CN108290838B - 双芳基衍生物和含有其的药物 - Google Patents

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Abstract

提供化合物，其对作为浅部真菌病的主要致病微生物的白癣菌具有优异的抗真菌活性，因此对由白癣菌引起的疾病显示出高有效性。式(I)所示的双芳基衍生物或其盐：其中，环A是任选被取代的苯基、或任选被取代的5或6元环杂芳基(所述环A可以进一步缩合以形成任选被取代的稠合环)；Q是CH2、C=O、NH、O或S等；X1、X2和X3是CR1或N；Y是CH或N；Z是CR2b或N；R2a和R2b各自是氢原子、卤素原子、任选被取代的C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基等；R2a和R2b可以与键合于其的碳原子一起形成任选被取代的碳环、或任选被取代的杂环。

Description

双芳基衍生物和含有其的药物
技术领域
本发明涉及新型双芳基衍生物、和含有其作为有效成分的药物和抗真菌剂。
背景技术
真菌病包括由各种白癣、皮肤念珠菌病、花斑癣等所代表的浅部真菌病、和由真菌性髄膜炎、真菌性呼吸道感染、真菌血症、尿路真菌病等所代表的深部真菌病。
浅部真菌病是表皮、毛发、指甲等被真菌感染的真菌病，以毛癣菌属真菌作为主要致病微生物的白癣构成总体的约90%，并且念珠菌病和花斑癣构成剩余10%。患白癣的本土患者数，足癣推测为2100万人，甲癣推测为1200万人。
甲癣是难治性疾病，并且通常将经口抗真菌剂、例如特比萘芬、伊曲康唑等用于治疗。由于治疗需要经至少3个月药物的口服给药，因此患者的药物依从性低。此外，在感染局部不充分的除菌效果也形成治疗后的复发和再发病的问题。此外，药物-药物相互作用、和副作用、例如肝病、肠胃失调等也形成问题，并且在老年人和患并发症或预先存在的疾病的患者中，治疗有时受到限制。
因此，需要通过不存在全身性的副作用和药物相互作用的局部施用而高效抗甲癣的抗真菌剂。为了通过局部给药展示效果，要求药物充分渗透至指甲板的厚角质层中，并且在指甲和甲床中显示出抗白癣菌的抗真菌活性。
作为用于治疗甲癣的外用制剂，海外已经临床应用了阿莫罗芬的指甲油制剂。尽管阿莫罗芬示出优异的抗白癣菌活性，其示出进入指甲的低渗透性，并且其临床效果不充分。
作为双芳基衍生物，下述化合物是已知的。专利文献1记载了下述式所示的化合物作为具有激酶例如Tie-2等的抑制活性的化合物：
Figure 742214DEST_PATH_IMAGE001
其中，各符号如专利文献1中定义。
专利文献2记载了下述式所示的化合物作为具有蛋白激酶、例如Tie-2等的抑制活性的化合物：
Figure 659355DEST_PATH_IMAGE002
其中，各符号如专利文献2中定义。
专利文献3记载了下述式所示的化合物作为具有极光激酶(Aurora kinase)抑制活性的化合物：
Figure 439092DEST_PATH_IMAGE003
其中，各符号如专利文献3中定义。
专利文献4记载了下述式所示的化合物作为具有蛋白激酶、例如Tie-2等的抑制活性的化合物：
Figure 398083DEST_PATH_IMAGE004
其中，各符号如专利文献4中定义。
公开的是，上述化合物通过抑制各种激酶而对治疗血管生成和癌症而言是有用的。
另一方面，专利文献5记载了下述式所示的化合物作为具有磷酸二酯酶10抑制活性的化合物：
Figure 212455DEST_PATH_IMAGE005
其中，各符号如专利文献5中定义。
专利文献6记载了下述式所示的化合物作为具有磷酸二酯酶10抑制活性的化合物：
Figure 34918DEST_PATH_IMAGE006
其中，各符号如专利文献6中定义。
公开的是，这些上述化合物通过抑制磷酸二酯酶10而对治疗肥胖、非胰岛素依赖的糖尿病、精神分裂症、双相性精神障碍、强迫症等而言有用。
但是，这些现有技术文献没有具体公开本发明的式(I)的化合物，并且没有记载或暗示所述化合物具有抗白癣菌活性、且对治疗由白癣菌引起的疾病而言是有用的。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO 05/113494
专利文献2：WO 07/100646
专利文献3：WO 07/087276
专利文献4：WO 08/057280
专利文献5：WO 10/057126
专利文献6：WO 10/077992。
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的在于，提供新型化合物或其盐，其具有抗作为浅部真菌病的主要致病微生物的白癣菌的优异的抗真菌活性，因此对由白癣菌引起的疾病示出高有效性。进一步，本发明的目的在于，提供新型化合物或其盐，其由于其优异的指甲渗透性而作为甲癣的局部治疗剂有用。
用于解决课题的手段
本发明人为了解决前述课题而进行深入研究，并且发现，下述式(I)所示的双芳基衍生物具有抗白癣菌的优异的抗真菌活性，并完成了本发明。
即，本发明提供下述内容。
(1) 式(I)所示的双芳基衍生物或其盐：
Figure 364268DEST_PATH_IMAGE007
其中，
环A是任选被取代的苯基、或任选被取代的5或6元环杂芳基(所述环A任选进一步稠合以形成任选被取代的稠合环)，
Q是CH2、CF2、S=O、SO2、C=O、NH、O或S，
X1、X2和X3各自独立地是CH、CR1或N，
Y是CH或N，
Z是CR2b或N，
R1是氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基，
R2a和R2b各自独立地是氢原子、卤素原子、羟基、氰基、甲酰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6卤代烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基、任选被取代的C1-C6卤代烷氧基、任选被取代的C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、任选被取代的C1-C4烷氧基-C1-C4卤代烷基、任选被取代的C1-C6烷基羰基、任选被取代的C1-C6烷氧基羰基、任选被取代的C1-C6烷基羰基氧基、任选被取代的C3-C7环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的杂环烷基氧基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6烯氧基、任选被取代的C2-C6烯基-C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基-C1-C6烷氧基、任选被取代的C2-C6烯氧基-C1-C4烷基、任选被取代的C2-C6烯氧基-C1-C4烷氧基、任选被取代的C2-C6烯氧基-C1-C4卤代烷基、任选被取代的C2-C6烯氧基-C1-C4卤代烷氧基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的C2-C6炔氧基、任选被取代的C2-C6炔基-C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6炔基-C1-C6烷氧基、任选被取代的C2-C6炔氧基-C1-C4烷基、任选被取代的C2-C6炔氧基-C1-C4烷氧基、任选被取代的C2-C6炔氧基-C1-C4卤代烷基、任选被取代的C2-C6炔氧基-C1-C4卤代烷氧基、-NRaRb{Ra和Rb各自独立地是氢原子或任选被取代的C1-C6烷基(条件是，Ra和Rb不同时是氢原子)}、任选被取代的C1-C6烷硫基、任选被取代的C1-C6卤代烷硫基、五氟硫基、或式(I-A)所示的基团，
Figure 563168DEST_PATH_IMAGE008
{其中，
L是单键、-(CH2)p-、-O(CH2)p-、-(CH2)pO-、-(CH2)pO(CH2)q-、-NRc(CH2)p-、-(CH2)pNRc-或-(CH2)pNRc(CH2)q-，其中，(CH2)p和(CH2)q中的一个或多个氢原子各自任选被卤素原子、C1-C4烷基或C3-C7环烷基替代，
p是1、2或3，
q是1、2或3，
Rc是氢原子或C1-C6烷基，和
环B是任选被取代的碳环、或任选被取代的杂环}，或者
Z是CR2b时，R2a和R2b任选与其键合的碳原子一起形成任选被取代的碳环、或任选被取代的杂环，并且
R3是氢原子、卤素原子、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、任选被取代的C3-C7环烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、或任选被取代的芳烷基。
(1-A) (1)的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，Q是CH2、C=O、NH、O或S，
X1、X2和X3各自独立地是CR1或N，
R2a和R2b各自独立地是氢原子、卤素原子、羟基、氰基、甲酰基、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4卤代烷基、任选被取代的C1-C6烷基羰基、任选被取代的C1-C6烷氧基羰基、任选被取代的C1-C6烷基羰基氧基、任选被取代的C3-C7环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6烯基-C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基-C1-C6烷氧基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的C2-C6炔基-C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6炔基-C1-C6烷氧基、-NRaRb{Ra和Rb各自独立地是氢原子或任选被取代的C1-C6烷基(条件是，Ra和Rb不同时是氢原子)}、任选被取代的C1-C6烷硫基、五氟硫基、或式(I-A)表示的基团{其中，L是-(CH2)p-、-O(CH2)p-、-(CH2)pO-、-(CH2)pO(CH2)q-、-NRc(CH2)p-、-(CH2)pNRc-或-(CH2)pNRc(CH2)q-，其中，(CH2)p和(CH2)q各自任选被卤素原子、C1-C4烷基或C3-C7环烷基取代，p、q、Rc和环B如(1)中定义}，并且
Z是CR2b时，R2a和R2b任选与其键合的碳原子一起形成任选被取代的碳环或任选被取代的杂环。
(2) (1)的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，Q是NH、O或S。
(3) (2)所述的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，Q是O。
(4) (1)-(3)中任一项的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，X1和X3是CH，X2是CR1或N，并且R1是氢原子或卤素原子。
(4-A) (1)-(3)中任一项的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，X1和X3是CR1，X2是CR1或N，并且R1是氢原子或卤素原子。
(5) (4)的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，X1和X3是CH，并且X2是CH或N。
(6) (1)-(5)中任一项的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，环A是任选被取代的苯基、或任选被取代的6元环杂芳基(所述环A任选进一步稠合以形成任选被取代的稠合环)。
(7) (1)-(6)中任一项的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，环A是选自下述式中的环：
Figure 232047DEST_PATH_IMAGE009
其中，n是1或2，
R4是氢原子、卤素原子、氰基、羟基、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、任选被取代的C3-C7环烷基、杂环烷基、杂环烷基氧基、5元环杂芳基、任选被取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6烯基-C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、C2-C6炔基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NRdRe(Rd和Re各自独立地是氢原子或C1-C6烷基)、硝基、甲酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基或C1-C6烷基羰基氧基，并且
R5a、R5b和R5c各自独立地是氢原子、卤素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C7环烷基、C1-C6烷基羰基或C1-C6烷氧基羰基。
(7-A) (1)-(6)中任一项的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，环A是选自下述式中的环：
Figure 287727DEST_PATH_IMAGE010
其中，m是0、1或2，
n是1或2，
R4是氢原子、卤素原子、氰基、羟基、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、任选被取代的C3-C7环烷基、杂环烷基、5元环杂芳基、任选被取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷硫基、-NRdRe(Rd和Re各自独立地是氢原子或C1-C6烷基)、硝基、甲酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基或C1-C6烷基羰基氧基，并且
各R5独立地是氢原子、卤素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C7环烷基、C1-C6烷基羰基或C1-C6烷氧基羰基。
(8) (7)的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，环A是选自下述式中的环：
Figure 42057DEST_PATH_IMAGE011
其中，n、R4、R5a、R5b和R5c如(7)中定义。
(8-A) (7-A)的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，环A是选自下述式中的环：
Figure 779069DEST_PATH_IMAGE012
其中，m、n、R4和R5如(7-A)中定义。
(9) (7)或(8)的双芳基衍生物或其盐，其中，R4是卤素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、乙烯基、乙炔基或C1-C6烷硫基。
(10) (9)的双芳基衍生物或其盐，其中，R4是卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、环丙基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基。
(11) (1)的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，
Q是O，
环A是选自下述式中的环：
Figure 302454DEST_PATH_IMAGE013
其中，n是1或2，
R4是卤素原子、氰基、羟基、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、任选被取代的C3-C7环烷基、杂环烷基、5元环杂芳基、任选被取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷硫基、-NRdRe(Rd和Re各自独立地是氢原子或C1-C6烷基)、硝基、甲酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基或C1-C6烷基羰基氧基，并且
R5a、R5b和R5c各自独立地是氢原子、卤素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C7环烷基、C1-C6烷基羰基或C1-C6烷氧基羰基。
(11-A) (1)的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，
Q是O，
环A是选自下述式中的环：
Figure 794615DEST_PATH_IMAGE014
其中，m是0、1或2，
n是1或2，
R4是卤素原子、氰基、羟基、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、任选被取代的C3-C7环烷基、杂环烷基、5元环杂芳基、任选被取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷硫基、-NRdRe(Rd和Re各自独立地是氢原子或C1-C6烷基)、硝基、甲酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基或C1-C6烷基羰基氧基，并且
各R5独立地是氢原子、卤素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C7环烷基、C1-C6烷基羰基或C1-C6烷氧基羰基。
(12) (1)-(5)中任一项的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，环A是5元环杂芳基(所述环A任选进一步稠合以形成任选被取代的稠合环)。
(13) (12)的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，环A是选自下述式中的环：
Figure 36241DEST_PATH_IMAGE015
其中，X4是NRf(Rf是氢原子或C1-C6烷基)、O或S，
R5a、R5b和R5c各自独立地是氢原子、卤素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C7环烷基、C1-C6烷基羰基或C1-C6烷氧基羰基，并且
R6a和R6b各自独立地是氢原子、卤素原子、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、任选被取代的C3-C7环烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、或任选被取代的C1-C6烷硫基。
(13-A) (12)的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，环A是选自下述式中的环：
Figure 311364DEST_PATH_IMAGE016
其中，X4是NRf(Rf是氢原子或C1-C6烷基)、O或S，
m是0、1或2，
各R5独立地是氢原子、卤素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C7环烷基、C1-C6烷基羰基或C1-C6烷氧基羰基，并且
各R6独立地是氢原子、卤素原子、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、任选被取代的C3-C7环烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、或任选被取代的C1-C6烷硫基。
(14) (1)-(13)中任一项的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，Z是CR2b时，R2a和R2b各自独立地是氢原子、卤素原子、氰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6卤代烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基、任选被取代的C1-C6卤代烷氧基、任选被取代的C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、任选被取代的C1-C4烷氧基-C1-C4卤代烷基、任选被取代的C1-C6烷基羰基、任选被取代的C1-C6烷氧基羰基、任选被取代的C3-C7环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的C2-C6烯基-C1-C6烷氧基、任选被取代的C2-C6炔基-C1-C6烷氧基、-NRaRb{Ra和Rb各自独立地是氢原子或任选被取代的C1-C6烷基(条件是，Ra和Rb不同时是氢原子)}、任选被取代的C1-C6烷硫基、五氟硫基、或式(I-A)所示的基团，
Figure 515687DEST_PATH_IMAGE017
{其中，
L是单键、-(CH2)p-、-O(CH2)p-、-(CH2)pO-、-NRc(CH2)p-或-(CH2)pNRc-，其中，(CH2)p中的一个或多个氢原子任选被卤素原子替代，
p是1或2，
Rc是氢原子或甲基，并且
环B是任选被取代的苯基、或任选被取代的5或6元环杂芳基}，或者
R2a和R2b任选与其键合的碳原子一起形成任选被取代的碳环。
(14-A) (14)的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，Z是CR2b时，R2a和R2b各自独立地是氢原子、卤素原子、氰基、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4卤代烷基、任选被取代的C1-C6烷基羰基、任选被取代的C1-C6烷氧基羰基、任选被取代的C3-C7环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的C2-C6烯基-C1-C6烷氧基、任选被取代的C2-C6炔基-C1-C6烷氧基、-NRaRb{Ra和Rb各自独立地是氢原子或任选被取代的C1-C6烷基(条件是，Ra和Rb不同时是氢原子)}、任选被取代的C1-C6烷硫基、五氟硫基、或式(I-A)所示的基团{其中，L是-(CH2)p-、-O(CH2)p-、-(CH2)pO-、-NRc(CH2)p-或-(CH2)pNRc-，其中，(CH2)p任选被卤素原子取代，p、Rc和环B如(14)中定义}，或者
R2a和R2b任选与其键合的碳原子一起形成任选被取代的碳环。
(15) (14)的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，Z是CR2b时，R2a和R2b各自独立地是氢原子、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4卤代烷基或C3-C7环烷基(条件是，R2a和R2b不同时是氢原子)。
(16) (1)-(15)中任一项的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，Z是CR2b时，R2b是氢原子或C1-C4烷基。
(17) (1)的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)所示的化合物是下述中任一者：
Figure 850854DEST_PATH_IMAGE018
Figure 579775DEST_PATH_IMAGE019
Figure 658590DEST_PATH_IMAGE020
Figure 218884DEST_PATH_IMAGE021
Figure 990531DEST_PATH_IMAGE022
Figure 941169DEST_PATH_IMAGE023
Figure 885992DEST_PATH_IMAGE024
(18) 药物，其包含(1)-(17)中任一项的双芳基衍生物或其盐。
(19) 抗真菌剂，其包含(1)-(17)中任一项的双芳基衍生物或其盐作为有效成分。
(20) 浅部真菌病治疗剂，其包含(1)-(17)中任一项的双芳基衍生物或其盐作为有效成分。
(21) 甲癣治疗剂，其包含(1)-(17)中任一项的双芳基衍生物或其盐作为有效成分。
(22) (1)-(17)中任一项的双芳基衍生物或其盐在制造抗真菌剂、浅部真菌病治疗剂或甲癣治疗剂中的用途。
(23) (1)-(17)中任一项的双芳基衍生物或其盐，其用于真菌感染症、浅部真菌病或甲癣的预防或治疗。
(24) 用于在哺乳动物中预防或治疗真菌感染症、浅部真菌病或甲癣的方法，其包括向哺乳动物施与有效量的(1)-(17)中任一项的双芳基衍生物或其盐。
发明的效果
本发明的双芳基衍生物或其盐具有抗作为浅部真菌病的主要致病微生物的白癣菌的优异的抗真菌活性，作为在包括人的哺乳动物中对由白癣菌引起的感染症的预防或治疗药是有用的。进而，由于本发明的双芳基衍生物或其盐还具有优异的指甲渗透性，因此作为甲癣的外用治疗剂是特别有用的。
具体实施方式
前述式(I)中的各取代基说明如下。
“卤素原子”的具体实例包括：氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“C1-C6烷基”是指直链或支链的具有1-6个碳原子的烷基，并且其具体实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、叔戊基、3-甲基丁基(异戊基)、新戊基、正己基等。
“C1-C4烷基”是指直链或支链的具有1-4个碳原子的烷基,并且其具体实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基等。
“C1-C6卤代烷基”是指其中前述“C1-C6烷基”中的一个或多个氢原子被卤素原子替代的烷基，并且其具体实例包括：三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、2-溴-1,1-二氟乙基等。
“C1-C4卤代烷基”是指其中前述“C1-C4烷基”中的一个或多个氢原子被卤素原子替代的烷基，并且其具体实例包括：三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、2-溴-1,1-二氟乙基等。
“C1-C6烷氧基”是指其中烷基部分如前述“C1-C6烷基”中定义的烷氧基，并且其具体实例包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、叔戊氧基、3-甲基丁氧基、新戊氧基、正己氧基等。
“C1-C4烷氧基”是指其中烷基部分如前述“C1-C4烷基”中定义的烷氧基，并且其具体实例包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基等。
“C1-C6卤代烷氧基”是指其中卤代烷基部分如前述“C1-C6卤代烷基”中定义的卤代烷氧基，并且其具体实例包括：三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基等。
“C1-C4卤代烷氧基”是指其中卤代烷基部分如前述“C1-C4卤代烷基”中定义的卤代烷氧基，并且其具体实例包括：三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基等。
“C1-C4烷氧基-C1-C4烷基”是被前述“C1-C4烷氧基”取代的前述“C1-C4烷基”，并且其能够在任意可取代的位置处键合。例如可以提及甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等。
“C1-C4烷氧基-C1-C4卤代烷基”是被前述“C1-C4烷氧基”取代的前述“C1-C4卤代烷基”，并且其能够在任意可取代的位置处键合。例如可以提及二氟(甲氧基)甲基、二氟(乙氧基)甲基、1,1-二氟-2-甲氧基乙基、1,1-二氟-2-乙氧基乙基等。
“C1-C6烷基羰基”是指其中烷基部分是前述“C1-C6烷基”的烷基羰基，并且其具体实例包括：甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、仲丁基羰基、正戊基羰基、叔戊基羰基、3-甲基丁基羰基、新戊基羰基、正己基羰基等。
“C1-C6烷氧基羰基”是指其中烷氧基部分是前述“C1-C6烷氧基”的烷氧基羰基，并且其具体实例包括：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、正戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、3-甲基丁氧基羰基、新戊氧基羰基、正己氧基羰基等。
“C1-C6烷基羰基氧基”是指其中烷基羰基部分是前述“C1-C6烷基羰基”的烷基羰基氧基，并且其具体实例包括：甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基等。
“C3-C7环烷基”是具有3-7个碳原子的单环饱和碳环基。其具体实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
“杂环烷基”是单环饱和杂环基。其具体实例包括：吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基)、哌啶基(例如1-哌啶基、4-哌啶基)、高哌啶基(例如1-高哌啶基、4-高哌啶基)、四氢呋喃基(例如2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基)、四氢吡喃基(例如4-四氢吡喃基)、哌嗪基(例如1-哌嗪基)、高哌嗪基(例如1-高哌嗪基)、吗啉代基等。“杂环烷基”的适合实例包括：除了碳原子之外还含有选自氮原子、硫原子和氧原子中的一个或更多个(例如1-4个)杂原子的5至7元单环饱和杂环基。
“杂环烷基氧基”是指其中杂环烷基部分是前述“杂环烷基”的杂环烷基氧基，并且其具体实例包括：吡咯烷基氧基、四氢吡喃基氧基。
“C2-C6烯基”是指直链或支链的具有2-6个碳原子且具有一个或更多个双键的烯基，并且其具体实例包括：乙烯基、1-丙烯基、异丙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-己烯基、2-甲基丁-3-烯-1-基等。
“C2-C6烯氧基”是指其中烯基部分是前述“C2-C6烯基”的烯氧基，并且其具体实例包括：乙烯氧基、烯丙氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基等。
“C2-C6烯基-C1-C6烷基”是被前述“C2-C6烯基”取代的前述“C1-C6烷基”，并且其能够在任意可取代的位置上键合。例如可以提及烯丙基、2-甲基烯丙基、丁-3-烯-1-基、2-甲基丁-3-烯-1-基等。
“C2-C6烯基-C1-C6烷氧基”是被前述“C2-C6烯基”取代的前述“C1-C6烷氧基”，并且其能够在任意可取代的位置处键合。例如可以提及烯丙氧基、2-甲基烯丙氧基、丁-3-烯-1-基氧基、2-甲基丁-3-烯-1-基氧基等。
“C2-C6烯氧基-C1-C4烷基”是被前述“C2-C6烯氧基”取代的前述“C1-C4烷基”，并且其能够在任意可取代的位置处键合。例如可以提及烯丙氧基甲基等。
“C2-C6烯氧基-C1-C4烷氧基”是被前述“C2-C6烯氧基”取代的前述“C1-C4烷氧基”，并且其能够在任意可取代的位置处键合。例如可以提及烯丙氧基甲氧基等。
“C2-C6烯氧基-C1-C4卤代烷基”是被前述“C2-C6烯氧基”取代的前述“C1-C4卤代烷基”，并且其能够在任意可取代的位置处键合。
“C2-C6烯氧基-C1-C4卤代烷氧基”是被前述“C2-C6烯氧基”取代的前述“C1-C4卤代烷氧基”，并且其能够在任意可取代的位置处键合。
“C2-C6炔基”是指直链或支链的具有2-6个碳原子且具有一个或更多个三键的炔基，并且其具体实例包括：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-己炔基等。
“C2-C6炔氧基”是指其中炔基部分是前述“C2-C6炔基”的炔氧基，并且其具体实例包括：2-丙炔氧基、2-丁炔氧基、2-戊炔氧基、4-甲基-2-戊炔氧基等。
“C2-C6炔基-C1-C6烷基”是被前述“C2-C6炔基”取代的前述“C1-C6烷基”，并且其能够在任意可取代的位置处键合。例如可以提及2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基等。
“C2-C6炔基-C1-C6烷氧基”是被前述“C2-C6炔基”取代的前述“C1-C6烷氧基”，并且其能够在任意可取代的位置处键合。例如可以提及2-丙炔氧基、2-丁炔氧基、2-戊炔氧基、4-甲基-2-戊炔氧基等。
“C2-C6炔氧基-C1-C4烷基”是被前述“C2-C6炔氧基”取代的前述“C1-C4烷基”，并且其能够在任意可取代的位置处键合。
“C2-C6炔氧基-C1-C4烷氧基”是被前述“C2-C6炔氧基”取代的前述“C1-C4烷氧基”，并且其能够在任意可取代的位置处键合。
“C2-C6炔氧基-C1-C4卤代烷基”是被前述“C2-C6炔氧基”取代的前述“C1-C4卤代烷基”，并且其能够在任意可取代的位置处键合。其具体实例包括：1,1-二氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基等。
“C2-C6炔氧基-C1-C4卤代烷氧基”是被前述“C2-C6炔氧基”取代的前述“C1-C4卤代烷氧基”，并且其能够在任意可取代的位置处键合。
“C1-C6烷硫基”是指其中烷基部分如前述“C1-C6烷基”中定义的烷硫基，并且其具体实例包括：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、仲丁硫基、正戊硫基、叔戊硫基、3-甲基丁硫基、新戊硫基、正己硫基等。
“C1-C6卤代烷硫基”是指其中前述“C1-C6烷硫基”中的一个或多个氢原子被卤素原子替代的烷硫基，并且其具体实例包括：三氟甲硫基等。
“碳环”是指苯基、或5-7元单环饱和或不饱和碳环。此外，“杂环”是指“5或6元环杂芳基”、或5-7元单环饱和或不饱和杂环。“5或6元环杂芳基”是指“5元环杂芳基”或“6元环杂芳基”。
“5元环杂芳基”是指除了碳原子之外还包含选自氮原子、硫原子和氧原子中的一个或更多个(例如1-4个)杂原子的5元单环芳族杂环。例如可以提及吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、噁二唑、三唑、四唑等。
“5元环杂芳基”基团的实例包括：吡咯基(例如2-吡咯基)、呋喃基(例如3-呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基)、咪唑基(例如4-咪唑基)、吡唑基(例如3-吡唑基)、噁唑基(例如2-噁唑基)、异噁唑基(例如3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基、5-噻唑基)、异噻唑基(例如3-异噻唑基、4-异噻唑基)、噻二唑基、噁二唑基、三唑基(例如1,2,3-三唑-2-基)、四唑基等。
“6元环杂芳基”是指除了碳原子之外还包含一个或更多个(例如1-3个)氮原子的6元单环芳族杂环。例如可以提及吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪等。
“6元环杂芳基”基团的实例包括：吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、嘧啶基(例如5-嘧啶基)、吡嗪基(例如2-吡嗪基)等。
环A可以“进一步稠合以形成任选被取代的稠合环”。在此，“进一步稠合”是指在环A中能够稠合的位置进一步稠合碳环或杂环。例如，环A是“苯基”时，形成“其中苯基与碳环稠合的稠合环”或“其中苯基与杂环稠合的稠合环”，环A是“5元环杂芳基”时，形成“其中5元环杂芳基与碳环稠合的稠合环”或“其中5元环杂芳基与杂环稠合的稠合环”，环A是“6元环杂芳基”时，形成“其中6元环杂芳基与碳环稠合的稠合环”或“其中6元环杂芳基与杂环稠合的稠合环”。
前述“其中苯基与碳环稠合的稠合环”的实例包括：茚满、茚、萘、二氢萘、四氢萘等。
“其中苯基与碳环稠合的稠合环”的基团的实例包括：茚满-4-基、茚满-5-基、1H-茚-4-基、1H-茚-5-基、萘-1-基、萘-2-基、5,6-二氢萘-1-基、7,8-二氢萘-1-基、5,6-二氢萘-2-基、5,6,7,8-四氢萘-1-基、5,6,7,8-四氢萘-2-基等。
前述“其中苯基与杂环稠合的稠合环”的实例包括：喹啉、四氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、吲哚、吲哚啉、异吲哚、异吲哚啉、吲唑、吲唑啉、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、异苯并呋喃、1,3-苯并二氧杂环戊烷、1,4-苯并二氧杂环己烷、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、色满、色烯等。
“其中苯基与杂环稠合的稠合环”的基团的实例包括：喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-8-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、喹喔啉-5-基、喹喔啉-6-基、喹唑啉-5-基、喹唑啉-6-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、二氢苯并呋喃-7-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基、1,4-苯并二氧杂环己烷-5-基、苯并噻吩-4-基、苯并噻吩-5-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并噻唑-4-基、苯并噻唑-5-基、苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-5-基、苯并噁唑-7-基、色满-8-基等。
前述“其中5元环杂芳基与碳环稠合的稠合环”的实例包括：吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、吲唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑等。
“其中5元环杂芳基与碳环稠合的稠合环”的基团的实例包括：吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基、吲唑-3-基、苯并异噁唑-3-基、苯并异噻唑-3-基。
前述“其中5元环杂芳基与杂环稠合的稠合环”的实例包括：吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、咪唑并吡啶、三唑并吡啶、二氢吡唑并噁唑等。
“其中5元环杂芳基与杂环稠合的稠合环”的基团的实例包括：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-基、[5,6,7,8]四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧杂氮杂环庚烷-3-基等。
前述“其中6元环杂芳基与碳环稠合的稠合环”的实例包括：喹啉、异喹啉、喹唑啉等。
“其中6元环杂芳基与碳环稠合的稠合环”的基团的实例包括：喹啉-4-基、异喹啉-1-基、异喹啉-4-基、喹唑啉-4-基等。
前述“其中6元环杂芳基与杂环稠合的稠合环”的实例包括：吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、咪唑并吡嗪、三唑并吡啶、萘啶、吡啶并吡嗪、氮杂吲唑等。
“其中6元环杂芳基与杂环稠合的稠合环”的基团的实例包括：吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基、吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基、咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基、咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基、1,5-萘啶-4-基、吡啶并[3,4-b]吡嗪-8-基、氮杂吲唑基等。
“芳烷基”是指被苯基、5元环杂芳基、或6元环杂芳基等取代的前述“C1-C6烷基”，并且其能够在任意可取代的位置处键合。例如可以提及苯甲基、苯乙基、1-苯基乙基、1-苯基丙基、3-苯基丙基等。
本说明书中的“取代”除非特别说明，是指在任意位置处一个或多个氢原子被除了氢原子之外的原子或官能团替代。
式(I)中，环A中的“任选被取代的苯基”、和“任选被取代的5或6元环杂芳基”的取代基是选自卤素原子、氰基、羟基、任选被取代的C1-C6烷基(与对于R4而言“任选被取代的C1-C6烷基”相同)、C1-C6卤代烷基、任选被取代的C3-C7环烷基(与对于R4而言的“任选被取代的C3-C7环烷基”相同)、杂环烷基、杂环烷基氧基、5元环杂芳基、任选被取代的C1-C6烷氧基(与对于R4而言的“任选被取代的C1-C6烷氧基”相同)、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔基、C2-C6炔氧基、C1-C6烷硫基、-NRdRe(Rd和Re各自独立地是氢原子或C1-C6烷基)、硝基、甲酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基羰基氧基中的取代基。能够在任意可取代的位置处取代这些中的一个或更多个。
式(I)中，对于环A而言的“任选被取代的稠合环”的取代基是选自氧代基、卤素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C7环烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基羰基氧基中的取代基。能够在任意可取代的位置处取代这些中的一个或更多个。
式(I-A)中，对于环B而言的“任选被取代的碳环”、和“任选被取代的杂环”的取代基是选自卤素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基中的取代基。能够在任意可取代的位置处取代这些中的一个或更多个。
式(I)中，对于R2a和R2b而言的“任选被取代的C1-C6烷基”、“任选被取代的C1-C6卤代烷基”、“任选被取代的C1-C6烷氧基”、和“任选被取代的C1-C6卤代烷氧基”的取代基是选自卤素原子、氰基、羟基、-ORg{Rg是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C2-C6烯基-C1-C6烷基、C2-C6炔基-C1-C6烷基、氰基甲基、-CONRjRk(Rj和Rk各自独立地是氢原子或C1-C6烷基)、C3-C7环烷基、或C1-C6烷基羰基}、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、杂环烷基、和-NRhRi{Rh是C1-C6烷基，Ri是氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基甲基、C1-C6烷基羰基或C1-C6烷氧基羰基}中的取代基。能够在任意可取代的位置处取代这些中的一个或更多个。
式(I)中，对于R2a和R2b而言的“任选被取代的C1-C4烷氧基-C1-C4烷基”、“任选被取代的C1-C4烷氧基-C1-C4卤代烷基”、“任选被取代的C1-C6烷基羰基”、“任选被取代的C1-C6烷氧基羰基”、“任选被取代的C1-C6烷基羰基氧基”、“任选被取代的C3-C7环烷基”、“任选被取代的杂环烷基”、“任选被取代的杂环烷基氧基”、“任选被取代的C2-C6烯基”、“任选被取代的C2-C6烯氧基”、“任选被取代的C2-C6烯基-C1-C6烷基”、“任选被取代的C2-C6烯基-C1-C6烷氧基”、“任选被取代的C2-C6烯氧基-C1-C4烷基”、“任选被取代的C2-C6烯氧基-C1-C4烷氧基”、“任选被取代的C2-C6烯氧基-C1-C4卤代烷基”、“任选被取代的C2-C6烯氧基-C1-C4卤代烷氧基”、“任选被取代的C2-C6炔基”、“任选被取代的C2-C6炔氧基”、“任选被取代的C2-C6炔基-C1-C6烷基”、“任选被取代的C2-C6炔基-C1-C6烷氧基”、“任选被取代的C2-C6炔氧基-C1-C4烷基”、“任选被取代的C2-C6炔氧基-C1-C4烷氧基”、“任选被取代的C2-C6炔氧基-C1-C4卤代烷基”、“任选被取代的C2-C6炔氧基-C1-C4卤代烷氧基”、“任选被取代的C1-C6烷硫基”、和“任选被取代的C1-C6卤代烷硫基”的取代基是选自卤素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C4烷氧基-C1-C4烷基中的取代基。能够在任意可取代的位置处取代这些中的一个或更多个。
式(I)中，对于Ra和Rb而言的“任选被取代的C1-C6烷基”的取代基是选自卤素原子、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C3-C7环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔基和C2-C6炔氧基中的取代基。能够在任意可取代的位置处取代这些中的一个或更多个。
式(I)中，Z是CR2b时，R2a和R2b与其键合的碳原子一起形成的“任选被取代的碳环”、和“任选被取代的杂环”的取代基是选自氧代基、卤素原子、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氧基和-NRjRk(Rj和Rk各自独立地是氢原子或C1-C6烷基)中的取代基。能够在任意可取代的位置处取代这些中的一个或更多个。
式(I)中，对于R3而言的“任选被取代的C1-C6烷基”、“任选被取代的C1-C6烷氧基”、“任选被取代的C3-C7环烷基”、“任选被取代的C2-C6烯基”、“任选被取代的C2-C6炔基”、和“任选被取代的芳烷基”的取代基是选自卤素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基中的取代基。能够在任意可取代的位置处取代这些中的一个或更多个。
式(I)中，对于R4而言的“任选被取代的C1-C6烷基”、和“任选被取代的C1-C6烷氧基”的取代基是选自卤素原子、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和杂环烷基中的取代基。能够在任意可取代的位置处取代这些中的一个或更多个。
对于R4而言的“任选被取代的C3-C7环烷基”的取代基是选自卤素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基中的取代基。能够在任意可取代的位置处取代这些中的一个或更多个。
式(I)中，对于R6、R6a和R6b而言的“任选被取代的C1-C6烷基”、“任选被取代的C1-C6烷氧基”、“任选被取代的C3-C7环烷基”、和“任选被取代的C1-C6烷硫基”的取代基是选自卤素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基中的取代基。能够在任意可取代的位置处取代这些中的一个或更多个。
前述定义中，取代基的数量优选是1-5个、更优选是1-3个。
对于本发明的式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐而言的优选的原子或取代基说明如下。
Q优选是CH2、CO、NH、O或S，更优选是NH、O或S，进一步优选是NH或O，特别优选是O。
X1、X2和X3各自独立地是CR1或N，优选X1是CR1、且X2和X3各自是CR1或N，更优选X1和X3各自是CR1、且X2是CR1或N。
本发明的另一实施方案中，X1、X2和X3各自独立地是CH、CR1或N，优选X1是CH、且X2和X3各自独立地是CR1或N，更优选X1和X3是CH、且X2是CR1或N，进一步优选X1和X3是CH、且X2是CH或N。
Z优选是CR2b。
R1优选是氢原子、卤素原子、甲基或甲氧基，更优选是氢原子或卤素原子，进一步优选是氢原子。
优选R2a和R2b各自独立地是氢原子、卤素原子、氰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6卤代烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基、任选被取代的C1-C6卤代烷氧基、任选被取代的C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、任选被取代的C1-C4烷氧基-C1-C4卤代烷基、任选被取代的C1-C6烷基羰基、任选被取代的C1-C6烷氧基羰基、任选被取代的C1-C6烷基羰基氧基、任选被取代的C3-C7环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的C2-C6烯基-C1-C6烷氧基、任选被取代的C2-C6炔基-C1-C6烷氧基、-NRaRb{Ra和Rb各自独立地是氢原子或任选被取代的C1-C6烷基(条件是，Ra和Rb不同时是氢原子)}、任选被取代的C1-C6烷硫基、五氟硫基、或式(I-A)所示的基团，
Figure 238476DEST_PATH_IMAGE025
{其中，
L是单键、-(CH2)p-、-O(CH2)p-、-(CH2)pO-、-NRc(CH2)p-或-(CH2)pNRc-，其中，(CH2)p中的一个或多个氢原子任选被卤素原子替代，
p是1或2，
Rc是氢原子或甲基，并且
环B是任选被取代的苯基、或任选被取代的5或6元环杂芳基}，或者
Z是CR2b时，R2a和R2b任选与其键合的碳原子一起形成任选被取代的碳环；
更优选R2a和R2b各自独立地是氢原子、卤素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4卤代烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基-C1-C6烷氧基、C2-C6炔基-C1-C6烷氧基、或式(I-A)所示的基团，
Figure 181024DEST_PATH_IMAGE026
{其中，
L是单键、-(CH2)p-、-O(CH2)p-或-(CH2)pO-，
p是1或2，并且
环B是任选被卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氰基取代的苯基、或任选被卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氰基取代的5或6元环杂芳基}(R2a和R2b不同时是氢原子)；
进一步优选R2a和R2b各自独立地是氢原子、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4卤代烷基或C3-C7环烷基(R2a和R2b不同时是氢原子)；
特别优选R2a是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4卤代烷基或环丙基、且R2b是氢原子或C1-C4烷基。
本发明的另一实施方案中，R2a和R2b优选各自独立地是氢原子、卤素原子、氰基、C1-C6烷基、被-ORg{Rg是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C2-C6烯基-C1-C6烷基、C2-C6炔基-C1-C6烷基、氰基甲基、-CONRjRk(Rj和Rk各自独立地是氢原子或C1-C6烷基)、C3-C7环烷基、或C1-C6烷基羰基}取代的C1-C6烷基、被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基、被氰基取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、被杂环烷基取代的C1-C6卤代烷基、被-NRhRi{Rh是C1-C6烷基，Ri是氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基甲基、C1-C6烷基羰基或C1-C6烷氧基羰基}取代的C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4卤代烷基、被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷氧基-C1-C4卤代烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C3-C7环烷基、被C1-C6烷基取代的C3-C7环烷基、被C1-C4烷氧基-C1-C4烷基取代的C3-C7环烷基、杂环烷基、杂环烷基氧基、C2-C6烯基、C2-C6烯氧基、C2-C6烯基-C1-C6烷基、C2-C6烯基-C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基-C1-C4烷基、C2-C6烯氧基-C1-C4烷氧基、C2-C6烯氧基-C1-C4卤代烷基、C2-C6烯氧基-C1-C4卤代烷氧基、C2-C6炔基、C2-C6炔氧基、C2-C6炔基-C1-C6烷基、C2-C6炔基-C1-C6烷氧基、C2-C6炔氧基-C1-C4烷基、C2-C6炔氧基-C1-C4烷氧基、C2-C6炔氧基-C1-C4卤代烷基、C2-C6炔氧基-C1-C4卤代烷氧基、-NRaRb{Ra和Rb各自独立地是氢原子、C1-C6烷基、被氰基取代的C1-C6烷基、被C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基、被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基、被C3-C7环烷基取代的C1-C6烷基、或被C2-C6烯基取代的C1-C6烷基(条件是，Ra和Rb不同时是氢原子)}、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、五氟硫基、或式(I-A)所示的基团，
Figure 681275DEST_PATH_IMAGE027
{其中，
L是单键、-(CH2)p-、-O(CH2)p-、-(CH2)pO-、-NRc(CH2)p-或-(CH2)pNRc-，其中，(CH2)p中的一个或多个氢原子任选被卤素原子替代，
p是1或2，
Rc是氢原子或甲基，并且
环B是苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、三唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基}，或者
Z是CR2b时，R2a和R2b可以结合形成任选被卤素原子、羟基、或氧代基取代的-(CH2)r-(r是3、4、5或6)。
更优选R2a是氢原子、卤素原子、氰基、C1-C6烷基、被-ORg{Rg是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C2-C6烯基-C1-C6烷基、C2-C6炔基-C1-C6烷基、氰基甲基、-CONRjRk(Rj和Rk各自独立地是氢原子或C1-C6烷基)、C3-C7环烷基、或C1-C6烷基羰基}取代的C1-C6烷基、被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基、被氰基取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、被杂环烷基取代的C1-C6卤代烷基、被-NRhRi{Rh是C1-C6烷基，Ri是氢原子、C1-C6烷基或C1-C6烷基羰基}取代的C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4卤代烷基、被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷氧基-C1-C4卤代烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C3-C7环烷基、被C1-C6烷基取代的C3-C7环烷基、被C1-C4烷氧基-C1-C4烷基取代的C3-C7环烷基、杂环烷基、杂环烷基氧基、C2-C6烯基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔基、C2-C6炔氧基、C2-C6炔氧基-C1-C4烷基、-NRaRb{Ra和Rb各自独立地是氢原子、C1-C6烷基、被氰基取代的C1-C6烷基、被C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基、被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基、被C3-C7环烷基取代的C1-C6烷基、或被C2-C6烯基取代的C1-C6烷基(条件是，Ra和Rb不同时是氢原子)}、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、五氟硫基、或式(I-A)所示的基团，
Figure 101892DEST_PATH_IMAGE028
{其中，
L是单键、-(CH2)p-、-O(CH2)p-、-(CH2)pO-、-NRc(CH2)p-或-(CH2)pNRc-，其中，(CH2)p中的一个或多个氢原子任选被卤素原子替代，
p是1或2，
Rc是氢原子或甲基，并且
环B是苯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、或噁二唑基}，并且
R2b是氢原子、卤素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、或C3-C7环烷基，或者
Z是CR2b时，R2a和R2b可以结合形成任选被卤素原子、羟基或氧代基取代的-(CH2)r-(r是3、4、5或6)。
进一步优选R2a是氢原子、卤素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4卤代烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C7环烷基、-NRaRb{Ra和Rb各自独立地是氢原子、C1-C6烷基、被C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基、或被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基(条件是，Ra和Rb不同时是氢原子)}、或式(I-A)所示的基团
Figure 574462DEST_PATH_IMAGE029
{其中，
L是单键、-(CH2)p-、-O(CH2)p-、或-(CH2)pO-，其中，(CH2)p中的一个或多个氢原子任选被卤素原子替代，
p是1或2，并且
环B是苯基或吡唑基}，并且
R2b是氢原子、卤素原子、或甲基，或者
Z是CR2b时，R2a和R2b可以结合形成-(CH2)r-(r是3或4)。
R3优选是氢原子、氟原子或甲基，更优选是氢原子。
环A是任选被取代的苯基、或任选被取代的5或6元环杂芳基(所述环A可以进一步稠合以形成稠合环)，
优选环A是任选被取代的选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、萘啶基、吡啶并吡嗪基、吲哚基、吡唑并吡啶基、吡唑并吡嗪基、三唑并吡啶基、二氢苯并呋喃基、色满基、1,3-苯并二氧杂环戊烷基、1,4-苯并二氧杂环己烷基、氮杂吲唑基、吡唑并嘧啶基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基和咪唑并嘧啶基中的环。
更优选环A是选自下述式中的环：
Figure 687911DEST_PATH_IMAGE030
其中，R4、R5a、R5b、R5c和n如前述实施方案(7)中定义；
进一步优选环A是选自下述式中的环：
Figure 176924DEST_PATH_IMAGE031
其中，R4、R5a、R5b、R5c和n如前述实施方案(7)中定义。
本发明的另一实施方案中，环A是苯基(所述环A任选进一步稠合以形成稠合环)；
优选环A是选自下述式中的环：
Figure 401232DEST_PATH_IMAGE032
其中，
R4、R5a、R5b、R5c和n如前述实施方案(7)中定义；更优选环A是选自下述式中的环：
Figure 462729DEST_PATH_IMAGE033
其中，R4、R5a、R5b、R5c和n如前述实施方案(7)中定义。
本发明的另一实施方案中，环A是6元环杂芳基(所述环A任选进一步稠合以形成稠合环)；
优选环A是选自下述式中的环：
Figure 809396DEST_PATH_IMAGE034
其中，R4、R5a、R5b和R5c如前述实施方案(7)中定义；
更优选环A是选自下述式中的环：
Figure 221923DEST_PATH_IMAGE035
其中，R4、R5a、R5b和R5c如前述实施方案(7)中定义。
本发明的另一实施方案中，环A是5元环杂芳基(所述环A任选进一步稠合以形成稠合环)；
优选环A是选自下述式中的环：
Figure 249922DEST_PATH_IMAGE036
其中，R5a、R5b、R5c、R6a、R6b和X4如前述实施方案(13)中定义；
更优选环A是选自下述式中的环：
Figure 431505DEST_PATH_IMAGE037
其中，R5a、R5b和R5c如前述实施方案(13)中定义。
本发明的另一实施方案中，更优选环A是选自下述式中的环：
Figure 683494DEST_PATH_IMAGE038
其中，R4、R5、m和n如前述实施方案(7-A)中定义；
进一步优选环A是选自下述式中的环：
Figure 583317DEST_PATH_IMAGE039
其中，R4、R5、m和n如前述实施方案(7-A)中定义。
本发明的另一实施方案中，环A是苯基(所述环A任选进一步稠合以形成稠合环)；
优选环A是选自下述式中的环：
Figure 149428DEST_PATH_IMAGE040
其中，R4、R5、m和n如前述实施方案(7-A)中定义；
更优选环A是选自下述式中的环：
Figure 451096DEST_PATH_IMAGE041
其中，R4、R5、m和n如前述实施方案(7-A)中定义。
本发明的另一实施方案中，环A是6元环杂芳基(所述环A任选进一步稠合以形成稠合环)；
优选环A是选自下述式中的环：
Figure 873987DEST_PATH_IMAGE042
其中，R4、R5和m如前述实施方案(7-A)中定义；
更优选环A是选自下述式中的环：
Figure 261106DEST_PATH_IMAGE043
其中，R4、R5和m如前述实施方案(7-A)中定义。
本发明的另一实施方案中，环A是5元环杂芳基(所述环A任选进一步稠合以形成稠合环)；
优选环A是选自下述式中的环：
Figure 630908DEST_PATH_IMAGE044
其中，R5、R6、X4和m如前述实施方案(13-A)中定义；
更优选环A是选自下述式中的环：
Figure 105793DEST_PATH_IMAGE045
其中，R5和m如前述实施方案(13-A)中定义。
R4优选是氢原子、卤素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、乙烯基、乙炔基、C1-C6烷硫基、-NRdRe(Rd和Re各自独立地是氢原子或C1-C6烷基)、C1-C6烷基羰基或C1-C6烷氧基羰基；
更优选是卤素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、乙烯基、乙炔基或C1-C6烷硫基；
进一步优选是卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、环丙基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基；
特别优选是卤素原子、甲基、乙基或甲氧基。
R5、R5a、R5b和R5c各自优选是氢原子、卤素原子、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C7环烷基；
更优选是氢原子、卤素原子、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
R6、R6a和R6b各自优选是氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
更优选是氢原子、卤素原子、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
X4优选是NRf(Rf是氢原子或C1-C4烷基)或O；更优选是NRf(Rf是氢原子或甲基)或O。
本发明的另一实施方案中，环A优选是选自苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、茚满基、茚基、萘基、二氢萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、1,3-苯并二氧杂环戊烷基、1,4-苯并二氧杂环己烷基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、色满基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、二氢吡唑并噁唑基、四氢吡唑并氧杂氮杂环庚烷基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、三唑并吡啶基、萘啶基、吡啶并吡嗪基、和氮杂吲唑基中的环，其各自任选被选自卤素原子、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、杂环烷基、杂环烷基氧基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、C1-C6烷氧基、被C3-C7环烷基取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔基、C2-C6炔氧基、C1-C6烷硫基、-NRdRe(Rd和Re各自独立地是氢原子或C1-C6烷基)、硝基、甲酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基羰基氧基中的一个或多个取代基取代。
更优选环A优选是选自苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲哚基、二氢苯并呋喃基、色满基、苯并异噁唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、三唑并吡啶基、萘啶基、和吡啶并吡嗪基中的环，其各自任选被选自卤素原子、氰基、羟基、C1-C6烷基、被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、杂环烷基、杂环烷基氧基、咪唑基、吡唑基、C1-C6烷氧基、被C3-C7环烷基取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6炔氧基、C1-C6烷硫基、-NRdRe(Rd和Re各自独立地是氢原子或C1-C6烷基)、硝基、甲酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基羰基氧基中的一个或多个取代基取代。
进一步优选环A是选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹喔啉基、二氢苯并呋喃基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、萘啶基、和吡啶并吡嗪基中的环，其各自任选被选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基中的一个或多个取代基取代。
本发明的化合物(I)或其药理学上可接受的盐的优选实施方案是包含上述Q、环A、X1、X2、X3、X4、Z、R1、R2a、R2b、R3、R4、R5和R6的优选原子和基团的组合的化合物。例如，下述化合物是优选的。
(i)化合物，其中，式(I)中，Q是O；
X1和X3是CR1；
X2是CR1或N；
R1是氢原子或卤素原子；
Z是CR2b；
R2a和R2b各自独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4卤代烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基-C1-C6烷氧基、C2-C6炔基-C1-C6烷氧基、和式(I-A)所示的基团，
Figure 902848DEST_PATH_IMAGE046
{其中，
L是单键、-(CH2)p-、-O(CH2)p-或-(CH2)pO-，
p是1或2，并且
环B是任选被卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氰基取代的苯基、或任选被卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氰基取代的5或6元环杂芳基}(条件是，R2a和R2b不同时是氢原子)；
R3是氢原子；并且
环A是选自下述式中的环：
Figure 511684DEST_PATH_IMAGE047
其中，m是0、1或2，n是1或2，R4选自卤素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、乙烯基、乙炔基和C1-C6烷硫基，R5选自氢原子、卤素原子、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基。
(ii)化合物，其中，前述化合物(i)中，环A是选自下述式中的基团：
Figure 685176DEST_PATH_IMAGE048
其中，m、n、R4和R5如(i)中定义。
(iii)化合物，其中，前述化合物(i)中，R4选自卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、环丙基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基。
(iv)化合物，其中，前述化合物(i)中，R2a和R2b各自独立地选自氢原子、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4卤代烷基和C3-C7环烷基(条件是，R2a和R2b不同时是氢原子)。
(v)具体而言，选自下述中的化合物是更优选的。
