TW202430139A

TW202430139A - 作為ｃ－Ｋｉｔ激酶抑制劑之化合物及組成物

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Publication number: TW202430139A
Application number: TW112147689A
Authority: TW
Inventors: 葛瑞格Ｆ基尼; 布萊恩Ｔ燦柏蘭; 柴林妮可肯特; 約翰 A 三世羅威; 馬修查爾斯路卡斯
Original assignee: 美商第三諧波生物公司
Priority date: 2022-12-07
Filing date: 2023-12-07
Publication date: 2024-08-01

Abstract

本發明提供新穎化合物、醫藥組成物及其用於抑制c-kit激酶活性之用途。

Description

作為c-Kit激酶抑制劑之化合物及組成物

本揭示案概言之係關於可用作c-kit激酶之選擇性抑制劑之各種化合物及組成物以及其在治療c-kit激酶相關疾病、病症及疾患中之用途。

本揭示案之化合物係c-kit激酶之選擇性抑制劑，其可用於耗乏肥大細胞，且因此可用於治療肥大細胞相關疾病，尤其包括氣喘、過敏性鼻炎、肺動脈高壓(PAH)、原發性肺動脈高壓(PPH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮症、腸躁症候群(IBS)、炎性腸病(IBD)、蕁麻疹、皮膚病、異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮膚炎、類風濕性關節炎、多發性硬化症、黑色素瘤、胃腸基質瘤、肥大細胞瘤、肥大細胞增多症、過敏性症候群、食物過敏、慢性鼻竇炎、I型糖尿病、II型糖尿病、全身性硬化症、過敏性角膜結膜炎、春季角膜結膜炎、克隆氏病(Crohn’s disease)或全身性及皮膚紅斑狼瘡及皮肌炎。本文進一步描述例示性之其他肥大細胞疾病。

此項技術中仍然需要用於治療肥大細胞相關疾病之新穎化合物、組成物及方法。

本揭示案提供治療c-kit激酶介導之疾病之化合物、組成物及方法，其包括向有需要之患者投與本揭示案之化合物或其醫藥鹽或組成物。一般而言，本文所揭示之化合物及方法可用於治療如本文所述之肥大細胞相關疾病。

在一些實施例中，本揭示案之化合物係由式I表示： (I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如實施方式中所定義。

在一些實施例中，本揭示案之化合物係由式I-1表示： (I-1) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如實施方式中所定義。此類化合物之進一步描述在本文之實施方式中描述。該等化合物可為包含醫藥學上可接受之載劑之醫藥組成物的一部分。

在一些實施例中，本發明提供治療個體之由c-kit激酶介導之病症之方法。該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之本文所述之化合物，諸如式I化合物，以治療病症，如進一步在實施方式中所述。其他方法包括向有需要之個體投與治療有效量之本文所述之化合物，諸如式I-1化合物，以治療病症，如進一步在實施方式中所述。

在一些實施例中，本發明提供抑制c-kit激酶活性之方法。一些此類方法包括使c-kit激酶與有效量之本文所述之化合物(諸如式I化合物)接觸，以抑制c-kit激酶活性，如進一步在實施方式中所述。其他方法包括使c-kit激酶與有效量之本文所述之化合物(諸如式I-1化合物)接觸，以抑制c-kit激酶活性，如進一步在實施方式中所述。

相關申請案之交叉引用

本申請案主張2022年12月7日提出申請之美國臨時專利申請案第63/430,918號及2023年7月21日提出申請之美國臨時專利申請案第63/515,031號之權益及優先權；該等專利申請案之內容特此以引用之方式併入。

本揭示案至少部分基於調節c-kit激酶之新穎化合物之鑑別及使用該等化合物治療c-kit激酶相關疾病之方法。本文揭示式 I化合物： (I) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中： R ¹在每次出現時獨立地表示鹵素、-CN、C _1-6烷基或C _1-6鹵代烷基； R ²係C _1-6脂族基、苯基、3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員飽和或部分不飽和橋接雙環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和螺環；或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和雙環雜環；氫；或L ¹-R ⁴，其中R ²經p次出現之R ⁶取代； L ¹係C _1-3二價飽和直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一個亞甲基單元視情況且獨立地經以下基團置換：-C(R) ₂-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O) ₂-、-S(O) ₂N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O) ₂-； R ⁴係3-7員飽和或部分不飽和單環碳環，具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，或視情況經取代之苯基； R ⁶在每次出現時獨立地表示側氧基、鹵素、C _1-6脂族基、C _1-6鹵代脂族基、-CN、-NO ₂、-OR、-OCR ₃、-SR、-NR ₂、-S(O) ₂R、-S(O) ₂NR ₂、-S(O)R、-S(O)NR ₂、-C(R) ₂OR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR ₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR ₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR ₂、-N(R)C(NR)NR ₂、-N(R)NR ₂、-N(R)S(O) ₂NR ₂、-N(R)S(O) ₂R、-N=S(O)R ₂、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN或視情況經取代之苯基； R ^A具有以下結構中之任一者：、、或；該等結構中之每一者經n次出現之R ³取代； R ³在每次出現時獨立地表示側氧基、鹵素、-CN、-NO ₂、-OR、-OCR ₃、-SR、-NR ₂、-S(O) ₂R、-S(O) ₂NR ₂、-S(O)R、-S(O)NR ₂、-C(R) ₂OR、-C(R) ₂OCR ₃、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR ₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR ₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR ₂、-N(R)C(NR)NR ₂、-N(R)NR ₂、-N(R)S(O) ₂NR ₂、-N(R)S(O) ₂R、-N=S(O)R ₂、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-L ²-R ⁵或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂族基、C _1-6鹵代脂族基、苯基、萘基、3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-8員飽和或部分不飽和橋接雙環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和螺環；或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和雙環雜環；該等基團中之每一者經R之r個實例取代；或：毗鄰碳原子上之兩個R ³基團與其所連接之碳原子一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和單環，該環經R之r個實例取代； L ²在每次出現時獨立地表示C _1-6二價飽和或不飽和直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經以下基團置換：-C(R) ₂-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O) ₂-、-S(O) ₂N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O) ₂-或-Cy-； Cy在每次出現時獨立地表示苯基，3-7員飽和或部分不飽和單環碳環，或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環； R ⁵在每次出現時獨立地表示氫、OR、C _1-6脂族基、C _1-6鹵代脂族基、或稠合至具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員飽和雜環之苯基；每一R獨立地係氫、-CN、鹵素、側氧基或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂族基；C _1-6鹵代脂族基；C _1-3羥基烷基；苯基；萘基；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-8員飽和或部分不飽和橋接雙環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-10員飽和或部分不飽和螺環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和雙環碳環；或：同一氮上之兩個R基團與該氮一起形成具有0-3個除該氮之外的獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員單環飽和、部分不飽和或雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； m係0或1； n係0、1、2、3、4或5； p係0、1、2、3、4或5；且 r係0、1、2、3、4或5。

本文另外揭示式 I-1化合物： (I-1) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中： R ¹在每次出現時獨立地表示鹵素、-CN、-OR、C _1-6烷基或C _1-6鹵代烷基； R ²係C _1-6脂族基、苯基、3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員飽和或部分不飽和橋接雙環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和螺環；或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和雙環雜環；或L ¹-R ⁴，其中R ²經p次出現之R ⁶取代； L ¹係C _1-2二價飽和直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一個亞甲基單元視情況且獨立地經以下基團置換：-C(R) ₂-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O) ₂-、-S(O) ₂N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O) ₂-； R ⁴係3-7員飽和或部分不飽和單環碳環，或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環； R ⁶在每次出現時獨立地表示側氧基、鹵素、C _1-6脂族基、-CN、-NO ₂、-OR、-OCR ₃、-SR、-NR ₂、-S(O) ₂R、-S(O) ₂NR ₂、-S(O)R、-S(O)NR ₂、-C(R) ₂OR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR ₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR ₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR ₂、-N(R)C(NR)NR ₂、-N(R)NR ₂、-N(R)S(O) ₂NR ₂、-N(R)S(O) ₂R、-N=S(O)R ₂、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN或視情況經取代之苯基； R ^A具有以下結構中之任一者：、、或；該等結構中之每一者經n次出現之R ³取代； R ³在每次出現時獨立地表示側氧基、鹵素、-CN、-NO ₂、-OR、-OCR ₃、-SR、-NR ₂、-S(O) ₂R、-S(O) ₂NR ₂、-S(O)R、-S(O)NR ₂、-C(R) ₂OR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR ₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR ₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR ₂、-N(R)C(NR)NR ₂、-N(R)NR ₂、-N(R)S(O) ₂NR ₂、-N(R)S(O) ₂R、-N=S(O)R ₂、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-L ²-R ⁵或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂族基、C _1-6鹵代脂族基、苯基、萘基、3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-8員飽和或部分不飽和橋接雙環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和螺環；或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和雙環雜環；該等基團中之每一者經R之r個實例取代；或：毗鄰碳原子上之兩個R ³基團與其所連接之碳原子一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和單環； L ²在每次出現時獨立地表示C _1-6二價飽和或不飽和直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經以下基團置換：-C(R) ₂-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O) ₂-、-S(O) ₂N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O) ₂-或-Cy-； Cy在每次出現時獨立地表示苯基，3-7員飽和或部分不飽和單環碳環，或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環； R ⁵在每次出現時獨立地表示氫、OR、C _1-6脂族基、C _1-6鹵代脂族基、或稠合至具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員飽和雜環之苯基；每一R獨立地係氫、-CN、鹵素或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂族基；C _1-6鹵代脂族基；苯基；萘基；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-8員飽和或部分不飽和橋接雙環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-10員飽和或部分不飽和螺環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和雙環碳環；或：同一氮上之兩個R基團與該氮一起形成具有0-3個除該氮之外的獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員單環飽和、部分不飽和或雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； m係0、1、2、3或4； n係0、1、2、3、4或5； p係0、1、2、3、4或5；且 r係0、1、2、3、4或5。

除非另有指示，否則本發明之實踐採用有機化學、藥理學、分子生物學(包括重組技術)、細胞生物學、生物化學及免疫學之習用技術。此類技術諸如以下等文獻中有解釋：「Comprehensive Organic Synthesis」 (B.M. Trost及I. Fleming編, 1991-1992)；「Handbook of experimental immunology」 (D.M. Weir及C.C. Blackwell編)；「Current protocols in molecular biology」 (F.M. Ausubel等人編, 1987，及定期更新)；及「Current protocols in immunology」 (J.E. Coligan等人編, 1991)，各自以全文引用之方式併入本文中。

本發明之各個態樣在下文之章節中闡述；然而，在一個特定章節中所述之本發明之態樣並不限於任何特定章節。此外，當變數不附有定義時，以變數之先前定義為準。定義

本發明之化合物包括本文一般所述之彼等，且由本文所揭示之類別、子類及種類進一步說明。除非另有指示，否則如本文所使用，以下定義應適用。除非另有指示，否則無論術語單獨使用抑或與其他術語組合使用，該等定義皆適用。因此，「烷基」之定義適用於「烷基」以及「-O-烷基」等之「烷基」部分。出於本發明之目的，化學元素係根據元素週期表(CAS版)，Handbook of Chemistry and Physics，第75版來鑑別。此外，有機化學之一般原理描述於以下文獻中：「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及「March’s Advanced Organic Chemistry」，第5版，Smith, M.B.及March, J.編，John Wiley & Sons, New York: 2001，該等文獻之全部內容特此以引用之方式併入。

如本文所用之術語「脂族」或「脂族基」意指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之直鏈(亦即，無支鏈)或具支鏈、經取代或未經取代之烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元之單環烴或雙環烴，但其並非芳族(在本文中亦稱為「環脂族」)，其具有連接至分子其餘部分之單一點。除非另有說明，否則脂族基含有1-6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基含有1-5個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1-4個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1-3個脂族碳原子，且在其他實施例中，脂族基含有1-2個脂族碳原子。在一些實施例中，「環脂族」係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之單環C ₃-C ₆烴，但其並非芳族，其具有連接至分子其餘部分之單一點。適宜脂族基包括但不限於直鏈或具支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其雜化物，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。

如本文所用，術語「雙環」或「雙環系統」係指任何雙環系統，亦即，碳環或雜環、飽和或具有一或多個不飽和單元、在環系統之兩個環之間具有一或多個共用原子。因此，該術語包括任何可允許之環稠合，諸如鄰稠合或螺環。如本文所用，術語「雜雙環」係需要一或多個雜原子存在於雙環之一或兩個環中之「雙環」子組。此類雜原子可存在於環接合處且視情況經取代，且可選自氮(包括N-氧化物)、氧、硫(包括氧化形式，諸如碸及磺酸酯)、磷(包括氧化形式，諸如磷酸酯)、硼等。在一些實施例中，雙環基具有7-12個環成員及0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子。如本文所用，術語「橋接雙環」係指任何雙環系統，亦即，碳環或雜環、飽和或部分不飽和、具有至少一個橋。如藉由IUPAC所定義，「橋」係指連接兩個橋頭之無支鏈原子鏈或原子或價鍵，其中「橋頭」係環系統中鍵合至三個或更多個骨架原子之任何骨架原子(不包括氫)。在一些實施例中，橋接雙環基具有7-12個環成員及0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子。此類橋接雙環基為此項技術中所熟知且包括下文所闡述之彼等基團，其中每一基團在任何可取代之碳或氮原子處連接至分子之其餘部分。除非另有說明，否則橋接雙環基視情況經一或多個如針對脂族基所闡述之取代基取代。另外或可替代地，橋接雙環基之任何可取代氮視情況經取代。例示性雙環包括：

例示性橋接雙環包括：。

術語「低碳烷基」係指C _1-4直鏈或具支鏈烷基。例示性低碳烷基係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及第三丁基。

術語「低碳鹵代烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之C _1-4直鏈或具支鏈烷基。

術語「雜原子」意指氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括氮、硫、磷或矽之任一氧化形式；任一鹼性氮之四級化形式；或雜環之可取代氮，例如N (如在3,4-二氫-2 H-吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或NR ⁺(如在N-取代之吡咯啶基中))。

如本文所用，術語「不飽和」意指部分具有一或多個不飽和單元。

如本文所用，術語「二價C _1-8(或C _1-6)飽和或不飽和、直鏈或具支鏈烴鏈」係指如本文所定義之直鏈或具支鏈之二價伸烷基、伸烯基及伸炔基鏈。

術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」係聚亞甲基，亦即-(CH ₂) _n-，其中n係正整數，較佳1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。經取代之伸烷基鏈係一或多個亞甲基氫原子經取代基置換之聚亞甲基。適宜取代基包括下文針對經取代之脂族基所述之彼等。

術語「-(C ₀伸烷基)-」係指鍵。因此，術語「-(C _0-3伸烷基)-」涵蓋鍵(亦即，C ₀)及-(C _1-3伸烷基)-基團。

術語「伸烯基」係指二價烯基。經取代伸烯基鏈係含有至少一個雙鍵之聚亞甲基，其中一或多個氫原子經取代基置換。適宜取代基包括下文針對經取代之脂族基所述之彼等。

術語「鹵素」意指F、Cl、Br或I。

單獨使用或如在「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」中作為較大部分之一部分使用之術語「芳基」係指具有總共5至14個環成員之單環或雙環系統，其中該系統中之至少一個環係芳族且其中該系統中之每一環含有3至7個環成員。術語「芳基」與術語「芳基環」可互換使用。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指可帶有一或多個取代基之芳族環系統，包括但不限於苯基、聯苯基、萘基、蒽基及諸如此類。如本文所用，在術語「芳基」之範圍內亦包括其中芳族環稠合至一或多個非芳族環之基團，諸如二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘二甲醯亞胺基、啡啶基或四氫萘基及諸如此類。術語「伸苯基」係指具有適當數目之開放價以考慮與其連接之基團之多價苯基。舉例而言，當「伸苯基」有兩個與其連接之基團時，其係二價苯基(例如， )；當「伸苯基」有三個與其連接之基團時，其係三價苯基(例如， )。術語「伸芳基」係指二價芳基。

單獨使用或作為較大部分(例如，「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」)之一部分使用之術語「雜芳基」及「雜芳-」係指具有5至10個環原子，較佳5、6或9個環原子；具有6、10或14個在環陣列中共享之π電子；且除碳原子外具有一至五個雜原子之基團。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式及鹼性氮之任何四級化形式。雜芳基包括但不限於噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、吲𠯤基、嘌呤基、萘啶基及喋啶基。如本文所用，術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括其中雜芳族環稠合至一或多個芳基、環脂族或雜環基環之基團，其中除非另有說明，否則連接基團或連接點在雜芳族環上或在雜芳族環與之稠合之一個環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、酞𠯤基、喹唑啉基、喹㗁啉基、4 H-喹𠯤基、咔唑基、吖啶基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁𠯤基、四氫喹啉基及四氫異喹啉基。雜芳基可為單環或雙環。術語「雜芳基」可與術語「雜芳基環」、「雜芳基」或「雜芳族」互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。

術語「伸雜芳基」係指具有適當數目之開放價以考慮與其連接之基團之多價雜芳基。舉例而言，當「伸雜芳基」有兩個與其連接之基團時，其係二價雜芳基；當「伸雜芳基」有三個與其連接之基團時，其係三價雜芳基。術語「伸吡啶基」係指具有適當數目之開放價以考慮與其連接之基團之多價吡啶基團。舉例而言，當「伸吡啶基」有兩個與其連接之基團時，其係二價吡啶基團(例如， )；當「伸吡啶基」有三個與其連接之基團時，其係三價吡啶基團(例如， )。

如本文所用，術語「雜環」、「雜環基」、「雜環基團」及「雜環狀環」可互換使用且係指飽和或部分不飽和且除碳原子外具有一或多個、較佳一至四個如上文所定義之雜原子的穩定5-7員單環或7-10員雙環雜環部分。當參考雜環之環原子使用時，術語「氮」包括經取代之氮。作為實例，在具有0-3個選自氧、硫或氮之雜原子的飽和或部分不飽和環中，氮可為N (如在3,4-二氫-2 H-吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或 ⁺NR (如在 N-取代之吡咯啶基中)。

雜環可在產生穩定結構之任一雜原子或碳原子處連接至其側基，且任一環原子可視情況經取代。此類飽和或部分不飽和雜環基團之實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、六氫吡啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、㗁唑啶基、六氫吡𠯤基、二㗁烷基、二氧戊環基、二氮雜環庚三烯基、氧氮雜環庚三烯基(oxazepinyl)、硫氮雜環庚三烯基(thiazepinyl)、嗎啉基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷及奎寧環基。術語「雜環」、「雜環基」、「雜環基環」、「雜環基團」、「雜環部分」及「雜環狀基團」在本文中可互換使用，且亦包括其中雜環基環稠合至一或多個芳基、雜芳基或環脂族環之基團，諸如吲哚啉基、3 H-吲哚基、𠳭基、啡啶基或四氫喹啉基。雜環基可為單環或雙環。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。術語「側氧基-雜環基」係指經側氧基取代之雜環基。術語「伸雜環基」係指具有適當數目之開放價以考慮與其連接之基團之多價雜環基。舉例而言，當「伸雜環基」有兩個與其連接之基團時，其係二價雜環基；當「伸雜環基」有三個與其連接之基團時，其係三價雜環基。

如本文所用，術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或三鍵之環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但不欲包括如本文所定義之芳基或雜芳基部分。

如本文所述，本發明之化合物可含有「視情況經取代之」部分。一般而言，術語「經取代」無論前面是否有術語「視情況」，皆意指指定部分之一或多個氫經適宜取代基置換。除非另有指示，否則「視情況經取代」之基團可在該基團之每一可取代位置處具有適宜取代基，且在任一給定結構中之超過一個之位置可經超過一個選自指定基團之取代基取代時，每一位置之取代基可相同或不同。本發明所設想之取代基之組合較佳係使得形成穩定或化學上可行之化合物之彼等。如本文所用之術語「穩定」係指如下化合物：在經受容許其產生、偵測及在某些實施例中其回收、純化及用於本文所揭示之一或多個目的之條件時，不實質性改變。

可取代碳上之每一視情況存在之取代基係獨立地選自以下之單價取代基：鹵素；-(CH ₂) _0-4R°；-(CH ₂) _0-4OR°；-O(CH ₂) _0-4R ^o；-O-(CH ₂) _0-4C(O)OR°；-(CH ₂) _0-4CH(OR°) ₂；-(CH ₂) _0-4SR°；-(CH ₂) _0-4Ph，其可經R°取代；-(CH ₂) _0-4O(CH ₂) _0-1Ph，其可經R°取代；-CH=CHPh，其可經R°取代；-(CH ₂) _0-4O(CH ₂) _0-1-吡啶基，其可經R°取代；-NO ₂；-CN；-N ₃；-(CH ₂) _0-4N(R°) ₂；-(CH ₂) _0-4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH ₂) _0-4N(R°)C(O)NR° ₂；-N(R°)C(S)NR° ₂；-(CH ₂) _0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR° ₂；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH ₂) _0-4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH ₂) _0-4C(O)OR°；-(CH ₂) _0-4C(O)SR°；-(CH ₂) _0-4C(O)OSiR° ₃；-(CH ₂) _0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH ₂) _0-4SR-；SC(S)SR°；-(CH ₂) _0-4SC(O)R°；-(CH ₂) _0-4C(O)NR° ₂；-C(S)NR° ₂；-C(S)SR°；-SC(S)SR°；-(CH ₂) _0-4OC(O)NR° ₂；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH ₂C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH ₂) _0-4SSR°； -(CH ₂) _0-4S(O) ₂R°；-(CH ₂) _0-4S(O) ₂OR°；-(CH ₂) _0-4OS(O) ₂R°；-S(O) ₂NR° ₂； -S(O)(NR°)R°；-S(O) ₂N=C(NR° ₂) ₂；-(CH ₂) _0-4S(O)R°；-N(R°)S(O) ₂NR° ₂；-N(R°)S(O) ₂R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR° ₂；-P(O) ₂R°；-P(O)R° ₂；-OP(O)R° ₂；-OP(O)(OR°) ₂；SiR° ₃；-(C _1-4直鏈或具支鏈伸烷基)O-N(R°) ₂；或-(C _1-4直鏈或具支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°) ₂。

每一R°獨立地係氫、C _1-6脂族基、-CH ₂Ph、-O(CH ₂) _0-1Ph、-CH ₂-(5-6員雜芳基環)或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽、部分不飽和或芳基環，或儘管有上文定義，但兩次獨立出現之R°與其一或多個間插原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，該環可經R°之飽和碳原子上選自=O及=S之二價取代基取代；或每一R°視情況經獨立地選自以下之單價取代基取代：鹵素、-(CH ₂) _0-2R ^l、-(鹵代R ^l)、-(CH ₂) _0-2OH、-(CH ₂) _0-2OR ^l、-(CH ₂) _0-2CH(OR ^l) ₂；-O(鹵代R ^l)、-CN、-N ₃、-(CH ₂) _0-2C(O)R ^l、-(CH ₂) _0-2C(O)OH、-(CH ₂) _0-2C(O)OR ^l、-(CH ₂) _0-2SR ^l、-(CH ₂) _0-2SH、-(CH ₂) _0-2NH ₂、-(CH ₂) _0-2NHR ^l、-(CH ₂) _0-2NR ^l ₂、-NO ₂、-SiR ^l ₃、-OSiR ^l ₃、-C(O)SR ^l、-(C _1-4直鏈或具支鏈伸烷基)C(O)OR ^l或-SSR ^l。

每一R ^l係獨立地選自C _1-4脂族基、-CH ₂Ph、-O(CH ₂) _0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，且其中每一R ^l未經取代，或在前面為鹵代之情況下，僅經一或多個鹵素取代；或其中飽和碳上之視情況存在之取代基係獨立地選自=O、=S、=NNR ^* ₂、=NNHC(O)R ^*、=NNHC(O)OR ^*、=NNHS(O) ₂R ^*、=NR ^*、=NOR ^*、-O(C(R ^* ₂)) _2-3O-或-S(C(R ^* ₂)) _2-3S-之二價取代基，或結合至「視情況經取代」之基團之鄰位可取代碳的二價取代基係-O(CR ^* ₂) _2-3O-，其中每一獨立出現之R ^*係選自氫、C _1-6脂族基或未經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。

當R ^*係C _1-6脂族基時，R ^*視情況經鹵素、-R ^l、-(鹵代R ^l)、-OH、-OR ^l、-O(鹵代R ^l)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR ^l、-NH ₂、-NHR ^l、-NR ^l ₂或-NO ₂取代，其中每一R ^l係獨立地選自C _1-4脂族基、-CH ₂Ph、-O(CH ₂) _0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，且其中每一R ^l未經取代，或在前面為鹵代之情況下，僅經一或多個鹵素取代。

可取代氮上之視情況存在之取代基獨立地係-R ^†、-NR ^† ₂、-C(O)R ^†、-C(O)OR ^†、-C(O)C(O)R ^†、-C(O)CH ₂C(O)R ^†、-S(O) ₂R ^†、-S(O) ₂NR ^† ₂、-C(S)NR ^† ₂、-C(NH)NR ^† ₂或-N(R ^†)S(O) ₂R ^†；其中每一R ^†獨立地係氫、C _1-6脂族基、未經取代之-OPh或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或兩次獨立出現之R ^†與其一或多個間插原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環；其中當R ^†係C _1-6脂族基時，R ^†視情況經鹵素、-R ^l、-(鹵代R ^l)、-OH、-OR ^l、-O(鹵代R ^l)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR ^l、-NH ₂、-NHR ^l、-NR ^l ₂或-NO ₂取代，其中每一R ^l係獨立地選自C _1-4脂族基、-CH ₂Ph、-O(CH ₂) _0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，且其中每一R ^l未經取代，或在前面為鹵代之情況下，僅經一或多個鹵素取代。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷之範圍內適合用於與人類及低等動物之組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應及諸如此類，且與合理效益/風險比相匹配之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所習知。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19 (以引用之方式併入本文)中詳細描述醫藥學上可接受之鹽。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適宜無機及有機酸及鹼之彼等。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例係胺基與以下形成之鹽：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸；或有機酸，諸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸；或藉由使用此項技術中所用其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及諸如此類。

此外，一般認為適於自鹼性醫藥化合物形成醫藥學上可用之鹽的酸由例如以下論述：P. Stahl等人，Camille G. (編) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH；S. Berge等人， Journal of Pharmaceutical Sciences(1977) 66(1) 1-19；P. Gould, International J. of Pharmaceutics(1986) 33 201-217；Anderson等人， The Practice of Medicinal Chemistry(1996), Academic Press, New York；及 The Orange Book(Food & Drug Administration, Washington, D.C. 在其網站上)。該等揭示内容以引用之方式併入本文中。

衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N ⁺(C _1-4烷基) ₄鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及諸如此類。適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包括使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根等相對離子形成之無毒銨、四級銨及胺陽離子。

除非另外說明，否則本文所繪示之結構亦欲包括結構之所有異構物(例如，鏡像異構物、非鏡像異構物及幾何(或構形))形式；例如，每一不對稱中心之R及S構型、Z及E雙鍵異構物以及Z及E構形異構物。因此，本發明化合物之單一立體化學異構物以及鏡像異構物、非鏡像異構物及幾何(或構形)混合物在本發明之範圍內。除非另外說明，否則本發明化合物之所有互變異構物形式皆在本發明之範圍內。另外，除非另外說明，否則本文所繪示之結構亦意欲包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子的化合物。舉例而言，具有包括由氘或氚置換氫或由 ¹³C或 ¹⁴C富集碳置換碳之本發明結構之化合物在本發明之範圍內。根據本發明，此類化合物可用作例如分析工具、生物分析中之探針或治療劑。

可藉由熟習此項技術者已知之方法，諸如藉由層析及/或分級結晶將非鏡像異構物混合物基於其物理化學差異而分離成其個別非鏡像異構物。可藉由與適當旋光活性化合物(例如，對掌助劑，諸如對掌醇或莫舍氏醯氯(Mosher’s acid chloride))反應將鏡像異構物混合物轉化成非鏡像異構物混合物，分離非鏡像異構物並將單個非鏡像異構物轉化(例如，水解)成相應純鏡像異構物，而分離鏡像異構物。或者，可藉由不對稱合成來製備本發明化合物之特定鏡像異構物。此外，在分子含有鹼性官能基(諸如胺基)或酸性官能基(諸如羧酸)之情況下，用適當光學活性酸或鹼形成非鏡像異構物鹽，之後藉由此項技術中已知之分級結晶或層析手段拆分由此形成之非鏡像異構物，隨後回收純鏡像異構物。

本發明化合物之個別立體異構物可例如實質上不含其他異構物，或可例如混合為外消旋物或與所有其他或其他所選立體異構物混合。本發明化合物中之對掌中心可具有如 IUPAC1974 Recommendations所定義之 S或 R構型。此外，就本文所述之化合物可呈阻轉異構物(例如，經取代之聯芳基化物)存在而言，此類阻轉異構物之所有形式皆視為本發明之一部分。

化學名稱、通用名稱及化學結構可互換使用來描述相同結構。若使用化學結構及化學名稱兩者來指代化合物，且結構與名稱之間存在歧義，則以結構為主。亦應注意，假定本文之正文、方案、實例及表中具有未滿足價之任何碳以及雜原子皆具有足夠數目之氫原子以使價達到飽和。

除非上下文有不當，否則如本文所用，術語「一個」及「一種」意指「一或多個(種)」且包括複數。

術語「烷基」係指飽和直鏈或具支鏈烴，諸如1-12、1-10或1-6個碳原子之直鏈或具支鏈基團，在本文中分別稱為C ₁-C ₁₂烷基、C ₁-C ₁₀烷基及C ₁-C ₆烷基。例示性烷基包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。

術語「環烷基」係指3-12、3-8、4-8或4-6個碳之衍生自環烷烴之單價飽和環狀、雙環或橋接環狀(例如，金剛烷基)烴基，在本文中稱作例如「C ₃-C ₆環烷基」。例示性環烷基包括環己基、環戊基、環丁基及環丙基。術語「伸環烷基」係指二價環烷基。

術語「鹵代烷基」係指經至少一個鹵素取代之烷基。例示性鹵代烷基包括-CH ₂F、-CHF ₂、-CF ₃、-CH ₂CF ₃、-CF ₂CF ₃及諸如此類。術語「伸鹵代烷基」係指二價鹵代烷基。

術語「羥基烷基」係指經至少一個羥基取代之烷基。例示性羥基烷基包括-CH ₂CH ₂OH、-C(H)(OH)CH ₃、-CH ₂C(H)(OH)CH ₂CH ₂OH及諸如此類。

術語「烯基」及「炔基」為技術公認的且係指長度及可能之取代與上文所述之烷基類似，但分別含有至少一個雙鍵或三鍵之不飽和脂族基。

術語「伸碳環基」係指具有適當數目之開放價以考慮與其連接之基團之多價碳環基。舉例而言，當「伸碳環基」有兩個與其連接之基團時，其係二價碳環基；當「伸碳環基」有三個與其連接之基團時，其係三價碳環基。

術語「烷氧基(alkoxyl)」或「烷氧基(alkoxy)」為技術公認的且係指具有與其連接之氧基的如上文所定義之烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙基氧基、第三丁氧基及諸如此類。術語「鹵代烷氧基」係指經至少一個鹵素取代之烷氧基。例示性鹵代烷氧基包括-OCH ₂F、-OCHF ₂、-OCF ₃、-OCH ₂CF ₃、-OCF ₂CF ₃及諸如此類。術語「羥基烷氧基」係指經至少一個羥基取代之烷氧基。例示性羥基烷氧基包括-OCH ₂CH ₂OH、-OCH ₂C(H)(OH)CH ₂CH ₂OH及諸如此類。術語「伸烷氧基」係指二價烷氧基。

術語「側氧基」為技術公認的且係指「=O」取代基。舉例而言，經側氧基取代之環戊烷為環戊酮。

符號「」指示連接點。

當含有環之化學結構繪示為具有一個具有與環鍵交叉之鍵之取代基時，該取代基可連接在環上之任何可用位置處。舉例而言，化學結構涵蓋、及。在多環稠合環之情況下，當含有多環稠合環之化學結構繪示為具有一或多個具有與多個環交叉之鍵之取代基時，該一或多個取代基可獨立地連接至與該鍵交叉之任何環。為了說明，化學結構涵蓋例如、及。

除非另有指示，否則當任何取代基或變數在任何成分或本發明化合物中出現一次以上時，其在每次出現時之定義獨立於其在其他每次出現時之定義。

一或多種本發明化合物可以非溶劑合物以及與醫藥學上可接受之溶劑(例如水、乙醇及諸如此類)之溶劑合物形式存在，且本發明意欲涵蓋溶劑合物及非溶劑合物形式二者。「溶劑合物」意指本發明之化合物與一或多個溶劑分子之物理締合。該物理締合涉及不同程度之離子及共價鍵結，包括氫鍵結。在某些情況下，溶劑合物將能夠分離，例如，當一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離溶劑合物二者。適宜溶劑合物之非限制性實例包括乙醇合物、甲醇合物及諸如此類。「水合物」係溶劑分子為H ₂O之溶劑合物。

如本文所用，術語「個體」及「患者」可互換使用且係指有待本發明之方法治療之生物體。此類生物體較佳包括但不限於哺乳動物(例如，鼠、猴、馬、牛、豬、犬、貓及諸如此類)，且最佳包括人類。

術語「IC ₅₀」為技術公認的且係指達成標靶之50%抑制所需之化合物濃度。抑制劑之效力通常由其IC ₅₀值來定義。IC ₅₀值愈低，拮抗劑之效力愈大，且抑制最大生物反應所需之濃度愈低。在某些實施例中，抑制劑具有小於約100 μM、小於約50 μM、小於約1 μM、小於約500 nM、小於約100 nM、小於約10 nM或小於約1 nM之IC ₅₀及/或結合常數。

如本文所用，術語「抑制劑」或「c-kit抑制劑」定義為以可量測之親和力結合及/或抑制c-kit激酶之化合物。在一些實施例中，以劑量依賴方式觀察到抑制劑存在下之抑制。在一些實施例中，經量測信號(例如，傳訊活性或生物活性)相較於利用陰性對照在相當條件下量測之信號低至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或至少約100%。

如本文所用，術語「可量測之親和力」及「可量測地抑制」意指在包含本發明之化合物或其組成物之樣品與包含c-kit激酶(缺失該化合物或其組成物)之等效樣品之間c-kit激酶活性之可量測的變化或抑制。

如本文所用，術語「有效量」係指足以實現有益或期望結果(例如，治療、改善、抑制或預防結果)之化合物量。有效量可以一或多次投與、施用或劑量投與且不欲受限於特定調配或投與途徑。

如本文所用，術語「治療」包括使得疾患、疾病、病症及諸如此類改善之任何作用，例如，緩和、減少、調節、改善或消除，或改善其症狀。在一些實施例中，可在一或多種症狀出現後投與治療。在其他實施例中，可在不存在症狀之情況下投與治療。舉例而言，可在症狀發作(例如，鑑於症狀史及/或鑑於遺傳或其他易感因素)之前向易感個體投與治療。亦可在症狀已消退後繼續治療，例如以預防或延緩其復發。

如本文所用，術語「醫藥組成物」係指活性劑與惰性或活性載劑之組合，使得組成物尤其適於活體內或離體診斷或治療用途。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」係指任何標準醫藥載劑，諸如磷酸鹽緩衝鹽水溶液、水、乳液(例如，諸如油/水或水/油乳液)及各種類型之潤濕劑。組成物亦可包含穩定劑及防腐劑。對於載劑、穩定劑及佐劑之實例，參見例如Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 第15版, Mack Publ.Co., Easton, PA [1975]。

對於治療用途，預期本發明化合物之鹽為醫藥學上可接受的。然而，非醫藥學上可接受之酸及鹼之鹽亦可用於例如製備或純化醫藥學上可接受之化合物。

另外，當本發明之化合物含有鹼性部分(諸如但不限於吡啶或咪唑)及酸性部分(諸如但不限於羧酸)時，可形成兩性離子(「內鹽」)。在本發明之範圍內使用之此類酸性鹽及鹼性鹽係醫藥學上可接受(亦即，無毒、生理上可接受)之鹽。本發明化合物之此類鹽可例如藉由使本發明之化合物與一定量(諸如當量)之酸或鹼在介質(諸如其中鹽沈澱之介質)中或在水性介質中反應，之後凍乾而形成。

在通篇描述中，在將組成物描述為具有、包括或包含特定組分之情況下，或在將製程及方法描述為具有、包括或包含特定步驟之情況下，另外預期本發明之組成物基本上由所敘述之組分組成或由所敘述之組分組成，且根據本發明之製程及方法基本上由所敘述之處理步驟組成或由所敘述之處理步驟組成。

一般而言，除非另有說明，否則指定百分比之組成物以重量計。 I. 本揭示案之化合物

本揭示案提供可用於本文所述之醫藥組成物及治療方法中之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。例示性化合物連同製備該等化合物之例示性程序一起在以下章節中描述。 式(I)

在一些實施例中，本揭示案提供由式(I)表示之化合物： (I) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中： R ¹在每次出現時獨立地表示鹵素、-CN、C _1-6烷基或C _1-6鹵代烷基； R ²係C _1-6脂族基、苯基、3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員飽和或部分不飽和橋接雙環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和螺環；或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和雙環雜環；氫；或L ¹-R ⁴，其中R ²經p次出現之R ⁶取代； L ¹係C _1-3二價飽和直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一個亞甲基單元視情況且獨立地經以下基團置換：-C(R) ₂-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O) ₂-、-S(O) ₂N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O) ₂-； R ⁴係3-7員飽和或部分不飽和單環碳環，具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，或視情況經取代之苯基； R ⁶在每次出現時獨立地表示側氧基、鹵素、C _1-6脂族基、C _1-6鹵代脂族基、-CN、-NO ₂、-OR、-OCR ₃、-SR、-NR ₂、-S(O) ₂R、-S(O) ₂NR ₂、-S(O)R、-S(O)NR ₂、-C(R) ₂OR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR ₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR ₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR ₂、-N(R)C(NR)NR ₂、-N(R)NR ₂、-N(R)S(O) ₂NR ₂、-N(R)S(O) ₂R、-N=S(O)R ₂、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN或視情況經取代之苯基； R ^A具有以下結構中之任一者：、、或；該等結構中之每一者經n次出現之R ³取代； R ³在每次出現時獨立地表示側氧基、鹵素、-CN、-NO ₂、-OR、-OCR ₃、-SR、-NR ₂、-S(O) ₂R、-S(O) ₂NR ₂、-S(O)R、-S(O)NR ₂、-C(R) ₂OR、-C(R) ₂OCR ₃、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR ₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR ₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR ₂、-N(R)C(NR)NR ₂、-N(R)NR ₂、-N(R)S(O) ₂NR ₂、-N(R)S(O) ₂R、-N=S(O)R ₂、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-L ²-R ⁵或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂族基、C _1-6鹵代脂族基、苯基、萘基、3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-8員飽和或部分不飽和橋接雙環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和螺環；或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和雙環雜環；該等基團中之每一者經R之r個實例取代；或：毗鄰碳原子上之兩個R ³基團與其所連接之碳原子一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和單環，該環經R之r個實例取代； L ²在每次出現時獨立地表示C _1-6二價飽和或不飽和直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經以下基團置換：-C(R) ₂-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O) ₂-、-S(O) ₂N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O) ₂-或-Cy-； Cy在每次出現時獨立地表示苯基，3-7員飽和或部分不飽和單環碳環，或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環； R ⁵在每次出現時獨立地表示氫、OR、C _1-6脂族基、C _1-6鹵代脂族基、或稠合至具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員飽和雜環之苯基；每一R獨立地係氫、-CN、鹵素、側氧基或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂族基；C _1-6鹵代脂族基；C _1-3羥基烷基；苯基；萘基；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-8員飽和或部分不飽和橋接雙環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-10員飽和或部分不飽和螺環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和雙環碳環；或：同一氮上之兩個R基團與該氮一起形成具有0-3個除該氮之外的獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員單環飽和、部分不飽和或雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； m係0或1； n係0、1、2、3、4或5； p係0、1、2、3、4或5；且 r係0、1、2、3、4或5。

上述式I中變數之定義涵蓋多個化學基團。本申請案涵蓋如下實施例，例如，(i)變數之定義係選自上文所闡述之彼等化學基團之單一化學基團，(ii)變數之定義係選自上文所闡述之彼等的化學基團中之兩者或更多者之集合，及(iii)化合物係由其中變數由(i)或(ii)定義之變數的組合來定義。

在某些實施例中，化合物係式I化合物。

上文描述描述多個與式I化合物有關之實施例。本專利申請案具體考慮了實施例之所有組合。

已驚訝地發現，本發明之某些化合物不顯著穿透腦或最低限度地穿透腦，其中腦穿透之程度係藉由量測“K _p ”來量測，K _p 亦即腦及血漿中化合物濃度之比率(C _腦 /C _血漿 )，如藉由本文所述之某些分析所證實。例示性此類化合物包括例如I-296。在一些此類實施例中，本發明之化合物之特徵在於具有小於約0.7、小於約0.6、小於約0.5、小於約0.4、小於約0.3、小於約0.2或小於約0.1之K _p (腦)。在一些實施例中，本發明之化合物之特徵在於具有小於約0.7之K _p 。在一些實施例中，本發明之化合物之特徵在於具有小於約0.6之K _p 。在一些實施例中，本發明之化合物之特徵在於具有小於約0.5之K _p 。在一些實施例中，本發明之化合物之特徵在於具有小於約0.4之K _p 。在一些實施例中，本發明之化合物之特徵在於具有小於約0.3之K _p 。在一些實施例中，本發明之化合物之特徵在於具有小於約0.2之K _p 。在一些實施例中，本發明之化合物之特徵在於具有小於約0.1之K _p 。在一些實施例中，本發明之化合物之特徵在於具有小於約0.09之K _p 。在一些實施例中，本發明之化合物之特徵在於具有小於約0.08之K _p 。在一些實施例中，本發明之化合物之特徵在於具有小於約0.05之K _p 。在一些實施例中，本發明之化合物之特徵在於具有小於約0.04之K _p 。在一些實施例中，本發明之化合物之特徵在於具有小於約0.03之K _p 。在一些實施例中，本發明之化合物之特徵在於具有小於約0.02之K _p 。在一些實施例中，本發明之化合物之特徵在於具有小於約0.01之K _p 。評估腦暴露之各種方法為熟習此項技術者已知及/或描述於本文中。如由K _p 所示，不顯著穿透腦或最低限度地穿透腦之例示性此類化合物包括但不限於I-114、I-71、I-84、I-114及I-296。

在一些實施例中，對於具有低K _p 值之化合物，自未結合之化合物血漿、腦及睪丸濃度確定K _puu 亦支持化合物之外週限制。

在一些實施例中，已驚訝地發現本發明之化合物係乳癌抗性蛋白(BCRP)外排受質。人類乳癌抗性蛋白(BCRP，基因符號ABCG2)係ATP結合匣(ABC)外排轉運蛋白。在正常人類組織中，BCRP在胎盤融合細胞滋養層之頂膜、腸上皮、肝細胞、腦微血管內皮細胞、睪丸及腎近端腎小管細胞上高表現，有助於藥物及內源性化合物之吸收、分佈及消除以及保護組織免受異源物暴露。因此，BCRP現已由FDA認可為參與臨床相關藥物處置之關鍵藥物轉運蛋白之一。

評估化合物是否為BCRP外排受質之各種方法為熟習此項技術者已知及/或描述於本文中，例如描述於實例99中。例示性此類化合物包括例如I-296。在一些實施例中，本發明之化合物展現約1倍之外排比(ER)，指示實質上無外排。在一些實施例中，本發明之化合物展現至少約1.5倍之外排比(ER)。在一些實施例中，本發明之化合物展現至少約2.0倍之外排比(ER)。在一些實施例中，本發明之化合物展現至少約3.5倍之外排比(ER)。在一些實施例中，本發明之化合物展現至少約4.0倍之外排比(ER)。在一些實施例中，本發明之化合物展現至少約4.5倍之外排比(ER)。在一些實施例中，本發明之化合物展現至少約5倍之外排比(ER)。在一些實施例中，本發明之化合物展現至少約6倍之外排比(ER)。在一些實施例中，本發明之化合物展現至少約7倍之外排比(ER)。在一些實施例中，本發明之化合物展現至少約8倍之外排比(ER)。在一些實施例中，本發明之化合物展現至少約9倍之外排比(ER)。在一些實施例中，本發明之化合物展現至少約10倍之外排比(ER)。在一些實施例中，本發明之化合物展現至少約15倍之外排比(ER)。在一些實施例中，本發明之化合物展現至少約20倍之外排比(ER)。在一些實施例中，本發明之化合物展現至少約25倍之外排比(ER)。在一些實施例中，本發明之化合物展現至少約30倍之外排比(ER)。在一些實施例中，本發明之化合物展現至少約35倍之外排比(ER)。在一些實施例中，本發明之化合物展現至少約40倍之外排比(ER)。在一些實施例中，本發明之化合物展現至少約45倍之外排比(ER)。在一些實施例中，本發明之化合物展現至少約50倍之外排比(ER)。

在一些實施例中，已驚訝地發現本發明之某些化合物不顯著抑制BCRP。

評估化合物是否為BCRP抑制劑之各種方法為熟習此項技術者已知及/或描述於本文中，例如描述於實例103中。例示性此類化合物包括例如I-296。在一些實施例中，本發明之化合物具有約400 nM、或約500 nM、或約600 nM、或約700 nM、或約800 nM、或約900 nM之BCRP抑制IC ₅₀。在一些實施例中，本發明之化合物具有約1 mM、約2 mM、約3 mM、約4 mM、約5 mM、約6 mM、約7 mM、約8 mM、約9 mM或約10 mM之BCRP抑制IC ₅₀。在一些實施例中，本發明之化合物具有介於約500 nM與10 mM之間之BCRP抑制IC ₅₀。在一些實施例中，本發明之化合物具有介於約500 nM與5 mM之間之BCRP抑制IC ₅₀。在一些實施例中，本發明之化合物具有介於約500 nM與1 mM之間之BCRP抑制IC ₅₀。在一些實施例中，本發明之化合物具有介於約1 mM與10 mM之間之BCRP抑制IC ₅₀。在一些實施例中，本發明之化合物具有介於約1 mM與5 mM之間之BCRP抑制IC ₅₀。在一些實施例中，本發明之化合物具有介於約5 mM與10 mM之間之BCRP抑制IC ₅₀。本文進一步描述本發明之例示性化合物。

在一些實施例中，已驚訝地發現本發明之化合物係P-糖蛋白(PGP)外排受質。P-糖蛋白(PGP)，一種外排膜轉運蛋白，在此項技術中亦稱為多重抗藥性蛋白1 ((MDR1)、滲透性糖蛋白、P-gp或Pgp，由MDR1/ABCB1編碼且屬於ATP結合匣轉運蛋白家族)，且廣泛分佈於全身，且負責限制細胞攝取以及異源物及有毒物質之分佈。PGP係血腦障壁(BBB)中最重要的轉運蛋白之一，其在腦毛細血管壁中高表現，充當外排幫浦。PGP亦位於人體各處具有排泄及/或障壁功能之器官或組織(諸如肝臟、腎臟、胎盤及睪丸)中。

關於胎盤，已發現PGP在調控胎兒之藥物處置方面起作用，且已得到廣泛研究。PGP在胎盤滋養層中之表現已在妊娠所有階段於mRNA及蛋白質層面得到證實。一些體外及體內研究已證實轉運蛋白在母胎藥物轉運中之功能活性。PGP能夠主動地將藥物及其他異源物自滋養層細胞泵送回到母體循環，從而為胎兒提供保護。

在一些實施例中，本發明之化合物係BRCP之外排受質。在一些實施例中，本發明之化合物係PGP之外排受質。在一些實施例中，本發明之化合物係BCRP及PGP中一者或二者之外排受質。

已進一步驚訝地發現，本發明之某些化合物提供較低之睪丸暴露，此可達成更佳之精原細胞存活及/或精原細胞成熟。評估化合物是否提供較低睪丸暴露之各種方法為熟習此項技術者已知及/或描述於本文中，例如描述於實例8中。例示性此類化合物包括例如I-296。K _p(睪丸)定義為睪丸中及血漿中之化合物濃度之比率(C _睪丸 /C _血漿 )。較低睪丸暴露意指量測為具有小於約1.0、或小於約0.9、或小於約0.8、或小於約0.7、或小於約0.6、或小於約0.5、或小於約0.4、或小於約0.3、或小於約0.2、或小於約0.1、或小於約0.09、或小於約0.08、或小於約0.07、或小於約0.06、或小於約0.05、或小於約0.04、或0.03、或小於約0.02、或小於約0.01之K _p (睪丸)之化合物。

在一些實施例中，本發明之化合物並非CYP3A4之誘導物，如藉由CYP3A4基因表現所量測，例如參見實例101。在一些實施例中，此可導致藥物-藥物相互作用之風險降低。例示性此類化合物包括例如I-296。舉例而言，在一些實施例中，當如本文所述量測時，本發明之化合物展現出小於或等於約10倍之誘導倍數。在一些實施例中，當如本文所述量測時，本發明之化合物展現出小於或等於約9倍之誘導倍數。在一些實施例中，當如本文所述量測時，本發明之化合物展現出小於或等於約8倍之誘導倍數。在一些實施例中，當如本文所述量測時，本發明之化合物展現出小於或等於約7倍之誘導倍數。在一些實施例中，當如本文所述量測時，本發明之化合物展現出小於或等於約6倍之誘導倍數。在一些實施例中，當如本文所述量測時，本發明之化合物展現出小於或等於約5倍之誘導倍數。在一些實施例中，當如本文所述量測時，本發明之化合物展現出小於或等於約4倍之誘導倍數。在一些實施例中，當如本文所述量測時，本發明之化合物展現出小於或等於約3倍之誘導倍數。在一些實施例中，當如本文所述量測時，本發明之化合物展現出小於或等於約2倍之誘導倍數。

在一些實施例中，本發明之化合物並非CYP1A2之誘導物，如例如在實例6中藉由CYP1A2基因表現所量測。在一些實施例中，此可導致藥物-藥物相互作用之風險降低。例示性此類化合物包括例如I-296。舉例而言，在一些實施例中，當如本文所述量測時，本發明之化合物展現出小於或等於約10倍之誘導倍數。在一些實施例中，當如本文所述量測時，本發明之化合物展現出小於或等於約9倍之誘導倍數。在一些實施例中，當如本文所述量測時，本發明之化合物展現出小於或等於約8倍之誘導倍數。在一些實施例中，當如本文所述量測時，本發明之化合物展現出小於或等於約7倍之誘導倍數。在一些實施例中，當如本文所述量測時，本發明之化合物展現出小於或等於約6倍之誘導倍數。在一些實施例中，當如本文所述量測時，本發明之化合物展現出小於或等於約5倍之誘導倍數。在一些實施例中，當如本文所述量測時，本發明之化合物展現出小於或等於約4倍之誘導倍數。在一些實施例中，當如本文所述量測時，本發明之化合物展現出小於或等於約3倍之誘導倍數。在一些實施例中，當如本文所述量測時，本發明之化合物展現出小於或等於約2倍之誘導倍數。

在一些實施例中，本發明之化合物並非CYP2C19之誘導物，此可達成藥物-藥物相互作用之風險降低，如藉由CYP2C19基因表現所量測。舉例而言，在一些實施例中，當如本文所述量測時，本發明之化合物展現出小於或等於約10倍之誘導倍數。在一些實施例中，當如本文所述量測時，本發明之化合物展現出小於或等於約9倍之誘導倍數。在一些實施例中，當如本文所述量測時，本發明之化合物展現出小於或等於約8倍之誘導倍數。在一些實施例中，當如本文所述量測時，本發明之化合物展現出小於或等於約7倍之誘導倍數。在一些實施例中，當如本文所述量測時，本發明之化合物展現出小於或等於約6倍之誘導倍數。在一些實施例中，當如本文所述量測時，本發明之化合物展現出小於或等於約5倍之誘導倍數。在一些實施例中，當如本文所述量測時，本發明之化合物展現出小於或等於約4倍之誘導倍數。在一些實施例中，當如本文所述量測時，本發明之化合物展現出小於或等於約3倍之誘導倍數。在一些實施例中，當如本文所述量測時，本發明之化合物展現出小於或等於約2倍之誘導倍數。

在一些實施例中，如本文進一步所述，式I化合物係經口投與。在一些實施例中，如本文進一步所述，式I化合物係藉由除經口投與之外之手段投與。

在一些實施例中，已意外地發現，當根據本文實例102中所闡述之程序量測時，與此項技術中已知之c-KIT抑制劑相比，某些式I化合物展現出改良之溶解度。在一些實施例中，本發明之化合物具有大於2.0 μM且小於或等於10.0 μM之溶解度。在一些實施例中，本發明之化合物具有約2.5 μM、約3.0 μM、約3.5 μM、約4.0 μM、約4.5 μM、約5.0 μM、約5.5 μM、約6.0 μM、約6.5 μM、約7.0 μM、約7.5 μM、約8.0 μM、約9.0 μM、約9.5 μM或約10.0 μM之溶解度。在一些實施例中，本發明之化合物具有大於10 μM且小於或等於50 μM之溶解度。在一些實施例中，本發明之化合物具有約15 μM、約20 μM、約25 μM、約30 μM、約35 μM、約40 μM、約45 μM或約50 μM之溶解度。在一些實施例中，本發明之化合物具有大於50 μM之溶解度。在一些實施例中，本發明之化合物具有約60 μM、約70 μM、約80 μM、約90 μM、約100 μM、約200 μM、約300 μM、約400 μM、500 μM、約600 μM、約700 μM、約800 μM、約900 μM、約1000 μM、約1500 μM或約2000 μΜ之溶解度。

如上文及此處所述，在一些實施例中，R ¹在每次出現時獨立地表示鹵素、-CN、-OR、C _1-6烷基或C _1-6鹵代烷基。在一些實施例中，R ¹在每次出現時獨立地表示鹵素。在一些實施例中，R ¹在每次出現時獨立地表示氟、氯或溴。在一些實施例中，R ¹在每次出現時獨立地表示-CN。在一些實施例中，R ¹在每次出現時獨立地表示-OR。在一些實施例中，R ¹在每次出現時獨立地表示C _1-6烷基或C _1-6鹵代烷基。在一些實施例中，R ¹在每次出現時獨立地表示C _1-6烷基。在一些此類實施例中，R ¹在每次出現時獨立地表示甲基。在一些實施例中，R ¹在每次出現時獨立地表示C _1-6鹵代烷基。在一些此類實施例中，R ¹在每次出現時獨立地表示-CF ₃、-CF ₂H或-CFH ₂。在一些實施例中，至少一個R ¹係氟。在一些實施例中，至少一個R ¹係氯。在一些實施例中，至少一個R ¹係溴。在一些實施例中，至少一個R ¹係-CN。在一些實施例中，至少一個R ¹係-OR。在一些此類實施例中，至少一個R ¹係-OMe。在一些實施例中，至少一個R ¹係甲基。在一些實施例中，至少一個R ¹係-CF ₃。在一些實施例中，至少一個R ¹係-CF ₂H。在一些實施例中，至少一個R ¹係-CFH ₂。

在一些實施例中，R ¹係如下表1中所繪示。

在一些實施例中，R ¹係如上文及此處所述，其中m係0或1。在一些此類實施例中，m係0。在一些此類實施例中，m係1。

如上文及此處所述，R ²係C _1-6脂族基、苯基、3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員飽和或部分不飽和橋接雙環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和螺環；或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和雙環雜環；氫；或L ¹-R ⁴，其中R ²經p次出現之R ⁶取代。

在一些實施例中，R ²係C _1-6脂族基。在一些此類實施例中，R ²係C _1-6烷基。在一些此類實施例中，R ²係甲基、乙基、或丙基。在一些實施例中，R ²係-CH ₂CH(OH)CH ₃。

在一些實施例中，R ²係苯基。在一些實施例中，R ²係氫。

在一些實施例中，R ²係3-7員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R ²係3員飽和單環碳環。在一些實施例中，R ²係4員飽和單環碳環。在一些實施例中，R ²係5員飽和單環碳環。在一些實施例中，R ²係6員飽和單環碳環。在一些實施例中，R ²係7員飽和單環碳環。

在一些實施例中，R ²係經0-2次出現之R ⁶取代之3-4員飽和單環碳環。在一些實施例中，R ²係經0-2次出現之R ⁶取代之3員飽和單環碳環。在一些實施例中，R ²係經0-2次出現之R ⁶取代之4員飽和單環碳環。在一些實施例中，R ²係經1-2次出現之R ⁶取代之3-4員飽和單環碳環。在一些此類實施例中，至少一個R ⁶係氟。在一些此類實施例中，兩個R ⁶係氟。在一些此類實施例中，至少一個R ⁶係甲基。在一些此類實施例中，至少一個R ⁶係-CN。

在一些實施例中，R ²係經0-2次出現之R ⁶取代之5員飽和單環碳環。在一些實施例中，R ²係經1-2次出現之R ⁶取代之5員飽和單環碳環。在一些此類實施例中，至少一個R ⁶係氟。在一些此類實施例中，兩個R ⁶係氟。在一些此類實施例中，至少一個R ⁶係甲基。在一些此類實施例中，至少一個R ⁶係-CN。

在一些實施例中，R ²係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，R ²係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員飽和單環雜環。在一些實施例中，R ²係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4員飽和單環雜環。在一些實施例中，R ²係具有1個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4員飽和單環雜環。在一些實施例中，R ²係具有1個獨立地選自氮之雜原子之4員飽和單環雜環。在一些實施例中，R ²係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，R ²係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，R ²係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7員飽和或部分不飽和單環雜環。

在一些實施例中，R ²係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-5員飽和單環雜環，其經0-2次出現之R ⁶取代。在一些實施例中，R ²係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-5員飽和單環雜環，其經1-2次出現之R ⁶取代。在一些此類實施例中，至少一個R ⁶係氟。在一些此類實施例中，兩個R ⁶係氟。在一些此類實施例中，至少一個R ⁶係甲基。在一些此類實施例中，至少一個R ⁶係-CN。

在一些實施例中，R ²係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環。在一些實施例中，R ²係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員單環雜芳基環。在一些實施例中，R ²係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，R ²係具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環。在一些實施例中，R ²係具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環。在一些實施例中，R ²係具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8員雙環雜芳基環。在一些實施例中，R ²係具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之9員雙環雜芳基環。在一些實施例中，R ²係具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之10員雙環雜芳基環。

在一些實施例中，R ²係具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員飽和或部分不飽和橋接雙環。在一些實施例中，R ²係具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員飽和或部分不飽和橋接雙環。在一些實施例中，R ²係具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員飽和橋接雙環。在一些實施例中，R ²係具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員部分不飽和橋接雙環。在一些實施例中，R ²係具有0個雜原子之5-10員飽和或部分不飽和橋接雙環。在一些實施例中，R ²係具有一個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員飽和或部分不飽和橋接雙環。在一些實施例中，R ²係具有兩個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員飽和或部分不飽和橋接雙環。在一些實施例中，R ²係具有三個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員飽和或部分不飽和橋接雙環。

在一些實施例中，R ²係具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和螺環。在一些實施例中，R ²係具有0個雜原子之6-11員飽和或部分不飽和螺環。在一些實施例中，R ²係具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和螺環。

在一些實施例中，R ²係具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和雙環雜環。

在一些實施例中，R ²係L ¹-R ⁴。

如上文所述及本文所定義，L ¹表示C _1-3二價飽和直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一個亞甲基單元視情況且獨立地經以下基團置換：-C(R) ₂-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O) ₂-、-S(O) ₂N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O) ₂-。在一些實施例中，L ¹係C ₁二價飽和直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一個亞甲基單元視情況且獨立地經以下基團置換：-C(R) ₂-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O) ₂-、-S(O) ₂N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O) ₂-。在一些實施例中，L ¹係C ₂二價飽和直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一個亞甲基單元視情況且獨立地經以下基團置換：-C(R) ₂-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O) ₂-、-S(O) ₂N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O) ₂-。

如上文所述及本文所定義，R ⁴係3-7員飽和或部分不飽和單環碳環，具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，或視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R ⁴係3-7員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R ⁴係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，R ⁴係視情況經取代之苯基。

如上文及此處所述，R ⁶在每次出現時獨立地表示側氧基、鹵素、C _1-6脂族基、C _1-6鹵代脂族基、-CN、-NO ₂、-OR、-OCR ₃、-SR、-NR ₂、-S(O) ₂R、-S(O) ₂NR ₂、-S(O)R、-S(O)NR ₂、-C(R) ₂OR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR ₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR ₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR ₂、-N(R)C(NR)NR ₂、-N(R)NR ₂、-N(R)S(O) ₂NR ₂、-N(R)S(O) ₂R、-N=S(O)R ₂、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN或視情況經取代之苯基。

在一些實施例中，至少一個R ⁶係鹵素。在一些實施例中，至少一個R ⁶係氟。在一些實施例中，至少兩個R ⁶係氟。在一些實施例中，至少一個R ⁶係甲基。在一些實施例中，至少一個R ⁶係氰基。

在一些實施例中，R ²係選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

在一些實施例中，R ²係選自：、、及。

在一些實施例中，R ²係選自：及。

在一些實施例中，R ²係：。

在一些實施例中，R ²係選自：及。

在一些實施例中，R ²係如上文及此處所述，其中R ²經p次出現之R ⁶取代。在一些此類實施例中，p係0。在一些此類實施例中，p係1。在一些此類實施例中，p係2。在一些此類實施例中，p係3。在一些此類實施例中，p係4。在一些此類實施例中，p係5。

在一些實施例中，R ²係如下表1中所繪示。

如上文及此處所述，R ^A具有以下結構中之任一者：、、或，該等結構中之每一者經n次出現之R ³取代。

在一些實施例中，R ^A係。在一些實施例中，R ^A係。在一些實施例中，R ^A係。在一些實施例中，R ^A係。

在一些實施例中，R ^A係如下表1中所繪示之彼等中之任一者。

如上文及此處所述，每一R ^A經n次出現之R ³取代。在一些實施例中，n係0。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。在一些實施例中，n係3。在一些實施例中，n係4。在一些實施例中，n係5。

如上文及此處所述，R ³在每次出現時獨立地表示側氧基、鹵素、-CN、-NO ₂、-OR、-OCR ₃、-SR、-NR ₂、-S(O) ₂R、-S(O) ₂NR ₂、-S(O)R、-S(O)NR ₂、-C(R) ₂OR、-C(R) ₂OCR ₃、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR ₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR ₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR ₂、-N(R)C(NR)NR ₂、-N(R)NR ₂、-N(R)S(O) ₂NR ₂、-N(R)S(O) ₂R、-N=S(O)R ₂、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-L ²-R ⁵或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂族基、C _1-6鹵代脂族基、苯基、萘基、3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-8員飽和或部分不飽和橋接雙環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和螺環；或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和雙環雜環；該等基團中之每一者經R之r個實例取代；或：毗鄰碳原子上之兩個R ³基團與其所連接之碳原子一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和單環，該等環中之每一者經R之r個實例取代。

在一些實施例中，R ³在每次出現時獨立地表示側氧基、鹵素、-CN、-NO ₂、-OR、-OCR ₃、-SR、-NR ₂、-S(O) ₂R、-S(O) ₂NR ₂、-S(O)R、-S(O)NR ₂、-C(R) ₂OR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR ₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR ₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR ₂、-N(R)C(NR)NR ₂、-N(R)NR ₂、-N(R)S(O) ₂NR ₂、-N(R)S(O) ₂R、-N=S(O)R ₂、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN或-L ²-R ⁵。在一些實施例中，R ³在每次出現時獨立地表示側氧基、鹵素、-CN、-NO ₂、-OR、-OCR ₃、-SR、-NR ₂、-S(O) ₂R、-S(O) ₂NR ₂、-S(O)R、-S(O)NR ₂、-C(R) ₂OR、-C(R) ₂OCR ₃、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR ₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR ₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR ₂、-N(R)C(NR)NR ₂、-N(R)NR ₂、-N(R)S(O) ₂NR ₂、-N(R)S(O) ₂R、-N=S(O)R ₂、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN或-L ²-R ⁵。

在一些實施例中，R ³在每次出現時獨立地表示鹵素。在一些實施例中，至少一個R ³係氟。在一些實施例中，至少一個R ³係氯。在一些實施例中，至少一個R ³係溴。在一些實施例中，至少一個R ³係氰基。在一些實施例中，至少一個R ³係-OR。在一些實施例中，其中至少一個R ³係-OR，其中R係C _1-6烷基。在一些實施例中，至少一個R ³係-OR，其中R係甲基、乙基或丙基。在一些實施例中，至少一個R ³係-OR，其中R係甲基。在一些實施例中，至少一個R ³係-OR，其中R係乙基。在一些實施例中，至少一個R ³係-OR，其中R係丙基。在一些實施例中，至少一個R ³係-OCR ₃，其中至少一個R係氟。在一些實施例中，至少一個R ³係-NR ₂。在一些實施例中，其中至少一個R ³係-NR ₂，至少一個R係氫。在一些實施例中，其中至少一個R ³係-NR ₂，至少一個R係甲基或乙基。在一些實施例中，其中至少一個R ³係-NR ₂，至少一個R係視情況經取代之苯基。在一些實施例中，其中至少一個R ³係-NR ₂，同一氮上之兩個R基團與該氮一起形成具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員單環飽和環。在一些實施例中，至少一個R ³係-N(R)S(O) ₂R。在一些此類實施例中，每一R獨立地係氫、C _1-6烷基、C _3-6環烷基、萘基、或具有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基環。

在一些實施例中，至少一個R ³係-L ²-R ⁵。在一些此類實施例中，L ²之一個、兩個或三個亞甲基單元獨立地經-O-或-Cy-置換。在一些此類實施例中，L ²之一個、兩個或三個亞甲基單元獨立地經-N(R)-或-Cy-置換。

在一些實施例中，至少一個R ³係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些此類實施例中，至少一個R ³係氧雜環丁烷。

在一些實施例中，至少一個R ³係-CF ₃、-CF ₂H或-CFH ₂。

在一些實施例中，R ³在每次出現時獨立地表示C _1-6脂族基或C _1-6鹵代脂族基。

在一些實施例中，R ³在每次出現時獨立地表示苯基或萘基。

在一些實施例中，R ³在每次出現時獨立地表示3-7員飽和或部分不飽和單環碳環。

在一些實施例中，R ³在每次出現時獨立地表示具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環。

在一些實施例中，R ³在每次出現時獨立地表示具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，R ³在每次出現時獨立地表示具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環。

在一些實施例中，R ³在每次出現時獨立地表示具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-8員飽和或部分不飽和橋接雙環。

在一些實施例中，R ³在每次出現時獨立地表示具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和螺環。

在一些實施例中，R ³在每次出現時獨立地表示具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和雙環雜環。

在一些實施例中，毗鄰碳原子上之兩個R ³基團與其所連接之碳原子一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和單環。在一些實施例中，毗鄰碳原子上之兩個R ³基團與其所連接之碳原子一起形成具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和單環。在一些實施例中，毗鄰碳原子上之兩個R ³基團與其所連接之碳原子一起形成具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員飽和單環。在一些實施例中，毗鄰碳原子上之兩個R ³基團與其所連接之碳原子一起形成具有一個獨立地選自氧之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和單環。

在一些實施例中，R ³在每次出現時獨立地表示-L ²-R ⁵。

如上文及此處所述，每一L ²在每次出現時獨立地表示C _1-6二價飽和或不飽和直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經以下基團置換：-C(R) ₂-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O) ₂-、-S(O) ₂N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O) ₂-或-Cy-。在一些實施例中，每一L ²在每次出現時獨立地表示C _1-6二價飽和或直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經以下基團置換：-C(R) ₂-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O) ₂-、-S(O) ₂N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O) ₂-或-Cy-。

如上文及此處所述，-Cy-在每次出現時獨立地表示苯基，3-7員飽和或部分不飽和單環碳環，或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環。

在一些實施例中，-Cy-在每次出現時獨立地表示苯基。

在一些實施例中，-Cy-在每次出現時獨立地表示3-7員飽和或部分不飽和單環碳環，或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，-Cy-在每次出現時獨立地表示3-7員飽和單環碳環。在一些實施例中，-Cy-在每次出現時獨立地表示具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環。

如上文及此處所述，R ⁵在每次出現時獨立地表示氫、OR、C _1-6脂族基、C _1-6鹵代脂族基、或稠合至具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員飽和雜環之苯基。在一些實施例中，R ⁵在每次出現時獨立地表示氫。在一些實施例中，R ⁵在每次出現時獨立地表示OR。在一些此類實施例中，R ⁵在每次出現時獨立地表示OH或OMe。在一些實施例中，R ⁵在每次出現時獨立地表示C _1-6脂族基或C _1-6鹵代脂族基。在一些實施例中，R ⁵在每次出現時獨立地表示稠合至具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員飽和雜環之苯基。

在一些實施例中，每一R ³基團獨立地經R之r個實例取代。在一些實施例中，r係0。在一些實施例中，r係1。在一些實施例中，r係2。在一些實施例中，r係3。在一些實施例中，r係4。在一些實施例中，r係5。

在一些實施例中，R ³在每次出現時獨立地選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

在一些實施例中，每一R ³係獨立地選自：、、、、及。

在一些實施例中，每一R ³係獨立地選自：、及。

在一些實施例中，每一R ³係獨立地選自：及。

在一些實施例中，R ³係-OMe或-OiPr。

在一些實施例中，R ³係如下表1中所繪示。

如上文及此處所定義，R在每次出現時獨立地係氫、-CN、鹵素、側氧基或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂族基；C _1-6鹵代脂族基；C _1-3羥基烷基；苯基；萘基；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-8員飽和或部分不飽和橋接雙環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-10員飽和或部分不飽和螺環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和雙環碳環；或：同一氮上之兩個R基團獨立地與該氮一起形成具有0-3個除該氮之外的獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員單環飽和、部分不飽和或雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環。

在一些實施例中，R在每次出現時獨立地係氫、-CN、鹵素或選自C _1-6脂族基或C _1-6鹵代脂族基之視情況經取代之基團。在一些實施例中，R在每次出現時獨立地係氫。在一些實施例中，R在每次出現時獨立地係鹵素，例如氟。在一些實施例中，R在每次出現時獨立地係選自C _1-6烷基之視情況經取代之基團。在一些此類實施例中，R在每次出現時獨立地係甲基。

在一些實施例中，R在每次出現時獨立地係選自苯基或萘基之視情況經取代之基團。

在一些實施例中，R在每次出現時獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-8員飽和或部分不飽和橋接雙環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-10員飽和或部分不飽和螺環；或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和雙環碳環。

在一些實施例中，同一氮上之兩個R基團與該氮一起形成具有0-3個除該氮之外的獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員單環飽和、部分不飽和或雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環。

在一些實施例中，本揭示案之化合物係由以下中之任一者表示，或其醫藥學上可接受之鹽：

I-a	I-b
I-c	I-d

其中R ^A、R ¹及R ²係如上文所定義及此處所述。

I-e

I-f

I-g

其中R ¹、R ²及R ³係如上文所定義及此處所述。

I-h

I-j

I-k

其中R ²、R ³及n係如上文所定義及此處所述。

I-l

I-m

I-n

其中R ²及R ³係如上文所定義及此處所述。在一些此類實施例中，R ³係-OiPr、-CH ₂O(CH ₂) ₂OH或-CH ₂OCH ₂C(CH ₃) ₂OH，且R ²係選自、、及。

I-o

I-p

I-q

其中R ²及R ³係如上文所定義及此處所述。

I-r	I-s	I-t
I-u	I-v	I-w

其中R ²及R ³係如上文所定義及此處所述。

I-x	I-y
I-z

其中R ¹、R ²、R及m如上文所定義及此處所述且q係0、1、2、3或4。

I-aa	I-ab
I-ac	I-ad

其中R ¹、R ³、m及n係如上文所定義及此處所述。

I-ae	I-af
I-ag	I-ah
I-ai	I-aj
I-ak	I-al
I-am	I-an
I-ao	I-ap

其中R ¹、R、m及q係如上文所定義及此處所述。

I-aq	I-ar
I-as	I-at
I-au	I-av
I-aw	I-ax

其中R、R ¹及m係如上文所定義及此處所述。在一些實施例中，每一R係獨立地選自H、F、Cl、-CH ₃、-CH ₂F、-CHF ₂及-CF ₃。

I-ay	I-az
I-ba	I-bb
I-bc	I-bd
I-be	I-bf

其中R、R ¹及m係如上文所定義及此處所述。

I-bg	I-bh
I-bi	I-bj

其中R ¹及m係如上文所定義及此處所述。

I-bk	I-bl
I-bm	I-bn

其中R及R ¹係如上文所定義及此處所述。在一些實施例中，每一R係獨立地選自H、F、Cl、-CH ₃、-CH ₂F、-CHF ₂及-CF ₃。

I-bo	I-bp
I-bq	I-br
I-bs	I-bt
I-bu	I-bv

其中R及R ¹係如上文所定義及此處所述。

I-bw	I-bx
I-by	I-bz

其中R ¹係如上文所定義及此處所述。

I-ca	I-cb
I-cc	I-cd

其中R ¹、R ³、m及n係如上文所定義及此處所述。在一些此類實施例中，n係1且R ³係H、、、、、、、、、、、、、、、、或。在一些此類實施例中，n係2且每一R ³獨立地係H、F、Cl、、、、、、、、、、、、、、、、或。在一些此類實施例中，n係2，R ³中之一者係選自H、F及Cl，且另一R ³係選自、、、、、、、、、、、、、、及。

I-ce	I-cf
I-cg	I-ch

其中R ³及n係如上文所定義及此處所述。在一些此類實施例中，n係1且R ³係H、、、、、、、、、、、、、、、、或。在一些此類實施例中，n係2且每一R ³獨立地係H、F、Cl、、、、、、、、、、、、、、、、或。在一些此類實施例中，n係2，R ³中之一者係選自H、F及Cl，且另一R ³係選自、、、、、、、、、、、、、、、及。

I-ci	I-cj
I-ck	I-cl

其中R係如上文所定義及此處所述。


	。

I-cq	I-cr
I-cs	I-ct

其中R係如上文所定義及此處所述。在一些實施例中，R係i-Pr基團。

I-cu	I-cv
I-cw	I-cx

其中R係如上文所定義及此處所述。

I-dc	I-dd
I-de	I-df
I-eg	I-eh
I-ei	I-ej

其中R係如上文所定義及此處所述。

I-dk	I-dl
I-dm	I-dn

其中R係如上文所定義及此處所述。在一些實施例中，R係-OH、、或。

I-do	I-dp
I-dq	Idr

其中R係如上文所定義及此處所述。在一些實施例中，R係-OH。

I-ds	I-dt
I-du	I-dv

I-dw	I-dx
I-dy	I-dz

I-ea	I-eb
I-ec	I-ed

其中R係如上文所定義及此處所述。

I-ej	I-ek
I-el	I-em

其中R係如上文所定義及此處所述。在一些實施例中，每一R係獨立地選自H、F、Cl、-CH ₃、-CH ₂F、-CHF ₂及-CF ₃。

I-en	I-eo
I-ep	I-eq

其中R係如上文所定義及此處所述。在一些實施例中，每一R係獨立地選自H、-CH ₃、及。

I-er	I-es
I-et	I-eu

其中R係如上文所定義及此處所述。在一些實施例中，每一R係獨立地選自H、-CH ₃、-CH ₂F、-CHF ₂及-CF ₃。

I-ev	I-ew
I-ex	I-ey

I-fd	I-fe
I-ff	I-fg
I-fh	I-fi
I-fj	I-fk
I-fl	I-fm
I-fn	I-fo

其中R及q係如上文所定義及此處所述。在一些實施例中，q係1。在一些實施例中，q係2。在一些實施例中，R係Me。在一些實施例中，兩個R基團存在於相同碳原子上。在一些實施例中，兩個R基團存在於不同碳原子上。在一些實施例中，R係Me，q係2且兩個甲基存在於相同碳原子上。

在一些實施例中，本揭示案之化合物係由以下中之任一者表示，或其醫藥學上可接受之鹽： I-fp I-fq其中R ¹、R ³、m及n係如上文所定義及此處所述。

在一些實施例中，本揭示案之化合物係由以下中之任一者表示，或其醫藥學上可接受之鹽： I-fr I-fs其中R ¹、R ³及n係如上文所定義及此處所述。

在一些實施例中，本揭示案之化合物係由以下中之任一者表示，或其醫藥學上可接受之鹽： I-ft I-fu其中R ³及n係如上文所定義及此處所述。在一些此類實施例中，n係0。

在一些實施例中，化合物具有以上式 I-a至I-fu，其中n係0。在一些實施例中，化合物具有以上式 I-a至I-fu，其中n係1。

在一些實施例中，化合物具有以上式 I-a至I-fu，其中n係1且R ³係選自：及。 式(I-1)

在一些實施例中，本揭示案提供由式(I-1)表示之化合物： (I-1) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中： R ¹在每次出現時獨立地表示鹵素、-CN、-OR、C _1-6烷基或C _1-6鹵代烷基； R ²係C _1-6脂族基、苯基、3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員飽和或部分不飽和橋接雙環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和螺環；或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和雙環雜環；或L ¹-R ⁴，其中R ²經p次出現之R ⁶取代； L ¹係C _1-2二價飽和直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一個亞甲基單元視情況且獨立地經以下基團置換：-C(R) ₂-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O) ₂-、-S(O) ₂N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O) ₂-； R ⁴係3-7員飽和或部分不飽和單環碳環，或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環； R ⁶在每次出現時獨立地表示側氧基、鹵素、C _1-6脂族基、-CN、-NO ₂、-OR、-OCR ₃、-SR、-NR ₂、-S(O) ₂R、-S(O) ₂NR ₂、-S(O)R、-S(O)NR ₂、-C(R) ₂OR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR ₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR ₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR ₂、-N(R)C(NR)NR ₂、-N(R)NR ₂、-N(R)S(O) ₂NR ₂、-N(R)S(O) ₂R、-N=S(O)R ₂、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN或視情況經取代之苯基； R ^A具有以下結構中之任一者：、、或；該等結構中之每一者經n次出現之R ³取代； R ³在每次出現時獨立地表示側氧基、鹵素、-CN、-NO ₂、-OR、-OCR ₃、-SR、-NR ₂、-S(O) ₂R、-S(O) ₂NR ₂、-S(O)R、-S(O)NR ₂、-C(R) ₂OR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR ₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR ₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR ₂、-N(R)C(NR)NR ₂、-N(R)NR ₂、-N(R)S(O) ₂NR ₂、-N(R)S(O) ₂R、-N=S(O)R ₂、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-L ²-R ⁵或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂族基、C _1-6鹵代脂族基、苯基、萘基、3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-8員飽和或部分不飽和橋接雙環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和螺環；或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和雙環雜環；該等基團中之每一者經R之r個實例取代；或：毗鄰碳原子上之兩個R ³基團與其所連接之碳原子一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和單環； L ²在每次出現時獨立地表示C _1-6二價飽和或不飽和直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經以下基團置換：-C(R) ₂-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O) ₂-、-S(O) ₂N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O) ₂-或-Cy-； Cy在每次出現時獨立地表示苯基，3-7員飽和或部分不飽和單環碳環，或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環； R ⁵在每次出現時獨立地表示氫、OR、C _1-6脂族基、C _1-6鹵代脂族基、或稠合至具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員飽和雜環之苯基；每一R獨立地係氫、-CN、鹵素或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂族基；C _1-6鹵代脂族基；苯基；萘基；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-8員飽和或部分不飽和橋接雙環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-10員飽和或部分不飽和螺環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和雙環碳環；或：同一氮上之兩個R基團與該氮一起形成具有0-3個除該氮之外的獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員單環飽和、部分不飽和或雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； m係0、1、2、3或4； n係0、1、2、3、4或5； p係0、1、2、3、4或5；且 r係0、1、2、3、4或5。

上述式I-1中變數之定義涵蓋多個化學基團。本申請案涵蓋如下實施例，例如，(i)變數之定義係選自上文所闡述之彼等化學基團之單一化學基團，(ii)變數之定義係選自上文所闡述之彼等的化學基團中之兩者或更多者之集合，及(iii)化合物係由其中變數由(i)或(ii)定義之變數的組合來定義。

