EA018128B1 - Модуляторы аурора киназы, способы их получения и их применение - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к химическим соединениям, имеющим общую формулуили их стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, где A, A, C, С, L, L, Z, D, Rи Rопределены в описании, которые способны модулировать ауроракиназы, влияя при этом на процесс клеточного цикла и пролиферацию клеток с целью лечения рака и болезней, связанных с раком. Изобретение также предусматривает способ получения указанных соединений, фармацевтические композиции, включающие указанные соединения, и применение указанных соединений при лечений болезненных состояний, связанных с активностью ауроракиназы, в частности различных форм рака.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к области фармацевтических агентов и, более конкретно, к соединениям и композициям, пригодным для модулирования аурора киназы и к применению и способам регулирования пролиферации клеток и лечения рака.

Сведения о предшествующем уровне техники

Рак является одной из наиболее распространенных болезней, поражающих человечество и основной причиной смертных случаев во всем мире. Пытаясь найти эффективный способ лечения одного или более из многочисленных видов рака, в течение последних двух десятилетий многочисленные группы исследователей потратили очень много времени, усилий и финансовых вложений. Однако до настоящего времени только немногие из доступных способов лечения рака и лекарственных препаратов имеют достаточно успешные результаты.

Рак часто характеризуется нерегулируемой пролиферацией клеток. Повреждение одного или более генов, отвечающих за клеточные пути, которые контролируют развитие пролиферации в течение клеточного цикла, обычно вызывает потерю нормального регулирования пролиферации клеток. Эти гены кодируют различные белки, которые принимают участие в каскаде событий, включая фосфорилирование, приводящее к развитию клеточного цикла и пролиферации клеток. Были идентифицированы различные белки киназы, которые играют роль в каскаде клеточного цикла и в фосфорилировании белков в частности.

Один класс белков, которые, как установлено, играют роль в клеточном цикле и, следовательно, в пролиферации клеток, представляет собой семейство белков аурора киназ. Аурора киназы являются ферментами семейства серин-треонинкиназ, которые играют важную роль в фосфорилировании белков во время митотической фазы клеточного цикла. Имеются три известных члена семейства аурора киназ Аурора А, Аурора В и Аурора С, обычно называемые Ауророй 2, Ауророй 1 и Ауророй 3 соответственно.

Была изучена специфическая функция каждого члена семейства аурора киназ в клеточном цикле млекопитающего. Аурора А локализована в центросоме во время внутренней фазы и является важной для созревания центросомы и для поддержания разделения во время сборки веретена. Аурора В локализована в кинетохоре в 02-фазе клеточного цикла до метафазы и перемещается в клеточную пластинку в плоскости экватора веретена после анафазы. Полагали, что Аурора С функционирует только во время меозиса, но недавно было установлено, что она более тесно связана с Ауророй В, обнаруживая некоторые перекрывающиеся функции и сходные образцы локализации во время митоза. Оказывается, что каждая аурора киназа имеет общую структуру, включая консервативный каталитический домен и очень короткий Ν-концевой домен, который отличается по размеру (см. Я. Сю1 аиб С. РгщеШ 1. Се11. 8с1., 112: 3591-3601 (1999)).

Аурора киназы оказались конкурентными мишенями при лечении рака. Аурора киназы переэкспрессируются при различных типах рака, включая рак прямой кишки, груди, легких, поджелудочной железы, простаты, мочевого пузыря, головы, шеи, шейки матки и яичника. Ген Ауроры А является частью ампликона, обнаруженного в ряде опухолей в груди, прямой кишке, яичнике, печени, желудке и поджелудочной железе. Установлено, что Аурора В также переэкспрессируется в большинстве основных типов опухолей. Переэкспрессия Ауроры В в фибробластах грызунов индуцирует трансформацию, что предполагает онкогенность Ауроры В. Недавно экспрессия мРНК Ауроры В была связана с хромосомной нестабильностью при раке груди у женщин (Υ. М1уо§Ы е1 а1., Ιηΐ. 1. Сапсег, 92: 370-373 (2001)).

Кроме того, некоторыми исследователями было показано, что ингибирование одной или более аурора киназ приводит к ингибированию пролиферации клеток и запуску апоптоза в нескольких клеточных линиях. В частности, было обнаружено, что ингибирование Ауроры останавливает клеточный цикл и ускоряет запрограммированную гибель клеток путем апоптоза. Соответственно возник большой интерес к обнаружению ингибиторов аурора киназ.

Таким образом, ингибирование аурора киназ рассматривается как многообещающий подход к созданию новых противораковых агентов. Например, в заявке АО 04/039774 описаны азахинозолиноны для лечения рака путем ингибирования аурора киназы, в заявке АО 04/037814 описаны индазолиноны для лечения рака путем ингибирования аурора киназы 2, а в заявке АО 04/016612 описаны 2,6,9-замещенные производные пурина для лечения рака путем ингибирования аурора киназы, в заявке АО 04/000833 предложены три- и тетразамещенные пиримидины, пригодные для лечения болезней, опосредованных аурора киназами, в заявке АО 04/092607 описаны кристаллы, используемые для скрининга, создания и оценки соединений как агонистов или антагонистов аурора киназы, и в патенте США № 6919338 и в заявке АО 03/055491 описаны замещенные производные хинозолина в качестве ингибиторов аурора киназы-2.

Сущность изобретения

Данное изобретение предусматривает новый класс соединений, пригодных для модулирования одного или более ферментов аурора киназ и для лечения опосредованных аурора киназами состояний и/или болезней, включая рак. Согласно одному варианту изобретения соединения, включая их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли, имеют формулу Ι

- 1 018128 ί ο )

к _рв

I где каждый из А¹ и А² независимо обозначает Ν;

С¹ обозначает СВ¹⁰, где В¹⁰ означает Н, галоген, С_1-4галоалкил или С_1-4алкил;

С² обозначает N или СН;

Ό представляет собой пиримидин-4-ил, пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил, триазин-2-ил, изоксазол-4-ил, 5,6,7,8-тетрагидронафтиридин-4-ил, каждый их которых необязательно замещен 1-4 заместителями из числа В¹, В² или В¹², где

В¹ представляет собой азетадин-1-ил, ΟΗ₃ΝΗΠΟ, Ν-аланинил или ВNΗ-, где В представляет собой Н, С_1-4алкил, диметиламино(С_1-5)алкил, 3-азетадин-1-илпропил, ОН, 3-(3-диметиламинопирролидин-1ил)пропил, 3-(пиперизин-1-ил)пропил, 3-(пиперидин-1-ил)пропил, Н₂РО₄-пропил, 3-гидроксипропил, 3сульфоксипропил, 3-карбоксипропил, 3-(2-гидроксиэтиламино)пропил, 3-(бис-(2гидроксиэтил)амино)пропил, циклометилпропил;

В² представляет собой Н, СН₃, ΝΗ₂, ί.ΌΝΗ₂ и

В¹² представляет собой Н, Р или СН₃;

Ь¹ обозначает О или 8;

Ь² обозначает ΝΗ, Ν(ί.Ή₃) или циклопропиламино; каждый из В³ и В⁴ независимо обозначает Н или гало;

Ζ обозначает фенил или пиридил, причем Ζ является необязательно замещенным 1-4 заместителями из числа галогена, гидроксила или С^

В⁶ представляет собой галоген, гидроксил, С_1-3алкил, циклогексил, трет-бутилэтенил, циклопропилэтенил, бензил, карбоксил, метоксикарбонил, фенил, необязательно замещенный 1-2 заместителями из числа галогена, С_1-3алкила, С_1-3алкоксила, СР₃, СН метоксиметила, ОН, С_1-3алкилена, ацетила, диметиламинометила, Н₂РО₄, Н₂РО₄СН₂, 3-диметиламинопропоксила, пирролидин-1-илметила, 1,2,6,7,8агексагидропирроло[1,2-а]пиразин-1-ила и частично или полностью насыщенного 5-7-членного гетероциклического или ароматического гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетроатома, выбранных из О, 8 и Ν, причем указанное кольцо является необязательно конденсированным с бензольным кольцом и необязательно замещенным 1-2 заместителями из числа С_1-3алкила, галогена, амино, гидроксиметила или метоксиметила;

каждый из В⁷ и В⁸ независимо представляет собой Н, С_1-3алкил, метоксиметил, фенил или 4метилтиен-2-ил или же В⁸ независимо, взятый вместе с В⁷ и атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированнное бициклическое кольцо, выбранное из фталазинила, 5,6,7,8тетрагидрофталазинила, изоиндол-1-ила, пиридин[2,3-б]пиридазин-8-ила, пирроло[2,3-б]пиридазин-7ила, фуро[2,3-б]пиридазин-7-ила, тиено[2,3-б]пиридазин-7-ила и циклопентан[б]пиридазинила, каждый из которых необязательно замещен 1-2 заместителями из числа галогена или фенила. В одном из воплощений в соединении формулы I В⁷ и В⁸, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фталазинил, необязательно замещенный, как определено выше.

В еще одном из воплощений в соединении формулы I В⁶ обозначает фенил, нафтил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, хинолинил, дигидрохинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хиназолинил, изохиназолинил, фталазинил, тиофенил, фурил, тетрагидрофуранил, пирролил, пиразолил, тиено-пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил, бензотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, изоксазолил, изотиазолил, индолил, азаиндолил, 2,3-дигидроиндолил, изоиндолил, индазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензимидазолил, имидазо-пиридинил, пуринил, бензотриазолил, оксазолинил, изоксазолинил, тиазолинил, пирролидинил, пиразолинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пиранил, диоксозинил, 2,3-дигидро-1,4-бензоксазинил, 1,3-бензодиоксолил, циклопропил, циклобутил, азетидинил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или пиранил, каждый из которых необязательно независимо замещён, как определено выше.

- 2 018128

В следующем воплощении соединение формулы I имеет формулу II

II или является его стереоизомером или фармацевтически приемлемой солью, где каждый из А¹ и А² независимо обозначает Ν;

каждый из В¹, В², В³ и В⁴ независимо обозначает N или СВ⁵ при условии, что не более чем один из В¹, В², В³ и В⁴ является Ν;

С¹ обозначает N или СВ¹⁰;

Ό¹ обозначает Ν;

Ό² обозначает СН;

Ь¹ обозначает О или 8;

Ь² обозначает ΝΗ или Νί.Ή₃;

В¹ обозначает азетадин-1-ил, СЩ№СО, Ν-аланинил или ΒΝΗ-, где В представляет собой Н, С₁_₄алкил, диметиламино(С_1-5)алкил, 3-азетадин-1-илпропил, ОН, 3-(3-диметиламинопирролидин-1ил)пропил, 3-(пиперизин-1-ил)пропил, 3-(пиперидин-1-ил)пропил, Н₂РО₄-пропил, 3-гидроксипропил, 3сульфоксипропил, 3-карбоксипропил, 3-(2-гидроксиэтиламино)пропил, 3-(бис-(2гидроксиэтил)амино)пропил, циклометилпропил;

В² обозначает Н, СН₃, ΝΗ₂, СО\11<

каждый из В³ и В⁴ независимо обозначает Н или гало;

каждый В⁵ независимо обозначает Н, галоген, гидроксил или С^

В⁶ обозначает фенил, нафтил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, хинолинил, дигидрохинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хиназолинил, изохиназолинил, фталазинил, тиофенил, фурил, тетрагидрофуранил, пирролил, пиразолил, тиенопиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил, бензотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, изоксазолил, изотиазолил, индолил, азаиндолил, 2,3дигидроиндолил, изоиндолил, индазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензимидазолил, имидазопиридинил, пуринил, бензотриазолил, оксазолинил, изоксазолинил, тиазолинил, пирролидинил, пиразолинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пиранил, диоксозинил, 2,3-дигидро-1,4-бензоксазинил, 1,3-бензодиоксолил, циклопропил, циклобутил, азетидинил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или пиранил, каждый из которых необязательно независимо замещён 1-2 заместителями из числа С_1-3алкила, галогена, амино, гидроксиметила или метоксиметила;

каждый из В⁷ и В⁸ независимо обозначает Н, С_1-3алкил, метоксиметил, фенил или 4-метилтиен-2-ил; или же В⁸ независимо, взятый вместе с В⁷ и атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированнное бициклическое кольцо, выбранное из фталазинила, 5,6,7,8тетрагидрофталазинила, изоиндол-1-ила, пиридин[2,3-б]пиридазин-8-ила, пирроло[2,3-б]пиридазин-7ила, фуро[2,3-б]пиридазин-7-ила, тиено[2,3-б]пиридазин-7-ила и циклопентан[б]пиридазинила, каждый из которых необязательно замещен 1-2 заместителями из числа галогена или фенила.

В одном из воплощений в соединении формулы II С¹ обозначает СВ¹⁰; Ь² обозначает ΝΗ, каждый из В³ и В⁴ независимо обозначает Н; каждый В⁵ независимо обозначает Н, Е, С1, Вг, СЕ₃, ОН.

Согласно еще одному из воплощений в соединении формулы II каждый из В³ и В⁴ независимо обозначает Н или гало.

Согласно следующему воплощению в соединении формулы II В⁷ и В⁸, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фталазинильное кольцо, причем кольцо необязательно независимо замещено, как определено выше.

В одном из воплощений в соединении формулы II С¹ обозначает СН; Ь² обозначает ΝΗ; В⁶ обозначает тиенил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из СН3, СЕ3, Е, ОН или ΝΗ2; и В⁷ и В⁸, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фталазинильное кольцо, независимо необязательно замещенное, как определено выше.

В одном из воплощений соединение формулы I выбрано из группы, включающей

2-(4-(4-((4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)амино)-1-фталазинил)фенил)этанол;

№(5-((3-(2-(метиламино)-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)-2-пиридинил)-4-фенил-1-фталазинамин;

- 3 018128

М-(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-фенилфуро[2,3-й]пиридазин-7амин;

Ы-(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-(3-метил-5-изотиазолил)-1фталазинамин;

Ы-(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-(2,6-бис-(метилокси)фенил)-1фталазинамин;

(1К)-1-(4-(4-((4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)амино)-1фталазинил)фенил)этанол;

Ы-(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4,5-диметил-6-(4-метил-2-тиенил)-3пиридазинамин;

Ы-(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-фенил-1-изохинолинамин;

Ы-(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-(4-метил-2-тиенил)-1-изохинолинамин;

4-фенил-Ы-(6-((3 -(2-((3 -(1 -пиперидинил)пропил)амино)-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)-3 пиридинил)-1-фталазинамин;

Ы-(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-(6-метил-2-пиридинил)-1фталазинамин;

Ы-(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-циклогексил-1-фталазинамин;

Ν-(4-((3 -(2-((3 -(4-метил-1 -пиперазинил)пропил)амино)-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)4-(6-метил-2-пиридинил)-1-фталазинамин;

4-(6-метил-2-пиридинил)-№(4-((3-(2-((3-(1-пиперазинил)пропил)амино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-1-фталазинамин;

№(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-(3-фтор-1-пиперидинил)-1фталазинамин;

4-(2-((4-((4-фенил-1-фталазинил)амино)фенил)окси)-3-пиридинил)-1,3-дигидро-2Н-пиррол[2,3Ь]пиридин-2-он;

4-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-№(4-((3-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-2пиридинил)окси)фенил)-1-фталазинамин;

№(4-((3-(2,3-дигидро-1Н-пиррол[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-фенил-1фталазинамин;

№(6-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)-3-пиридинил)-4-(5-метил-2-пиридинил)-1фталазинамин;

№(4-((3-(5-фтор-2-((3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил)амино)-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-фенил-1-фталазинамин;

№(4-((3-(3-амино-1Н-пиразол-4-ил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-(4-метилфенил)-1-фталазинамин;

№(4-((3-(3-амино-1Н-пиразол-4-ил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-(фенилметил)-1-фталазинамин;

№(4-((3-(3-амино-1Н-пиразол-4-ил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-фенилтиено[2,3-б]пиридазин-7амин;

№(4-((3-(3-амино-1Н-пиразол-4-ил)-2-пиридинил)окси)-3-фторфенил)-4-фенил-1-фталазинамин;

Ν-(6-((3 -(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)-3-пиридинил)-4-(3 (метилсульфонил)фенил)-1 -фталазинамин;

№(4-((3-(2-((3-((2§,5§)-2,5-диметил-4-морфолинил)пропил)амино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4-фенил-1-фталазинамин;

Ν-(6-((3 -(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)-3-пиридинил)-4-(4-метил-2-тиенил)-1 фталазинамин;

1- (4-((4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)амино)-1-фталазинил)-3пиперидинол;

2- (4-((6-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)-3-пиридинил)амино)-1фталазинил)фенол;

№(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-(4-метил-2-тиенил)-1фталазинамин;

2-(4-((6-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)-3-пиридинил)амино)-1фталазинил)фенилдигидрофосфат;

№(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-(5-метил-2-пиридинил)-1фталазинамин;

2-((4-((4-(4-метил-2-тиенил)-1 -фталазинил)амино)фенил)окси)-3,4'-дипиридин-2'-амин;

2-((4-((4-этил-6-фенил-3-пиридазинил)амино)фенил)окси)-3,4'-дипиридин-2'-амин;

2-((4-((4-метил-6-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-3-пиридазинил)амино)фенил)окси)-3,4'-дипиридин-2'амин;

2-((4-((4-(2-(метилокси)фенил)-1-фталазинил)амино)фенил)окси)-3,4'-дипиридин-2'-амин;

№(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-6-фенил-4-пропил-3-пиридазинамин и

- 4 018128

И-(4-((2-(метилокси)-6-(4-пиридинил)фенил)окси)фенил)-4-фенил-1-фталазинамин или их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение предусматривает также способы получения соединений формулы I.

Соединения, предусмотренные данным изобретением, имеют модулирующую активность в отношении киназ и, в частности, ингибирующую активность, включая, без ограничения, ингибирующую активность в отношении аурора киназ, в частности аурора киназ А, В и С.

Наконец, данное изобретение предусматривает применение этих соединений, а также их фармацевтически приемлемых солей при получении и производстве лекарственного препарата для терапевтического, профилактического лечения острого или хронического рака. Таким образом, эти соединения пригодны для производства противораковых медикаментов. Более конкретно, эти соединения пригодны для производства лекарственного препарата для ослабления или предотвращения расстройств путем ингибирования активности аурора киназы. Например, согласно одному варианту изобретение предусматривает фармацевтическую композицию (называемую в данной заявке также лекарственным средством), содержащую терапевтически эффективное количество соединения формул I или II в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или разбавителем.

Также согласно одному из вариантов данное изобретение предусматривает применение этих соединений, а также их фармацевтически приемлемых солей для лечения рака у субъекта.

В еще одном варианте данное изобретение предусматривает применение этих соединений, а также их фармацевтически приемлемых солей для уменьшения размера твёрдой опухоли или для лечения гематологической опухоли у субъекта.

В следующем варианте данное изобретение предусматривает применение этих соединений, а также их фармацевтически приемлемых солей для лечения одного или нескольких заболеваний, выбранных из (а) твёрдой или гематологической опухоли, выбранной из рака мочевого пузыря, груди, прямой кишки, почки, печени, мелкоклеточного рака лёгких, пищевода, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, простаты и кожи; (б) кроветворной опухоли лимфоидных тканей, выбранной из лейкемии, острой лимфоцитарной лейкемии, острой лимфобластной лейкемии, лимфомы Вклеток, лимфомы Т-клеток, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, лимфомы волосяных клеток и лимфомы Беркитта; (в) кроветворной опухоли миелоидной ткани, выбранной из острой и хронической миелогенных лейкемий, миелодиспластического синдрома и промиелоцитарной лейкемии; (г) опухоли мезенхимного происхождения, выбранной из фибросаркомы и рабдомиосаркомы, (д) опухоли центральной и периферической нервной системы, выбранной из астроцитомы, нейробластомы, глиомы и шванномы или (е) меланомы, семиномы, тератокарциномы, остеосаркомы, ксеродермы пигментной, кератоакантомы, фолликулярного рака щитовидной железы или саркомы Капоши.

В еще одном варианте данное изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, которое имеет следующую химическую формулу

В одном из воплощений данное соединение представлено в виде фармацевтически приемлемой соли. В еще одном из воплощений фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль сульфоновой кислоты.

В следующих вариантах настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей указанное выше соединение или его фармацевтически приемлемая соль и фармацевтически приемлемый наполнитель.

В еще одном варианте настоящее изобретение относится к применению указанного выше соединения или его фармацевтически приемлемой соли для лечения одного или нескольких заболеваний, выбранных из рака мочевого пузыря, рака груди, рака прямой кишки, рака почки, рака печени, рака лёгких, немелкоклеточного рака лёгких, рака пищевода, рака желчного пузыря, рака яичника, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака шейки матки, рака щитовидной железы, рака простаты и рака кожи.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Согласно одному варианту изобретения соединения, пригодные для лечения расстройств, опосредованных аурора киназой, и родственных расстройств, включая рак и воспаление, имеют формулу I

- 5 018128 ί ο )

к _рв

I или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где каждый из А¹ и А² независимо обозначает Ν;

С¹ обозначает СК¹⁰, где Я¹⁰ означает Н, галоген, С₁_₄галоалкил или С_1-4алкил;

С² обозначает N или СН;

Ό представляет собой пиримидин-4-ил, пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил, триазин-2-ил, изоксазол-4-ил, 5,6,7,8-тетрагидронафтиридин-4-ил, каждый их которых необязательно замещен 1-4 заместителями из числа Я¹, Я² или Я¹², где

Я¹ представляет собой азетадин-1-ил, ΟΗ₃ΝΗΓΟ, Ν-аланинил или ΚΝΗ-, где Я представляет собой Н, С_1-4алкил, диметиламино(С_1-5)алкил, 3-азетадин-1-илпропил, ОН, 3-(3-диметиламинопирролидин-1ил)пропил, 3-(пиперизин-1-ил)пропил, 3-(пиперидин-1-ил)пропил, Н₂РО₄-пропил, 3-гидроксипропил, 3сульфоксипропил, 3-карбоксипропил, 3-(2-гидроксиэтиламино)пропил, 3-(бис-(2гидроксиэтил)амино)пропил, циклометилпропил;

Я² представляет собой Н, СН₃, ΝΗ₂, ί.ΌΝΗ₂ и

Я¹² представляет собой Н, Р или СН₃;

Ь¹ обозначает О или 8;

Ь² обозначает ΝΗ, Ν(ί.Ή₃) или циклопропиламино;

каждый из Я³ и Я⁴ независимо обозначает Н или гало;

Ζ обозначает фенил или пиридил, причем Ζ является необязательно замещенным 1-4 заместителями из числа галогена, гидроксила или СА

Я⁶ представляет собой галоген, гидроксил, С_1-3алкил, циклогексил, трет-бутилэтенил, циклопропилэтенил, бензил, карбоксил, метоксикарбонил, фенил, необязательно замещенный 1-2 заместителями из числа галогена, С_1-3алкила, С_1-3алкоксила, СР₃, СА метоксиметила, ОН, С_1-3алкилена, ацетила, диметиламинометила, Н₂РО₄, Η₂ΡΟ₄ΟΗ₂, 3-диметиламинопропоксила, пирролидин-1-илметила, 1,2,6,7,8агексагидропирроло[1,2-а]пиразин-1-ила и частично или полностью насыщенного 5-7-членного гетероциклического или ароматического гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетроатома, выбранных из О, 8 и Ν, причем указанное кольцо является необязательно конденсированным с бензольным кольцом и необязательно замещенным 1-2 заместителями из числа С_1-3алкила, галогена, амино, гидроксиметила или метоксиметила;

каждый из Я⁷ и Я⁸ независимо представляет собой Н, С_1-3алкил, метоксиметил, фенил или 4метилтиен-2-ил;

или же Я⁸ независимо, взятый вместе с Я⁷ и атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированнное бициклическое кольцо, выбранное из фталазинила, 5,6,7,8тетрагидрофталазинила, изоиндол-1-ила, пиридин[2,3-б]пиридазин-8-ила, пирроло[2,3-б]пиридазин-7ила, фуро[2,3-б]пиридазин-7-ила, тиено[2,3-б]пиридазин-7-ила и циклопентан[б]пиридазинила, каждый из которых необязательно замещен 1-2 заместителями из числа галогена или фенила. Согласно одному варианту формула I включает соединения, где каждый из А¹ и А² независимо обозначают Ν, в сочетании с любым описанным ниже вариантом.

Согласно еще одному варианту формула I включает соединения, где Ό обозначает пиримидин-4-ил, пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил, триазин-2-ил, изоксазол-4-ил, 5,6,7,8-тетрагидронафтиридин-4-ил, каждый их которых необязательно замещен 1-4 заместителями из числа Я¹, Я² или Я¹², где Я¹ представляет собой азетадин-1-ил, ΟΗ₃ΝΗΤΟ, Ν-аланинил или ЯNΗ-, где Я представляет собой Н, С_1-4алкил, диметиламино(С_1-5)алкил, 3-азетадин-1-илпропил, ОН, 3-(3-диметиламинопирролидин-1-ил)пропил, 3-(пиперизин-1ил)пропил, 3-(пиперидин-1-ил)пропил, Н₂РО₄-пропил, 3-гидроксипропил, 3-сульфоксипропил, 3карбоксипропил, 3-(2-гидроксиэтиламино)пропил, 3-(бис-(2-гидроксиэтил)амино)пропил, циклометилпропил;

Я² представляет собой Н, СН₃, ΝΗ₂, ί.ΌΝΗ_; и

Я¹² представляет собой Н, Р или СН₃, в сочетании с любым из описанных выше или ниже вариантов.

Согласно еще одному варианту формула I включает соединения, где С¹ обозначает СЯ¹⁰, где Я¹⁰ означает Н, галоген, С_1-4галоалкил или С_1-4алкил, в сочетании с любым из описанных выше или ниже вариантов.

- 6 018128

Согласно еще одному варианту формула I включает соединения, где С² обозначает N или СН, в сочетании с любым из описанных выше или ниже вариантов.

Согласно еще одному варианту формула I включает соединения, где С¹ обозначает СВ¹⁰, С² обозначает N и В² обозначает Н, СН₃, ΝΗ₂ или СΟNΗ₂, в сочетании с любым из описанных выше или ниже вариантов.

Согласно еще одному варианту формула I включает соединения, где С¹ обозначает СВ¹⁰ и В¹⁰ обозначает Н, Н, галоген, С_1-4галоалкил или С_1-4алкил,

С² обозначает N и В² обозначает Н, СН₃, ΝΗ₂ или ί'ΌΝΗ_; в сочетании с любым из описанных выше или ниже вариантов.

Согласно еще одному варианту формула I включает соединения, где Ь¹ обозначает О или 8, в сочетании с любым из описанных выше или ниже вариантов.

Согласно еще одному варианту формула I включает соединения, где Ь² обозначает ΝΗ, Ν(ί'Ή₃) или циклопропиламино, в сочетании с любым из описанных выше или ниже вариантов.

Согласно еще одному варианту формула I включает соединения, где Ь² обозначает ΝΗ, в сочетании с любым из описанных выше или ниже вариантов.

Согласно еще одному варианту формула I включает соединения, где Ь¹ обозначает О или 8 и В² обозначает Н, СН₃, ΝΗ₂ или СΟNΗ₂, в сочетании с любым из описанных выше или ниже вариантов.

Согласно еще одному варианту формула I включает соединения, где Ζ обозначает фенил или пиридил, причем Ζ является необязательно замещенным 1-4 заместителями из числа галогена, гидроксила или СЦ в сочетании с любым из описанных выше или ниже вариантов.

Согласно еще одному варианту формула I включает соединения, где Ь² обозначает ΝΗ, Ν(ί'Ή₃) или циклопропиламино; каждый из В³ и В⁴ независимо обозначает Н; С¹ обозначает СВ¹⁰ и Ζ обозначает фенил или пиридил, причем Ζ является необязательно замещенным 1-4 заместителями из числа галогена, гидроксила или СN в сочетании с любым из описанных выше или ниже вариантов.

Согласно еще одному варианту формула I включает соединения, где Ь¹ обозначает О или 8, Ь² обозначает ΝΗ, Ν(ί.Ή3) или циклопропиламино, В² обозначает Н, СН3, ΝΗ₂, или ί'ΌΝΗ_;. каждый из В³ и В⁴ независимо обозначает Н и С¹ обозначает СВ¹⁰ в сочетании с любым из описанных выше или ниже вариантов.

Согласно еще одному варианту формула I включает соединения, где В¹ обозначает азетадин-1-ил, СΗ₃NΗСΟ, Ν-аланинил или ВNΗ-, где В представляет собой Н, С_1-4алкил, диметиламино(С_1-5)алкил, 3азетадин-1-илпропил, ОН, 3-(3-диметиламинопирролидин-1-ил)пропил, 3-(пиперизин-1-ил)пропил, 3(пиперидин-1-ил)пропил, ЩРО₄-пропил, 3-гидроксипропил, 3-сульфоксипропил, 3-карбоксипропил, 3(2-гидроксиэтиламино)пропил, 3-(бис-(2-гидроксиэтил)амино)пропил, циклометилпропил, в сочетании с любым из описанных выше или ниже вариантов.

Согласно еще одному варианту формула I включает соединения, где В² обозначает Н, СН₃, ΝΗ₂ или СОNΗ₂, в сочетании с любым из описанных выше или ниже вариантов.

Согласно еще одному варианту формула I включает соединения, где В² обозначает Н, в сочетании с любым из описанных выше или ниже вариантов.

Согласно еще одному варианту формула I включает соединения, где каждый из В³ и В⁴ независимо обозначает Н или галоген, в сочетании с любым из описанных выше или ниже вариантов.

Согласно еще одному варианту формула I включает соединения, где каждый В⁶ обозначает галоген, гидроксил, С_1-3алкил, циклогексил, трет-бутилэтенил, циклопропилэтенил, бензил, карбоксил, метоксикарбонил, фенил, необязательно замещенный 1-2 заместителями из числа галогена, С1-3алкила, С_1-3алкоксила, СР₃, ΟΝ, метоксиметила, ОН, С_1-3алкилена, ацетила, диметиламинометила, Н₂РО₄, Η₂ΡΟ^Η₂, 3-диметиламинопропоксила, пирролидин-1-илметила, 1,2,6,7,8а-гексагидропирроло[1,2а]пиразин-1-ила и частично или полностью насыщенного 5-7-членного гетероциклического или ароматического гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетроатома, выбранных из О, 8 и Ν, причем указанное кольцо является необязательно конденсированным с бензольным кольцом и необязательно замещенным 1-2 заместителями из числа С_1-3алкила, галогена, амино, гидроксиметила или метоксиметила, в сочетании с любым из описанных выше или ниже вариантов.

Согласно еще одному варианту формула I включает соединения, где В⁶ обозначает фенил, нафтил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, хинолинил, дигидрохинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хиназолинил, изохиназолинил, фталазинил, тиофенил, фурил, тетрагидрофуранил, пирролил, пиразолил, тиенопиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил, бензотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, изоксазолил, изотиазолил, индолил, азаиндолил, 2,3-дигидроиндолил, изоиндолил, индазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензимидазолил, имидазо-пиридинил, пуринил, бензотриазолил, оксазолинил, изоксазолинил, тиазолинил, пирролидинил, пиразолинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пиранил, диоксозинил, 2,3-дигидро-1,4-бензоксазинил, 1,3-бензодиоксолил, циклопропил, циклобутил, азетидинил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или пиранил, каждый из которых необязательно независимо замещён, как определено выше, в сочетании с любым из описанных выше или ниже вариантов.

- 7 018128

Согласно еще одному варианту формула I включает соединения, где каждый из Я⁷ и Я⁸ независимо представляет собой Н, С1_залкил, метоксиметил, фенил или 4-метилтиен-2-ил, в сочетании с любым из описанных выше или ниже вариантов.

Согласно еще одному варианту формула I включает соединения, где Я⁸ независимо, взятый вместе с Я⁷ и атомами углерода, к которым они присоединены, образует конденсированнное бициклическое кольцо, выбранное из фталазинила, 5,6,7,8-тетрагидрофталазинила, изоиндол-1-ила, пиридин[2,3б]пиридазин-8-ила, пирроло[2,3-б]пиридазин-7-ила, фуро[2,3-б]пиридазин-7-ила, тиено[2,3-б]пиридазин7-ила и циклопентан[б]пиридазинила, каждый из которых необязательно замещен 1-2 заместителями из числа галогена или фенила, в сочетании с любым из описанных выше или ниже вариантов.

Согласно еще одному варианту изобретение предусматривает соединения, обозначаемые общей формулой II

п или их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли, где каждый из А¹ и А² независимо обозначает Ν;

каждый из В¹, В², В³ и В⁴ независимо обозначает N или СЯ⁵ при условии, что не более чем один из В¹, В², В³ и В⁴ является Ν;

С¹ обозначает N или СЯ¹⁰;

Ό¹ обозначает Ν;

Ό² обозначает СН;

Ь¹ обозначает О или 8;

Ь² обозначает ΝΗ или Νί.Ή₃;

Я¹ обозначает азетадин-1-ил, СН^МНСО, Ν-аланинил или ЯNΗ-, где Я представляет собой Н, С_1-4алкил, диметиламино(С_1-5)алкил, 3-азетадин-1-илпропил, ОН, 3-(3-диметиламинопирролидин-1ил)пропил, 3-(пиперизин-1-ил)пропил, 3-(пиперидин-1-ил)пропил, Н₂РО₄-пропил, 3-гидроксипропил, 3сульфоксипропил, 3-карбоксипропил, 3-(2-гидроксиэтиламино)пропил, 3-(бис-(2гидроксиэтил)амино)пропил, циклометилпропил;

Я² обозначает Н, СН₃, ΝΗ₂, СО\11<

каждый из Я³ и Я⁴ независимо обозначает Н или гало;

каждый Я⁵ независимо обозначает Н, галоген, гидроксил или ΟΝ;

Я⁶ обозначает обозначает фенил, нафтил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, хинолинил, дигидрохинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хиназолинил, изохиназолинил, фталазинил, тиофенил, фурил, тетрагидрофуранил, пирролил, пиразолил, тиенопиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил, бензотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, изоксазолил, изотиазолил, индолил, азаиндолил, 2,3дигидроиндолил, изоиндолил, индазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензимидазолил, имидазопиридинил, пуринил, бензотриазолил, оксазолинил, изоксазолинил, тиазолинил, пирролидинил, пиразолинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пиранил, диоксозинил, 2,3-дигидро-1,4-бензоксазинил, 1,3-бензодиоксолил, циклопропил, циклобутил, азетидинил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или пиранил, каждый из которых необязательно независимо замещён 1-2 заместителями из числа С_1-3алкила, галогена, амино, гидроксиметила или метоксиметила;

каждый из Я⁷ и Я⁸ независимо обозначает Н, С_1-3алкил, метоксиметил, фенил или 4-метилтиен-2-ил;

или же Я⁸ независимо, взятый вместе с Я⁷ и атомами углерода, к которым они присоединены, образует конденсированнное бициклическое кольцо, выбранное из фталазинила, 5,6,7,8тетрагидрофталазинила, изоиндол-1-ила, пиридин[2,3-б]пиридазин-8-ила, пирроло[2,3-б]пиридазин-7ила, фуро[2,3-б]пиридазин-7-ила, тиено[2,3-б]пиридазин-7-ила и циклопентан[б]пиридазинила, каждый из которых необязательно замещен 1-2 заместителями из числа галогена или фенила.

По другому варианту формула II включает соединения, где

С¹ обозначает СЯ¹⁰;

Ь² обозначает ΝΗ;

каждый из Я³ и Я⁴ независимо обозначает Н;

каждый Я⁵ независимо обозначает Н, Р, С1, Вг, СР₃, ОН.

Согласно еще одному варианту формула II включает соединения, где каждый из Я³ и Я⁴ независимо обозначает Н или галоген.

Согласно другому варианту формула II включает соединения, где Я⁷ и Я⁸, взятые вместе с атомами

- 8 018128 углерода, к которым они присоединены, образуют фталазинильное кольцо, причем кольцо необязательно независимо замещено, как определено выше, в сочетании с любым из описанных выше или ниже вариантов.

Согласно еще одному варианту формула II включает соединения, где

С¹ обозначает СН;

Ь² обозначает ΝΗ;

Я⁶ обозначает тиенил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из СН₃, СЕ₃, Е, ОН или ΝΗ₂; и

Я⁷ и Я⁸, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фталазинильное кольцо, независимо необязательно замещенное, как определено, в сочетании с любым из приведенных выше или ниже вариантов.

Согласно еще одному варианту формулы I и II включают соединения, их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, которые описаны ниже в примерах.

Определения

Для лучшего понимания изобретения, описанного в данной заявке, служат следующие определения.

Термины рак и раковый применяются к или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, которое обычно характеризуется нерегулируемым ростом клеток. Примеры рака включают, без ограничения, карциному, лимфому, саркому, бластому и лейкемию. Более конкретные примеры включают плоскоклеточный рак, рак легких, рак поджелудочной железы, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, гепатому, рак груди, рак прямой кишки и рак головы и шеи. В то время как термин рак, применяемый в данной заявке, не ограничен каким-либо конкретным видом болезни, считают, что способы по изобретению особенно эффективны для таких видов рака, которые сопровождаются нерегулируемым содержанием аурора киназы(-киназ) у млекопитающего.

Термины лечить и лечение, применяемые в данной заявке, относятся к терапии, включая, без ограничения, лечебную терапию, профилактическую терапию и предохранительную терапию. Профилактическое лечение обычно представляет собой или предотвращение начала расстройств, или задержку начала доклинической очевидной стадии расстройств у субъекта.

Термин млекопитающее относится к любому млекопитающему, классифицируемому как таковое, включая людей, коров, лошадей, собак и кошек. Согласно одному варианту изобретения млекопитающее является человеком.

Термин фармацевтически приемлемое производное обозначает любую соль (называемую также фармацевтически приемлемой солью), любое пролекарство, такое как фосфат или сложный эфир соединения по изобретению, или любое другое соединение, которое после введения пациенту способно обеспечить образование (прямо или косвенно) соединения по изобретению или его метаболита или остатка, характеризующихся способностью ингибировать аурора киназу.

Термин терапевтически эффективный обозначает количество каждого агента, которое позволяет достичь цели улучшения расстройства и частоты возникновения при лечении каждым самим агентом при избегании побочных вредных эффектов, обычно связанных с альтернативной терапией.

Термины кольцо и кольцевая система относятся к одному или нескольким кольцам, обычно конденсированным, когда содержится более одного кольца, содержащим определенное число атомов, причем эти атомы являются атомами углерода или, где указано, гетероатомами, такими как атомы азота, кислорода или серы. Само кольцо, а также любые заместители в этом кольце, могут быть присоединены к любому атому, если при этом образуется стабильное соединение. Термин неароматические кольцо или кольцевая система относятся к случаю, когда по меньшей мере одно, но не необходимо, все кольца в бициклической или трициклической кольцевой системе не являются полностью ненасыщенными.

Термин удаляемые группы, в общем, относится к группам, которые способны вытесняться нуклеофилом. Такие удаляемые группы известны. Примеры этих групп включают, но без ограничения, галоиды (например, I, Вг, Е, С1), сульфонатные группы (например, мезилатную, тозилатную), альфидные (например, 8СН₃), Ν-гидроксисукцинимидную, Ν-гидроксибензотриазольную и т.п. Нуклеофилы представляют собой группы, которые способны действовать на молекулу в месте присоединения удаляемой группы, вызывая вытеснение удаляемой группы. Нуклеофилы известны из уровня техники. Примеры нуклеофильных групп включают, но без ограничения, аминные, тиольные, спиртовые группы, реактивы Гриньяра, анионные группы (например, алкоксидные, амидные, карбанионы) и т.п.

Обозначение Н означает один атом водорода. Этот заместитель может быть присоединен, например, к атому кислорода с образованием гидроксильной группы.

Когда используется термин алкил или сам по себе, или с другими терминами, например галоидалкил или алкиламино, он охватывает линейные или разветвленные радикалы, предпочтительно содержащие α-β число атомов углерода. Например, С_1-10алкил обозначает алкил, содержащий 1-10 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор, бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил и т.п. В данной заявке подразумевается, что алкильные радикалы могут быть замещены различными заместителями, где это указано.

Термин алкенил, сам по себе или в комбинации, охватывает линейные или разветвленные радика

- 9 018128 лы, содержащие по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь и два или более атомов углерода.

Примеры алкенильных радикалов включают, без ограничения, этенил, пропенил, аллил, пропенил, бутенил и 4-метилбутенил. Термин алкенил охватывает радикалы, имеющие цис и транс ориентацию или же Е и Ζ ориентацию, как известно специалистам. Подразумевается, что алкенильные радикалы могут быть замещены различными заместителями, где это указано.

Термин алкинил, сам по себе или в комбинации, обозначает линейные или разветвленные радикалы, содержащие по меньшей мере одну углерод-углеродну тройную связь и два или более атомов углерода. Примеры алкинильных радикалов включают, но без ограничения, этинил, пропинил (пропаргил), бутинил и т.п. Подразумевается, что алкинильные радикалы могут быть замещены различными заместителями, где это указано.

Термин галоид, сам по себе или в сочетании, означает галогены, такие как фтор, хлор, бром или иод.

Термин галоидалкил, сам по себе или в комбинации, охватывает радикалы, в которых любой один или более атомов углерода в алкиле замещены галоидом, указанным выше. Например, этот термин включает моногалоидалкил, дигалоидалкил и полигалоидалкил, такой как пергалоидалкил. Моногалоидалкильный радикал, например, может содержать или атом иода, брома, хлора или фтора. Дигалоидалкильный и полигалоидалкильный радикалы могут содержать два или более одинаковых атомов галоида или комбинацию различных атомов галоида. Примеры галоидалкильных радикалов включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Термин перфторалкил, используемый в данной заявке, относится к алкильным радикалам, в которых все атомы водорода замещены атомами фтора. Примеры включают трифторметил и пентафторэтил.

Термин гидроксиалкил, сам по себе или в комбинации, охватывает линейные или разветвленные алкильные радикалы, содержащие один или более атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или более гидроксильными радикалами. Примеры таких радикалов включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил и гидроксигексил.

Термин алкокси, сам по себе или в комбинации, охватывает линейные или разветвленные оксисодержащие радикалы, каждый из которых содержит алкильные фрагменты, содержащие α-β атомов углерода. Например, Смоалкоксильный радикал обозначает алкоксид, содержащий 1-10 атомов углерода, расположенных линейным или разветвленным образом, присоединенный к атому кислорода. Примеры таких радикалов включают метокси, этокси, пропокси, бутокси и трет-бутокси. Алкоксильные радикалы могут быть далее замещены одним или более атомами галоида, такими как фтор, хлор или бром, с получением галоидалкоксильных радикалов. Примеры таких радикалов включают фторметокси, хлорметокси, трифторметокси, трифторэтокси, фторэтокси и фторпропокси.

Термин частично или полностью насыщенный относится к фрагменту, линейному, разветвленному или циклическому по природе, не содержащему двойной или тройной связей (полностью насыщенный) или содержащему одну или более двойных или тройных связей, которые расположены таким образом, что когда структурный фрагмент является циклическим, цикл не является полностью ненасыщенным (неароматическим), что очевидно для специалистов.

Термин полностью ненасыщенный относится к фрагменту, содержащему двойные или тройные связи, расположенные так, что структура является ароматической по природе, что очевидно для специалистов.

Термин арил, сам по себе или в комбинации, относится к карбоциклическому ароматическому радикалу, содержащему одно, два или даже три кольца, причем такие кольца могут быть соединены вместе, то есть конденсированы. Так, термин арил охватывает ароматические радикалы, такие как фенил, нафтил, инденил, тетрагидронафтил, антраценил и инданил. Указанная арильная группа может содержать один или более заместителей, таких как низший алкил, гидроксил, галоид, галоидалкил, нитро, циано, алкокси и низший алкиламино и т.п. Фенил, замещенный -О-СН₂-О-, образует арил бензодиоксолильный радикал. Арил подразумевает в данной заявке полностью ненасыщенное кольцо.

Термины гетероциклы или гетероциклические радикалы, сами по себе или в комбинации, подразумевают насыщенные, частично насыщенные и частично ненасыщенные содержащие гетероатомы радикалы в виде колец, где гетероатомы могут быть выбраны из азота, серы и кислорода. Эти термины не включают кольца, содержащие группы -О-О-, -0-8- или -8-8-. Указанный гетероцикл может содержать один или более заместителей, таких как гидроксил, Вос, галоид, галоидалкил, циано, низший алкил, низший аралкил, оксо, низший алкокси, амино и низший алкиламино.

Примеры насыщенных гетероциклических радикалов включают насыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-4 атома азота (например, пирролидинил, имидазолинил, пиперидинил, пирролинил, пиперазинил); насыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота (например, морфолинил); насыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома серы и 1-3 атома азота (например, тиазолидинил). Примеры частично насыщенных (или частично ненасыщенных) гетероциклических радикалов включают

- 10 018128 дигидротиенил, дигидропиранил, дигидрофурил и дигидротиазолил.

Термин гетероарильные радикалы, сам по себе или в комбинации, охватывает полностью ненасыщенные, содержащие гетероатомы радикалы в виде колец, где гетероатомы могут быть выбраны из азота, серы и кислорода. Примеры гетероарильных радикалов включают ненасыщенные 5-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-4 атома азота, например пирролил, имидазолил, пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4Н-

1.2.4- триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3-триазолил); ненасыщенные 5-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие атом кислорода, например пиранил, 2-фурил, 3-фурил и т.д.; ненасыщенные 5-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие атом серы, например 2-тиенил, 3-тиенил и т.д.; ненасыщенные 5-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил); ненасыщенные 5-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, например тиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,4-тиадиазолил,

1.3.4- тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил).

Термины гетероцикл и гетероарил охватывают также радикалы, являющиеся конденсированными с арильными радикалами: ненасыщенные конденсированные гетероциклические или гетероарильные группы, содержащие 1-5 атомов азота, например индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил (например, тетразол [1,5Ь]пиридазинил); ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота (например, бензоксазолил, бензоксадиазолил); ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-2 атома серы и 1-3 атома азота (например, бензотиазолил, бензотиадиазолил) и насыщенные, частично ненасыщенные и ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода или серы (например, бензофурил, бензотиенил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил и дигидробензофурил). Примеры гетероциклических радикалов включают 5-10-членные конденсированные или неконденсированные радикалы. Другие примеры гетероарильных радикалов включают хинолил, изохинолил, имидазолил, пиридил, тиенил, тиазолил, оксазолил, фурил и пиразинил. Другими примерами гетероарильных радикалов являются 5- или 6-членные гетероарилы, содержащие один или два гетероатома, выбранных из серы, азота и кислорода, такие как тиенил, фурил, пирролил, индазолил, пиразолил, оксазолил, триазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридил, пиперидинил и пиразинил.