Figure 758174DEST_PATH_IMAGE049
Figure 726130DEST_PATH_IMAGE050
Figure 822262DEST_PATH_IMAGE051
Figure 533866DEST_PATH_IMAGE052
Figure 461371DEST_PATH_IMAGE053
Figure 600228DEST_PATH_IMAGE054
本发明的另一实施方案中，本发明的化合物(I)或其药理学上可接受的盐的优选实施方案是包含上述Q、环A、X1、X2、X3、X4、Z、R1、R2a、R2b、R3、R4、R5、R5a、R5b、R5c、R6、R6a和R6b的优选原子和基团的组合的化合物。例如，下述化合物是优选的。
(i)化合物，其中，式(I)中，Q是O；
X1是CH；
X2和X3各自独立地是CR1或N；
R1是氢原子或卤素原子；
Z是CR2b；
R2a和R2b各自独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4卤代烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基-C1-C6烷氧基、C2-C6炔基-C1-C6烷氧基、和式(I-A)所示的基团，
Figure 183656DEST_PATH_IMAGE055
{其中，
L是单键、-(CH2)p-、-O(CH2)p-或-(CH2)pO-，
p是1或2，并且
环B是任选被卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氰基取代的苯基、或任选被卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氰基取代的5或6元环杂芳基}(条件是，R2a和R2b不同时是氢原子)；
R3是氢原子；并且
环A是选自下述式中的环：
Figure 495689DEST_PATH_IMAGE056
其中，n是1或2，R4选自卤素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、乙烯基、乙炔基和C1-C6烷硫基，并且R5a、R5b和R5c各自独立地选自氢原子、卤素原子、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基。
(ii)化合物，其中，前述化合物(i)中，环A是选自下述式中的基团：
Figure 480962DEST_PATH_IMAGE057
其中，n、R4、R5a、R5b和R5c如(i)中定义。
本发明的另一实施方案中，本发明的化合物(I)或其药理学上可接受的盐的优选实施方案是包含上述Q、环A、X1、X2、X3、X4、Z、R1、R2a、R2b、R3、R4、R5、R5a、R5b、R5c、R6、R6a和R6b的优选原子和基团的组合的化合物。例如，下述化合物是优选的。
(i)化合物，其中，式(I)中，Q是O；
X1是CH；
X2和X3各自独立地是CR1或N；
R1是氢原子或卤素原子；
Z是CR2b；
R2a选自氢原子、卤素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4卤代烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C7环烷基、-NRaRb{Ra和Rb各自独立地是氢原子、C1-C6烷基、被C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基、或被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基(条件是，Ra和Rb不同时是氢原子)}、和式(I-A)所示的化合物：
Figure 790721DEST_PATH_IMAGE058
{其中，
L是单键、-(CH2)p-、-O(CH2)p-、或-(CH2)pO-，其中，(CH2)p中的一个或多个氢原子任选被卤素原子替代，
p是1或2，并且
环B是苯基或吡唑基}；
R2b选自氢原子、卤素原子、和C1-C6烷基；
R3是氢原子或卤素原子；并且
环A是选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹喔啉基、二氢苯并呋喃基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、萘啶基、和吡啶并吡嗪基中的环，其各自任选被选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基中的一个或多个取代基取代。
(ii)化合物，其中，式(I)中，Q是O；
X1和X3是CH；
X2是CR1或N；
R1是氢原子或卤素原子；
Z是CR2b；
R2a选自氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4卤代烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C7环烷基、和-NRaRb{Ra和Rb各自独立地是氢原子、C1-C6烷基、被C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基、或被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基(条件是，Ra和Rb不同时是氢原子)}；
R2b选自氢原子、卤素原子、和甲基；并且
环A是选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹喔啉基、二氢苯并呋喃基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、萘啶基、和吡啶并吡嗪基中的环，其各自任选被选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基中的一个或多个取代基取代。
(iii)化合物，其中，式(I)中，Q是O；
X1和X3是CH；
X2是CH或N；
Z是CR2b；
R2a和R2b结合形成任选被卤素原子、羟基、或氧代基取代的-(CH2)r-(r是3、4、5或6)；并且
环A是选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹喔啉基、二氢苯并呋喃基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、萘啶基、和吡啶并吡嗪基中的环，其各自任选被选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基中的一个或多个取代基取代。
化合物(I)的盐优选是药理学上可接受的盐。化合物(I)的“药理学上可接受的盐”只要其是药理学上可接受的盐，则不受特别限制。其实例包括：无机酸盐、例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机羧酸盐、例如乙酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、柠檬酸盐、丁二酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐等；芳族羧酸盐、例如水杨酸盐、苯甲酸盐等；有机磺酸盐、例如甲磺酸盐、苯磺酸盐等；碱金属盐、例如锂盐、钠盐、钾盐等；碱土金属盐、例如钙盐等；镁盐等。
本发明的式(I)所示的化合物含有不对称碳时，其外消旋体、非对映异构体和单独的光学活性形式全部涵盖在本发明中。存在几何异构体时，(E)形式、(Z)形式和其混合物全部涵盖在本发明中。
本发明的式(I)所示的化合物含有溶剂合物、例如水合物等时，它们也涵盖在本发明中。
作为本发明的双芳基衍生物的式(I)所示的化合物可以通过各种方法制造，并且可以通过例如方案1或方案2所示的方法制造。
式(I)所示的化合物可以通过下述方案1(步骤1-1至步骤1-4)所示的方法制造。
方案1：
Figure 861445DEST_PATH_IMAGE059
其中，A、R2a、R3、Q、X1、X2、X3、Y和Z如前述式(I)中定义；Xa是氟原子、氯原子或溴原子，Xb是氯原子、溴原子或碘原子；并且Xc是-B(OH)2或-BPin(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)。
式(I)所示的化合物可以通过式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物的SN芳基反应以给出芳基卤(IV)后、通过与具有环A的各种硼酸或硼酸酯(V)进行Suzuki-Miyaura交叉偶联而得到。化合物(I)也可以通过将芳基卤(IV)导向硼酸化合物(VIa)或硼酸酯化合物(VIb)、并且通过与具有环A的各种芳基卤(VII)进行Suzuki-Miyaura交叉偶联反应而得到。各步骤详细说明如下。
<步骤1-1>
步骤1-1中，通过使式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物在碱的存在下反应，从而制造式(IV)所示的化合物。作为所使用的碱，可以提及碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、磷酸三钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、六甲基二硅氮烷钾、或氢化钠等。为了顺利进行反应，可以共存添加剂，并且作为添加剂，可以添加碘化钾、碘化钠、四丁基碘化铵、溴化钾、溴化钠或四丁基溴化铵等。反应溶剂只要不显著抑制反应，则不受特别限制，并且N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、2-甲氧基乙醇或它们的混合溶剂等是优选的。作为反应溶剂，也可以添加水。所添加的水的量不受特别限制，并且例如为不大于全部溶剂的10%(v/v)。反应温度不受特别限制，并且反应通常在室温至150℃下进行，并且反应时间优选是1-24小时。此外，对于该反应，还可以使用微波。
步骤1-1中，式(II)所示的化合物是胺化合物(Q=NH)时，可以通过使式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物在酸的存在下反应，从而制造式(IV)所示的化合物。
<步骤1-2>
步骤1-2中，可以通过使式(IV)所示的化合物与式(V)所示的硼酸或硼酸酯的混合物在碱的存在下用钯催化剂进行反应，从而制造式(I)所示的化合物。本反应优选在氩气等不活性气体氛围下进行。作为所使用的碱，可以提及碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、磷酸三钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、叔丁醇钾、六甲基二硅氮烷钾、三乙基胺、二异丙基乙基胺、或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等。为了顺利进行反应，可以共存添加剂。作为添加剂，可以提及三烷基膦类、例如三甲基膦、三(叔丁基)膦等；三环烷基膦类、例如三(环己基)膦等；三芳基膦类、例如三苯基膦、三甲苯基膦等；亚磷酸三烷基酯类、例如亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三丁酯等；亚磷酸三环烷基酯类、例如亚磷酸三(环己基)酯等；亚磷酸三芳基酯类、例如亚磷酸三苯酯等；咪唑鎓盐、例如1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑鎓氯化物等；二酮类、例如乙酰基丙酮、八氟乙酰基丙酮等；胺类、例如三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、三异丙基胺、三丁基胺等；1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁；2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘；2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯；2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯；2-(二叔丁基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯；2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯；4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽；和2-(二叔丁基膦基)联苯。这些也可以组合使用。反应溶剂只要不显著抑制反应，则不受特别限制，可以提及N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、甲醇、乙醇、2-丙醇、正丁醇、叔戊醇、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、甲苯、环戊基甲基醚(CPME)、水或它们的混合溶剂等。作为钯催化剂，可以提及金属钯、例如钯-碳、钯黑等；有机钯盐、例如四(三苯基膦)钯、二氯双(三苯基膦)钯、乙酸钯、氯化钯-1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁、双[二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦]二氯钯等；聚合物负载的有机钯络合物、例如聚合物结合的双(乙酸)三苯基膦钯(II)、聚合物结合的二(乙酸)二环己基苯基膦钯(II)等；等。这些可以组合使用。所添加的钯催化剂的量相对于式(IV)所示的化合物通常为1-50mol%、优选是约5-20mol%。反应温度不受特别限制，并且反应通常在室温至120℃下进行，并且反应时间优选是1-24小时。本反应还可以在微波照射下、在约120℃下进行10分钟-2小时的反应时间。
<步骤1-3A>
步骤1-3A中，可以通过使式(IV)所示的化合物与格氏试剂、有机锂试剂或锌试剂反应从而进行卤素金属交换、使其与硼酸酯反应、并实施水解，从而制造式(VIa)所示的硼酸化合物。本反应优选在氩气等不活性气体氛围下进行。作为格氏试剂，可以提及镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁、异丙基氯化镁-氯化锂等；作为有机锂试剂，可以提及正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等；作为锌试剂，可以提及活化锌、溴化锌、氯化锌等。反应溶剂只要不显著抑制反应，则不受特别限制，优选是四氢呋喃、二乙基醚、1,4-二氧杂环己烷或二甲氧基乙烷等。反应温度不受特别限制，并且反应通常在-78℃至100℃下进行，并且反应时间优选是1-24小时。
<步骤1-3B>
步骤1-3B中，可以通过使式(IV)所示的化合物与硼酸酯化合物的混合物在碱的存在下用钯催化剂进行反应，从而制造式(VIb)所示的化合物。本反应优选在氩气等不活性气体氛围下进行。作为所使用的碱，可以提及碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、磷酸三钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、叔丁醇钾、六甲基二硅氮烷钾、三乙基胺、二异丙基乙基胺、或DBU等。为了顺利进行反应，可以共存添加剂，并且作为添加剂，可以添加三苯基膦等。反应溶剂只要不显著抑制反应，则不受特别限制，可以提及N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、甲醇、乙醇、2-丙醇、正丁醇、叔戊醇、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、甲苯、CPME、水或它们的混合溶剂等。作为钯催化剂，可以提及四(三苯基膦)钯、二氯双(三苯基膦)钯、乙酸钯、氯化钯-1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁、或双[二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦]二氯钯等。所添加的钯催化剂的量相对于式(IV)所示的化合物通常为1-50mol%、优选是约5-20mol%。反应温度不受特别限制，并且反应通常在室温至120℃下进行，并且反应时间优选是1-24小时。与步骤1-2类似地，本反应还可以在微波照射下、在约120℃下进行10分钟-2小时的反应时间。
<步骤1-4>
步骤1-4可以以与步骤1-2中类似的方式实施。即，步骤1-4中，可以通过使式(VIa)所示的硼酸化合物或式(VIb)所示的硼酸酯化合物与式(VII)所示的芳基卤的混合物在碱的存在下用钯催化剂进行反应，从而制造式(I)所示的化合物。
前述化合物(I)还可以通过下述的方案2(步骤2-1-步骤2-2)所示的方法制造。
方案2：
Figure 478634DEST_PATH_IMAGE060
其中，A、R2a、R3、Q、X1、X2、X3、Y和Z如前述定义；Xa是氟原子、氯原子或溴原子，Xb是氯原子、溴原子或碘原子；Xc是-B(OH)2或-BPin。
式(I)所示的化合物可以通过式(III)所示的化合物和具有环A的各种硼酸或硼酸酯(V)的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应以给出式(VIII)所示的化合物后、通过式(VIII)所示的化合物与式(II)所示的化合物的SN芳基反应而得到。步骤2-1也可以在类似的条件下，通过交换Xb和Xc而实施。
<步骤2-1>
步骤2-1中，可以通过使式(III)所示的化合物与式(V)所示的硼酸或硼酸酯的混合物在碱的存在下用钯催化剂进行反应，从而制造式(VIII)所示的化合物。本反应优选在氩气等不活性气体氛围下进行。作为所使用的碱，可以提及碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、磷酸三钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、叔丁醇钾、六甲基二硅氮烷钾、三乙基胺、二异丙基乙基胺、或DBU等。为了顺利进行反应，可以共存添加剂，并且作为添加剂，可以添加三苯基膦等。反应溶剂只要不显著抑制反应，则不受特别限制，可以提及N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、甲醇、乙醇、2-丙醇、正丁醇、叔戊醇、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、甲苯、CPME、水或它们的混合溶剂等。作为钯催化剂，可以提及四(三苯基膦)钯、二氯双(三苯基膦)钯、乙酸钯、氯化钯-1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁、或双[二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦]二氯钯等。所添加的钯催化剂的量相对于式(III)所示的化合物通常为1-50mol%、优选是5-20mol%。反应温度不受特别限制，并且反应通常在室温至120℃下进行，并且反应时间优选是1-24小时。本反应还可以在微波照射下、在约120℃下进行10分钟-2小时的反应时间。
<步骤2-2>
步骤2-2中，通过使式(VIII)所示的化合物与式(II)所示的化合物在碱的存在下反应，从而制造式(I)所示的化合物。作为所使用的碱，可以提及碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、磷酸三钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、六甲基二硅氮烷钾、或氢化钠等。为了顺利进行反应，可以共存添加剂，并且作为添加剂，可以添加碘化钾、碘化钠、四丁基碘化铵、溴化钾、溴化钠或四丁基溴化铵等。反应溶剂只要不显著抑制反应，则不受特别限制，并且N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、2-甲氧基乙醇或它们的混合溶剂等是优选的。作为反应溶剂，也可以添加水。所添加的水的量不受特别限制，并且例如优选是不大于全部溶剂的10%(v/v)。反应温度不受特别限制，并且反应通常在室温至180℃下进行，并且反应时间优选是1-24小时。此外，对于该反应，还可以使用微波进行。
此外，步骤2-2中，式(II)所示的化合物是胺化合物(Q=NH)时，可以通过使式(II)所示的化合物与式(VIII)所示的化合物在酸的存在下反应，从而制造式(I)所示的化合物。
由此得到的式(I)的化合物或其盐可以通过经受公知的反应、例如缩合反应、加成反应、氧化反应、还原反应、取代反应、卤化反应、脱水反应或水解等、或者它们的适当组合，从而衍生为式(I)的另一化合物或其盐。
将通过前述方法制造的本发明化合物以游离化合物、其盐、各种溶剂合物、例如其水合物、乙醇合物等、或多晶型物质的形式进行分离和纯化。本发明化合物的药理学上可接受的盐可以通过常规的成盐反应制造。分离和纯化通过应用化学操作、例如萃取分配、结晶、各种分级色谱等而实施。此外，光学异构体可以通过选择适合的原料化合物、或通过外消旋化合物的光学分拆而以立体化学纯的异构体形式获得。
本发明的双芳基衍生物(I)或其盐示出抗作为浅部真菌病的主要致病微生物的白癣菌(例如毛癣菌(Trichophyton)属、小孢子菌(Microsporum)属等)的优异的抗真菌活性。因此，含有其作为有效成分的药物作为在包括人的哺乳动物中对由白癣菌引起的感染症的预防或治疗药是有用的。由白癣菌引起的感染症的实例包括：足癣、甲癣、体癣、股癣、和头癣。本发明化合物由于其具有优异的指甲渗透性，因此对甲癣示出优异的效果。
含有本发明的双芳基衍生物(I)或其盐作为有效成分的药物是单独的化合物、或者化合物与药理学上可接受的液体或固体担体、例如赋形剂、结合剂、稀释剂、增量剂、崩解剂、稳定剂、防腐剂、缓冲剂、乳化剂、芳香剂、着色剂、甜味剂、增稠剂、矫味剂、溶解助剂、或其他添加剂的混合物，其可以通过本领域中的常规方法制备。
本发明的药物可以以例如片剂(包括糖衣锭、膜包衣片)、散剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液体剂、注射剂、栓剂、缓释剂、洗剂、擦剂、软膏剂、贴剂、混悬剂、乳剂、经皮贴剂、外用液体剂、霜剂、气溶胶剂等剂型，以经口的或肠胃外的方式向哺乳动物(例如人、猴、牛、马、猪、犬、猫、兔、豚鼠、大鼠、小鼠等)给药。必要时，还可以与其他药物共混。
将本发明化合物局部给药时，只要是作为用于局部给药的药物组合物使用，则剂型不受特别限制。例如，对皮肤或指甲给药时，可以配制剂型、例如液体剂、洗剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂、贴剂(例如膏药剂(tape)、巴布剂)、指甲油等。为了制备这些，可以不受限制地使用药学上可接受的那些、例如水溶性基剂、油性基剂、乳剂性基剂等，并且其可以根据本领域中的常规方法配制。上述制剂中，有效成分可以呈混悬状态。
以外用剂形式向皮肤和指甲给药时，有效成分的含量例如为0.01-20重量%、优选是0.5-15重量%。此外，作为有效成分的本发明的化合物仅需要以约1-约100000 μg/cm2、优选是约10-约10000 μg/cm2的通常每日剂量给药，其可以以一份或更多份给药。
将本发明化合物经口给药时，可以制备剂型、例如片剂、口服崩解片、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服液剂、糖浆剂、经口凝胶剂、口腔喷雾剂等。为了制备这些，可以各自根据本领域中的常规方法配制。例如，对成人患者经口给药时，作为有效成分的本发明的化合物的通常单次剂量是约0.1-100 mg/kg，其可以以一份或更多份给药。
实施例
通过参照实施例和试验实施例，更具体地在下文说明本发明的特征。下述实施例中示出的材料、使用量、比例、处理内容、处理流程等只要不偏离本发明的主旨，则可以进行适当改变。因此，本发明的范围不应当被限定性地解释为下述具体实施例。对于通过微波照射进行的反应，使用微波合成装置Initiator+(Biotage制造)。
下文示出的1H-NMR谱通过使用氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)作为溶剂、且使用四甲基硅烷(TMS)作为内标物，通过JNM-ECA400光谱仪(400MHz，JEOL Ltd.制造)或AVANCEIII HD400(400MHz，Bruker Biospin K.K.制造)测量。化学位移的测定结果中，ppm示出δ值，并且Hz示出结合常数的J值。缩写中，s是指单峰，d是指双重峰，t是指三重峰，q是指四重峰，quin是指五重峰，sext是指六重峰，sep是指七重峰，m是指多重峰，br是指宽峰。质谱(ESI-MS)通过电喷雾离子化法，通过Exactive(Thermo Fisher ScientificK.K.制造)测量。各实施例中的化合物(I-1)-化合物(I-582)的特性值示于表1至71中。
各实施例中的各缩写意指如下。
BINAP：2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘
Bn：苯甲基
Boc：叔丁氧基羰基
t-Bu：叔丁基
mCPBA：间氯过苯甲酸
c-Pr：环丙基
DAST：三氟化N,N-二乙基氨基硫
DCM：二氯甲烷
dba：二苄叉基丙酮(dibenzylideneacetone)
dppf：1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
DIAD：偶氮二甲酸二异丙基酯
DIBAL：二异丁基氢化铝
DIPEA：N,N-二异丙基乙基胺
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
DMAP：N,N-二甲基-4-氨基吡啶
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMP：Dess-Martin高价碘化物（Dess-Martin periodinane）
DMSO：二甲基亚砜
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
HATU：1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸盐
HOBt：1-羟基苯并三唑
i：异
IPA：异丙醇
LDA：二异丙基氨基锂
n：正
NBS：N-溴丁二酰亚胺
NCS：N-氯丁二酰亚胺
NIS：N-碘丁二酰亚胺
NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮
p：对
Ph：苯基
Pin：频哪醇
Pr：丙基
TBAB：四正丁基溴化铵
TBAF：四正丁基氟化铵
TBAI：四正丁基碘化铵
TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基
TEA：三乙基胺
Tf：三氟甲磺酰基
TMS：四甲基硅烷
THF：四氢呋喃
Ts：对甲苯磺酰基
(A-taPhos)2PdCl2：双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)。
实施例1
3-(2-甲氧基苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-1)的制造
Figure 318414DEST_PATH_IMAGE061
步骤1
将化合物(III-1)(2.12 g, 11.0 mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-3-醇(II-1)(1.80g, 11.0 mmol)溶解于DMSO(13 mL)，添加碳酸铯(4.31 g, 13.2 mmol)，并将混合物在120℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 95:5 → 90:10)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(IV-1)(收量2.67 g，76%)。
Figure 799074DEST_PATH_IMAGE062
步骤2
将化合物(IV-1)(40.0 mg, 0.125 mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(24.6 mg,0.162 mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(4.4 mg, 0.0062 mmol)和碳酸铯(81.0 mg, 0.249 mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(1.0 mL)和水(0.2 mL)，并将混合物在微波照射下、在120℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 95:5 → 80:20)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(I-1)(收量32.9mg, 76%)。
实施例2
3-(3-甲氧基苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-2)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-1)(40.0 mg, 0.125 mmol)和3-甲氧基苯基硼酸(V-2)(24.8 mg, 0.163 mmol)，以淡黄色油的形式获得化合物(I-2)(收量40.5 mg, 93%)。
实施例3
3-(2-氟苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-3)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-1)(40.0 mg, 0.125 mmol)和2-氟苯基硼酸(V-3)(22.8 mg, 0.163 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-3)(收量39.2mg, 94%)。
实施例4
3-(2-氯苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-4)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-1)(40.0 mg, 0.125 mmol)和2-氯苯基硼酸(V-4)(22.8 mg, 0.163 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-4)(收量41.4mg, 94%)。
实施例5
3-(2-溴苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-5)的制造
Figure 91515DEST_PATH_IMAGE063
步骤1
将2-氯-3-碘吡啶(III-2)(1.00 g, 4.18 mmol)和化合物(II-1)(819 mg, 5.20mmol)溶解于DMSO(8.4 mL)，添加碳酸铯(1.91 g, 5.85 mmol)，并将混合物在120℃下搅拌23小时。将反应混合物冷却，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(IV-2)(收量964 mg, 63%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-2)(305 mg, 0.834 mmol)和2-溴苯基硼酸(V-5)(168 mg, 0.834 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-5)(收量138mg, 42%)。
实施例6
3-(2,6-二氟苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-6)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-1)(30.0 mg, 0.0940 mmol)和2,6-二氟苯基硼酸(V-6)(22.3 mg, 0.141 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-6)(收量4.5 mg, 14%)。
实施例7
3-(2,5-二氟苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-7)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-1)(30.0 mg, 0.0940 mmol)和2,5-二氟苯基硼酸(V-7)(22.3 mg, 0.141 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-7)(收量26.9 mg, 81%)。
实施例8
3-(2,4-二氟苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-8)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-1)(30.0 mg, 0.0940 mmol)和2,4-二氟苯基硼酸(V-8)(22.3 mg, 0.141 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-8)(收量30.6 mg, 92%)。
实施例9
3-(2,3-二氟苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-9)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-1)(30.0 mg, 0.0940 mmol)和2,3-二氟苯基硼酸(V-9)(22.3 mg, 0.141 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-9)(收量31.8 mg, 96%)。
实施例10
3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-10)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-1)(30.0 mg, 0.0940 mmol)和2-氟-6-甲氧基苯基硼酸(V-10)(23.4 mg, 0.141 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-10)(收量28.0 mg, 82%)。
实施例11
3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-11)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-1)(30.0 mg, 0.0940 mmol)和5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-11)(20.1 mg, 0.122 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-11)(收量28.8 mg, 84%)。
实施例12
3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-12)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-1)(30.0 mg, 0.0940 mmol)和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-12)(23.4 mg, 0.141 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-12)(收量33.4 mg, 98%)。
实施例13
3-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-13)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-1)(30.0 mg, 0.0940 mmol)和3-氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-13)(23.4 mg, 0.141 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-13)(收量34.0 mg, 99%)。
实施例14
3-[(2-(甲硫基)苯基)]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-14)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-1)(30.0 mg, 0.0940 mmol)和2-甲硫基苯基硼酸(V-14)(23.4 mg, 0.141 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-14)(收量26.5 mg, 73%)。
实施例15
3-(2-硝基苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-15)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-1)(500 mg, 1.57 mmol)和2-硝基苯基硼酸(V-15)(394 mg, 2.34 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-15)(收量470 mg, 83%)。
实施例16
3-(2-乙基苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-16)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-1)(30.0 mg, 0.0940 mmol)和2-乙基苯基硼酸(V-16)(21.1 mg, 0.141 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-16)(收量29.8 mg, 92%)。
实施例17
3-(2-乙氧基苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-17)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-1)(30.0 mg, 0.0940 mmol)和2-乙氧基苯基硼酸(V-17)(23.4 mg, 0.141 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-17)(收量37.4 mg, 定量的)。
实施例18
2-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)苯酚(I-18)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-1)(200 mg, 0.627 mmol)和2-羟基苯基硼酸(V-18)(130 mg, 0.941 mmol)，以橙色固体的形式获得化合物(I-18)(收量190 mg, 91%)。
实施例19
1-[2-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)苯基]乙酮(I-19)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-1)(500 mg, 1.57 mmol)和2-乙酰基苯基硼酸(V-19)(284 mg, 1.73 mmol)，以黄色油的形式获得化合物(I-19)(收量472 mg, 84%)。
实施例20
2-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(I-20)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-1)(500 mg, 1.57 mmol)和2-甲氧基羰基苯基硼酸(V-20)(367 mg, 2.04 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-20)(收量414 mg, 71%)。
实施例21
3-(2-三氟甲氧基苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-21)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-1)(30.0 mg, 0.0940 mmol)和2-三氟甲氧基苯基硼酸(V-21)(29.0 mg, 0.141 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-21)(收量34.1 mg, 91%)。
实施例22
[2-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)苯基]甲醇(I-22)的制造
将化合物(IV-1)(162 mg, 0.509 mmol)、2-羟基甲基苯基硼酸(V-22)(113 mg,0.764 mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(18.1 mg, 0.0255 mmol)和碳酸铯(332 mg, 1.02 mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(2.5 mL)和水(0.50 mL)，并将混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物冷却，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(I-22)(收量146 mg, 83%)。
实施例23
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-23)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-1)(200 mg, 0.627 mmol)和5-氯-2-甲氧基苯基硼酸(V-23)(175 mg, 0.940 mmol)，以淡黄色固体的形式获得化合物(I-23)(收量191 mg, 80%)。
实施例24
2-甲基-2'-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-3,3'-联吡啶(I-24)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-1)(30.0 mg, 0.0944 mmol)和2-甲基吡啶-3-硼酸(V-24)(18.3 mg, 0.141 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-24)(收量23.5 mg, 75%)。
实施例25
4'-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-3,3'-联吡啶(I-25)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-1)(30.0 mg, 0.0943 mmol)和4-甲基吡啶-3-硼酸(V-25)(17.3 mg, 0.113 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-25)(收量16.1 mg, 52%)。
实施例26
2-甲氧基-2'-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-3,3'-联吡啶(I-26)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-1)(40.0 mg, 0.125 mmol)和2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(24.9 mg, 0.163 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-26)(收量43.0 mg, 99%)。
实施例27
3'-甲氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-3,4'-联吡啶(I-27)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-1)(40.0 mg, 0.125 mmol)和3-甲氧基吡啶-4-硼酸(V-27)(24.9 mg, 0.163 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-27)(收量7.1 mg, 16%)。
实施例28
4'-甲氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-3,3'-联吡啶(I-28)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-1)(40.0 mg, 0.125 mmol)和4-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-28a)(24.9 mg, 0.163 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-28)(收量15.4 mg, 35%)。
实施例29
2-甲氧基-6-甲基-2'-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-3,3'-联吡啶(I-29)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-1)(30.0 mg, 0.0940 mmol)和2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-硼酸(V-29)(20.4 mg, 0.122 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-29)(收量25.4 mg, 75%)。
实施例30
2-甲氧基-5-甲基-2'-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-3,3'-联吡啶(I-30)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-1)(30.0 mg, 0.0940 mmol)和2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-硼酸(V-30)(20.4 mg, 0.122 mmol)，以淡黄色油的形式获得化合物(I-30)(收量22.4 mg, 66%)。
实施例31
5-氯-2-甲氧基-2'-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-3,3'-联吡啶(I-31)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-1)(30.0 mg, 0.0940 mmol)和5-氯-2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-31)(19.4 mg, 0.103 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-31)(收量24.2 mg, 67%)。
实施例32
5-氟-2-甲氧基-2'-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-3,3'-联吡啶(I-32)的制造
将化合物(IV-1)(32.0 mg, 0.100 mmol)、5-氟-2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-32)(22.3 mg, 0.130 mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(3.6 mg, 0.0050 mmol)和碳酸铯(65.4 mg,0.201 mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(0.8 mL)/水(0.16 mL)混合溶液，并将混合物在100℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(NH硅胶，正己烷:乙酸乙酯 = 95:5 → 85:15)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-32)(收量22.7 mg, 62%)。
实施例33
5-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)异喹啉(I-33)的制造
将化合物(IV-1)(307 mg, 0.961 mmol)、5-异喹啉硼酸(V-33)(258 mg, 1.44mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(34.1 mg, 0.0481 mmol)和碳酸铯(626 mg, 1.92 mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(4.0 mL)和水(0.80 mL)，并将混合物在110℃下搅拌14小时。将反应混合物冷却，向反应混合物中添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(I-33)(收量222 mg, 63%)。
实施例34
8-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)喹啉(I-34)的制造
通过与化合物(I-33)类似的制造方法，由化合物(IV-1)(200 mg, 0.627 mmol)和8-喹啉硼酸(V-34)(163 mg, 0.941 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-34)(收量182mg, 79%)。
实施例35
3-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-35)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-1)(40.0 mg, 0.125 mmol)和2,3-二氢苯并呋喃-7-硼酸频哪醇酯(V-35a)(40.0 mg, 0.163 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-35)(收量37.2 mg, 83%)。
实施例36
5-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)喹啉(I-36)的制造
Figure 10929DEST_PATH_IMAGE064
步骤1
向镁(1.52 g, 62.5 mmol)和氯化锂(1.33 g, 31.3 mmol)在THF(25 mL)中的溶液，缓慢滴加0.99 mol/L DIBAL甲苯溶液(253 μL, 0.250 mmol)并将混合物搅拌5分钟。向反应混合物，添加化合物(IV-1)(7.98 g, 25.0 mmol)在THF(10 mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下，添加硼酸三异丙酯(11.5 mL, 50.0 mmol)，并将混合物在冰冷却下搅拌1小时。向反应混合物，添加0.1 mol/L盐酸，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 90:10 → 0:100，然后，乙酸乙酯:甲醇 = 90:10)纯化，从而以淡褐色固体的形式给出化合物(VIa-1)(收量3.94 g，56%)。
步骤2
将5-溴喹啉(VII-1)(200 mg, 0.961 mmol)、化合物(VIa-1)(380 mg, 1.44mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(34.1 mg, 0.0481 mmol)和碳酸铯(626 mg, 1.92 mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(4.0 mL)和水(0.8 mL)，并将混合物在110℃下搅拌14小时。将反应混合物冷却，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 100:0→ 70:30)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(I-36)(收量312 mg, 90%)。
实施例37
5-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)喹喔啉(I-37)的制造
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由5-溴喹喔啉(VII-2)(29.7 mg, 0.137mmol)和化合物(VIa-1)(30.0 mg, 0.108 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-37)(收量18.4 mg, 47%)。
实施例38
3-(色满-8-基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-38)的制造
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由8-溴色满(VII-3)(27.0 mg, 0.127mmol)和化合物(VIa-1)(30.0 mg, 0.106 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-38)(收量6.2 mg, 16%)。
8-溴色满可以按照公知的方法合成。例如，方法记载于Tetrahedron Lett. 1998;39: 2219-2222.中。
实施例39
3-(2,2-二氟苯并[1,3]二氧杂环戊烷-4-基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-39)的制造
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由4-溴-2,2-二氟苯并[1,3]二氧杂环戊烷(VII-4)(30.0 mg, 0.127 mmol)和化合物(VIa-1)(30.0 mg, 0.106 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-39)(收量12.2 mg, 29%)。
实施例40
7-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(I-40)的制造
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由7-溴-1-茚满酮(VII-5)(324 mg, 1.14mmol)和化合物(VIa-1)(200 mg, 0.948 mmol)，以黄色固体的形式获得化合物(I-40)(收量185 mg, 53%)。
实施例41
3-(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-41)的制造
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VIa-1)(39.3 mg, 0.138 mmol)和7-溴-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃(VII-6)(30.0 mg, 0.138 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-41)(收量24.6 mg, 47%)。
7-溴-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃可以按照公知的方法合成。例如，其记载于US5817690中。
实施例42
7-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)-1H-吲哚(I-42)的制造
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由7-溴吲哚(VII-7)(30.0 mg, 0.153mmol)和化合物(VIa-1)(65.0 mg, 0.230 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-42)(收量20.8 mg, 38%)。
实施例43
8-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)异喹啉(I-43)的制造
通过与化合物(I-33)类似的制造方法，由化合物(IV-1)(100 mg, 0.313 mmol)和8-异喹啉硼酸(V-36)(81.3 mg, 0.470 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-43)(收量118 mg, 定量的)。
实施例44
7-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(I-44)的制造
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由7-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(VII-8)(30.5mg, 0.155 mmol)和化合物(VIa-1)(40.0 mg, 0.141 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-44)(收量39.6 mg, 79%)。
实施例45
5-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(I-45)的制造
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(VII-9)(27.2 mg, 0.137 mmol)和化合物(VIa-1)(30.0 mg, 0.108 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-45)(收量7.1 mg, 19%)。
实施例46
3-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(I-46)的制造
Figure 705216DEST_PATH_IMAGE065
步骤1
将化合物(M-1)(100 mg, 0.839 mmol)溶解于乙腈(2.8 mL)，添加NIS(208 mg,0.923 mmol)，并将混合物在75℃下搅拌17小时。将反应混合物冷却，添加乙酸乙酯，并将混合物用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，从而给出化合物(M-2)。
步骤2
将化合物(M-2)溶解于THF(8.4 mL)，依次添加TEA(234 μL, 1.68 mmol)、(Boc)2O(289 μL, 1.26 mmol)和DMAP(10.3 mg, 0.0839 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(VII-10)(收量151 mg, 52%)。
步骤3
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VII-10)(100 mg, 0.290 mmol)和化合物(VIa-1)(99.6 mg, 0.377 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-46)(收量63.7mg, 62%)。
实施例47
1-甲基-3-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(I-47)的制造
将化合物(I-46)(29.6 mg, 0.0828 mmol)溶解于DMF(1.0 mL)，在0℃下添加氢化钠(4.8 mg, 0.099 mmol)，并将混合物在0℃下搅拌15分钟。其后，在0℃下添加碘甲烷(6.2μL, 0.099 mmol)，并将混合物升温至室温并搅拌13小时。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-47)(收量17.2 mg, 56%)。
实施例48
5-甲基-7-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(I-48)的制造
Figure 356777DEST_PATH_IMAGE066
步骤1
将3-氨基吡唑(M-3)(1.00 g, 12.0 mmol)溶解于乙酸(6.0 mL)，添加乙酰乙酸甲酯(1.30 mL, 12.0 mmol)，并将混合物在加热回流下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，并通过过滤收集沉淀的固体，用水和乙醇依次洗涤，从而以白色固体的形式给出化合物(M-4)(收量910 mg, 51%)。
步骤2
将化合物(M-4)(800 mg, 5.36 mmol)溶解于乙腈(50 mL)，添加碳酸钾(2.23 g,16.1 mmol)和三溴氧化磷(4.62 g, 16.1 mmol)，并将混合物在加热回流下搅拌4小时。将混合物冷却至室温，在减压下蒸去溶剂。添加氯仿，并将有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以淡黄色固体的形式给出化合物(VII-11)(收量833 mg, 73%)。
步骤3
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VII-11)(100 mg, 0.472 mmol)和化合物(VIa-1)(201 mg, 0.707 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-48)(收量63.3mg, 36%)。
实施例49
3-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(I-49)的制造
Figure 464410DEST_PATH_IMAGE067
步骤1
将吡唑并[1,5-a]吡啶(M-5)(300 mg, 2.54 mmol)溶解于乙腈(5.0 mL)，添加NIS(628 mg, 2.79 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。过滤后，在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以淡黄色固体的形式给出化合物(VII-12)(收量556 mg, 90%)。
步骤2
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VII-12)(33.7 mg, 0.138mmol)和化合物(VIa-1)(30.0 mg, 0.106 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-49)(收量2.9 mg, 8%)。
实施例50
1-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(I-50)的制造
将化合物(IV-1)(100 mg, 0.313 mmol)、7-氮杂吲哚(48.1 mg, 0.407 mmol)、碳酸铯(204 mg, 0.627 mmol)和1,10-菲咯啉(11.3 mg, 0.0627 mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(1.0 mL)，添加碘化亚铜(I)(6.0 mg, 0.031 mmol)，并将混合物在氩气氛围下、在120℃下搅拌48小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，并且通过Celite(注册商标)过滤。在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 70:30→40:60)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-50)(收量16.6 mg, 15%)。
实施例51
3-氯-7-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(I-51)的制造
将化合物(I-44)(40.0 mg, 0.112 mmol)溶解于DMF(0.55 mL)，添加NCS(16.5mg, 0.123 mmol)，并将混合物在室温下搅拌22小时。添加NCS(6.0 mg, 0.045 mmol)，并将混合物进一步搅拌16小时。其后，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤。用无水硫酸钠干燥，并过滤，并且在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 95:5→70:30)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(I-51)(收量27.6 mg, 63%)。
实施例52
3-溴-7-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(I-52)的制造
将化合物(I-44)(100 mg, 0.281 mmol)溶解于DMF(1.4 mL)，添加NBS(54.9 mg,0.309 mmol)，并将混合物在室温下搅拌17小时。添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤。用无水硫酸钠干燥，并过滤，并且在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 95:5 → 70:30)纯化，从而以淡绿色固体的形式给出化合物(I-52)(收量116 mg, 95%)。
实施例53
3-甲基-7-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(I-53)的制造
将化合物(I-52)(50.0 mg, 0.115 mmol)、甲基硼酸(21.0 mg, 0.351 mmol)、碳酸钾(47.6 mg, 0.345 mmol)和Pd(PPh3)4(6.6 mg, 5.7 μmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(0.50 mL)和水(0.10 mL)，将混合物在微波照射下、在120℃下搅拌30分钟。添加甲基硼酸(34.0 mg, 0.568 mmol)，并将混合物进一步在微波照射下、在120℃下搅拌30分钟。将混合物冷却，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥，并过滤，并且在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 95:5→80:20)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-53)(收量9.2 mg, 21%)。
实施例54
7-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(I-54)的制造
将化合物(I-52)(100 mg, 0.230 mmol)溶解于NMP(1.0 mL)，添加氰化铜(45.3mg, 0.506 mmol)，并将混合物在微波照射下、在180℃下搅拌2小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，并且通过Celite过滤。将滤液用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤，并且在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 70:30→50:50)纯化，从而以淡黄色固体的形式给出化合物(I-54)(收量52.8 mg, 60%)。
实施例55
3-[2-(环丁基甲氧基)苯基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-55)的制造
将化合物(I-18)(30.0 mg, 0.0903 mmol)溶解于DMF(0.5 mL)，依次添加50-72%氢化钠(6.5 mg, 0.14 mmol)和溴甲基环丁烷(15.2 μL, 0.135 mmol)，并将混合物在室温下搅拌4.5小时。添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-55)(收量16.7 mg, 46%)。
实施例56
3-[2-(2-丙炔-1-基氧基)苯基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-56)的制造
通过与化合物(I-55)类似的制造方法，由化合物(I-18)(30.0 mg, 0.0903 mmol)和炔丙基溴(10.2 μL, 0.135 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-56)(收量27.4 mg,82%)。