在某些實施例中，化合物係式I-1化合物。

上文描述描述多個與式I-1化合物有關之實施例。本專利申請案具體考慮了實施例之所有組合。

已驚訝地發現，本發明之某些化合物不顯著穿透腦或最低限度地穿透腦，其中腦穿透之程度係藉由量測“K _p ”來量測，K _p 亦即腦及血漿中化合物濃度之比率(C _腦 /C _血漿 )，如藉由本文所述之某些分析所證實。參見例如實例100。例示性此類化合物包括例如I-296。在一些此類實施例中，本發明之化合物之特徵在於具有小於約0.7、小於約0.6、小於約0.5、小於約0.4、小於約0.3、小於約0.2或小於約0.1之K _p (腦)。在一些實施例中，本發明之化合物之特徵在於具有小於約0.7之K _p 。在一些實施例中，本發明之化合物之特徵在於具有小於約0.6之K _p 。在一些實施例中，本發明之化合物之特徵在於具有小於約0.5之K _p 。在一些實施例中，本發明之化合物之特徵在於具有小於約0.4之K _p 。在一些實施例中，本發明之化合物之特徵在於具有小於約0.3之K _p 。在一些實施例中，本發明之化合物之特徵在於具有小於約0.2之K _p 。在一些實施例中，本發明之化合物之特徵在於具有小於約0.1之K _p 。在一些實施例中，本發明之化合物之特徵在於具有小於約0.09之K _p 。在一些實施例中，本發明之化合物之特徵在於具有小於約0.08之K _p 。在一些實施例中，本發明之化合物之特徵在於具有小於約0.05之K _p 。在一些實施例中，本發明之化合物之特徵在於具有小於約0.04之K _p 。在一些實施例中，本發明之化合物之特徵在於具有小於約0.03之K _p 。在一些實施例中，本發明之化合物之特徵在於具有小於約0.02之K _p 。在一些實施例中，本發明之化合物之特徵在於具有小於約0.01之K _p 。評估腦暴露之各種方法為熟習此項技術者已知及/或描述於本文中。如由K _p 所示，不顯著穿透腦或最低限度地穿透腦之例示性此類化合物包括但不限於I-114、I-71、I-84、I-114及I-296。

已進一步驚訝地發現，本發明之某些化合物提供較低之睪丸暴露，此可達成更佳之精原細胞存活及/或精原細胞成熟。評估化合物是否提供較低睪丸暴露之各種方法為熟習此項技術者已知及/或描述於本文中，例如描述於實例103中。例示性此類化合物包括例如I-296。K _p(睪丸)定義為睪丸中及血漿中之化合物濃度之比率(C _睪丸 /C _血漿 )。較低睪丸暴露意指量測為具有小於約1.0、或小於約0.9、或小於約0.8、或小於約0.7、或小於約0.6、或小於約0.5、或小於約0.4、或小於約0.3、或小於約0.2、或小於約0.1、或小於約0.09、或小於約0.08、或小於約0.07、或小於約0.06、或小於約0.05、或小於約0.04、或0.03、或小於約0.02、或小於約0.01之K _p (睪丸)之化合物。

在一些實施例中，本發明之化合物並非CYP1A2之誘導物，如例如在實例101中藉由CYP1A2基因表現所量測。在一些實施例中，此可導致藥物-藥物相互作用之風險降低。例示性此類化合物包括例如I-296。舉例而言，在一些實施例中，當如本文所述量測時，本發明之化合物展現出小於或等於約10倍之誘導倍數。在一些實施例中，當如本文所述量測時，本發明之化合物展現出小於或等於約9倍之誘導倍數。在一些實施例中，當如本文所述量測時，本發明之化合物展現出小於或等於約8倍之誘導倍數。在一些實施例中，當如本文所述量測時，本發明之化合物展現出小於或等於約7倍之誘導倍數。在一些實施例中，當如本文所述量測時，本發明之化合物展現出小於或等於約6倍之誘導倍數。在一些實施例中，當如本文所述量測時，本發明之化合物展現出小於或等於約5倍之誘導倍數。在一些實施例中，當如本文所述量測時，本發明之化合物展現出小於或等於約4倍之誘導倍數。在一些實施例中，當如本文所述量測時，本發明之化合物展現出小於或等於約3倍之誘導倍數。在一些實施例中，當如本文所述量測時，本發明之化合物展現出小於或等於約2倍之誘導倍數。

在一些實施例中，如本文進一步所述，式I-1化合物係經口投與。在一些實施例中，如本文進一步所述，式I-1化合物係藉由除經口投與之外之手段投與。

在一些實施例中，已意外地發現，當根據本文實例102中所闡述之程序量測時，與此項技術中已知之c-KIT抑制劑相比，某些式I-1化合物展現出改良之溶解度。在一些實施例中，本發明之化合物具有大於2.0 μM且小於或等於10.0 μM之溶解度。在一些實施例中，本發明之化合物具有約2.5 μM、約3.0 μM、約3.5 μM、約4.0 μM、約4.5 μM、約5.0 μM、約5.5 μM、約6.0 μM、約6.5 μM、約7.0 μM、約7.5 μM、約8.0 μM、約9.0 μM、約9.5 μM或約10.0 μM之溶解度。在一些實施例中，本發明之化合物具有大於10 μM且小於或等於50 μM之溶解度。在一些實施例中，本發明之化合物具有約15 μM、約20 μM、約25 μM、約30 μM、約35 μM、約40 μM、約45 μM或約50 μM之溶解度。在一些實施例中，本發明之化合物具有大於50 μM之溶解度。在一些實施例中，本發明之化合物具有約60 μM、約70 μM、約80 μM、約90 μM、約100 μM、約200 μM、約300 μM、約400 μM、500 μM、約600 μM、約700 μM、約800 μM、約900 μM、約1000 μM、約1500 μΜ或約2000 μΜ之溶解度。

在一些實施例中，R ¹係如下表1中所繪示。

在一些實施例中，R ¹係如上文及此處所述，其中m係0、1、2、3或4。在一些此類實施例中，m係0。在一些此類實施例中，m係1。在一些此類實施例中，m係2。在一些此類實施例中，m係3。在一些此類實施例中，m係4。

如上文及此處所述，R ²係C _1-6脂族基、苯基、3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員飽和或部分不飽和橋接雙環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和螺環；或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和雙環雜環；或L ¹-R ⁴，其中R ²經p次出現之R ⁶取代。

在一些實施例中，R ²係苯基。

在一些實施例中，R ²係L ¹-R ⁴。

如上文所述及本文所定義，L ¹表示係C _1-2二價飽和直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一個亞甲基單元視情況且獨立地經以下基團置換：-C(R) ₂-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O) ₂-、-S(O) ₂N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O) ₂-。在一些實施例中，L ¹係C ₁二價飽和直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一個亞甲基單元視情況且獨立地經以下基團置換：-C(R) ₂-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O) ₂-、-S(O) ₂N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O) ₂-。在一些實施例中，L ¹係C ₂二價飽和直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一個亞甲基單元視情況且獨立地經以下基團置換：-C(R) ₂-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O) ₂-、-S(O) ₂N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O) ₂-。

如上文所述及本文所定義，R ⁴係3-7員飽和或部分不飽和單環碳環，或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，R ⁴係3-7員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R ⁴係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環。

如上文及此處所述，R ⁶在每次出現時獨立地表示側氧基、鹵素、C _1-6脂族基、-CN、-NO ₂、-OR、-OCR ₃、-SR、-NR ₂、-S(O) ₂R、-S(O) ₂NR ₂、-S(O)R、-S(O)NR ₂、-C(R) ₂OR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR ₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR ₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR ₂、-N(R)C(NR)NR ₂、-N(R)NR ₂、-N(R)S(O) ₂NR ₂、-N(R)S(O) ₂R、-N=S(O)R ₂、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN或視情況經取代之苯基。

在一些實施例中，R ²係選自：、、及。

在一些實施例中，R ²係選自：及。

在一些實施例中，R ²係：。

在一些實施例中，R ²係選自：及。

在一些實施例中，R ²係如下表1中所繪示。

如上文及此處所述，R ³在每次出現時獨立地表示側氧基、鹵素、-CN、-NO ₂、-OR、-OCR ₃、-SR、-NR ₂、-S(O) ₂R、-S(O) ₂NR ₂、-S(O)R、-S(O)NR ₂、-C(R) ₂OR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR ₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR ₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR ₂、-N(R)C(NR)NR ₂、-N(R)NR ₂、-N(R)S(O) ₂NR ₂、-N(R)S(O) ₂R、-N=S(O)R ₂、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-L ²-R ⁵或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂族基、C _1-6鹵代脂族基、苯基、萘基、3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-8員飽和或部分不飽和橋接雙環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和螺環；或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和雙環雜環；該等基團中之每一者經R之r個實例取代；或：毗鄰碳原子上之兩個R ³基團與其所連接之碳原子一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和單環，該等環中之每一者經R之r個實例取代。

在一些實施例中，R ³在每次出現時獨立地表示側氧基、鹵素、-CN、-NO ₂、-OR、-OCR ₃、-SR、-NR ₂、-S(O) ₂R、-S(O) ₂NR ₂、-S(O)R、-S(O)NR ₂、-C(R) ₂OR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR ₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR ₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR ₂、-N(R)C(NR)NR ₂、-N(R)NR ₂、-N(R)S(O) ₂NR ₂、-N(R)S(O) ₂R、-N=S(O)R ₂、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN或-L ²-R ⁵。

在一些實施例中，至少一個R ³係-CF ₃、-CF ₂H或-CFH ₂。

在一些實施例中，R ³在每次出現時獨立地表示苯基或萘基。

在一些實施例中，R ³在每次出現時獨立地表示-L ²-R ⁵。

在一些實施例中，-Cy-在每次出現時獨立地表示苯基。

在一些實施例中，R ³在每次出現時獨立地選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

在一些實施例中，R ³係-OMe或-OiPr。

在一些實施例中，R ³係如下表1中所繪示。

如上文及此處所定義，R在每次出現時獨立地係氫、-CN、鹵素或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂族基；C _1-6鹵代脂族基；苯基；萘基；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-8員飽和或部分不飽和橋接雙環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-10員飽和或部分不飽和螺環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和雙環碳環；或：同一氮上之兩個R基團獨立地與該氮一起形成具有0-3個除該氮之外的獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員單環飽和、部分不飽和或雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環。

I-a-1	I-b-1
I-c-1	I-d-1

其中R ^A、R ¹及R ²係如上文所定義及此處所述。

I-e-1

I-f-1

I-g-1

其中R ¹、R ²、R ³及n係如上文所定義及此處所述。

I-h-1

I-j-1

I-k-1

其中R ²、R ³及n係如上文所定義及此處所述。

I-l-1

I-m-1

I-n-1

其中R ²及R ³係如上文所定義及此處所述。在一些此類實施例中，R ³係-OiPr、-CH ₂O(CH ₂) ₂OH或-CH ₂OCH ₂C(CH ₃) ₂OH，且R ²係選自。

I-o-1

I-p-1

I-q-1

其中R ²及R ³係如上文所定義及此處所述。

I-r-1	I-s-1	I-t-1
I-u-1	I-v-1	I-w-1

其中R ²及R ³係如上文所定義及此處所述。

I-x-1	I-y-1
I-z-1

I-aa-1	I-ab-1
I-ac-1	I-ad-1

其中R ¹、R ³、m及n係如上文所定義及此處所述。

I-ae-1	I-af-1
I-ag-1	I-ah-1
I-ai-1	I-aj-1
I-ak-1	I-al-1
I-am-1	I-an-1
I-ao-1	I-ap-1

其中R ¹、R、m及q係如上文所定義及此處所述。

I-aq-1	I-ar-1
I-as-1	I-at-1
I-au-1	I-av-1
I-aw-1	I-ax-1

I-ay-1	I-az-1
I-ba-1	I-bb-1
I-bc-1	I-bd-1
I-be-1	I-bf-1

其中R、R ¹及m係如上文所定義及此處所述。

I-bg-1	I-bh-1
I-bi-1	I-bj-1

其中R ¹及m如上文所定義及此處所述。

I-bk-1	I-bl-1
I-bm-1	I-bn-1

I-bo-1	I-bp-1
I-bq-1	I-br-1
I-bs-1	I-bt-1
I-bu-1	I-bv-1

其中R及R ¹係如上文所定義及此處所述。

I-bw-1	I-bx-1
I-by-1	I-bz-1

其中R ¹係如上文所定義及此處所述。

I-ca-1	I-cb-1
I-cc-1	I-cd-1

其中R ¹、R ³、m及n係如上文所定義及此處所述。在一些此類實施例中，n係1且R ³係H、。在一些此類實施例中，n係2且每一R ³獨立地係H、F、Cl、。在一些此類實施例中，n係2，R ³中之一者係選自H、F及Cl，且另一R ³係選自。

I-ce-1	I-cf-1
I-cg-1	I-ch-1

I-ci-1	I-cj-1
I-ck-1	I-cl-1

其中R係如上文所定義及此處所述。

在一些實施例中，本揭示案之化合物係由以下中之任一者表示，或其醫藥學上可接受之鹽：。

I-cq-1	I-cr-1
I-cs-1	I-ct-1

I-cu-1	I-cv-1
I-cw-1	I-cx-1

其中R係如上文所定義及此處所述。

I-dc-1	I-dd-1
I-de-1	I-df-1
I-eg-1	I-eh-1
I-ei-1	I-ej-1

其中R係如上文所定義及此處所述。

I-dk-1	I-dl-1
I-dm-1	I-dn-1

I-do-1	I-dp-1
I-dq-1	I-dr-1

I-ds-1	I-dt-1
I-du-1	I-dv-1

I-dw-1	I-dx-1
I-dy-1	I-dz-1

I-ea-1	I-eb-1
I-ec-1	I-ed-1

其中R係如上文所定義及此處所述。

I-ej-1	I-ek-1
I-el-1	I-em-1

I-en-1	I-eo-1
I-ep-1	I-eq-1

I-er-1	I-es-1
I-et-1	I-eu-1

I-ev-1	I-ew-1
I-ex-1	I-ey-1

I-fd-1	I-fe-1
I-ff-1	I-fg-1
I-fh-1	I-fi-1
I-fj-1	I-fk-1
I-fl-1	I-fm-1
I-fn-1	I-fo-1

在一些實施例中，本揭示案之化合物係由以下中之任一者表示，或其醫藥學上可接受之鹽： I-fp-1 I-fq-1其中R ¹、R ³、m及n係如上文所定義及此處所述。

在一些實施例中，本揭示案之化合物係由以下中之任一者表示，或其醫藥學上可接受之鹽： I-fr-1 I-fs-1其中R ¹、R ³及n係如上文所定義及此處所述。

在一些實施例中，本揭示案之化合物係由以下中之任一者表示，或其醫藥學上可接受之鹽： I-ft-1 I-fu-1其中R ³及n係如上文所定義及此處所述。在一些此類實施例中，n係0。

在一些實施例中，化合物具有以上式 I-a-1至I-fu-1，其中n係0。在一些實施例中，化合物具有以上式 I-a-1至I-fu-1，其中n係1。

在某些實施例中，該化合物係表1中之化合物。在某些實施例中，該化合物係表1中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該化合物係選自表1中之I-1至I-446之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該化合物係選自表1中之I-1至I-446之化合物。 表1.

化合物編號	結構	一般程序
I-1		C
I-2		B
I-3		B
I-4		B
I-5		I
I-6		I
I-7		I
I-8		I
I-9		I
I-10		I
I-11		I
I-12		B
I-13		A
I-14		B
I-15		B
I-16		B
I-17		I
I-18		B
I-19		C
I-20		C
I-21		C
I-22		D
I-23		D
I-24		E
I-25		H
I-26		B
I-27		B
I-28		B
I-29		B
I-30		I
I-31		I
I-32		I
I-33		I
I-34		E
I-35		E
I-36		B
I-37		H
I-38		H
I-39		C
I-40		E
I-41		E
I-42		E
I-43		B
I-44		B
I-45		B
I-46		D
I-47		E
I-48		B
I-49		B
I-50		D
I-51		E
I-52		B
I-53		E
I-54		E
I-55		E
I-56		D
I-57		D
I-58		D
I-59		D
I-60		C
I-61		H
I-62		H
I-63		C
I-64		D
I-65		E
I-66		E
I-67		A
I-68		A
I-69		B
I-70		B
I-71		D
I-72	(順式/反式混合物)	D
I-73		D
I-74		H
I-75		E
I-76		E
I-77		A
I-78		A
I-79		A
I-80		C
I-81		C
I-82		B
I-83		B
I-84		D
I-85		D
I-86		E
I-87		E
I-88		E
I-89		E
I-90		E
I-91		E
I-92		E
I-93		E
I-94		E
I-95		E
I-96		E
I-97		A
I-98		A
I-99		A
I-100		D
I-101		C
I-102		V
I-103		B
I-104		B
I-105		B
I-106		B
I-107		A
I-108		B
I-109		C
I-110		D
I-111		D
I-112		D
I-113		A
I-114		A
I-115		B
I-116		B
I-117		D
I-118		B
I-119		E
I-120		D
I-121		E
I-122		A
I-123		A
I-124		A
I-125		A
I-126		A
I-127		A
I-128		D
I-129		H
I-130		B
I-131		D
I-132		D
I-133		D
I-134		B
I-135		B
I-136		D
I-137		A
I-138		A
I-139		A
I-140		D
I-141		A
I-142		A
I-143		A
I-144		A
I-145		A
I-146		A
I-147		A
I-148		B
I-149		B
I-150		A
I-151		H
I-152		F
I-153		F
I-154		A
I-155		B
I-156		A
I-157		A
I-158		A
I-159		A
I-160		E
I-161		E
I-162		A
I-163		H
I-164		H
I-165		E
I-166		E
I-167		G
I-168		G
I-169		G
I-170		A
I-171		A
I-172		H
I-173		E
I-174		A
I-175		H
I-176		F
I-177		G
I-178		G
I-179		G
I-180		G
I-181		A
I-182		B
I-183		A
I-184		G
I-185		G
I-186		G
I-187		G
I-188		G
I-189		G
I-190		E
I-191		F
I-192		H
I-193		G
I-194		G
I-195		F
I-196		G
I-197		G
I-198		A
I-199		F
I-200		F
I-201		F
I-202		D
I-203		D
I-204		C
I-205		F
I-206		F
I-207		B
I-208		G
I-209		G
I-210		G
I-211		A
I-212		H
I-213		A
I-214		A
I-215		E
I-216		E
I-217		E
I-218		F
I-219		F
I-220		H
I-221		H
I-222		A
I-223		A
I-224		A
I-225		H
I-226		F
I-227		E
I-228		D
I-229		F
I-230		A
I-231		A
I-232		A
I-233		G
I-234		G
I-235		A
I-236		G
I-237		A
I-238		A
I-239		E
I-240		H
I-241		A
I-242		A
I-243		C
I-244		B
I-245		F
I-246		E
I-247		E
I-248		A
I-249		A
I-250		A
I-251		C
I-252		A
I-253		A
I-254		H
I-255		F
I-256		A
I-257		A
I-258		A
I-259		F
I-260		F
I-261		E
I-262		E
I-263		E
I-264		E
I-265		C
I-266		A
I-267		A
I-268		A
I-269		H
I-270		A
I-271		A
I-272		A
I-273		A
I-274		F
I-275		F
I-276		F
I-277		F
I-278		F
I-279		F
I-280		C
I-281		H
I-282		A
I-283		A
I-284		F
I-285		F
I-286		F
I-287		A
I-288		B
I-289		A
I-290		F
I-291		F
I-292		F
I-293		F
I-294		F
I-295		F
I-296		D
I-297		A
I-298		F
I-299		F
I-300		F
I-301		F
I-302		F
I-303		F
I-304		F
I-305		F
I-306		A
I-307		A
I-308		A
I-309		A
I-310		A
I-311		A
I-312		C
I-313		A
I-314		A
I-315		A
I-316		A
I-317		A
I-318		A
I-319		A
I-320		A
I-321		A
I-322		A
I-323		A
I-324		A
I-325		A
I-326		A
I-327		A
I-328		A
I-329		A
I-330		A
I-331		G
I-332		G
I-333		G
I-334		A
I-335		A
I-336		A
I-337		A
I-338		H
I-339		H
I-340		H
I-341		H
I-342		A
I-343		A
I-344		A
I-345		A
I-346		A
I-347		A
I-348		A
I-349		A
I-350		A
I-351		A
I-352		A
I-353		A
I-354		A
I-355		A
I-356		G
I-357		A
I-358		A
I-359		A
I-360		A
I-361		F
I-362		A
I-363		A
I-364		A
I-365		F
I-366		A
I-367		A
I-368		A
I-369		A
I-370		A
I-371		A
I-372		G
I-373		A
I-374		A
I-375		A
I-376		A
I-377		A
I-378		A
I-379		G
I-380		A
I-381		A
I-382		B
I-383		B
I-384		B
I-385		A
I-386		A
I-387		A
I-388		A
I-389		A
I-390		F
I-391		A
I-392		A
I-393		A
I-394		A
I-395		G
I-396		A
I-397		A
I-398		G
I-399		G
I-400		A
I-401
I-402
I-403
I-404
I-405
I-406
I-407
I-408
I-409
I-410
I-411
I-412
I-413
I-414
I-415
I-416
I-417
I-418
I-419
I-420
I-421
I-422
I-423
I-424
I-425
I-426
I-427
I-428		C
I-429		B
I-430		F
I-431		E
I-432		D
I-433		B
I-434		A
I-435		A
I-436		A
I-437		A
I-438		A
I-439		A
I-440		A
I-441		A
I-442		A
I-443		A
I-444		A
I-445		H
I-446		A
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II. 治療應用 C-Kit 激酶介導之疾病及病症

預期本文所述之化合物(諸如式I之彼等)為罹患c-kit激酶介導之疾病、病症或疾患之個體提供治療益處。因此，本發明之一個態樣提供治療個體之與c-kit激酶相關之病症之方法。該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之本文所述之化合物，諸如式I化合物，以治療病症。在某些實施例中，該化合物係如本文所繪示及由上述實施例所定義之式I-a至I-fu (包括I-a及I-fu)中任一者之化合物。

預期本文所述之化合物(諸如式I-1之彼等)為罹患c-kit激酶介導之疾病、病症或疾患之個體提供治療益處。因此，本發明之一個態樣提供治療個體之與c-kit激酶相關之病症之方法。該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之本文所述之化合物，諸如式I-1化合物，以治療病症。在某些實施例中，該化合物係如本文所繪示及由上述實施例所定義之式I-a-1至I-fu-1 (包括I-a-1及I-fu-1)中任一者之化合物。

在一些實施例中，c-kit激酶介導之疾病、病症或疾患與野生型c-kit激酶相關。在一些實施例中，c-kit激酶介導之疾病、病症或疾患與突變型c-kit激酶相關。

在一些實施例中，kit突變係選自D419、D816Y、D816F、N822、V559、K558Q、I517P、複製572-573、V559A、V559D、W557R、V560G、L576P、K642E、D820V、V560G、D52N、D816V、D816、V825A、E490K、W557R、V559A、V560Del、V560G、K642E、V654A、D816H、D820E、A829P、T417、Y418、D419、A502、K5091、V530I、F552C、A533D、V560、ITD、V559D、K704、N705、S715、1748T、L773S、V8251及D816N。

c-kit激酶介導之疾病之非限制性實例包括急性髓樣白血病、肥大細胞增多症、AMI-HMCI-細胞株、GIST、黑色素瘤、骨髓增生性疾病、腎細胞癌、乳頭狀腎癌、鼻竇NK/T細胞淋巴瘤、胸腺癌、急性淋巴胚細胞白血病、生殖細胞腫瘤、急性骨髓性白血病及結外NK/T細胞淋巴瘤。

該方法可進一步根據欲在患者中治療的c-kit激酶介導之疾病或病症來描述。在一些實施例中，c-kit激酶介導之疾病或病症係肥大細胞相關疾病、呼吸疾病、炎性病症、自體免疫病症、代謝性疾病、纖維化疾病、皮膚病、過敏性疾病、心血管疾病或神經病症。在一些實施例中，c-kit激酶介導之疾病或病症係肥大細胞相關疾病。在一些實施例中，c-kit激酶介導之疾病或病症係炎性病症。在一些實施例中，c-kit激酶介導之疾病或病症係自體免疫病症。在一些實施例中，c-kit激酶介導之疾病或病症係代謝性疾病。在一些實施例中，c-kit激酶介導之疾病或病症係纖維化疾病。在一些實施例中，c-kit激酶介導之疾病或病症係皮膚病。在一些實施例中，c-kit激酶介導之疾病或病症係過敏性疾病。在一些實施例中，c-kit激酶介導之疾病或病症係心血管疾病。在一些實施例中，c-kit激酶介導之疾病或病症係神經病症。

在一些實施例中，疾病或病症係氣喘、過敏性鼻炎、肺動脈高壓(PAH)、原發性肺動脈高壓(PPH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮症、腸躁症候群(IBS)、炎性腸病(IBD)、蕁麻疹、皮膚病、異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮膚炎、類風濕性關節炎、多發性硬化症、黑色素瘤、胃腸基質瘤、肥大細胞瘤、肥大細胞增多症、過敏性症候群、食物過敏、慢性鼻竇炎、I型糖尿病、II型糖尿病、全身性硬化症、過敏性角膜結膜炎、春季角膜結膜炎、克隆氏病或全身性及皮膚紅斑狼瘡及皮肌炎。在一些實施例中，疾病或病症係氣喘。在一些實施例中，疾病或病症係過敏性鼻炎。在一些實施例中，疾病或病症係肺動脈高壓(PAH)。在一些實施例中，疾病或病症係原發性肺動脈高壓(PPH)。在一些實施例中，疾病或病症係肺纖維化。在一些實施例中，疾病或病症係肝纖維化。在一些實施例中，疾病或病症係心臟纖維化。在一些實施例中，疾病或病症係硬皮症。在一些實施例中，疾病或病症係腸躁症候群(IBS)。在一些實施例中，疾病或病症係炎性腸病(IBD)。在一些實施例中，疾病或病症係蕁麻疹。在一些實施例中，疾病或病症係皮膚病。在一些實施例中，疾病或病症係異位性皮膚炎。在一些實施例中，疾病或病症係過敏性接觸性皮膚炎。在一些實施例中，疾病或病症係類風濕性關節炎。在一些實施例中，疾病或病症係多發性硬化症。在一些實施例中，疾病或病症係黑色素瘤。在一些實施例中，疾病或病症係胃腸基質瘤。在一些實施例中，疾病或病症係肥大細胞瘤。在一些實施例中，疾病或病症係肥大細胞增多症。在一些實施例中，疾病或病症係過敏反應性症候群。在一些實施例中，疾病或病症係食物過敏。在一些實施例中，疾病或病症係慢性鼻竇炎。在一些實施例中，疾病或病症係I型糖尿病。在一些實施例中，疾病或病症係II型糖尿病。在一些實施例中，疾病或病症係全身性硬化症。在一些實施例中，疾病或病症係過敏性角膜結膜炎。在一些實施例中，疾病或病症係春季角膜結膜炎。在一些實施例中，疾病或病症係克隆氏病。在一些實施例中，疾病或病症係全身性及皮膚紅斑狼瘡及皮肌炎。

在一些實施例中，c-kit介導之疾病或病症係蕁麻疹。在一些實施例中，蕁麻疹係慢性蕁麻疹。在一些實施例中，蕁麻疹係誘導性蕁麻疹。在一些實施例中，蕁麻疹係慢性及誘導性蕁麻疹。在一些實施例中，蕁麻疹係自發性蕁麻疹。在一些實施例中，蕁麻疹係慢性及自發性蕁麻疹。在一些實施例中，蕁麻疹係冷誘導性蕁麻疹。在一些實施例中，蕁麻疹係熱誘導性蕁麻疹(亦稱為膽鹼能蕁麻疹(ChoIU))。在一些實施例中，蕁麻疹係摩擦誘導性蕁麻疹(亦稱為症狀性皮膚劃紋現象)。在一些實施例中，蕁麻疹係遲發性壓力性蕁麻疹(DPU)。在一些實施例中，蕁麻疹係日光性蕁麻疹。在一些實施例中，蕁麻疹係震動性血管性水腫。在一些實施例中，蕁麻疹係水因性蕁麻疹。在一些實施例中，蕁麻疹係接觸性蕁麻疹。在一些實施例中，蕁麻疹係上文及此處所述之任一者且為慢性。

在一些實施例中，疾病或病症係肥大細胞胃腸疾病、結節性癢疹、過敏性結膜炎、嗜酸性球性食道炎、肥大細胞活化症候群、嗜酸性球性胃炎及/或嗜酸性球性十二指腸炎(EG/EoD)、潰瘍性結腸炎、嗜酸性球性胃炎(EG)或嗜酸性球性結腸炎(EC)。在一些實施例中，疾病或病症係肥大細胞胃腸疾病。在一些實施例中，疾病或病症係結節性癢疹。在一些實施例中，疾病或病症係過敏性結膜炎。在一些此類實施例中，過敏性結膜炎係季節性結膜炎。在一些此類實施例中，過敏性結膜炎係常年性結膜炎。在一些實施例中，疾病或病症係嗜酸性球性食道炎。在一些實施例中，疾病或病症係肥大細胞活化症候群。在一些實施例中，疾病或病症係嗜酸性球性胃炎及/或嗜酸性球性十二指腸炎(EG/EoD)。在一些實施例中，疾病或病症係潰瘍性結腸炎。

在一些實施例中，本發明提供用於治療c-kit激酶介導之病症之方法，該方法包括向有需要之患者投與治療有效之本發明化合物或其醫藥學上可接受之組成物之步驟。

在一些態樣及實施例中，本文提供治療特徵在於c-kit激酶增加或與c-kit激酶增加相關之疾病或病症或其一或多種症狀、降低其嚴重程度、延遲其發作或抑制其進展之方法，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之組成物之步驟。在一些態樣及實施例中，本文提供治療對c-kit激酶活性之抑制有益之疾病或病症或其一或多種症狀、降低其嚴重程度、延遲其發作或抑制其進展之方法，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之組成物之步驟。

如本文所用，術語「增加」、「升高」或「增強」可互換使用，且涵蓋生物功能及/或生物活性及/或濃度之任何可量測之增加。舉例而言，相對於功能或活性或濃度之對照或基線量，增加可為至少約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、約10倍、約20倍、約25倍、約50倍、約100倍或更高。

在某些實施例中，個體係人類。在某些實施例中，個體係成年人類。在某些實施例中，個體係兒科人類。在某些實施例中，個體係伴侶動物。在某些實施例中，個體係犬、貓或馬。

本發明之另一態樣提供本文所述之化合物(諸如式I化合物或章節I中之其他化合物)在製造藥劑中之用途。在某些實施例中，該藥劑用於治療本文所述之病症，諸如c-kit激酶介導之病症。

本發明之另一態樣提供本文所述之化合物(諸如式I化合物或章節I中之其他化合物)用於治療醫學病症(諸如本文所述之醫學病症) (例如，c-kit激酶介導之病症)之用途。

本發明之另一態樣提供本文所述之化合物(諸如式I-1化合物或章節I中之其他化合物)在製造藥劑中之用途。在某些實施例中，該藥劑用於治療本文所述之病症，諸如c-kit激酶介導之病症。

本發明之另一態樣提供本文所述之化合物(諸如式I-1化合物或章節I中之其他化合物)用於治療醫學病症(諸如本文所述之醫學病症) (例如，c-kit激酶介導之病症)之用途。 II. 醫藥組成物及給藥考量

如本文所用，術語「組合(combination)」、「組合(combined)」及相關術語係指根據本揭示案之治療劑之同時或依序投與。舉例而言，所述化合物可與另一治療劑同時或依序以單獨之單位劑型或在單一單位劑型中一起投與。因此，本揭示案提供包含所述化合物、額外治療劑及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑之單一單位劑型。當患者或個體同時暴露於兩種劑時，兩種或更多種劑通常視為「組合」投與。在許多實施例中，當患者或個體在特定靶組織或樣品中(例如，在腦中、在血清中等)同時顯示治療相關水準之劑時，兩種或更多種劑視為「組合」投與。

當在組合療法中投與本揭示案之化合物與其他劑時，可依序或同時將其投與患者。或者，根據本揭示案之醫藥或預防組成物可包含式I化合物及另一治療或預防劑之組合。通常經投與以治療特定疾病或疾患之額外治療劑可稱為「適於所治療之疾病或疾患之劑」。

當在組合療法中投與本揭示案之化合物與其他劑時，可依序或同時將其投與患者。或者，根據本揭示案之醫藥或預防組成物可包含式I-1化合物及另一治療或預防劑之組合。通常經投與以治療特定疾病或疾患之額外治療劑可稱為「適於所治療之疾病或疾患之劑」。

在一些實施例中，標的方法包括投與治療有效量之一或多種額外活性劑。組合療法意指c-kit抑制化合物可與另一治療劑組合用於治療單一疾病或疾患。在一些實施例中，本揭示案之化合物係與另一治療劑之投與同時投與，該另一治療劑可作為包含本揭示案之化合物之組成物之組分或作為不同組成物之組分投與。

標的化合物可在多種治療應用中與其他治療劑組合投與。組合療法之所關注之治療應用包括靶c-kit激酶之活性係疾病進展之原因或複合因素之彼等應用。因此，標的化合物可用於期望抑制個體之靶c-kit激酶之組合療法中。用於本揭示案之組成物及方法中之化合物亦可藉由附加適當之官能基來修飾以增強選擇性生物學性質。此類修飾為此項技術中已知，且包括達成以下效果者：增加向給定生物系統(例如，血液、淋巴系統或中樞神經系統)中之生物滲透、提高口服利用度、增加溶解性以允許注射投與、改變代謝及/或改變排泄速率。

術語「治療」在本文中與術語「治療方法」可互換使用，且係指1)治癒、減緩、減輕經診斷病理疾患、疾病或病症之症狀及/或停止經診斷病理疾患、疾病或病症之進展之治療性治療或措施，以及2)預防性/防止性措施二者。需要治療之彼等可包括已患有特定醫學疾病或病症之個體以及可能最終獲得病症之彼等(即，處於風險中或需要預防措施之彼等)。

如本文所用之術語「個體(subject)」係指實施標的方法之任何個體(individual)或患者。一般而言，個體係人類，儘管如熟習此項技術者所瞭解，個體可為動物。

術語「治療有效量」、「有效劑量」、「治療有效劑量」、「有效量」或諸如此類係指將在組織、系統、動物或人類中誘發藉由投與標的化合物所尋求之生物學或醫學反應的該化合物之量。一般而言，反應係患者症狀之改善或期望之生物學結果。在一些實施例中，此量應足以抑制c-kit激酶。

除非另有說明，否則術語「約」係指在所述值之±10%以內。本發明涵蓋該值在所述值之±9%、±8%、±7%、±6%、±5%、±4%、±3%、±2%或±1%內之實施例。

在一些實施例中，c-kit抑制化合物之有效量係約50 ng/ml至50 pg/ml (例如，約50 ng/ml至40 pg/ml、約30 ng/ml至20 pg/ml、約50 ng/ml至10 μg/ml、約50 ng/ml至1 μg/ml、約50 ng/ml至800 ng/ml、約50 ng/ml至700 ng/ml、約50 ng/ml至600 ng/ml、約50 ng/ml至500 ng/ml、約50 ng/ml至400 ng/ml、約60 ng/ml至400 ng/ml、約70 ng/ml至300 ng/ml、約60 ng/ml至100 ng/ml、約65 ng/ml至85 ng/ml、約70 ng/ml至90 ng/ml、約200 ng/ml至900 ng/ml、約200 ng/ml至800 ng/ml、約200 ng/ml至700 ng/ml、約200 ng/ml至600 ng/ml、約200 ng/ml至500 ng/ml、約200 ng/ml至400 ng/ml或約200 ng/ml至約ng/ml)範圍之量。

在一些實施例中，c-kit抑制化合物之有效量係約10 pg至100 mg (例如，約10 pg至50 pg、約50 pg至150 pg、約150 pg至250 pg、約250 pg至500 pg、約500 pg至750 pg、約750 pg至1 ng、約1 ng至10 ng、約10 ng至50 ng、約50 ng至150 ng、約150 ng至250 ng、約250 ng至500 ng、約500 ng至750 ng、約750 ng至1 mg、約1 pg至10 pg、約10 pg至50 pg、約50 pg至150 pg、約150 pg至250 pg、約250 pg至500 pg、約500 pg至750 pg、約750 pg至1 mg、約1 mg至50 mg、約1 mg至100 mg或約50 mg至100 mg)範圍之量。該量可為單一劑量量，或可為每日總量。每日總量可在約10 pg至100 mg範圍，或可在約100 mg至500 mg範圍，或可在約500 mg至1000 mg範圍。

本文亦揭示醫藥組成物，該醫藥組成物包含如本文所揭示之化合物(例如，式I化合物)及其醫藥學上可接受之鹽。

本文亦揭示醫藥組成物，該醫藥組成物包含如本文所揭示之化合物(例如，式I-1化合物)及其醫藥學上可接受之鹽。

術語「醫藥學上可接受之載劑」係指可與本揭示案之化合物一起投與患者且並不破壞其藥理學活性之無毒載劑。可用於該等組成物中之醫藥學上可接受之載劑包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。

在僅包含本文所述化合物作為活性組分之醫藥組成物中，用於投與該等組成物之方法可另外包括向個體投與額外劑或療法之步驟。此類療法包括但不限於貧血療法，糖尿病療法，高血壓療法，膽固醇療法，神經藥理學藥物，調節心血管功能之藥物，調節發炎、免疫功能、血細胞產生、激素及拮抗劑之藥物，影響胃腸功能之藥物，微生物疾病之化學治療劑及/或腫瘤疾病之化學治療劑。其他藥理學療法可包括在任何藥物類別中發現的任何其他藥物或生物製劑。舉例而言，其他藥物類別可包括過敏/感冒/ENT療法、鎮痛劑、麻醉劑、抗炎劑、抗微生物劑、抗病毒劑、氣喘/肺部療法、心血管療法、皮膚病學療法、內分泌/代謝療法、胃腸療法、癌症療法、免疫學療法、神經病學療法、眼科療法、精神病學療法或風濕病學療法。可與本文所述化合物一起投與之劑或療法之其他實例包括基質金屬蛋白酶抑制劑、脂氧合酶抑制劑、細胞介素拮抗劑、免疫阻抑劑、細胞介素、生長因子、免疫調節劑、前列腺素或抗血管過度增殖化合物。

如本文所用之術語「治療有效量」係指活性化合物或醫藥劑誘發研究者、獸醫、醫學醫生或其他臨床醫師正在尋求之組織、系統、動物、個體或人類中之生物或醫學反應之量，該生物或醫學反應包括以下各項中之一或多者：(1)預防疾病；例如預防個體之疾病、疾患或病症，該個體可能易患該疾病、疾患或病症但仍未經歷或展示該疾病之病理或症狀；(2)抑制疾病；例如抑制正經歷或展示疾病、疾患或病症之病理或症狀之個體之疾病、疾患或病症(亦即，阻止該病理及/或症狀之進一步發展)；及(3)改善疾病；例如改善正經歷或正展示疾病、疾患或病症之病理或症狀之個體之該疾病、疾患或病症(亦即，逆轉該病理及/或症狀)。 醫藥學上可接受之組成物

根據本揭示案之方法，化合物及組成物係使用有效治療上文所提供之病症或減輕上文所提供之病症之嚴重程度之任何量及任何投與途徑來投與。所需確切量將隨個體而變化，此取決於個體之物種、年齡及一般狀況；感染之嚴重程度、特定劑、其投與模式及諸如此類。本揭示案之化合物較佳係以劑量單位形式調配以便於投與及劑量均一性。如本文所用之表述「劑量單位形式」係指適於欲治療患者之劑之物理離散單位。然而，應當理解，本揭示案之化合物及組成物之總每日使用量將由主治醫師在合理醫學判斷範圍內決定。用於任何特定患者或生物體之具體有效劑量水準將取決於多種因素，包括所治療之病症及病症之嚴重程度；所用具體化合物之活性；所用具體組成物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；所用具體化合物之投與時間、投與途徑及排泄速率；治療之持續時間；與所用具體化合物組合或同時使用之藥物，以及醫學領域中熟知之類似因素。

本揭示案之醫藥學上可接受之組成物可經口、經直腸、非經腸、經腦池內、經陰道內、經腹膜內、經局部(如藉由粉末、軟膏或滴劑)、經頰、作為經口或鼻噴霧劑或諸如此類投與人類及其他動物，此端視所治療感染之嚴重程度而定。在某些實施例中，本揭示案之化合物可以約0.01 mg/kg至約50 mg/kg且較佳約1 mg/kg至約25 mg/kg個體體重/天之劑量水準經口或非經腸投與，每天一或多次，以獲得期望治療作用。

用於經口投與之液體劑型包括但不限於醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物外，液體劑型亦可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如例如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(具體而言，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及山梨醇酐之脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑外，經口組成物亦可包含佐劑，諸如潤濕劑、乳化及懸浮劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑。

可根據已知技術，使用適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射之溶液、懸浮液或乳液，例如，呈1,3-丁二醇中之溶液形式。可採用之可接受之媒劑及溶劑包括水、林格氏溶液(U.S.P.)及等滲氯化鈉溶液。此外，通常將無菌不揮發油用作溶劑或懸浮介質。為此，可採用任何溫和的不揮發油，包括合成之單甘油酯或二甘油酯。此外，將諸如油酸等脂肪酸用於製備注射劑。

可注射調配物可例如藉由藉助細菌截留過濾器過濾或藉由併入呈可在使用前溶解或分散於無菌水或另一無菌可注射介質中之無菌固體組成物形式之滅菌劑來滅菌。

為延長本揭示案之化合物之作用，經常期望自皮下或肌內注射來減緩該化合物之吸收。此可藉由使用具有較差水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。化合物之吸收速率則取決於其溶解速率，該溶解速率進而可取決於晶體大小及結晶形式。或者，非經腸投與化合物形式之延遲吸收係藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來完成。可注射儲積形式係藉由在生物可降解聚合物(諸如聚乳酸-聚乙交酯)中形成化合物之微囊基質來製備。取決於化合物對聚合物之比率及所採用之特定聚合物之性質，可控制化合物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酐)。儲積可注射調配物亦係藉由將化合物包裹於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。

用於直腸或陰道投與之組成物較佳係栓劑，其可藉由將本揭示案之化合物與適宜非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備，該等賦形劑或載劑於環境溫度下為固體，但於體溫下為液體，且因此將於直腸或陰道腔中融化並釋放活性化合物。

用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉末及顆粒。在此類固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性的醫藥學上可接受之賦形劑或載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下物質混合：a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)緩溶劑，諸如石蠟；f)吸收加速劑，諸如四級銨化合物，g)潤濕劑，例如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。

在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可採用類似類型之固體組成物作為填充劑。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可用包衣及殼(諸如腸溶包衣及醫藥調配領域中熟知之其他包衣)製備。其可視情況含有失透劑，且亦可具有使其視情況以延遲方式僅(或優先)在腸道之某一部分中釋放一或多種活性成分之組成。可使用之包埋組成物之實例包括聚合物質及蠟。在使用諸如乳糖以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可採用類似類型之固體組成物作為填充劑。

活性化合物亦可呈具有一或多種如上文所述賦形劑之微囊化形式。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可用包衣及殼(諸如腸溶包衣、釋放控制包衣及醫藥調配領域中熟知之其他包衣)製備。在此類固體劑型中，可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。此類劑型亦可按照通常實踐包含除惰性稀釋劑之外之額外物質，例如壓錠潤滑劑及其他壓錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有失透劑，且亦可具有使其視情況以延遲方式僅(或優先)在腸道之某一部分中釋放一或多種活性成分之組成。可使用之包埋組成物之實例包括聚合物質及蠟。

用於局部或經皮投與本揭示案化合物之劑型包括軟膏、膏糊、乳霜、洗劑、凝膠、粉末、溶液、噴霧、吸入劑或貼片。將活性組分在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及任何需要之防腐劑或可能需要之緩衝液混合。眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑亦涵蓋於本揭示案之範圍內。此外，本揭示案涵蓋使用經皮貼劑，該等經皮貼劑具有提供將化合物受控遞送至身體之額外優點。可藉由將化合物溶解或分散於適當介質中來製成此類劑型。亦可使用吸收促進劑來增加化合物跨越皮膚之通量。可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制速率。

本揭示案之每一態樣之所有特徵經適當變通後適用於所有其他態樣。本文所提及之每一篇參考文獻，包括但不限於專利、專利申請案及期刊文章，皆如同完全闡述一般全文以引用之方式併入本文。

為使得可更全面地理解本文所述之本揭示案，闡述以下實例。應當理解，該等實例僅出於闡釋目的且不應視為以任何方式限制本揭示案。 所列舉之實施例

實施例1. 一種由式I-1表示之化合物， (I-1) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中： R ¹在每次出現時獨立地表示鹵素、-CN、C _1-6烷基或C _1-6鹵代烷基； R ²係C _1-6脂族基、苯基、3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員飽和或部分不飽和橋接雙環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和螺環；或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和雙環雜環；或L ¹-R ⁴，其中R ²經p次出現之R ⁶取代； L ¹係C _1-2二價飽和直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一個亞甲基單元視情況且獨立地經以下基團置換：-C(R) ₂-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O) ₂-、-S(O) ₂N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O) ₂-； R ⁴係3-7員飽和或部分不飽和單環碳環，或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環； R ⁶在每次出現時獨立地表示側氧基、鹵素、C _1-6脂族基、-CN、-NO ₂、-OR、-OCR ₃、-SR、-NR ₂、-S(O) ₂R、-S(O) ₂NR ₂、-S(O)R、-S(O)NR ₂、-C(R) ₂OR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR ₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR ₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR ₂、-N(R)C(NR)NR ₂、-N(R)NR ₂、-N(R)S(O) ₂NR ₂、-N(R)S(O) ₂R、-N=S(O)R ₂、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN或視情況經取代之苯基； R ^A具有以下結構中之任一者：、、或；該等結構中之每一者經n次出現之R ³取代； R ³在每次出現時獨立地表示側氧基、鹵素、-CN、-NO ₂、-OR、-OCR ₃、-SR、-NR ₂、-S(O) ₂R、-S(O) ₂NR ₂、-S(O)R、-S(O)NR ₂、-C(R) ₂OR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR ₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR ₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR ₂、-N(R)C(NR)NR ₂、-N(R)NR ₂、-N(R)S(O) ₂NR ₂、-N(R)S(O) ₂R、-N=S(O)R ₂、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-L ²-R ⁵或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂族基、C _1-6鹵代脂族基、苯基、萘基、3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-8員飽和或部分不飽和橋接雙環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和螺環；或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和雙環雜環；該等基團中之每一者經R之r個實例取代；或：毗鄰碳原子上之兩個R ³基團與其所連接之碳原子一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和單環，該環經R之r個實例取代； L ²在每次出現時獨立地表示C _1-6二價飽和或不飽和直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經以下基團置換：-C(R) ₂-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O) ₂-、-S(O) ₂N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O) ₂-或-Cy-； Cy在每次出現時獨立地表示苯基，3-7員飽和或部分不飽和單環碳環，或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環； R ⁵在每次出現時獨立地表示氫、OR、C _1-6脂族基、C _1-6鹵代脂族基、或稠合至具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員飽和雜環之苯基；每一R獨立地係氫、-CN、鹵素或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂族基；C _1-6鹵代脂族基；苯基；萘基；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-8員飽和或部分不飽和橋接雙環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-10員飽和或部分不飽和螺環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和雙環碳環；或：同一氮上之兩個R基團與該氮一起形成具有0-3個除該氮之外的獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員單環飽和、部分不飽和或雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； m係0、1、2、3或4； n係0、1、2、3、4或5； p係0、1、2、3、4或5；且 r係0、1、2、3、4或5。

實施例2. 如實施例1之化合物，其中該化合物係式I-1化合物。

實施例3. 如實施例1至2中任一項之化合物，其中至少一個R ¹係鹵素。

實施例4. 如實施例1至3中任一項之化合物，其中至少一個R ¹係C _1-6烷基。

實施例5. 如實施例1至4中任一項之化合物，其中至少一個R ¹係甲基。

實施例6. 如實施例1至5中任一項之化合物，其中m係0。

實施例7. 如實施例1至5中任一項之化合物，其中m係1。

實施例8. 如實施例1至5中任一項之化合物，其中m係2。

實施例9. 如實施例1至5中任一項之化合物，其中m係3。

實施例10. 如實施例1至5中任一項之化合物，其中m係4。

實施例11. 如實施例1至5中任一項之化合物，其中該化合物係由以下中之一者表示，或其醫藥學上可接受之鹽：

I-a	I-b
I-c	I-d

實施例12. 如實施例1至5中任一項之化合物，其中該化合物係由以下中之一者表示，或其醫藥學上可接受之鹽：

I-e

I-f

I-g。

實施例13. 如實施例1之化合物，其中該化合物係由以下中之一者表示，或其醫藥學上可接受之鹽：

I-h

I-j

I-k。

實施例14. 如實施例1至13中任一項之化合物，其中n係0。

實施例15. 如實施例1至13中任一項之化合物，其中n係1。

實施例16. 如實施例1至13中任一項之化合物，其中n係2。

實施例17. 如實施例1至13中任一項之化合物，其中n係3。

實施例18. 如實施例1至13中任一項之化合物，其中n係4。

實施例19. 如實施例1至13中任一項之化合物，其中n係5。

實施例20. 如實施例1之化合物，其中該化合物係由以下中之一者表示，或其醫藥學上可接受之鹽：

I-l

I-m

。 I-n

實施例21. 如實施例1之化合物，其中該化合物係由以下中之一者表示，或其醫藥學上可接受之鹽：

I-o

I-p

。 I-q

實施例22. 如實施例1之化合物，其中該化合物係由以下中之一者表示，或其醫藥學上可接受之鹽：

I-r

I-t

。 I-v

實施例23. 如實施例1至13或15至22中任一項之化合物，其中至少一個R ³係鹵素。

實施例24. 如實施例1至13或15至22中任一項之化合物，其中至少一個R ³係氟。

實施例25. 如實施例1至13或15至22中任一項之化合物，其中至少一個R ³係氯。

實施例26. 如實施例1至13或15至22中任一項之化合物，其中至少一個R ³係溴。

實施例27. 如實施例1至13或15至22中任一項之化合物，其中至少一個R ³係氰基。

實施例28. 如實施例1至13或15至22中任一項之化合物，其中至少一個R ³係-OR。

實施例29. 如實施例28之化合物，其中至少一個R ³係-OR，其中R係C _1-6烷基。

實施例30. 如實施例29之化合物，其中至少一個R ³係-OR，其中R係甲基、乙基或丙基。

實施例31. 如實施例30之化合物，其中至少一個R ³係-OR，其中R係甲基。

實施例32. 如實施例30之化合物，其中至少一個R ³係-OR，其中R係乙基。

實施例33. 如實施例30之化合物，其中至少一個R ³係-OR，其中R係丙基。

實施例34. 如實施例1至13或15至22中任一項之化合物，其中至少一個R ³係-OCR ₃，其中至少一個R係氟。

實施例35. 如實施例1至13或15至22中任一項之化合物，其中至少一個R ³係-NR ₂。

實施例36. 如實施例35之化合物，其中至少一個R ³係-NR ₂，其中至少一個R係氫。

實施例37. 如實施例35之化合物，其中至少一個R ³係-NR ₂，其中至少一個R係甲基或乙基。

實施例38. 如實施例35之化合物，其中至少一個R ³係-NR ₂，其中至少一個R係視情況經取代之苯基。

實施例39. 如實施例35之化合物，其中同一氮上之該兩個R基團與該氮一起形成具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員單環飽和環。

實施例40. 如實施例1至13或15至22中任一項之化合物，其中至少一個R ³係-N(R)S(O) ₂R。

實施例41. 如實施例40之化合物，其中每一R獨立地係氫、C _1-6烷基、C _3-6環烷基、萘基、或具有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基環。

實施例42. 如實施例1至13或15至22中任一項之化合物，其中至少一個R ³係-L ²-R ⁵。

實施例43. 如實施例42之化合物，其中L ²之一個、兩個或三個亞甲基單元獨立地經-O-或-Cy-置換。

實施例44. 如實施例42之化合物，其中L ²之一個、兩個或三個亞甲基單元獨立地經-N(R)-或-Cy-置換。

實施例45. 如實施例1至13或15至22中任一項之化合物，其中至少一個R ³係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環。

實施例46. 如實施例45之化合物，其中至少一個R ³係氧雜環丁烷。

實施例47. 如實施例1至13或15至22中任一項之化合物，其中至少一個R ³係-CF ₃、-CF ₂H或-CFH ₂。

實施例48. 如實施例1至13或15至22中任一項之化合物，其中每一R ³係獨立地選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

實施例49. 如實施例1至48中任一項之化合物，其中R ²係C _1-6烷基。

實施例50. 如實施例1至48中任一項之化合物，其中R ²係3-7員單環碳環。

實施例51. 如實施例50之化合物，其中R ²係3-4員單環碳環。

實施例52. 如實施例1至48中任一項之化合物，其中R ²係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員單環雜環。

實施例53. 如實施例52之化合物，其中R ²係具有1個氮原子之4-5員單環雜環。

實施例54. 如實施例1至48中任一項之化合物，其中R ²係L ¹-R ⁴。

實施例55. 如實施例54之化合物，其中L ¹係C _1-2二價飽和直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一個亞甲基單元視情況且獨立地經以下基團置換：-C(R) ₂-、-N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O) ₂-。

實施例56. 如實施例54之化合物，其中R ⁴係3-6員飽和或部分不飽和單環碳環。

實施例57. 如實施例54之化合物，其中R ⁴係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環。

實施例58. 如實施例1至57中任一項之化合物，其中R ⁶在每次出現時獨立地表示側氧基、鹵素、-CN、-NO ₂、-OR、-OCR ₃、-SR、-NR ₂、-S(O) ₂R、-S(O) ₂NR ₂、-S(O)R、-S(O)NR ₂、-C(R) ₂OR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR ₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR ₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR ₂、-N(R)C(NR)NR ₂、-N(R)NR ₂、-N(R)S(O) ₂NR ₂、-N(R)S(O) ₂R、-N=S(O)R ₂、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R或-N(R)CN。

實施例59. 如實施例1至58中任一項之化合物，其中R ⁶在每次出現時獨立地表示鹵素、-CN、-OR或-S(O) ₂R。

實施例60. 如實施例1至59中任一項之化合物，其中R ⁶在每次出現時獨立地表示氟、-CN或-OH。

實施例61. 如實施例1至48中任一項之化合物，其中R ²係獨立地選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

實施例62. 如實施例61之化合物，其中R ²係選自：、、及。

實施例63. 如實施例62之化合物，其中R ²係。

實施例64. 如實施例61之化合物，其中R ²係選自：及。

實施例65. 如實施例1之化合物，其中該化合物係由以下中之一者表示，或其醫藥學上可接受之鹽：

I-ca

I-cb

實施例66. 如實施例1之化合物，其中該化合物係由以下中之一者表示，或其醫藥學上可接受之鹽：

I-ce

。 I-cf

實施例67. 如實施例65或66中任一項之化合物，其中n係1或2，其中至少一個R ³係選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

實施例68. 如實施例65至67中任一項之化合物，其中n係1。

實施例69. 如實施例65至67中任一項之化合物，其中n係2。

實施例70. 如實施例1之化合物，其中該化合物係由以下中之一者表示，或其醫藥學上可接受之鹽：。 I-fp I-fq

實施例71. 如實施例70之化合物，其中該化合物係由以下中之一者表示，或其醫藥學上可接受之鹽：。 I-ft I-fu

實施例72. 如實施例71中任一項之化合物，其中n係0。

實施例73. 如實施例71中任一項之化合物，其中n係1。

實施例74. 如實施例73之化合物，其中R ³係選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

實施例75. 一種本文表1之化合物I-1至I-446中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

實施例76. 一種醫藥組成物，其包含如實施例1至75中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。

實施例77. 一種抑制患者之c-kit激酶活性之方法，其包括向該患者投與如實施例1至75中任一項之化合物。

實施例78. 一種治療患者之c-kit激酶介導之疾病或病症之方法，其包括向該患者投與如實施例1至75中任一項之化合物。

實施例79. 如實施例78之方法，其中該c-kit激酶介導之疾病或病症係肥大細胞相關疾病、呼吸疾病、炎性病症、自體免疫病症、代謝性疾病、纖維化疾病、皮膚病、過敏性疾病、心血管疾病或神經病症。

實施例80. 如實施例78之方法，其中該c-kit激酶介導之疾病或病症係氣喘、過敏性鼻炎、肺動脈高壓(PAH)、原發性肺動脈高壓(PPH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮症、腸躁症候群(IBS)、炎性腸病(IBD)、蕁麻疹、皮膚病、異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮膚炎、類風濕性關節炎、多發性硬化症、黑色素瘤、胃腸基質瘤、肥大細胞瘤、肥大細胞增多症、過敏性症候群、食物過敏、慢性鼻竇炎、I型糖尿病、II型糖尿病、全身性硬化症、過敏性角膜結膜炎、春季角膜結膜炎、克隆氏病或全身性及皮膚紅斑狼瘡及皮肌炎。

實施例81. 如實施例78之方法，其中該c-kit激酶介導之疾病或病症係肥大細胞胃腸疾病、結節性癢疹、過敏性結膜炎、嗜酸性球性食道炎、肥大細胞活化症候群、嗜酸性球性胃炎及/或嗜酸性球性十二指腸炎(EG/EoD)、潰瘍性結腸炎、嗜酸性球性胃炎(EG)或嗜酸性球性結腸炎(EC)。

實施例82. 如實施例78之方法，其中該疾病或病症係蕁麻疹。

實施例83. 如實施例77至82中任一項之方法，其中該患者係人類。實例

現在一般性描述之本發明將藉由參考以下實例而更容易地理解，包括該等實例僅用於說明本發明之某些態樣及實施例之目的，且不欲限制本發明。本文所述之起始材料可自商業來源獲得，或者可使用熟習此項技術者已知之轉化由市售材料容易地製備。

下文描述用於實例中之縮寫。任何未描述之縮寫意欲傳達其普遍接受之含義。縮寫

Ac	乙醯基(C(O)CH ₃)
aq	水性
Ar	芳族環
AMP	單磷酸腺苷
ATP	三磷酸腺苷
BEH	乙烯橋接雜化物
br	寬峰
BSA	牛血清白蛋白
Bz	苄基(CH ₂-苯基)
Boc	第三丁基氧基羰基保護基團
(Boc) ₂O	二碳酸二第三丁酯
CDI	1,1'-羰基二咪唑
Conc	濃度
CSF-1R	集落刺激因子1受體
CSH	帶電表面雜化物
CYP3A4	細胞色素P450 3A4
d	雙峰
Da	道爾頓
DCM	二氯甲烷
二㗁烷	1,4-二㗁烷
DIPEA	N,N-二異丙基乙胺
DI水	去離子水
DMF	N,N-二甲基甲醯胺
DMAP	4-二甲基胺基吡啶
DMSO	二甲亞碸
EDCI	1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺
EDTA	乙二胺四乙酸
ELISA	酶聯免疫分析
Eq	莫耳當量
(ES ⁺)	正模式電噴霧電離
(ES ^-)	負模式電噴霧電離
ESI	電噴霧電離
Et	乙基
EtOH	乙醇
EtOAc	乙酸乙酯
FA	甲酸
g	克
GLP	優良實驗室規範(good laboratory practice)
Hal	鹵素
HATU	1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1 H-1,2,3-三唑并[4,5- b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽
HBSS	漢克氏平衡鹽溶液(Hanks’ balanced salt solution)
HEPES	4-(2-羥基乙基)-1-六氫吡𠯤乙磺酸
HPLC	高效液相層析
HRP	辣根過氧化物酶
HTRF	均相時間解析螢光分析
h	小時
Hz	赫茲
H ₂	氫氣
IC ₅₀	50%抑制濃度
IPA	異丙醇
iPr	異丙基
J	偶合常數
L	公升
LCMS	液相層析-質譜
LiHMDS	六甲基二矽氮烷鋰
LLOQ	定量下限
MDCKII-BCRP	馬丁-達比(Madin-Darby)犬腎II型乳癌抗性蛋白
MDCKII-MDR1	馬丁-達比犬腎II型多重抗藥性蛋白1
(M+H) ⁺	質子化分子離子
(M-H) ^-	未質子化分子離子
M	莫耳濃度
m	多重峰
mL	毫升
mm	毫米
mmol	毫莫耳
Me	甲基
MeOH	甲醇
Mn(dpm) ₃	三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮酸)錳(III)
MHz	兆赫
min	分鐘
MPLC	中壓液相層析
MSD	質量選擇性偵測器
MW	微波
m/z	質荷比
μL	微升
N ₂	氮氣
nL	奈升
nm	奈米
NMP	N-甲基-2-吡咯啶酮
NMR	核磁共振(譜)
O ₂	氧氣
P4HB	聚-4-羥基丁酸酯
PBS	磷酸鹽緩衝鹽水
Pd/C	碳載鈀
Pd-170	XPhos Pd(巴豆基)Cl
Pd-171	RuPhos Pd(巴豆基)Cl
PDA	光電二極體陣列
PDGFR	血小板衍生生長因子受體A
Pd(PPh ₃) ₄	四(三苯基膦)鈀(0)
PMB	4-甲氧基苄基
製備型HPLC	製備型高效液相層析
Ph	苯基
Py	吡啶
pos/neg	正/負
q	四重峰
QC	品質控制
RT	室溫
Rt	保留時間
RP	反相
rpm	轉/分鐘
RuPhos	2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯
s	單峰
SM	起始材料
sat	飽和
SCF	幹細胞因子
SCX	固載陽離子交換(樹脂)
t	三重峰
tBu	第三丁基
t-BuOH	第三丁醇
TFA	三氟乙酸
THF	四氫呋喃
TEA	三乙胺
TLC	薄層層析
Tris	三(羥基甲基)胺基甲烷
ULOQ	定量上限
UPLC	超高效液相層析
UV	紫外
v/v	體積/體積
VWD	可變波偵測器
wt	重量
wtKIT	野生型c-kit
μm	微米
μL	微升
xg	相對離心力
XPhos	2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯
˚C	攝氏度

除非另外說明或描述(例如，使用表示立體化學之虛線鍵或楔形鍵)，否則含有一或多個立體中心之化合物係立體異構物之混合物。通常，經增強之立體化學表示引入三種類型之標識符，該等標識符可連接至立體源中心。立體化學群組標記由標識符及群組編號構成。用楔形鍵標記之每一立體源中心屬於一個(且僅一個)立體化學群組。分組允許指定立體源中心之間之相對關係。

ABS表示絕對構型已知之立體源中心。如本文所用，「or」表示相對構型已知但絕對構型未知之立體源中心。該結構表示一種立體異構物，其為如所繪製之結構(R,S)，或其中立體源中心具有相反構型(S,R)之差向異構物。熟習此項技術者將理解，若存在單一立體源中心，則名稱「or」表示絕對構型未知之單一異構物。在一些此類情況下，兩種化合物可在單一立體源中心處用「or」相同地繪示，參見例如化合物I-170及I-171，該等化合物中之一者具有呈R構型之單一立體源中心，該等化合物中之另一者呈S構型。名稱「and」及「&」可互換使用且表示立體異構物之混合物。其可為一對鏡像異構物或全部非鏡像異構物。

所有起始材料及溶劑皆自商業來源獲得或根據文獻製得。除非另外說明，攪拌所有反應。常規經無水硫酸鎂或其他乾燥劑乾燥有機溶液。 實例1 - 合成化合物

藉由以下方案中之一者合成表1之化合物。 1. 一般合成方案A： 合成中間體3：

於RT下向3-胺基-4-甲基苄腈 1(1 eq)、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸 2(1.05 eq)、DMAP (1.3 eq)於DMF (0.1 M)中之攪拌溶液中添加吡啶(3 eq)。在10 min後，添加EDC.HCl (亦稱為EDCI.HCl) (3 eq)。將反應混合物加熱至60℃且保持16 h。在加熱後，其緩慢變為澄清棕色溶液。藉由TLC及LCMS監測反應。若仍然觀察到SM，則將額外當量之EDC.HCl添加至反應混合物中，將其於60℃下再攪拌8 h。接著將反應混合物逐滴傾倒至冰水(1.5 L)中且攪拌30 min。將所得固體過濾，用水(200 mL)及己烷(500 mL)洗滌且於減壓下乾燥，以大於90%粗製產率得到呈灰白色固體之中間體 3。 合成中間體4：

於RT下向甲醯胺 3(1 eq)於IPA (0.35 M)中之攪拌溶液中依序添加DIPEA (2 eq)及羥胺鹽酸鹽(2 eq)。接著將反應混合物加熱至60℃且保持16 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。在完成反應後，將反應混合物冷卻至RT。藉由真空過濾收集所得固體，用50% IPA及水洗滌，乾燥且於60℃下在EtOAc中研磨4 h。將所獲得之固體過濾且於真空下乾燥，以76%產率得到呈灰白色固體之(Z)-N-(5-(N'-羥基甲脒基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺或常見中間體 4。 合成中間體6：

於RT下向羧酸 5(1 eq)於NMP (0.03 M)中之攪拌溶液中添加1'-羰基二咪唑(1 eq)且攪拌。在20 min後，添加中間體 4(0.5 eq)且將反應混合物於RT下攪拌30 min。使反應混合物在微波反應器中於125℃下經受微波輻照15-20 min。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物傾倒至冰水中。將所獲得之沈澱過濾且於減壓下乾燥，得到粗製產物。將所獲得之粗製材料藉由製備型HPLC純化來純化，以20-80%產率得到期望最終化合物 6。 替代性㗁二唑環化： 合成中間體4b：

於20℃下向羧酸 5(1.5 eq)於DMF (0.1M)中之溶液中添加肟中間體 4(1 eq)及DIEA (2 eq)且攪拌10 min。接著將HATU (1.5 eq)添加至反應混合物中且於20℃下攪拌6 h。LCMS顯示中間體 4完全消耗且偵測到期望質量。將混合物用EA (1 L)稀釋。接著用水(1 L)及飽和鹽水(1 L)洗滌混合物。將有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥。該殘餘物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。以99%粗製產率獲得呈棕色油狀物之化合物 4b。 合成中間體6：

於120℃下攪拌中間體 4b(1 eq)於NMP (0.1 M)中之溶液且使其經受微波輻照12 h。藉由TLC及LCMS監測反應混合物。將混合物用500 mL冰水淬滅且用500 mL EtOAc萃取三次。將合併之有機相用100 mL鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，得到有色殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，PE:EtOAc, 0:1至1:2)純化。將期望級分之殘餘物與EA (50 mL)一起研磨5 min。以20-60%產率獲得通常呈固體之最終化合物 6。 2. 一般合成方案B： 合成中間體3.

向 1(1 eq)及氯醛 2(1.2 eq)於EtOH (200 mL, 0.4 M)中之溶液中添加TEA (1.1 eq)。將混合物於75℃下攪拌2 h。經由TLC及LCMS監測反應。在消耗 1後，將混合物於真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，PE:EA, 3:2至1:1)純化。以20-65%產率獲得呈棕色油狀物之經取代之咪唑并吡啶 3。 合成中間體4.

向 3(1 eq)於THF (80 mL)及MeOH (10 mL)以及水(10 mL)中之溶液中添加LiOH.H ₂O (3 eq)，將混合物於25℃下攪拌2 h。LCMS顯示 3完全消耗且偵測到一個具有期望質量之主峰。將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用10:1比率之DCM:IPA (200 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。未經進一步純化而獲得呈黃色固體的呈粗製材料之化合物 4。 合成最終化合物6.

於0℃下向經取代之吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸 4(1 eq)於DCM (1 M)中之攪拌溶液中逐滴添加草醯氯(5 eq)，之後添加催化DMF，且將反應混合物於RT下攪拌1 h。在完成反應後，將反應混合物於真空下濃縮。將所獲得之粗製材料溶解於DCM (1 mL)及吡啶(5.0 mL)中且於0℃下添加苯胺 5(1 eq)，接著將反應混合物於RT下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。在完成反應後，將混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥且於真空下濃縮，得到粗製材料。將所獲得之粗製材料藉由管柱層析(SiO ₂，己烷:EtOAc, 1:1至1:3)純化。將所獲得之固體與甲醇一起研磨，以20-65%產率得到呈灰白色固體之最終化合物 7。 3. 一般合成方案C： 合成中間體3：

向胺基吡啶鎓 1(1.0 eq)於DMF (0.2 M)中之攪拌溶液中添加丙酸乙酯 2(1.1 eq)及K ₂CO ₃(1.5 eq)且將反應混合物於O ₂氛圍下於RT下攪拌16 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。在完成反應後，將反應混合物使用EtOAc (100 mL)稀釋且用水(50 mL×3)洗滌。將合併之有機層真空濃縮，獲得粗製材料。將粗製材料藉由管柱層析(SiO ₂，己烷:EtOAc, 1:9)純化，以30-75%產率得到呈灰白色固體之經取代之吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯 3。 合成中間體4：

於10℃下向經取代之吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯 3(1 eq)於THF:MeOH:H ₂O (4:2:1比率，0.3 M)中之攪拌懸浮液中添加LiOH.H ₂O (4 eq)，接著將反應混合物於RT下攪拌2 h。藉由TLC及HPLC監測反應進展。在完成反應後，將反應混合物於真空下濃縮，獲得粗製材料。將粗製材料用水稀釋且用乙醚洗滌。將水層用1 N HCl (pH= 4-5)酸化，且沈澱出期望材料。將所獲得之固體過濾且乾燥，以50-80%產率得到呈灰白色固體之經取代之吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸 4。 合成中間體6：

於0℃下向經取代之吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸 4(1 eq)於DCM (1 M)中之攪拌溶液中逐滴添加草醯氯(5 eq)，之後添加催化DMF，且將反應混合物於RT下攪拌1 h。在完成反應後，將反應混合物於真空下濃縮。將所獲得之粗製材料溶解於DCM (1 mL)及吡啶(5.0 mL)中且於0℃下添加苯胺 5(1 eq)，接著將反應混合物於RT下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。在完成反應後，將混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥且於真空下濃縮，得到粗製材料。將所獲得之粗製材料藉由管柱層析(SiO ₂，己烷:EtOAc, 1:3)純化。將所獲得之固體與甲醇一起研磨，以20-65%產率得到呈灰白色固體之最終化合物。 4. 一般合成方案D： 合成中間體2.

於0℃下向(2-胺基吡啶-4-基)甲醇 1(1 eq)於DMF (0.8 M)中之溶液中添加NaH (2 eq，60%於礦物油中之分散液)且攪拌0.5 h。接著添加對應烷基鹵化物(2 eq)且於25℃下攪拌1.5 h。經由TLC及LCMS監測反應。在消耗 1後，將反應混合物用水(500 mL)淬滅，接著用EtOAc (500 mL)萃取且用水(500 mL×3)洗滌。將合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到粗製殘餘物，其未經進一步純化即使用。 合成中間體4.

向 2(1 eq)及氯醛 3(1.2 eq)於EtOH (200 mL, 0.4 M)中之溶液中添加TEA (1.1 eq)。將混合物於75℃下攪拌2 h。經由TLC及LCMS監測反應。在消耗 2後，將混合物於真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，PE: EtOAc, 3:2至1:1)純化。以30-42%產率獲得呈棕色油狀物之烷基醚 4。 合成中間體5.

向 4(1 eq)於THF (80 mL)及MeOH (10 mL)以及水(10 mL)中之溶液中添加LiOH.H ₂O (3 eq)，將混合物於25℃下攪拌2 h。LCMS顯示 4完全消耗且偵測到一個具有期望質量之主峰。將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用10:1比率之DCM:IPA (200 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。未經進一步純化而獲得呈黃色固體的呈粗製材料之 5。 合成最終化合物7.

於0℃下向經取代之咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸 5(1 eq)於DCM (1 M)中之攪拌溶液中逐滴添加草醯氯(5 eq)，之後添加催化DMF，且將反應混合物於RT下攪拌1 h。在完成反應後，將反應混合物於真空下濃縮。將所獲得之粗製材料溶解於DCM (1 mL)及吡啶(5.0 mL)中且於0℃下添加苯胺 6(1 eq)，接著將反應混合物於RT下攪拌1 h。藉由TLC監測反應進展。在完成反應後，將混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥且於真空下濃縮，得到粗製材料。將所獲得之粗製材料藉由管柱層析(SiO ₂，己烷: EtOAc, 1:1至1:3)純化。將所獲得之固體與甲醇一起研磨，以20-65%產率得到呈灰白色固體之最終化合物 7。 5. 一般合成方案E： 合成中間體2.

於0℃下向 1(1 eq)於DCM (0.8 M)中之溶液中添加碳酸鉀(3 eq)且攪拌0.5 h。接著添加對應烷基鹵化物(2 eq)且於55℃下攪拌1.5 h。經由TLC及LCMS監測反應。在消耗 1後，將反應混合物用水(500 mL)淬滅，接著用EtOAc (500 mL)萃取且用水(500 mL×3)洗滌。將合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到粗製殘餘物，其未經進一步純化即使用。 合成中間體4.

向 2(1 eq)及氯醛 3(1.2 eq)於EtOH (200 mL, 0.4 M)中之溶液中添加TEA (1.1 eq)。將混合物於75℃下攪拌2 h。經由TLC及LCMS監測反應。在消耗 2後，將混合物於真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，PE:EtOAc, 3:2至1:1)純化。以40-65%產率獲得呈棕色油狀物之烷基醚 4。 合成中間體5.

向 4(1 eq)於THF (80 mL)及MeOH (10 mL)以及H ₂O (10 mL)中之溶液中添加LiOH.H ₂O (3 eq)，將混合物於25℃下攪拌2 h。LCMS顯示 4完全消耗且偵測到一個具有期望質量之主峰。將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用10:1比率之DCM:IPA (200 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。未經進一步純化而獲得呈黃色固體的呈粗製材料之 5。假定定量產率。 合成最終化合物7.

於0℃下向經取代之咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸 5(1 eq)於DCM (1 M)中之攪拌溶液中逐滴添加草醯氯(5 eq)，之後添加催化DMF，且將反應混合物於RT下攪拌1 h。在完成反應後，將反應混合物於真空下濃縮。將所獲得之粗製材料溶解於DCM (1 mL)及吡啶(5.0 mL)中且於0℃下添加苯胺 6(1 eq)，接著將反應混合物於RT下攪拌1 h。藉由TLC監測反應進展。在完成反應後，將混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥且於真空下濃縮，得到粗製材料。將所獲得之粗製材料藉由(SiO ₂，己烷:EtOAc, 1:3)純化。將所獲得之固體與甲醇一起研磨，以20-65%產率得到呈灰白色固體之最終化合物 7。 6. 一般合成方案F： 合成中間體3.

於0℃下向羧酸 1(1 eq)於DCM (1 M)中之攪拌溶液中逐滴添加草醯氯(5 eq)，之後添加催化DMF，且將反應混合物於RT下攪拌1 h。在完成反應後，將反應混合物於真空下濃縮。將所獲得之粗製材料溶解於DCM (1 mL)及吡啶(0.2 M)中且於0℃下添加苯胺 2(1 eq)，接著將反應混合物於RT下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。在完成反應後，將混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥且於真空下濃縮，得到粗製材料。將所獲得之粗製材料藉由管柱層析(SiO ₂，己烷:EtOAc, 1:3)純化。將所獲得之固體與甲醇一起研磨，以20-85%產率得到呈灰白色固體之常見中間體 3。 合成最終化合物5

將常見中間體 3(1.0 eq)、R ₁-取代之烷基胺 4(5.0 eq)、Pd ₂(dba) ₃(0.1 eq)、Xphos (0.2 eq)及Cs ₂CO ₃(2.0 eq)於甲苯(4 mL)中之混合物於100℃下於N ₂氛圍下攪拌16 h。將反應混合物過濾。將濾液用20 mL水稀釋，用20 mL EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用20 mL鹽水洗滌兩次，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於真空中濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由反相(0.1% FA)純化且藉由製備型HPLC再純化，以5-32%產率得到呈白色固體之期望最終化合物。 7. 一般合成方案G： 合成中間體3：

於RT下向3-胺基-4-甲基苄腈 1(1 eq)、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸 2(1.05 eq)、DMAP (1.3 eq)於DMF (0.1 M)中之攪拌溶液中添加吡啶(3 eq)。在10 min後，添加EDC.HCl (3 eq)。將反應混合物加熱至60℃且保持16 h。在加熱後，其緩慢變為澄清棕色溶液。藉由TLC及LCMS監測反應。若仍然觀察到SM，則將額外當量之EDC.HCl添加至反應混合物中，將其於60℃下再攪拌8 h。接著將反應混合物逐滴傾倒至冰水(1.5 L)中且攪拌30 min。將所得固體過濾，用水(200 mL)及己烷(500 mL)洗滌且於減壓下乾燥，以大於90%粗製產率得到呈灰白色固體之N-(5-氰基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺或中間體 3。 合成中間體4：

於RT下向N-(5-氰基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺或中間體 3(1 eq)於IPA (0.35 M)中之攪拌溶液中依序添加DIPEA (2 eq)及羥胺鹽酸鹽(2 eq)。接著將反應混合物加熱至60℃且保持16 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。在完成反應後，將反應混合物冷卻至RT。藉由真空過濾收集所得固體，用50% IPA及水洗滌，乾燥且於60℃下在EtOAc中研磨4 h。將所獲得之固體過濾且於真空下乾燥，以76%產率得到呈灰白色固體之常見中間體 4。 合成中間體7：

於RT下向羧酸 5或 6(1 eq)於NMP (0.03 M)中之攪拌溶液中添加1'-羰基二咪唑(1 eq)且攪拌10 min。在20 min後，添加中間體 4(0.5 eq)且將反應混合物於RT下攪拌30 min。使反應混合物在微波反應器中於125℃下經受微波輻照20 min。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物傾倒至冰水中。將所獲得之沈澱過濾且於減壓下乾燥，得到粗製物。將所獲得之粗製材料藉由製備型HPLC純化來純化，以20-80%產率得到期望最終化合物 6。 合成常見中間體8：

於0℃下向Boc-保護之中間體 7(1 eq)於DCM (0.05 M)中之攪拌溶液中添加於EtOAc (20 eq)中之2M HCl且於RT下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。在完成反應後，將反應混合物於真空下蒸發，獲得粗製材料。將所獲得之粗製材料藉由製備型HPLC純化來純化。將製備級分凍乾，以定量產率得到游離鹼中間體 8。 代表性烷基化：

向中間體 8(1.0 eq)、DIEA (20 eq)於DMF (3.00 mL)中之攪拌溶液中添加R-取代之烷基鹵化物(20 eq)。將混合物於40℃下攪拌16 h。在完成後，將反應混合物傾倒至30 mL水中且用15 mL EtOAc萃取三次。將合併之有機相用30 mL飽和鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於真空中濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC純化來純化，以10-30%產率得到呈黃色固體之最終產物 9。 代表性醯胺化：

向中間體 8(1.0 eq)及2-羥基乙酸(1.3 eq)於DMF (15 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (3.0 eq)，之後添加HATU (1.8 eq)且於RT下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用水稀釋且用EtOAc (3×75 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，得到灰白色黏性殘餘物。將所獲得之粗製材料藉由管柱層析(SiO ₂，DCM:MeOH, 5:95)純化。以43%產率分離期望產物。 合成化合物3.

將酸 1(1.0 eq)於無水DCM (20 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃且逐滴添加草醯氯(2 eq)，之後添加無水DMF (0.5 mL)且於RT下攪拌1.5 h，且將反應混合物於真空下濃縮，獲得粗製材料。於0℃下將所獲得之粗製材料添加至苯胺 2於吡啶(0.2 M)中之攪拌溶液中。將所得反應混合物於RT下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。在完成反應後，將反應混合物用H ₂O (20 mL)稀釋且用EtOAc (3×20 mL)萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，濃縮，獲得粗製材料。將所獲得之粗製材料藉由管柱層析(SiO ₂，己烷:EtOAc, 2:3)以60-65%於己烷中之EtOAc作為溶析劑來純化，以20-65%產率得到呈灰白色固體之中間體化合物 3。 合成化合物4.

