ES2433469T3 - Moduladores de la aurora cinasa y métodos de uso - Google Patents

Abstract

Compuesto de fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de A1 y A2, independientemente, es N o CR2, siempre que no más de uno de A1 y A2 sea N;cada uno de A3, A4, A5 y A6, independientemente, es CR3, L1 es -O- o -S-; R1 es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquiniloC2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxiloC1-10, -SR7, -OR7, -NR7R7 o un sistema de anillos monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12miembros completamente saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dichosistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomossi es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10,alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10 y anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmentesustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R7; cada R2, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, metilo, etilo,propilo, isopropilo, alquilamino C1-4-, dialquilamino C1-4-, alcoxilo C1-4, tioalcoxilo C1-4 o acetilo; cada R3, independientemente, es H, F, Cl, Br, CF3, C2F5, CN, OH, SH, NO2, NH2, metilo, etilo, propilo,ciclopropilo, CH3NH-, CH3O-, CH3S- o -C(O)CH3; R4 es H o alquilo C1-4; cada R5, independientemente, es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C1-10,alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10,alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o -C(O)R7; R6 es un sistema de anillos monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros completamentesaturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formadopor átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico,seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S; estando cada anillo de dicho sistema de anillosopcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN,NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, benciloo fenilo.

Description

Moduladores de la aurora cinasa y métodos de uso

La invención se refiere al campo de agentes farmacéuticos y, más específicamente, se dirige a compuestos y composiciones útiles para la modulación de aurora cinasa, y a compuestos para su uso en el tratamiento de cáncer.

El cáncer es una de las enfermedades más extendidas que padece la humanidad y una causa principal de muerte en todo el mundo. En un esfuerzo para encontrar un tratamiento eficaz o una cura para uno o más de los muchos tipos diferentes de cáncer, a lo largo de las últimas dos décadas, numerosos grupos han invertido una gran cantidad de tiempo, esfuerzo y recursos financieros. Sin embargo, hasta la fecha, de los tratamientos y terapias contra el cáncer disponibles, sólo unos pocos ofrecen algún grado considerable de éxito.

A menudo, el cáncer se caracteriza por proliferación celular no regulada. El daño a uno o más genes, responsables de las rutas celulares, que controlan el progreso de la proliferación a través del ciclo celular, normalmente provoca la pérdida de la regulación normal de la proliferación celular. Estos genes codifican para diversas proteínas, que participan en una cascada de acontecimientos, incluyendo fosforilación de proteínas, que conducen a la progresión del ciclo celular y la proliferación celular. Se han identificado diversas proteínas cinasas que desempeñan papeles en la cascada del ciclo celular y en la fosforilación de proteínas en particular.

Una clase de proteínas que se ha hallado que desempeñan un papel en el ciclo celular y, por tanto, en la proliferación celular, es la familia de proteínas de la aurora cinasa. Las aurora cinasas son enzimas de la familia de proteínas de serina/treonina cinasa, que desempeñan un papel importante en la fosforilación de proteínas durante la fase mitótica del ciclo celular. Existen tres miembros conocidos de la familia de la aurora cinasa, aurora A, aurora B y aurora C, también denominadas comúnmente aurora 2, aurora 1 y aurora 3, respectivamente.

Se ha estudiado la función específica de cada miembro de la aurora cinasa en el ciclo celular de mamíferos. La aurora A se localiza en el centrosoma durante la interfase y es importante para la maduración del centrosoma y para mantener la separación durante el ensamblaje del huso. La aurora B se localiza en el cinetocoro en la fase G2 del ciclo celular hasta la metafase y se vuelve a localizar en el cuerpo intermedio tras la anafase. Se pensó que la aurora C actuaba sólo en la meiosis, pero más recientemente se ha hallado que está relacionada más estrechamente con la aurora B, mostrando algunas funciones solapantes y patrones de localización similares en la mitosis. Cada aurora cinasa parece compartir una estructura común, incluyendo un dominio catalítico altamente conservado y un dominio N-terminal muy corto que varía en tamaño. (Véase R. Giet y C. Prigent, J. Cell. Sci., 112:3591-3601 (1999)).