Примеры гетероарилов, не содержащих атомы азота, включают, без ограничения, пиранил, 2фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, бензофурил, бензотиенил и т.п.

Примеры частично или полностью насыщенных гетероциклических радикалов включают, без ограничения, пирролидинил, имидазолинил, пиперидинил, пирролинил, пиразолидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тиазолидинил, дигидротиенил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксанил, индолинил, изоиндолинил, дигидробензотиенил, дигидробензофурил, изохроманил, хроманил, 1,2дигидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 2,3,4,4а,9,9агексагидро-1Н-3-азафлуоренил, 5,6,7-тригидро-1,2,4-триазол[3,4-а]изохинолил, 3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазинил, бензо[1,4]диоксанил, 2,3-дигидро-1Н-1Х'-бензо[б]изотиазол-6-ил, дигидропиранил, дигидрофурил и дигидротиазолил и т.п.

Термин сульфонил, сам по себе или связанный с другими терминами, такими как алкилсульфонил, обозначает двухвалентный радикал -8О₂-.

Термин карбонил, сам по себе или в составе других групп, таких как аминокарбонил, обозначает -(С=О)-.

Термин алкилтио охватывает радикалы, содержащие линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1-10 атомов углерода, присоединенный к двухвалентному атому серы. Примером группы алкилтио является метилтио, (СН₃8-).

Термины аминоалкил или диаминоалкил охватывают Ν-алкиламино и Ν,Ν-диалкиламино соответственно, где аминогруппы независимо замещены одним алкильным радикалом и двумя алкильными радикалами соответственно. Примеры алкиламиногрупп включают низший алкиламино, содержащий один или два алкильных радикала, включающих 1-6 атомов углерода, присоединенные к атому азота. Подходящие алкиламиногруппы могут быть моно- или диалкиламиногруппами, такими как Νметиламино, Ν-этиламино, Ν,Ν-диметиламино, Ν,Ν-диэтиламино и т.п.

Термин С1_-1₀алкиламино обозначает аминогруппы, которые замещены одним или двумя алкильными радикалами, например Ν-метиламино. Алкиламиногруппы могут быть далее замещены в алкильной части радикала.

Термины арилалкиламино или аралкиламино обозначают аминогруппы, которые замещены одним или двумя арилзамещенными алкильными радикалами, такие как бензиламино. Аралкиламиногруппы могут быть далее замещены в арильной или алкильной части радикала.

Термин гетероциклилалкиламино обозначает аминогруппы, которые замещены одним или двумя гетероциклилзамещенными алкильными радикалами, таким как пиперидилметиламино. Гетероциклилалкиламиногруппы могут быть далее замещены в гетероциклической или алкильной частях ради

- 11 018128 кала.

Термин ариламино обозначает аминогруппы, которые замещены одним или двумя арильными радикалами, такие как Ν-фениламиногруппа. Ариламиногруппы могут быть далее замещены в арильной части радикала.

Термин гетероариламино обозначает аминогруппы, которые замещены одним или двумя гетероарильными радикалами, такие как Ν-тиениламино. Гетероариламиногруппы могут быть далее замещены в гетероарильном кольце радикала.

Термин циклоалкил обозначает насыщенные карбоциклические группы. Примеры циклоалкильных групп включают С₃-С₆ кольца, такие как циклопентил, циклопропил и циклогексил.

Термин циклоалкенил включает карбоциклические группы, содержащие одну или более углеродуглерод двойных связей, в том числе циклоалкилдиенильные группы. Примеры циклоалкенильных групп включают С₃-С₆ кольца, такие как, без ограничения, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил и циклогептадиенил.

Термин содержащий означает возможность наличия еще чего-либо, включая указанный(-е) компонентны), но не исключая другие элементы.

Термины формула I и формула II включают любые охватываемые ими формулы соединений. Данное изобретение предусматривает способы получения соединения формул I и II.

Семейство соединений формул I включает их фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемые соли охватывает соли, обычно используемые в виде солей щелочных металлов или солей присоединения свободных кислот или свободных оснований. Природа соли не является критической при условии, что она является фармацевтически приемлемой. Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения соединений формул I, II могут быть получены из неорганической кислоты или из органической кислоты. Примеры таких неорганических кислот включают, без ограничения, соляную, бромисто-водородную, иодисто-водородную, азотную, угольную, серную и фосфорные кислоты. Примеры органических кислот включают, без ограничения, алифатические, циклоалифатические, ароматические, арилалифатические, гетероциклические, карбоксильные и сульфоновые органические кислоты, примерами которых являются муравьиная, уксусная, адипиновая, масляная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, малевая, винная, лимонная, аскорбиновая, глюкуроновая, малеиновая, фумаровая, пировиноградная, аспартовая, глутаминовая, бензойная, антраниловая, метилсульфоновая, 4гидроксибензойная, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая (памовая), метансульфоновая, этансульфоновая, этандисульфоновая, бензолсульфоновая, пантотеновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, толуолсульфоновая, сульфаниловая, циклогексиламиносульфоновая, камфорная, камфорсульфоновая, диглюконовая, циклопентанпропионовая, додецилсульфоновая, глюкогептановая, глицерофосфоновая, гептановая, гексановая, 2-гидроксиэтансульфоновая, никотиновая, 2-нафталинсульфоновая, щавелевая, пальмитиновая, пектиновая, надсерная, 2-фенилпропионовая, пикриновая, триметилуксусная, пропионовая, янтарная, тиоциановая, метилсульфоновая, ундекановая, стеариновая, альгиновая, β-оксимасляная, салициловая, галактаровая и галактуроновая кислоты.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли, основные присоединения соединений формул I, II включают, без ограничения, соли металлов, такие как соли алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или соли, полученные из органических оснований, включая первичные, вторичные или третичные амины и замещенные амины, в том числе циклические амины, такие как кофеин, аргинин, диэтиламин, Ν-этилпиперидин, гистидин, глюкамин, изопропиламин, лизин, морфолин, Νэтилморфолин, пиперазин, пиперидин, триэтиламин, триметиламин. Все соли, охватываемые данным изобретением, могут быть получены обычными методами из соответствующего соединения путем реакции, например, подходящей кислоты или основания с соединением формул I, II. Когда в одной и той же молекуле содержатся основная группа и кислая группа, соединение формул I, II может также образовать внутренние соли.

Общие методы синтеза

Соединения по изобретению могут быть синтезированы в соответствии со схемами 1-8, где заместители соответствуют указанным для формул I, II выше, за исключением тех, которые указаны далее. Методы синтеза, описанные ниже, являются только примерами, соединения по изобретению могут быть получены альтернативными способами, которые известны специалистам в данной области.

По всему тексту описания используются следующие сокращения:

- 12 018128

АСМ, АсСИ, МеСЫ ацетонитрил

В8А	альбумин бычьей сыворотки
Сз2СО3	карбонат цезия
СНСЪ.	хлороформ
СН2С12, БСМ	дихлорметан, метиленхлорид
Э1ВЛ1,	диизобутилалюминий гидрид
ϋΙΕΑ, (ί₽Γ2ΝβΙ)	Диизопропилэтиламин
ПМЕ	Диметоксиэтан
ОМ1-	Диметилформамид
ОМАР □М8О	4-диметиламинопир идин Диметилсульфоксид
фра ЕГ)С	Дифенил фосфорилазид 1-(3—диметилам инопропнл)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид
Е12О	диэтиловый эфир
ЕЮАс	этилацетат
ЕВ8	фетальная бычья сыоротка
8,8т Ъ, кг	грамм час
НВг	бромистоводородная кислота
НС1	соляная кислота
НОВ1	1-гидроксибензотриазола гидрат
н2	водород
Н2О2	перекись водорода
НАти	О-(7-азабе113отриазол-1-ил)-Е!,М.РГ,РГ-тетраметилуроний гексафторфосф ат
НРЬС	жидкостная хроматография высокого давления
ΙΡΑ, ΙρΟΗ К2СОз	изопропиловый спирт карбонат калия
МСРВА	м-хлорпербензойная кислота
М§8О4 МеОН	сульфат магния метанол
Ν2	азот
ΝϊΗ003	бикарбонат натрия
ΝιιΟΗ	гидроокись натрия
ИаН	гидрид натрия
Νβ28Ο4	сульфат натрия
ΝΗιΟΙ	хлорид аммония
νη4οη	гидроокись аммония
ΝΜΡ	Ν-метилпирролидинон
Р(1-Ьи)3 ΡΒ8	три(трет.бутил)фосфин физиологический раствор, забуференный фосфатом
ра/с	палладий на угле
Ρά(ΡΡΗ3)4 РсИРИСМЪСЬ	тетракис-трифенилфосфин палладия (О) дицианфенилпалладия дихлорид

- 13 018128

Р4(ОАс)₂

Р4₂(4Ьа)з

РуВор

КТ, И

КВР гас-ΒΙΝΑΡ твти

ТЕА, Ε1₃Ν

ТРА

ТНР ацетат палладия бис(дибензилиденацетон) палладия бензотриазол-1 -ил-окси-трипирролидинфосфония гексафторфосфат комнатная температура круглодонная колба

2,2'-бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтил

О-бензотриазол-1 -ил-Ν,Ν,Ν’ДТ-тетраметилурония тетрафторборат триэтиламин трифторуксусная кислота тетрагидрофуран

Схема 1

»4 (1) (г) О)

Биарильная кольцевая система (3), включая замещенные или незамещенные пиридилпиридины (где кольца С и Ό, оба, являются пиридинами), пиридилпиримидины (где одно из колец С и Ό является пиридиновым, а другое пиримидиновым), пиридилтриазины (где Ό является триазиновым кольцом), пиримидилпиримидины и пиримидилтриазины (где кольцо Ό является триазиновым) и 5-членные Ό-кольцо-Скольцо, обычно называемые С-Э-кольцевой частью соединений формул I, II, могут быть получены способом, показанным на схеме 1. Как показано на схеме, методика сочетания по 8ιιζιι1<Γ использующая арилгалоидное соединение (1), где X обозначает галоид, такое как иодид, бромид или хлорид, и арилборинат (2) в присутствии палладия, такого как Рб(РРй₃)₄, и слабого основания, такого как №ьСО₃. К₂СО₃ или №1НСО₃ в среде полярного растворителя, такого как ΌΜΕ, может быть использована для синтеза соединения (3). ЬС обозначает известную удаляемую группу, такую как Р, Вг, I или С1. Точно так же другие известные способы сочетания с использованием арильного соединения, например, с применением станнанов, цинкатов и метод сочетания с применением меди также подходят для получения соединения (3).

Таким же образом согласно методу 8ιιζι.ι1<ί или другим методам металлирования, где арилборинат (2) является замещенным фенилборинатом, как показано на схеме 1, могут быть получены фенилпиридины, фенилпиримидины и фенилтриазиновые С-Ό производные соединений формул I, II.

Или же аминозамещенные пиридилпиримидиновые С-Э-кольцевые системы (8) могут быть получены способом, показанным на схеме 2.

Хлорангидриды хлорникотиновой кислоты (4) можно обработать диметилмалонатом в присутствии подходящего основания и МдС1₂ с образованием промежуточного соединения (5). Соединение (5) может образовать цикл с получением гидроксилзамещенного пиримидилпиридинового соединения (6) в присутствии подходящего основания и формамида ацетата. Могут быть введены желательные амино-Я¹ группы в положении 3 4,6-пиримидинового Ό-кольца путем простой обработки соединения (7) первич

- 14 018128 ным или вторичным амином, получая нужное замещение, при нагревании при условиях, более мягких, чем условия, требуемые для вытеснения пиридилхлорида соединения (6). Затем соединение (6) может быть обработано п-толуолсульфонилхлоридом или другими похожими активирующими реагентами для введения гидроксильной группы пиримидина в подходящую удаляемую группу (ЬС) для вытеснения желательным достаточно реакционноспособным нуклеофилом, включая амины, серу и кислородсодержащие нуклеофилы. Соединение (6) может быть также обработано основанием, достаточно сильным для депротонирования гидроксильного протона, для алкилирования гидроксильной группы с образованием при этом простого эфира, алкоксильного фрагмента и т.п. Далее соединение (6) может быть превращено в соответствующий тиол с применением реакций и методик, известных из уровня техники. Этот тиол (не показан) затем может быть превращен в соответствующие тиосвязанные Я¹ группы. Кроме того, соединение (7) может быть обработано аммиаком с получением аминного аддукта, который затем можно алкилировать, ацилировать и иным образом замещать желательной группой. Такие методы известны специалистам и описаны в книге 1епу МагсЬ'к Лбуапсеб Огдашс СЬешШгу, 4⁴¹¹ ебйюп (1992), которая включена полностью в качестве ссылки в данную заявку.

2,4-Региоизомер вышеуказанных пиридилпиримидинов может быть также получен в соответствии со следующей схемой 3.

Соединение (10) может быть получено путем обработки ацилхлорида соединения (9а) (кольцо С) и превращения его в соответствующий метилкетон (9Ь) с последующей обработкой диметилацеталем диметилформамида с получением соответствующего енаминона (9с). Затем замещенный гуанидин НС1 может быть обработан подходящим основанием, таким как метоксид натрия, в течение определенного промежутка времени до воздействия на смесь гуанидина енаминоном (9с) с образованием пиридилпиримидина (10). Этот способ позволяет ввести желательные группы Я¹ до замыкания кольца. Следует принять меры, чтобы ограничить группы Я¹ теми, которые не будут мешать или реагировать во время образования промежуточных соединений 9а-9с и также замыкания кольца с получением соединения (10), что очевидно для специалистов в данной области. Или же соединение (9с) может быть обработано гидрохлоридом гуанидина в присутствии М1ОН в среде изопропанола с получением соответствующего 3аминопиримидинового Ό кольца (не показано, где Я¹ обозначает ΝΗ2). Положение Я¹ этого промежуточного соединения можно модифицировать, используя восстановительное алкилирование соответствующими альдегидами, методы ацилирования и реакции других групп, известные специалистам в данной области, для введения нужных групп в указанное положение кольца Ό в соединениях формул I, II. Или же 3-аминопиримидин может быть превращен во 3-фторпиримидин с применением трет-бутилнитрата и НЕ пиридина и затем фторид может быть замещен желательной группой Я¹, такой как ΝΗ2Ε, ОЯ или §Я. Этот последний метод может быть также применен для превращения аминотриазинов в соответствующие фтортриазины.

Точно так же могут быть получены пиридилтриазиновые С-Э-диарильные системы в соответствии со схемой 4.

- 15 018128

Схема 4

И» £И)

Способом, показанным на схеме 2, желательные амино-Я'-группы могут быть введены в положение 3 триазинового Ό-кольца путем обработки соединения (15) первичным или вторичным амином, имеющим желательные заместители, при нагревании при условиях, менее жестких, чем требуется для замещения пиридилхлорида соединения(15).

Фрагмент С-Ό соединений формул I, II может быть присоединен к кольцу В соединения (17) (см. схему 5 ниже) с применением обычных известных из уровня техники методов, описанных, например, в книге Матей. Подходящие методы показаны на схемах 5 и 6.

Схема 5

Как показано на схеме 5, соединение (18) или (18а), представляющее собой биарильные эфиры и тиолы (где Ь¹⁼О и 8 соответственно), может быть получено путем взаимодействия соединения (16) (где ЬС обозначает удаляемую группу, такую как галоид, например хлор или бром) с нуклеофильным фенильным соединением (17), где Ь¹ является подходящим нуклеофилом, таким как ΝΗΚ или ΝΗ2 (схема 6), ОН, 8Η или углеродсодержащим нуклеофилом, для замещения хлорида в кольце С соединения (16). Например, фенолы (Ь¹=0) и тиолы (Ь¹=8) могут сочетаться с активированными арилхлоридами с образованием диариловых эфиров и тиолов (соединение 18) с применением слабых оснований, таких как ТЕА, или неорганических оснований, таких как С§2СО₃, в среде ΌΜ8Θ при повышенных температурах, например от примерно 70 до примерно 130°С. Подобным образом это превращение можно также осуществить в среде ΝΜΡ при температуре примерно 200°С и воздействии микроволн.

Схема 6

Анилины (соединение 17 или 17а) могут сочетаться с активированными арилхлоридами (соединение 16) с образованием диариланилинов (соединение 18 или 18а) в присутствии Ρά в качестве катализатора или ΝΕΐ₃·ΤΕΑ в подходящих условиях, при нагревании или без него.

Или же, как показано на схеме 2, где группы Я¹ и/или Я² препятствуют или ограничивают способность к сочетанию кольца С с кольцом В путем нуклеофильного вытеснения, которое описано выше, сочетание кольца В-С можно проводить, исходя из промежуточного соединения (6) на схеме 2, как это видно на схеме 7.

- 16 018128

Схема 7

Как показано, соединение (16) вначале может реагировать с желательными нуклеофильными реагентами с кольцом В до превращения гидроксильной группы И-кольца в соответствующий хлорид для последующего замещения при помощи амина или другого соединения с желаемой группой В¹⁵.

Соединения по изобретению (формул I, II), где С¹ обозначает СВ¹⁰, могут быть получены по общему способу, показанному на схеме 8.

Схема 8

£24) £25)

Как показано на этой схеме, коммерчески доступная 2-оксиникотиновая кислота может быть иодирована и подвергнута реакции с тионилхлоридом в соответствии с методом, описанным в Е1\тог111у е! а1., 1. Меб. СЬет., 40 (17): 2674-2687 (1997), содержание этой статьи полностью включено в качестве ссылки в данную заявку. Превращение этого иодированного промежуточного продукта (соединение 22) в соответствующий пиримидин (соединение 23) протекает, как указано выше на схеме 2.

После замещения пиридилхлорида (соединение 23) анилином (соединение 17) с образованием соединения (24) вызванное Рб(0) сочетание с арилборонатом в присутствии мягкого основания, такого как карбонат натрия или калия, в среду толуола приводит к получению соединения (25), арилпиридилпиримидина. Соединение (25) может быть также получено с применением соответствующих станнанов или цинкатов, что известно для специалистов. Или же желательные группы В¹⁶ могут быть введены в кольцо С при помощи иода с использованием обычных методов (не показано), что также известно специалистам.

Или же желательная арильная группа может быть введена в кольцо С (соединение 20) даже до получения кольцевого фрагмента И-С в соединениях формул I, II. Например, СЬигсЬ е! а1. описывает синтез 5-арил-2-хлорпиридинов из фенилуксусных кислот в 1. Огд. СЬет., 60: 3750-3758 (1995), содержание этой статьи полностью включено в данную заявку в качестве ссылки.

Примеры, описанные ниже, являются только иллюстративным описанием способов синтеза или получения желательных соединений формул I, II, промежуточных продуктов для них и получения частей этих соединений, включая кольца А, кольца В, кольца А-В, кольца С-И, кольца В-С-И и их фрагменты. Следует иметь в виду, что эти способы являются только примерами и можно применять другие обычные, известные или разработанные альтернативные способы. Кроме того, примеры соединений даны только для целей иллюстрации и не ограничивают никоим образом объем изобретения.

Аналитические методы

Если иное не указано, все анализы методом НРЬС проводили в системе Адбеи! Мобе1 1100 с колонкой с обращенной фазой Адбеи! ТесЬио1од1е8 ΖοΛαχ 8В-С₈ (5 мк) (4,6x150 мм, Раг! Ν 883975-906) при температуре 30°С со скоростью потока, равной примерно 1,50 мл/мин. Подвижная фаза - растворитель А (Н₂О/0,1% ТРА) и растворитель В (ЛсСШ).1% ТРА) с градиентом 11 мин от 5% до 100% АсСН Градиент сопровождался возвратом в течение 2 минх5% Α^Ν и примерно 2,5-минутным уравновешиванием (промывка).

Метод ЬС-М8.

Образцы испытывали в системе Адбеи! Мобе1 1100 ЬС-М8И с колонкой с обращенной фазой Адбеи! ТесЬио1од1е8 ХИВ-С₈ (3,5 мк) (4,6x75 мм) при температуре 30°С. Скорость потока была постоян

- 17 018128 ной и менялась от примерно 0,75 до примерно 1,0 мл/мин. Подвижная фаза - смесь растворителя А (Н₂О/0,1% НОАс) и растворителя В (ЛеСШ).1% НОАс) с градиентом 9 мин от 10 до 90% растворителя В. Затем следовал 0,5-минутный период для возврата к 10% растворителя В и 2,5 мин с 10% растворителя В для уравновешивания (промывки) колонки.

Метод препаративной НРЬС.

Где указано, нужные соединения очищали методом НРЬС с обращенной фазой, используя СПкоп Аогкк1а11оп с колонкой 20x50 мм и скоростью потока 20 мл/мин. Подвижная фаза - смесь растворителя А (Н₂О/0,1% ТЕА) и растворителя В (АсС№0,1% ТЕА) с градиентом 10 мкм от 5 до 100% растворителя В. Затем в течение 2 мин возвращались к 5% АсС№

Протонные спектры ЯМР.

Если иное не указано, все спектры ¹Н ЯМР снимали на приборе Уапап 8спск Мегсигу 300 МГц или на приборе Вгикег 400 МГц. Все протоны указаны в ч/млн (м.д.) в слабом поле от тетраметилсилана (ТМ8) или другого внутреннего стандарта в соответствующем указанном растворителе.

Пример 1

Синтез 2-хлор-4-(2-хлорпиридин-3-ил)-[1,3,5]триазина.

Стадия 1. Получение 2-хлорникотинамида.

2-Хлор-3-цианпиридин (5,0 г, 36 ммоль) растворяли в сухом ЕЮН (100 мл) при температуре 0°С. Пропускали через смесь НС1 в течение 3 ч, затем герметизировали сосуд со смесью и охлаждали (примерно при 8°С) в течение ночи. После концентрирования остаток перемешивали с ацетатом аммония (5,5 г) в 100 мл фОН. Через 12 ч величину рН регулировали до 9 (от 4), используя концентрированный раствор NΗ₄ОΗ, перемешивание продолжали еще в течение 2 дней. Смесь концентрировали и очищали методом флэш-хроматографии (10:1:0,1 СΗ₂С1₂/МеОΗ/NΗ₄ОΗ). Растирание в порошок в нагретой смеси трет-ВиОМеДрОН позволило удалить побочный продукт, остаточный амид, с получением целевого продукта в виде белого твердого продукта.

Стадия 2. Получение амино-(2-хлорпиридин-3-ил)метилцианамида.

2-Хлорникотинамид суспендировали в 10 мл фОН вместе с 500 мг твердого цианамида и перемешиваемые твердые продукты растворяли при добавлении 5% водного NаΗСОз (30 мл). После перемешивания в течение 2 дней выделяли амино-(2-хлорпиридин-3-ил)метилцианамид путем экстракции при помощи ЕЮАс водной реакционной смеси с последующей флэш-хроматографией, используя смесь 95:5:0,5 СН₂С1₂/МеОН/1ХН₄ОН. М8 μ/ζ=181 [М+Н]⁺. Рассчитано для С₇Н₆^С1: 181,03.

Стадия 3. Получение 2-хлор-4-(2-хлорпиридин-3-ил)-[1,3,5]триазина.

Амино-(2-хлорпиридин-3-ил)метилцианамид (3,5 г) добавляли в виде твердого продукта к перемешиваемому при 0°С раствору РОС1₃ (2,3 мл, 25 ммоль) и ЭМЕ (1,9 мл, 25 ммоль) в 100 мл АсСК Прозрачный раствор перемешивали при г! в течение 1 ч. Добавляли толуол (40 мл) и концентрировали смесь. Остаток сразу же фильтровали через фильтр (200 г) двуокиси кремния (загрузка в 10:1 СН₂С1₂ДрОН, элюирование 10:1->4:1 гексан/трет-ВиОМе). Концентрирование обеспечило получение 2-хлор-4-(2хлорпиридин-3-ил)-[1,3,5]триазина в виде белого твердого продукта. М8 щ/7=227 [М+Н]⁺. Рассчитано для С₈Н₄С1^₄: 225,98. Пример 2

Синтез [4-(2 -хлорпиридин-3 -ил) -[1,3,5] триазин-2 -ил] метиламин.

К 2-хлор-4-(2-хлорпиридин-3-ил)-[1,3,5]триазин (10,0 г, 44,0 ммоль) в 55 мл метиленхлорида добавляли метиламин (45 мл, 88,0 ммоль) в виде 2,0 М раствора в ТНЕ при температуре 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч смесь разбавляли ацетоном и фильтровали через слой силикагеля, после чего концентрировали с получением желаемого продукта. М8 ιη/ζ=222 [М+Н]⁺. Рассчитано для С₉Н₈СШ₅: 221,65.

Пример 3

- 18 018128

Синтез 4-(2-хлорпиридин-3 -ил)пиримидина.

Стадия 1. Получение 1-(2-хлорпиридин-3-ил)-3-диметиламинопропенона.

1-(2-Хлорпиридин-3-ил)этанон (21,7 г, 139 ммоль) в 46 мл Ν,Ν-диметилформамида, диметилацеталь (42 г, 350 ммоль) нагревали под осушающей трубкой при температуре 85°С в течение 1,5 ч и концентрировали. Остаток очищали методом вакуумной фильтрационной хроматографии (используя 150 г двуокиси кремния в воронке Бюхнера, с быстрым сбором фракций, элюируя их смесью 10:1 и затем 5:1 СН₂С1₂ЛрОН) с получением желтого твердого продукта. М8 т/х=211 [М+Н]⁺. Рассчитано для С₁₀Н_ПСШ₂О: 210,66.

Стадия 2. Получение 4-(2-хлорпиридин-3-ил)пиримидина.

Метоксид натрия получали в течение 1,5 ч при прерывистом добавлении небольших кусочков металлического натрия (всего 8,3 г, 360 ммоль) к 400 мл сухого метанола в атмосфере Ν2 при комнатной температуре, используя баню с 500 мл ЩОН как баню для погружения. Добавляли формамидинацетат (42,7 г, 410 ммоль) и через 10 мин енаминон (30,6 г, 146 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере Ν₂ при температуре смеси 40°С. Через 20 ч смесь перемешивали при температуре, равной 48°С, в течение 4 ч. Добавляли снова формамидин ацетат (7,0 г) и перемешивали смесь в течение ночи при температуре 44°С. Смесь концентрировали в роторном выпаривателе, отбирали в этилацетате и экстрагировали насыщенным водным раствором NаΗСО₃. Водный слой экстрагировали Е1ОЛс. Соединенные органические слои (1,2 л) высушивали над №ь8О₄ и концентрировали. Остаток очищали вакуумной фильтрационной флэш-хроматографией (300 г двуокиси кремния) в 3:1-2:1 смеси гексан/ЕЮЛс с получением твердого продукта белого цвета. М8 т/х=192 [М+Н]⁺. Рассчитано для С₉Н₆СШ₃: 191,62.

Пример 4

Синтез 4-(2-хлорпиридин-3ил)-№метилпиримидин-2-амина.

Стадия 1. Получение 1-(2-хлорпиридин-3-ил)-3-диметиламинопропенона.

Это соединение получали согласно способу по примеру 3, стадия 1.

Стадия 2. Получение 4-(2-хлорпиридин-3-ил)-№метилпиримидин-2-амина.

Металлический натрий (3,40 г, 148 ммоль) добавляли в течение ~10 мин к 180 мл МеОН при г! и перемешивали еще 30 мин для получения метоксида натрия. Метилгуанидин НС1 (20,0 г, 182 ммоль) добавляли и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин перед добавлением 1-(2-хлорпиридин-3ил)-3-диметиламинопропенона (12,0 г, 57 ммоль). Присоединяли воздушный конденсатор и нагревали смесь до 50°С в течение 23 ч. Часть МеОН удаляли в роторном выпаривателе, полученный твердый продукт фильтровали и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. Полученный продукт после сушки представлял собой объемное твердое вещество белого цвета. М8 т/х=221 [М+Н]⁺. Рассчитано для С₄₀Н₉СШ₄: 220,66.

Пример 5. 4-(2,5-Дихлорпиридин-3-ил)-№метилпиримидин-2-амин.

Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 4. М8 т/х=255. 257 [М+Н]⁺. Рассчитано для С1₀Н₈С1^₄: 255,11.

Пример 6. 4-(2-Хлорпиридин-3-ил)-5-фтор-№метилпиримидин-2-амин.

Это соединение получали способом, описанным в примере 4. М8 т/х=238 [М+Н]⁺. Рассчитано для СюН₈С1Р^: 238,65.

Пример 7

Синтез 4-(2-хлорпиридин-3 -ил)-2-(метилтио)пиримидина.

Реактор объемом 5 л промывали аргоном, затем загружали 4-хлор-2-метилтиопиримидин (111 мл, 953 ммоль) и 2-хлорпиридин-3-бороновую кислоту (100 г, 635 ммоль). В реакторе создавали вакуум и заполняли его аргоном. Эту процедуру повторяли еще 2 раза. К смеси добавляли диметиловый эфир этиленгликоля (500 мл) и затем Рб(РРй₃)₄ (58,7 г, 50,8 ммоль). В реакторе создавали вакуум и заполняли аргоном. Это повторяли еще 2 раза, затем снова добавляли диметиловый эфир этиленгликоля (1500 мл). К перемешиваемой реакционной смеси добавляли раствор бикарбоната натрия (1 М раствор, 1300 мл). Наблюдалась небольшая экзотерма. Реакционную смесь подвергали перемешиванию и нагревали с обратным холодильником в течение 2,75 ч и затем постепенно охлаждали до 25°С. Смесь разбавляли этилацетатом (1500 мл) и энергично перемешивали. Слоям давали разделиться и удаляли водную фазу. Органическую фазу промывали водой (1000 мл), затем солевым раствором (1000 мл), сушили над сульфатом магния и отфильтровывали. Растворители удаляли под вакуумом, получая технический продукт в виде

- 19 018128 светло-желтого твердого вещества. Этот технический продукт выделяли колоночной хроматографией, используя смесь этанола и дихлорметана. Продукт представлял собой твердое вещество белого цвета, его суспендировали в этилацетате для удаления следов примесей. Полученный белый продукт был объемным. М8 т/х=238 [М+Н]⁺. Рассчитано для ί.’|₀Η₈ί.ΊΝ₃8: 237,71.

Пример 8

Синтез 2-хлор-4-(2-хлорпиридин-3 -ил)пиримидина.

К 2,4-дихлорпиримидину (2,0 г, 13,4 ммоль), 2-хлорпиридин-3-бороновой кислоте (3,16 г, 20,1 ммоль) и Ρά(ΡΡ6₃)₄ (1,55 г, 1,30 ммоль) добавляли ЭМЕ (30,0 мл) и 1 М Ν;·ιΗί'Ό₃ (1,30 мл). Полученную смесь нагревали до 90°С в течение 17 ч, затем разбавляли ЕЮАс и экстрагировали насыщенным раствором карбоната натрия, водой и солевым раствором. Органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный твердый продукт растирали в порошок с простым эфиром и высушивали, получая желательное соединение. М8 ш//=226 [М+Н]⁺. Рассчитано для ΑΗ₅Ο₂Ν₄: 225,12.

Пример 9

Синтез 4-(2-хлорпиридин-3 -ил)А-(3 -морфолинпропил)пиримидин-2-амина.

К 2-хлор-4-(2-хлорпиридин-3-ил)пиримидину (100 мг, 0,44 ммоль) и карбонату калия (122 мг, 0,88 ммоль) добавляли ΌΜ8Ο (1,0 мл) и 3-морфолинпропан-1-амин (77 мг, 0,53 ммоль). Полученную смесь нагревали в течение 15 ч при температуре 80°С. Охлажденную реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и экстрагировали водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желательного продукта в виде желтого масла. М8 ш//=334 [М+Н]⁺. Рассчитано для Ό^Ο^Ο: 333,84.

Пример 10

Синтез 4-(2-хлорпиридин-3 -ил)-1 -(триизопропилсилил)-1 -пиррол[2,3,Ь]пиридина.

Стадия 1. Получение 4-хлор-1-(триизопропилсилил)-Ш-пиррол[2,3-Ь]пиридина.

Гидрид натрия (880 мг, 22 ммоль, 1,1 экв, 60% в минеральном масле) промывали 15 мл сухой смеси гексанов в атмосфере аргона. Затем гексаны удаляли и заменяли 40 мл ΤΗΡ. Порциями добавляли 4хлор-7-азаиндол в суспензию гидрида натрия. Суспензию перемешивали до прекращения выделения газа. При помощи шприца добавляли триизопропилхлорсилан (3 г, 20 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь помещали в предварительно подогретую масляную баню при 80°С и осуществляли мониторинг реакции при помощи ЬС-М8 и ТЬС. Через 3 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакцию медленно обрывали насыщенным раствором ΝΗ.·|ί.Ί. Полученный продукт экстрагировали смесью гексанов и Εΐ₂Ο. Органические слои соединяли, промывали солевым раствором, сушили над Μд8Ο₄ и концентрировали.

Остаток пропускали через слой силикагеля с помощью гексанов для вымывания пятен со старта. Фильтрат концентрировали и получали 4-хлор-1-(триизопропилсилил)-Ш-пиррол[2,3-Ь]пиридин в виде вязкого бесцветного масла.

^!Н ЯМР (Уапап. 300 МГц, СЭС1₃) ррт: 8.14 (б, 1=5 Гц, 1Η), 7.32 (б, 1=3.6 Гц, 1Η), 7.05 (бб, 1=5, 0.8 Гц, 1Η), 6.64 (бб, 1=3.5, 0.8 Гц, 1Н), 1.87 (вер!, 1=7.3 Гц, 3Н), 1.10 (б, 1=7.3 Гц, 18Н).

Стадия 2. Получение 4-(2-хлорпиридин-3-ил)-1-(триизопропилсилил)-Ш-пиррол[2,3-Ь]пиридина.

4-Хлор-1-(триизопропилсилил)-Ш-пиррол[2,3-Ь]пиридин (5,03 г, 16,3 ммоль, 1 экв.), 2хлорпиридин-3-бороновую кислоту (4,36 г, 27,7 ммоль, 1,7 экв.), ацетат палладия (183 мг, 0,815 ммоль, 5 мол.%), 2-(дициклогексилфосфин) бифенил (571 мг, 1,63 ммоль, 10 мол.%) и мелкоизмельченный безводный Κ₃ΡΟ₄ (10,4 г, 48,9 ммоль, 3 экв.) добавляли в герметичную трубку. Трубку промывали аргоном в течение 5 мин. При помощи шприца добавляли диоксан (30 мл) в токе аргона. Трубку герметизировали и перемешивали реакционную смесь при г! в течение 5 мин. Затем трубку помещали в предварительное

- 20 018128 нагретую масляную баню при температуре 110°С на 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Содержимое фильтровали через слой целлита, используя диэтиловый эфир. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный продукт очищали методом колоночной хроматографии при помощи смеси 95:5 гексаны: ЕьО в качестве элюента. Полученное соединение, 4-(2хлорпиридин-3-ил)-1-(триизопропилсилил)-1Н-пиррол[2,3-Ь]пиридин, представляло собой светложелтый твердый продукт.

^!Н ЯМР (Уапап, 300 МГц, С12СЕ) ррт: 8.35 (б, 1=4.7 Гц, 1Н), 8.30-8.28 (т, 1Н), 8.10-8.03 (т, 1Н), 7.40-7.30 (т, 2Н), 7.15 (бб, 1=4.3, 1.7 Гц, 1Н), 6.54 (бб, 1=3.6, 1.9 Гц, 1Н), 1.89 (кер!, 1=7.4 Гц, 3Н), 1.15 (б, 1=7.4 Гц, 18Н).

Пример 11

Синтез 2 -хлор-2 '-фтор-[3,4'] бипиридинила.

К 2-фтор-4-иодпиридину (9,45 г, 42,4 ммоль), 2-хлорпиридин-3-бороновой кислоте (10,0 г, 63,5 ммоль), №ьСО₃ (13,5 г, 127 ммоль), Рб(ОАс)₂ (480 мг, 2,12 ммоль) и Р (трет-Ви)₃-НВЕ₄ (1,23 мг, 4,24 ммоль) добавляли диоксан (125 мл) и воду (45 мл). Смесь нагревали при температуре 100°С в течение ночи в герметичной трубке. Полученную смесь разбавляли ЕЮАс и экстрагировали водой и рассолом. Органический слой высушивали над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Полученный твердый продукт растирали в порошок с н-гексанами и высушивали, получая 2-хлор-2'-фтор-[3,4']бипиридинил. М8 т/х=209 [М+1]⁺. Рассчитано для СюН₆С1Е^: 208,62.

Пример 12

Синтез (2-хлор-[3,4']бипиридинил-2'-ил)-метиламина.

К 2-хлор-2'-фтор-[3,4']бипиридинилу (5,30 г, 25,4 ммоль), гидрохлориду метиламина (9,0 г, 133 ммоль) и К₂СО₃ (28,1 г, 203 ммоль) добавляли ЭМ8О (70 мл). Смесь нагревали в герметичной трубке в течение ночи при температуре 80°С. Охлажденную смесь разбавляли водой (300 мл), полученный твердый продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили, получая (2-хлор-[3,4']бипиридинил-2'-ил)метиламин. М8 т/х=220 [М+Н]⁺. Рассчитано для СцН₁₀СШ₃: 219,68.

Пример 13

Синтез 4-(2-фторпиридин-3 -ил)пиридин-2-амина.

В автоклав загружали 6,35 мл воды и дегазировали при помощи азота в течение 0,5 ч. В этот сосуд добавляли ацетат калия (2,31 г, 23,5 ммоль), 2-фторпиридин-3-бороновую кислоту (2,48 г, 17,6 ммоль), 4хлорпиридин-2-амин (1,51 г, 11,7 ммоль), дихлор-бис-(ди-трет-бутилфенилфосфин) Рб(11) (0,146 г, 0,235 ммоль) и 58,5 мл СН₃С№ Смесь промывали азотом еще несколько минут и герметизировали сосуд. Реакционную смесь нагревали до 85°С в течение 15 ч. При охлаждении происходило разделение слоев и органический слой сушили при помощи №ь8О₄ и концентрировали. Полученный твердый продукт растирали в порошок при помощи смеси этилацетат/диэтиловый эфир и получали 4-(2-фторпиридин-3ил)пиридин-2-амин в виде оранжевого твердого продукта. М8 т/х=190 [М+Н]⁺. Рассчитано для С₁₀Н₈ЕЩ: 189,19.

Пример 14

Синтез 4-(2-хлорпиридин-3 -ил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридина.

Стадия 1. Получение 4-иод-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина.

К 2-фтор-4-иодникотиновому альдегиду (11,33 мг, 45,1 ммоль) в ТНЕ (200 мл) порциями добавляли гидразин (5,67 мл, 181 ммоль). Полученную смесь перемешивали при И в атмосфере азота в течение 5 ч.

- 21 018128

Реакционную смесь концентрировали, разбавляли смесью 10:1 ацетон/МеОН и фильтровали через слой силикагеля. Удаляли большую часть растворителя в вакууме, затем разбавляли гексанами и отфильтровывали полученный твердый продукт. Его подвергали сушке, получая 4-иод-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин в виде почти белого твердого вещества. М8 ш/х=246 [М+1]⁺. Рассчитано для ΟΗ₃ΙΝ₃: 245,02.

Стадия 2. Получение трет-бутил-4-иод-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-карбоксилата.

К 4-иод-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридину (1,110 г, 4,53 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонату (1,09 г, 4,98 ммоль) и НАдиметилпиридин-4-амину (0,277 г, 2,27 ммоль) добавляли метиленхлорид (15 мл). Полученную смесь перемешивали при П в атмосфере азота в течение 15 ч, разбавляли метиленхлоридом и экстрагировали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Высушивали органические слои над сульфатом натрия, фильтровали через слой силикагеля, применяя смесь 1: 1 Е1ОАс/СИ₂С1₂, и концентрировали, получая трет-бутил-4-иод-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-карбоксилат в виде светло-желтого твердого продукта. ¹Н ЯМР (Вгикег, 400 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) ррт: 8.42 (т, 2Η), 7.98 (т, 1Η), 1.72 (8, 9Η).

Стадия 3. Получение 4-(2-хлорпиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина.

К трет-бутил-4-иод-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-карбоксилату (1,00 г, 2,90 ммоль), 2хлорпиридин-3-ил-бороновой кислоте (1,14 г, 7,24 ммоль) и карбонату натрия (1,23 г, 11,6 ммоль) добавляли диоксан (10 мл) и воду (4 мл). Смесь перемешивали при П в течение 5 мин, затем добавляли тритрет-бутилфосфония тетрафторборат (0,084 г, 0,290 ммоль) и ацетат палладия(11) (0,033 г, 0,145 ммоль), смесь нагревали до 100°С в герметичной трубке в течение 23 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и экстрагировали 1 Ν бикарбонатом натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Технический продукт очищали методом 18СО хроматографии на силикагеле (10-90% ЕЮАс/гексаны, колонка с 80 г), фракции продукта концентрировали с получением 4-(2хлорпиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина в виде белого твердого вещества. М8 т/х=231 [М+Н]⁺. Рассчитано для СцН₇СШ₄: 230,66.

Пример 15

Синтез 4-(2-хлорпиридин-3-ил)пиримидин-2-амина.

В промытую аргоном круглодонную колбу объемом 500 мл, помещенную в баню с изопропанолом, к метанолу (180 мл) вводили металлический натрий (3,40 г, 148 ммоль). Смесь перемешивали в течение примерно 30 мин при ЯТ. К этой смеси добавляли гидрохлорид гуанидина (12,0 мл, 182 ммоль) и перемешивали при г1 в течение 30 мин, затем добавляли (Е)-1-(2-хлорпиридин-3-ил)-3-(диметиламино)проп2-ен-1-он (12,0 г, 57,0 ммоль), подсоединяли воздушный конденсатор, помещали смесь в масляную баню, где ее нагревали до примерно 50°С в течение 24 ч. При пониженном давлении выпаривали почти половину метанола и отфильтровывали под вакуумом твердый продукт, промывали его насыщенным раствором №1НСЮ₃ и Н₂О, высушивали на воздухе с получением 4-(2-хлорпиридин-3-ил)пиримидин-2-амина в виде почти белого твердого продукта. М8 т/х=207 [М+1]⁺. Рассчитано для Ο,Η-ΟΝ₃: 206,63.

Пример 16

Ν-ΝΗ

СГ

Синтез 4-(2-хлорпиридин-3 -ил)-1Н-пиразол-3 -амина.

Стадия 1. Получение (2-хлорпиридин-3-ил)метанола.

К перемешиваемому раствору 2-хлорникотиновой кислоты (8,0 г, 51,0 ммоль) в ΤΗΕ (120 мл) при температуре 0°С в атмосфере азота медленно добавляли тетрагидроалюминат лития (51 мл, 51 ммоль) в течение 5 мин. Реакционной смеси давали нагреться в течение 2 ч до Р и осуществляли мониторинг реакции при помощи ТЬС. Реакцию обрывали, добавляя мелкими порциями лед с последующим добавлением воды. Экстрагировали полученный продукт ЕЮАс, промывали 2хН₂О, 1/№С1. высушивали над Мд₂8О₄, фильтровали через фритту и концентрировали раствор с получением (2-хлорпиридин-3-ил) метанола в виде масла оранжевого цвета. Его применяли без очистки.

Стадия 2. Получение 3-(бромметил)-2-хлорпиридина.

В круглодонной колбе объемом 250 мл растворяли (2-хлорпиридин-3-ил)метанол (6,7 г, 47 ммоль) в №₂Ο₂ (100 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С, затем медленно добавляли трибромфосфин (4,8 мл, 51 ммоль) и давали смеси нагреться в течение ночи до й. Реакцию обрывали путем добавления льда, экстрагировали С^СЦ, промывали 1хNаΗСОз, 2хН₂О, сушили над Мд₂8О₄, фильтровали через фритту в воронке и концентрировали фильтрат. Технический продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя 15-45% смеси ЕЮАс/гексаны. Фракцию продукта концентрировали, получая 3(бромметил)-2-хлорпиридин в виде почти белого твердого продукта. М8 т/х=206, 208 [М+1]⁺. Рассчитано для С.11,В1С\: 206,47.

- 22 018128

Стадия 3. Получение 2-(2-хлорпиридин-3-ил)ацетонитрила.

В круглодонной колбе объемом 250 мл растворяли 3-(бромметил)-2-хлорпиридин (7,2 г, 35 ммоль) в МеОН (70 мл). К раствору добавляли цианид натрия (3,4 г, 70 ммоль), затем присоединяли обратный холодильник, перемешивали смесь при 80°С, проводя мониторинг реакции методом ЬСМ8. Примерно через 1,5 ч реакционную смесь охлаждали до й, концентрировали, разбавляли ЕЮАс, при этом выделялся твердый продукт белого цвета. Этот продукт отфильтровывали и промывали ЕЮАс. Фильтрат концентрировали, получая технический красновато-коричневый твердый продукт. Этот продукт растворяли в ЕЮАс и очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя 40-70% ЕЮАс/гексаны. Фракции продукта концентрировали и получали 2-(2-хлорпиридин-3-ил)ацетонитрил в виде почти белого вещества. М8 т//=153 [М+1]⁺. Рассчитано для С₇Н₅СШ₂: 152,58.

Стадия 4. Получение 2-(2-хлорпиридин-3-ил)-3-оксопропаннитрила.

Раствор 2-(2-хлорпиридин-3-ил)ацетонитрила (2,0 г, 13 ммоль) в ТНЕ (5 мл) медленно добавляли к суспензии гидрида натрия, 60% в минеральном масле (1,31 г, 33,0 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при температуре 0°С. Смесь перемешивали в течение 15 мин и медленно добавляли этилформиат (1,1 мл, 13 ммоль). Смесь перемешивали при ЯТ, осуществляя мониторинг реакции методом ЬСМ8. После завершения реакции проводили экстракцию в ЕЮАс, промывали органический слой 2хН₂О, сушили над Мд₂80₄, фильтровали через фритту и лиофилизировали, получая 2-(2-хлорпиридин-3-ил)-3-оксопропаннитрил в виде красновато-коричневого твердого продукта. Технический продукт применяли без очистки. М8 ш/х=181 [М+1]⁺. Рассчитано для С₈Н₅СШ₂0: 180,59.

Стадия 5. Получение 4-(2-хлорпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-амина.