实施例57
3-[2-(环丙基甲氧基)苯基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-57)的制造
通过与化合物(I-55)类似的制造方法，由化合物(I-18)(30.0 mg, 0.0903 mmol)和溴甲基环丙烷(13.1 μL, 0.135 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-57)(收量22.0mg, 63%)。
实施例58
3-{2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]苯基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-58)的制造
将化合物(I-18)(30.0 mg, 0.0903 mmol)、三苯基膦(28.3 mg, 0.108 mmol)、DIAD(27.0 μL, 0.135 mmol)和4-羟基四氢吡喃(113 mg, 0.764 mmol)溶解于THF(0.5mL)，并将混合物在室温下搅拌23小时。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(I-58)(收量11.7 mg, 31%)。
实施例59
3-(2-环丙基苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-59)的制造
通过与化合物(I-53)类似的制造方法，由化合物(I-5)(40.0 mg, 0.101 mmol)和环丙基硼酸(15.8 mg, 0.152 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-59)(收量7.6 mg,21%)。
实施例60
3-[2-(甲氧基甲基)苯基)]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-60)的制造
将化合物(I-22)(40.0 mg, 0.116 mmol)溶解于DCM(0.40 mL)，并在冰冷却下，依次添加TEA(50.0 μL, 0.358 mmol)和甲磺酰氯(10.0 μL, 0.129 mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加甲醇(1.0 mL)和甲醇钠(25.0 mg, 0.463 mmol)，并将混合物在室温下搅拌12小时。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-60)(收量13.4 mg, 32%)。
实施例61
2-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)苯胺(I-61)的制造
将化合物(I-15)(250 mg, 0.692 mmol)溶解于甲醇(4.0 mL)和乙酸乙酯(2.0mL)，添加钯碳(25.0 mg, 10 w/w%)，并将混合物在氢气氛围下、在室温下搅拌5小时。将反应混合物过滤，并在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(I-61)(收量173 mg, 76%)。
实施例62
N,N-二甲基-2-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)苯胺(I-62)的制造
将化合物(I-61)(30.0 mg, 0.0906 mmol)溶解于DMF(0.30 mL)，添加50%氢化钠(17.4 mg, 0.362 mmol)和碘甲烷(26 μL, 0.0362 mmol)，并将混合物在室温下搅拌14.5小时。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-62)(收量20.1 mg, 62%)。
实施例63
2-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)苯甲醛(I-63)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-1)(300 mg, 0.940 mmol)和2-甲酰基苯基硼酸(V-37)(367 mg, 2.04 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-63)(收量260 mg, 80%)。
实施例64
3-(2-乙炔基苯基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-64)的制造
将化合物(I-63)(30.0 mg, 0.0870 mmol)和碳酸钾(24.1 mg, 0.174 mmol)溶解于甲醇(0.87 mL)，添加(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(Ohira-Bestmann reagent)(15.7 μL, 0.105 mmol)，其后，将混合物在室温下搅拌16小时。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-64)(收量18.4 mg, 63%)。
实施例65
3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-65)的制造
Figure 859619DEST_PATH_IMAGE068
步骤1
将化合物(III-3)(200 mg, 0.969 mmol)和化合物(II-1)(158 mg, 0.969 mmol)溶解于DMSO(3.0 mL)，添加碳酸铯(411 mg, 1.26 mmol)，并将混合物在120℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(IV-3)(收量79.4 mg, 25%)。
步骤2
将化合物(IV-3)(35.6 mg, 0.107 mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(24.5 mg,0.161 mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(11.4 mg, 0.0161 mmol)和碳酸铯(105 mg, 0.322 mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(1.0 mL)和水(0.2 mL)，并将混合物在微波照射下、在120℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(I-65)(收量33.2 mg, 86%)。
实施例66
3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-66)的制造
Figure 408412DEST_PATH_IMAGE069
步骤1
通过与化合物(IV-3)类似的制造方法，由化合物(II-1)(158 mg, 0.969 mmol)和化合物(III-4)(200 mg, 0.969 mmol)，以无色油的形式获得化合物(IV-4)(收量33.3 mg,10%)。
步骤2
通过与化合物(I-65)类似的制造方法，由化合物(IV-4)(33.3 mg, 0.100 mmol)和化合物(V-1)(22.8 mg, 0.150 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-66)(收量32.9mg, 91%)。
实施例67
3-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-67)的制造
Figure 496454DEST_PATH_IMAGE070
步骤1
通过与化合物(IV-3)类似的制造方法，由化合物(II-1)(158 mg, 0.969 mmol)和化合物(III-5)(200 mg, 0.969 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(IV-5)(收量137mg, 43%)。
步骤2
通过与化合物(I-65)类似的制造方法，由化合物(IV-5)(37.2 mg, 0.112 mmol)和化合物(V-1)(25.5 mg, 0.168 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-67)(收量30.2mg, 75%)。
实施例68
3-(2-甲氧基苯基)-2-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]吡啶(I-68)的制造
Figure 825804DEST_PATH_IMAGE071
步骤1
将化合物(III-1)(5.46 g, 28.4 mmol)和化合物(II-2)(3.25 g, 29.8 mmol)溶解于DMSO(20 mL)，添加碳酸铯(13.9 g, 42.5 mmol)，并将混合物在130℃下搅拌17小时。将反应混合物冷却，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 90:10 → 40:60)纯化，从而以黄色油的形式给出化合物(IV-6)(收量7.30g，97%)。
步骤2
即将化合物(IV-6)(7.29 g, 27.5 mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(4.39 g,28.9 mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(195 mg, 0.275 mmol)和碳酸铯(26.9 g, 82.5 mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(50 mL)和水(5 mL)，并将混合物在120℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 95:5→ 60:40)纯化，从而以橙色油的形式给出化合物(I-68)(收量7.86 g, 98%)。
实施例69
乙酸(5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}吡啶-2-基)甲基酯(I-69)的制造
向化合物(I-68)(7.86 g, 26.9 mmol)在DCM(30 mL)中的溶液，在0℃下添加mCPBA(8.07 g, 32.3 mmol)，并将混合物在室温下搅拌2.5小时。向反应混合物，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂。
将残留物溶解于乙酸酐(25 mL)，并将混合物在60℃下搅拌14小时。在减压下蒸去溶剂，并将残留物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(NH硅胶，正己烷:乙酸乙酯 = 98:2 → 0:100)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(I-69)(收量6.59 g，70%)。
实施例70
5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}吡啶-2-基)甲醇(I-70)的制造
向化合物(I-69)(6.59 g, 18.8 mmol)在甲醇(50 mL)中的溶液，在0℃下添加碳酸钾(0.520 g, 3.76 mmol)，并将混合物在室温下搅拌67小时。向反应混合物添加水，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(NH硅胶，正己烷:乙酸乙酯 = 98:2 → 0:100)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-70)(收量5.80 g，定量的)。
实施例71
(5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}吡啶-2-甲醛(I-71)的制造
向化合物(I-70)(500 mg, 1.62 mmol)在DCM(8.0 mL)中的溶液，添加DMP(825mg, 1.95 mmol)，并将混合物在室温下搅拌7小时。将反应混合物用氯仿稀释，添加亚硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液。将有机层分离，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 40:60 →0:100)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(I-71)(收量492 mg, 99%)。
实施例72
2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)吡啶(I-72)的制造
向化合物(I-71)(50.0 mg, 0.163 mmol)在DCM(1.0 mL)中的溶液，添加DAST(72.0 μL, 0.490 mmol)，并将混合物在室温下搅拌12小时。向反应混合物添加水，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 90:10 → 70:30)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-72)(收量48.3 mg, 90%)。
实施例73
2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(I-73)的制造
Figure 24704DEST_PATH_IMAGE072
步骤1
向化合物(III-1)(400 mg, 2.30 mmol)和化合物(II-3)(487 mg, 2.53 mmol)在DMSO(4.6 mL)中的溶液，添加碳酸铯(1.50 g, 4.60 mmol)，并将混合物在120℃下搅拌19小时。将反应混合物冷却，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(IV-7)(收量372 mg, 49%)。
步骤2
向化合物(IV-7)(372 mg, 1.13 mmol)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(145 μL, 1.13mmol)在DMSO(3.8 mL)中的溶液，添加铜(165 mg, 2.59 mmol)，并将混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却，用乙酸异丙酯稀释，添加饱和磷酸二氢钾溶液，并将混合物搅拌10分钟。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，并且在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(IV-8)(收量172 mg, 40%)。
步骤3
向化合物(IV-8)(2.00 g, 5.36 mmol)在NMP(10.0 mL)中的溶液，添加氯化镁六水合物(1.09 g, 5.36 mmol)，并将混合物在微波照射下、在180℃下搅拌15分钟。将反应混合物冷却，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 100:0 → 80:20)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(IV-9)(收量946 mg,59%)。
步骤4
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-9)(30.0 mg, 0.100 mmol)和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-12)(22.0 mg, 0.130 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-73)(收量27.9 mg, 81%)。
实施例74
2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-3-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡啶(I-74)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-9)(30.0 mg, 0.100 mmol)和2-氟-5-甲氧基苯基硼酸(V-38)(22.0 mg, 0.130 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-74)(收量33.7 mg, 98%)。
实施例75
2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)吡啶(I-75)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-9)(30.0 mg, 0.100 mmol)和4-氟-3-甲氧基苯基硼酸(V-39)(22.0 mg, 0.130 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-75)(收量30.5 mg, 88%)。
实施例76
3-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-76)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-9)(40.0 mg, 0.133 mmol)和4,5-二氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-40)(32.5 mg, 0.173 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-76)(收量43.5 mg, 90%)。
实施例77
3-(2,4-二氟-5-甲氧基苯基)-2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-77)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-9)(30.0 mg, 0.100 mmol)和2,4-二氟-5-甲氧基苯基硼酸(V-41)(24.3 mg, 0.130 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-77)(收量24.0 mg, 66%)。
实施例78
2'-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-2,6-二甲氧基-3,3'-联吡啶(I-78)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-9)(30.0 mg, 0.100 mmol)和2,6-二甲氧基吡啶-3-硼酸(V-42)(23.7 mg, 0.130 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-78)(收量29.7 mg, 83%)。
实施例79
2,2-二氟-2-(5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}吡啶-2-基)乙醇(I-79)的制造
Figure 428004DEST_PATH_IMAGE073
步骤1
将化合物(IV-8)(372 mg, 1.00 mmol)溶解于甲醇(2.5 mL)和THF(2.5 mL)混合溶液，在冰冷却下添加硼氢化钠(56.6 mg, 1.50 mmol)，并将混合物在室温下搅拌15小时。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(IV-10)(收量273 mg, 83%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-10)(142 mg, 0.448 mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(102 mg, 0.672 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-79)(收量24.4 mg, 74%)。
参考实施例80
三氟甲磺酸2,2-二氟-2-(5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}吡啶-2-基)乙基酯(I-80)的制造
向化合物(I-79)(244 mg, 0.681 mmol)在DCM(3.4 mL)中的溶液，在冰冷却下依次添加吡啶(83.0 μL, 1.02 mmol)和三氟甲磺酸酐(127 μL, 0.749 mmol)，将混合物在室温下搅拌5小时。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以淡黄色油的形式给出化合物(I-80)(收量220 mg,66%)。
实施例81
2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)吡啶(I-81)的制造
向化合物(I-80)(50.0 mg, 0.102 mmol)在THF(0.50 mL)中的溶液，在冰冷却下添加硼氢化钠(38.6 mg, 1.02 mmol)，并将混合物在70℃下搅拌16小时。向反应混合物添加水，并将混合物用氯仿萃取，并将有机层通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-81)(收量6.2 mg, 18%)。
实施例82
2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(I-82)的制造
Figure 686947DEST_PATH_IMAGE074
步骤1
通过与化合物(I-80)类似的制造方法，由化合物(IV-10)(2.50 g, 7.55 mmol)和三氟甲磺酸酐(1.91 mL, 11.3 mmol)，以淡黄色油的形式获得化合物(IV-11)(收量3.18mg, 91%)。
步骤2A
向化合物(IV-11)(500 mg, 1.08 mmol)在THF(3.6 mL)中的溶液，在冰冷却下添加氢化铝锂的1 mol/L THF溶液(5.40 mL, 5.40 mmol)，并将混合物在60℃下搅拌4.5小时。向反应混合物添加饱和罗谢尔盐水溶液，并将混合物搅拌过夜。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(IV-13)(收量61.0 mg, 18%)。
步骤2B
将化合物(IV-11)(28.0 g, 60.4 mmol)溶解于丙酮(121 mL)，添加碘化钠(45.3g, 302 mmol)，并将混合物在室温下搅拌14小时。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，从而以白色固体的形式给出化合物(IV-12)(收量26.6 g，定量的)。
步骤3
将化合物(IV-12)溶解于THF(121 mL)，添加三丁基氢化锡(48.4 mL, 181 mmol)，并将混合物在60℃下搅拌2小时。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而给出化合物(IV-13)[收量14.1 g，74%(2个步骤)]。
步骤4
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-13)(30.0 mg, 0.0952 mmol)和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-12)(24.3 mg, 0.143 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-82)(收量28.8 mg, 88%)。
实施例83
2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(I-83)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-13)(30.0 mg, 0.0952 mmol)和5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-11)(19.4 mg, 0.114 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-83)(收量32.5 mg, 95%)。
实施例84
2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-3-(2,5-二甲氧基苯基)吡啶(I-84)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-13)(40.0 mg, 0.127 mmol)和2,5-二甲氧基苯基硼酸(V-43)(30.0 mg, 0.165 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-84)(收量39.5 mg, 84%)。
实施例85
3-(2,4-二氟-5-甲氧基苯基)-2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-85)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-13)(30.0 mg, 0.0952 mmol)和2,4-二氟-5-甲氧基苯基硼酸(V-41)(21.5 mg, 0.114 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-85)(收量22.3 mg, 62%)。
实施例86
2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-3-[2-(二氟甲基)苯基]吡啶(I-86)的制造
Figure 2128DEST_PATH_IMAGE075
步骤1
向化合物(IV-13)(1.50 g, 4.76 mmol)在THF(9.5 mL)中的溶液，添加iPrMgBr・LiCl的1.3 mol/L THF溶液(7.3 mL, 9.5 mmol)，并将混合物搅拌30分钟。其后，在冰冷却下添加硼酸三异丙酯(3.3 mL, 14 mmol)，并将混合物搅拌1小时。然后，添加1 mol/L盐酸(20 mL)，并将混合物搅拌30分钟。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，从而以淡黄色固体的形式给出化合物(VIa-2)(收量1.20 g, 90%)。
步骤2
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VIa-2)(33.8 mg, 0.121 mmol)和2-二氟甲基溴苯(VII-13)(30.0 mg, 0.145 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-86)(收量24.1 mg, 55%)。
实施例87
2-(2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)-6-氟苯甲腈(I-87)的制造
将化合物(VIa-2)(40.0 mg, 0.143 mmol)、2-溴-6-氟苯甲腈(VII-14)(19.1 mg,0.0955 mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(3.4 mg, 0.0048 mmol)和碳酸铯(62.1 mg, 0.191mmol)溶解于正丁醇(0.50 mL)，并将混合物在微波照射下、在120℃下搅拌30分钟。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 =100:0 → 50:50)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-87)(收量19.4 mg, 57%)。
实施例88
2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-2'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-88)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-13)(30.0 mg, 0.0952 mmol)和2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(21.8 mg, 0.143 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-88)(收量16.4 mg, 50%)。
实施例89
2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-3'-甲氧基-3,4'-联吡啶(I-89)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-13)(50.5 mg, 0.159 mmol)和3-甲氧基吡啶-4-硼酸频哪醇酯(V-27a)(29.1 mg, 0.124 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-89)(收量9.3 mg, 17%)。
实施例90
2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-90)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-13)(30.0 mg, 0.0952 mmol)和4-甲氧基吡啶-3-硼酸一水合物(V-28)(17.5 mg, 0.102 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-90)(收量22.3 mg, 68%)。
实施例91
2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-4'-甲基-3,3'-联吡啶(I-91)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-13)(30.0 mg, 0.0952 mmol)和4-甲基吡啶-3-硼酸(V-25)(17.5 mg, 0.129 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-91)(收量15.4 mg, 44%)。
实施例92
2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-3'-氟-3,4'-联吡啶(I-92)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-13)(30.0 mg, 0.0952 mmol)和3-氟吡啶-4-硼酸(V-44)(20.1 mg, 0.143 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-92)(收量15.2 mg, 48%)。
实施例93
2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-5'-甲基-3,3'-联吡啶(I-93)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-13)(60.0 mg, 0.190 mmol)和5-甲基吡啶-3-硼酸(V-45)(20.1 mg, 0.143 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-93)(收量46.7 mg, 75%)。
实施例94
2'-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-2,6-二甲氧基-3,3'-联吡啶(I-94)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-13)(30.0 mg, 0.0952 mmol)和2,6-二甲氧基吡啶-3-硼酸(V-42)(20.8 mg, 0.114 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-94)(收量29.6 mg, 83%)。
实施例95
2'-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-6-甲氧基-2,3'-联吡啶(I-95)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-13)(40.0 mg, 0.127 mmol)和6-甲氧基吡啶-2-硼酸频哪醇酯(V-46a)(38.8 mg, 0.165 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-95)(收量21.3 mg, 49%)。
实施例96
2'-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-3,6-二甲氧基-2,3'-联吡啶(I-96)的制造
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VIa-2)(40.0 mg, 0.143 mmol)和2-溴-3,6-二甲氧基吡啶(VII-15)(40.5 mg, 0.186 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-96)(收量36.8 mg, 69%)。
实施例97
4'-氯-2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-5'-氟-3,3'-联吡啶(I-97)的制造
Figure 739140DEST_PATH_IMAGE076
步骤1
向冷却至-78℃的LDA(2.0 mol/L THF溶液, 8.9 mL, 18 mmol)在THF(45 mL)中的溶液，滴加化合物(VII-16)(2.60 g, 14.8 mmol)在THF(12 mL)中的溶液，并将混合物在-78℃下搅拌45分钟。向反应混合物滴加六氯乙烷(3.85 g, 16.3 mmol)在THF(12 mL)中的溶液，并将混合物在-78℃下搅拌30分钟，升温至室温并搅拌1小时。通过添加饱和氯化铵水溶液，从而终止反应，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水依次洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 97:3 → 85:15)纯化，从而以淡黄色固体的形式给出化合物(VII-17)(收量2.18 g，70%)。
步骤2
将化合物(VII-17)(100 mg, 0.475 mmol)、化合物(VIa-2)(146 mg, 0.523mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(16.8 mg, 0.0240 mmol)和碳酸铯(310 mg, 0.950 mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(1.5 mL)和水(0.30 mL)混合溶液，将混合物在微波照射下、在70℃下搅拌10分钟。向反应混合物添加水，并将混合物用氯仿萃取。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(NH硅胶, 正己烷:乙酸乙酯 = 97:3 → 75:25)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-97)(收量138 mg, 79%)。
实施例98
2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-5'-氟-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-98)的制造
将化合物(I-97)(40.0 mg, 0.109 mmol)溶解于甲醇(0.50 mL)，添加甲醇钠(8.9mg, 0.16 mmol)，并将混合物在70℃下搅拌16小时。向反应混合物添加水，并将混合物用氯仿萃取。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 95:5 →50:50)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-98)(收量1.8 mg, 5%)。
实施例99
2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-5'-氟-4'-甲基-3,3'-联吡啶(I-99)的制造
通过与化合物(I-53)类似的制造方法，由化合物(I-97)(76.5 mg, 0.209 mmol)和甲基硼酸(62.6 mg, 1.05 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-99)(收量9.3 mg,13%)。
实施例100
5'-氯-2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-100)的制造
Figure 262525DEST_PATH_IMAGE077
步骤1
向THF(9.0 mL)，在-78℃下依次滴加LDA(2.0 mol/L THF溶液, 7.2 mL, 14mmol)和化合物(VII-18)(6.0 mol/L THF溶液, 2.0 mL, 12 mmol)，并将混合物搅拌45分钟。在-78℃下滴加六氯乙烷(6.6 mol/L THF溶液, 2.0 mL, 13.2 mmol)，并将混合物搅拌30分钟，升温至室温并搅拌1小时。添加饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水依次洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以黄色固体的形式给出化合物(VII-19)(收量2.30 g，85%)。
步骤2
将化合物(VII-19)(1.00 g, 4.41 mmol)溶解于THF(10 mL)，添加甲醇钠(28%甲醇溶液, 1.30 mL, 31.6 mmol)，并将混合物在70℃下搅拌1小时。添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机层用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸去溶剂，从而以淡棕色固体的形式给出化合物(VII-20)(收量950 mg, 97%)。
步骤3
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VII-20)(2.70 g, 12.1 mmol)和化合物(VIa-2)(4.08 g, 14.6 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-100)(收量2.45g，53%)。
实施例101
4-(2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)-3,5-二甲基异噻唑(I-101)的制造
Figure 754687DEST_PATH_IMAGE078
步骤1
将化合物(M-6)溶解于浓硫酸(5.0 mL)和水(50 mL)，添加溶解于水(20 mL)中的亚硝酸钠(4.08 g, 59.1 mmol)，并将混合物在0℃下搅拌30分钟。进一步，添加溶解于水(30 mL)中的碘化钾(26.2 g, 158 mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物添加碳酸钠，将混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机层用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而给出化合物(M-7)(收量3.50g, 40%)。
步骤2
将化合物(M-7)(400 mg, 1.78 mmol)、甲基硼酸(1.06 g, 17.8 mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(62.9 mg, 0.0888 mmol)和碳酸铯(2.90 g, 8.89 mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(1.0 mL)和水(0.1 mL)，将混合物在微波照射下、在120℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而给出化合物(M-8)。
步骤3
将化合物(M-8)(201 mg, 1.78 mmol)溶解于浓硝酸(2.0 mL)，添加碘(673 mg,2.65 mmol)，并将混合物在80℃下搅拌3小时。将反应混合物用4 mol/L氢氧化钠水溶液中和，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷)纯化，从而给出化合物(VII-21)[收量85.0 mg, 20% (2个步骤)]。
步骤4
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VII-21)(51.2 mg, 0.214mmol)和化合物(VIa-2)(50.0 mg, 0.179 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-101)(收量32.0 mg, 52%)。
实施例102
4-(2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)-3,5-二甲基异噁唑(I-102)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-13)(30.0 mg, 0.0952 mmol)和3,5-二甲基异噁唑-4-硼酸(V-47)(16.1 mg, 0.114 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-102)(收量12.7 mg, 40%)。
实施例103
5-(2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基异噁唑(I-103)的制造
Figure 730733DEST_PATH_IMAGE079
步骤1
向化合物(IV-13)(230 mg, 0.730 mmol)在TEA(4.0 mL)中的溶液，依次添加TBS乙炔(307 mg, 2.19 mmol)、碘化铜(13.9 mg, 0.0730 mmol)和PdCl2(dppf)(26.7 mg,0.0360 mmol)，将混合物在氩气氛围下、在60℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤，并用乙酸乙酯洗涤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 97:3 →75:25)纯化，从而以棕色油的形式给出化合物(M-9)(收量225 mg, 82%)。
Figure 271436DEST_PATH_IMAGE080
步骤2
将化合物(M-9)(209 mg, 0.558 mmol)溶解于THF(3.0 mL)，添加TBAF(0.67 mL,0.670 mmol)，并将混合物在室温下搅拌15小时。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶过滤，并用乙酸乙酯洗涤。在减压下蒸去溶剂，从而以棕色固体的形式给出化合物(M-10)(收量139 mg, 96%)。
Figure 914907DEST_PATH_IMAGE081
步骤3
将乙醛肟(59 μL, 0.96 mmol)溶解于DMF(1.0 mL)，添加NCS(154 mg, 1.15mmol)，并将混合物在室温下搅拌21小时。添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸去溶剂，从而制备氯化乙醛肟，并添加乙醇(1.0 mL)，以给出乙醇溶液。
将化合物(M-10)(50.0 mg, 0.192 mmol)溶解于乙醇(0.5 mL)，依次添加TEA(0.13 mL, 0.961 mmol)和氯化乙醛肟的乙醇溶液(1.0 mL, 0.96 mmol)，并将混合物在室温下搅拌2天。添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 97:3 → 75:25)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(I-103)(收量46.9 mg, 77%)。
实施例104
4-氯-5-(2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基异噁唑(I-104)的制造
将化合物(I-103)(20.0 mg, 0.0630 mmol)溶解于DMF(0.50 mL)，添加NCS(10.1mg, 0.0756 mmol)，并将混合物在70℃下搅拌24小时。添加水，用氯仿萃取。将有机层用水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 97:3 → 80:20)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-104)(收量10.8 mg,49%)。
实施例105
2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-2'-(吡咯烷-1-基)-3,3'-联吡啶(I-105)的制造
Figure 312390DEST_PATH_IMAGE082
步骤1
向化合物(III-1)(500 mg, 2.60 mmol)在DMF(15 mL)中的溶液，添加吡咯烷(2.0mL, 24.4 mmol)和氢化钠(120 mg, 5.20 mmol)，并将混合物在120℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却，添加水，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯= 90:10 → 75:25)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(VII-22)(收量430 mg, 73%)。
步骤2
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VII-22)(100 mg, 0.440 mmol)和化合物(VIa-2)(185 mg, 0.661 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-105)(收量22.4mg, 13%)。
实施例106
2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-2'-(1H-咪唑-1-基)-3,3'-联吡啶(I-106)的制造
步骤1
通过与化合物(VII-22)类似的制造方法，由化合物(III-1)(500 mg, 2.60 mmol)和咪唑(2.00 g, 29.4 mmol)，以无色油的形式获得3-溴-2-(1H-咪唑-1-基)吡啶(VII-23)(收量466 mg, 80%)。
步骤2
将化合物(VIa-2)(60.0 mg, 0.214 mmol)、化合物(VII-23)(32.0 mg, 0.143mmol)、Pd(PPh3)4(16.5 mg, 0.0143 mmol)和磷酸三钾(60.6 mg, 0.286 mmol)溶解于正丁醇(0.50 mL)，将混合物在微波照射下、在120℃下搅拌30分钟。向反应混合物添加水，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 25:75 → 0:100)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-106)(收量4.8 mg, 9%)。
实施例107
2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-2'-(1H-吡唑-1-基)-3,3'-联吡啶(I-107)的制造
步骤1
通过与化合物(VII-22)类似的制造方法，由化合物(III-1)(500 mg, 2.60 mmol)和吡唑(2.00 g, 29.4 mmol)，以无色油的形式获得3-溴-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶(VII-24)(收量507 mg, 87%)。
步骤2
通过与化合物(I-106)类似的制造方法，由化合物(VIa-2)(60.0 mg, 0.214mmol)和化合物(VII-24)(19.1 mg, 0.0955 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-107)(收量4.3 mg, 8%)。
实施例108
4-(2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)喹啉(I-108)的制造
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由4-溴喹啉(VII-25)(22.3 mg, 0.107mmol)和化合物(VIa-2)(20.0 mg, 0.0714 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-108)(收量12.8 mg, 49%)。
实施例109
4-(2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)异喹啉(I-109)的制造
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由4-溴异喹啉(VII-26)(24.7 mg, 0.143mmol)和化合物(VIa-2)(30.0 mg, 0.0952 mmol)，以黄色油的形式获得化合物(I-109)(收量19.5 mg, 56%)。
实施例110
5-(2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)喹喔啉(I-110)的制造
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由5-溴喹喔啉(VII-2)(90.0 mg, 0.429mmol)和化合物(VIa-2)(40.0 mg, 0.143 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-110)(收量21.4 mg, 41%)。
实施例111
8-(2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(I-111)的制造
Figure 41312DEST_PATH_IMAGE083
步骤1
将3-溴吡啶-4,5-二胺(M-11)(1.0 g, 5.32 mmol)溶解于乙醇(21 mL)，添加乙酸(300 μL, 5.3 mmol)和乙二醛(4.9 mL, 43 mmol)，并将混合物在100℃下搅拌14小时。将反应混合物浓缩，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(VII-27)(收量721 mg, 65%)。
步骤2
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由8-溴吡啶并[3,4-b]吡嗪(VII-27)(27.1mg, 0.129 mmol)和化合物(VIa-2)(30.0 mg, 0.107 mmol)，以淡黄色固体的形式获得化合物(I-111)(收量17.8 mg, 46%)。
实施例112
1-(2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)异喹啉(I-112)的制造
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由1-溴异喹啉(VII-28)(22.3 mg, 0.107mmol)和化合物(VIa-2)(20.0 mg, 0.0714 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-112)(收量16.7 mg, 64%)。
实施例113
4-(2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)苯并[d]噁唑(I-113)的制造
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由4-溴苯并[d]噁唑(VII-29)(26.5 mg,0.134 mmol)和化合物(VIa-2)(25.0 mg, 0.0890 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-113)(收量5.6 mg, 18%)。
实施例114
7-(2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)苯并[d]噁唑(I-114)的制造
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由7-溴苯并[d]噁唑(VII-30)(26.5 mg,0.134 mmol)和化合物(VIa-2)(25.0 mg, 0.0890 mmol)，以黄色油的形式获得化合物(I-114)(收量3.2 mg, 10%)。
实施例115
7-(2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(I-115)的制造
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由7-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(VII-8)(1.26g, 6.41 mmol)和化合物(VIa-2)(2.00 g, 7.12 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-115)(收量800 mg, 32%)。
实施例116
3-氯-7-(2-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(I-116)的制造
将化合物(I-115)(30.0 mg, 0.0851 mmol)溶解于DMF(280 μL)，添加NCS(12.5mg, 0.0937 mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。添加水，并将混合物用氯仿萃取，并将有机层用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(I-116)(收量23.7 mg, 72%)。
实施例117
5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-3-甲基-2-(三氟甲基)吡啶(I-117)的制造
Figure 120126DEST_PATH_IMAGE084
步骤1
向2,5-二溴-3-甲基吡啶(M-12)(5.02 g, 20.0 mmol)在乙腈(50 mL)中的溶液，添加碘化钠(12.0 g, 80.0 mmol)和乙酰氯(2.85 mL, 40.0 mmol)，并将混合物在加热回流下搅拌24小时。将反应混合物冷却，添加水，并用饱和碳酸氢钠水溶液中和(pH 8)。将混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 98:2 → 70:30)纯化，从而以红色油的形式给出化合物(M-13)(收量5.76 g，97%)。
步骤2
将碘化铜(5.71 g, 30.0 mmol)和氟化钾(3.49 g, 60.0 mmol)的混合物在减压下、在180℃下搅拌直至变为绿色。将混合物冷却至室温，添加化合物(M-13)(5.96 g, 20.0mmol)和三甲基甲硅烷基三氟甲烷(3.85 mL, 26.0 mmol)在NMP(30 mL)中的溶液，并将混合物在40℃下搅拌18小时。将反应混合物添加至氨水溶液，并将混合物用二乙基醚萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过蒸馏纯化，从而以油的形式给出化合物(M-14)(收量3.95 g，82%)。
步骤3
向化合物(M-14)(3.95 g, 16.5 mmol)的苯甲醇(10.2 mL, 99.0 mmol)溶液，添加碳酸铯(8.04 g, 24.7 mmol)、1,10-菲咯啉(297 mg, 1.65 mmol)和碘化铜(157 mg,0.823 mmol)，并将混合物在120℃下搅拌19小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，并且通过Celite过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 =99:1 → 70:30)纯化，从而以淡黄色油的形式给出化合物(M-15)(收量3.84 g，87%)。
步骤4
向化合物(M-15)(3.84 g, 14.4 mmol)在乙酸乙酯(20 mL)中的溶液，添加氢氧化钯/碳(115 mg)，并将混合物在氢气氛围下、在50℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却，并且通过Celite过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 =95:5 → 25:75)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(II-4)(收量2.32 g，91%)。
步骤5
向化合物(II-4)(2.30 g, 13.0 mmol)和化合物(III-1)(2.38 g, 12.4 mmol)在DMSO(8.0 mL)中的溶液，添加碳酸铯(6.04 g, 18.6 mmol)，并将混合物在130℃下搅拌17小时。将反应混合物冷却，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 99:1 → 80:20)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(IV-14)(收量3.58 g，87%)。
步骤6
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-14)(30.0 mg, 0.0901 mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(17.8 mg, 0.117 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-117)(收量28.2 mg, 87%)。
实施例118
5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-3-甲基-2-(三氟甲基)吡啶(I-118)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-14)(30.0 mg, 0.0901 mmol)和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-12)(19.9 mg, 0.117 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-118)(收量28.6 mg, 84%)。
实施例119
5-氟-2-甲氧基-2'-{[5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-3,3'-联吡啶(I-119)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-14)(30.0 mg, 0.0901 mmol)和5-氟-2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-32)(20.0 mg, 0.117 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-119)(收量11.4 mg, 33%)。
实施例120
2-(二氟甲基)-5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-3-甲基吡啶(I-120)的制造
Figure 680420DEST_PATH_IMAGE085
步骤1
向化合物(III-1)(4.80 g, 24.9 mmol)和化合物(II-5)(4.92 g, 26.2 mmol)在DMSO(24.9 mL)中的溶液，添加碳酸铯(12.2 g, 37.4 mmol)，并将混合物在120℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，添加水(100 mL)，并将混合物在冰冷却下搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的固体，用水(25 mL × 2)洗涤，并且在减压下干燥，从而以淡褐色固体的形式给出化合物(IV-15)(收量8.40 g，98%)。
步骤2
向化合物(IV-15)(3.85 g, 11.2 mmol)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.58 mL,12.3 mmol)在DMSO(12 mL)中的溶液，添加铜(粉末，<75 μm，99.9%，1.64 g, 25.7 mmol)，并将混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物用冰冷却，用乙酸乙酯(60 mL)稀释，添加饱和磷酸二氢钾水溶液，并将混合物搅拌30分钟。将反应混合物通过Celite过滤，并将有机层分离。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 95:5 → 70:30)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(IV-16)(收量2.53 g，58%)。
步骤3
向化合物(IV-16)(2.00 g, 5.17 mmol)在NMP(10.0 mL)中的溶液，添加氯化镁六水合物(1.05 g, 5.17 mmol)，并将混合物在微波照射下、在180℃下搅拌15分钟。将反应混合物冷却，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 100:0 → 80:20)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(IV-17)(收量1.03 g，63%)。
步骤4
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-17)(30.0 mg, 0.0952 mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(18.8 mg, 0.124 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-120)(收量29.8 mg, 91%)。
实施例121
2-(二氟甲基)-5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-3-甲基吡啶(I-121)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-17)(683 mg, 2.17 mmol)和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-12)(479 mg, 2.82 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-121)(收量673 mg, 86%)。
实施例122
2-(二氟甲基)-5-{[3-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-3-甲基吡啶(I-122)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-17)(30.0 mg, 0.0952 mmol)和5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-11)(21.0 mg, 0.124 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-122)(收量30.0 mg, 87%)。
实施例123
2'-{[6-(二氟甲基)-5-甲基吡啶-3-基]氧基}-2,6-二甲氧基-3,3'-联吡啶(I-123)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-17)(30.0 mg, 0.0952 mmol)和2,6-二甲氧基吡啶-3-硼酸(V-42)(22.7 mg, 0.124 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-123)(收量32.3 mg, 91%)。
实施例124
2-[(6-乙基吡啶-3-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶(I-124)的制造
Figure 186488DEST_PATH_IMAGE086
步骤1
将化合物(II-3)(5.00 g, 28.7 mmol)溶解于DMF(30 mL)，在冰冷却下添加碳酸钾(7.94 g, 57.5 mmol)、苯甲基溴(4.1 mL, 35 mmol)和TBAI(531 mg, 1.44 mmol)，并将混合物升温至室温，并搅拌1小时。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 97:3 → 80:20)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(M-16)(收量6.97 g，92%)。
步骤2
将化合物(M-16)(1.00 g, 3.79 mmol)溶解于THF(8.0 mL)，依次添加PdCl2(dppf)・DCM(77.0 mg, 0.0950 mmol)和二乙基锌(1.0 mol/L THF溶液, 5.7 mL, 5.7mmol)，并将混合物在70℃下搅拌4小时。向反应混合物添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(NH硅胶, 正己烷:乙酸乙酯= 97:3 → 70:30)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(M-17)(收量338 mg, 42%)。
步骤3
将化合物(M-17)(338 mg, 1.59 mmol)溶解于THF(3.0 mL)/甲醇(3.0 mL)混合溶液，添加20%氢氧化钯/碳(33.8 mg)，并将混合物在氢气氛围下、在室温下搅拌1小时。将混合物通过Celite过滤后、在减压下蒸去溶剂，从而以白色固体的形式给出化合物(II-6)(收量176 mg, 90%)。
步骤4
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(II-6)(176 mg, 3.24 mmol)和化合物(III-1)(330 mg, 1.72 mmol)，以无色油的形式获得化合物(IV-18)(收量344 mg,86%)。
步骤5
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-18)(40.0 mg, 0.164 mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(32.7 mg, 0.215 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-124)(收量40.4 mg, 92%)。
实施例125
3-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-[(6-乙基吡啶-3-基)氧基]吡啶(I-125)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-18)(40.0 mg, 0.164 mmol)和2,3-二氢苯并呋喃-7-硼酸(V-35)(35.2 mg, 0.215 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-125)(收量34.0 mg, 75%)。
实施例126