Las aurora cinasas parecen ser dianas viables para el tratamiento de cáncer. Las aurora cinasas se sobreexpresan en diversos tipos de cánceres, incluyendo cánceres de colon, mama, pulmón, páncreas, próstata, vejiga, cabeza, cuello, cuello uterino y ovárico. El gen de aurora A es parte de un amplicón hallado en un subconjunto de tumores de mama, colon, ovárico, hígado, gástrico y pancreático. También se ha hallado que la aurora B se sobreexpresa en la mayoría de tipos de tumor principales. La sobreexpresión de la aurora B en fibroblastos de roedores induce la transformación, lo que sugiere que la aurora B es oncogénica. Más recientemente, se ha asociado la expresión de ARNm de aurora B con inestabilidad cromosómica en cáncer de mama humano. (Y. Miyoshi et al., Int. J. Cancer, 92:370-373 (2001)).

Adicionalmente, se ha mostrado que la inhibición de una o más de las aurora cinasas mediante varias partes inhibe la proliferación celular y desencadena la apoptosis en varias líneas celulares tumorales. Particularmente, se ha hallado que la inhibición de la aurora detiene el ciclo celular y promueve la muerte celular programada mediante apoptosis. Por consiguiente, existe un gran interés en encontrar inhibidores de proteínas aurora cinasa.

Por tanto, la inhibición de aurora cinasas se ha considerado como un enfoque prometedor para el desarrollo de agentes anticancerosos novedosos. Por ejemplo, el documento WO 04/039774 describe aza-quinazolinonas para el tratamiento de cáncer mediante la inhibición de la aurora cinasa, el documento WO 04/037814 describe indazolinonas para el tratamiento de cáncer mediante la inhibición de la aurora cinasa, el documento WO 04/016612 describe derivados de purina 2,6,9-sustituidos para el tratamiento de cáncer mediante la inhibición de la aurora cinasa, el documento WO 04/000833 describe compuestos de pirimidina tri y tetra sustituidos útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por la aurora, el documento WO 04/092607 describe cristales útiles para la exploración, diseño y evaluación de compuestos como agonistas o antagonistas de la aurora cinasa y la patente estadounidense n.º 6.919.338 y el documento WO 03/055491 describen cada uno derivados de quinazolina sustituidos como inhibidores de la aurora cinasa.

En el documento WO 2007/087276 y el documento intermedio WO 2008/124083 se dan a conocer moduladores de la aurora cinasa estructuralmente similares a los compuestos de la presente invención.

La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos útiles para la modulación de una o más de las enzimas de aurora cinasa y para el tratamiento de estados y/o enfermedades mediadas por aurora cinasa, incluyendo el cáncer. En una realización de la invención, los compuestos, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se definen generalmente mediante la fórmula I

en la que A1-6, L1, R1, R4-6 y n se definen en el presente documento.

En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula II, que es similar en estructura a la fórmula I anterior.

5 La invención también proporciona procedimientos para preparar compuestos de fórmulas I - II, así como productos intermedios útiles en tales procedimientos.

Los compuestos proporcionados por la invención tienen actividad moduladora de la aurora cinasa y, en particular, actividad inhibidora de la aurora cinasa. Para este fin, la invención también proporciona el uso de estos compuestos, así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la preparación y fabricación de una composición 10 farmacéutica o medicamento para el tratamiento terapéutico, profiláctico, agudo o crónico de enfermedades y trastornos mediados por aurora cinasa, incluyendo cáncer. Por tanto, los compuestos de la invención son útiles en la fabricación de medicamentos anticancerosos. Por ejemplo, en una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica (también denominada en el presente documento medicamento) que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o II en asociación con al menos un portador,