В герметичную трубку объемом 150 мл добавляли 2-(2-хлорпиридин-3-ил)-3-оксопропаннитрил (2,5 г, 14 ммоль), воду (2,0 мл, 14 ммоль), уксусную кислоту (14 ммоль), 1,4-диоксан (14 мл) и безводный гидразин (0,40 мл, 14 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 мин при температуре 70°С. Реакционную смесь охлаждали до г! и концентрировали. Концентрат обрабатывали для экстракции ЕЮАс, промывали 1 х№1НС0₃, 1хН₂О, сушили над Мд₂80₄, фильтровали через фритту и концентрировали. Сырой продукт очищали, используя метод хроматографии с обращенной фазой. Продукт экстрагировали СН₂С1₂, промывали 1х№1НС0₃, 1хН₂О, сушили над №₂80₄, фильтровали через фритту и концентрировали с получением 4-(2-хлорпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-амина в виде твердого продукта оранжевого цвета. М8 ш//=195 [М+1]⁺. Рассчитано для С₈Н₇СШ₄: 194,62.

Пример 17

Синтез 1,4-дихлор-5,8-дифторфталазина.

Стадия 1. Получение 5,8-дифтор-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона.

К 4,7-дифторизобензофуран-1,3-диону (1,0 г, 5,43 ммоль) и ацетату натрия (0,535 г, 6,52 ммоль) добавляли воду (14 мл), уксусную кислоту (7,15 мл, 125 ммоль) и гидразин (0,205 мл, 6,52 ммоль) (медленно). Подсоединяли водяной конденсатор и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 20 ч затем смесь охлаждали до г! и отфильтровывали полученный твердый продукт. Промывали его водой и сушили, получая 5,8-дифтор-2,3-дигидрофталазин-1,4-дион в виде белого продукта. М8 ш//=199 [М+1]⁺. Рассчитано для С₈Н₄Е^₂0₂: 198,13.

Стадия 2. Получение 1,4-дихлор-5,8-дифторфталазина.

К 5,8-дифтор-2,3-дигидрофталазин-1,4-диону (0,860 г, 4,34 ммоль) добавляли оксихлорид фосфора (4,05 мл, 43,4 ммоль). Присоединяли водяной конденсатор и нагревали смесь в течение 15,5 ч. Охлаждали реакционную смесь и концентрировали ее под вакуумом. Затем разбавляли метиленхлоридом и ледяной водой, обрывали реакцию твердым бикарбонатом натрия до достижения щелочного рН. Разделяли слои и сушили органический слой над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1,4-дихлор-5,8-дифторфталазина в виде светло-желтого твердого продукта. М8 т//=235, 237 [М+1]⁺. Рассчитано для С₈Н₂С1₂Е₂^: 235,02.

Способом, аналогичным описанному в примере 17, были получены следующие промежуточные продукты.

Пример 18. 1,4-Дихлор-6,7-дифторфталазин.

М8 т^=235, 237 [М+1]⁺. Рассчитано для С₈Н₂С1₂Е₂Ш 235,02.

Пример 19. 5,8-Дихлорпиридо[3,2-б]пиридазин.

М8 иг/ 200, 202 [М+1]⁺. Рассчитано для С₇Н₃С1₂Ж 200,03.

Пример 20. 1,4-Дихлор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[б]пиридазин.

М8 т^=189, 191 [М+1]⁺. Рассчитано для ОДВД: 189,05.

Пример 21. 1,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидрофталазин.

М8 т^=203, 205 [М+1]⁺. Рассчитано для С₈Н₈СШ: 203,07.

Пример 22. 3,6-Дихлор-4,5-диметилпиридазин.

М8 т//=177, 179 [М+1]⁺. Рассчитано для ОД» 177,03.

- 23 018128

Пример 23

Синтез 5,8 -дихлорпиразин [2,3-6] пиридазина.

Стадия 1. Получение 6,7-дигидропиразин[2,3-б]пиридазин-5,8-диона.

Это соединение получали в соответствии с известным методом (Раи1 Ό.Β. ЛиЧ. I. Скет., 1974, 27, 1331). Как там описано, 2,3-пиразиндикарбоновый ангидрид (5,0 г, 33,3 ммоль), гидразингидрат (2,8 г, 56 ммоль) и уксусную кислоту (40,4 мл, 33,3 ммоль) смешивали при ВТ. Выпадал белый осадок. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение примерно 20 мин. Затем смесь охлаждали до г1 и отфильтровывали твердый продукт, промывали его водой и сушили под вакуумом. Полученный 6,7дигидропиразин[2,3-б]пиридазин-5,8-дион представлял собой продукт белого цвета. 'Н ЯМР (Вгикег, 400 МГц, 1ТО) м.д.: 8.87 (8, 2Н).

Стадия 2. Получение 5,8-дихлорпиразин[2,3-б]пиридазина.

Это соединение получали в соответствии с методом, описанным в литературе (Ра1ек Ν.Β., Саь11е Β.Ν. I. Не1етосус1ю Скет., 1966, 3, 512). Смесь 6,7-дигидропиразин[2,3-б]пиридазин-5,8-диона (2,50 г, 15,2 ммоль), пентахлорида фосфора (6,98 г, 33,5 ммоль), оксихлорида фосфора (39,8 мл, 42,7 ммоль) добавляли в круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой. Осушающая трубка была прикреплена на верхней части конденсатора. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч. Образовывалась оранжевая суспензия. Реакционную смесь охлаждали до й. Растворитель удаляли азеотропной перегонкой (толуол) при пониженном давлении для удаления избытка РОС1₃. Остаток черного цвета обрабатывали льдом и медленно подщелачивали твердым №ьСО₃. Водный раствор экстрагировали несколько раз хлороформом, соединенные экстракты сушили над Мд§О₄, фильтровали и концентрировали, получая 5,8-дихлорпиразин[2,3-б]пиридазин. ¹Н ЯМР (Вгикег, 400 МГц, СЭС1₃) м.д.: 9.24 (8, 2 Н).

Пример 24

Синтез 3,6 -дихлор-4,5 -бис-(метоксиметил) пиридазина.

Это соединение получали в соответствии со статьей 8атагйош ТС. Огд. Ргер. Ргосеб. ШТ, 20, 117121, 1988. К слегка гетерогенной смеси метоксиуксусной кислоты (3,6 мл, 47 ммоль), нитрата серебра (0,57 г, 3,4 ммоль), 3,6-дихлорпиридазина (2,0 г, 13 ммоль) и концентрированной серной кислоты (1,7 мл, 20 ммоль) в 30 мл воды при температуре 70°С добавляли по каплям раствор персульфата аммония (7,7 г, 34 ммоль) в 15 мл воды в течение примерно 10 мин. Гетерогенная смесь подвергалась перемешиванию в течение 30 мин и затем ее выливали на лед. Получали резиноподобный продукт серого цвета. Водный продукт отфильтровывали и холодный фильтрат подщелачивали концентрированным раствором гидроокиси аммония. При рН 10 раствор становился темно-желтым. Водный продукт экстрагировали три раза дихлорметаном, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученное желтое масло очищали методом хроматографии на силикагеле (0-40% ЕЮЛс/гексаны), получая 3,6-дихлор-4,5-бис-(метоксиметил) пиридазин в виде белого твердого продукта. М8 т/х=237 [М+Н]⁺. Рассчитано для С₈Н1₀С1₂И₂О₂: 237,1.

Пример 25

Синтез 1-хлор-4-(4-метилтиофен-2-ил)фталазина.

1,4-Дихлорфталазин (1,40 г, 7,03 ммоль), 4-метилтиофен-2-илбороновую кислоту (999 мг, 7,03 ммоль) и РбС1₂ (ЭРРР) (721 мг, 985 мкмоль) добавляли в герметичную трубку. Трубку промывали аргоном. Затем добавляли карбонат натрия (2,0 М в воде) (7,74 мл, 15,5 ммоль) и 1,4-диоксан (35,2 мл, 7,03 ммоль). Трубку герметизировали, содержимое перемешивали при П в течение 5 мин и помещали в предварительно нагретую масляную баню при температуре 110°С. Через 1 ч ЬС-М8 показала образование целевого продукта и побочного продукта (двойное сочетание) и 8М дихлорфталазин. Реакционную смесь охлаждали до й, фильтровали через слой целлита с помощью ЕЮАс, концентрировали и загружали в колонку. Полученный продукт очищали методом колоночной хроматографии, используя Нех для удаления основного пятна и затем 80:20 Нех:ЕЮАс для сбора продукта. Этот продукт, 1-хлор-4-(4метилтиофен-2-ил)фталазин, получали в виде желтого твердого продукта. ЬС-М8 показала, что этот продукт был загрязнен небольшим количеством 8М дихлорфталазина и побочного продукта бис-сочетания.

- 24 018128

М8 т/ζ 261 [М+1]⁺. Рассчитано для С₁₃И₉СШ₂8: 260,12. Пример 26

Синтез 1-хлор-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидрофталазина.

Дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфин)ферроценпалладия (0,270 г, 0,369 ммоль), фенилбороновую кислоту (0,900 г, 7,38 ммоль) и 1,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидрофталазин (2,25 г, 11,1 ммоль) помещали в герметизируемый сосуд объемом 150 мл в атмосфере аргона. Добавляли 15 мл диоксана и 2,0 М водный раствор карбоната натрия (7,38 мл, 14,8 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали до 80°С, получали гомогенную коричневую реакционную смесь. Через 30 мин смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли Е1ОЛс, водой и рассолом. Полученные слои разделяли, органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением красного твердого вещества. Его растворяли в дихлорметане и очищали методом хроматографии на силикагеле (060% Е1ОЛс в гексанах) с получением 1-хлор-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидрофталазина в виде почти белого твердого вещества. М8 ιη/ζ=245 [М+Н]⁺. Рассчитано для СДзСМг: 244,7.

Пример 27

Синтез 4-((4-фенилфталазин-1-ил)метил)фенола.

Стадия 1. Получение 2-(2-(4-метоксифенил)ацетил)-И-метилбензамида.

При температуре 0°С добавляли (4-метоксибензил)магнийхлорид (0,25 М в ΤΗΕ) (37 мл, 9,3 ммоль) к 2-метилизоиндолин-1,3-диону (1,00 г, 6,2 ммоль) в ΤΗΕ (3,0 мл) (ссылка: 8уи1йеИс Сотт. 2004, 34 (7), 1301-1308). Смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 5 мин, затем охлаждали, добавляя 10 мл воды. Реакционную смесь нагревали до й и концентрировали с получением 2-(2-(4метоксифенил)ацетил)-И-метилбензамида. Это соединение применяли на следующей стадии без очистки. М8 ιη/ζ=284 [М+1]⁺. Рассчитано для ^₇Ηι₇ΝΟ₃: 283,33.

Стадия 2. Получение 4-(4-метоксибензил)фталазин-1(2Н)-она.

К 2-(2-(4-метоксифенил)ацетил)-И-метилбензамиду (1,76 г, 6,20 ммоль) в Е1ОИ (20 мл) добавляли гидразин (3,50 мл, 112 ммоль). Присоединяли водяной конденсатор и нагревали смесь с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 5 дней. После концентрирования реакционную смесь разбавляли Е1ОЛс и экстрагировали водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Технический продукт очищали путем промывки твердого продукта диэтиловым эфиром и фильтровали с получением 4-(4-метоксибензил)фталазин-1(2Н)-она в виде белого твердого вещества. М8 ιη/ζ=267 [М+1]⁺. Рассчитано для С1₆И₁₄уО₂: 266,30.

Стадия 3. Получение 1-(4-метоксибензил)-4-хлорфталазина.

К 4-(4-метоксибензил)фталазин-1(2Н)-ону (1,18 г, 4,43 ммоль) добавляли оксихлорид фосфора (4,13 мл, 44,3 ммоль). Присоединяли водяной конденсатор и нагревали смесь с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, разбавляли метиленхлоридом и ледяной водой, затем обрывали реакцию твердым бикарбонатом натрия до достижения щелочного рН и прекращения выделения газа. Слои разделяли и высушивали органические слои над сульфатом натрия, фильтровали через слой силикагеля, используя Е1ОЛс, и концентрировали с получением 1-(4-метоксибензил)-4-хлорфталазина в виде светло-оранжевого твердого продукта. М8 ιη/ζ=285 [М+1]⁺. Рассчитано для С1₆И₁₃С1Н₂О: 284,75.

Стадия 4. Получение 1-(4-метоксибензил)-4-фенилфталазина.

К 1,1'-бис-(дифенилфосфин)ферроцин палладия дихлориду (0,046 г, 0,063 ммоль), 1-(4метоксибензил)-4-хлорфталазину (0,360 г, 1,3 ммоль) и фенилбороновой кислоте (0,39 г, 3,2 ммоль) добавляли диоксан (4,0 мл) и карбонат натрия (2,0 М, водн.) (1,9 мл, 3,8 ммоль). Полученную смесь нагревали до 100°С в герметичной трубке в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли Е1ОЛс и экстрагировали водой и рассолом. Органические слои высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали, концентрировали и очищали технический продукт методом КСО хроматографии на силикагеле (10-100% ЕЮАс/гексаны, колонка 40 г). Концентрирорвали фракции продукта с получением 1-(4-метоксибензил)4-фенилфталазина в виде светло-желтого твердого продукта. М8 ιη/ζ=327 [М+1]⁺. Рассчитано для С₂₂И₁₈УО: 326,40.

Стадия 5. Получение 4-((4-фенилфталазин-1-ил)метил)фенола.

К 1-(4-метоксибензил)-4-фенилфталазину (0,240 г, 0,735 ммоль) добавляли уксусную кислоту (1,5 мл) и затем бромисто-водородную кислоту, 48% (1,50 мл, 27,6 ммоль). Нагревали смесь с использовани

- 25 018128 ем обратного холодильника в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и нейтрализовали 6 N Να0Η до достижения рН ~6. Отфильтровывали полученный твердый продукт, промывали водой и высушивали, получая 4-((4-фенилфталазин-1-ил)метил)фенол в виде почти белого продукта. М8 т/х=313 [М+1]⁺. Рассчитано для Αη₁₆Ν₂0: 312,37.

Пример 28

Синтез 7-хлор-4-фенилтиен[3,2-б]пиридазина.

Стадия 1. Получение 4-фенилтиен[2,3-б]пиридазин-7(6Н)-она.

К 3-бензоилтиофен-2-карбоновой кислоте (1,00 г, 4,31 ммоль) и ЕЮН (15 мл) добавляли гидразин (1,35 мл, 43,1 ммоль). Реакционную колбу нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, полученный твердый продукт отфильтровывали и промывали водой, высушивали с получением 4-фенилтиен[2,3-б]пиридазин-7(6Н)она в виде белого вещества. М8 т/х=229 [М+1]⁺. Рассчитано для ί’₁₂Η₈Ν₂08: 228,27.

Стадия 2. Получение 7-хлор-4-фенилтиен[2,3-б]пиридазина.

К 4-фенилтиен[2,3-б]пиридазин-7(6Н)-ону (0,714 г, 3,13 ммоль) добавляли Р0С1₃ (2,92 мл, 31,3 ммоль). Реакционную колбу нагревали с обратным холодильником в течение 15,5 ч. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли СН₂С1₂ и ледяной водой. Смесь подщелачивали твердым бикарбонатом натрия. Органические слои разделяли и высушивали над сульфатом натрия. К остатку после концентрации добавляли 50% ЕЮАс и раствор отфильтровывали через слой двуокиси кремния. Полученную фракцию концентрировали и получали 7-хлор-4-фенилтиен[2,3-б]пиридазин в виде светло-желтого твердого вещества. М8 ш/х=247 [М+1]⁺. Рассчитано для Ο₂Η₇Ν₂8: 246,71.

Пример 29

Синтез 1-хлор-4-фенилфталазина.

Смесь фосфорилтрихлорида (28,4 мл, 310 ммоль) и 4-фенилфталазин-1(2Н)-она (13,8 г, 62,0 ммоль) нагревали с обратным холодильником и осушающей трубкой в течение ночи в бане с температурой 130°С. Полученный гомогенный раствор светло-оранжевого цвета охлаждали до й и оставляли стоять на несколько дней. Затем смесь выливали осторожно при перемешивании в лед. Полученную смесь осторожно обрабатывали 6 Ν ΝαΟΗ до достижения рН 8 при добавлении льда для контроля температуры. Полученный почти белый продукт собирали после фильтрования, сушили не воздухе и затем под вакуумом с получением светло-желтого вещества 1-хлор-4-фенилфталазина. М8 ш/х=241 [М+Н]⁺. Рассчитано для С₁₄Н₉СШ₂: 240,7.

Пример 30

Синтез 4-(2-(4-аминофенокси)пиридин-3 -ил)пиримидин-2-амина.

В герметизируемую трубку добавляли 4-аминофенол (1,3 г, 12 ммоль), карбонат цезия (7,8 г, 24 ммоль) и БМ80 (16 мл, 0,75 М). Смесь нагревали до 100°С в течение 5 мин и затем добавляли 4-(2хлорпиридин-3-ил)пиримидин-2-амин (2,5 г, 12 ммоль) и смесь нагервали до 130°С в течение ночи. После завершения реакции по данным ЬС-М8 давали реакционной смеси охладиться до й и разбавляли водой. Полученный осадок отфильтровывали, твердый продукт промывали водой и диэтиловым эфиром. Затем продукт обрабатывали смесью 9:1 СН₂С1₂:МеОН и раствор пропускали через слой силикагеля, используя в качестве элюента смесь СН₂С1₂:МеОН, 9:1. Концентрировали раствор в вакууме, получая 4-(2(4-аминофенокси)пиридин-3-ил)пиримидин-2-амин. М8 т/х=280 [М+1]⁺. Рассчитано для ί.'₁₅Η₁₃Ν₅0: 279,30.

- 26 018128

Пример 31

Синтез 4-(2-((4-аминофенил)сульфанил)-3-пиридинил)-N-метил-2-пиримидинамина.

К 4-аминотиофенолу (1,70 г, 13,6 ммоль) и С§₂СО₃ (8,90 г, 27,2 ммоль) добавляли ИМ8О (18 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин при температуре 100°С перед добавлением 4-(2-хлорпиридин-3ил)-N-метилпиримидин-2-амина (3,00 г, 13,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при температуре 130°С, затем разбавляли водой и полученный твердый продукт отфильтровывали. После промывки продукта водой и ЕьО его высушивали под вакуумом и получали желаемый продукт в виде вещества оранжевого цвета. М8 т/х=310 [М+1]⁺. Рассчитано для ^₆Η₁₅Ν₃8: 309,40.

Пример 32

Синтез 4-(3-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-илокси)бензоламин.

Стадия 1. Получение 4-бром-1-тритил-1Н-пиразола.

В герметизируемую трубку объемом 75 мл добавляли 4-бромпиразол (1,0 г, 6,8 ммоль), пиридин (21,0 мл, 258 ммоль), трифенилметилхлорид (2,1 г, 7,5 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,17 г, 1,4 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 24 ч. Смесь разбавляли водой, твердые вещества отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе, получая 4-бром-1-тритил-1Нпиразол в виде белого твердого продукта.

Стадия 2. Получение 2-хлор-3-(1-тритил-1Н-пиразол-4-ил)пиридина.

В промытый аргоном автоклав объемом 48 мл добавляли 1,4-диоксана (2,6 мл), 4-бром-1-тритил1Н-пиразол (1,0 г, 2,60 ммоль), фторид калия (0,492 г, 8,48 ммоль), 2-хлорпиридин-3-бороновую кислоту (0,808 г, 5,14 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,176 г, 0,193 ммоль) и три-третбутилфосфония тетрафторборат (0,168 г, 0,578 ммоль). Сосуд промывали аргоном и нагревали до 100°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до г!, фильтровали через слой силикагеля с ЕЮАс и концентрировали. Технический продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя 15-70% ЕЮАс/гексаны. Фракции продукта концентрировали с получением 2-хлор-3-(1-тритил-1Н-пиразол-4-ил)пиридина в виде почти белого вещества. М8 т/х=422 [М+1]⁺. Рассчитано для С₂₇Н₂₀СШ₃: 421,92.

Стадия 3. Получение 4-(3-(1-тритил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-илокси)бензоламина.

В четыре отдельных сосуда для воздействия микроволн добавляли равные количества следующих компонентов (все количество/4): 4-аминофенола (0,054 г, 0,498 ммоль), растворенного в 1-метил-2пирролидиноне (4,7 мл), добавляли карбонат цезия (0,309 г, 0,948 ммоль). Каждую смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 5 мин, после чего добавляли 2-хлор-3-(1-тритил-1Н-пиразол-4ил)пиридин (0,2 г, 0,474 ммоль) и нагревали до температуры 200°С при воздействии микроволн в течение 6 мин. Растворы соединяли и экстрагировали ЕЮАс, промывали 1хН₂О, 1χΝ;·ιίΤ высушивали с помощью Мд28О4, фильтровали через фритту и концентрировали. Технический остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, используя 25-70% смеси Е!ОАс/гексаны. Полученную фракцию продукта концентрировали с получением 4-(3-(1-тритил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-илокси)бензоламина в виде коричневого масла. М8 т/х=495 [М+1]⁺. Рассчитано для СззНбНО: 494,59.

Стадия 4. Получение 4-(3-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-илокси)бензоламина.

В трубку объемом 25 мл добавляли 4-(3-(1-тритил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-илокси)бензоламин (0,150 г, 0,303 ммоль), трифторуксусную кислоту (0,23 мл, 3,0 ммоль) и метанол (1,0 мл). Смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 36 ч. Полученную смесь концентрировали. Остаток экстрагировали ЕЮАс, промывали 1xNаΗСΟ₃, 1χΝ;·ιΟ, органические слои соединяли и высушивали над Мд8О₄, фильтровали через фритту и концентрировали с получением 4-(3-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2илокси)бензоламина в виде воскообразного вещества темно-коричневого цвета. М8 т/х=253 [М+1]⁺. Рассчитано для С14Н12К4О: 252,27.

Пример 33

Синтез трет-бутил-4-(2-(4-аминофенокси)пиридин-3 -ил)-1Н-пиррол[2,3-Ь]пиридин-1 -карбоксилата.

Стадия 1. Получение трет-бутил-4-хлор-1Н-пиррол-[2,3-Ь]пиридин-1-карбоксилата.

- 27 018128

К раствору 4-хлор-1Н-пиррол[2,3-Ь]пиридина (3,00 г, 19,7 ммоль), Ы,М-диметилпиридин-4-амина (1,20 г, 9,83 ммоль), дихлорметана (67,8 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (4,72 г, 21,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при П в атмосфере азота. Через 18 ч ЬС-Μδ показала, что образовался единственный продукт (ιη/ζ=527, |Μ+Να|'). Реакционную смесь разбавляли СН₂С1₂, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и промывали рассолом. Органическую фазу высушивали над сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали. Технический продукт очищали, используя КСО колоночную хроматографию на силикагеле, элюируя смесью 90:10 Нех:ЕЮАс. Собирали фракции полученного продукта, концентрировали и масло помещали в вакуумную печь на ночь для удаления ЕЮАс. Белый твердый продукт, трет-бутил-4-хлор-1Н-пиррол-[2,3-Ь]пиридин-1-карбоксилат, образовывался медленно под вакуумом. Μδ ιη/ζ=527 |димер+№1|'. Рассчитано для С1₂Н1₃СШ₂О₂: 252,07.

Стадия 2. Получение 4-(3-бромпиридин-2-илокси)бензоламина.

3-Бром-2-хлорпиридин (10,3 г, 53,4 ммоль), 4-аминофенол (7,0 г, 64,1 ммоль), карбонат цезия (34,8 г, 107 ммоль) и ΌΜδΟ (53 мл, 53,4 ммоль) добавляли в герметизируемую трубку. Трубку закрывали и помещали в предварительно нагретую масляную баню при температуре 130°С. Через 16 ч ЬС-Μδ показала наличие основного продукта. При перемешивании и охлаждении реакционной смеси в воде со льдом добавляли воду для осаждения полученного продукта из раствора. Получали твердое вещество серого цвета, промывали его водой, сушили под вакуумом при ή. Μδ ιη/ζ=265 [М+1]⁺. Рассчитано для СцНВг^О: 263,99.

Стадия 3. Получение 4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2илокси)бензоламина.

В трубку вводили 4-(3-бромпиридин-2-илокси)бензоламин (5,38 г, 20,0 ммоль), 1,4-диоксан (101 мл, 20,0 ммоль) и ацетат калия (6,00 г, 61,0 ммоль). Трубку промывали аргоном. Затем добавляли РбС1₂ (ЭРРР) (0,70 г, 1,00 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)-1,3,2диоксаборолан (13,0 г, 53,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при П в течение 0,5 ч до образования темно-коричневого раствора. Затем трубку помещали в предварительно нагретую масляную баню при 85°С. Через 18 ч ЬС-Μδ подтвердила, что реакция завершилась. Смесь охлаждали до г1 и пропускали через слой целлита, элюируя ЕЮАс для удаления примесей черного цвета. Фильтрат концентрировали, получая коричневое масло, которое выдерживали в течение двух дней под вакуумом. Масло превращалось в твердый продукт 4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2илокси)бензоламин. Μδ ιη/ζ=313 [М+1]⁺. Рассчитано для С1₇Н₂₁В^О₃: 312,16.

Стадия 4. Получение трет-бутил-4-(2-(4-аминофенокси)пиридин-3-ил)-1Н-пиррол[2,3-Ь]пиридин-1карбоксилата.

В промытую аргоном трубку помещали трет-бутил-4-хлор-1Н-пирол[2,3-Ь]пиридин-1-карбоксилат (2,77 г, 11,0 ммоль), 4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-илокси)бензоламин (5,14 г, 16,5 ммоль), карбонат натрия (3,49 г, 32,9 ммоль), 1,4-диоксан (32,3 мл), воду (11,7 мл). Реакционную смесь перемешивали 5 мин при й. Затем добавляли ацетат палладия (0,246 г, 1,10 ммоль) и тритрет-бутилфосфония тетрафторборат (0,637 г, 2,19 ммоль). Трубку герметизировали и нагревали до 100°С. Через 1 ч 45 мин проводили мониторинг реакции и устанавливали, что реакция завершена. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через слой целлита, промывая ЕЮАс. Фильтрат высушивали над ΜдδΟ₄, отфильтровывали и концентрировали. Сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии на колонке со 120 г силикагеля, используя ЭСМ и 95:5 Οί’Μ:(90:10:1 ^СΜ:МеОН:NН₄ΟН) для вымывания пятен неполярных веществ, затем 80:20 ^СΜ:(90:10:1 ^СΜ:МеОН:NН₄ΟН) для сбора Вос-продукта. Получали вязкое масло коричневого цвета. После выдержки масла при П в течение нескольких часов образовывались небольшие количества кристаллов. Масло охлаждали до 0°С, осаждался светло-желтый продукт после добавления небольших количеств гексанов и простого эфира, кроме того соскабливали вещество со стенок трубки шпателем. Отфильтровывали светло-желтое твердое вещество, промывали его холодными гексанами и высушивали под вакуумом. Получали трет-бутил-4-(2-(4-аминофенокси)пиридин-3-ил)-1Н-пиррол[2,3-Ь]пиридин-1карбоксилат. Μδ ιη/ζ=403 [М+1]⁺. Рассчитано для С₂₃Н₂^₄О₃: 402,17.

Пример 34

Синтез 4-(2-(5-аминопиридин-2-илокси)пиридин-3-ил)А-метилпиридин-2-амина.

В микроволновый сосуд добавляли 5-аминопиридин-2-ол (125 мг, 1,14 ммоль), растворяли его в Э1^О (0,910 мл, 0,228 ммоль) и вводили карбонат цезия (445 мг, 1,37 ммоль). Сосуд закрывали перегородкой и перемешивали реакционную смесь при П в течение 25 мин до образования пасты. Затем добавляли 4-(2-хлорпиридин-3-ил)А-метилпиридин-2-амин (50 мг, 0,23 ммоль), закрывали сосуд и нагревали до 180°С в Рег8оиа1 С’йетМгу Μκγο\\·;·^ в течение 15 мин. Смесь экстрагировали ЕЮАс, промывали органические слои рассолом, высушивали над ΜдδΟ₄, отфильтровывали и концентрировали. Полученный

- 28 018128 продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, применяя 60:40 ЭСМ:(90:10:1

ОСМ:МеОН:МН₄ОН для вымывания основных пятен, затем 50:50 ЭСМ:(90:10:1 ОСМ:МеОН^Н₄ОН) для сбора полученного продукта. Получали твердое вещество 4-(2-(5-аминопиридин-2-илокси)пиридин3-ил)-И-метилпиридин-2-амин. М8 ш/х=294 [М+1]⁺. Рассчитано для С₁₆Н₁₅К₅О: 293,13.

Пример 35

Синтез трет-бутил-4-(2-(4-аминофенокси)пиридин-3-ил)пиколиноил(метил)карбамата.

Стадия 1. Получение трет-бутил-4-хлор-пиколиноил(метил)карбамата.

Это соединение получали согласно методу, описанному в следующих ссылках: (а) Маппо, Ι.Ρ.; КнЫо, М.В.; Сао, 6.; бе Όίοδ, А. I. Ат. СРет. 8ос. 2002, 124, 13398. (Ь) Οίηζ, Ό.Ό.; Нпп, М.6. Огд. Бе11. 2004, 6, 43. (с) Райта, А.; Вгойпеу, М.А.; ЬупсР, 8.М.; ВакРайкакРоп, Ρ.; \Уапд, р.; 2Рапд, Н.Р Огд. СРет. 2004, 69, 3735. Как описано в этих ссылках, раствор 4-хлор-И-метилпиколинамида (1,00 г, 5,86 ммоль) в ТНР (11,7 мл, 5,86 ммоль) охлаждали до -78°С. Затем по каплям при температуре -78°С добавляли нВиЫ (2,36 мл, 5,86 ммоль) в ТНР. Полученную густую суспензию желтого цвета перемешивали при температуре -78°С в течение 30 мин, затем нагревали до 0°С, перемешивали при этой температуре 10 мин и охлаждали снова до -78°С. По каплям добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2,30 мг, 10,6 ммоль) в 5 мл ТНР. Реакционную смесь перемешивали при температуре -78°С в течение 0,5 ч и затем в течение 20 мин при 0°С и нагревали в течение 10 мин до й. Через 2 дня ЬС-М8 показала, что получена смесь 1:1 продукт:8М. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс, органические слои промывали рассолом, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Полученный продукт очищали методом колоночной хроматографии с применением силикагеля, элюируя смесью 80:20 Нех:ЕЮАс. трет-Бутил-4-хлорпиколиноил(метил)карбамат собирали в виде светло-желтого твердого продукта. М8 ιη/ζ=563 [димер+№1|'. Рассчитано для С1₂Н₁₅СШ₂О₃: 270,08.

Стадия 2. Получение трет-бутил-4-(2-(4-аминофенокси)пиридин-3-ил)пиколиноил(метил)карба мата.

В промытую аргоном герметизируемую трубку загружали трет-бутил-4-хлорпиколиноил(метил)карбамат (50 мг, 0,19 ммоль), 4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин-2-илокси)бензоламин (173 мг, 0,554 ммоль), карбонат натрия (59 мг, 0,55 ммоль), ацетат палладия (4,0 мг, 0,018 ммоль) и три-трет-бутилфосфония тетрафторборат (11 мг, 0,037 ммоль) с последующим добавлением 1,4-диоксана (0,543 мл, 0,185 ммоль) и воды (0,196 мл, 0,185 ммоль). Смесь перемешивали при П в течение 5 мин, затем трубку герметизировали и помещали в предварительно нагретую масляную баню при 100°С. Через 2,5 ч полученный продукт экстрагировали ЕЮАс, промывали рассолом, сушили над Мд8О₄ и концентрировали. Сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле на колонке 18СО, элюируя смесью 80:20 ОСМ:(90:10:1 ОСМ:МеОН:ХН₄ОН). Получали масло коричневого цвета, которое в основном содержало целевой продукт, трет-бутил-4-(2-(4аминофенокси)пиридин-3-ил)пиколиноил(метил)карбамат. М8 ιη/ζ=421 [М+1]⁺. Рассчитано для

С₂₃Н₂₄^О₄: 420,18.

Пример 36

Синтез 4-(2-(4-аминофенокси)пиридин-3 -ил)пиколинонитрила.

В промытую аргоном герметизируемую трубку добавляли 4-бромпиколинонитрил (500 мг, 2,73 ммоль), 4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-илокси)бензоламин (2,56 г, 8,20 ммоль), карбонат натрия (869 мг, 8,20 мкмоль) и три-трет-бутилфосфония тетрафторборат (159 мг, 546 мкмоль) с последующим добавлением 1,4-диоксана (8,04 мл, 2,73 ммоль) и воды (2,90 мл, 2,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при П в течение 5 мин. Трубку герметизировали и помещали в предварительно нагретую масляную баню при 100°С. Через 2 ч ЬС-М8 показала наличие целевого продукта при времени удерживания 1,321 мин. Этот продукт экстрагировали ЕЮАс, промывали рассолом, сушили над Мд8О₄ и концентрировали. Полученное целевое соединение очищали хроматографией на силикагеле с применением колонки 18СО, элюируя смесью 80:20 ОСМ:(90:1:1 ОСМ:МеОН:ХН₄ОН) и получали почти белый продукт. М8 ιη/ζ=289 [М+1]⁺. Рассчитано для С₁₇Н₁₂^О: 288,10.

- 29 018128

Пример 37

Ж,

Лй сто».

Синтез 4-(2-(4-аминофенокси)пиридин-3-ил)пиколинамида.

Это соединение получали способом, описанным в ссылке Ва1тку А.В., Р11агкк1 В., ИгодФ Ь., 8упШек15, 1989, 949. Как описано в этой ссылке, раствор 4-(2-(4-аминофенокси)пиридин-3ил)пиколинонитрила (764 мг, 2,65 ммоль) в ЭМ8О (0,883 мл, 2,65 ммоль) охлаждали до 0°С. Добавляли 2,7 мл 30%-ной перекиси водорода в воде и затем карбонат калия (37 мг, 0,27 ммоль). Раствор превращался в густую молочно-белую суспензию. Смесь нагревали до й. Через 10 мин добавляли 1 мл Н₂О₂ и 20 мг К₂СО₃. Через 20 мин БС-М8 показала, что реакция завершена. Отфильтровывали продукт белого цвета и промывали его водой. Полученное вещество высушивали под вакуумом с получением 4-(2аминофенокси)пиридин-3-ил)пиколинамида. М8 ιη/ζ=307 [М+1]⁺. Рассчитано для С1₇Н1^₄О₂: 306,11.

Пример 38

Синтез 5-(2-(4-аминофенокси)пиридин-3 -ил)тиазол-2-амина.

В герметизируемую трубку объемом 20 мл помещали диоксан (1,0 мл), промывали растворитель азотом в течение 5 мин и герметизировали трубку. Добавляли 4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-илокси)бензоламин (0,144 г, 0,462 ммоль), 5-бромтиазол-2-амина гидробромид (0,10 г, 0,385 ммоль), 2,0 М водный раствор карбоната натрия (0,385 мл), трубку промывали азотом и снова герметизировали. Добавляли три-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,026 г, 0,029 ммоль), трис-трет-бутилфосфония тетрафторборат (0,025 г, 0,087 ммоль) и трубку промывали азотом, герметизировали и нагревали до 100°С при перемешивании в течение 5 ч. Смесь охлаждали до й, пропускали через слой двуокиси кремния, промывали 90:10:1 смесью (СΗ₂С1₂:МеОН:NΗ₄ОΗ). Элюент концентрировали и очищали полученный продукт методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 0-100% СН₂С1₂:МеОН (90:10)/СН₂С1₂. Фракции продукта концентрировали с получением 5-(2-(4аминофенокси)пиридин-3-ил)тиазол-2-амина в виде оранжевого твердого вещества. М8 ιιι/ζ=285 [М+1]⁺. Рассчитано для 4^^^8: 284,34.

Пример 39 м-о

Синтез 4-(2-(4-аминофенокси)пиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-3-амина.

В герметизируемую трубку объемом 20 мл добавляли диоксан (1,0 мл), которые промывали азотом в течение 5 мин и герметизировали трубку. Затем вводили 3-амино-4-бром-5-метилизоксазол (0,100 г, 0,565 ммоль), 4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-илокси)бензоламин, 2,0 М водный раствор карбоната натрия (0,565 мл, 1,13 ммоль), промывали трубку азотом и герметизировали. К этой смеси добавляли три-трет-бутилфосфония тетрафторборат (0,037 г, 0,13 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,039 г, 0,042 ммоль), трубку промывали азотом и герметизировали, нагревали до 100°С при перемешивании в течение 5 ч. Смесь охлаждали до й, пропускали через слой двуокиси кремния, который промывали 100% смеси СΗ₂С1₂:МеОН:NΗ₄ОΗ (90:10:1)/СН₂С1₂. Элюент концентрировали и очищали методом хроматографии с обращенной фазой в системе Сйкоп. Фракции продукта экстрагировали СН₂С1₂, промывали 1х насыщенным раствором NаΗСОз, 1хН₂О, сушили над №₂8О₄, фильтровали через фритту в воронке и концентрировали с получением 4-(2-(4аминофенокси)пиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-3-амина в виде светло-желтого твердого продукта. М8 ιιι/ζ=283 [М+1]⁺. Рассчитано для С₁₅Н₁₄№|О₂: 282,30.

С применением промежуточных соединений, полученных способами, описанными выше, были получены следующие промежуточные соединения и соединения по изобретению.

- 30 018128

Пример 40

Синтез 4-хлор-5,8-дифтор-П-(4-(3-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)фталазин-1-амина.

К 4-(2-(4-аминофенокси)пиридин-3-ил)-Ы-метилпиримидин-2-амину (0,10 г, 0,34 ммоль) и 1,4дихлор-5,8-дифторфталазину (0,096 г, 0,41 ммоль) добавляли трет-ВиОН (1,0 мл). Полученную смесь нагревали до 100°С в герметичной трубке в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром, отфильтровывали твердый продукт и растирали его в порошок с ЕЮАс. Полученный продукт высушивали с получением 4-хлор-5,8-дифтор-Ы-(4-(3-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2илокси)фенил)фталазин-1-амина в виде темно-серого вещества. М8 ш/х=492 [М+Н]⁺. Рассчитано для С₂₄Н₁₆С1Е₂Ы₇О: 491,89.

Пример 41

Синтез 4-хлор-Ы-(4-(3-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1-амина.

Суспензию 1,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидрофталазина (1,66 г, 8,18 ммоль) и 4-(2-(4аминофенокси)пиридин-3-ил)-Ы-метилпиримидин-2-амина (2,0 г, 6,82 ммоль) в 14 мл 2-ВиОН нагревали в герметичном автоклаве до 110°С. Реакционная смесь становилась густой массой, эту суспензию перемешивали в течение примерно 30 мин. Через 4 ч смесь охлаждали до г1 и распределяли полученный продукт между 2 N ΝαΟΗ и ЕЮАс. Водный слой один раз экстрагировали ЕЮАс. Органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали с получением продукта коричневого цвета. Этот продукт растворяли в МеОН/МС и адсорбировали 10 г силикагеля, высушивали и очищали хроматографией (0-100% ЕЮАсЮСМ с получением 4-хлор-№(4-(3-(2(метиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1-амина в виде почти белого вещества. М8 ш/х=460 [М+Н]⁺. Рассчитано для С₂₄Н₂₂СШ₇О: 459,9.

Пример 41-А

Синтез 4-хлор-№(4-(3-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1-амина.

В герметизируемую трубку загружали 1,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидрофталазин (0,050 г, 0,246 ммоль), 4-(2-(4-аминофенокси)пиридин-3-ил)-№метилпиримидин-2-амин (0,072 г, 0,246 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,011 г, 0,012 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси1,1'-бифенил (0,020 г, 0,049 ммоль) и трет-бутоксид натрия (0,033 г, 0,345 ммоль). Сосуд промывали азотом в течение нескольких минут, затем добавляли 0,50 мл толуола. Сосуд закрывали и нагревали до 150°С в течение 16 ч. Реакционной смеси давали охладиться и отфильтровывали ее через слой целлита, промывая дихлорметаном. Фильтрат концентрировали и сырой продукт очищали методом хроматографии с обращенной фазой, СШоп. 5-95% смеси ацетонитрил/Н₂О/0,1% ТЕА в течение 14 мин. Фракции, содержащие целевой продукт, подщелачивали до щелочного рН путем добавления 2 М №ьСО₃ и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над Мд§О₄, отфильтровывали и концентрировали с получением 4-хлор-№(4-(3-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)-5,6,7,8тетрагидрофталазин-1-амина в виде светло-коричневого продукта. М8 ш/х=460 [М+Н]⁺. Рассчитано для С₂₄Н₂₂СШ₇О: 459,93.

- 31 018128

Пример с описанием способа А1

Синтез №(4-(3-(2-(метиламино)пиридин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)-4-фенилфталазин-1-амина.

К 4-(2-(4-аминофенокси)пиридин-3-ил)-№метилпиридин-2-амину (0,07 г, 0,24 ммоль) и 1-хлор-4фенилфталазину (0,048 г, 0,20 ммоль) добавляли ΐΒιιϋΗ (1,0 мл). Полученную смесь нагревали при 100°С в герметичной трубке в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и насыщенным раствором карбоната натрия и энергично встряхивали. Полученный твердый продукт отфильтровывали и промывали водой, диэтиловым эфиром и сушили на воздухе с получением Ν-(4-(3-(2(метиламино)пиридин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)-4-фенилфталазин-1-амина в виде почти белого вещества. М§ ш/х=497 [М+Н]⁺. Рассчитано для С’₃,|Н₂₄Н-,О: 496,58.

Пример с описанием способа А2

Синтез №(4-(3-(2-аминопиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)-4-фенил-6,7-дигидро-5Нциклопента[б] пиридазин-1 -амина.

Суспензию 4-(2-(4-аминофенокси)пиридин-3-ил)пиримидин-2-амина (0,15 г, 0,54 ммоль), 1-хлор-4фенил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[й]пиридазина (0,113 г, 0,49 ммоль), 2,2,2-трифторуксусной кислоты (0,11 мл, 1,5 ммоль) в 2 мл 2-ВиОН нагревали в герметичной трубке до 110°С. Образовывалась густая смесь оранжевого цвета. Через 2-3 ч реакционную смесь охлаждали и распределяли между ЕЮАс и 2 N №1ОН. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный твердый продукт адсорбировали на силикагеле из смеси МеОН/ЭСМ, высушивали и очищали методом хроматографии на силикагеле (0-80% 90/10 смеси ЭСМ/МеОН в ЭСМ) с получением 80 мг примесного продукта. Его затем очищали методом НРЬС с обращенной фазой (АСНЩО + 0,1% ТЕА) с получением №(4-(3-(2-аминопиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)-4-фенил-6,7-дигидро5Н-циклопента[й]пиридазин-1-амина в виде белого вещества. М§ ш/х=474 [М+Н]⁺. Рассчитано для С₂₈Н₂₃ЩО: 473,5.

Пример с описанием метода А3

Синтез №(4-(3-(2-(метиламино)пиридин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)-4-фенил-6,7-дигидро-5Нцикло пента [ά] пиридазин-1 -амина.

В герметизируему трубку загружали трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,012 г, 0,013 ммоль), 2-дициклогексилфосфин-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил (0,021 г, 0,051 ммоль), 4-(2-(4аминофенокси)пиридин-3-ил)-№метилпиридин-2-амин (0,075 г, 0,257 ммоль), 1-хлор-4-фенил-6,7дигидро-5Н-циклопента[й]пиридазин (0,059 г, 0,257 ммоль) и трет-бутоксид натрия (0,035 г, 0,359 ммоль). Эту смесь промывали азотом в течение нескольких минут с последующим добавлением 0,780 мл толуола. Сосуд закрывали и нагревали 1,5 ч при температуре 100°С. После охлаждения добавляли этилацетат и происходило образование осадка. После фильтрования и промывки ЕЮАс сырой продукт очищали методом хроматографии 18СО на силикагеле (90/10/1 ^СМ/МеОН/NН₄ОН, 12 г в колонке) с получением №(4-(3-(2-(метиламино)пиридин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)-4-фенил-6,7-дигидро-5Нциклопента[й]-пиридазин-1-амина в виде оранжевого вещества. М§ ш/х=487 [М+Н]⁺. Рассчитано для СЛАО: 486,57.

- 32 018128

Пример с описанием метода В1

Синтез 5,8-дифтор-№(4-(3-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)-4-фенилфталазин-1-амина.

К фенилбороновой кислоте (0,030 г, 0,24 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфин)ферроценпалладия дихлориду (0,0060 г, 0,0081 ммоль) и 4-хлор-5,8-дифтор-№(4-(3-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)пиридин2-илокси)фенил)фталазин-1-амину (0,080 г, 0,16 ммоль) добавляли диоксан (0,35 мл) и карбонат натрия (2,0 М, водн.) (0,16 мл, 0,33 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С в герметичной трубке в течение 60 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и водой, слои разделяли и органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали методом ЕСО хроматографии на силикагеле (20-100% ЕЮАс/гексаны, колонка с 40 г). Концентрировали фракции продукта с получением 5,8-дифтор-№(4-(3-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)-4-фенилфталазин-1-амина в виде вещества почти белого цвета. М8 т/х=534 [М+Н]⁺. Рассчитано для С₃₀Н₂₄Р₂^О: 533,54.

Синтез №(4-(3-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)-4-(тиазол-2ил)фталазин-1-амина.

Герметизируемую трубку промывали азотом и загружали в нее 4-хлор-№(4-(3-(2(метиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)фталазин-1-амин (150 мг, 0,329 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий (38 мг, 0,033 ммоль) и 2-(трибутилстаннил)тиазол (0,207 мл, 0,658 ммоль). Эту смесь продували азотом в течение 10 мин, затем добавляли толуол (1,6 мл, 0,2 М). Трубку герметизировали и нагревали смесь до 110°С в течение ночи. На следующий день ЬС-М8 показала, что реакция завершена. Реакцию прекращали, охлаждали полученную смесь до г! и концентрировали при пониженном давлении до получения остатка коричневого цвета. Этот остаток очищали методом хроматографии 6118ОИ с обращенной фазой (10-90% СН₃С№/Н₂О/0,1% ТРА). Фракции, содержащие полученный продукт, соединяли, подщелачивали путем добавления водного раствора NаΗСО₃ и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали при помощи №₂8О₄, отфильтровывали и концентрировали с получением чистого №(4-(3-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)-4-(тиазол2-ил)фталазин-1-амина в виде вещества желтого цвета. М8 т/х=505 [М+Н]⁺. Рассчитано для С₂₇Н₂₀№О8: 504,57.

Синтез 4-(3,3-диметилбут-1 -инил)-№(4-(3 -(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)фталазин-1-амина.