2-[(6-乙基吡啶-3-基)氧基]-2'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-126)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-18)(40.0 mg, 0.164 mmol)和2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(32.9 mg, 0.215 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-126)(收量39.9 mg, 91%)。
实施例127
2-[(6-乙基吡啶-3-基)氧基]-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-127)的制造
将化合物(IV-18)(40.0 mg, 0.164 mmol)、4-甲氧基吡啶-3-硼酸一水合物(V-28)(36.7 mg, 0.215 mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(5.9 mg, 7.2 μmol)和TEA(73 μL, 0.717mmol)溶解正丁醇(0.60 mL)，并将混合物在微波照射下、在120℃下搅拌30分钟。向反应混合物添加水，并将混合物用氯仿萃取。将有机层在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(NH硅胶, 正己烷:乙酸乙酯 = 97:3 → 70:30)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-127)(收量24.5 mg, 56%)。
实施例128
2-[(6-环丙基吡啶-3-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶(I-128)的制造
Figure 402706DEST_PATH_IMAGE087
步骤1
将化合物(M-16)(2.50 g, 9.47 mmol)溶解于THF(12 mL)，依次添加c-PrZnBr(0.5 mol/L THF溶液, 28 mL, 14 mmol)和Pd(PPh)4(219 mg, 0.189 mmol)，并将混合物在70℃下搅拌2小时。向反应混合物添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 97:3 → 85:15)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(M-18)(收量1.70 g，80%)。
步骤2
通过与化合物(II-6)类似的制造方法，由化合物(M-18)(1.70 g, 7.55 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(II-7)(收量686 mg, 67%)。
步骤3
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(II-7)(300 mg, 2.22 mmol)和化合物(III-1)(513 mg, 2.66 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(IV-19)(收量580mg, 90%)。
步骤4
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-19)(40.0 mg, 0.137 mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(25.1 mg, 0.165 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-128)(收量41.5 mg, 95%)。
实施例129
2-[(6-环丙基吡啶-3-基)氧基]-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(I-129)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-19)(40.0 mg, 0.137 mmol)和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-12)(28.0 mg, 0.165 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-129)(收量16.3 mg, 35%)。
实施例130
2-[(6-环丙基吡啶-3-基)氧基]-2'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-130)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-19)(40.0 mg, 0.137 mmol)和2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(25.2 mg, 0.165 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-130)(收量27.2 mg, 62%)。
实施例131
2-[(5-氯-6-环丙基吡啶-3-基)氧基]-2'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-131)的制造
Figure 285211DEST_PATH_IMAGE088
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(II-8)(200 mg, 1.18 mmol)和化合物(III-1)(272 mg, 1.42 mmol)，以无色油的形式获得化合物(IV-20)(收量314 mg,82%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-20)(40.0 mg, 0.123 mmol)和2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(22.6 mg, 0.148 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-131)(收量25.3 mg, 58%)。
实施例132
2-[(5-氯-6-环丙基吡啶-3-基)氧基]-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-132)的制造
Figure 201477DEST_PATH_IMAGE089
通过与化合物(I-127)类似的制造方法，由化合物(IV-20)(50.0 mg, 0.154mmol)和4-甲氧基吡啶-3-硼酸一水合物(V-28)(28.2 mg, 0.184 mmol)，以淡黄色油的形式获得化合物(I-132)(收量11.1 mg, 20%)。
实施例133
2-[(6-环丙基吡啶-3-基)氧基]-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-133)的制造
作为前述化合物(I-132)的副产物，以淡黄色油的形式获得化合物(I-133)(收量13.2 mg, 27%)。
实施例134
3-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-5,6,7,8-四氢喹啉(I-134)的制造
Figure 144025DEST_PATH_IMAGE090
步骤1
将化合物(M-19) (160 mg, 0.754 mmol)、1,10-菲咯啉(27.2 mg, 0.151 mmol)和碳酸铯(492 mg, 1.51 mmol)溶解于苯甲醇 (1.0 mL, 9.6 mmol)，添加碘化亚铜(I)(14.37 mg, 0.075 mmol)，并将混合物在氩气氛围下、在120℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，并且通过Celite过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 0:100→85:15)纯化，从而给出化合物(M-20)(收量155 mg,86%)。
化合物(M-19)可以按照公知的方法合成。这样的方法记载于例如J. Am. Chem.Soc. 2011; 133: 12285-12292中。
步骤2
将化合物(M-20)(140 mg, 0.585 mmol)溶解于乙醇(1.4 mL)，添加10%Pd/C(28.0mg, 20 w/w%)，并将混合物在氢气氛围下、在室温下搅拌2小时。将反应混合物用乙醇稀释，并且通过Celite过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物在减压下干燥，从而给出化合物(II-9)(收量82.0 mg, 94%)。
步骤3
将化合物(III-1)(700 mg, 3.64 mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(553 mg, 3.64mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(129 mg, 0.182 mmol)和碳酸铯(2.37 g, 7.28 mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷和水(5:1, 12 mL)，将混合物在70℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(VIII-1)(收量629 mg, 79%)。
步骤4A
将化合物(VIII-1)(45.0 mg, 0.205 mmol)和化合物(II-9)(30.1 mg, 0.202mmol)溶解于NMP(1 mL)，添加碳酸铯(79.0 mg, 0.242 mmol)，并将混合物在微波照射下、在180℃下搅拌20分钟。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤，并在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 60:40 → 85:15)纯化，从而以棕色油的形式给出化合物(I-134)(收量34.5 mg, 51%)。
步骤4B
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(II-9)(2.24 g, 15.0 mmol)和化合物(III-1)(2.89 g, 15.0 mmol)，获得化合物(IV-21)(收量4.18 g, 91%)。
实施例135
3-{[2'-甲氧基-(3,3'-联吡啶)-2-基]氧基}-5,6,7,8-四氢喹啉(I-135)的制造
Figure 581960DEST_PATH_IMAGE091
步骤1
通过与化合物(VIII-1)类似的制造方法，由化合物(III-1)(1.00 g, 5.20 mmol)和2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(795 mg, 5.20 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(VIII-2)(865 mg, 75%)。
步骤2
通过与化合物(I-134)类似的制造方法，由化合物(VIII-2)(45.0 mg, 0.204mmol)和化合物(II-9)(30.1 mg, 0.202 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-135)(收量30.4 mg, 45%)。
实施例136
3-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-6,7,8,9-四氢-5H-环庚烷并[b]吡啶(I-136)的制造
Figure 64893DEST_PATH_IMAGE092
步骤1
将化合物(M-21)(2.00 g, 12.5 mmol)溶解于氯仿(25.0 mL)，添加4 Å 分子筛(400 mg, 粉末)，在0℃下添加化合物(M-22)(3.10 g, 18.8 mmol)，并将混合物0℃下搅拌5分钟。在45℃下搅拌40分钟后，将混合物冷却至室温。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而给出化合物(M-23)(收量1.90 g, 67%)。
步骤2
将化合物(M-23)(1.70 g, 7.52 mmol)、碳酸铯(4.90 g, 15.0 mmol)和1,10-菲咯啉(0.271 g, 1.50 mmol)溶解于苯甲醇(7.82 mL, 75 mmol)，添加碘化亚铜(I)(0.143g, 0.752 mmol)，并将混合物在120℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，通过Celite过滤，并且用乙酸乙酯洗涤。在减压下从滤液和洗涤液中蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而给出化合物(M-24)(收量1.11 g, 58%)。
步骤3
将化合物(M-24)(1.06 g, 4.18 mmol)溶解于乙醇(10 mL)，添加10% Pd/C(0.212g, 20 w/w%)，并将混合物在氢气氛围下、在室温下搅拌2小时。将反应混合物用乙醇稀释，通过Celite过滤，并且用乙酸乙酯洗涤。在减压下从滤液和洗涤液中蒸去溶剂，并将残留物在减压下干燥，从而以白色固体的形式给出化合物(II-10)(收量0.665 g, 97%)。
步骤4
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(II-10)(650 mg, 3.98 mmol)，获得化合物(IV-22)(收量1.15 g, 90%)。
步骤5
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-22)(40.0 mg, 0.125 mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(25.4 mg, 0.163 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-136)(收量38.7 mg, 89%)。
实施例137
3-{[3-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)吡啶-2-基]氧基}-5,6,7,8-四氢喹啉(I-137)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-21)(30.0 mg, 0.098 mmol)和化合物(V-35)(21.0 mg, 0.128 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-137)(收量33.6mg, 99%)。
实施例138
3-{[3-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)吡啶-2-基]氧基}-6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶(I-138)的制造
Figure 537463DEST_PATH_IMAGE093
步骤1
通过与化合物(M-24)类似的制造方法，由化合物(M-25)(2.00 g, 10.1 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(M-26)(收量1.97 g，87%)。
步骤2
通过与化合物(II-10)类似的制造方法，由化合物(M-26)(1.77 g, 7.86 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(II-11)(收量1.04 g，98%)。
步骤3
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(II-11)(800 mg, 5.92 mmol)和化合物(III-1)(1.14 g, 5.92 mmol)，获得化合物(IV-23)(收量1.64 g, 95%)。
步骤4
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-23)(200 mg, 0.687 mmol)和化合物(V-35)(146 mg, 0.893 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-138)(收量223mg, 98%)。
8,8-二氟-3-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-5,6,7,8-四氢喹啉(I-142)的制造
Figure 385333DEST_PATH_IMAGE094
。
实施例139
乙酸3-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基酯(I-139)的制造
将化合物(I-134)(300 mg, 0.903 mmol)溶解于DCM(3.0 mL)，在冰冷却下添加mCPBA(271 mg, 1.08 mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物冷却，添加亚硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用氯仿萃取，并用饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤，在减压下蒸去溶剂，从而给出粗N-氧化物化合物。将粗N-氧化物化合物溶解于乙酸酐(1.0 mL, 10.6 mmol)，并将混合物在60℃下搅拌11小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤，并在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 70:30 → 30:70)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(I-139)(收量317 mg,90%)。
实施例140
3-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-5,6,7,8-四氢喹啉-8-醇(I-140)的制造
将化合物(I-139)(295 mg, 0.756 mmol)溶解于甲醇(3 mL)，添加碳酸钾(313mg, 2.23 mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。在减压下蒸去溶剂，并添加乙酸乙酯和水。将有机层分离，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 70:30 →20:80)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(I-140)(收量184 mg, 70%)。
实施例141
3-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-6,7-二氢喹啉-8(5H)-酮(I-141)的制造
将化合物(I-140)(111 mg, 0.319 mmol)溶解于DCM(2.0 mL)，添加DMP(176 mg,0.414 mmol)，并将混合物在室温下搅拌7小时。将反应混合物用氯仿稀释，并添加亚硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液。将有机层分离，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 50:50 → 10:90)纯化，从而以淡黄色固体的形式给出化合物(I-141)(收量103 mg, 93%)。
实施例142
8,8-二氟-3-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-5,6,7,8-四氢喹啉(I-142)的制造
将化合物(I-141)(30.0 mg, 0.0866 mmol)溶解于DCM(1.0 mL)，添加Deoxo-Fluor(注册商标)(76.0 μL, 0.371 mmol)，并将混合物在室温下搅拌4天。向反应混合物缓慢添加水，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 90:10 → 20:80)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(I-142)(收量3.9 mg, 12%)。
实施例143和144
3-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺(I-143)的制造
3-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-5,6-二氢喹啉(I-144)的制造
将化合物(I-140)(30.0 mg, 0.086 mmol)和TEA(24.0 μL, 0.172 mmol)溶解于THF(1.0 mL)，在冰冷却下添加甲磺酰氯(8.7 μL, 0.112 mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加50%二甲基胺水溶液(36.0 μL)，并将混合物进一步在室温下搅拌7小时。进一步添加50%二甲基胺水溶液(36.0 μL)，并将混合物在室温下搅拌17小时。将混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机层用水和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤，并在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(氯仿：甲醇 = 100:0 → 20:80，NH二氧化硅，正己烷:乙酸乙酯 = 70:30 → 30:70)纯化，从而以各自无色油的形式给出化合物(I-143)(收量6.0 mg, 19%)和化合物(I-144)(收量0.9 mg, 3%)。
实施例145
2-{[6-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)吡啶(I-145)的制造
向化合物(I-79)(30.0 mg, 0.0837 mmol)在DMF(0.55 mL)中的溶液，在冰冷却下依次添加60%氢化钠(4.4 mg, 0.092 mmol)和碘甲烷(5.8 μL, 0.092 mmol)，并将混合物在室温下搅拌14小时。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(I-145)(收量20.8mg, 67%)。
实施例146
2,2-二氟-2-(5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}吡啶-2-基)-N-甲基乙胺(I-146)的制造
将化合物(I-80)(500 mg, 1.02 mmol)溶解于DMF(3.3 mL)，在室温下依次添加DIPEA(3.6 mL , 20 mmol)、碳酸铯(1.65 g, 5.10 mmol)和甲基胺盐酸盐(344 mg, 5.10mmol)，并将混合物升温至60℃并搅拌15小时。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-146)(收量260 mg, 69%)。
实施例147
2,2-二氟-2-(5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}吡啶-2-基)-N,N-二甲基乙胺(I-147)的制造
通过与化合物(I-146)类似的制造方法，由化合物(I-80)(50.0 mg, 0.102 mmol)和二甲基胺盐酸盐(63.0 mg, 1.02 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-147)(收量31.1mg, 79%)。
实施例148
4-[2,2-二氟-2-(5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}吡啶-2-基)乙基]吗啉(I-148)的制造
通过与化合物(I-146)类似的制造方法，由化合物(I-80)(50.0 mg, 0.102 mmol)和吗啉(44 μL, 0.51 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-148)(收量31.1 mg, 79%)。
实施例149
N-乙基-2,2-二氟-2-(5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}吡啶-2-基)-N-甲基乙胺(I-149)的制造
将化合物(I-80)(68.6 mg, 0.102 mmol)溶解于DMF(420 μL)，在室温下依次添加吡啶(17 μL, 0.21 mmol)和甲基乙基胺(13 μL, 0.15 mmol)，并将混合物在室温下搅拌15小时。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-149)(收量1.2 mg, 2%)。
实施例150
N-[2,2-二氟-2-(5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}吡啶-2-基)乙基]-N,O-二甲基羟胺(I-150)的制造
通过与化合物(I-146)类似的制造方法，由化合物(I-80)(50.0 mg, 0.102 mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(49.7 mg, 0.510 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-150)(收量41.0 mg, 定量的)。
实施例151
N-[2,2-二氟-2-(5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}吡啶-2-基)乙基]-N-甲基乙酰胺(I-151)的制造
将化合物(I-146)(30.0 mg, 0.0808 mmol)溶解于DCM(400 μL)，添加DIPEA(42 μL, 0.24 mmol)和乙酰氯(7.5 μL, 0.11 mmol)，并将混合物在室温下搅拌15小时。向反应混合物添加水，并将混合物用氯仿萃取。将萃取液通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-151)(收量32.7 mg, 98%)。
实施例152
[2,2-二氟-2-(5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}吡啶-2-基)乙基](甲基)氨基甲酸甲酯(I-152)的制造
通过与化合物(I-151)类似的制造方法，由化合物(I-146)(30.0 mg, 0.0808mmol)和氯甲酸甲酯(8.1 μL, 0.11 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-152)(收量26.7mg, 74%)。
实施例153
2-({6-[1,1-二氟-2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]吡啶-3-基}氧基)-3-(2-甲氧基苯基)吡啶(I-153)的制造
通过与化合物(I-146)类似的制造方法，由化合物(I-80)(30.0 mg, 0.0612mmol)和4-甲基-1H-吡唑(50.2 mg, 0.612 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-153)(收量18.2 mg, 70%)。
实施例154
2,2-二氟-2-(5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}吡啶-2-基)乙醇(I-154)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-10)(260 mg, 0.785 mmol)和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-12)(160 mg, 0.942 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-154)(收量272 mg, 92%)。
实施例155
2-{[6-(2-乙氧基-1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(I-155)的制造
通过与化合物(I-145)类似的制造方法，由化合物(I-154)(30.0 mg, 0.080mmol)和溴乙烷(7.1 μL, 0.096 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-155)(收量26.2mg, 81%)。
参考实施例156
三氟甲磺酸2,2-二氟-2-(5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}吡啶-2-基)乙基酯(I-156)的制造
通过与化合物(I-80)类似的制造方法，由化合物(I-154)(682 mg, 1.81 mmol)和三氟甲磺酸酐(610 μL, 3.6 mmol)，以淡黄色油的形式获得化合物(I-156)(收量410 mg,65%)。
实施例157
2-({6-[1,1-二氟-2-(1H-吡唑-1-基)乙基]吡啶-3-基}氧基)-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(I-157)的制造
通过与化合物(I-146)类似的制造方法，由化合物(I-156)(31.1 mg, 0.0612mmol)和1H-吡唑(41.6 mg, 0.612 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-157)(收量9.3mg, 36%)。
实施例158
2-({6-[1,1-二氟-2-(1H-咪唑-1-基)乙基]吡啶-3-基}氧基)-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(I-158)的制造
通过与化合物(I-146)类似的制造方法，由化合物(I-156)(31.1 mg, 0.0612mmol)和1H-咪唑(41.6 mg, 0.612 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-158)(收量16.7mg, 64%)。
实施例159
2-({6-[1,1-二氟-2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡啶-3-基}氧基)-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(I-159)的制造
通过与化合物(I-145)类似的制造方法，由化合物(I-154)(30.0 mg, 0.080mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(9.0 μL, 0.096 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-159)(收量15.0 mg, 45%)。
实施例160
2-({6-[1,1-二氟-2-(2-丙炔-1-基氧基)乙基]吡啶-3-基}氧基)-3-(2-甲氧基苯基)吡啶(I-160)的制造
通过与化合物(I-145)类似的制造方法，由化合物(I-79)(30.0 mg, 0.0761mmol)和炔丙基溴(6.3 μL, 0.092 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-160)(收量15.9mg, 48%)。
实施例161
2-{[6-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基]氧基}-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(I-161)的制造
Figure 310564DEST_PATH_IMAGE095
步骤1
通过与化合物(I-145)类似的制造方法，由化合物(IV-10)(100 mg, 0.302 mmol)和碘甲烷(21 μL, 0.332 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(IV-24)(收量84.5 mg,81%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-24)(27.0 mg, 0.0782 mmol)和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-12)(16.0 mg, 0.0939 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-161)(收量25.1 mg, 82%)。
实施例162
2-{[6-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基]氧基}-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(I-162)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-24)(27.0 mg, 0.0782 mmol)和5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-11)(16.0 mg, 0.0939 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-162)(收量19.5 mg, 64%)。
实施例163
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-{[6-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-163)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-24)(30.0 mg, 0.0869 mmol)和5-氯-2-甲氧基苯基硼酸(V-23)(21.1 mg, 0.113 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-163)(收量31.4 mg, 89%)。
实施例164
2-(5-{[3-(2,4-二氟-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}吡啶-2-基)-2,2-二氟乙醇(I-164)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-10)(400 mg, 1.21 mmol)和2,4-二氟-5-甲氧基苯基硼酸(V-41)(204 mg, 1.07 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-164)(收量246 mg, 86%)。
实施例165
2-{[6-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基]氧基}-3-(2,4-二氟-5-甲氧基苯基)吡啶(I-165)的制造
通过与化合物(I-145)类似的制造方法，由化合物(I-164)(38.0 mg, 0.0964mmol)和碘甲烷(7.8 μL, 0.13 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-165)(收量36.4 mg,92%)。
实施例166
2-{[6-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基]氧基}3-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)吡啶(I-166)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-24)(27.0 mg, 0.0782 mmol)和2,3-二氢苯并呋喃-7-硼酸(V-35)(15.4 mg, 0.0939 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-166)(收量19.4 mg, 65%)。
实施例167
7-(2-{[6-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(I-167)的制造
Figure 597189DEST_PATH_IMAGE096
步骤1
将化合物(IV-24)(150 mg, 0.435 mmol)溶解于THF(2.2 mL)，添加iPrMgBr・LiCl(1.3 mol/L THF溶液, 400 μL, 0.522 mmol)，并将混合物搅拌30分钟。其后，在冰冷却下添加硼酸三异丙酯(300 μL, 1.30 mmol)并将混合物搅拌1小时。然后，添加1 mol/L盐酸(5mL)，并将混合物搅拌10分钟。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，从而以白色固体的形式给出化合物(VIa-3)(收量48.3 mg, 36%)。
步骤2
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由7-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(VII-8)(30.3mg, 0.145 mmol)和化合物(VIa-3)(30.0 mg, 0.0968 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-167)(收量31.1 mg, 84%)。
实施例168
5-(2-{[6-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)喹喔啉(I-168)的制造
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由5-溴喹喔啉(VII-2)(24.3 mg, 0.115mmol)和化合物(VIa-3)(24.0 mg, 0.0774 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-168)(收量20.3 mg, 67%)。
实施例169
8-(2-{[6-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)喹啉(I-169)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-24)(30.0 mg, 0.0869 mmol)和8-喹啉硼酸(V-34)(19.6 mg, 0.113 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-169)(收量20.3 mg, 59%)。
实施例170
5-(2-{[6-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)-7-氟喹喔啉(I-170)的制造
Figure 924265DEST_PATH_IMAGE097
步骤1
通过与化合物(VII-27)类似的制造方法，由3-溴-5-氟苯-1,2-二胺(M-27)(300mg, 1.46 mmol)和乙二醛(1.3 mL, 11 mmol)，以无色油的形式获得化合物(VII-31)(收量128 mg, 39%)。
步骤2
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VII-31)(32.9 mg, 0.145mmol)和化合物(VIa-3)(30.0 mg, 0.0968 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-170)(收量11.4 mg, 29%)。
实施例171
2-{[6-(苯甲基氧基)吡啶-3-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)吡啶(I-171)的制造
Figure 208616DEST_PATH_IMAGE098
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-1)(956 mg, 4.97 mmol)和6-(苯甲基氧基)吡啶-3-醇(II-12)(1.00 g, 4.97 mmol)，获得化合物(IV-25)(收量1.23g，69%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-25)(751 mg, 2.10 mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(639 mg, 4.20 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-171)(收量750 mg, 93%)。
实施例172
5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}吡啶-2-醇(I-172)的制造
将化合物(I-171)(300 mg, 0.780 mmol)溶解于乙醇(5.0 mL)/乙酸乙酯(5.0mL)/THF(5.0 mL)混合溶液，添加20%氢氧化钯/碳(50.0 mg)，并将混合物在氢气氛围下、在室温下搅拌3小时。将反应混合物通过Celite过滤，并将滤液浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而给出化合物(I-172)(收量175 mg, 76%)。
实施例173
3-(2-甲氧基苯基)-2-[(6-苯乙氧基吡啶-3-基)氧基]吡啶(I-173)的制造
将化合物(I-172)(40.0 mg, 0.136 mmol)溶解于DMF(2 mL)，添加碳酸钾(75.0mg, 0.780 mmol)，并将混合物搅拌20分钟。进一步，添加(2-溴乙基)苯，并将混合物在室温下搅拌20小时。添加水以终止反应，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-173)(收量23.9 mg, 44%)。
实施例174
3-(2-甲氧基苯基)-2-{[6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-174)的制造
通过与化合物(I-173)类似的制造方法，由化合物(I-172)(74.0 mg, 0.251mmol)和3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(127 mg, 0.503 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-174)(收量5.0 mg, 5%)。
实施例175
3-(2-甲氧基苯基)-2-{[6-(苯氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(I-175)的制造
将化合物(I-70)(30.0 mg, 0.097 mmol)溶解于THF(0.5 mL)，在冰冷却下添加TEA(50 μL, 0.36 mmol)和甲磺酰氯(10μL, 0.10 mmol)，并将混合物搅拌30分钟(反应混合物1)。将苯酚(30.0 mg, 0.319 mmol)溶解于THF(0.5 mL)，添加氢化钠(16.0 mg, 0.333mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟(反应混合物2)。向反应混合物2，添加反应混合物1，并将混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物添加水，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用硫酸镁干燥，并在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以黄色油的形式给出化合物(I-175)(收量6.0 mg, 16%)。
实施例176
2-{[6-(苯甲基氧基)吡啶-3-基]氧基}-2'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-176)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-25)(795 mg, 2.23 mmol)和化合物(V-26)(443 mg, 2.89 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-176)(收量685 mg,80%)。
实施例177
2-{[6-(苯甲基氧基)吡啶-3-基]氧基}-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-177)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-25)(455 mg, 1.27 mmol)和化合物(V-28)(253 mg, 1.66 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-177)(收量230 mg,47%)。
实施例178
5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-2-(三氟甲基)嘧啶(I-178)的制造
Figure 621143DEST_PATH_IMAGE099
步骤1
向5-溴-2-三氟甲基嘧啶(M-28)(1.00 g, 4.41 mmol)的苯甲醇(4.58 mL, 44.1mmol)溶液添加碳酸铯(2.87 g, 8.81 mmol)、1,10-菲咯啉(159 mg, 0.881 mmol)和碘化亚铜(I)(84.0 mg, 0.441 mmol)，并将混合物在120℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，并且通过Celite过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(NH硅胶，正己烷:乙酸乙酯 = 95:5 → 80:20)纯化，从而以淡黄色固体的形式给出化合物(M-29)(收量863 mg, 77%)。
步骤2
向化合物(M-29)(859 mg, 3.38 mmol)在乙醇(10.0 mL)中的溶液，添加10%钯/碳(172 mg)，并将混合物在氢气氛围下、在室温下搅拌3小时。将混合物用乙醇稀释，并且通过Celite过滤。在减压下蒸去溶剂，从而以淡灰色固体的形式给出化合物(II-13)(收量510mg, 92%)。
步骤3
向化合物(II-13)(400 mg, 2.44 mmol)和化合物(III-1)(469 mg, 2.44 mmol)在DMSO(5.0 mL)中的溶液，添加碳酸铯(1.19 g, 3.66 mmol)，并将混合物在120℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 95:5 → 85:15)纯化，从而以黄色油的形式给出化合物(IV-26)(收量163 mg, 21%)。
步骤4
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-26)(30.0 mg, 0.0937 mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(18.5 mg, 0.122 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-178)(收量23.0 mg, 71%)。
实施例179
5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-2-(三氟甲基)嘧啶(I-179)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-26)(30.0 mg, 0.0937 mmol)和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-12)(20.7 mg, 0.122 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-179)(收量28.5 mg, 83%)。
实施例180
5-氯-2-甲氧基-2'-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基}-3,3'-联吡啶(I-180)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-26)(30.0 mg, 0.0937 mmol)和5-氯-2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-31)(19.3 mg, 0.103 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-180)(收量21.6 mg, 60%)。
实施例181
5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-2-(五氟乙基)嘧啶(I-181)的制造
Figure 445879DEST_PATH_IMAGE100
步骤1
向2,2,3,3,3-五氟丙酸乙酯(S-1)(7.69 g, 40.0 mmol)在对二甲苯(30 mL)中的溶液，添加1,3-二氨基丙-2-醇(S-2)(3.61 g, 40.0 mmol)，并将混合物在160℃下搅拌4小时。在减压下蒸去溶剂，从而以黄色油的形式给出化合物(S-3)(收量10.1 g)。
步骤2
将化合物(S-3)(8.72 g, 29.8 mmol)在硝基苯(40 mL)中的溶液升温至90℃，缓慢添加28%甲醇钠的甲醇溶液(31.8 mL, 160 mmol)，并将混合物在蒸去甲醇的同时搅拌3小时。其后，将混合物在120℃下进一步搅拌1小时。将反应混合物冷却，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯洗涤，并用6 mol/L盐酸调整至pH 4。将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 90:10 → 30:70)纯化，从而以黄色油的形式给出化合物(II-14)[收量1.19 g，14% (2个步骤)]。
步骤3
向化合物(II-14)(1.00 g, 4.67 mmol)和化合物(III-1)(899 mg, 4.67 mmol)在DMSO(10 mL)中的溶液，添加碳酸铯(2.28 g, 7.01 mmol)，并将混合物在120℃下搅拌21小时。其后，将混合物在140℃下搅拌9小时。将反应混合物冷却，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 95:5 → 85:15)纯化，从而以黄色油的形式给出化合物(IV-27)(收量163 mg, 21%)。
步骤4
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-27)(30.0 mg, 0.0811 mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(16.0 mg, 0.105 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-181)(收量29.4 mg, 91%)。
实施例182
5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-N-甲基-N-丙基嘧啶-2-胺(I-182)的制造
Figure 627462DEST_PATH_IMAGE101
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-1)(2.32 g, 12.1 mmol)和2-氨基嘧啶-5-醇(II-15)(1.12 g, 10.1 mmol)，获得化合物(IV-28)(收量1.23 g，46%)。
步骤2
将化合物(IV-28)(1.50 g, 5.62 mmol)溶解于DCM(5.0 mL)，添加浓盐酸(5.0mL, 58 mmol)和氯化锌(II)(1.30 g, 9.55 mmol)，并将混合物在冰冷却下搅拌30分钟。进一步，添加亚硝酸钠(659 mg, 9.55 mmol)，并将混合物搅拌3小时。添加冰水以终止反应，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而给出化合物(IV-29)(收量622 mg, 39%)。
步骤3
将化合物(IV-29)(100 mg, 0.349 mmol)溶解于NMP(1 mL)，添加N-甲基丙-1-胺(128 mg, 1.75 mmol)和碳酸钾(241 mg, 1.75 mmol)，并将混合物在80℃下搅拌18小时。添加水以终止反应，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而给出化合物(IV-30)(收量105 mg, 93%)。
步骤4
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-30)(26.0 mg, 0.0800 mmol)和化合物(V-1)(18.3 mg, 0.121 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-182)(收量28.5mg, 定量的)。
实施例183
5-{[2'-甲氧基-(3,3'-联吡啶)-2-基]氧基}-N-甲基-N-丙基嘧啶-2-胺(I-183)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-30)(26.0 mg, 0.0800 mmol)和化合物(V-26)(18.5 mg, 0.121 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-183)(收量25.8mg, 91%)。
实施例184
N-乙基-5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-N-甲基嘧啶-2-胺(I-184)的制造
Figure 82714DEST_PATH_IMAGE102
步骤1
通过与化合物(IV-30)类似的制造方法，由化合物(IV-29)(80.0 mg, 0.279mmol)和N-乙基甲基胺(83.0 mg, 1.40 mmol)，获得化合物(IV-31)(收量69.0 mg, 80%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-31)(19.0 mg, 0.0615 mmol)和化合物(V-12)(15.7 mg, 0.0922 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-184)(收量20.7mg, 95%)。
实施例185
5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-N,N-二甲基嘧啶-2-胺(I-185)的制造
通过与化合物(IV-30)类似的制造方法，由化合物(I-191)(25.0 mg, 0.0591mmol)和二甲基胺(53.3 mg, 0.591 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-185)(收量17.6 mg, 88%)。
实施例186
2-(丙硫基)-5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}嘧啶(I-186)的制造
Figure 543389DEST_PATH_IMAGE103
步骤1
将丙-1-硫醇(137 mg, 1.80 mmol)溶解于THF(1 mL)，添加氢化钠(72.0 mg,1.80 mmol)，并将混合物在室温下搅拌20分钟。进一步，添加化合物(IV-29)(172 mg,0.600 mmol)，并将混合物在80℃下搅拌3小时。添加水以终止反应，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而给出化合物(IV-33)(收量58.0 mg, 30%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-33)(25.0 mg, 0.0766 mmol)和化合物(V-12)(19.5 mg, 0.115 mmol)，获得化合物(I-186)(收量17.8 mg, 63%)。
实施例187
2-乙氧基-5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}嘧啶(I-187)的制造
Figure 109499DEST_PATH_IMAGE104
步骤1
将化合物(IV-29)(100 mg, 0.349 mmol)溶解于THF(1.0 mL)，添加50%氢化钠(16.8 mg, 0.419 mmol)，并将混合物搅拌10分钟。进一步，添加乙醇(24.4 μL, 0.419mmol)，并将混合物在80℃下搅拌4小时。添加水以终止反应，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁，并在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而给出化合物(IV-34)(收量48.0 mg, 46%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-34)(17.0 mg, 0.0570 mmol)和化合物(V-12)(14.6 mg, 0.0861 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-187)(收量18.7mg, 95%)。
实施例188
5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基嘧啶-2-胺(I-188)的制造
Figure 145589DEST_PATH_IMAGE105
步骤1
通过与化合物(IV-30)类似的制造方法，由化合物(IV-29)(100 mg, 0.349 mmol)和2-甲氧基-N-甲基乙胺(200 μL, 1.85 mmol)，获得化合物(IV-35)(收量122 mg, 定量的)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-35)(20.0 mg, 0.0590 mmol)和化合物(V-12)(15.0 mg, 0.0884 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-188)(收量25.2mg, 定量的)。
实施例189
2-[(5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}嘧啶-2-基)(甲基)氨基]乙腈(I-189)的制造
Figure 771742DEST_PATH_IMAGE106
步骤1
将化合物(IV-29)(100 mg, 0.349 mmol)溶解于DMA(1.0 mL)，添加N,N-二异丙基乙基胺(0.2 mL, 1.15 mmol)，添加2-(甲基氨基)乙腈(200 mg, 2.96 mmol)，并将混合物在100℃下搅拌过夜。添加水以终止反应，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而给出化合物(IV-36)(收量73.0 mg, 65%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-36)(20.0 mg, 0.0625 mmol)和化合物(V-12)(16.5 mg, 0.0938 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-189)(收量18.1mg, 79%)。
参考实施例190
5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}嘧啶-2-胺(I-190)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-28)(2.50 g, 9.36 mmol)和化合物(V-12)(2.39 g, 14.0 mmol)，获得化合物(I-190)(收量2.40 g, 82%)。
实施例191
5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-2-碘嘧啶(I-191)的制造
将化合物(I-190)(3.50 g, 11.2 mmol)溶解于THF(9.6 mL)，依次添加亚硝酸异戊酯(0.39 mL, 2.90 mmol)、二碘甲烷(0.78 mL, 9.65 mmol)和碘化铜(92.0 mg, 0.483mmol)，并将混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却，通过Celite过滤，并且在减压下蒸去溶剂。将残留物通过氨基硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 95:5 → 60:40)纯化，从而以淡黄色油的形式给出化合物(I-191)(收量3.00 g，63%)。
实施例192
2-[(5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}嘧啶-2-基)(甲基)氨基]乙酸甲酯(I-192)的制造
通过与化合物(IV-30)类似的制造方法，由化合物(I-191)(50 mg, 0.118 mmol)和肌氨酸甲酯(82.0 mg, 0.590 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-192)(收量22.0mg, 47%)。
实施例193
5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-N-甲基-N-(噁唑-4-基甲基)嘧啶-2-胺(I-193)的制造
通过与化合物(IV-30)类似的制造方法，由化合物(I-191)(30.0 mg, 0.071mmol)和N-甲基-1-(噁唑-4-基)甲胺(30.0 mg, 0.268 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-193)(收量24.6 mg, 85%)。
实施例194
5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-N-甲基-N-(噻唑-2-基甲基)嘧啶-2-胺(I-194)的制造
将化合物(I-191)(30.0 mg, 0.071 mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(0.6 mL)/DMA(0.6 mL)混合溶液，添加N-甲基-1-(噻唑-2-基)甲胺(20.0 mg, 0.156 mmol)和DIPEA(50 μL, 0.29 mmol)，并将混合物在120℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-194)(收量3.3 mg,11%)。
实施例195
3-(5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}嘧啶-2-基)丙酸乙酯(I-195)的制造
将化合物(I-191)(300 mg, 0.709 mmol)溶解于3-乙氧基-3-氧代丙基溴化锌的THF溶液(0.5 mol/L, 12 mL, 6.0 mmol)，添加四(三苯基膦)钯(82.0 mg, 0.071 mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时。在减压下蒸去溶剂，并将残留物用盐酸中和，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷:乙酸乙酯)，从而以黄色油的形式给出化合物(I-195)(收量200 mg, 71%)。
实施例196
2-[(5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}嘧啶-2-基)氧基]乙酸乙酯(I-196)的制造
Figure 221178DEST_PATH_IMAGE107
步骤1
将氢化钠(400 mg, 8.33 mmol)悬浮于甲苯(10 mL)，添加2-羟基乙酸乙酯(0.70mL, 7.40 mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物添加(M-30)(1.00 g,4.53 mmol)，并将混合物在60℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却，添加饱和氯化铵溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(M-31)(收量650mg, 50%)。
步骤2
将化合物(M-31)(650 mg, 2.26 mmol)溶解于乙醇(10 mL)，添加10%Pd/C(300mg)，并将混合物在氢气氛围下(3 atm)搅拌16小时。将反应混合物通过Celite过滤后，在减压下蒸去溶剂，从而以无色油的形式给出化合物(II-16)(440 mg, 98%)。
步骤3
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-1)(450 mg, 2.34 mmol)和化合物(II-16)(440 mg, 2.22 mmol)，以无色油的形式获得化合物(IV-37)(收量180 mg,23%)。
步骤4
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-37)(30.0 mg, 0.0847 mmol)和化合物(V-12)(20.0 mg, 0.118 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-196)(收量23.6mg, 70%)。
参考实施例197
5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基]嘧啶(I-197)的制造
将化合物(I-191)(100 mg, 0.236 mmol)溶解于THF(5.0 mL)，添加1-甲基-4-乙炔基吡唑(75.2 mg, 0.709 mmol)、PdCl2(PPh3)2(16.6 mg, 0.0236 mmol)、碘化铜(9.0mg, 0.047 mmol)和TEA(66 μL, 0.47 mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以黄色固体的形式给出化合物(I-197)(收量26.1 mg, 28%)。
实施例198
5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-2-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]嘧啶(I-198)的制造
将化合物(I-197)(15.0 mg, 0.0374 mmol)溶解于乙醇(2.0 mL)，添加10%Pd/C(5.0 mg)，并将混合物在氢气氛围下(3 atm)搅拌16小时。将反应混合物通过Celite过滤，在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-198)(收量6.5 mg, 43%)。
实施例199
2-(4-氯苯氧基)-3-(2-甲氧基苯基)吡啶(I-199)的制造
Figure 325400DEST_PATH_IMAGE108
步骤1
将化合物(III-1)(647 mg, 3.36 mmol)和4-氯苯酚(II-17)(431 mg, 3.36mmol)溶解于DMF(10 mL)，添加碳酸钾(557 mg, 4.03 mmol)，并将混合物在90℃下搅拌29小时。将反应混合物冷却，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(NH硅胶，正己烷:乙酸乙酯 = 100:0 → 85:15)纯化，从而以淡黄色固体的形式给出化合物(IV-38)(收量107 mg, 11%)。
Figure 481575DEST_PATH_IMAGE109
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-38)(50.0 mg, 0.176 mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(34.7 mg, 0.228 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-199)(收量47.3 mg, 86%)。
实施例200
2-(4-氯苯氧基)-3-(3-甲氧基苯基)吡啶(I-200)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-38)(50.0 mg, 0.176 mmol)和3-甲氧基苯基硼酸(V-2)(34.7 mg, 0.228 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-200)(收量49.5 mg, 90%)。
实施例201