15 adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

cada uno de A1 y A2, independientemente, es N o CR2, siempre que no más de uno de A1 y A2 sea N;

20 cada uno de A3, A4, A5 y A6, independientemente, es CR3,

L1 es -O- o -S-;

R1 es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, -SR7, -OR7, -NR7R7 o un sistema de anillos monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros completamente

25 saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10 y anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R7;

cada R2, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, metilo, etilo, propilo, isopropilo, alquilamino C1-4, dialquilamino C1-4, alcoxilo C1-4, tioalcoxilo C1-4 o acetilo;

cada R3, independientemente, es H, F, Cl, Br, CF3, C2F5, CN, OH, SH, NO2, NH2, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, CH3NH-, CH3O-, CH3S- o -C(O)CH3;

5 R4 es H o alquilo C1-4;

cada R5, independientemente, es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o -C(O)R7;

R6 es un sistema de anillos monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros completamente saturado o

10 parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S; estando cada anillo de dicho sistema de anillos opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, bencilo o fenilo;

15 cada R7, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SR8, OR8, NR8R8, C(O)R8, COOR8, C(O)NR8R8, NR8C(O)R8, NR8C(O)NR8R8, NR8(COOR8), S(O)2R8, S(O)2NR8R8, NR8S(O)2R8, NR8S(O)2NR8R8 o un sistema de anillos monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros completamente saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho

20 sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R8, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1

25 10, dialquilamino C1-10, bencilo o fenilo;

R8 es H, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, alquil C1-10-S(O)2- o un sistema de anillos monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros completamente saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6

30 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, bencilo o fenilo; y

35 n es 0, 1, 2, 3 ó 4;

con la condición de que el compuesto de fórmula I no sea N-4-((2-fluoro-4-((fenil-1-ftalazinil)amino)fenil)oxi)-2piridinil)-4-morfolinocarboxamida.

En una realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula II:

40 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A1 es N o CR2, en el que R2 es H, F, Cl, Br, CF3, CN, OH, SH, NO2, NH2, metilo, etilo, CH3NH-, CH3O-, CH3S- o -C(O)CH3;

L1 es -O- o -S-;

R1 es halo, CF3, C2F5, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina o un anillo seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o piranilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R8,

cada R3, independientemente, es H, F, Cl, Br, CF3, C2F5, CN, OH, SH, NO2, NH2, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, CH3NH-, CH3O-, CH3S- o -C(O)CH3;

cada R5, independientemente, es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o -C(O)R7;

R6 es un sistema de anillos monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros completamente saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S; estando cada anillo de dicho sistema de anillos opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, bencilo o fenilo

cada R7, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1 10, tioalcoxilo C1-10, SR8, OR8, NR8R8, C(O)R8, COOR8, C(O)NR8R8, NR8C(O)R8, NR8C(O)NR8R8, NR8(COOR8), S(O)2R8, S(O)2NR8R8, NR8S(O)2R8, NR8S(O)2NR8R8 o un anillo seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2,3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, imidazo-piridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2,3-dihidro-1,4benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o piranilo, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R8, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, bencilo o fenilo;

R8 es H, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, alquil C1-10-S(O)2- o un sistema de anillos monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros completamente saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, bencilo o fenilo;

m es 0, 1, 2, 3 ó 4; y

n es 0, 1, 2, 3 ó 4.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad de dosificación eficaz de un compuesto según la fórmula I o II.

Se exponen realizaciones preferidas en las reivindicaciones dependientes.

Por tanto, la invención no abarca los siguientes compuestos: 4-[[4-[[4-(4-clorofenil)-1-ftalazinil]amino]fenil]tio]-N-metil2-piridincarboxamida, 4-[[4-[[4-(4-clorofenil)-1-ftalazinil]amino]fenoxi]-N-metil-2-piridincarboxamida o N-(4-((2-fluoro4-((4-fenil-1-ftalazinil)amino)fenil)oxi)-2-piridinil)-4-morfolinocarboxamida.