В герметизируемую трубку, работающую под давлением, промытую аргоном, загружали 4-хлор-№ (4-(3-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)фталазин-1-амин (150 мг, 0,329 ммоль), бис-(трифенилфосфин)полладия(П) хлорид (14 мг, 0,020 ммоль), иодид медиЦ) (3,8 мг, 0,020 ммоль) и 3,3-диметил-1-бутин (0,101 мл, 0,823 ммоль). Эту смесь продували аргоном в течение 10 мин с последующим добавлением ацетонитрила (3,3 мл, 0,1 М). Трубку герметизировали и находящуюся в ней смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч. На следующий день реакцию прекращали, охлаждали смесь до й, разбавляли дихлорметаном и фильтровали через слой целлита. Фильтрат концентрировали с получением остатка коричневого цвета, который очищали методом хроматографии Сйкои с обращенной фазой (1090% СН₃С№^/Н₂О/0,1% ТРА). Фракции, содержащие полученный продукт, соединяли, подщелачивали путем добавления водного раствора NаΗСО₃ и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высу

- 33 018128 шивали при помощи Να₂8Ο.₄. отфильтровывали и концентрировали с получением чистого 4-(3,3диметилбут-1-инил)-А(4-(3 -(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)фталазин-1 -амина в виде вещества желтого цвета. М8 т/х=502 [М+Н]⁺. Рассчитано для Сз₀Η₂7N7Ο: 501,58.

Пример с описанием метода В4

Синтез N-(4-(3-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)-4-морфолинофталазин1-амина.

В герметизируемую трубку вводили 4-хлор-N-(4-(3-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2илокси)фенил)фталазин-1-амин (120 мг, 0,263 ммоль) и ^Μ8Ο (0,526 мл, 0,5 М). К этому раствору добавляли морфолин (0,689 мл, 7,89 ммоль) и ТРА (0,037 мл, 0,26 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 100°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток растворяли в дихлорметане и очищали методом колоночной хроматографии В|о1аде на силикагеле (1-5% МеОН/дихлорметан); получали N-(4-(3-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2илокси)фенил)-4-морфолинофталазин-1-амин в виде желтого вещества. М8 т/х=507 [М+Н]⁺. Рассчитано для Λ₈Η₂₆Ν₈Ο₂: 506,56.

Пример с описанием метода В5

Синтез Ν-(4-(3 -(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)-4-(пиперидин-1 -ил)-6,7дигидро-5Н-циклопента[б]пиридазин-1-амина.

К смеси 4-хлор-N-(4-(3-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)-6,7-дигидро5Н-циклопента[б]пиридазин-1-амина (0,200 г,0,449 ммоль) и пиперидина (0,310 мл, 3,14 ммоль) в 2 мл 2бутанола добавляли ТРА (0,173 мл, 2,24 ммоль). Реакционная смесь становилась гомогенной и затем затвердевала. Этот твердый продукт нагревали до 125°С в течение 24 ч, наблюдалась небольшая конверсия. Затем реакционную смесь нагревали до 135°С в течение 3 дней. Гомогенной смеси коричневого цвета давали охладиться и разбавляли ее 2 Ν ΝαΟΗ, водой и ЕЮАс. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный твердый продукт адсорбировали на 2 г силикагеля и очищали методом хроматографии (0-100% 90/10 ЭСМ/МеОН в ЭСМ) с получением N-(4-(3-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)-4-(пиперидин-1-ил)-6,7дигидро-5Н-циклопента[б]пиридазин-1-амина в виде твердого вещества почти белого цвета. М8 т/х=495 [М+Н]⁺. Рассчитано для Λ₈Η₃₀Ν₈Ο: 494,6.

Пример с описанием метода В6

Синтез N-(4-(3-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)-4-(4-метилтиазол-2ил)фталазин-1-амина.

В сухую круглодонную колбу объемом 25 мл в атмосфере азота загружали 2,5 М н-ВиЬ1 в гексанах (0,420 мл, 1,06 ммоль) разбавляли ΤΗΡ (1 мл). Эту смесь охлаждали до -78°С и медленно при помощи шприца добавляли 4-метилтиазол (100 мг, 1,01 ммоль), растворенный в 2 мл ΤΗΡ. Смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С, медленно нагревали до -10°С и перемешивали при этой температуре в течение 0,5 ч. Полученную реакционную смесь снова охлаждали до -78°С и при помощи шприца добавляли 0,5 М хлорид цинка(11) в ΤΗΡ (3,03 мл, 1,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 0,5 ч, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. В этот момент добавляли 4-хлор-А(4-(3-(2(метиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)фталазин-1-амин (115 мг, 0,250 ммоль) и Ρ6(ΡΡΡ₃)₄ (58 мг, 0,05 ммоль) и перемешивали смесь в атмосфере азота при 65°С в течение 48 ч. Реакцию прекращали, охлаждали смесь до й, разбавляли водным раствором ΕΟΤΛ/ΝαΗΡΟ₃. Полученный продукт экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали при помощи Να₂8Ο.₄. отфильтровывали и концентрировали с получением остатка светло-коричневого цвета. Его очищали методом хроматографии 6118ОИ с обращенной фазой (10-90% СΗ₃СN/Н₂О/0,1% ΤΈΆ). Фракции, содержащие целевой продукт, собирали, подщелачивали путем добавления водного раствора Ν;·ιΗί.Ό₃ и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали при помощи Να₂8Ο.₄. отфильтровывали, затем концентрировали с полу

- 34 018128 чением чистого №(4-(3-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)-4-(4-метилтиазол-2ил)фталазин-1-амина в виде твердого вещества желтого цвета. М8 т/х=519 [М+Н]⁺. Рассчитано для С₂₈Н₂₂^О8: 518,59.

Пример с описанием метода В7

Синтез 4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-№(4-(3-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)фталазин-1-амина.

В сухую герметизируемую колбу, работающую под давлением, в атмосфере азота загружали 4метилпиразол (0,086 мл, 1,05 ммоль). Добавляли ТНЕ (1,3 мл, 0,2 М) и охлаждали реакционную смесь до 0°С. Медленно добавляли 60 вес.% гидрида натрия в минеральном масле (44,0 мг, 1,10 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 15 мин и медленно добавляли 4-хлор-№(4-(3-(2(метиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)фталазин-1-амин (120 мг, 0,260 ммоль). Реакционную смесь выдерживали в течение 10 мин при температуре 0°С, затем медленно нагревали до г! и помещали сосуд в маляную баню. Нагревали смесь до 65°С и перемешивали при этой температуре в течение ночи. Затем охлаждали реакционную смесь до 0°С и разбавляли водой, затем экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органический слой собирали, сушили над №₂8О₄ и концентрировали с получением остатка оранжевого цвета, который очищали методом хроматографии Сйкоп с обращенной фазой (10-90% СН₃С№^/Н2О/0,1% ТЕА). Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли, подщелачивали путем добавления водного раствора NаНСО3 и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над №28О4, отфильтровывали и концентрировали с получением чистого 4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-№(4(3-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)фталазин-1-амина в виде твердого вещества желтого цвета. М8 т/х=502 [М+Н]⁺. Рассчитано для С28Н₂₃М₉,О: 501,54.

Пример с описанием метода С

Синтез №метил-4-(2-(4-((4-фенилфталазин-1-ил)метил)фенокси)пиридин-3-ил)пиримидин-2-амина.

К смеси 4-(2-хлорпиридин-3-ил)-№метилпиримидин-2-амина (0,0500 г, 0,23 ммоль), 4-((4фенилфталазин-1-ил)метил)фенола (0,071 г, 0,23 ммоль) и карбоната цезия (0,15 г, 0,45 ммоль) добавляли ЭМ8О (0,5 мл). Полученную смесь нагревали до 130°С в герметичной трубке в течение 15 ч, затем разбавляли ЕЮАс и экстрагировали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали. Сырой концентрат очищали методом хроматографии Сйкоп с обращенной фазой (0,1% ТЕА в смеси АС^вода; 15-95% АсА 40 мл/мин). Разбавленный ЭСМ продукт экстрагировали насыщенным бикарбонатом натрия. Высушивали органическую фазу над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали. Осуществляли лиофилизацию полученного продукта с получением №метил-4-(2-(4-((4-фенилфталазин-1ил)метил)фенокси)пиридин-3-ил)пиримидин-2-амина в виде твердого вещества белого цвета. М8 ш/х=497 [М+Н]⁺. Рассчитано для С₃1Н₂₄НЮ: 496,58.

Синтез №(4-(3-(2-(3-(диметиламино)-2,2-диметилпропиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)-4-фталазин-1-амина.

Стадия 1. Получение 4-(3-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)бензоламина.

В колбу, герметизируемую и работающую под давлением, загружали 4-(2-хлорпиридин-3-ил)-2(метилтио)пиримидин (6,00 г, 25,2 ммоль), 4-аминофенол (2,89 г, 26,5 ммоль) и карбонат цезия (16,4 г, 50,5 ммоль). Эти реагенты суспендировали в ЭМ8О (50,5 мл, 0,50 М). Сосуд герметизировали и нагревали до 130°С в течение 48 ч. Реакционной смеси давали охладиться до й, разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Собирали органический слой, сушили над №₂8О₄, отфильтровывали и концентрировали с получением остатка светло-коричневого цвета, который очищали способом хроматографии на силикаге

- 35 018128 ле Д8СО, 10-50% смеси этилацетат/гексаны), получая чистый продукт светло-желтого цвета. М8 т/х=311 [М+Н]⁺. Рассчитано для С₁₆Н₁₄Ы₄О8: 310,37.

Стадия 2. Получение Ы-(4-(3-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)-4фенилфталазин-1-амина.

В герметизируемый сосуд, работающий под давлением, загружали 4-(3-(2-(метилтио)пиримидин-4ил)пиридин-2-илокси)бензоламин (1,78 г, 5,74 ммоль), 1-хлор-4-фенилфталазин (1,38 г, 5,74 ммоль) и суспендировали в бутан-2-оле (28,7 мл, 0,20 М) в атмосфере азота. Затем сосуд герметизировали и нагревали до 100°С в течение 6 ч. Реакционной смеси давали охладиться до й, происходило образование осадка. Осадок отфильтровывали, промывали дихлорметаном, собирали и высушивали в условиях глубокого вакуума с получением гидрохлорида Ы-(4-(3-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)-4фенилфталазин-1-амина в виде светло-желтого твердого продукта. М8 ш//=515 [М+Н]⁺. Рассчитано для Сэ0Н22МбО8: 514,60.

Стадия 3. Получение Ы-(4-(3-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)-4фенилфталазин-1-амина.

В круглодонную колбу объемом 100 мл загружали гидрохлорид Ы-(4-(3-(2-(метилтио)пиримидин-4ил)пиридин-2-илокси)фенил)-4-фенилфталазин-1-амин (1,25 г, 2,27 ммоль) и обрабатывали ультразвуком в среде метанола (20,6 мл, 0,11 М) в течение 20 мин. К этому продукту добавляли оксон (4,18 г, 6,81 ммоль) и перемешивали смесь при П в течение 2 дней. Затем смесь охлаждали до 0°С и подщелачивали водным раствором №НСО₃. Твердый продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили в условиях глубокого вакуума с получением Ы-(4-(3-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2илокси)фенил)-4-фенилфталазин-1-амина в виде вещества светло-желтого цвета. М8 ш//=547 [М+Н]⁺. Рассчитано для С₃₀Н₂₂Ы₆О₃8: 546,60.

Стадия 4. Получение Ы-(4-(3-(2-(3-(диметиламино)-2,2-диметилпропиламино)пиримидин-4ил)пиридин-2-илокси)фенил)-4-фенилфталазин-1-амина.

В герметизируемый автоклав загружали Ы-(4-(3-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2илокси)фенил)-4-фенилфталазин-1-амин (100 мг, 0,180 ммоль) и №,№-2,2-тетраметилпропан-1,3-диамин (0,12 мл, 0,73 ммоль) и БМ8О (1,2 мл, 0,15 М). Сосуд герметизировали и перемешивали смеси в течение 16 ч при 70°С. Реакционную смесь охлаждали до П и разбавляли 3 мл БМ8О. Раствор очищали методом хроматографии Οίίκοη с обращенной фазой (10-90% СН₃СЫ/Н₂О/0,1% ТЕЛ). Собирали фракции продукта, подщелачивали путем добавления водного раствора ЫаНСО₃ и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали над Ыа₂8О₄, отифильтровывали и концентрировали с получением чистого Ν(4-(3-(2-(3-(диметиламино)-2,2-диметилпропиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)-4фенилфталазин-1-амина в виде вещества желтого цвета. М8 ш//=597 [М+Н]⁺. Рассчитано для С₃₆Н₃₆^О: 596,72.

Были получены следующие соединения (примеры 42-240) в табл. I одним из методов А1-А3, В1-В7, С или Ό, описанных выше. Данные М8 отражают массу [М+Н⁺] для каждого примера.

- 36 018128

Таблица I

Пример №	Название	Формула	М8	Метод
42	М-метил-Ы-(4-((3-(2-(метиламино)-4пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-фенил-1-фталазинамин	С.ЖО	512	А1
43	Ы-(4-((3-(2-(метиламино)-4пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил )-4-(2-пиридинил) -1 -фталазинамин	02^22^0	499	А1
44	>Ц6-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)-3-пиридинил)-4-(2пиридинил)-1-фталазинамин	с27н19ж>	486	А1
45	М-(4-(3,4'-бипиридин-2-илокси)фенил)-4фенил-1 -фталазинамин	Су;Н7|\7О	468	А1
46	Ъ[-(3-метил-4-((3-(2-(метиламино)-4пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-1 -изохинолинамин	СМН2^6О	435	ΑΙ
47	Я-(3-метил-4-((3-(2-(метиламино)-4- пиримидинил)-2- пиридинил)окси)фенил)-2-хинолинамин		435	А1
48	4-(3,5-диметил-1 Н-пиразол-1 -ил)-Ы-(4- ((3-(2-(метиламино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-1 -фталазинамин	СэАЬзЬЬО	516	ΑΙ
49	Ы-(4-((3-(2-(метиламино)-4пиримидинлл)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-(2-тиенил) -1-фталазинамин	С2,Н2,Х.О8	504	А1
50	4-фенил-М-(4-((3-(4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-1 -фталазинамин	С29Н2оЯбО	469	А1
51	1Ч-(4-((3-(5-фтор-2-(метиламино)-4- пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-(1 -пиперидинил)-1 фталазинамин	€77Ι-1.·:7Ν<;0	523	А1
52	2-((4-((4-(4-фторфенил)-1 - фталаз инил)амино)фенил)окси)-М-метил- 3,4'-бипцридии-2'-амин	СлН^ГЫбО	515	А1
53	4_(4_фторфенил)-Ь)-(4-((3-(1Нниррол[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2пиридинил)окси)фенил)-1 -фталазинамин	С-!2!Ь,П®О	525	А1
54	4-(4-фторфенил)-Ы-(4-((3-(1Нпиразол[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-2пиридинил)окси)фенил)-1-фталазинамин	Ο^ΗμΓΝ,Ο	526	А1
55	Ы-(4-((3-(1Н-пиразол[3,4-Ь]пиридин-4ил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-(2тиенил)-1 -фталазинамин	С29Н19Ы7ОЗ	514	А1
56	4-фенил-М-(4-((3 -(1 Н-пиразол [3,4-Ь] пиридин-4-ил)-2-пиридиния )окси) фенил)-1 -фталазинамин	ο3!η21ν7ο	508	А1
57	4-(4-метил-2-тиенил)-Ы-(4-((3-(1Нпиразол[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-2пиридинил)окси)фенил)-1-фталазинамин	Ο,οΗζιΝτΟδ	528	А1

- 37 018128

58	4-(1 -||1П1ериди|1ил)-Х-(4-((3-( 1Н- пиразол[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-2пиридинил)окси)фенил)-1-фталазинамин	С.0Н2гХ,О	515	А1
59	Ы-(4-(3-(2-аминопиримидин-4ил)пиридин-2-илокси)фенил)-4фенилтиено[3,2-с!]пиридазин-7-амин	С27Н191Ч7О8	490	А1
60	2-((5-((4-(4-фторфенил)-1- фталазинил)амино)-2-пиридинил)окси)К-мстил-ЗЛ'-бипиридн-З'-амин	СюНгзЕИтО	516	А1
61	4-фенил-Ъ1-(4-((3-(1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4-ил)-2-пиридинил)окси) фенил)-1 -фталазинамин	С32Н22М6О	527	А1
62	М-(циклопропилметил)-2-((4-((4-фенил1-фталазинил)амино)фенил)окси)-3,4’бипиридин-2'-амин	Ο34Η28Ν6Ο	557	А1
63	4-(4-метил-2-тиенил)-Т4-(4-((3-(1Нпиррол[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2пиридинил)окси)фенил)-1 -фталаз инамин	С31НИ^О8	527	А1
64	4-(3-хлорфенил)-М- (4-((3-(1Нпирро л [2,3 -Ь]п ир и дин-4-и л)-2пиридинил)окси)фенил)-1 -фталазинамин	С32Н21С1Н,О	541	А1
65	Н-метил-2-((4-((4-фенил-1-фтал азинил) амино)фенил)окси-3,4-бипиридин-2’карбоксиамид	Сз2Н24МбО2	525	А1
66	4-(2-(4-(4-фенилфталазин-1-иламино) фенокси) пиридин-3-ил)пиколинамид		511	А1
67	№-(4-((3-(2-амнно-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4-(1пиперидинил)-1-фталазинамин	Ο28Η26Ν8Ο	491	А1
68	М-(6-((3-(2-(метиламино)-4-пирими динил)-2-пиридинил)окси)-3-пиридинил) -4-) 1 -пиперидинил)-1 -фталазинамин		506	А1
69	Ъ1-метил-2-((4-((4-(1 -пиперидинил)-1 - фталазинил)амино)фенил)окси)-3,4'бипиридин-2'-амин		504	А1
70	К-метил-2-((4-((4-(4-метилфенил)-1фталазинил)амино)фенил)окси-3,4бипиридин-2'-амин	С^НгШО	511	А1
71	М-(3-фтор-4-((3-(2-(метиламино)-4пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил )-4-( 1 -пиперидинил)-1 фталазинамин		523	А1
72	К-(6-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)-3-пиридинил)-4-(4фторфенил)-1 -фталазинамин	€28Η1ΡΕΝ8Ο	503	А1
73	К-(6-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)-3-пиридинил)-4-(2тиенил)-1 -фталазинамин	СмНцМОЗ	491	А1
74	2-((2-фтор-4-((4-(4-фторфенил)-1фталазинил)амино)фенил)окси)-14-метил3,4'-бипиридин-2'-амин	С31Η22Β2Ν6Ο	533	А1

- 38 018128

75	Ю(4-((3-(4-(метиламино)-1,3,5-триазин2-ил)-2-пиридинил)окси)фенил )-4-(4метил фенил)-1 -фталазинамин		513	Α1
76	И-(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4-(4фторфенил)-1 -фталазинамин	^29Η2οΕΝ?0	502	Α1
77	4-(4-фторфенил)-И-(4-((3-(4- (метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил)-2пиридинил)окси)фенил)-1-фталазинамин	Ο^ΗϊίΓΝβΟ	517	Α1
78	И-(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2ииридинил)окси)-3-фторфенил)-4-(4фторфенил)-1-фталазинамин	СгЩ^г^О	520	Α1
79	Т-(4-((5-хлоро-3-(2-(метиламино)-4пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил )-4-(4-фторфенил)-1 -фталазинамин	С.,,Н21С1НХ7О	550	Α1
80	Ы-(4-((3-(4-(метиламино)-1,3,5-триазин2-ил)-2-пиридинип)окси)фенил)-4-(2тиенил)-1 -фталазинамин	Ο27Η20ΝδΟ8	505	Α1
81	М-(6-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)-3-пиридинил)-4-фенил1-фталазинамин	с28н20ы8о	485	ΑΙ
82	М-(4-((3-(2-амно-4-пиримидинил)-2- пиридинил)пкси)фенил)-4-фенил-1 фталазинамин		484	Α1
83	4-(4-φτορφεΗΗπ)-Ν-(4-((3-(4- пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-1 -фталазинамин	ϋ29Η19ΓΝ6Ο	487	Α1
84	4-(4-хлорфенил)А-(4-((3-<4- пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-1 -фталазинамин	С29Н19С1Ы(,О	503	Α1
85	Ы-(4-((3-(3-амино-5-метил-4изоксазолил)-2-пиридинил)окси)фенил)4-фенил-1 -фталазинамин	СУД+гЬбСЬ	487	Α1
86	Ы-(4-(3-(2-(метиламино)пиримидин-4ил)пиридин-2-илтио)фенил)-4фенилфталазин-1 -амин	Ο30Η23Ν78	514	Α1
87	4-(3,4-диметилфенил)-М- (4-((-(2- (метиламино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-1 -фталазинамин	ΓιιίΗιΝ'-Ο	526	Α1
88	Ы-(4-((3-(2-(метиламино)-4-пирими динил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-( 1 пиперидинил)-1 -фталазинамин	€29Η28Ν8Ο	505	Α1
89	4-хлоро-Ы-(4-((3-(2-(метиламино)-4пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-1 -фталазинамин	СгЩвСКтО	456	Α1
90	1Ч-(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2пирвдинил)окси)фенил)-4-(3-тиенил)-1фталазинамин	€29ΗΙ9Ν7Ο8	490	Α1
91	М-метил-2-((4-((4-(3-тиенил)-1 фталазинил)амино)фенил)окси)-3,4'бипиридин-2'-амин	СдаНггИбОЗ	503	Α1

- 39 018128

92	М-(6-((3-(2-(метиламино)-4-пирими динил-2-пиридинил)окси)-3-пиридинил)4-(3-тиенил)-1 -фталазинамин	С27Н2£№О8	505	ΑΙ
93	№-(4-((3-(4-пиримидинил)-2-пиридинил) окси)фенил)-4-(3-тиенил)-1фталазинамин	ΰ27Η18Ν6Ο8	475	ΑΙ
94	>1-(3-фтор-4-((3-(2-(ьутиламино)-4пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-фенил-1 -фталазинамин	СзоНиРЫтО	516	ΑΙ
95	М-(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4-(4-метил-2тиенил)-1 -фталазинамин	ΟϊίΗζιΝγΟδ	504	ΑΙ
96	1Ч-(4-((3-(4-амино-1,3,5-триазин-2-ил)-2пиридинил)окси)фенил)-4-(4фторфенил)-1 -фталазинамин		503	ΑΙ
97	М-(4-((3-(4-амино-1,3,5-триазин-2-ил)-2пиридинил)окси)фенил)-4-фенил-1 фталазинамин	с28н20ы3о	485	ΑΙ
98	Ы-(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4-(4-метил-1,3тиазол-2-ил)-1 -фталазинамин	Ο27Η20Ν8Ο8	505	ΑΙ
99	К-(4-(3-(2-аминопиридин-4-ил)пиридин2-илокси)фенил)-4-фенилфталазин-1 амин	С30Н22Н5О	483	ΑΙ
100	2-((4-((4-(5-метил-2-тиенил)-1фталазинил)амино)фенил)окси)-3,4'бипиридин-2'-амин	ί’27Η22ΝόΟ8	503	ΑΙ
101	2-((4-((4-(4-метил-2-тиенил)-1 фталазинил)амино)фенил)окси)-3,4'бипирцдин-2'-амин		503	ΑΙ
102	Х-(4-((3-(2-(метиламино)-4пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-6-фенил-3-пиридазинамин	σ26Η21Ν7Ο	448	Α2
103	5-метил4Ы-(4-((3-(2-(метиламино)-4пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-6-фенил-3-пирпдазинамин	027Η23ΝγΟ	462	Α2
104	Ы-метил-2-((4-((4-фенил-5,6,7,8тетрагидро-1-фталазинил) амино) фенил)окси)-3,4'-бипиридин-2'-амин	С31Н2!}ЫбО	501	Α2
105	К[-(6-((3-(2-(метиламино)-4-пиримидил)- 2-пиридинил)окси)-3-пиридинил)-4фенил-5,6,7,8-тетрагцдро-1фталазинамин	С2-Д12йК,О	503	Α2
106	6-этил-М-(4-((3-(2-(метиламино)-4пиримидил)-2-пиридинил)окси)фенил)-5фенил-3-пирид азинам ин	ΑΗ2;ν7ο	476	Α2
107	М-(4-((3-(2-(метиламино)-4- пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-6-фенил-4,5-диазатрицикло [6.2.2.0~2,7~]додека-2,4,6-триен-3-амин	<ΑΗ2>Ν7Ο	528	Α2

- 40 018128

108	Ы-(6-((3-(2-(метиламино)-4- пиримидинил)-2-пиридинил)окси)-3пиридинил)-4-фенил-6,7-дигидро-5Нциклопента[4|пиридазин- 1-амин	С^Н^ТУО	489	А2
109	№-(4-((3-(2-(метиламино)-4-пирими динил)-2-пиридинил)окси) фенил)-6-(1 пиперидинил)-3-пиридазинамин		455	А2
ПО	6-(1-азепанил)-М-(4-((3-(2-(метиламино)4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-3-пиридазинамин	С',„НЙ+КО	469	А2
111	К-(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4-фенил-5,6?7,8тетрагидро-1 -фталаз инамин	¢-291125^70	488	А2
112	Ы-(3-фтор-4-((3-(2-(метиламино)-4- пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил )-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1фталаз инамин	ε30Η26ΓΝ7ο	520	А2
ИЗ	Т4-(6-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)-3-пиридинил)-4-фенил5,6,7,8-тетрагидро-1 -фталазинамин	σ,ιπ,Ν,,ο	489	А2
114	М-(4-((3-(2-амино-4-пиримвдинил)-2пиридинил)окси)-3-фторфенил)-4-фенил5.6.7,8-тетрагидро-1 -фталазинамин	Сз^НмЕЫтО	506	А2
115	М-(6-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)-3-пиридинил)-4-фенил6,7-дигидро-5НциклопентаГЩпиридазин-1 -амин	¢-27^22^80	475	А2
116	2-((4-((4-фенил-6,7-дигидро-5Нциклопента[<1]пиридазин-1-ил)амино) фенил)окси)-3,4'-бипиридин-2'-амин	029Η24Ν&Ο	473	А2
117	2-((4-((4-(4-метил-2-таенил)-6,7-дигидро5Н-циклопента[с1]пиридазин-1-ил)амино) фенил)окси)-3,4'-бипиридин-2'-амин	С28Н24>4608	493	А2
118	М-(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-5-метил-6фенил-3-пиридазинамин	СзбНгзИтО	448	А2
119	П-(4-((3-(2-амино-4-п11римидинил}-2пиридинил)окси)фенил)-4-метил-6фенил-3-пиридазинамин	Ο-6ΙΙ7|Ν7Ο	448	А2
120	М-метил-2-((5-((4-фе нил-6,7-дигидро-5Н- циклопента[(1]пиридазин-1-ил)амино)-2пиридинил^оксифЗЛ’-бипиридин-г'-амин	€2,Η25Ν;Ο	488	АЗ
121	№метил-4-(2-((4-(2-пиридиниламино) фенил)окси)-3-бипиридинил)-2пиримвдинамин	СцН^ИбО	371	АЗ
122	Т4-(4-((3-(2-(метиламино)-4-пирими динил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-(4метил-2-тиенил)-6,7-дигидро-5Нциклопента[<|]пиридазин-1-амин	С,3Н2;М7О5	508	АЗ

- 41 018128

123	М-(4-((3-(2-(метиламино)-4-пирими динил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1фталазинамин		502	В1
124	И-(4-((3-(2-(метиламино)-4-пирими динил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4,5бис(метилокси)метил)-6-фенил-3пиридазинамин	СзоВДЧтОз	536	В1
125	К-(4-(3,4г-бипиридин-2-илокси)фенил)-4(4-метил-2-тиенил)“ 1 -фталазинамин	С29Н2]М3ОЗ	488	В1
126	К-(4-(3,4'-бипиридин-2-илокси)фенил)-4(5-метил-2-тиенил)-1 -фталазинамин	<32.>Η21Ν5Ο8	488	В1
127	М-(4-(3,4'-бипиридин-2-илокси)фенил)-4(5-хлор-2-тиенил)-1 -фталазинамин	С28Н18С1М5О8	508	В1
128	Ы-(4-((3-(2-(метиламино)-4пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-фенил-1 -изохинолинамин	ο3,η24ν6ο	497	В1
129	4-(4-фторфенил)-Ь1-(4-((3-(2(метиламино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-1 изохинолинам ин	Сз1Н2зГ1ЧбО	515	В1
130	Ы-(4-((3-(2-(метиламино)-4пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-(2-тиенил)-1-изохинолинамин	С29Н22«6О8	503	В1
131	14-(4-((3-(2-(метиламино)-4“ пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-(3-тиенил)-1 -изохинолинамин	С;,Н22.\6ОК	503	В1
132	4-(2-фторфенил)-Г4-(4-((3-(2- (метиламино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-1 изохинолинамин	С3]Н28™6О	515	В1
133	4-(3,4-дим етил фенил)-И-(4-((3-(2- (метиламино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-1 изохинолинамин	€’33Η33ΝόΟ	525	В1
134	Ы-{4-((3-(2-(метиламино)-4пиримидинил)-2-пиридинил)окси} фенил)-4-(4-метил-2-тиенил)-1фталазинамин	с29н23к7оз	518	В1
135	К-(4-((3-(2-(метиламино)-4пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-(5-метил-2-тиенил)-1фталазинамин	Ο2ί,Η23Ν7Ο8	518	В1
136	4-(3-хлор-4-фторфенил}-Ы-(4-((3-(2- (метиламино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-1 -фталазинамин	С30Н21С1Н47О	550	В1
137	4-(3-хлор-4-фторфенил)-Ь1-(4-((3-(2(метиламино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-5,6,7,8тетрагидро-1 -фталазинамин	С3оН23С1ГЬ!70	554	В1

- 42 018128

138	4-(3,5-бис(Т|»|фторметил)фенил)-5.-(4- ({3-(2-(метиламино)-4-пиримидинил)-2пирцдинил)окси)фенил)-1 -фталазинамин	032Η2ιΕ6Ν7Ο	634	Β1
139	4-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-14-(4((3-(2-(метиламно)-4-пиримидинил)-2пир идинил)окси)фенил)-5,6,7,8тетрагидро- 1-фталазинамин		638	Β1
140	М-(4-((3-(2-(метиламино)-4пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-(3-(трифторометил)фенил)-1 фталазинамин	С;|’ЬГ;УО	566	Β1
141	Ы-(4-((3-(2-(метиламино)-4пиримцдинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-(3-(трифторометил)фенил)5,6.7.8-тстрагидро-1 -фталазинамин	Ο3ΙΠ,<Γ3Ν7Ο	570	ΒΙ
142	К-{4-((3-(2-(метиламино)-4- пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-(4-(трифторометил)фенил)-1 фталазинамин	Λ,Η22Ε3Ν7Ο	566	Β1
143	Н-(4*((3“(2-(метиламино)-4пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-(4-(трифторометил)фенил)5,6,7,8-тетрагидро-1 -фталазинамин	03ΐΗ26Ρ3Ν7θ	570	Β1
144	4-циклопропил-й-(4-((3-(2- (метиламино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-1изохинолииамин	028ΗΜΝ6Ο	461	ΒΙ
145	4-(3-хлорфенил)-Ы-(4-((3-(2-(метил амино)-4-пиримидинил)-2-пирвдинил) окси)фенил)-1-изохинолинамин	СлНззСШбО	531	Β1
146	М-(4-((3-(2-(метиламино)-4-нирими динил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-(3пиридинил)-1 -изохино линамин	03ΙιΗ2:Ν7Ο	498	ΒΙ
147	Н-(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4,5-диметил-6(4-метил-2-тиенил)-3-пиридазинамин	0ν,ΙΙ,3Ν7Ο8	482	ΒΙ
148	М-(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4,5-диметш1-6фенил-3-пиридазинамин	с27н23м7о	462	ΒΙ
149	К-(3-фтор-4-((3-(2-(метиламино)-4пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фени л)-4-фенил-1 -изохинолинамин	Ο3ιΗ23ΡΝ6Ο	515	ΒΙ
150	14-(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4-фенил-1 изохинолинамин	С30Н22й6О	483	ΒΙ
151	4-(4-метил-2-тиенил)-Ы-(4-((3-(4пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил )-1-фталазинамин	^Η20Ν6Ο3	489	ΒΙ
152	4-(5-метил-2-тиенил)-Т<-(4-((3-(4пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил )-1-фтал азин амин	0:ίΗ,ΓιΝ,.Ο8	489	ΒΙ

- 43 018128

153	4-(4-метил-2-тиенил)-Ъ1-(4-((3-(4пиримидииил)-2-пиридинил)окси) фенил)-1 -фталазинамин	ОгШЖЖ	489	Β1
154	4-(5-метил-2-тиенил)-М-(4-((3-(4пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-1 -фталазинамин	СгвНгоЫсОЗ	489	Β1
155	5-(4-хлорфенил)-М-(4-((3-(2(метиламино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)пиридо[2,3(Ппиридазин-8-амин	Сг^иСПЧцО	533	Β1
156	М-(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-6-(4фторфенил)“4,5-диметил-3пиридазинамин	ίΟ,Η^ΕΝ,Ό	480	Β1
157	М-(4-((3-(2-(метиламино)-4пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил )-6-(2-метилфенил)-3гтиридазинамин		462	Β]
158	М-метил-2-((5-((4-(4-метнл-2-тиенил)-1фталазинил)амино)-2-пиридинил)окси)3,4'-бипиридин-2'-амин	Ο29Η21Ν7Ο8	518	Β1
159	2((5-((4-(3-хлорфенил)-1- фталазинил)амино)-2-пиридинил)окси)М-ме1ИЛ-3.4'-бипиридин-2'-амин	СзоНззСМтО	532	Β1
160	1Ч-(4-((3-(2-(метиламино)-4пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-8-(4-метил-2-тиенил) пиразино 12,3-сЦпиридазин-5-амин	Οζ,ΗζιΝ,Οδ	520	Β1
161	1Ч-метил-2-((5-((4-(5-метил-2-тиенил)-1 фталазинил)амино)-2-пирцдинил)окси)3,4'-бипиридин-2’-амин	ε29Η23Ν7Ο8	518	Β1
162	4-(5-метил-2-тиенил)-М-(4-((3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2пиридинил)окси)фенил)-1 -фталазинамин	ε3]Η22Ν6Ο8	527	Β1
163	2-((5-((4-(5-хлор-2-тиенил)-1 - фталазинил)амино)-2-пиридинил)окси)К-метил-ЗД’-бипиридин-г'-амин	С28Н20СИ<7О8	538	Β1
164	Ы-(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-6,7-дифтор-4-(4метил-2-тиенил)-1-фталазинамин	<.·23Η|+2Ν7<.)8	540	Β1
165	4-(4-фторфенил)-14-(4-((3-(2- (метиламино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-1 -фталазинамин	СзоН^Г^О	516	Β1
166	Ы-(4-((3-(2-(метиламино)-4ииримидинил)-2-пиридин ил)окси)фенил4-фенил-1-фталазинамин	СзоНззЬЬО	498	Β1
167	К-(4-((3-(2-(метиламино)-4- пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-(3-тиенил)-1-фталазинамин	ϋ28Η2ΐΝ7Ο8	504	Β1
168	4-(2-фторфенил)-Ы-(4-((3-(2- (метиламино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)оеси)фенил)-1 -фталазинамин	С.;!,ШР\7О	516	Β1

- 44 018128

169	М-(4-((3-(2-(метиламино)-4- пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-(2-(трифторметил)фенил)-1фталазинамин	С31Н22РзЫ7О	566	Β1
170	4-(2-хлорфенил)-М-(4-((3-(2- (метиламино)-4-пиримидинил)-2пиридинип)окси)фенил)-1 -фталазинамин	СзоН22С1Ы70	532	Β1
171	М-(4-((3-(2-(метиламино)-4- пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-(3-пиридинил)-1-фталазинамин		499	Β1
172	И-(4-((3-(2-(метиламино)-4- пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-(4-пиридинил)-1-фталазинам ин	^29^-22^^0	499	Β1
173	М-(4-((3-(2-(метиламино)-4- пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-(3-метилокси)фенил)-5,6,7,8тетрагвдро-1 -фталазинамин	СзЛ^тОг	532	Β1
174	И-(4-((3-(2-(метиламино)-4- пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-(4-метилокси)фенил)-5,6,7,8тетрагидро-1 -фталазинамин		532	Β1
175	М-(4-((3-(2-(метиламйно)-4п иримидинил) - 2 - пиридини л)окси) фенил}-4-(3-метилфенил)-5.г6,7,8тетрагидро-1 -фталазинамин		516	Β1
176	Ы-(4-((3-(2-(метиламино)-4пиримцдинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-(4-метилфенил)-5,6,7,8тетрагидро-1 -фталазинамин	ΟβίΗζήΝγΟ	516	Β1
177	К-(4-((3-(2-(метиламиио)-4- пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-(3-тиенил)-5,6,7,8-тетрагидро1 -фталазинамин	СиН25В7О8	508	Β1
178	4-(3,4-диметилфенил)-Ы-(4-((3-(2(метиламино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-5,6,7,8тетрагидро-1 -фталазинамин	С,;Н„М7О	530	Β1
179	М-(4-((3-(2-(метиламино)-4- пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-(3-метилфенил)-1фталазинамин	031Η25ΝτΟ	512	Β1
180	Ы-(4-((3-(2-(метиламино)-4- пиримидиннп)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-(4-метилфенил)-1фталазинамин	С3:Н;5.\'70	512	Β1
181	4-{3,4-диметнпфенил)-М-(3-фтор-4-((3-(2(метиламино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-1 -фталазинамин		544	Β1
182	М-(4-((3-(2-(метиламино)-4пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-фенил-6,7-дигидро-5Нциклопента[0]пирид азин-1 -амин	с,9н75ы7о	488	Β1

- 45 018128

183	4-(3,5-диметилфенил)-К-(4-((3-(2- (метиламино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)- 1 -фталаз инамин	ίΛΗ-τγΝνΟ	526	В1
184	4-(3,5-дим етил фенил)-Ы-(4-((3-(2(метнламино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-5,6,7,8тетрагидро-1 -фталазинамин		530	В1
185	Н-(4-((3-(2-(метиламино)-4пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-(5-метил-2-тиенил)-5,6,7,8тетрагидро-1 -фталазинамин	€29Η27Ν7Ο8	522	В1
186	Ν-(4-((3-(2-(метил амино)-4- пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-(2-(метилокси)фенил)--5,6,7,8тетрагидро-1 -фталазинамин	С71Н22К7О2	532	В1
187	14-(4-((3-(2-(метиламино)-4- пиримидииил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-(2-тиенил)-5,6,7,8-тетрагидро1 -фталазинамин	С2аН25147О8	508	В1
188	3-(4-((4-((3-(2-(метиламино)-4пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)амино-5,6,7,8-тетрагидро-1 фталазинил)бензонитрил	ΟπΗζίΝβΟ	527	В1
189	4-(4-({4-((3-(2-(метиламино)-4пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)амино-5,6,7,8-тетрагидро-1 фталазинил)бензонитрил	СлНзбЫзО	527	В1
190	4-(4-фторфенил)-К-(4-({3-(2{метиламино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-5,6,7,8тетрагидро-1 -фталазинамин	СзоНзбГКтО	520	В1
191	14-(4-((3-(2-(метиламино)-4- пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил4-(2-метилфеиил)-1-фталазинамин	С-,ίΙ,,Ν-Ο	512	В1
192	М-(4-((3-(2-(метиламино)-4пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)“4-(2“Метилфенил)-5,6,7,8тетрагидро-1 -фталазинамин	Сз^^О	516	В1
193	4-(3-χπορφβΗΜΐ)-Ν-(4-((3-(2(метиламино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-5,6,7,8тетрагидро-1 -фталазинамин	С3оН26СШ70	536	В1
194	4-(4-хлорфенил)-Ы-(4-((3-(2(метиламино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-5,6,7,8тетрагидро-1 -фталазинамин	СзоН2бС1Ы70	536	В1
195	4-(3-хлорфенил)-1Ч-(4-((3-(2- (метиламино)-4-пиримидинил)-2- пиридинил)окси)фенил)-1-фталазииамин	С3оН22С1М70	532	В1
196	4-(4-хлорфенил)-М-(4-((3-(2- (метиламино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-1-фталазинамин	С30Н22СПМ7О	532	В1

- 46 018128

197	й-(4-((3-(2-(метиламино)-4- пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-(4-метил-2-тиенил)-5,6,7,8тетрагидро-1 -фталазинамин	С74П77М7О8	522	Β1
198	4-(4-фтор-1-п1шеридинил)-Ь1-(4-((3-(2(метиламино)-4-пиримидинил}-2пиридинил)окси)фенил)-1-фталазинамин		523	Β1
199	4-(3-фторфенил)-Ы-(4-((3-(2(метиламино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-1 -фталазинамин	СзоЩгРЩО	516	Β1
200	4-(3,4-дифторфенил)-М-(4-((3-(2- (метиламино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-1-фталазинамин		534	Β1
201	4-(3,4-дихлорфенил)-К-(4-((3-(2- (метиламино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-1-фталазинамин	СзоНпСЦЩО	566	Β1
202	2-((4-((4-(4-хлорфенил)-1 - фталазинил)амино)фенил)окси)-И-метил- 3,4'-бипиридин-2'-амин	Сз1Н23С1\: 6О	531	Β1
203	2-((4-((4-(3-хлор-4-фторфенил)-1фталазинил)амино)фенил)окси)-Ъ1-метил3,4'-бипиридин-2'-амин	Сз,Н22С1ВМ6О	549	Β1
204	4-(3-хлорфенил)-й-(4-((3-(2- (метиламино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-6,7-дигидро-5Нциклопента[сЦпиридазин-1 -амин	СмНмС1М7О	522	Β1
205	2-((4-((4-(3-хлорфенил)-1фталазинил)амино)фенил)окси)-М-метил3,4’-бипиридин-2’-амин	С31Н23СШ6О	531	Β1
206	4-(3,4-дихлорфенил)-Ы-(4-((3-(2(метиламино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-5,6,7,8теграгидро-1 -фталазинамин	θ30Η25Ο12Ν7θ	570	Β1
207	\-метил-2-((4-(4-метил-2-тиенил)-1- фталазинили)амино}фенил)окси)-3,4бипиридин-2'-амин	СзоН24Й608	517	Β1
208	>1-метил-2-((4-((4-(5-метил-2 -тиенил)-1 фталазинили)амино)фенил)окси)-3,4'бипиридин-2'-амин	с:5,.н24йбО8	517	Β1
209	4-(5-хлор-2-тиснил)ТО-(4-((3-(2- (метиламино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-1-фталазинамин	С28Н20С1К7О8	538	ΒΙ
210	4-(5-хлор-2-тиенил)-й-(4-((3-(2(метиламино)-4-пиримидинил)-2пиридинил )окси)фенил)-5,6,7,8тетрагидро-1 -фталазинамин	С28Н24С№О8	542	Β1
211	№-(4-((3-(2-амино-4-пиримш1инил)-2пиридинил)окси)фенил)-4-(3пиридинил)-1 -фталазинамин	ε28Η20Ν8ο	485	Β1
212	Ы-(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4-(2-тиенил)-1 фталазинамин	027Η19Ν7Ο8	490	Β1

- 47 018128

213	51-(4-((3-{2-амино-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4-(5-метил-2тиенил)-1 -фталазинамин	С28Н2]Н7О8	504	ΑΙ
214	К-(6-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)-3-пиридинил)-4-(4метил-2-тиенил)-1 -фталазинамин	СиНгоЬкОК	505	Β1
215	Т4-(4-((3-(2-((3-(4-метил-1пиперазинил)пропил)амино)-4пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-(4-метил-2-тиенил)-1 фталазинамин		644	Β1
216	4-(1-бензотиен-3-ил)-Н-(4-((3-(2(метиламино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-1 -фталазинамин	032Η23Ν7Ο8	554	Β1
217	4-(1-бензотиен-2-ил)-К[-(4-((3-(2(метиламино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-1 -фталазинамин	^-32Η2)Ν;·Ο5	554	Β1
218	4-( 1 Н-индол-5-ил}^-(4-((3-(2- (метиламино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-1-фталазинамин	СзгНЬдМаО	537	Β1
219	4-(1-бензотиен-3-ил)-19-(4-((3-(2(метиламино)-4-пиримидинил}-2пиридинил)окси)фенил)-5,6,7,8тетрагидро-1 -фталазинамин	032Η27Ν7Ο8	558	Β1
220	4-(1-бензотиен-3-ил)-Ы-(4-((3-(2(метиламино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-5,6,7,8тетрагид ρο-1-фталазинам ин	€32Η27Ν7Ο8	558	Β1
221	4<4-хлорфенил)44-(4-((3-(2- (метиламино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-6>7-дигидро-5НциклопентаЩпиридизин-1-амин	029Η24σΐΝ7ο	522	Β1
222	М-(4-((3-(2-(метиламино)-4пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-(2 -пиридинил)-5,6,7,8тетрагидро- 1-фталазинамин	Сг^Н^зО	503	Β2
223	4-(циклопропилетинил)-Ы-(4-((3-(2(метиламино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-1-фталазинамин	С,чН23К7О	486	Β3
224	М-(4-((3-(2-(метиламино)-4пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-(4-метил-1 -пиперазинил)-1 фталазинамин		520	Β4
225	М-(4-((3-(2-(метиламино)-4пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-(1-пирролидинил)-1фталазинамин	СззНгбМдО	491	Β4
226	4-(1-азепанил)-К-(4-((3-(2-(метиламино)4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-1 -фталазинамин	03οΗ3οΝ30	519	Β4

- 48 018128

227	У-(4-((3-(2-(метиламино)-4“ пиримидинип)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-(3-метил -1 -пипери динил)-1 фталазинамин	ύ4ιΗ5,Ν8Ο	519	В4
228	^-(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2пирцдинил)окси)фенил)-4-(4-метил-1пиперазинил)-1-фталазинамин	С2зН27МрО	506	В4
229	4-(4-этил-1 -пиперазинил)-М-(4-((3-(2(метиламино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-1-фталазинамин	С3оН31№)0	534	В4
230	К-(4-((3-(2-(метиламино)-4пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-(4-(1 -метилэтил)-1 пиперазинил)-1-фталазинамин	ΟηΗμΝ,Ο	548	В4
231	К-(4-((3-(2-(метиламино)-4- пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-(1-пиперидинил)-5,6,7,8тетрагидро-1 -фталазинамин	СээНзгЫзО	509	В5
232	Ж(4-((3-(2-(метиламино)-4пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фенил )-4-(5-метил-1,3,4-триазол-2-и л)-1 фталазинамин	С28Н22Ы8О8	519	В6
233	М-(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4-(5-метил-1,3,4триазол-2-ил)- 1-фталазинамин	ε27ΗωΝ8Ο8	505	В6
234	4-(1Н-имидазол-1-ил)-Н-(4-((3-(2(метиламино)-4-пиримидинил)-2пиридин ил)окси)фенил)-1-фталазинамин	С27Н21Ы,О	488	В7
235	М-(4-((3-(2-(метиламино)-4пиримидинил)-2-пиридинил)окси) фени л)-4-( 1 Н-пиразо л-1 -ил)-1 фталазинамин	Ο27Η2]Ν9Ο	488	В7
236	>Ц4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4-(4-метил-1Нпиразол-1 -ил)-1 -фталазинамин	(А+ЬЛсО	488	В7
237	К-метил-2-((4-((4-фенил-1-фталазинил) метил)фенил)окси-3,4'-бяпиридин-2'амин	САЬЬАО	496	С
238	М-(4-((3-(5-амино-1Н-пиразол-4-ил)-2пиридинил)окси)фенил-4-фенил-1 фталазинамин	028Η2ιΝ7Ο	472	С
239	К-(4-(3-(2-(2-(диметиламино)этиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2илокси)фенил)-4-фенилфталазин-1 -амин	<233Η30Ν8Ο	555	ϋ
240	Ν-(4-(3-(2-(3-(диэтиламино)- пропил амино)пиримидин-4-ил)пирцдин-2илокси)фенил)-4-фенилфталазин-1-амин	С36Н36Ж)	597	ϋ

Синтез №(4-(3-(2-аминопиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)-4-(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)фталазин-1-амина.