於RT下向化合物 3(1 eq)於甲苯(10 mL)中之攪拌溶液中添加勞氏試劑(Lawesson’s reagent) (1.2 eq)。將微波小瓶中之所得反應混合物在微波反應器中於150℃下輻照1 h。藉由TLC分析監測反應進展。在完成反應後，將反應混合物用H ₂O (50 mL)稀釋且用EtOAc (2×50 mL)萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，濃縮，獲得粗製材料。將所獲得之粗製材料藉由管柱層析(SiO ₂，PE:EtOAc, 1:2)純化，獲得不純材料。將不純材料進一步藉由製備型HPLC純化來再純化。將製備級分凍乾，以5-35%產率得到呈灰白色固體之期望硫代醯胺。 8. 一般合成方案H： 合成中間體2：

向化合物 1(1.0 eq)於t-BuOH (0.1M)中之溶液中添加Boc ₂O (1.5 eq)。將混合物於20℃下攪拌16小時。藉由TLC及LCMS監測反應，且當化合物 1完全消耗時，將該反應淬滅。將反應混合物於減壓下濃縮以去除t-BuOH。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，PE:EtOAc, 1:0至1:1)純化。以37%產率獲得呈白色固體之中間體 2。 合成中間體5：

藉由緩慢添加向化合物 2(1.0 eq)及環氧化物 3或烷基鹵化物 4(2.0 eq)於THF (0.2M)中之溶液中添加TEA (3.0 eq)。將混合物於70℃下攪拌4小時。藉由TLC及LCMS監測反應，且當化合物 2完全消耗時，將該反應淬滅。將混合物用水(1500 mL)稀釋且用EtOAc (1500 mL× 2)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。粗製產物未經進一步純化即用於下一步驟中。獲得呈粗製黑色油狀物之化合物 5，並且不經純化即繼續使用且假定定量產率。 合成中間體6：

向化合物 5(1.0 eq)於DCM (0.5M)中之溶液中添加TFA (400 mL)。將混合物於20℃下攪拌16小時。藉由TLC及LCMS監測反應，且當化合物 5完全消耗時，將該反應淬滅。將反應混合物於減壓下濃縮以去除DCM及TFA。該殘餘物未經進一步純化即使用。獲得呈粗製黃色油狀物之中間體 6(粗品，存在TFA)，並且不經純化即繼續使用且假定定量產率。 合成中間體8：

向 6(1.0 eq，TFA鹽)及氯醛 7(1.5 eq)於EtOH (0.1 M)中之溶液中添加TEA (5.0 eq)。將混合物於70℃下攪拌4小時。藉由TLC及LCMS監測反應，且當化合物 6完全消耗時，將該反應淬滅。將反應混合物於減壓下濃縮以去除EtOH。將混合物用水(1500 mL)稀釋且用EtOAc (2000 mL × 3)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，PE:EtOAc, 1:0至3:2)純化。以42%產率獲得呈黃色油狀物之中間體 8。 合成最終化合物10：

於20℃下將於甲苯(0.1 M)中之中間體 8(1.0 eq)及常見中間體 9(1.2 eq)添加至LiHMDS (3 eq)中。將混合物於20℃下攪拌2小時。LCMS顯示殘留約12%化合物 8及約13%化合物 9，其中存在大部分期望產物。將反應混合物於20℃下藉由添加NH ₄Cl水溶液(1000 mL)淬滅，用EtOAc / 2-Me-THF (1:1) 2000 mL (1000 mL×2)萃取。將合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，PE/EtOAc, 1:0至0:1)純化。以47%產率獲得呈灰白色固體之最終化合物 10。 9. 一般合成方案I： 合成中間體3：

於rt下向R ₁-取代之3-胺基-苄腈 1(1 eq)、對應咪唑并吡啶酸 2(1.05 eq)、DMAP (1.3 eq)於DMF (0.1 M)中之攪拌溶液中添加吡啶(3 eq)。在10 min後，添加EDC.HCl (3 eq) (反應混合物未變成澄清溶液，看似濃稠沈澱)。將反應混合物加熱至60℃且保持16 h。在加熱後，其緩慢變為澄清棕色溶液。藉由TLC及LCMS監測反應。若仍然觀察到SM，則將額外當量之EDC.HCl添加至反應混合物中，且將其於60℃下再攪拌8 h。在完成反應後，將反應混合物傾倒至冰冷水(1.5 L)中且攪拌30 min。將所得固體過濾，用水(200 mL)及己烷(500 mL)洗滌且於減壓下乾燥，以大於90%粗製產率得到呈灰白色固體之中間體 3。 合成中間體4：

於RT下向中間體 3(1 eq)於IPA (0.35 M)中之攪拌溶液中依序添加DIPEA (2 eq)及羥胺鹽酸鹽(2 eq)。接著將反應混合物加熱至60℃且保持16 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。在完成反應後，將反應混合物冷卻至rt。藉由真空過濾收集所得固體，用50% IPA及水洗滌，乾燥且於60℃下在EtOAc中研磨4 h。將所獲得之固體過濾且於真空下乾燥，以40-76%產率得到呈灰白色固體之(Z)-N-(5-(N'-羥基甲脒基)-常見中間體 4。 合成中間體6：

於RT下向羧酸 2(1 eq)於NMP (0.03 M)中之攪拌溶液中添加1'-羰基二咪唑(1 eq)且攪拌20 min。在20 min後，添加中間體 4(0.5 eq)且將反應混合物於RT下攪拌30 min。使反應混合物在微波反應器中於125℃下經受微波輻照15-20 min。藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物傾倒至冰水中。將所獲得之沈澱過濾且於減壓下乾燥，得到粗製物。將所獲得之粗製材料藉由製備型HPLC純化來純化，以20-80%產率得到期望最終化合物 6。 實例2- 製備N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-[(1S*)-1-(2-羥基乙氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-450)及N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-[(1R*)-1-(2-羥基乙氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-451)

步驟1：於0℃下向1-(2-氯-4-吡啶基)乙酮(5 g, 32.1 mmol, 1 eq)於MeOH (50 mL)中之混合物中逐份添加NaBH ₄(1.44 g, 38.1 mmol, 1.18 eq)，將反應混合物於0℃下攪拌0.5 hr。接著於N ₂下將混合物升溫至10℃且保持0.5 hr。將混合物用飽和NH ₄Cl水溶液(2 mL)淬滅且濃縮，得到殘餘物。將殘餘物用H ₂O (15×3 mL)洗滌且用乙酸乙酯(30 mL)萃取。將有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之粗製產物1-(2-氯-4-吡啶基)乙醇(4.88 g，30.9 mmol，96%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.34 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 5.53 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.79 - 4.72 (m, 1H), 1.33 (d, J= 6.4 Hz, 3H)

步驟2：於0℃下向1-(2-氯-4-吡啶基)乙醇(0.2 g, 1.27 mmol, 1 eq)於DMF (5 mL)中之混合物中添加NaH (55.8 mg，1.40 mmol，60%純度，1.1 eq)。添加2-(2-溴乙氧基)四氫哌喃(278 mg, 1.33 mmol, 201 μL, 1.05 eq)且於25℃下攪拌0.5 hr。將混合物用飽和NH ₄Cl水溶液(2 mL)淬滅且濃縮，得到殘餘物。將混合物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚:乙酸乙酯=1:0至3:1)純化，得到呈無色油狀物之2-氯-4-[1-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙氧基)乙基]吡啶(0.2 g，699 μmol，55.2%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.38 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 2H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.67 - 3.66 (m, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 1.53 - 1.43 (m, 5H), 1.35 (d, J= 6.4 Hz, 3H)

步驟3：將2-氯-4-[1-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙氧基)乙基]吡啶(1 g, 3.50 mmol, 1 eq)、二環己基-(2-苯基苯基)膦(245 mg, 700 μmol, 0.2 eq)及Pd ₂(dba) ₃(320 mg, 350 μmol, 0.1 eq)於甲苯(20 mL)中之混合物於25℃下攪拌15 min。添加LiHMDS (1 M, 5.25 mL, 1.5 eq)且於65℃下攪拌15 hr。將混合物用飽和NH ₄Cl水溶液(2 mL)淬滅，用H ₂O (30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30×2 mL)萃取。將有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚:乙酸乙酯=10:1至1:1)純化，得到呈黃色油狀物之4-[1-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙氧基)乙基]吡啶-2-胺(0.4 g，1.50 mmol，42.9%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 7.83 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.43 - 6.39 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.55 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 3.52 - 3.35 (m, 4H), 1.77 - 1.65 (m, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.51 - 1.37 (m, 4H), 1.26 (d, J= 6.5 Hz, 3H)

步驟4：向4-[1-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙氧基)乙基]吡啶-2-胺(2 g, 7.51 mmol, 1 eq)及吡啶(890 mg, 11.2 mmol, 909 μL, 1.5 eq)於EtOH (20 mL)中之混合物中添加2-氯-3-側氧基-丙酸乙酯(1.36 g, 9.01 mmol, 1.2 eq)。將混合物於80℃下攪拌16 hr。將混合物濃縮，得到殘餘物。將混合物藉由反相HPLC(0.1% NH ₃.H ₂O)純化，得到呈黃色油狀物之7-[1-(2-羥基乙氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.85 g，3.05 mmol，40.6%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 9.20 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 2H), 4.41 - 4.32 (m, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 3.33 - 3.29 (m, 1H), 1.40 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.35 (t, J= 7.1 Hz, 3H)

步驟5：向5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯胺(587 mg, 2.52 mmol, 1 eq)及7-[1-(2-羥基乙氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(700 mg, 2.52 mmol, 1 eq)於甲苯(10 mL)中之混合物中添加AlMe ₃(2 M, 3.14 mL, 2.5 eq)。將混合物於80℃下攪拌3 hr。於0℃下藉由1M HCl (10 mL)將反應混合物淬滅。將混合物用水(50 mL)稀釋且用飽和NaHCO3水溶液鹼化直至pH = 7。用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。於真空中濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*40 mm* 15 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：17%-47% B，歷經11 min)純化，得到呈白色固體之N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-[1-(2-羥基乙氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(600 mg，1.07 mmol，42.5%產率，99.7%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.01 (s, 1H), 9.41 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.03 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 5.40 - 5.18 (m, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.41 (d, J= 6.4 Hz, 3H)

步驟6：將N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-[1-(2-羥基乙氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(600 mg, 1.07 mmol)藉由SFC (管柱：Chiralpak AD-3 50*4.6 mm I.D.，3 μm移動相：A相為CO2，且B相為EtOH+ACN (0.05% DEA))；梯度溶析：於CO2中之60% EtOH+ACN (0.05% DEA)，流量：3 mL/min；偵測器：PDA；管柱溫度：35℃；反壓：100巴)純化，得到N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-[(1S*)-1-(2-羥基乙氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(283 mg，608 μmol，47.18%產率)及N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-[(1R*)-1-(2-羥基乙氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(289 mg，621 μmol，48.1%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ = 10.01 (s, 1H), 9.41 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.03 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 5.42 - 5.16 (m, 1H), 4.72 - 4.56 (m, 2H), 3.57 - 3.49 (m, 2H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.41 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₄H ₂₄FN ₅O ₄[M+H]+計算值：466.2，[M+H]+實測值：466.1。 實例3 - 製備N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-(4-羥基-4-甲基-戊基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-452)

步驟1：向N-(4-溴-2-吡啶基)胺基甲酸第三丁酯(3 g, 10.9 mmol, 1 eq)、4-溴丁酸甲酯(2.58 g, 14.2 mmol, 1.3 eq)、Ir[dF(CF ₃)ppy] ₂(dtbpy)(PF ₆) (123 mg, 109 μmol, 0.01 eq)、TTMSS (2.73 g, 10.9 mmol, 3.39 mL, 1 eq)及Na ₂CO ₃(2.33 g, 21.9 mmol, 2 eq)於DME (2 mL)中之混合物中添加NiCl ₂.dtbbpy (21.8 mg, 54.9 μmol, 0.005 eq)。將反應混合物於25℃下於氮氣氛圍下攪拌16 hr且用455 nm藍色LED輻照。將反應混合物過濾。將濾液用水(200 mL)稀釋且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL×3)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。於真空中濃縮濾液。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚:乙酸乙酯=5: 1)純化，得到呈黃色固體之4-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-吡啶基]丁酸甲酯(2.68 g，9.10 mmol，82.8%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ: 9.65 (s, 1H), 8.11 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.86 (dd, J= 1.6, 5.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.33 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)

步驟2：於-70℃下向4-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-吡啶基]丁酸甲酯(2.58 g, 8.77 mmol, 1 eq)於THF (25 mL)中之混合物中添加MeMgBr (3 M, 8.77 mL, 3 eq)。將反應混合物於20℃下於氮氣氛圍下攪拌3 hr。於0℃下藉由添加飽和NH ₄Cl (10 mL)將反應混合物淬滅。將混合物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。於真空中濃縮濾液。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚:乙酸乙酯=3: 1)純化，得到呈白色固體之N-[4-(4-羥基-4-甲基-戊基)-2-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯(1.81 g，6.15 mmol，70.1%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ: 9.61 (s, 1H), 8.10 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.86 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.39 - 1.32 (m, 2H), 1.05 (s, 6H)

步驟3：向N-[4-(4-羥基-4-甲基-戊基)-2-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯(700 mg, 2.38 mmol, 1 eq)於DCM (6 mL)中之混合物中添加TFA (3.07 g, 26.9 mmol, 2 mL, 11.3 eq)。將反應混合物於20℃下攪拌4 hr。將反應混合物於真空中濃縮，得到呈黃色油狀物之5-(2-胺基-4-吡啶基)-2-甲基-戊-2-醇(700 mg，2.27 mmol，95.4%產率，TFA)。MS (ESI)：m/z：C ₁₁H ₁₈N ₂O [M+H]+計算值：195.1，[M+H]+實測值：195.3。

步驟4：向5-(2-胺基-4-吡啶基)-2-甲基-戊-2-醇(700 mg, 2.27 mmol, 1 eq, TFA)及2-氯-3-側氧基-丙酸乙酯(512 mg, 3.41 mmol, 1.5 eq)於EtOH (10 mL)中之混合物中添加三乙胺(459 mg, 4.54 mmol, 632 μL, 2 eq)。將反應混合物於85℃下於氮氣氛圍下攪拌16 hr。於真空中濃縮反應混合物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚:乙酸乙酯=3: 1)純化，得到呈黃色油狀物之7-(4-羥基-4-甲基-戊基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(530 mg，1.83 mmol，80.3%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ: 9.12 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.14 (dd, J= 1.2, 7.2 Hz, 1H), 4.35 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 2.69 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 1.38 (dd, J= 3.6, 8.0 Hz, 2H), 1.34 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.06 (s, 6H)

步驟5：向7-(4-羥基-4-甲基-戊基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(500 mg, 1.72 mmol, 1 eq)及5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯胺(401 mg, 1.72 mmol, 1 eq)於甲苯(5 mL)中之混合物中添加AlMe ₃(2 M, 2.15 mL, 2.5 eq)。將反應混合物於80℃下攪拌1 hr。於0℃下藉由飽和NH ₄Cl (10 mL)將反應混合物淬滅。將混合物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。於真空中濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40 mm*10 μm；移動相：[水(NH ₄HCO ₃)-ACN]；梯度：30%-60% B，歷經15 min)純化，得到呈白色固體之N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-(4-羥基-4-甲基-戊基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-452) (276 mg，575 μmol，33.4%產率，99.2%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ: 9.95 (s, 1H), 9.33 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 5.39 - 5.18 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.69 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 2H), 1.07 (s, 6H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₆H ₂₈FN ₅O ₃[M+H]+計算值：478.2，[M+H]+實測值：478.3。 實例4 - 製備N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-6-(2-羥基乙氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-453)

步驟1：於0℃下向(6-胺基-3-吡啶基)甲醇(1 g, 8.06 mmol, 1 eq)於DMF (10 mL)中之混合物中添加NaH (644 mg，16.1 mmol，60%純度，2 eq)且攪拌30 min，接著添加2-(2-溴乙氧基)四氫哌喃(2.11 g, 10.0 mmol, 1.52 mL, 1.25 eq)且於25℃下攪拌1 hr。藉由飽和NH ₄Cl水溶液(10 mL)將反應混合物淬滅。將反應混合物用H ₂O (15 mL)稀釋且用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥。將混合物過濾且於真空中濃縮，獲得呈黃色固體之5-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙氧基甲基)吡啶-2-胺(2 g，7.93 mmol，98%產率)。MS (ESI)：m/z：C ₁₅H ₂₄N ₂O ₃[M+H]+計算值：253.1，[M+H]+實測值：253.2。

步驟2：向5-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙氧基甲基)吡啶-2-胺(1.8 g, 7.13 mmol, 1 eq)及三乙胺(1.08 g, 10.7 mmol, 1.49 mL, 1.5 eq)於EtOH (30 mL)中之混合物中添加2-氯-3-側氧基-丙酸乙酯(1.07 g, 7.13 mmol, 1 eq)。將混合物於80℃下攪拌2 hr。將反應混合物用H ₂O (100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥。將混合物過濾且於真空中濃縮。將粗製產物藉由反相HPLC (0.1% NH ₃.H2O)純化，獲得呈白色油狀物之6-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.4 g，1.15 mmol，16.0%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.23 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.81 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.60 (t, J= 3.6 Hz, 1H), 4.37 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 3.68 - 3.64 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 1.74 - 1.56 (m, 2H), 1.53 - 1.40 (m, 4H), 1.35 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。

步驟3：向6-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(210 mg, 602 μmol, 1 eq)及5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯胺(140 mg, 602 μmol, 1 eq)於甲苯(5 mL)中之混合物中添加AlMe ₃(2 M, 753 μL, 2.5 eq)。將混合物於80℃下攪拌1 hr。將反應混合物藉由HCl (1 M)淬滅。將混合物用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL×3)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。將濾液於真空中濃縮，得到呈紅色油狀物之N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-6-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(300 mg，560 μmol，92.9%產率)。MS (ESI)：m/z：C ₂₈H ₃₀FN ₅O ₅[M+H]+計算值：536.2，[M+H]+實測值：536.3。

步驟4：向N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-6-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(300 mg, 560 μmol, 1 eq)於DCM (5 mL)中之混合物中添加HCl/二㗁烷(4 M, 1 mL, 7.14 eq)。將混合物於25℃下攪拌0.5 hr。將混合物用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL×3)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。於真空中濃縮濾液。將粗製產物藉由反相HPLC (管柱：YMC-Actus Triart C18 150*30 mm*7 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：25%-55% B，歷經10 min)純化，得到呈白色固體之N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-6-(2-羥基乙氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-453) (169 mg，331 μmol，59.1%產率，97%純度，FA)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 10.04 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.04 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 5.42 - 5.18 (m, 1H), 4.76 - 4.65 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.55 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.52 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.04 - 1.90 (m, 1H), 1.59 (m, 1H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₃H ₂₂FN ₅O ₄[M+H]+計算值：452.1，[M+H]+實測值：452.2。 實例5 - 製備N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-(2-甲基磺醯基乙氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-454)

步驟1：向7-(羥基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.7 g, 3.18 mmol)於二㗁烷(2.0 mL)中之溶液中添加1,1,3,3-四甲基胍(732 mg, 6.36 mmol, 799 μL)及1-甲基磺醯基乙烯(1.01 g, 9.54 mmol, 835 μL)。將混合物於70℃下攪拌16小時。在藉由LCMS及TLC完成後，將混合物於真空中濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由反相(0.1% FA條件)純化，得到呈黃色固體之化合物7-(2-甲基磺醯基乙氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(220 mg，10.6%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 9.31 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.04 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.43 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.05 - 4.00 (m, 2H), 3.33 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.43 (t, J= 7.2 Hz, 3H)

步驟2：向7-(2-甲基磺醯基乙氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(200 mg, 613 μmol)於甲苯(2.0 mL)中之溶液中添加5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯胺(172 mg, 735 μmol)及Al(CH ₃) ₃(2 M, 766 μL)。將混合物於80℃下攪拌2小時。將混合物藉由水(10 mL)淬滅，接著用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將有機相於真空中濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：25%-55% B，歷經9 min)純化，得到呈白色固體之化合物N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-(2-甲基磺醯基乙氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-454) (70 mg，22.2%產率，100%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.02 (s, 1H), 9.41 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.40 - 5.17 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.89 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.48 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.01 - 1.86 (m, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 1H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₄H ₂₄FN ₅O ₅S [M+H] ⁺計算值：514.2，[M+H] ⁺實測值：514.2。 實例6 - 製備7-(2-羥基乙氧基甲基)-N-[2-甲基-5-[5-(氧雜環丁烷-3-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-455)

步驟1：向(6-胺基-3-吡啶基)甲醇(5.0 g, 40.3 mmol)於t-BuOH (50 mL)中之溶液中添加Boc ₂O (13.2 g, 60.4 mmol, 13.9 mL, 1.5 eq)。將混合物於25℃下攪拌4小時。在藉由LCMS及TLC完成後，將混合物於真空中濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=5/1至3/1)純化。TLC (石油醚:乙酸乙酯=3:1，Rf=0.5)，得到呈黃色固體之N-[5-(羥基甲基)-2-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯(3.4 g，30.5%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.23 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.07 - 7.93 (m, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.73 (br dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 1.55 - 1.53 (m, 9H)。MS (ESI)：m/z：C ₁₁H ₁₆N ₂O ₃[M+H-56] ⁺計算值：169.1，[M+H-56] ⁺實測值：169.1。

步驟2：向N-[5-(羥基甲基)-2-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯(2.9 g, 12.9 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加於THF中之t-BuOK (1 M, 19.4 mL)及2,2-二甲基環氧乙烷(1.86 g, 25.9 mmol, 2.30 mL)。將混合物於70℃下攪拌16小時。在藉由LCMS及TLC完成後，將混合物於真空中濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=5/1至3/1)純化。TLC (石油醚:乙酸乙酯=1:1，P1 Rf = 0.49)，得到呈黃色固體之N-[5-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基)甲基]-2-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯(3.5 g，69.4%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.22 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.01 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 2H), 3.36 - 3.27 (m, 2H), 2.22 (br d, J= 1.6 Hz, 1H), 1.56 (s, 9H), 1.25 - 1.20 (m, 6H)。

步驟3：向N-[5-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基)甲基]-2-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯(900 mg, 3.04 mmol)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TFA (346 mg, 3.04 mmol, 226 μL)。將混合物於25℃下攪拌1小時。在LCMS上完成後，將混合物於真空中濃縮，得到呈黃色固體之1-[(6-胺基-3-吡啶基)甲氧基]-2-甲基-丙-2-醇(400 mg，粗品)且將粗製產物直接用於下一步驟。MS (ESI)：m/z：C ₁₀H ₁₆N ₂O ₂[M+H] ⁺計算值：197.1，[M+H] ⁺實測值：197.2。

步驟4：向1-[(6-胺基-3-吡啶基)甲氧基]-2-甲基-丙-2-醇(400 mg, 2.04 mmol)於EtOH (2.0 mL)中之溶液中添加三乙胺(825 mg, 8.15 mmol, 1.13 mL)及2-氯-3-側氧基-丙酸乙酯(460 mg, 3.06 mmol)。將混合物於80℃下攪拌16小時。在藉由TLC完成後，將混合物於真空中濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=5/1至3/1)純化。TLC (石油醚:乙酸乙酯=1:1，P1 Rf = 0.5)，得到呈黃色固體之化合物6-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(300 mg，50.4%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 9.31 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.78 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.43 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 1.43 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.25 (s, 6H)。

步驟5：向6-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(250 mg, 855 μmol)於甲苯(1.0 mL)中之溶液中添加Al(CH ₃) ₃(2 M, 1.07 mL)、5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯胺(239 mg, 1.03 mmol)。將混合物於80℃下攪拌2小時。在藉由LCMS完成後，將混合物藉由水(10 mL)淬滅，接著用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將合併之有機相經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且將濾液於真空中濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：22%-52% B，歷經10 min)純化，得到呈白色固體之化合物N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-6-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-455) (120 mg，29.3%產率，100%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.02 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 5.39 - 5.17 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.38 (s, 1H), 3.22 (s, 2H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.58 (qd, J= 6.8, 13.2 Hz, 1H), 1.09 (s, 6H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₅H ₂₆FN ₅O ₄[M+H] ⁺計算值：480.2，[M+H] ⁺實測值：480.2。 實例7 - 製備N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(2-羥基丙-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-457)

步驟1：向2-(6-胺基-3-吡啶基)丙-2-醇(3.0 g, 1 eq)於EtOH (30 mL)中之溶液中添加吡啶(1.72 g, 1.1 eq)及2-氯-3-側氧基-丙酸乙酯(3.26 g, 1.1 eq)。將混合物於80℃下攪拌12小時。將反應混合物於減壓下濃縮以去除EtOH。將殘餘物用H ₂O (200 mL)稀釋且用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水600 mL (200 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/3)純化，得到呈黃色固體之化合物6-(1-羥基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(2.75 g，52%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.35 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.34 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₁₃H ₁₆N ₂O ₃[M+H] ⁺計算值：249.12，[M+H] ⁺實測值：248.8。

步驟2：於氮氣氛圍下向6-(1-羥基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(400 mg, 1.0 eq)及5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯胺(376 mg, 1.0 eq)於甲苯(5 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 2.5 eq)。將混合物於80℃下於N ₂氛圍下攪拌3小時。將反應混合物於0℃下藉由添加NH ₄Cl溶液(4 mL)淬滅且過濾，將濾液用水(30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(150 mL) (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水90 mL (30 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件；管柱：Phenomenex luna C18 150*40 mm* 15 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：20%-50% B，歷經11 min)純化，得到呈白色固體之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(2-羥基丙-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-457) (546.96 mg，70.24%產率，FA)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.97 (s, 1H), 9.55 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.63 -7.58 (m, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.39 - 5.18 (m, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.49 (s, 6H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₃H ₂₂FN ₅O ₃[M+H] ⁺計算值：436.17，[M+H] ⁺實測值：436.0。 實例8 - 製備N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-6-[(2-羥基-2-甲基丙氧基)甲基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(I-466)

步驟1：向3-吡啶基甲醇(15.0 g, 137 mmol, 1 eq)及2,2-二甲基環氧乙烷(11.9 g, 165 mmol, 1.2 eq)於THF (300 mL)中之混合物中添加t-BuOK (23.1 g, 206 mmol, 1.5 eq)。將反應混合物於70℃下攪拌16 hr。將反應混合物用水(500 mL)稀釋且用乙酸乙酯(300 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(500 mL×3)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。於真空中濃縮濾液。將粗製產物藉由反相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈黃色液體之2-甲基-1-(3-吡啶基甲氧基)丙-2-醇(13.3 g，73.4 mmol，53.4%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ: 8.55 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.52 - 8.47 (m, 1H), 7.75 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.39 (s, 1H), 3.21 (s, 2H), 1.09 (s, 6H)。

步驟2：將2-甲基-1-(3-吡啶基甲氧基)丙-2-醇(6.76 g, 37.3 mmol, 1 eq)及O-(2,4-二硝基苯基)羥基胺(7.43 g, 37.3 mmol, 1 eq)於ACN (80 mL)中之混合物於40℃下攪拌16 hr。將反應混合物於真空中濃縮，得到呈黃色油狀物之1-[(1-胺基吡啶-1-鎓-3-基)甲氧基]-2-甲基-丙-2-醇;2,4-二硝基酚鹽(13.0 g，34.2 mmol，91.6%產率)。MS (ESI)：m/z：C ₁₀H ₁₇N ₂O ₂ ⁺[M]+計算值：197.1，[M]+實測值：197.3。

步驟3：將1-[(1-胺基吡啶-1-鎓-3-基)甲氧基]-2-甲基-丙-2-醇;2,4-二硝基酚鹽(22.5 g, 59.16 mmol, 1 eq)、丙-2-炔酸乙酯(5.80 g, 59.2 mmol, 1 eq)及K ₂CO ₃(16.4 g, 118 mmol, 2 eq)於DMF (250 mL)中之混合物於25℃下攪拌16 hr。將反應混合物用水(500 mL)稀釋且用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(300 mL×3)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。於真空中濃縮濾液。將殘餘物藉由管柱層析(SiO2，石油醚:乙酸乙酯=3:1)純化，得到呈黃色油狀物之6-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基)甲基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(5.70 g，19.5 mmol，33.0%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ: 8.87 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.07 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 1.34 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.10 (s, 6H)。

步驟4：向6-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基)甲基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(3 g, 10.3 mmol, 1 eq)及5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯胺(2.39 g, 10.3 mmol, 1eq)於甲苯(30 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 12.83 mL, 2.5 eq)且於80℃下於N ₂下攪拌3 hr。將反應混合物藉由飽和NH ₄Cl水溶液(5 mL)淬滅。將混合物用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL×3)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。於真空中濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1-1:2)純化，得到呈灰白色固體之N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-6-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基)甲基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(1.51 g，3.15 mmol，100%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ : 9.76 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.21 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.39 - 5.19 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.10 (s, 6H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₅H ₂₆FN ₅O ₄[M+H]+計算值：480.2，[M+H]+實測值：480.4。 實例9- 製備N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-467)

步驟1：於氮氣下於-78℃下向2-氯-4-甲基-吡啶(58 g, 1.0 eq)於THF (1000 mL)中之溶液中緩慢逐滴添加LDA (2 M, 500 mL, 2.2 eq)。將混合物於-78℃下攪拌1小時。向混合物中緩慢逐滴添加碳酸二甲酯(102.38 g, 2.5 eq)。將混合物於-78℃下攪拌0.5小時。將混合物升溫至0℃。將混合物於0℃下攪拌0.5小時。將混合物於25℃下攪拌12小時。向混合物中添加500 mL NH ₄Cl以淬滅反應。用乙酸乙酯(300 mL×2)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，接著經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且蒸發，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=10/1至5/1)純化，得到呈無色油狀物之2-(2-氯-4-吡啶基)丙二酸二甲酯(75 g，44%產率)。MS (ESI)：m/z：C ₁₀H ₁₀ClNO ₄[M+H] ⁺計算值：244.2，[M+H] ⁺實測值：244.2

步驟2：向2-(2-氯-4-吡啶基)丙二酸二甲酯(50 g, 1.0 eq)於DMSO (500 mL)及H ₂O (50 mL)中之溶液中添加LiCl (52 g, 5.98 eq)。將混合物於100℃下攪拌6小時。將反應混合物於25℃下藉由添加水(300 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(40 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到呈紅色油狀物之2-(2-氯-4-吡啶基)乙酸甲酯(39 g，粗品)。MS (ESI)：m/z：C ₈H ₈ClNO ₂[M+H] ⁺計算值：186.2，[M+H] ⁺實測值：186.2

步驟3：於0℃下於氮氣下分若干批次向2-(2-氯-4-吡啶基)乙酸甲酯(45 g, 1.0 eq)於EtOH (450 mL)中之溶液中添加NaBH ₄(27.22 g, 2.97 eq)。將混合物於25℃下攪拌12小時。於0℃下向混合物中添加1000 mL水。將混合物於25℃下攪拌10分鐘。用二氯甲烷(300 mL×3)萃取混合物且用鹽水(100 ml)洗滌有機層。將混合物經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化，得到呈黃色油狀物之2-(2-氯-4-吡啶基)乙醇(27 g，66%產率)。MS (ESI)：m/z：C ₇H ₈ClNO [M+H] ⁺計算值：158.0，[M+H] ⁺實測值：158.0。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 8.25 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.13 (dd, J= 5.2, 0.8 Hz, 1 H), 3.93 (t, J= 6.4 Hz, 2 H), 2.87 (t, J= 6.4 Hz, 2 H)。

步驟4：於氮氣下向2-(2-氯-4-吡啶基)乙醇(10 g, 1.0 eq)於DCM (100 mL)中之溶液中添加Rh(OAc) ₂(701 mg, 0.05 eq)。向混合物中緩慢逐滴添加2-重氮乙酸乙酯(21.72 g, 20 mL, 3.0 eq) (歷經2小時，滴加速度為10 mL/h)。將混合物於25℃下攪拌12小時。將混合物濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化，得到呈黃色油狀物之2-[2-(2-氯-4-吡啶基)乙氧基]乙酸乙酯(6.5 g，26 mmol，42%產率)。MS (ESI)：m/z：C ₁₁H ₁₄ClNO ₃[M+H] ⁺計算值：244.1，[M+H] ⁺實測值：244.1。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.31 - 8.30 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.17 (dd, J= 5.2, 0.8 Hz, 1 H), 4.23 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 3.81 (t, J= 6.4 Hz, 2 H), 2.95 (t, J= 6.4 Hz, 2 H), 1.36 - 1.23 (m, 3 H)。

步驟5：於0℃下於氮氣下向2-[2-(2-氯-4-吡啶基)乙氧基]乙酸乙酯(4.5 g, 1.0 eq)於THF (60 mL)中之溶液中逐滴添加溴(甲基)鎂(3 M, 5.0 eq)。將混合物於25℃下攪拌2小時。將反應混合物於25℃下藉由添加NH ₄Cl (10 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化，得到呈黃色油狀物之1-[2-(2-氯-4-吡啶基)乙氧基]-2-甲基-丙-2-醇(2.4 g，51%產率)。MS (ESI)：m/z：C ₁₁H ₁₆ClNO ₂[M+H] ⁺計算值：230.1，[M+H] ⁺實測值：230.1。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.30 (d, J= 4.8 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.12 (dd, J= 5.2, 1.2 Hz, 1 H), 3.74 (t, J= 6.4 Hz, 2 H), 3.28 (s, 2 H), 2.91 (t, J= 6.4 Hz, 2 H), 1.19 (s, 6 H)。

步驟6：於氮氣下向1-[2-(2-氯-4-吡啶基)乙氧基]-2-甲基-丙-2-醇(2.7 g, 1.0 eq)及胺基甲酸第三丁酯(4.13 g, 3.0 eq)於2-甲基丁-2-醇(40 mL)中之溶液中添加BrettPhos Pd G ₃(1.07 g, 0.1 eq)及Cs ₂CO ₃(11.49 g, 3.0 eq)。將混合物於65℃下攪拌2小時。將混合物過濾且濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化，得到呈黃色固體之N-[4-[2-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)乙基]-2-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯(3 g，76%產率)。MS (ESI)：m/z：C ₁₆H ₂₆N ₂O ₄[M+H] ⁺計算值：311.2，[M+H] ⁺實測值：311.4。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.55 - 8.42 (m, 1 H), 8.22 - 8.15 (m, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 6.85 - 6.83 (dd, J= 5.2, 1.2 Hz, 1 H), 3.74 (t, J= 6.4 Hz, 2 H), 3.28 (s, 2 H), 2.90 (t, J= 6.4 Hz, 2 H), 1.54 (s, 9 H), 1.19 (s, 6 H)。

步驟7：向N-[4-[2-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)乙基]-2-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯(4 g, 1.0 eq)於DCM (40 mL)中之溶液中添加TFA (20.47 g, 13.33 mL, 13.93 eq)。將混合物於25℃下攪拌2小時。將混合物濃縮，獲得呈黃色油狀物之1-[2-(2-胺基-4-吡啶基)乙氧基]-2-甲基-丙-2-醇(2.7 g，粗品)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI)：m/z：C ₁₁H ₁₈N ₂O ₂[M+H] ⁺計算值：211.1，[M+H] ⁺實測值：211.2。

步驟8：向1-[2-(2-胺基-4-吡啶基)乙氧基]-2-甲基-丙-2-醇(2.7 g, 1.0 eq)及2-氯-3-側氧基-丙酸乙酯(2.32 g, 1.2 eq)於EtOH (40 mL)中之溶液中添加三乙胺(6.50 g, 8.94 mL, 5 eq)。將混合物於80℃下攪拌6小時。將混合物濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=1/1至1/3)純化，得到呈紅色油狀物之7-[2-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(3.4 g，86%產率)。MS (ESI)：m/z：C ₁₆H ₂₂N ₂O ₄[M+H] ⁺計算值：307.2，[M+H] ⁺實測值：307.3。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 9.21 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 6.98 (dd, J= 7.2, 1.6 Hz, 1 H), 4.42 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 3.80 (t, J= 6.4 Hz, 2 H), 3.30 (s, 2 H), 3.02 (t, J= 6.4 Hz, 2 H), 1.42 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 1.19 (s, 6 H)。

步驟9：於氮氣下向7-[2-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(3.4 g, 1.0 eq)及5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯胺(3.11 g, 1.2 eq)於甲苯(40 mL)中之溶液中添加Al(CH ₃) ₃(2 M, 13.87 mL, 2.5 eq)。將混合物於80℃下攪拌6小時。將混合物冷卻至25℃。將混合物傾倒至100 mL冰/水中且用DCM (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=1/1至0 /1至乙酸乙酯:乙醇=20:1)純化，得到呈灰白色固體之化合物N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(2.95 g，53%產率)。MS (ESI)：m/z：C ₂₆H ₂₈FN ₅O ₄[M+H] ⁺計算值：494.2，[M+H] ⁺實測值：494.4。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 9.37 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.33 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.76 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.29 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J= 7.2, 1.6 Hz, 1 H), 5.15 - 4.90 (m, 1 H), 3.74 (t, J= 6.4 Hz, 2 H), 3.26 (s, 2 H), 2.94 (t, J= 6.4 Hz, 2 H), 2.74 - 2.62 (m, 1 H), 2.62 - 2.52 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 1.87 - 1.73 (m, 1 H), 1.57 (dd, J= 12.0, 6.4 Hz, 1 H) 1.24 (s, 6 H)。 實例10 - 製備N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-[[(2R*)-2-羥基丙氧基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-468)及N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-[[(2S*)-2-羥基丙氧基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-469)

步驟1：向1-溴丙-2-醇(10 g, 71.95 mmol, 1 eq)於DCM (120 mL)中之溶液中添加TsOH (619.47 mg, 3.60 mmol, 0.05 eq)及DHP (7.26 g, 86.34 mmol, 7.89 mL, 1.2 eq)。將混合物於0℃下攪拌1小時。將混合物於真空中濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚:乙酸乙酯=30:1)純化，得到呈無色油狀物之2-((1-溴丙-2-基)氧基)四氫-2H-哌喃(9.5 g，42.58 mmol，95.00%產率，100%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ = 4.76 - 4.64 (m, 1H), 4.20 - 3.86 (m, 2H), 3.68 - 3.44 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 1H), 1.54 - 1.48 (m, 2H), 1.39 - 1.18 (m, 3H)。

步驟2：於0℃下向(2-胺基-4-吡啶基)甲醇(1.67 g, 13.45 mmol, 1 eq)於DMF (35 mL)中之溶液中添加NaH (806.71 mg，20.17 mmol，60%純度，1.5 eq)，將混合物攪拌5分鐘，接著添加2-(2-溴-1-甲基-乙氧基)四氫哌喃(6 g, 26.89 mmol, 2 eq)且將混合物於20℃下攪拌2小時。將反應混合物於0℃下藉由添加水(30 mL)淬滅，接著用水(200 mL)稀釋且用乙酸乙酯(900 mL) (300 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水600 mL (100 mL×6)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之4-((2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙氧基)甲基)吡啶-2-胺(3.4 g，粗品)。MS (ESI)：m/z：C ₁₄H ₂₂N ₂O ₃[M+H] ⁺計算值：266.9，[M+H] ⁺實測值：266.16。

步驟3：向4-(2-四氫哌喃-2-基氧基丙氧基甲基)吡啶-2-胺(3.4 g, 12.77 mmol, 1 eq)及2-氯-3-側氧基-丙酸乙酯(1.92 g, 12.77 mmol, 1 eq)於EtOH (30 mL)中之溶液中添加三乙胺(2.58 g, 25.53 mmol, 3.55 mL, 2 eq)。將混合物於80℃下攪拌3小時。將混合物於真空中濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋且用鹽水(100 mL×3)洗滌。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化，得到呈黃色油狀物之7-((2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(445 mg，1.15 mmol，9.03%產率，93.90%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.18 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 2H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 3.50 - 3.35 (m, 3H), 1.75 - 1.57 (m, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 4H), 1.34 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.17 - 1.09 (m, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₁₉H ₂₆N ₂O ₅[M+H] ⁺計算值：363.0，[MH] ⁺實測值：362.18。

步驟4：向7-(2-四氫哌喃-2-基氧基丙氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(390 mg, 1.08 mmol, 1 eq)及5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯胺(301.19 mg, 1.29 mmol, 1.2 eq)於甲苯(4 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 1.35 mL, 2.5 eq)。將混合物於80℃下於N ₂氛圍下攪拌1小時。將反應混合物於0℃下藉由添加NH ₄Cl溶液(5 mL)淬滅且過濾，將濾液用水(80 mL)稀釋且用乙酸乙酯(300 mL) (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水300 mL (100 mL×3)洗滌，經[Na ₂SO ₄]乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-((2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(700 mg，粗品)。MS (ESI)：m/z：C ₂₉H ₃₂FN ₅O ₅[M+H] ⁺計算值：550.1，[MH] ⁺實測值：549.24。

步驟5：向N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-(2-四氫哌喃-2-基氧基丙氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(650 mg, 1.18 mmol, 1 eq)於DCM (8 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。將混合物於20℃下攪拌1小時。將混合物於真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件；管柱：Phenomenex luna C18 150*40 mm* 15 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：20%-50% B，歷經11 min)純化，得到呈白色固體之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-((2-羥基丙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(250 mg，532.30 μmol，45.01%產率，99.11%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 10.02 (s, 1H), 9.41 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.40 - 5.20 (m, 1H), 4.66 - 4.61 (m, 3H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.36 - 3.30 (m, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.64 - 5.54 (m, 1H), 1.09 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₄H ₂₄FN ₅O ₄[M+H] ⁺計算值：466.0，[MH] ⁺實測值：465.18。

步驟6：將殘餘物藉由SFC (條件：管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm*30 mm, 10 μm)；移動相：[CO2-ACN/EtOH (0.1% NH3H2O)]；B%：70%，等度溶析方式)分離，得到呈白色固體之化合物N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-[[(2R*)-2-羥基丙氧基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(29.31 mg，62.97 μmol，29.31%產率)及呈白色固體之化合物N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-[[(2S*)-2-羥基丙氧基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(59.72 mg，116.75 μmol，54.35%產率，FA)。

I-469: ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 10.00 (s, 1H), 9.41 - 9.37 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 5.38 - 5.18 (m, 1H), 4.72 - 4.67 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.08 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₄H ₂₄FN ₅O ₄[M+H] ⁺計算值：466.4，[M+H] ⁺實測值：464.4。

I-468: ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 10.00 (s, 1H), 9.39 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 5.39 - 5.18 (m, 1H), 4.70 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.09 - 1.05 (m, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₄H ₂₄FN ₅O ₄[M+H] ⁺計算值：466.2，[M+H] ⁺實測值：466.4。 實例11 - 製備(6R*)-N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-6-甲基-5-氧雜-1,10-二氮雜三環[7.3.0.0 ^3,7]十二-2,7,9,11-四烯-12-甲醯胺(I-470)及(6S*)-N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-6-甲基-5-氧雜-1,10-二氮雜三環[7.3.0.0 ^3,7]十二-2,7,9,11-四烯-12-甲醯胺(I-471)

步驟1：於-78℃下於氮氣下向HTMP (13.99 g, 2.4 eq)於THF (120 mL)中之溶液中添加n-BuLi (2.5 M, 36.30 mL, 2.2 eq)，將混合物於-70℃下攪拌1小時，於-70℃下添加於THF (60 mL)中之6-氯吡啶-3-甲酸(6.5 g, 1.0 eq)。將所得混合物於-70℃下攪拌1小時，添加乙醛(5 M, 8.25 mL, 1.0 eq)且將混合物於-70℃下攪拌1小時。將反應物藉由飽和NH ₄Cl (50 mL)淬滅且升溫至25℃。在用HCl (2 M)酸化至pH =2後，將所得混合物加熱至70℃且保持10小時。將反應混合物用乙酸乙酯(500 mL)萃取，將有機相用鹽水(300 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於真空中濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化，得到呈黃色固體之6-氯-1-甲基-1H-呋喃并[3,4-c]吡啶-3-酮(3 g，40%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.92 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 5.76 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 1.59 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₁₃H ₁₆N ₂O ₃[M+H] ⁺計算值：184.1，[M+H] ⁺實測值：184.1。

步驟2：於-78℃下於N ₂下向6-氯-1-甲基-1H-呋喃并[3,4-c]吡啶-3-酮(1 g, 1 eq)於甲苯(20 mL)中之溶液中緩慢添加DIBAL-H (1 M, 10.89 mL, 2 eq)，將反應混合物於-78℃下於氮氣下攪拌3小時。將反應混合物用飽和NH ₄Cl (10 mL)淬滅，用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，將有機相用鹽水(50 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於真空中濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化，得到呈無色油狀物之6-氯-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(600 mg，49%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.45 - 8.38 (m, 1H), 7.58 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.11- 6.90 (m, 1H), 6.42 - 6.30 (m, 1H), 5.36 - 5.09 (m, 1H), 1.49 - 1.38 (m, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₂H ₁₇N ₆O ₂F [M+H] ⁺計算值：185.8，[M+H] ⁺實測值：185.8。

步驟3：於0℃下於氮氣下向6-氯-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(500 mg, 1.0 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (3.07 g, 10 eq)，將混合物於0℃下攪拌0.5小時，接著於0℃下於氮氣下將Et ₃SiH (1.57 g, 13.47 mmol, 2.15 mL, 5 eq)添加至混合物中，將反應混合物於25℃下於氮氣下攪拌12小時。將反應混合物用飽和NaHCO ₃(30 mL)淬滅，用DCM (50 mL×2)萃取，將合併之有機層用鹽水(20 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於真空中濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=10/1至5/1)純化，得到呈無色油狀物之6-氯-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶(400 mg，86%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃-d) δ 8.28 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.33 - 5.24 (m, 1H), 5.19 - 5.00 (m, 2H), 1.51 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₂H ₁₇N ₆O ₂F [M+H] ⁺計算值：169.8，[M+H] ⁺實測值：169.8。

步驟4：向6-氯-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶(300 mg, 1.0 eq)、Cs ₂CO ₃(1.73 g, 3.0 eq)及NH ₂Boc (621 mg, 3.0 eq)於二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加BrettPhos (Pd, G ₄) (163 mg, 0.1 eq)，將反應物於100℃下於N ₂下攪拌4小時。將反應混合物用乙酸乙酯(60 mL)稀釋，用鹽水(50 mL×3)洗滌，將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於真空中濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化，得到呈黃色固體之N-(1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-基)胺基甲酸第三丁酯(300 mg，58%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃-d) δ 8.11 (s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.83 (s, 1H), 5.26 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 5.03 - 4.97 (m, 1H), 1.56 - 1.51 (m, 12H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₂H ₁₇N ₆O ₂F [M-56+H] ⁺計算值：195.2，[M-56+H] ⁺實測值：195.2。

步驟5：將N-(1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-基)胺基甲酸第三丁酯(300 mg, 1.0 eq)於HCl/二㗁烷(5 mL)中之混合物於25℃下攪拌16小時。將反應物於真空中濃縮，得到呈黃色固體之1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-胺(220 mg，76%產率，HCl)。MS (ESI)：m/z：C ₂₂H ₁₇N ₆O ₂F [M+H] ⁺計算值：151.2，[M+H] ⁺實測值：151.2。

步驟6：向1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-胺(430 mg, 1.0 eq, HCl)及2-氯-3-側氧基-丙酸乙酯(867 mg, 2.5 eq)於EtOH (15 mL)中之溶液中添加三乙胺(699 mg, 3.0 eq)，將反應混合物於80℃下攪拌12小時。將反應混合物用乙酸乙酯(80 mL)稀釋，用鹽水(40 mL×3)洗滌，將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於真空中濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化，得到呈黃色固體之6-甲基-5-氧雜-1,10-二氮雜三環[7.3.0.0 ^3,7]十二-2,7,9,11-四烯-12-甲酸乙酯(420 mg，74%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.20 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.24 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 5.03 - 4.93 (m, 1H), 4.35 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.49 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.34 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₂H ₁₇N ₆O ₂F [M+H] ⁺計算值：247.2，[M+H] ⁺實測值：247.2。

步驟7：於氮氣下於0℃下向6-甲基-5-氧雜-1,10-二氮雜三環[7.3.0.0 ^3,7]十二-2,7,9,11-四烯-12-甲酸乙酯(400 mg, 1.0 eq)及5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯胺(379 mg, 1.0 eq)於甲苯(15 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 2.03 mL, 2.5 eq)，將反應混合物於80℃下攪拌3小時。將反應物用飽和NH ₄Cl (10 mL)淬滅，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，將合併之有機層用鹽水(20 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=5/1至0/1)純化，得到呈黃色固體之N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-6-甲基-5-氧雜-1,10-二氮雜三環[7.3.0.0 ^3,7]十二-2,7,9,11-四烯-12-甲醯胺(500 mg，69%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.99 (s, 1H), 9.42 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.04 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.42 - 5.17 (m, 2H), 5.10 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.96 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.50 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₂H ₁₇N ₆O ₂F [M+H] ⁺計算值：433.9，[M+H] ⁺實測值：433.9。

步驟8：將粗製產物藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD (250 mm*50 mm, 10 μm)；移動相：[CO2-ACN/i-PrOH(0.1% NH3H2O)]；B%：62.5%，等度溶析方式)純化，得到呈灰白色固體之(6S*)-N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-6-甲基-5-氧雜-1,10-二氮雜三環[7.3.0.03,7]十二-2,7,9,11-四烯-12-甲醯胺(I-470) (154.76 mg，31%產率，100%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.99 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.77 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.48 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.40 - 5.17 (m, 2H), 5.14 - 4.92 (m, 2H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.50 (br d, J= 6.4 Hz, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₂H ₁₇N ₆O ₂F [M+H] ⁺計算值：434.2，[M+H] ⁺實測值：434.2。

步驟8a：將粗製產物藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD (250 mm*50 mm, 10 μm)；移動相：[CO2-ACN/i-PrOH (0.1% NH3H2O)]；B%：62.5%，等度溶析方式)純化，得到呈灰白色固體之(6R*)-N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-6-甲基-5-氧雜-1,10-二氮雜三環[7.3.0.03,7]十二-2,7,9,11-四烯-12-甲醯胺(I-471) (142.52 mg，28.50%產率，100%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.99 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.77 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.40 - 5.17 (m, 2H), 5.14 - 4.92 (m, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.02 - 1.86 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.50 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₂H ₁₇N ₆O ₂F [M+H] ⁺計算值：434.2，[M+H] ⁺實測值：434.2。 實例12 - 製備N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-(4-羥基-3,3-二甲基-丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-474)

步驟1：向4-溴-2-氯-吡啶(5 g, 25.9 mmol, 1 eq)、4-溴丁酸甲酯(6.11 g, 33.7 mmol, 1.3 eq)、Ir[dF(CF ₃)ppy] ₂(dtbpy)(PF ₆) (291 mg, 259 μmol, 0.01 eq)、TTMSS (6.46 g, 25.9 mmol, 8.02 mL, 1 eq)及Na ₂CO ₃(5.51 g, 51.9 mmol, 2 eq)於DME (100 mL)中之混合物中添加NiCl ₂.dtbbpy (51.7 mg, 129 μmol, 0.005 eq)。將反應混合物於25℃下於氮氣氛圍下攪拌2 hr且用455 nm藍色LED輻照。將反應混合物過濾。將濾液用水(200 mL)稀釋且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL×3)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。於真空中濃縮濾液。將殘餘物藉由反相HPLC (0.1% FA條件)及管柱層析(SiO ₂，石油醚:乙酸乙酯=5: 1)純化，得到呈無色油狀物之4-(2-氯-4-吡啶基)丁酸甲酯(2.6 g，12.1 mmol，46.8%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ: 8.29 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.63 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.35 - 2.29 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 2H)。

步驟2：於-70℃下向4-(2-氯-4-吡啶基)丁酸甲酯(1 g, 4.68 mmol, 1 eq)於THF (10 mL)中之混合物中添加LDA (2 M, 3.51 mL, 1.5 eq)。將混合物於-60℃下攪拌0.5 hr。接著於-60℃下添加MeI (996 mg, 7.02 mmol, 437 μL, 1.5 eq)。將反應混合物於20℃下於氮氣氛圍下攪拌1 hr。於0℃下藉由添加飽和NH ₄Cl (10 mL)將反應混合物淬滅。將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。於真空中濃縮濾液。將殘餘物藉由反相HPLC (0.1% NH ₃.H ₂O條件)純化，得到呈紅色油狀物之4-(2-氯-4-吡啶基)-2-甲基-丁酸甲酯(300 mg，1.32 mmol，28.1%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ: 8.29 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.11 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。

步驟3：於-60℃下向4-(2-氯-4-吡啶基)-2-甲基-丁酸甲酯(300 mg, 1.32 mmol, 1 eq)於THF (5 mL)中之混合物中添加LDA (2 M, 790 μL, 1.2 eq)。將混合物於-60℃下攪拌0.5 hr。接著於-60℃下添加MeI (187 mg, 1.32 mmol, 82.0 μL, 1 eq)。將反應混合物於20℃下於氮氣氛圍下攪拌1 hr。於0℃下藉由添加飽和NH ₄Cl (10 mL)將反應混合物淬滅。將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。於真空中濃縮濾液。將殘餘物藉由反相HPLC (0.1% NH ₃.H ₂O條件)純化，得到呈紅色油狀物之4-(2-氯-4-吡啶基)-2,2-二甲基-丁酸甲酯(190 mg，786 μmol，59.6%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ: 8.28 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (dd, J= 1.2, 5.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.18 (s, 6H)。

步驟4：向4-(2-氯-4-吡啶基)-2,2-二甲基-丁酸甲酯(170 mg, 703 μmol, 1 eq)、NH ₂Boc (247 mg, 2.11 mmol, 3 eq)及Cs ₂CO ₃(687 mg, 2.11 mmol, 3 eq)於2-甲基丁-2-醇(5 mL)中之混合物中添加BrettPhos (Pd, G ₄) (64.7 mg, 70.3 μmol, 0.1 eq)。將反應混合物於60℃下於氮氣氛圍下攪拌2 hr。將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。於真空中濃縮濾液。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚:乙酸乙酯=20: 1)純化，得到呈黃色固體之4-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-吡啶基]-2,2-二甲基-丁酸甲酯(220 mg，682 μmol，97.0%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ: 9.64 (s, 1H), 8.10 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.85 (dd, J= 1.2, 5.2 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.46 (dd, J= 4.0, 8.0 Hz, 2H), 1.78 - 1.72 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.18 (s, 6H)。

步驟5：於0℃下向4-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-吡啶基]-2,2-二甲基-丁酸甲酯(190 mg, 589 μmol, 1 eq)於THF (5 mL)與MeOH (0.5 mL)之混合溶液中之混合物中添加LiBH ₄(2 M, 2.95 mL, 10 eq)。將反應混合物於20℃下於氮氣氛圍下攪拌16 hr。於0℃下藉由添加飽和NH ₄Cl (10 mL)將反應混合物淬滅。將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。將濾液於真空中濃縮，得到呈黃色油狀物之N-[4-(4-羥基-3,3-二甲基-丁基)-2-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯(170 mg，577 μmol，97.9%產率)。MS (ESI)：m/z：C ₁₆H ₂₆N ₂O ₃[M+H]+計算值：295.2，[M+H]+實測值：295.2。

步驟6：向N-[4-(4-羥基-3,3-二甲基-丁基)-2-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯(150 mg, 509 μmol, 1 eq)於DCM (3 mL)中之混合物中添加TFA (1.54 g, 13.4 mmol, 1 mL)。將反應混合物於20℃下攪拌1 hr。將反應混合物於真空中濃縮，得到呈黃色油狀物之4-(2-胺基-4-吡啶基)-2,2-二甲基-丁-1-醇(150 mg，486 μmol，95.4%產率，TFA)。MS (ESI)：m/z：C ₁₁H ₁₈N ₂O [M+H]+計算值：195.1，[M+H]+實測值：195.2。

步驟7：7-(4-羥基-3,3-二甲基-丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯。向4-(2-胺基-4-吡啶基)-2,2-二甲基-丁-1-醇(150 mg, 486 μmol, 1 eq, TFA)及2-氯-3-側氧基-丙酸乙酯(109 mg, 729 μmol, 1.5 eq)於EtOH (5 mL)中之混合物中添加三乙胺(98.4 mg, 973 μmol, 135 μL, 2 eq)。將反應混合物於85℃下於氮氣氛圍下攪拌3 hr。於真空中濃縮反應混合物。將殘餘物藉由反相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈黃色油狀物之7-(4-羥基-3,3-二甲基-丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(100 mg，344 μmol，70.7%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ: 9.11 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 1H), 4.55 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.35 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.17 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.34 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.88 (s, 6H)。

步驟8：向7-(4-羥基-3,3-二甲基-丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(80 mg, 275 μmol, 1 eq)及5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯胺(64.2 mg, 275 μmol, 1 eq)於甲苯(4 mL)中之混合物中添加AlMe ₃(2 M, 344 μL, 2.5 eq)。將反應混合物於80℃下攪拌3 hr。於0℃下藉由飽和NH ₄Cl (10 mL)將反應混合物淬滅。將混合物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。於真空中濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：25%-55% B，歷經10 min)純化，得到呈灰白色固體之N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-(4-羥基-3,3-二甲基-丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(65.6 mg，125 μmol，45.5%產率，100%純度，FA)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ: 9.95 (s, 1H), 9.33 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.77 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.42 - 5.13 (m, 1H), 4.72 - 4.40 (m, 1H), 3.18 (s, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.03 - 1.86 (m, 1H), 1.66 - 1.47 (m, 3H), 0.89 (s, 6H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₆H ₂₈FN ₅O ₃[M+H]+計算值：478.2，[M+H]+實測值：478.3。 實例13 - 製備N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-475)

步驟1：向2-[2-(2-氯-4-吡啶基)乙氧基]乙酸乙酯(1 g, 4.10 mmol, 1 eq)、NH ₂Boc (1.44 g, 12.3 mmol, 3 eq)及Cs ₂CO ₃(4.01 g, 12.3 mmol, 3 eq)於2-甲基丁-2-醇(10 mL)中之混合物中添加BrettPhos (Pd, G ₄) (377 mg, 410 μmol, 0.1 eq)。將反應混合物於60℃下於氮氣氛圍下攪拌3 hr。將反應混合物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。於真空中濃縮濾液。將殘餘物藉由反相HPLC (0.1% NH ₃.H ₂O條件)純化，得到呈黃色油狀物之2-[2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-吡啶基]乙氧基]乙酸乙酯(620 mg，1.91 mmol，46.5%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ: 9.64 (s, 1H), 8.11 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.94 (dd, J= 1.2, 5.2 Hz, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 4H), 3.71 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.83 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.21 - 1.16 (m, 3H)。

步驟2：於0℃下向2-[2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-吡啶基]乙氧基]乙酸乙酯(520 mg, 1.60 mmol, 1 eq)於THF (10 mL)與MeOH (1 mL)之混合溶液中之混合物中添加LiBH ₄(2 M, 8.02 mL, 10 eq)。將反應混合物於20℃下於氮氣氛圍下攪拌2 hr。於0℃下藉由添加飽和NH ₄Cl (10 mL)將反應混合物淬滅。將反應混合物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。將濾液於真空中濃縮，得到呈黃色油狀物之N-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-2-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯(450 mg，1.59 mmol，99.4%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ: 9.61 (s, 1H), 8.11 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.92 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.63 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.80 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H)。

步驟3：向N-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-2-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯(450 mg, 1.59 mmol, 1 eq)於MeOH (5 mL)中之混合物中添加HCl/二㗁烷(4 M, 5 mL, 12.55 eq)。將反應混合物於30℃下攪拌20 hr。將反應混合物於真空中濃縮，得到呈黃色油狀物之2-[2-(2-胺基-4-吡啶基)乙氧基]乙醇(340 mg，1.55 mmol，97.5%產率，HCl)。MS (ESI)：m/z：C ₉H ₁₄N ₂O ₂[M+H]+計算值：183.1，[M+H]+實測值：183.2。

步驟4：向2-[2-(2-胺基-4-吡啶基)乙氧基]乙醇(340 mg, 1.55 mmol, 1 eq, HCl)及2-氯-3-側氧基-丙酸乙酯(351 mg, 2.33 mmol, 1.5 eq)於EtOH (5 mL)中之混合物中添加三乙胺(314 mg, 3.11 mmol, 432 μL, 2 eq)。將反應混合物於85℃下於氮氣氛圍下攪拌3 hr。於真空中濃縮反應混合物。將殘餘物藉由反相HPLC (0.1% NH ₃.H ₂O條件)純化，得到呈黃色固體之7-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(310 mg，1.11 mmol，71.6%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ: 9.11 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.20 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.58 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.35 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.71 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.53 - 3.40 (m, 4H), 2.95 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.34 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。

步驟5：向7-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(290 mg, 1.04 mmol, 1 eq)及5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯胺(218 mg, 937 μmol, 0.9 eq)於甲苯(5 mL)中之混合物中添加AlMe ₃(2 M, 1.30 mL, 2.5 eq)。將反應混合物於80℃下攪拌2 hr。於0℃下藉由飽和NH ₄Cl (10 mL)將反應混合物淬滅。將混合物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。於真空中濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：15%-45% B，歷經10 min)純化，得到呈白色固體之N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(262 mg，546 μmol，52.4%產率，96.8%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ: 9.97 (s, 1H), 9.33 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 5.43 - 5.15 (m, 1H), 4.74 - 4.43 (m, 1H), 3.72 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.48 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.94 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.02 - 1.86 (m, 1H), 1.58 (qd, J= 6.8, 13.2 Hz, 1H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₄H ₂₄FN ₅O ₄[M+H]+計算值：466.2，[M+H]+實測值：466.2。 實例14 - 製備2-((3-((5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)胺基甲醯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)乙酸(I-477)

向N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-(2-羥基乙氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(5.0 g, 11.1 mmol)於DCM (50 mL)及H ₂O (25 mL)中之溶液中添加TEMPO (348 mg, 2.22 mmol)及PhI(OAc) ₂(10.7 g, 33.2 mmol)。將混合物於25℃下攪拌2小時。在藉由LCMS完成後，將混合物用H ₂O (75 mL)淬滅，接著用DCM (3×100 mL)萃取。將合併之有機相經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且將濾液於真空中濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由反相HPLC (0.1% FA條件)純化，獲得呈黃色固體之(I-477) (3.3 g，65.2%產率，96%純度)。LCMS：產物：RT = 0.582 min，m/z = 466.2 (M+H) ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ : 10.01 (s, 1H), 9.40 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.43 - 5.15 (m, 1H), 4.74 - 4.63 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.58 (qd, J= 6.4, 13.2 Hz, 1H)。 實例15 - 製備N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-(3-羥基環丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-478)

步驟1：將7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(2 g, 7.43 mmol, 1 eq)、2-溴-5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷(1.87 g, 9.66 mmol, 1.3 eq)、雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]銥(1+);4-第三丁基-2-(4-第三丁基-2-吡啶基)吡啶;六氟磷酸鹽(83.38 mg, 74.3 μmol, 0.01 eq)、NiCl ₂.dtbbpy (14.8 mg, 37.2 μmol, 0.005 eq)及Na ₂CO ₃(1.58 g, 14.8 mmol, 2 eq)於DME (2 mL)中之混合物脫氣且用N ₂吹掃3次，接著將混合物於25℃下於N ₂氛圍下在藍色LED 455 nm下攪拌16 hr。將混合物濃縮，得到殘餘物，將殘餘物用H ₂O (30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150*25 mm*5 μm；移動相：[水(NH ₄HCO ₃)-ACN]；梯度：30%-60% B，歷經9 min)純化，得到呈白色固體之7-(5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1.2 g，2.78 mmol，37.3%產率，70%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ : 9.15 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 2H), 3.95 - 3.88 (m, 2H), 3.87 - 3.81 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 1.35 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。

步驟2：將7-(5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(300 mg, 992 μmol, 1 eq)、HCl (6 M, 165 μL, 1 eq)於THF (1 mL)中之混合物脫氣且用N ₂吹掃3次，接著將混合物於40℃下於N ₂氛圍下攪拌2 hr。將混合物用飽和NaHCO ₃(5 mL)淬滅，用H ₂O (15 mL)稀釋且用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚:乙酸乙酯=3:1)純化，得到呈白色固體之7-(3-側氧基環丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(250 mg，968 μmol，97.6%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.23 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.88 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.58 - 3.53 (m, 1H), 3.53 - 3.50 (m, 1H), 3.43 (d, J= 2.8 Hz, 2H), 1.43 - 1.37 (m, 3H)。

步驟3：向7-(3-側氧基環丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(50 mg, 194 μmol, 1 eq)於MeOH (1 mL)中之混合物中添加NaBH4 (30 mg, 793 μmol, 4.10 eq)。將混合物於0℃下攪拌0.5 hr。將混合物用飽和NH ₄Cl水溶液(2 mL)淬滅且濃縮，得到殘餘物。將殘餘物用H ₂O (15 mL×3)洗滌且用乙酸乙酯(30 mL)萃取。將有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體之7-(3-羥基環丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(35 mg，134 μmol，69.5%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.19 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 5.24 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 2H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.40 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。

步驟4：向7-(3-羥基環丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(150 mg, 576 μmol, 1 eq)及5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯胺(161 mg, 692 μmol, 1.2 eq)於Tol. (5 mL)中之混合物中添加AlMe ₃(2 M, 720 μL, 2.5 eq)。將混合物於80℃下攪拌3 hr。於0℃下藉由1M HCl (5 mL)將反應混合物淬滅。將混合物用水(50 mL)稀釋且用飽和NaHCO3水溶液鹼化直至pH = 7。用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。於真空中濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150*25 mm* 5 μm；移動相：[水(NH4HCO3)-ACN]；梯度：35%-65% B，歷經10 min)純化，獲得呈白色固體之N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-(3-羥基環丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-478) (128 mg，285 μmol，49.55%產率，100%純度)。MS (ESI)：m/z：C ₂₄H ₂₂FN ₅O ₃[M+H]+計算值：448.2，[M+H]+實測值：448.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.97 (s, 1H), 9.36 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.78 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.39 - 5.20 (m, 1H), 5.18 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 3.12 - 2.98 (m, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 3H), 1.64 - 1.54 (m, 1H)。 實例16 - 製備N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-[(1S,2S)-2 (羥基甲基)環丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-480)及N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-[(1R,2R)-2 (羥基甲基)環丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-481)

步驟1：將4-溴-2-氯-吡啶(20.0 g, 104 mmol, 1.0 eq)、丙-2-烯酸甲酯(10.7 g, 125 mmol, 11.2 mL, 1.2 eq)、三乙胺(12.6 g, 125 mmol, 17.4 mL, 1.2 eq)及Pd(t-Bu ₃P) ₂(531 mg, 1.04 mmol, 0.01 eq)於NMP (140 mL)中之混合物脫氣且用N ₂吹掃3次，接著將混合物於100℃下於N ₂氛圍下攪拌16小時。LC-MS顯示起始材料完全消耗且偵測到作為主要產物之期望產物。當大量固體自溶液中沈澱，將反應混合物用水(300 mL)淬滅。將溶液過濾，收集濾餅且用水(100 mL)洗滌且於真空中乾燥，得到呈灰色固體之(E)-3-(2-氯-4-吡啶基)丙-2-烯酸甲酯(17.6 g，85.7%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.45 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.62 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₉H ₈ClNO ₂[M+H] ⁺計算值：198.1，[M+H] ⁺實測值：198.1

步驟2：於N ₂氛圍下向BLAH甲烷;碘化物(13.9 g, 63.2 mmol, 1.00 eq)於DMSO (180 mL)中之溶液中添加NaH (2.53 g，63.3 mmol，60%純度，1.00 eq)。將混合物於25℃下攪拌1小時，接著逐滴添加於DMSO (90 mL)中之(E)-3-(2-氯-4-吡啶基)丙-2-烯酸甲酯(12.5 g, 63.3 mmol, 1.00 eq)。將混合物於25℃下攪拌2小時。LC-MS顯示起始材料完全消耗且偵測到作為主要產物之期望產物。將反應混合物於0℃下藉由添加水(100 mL)淬滅，接著用水(150 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (移動相：[水(0.225% FA)-ACN]; B%: 40%-50%, 20 min)純化，得到呈棕色油狀物之(1S, 2S)-2-(2-氯-4-吡啶基)環丙烷甲酸甲酯(3.00 g，11.2%產率)。MS (ESI)：m/z：C ₁₀H ₁₀ClNO ₂[M+H] ⁺計算值：212.0，[M+H] ⁺實測值：212.0。

步驟3：將(1S,2S)-2-(2-氯-4-吡啶基)環丙烷甲酸甲酯(1.00 g, 4.72 mmol, 1.00 eq)、胺基甲酸第三丁酯(1.66 g, 14.2 mmol, 3.00 eq)、Cs ₂CO ₃(3.08 g, 9.45 mmol, 2.00 eq)、Brettphos-Pd-G3 (435 mg, 472 μmol, 0.10 eq)於2-甲基丁-2-醇(15 mL)中之混合物脫氣且用N ₂吹掃3次，接著將混合物於70℃下於N ₂氛圍下攪拌2小時。LC-MS顯示起始材料完全消耗且偵測到作為主要產物之期望產物。將反應混合物過濾，且將濾液於真空中濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化，得到呈黃色固體之(1S, 2S)-2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-吡啶基]環丙烷甲酸甲酯(1.80 g，67.8%產率，52%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.12 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.07 - 7.95 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.77 - 6.62 (m, 1H), 4.46 (br s, 5H), 3.72 (s, 3H), 2.54 - 2.46 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.46 (s, 21H), 1.44 - 1.39 (m, 1H)。MS (ESI)：m/z：C ₁₅H ₂₀N ₂O ₄[M+H-56] ⁺計算值：237.1，[M+H -56] ⁺實測值：237.1。

步驟4：向(1S, 2S)-2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-吡啶基]環丙烷甲酸甲酯(900 mg, 1.60 mmol, 1.00 eq)於THF (10 mL)中之溶液中添加LiAlH ₄(2.5 M, 961 μL, 1.50 eq)。將混合物於0℃下攪拌2小時。在藉由LC-MS偵測到完成後，將反應混合物冷卻至0℃，且將反應混合物藉由添加H ₂O (2.0 mL)、之後添加15% NaOH水溶液(2.0 mL)及H ₂O (6.0 mL)淬滅。將混合物於室溫下攪拌0.5小時，接著濃縮，得到殘餘物。將殘餘物用(DCM/MeOH = 5/1, 100 mL)洗滌，將濾液於真空中濃縮，得到粗製產物。將粗製產物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化，得到呈白色固體之N-[4-[(1S,2S)-2-(羥基甲基)環丙基]-2-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯(510 mg，60.3%產率)。MS (ESI)：m/z：C ₁₄H ₂₀N ₂O ₃[M+H-56] ⁺計算值：209.0，[M+H -56] ⁺實測值：209.0。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.58 (s, 1H), 8.02 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.74 - 6.60 (m, 1H), 4.65 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.41 - 1.28 (m, 1H), 1.03 - 0.94 (m, 1H), 0.94 - 0.88 (m, 1H)。

步驟5：向N-[4-[(1S, 2S)-2-(羥基甲基)環丙基]-2-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯(450 mg, 1.70 mmol, 1.00 eq)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TFA (1.5 mL)。將混合物於25℃下攪拌1小時。在藉由LC-MS偵測到完成後，將反應混合物於真空中濃縮，得到呈黃色油狀物之[(1S, 2S)-2-(2-胺基-4-吡啶基)環丙基]甲醇(473 mg，粗製TFA鹽)。MS (ESI)：m/z：C ₉H ₁₂N ₂O [M+H] ⁺計算值：165.2，[M+H] ⁺實測值：165.2。

步驟6：向[(1S,2S)-2-(2-胺基-4-吡啶基)環丙基]甲醇(473 mg，1.70 mmol，1.00 eq，TFA鹽)於EtOH (6.0 mL)中之溶液中添加三乙胺(860 mg, 8.50 mmol, 1.18 mL, 5.0 eq)及2-氯-3-側氧基-丙酸乙酯(307 mg, 2.04 mmol, 1.2 eq)。將混合物於80℃下攪拌16小時。在藉由LC-MS偵測到完成後，將反應混合物於真空中濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化，得到呈黃色固體之7-[(1S, 2S)-2-(羥基甲基)環丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(270 mg，61.0%產率)。MS (ESI)：m/z：C ₁₄H ₁₆N ₂O ₃[M+H] ⁺計算值：261.1，[M+H] ⁺實測值：261.1。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 9.15 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.76 (br d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.30 (m, 2H), 3.82 - 3.54 (m, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.42 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.11 (t, J= 7.2 Hz, 2H)。

步驟7：向7-[(1S,2S)-2-(羥基甲基)環丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(180 mg, 692 μmol, 1.00 eq)及5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯胺(161 mg, 692 μmol, 1.0 eq)於甲苯(1.0 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 864 μL, 2.5 eq)。將混合物於80℃下攪拌1小時。在藉由LC-MS偵測到完成後，於25℃下藉由H ₂O (10 mL)淬滅反應混合物。將混合物用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×10 mL)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾，將濾液於真空中濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：40%-50%，10 min)純化，獲得呈黃色固體之N-[5-[5-[(1R, 2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-[(1S,2S)-2 (羥基甲基)環丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(280 mg，90.5%產率)。MS (ESI)：m/z：C ₂₄H ₂₂FN ₅O ₃[M+H] ⁺計算值：448.0，[M+H] ⁺實測值：448.0. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.03 (s, 1H), 9.29 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.91 (br d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.45 - 5.14 (m, 1H), 4.86 - 4.55 (m, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.15 - 0.93 (m, 2H)。

步驟8：將殘餘物藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IE (250 mm*30 mm, 10 μm)；移動相：[己烷-EtOH]；B%：100%，等度溶析方式)分離。接著將該兩個峰藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150*25 mm* 5 μm；移動相：[水(氫氧化氨v/v)-ACN]；梯度：30%-60% B，歷經10 min)及製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150*25 mm* 5 μm；移動相：[水(氫氧化氨v/v)-ACN]；梯度：30%-60% B，歷經10 min)純化。獲得呈白色固體之化合物N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-[(1S,2S)-2 (羥基甲基)環丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-480) (64.5 mg，23.0%產率，100%純度)。旋光度R _T= 3.086 min，比旋光度=-32.771°。MS (ESI)：m/z：C ₂₄H ₂₂FN ₅O ₃[M+H] ⁺計算值：448.0，[M+H] ⁺實測值：448.0。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.92 (s, 1H), 9.28 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.71 (m, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 6.99 - 6.83 (m, 1H), 5.42 - 5.14 (m, 1H), 4.68 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 1.11 - 0.97 (m, 2H),

獲得呈白色固體之化合物N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-[(1R,2R)-2-(羥基甲基)環丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-481) (52.9 mg，18.9%產率，100%純度)。旋光度R _T= 5.204 min，比旋光度= +49.778°。MS (ESI)：m/z：C ₂₄H ₂₂FN ₅O ₃[M+H] ⁺計算值：448.0，[M+H] ⁺實測值：448.0。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.92 (s, 1H), 9.29 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.03 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.69 (m, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 6.99 - 6.85 (m, 1H), 5.46 - 5.13 (m, 1H), 4.69 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.15 - 3.00 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.03 - 1.87 (m, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 1H), 1.09 - 0.98 (m, 2H)。 實例17 - 製備(4S*)-N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-4-甲基-5-氧雜-1,10-二氮雜三環[7.3.0.0 ^3,7]十二-2,7,9,11-四烯-12-甲醯胺(I-482)及(4R*)-N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-4-甲基-5-氧雜-1,10-二氮雜三環[7.3.0.0 ^3,7]十二-2,7,9,11-四烯-12-甲醯胺(I-483)

步驟1：於0℃下向1-(2-氯嘧啶-5-基)乙酮(4 g, 25.5 mmol, 1 eq)於MeOH (15 mL)中之混合物中添加NaBH ₄(1.88 g, 49.6 mmol, 1.95 eq)。將混合物於0℃下攪拌15 min。將混合物用NH ₄Cl (5 mL)淬滅且濃縮，得到殘餘物。將殘餘物用H ₂O (3×15 mL)洗滌且用乙酸乙酯(30 mL)萃取。將有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚:乙酸乙酯=1:1)純化，得到呈白色固體之1-(2-氯嘧啶-5-基)乙醇(0.9 g，5.68 mmol，22.2%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 8.75 (s, 2H), 5.59 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.90 - 4.81 (m, 1H), 1.39 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。

步驟2：於0℃下向1-(2-氯嘧啶-5-基)乙醇(0.8 g, 5.04 mmol, 1 eq)及3-溴丙-1-炔(975 mg, 6.56 mmol, 706 μL, 1.3 eq)於DMF (20 mL)中之混合物中添加。添加NaH (221 mg，5.55 mmol，60%純度，1.1 eq)且於0℃下於N ₂下攪拌。將混合物用NH ₄Cl (2 mL)淬滅。將混合物濃縮，得到殘餘物。將混合物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚:乙酸乙酯=5:1)純化，獲得呈白色固體之2-氯-5-(1-丙-2-炔氧基乙基)嘧啶(0.45 g，2.29 mmol，45.3%產率)。

步驟3：將2-氯-5-(1-丙-2-炔氧基乙基)嘧啶(0.45 g, 2.29 mmol, 1 eq)於硝基苯(10 mL)中之混合物於140℃下攪拌10 hr。將混合物濃縮，得到殘餘物。將混合物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚:乙酸乙酯=1:0~ 5:1)純化，得到呈白色固體之6-氯-3-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶(0.35 g，2.06 mmol，90.1%產率)。H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 8.36 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.29 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 5.08 - 4.99 (m, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 1.44 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。

步驟4：將6-氯-3-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶(380 mg, 2.24 mmol, 1 eq)、NH ₂Boc (787 mg, 6.72 mmol, 3 eq)、BrettPhos (Pd, G4) (206 mg, 224 μmol, 0.1 eq)及Cs ₂CO ₃(2.19 g, 6.72 mmol, 3 eq)於2-甲基丁-2-醇(8 mL)中之混合物於60℃下於N ₂下攪拌2 hr。將反應混合物用H ₂O (30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，將混合物過濾且於真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚:乙酸乙酯=3:1)純化，得到呈白色固體之N-(1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-基)胺基甲酸第三丁酯(400 mg，1.04 mmol，46.3%產率，65%純度)。MS (ESI)：m/z：C ₁₃H ₁₈N ₂O ₃[M+H-56]+計算值：195.1，[M+H]+實測值：195.1。

步驟5：向N-(1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-基)胺基甲酸第三丁酯(300 mg, 1.20 mmol, 1 eq)於DCM (6 mL)中之混合物中添加TFA (4.61 g, 40.3 mmol, 3.00 mL, 33.6 eq)。將混合物於25℃下攪拌1 hr。將反應混合物於真空中濃縮，得到呈白色固體之1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-胺(300 mg，1.14 mmol，94.7%產率，TFA)。MS (ESI)：m/z：C ₈H ₁₀N ₂O [M+H]+計算值：151.0，[M+H]+實測值：151.2。

步驟6：向1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-胺(300 mg, 1.14 mmol, 1 eq, TFA)於EtOH (5 mL)中之混合物中添加三乙胺(344 mg, 3.41 mmol, 474 μL, 3 eq)，接著添加2-氯-3-側氧基-丙酸乙酯(205 mg, 1.36 mmol, 1.2 eq)且於80℃下攪拌2 hr。將反應混合物用H ₂O (30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚:乙酸乙酯=2:1)純化，得到呈黃色固體之4-甲基-5-氧雜-1,10-二氮雜三環[7.3.0.0 ^3,7]十二-2,7,9,11-四烯-12-甲酸乙酯(150 mg，609 μmol，53.6%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.15 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.71 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 5.34 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 5.14 - 5.06 (m, 1H), 5.00 - 4.93 (m, 1H), 4.37 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.53 - 1.48 (m, 3H), 1.35 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。

步驟7：向4-甲基-5-氧雜-1,10-二氮雜三環[7.3.0.0 ^3,7]十二-2,7,9,11-四烯-12-甲酸乙酯(130 mg, 527 μmol, 1 eq)及5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯胺(123 mg, 527 μmol, 1 eq)於甲苯(4 mL)中之混合物中添加AlMe ₃(2.5 M, 527 μL, 2.5 eq)。將混合物於80℃下攪拌2 hr。藉由水(10 mL)將反應混合物淬滅。將混合物用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL×3)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。於真空中濃縮濾液。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚:乙酸乙酯=1:5)純化，得到呈白色固體之N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-4-甲基-5-氧雜-1,10-二氮雜三環[7.3.0.0 ^3,7]十二-2,7,9,11-四烯-12-甲醯胺(130 mg，299 μmol，56.8%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 10.01 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.04 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.68 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.40 - 5.20 (m, 2H), 5.13 - 5.06 (m, 1H), 5.00 - 4.93 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.49 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。