3-(2-甲氧基苯基)-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶(I-201)的制造
Figure 278630DEST_PATH_IMAGE110
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由4-三氟甲基苯酚(II-18)(10.0 g, 61.7mmol)和化合物(III-1)(14.3 g, 74.0 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(IV-39)(收量6.8 g，35%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-39)(30.0 mg, 0.0943 mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(17.2 mg, 0.113 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-201)(收量19.9 mg, 61%)。
实施例202
2-甲氧基-2'-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3'-联吡啶(I-202)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-39)(30.0 mg, 0.0943 mmol)和2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(17.3 mg, 0.113 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-202)(收量21.1 mg, 65%)。
实施例203
2,4-二甲氧基-2'-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3'-联吡啶(I-203)的制造
Figure 949782DEST_PATH_IMAGE111
步骤1
向化合物(IV-39)(1.50 g, 4.72 mmol)在THF(9.4 mL)中的溶液，添加1.3 mol/LiPrMgBr・LiCl THF溶液 (7.3 mL, 9.4 mmol)，并将混合物搅拌30分钟。其后，在冰冷却下添加硼酸三异丙酯(3.3 mL, 14 mmol)，并将混合物搅拌1小时。然后，添加1 mol/L盐酸(20mL)，并将混合物搅拌30分钟。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，从而以淡黄色固体的形式给出化合物(VIa-4)(收量1.20 g, 90%)。
步骤2
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VIa-4)(30.0 mg, 0.105 mmol)和3-溴-2,4-二甲氧基吡啶(VII-32)(27.7 mg, 0.127 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-203)(收量34.3 mg, 86%)。
实施例204
3'-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3,4'-联吡啶(I-204)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-39)(50.5 mg, 0.159 mmol)和3-甲氧基吡啶-4-硼酸(V-27)(29.1 mg, 0.190 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-204)(收量31.3 mg, 48%)。
实施例205
3'-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3,4'-联吡啶(I-205)的制造
向4-溴-3-甲基吡啶・氢溴酸盐(24.6 mg, 0.118 mmol)，添加1.0 mol/L氢氧化钠水溶液，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，从而以无色油的形式给出4-溴-3-甲基吡啶(VII-33)。
将残留物溶解于正丁醇(0.6 mL)，添加(A-taPhos)2PdCl2(4.2 mg, 0.0059mmol)、碳酸铯(76.8 mg, 0.236 mmol)和化合物(VIa-4)(50.0 mg, 0.079 mmol)，并将混合物在微波照射下、在120℃下搅拌30分钟。向反应混合物添加水，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-205)(收量30.2 mg, 78%)。
实施例206
4'-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3'-联吡啶(I-206)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-39)(30.0 mg, 0.0943 mmol)和4-甲基吡啶-3-硼酸(V-25)(19.5 mg, 0.139 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-206)(收量24.0 mg, 77%)。
实施例207
4'-氯-5'-氟-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3'-联吡啶(I-207)的制造
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VIa-4)(296 mg, 1.05 mmol)和化合物(VII-17)(200 mg, 0.950 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-207)(收量259mg, 74%)。
实施例208
5'-氟-4'-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3'-联吡啶(I-208)的制造
通过与化合物(I-53)类似的制造方法，由化合物(I-207)(50.0 mg, 0.136 mmol)和甲基硼酸(48.7 mg, 0.814 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-208)(收量31.5 mg,67%)。
实施例209
5-氟-2-甲氧基-2'-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3'-联吡啶(I-209)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-39)(30.0 mg, 0.0943 mmol)和5-氟-2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-32)(19.4 mg, 0.113 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-209)(收量13.4 mg, 39%)。
实施例210
4'-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3'-联吡啶(I-210)的制造
将化合物(IV-39)(2.50 g, 7.86 mmol)、化合物(V-28)(1.44 g, 9.43 mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(278 mg, 0.393 mmol)和TEA(1.3 mL, 9.43 mmol)溶解于正丁醇(15mL)，并将混合物在微波照射下、在120℃下搅拌30分钟。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(I-210)(收量1.42 g，52%)。
实施例211
5'-氯-4'-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3'-联吡啶(I-211)的制造
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VIa-4)(52.9 mg, 0.187 mmol)和化合物(VII-20)(37.8 mg, 0.170 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-211)(收量31.3 mg, 48%)。
实施例212
5'-氟-4'-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3'-联吡啶(I-212)的制造
Figure 123275DEST_PATH_IMAGE112
步骤1
通过与化合物(VII-20)类似的制造方法，由化合物(VII-17)(300 mg, 1.43mmol)和甲醇钠(28%甲醇溶液, 0.520 mL, 2.14 mmol)，以无色油的形式获得化合物(VII-34)(收量93.0 mg, 32%)。
步骤2
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VIa-4)(74.2 mg, 0.262 mmol)和化合物(VII-34)(45.0 mg, 0.218 mmol)，以淡黄色油的形式获得化合物(I-212)(收量18.7 mg, 24%)。
实施例213
6-甲氧基-2'-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2,3'-联吡啶(I-213)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-39)(30.0 mg, 0.0943 mmol)和6-甲氧基吡啶-2-硼酸(V-46)(21.3 mg, 0.139 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-213)(收量17.5 mg, 54%)。
参考实施例214
4'-甲氧基-5-硝基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3'-联吡啶(I-214)的制造
Figure 133956DEST_PATH_IMAGE113
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-6)(1.00 g, 4.21 mmol)和化合物(II-18)(819 mg, 5.05 mmol)，以淡黄色固体的形式获得化合物(IV-40)(收量770mg, 50%)。
步骤2
通过与化合物(I-127)类似的制造方法，由化合物(IV-40)(400 mg, 1.10 mmol)和4-甲氧基吡啶-3-硼酸一水合物(V-28)(219 mg, 1.43 mmol)，以淡黄色固体的形式获得化合物(I-214)(收量208 mg, 48%)。
参考实施例215
4'-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3'-联吡啶-5-胺(I-215)的制造
将化合物(I-214)(189 mg, 0.483 mmol)溶解于甲醇(1.6 mL)和乙酸乙酯(0.8mL)，添加氯化锡二水合物(436 mg, 1.93 mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(NH硅胶， 正己烷:乙酸乙酯 = 60:40 → 10:90)纯化，从而以淡黄色固体的形式给出化合物(I-215)(收量163 mg, 93%)。
实施例216
5-氟-4'-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3'-联吡啶(I-216)的制造
向化合物(I-215)(140 mg, 0.387 mmol)，添加HBF4水溶液(1.6 mL, 0.387mmol)，在0℃下添加溶解于水(1.0 mL)中的亚硝酸钠(29.4 mg, 0.426 mmol)，并将混合物搅拌1小时。通过过滤收集沉淀，用水和正己烷洗涤，并在室温下减压干燥，从而给出褐色固体。向该固体，添加甲苯(3.3 mL)，并将混合物在120℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(硅胶：展开溶剂 正己烷:乙酸乙酯 = 70:30 → 40:60)纯化，从而以黄色油的形式给出化合物(I-216)(收量35.0 mg,25%)。
实施例217
5-氯-4'-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3'-联吡啶(I-217)的制造
Figure 164229DEST_PATH_IMAGE114
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-7)(500 mg, 2.20 mmol)和化合物(II-18)(429 mg, 2.64 mmol)，以无色油的形式获得化合物(IV-41)(收量543 mg,47%)。
步骤2
通过与化合物(I-127)类似的制造方法，由化合物(IV-41)(100 mg, 0.284 mmol)和4-甲氧基吡啶-3-硼酸一水合物(V-28)(65.1 mg, 0.425 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-217)(收量26.0 mg, 23%)。
实施例218
2-甲氧基-3-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}吡嗪(I-218)的制造
Figure 260361DEST_PATH_IMAGE115
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VIa-4)(30.0 mg, 0.105 mmol)和2-溴-3-甲氧基吡嗪(VII-35)(24.0 mg, 0.127 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-218)(收量11.2 mg, 30%)。
实施例219
4-甲氧基-5-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}嘧啶(I-219)的制造
Figure 706386DEST_PATH_IMAGE116
步骤1
将化合物(VII-36)(9.90 g, 41.2 mmol)溶解于甲醇(140 mL)，添加28%甲醇钠甲醇溶液(24 mL, 120 mmol)，并将混合物在60℃下搅拌15小时。将反应混合物冷却，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，从而以淡黄色固体的形式给出化合物(VII-37)(收量7.72 g，79%)。
步骤2
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VIa-4)(30.0 mg, 0.105 mmol)和化合物(VII-37)(29.9 mg, 0.127 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-219)(收量16.0 mg, 44%)。
实施例220
3-(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶(I-220)的制造
将化合物(IV-39)(100 mg, 0.314 mmol)、5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑(41.0 mg,0.314 mmol)、Pd(OAc)2(1.4 mg, 0.0063 mmol)和乙酸钾(61.7 mg, 0.629 mmol)溶解于DMA(1.0 mL)，将混合物在微波照射下、160℃下搅拌45分钟。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-220)(收量3.0 mg, 3%)。
实施例221
3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶(I-221)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-39)(1.00 g, 3.14 mmol)和1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸(V-48)(475 mg, 3.77 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-221)(收量440 mg, 44%)。
实施例222
3-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶(I-222)的制造
将化合物(I-221)(40.0 mg, 0.125 mmol)溶解于DMF(1.0 mL)，添加NCS(20.1mg, 0.150 mmol)，并将混合物在80℃下搅拌3小时。其后，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤，并在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-222)(收量32.0 mg,72%)。
实施例223
3-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶(I-223)的制造
步骤1
将5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑(343 mg, 3.06 mmol)溶解于乙腈(5.0 mL)，添加NIS(757 mg, 3.36 mmol)，并将混合物在70℃下搅拌1小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机层用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而给出4-碘-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑(VII-38)(收量225 mg, 31%)。
步骤2
将化合物(VIa-4)(212 mg, 0.890 mmol)、化合物(VII-38)(210 mg, 0.742mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(26.3 mg, 0.037 mmol)和碳酸铯(484 mg, 1.48 mmol)溶解于正丁醇(1.0 mL)和水(0.10 mL)，将混合物在微波照射下、在120℃下搅拌30分钟。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(I-223)(收量35.0 mg, 14%)。
实施例224
5-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}喹喔啉(I-224)的制造
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VIa-4)(100 mg, 0.353 mmol)和5-溴喹喔啉(VII-2)(73.9 mg, 0.353 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-224)(收量35.0 mg, 27%)。
实施例225
8-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}-1,6-萘啶(I-225)的制造
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VIa-4)(30.0 mg, 0.106 mmol)和8-溴-1,6-萘啶(VII-39)(26.9 mg, 0.129 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-225)(收量15.4 mg, 44%)。
实施例226
4-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}-1,5-萘啶(I-226)的制造
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VIa-4)(30.3 mg, 0.107 mmol)和4-溴-1,5-萘啶(VII-40)(26.9 mg, 0.129 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-226)(收量7.7 mg, 20%)。
实施例227
8-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}吡啶并[3,4-b]吡嗪(I-227)的制造
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VIa-4)(30.0 mg, 0.106 mmol)和8-溴吡啶并[3,4-b]吡嗪(VII-27)(27.1 mg, 0.129 mmol)，以黄色固体的形式获得化合物(I-227)(收量5.6 mg, 22%)。
实施例228
7-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}吡唑并[1,5-a]吡啶(I-228)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-39)(28.6 mg, 0.0899 mmol)和吡唑并[1,5-a]吡啶-7-硼酸(V-49)(29.2 mg, 0.180 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-228)(收量6.5 mg, 20%)。
实施例229
8-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}咪唑并[1,2-a]吡啶(I-229)的制造
步骤1
将2-氨基-3-溴吡啶(VII-41)(5.00 g, 28.9 mmol)溶解于乙醇(100 mL)，添加碳酸氢钠(3.64 g, 43.3 mmol)和2-氯乙醛(7.1 mL, 43 mmol)，并将混合物在加热回流下搅拌4小时。将混合物冷却，并在减压下蒸去溶剂。添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 70:30→40:60)纯化，从而给出8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(VII-42)(收量5.71 g, 定量的)。
步骤2
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VIa-4)(58.2 mg, 0.206 mmol)和化合物(VII-42)(48.6 mg, 0.247 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-229)(收量12.2 mg, 17%)。
实施例230
5-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(I-230)的制造
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VIa-4)(60.0 mg, 0.212 mmol)和5-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(VII-9)(54.6 mg, 0.276 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-230)(收量2.0 mg, 3%)。
实施例231
5-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪(I-231)的制造
Figure 837153DEST_PATH_IMAGE117
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(VIa-4)(40.0 mg, 0.141 mmol)和5-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪(VII-43)(28.0 mg, 0.141 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-231)(收量11.8 mg, 30%)。
实施例232
6-甲基-7-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑(I-232)的制造
Figure 539792DEST_PATH_IMAGE118
步骤1
将化合物(M-32)(1.00 g, 10.2 mmol)和碳酸钾(2.82 g, 20.4 mmol)溶解于乙腈(20 mL)，添加TBAB(657 mg, 2.04 mmol)和1,2-二溴乙烷(2.87 g, 15.3 mmol)，并将混合物在50℃下搅拌14小时。其后，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，从而给出粗化合物(M-33)。
步骤2
将化合物(M-33)溶解于乙腈(20 mL)，添加NIS(2.29 g, 10.2 mmol)，并将混合物在70℃下搅拌1小时。其后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤，并在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而给出化合物(VII-44)[收量332 mg, 13% (2个步骤)]。
步骤3
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(VIa-4)(50.0 mg, 0.177 mmol)和化合物(VII-44)(53.0 mg, 0.212 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-232)(收量12.8 mg, 20%)。
实施例233
2-甲基-3-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧杂氮杂环庚烷(I-233)的制造
Figure 123220DEST_PATH_IMAGE119
步骤1
将化合物(M-32)(1.00 g, 10.2 mmol)和碳酸钾(4.23 g, 30.6 mmol)溶解于乙腈(30 mL)，添加1,4-二溴丁烷(2.64 g, 12.2 mmol)，并将混合物在50℃下搅拌12小时。其后，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤，并在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而给出化合物(M-34)。
步骤2
将化合物(M-34)溶解于乙腈(30 mL)，添加NIS(3.22 g, 14.3 mmol)，并将混合物在70℃下搅拌30分钟。其后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤，并在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而给出化合物(VII-45)[收量825 mg, 29% (2个步骤)]。
步骤3
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VIa-4)(61.1 mg, 0.216 mmol)和化合物(VII-45)(50.0 mg, 0.180 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-233)(收量10.1 mg, 14%)。
实施例234
2-(4-溴苯氧基)-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-234)的制造
Figure 372936DEST_PATH_IMAGE120
步骤1
通过与化合物(VIII-1)类似的制造方法，由化合物(III-8)(2.55 g, 14.5 mmol)和化合物(V-28)(3.32 g, 21.7 mmol)，获得联吡啶化合物(VIII-3)(收量1.48 g，50%)。
步骤2
将化合物(VIII-3)(25.0 mg, 0.122 mmol)和4-溴苯酚(II-19)(63.5 mg, 0.367mmol)溶解于NMP(0.50 mL)，添加碳酸铯(120 mg, 0.367 mmol)，并将混合物在微波照射下、在180℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却，添加1 mol/L氢氧化钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-234)(收量13.2 mg, 30%)。
实施例235
2-(4-氯苯氧基)-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-235)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-38)(50.0 mg, 0.176 mmol)和化合物(V-28)(32.3 mg, 0.211 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-235)(收量23.3mg, 43%)。
实施例236
2-(4-氟苯氧基)-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-236)的制造
通过与化合物(I-234)类似的制造方法，由化合物(VIII-3)(30.0 mg, 0.147mmol)和4-氟苯酚(II-20)(63.5 mg, 0.367 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-236)(收量24.0 mg, 55%)。
实施例237
4'-甲氧基-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3,3'-联吡啶(I-237)的制造
Figure 358209DEST_PATH_IMAGE121
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-1)(455 mg, 2.36 mmol)和4-(三氟甲氧基)苯酚(II-21)(350 mg, 1.97 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(IV-42)(收量328 mg, 50%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-42)(50.0 mg, 0.150 mmol)和化合物(V-28)(34.4 mg, 0.224 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-237)(收量21.0mg, 39%)。
实施例238
2-[4-(二氟甲氧基)苯氧基]-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-238)的制造
Figure 730285DEST_PATH_IMAGE122
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-1)(3.12 g, 12.5 mmol)和4-(二氟甲氧基)苯酚(II-22)(2.00 g, 12.5 mmol)，获得化合物(IV-43)(收量3.12 g,79%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-43)(112 mg, 0.354 mmol)和化合物(V-28)(81.0 mg, 0.531 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-238)(收量7.3 mg,6%)。
实施例239
4'-甲氧基-2-{4-[(三氟甲基)硫基]苯氧基}-3,3'-联吡啶(I-239)的制造
Figure 801009DEST_PATH_IMAGE123
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-1)(1.00 g, 5.20 mmol)和4-(三氟甲硫基)苯酚(II-23)(1.51 g, 7.79 mmol)，以无色油的形式获得化合物(IV-44)(收量1.10 g, 61%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-44)(50.0 mg, 0.143 mmol)和化合物(V-28)(36.6 mg, 0.214 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-239)(收量28.0mg, 52%)。
实施例240
4'-甲氧基-2-[4-(五氟硫基)苯氧基]-3,3'-联吡啶(I-240)的制造
Figure 854416DEST_PATH_IMAGE124
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-1)(315 mg, 1.64 mmol)和4-(五氟硫基)苯酚(II-24)(300 mg, 1.36 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(IV-45)(收量309 mg, 60%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-45)(50.0 mg, 0.133 mmol)和化合物(V-28)(34.1 mg, 0.199 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-240)(收量15.1mg, 28%)。
实施例241
4'-甲氧基-2-[4-(甲硫基)苯氧基]-3,3'-联吡啶(I-241)的制造
Figure 756513DEST_PATH_IMAGE125
通过与化合物(I-234)类似的制造方法，由化合物(VIII-3)(30.0 mg, 0.147mmol)和4-(甲硫基)苯酚(II-25)(63.5 mg, 0.367 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-241)(收量24.0 mg, 55%)。
实施例242
4'-甲氧基-2-(4-甲氧基苯氧基)-3,3'-联吡啶(I-242)的制造
Figure 237172DEST_PATH_IMAGE126
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-1)(1.00 g, 5.20 mmol)和氢醌(II-26)(1.14 g, 10.4 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(IV-46)(收量827 mg,60%)。
步骤2
将化合物(IV-46)(100 mg, 0.376 mmol)溶解于DMF(1.9 mL)，依次添加氢化钠(36.1 mg, 0.752 mmol)和碘甲烷(35.2 μL, 0.564 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(IV-47)(收量102 mg, 97%)。
步骤3
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-47)(50.0 mg, 0.179 mmol)和化合物(V-28)(54.8 mg, 0.358 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-242)(收量20.2 mg, 37%)。
实施例243
4-{[4'-甲氧基-(3,3'-联吡啶)-2-基]氧基}苯甲腈(I-243)的制造
Figure 529614DEST_PATH_IMAGE127
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-1)(200 mg, 1.14 mmol)和4-羟基苯甲腈(II-27)(149 mg, 1.25 mmol)，获得化合物(IV-48)(收量213 mg, 68%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-48)(30.0 mg, 0.109 mmol)和化合物(V-28)(25.0 mg, 0.164 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-243)(收量9.9mg, 30%)。
实施例244
1-(4-{[4'-甲氧基-(3,3'-联吡啶)-2-基]氧基}苯基)乙酮(I-244)的制造
Figure 386711DEST_PATH_IMAGE128
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-1)(3.00 g, 17.0 mmol)和4-羟基苯乙酮(II-28)(2.79 g, 20.5 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(IV-49)(收量4.23 g，85%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-49)(50.0 mg, 0.171 mmol)和化合物(V-28)(39.3 mg, 0.257 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-244)(收量10.1 mg, 18%)。
实施例245
4-{[4'-甲氧基-(3,3'-联吡啶)-2-基]氧基}苯甲酸乙酯(I-245)的制造
Figure 143315DEST_PATH_IMAGE129
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-1)(10.0 g, 52.0 mmol)和4-羟基苯甲酸乙酯(II-29)(10.4 g, 62.6 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(IV-50)(收量11.8 g, 71%)。
步骤2
将化合物(IV-50)(300 mg, 0.931 mmol)、化合物(V-28)(214 mg, 0.140 mmol)和(A-taPhos)2PdCl2(33.0 mg, 0.0470 mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(2.5 mL)，添加3.7mol/L 氟化铯水溶液(0.50 mL, 1.86 mmol)，并将混合物在微波照射下、在120℃下搅拌30分钟。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(NH硅胶，正己烷:乙酸乙酯 = 95:5 → 50:50)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(I-245)(收量101 mg, 31%)。
实施例246
4-{[4'-甲氧基-(3,3'-联吡啶)-2-基]氧基}苯甲醛(I-246)的制造
Figure 794876DEST_PATH_IMAGE130
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-1)(5.00 g, 26.0 mmol)和4-羟基苯甲醛(II-30)(2.11 g, 17.3 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(IV-51)(收量1.13 g，23%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-51)(1.00 g, 3.60 mmol)和化合物(V-28)(715 mg, 4.18 mmol)，以黄色油的形式获得化合物(I-246)(收量493 mg,45%)。
4'-甲氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯氧基]-3,3'-联吡啶(I-249)的制造
Figure 840192DEST_PATH_IMAGE131
。
实施例247
2,2,2-三氟-1-(4-{[4'-甲氧基-(3,3'-联吡啶)-2-基]氧基}苯基)乙醇(I-247)的制造
向化合物(I-246)(200 mg, 0.653 mmol)在THF(2.0 mL)中的溶液，在冰冷却下依次添加三甲基甲硅烷基三氟甲烷(115 μL, 0.778 mmol)和TBAF(65 μL, 0.065 mmol)，并将混合物升温至室温并搅拌6小时。将反应混合物用冰冷却，依次添加三甲基甲硅烷基三氟甲烷(30 μL, 0.203 mmol)和TBAF的1.0 mol/L THF溶液(0.65 mL, 0.59 mmol)，并将混合物升温至室温并搅拌17小时。添加1 mol/L盐酸(2.0 mL)，并将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(NH硅胶, 正己烷:乙酸乙酯 = 50:50 → 0:100)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(I-247)(收量167 mg, 68%)。
参考实施例248
4-甲基苯磺酸2,2,2-三氟-1-(4-{[4'-甲氧基-(3,3'-联吡啶)-2-基]氧基}苯基)乙基酯(I-248)的制造
向化合物(I-247)(100 mg, 0.266 mmol)、DMAP(1.6 mg, 0.013 mmol)和TEA(74μL, 0.53 mmol)在DCM(3.0 mL)中的溶液，在冰冷却下添加TsCl(55.7 mg, 0.292 mmol)，并将混合物在室温下搅拌5天。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(NH硅胶,正己烷:乙酸乙酯 = 40:60 → 0:100)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(I-248)(收量78.1 mg, 55%)。
实施例249
4'-甲氧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯氧基]-3,3'-联吡啶(I-249)的制造
将化合物(I-248)(70.0 mg, 0.132 mmol)溶解于乙醇(3.0 mL)，添加氢氧化钯/碳(Pd 20%)(14.0 mg)，并将混合物在0.3 MPa的氢气氛围下、在室温下搅拌2小时。将反应混合物通过Celite过滤，在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(NH硅胶, 正己烷:乙酸乙酯 = 95:5 → 20:80)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-249)(收量30.9mg, 65%)。
实施例250
(4-{[4'-甲氧基-(3,3'-联吡啶)-2-基]氧基}苯基)甲醇(I-250)的制造
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-1)(412 mg, 2.14 mmol)和4-羟基甲基苯酚(II-31)(500 mg, 1.79 mmol)，以黄色油的形式获得化合物(IV-52)(收量682 mg, 60%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-52)(200 mg, 0.714 mmol)和化合物(V-28)(164 mg, 1.07 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-250)(收量98.0 mg,45%)。
实施例251
4'-甲氧基-2-[4-(甲氧基甲基)苯氧基]-3,3'-联吡啶(I-251)的制造
Figure 235401DEST_PATH_IMAGE132
将化合物(I-250)(30.0 mg, 0.097 mmol)溶解于DMF(1.0 mL)，添加50%氢化钠(9.3 mg, 0.19 mmol)，并将混合物在室温下搅拌5分钟。向反应混合物添加碘甲烷(12 μL,0.19 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物添加水，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 0:100 → 33：67)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-251)(收量3.2mg, 10%)。
实施例252
4'-甲氧基-2-(对甲苯氧基)-3,3'-联吡啶(I-252)的制造
Figure 345046DEST_PATH_IMAGE133
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-1)(1.00 g, 5.25 mmol)和对甲酚(II-32)(0.62 mL, 5.8 mmol)，以黄色油的形式获得化合物(IV-53)(收量1.09 g，78%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-53)(50.0 mg, 0.189 mmol)和化合物(V-28)(43.4 mg, 0.284 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-252)(收量34.8mg, 63%)。
实施例253
2-(4-乙基苯氧基)-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-253)的制造
Figure 433088DEST_PATH_IMAGE134
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-1)(1.00 g, 5.25 mmol)和4-乙基苯酚(II-33)(698 mg, 5.78 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(IV-54)(收量1.14 g，82%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-54)(50.0 mg, 0.180 mmol)和化合物(V-28)(41.2 mg, 0.270 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-253)(收量10.5 mg, 19%)。
实施例254
4'-甲氧基-2-(4-丙基苯氧基)-3,3'-联吡啶(I-254)的制造
Figure 700121DEST_PATH_IMAGE135
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-1)(500 mg, 2.60 mmol)和4-丙基苯酚(II-34)(425 mg, 3.12 mmol)，以无色油的形式获得化合物(IV-55)(收量601mg, 79%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-55)(50.0 mg, 0.171 mmol)和化合物(V-28)(43.9 mg, 0.257 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-254)(收量34.4mg, 63%)。
实施例255
2-(4-异丙基苯氧基)-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-255)的制造
Figure 695759DEST_PATH_IMAGE136
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由4-异丙基苯酚(II-35)(1.00 g, 7.34mmol)和化合物(III-1)(1.41 g, 7.34 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(IV-56)(收量1.93 g，90%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-56)(50.0 mg, 0.171 mmol)和化合物(V-28)(43.9 mg, 0.257 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-255)(收量23.8mg, 43%)。
实施例256
2-[4-(仲丁基)苯氧基]-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-256)的制造
Figure 364638DEST_PATH_IMAGE137
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-1)(500 mg, 2.60 mmol)和4-仲丁基苯酚(II-36)(468 mg, 3.12 mmol)，以无色油的形式获得化合物(IV-57)(收量720 mg, 91%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-57)(50.0 mg, 0.163 mmol)和化合物(V-28)(41.9 mg, 0.245 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-256)(收量21.2mg, 39%)。
实施例257
2-(4-{[4'-甲氧基-(3,3'-联吡啶)-2-基]氧基}苯基)乙醇(I-257)的制造
Figure 623581DEST_PATH_IMAGE138
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-1)(2.01 g, 11.4 mmol)和4-(2-羟基乙基)苯酚(II-37)(1.74 g, 12.6 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(IV-58)(收量3.29 g，98%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-58)(400 mg, 1.36 mmol)和化合物(V-28)(312 mg, 2.04 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-257)(收量330 mg,75%)。
实施例258
4'-甲氧基-2-(4-乙烯基苯氧基)-3,3'-联吡啶(I-258)的制造
Figure 112331DEST_PATH_IMAGE139
将化合物(I-257)(22.0 mg, 0.0680 mmol)溶解于DCM(1.0 mL)，依次添加TEA(29μL, 0.205 mmol)和甲磺酰氯(8.0 μL, 0.10 mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，从而给出甲磺酸酯化产物。
将所得甲磺酸酯化产物溶解于乙醇(0.50 mL)，添加碳酸铯(44.5 mg, 0.136mmol)，并将混合物在室温下搅拌19小时。向反应混合物添加水，并将混合物用氯仿萃取，并在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(I-258)[收量5.8 mg, 28% (2个步骤)]。
参考实施例259
4'-甲氧基-2-{4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯氧基}-3,3'-联吡啶(I-259)的制造
Figure 911660DEST_PATH_IMAGE140
将化合物(I-234)(300 mg, 0.840 mmol)、碘化铜(16.0 mg, 0.0840 mmol)和PdCl2(dppf)(34.3 mg, 0.0420 mmol)悬浮于TEA(3.0 mL)，添加三甲基甲硅烷基乙炔(0.24 mL, 1.7 mmol)，并将混合物在微波照射下、100℃下搅拌30分钟。其后，将混合物在微波照射下、在120℃下搅拌30分钟。将反应混合物通过Celite过滤，并且在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(NH硅胶, 正己烷:乙酸乙酯 = 95:5 → 60:40)纯化，从而以橙色固体的形式给出化合物(I-259)(收量297 mg, 94%)。
实施例260
2-(4-乙炔基苯氧基)-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-260)的制造
Figure 435045DEST_PATH_IMAGE141
将化合物(I-259)(285 mg, 0.761 mmol)溶解于THF(2.0 mL)，添加TBAF(1.0mol/L THF溶液, 1.9 mL, 1.9 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。其后，将混合物在微波照射下、在120℃下搅拌30分钟。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 3:97 → 50:50)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(I-260)(收量67.8 mg, 30%)。
实施例261
2-(4-环丙基苯氧基)-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-261)的制造
Figure 599310DEST_PATH_IMAGE142
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-1)(9.62 g, 50.0 mmol)和4-碘苯酚(II-38)(10.0 g, 45.5 mmol)，获得化合物(IV-59)(收量14.8 g，87%)。
步骤2
将化合物(IV-59)(500 mg, 1.33 mmol)溶解于THF(2.0 mL)，依次添加环丙基溴化锌(0.5 mol/L THF溶液, 2.9 mL, 1.5 mmol)和四(三苯基膦)钯(77.0 mg, 0.0660mmol)，并将混合物在室温下搅拌3.5小时。向反应混合物添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 97:3 → 80:20)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(IV-60)(收量172 mg, 45%)。
步骤3
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-60)(40.0 mg, 0.138 mmol)和化合物(V-28)(31.6 mg, 0.207 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-261)(收量14.4mg, 33%)。
实施例262
2-(3,4-二甲基苯氧基)-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-262)的制造
Figure 840936DEST_PATH_IMAGE143
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-1)(1.57 g, 8.18 mmol)和3,4-二甲基苯酚(II-39)(1.00 g, 8.18 mmol)，以无色油的形式获得化合物(IV-61)(收量960 mg, 42%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-61)(100 mg, 0.360 mmol)和化合物(V-28)(82.6 mg, 0.540 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-262)(收量12.3mg, 11%)。
实施例263
2-(4-乙基-3-甲基苯氧基)-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-263)的制造
Figure 709535DEST_PATH_IMAGE144
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-1)(1.97 g, 10.3 mmol)和4-碘-3-甲基苯酚(II-40)(2.00 g, 8.55 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(IV-62)(收量3.12 g，94%)。
步骤2
将化合物(IV-62)(515 mg, 1.32 mmol)溶解于THF(3.0 mL)，依次添加PdCl2(dppf)・DCM(53.9 mg, 0.0660 mmol)和二乙基锌(1.0 mol/L THF溶液, 1.4 mL, 1.39mmol)，并将混合物在室温下搅拌2.5小时。向反应混合物添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 97:3 → 85:15)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(IV-63)(收量309 mg, 80%)。
步骤3
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-63)(50.0 mg, 0.171 mmol)和化合物(V-28)(39.3 mg, 0.257 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-263)(收量13.8mg, 25%)。
实施例264
2-(3-乙基-4-甲基苯氧基)-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-264)的制造
Figure 87426DEST_PATH_IMAGE145
步骤1
将3-溴-4-甲基苯酚(II-41)(500 mg, 2.67 mmol)溶解于DMF(3.0 mL)，在冰冷却下依次添加碳酸钾(739 mg, 5.35 mmol)、苯甲基溴(0.38 mL, 3.2 mmol)和TBAI(49.4mg, 0.134 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 97:3 → 85:15)纯化，以淡黄色油的形式给出苯甲氧基化合物(M-35)(收量635 mg, 88%)。
步骤2
通过与化合物(IV-63)类似的制造方法，由苯甲氧基化合物(M-35)(400 mg, 1.44mmol)和二乙基锌(1.0 mol/L THF溶液, 2.2 mL, 2.2 mmol)，以无色油的形式获得4-(苯甲氧基)-2-乙基-1-甲基苯(M-36)(收量290 mg, 89%)。
步骤3
将4-(苯甲氧基)-2-乙基-1-甲基苯(M-36)(290 mg, 1.28 mmol)溶解于THF(2.0mL)和甲醇(2.0 mL)，添加20%氢氧化钯/碳(29.0 mg)，并将混合物在氢气氛围下(1 atm)、在室温下搅拌17小时。将固体试剂通过Celite过滤去除，并在减压下蒸去溶剂，从而以淡橙色油的形式给出化合物(II-42)(收量175 mg, 定量的)。
步骤4
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-1)(297 mg, 1.54 mmol)和化合物(II-42)(175 mg, 1.29 mmol)，以无色油的形式获得化合物(IV-64)(收量320 mg,85%)。
步骤5
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-64)(50.0 mg, 0.171 mmol)和化合物(V-28)(43.9 mg, 0.257 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-264)(收量36.7mg, 67%)。
实施例265
2-(3-乙基苯氧基)-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-265)的制造
Figure 688172DEST_PATH_IMAGE146
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-1)(1.00 g, 5.20 mmol)和3-乙基苯酚(II-43)(0.75 mL, 6.2 mmol)，以无色油的形式获得化合物(IV-65)(收量1.22g，84%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-65)(100 mg, 0.360 mmol)和化合物(V-28)(82.0 mg, 0.539 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-265)(收量271mg, 57%)。
实施例266
2-[(2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-266)的制造
Figure 715296DEST_PATH_IMAGE147
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(II-44)(209 mg, 1.56 mmol)和化合物(III-1)(200 mg, 1.04 mmol)，获得化合物(IV-66)(收量198 mg, 66%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-66)(50.0 mg, 0.172 mmol)和化合物(V-28)(39.0 mg, 0.258 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-266)(收量59mg, 定量的)。
实施例267
4'-甲氧基-2-[(5,6,7,8-四氢萘-2-基)氧基]-3,3'-联吡啶(I-267)的制造
Figure 59690DEST_PATH_IMAGE148
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-1)(4.00 g, 20.8 mmol)和5,6,7,8-四氢萘-2-醇(II-45)(3.23 g, 21.8 mmol)，以淡黄色油的形式获得化合物(IV-67)(收量6.15 g，97%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-67)(50.0 mg, 0.164 mmol)和化合物(V-28)(30.2 mg, 0.197 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-267)(收量27.5mg, 50%)。
实施例268
3-(2-甲氧基苯基)-2-[(5,6,7,8-四氢萘-2-基)氧基]吡啶(I-268)的制造
Figure 557667DEST_PATH_IMAGE149
将化合物(VIII-1)(50.0 mg, 0.228 mmol)和5,6,7,8-四氢萘-2-醇(II-45)(38.0 mg, 0.254 mmol)溶解于NMP(1 mL)，添加碳酸铯(90.0 mg, 0.276 mmol)，并将混合物在180℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 20:1)纯化，从而以油的形式给出化合物(I-268)(收量17.0 mg,23%)。
实施例269
2-甲氧基-2'-[(5,6,7,8-四氢萘-2-基)氧基]-3,3'-联吡啶(I-269)的制造
Figure 63735DEST_PATH_IMAGE150
通过与化合物(I-268)类似的制造方法，由化合物(VIII-2)(50.0 mg, 0.227mmol)和化合物(II-45)(38.0 mg, 0.254 mmol)，以油的形式获得化合物(I-269)(收量40.0 mg, 53%)。
实施例270
2-[(2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]-2'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-270)的制造
Figure 342269DEST_PATH_IMAGE151
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-66)(100 mg, 0.345 mmol)和化合物(V-26)(79.1 mg, 0.518 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-270)(收量99mg, 90%)。
实施例271
4-甲氧基-5-{2-[(5,6,7,8-四氢萘-2-基)氧基]吡啶-3-基}嘧啶(I-271)的制造
Figure 224775DEST_PATH_IMAGE152
步骤1
通过与化合物(VIa-4)类似的制造方法，由化合物(VII-37)(2.00 g, 8.47mmol)，以淡黄色固体的形式获得化合物(V-50)(收量180 mg, 14%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-67)(30.0 mg, 0.0960 mol)和化合物(V-50)(17.8 mg, 0.115 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-271)(收量5.4mg, 16%)。
实施例272
6-{[2'-甲氧基-(3,3'-联吡啶)-2-基]氧基}-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(I-272)的制造
Figure 577259DEST_PATH_IMAGE153
步骤1
将化合物(III-1)(300 mg, 1.56 mmol)、化合物(II-46)(279 mg, 1.72 mmol)、三(二苄叉丙酮)二钯(143 mg, 0.156 mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)(271 mg, 0.468 mmol)和碳酸铯(1.52 g, 4.68 mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(5.0 mL)，并将混合物在90℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤，并将滤液用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤，并在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以淡黄白色固体的形式给出化合物(IV-68)(收量222 mg, 52%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-68)(50.0 mg, 0.183 mmol)和化合物(V-26)(41.8 mg, 0.275 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-272)(收量20mg, 32%)。
实施例273
7-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(I-273)的制造
Figure 254228DEST_PATH_IMAGE154
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-1)(200 mg, 1.04 mmol)和化合物(II-47)(253 mg, 1.56 mmol)，获得化合物(IV-69)(收量150 mg, 45%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-69)(50.0 mg, 0.157 mmol)和化合物(V-1)(36.0 mg, 0.236 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-273)(收量40 mg,74%)。
实施例274
2-[4-(2-乙氧基乙基)苯氧基]-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-274)的制造
Figure 754479DEST_PATH_IMAGE155
步骤1
通过与化合物(IV-24)类似的制造方法，由化合物(IV-58)(50.0 mg, 0.170mmol)和碘乙烷(41 μL, 0.51 mmol)，获得化合物(IV-70)(收量52.9 mg, 97%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-70)(52.9 mg, 0.164 mmol)和化合物(V-28)(37.7 mg, 0.246 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-274)(收量23.8mg, 43%)。