В круглодонную колбу объемом 25 мл в атмосфере азота загружали 4-(4-(4-(3-(2-аминопиримидин4-ил)пиридин-2-илокси)фениламино)фталазин-1-ил)бензальдегида (90 мг, 0,18 ммоль), пирроллидин (125 мг, 1,8 ммоль) и МеОН (3,5 мл, 0,05 М). Добавляли НОАс (0,02 мл, 0,36 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при г! в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и частями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (186 мг, 0,90 ммоль). Смесь перемешивали при г! в течение ночи, затем охлаждали до 0°С, подщелачивали водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали полученный продукт ЭСМ. Органические слои собирали, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая коричневый остаток. Сырой остаток очищали методом хроматографии Сйкоп с обращенной фазой (5-85% СН₃С№^/Н2О+0,1% ТЕА). Фракции, содержащие продукт, соединяли и подщелачивали водным раствором бикарбоната натрия. Затем проводили экстракцию при помощи Е!ОАс, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и сушили в условиях высокого вакуума, получая №(4-(3-(2-аминопиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)-4-(4-(пирролидин-1илметил)фенил)фталазин-1-амин в виде продукта светло-желтого цвета. М8 т/х=567 [М+Н]⁺. Рассчитано для С34Н₃А₈О: 566,7.

- 49 018128

Пример с описанием метода Р

Синтез 3-(4-(2-(4-(4-фенилфталазин-1-иламино)фенокси)пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)пропил дигидрофосфата дигидрохлорида.

Стадия 1. Получение ди-трет-бутил-3-(4-(2-(4-(4-фенилфталазин-1-иламино)фенокси)пиридин-3ил)пиримидин-2-иламино)пропилфосфата.

В круглодонную колбу объемом 15 мл в атмосфере азота загружали 3-(4-(2-(4-(4-фенилфталазин-1иламино)фенокси)пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)пропан-1-ол (130 мг, 0,24 ммоль) в ΩΜΆ (1,2 мл, 0,24 ммоль). К этому соединению добавляли ди-трет-бутилдиэтилфосфорамидит (0,14 мл, 0,57 ммоль) и 1Н-тетразол (1,1 мл, 0,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем охлаждали до -5°С и медленно при помощи шприца добавляли перекись водорода -30 вес.% в воде (0,05 мл, 0,51 ммоль). Реакционную смесь нагревали до г1 и перемешивали в течение 2 ч. Снова охлаждали смесь до -5°С и добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия. Продукт экстрагировали ЕЮАс, собирали органический слой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением желтого остатка. Остаток очищали методом хроматографии КСО на силикагеле (2-5% ΜеΟН/^СΜ), очищенные фракции далее очищали методом ЯРЬС СШои в системе (15-85% СН₃С№^/Н2О/0,1% ТРА) с получением ди-трет-бутил-3-(4-(2-(4-(4-фенилфталазин-1иламино)фенокси)пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)пропилфосфата. Μδ тА=734 [М+Н]⁺. Рассчитано для С40Н₄₄^О₅Р: 733,8.

Стадия 2. Получение 3-(4-(2-(4-(4-фенилфталазин-1-иламино)фенокси)пиридин-3-ил)пиримидин-2иламино)пропил дигидрофосфатдигидрохлорида.

К раствору ди-трет-бутил-3 -(4-(2-(4-(4-фенилфталазин-1 -иламино)фенокси)пиридин-3 -ил)пиримидин-2-иламино)пропилфосфата (95 мг, 0,13 ммоль) в 1,4-диоксане (3,7 мл, 0,04 М) в атмосфере азота добавляли 4 М НС1 в диоксане (0,23 мл, 0,91 ммоль). Смесь перемешивали при П в течение 18 ч. Реакционная смесь становилась гетерогенной, твердый продукт отфильтровывали, промывали диоксаном и простым эфиром и сушили при пониженном давлении с получением 3-(4-(2-(4-(4-фенилфталазин-1иламино)фенокси)пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)пропил дигидрофосфатдигидрохлорида в виде вещества желтого цвета. Массу этого соединения получали для свободного основания: Μδ ιη/ζ=622 [М+Н]⁺. Рассчитано для С₃₂Н₃₀С1₂^О₅Р: 621,6.

Следующие дополнительные примеры соединений будут способствовать пониманию объема изобретения.

Пример 241

Синтез 4-(2-(4-(4-фенилфталазин-1-иламино)фенокси)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида.

Стадия 1. Получение трет-бутил-4-бром-3-циан-1Н-пиразол-1-карбоксилата.

В герметизируемой трубке объемом 20 мл растворяли в ТНР (10 мл) 4-бром-1Н-пиразол-3карбонитрил (1,0 г, 5,8 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С, после чего добавляли №1Н (60% в минеральном масле; 0,42 г, 12 ммоль). К смеси добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2,5 г, 12 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 3 ч, затем охлаждали водой, экстрагировали ЕЮАс, промывали органический слой 1х Н₂О, 1х насыщенным раствором №С1, высушивали над №^О₄, фильтровали через фритту и концентрировали. Сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, используя 10-100% ЕЮАс/гексаны. Полученный продукт концентрировали с получением трет-бутил-4-бром-3-циан-1Нпиразол-1-карбоксилата в виде светло-желтого вещества.

Стадия 2. Получение 4-(2-(4-аминофенокси)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбонитрила.

Диоксан (2,0 мл) загружали в герметичную трубку объемом 20 мл. Трубку промывали азотом в течение 5 мин. Затем добавляли трет-бутил-4-бром-3-циан-1Н-пиразол-1-карбоксилат (0,100 г, 0,368 ммоль), 4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-11,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-илокси)бензоламин (0,229 г, 0,735 ммоль) и карбонат натрия (2,0 М в воде) (0,667 мл). Добавляли ацетат палладия(П) (0,008 г, 0,037 ммоль) и три-трет-бутилфосфонил тетрафторборат (0,021 г, 0,074 ммоль), трубку промывали азотом, герметизировали и нагревали до 100°С в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали до й, концентрировали и пропускали через слой двуокиси кремния, применяя смесь 90:10:1 (СН₂С1₂:МеОН:NН₄ΟН). Элюент концентрировали с получением 4-(2-(4-аминофенокси)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбонитрила в виде вещества светло-коричневого цвета. Μδ ιη/ζ=278 [М+1]⁺. Рассчитано для С^Нп^О: 277,28.

- 50 018128

Стадия 3. Получение 4-(2-(4-(4-фенилфталазин-1-иламино)фенокси)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3карбонитрила.

В герметизируемую трубку объемом 20 мл загружали 4-(2-(4-аминофенокси)пиридин-3-ил)-1Нпиразол-3-карбонитрил (0,120 г, 0,433 ммоль) в трет-ВиОН (1,0 мл). Затем добавляли 1-хлор-4фенилфталазин (0,104 г, 0,433 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 3 дней. Смесь охлаждали до й, концентрировали и очищали методом хроматографии ΟίΕοη с обращенной фазой. Целевое соединение экстрагировали СН₂С1₂, промывали 1х насыщенным раствором NаНСОз, 1хН₂О, сушили над №₂8О₄, фильтровали через фритту и концентрировали. Целевое соединение затем очищали методом хроматографии на силикагеле, применяя 10-100% смеси ЕЮАс/гексаны с получением 4-(2-(4-(4фенилфталазин-1-иламино)фенокси)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбонитрила в виде светло-желтого продукта. М8 т/х=482 [М+1]⁺. Рассчитано для С₂₉Н_ИХ-О: 481,51.

Стадия 4. Получение 4-(2-(4-(4-фенилфталазин-1-иламино)фенокси)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3карбоксамида.

В герметичной трубке объемом 20 мл растворяли 4-(2-(4-(4-фенилфталазин-1иламино)фенокси)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбонитрил (0,070 г, 0,145 ммоль) в БМ8О (1,0 мл). Добавляли карбонат калия (0,024 г, 0,174 ммоль) и перекись водорода (0,445 мл, 14,5 ммоль), смесь перемешивали в течение 3 дней при 20°С и охлаждали водой. Полученный продукт экстрагировали ЕЮАс. промывали 1х насыщенным раствором NаНСОз, 1х Н₂О, сушили над №₂8О₄, отфильтровывали через фритту и концентрировали. Целевое соединение очищали методом хроматографии ΟίΕοη с обращенной фазой. Фракции полученного продукта экстрагировали СН₂С1₂. Органические слои промывали 1х насыщенным раствором NаНСОз, 1х Н₂О, высушивали над №₂8О₄, фильтровали через фритту с получением 4-(2-(4-(4-фенилфталазин-1-иламино)фенокси)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида в виде продукта светло-желтого цвета. М8 т/х=500 [М+1]⁺. Рассчитано для С₂₉Н₂₁^О₂: 499,52.

Пример 242

Синтез №(4-(3-(2-(метиламино)пиридин-4-ил)пиридин-4-илокси)фенил)-4-фенилфталазин-1-амина. Стадия 1. Получение 4-(4-фенилфталазин-1-иламино)фенола.

В автоклав загружали 4-аминофенол (0,453 г, 0,416 ммоль), 1-хлор-4-фенилфталазин (1,0 г, 0,416 ммоль) и 16,8 мл бензола. Сосуд герметизировали и нагревали до 100°С в течение 25 ч. Реакционную смесь концентрировали. Сырой продукт растворяли в метаноле и очищали методом хроматографии С118οη с обращенной фазой, 5-75% АСМН₂О/0,1% ТЕА, 14 мин. Фракции полученного продукта собирали, подщелачивали до щелочного рН путем добавления 1 М NаНСОз и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу высушивали над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали с получением 4-(4фенилфталазин-1-иламино)фенола в виде продукта желтого цвета. М8 т/х=314 [М+Н]⁺. Рассчитано для С₂₀Н₁₅^О: 313,35.

Стадия 2. Получение №(4-(3-бромпиридин-4-илокси)фенил)-4-фенилфталазин-1-амина.

В герметизируемую трубку загружали карбонат цезия (0,873 г, 0,268 ммоль), 3-бром-4хлорпиридина гидрохлорид (0,205 г, 0,894 ммоль) и 4-(4-фенилфталазин-1-иламино)фенол (0,280 г, 0,894 ммоль) и продували азотом в течение нескольких минут. Добавляли 1,8 мл БМ8О, герметизировали трубку и нагревали реакционную смесь до 130°С в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали водой. Водный слой обрабатывали ЕЮАс, соединенные органические слои высушивали при помощи Мд8О₄ и концентрировали. Выделяли №(4-(3-бромпиридин-4илокси)фенил)-4-фенилфталазин-1-амин в виде продукта оранжевого цвета. М8 т/х=470 [М+Н]⁺. Рассчитано для С’₂₅Н|-ВгМ|О: 469,33.

Стадия 3. Получение №(4-(3-(2-фторпиридин-4-ил)пиридин-4-илокси)фенил)-4-фенилфталазин-1амина.

В герметизируемую трубку загружали три-трет-бутилфосфония тетрафторборат (0,024 г, 0,082 ммоль), ацетат палладия(П) (0,009 г, 0,041 ммоль), 2-фторпиридин-4-бороновую кислоту (0,086 г, 0,614 ммоль) и №(4-(3-бромпиридин-4-илокси)фенил-4-фенилфталазин-1-амин (0,192 мг, 0,409 ммоль), продували азотом в течение нескольких минут. Добавляли 1,2 мл диоксана и 2,0 М водный раствор карбоната натрия (0,614 мл, 0,123 ммоль), трубку герметизировали и нагревали реакционную смесь до 100°С в течение 48 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс и промывали водой. Органическую фазу высушивали Мд8О₄ и концентрировали. Очистка продукта методом хроматографии Οίίκοη с обращенной фазой (5-70% АС№/Н₂О/0,1% ТЕА, 14 мин) обеспечила получение №(4-(3-(2-фторпиридин-4-ил)пиридин-4илокси)фенил)-4-фенилфталазин-1-амина в виде смеси с продукта дегидрогалогенирования Ν-(4-(3бромпиридин-4-илокси)фенил)-4-фенилфталазин-1-амина.

- 51 018128

Стадия 4. Получение №(4-(3-(2-метиламино)пиридин-4-ил)пиридин-4-илокси)фенил-4фенилфталазин-1-амина.

В стальную бомбу высокого давления загружали №(4-(3-(2-фторпиридин-4-ил)пиридин-4илокси)фенил)-4-фенилфталазин-1-амин (0,115 г, 0,237 ммоль), карбонат калия (0,049 г, 0,355 моль) и 3,0 мл ТНР. Бомбу герметизировали, охлаждали до 0°С и создавали давление газообразным метиламином. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и нагревали в течение 45 ч при 80°С. После охлаждения смесь фильтровали через фритту, промывали МеОН и концентрировали. Эту смесь очищали методом хроматографии на силикагеле (АСО, колонка 40 г, 0-10% МеОН/дихлорметан) с получением №(4-(3-(2-(метиламино)пиридин-4-ил)пиридин-4-илокси)фенил)-4-фенилфталазин-1-амина в виде продукта светло-желтого цвета. Μδ ιη/ζ=497 [М+Н]⁺. Рассчитано для С₃₁Н₂₄Н₃О: 496,56.

Пример 243

Синтез 4-фенилА-(4-(5-(пиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси)фенил)фталазин-1-амина.

Стадия 1. Получение 5-иодпиримидин-4-ола.

Это соединение получали способом, описанным в СНет. Рйагт. Ви11, 1986, 34, 2719-2714. Как описано в этом источнике, к светло-желтому раствору пиримидин-4-ола (10,0 г, 104 ммоль) в гидриде натрия (6,0 М, 23,1 мл, 139 ммоль) и воде (77 мл) добавляли иод (26,4 г, 104 ммоль). Смесь нагревали до 80°С с воздушным конденсатором, она становилась совсем густой через 5 мин. Через 30 мин смесь стали легко перемешивать, она приобрела пурпурный цвет. Реакционную смесь нагревали в течение ночи, затем охлаждали и нейтрализовали небольшим количеством АсОН. Осадок отфильтровывали, промывали 100 мл воды и высушивали под вакуумом, получая 5-иодпиримидин-4-ол в виде оранжевого продукта. Μδ ιη/ζ=223 [М+Н]⁺. Рассчитано для С₄Н₃Ш₂О: 222,0.

Стадия 2. Получение 4-хлор-5-иодпиримидина.

Смесь 5-иодпиримидин-4-ола (14,9 г, 67,1 ммоль) в оксихлориде фосфора (25,0 мл, 268 ммоль) нагревали в бане с температурой 135°С в течение 3 ч в сосуде с охлаждаемым водой обратным холодильником, снабженным осушающей трубкой. Раствор пурпурного цвета охлаждали до получения теплого раствора и выливали, вращая, на лед для поддержания низкой температуры. Полученный осадок коричневого цвета собирали путем фильтрации, промывали водой и высушивали под вакуумом с получением 4-хлор-5-иодпиримидина в виде продукта оранжевого цвета. Μδ ιη/ζ=241 [М+Н]⁺. Рассчитано для СШДСШ^ 240,4.

Стадия 3. Получение №(4-(5-иодпиримидин-4-илокси)фенил)-4-фенилфталазин-1-иламина.

К коричневой смеси карбоната цезия (2,79 г, 8,58 ммоль) и 4-(4-фенилфталазин-1-иламино)фенола гидрохлорида (1,00 г, 2,86 ммоль) в 10 мл Э1^О добавляли 4-хлор-5-иодпиримидин (0,687 г, 2,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем смесь нагревали до 70°С и выдерживали при этой температуре в течение ночи. Смесь охлаждали и разбавляли водой. Твердый продукт отфильтровывали и сушили под вакуумом с получением №(4-(5-иодпиримидин-4илокси)фенил)-4-фенилфталазин-1-иламина в виде продукта серого цвета. Μδ ιη/ζ=518 [М+Н]⁺. Рассчитано для С₂₄Н1₆Ш₅О: 517,3.

Стадия 4. Получение 4-фенилА-(4-(5-(пиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси)фенил)фталазин-1амина.

Суспензию 4-пиридилбороновой кислоты (0,0950 г, 0,773 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроценпалладия дихлорида (0,041 г, 0,0193 ммоль) и №(4-(5-иодпиримидин-4илокси)фенил)-4-фенилфталазин-1-иламина (200 г, 0,387 ммоль) и карбоната натрия, 2,0 М в Н₂О (0,387 мл, 0,773 мл) в 1,5 мл диоксана продували азотом, герметизировали сосуд и нагревали до 80°С. Реакционная смесь становилась темной, твердые вещества растворялись через 1 ч. Через 3 ч реакция завершалась. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли ΩΟΜ и водой. Полученную водную эмульсию экстрагировали 4χΩΟΜ. Соединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали под вакуумом. Полученный продукт адсорбировали на 1,8 г силикагеля из МеОН/ОСМ, высушивали и очищали методом хроматографии на силикагеле (0-60-100% 90/10/^СΜ/МеОН в ΩΟ’Μ) с получением 4-фенилА-(4-(5-(пиридин-4-ил)пиримидин-4илокси)фенил)фталазин-1-амина в виде оранжевого вещества. Μδ ιη/ζ=469 [М+Н]⁺. Рассчитано для С29Н20^О: 468,5.

Пример 244

Синтез №метил-4-(2-(4-(4-фенилфталазин-1-илокси)фенокси)пиридин-3-ил)пиримидин-2-амина.

Стадия 1. Получение №метил-4-(2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2

- 52 018128 ил)фенокси)пиридин-3-ил)пиримидин-2-амина.

Дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфин)ферроценпалладия (0,0453 г, 0,0618 ммоль), бис(пинаколат)диборон (0,330 г, 1,30 ммоль), 4-(2-(4-иодфенокси)пиридин-3-ил)-№метилпиримидин-2-амин (0,500 г, 1,24 ммоль) и ацетат калия (0,243 г, 2,47 ммоль) соединяли в атмосфере азота в герметизируемой трубке. Добавляли 5 мл диоксана, полученную оранжевую смесь в герметичном сосуде нагервали до 75°С и выдерживали при этой температуре. Через 5 ч ЬСМ8 показала следы желательного продукта. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение ночи. Температуру повышали до 120°С. Через 16 ч продукт реакции отфильтровывали через целлит, промывали ЕЮАс и концентрировали под вакуумом с получением темного масла, которое очищали методом хроматографии на силикагеле (50-100% ЕЮАс/гексаны), получали №метил-4-(2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенокси)пиридин-3-ил)пиримидин-2-амин. М8 т/х=405 [М+Н]⁺. Рассчитано для С₂₂Н₂₅В^О₃: 404,3.

Стадия 2. Получение 4-(3-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенола.

К раствору №метил-4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пиридин-3ил)пиримидин-2-амина (0,414 г, 1,02 ммоль) в 2 мл ЕЮН при температуре 0°С добавляли перекись водорода, 30 вес.% раствор в воде (0,984 мл, 10,2 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной теипературы. Через 1 ч смесь разбавляли БСМ, слои разделяли. Водный слой экстрагировали смесью 5% МеОН/БСМ. Соединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, (ЕЮАс/гексаны) с получением 4-(3-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенола в виде вещества белого цвета. М8 т/х=295 [М+Н]⁺. Рассчитано для С1₆Н₁₄^О₂: 294,3.

Стадия 3. Получение №метил-4-(2-(4-(4-фенилфталазин-1-илокси)фенокси)пиридин-3ил)пиримидин-2-амина.

Смесь 1-хлор-4-фенилфталазина (0,090 г, 0,374 ммоль), 4-(3-(2-(метиламино)пиримидин-4ил)пиридин-2-илокси)фенола (0,110 г, 0,374 ммоль) и карбоната калия (0,129 г, 0,934 ммоль) в 1 мл БМ8О нагревали в герметичной трубке в течение 1 ч. После охлаждения образовался белый осадок. Полученный продукт распределяли между водой и БСМ. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали под вакуумом с получением технического твердого вещества, которое суспендировали в МеОН, обрабатывали ультразвуком, фильтровали и высушивали с получением №метил-4-(2-(4-(4-фенилфталазин-1-илокси)фенокси)пиридин-3-ил)пиримидин-2-амина в виде продукта белого цвета. М8 т/х=4990 [М+Н]⁺. Рассчитано для С₃₀Н₂₂Н5О₂: 498,5.

Пример 245

Синтез

4-(4-хлортиофен-2-ил)-№(4-(3-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)фталазин-1-амина.

Стадия 1. Получение (3-хлортиофен-2-ил)триметилсилана.

Это соединение получали способом, описанным в заявке \¥О 94/125050. К раствору 3-хлортиофена (7,0 г, 59,0 ммоль) в 60 мл безводного ТГФ в атмосфере азота добавляли по каплям н-бутиллитий, 2,5 М в гексанах (23,6 мл, 59,0 ммоль) из пластмассового шприца в течение 15 мин. Реакционная смесь становилась мутной, содержащей белый осадок. Реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин, в этот момент при помощи пластмассового шприца в течение 5 мин по каплям добавляли триметилсилилхлорид (8,24 мл, 64,9 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин, нагревали до 0°С в течение 10 мин и добавляли 7 мл воды и 35 мл рассола. Смесь разбавляли ЕЮАс, слои разделяли. Водный слой экстрагировали один раз ЕЮАс. Соединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали под вакуумом с получением (3-хлортиофен-2-ил)триметилсилана в виде желтого масла.

Стадия 2. Получение 4-хлор-5-(триметилсилил)тиофен-2-илбороновой кислоты.

К раствору диизопропиламина (1,8 мл, 13 ммоль) при 0°С добавляли бутиллитий, 2,5 М в гексанах (4,6 мл, 12 ммоль) в 50 мл безводного ТНЕ в атмосфере азота. Раствор перемешивали в течение 5 мин и затем охлаждали до -78°С. При помощи канюли медленно по каплям добавляли (3-хлортиофен-2ил)триметилсилан (2,0 г, 10 ммоль) в 5 мл ТНЕ при комнатной тнипературе в течение 10 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин, затем по каплям добавляли триметилборат (2,4 мл, 21 ммоль). Раствор перемешивали в течение 1 ч, затем нагревали до 0°С, резко охлаждали путем добавления 25 мл 2 Ν НС1 и нагревали при перемешивании при комнатной температуре. Смесь экстрагировали три раза БСМ, соединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали под вакуумом с образованием полутвердого вещества. После очистки методом хроматографии на силикагеле (0-40% смеси ЕЮАс/гексаны) получали 4-хлор-5(триметилсилил)тиофен-2-илбороновой кислоты в виде почти белого вещества.

- 53 018128

Стадия 3. Получение 4-(4-хлортиофен-2-ил)А-(4-(3-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2илокси)фенил)фталазин-1-амина.

Дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфин)ферроценпалладия (0,0401 г, 0,0548 ммоль), 4-хлор-5(триметилсилил)тиофен-2-ил-бороновую кислоту (0,161 г, 0,685 ммоль), 4-хлорА-(4-(3-(2(метиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)фталазин-1-амин (0,250 г, 0,548 ммоль), карбонат натрия, 2 Μ в Н₂О (0,548 мл, 1,10 ммоль) в 3 мл диоксана нагревали в герметичной трубке до 90°С. Через 3 ч добавляли 0,75 экв. бороновой кислоты, реакционную смесь нагревали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной теипературы и распределяли между ЕЮАс и 1 N №ЮН. Водный слой экстрагировали 3х ЕЮАс. Соединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали под вакуумом. Поулченное масло очищали методом хроматографии на силикагеле (0-100% ΕЮАс/^СΜ) с получением смеси 4-(4-хлор-5(триметилсилил)тиофен-2-ил)А-(4-(3-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)фталазин-1 -амина и 4-(4-хлортиофен-2-ил)А-(4-(3 -(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2илокси)фенил)фталазин-1-амина в виде желтого масла. Этот продукт обрабатывали 2,5 мл ТНР и добавляли воду (0,061 мл, 3,4 ммоль) и затем тетрабутиламмоний фторид, 1,0 М в ТНР (0,45 мл, 0,45 ммоль). Перемешивали смесь в течение 16 ч и затем разбавляли ЕЮАс/рассолом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали с получением желтого масла. Добавляли 4 мл МеОН, получали желтый раствор и обрабатывали его ультразвуком в течение нескольких минут до образования густого осадка. Снова добавляли метанол и отфильтровывали полученную смесь. Осадок промывали 2х МеОН, высушивали под вакуумом с получением 4-(4-хлортиофен-2-ил)А(4-(3-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)фталазин-1-амина в виде твердого продукта желтого цвета. Μδ ιη/ζ=538 [М+Н]⁺. Рассчитано для С₂₈Н₂₀С1N7Οδ: 538,0.

В таблице II приведены следующие соединения (примеры 246-460), полученные одним из методов А1-А3, В1-В7, С или Ό, описанных выше. Μδ обозначает массу (М+Н⁺) в каждом примере.

- 54 018128

Таблица II

Пример №	Название	АигА/ТР Хг 1С!0П> (средн.)	АигВ 1С501Р (средн.)	рННЗ ЕС»1Р (средн.)	М8	Метод
246	1Ч-(4-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4,6дифенил-3-пиридазинамин	+	+++	+	510	А2
247	2-(4-(4-((4-((3-(2-амино-4- пиримидинил)-2-пириди нил)окси)фенил)-амино)-1 фталазинил)фенил)этанол	0.0198	0.0042	0.3348	528	А1
248	14-(5-((3-(2-(метиламино)-4пиримидинил)-2-пириди нил)окси)-2-пиридинил)-4фенил-1 -фталазинамин	0.1488	0.0110	0.4647	499	А4
249	(4-(4-((4-((3-(2-амино-4- пиримидинил)-2-пириди нил)окси)фенил)-амино)-1 фталазинил)фенил)метанол	+++	-Н-4-	++	514	А1
250	Ч-(4-((3-(2-амино-4-пири мидинил)-2-пирвди нил) окси)фенил)-4-фенил фуро [2,3-сГ|пиридазин-7-амин	0.0303	0.0199	0.175	474	А2
251	Ч-(4-((3-(2-амино-4-пирими динил)-2-пириди нил) окси) фенил-4-(3-метил-5-изотиа золил)-1 -фталазинамин	0.0160	0.0004		505	А1
252	4-фенил-М-(4-((2-(4пирйдинил)фенил)окси) фенил)-1 -фталазинамин	0.1663	0.6600		467	А1
253	Ч-(4-((3-(2-амино-4-пирими динил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-(2,6-бис(метилок си) фенил)-1-фталазинамин	2.3246	0.4724		544	А1
254	Т4-(4-((2-(2-амино-4пиримидинил)фенил)окси)ф енил)-4-фенил-1фталазинамин	+++	+++		483	А1
255	М-(3-(6-(метиламино)-4пиримидинил)-2-пиридини л)-1\'-(4-фенил-1 -фталазин ил)-1,4-бензол диамин	++	+++		497	С
256	(1К)-1-(4-(4-((4-((3-(2-амино -4-пиримидинил)-2-пириди нил)окси)фенил) амино)-1фталазинил)фенил)этанол	0.1493	0.0018		528	А2
257	(18)-1 -(4-(4-((4-((3-(2-амино -4-пиримидинил)-2-пириди	+++	+-н-		528	А2

- 55 018128

	нил)окси)фенил) амино)-1фталазинил)фенил)этанол
258	Ν-(4-((3 -(2-амино-4-пирими динил)-2-пиридинил) окси) фенил)-4-((15,48)-5-метил2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт2-ил)-1-фталази намин	+	++		518	А2
259	.\-(4-((3-(2-амино-4- пирими динил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4,5-диметил-6-(4метил-2-тиенил)-3пиридазинамин	0.0059	0.0028	0.0417	482	В1
260	М-(4-((3-(2-аино-4-пирими динил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-фенил-1изохинолинамин	0.0330	0.0148	0.2281	483	В1
261	4-фенил-Ы-(4-((3-(4пиридинил)-2-пиразинил) окси)фенил)-1фталазинамин	++	4-Е-	+	469	А1
262	]\[-(4-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4(4-метил-2 -тиенил)-1 изохинолинамин	0.0348	0.0158	0.3339	503	В1
263	3-((4-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)ами но)-6-фенил-4-пиридазинол	+		+	450	А2
264	61-(4-(3.4'-бипирпдин-2- илокси)фенил)-5-бромо-3метил-2-пиридинамин		+	+	434	А2
265	М-(4-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4(4-хлорофенил)-1 - изохинолинамин	+++	+++		517	В1
266	1<-(6-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)-3пиридинил)-4-фенил-1изохинолинамин		-н-+		484	В1
267	4-фенил-М-(6-((3-(2-((3-(1- пиперидинил)пропил) амино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)-3пиридинил)-1-фталазинамин	0.0964	0.0104		610	ϋ
268	Ν-(4-((3-( 1 Н-имидазол-1 ил)-2-пиридинил)окси) феннп)-4-фенил-1 фталазинамин	+			457	А1

- 56 018128

269	М-(6-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)-3пиридинил)-4-(1 метилэтил)-1-фталазинамин	++	+++		451	А1
270	М-(6-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)-3пиридинил)-4-(6-метил-2пиридинил)-1 -фталазинамин	“++	+++		500	А1
271	Ю(4-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2-пири динил)окси)фенил)-4-(6метил-2-пиридинил)-1 фталазинамин	0.0243	0.0010		499	А1
272	Ц-(4-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2-пириди нил)окси)фенил)-4-цикло гексил-1 -фталазинамин	0.0197	0.0055		490	А1
273	Ν-(4-((3-(2-3μηηο-4- пиримидинил)-2-пнриди нил)окси)фенил)-4-(1метилэтил)-1 -фталазинамин	++			450	А1
274	Ц-(6-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2-пири динил)окси)-3-пиридинил)4-циклогексил-1фталазинамин	+-Н-	4—Н-	+++	491	А1
275	Ц-(4-((3-(2-((3-(4-метил-1 пиперазинил)пропил)амино) -4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4(6-метил-2-пирвдинил)-1 фталазинамин	0.0949	0.0134		639	ϋ
276	4-(6-метил-2-пиридинил)-]Ч(4-((3-(2-((3-(1 -пипериди нил)пропил)- амино)-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-1 фталазинамин	++	+++		624	ϋ
277	4-(6-метил-2-пиридинил)-М(4-((3-(2-((3-(1пиперазинил)пропил)амино)-4-пиримидииил)-2пиридинил)окси)фенил)-1фталазинамин	0.1258	0.0027		625	ϋ
278	Ы-(4-((3-(2-амино-4-пирими дииил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-(3-фтор~1 -пипери динил)-1 -фталазинамин	0.0299	0.0074	0.2822	509	В4

- 57 018128

279	Х-(3-(4-метил-1- пиперазинил)пропил)-2-((4((4-феиил-1 -фталазинил)амино)фенил)-окси)-3,4'бипиридин-2'-амин	++	+++	++	624	А1
280	4-μετμ-Ν-(6-((3-(2-((3-(4метил-1 -пиперазини л)пропил)амино-4-пирими динил )-2-пиридинил)окси)3-пиридинил)-6-фенил-3пиридазинамин	+++	+++	++	590	ϋ
281	4-(2-((4-((4-фенил-1фталазинил)амино)фенип)окси)-3-пирид инил)-1,3дигидро-2Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-2-он	0.0204	0.0061	0.1704	523	А1
282	4-(2-((4-((4-метил-6-фенил3-пиридазинил)амино)фенил)окси)-3-пиридинил1,3-дигидро-2Н-пирролоГ2,3-Ь]- пиридин-2-он	+++	+++	++	487	А2
283	4-фени.1-\-(4-((3-(5,6,7,8тетрагидро-1,8-нафтиридин4-ил)-2-пиридинил)окси)фенил)-1-фталазинамин	+	++		523	А1
284	4-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)- М-(4-(('3-(5.6,7,8-тетрагидро1,8-нафтиридин-4-ил)-2пиридинил)окси)фенил)-1 фталазинамин	0.1670	0.1906		544	А1
285	4-метил-6-фенил-М-(4-((3- (5,6,7,8-тетрагидро-1,8нафтиридин-4-ил)-2пиридинил)окси)фенил)-3пиридазинамин		++		487	А2
286	4-метил-6-(4-метил-1,3- тиазол-2-ил)-Ы-(4-((3(5,6,7,8-тетрагидро-1,8нафтиридин-4-ил)-2пиридинил)окси)фенил)-3пиридазинамин		+		508	А2
287	Ν-(4-((3 -(2,3-дигидро-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)-2-пиридинил)-окси) фенил)-4-фенил-1 фталазинамин	0.0833	0.0103		509	А1
288	\-(4-((3-(2,3-дшидро-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)-2-пиридинил)-окси) фенил)-4-(4-метил-1,3-тиа зол-2-ил)-1 -фталазинамин	+++	+		530	А2

- 58 018128

289	14-(6-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)-3пиридинил)-4-(5-метил-2пиридинил)-1 -фталазинамин	0.0241	0.0019		500	А1
290	Ν-(2-((2-(2-(((4- (метилокси)фенил)метил)ам ино)-4-пиридинил)фенил)окси)-5-пиримидинил)-4фенил-1 -фталазинамин		+		604	ϋ
291	Ν-(4-((3-(5-φτορ-2-((3-(4метил-1 -пиперазинил) пропил)амино)-4-пирими динил)-2“Пиридинил) окси)фенил)-4-фе нил-1 фталазинамин	0.0157	0.0030		642	ϋ
292	14-(4-((3-(2 -амино-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4(6-(метилокси)-2пиридинил)-1-фталазинамин	+++	+++		515	ΑΙ
293	Ν-(6-((3-(2-ημηηο-4- пиримидинил)-2-пири динил)окси)-3-пиридинил)4-(6-(метилокси)-2пиридинил)-1-фталазинамин	+++	АН-		516	ΑΙ
294	Ν-(4-((3-(2-( 1 -азетидинил)4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4фенил-1-фталазинамин		+++		524	ϋ
295	Ν-(4-((3-(2-((3-(1азетидинил)пропил)амино)4-пиримидинил)-2ниридинил)окси)фенил)-4фенил-1 -фталазинамин	+4-	АН-		581	ϋ
296	(6-(4-((4-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)амино)-1 -фталазинил)-2пиридинил)метил ацетат	+++	+++		557	ΑΙ
297	(6-(4-((4-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)амино)-1 -фталазинил)-2пиридинил)метанол	+++	АН-		515	ΑΙ
298	Ы-(4-((3-(2-амино-4- пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4(6-((метилокси)метил)-2пиридинил)-1-фтал азинам ин	+++	АН-		530	ΑΙ

- 59 018128

299	Ы-(4-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2-пири динил)окси)фенил )-4-(3(диметиламино)-метил) фенил)-1 -фталазинамин	++	+++	+	541	А2
300	Ы-(4-((3-(3-метил-1Нпиразол-4-ил)-2пиридинил)окси)фенил)-4фенил-1 -фталазинамин	4-4-	++	++	471	А1
301	Ν-(4-((3-( 3-амин<)-1 Н-нира зол-4-ил)-2-пириди нил) окси)фенил)-4-(4-метил фенил)-1 -фталазинамин	0.0055	0.0031	0.1664	486	А1
302	М-(4-((3-(3-амино-1Н-пира зол-4-ил)-2-пиридинил) окси)фенил)-4-метил-6фенил-3-пиридазинамин	4-4-4-	4-4-+	+	436	А2
303	Ы-(4-((3-(3-амино-1 Н-пира зол-4-ил)-2-пиридинил) окси)фенил)-4-(фенил метил)-1 -фталазинамин	0.0032	0.0166	0.7287	486	А1
304	14-(4-((3-(3-амино-1 Н-пира зол-4-ил)-2-пиридинил) окси)фенил)-4-фенил тиено[2,3-0]пиридазин-7амин	0.0164	0.0687	0.7884	478	А1
305	(3-(4-((4-((3-(3-амино-1Нпиразол-4-ил)-2-пиридинил) окси)фенил)амино)-1фталазинил)-фенил)метанол	+++	+++	+	502	А1
306	Ν-(4-((3-(3-3μηηο-1Ηпиразол-4-ил)-2-пиридинил) окси)фенил)-4-(4-хлоро фенил)-1 -фталазинамин	4-4-4-	+++	++	506	А1
307	И-(4-((3-(3-амино-1Н- шфазол-4-ил)-2-пиридинил) окси)фенил-4-(4-метил-2тиенил)-1-фталазинамин	+++	+++	++	492	А1
308	Ы-(4-((3-(3-амино-1Н-пира зол-4-ил)-2-пиридинил) окси)фенил)-4-фенил-5,6.7,8 тетрагидро-1- фталазинамин	4-4·+	+++	+	476	А2
309	'М-(4-((3-(3-амино-1Н-пира зол-4-ил)-2-пиридинил) окси)фенил)-4-(4-метил-1,3тиазол-2-ил)-1 фталазинамин	+Й4-	+++	+	493	А1
310	№(4-((Зк2-(гидроксиамино) -4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4фенил-1-фталазинамин	4-4-+	+++		500	А1

- 60 018128

311	В-(5-(3,4’-бипиридин-2илокси)-2-пиримидинил)-4фенил-1 -фталазинамин	+	+		470	АЗ
312	КЦ4-((3-(3-амино-Шпиразол-4-ил)-2-пиридинил) окси)-3 -фторфенил)-4-(4метил-1,3-тиазол-2-ил)-1фтал азинам ин		Ή-+		511	А1
313	Ы-(6-{{3-(2-амино-4-пирими динил)-2-пиридинил)окси)3-пиридинил)-4-фенил тиенол [2,3-с1]пиридазин-7амин	+++	+++		491	А1
314	Х-(4-((3-(3-амино-1Нпиразол-4-ил)-2-пиридинил) океи)-3-фторфенил)-4фенил-1 -фталазинамин	0.0045	0.0024		490	А1
315	И-(6-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2-пириди нил)окси)-3-пиридинил)-4(4-хлорофенил)-1 фталазинамин	+-Н-	+-Н-		519	А1
316	1Ч-(4-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)феннп)-4(З-(метилсульфонил)фенил)1-фталазинамин	+++	+++		562	А1
317	Ы-(4-((3-(3-амино-1Нпиразол-4-ил)-2пиридинил)окси)фенил)-4(3-(метилокси)фенил)-1 фталазинамин	+++	+++		502	А1
318	\-(6-((3-(2-амино-4- пиримидинил)-2-пиридинл) окси)-3-пиридинил)-4-(3(метилсульфони л)фенил)-1 фталазинамин	0.0238	0.0056		563	А1
319	Ы-(6-((3-(2-амино-4-пирими динил)-2-пиридинил)окси}3-пиридинил)-4-(4-(метил окси)фенил)-1 фталазинамин	+++	-НН-		515	А1
320	Ы-(4-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4(4-(метилокси)фенил)-1 фталазинамин	+++	-Н-+		514	А1
321	Ч-(4-«3-(2-амино-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4(4-(этилокси)фенил)-1фталазинамин	+++	+++		528	А1

- 61 018128

322	Ы-(4-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4(2-(этилокси)фенил)-1 фталазинамин	+++	+++		528	А1
323	Ы-(4-((3-(2-((3-(4-метил-1 пиперазинил)пропил)амино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)оксифенил)-4-(2пиридинил)-1 -фталазинамин	++	+++		625	ϋ
324	И-(4-((3-(2-((3-(3-(диметил амино)-1 -пирро лидинил) пропил)-амино)-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4фенил-1-фталазинамин	+++	++У		638	Э
325	4-(2-((4-((4-фенил-1 фталаз инил)амино)фенил)окси)-3-пиридинил)-2пиримидинол	+			485	ϋ
326	М-(4-((3-(2-«3-(2,6-диметил- 4-морфолинил)пропил)амино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4фенил-1 -фталазинамин	+++	+++		639	ϋ
327	Ν-(4-(2-((4-((4-φβΗΗΠ-1фталазинил)амино)фенил)окси)-3-пиридинил)-2пиримидинил)-бета-а ланин	++	ч-		556	ϋ
328	Ν-(4-((3-(2-((3-((2$, 58)-2,5диметил-4-морфолинил)пропил)амино)-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4фенил-1 -фталазинамин	0.0650	0.0043		639	β
329	1 -(3-{4-((4-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)амино)-1фталазинил)фенил)этанон				526	Α1
330	М-(4-((3-(2-амино-4- пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1фталазинамин		+++	+++	505	Α1
331	>(-(4-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4(4-метил-2-тиени л)· 1 фталазинамин	+++	+++	+-Н-	504	Α1

- 62 018128

332	Ν-(6-((3 -(2-амино-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)-3пиридинил)-4-(4-метил-2тиенил)-1 -фталазинамин	0.0052	0.0016	0.0033	505	В1
333	К-(4-((3-(2-((3-(4-метил-1- пиперазинил)пропил)амино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4фенил-1 -фталазинамин	+++	+++	+++	624	υ
334	Т-(4-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4мети л-6-( 1 -пипериднил)-3пирвдазинамин	++	+-Н-		455	А2
335	4-фенил-1Ч-(4-((3-(2-((4пиперидинилметил)амино)4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-1 фталазинамин	+	++	+	581	ϋ
336	К-(4-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4- (4-((диметиламино)метил)фенил)-1 фталазинамин	+	++	+	541	Е
337	3-((4-(2-((4-((4-фенил-1 фталазинил)амино)фенил)окси)-3-пиридинил)-2пиримидинип)амино)-1,2пропандиол	-Н-+	+++	++	558	ϋ
338	Н1Ч-диметил-Т4'-(4-(2-((4- ((4-фенил-1-фталазинил)амино)фенил)окси)-3-пири динил)-2-пиримидинил)-1,4бутандиамин	+++	+++	+++	583	ϋ
339	3-((4-(2-((4-((4-фенил-1 фталазинил)амино)фенил)окси)-3-пиридинил)-2пиримидинил)амино)-1 пропанол	+4-+	+++	++	542
340	4-φβΗΗ3-Ν-(4-((3-(2-((3-( 1 пиперазин ил)пропил)амино) -4-пир имидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-1 фталазинамин	+-Н-	-Н*4“		610	ϋ
341	2,2’-((4-(2-((4-((4-фенил-1фтал азинил )амино)фенил)окси)-3-пиридинил)-2пиримидинил(амино)пропил)имино)диэтанол	++	+++	++	629	ϋ

- 63 018128

342	(3-(4-((4-((3-(2-амино-4- пиримидинип)-2-пириди нил)окси)фенил)-амино)-1 фтал азин ил)фенил)метанол	+++	44-4-	++	514	А1
343	3-(4-((4-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)ами но)-1 -фталазинил)фено л	-н-+	+Ч-+	+++	500	А1
344	3-(3-(4-((4-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2-пириди нил)окси)фенил)амино)-2фталазинил)фенил-1лропанол	-Н-Ч-	-ннь	+++	542	А1
345	2-((4-((4-(4-метил-1,3тиазол-2-ил)-1фталазинил)амино)фенил)ок си)-3,4’-бипиридин-2’-амин	+++		++	504	А1
346	1-(3-(4-((4-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)амино)-1 -фта лазинил)фенил)этанол	+++	+4-+	++	528	А1
347	2-(этил-(4-((4-(2-((4-((4фенил-1-фталазинил) ами но)фенил)-окси)-3-пирвди нил)-2-пиримиди нил) амино)бутил)амино)этанол	+++	+++	4Ю4-	627	О
348	2-(этил-(4-((4-(2-((4-((4метил-6-фенил-З-пирида зинил)амино)фенил)окси)-3пиридин ил)-2-пиримиди нил) амино)бутил)амино) этанол	-Н-+	+++	++	591	□
349	2-(этил-(3-((4-(2-((4-((4фенил-1 -фталазинил)амино)фенил)окси)-3пиридинил)-2пиримидинил)амино)пропил)амино)этанол	++	+++	++	613	О
350	2-(этил-(3-((4-(2-((4-((4метил-6-фенил-З-пирида зинил)-амино)фенил)окси)3-пиридинил)-2пиримидинил)амино)пропил)амино)этанол	+++	4-Н-	+4-	577	ϋ
351	(3-(4-((4-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2-пири динил)окси)фенил)-амино)1 -фталазинил)фенил)метил дигидрофосфат		+-Н-		594	Р

- 64 018128

352	(1-(4-((4-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)амино)-1 -фталазинил)-3пиперидинил)метанол	+++	+++		521	А2
353	(1-(4-((4-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)амино)-1 -фталазинил)-4пипервдинил)метанол		+44-		521	А2
354	1-(4-((4-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)амино)-1 -фталазинил)-3пиперидинол	0.0874	0.0259		507	А2
355	2-(3-(4-((4-((3-(2-амино-4- пиримидинил)-2-пириди нил)окси)фенил)-амино)-1фталазинил)фенил)этанол	+++	+Ч-+		528	А1
356	1<-(4-((3-(2-амино-4- пиримидинил)-2-пириди нил)окси)фенил)-4-(2пиридинил)- 1-фталазинамин	+++	+++		485	А1
357	2-(3-(4-((4-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2-пириди нил)окси)фенил)-амино)-1 фталазинил)фенил)-2пропанол	+++	+++		542	А1
358	1 -(4-((4-((3-(2-амино-4- пиримидинил)-2-пириди нил)окси)фени л)амино)-1 фталазинил)-4-пиперидинол	+	+++		507	А1
359	3-((4-(2-((4-((4-(4-метил-13тиазол-2-ил)-1 -фталазинил) амино)фенил)-окси)-3пиридинил)-2-пиримиди нил)амино)-1 -пропанол	+++	+++		563	А1
360	(13)-1-(3-(4-((4-((3-(2амино-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)амино)-1фталазинил)фенил)этанол	+-Н-	+++		528	А2
361	(1К)-1-(3-(4-((4-((3-(2амино-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)амино)-1фталазинил)фенил)этанол		+++		528	А1