En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que A1 es N y A2 es CR2, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que A1 es CR2 y A2 es N, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que cada uno de A1 y A2, independientemente, es CR2, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que cada uno de A1 y A2, independientemente, es CR2 en el que R2 es o bien H o bien un halógeno, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que cada uno de A1 y A2, independientemente, es CR2 en el que cada R2, independientemente, es H, F, Cl, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, metilo, etilo, propilo, isopropilo, alquilamino C1-4-, dialquilamino C1-4-, alcoxilo C1-4, tioalcoxilo C1-4 o acetilo, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que cada uno de A1 y A2, independientemente, es CR2 en el que cada R2, independientemente, es H, F, Cl, CF3, C2F5, CN, OH, SH, NO2, NH2, metilo, etilo, propilo, CH3NH-, CH3O-, CH3S- o -C(O)CH3, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que cada uno de A1 y A2, independientemente, es CR2 en el que cada R2, independientemente, es H, F, CF3, C2F5, CN, OH, SH, NO2, NH2, metilo, etilo, propilo, CH3NH-, CH3O-, CH3S- o -C(O)CH3, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que tres de A3, A4, A5 y A6 son CH y uno de A3, A4, A5 y A6 es CR3 junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que cada uno de A3, A4, A5 y A6 es CH, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que L1 es -O-, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que L1 es -S-, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la fórmula I o la fórmula II incluye compuestos en los que R1 es, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, -SR7, -OR7, -NR7R7 o un sistema de anillos monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros completamente saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10 y anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R7, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la fórmula I o la fórmula II incluye compuestos en los que R1 es acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, -SR7, -OR7, -NR7R7, -C(O)R7, -COOR7, -OC(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)NR7R7, -NR7C(O)R7, -NR7C(O)NR7R7, -NR7(COOR7), -OC(O)NR7R7, -S(O)2R7, -S(O)2R7, -S(O)2NR7R7, -NR7S(O)2NR7R7, -NR7S(O)2R7, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la fórmula I o la fórmula II incluye compuestos en los que R1 es acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, -SR7, -OR7, -NR7R7, -NR7-alquilo C1-10, -NR7-alquenilo C2-10, -NR7-alquinilo C2-10, -NR7-cicloalquilo C3-10, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)-heterociclilo, -C(O)-alquilo C1-10, -C(O)-alquenilo C2-10, -C(O)-alquinilo C2-10, -C(O)-cicloalquilo C3-10, -COOR7, -OC(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)NR7-arilo, -C(O)NR7heteroarilo, -C(O)NR7-heterociclilo, -NR7C(O)R7, -NR7C(O)NR7R7, -NR7(COOR7), -OC(O)NR7R7, -S(O)2R7, -S(O)2R7, -S(O)2NR7R7, -NR7S(O)2NR7R7, -NR7S(O)2R7, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la fórmula I o la fórmula II incluye compuestos en los que R1 es acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, -SR7, -OR7, -NR7R7, - NR7-alquilo C1-10, -NR7-alquenilo C2-10, -NR7-alquinilo C2-10, -NR7-cicloalquilo C3-10, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)-heterociclilo, -C(O)-alquilo C1-10, -C(O)-alquenilo C2-10, -C(O)-alquinilo C2-10, -C(O)-cicloalquilo C3-10, -COOR7, -OC(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)NR7-arilo o -C(O)NR7heteroarilo, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la fórmula I o la fórmula II incluye compuestos en los que R1 es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, -SR7, -OR7, -NR7R7 o -C(O)R7, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la fórmula I o la fórmula II incluye compuestos en los que R1 es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, -SR7, -OR7 o -NR7R7, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

La invención abarca compuestos en los que las partes de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10 de R1 pueden sustituirse adicionalmente con 1-3 sustituyentes de R8.