实施例275
4'-甲氧基-2-[4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯氧基]-3,3'-联吡啶(I-275)的制造
Figure 440675DEST_PATH_IMAGE156
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-1)(1.00 g, 5.20 mmol)和化合物(II-48)(1.04 g, 6.24 mmol)，以无色油的形式获得化合物(IV-71)(收量330 mg,20%)。
步骤2
将化合物(IV-71)(330 mg, 1.02 mmol)溶解于DMF(5.0 mL)，在冰冷却下添加50%氢化钠(148 mg, 3.08 mmol)，并将混合物在冰冷却下搅拌15分钟。向反应混合物，在冰冷却下添加碘甲烷(0.19 mL, 3.1 mmol)，并将混合物在室温下搅拌2.5小时。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 0:100→ 100:0)纯化，从而给出化合物(IV-72)(收量86.2 mg, 24%)。
步骤3
向化合物(IV-72)(86.0 mg, 0.246 mmol)在THF(4.0 mL)和甲醇(4.0 mL)中的溶液，添加硼氢化钠(60.9 mg, 1.61 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 0:100 → 50:50)纯化，以无色油的形式给出醇化合物(IV-73)(收量61.5 mg, 78%)。
步骤4
通过与化合物(IV-24)类似的制造方法，由醇化合物(IV-73)(61.0 mg, 0.189mmol)和碘甲烷(18 μL, 0.28 mmol)，获得化合物(IV-74)(收量46.4 mg, 73%)。
步骤5
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-74)(23.0 mg, 0.0684 mmol)和化合物(V-28)(15.8 mg, 0.103 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-275)(收量10.0 mg, 40%)。
实施例276
4'-甲氧基-2-{4-[1-(甲氧基甲基)环丙基]苯氧基}-3,3'-联吡啶(I-276)的制造
Figure 647666DEST_PATH_IMAGE157
步骤1
将化合物(II-48)(3.00 g, 18.1 mmol)溶解于DMF(18 mL)，依次添加碳酸钾(5.00 g, 36.2 mmol)、苯甲基溴(3.2 mL, 27.2 mmol)和TBAI(669 mg, 1.81 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(NH硅胶，正己烷:乙酸乙酯 = 97:3 → 85:15)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(M-37)(收量3.01 g，65%)。
步骤2
将化合物(M-37)(930 mg, 3.63 mmol)溶解于甲苯(12 mL)，依次添加碳酸钾(778mg, 5.63 mmol)、低聚甲醛水合物(172 mg, 5.45 mmol)和TBAI(67.2 mg, 0.182 mmol)，并将混合物在80℃下搅拌18.5小时。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 97:3 → 80:20)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(M-38)(收量294 mg, 30%)。
步骤3
将三甲基碘化锍(315 mg, 1.43 mmol)溶解于DMSO(1.0 mL)，添加KOt-Bu(185mg, 1.65 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物添加化合物(M-38)(294mg, 1.10 mmol)在DMSO(3.0 mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌17小时。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 97:3 → 80:20)纯化，以无色油的形式给出环丙基化合物(M-39)(收量184 mg, 59%)。
步骤4
将环丙基化合物(M-39)(184 mg, 0.652 mmol)溶解于乙醇(6.5 mL)，添加钯/碳(36.8 mg)，并将混合物在氢气氛围下(1 atm)、在室温下搅拌17小时。将固体试剂通过过滤去除，并在减压下蒸去溶剂，从而以白色固体的形式给出化合物(II-49)(收量130 mg, 定量的)。
步骤5
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-1)(188 mg, 0.978 mmol)和化合物(II-49)(125 mg, 0.652 mmol)，以无色油的形式获得化合物(IV-75)(收量227mg, 定量的)。
步骤6
将化合物(IV-75)(227 mg, 1.61 mmol)溶解于THF(4.0 mL)和乙醇(3.0 mL)，在冰冷却下添加硼氢化锂(3.0 mol/L THF溶液, 0.33 mL, 0.98 mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时。其后，进一步在冰冷却下添加硼氢化锂(3.0 mol/L THF溶液, 0.33 mL,0.98 mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物添加饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 =90:10 → 50:50)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(IV-76)(收量139 mg, 67%)。
步骤7
通过与化合物(IV-24)类似的制造方法，由化合物(IV-76)(128 mg, 0.400 mmol)和碘甲烷(32 μL, 0.52 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(IV-77)(收量90.9 mg,68%)。
步骤8
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-77)(30.0 mg, 0.0898 mmol)和化合物(V-28)(20.6 mg, 0.135 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-276)(收量21.4 mg, 66%)。
实施例277
2-[4-(苯甲氧基)苯氧基]-2'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-277)的制造
通过与化合物(I-268)类似的制造方法，由化合物(VIII-2)(60.0 mg, 0.272mmol)和4-(苯甲氧基)苯酚(II-50)(59.0 mg, 0.298 mmol)，以固体的形式获得化合物(I-277)(收量24.0 mg, 23%)。
实施例278
丙酸4-{[4'-甲氧基-(3,3'-联吡啶)-2-基]氧基}苯乙基酯(I-278)的制造
将化合物(I-257)(40.1 mg, 0.124 mmol)溶解于DMF(0.62 mL)，添加TEA(21 μL,0.15 mmol)和丙酰氯(13.8 mg, 0.149 mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤，并在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-278)(收量29.1 mg, 62%)。
实施例279
3-(4-{[4'-甲氧基-(3,3'-联吡啶)-2-基]氧基}苯基)丙酸甲酯(I-279)的制造
Figure 557853DEST_PATH_IMAGE158
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-1)(2.00 g, 10.4 mmol)和3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(II-51)(2.81 g, 15.6 mmol)，以无色油的形式获得化合物(IV-78)(收量2.14 g，61%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-78)(50.0 mg, 0.149 mmol)和化合物(V-28)(34.3 mg, 0.224 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-279)(收量14.9 mg, 27%)。
实施例280
2-(4-乙基苯氧基)-2'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-280)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-54)(20.0 mg, 0.0856 mmol)和2-甲氧基-3-吡啶硼酸(V-26)(19.6 mg, 0.128 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-280)(收量15.3 mg, 58%)。
实施例281
2-(4-乙基苯氧基)-3'-甲氧基-3,4'-联吡啶(I-281)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-54)(40.0 mg, 0.144 mmol)和3-甲氧基-4-吡啶硼酸频哪醇酯(V-27a)(44.0 mg, 0.187 mmol)，以淡黄色固体的形式获得化合物(I-281)(收量13.5 mg, 31%)。
实施例282
5-[2-(4-乙基苯氧基)吡啶-3-基]-4-甲氧基嘧啶(I-282)的制造
Figure 483084DEST_PATH_IMAGE159
步骤1
将化合物(IV-54)(1.00 g, 3.60 mmol)溶解于THF(3.0 mL)，添加iPrMgCl・LiCl(1.3 mol/L THF溶液, 5.5 mL, 7.19 mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。其后，添加B(OiPr)3(2.5 mL, 11 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物添加1 mol/L盐酸(7.0 mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸去溶剂，从而以白色固体的形式给出化合物(VIa-5)(收量851 mg, 97%)。
步骤2
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由5-碘-4-甲氧基嘧啶(VII-37)(50.5 mg,0.214 mmol)和化合物(VIa-5)(40.0 mg, 0.165 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-282)(收量27.1 mg, 54%)。
实施例283
2-(4-乙基苯氧基)-5'-氟-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-283)的制造
将化合物(VII-34)(45.0 mg, 0.218 mmol)、化合物(VIa-5)(63.7 mg, 0.262mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(7.7 mg, 11 μmol)和碳酸铯(142 mg, 0.437 mmol)的1,4-二氧杂环己烷(0.60 mL)/水(0.12 mL)悬浮液在70℃下搅拌20分钟。向反应混合物添加水，并将混合物用氯仿萃取。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 =97:3 → 70:30)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-283)(收量9.4 mg, 13%)。
实施例284
5'-氯-2-(4-乙基苯氧基)-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-284)的制造
通过与化合物(I-283)类似的制造方法，由化合物(VII-20)(50.0 mg, 0.225mmol)和化合物(VIa-5)(65.6 mg, 0.270 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-284)(收量27.2 mg, 36%)。
实施例285
5'-溴-2-(4-乙基苯氧基)-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-285)的制造
Figure 707392DEST_PATH_IMAGE160
步骤1
将4-羟基吡啶(M-40)(20.0 g, 210 mmol)悬浮于四氯化碳(400 mL)，添加NBS(77.0 g, 431 mmol)，并将混合物在遮光下、在室温下搅拌24小时。在减压下蒸去溶剂，并将残留物悬浮于丙酮(400 mL)/甲醇(120 mL)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀固体并悬浮于乙腈(1.0 L)，并将悬浮液在室温下搅拌1小时。通过过滤收集固体，并在减压下干燥，从而以白色固体的形式给出化合物(M-41)(收量46.0 g，86%)。
步骤2
将化合物(M-41)(10.0 g, 39.5 mmol)悬浮于乙腈(50 mL)，在室温下添加DIPEA(15 mL, 87 mmol)，在冰冷却下添加磷酰氯(7.4 mL, 79 mmol)，并将混合物在加热回流下搅拌17小时。将混合物冷却，并将反应混合物滴加至冰水中，并用碳酸钠(11.6 g, 138mmol)中和。其后，将混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸去溶剂，从而以棕色固体的形式给出氯代化合物(收量10.6 g，99%)。将氯代化合物(10.6 g, 39.1 mmol)溶解于THF(70 mL)，添加甲醇钠(28% 甲醇溶液, 14 mL,59 mmol)，并将混合物在60℃下搅拌30分钟。将混合物冷却，向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸去溶剂，从而以黄色固体的形式给出化合物(VII-46)(收量9.21 g，88%)。
步骤3
通过与化合物(I-283)类似的制造方法，由化合物(VII-46)(132 mg, 0.494mmol)和化合物(VIa-5)(100 mg, 0.411 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-285)(收量60.4 mg, 38%)。
实施例286
2-(4-乙基苯氧基)-4'-甲氧基-5'-甲基-3,3'-联吡啶(I-286)的制造
通过与化合物(I-53)类似的制造方法，由化合物(I-285)(40.0 mg, 0.104 mmol)和甲基硼酸(31.1 mg, 0.519 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-286)(收量17.3 mg,52%)。
实施例287
2'-(4-乙基苯氧基)-4-甲氧基-(3,3'-联吡啶)-5-甲醛(I-287)的制造
Figure 34468DEST_PATH_IMAGE161
步骤1
将化合物(VII-46)(100 mg, 0.369 mmol)溶解于THF(0.75 mL)，添加iPrMgCl・LiCl(1.3 mol/L THF溶液, 0.30 mL, 0.39 mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。其后，添加DMF(86 μL, 1.1 mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物添加饱和氯化铵水溶液，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 95:5 →50:50)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(VII-47)(收量59.8 mg, 74%)。
步骤2
通过与化合物(I-283)类似的制造方法，由化合物(VII-47)(59.6 mg, 0.276mmol)和化合物(VIa-5)(101 mg, 0.414 mmol)，以淡黄色油的形式获得化合物(I-287)(收量22.3 mg, 24%)。
实施例288
5'-(二氟甲基)-2-(4-乙基苯氧基)-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-288)的制造
将化合物(I-287)(20.0 mg, 0.0600 mmol)溶解于DCM(1.0 mL)，添加Deoxo-Fluor(注册商标)(22 μL, 0.12 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物添加水，并将混合物用氯仿萃取。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 95:5 → 50:50)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-288)(收量18.4 mg,86%)。
实施例289
2-(4-乙基苯氧基)-4'-甲基-3,3'-联吡啶(I-289)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-54)(50.0 mg, 0.180 mmol)和4-甲基吡啶-3-硼酸(V-25)(36.9 mg, 0.270 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-289)(收量1.9 mg, 7%)。
实施例290
4'-氯-2-(4-乙基苯氧基)-3,3'-联吡啶(I-290)的制造
通过与化合物(I-283)类似的制造方法，由3-溴-4-氯吡啶(VII-48)(109 mg,0.566 mmol)和化合物(VIa-5)(165 mg, 0.680 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-290)(收量95.9 mg, 55%)。
实施例291
4'-乙基-2-(4-乙基苯氧基)-3,3'-联吡啶(I-291)的制造
通过与化合物(IV-63)类似的制造方法，由化合物(I-290)(40.0 mg, 0.129mmol)和二乙基锌(1.0 mol/L THF溶液, 0.19 mL, 0.19 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-291)(收量32.6 mg, 83%)。
实施例292
7-[2-(4-乙基苯氧基)吡啶-3-基]吡唑并[1,5-a]吡啶(I-292)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-54)(50.0 mg, 0.180 mmol)和吡唑并[1,5-a]吡啶-7-硼酸(V-49)(58.3 mg, 0.360 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-292)(收量12.9 mg, 23%)。
实施例293
7-[2-(4-乙基苯氧基)吡啶-3-基]-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(I-293)的制造
Figure 145250DEST_PATH_IMAGE162
步骤1
将化合物(VII-49)(200 mg, 1.07 mmol)溶解于乙醇(5.0 mL)，添加碳酸氢钠(135 mg, 1.60 mmol)和2-氯乙醛(0.27 mL, 1.6 mmol)，并将混合物在加热回流下搅拌4小时。将混合物冷却，并在减压下蒸去溶剂。添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 50:50 → 0:100)纯化，从而以淡棕色固体的形式给出化合物(VII-50)(收量213 mg, 94%)。
步骤2
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VII-50)(41.7 mg, 0.197mmol)和化合物(VIa-5)(40.0 mg, 0.165 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-293)(收量30.6 mg, 57%)。
实施例294
2-[4-(二氟甲基)苯氧基]-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-294)的制造
Figure 292198DEST_PATH_IMAGE163
步骤1
向化合物(IV-51)(500 mg, 1.80 mmol)在DCM(15 mL)中的溶液，添加DAST(0.71mL, 5.4 mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物添加水，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁，并在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而给出化合物(IV-79)(收量408 mg, 76%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-79)(50.0 mg, 0.167 mmol)和化合物(V-28)(38.2 mg, 0.250 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-294)(收量27.2 mg, 50%)。
实施例295
2-[4-(二氟甲基)-3-甲基苯氧基]-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-295)的制造
Figure 320196DEST_PATH_IMAGE164
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-1)(6.35 g, 33.0 mmol)和4-羟基-2-甲基苯甲醛(II-52)(3.00 g, 22.0 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(IV-80)(收量965 mg, 15%)。
步骤2
通过与化合物(IV-79)类似的制造方法，由化合物(IV-80)(771 mg, 2.64 mmol)和DAST(1.1 mL, 7.9 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(IV-81)(收量655 mg, 69%)。
步骤3
通过与化合物(I-210)类似的制造方法，由化合物(IV-81)(30.0 mg, 0.167mmol)和化合物(V-28)(21.9 mg, 0.143 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-295)(收量25.0 mg, 77%)。
实施例296
2-[4-(二氟甲基)-3-乙基苯氧基]-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-296)的制造
Figure 564096DEST_PATH_IMAGE165
步骤1
向化合物(III-1)(281 mg, 1.60 mmol)和2-乙基-4-羟基苯甲醛(II-53)(200mg, 1.33 mmol)在NMP(3.0 mL)中的溶液，添加碳酸铯(651 mg, 2.00 mmol)，并将混合物在微波照射下、在140℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 97:3 → 70:30)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(IV-82)(收量299 mg, 73%)。
步骤2
通过与化合物(IV-79)类似的制造方法，由化合物(IV-82)(108 mg, 0.353 mmol)和Deoxo-Fluor(注册商标)(0.20 mL, 1.1 mmol)，以无色油的形式获得化合物(IV-83)(收量66.6 mg, 58%)。
步骤3
通过与化合物(I-210)类似的制造方法，由化合物(IV-83)(55.1 mg, 0.168mmol)和化合物(V-28)(43.1 mg, 0.252 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-296)(收量10.1 mg, 17%)。
实施例297
2-[4-(1,1-二氟乙基)苯氧基]-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-297)的制造
Figure 19348DEST_PATH_IMAGE166
步骤1
将化合物(IV-59)(5.46 g, 14.5 mmol)、2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(2.95 g, 14.5mmol)、铜(粉末，<75 μm，99.9%，2.12 g, 33.4 mmol)在DMSO(70 mL)中的悬浮液在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却，添加饱和磷酸一氢钾水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而给出化合物(IV-84)。
步骤2
将化合物(IV-84)溶解于甲醇(40 mL)，在冰冷却下添加硼氢化钠(549 mg, 14.5mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而给出化合物(IV-85)[收量1.17 g，24% (2个步骤)]。
步骤3
将化合物(IV-85)(1.15 g, 3.48 mmol)和吡啶(1.7 mL, 21 mmol)溶解于DCM(5.0 mL)，在冰冷却下添加三氟甲磺酸酐(1.8 mL, 10 mmol)，并将混合物在室温下搅拌12小时。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而给出化合物(IV-86)(收量1.25 g，78%)。
步骤4
将化合物(IV-86)(1.18 g, 2.55 mmol)溶解于丙酮(12 mL)，添加碘化钠(1.91g, 12.8 mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而给出化合物(IV-87)(收量1.05 g，93%)。
步骤5
将化合物(IV-87)(1.00 g, 2.27 mmol)溶解于THF(2.5 mL)，添加三丁基氢化锡(3.0 mL, 11 mmol)，并将混合物在60℃下搅拌3小时。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(IV-88)(收量75mg, 11%)。
步骤6
将化合物(IV-88)(22.0 mg, 0.0700 mmol)、化合物(V-28)(16.1 mg, 0.105mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(2.5 mg, 0.004 mmol)和碳酸铯(45.6 mg, 0.140 mmol)悬浮于正丁醇(1.0 mL)/水(0.1 mL)混合溶液，并将混合物在微波照射下、在120℃下搅拌20分钟。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(I-297)(收量17.0 mg, 71%)。
实施例298
2-[4-(1,1-二氟乙基)苯氧基]-2'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-298)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-88)(40.0 mg, 0.127 mmol)和2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(29.2 mg, 0.191 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-298)(收量37.0 mg, 85%)。
实施例299
2-[4-(1,1-二氟乙基)苯氧基]-4'-甲基-3,3'-联吡啶(I-299)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-88)(40.0 mg, 0.127 mmol)和4-甲基吡啶-3-硼酸(V-25)(26.2 mg, 0.191 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-299)(收量13.7 mg, 33%)。
实施例300
5'-氯-2-[4-(1,1-二氟乙基)苯氧基]-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-300)的制造
Figure 919171DEST_PATH_IMAGE167
步骤1
向化合物(IV-88)(600 mg, 1.90 mmol)在THF(4.0 mL)中的溶液，添加iPrMgBr・LiCl(1.3 mol/L THF溶液, 2.00 mL, 2.60 mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。其后，在冰冷却下添加硼酸三异丙酯(1.32 mL, 5.69 mmol)，并将混合物搅拌10分钟。添加1mol/L盐酸，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，从而给出化合物(VIa-6)(收量352 mg, 66%)。
步骤2
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VIa-6)(40.0 mg, 0.180 mmol)和化合物(VII-20)(60.2 mg, 0.216 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-300)(收量24.5 mg, 36%)。
实施例301
2-[4-(1,1-二氟乙基)苯氧基]-5'-氟-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-301)的制造
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VIa-6)(50.0 mg, 0.243 mmol)和化合物(VII-34)(74.5 mg, 0.267 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-301)(收量45.8 mg, 52%)。
实施例302
2-[4-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯氧基]-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-302)的制造
Figure 485281DEST_PATH_IMAGE168
步骤1
将化合物(III-8)(200 mg, 1.14 mmol)和化合物(II-54)(193 mg, 1.25 mmol)溶解于NMP(2.0 mL)，添加碳酸铯(555 mg, 1.71 mmol)，并将混合物在微波照射下、在120℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而给出化合物(IV-89)(收量192 mg, 55%)。
步骤2
将化合物(IV-89)(168 mg, 0.542 mmol)溶解于THF(1.0 mL)，添加Deoxo-Fluor(注册商标)(1.50 mL, 8.13 mmol)，并将混合物在70℃下搅拌36小时。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而给出化合物(IV-90)(收量99mg, 55%)。
步骤3
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-90)(45.0 mg, 0.135 mmol)和4-甲氧基吡啶-3-硼酸一水合物(V-28)(31.1 mg, 0.203 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-302)(收量36.1 mg, 74%)。
实施例303
2-[4-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯氧基]-4'-甲基-3,3'-联吡啶(I-303)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-90)(45.0 mg, 0.135 mmol)和4-甲基吡啶-3-硼酸(V-25)(27.8 mg, 0.203 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-303)(收量25.2 mg, 54%)。
实施例304
2-[4-(1,1-二氟乙基)-3-氟苯氧基]-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-304)的制造
Figure 318108DEST_PATH_IMAGE169
步骤1
通过与化合物(IV-89)类似的制造方法，由化合物(III-8)(394 mg, 2.24 mmol)和化合物(II-55)(230 mg, 1.49 mmol)，获得化合物(IV-91)(收量330 mg, 71%)。
步骤2
通过与化合物(IV-90)类似的制造方法，由化合物(IV-91)(160 mg, 0.516 mmol)和Deoxo-Fluor(注册商标)(0.951 mL, 5.16 mmol)，获得化合物(IV-92)(收量98 mg,57%)。
步骤3
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-92)(45.0 mg, 0.135 mmol)和4-甲氧基吡啶-3-硼酸一水合物(V-28)(31.1 mg, 0.203 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-304)(收量36.1 mg, 74%)。
实施例305
2-[4-(1,1-二氟乙基)-3-氟苯氧基]-4'-甲基-3,3'-联吡啶(I-305)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-92)(45.0 mg, 0.135 mmol)和4-甲基吡啶-3-硼酸(V-25)(27.8 mg, 0.203 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-305)(收量27.1 mg, 58%)。
实施例306
4'-甲基-2-[4-(1,1,2-三氟乙基)苯氧基]-3,3'-联吡啶(I-306)的制造
Figure 944262DEST_PATH_IMAGE170
步骤1
将化合物(IV-85)(300 mg, 0.909 mmol)溶解于DCM(3.0 mL)，添加DAST(180 μL,1.36 mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而给出化合物(IV-93)(收量112 mg, 37%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-93)(50.0 mg, 0.151 mmol)和4-甲基吡啶-3-硼酸(V-25)(30.9 mg, 0.226 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-306)(收量19.3 mg, 37%)。
实施例307
7-{2-[4-(1,1-二氟乙基)苯氧基]吡啶-3-基}吡唑并[1,5-a]吡啶(I-307)的制造
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VIa-6)(60.0 mg, 0.215 mmol)和7-碘吡唑并[1,5-a]吡啶(VII-51)(63.0 mg, 0.258 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-307)(收量11.2 mg, 15%)。
实施例308
5-{2-[4-(1,1-二氟乙基)苯氧基]吡啶-3-基}喹喔啉(I-308)的制造
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VIa-6)(60.0 mg, 0.215 mmol)和5-溴喹喔啉(VII-2)(53.9 mg, 0.258 mmol)，以黄色油的形式获得化合物(I-308)(收量9.6 mg, 12%)。
实施例309
2-(2-甲氧基苯基)-3-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡嗪(I-309)的制造
Figure 65801DEST_PATH_IMAGE171
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-9)(500 mg, 3.36 mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-3-醇(II-1)(547 mg, 3.36 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(IV-94)(收量846 mg, 78%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-94)(50.0 mg, 0.181 mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(35.8 mg, 0.236 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-309)(收量62.0 mg, 98%)。
实施例310
5-(2-甲氧基苯基)-4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}嘧啶(I-310)的制造
Figure 763499DEST_PATH_IMAGE172
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-10)(6.18 g, 25.7 mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-3-醇(II-1)(5.00 g, 30.8 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(IV-95)(收量7.40 g，79%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-95)(100 mg, 0.0272 mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(49.7 mg, 0.327 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-310)(收量78.7 mg, 83%)。
实施例311
4-(2-甲氧基苯基)-3-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}哒嗪(I-311)的制造
Figure 919674DEST_PATH_IMAGE173
步骤1
向4,5-二氯哒嗪酮(M-43)(100 mg, 0.606 mmol)在THF(3.5 mL)中的溶液，在氩气氛围下添加1.0 mol/L 2-甲氧基苯基溴化镁(1.50 mL, 1.50 mmol)，并将混合物加热回流3小时。向反应混合物添加氯化铵溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥，并在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(M-44)(收量130 mg, 91%)。
步骤2
将化合物(M-44)(130 mg, 0.549 mmol)溶解于DMF(1.0 mL)，依次添加1.0 mol/L氢氧化钠(1.4 mL, 1.40 mmol)和10% Pd/C(10.0 mg, 7.7 wt%)，并将混合物在氢气氛围下(3 atm)搅拌18小时。将反应混合物通过Celite过滤，添加盐酸，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥，并在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(M-45)(收量60.0 mg, 54%)。
步骤3
将化合物(M-45)(60.0 mg, 0.297 mmol)溶解于三氯氧化磷(1.0 mL, 1.5mmol)，并将混合物加热回流1小时。向反应混合物依次添加冰和碳酸氢钠，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥，并在减压下蒸去溶剂，从而以黄色油的形式给出化合物(VIII-4)(收量65.0 mg, 99%)。
步骤4
将化合物(VIII-4)(30.0 mg, 0.136 mmol)和6-三氟甲基吡啶-3-醇(II-1)(25.0mg, 0.153 mmol)溶解于N,N-二甲基乙酰胺(0.5 mL)，添加碳酸铯(70.0 mg, 0.215mmol)，并将混合物在微波照射下、在120℃下搅拌30分钟。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥，并在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以黄色油的形式给出化合物(I-311)(收量14.0 mg,30%)。
实施例312
4-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-5-(2-甲氧基苯基)嘧啶(I-312)的制造
Figure 716729DEST_PATH_IMAGE174
步骤1
将化合物(II-56)(5.00 g, 28.7 mmol)、铜(粉末，<75 μm，99.9%，7.58 g, 37.4mmol)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(4.16 g, 66.1 mmol)溶解于DMSO(70 mL)，并将混合物在70℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却，添加饱和磷酸一氢钾水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而给出化合物(II-57)(收量1.30 g，21%)。
步骤2
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(II-57)(5.05 g, 26.1 mmol)和化合物(III-11)(5.15 g, 23.7 mmol)，获得化合物(IV-96)(收量6.90 g，78%)。
步骤3
将化合物(IV-96)(16.4 g, 43.8 mmol)溶解于甲醇(80 mL)，添加硼氢化钠(6.63g, 175 mmol)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。将反应混合物冷却，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而给出化合物(IV-97)(收量6.30 g，43%)。
步骤4
通过与化合物(I-80)类似的制造方法，由化合物(IV-97)(6.30 g, 19.0 mmol)和三氟甲磺酸酐(9.61 mL, 56.9 mmol)，获得化合物(IV-98)(收量7.40 g，84%)。
步骤5
通过与化合物(IV-12)类似的制造方法，由化合物(IV-98)(7.30 g, 15.7 mmol)和碘化钠(11.8 g, 79.0 mmol)，获得化合物(IV-99)(收量6.70 g，96%)。
步骤6
通过与化合物(I-82)的步骤3类似的制造方法，由化合物(IV-99)(6.70 g, 15.2mmol)和三丁基氢化锡(13.2 g, 45.5 mmol)，获得化合物(IV-100)(收量3.00 g，63%)。
步骤7
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-100)(45.0 mg, 0.142 mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(32.4 mg, 0.214 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-312)(收量45.0 mg, 92%)。
实施例313
3-(2-甲氧基苯基)-N-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-胺(I-313)的制造
Figure 325564DEST_PATH_IMAGE175
步骤1
将化合物(III-1)(500 mg, 2.60 mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(IIb-1)(463mg, 2.86 mmol)溶解于IPA(5.0 mL)，添加对甲苯磺酸一水合物(494 mg, 2.60 mmol)，并将混合物在微波照射下、在160℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 100:0 → 80:20)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(IV-101)(收量188 mg, 23%)。
Figure 531680DEST_PATH_IMAGE176
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-101)(40.0 mg, 0.126 mmol)和化合物(V-1)(24.8 mg, 0.163 mmol)，以淡黄色固体的形式获得化合物(I-313)(收量32.4 mg, 75%)。
实施例314
2-(4-氯苯氧基)-3-(萘-1-基)吡嗪(I-314)的制造
Figure 542361DEST_PATH_IMAGE177
步骤1
将2,3-二氯吡嗪(III-9)(500 mg, 3.36 mmol)和4-氯苯酚(II-17)(431 mg,3.36 mmol)溶解于DMF(10 mL)，添加碳酸钾(557 mg, 4.03 mmol)，并将混合物在90℃下搅拌15小时。将反应混合物冷却，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 100:0 → 85:15)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(IV-102)(收量809 mg, 定量的)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-102)(50.0 mg, 0.207 mmol)和1-萘基硼酸(V-51)(47.0 mg, 0.273 mmol)，以固体的形式获得化合物(I-314)(收量33.0 mg, 48%)。
实施例315
2-(2-甲氧基苯基)-3-[(5,6,7,8-四氢萘-2-基)氧基]吡嗪(I-315)的制造
Figure 510317DEST_PATH_IMAGE178
步骤1
通过与化合物(IV-102)类似的制造方法，由化合物(III-9)(500 mg, 3.36 mmol)和5,6,7,8-四氢萘-2-醇(II-45)(497 mg, 3.36 mmol)，以无色油的形式获得化合物(IV-103)(收量846 mg, 97%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-103)(50.0 mg, 0.192 mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(37.9 mg, 0.249 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-315)(收量27.4 mg, 43%)。
实施例316
2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-[(5,6,7,8-四氢萘-2-基)氧基]吡嗪(I-316)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-103)(50.0 mg, 0.192 mmol)和2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(38.1 mg, 0.249 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-316)(收量53.8 mg, 84%)。
实施例317
2-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3-[(5,6,7,8-四氢萘-2-基)氧基]吡嗪(I-317)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-103)(50.0 mg, 0.192 mmol)和4-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-28a)(38.1 mg, 0.249 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-317)(收量12.9 mg, 20%)。
实施例318
2-[4-(苯甲基氧基)苯氧基]-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪(I-318)的制造
Figure 606449DEST_PATH_IMAGE179
步骤1
将2,3-二氯吡嗪(III-9)(925 mg, 6.21 mmol)、2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(1.23 g, 8.07 mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(221 mg, 0.312 mmol)和碳酸铯(4.05 g, 12.4mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(30 mL)和水(6 mL)，并将混合物在90℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，并过滤，并在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 10:1)纯化，从而以油的形式给出化合物(VIII-5)(844 mg, 收率61%)。
步骤2
将化合物(VIII-5)(65.0 mg, 0.293 mmol)和4-苯甲基氧基苯酚(II-50)(64.0mg, 0.323 mmol)溶解于NMP(1.0 mL)，添加碳酸铯(115 mg, 0.383 mmol)，并将混合物在180℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 5:1)纯化，从而以固体的形式给出化合物(I-318)(收量18.0 mg, 16%)。
实施例319
4-(4-氯苯氧基)-5-(2-甲氧基苯基)嘧啶(I-319)的制造
Figure 645950DEST_PATH_IMAGE180
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-10)(400 mg, 1.66 mmol)和4-氯苯酚(II-17)(257 mg, 2.00 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(IV-104)(收量360 mg, 65%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-104)(48.9 mg, 0.147 mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(26.8 mg, 0.175 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-319)(收量50.3 mg, 定量的)。
实施例320
4-(4-异丙基苯氧基)-5-(2-甲氧基苯基)嘧啶(I-320)的制造
Figure 776717DEST_PATH_IMAGE181
步骤1
通过化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-10)(400 mg, 1.66 mmol)和4-异丙基苯酚(II-35)(272 mg, 2.00 mmol)，以无色油的形式获得化合物(IV-105)(收量312 mg, 55%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-105)(50.0 mg, 0.147 mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(26.8 mg, 0.175 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-320)(收量51.3 mg, 定量的)。
实施例321
5-(2-甲氧基苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶(I-321)的制造
Figure 915574DEST_PATH_IMAGE182
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-10)(1.00 g, 4.16 mmol)和4-(三氟甲基)苯酚(II-18)(909 mg, 4.99 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(IV-106)(收量1.20 g，79%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-106)(30.0 mg, 0.0838mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(18.7 mg, 0.123 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-321)(收量36.0 mg, 定量的)。
实施例322
4-[4-(二氟甲基)苯氧基]-5-(2-甲氧基苯基)嘧啶(I-322)的制造
Figure 233423DEST_PATH_IMAGE183
步骤1
将化合物(III-10)(1.80 g, 7.49 mmol)和化合物(II-30)(0.914 g, 7.49mmol)溶解于DMSO(3.0 mL)，添加碳酸铯(407 mg, 1.25 mmol)，并将混合物在微波照射下、在80℃下搅拌30分钟。将混合物用乙酸乙酯和水萃取，并将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以黄色固体的形式给出化合物(IV-107)(收量1.35 g，55%)。
步骤2
将化合物(IV-107)(1.30 g, 3.99 mmol)溶解于DCM(10 mL)，添加DAST(1.58 mL,12.0 mmol)，并将混合物在室温下搅拌15小时。向反应混合物添加水，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而给出化合物(IV-108)(收量1.21 g，87%)。
步骤3
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-108)(40.0 mg, 0.115 mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(26.2 mg, 0.172 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-322)(收量21.0 mg, 56%)。
实施例323
4-[4-(二氟甲基)-3-甲基苯氧基]-5-(2-甲氧基苯基)嘧啶(I-323)的制造
Figure 811035DEST_PATH_IMAGE184
步骤1
通过与化合物(IV-107)类似的制造方法，由化合物(III-10)(1.32 g, 5.49mmol)和化合物(II-52)(0.897 g, 6.59 mmol)，获得化合物(IV-109)(收量1.29 g，69%)。
步骤2
通过与化合物(IV-108)类似的制造方法，由化合物(IV-109)(1.25 g, 3.68mmol)和DAST(2.43 mL, 18.4 mmol)，获得化合物(IV-110)(收量580 mg, 44%)。
步骤3
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-110)(30.0 mg, 0.0830mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(18.9 mg, 0.124 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-323)(收量16.5 mg, 58%)。
实施例324
4-{[6-(二氟甲基)-5-甲基吡啶-3-基]氧基}-5-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)嘧啶(I-324)的制造
Figure 796308DEST_PATH_IMAGE185
步骤1
通过与化合物(II-57)类似的制造方法，由化合物(II-5)(2.00 g, 10.6 mmol)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(2.59 g, 12.7 mmol)，以无色油的形式获得化合物(II-58)(收量1.18 g, 48%)。
步骤2
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(II-58)(1.18 g, 5.10 mmol)和化合物(III-11)(987 mg, 5.10 mmol)，以无色油的形式获得化合物(IV-111)(收量670mg, 34%)。
步骤3
通过与化合物(IV-17)类似的制造方法，由化合物(IV-111)(200 mg, 0.515mmol)和氯化镁六水合物(241 mg, 1.19 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(IV-112)(收量120 mg, 74%)。
步骤4
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-112)(30.0 mg, 0.0949mmol)和2,3-二氢苯并呋喃-7-硼酸(V-35)(32.4 mg, 0.214 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-324)(收量20.1 mg, 59%)。
实施例325
5-(2,4-二氟-5-甲氧基苯基)-4-{[6-(二氟甲基)-5-甲基吡啶-3-基]氧基}嘧啶(I-325)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-112)(30.0 mg, 0.0949mmol)和2,4-二氟-5-甲氧基苯基硼酸(V-41)(26.8 mg, 1.42 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-325)(收量20.1 mg, 56%)。
实施例326
7-{4-[(2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]嘧啶-5-基}吡唑并[1,5-a]吡啶(I-326)的制造
Figure 106067DEST_PATH_IMAGE186
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-10)(200 mg, 0.832 mmol)和2,3-二氢-1H-茚-5-醇(II-44)(134 mg, 0.998 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(IV-113)(收量157 mg, 56%)。
步骤2
通过与化合物(VIa-2)类似的制造方法，由化合物(IV-113)(119 mg, 0.352mmol)、iPrMgBr・LiCl的1.3 mol/L THF溶液(0.325 mL, 4.22 mmol)和硼酸三异丙酯(245μL, 1.06 mmol)，以黄色固体的形式获得化合物(VIa-7)(收量80.8 mg, 90%)。
步骤3
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VIa-7)(50.0 mg, 0.195 mmol)和7-碘吡唑并[1,5-a]吡啶(VII-51)(39.7 mg, 0.163 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-326)(收量36.0 mg, 定量的)。
实施例327
5-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}嘧啶(I-327)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-95)(30.0 mg, 0.0817 mmol)和2,3-二氢苯并呋喃-7-硼酸(V-35)(16.1 mg, 0.0981 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-327)(收量10.2 mg, 35%)。
实施例328
5-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}嘧啶(I-328)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-95)(30.0 mg, 0.0817 mmol)和4,5-二氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-40)(18.4 mg, 0.0981 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-328)(收量8.5 mg, 27%)。
实施例329
5-(2,4-二氟-5-甲氧基苯基)-4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}嘧啶(I-329)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-95)(40.0 mg, 0.109 mmol)和2,4-二氟-5-甲氧基苯基硼酸(V-41)(26.6 mg, 0.142 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-329)(收量35.1 mg, 84%)。
实施例330
5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶(I-330)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-106)(30.0 mg, 0.0838mmol)和2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(18.8 mg, 0.123 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-330)(收量26.5 mg, 90%)。
实施例331
5-(5-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶(I-331)的制造
Figure 707949DEST_PATH_IMAGE187
步骤1
通过与化合物(VIa-2)类似的制造方法，由化合物(IV-106)(200 mg, 0.515mmol)、iPrMgBr・LiCl的1.3 mol/L THF溶液(504 μL, 0.655 mmol)和硼酸三异丙酯(380 μL, 1.64 mmol)，以淡黄色固体的形式获得化合物(VIa-8)(收量107 mg, 69%)。
步骤2
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VIa-8)(50.0 mg, 0.225 mmol)和3-溴-5-氯-4-甲氧基吡啶(VII-20)(77.0 mg, 0.270 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-331)(收量6.3 mg, 7%)。
实施例332
7-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-5-基}吡唑并[1,5-a]吡啶(I-332)的制造
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VIa-8)(4.45 g, 15.7 mmol)和7-碘吡唑并[1,5-a]吡啶(VII-51)(3.82 g, 15.7 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-332)(收量1.30 g，23%)。
实施例333
7-{4-[4-(1,1-二氟乙基)苯氧基]嘧啶-5-基}吡唑并[1,5-a]吡啶(I-333)的制造
Figure 761356DEST_PATH_IMAGE188
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-11)(10.0 g, 51.7 mmol)和4-碘苯酚(II-38)(13.7 g, 62.0 mmol)，获得化合物(IV-114)(收量15.5 g，80%)。
步骤2
将化合物(IV-114)(15.0 g, 39.7 mmol)、2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(8.61 g,39.7 mmol)和铜(粉末，<75 μm，99.9%，5.75 g, 91.0 mmol)溶解于DMSO(50 mL)，并将混合物在70℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却，添加饱和磷酸一氢钾水溶液，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而给出化合物(IV-115)。
步骤3
将化合物(IV-115)溶解于THF(10 mL)，在冰冷却下添加硼氢化钠(1.21 g, 31.9mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而给出化合物(IV-116)[收量905 mg,23% (2个步骤)]。
步骤4
将化合物(IV-116)(900 mg, 2.72 mmol)和吡啶(1.76 mL, 21.7 mmol)溶解于DCM(5.0 mL)，在冰冷却下添加三氟甲磺酸酐(1.84 mL, 10.9 mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而给出化合物(IV-117)(收量682 mg, 54%)。
步骤5
将化合物(IV-117)(682 mg, 1.47 mmol)溶解于丙酮(3.0 mL)，添加碘化钠(1.10g, 7.36 mmol)，并将混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而给出化合物(IV-118)(收量440 mg, 68%)。
步骤6
将化合物(IV-118)(435 mg, 0.986 mmol)溶解于THF(0.40 mL)，添加三丁基氢化锡(1.32 mL, 4.93 mmol)，并将混合物在70℃下搅拌2小时。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(IV-119)(收量265 mg, 85%)。
步骤7