- 65 018128

362	3-(3-(4-((4-((3-(2-амино-4- пиримидинил)-2-пириди нил)окси)фенил)-амино)-1фталазинил)фенил)пропил дигидрофосфат	+++	+++		622	Г
363	3-(4-((6-((3-(2-амино-4- пиримидинил)-2-пириди нил)окси)-3-пиридинил) амино)-1 -фталазинил)фенол	+++	+++		501	А1
364	2-(4-((4-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2пйридинил)окси)фенил)амино)-1 -фталазинил)фенол	Ή-	+++		500	А1
365	2-(4-((6-((3-(2-амино-4- пиримидинил)-2-пириди нил)окси)-3-пиридинил) амино)-1 -фталазинил)фенол	0.0276	0.0113		501	А1
366	3-(4-((4-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2-пириди нил)окси)фенил)-амино)-1 фталазинил )фенил дигидрофосфат	++	++		580	Р
367	3-((4-(2-((5-((4-фенил-1- фталазинил)амино)-2пиридинил)окси)-3пиридинил)-2-пиримиди нил)амино)-1 -пропанол	+++	-н-ь		543	А1
368	2-(4-((4-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)ами но)-1 -фталазинил)фенил дигидрофосфат	+	+		580	Р
369	(18)-1-(3-(4-((6-((3-(2- амино-4-пиримвдинил)-2пиридинил)окси)-3пиридинил)амино)-1 фталазинил)фенил)этанол	+++	+++		529	А2
370	(3-(6-((4-((3-(2-амино-4- пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-амино)-5метил-3-пирвдазинил)фенил)метанол	+++	+++		478	А2
371	2-(4-((4-((2’-амино-3,4'бипиридин-2ил)окси)фенил)амино)-1 фталазинил )фенол	++	+++		499	А1
372	Ы-(4-((3-(2-амино-4-пирими динил)-2-пиридинил) окси)фенил)-4-(2-фтор-5(метилокси)фенил)-1 фталазинамин	+++	+-Н-		532	А1

- 66 018128

3Ί1	3-(4-((4-((3-(2-амино-4- пиримидинил)-2-пириди нил)окси)фенил)амино-1фталазинил )-4-фторфенол	+++	+++		518	А1
374	Ы-(4-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2-пириди нил)окси)фенил)-4-(3-((3(диметиламино)-пропил) окси)фенил)-1фталазинамин	+++	+++		585	А2
375	(3-(4-((6-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)-3пиридинил)амино)-1 фталазинил)фенил)метанол	+44-	+++		515	А1
376	М-(6-1'(3-(2-ам11н<>-4- пиримидинил)-2-пириди нил)окси)-3-пиридинил)-4(2-фтор-5-(метилокси) фенил)-1-фталазинамин	+++	+++		533	А1
377	Х-(4-((3-(2-амитк1-4пиримидинил)-2-пириди нил)окси)фенил)-4-(3((трифторметил)-окси) фенил)-1-фталазинамин	+++	+++		568	А1
378	>1-(6-((3-(2-амино-4- пиримидинил)-2-пириди нил)окси)-3-пиридинил)-4(3-((трифторметил)окси)фенип)-1 -фталазинамин	+++	+++		569	А1
379	3-(4-((6-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2пирндинил)окси)-3 пиридинил)амино)-1 фталазинил)-4-фторфенол	+44-	+44-		519	А1
380	Ы-(4-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2-пириди нил)окси)фенил)-4-(5-фтор2-(метилокси)фенил)-1 фталазинамин	+++	+++		532	А1
381	Ы-(6-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2-пириди нил)окси)-3-пиридинил)-4(5-фтор-2-(метилокси) фенил)-1 -фталазинамин	++	+44-		533	А1
382	Ь1-(4-((3-(2-амино-4пиримйДННйл)-2-пириди нил)окси)фенил)-4-(2((трифторметил)-океи) фенил)-1 -фталазинамин	++	+++		568	А1

- 67 018128

383	Ы-(6-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2-пириди нил)окси)-3-пиридинил)-4(2-((трифторметил)окси)фенил)-1-фталазинамин	+			569	А1
384	(2-(4-((4-((3-(2-амино-4- пиримидинил)-2-пириди нил)окси)фенил)-амино)-1 фталазинил)фенил)метанол	+++			514	А1
385	(2-(4-((6-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2-пириди нил)окси)-3-пиридинил) амино)-1-фталаз инил) фенил)метанод	++	+++		515	А1
386	2-(4-((4-((3 -(2-амино-4пиримидинил)-2-пириди нил)окси)фенил)-амино)-1фталазинил)-4-фторфенол	+++	+4-4-		518	А1
387	2-(4-((6-((3 -(2-амино-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)-3пиридини л)амино)-1 фталазинил)-4-фторфенол	4-++	+++		519	А1
388	Ы-(6-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2-пириди нил)окси)-3-пиридинил)-4(3-((3-(диметиламино) пропил)-окси)фенил)-1 фталазинамин	++	+4-+		586	А2
389	Ж6-((3-(2-((3-(4-метил-1пиперазинил)пропил)амино) -4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)-3пиридинил)-4-фенил-1 фталазинамин	+++	+++		625	ϋ
390	4-фенил-1Ч-(6-((3-(2-((3-(1 пиперазинил)пропил)амино) -4-пир имидинил)-2пиридинил)окси)-3пиридинил)-1 -фталазинамин	+++	+++		611	ϋ
391	2-(4-((6-((3-(2-амино-4- пиримидинил)-2-пириди нил)окси)-3-лиридинил) амино)-1-фталазинил)фенил ди гидрофосфат	1.5953	0.6409		581	Ρ
392	3-(4-((6-((3-(2-амино-4- пиримидинил)-2-пириди нил)окси)-3-пиридинил) амино)-1 -фталазинил)фенил ди гидрофосфат	+	+		581	Ρ

- 68 018128

393	Ν-(4-((3-(2-βμηηο-4пирими динил )-2-пириди нил)окси)фенил)-4-(1 пиперазинил)-1фталазинамин		4-4-		492	В4
394	й1-(4-((3-(2-амино-4-пирими динил)-2-пиридинил) окси)фенил)-4-(гексагидро пирроло[ 1,2-а] пиразин2(1Н)-ил)-1 -фталазинамин	4-4-4-	4-Н-		532	В4
395	М-(4-((3-(2-амино-4-пирими динил)-2-пиршшнил) окси) фенил)-4-(3,4-диметил-1пиперазинил)-!фталазинамин	+-Н-	4-4-4-		520	В4
396	Ы-(4-{{3-(2-амино-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4(5-метил-2-пиридинил)-1 фталазинамин	0.0047	0.0008		499	А1
397	Ы-(6-((3-(2-амино-4-пирими динил)-2-пиридинил)окси)3-пиридинил)-4(гексагидропирроло[ 1,2а]пиразин-2(1Н)-ил)-1фталазинамин	+++	+++		533	В4
398	М-(4-((3-(2-амино-4-пирими динил)-2-пиридинил) окси)фенил)-4-((38)-3метил-1 -пиперазинил)-1 фталазинамин		4-4-		506	В4
399	М-(4-((3-(2-амино-4-пирими динил)-2-пирвдинил) окси)фенил)-4-((ЗК)-3метил-1-пиперазинил)-1фталазинамин	+	4-4-		506	В4
400	Ν-(4-((3-(5-φτορ-2-((3-(1пиперазинил)пропил)амино) -4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4фенил-1-фталазинамин	44-	4’4—Ь		628	ϋ
401	Ы-(4-((3-(2-амино-4-пирими динил)-2-пиридинил) окси)фенил)-4-((8а5)гексагидропирроло[ 1,2а]пиразин-2(1 Н)-ил)-1 фталазинамин	-1-1 1-	4-4-4-		532	В4

- 69 018128

402	Ь1-(6-((3-(2-амино-4-пирими динил)-2-пиридинил)окси)3-пиридинил)-4-((8а8)гексагидропирроло[ 1,2а]пиразин-2( 1 Н)-ил)“ 1фталазинамин	+++	+++		533	В4
403	Ν-(4-((3-(5-φτορ-2-((3-(1 пиперидинил)пропил)амшю )-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4фенил-1 -фталазинамин	-Н-4-	+++		627	ϋ
404	М-(4-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4(4-метил-2-пиридинил)-1фталазинамин	++	-Н-+		499	А1
405	Ν-(6-((3-(2-ημιιηο-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)-3пиридинил)-4-(4-метил-2пиридинил)-1 -фталазинамин	++	+++		500	А1
406	Ы-(4-((3-(2-амино-4-пирими динил)-2-пириди вил) окси)фенил)-4-(октагидро2Н-пиридо[ 1,2-а]пиразин-2ил)-1 -фталазинамин	+-Н-	+++		546	В4
407	1Ч-(4-((3-(2-амино-4-пирими динил)-2-пиридинил) окси)фенил)-4-(5-метил-Шпиразо л-1 -ил)-1 фталазинамин	+-Н-	-Н-+		488	В7
408	14-(4-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил-4-(3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-1 фталазинамин	+++	+ЧЧ-		488	В7
409	Ы-(4-((3-(2-((3-(4-метил-1 пиперазинил)пропил)амино) -4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4(4-мети л-2-пирвдинил)-1 фталазинамин	++	+++		639	ϋ
410	4-(6-(метилокси)-2-пириди нил)-Ы-(4-((3-(2-((3-(4метил-1-пиперазинил) пропил)амино)-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-1 фталазинамин	+++	+++		655	ϋ

- 70 018128

411	Ы-(4-((3-(2-((3-((35)-3-метил -1 -пиперазинил)пропил) амино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4фенил-1 -фталазинамин	+++	+++		624	ϋ
412	4-(4-метил-2-пиридинил)-1Ч(4-((3-(2-((3-(4-морфолинил) пропил)амино)-4-пиримиди нил)-2-пиридинил) окси) фенил)-1 -фталазинамин	-н-	4-4—1-		626	ϋ
413	2-(((3-(4-((4-((3-(2-амино-4- пиримидинил)-2-пириди нил)окси)фенил)амино)-1фталазинил)фенил)метил)ам ино)этанол		+++		557	А2
414	]Ч-(6-((3-(2-амино-4- пиримидинил)-2-пирвди нил)окси)-3-пиридинил)-4(3-метил-5-изотиазолил)-1фталазинамин				506	Α1
415	К-(6-((3-(2-амино-4- пиримидинил)-2-пириди нил)окси)-3-пиридинил)-4фенил-1 -фталазинамин	-Н-+	+++	-н-+	486	Α1
416	2-((4-((4-(4-метил-2тиенил)-1 -фталазинил) амино)фенил)окси)-3,4'бипиридин-2'-амин	0.0541	0.0145	0.1338	504	Α1
417	Ц-(4-(3,4'-бипиридин-2илокси)фенил)-4-метил-6фенил-3-пиридазинамин	+++	-н-+		432	Α2
418	2-((4-((4-метил-6-фенил-3пиридазинил)амино)фенил) окси)-3,4’-бипиридин-2'амин	+++	+++	++	448	Α2
419	2-((4-((4-метил-6-(4-метил- 2-тиенил)-3-пирид азинил) амино)фенил)окси)-3,4’бипиридин-2'-амин	+-н-	+++	4-4-	468	Α2
420	2-((4-((4-этил-6-фенил-3пиридазинил)амино)фенил) окси)-3,4'-бипиридин-2'амин	0.0568	0.0071	0.3140	462	Α2
421	3-((4-(2-((4-((4-фенил-1фталазинил)амино)фенил)ок си)-3-пирвдинил)-2пиримидинил)амино)-1пропансульфоновая кислота	++	++	+	607	ϋ

- 71 018128

422	4-метил->)-(4-((3-(2-((3-(4- метил-1-пиперазинил) пропил)амино)-4пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-6фенил-3-пиридазинамин	+++	+++	++	589	ϋ
423	Ν,Ν-ΛΚΜβ™τ-Ν-(4-(2-((4метил-6-фенил-З-пиридази нил)амино)фенил)окси)-3пиридинил)-2-пиримиди нил)-1,4-бутандиамин	+++	+++	++	548	ϋ
424	4-метил-6-фенил-19-(4-((3- (2-((3-( 1 -пиперидинил)пропил)амино)-4-пиримиди нил)-2-пиридиния) окси) фенил)-3-пиридазинамин	+++	+++	++	574	ϋ
425	4-метил-6-фенил-Ы-(4-((3(2-((3-(1-пирролидинил) пропил)амино)-4-пиримиди нил)-2-пиридинил) окси) фенил)-3-пиридазинамин	+++	+++	++	560	ϋ
426	Ν.Ν-;ιιη™.·ι-Ν'-(4-(2-((4-((4- метил-6-фенил-З-пиридази нил)амино)фенил)окси)-3пириданил)-2-пиримиди нил)-1,3-пропандиамин	+++	+++	++	562	ϋ
427	4-((4-(2-((4-((4-фенил-1фталазинил)амино)фенил)окси)-3-пиридинил)-2пиримидинил)амино)бутановая кислота	+++	+++	+	571	υ
428	А-(4-(3.4'-бипирдип-2илокси)фенил)-4-метш1-6(4-метил-2-тиенил)-3пиридазинамин	+++	+++	+	453	Α2
429	3-((4-(2-((4-((4-метил-6фенил-3-пиридазинил) амино)фенил)окси)-3пиридинил)-2-пиримиди нил)амино)-1 -пропанол	+++	+++	++	507	ϋ
430	4-((4-(2-((4-((4-метил-6фенил-3-пиридазинил) амино)фенил)окси)-3-пири динил)-2-пиримидинил) амино)-бутановая кислота	+++	+++	+	535	ϋ
431	2-((5-((4-феннл-1 -фгалази нил) ам ино)-2- пирид ин и л) окси)-3}4'-бипиридин-2'амин	+++	+++	+++	485	ΑΙ

- 72 018128

432	2-((4-((4-фенил-1-фталази нил)амино)фенил)-окси)3,4'-бипиридин-2'-(1Н)-он		+	+	485	А1
433	3-((4-((3-(2-амино-4-пирими динил)-2-пиридинил)окси) фенил)-амино)-6-фенил-4пиридазинкарбоксиловая кислота	+	+	+	478	А1
434	2-((4-((4-метил-6-(4-метил- 1,3-тиазол-2-ил)-3-пирида зинил)амино)фенил)окси)3,4'-бипиридин-2'-амин	0.0986	0.0095	1.000	469	А2
435	Ы-(4-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2-пириди нил)окси)фенил)-4-тил-6фенил-3-пирвдазинамин	-Н-+	+++		463	С
436	2-((4-((4-фенил-1фталазинил)амино)фенил)окси)-3-(4пиридинил)5ензо нитрил	++	+++		493	А1
437	^-(4-((3-(2-амино-4-пирими динил)-2-пириди нил)окси) фенил)-4-(2-(метилокси) фенил)-1 -фталазинамин	-н-+	+++		515	А1
438	14-(4-((3-(2-амино-4-пирими динил)-2-пириди нил)окси) фенил)-4-(3-(метилокси) фенил)-1 -фталазинамин	+-Н-	+++		515	А1
439	Х-(6-((3-(2-амино-4-пирими динил)-2-пиридинил)окси-3пиридинил)-4-этил-6-фенил3-пиридазинамин	+++	+++		464	С
440	Ь1-(6-((3-(2-амино-4-пирими динил)-2-пиридинил)окси)3-пиридинил)-4-(2(метилокси)фенил)-1фталазинамин	+++	+++		516	А1
441	2-((4-((4-(3-метилокси) фенил)-! -фталазинил) амино)фенил)-окси)-3,4'бипиридин-2’-амин	-н-	++		514	А1
442	2-((4-((4-(2-(метилокси) фенил)-1 -фталазинил) амино)фенил)окси)-3,4'бипиридин-2'-амин	0.3748	0.0330		514	А1
443	М-(4-((3-(2-амино-4-пирими динил)-2-пиридинил) окси)фенил)-4-метил-6-(3(метилокси)фенил)-3пиридазинамин	+44-	+++		479	А2

- 73 018128

444	2-((5-((4-этил-6-фенил-3- пиридазинил)амино)-2пиридинил)окси)-3,4'бипиридин-2'-амин	-н-	+++		463	С
445	М-(4-((3-(2-амино-4пиримидинил)-2-пириди нил)окси)фенил)-6-фенил-4прошш-3-пиридазинамин	0.0235	0.0031		477	А2
446	М-(4-((3-(2-амино-4-пирими динил)-2-пиридинил)окси) фенил)-4-((метилокси) метил)- 6 фенил- 3пиридазинамин	-НН-			479	А2
447	2-((4-((4-фенил-1 - фталазинил)амино)фенил)окси)-3-(4-пиридинил)фенол		+		484	А1
448	Т4-(4-((2-(метилокси)-6-(4пиридинил)фенил)окси)фенил)-4-фенил-1 фталазинамин	0.1101	0.0096		498	А1
449	4-этил-Ы-(6-((3-(2-((3-(4метил-1 -пиперазинил) пропил)амино)-4-пирими динил)-2-пиридинил)окси)3-пиридинил)-6-фенил-3пиридазинамин	+-Н-	+++		604	ϋ
450	4-этил-6-фенил-Ы-(6-((3-(2((3-(1 -пиперидинил)пропил) -амино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)-3-пириди нил)-3-пиридазинамин	+	+++		589	ϋ
451	4-этил-6-фенил-М-(6-((3-(2- ((3-(1-пи пераз инил )пропил)амино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)-3-пирвди нил)-3-пирвдазинамин	++	-н-+		590	ϋ
452	Ν-(4-((3-(2-((3-(3-φτορ-1- пиперидинил)пропил)амино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4фенил-1-фтал азин амин	+++	+++		628	ϋ
453	Ы-(4-((3-(2-((3-(3,3-дифтор- 1 -пиперидинил)пропил)- амино)-4-пиримвдинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4фенил-1-фталазинамин		-нн-		646	ϋ
454	4-(6-(метилокси)-2-пириди нил)-М-(4-((3-(2-((3-(1-пипе ридинил)-пропил)амино)-4пиримидинил)-2-пириди ни л)окси)фенил)-1 -фталазинам	-НА-1-	-НН-		641	ϋ

- 74 018128

455	4-(6-(метилокси)-2-пири динил)-Ы-(4-((3-(2 -((3-(1пирролидинил)--пропил) амино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-1 фталазинамин	++А	4-Н-		627	Р
456	4-этил-19-(4-((3-(2-((3-(4-ме тил-1-пиперазинил) пропил) амино)-4-пиримиди нил)-2пиридинил) окси) фенил-6фенил-3-пиридазинамин	+++	+++		603	Р
457	4-этил-6-фенил-М-(4-((3-(2((3-(1-пиперазинил)пропил) амино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил-3пирвдазинамин	4Н			589	Р
458	4-этил-6-фенил-ЬГ-(4-((3 -(2- ((3-(1-пиперидинил)пропил) -амино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил-3пиридазинамин	4-4-4-	4--Н-		588	Р
459	4-этил-6-фенил-Ы-(4-((3-(2((3-(1-пирролидинил) пропил)-амино)-4-пиримиди нил)-2-пиридинил)окси) фенил-3-пиридазинамин	-н-	+++		574	Р
460	4-(6-(метилокси)-2-пириди нил)-К-(4-((3-(2-((3-{1пиперазинил)-пропил) амино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-1фталазинамин	+++	4-4-4-		642	Р

Получение следующих дополнительных промежуточных продуктов и соединений с формулами I, II в дальнейшем поможет оценить объем настоящего изобретения.

Пример 461

Синтез 4-(2-(6-аминопиридин-3-илокси)пиридин-3-ил)А-метилпиримидин-2-амина.

Стадия 1. Синтез 4-(2-(6-бромпиридин-3-илокси)пиридин-3-ил)А-метилпиримидин-2-амина.

К суспензии карбоната цезия (9,9 г, 27 ммоль) и 6-бром-пиридин-3-ола (2,6 г, 15 ммоль) добавляли 4-(2-хлорпиридин-3-ил)А-метилпиримидин-2-амин (3,0 г, 14 ммоль). Реакционную смесь герметизировали и нагревали до температуры 125°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали и разбавляли водой, а водный раствор экстрагировали с ЭСМ (3х75 мл). Объединенные органические фракции высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с целью получения коричневого масла, которое обрабатывали небольшим количеством ЭСМ и очищали на колонке ^СО, 120 г, элюируя с градиентом от 0 до 100% ЕЮАс/ЭСМ до получения 4-(2-(6-бромпиридин-3-илокси)пиридин3-ил)А-метилпиримидин-2-амина в виде твердого вещества неправильного белого цвета. М8 т/х=295 [М+Н]⁺. Рассчитано для С'₅Η'2В^N₅О: 358,2.

Стадия 2. 4-(2-(6-Аминопиридин-3-илокси)пиридин-3-ил)А-метилпиримидин-2-амин.

Указанное соединение было получено по технологии, описанной в Те). Ье1. 2001, 42, 3251-3254. Суспензию 4-(2-(6-бромпиридин-3-илокси)пиридин-3-ил)А-метилпиримидин-2-амина (2,42 г, 6,76 ммоль) и окиси меди (0,145 г, 1,01 ммоль) в 35 мл этиленгликоля охлаждали до температуры 0°С в сосуде под давлением объемом 25 мл с мешалкой и в течение 15 мин через него пропускали безводный аммиак. Гетерогенную красноватую смесь герметизировали и нагревали до температуры 100°С на масляной бане в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и выпускали воздух. Реакционную смесь распределяли между водой и ЭСМ. Водный слой экстрагировали 4хЭСМ. Объединенные органические фракции высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с целью получения 2 г твердого вещества желтого цвета. Его затем очищали путем адсорбции на 10 г силикагеля из МеОН/МС и очищали путем силикагелевой хроматографии, [8СО, 120 г, пробег в течение 40 мин, 0-70% 90/10 МС/МеОН в МС с целью получения 4-(2-(6аминопиридин-3-илокси)пиридин-3-ил)А-метилпиримидин-2-амина в виде твердого вещества белого цвета. М8 т/х=295 [М+Н]⁺. Рассчитано для С^^АО: 294,3.

- 75 018128

Пример 462

Синтез 4-(2-(4-аминофенокси)фенил)пиримидин-2-амина.

Стадия 1. Получение 4,4,5,5-тетраметил-2-(2-(4-нитрофенокси)фенил)-1,3,2-диоксаборолана.

К раствору 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (2,00 г, 9,09 ммоль) в ОМЕ добавляли карбонат калия (2,51 г, 18,2 ммоль) и 1-фтор-4-нитробензол (0,964 мл, 9,09 ммоль). Реакционную смесь промывали азотом, герметизировали и нагревали до температуры 120°С. Через 18 ч добавляли воду и смесь экстрагировали 2 раза с ЕЮАс. Органический слой высушивали над №₂80₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом и сырой продукт очищали с применением силикагелевой хроматографии, элюироуя 0-15% ЕЮАс/гексан с целью получения 4,4,5,5-тетраметил-2-(2-(4-нитрофенокси)фенил)1,3,2-диоксаборолана в виде твердого вещества белого цвета. М8 т/х=342 [М+1]⁺. Рассчитано для С^В^з: 341,17.

Стадия 2. Получение 4-(2-(4-нитрофенокси)фенил)пиримидин-2-амина.

Соединение, полученное на стадии 1 (0,034 г, 0,054 ммоль), ацетат калия (0,26 г, 2,7 ммоль), 4,4,5,5тетраметил-2-(2-(4-нитрофенокси)фенил)-1,3,2-диоксаборолан (0,460 г, 1,3 ммоль) и 4-хлорпиримидин-2амин (0,17 г, 1,3 ммоль) объединяли в загерметизированной трубке в среде азота, куда добавляли 7 мл АСN и воду (0,73 мл, 40 ммоль). Реакционную смесь герметизировали и нагревали в течение ночи до температуры 85°С. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ и водой и экстрагировали 2 раза с ЭСМ. Объединенные органические фракции высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Получающийся продукт очищали с применением силикагелевой хроматографии (Ме0Н/ОСМ) с целью получения 4-(2-(4-нитрофенокси)фенил)пиримидин-2-амина в виде твердого вещества белого цвета. М8 т/х=309 [М+Н]⁺. Рассчитано для Ο₁₆Η₁₂Ν₄0₃: 308,3.

Стадия 3. Получение 4-(2-(4-аминофенокси)фенил)пиримидин-2-амина.

4-(2-(4-Нитрофенокси)фенил)пиримидин-2-амин (0,280 г, 0,908 ммоль) и палладий 10 вес.% (сухая основа) на активированном угле, увлажненном водой на 50% (0,193 г, 0,182 ммоль), объединяли в атмосфере азота и разбавляли 5 мл МеОН. Атмосферу заменяли на водород и смесь быстро перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь промывали азотом и фильтровали через целлит, промывая МеОН. Концентрирование под вакуумом приводило к получению 4-(2-(4-аминофенокси)фенил)пиримидин-2амина. М8 т/х=279 [М+Н]⁺. Рассчитано для 0₁₆Η₁₄Ν₄0: 278,3.

Пример 463

Синтез трет-бутил 4-(2-(4-аминофенокси)пиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1карбоксилата.

В продутую аргоном герметизированную трубку добавляли трет-бутил-4-хлор-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-1-карбоксилат (2,77 г, 11,0 ммоль), 4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин-2-илокси)бензоламин (5,14 г, 16,5 ммоль), карбонат натрия (3,49 г, 32,9 ммоль), 1,4-диоксан (32,3 мл, 11,0 ммоль) и воду (11,7 мл, 11,0 ммоль). Трубку герметизировали и реакционную смесь перешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. Добавляли ацетат палладия (0,246 г, 1,10 ммоль) и три-трет-бутил-фосфонийтетрафторборат (0,637 г, 2,19 ммоль), трубку герметизировали и нагревали до температуры 100°С. Через примерно 105 мин прекратили нагревание, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через слой целлита при помощи ЕЮАс. Фильтрат высушивали над Мд80₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали путем хроматографии на 120 г силикагелевой колонке, используя ЭСМ и 95:05 ЭСМ:(90:10:1 ОСМ:МеОН^Н₄0Н), чтобы вымыть неполярные пятна, затем используя 80:20 ЭСМ:(90:10:1 ПСМ:МеОН:МН₄0Н), чтобы собрать Вос-продукт. Образовывалось вязкое коричневое масло. После выдержки масла при комнатной температуре в течение нескольких часов образовывались кристаллы. Масло охлаждали до температуры 0°С и происходило выпадение в осадок твердого вещества желтого цвета. После добавления небольших количеств гексанов и немного эфира в дополнение к соскребанию со стенок колбы шпателем. Твердое вещество желтого цвета фильтровали, промывали холодными гексанами и высушивали под вакуумом. Это твердое вещество, трет-бутил 4-(2-(4-аминофенокси)пиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-карбоксилат в основном было продуктом, соответствующим 'Н ЯМЯ. М8 рассчитано для Λ₃Η₂₂Ν₄0₃: [М]⁺=402. Найдено: [М+Н]⁺=403.

Пример 464. Синтез 3-(4-хлорфталазин-1-ил)-^№диметилпроп-2-ин-1-амина.

В многократно герметизируемую колбу загружали дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(П) (106 мг, 0,15 ммоль), ^№диметилпроп-2-ин-1-амин (0,13 мл, 1,5 ммоль), 1,4-дихлорфталазин (300 мг, 1,5 ммоль), иодид меди(!) (29 мг, 0,15 ммоль), ТЕА (4,2 мл, 30, 1 ммоль) и АСN (15,0 мл, 0,1 М). Сосуд гер

- 76 018128 метизировали и смесь в течение ночи перемешивали при температуре 90°С. На следующий день реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целлит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с целью получения коричневого осадка, который очищали на силкагелевой колонке 18СО (5-7% 90/10/1 ИСМ/МеОН^Н₄ОН с целью получения 3-(4-(хлорфталазин-1-ил)-Л№ диметилпроп-2 ин-1-амина. М8 ш//=246 [М+1]⁺. Рассчитано для С1₃Н₁₂СШ₃: 245,7.

Пример 465. Синтез 1-(4-хлорфталазин-1-ил)пиперидин-3-ола.

В многократно герметизируемую колбу загружали карбонат калия (273 мг, 2,0 ммоль), 1,4дихлорфталазин (590 мг, 3,0 ммоль), пиперидин-3-ол (200 мг, 2,0 ммоль) и метилсульфинилметан (10 мл, 0,2 М). Сосуд герметизировали и смесь в течение 24 ч перемешивали при температуре 90°С. На следующий день реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 4 мл ЭМ8О. Раствор очищали с применением жидкофазной хроматографии ΟίΗοη с обращенной фазой (от 10 до 90% СН₃С№^/Н2О/0,1% ТЕА) с целью получения 1-(4-хлорфталазин-1-ил)пиперидин-3-ола. М8 ш//=264 [М+1]⁺. Рассчитано для С13Н1₄СШ₃О: 263,7.

Пример 466. Синтез 1-хлор-4-(4-метилтиазол-2-ил)фталазина.

Стадия 1. Получение 2-(4-метилтиазол-2-карбонил)бензойной кислоты.

В сухую круглодонную колбу (250 мл) в атмосфере азота загружали ТНЕ (35,3 мл, 0,4 мол) и охлаждали до температуры -78°С при помощи бани с сухим льдом в ацетоне. Шприцем добавляли нбутиллитий (6,3 мл, 15,8 ммоль). Во время выдержки к реакционной смеси при температуре -78°С через дополнительную воронку в течение 15 мин добавляли 4-метилтиазол (1,4 г, 15,1 ммоль) в 40 мл ТНЕ. Реакционную смесь в течение 2 ч перемешивали при температуре -78°С, затем нагревали до температуры 0°С в течение 30 мин, затем снова охлаждали до температуры -78°С и быстро добавляли изобензофуран-

1,3-дион (3,4 г, 22,7 ммоль) в 25 мл ТНЕ. Реакционную массу оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали до 30 мл, разбавляли 60 мл воды, охлаждали до температуры 0°С и подкисляли 6 N НС1 до рН 4 и экстрагировали с ЭСМ (3 раза по 100 мл). Органические слои объединяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали досуха при пониженном давлении. Получающийся остаток растирали в порошок с ЭСМ, что позволяло получить 2-(4-метилтиазол-2-карбонил)бензойную кислоту. М8 ш//=248 [М+Н]⁺. Рассчитано для С1₂Н₉NΟ₃8: 247,3.

Стадия 2. Получение 4-(4-метилтиазол-2-ил)фталазин-1(2Н)-она.

В колбу с круглым дном, снабженным мешалкой и конденсатором с обратным холодильником, в атмосфере азота загружали 2-(4-метилтиазол-2-карбонил)бензойную кислоту (1,9 г, 7,7 ммоль), гидразин (1,3 мл, 226,9 ммоль) и этанол (40 мл, 0,2 моль). Реакционную смесь в течение ночи перемешивали с обратным холодильником и затем охлаждали до комнатной температуры. Получающийся осадок отфильтровывали и промывали ЭСМ, что позволяло получить 4-(4-метилтиазол-2-ил)фталазин-1(2Н)-он. М8 ш/х=244 [М+Н]⁺. Рассчитано для С1₂Н^₃О8: 243,2.

Стадия 3. Получение 1-хлор-4-(4-метилтиазол-2-ил)фталазина.

В сухую кругло донную колбу объемом 50 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником, загружали 4-(4-метилтиазол-2-ил)фталазин-1(2Н)-он (1,6 г, 6,6 ммоль) и оксихлорид фосфора (7,4 мл, 78,9 ммоль). Смесь в течение 18 ч перемешивали с обратным холодильником, затем выливали на лед во время интенсивного перемешивания. К ледяной смеси добавляли 6 N №1ОН до достижения рН 9. Интенсивное перемешивание продолжали до образования твердых веществ. Твердые вещества отфильтровывали, промывали водой и высушивали в печи до получения 1-хлор-4-(4-метилтиазол-2-ил)фталазина. М8 ш/х=262 [М+Н]⁺. Рассчитано для С1₂Н₈СШ₃8: 261,7.

Пример 467

Синтез 4-(2-(4-(4-(4-метилтиазол-2-ил)фталазин-1-иламино)фенокси)пиридин-3-ил)пиримидин-2илфосфорамидной кислоты дигидроиодида.

Стадия 1. К желтой суспензии №(4-(3-(2-аминопиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)-4-(4метилтиазол-2-ил)фталазин-1-амина (0,335 г, 0,664 ммоль) и тетрабензилпирофосфата (0,501 г, 0,930 ммоль) в 6,6 мл ТНЕ по каплям в течение 3 мин в атмосфере азота добавляли бис-(триметилсилил)амид натрия, 1 М в ТНЕ (2,32 мл, 2,32 ммоль) с целью получения раствора глубокого красного цвета. Реакционную массу резко охлаждали насыщенным водным NаНСΟ₃ и разбавляли ЕЮАс. Органический слой промывали 3 раза насыщенным водным NаНСΟ₃, 1 раз рассолом, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Вещество очищали при помощи силикагелевой хроматографии, 18СО, 40 г, пробег в течение 50 мин, 0-60% 90/10 ЭСМ/МеОН в ЭСМ с целью получения дибензил-4-(2-(4-(4-(4-метилтиазол-2-ил)фталазин-1-иламино)фенокси)пиридин-3-ил)пиримидин-2илфосфорамидата в виде твердого вещества желтого цвета. М8 ш//=765 [М+Н]⁺. Рассчитано для СЛ^О^З: 764,8.

- 77 018128

Стадия 2. К слабомутной смеси дибензил 4-(2-(4-(4-(4-метилтиазол-2-ил)фталазин-1иламино)фенокси)пиридин-3-ил)пиримидин-2-илфосфорамидата (0,86 г, 0,11 ммоль) в 3 мл 5:1 АСНОСМ добавляли по каплям шприцем при температуре окружающей среды, в атмосфере азота иодтриметилсилан (0,16 мл, 1,1 ммоль). Через 5 мин добавляли 0,6 мл МеОН и прекращали перемешивание. Реакционную массу концентрировали под вакуумом, суспендировали в ЭСМ и фильтровали. Образующееся твердое вещество оранжевого цвета собирали и высушивали под вакуумом с целью получения 4(2-(4-(4-(4-метилтиазол-2-ил)фталазин-1-иламино)фенокси)пиридин-3-ил)пиримидин-2-илфосфорамидной кислоты дигидроиодида в виде твердого вещества оранжевого цвета. М8 т/х=585 [М+Н]⁺. Рассчитано для СэтНг^О^: 584,6.

Пример 468

Стадия 1. 2-(2-Бромфенокси)-5-нитропиримидин.

КН (6,29 г, 47,0 ммоль, 30% в минеральном масле) промывали гексаном в атмосфере аргона. Гексан заменяли на ТНР (62,7 мл, 18,8 ммоль). Раствор охлаждали до температуры 0°С. Медленно, порциями, при температуре 0°С добавляли 2-бромфенол (2,00 мл, 18,8 ммоль). Реакционную массу нагревали до комнатной температуры и образовывалась суспензия белого цвета. Через 15 мин прекращали барботирование и порциями при комнатной температуре добавляли 2-хлор-5-нитропиримидин (3,00 г, 18,8 ммоль) и образовывалась смесь коричневого цвета. Через 15 мин ТЬС показал, что реакция завершилась и образовался новый полярный продукт. При обработке реакционной смеси в минимальных количествах использовалась вода и/или спиртовые растворители. Сырой реакционный продукт пропускали через слой целлита, в атмосфере азота промывали ТНР. Рекомендована предосторожность для того, чтобы не дать слою целлита высохнуть, так как КН может воспламениться и может инициировать огонь. Мокрый слой целлита немедленно помещали в колбу с круглым дном, содержавшую ТНР. Избыточный КН гасили медленно водой в атмосфере аргона. Фильтрат концентрировали до получения твердого вещества желтого цвета. 'Н ΝΜΚ. в основном определил соединение 2-(2-бромфенокси)-5-нитропиримидин. М8 рассчитано для СюН^^Ое [М]⁺=295; найдено: [М+Н]⁺=296, [М+2Н]⁺=297.

Стадия 2. 2-(2-Бромфенокси)пиримидин-5-амин.

К раствору 2-(2-бромфенокси)-5-нитропиримидина (5,30 г, 17,9 ммоль) в ИМР (35,8 мл, 17,9 ммоль) добавляли хлорид олова(П) (17,0 г, 89,5 ммоль) и воду (4,48 мл, 17,9 ммоль). Реакционную массу в течение 15 мин обрабатывали ультразвуком, она становилась глубокого красного цвета и экзотермичной по природе. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре. Через 4 ч реакционную массу разбавляли ЕЮАс, охлаждали до температуры 0°С и нейтрализовали 10% №1ОН. Остаточное олово осаждалось из раствора. Реакционную массу разбавляли ЕЮАс. Суспензию оставляли отстояться. Органический слой сливали и пропускали через воронку со стеклянным фильтром. Эту операцию повторяли два и более раз для того, чтобы экстрагировать продукт в органический слой. Органический слой, содержавший продукт, промывали рассолом, высушивали над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали на силикагелевой хроматографической колонке, используя 90:10 ИСМ:(90:10:1 ^СМ:МеОН:NΗ₄ОΗ). После концентрирования фракций продукта образующееся твердое вещество коричневого цвета растворяли/суспендировали в ИСМ, промывали водой для удаления ЭМЕ, промывали рассолом, высушивали над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Получалось твердое вещество желтого цвета 2-(2-бромфенокси)пиримидин-5-амин. М8 рассчитано для С'_ΟΗ₈В^N₃О: [М]⁺=265; найдено: [М+Н]⁺=266, [М+2Н]⁺=267.

Стадия 3. N-(2-(2-Бромфенокси)пиримидин-5-ил)-4-фенилфталазин-1-амин.

2-(2-Бромфенокси)пиримидин-5-амин (3,01 г, 11,3 ммоль), 1-хлор-4-фенилфталазин (2,72 г, 11,3 ммоль) и бутан-2-ол (56,6 мл, 11,3 ммоль) помещали в загерметизированную трубку. Реакционный сосуд герметизировали и смесь нагревали до температуры 120°С. Через 1,5 ч ЬСМ8 показал в основном продукт как [М+Н]⁺=470 и небольшое количество бромсодержащего исходного вещества. Добавляли 200 мг фталазина. Через 3,5 ч реакционную массу охлаждали до комнатной температуры. Добавляли гексан для того, чтобы осадить твердые вещества желтого цвета. Твердые вещества желтого цвета отфильтровывались и подвергались перекристаллизации с ИСМ и гексаном. Получающиеся твердые вещества темнокоричневого цвета в течение ночи высушивали под вакуумом с получением продукта Ν-(2-(2бромфенокси)пиримидин-5-ил)-4-фенилфталазин-1-амина.

Фильтрат концентрировали и получающийся остаток очищали на силикагелевой хроматографической колонке, используя 90:10 ИСМ:(90:10:1 ^СМ:МеОН:NΗ₄ОΗ). Фракции продукта концентрировали с целью получения второй порции основного соединения в виде твердого вещества коричневого цвета. М8 рассчитано для С^Н^Вг^О: [М]⁺=469; найдено: [М+Н]⁺=470, [М+2Н]⁺=471.

Стадия 4. 4-Фенил-N-(2-(2-(придин-4-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)фталазин-1-амин.

В промытую аргоном загерметизированную трубку добавляли №(2-(2-бромфенокси)пиримидин-5ил)-4-фенилфталазин-1-амин (150 мг, 319 мкмоль), пиридин-4-илбороновую кислоту (157 мг, 1,27

- 78 018128 мкмоль), Рб (ОРРЕ)СЕ (47 мг, 64 мкмоль), карбонат натрия (239 мкл, 478 мкмоль) и 1,4-диоксан (1,60 мл, 319 мкмоль). Реакционную массу перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. Трубку герметизировали и нагревали до температуры 100°С в течение 18 ч. Через 16 ч реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс и 10 мл воды. Продукт экстрагировали в ЕЮАс. Органический слой промывали рассолом, высушивали над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Затем продукт очищали на силикагелевой хроматографической колонке, используя 60:40 ЭСМ:(90:10:1 ^СМ:МеОН:NΗ₄ΟΗ). Получающееся твердое вещество светло-коричневого цвета растворяли в 15 мл ЭСМ, растворитель затем удаляли под вакуумом и получали основное соединение в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. М8 рассчитано для С^И^НЮ: [М]⁺=468; найдено: [М+Н]⁺=469.

Пример 469. Синтез N-(4-(3-(2-амино-5-фторопиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)-4фенилфталазин-1-амин.

Стадия 1. Ν-(4-(3 -(2-Хлор-5-фторопиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)-4-фенилфталазин-1 амин.

В атмосфере аргона 2,4-дихлор-5-фторопиримидин (390 мг, 2,34 ммоль) и 2-(4-(4-фенилфталазин-1иламино)фенокси)пиридин-3-илбороновую кислоту (1,01 г, 2,34 ммоль) растворяли в 1,2-диметоксиэтане (15,6 мл, 2,34 ммоль) в трубке с заворачивающейся крышкой. Добавляли карбонат натрия (4,67 мл, 9,34 ммоль), затем Рб(РР1₃)₄ (0,270 г, 0,234 ммоль). Трубку затем промывали аргоном, герметизировали и нагревали до температуры 85°С. Через 3 ч ЬСМ8 показала в основном продукт и небольшое количество исходного материала. Добавляли 100 мг дихлорфторопиримидина и в течение нчои перемешивали реакционную массу. Через 22 ч ЬСМ8 показала полную конверсию в продукт. Добавляли воду. Продукт экстрагировали с ЭСМ. Органическую фазу высушивали над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли гексан. Твердый продукт золотистого цвета осаждали и фильтровали при помощи гексана. Продукт очищали, используя силикагелевую хроматографическую колонку, [8СО, элюируя 80:20 ОСМ:(90:10:1 ^СМ:МеОН:NΗ₄ΟΗ) и получали твердое вещество желтого цвета №(4-(3-(2-хлор-5фторопиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)-4-фенилфталазин-1-амин (1,13 г, выход 93%). М8 рассчитано для С₂9Η₁₈С1ΕN₆Ο: [М]⁺=520; найдено: [М+1]⁺=521.

Стадия 2. трет-Бутил-5-фтор-4-(2-(4-(4-фенилфталазин-1-иламино)фенокси)пиридин-3-ил)пиримидин-2-илкарбамат.

Это соединение получали в соответствии с технологией, описанной в Сагшег, Е.; Апбоих, 1.; Ра§с.|шпе1 Е.; 8щеие1, Е.; Рои11ат, Ό.; ЬеЬге!, В.; 6ш11аите1, 6. 1. Огд. СНет. 2004, 69, 7809. Хсап1р1ю5 (4,5бис-(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантен) (281 мг, 486 мкмоль) и 1,4-диоксан (12151 мкл, 2430 мкмоль) добавляли в загерметизированную трубку. Трубку продували аргоном, затем добавляли ацетат палладия(П) (55,0 мг, 243 мкмоль). В течение 10 мин смесь перемешивали в атмосфере аргона. В отдельную загерметизированную трубку добавляли N-(4-(3-(2-хлор-5-фторопиримидин-4-ил)пиридин-2илокси)фенил)-4-фенилфталазин-1-амин (1,27 мг, 2,43 ммоль), трет-бутилкарбамат (712 мг, 6,08 ммоль), карбонат калия (10,1 г, 72,9 ммоль) и 1,4-диоксан (12,2 мл, 2,43 ммоль). Затем добавляли раствор Рб(ОАс)₂/Хсап1рйо§ через шприц. Получающуюся смесь нагревали в атмосфере аргона до температуры 110°С при интенсивном перемешивании. Через 3,5 ч ЬСМ8 показала в основном продукт при времени удерживания 1,793 мин как [М+Н]⁺=602 и беВос продукт при времени удерживания 1,602 мин как [М+Н]⁺=502. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЭСМ, пропускали через слой целлита и силикагеля (каждый толщиной 1 см) при помощи ЭСМ и небольшого количества МеОН. Фильтрат концентрировали с получением трет-бутил-5-фторо-4-(2-(4-(4-фенилфталазин-1иламино)фенокси)пиридин-3-ил)пиримидин-2-илкарбамата, который не требовал дальнейшей очистки. М8 рассчитано для С^Ы^Е^О^ [М]⁺=601; найдено: [М+1]⁺=602.

Стадия 3. N-(4-(3-(2-Амино-5-фторопиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)-4-фенифталазин-1амин.

В колбе с круглым дном при комнатной температуре растворяли трет-бутил-5-фторо-4-(2-(4-(4фенилфталазин-1-иламино)фенокси)пиридин-3-ил)пиримидин-2-илкарбамат (1,46 г, 2,43 ммоль) в ЭСМ (4,86 мл, 2,43 ммоль). ТЕА (749 мкл, 9,72 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре. Через 20 мин ЬСМ8 показала в основном исходный материал. Добавляли 1 мл ТЕА и реакционную массу при комнатной температуре перемешивали в течение ночи. Через 16 ч реакционную массу концентрировали и остаток растворяли в ЭСМ. Раствор охлаждали до температуры 0°С и нейтрализовали 2 Ν №ЮВ. При рН 5-7 продукт в виде твердого вещества белого цвета осаждался. При рН >7 продукт растворяли в ЭСМ. Осадок фильтровали при помощи ЭСМ. Твердый продукт отделяли, тогда как фильтрат концентрировали. Остаток разбавляли небольшим количеством ЭСМ. Добавляли воду. Добавляли простой эфир и весь раствор растирали для выделения дополнительного продукта. Твердое вещество отфильтровывали при помощи ЕеО. Эту порцию объединяли с первой порцией твердого вещества. Продукт очищали на хроматографической колонке с 120 г силикагеля, используя 70:30 ЭСМ:(90:10:1 ^СМ:МеОН:NΗ₄ΟΗ). Фракции, содержавшие продукт, объединяли и концентрировали до получения твердого вещества неправильного белого цвета, который растирали в ЕьО. Получающееся твердое вещество желтого цвета отфильтровывали при помощи ЕеО и высушивали на воздухе. Твердые вещества далее очищали на ВРЬС Сйкоп на кислом силикагеле. Только фракции,

- 79 018128 содержавшие продукт, объединяли, разбавляли ΩΓ'Μ и промывали насыщенным NаНСΟ₃. Органический слой высушивали над ΜдδΟ₄, фильтровали и концентрировали до получения №(4-(3-(2-амино-5фторопиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фенил)-4-фенилфталазин-1-амина. Μδ рассчитано для С₂₉Н₂₀Р^О: [М]⁺=501; найдено: [М+1]⁺=502.