En otra realización, la fórmula I o la fórmula II incluye compuestos en los que R1 es -COOR7, -OC(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)NR7R7, -NR7C(O)R7, -NR7C(O)NR7R7, -NR7(COOR7), -OC(O)NR7R7, -S(O)2R7, -S(O)2R7, -S(O)2NR7R7, -NR7S(O)2NR7R7, -NR7S(O)2R7, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la fórmula I o la fórmula II incluye compuestos en los que R1 es un sistema de anillos monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros completamente saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno de los anillos de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R7.

En otra realización, la fórmula I o la fórmula II incluye compuestos en los que R1 es un anillo seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, tetrahidropirrolilo, quinolinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, indolilo, indolinilo, imidazolilo, pirazolilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, en los que cada anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R7.

En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que cada R2, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, metilo, etilo, propilo, isopropilo, alquilamino C1-4, dialquilamino C1-4, alcoxilo C1-4, tioalcoxilo C1-4 o acetilo, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que cada R2, independientemente, es H, halo, CF3, CN, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina o isopropilamina, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que cada R2, independientemente, es H, F, CF3, CN, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina o isopropilamina, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que cada R4, independientemente, es H o CH3, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que R5 es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o -C(O)R7, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que R5 es H, halo, CF3, CN, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina o isopropilamina, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que R6 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2,3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, imidazo-piridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 1,3benzodioxolilo, benzodioxolilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o piranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R8, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, bencilo o fenilo, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que cada uno de A1 y A2, independientemente, es CR2, y cada R2, independientemente, es H, F, Cl, Br, CF3, CN, OH, SH, NO2, NH2, metilo, etilo, CH3NH-, CH3O-, CH3S- o -C(O)CH3;

L1 es -O- o -S; y

R6 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo,

tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2,3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, imidazo-piridinilo, purinilo, 5 benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o piranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R8, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, bencilo o fenilo, junto con cualquiera

10 de las realizaciones anteriores o siguientes. Las muchas realizaciones diferentes para diversos elementos, restos químicos para grupos R o L descritos y definidos anteriormente en el presente documento (estos incluyen R1, R2, R3, R4, R5, R6 y L1) con respecto a los compuestos de fórmula I también pueden aplicarse, y se incluyen en el presente documento, a compuestos de fórmula II, cuando sea apropiado, tal como aprecian los expertos habituales en la técnica.

15 Aún en otra realización, las fórmulas I y II incluyen los compuestos a modo de ejemplo y solvatos, tautómeros y formas de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, productos intermedios relacionados con los mismos, de los cuales se describen ejemplos en los ejemplos en el presente documento. Por ejemplo, y en otra realización, la invención proporciona los siguientes compuestos, y formas de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, seleccionados de: 4-((4-((4-(4-clorofenil)-1-ftalazinil)amino)fenil)tio)-N-metil-2-piridincarboxamida;

20 4-((4-((4-(4-clorofenil)-1-ftalazinil)amino)fenil)oxi)-N-metil-2-piridincarboxamida; N-(4-((2-amino-4-piridinil)tio)fenil)-4-(4-clorofenil)-1-ftalazinamina; 4-(4-clorofenil)-N-(4-((2-(metilamino)-4-piridinil)tio)fenil)-1-ftalazinamina; 4-(4-clorofenil)-N-(4-((2-((2-(metilsulfonil)etil)amino)-4-piridinil)oxi)fenil)-1-ftalazinamina; 4-(4-clorofenil)-N-(4-((2-((E)-2-feniletenil)-4-pirimidinil)oxi)fenil)-1-ftalazinamina;