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-119)(50.0 mg, 0.159 mmol)和吡唑并[1,5-a]吡啶-7-硼酸(V-49)(51.4 mg, 0.317 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-333)(收量13.0 mg, 23%)。
实施例334
4-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-5-(2,4-二氟-5-甲氧基苯基)嘧啶(I-334)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-100)(40.0 mg, 0.127 mmol)和2,4-二氟-5-甲氧基苯基硼酸(V-41)(30.9 mg, 0.165 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-334)(收量41.2 mg, 86%)。
实施例335
4-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-5-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)嘧啶(I-335)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-100)(45.0 mg, 0.142 mmol)和2,3-二氢苯并呋喃-7-硼酸(V-35)(35.0 mg, 0.214 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-335)(收量39.1 mg, 77%)。
实施例336
4-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-5-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(I-336)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-100)(40.0 mg, 0.127 mmol)和4,5-二氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-40)(30.9 mg, 0.165 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-336)(收量37.1 mg, 77%)。
参考实施例337
5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-嘧啶-2-胺(I-337)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-28)(500 mg, 1.87 mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(341 mg, 2.25 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-337)(收量452 mg, 82%)。
实施例338
2-氯-5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}嘧啶(I-338)的制造
通过与化合物(IV-29)类似的制造方法，由化合物(I-337)(136 mg, 0.462mmol)、氯化锌(II)(107 mg, 0.786 mmol)和亚硝酸钠(54.2 mg, 0.786 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-338)(收量55.0 mg, 38%)。
实施例339
N-苯甲基-5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-N-甲基嘧啶-2-胺(I-339)的制造
将化合物(I-338)(23.0 mg, 0.0733 mmol)溶解于DMF(1 mL)，添加N-甲基-1-苯基甲胺(26.7 mg, 0.220 mmol)和碳酸钾(50.7 mg, 0.367 mmol)，并将混合物在100℃下搅拌18小时。添加水以终止反应，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-339)(收量15.6 mg, 53%)。
实施例340
5-{[3-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)吡啶-2-基]氧基}-N-乙基-N-甲基嘧啶-2-胺(I-340)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-31)(19.0 mg, 0.0615 mmol)和2,3-二氢苯并呋喃-7-硼酸(V-35)(15.1 mg, 0.0922 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-340)(收量21.3 mg, 99%)。
实施例341
2-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(I-341)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-39)(30.0 mg, 0.0943 mmol)和1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(V-52)(26.7 mg, 0.113 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-341)(收量10.1 mg, 31%)。
实施例342
2,4-二甲基-5-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}噻唑(I-342)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-39)(30.0 mg, 0.0943 mmol)和2,4-二甲基噻唑-5-硼酸频哪醇酯(V-53)(27.1 mg, 0.113 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-342)(收量25.5 mg, 77%)。
实施例343
5-(2-{[6-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(I-343)的制造
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由5-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(VII-9)(28.7 mg, 0.145 mmol)和化合物(VIa-3)(30.0 mg, 0.0968 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-343)(收量21.5 mg, 58%)。
实施例344
2-[(5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}吡啶-2-基)(甲基)氨基]乙酸乙酯(I-344)的制造
Figure 601136DEST_PATH_IMAGE189
步骤1
通过与化合物(I-47)类似的制造方法，由5-溴吡啶-2-胺(M-46)(5.00 g, 28.9mmol)和碘甲烷(1.8 mL, 29 mmol)，获得化合物(M-47)(收量1.19 g，22%)。
步骤2
将化合物(M-47)(1.19 g, 6.36 mmol)溶解于DMF(21 mL)，添加氢化钠(229 mg,9.54 mmol)，并将混合物在冰冷却下搅拌20分钟。在冰冷却下添加溴乙酸乙酯(1.4 mL, 13mmol)，并将混合物升温至室温并搅拌1小时。将混合物升温至70℃，并搅拌16小时。添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，并将有机层用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而给出化合物(M-48)(收量644 mg, 37%)。
步骤3
将化合物(M-48)(640 mg, 2.34 mmol)溶解于DMF(8.0 mL)，依次添加双(频哪醇合)二硼(714 mg, 2.81 mmol)、乙酸钾(689 mg, 7.02 mmol)和乙酸钯(26.3 mg, 0.117mmol)，并将混合物在80℃下搅拌16小时。将生成的固体通过过滤去除，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂。将残留物溶解于THF(12 mL)和水(12 mL)，添加过硼酸钠(1.30 g, 8.42mmol)，并将混合物在室温下搅拌13小时。通过添加饱和氯化铵水溶液终止反应，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水依次洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 95:5 →50:50)纯化，从而给出化合物(II-59)(收量357 mg, 73%)。
步骤4
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-1)(489 mg, 2.54 mmol)和化合物(II-59)(356 mg, 1.69 mmol)，获得化合物(IV-120)(收量82.0 mg, 13%)。
步骤5
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-120)(26.7 mg, 0.0729mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(14.5 mg, 0.0948 mmol)，以淡黄色固体的形式获得化合物(I-344)(收量18.5 mg, 65%)。
实施例345
2-[(2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶(I-345)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-66)(100 mg, 0.345 mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(79.0 mg, 0.518 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-345)(收量115 mg, 定量的)。
实施例346
2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-3-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(I-346)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-1)(50.0 mg, 0.157 mmol)和1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(V-52)(48.1 mg, 0.204 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-346)(收量21.2 mg, 39%)。
实施例347
2,2-二氟-2-(5-{[2'-甲氧基-(3,3'-联吡啶)-2-基]氧基}吡啶-2-基)乙醇(I-347)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-10)(176 mg, 0.555 mmol)和2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(127 mg, 0.833 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-347)(收量182 mg, 95%)。
实施例348
2-{[6-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基]氧基}-2'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-348)的制造
通过与化合物(I-145)类似的制造方法，由化合物(I-347)(30.0 mg, 0.834mmol)和碘甲烷(5.7 μL, 0.092 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-348)(收量15.5mg, 50%)。
实施例349
2-{[6-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基]氧基}-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-349)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-24)(50.0 mg, 0.145 mmol)和4-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-28a)(26.6 mg, 0.174 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-349)(收量32.5 mg, 60%)。
实施例350
2-({6-[1,1-二氟-2-(1H-吡唑-1-基)乙基]吡啶-3-基}氧基)-3-(2-甲氧基苯基)吡啶(I-350)的制造
通过与化合物(I-146)类似的制造方法，由化合物(I-80)(50.0 mg, 0.102 mmol)和1H-吡唑(69.4 mg, 1.02 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-350)(收量35.6 mg,85%)。
实施例351
2-({6-[1,1-二氟-2-(1H-咪唑-1-基)乙基]吡啶-3-基}氧基)-3-(2-甲氧基苯基)吡啶(I-351)的制造
通过与化合物(I-146)类似的制造方法，由化合物(I-80)(50.0 mg, 0.102 mmol)和1H-咪唑(69.4 mg, 1.02 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-351)(收量33.1 mg,79%)。
参考实施例352
5-{[2'-甲氧基-(3,3'-联吡啶)-2-基]氧基}嘧啶-2-胺(I-352)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-28)(500 mg, 1.87 mmol)和2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(372 mg, 2.43 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-352)(收量560 mg, 定量的)。
实施例353
2-[(2-碘嘧啶-5-基)氧基]-2'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-353)的制造
通过与化合物(I-191)类似的制造方法，由化合物(I-352)(285 mg, 0.965mmol)、亚硝酸异戊酯(0.39 mL, 2.90 mmol)和二碘甲烷(0.78 mL, 9.65 mmol)，以淡黄色油的形式获得化合物(I-353)(收量263 mg, 67%)。
实施例354
2-[(5-{[2'-甲氧基-(3,3'-联吡啶)-2-基]氧基}嘧啶-2-基)(甲基)氨基]乙酸甲酯(I-354)的制造
将化合物(I-353)(50.0 mg, 0.123 mmol)溶解于DMA(1.0 mL)，依次添加DIPEA(100 μL, 0.581 mmol)和肌氨酸甲酯(30.0 mg, 0.215 mmol)，并将混合物在100℃下搅拌过夜。向反应混合物添加水，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-354)(收量35.0 mg, 75%)。
实施例355
5'-氯-2-[4-(二氟甲基)苯氧基]-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-355)的制造
Figure 81796DEST_PATH_IMAGE190
步骤1
通过与化合物(VIa-6)类似的制造方法，由化合物(IV-79)(500 mg, 1.67 mmol)、iPrMgBr・LiCl(1.3 mol/L THF溶液, 2.56 mL, 1.16 mmol)和硼酸三异丙酯(1.16 mL,5.00 mmol)，以淡黄色固体的形式获得化合物(VIa-9)(收量442 mg, 定量的)。
步骤2
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VIa-9)(71.5 mg, 0.270 mmol)和化合物(VII-20)(50.0 mg, 0.225 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-355)(收量41.6 mg, 51%)。
实施例356
2-[4-(二氟甲基)苯氧基]-5'-氟-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-356)的制造
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VIa-9)(61.7 mg, 0.233 mmol)和化合物(VII-34)(40.0 mg, 0.194 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-356)(收量54.1 mg, 80%)。
实施例357
4-(4-氯苯氧基)-5-(4-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶(I-357)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-104)(48.9 mg, 0.147 mmol)和4-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-28a)(44.9 mg, 0.294 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-357)(收量36.1 mg, 78%)。
实施例358
7-{4-[4-(二氟甲基)苯氧基]嘧啶-5-基}吡唑并[1,5-a]吡啶(I-358)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-108)(50.0 mg, 0.144 mmol)和吡唑并[1,5-a]吡啶-7-硼酸(V-49)(58.2 mg, 0.359 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-358)(收量46.0 mg, 95%)。
实施例359
4-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(I-359)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-100)(45.0 mg, 0.142 mmol)和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-12)(36.3 mg, 0.214 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-359)(收量21.5 mg, 42%)。
实施例360
4-{[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]氧基}-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(I-360)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-100)(45.0 mg, 0.142 mmol)和5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-11)(36.3 mg, 0.214 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-360)(收量48.8 mg, 95%)。
实施例361
4-{[6-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)吡啶-3-基]氧基}-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶(I-361)的制造
Figure 466248DEST_PATH_IMAGE191
步骤1
将化合物(M-16)(14.1 g, 53.4 mmol)和溴二氟乙酸乙酯(10 mL, 80 mmol)溶解于DMSO(76 mL)，添加铜(粉末，<75 μm，99.9%，7.80 g, 123 mmol)，并将混合物在90℃下搅拌13小时。将反应混合物冷却，用乙酸异丙酯稀释，添加饱和磷酸二氢钾溶液，并将混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，并且在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(M-49)(收量12.3 g，75%)。
步骤2
将化合物(M-49)(12.3 g, 40.0 mmol)溶解于甲醇(80 mL)，在冰冷却下添加硼氢化钠(4.64 g, 120 mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物，添加饱和氯化铵水溶液，并将混合物搅拌1小时，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，并且在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(M-50)(收量10.8 g, 99%)。
步骤3
将化合物(M-50)(10.8 g, 40.0 mmol)溶解于DMF(133 mL)，在冰冷却下依次添加50%氢化钠(2.11 g, 44.0 mmol)、碘甲烷(2.8 mL, 44 mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，并且在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(M-51)(收量11.2 g, 定量的)。
步骤4
将化合物(M-51)(11.2 g, 40.1 mmol)溶解于甲醇(134 mL)，添加20%氢氧化钯/碳(1.12 g, 10 w/w%)，并将混合物在氢气氛围下、在室温下搅拌16小时。将混合物通过Celite过滤，并在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(II-60)(收量11.2 g, 定量的)。
步骤5
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-10)(500 mg, 2.08 mmol)和化合物(II-60)(375 mg, 1.98 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(IV-121)(收量134mg, 17%)。
步骤6
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-121)(30.0 mg, 0.0763mmol)和2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(14.0 mg, 0.0915 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-361)(收量10.6 mg, 37%)。
实施例362
5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-胺(I-362)的制造
Figure 57766DEST_PATH_IMAGE192
步骤1
将化合物(III-11)(120 mg, 0.620 mmol)和化合物(IIb-2)(150 mg, 0.931mmol)溶解于NMP(2.0 mL)，添加对甲苯磺酸一水合物(118 mg, 0.620 mmol)，并将混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而给出化合物(IV-122)(收量100 mg, 51%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-122)(60.0 mg, 0.189 mmol)和吡唑并[1,5-a]吡啶-7-硼酸(V-49)(61.1 mg, 0.377 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-362)(收量49.0 mg, 73%)。
实施例363
5-(2,4-二氟-5-甲氧基苯基)-4-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}嘧啶(I-363)的制造
Figure 17632DEST_PATH_IMAGE193
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(II-57)(5.00 g, 23.0 mmol)和化合物(III-10)(5.03 g, 20.9 mmol)，以淡黄色固体的形式获得化合物(IV-123)(收量6.10 g，69%)。
步骤2
通过与化合物(IV-17)类似的制造方法，由化合物(IV-123)(1.00 g, 2.37 mmol)和氯化镁六水合物(241 mg, 1.19 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(IV-124)(收量301 mg, 36%)。
步骤3
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-124)(40.0 mg, 0.115 mmol)和2,4-二氟-5-甲氧基苯基硼酸(V-41)(25.8 mg, 0.138 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-363)(收量33.9 mg, 81%)。
实施例365
5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-N,N-二甲基嘧啶-2-胺(I-365)的制造
Figure 465931DEST_PATH_IMAGE194
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-1)(200 mg, 1.04 mmol)和2-氨基吡啶-5-醇(II-61)(137 mg, 1.25 mmol)，以淡棕色油的形式获得化合物(IV-125)(收量262 mg, 95%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-125)(260 mg, 0.977 mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(223 mg, 1.47 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-364)(收量210 mg, 73%)。
步骤3
将化合物(I-364)(20.0 mg, 0.0628 mmol)溶解于乙腈(1.0 mL)，在冰冷却下添加福尔马林(56 μL, 0.68 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(43.4 mg, 0.205 mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物添加水，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤，并在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以黄色固体的形式给出化合物(I-365)(收量7.0 mg, 32%)。
实施例366
2-[(6-氯吡啶-3-基)氧基]-[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(I-366)的制造
Figure 245668DEST_PATH_IMAGE195
步骤1
将化合物(IV-125)(500 mg, 1.88 mmol)溶解于DCM(4.0 mL)，添加6 mol/L盐酸(407 μL, 24.4 mmol)，在冰冷却下添加氯化锌(II)(512 mg, 3.76 mmol)。并将混合物在冰冷却下搅拌30分钟。进一步，添加亚硝酸钠(259 mg, 3.76 mmol)，并将混合物在室温下搅拌41小时。向用冰冷却的水中倒入反应混合物，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，并过滤，并在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱纯化，从而给出化合物(IV-126)(收量250 mg, 47%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-126)(115 mg, 0.403 mmol)和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-12)(75.0 mg, 0.444 mmol)，以油的形式获得化合物(I-366)(收量115 mg, 86%)。
实施例367
N-乙基-5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-胺(I-367)的制造
Figure 640877DEST_PATH_IMAGE196
将化合物(I-366)(50.0 mg, 0.151 mmol)溶解于甲苯，添加N-甲基乙胺(17.9mg, 0.302 mmol)、叔丁醇钠(29.1 mg, 0.302 mmol)、BINAP(9.4 mg, 0.0015 mmol)和Pd2(dba)3(6.9 mg, 0.0076 mmol)，并将混合物在100℃下搅拌18小时。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱纯化，从而以油的形式给出化合物(I-367)(收量33.9 mg, 64%)。
实施例368
5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-N-甲基-N-丙基吡啶-2-胺(I-368)的制造
通过与化合物(I-367)类似的制造方法，由化合物(I-366)(39.7 mg, 0.120mmol)和N-甲基-N-丙基胺(24.1 μL, 17.6 mmol)，以油的形式获得化合物(I-368)(收量22.6 mg, 51%)。
实施例369
5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-N,N,3-三甲基嘧啶-2-胺(I-369)的制造
Figure 455249DEST_PATH_IMAGE197
步骤1
将化合物(M-52)(1.00 g, 3.99 mmol)溶解于二甲基胺水溶液(6.0 mL)，将混合物在微波照射下、在150℃下搅拌1小时。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 100:0 → 80:20)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(M-53)(收量843 mg, 98%)。
步骤2
将化合物(M-53)(842 mg, 3.91 mmol)溶解于苯甲醇(4.1 mL)，依次添加碘化铜(74.5 mg, 0.391 mmol)、1,10-菲咯啉(141 mg, 0.782 mmol)和碳酸铯(2.55 g, 7.82mmol)，并将混合物在120℃下搅拌23小时。将反应混合物通过Celite过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 95:5 → 80:20)纯化，从而给出化合物(M-54)。
步骤3
将化合物(M-54)溶解于乙醇(30 mL)，添加10%Pd/C(350 mg)，并将混合物在氢气氛围下、在室温下搅拌12小时。将反应混合物过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(NH硅胶，正己烷:乙酸乙酯 = 80:20 → 10:90)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(II-62)[收量344 mg, 58% (2个步骤)]。
步骤4
将化合物(II-62)(344 mg, 2.26 mmol)和化合物(III-1)(652 mg, 3.39 mmol)溶解于DMSO(4.5 mL)，添加碳酸铯(1.47 g, 4.52 mmol)，并将混合物在120℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 97:3 → 75:25)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(IV-127)(收量708 mg, 定量的)。
步骤5
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-127)(50.0 mg, 0.162 mmol)和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(V-12)(35.9 mg, 0.211 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-369)(收量43.8 mg, 77%)。
实施例370
2-{[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)吡啶(I-370)的制造
Figure 340029DEST_PATH_IMAGE198
步骤1
将化合物(M-55)(1.00 g, 5.75 mmol)溶解于乙腈(100 mL)，添加氢化钠(303mg, 6.33 mmol)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。进一步，添加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(1.13 g, 6.33 mmol)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。向反应混合物添加水，在减压下蒸去乙腈，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 =100:0 → 90:10)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(M-56)(收量810 mg, 63%)。
步骤2
将化合物(M-56)(800 mg, 3.57 mmol)溶解于THF(5.0 mL)，添加i-PrMgCl・LiCl(1.3 mol/L THF溶液, 4.0 mL, 5.2 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物，添加硼酸三异丙酯(1.5 mL, 6.5 mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中添加1 mol/L氢氧化钠水溶液(5.0 mL)和过氧化氢(5.0 mL)，并将混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物添加2 mol/L盐酸，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 100:0 → 70:30)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(II-63)(收量216 mg, 38%)。
步骤3
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(II-63)(200 mg, 1.24 mmol)和化合物(III-1)(239 mg, 1.24 mmol)，以无色油的形式获得化合物(IV-128)(收量70.2mg, 18%)。
步骤4
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-128)(20.0 mg, 0.0631mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(14.4 mg, 0.0946 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-370)(收量5.1 mg, 23%)。
实施例371
N-[(5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}吡啶-2-基)甲基]苯胺(I-371)的制造
Figure 607062DEST_PATH_IMAGE199
将化合物(I-70)(30 mg, 0.097 mmol)溶解于DCM(0.60 mL)，在冰冷却下添加TEA(50 μL, 0.39 mmol)和甲磺酰氯(10 μL, 0.13 mmol)，并将混合物搅拌30分钟。添加苯胺(20 μL, 0.22 mmol)，并将混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物通过硅胶柱色谱(NH硅胶, 正己烷:乙酸乙酯 = 100:0 → 50:50)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-371)(收量11.1 mg, 30%)。
实施例374
6-甲氧基-2'-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-2,3'-联吡啶(I-374)的制造
Figure 805962DEST_PATH_IMAGE200
步骤1
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VII-52)(200 mg, 0.757 mmol)和化合物(VIa-1)(279 mg, 0.984 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-372)(收量198mg, 62%)。
步骤2
将化合物(I-372)(182 mg, 0.429 mmol)溶解于甲醇(2.0 mL)和THF(8.0 mL)，添加20%Pd(OH)2/C(18.2 mg)，并通过使用气球，将混合物在氢气氛围下、在室温下搅拌16小时。将混合物通过Celite过滤，并用乙酸乙酯洗涤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(NH硅胶, 氯仿：甲醇 = 100:0 → 95:5)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(I-373)(收量143 mg, 定量的)。
步骤3
将化合物(I-373)(27.7 mg, 0.0831 mmol)溶解于DMF(1.0 mL)，依次添加碳酸钾(10.3 mg, 0.166 mmol)和碘甲烷(7.8 μL, 0.13 mmol)，并将混合物在室温下搅拌13小时。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(NH硅胶，正己烷:乙酸乙酯 = 95:5 → 40:40)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-374)(收量9.1 mg, 32%)。
实施例375
2-氯-7-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(I-375)的制造
Figure 474841DEST_PATH_IMAGE201
步骤1
向化合物(M-56)(200 mg, 1.31 mmol)在THF(2.6 mL)中的溶液，在-78℃下添加正丁基锂(1.6 mol/L 正己烷溶液, 0.98 mL, 1.6 mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌30分钟。向反应混合物在-78℃下添加1,2-二碘乙烷(443 mg, 1.57 mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌30分钟。其后，将混合物逐渐升温至室温，向反应混合物添加饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 =97:3 → 80:20)纯化，从而以米黄色固体的形式给出化合物(VII-53)(收量258 mg, 71%)。
步骤2
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VII-53)(50.0 mg, 0.180mmol)和化合物(VIa-1)(56.1 mg, 0.198 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-375)(收量12.6 mg, 18%)。
实施例377
4-溴-3-甲基-5-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)异噻唑(I-377)的制造
Figure 796101DEST_PATH_IMAGE202
步骤1
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由5-溴-3-甲基异噻唑(VII-54)(47.0 mg,0.264 mmol)和化合物(VIa-1)(50.0 mg, 0.176 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-376)(收量7.7 mg, 13%)。
步骤2
将化合物(I-376)(30.0 mg, 0.0890 mmol)溶解于乙酸(1.0 mL)，添加溴(5.5 μL, 0.11 mmol)，并将混合物在100℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(I-377)(收量13.0 mg, 35%)。
实施例378
5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-2-(丙-1-烯-2-基)嘧啶(I-378)的制造
Figure 550430DEST_PATH_IMAGE203
将化合物(I-191)(100 mg, 0.236 mmol)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(67 μL, 0.35mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(8.4 mg, 0.012 mmol)和碳酸铯(154 mg, 0.472 mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(1.0 mL)和水(0.20 mL)，将混合物在微波照射下、在120℃下搅拌30分钟。向反应混合物依次添加异丙烯基硼酸频哪醇酯(44 μL, 0.24 mmol)、和碳酸铯(76.9 mg,0.236 mmol)，并将混合物在微波照射下、在120℃下搅拌30分钟。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(NH硅胶, 正己烷:乙酸乙酯 = 95:5→ 70:30)纯化，从而以淡黄色油的形式给出化合物(I-378)(收量61.4 mg, 77%)。
实施例379
5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}-2-(1-甲基环丙基)嘧啶(I-379)的制造
Figure 553021DEST_PATH_IMAGE204
将三甲基氧代碘化锍(76.4 mg, 0.347 mmol)溶解于THF(0.40 mL)和DMSO(0.60mL)，添加叔丁醇钾(38.9 mg, 0.347 mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。其后，向反应混合物添加化合物(I-378)(77.9 mg, 0.231 mmol)在THF(0.60 mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌1小时。其后，将混合物升温至60℃，并搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 =100:0 → 85:15)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(I-379)(收量28.7 mg, 35%)。
实施例380
2-(苯甲基氧基)-5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}嘧啶(I-380)的制造
将苯甲醇(63.0 μL, 0.606 mmol)溶解于DMF(1.0 mL)，添加60%氢化钠(24.2 mg,0.606 mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加化合物(I-338)(19.0 mg,0.061mmol)，并将混合物在100℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱纯化，从而以油的形式给出化合物(I-380)(收量13.2 mg, 57%)。
实施例381
N-苯甲基-5-{[2'-甲氧基-(3,3'-联吡啶)-2-基]氧基}-N-甲基嘧啶-2-胺(I-381)的制造
Figure 374609DEST_PATH_IMAGE205
步骤1
将5-溴-2-氯嘧啶(M-57)(5.00 g, 25.8 mmol)溶解于IPA(10 mL)，添加DIPEA(10mL)、苄基甲基胺(4.50 mL, 34.9 mmol)，并将混合物在100℃下搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 100:0 → 90:10)纯化，从而以白色固体的形式给出N-苯甲基-5-溴-N-甲基嘧啶-2-胺(M-58)(收量7.15 g，99%)。
步骤2
通过与化合物(M-53)类似的制造方法，由化合物(M-58)(1.00g, 3.60 mmol)，以黄色油的形式获得化合物(M-59)(收量980 mg, 89%)。
步骤3
通过与化合物(M-54)类似的制造方法，由化合物(M-59)(980 mg, 3.21 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(II-64)(收量340 mg, 49%)。
步骤4
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-1)(310 mg, 1.61 mmol)和化合物(II-64)(340 mg, 1.58 mmol)，以黄色油的形式获得化合物(IV-129)(收量580 mg,99%)。
步骤5
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-129)(580 mg, 1.56 mmol)和2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(300 mg, 1.96 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-381)(收量600 mg, 96%)。
实施例384
N-丁基-5-{[4'-甲氧基-(3,3'-联吡啶)-2-基]氧基}-N-甲基嘧啶-2-胺(I-384)的制造
Figure 538874DEST_PATH_IMAGE206
步骤1
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-28)(1.00 g, 3.74 mmol)和4-甲氧基吡啶-3-硼酸一水合物(V-28)(858 mg, 5.61 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-382)(收量626 mg, 57%)。
步骤2
通过与化合物(I-191)类似的制造方法，由化合物(I-382)(626 mg, 2.12 mmol)，获得化合物(I-383)(收量396 mg, 46%)。
步骤3
通过与化合物(IV-30)类似的制造方法，由化合物(I-383)(100 mg, 0.246 mmol)和N-甲基-丁基胺(0.29 mL, 2.5 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-384)(收量41.2mg, 46%)。
实施例386
2-[(5-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}嘧啶-2-基)(甲基)氨基]乙酸乙酯(I-386)的制造
Figure 780500DEST_PATH_IMAGE207
步骤1
将化合物(I-192)(100 mg, 0.251 mmol)溶解于THF(1.5 mL)和甲醇(1.5 mL)，添加4 mol/L氢氧化钠水溶液(0.75 mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。添加1 mol/L盐酸，并将混合物用乙酸乙酯洗涤。将水层用4 mol/L氢氧化钠水溶液中和，并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸去溶剂，从而以白色固体的形式给出化合物(I-385)(收量93.0 mg, 96%)。
步骤2
将化合物(I-385)(30.0 mg, 0.0780 mmol)溶解于乙醇(1.0 mL)，添加亚硫酰氯(0.20 mL)，并将混合物加热回流过夜。将反应混合物冷却，并在减压下蒸去溶剂。将残留物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸去溶剂，从而以无色油的形式给出化合物(I-386)(收量18.0 mg, 57%)。
实施例387
2-[(5-{[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氧基}嘧啶-2-基)(甲基)氨基]乙酸甲酯(I-387)的制造
Figure 321202DEST_PATH_IMAGE208
步骤1
将化合物(M-57)(30.0 g, 155mmol)和肌氨酸甲酯(27.6 g, 310 mmol)溶解于DMF(155 mL)，添加TEA(43 mL, 310 mmol)，并将混合物在100℃下、加热回流过夜。将反应混合物冷却，添加水从而终止反应，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(M-60)(收量36.6 g，91%)。
步骤2
将化合物(M-60)(36.6g, 141 mmol)溶解于DMF(140 mL)，添加双(频哪醇合)二硼(39.4 g, 155 mmol)、碳酸铯(91.9 g, 282 mmol)和乙酸钯(1.58 g, 7.05 mmol)，并将混合物在80℃下搅拌过夜。将固体通过过滤去除，向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂。将残留物溶解于THF(12 mL)和水(12 mL)，添加过硼酸钠(23.0 g, 282 mmol)，并将混合物在室温下搅拌13小时。添加饱和氯化铵水溶液，从而终止反应，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水依次洗涤，并将有机层用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而白色固体的形式给出化合物(II-65)(收量27.7 g，定量的)。
步骤3
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(III-1)(26.9 g, 140 mmol)和化合物(II-65)(27.7g. 140 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(IV-130)(收量22.3 g，45%)。
步骤4
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-130)(40.0 mg, 0.113 mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(25.8 mg, 0.170 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-387)(收量43.9 mg, 定量的)。
实施例388
2-[4-(1-乙氧基-2-甲基丙-2-基)苯氧基]-2'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-388)的制造
Figure 26990DEST_PATH_IMAGE209
步骤1
通过与化合物(I-145)类似的制造方法，由化合物(IV-73)(200 mg, 0.621 mmol)和溴乙烷(70 μL, 0.93 mmol)，以无色油的形式获得化合物(IV-131)(收量83.5 mg,38%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-131)(27.7 mg, 0.0771mmol)和2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(17.7 mg, 0.116 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-388)(收量27.3 mg, 94%)。
实施例390
2-(4-乙炔基苯氧基)-2'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-390)的制造
Figure 627736DEST_PATH_IMAGE210
步骤1
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-51)(1.50 g, 5.39 mmol)和2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(1.07 g, 7.01 mmol)，以淡黄色固体的形式获得化合物(I-389)(收量1.45 g，88%)。
步骤2
将化合物(I-389)(1.00 g, 3.26 mmol)溶解于甲醇(10 mL)，依次添加碳酸钾(901 mg, 6.52 mmol)和Ohira-Bestmann试剂(0.73 mL, 4.9 mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物添加水，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 97:3 → 75:25)纯化，从而以淡黄色油的形式给出化合物(I-390)(收量727 mg, 74%)。
实施例392
2-(4-乙基-3-氟苯氧基)-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-392)的制造
Figure 91078DEST_PATH_IMAGE211
步骤1
将化合物(III-8)(571 mg, 3.24 mmol)和2-氟-4-羟基苯乙酮(II-66)(500 mg,3.24 mmol)溶解于NMP(5.0 mL)，添加碳酸铯(1.27 g, 3.89 mmol)，并将混合物在120℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却，添加水，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，并在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 0:100 → 80:20)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(IV-132)(收量715 mg, 71%)。
步骤2
向化合物(IV-132)(500 mg, 1.61 mmol)在THF(4.0 mL)和甲醇(4.0 mL)中的溶液，添加硼氢化钠(60.9 mg, 1.61 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 0:100 → 50:50)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(IV-133)(收量488 mg, 97%)。
步骤3
通过与化合物(I-127)类似的制造方法，由化合物(IV-133)(400 mg, 1.28 mmol)和4-甲氧基吡啶-3-硼酸一水合物(V-28)(294 mg, 1.92 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-391)(收量249 mg, 57%)。
步骤4
将化合物(I-391)(30.0 mg, 0.0881 mmol)溶解于TFA(1.0 mL)，添加三乙基硅烷(1.0 mL, 6.3 mmol)，并将混合物50℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却，并在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 0:100 → 30:70)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-392)(收量14.6 mg, 51%)。
实施例394
2-(4-乙基-2-氟苯氧基)-4'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-394)的制造
Figure 435472DEST_PATH_IMAGE212
步骤1
将化合物(III-8)(500 mg, 2.84 mmol)、3-氟-4-羟基苯乙酮(II-67)(876 mg,5.68 mmol)、碳酸铯(1.85 g, 5.68 mmol)溶解于NMP(5 mL)，将混合物在微波照射下、在120℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却，添加1 mol/L氢氧化钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯/正己烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而给出化合物(IV-134)(收量465 mg, 53%)。
步骤2
通过与化合物(IV-133)类似的制造方法，由化合物(IV-134)(460 mg, 1.48mmol)，获得化合物(IV-135)(收量438 mg, 95%)。
步骤3
通过与化合物(I-127)类似的制造方法，由化合物(IV-135)(438 mg, 1.40 mmol)和4-甲氧基吡啶-3-硼酸一水合物(V-28)(322 mg, 2.11 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-393)(收量271 mg, 57%)。
步骤4
将化合物(I-393)(50.0 mg, 0.147 mmol)溶解于TFA(10 mL)，添加三乙基硅烷(51.2 mg, 0.441 mmol)，并将混合物在60℃下搅拌1小时。其后，在减压下蒸去反应溶剂，添加饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并将混合物分液。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-394)(收量14.6 mg, 31%)。
实施例396
2-[4-(2-乙氧基乙基)苯氧基]-2'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-396)的制造
Figure 464608DEST_PATH_IMAGE213
步骤1
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-58)(1.00 g, 3.40 mmol)和2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(676 mg, 4.42 mmol)，以橙色油的形式获得化合物(I-395)(收量944 mg, 86%)。
步骤2
通过与化合物(I-145)类似的制造方法，由化合物(I-395)(30.0 mg, 0.0931mmol)和溴乙烷(10 μL, 0.14 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-396)(收量9.8 mg,37%)。
实施例397
乙酸4-{[2'-甲氧基-(3,3'-联吡啶)-2-基]氧基}苯乙基酯(I-397)的制造
将化合物(I-395)(30.0 mg, 0.0931 mmol)溶解于DMF(1.0 mL)，添加乙酰氯(8.0μL, 0.112 mmol)和DIPEA(24 μL, 0.140 mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。其后，向反应混合物，在冰冷却下添加氢化钠(5.4 mg, 0.112 mmol)，并将混合物在室温下搅拌24小时。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(I-397)(收量4.9 mg, 15%)。
实施例398
二甲基氨基甲酸4-{[2'-甲氧基-(3,3'-联吡啶)-2-基]氧基}苯乙基酯(I-398)的制造
通过与化合物(I-397)类似的制造方法，由化合物(I-395)(30.0 mg, 0.0931mmol)和二甲基氨基甲酰氯(10 μL, 0.11 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-398)(收量20.5 mg, 56%)。
实施例400
2-{4-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]苯氧基}-2'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-400)的制造
Figure 236255DEST_PATH_IMAGE214
步骤1
将化合物(I-395)(100 mg, 0.310 mmol)溶解于DCM(1.5 mL)，添加TEA(0.13 mL,0.93 mmol)和甲磺酰氯(36 μL, 0.47 mmol)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。其后，向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，从而给出化合物(I-399)(收量120 mg, 97%)。
步骤2
将化合物(I-399)(40.0 mg, 0.0999 mmol)溶解于DMF(0.50 mL)，添加吡唑(10.2mg, 0.150 mmol)和碳酸铯(65.1 mg, 0.200 mmol)，并将混合物在室温下搅拌19小时。其后，向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(NH硅胶,正己烷:乙酸乙酯 = 97:3 → 60:40)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-400)(收量21.4 mg, 58%)。
实施例401
2-甲氧基-2'-{4-[2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]苯氧基}-3,3'-联吡啶(I-401)的制造
通过与化合物(I-400)类似的制造方法，由化合物(I-399)(40.0 mg, 0.0999mmol)和4-甲基吡唑(12.3 mg, 0.150 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-401)(收量13.1 mg, 34%)。
实施例404
2-{4-[2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)乙基]苯氧基}-2'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-404)的制造
Figure 186893DEST_PATH_IMAGE215
步骤1
将化合物(I-390)(118 mg, 0.390 mmol)溶解于DMF(1.0 mL)，依次添加化合物(M-61)(138 mg, 0.468 mmol)、Pd(PPh3)4(13.7 mg, 0.0195 mmol)、碘化铜(7.4 mg,0.039 mmol)和TEA(1.0 mL)，并将混合物在室温下搅拌13小时。向反应混合物，添加饱和氯化铵水溶液，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水依次洗涤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 97:3 → 60:40)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(I-402)(收量54.8 mg, 38%)。
步骤2
将化合物(I-402)(50.2 mg, 0.135 mmol)溶解于甲醇(2.0 mL)和乙酸乙酯(1.0mL)，添加20%Pd(OH)2/C(10.0 mg)，并通过使用气球，将混合物在氢气氛围下、在室温下搅拌13小时。将反应混合物过滤，并在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(NH硅胶，正己烷:乙酸乙酯 = 80:20 → 0:100)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-403)(收量33.8 mg, 67%)。
步骤3
通过与化合物(I-145)类似的制造方法，由化合物(I-403)(19.9 mg, 0.0534mmol)和溴乙烷(6.0 μL, 0.080 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-404)(收量12.9mg, 60%)。
实施例407
2-[4-(丁-3-炔-1-基)苯氧基]-2'-甲氧基-3,3'-联吡啶(I-407)的制造
Figure 131715DEST_PATH_IMAGE216
步骤1
向化合物(IV-78)(1.50 g, 4.46 mmol)在THF(15 mL)中的溶液，在冰冷却下添加硼氢化锂(3 mol/L THF溶液, 1.5 mL, 4.5 mmol)，并将混合物在室温下搅拌10小时。向反应混合物添加饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 95:5 → 40:60)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(IV-136)(收量1.40 g, 定量的)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-136)(500 mg, 1.62 mmol)和2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(323 mg, 2.11 mmol)，以黄色固体的形式获得化合物(I-405)(收量495 mg, 91%)。
步骤3
将化合物(I-405)(420 mg, 1.25 mmol)溶解于DCM(3.0 mL)，添加DMP(797 mg,1.88 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。其后，向反应混合物添加饱和硫代硫酸钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 97:3 → 60:40)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-406)(收量193 mg,46%)。
步骤4
将化合物(I-406)(152 mg, 0.453 mmol)溶解于甲醇(2.0 mL)，依次添加碳酸钾(125 mg, 0.906 mmol)和Ohira-Bestmann试剂(0.10 mL, 0.680 mmol)，并将混合物在室温下搅拌4.5小时。向反应混合物添加水，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(I-407)(收量142 mg, 95%)。