Пример 470

Синтез метил-3-((4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)амино)-6-фенил-4пиридазинкарбоксилата.

В круглодонную колбу загружали 4-(диметиламино)пиридин (5,4 мг, 44 мкмоль), 3-(4-(3-(2аминопиримидин-4-ил)пиридин-2-илокси)фениламино)-6-фенилпиридазин-4-карбоновую кислоту (210 мг, 440 мкмоль), метанол (53 мкл, 1319 мкмоль) и 1,3 мл ΩΓΜ. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли 1,3дициклогексилкарбодиимид (100 мг, 484 мкмоль), растворенный в 1,3 мл ΩΓ'Μ. Гетерогенной смеси давали нагреться до 11 и перемешивали в течение 4 ч. Добавляли 1,3 мл ΌΜΡ и перемешивали смесь в течение 72 ч при й. Затем смесь фильтровали через слой целлита, промывали ΩΓ'Μ. Фильтрат концентрировали два раза из толуола для удаления избытка ΌΜΡ. Сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, 0-10% МеОН/άΩΓΜ. Затем для очистки применяли хроматографию Сйкои с обращенной фазой, 5-75% ацетонитрила/0,1% ТРА, в течение 14 мин, получали метил-3-(4-(3-(2-аминопиримидин-4ил)пиридин-2-илокси)фениламино)-6-фенилпиридазин-4-карбоксилат в виде продукта светло-желтого цвета. Μδ ιη/ζ=492 [М+Н]⁺. Рассчитано для С₂-Н₂₁АО₃: 491,50.

Пример 471. Синтез 3-хлор-4-метокси-6-фенилпиридазина.

3,4-Дихлор-6-фенилпиридазин получали из 4-фенил-4-оксобутановой кислоты и 1(фенилметил)гидразина в 2 стадии по методу δίΐΌΟΓ (δΑοΓ, I.! Не!. СНет. 1983, 20, 1479-1476). 3,4Дихлор-6-фенилпиридазин (100 мг, 0,44 ммоль) соединяли с метоксидом натрия (1,1 мл, 0,50 М раствора в метаноле, 0,55 ммоль, 1,25 экв.) и метанолом (296 мкл, 1,5 М) в герметизируемой трубке и нагревали в течение 1 ч до 65°С. Метанол выпаривали под вакуумом и к остатку добавляли воду. Смесь экстрагировали ΩΓΜ, сушили над К₂СО₃, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 3,4диметокси-6-фенилпиридазин и 3-метокси-4-хлор-6-фенилпиридазина в виде твердого продукта.

Пример 472. Синтез 7-хлор-4-фенилфуро[3,2-б]пиридазина.

Стадия 1. №трет-Бутилфуран-2-карбоксамид.

К суспензии фуран-2-карбоновой кислоты (10,0 г, 89 ммоль) в 100 мл ΩΓ’Μ при 0°С в атмосфере азота добавляли ΌΜΡ (0,069 мл, 0,89 ммоль) и оксалилхлорид (9,9 мл, 112 ммоль) медленно, небольшими порциями в течение 5 мин. Смеси давали нагреться до й. Через 3 ч прозрачный раствор концентрировали под вакуумом, полученное масло растворяли в 75 мл ТНР и охлаждали до 0°С. По каплям в течение 1 ч добавляли раствор трет-бутиламина (28 мл, 268 ммоль) в 25 мл ТНР. Бане давали остыть и перемешивали суспензию в течение уик-энда. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и распределяли между 1 N №ЮН и ΩΓΜ. Водный слой экстрагировали 2 раза ΩΓΜ. Соединенные органические слои концентрировали под вакуумом, получая №трет-бутилфуран-2-карбоксамид в виде продукта белого цвета. Μδ ιη/ζ=168 [М+Н]⁺. Рассчитано для СдН^Оу 167,2.

Стадия 2. 3-БензоилА-трет-бутилфуран-2-карбоксамид.

К перемешиваемому раствору №трет-бутилфуран-2-карбоксамида (1,8 мл, 12 ммоль) в 100 мл ΌΜΡ в атмосфере аргона при -78°С медленно по каплям добавляли трет-бутиллитий, 1,7 М раствор в пентане (14 мл, 24 ммоль) в течение 5 мин. Гетерогенную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем по каплям в течение 5 мин добавляли раствор бензоилхлорида (1,8 мл, 12 ммоль) в 10 мл ΌΜΡ. Через 15 мин удаляли баню и давали реакционной смеси нагреться до комнатной температуры. Смесь резко охлаждали добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония, воды и ЕЮАс. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, КСО, 80 г, 0-40% ЕЮАс/гексаны, 33 мин, получали полутвердый продукт. Этот продукт растирали 3х гексанами с получением 3-бензоилА-третбутилфуран-2-карбоксамида в виде белых кристаллов. Μδ ιη/ζ=272 [М+Н]⁺. Рассчитано для С’и.ЦАОу 271,3.

Стадия 3. 3-Бензоилфуран-2-карбоновая кислота.

К суспензии 3-бензоилА-трет-бутилфуран-2-карбоксамида (0,863 г, 3,18 ммоль) в 4 мл диоксана и 3 мл воды добавляли серную кислоту (1,02 мл, 19,1 ммоль). Сосуд со смесью герметизировали и нагревали до 120°С в течение 48 ч. Добавляли еще 3,0 экв. НАО₄ и нагревали смесь 8 ч. Полученный продукт охлаждали и распределяли между водой и ΩΓ'Μ. Водный слой экстрагировали ΩΓΜ (4х), соединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом, получая 3-бензофуран-2-карбоновую кислоту в виде полутвердого продукта коричневого цвета. Эту кислоту далее применяли без очистки. Μδ ιη/ζ=217 [М+Н]⁺. Рассчитано для С1₂Н₈О₄: 216,2.

- 80 018128

Стадия 4. 4-Фенилфуро[3,2-б]пиридазин-7-ол.

Коричневый раствор 3-бензоилфуран-2-карбоновой кислоты (0,770 г, 3,56 ммоль) и безводный гидразин (0,568 мл, 17,8 ммоль) нагревали до 100°С в герметичной трубке примерно 72 ч. Смесь охлаждали, разбавляли насыщенным водным раствором ΝΉ₄Ο и ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным водным раствором ΝΉ₄Ο и рассолом, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 4-фенилфуро[3,2-й]пиридазин-7-ола, используемого далее без очистки. М§ ш/х=213 [М+Н]⁺. Рассчитано для С1₂Н₈^О₂: 212,2.

Стадия 5. Хлор-4-фенилфуро[3,2-б]пиридазин.

Суспензию 4-фенилфуро[3,2-й]пиридазин-7-ола (0,327 г, 1,5 ммоль) и пиридина (0,38 мл, 4,6 ммоль) в 5 мл РОС1з нагревали с обратным холодильником и осушающей трубкой до 130°С в течение 3 ч. Коричневый раствор охлаждали и проверяли завершение реакции методом ЬСМ8. Смесь выливали на лед при перемешивании. Раствор нейтрализовали 6 N №1ОН и добавляли лед для контроля температуры. Полученную смесь экстрагировали ЭСМ (3х). Соединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Твердый продукт адсорбировали 2 г силикагеля из смеси ЭСМ/МеОН и сушили. Очищали полученный продукт методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-20% ЕЮАс/ЭСМ, с получением 7-хлор-4-фенилфуро[3,2-б]пиридазина в виде почти белого вещества. М8 ш/х=231 [М+Н]⁺. Рассчитано для С1₂Н₇СШ₂О: 230,7.

Пример 473

Синтез N1 -(4-фенилфталазин-1-ил)бензол-1,4-диамина.

Бензол-1,4-диамин (0,337 г, 3,12 ммоль) и 1-хлор-4-фенилфталазин (0,50 г, 2,08 ммоль) обрабатывали 7,5 мл 2-ВиОН в герметичной трубке и нагревали до 110°С. Образовывалась быстро твердая желтая масса. Через несколько часов смесь охлаждали и разбавляли водой. Полученную суспензию распределяли между ЭСМ и 1 N №1ОН. Водный слой экстрагировали ЭСМ (2х). Соединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный продукт очищали хроматографией на силикагеле, 18СО, 40 г, 0-10% МеОН/МС с получением N1-14фенилфталазин-1-ил)бензол-1,4-диамина в виде оранжево-коричневого вещества. М8 ш/х=313 [М+Н]⁺. Рассчитано для СЩ^Щ: 312,4.

Пример 474. Синтез 4-(3-бромпиридин-2-илокси)бензоламин.

3-Бром-2-хлорпиридин (10,3 г, 53,4 ммоль), 4-аминофенол (7,00 г, 64,1 ммоль), карбонат цезия (34,8 г, 107 ммоль) и ЭМ5>О (53 мл, 53,4 ммоль) добавляли в трубку, работающую под давлением. Трубку закрывали и помещали в предварительно нагретую масляную баню при 130°С. Через 16 ч смесь перемешали и охладили ледяной водой. К смеси медленно добавляли воду, осаждался твердый продукт серого цвета. Его промывали водой, сушили при П под вакуумом, получая 4-(3-бромпиридин-2илокси)бензоламин. М8 рассчитано для СцН₉ВгХ₂О: [М]⁺=264. Найдено [М+Н]⁺=265.

Пример 475

Синтез 4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-илокси)бензоламина.

В герметизируемую трубку добавляли 4-(3-бромпиридин-2-илокси)бензоламин (5,38 г, 20,0 ммоль),

1,4-диоксан (101 мл, 20,0 ммоль) и ацетат калия (6,00 г, 61,0 ммоль). Трубку промывали аргоном. Затем добавляли РбС1₂ (ΌΡΡΤ) (0,70 г, 1,00 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (13,0 г, 53,0 ммоль). Смесь перемешивали 0,5 ч при П до получения раствора коричневого цвета. Затем реакционную трубку помещали в предварительно нагретую масляную баню при 85°С. Через 18 ч смесь охлажадли до й и пропускали через слой целлита, используя ЕЮАс для удаления примесей черного цвета. Фильтрат концентрировали с получением коричневого масла. Это масло помещали в условия вакуума на уик-энд, оно становилось твердым продуктом, представляющим собой 4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-илокси)бензоламин. М8 рассчитано для С1₇Н₂₁В^О₃: [М]⁺=312. Найдено [М+Н]⁺=313.

Пример 476

Синтез 1Н-пиррол[2,3-Ь]пиридина.

Это соединение получали способом, описанным в \УО 2003/082289 А1. Раствор 1Н-пиррол[2,3Ь]пиридина (10,0 г, 84,6 ммоль) в ЕЮАс (846 мл, 84,6 ммоль) охлаждали до 0°С. К холодному раствору добавляли в течение 1,5 ч раствор тСРВА (103 ммоль, 23,1 г, чистота 77%) в 53 мл ЕЮАс. Для разбав

- 81 018128 ления реакционной смеси добавляли еще 100 мл ЕЮАс. Остаток тСРВА вымывали из реакционной смеси дополнительным количеством ЕЮАс (25 мл). Из раствора осаждалась большая часть твердого продукта. Полученный раствор нагревали до г! и перемешивали при й в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и полученную суспензию фильтровали для получения Ν-окиси в виде соли м-бензойной кислоты. Твердый продукт промывали дополнительным количеством ЕЮАс и сушили под вакуумом. Полученная соль 1Н-пиррол-[2,3-Ь]пиридин-1-оксида и тСВА была светло-желтого цвета. ¹Н ЯМР в дейтериевом МеОН показали наличие преимущественно соли тСВА и Ν-окиси.

Эту соль обрабатывали водным основанием для выделения Ν-окиси. Суспензию соли тСВА и Νокиси (35,5 г, 265 ммоль) в 149 мл деионизированной воды при 15°С обрабатывали достаточным количеством водного раствора, содержащего 30% по весу карбоната калия (11 г, 79,4 ммоль) для повышения рН суспензии до 9,5-10,5. Добавляли снова воду (74 мл), поддерживая температуру между г! и 15°С в течение 2 ч. Суспензию охлаждали до 0°С в течение 5 ч и отфильтровывали для выделения осадка. Осадок промывали водой и сушили, получая 1Н-пиррол[2,3-Ь]пиридин-1-оксид в виде белого вещества.

Ή ЯМР (Вгикег, 400 МГц, СЭ₃ОЭ) δ: 8.23 (ά, 1=6.3 Гц, 1Н), 7.94 (ά, 1=8.1 Гц), 7.52 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.22 (т, 1Н), 6.71 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н).

Пример 477

Синтез 4-хлор-1Н-пиррол[2,3-Ь]пиридина.

Это соединение получали способом, описанным в АО 2003/082289 А1. Раствор азаиндол-№окиси (6,82 г, 51,0 ммоль) в ЭМЕ (36,0 мл, 470 ммоль) нагревали до 50°С. К нагретому раствору добавляли метансульфонилхлорид (11,0 мл, 137 ммоль) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакции равной 65-75°С. Полученную смесь нагревали при 68-77°С до завершения реакции по данным КРЬС. Общее время реакции составило 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до г! и охлаждали водой (10 мл). Смесь охлаждали до 5°С. Для повышения рН раствора до 7 добавляли 10 Ν раствор №ЮН. Полученную суспензию нагревали до г!, перемешивали в течение 1 ч, затем отфильтровывали для выделения полученного продукта. Этот продукт промывали водой и сушили под вакуумом. Получали твердый продукт,

4-хлор-1Н-пиррол[2,3-Ь]пиридин.

Ή ЯМР (Вгикег, 400 МГц, ЭМ8ОЛ₆) 12.0 (Ьг к, 1Н), 8.19 (ά, 1=5.4 Гц, 1Н), 7.60 (!, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.20 (ά, 1=5.0 Гц, 1Н), 6.52 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н).

Пример 478

Синтез трет-бутил-4-хлор-1Н-пиррол[2,3-Ь]пиридин-1 -карбоксилата.

К раствору 4-хлор-1Н-пиррол[2,3-Ь]пиридина (3,00 г, 19,7 ммоль), МЛдиметилпиридин-4-амина (1,20 г, 9,83 ммоль), дихлорметана (67,8 мл, 19,7 ммоль) добавляли ди-трет-бутилдикарбоната (4,72 г, 21,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при г! в атмосфере азота. Через 18 ч реакционную смесь разбавляли СН2С12, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка методом колоночной хроматографии на силикагеле, [8СО, с применением смеси 90:10 Нех:Е!ОАс привела к получению бесцветного масла. Это масло помещали в вакуумную печь на ночь для удаления Е!ОАс. В условиях вакуума медленно образовывался продукт белого цвета, трет-бутил-4-хлор-1Н-пиррол[2,3-Ь]пиридин-1карбоксилат. М8: рассчитано для С1₂Н₁₃СШ₂О₂: [М]⁺=252. Найдено: |2М+№1|'=527.

Пример 479

Синтез 3,3-дибром-4-хлор-1Н-пиррол[2,3-Ь]пиридин-2(3Н)-она.

Это соединение получали способом, описанным в АО 2001/046196 А1. К перемешиваемой суспензии 4-хлор-1Н-пиррол[2,3-Ь]пиридина (2,00 г, 13,1 ммоль) в трет-ВиОН (131 мл, 13,1 ммоль) небольшими порциями добавляли пиридиний трибромид (14,1 г, 44,2 ммоль). Раствор перемешивали при г! в течение 2 ч. Через 3 ч ЬСМ8 показала наличие основного продукта и монобромированного продукта. Добавляли еще 5,0 г пиридиний трибромида. Через 1,5 ч ЬСМ8 показала, что образовался в основном основной продукт и избыток пиридиний трибромида. Еще через 0,5 ч добавляли воду и разбавляли смесь ЕЮАс до растворения твердых веществ. Полученный продукт экстрагировали Е!ОАс. Органический слой промывали рассолом, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. После растирания полученного сырого продукта с гексанами получалось вещество оранжевого цвета. Спектры ¹Н NМР подтвердили, что продукт представляет собой 3,3-дибром-4-хлор-1Н-пиррол[2,3-Ь]пиридин-2(3Н)-он (4,07 г, 95% выход). Продукт не растворялся в ЭСМ и СНС1₃. М8: рассчитано для С₇Н₃Вг₂СШО₂: [М]⁺=324. Найдено: [М+Н]⁺=325, [М+3Н]⁺=327.

- 82 018128

Пример 480

Синтез 4-хлор-1Н-пиррол[2,3-Ь]пиридин-2(3Н)-она.

Это соединение получали способом, описанным в \У0 2001/046196 А1. Смесь 3,3-дибром-4-хлор1Н-пиррол[2,3-Ь]пиридин-2(3Н)-она (4,07 г, 12,5 ммоль), цинковой пыли (8,15 г, 125 ммоль), АсОН (54,2 мл, 12,5 ммоль) и МеОН (54,2 мл, 12,5 ммоль) перемешивали при й. Через 3 ч реакционную смесь пропускали через слой целлита с помощью ЕЮАс. Фильтрат разбавляли рассолом. Смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой затем промывали рассолом, сушили над Мд80₄, фильтровали и концентрировали. Полученный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, применяя смесь 70:30 БСМ:(90:10:1 ^СМ:МеОН:NΗ₄ΟΗ). Концентрировали фракции полученного продукта и получали твердый продукт, напоминающий вату, 4-хлор-1Н-пиррол[2,3-Ь]пиридин-2(3Н)-он. М8: рассчитано для С₇Н₅СШ₂0: [М]⁺=168. Найдено: [М+Н]⁺=169.

Пример 481

Синтез 6-(3-бромпиридин-2-илокси)пиридин-3-амина.

3-Бром-2-хлорпиридин (7,27 г, 37,8 ммоль), 5-аминопиридин-2-ол (4,99 г, 45,3 ммоль), свежеизмельченный карбонат цезия (36,9 г, 113 ммоль) и ИМ80 (37,8 мл, 37,8 ммоль) добавляли в стеклянный круглодонный сосуд, работающий под давлением, снабженный мешалкой. Сосуд герметизировали и помещали в предварительно нагретую масляную баню при 130°С. Через 18 ч смесь разбавляли ЕЮАс (4x250 мл) и раствор обрабатывали ультразвуком. После осаждения твердого продукта верхний слой раствора декантировали, пропускали через слой целлита и силикагеля (каждый слой толщиной 1 см). Эту процедуру повторяли с остатком соли, который остался в сосуде для удаления полученного продукта и ИМ80 из соли. Фильтрат концентрировали, получали масло, которое содержало целевой продукт и ИМ80. Продукт экстрагировали ЕЮАс (3x300 мл) и ИСМ (1x100 мл). Слои в ЕЮАс и ИСМ промывали в отдельности минимальным количеством рассола. Органические фазы высушивали в отдельности с минимальным количеством Мд80₄. Мд80₄ отфильтровывали, фильтраты соединяли и концентрировали. Получали влажный продукт светло-зеленого цвета. Его растирали в порошок с гексанами. Твердый продукт фильтровали, собирали и сушили под вакуумом. Полученный 6-(3-бромпиридин-2-илокси)пиридин3-амин был окрашен в оранжевый цвет. Из фильтрата получали вторую порцию. Фильтрат концентрировали, получая масло. Масло очищали методом хроматографии 18С0, используя смесь 90:10 ИСМ:(90:10:1 ^СМ:МеОН:NΗ₄ΟΗ). Получали твердый продукт светло-желтого цвета, сушили его под вакуумом. Получали влажное вещество зеленого цвета, его высушивали под вакуумом. М8: рассчитано для Ο₁₀Η₈ΒγΝ₃0: [М]⁺=265. Найдено: [М+1]⁺=266.

Пример 482

Синтез трет-бутил-4-хлорпиколинил(метил)карбамата.

Это соединение получали способом, описанным в следующих ссылках: Мапио, ЕР.; КиЬю, М.В.; Сао, 6.; бе Бю8, А. 1. Ат. Сйет. 8ос. 2002, 124, 13398. (Ь) Βιαζ. Ό.Ό.; Нии, М.6. 0г§. Ьей 2004, 6, 43. (с) Раб\\а. А.; Вгобпеу, М.А.; Ьуисй, 8.М.; Ка8йа1а8акйои, Р.; \Уапд. О.; ΖΗαη§, Η. 1. 0гд. Сйет. 2004, 69, 3735.

Раствор 4-хлор-№метилпиколинамида (1,00 г, 5,86 ммоль) в ТНЕ (11,7 мл, 5,86 ммоль) охлаждали до -78°С. Затем при -78°С по каплям добавляли Н-ВиЬ1 (2345 мкл, 5862 мкмоль). Через 5 мин образовалась густая суспензия желтого цвета. Суспензию перемешивали 30 мин при -78°С, затем нагревали до 0°С, перемешивали при этой температуре в течение 10 мин и снова охлаждали до -78°С. По каплям добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2,30 мг, 10,6 ммоль) в 5 мл ТНЕ. Смесь перемешивали 0,5 ч при -78°С и 20 мин при 0°С и нагревали в течение 10 мин до й. ЬСМ8 показала наличие целевого продукта при времени удерживания 2,231 мин, состоящего из [М]⁺, |М+№1|', |2М+№1|' и исходного соединения при времени удерживания 1,631 мин в отношении 1:3. Через 20 мин ЬСМ8 показала, что образовался еще целевой продукт. Реакционную смесь перемешивали 2 дня при й. Через 2 дня ЬСМ8 свидетельствовала о наличии 1:1 продукт:8М (исходное соединение). Реакцию прекращали. Полученную смесь экстрагировали ЕЮАс, промывали рассолом, сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали. Полученный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, используя смесь 80:20 Нех:ЕЮАс. Спектры ¹Н NМΚ показали, что в продукте в основном содержалось целевое соединение. Его, трет-бутил-4хлорпиколиноил (метил) карбаман (849 мг, выход 54%), выделяли как продукт светло-желтого цвета. М8: рассчитано для 02Η₁₅ΟΝ₂0₃: [М]⁺=270. Найдено: [2М+№]⁺=563.

- 83 018128

Пример 483

Получение 3-(3-хлорпропил)-2-фтор-4-иодпиридина.

При температуре -78°С к раствору 2-фтор-3-иодпиридина (186 мг, 834 мкмоль) в тетрагидрофуране (4171 мкл, 834 мкмоль) добавляли раствор 2 М ЬБА (500 мкл, 1,00 моль) в смеси гептан/ТНЕ при -78°С. Через 1 ч при -78°С медленно добавляли 1-хлор-3-иодпропан (512 мг, 2,50 ммоль) в 0,5 мл ТНЕ. Через 30 мин выдержки при -78°С реакционную смесь нагревали до й и перемешивали в течение ночи. Полученную смесь разбавляли БСМ, промывали рассолом, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, применяя смесь 95:5 Нех:Е1ОАс. Концентрировали фракции, содержащие полученный продукт. Спектры ¹Н NМΚ подтвердили образование 3-(3хлорпропил)-2-фтор-4-иодпиридина. Собирали смесь светло-желтой жидкости и твердого продукта. М8: рассчитано для С8Н8С1ЕЕ№ [М]⁺=299. Найдено: [М+Н]⁺=300. НКМ8: рассчитано для С8Н₈С1ЕЕ№ [М]⁺=298,9447. Найдено: [М+Н]⁺=299,9752, Т.пл.=24-25°С.

Пример 484

Синтез 5-иод-1,2,3,4 -тетрагидро -1,8 -нафтиридина.

В герметизируемую трубку добавляли 3-(3-хлорпропил)-2-фтор-4-иодпиридина (3,31 г, 11 ммоль), гидроокись аммония (171 мл, 20 мл, 553 ммоль, 28,0-30,0%), ацетат аммония (12 г, 155 ммоль), иодид калия (3,9 г, 23 ммоль), карбонат калия (7,6 г, 55 ммоль) и БМЕ (22 мл, 11 ммоль). Трубку герметизировали и помещали в масляную баню при 60°С. Через 7 ч реакционную смесь охлаждали до й. Образовались бесцветные кристаллы. Смесь разбавляли ЕЮАс. Органический слой экстрагировали ЕЮАс, промывали рассолом, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Полученный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, используя гексаны и смесь 70:30 Нех:ЕЮАс. Получали суспензию. Эту суспензию разбавляли БСМ, промывали водой для удаления БМЕ, промывали рассолом, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Получали вещество почти белого цвета. Спектры ¹Н NМΚ показали, что в основном образовался 5-иод-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин. Его применяли на следующей стадии.

Ή ЯМР (400 МГц, СБС1₃) δ: 7.46 (ά, 1=5.3 Гц, 1Н), 7.01 (ά, 1=5.3 Гц, 1Н), 4.90 (Ьг 8, 1Н), 3.39. Т.пл.=117-118°С.

Пример 485

Синтез трет-бутил-2-(2-фтор-4-иодпиридин-3 -ил)этилкарбамата.

При температуре -78°С к раствору 2-фтор-3-иодпиридина (7,61 г, 34,1 ммоль) в тетрагидрофуране (171 мл, 34,1 ммоль) добавляли раствор 2 М ЬБА (20,5 мл, 41,0 ммоль) в смеси гептан/ТНЕ. Через 1 ч 20 мин к раствору аниона добавляли при -78°С сульфамидат (9,90 г, 44,4 ммоль) в 80 мл ТНЕ в течение 10 мин. Через 30 мин реакционную смесь нагревали до й и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали, остаток разбавляли 70 мл воды и обрабатывали 6 Ν НС1 до достижения рН 1. Через 1,5 ч удаляли аликвотную порцию, разбавляли ЕЮАс и нейтрализовали насыщенным раствором NаНСОз. ЬСМ8 органического слоя показала наличие трет-бутил-2-(2-фтор-4-иодпиридин-3-ил)этилкарбамата при времени удерживания 2,250 мин, [М+Н]⁺=367. Через 2 ч смесь охлаждали до 0°С, добавляли 100 мл БСМ и весь полученный продукт медленно нейтрализовали насыщенным раствором NаНСОз и твердым NаНСОз до рН 7. Продукт экстрагировали БСМ (3х100 мл). Органический слой промывали рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь 80:20 Нех:ЕЮАс для сбора полученного продукта. Вязкое желтое масло превращалось в твердый продукт светло-оранжевого цвета. ¹Н NМΚ показала, что в основном образовался 2-(2-фтор-4иодпиридин-3-ил)этилкарбамат. М8, рассчитано для С1;Н₁₆ЕШ_;О_;: [М]⁺=366.

Найдено: [М+Н]⁺=367. НКМ8: рассчитано для С_1;Н₁₆ЕШ_;О_;: [М]⁺=366,0313. Найдено:

[М+Н]⁺=367,0324.

Пример 486

Синтез 2-(2-фтор-4-иодпиридин-3-ил)этанамина.

ТЕА (0,677 мл, 8,79 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-2-(2-фтор-4-иодпиридин-3ил)этилкарбамата (1,61 г, 4,40 ммоль) в БСМ (6,28 мл, 4,40 ммоль). Через 4 ч ЬСМ8 показала наличие исходного вещества в качестве основного компонента. Добавляли 1 мл ТЕА. Через 16 ч реакционную

- 84 018128 смесь разбавляли ЭСМ. нейтрализовали насыщенным раствором ΝαΗί'Ό,’,. Полученный продукт экстрагировали ЭСМ. Органический слой промывали рассолом, сушили над Μд8Ο₄ и концентрировали, получая продукт бледно-желтого цвета, 2-(2-фтор-4-иодпиридин-3-ил)этанамин. М8: рассчитано для С7АРПА: [М]⁺=266. Найдено: [М+Н]⁺=267. 11ЯМ8: рассчитано для С7АРПА: [М+Н]⁺=266,9789. Найдено: [М+Н]⁺=266,9802.

Пример 487

Синтез 4-иод-2,3 -дигидро - Ш-пиррол[2,3-Ь] пиридина.

2-(2-Фтор-4-иодпиридин-3-ил)этанамин (666 мг, 2503 мкл), карбонат калия (727 мг, 5,26 ммоль) и ЭМР (5,0 мл, 2,50 ммоль) добавляли в герметизируемую трубку. Трубку герметизировали и помещали в масляную баню при температуре 60°С. Через 23 ч реакционную смесь разбавляли ЭСМ, промывали рассолом, сушили над Μд8Ο.·_|. отфильтровывали и концентрировали. Остаток растворяли в 50 мл ЭСМ и промывали водой (3x30 мл) для удаления ЭМР. Органический слой промывали рассолом, сушили над Μд8Ο.·_|. отфильтровывали и концентрировали. Получали полужидкий продукт темно-оранжевого цвета. Спектры ¹Н NΜЯ показали, что в основном образовался желательный циклический продукт, 4-иод-2,3дигидро-Ш-пиррол[2,3-Ь]пиридин. М8, рассчитано для ΟζΗγΙΑ: [М]⁺=246. Найдено: [М+Н]⁺=247.

Пример 488

Синтез 2-(4-(4-фенилфталазин-1 -иламино)фенокси)пиридин-3 -илбороновой кислоты.

2-(4-Аминофенокси)пиридин-3-илбороновую кислоту (478 мг, 2,08 ммоль), 1-хлор-4фенилфталазин (500 мг, 2,08 ммоль) и бутан-2-ол (4,16 мл, 2,08 ммоль) помещали в герметизируемую трубку. Трубку герметизировали и нагревали смесь до 100°С. Через 1 ч 45 мин реакционную смесь охлаждали до г!. Добавляли гексан и осажденный продукт золотистого цвета фильтровали, используя гексаны. ЬСМ8 показала образование 2-(4-(4-фенилфталазин-1-иламино)фенокси)пиридин-3-илбороновой кислоты. М8, рассчитано для ^Η^ΒΑΟ: [М]⁺=434. Найдено: [М+1]⁺=435.

Пример 489

Синтез 3-хлор-4-этил-6-фенилпиридазина.

В круглодонную колбу загружали 3-хлор-4-метил-6-фенилпиридазин (5,0 г, 24 ммоль) и 120 мл УИР в атмосфере азота и охлаждали раствор до -78°С. Добавляли диизопропиламид лития, 2,0 М в смеси гептан/ΤΗΡ/этилбензол (15 мл, 29 ммоль) и перемешивали смесь при -78°С в течение 5 мин с последующей выдержкой при г! в течение 1 ч. Смесь охлаждали до -78°С и по каплям добавляли метилиодид (1,8 мл, 29 ммоль), который до применения был пропущен через слой щелочной окиси алюминия. Перемешивали смесь при -78°С в течение 5 мин с последующей выдержкой при г! в течение 0,5 ч. Для охлаждения добавляли воду, смесь концентрировали и распределяли между ЭСМ и водой. Слои разделяли и экстрагировали водную фазу снова ЭСМ. Соединенные органические слои сушили над Μд8Ο₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (100% ОСМ-95/5 ЭСМ/МеОН) с получением 3-хлор-4-этил-6-фенилпиридазина в виде вещества золотистого цвета. М8 т/х=219 [М+Н]⁺. Рассчитано для Ο^ΗιιΟΙΑ: 218,68.

Пример 490

Синтез 4-этил-N-(4-метоксифенил)-6-фенилпиридазин-3 -амина.

В сосуд, работающий под давлением, загружали 3-хлор-4-этил-6-фенилпиридазин (1,00 г, 4,57 ммоль), 1,4-анизидин (0,526 мл, 4,57 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,105 г, 0,114 ммоль), 8-ΡΙ105 (2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил) (0,188 г, 0,457 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,615 г, 6,40 ммоль) и 13,8 мл толуола. Сосуд герметизировали и нагревали реакционную смесь при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения смесь разбавляли ЭСМ и промывали водой. Органическую фазу сушили над Μд8Ο₄, отфильтровывали и концентрировали. Сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, применяя 5% МеОН/ЭСМ, получали 4-этил-N-(4-метоксифенил)-6фенилпиридазин-3-амин в виде золотистого твердого вещества. М8 т/х=306 [М+Н]⁺. Рассчитано для

- 85 018128 ϋ₁₉Η₁₉Ν₃0: 305,37.

Пример 491

Синтез 4-(4-этил-6-фенилпиридазин-3 -иламино)фенола.

В круглодонную колбу загружали 13,9 мл смеси 1:1 АсОН:НВг и 4-этил-№(4-метоксифенил)-6фенилпиридазин-3-амина (1,27 г, 4,16 ммоль). Колбу снабжали обратным холодильником и нагревали при 140°С в течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в ледяную воду и для получения нейтрального рН острожно добавляли 2 М водный раствор №1₂С0₃. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили под вакуумом с получением 4-(4-этил-6-фенилпиридазин-3иламино)фенола в виде продукта золотистого цвета. М8 т/х-292 [М+Н]⁺. Рассчитано для 0₁₈Η₁₇Ν₃0: 291,35.

Пример 492 аСинтез 3-хлор-6-фенилпиридазин-4-карбоновой кислоты.

В круглодонную колбу объемом 250 мл загружали 56 мл безводного Т№, охлаждали до -78°С и выдерживали в атмосфере азота. Добавляли бутиллитий (2,5 М, 5770 мкл, 14426 мкмоль) и затем 2,2,6,6тетраметилпиперидин (2656 мкл, 15737 мкмоль). Смесь нагревали до 0°С, перемешивали при этой температуре в течение 0,5 ч и снова охлаждали до -78°С. В отдельном сосуде растворяли в теплом ΊΉΕ (~20 мл) 3-хлор-6-фенилпиридазин (2,5 г, 13114 мкмоль) и при помощи шприца быстро добавляли частями, чтобы избежать осаждения. Смесь после добавления становилась темно-красной, ее перемешивали 0,5 ч при -78°С. В отдельный сосуд, снабженный осушающей трубкой, добавляли двуокись углерода (тв.) и при помощи трубки соединяли с реакционной смесью. После действия СО₂ (газ) реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин. Реакцию обрывали добавлением 25 мл 25%-ной ΗΟ/Έ^ и давали смеси нагреться до комнатной температуры. Смесь разбавляли ЭСМ и промывали водой. Органическую фазу промывали 1 М NаΗСО₃ дважды. Водную фазу осторожно подкисляли конц. ΗΟ, происходило выделение полученного продукта, который отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением 3-хлор-6-фенилпиридазин-4-карбоновой кислоты. М8 т/х=235 [М+Н]⁺. Рассчитано для ΛιΗ₇ΠΝ₂0₂: 234,64.

Изоборетение также предусматривает способы получения соединений формул I, II. Например, согласно одному варианту предусмотрен способ получения соединения формулы I, включающий реакцию соединения формулы А

А с соединением формулы В

В

заны выше и X обозначает галоген, с получением соединения формулы I. Этот способ можно также использовать для получения соединений формулы II.

Примеры, описанные выше, иллюстрируют способы синтеза соединений формул I и II, но могут быть использованы и другие способы получения этих соединений. В способах, описанных выше, стадии можно менять местами и они могут сопровождаться или им могут предшествовать дополнительные стадии защиты/снятия защиты, если это необходимо.

Можно применять способы, использующие защитные группы. Конкретно, если одна из функциональных групп, например карбоксильная, гидроксильная, аминогруппа или меркаптогруппа, нуждаются в защите при получении соединений по настоящему изобретению, так как они не должны принимать участие в конкретной реакции или в химическом превращении, могут быть применены различные обычные защитные группы. Например, можно использовать защитные группы, обычно применяемые при син

- 86 018128 тезе природных и синтетических соединений, включая пептиды, нуклеиновые кислоты, их производные и сахара, имеющие многочисленные реакционные центры, хиральные центры и другие сайты, потенциально восприимчивые к реагентам, участвующим в реакции.

Защитные группы уже могут содержаться в предшественниках и должны защищать указанные функциональные группы от нежелательных вторичных реакций, таких как ацилирование, этерификация с получением групп простого эфира, этерификация с получением сложноэфирных групп, окисление, сольволиз и подобные реакции. Для защитных групп характерно, что они сами по себе легко, то есть без нежелательных вторичных реакций, поддаются удалению, обычно осуществляемому путём сольволиза, восстановления, фотолиза или других методов удаления, таких как ферментативный метод, при условиях, аналогичных физиологическим условиям. Следует также заметить, что защитные группы не должны содержаться в конечных продуктах. Специалистам в данной области известно или они легко могут установить, какие защитные группы являются подходящими для реакций, описанных в данной заявке.

Защита функциональных групп при помощи защитных групп, сами защитные группы и методы их удаления (обычно называемые методами снятия защиты) описаны, например, в распространённых ссылках, таких как ГРАУ. МсОт1е, РгсИесЕуе Сгоирк ίη Огдашс СЬет1к!гу, Р1епит Ргекк, Ьопбоп апб №\у Уогк (1973), ίη Т.У. Сгеепе, РгсИесЕуе Сгоирк ίη Огдашс 8уййек1к, У11еу, №\у Уогк (1981), ίη ТЬе РерЕбек, Уо1ите 3, Е. Сгокк апб 1 МеешйоГег ебИогк, Асабетю Ргекк, Ьопбоп апб №\у Уогк (1981), ίη МеЕюбеп бег ОгдапксЬе СЬет1е (МеЕюбек оГ Огдашс СЬет1к!гу), НоиЬеп \УеП, 4^!Ь ебйкюп, Уо1ите 15/1, Сеогд ТЫете Уег1ад, 8(и((даг( (1974), ίη Η.-Ό. .ТасоЬке апб Н. ДексЬеИ, Аттокаигеп, РерЕбе, Рго1ете (АттоаЫбк, Рер11бек, Рго1етек), Уег1ад СЬет1е, ХУеЕЫеЕп, ЭеегПе1б ВеасЬ, апб Ваке1 (1982) апб ίη 1осЬеп ЬеЬтапп, СЬет1е бег КоЫепйубга1е: Мопокассйапбе ипб Эепуа1е (СЬет1к!гу оГ СагЬоЬубга!ек: МопокассЬапбек апб ЭеЕуаЕуек), Сеогд ТЫете Уег1ад, 81ийдап (1974).

Далее, могут быть использованы соответствующие условия реакции, включая инертные растворители, дополнительные реагенты, такие как основания (например, ЬЭА, ИГЕА, пиридин, К₂СО₃ и тому подобное), катализаторы и солевые формы. Промежуточные соединения могут быть выделены или применены ίη к11и с очисткой или без очистки. Методы очистки известны из уровня техники и включают, например, кристаллизацию, хроматографию (жидкостную или в газовой фазе и т.п.), экстракцию, перегонку, растирание в порошок, НРЬС с обращенной фазой и т.п., многие из которых использованы в примерах выше. Условия реакций, такие как температура, давление и атмосфера (инертный газ, окружающая среда) известны из уровня техники и могут регулироваться для конкретной реакции.

Все методы синтеза, описанные выше, могут проводиться в отсутствие или в присутствии (обычно) растворителей или разбавителей. Как известно специалистам, растворители должны быть инертными по отношению к исходным веществам или должны быть способны растворять их и другие используемые вещества. Растворители должны быть способны частично или полностью солюбилизировать реагенты в отсутствие или в присутствии катализаторов, конденсирующих агентов или нейтрализующих агентов, например ионообменников, обычно катионообменников, например, в Н⁺ форме. Способность растворителя ускорять и/или влиять на прогресс реакции обычно зависит от типа и свойств растворителя(-ей), условий реакции, включая температуру, давление, условия окружающей среды, такие как наличие инертной атмосферы - аргона или неона, и концентрации, а также от самих реагентов.

Подходящие растворители для проведения реакций синтеза соединений по изобретению включают, без ограничения, воду, сложные эфиры, в том числе низший алкил-низшие алканоаты, например этилацетат, простые эфиры, включая алифатические эфиры, например этиловый эфир, и диметиловый эфир этиленгликоля или циклические простые эфиры, например ТНР; жидкие ароматические углеводороды, в том числе бензол, толуол, ксилол; спирты, включая метиловый спирт, этиловый спирт, 1-пропанол, ЕРОН, Н- и трет-бутанолы; нитрилы, включая ацетонитрил; галоидированные углеводороды, включая метиленхлорид, хлороформ, четырёххлористый углерод; амиды кислот, включая ЭМЕ; сульфоксиды, включая ЭМ8О; основания, включая гетероциклические азотсодержащие основания, например пиридин; карбоновые кислоты, включая низшие алканкарбоновые кислоты, например АсОН; неорганические кислоты, включая НС1, НВг, НР, Н₂8О₄ и т.п.; ангидриды карбоновых кислот, включая ангидриды низших алкановых кислот, например уксусный ангидрид; циклические, линейные или разветвлённые углеводороды, включая циклогексан, гексан, пентан, изопентан и т.п.; и смеси этих растворителей, такие как комбинации чисто органических растворителей или комбинации растворителей, содержащие воду, например водные растворы. Эти растворители и смеси растворителей можно также применять при обработке реакционных смесей, при проведении реакций и/или при выделении продукта(-ов) реакции, например, при проведении хроматографии.

Данное изобретение включает также солевые формы соединений с формулами I и II. Соли соединения по изобретению, содержащие солеобразующую группу, могут быть получены обычными методами или способом, известным специалисту в данной области. Например, соли присоединения соединений по изобретению могут быть получены путём обработки кислотой или реагентом, содержащим подходящий анион, способный к обмену. Соль с двумя кислотными группами (например, дигалогенид) может быть также превращена в соль с одной кислотной группой в молекуле (например, моногалогенид); это может быть осуществлено путём нагревания для получения расплава или, например, путём нагревания твёрдого

- 87 018128 продукта в условиях высокого вакуума при повышенной температуре, например при температуре от 50 до 170°С, при этом одна группа в молекуле удаляется.

Соли кислоты обычно могут быть превращены в свободные основания, например, путём обработки соли подходящими основными агентами, например карбонатами щелочных металлов, гидрокарбонатами щелочных металлов или гидроокисями щелочных металлов, обычно карбонатом калия или гидроокисью натрия. Подходящие соли присоединения к кислотам и основаниям описаны, кроме того, в разделе Определения.

Далее, изобретение охватывает пролекарства соединений с формулами I и II. Например, фосфатная группа содержится в пролекарстве, являющемся производным соединения со спиртовой группой или аминогруппой, или же сложноэфирная группа содержится в пролекарстве, являющемся производным соединения с карбоксильной функциональной группой; см. пример 476, где описано получение соединения с фосфатной группой. Фосфатные группы могут быть введены в желательные соединения с формулами I и II для того, чтобы улучшить ίη νίνο биодоступность и/или другие фармакокинетические или фармакодинамические свойства соединения.

Кроме того, данное изобретение включает промежуточные соединения, включая структуры, полученные описанными выше методами синтеза, выделенные или не выделенные, до получения конечных желательных соединений. Структуры, получаемые при проведении стадий способа из исходных веществ, структуры, получаемые при отклонении от описанных способов на любой стадии, а также структуры, образующие исходные вещества в условиях проведения реакций, все являются промежуточными соединениями , включёнными в объём изобретения. Кроме того, структуры, полученные при применении исходных веществ в виде реакционноспособных производного или соли или полученные из соединения, синтезированного способом по изобретению, а также структуры, получаемые при обработке соединений по изобретению ίη δίΐιι, также входят в объём изобретения.

Исходные вещества по данному изобретению являются известными, коммерчески доступными или могут быть синтезированы по аналогии или в соответствии с со способами, известными из уровня техники. Многие исходные вещества могут быть получены согласно известным способам и, в частности, могут быть синтезированы с применением способов, описанных в примерах. При синтезе исходных веществ функциональные группы могут быть защищены при помощи подходящих защитных групп, там, где это необходимо. Защитные группы, их введение и удаление описаны выше.

Соединения по изобретению могут содержать в общем один или несколько асимметричных атомов углерода и таким образом способны находиться в виде оптических изомеров, а также в виде рацемических или не рацемических смесей. Оптические изомеры могут быть получены путём разрешения рацемических смесей обычными способами, например путём получения диастереомерных солей, путём обработки оптически активной кислотой или основанием. Примерами подходящих кислот являются винная кислота, диацетилвинная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуилвинная кислота и камфорсульфокислота, затем смесь диастереоизомеров разделяется путём кристаллизации с последующим освобождением оптически активных оснований из этих солей. Другой способ разделения оптических изомеров включает применение колонки для хиральной хроматографии, оптимально подобранной для получения максимального разделения энантиомеров. Ещё один способ включает синтез ковалентных диастереоизомерных соединений путём реакции соединений по изобретению с хиральными реагентами, такими как оптически чистая кислота в активированной форме или оптически чистый изоцианат. Полученные диастереомеры могут быть разделены обычными методами, такими как хроматография, перегонка, кристаллизация или сублимация, и затем подвергнуты гидролизу для получения энантиомерно чистого соединения. Оптически активные соединения по изобретению могут быть также получены при применении оптически активных исходных веществ. Эти изомеры могут быть в виде свободной кислоты, свободного основания, сложного эфира или соли.

Соединения по изобретению могут быть также представлены в виде множественных таутомерных форм. Данное изобретение, несомненно, включает все таутомерные формы соединений, описанных в данной заявке.

Соединения могут быть также в цис- или транс- или Е- или Ζ-изомерных формах. Все такие изомерные формы также, несомненно, включены в объём данного изобретения. Все кристаллические формы описанных в данной заявке соединений также охвачены данным изобретением.

Заместители в кольцевых радикалах (например, в фенильном, тиенильном и т.д.) могут быть присоединены к конкретным атомам, при этом они должны быть прикреплены к этим атомам или они могут быть не прикреплены к конкретным атомам, то есть они могут быть присоединены к любому доступному атому, который не замещён уже атомом, отличным от Н (водорода).