25 2-((4-((4-((4-fenil-1-ftalazinil)amino)fenil)sulfanil)-2-pirimidinil)amino)etanol; 2-((4-((4-((4-(4-clorofenil)-1-ftalazinil)amino)fenil)sulfanil)-2-pirimidinil)amino)etanol; N-metil-N’-(4-((4-((4-fenil-1-ftalazinil)amino)fenil)sulfanil)-2-pirimidinil)-1,2-etanodiamina; N-(4-((4-((4-(4-clorofenil)-1-ftalazinil)amino)fenil)sulfanil)-2-pirimidinil)-N’-metil-1,2-etanodiamina; 4-(4-clorofenil)-N-(4-((2-((E)-2-feniletenil)-4-pirimidinil)sulfanil)fenil)-1-ftalazinamina;

30 4-(4-clorofenil)-N-(4-((2-(1H-indol-2-il)-4-pirimidinil)sulfanil)fenil)-1-ftalazinamina; N-(4-((2-(1H-indol-2-il)-4-pirimidinil)sulfanil)fenil)-4-(4-metil-2-tiofenil)-1-ftalazinamina; N-(4-((2-(1H-bencimidazol-2-il)-4-piridinil)oxi)fenil)-4-(4-clorofenil)-1-ftalazinamina; N-(4-((2-(1H-indol-2-il)-4-pirimidinil)sulfanil)fenil)-4-(6-metil-3-piridinil)-1-ftalazinamina; 4-(4-clorofenil)-N-(4-((2-((E)-2-feniletenil)-4-piridinil)oxi)fenil)-1-ftalazinamina;

35 4-(3-amino-4-metilfenil)-N-(4-((2-(1H-indol-2-il)-4-pirimidinil)sulfanil)fenil)-1-ftalazinamina; N-(4-((2-(1H-indol-2-il)-4-pirimidinil)sulfanil)fenil)-4-fenil-1-ftalazinamina; N-(4-((2-(metiltio)-4-pirimidinil)oxi)fenil)-4-fenil-1-ftalazinamina; y N-(4-((2-fluoro-4-((4-fenil-1-ftalazinil)amino)fenil)oxi)-2-piridinil)-4-morfolinocarboxamida. Definiciones

40 Las siguientes definiciones deben ayudar adicionalmente a entender el alcance de la invención descrita en el presente documento.

Los términos “cáncer” y “canceroso” cuando se usan en el presente documento se refieren al, o describen el estado fisiológico en mamíferos que se caracteriza normalmente por crecimiento celular no regulado. Los ejemplos de cáncer incluyen carcinoma, linfoma, sarcoma, blastoma y leucemia. Ejemplos más particulares de tales cánceres

45 incluyen carcinoma de células escamosas, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer pancreático, cáncer de cuello uterino, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, cáncer de colon y cáncer de cabeza y cuello. Aunque el término “cáncer” tal como se usa en el presente documento no se limita a ninguna forma específica de la enfermedad, se cree que los compuestos y los compuestos relacionados para su uso de la invención serán particularmente eficaces para cánceres que se ha encontrado que están acompañados por niveles no regulados de aurora cinasa(s) en el mamífero.

Los términos “trata”, “tratar” y “tratamiento” tal como se usan en el presente documento se refieren a terapia, incluyendo terapia curativa, terapia profiláctica y terapia preventiva. El tratamiento profiláctico constituye generalmente o bien prevenir completamente la aparición de trastornos o bien retrasar la aparición de un estadio preclínico evidente de trastornos en individuos.

El término “mamífero” tal como se usa en el presente documento se refiere a cualquier mamífero clasificado como un mamífero, incluyendo seres humanos, vacas, caballos, perros y gatos. En una realización de la invención, el mamífero es un ser humano.

Un “derivado farmacéuticamente aceptable” indica cualquier sal (también denominada “sal farmacéuticamente aceptable”), cualquier profármaco tal como un fosfato o un éster de un compuesto de esta invención, o cualquier otro compuesto que tras la administración a un paciente puede proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención, o un metabolito o residuo del mismo, caracterizado por la capacidad para inhibir la aurora cinasa.