实施例408
5-(4-{[2'-甲氧基-(3,3'-联吡啶)-2-基]氧基}苯乙基)-3-甲基异噁唑(I-408)的制造
Figure 484199DEST_PATH_IMAGE217
步骤1
将化合物(M-62)(50 μL, 0.81 mmol)溶解于DMF(2.0 mL)，添加NCS(130 mg,0.976 mmol)，并将混合物在室温下搅拌17小时。添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，从而给出化合物(M-63)。添加乙醇(1.0 mL)，从而给出乙醇溶液。
步骤2
将化合物(I-407)(50.0 mg, 0.151 mmol)溶解于乙醇(1.0 mL)，依次添加TEA(63μL, 0.45 mmol)和化合物(M-63)的乙醇溶液(1.0 mL, 0.81 mmol)，并将混合物在室温下搅拌20小时。向反应混合物添加水，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用水洗涤，并在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(NH硅胶, 正己烷:乙酸乙酯 = 97:3 → 70:30)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-408)(收量21.8 mg, 37%)。
实施例409
3-(4-{[2'-甲氧基-(3,3'-联吡啶)-2-基]氧基}苯基)丙酸甲酯(I-409)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-78)(50.0 mg, 0.149 mmol)和2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(34.3 mg, 0.224 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-409)(收量47.4 mg, 87%)。
实施例411
5-(4-{[2'-甲氧基-(3,3'-联吡啶)-2-基]氧基}苯乙基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑(I-411)的制造
Figure 426747DEST_PATH_IMAGE218
步骤1
将化合物(I-409)(2.60 g, 7.14 mmol)溶解于甲醇(12 mL)和THF(12 mL)，添加2mol/L氢氧化钠水溶液(7.2 mL, 14 mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物添加2 mol/L盐酸(10 mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，从而白色固体的形式给出化合物(I-410)(收量2.50 g，定量的)。
步骤2
将化合物(I-410)(50.0 mg, 0.143 mmol)溶解于DMF(1.0 mL)，添加DIPEA(0.10mL, 0.57 mmol)和HATU(81.4 mg, 0.22 mmol)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。其后，向反应混合物添加N'-羟基乙脒(21.2 mg, 0.286 mmol)，并将混合物在室温下搅拌19小时。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物溶解于DMF(1.0 mL)，并将混合物在140℃下搅拌14小时。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 95:5 → 60:40)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-411)(收量17.8 mg, 32%)。
实施例412
7-{2-[4-(2-乙氧基乙基)苯氧基]吡啶-3-基}吡唑并[1,5-a]吡啶(I-412)的制造
Figure 864682DEST_PATH_IMAGE219
步骤1
通过与化合物(I-145)类似的制造方法，由化合物(IV-58)(300 mg, 1.02 mmol)和溴乙烷(0.11 mL, 1.5 mmol)，以无色油的形式获得化合物(IV-137)(收量286 mg,87%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-137)(30.0 mg, 0.0931mmol)和吡唑并[1,5-a]吡啶-7-硼酸(V-49)(30.1 mg, 0.186 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-412)(收量3.0 mg, 9%)。
实施例413
7-{2-[4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯氧基]吡啶-3-基}吡唑并[1,5-a]吡啶(I-413)的制造
Figure 377310DEST_PATH_IMAGE220
步骤1
通过与化合物(I-145)类似的制造方法，由化合物(IV-85)(500 mg, 1.52 mmol)和碘甲烷(190 μL, 3.0 mmol)，获得化合物(IV-138)(收量410 mg, 79%)。
步骤2
通过与化合物(VIa-2)类似的制造方法，由化合物(IV-138)(209 mg, 0.607mmol)、iPrMgBr・LiCl的1.3 mol/L THF溶液(700 μL, 0.910 mmol)和硼酸三异丙酯(423 μL, 1.82 mmol)，以黄色固体的形式获得化合物(VIa-10)(收量188 mg, 定量的)。
步骤3
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VIa-10)(60.0 mg, 0.194mmol)和7-碘吡唑并[1,5-a]吡啶(VII-51)(61.6 mg, 0.252 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-413)(收量28.0 mg, 38%)。
实施例414
4-{[4'-氯-(3,3'-联吡啶)-2-基]氧基}苯甲酸乙酯(I-414)的制造
Figure 584300DEST_PATH_IMAGE221
步骤1
将化合物(IV-50)(1.50 g, 4.66 mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.36 g, 9.26mmol)、PdCl2(dppf)・DCM(190 mg, 0.233 mmol)和乙酸钾(1.37 g, 14.0 mmol)的1,4-二氧杂环己烷(15 mL)悬浮液在100℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 97:3 → 70:30)纯化，从而以淡黄色油的形式给出化合物(VIb-1)(收量749 mg, 44%)。
步骤2
通过与化合物(I-36)类似的制造方法，由化合物(VII-48)(141 mg, 0.733 mmol)和化合物(VIb-1)(300 mg, 0.488 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-414)(收量127mg, 73%)。
实施例415
4-{[4'-乙氧基-(3,3'-联吡啶)-2-基]氧基}苯甲酸乙酯(I-415)的制造
Figure 697749DEST_PATH_IMAGE222
步骤1
向化合物(VII-48)(300 mg, 1.56 mmol)在THF(5.0 mL)中的溶液，添加乙醇钠(20%乙醇溶液, 1.8 mL, 4.6 mmol)，并将混合物在55℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(NH硅胶, 正己烷:乙酸乙酯 = 95:5 → 50:50)纯化，从而以黄色油的形式给出化合物(VII-55)(收量264mg, 84%)。
步骤2
将化合物(VIb-1)(300 mg, 0.488 mmol)、化合物(VII-55)(148 mg, 0.732mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(17.3 mg, 0.0244 mmol)、和氟化铯(148 mg, 0.974 mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(1.5 mL)和水(0.30 mL)，将混合物在微波照射下、在120℃下搅拌30分钟。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-415)(收量162 mg, 91%)。
实施例416
4-{[4'-乙基-(3,3'-联吡啶)-2-基]氧基}苯甲酸乙酯(I-416)的制造
向化合物(I-414)(39.1 mg, 0.110 mmol)在THF(0.50 mL)中的溶液，添加PdCl2(dppf)・DCM(9.0 mg, 0.011 mmol)和二乙基锌(1.0 mol/L THF溶液, 0.17 mL, 0.17mmol)，并将混合物在70℃下搅拌1小时。向反应混合物添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-416)(收量24.2 mg, 63%)。
实施例418
4-{[4'-甲氧基-(3,3'-联吡啶)-2-基]氧基}苯甲酸异丙基(I-418)的制造
Figure 622980DEST_PATH_IMAGE223
步骤1
将化合物(I-245)(343 mg, 0.979 mmol)溶解于乙醇(2.0 mL)和THF(2.0 mL)，添加4 mol/L氢氧化钠水溶液(0.49 mL, 1.96 mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。向反应混合物添加5 mol/L盐酸(0.50 mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(I-417)(收量250 mg, 79%)。
步骤2
向化合物(I-417)(23.0 mg, 0.0710 mmol)在DMF(0.90 mL)中的溶液，依次添加异丙醇(55 μL, 0.71 mmol)、TEA(50 μL, 0.36 mmol)、EDCI・HCl(20.5 mg, 0.107 mmol)和HOBt・H2O(10.9 mg, 0.0710 mmol)，并将混合物在30℃下搅拌19小时。向反应混合物添加水，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(NH硅胶, 正己烷:乙酸乙酯 = 95:5 → 50:50)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-418)(收量1.7 mg, 7%)。
实施例419
4-{[4'-甲基-(3,3'-联吡啶)-2-基]氧基}苯甲酸乙酯(I-419)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-50)(50.0 mg, 0.155 mmol)和4-甲基吡啶-3-硼酸(V-25)(31.9 mg, 0.233 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-419)(收量11.3 mg, 22%)。
实施例421
5-(4-{[4'-甲基-(3,3'-联吡啶)-2-基]氧基}苯基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑(I-421)的制造
Figure 644026DEST_PATH_IMAGE224
步骤1
通过与化合物(I-417)类似的制造方法，由化合物(I-419)(297 mg, 0.888mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-420)(收量200 mg, 74%)。
步骤2
通过与化合物(I-411)类似的制造方法，由化合物(I-420)(30.0 mg, 0.0979mmol)和N'-羟基乙脒(N'-hydroxyacetimidamide)(14.5 mg, 0.196 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-421)(收量2.5 mg, 7%)。
实施例422
1-(4-{[4'-甲基-(3,3'-联吡啶)-2-基]氧基}苯基)乙酮(I-422)的制造
通过与化合物(I-127)类似的制造方法，由化合物(IV-49)(1.00 g, 3.42 mmol)和4-甲基吡啶-3-硼酸(V-25)(703 mg, 5.13 mmol)，以黄色固体的形式获得化合物(I-422)(收量747 mg, 72%)。
实施例423
2-甲基-5-(4-{[4'-甲基-(3,3'-联吡啶)-2-基]氧基}苯基)噁唑(I-423)的制造
Figure 971102DEST_PATH_IMAGE225
向乙酸铊(56.4 mg, 0.148 mmol)在乙腈(0.50 mL)中的溶液，添加三氟甲磺酸(39 μL, 0.44 mmol)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。向反应混合物，在80℃下添加化合物(I-422)(30.0 mg, 0.0986 mmol)在乙腈(1.0 mL)中的溶液，并将混合物搅拌2小时。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(I-423)(收量9.7 mg, 29%)。
实施例424
1-(4-{[4'-甲基-(3,3'-联吡啶)-2-基]氧基}苯基)丁-1,3-二酮(I-424)的制造
Figure 989874DEST_PATH_IMAGE226
向化合物(I-422)(100 mg, 0.329 mmol)在THF(1.5 mL)中的溶液，在冰冷却下添加氢化钠(65.7 mg, 1.64 mmol)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。向反应混合物，在45℃下添加乙酸乙酯(0.13 mL, 1.3 mmol)，并将混合物在45℃下搅拌1小时。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 80:20→ 20:80)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(I-424)(收量50.7 mg, 45%)。
实施例425
3-甲基-5-(4-{[4'-甲基-(3,3'-联吡啶)-2-基]氧基}苯基)异噁唑(I-425)的制造
Figure 464717DEST_PATH_IMAGE227
向羟胺盐酸盐(44.0 mg, 0.630 mmol)的IPA(0.50 mL)悬浮液，添加TEA(9.0 μL,0.065 mmol)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。向反应混合物，添加TFA(10 μL, 0.13mmol)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。向反应混合物添加化合物(I-424)(20.0 mg,0.0577 mmol)，并将混合物在60℃下搅拌2小时。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(NH硅胶, 正己烷:乙酸乙酯 = 95:5 → 50:50)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(I-425)(收量13.1 mg, 66%)。
实施例426
2-(4-碘苯氧基)-4'-甲基-3,3'-联吡啶(I-426)的制造
Figure 492716DEST_PATH_IMAGE228
步骤1
通过与化合物(I-127)类似的制造方法，由化合物(III-8)(3.00 g, 17.0 mmol)和4-甲基吡啶-3-硼酸(V-25)(3.96 g, 25.6 mmol)，以黄色油的形式获得化合物(VIII-6)(收量1.90 g，59%)。
步骤2
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由化合物(VIII-6)(1.90 g, 10.1 mmol)和4-碘苯酚(II-38)(2.67 g, 12.1 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-426)(收量2.86 g，73%)。
实施例428
5-甲基-2-(4-{[4'-甲基-(3,3'-联吡啶)-2-基]氧基}苯基)噻唑(I-428)的制造
Figure 674299DEST_PATH_IMAGE229
步骤1
将化合物(I-426)(1.70 g, 4.38 mmol)、双(频哪醇合)二硼(358 mg, 0.438mmol)、PdCl2(dppf)・DCM(358 mg, 0.438 mmol)和乙酸钾(1.29 g, 13.1 mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(10 mL)，将混合物在微波照射下、在120℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以棕色固体的形式给出化合物(I-427)(收量1.64 g，96%)。
步骤2
将化合物(I-427)(50.0 mg, 0.129 mmol)、2-溴-5-甲基噻唑(34.4 mg, 0.193mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(4.6 mg, 6.5 μmol)和碳酸铯(83.9 mg, 0.258 mmol)的1,4-二氧杂环己烷(1.0 mL)悬浮液在微波照射下、在120℃下搅拌30分钟。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 50:50 → 0:100)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-428)(收量7.8 mg, 17%)。
实施例429
4'-甲基-2-[4-(嘧啶-2-基)苯氧基]-3,3'-联吡啶(I-429)的制造
通过与化合物(I-428)类似的制造方法，由化合物(I-427)(50.0 mg, 0.129mmol)和2-溴嘧啶(30.7 mg, 0.193 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-429)(收量3.8mg, 9%)。
实施例430
4'-甲基-2-[4-(吡啶-4-基)苯氧基]-3,3'-联吡啶(I-430)的制造
将化合物(I-427)(50.0 mg, 0.129 mmol)、4-碘吡啶(39.6 mg, 0.193 mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(4.6 mg, 0.0064 mmol)和氟化铯(58.7 mg, 0.386 mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(0.50 mL)和水(0.050 mL)，将混合物在微波照射下、在120℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-430)(收量13.8 mg, 32%)。
实施例431
4'-甲基-2-[4-(吡啶-2-基)苯氧基]-3,3'-联吡啶(I-431)的制造
通过与化合物(I-430)类似的制造方法，由化合物(I-427)(50.0 mg, 0.129mmol)和2-溴吡啶(30.5 mg, 0.193 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-431)(收量5.1mg, 12%)。
实施例432
4'-甲基-2-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基]-3,3'-联吡啶(I-432)的制造
Figure 129551DEST_PATH_IMAGE230
向化合物(I-426)(30.0 mg, 0.0773 mmol)在甲苯(1.0 mL)中的溶液，依次添加4-甲基吡唑(12.9 mg, 0.157 mmol)、碘化铜(1.5 mg, 0.0079 mmol)、(1S,2S)-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(2.2 mg, 0.015 mmol)和碳酸钾(32.0 mg, 0.232 mmol)，并将混合物在微波照射下、150℃下搅拌30分钟。其后，向反应混合物，依次添加4-甲基吡唑(12.9 mg,0.157 mmol)和碘化铜(1.5 mg, 0.0079 mmol)，并将混合物在微波照射下、160℃下搅拌30分钟。向反应混合物添加水，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用水洗涤，在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(NH硅胶, 正己烷:乙酸乙酯 = 95:5 → 60:40)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(I-432)(收量3.4 mg, 13%)。
实施例433
2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基]-4'-甲基-3,3'-联吡啶(I-433)的制造
Figure 826111DEST_PATH_IMAGE231
通过与化合物(I-432)类似的制造方法，由化合物(I-426)(50.0 mg, 0.129mmol)和吡唑(17.5 mg, 0.257 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-433)(收量2.0 mg,5%)。
实施例434
2,2-二氟-2-(4-{[2'-甲氧基-(3,3'-联吡啶)-2-基]氧基}苯基)乙醇(I-434)的制造
Figure 392222DEST_PATH_IMAGE232
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-85)(150 mg, 0.454 mmol)和2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(83.0 mg, 0.545 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-434)(收量136 mg, 84%)。
实施例435
2-甲氧基-2'-{[4-(三氟甲基)苯基]硫基}-3,3'-联吡啶(I-435)的制造
Figure 693890DEST_PATH_IMAGE233
步骤1
通过与化合物(IV-1)类似的制造方法，由4-三氟甲基苯硫酚(IIc-1)(184 μL,1.36 mmol)和化合物(III-8)(200 mg, 1.14 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(IV-139)(收量325 mg, 86%)。
步骤2
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-139)(40.0 mg, 0.120 mmol)和2-甲氧基吡啶-3-硼酸(V-26)(27.5 mg, 0.180 mmol)，以无色油的形式获得化合物(I-435)(收量33.1 mg, 76%)。
实施例436
3-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]硫基}吡啶(I-436)的制造
通过与化合物(I-1)类似的制造方法，由化合物(IV-138)(40.0 mg, 0.120 mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(94.1 mg, 0.619 mmol)，以白色固体的形式获得化合物(I-436)(收量116 mg, 77%)。
实施例439
3-(2-甲氧基苯基)-2-[4-(三氟甲基)苯甲基]吡啶(I-439)的制造
Figure 320044DEST_PATH_IMAGE234
步骤1
将3-溴吡啶-2-甲酸(M-64)(2.02 g, 10.0 mmol)溶解于DCM(20.0 mL)，添加DIPEA(5.19 mL, 30.0 mmol)、HATU(4.56 g, 12.0 mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.17g, 12.0 mmol)，并将混合物在室温下搅拌20小时。向反应混合物添加水，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱(NH硅胶，正己烷:乙酸乙酯 = 80:20 → 20:80)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(M-65)(收量1.91 g，78%)。
步骤2
将化合物(M-65)(1.00 g, 4.08 mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(V-1)(806 mg, 5.30mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(144 mg, 0.204 mmol)和碳酸铯(2.66 g, 8.16 mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(10 mL)和水(1 mL)，将混合物在微波照射下、在120℃下搅拌30分钟。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(NH硅胶，正己烷:乙酸乙酯 = 80:20 → 30:70)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(M-66)(收量947mg, 85%)。
步骤3
向4-三氟甲基溴苯(563 mg, 2.50 mmol)在THF中的溶液(2.5 mL)，添加镁粉末(60.0 mg, 2.47 mmol)和碘(1粒)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用冰冷却，添加化合物(M-66)(610 mg, 2.24 mmol)在THF(6.5 mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物添加饱和氯化铵水溶液，并将混合物搅拌30分钟，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯 = 100:0 → 70:30)纯化，从而以白色固体的形式给出化合物(I-437)(收量447 mg, 56%)。
步骤4
向化合物(I-437)(215 mg, 0.602 mmol)在甲醇(4.0 mL)中的溶液，在冰冷却下添加硼氢化钠(46.0 mg, 1.22 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯= 90:10 →50:50)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-438)(收量217 mg, 定量的)。
步骤5
将化合物(I-438)(50.0 mg, 0.139 mmol)溶解于DCM(0.70 mL)，在冰冷却下添加TEA(29.1 μL, 0.209 mmol)和甲磺酰氯(14.0 μL, 0.181 mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将反应混合物用冰冷却，添加水，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤，并在减压下蒸去溶剂。将残留物溶解于甲醇(1.0 mL)，10%Pd/C(15 mg)添加，并通过使用气球，将混合物在氢气氛围下、在室温下搅拌18小时。将反应混合物通过Celite过滤，并用甲醇洗涤。在减压下蒸去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱(第一次：硅胶，正己烷:乙酸乙酯 = 95:5 → 60:40，第二次：NH硅胶，正己烷:乙酸乙酯 = 100:0 → 80:20)纯化，从而以无色油的形式给出化合物(I-439)(收量8.8 mg, 18%)。
通过与化合物(I-1)类似的制造方法(Suzuki-Miyaura交叉偶联反应)，合成化合物(I-440)-化合物(I-502)、化合物(I-576)和化合物(I-577)。各化合物的结构和特性值示于表54至表61和表71。
通过与化合物(I-127)类似的制造方法(Suzuki-Miyaura交叉偶联反应)，合成化合物(I-503)至化合物(I-507)。各化合物的结构和特性值示于表61和表62。
通过与化合物(I-36)类似的制造方法(Suzuki-Miyaura交叉偶联反应)，合成化合物(I-508)至化合物(I-515)。各化合物的结构和特性值示于表62和表63。
以与化合物(I-1)中相同的方式，通过SN芳基反应获得芳基卤(IV)(步骤1)，并且通过Suzuki-Miyaura交叉偶联反应合成化合物(I-516)至化合物(I-527)(步骤2)。各化合物的结构和特性值示于表63和表64。
通过与化合物(I-318)中相同的方式，通过Suzuki-Miyaura交叉偶联反应获得式(VIII)所示的化合物(步骤1)，并且用式(II)所示的化合物通过SN芳基反应，合成化合物(I-528)至化合物(I-532)。各化合物的结构和特性值示于表65。
通过与化合物(I-331)中相同的方式，将芳基卤(IV)导入硼酸化合物(VIa)或硼酸酯化合物(VIb)(步骤1)，并且通过与卤化芳基(VII)的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应获得化合物(I-533)-化合物(I-537)(步骤2)。各化合物的结构和特性值示于表65和表66。
通过与化合物(I-175)类似的制造方法，合成化合物(I-538)。化合物的结构和特性值示于表66。
通过与化合物(I-173)类似的制造方法，合成化合物(I-539)。化合物的结构和特性值示于表66。
通过与化合物(I-145)类似的制造方法，合成化合物(I-540)至化合物(I-547)。各化合物的结构和特性值示于表66和表67。
通过与化合物(I-146)类似的制造方法，合成化合物(I-548)和化合物(I-549)。各化合物的结构和特性值示于表67。
通过与化合物(IV-30)类似的制造方法，由卤素化合物(I)通过SN芳基反应合成化合物(I-550)至化合物(I-554)和化合物(I-578)。各化合物的结构和特性值示于表67、表68和表71。
通过与化合物(I-182)类似的制造方法，由各种卤素化合物(IV)通过氨基化(步骤1)和Suzuki-Miyaura交叉偶联反应(步骤2)，合成化合物(I-555)-化合物(I-565)。各化合物的结构和特性值示于表68和表69。
通过与化合物(I-186)类似的制造方法，合成化合物(I-566)。化合物的结构和特性值示于表69。
通过与化合物(I-386)类似的制造方法，合成化合物(I-567)。化合物的结构和特性值示于表69。
通过与化合物(I-222)类似的制造方法，通过用NBS替代NCS(反应试剂)，合成化合物(I-568)。化合物的结构和特性值示于表70。
通过与化合物(I-198)类似的制造方法，通过Sonogashira交叉偶联反应(步骤1)、接着催化加氢反应(步骤2)，合成化合物(I-569)至化合物(I-573)、化合物(I-579)和化合物(I-580)。各化合物的结构和特性值示于表70和表71。
通过与化合物(I-326)类似的制造方法，由化合物(III-10)通过SN芳基反应(步骤1)、硼化(步骤2)、接着Suzuki-Miyaura交叉偶联反应(步骤3)，合成化合物(I-574)。化合物的结构和特性值示于表70。
通过与化合物(I-178)类似的制造方法，由5-溴-2-叔丁基嘧啶，以4个步骤合成化合物(I-575)。化合物的结构和特性值示于表70。
通过与化合物(I-400)类似的制造方法，合成化合物(I-581)。化合物的结构和特性值示于表71。
通过化合物(I-52)类似的制造方法，通过用SelectFluor(注册商标)替代NBS(反应试剂)，合成化合物(I-582)。化合物的结构和特性值示于表71。
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试验实施例1： 抗真菌活性评价试验
针对须癣毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)和红色毛癣菌(Trichophytonrubrum)的最小抑菌浓度(MIC)通过参照Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)指南M38-A2，通过下述流程测量。
测量方法的参考文献： National Committee for a Clinical LaboratoryStandards. Reference method for broth dilution antifungal susceptibilitytesting of filamentous fungi. Approved standard Second edition M38-A2. Wayne,PA: National Committee for a Clinical Laboratory Standards, 2008。
测试化合物溶液： 将测试化合物以2.5 mg/mL的浓度溶解于二甲基亚砜(DMSO)，从而给出原液。将原液适当用DMSO稀释，从而制备2倍稀释系列。作为对照化合物，使用特比萘芬和阿莫罗芬。
测试菌株： 使用须癣毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes) SM-110和红色毛癣菌(Trichophyton rubrum) KD-1130。
待接种真菌培养液的制备： 将上述测试菌株悬浮于含0.05% Tween 80的生理食盐水中，并通过使用血球计，以1×106 细胞/mL的真菌浓度制备毛癣菌(Trichophyton)属的真菌。然后，作为测试培养基，使用MOPS缓冲的RPMI1640培养基(pH 7.0)，将毛癣菌属的真菌的真菌培养液稀释250倍(4×103 细胞/mL)，从而给出用于接种的真菌培养液。
毛癣菌属真菌的MIC测量： 向96孔U底微孔板的给定孔，各分配100 μL的MOPS缓冲的RPMI1640培养基(pH 7.0)。然后，添加测试化合物溶液(2 μL)，将混合物通过板搅拌器充分搅拌。接种真菌培养液(100 μL)，并将混合物在35℃下培养4天(最終真菌浓度：2×103细胞/mL)。培养后，与生长对照组比较，将其中目视观察到不低于80%的生长抑制作用的孔的最小药物浓度记作最小抑菌浓度(MIC：μg/mL)。
结果示于表72-79。
表中的缩写是指下述真菌和化合物。
T. menta.: Trichophyton mentagrophytes(须癣毛癣菌)
T. rubrum: Trichophyton rubrum(红色毛癣菌)
TBF: terbinafine(特比萘芬)
AMF: amorolfine(阿莫罗芬)。
Figure 345428DEST_PATH_IMAGE380
Figure 185208DEST_PATH_IMAGE381
Figure 665868DEST_PATH_IMAGE382
Figure 20626DEST_PATH_IMAGE383
Figure 877724DEST_PATH_IMAGE384
Figure 572010DEST_PATH_IMAGE385
Figure 285888DEST_PATH_IMAGE386
Figure 331205DEST_PATH_IMAGE387
试验实施例2：指甲渗透性试验
使用Franz扩散池(Franz cell)，通过下文所示方法测量经过人指甲的渗透性。
测试制剂：将测试化合物以5%的浓度溶解于丙二醇:乙醇(1:4)混合溶液，从而给出测试制剂。作为对照化合物，使用特比萘芬和阿莫罗芬。
(1)使用用于Franz扩散池的指甲接头固定人指甲(厚度300-500 μm)，并装载于Franz扩散池上。
(2)用磷酸缓冲液填充Franz扩散池的接收器室，并放置于32℃下的恒温室中。
(3)将测试制剂以61 μL/cm2施用于前述人指甲，其后，随天数收集接收器溶液，并且通过液相色谱质谱法(LC/MS/MS)测量接收器中的测试化合物浓度。由所测量的接收器中的药物浓度计算累积药物渗透量(μg/cm2)。对相对于测试开始后的时间而言的累积药物渗透量进行描点，并以最后4个时间点时的斜率作为流量(Flux)(μg/cm2/天)。
结果示于表80。
表中的缩写是指下述化合物。
TBF：terbinafine(特比萘芬)
AMF：amorolfine(阿莫罗芬)。
Figure 726414DEST_PATH_IMAGE388
产业实用性
本发明的双芳基衍生物(I)或其盐示出抗浅部真菌病的致病微生物的优异的抗真菌活性，并且含有其作为有效成分的抗真菌剂对于包括人的哺乳动物的由真菌引起的感染症的治疗和预防是有用的。
本申请基于在日本提交的专利申请第2015-185966号(申请日2015年9月18日)，其内容以其整体通过参考的方式被并入本文中。

Claims (21)

1.式(I)所示的双芳基衍生物或其盐，
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中，
Q是O，
X1、X2和X3各自独立地是CH、CR1或N，
Y是CH或N，
Z是CR2b或N，
R1是卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基，
R2a和R2b各自独立地是氢原子、卤素原子、氰基、C1-C6烷基、被-ORg取代的C1-C6烷基、被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基、被氰基取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、被-NRhRi取代的C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4卤代烷基、被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷氧基-C1-C4卤代烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C3-C7环烷基、被C1-C6烷基取代的C3-C7环烷基、被C1-C4烷氧基-C1-C4烷基取代的C3-C7环烷基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-哌啶基、4-哌啶基、1-高哌啶基、4-高哌啶基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、4-四氢吡喃基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、吗啉代基、吡咯烷基氧基、四氢吡喃基氧基、C2-C6烯基、C2-C6烯氧基、C2-C6烯基-C1-C6烷基、C2-C6烯基-C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基-C1-C4烷基、C2-C6烯氧基-C1-C4烷氧基、C2-C6烯氧基-C1-C4卤代烷基、C2-C6烯氧基-C1-C4卤代烷氧基、C2-C6炔基、C2-C6炔氧基、C2-C6炔基-C1-C6烷基、C2-C6炔基-C1-C6烷氧基、C2-C6炔氧基-C1-C4烷基、C2-C6炔氧基-C1-C4烷氧基、C2-C6炔氧基-C1-C4卤代烷基、C2-C6炔氧基-C1-C4卤代烷氧基、-NRaRb、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、五氟硫基、或式(I-A)所示的基团，
Rg是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C2-C6烯基-C1-C6烷基、C2-C6炔基-C1-C6烷基、氰基甲基、-CONRjRk、C3-C7环烷基或C1-C6烷基羰基，Rj和Rk各自独立地是氢原子或C1-C6烷基，
-NRhRi中，Rh是C1-C6烷基，Ri是氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基甲基、C1-C6烷基羰基或C1-C6烷氧基羰基，
-NRaRb中，Ra和Rb各自独立地是氢原子、C1-C6烷基、被氰基取代的C1-C6烷基、被C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基、被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基、被C3-C7环烷基取代的C1-C6烷基、或被C2-C6烯基取代的C1-C6烷基，条件是，Ra和Rb不同时是氢原子，
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式(I-A)中，
L是单键、-(CH2)p-, -O(CH2)p-, -(CH2)pO-, -(CH2)pO(CH2)q-, -NRc(CH2)p-, -(CH2)pNRc-或-(CH2)pNRc(CH2)q-，其中，(CH2)p和(CH2)q的一个或多个氢原子各自任选被卤素原子、C1-C4烷基或C3-C7环烷基替代，
p是1、2或3，
q是1、2或3，
Rc是氢原子或甲基，并且
环B是任选被卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氰基取代的苯基、或任选被卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氰基取代的5或6元环杂芳基，
条件是，R2a和R2b不同时是氢原子，或者
Z是CR2b时，R2a和R2b可以结合形成任选被卤素原子、羟基或氧代基取代的-(CH2)r-，r是3、4、5或6，
R3是氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，
环A是选自下述式中的环，
Figure DEST_PATH_IMAGE003
，
其中，n是1或2，
R4是卤素原子、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-哌啶基、4-哌啶基、1-高哌啶基、4-高哌啶基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、4-四氢吡喃基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、吗啉代基、吡咯烷基氧基、四氢吡喃基氧基、5元环杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6烯基-C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、C2-C6炔基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NRdRe、硝基、甲酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基或C1-C6烷基羰基氧基；-NRdRe中，Rd和Re各自独立地是氢原子或C1-C6烷基，
R5a、R5b和R5c各自独立地是氢原子、卤素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C7环烷基、C1-C6烷基羰基或C1-C6烷氧基羰基，
或者，环A是选自下述式中的环，
Figure DEST_PATH_IMAGE004
X4是NRf、O或S，Rf是氢原子或C1-C4烷基，
R5a、R5b和R5c各自独立地是氢原子、卤素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C7环烷基、C1-C6烷基羰基或C1-C6烷氧基羰基，并且
R6a和R6b各自独立地是氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6烷硫基。
2.根据权利要求1所述的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，X1是CH，且X2和X3各自独立地是CR1或N，其中R1如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1所述的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，X1和X3是CH，X2是CR1或N，并且R1是氢原子或卤素原子。
4.根据权利要求1所述的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，X1和X3是CH，并且X2是CH或N。
5.根据权利要求1所述的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，环A是选自下述式中的环：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
其中，n、R4、R5a、R5b和R5c如权利要求1中定义。
6.根据权利要求1所述的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，环A是选自下述式中的环：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
其中，R4、R5a、R5b、R5c和n如权利要求1中定义。
7.根据权利要求1所述的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，环A是选自下述式中的环：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
其中，R4、R5a、R5b、R5c和n如权利要求1中定义。
8.根据权利要求1所述的双芳基衍生物或其盐，其中，R4是卤素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、乙烯基、乙炔基或C1-C6烷硫基。
9.根据权利要求1所述的双芳基衍生物或其盐，其中，R4是卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、环丙基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基。
10.根据权利要求1所述的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，
R2a是氢原子、卤素原子、氰基、C1-C6烷基、被-ORg取代的C1-C6烷基、被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基、被氰基取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、被-NRhRi取代的C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4卤代烷基、被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷氧基-C1-C4卤代烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C3-C7环烷基、被C1-C6烷基取代的C3-C7环烷基、被C1-C4烷氧基-C1-C4烷基取代的C3-C7环烷基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-哌啶基、4-哌啶基、1-高哌啶基、4-高哌啶基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、4-四氢吡喃基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、吗啉代基、吡咯烷基氧基、四氢吡喃基氧基、C2-C6烯基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔基、C2-C6炔氧基、C2-C6炔氧基-C1-C4烷基、-NRaRb、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、五氟硫基、或式(I-A)所示的基团，
Rg是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C2-C6烯基-C1-C6烷基、C2-C6炔基-C1-C6烷基、氰基甲基、-CONRjRk、C3-C7环烷基、或C1-C6烷基羰基，Rj和Rk各自独立地是氢原子或C1-C6烷基，
-NRhRi中，Rh是C1-C6烷基，Ri是氢原子、C1-C6烷基或C1-C6烷基羰基，
-NRaRb中，Ra和Rb各自独立地是氢原子、C1-C6烷基、被氰基取代的C1-C6烷基、被C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基、被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基、被C3-C7环烷基取代的C1-C6烷基、或被C2-C6烯基取代的C1-C6烷基，条件是，Ra和Rb不同时是氢原子，
Figure DEST_PATH_IMAGE008
式(I-A)中，
L是单键、-(CH2)p-、-O(CH2)p-、-(CH2)pO-、-NRc(CH2)p-或-(CH2)pNRc-，其中，(CH2)p中的一个或多个氢原子任选被卤素原子替代，
p是1或2，
Rc是氢原子或甲基，并且
环B是苯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、或噁二唑基，并且
R2b是氢原子、卤素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、或C3-C7环烷基，条件是，R2a和R2b不同时是氢原子，或者
Z是CR2b时，R2a和R2b可以结合形成任选被卤素原子、羟基或氧代基取代的-(CH2)r-，r是3、4、5或6。
11.根据权利要求1所述的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，
R2a是氢原子、卤素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4卤代烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C7环烷基、-NRaRb、或式(I-A)所示的基团，
-NRaRb中，Ra和Rb各自独立地是氢原子、C1-C6烷基、被C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基、或被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基，条件是，Ra和Rb不同时是氢原子，
Figure DEST_PATH_IMAGE009
式(I-A)中，
L是单键、-(CH2)p-、-O(CH2)p-、或-(CH2)pO-，其中，(CH2)p中的一个或多个氢原子任选被卤素原子替代，
p是1或2，并且
环B是苯基或吡唑基，并且
R2b是氢原子、卤素原子、或甲基，条件是，R2a和R2b不同时是氢原子，或者
Z是CR2b时，R2a和R2b可以结合形成-(CH2)r-，r是3或4。
12.根据权利要求1所述的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，Z是CR2b时，R2a和R2b各自独立地是氢原子、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4卤代烷基或C3-C7环烷基，条件是，R2a和R2b不同时是氢原子。
13.根据权利要求1的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，Z是CR2b时，R2b是氢原子或C1-C4烷基，条件是，R2a和R2b不同时是氢原子。
14.双芳基衍生物或其盐，其中，所述双芳基衍生物是下述式中任一者所表示的：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
Figure DEST_PATH_IMAGE011
Figure DEST_PATH_IMAGE012
Figure DEST_PATH_IMAGE014
Figure DEST_PATH_IMAGE016
Figure DEST_PATH_IMAGE018
　　　（I-148）　　　　　　　　（I-551）　　　　　　　　（I-552） 。
15.药物，其包含权利要求1-14中任一项所述的双芳基衍生物或其盐。
16.根据权利要求15所述的药物，其是抗真菌剂。
17.根据权利要求15所述的药物，其是浅部真菌病治疗剂。
18.根据权利要求15所述的药物，其是甲癣治疗剂。
19.权利要求1-14中任一项所述的双芳基衍生物或其盐在制造抗真菌剂中的用途。
20.权利要求1-14中任一项所述的双芳基衍生物或其盐在制造浅部真菌病治疗剂中的用途。
21.权利要求1-14中任一项所述的双芳基衍生物或其盐在制造甲癣治疗剂中的用途。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108727404B (zh) * 2017-04-14 2020-05-12 中国科学院上海药物研究所 噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物、其制备方法及用途
JP6582158B1 (ja) * 2017-10-30 2019-09-25 科研製薬株式会社 爪白癬治療用の外用製剤
CN115803320A (zh) * 2020-06-04 2023-03-14 拜耳公司 作为新的杀真菌剂的杂环基嘧啶类和杂环基三嗪类
TW202320764A (zh) * 2021-08-27 2023-06-01 日商科研製藥股份有限公司 ２－（４－乙基苯氧基）－４’－甲氧基－３，３’－聯吡啶的結晶及其製造方法
WO2023146511A1 (en) * 2022-01-25 2023-08-03 Vivace Therapeutics, Inc. Compounds and methods of use thereof
WO2023146512A1 (en) * 2022-01-25 2023-08-03 Vivace Therapeutics, Inc. Compounds and methods of use thereof
WO2024129892A2 (en) * 2022-12-14 2024-06-20 The Regents Of The University Of California Inhibitors of procaspase-6 activation and uses thereof
WO2024129896A1 (en) * 2022-12-14 2024-06-20 The Regents Of The University Of California Inhibitors of procaspase-6 activation and uses thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996029301A1 (en) * 1995-03-21 1996-09-26 Agrevo Uk Limited Fungicidal compounds
WO1996036633A1 (en) * 1995-05-17 1996-11-21 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal cyclic amides
WO2011139891A1 (en) * 2010-04-29 2011-11-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Pyridone amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activites
CN103958479A (zh) * 2011-09-26 2014-07-30 赛诺菲 吡唑并喹啉酮衍生物、其制备和其治疗用途
CN104010503A (zh) * 2011-12-14 2014-08-27 先正达参股股份有限公司 杀真菌组合物

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1292191B1 (en) 2000-06-23 2005-03-02 Basf Aktiengesellschaft Enhancement of the activity of carotenoid biosynthesis inhibitor herbicides
DE10038019A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Substituierte Triazolopyrid(az)ine
WO2004035564A1 (en) 2002-10-17 2004-04-29 Syngenta Participations Ag Pyridine derivatives useful as herbicides
WO2004052280A2 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Imclone Systems Incorporated Anti-angiogenic compounds and their use in cancer treatment
EP2295433A3 (en) 2003-03-06 2011-07-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. JNK inhibitors
GB0305142D0 (en) 2003-03-06 2003-04-09 Eisai London Res Lab Ltd Synthesis
WO2004080972A1 (en) * 2003-03-12 2004-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pirazole modulators of atp-binding cassette transporters
MXPA06012613A (es) * 2004-05-07 2007-01-31 Amgen Inc Derivados heterociclicos nitrogenados como moduladores de proteina cinasa y uso para el tratamiento de angiogenesis y cancer.
AU2006206611A1 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company 2-phenoxy-N- (1, 3 , 4-thiadizol-2-yl) pyridin-3-amine derivatives and related compounds as P2Y1 receptor inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders
MX2007014261A (es) * 2005-05-18 2008-01-22 Wyeth Corp Inhibidores de 3-cianoquinolina de cinasa tpl2 y metodos de elaboracion y uso de los mismos.
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
RU2380365C1 (ru) * 2005-10-31 2010-01-27 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Гетероциклические замещенные производные пиримидина и содержащий их противогрибковый агент
EA018128B1 (ru) 2006-01-23 2013-05-30 Амген Инк. Модуляторы аурора киназы, способы их получения и их применение
US7868177B2 (en) 2006-02-24 2011-01-11 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and method of use
MX2009003222A (es) 2006-10-04 2009-04-06 Hoffmann La Roche Derivados de 3-piridinocarboxamida y 2-pirazinocarboxamida como agentes elevadores de colesterol de lipoproteina de alta densidad.
US8236823B2 (en) 2006-10-27 2012-08-07 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and methods of use
WO2008135824A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Pfizer Limited Oxyalkylpyrazole compounds useful in therapy
RU2010137300A (ru) 2008-02-22 2012-03-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Модуляторы бета-амилоида
TWI396689B (zh) * 2008-11-14 2013-05-21 Amgen Inc 作為磷酸二酯酶１０抑制劑之吡衍生物
AR074343A1 (es) 2008-11-14 2011-01-12 Amgen Inc Derivados de piridina y pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10
MX2011006575A (es) 2008-12-17 2011-10-06 Amgen Inc Compuestos de aminopiridina y carboxipiridina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10.
UY32582A (es) * 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
BR112012003637A2 (pt) 2009-08-17 2017-04-25 Memorial Sloan Kettering Cancer Center "compostos de ligação de proteína de choque térmico, composições, e métodos para preparar e usar os mesmos"
KR101301533B1 (ko) * 2010-02-09 2013-09-04 한미사이언스 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 신규 피리미딘 유도체
WO2011161201A1 (en) 2010-06-22 2011-12-29 Kancera Ab Bisarylsulfonamides useful as kinase inhibitors in the treatment of inflammation and cancer
US8906943B2 (en) 2010-08-05 2014-12-09 John R. Cashman Synthetic compounds and methods to decrease nicotine self-administration
US9394290B2 (en) 2010-10-21 2016-07-19 Universitaet Des Saarlandes Campus Saarbruecken Selective CYP11B1 inhibitors for the treatment of cortisol dependent diseases
EP2651404B1 (en) 2010-12-14 2015-10-14 Electrophoretics Limited Casein kinase 1delta (ck1delta) inhibitors
DK2718270T3 (da) 2011-06-10 2022-08-01 Merck Patent Gmbh Sammensætninger og fremgangsmåder til fremstillingen af pyrimidin- og pyridinforbindelser med btk-hæmmende aktivitet
US20140235616A1 (en) 2011-09-26 2014-08-21 Sanofi Pyrazoloquinolinone derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
JP5729889B2 (ja) 2011-10-17 2015-06-03 日本曹達株式会社 含窒素ヘテロ環化合物および農園芸用殺菌剤
WO2013086397A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 Array Biopharma Inc. Urea compounds as gka activators
CA2857733A1 (en) 2011-12-14 2012-11-01 Syngenta Participations Ag Fungicidal compositions
BR112015000187A2 (pt) 2012-07-06 2017-06-27 Genentech Inc benzamidas substituídas com n e métodos de uso das mesmas
WO2013171729A2 (en) 2013-01-08 2013-11-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl amide compounds as rorgamat modulator
EP2968307A4 (en) 2013-03-15 2017-01-04 Purdue Pharma LP Carboxamide derivatives and use thereof
JP2017525677A (ja) 2014-07-07 2017-09-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物及びその使用方法
WO2016098793A1 (ja) * 2014-12-17 2016-06-23 塩野義製薬株式会社 環状グアニジル基を有するチアゾール誘導体
CA2993304C (en) 2015-08-03 2021-06-22 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel compounds as ror gamma modulators

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996029301A1 (en) * 1995-03-21 1996-09-26 Agrevo Uk Limited Fungicidal compounds
WO1996036633A1 (en) * 1995-05-17 1996-11-21 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal cyclic amides
WO2011139891A1 (en) * 2010-04-29 2011-11-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Pyridone amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activites
CN103958479A (zh) * 2011-09-26 2014-07-30 赛诺菲 吡唑并喹啉酮衍生物、其制备和其治疗用途
CN104010503A (zh) * 2011-12-14 2014-08-27 先正达参股股份有限公司 杀真菌组合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RN：1233025-51-8;美国化学会;《STNEXT》;20100719;1 *

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