Способы химического превращения, а также методы защиты групп (защиты и снятия защиты), описанные выше и применяемые при синтезе ингибиторов, описанных в данной заявке, известны из уровня техники и включают, например, способы, описанные, например, в К. Ьагоск, Сошргсйспмус Огдашс Тгапккогтайоп, УСН РиЫшйсга (1989), Т.У. Сгсспс апб Р.С.М. ХУиК Рго1ссбус Сгоирк ίη Огдашс 8уп!ке818, 3^гб с66юп, 1о1т У11су аиб 8оп5 (1999), Ь. Еюксг аиб М. Еюксг, Еюксг аиб Еюксг'к КсадсШк Гог Огдашс ЗуШксык, 1о1т У11су амб 8оп5 (1994), А Ка1п1хку амб А. Рохкцькк НамбЬоок оГ Нс1сосус1ю Сйсш181гу, 2^η6

- 88 018128 еά^!^оη, (2001), М. Воάап8ζку, А. Воάаπ8ζку, Тке Ргасйсе оГ Рер!^άе 8уп111ек1к, 8рппд1ег-Уег1ад, Вегйп Не1άе^Ье^д (1984), 1. 8еуάеп-Реппе, Веάисйопκ Ьу Гйе А1итто-аЫ Во^оЬуά^^άеκ т Огдапк 8упГйек1К, 2^п<1 е01йоп, Айеу-УСН (1997), ηπά Б. Радиейе, еά^ΐо^, Епсус1ореά^а оГ ВеадепГк Гог Огдапк 8упГкек1К, 1оНп А11еу ηπά 8опк (1995).

Соединения по изобретению могут быть модифицированы путём подвешивания подходящих функциональных групп для усиления селективных биологических свойств. Такие методы модификации известны из уровня техники и включают такие методы, которые увеличивают биологическое проникновение в данную биологическую область (например, в кровь, в лимфатическую систему, центральную нервную систему), повышают оральную доступность, увеличивают растворимость при введении путём инъекции, изменяют метаболизм и изменяют скорость экскреции. Например, соединение по изобретению может быть модифицировано путём введения гидрофобной группы или жирной группы при попытке ускорить прохождение соединения через гидрофобную мембрану, такую как стенка клетки.

Оценка биологических свойств.

Хотя фармакологические свойства соединений по изобретению (формулы I, II) меняются с изменением структуры, в общем, активность, проявляемая соединениями формул I, II, может быть продемонстрирована как 1п У1!го, так и ш у1уо. Были проведены следующие фармакологические анализы соединений по изобретению. Вкратце следует отметить, что было обнаружено, что представленные соединения по изобретению ингибируют активность аурора киназы селективно или не селективно при дозах менее чем 25 мкМ. Эта активность свидетельствует о пригодности этих соединений для профилактики и лечения нарушений пролиферации клеток, включая рак, как описано в данной заявке.

Определение НТВЕ аурора киназы.

Определение гомогенной флуоресценции с временным разрешением для Ауроры А-ТРХ2.

Определение НТВЕ Ауроры А начинается с Ауроры А в присутствии АТР, фосфорилирующей биотинилированный пептид РБК. Реакционную смесь выдерживают в течение 120 мин. Реагенты детектирования применяют для обрыва реакции. Эти агенты останавливают реакцию путём разбавления фермента и хелатирования металлов благодаря присутствию ЕЭТА. После их добавления реакционную смесь выдерживают в течение ночи для уравновешивания агентов детектирования.

Определение НТВЕ Ауроры А предусматривает применение 1 мкл соединения в 100% ЭМ8О, 20 мкл АТР и биотинилированного РБК и 20 мкл Аурора А-ТРХ2 ВЭ С8Т при конечном объёме 41 мкл. Конечная концентрация РБК равна примерно 1 мкМ. Конечная концентрация АТР составляет примерно 1 мкМ (К_т (арр)=1 мкМ +/- 0,1) и конечная концентрация Ауроры А составляет примерно 5 нМ. Состав буфера: 60 мкМ НЕРЕ8, рН 7,5, 25 мкМ №С1, 10 мкМ МдС1, 2 мМ ЭТТ, 0,05% В8А.

Реакцию обрывают и останавливают путём добавления 160 мкл агента детектирования. Реагенты детектирования: буфер, состоящий из 50 мкМ Тик, рН 7,5, 100 мМ №С1, 3 мМ ЕЭТА, 0,05% В8А, 0,1% Т\гееп 20. К этому буферу до считывания добавляли 81ер1а\Лт аНойсосуашп (8А-АРС) при конечной концентрации, равной 0,0005 мг/мл, и европиилированный апй-рйокрйоРБК АЬ (Еи-апй-РБК) при конечной концентрации, равной 0,020 нМ.

Данные считываются или в Э1ксоуегу, или в ВиЬу8!аг. Возбуждение еи-апй-РБК происходит при длине волны 320 нм, излучение при длине волны 615 нм, что возбуждает 8А-АРС, излучение которой возникает при длине волны 655 нм. Отношение 8А-АРС при длине волны 655 нм (возбуждение вследствие близости к Еи-апй-РБК из-за фосфорилирования пептида) к свободному Еи-апй-РБК при длине волны 615 нм приведёт к фосфорилированию субстрата.

Соединения 42-45, 48-58, 60-64, 67, 68, 67-84, 87-152, 155-162, 164-214 и 216-238 обладают средней ингибирующей активностью менее 10 мкМ (Κ.'₅₀) при проведении определения НТВЕ аурора киназы-А. Соединения 43-45, 48-52, 54-58, 60, 61, 63-64, 67, 68, 70-84, 87-90, 92-108, 110-120, 122-123,125, 143, 145152, 155-156, 158-162, 164-191, 193-214, 216-229, 231-233 и 235-238 обладают средней ингибирующей активностью менее 500 нм при проведении определения НТВЕ аурора киназы-А. Многие из соединений, приведённых в примерах, обладают средней ингибирующей активностью менее 100 нм (Κ.'₅₀) при проведении определения НТВЕ аурора киназы-А. Соединения, полученные методом Е в примерах 242-244, 468 и 469, каждое, обладает средней активностью, меньшей или равной 100 нм при проведении определения НТВЕ аурора киназы-А. Соединения, полученные методом Е в примерах 241, 245 и 470, обладают средней ингибирующей активностью менее 1 мкМ (Κ.'₅₀) при проведении определения НТВЕ аурора киназыА. Соединения по примерам 246-460 при проведении определения НТВЕ аурора киназы-А обладают следующей активностью:

+ обозначает активность (ТС₅₀) в интервале 2,5 мкМ-500 нм;

++ обозначает активность (ΣΟ₅₀) в интервале 500-100 нм и +++ обозначает активность (Κ.'₅₀) в интервале меньше или равняется 100 нм.

Определение гомогенной флуоресценции с временным разрешением для Ауроры В.

Определение НТВЕ Ауроры В начинается с Ауроры В в присутствии АТР, фосфорилирующей биотинилированный пептид ШкГопе Н3. Реакционную смесь выдерживают в течение 90 мин, применяют реагенты детектирования для обрыва реакции. Эти агенты останавливают реакцию путём разбавления фермента и хелатирования металлов благодаря присутствию ЕЭТА. После их добавления реакционную

- 89 018128 смесь выдерживают в течение ночи для уравновешивания агентов детектирования.

Определение НТЯР Ауроры В включает применение 1 мкл соединения в 100% ЭМ8О, 20 мкл АТР и биотинилированного НМопе Н3 и 20 мкл Аурора В-ХЬ Н18 при конечном объёме 41 мкл. Конечная концентрация Н181опе Н3 равна примерно 1 мкМ. Конечная концентрация АТР составляет примерно 23 мкМ (К_т (арр)=23 мкМ +/-2,6) и конечная концентрация Ауроры В составляет примерно 400 пМ. Состав буфера: 50 мкМ НЕРЕ8, рН 7,5, 5 мМ №С1, 0,5 мМ М§С1, 0,5 мМ МпС1, 2 мМ ΌΓΓ, 0,05% В8А.

Реакцию обрывают и останавливают путём добавления 160 мкл агента детектирования. Реагенты детектирования: буфер, состоящий из 50 мМ Тп5, рН 7,5, 100 мМ №С1, 3 мМ ЕЭТА, 0,05% В8А, 0,1% Т\\ееп 20. К этому буферу до считывания добавляли 81ер1ау1бт а11ойсосуап1п (8А-АРС) при конечной концентрации, равной 0, 001 мг/мл, и европиилированный апЦ-рНо^рНоНЩопе Н3 (Еи-апй-Нщ Н3) при конечной концентрации, равной 0,064 нМ.

Данные считываются или в ОЬсоуегу, или в ЯиЬу8!аг. Возбуждение еи-апй-Н18-Н3 происходит при длине волны 320 нм, излучение при длине волны 615 нм, что отношение 8А-АРС при длине волны 655 нм (возбуждение вследствие близости к Еи-апЕ-Н18-Н3 из-за фосфорилирования пептида) к свободному Еи-апй-Н18-Н3 при длине волны 615 нм приводит к фосфорилированию субстрата.

Соединения 42-58, 60-65, 67, 68, 67-84, 87-152, 155-162, 164-214 и 216-238 обладают средней ингибирующей активностью менее 10 мкМ (К₁) при проведении определения НТЯР аурора киназы-В. Соединения 42-52, 48-52, 54-58, 60, 61, 63-65, 67-84, 87-152, 155-162, 164-214, 216-236 и 238 обладают средней ингибирующей активностью менее 500 нм (Κ'.'₅₀) при определения НТЯР аурора киназы-В. Многие из соединений, приведённых в примерах, обладают средней ингибирующей активностью менее 200 нм ЦС») при проведении определения НТЯЕ аурора киназы-В. Соединения, полученные методом Р в примерах 242-244, 468 и 469, каждое, обладает средней активностью, меньшей или равной 100 нм при проведении определения НТЯЕ аурора киназы-А. Соединения, полученные методом Е в примерах 241, 245 и 470, обладают средней ингибирующей активностью меньшей или равной 1 мкМ (Κ'.'₅₀) при проведении определения НТЯР аурора киназы-А. Соединения по примерам 246-460 при проведении определения НТЯР аурора киназы-В обладают следующей активностью:

+ обозначает активность (Κ₅₀) в интервале 2,5 мкМ-500 нм;

++ обозначает активность ЦС50) в интервале 500-100 нм и +++ обозначает активность (Κ'.'₅₀) в интервале меньше или равняется 100 нм.

Клеточный анализ аурора киназы.

Анализ, осуществляемый в течение 1 ч, с применением фосфогистона и клеток НеЬа.

Цель этого метода анализа состоит в определении ингибирующего действия аурора соединений при фосфорилировании НЩопе Н3 в клетках. Клетки НеЬа (9х10⁴/лунку) помещают в планшеты для тканевых культур с плоским дном и инкубируют в течение 40 ч до добавления соединений. Соединения серийно разбавляют ЭМ8О с последующим добавлением среды МЕМ, содержащей 10 мМ НЕРЕ8; 10 мкл/лунку разбавленных соединений добавляли к клеткам (0,5% ЭМ8О в конечном счёте). Клетки инкубировали в течение 1 ч при температуре 37°С в 5% СО₂. Затем клетки фиксировали при помощи 3,7% формальдегида в течение 10 мин, промывали водным буфером (1% сыворотки козы и 0,1% Тгееп 20 в РВ8), затем пропитывали 0,5% Тп1оп X в РВ8 в течение 15 мин. После промывки водным буфером клетки инкубировали вместе с первичным антителом Шр51а1е # 06-507 антитело (рНН3) анти-фосфогистона (8ег 10)) в течение 1 ч при концентрации 10 мкг/мл. После двух промывок водным буфером клетки инкубировали вместе с вторичным антителом (Мо1еси1аг РгоЬек # А 11034 антитело козы против иммуноглобулина кролика А1еха-488) в течение 1 ч при концентрации, равной 1,0 мкг/мл + ядерный краситель НоесНй 33342 при концентрации, равной 1,0 мкг/мл (Мо1еси1аг РгоЬек). Клетки промывали 2 раза водным буфером и буфер заменяли РВ8. Сканировали планшеты при помощи Се11отк8 Аггау 8сап (6 полей, ~2000 клеток/лунку) и определяли при помощи алгоритма Се11отю8%-ное содержание клеток, являющихся рНН3 положительными. Соединения по примерам 42-45, 48-52, 54-58, 60-65, 67-76, 78-84, 87-108, 111-120, 122, 123, 125-137, 140-143, 145-148, 150-156, 158-162, 164-168, 170-214, 216-233 и 235-238 проявляли ингибирующую активность, равную менее 10 мкМ (ЕС50) при анализе с фосфогистоном Н3. Соединения по примерам 42-45, 49-52, 54-58, 60, 61, 63, 64, 67, 68, 70-76, 78-84, 87, 88, 90, 92, 94-101, 105, 107, 108, 111-117, 119, 120, 122, 123, 125-128, 130-132, 134-137, 140-143, 147-148, 150-151, 153-156, 158, 159, 161, 162, 164-168, 170, 171, 173-176, 178-188, 190-191, 193-214, 216-228, 232, 233, 235, 236 и 238 обладали ингибирующей активностью менее 1 мкМ (ЕС₅₀) при анализе с фосфогистоном Н3. Многие из этих соединений по примерам обладали ингибирующей активностью менее 500 нм (ЕС₅₀) при анализе с фосфогистоном Н3. Соединения по примерам 246-460 при анализе с фосфогистоном Н3 обладали следующей средней активностью:

+ обозначает активность ЦС50) в интервале 2,5 мкМ-500 нм;

++ обозначает активность ЦС50) в интервале 500-100 нм и +++ обозначает активность (Κ'.'₅₀) в интервале меньше или равняется 100 нм.

Показания к применению.

Соединения по изобретению обладают модулирующей активностью в отношении аурора киназ во

- 90 018128 обще и ингибирующей активностью в частности. Согласно одному варианту изобретения предусмотрен способ модулирования фермента аурора киназы у субъекта, который включает введение этому субъекту эффективного дозированного количества соединения формул I, II. Как таковые соединения по изобретению могут быть применены для лечения нарушений пролиферации клеток, включая неконтролируемый рост клеток и регулирование цикла аберрантных клеток. Соединения также пригодны для лечения расстройств, связанных с гиперпролиферацией клеток в нормальной ткани. Включая, без ограничения, не имеющие опухолей ткани и ткани с метастазами. Например, можно их применять для того, чтобы защитить нормальные волосяные фолликулы от аллопеции, вызванной химиотерапией.

Кроме того, соединения по изобретению пригодны, без ограничения, для профилактики и лечения рака и других, опосредованных аурора киназами болезней или расстройств. Например, соединения по изобретению полезны для лечения различных твёрдых опухолей и опухолей гематологического происхождения, таких как карциномы, включая, без ограничения, рак мочевого пузыря, груди, простаты, прямой кишки, почки, печени, лёгких (включая мелкоклеточный рак лёгких), пищевода, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы, желудка, шеи, простаты, щитовидной железы, простаты и кожи (включая карциному сквамозных клеток); гематопоетических опухолей лимфосистемы (включая лейкемию, острую лимфоцитарную лейкемию, острую лимфобластную лейкемию, лимфому В-клеток, лимфому Тклеток, лимфому Ходжкина, лимфому не-Ходжкина, лимфому волосяных клеток, а также лимфому Бёркетта); гематопоэтических опухолей миелоидной системы (включая острую и хроническую миелогенную лейкемию, миелодиспластический синдром и промиелоцитарную лейкемию); опухолей мезенхимного происхождения (включая фибросаркому и рабдомиосаркому и другие саркомы, например саркомы мягких тканей и костей); опухолей центральной нервной системы и периферической нервной системы (включая астроцитомы, нейробластому, глиому и шванномы); а также других опухолей (включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксенодерму, кератооктантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши).

Соединения по изобретению полезны также при лечении состояний, связанных с раком, таких как твёрдые опухоли, саркомы (особенно саркомы Эвинга и остеосаркомы), ретинобластома, рабдомиосаркомы, нейробластома, гематопоэтические злокачественные образования, включая лейкемию и лимфому, вызванные опухолями плевральные или перикардиальные эффузии и злокачественные асциты.

Соединения по изобретению могут быть также применены для лечения тромбоцитопении, вызванной химиотерапией, так как соединения могут повышать количество тромбоцитов, увеличивая скорость мегакариоцитного созревания.

Соединения могут быть также полезны при лечении офтальмологических состояний, таких как отторжение имплантированного хрусталика, глазная неоваскуляризация, ретинальная неоваскуляризация, включая неоваскуляризацию, вызванную травмой или инфекцией, диабетическая ретинопатия, ретролентальная фиброплазия, а также неоваскулярная глаукома, ретинальная ишемия, кровоизлияние в стекловидном теле; язвенных болезней, таких как язва желудка; патологических, но незлокачественных состояний, таких как гемангиомы, включая гемангиомы у детей, ангиофибромы носоглотки, а также аваскулярный некроз кости; а также нарушений репродуктивной системы у женщин, таких как эндометриоз. Соединения также полезны для лечения отёков и состояний сосудистой гиперпроницаемости.

Соединения по изобретению пригодны также для лечения состояний, при которых возникают нежелательный ангиогенез, отёк или отложения в строме при вирусных инфекциях, таких как простой герпес, опоясывающий герпес, СПИД, саркома Капоши, протозойные инфекции и токсоплазмоз после травм, облучения, удара, эндометриоза, синдрома гиперстимуляции яичника, системной красной волчанки, саркоидоза, синовита, болезни Крона, анемии серповидных клеток, болезни Лима, пемфигоида, болезни Паджета, синдрома гипервязкости, болезни Ослера-Вебера-Рандю, хронического воспаления, обтурирующей хронической болезни лёгких, астмы, воспалительного ревматоидного артрита или ревматизма. Соединения также полезны при снижении количества подкожного жира и при лечении ожирения.

Соединения по изобретению также пригодны при лечении глазных болезней, таких как отёк глаза или макулярный отёк, глазное неоваскулярное заболевание, склерит, радиальная кератомия, увеит, миопия, врождённые ямки в диске зрительного нерва, отслойка сетчатки, осложнения после облучения лазером, глаукома, конъюнктивит, болезнь Штаргардта и болезнь Илса в дополнение к ретинопатии и макулярной дегенерации.

Соединения по изобретению полезны также при лечении сердечно-сосудистых болезней, таких как атеросклероз, рестеноз, артериосклероз, окклюзии сосудов и обструкция сонной артерии.

Основанные на способности модулировать ангиогенез под действием киназ соединения по изобретению пригодны также для лечения и терапии пролиферативных болезней. В частности, эти соединения могут быть применены для лечения воспалительного ревматоидного артрита или ревматизма, особенно проявлений заболеваний опорно-двигательного аппарата, таких как различные воспалительные ревматоидные заболевания, юношеский артрит, или артропатия, вызванная псориазом; паранеопластического синдрома, воспалительных заболеваний, вызванных опухолями, плотного выпота, коллагеноза, такого как системная красная волчанка, полимиозит, дерматомиозит, системная склеродермия, или смешанный коллагеноз; послеинфекционного артрита (когда в или на повреждённой части тела не может быть обна

- 91 018128 ружен ни один патогенный организм), серонегативного спондилартрита, такого как анкилозирующий спондилит; васкулита, саркоидоза или артроза; или других их сочетаний.

Соединения по изобретению могут быть также применены в качестве активных агентов против таких болезненных состояний, как артрит, атеросклероз, псориаз, гемангиомы, миокардиальный ангиогенез, поражений коронарных и церебральных ответвлений, ишемический ангиогенез конечностей, для заживления ран, для лечения болезней, связанных с вызванными Ней^Ьа^ег пептическими язвами, переломов, лихорадки, вызванной кошачьими царапинами, рубеоза, неоваскулярной глаукомы, ретинопатий, таких как связанные с диабетической ретинопатией и макулярной дегенерацией. Кроме того, некоторые из соединений могут быть применены в качестве активных агентов против твёрдых опухолей, злокачественных асцитов, гематопоэтического рака и гиперпролиферативных болезней, таких как гиперплазия щитовидной железы (особенно болезнь Грейва) и кисты (такие как наличие кровеносных сосудов в строме яичника), характерного синдрома множественных кист на яичнике (синдрома ШтайнаЛевенталя), так как такие болезни требуют пролиферации клеток кровеносных сосудов для роста и/или развития метастаз.

Соединения по изобретению могут быть также применены в качестве активных агентов против ожогов, хронических болезней лёгких, удара, полипов, анафилаксии, хронических и аллергических заболеваний, синдрома гиперстимуляции яичника, отёков мозга, связанных с опухолями в мозгу, высотной болезни, церебральных или лёгочных отёков, вызванных травмой или гипоксией, отёков глаза и макулярных отёков, асцитов, а также других болезней, при которых проявлениями болезни являются сосудистая гиперпроницаемость, эффузии, эксудаты, транссудация белка или отёк. Соединения также будут полезны при лечении нарушений, при которых транссудация белка приводит к отложению фибрина и внеклеточной матрицы, ускоряя стромальную пролиферацию (например, фиброз, цирроз и синдром карпатного канала запястья).

Помимо пригодности для лечения людей эти соединения пригодны в ветеринарии для лечения домашних животных, экзотических животных и домашнего скота, включая млекопитающих, грызунов и т.п. Например, этими соединениями по изобретению можно лечить животных, включая лошадей, собак и кошек.

Составы.

Данное изобретение охватывает также класс фармацевтических композиций, называемых также лекарственными веществами, включающих активные соединения формул I, II в сочетании с одним или более нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями, и/или разбавителями, и/или адъювантами (все они называются в данной заявке носителями) и, если это желательно, другими активными ингредиентами. Фармацевтически активные соединения по изобретению могут быть введены в состав медицинских препаратов для введения пациентам, включая людей и других млекопитающих, обычными в фармацевтике методами.

Соединения по изобретению могут быть введены субъекту любым подходящим путём, предпочтительно в виде фармацевтической композиции, адаптированной для этого метода введения, и в дозе, которая является эффективной для намеченного применения. Соединения и композиции согласно данному изобретению могут, например, вводиться перорально, через слизистую оболочку, топически, ректально, в лёгкие, например, при помощи спрея для ингаляции, или парентерально, включая внутрисосудистый, внутривенный, внутрибрюшинный, подкожный, внутримышечный, внутригрудинный и инфузионный методы введения, в виде лекарственных дозированных составов, содержащих обычные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители.

В случае перорального введения фармацевтическая композиция может быть в виде, например, таблетки, капсулы, суспензии или в жидком виде. Фармацевтическая композиция предпочтительно выпускается в виде унифицированной дозы, содержащей конкретное количество активного ингредиента. Примерами таких унифицированных доз являются таблетки или капсулы. Например, они могут содержать активный ингредиент в количестве от примерно 1 до 2000 мг и обычно от примерно 1 до 500 мг. Подходящая дневная доза для человека или другого млекопитающего может меняться в зависимости от состояния пациента и других факторов, но опять-таки может быть определена рутинными способами на практике.

Количество соединений, которые вводятся, и схема приёма для лечения болезни соединениями и композициями по изобретению зависят от многих факторов, включая возраст, вес, пол и медицинское состояние субъекта, вид болезни, степень серьёзности болезни, метод и частоту введения, и вид конкретного соединения. Таким образом, схема приёма может сильно меняться, но может быть определена рутинными стандартными методами. Подходящей может быть дневная доза, равная от примерно 0,01 до 500 мг/кг, преимущественно между примерно 0,01 и примерно 50 мг/кг, более предпочтительно примерно 0,01 и примерно 30 мг/кг веса тела. Дневная доза может быть введена в виде одной-четырёх доз в день.

Для терапевтических целей активные соединения по изобретению обычно соединяются с одним или более адъювантами или эксципиентами, подходящими для выбранного метода введения. В случае введения в виде дозы соединения могут быть смешаны с лактозой, сахарозой, порошком крахмала, эфирами

- 92 018128 алкановых кислот и целлюлозы, алкиловыми эфирами целлюлозы, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, окисью магния, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, желатином, смолой акации, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом с образованием композиций. Например, активное соединение(-я) и эксципиент(-ы) могут быть таблетированы или инкапсулированы известными и принятыми методами для обычного введения. Примеры подходящих препаратов включают, без ограничения, пилюли, таблетки, капсулы с мягкой и твёрдой оболочкой, пастилки, растворимые при оральном введении формы и составы с замедленным и контролируемым высвобождением. Капсула или таблетка могут содержать один или более агентов, обеспечивающих контролируемое высвобождение, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, в виде дисперсии с активным(ми) соединением(-ями).

В случае псориаза и других кожных заболеваний может быть предпочтительно наносить топический препарат на основе соединений по изобретению на участок поражённой кожи два-четыре раза в день. Составы, подходящие для топического применения, включают жидкие и полужидкие формы, подходящие для проникновения через кожу (например, линименты, мази, лосьоны, кремы, пасты, суспензии и т.п.), и капли, пригодные для введения в глаза, уши или нос.

Подходящая топическая доза активного ингредиента по изобретению равна 0,1-50 мг и вводится один-четыре, предпочтительно один-два раза в день. Для топического применения активный ингредиент может составлять от 0,001 до 10% вес./вес., например от 1 до 2% от веса состава, хотя он может составлять до 10%, но предпочтительно не более 5% и более предпочтительно от 0,1 до 1% от веса состава.

В случае мазей активные ингредиенты могут применяться вместе с парафиновой основой или с основой мази, смешивающейся с водой. Альтернативно, активные ингредиенты могут входить в состав крема вместе с основой масло-в-воде. Если это желательно, водная фаза основы крема может включать, например, по меньшей мере 30% вес./вес. многоатомного спирта, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3диол, маннит, сорбит, глицерин, полиэтиленгликоль и их смеси. Топический состав может по желанию включать соединение, которое увеличивает абсорбцию или проницаемость активного ингредиента через кожу и другие поражённые участки. Примерами таких усилителей дермального проникновения являются ЭМ5>О и родственные аналоги.

Соединения по изобретению можно также вводить при помощи трансдермального устройства. Предпочтительно осуществлять трансдермальное введение с применением пластыря или из резервуара и пористой мембраны, или различных твёрдых матриц.

В любом случае активный ингредиент доставляется непрерывно из резервуара или микрокапсулы через мембрану в адгезив, который является проницаемым для активного агента, который находится в контакте с кожей или слизистой оболочкой реципиента. Если активный агент абсорбируется через кожу, реципиенту вводится контролируемый и заданный поток активного агента. В случае микрокапсул инкапсулирующий агент может также действовать как мембрана.

Масляная фаза эмульсий по данному изобретению может состоять из известных ингредиентов, введённых известным методом. Хотя эта фаза может содержать просто эмульгатор, она может включать смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом или и с жиром, и маслом. Предпочтительно вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор, включать в состав гидрофильный эмульгатор. Предпочтительно также включать как жир, так и масло. Вместе, эмульгатор(ы) со стабилизатором(-ами) или без него (них) образуют так называемый эмульгирующий воск, и воск вместе с маслом и жиром составляют так называемую основу мази, которая образует диспергированную масляную фазу в составе крема. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, подходящие для применения по изобретению, включают, например, Т\\ееп 60, §раи 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат, лаурилсульфат натрия, глицерилдистеарат сами по себе или с воском и другими веществами, известными из уровня техники.

Выбор подходящих масел или жиров для состава основан на достижении желаемых косметических свойств, так как растворимость активного соединения в большинстве масел, которые могут применяться в составах фармацевтических эмульсий, является очень низкой. Таким образом, крем предпочтительно должен быть нежирным, не оставляющим пятен и смываемым продуктом с подходящей консистентностью, чтобы не происходило вытекания из туб и других контейнеров. Можно применять линейные или разветвлённые моно- или двухосновные алкиловые эфиры, такие как диизоадипинат, изоцетилстеарат, пропиленгликолевый диэфир жирных кислот кокосового масла, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь разветвлённых эфиров. Они могут применяться в отдельности или в комбинации в зависимости от требуемых свойств. Альтернативно, можно применять липиды с высокой температурой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин или другие минеральные масла.

Составы, пригодные для топического введения в глаз, включают глазные капли, в которых активные ингредиенты растворены или суспендированы в подходящем носителе, особенно в водном растворителе для активных ингредиентов. Активные ингредиенты предпочтительно содержатся в таких составах в концентрации от 0,5 до 20%, преимущественно от 0,5 до 10%, и особенно в концентрации, равной примерно 1,5%.

- 93 018128

Составы для парентерального введения могут быть в виде водных или неводных изотонических стерильных растворов или суспензий для инъекции. Эти растворы и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков или гранул с применением одного или более носителей или разбавителей, упомянутых как пригодные для применения в составах для перорального введения или при применении других подходящих диспергирующих агентов или смачивающих агентов и суспендирующих агентов.

Соединения могут быть растворены в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, хлористом натрии, в трагаканте и/или в различных буферах. Другие адъюванты и способы введения хорошо и широко известны в области фармацевтики. Активные ингредиенты могут быть также введены путём инъекции в виде композиции с подходящими носителями, включая физиологический раствор, декстрозу, воду или циклодекстрин (то есть Сар1ко1), растворитель для солюбилизации (например, пропиленгликоль) или мицеллярной солюбилизации (например, Т\гееп 80).

Стерильные препараты для инъекции могут быть также в виде стерильных растворов или суспензии для инъекции в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть применены, можно назвать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлористого натрия. В дополнение можно отметить, что в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно применяются стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно применять любое лёгкое жирное масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, при приготовлении препаратов для инъекции находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Для введения в лёгкие фармацевтическая композиция может быть в виде аэрозоля или применяться в виде порошкового аэрозоля с ингалятором.

Суппозитории для ректального введения лекарства могут быть приготовлены путём смешения лекарства с подходящим не раздражающим эксципиентом, таким как масло какао и полиэтиленгликоли, которые являются твёрдыми при обычной температуре, но становятся жидкими при ректальной температуре и, следовательно, будут расплавляться в прямой кишке и высвобождать лекарство.

Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты обычным операциям, таким как стерилизация, и/или могут содержать обычные адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, буферы и т.д. Таблетки и пилюли могут быть также приготовлены с энтеропокрытиями. Такие композиции также могут содержать адъюванты, такие как смачивающие агенты, подсластители, ароматизаторы, а также отдушки.

Комбинации.

Хотя соединения по изобретению могут дозироваться или вводиться как единственный активный фармацевтический агент, их также можно применять в комбинации с одним или более соединений соединениями по изобретению или в сочетании с другими агентами. При введении в виде комбинации терапевтические агенты могут быть в виде отдельных композиций, которые вводятся одновременно или последовательно в разное время, или терапевтические агенты могут вводиться в виде одной композиции.

Фраза со-терапия (или комбинационная терапия) при определении применения соединения по изобретению и другого фармацевтического агента охватывает введение каждого агента последовательным образом по схеме, которая обеспечит благоприятные эффекты от введения комбинации лекарств, а также охватывает совместное введение этих агентов практически одновременно, в том числе в виде одной капсулы, содержащей фиксированное соотношение этих активных агентов, или в виде многих отдельных капсул, содержащих каждый агент.

Кроме того, введение соединений по изобретению может осуществляться в сочетании с методами дополнительной терапии, известными специалистам из уровня техники для профилактики и лечения рака, например с радиационной терапией или вместе с неопластическими или цитотоксичными агентами.

Если получен состав в виде фиксированной дозы, в такой комбинации продуктов применены соединения по изобретению в принятых дозах. Соединения формул I, II могут также вводиться последовательно с противораковыми и цитотоксичными агентами, когда комбинационная терапия не подходит.

В клинической практике и при проведении клинических исследований применяется большое число коммерчески доступных антинеопластических агентов, которые выбирают для лечения неоплазии с использованием метода комбинационной лекарственной химиотерапии. Такие антинеопластические агенты делятся на несколько основных типов, а именно на агенты типа антибиотиков, алкилирующие агенты, антиметаболиты, гормональные агенты, иммунологические агенты, агенты типа интерферона и агенты смешанного действия.

Альтернативно, соединения по изобретению могут также применяться в совместной терапии вместе с другими антинеопластическими агентами, такими как другие ингибиторы киназы, включая ангиогенные агенты, такие как ингибиторы УЕСРВ, ингибиторы р38 и ингибиторы СОК, ингибиторы ТХР, ингибиторы матриксных металлопротеиназ (ММР), ингибиторы СОХ-2, включая целекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб, вальдекоксиб и эторикоксиб, ΝΞΛΙΟ'δ, миметики 8ОЭ или ингибиторы α_νβ₃.

Приведённое выше описание только иллюстрирует данное изобретение и не ограничивает его описанными соединениями. Вариации и изменения, являющиеся очевидными для специалиста в данной об

- 94 018128 ласти, входят в объём данного изобретения, который определяет прилагаемая формула изобретения. Все упомянутые выше ссылки, патенты, заявки и публикации включены полностью в данную заявку посредством отсылки.

Claims (20)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы I к _рв

   I или его стереоизомер либо фармацевтически приемлемая соль, где каждый из А¹ и А² независимо обозначает Ν;

   С¹ обозначает СК.¹⁰, где Я¹⁰ означает Н, галоген, С1_-4галоалкил или С1_-4алкил;

   С² обозначает Ν или СН;

   Ό представляет собой пиримидин-4-ил, пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил, триазин-2-ил, изоксазол-4-ил, 5,6,7,8-тетрагидронафтиридин-4-ил, каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями из числа К¹, Я² или Я¹², где

   Я¹ представляет собой азетадин-1-ил, ίΉ,ΝΗίΌ, Ν-аланинил или ΚΝΗ-, где Я представляет собой Н, С1_-4алкил, диметиламино(С1_-5)алкил, 3-азетадин-1-илпропил, ОН, 3-(3-диметиламинопирролидин-1ил)пропил, 3-(пиперизин-1-ил)пропил, 3-(пиперидин-1-ил)пропил, Н₂РО₄-пропил, 3-гидроксипропил, 3сульфоксипропил, 3-карбоксипропил, 3-(2-гидроксиэтиламино)пропил, 3-(бис-(2гидроксиэтил)амино)пропил, циклометилпропил;

   Я² представляет собой Н, СН₃, ΝΗ₂, ί.ΌΝΗ₂ и

   Я¹² представляет собой Н, Е или СН3;

   Ь¹ обозначает О или 8;

   Ь² обозначает ΝΗ, Ν(ί.Ή₃) или циклопропиламино;

   каждый из Я³ и Я⁴ независимо обозначает Н или гало;

   Ζ обозначает фенил или пиридил, причем Ζ является необязательно замещенным 1-4 заместителями из числа галогена, гидроксила или ΟΝ;

   Я⁶ представляет собой галоген, гидроксил, С_1-3алкил, циклогексил, трет-бутилэтенил, циклопропилэтенил, бензил, карбоксил, метоксикарбонил, фенил, необязательно замещенный 1-2 заместителями из числа галогена, С1_-3алкила, С_3-3алкоксила, СЕ₃, ΟΝ, метоксиметила, ОН, С1_-3алкилена, ацетила, диметиламинометила, Н₂РО₄, Н₂Р0₄СН₂, 3-диметиламинопропоксила, пирролидин-1-илметила, 1,2,6,7,8агексагидропирроло[1,2-а]пиразин-1-ила и частично или полностью насыщенного 5-7-членного гетероциклического или ароматического гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из О, 8 и Ν, причем указанное кольцо является необязательно конденсированным с бензольным кольцом и необязательно замещенным 1-2 заместителями из числа С1-3алкила, галогена, амино, гидроксиметила или метоксиметила;

   каждый из Я⁷ и Я⁸ независимо представляет собой Н, С_1-3алкил, метоксиметил, фенил или 4метилтиен-2-ил или же Я⁸ независимо, взятый вместе с Я⁷ и атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированнное бициклическое кольцо, выбранное из фталазинила, 5,6,7,8тетрагидрофталазинила, изоиндол-1-ила, пиридин[2,3-б]пиридазин-8-ила, пирроло[2,3-б]пиридазин-7ила, фуро[2,3-б]пиридазин-7-ила, тиено[2,3-б]пиридазин-7-ила и циклопентан[б]пиридазинила, каждый из которых необязательно замещен 1-2 заместителями из числа галогена или фенила.
2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Я⁷ и Я⁸, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фталазинил, необязательно замещенный, как определено в п.1.
3. 3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Я⁶ обозначает фенил, нафтил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, хинолинил, дигидрохинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хиназолинил, изохиназолинил, фталазинил, тиофенил, фурил, тетрагидрофуранил, пирролил, пиразолил, тиенопиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил, бензотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, изоксазолил, изотиазолил, индолил, азаиндолил, 2,3-дигидроиндолил, изоиндолил, индазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензимидазолил, имидазопиридинил, пуринил, бензотриазолил, оксазолинил, изоксазолинил, тиазолинил, пирролидинил, пиразолинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пиранил, диоксозинил, 2,3-дигидро-1,4-бензоксазинил, 1,3-бензодиоксолил, циклопропил, циклобутил, азетидинил, циклопен

   - 95 018128 тил, циклогексил, циклогептил или пиранил, каждый из которых необязательно независимо замещён, как определено в п.1.
4. 4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно имеет формулу II

   II или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где каждый из А¹ и А² независимо обозначает Ν;

   каждый из В¹, В², В³ и В⁴ независимо обозначает N или СК⁵ при условии, что не более чем один из В¹, В², В³ и В⁴ является Ν;

   С¹ обозначает N или СК¹⁰;

   Ό¹ обозначает N

   Ό² обозначает СН;

   Ь¹ обозначает О или δ;

   Ь² обозначает NН или NСН₃;

   К¹ обозначает азетадин-1-ил, СНАНСО, Ааланинил или ^N4-, где К представляет собой Н, С₁₄алкил, диметиламино(С1_-5)алкил, 3-азетадин-1-илпропил, ОН, 3-(3-диметиламинопирролидин-1ил)пропил, 3-(пиперизин-1-ил)пропил, 3-(пиперидин-1-ил)пропил, Н₂РО₄-пропил, 3-гидроксипропил, 3сульфоксипропил, 3-карбоксипропил, 3-(2-гидроксиэтиламино)пропил, 3-(бис-(2гидроксиэтил)амино)пропил, циклометилпропил;

   К² обозначает Н, СН₃, N4^ СО\11₂;

   каждый из К³ и К⁴ независимо обозначает Н или гало;

   каждый К⁵ независимо обозначает Н, галоген, гидроксил или С№;

   К⁶ обозначает фенил, нафтил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, хинолинил, дигидрохинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хиназолинил, изохиназолинил, фталазинил, тиофенил, фурил, тетрагидрофуранил, пирролил, пиразолил, тиенопиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил, бензотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, изоксазолил, изотиазолил, индолил, азаиндолил, 2,3дигидроиндолил, изоиндолил, индазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензимидазолил, имидазопиридинил, пуринил, бензотриазолил, оксазолинил, изоксазолинил, тиазолинил, пирролидинил, пиразолинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пиранил, диоксозинил, 2,3-дигидро-1,4-бензоксазинил, 1,3бензодиоксолил, циклопропил, циклобутил, азетидинил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или пиранил, каждый из которых необязательно независимо замещён 1-2 заместителями из числа С1-3алкила, галогена, амино, гидроксиметила или метоксиметила;

   каждый из К⁷ и К⁸ независимо обозначает Н, С1-3алкил, метоксиметил, фенил или 4-метилтиен-2-ил или же К⁸ независимо, взятый вместе с К⁷ и атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированнное бициклическое кольцо, выбранное из фталазинила, 5,6,7,8-тетрагидрофталазинила, изоиндол-1-ила, пиридин[2,3-б]пиридазин-8-ила, пирроло[2,3-б]пиридазин-7-ила, фуро[2,3-б]пиридазин7-ила, тиено[2,3-б]пиридазин-7-ила и циклопентан[й]пиридазинила, каждый из которых необязательно замещен 1-2 заместителями из числа галогена или фенила.
5. 5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что

   С¹ обозначает СК¹⁰;

   Ь² обозначает NН;

   каждый из К³ и К⁴ независимо обозначает Н;

   каждый К⁵ независимо обозначает Н, Р, С1, Вг, СР₃, ОН.
6. 6. Соединение по п.4, отличающееся тем, что каждый из К³ и К⁴ независимо обозначает Н или гало.
7. 7. Соединение по п.4, отличающееся тем, что К⁷ и К⁸, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фталазинильное кольцо, причем кольцо необязательно независимо замещено, как определено в п.4.
8. 8. Соединение по п.4, отличающееся тем, что

   С¹ обозначает СН;

   Ь² обозначает NН;

   К⁶ обозначает тиенил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из СН₃, СР₃, Р, ОН или N4^ и

   - 96 018128

   Я⁷ и Я⁸, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фталазинильное кольцо, необязательно независимо замещенное, как определено в п.4.
9. 9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, включающей

   2-(4-(4-((4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)амино)-1фталазинил)фенил)этанол;

   №(5-((3-(2-(метиламино)-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)-2-пиридинил)-4-фенил-1фталазинамин;

   №(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-фенилфуро[2,3-б]пиридазин-7амин;

   №(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-(3-метил-5-изотиазолил)-1фталазинамин;

   №(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-(2,6-бис-(метилокси)фенил)-1фталазинамин;

   (1Я)-1-(4-(4-((4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)амино)-1фталазинил)фенил)этанол;

   №(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4,5-диметил-6-(4-метил-2-тиенил)-3пиридазинамин;

   №(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-фенил-1-изохинолинамин;

   №(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-(4-метил-2-тиенил)-1изохинолинамин;

   4-фенил-№(6-((3 -(2-((3 -(1 -пиперидинил)пропил)амино)-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)-3 пиридинил)-1-фталазинамин;

   №(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-(6-метил-2-пиридинил)-1фталазинамин;

   №(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-циклогексил-1-фталазинамин;

   Ν-(4-((3 -(2-((3 -(4-метил-1 -пиперазинил)пропил)амино)-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)4-(6-метил-2-пиридинил)-1-фталазинамин;

   4-(6-метил-2-пиридинил)-№(4-((3-(2-((3-(1-пиперазинил)пропил)амино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-1-фталазинамин;

   №(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-(3-фтор-1-пиперидинил)-1фталазинамин;

   4-(2-((4-((4-фенил-1-фталазинил)амино)фенил)окси)-3-пиридинил)-1,3-дигидро-2Н-пиррол[2,3Ь]пиридин-2-он;

   4-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-№(4-((3-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-2пиридинил)окси)фенил)-1-фталазинамин;

   №(4-((3-(2,3-дигидро-Ш-пиррол[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-фенил-1фталазинамин;

   №(6-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)-3-пиридинил)-4-(5-метил-2-пиридинил)-1фталазинамин;

   №(4-((3-(5-фтор-2-((3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил)амино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4-фенил-1-фталазинамин;

   №(4-((3-(3-амино-1Н-пиразол-4-ил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-(4-метилфенил)-1-фталазинамин;

   №(4-((3-(3-амино-Ш-пиразол-4-ил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-(фенилметил)-1-фталазинамин;

   №(4-((3-(3-амино-Ш-пиразол-4-ил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-фенилтиено[2,3-б]пиридазин-7амин;

   №(4-((3-(3-амино-1Н-пиразол-4-ил)-2-пиридинил)окси)-3-фторфенил)-4-фенил-1-фталазинамин;

   Ν-(6-((3 -(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)-3-пиридинил)-4-(3 (метилсульфонил)фенил)-1-фталазинамин;

   №(4-((3-(2-((3-((28,58)-2,5-диметил-4-морфолинил)пропил)амино)-4-пиримидинил)-2пиридинил)окси)фенил)-4-фенил-1-фталазинамин;

   Ν-(6-((3 -(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)-3-пиридинил)-4-(4-метил-2-тиенил)-1 фталазинамин;

   1- (4-((4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)амино)-1-фталазинил)-3пиперидинол;

   2- (4-((6-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)-3-пиридинил)амино)-1фталазинил)фенол;

   Ν-(4-((3 -(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-(4-метил-2-тиенил)-1 фталазинамин;

   2-(4-((6-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)-3-пиридинил)амино)-1фталазинил)фенилдигидрофосфат;

   №(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-(5-метил-2-пиридинил)-1- 97 018128 фталазинамин;

   2-((4-((4-(4-метил-2-тиенил)-1-фталазинил)амино)фенил)окси)-3,4'-дипиридин-2'-амин;

   2-((4-((4-этил-6-фенил-3-пиридазинил)амино)фенил)окси)-3,4'-дипиридин-2'-амин;

   2-((4-((4-метил-6-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-3-пиридазинил)амино)фенил)окси)-3,4'-дипиридин-2'амин;

   2-((4-((4-(2-(метилокси)фенил)-1-фталазинил)амино)фенил)окси)-3,4'-дипиридин-2'-амин;

   N-(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-6-фенил-4-пропил-3-пиридазинамин

   N-(4-((2-(метилокси)-6-(4-пиридинил)фенил)окси)фенил)-4-фенил-1-фталазинамин.
10. 10. Лекарственное средство, содержащее соединение по любому одному из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый носитель.
11. 11. Применение соединения по любому из пп.1-9 для лечения рака у субъекта.
12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-9 для уменьшения размера твёрдой опухоли или для лечения гематологической опухоли у субъекта.
13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-9 для лечения одного или нескольких заболеваний, выбранных из (а) твёрдой или гематологической опухоли, выбранной из рака мочевого пузыря, груди, прямой кишки, почки, печени, мелкоклеточного рака лёгких, пищевода, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, простаты и кожи; (б) кроветворной опухоли лимфоидных тканей, выбранной из лейкемии, острой лимфоцитарной лейкемии, острой лимфобластной лейкемии, лимфомы В-клеток, лимфомы Т-клеток, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, лимфомы волосяных клеток и лимфомы Беркитта; (в) кроветворной опухоли миелоидной ткани, выбранной из острой и хронической миелогенных лейкемий, миелодиспластического синдрома и промиелоцитарной лейкемии; (г) опухоли мезенхимного происхождения, выбранной из фибросаркомы и рабдомиосаркомы; (д) опухоли центральной и периферической нервной системы, выбранной из астроцитомы, нейробластомы, глиомы и шванномы; или (е) меланомы, семиномы, тератокарциномы, остеосаркомы, ксеродермы пигментной, кератоакантомы, фолликулярного рака щитовидной железы или саркомы Капоши.
14. 14. Способ получения соединения по п.1, включающий стадию взаимодействия соединения формулы А с соединением формулы В

    1 д 1 □ /1 ΐ -у < о где значения С, С, Ό, Ь, Ζ и Я, Я для соединения формулы А; А , А и Я , Я , Я для соединения формулы В указаны в п.1 и X обозначает галоген, с получением соединения формулы I.
15. 15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, которое имеет следующую химическую формулу:
16. 16. Соединение по п.15 в виде фармацевтически приемлемой соли.
17. 17. Соединение по п.15 или 16 в виде соли сульфоновой кислоты.
18. 18. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.15 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель.
19. 19. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.15-17 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
20. 20. Применение соединения по любому из пп.15-17 для лечения одного или нескольких заболеваний, выбранных из рака мочевого пузыря, рака груди, рака прямой кишки, рака почки, рака печени, рака

    - 98 018128 лёгких, немелкоклеточного рака лёгких, рака пищевода, рака желчного пузыря, рака яичника, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака шейки матки, рака щитовидной железы, рака простаты и рака кожи.