步驟8：將粗製產物藉由反相SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm*30 mm, 10 μm)；移動相：[CO ₂-ACN/EtOH (0.1% NH ₃H ₂O)]；B%：0%，等度溶析方式)純化。獲得呈白色固體之(4S*)-N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-4-甲基-5-氧雜-1,10-二氮雜三環[7.3.0.0 ^3,7]十二-2,7,9,11-四烯-12-甲醯胺(I-482) (56.6 mg，130 μmol，43.5%產率，100%純度)。 ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ: 9.98 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.03 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.66 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.91-4.99 (m, 1H), 2.99-3.11 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.87-2.01 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 1H), 1.47 (d, J=6.4 Hz, 3H)。

獲得呈白色固體之(4R*)-N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-4-甲基-5-氧雜-1,10-二氮雜三環[7.3.0.0 ^3,7]十二-2,7,9,11-四烯-12-甲醯胺(I-483) (56.9 mg，131 μmol，43.7%產率，100%純度)。 ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ: 9.99 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.04 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.20-5.39 (m, 2H), 5.06-5.12 (m, 1H), 4.92-4.99 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.86-1.98 (m, 1H), 1.54-1.64 (m, 1H), 1.48 (d, J=6.4 Hz, 3H)。 實例18 - 製備6-氟-N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(I-486)

步驟1：於25℃下向6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(150 mg, 832.71 μmol, 1 eq)於吡啶(4 mL)中之溶液中添加EDCI (255 mg, 1.33 mmol, 1.6 eq)，將混合物攪拌2小時。接著添加5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯胺(194 mg, 832.71 μmol, 1.0 eq)。將混合物於25℃下攪拌10小時。使反應混合物在H ₂O (30 mL)與乙酸乙酯(50 mL)之間分配。將有機相分離，用0.05 N HCl (60 mL) (30 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：42%-72% B，歷經10 min)純化，得到呈白色固體之6-氟-N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(I-486)(50.41 mg，15.22%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.12 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.88 - 7.75 (m, 2H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.40 - 5.18 (m, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 3.03 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.04 - 1.85 (m, 1H), 1.70 - 1.44 (m, 1H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₅H ₂₃FN ₆O ₃[M+H]+計算值：396.4，[M+H]+實測值：396.3。 實例19 - 製備：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-490)

步驟1：於0℃下於氮氣下向3-(羥基甲基)氧雜環丁烷-3-醇(1.7 g, 16.33 mmol)於DCM (20 mL)及吡啶(20 mL)中之溶液中添加TosCl (4.05 g, 21.23 mmol)。將混合物於0℃下攪拌3小時。將反應混合物於減壓下濃縮以去除DCM。將殘餘物用H ₂O (20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚:乙酸乙酯 =10:1至1:1)純化，得到呈白色固體之4-甲苯磺酸(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲酯(1.85 g，7.16 mmol，43.86%產率)。MS (ESI)：m/z：C ₁₁H ₁₄O ₅S。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ: 7.83 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.61 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 4.41 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.94 (s, 1H), 2.48 (s, 3H)。

步驟2：於0℃下於N ₂下向(2-氯吡啶-4-基)甲醇(0.95 g, 6.62 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加NaH (397 mg，9.93 mmol，60%純度)，接著將反應混合物於0℃下攪拌0.5小時，接著添加4-甲苯磺酸(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲酯(1.71 g, 6.62 mmol)，將反應混合物於25℃下攪拌2小時。將反應混合物用H ₂O (50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(25 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚:乙酸乙酯 =5:1至0:1)純化，得到呈白色固體之化合物第三丁基3-(((2-氯吡啶-4-基)甲氧基)甲基)氧雜環丁烷-3-醇(350 mg，1.48 mmol，22.34%產率)。MS (ESI)：m/z：C ₁₈H ₂₇FN ₂O ₅[M+H] ⁺計算值：230.0，[MH] ⁺實測值：229.05。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ: 8.31 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.63 - 4.54 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.05 - 2.84 (m, 1H)。

步驟3：向3-(((2-氯吡啶-4-基)甲氧基)甲基)氧雜環丁烷-3-醇(350 mg, 1.52 mmol)於2-甲基丁-2-醇(5 mL)中之溶液中添加Cs ₂CO ₃(1.49 g, 4.57 mmol)及NH ₂Boc (536 mg, 4.57 mmol)、BrettPhos Pd G ₃(138 mg, 152 μmol)。將混合物於65℃下於N ₂氛圍下攪拌2小時。將反應混合物用H ₂O (20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(40 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(25 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚:乙酸乙酯 =5:1至0:1)純化，得到呈白色固體之化合物(4-(((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(380 mg，1.19 mmol，77.93%產率)。MS (ESI)：m/z：C15H22N2O5 [M+H] ⁺計算值：311.2，[MH] ⁺實測值：310.15

步驟4：向(4-(((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(300 mg, 967 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (921 mg, 8.08 mmol, 0.6 mL)。將混合物於25℃下攪拌3小時。將反應混合物於減壓下濃縮，得到呈黃色固體之3-(((2-胺基吡啶-4-基)甲氧基)甲基)氧雜環丁烷-3-醇(205 mg，粗品)。MS (ESI)：m/z：C ₁₀H ₁₄N ₂O ₃[M+H] ⁺計算值：211.1，[MH] ⁺實測值：210.10。

步驟5：向3-(((2-胺基吡啶-4-基)甲氧基)甲基)氧雜環丁烷-3-醇(205 mg, 975 μmol)於EtOH (3 mL)中之溶液中添加三乙胺(296 mg, 2.93 mmol, 407 μL)及2-氯-3-側氧基-丙酸乙酯(294 mg, 1.95 mmol)。將混合物於80℃下攪拌12小時。將反應混合物用H ₂O (20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(25 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚:乙酸乙酯 =3:1至0:1)純化，得到呈白色固體之7-(((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(160 mg，428.32 μmol，43.92%產率)。MS (ESI)：m/z：C ₁₅H ₁₈N ₂O ₅[M+H] ⁺計算值：307.2，[MH] ⁺實測值：306.12。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ:9.30 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.24 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.66 - 4.53 (m, 4H), 4.48-4.38 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.42 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。

步驟6：向7-(((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(110 mg, 359 μmol)於THF (1 mL)、MeOH (1 mL)、H ₂O (1 mL)中之溶液中添加NaOH (29 mg, 718 μmol)，將混合物於25℃下攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮以去除THF及MeOH，接著用檸檬酸(0.7 eq)酸化，接著於減壓下濃縮。將固體溶解於EtOH (30 mL)中，將混合物於25℃下攪拌1小時，接著過濾，將濾液於減壓下濃縮，得到呈白色固體之7-(((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(60 mg，粗品)。MS (ESI)：m/z：C ₁₃H ₁₄N ₂O ₅[M+H] ⁺計算值：278.8，[MH] ⁺實測值：278.09。

步驟7：向7-(((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(56 mg, 201 μmol)於吡啶(1.5 mL)中之溶液中添加EDCI (62 mg, 322 μmol)，將混合物於25℃下攪拌2小時，接著添加5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(47 mg, 201 μmol)，將反應混合物於25℃下攪拌10小時。將反應混合物用H ₂O (20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(25 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件；管柱：YMC-Actus Triart C18 150×30 mm×7 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：25%-55% B，歷經10 min)純化，得到呈黃色固體之化合物N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-490) (26.8 mg，53.62 μmol，26.64%產率)。MS (ESI)：m/z：C ₂₅H ₂₄FN ₅O ₅[M+H] ⁺計算值：494.2，[M+H] ⁺實測值：494.2。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ: 9.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.07 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 5.26 - 5.00 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.66 - 4.54 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 2.92-2.77 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 1H)。 實例20 - 製備：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-5-異丙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(I-493)

步驟1：向5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(600 mg, 1.0 eq)於丙-2-醇(6 mL)及甲苯(12 mL)中之溶液中添加K ₃PO ₄(946 mg, 2.0 eq)、二第三丁基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦(189 mg, 0.2 eq)、Pd ₂(dba) ₃(204 mg, 0.1 eq)。將混合物於80℃下攪拌1小時。使反應混合物在H ₂O (50 mL)與乙酸乙酯(70 mL×3)之間分配。將有機相分離，用鹽水(150 mL) (50 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=10/1至7/1)純化，得到呈橙色油狀物之5-異丙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(450 mg，76%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.75 - 8.65 (m, 1H), 8.33 - 8.26 (m, 1H), 7.32 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.82 - 6.72 (m, 1H), 4.83 - 4.70 (m, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 2H), 1.39 - 1.27 (m, 9H)。MS (ESI)：m/z：C ₁₃H ₁₆N ₂O ₃[M+H]+計算值：249.3，[M+H]+實測值：249.3

步驟2：向5-異丙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(200 mg, 1.0 eq)及5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯胺(188 mg, 1.0 eq)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 2.5 eq)。將混合物於80℃下攪拌1小時。將反應混合物用20 ml冰水淬滅，過濾且濾液用DCM (150 mL)萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且於真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：YMC Triart C18 150*25 mm*5 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：55%-85% B，歷經10 min)純化，得到呈白色固體之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-5-異丙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(I-493) (174 mg，44.3%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.57 (s, 1H), 8.72 - 8.62 (m, 2H), 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 - 6.70 (m, 1H), 5.40 - 5.18 (m, 1H), 4.80 - 4.65 (m, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₅H ₂₃FN ₆O ₃[M+H]+計算值：436.3，[M+H]+實測值：436.4 實例21 - 製備5-(二氟甲基)-N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(I-494)

步驟1：向5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(300 mg, 1.0 eq)於DMF (3 mL)中之溶液中添加Et ₃SiH (259 mg, 2.0 eq)、Pd(dppf)Cl ₂(81 mg, 0.1 eq)及Na ₂CO ₃(118 mg, 1.0 eq)。將混合物於80℃下於CO (45 Psi)氛圍下攪拌12小時。將反應混合物用水(60 mL)稀釋且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水300 mL (50 mL×6)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化，得到呈白色固體之5-甲醯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(115 mg，86%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 10.15 (s, 1H), 8.98 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J= 0.4 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 2H), 1.37 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₁₁H ₁₀N ₂O ₃[M+H] ⁺計算值：219.07，[M+H] ⁺實測值：218.9。

步驟2：於0℃下向5-甲醯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(100 mg, 1.0 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加DAST (369 mg, 5.0 eq)，將混合物於25℃下攪拌12小時。將反應混合物於0℃下藉由添加NH ₄Cl (1 mL)淬滅，接著用水(15 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=19/1)純化，得到呈白色固體之5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(85 mg，81%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.01 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.60 - 8.53 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.41 - 7.10 (m, 2H), 4.38 - 4.31 (m, 2H), 1.39 - 1.32 (m, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₁₁H ₁₀F ₂N ₂O ₂[M+H] ⁺計算值：241.07，[M+H] ⁺實測值：240.8。

步驟3：向5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(75 mg, 1.0 eq)及5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯胺(80 mg, 1.1 eq)於甲苯(1 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 2.5 eq)。將混合物於80℃下於N ₂氛圍下攪拌2小時。將反應混合物於0℃下藉由添加NH ₄Cl溶液(1 mL)淬滅且過濾，將濾液用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(80 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(60 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件；管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm*10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：48%-78% B，歷經9 min)純化，得到呈白色固體之5-(二氟甲基)-N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(I-494) (61 mg，99.7%純度，FA)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.90 (s, 1H), 8.99 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.09 (m, 2H), 5.39 - 5.19 (m, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 1H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₁H ₁₆F ₃N ₅O ₂[M+H] ⁺計算值：428.13，[MH] ⁺實測值：428.2。 實例22 - 製備5-氟-N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(I-496)

步驟1：將5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.3 g, 1.0 eq)、18-冠-6 (29 mg, 0.1 eq)及CsF (508 mg, 3.0 eq)於DMSO (6 mL)中之混合物於100℃下於氮氣下攪拌72小時。將反應混合物過濾。將濾液藉由反相HPLC (0.1%FA條件)純化，得到呈黃色固體之5-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(130 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.99 (dd, J= 5.2, 7.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.30 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。MS (ESI)：m/z：C13H16N2O3 [M+H]+計算值：209.1，[M+H]+實測值：209.1

步驟2：於0℃下向5-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(110 mg, 1.0 eq)及5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯胺(123 mg, 1.0 eq)於甲苯(3 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 2.5 eq)，將反應混合物於80℃下攪拌3小時。將反應混合物用飽和NH ₄Cl (1 mL)淬滅，用DCM (30 mL)萃取，用鹽水(10 mL×2)洗滌，將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm*10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：45%-75% B，歷經10 min)純化，得到呈白色固體之5-氟-N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(I-496 (88.67 mg，99%純度，FA)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.76 (s, 1H), 8.96 (dd, J= 5.2, 7.6 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.03 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J= 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 (dt, J= 2.8, 7.6 Hz, 1H), 5.42 - 5.16 (m, 1H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.03 - 1.86 (m, 1H), 1.58 (dd, J= 6.4, 13.1 Hz, 1H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₁H ₁₇N ₅O ₄F2 [M+H] ⁺計算值：396.1，[M+H] ⁺實測值：396.1。 實例23 - 製備6-氟-N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-498)

步驟1：向(2-氯-5-氟-4-吡啶基)甲醇(5.00 g, 30.9 mmol)及胺基甲酸第三丁酯(10.8 g, 92.8 mmol)於2-甲基丁-2-醇(100 mL)中之溶液中添加Cs ₂CO ₃(20.1 g, 61.9 mmol)及二環己基-[3,6-二甲氧基-2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦;甲磺酸酯;[2-[2-(甲基胺基)苯基]苯基]鈀(1+) (2.85 g, 3.09 mmol)。將混合物於80℃下於N ₂保護下攪拌2 hr。在完成後，接著用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(150 mL) (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將粗製產物藉由反相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈白色固體之N-[5-氟-4-(羥基甲基)-2-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯(7 g，84.03%產率，90%純度)。 ¹H NMR: 400 MHz, DMSO-d6 δ = 9.79 (s, 1H), 8.12 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.53 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H)。

步驟2：於0℃下於N ₂保護下向100 ml三頸燒瓶中添加於無水THF (40 mL)中之N-[5-氟-4-(羥基甲基)-2-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯(2.00 g, 8.26 mmol)，接著將t-BuOK (1 M, 12.38 mL)添加至該混合物中，將該混合物於0℃下攪拌30 min，接著於0℃下將2,2-二甲基環氧乙烷(1.79 g, 24.7 mmol, 2.20 mL)添加至該混合物中，將該混合物於70℃下攪拌16 hr。在完成後，將反應混合物於0℃下藉由添加水(10 mL)淬滅，接著用EA (60 mL) (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將粗製產物藉由反相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈白色固體之N-[5-氟-4-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基)甲基]-2-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯(1.2 g，41.61%產率，90%純度)。MS (ESI)：m/z [M+H] ⁺計算值：315.2。

步驟3：向N-[5-氟-4-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基)甲基]-2-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯(300 mg, 0.1 mol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (3.07 g, 26.9 mmol, 2.00 mL)。將混合物於25℃下攪拌2 hr。TLC (石油醚:乙酸乙酯3:1)指示反應物1完全消耗且形成一個新斑點。根據TLC，反應係清潔的。將混合物於真空中濃縮，得到呈黃色油狀物之1-[(2-胺基-5-氟-4-吡啶基)甲氧基]-2-甲基-丙-2-醇(210 mg，粗品)，其不進一步純化即直接用於下一步驟。

步驟4：向1-[(2-胺基-5-氟-4-吡啶基)甲氧基]-2-甲基-丙-2-醇(210 mg, 980 μmol)及2-氯-3-側氧基-丙酸乙酯(177 mg, 1.18 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加三乙胺(297 mg, 2.94 mmol, 409 μL)。將混合物於80℃下攪拌12 hr。在完成後，將混合物於真空中濃縮。將粗製產物藉由反相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈黃色油狀物之6-氟-7-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸酯(100 mg，31%產率，95%純度)。MS (ESI)：m/z [M+H]+計算值：311.0。

步驟5：向6-氟-7-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(100 mg, 322 μmol)及5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯胺(82.6 mg, 354 μmol)於甲苯(5 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 402 μL)。將混合物於80℃下攪拌2 hr。在完成後，將反應混合物於25℃下藉由添加H ₂O (0.5 mL)淬滅，接著用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：40%-70% B，歷經9 min)純化，得到呈黃色固體之6-氟-N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-498) (95 mg，56%產率，95%純度)。 ¹H NMR400 MHz, 氯仿-d δ = 9.53 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.38 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.19 - 4.95 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.80 - 2.67 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.30 (s, 6H)。MS (ESI)：m/z [M+H]+計算值：498.2。 實例24 - 製備7-((3,3-二氟-2-羥基丙氧基)甲基)-N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-499)、7-(((R)-3,3-二氟-2-羥基丙氧基)甲基)-N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-500)及7-(((S)-3,3-二氟-2-羥基丙氧基)甲基)-N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-501)

步驟1：於0℃下於氮氣下向(2-胺基-4-吡啶基)甲醇(3 g, 1.0 eq)於DMF (60 mL)中之溶液中緩慢添加NaH (1.45 g，60%純度，1.5 eq)。將混合物於0℃下攪拌0.5小時。向混合物中緩慢添加2-溴-1,1-二甲氧基-乙烷(12.25 g, 8.51 mL, 3 eq)。將混合物於25℃下攪拌12小時。向混合物中添加50 mL NH ₄Cl (水溶液)以淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取混合物。將有機相用鹽水(30 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之標題4-((2,2-二甲氧基乙氧基)甲基)吡啶-2-胺(6 g，粗品)。MS (ESI)：m/z：C10H16N2O3 [M+H] ⁺計算值：213.1，[M+H] ⁺實測值：213.1。

步驟2：向4-(2,2-二甲氧基乙氧基甲基)吡啶-2-胺(6 g, 1 eq)及2-氯-3-側氧基丙酸乙酯(4.26 g, 1 eq)於EtOH (50 mL)中之溶液中添加三乙胺(2.86 g, 3.93 mL, 1 eq)。將混合物於80℃下攪拌1小時。將混合物濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，得到呈黃色油狀物之7-((2,2-二甲氧基乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(2.6 g, 98%純度)。MS (ESI)：m/z：C15H20N2O5 [M+H] ⁺計算值：309.2，[M+H] ⁺實測值：309.3。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 9.29- 9.27 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.60 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.41 (m, 2H), 3.60 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 3.44 (s, 6H), 1.46 - 1.43 (m, 3H)。

步驟3：向7-(2,2-二甲氧基乙氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1.2 g, 1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (4.61 g, 3 mL, 10.38 eq)。將混合物於40℃下攪拌2小時。將混合物濃縮，得到呈黃色油狀物之7-((2-側氧基乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1.1 g，粗品)。MS (ESI)：m/z：C13H14N2O4 [M+H] ⁺計算值：263.1，[M+18] ⁺實測值：281.1。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 9.64 (s, 1H), 9.23 - 9.21 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.43 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.43 - 4.39 (m, 4H), 1.29 - 1.26 (m, 3H)。

步驟4：向7-(2-側氧基乙氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1100 mg, 1 eq)及Cs ₂CO ₃(8.20 g, 6 eq)於DMA (10 mL)中之混合物中添加溴-(二氟甲基)-三苯基-膦(3.30 g, 2 eq)。將混合物於25℃下攪拌12小時。向混合物中添加20 mL水且用DCM (30 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由反相急速(FA條件)純化，得到呈黃色固體之7-((3,3-二氟-2-羥基丙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(180 mg，97%純度)。MS (ESI)：m/z：C14H16F2N2O4 [M+H] ⁺計算值：315.2，[M+H] ⁺實測值：315.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 9.19 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 6.15 - 5.84 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.42 - 4.31 (m, 2H), 3.97 - 3.82 (m, 1H), 3.68 - 3.53 (m, 2H), 1.35 (t, J= 7.2 Hz, 3H)

步驟5：將2-溴-2,2-二氟乙酸鉀(10.3 g, 1 eq)及三苯基膦(12.68 g, 1 eq)於DMF (100 mL)中之混合物於25℃下攪拌12 h。分離出大部分白色固體。將混合物過濾且用乙醇(45 mL×2)、石油醚(50 mL×3)洗滌固體。將固體於高真空下乾燥，得到呈白色固體之2,2-二氟-2-(三苯基磷鎓基)乙酸鹽(14 g，粗品)。

步驟6：將2,2-二氟-2-三苯基磷鎓基乙酸鹽(7.12 g, 1.0 eq)及HBr (4.47 g，3 mL，40%純度，1.1 eq)於THF (20 mL)中之混合物於75℃下攪拌1 h。將混合物冷卻至25℃且濃縮以去除大部分溶劑。將殘餘物添加至40 mL水中，且用DCM (30 mL×3)萃取，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體之(二氟甲基)三苯基鏻(500-1) (6 g，粗品)。MS (ESI)：m/z：C19H16F2BrP [M+H] ⁺計算值：393.21，[M+H] ⁺實測值：313.2 M-Br。參考：Organic Letters, 2014，第16卷，第23期，第6256 6259頁

步驟7：向7-[(3,3-二氟-2-羥基-丙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(150 mg, 1 eq)及5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯胺(111 mg, 1 eq)於甲苯(3 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 2.5 eq)。將混合物加熱至80℃且於80℃下攪拌2小時。將混合物傾倒至10 mL水中且用二氯甲烷(20 mL×3)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：30%-60% B，歷經7 min)純化，得到呈黃色膠狀物之7-((3,3-二氟-2-羥基丙氧基)甲基)-N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-499) (99.8 mg，95%純度，FA)。MS (ESI)：m/z：C24H22F3N5O4 [M+H] ⁺計算值：502.2，[M+H] ⁺實測值：502.3。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 9.47 (d, J= 4 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.93 (m, 1H), 6.09 - 5.69 (m, 1H), 5.24 - 4.93 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 2H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.94 - 1.76 (m, 1H), 1.69 - 1.53 (m, 1H)

步驟8：將混合物藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm*30 mm, 10 μm)；移動相：[CO2-ACN/i-PrOH (0.1% NH3H2O)]；B%：75%，等度溶析方式)分離，得到I-500及I-501。將I-500進一步藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：30%-60% B，歷經7 min)純化，得到呈白色膠狀物之7-(((R)-3,3-二氟-2-羥基丙氧基)甲基)-N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-500) (17.47 mg，98%純度)。MS (ESI)：m/z：C24H22F3N5O4 [M+H] ⁺計算值：502.2，[M+H] ⁺實測值：502.3。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄) δ = 9.47 (d, J= 4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.06 (d, J= 4 Hz,1H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.21 (m, 1H), 6.04 - 5.75 (m, 1H), 5.20 - 5.18 (m, 1H), 4.78 - 4.74 (m, 2H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.04 - 1.84 (m, 1H), 1.63 - 1.55 (m, 1H)。

將I-501進一步藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 250*50 mm*15 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：30%-60% B，歷經7 min)純化，得到呈黃色固體之7-(((S)-3,3-二氟-2-羥基丙氧基)甲基)-N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-501) (19.32 mg，99.9%純度)。MS (ESI)：m/z：C24H22F3N5O4 [M+H] ⁺計算值：502.2，[M+H] ⁺實測值：502.3。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄) δ = 9.50 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.06 (d, J= 4 Hz,1H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.21 (m, 1H), 6.04 - 5.75 (m, 1H), 5.20 - 5.18 (m, 1H), 4.78 - 4.74 (m, 2H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.04 - 1.84 (m, 1H), 1.63 - 1.55 (m, 1H)。 實例25 - 製備N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(I-503)

步驟1：於0℃下向2-(吡啶-3-基)乙-1-醇(5 g, 1.0 eq)於THF (80 mL)中之溶液中添加NaH (1.95 g，60%純度，1.2 eq)，接著將反應混合物於0℃下攪拌0.5小時，接著添加2-溴乙酸乙酯(8.14 g, 1.2 eq)，將反應混合物於25℃下攪拌1.5小時。將反應混合物於0℃下用H ₂O (50 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(40 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=5:1至0:1)純化，得到呈黃色油狀物之化合物2-(2-(吡啶-3-基)乙氧基)乙酸乙酯(5.2 g)。MS (ESI)：m/z：C ₁₁H ₁₅NO ₃, [M+H] ⁺計算值：210.2，[MH] ⁺實測值：209.1。1H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 1.2, 4.8Hz, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 4.23-4.13 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

步驟2：於0℃下向2-(2-(吡啶-3-基)乙氧基)乙酸乙酯(2 g, 1.0 eq)於EtOH (30 mL)中之溶液中添加NaBH ₄(1.08 g, 3.0 eq)。將混合物於25℃下攪拌12小時。將混合物於0℃下於N ₂氛圍下藉由逐滴添加水(100 mL)淬滅，接著將混合物於25℃下攪拌0.5小時。將混合物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且將濾液於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚:乙酸乙酯=5:1至0:1 )純化，獲得呈無色油狀物之2-(2-(吡啶-3-基)乙氧基)乙-1-醇(1.2 g)。MS (ESI)：m/z：C ₉H ₁₃NO ₂[M+H] ⁺計算值：167.8，[MH] ⁺實測值：167.1。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.44 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.37 (dd, J= 1.2, 4.8 Hz, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 3.72 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 2.93 (t, J= 6.8 Hz, 2H)。

步驟3：1-胺基-3-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)吡啶-1-鎓：向2-(2-(吡啶-3-基)乙氧基)乙-1-醇(300 mg, 1.0 eq)於ACN (4 mL)中之溶液中添加O-(2,4-二硝基苯基)羥基胺(428 mg, 1.2 eq)。將混合物於40℃下攪拌12小時。將反應混合物於減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之1-胺基-3-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)吡啶-1-鎓(350 mg，粗品)，其未經進一步純化即用於下一步驟。

步驟4：向1-胺基-3-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)吡啶-1-鎓(320 mg, 1.0 eq)於DMF (3 mL)中之溶液中添加K ₂CO ₃(48 mg, 2.0 eq)及丙炔酸乙酯(171 mg, 1.0 eq)。將混合物於25℃下攪拌12小時。將反應混合物用H ₂O (50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用飽和鹽水(25 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚:乙酸乙酯=3:1至0:1)純化，得到呈黃色油狀物之6-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(100 mg，309.02 μmol，17.69%產率)。MS (ESI)：m/z：C ₁₄H ₁₈N ₂O ₄[M+H] ⁺計算值：278.9，[MH] ⁺實測值：278.1。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.46 - 8.40 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.08 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.28 (m, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 4H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 2.95 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.41 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。

步驟5：於25℃下向6-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(95 mg, 1.0 eq)及5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(79 mg, 1.0 eq)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 2.5 eq)。將混合物於80℃下攪拌1小時。將反應混合物用NH ₄Cl (30 mL)淬滅，接著用乙酸乙酯(40 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (中性條件；管柱：Waters Xbridge 150*25 mm*5 μm；移動相：[水(NH4HCO3)-ACN]；梯度：30%-60% B，歷經9 min)純化，得到呈灰白色固體之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(33.11 mg)。MS (ESI)：m/z：C ₂₄H ₂₄FN ₅O ₄[M+H] ⁺計算值：278.9，[MH] ⁺實測值：465.2。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ =8.58 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 8.19 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 1.2, 9.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.23 - 4.99 (m, 1H), 3.79 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.69 - 3.63 (m, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 2H), 2.98 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.90 - 2.74 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.98 - 1.79 (m, 1H), 1.66-1.54 (m, 1H)。 實例26 - 製備N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-[(E)-3-(2-羥基乙氧基)烯丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-506)

步驟1：向2-(乙烯基氧基)乙-1-醇(20 g, 227 mmol)及TrtCl (75.94 g, 272 mmol)於DCM (300 mL)中之溶液中添加DMAP (2.77 g, 22.7 mmol)及吡啶(35.9 g, 454 mmol, 36.6 mL)。將混合物於25℃下攪拌6 hr。TLC (石油醚:乙酸乙酯10:1)指示起始材料完全消耗且形成一個新斑點。根據TLC，反應係清潔的。將混合物於真空中濃縮。將殘餘物藉由急速矽膠層析(石油醚:乙酸乙酯10:1)純化。獲得呈白色固體之((2-(乙烯基氧基)乙氧基)甲烷三基)三苯(24 g，32%產率)。 ¹H NMR 400 MHz, DMSO-d6 δ = 7.25 (d, J= 1.2 Hz, 15H), 6.67 - 6.48 (m, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.22 - 3.10 (m, 2H)。

步驟2：藉由注射器幫浦向((2-(乙烯基氧基)乙氧基)甲烷三基)三苯(24 g, 72.6 mmol)及Rh(OAc) ₂(802 mg, 3.63 mmol)於DCM (200 mL)中之溶液中添加2-重氮乙酸乙酯(16.6 g, 145 mmol)，持續2 hr (10 mL/h)。將混合物於0-20℃下於N ₂下攪拌10 hr。TLC (石油醚:乙酸乙酯10:1)顯示起始材料完全消耗。將混合物於真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚:乙酸乙酯100:0- 10:1，TLC：石油醚:乙酸乙酯10:1)純化。獲得呈無色油狀物之((2-(乙烯基氧基)乙氧基)甲烷三基)三苯(10 g，33%產率)。

步驟3：向((2-(乙烯基氧基)乙氧基)甲烷三基)三苯(10 g, 24.0 mmol)於THF (50 mL)及MeOH (50 mL)以及H ₂O (50 mL)中之溶液中添加LiOH.H ₂O (3.0 g, 72.0 mmol)。將混合物於25℃下攪拌2 hr。TLC (石油醚:乙酸乙酯10:1)顯示起始材料完全消耗。將反應混合物於減壓下濃縮以去除大部分溶劑。將殘餘物用1 M HCl稀釋至pH = 3-4且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水50 mL洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。不進一步純化而獲得呈白色固體之(1S,2S)-2-(2-(三苯甲基氧基)乙氧基)環丙烷-1-甲酸(10 g，96%產率，90%純度)。 ¹H NMR 400 MHz, CDCl3-d δ = 7.52 - 7.44 (m, 6H), 7.34 - 7.24 (m, 9H), 4.18 - 4.11 (m, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 3H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.33 - 1.30 (m, 2H), 1.29 - 1.26 (m, 3H)。

步驟4：向(1S,2S)-2-(2-(三苯甲基氧基)乙氧基)環丙烷-1-甲酸(10.0 g, 25.7 mmol)及2-羥基異吲哚啉-1,3-二酮(6.30 g, 38.6 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液中添加DCC (10.6 g, 51.4 mmol, 10.4 mL)。將混合物於20℃下攪拌6 hr。TLC (石油醚:乙酸乙酯10:1)指示反應物1完全消耗且形成一個新斑點。根據TLC，反應係清潔的。將混合物於真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(SiO2，石油醚:乙酸乙酯10:1)純化。獲得呈白色固體之(1S,2S)-2-(2-(三苯甲基氧基)乙氧基)環丙烷-1-甲酸1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基酯(10.5 g，76%產率)。1H NMR 400 MHz, CDCl3-d δ = 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.88 - 3.72 (m, 2H), 2.23 - 2.06 (m, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 1H)。

步驟5：向15 mL配備有攪拌棒之培養管中添加(1S,2S)-2-(2-三苯甲基氧基乙氧基)環丙烷甲酸(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)酯(5g, 0.14 M, 73.63 mL)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(7.85 g, 30.9 mmol)、LiOH.H ₂O (6.49 g, 154 mmol)、雙[(Z)-1-甲基-3-側氧基-丁-1-烯氧基]銅(809 mg, 3.09 mmol)及MgCl ₂(1.47 g, 15.4 mmol)。將管抽空且用N ₂回填3次。添加MTBE (35 mL) /DMF (35 mL) (6:1 - 1:2比率，0.14 M)且將所得混合物於25℃下以1000 rpm攪拌30 min直至深棕色。TLC (石油醚:乙酸乙酯10:1)指示偵測到許多極性較低之新斑點。將殘餘物用飽和NH ₄Cl水溶液(3 mL)稀釋且用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至10/1)純化。獲得呈黃色固體之4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-(2-(三苯甲基氧基)乙氧基)環丙基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷。 ¹H NMR 400 MHz, CDCl ₃-d δ = 7.48 - 7.45 (m, 6H), 7.33 - 7.27 (m, 7H), 7.25 - 7.20 (m, 3H), 3.69 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.20 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 1.22 (s, 11H), 1.00 - 0.92 (m, 1H), 0.76 - 0.67 (m, 1H), 0.22 - 0.12 (m, 1H)。

步驟6：將4,4,5,5-四甲基-2-[(1S,2S)-2-(2-三苯甲基氧基乙氧基)環丙基]-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(430 mg, 914.10 μmol)、7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(245.98 mg, 914.10 μmol)、XPhos Pd G ₃(77.37 mg, 91.41 μmol)、Na ₂CO ₃(193.77 mg, 1.83 mmol)於二㗁烷(5 mL)及H ₂O (1 mL)中之混合物脫氣且用N ₂吹掃3次，接著將混合物於80℃下於N ₂氛圍下攪拌16 hr。LC-MS顯示偵測到30%期望質量，用水10 mL稀釋且用乙酸乙酯30 mL (10 mL *3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 ml)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：70%-100% B，歷經12 min)純化。獲得呈黃色固體之7-((1R,2S)-2-(2-(三苯甲基氧基)乙氧基)環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(160 mg，240.32 μmol，26.29%產率，80%純度)。LCMS產物：RT = 0.617 min，m/z = 533.3 (M+H) ⁺。

步驟7：向7-[(1R,2S)-2-(2-三苯甲基氧基乙氧基)環丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(100 mg, 187 μmol)及5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯胺(43.79 mg, 187.75 μmol)於甲苯(3 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 234.69 μL)。將混合物於80℃下攪拌3 hr。LC-MS顯示起始材料完全消耗且偵測到期望質量。將反應混合物於0℃下藉由添加飽和NH ₄Cl水溶液淬滅，且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：25%-45% B，歷經10 min)純化，得到呈白色固體之N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-[(E)-3-(2-羥基乙氧基)烯丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(0.01 g，10.60%產率，95%純度)。LCMS產物：RT = 0.480 min，m/z = 478.2 (M+H) ⁺。 ¹H NMR: 400 MHz, DMSO-d δ = 9.97 (s, 1H), 9.35 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.03 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.56 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 5.41 - 5.18 (m, 1H), 5.02 - 4.88 (m, 1H), 4.77 (br s, 1H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.59 (br s, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.13 - 2.99 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 1H) 實例27 - 製備7-甲基-N-[2-甲基-5-[5-[rel-(3S)-4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基-丁基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-516)及7-甲基-N-[2-甲基-5-[5-[rel-(3R)-4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基-丁基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-515)

步驟1：向7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(500 mg, 1.0 eq)於吡啶(5 mL)中之溶液中添加EDCI (870 mg, 1.6 eq)，將反應混合物於25℃下攪拌0.5小時，接著添加4-(3-(3-胺基-4-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丁-2-酮(765 mg, 1.1 eq)，將反應混合物於60℃下攪拌1小時。將反應混合物用H ₂O (50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化，得到呈白色固體之7-甲基-N-(2-甲基-5-(5-(3-側氧基丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(540 mg)。 ¹H NMR (400 MHz,甲醇-d ₄) δ = 9.36 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.07 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.50 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。

步驟2：向7-甲基-N-(2-甲基-5-(5-(3-側氧基丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(200 mg, 1.0 eq)及CsF (19 mg, 0.25 eq)於甲苯(15 mL)及THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加TMSCF3 (705 mg, 10 eq)。將混合物於25℃下於N ₂下攪拌12小時。將反應混合物直接用於下一步驟。獲得呈黃色液體之7-甲基-N-(2-甲基-5-(5-(4,4,4-三氟-3-甲基-3-((三甲基甲矽烷基)氧基)丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(270 mg，粗品)。MS (ESI)：m/z：C ₂₆H ₃₀F ₃N ₅O ₃Si [M+H]+計算值：546.6，[M+H]+實測值：546.2。

步驟3：於0℃下向7-甲基-N-(2-甲基-5-(5-(4,4,4-三氟-3-甲基-3-((三甲基甲矽烷基)氧基)丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(150 mg, 1.0 eq)於THF (4 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M, 1.5 eq)。將混合物於0℃下攪拌1小時。將反應混合物用H ₂O (30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(40 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(25 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化，得到呈黃色固體之7-甲基-N-(2-甲基-5-(5-(4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(79.03 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄) δ = 9.37 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.85(m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.39 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₃H ₂₂F ₃N ₅O ₃[M+H]+計算值：474.2，[M+H]+實測值：474.4。

步驟4：將7-甲基-N-(2-甲基-5-(5-(4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(60 mg, 1.0 eq)藉由SFC分離(管柱：DAICEL CHIRALCEL OX (250 mm*30 mm, 10 μm)；移動相：[CO ₂-EtOH (0.1%NH ₃H ₂O)]；B%：40%，等度溶析方式)純化，得到兩個峰。將該兩個峰進一步藉由製備型HPLC (FA條件；管柱：C18 150×30 mm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：25%-55% B，歷經7 min)純化，得到呈白色固體之7-甲基-N-[2-甲基-5-[5-[rel-(3S)-4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基-丁基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-516) (10.85 mg)及呈白色固體之7-甲基-N-[2-甲基-5-[5-[rel-(3R)-4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基-丁基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-515) (15.39 mg)。MS (ESI)：m/z：C2 ₃H ₂₂F ₃N ₅O ₃[M+H] ⁺計算值：474.1，[M+H] ⁺實測值：474.1。7-甲基-N-[2-甲基-5-[5-[rel-(3S)-4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基-丁基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺： ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄) δ = 9.38 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.11 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 1.2, 7.2 Hz, 1H), 3.15 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.39 (s, 3H)。7-甲基-N-[2-甲基-5-[5-[rel-(3R)-4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基-丁基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺： ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄) δ = 9.37 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 3.15 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.36 - 2.24 (m, 1H), 2.18 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H)。 實例28 - 製備N-(5-(5-(2-羥基-2-苯基乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-517)

步驟1：向3-羥基-3-苯基-丙酸(150 mg, 1.0 eq)於NMP (2 mL)中之溶液中添加CDI (153 mg, 1.05 eq)。將混合物於25℃下攪拌15分鐘。向混合物中添加N-[5-[(Z)- N'-羥基甲脒基]-2-甲基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(279 mg, 1.0 eq)且於25℃下攪拌5分鐘。將混合物於120℃下攪拌2小時。將混合物過濾，得到清潔溶液。將混合物藉由製備型HPLC (管柱：C18 150×30 mm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：28%-58% B，歷經7 min)純化，得到呈黃色固體之N-(5-(5-(2-羥基-2-苯基乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-517)(140.83 mg，35%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.03 (s, 1H), 9.47 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.10 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 5.80 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.18 - 5.13 (m, 1H), 3.34 - 3.32 (m, 1H), 2.36 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₅H ₂₁N ₅O ₃[M+H] ⁺計算值：440.16，[M+H] ⁺實測值：440.3。 實例29 - 製備甲基N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(I-518)

步驟1：將5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(100 mg, 1 eq)及三甲基鋁(2 M, 2.5 eq)於甲苯(2 mL)中之混合物於25℃下於N ₂下攪拌1小時，接著添加5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(72 mg, 1.0 eq)，將所得混合物於80℃下攪拌1小時。將反應混合物於0℃下藉由添加於水中之飽和氯化銨(20 mL)淬滅，接著用H ₂O (20 mL)稀釋且用DCM (40 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(25 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：C18 150×30 mm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：48%-78% B，歷經7 min)純化，得到呈白色固體之甲基N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(78.15 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.76 (s, 1H), 8.86 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.25 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.24 - 3.05 (m, 4H), 2.37 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₁H ₁₇F ₂N ₅O ₂[M+H]+計算值：410.4，[M+H]+實測值：410.1。 實例30 - 製備N-(5-(5-(2-羥基-3-甲基丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-519)

步驟1：於0℃下於N ₂氛圍下向4,4-二甲基-3-側氧基-戊酸乙酯(2.0 g, 1.0 eq)於EtOH (20 mL)中之溶液中添加NaBH ₄(220 mg, 0.5 eq)。將混合物於25℃下於N ₂氛圍下攪拌1小時。將反應混合物於0℃下藉由水 (10 mL)淬滅，接著用水(40 mL)稀釋且用乙酸乙酯(80 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化，得到呈無色油狀物之3-羥基-4,4-二甲基戊酸乙酯(760 mg，38%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 4.73 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.18 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.81 (s, 9H)。

步驟2：向3-羥基-4,4-二甲基-戊酸乙酯(360 mg, 1.0 eq)於THF (1 mL)、MeOH (1 mL)及H ₂O (1 mL)中之溶液中添加NaOH (165 mg, 2.0 eq)。將混合物於25℃下攪拌1小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中，接著用1 N HCl將溶液之pH調整至4至5，接著將混合物用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到呈白色固體之3-羥基-4,4-二甲基戊酸(250 mg，83%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 3.56 - 3.49 (m, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 0.81 (s, 9H)。

步驟3：向3-羥基-4,4-二甲基-戊酸(250 mg, 1.0 eq)於NMP (3 mL)中之溶液中添加二(咪唑-1-基)甲酮(333 mg, 1.2 eq)。將混合物於25℃下攪拌0.5小時。該混合物未經進一步後處理即用於下一步驟中。獲得呈黑色液體的於NMP (3 mL)中之化合物3-羥基-1-咪唑-1-基-4,4-二甲基-戊-1-酮(335 mg，100%產率)且直接用於下一步驟。

向3-羥基-1-咪唑-1-基-4,4-二甲基-戊-1-酮(335 mg, 1.0 eq)於NMP (3 mL)中之溶液中添加N-[5-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-2-甲基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(528 mg, 1.0 eq)。將混合物於120℃下攪拌3小時。該反應物不經後處理(work-up)即直接純化。將殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件；管柱：Phenomenex luna C18 150*40 mm* 15 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：22%-52% B，歷經15 min)純化，得到呈白色固體之N-(5-(5-(2-羥基-3-甲基丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-519) (377.37 mg，47%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 10.02 (s, 1H), 9.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 5.03 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 0.91 (s, 9H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₃H ₂₅N ₅O ₃[M+H] ⁺計算值：420.20，[MH] ⁺實測值：420.2。 實例31 - 製備N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-((2-羥基-2-甲基丙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-521)

步驟1：於0℃下向5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯胺(122 mg, 0.9 eq)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 2.5 eq)。將混合物於25℃下於N ₂氛圍下攪拌0.5小時。接著添加7-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(150 mg, 1.0 eq)，將混合物於80℃下於N ₂氛圍下攪拌2小時。將反應混合物於0℃下藉由添加NH ₄Cl溶液(1 mL)淬滅且過濾，將濾液用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (鹼性條件；管柱：Waters Xbridge 150*25 mm* 5 μm；移動相：[水(NH3H2O)-ACN]；梯度：34%-64% B，歷經9 min)純化，獲得呈白色固體之N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-((2-羥基-2-甲基丙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-521) (79.15 mg，29%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 10.01 (s, 1H), 9.40 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.08 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.23 - 3.01 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.14 (s, 6H)。MS (ESI)：m/z：C26H27F2N5O4 [M+H] ⁺計算值：512.20，[M+H] ⁺實測值：512.2。 實例32 - 製備N-(5-(5-(2-羥基-3-甲基丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-525)

步驟1：於0℃下於N ₂氛圍下向4-甲基-3-側氧基-戊酸甲酯(2.0 g, 1.0 eq)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加NaBH ₄(262 mg, 0.5 eq)。將混合物於25℃下於N ₂氛圍下攪拌1小時。將反應混合物於0℃下藉由NH ₄Cl (10 mL)淬滅，接著用水(40 mL)稀釋且用乙酸乙酯(80 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化，得到呈無色油狀物之3-羥基-4-甲基戊酸甲酯(2 g，99%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 4.66 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 0.86 - 0.80 (m, 6H)。

步驟2：向3-羥基-4-甲基-戊酸甲酯(300 mg, 1.0 eq)於THF (1 mL)、MeOH (1 mL)及H ₂O (1 mL)中之溶液中添加NaOH (164 mg, 2.0 eq)。將混合物於25℃下攪拌1小時。將反應混合物傾倒至水(10 ml)中，接著用1 N HCl (6 ml)將溶液之pH調整至4至5，接著將混合物用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到呈無色油狀物之3-羥基-4-甲基戊酸(250 mg，92%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 12.19 - 11.70 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 1H), 0.86 - 0.80 (m, 6H)。

步驟3：向3-羥基-4-甲基-戊酸(150 mg, 1.0 eq)於NMP (2 mL)中之溶液中添加二(咪唑-1-基)甲酮(221 mg, 1.2 eq)。將混合物於25℃下攪拌0.5小時。該混合物未經進一步後處理即用於下一步驟中。獲得呈黑色液體的於NMP (2 mL)中之化合物3-羥基-1-咪唑-1-基-4-甲基-戊-1-酮(206 mg，100%產率)且直接用於下一步驟。向3-羥基-1-咪唑-1-基-4-甲基-戊-1-酮(206 mg, 1.0 eq)於NMP (2 mL)中之溶液中添加N-[5-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-2-甲基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(350 mg, 1.0 eq)。將混合物於120℃下攪拌3小時。該反應物不經後處理即直接純化。將殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件；管柱：YMC-Actus Triart C18 150*30 mm*7 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：28%-68% B，歷經10 min)純化，得到呈白色固體之N-(5-(5-(2-羥基-3-甲基丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-525) (212.85 mg，40%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 10.01 (s, 1H), 9.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.18 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.96 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 0.92 (t, J= 6.4 Hz, 6H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₂H ₂₃N ₅O ₃[M+H] ⁺計算值：406.2，[M+H] ⁺實測值：406.2。 實例33 - 製備N-(5-(5-(3-(二氟甲基)-3-羥基環丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-526)

步驟1：於0℃下於N ₂氛圍下向3-側氧基戊酸甲酯(2 g, 1.0 eq)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加NaBH ₄(291 mg, 0.5 eq)。將混合物於25℃下於N ₂氛圍下攪拌1小時。將反應混合物於0℃下藉由NH ₄Cl (10 mL)淬滅，接著用水(40 mL)稀釋且用乙酸乙酯(80 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化，得到呈無色油狀物之3-羥基戊酸甲酯(1.6 g，79%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 4.67 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 1.48 - 1.27 (m, 2H), 0.85 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。

步驟2：向3-羥基戊酸甲酯(300 mg, 1.0 eq)於THF (1.5 mL)、MeOH (1.5 mL)及H ₂O (1.5 mL)中之溶液中添加NaOH (182 mg, 2.0 eq)。將混合物於25℃下攪拌1小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中，接著用1 N HCl (6 mL)將溶液之pH調整至4至5，接著將混合物用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到呈無色油狀物之3-羥基戊酸(240 mg，90%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 12.22 - 11.76 (m, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 2.34 - 2.16 (m, 2H), 1.49 - 1.27 (m, 2H), 0.84 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。

步驟3：向3-羥基戊酸(100 mg, 1.0 eq)於NMP (2 mL)中之溶液中添加二(咪唑-1-基)甲酮(165 mg, 1.2 eq)。將混合物於25℃下攪拌0.5小時。該混合物未經進一步後處理即用於下一步驟中。獲得呈黑色液體的於NMP (2 mL)中之化合物3-羥基-1-咪唑-1-基-戊-1-酮(140 mg，98%產率)且直接用於下一步驟。向3-羥基-1-咪唑-1-基-戊-1-酮(140 mg, 1.0 eq)於NMP (2 mL)中之溶液中添加N-[5-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-2-甲基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(257 mg, 1.0 eq)。將混合物於120℃下攪拌3小時。該反應物不經後處理即直接純化。將殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件；管柱：YMC-Actus Triart C18 150*30 mm*7 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：23%-53% B，歷經10 min)純化，得到呈灰白色固體之N-(5-(5-(3-(二氟甲基)-3-羥基環丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-526) (48.56 mg，13%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 10.02 (s, 1H), 9.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.18 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 5.00 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 3.91 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.61 - 1.40 (m, 2H), 0.92 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₁H ₂₁N ₅O ₃[M+H] ⁺計算值：392.2，[M+H] ⁺實測值：392.1。 實例34 - 製備N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-529)

步驟1：於N ₂下向7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1 g, 1.0 eq)及1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.16 g, 1.5 eq)於二㗁烷(12 mL)及H ₂O (2 mL)中之溶液中添加XPhos Pd G ₃(314 mg, 0.1 eq)及K ₃PO ₄(2.37 g, 3.0 eq)。將混合物加熱至90℃且於90℃下於N ₂下攪拌6 h。將混合物濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，DCM/MeOH=10/1)純化，得到呈黃色固體之7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.9 g)。MS (ESI)：m/z：C ₁₄H ₁₄N ₄O ₂[M+H] ⁺計算值：271.11，[M+H] ⁺實測值：271.3。

步驟2：向5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(100 mg, 1.0 eq)於甲苯(1 mL)中之溶液中添加Al(CH ₃) ₃(2 M, 536 μL, 2.5 eq)。將混合物於25℃下攪拌0.5小時。向混合物中添加7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(116 mg, 1.0 eq)。將混合物於80℃下攪拌3小時。將混合物傾倒至20 mL水中且用DCM (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150*25 mm* 5 μm；移動相：[水(氫氧化氨v/v)-ACN]；梯度：25%-55% B，歷經10 min)純化，得到呈白色固體之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-529) (72.93 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.02 (s, 1H), 9.50 - 9.37 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.42 - 5.18 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.14 - 2.96 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.03 - 1.87 (m, 1H), 1.71 - 1.51 (m, 1H)。MS (ESI)：m/z：C24H20FN7O2 [M+H] ⁺計算值：458.17，[M+H] ⁺實測值：458.2。 實例35 - 製備7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-530)

步驟1：向2-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯胺(100 mg, 1.0 eq)於甲苯(1 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 661 μL, 2.5 eq)。將混合物於25℃下攪拌0.5小時。向混合物中添加7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(143 mg, 1.0 eq)。將混合物於80℃下攪拌3小時。將混合物傾倒至20 mL水中且用DCM (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150*25 mm* 5 μm；移動相：[水(氫氧化氨v/v)-ACN]；梯度：20%-50% B，歷經10 min)純化，得到呈白色固體之7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-530) (74.5 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.00 (s, 1H), 9.43 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.13 - 8.10 (m, 2H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₂H ₁₉N ₇O ₂[M+H] ⁺計算值：414.16，[M+H] ⁺實測值：414.2。 實例36 - 製備N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-531)

步驟1：向6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1.00 g, 1.0 eq)及6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(928 mg, 1.2 eq)於二㗁烷(18 mL)及H ₂O (3 mL)中之溶液中添加XPhos Pd G ₃(315 mg, 0.1 eq)及K ₃PO ₄(1.97 g, 2.5 eq)。將混合物於100℃下攪拌2小時。將反應混合物用H ₂O (30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(25 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=10/1至2/1)純化，得到呈白色固體之6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(700 mg)。 ¹H NMR (400 MHz,甲醇-d ₄) δ = 9.68 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (dd, J= 1.6, 9.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.35 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.43 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。

步驟2：向5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(95 mg, 1.1 eq)於甲苯(1.5 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 462 μL, 2.5 eq)，將反應混合物於25℃下攪拌0.5小時，接著添加6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(100 mg, 1.0 eq)，將反應混合物於80℃下攪拌2小時。將反應混合物用NH ₄Cl (20 mL)淬滅，接著用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用水(25 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件；管柱：C18 150×30 mm；移動相：[水(FA)- ACN]；梯度：38%-68% B，歷經7 min)純化，得到呈白色固體之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-531) (110.91 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.04 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.04 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J= 1.8, 9.4 Hz, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 3H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.42 - 5.18 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.65-1.50 (m, 1H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₄H ₂₀FN ₇O ₂[M+H]+計算值：458.2，[M+H]+實測值：458.2。 實例37 - 製備6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-532)

步驟1：向2-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯胺(77 mg, 1.1 eq)於甲苯(1.5 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 462 μL, 2.5 eq)，將反應混合物於25℃下攪拌0.5小時，接著添加6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(100 mg, 1.0 eq)，將反應混合物於80℃下攪拌2小時。將反應混合物用NH ₄Cl (20 mL)淬滅，接著用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(25 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件；管柱：C18 150×30 mm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：30%-60% B，歷經7 min)純化，得到呈白色固體之6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(125.98 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.02 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J= 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 3H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₂H ₁₉N ₇O ₂[M+H]+計算值：414.1，[M+H]+實測值：414.1。 實例38 - 製備7-甲氧基-N-(2-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-533)

步驟1：向 7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(50 mg, 1.0 eq)於吡啶(1.5 mL)中之溶液中添加EDCI (80 mg, 1.6 eq)，將反應混合物於25℃下攪拌0.5小時，接著添加7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(54 mg, 1.1 eq)，接著將反應混合物於60℃下攪拌2 hr。於減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件；管柱：C18 150×30 mm；移動相：[水(FA)- ACN]；梯度：18%-48% B，歷經7 min)純化，得到呈白色固體之7-甲氧基-N-(2-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(29.04 mg)。MS (ESI)：m/z：C ₁₉H ₁₇N ₅O ₃, [M+H] ⁺計算值：364.1，[M+H] ⁺實測值：364.1。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄) δ = 9.31 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.08 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J= 1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J= 2.4, 7.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2. 40 (s, 3H)。 實例39 - 製備6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(I-535)

步驟1：將 535-4B(2 g, 1.0 eq)及 535-4A(3.00 g, 1.0 eq)於NMP (10 mL)中之溶液於25℃下攪拌5分鐘。將混合物於120℃下加熱2小時。將混合物傾倒至20 mL水中且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化，得到呈黃色固體之2-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯胺(1.6 g)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ = 7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.15 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.98 - 3.51 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₁₀H ₁₁N ₃O [M+H] ⁺計算值：190.09，[M+H] ⁺實測值：190.3

步驟2：於N ₂下向 535-1(500 mg, 1.0 eq)及 535-2(464 mg, 1.2 eq)於二㗁烷(6 mL)及H ₂O (1 mL)中之溶液中添加XPhos Pd G ₃(157 mg, 0.1 eq)及K ₃PO ₄(1.18 g, 3.0 eq)。將混合物於90℃下於N ₂下攪拌3 h。將混合物傾倒至20 mL水中且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化，得到呈白色固體之6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(350 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ = 8.91 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.44 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.43 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₁₄H ₁₄N ₄O ₂[M+H] ⁺計算值：271.11，[M+H] ⁺實測值：271.3

步驟3：向 535-4(100 mg, 1.0 eq)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 661 μL, 2.5 eq)。將混合物於25℃下攪拌0.5小時。向混合物中添加6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(143 mg, 1.0 eq)。將混合物於80℃下攪拌2小時。將混合物傾倒至10 mL水中且用DCM (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：C18 150×30 mm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：40%-70% B，歷經7 min)純化，得到呈白色固體之6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺( I-535, 61.43 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.74 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.26 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.80 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C22H19N7O2 [M+H] ⁺計算值：414.16，[M+H] ⁺實測值：414.3 實例40 - 製備7-甲氧基-N-(2-甲基-5-(5-(吡啶-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-536)

步驟1：向吡啶-2-甲酸(500 mg, 1.0 eq)於NMP (5 mL)中之溶液中添加二(咪唑-1-基)甲酮(790 mg, 1.2 eq)。將混合物於25℃下攪拌0.5小時。該混合物未經進一步後處理即用於下一步驟中。獲得呈紅色液體的於NMP (5 mL)中之化合物咪唑-1-基(2-吡啶基)甲酮(700 mg，粗品)且直接使用。向咪唑-1-基(2-吡啶基)甲酮(700 mg, 4.04 mmol, 1.0 eq)於NMP (5 mL)中之溶液中添加3-胺基-N'-羥基-4-甲基-苄脒(668 mg, 1.0 eq)。將混合物於120℃下攪拌3小時。將反應混合物用水(15 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到呈黃色固體之2-甲基-5-(5-(吡啶-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯胺(1 g，粗品)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 8.84 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.11 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.13 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₁₄H ₁₂N ₄O [M+H] ⁺計算值：253.10，[MH] ⁺實測值：253.1。

步驟2：向2-甲基-5-[5-(2-吡啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯胺(100 mg, 1.0 eq)於吡啶(1 mL)中之溶液中添加EDCI (122 mg, 1.6 eq)及7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(76 mg, 1.0 eq)。將混合物於60℃下攪拌3小時。將反應混合物用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件；管柱：YMC-Actus Triart C18 150*30 mm*7 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：20%-50% B，歷經10 min)純化，得到呈白色固體之7-甲氧基-N-(2-甲基-5-(5-(吡啶-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-536，6.46 mg，3%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.94 (s, 1H), 9.28 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.86 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.35 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.90 - 6.86 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₃H ₁₈N ₆O ₃[M+H] ⁺計算值：427.14，[MH] ⁺觀測值：427.1。 實例41 - 製備7-甲氧基-N-(2-甲基-5-(5-(4-甲基苄基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-537)

步驟1：向2-(對甲苯基)乙酸(500 mg, 1.0 eq)於NMP (5 mL)中之溶液中添加二(咪唑-1-基)甲酮(648 mg, 1.2 eq)。將混合物於25℃下攪拌0.5小時。獲得呈紅色液體的於NMP (5 mL)中之1-咪唑-1-基-2-(對甲苯基)乙酮(666 mg，粗品)且直接使用。向1-咪唑-1-基-2-(對甲苯基)乙酮(666 mg, 1.0 eq)於NMP (5 mL)中之溶液中添加3-胺基-N'-羥基-4-甲基-苄脒(549 mg, 1.0 eq)。將混合物於120℃下攪拌3小時。將反應混合物用水(15 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到呈黃色固體之2-甲基-5-(5-(4-甲基苄基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯胺(830 mg，粗品)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 7.31 - 6.99 (m, 9H), 4.33 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₁₇H ₁₇N ₃O [M+H] ⁺計算值：280.14，[MH] ⁺實測值：280.1。

步驟2：向2-甲基-5-[5-(對甲苯基甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯胺(150 mg, 1.0 eq)於吡啶(1.5 mL)中之溶液中添加EDCI (165 mg, 1.6 eq)及7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(103 mg, 1.0 eq)。將混合物於60℃下攪拌3小時。將反應混合物用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件；管柱：YMC-Actus Triart C18 150*30 mm*7 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：33%-63% B，歷經10 min)純化，得到呈灰白色固體之7-甲氧基-N-(2-甲基-5-(5-(4-甲基苄基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-537，37.39 mg，14%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.89 (s, 1H), 9.25 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 3H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₆H ₂₃N ₅O ₃[M+H] ⁺計算值：454.18，[MH] ⁺實測值：454.1。 實例42 - 製備4 N-(5-(5-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-540)

步驟1：向 540-5(60 mg, 1.0 eq)於NMP (1 mL)中之溶液中添加CDI (72 mg, 1.2 eq)。將混合物於25℃下攪拌15分鐘。於NMP中之(4,4-二氟環己基)(1H-咪唑-1-基)甲酮(78 mg，粗品)不經進一步後處理即使用。

步驟2：向3-胺基-4-甲基-苄腈(0.5 g, 1.0 eq)及7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(952 mg, 1.0 eq)於吡啶(5 mL)中之溶液中添加EDCI (870 mg, 1.2 eq)。將混合物於60℃下攪拌2小時。將混合物冷卻至rt。將混合物傾倒至200 mL水中。分離出灰白色固體且用50 mL水及5 mL EtOH洗滌固體。將白色固體於高真空下乾燥。獲得呈灰白色固體之N-(5-氰基-2-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(0.5 g，45%產率)。MS (ESI)：m/z：C ₁₇H ₁₄N ₄O [M+H] ⁺計算值：291.12，[M+H] ⁺實測值：291.3

步驟3：向N-(5-氰基-2-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(2.9 g, 1.0 eq)於EtOH (30 mL)中之溶液中添加羥胺(1.32 g, 12 eq)。將混合物於80℃下攪拌12小時。將混合物濃縮，得到呈白色固體之N-(5-氰基-2-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(3.19 g，粗品)。MS (ESI)：m/z：C ₁₇H ₁₇N ₅O ₂[M+H] ⁺計算值：324.14，[M+H] ⁺實測值：324.3

步驟4：向於NMP (1 mL)中之(4,4-二氟環己基)(1H-咪唑-1-基)甲酮(78 mg, 1.2 eq)中添加(Z)-N-(5-(N'-羥基甲脒基)-2-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(100 mg, 1.0 eq)。將混合物於25℃下攪拌5分鐘。將混合物加熱至120℃且於120℃下攪拌1小時。將混合物過濾，得到澄清溶液。將溶液藉由製備型HPLC (管柱：C18 150×30 mm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：35%-65% B，歷經7 min)純化，得到呈白色固體之4 N-(5-(5-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-540，68.19 mg，44%產率)。MS (ESI)：m/z：C24H23F2N5O2 [M+H] ⁺計算值：452.18，[M+H] ⁺實測值：452.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 9.96 (s, 1H), 9.32 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.80 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.26 - 1.77 (m, 8H)。 實例43 - 製備N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-541)

步驟1：向 541-1(300 mg, 1.0 eq)及 542-2(460 mg, 1.1 eq)於DMF (3 mL)中之溶液中添加Pd(PPh ₃) ₄(130 mg, 0.1 eq)。將混合物於90℃下於N ₂下攪拌12小時。將反應混合物用H ₂O (50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(40 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化，得到呈白色固體之6-(噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(180 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ = 9.96 (s, 1H), 9.11 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (dd, J= 1.2, 9.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.45 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。

步驟2：向 541-4(38 mg, 1.1 eq)於甲苯(1 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 183 μL, 2.5 eq)，接著將反應混合物於25℃下攪拌0.5小時。接著添加6-(噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(40 mg, 1.0 eq)，將反應混合物於80℃下攪拌2小時。將反應混合物用NH ₄Cl (20 mL)淬滅，接著用DCM (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用水(25 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件；管柱：Phenomenex luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：38%-68% B，歷經9 min)純化，得到呈白色固體之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-541, 26.97 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ = 10.17 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 9.09 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.16 - 8.12 (m, 1H), 8.11 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 0.8, 9.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.25 - 5.01 (m, 1H), 2.97-2.78 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.96 - 1.79 (m, 1H), 1.69 - 1.54 (m, 1H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₃H ₁₇FN ₆O ₂S [M+H]+計算值：461.0，[M+H]+實測值：461.0。 實例44 - 製備N-(2-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)-6-(噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-542)

向 542-2(30 mg, 1.1 eq)於甲苯(1 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 182.94 μL, 2.5 eq)，將反應混合物於25℃下攪拌0.5小時，接著添加 541-3(40 mg, 146.35 μmol, 1.0 eq)且將反應混合物於80℃下攪拌2小時。將反應混合物用NH ₄Cl (20 mL)淬滅，接著用DCM (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用水(25 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件；管柱：Phenomenex luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：32%-62% B，歷經9 min)純化，得到呈白色固體之N-(2-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)-6-(噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-542, 15.66 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ = 10.18 (s, 1H), 9.09 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.16 - 8.12 (m, 2H), 8.05 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 0.8, 9.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₁H ₁₆N ₆O ₂S [M+H]+計算值：417.1，[M+H]+實測值：417.1 實例45 - 製備N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-547)

步驟1：向 547-1(300 mg, 1.0 eq)於DMF (5 mL)中之溶液中添加 547-2(459 mg, 1.1 eq)及Pd(PPh ₃) ₄(129 mg, 0.1 eq)。將混合物於90℃下攪拌12小時。將反應混合物於0℃下藉由添加飽和氟化鉀水溶液(40 mL)淬滅，接著用H ₂O (40 mL)稀釋且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=1/1至0.8/1)純化，得到呈白色固體之7-(噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(90 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.30 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 9.26 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.90 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 2H), 1.36 (t, J= 7.2 Hz, 3H)

步驟2：向 547-4(37 mg, 1.1 eq)於甲苯(1 mL)中之溶液中添加Al(CH ₃) ₃(2 M, 2.5 eq)。將混合物於25℃下攪拌0.5小時。接著添加 547-3(40 mg, 1.0 eq)。將混合物於80℃下攪拌1.5小時。將反應混合物於0℃下藉由添加於水中之飽和氯化銨溶液(20 mL)淬滅，接著用H ₂O (20 mL)稀釋且用DCM (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：C18 150×30 mm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：38%-68% B，歷經7 min)純化，得到呈白色固體之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-547, 20.84 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.05 (s, 1H), 9.48 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 9.30 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.42 - 5.16 (m, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.03 - 1.86 (m, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 1H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₃H ₁₇FN ₆O ₂S [M+H] ⁺計算值：461.5，[MH] ⁺實測值：461.2。 實例46 - 製備N-(2-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)-7-(噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-548)

向 548-2(30.46 mg, 1.1 eq)於甲苯(1 mL)中之溶液中添加Al(CH ₃) ₃(2 M, 2.5 eq)。將混合物於25℃下攪拌0.5小時。接著添加 548-1(40 mg, 1.0 eq)且將混合物於80℃下攪拌1.5小時。將反應混合物於0℃下藉由添加於水中之飽和氯化銨(20 mL)淬滅，接著用H ₂O (20 mL)稀釋且用DCM (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：C18 150×30 mm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：28%-58% B，歷經7 min)純化，得到呈白色固體之N-(2-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)-7-(噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-548, 19.97 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.04 (s, 1H), 9.53 - 9.46 (m, 1H), 9.30 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 2H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₁₀H ₁₁N ₃O [M+H] ⁺計算值：417.5，[MH] ⁺實測值：417.2。 實例47 - 製備7-甲基-N-(2-甲基-5-(5-(4-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-549)

向 549-2(0.1 g, 1.0 eq)於NMP (2 mL)中之溶液中添加CDI (141 mg, 1.2 eq)。將混合物於25℃下攪拌0.5小時。將混合物直接使用。向溶液中添加 549-1(235 mg, 1.0 eq)。將混合物於120℃下攪拌2.5小時。將混合物直接藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*40 mm* 15 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：20%-50% B，歷經15 min)純化，得到呈白色固體之7-甲基-N-(2-甲基-5-(5-(4-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-549, 139.12 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.98 (s, 1H), 9.35 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.22 (dd, J= 1.2, 3.2 Hz, 2H), 7.92 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 3H), 7.04 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₄H ₂₀N ₆O ₂[M+H] ⁺計算值：425.5，[MH] ⁺實測值：425.2。 實例48 -製備N-(5-(5-苄基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-552)

步驟1：將3-胺基-N'-羥基-4-甲基-苄脒(200 mg, 1.0 eq)、2-苯基乙酸甲酯(273 mg, 1.5 eq)及K ₂CO ₃(502 mg, 3.0 eq)於甲苯(10 mL)中之混合物於110℃下攪拌5小時。將混合物濃縮以去除溶劑，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=10/1至2/1)純化，得到呈白色固體之5-(5-苄基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(230 mg，72%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 7.44 - 7.21 (m, 6H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 2.09 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₁₆H ₁₅N ₃O [M+H] ⁺計算值：266.12，[M+H] ⁺實測值：266.1。

步驟2：向 552-3(60 mg, 1.0 eq)於甲苯(1 mL)中之混合物中添加AlMe ₃(2 M, 2.5 eq)且將混合物於25℃下於N ₂下攪拌0.5小時。接著添加 552-4(55 mg, 1.1 eq)且將所得混合物於80℃下於N ₂下攪拌12小時。將反應混合物用NH ₄Cl (10 mL)淬滅，接著用DCM (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：C18 150×30 mm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：30%-60% B，歷經7 min)純化，得到呈白色固體之N-(5-(5-苄基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-552，45 mg，43%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.89 (s, 1H), 9.26 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.03 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 4H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.16 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J= 2.4, 7.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₅H ₂₁N ₅O ₃[M+H] ⁺計算值：440.16，[M+H] ⁺實測值：440.2。 實例49 - 製備7-甲基-N-(2-甲基-5-(5-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-553)

向 553-1(0.09 g, 1 eq)於NMP (3 mL)中之溶液中添加二(咪唑-1-基)甲酮(123 mg, 1.1 eq)。將混合物於25℃下攪拌0.5小時。接著添加 553-2(200 mg, 1.0 eq)。將混合物於120℃下攪拌2小時。於減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件；管柱：Waters Xbridge 150*25 mm* 5 μm；移動相：[水(NH ₄HCO ₃)-ACN]；梯度：36%-66% B，歷經9 min)純化，得到呈白色固體之7-甲基-N-(2-甲基-5-(5-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-553, 54.88 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ = 9.37 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 4.42 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.18 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 1H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₃H ₂₃N ₅O ₃[M+H]+計算值：418.1，[M+H]+實測值：418.1。 實例50 - 製備(S)-N-(5-(5-(3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-554)

步驟1：向 554-1(300 mg, 1.0 eq)於DMF (5 mL)中之溶液中添加 554-2(459 mg, 1.1 eq)及Pd(PPh ₃) ₄(129 mg, 0.1 eq)。將混合物於90℃下攪拌12小時。將反應混合物於0℃下藉由添加飽和氟化鉀水溶液(40 mL)淬滅，接著將反應混合物用H ₂O (40 mL)稀釋且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=1/1至0.8/1)純化，得到呈白色固體之7-(噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(150 mg)。MS (ESI)：m/z：C ₁₃H ₁₁N ₃O ₂S [M+H] ⁺計算值：274.3，[MH] ⁺實測值：274.3。

步驟2：將 554-4(185.74 mg, 1.0 eq)及AlMe ₃(2 M, 2.5 eq)於甲苯(3 mL)中之混合物於25℃下於N ₂下攪拌1小時，接著將 554-3(0.1 g, 1.0 eq)添加至反應混合物中且將所得混合物於80℃下攪拌1小時。將反應混合物於0℃下藉由添加於水中之飽和氯化銨溶液(20 mL)淬滅，接著用H ₂O (20 mL)稀釋且用DCM (40 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(25 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=1/1至1/2)純化，得到呈白色固體之(S)-N-(5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(120 mg)。MS (ESI)：m/z：C ₃₉H ₃₆F ₂N ₆O ₃SSi [M+H] ⁺計算值：735.9，[MH] ⁺實測值：735.2。

步驟3：向(S)-N-(5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(120 mg, 1.0 eq)於THF (2 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M, 1.2 eq)。將混合物於25℃下攪拌1小時。使反應混合物在H ₂O (15 mL)與乙酸乙酯(20 mL×3)之間分配。將有機相分離，用鹽水(5 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=1/1至0/1)純化，得到呈白色固體之(S)-N-(5-(5-(3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-554, 53.59 mg)。MS (ESI)：m/z：C ₂₃H ₁₈F ₂N ₆O ₃S [M+H] ⁺計算值：497.5，[MH] ⁺實測值：497.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.05 (s, 1H), 9.48 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 9.29 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.53 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.11 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 2H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.21 - 5.91 (m, 2H), 4.32 - 4.18 (m, 1H), 3.28 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 2.38 (s, 3H) 實例51 - 製備(S)-N-(5-(5-(3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-555)

步驟1：於0℃下向5-[5-[(2S)-2-[第三丁基(二苯基)甲矽烷基]氧基-3,3-二氟-丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯胺(188 mg, 1.0 eq)於甲苯(1 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 2.5 eq)。將混合物於25℃下於N ₂氛圍下攪拌0.5小時。接著添加7-(1-甲基吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(100 mg, 1.0 eq)且將混合物於80℃下於N ₂氛圍下攪拌3小時。將反應混合物於0℃下藉由添加NH ₄Cl溶液(1 mL)淬滅且過濾，將濾液用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到呈黃色固體之(S)-N-(5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(210 mg，粗品)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.01 (s, 1H), 9.48 - 9.43 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.58 (m, 4H), 7.52 - 7.45 (m, 3H), 7.44 - 7.40 (m, 3H), 7.35 - 7.30 (m, 3H), 7.00 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.27 - 5.96 (m, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.33 - 3.31 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 0.86 (s, 9H)。MS (ESI)：m/z：C ₄₀H ₃₉F ₂N ₇O ₃Si [M+H] ⁺計算值：732.29，[MH] ⁺實測值：732.3。

步驟2：向(S)-N-(5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(100 mg, 1.0 eq)於THF (1 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M, 0.2 mL, 1.46 eq)。將混合物於25℃下攪拌2小時。該反應物不經後處理即直接純化。將殘餘物藉由製備型TLC (SiO ₂，乙酸乙酯:乙醇=10:1)純化，得到粗製化合物，將其進一步藉由製備型HPLC (FA條件；管柱：C18 150×30 mm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：25%-55% B，歷經7 min)純化，得到呈白色固體之(S)-N-(5-(5-(3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-555，31.62 mg，43%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.01 (s, 1H), 9.43 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.22 - 5.90 (m, 2H), 4.34 - 4.19 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.28 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.38 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₄H ₂₁F ₂N ₇O ₃[M+H] ⁺計算值：494.17，[MH] ⁺實測值：494.1。 實例52 - 製備7-甲氧基-N-(2-甲基-5-(5-(5-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-556)

步驟1：向5-甲基吡啶-2-甲酸(300 mg, 1.0 eq)於NMP (3 mL)中之溶液中添加二(咪唑-1-基)甲酮(426 mg, 1.2 eq)。將混合物於25℃下攪拌0.5小時。該混合物未經進一步後處理即使用。向混合物中添加3-胺基-N'-羥基-4-甲基-苄脒(353 mg, 1.0 eq)。將混合物於120℃下攪拌3小時。將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×6)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到呈黃色固體之2-甲基-5-(5-(5-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯胺(490 mg，粗品)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 8.68 (s, 1H), 8.19 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.39 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₁₅H ₁₄N ₄O [M+H] ⁺計算值：267.12，[MH] ⁺實測值：267.1。

步驟2：向2-甲基-5-(5-(5-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯胺(100 mg, 1.0 eq)於吡啶(1 mL)中之溶液中添加EDCI (115 mg, 1.6 eq)及7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(72 mg, 1.0 eq)。將混合物於60℃下攪拌3小時。將反應混合物用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件；管柱：C18 150×30 mm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：25%-55% B，歷經7 min)純化，得到呈灰白色固體之7-甲氧基-N-(2-甲基-5-(5-(5-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-556，24.88 mg，13%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.93 (s, 1H), 9.28 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₄H ₂₀N ₆O ₃[M+H] ⁺計算值：441.16，[MH] ⁺實測值：441.1。 實例53 - 製備N-(2-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)-6-(噻唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(I-559)

步驟1：向6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(300 mg, 1.0 eq)於DMF (5 mL)中之溶液中添加三丁基(噻唑-4-基)錫烷(459 mg, 1.1 eq)及Pd(PPh ₃) ₄(129 mg, 0.1 eq)。將混合物於90℃下攪拌12小時。將反應混合物於0℃下藉由飽和氟化鉀水溶液(40 mL)淬滅，接著用H ₂O (40 mL)稀釋且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化，得到呈白色固體之6-(噻唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(170 mg，48%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.38 (s, 1H), 9.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.40 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.24 - 8.20 (m, 1H), 8.15 - 8.11 (m, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 1.38 - 1.32 (m, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₁₃H ₁₁N ₃O ₂S [M+H] ⁺計算值：274.06，[MH] ⁺實測值：274.0。

步驟2：於0℃下向2-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯胺(48 mg, 1.0 eq)於甲苯(1 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 2.5 eq)。將混合物於25℃下於N ₂氛圍下攪拌0.5小時。接著添加6-(噻唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(70 mg, 1.0 eq)且將混合物於80℃下於N ₂氛圍下攪拌3小時。將反應混合物於0℃下藉由添加NH ₄Cl溶液(1 mL)淬滅且過濾，將濾液用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件；管柱：C18 150×30 mm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：45%-75% B，歷經7 min)純化，得到呈白色固體之N-(2-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)-6-(噻唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺( I-559，10.45 mg，9%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.78 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.29 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.40 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.33 - 8.29 (m, 1H), 8.18 - 8.14 (m, 1H), 8.12 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.86 (m, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₁H ₁₆N ₆O ₂S [M+H] ⁺計算值：417.11，[MH] ⁺實測值：417.1。 實例54 - 製備(S)-N-(5-(5-(3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-560)

步驟1：向 560-B(186 mg, 1.0 eq)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 2.5 eq)且將反應混合物於25℃下攪拌0.5小時。接著添加 560-1(100 mg, 1 eq)且將反應混合物於80℃下攪拌2小時。將反應混合物用NH ₄Cl (20 mL)淬滅，接著用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用水(25 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=5/1至0/1)純化，得到呈白色固體之(S)-N-(5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(100 mg)。MS (ESI)：m/z：C ₃₉H ₃₆F ₂N ₆O ₃SSi [M+H]+計算值：735.4，[M+H]+實測值：735.4。

步驟2：向(S)-N-(5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(100 mg, 1.0 eq)於THF (2 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M, 1.1 eq)。將混合物於25℃下攪拌2小時。將反應混合物用H ₂O (20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件；管柱：C18 150×30 mm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：35%-65% B，歷經7 min)純化，得到呈白色固體之(S)-N-(5-(5-(3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-560, 9.85 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ = 10.18 (s, 1H), 9.09 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.17 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.14 (dd, J= 1.6, 9.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.10-5.75 (m, 1H), 4.46 - 4.28 (m, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 2.44 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₃H ₁₈F ₂N ₆O ₃S [M+H]+計算值：497.1，[M+H]+實測值：497.1 實例55 - 製備N-(5-(5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-561)

步驟1：向 561-1(235 mg, 1.0 eq)於吡啶(6 mL)中之溶液中添加EDCI (469 mg, 2.0 eq)。將混合物於25℃下攪拌0.5小時。接著添加 561-2且將混合物於60℃下攪拌1.5小時。將反應混合物於減壓下濃縮以去除溶劑。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=1/1至0/1)純化，得到呈白色固體之7-甲氧基-N-(2-甲基-5-(5-(3-側氧基丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(200 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.89 (s, 1H), 9.26 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.03 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 2.4, 7.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.16 - 3.05 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)

步驟2：於0℃下向7-甲氧基-N-(2-甲基-5-(5-(3-側氧基丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(150 mg, 1.0 eq)於THF (3 mL)中之溶液中添加MeMgBr (3 M, 10 eq)。將混合物於25℃下於N ₂氛圍下攪拌2小時。將反應混合物於0℃下藉由添加於水中之飽和氯化銨溶液(10 mL)淬滅，接著用H ₂O (10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：C18 150×30 mm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：20%-50% B，歷經7 min)純化，得到呈白色固體之N-(5-(5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-561, 35.04 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.89 (s, 1H), 9.27 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.05 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 2.4, 7.6 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.05 - 2.99 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.14 (s, 6H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₃H ₂₅N ₅O ₄[M+H] ⁺計算值：436.5，[MH] ⁺實測值：436.2。 實例56 - 製備(S)-N-(5-(5-(3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-562)

步驟1：向 562-B(310 mg, 1.1 eq)於甲苯(3 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 2.5 eq)且將反應混合物於25℃下攪拌0.5小時。接著添加 562-1(150 mg, 1.0 eq)且將反應混合物於80℃下攪拌2小時。將反應混合物用NH ₄Cl水溶液(20 mL)淬滅，接著用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用水(25 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=5/1至0/1)純化，得到呈白色固體之(S)-N-(5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(0.3 g)。MS (ESI)：m/z：C ₄₀H ₃₉F ₂N ₇O ₃Si [M+H]+計算值：732.3，[M+H]+實測值：732.3

步驟2：向(S)-N-(5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(150 mg, 1.0 eq)於THF (2 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M, 1.1 eq)。將混合物於25℃下攪拌1小時。將反應混合物用H ₂O (30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併之有機層用水(25 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=5/1至0/1)純化，得到呈灰白色固體之(S)-N-(5-(5-(3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-562, 59.83 mg)。MS (ESI)：m/z：C ₂₄H ₂₁F ₂N ₇O ₃[M+H]+計算值：494.2，[M+H]+實測值：494.2。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ = 9.91 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 - 7.88 (m, 2H), 7.77 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.10 - 5.75 (m, 1H), 4.44 - 4.25 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 2.44 (s, 3H) 實例57 - 製備(S)-N-(5-(5-(3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-566)

