是與申請專利範圍第1項同義。
  8. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的聯芳系化合物或其鹽，其中，前述通式(I)中，環A是由下列式所組成的群組選出的環，
    Figure 105129975-A0305-02-0459-10
     式中，R4、R5a、R5b、R5c及n的定義是與申請專利範圍第1項同義。
  9. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的聯芳系化合物或其鹽，其中，R4是鹵原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、乙烯基、乙炔基或C1-C6烷硫基。
  10. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的聯芳系化合物或其鹽，其中，R4是鹵原子、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、環丙基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵烷氧基。
  11. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的聯芳系化合物或其鹽，其中，前述通式(I)中，R2a表示氫原子、鹵原子、氰基、C1-C6烷基、經-ORg{Rg是C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4 烷基、C2-C6烯基-C1-C6烷基、C2-C6炔基-C1-C6烷基、氰甲基、-CONRjRk(Rj及Rk分別獨立地表示氫原子或C1-C6烷基)、C3-C7環烷基或C1-C6烷羰基}取代的C1-C6烷基、經C1-C6烷氧羰基取代的C1-C6烷基、經氰基取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、經雜環烷基取代的C1-C6鹵烷基、經-NRhRi{Rh表示C1-C6烷基，Ri表示氫原子、C1-C6烷基或C1-C6烷羰基}取代的C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、經C1-C6烷氧羰基取代的C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4鹵烷基、經C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷氧基-C1-C4鹵烷基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷羰氧基、C3-C7環烷基、經C1-C6烷基取代的C3-C7環烷基、經C1-C4烷氧基-C1-C4烷基取代的C3-C7環烷基、雜環烷基、雜環烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔基、C2-C6炔氧基、C2-C6炔氧基-C1-C4烷基、-NRaRb{Ra及Rb分別獨立地表示氫原子、C1-C6烷基、經氰基取代的C1-C6烷基、經C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基、經C1-C6烷氧羰基取代的C1-C6烷基、經C3-C7環烷基取代的C1-C6烷基或經C2-C6烯基取代的C1-C6烷基(但，排除Ra及Rb同時是氫原子的情況)}、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵烷硫基、五氟硫基或通式(I-A)表示的基團，
    Figure 105129975-A0305-02-0460-12
     式中，L表示單鍵、(CH2)p的氫原子中的1個或複數個可 經鹵原子取代的-(CH2)p-、-O(CH2)p-、-(CH2)pO-、-NRc(CH2)p-或-(CH2)pNRc-，p表示1或2，Rc表示氫原子或甲基，環B表示苯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，或噁二唑基，R2b是氫原子、鹵原子、C1-C6烷基、或C1-C6鹵烷基(但，排除R2a及R2b同時為氫原子的情況)，或Z是CR2b的情況時，R2a及R2b可一起形成可經鹵原子、羥基或側氧基取代的-(CH2)r-，r表示3、4、5或6。
  12. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的聯芳系化合物或其鹽，其中，前述通式(I)中，R2a是氫原子、鹵原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4鹵烷基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基、C3-C7環烷基、-NRaRb{Ra及Rb分別獨立地表示氫原子、C1-C6烷基、經C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基或經C1-C6烷氧羰基取代的C1-C6烷基(但，排除Ra及Rb同時是氫原子的情況)}或通式(I-A)表示的基團，
    Figure 105129975-A0305-02-0461-14
     式中，L表示單鍵、(CH2)p的氫原子中的1個或複數個可經鹵原子取代的-(CH2)p-、-O(CH2)p-或-(CH2)pO-，p表示1或2， 環B表示苯基或吡唑基，R2b是氫原子、鹵原子或甲基(但，排除R2a及R2b同時為氫原子的情況)，或Z是CR2b的情況時，R2a及R2b可一起形成-(CH2)r-，r表示3或4。
  13. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的聯芳系化合物或其鹽，其中，前述通式(I)中，R2a為氫原子、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4鹵烷基或C3-C7環烷基(但，排除R2a及R2b同時為氫原子的情況)。
  14. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的聯芳系化合物或其鹽，其中，前述通式(I)中，Z是CR2b的情況時，R2b是氫原子或C1-C4烷基(但，排除R2a及R2b同時為氫原子的情況)。
  15. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的聯芳系化合物或其鹽，其中，前述通式(I)表示的化合物是下列化合物中之任一者：
    Figure 105129975-A0305-02-0462-15
    Figure 105129975-A0305-02-0463-16
    Figure 105129975-A0305-02-0464-17
    Figure 105129975-A0305-02-0465-19
  16. 一種下述式表示的化合物(I-227)或其鹽，
    Figure 105129975-A0305-02-0465-20
  17. 一種醫藥，其係含有申請專利範圍第1項至第15項中任一項所述的聯芳系化合物或其鹽、或是申請專利範圍第16項所述的化合物(I-227)或其鹽。
  18. 一種抗真菌劑，其係含有申請專利範圍第1項至第15項中任一項所述的聯芳系化合物或其鹽、或是申請專利範圍第16項所述的化合物(I-227)或其鹽作為有效成分。
  19. 一種表在性真菌症治療劑，其係含有申請專利範圍第1至15項中任一項所述的聯芳系化合物或其鹽、或是申請專利範圍第16項所述的化合物(I-227)或其鹽作為有 效成分。
  20. 一種指甲白癬治療劑，其係含有申請專利範圍第1項至第15項中任一項所述的聯芳系化合物或其鹽、或是申請專利範圍第16項所述的化合物(I-227)或其鹽作為有效成分。
  21. 一種申請專利範圍第1項至第15項中任一項所述的聯芳系化合物或其鹽、或是申請專利範圍第16項所述的化合物(I-227)或其鹽的用途，其係用於製造抗真菌劑。
  22. 一種申請專利範圍第1項至第15項中任一項所述的聯芳系化合物或其鹽、或是申請專利範圍第16項所述的化合物(I-227)或其鹽的用途，其係用於製造表在性真菌症治療劑。
  23. 一種申請專利範圍第1項至第15項中任一項所述的聯芳系化合物或其鹽、或是申請專利範圍第16項所述的化合物(I-227)或其鹽的用途，其係用於製造指甲白癬治療劑。
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