步驟1：向4-乙氧基吡啶-2-胺(500 mg, 1.0 eq)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.10 g, 1.51 mL, 3 eq)及2-氯-3-側氧基-丙酸乙酯(1.09 g, 2.0 eq)。將混合物於80℃下攪拌12小時。將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到呈黃色固體之7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(900 mg，粗品)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.01 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.17 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 1.42 - 1.28 (m, 6H)。MS (ESI)：m/z：C ₁₂H ₁₄N ₂O ₃[M+H] ⁺計算值：235.10，[MH] ⁺實測值：235.0。

步驟2：於0℃下向(S)-5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(152 mg, 1.0 eq)於甲苯(1 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 373 μL, 2.5 eq)。將混合物於25℃下於N ₂氛圍下攪拌0.5小時。接著添加7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(70 mg, 1.0 eq)且將混合物於80℃下於N ₂氛圍下攪拌3小時。將反應混合物於0℃下藉由添加NH ₄Cl溶液(1 mL)淬滅且將反應混合物過濾，將濾液用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，得到呈白色固體之(S)-N-(5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(90 mg，43%產率)。MS (ESI)：m/z：C ₃₈H ₃₉F ₂N ₅O ₄Si [M+H] ⁺計算值：696.27，[MH] ⁺實測值：696.3。

步驟3：向(S)-N-(5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(90 mg, 1.0 eq)於THF (1 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M, 0.2 mL, 1.55 eq)。將混合物於25℃下攪拌2小時。該反應物不經後處理即直接純化。將殘餘物藉由製備型TLC (SiO ₂，石油醚:乙酸乙酯=0:1)純化，得到粗製產物，將其進一步藉由製備型HPLC (FA條件；管柱：C18 150×30 mm；移動相：[水(FA)-I]；梯度：22%-52% B，歷經7 min)純化，得到呈白色固體之(S)-N-(5-(5-(3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-566，20.26 mg，30%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.88 (s, 1H), 9.26 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.07 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.-4 - 7.78 (m, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.-8 - 6.82 (m, 1H), 6.-2 - 5.89 (m, 2H), 4.-1 - 4.12 (m, 3H), 3.27 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.-9 - 3.10 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.38 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₂H ₂₁F ₂N ₅O ₄[M+H] ⁺計算值：458.16，[MH] ⁺實測值：458.1。 實例58 - 製備(S)-N-(5-(5-(3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(4-羥基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-568)

步驟1：向2-胺基吡啶-4-醇(500 mg, 1.0 eq)於DMF (10 mL)中之溶液中添加K ₂CO ₃(1.26 g, 2.0 eq)及第三丁基-(4-碘丁氧基)-二甲基-矽烷(1.43 g, 1.18 mL, 1.0 eq)。將混合物於80℃下攪拌12小時。將混合物添加至20 mL水中且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=1/9)純化，得到呈白色固體之4-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丁氧基)吡啶-2-胺(300 mg，20.28%產率，91%純度)。MS (ESI)：m/z：C ₁₅H ₂₈N ₂O ₂Si [M+H] ⁺計算值：297.19，[M+H] ⁺實測值：297.2

步驟2：向4-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丁氧基)吡啶-2-胺(300 mg, 1.0 eq)及2-氯-3-側氧基-丙酸乙酯(152 mg, 1.0 eq)於EtOH (6 mL)中之溶液中添加三乙胺(205 mg, 2.0 eq)。將混合物於80℃下攪拌12小時。將混合物濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化，得到呈黃色固體之7-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(300 mg，68%產率)。MS (ESI)：m/z：C ₂₀H ₃₂N ₂O4Si [M+H] ⁺計算值：393.21，[M+H] ⁺實測值：393.2。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ = 9.02 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.90 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.-8 - 6.61 (m, 1H), 4.-8 - 4.29 (m, 2H), 4.01 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.63 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.-0 - 1.80 (m, 2H), 1.-0 - 1.56 (m, 4H), 1.34 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.05 - -0.06 (m, 6H)。

步驟3：向(S)-5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(230 mg, 1.0 eq)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 2.5 eq)。將混合物於25℃下攪拌0.5小時。向混合物中添加7-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(198 mg 1.0 eq)。將混合物於80℃下攪拌2小時，接著將混合物冷卻至rt。將混合物傾倒至10 mL水中且用DCM (20 mL*3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至3/1)純化，得到呈黃色油狀物之(S)-7-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丁氧基)-N-(5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(250 mg，63%產率)。MS (ESI)：m/z：C ₄₆H ₅₇F ₂N ₅O ₅Si ₂[M+H] ⁺計算值：854.39，[M+H] ⁺實測值：854.4。

步驟4：向(S)-7-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丁氧基)-N-(5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(250 mg, 1.0 eq)於THF (5 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M, 2.0 eq)。將混合物於25℃下攪拌2小時。將混合物濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，乙酸乙酯/EtOH=1:0至10:1)純化，得到白色固體，將其進一步藉由製備型HPLC (管柱：C18 150×30 mm；移動相：[水(FIACN]；梯度：18%-4% B，歷經8 min)純化，得到呈白色固體之(S)-N-(5-(5-(3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(4-羥基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-568，59.8 mg，37.32%產率)。MS (ESI)：m/z：C ₂₄H ₂₅F ₂N ₅O ₅[M+H] ⁺計算值：502.18，[M+H] ⁺實測值：502.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.88 (s, 1H), 9.25 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.07 (d, J= 1.6 Hz, 1H),-7.88 - 7.77 (m, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 2.4 Hz, 1H),-6.90 - 6.80 (m, 1H),-6.22 - 5.87 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.25 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.11 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.47 (t, J= 6.4 Hz, 2H),-3.31 - 3.25 (m, 1H),-3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.35 (s, 3H),-1.85 - 1.74 (m, 2H),-1.66 - 1.53 (m, 2H)。 實例59 - 製備(S)-N-(5-(5-(3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羥基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-570)

步驟1：向 570-1(2.0 g, 1.0 eq)於DMF (20 mL)中之溶液中添加Cs ₂CO ₃(8.88 g, 1.5 eq)及 570-2(10.40 g, 2.0 eq)。將混合物於40℃下攪拌12小時。將反應混合物用H ₂O (50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL×4)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL×6)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，乙酸乙酯：MeOH = 100/1至10/1)純化，得到呈白色固體之4-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙氧基)吡啶-2-胺(2.57 g)。MS (ESI)：m/z：C ₁₃H ₂₄N ₂O ₂Si [M+H]+計算值：269.1，[M+H]+實測值：269.1

步驟2：向4-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙氧基)吡啶-2-胺(600 mg, 1.0 eq)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加三乙胺(678.55 mg, 3.0 eq)及 570-4(673 mg, 2.0 eq)。將混合物於80℃下攪拌3小時。將反應混合物用H ₂O (30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(40 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化，得到呈白色固體之7-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(450 mg)。MS (ESI)：m/z：C ₁₈H ₂₈N ₂O ₄Si [M+H]+計算值：365.1，[M+H]+實測值：365.1

步驟3：向 570-7(306.39 mg, 1.1 eq)於甲苯(4 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 2.5 eq)，將反應混合物於25℃下攪拌0.5小時，接著添加7-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(200 mg, 1.0 eq)，且將反應混合物於80℃下攪拌12小時。將反應混合物用NH ₄Cl (50 mL)淬滅，接著用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用水(25 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=5/1至0/1)純化，得到呈白色固體之(S)-7-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙氧基)-N-(5-(5-(3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(200 mg)。MS (ESI)：m/z：C ₂₈H ₃₅F ₂N ₅O ₅Si [M+H]+計算值：826.4，[M+H]+實測值：826.4

步驟4：向(S)-7-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙氧基)-N-(5-(5-(3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(120 mg, 1.0 eq)於THF (2 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M, 2.0 eq)。將混合物於25℃下攪拌2小時。將反應混合物用H ₂O (30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(25 mL×4)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=10/1至0/1)純化，得到呈白色固體之(S)-N-(5-(5-(3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羥基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-570, 30.48 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.89 (s, 1H), 9.27 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.07 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 2.4, 7.6 Hz, 1H),-6.23 - 5.89 (m, 2H), 4.97 (t, J= 5.6 Hz, 1H),-4.33 - 4.18 (m, 1H), 4.13 (t, J= 4.8 Hz, 2H),-3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.27 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 3.16 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₂H ₂₁F ₂N ₅O ₅[M+H]+計算值：474.2，[M+H]+實測值：474.2。 實例60 - 製備N-(5-(5-((S)-3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羥基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-571)

步驟1：向 571-1(2.0 g, 1.0 eq)於DMF (20 mL)中之溶液中添加Cs ₂CO ₃(8.88 g, 1.5 eq)及 571-2(2.11 g, 2.0 eq)。將混合物於40℃下攪拌12小時。將反應混合物用H ₂O (200 mL)稀釋且凍乾。將殘餘物溶解於DCM: MeOH (10:1; 100 mL)中，且將混合物於25℃下攪拌0.5小時。將懸浮液過濾，且將濾液於減壓下濃縮，得到呈白色固體之1-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)丙-2-醇(1.6 g，粗品)。MS (ESI)：m/z：C ₈H ₁₂N ₂O ₂[M+H]+計算值：169.2，[M+H]+實測值：169.2。

步驟2：向1-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)丙-2-醇(300 mg, 1.0 eq)於EtOH (8 mL)中之溶液中添加三乙胺(542 mg, 3.0 eq)及 571-4(537 mg, 2 eq)。將混合物於80℃下攪拌3小時。將反應混合物用H ₂O (30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(40 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=5/1至0/1)純化，得到呈白色固體之7-(2-羥基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(100 mg)。MS (ESI)：m/z：C ₁₃H ₁₆N ₂O ₄[M+H]+計算值：265.2，[M+H]+實測值：265.2。

步驟3：向 571-7(190 mg, 1.1 eq)於甲苯(1.5 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 2.5 eq)，接著將反應混合物於25℃下攪拌0.5小時。添加7-(2-羥基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(90 mg, 1.0 eq)且將反應混合物於80℃下攪拌2小時。將反應混合物用NH ₄Cl水溶液(20 mL)淬滅，接著用DCM (25 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(25 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=10/1至0/1)純化，得到呈白色固體之N-(5-(5-((S)-3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羥基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(130 mg)。MS (ESI)：m/z：C ₂₃H ₂₃F ₂N ₅O ₅[M+H]+計算值：726.3，[M+H]+實測值：726.3。

步驟4：向N-(5-(5-((S)-3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羥基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(130 mg, 1.0 eq)於THF (2 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M, 1.1 eq)。將混合物於25℃下攪拌2小時。將反應混合物用H ₂O (30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(25 mL×4)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=10/1至0/1)純化，得到呈白色固體之N-(5-(5-((S)-3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羥基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-571, 47.1 mg)。MS (ESI)：m/z：C ₂₃H ₂₃F ₂N ₅O ₅[M+H]+計算值：488.1，[M+H]+實測值：488.1。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.88 (s, 1H), 9.27 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.08 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 2.4, 7.6 Hz, 1H),-6.24 - 5.86 (m, 2H), 4.97 (d, J= 4.8 Hz, 1H),-4.35 - 4.18 (m, 1H),-4.07 - 3.98 (m, 1H),-3.98 - 3.90 (m, 2H),-3.31 - 3.26 (m, 1H),-3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.18 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 實例61 - 製備(S)-N-(5-(5-(3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-574)

步驟1：將2-胺基吡啶-4-醇(3.0 g, 1 eq)及2-氯-3-側氧基-丙酸乙酯(6.15 g, 1.5 eq)於EtOH (20 mL)中之混合物於60℃下攪拌12小時。將混合物冷卻至0℃且過濾，得到棕色固體。將濾餅用5 mL冷EtOH洗滌，得到呈黃色固體之7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1.23 g，粗品)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.91 (s, 1H), 9.00 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.92 (d, J= 2.4 Hz, 1H),-6.88 - 6.83 (m, 1H),-4.34 - 4.26 (m, 2H), 1.31 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。

步驟2：向7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(400 mg, 1.0 eq)於DMF (5 mL)中之溶液中添加Cs ₂CO ₃(1.26 g, 2.0 eq)及氯甲苯(368 mg, 1.5 eq)。將混合物於25℃下攪拌12小時。將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化，得到呈白色固體之7-(苄氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(470 mg，81%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.04 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H),-7.55 - 7.26 (m, 6H),-7.04 - 6.96 (m, 1H), 5.25 (s, 2H),-4.38 - 4.29 (m, 2H), 1.32 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₁₇H ₁₆N ₂O ₃[M+H] ⁺計算值：297.12，[MH] ⁺實測值：297.0。

步驟3：於0℃下向(S)-5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(343 mg, 1.0 eq)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 2.5 eq)。將混合物於25℃下於N ₂氛圍下攪拌0.5小時。接著添加7-(苄氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(200 mg, 1.0 eq)且將混合物於80℃下於N ₂氛圍下攪拌3小時。將反應混合物於0℃下藉由添加NH ₄Cl溶液(2 mL)淬滅且過濾。將濾液用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(40 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=1/4)純化，得到呈白色固體之(S)-7-(苄氧基)-N-(5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(450 mg，88%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.91 (s, 1H), 9.31 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.97 (d, J= 1.6 Hz, 1H),-7.71 - 7.67 (m, 1H),-7.64 - 7.58 (m, 2H),-7.55 - 7.22 (m, 16H),-6.98 - 6.92 (m, 1H),-6.28 - 5.95 (m, 1H), 5.27 (s, 2H),-4.46 - 4.32 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 0.86 (s, 9H)。MS (ESI)：m/z：C ₄₃H ₄₁F ₂N ₅O ₄Si [M+H] ⁺計算值：758.29，[MH] ⁺實測值：758.3。

步驟4：向(S)-7-(苄氧基)-N-(5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(200 mg, 1.0 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加BCl ₃(155 mg, 5.0 eq)。將混合物於25℃下攪拌12小時。將反應混合物於25℃下藉由添加水(10 mL)淬滅，接著用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將粗製產物藉由反相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈白色固體之(S)-N-(5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(90 mg，49%產率)。MS (ESI)：m/z：C ₃₆H ₃₅F ₂N ₅O ₄Si [M+H] ⁺計算值：668.24，[MH] ⁺實測值：668.3。

步驟5：向(S)-N-(5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(90 mg, 1.0 eq)於THF (1 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M, 0.2 mL, 1.48 eq)。將混合物於25℃下攪拌2小時。將反應混合物用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×6)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件；管柱：C18 150×30 mm；移動相：[wateIA)-ACN]；梯度：15%-45% B，歷經7 min)純化，得到呈灰白色固體之(S)-N-(5-(5-(3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-574，29.3 mg，46%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.80 (s, 1H), 9.24 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.07 (d, J= 1.2 Hz, 1-), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.77 (d, J= 6.8 Hz, 1-), 6.23 - 5.87 (m, 2-), 4.31 - 4.19 (m, 1H), 3.27 (d, J= 4.0 Hz, 1-), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 2.35 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₀H ₁₇F ₂N ₅O ₄[M+H] ⁺計算值：430.12，[MH] ⁺實測值：430.0。 實例62 - 製備(S)-7-(((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)-N-(5-(5-(3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-575)

步驟1：於N ₂下向7-(羥基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1.0 g, 1.0 eq)於DMA (10 mL)中之溶液中添加NaH (272 mg，60%純度，1.5 eq)。將混合物於25℃下攪拌0.5小時。向混合物中添加4-甲基苯磺酸丙-2-炔基酯(1.0 g, 1.05 eq)及NaI (69 mg, 0.1 eq)。將混合物於60℃下攪拌12小時。將混合物冷卻至rt。向混合物中添加20 mL NH ₄Cl (水溶液)且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=3/1至0/1)純化，得到呈黃色固體之7-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(140 mg，11%產率)。MS (ESI)：m/z：C ₁₄H ₁₄N ₂O ₃[M+H] ⁺計算值：259.1，[M+H] ⁺實測值：259.1。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ = 9.25 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.05 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.70 (s, 2-), 4.48 - 4.34 (m, 2H), 4.25 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 2.51 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 1.42 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。

步驟2：向(S)-5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(255 mg, 1.0 eq)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加Al(CH ₃) ₃(2 M, 2.5 eq)且將反應混合物於25℃下攪拌0.5小時。向混合物中添加7-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(130 mg, 1.0 eq)。將混合物於80℃下攪拌3小時。將混合物傾倒至20 mL冰水中且用DCM (20 ml×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=3/1至1/1)純化，得到呈黃色油狀物之(S)-N-(5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(280 mg，74%產率)。MS (ESI)：m/z：C ₄₀H ₃₉F ₂N ₅O ₄Si [M+H] ⁺計算值：720.3，[M+H] ⁺實測值：720.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.01 (s, 1-), 9.50 - 9.39 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.98 (s, 1-), 7.74 - 7.65 (m, 2-), 7.64 - 7.56 (m, 2-), 7.52 - 7.38 (m, 6H), 7.32 (m , 3-), 7.18 - 7.09 (m, 1-), 6.28 - 5.91 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.30 (s, 1H), 4.29 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 0.86 (s, 9H)

步驟3：於N ₂下向(S)-N-(5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(190 mg, 1.0 eq)於DMF (4 mL)及MeOH (0.4 mL)中之溶液中添加CuI (10mg, 0.2 eq)及TMSN ₃(60 mg, 2.0 eq)。將混合物於110℃下攪拌12小時。向混合物中添加50 mL水且分離出綠色固體。將固體在高真空下乾燥，得到呈綠色固體之(S)-7-(((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)-N-(5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(200 mg，粗品)。MS (ESI)：m/z：C ₄₀H ₄₀F ₂N ₈O ₄Si [M+H] ⁺計算值：763.3，[M+H] ⁺實測值：763.4。

步驟4：向(S)-7-(((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)-N-(5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(200 mg, 1.0 eq)於THF (3 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M, 314 μL, 1.2 eq)。將混合物於25℃下攪拌2小時。將混合物濃縮，得到殘餘物。將殘餘物添加至10 mL MeOH中，過濾且將固體進一步藉由製備型HPLC (管柱：C18 150×30 mm；移動相：[wIr(FA)-ACN]；梯度：20%-50% B，歷經7 min)及製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150*25 mm*5 μm；移動相：[水(氫氧化氨v/v)-ACN]；梯度：0%-25% B，歷經10 min)純化，得到呈白色固體之(S)-7-(((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)-N-(5-(5-(3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-575，12.89 mg，9%產率)。MS (ESI)：m/z：C ₂₄H ₂₂F ₂N ₈O ₄[M+H] ⁺計算值：525.2，[M+H] ⁺實測值：525.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.03 (s, 1H), 9.43 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.12 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.94-(s, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.0-Hz, 1H), 7.19 - 7.13-(m, 1H), 6.25 - 5.89 (m, 2H), 4.71-(s, 1H), 4.75 - 4.67-(m, 1H), 4.35 - 4.21 (m, 1H),3.30- 3.29-(s, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.39 (s, 3H)。 實例63 - 製備(S)-N-(5-(5-(3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-576)

步驟1：向7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(200 mg, 1.0 eq)於DMF (3 mL)中之溶液中添加Cs ₂CO ₃(632 mg, 2.0 eq)及2,2-二甲基環氧乙烷(350 mg, 5.0 eq)。將混合物於40℃下攪拌12小時。獲得呈黃色液體的於DMF (3 mL)中之粗製產物7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(260 mg，粗品)且直接用於下一步驟。

步驟2：向7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(260 mg, 1.0 eq)於MeOH (2 mL)及H ₂O (2 mL)中之溶液中添加NaOH (112 mg, 3.0 eq)。將混合物於25℃下攪拌2小時。將反應混合物傾倒至水(3 ml)中，接著用1 N HCl (5 ml)將溶液之pH調整至5。將粗製產物藉由反相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈白色固體之7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(125 mg，41%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.08 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.14 (d, J= 2.0-Hz, 1H), 6.95 - 6.90-(m, 1H), 4.84 - 4.59 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 1.22 (s, 6H)。MS (ESI)：m/z：C ₁₂H ₁₄N ₂O ₄[M+H] ⁺計算值：251.10，[MH] ⁺實測值：251.0。

步驟3：向7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(100 mg, 1.0 eq)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加SOCl ₂(475 mg, 10.0 eq)。將混合物於25℃下攪拌2小時。將反應混合物於減壓下濃縮以去除MeOH及SOCl ₂。將粗製產物藉由反相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈白色固體之7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸甲酯(40 mg，38%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.04 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.18 (d, J= 2.4-Hz, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.22 (s, 6H)。MS (ESI)：m/z：C ₁₃H ₁₆N ₂O ₄[M+H] ⁺計算值：265.11，[MH] ⁺實測值：265.0。

步驟4：於0℃下向(S)-5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(77 mg, 1.0 eq)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 2.5 eq)。將混合物於25℃下於N ₂氛圍下攪拌0.5小時。接著添加7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸甲酯(40 mg, 1.0 eq)且將混合物於80℃下於N ₂氛圍下攪拌3小時。將反應混合物於0℃下藉由添加NH ₄Cl溶液(2 mL)淬滅，接著用水(20 mL)稀釋且用DCM (40 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到呈黃色固體之(S)-N-(5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(70 mg，粗品)。MS (ESI)：m/z：C ₄₀H ₄₃F ₂N ₅O ₅Si [M+H] ⁺計算值：740.30，[MH] ⁺實測值：740.4。

步驟5：向(S)-N-(5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(60 mg, 1.0 eq)於THF (1 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M, 0.2 mL, 2.47 eq)。將混合物於25℃下攪拌2小時。將反應混合物用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×6)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件；管柱：YMC-Actus Triart C18 150*30 mm*7 μm；移動相[水(FA)-ACN]；梯度：18%-48% B，歷經10 min)純化，得到呈白色固體之(S)-N-(5-(5-(3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-576，29.78 mg，67%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.89 (s, 1H), 9.28 (d, J= -.6 Hz, 1H), 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.08 (d, J= -.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= -.4 Hz, 1H), 6.91 - 6-86 (m, 1H), 6.23 - 5.88 (m, 2H), 4-73 (s, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.27 (d, J= -.0 Hz, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.23 (s, 6H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₄H ₂₅F ₂N ₅O ₅[M+H] ⁺計算值：502.18，[MH] ⁺實測值：502.2。 實例64 - 製備(S)-N-(5-(5-(3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-((4-羥基-4-甲基戊基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-580)

步驟1：向2-胺基吡啶-4-醇(5 g, 1.0 eq)於丙酮(70 mL)中之溶液中添加K ₂CO ₃(18.83 g, 3.0 eq)及4-溴丁酸乙酯(10.63 g, 1.2 eq)。將混合物於60℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，EA/EtOH=10/1)純化，得到呈白色固體之4-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)丁酸乙酯(1.4 g，14%產率)。MS (ESI)：m/z：C ₁₁H ₁₆N ₂O ₃[M+H] ⁺計算值：225.12，[M+H] ⁺實測值：225.1。

步驟2：向4-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)丁酸乙酯(1.1 g, 1.0 eq)於THF (10 mL)中之溶液中添加Boc ₂O (1.61 g, 1.5 eq)、DMAP (60 mg, 0.1 eq)及三乙胺(993 mg, 2.0 eq)。將混合物於25℃下攪拌12小時。將反應物未經後處理即直接藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=2/3)純化，得到呈白色固體之4-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-4-基)氧基)丁酸乙酯(1.25 g，53%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.71 (s, 1H), 8.22 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J= -.0 Hz, 1H), 6.92 - 6-88 (m, 1H), 6.62 - 6-58 (m, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 8H), 2.45 (t, J= -.2 Hz, 4H), 2.02 - 1.93 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.-9 (s, 16H), 1.42 - 1-34 (m, 1H), 1.20 - 1.14 (m, 6H)。MS (ESI)：m/z：C ₁₆H ₂₄N ₂O ₅[M+H] ⁺計算值：325.17，[M+H] ⁺實測值：325.1

步驟3：於0℃下於N ₂氛圍下向4-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-4-基)氧基)丁酸乙酯(600 mg, 1.0 eq)於THF (6 mL)中之溶液中添加MeMgBr (3 M, 5.0 eq)。將混合物於25℃下攪拌12小時。將反應混合物於0℃下藉由添加NH ₄Cl溶液(5 mL)淬滅，接著用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(40 mL×3)萃取。將有機相用鹽水(40 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到呈白色固體之(4-((4-羥基-4-甲基戊基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(490 mg，77%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.69 (s, 1H), 8.03 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J= -.4 Hz, 1H), 6.62 - 6.58 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.01 (t, J= -.4 Hz, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.46 (s, 11H), 1.10 (s, 6H)。MS (ESI)：m/z：C ₁₆H ₂₆N ₂O ₄[M+H] ⁺計算值：311.19，[MH] ⁺實測值：311.1。

步驟4：向(4-((4-羥基-4-甲基戊基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(250 mg, 1.0 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物於25℃下攪拌12小時。將反應混合物於減壓下濃縮以去除DCM及TFA，得到呈黑色油狀物之2,2,2-三氟-N-(4-((4-羥基-4-甲基戊基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(246 mg，粗品)。

步驟5：向2,2,2-三氟-N-(4-((4-羥基-4-甲基戊基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(246 mg, 1.0 eq)於MeOH (1.5 mL)及H ₂O (1.5 mL)中之溶液中添加K ₂CO ₃(222 mg, 2.0 eq)。將混合物於25℃下攪拌1小時。將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(40 mL×3)萃取。將有機相用鹽水(40 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到呈黃色固體之5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基戊-2-醇(140 mg，51%產率)。MS (ESI)：m/z：C ₁₁H ₁₈N ₂O ₂[M+H] ⁺計算值：211.14，[MH] ⁺實測值：211.1。

步驟6：向5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基戊-2-醇(140 mg, 1.0 eq)於EtOH (2 mL)中之溶液中添加三乙胺(202 mg, 3.0 eq)及2-氯-3-側氧基-丙酸乙酯(120 mg, 1.2 eq)。將混合物於80℃下攪拌12小時。該反應物不經後處理即直接純化。將粗製產物藉由反相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈黃色固體之7-((4-羥基-4-甲基戊基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(90 mg，31%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.02 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.16 (d, J= -.4 Hz, 1H), 6.94 - 6-90 (m, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.10 (t, J= -.4 Hz, 2H), 1.86 - 1-76 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 2H), 1.32 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.11 (s, 6H)。MS (ESI)：m/z：C ₁₆H ₂₂N ₂O ₄[M+H] ⁺計算值：307.16，[MH] ⁺實測值：307.0。

步驟7：於0℃下向(S)-5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(149 mg, 1.0 eq)於甲苯(1 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 2.5 eq)。將混合物於25℃下於N ₂氛圍下攪拌0.5小時。接著添加7-((4-羥基-4-甲基戊基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(90 mg, 1.0 eq)且將混合物於80℃下於N ₂氛圍下攪拌3小時。將反應混合物於0℃下藉由添加NH ₄Cl溶液(2 mL)淬滅，接著用水(20 mL)稀釋且用DCM (40 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之(S)-N-(5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-((4-羥基-4-甲基戊基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(150 mg，粗品)。MS (ESI)：m/z：C ₄₂H ₄₇F ₂N ₅O ₅Si [M+H] ⁺計算值：768.33，[MH] ⁺實測值：768.4。

步驟8：向(S)-N-(5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-((4-羥基-4-甲基戊基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(140 mg, 1.0 eq)於THF (2 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M, 2.0 eq)。將混合物於25℃下攪拌2小時。將反應混合物用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×6)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (鹼性條件，管柱：Waters Xbridge 150*25 mm* 5 μm；移動相：[水(氫氧化氨v/v)-ACN]；梯度：20%-50% B，歷經10 min)純化，得到呈白色固體之(S)-N-(5-(5-(3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-((4-羥基-4-甲基戊基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-580，42.29 mg，44%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.88 (s, 1H), 9.26 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.08 (d, J-= 1.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J-= 2.4 Hz, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 6.21 - 5.90 (m, 2H), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 4.10 (t, J-= 6.4 Hz, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H)- 2.36 (s, 3H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 2H), 1.12 (s, 6H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₆H ₂₉F ₂N ₅O ₅[M+H] ⁺計算值：530.2，[M+H] ⁺實測值：530.3。 實例65 - 製備7-甲氧基-N-(2-甲基-5-(5-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺

步驟1：向 582-1(100 mg, 1.0 eq)於NMP (1 mL)中之溶液中添加CDI (137 mg, 1.1 eq)。在25℃下攪拌混合物0.5小時。接著添加 582-2(115 mg, 0.9 eq)。將混合物於120℃下攪拌3小時。將反應混合物用H ₂O (30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(40 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=5/1至0/1)純化，得到呈白色固體之2-甲基-5-(5-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯胺(90 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ = 7.39 (d, J-= 1.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.4--4.35 (m, 1H), 3.91 - 3.70 (m, 2H), 3.16 (d, J= 6.4 Hz, 2H)- 2.21 (s, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 1H)。

步驟2：向2-甲基-5-(5-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯胺(70 mg, 1.0 eq)於甲苯(1 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 2.5 eq)且將反應混合物於25℃下攪拌0.5小時。接著添加 582-4(65 mg, 1.1 eq)且將反應混合物於80℃下攪拌2小時。將反應混合物用NH ₄Cl溶液(20 mL)淬滅，接著用DCM (25 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(25 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件；管柱：C18 150×30 mm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：20%-50% B，歷經7 min)純化，得到呈白色固體之7-甲氧基-N-(2-甲基-5-(5-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-582, 43.23 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ = 9.30 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 2.4, 7.6 Hz, 1H), 4.46-4.36 (m, -H), 3.94 (s, 3H), 3.-2 - 3.85 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.18 (d, J= 6.4 Hz, -H), 2.40 (s, 3H), 2.-4 - 2.10 (m, 1H), 2.-3 - 1.88 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 1H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₃H ₂₃N ₅O ₄[M+H]+計算值：433.18，[MH]+實測值：434.2 實例66 - 製備7-甲基-N-(2-甲基-5-(5-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-583)

向 583-1(50 mg, 1.0 eq)於NMP中之溶液中添加二(咪唑-1-基)甲酮(67 mg, 1.2 eq)。將混合物於25℃下攪拌0.5小時。該混合物未經進一步後處理即使用。向溶液中添加 583-2(112 mg, 1.0 eq)。將混合物於120℃下攪拌3小時。將反應物不經後處理而直接藉由製備型HPLC (FA條件；管柱：C18 150×30 mm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：28%-58% B，歷經7 min)純化，得到呈白色固體之7-甲基-N-(2-甲基-5-(5-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-583，67.43 mg，41%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.94 (s, 1H), 9.32 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.07-(d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48-(d, J= 8.0 Hz, 1H),-7.05 - 7.00 (m, 1H),-3.86 - 3.76 (m, 2H),-3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.21 - 3.06 (m, 2H), 2.43 (-, 3H), 2.36 (s, 3H),-1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.55 - 1.30 (m, 4H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₄H ₂₅N ₅O ₃[M+H] ⁺計算值：432.20，[MH] ⁺實測值：432.2。 實例67 - 製備(S)-7-(((1H-咪唑-4-基)甲氧基)甲基)-N-(5-(5-(3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-585)

步驟1：向7-(羥基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(5 g, 1.0 eq)於DCM (100 mL)中之溶液中添加二溴(三苯基)-膦(11.50 g, 1.2 eq)。將混合物於25℃下攪拌12小時。將反應混合物於減壓下濃縮以去除溶劑。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂、DCM/MeOH =20/1至10/1)純化，得到呈白色固體之7-(溴甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(3.87 g)。MS (ESI)：m/z：C ₁₁H ₁₁BrN ₂O ₂[M+H] ⁺計算值：283.2，[MH] ⁺實測值：282.9。

步驟2：於0℃下向(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇(601 mg, 1.0 eq)於DMF (5 mL)中之溶液中添加t-BuONa (339 mg, 2.0 eq)。將混合物於0℃下攪拌0.5小時。接著添加7-(溴甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(500 mg, 1.0 eq)。將混合物於25℃下攪拌1.5小時。使反應混合物在H ₂O (30 mL)與乙酸乙酯(50 mL×3)之間分配。將有機相分離，用鹽水(15 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*40 mm* 15 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：28%-58% B，歷經15 min)純化，得到呈黃色油狀物之7-(((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(100 mg)。MS (ESI)：m/z：C ₃₄H ₃₀N ₄O ₃[M+H] ⁺計算值：543.6，[MH] ⁺實測值：301.2。

步驟3：向(S)-5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(94 mg, 1.0 eq)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加Al(CH ₃) ₃(3 M, 154 μL, 2.5 eq)。將混合物於25℃下攪拌0.5小時。接著添加7-(((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(100 mg, 1.0 eq)。將混合物於80℃下攪拌1.5小時。將反應混合物於0℃下藉由添加於水中之飽和氯化銨溶液(10 mL)淬滅，接著用H ₂O (10 mL)稀釋且用DCM (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到呈黃色固體之(S)-N-(5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(220 mg，粗品)。MS (ESI)：m/z：C ₆₀H ₅₅F ₂N ₇O ₄Si [M+H] ⁺計算值：1004.4，[MH] ⁺實測值：1004.6。

步驟4：將(S)-N-(5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(200 mg, 1.0 eq)於HCl/二㗁烷(5 mL)中之混合物於60℃下攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮以去除溶劑。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：C18 150×30I移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：38%-68% B，歷經7 min)純化，得到呈白色固體之(S)-7-(((1H-咪唑-4-基)甲氧基)甲基)-N-(5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(30 mg)。MS (ESI)：m/z：C ₄₁H ₄₁F ₂N ₇O ₄Si [M+H] ⁺計算值：762.4，[MH] ⁺實測值：762.5。

步驟5：向(S)-7-(((1H-咪唑-4-基)甲氧基)甲基)-N-(5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(25 mg, 1.0 eq)於THF (1 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M, 1.2 eq)。將混合物於25℃下攪拌1小時。使反應混合物在H ₂O (5 mL)與乙酸乙酯(5 ml×3)之間分配。將有機相分離，用鹽水(5 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：C18 150Imm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：10%-40% B，歷經7 min)純化，得到呈白色固體之(S)-7-(((1H-咪唑-4-基)甲氧基)甲基)-N-(5-(5-(3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-585, 6.54 mg)。MS (ESI)：m/z：C ₂₅H ₂₃F ₂N ₇O ₄[M+H] ⁺計算值：524.2，[MH] ⁺實測值：524.1。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.99 (s, 1H), 9.40 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.09 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (s, 1-), 7.50 (d, J= 8.0 -z, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.24 - 5.86 (m, 2H)- 4.62 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.35 - 4.17 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.18 - 3.13 (m, 1H), 2.37 (s, 3H) 實例68 - 製備(S)-7-(((1H-吡唑-5-基)甲氧基)甲基)-N-(5-(5-(3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-586)

步驟1：向NaH (1.37 g，60%純度，1.6 eq)於THF (30 mL)中之溶液中添加1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3 g, 1.0 eq)於THF (30 mL)中之溶液。將反應混合物於25℃下攪拌1小時，接著於0℃下添加SEM-Cl (4.28 g, 1.2 eq)於THF (15 mL)中之溶液且將反應混合物於25℃下攪拌12小時。將反應混合物用H ₂O (100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(25 mL×4)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化，得到呈無色油狀物之1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.2 g)。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ = 7.86 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.40 - 4.30 (m, 2H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 1.37 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.93 - 0.85 (m, 2H), -0.03 (s, 9H)

步驟2：於0℃下向1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.5 g, 1.0 eq)於THF (30 mL)中之溶液中添加LiAlH ₄(2.5 M, 1.2 eq)，且將混合物於25℃下攪拌12小時。將反應混合物用H ₂O (1 mL)、15% NaOH溶液(1 mL)、H ₂O (3 mL)淬滅，接著用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(25 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到呈無色油狀物之(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(1.3 g，粗品)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 7.76 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.03 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 0.87 - 0.76 (m, 2H), -0.04 (s, 9H)。

步驟3：向(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(400 mg, 1.0 eq)於THF (10 mL)中之溶液中添加t-BuONa (253 mg, 1.5 eq)及7-(溴甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(496 mg, 1.0 eq)。將混合物於25℃下攪拌12小時。將反應混合物用H ₂O (30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=5/1至0/1)純化，得到呈白色固體之7-(((1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(200 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ = 9.27 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.76 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.18 (dd, J= 1.2, 7.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.42 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 1.41 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.90 - 0.83 (m, 2H), -0.05 (s, 9H)。

步驟4：向(S)-5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(130 mg, 1.1 eq)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 2.5 eq)且將反應混合物於25℃下攪拌0.5小時。接著添加7-(((1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(100 mg, 1 eq)且將反應混合物於80℃下攪拌2小時。將反應混合物用NH ₄Cl溶液(20 mL)淬滅，接著用DCM (25 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(25 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=5/1至0/1)純化，得到呈白色固體之(S)-N-(5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(((1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(90 mg)。MS (ESI)：m/z：C ₄₇H ₅₅F ₂N ₇O ₅Si ₂[M+H]+計算值：891.38，[MH]+實測值：892.2。

步驟5：向(S)-N-(5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(((1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(90 mg, 1.0 eq)於THF (1 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M, 1.1 eq)。將混合物於25℃下攪拌1小時。將反應混合物用H ₂O (30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(25 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到呈黃色固體之(S)-N-(5-(5-(3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(((1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(80 mg，粗品)。MS (ESI)：m/z：C ₃₁H ₃₇F ₂N ₇O ₅Si [M+H]+計算值：653.26，[MH]+實測值：654.4

步驟6：向(S)-N-(5-(5-(3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(((1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(80 mg, 1.0 eq)於DCM (0.9 mL)中之溶液中添加TFA (0.3 mL)。將混合物於25℃下攪拌1小時。於減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件；管柱：C18 150×30 mm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：15%-45% B，歷經12 min)純化，得到呈黃色固體之(S)-7-(((1H-吡唑-5-基)甲氧基)甲基)-N-(5-(5-(3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-586, 13.42 mg)。MS (ESI)：m/z：C ₂₅H ₂₃F ₂N ₇O ₄[M+H]+計算值：523.18，[MH]+實測值：524.2。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ = 9.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.12 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J= 1.6, 8.0Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.10-5.75 (m, 1H), 4.70 (s, 4H), 4.42 - 4.25 (m, 1H), 3.30 - 3.13 (m, 2H), 2.41 (s, 3H)。 實例69 - 製備N-[5-[5-[(2S)-3,3-二氟-2-羥基-丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-587)

步驟1：將1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(2 g, 1 eq)及三乙胺(1.79 g, 2.47 mL, 1.25 eq)於DMF (25 mL)中之混合物於25℃下攪拌0.1 h。接著添加TrtCl (3.95 g, 1 eq)且將混合物於25℃下攪拌12小時。使反應混合物在水(50 mL)與乙酸乙酯(200 mL)之間分配。將有機相分離，用鹽水(60 mL×6)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到呈灰白色固體之1-三苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(5.1 g，93.85%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.36 (s, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 9H), 7.06 (d, J= 5.2 Hz, 6H), 4.31 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J= 7.2 Hz, 3H)

步驟2：向1-三苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(500 mg, 1.0 eq)於THF (3 mL)中之溶液中逐滴添加LAH (2.5 M, 521 μL, 1.0 eq)。將混合物於0℃下於N ₂下攪拌1小時。接著將混合物升溫至25℃且保持12小時。將反應混合物冷卻至0℃且用乙酸乙酯(120 mL)稀釋。接著將混合物相繼用水(0.5 mL)、15% NaOH溶液(0.5 mL)、接著水(1.5 mL)處理。將混合物於0℃下攪拌15分鐘。此時，添加Na ₂SO ₄，將混合物過濾且於減壓下濃縮，得到呈白色固體之(1-三苯甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(430 mg，96.59%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.03 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 10H), 7.09 - 7.03 (m, 6H), 5.30 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J= 6.4 Hz, 2H)。

步驟3：於0℃下向(1-三苯甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(200 mg, 1.0 eq)於DMF (3 mL)中之溶液中添加t-BuONa (113 mg, 2.0 eq)。將混合物於0℃下攪拌0.5小時。接著添加7-(溴甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(166 mg, 1.0 eq)。將混合物於25℃下攪拌1.5小時。將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150*25 mm* 5 μm；移動相：[水(NH ₄HCO ₃)-ACN]；梯度：45%-75% B，歷經15 min)純化，得到呈無色油狀物之7-[(1-三苯甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(70 mg，21.98%產率，100%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.21 - 9.10 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 9H), 7.14 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 6H), 4.63 (d, J= 8.4 Hz, 4H), 4.36 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.34 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。

步驟4：於0℃下向7-[(1-三苯甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(65.37 mg, 1.0 eq)於甲苯(1 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 161 μL, 2.5 eq)，且將混合物於25℃下於N ₂下攪拌0.5小時。接著添加(S)-5-(5-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(70 mg, 1.0 eq)且將反應混合物於80℃下於N ₂下攪拌2.5小時。將反應混合物用飽和NH ₄Cl (1 mL)淬滅，用DCM (50 mL)萃取，用鹽水(20 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於真空中濃縮，得到呈黃色油狀物之N-[5-[5-[(2S)-2-[第三丁基(二苯基)甲矽烷基]氧基-3,3-二氟-丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-[(1-三苯甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(110 mg，粗品)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.00 (s, 1H), 9.39 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.98 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 3H), 7.50 - 7.45 (m, 3H), 7.43 - 7.37 (m, 12H), 7.32 - 7.30 (m, 3H), 7.09 - 7.05 (m, 7H), 6.27 - 5.95 (m, 1H), 4.63 (d, J= 6.0 Hz, 4H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.28 - 1.12 (m, 2H), 0.86 (s, 9H)。

步驟5：將N-[5-[5-[(2S)-2-[第三丁基(二苯基)甲矽烷基]氧基-3,3-二氟-丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-[(1-三苯甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(110 mg, 1 eq)於HCl/二㗁烷(3 mL)中之混合物於60℃下攪拌2小時。將反應混合物於真空中濃縮，得到呈黃色固體之N-[5-[5-[(2S)-2-[第三丁基(二苯基)甲矽烷基]氧基-3,3-二氟-丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(80 mg，粗品)。MS (ESI)：m/z：C ₄₀H ₄₀N ₈O ₄F ₂Si [M+H] ⁺計算值：763.3，[M+H] ⁺實測值：763.3。

步驟6：將N-[5-[5-[(2S)-2-[第三丁基(二苯基)甲矽烷基]氧基-3,3-二氟-丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(80 mg, 1 eq)及TBAF (1 M, 210 μL, 2 eq)於THF (1 mL)中之混合物於25℃下攪拌2小時。將反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，且用鹽水(20 mL×3)洗滌。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：C18 150×30 mm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：18%-48% B，歷經7 min)及製備型TLC (SiO ₂，甲醇:乙酸乙酯=1:10)純化，得到呈白色固體之N-[5-[5-[(2S)-3,3-二氟-2-羥基-丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-587，12.84 mg，23.35%產率，100%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 14.22 - 13.93 (m, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.41 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.86 - 7.65 (m, 2H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 6.22 - 5.89 (m, 2H), 4.75 - 4.59 (m, 4H), 4.30 - 4.15 (m, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.37 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₄H ₂₂N ₈O ₄F ₂[M+H] ⁺計算值：525.1，[M+H] ⁺實測值：525.1 實例70 - 製備7-甲氧基-N-(2-甲基-5-(5-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-592)

步驟1：向2-(四氫-2H-哌喃-2-基)乙酸(500 mg, 1.0 eq)於NMP (10 mL)中之溶液中添加二(咪唑-1-基)甲酮(675 mg, 1.2 eq)。將混合物於25℃下攪拌0.5小時。該混合物未經進一步後處理即使用。向溶液中添加(Z)-3-胺基-N'-羥基-4-甲基苄脒(570 mg, 1.0 eq)。將混合物於120℃下攪拌3小時。將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(80 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(40 mL×6)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到呈黃色固體之2-甲基-5-(5-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯胺(800 mg，粗品)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 7.29 (s, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.87 - 3.72 (m, 2H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 3.18 - 3.00 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.83 - 1.67 (m, 2H), 1.57 - 1.27 (m, 4H)。MS (ESI)：m/z：C ₁₅H ₁₉N ₃O ₂[M+H] ⁺計算值：274.15，[M+H] ⁺實測值：274.1。

步驟2：於0℃下向2-甲基-5-(5-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯胺(200 mg, 1.0 eq)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 2.5 eq)。將混合物於25℃下於N ₂氛圍下攪拌0.5小時。接著添加7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(161 mg, 1.0 eq)且將混合物於80℃下於N ₂氛圍下攪拌3小時。將反應混合物於0℃下藉由添加NH ₄Cl溶液(2 mL)淬滅，接著用水(20 mL)稀釋且用DCM (40 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (鹼性條件，管柱：Waters Xbridge 150*25 mm* 5 μm；移動相：[水(氫氧化氨v/v)-ACN]；梯度：30%-60% B，歷經10 min)純化，得到呈白色固體之7-甲氧基-N-(2-甲基-5-(5-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-592，71.28 mg，22%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.89 (s, 1H), 9.27 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.05 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.89 - 6.85 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 - 3.77 (m, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.21 - 3.06 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.55 - 1.30 (m, 4H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₄H ₂₅N ₅O ₄[M+H] ⁺計算值：448.19，[MH] ⁺實測值：448.1。 實例71 - 製備7-(2-(羥基甲基)噻唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-594)

步驟1：向7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(5 g, 1.0 eq)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(9.44 g, 2.0 eq)於二㗁烷(50 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(5.47 g, 3.0 eq)及Pd(dppf)Cl ₂(1.36 g, 0.1 eq)。將混合物於90℃下於N ₂氛圍下攪拌3小時。該反應物不經後處理即直接純化。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化。將粗製產物藉由反相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈白色固體之(3-(乙氧基羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)硼酸(130 mg，464.22 μmol，2.50%產率，100%純度，FA鹽)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.20 - 9.13 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 4.40 - 4.34 (m, 2H), 1.35 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₁₀H ₁₁BN ₂O ₄[M+H] ⁺計算值：235.08，[M+H] ⁺實測值：235.0

步驟2：向(4-溴噻唑-2-基)甲醇(500 mg, 1.0 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加咪唑(263 mg, 1.5 eq)及TBSCl (427 mg, 1.1 eq)。將混合物於25℃下攪拌2小時。該反應物不經後處理即直接純化。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=19/1)純化，得到呈無色油狀物之4-溴-2-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)噻唑(690 mg，86%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 7.77 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.12 (s, 6H)。MS (ESI)：m/z：C ₁₀H ₁₈BrNOSSi [M+H] ⁺計算值：308.01，[M+H] ⁺實測值：309.9

步驟3：向(3-(乙氧基羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)硼酸(110 mg, 1.0 eq)及4-溴-2-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)噻唑(174 mg, 1.2 eq)於DMF (4 mL)中之溶液中添加於H ₂O (1 mL)中之Na ₂CO ₃(149 mg, 3.0 eq)及Pd(dppf)Cl ₂(35 mg, 0.1 eq)。將混合物於80℃下於N ₂氛圍下攪拌2小時。將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×6)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=4/1)純化，得到呈黃色固體之7-(2-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(170 mg，84%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.22 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 2H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.41 - 4.34 (m, 2H), 1.35 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.15 (s, 6H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₀H ₂₇N ₃O ₃SSi [M+H] ⁺計算值：418.15，[MH] ⁺實測值：418.1。

步驟4：於0℃下向7-(2-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(45 mg, 1.0 eq)於甲苯(1 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 2.5 eq)。將混合物於25℃下於N ₂氛圍下攪拌0.5小時。接著添加7-(2-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(100 mg, b1.0 eq)，將混合物於80℃下於N ₂氛圍下攪拌3小時。將反應混合物於0℃下藉由添加NH ₄Cl溶液(1 mL)淬滅，接著用水(10 mL)稀釋且用DCM (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到呈黃色固體之7-(2-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)噻唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(115 mg，粗品)。MS (ESI)：m/z：C ₂₈H ₃₂N ₆O ₃SSi [M+H] ⁺計算值：561.20，[MH] ⁺實測值：561.2。

步驟5：於0℃下向7-(2-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)噻唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(100 mg, 1.0 eq)於THF (2 mL)中之溶液中添加吡啶-氫氟化物(1 mL)。將混合物於25℃下攪拌2小時。將反應混合物傾倒至水(2 ml)中，接著用NaHCO ₃(30 ml)將溶液之pH調整至7至8，接著用DCM (40 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件；管柱：C18 150×30 mm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：25%-55% B，歷經7 min)純化。將殘餘物藉由製備型TLC (SiO ₂，石油醚:乙酸乙酯=0:1)純化，得到呈白色固體之7-(2-(羥基甲基)噻唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-594, 4.02 mg, 5.00%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.03 (s, 1H), 9.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.09 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.24 - 6.15 (m, 1H), 4.84 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₂H ₁₈N ₆O ₃S [M+H] ⁺計算值：447.12，[MH] ⁺實測值：447.1。 實例72 - 製備7-(5-(羥基甲基)噻唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-595)

步驟1：向7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(2.0 g, 1.0 eq)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(3.77 g, 2.0 eq)於DMSO (20 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(2.19 g, 3.0 eq)及Pd(dppf)Cl ₂(544 mg, 0.1 eq)。將混合物於90℃下於N ₂氛圍下攪拌3小時。將反應混合物過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將粗製產物藉由反相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈白色固體之(3-(乙氧基羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)硼酸(600 mg，27%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 8.61 (s, 1H), 7.60 (s, 3H), 4.44 - 4.27 (m, 2H), 1.42 - 1.25 (m, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₁₀H ₁₁BN ₂O ₄[M+H] ⁺計算值：235.08，[M+H] ⁺實測值：235.0。

步驟2：向(4-溴噻唑-5-基)甲醇(500 mg, 1.0 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加咪唑(263 mg, 1.5 eq)及TBSCl (427 mg, 1.1 eq)。將混合物於25℃下攪拌2小時。該反應物不經後處理即直接純化。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=19/1)純化，得到呈無色油狀物之4-溴-5-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)噻唑(720 mg，90%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.09 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.10 (s, 6H)。MS (ESI)：m/z：C ₁₀H ₁₈BrNOSSi [M+H] ⁺計算值：308.01，[M+H] ⁺實測值：309.9

步驟3：向4-溴-5-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)噻唑(200 mg, 1.0 eq)及(3-(乙氧基羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)硼酸(304 mg, 2.0 eq)於DMF (4 mL)中之溶液中添加於H ₂O (1 mL)中之Na ₂CO ₃(206 mg, 3.0 eq)及Pd(dppf)Cl ₂(47 mg, 0.1 eq)。將混合物於80℃下於N ₂氛圍下攪拌2小時。將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×6)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=4/1)純化，得到呈黃色固體之7-(5-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(45 mg，13%產率)。MS (ESI)：m/z：C ₂₀H ₂₇N ₃O ₃SSi [M+H] ⁺計算值：418.15，[MH] ⁺實測值：418.1。

步驟4：於0℃下向2-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯胺(20 mg, 1.0 eq)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 2.5 eq)。將混合物於25℃下於N ₂氛圍下攪拌0.5小時。接著添加7-(5-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(45 mg, 1.0 eq)且將混合物於80℃下於N ₂氛圍下攪拌3小時。將反應混合物於0℃下藉由添加NH ₄Cl溶液(1 mL)淬滅，接著用水(10 mL)稀釋且用DCM (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型TLC (SiO ₂，石油醚:乙酸乙酯=1:2)純化，得到呈黃色固體之7-(5-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)噻唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(35 mg，47%產率)。MS (ESI)：m/z：C ₂₈H ₃₂N ₆O ₃SSi [M+H] ⁺計算值：561.20，[MH] ⁺實測值：561.2。

步驟5：於0℃下向7-(5-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)噻唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(35 mg, 1.0 eq)於THF (2 mL)中之溶液中添加吡啶-氫氟化物(1 mL)。將混合物於25℃下攪拌2小時。將反應混合物傾倒至水(2 ml)中，接著用NaHCO ₃溶液(30 ml)將溶液之pH調整至6至7，接著用DCM (100 mL×4)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件，管柱：YMC-Actus Triart C18 150*30 mm*7 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：23%-53% B，歷經10 min)純化，得到呈灰白色固體之7-(5-(羥基甲基)噻唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-595，16.28 mg，53%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.05 (s, 1H), 9.50 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₂H ₁₈N ₆O ₃S [M+H] ⁺計算值：447.12，[MH] ⁺實測值：447.1。 實例73 - 製備(S)-7-(((2H-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-N-(5-(5-(3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-597)

步驟1：向7-(羥基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1 g, 1.0 eq)及2-氯乙腈(342 mg, 1.0 eq)於DCM (50 mL)中之溶液中添加TBAI (167 mg, 0.1 eq)及Ag ₂O (10.52 g, 10 eq)。將混合物於25℃下攪拌12小時。將混合物過濾且濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=3/1至0/1)純化，得到呈白色固體之7-((氰基甲氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(360 mg，27%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ = 9.30 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.70 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.47 - 4.40 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 1.43 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₁₃H ₁₃N ₃O ₃[M+H] ⁺計算值：260.27，[M+H] ⁺實測值：260.27

步驟2：向7-((氰基甲氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(360 mg, 1.0 eq)及TMSN ₃(640 mg, 4.0 eq)於甲苯(6 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M, 1.39 mL, 1.0 eq)。將混合物於110℃下攪拌48小時。將混合物濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=3/1至乙酸乙酯/甲醇=4/1)純化，得到呈黃色油狀物之7-(((2H-四唑-5-基)甲氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.5 g，粗品)。MS (ESI)：m/z：C ₁₃H ₁₄N ₆O ₃[M+H] ⁺計算值：303.3，[M+H] ⁺實測值：303.0。

步驟3：於0℃下向7-(((2H-四唑-5-基)甲氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(500 mg, 1.0 eq)及三乙胺(502 mg, 3.0 eq)於DCM (6 mL)中之溶液中添加[氯(二苯基)甲基]苯(461 mg 1.0 eq)。將混合物於25℃下攪拌1小時。將混合物濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=3/1至1/1)純化，得到呈白色固體之7-(((2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)甲氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(440 mg，48%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ = 9.22 (d, J= 721 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 9H), 7.16 - 7.08 (m, 6H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.42 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₃₂H ₂₈N ₆O ₃[M+H] ⁺計算值：545.62，[M+H] ⁺實測值：545.2。

步驟4：於氮氣下向(S)-3-(3-(3-胺基-4-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-1,1-二氟丙-2-醇(50 mg, 1.6 eq)及7-(((2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)甲氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(63 mg, 1.0 eq)於甲苯(2 mL)中之溶液中緩慢添加LiHMDS (1 M, 3.0 eq)。將混合物於25℃下攪拌2小時。將混合物添加至5 mL NH ₄Cl溶液中且用乙酸乙酯(30 mL*3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，得到呈白色固體之(S)-N-(5-(5-(3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(((2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)甲氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(60 mg，57%產率)。MS (ESI)：m/z：C ₄₂H ₃₅F ₂N ₉O ₄[M+H] ⁺計算值：768.30，[M+H] ⁺實測值：768.4。

步驟5：向(S)-N-(5-(5-(3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(((2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)甲氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(50 mg, 1.0 eq)於THF (2 mL)及MeOH (2 mL)中之溶液中添加HCOOH (250 μL)。將混合物於50℃下攪拌1小時。將混合物濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150*25 mm* 5 μm；移動相：[水(氫氧化氨v/v)-ACN]；梯度：0%-22% B，歷經10 min)純化，得到呈黃色固體之(S)-7-(((2H-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-N-(5-(5-(3,3-二氟-2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-597，12.78 mg，37%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.03 (s, 1H), 9.44 - 9.42 (d, J= 8.0 Hz 1H), 8.60 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85 - 7.83 ((d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53 - 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.25 - 5.91 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.28-4.26 (m, 1H), 3.49- 3.47(m, 1H), 3.20-3.16 (m 1H), 2.39 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₃H ₂₁F ₂N ₉O ₄[M+H] ⁺計算值：526.2，[M+H] ⁺實測值：526.2。 實例74 - 製備7-氯-N-(5-(5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-601)

步驟1：向5-(5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(40 mg, 1.0 eq)於甲苯(1 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 2.5 eq)。將混合物於25℃下攪拌0.5小時。接著添加7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(34 mg, 1.0 eq)。將混合物於80℃下攪拌1.5小時。使反應混合物在NH ₄Cl (10 mL)與DCM (20 mL×3)之間分配。將有機相分離，用鹽水(10 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：C18 150×30 mm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：45%-75% B，歷經7 min)純化，得到呈白色固體之7-氯-N-(5-(5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-601, 19.19 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.14 (s, 1H), 9.47 - 9.38 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.06 - 7.92 (m, 2H), 7.73 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 2.4, 7.6 Hz, 1H), 4.85 - 4.70 (m, 4H), 2.35 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C20H15ClF2N6O2 [M+H] ⁺計算值：445.2，[MH] ⁺實測值：445.1。 實例75 - 製備S)-7-氯-N-(5-(5-(2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-602)

步驟1：向(Z)-3-胺基-N'-羥基-4-甲基苄脒(699 mg, 1.0 eq)及(S)-3-羥基丁酸甲酯(500 mg, 1.0 eq)於DMF (2 mL)及甲苯(10 mL)中之溶液中添加K ₂CO ₃(1.75 g, 3.0 eq)。將混合物於110℃下攪拌5小時。使反應混合物在H ₂O (40 mL)與乙酸乙酯(50 mL×3)之間分配。將有機相分離，用鹽水(30 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將粗製產物藉由反相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈白色固體之(S)-1-(3-(3-胺基-4-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-2-醇(360 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 7.29 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.19 - 6.99 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.02 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.14 (dd, J= 6.0, 7.2 Hz, 1H), 3.07 - 2.91 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.19 (d, J= 6.4 Hz, 3H)

步驟2：向(S)-1-(3-(3-胺基-4-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-2-醇(100 mg, 1.0 eq)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 2.5 eq)。將混合物於25℃下攪拌0.5小時。接著添加7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(96 mg, 1.0 eq)。將混合物於80℃下攪拌1.5小時。使反應混合物在NH ₄Cl (10 mL)與DCM (20 mL×3)之間分配。將有機相分離，用鹽水(10 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：C18 150×30 mm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：35%-65% B，歷經7 min)純化，得到呈灰白色固體之S)-7-氯-N-(5-(5-(2-羥丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-602, 55.37mg)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.10 (s, 1H), 9.43 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.07 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 2.4, 7.2 Hz, 1H), 5.03 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.13 - 2.96 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.21 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₀H ₁₈ClN ₅O ₃[M+H] ⁺計算值：412.1，[M+H] ⁺實測值：412.1。 實例76 - 製備N-(5-(5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-603)

步驟1：將N-羥基-4-甲基-3-硝基-苄脒(2 g, 1.0 eq)及(2,2,2-三氯乙醯基) 2,2,2-三氯乙酸酯(3.16 g, 1.0 eq)於甲苯(20 mL)中之溶液於120℃下加熱12小時。將混合物濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=20/1)純化，得到呈白色固體之3-(4-甲基-3-硝基苯基)-5-(三氯甲基)-1,2,4-㗁二唑(2.8 g，80%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ = 8.72 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.31 - 8.21 (m, 1H), 7.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H)。

步驟2：向3-(4-甲基-3-硝基苯基)-5-(三氯甲基)-1,2,4-㗁二唑(100 mg, 1.0 eq)及3,3-二氟氮雜環丁烷(48 mg, 1.2 eq, HCl)於DMA (1 mL)中之溶液中添加DIEA (120 mg, 3.0 eq)。將混合物於120℃下攪拌1小時。將混合物添加至20 mL水中且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=20/1至10/1)純化，得到呈白色固體之5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-3-(4-甲基-3-硝基苯基)-1,2,4-㗁二唑(60 mg，63%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ = 8.61 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.16 - 8.07 (m, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.69 (t, J= 11.6 Hz, 4H), 2.68 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₁₂H ₁₀F ₂N ₄O ₃[M+H] ⁺計算值：297.1，[M+H] ⁺實測值：297.0

步驟3：向5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-3-(4-甲基-3-硝基苯基)-1,2,4-㗁二唑(220 mg, 1.0 eq)及4-(4-吡啶基)吡啶(5.8 mg, 0.05 eq)於DMF (3 mL)中之溶液中添加連二硼酸(200 mg, 3.0 eq)。將混合物於25℃下攪拌10分鐘。將混合物添加至50 mL水中且將白色固體過濾且在高真空下乾燥，得到呈白色固體之5-(5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(140 mg，粗品)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ = 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.69 (t, J= 11.6 Hz, 4H), 3.71 (s, 2H), 2.21 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₁₂H ₁₂F ₂N ₄O [M+H] ⁺計算值：267.1，[M+H] ⁺實測值：267.0

步驟4：於N ₂下向5-(5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(40 mg, 1.0 eq)於甲苯(1 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M, 2.5 eq)。將混合物於25℃下攪拌0.5小時。向混合物中添加7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(33 mg, 1.0 eq)。將混合物於80℃下攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫且添加至10 mL冰水中。將其用DCM (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：C18 150×30 mm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：22%-52% B，歷經7 min)純化，得到呈白色固體之N-(5-(5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-603，22.73 mg，31%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.88 (s, 1H), 9.26 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.96 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 1H), 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.77 (m, 1H), 4.75 (t, J= 12.4 Hz, 4H), 3.90 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₁H ₁₈F ₂N ₆O ₃[M+H] ⁺計算值：441.1，[M+H] ⁺實測值：441.1。 實例77 - 製備7-氯-6-氟-N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-613)

步驟1：向2-溴-4-氯-5-氟-吡啶(3 g, 14.26 mmol, 1.0 eq)及胺基甲酸第三丁酯(1.67 g, 14.26 mmol, 1.0 eq)於二㗁烷(30 mL)中之溶液中添加碳酸銫(9.29 g, 28.51 mmol, 2.0 eq)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(1.31 g, 1.43 mmol, 0.1 eq)及(5-二苯基膦基-9,9-二甲基呫噸-4-基)-二苯基膦(1.65 g, 2.85 mmol, 0.2 eq)。將混合物於100℃下於氮氣氛圍下攪拌4 h。將反應混合物用水(80 mL)稀釋且用乙酸乙酯(120 mL×3)萃取。將合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液(100 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=19:1)純化，得到呈白色固體之N-(4-氯-5-氟-2-吡啶基)胺基甲酸第三丁酯(2.84 g, 7.68 mmol, 54%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.18 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.99 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H); MS (ESI)：m/z：C ₁₀H ₁₂ClFN ₂O ₂[M+H] ⁺計算值：247.1，[M+H-55] ⁺實測值：190.9。

步驟2：向N-(4-氯-5-氟-2-吡啶基)胺基甲酸第三丁酯(1.0 g, 4.05 mmol, 1.0 eq)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加2 M鹽酸於二㗁烷中之溶液(2 M, 5 mL, 2.47 eq)。將混合物於25℃下攪拌12 h。於減壓下濃縮反應混合物。將粗製產物於25℃下與石油醚/乙酸乙酯=3:1一起研磨30分鐘，得到呈白色固體且呈鹽酸鹽之4-氯-5-氟-吡啶-2-胺(550 mg，粗品)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 8.32 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.12 - 5.70 (m, 2H); MS (ESI)：m/z：C ₅H ₄ClFN ₂[M+H] ⁺計算值：147.0，[M+H] ⁺實測值：147.0。

步驟3：向4-氯-5-氟-吡啶-2-胺(500 mg，2.73 mmol，1.0 eq，鹽酸鹽)於乙醇(5 mL)中之溶液中添加三乙胺(829 mg, 8.20 mmol, 1.14 mL, 3.0 eq)及2-氯-3-側氧基-丙酸乙酯(823 mg, 5.46 mmol, 2.0 eq)。將混合物於80℃下攪拌2 h。於減壓下將反應混合物濃縮以去除溶劑。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=9/1)純化。將粗製產物藉由反相HPLC (0.1%甲酸條件)純化，得到呈白色固體之7-氯-6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(150 mg, 0.618 mmol, 23%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.34 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 2H), 1.35 (t, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI)：m/z：C ₁₀H ₈ClFN ₂O ₂[M+H] ⁺計算值：243.0，[M+H] ⁺實測值：243.0。

步驟4：於0℃下向5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯胺(48 mg, 0.206 mmol, 1.0 eq)於甲苯(1 mL)中之溶液中添加2 M三甲基鋁於甲苯中之溶液(2 M, 258 μL, 2.5 eq)。將混合物於25℃下於氮氣氛圍下攪拌0.5 h。添加7-氯-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(50 mg, 0.206 mmol, 1.0 eq)且將混合物於80℃下於氮氣氛圍下攪拌2 h。將反應混合物於0℃下藉由添加氯化銨溶液(1 mL)淬滅，接著用水(10 mL)稀釋且用二氯甲烷(20 mL×3)萃取。將合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液(15 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (甲酸條件；管柱：C18 150×30 mm；移動相：[水(甲酸)-乙腈]；梯度：52%-82% B，歷經7 min)純化，得到呈白色固體之7-氯-6-氟-N-[5-[5-[(1 R,2 S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-613, 23 mg, 0.048 mmol, 24%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.17 (s, 1H), 9.59 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.24 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.38 - 5.18 (m, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 1H); MS (ESI)：m/z：C ₂₀H ₁₄ClF ₂N ₅O ₂[M+H] ⁺計算值：430.1，[M+H] ⁺實測值：430.1。 實例78 - 製備7-氯-N-[2-甲基-5-[5-(四氫呋喃-2-基甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-615)

步驟1：向2-四氫呋喃-2-基乙酸(500 mg, 3.84 mmol, 1.0 eq)於N-甲基吡咯啶(10 mL)中之溶液中添加羰基二咪唑(934 mg, 5.76 mmol, 1.5 eq)。將混合物於25℃下攪拌0.5 h。接著將3-胺基-N’-羥基-4-甲基-苄脒(635 mg, 3.84 mmol, 1.0 eq)添加至混合物中，且將反應混合物於120℃下攪拌2 h。將反應混合物用水(50 mL)稀釋，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，且將合併之有機層用鹽水(30 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且於減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=5:1至1:1)純化，得到呈黃色固體之2-甲基-5-[5-(四氫呋喃-2-基甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯胺(500 mg, 1.93 mmol, 50%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 7.29 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.28 (dd, J= 5.2, 7.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.23 - 3.07 (m, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 4H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 1H); MS (ESI)：m/z：C ₁₄H ₁₇N ₃O ₂[M+H] ⁺計算值：260.1，[M+H] ⁺實測值：260.1。

步驟2：於0℃下向2-甲基-5-[5-(四氫呋喃-2-基甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯胺(50 mg, 0.193 mmol, 1 eq)於甲苯(1.0 mL)中之溶液中添加2 M三甲基鋁於甲苯中之溶液(2 M, 241.03 μL, 2.5 eq)。將混合物於25℃下於氮氣氛圍下攪拌0.5 h。添加7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(43 mg, 0.193 mmol, 1.0 eq)，且將反應混合物於80℃下於氮氣氛圍下攪拌3 h。將反應混合物藉由添加飽和氯化銨水溶液(1 mL)淬滅，用二氯甲烷(30 mL)萃取，且用鹽水(10 mL×2)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且於真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：C18 150×30 mm；移動相：[水(甲酸)-乙腈]；梯度：45%-75% B，歷經7 min)純化，得到呈白色固體之7-氯-N-[2-甲基-5-[5-(四氫呋喃-2-基甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-615, 41 mg, 0.084 mmol, 44%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.10 (s, 1H), 9.43 (dd, J= 0.8, 7.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.06 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J= 0.8, 2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 2.4, 7.6 Hz, 1H), 4.30 (dd, J= 5.2, 7.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 1H); MS (ESI)：m/z：C ₂₂H ₂₀ClN ₅O ₃[M+H] ⁺計算值：438.1，[M+H] ⁺實測值：438.1。 實例79 - 製備I-7-氯-N-(5-(5-(2-羥基丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-616)

步驟1：向3-胺基-N'-羥基-4-甲基-苄脒(300 mg, 1.82 mmol, 1 eq)及(3 R)-3-羥基戊酸甲酯(240 mg, 1.82 mmol, 233 μL, 1.0 eq)於 N, N-二甲基甲醯胺(1 mL)及甲苯(5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(753 mg, 5.45 mmol, 3.0 eq)。將混合物於110℃下攪拌3 h。將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(25 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10:1至1:1)純化，得到呈白色固體之(2 R)-1-[3-(3-胺基-4-甲基-苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]丁-2-醇(260 mg, 1.03 mmol, 57%)。MS (ESI)：m/z：C ₁₃H ₁₇N ₃O ₂[M+H] ⁺計算值：248.0，[M+H] ⁺實測值：248.2。

步驟2：於25℃下向(2 R)-1-[3-(3-胺基-4-甲基-苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]丁-2-醇(100 mg, 0.404 mmol, 1.0 eq)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加2 M三甲基鋁於甲苯中之溶液(2 M, 505 μL, 2.5 eq)。將反應混合物於25℃下攪拌0.5 h。添加7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(91 mg, 0.404 mmol, 1.0 eq)，且將反應混合物於80℃下攪拌2.5 h。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液(20 mL)淬滅，接著用二氯甲烷(25 mL × 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(25 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (甲酸條件；管柱：C18 150×30 mm；移動相：[水(甲酸)-乙腈]；梯度：38%-68% B，歷經7 min)純化，得到呈白色固體之7-氯-N-[5-[5-[(2R)-2-羥基丁基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-616, 45 mg, 0.106 mmol, 26%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.10 (s, 1H), 9.43 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.07 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.-2 - 7.47 (m, 1H), 7.-9 - 7.22 (m, 1H), 5.01 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.-8 - 3.84 (m, 1H), 3.12 (dd, J= 4.4, 14.8 Hz, 1H), 3.-2 - 2.94 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.-9 - 1.43 (m, 2H), 0.92 (t, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI)：m/z：C ₂₁H ₂₀ClN ₅O ₃[M+H] ⁺計算值：426.1，[M+H] ⁺實測值：426.1。 實例80 - 製備N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(((1-羥基環丙基)甲氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-622)

向7-[(1-羥基環丙基)甲氧基甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(45 mg, 0.171 mmol, 1.0 eq)於吡啶(1 mL)中之溶液中添加3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺鹽酸鹽(66 mg, 0.343 mmol, 2.0 eq)且於25℃下攪拌0.5 h。將5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯胺(40 mg, 0.171 mmol, 1.0 eq)添加至混合物中且於60℃下攪拌1.5 h。於減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(甲酸)-乙腈]；梯度：22%-52% B，歷經9 min)及製備型TLC (矽膠，乙酸乙酯:甲醇=50:1)純化，得到呈白色固體之N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-[(1-羥基環丙基)甲氧基甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-62223 mg, 0.048 mmol, 27%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.-2 - 9.99 (m, 1H), 9.-6 - 9.39 (m, 1H), 8.-9 - 8.57 (m, 1H), 8.08 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 5.-8 - 5.22 (m, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.67 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.-2 - 3.05 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.-8 - 1.94 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 0.-4 - 0.82 (m, 2H), 0.-5 - 0.64 (m, 2H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₅H ₂₄FN ₅O ₄[M+H] ⁺計算值：478.2，[M+H] ⁺實測值：478.2。 實例81 - 製備N-[5-[5-[(2 R)-氮雜環丁烷-2-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基] -7-(1-甲基吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-624)

步驟1：向7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1.0 g, 3.72 mmol, 1.0 eq)及1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡唑(1.16 g, 5.57 mmol, 1.5 eq)於二㗁烷(18 mL)及水(3.0 mL)中之溶液中添加磷酸鉀(1.97 g, 9.29 mmol, 2.5 eq)及[2-(2-胺基苯基)苯基]鈀(1+);二環己基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦;甲磺酸鹽(315 mg, 0.37 mmol, 0.1 eq)。將反應混合物於100℃下於氮氣氛圍下攪拌12 h。將反應混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋，用鹽水(100 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且於真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=5:1至1:3)純化，得到呈黃色固體之7-(1-甲基吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1.0 g, 3.70 mmol, 99%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 9.25 (dd, J= 0.8, 7.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.01 (dd, J= 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.42 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.42 (t, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI)：m/z：C ₁₄H ₁₄O ₂N ₄[M+H] ⁺計算值：271.1，[M+H] ⁺實測值：271.1。

步驟2：向(2R)-1-第三丁氧基羰基氮雜環丁烷-2-甲酸(300 mg, 1.49 mmol, 1.0 eq)於N-甲基吡咯啶酮(5.0 mL)中之溶液中添加羰基二咪唑(363 mg, 2.24 mmol, 1.5 eq)且將混合物於25℃下攪拌0.5 h。接著向混合物中添加3-胺基-N'-羥基-4-甲基-苄脒(246 mg, 1.49 mmol, 1.0 eq)且將反應混合物於120℃下攪拌2.5 h。將反應混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用鹽水(50 mL×4)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且於真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10:1至1:1)純化，得到呈黃色固體之(2R)-2-[3-(3-胺基-4-甲基-苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(380 mg, 1.15 mmol, 77%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 7.-8 - 7.37 (m, 2H), 7.16 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.42 (dd, J= 5.6, 8.8 Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.-8 - 4.01 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.-7 - 2.65 (m, 1H), 2.-0 - 2.51 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.-7 - 1.28 (m, 9H); MS (ESI)：m/z：C ₁₇H ₂₂N ₄O ₃，[M+H] ⁺計算值：331.1，[M+Na] ⁺實測值：353.1。

步驟3：於0℃下向(2R)-2-[3-(3-胺基-4-甲基-苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(100 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq)於甲苯(3.0 mL)中之溶液中添加2 M三甲基鋁於甲苯中之溶液(2M, 0.38 mL, 2.5 eq)，且將混合物於25℃下於氮氣氛圍下攪拌0.5 h。添加7-(1-甲基吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(82 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq)，且將反應混合物於80℃下於氮氣氛圍下攪拌3 h。將反應混合物藉由添加飽和氯化銨水溶液(1.0 mL)淬滅，用二氯甲烷(50 mL)萃取，用鹽水(10 mL×2)洗滌，且將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且於真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(甲酸)-乙腈]；梯度：1%-30% B，歷經15 min)及製備型TLC (矽膠，乙酸乙酯/甲醇=15:1)純化，得到呈白色固體之N-[5-[5-[(2R)-氮雜環丁烷-2-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基] -7-(1-甲基吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-624, 26 mg, 0.05 mmol, 16%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.01 (s, 1H), 9.43 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.-6 - 7.80 (m, 2H), 7.-8 - 7.64 (m, 1H), 7.-3 - 7.47 (m, 1H), 7.00 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.12 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.-9 - 3.61 (m, 1H), 3.-1 - 3.37 (m, 2H), 2.-1 - 2.62 (m, 2H), 2.38 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₄H ₂₂O ₂N ₈[M+H] ⁺計算值：455.2，[M+H] ⁺實測值：455.2。 實例82 - 製備(S)-N-(5-(5-(5-氮雜螺[2.4]庚-6-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-627)

步驟1：向7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1 g, 4.45 mmol, 1.0 eq)於四氫呋喃(6 mL)、水(6 mL)及甲醇(6 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(560 mg, 13.35 mmol, 3.0 eq)且將混合物於25℃下攪拌0.5 h。將混合物於減壓下濃縮，得到殘餘物。用1 M鹽酸溶液將殘餘物酸化至pH 4。將懸浮液過濾，得到呈白色固體之7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(350 mg，粗品)。MS (ESI)：m/z：C ₈H ₅ClN ₂O ₂[M+H] ⁺計算值：197.1，[M+H] ⁺實測值：197.0。

步驟2：向(6S)-5-第三丁氧基羰基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸(775 mg, 3.21 mmol, 1.0 eq)於N-甲基吡咯啶酮(10 mL)中之溶液中添加羰基二咪唑(624 mg, 3.85 mmol, 1.2 eq)。將混合物於25℃下攪拌0.5 h。將溶液直接用於下一步驟中。

步驟3：將3-胺基-N'-羥基-4-甲基-苄脒(531 mg, 3.21 mmol, 1.0 eq)添加至來自 步驟2之溶液中且於120℃下攪拌1.5 h。將反應混合物用水(30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL×5)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚:乙酸乙酯=1:1至1:2)純化，得到呈黃色固體之(6S)-6-[3-(3-胺基-4-甲基-苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁酯(950 mg, 2.19 mmol, 68%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 7.-5 - 7.25 (m, 1H), 7.-8 - 7.03 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.39 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.19 (s, 6H), 1.-8 - 1.15 (m, 3H), 0.-0 - 0.48 (m, 4H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₀H ₂₆N ₄O ₃[M+H] ⁺計算值：371.2，[M-55] ⁺實測值：315.3。

步驟4：向7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(39 mg, 0.198 mmol, 1.0 eq)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺;鹽酸鹽(76 mg, 0.396 mmol, 2.0 eq)。將混合物於25℃下攪拌0.5 h。將(6S)-6-[3-(3-胺基-4-甲基-苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁酯(81 mg, 0.218 mmol, 1.1 eq)添加至混合物中且於60℃下攪拌1.5 h。於減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚:乙酸乙酯=1:1至0:1)純化，得到呈白色固體之(6S)-6-[3-[3-[(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)胺基]-4-甲基-苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁酯(65 mg, 0.114 mmol, 57%)。MS (ESI)：m/z：C ₂₈H ₂₉ClN ₆O ₄[M+H] ⁺計算值：549.2，[M+H] ⁺實測值：549.2。

步驟5：向(6S)-6-[3-[3-[(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)胺基]-4-甲基-苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁酯(52 mg, 0.095 mmol, 1.0 eq)於二氯甲烷(5.4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.8 mL)。將混合物於25℃下攪拌1 h。於減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(甲酸)-乙腈]；梯度：12%-42% B，歷經9 min)純化，得到呈白色固體之N-[5-[5-[(6S)-5-氮雜螺[2.4]庚-6-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-氯-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-627, 29 mg, 0.063 mmol, 67%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.13 (s, 1H), 9.41 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.18 - 8.07 (m, 1H), 7.99 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 2.0, 7.6 Hz, 1H), 5.40 - 5.29 (m, J= 7.6 Hz, 1H), 3.35 - 3.23 (m, 2H), 2.42 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 0.80 - 0.67 (m, 4H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₃H ₂₁ClN ₆O ₂[M+H] ⁺計算值：449.1，[M+H] ⁺實測值：449.1。 實例83 - 製備(S)-N-(5-(5-(5-氮雜螺[2.4]庚-6-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-628)

步驟1：向(6S)-5-第三丁氧基羰基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸(775 mg, 3.21 mmol, 1.0 eq)於N-甲基吡咯啶酮(10 mL)中之溶液中添加羰基二咪唑(624 mg, 3.85 mmol, 1.2 eq)。將混合物於25℃下攪拌0.5 h。將混合物直接用於下一步驟中。

步驟2：將3-胺基-N'-羥基-4-甲基-苄脒(531 mg, 3.21 mmol, 1.0 eq)添加至來自 步驟1之混合物中且於120℃下攪拌1.5 h。將反應混合物用水(30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水150 mL (30 mL×5)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚:乙酸乙酯=1:1至1:2)純化，得到呈黃色固體之(6S)-6-[3-(3-胺基-4-甲基-苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁酯(950 mg, 2.19 mmol, 68%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 7.35 - 7.25 (m, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.39 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.19 (s, 6H), 1.18 - 1.15 (m, 3H), 0.70 - 0.48 (m, 4H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₀H ₂₆N ₄O ₃[M+H] ⁺計算值：371.2，[M-55] ⁺實測值：315.3。

步驟3：向7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(50 mg, 0.277 mmol, 1.0 eq)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺鹽酸鹽(106 mg, 0.555 mmol, 2.0 eq)且將混合物於25℃下攪拌0.5 h。將(6S)-6-[3-(3-胺基-4-甲基-苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁酯(103 mg, 0.277 mmol, 1 eq)添加至混合物中且將其於60℃下攪拌1.5 h。將混合物於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚:乙酸乙酯=3:1至0:1)純化，得到呈白色固體之(6S)-6-[3-[3-[(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)胺基]-4-甲基-苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁酯(100 mg, 0.157 mmol, 57%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.46 (dd, J= 6.0, 7.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.17 - 8.06 (m, 1H), 7.86 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 1H), 5.35 - 5.25 (m, 1H), 3.36 - 3.18 (m, 2H), 2.42 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 0.81 - 0.70 (m, 4H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₈H ₂₉FN ₆O ₄[M+H] ⁺計算值：533.2，[M-100] ⁺實測值：433.2。

步驟4：向(6S)-6-[3-[3-[(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)胺基]-4-甲基-苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁酯(95 mg, 0.017 mmol, 1.0 eq)於二氯甲烷(5.4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.8 mL)。將混合物於25℃下攪拌2 h。於減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(甲酸)-乙腈]；梯度：8%-38% B，歷經9 min)純化，得到呈白色固體之N-[5-[5-[(6S)-5-氮雜螺[2.4]庚-6-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-628, 46 mg, 0.105 mmol, 59%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.45 (dd, J= 6.0, 7.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 2.8, 7.6 Hz, 1H), 5.32 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.39 - 3.19 (m, 2H), 2.42 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 0.83 - 0.68 (m, 4H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₃H ₂₁FN ₆O ₂[M+H] ⁺計算值：433.2，[M+H] ⁺實測值：433.1。 實例84 - 製備N-(2-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)-7-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-629)

向2-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯胺(65 mg, 0.346 mmol, 1.1 eq)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加2 M三甲基鋁於甲苯中之溶液(2 M, 393 μL, 2.5 eq)，且將反應混合物於25℃下攪拌0.5 h。添加7-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(100 mg, 0.315 mmol, 1.0 eq)且將反應混合物於80℃下攪拌2.5 h。將反應混合物藉由添加飽和氯化銨水溶液(20 mL)淬滅，接著用二氯甲烷(25 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(25 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型TLC (矽膠，石油醚/乙酸乙酯=0:1)純化，得到呈白色固體之N-[2-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-7-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)咪唑并[1,2- a]吡啶-3-甲醯胺( I-629, 47 mg, 0.102 mmol, 32%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.87 (s, 1H), 9.26 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.06 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J= 2.6, 7.6 Hz, 1H), 4.16 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.57 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.48 (s, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 4H); MS (ESI)：m/z：C ₂₅H ₂₈N ₆O ₃[M+H] ⁺計算值：461.2，[M+H] ⁺實測值：461.2。 實例85 - 製備N-(5-(5-((1 R,2 S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-630)

向5-[5-[(1 R,2 S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯胺(81 mg, 0.346 mmol, 1.1 eq)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加2 M三甲基鋁於甲苯中之溶液(2 M, 394 μL, 2.5 eq)且將反應混合物於25℃下攪拌0.5 h。添加7-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(100 mg, 0.315 mmol, 1.0 eq)，且將反應混合物於80℃下攪拌2.5 h。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液(20 mL)淬滅，接著用二氯甲烷(25 mL × 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(25 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型TLC (矽膠，石油醚/乙酸乙酯=0:1)純化，得到呈白色固體之N-[5-[5-[(1 R,2 S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-630, 25 mg, 0.504 mmol, 16%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.89 (s, 1H), 9.25 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.00 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J= 2.4, 7.6 Hz, 1H), 5.39 - 5.14 (m, 1H), 4.16 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.58 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 2.34 (s, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 3H), 1.70 (s, 4H), 1.64 - 1.53 (m, 1H); MS (ESI)：m/z：C ₂₇H ₂₉FN ₆O ₃[M+H] ⁺計算值：505.2，[M+H] ⁺實測值：505.2。 實例86 - 製備N-(5-(5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-631)

步驟1：向2-胺基吡啶-4-醇(5 g, 45.41 mmol, 1.0 eq)於乙醇(50 mL)中之溶液中添加三乙胺(14 g, 136.22 mmol, 18.96 mL, 3.0 eq)及2-氯-3-側氧基-丙酸乙酯(14 g, 90.82 mmol, 2.0 eq)。將混合物於80℃下攪拌3 h。於減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL×4)萃取。將合併之有機層用鹽水(40 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=5:1至1:1)純化，得到呈白色固體之7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(2 g, 9.57 mmol, 21%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.01 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.93 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 2.4, 7.2Hz, 1H), 4.31 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 1.32 (t, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI)：m/z：C ₁₀H ₁₀N ₂O ₃[M+H] ⁺計算值：207.1，[M+H] ⁺實測值：207.1。

步驟2：向7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1 g, 4.85 mmol, 1.0 eq)於 N, N-二甲基甲醯胺(15 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(2.0 g, 14.55 mmol, 3.0 eq)、碘化鈉(73 mg, 0.484 mmol, 0.1 eq)及1-(3-氯丙基)吡咯啶(1.43 g, 9.70 mmol, 2.0 eq)。將混合物於60℃下攪拌2 h。將反應混合物緩慢傾倒至水(50 mL)中，接著過濾。將濾餅用水(20 mL×2)及石油醚(20 mL×2)洗滌。收集濾餅且於減壓下濃縮，得到呈白色固體之7-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1.1 g，3.01 mmol，62%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.02 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.18 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 2.4, 7.6 Hz, 1H), 4.33 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.15 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 4H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 4H), 1.32 (t, J= 7.2 Hz, 3H); (ESI)：m/z：C ₁₇H ₂₃N ₃O ₃[M+H] ⁺計算值：318.1，[M+H] ⁺實測值：318.1。

步驟3：向5-[5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯胺(92 mg, 0.347 mmol, 1.1 eq)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加2 M三甲基鋁於甲苯中之溶液(2 M, 394 μL, 2.5 eq)，將反應混合物於25℃下攪拌0.5 h。添加7-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(100 mg, 0.315 mmol, 1.0 eq)，且將反應混合物於80℃下攪拌2.5 h。將反應混合物藉由添加飽和氯化銨水溶液(20 mL)淬滅，接著用二氯甲烷(25 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(25 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型TLC (矽膠，石油醚:乙酸乙酯=0:1)純化，得到呈白色固體之N-[5-[5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-631, 41 mg, 0.077 mmol, 24%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.86 (s, 1H), 9.25 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.95 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J= 2.4, 7.8 Hz, 1H), 4.74 (t, J= 12.4 Hz, 4H), 4.16 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.57 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.47 (s, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.94 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 4H); MS (ESI)：m/z：C ₂₇H ₂₉F ₂N ₇O ₃[M+H] ⁺計算值：538.2，[M+H] ⁺實測值：538.2。 實例87 - 製備7-甲氧基- N-[2-甲基-5-[5-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]咪唑并[1,2- a]吡啶-3-甲醯胺(I-633)

步驟1：向7-甲氧基咪唑并[1,2- a]吡啶-3-甲酸乙酯(5.00 g, 22.70 mmol, 1.0 eq)於四氫呋喃(30 mL)及甲醇(10 mL)中之溶液中添加水合鋰單水合物(1.91 g, 45.41 mmol, 2.0 eq)於水(30 mL)中之溶液。將混合物於25℃下攪拌2 h。於減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。將殘餘物用水(30 mL)稀釋且用檸檬酸將pH酸化至3至4。將懸浮液過濾且將濾餅用水(20 mL)洗滌且於真空下乾燥，得到呈白色固體之7-甲氧基咪唑并[1,2- a]吡啶-3-甲酸(3.20 g, 16.64 mmol, 73%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.07 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.17 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 2.4, 7.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₉H ₈N ₂O ₃[M+H] ⁺計算值：193.1，[M+H] ⁺實測值：193.2。

步驟2：將7-甲氧基咪唑并[1,2- a]吡啶-3-甲酸(39 mg, 0.204 mmol, 1.0 eq)及1-乙基-(3-(3-二甲基胺基)丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(59 mg, 0.306 mmol, 1.5 eq)於吡啶(1 mL)中之混合物於25℃下攪拌0.5 h。將2-甲基-5-[5-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯胺(50 mg, 0.204 mmol, 1.0 eq)添加至混合物中且將其於60℃下攪拌4 h。將合併之反應混合物用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (甲酸管柱：YMC-Actus Triart C18 150×30 mm×7 μm；移動相：[水(甲酸)-乙腈]；梯度：18%-48% B，歷經10 min)純化，得到呈白色固體之7-甲氧基- N-[2-甲基-5-[5-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]咪唑并[1,2- a]吡啶-3-甲醯胺( I-633, 25 mg, 0.060 mmol, 15%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.91 (s, 1H), 9.25 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.01 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 2.4, 7.6 Hz, 1H), 4.82 - 4.69 (m, 2H), 4.43 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.48 (dd, J= 7.6, 14.4 Hz, 1H), 3.42 - 3.39 (m, 2H), 2.34 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₂H ₂₁N ₅O ₄[M+H] ⁺計算值：420.17，[M+H] ⁺實測值：420.2。 實例88 - 製備N-[5-[5-[(6 S)-5-氮雜螺[2.4]庚-6-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基] -2-甲基-苯基]-7-噻唑-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-635)

步驟1：向7-噻唑-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(200 mg, 0.73 mmol, 1.0 eq)於甲醇(0.5 mL)、四氫呋喃(2.5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰單水合物(61 mg, 1.46 mmol, 2.0 eq)，且將反應混合物於25℃下攪拌2 h。於真空中濃縮反應混合物。將殘餘物用水(50 mL)稀釋，用1 N鹽酸酸化至pH = 5-6。將混合物過濾，且收集濾餅且於真空中乾燥，得到呈黃色固體之7-噻唑-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(160 mg，0.65 mmol，89%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.33 - 9.24 (m, 2H), 8.55 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.86 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H); MS (ESI)：m/z：C ₁₁H ₇O ₂N ₃S [M+H] ⁺計算值：246.1，[M+H] ⁺實測值：246.1。

步驟2：向7-噻唑-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(100 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq)於吡啶(3.0 mL)中之溶液中添加3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺鹽酸鹽(117.3 mg, 0.61 mmol, 1.5 eq)且將混合物於25℃下攪拌0.5 h。接著添加(6 S)-6-[3-(3-胺基-4-甲基-苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁酯(151.0 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq)且將反應混合物於60℃下攪拌3.5 h。於真空中濃縮反應混合物。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=5:1至0:1)純化，得到呈黃色固體之(6 S)-6-[3-[4-甲基-3-[(7-噻唑-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)胺基]苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁酯(40 mg, 0.06 mmol, 16%)。MS (ESI)：m/z：C ₃₁H ₃₁O ₄N ₇S [M+H] ⁺計算值：598.3，[M+H] ⁺實測值：598.3。

步驟3：向(6 S)-6-[3-[4-甲基-3-[(7-噻唑-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)胺基]苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁酯(30 mg, 0.05 mmol, 1.0 eq)於二氯甲烷(0.6 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(461 mg, 4.04 mmol, 80 eq)且將反應混合物於25℃下攪拌2 h。於真空中濃縮反應混合物。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 μm；移動相：[水(甲酸)-乙腈]；梯度：8%-38% B，歷經9 min)純化，得到呈灰白色固體之N-[5-[5-[(6 S)-5-氮雜螺[2.4]庚-6-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-噻唑-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-635, 20 mg, 0.04 mmol, 79%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.11 (s, 1H), 9.48 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 9.31 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.15 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.38 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 2.44 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 0.83 - 0.71 (m, 4H); MS (ESI)：m/z：C ₂₆H ₂₃O ₂N ₇S [M+H] ⁺計算值：498.1，[M+H] ⁺實測值：498.1。 實例89 - 製備N-[5-[5-[(6S)-5-氮雜螺[2.4]庚-6-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-638)

步驟1：向7-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽(500 mg，1.82 mmol，1.0 eq，鹽酸)於甲醇(5.0 mL)中之溶液中添加5.4 M甲醇鈉於甲醇中之溶液(1.01 mL, 3 eq)且將混合物於50℃下攪拌3 h。將反應混合物於真空中濃縮，用水(50 mL)稀釋，用乙酸乙酯(50 mL)萃取，且將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且於真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=3:1至1:1)純化，得到呈黃色固體之7-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸甲酯(86 mg, 0.4 mmol, 21%)。將水相於真空中濃縮，將殘餘物與二氯甲烷/甲醇=10:1一起於25℃下研磨20 min，得到呈白色固體之7-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(150 mg，粗品)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.18 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.20 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.36 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₁₁H ₁₂O ₃N ₂[M+H] ⁺計算值：221.1，[M+H] ⁺實測值：221.1。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.39 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.48 (dd, J= 1.2, 7.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.40 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z：C ₁₀H ₁₀O ₃N ₂[M+H] ⁺計算值：207.1，[M+H] ⁺實測值：207.1。

步驟2：向7-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(50 mg, 0.25 mmol, 1 eq)於吡啶(1 mL)中之溶液中添加3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺;鹽酸鹽(69.73 mg, 0.36 mmol, 1.5 eq)且將混合物於25℃下攪拌0.5 h。接著添加(6S)-6-[3-(3-胺基-4-甲基-苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁酯(80.84 mg, 0.22 mmol, 0.9 eq)，且將反應混合物於60℃下攪拌2 h。於真空中濃縮反應混合物。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=5:1至0:1)純化，得到呈黃色固體之(6S)-6-[3-[3-[[7-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基]胺基]-4-甲基-苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁酯(40 mg, 0.07 mmol, 27%)。MS (ESI)：m/z：C ₃₀H ₃₄O ₅N ₆[M+H] ⁺計算值：559.3，[M+H] ⁺實測值：559.3。

步驟3：向(6S)-6-[3-[3-[[7-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基]胺基]-4-甲基-苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁酯(40 mg, 0.07 mmol, 1.0 eq)於二氯甲烷(1.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(460.50 mg, 4.04 mmol, 0.3 mL, 56 eq)且將反應混合物於25℃下攪拌2 h。於真空中濃縮反應混合物。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 μm；移動相：[水(甲酸)-乙腈]；梯度：8%-38% B，歷經9 min)純化，得到呈黃色固體之N-[5-[5-[(6S)-5-氮雜螺[2.4]庚-6-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺( I-638, 19 mg, 0.04 mmol, 56%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.15 (s, 1H), 9.43 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.18 - 8.10 (m, 1H), 7.86 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 5.37 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 4H), 3.33 - 3.25 (m, 1H), 2.44 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 0.81 - 0.70 (m, 4H)。MS (ESI)：m/z：C ₂₅H ₂₆O ₃N ₆[M+H] ⁺計算值：459.2，[M+H] ⁺實測值：459.2。 實例90 - 製備7-甲基-N-(2-甲基-5-(5-(4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-752)

步驟1：向7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(500 mg, 1.0 eq)於吡啶(5 mL)中之溶液中添加EDCI (870 mg, 1.6 eq)，且將反應混合物於25℃下攪拌0.5小時。添加4-(3-(3-胺基-4-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丁-2-酮(765 mg, 1.1 eq)，接著將反應混合物於60℃下攪拌1小時。將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化，得到呈白色固體之7-甲基-N-(2-甲基-5-(5-(3-側氧基丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(540 mg)。 ¹H NMR (400 MHz,甲醇-d ₄) δ = 9.36 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.07 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.50 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。

步驟2：向7-甲基-N-(2-甲基-5-(5-(3-側氧基丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(200 mg, 1.0 eq)及CsF (19 mg, 0.25 eq)於甲苯(15 mL)及THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加TMSCF3 (705 mg, 10 eq)。將混合物於25℃下於N ₂下攪拌12小時。將反應混合物於真空中濃縮，得到呈黃色液體之7-甲基-N-(2-甲基-5-(5-(4,4,4-三氟-3-甲基-3-((三甲基甲矽烷基)氧基)丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(270 mg，粗品)，其未經進一步純化即直接使用。MS (ESI)：m/z：C ₂₆H ₃₀F ₃N ₅O ₃Si [M+H]+計算值：546.6，[M+H]+實測值：546.2。

步驟3：於0℃下向7-甲基-N-(2-甲基-5-(5-(4,4,4-三氟-3-甲基-3-((三甲基甲矽烷基)氧基)丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(150 mg, 1.0 eq)於THF (4 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M, 1.5 eq)。將混合物於0℃下攪拌1小時。將反應混合物用水(30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(120 mL) (40 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水50 mL (25 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化，得到呈黃色固體之7-甲基-N-(2-甲基-5-(5-(4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(79 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄) δ = 9.37 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.85(m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.39 (s, 3H);MS (ESI)：m/z：C ₂₃H ₂₂F ₃N ₅O ₃[M+H]+計算值：474.2，[M+H]+實測值：474.4。 實例91 - 製備7-氯- N-[2-甲基-5-[5-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]咪唑并[1,2- a]吡啶-3-甲醯胺(I-753)

將7-氯咪唑并[1,2- a]吡啶-3-甲酸(48 mg, 0.245 mmol, 1.0 eq)及1-乙基-(3-(3-二甲基胺基)丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(70 mg, 0.367 mmol, 1.5 eq)於吡啶(1 mL)中之混合物於25℃下攪拌0.5 h。將2-甲基-5-[5-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯胺(60 mg, 0.245 mmol, 1.0 eq)添加至混合物中且於60℃下攪拌4 h。將反應混合物用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (中性管柱：Waters Xbridge 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(碳酸氫銨)-乙腈]；梯度：25%-55% B，歷經15 min)純化，得到呈白色固體之7-氯- N-[2-甲基-5-[5-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]咪唑并[1,2- a]吡啶-3-甲醯胺(6 mg, 0.015 mmol, 6%)。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 10.11 (s, 1H), 9.42 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.00 (dd, J= 1.6, 14.0 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 2.0, 7.6 Hz, 1H), 4.75 (dd, J= 6.0, 7.6 Hz, 2H), 4.44 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.43 - 3.40 (m, 2H), 2.35 (s, 3H); MS (ESI)：m/z：C ₂₁H ₁₈ClN ₅O ₃[M+H]+計算值：424.1，[M+H]+實測值：424.1。 實例92 - 製備N-(2-甲基-5-(1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(I-640)

步驟1：向3-胺基-N'-羥基-4-甲基-苄脒(1 g, 1.0 eq)與三甲氧基甲烷(14.52 g, 15.00 mL, 22.60 eq)之混合物中添加TFA (3.07 g, 26.92 mmol, 2 mL, 4.45 eq)。將混合物於25℃下攪拌1小時，接著升溫至60℃。將混合物於60℃下攪拌0.5小時。將混合物於真空下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物直接使用。向以上殘餘物於THF (10 mL)中之溶液中添加HCl水溶液(2 M, 6.0 mL)。將混合物於25℃下攪拌12小時。用NaHCO ₃(飽和水溶液)將混合物之pH調整至8，接著用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化，得到呈白色固體之2-甲基-5-(1,2,4-㗁二唑-3-基)苯胺(600 mg, 49%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 9.60 (s, 1H), 7.33 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.01 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 2.11 (s, 3H); MS (ESI)：m/z：C ₉H ₉N ₃O [M+H]+計算值：176.07，[M+H]+實測值：176.3。

步驟2：於N ₂下向2-甲基-5-(1,2,4-㗁二唑-3-基)苯胺(106 mg, 1.0 eq)於甲苯(1 mL)中之溶液中添加Al(CH ₃) ₃(2 M, 657 μL, 2.5 eq)。將混合物於25℃下攪拌0.5小時。向混合物中添加吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(100 mg, 1.0 eq)且於80℃下攪拌2小時。將混合物傾倒至10 mL冰/水中且用1 N NaOH調整至pH 9，接著用二氯甲烷(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：C18 150×30 mm；移動相：[水(甲酸)-乙腈]；梯度：35%- 65% B，歷經7 min)純化，得到呈白色固體之N-(2-甲基-5-(1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(18 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.75 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.85 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.24 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H); MS (ESI)：m/z：C ₁₇H ₁₃N ₅O ₂[M+H]+計算值：320.11，[M+H]+實測值：320.3。 實例93 - 製備7-((2-羥基-2-甲基丙氧基)甲基)-N-(2-甲基-5-(1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-641)

向2-甲基-5-(1,2,4-㗁二唑-3-基)苯胺(90 mg, 1.0 eq)於甲苯(3 mL)中之溶液中添加於甲苯中之三甲基鋁(2 M, 2.5 eq)，接著將反應混合物於25℃下攪拌0.5小時。添加7-((3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(150 mg, 1.0 eq)，接著將反應混合物於80℃下攪拌1小時。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液(50 mL)淬滅，接著用二氯甲烷(50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(25 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (中性條件；管柱：Waters Xbridge 150×25 mm× 5 μm；移動相：[水(NH4HCO3)-乙腈]；梯度：25%-55% B，歷經9 min)純化，得到呈白色固體之7-((2-羥基-2-甲基丙氧基)甲基)-N-(2-甲基-5-(1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(39 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 9.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.16 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J= 1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.26 (s, 6H); MS (ESI)：m/z：C ₂₂H ₂₃N ₅O ₄[M+H]+計算值：422.1，[M+H]+實測值：422.1。 實例94 - 製備N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(I-71)

步驟1：於0℃下向7-(羥基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1.00 g, 4.54 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加第三丁醇鉀(1.53 g, 13.6 mmol)。在0.5 h後，添加2,2-二甲基環氧乙烷(654 mg, 9.08 mmol, 2 eq)。將混合物於25℃下攪拌12 h，接著於真空中濃縮。將所獲得之殘餘物用水(10 mL)稀釋且用鹽酸水溶液(1 M)調整至pH 6。用乙酸乙酯(30 mL×3)洗滌殘餘物。將水相過濾且於減壓下濃縮，得到粗製殘餘物，將其藉由反相HPLC (0.1%甲酸條件)純化，得到呈黃色固體之7-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(200 mg, 0.756 mmol, 17%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.21 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.32 - 7.05 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.57 - 4.44 (m, 1H), 3.26 (s, 2H), 1.12 (s, 6H)。

步驟2：向7-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(183 mg, 0.694 mmol)於吡啶(5 mL)中之攪拌溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(221 mg, 1.16 mmol)。將混合物於25℃下攪拌0.5 h，接著添加5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯胺(135 mg, 0.578 mmol)且將混合物於60℃下加熱4 h。將反應混合物冷卻，接著用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水(20 mL×3)洗滌，乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-SiOH 250*50*10 μm；移動相：[己烷-乙醇(0.1% NH ₃.H ₂O)]；B%：1%-35%，15 min)及製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150*25 mm* 5 μm；移動相：[水(NH4HCO3)-乙腈]；B%：38%-68%，8 min)純化，得到呈白色固體之N-[5-[5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2-甲基-苯基]-7-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(107 mg，0.221 mmol，38%)。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.00 (s, 1H), 9.40 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 5.42 - 5.17 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.13 - 2.98 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.04 - 1.85 (m, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 1H), 1.14 (s, 6H); MS (ESI): m/z for C ₂₅H ₂₆N ₅O ₄F [M+H] ⁺計算:480.20，[M+H] ⁺實測值：480.3。 實例95 - 用於4-六氫吡啶基-咪唑并[4,5- b]吡啶及相關化合物之分析資料

使用類似於實例及實施方式中描述之實驗程序來製備下表2中列出之化合物。表2亦列出每一化合物之 ¹H NMR表徵數據以及藉由高解析度MS或LC/MS觀察到之質荷比。化學結構呈現於上表1中。 表2.

化合物編號	質譜 m/z	化學位移資料 (ppm *，DMSO- d ₆* ，RT，除非另有說明)**
I-71	480.2	δ 10.00 (s, 1H), 9.40 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.02 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 5.41 - 5.14 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.13 - 2.99 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.14 (s, 6H)
I-72	478.2	δ 10.00 (s, 1H), 9.39 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 5.39 - 5.18 (m, 1H), 5.02 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.37 - 4.17 (m, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.28 - 2.21 (m, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.58 (dd, J= 6.4, 13.2 Hz, 1H)
I-73	464.1	δ 10.01 (s, 1H), 9.41 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 5.42 - 5.16 (m, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 3H), 4.57 (s, 2H), 4.53 - 4.45 (m, 2H), 3.13 - 2.95 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 1H)
I-75	414.1	δ 9.74 (s, 1H), 8.85 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.24 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 2H), 7.18 - 7.05 (m, 1H), 6.23 - 5.88 (m, 2H), 4.38 - 4.08 (m, 1H), 3.27 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.17 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H)
I-76	444.1	δ 9.89 (s, 1H), 9.27 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.08 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.80 (m, 1H), 6.26 - 5.82 (m, 2H), 4.33 - 4.16 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.27 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.36 (s, 3H)
I-77	392.2.	δ 10.04 (s, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.11 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 5.53 - 5.36 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.67 - 1.54 (m, 1H), 0.86 - 0.56 (m, 4H)
I-78	390.2	δ 10.03 (s, 1H), 9.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.75 (m, 2H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 6.21 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.42 - 1.26 (m, 1H), 0.66 - 0.36 (m, 4H)
I-79	404.1	δ 10.04 (s, 1H), 9.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.08 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.19 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.91 - 4.76 (m, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.94 - 1.89 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H)
I-80	377.4	δ 9.74 (s, 1H), 8.85 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.25 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 3.16 - 2.98 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.22 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
I-81	378.1	δ 9.74 (s, 1H) 8.76 - 8.89 (m, 2H) 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1H) 8.10 (s, 1H) 7.78 (m, 1H) 7.43 - 7.57 (m, 2H) 7.08 - 7.17 (m, 1H) 4.95 - 5.14 (m, 1H) 4.08 - 4.24 (m, 1H) 2.98 - 3.14 (m, 2H) 2.36 (s, 3H) 1.21 (d, J= 6.0 Hz, 3H)
I-82	428.1	δ 10.16 - 10.25 (m, 1H) 9.58 (d, J=7.6 Hz, 1H) 8.71 (s, 1H) 8.04 - 8.11 (m, 2H) 7.83 (m, 1H) 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H) 7.34 - 7.40 (m, 1H) 7.04 - 7.34 (m, 1H) 4.13 - 4.21 (m, 1H) 2.98 - 3.13 (m, 2H) 2.37 (s, 3H) 1.21 (d, J= 6.0 Hz, 3H)
I-83	428.2	δ 10.26 (s, 1H) 9.59 (d, J=7.2 Hz, 1H) 8.77 (s, 1H) 8.08 (br s, 2H) 7.83 (br d, J=7.6 Hz, 1H) 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H) 7.40 (br d, J=7.2 Hz, 1H) 7.06 - 7.35 (m, 1H) 4.17 (br d, J=6.0 Hz, 1H) 3.00 - 3.10 (m, 2H) 2.37 (s, 3H) 1.21 (d, J=6.0 Hz, 3H)
I-84	466.2	(400 MHz, CDCl ₃) δ 8.37 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 2.4, 5.6 Hz, 1H), 5.21 - 5.00 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 2H)
I-85	478.1	δ 10.00 (s, 1H), 9.39 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 5.41 - 5.15 (m, 1H), 5.04 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.77 - 3.55 (m, 2H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 1H)
I-86	436.2	δ 9.97 (s, 1H), 9.13 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.00 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.70 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 5.44 - 5.13 (m, 1H), 4.68 - 4.43 (m, 1H), 3.13 - 2.97 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.04 - 1.84 (m, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)
I-87	462.1	δ 10.12 (s, 1H), 9.52 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 5.41 - 5.15 (m, 1H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.02 - 1.86 (m, 1H), 1.58 (qd, J= 6.8, 13.2 Hz, 1H)
I-88	436.3	δ 9.88 (s, 1H), 9.24 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.84 - 6.80 (m, 1H), 5.39 - 5.18 (m, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 1H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.61 - 1.54 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)
I-89	408.3	δ 9.99 (s, 1H), 9.13 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.72 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 5.04 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.13 - 2.99 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.22 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
I-90	440.2	δ 9.92 (s, 1H), 9.26 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.05 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.23 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.51 - 1.44 (m, 1H)
I-91	454.3	δ 9.88 (s, 1H), 9.24 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.84 - 6.80 (m, 1H), 5.39 - 5.18 (m, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.61 - 1.54 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)
I-92	422.2	δ 9.99 (s, 1H), 9.11 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 5.45 - 5.10 (m, 1H), 4.06 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.38 (t, J= 7.2 Hz, 3H)
I-93	422.2	δ 9.88 (s, 1H), 9.25 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.00 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 1H), 5.43 - 5.12 (m, 1H), 4.17 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.02 - 1.85 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H)
I-94	408.4	δ 9.90 (s, 1H), 9.28 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.07 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 1H), 5.04 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.14 - 2.99 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.25 - 1.19 (m, 3H)
I-95	408.2	δ 9.89 (s, 1H), 9.27 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 1H), 5.03 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.12 - 2.98 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.21 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
I-96	440.2	δ 9.92 (s, 1H), 9.26 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, JJ= 2.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.88 - 3.83 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 2.35 (s, 3H)
I-97	362.1	δ 10.03 (s, 1H), 9.47 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.19 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 3.38 - 3.35 (m, 2H), 2.38 (s, 3H)
I-98	412.1	δ 10.04 (s, 1H), 9.45 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 2H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.24 - 7.13 (m, 1H), 3.85 - 3.54 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.42 - 2.36 (m, 3H), 2.36 - 2.22 (m, 1H)
I-99	396.1	δ 10.04 (s, 1H), 9.46 (d, JJ= 7.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.79 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.18 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 5.95 - 5.73 (m, 1H), 5.57 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.28 - 1.18 (m, 3H)
I-100	499.3	δ 10.57 (s, 1H), 9.55 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.34 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.75 (d, J= 12.0 Hz, 4H), 3.59 - 3.55 (m, 4H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.40 (s, 3H)
I-101	396.2	δ 9.81 (s, 1H), 9.19 (dd, J= 2.0, 4.4 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.26 (dd, J= 6.0, 9.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J= 2.4, 8.4, 10.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.41 - 5.15 (m, 1H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.01 - 1.86 (m, 1H), 1.58 (qd, J= 6.8, 13.2 Hz, 1H)
I-102	412.1	δ 10.13 (s, 1H), 9.57 - 9.49 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.01 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 1H), 7.60 - 7.58 (m, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.42 - 5.15 (m, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 1H), 1.59 - 1.48 (m, 1H)
I-103	396.2	δ 10.05 (s, 1H), 9.47 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.78 (m, J= 7.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 2.5, 9.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.23 (m = 2.5, 7.6 Hz, 1H), 5.41 - 5.13 (m, 1H), 3.09 - 3.03 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.03 - 1.87 (m, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 1H)
I-104	412.0	δ 10.12 (br s, 1H), 9.53 (br s, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.91 - 7.71 (m, 2H), 7.67 - 7.36 (m, 2H), 5.44 - 5.11 (m, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.35 (br s, 3H), 2.04 - 1.84 (m, 1H), 1.75 - 1.47 (m, 1H)
I-105	440.2	δ 9.98 (s, 1H), 9.38 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.53 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.62 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.24 - 3.03 (m, 4H), 2.37 (s, 3H)
I-106	433.2	δ 10.05 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.32 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.73 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.42 - 5.09 (m, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 3H), 3.98 - 3.85 (m, 2H), 3.13 - 3.00 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 1H)
I-107	428.2	δ 10.03 (s, 1H), 9.45 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.04 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.70 (t, J= 7.6 Hz, 2H)
I-108	391.9	δ 9.97 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.03 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.69 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.5 (m, 1H), 5.44 - 5.13 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.36 (d, J= 3.6 Hz, 6H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.59 - 1.54 (m, 1H)
I-109	378.2	δ 9.73 (s, 1H), 8.85 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.23 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.25 -7.03 (m, 1H), 5.43 - 5.15 (m, 1H), 3.16 - 2.94 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.01 - 1.82 (m, 1H), 1.67 - 1.51 (m, 1H)
I-110	408.1	δ 10.44 (s, 1H) 9.55 (d, J=7.1 Hz, 1H) 8.94 (s, 1H) 8.08 (d, J=1.5 Hz, 1H) 7.92 (s, 1H) 7.83 (m, 1H) 7.51 (d, J=8.0 Hz, 1H) 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1H) 4.75 (s, 2H) 3.59 - 3.63 (m, 4 H) 2.67 (s, 3H) 2.38 (s, 3H)
I-111	499.18	δ 10.60 (s, 1H) 9.55 (d, J=6.8 Hz, 1H) 9.05 (s, 1H) 8.10 (d, J=1.6 Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 7.88 (m, 1H) 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1H) 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1H) 5.35 (t, J=8.4 Hz, 1H) 4.76 (s, 2H) 3.74 (d, J=11.6 Hz, 4 H) 3.59 - 3.62 (m, 4 H) 3.07 - 3.13 (m, 1H) 2.94 - 3.01 (m, 1H) 2.40 (s, 3H)
I-112	583.17	(400 MHz, CDCl ₃) δ 10.56 (m, 1H) 9.91 - 10.10 (m, 1H) 9.76 - 9.89 (m, 1H) 8.25 - 8.31 (m, 1H) 8.19 (s, 1H) 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1H) 7.39 (d, J=8.0 Hz, 2H) 4.79 (s, 2H) 3.87 (s, 2H) 3.75 (d, J=2.4 Hz, 2H) 3.62 - 3.70 (m, 1H) 3.05 - 3.15 (m, 4 H) 2.51 (s, 3H)
I-113	476.1	δ 10.04 (s, 1H), 9.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.89 - 7.74 (m, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 5.16 - 5.04 (m, 2H), 4.93 - 4.80 (m, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 1H), 2.84 - 2.61 (m, 1H), 2.37 (s, 3H)
I-114	414.2	δ 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.75 - 7.85 (m, 2H), 7.60 - 7.44 (m, 2H), 7.18 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 6.28 - 5.83 (m, 1H), 4.35 - 4.17 (m, 1H), 3.28 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 3.20 - 3.07 (m, 1H), 2.37 (s, 3H)
I-115	408.1	δ 9.99 (s, 1H), 9.37 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 - 7.79 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.41 - 5.12 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.12 - 2.96 (m, 1H), 2.35 - 2.34 (m, 1H), 2.35 (s, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 1H), 1.53 - 1.64 (m, 1H)
I-116	433.2	δ 10.07 (s, 1H), 9.41 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.44 - 5.10 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.17 - 4.13 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.02 - 1.85 (m, 1H), 1.58 (m, 1H)
I-117	446.2	δ 10.02 (s, 1H), 9.53 - 9.26 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 4.74 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.48 - 4.32 (m, 2H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.58 - 3.51 (m, 3H), 2.37 (s, 3H)
I-118	382.1	δ 9.68 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.40 - 5.20 (m, 1H), 4.23 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.81 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.93 - 1.80 (m, 4H), 1.57 - 1.59 (m, 1H)
I-119	408.1	δ 10.41 (s, 1H) 9.22 (d, J=2.4 Hz, 1H) 8.89 (s, 1H) 8.06 (s, 1H) 7.93 (d, J=9.6 Hz, 1H) 7.81 - 7.87 (m, 1H) 7.66 (m, 1H) 7.51 (d, J=8.0 Hz, 1H) 4.14 - 4.20 (m, 1H) 3.89 (s, 3H) 3.00 - 3.11 (m, 2H) 2.38 (s, 3H) 1.21 (d, J=6.0 Hz, 3H)
I-120	463.2	δ 9.99 (s, 1H), 9.38 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 5.54 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.62 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.37 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)
I-121	428.1	δ 10.22 (s, 1H), 9.09 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.77 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 5.43 - 5.18 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 1H)
I-123	386.1	δ 10.04 (s, 1H), 9.45 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.17 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 2.79 (dd, J= 4.4, 7.6 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.81 (dd, J= 4.2, 7.8 Hz, 1H), 1.67 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 1.10 - 0.99 (m, 3H), 0.92 - 0.85 (m, 1H)
I-124	424.2	δ 10.03 (s, 1H), 9.45 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.18 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 3.26 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.36 (s, 3H)
I-125	410.2	δ 10.04 (s, 1H), 9.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.07 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.73 (m, 2H), 7.58 - 7.45 (m, 2H), 7.18 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 3.24 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 1H)
I-126	410.0	δ 10.07 (s, 1H), 9.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 2H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.18 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 1.71 (s, 3H)
I-127	388.2	δ 10.03 (s, 1H), 9.45 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 1.30 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.16 (s, 3H)
I-128	545.2	δ 10.05 (s, 1H), 9.43 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.37 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.20 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)
I-129	410.0	δ 10.02 (s, 1H), 9.45 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.99 - 7.89 (m, 1H), 7.78 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.16 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.46 - 2.34 (m, 2H), 2.32 - 2.30 (m, 3H)
I-130	434.2	δ 10.02 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.42 - 5.16 (m, 1H), 5.02 - 4.94 (m, 2H), 4.64 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 3.13 - 2.99 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H)
I-131	490.1	δ 10.03 (s, 1H), 9.42 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 5.40 - 5.16 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.20 (q, J= 9.2 Hz, 2H), 3.14 - 2.96 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.03 - 1.86 (m, 1H), 1.63 - 1.52 (m , 1H)
I-132	378.2	δ 9.99 (s, 1H), 9.41 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.08 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)
I-133	446.2	δ 10.03 (s, 1H), 9.44 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.21 (q, J= 9.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)
I-134	384.0	δ 10.13 (s, 1H), 9.57 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.04 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)
I-135	483.0	δ 10.14 (s, 1H), 9.56 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.01 (m, 2H), 4.42 - 4.33 (m, 2H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)
I-136	422.0	δ 10.01 (s, 1H), 9.40 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 5.39 - 5.17 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.94 (s, 1H), 1.58 (m, 1H)
I-137	447.1	δ 10.03 (s, 1H), 9.44 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 2H), 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 7.21 - 7.05 (m, 1H), 4.38 - 4.22 (m, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 3H), 2.43 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H)
I-138	376.1	δ 10.04 (s, 1H), 9.50 - 9.39 (m, 1H), 8.63 - 8.54 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.79 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 4.99 - 4.95 (m, 1H), 4.85 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.77 - 4.63 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (s, 1H), 2.17 (t, J= 8.4 Hz, 1H)
I-139	404.1	δ 10.02 (s, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.07 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 2.43 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 1.34 (s, 3H)
I-140	477	δ 10.01 (s, 1H), 9.41 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.10 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.81 -7.86 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.14 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.37 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.20 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)
I-141	390.1	δ 10.02 (s, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 2H), 7.60 - 7.45 (m, 2H), 7.18 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 5.40 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 2H)
I-142	378.1	δ 10.03 (s, 1H), 9.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 5.36 - 5.12 (m, 1H), 2.71 - 2.67 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.97 - 1.82 (m, 1H), 1.62 (m, 1H).
I-143	400.2	δ 10.02 (s, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.30 (s, 6H)
I-144	390.2	δ 10.05 (s, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.25 - 7.13 (m, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 2H), 4.45 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)
I-145	376.2	δ 10.05 (s, 1H), 9.47 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.13 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.80 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 6.02 - 5.09 (m, 1H), 4.85 - 4.71 (m, 2H), 3.20 - 3.16 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.39 (s, 3H)
I-146	441.1	δ 10.04 (s, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.17 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.19 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 5.06 - 4.99 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.59 (d, J= 7.2 Hz, 3H)
I-147	441.2	δ 10.05 (s, 1H), 9.47 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.26 - 8.13 (m, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.89 - 7.73 (m, 2H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.19 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 5.11 - 4.94 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.60 (d, J= 7.2 Hz, 3H)
I-148	434.2	δ 9.52 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.89 - 7.73 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.95- 5.20 (m, 3H), 4.78 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.30 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 2.81 - 2.64 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.83 (s, 1H), 1.55 - 1.66 (m, 1H)
I-149	480.2	δ 10.00 (s, 1H), 9.40 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.02 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 5.41 - 5.14 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.13 - 2.99 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.14 (s, 6H)
I-150	400.2	δ 10.02 (s, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.30 (s, 6H)
I-151	368.1	δ 9.92 (s, 1H), 8.87 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.34 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 2H), 1.34 (t, J= 7.6 Hz, 3H)
I-152	524.3	δ 10.23 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.12 - 8.06 (m, 1H), 7.87 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 2.0, 9.6 Hz, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 3H), 4.23 - 4.17 (m, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 3.02 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.00 (t, J= 7.6 Hz, 3H)
I-153	391.3	δ 10.60 (s, 1H), 9.08 - 9.01 (m, 1H), 8.76 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 2H), 7.61 (dd, J= 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.02 (t, J= 7.6 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.34 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H)
I-154	414.1	δ 10.02 (s, 1H), 9.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 1H), 7.87 - 7.75 (m, 2H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.18 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 6.23 - 5.90 (m, 2H), 4.34 - 4.15 (m, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 3.17 (br d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H)
I-155	364.1	δ 9.7 (s, 1H) 8.8 (d, J= 6.8 Hz, 1H) 8.8 (s, 1H) 8.2 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 8.1 - 8.1 (m, 1H) 7.8 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H) 7.5 - 7.6 (m, 1H) 7.5 (d, J= 7.9 Hz, 1H) 7.1 (t, J= 6.8 Hz, 1H) 3.9 (t, J= 6.2 Hz, 2H) 3.1 (t, J= 6.2 Hz, 2H) 2.4 (s, 3H)
I-156	407.2	δ 10.14 (s, 1H), 9.55 - 9.39 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.12 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.70 - 7.59 (m, 1H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 5.71 - 5.52 (m, 1H), 5.39 - 5.32 (m, 1H), 3.82 - 3.61 (m, 2H), 2.95 - 2.60 (m, 2H), 2.38 (s, 3H)
I-157	378.1.	δ 10.01 (s, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.76(m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.17 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 2H), 2.37 (s,3H), 1.21 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
I-158	377.9	δ 10.02 (s, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.19 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 5.23 - 4.83 (m, 1H), 4.18 - 4.16 (m, 1H), 3.12 - 2.98 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.21 (d, J= 6.0 Hz, 3H)
I-159	407.3	δ 10.16 (s, 1H), 9.49 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.13 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (dt, J= 0.8, 6.8 Hz, 1H), 5.71 - 5.49 (m, 1H), 5.37 (dd, J= 5.6, 10.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 1H), 3.69 - 3.51 (m, 1H), 3.10 - 2.86 (m, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 1H), 2.39 (s, 3H)
	408.1	δ 10.22 (s, 1H), 9.45 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.29 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.20 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.03 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.35 (t, J= 7.6 Hz, 3H)
I-161	395.2	δ 10.31 (s, 1H), 9.91 - 9.63 (m, 1H), 9.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.97 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.62 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 5.93 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 1H), 3.10 - 2.79 (m, 2H)
I-162	501.2	δ 10.41 (s, 1H), 9.52 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.38 - 8.29 (m, 1H), 7.99 - 7.87 (m, 2H), 7.82 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 5.73 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 4.15 (q, J= 8.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.78 (m, 1H), 3.33 - 3.16 (m, 2H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 1.79 - 1.60 (m, 2H), 0.97 (t, J= 7.2 Hz, 3H)
I-163	392.2.	δ 10.01 (s, 1H), 9.45 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.17 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 5.43 - 5.14 (m, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 1H), 1.60 - 1.55 (m, 1H)
I-164	429.1	δ 10.32 (s, 1H), 9.45 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.89 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.80 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.88 (t, J= 12.4 Hz, 4H)
I-165	391.1	δ 9.63 (s, 1H), 9.03 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.07 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.63 - 6.55 (m, 2H), 6.39 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 3.01 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.34 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H)
I-166	524.2	δ 9.64 (s, 1H), 9.03 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.68 - 6.53 (m, 2H), 6.39 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 4.31 (br d, J= 2.6 Hz, 3H), 4.21 (br s, 2H), 3.23 - 3.17 (m, 2H), 3.12 (br dd, J= 5.3, 6.9 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.21 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.00 (t, J= 7.4 Hz, 3H)
I-428	333.7	δ 9.71 (s, 1H), 8.85 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.24 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)
I-167	471.1	δ 10.03 (s, 1H), 9.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.18 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.61 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.73 (td, J= 7.2, 12.0 Hz, 2H), 2.46 - 2.42 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.34 - 2.30 (m, 1H)
I-168	487.1	δ 10.03 (s, 1H), 9.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 4.64 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.04 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.49 - 3.43 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.55 - 2.54 (m, 1H), 2.46 - 2.42 (m, 1H), 2.36 (s, 3H)
I-169	471.1	δ 10.05 (s, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 5.87 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.64 - 4.11 (m, 2H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.37 (s, 3H)
I-170	378.35	δ 10.04 (s, 1H), 9.47-9.45 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.06 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 1H), 5.07 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.76-3.68 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.33 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-171	378.35	δ 10.04 (s, 1H), 9.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.06 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.17 (t, J= 8 Hz, 1H), 5.06 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.74-3.71 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.33 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-172	354.0	δ 10.20 (s, 1H), 9.45 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.30 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 2.68 (s, 3H)
I-173	408.2	δ 9.89 (s, 1H), 9.26 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 5.41 - 5.16 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.03 - 1.86 (m, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 1H)
I-174	481.75	δ 10.47 (s, 1H), 9.58 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.06 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.53 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 5.50 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 3.71 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.20-3.14 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.26- 2.23 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.58-1.43 (m, 2H)
I-175	383.2	(400 MHz, CDCl ₃) δ 9.49 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 9.00 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.84 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 5.14 - 4.88 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.62 - 1.58 (m, 1H)
I-176	393.2	δ 9.78 (s, 1H), 8.66 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 1H), 7.79 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 5.79 - 5.73 (m, 1H), 4.82 - 4.66 (m, 1H), 3.63 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.08 - 3.02 (m, 2H), 2.67 (s, 3H)
I-177	415.1	δ 10.02 (s, 1H), 9.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 4.70 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 0.41 - 0.32 (m, 2H), 0.30 - 0.17 (m, 2H)
I-178	456.8	δ 10.03 (s, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.18 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.91 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.56 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.50 - 3.45 (m, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)
I-179	433.1	δ 10.02 (s, 1H), 9.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 2H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.18 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.53 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.41 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.80 - 2.63 (m, 3H), 2.46 - 2.39 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)
I-180	403.1	δ 10.03 (s, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.18 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.44 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.40 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 2.97 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 0.87 (t, J= 7.2 Hz, 3H)
I-429	402.85	δ =9.94 (s, 1H), 9.76(s, 1H), 8.96 (s, 1H),8.30 (d, J=8 Hz , 1H), 8.02 (s, 1H), 7.76 (d, J=8 Hz , 2H),7.47 (d, J=8 Hz , 1H),5.21-5.36 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.95(m, 2H), 1.58 (m, 1H)
I-181	507.2	δ 10.05 (s, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 1H), 4.81- 4.77 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.48 (d, J= 7.2 Hz, 3H)
I-182	421.3	δ 10.17(s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.28 (bs, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 7.6 Hz, 1H),7.67 (bs, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.379-5.373及5.216-5.211 (dm, J= 65.2 Hz, 1H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 1H)
I-183	432.0	δ 10.10 (s, 1H), 9.49 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.10 (s, 1H) 7.85-7.83 (m, 2H), 7.62 (t, J= 8Hz,1H), 7.51 (d, J=8 Hz,1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.85 (brs, 1H) , 4.63 (brs, 1H), 3.44 (dd, J1 =15 Hz, J2 =3.6Hz, 2H), 3.30-3.24 (m, 1H), 2.37 (s, 3H)
I-184	519.2	δ 10.05 (s, 1H), 9.47 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.13 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.86 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.18 (t, J=6.8 Hz, 1H), 5.47 (t, J=8 Hz, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.38 (s, 3H)
I-185	516.75	δ 10.06 (s, 1H), 9.47 (d, J= 6.8 Hz 1H), 9.02 (d, J= 2 Hz 1H), 8.94-8.95 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.28-8.31 (m, 1H), 8.08 (d, J= 1.6 Hz 1H),7.73-7.86 (m, 3H) 7.53 (t, 2H), 7.19 (t, 1H), 5.43 (t, 1H), 3.94-3.98 (m, 1H), 3.85-3.89 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.38 (s, 3H)
I-186	515.2	δ 10.06 (s, 1H), 9.47 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89- 7.78 (m, 5H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.19 (t, J=7.2 Hz, 1H), 5.25 (t, J=8 Hz, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 3H)
I-187	523.2	δ 9.97 (s, 1H), 9.52 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.71 - 7.61 (m, 1H), 7.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.73 (dd, J= 7.6, 8.8 Hz, 1H), 4.21 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 2H)
I-188	511.75	δ 10.04 (s, 1H), 9.46 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.60(s, 1H),8.12 (s, 1H), 7.84 (d, 8.0 Hz 1H), 7.89(d, J=8.8 Hz, , 1H),7.58-7.51(m, 2H), 7.18(t, J=6.8Hz, 1H).5.88(t, J=7.6 Hz, 1H), 4.70-4.62 (m, 2H),4.27 (q, J1=8.4 Hz J2=16.0Hz 1H),3.98-3.93(m, 1H),3.70(s, 3H) 2.73-2.65(m, 2H),2.37(s, 3H)
I-189	497.2	δ 10.04 (s, 1H), 9.47 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.18 - 8.07 (m, 1H), 7.85 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.19 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 5.74 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 3.65 - 3.51 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.39 (s, 3H)
I-190	408.3	δ 9.98 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.78 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.71 (br d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.48 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 1H), 5.40 - 5.17 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.59 (qd, J= 6.8, 13.2 Hz, 1H)
I-191	363.1	δ 9.78 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.08 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 2.4, 9.6 Hz, 1H), 5.85 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.37 - 2.34 (m, 3H)
I-430	377.1	δ 9.77 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 1H), 7.79 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 5.75 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H)
I-192	444.8	δ 11.04 - 10.82 (m, 1H), 9.60 (, J= 5.6 Hz, 1H), 9.19 - 9.04 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.08 -8.02 (m, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 2H), 7.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 5.49 - 5.41 (m, 1H), 3.82 ( J= 3.2 Hz, 2H), 3.22- 2.95 (m, 3H)
I-193	429.1	δ 10.03 (s, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.18 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.55 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.92 - 1.87 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 2H)
I-194	416.9	δ 10.02 (s, 1H), 9.49 - 9.43 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.18 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.01 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 2.59 - 2.55 (m, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 5H), 0.87 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.80 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
I-195	451.2	δ 9.95-9.91 (m, 3H), 8.52 (s, 1H), 8.03 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.78- 7.73 (m, 2H), 7.50 - 7.47 (m, 2H), 5.39 - 5.20 (m, 1H), 3.69 (m, 3H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.63 - 1.57 (m, 1H)
I-196	523.85	δ 9.56 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.88-7.70 (m, 2H), 7.56- 7.51 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 5.76-5.69 (m, 1H), 4.21-4.12 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 3H), 3.49- 3.43 (m, 1H), 3.34-3.29 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.0-7.1.86 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 2H)
I-197	511.18	δ 10.05 (s, 1H). 9.47 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86-7.28 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.58 (t, J= 8 Hz, 1H), 4.71-4.62 (m, 2H), 4.31-4.25 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.38 (s, 3H)
I-198	439.4	δ 10.18 (brs, 1H), 9.51 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.11 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.67 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.43-3.30 (m, 2H), 2.38-2.33 (m, 4H), 2.28-2.08 (m, 3H)
I-199	583.4	δ 10.97 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.24 - 8.20 (m, 2H), 8.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 -7.73 (m, 2H), 7.68 -7.65 (m, 2H), 7.60 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.28 -7.25 (m, 1H), 5.39 - 5.21 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.64 - 1.57 (m, 1H)
I-200	418.95	δ 10.28(s, 1H), 9.12(d, J=7.6Hz, 1H), 8.58(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.79-7.85(m, 2H), 7.50(d, J=8Hz, 1H), 6.94(d, J=7.2Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 5.20-5.36(m, 1H), 3.20-3.28(m, 2H), 3.02-3.11(m, 1H), 2.34(s, 3H), 1.92-1.99(m, 1H), 1.55- 1.60(m, 1H), 1.23(t, J=7.2Hz, 3H)
I-201	407.3	δ 9.66 (s, 1H), 9.02(d, J=7.6Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 8.01(d, J=1.6Hz, , 1H), 7.72- 7.74(m, 1H), 7.45(d, J=8Hz, 1H), 6.65-6.69(m, 1H), 6.57-6.59(m, 1H), 6.36(d, J=2Hz, 1H), 5.19-5.38(m, 1H), 3.04-3.08(m, 1H), 2.75(d, J=4.8Hz, 3H), 2.32(s, 3H), 1.91-1.97(m, 1H), 1.56-1.62(m, 1H)
I-202	507.0	δ 10.01 (s, 1H), 9.12 (d, J= 2.4Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (d, J=8Hz, 1H), 7.71(d, J=10 Hz ,1H), 7.50 (d, J=8Hz 1H), 7.35-7.32 (dd, J1=9.6Hz, J2 =2 Hz, 1H),4.95 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.37-4.20(m, 5H) 4.00-3.96 (m, 1H), 3.84-3.82 (m, 2H), 3.59 (s, 1H) 2.36 (s, 1H) 1.15 (d, J=6.4Hz,3H)
I-203	507.0	δ 10.01 (s, 1H), 9.12 (d, J= 2.4Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.08 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.85-7.83 (dd, J1=8Hz, J2=1.6Hz, 1H), 7.71(d, J=10 Hz ,1H), 7.50 (d, J=8Hz 1H), 7.35-7.32 (dd, J1=9.6Hz, J2 =2 Hz, 1H),4.95 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.37- 4.20(m, 5H) 4.00-3.97 (m, 1H), 3.84-3.82 (m, 2H), 3.59 (s, 1H) 2.36 (s, 1H) 1.15 (d, J=6.4Hz,3H)
I-204	458.0	δ 9.96 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.31 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.10 (s 1H), 7.84-7.75 (m,1 H), 7.49 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.37-4.19 (m, 5H 3.59 (s, 3H).2.35 (s, 3H)
I-205	377.1	δ 9.94 (s, 1H), 8.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.07 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)
I-206	417.2	(400 MHz, MeOD-d4) δ 9.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.13 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.10 - 8.06 (m, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.89 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.30 - 3.28 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.84 - 1.74 (m, 4H), 1.72 - 1.62 (m, 2H)
I-207	421.2	δ 10.14 (s, 1H), 9.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.32-8.30 (m, 2H), 8.03 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.38-5.20 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.63 - 1.56 (m, 1H)
I-208	515.2	δ 10.04 (s, 1H), 9.47 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.85 - 7.76 (m, 3H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.18 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.26 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 1H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.44 - 2.42 (m, 1H), 2.38 (s, 3H)
I-209	467.4	δ 10.05 (s, 1H), 9.46 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H),8.06 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.81 (m, 2H),7.52 (m 2H),7.18 (t, 1H), 5.31-5.34 (m, 1H), 3.47-3.52(m, 2H), 3.08 (s, 3H) 2.37-2.43 (m, 4H), 2.02-2.08 (m, 3H)
I-210	497.4	δ 9.64 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.08 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.90-7.83 (m, 3H), 7.45-7.39 (m, 2H), 5.60 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.13 (q, J1 = 16.4 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.67-3.66 (m, 2H), 3.41-3.39 (m, 1H), 3.35-3.33 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.65-2.58 (m, 2H), 2.33 (s, 3H)
I-211	481.35	δ 10.17 (s, 1H), 9.51 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.89-7.85 (m ,2H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 4.06-3.99 (m, 1H), 2.93- 2.61 (m, 10H), 2.37 (s, 3H)
I-212	444.4	δ 10.85 (s, 1H), 9.45 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.4 Hz 1H), 8.03 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.0, 7.6 Hz, 2H), 7.23 (dd, J=6.8, J=6.8 Hz, 1H) ,4.38-4.20 (m, 5H 3.59 (s, 3H)
I-213	409.14	δ 10.06 (s,1H), 9.45 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.57(s, 1H), 7.78 (d, J=9.2 Hz ,1H),7.53-7.50(m,2H),7.41-7.39 (m,2H),7.34(d, J=8Hz,1H), 7.17(t, J=6.8Hz,1H),4.58(t, J=12Hz,4H), 2.26(1, 1H)., δ =10.06 (s,1H), 9.45 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.57(s, 1H), 7.78 (d, J=9.2 Hz ,1H),7.53-7.50(m,2H),7.41-7.39 (m,2H),7.34(d, J=8Hz,1H), 7.17(t, J=6.8Hz,1H),4.58(t, J=12Hz,4H),2.26(1, 1H)
I-214	438.16	δ 10.02 (s, 1H), 9.45 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.95 (d, J= 1.2 Hz,1H), 7.78 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J1= 8.0 Hz, J2= 1.6 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 3.75 (t, J= 5.6 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 4H)
I-215	519.45	δ 9.92 (s, 1H), 9.27 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.27(d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J= 7.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 5.82 (d, J= 6 Hz, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 4.37-4.07 (m, 6H), 3.59 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.51-1.43 (m, 2H)
I-216	552.35	δ 9.92 (s, 1H), 9.27 (d, J= 7.6 Hz, 1H),8.46 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.4 Hz, 1H),7.16 (s, 1H), 6.88 (dd, J= 7.6, 2.8 Hz, 1H),4.99 (bs, 1H), 4.37-4.19 (m, 5H),4.02-3.94 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.18 (d, J= 6.0 Hz, 3H)
I-217	507.45	δ 9.92 (s, 1H), 9.27 (dd, J= 7.2 Hz & 3.6 Hz, 1H),8.46 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H),7.16 (s, 1H), 6.89 (dd, J= 7.6, 2.8 Hz, 1H),4.98 (bs, 1H), 4.37-4.19 (m, 5H),4.02-3.95 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.18 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
I-218	419.2	(400 MHz, MeOD-d4) δ 9.23 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.13 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 4H), 3.29 - 3.25 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)
I-219	349.1	δ 9.76 (s, 1H), 8.87 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15 - 8.10 (m, 1H), 7.78 (dd, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 8.8, 18.0 Hz, 2H), 7.07 (dd, J= 2.0, 9.6 Hz, 1H), 5.35 - 5.16 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)
I-220	500.8	δ 10.23 (s, 1H), 9.45 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.32 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.20 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 2H), 4.32 - 4.28(m, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 2H), 3.23 - 3.16 (m, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.00 (t, J= 7.2 Hz, 3H)
I-221	445.0	δ 10.81 - 10.65 (m, 1H), 9.57 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 9.05 - 8.92 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.04 -7.94 (m, 2H), 7.91 - 7.81 (m, 2H), 7.47 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 5.38 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.36 - 3.20 (m,1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.98 (d, J= 8.4, 15.2 Hz, 1H)
I-222	499.18	δ 10.60 (s, 1H) 9.55 (d, J=6.8 Hz, 1H) 9.05 (s, 1H) 8.10 (d, J=1.6 Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 7.88 (m, 1H) 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1H) 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1H) 5.35 (t, J=8.4 Hz, 1H) 4.76 (s, 2H) 3.74 (d, J=11.6 Hz, 4 H) 3.59 - 3.62 (m, 4 H) 3.07 - 3.13 (m, 1H) 2.94 - 3.01 (m, 1H) 2.40 (s, 3H)
I-223	403.0	δ 10.03 (s, 1H), 9.48 - 9.42 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.06 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.18 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 5.02 - 4.94 (m, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.36 (s, 3H)
I-224	389.3	δ 10.12 (s, 1H), 9.50 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.11 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H),7.65 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.2 Hz, 1H), 5.05- 5.03 (m, 1H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 2.38 (s, 3H)
I-225	469.24	δ 10.43 (s, 1H) 9.43 (d, J=6.8 Hz, 1H) 8.60 (s, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1H) 7.88 (d, J=8.4 Hz, 1H) 7.80 (d, J=9.2 Hz, 1H) 7.51 - 7.58 (m, 1H) 7.11 - 7.42 (m, 2H) 4.16 - 4.50 (m, 5 H) 3.59 (s, 3H)
I-226	552.35	δ 10.10(s, 1H), 9.38(d, J=8.0Hz, 1H), 8.58(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.78(d, J=7.6Hz, 1H), 7.48(d, J=7.6Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 7.08(d, J=7.2Hz, 1H), 5.20-5.35(m, 1H), 3.01-3.09(m, 1H), 2.67(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.33(s, 3H), 1.89-1.99(m, 1H), 1.55-1.61(m, 1H)
I-227	506.2	δ 9.99 (s, 1H), 9.12 (d, J= 2.4Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.08 (d, J=1.6 Hz,1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.71(d, J=9.6 Hz ,1H), 7.51-7.49 (d, J=8.4Hz 1H), 7.34-7.31 (dd, J1=9.6Hz, J2 =2.4 Hz, 1H),4.93 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.39- 4.20(m, 5H) 4.00-3.97 (m, 1H), 3.84-3.82 (m, 2H), 3.59 (s, 1H) 2.36 (s, 1H) 1.16 (d, J=6.4Hz,3H)
I-228	521.45	δ 9.89 (s,1H), 9.27(d, J=7.6Hz,1H),8.45(s,1H),8.09(d, J=1.6Hz,1H), 7.82 (dd, J= 8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 7.6 Hz, 2.8 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.37-4.19 (m, 5H), 2.86 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.23 (s, 6H)
I-229	377.1	δ 9.63 (s, 1H), 9.03 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 1H), 7.75 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.66 - 6.53 (m, 2H), 6.39 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H)
I-230	414.9	δ 10.86 - 10.69 (m, 1H), 9.69 - 9.57 (m, 1H), 9.31 - 9.03 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 5.32 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 5H), 0.75 (d, J= 2.4 Hz, 4H)
I-231	414.9	δ 10.02 (s, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.17 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.69 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 0.63 - 0.53 (m, 4H)
I-232	417.0	δ 10.04 (s, 1H), 9.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.18 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.33 - 2.15 (m, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 2H), 1.16 (d, J= 8.0 Hz, 6H)
I-233	516.35	δ 10.04 (s,1H),9.47(d, J=7.2Hz, 1H),9.02(d, J=2.0Hz, 1H), 8.94-8.93 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.30-8.28 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83-7.75 (m, 3H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 1H), 5.43 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 2.71-2.58 (m, 2H), 2.38 (s, 3H)
I-234	467.2	δ 9.63 (d, J=7.2Hz, 1H),8.64 (s,1H), 8.07 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.88 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.43-7.39 (m,2H), 5.56 (t, J=8.0Hz,1H),4.16 (q, J1 =8.8Hz, J2 = 16.0 Hz 1H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.20 (t, J= 7.6 Hz, 3H)
I-235	496.15	δ 10.03 (s, 1H), 9.45 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 1H), 4.35-4.21(m, 5H), 3.69 (t, J= 6 Hz, 2H), 3.53 (t, J= 6 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)
I-236	511.2	δ 10.16 (s, 1H), 9.51 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.67 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.47-4.42 (m, 2H), 4.37-4.30 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)
I-237	441.2	δ 10.03(d, J=7.2Hz,1H),9.46(d, J=6.8 Hz,1H),8.60(s, 1H), 8.18 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.84-7.78 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 1H), 5.06-4.99 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.57 (d, J= 7.2 Hz, 3H)
I-238	441.2	δ 10.03(d, J=7.2Hz,1H),9.46(d, J=6.8 Hz,1H),8.60(s, 1H), 8.18 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.84-7.78 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 1H), 5.06-4.99 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.57 (d, J= 7.2 Hz, 3H)
I-239	521.4	δ 10.19 (s, 1H), 9.19 (d, J= 2.4 Hz 1H), 8.68 (s, 1H), 8.08 (d, J= 1.6 Hz 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 2H), 4.38-4.19 (m, 5H), 3.79 (s, 2H) 3.59 (s, 3H), 2.37 (s, 3H),1.24 (s, 6H)
I-240	434.4	δ 10.69 (s, 1H), 9.25(d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.85(d, J= 8.0 Hz ,1H),7.63(td, J= 6.8 Hz, J= 0.8 Hz, 1H), 7.51(d, J= 8.0 Hz ,1H), 7.26(t, J= 7.6 Hz ,1H), 4.38-4.2(m, 5H)
I-241	439.05	δ 10.07 (s, 1H), 9.45 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.77-7.83 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.18 (t, J=6.8Hz, 1H), 3.77-3.80 (m, 1H), 3.37-3.42 (m, 1H), 3.21-3.28 (m, 1H), 2.98- 3.02 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.66 (s, 3H)
I-242	481.0	δ 10.03 (s, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.12 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.19- 7.16 (m, 1H), 5.71 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.85- 3.80 (m, 1H), 3.34-3.21 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.75-1.66 (m, 2H), 0.97 (t, J= 7.2 Hz, 3H)
I-243	425.0	δ 8.59 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1H), 8.18 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.02 (t, J=6.8 Hz, 1H), 5.48 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.96-3.82 (m, 2 H), 3.18-3.08 (m, 1H), 3.06-2.9 (m, 1H), 2.33 (s, 3H)
I-244	400.2	δ 9.54 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.55 (s,1H), 8.19 (s,1H), 8.13 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J1=8 Hz, J2=1.6 Hz,1H), 7.43-7.41 (m,1H), 7.27 (dd, J1=7.2 Hz, J2=1.6 Hz,1H), 5.83 (t, J=8.4 Hz, 1H),), 4.22-4.17 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.34 (s,3H)
I-245	421.0	δ 9.68 (s, 1H), 9.14(d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.73(dd, J= 1.6 Hz ,1H),7.45(d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.88-6.91 (m, 1H), 6.59 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.38-5.35及5.22-5.19 (dm, J= 63.2 Hz, 1H), 3.05(s, 6H), 2.34 (s, 3H), 1.98-1.91 (m,1H), 1.63-1.54(m, 1H)
I-246	507.0	δ 10.01 (s, 1H), 9.12 (d, J= 2Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.08 (d, J=1.6 Hz,1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.71(d, J=10 Hz ,1H), 7.51-7.49 (d, J=8.4Hz 1H), 7.35-7.32 (dd, J1=9.6Hz, J2 =2.4 Hz, 1H),4.93 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.37-4.19(m, 5H) 4.00-3.97 (m, 1H), 3.84-3.82 (m, 2H), 3.59 (s, 1H) 2.36 (s, 1H) 1.16 (d, J=6.4Hz,3H)
I-247	493.0	δ 9.99 (s, 1H), 9.13 (d, J= 2.4Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.08 (d, J=1.6 Hz,1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.71(d, J=10 Hz ,1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.35-7.32 (dd, J1=9.6Hz, J2 =2.4 Hz, 1H),4.94 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.37-4.19(m, 5H) 4.03-4.00 (m, 2H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.59 (s, 1H) 2.36 (s, 1H)
I-248	439.1	δ 10.04 (s, 1H), 9.46 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.53 (t, J= 8Hz 2H), 7.18 (t, J= 7.1 Hz 1H), 5.11 (t, J= 8 Hz, 1H), 3.37-3.43 (m, 1H) 3.15-3.22 (m, 1H), 2.90-2.94 (m, 1H), 2.71-2.77 (m, 1H), 2.33 (s, 3H)
I-249	439.1	δ 10.04 (s, 1H), 9.46 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.53 (t, J= 8Hz 2H), 7.18 (t, J= 7.1 Hz 1H), 5.11 (t, J= 8 Hz, 1H), 3.37-3.43 (m, 1H) 3.15-3.22 (m, 1H), 2.90-2.94 (m, 1H), 2.71-2.77 (m, 1H), 2.33 (s, 3H)
I-250	375.2	δ 10.11 (s, 1H), 9.74 (bs, 1H), 9.48 (d, J= 6.8 Hz, 1H),8.67 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H),7.64-7.60 (m, 1H),7.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H),7.25 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 5.91 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 4.19-4.12 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.90-2.86 (m, 1H), 2.37 (s, 3H)
I-251	481.0	δ 9.75 (s, 1H), 8.85 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H),8.24 (d, J=8.8 Hz, 1H),8.12(d, J=1.6 Hz, 1H),7.81(d,d, J1=9.6 Hz J2=1.6 Hz, 1H), 7.55- 7.48 (m, 2H),7.14-7.10(m , 1H), 4.34-4.27 (m, 3H),4.24-4.17 (m, 2H), 3.32-3.18 (m, 2H), 2.37(s, 3H),1.78-1.68(m, 2H), 1.00 (t, J=7.2Hz, 3H)
I-252	359.2	δ 10.25 (s,1H), 9.54-9.52 (m,1H),8.76 (s,1H), 8.57 (s,1H), 8.07 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J1=8 Hz, J2=1.6 Hz,1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 2.66 (s,3H), 2.36 (s,3H)
I-253	426.95	δ =10.46 (s, 1H), 9.46 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.10 (bs, 2H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 2H),7.18 (t, J=6.8 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H) 3.05 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)
I-254	449.4	δ 9.66 (s, 1H), 9.48 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.47 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J1=2.4 Hz, J2=8.8 Hz, 1H)7.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 4.39-4.21 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.60 (s, 3H)
I-255	471.1	δ 9.5 (s, 1H), 9.14 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.72(dd, J1=1.6 Hz, J2=8.0 Hz, 1H), 7.42(d, J=7.6Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 6.83(s, 1H), 5.12-5.32(m, 1H), 2.91-2.95(m, 4H), 2.34(s, 3H), 1.87-1.92(m, 2H), 1.54-1.59(m, 1H)
I-256	378.4	δ 10.07 (s, 1H), 9.45 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.77-7.83 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.18 (t, J=6.8Hz, 1H), 3.77-3.80 (m, 1H), 3.37-3.42 (m, 1H), 3.21-3.28 (m, 1H), 2.98- 3.02 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.66 (s, 3H)
I-257	378.4	δ 10.06 (s, 1H), 9.47 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.20 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 5.05 (bs, 1H), 4.21-4.13 (m, 1H), 3.12-2.99 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.30-1.09 (m, 3H)
I-258	441.2	δ 10.04 (s, 1H), 9.46 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.12 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.86 (s, 6H), 2.38 (s, 3H)
I-259	497.1	δ 10.48 (s, 1H), 9.93(s, 1H), 9.33 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.01(d, J=1.6Hz, 1H), 7.75-7.77(m, 1H), 7.47(d, J=8Hz, 1H), 7.41(d, J=1.6Hz, 1H), 7.05(dd, J1=2Hz, J2=7.6Hz, 1H), 5.19-5.38(m, 1H), 3.03-3.08(m, 1H), 2.86-2.87(m, 1H), 2.33(s, 3H), 1.90-1.98(m, 1H), 1.54-1.62(m, 1H), 1.01- 1.03(m, 4H).
I-260	539.0	δ 10.23(s, 1H), 9.40(d, J=7.2Hz, 1H), 8.66(s, 1H), 7.98-8.03(m, 2H), 7.81- 7.82(m, 2H), 7.52(d, J=2.0Hz, 1H), 7.48(d, J=8.0Hz, 1H), 7.18-7.20(m, 2H), 5.18-5.37(m, 1H), 3.01-3.10(m, 1H), 2.36(s, 3H), 1.91-1.98(m, 1H), 1.53-1.62(m, 1H)
I-261	521.5	δ 9.90 (s, 1H), 9.29 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82 (dd, J= 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.89 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.37-4.20 (m, 5H), 3.86 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.23 (s, 6H)
I-262	507.45	δ 9.90 (s, 1H), 9.27 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83(d, J=7.6Hz,1H),7.50(d, J=7.6Hz,1H),7.15(s,1H), 6.87(d, J=7.2 Hz, 1H), 4.98 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.44-4.16 (m, 5H), 4.01-3.92 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.18 (d, J= 6 Hz, 3H)
I-263	507.15	δ 10.14 (s, 1H), 9.35 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.08 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 4.39-4.36 (m, 2H), 4.29-4.26 (m, 2H), 4.21-4.28 (m, 2H), 4.05-4.00 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (d, J= 6 Hz, 3H
I-264	493.45	δ 10.13 (s, 1H), 9.35 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.08 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 2H), 4.31-4.18 (m, 5H), 3.80-3.78 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)
I-265	458.05	δ 10.00 (s, 1H), 9.08 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H),8.72 (s, 1H), 8.11 (d, J=1.6 Hz, 1H),7.84(dd, J1=8.0 Hz, J2=1.6 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 2 H), 3.59(s, 3H), 2.36 (s, 3H)
I-266	450.45	δ 10.05 (s, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.07(d, J= 1.6, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 2.77 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 2.68- 2.55 (m, 6H), 2.37 (s, 3H)
I-267	385.35	δ 10.03 (s, 1H), 9.46-9.44 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.03 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.19- 7.16 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.93-1.78 (m, 1H)
I-268	418.0	δ 10.06 (s, 1H), 9.47 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.11 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.18 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 6,07 (s, 2H), 4.27-4.18 (m, 3H), 4.08-4.05 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)
I-269	382.1	δ 10.32 (s, 1H), 9.45 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.92 - 7.79 (m, 3H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.44 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 5.46 - 5.18 (m, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.62 (qd, J= 6.6, 13.3 Hz, 1H)
I-270	364.35	δ 10.03 (s, 1H), 9.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.84-7.78 (m, 2H),7.53-7.49 (m, 2H), 7.18 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 6.18-6.16 (m, 1H),5.08-5.04 (m, 1H),2.37 (s, 3H), 1.54 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-271	364.05	δ 10.05 (s, 1H), 9.47 (d, J= 6.8 Hz, 1H),8.61 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.84-7.78 (m, 2H),7.56-7.49 (m, 2H), 7.19 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 6.17 (bs, 1H),5.07-5.05 (m, 1H),2.37 (s, 3H), 1.55 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-272	397.3	δ 9.43 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.40(s, 1H),8.29(d, J=8.0Hz,1H),8.15(d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.92 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.41 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08 (td, J1 = 7.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H)
I-273	362.15	δ 10.04 (brs, 1H), 9.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.06 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.18 (td, J1 = 6.8 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 3.36-3.39 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.38 (d, J= 7.2 Hz, 6H)
I-274	552.2	δ 9.71 (s, 1H), 9.13 (dd, J= 6.4,1.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (d, J= 1.6 Hz,1H), 7.74 (dd, J= 8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8 Hz,1H), 7.12 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 6.79-6.76 (m, 2H), 5.38-5.35及5.22-5.19 (dm, J=62.8 Hz, 1H), 3.11-3.05 (m, 5H), 2.34 (s, 3H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 7H)
I-275	509.1	δ 9.76 (s, 1H), 9.17(d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75(dd, J= 1.6 Hz ,1H), 7.46(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.2 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.01 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.94(d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.85(dd, J= 8.0 Hz ,1H), 5.38-5.36及5.22-5.19 (dm, J= 64.8 Hz, 1H), 3.07-3.04(m, 1H), 2.88-2.84(m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.05-1.91 (m, 3H), 1.61-1.56(m, 1H)
I-276	535.2	δ 9.78 (s, 1H), 9.20 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.39- 7.18 (m, 5H), 6.99 (d, J= 2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J= 7.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 5.38-5.36及5.22-5.19 (dm, J=60.8 Hz, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.63-1.56 (m, 1H)
I-277	461.5	δ 9.77 (s, 1H),9.20 (d, J= 7.6 Hz, 1H),8.89 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.06-7.02 (m, 2H), 6.89 (dd, J= 7.6, 2.4 Hz, 1H), 5.38-5.35及5.22-5.19 (dm, J= 62.8 Hz, 1H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.63-1.56(m, 1H)
I-278	469.45	δ 9.66 (s, 1H),9.13 (d, J= 7.6 Hz, 1H),8.32 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H),7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J= 7.6, 2.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J= 2.0 Hz, 1H),5.38-5.36及5.22-5.19 (dm, J= 62.8 Hz, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.46 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.24- 3.22 (m, 1H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.08-1.97 (m, 4H), 1.72- 1.71 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 1H), 1.15 (d, J= 6.0 Hz, 3H)
I-279	432.4	δ 9.64 (s, 1H), 9.01 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.01 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8 Hz, 1H),), 6.67-6.61 (m, 2H), 6.44 (d, J= 2 Hz, 1H), 5.38-5.35及5.21-5.20 (dm, J= 66.4 Hz, 1H), 4.79 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.60 (q, J= 6 Hz, 2H), 3.18 (q, J= 6 Hz, 2H), 3.05-3.04 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 1H)
I-280	510.07	δ 9.84 (s, 1H), 8.84 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.41 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=1.6 Hz, 1H),7.82 (dd, J1=7.6 Hz, J2=1.2 Hz, 1H)7.48(d, J=8.0 Hz, 1H),7.30 (dd, J1=7.2 Hz, J2=2.0 Hz, 1H) 4.37-4.20 (m, 5H), 3.59 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)
I-281	494.9	δ 10.32 (br s, 1H), 9.45 (br d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.99 - 7.85 (m, 2H), 7.79 (br d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.54 (br t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.45 (br t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.20 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.38 (br d, J= 7.1 Hz, 2H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.22 (br s, 2H), 3.60 (s, 3H)
I-282	432.40	δ 10.04 (s, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.10 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.18 (td, J= 6.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 6.45 (q, J= 4 Hz, 1H), 4.26-4.19 (m, 3H), 4.07-4.05 (m, 2H), 2.55 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H)
I-283	348.35	δ 10.04 (brs, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.07 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.18 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 3.02 (q, J1 =14.8Hz, J2 =7.6Hz,2H),2.37(s,3H),1.35(t, J= 7.6 Hz, 3H)
I-284	535.2	δ 9.95 (s,1H), 9.34 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.49 (s,1H), 8.34 (s,1H), 7.98 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.77-7.70 (m,2H), 7.48- 7.46 (m, 1H), 7.37-7.34 (m,1H), 7.27-6.89 (m, 4H), 5.37-5.19 (m, 1H),3.07-3.03 (m, 1H), 2.33 (s,3H),1.97- 1.90 (m,1H),1.62-1.55 (m, 1H)
I-285	529.55	δ 9.72 (s, 1H), 9.16 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H)), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.86-6.80 (m, 4H), 5.38-5.35及5.22-5.19 (dm, J= 62.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.62-1.54 (m, 1H)
I-286	527.2	δ 9.87 (s, 1H), δ 9.41 (s, 1H), 9.28 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.02 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.76 (dd, J= 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 3H), 7.01 (dd, J= 7.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 5.38-5.35及5.22-5.20 (dm, J= 61.2 Hz, 1H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.63-1.54 (m, 1H)
I-287	432.15	δ 10.04 (s, 1H), 9.46 (dd, J= 6.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85-7.83 (d, J= 8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.18 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 5.09 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.69-4.64 (m, 1H), 4.52- 4.49 (m, 1H), 4.37-4.30 (m, 2H), 4.19-4.15 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.37 (s, 3H)
I-288	396.1	δ 10.10 (s, 1H), 9.47 - 9.45 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.01 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.85 (m, 1H), 7.79 - 7.77 (m, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.41 - 5.16 (m, 1H), 3.13 - 2.98 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 1H), 1.62 - 1.54 (m, 1H)
I-289	412.9	δ 10.2 (s, 1H), 8.91 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.53-8.51 (m, 2H), 7.73- 7.70 (m, 2 H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.40-5.21(m , 1H), 3.09- 3.05 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.98-1.92 (m ,1H) , 1.63-1.56 (m, 1H)
I-290	527.2	δ 9.13-9.12 (m,1H), 8.23 (s, 1H), 7.92 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J1=7.6 Hz, J2=1.6 Hz, 1H), 7.48-7.46 (m,1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.26 (dd, J1=9.6 Hz, J2=2.0 Hz, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 6.54-6.51 (m, 2H), 5.11- 4.93 (m, 1H),4.11-4.06 (m, 4H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.27 (s,3H),1.83-1.75 (m,1H), 1.54-1.48 (m, 1H)
I-291	433.1	δ 9.87 (s,1H), 8.56 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.00 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J1=8.0 Hz, J2=1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J1=9.6 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 5.38-5.20(m, 1H), 3.84 (t, J=7.2 Hz, 4H), 3.09-3.03(m, 1H), 2.36-2.31 (m, 5H), 1.98-1.91 (m, 1H) ,1.63—1.56 (m, 1H)
I-292	497.5	δ 9.75 (s, 1H), 9.18 (d, J= 7.6, Hz 1H), 8.74 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.6, 1H), 7.75 (d, J= 1.6, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 2.4, 1H), 6.88-6.85 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 5.38-5.35及5.22-5.19 (dm, J= 62.8 Hz, 1H), 6.88-3.33 (m, 1H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.63-1.56 (m, 1H)
I-293	497.5	δ 9.69 (s, 1H), 9.15(d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.74(dd, J= 1.6 Hz ,1H), 7.45(d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 3H), 6.73(d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.37-5.35及5.22-5.19 (dm, J= 63.2 Hz, 1H), 3.08- 3.01(m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.98-1.89 (m,1H), 1.62-1.56(m, 1H)
I-294	433.4	δ 9.70 (s, 1H), 9.16(d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.73(dd, J= 1.6 Hz ,1H),7.45(d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.52-6.49 (m, 1H), 6.34 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.38-5.35及5.22-5.19 (dm, J= 63.2 Hz, 1H), 3.97(t, J= 7.2 Hz, 4H), 3.07-3.3.03(m, 1H),), 2.40-2.33 (m,5H) , 2.34 (s, 3H), 1.97-1.91 (m,1H), 1.61-1.56(m, 1H)
I-295	433.4	δ 9.70 (s, 1H), 9.16(d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.73(dd, J= 1.6 Hz ,1H),7.45(d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.52-6.49 (m, 1H), 6.34 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.38-5.35及5.22-5.19 (dm, J= 63.2 Hz, 1H), 3.97(t, J= 7.2 Hz, 4H), 3.07-3.3.03(m, 1H),), 2.40-2.33 (m,5H) , 2.34 (s, 3H), 1.97-1.91 (m,1H), 1.61-1.56(m, 1H)
I-296	394.35	δ 11.50 (s, 1H), 10.15 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.85-7.80 (m, 3H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.21 (td, J= 6.8 Hz, 0.8 Hz ,1H), 5.38-5.35及5.22- 5.19 (dm, J=65.2 Hz, 1H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.63-1.54 (m, 1H)
I-297	442.1	δ 10.07 (s, 1H), 9.47 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.03 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.81-7.79 (m,2H),7.56 (t, J=5.2Hz, 1H),7.48(d,, J=8.4Hz, 1H),7.2(dt,, J=0.8Hz, J= 6.8 Hz 1H), 2.36(s, 3H),1.99-1.94 (m, 6H), 1.50-1.46 (m, 6H), 0.84(s, 3H)
I-298	502.12	δ =9.99 (s, 1H), 9.12 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.49-8.50 (m, 1H), 8.05(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.48(d, J=8Hz, 1 H), 6.91(s, 2H), 6.71(s, 1H), 3.84(m, 1H), 3.19(m, 2H), 3.07(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.31(s, 3H)
I-299	497.55	δ 9.93 (s, 1H), 9.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.69 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.37-5.19 (m, 1H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 1H)
I-300	469.6	δ 9.93 (s, 1H), 9.37 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.30 (s, 1H),7.98 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=8.0 Hz , J=9.6 Hz , 1H), 7.71 (d, J=9.6 Hz,1H),7.47(d, J=8.0Hz,1H),7.38(dd, J=2.0Hz, J=11.6Hz,1H),7.25(t, J=8.4Hz,2H),7.06(d, J=7.6Hz,2H),6.85(t, J=7.6Hz, 1 H), 5.37-5.19 (m, 1H), 3.07-3.03 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.62-1.54 (m, 1H)
I-301	527.5	δ 9.76 (s, 1H), 9.16(d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75(dd, J= 1.6 Hz ,1H), 7.46(d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.89-6.85 (m, 2H), 6.81-6.79 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.75-6.85 (m, 2H), 5.38-5.36及5.22-5.19 (dm, J= 63.2 Hz, 1H), 4.27-4.23 (m, 2H), 3.08-3.3.03(m, 2H), 3.137(t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.99-1.91 (m,1H), 1.63- 1.55(m, 1H)
I-302	483.2	δ 9.78 (s, 1H), 9.18 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.02- 8.01 (m, 1H), 7.75 (dd, J= 8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz,1H), 7.21-7.15 (m, 4H), 6.95-6.94 (m, 1H), 6.85 (dd, J= 7.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 5.38-5.36及5.22- 5.19 (dm, J=66.8 Hz, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 1H)
I-303	474.22	δ 9.73 (s, 1H),9.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H),8.36 (s, 1H), 8.017-8.013 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 8.0,2.4 Hz, 1H), 6.84-6.83 (m, 1H),5.38-5.36及5.21-5.19 (dm, J= 66.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.83 (t, J= 1.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.70 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.61-1.57(m, 2H), 1.23-1.18 (m, 2H), 0.93 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
I-304	434.19	δ 9.64 (s, 1H), 9.01 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.01 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.64-6.61 (m, 2H), 6.39 (d, J= 2 Hz, 1H), 5.38-5.35及5.22-5.19 (dm, J=62.8 Hz, 1H), 3.09-3.03 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.63-1.58 (m, 3H), 0.99-0.85 (m, 3H)
I-305	460.20	δ 9.73 (s, 1H), 9.12 (d, J= 7.6, Hz 1H), 8.36 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.74 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.0, 1H), 7.06 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 7.06 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.37-5.36及5.21-5.20 (dm, J= 65.2 Hz, 1H), 3.39- 3.33 (m, 1H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 7H)
I-306	364.2	δ 10.52 (s, 1H), 9.62 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.07 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.85 (dd, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 3.86 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.13 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H)
I-307	465.1	(CD ₃OD, 400 MHz) δ 9.68 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04- 7.95 (m, 2H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.53 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 4H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.35 (s, 3H)
I-308	434.5	δ =10.05 (s, 1H), 9.45 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.59(s, 1H), 8.05 (s, 1H),7.83-7.77(m, 2H), 7.54-7.48(m, 2H), 7.18 (t, J=6.8 Hz,1H), 4.07(t, J=8.4 Hz,1H),3.26 (s, 3H) 3.01 (s, 3H), 2.43-2.38(m, 1H),2.36 (s, 3H)2.34-2.29(m, 1H)2.22-2.13(m, 2H)
I-309	418.2	δ 10.02 (s, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.07 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.48-3.41 (m, 1H), 3.38 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.78- 2.71 (m 2H), 2.36 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 2H) 1.11 (t, J= 6.8 Hz, 3H)
I-310	418.2	δ 10.05 (s, 1H), 9.45 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.06 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.18 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.30-4.23 (m, 1H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.37 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 2.67- 2.59 (m 2H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.18 (t, J= 6.8 Hz, 3H)
I-311	428.3	δ 10.52 (s, 1H), 9.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 2H),7.19-7.16 (m, 1H), 2.35 (s, 3H),1.95-1.91 (m, 6H),1.71-1.64 (m, 7H)
I-312	511.0	δ 9.83 (s, 1H), 9.28 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.18 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.66 (dd, J1= 9.6 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.38-4.36 (m, 2H), 4.31-4.24 (m, 1H), 4.21- 4.20 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)
I-313	467.1	δ9.76 (d, J =7.2 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.17 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.06- 8.0 (m, 2H), 7.96 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 1H) 4.29-4.23 (m. 1H), 3.82-3.78 (m, 1H), 2.56-2.46 (m, 4H), 2.45 (s, 3H)
I-314	399.4	(CD ₃OD, 400 MHz) δ 9.63 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.06 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 3H), 7.43-7.39 (m, 2H), 4.17-4.13 (m. 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 4H), 2.33 (s, 3H)
I-315	402.0	δ 9.40 (dd, J1 = 7.2 Hz , J2 = 0.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.78- 2.75 (m, 1H), 2.51-2.48 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.14- 1.05 (m, 3H), 0.98-0.95 (m, 3H)
I-316	444.3	δ 9.42-9.40 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.03 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.36 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.14-3.09 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25-2.08 (m 4H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.47 (m, 1H)
I-317	444.3	δ 9.42(d, J=6.8Hz,1H),8.38(s,1H),8.02(d, J=1.6Hz,1H),7.81 (dd, J1= 8 Hz, J2= 1.6 Hz 1H), 7.64 (d, J= 9.2 Hz 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 3.99 (t, 7.4 Hz, 1H), 3.46 (dd, J1= 8 Hz, J2= 3.4 Hz 1H), 3.31 (s, 3H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.15-2.12 (m, 1H), 1.94-1.77 (m, 4H), 1.70-1.64 (m,1H)
I-318	406.2	δ 9.42 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J1= 8 Hz, J2= 2 Hz 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 5.27-5.12 (m, 1H), 3.68-3.59 (m 1H), 2.39-2.31 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.19-1.95 (m, 4H).
I-319	406.4	(CD ₃OD, 400 MHz) δ 9.63-9.61 (d, J= 8Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.37 (d, J=2 Hz, 1H), 7.88-7.83 (m, J=20 Hz ,1H), 7.61-7.59 (d , J= 8 Hz, 2H), 7.44-7.40 (q, J=16Hz, 1H), 5.13-4.74 (m, J=156 Hz,1H), 2.80-2.74 (m, J=24 Hz,1H), 1.85-1.76 (m, J=36 Hz,1H), 1.56-1.49 (m, J=28 Hz,1H)
I-320	440.45	δ 9.63 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.06 (d, J= 1.6 Hz 1H), 7.88-7.84 (m, 3H), 7.43-7.39 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.13-2.84 (m, 4H), 2.33 (s, 3H)
I-321	392.45	δ 10.02 (s, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.18 (t, J= 6.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)
I-322	468.2	δ 10.02 (s, 1H), 9.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.10 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 5H),7.18 (t, J= 6.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.46(s, 2H), 2.37(s, 3H)
I-323	448.55	δ 9.70 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (s, 1H), 2.17 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.70 (d, J= 11.6 Hz, 2H)
I-324	458.0	δ 9.43-9.41 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.01 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.60-2.57 (m, 2H), 2.41-2.37 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 6H)
I-325	454.55	δ 10.05 (s, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H),8.59 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H),7.54-7.49 (m, 2H), 7.18 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 6.31 (t, J= 54.8 Hz, 1H), 3.68- 3.58 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.78-2.62 (m, 4H), 2.37 (s, 3H)
I-326	417.5	δ 9.42 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.04 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J1= 2 Hz, J2= 8 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.38 (d, J= 8 Hz 1H), 7.07 (m, 1H), 5.05 (q, J1= 3.2 Hz, J2= 5.6 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.32 (s, 3H) 2.22 (m, 1H)
I-327	403.45	δ9.82(d, J=6.8Hz,1H),8.88(d, J=3.2Hz,1H),8.18-8.14(m,2H), 8.08 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J=1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J=6.8 Hz, 1H),7.51(d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.17-5.14 (m, 1 H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.48-2.38 (s, 5H)
I-328	439.05,	δ 10.07 (s, 1H), 9.45 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.77-7.83 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.18 (t, J=6.8Hz, 1H), 3.77-3.80 (m, 1H), 3.37-3.42 (m, 1H), 3.21-3.28 (m, 1H), 2.98- 3.02 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.66 (s, 3H)
I-329	453.4	δ 10.03 (s 1H), 9.45 (d J=8 Hz , 1H), 8.58 (s 1H), 8.0 (d J=1.6 Hz ,1H), 7.79-7.76 (m 2H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.19-7.16 (t, 1H), 5.32-5.17 (dd J=4Hz 1H), 2.39-2.30 (m, 6H), 1.93-1.95 (m, 4H)
I-330	439.1	δ 10.04 (s, 1H), 9.46 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.53 (t, J= 8Hz 2H), 7.18 (t, J= 7.1 Hz 1H), 5.11 (t, J= 8 Hz, 1H), 3.37-3.43 (m, 1H) 3.15-3.22 (m, 1H), 2.90-2.94 (m, 1H), 2.71-2.77 (m, 1H), 2.33 (s, 3H)
I-331	453.4	δ 9.63 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.07 (d, J= 1.6 Hz 1H), 7.88-7.84 (m, 3H), 7.43-7.40 (m, 2H), 5.55-5.51 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 2.96(s, 3H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.33 (s, 3H)
I-332	540.95	10.221 (s, 1H), 9.461-9.444 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.626 (s, 1H), 8.257-8.252 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.970-7.949 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.873-7.846 (dd , J1=2.0 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 7.815-7.793 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.568-7.528 (t, 1H), 7.217-7.182 (t, 1H), 4.331- 4.230 (m, 3H), 4.130 (bs, 2H), 1.40 (s, 9H)
I-333	495.5	δ 10.24 (s, 1H), 9.46-9.44 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.32-8.31 (d, J=4Hz 1H), 7.94-7.92 (m, J=8 Hz ,1H), 7.81-7.78 (m, J=1Hz, 2H), 7.57-7.52 (t, J=20Hz, 1H), 7.22-7.18 (t, J=16 Hz ,1H) 4.33-4.24 (m, J=36Hz,3H), 4.13 (brs, 2H), 1.40 (s, 9H)
I-334	462.2	δ 10.06 (s, 1H), 9.45 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.18 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 2.69-2.67 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.317- 2.30(m, 2H), 2.19-2.16(m, 1H), 2.03-2.01(m, 2H), 1.86-1.83 (m,2H), 1.72-1.70(m,1H)
I-335	378.0	δ 10.04 (s, 1H), 9.47 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.10 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.18 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.37 (s, 3H)
I-336	392.45	δ 10.03 (s, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.18 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.09 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.27 (s, 6H).
I-337	350.4	δ 9.60 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 3H), 7.41-7.35 (m, 2H), 4.75 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H)
I-338	498.95	10.221 (s, 1H), 9.458-9.441 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.626 (s, 1H), 8.251-8.252 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.968-7.947 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.873-7.87 (d, J1=1.2 Hz, 1H), 7.852-7.793 (m, 2H), 7.566- 7.527 (t, 1H), 7.215-7.181 (t, 1H), 4.38-4.225 (m, 5H), 3.594 (s, 3H)
I-339	453.2	δ 10.24 (s, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.33 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.94 (m 1H), 7.85 - 7.73 (m, 2H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.21 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 4.31 (m 1H), 4.22 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H)
I-340	443.9	10.221 (s, 1H), 9.45-9.43 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.624 (s, 1H), 8.175-8.17 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.002-7.981 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.817-7.786 (m, 2H), 7.569-7.53 (t, 1H), 7.22-7.183 (t, 1H), 5.392-5.206 (m, 1H), 3.114-3.058 (m, 1H), 1.998-1.924 (m, 1H), 1.644-1.561 (s, 1H)
I-341	397.07	δ 10.25 (s, 1H), 9.44 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.23 (d, J=1.6Hz, 1H) 7.88-7.85 (m, 1H), 7.81-7.77 (m,2H), 7.57-7.53 (m, ,1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 5.39-5.20 (m, 1H), 3.10-3.07 (m,1H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.62-1.57 (m, 1H)
I-342	432.2	δ 10.07 (s, 1H), 9.45 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.77-7.83 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.18 (t, J=6.8Hz, 1H), 3.77-3.80 (m, 1H), 3.37-3.42 (m, 1H), 3.21-3.28 (m, 1H), 2.98- 3.02 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.66 (s, 3H)
I-343	446.6	δ =10.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 9.46 (dd, J=2.8 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.06 (d, J=11.2 Hz, 1 H), 7.83-7.77 (m, 2 H), 7.54-7.48 (m, 2 H), 7.18 (t, J=6.8 Hz , 1 H), 3.95-3.90 (m, 0.5 H), 3.66-3.55 (m, 6.5 H), 2.67-2.54 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.33-2.30 (m, 2H)
I-344	416.5	δ 10.03 (S,1H), 9.45 (d, J=8Hz, 1H), 8.58 (S,1H), 8.07(d, J= 1.6 Hz,1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.54-7.58 (m, 2H), 7.20- 7.16 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.30-2.29 (m, 2H), 1.95(dd, J1=4.0Hz, J2=4.4Hz,2H), 1.44 (s,3H)
I-345	430.55	δ =10.03 (s, 1H), 9.45 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 8.59 (s, 1H), 8.06 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.82-7.77 (m, 2 H), 7.54-7.48 (m, 2 H), 7.18 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.10 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.45-2.39 (m, 4 H), 2.33 (s, 3H), 2.34- 2.38 (m, 2H), 1.26 (s, 3H)
I-346	434.55	δ =10.04 (s, 1H), 9.46 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.59(s, 1H), 8.07 (s, 1H),7.83-7.77(m, 2H), 7.54-7.48(m, 2H), 7.19-7.16 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.65-3.61(m, 1H),3.12-3 (s, 3H) 3.08 (s, 3H), 2.74- 2.67(m, 2H),2.36 (s, 3H)
I-347	466.65	δ 10.04 (s, 1H), 9.46 (d, J= 6.8, Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.82 (dd, J= 1.6, J= 9.2 Hz, 2H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.29 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.18 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 6.97 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8 Hz, 2H), 5.06-5.0 (m,1H), 4.02-3.95 (m 1H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.71-2.66 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)
I-348	466.7	δ 10.03 (s, 1H), 9.46 (d, J= 7.2, Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80 (dd, J= 8.0, J= 8.8 Hz, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.29 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.18 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 6.96-6.88 (m, 3H), 4.83 (t, J= 7.2 Hz 1H), 3.64 (t. J= 9.6 Hz 1H), 3.06 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H)
I-349	466.0	δ 10.04 (s, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.10 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J1= 8.0 Hz, J2= 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 5.91(s, 1H), 3.59- 3.53 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.81-2.76 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)
I-350	404.5	δ 10.05-10.03 (m, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.18 (t, J= 6.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.18 (s,3H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.38-2.34 (m,3H), 2.26-2.23(m,1H)
I-351	450.6	δ =10.06 (s, 1H), 9.46 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 8.59 (s, 1H), 8.07 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.85-7.77 (m, 2 H), 7.54-7.50 (m, 2 H), 7.19-7.16 (m, 1 H), 2.54-2.51 (m, 1 H), 2.37 (s, 3H), 2.28-2.13 (m, 3H), 2.07-2.00 (m, 4H) 1.61-1.52 (m, 1H)
I-352	436.5	δ 10.05 (s, 1H), 9.45 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.03 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.18 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 2.60-2.59 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.22-2.13 (m, 3H), 1.95-1.93(m, 1H), 1.87-1.84 (m, 1H),1.70- 1.65 (m, 1H)
I-353	486.5	10.04(d, J=9.6Hz, 1H), 9.45-9.48(m, 1H), 8.59(d, J=4.4Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 7.78-7.81(m, 2H), 7.47- 7.52(m, 4H), 7.36(d, J=8.4Hz, 1H), 7.18-7.20(m, 2H), 4.23-4.31(m, 1H), 3.10-3.16(m, 4H), 2.36(s, 3H)
I-354	470.5	δ 10.06 (s, 1H), 9.47 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 2H),7.18 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.29-3.13 (m, 2H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.37(s, 3H),2.00 (s, 3H)
I-355	460.45	δ 9.70 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.09 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.02-7.94 (m, 2H), 7.88 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 =1.2Hz 1H),7.52(t,, J=6.8Hz,,1H),7.42 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.58-6.30 (m, 1H), 3.26-3.24 (m, 4H), 2.34 (s, 3H)
	453.45	δ 9.60 (d, J= 6.8Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.07 (d, J= 1.6 Hz 1H), 7.87-7.81 (m, 3H), 7.42-7.34 (m, 2H), 5.55-5.51 (m, 1H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 2.96(s, 3H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.33 (s, 3H)
I-357	460.55	δ 10.03 (s, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.07 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.18 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.41-3.37 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.33-2.28 (m, 4H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.71-1.69 (m, 1H), 1.52-1.50 (m, 1H)
I-358	401.0	δ 9.78-9.77 (d, J = 4Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.23-8.22 (d, J=4Hz, 1H), 8.13-8.05 (m, 2H), 7.99-7.96 (dd ,J= 12 Hz, 1H), 7.64-7.60 (t, 1H), 7.54-7.52 (d, J=8 Hz, 1H) ,5.01- 4.98 (m, J=12 Hz, 1H) 3.59-3.54 (t, 1H) 2.85-2.80 (m, 1H) 2.68-2.64 (m, 1H) 2.45 (s, 3H) 2.10-2.06 (m, 1H),) 1.26-1.22 (m, J=16Hz, 1H) 1.06-1.02 (m, 1H)
I-359	424.8	(CD ₃OD, 400 MHz) δ 10.74 (s, 1H), 9.63 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 5.43 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 3.05 - 3.01 (m, 1H), 2.41 (s, 3H)
I-360	334.3	(CD ₃OD, 400 MHz) δ 10.02 (s, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.18 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)
I-361	447.5	δ 9.81 (s, 1H), 8.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.02 (s,1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.63 (d, J= 9.6 Hz, 1H),7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 5.38- 5.20 (m, 1H), 3.23 (t, J= 6.4 Hz, 4H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.99-1.91 (m, 5H), 1.63-1.56 (m,1H)
I-362	418.5	δ =10.04 (s, 1H), 9.46 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.06 (s, 1H),7.82-7.78 (t, 2H), 7.55-7.48(m, 2H), 7.20-7.17 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.84-3.71 (m, 2H), 3.36-3.16 (m, 2H), 2.99-2.86(m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.10 (s, 1H), 1.85-1.82(d, J=10 Hz 1H), 1.60-1.23 (m, 3H)
I-363	378.4	(CD ₃OD, 400 MHz) δ 10.06 (s, 1H), 9.47 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.20 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 5.05 (bs, 1H), 4.21-4.13 (m, 1H), 3.12-2.99 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.30-1.09 (m, 3H)
I-364	364.4	δ 10.03 (s, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H),8.59 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84-7.78 (m, 2H),7.54-7.49 (m, 2H), 7.18 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 6.16 (d, J= 5.6 Hz, 1H),5.07- 5.04 (m, 1H),2.37 (s, 3H), 1.55-1.53 (m, 3H)
I-365	447.6	δ 9.65 (s, 1H), 9.14 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, , J= 7.6 Hz,1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J= 7.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J= 2 Hz, 1H), 5.38-5.20 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 4H), 3.07-3.03 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 3H), 2.01-1.94 (m, 5H), 1.61-1.56 (m, 1H)
I-366	432.1	δ 9.63 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.04 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.88- 7.87 (m, 2H), 7.82 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 3.76- 3.72 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.25-3.19 (m, 1H), 2.64-2.59 (m, 4H), 2.32 (s, 3H)
I-367	414.3	δ 10.09 (s, 1H), 9.47 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.08(d, J= 1.2, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 1H), 3.72 (t, J= 8.2, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.34-2.27 (m, 2H), 2.15-2.11 (m, 3H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.82-1.67 (m, 4H)
I-368	416.5	δ 10.02 (s, 1H), 9.45 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.42 (s, 6H), 2.36 (s, 3H)
I-369	436.5	(CD ₃OD, 400 MHz) δ 9.52 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.12 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.47 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 4.59-4.57 (m, 1H), 4.47-4.42 (m, 2H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3.70-3.68 (m, 1H), 3.62-3.60 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.60-2.57 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)
I-370	385.4	(CD ₃OD, 400 MHz) δ 10.84 (s, 1H), 9.65 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 2H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.88 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 5.46 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.78 (m, 2H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.41 (s, 3H)
I-371	503.3	δ 10.80 (bs, 1H), 10.347 (s, 1H), 10.0 (bs, 1H), 9.530-9.513 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.846 (s, 1H), 8.115-8.111 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.910-7.856 (m, 2H), 7.718-7.679 (t, 1H), 7.557-7.537 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.341-7.307 (t, 1H), 5.301-5.280 (t, 1H), 3.141 (s, 2H), 2.395 (s, 3H), 2.371-2.252 (m, 2H), 1.206-1.193 (d, 6H)
I-372	417.5	δ 10.03 (bs, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.80 (t, J= 9.6 Hz, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.18 (td, J= 6.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.17-4.14 (m, 1H), 3.26-3.14 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.0-2.01 (m, 1H), 1.81-1.79 (m, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.30 (s, 6H)
I-373	385.4	δ 10.03 (s, 1H), 9.46-9.44 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.03 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.19- 7.16 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.93-1.78 (m, 1H)
I-374	438.5	δ 10.08 (s, 1H), 9.46 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1H),8.06 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.85-7.78 (m, 2 H), 7.56-7.50 (m, 2 H), 7.19 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 2.70-2.62 (m, 1 H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.10-2.06 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.57 (d, J=1.6 Hz, 3H)
I-375	469.9	δ 10.06 (s, 1H), 9.45 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.05 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.18 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 2.87-.82 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.79 (br s, 1H)
I-376	392.5	(CD ₃OD, 400 MHz) δ 0.037 (s, 1H), 9.45 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.07 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.84- 7.78 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.18 (dt, J= 6.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 5.47-5.3(m, 1H), 3.98-3.94 (m, 1H), 2.32-2.40 (m, 4H), , 2.31-2.22 (m, 2H), 1.83-1.88 (m, 1H)
I-377	392.5	(CD ₃OD, 400 MHz) δ 10.06 (s, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.09 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.86- 7.78 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.18 (dt, J= 6.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 5.54-5.35(m, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 2.55-2.47 (m, 3H), , 2.37 (s,3H),2.18-2.13 (m, 1H)
I-378	454.8	δ 10.07 (s, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.31-3.21 (m, 5H, 與DMSO- d ₆ 水分合併), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)
I-379	475.3	δ 10.04 (s, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.10 (m, J= 1.6 Hz, 1H), 8.83 (dd, J= 1.2, J= 9.2 Hz, 2H), 7.53 (t, J= 1.2, 2H), 7.18 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.51 (t, J= 5.6, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H), 2.33 (s. 3H), 1.35 (s, 9H)
I-380	426.2	δ 10.06 (s, 1H), 9.46-9.45 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.85-7.78 (dd, 2H), 7.52-7.50 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.16 (s, 2H), 3.47-3.33 (m, 2H), 3.04-3.02 (m, 2H), 2.33 (s, 3H)
I-381	392.2	(CD ₃OD, 400 MHz) δ 10.03 (s, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80 (dd, J= 8.4, 15.6 Hz, 2H), 7.57-7.45 (m, 2H), 7.17 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 5.29-5.01 (m, 1H), 3.53-3.38 (m, 1H), 2.99-2.82 (m, 2H), 2.70-2.53 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)
I-382	456.1	δ 10.13 (s, 1H), 9.62-9.61 (m, 1H), 8.59 (s,1H), 8.01(d, J=1.2 Hz,1H),7.78 (dd, J1=8.0 Hz, J2=4.0 Hz, 1H), 5.37- 5.20 (m,1H), 3.07-3.06(S, 1H), 2.35-2.32 (s, 3H), 1.99- 1.91(m, 1H)), 1.61-1.56(m, 1H)
I-383	456.1	δ 10.10 (s, 1H), 9.35 (d, J=8.0 Hz,1H), 8.57 (s,1H), 8.13 (d, J=1.6 Hz,1H), 8.00(d J=1.2 Hz,1H), 7.78(dd, J1=7.6 Hz, J2=1.6 Hz 1H), 7.49 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.36 (dd, J1=7.6 Hz, J2=2.0 Hz, 1H)), 5.26(m, 1H), 2.35-2.33 (s, 3H), 1.61-1.56 (m,1H), 1.23 (m,1H)
I-384	403.1	δ 10.25 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.70 (s,1H), 8.02 (s,1H),7.96 (d, J=9.2 Hz, 1H),7.81-7.79 (m,2H),7.50 (d, J=8 Hz, 1H), 5.38-5.21 (m,1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.98- 1.92 (m, 1H)), 1.62-1.56 (m, 1H)
I-385	424.2	δ 10.05 (s, 1H), 9.465 - 9.450 (d, J= 6 Hz, 1H), 8.593 (s, 1H), 8.069 (s, 1H), 7.777-7.844 (m, 2H), 7.498- 7.516 (t, 2H), 7.180-7.196 (t, 1H), 3.257-3.334 (m, 2H), 2.850-2.936 (m, 2H), 2.303-2.366 (s, 3H), 1.718 (s,3H)
I-386	406.2	δ 10.06 (brs, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.05 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.84-7.78 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 1H), 5.38-5.21 (m, 1H), 3.06-2.98 (m, 2H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.70 (s, 3H)
I-387	406.1	(CD ₃OD, 400 MHz) δ 9.42 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (d, J= 1.6 Hz, 1H),7.81(dd, J=2.0Hz, J=8.0Hz,1H),7.62(d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.50-7.36 (m, 1H), 7.37 (d, J= 8.0 Hz 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 3.88-3.79 (m, 1H), 2.80-2.72 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.31(s, 3H), 1.42(d, J= 22.0 Hz, 3H)
I-388	503.2	δ 10.05 (s, 1H), 9.45 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.59 (s,1H), 8.07 (s, 1H), 7.84-7.78 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 1H), 3.42-3.38 (m,2H), 3.27-3.26 (m,3H), 3.15-3.07 (m, 1H), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.36 (s,3H), 1.96-1.91 (m, 1H)
I-389	438.2	δ 10.05 (brs, 1H), 9.45 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.54- 7.50 (m, 2H), 7.19- 7.16 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.72-2.67 (m, 2H), 2.36 (s, 3H)
I-390	452.1	δ 9.53 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.47 - 3.43 (m, 1H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.70- 2.60 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.5 (s, 9H), 1.23-1.20 (m, 3H)
I-391	389.1	δ 9.66 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97-7.87 (m, 3H), 7.5 (t, J=1.6Hz, 1H), 7.45 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.1(t, J= 7.6 Hz, 1H), 3.52- 3.43 (m, 2H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.37-2.34 (m, 3H), 2.33-2.31 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 2H)
I-392	404.1	δ 10.03 (brs, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.20- 7.17 (m, 1H), 2.69 (s, 6H), 2.37 (s, 3H)
I-393	375.1	δ 10.04 (s, 1H), 9.46 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.07 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.71 (m, 2H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 5.50 - 5.27 (m, 1H), 4.07 - 3.79 (m, 1H), 2.82 - 2.78 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 2.36 (s, 3H)
I-394	375.1	(400 MHz, CD ₃OD) δ 9.68 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.71 (s,1H), 8.24 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.01-7.90 (m,3H), 7.53 (d, J=8 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m,1H), 5.94 (t, J=8.8 Hz, 1H),), 4.33-4.28 (m, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)
I-395	475.2	δ 9.86 (brs, 1H), 9.47 (d, J= 6.8Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 5.49- 5.45 (m, 1H), 4.06-3.93 (m, 2H), 2.75-2.70 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.25 (s, 9H)
I-396	390.0	δ 10.15 (s, 1H), 9.51 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.08 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 5.32-5.28 (m, 1H), 3.96- 3.87 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.33-2.32 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 2H)
I-397	404.2	δ 9.72 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.72 (s,1H), 8.14 (s, 1H), 7.96-7.95 (m, 3H), 7.51-7.47 (m, 2H), 4.84 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.10-4.07 (m,1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 2.42 (s,3H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.97-1.93 (m,2H), 1.74- 1.66 (m,3H)
I-398	489	δ 10.04 (s, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.06 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 1H), 3.91-3.89 (m, 1H), 3.76-3.74 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 1H), 3.47-3.37 (m, 3H), 2.36 (m, 3H), 2.23-2.20 (m, 1H), 1.26 (s, 9H)
I-399	489.2	δ 9.47 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 (d, J=8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.8 Hz 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.40 (d, J= 8 Hz 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 3H), 3.56-3.44(m, 2H), 2.44-2.27 (s, 5H), 1.42 (s, 9H)
I-1	436.2	δ 9.67 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.11 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 5.39 - 5.18 (m, 1H), 4.73 - 4.65 (m,1H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.31 (d, J= 6.0 Hz, 6H)
I-2	460.3	δ 10.25 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 3H), 7.86 - 7.76 (m, 1H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.43 - 5.18 (m, 1H), 3.15 - 2.98 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 1H)
I-3	475.2	δ 10.11 (s, 1H), 9.46 (dd, J= 0.9, 7.1 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.03 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.79 (dd, J= 1.7, 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 1.7, 7.2 Hz, 1H), 5.48 - 5.10 (m, 1H), 3.51 (t, J= 6.4 Hz, 4H), 3.06 (dddd, J= 1.8, 6.9, 11.1, 16.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.03 - 1.78 (m, 5H), 1.59 (qd, J= 6.7, 13.1 Hz, 1H)
I-4	461.1	δ 10.01 (s, 1H), 9.82 (dd, J= 0.8, 2.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J= 2.0, 9.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.38 - 5.19 (m, 1H), 3.90 - 3.86 (m, 2H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.14 - 2.08 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.61 - 1.56 (m, 1H)
I-5	511.1	δ 0.89 - 0.96 (m, 4 H), 1.59 (m, 1H), 1.88 - 2.03 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.97 - 3.15 (m, 1H), 4.30 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 5.13 - 5.45 (m, 1H), 7.45 - 7.57 (m, 2H), 7.74 - 7.86 (m, 3H), 8.05 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 10.03 (s, 1H)
I-6	480.3	δ 10.05 (s, 1H), 9.41 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.15 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 5.25 - 5.01 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.56 - 4.34 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 1.15 (s, 6H)
I-7	465.1	δ 1.55 - 1.64 (m, 1H), 1.89 - 2.01 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.99 - 3.15 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 4.43 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.19 - 5.40 (m, 1H), 5.51 - 5.71 (m, 1H), 7.07 - 7.14 (m, 1H), 7.49 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.61 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.03 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.47 - 8.54, (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.38 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 10.01 (s, 1H)
I-8	465.3	δ 10.01 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 - 8.43 (m, 1H), 8.03 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 5.38 - 5.19 (m, 1H), 4.36 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 1H)
I-9	449.3	δ 10.01 (s, 1H), 9.36 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.47 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 5.39 - 5.18 (m, 1H), 4.32 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.64 - 1.55 (m, 1H)
I-10	511.2	δ 10.01 (s, 1H), 9.40 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.87 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 5.40 - 5.16 (m, 1H), 4.34 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.94 (s, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 0.95 - 0.87 (m, 4H)
I-11	475.2	δ 10.07 - 9.99 (m, 1H), 9.49 - 9.41 (m, 1H), 8.64 - 8.55 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.71 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 5.42 - 5.14 (m, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 2H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 1H)
I-12	470.4	δ 10.05 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89 - 7.71 (m, 2H), 7.58 - 7.38 (m, 2H), 5.44 - 5.13 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.04 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.02 - 1.85 (m, 1H), 1.69 - 1.53 (m, 1H)
I-13	498.2	δ 10.12 (s, 1H), 9.53 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.08 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.77 (m, 2H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 6.23 - 5.89 (m, 2H), 4.34 - 4.14 (m, 1H), 3.28 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 2.37 (s, 3H)
I-14	461.4	δ 9.95 (s, 1H), 9.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.02 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J= 2.4, 7.6 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.44 - 5.15 (m, 1H), 3.94 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.61 - 2.57 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.69 - 1.47 (m, 1H)
I-15	417.1	δ 10.06 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.04 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 5.39 - 5.18 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H)
I-16	417.3	δ 10.06 (s, 1H), 9.44 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 5.39 - 5.18 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 1H)
I-17	484.9	δ10.0 (s, 1H), 9.40 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 5.39 - 5.18 (m, 1H), 4.30 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.58 (qd, J= 6.8, 13.2 Hz, 1H)
I-18	456.1	δ 10.25 (s, 1H), 10.01 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 2H), 7.91 (dd, J= 2.0, 9.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.41 - 5.17 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H)
I-19	462.2	δ 10.28 - 10.05 (m, 1H), 9.53 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.14 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 5.24 - 5.02 (m, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.45 - 1.33 (m, 1H)
I-20	426.2	δ 9.88 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.36 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 1H), 7.68 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.37 - 6.98 (m, 1H), 5.07 - 4.92 (m, 2H), 4.85 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.76 - 4.64 (m, 1H), 2.37 (s, 3H)
I-21	407.9	δ 9.70 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.55 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 5.39 - 5.18 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H)
I-22	452.2	δ 10.0 (s, 1H), 9.40 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.06 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 1.2, 7.2 Hz, 1H), 5.38 - 5.10 (m, 1H), 4.72 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 3.56 - 3.52 (m, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 1H)
I-23	452.2	δ 10.61 (s, 1H), 9.58 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 2H), 7.86 - 7.78 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 5.38 - 5.20 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 4H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 1H)
I-24	460.1	δ 10.14 (s, 1H), 9.55 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.19 - 8.08 (m, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.53 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 5.01 - 4.93 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.77 - 4.67 (m, 1H), 2.38 (s, 3H)
I-25	384	(400 MHz, CDCl ₃) δ 9.39 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 9.20 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.80 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.78 (dd, J= 2.4, 7.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.68 (s, 3H)
I-26	417.2	(400 MHz, CDCl ₃) δ 1.64 (br d, J= 6.4 Hz, 1H), 1.79 - 1.93 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.68-2.80 (m, 1H), 4.99 (td, J= 4.0, 1.71 Hz, 1H), 5.15 (td, J= 4.0, 1.71 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.85 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.51 (s, 1H)
I-27	426.2	δ 1.58 (dd, J= 13.2 , 6.32 Hz, 1H), 1.88 - 2.01 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 3.01-3.11 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 5.20 (ddd, J= 6.00, 3.75, 1.75 Hz, 1H), 5.36 (ddd, J= 6.00, 3.75, 1.88 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 7.6, 1.75 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.40 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 9.98 (s, 1H)
I-28	420.2	δ 9.99 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.70 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.39 - 5.19 (m, 1H), 5.06 (d, J= 6.0 Hz, 4H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 1H)
I-29	458.3	δ 10.02 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.73 (m, 1H), 7.49 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.04 (m, 2H), 5.43 - 5.17 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.03 - 1.86 (m, 1H), 1.67 - 1.50 (m, 1H)
I-30	465.2	δ 9.98 (s, 1H), 9.37 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.83 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.02 (m, 1H), 5.44 - 5.14 (m, 1H), 4.31 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.37 - 2.36 (m, 1H), 2.35 (s, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 1H)
I-31	493.3	δ 9.96 (s, 1H), 9.36 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.42 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.44 - 5.14 (m, 1H), 4.37 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.14 - 2.97 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 1H), 1.69 - 1.48 (m, 1H), 1.30 (s, 6H)
I-32	449.3	δ 10.08 (s, 1H), 9.41 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.40 - 5.16 (m, 1H), 4.40 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.01 - 1.88 (m, 4H), 1.58 (qd, J= 6.8, 13.2 Hz, 1H)
I-33	505.3	δ 9.98 (s, 1H), 9.36 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 - 8.49 (m, 2H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.77 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.07 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 5.40 - 5.17 (m, 1H), 4.38 (dd, J= 2.4, 5.6 Hz, 2H), 4.31 (dd, J= 5.2, 8.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.00 - 1.80 (m, 4H), 1.58 (qd, J= 6.8, 13.2 Hz, 1H)
I-34	425.4	δ 10.02 (s, 1H), 9.24 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.01 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 5.38 - 5.19 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.00 - 1.96 (m, 1H), 1.61 - 1.54 (m, 1H)
I-35	476.3	δ 10.11 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.43 - 5.17 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.03 - 1.88 (m, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 1H).
I-36	458.1	δ 10.10 - 10.01 (m, 1H), 9.47 - 9.38 (m, 1H), 8.63 - 8.56 (m, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 1H), 7.88 - 7.70 (m, 2H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 1H), 4.97 (dd, J= 6.0, 8.8 Hz, 2H), 4.85 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 3.86 (q, J= 11.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H)
I-37	384.2	δ 2.44 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.90 (dd, J= 7.6 , 2.56 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.38 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 8.4, 2.06 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.26 (d, J=7.6 Hz, 1H), 10.11 (s, 1H)
I-38	446.2	δ 10.43 - 10.36 (m, 1H), 9.61 - 9.51 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.35 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.37 - 7.05 (m, 2H), 5.03 - 4.92 (m, 2H), 4.90 - 4.81 (m, 2H), 4.78 - 4.67 (m, 1H)
I-39	414.1	δ 9.73 (s, 1H), 8.85 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.24 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.60 - 7.37 (m, 2H), 7.18 - 7.04 (m, 1H), 6.23 - 5.89 (m, 2H), 4.33 - 4.16 (m, 1H), 3.27 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.36 (s, 3H)
I-40	444.2	δ 9.90 (s, 1H), 9.28 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 2.4, 7.6 Hz, 1H), 6.23 - 5.90 (m, 2H), 4.26 (dd, J= 5.4, 8.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 2.37 (s, 3H)
I-41	476.3	δ 10.15 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.99 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.36 - 5.20 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 1H)
I-42	422.2	δ 9.83 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.03 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.46 - 5.14 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.03 - 1.85 (m, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 1H)
I-43	440.2	δ 10.14 (s, 1H), 9.53 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.12 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 5.03 - 4.93 (m, 2H), 4.85 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.74 - 4.63 (m,1H), 2.38 (s, 3H), 2.07 (t, J= 19.2 Hz, 3H)
I-44	442.2	δ 10.13 (s, 1H), 9.52 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.06 - 7.90 (m, 2H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 5.56 - 5.10 (m, 1H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.07 (t, J= 19.2 Hz, 3H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.66 - 1.51 (m, 1H)
I-45	460.1	δ 10.06 (s, 1H), 9.43 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.40 - 5.16 (m, 1H), 3.86 (q, J= 11.2 Hz, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 1H)
I-46	508.3	δ 9.97 (s, 1H), 9.37 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 5.40 - 5.16 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.58 (dd, J= 6.4, 13.2 Hz, 1H), 1.22 (s, 6H), 1.18 (s, 6H)
I-47	426.0	δ 10.10 (s, 1H), 9.26 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.33 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.79 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.88 (m, 1H), 5.00 - 4.95 (m, 2H), 4.85 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.76 - 4.69 (m, 1H), 3.91 (s, 3H)
I-48	408.1	δ 10.06 (s, 1H), 9.47 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.13 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.01 - 4.93 (m, 2H), 4.85 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.75 - 4.67 (m, 1H), 2.38 (s, 3H).
I-49	410.2	δ 10.06 (s, 1H), 9.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.41 - 5.12 (m, 1H), 3.13 - 2.96 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.01 - 1.85 (m, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 1H)
I-50	450.3	δ 10.01 (s, 1H), 9.41 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.13 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.99 - 4.95 (m, 2H), 4.87 - 4.82 (m, 2H), 4.73 - 4.71 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 3.57 - 3.52 (m, 2H), 2.38 (s, 3H)
I-51	406.1	δ 10.60 (s, 1H), 8.97 - 8.92 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.48 - 8.42 (m, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)
I-52	426.1	δ 10.17 (s, 1H), 9.57 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.14 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.04 (m, 2H), 5.02 - 4.94 (m, 2H), 4.86 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.76 - 4.67 (m, 1H), 2.39 (s, 3H)
I-53	412.0	δ 10.72 (s, 1H), 9.40 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 2H), 7.45 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 2.4, 7.6 Hz, 1H), 5.43 - 5.17 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.60 (qd, J= 6.8, 13.2 Hz, 1H)
I-54	444.0	δ 10.19 (s, 1H), 9.26 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.97 - 7.79 (m, 2H), 7.44 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 2.4, 7.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.27 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.58 - 1.40 (m, 1H)
I-55	444.0	δ 10.19 (d, J= 3.6, 1H), 9.26 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.94 - 7.78 (m, 2H), 7.44 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 2.4, 7.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.27 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 1H), 1.55 - 1.40 (m, 1H)
I-56	472.1	δ 10.21 (s, 1H), 9.38 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.15 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 5.40 - 5.19 (m, 1H), 4.73 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.61 - 3.57 (m, 2H), 3.56 - 3.53 (m, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 1H)
I-57	456.3	δ 10.75 (s, 1H), 9.52 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 5.42 - 5.18 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.62 - 3.58 (m, 4H), 3.10 (dddd, J= 1.6, 6.8, 11.2, 16.4 Hz, 1H), 2.06 - 1.89 (m, 1H), 1.60 (qd, J= 6.8, 13.2 Hz, 1H)
I-58	470.0	δ 10.02 (s, 1H), 9.40 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.72 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.70 (t, J= 8.2, 11.2 Hz, 1H), 3.58 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 3.56 - 3.52 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.36 (s, 3H)
I-59	466.3	δ 10.04 - 9.96 (m, 1H), 9.42 - 9.34 (m, 1H), 8.58 - 8.53 (m, 1H), 8.02 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 5.40 - 5.15 (m, 1H), 4.76 - 4.69 (m, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.41 - 3.39 (m, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.58 (qd, J= 6.8, 13.2 Hz, 1H), 1.16 - 1.04 (m, 3H)
I-60	428.1	δ 10.02 (s, 1H), 9.04 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.06 - 7.74 (m, 4H), 7.46 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 5.42 - 5.13 (m, 1H), 3.12 - 2.96 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 1H)
I-61	434.1	δ 10.23 (s, 1H), 9.45 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.31 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.24 - 5.88 (m, 2H), 4.32 - 4.19 (m, 1H), 3.30 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 1H)
I-62	434.1	δ 10.23 (s, 1H), 9.45 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.31 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.22 - 5.90 (m, 2H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 3.30 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.21 - 3.14 (m, 1H)
I-63	480.2	δ 9.92 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.41 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 1H), 7.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.04 (m, 1H), 5.48 - 5.23 (m, 1H), 3.23 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.17 - 3.03 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 1H)
I-64	480.2	δ 10.45 (s, 1H) 9.55 (d, J=6.8 Hz, 1H) 8.92 (s, 1H) 8.02 (s, 1H) 7.93 (s, 1H) 7.81 (m, 1H) 7.51 (d, J=8.0 Hz, 1H) 7.44 (d, J=6.8 Hz, 1H) 5.18 - 5.39 (m, 1H) 4.77 (s, 2H) 3.32 (s, 2H) 3.02 - 3.10 (m, 1H) 2.35 - 2.42 (m, 3H)3H) 1.90 - 2.01 (m, 1H) 1.55 - 1.64 (m, 2H) 1.14 - 1.24 (m, 6 H)
I-65	444.2	δ 10.57 (s, 1H) 9.25 (d, J=2.4 Hz, 1H) 9.03 (s, 1H) 8.07 (d, J=1.6 Hz, 1H) 7.97 (d, J=9.6 Hz, 1H) 7.86 (m, 1H) 7.72 (m, 1H) 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1H) 5.92 - 6.20 (m, 1H) 4.21 - 4.27 (m, 1H) 3.90 (s, 3H) 3.30 (m, 1H) 3.11 - 3.20 (m, 1H) 2.39 (s, 3H)3H)
I-66	444.2	δ 10.50 (s, 1H) 9.24 (d, J=2.4 Hz, 1H) 8.97 (s, 1H) 8.07 (d, J=1.6 Hz, 1H) 7.95 (d, J=9.6 Hz, 1H) 7.85 (m, 1H) 7.69 (m, 1H) 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1H) 5.88 - 6.24 (m, 1H) 4.22 - 4.27 (m, 1H) 3.89 (s, 3H) 3.30 (m, 1H) 3.12 - 3.19 (m, 1H) 2.39 (s, 3H)3H)
I-67	432.2	δ 10.03 (s, 1H), 9.46 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.10 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.18 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 2.37 (s, 3H)
I-68	432.2	δ 10.03 (s, 1H), 9.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.10 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.18 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 2.37 (s, 3H)
I-69	464.2	δ 10.18 (s, 1H), 9.57 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.14 - 8.02 (m, `2H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.23 - 5.89 (m, 2H), 4.35 - 4.19 (m, 1H), 3.28 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.38 (s, 3H)
I-70	464.2	δ 10.19 - 10.15 (m, 1H), 9.57 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 2H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.01 (m, 2H), 6.01 (s, 2H), 4.35 - 4.14 (m, 1H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 2.38 (s, 3H)
I-447	475.3	δ = 10.13 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 2H), 7.68 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.40 - 5.17 (m, 1H), 3.52 (d, J= 6.8 Hz, 4H), 3.13 - 2.99 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.97 - 1.81 (m, 5H), 1.65 - 1.55 (m, 1H).
I-448	416.9	δ = 9.98 (s, 1H), 9.38 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.09 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 3.75 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.27 - 2.16 (m, 1H).
I-449	449.3	δ = 10.22 - 10.02 (m, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 - 7.75 (m, 2H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 5.40 - 5.18 (m, 1H), 3.34 - 3.33 (m, 1H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 3.02 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.03 - 1.88 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 1H)
I-456	436.0	δ = 9.97 (s, 1H), 9.34 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.69 (m, 2H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 5.42 - 5.17 (m, 2H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.03 - 1.87 (m, 1H), 1.58 (dd, J= 6.4, 13.2 Hz, 1H), 1.49 (s, 6H)
I-458	454.4	δ = 10.02 (s, 1H), 9.19 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.41 - 5.17 (m, 1H), 4.83 (td, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.15 - 2.96 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.02 - 1.86 (m, 1H), 1.58 (qd, J = 6.8, 13.2 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H)
I-459	422.2	δ = 9.97 (s, 1H), 9.34 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.03 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 5.41 - 5.18 (m, 1H), 4.75 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.85 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.03 - 1.86 (m, 1H), 1.59 (m, 1H).
I-460	450.4	400 MHz, CDCl3 δ = 9.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 1H), 5.22 - 4.91 (m, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.80 - 2.65 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.31 (s, 6H).
I-461	452.2	400 MHz, CDCl3 δ = 8.58 - 8.53 (m, 2H), 8.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.19 - 4.96 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 2H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.65 - 1.58 (m, 1H).
I-462	520.2	δ = 10.13 - 9.78 (m, 1H), 9.40 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.67 (m, 2H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.03 (m, 1H), 6.64 - 6.38 (m, 1H), 5.44 - 5.12 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.02 - 1.83 (m, 1H), 1.67 - 1.46 (m, 1H).
I-463	520.2	δ = 10.13 - 9.78 (m, 1H), 9.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.67 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.03 (m, 1H), 6.64 - 6.38 (m, 1H), 5.44 - 5.12 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.02 - 1.83 (m, 1H), 1.67 - 1.46 (m, 1H).
I-464	450.2	δ = 9.96 (s, 1H), 9.31 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.60 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 5.42 - 5.15 (m, 1H), 4.78 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.51 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.19 - 2.95 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.07 - 1.84 (m, 1H), 1.68 - 1.50 (m, 1H), 1.28 (s, 6H)
I-465	494.4	δ = 10.02 (s, 1H), 9.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 1H), 5.43 - 5.16 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 1H), 1.15 (s, 6H)
I-472	470.2	δ = 9.31 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.07 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J= 1.6, 7.6Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.25 - 4.99 (m, 1H), 4.80 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 3.69 - 3.63 (m, 2H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 1H)
I-473	498.3	δ = 10.15 (s, 1H), 9.27 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 5.42 - 5.17 (m, 1H), 4.73 (d, J= 1.2 Hz, 2H), 4.43 (s, 1H), 3.26 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.10 (s, 6H).
I-476	414.0	δ = 10.55 (s, 1H), 9.62 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.08 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.86 (dd, J= 1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 5.99 - 5.99 (m, 1H), 6.35 - 5.76 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 3.35 - 3.24 (m, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 2.39 (s, 3H).
I-479	448.0	δ = 9.90 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.99 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.42 - 5.16 (m, 1H), 3.17 (d, J= 1.2 Hz, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.47 (s, 6H)
I-484	490.0	δ = 9.96 (s, 1H), 9.31 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.00 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 1.4, 8.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 6.97 (dd, J= 2.4, 7.6 Hz, 1H), 5.58-5.52 (m, 1H), 5.41 - 5.17 (m, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.63-1.54 (m 1H), 1.49 (d, J= 6.4 Hz, 3H).
I-485	490.1	δ = 9.96 (s, 1H), 9.31 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 6.97 (dd, J= 2.4, 7.7 Hz, 1H), 5.61 - 5.49 (m, 1H), 5.40 - 5.17 (m, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 1H), 1.49 (d, J= 6.4 Hz, 3H).
I-487	396.1	(400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.58 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.19 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 8.0, 11.2 Hz, 1H), 7.11-7.03 (m, 1H), 5.26 - 5.00 (m, 1H), 2.92 - 2.75 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.98 - 1.81 (m, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 1H)
I-491	422.2	δ = 9.98 (s, 1H), 9.30 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.02 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.77 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.44 - 5.16 (m, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.66 - 1.51 (m, 1H).
I-492	448.1	δ = 9.82 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.68 (m, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.47 - 5.14 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.03 - 1.87 (m, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.48 (s, 6H)
I-495	470.2	δ = 10.09 (s, 1H), 9.43 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.01 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.39 - 5.18 (m, 1H), 4.81 - 4.67 (m, 3H), 3.59 (s, 4H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H).
I-497	396.2	δ = 9.87 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.04 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.48 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.11 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.17-5.42 (m, 1H), 3.00-3.13 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.85-2.02 (m, 1H), 1.53-1.64 (m, 1H)
I-502	494.3	(400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.58 (s, 2H), 8.19 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.88-7.79 (m, 1H), 7.56 - 7.36 (m, 2H), 5.26 - 4.99 (m, 1H), 3.78 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.98 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.90 - 2.76 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.98 - 1.77 (m, 1H), 1.67-1.53 (m, 1H), 1.16 (s, 6H)
I-507	436.2	(400 MHz, CD ₃OD) δ = 9.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.09 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 1.2, 7.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.26 (s, 6H)
I-508	516.3	(400 MHz, CD ₃OD) δ = 9.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.13 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 1.2, 7.2 Hz, 1H), 6.07-5.75 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.42 - 4.24 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.29 - 3.12 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.26 (s, 6H)
I-509	516.3	400 MHz, CD ₃OD) δ = 9 .46 (d , J= 7.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.13 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 1.2, 7.2 Hz, 1H), 6.07-5.73 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.41 - 4.27 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.30 - 3.15 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.26 (s, 6H)
I-510	488.3	δ = 10.06 - 9.96 (m, 1H), 9.40 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.06 (m, 1H), 6.21 - 5.87 (m, 2H), 4.72 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.36 - 4.19 (m, 1H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 3.57 - 3.52 (m, 2H), 3.28 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.37 (s, 3H)
I-511	488.2	δ = 10.00 (s, 1H), 9.45 - 9.33 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 6.23 - 5.87 (m, 2H), 4.72 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.34 - 4.17 (m, 1H), 3.64 - 3.51 (m, 4H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.37 (s, 3H)
I-512	446.3	δ = 10.03 (s, 1H), 9.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.57 - 7.44 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.37 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.48 (s, 3H)
I-513	460.2	δ = 10.04 (s, 1H), 9.45 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.06 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.18 - 7.16 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.22 - 3.01 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.30 (s, 3H)
I-514	396.2	δ = 9.67 (s, 1H), 7.95 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.15-5.41 (m, 1H), 4.39-4.57 (m, 1H), 3.93-4.06 (m, 1H), 3.01-3.10 (m, 1H), 2.89-2.98 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.87-2.02 (m, 3H), 1.51-1.65 (m, 2H), 1.07 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
I-520	410.2	δ = 9.68 (s, 1H), 7.97 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.41 - 5.17 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.13 - 2.99 (m, 1H), 2.83 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.01 - 1.85 (m, 1H), 1.67 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.61 - 1.55 (m, 1H), 1.01 (s, 6H)
I-522	470.1	(400 MHz, CD ₃OD) δ = 7.99 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.27 - 5.00 (m, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.19 - 4.04 (m, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.54 (m, 2H), 3.53 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.07 (dd, J= 4.4, 17.2 Hz, 1H), 2.90-2.77 (m, 1H), 2.61 (dd, J= 10.4, 17.2 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 1.98 - 1.82 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 1H)
I-523	442.1	δ = 10.02 (s, 1H), 9.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.07 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 5.97 - 5.65 (m, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.11 - 1.88 (m, 2H), 1.16 (s, 3H)
I-524	404.1	δ = 10.04 (s, 1H), 10.18 - 9.97 (m, 1H), 9.46 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86 - 7.73 (m, 2H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.25 - 7.10 (m, 1H), 5.33 - 4.86 (m, 1H), 4.51 - 4.26 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.24 - 1.61 (m, 6H)
I-527	456.2	δ = 9.67 (s, 1H), 7.94 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.43 - 5.15 (m, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.06 - 3.92 (m, 1H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.47 - 3.40 (m, 4H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.94 (dd, J= 4.8, 16.8 Hz, 1H), 2.46 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (td, J= 2.7, 5.2 Hz, 1H), 2.09 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.69 - 1.52 (m, 2H)
I-528	408.3	δ = 10.07 - 10.00 (m, 1H), 9.49 - 9.43 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.09 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.75 (m, 2H), 7.59 - 7.47 (m, 2H), 7.25 - 7.10 (m, 1H), 5.29 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.24 - 4.06 (m, 1H), 3.39 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.17 (dd, J= 4.4, 15.2 Hz, 1H), 3.02 (dd, J= 8.4, 15.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H)
I-534	348.1	(400 MHz, CD ₃OD) δ = 9.37 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.08 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)
I-538	440.1	δ = 10.03 (s, 1H), 9.45 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.18 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.20 - 5.90 (m, 1H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 2.84 - 2.77 (m, 2H), 2.53 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.37 (s, 3H).
I-539	416.3	δ = 9.96 (s, 1H), 9.32 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.05 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 3H), 1.50 - 1.21 (m, 3H).
I-543	463.3	δ = 10.02 (s, 1H), 9.45 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.18 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 5.14 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.19 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 3.44 (d, J= 3.2 Hz, 4H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.46 - 2.28 (m, 9H).
I-544	425.1	δ = 9.98 (s, 1H), 9.34 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.24 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 2.43 (d, J= 3.6 Hz, 6H), 2.38 (s, 3H).
I-545	428.1	δ = 9.94 (s, 1H), 9.32 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.21 - 5.89 (m, 2H), 4.32 - 4.19 (m, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
I-546	412.1	δ = 10.00 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.60 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 9.33 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
I-550	412.1	δ = 9.99 (s, 1H), 9.52 (dd, J= 1.6, 5.2 Hz, 1H), 9.34 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.57 - 8.51 (m, 2H), 8.23 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 5.2, 8.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.03 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)
I-551	429.1	δ = 9.99 (s, 1H), 9.33 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
I-557	407.4	δ = 10.05 (s, 1H), 9.46 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.32 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 2H), 7.60 - 7.45 (m, 2H), 7.24 - 7.10 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.94 - 2.73 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)
I-558	435.3	δ = 10.02 (s, 1H), 9.46 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.08 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.99 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.32 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 3H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.83 (s, 3H)
I-563	406.2	δ = 9.73 (s, 1H), 8.90 - 8.83 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.30 - 8.20 (m, 1H), 8.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.15 (s, 6H)
I-564	337.2	δ = 9.34 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.94 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.22 (br t, J= 5.2 Hz, 1H), 1.04 - 0.93 (m, 4H)
I-565	336.3	δ = 10.01 (s, 1H), 9.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 2H), 7.57 - 7.45 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.36 (s, 3H).
I-567	508.2	δ = 9.99 (s, 1H), 9.41 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.80 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.07 - 2.99 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.14 (d, J= 2.8 Hz, 12H)
I-569	384.1	δ = 9.84 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.35 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J= 54.8 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)
I-572	432.1	δ = 9.96 (s, 1H), 9.32 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.11 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.03 - 5.90 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)
I-573	499.3	δ = 10.04 (s, 1H), 9.43 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.86 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.16-8.09 (m, 1H), 7.93 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 3.28 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.14 (s, 6H)
I-577	471.2	δ = 10.06 (s, 1H), 9.43 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.89 - 8.83 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.16-8.10 (m, 1H), 7.94 - 7.92 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 4H), 2.40 (s, 3H)
I-578	462.1	δ = 9.98 (s, 1H), 9.35 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 3H), 7.50 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)
I-579	448.1	δ = 9.96 (s, 1H), 9.32 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.93 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.12 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)
I-581	515.1	δ = 10.06 (s, 1H), 9.42 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.24 - 5.90 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 3.74 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.28 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 3.17 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.37 (s, 3H)
I-584	444.1	δ = 9.94 (s, 1H), 9.33 (d, J= 7.2Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.08 (d, J= 1.6 z, 1H), 7.81 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 1.2, 7.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 5.84 (s, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)
I-588	516.2	δ = 9.97 (s, 1H), 9.37 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.10 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 1.2, 7.2 Hz, 1H), 6.22 - 5.82 (m, 2H), 4.74 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.34 - 4.15 (m, 1H), 3.38 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.29 - 3.11 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.19 (s, 6H)
I-589	408.1	δ = 9.02 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.16 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.82 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)
I-590	487.1	δ = 10.06 (s, 1H), 9.42 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 1.2, 7.2 Hz, 1H), 6.31 - 5.87 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.33 - 4.15 (m, 2H), 3.62 -3.58 (m, 3H), 3.30 (dd, J= 4.0, 15.6 Hz, 1H), 3.19 - 3.15 (m, 1H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)
I-591	420.2	δ = 10.04 (s, 1H), 9.48 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.12 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 2H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.19 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 5.44 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 2H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 4.40 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 2.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H)
I-593	501.2	δ = 10.02 (s, 1H), 9.43 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.24 - 5.89 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.32 - 4.15 (m, 1H), 3.74 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.28 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)
I-598	515.2	δ = 10.06 (s, 1H), 9.41 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.09 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 1.2, 7.2 Hz, 1H), 6.22 - 5.91 (m, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.13 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
I-599	515.3	δ = 10.08 (s, 1H), 9.42 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 - 7.73 (m, 2H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.21 - 5.92 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.15 (s, 3H)
I-600	615.3	δ = 10.00 (s, 1H), 9.40 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.21 - 5.90 (m, 2H), 4.69 - 4.52 (m, 2H), 4.46 - 4.18 (m, 2H), 3.56 - 3.40 (m, 2H), 3.30 - 3.10 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.05 (s, 3H)
I-604	414.0	δ = 10.11 (s, 1H), 9.44 (dd, J= 0.6, 7.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.09 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 0.8, 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 2.4, 7.6 Hz, 1H), 6.41 - 6.08 (m, 1H), 5.30 - 4.96 (m, 1H), 4.91 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 3.78 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H)
I-605	430.1	δ = 10.15 (s, 1H), 9.64 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.06 - 7.91 (m, 2H), 7.79 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.41 - 5.19 (m, 1H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.58 (dd, J= 6.4, 13.2 Hz, 1H)
I-606	396.1	δ = 10.05 (s, 1H), 9.58 - 9.43 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 5.03 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.08 (m, 1H), 3.14 - 2.98 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.22 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
I-607	408.1	δ = 10.02 (s, 1H), 9.35 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.09 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.10 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)
I-608	408.2	δ = 10.22 (s, 1H), 9.41 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.09 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.65 - 6.15 (m, 1H), 5.10 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.75 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.49 - 2.48 (m, 3H), 2.37 (s, 3H)
I-609	424.3	δ = 9.49 - 9.41 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.08 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 0.78 - 0.65 (m, 4H)
I-610	463.1	δ = 10.13 (s, 1H), 9.65 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.74 (dd, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.78 - 4.72 (m, 4H), 2.35 (s, 3H)
I-611	459.1	δ = 9.95 (s, 1H), 9.41 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.95 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 8.4, 15.6 Hz, 2H), 4.74 (t, J= 12.4 Hz, 4H), 4.00 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)
I-612	408.3	δ = 10.06 (s, 1H), 9.57 - 9.43 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.07 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 0.70 (d, J= 3.6 Hz, 4H)
I-614	414.1	δ = 10.12 (s, 1H), 9.44 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.09 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 2.4, 7.6 Hz, 1H), 4.91 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 3.78 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H)
I-617	529.3	δ = 9.57 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 9.06 - 8.99 (m, 1H), 8.14 - 8.00 (m, 2H), 7.84 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 6.23 - 5.86 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.29 - 4.16 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 2.49 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.28 (s, 6H)
I-618	506.4	δ = 10.01 (s, 1H), 9.41 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 3.77 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.24 - 3.11 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.09 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.14 (s, 6H)
I-619	463.2	δ = 10.15 (s, 1H), 9.60 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.24 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.74 (t, J= 12.4 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H)
I-620	473.2	δ = 10.03 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.75 (t, J= 12.4 Hz, 4H), 2.80 - 2.73 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.24 (t, J= 7.2 Hz, 3H)
I-621	504.3	δ = 10.02 - 9.93 (m, 1H), 9.38 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.09 - 8.06 (m, 1H), 7.80 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 4.85 -4.76 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 3H), 3.29 - 3.10 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 0.86 - 0.78 (m, 2H), 0.64 - 0.58 (m, 2H)
I-623	423.1	δ = 10.11 (s, 1H), 9.43 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 2.4, 7.6 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.36 (s, 3H)
I-625	445.1	δ = 9.81 (s, 1H), 9.22 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.23 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.74 (t, J= 12.4 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H)
I-626	429.1	δ = 9.81 (s, 1H), 9.22 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.23 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.74 (t, J= 12.4 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H)
I-632	459.1	δ = 9.85 (s, 1H), 9.26 - 9.19 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.23 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 1.6, 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.89 - 4.78 (m, 1H), 3.90 - 3.75 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 2.92 - 2.59 (m, 2H), 2.35 (s, 3H)
I-634	460.1	δ = 10.22 (s, 1H), 9.55 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 2H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.39 - 5.18 (m, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.11 (t, J= 19.2 Hz, 3H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 1H)
I-636	443.1	δ = 9.83 (s, 1H), 9.24 - 9.17 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.26 (dd, J= 5.6, 9.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.58 (m, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.83 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.83 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.18 (m, 2H), 2.87 - 2.61 (m, 2H), 2.35 (s, 3H)
I-637	490.3	δ = 10.00 (s, 1H), 9.37 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.03 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 4.80 - 4.68 (m, 4H), 4.50 - 4.40 (m, 2H), 3.61 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 3.55 - 3.38 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 0.86 - 0.78 (m, 2H), 0.67 - 0.57 (m, 2H)
I-639	479.2	δ = 10.15 (s, 1H), 9.52 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.11 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 5.10 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (dd, J= 5.6, 7.6 Hz, 2H), 2.08 (t, J= 19.2 Hz, 3H), 0.79 - 0.57 (m, 4H)
I-750	424.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.11 (s, 1H), 9.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.4, 7.2 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 2.36 (s, 3H)
I-749	424.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.11 (s, 1H), 9.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 1H), 3.33 - 3.28 (m, 1H), 2.80 - 2.64 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.32 - 2.17 (m, 2H)
I-748	420.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.89 (s, 1H), 9.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.85 (m, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 5.25 - 5.17 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 3.70 - 3.80 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.36 - 2.26 (m, 4H), 2.10 - 1.95 (m, 1H)
I-747	523.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.09 (s, 1H), 9.46 - 9.39 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 4.15 - 3.97 (m, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 5H), 1.37 (s, 9H)
I-746	423.1	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.85 (s, 1H), 9.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 2.38 (s, 3H)
I-745	427.1	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.96 (s, 1H), 9.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.59 - 8.54 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)
I-744	338	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =10.07 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.48 (dd, J = 6.4, 7.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.4, 9.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 2.36 (s, 3H)
I-743	426.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.95 (s, 1H), 9.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.71 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)
I-742	394.1	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.89 (s, 1H), 9.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.99 - 5.12 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
I-741	382.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.06 (s, 1H), 9.49 (dd, J = 6.0, 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2.4, 10.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 - 7 .30 (m, 1H), 6.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.99 - 5.14 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
I-739	366.1	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.05 (s, 1H), 9.48 (dd, J = 6.4, 7.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
I-738	397.1	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.31 (s, 1H), 9.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 16.8 Hz, 2H), 7.76 - 7.64 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H)
I-737	378.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.89 (s, 1H), 9.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
I-736	410.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.01 (s, 1H), 9.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.25 - 8.15 (m, 3H), 7.90 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.58 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)
I-735	408.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.01 (s, 1H), 9.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 6.22 - 6.19 (m, 1H), 6.18 - 6.14 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.11-4.99 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.57 - 1.51 (m, 1H)
I-734	392.1	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.77 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.30 - 8.22 (m, 1H), 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 1.2, 9.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.15 - 5.05 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.40 - 3.35(m, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)
I-733	440.1	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.07 (s, 1H), 9.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.13 - 8.25 (m, 3H), 7.92 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.78 (m, 1H), 7.64 - 7.71 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)
I-732	441.1	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.87 - 8.81 (m, 1H), 8.56 - 8.48 (m, 2H), 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)
I-731	434.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.71 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 0.8, 9.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 0.63 - 0.56 (m, 2H), 0.52 - 0.47 (m, 2H)
I-730	444.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.77 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.31 - 8.23 (m, 1H), 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.75 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.06 (quin, J = 6.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
I-729	400.1	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.78 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.73 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)
I-727	470.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.13 - 8.10 (m, 1H), 8.08 (dd, J = 1.6, 5.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 6.8, 10.8 Hz, 1H), 4.52 - 4.09 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.78 - 3.68 (m, 0.5H), 3.30 - 3.25 (m, 0.5H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.42 - 2.39 (m, 0.7H), 2.37 (s, 3H), 2.35 - 2.30 (m, 0.3H), 2.29 - 2.18 (m, 1H)
I-726	411.1	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.99 (s, 1H), 9.40 - 9.25 (m, 2H), 8.88 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.60 - 8.50 (m, 2H), 8.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.65 (m,1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)
I-725	438.1	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.10 (s, 1H), 9.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 3.72 - 3.83 (m, 1H), 3.58 - 3.68 (m, 1H), 3.12 - 3.27 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.05 - 2.13 (m, 1H), 1.79 - 1.91 (m, 2H), 1.62 - 1.72 (m, 1H)
I-724	438.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.10 (s, 1H), 9.43 (dd, J = 0.8, 7.6, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.0, 8.0, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 4.25 - 4.36 (m, 1H), 3.72 - 3.81 (m, 1H), 3.60 - 3.66 (m, 1H), 3.11 - 3.27 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.02 - 2.15 (m, 1H), 1.80 - 1.94 (m, 2H), 1.61 - 1.72 (m, 1H)
I-723	477.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.79 (s, 1H), 9.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.93 - 8.86 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.61 - 8.55 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)
I-722	428.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.77 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.33 - 8.24 (m, 1H), 8.11 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)
I-721	447.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.06 (s, 1H), 9.48 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 9.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
I-720	431.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.06 (s, 1H), 9.48 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 9.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
I-719	470.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.07 (s, 1H), 9.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.13 - 8.25 (m, 3H), 7.92 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.78 (m, 2H), 7.65 - 7.70 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.53 - 3.61 (m, 4H), 2.39 (s, 3H)
I-718	363.1	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.71 (s, 2H), 9.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.80 (m, 1H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.04 (s, 6H), 2.37 (s, 3H)
I-717	405.1	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.79 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 4H), 3.31 - 3.28 (m, 4H), 2.36 (s, 3H)
I-716	470.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.01 (s, 1H), 9.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.29 - 2.19 (m, 2H).
I-715	470.3	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.03 (s, 1H), 9.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 2H), 7.85 - 7.80 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)
I-714	458.1	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.06 (s, 1H), 9.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.86 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97 - 5.30 (m, 1H), 3.59 - 3.73 (m, 1H), 3.48 (s, 1H), 2.63 - 2.68 (m, 2H), 2.38 (s, 3H)
I-713	484.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.96 (s, 1H), 9.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 4H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.25 - 3.13 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 1H)
I-712	403.1	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.77 - 9.72 (m, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.40 - 8.33 (m, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.8, 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.61 (s, 6H)
I-711	412.1	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.90 (s, 1H), 9.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.90 - 7.95 (m, 1H), 7.84 - 7.89 (m, 1H), 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.57 (m, 1H), 7.19 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 12.4 Hz, 4H), 2.30 (s, 3H).
I-710	505.3	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.88 (s, 1H), 9.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 1.6, 8.0Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 3H), 3.12 - 2.95 (m, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.99 - 1.84 (m, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 4H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
I-709	519.3	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.87 (s, 1H), 9.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.46 - 2.42 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 4H), 1.57 - 1.42 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
I-708	471.3	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) 9.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.65 - 8.51 (m, 2H), 8.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 3.56 - 3.52 (m, 2H), 2.39 (s, 3H)
I-707	485.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.02 (s, 1H), 9.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.11 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.69 - 3.60 (m, 3H), 3.45 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.11 - 1.88 (m, 2H)
I-706	363.3	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.69 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 - 6.55 (m, 2H), 6.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
I-703	487.1	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.06 (s, 1H), 9.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 5.2, 7.2 Hz, 1H), 3.74 - 3.81 (m, 1H), 3.58 - 3.69 (m, 1H), 3.14 - 3.23 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.10 (dd, J = 5.6, 13.6 Hz, 1H), 1.79 - 1.93 (m, 2H), 1.62 - 1.73 (m, 1H)
I-754	422.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.00 (s, 1H), 9.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 4.77 - 4.69 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 4H), 3.08 - 2.97 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.39 - 1.28 (m, 3H)
I-700	394.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.02 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.86 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 -7.14 (m, 1H), 4.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.57 - 3.64 (m, 2H), 3.52 - 3.57 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)
I-699	439.1	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.63 (s, 1H), 9.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30 - 8.25 (m, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 1H), 5.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 3H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.64 - 2.46 (m, 2H)
I-698	485.3	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.02 (s, 1H), 9.51 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 1H), 7.04 - 6.91 (m, 1H), 5.15 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.68 - 3.58 (m, 3H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.10 - 1.90 (m, 2H)
I-697	439.1	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.10 (s, 1H), 9.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 - 7.89 (m, 2H), 7.77 - 7.63 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 1H), 5.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 3H), 3.45 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.13 - 1.91 (m, 2H)
I-696	469.3	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.76 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 5.6, 8.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.65 - 3.40(m, 1H), 3.00 - 2.85 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H)
I-695	447.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.79 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.19 - 8.10 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
I-694	403.1	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.08 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H)
I-693	484.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.97 (s, 1H), 9.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 4H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.28 - 3.12 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 1H)
I-692	484.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.97 (s, 1H), 9.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 4H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.28 - 3.12 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 1H)
I-691	455.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.77 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.30 - 8.22 (m, 1H), 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.71 - 3.59 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)
I-690	439.1	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.10 (s, 1H), 9.43 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.04 - 7.88 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 3H), 3.44 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H)
I-689	485.3	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.01 (s, 1H), 9.45 - 9.41 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.70 - 3.57 (m, 3H), 3.44 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H)
I-688	519.3	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.89 (s, 1H), 9.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.8, 7.6 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.96 - 3.84 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 4.0, 14.8 Hz, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 2.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 4H), 2.37 - 2.33 (m, 1H), 2.35 (s, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 4H), 1.58 - 1.43 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
I-687	390.1	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.99 (s, 1H), 9.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 6.0, 8.4 Hz, 2H), 4.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.33 - 4.46 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)
I-686	505.3	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.90 (s, 1H), 9.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.67 (m, 1H), 5.11 - 5.00 (m, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 3H), 3.16 - 3.00 (m, 2H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.46 - 2.44 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 4H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
I-685	433.1	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.33 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 2.39 (s, 3H)
I-684	400.1	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.04 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.46 - 9.38 (m, 1H), 8.63 - 8.56 (m, 1H), 8.17 - 8.07 (m, 2H), 7.91 - 7.78 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)
I-683	407.3	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.05 (s, 1H), 9.48 (dd, J = 6.4, 7.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.4, 9.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (dt, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.02 - 3.86 (m, 1H), 3.75 - 3.44 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
I-682	398.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.12 (s, 1H), 9.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.08 (t, J = 19.2 Hz, 3H)
I-681	472.3	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.00 (s, 1H), 9.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 1.2, 4.4 Hz, 2H), 7.77 - 7.85 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.88 - 3.97 (m, 4H), 3.12 (dd, J = 4.4, 14.8 Hz, 1H), 2.95 - 3.03 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.43 - 1.60 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
I-680	475.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.05 (s, 1H), 9.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.88 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.85 - 3.98 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 4.4, 14.8 Hz, 1H), 2.94 - 3.05 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.42 - 1.61 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
I-679	487.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.06 (s, 1H), 9.49 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 9.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.83 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.27 - 4.37 (m, 1H), 3.74 - 3.83 (m, 1H), 3.61 - 3.66 (m, 1H), 3.12 - 3.24 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.04 - 2.16 (m, 1H), 1.79 - 1.95 (m, 2H), 1.60 - 1.74 (m, 1H)
I-678	487.1	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.06 (s, 1H), 9.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.83 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.25 - 4.37 (m, 1H), 3.74 - 3.83 (m, 1H), 3.60 - 3.67 (m, 1H), 3.12 - 3.28 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.05 - 2.15 (m, 1H), 1.80 - 1.93 (m, 2H), 1.62 - 1.71 (m, 1H)
I-677	364.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.03 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)
I-676	439.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.13 (s, 1H), 9.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 1H), 3.41 - 3.38 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.07 (t, J = 18.8 Hz, 3H)
I-675	368.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.08 (s, 1H), 9.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)
I-674	442.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.13 (s, 1H), 9.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 3.13 - 2.98 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.07 (t, J = 19.2 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
I-673	442.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.13 (s, 1H), 9.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.31 - 4.04 (m, 1H), 3.13 - 2.96 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.07 (t, J = 19.2 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
I-672	461.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.05 (s, 1H), 9.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.02 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
I-671	475.1	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.05 (s, 1H), 9.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.85 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.86 - 3.96 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 4.4, 14.8 Hz, 1H), 2.95 - 3.04 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.44 - 1.60 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
I-670	472.3	1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 9.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95-7.85 (m, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.16 - 3.02 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.70 - 1.53 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
I-669	422.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.01 (s, 1H), 9.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.15 - 5.00 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.17 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.14 - 2.96 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
I-668	407.3	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.07 (s, 1H), 9.53 - 9.45 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.15 (m, 1H), 5.03 - 4.90 (m, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
I-667	472.3	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.97 (s, 1H), 9.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.12 - 4.92 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 4.4, 14.8 Hz, 1H), 3.04 - 2.94 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.62 - 1.40 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
I-666	475.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.05 - 9.96 (m, 1H), 9.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.52 - 1.42 (m, 4H), 1.41 - 1.32 (m, 2H)
I-665	436.3	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.01 (s, 1H), 9.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.97 - 3.85 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 4.4, 14.8 Hz, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.60 - 1.41 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
I-664	432.1	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.03 (s, 1H), 9.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)
I-662	422.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.00 (s, 1H), 9.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 5.11 - 4.96 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.25 - 4.08 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.12 - 2.98 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
I-661	507.3	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.88 (s, 1H), 9.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 5.07 - 4.96 (m, 1H), 4.31 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 5.6, 8.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.46 - 3.48 (m, 2H), 3.23 - 3.27 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.07-1.96 (m, 2H)
I-660	563.3	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.88 (s, 1H), 9.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.8, 7.8 Hz, 1H), 4.89 - 4.72 (m, 1H), 4.67 - 4.52 (m, 4H), 4.11 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.91 - 1.97 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)
I-659	453.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.13 (s, 1H), 9.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.43 - 3.38 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 2.39 - 2.34 (m, 6H), 2.07 (t, J = 19.2 Hz, 3H)
I-658	382.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.28 (s, 1H), 9.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 7.83-7.91 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8, 10.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.68 (s, 3H)
I-657	418.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.04 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 7.82-7.88 (m, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 10.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.68 (s, 3H)
I-656	436.3	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.00 (s, 1H), 9.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 1.6, 8.0Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.98 - 3.84 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.09 -3.14 (m, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.59 - 1.40 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
I-655	419.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.01 (s, 1H), 9.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 5.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 5 H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)
I-654	483.3	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.76 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (dd, J = 6.4, 8.8 Hz, 1H), 3.09 - 3.03 (m, 1H), 2.45 (d, J =8.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 2H)
I-652	470.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.80 - 9.69 (m, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 2.72 - 2.68 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31 - 2.17 (m, 2H)
I-651	419.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.01 (s, 1H), 9.42 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 5.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.70 - 3.57 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 5H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 3H)
I-650	439.1	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.14 (s, 1H), 9.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 5.14 - 5.10 (m, 1H), 3.70 - 3.54 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.08 (t, J = 19.2 Hz, 3H)
I-649	472.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.05 (s, 1H), 9.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 5.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 4.4, 14.8 Hz, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.60 - 1.41 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
I-648	466.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.92 (s, 1H), 9.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 - 6.79 (m, 1H), 4.63 - 4.57 (m, 1H), 4.51 - 4.45 (m, 1H), 4.35 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.54-2.47 (m, 3H), 2.36 (s, 3H)
I-647	470.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.12 (s, 1H), 9.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.16 (m, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 4.35 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.59 - 3.53 (m, 1H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.54 -2.47 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)
I-646	466.3	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.90 (s, 1H), 9.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 4.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.33 - 2.20 (m, 2H)
I-643	470.1	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.10 (s, 1H), 9.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 4.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.59 - 3.55 (m, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.34 - 2.22 (m, 2H)

實例96 - 用於wtKIT、PDGFRα及CSF-1R之HTRF生物化學分析

測試例示性化合物抑制酪胺酸激酶wt KIT、PDGFRα或CSF-1R對肽受質磷酸化之能力。下文描述分析程序及結果。 第I部分-用於HTRF分析之程序

將酶、受質及輔因子(ATP及Mn ²⁺)合併在微量滴定板之孔中且於25℃下孵育3小時。在孵育結束時，藉由添加含有EDTA之緩衝液來淬滅反應。 分析參數： 肽受質

用於CSF-1R及PDGFRα分析中之受質係FAM- KKKKEEIYFFF-CONH ₂(FAM係羧基螢光素)。肽應為＞95%純度。用於KIT分析中之受質係FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH ₂。 分析設置及條件1. 向384孔板之孔中添加5 μL 2×酶緩衝液(或對照)。 2. 添加100 nL 100×化合物。若期望，此時可預孵育酶及化合物。 3. 添加5 μL 2×受質緩衝液。 4. 將板於25℃下孵育3小時。 5. 添加10 μL抗磷酸酪胺酸抗體緩衝液。 6. 在BioTek Synergy讀取儀中讀取板。 用於wtKIT分析之反應條件 最終分析反應混合物100 mM HEPES, pH 7.5 0.1% BSA 0.01% Triton X-100 1 mM DTT 10 mM MnCl ₂10 μM正釩酸鈉 10 μM β-甘油磷酸酯 400 μM ATP 1% DMSO (來自化合物) 1 μM FAM-KKKKEEIYFFF-CONH ₂, 5.0 nM wtKIT酶(1888289AM)* *比活性可因批次而異。可能需要調整酶濃度，以產生受質至產物之10-20%轉化。 表3：蛋白質批次及分析條件

蛋白質批次	分析	分析平臺	供應商及目錄編號	[ 酶]，nM	ATP 濃度(μM)	受質濃度(μM)	孵育時間(h)
1	CSF-1R	Caliper MSA	Invitrogen.PV3249.662393N	0.25	100	1	3
2	KIT	Caliper MSA	Invitrogen.P3081.1888289AF	4	400	1	17
3	PDGFR-a	Caliper MSA	Millipore.14-467.26321_ACTI	0.5	35	1	3

第II部分-結果

實驗結果提供於下表4中。符號「****」指示小於或等於0.05 μM之IC ₅₀。符號「***」指示在大於0.05 μM且小於或等於0.5 μM之範圍內之IC ₅₀。符號「**」指示在大於0.5 μM且小於或等於5 μM之範圍內之IC ₅₀。符號「*」指示在大於5 μM至30 μM之範圍內之IC ₅₀。 表4.

化合物編號	KIT生物化學IC ₅₀平均值(μM)	CSF-1R生物化學IC ₅₀平均值(μM)	PDFGRα生物化學IC ₅₀平均值(μM)
I-71	****	****	*
I-72	****	****	**
I-73	****	****	***
I-75	****	***	**
I-76	****	****	***
I-77	****	***	*
I-78	****	***	**
I-79	****	***	***
I-80	***	***	*
I-81	***	**	*
I-84	****	****	**
I-85	****	****	**
I-86	****	****	***
I-87	***	***	*
I-88	****	****	**
I-89	****	***	**
I-90	****	****	***
I-91	****	***	***
I-92	****	****	***
I-93	****	****	***
I-94	****	****	***
I-95	****	***	**
I-96	****	****	***
I-97	****	***	**
I-98	****	***	**
I-99	***	***	***
I-100	****	***	***
I-101	****	***	*
I-102	****	****	**
I-103	****	****	**
I-104	****	***	***
I-105	****	****	**
I-106	****	****	***
I-107	****	****	***
I-108	****	****	***
I-109	****	***	**
I-110	****	**	**
I-111	****	***	***
I-112	****	****	**
I-113	****	***	***
I-122	****	***	**
I-114	****	***	*
I-115	****	***	**
I-116	***	**	*
I-117	****	***	*
I-119	****	**	**
I-121	****	****	***
I-120	***	*	*
I-132	****	*	**
I-142	****	***	**
I-149	****	**	**
I-154	****	***	**
I-157	***	**	*
I-173	****	****	***
I-189	****	**	**
I-205	****
I-206	****
I-207	****
I-208	***
I-209	***
I-210	***
I-211	***
I-213	***
I-214	***
I-215	***
I-216	****
I-217	****
I-218	****
I-219	****
I-222	***
I-223	***
I-224	***
I-226	***
I-227	***
I-228	***
I-229	****
I-230	****
I-232	***
I-233	***
I-234	***
I-235	***
I-236	***
I-237	***
I-238	***
I-239	***
I-242	****
I-243	****	***	***
I-244	***
I-245	****
I-246	***
I-247	***
I-248	***
I-249	***
I-250	***
I-256	***
I-257	****
I-258	***
I-259	****
I-260	***
I-261	****
I-262	****
I-263	****
I-264	****
I-265	***
I-266	****
I-288	****	***	**
I-296	****	****	**
I-306	***	**	**
I-335	***
I-336	***	***	***
I-359	***
I-360	****
I-369	****	*	*
I-370	***
I-373	****
I-394	***
I-396	****	***	**
I-118	***	**	*
I-129	****	****	**
I-212	***
I-220	****
I-221	***
I-225	****	**	*
I-240	***
I-339	****	**	**
I-450	****
I-451	****
I-452	****
I-453	****
I-454	****
I-455	****
I-456	****
I-457	****
I-458	***
I-459	***
I-460	***
I-461	****
I-462	***
I-463	***
I-464	***
I-465	***
I-466	****
I-467	****
I-468	****
I-469	****
I-470	****
I-471	****
I-472	***
I-473	***
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實例97 - 用於wtKIT、PDGFRα及CSF-1R之Caliper生物化學分析 第I部分-用於生物化學caliper wtKIT分析之程序

將酶、受質及輔因子(ATP及Mn ²⁺)合併在微量滴定板之孔中且於25℃下孵育3小時。在孵育結束時，藉由添加含有EDTA之緩衝液來淬滅反應。使用來自Caliper Life Sciences*之基於微流體之LabChip 3000 Drug Discovery System，以電泳方式分離受質及產物，且藉由螢光強度進行定量。 分析參數：肽受質

用於CSF-1R及PDGFRα分析中之受質係FAM- KKKKEEIYFFF-CONH ₂(FAM係羧基螢光素)。肽應為＞95%純度。用於KIT分析中之受質係FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH ₂。 分析設置及條件1. 向384孔板之孔中添加5 μL 2×酶緩衝液(或對照) 2. 添加100 nL 100×化合物。 3. 添加5 μL 2×受質緩衝液。 4. 將板於25℃下孵育3小時。 5. 添加10 μL抗磷酸酪胺酸抗體緩衝液。 6. 對LabChip 3000 Drug Discovery System進行讀板 反應條件

於25℃下3小時，其中100%抑制劑：無酶。 最終分析反應混合物100 mM HEPES, pH 7.5 0.1% BSA 0.01% Triton X-100 1 mM DTT 10 mM MnCl ₂10 μM正釩酸鈉 10 μM β-甘油磷酸酯 400 μM ATP 1% DMSO (來自化合物) 1 μM FAM-KKKKEEIYFFF-CONH ₂5.0 nM wtKIT酶(1888289AM)* *比活性可因批次而異。可能需要調整酶濃度，以產生受質至產物之10-20%轉化。 表5：材料及緩衝液

物品供應商物料編號

酶

c-KIT Invitrogen P3081 (批號1888289AM)

受質

FAM-KKKKEEIYFFF-CONH2 SynPep定製合成

抗體

單株抗磷酸酪胺酸-生物素抗體 Sigma B1531

鏈黴抗生物素蛋白-Tb穴狀化合物 ScisBio 610SATLA

對照抑制劑

星形孢菌素 Biomol EI-156

緩衝液組分

HEPES，游離酸 Calbiochem 391338

HEPES，鈉鹽 Calbiochem 391333

Triton X-100 Sigma T8787

BSA Sigma A3059

氯化錳 Teknova M0350

ATP二鈉鹽 Sigma A7699

DTT (克萊蘭氏試劑(Cleland’s Reagent)) Calbiochem 233153

正釩酸鈉 Sigma S6508

β-甘油磷酸酯 Calbiochem 35675

EDTA二鈉鹽二水合物 VWR VW1474-01

DMSO VWR BJ081-4

包被試劑3 Caliper Life Sciences 760050

氫氧化鈉，50% VWR VW3246-1

濃鹽酸，JT Baker 9530-33

碳酸鈉 Mallinckrodt 7521

碳酸氫鈉 Sigma S-6297

材料： 1×核心緩衝液 100 mM HEPES, pH 7.5 0.1% BSA 0.01% Triton X-100 10 mM MnCl2 1 mM DTT 10 μM正釩酸鈉 10 μM β-甘油磷酸酯 2×酶緩衝液 1×核心緩衝液 10 nM c-KIT酶(批號1888289AM) 2×受質緩衝液 1×核心緩衝液 800 μM ATP 2 μM FAM-KKKKEEIYFFF-CONH ₂2×抗磷酸酪胺酸抗體緩衝液 50 mM HEPES 0.05% Brij-35 145 ng/mL抗磷酸酪胺酸-生物素抗體20 ng/mL鏈黴抗生物素蛋白 第II部分-結果

實驗結果提供於下表6中。符號「 ^††††」指示小於或等於0.05 μM之IC ₅₀。符號「 ^†††」指示在大於0.05 μM且小於或等於0.5 μM之範圍內之IC ₅₀。符號「 ^††」指示在大於0.5 μM且小於或等於5 μM之範圍內之IC ₅₀。符號「 ^†」指示在大於5 μM至30 μM之範圍內之IC ₅₀。 表6.

化合物編號	KIT生物化學IC ₅₀平均值(μM)	CSF-1R生物化學IC ₅₀(μM)	PDGFRα 生物化學平均值IC ₅₀( μ M)
I-71	^††††	^††††	^††
I-88	^††††	^††††	^†††
I-114	^††††	^†††	^††
I-123	^††††	^††††	^††
I-124	^††††	^††††	^†††
I-125	^††††	^††††	^†††
I-126	^††††	^†††	^††
I-127	^††††	^††††	^†††
I-128	^††††	^†††	^†
I-130	^††††	^††††	^††††
I-131	^††††	^††††	^†††
I-132	^††††	^††	^††
I-133	^††††	^††	^†
I-134	^††††	^††	^††
I-135	^††††	^†††	^†
I-136	^††††	^††††	^†††
I-137	^†††	^††	^††
I-138	^††††	^††††	^††
I-139	^††††	^†††	^†††
I-140	^††††	^†††	^†
I-141	^††††	^††	^††
I-142	^††††	^†††	^††
I-143	^††††	^††††	^†††
I-144	^††††	^†††	^††
I-145	^††††	^†††	^††
I-146	^††††	^†††	^††
I-147	^††††	^†††	^†
I-148	^††††	^†††	^††
I-149	^††††	^††††	^†
I-150	^††††	^††††	^†††
I-151	^††††	^†††	^††
I-152	^††††	^†††	^††
I-153	^††††	^††††	^†††
I-154	^††††	^††††	^††
I-155	^††††	^††	^†
I-156	^††††	^†††	^††
I-157	^††††	^†††	^††
I-158	^††††	^†††	^††
I-159	^†††	^†††	^†
I-165	^††††	^††††	^†††
I-166	^††††	^††††	^†††
I-428	^††††	^††	^††
I-167	^††††	^†††	^††
I-168	^††††	^†††	^††
I-170	^††	^††††	^††
I-171	^††††	^††	^††
I-173	^††††	^††††	^†††
I-174	^†††	^††††	^†††
I-176	^††††	^††††	^†††
I-177	^††††	^†††	^†††
I-178	^††††	^††††	^†††
I-179	^†††	^††	^†
I-180	^††††	^†††	^††
I-429	^††††	^†††	^†
I-181	^††††	^††††	^††
I-182	^††††	^†††	^†
I-183	^†††	^†††	^†
I-184	^††††	^†††	^††
I-185	^††††	^††††	^†††
I-186	^†††	^†††	^††
I-187	^†††	^†††	^†††
I-188	^††††	^†††	^†††
I-189	^†††	^†††	^††
I-190	^††††	^††††	^††
I-191	^††††	^††††	^†††
I-430	^††††	^††††	^†††
I-193	^††††	^†††	^†††
I-194	^††††	^†††	^†††
I-195	^††††	^††††	^†††
I-196	^††††	^††††	^†††
I-197	^††††	^†††	^††
I-198	^††††	^†††	^††
I-199	^††††	^††††	^†††
I-200	^††††	^††††	^††††
I-201	^††††	^††††	^††††
I-202	^††††	^††††	^†††
I-203	^††††	^†††	^††
I-204	^††††	^†††	^†
I-205	^††††	^††††	^†††
I-206	^††††
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I-208	^††††	^†††	^†††
I-209	^††††	^†††	^††
I-210	^††††
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I-213	^††††
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I-215	^††††	^††††	^††
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I-217	^††††	^††††	^†††
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I-219	^††††	^†††	^††
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I-223	^††††
I-224	^††††
I-226	^†††
I-227	^††††
I-228	^††††	^††††	^†††
I-229	^††††
I-230	^††††	^††††	^†††
I-232	^††††	^††††	^†††
I-233	^†††
I-234	^††††	^††††	^†††
I-235	^††††	^†††	^†
I-236	^††††	^††	^†
I-237	^†††	^††	^†
I-238	^††††	^†††	^†
I-239	^†††
I-242	^††††
I-243	^††††	^†††	^†††
I-244	^†††
I-245	^††††	^††††	^††††
I-246	^††††
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I-248	^†††
I-249	^††††
I-250	^††††
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I-252	^†††	^†	^†
I-253	^†††	^††	^††
I-255	^††††	^††††	^††
I-256	^††††	^†††	^†
I-257	^††††	^†††	^††
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I-259	^††††	^††††	^†††
I-260	^††††
I-261	^††††	^††††	^†††
I-262	^††††	^††††	^†††
I-263	^††††	^††††	^†††
I-264	^††††	^††††	^†††
I-265	^†††	^†	^†
I-266	^††††	^††††	^†††
I-267	^††††	^††††	^††††
I-268	^†††
I-270	^†††	^††††	^†
I-271	^††††	^†††	^††
I-272	^††††	^†††	^††
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I-363	^††††	^†††	^††
I-364	^†††	^††††	^†
I-365	^††††	^††††	^††††
I-366	^††††
I-367	^††††	^††††	^††††
I-368	^††††	^†††	^†††
I-369	^††††	^†††	^††
I-370	^††††	^††††	^††
I-371	^††††
I-372	^†††
I-373	^††††
I-374	^††††
I-375	^††††
I-376	^††††	^††††	^†††
I-377	^††††	^††††	^††
I-378	^††††
I-379	^†††
I-380	^††††
I-381	^††††	^††††	^†††
I-382	^††††	^††††	^†††
I-383	^††††	^††††	^†††
I-384	^††††	^††††	^†
I-385	^††††
I-386	^††††
I-387	^††††	^††††	^†††
I-388	^††††	^†	^††
I-389	^†††
I-390	^†††
I-391	^††††
I-392	^††††	^††††	^††
I-393	^††††	^††††	^††
I-394	^††††	^†††	^†
I-395	^†††
I-396	^††††	^†††	^††
I-397	^††††
I-398	^†††
I-399	^†††
I-129	^††††	^††††	^††
I-160	^††††	^††††	^††
I-161	^††††	^††††	^†††
I-162	^††††	^†††	^††
I-163	^††††	^††††	^†††
I-164	^††††	^†	^†
I-172	^††††	^†††	^††
I-175	^††††	^††††	^†
I-192	^††††	^†††	^††
I-212	^†††
I-220	^††††	^†††	^†
I-221	^††††	^†††	^†
I-225	^††††	^†††	^†
I-240	^††††	^†	^†
I-254	^†††	^††	^†
I-269	^††††	^†††	^†
I-281	^††††	^††	^†
I-332	^†††
I-333	^††††
I-338	^††††
I-339	^††††	^††††	^††
I-340	^††††	^††††	^†††
I-341	^††††	^††††	^†††

實例98 - 用於抑制wtKIT之基於細胞之分析

使用M-07e細胞測試例示性化合物抑制KIT磷酸化之能力，如藉由pKIT ELISA所監測。M-07e細胞亦表示為M-07E、M-O7e、M07-e、M07e、Mo7e、MO7e、M07E及MO7E。下文描述分析程序及結果。 第I部分-使用pKIT ELISA確定M-07e細胞中KIT抑制之程序 試劑及消耗品：● M-07e細胞：最初自Accegen獲得，目錄編號ABC-TC1313 ● p-cKIT Capture ELISA抗體：抗人類磷酸-CD117/c-kit，R&D目錄編號DYC3527-5 ● 抗pY-HRP抗體：R&D目錄編號DYC3527-5 ● 25×洗滌緩衝液：Quantikine ELISA洗滌緩衝液1，R&D目錄編號WA126 ● PBS：R&D目錄編號DY006 ● 96孔ELISA板：透明聚苯乙烯微板，R&D目錄編號DY990 ● 96孔組織培養板：Corning® 96孔TC處理之微板，目錄編號CLS3894 ● RPMI培養基：ATCC® RPMI-1640培養基，目錄編號30-2001 ● FBS：胎牛血清，經認證，United States Gibco, Thermo-Fisher 16000044 ● GM-CSF：重組人類GM-CSF蛋白質，R&D目錄編號215-GM ● SCF：重組人類SCF蛋白質，R&D目錄編號255-SC 方案：1. 製備細胞： a. 在RPMI培養基+20%血清+GM-CSF+penstrep中培養M-07e細胞製備50 mL生長培養基 i. 40 mL RPMI培養基 ii. 10 mL FBS iii. 10 μL GM-CSF (100 μg/mL儲備物) iv. 0.5 mL pen strep (100×) b. 收穫細胞 c. 將細胞重懸於100% RPMI培養基(無血清)中至100萬個細胞/mL之最終濃度 d. 將100 μL細胞溶液轉移至96孔平底細胞培養板之11行中 e. 將細胞於37℃下孵育隔夜 2. 准備ELISA板： a. 在PBS中將捕獲抗體稀釋至濃度4 μg/mL b. 用100 μL捕獲抗體包被96孔微板 c. 將板密封且於RT下孵育隔夜 d. 用300 μL洗滌緩衝液洗滌板 e. 重複洗滌 f. 於RT下用300 μL封閉緩衝液將板處理1小時 3. 添加化合物： a. 在RPMI培養基中製備化合物稀釋物 i. 最高測試濃度為1 uM ii. 連續稀釋化合物3×，總共8個濃度 b. 向細胞中添加10 μL之10×化合物稀釋物 i. 第11行中未添加化合物(用於對照) c. 將細胞與化合物於37℃下孵育2小時 d. 用SCF以100 ng/mL (最終)之濃度將細胞刺激5 min i. 在第11行中，刺激頂部4個孔。使底部4個孔不受刺激 e. 用多通道移液管去除細胞培養基 f. 向所有孔中添加110 μL裂解緩衝液 g. 將板於RT下孵育30 min，同時振盪 4. 將100 μL細胞裂解物轉移至每一經准備之Elisa板中 5. 向第12行中之標準孔中添加100 μL標準pc-KIT稀釋物 a. 最高濃度=2000 pg/mL b. 2×稀釋 6. 將ELISA板與細胞裂解物於RT下孵育2小時 7. 用洗滌緩衝液洗滌板(洗滌1) 8. 重複洗滌(洗滌2) 9. 重複洗滌(洗滌3) (不容許板乾燥) 10. 添加100 μL經稀釋之抗-pY-HRP (在偵測抗體稀釋緩衝液中以1/1000稀釋)且於RT下孵育2小時 11. 用洗滌緩衝液洗滌板(洗滌1) 12. 重複洗滌(洗滌2) 13. 重複洗滌(洗滌3) 14. 向每一孔中添加100 μL受質溶液 15. 將板孵育20 min 注意：板顯色以水色(aqua color)指示 16. 向每一孔中添加50 μL終止溶液 17. 在Bitek Synergy Neo2上確定光密度： a. 進行新實驗選擇設置為450 nm的吸光度1

緩衝液
PBS	使用來自R&D之PBS進行捕獲抗體稀釋
洗滌緩衝液	將25×洗滌濃縮物(R&D)於H2O中稀釋至1×緩衝液
封閉緩衝液	2%於PBS中之BSA
裂解緩衝液	於DI水中 1% NP-40替代物 20 mM Tris 7.5 137 mM NaCl 10%甘油 2 mM EDTA 1 mM正釩酸鈉完全蛋白酶抑制劑(Roche) (2錠/20 mL) Phosphostop (Roche) (2錠/20 mL)
偵測抗體稀釋緩衝液	於DI水中 20 mM TRIS, pH 7.3 137 mM NaCl 0.05% Tween 20 0.1% BSA

第II部分-結果

實驗結果提供於下表7中。符號「++++」指示小於或等於0.05 μM之IC ₅₀。符號「+++」指示在大於0.05 μM且小於或等於0.5 μM之範圍內之IC ₅₀。符號「++」指示在大於0.5 μM且小於或等於5 μM之範圍內之IC ₅₀。符號「+」指示在大於5 μM至30 μM之範圍內之IC ₅₀。 表7.

化合物編號	M-07e pKIT IC ₅₀(μM)
I-71	++++
I-72	++++
I-73	++++
I-75	++++
I-76	++++
I-77	++++
I-78	++++
I-79	++++
I-80	++++
I-81	++++
I-82	+++
I-83	++++
I-84	++++
I-85	++++
I-86	++++
I-87	++++
I-88	++++
I-89	++++
I-90	++++
I-91	++++
I-92	++++
I-93	++++
I-94	++++
I-95	++++
I-96	++++
I-97	++++
I-98	++++
I-99	++++
I-100	++++
I-101	+++
I-102	++++
I-103	+++
I-104	++++
I-105	+++
I-106	+++
I-107	++++
I-108	++++
I-109	++++
I-110	+++
I-111	++++
I-112	++++
I-113	++++
I-122	++++
I-114	++++
I-115	+++
I-116	+++
I-117	++++
I-119	++++
I-121	++++
I-120	++++
I-123	++++
I-124	++++
I-125	++++
I-126	++++
I-127	++++
I-131	+++
I-134	++
I-136	++++
I-138	++++
I-140	+++
I-141	++++
I-142	++++
I-144	++++
I-148	++++
I-149	++++
I-151	++++
I-154	++++
I-155	+++
I-157	++++
I-158	++++
I-428	++++
I-167	++++
I-173	++++
I-429	+++
I-184	++
I-185	++++
I-190	++++
I-191	++++
I-195	++++
I-204	+++
I-205	++++
I-213	+++
I-214	+++
I-216	++++
I-217	+++
I-230	++++
I-235	+++
I-237	+++
I-238	+++
I-242	+++
I-251	++++
I-255	+++
I-259	++++
I-261	++++
I-262	++++
I-263	++++
I-266	++++
I-267	++++
I-271	++++
I-280	++++
I-288	+++
I-296	++++
I-306	++++
I-314	++++
I-319	++++
I-336	++++
I-337	++++
I-359	+++
I-360	++++
I-367	++++
I-370	++++
I-373	++++
I-376	++++
I-377	++++
I-381	++++
I-387	++++
I-393	++++
I-118	+++
I-160	+++
I-162	+++
I-164	++++
I-172	++
I-175	+++
I-212	+++
I-220	+++
I-221	+++
I-225	++++
I-240	+++
I-269	+++
I-281	++++
I-339	++++
I-341	+++

實例99- Caco-2 、MDCKII-MDR1及MDCKII-BCRP細胞株中之滲透性分析及/或抑制分析及/或外排分析

測試例示性化合物在Caco-2、MDCKII-MDR1及MDCKII-BCRP細胞株中之細胞滲透性，其中自確定之外排比推斷外排轉運蛋白接合。下文描述程序及結果。如上文及此處所述，已驚訝地發現本發明之某些化合物具有降低之腦穿透。某些化合物之該特徵部分歸因於外排轉運蛋白接合。參見例如以下資料表中包括之例示性此類化合物。 第I部分 - 用於分析之程序5. Caco-2 滲透性分析 方法材料corning 96孔插入板目錄：351131 corning 96孔受體板目錄：353925 Caco-2 培養

將購自ATCC之Caco-2細胞以1×10 ⁵個細胞/cm ²接種至96孔Corning插入板中之聚乙烯膜(PET)上，且每4-5天更新培養基，直至第21天至第28天形成鋪滿之細胞單層。 實驗程序

研究中之轉運緩衝液係pH 7.40±0.05之具有10.0 mM HEPES之HBSS。以一式兩份在2.00 μM下對測試化合物進行雙向測試。以一式兩份在10.0 μM下對長葉毛地黃苷(Digoxin)進行雙向測試，同時以一式兩份在2.00 μM下於A至B方向上對納多洛爾(nadolol)及美托洛爾(metoprolol)進行測試。將最終DMSO濃度調整至小於1%。將板在CO2孵育箱中於37±1℃與5% CO2下在飽和濕度下孵育2小時而不振盪。且將所有樣品在與含有內標之乙腈混合後，以3200xg離心10 min。對於納多洛爾及美托洛爾，用600 μL超純水稀釋200 μL上清液用於LC-MS/MS分析。對於長葉毛地黃苷及測試化合物，用200 μL超純水稀釋200 μL上清液用於LC-MS/MS分析。使用分析物/內標之峰面積比，藉由LC-MS/MS方法對起始溶液、供體溶液及接受溶液中測試化合物及對照化合物之濃度進行定量。

在轉運分析後，應用螢光黃排斥分析來確定Caco-2細胞單層完整性。

在轉運分析後，應用螢光黃排斥分析來確定Caco-2細胞單層完整性。且量測螢光黃穿過單層之滲透以評價細胞完整性。 資料分析

使用以下公式計算表觀滲透係數P _表觀(cm/s)：P _表觀= (dC _r/dt) × V _r/ (A × C ₀)，其中dC _r/dt係作為時間之函數的於接受室中之化合物累積濃度(μM/s)；V _r係接受室中之溶液體積(頂側0.075 mL，基底外側0.25 mL)；A係用於轉運之表面積，亦即單層之面積為0.0804 cm ²；C ₀係供體室中之初始濃度(μM)。

使用以下公式計算外排比：外排比 = P _表觀(BA)/P _表觀(AB)。

使用以下公式計算回收百分比：溶液回收% = 100 × [(V _r× C _r) + (V _d× C _d)]/(V _d× C ₀)，其中V _d係供體室中之體積(頂側0.075 mL，基底外側0.25 mL)；C _d及C _r分別係供體室及接受室中轉運化合物之最終濃度。 B. MDCKII-BCRP 分析

在雙向分析中測試參考化合物特立氟胺(Teriflunomide)及測試化合物。以一式兩份對測試化合物及參考化合物孵育物進行測試。

可在第12天至第15天之間在96孔板中使用即用型PreadyPort™ BCRP-MDCKII單層實施轉運分析。

將PreadyPort™板自孵育箱中取出且置於層流櫃中。

自頂端隔室及基底隔室抽吸培養基，且將75 μL及235 μL分析緩衝液添加至PreadyPort™板之頂端隔室及基底隔室之96個孔中之每一者中。

將板於37℃、5% CO ₂下在潮濕氛圍中預孵育15 min。在預孵育後，自板之頂端及基底插入物中去除分析緩衝液。

在頂端至基底外側(A→B)轉運中，將75 μL測試或參考化合物工作溶液添加至頂端插入物且將235 μL空白分析緩衝液添加至對應之基底隔室中。

在基底外側至頂端之轉運中，將235 μL測試或參考化合物工作溶液添加至基底隔室中，且將75 μL空白分析緩衝溶液添加至對應之頂端插入物中。

將夾心板在孵育箱中於5% CO ₂及37℃下孵育120 min。樣品處理

在孵育後，將60 μL自接受隔室及供體隔室轉移至收集板。

對於供體樣品及C ₀樣品，藉由將60 μL所收集之樣品與1140 μL轉運緩衝液混合且自該溶液轉移60 μL等分試樣來完成20倍稀釋。藉由添加5體積含有內標之乙腈(60 μL樣品+240 μL含有甘布若(glyburide)作為內標之乙腈，125 ng/mL)並渦旋樣品來處理接受樣品及供體樣品。使用各別之校準標準品藉由LC-MS/MS量測所有樣品中之化合物濃度。 注釋：● 應在LNB中捕獲程序中之任何變化。 ● 只有在獲得小組組長適當批准之情況下，才可修改重複及測試濃度。 ● 緩衝液、pH及溫度之選擇可根據最終用戶之要求進行修改。資料分析使用給定公式計算P _表觀及回收率：其中：dQ/dt = 滲透速率，μM/sec C ₀=初始濃度，μM A =膜表面積(0.33 cm ²) V =接受室之體積 C _{結束, a}=孵育結束時受體孔中之濃度 C _{結束, d}=孵育結束時供體孔中之濃度 C _HBSS=在HBSS中量測之加載濃度轉運分類如下：

＜ 2×10 ^-6cm/sec	低滲透性
2×10 ^-6至20×10 ^-6cm/sec	中滲透性
＞20×10 ^-6cm/sec	高滲透性

針對外排比之計算：用於外排比之準則：

＜ 2	非外排受質
2 - 5	輕度外排受質
＞5	外排受質

LYR： C. MDR1-MDCKII 細胞方案中之滲透性

將MDR1-MDCKII細胞(自Netherlands Cancer Institute之Piet Borst獲得)以2.5×10 ⁵個細胞/mL接種至96孔插入系統中之聚乙烯膜(PET)上，直至第4-7天形成鋪滿之細胞單層。

將測試化合物用轉運緩衝液(具有10 mM Hepes之HBSS，pH7.4)自DMSO儲備溶液稀釋至2.00 μM (DMSO＜1%)之濃度，且施加於細胞單層之頂側或基底外側。以一式兩份確定測試化合物自A至B方向或B至A方向之滲透。以一式兩份在10.0 μM下自A至B或B至A方向對長葉毛地黃苷進行測試，同時以一式兩份在2.00 μM下於A至B方向上對納多洛爾及美托洛爾進行測試。將板在CO2孵育箱中於37±1℃與5% CO2下在飽和濕度下孵育2.5小時而不振盪。另外，亦確定每一化合物之外排比。基於分析物/IS之峰面積比，藉由LC-MS/MS分析對測試化合物及參考化合物進行定量。

在轉運分析後，應用螢光黃排斥分析來確定細胞單層完整性。自頂端室及基底外側室二者中去除緩衝液，之後分別在頂端室及基底外側室中添加75 μL於轉運緩衝液中之100 μM螢光黃及250 μL轉運緩衝液。將板在37℃與5% CO2及飽和濕度下孵育30分鐘而不振盪。在孵育30分鐘後，自頂側取20 μL螢光黃樣品，之後添加60 μL轉運緩衝液。接著自基底外側取80 μL螢光黃樣品。用Envision讀板儀在425/528 nm (激發/發射)處量測螢光黃之相對螢光單位(RFU)。資料分析

使用以下公式計算表觀滲透係數P _表觀(cm/s)： P _表觀= (dC _r/dt) × V _r/ (A × C ₀) 其中dC _r/dt係作為時間之函數的於接受室中之化合物累積濃度(μM/s)；V _r係接受室中之溶液體積(頂側0.075 mL，基底外側0.25 mL)；A係用於轉運之表面積，亦即單層之面積為0.0804 cm ²；C ₀係供體室中之初始濃度(μM)。使用以下公式計算外排比：外排比 = P _表觀(BA)/P _表觀(AB) 使用以下公式計算回收百分比：回收% = 100 × [(V _r× C _r) + (V _d× C _d)] / (V _d× C ₀) 其中V _d係供體室中之體積(頂側0.075 mL，基底外側0.25 mL)；C _d及C _r分別係供體室及接受室中轉運化合物之最終濃度。 第II部分 - 結果 表8.

化合物編號	Caco-2：P _表觀A-B (10 ^-6cm/s)	Caco-2：外排比	MDCKII-MDR1：P _表觀A-B (10 ^-6cm/s)	MDCKII-MDR1：外排比	MDCK-BCRP：P _表觀A-B (10 ^-6cm/s)	MDCK-BCRP：外排比
I-71	6.65	6.78	5.94	5.15
I-83					0.96	25.3
I-84	11.8	1.8	12.1	1.78	20.7	2.28
I-87	7.81	0.66	4.58	0.74	30.4	0.71
I-88	6.24	0.79	3.92	0.86	29	0.89
I-90					2.89	1.64
I-91					1.11	1.76
I-93					21	1.16
I-94					5.19	8.04
I-96					8.58	1.44
I-434					15.4	1.1
I-435					16.8	1.02
I-109					88.7	1.12
I-112					6.8	4.01
I-113					15.5	1.28
I-436					15.5	1.6
I-400					11.7	1.44
I-437					10	1.46
I-438					7.56	1.78
I-122					1.63	29.4
I-114	6.74	4.4	7.8	3.67	3.03	8.07
I-123					12.4	0.94
I-124					9.07	1.14
I-125					9.07	1.6
I-134					7.85	2.12
I-138	16.6	1.42	22	1.01	10.4	5.11
I-148	8.17	2.85	11.7	1.45	4.44	7.82
I-149	12.5	0.73	12.1	0.71	9.33	1.56
I-154	5.78	5.15	9.15	2.24
I-157	6.65	1.87	14.3	1.9	2.22	14.8
I-158	6	1.8	15.3	1.83	3.33	10.7
I-167	18.1	0.44	22	0.73
I-173	15.9	0.68	14.8	0.64	12.6	0.92
I-204					3.27	6.11
I-205					23.5	1.66
I-211					1.91	14.1
I-213					20.6	1.42
I-216					0.49	43.3
I-217					0.86	28.1
I-219					0.79	37
I-228					1.08	22.9
I-235					3.11	6.86
I-237	0.50	57.6	1.43	20.5	1.66	11.5
I-238					0.92	22.7
I-246					1.81	16.9
I-251	12	2.37	11	2.28	8.23	2.55
I-252					11.1	1.96
I-256					3.76	9.12
I-257					1.26	28.5
I-258					1.17	25.7
I-259					0.56	27.5
I-260					1.54	8.45
I-262					0.54	46.5
I-263					0.56	45.4
I-264					0.71	24.2
I-265					1	19.4
I-267					7.77	2.66
I-268					0.31	11.6
I-270	8.5	3.35	17.2	1.73	1.3	20.8
I-271	6.26	2.93	18.5	1.36	1.25	29.6
I-272					6.58	3.4
I-273					20.3	0.56
I-274					0.000847	71.8
I-277					0.24	7.82
I-278	0.51	3.14	0.51	1.56
I-279	0.21	109	1.5	23.8	0.22	31.6
I-280	14	0.86	11.8	1.19	5.07	2.55
I-282	0.14	152	0.47	70.3	0.55	28.1
I-287	0.13	135	0.83	27.9	11.8	0.65
I-288	17.4	0.56	20.6	0.51	7.81	1.01
I-293					0.02	4.55
I-295					6.12	1.58
I-296	1.83	19.2	3.61	12.7	1.08	42.5
I-298					0.58	28.7
I-299					0.01	13.7
I-304	4.31	0.92	3.65	1.08	5.05	3.43
I-306	7.03	3.66	14.5	2.88	1.46	23.2
I-307	9.28	1.79	8.84	1.93	7.39	3.77
I-308					16.3	1.13
I-309					11.3	1.07
I-310					12	0.81
I-312					13.3	1.42
I-313					6.89	3.44
I-314	11.6	2.42	17.7	1.35	7.64	3.83
I-316					14.7	1.03
I-318					13.9	0.93
I-319	16	0.83	10	0.76	13.1	1.02
I-320					1.75	16
I-321					4.73	3.4
I-322					1.38	2.7
I-325					11.4	1.39
I-326					1.07	28.3
I-327	0.27	102	0.78	38.7	0.28	73.2
I-328	18.2	1.02	20.8	0.93	6.06	4.55
I-329					0.22	40.6
I-330					1.28	24.9
I-335					1.99	0.37
I-336	9.39	2.62	15.4	1.85	1.92	19.9
I-337					3.73	4.71
I-342					30	0.47
I-343					8.04	2.36
I-344					11.5	1.48
I-346					40.1	1.33
I-347					0.17	1.28
I-348					0.13	2.37
I-349					16.6	2.56
I-350					8.86	1.52
I-353					0.28	1.31
I-354					7.97	1.03
I-355					12.3	0.91
I-357					0.47	63.9
I-358					7.81	3.69
I-359	9.88	1.19	21.4	0.81	4.68	7.14
I-360	12.7	0.36			9.54	1.52
I-361					1.1	0.54
I-362					8.71	1.35
I-363	8.85	2.55	13	2.01	3.24	5.58
I-364	8.39	3.09	16	2.02	2.19	9.18
I-365					4.73	1.21
I-366					10.2	1.31
I-367					0.83	1.18
I-368					15	1.09
I-369	20.6	0.77	24.4	0.87	8.93	1.62
I-370	11.8	2.17	17	1.05	5.69	3.97
I-371	12	1.36	15.9	0.78	6.7	2.33
I-373	15.2	2.02			4.51	4.48
I-375					11	1.33
I-376	19.5	0.85	8.41	0.54	6.24	1.02
I-377					7.81	0.98
I-378					16	0.77
I-380	7.5	3.45	10.9	2.34	1.21	14.2
I-381	17.1	0.97	5.95	0.55	10.1	1.25
I-382					8.32	1.04
I-383					7.55	1.74
I-384	16.5	0.90	17.9	0.88	0.59	12.9
I-385					14.3	1.05
I-386					11.4	1.56
I-387	14.5	0.77	7.59	0.48	13.8	0.82
I-388					0.4	38.9
I-389	1.25	25.4	3.53	10.9	0.87	54.3
I-390					12.9	14.9
I-391					2.13	12.1
I-392					7.51	2.82
I-393	18.1	0.81	4.66	0.51	9.64	1.57
I-394	6.31	3.48	6.21	3.08	1.42	23.2
I-395					19	3.28
I-396					8.25	2.86
I-397					8.04	2.83
I-398					20.3	1.33
I-399					6.48	2.78
I-162	12.6	0.67	16.2	0.63
I-172	12.9	0.49	22.7	0.46	6.02	0.81
I-175	21.9	0.33	26.2	0.58
I-220	16.5	0.25	16.3	0.71	26.4	1.17
I-225	9.62	1.37	15.9	1.1	11.2	3.27
I-240					14.5	2
I-269	27.4	0.55	23.6	0.67	17.7	0.72
I-281	18.9	0.82	24.1	0.86	18.9	1.32
I-332					2.63	1.75
I-338					23.1	0.82
I-339	22.2	0.56	22.8	0.84	13	1.75
I-340					80.4	0.28
I-341	16.2	0.56	17.7	0.82	10.1	0.84

實例100 - 用於血漿、腦及睪丸分佈之三個時間點分析

在大鼠經口給藥化合物後，測試例示性化合物在血漿、腦及睪丸組織中之分佈。下文描述程序及結果。 第I部分 - 用於血漿、腦及睪丸分佈之三個時間點分析之程序 動物飼養：

在馴化及研究時段期間，將雄性SD大鼠分群圈養(至多四隻動物/性別/籠)在具有經認證之白楊木墊料之聚碸籠中。

設置環境控制以維持20-26℃之溫度範圍、40%至70%之相對濕度範圍以及12小時光照/12小時黑暗循環。根據研究相關活動之需要中斷光照/黑暗循環。藉由Vaisala ViewLinc監測系統連續監測溫度及相對濕度。 動物禁食詳細資訊：

除非研究程序禁食，否則向所有動物隨意提供經過認證之齧齒動物飲食及水。

水在提供給動物之前經過高壓滅菌。由經認證之實驗室定期分析水樣品之指定微生物及環境污染物。由製造商常規分析飲食中之指定微生物、營養組分及環境污染物。結果由獸醫人員審查及評估並存檔。 劑量調配物 用於PO之調配物：

精確稱量適當量之測試製品並與適當體積之媒劑混合，得到澄清溶液或均一懸浮液；亦可能需要在水浴中渦旋或音波處理。在製備調配物後4小時內對動物給藥。

自每一調配物溶液或懸浮液中移出調配物樣品，將其轉移至1.5 mL聚丙烯微量離心管中，且藉由LC/UV或LC-MS/MS實施劑量驗證。 劑量投與：

對於PO給藥，依照設施SOP經由經口胃管灌食投與劑量調配物。藉由在給藥日早晨收集之動物體重確定劑量體積。劑量係10 mg/kg。 樣品收集 血液收集：

自每一動物之頸靜脈或其他適宜部位實施每一血液收集(在0.5 h、2 h、3 h、5.3 h及7 h中之一或多者處，每一時間點約1 mL)至預冷之商業EDTA-K2管中，且置於濕冰上直至離心。 血漿處理：

藉由在大約4℃、3,200 g下離心10 min處理血液樣品以獲得血漿。分別收集血漿且將其轉移至預先標記之96孔板或聚丙烯管中，經乾冰快速冷凍並保持在-60℃或更低下直至LC-MS/MS分析。 腦及睪丸組織處理：

在收穫前用PBS灌注大鼠腦以去除血液。

在灌注後，使用均質化緩衝液(15 mM PBS (pH7.4):MeOH=2:1)，以1:9之比率(1 g組織與9 mL緩衝液，稀釋比為10)將腦及睪丸均質化。將腦均質物保持在-60℃或更低下直至實施LC-MS/MS分析。使用96孔板之一般樣品處理程序(腦均質物及睪丸均質物)： 1). 分別向96孔板中添加40 μL未知樣品、校準標準品、品質控制樣品及稀釋品質控制樣品(若有)、單空白樣品及雙空白樣品之等分試樣； 2). 將每一樣品(雙空白除外)分別用400 μL IS1淬滅(將雙空白樣品用400 μL I淬滅)，接著將混合物在800 rpm下渦旋混合10 min且在3220×g、4℃下離心15 min； 3). 將50 μL上清液之等分試樣轉移至另一個清潔之96孔板中，且在3220×g、4°C下離心5 min，接著直接注射上清液用於LC-MS/MS分析。 臨床觀察

在給藥及每次預定收集時觀察所有動物。記錄所有異常。 劑量調配物濃度驗證■ 用由6個校準標準品組成之校準曲線開發LC-UV或LC-MS/MS方法。 ■ 藉由LC-UV或LC-MS/MS方法確定劑量調配物樣品中測試化合物之濃度。 ■ 用於分析運行之接受準則：6個校準標準品中之至少5個應在標稱值之±20%內(藉由使用LC-UV方法)且在標稱值之±30%內(藉由使用LC-MS/MS方法)。 生物分析方法開發及樣品分析 LC-MS/MS 方法開發：1. 依照非GLP符合性開發用於定量確定生物基質中之測試化合物之LC-MS/MS方法。 2. 將具有至少6個非零校準標準品之校準曲線應用於包括LLOQ之方法。 3. 將一組由低、中及高濃度組成之QC應用於該方法。 4. 針對來自不同研究之樣品開發N合1匣式LC-MS/MS方法，且在方法開發期間評價所有匣分析物之間之干擾。 5. 若不同分析物之間之質量差(Δ _質量)大於4 Da，則實施匣投與分析。在該情況下，無需干擾評價。若不同分析物之間之Δ _質量小於4 Da，則存在在LC-MS/MS分析期間發生干擾之潛在風險。評價分析物之間之干擾，但嘗試藉由使用通用方法實施彼等分析物之LC分離。若不能分離該等分析物，則記錄實驗記錄。 6. 首先用血漿稀釋除血漿之外之基質中之生物樣品，接著針對血漿校準曲線進行定量。且將對應之稀釋QC插入分析運行中，以確保稀釋準確度及無顯著基質差異。 樣品分析：1. 若批次內之樣品數≤12，則在運行中包括至少一組藉助序列之開始及結束以兩部分分開之標準曲線，且無需QC。推薦的注射順序為C8、C6、C4、C2、研究樣品、C7、C5、C3、C1。 2. 若批次內之樣品數＞12，則應用一條標準曲線以及兩組具有低、中及高濃度之QC進行生物分析。同時，QC數應大於研究樣品數之5%。 3. 藉由使用經開發之N合1匣式LC-MS/MS方法，在一次分析運行中對不同研究中具有相同類型基質之樣品進行定量。 4. 用血漿稀釋除血漿之外之基質中之生物樣品，接著針對血漿校準曲線進行定量。將對應之稀釋QC插入分析運行中，以確保稀釋準確度及無顯著基質差異。視情況，針對生物樣品之自身對應基質中之校準曲線對生物樣品進行定量。 接受準則：1. 線性度：將≥ 75% STD反算為其在生物流體中之標稱值之±20%以內，以及其在組織及糞便樣品中之標稱值之±25%以內。若消除校準曲線上之端點，諸如LLOQ及ULOQ，則將截短校準曲線。截短之校準曲線應由至少75%之初始STD組成。 2. 準確度：將≥ 67% QC反算為其對於生物流體而言之標稱值之±20%以內，以及其對於組織及糞便樣品而言之標稱值之±25%以內。 3. 特異性：單空白基質中之平均計算濃度應≤ 50% LLOQ。 4. 靈敏度： 4.1 若用血漿稀釋除血漿之外之基質中之生物樣品且針對血漿校準曲線進行定量，則血漿校準曲線之LLOQ目標為≤ 2 ng/mL，該LLOQ等效於除血漿之外之生物基質中之≤ 4 ng/mL (若應用2倍稀釋)。 4.2 若針對藉由生物樣品之對應基質製備之校準曲線對生物樣品進行定量，則LLOQ目標為≤3 ng/mL。 5. 留存(carryover)：在最高標準品注射後立即在空白基質中計算之平均留存峰面積應小於LLOQ之平均留存峰面積。若留存不能滿足準則，則應根據以下程序評價留存對未知樣品之影響：

應根據絕對留存來估計留存評價。留存貢獻係藉由具有最高留存之空白(留存空白之最大面積)與具有最小計算值之ULOQ (ULOQ之最小面積)之面積比來計算；留存影響係藉由一次注射(一次注射之面積)與下一次注射(下一次注射之面積)之面積比來計算；絕對留存係藉由留存貢獻乘以留存影響來計算的，絕對留存之值應低於研究之可接受之準確度(例如20%或25%)。留存貢獻=留存空白之最大面積/ULOQ之最小面積留存影響=一次注射之面積/下一次注射之面積絕對留存=留存貢獻*留存影響要求 第II部分 - 結果 表9.

化合物編號	時間點(h)	血漿濃度(ng/mL)	腦濃度(ng/g)	睪丸濃度(ng/g)	K _p腦/血漿	K _p睪丸/血漿
I-40	0.5	712	63.2	123	0.09	0.17
	2	1770	144	568	0.08	0.32
	7	764	65.4	300	0.09	0.41
I-63	0.5	1750	350	355	0.21	0.21
	2	4320	810	1080	0.19	0.25
	7	4020	1170	1300	0.30	0.35
I-71	0.5	1810	91.8	166	0.05	0.09
	2	3420	169	653	0.05	0.19
	7	4110	126	739	0.03	0.18
I-87	0.5	454	248	159	0.60	0.38
	2	1480	954	989	0.68	0.71
	7	4970	1730	1650	0.36	0.34
I-88	0.5	2640	722	480	0.27	0.19
	2	8390	1200	1330	0.14	0.16
	7	9200	1250	1950	0.15	0.21
I-114	0.5	1540	106	256	0.07	0.17
	2	1680	113	482	0.07	0.29
	7	693	45.5	248	0.07	0.38
I-296	0.5	1840	28	89.5	0.02	0.05
	2	2760	39	213	0.02	0.08
	7	1290	19	138	0.02	0.11
I-432	0.5	800	366	312	0.46	0.40
	2	599	247	322	0.38	0.50
	7	102	35.3	46	0.34	0.52
I-433	0.5	2350	1240	800	0.51	0.35
	2	2910	1330	1150	0.46	0.40
	7	3430	1580	1350	0.45	0.39
I-76	3	598	55.9	246	0.09	0.41
I-84	2	5900	400	655	0.07	0.11
I-149	5.3	3220	1660	1620	0.52	0.50
I-154	2	1370	143	683	0.11	0.50
I-173	2	8980	4470	3240	0.50	0.36
I-225	2	3420	506	1140	0.15	0.33
I-237	2	1090	0	192	0	0.18
I-238	2	791	0	131	0	0.17
I-256	2	1880	105	477	0.06	0.25
I-257	2	127	0	27.1	0	0.21
I-258	2	746	0	62.8	0	0.11
I-270	2	422	25.6	39.3	0.06	0.09
I-271	2	1760	325	1020	0.18	0.58
I-281	2	3980	768	1880	0.19	0.47
I-295	2	2080	377	1020	0.18	0.49
I-299	2	216	101	198	0.47	0.92
I-307	2	389	82.4	464	0.21	1.19
I-314	2	1920	289	732	0.15	0.38
I-328	2	60.3	25.4	56.2	0.42	0.93
I-330	2	117	0	100	0	0.86
I-335	2	16.7	0	0	0	0
I-339	2	1200	603	947	0.50	0.79
I-340	2	2230	3660	3010	1.64	1.35
I-359	2	2950	52.7	345	0.02	0.12
I-360	2	3650	3420	2960	0.94	0.81
I-363	2	815	46	104	0.06	0.13
I-369	2	1630	1940	2060	1.19	1.27
I-373	2	3680	845	1740	0.23	0.47
I-380	2	477	28.2	44.8	0.06	0.09
I-384	2	40.6	21.4	60.7	0.53	1.49
I-389	2	2030	63	1830	0.03	0.91

實例101 - 肝細胞CYP誘導分析

測試例示性化合物在肝細胞中誘導CYP3A4及/或CYP1A2之能力。下文描述程序及結果。 第I部分 - 用於CYP誘導分析之程序 材料及方法 肝細胞

冷凍保存之人類肝細胞購自BioIVT (Baltimore, MD, USA)，且其在使用前儲存在液氮中。肝細胞之詳細資訊如下： 對照化合物陽性對照購自商業供應商。詳細資訊如下：

參考化合物	應用	來源	目錄編號
利福平(Rifampicin)	陽性對照	Sigma-Aldrich	R3501

試劑及消耗品

名稱	來源	目錄編號
乙腈	Merck Chemical	1.00030.4008
地塞米松(Dexamethasone)	Sigma-Aldrich	D1756
二甲亞碸	Sigma-Aldrich	D2650
胎牛血清	AusgeneX	FBS500-S
HEPES緩衝溶液(1 M)	Gibco	15630-080
甲醇	Merck Chemical	1.06007.4008
Matrigel	BD Biosciences	4E+05
HBSS	Gibco	14025-076
孵育培養基	BioIVT	Z99009
平鋪培養基	BioIVT	S03316
青黴素及鏈黴素	HyClone	SV30010
Opti解凍肝細胞培養基	Xenotech	K8000
TaqMan通用PCR MasterMix	Applied Biosystems	4E+06
真核18S rRNA內源性對照	Applied Biosystems	4319413E
經FAM/MGB標記之人類CYP3A4 20X Gene Expression Assay	Applied Biosystems	Hs00604506-m1
iScript cDNA合成套組	Bio-Rad	2E+06
Rneasy 96 QIAcube HT套組	QIAGEN	74171
QIAcube HT套組塑膠器皿	QIAGEN	1E+06
乳酸去氫酶細胞毒性分析套組	Beyotime	C0016
膠原包被之96孔板	Corning	4E+05
PCR微板	Axygen	PCR-96-FLT-C
光學96孔反應板	Bio-Rad	HSP-9601
光學384孔反應板	Bio-Rad	HSP-3805

裝置水純化系統(PURELAB Classic, ELGA, England) 移液器(單/多通道，Eppendorf，Germany) CO ₂孵育箱(Thermo, HERA CELL 240i, Germany) QIAcube HT系統(Qiagen, QIAcube HT, USA) C1000觸控熱循環儀(BIO-RAD, C1000 Touch, USA) 離心機(Eppendorf, 5810R, Germany) 微板振盪器(Thermo, 100-240V, 50-60Hz, China) 振盪器(IKA, MS3 digital, Germany) 製備溶液製備儲備溶液：

名稱	重量(mg)	溶劑	溶劑體積(mL)	濃度(mM)
利福平	9.99	DMSO	1.208	10
注意：將儲備溶液儲存於≤-30℃。

製備給藥溶液

在給藥當天在孵育培養基中製備測試化合物及利福平之新鮮給藥溶液。給藥溶液之詳細資訊列於下表中。

化合物名稱	最終濃度	有機溶劑之濃度
	0.100 μM、1.00 μM、3.00 μM、10.0 μM及30.0 μM	0.1% DMSO (v/v)
利福平	10.0 μM

肝細胞製備

將冷凍保存之肝細胞解凍並計數以確定產率，量測活力。將濃度為70萬/mL之肝細胞轉移至膠原包被之96孔板中用於附著(0.1 mL活細胞/孔)。在使細胞附著4至5小時後，用含有2% (v/v) Matrigel™之孵育培養基(夾心培養基)置換平鋪培養基，且孵育肝細胞直至使用。 肝細胞孵育

在37℃、5% CO ₂及飽和濕度下進行所有孵育。

去除夾心培養基，且在建立培養物後，用含有在媒劑(0.1% DMSO)中之測試製品或陽性對照之孵育溶液將肝細胞處理24小時。抽吸孵育溶液且用含有相同濃度之測試製品、媒劑或陽性對照之孵育溶液置換額外24小時。總處理時段為48小時。對於每一濃度之測試化合物及陽性對照使用一式三份。

在48小時之處理時段後，抽吸孵育溶液。將肝細胞用預熱之HBSS洗滌一次，且與補充有1% β-巰基乙醇之140 μL RLT (來自Rneasy 96 Kit之裂解緩衝液)一起孵育。接著將板儲存於≤-60℃冷凍器中直至RNA分析。 細胞毒性評估

藉由在分別與測試化合物及媒劑一起孵育24小時及48小時後，使用市售LDH套組確定孵育培養基中乳酸去氫酶(LDH)之活性來評價測試製品之細胞毒性潛力。在該分析中，使用細胞裂解溶液作為陽性對照，且使用孵育培養基作為空白對照。 RNA 分析

在RNA提取之前，將冷凍之板解凍，且將細胞裂解物轉移至96孔板中。使用QIAcube HT系統實施RNA分離。用NanoDrop ND-2000分光光度計量測RNA濃度。藉由OD260 nm/OD280 nm之比率計算RNA製備物之純度，且可接受之範圍在1.8與2.2之間。實施逆轉錄以獲得cDNA。在BIO-RAD CFX 384觸控即時PCR系統上用TaqMan通用PCR Master Mix實施藉由即時定量聚合酶鏈反應(qPCR)對選擇性基因之定量。使用以下設置：50℃保持2分鐘，95℃保持10分鐘，40個循環之95℃保持15秒及60℃保持1分鐘。使用18S rRNA作為內標。 資料分析 基因表現

為了解釋RNA產率及逆轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)之變化，將所有樣品中之所關注基因相對於內部對照基因(18S核糖體RNA)進行正規化(Ct _靶基因-Ct _18S= ΔCt)。

相對於媒劑對照樣品表示由每一測試化合物誘導的所選基因之mRNA水準之相對定量或變化(ΔCt化合物-ΔCt _媒劑= ΔΔCt)。藉由取2的該值次冪(2 ^-ΔΔCt)來確定基因表現之倍數變化。

用下式計算陽性對照之百分比並報告。 陽性對照% = [(經處理樣品之倍數變化)-1] / [(陽性對照之倍數變化)-1] × 100 分類及準則

參數	分類	準則
關於PC之基因表現	可接受	＞4倍媒劑對照
關於測試化合物之基因表現	非誘導物	＜2倍之媒劑對照及≤20%之PC
誘導物	≥2倍媒劑對照且以濃度依賴性方式增加
可能	＜2倍之媒劑對照及＞20%之PC

第II部分 - 結果

實驗結果提供於下表10中。符號「+」指示小於或等於2倍之誘導倍數。符號「++」指示大於2倍至小於或等於3倍之誘導倍數。符號「+++」指示大於3倍至小於或等於10倍之誘導倍數。符號「++++」指示大於10倍之誘導倍數。 表10.

化合物編號	CYP 3A4誘導mRNA：在10 μM下之平均倍數	CYP 3A4誘導mRNA：供體
I-39	++	BXW
I-40	++	BXW
I-40	+	BXW
I-40	+++	VKB
I-40	++	NFX
I-45	++	BXW
I-51	++	BXW
I-63	+++	BXW
I-63	+++	BXW
I-63	+++	NFX
I-63	++++	VKB
I-71	+	BXW
I-71	+	BXW
I-71	+	VKB
I-71	+	NFX
I-84	+	BXW
I-87	+	BXW
I-88	+	BXW
I-88	+	BXW
I-88	+	NFX
I-88	+	VKB
I-114	+	BXW
I-114	+	BXW
I-114	+	XSM
I-114	+	NFX
I-118	+	BXW
I-119	+	BXW
I-121	+++	BXW
I-138	+	BXW
I-142	++	BXW
I-149	+	BXW
I-149	+	BXW
I-149	+++	XSM
I-149	++	NFX
I-157	+	BXW
I-173	+++	BXW
I-190	+++	BXW
I-220	+++	BXW
I-225	+++	BXW
I-256	+	BXW
I-271	+	BXW
I-281	+	BXW
I-283	++++	RSE
I-288	++++	RSE
I-296	+	BXW
I-296	+	BX
I-296	++	XSM
I-296	+	NFX
I-314	+++	BXW
I-327	+	BXW
I-327	+	XSM
I-327	+	NFX
I-359	+	BXW
I-363	+	BXW
I-363	+	XSM
I-363	+	NFX
I-370	+	BXW
I-370	+	XSM
I-370	+	NFX
I-373	+++	RSE
I-394	+	BXW
I-394	+	XSM
I-394	+	NFX
化合物A	+++	RSE
化合物B	++	BXW
化合物C	+++	BXW

化合物A
化合物B
化合物C

實例102 - 動力學溶解度分析程序

將10 μL 10 mM於DMSO中之測試製品及對照化合物分別添加至whatman miniuniprep小瓶之下室中。接著將490 μL 50 mM PB (pH 7.4)分別添加至whatman miniuniprep小瓶之下室中。接著將溶解度樣品渦旋至少2分鐘。將Miniuniprep小瓶於RT下以800 rpm之速度振盪24小時，離心20分鐘(例如4000 rpm)，且藉由UPLC-UV/HPLC-UV系統分析濾液以用標準曲線計算濃度。

過濾膜：Miniuniprep (具有聚丙烯外殼之PTFE過濾介質)，目錄編號UN203NPUORG，GE Halthcare Whatman。

實驗結果提供於下表11中。符號「****」指示小於或等於2 μM之溶解度。符號「***」指示大於2 μM且小於或等於10 μM之溶解度。符號「**」指示大於10 μM且小於或等於50 μM之溶解度。符號「*」指示大於50 μM之溶解度。 表11.

化合物編號	溶解度(μM)
I-1	****
I-2	****
I-3	***
I-4	****
I-5	****
I-6	***
I-7	****
I-8	****
I-9	****
I-10	****
I-11	****
I-12	****
I-13	****
I-14	****
I-15	****
I-16	****
I-17	****
I-18	****
I-19	****
I-20	****
I-21	****
I-22	****
I-23	*
I-24	****
I-25	****
I-26	****
I-27	****
I-28	****
I-29	****
I-30	****
I-31	****
I-32	****
I-33	***
I-34	****
I-35	****
I-36	****
I-37	****
I-38	****
I-39	****
I-40	****
I-41	****
I-42	****
I-43	****
I-44	****
I-45	****
I-46	****
I-47	****
I-48	****
I-49	****
I-50	***
I-51	****
I-52	****
I-53	****
I-54	****
I-55	****
I-56	****
I-57	****
I-58	**
I-59	*
I-60	****
I-61	****
I-62	****
I-63	****
I-64	**
I-65	****
I-66	****
I-67	****
I-68	****
I-69	****
I-70	****
I-71	**
I-72	****
I-73	****
I-74	****
I-75	****
I-76	****
I-77	****
I-78	****
I-79	****
I-80	*
I-81	**
I-82	****
I-83	****
I-84	**
I-85	****
I-86	****
I-87	****
I-88	****
I-90	****
I-91	****
I-92	****
I-93	****
I-94	****
I-95	****
I-96	****
I-97	**
I-98	****
I-99	*
I-100	*
I-434	****
I-435	****
I-101	****
I-102	****
I-103	****
I-104	****
I-105	****
I-106	*
I-107	****
I-108	****
I-109	****
I-110	*
I-111	*
I-112	**
I-113	****
I-436	****
I-400	****
I-437	****
I-438	****
I-122	****
I-114	****
I-115	****
I-116	*
I-117	*
I-118	*
I-119	****
I-121	****
I-120	****
I-123	****
I-124	****
I-125	****
I-126	****
I-128	****
I-129	****
I-130	****
I-131	****
I-132	****
I-133	****
I-134	****
I-135	****
I-136	****
I-137	****
I-138	****
I-139	*
I-140	***
I-141	**
I-143	****
I-144	**
I-145	**
I-146	*
I-147	**
I-148	**
I-149	****
I-150	****
I-154	****
I-155	**
I-157	*
I-159	*
I-160	****
I-165	****
I-166	****
I-161	****
I-162	*
I-163	****
I-164	****
I-167	***
I-168	**
I-170	**
I-171	*
I-172	****
I-173	****
I-174	**
I-175	****
I-176	**
I-177	****
I-178	****
I-179	*
I-180	*
I-181	*
I-182	**
I-183	****
I-184	****
I-185	****
I-186	***
I-187	**
I-188	***
I-189	**
I-190	***
I-191	****
I-192	****
I-193	****
I-194	***
I-195	***
I-196	**
I-197	***
I-198	***
I-199	****
I-200	***
I-201	***
I-202	***
I-203	****
I-204	***
I-205	****
I-206	****
I-207	****
I-208	****
I-209	****
I-210	**
I-211	***
I-212	***
I-213	****
I-214	***
I-216	**
I-217	**
I-218	****
I-219	***
I-220	****
I-221	****
I-224	*
I-225	**
I-226	*
I-227	**
I-228	**
I-229	****
I-230	**
I-231	**
I-232	**
I-233	**
I-234	**
I-235	***
I-236	***
I-237	**
I-238	*
I-239	**
I-240	**
I-241	****
I-242	***
I-243	*
I-244	*
I-245	****
I-246	****
I-247	***
I-248	***
I-249	***
I-250	*
I-251	****
I-252	***
I-253	**
I-254	***
I-255	**
I-256	*
I-257	*
I-445	****
I-258	***
I-259	**
I-260	***
I-261	**
I-262	**
I-263	*
I-264	**
I-265	**
I-266	****
I-268	*
I-269	***
I-270	*
I-271	*
I-272	****
I-273	***
I-274	****
I-275	***
I-276	**
I-277	**
I-278	****
I-279	**
I-280	****
I-281	***
I-282	**
I-283	**
I-284	***
I-285	****
I-286	****
I-287	***
I-288	****
I-289	***
I-290	***
I-291	***
I-292	***
I-293	***
I-294	**
I-295	****
I-296	**
I-297	****
I-298	**
I-299	****
I-300	****
I-301	****
I-302	****
I-303	****
I-304	****
I-305	****
I-306	*
I-307	**
I-308	***
I-309	***
I-310	****
I-311	****
I-312	****
I-313	***
I-314	***
I-315	****
I-316	****
I-317	**
I-318	***
I-319	***
I-320	***
I-321	****
I-322	****
I-323	****
I-324	****
I-325	****
I-326	*
I-327	*
I-328	***
I-329	****
I-330	**
I-331	**
I-332	****
I-333	****
I-334	****
I-335	*
I-336	*
I-337	*
I-338	****
I-339	****
I-340	****
I-341	****
I-342	***
I-343	**
I-344	***
I-345	****
I-346	***
I-347	****
I-348	***
I-349	****
I-350	**
I-351	****
I-352	****
I-353	****
I-354	****
I-355	****
I-356	**
I-357	***
I-358	**
I-359	*
I-360	**
I-361	****
I-362	***
I-363	**
I-364	*
I-365	***
I-366	****
I-367	****
I-368	****
I-369	**
I-370	*
I-371	*
I-372	**
I-373	***
I-374	****
I-375	****
I-376	****
I-377	***
I-378	****
I-379	**
I-380	****
I-381	****
I-382	****
I-383	****
I-384	****
I-385	****
I-386	****
I-387	***
I-388	***
I-389	**
I-390	***
I-391	*
I-392	***
I-393	***
I-394	*
I-395	**
I-396	****
I-397	***
I-398	***
I-399	***
化合物A	****
I-446	**

實例103 - BCRP抑制：囊泡轉運分析

利用由過表現人類ABC轉運蛋白之細胞製備之內翻外(inside-out)膜囊泡實施囊泡轉運分析。由SOLVO Biotechnology哺乳動物(HEK293)細胞表現轉運蛋白。用ABC轉運蛋白BCRP穩定轉染哺乳動物細胞。將測試製品與膜囊泡製備物及探針受質(E3S, 1 μM)一起孵育。在4 mM ATP或AMP存在下進行孵育，以區分轉運蛋白介導之攝取與被動擴散至囊泡中。將測試化合物添加至0.75 μL溶劑(最終孵育體積之1%)中之反應混合物中。將反應混合物於32±1℃下預孵育15分鐘。藉由添加25 μL經預熱之12 mM MgATP (或分析緩衝液中之12 mM AMP作為背景對照)來起始反應。藉由添加200 μL冰冷之洗滌緩衝液淬滅反應，且立即經由安裝至96孔板(過濾板)之玻璃纖維過濾器加以過濾。洗滌過濾器(5×200 μL冰冷之洗滌緩衝液)，乾燥，且藉由液體閃爍計數確定經過濾囊泡內受質之量。 實例104 - 用於wtKIT及CSF-1R之NanoBRET細胞分析

藉助競爭性置換HEK293細胞中之Nano-Luc螢光素酶激酶融合物，測試例示性化合物抑制KIT或CSF-1R激酶之靶接合之能力。

NanoBRET靶接合分析採用設計用於量測活細胞中之分子接近性之能量轉移技術。該分析藉由競爭性置換可逆結合至細胞中之NanoLuc螢光素酶-激酶融合構築體之NanoBRET示蹤劑來量測測試化合物之表觀親和力。細胞內結合親和力及選擇性係生理學上相關的且係化合物之藥理學機制之基礎。生物化學及生物物理分析在體外鑑別出激酶抑制劑，而NanoBRET靶接合分析用於確定結合至細胞中之靶激酶之化合物的直接相互作用。 第1部分-程序

將瞬時表現NanoLuc-DDR1融合載體之HEK293細胞接種至384孔板中，且用示蹤劑K-4及化合物處理1小時。在EnVision 2104多標記微板讀取儀上量測BRET信號。用KIT及CSF1R-NanoLuc融合載體瞬時轉染之HEK293細胞中之NanoBRET靶接合分析。用1 μg KIT或CSF1R-NanoLuc融合載體及9 μg運載體DNA轉染HEK293細胞。用測試化合物(以10 μM開始，10劑量，3倍稀釋)及參考化合物(地沙替尼(desatinib)) (以1 μM開始，10劑量，3倍稀釋)處理經轉染之細胞。計算歸因於化合物活性之抑制百分比以確定IC ₅₀。 第II部分 - 結果

實驗結果提供於下表12中。符號「****」指示小於或等於0.1 μM之IC ₅₀。符號「***」指示大於0.1 μM且小於或等於1.0 μM之IC ₅₀。符號「**」指示大於1.0 μM且小於或等於10 μM之IC ₅₀。符號「*」指示大於10 μM之IC ₅₀。 表12.

化合物編號	KIT IC ₅₀(μM)	CSF-1R IC ₅₀(μM)
I-71	****	*
I-88	****	*
I-110	****
I-114	****	*
I-296	****

以引用方式併入

本文所參考之專利文獻及科學文章中之每一者的全部揭示內容出於所有目的以引用之方式併入。 等效內容

在不背離本發明之精神或基本特徵之情況下，本發明可依其他具體形式體現。因此，前述實施例在所有方面皆應視為說明性的而非限制本文所述之發明內容。因此，本發明之範圍由隨附申請專利範圍而非前述描述來指示，且處於申請專利範圍之等效含義及範圍內之所有變化意欲涵蓋於其中。

Claims

一種由式I表示之化合物， (I) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中： R ¹在每次出現時獨立地表示鹵素、-CN、C _1-6烷基或C _1-6鹵代烷基； R ²係C _1-6脂族基、苯基、3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員飽和或部分不飽和橋接雙環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和螺環；或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和雙環雜環；氫；或L ¹-R ⁴，其中R ²經p次出現之R ⁶取代； L ¹係C _1-3二價飽和直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一個亞甲基單元視情況且獨立地經以下基團置換：-C(R) ₂-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O) ₂-、-S(O) ₂N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O) ₂-； R ⁴係3-7員飽和或部分不飽和單環碳環，具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，或視情況經取代之苯基； R ⁶在每次出現時獨立地表示側氧基、鹵素、C _1-6脂族基、C _1-6鹵代脂族基、-CN、-NO ₂、-OR、-OCR ₃、-SR、-NR ₂、-S(O) ₂R、-S(O) ₂NR ₂、-S(O)R、-S(O)NR ₂、-C(R) ₂OR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR ₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR ₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR ₂、-N(R)C(NR)NR ₂、-N(R)NR ₂、-N(R)S(O) ₂NR ₂、-N(R)S(O) ₂R、-N=S(O)R ₂、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN或視情況經取代之苯基； R ^A具有以下結構中之任一者：、、或；該等結構中之每一者經n次出現之R ³取代； R ³在每次出現時獨立地表示側氧基、鹵素、-CN、-NO ₂、-OR、-OCR ₃、-SR、-NR ₂、-S(O) ₂R、-S(O) ₂NR ₂、-S(O)R、-S(O)NR ₂、-C(R) ₂OR、-C(R) ₂OCR ₃-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR ₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR ₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR ₂、-N(R)C(NR)NR ₂、-N(R)NR ₂、-N(R)S(O) ₂NR ₂、-N(R)S(O) ₂R、-N=S(O)R ₂、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-L ²-R ⁵或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂族基、C _1-6鹵代脂族基、苯基、萘基、3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-8員飽和或部分不飽和橋接雙環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和螺環；或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和雙環雜環；該等基團中之每一者經R之r個實例取代；或：毗鄰碳原子上之兩個R ³基團與其所連接之碳原子一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和單環，該環經R之r個實例取代； L ²在每次出現時獨立地表示C _1-6二價飽和或不飽和直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經以下基團置換：-C(R) ₂-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O) ₂-、-S(O) ₂N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O) ₂-或-Cy-； Cy在每次出現時獨立地表示苯基，3-7員飽和或部分不飽和單環碳環，或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環； R ⁵在每次出現時獨立地表示氫、OR、C _1-6脂族基、C _1-6鹵代脂族基、或稠合至具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員飽和雜環之苯基；每一R獨立地係氫、-CN、鹵素、側氧基或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂族基；C _1-6鹵代脂族基；C _1-3羥基烷基；苯基；萘基；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-8員飽和或部分不飽和橋接雙環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-10員飽和或部分不飽和螺環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-11員飽和或部分不飽和雙環碳環；或：同一氮上之兩個R基團與該氮一起形成具有0-3個除該氮之外的獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員單環飽和、部分不飽和或雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； m係0或1； n係0、1、2、3、4或5； p係0、1、2、3、4或5；且 r係0、1、2、3、4或5。
如請求項1之化合物，其中該化合物係式I化合物。
如請求項1至2中任一項之化合物，其中至少一個R ¹係鹵素。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中至少一個R ¹係C _1-6烷基。
如請求項1至4中任一項之化合物，其中至少一個R ¹係甲基。
如請求項1至2中任一項之化合物，其中m係0。
如請求項1至5中任一項之化合物，其中m係1。
如請求項1至5中任一項之化合物，其中該化合物係由以下中之一者表示，或其醫藥學上可接受之鹽： I-a I-b I-c I-d。
如請求項1至5中任一項之化合物，其中該化合物係由以下中之一者表示，或其醫藥學上可接受之鹽： I-e I-f 。 I-g
如請求項1之化合物，其中該化合物係由以下中之一者表示，或其醫藥學上可接受之鹽： I-h I-j I-k。
如請求項1至10中任一項之化合物，其中n係0。
如請求項1至10中任一項之化合物，其中n係1。
如請求項1至10中任一項之化合物，其中n係2。
如請求項1至10中任一項之化合物，其中n係3。
如請求項1至10中任一項之化合物，其中n係4。
如請求項1至10中任一項之化合物，其中n係5。
如請求項1之化合物，其中該化合物係由以下中之一者表示，或其醫藥學上可接受之鹽： I-l I-m 。 I-n
如請求項1之化合物，其中該化合物係由以下中之一者表示，或其醫藥學上可接受之鹽： I-o I-p 。 I-q
如請求項1之化合物，其中該化合物係由以下中之一者表示，或其醫藥學上可接受之鹽： I-r I-t 。 I-v
如請求項1至10或12至19中任一項之化合物，其中至少一個R ³係鹵素。
如請求項1至10或12至19中任一項之化合物，其中至少一個R ³係氟。
如請求項1至10或12至19中任一項之化合物，其中至少一個R ³係氯。
如請求項1至10或12至19中任一項之化合物，其中至少一個R ³係溴。
如請求項1至10或12至19中任一項之化合物，其中至少一個R ³係氰基。
如請求項1至10或12至19中任一項之化合物，其中至少一個R ³係-OR。
如請求項25之化合物，其中至少一個R ³係-OR，其中R係C _1-6烷基。
如請求項26之化合物，其中至少一個R ³係-OR，其中R係甲基、乙基或丙基。
如請求項27之化合物，其中至少一個R ³係-OR，其中R係甲基。
如請求項27之化合物，其中至少一個R ³係-OR，其中R係乙基。
如請求項27之化合物，其中至少一個R ³係-OR，其中R係丙基。
如請求項1至10或12至19中任一項之化合物，其中至少一個R ³係-OCR ₃，其中至少一個R係氟。
如請求項1至10或12至19中任一項之化合物，其中至少一個R ³係-NR ₂。
如請求項32之化合物，其中至少一個R ³係-NR ₂，其中至少一個R係氫。
如請求項32之化合物，其中至少一個R ³係-NR ₂，其中至少一個R係甲基或乙基。
如請求項32之化合物，其中至少一個R ³係-NR ₂，其中至少一個R係視情況經取代之苯基。
如請求項32之化合物，其中同一氮上之該兩個R基團與該氮一起形成具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員單環飽和環。
如請求項1至10或12至19中任一項之化合物，其中至少一個R ³係-N(R)S(O) ₂R。
如請求項37之化合物，其中每一R獨立地係氫、C _1-6烷基、C _3-6環烷基、萘基、或具有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基環。
如請求項1至10或12至19中任一項之化合物，其中至少一個R ³係-L ²-R ⁵。
如請求項39之化合物，其中L ²之一個、兩個或三個亞甲基單元獨立地經-O-或-Cy-置換。
如請求項39之化合物，其中L ²之一個、兩個或三個亞甲基單元獨立地經-N(R)-或-Cy-置換。
如請求項1至10或12至19中任一項之化合物，其中至少一個R ³係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環。
如請求項42之化合物，其中至少一個R ³係氧雜環丁烷。
如請求項1至10或12至19中任一項之化合物，其中至少一個R ³係-CF ₃、-CF ₂H或-CFH ₂。
如請求項1至10或12至19中任一項之化合物，其中每一R ³係獨立地選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。
如請求項1至10或12至19中任一項之化合物，其中每一R ³係獨立地選自：、、、、及。
如請求項1至10或12至19中任一項之化合物，其中每一R ³係獨立地選自：、及。
如請求項1至10或12至19中任一項之化合物，其中每一R ³係獨立地選自：及。
如請求項1至48中任一項之化合物，其中R ²係C _1-6烷基。
如請求項1至48中任一項之化合物，其中R ²係3-7員單環碳環。
如請求項50之化合物，其中R ²係3-4員單環碳環。
如請求項1至48中任一項之化合物，其中R ²係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員單環雜環。
如請求項52之化合物，其中R ²係具有1個氮原子之4-5員單環雜環。
如請求項1至48中任一項之化合物，其中R ²係L ¹-R ⁴。
如請求項54之化合物，其中L ¹係C _1-3二價飽和直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一個亞甲基單元視情況且獨立地經以下基團置換：-C(R) ₂-、-N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O) ₂-。
如請求項54之化合物，其中R ⁴係3-6員飽和或部分不飽和單環碳環。
如請求項54之化合物，其中R ⁴係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環。
如請求項1至57中任一項之化合物，其中R ⁶在每次出現時獨立地表示側氧基、鹵素、-CN、-NO ₂、-OR、-OCR ₃、-SR、-NR ₂、-S(O) ₂R、-S(O) ₂NR ₂、-S(O)R、-S(O)NR ₂、-C(R) ₂OR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR ₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR ₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR ₂、-N(R)C(NR)NR ₂、-N(R)NR ₂、-N(R)S(O) ₂NR ₂、-N(R)S(O) ₂R、-N=S(O)R ₂、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R或-N(R)CN。
如請求項1至58中任一項之化合物，其中R ⁶在每次出現時獨立地表示鹵素、-CN、-OR或-S(O) ₂R。
如請求項1至59中任一項之化合物，其中R ⁶在每次出現時獨立地表示氟、-CN或-OH。
如請求項1至48中任一項之化合物，其中R ²係獨立地選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。
如請求項61之化合物，其中R ²係選自：、、及。
如請求項62之化合物，其中R ²係。
如請求項61之化合物，其中R ²係選自：及。
如請求項1之化合物，其中該化合物係由以下中之一者表示，或其醫藥學上可接受之鹽： I-ca I-cb。
如請求項1之化合物，其中該化合物係由以下中之一者表示，或其醫藥學上可接受之鹽： I-ce 。 I-cf
如請求項65或66中任一項之化合物，其中n係1或2，其中至少一個R ³係選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。
如請求項65至67中任一項之化合物，其中每一R ³係獨立地選自：、、、、及。
如請求項65至68中任一項之化合物，其中n係1。
如請求項1之化合物，其中該化合物係由以下中之一者表示，或其醫藥學上可接受之鹽：。 I-fp I-fq
如請求項70之化合物，其中該化合物係由以下中之一者表示，或其醫藥學上可接受之鹽：。 I-ft I-fu
如請求項71中任一項之化合物，其中n係0。
如請求項71中任一項之化合物，其中n係1。
如請求項73之化合物，其中R ³係選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。
一種本文表1中所繪示之彼等化合物中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組成物，其包含如請求項1至75中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
一種抑制患者之c-kit激酶活性之方法，其包括向該患者投與如請求項1至75中任一項之化合物。
一種治療患者之c-kit激酶介導之疾病或病症之方法，其包括向該患者投與如請求項1至75中任一項之化合物。
如請求項78之方法，其中該c-kit激酶介導之疾病或病症係肥大細胞相關疾病、呼吸疾病、炎性病症、自體免疫病症、代謝性疾病、纖維化疾病、皮膚病、過敏性疾病、心血管疾病或神經病症。
如請求項78之方法，其中該c-kit激酶介導之疾病或病症係氣喘、過敏性鼻炎、肺動脈高壓(PAH)、原發性肺動脈高壓(PPH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮症、腸躁症候群(IBS)、炎性腸病(IBD)、蕁麻疹、皮膚病、異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮膚炎、類風濕性關節炎、多發性硬化症、黑色素瘤、胃腸基質瘤、肥大細胞瘤、肥大細胞增多症、過敏性症候群、食物過敏、慢性鼻竇炎、I型糖尿病、II型糖尿病、全身性硬化症、過敏性角膜結膜炎、春季角膜結膜炎、克隆氏病(Crohn’s disease)或全身性及皮膚紅斑狼瘡及皮肌炎。
如請求項78之方法，其中該c-kit激酶介導之疾病或病症係肥大細胞胃腸疾病、結節性癢疹、過敏性結膜炎、嗜酸性球性食道炎、肥大細胞活化症候群、嗜酸性球性胃炎及/或嗜酸性球性十二指腸炎(EG/EoD)、潰瘍性結腸炎、嗜酸性球性胃炎(EG)或嗜酸性球性結腸炎(EC)。
如請求項78之方法，其中該疾病或病症係蕁麻疹。
如請求項77至82中任一項之方法，其中該患者係人類。