La frase “terapéuticamente eficaz” pretende cuantificar la cantidad de cada agente que logrará el objetivo de mejora en la gravedad del trastorno y la frecuencia de la incidencia con respecto al tratamiento de cada agente por sí mismo, mientras que se evitan efectos secundarios adversos asociados normalmente con terapias alternativas.

Los términos “anillo” y “sistema de anillos” se refieren a uno o más anillos, condensados cuando hay más de un anillo, que comprenden el número indicado de átomos, siendo dichos átomos carbono o, cuando se indique, un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno o azufre. El propio anillo, así como cualquier sustituyente en el mismo, puede estar unido en cualquier átomo que permita formar un compuesto estable. El término anillo o sistema de anillos “no aromático” se refiere al hecho de que al menos uno, pero no necesariamente todos, los anillos en un sistema de anillos bicíclico o tricíclico no está completamente saturado.

“Grupos salientes” se refiere de manera general a grupos que pueden desplazarse por un nucleófilo. Tales grupos salientes se conocen en la técnica. Los ejemplos de grupos salientes incluyen pero no se limitan a, haluros (por ejemplo, I, Br, F, Cl), sulfonatos (por ejemplo, mesilato, tosilato), sulfuros (por ejemplo, SCH3), N-hidroxsuccinimida y N-hidroxibenzotriazol. Los nucleófilos son especies que pueden atacar una molécula en el punto de unión del grupo saliente provocando el desplazamiento del grupo saliente. Los nucleófilos se conocen en la técnica. Los ejemplos de grupos nucleófilos incluyen, pero no se limitan a, aminas, tioles, alcoholes, reactivos de Grignard y especies aniónicas (por ejemplo, alcóxidos, amidas, carbaniones).

Cuando se usa el término “alquilo”, o bien solo o bien dentro de otros términos tales como “haloalquilo” y “alquilamino”, abarca radicales lineales o ramificados que tienen preferiblemente un número de alfa a beta de átomos de carbono. Por ejemplo un alquilo C1-C10 es un alquilo que comprende de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo y hexilo. Se contempla en el presente documento que los radicales alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con diversos sustituyentes, cuando se indique.

El término “alquenilo”, solo o en combinación, abarca radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono y que tienen dos o más átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. El término “alquenilo” abarca radicales que tienen orientaciones “cis” y “trans”, o alternativamente, orientaciones “E” y “Z”, tal como aprecian los expertos habituales en la técnica. Se contempla en el presente documento que los radicales alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con diversos sustituyentes, cuando se indique.

El término “alquinilo”, solo o en combinación, indica radicales lineales o ramificados que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono y que tienen dos o más átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinilo, propinilo (propargilo) y butinilo. Se contempla en el presente documento que los radicales alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con diversos sustituyentes, cuando se indique.

El término “halo”, solo o en combinación, significa halógenos tales como átomos de flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo.

El término “haloalquilo”, solo o en combinación, abarca radicales en los que uno cualquiera o más de los átomos de carbono de alquilo está sustituido con halo tal como se definió anteriormente. Por ejemplo, este término incluye radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo tales como un perhaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mimos átomos de halo o una combinación de diferentes radicales halo. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. “Perfluoroalquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a radicales alquilo que tienen todos los átomos de hidrógeno sustituidos por átomos de flúor. Los ejemplos incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo.

El término “alcoxilo”, solo o en combinación, abarca radicales lineales o ramificados que contienen oxi que tienen cada uno partes de alquilo con un número de alfa a beta de átomos de carbono. Por ejemplo, un radical alcoxilo C110 indica un alcóxido que tiene de uno a diez átomos de carbono, dispuestos de una manera lineal o ramificada, unido a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo y tercbutoxilo. Los radicales alcoxilo pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más átomos de halo, tales como flúor, cloro o bromo, para proporcionar radicales “haloalcoxilo”. Los ejemplos de tales radicales incluyen fluorometoxilo, clorometoxilo, trifluorometoxilo, trifluoroetoxilo, fluoroetoxilo y fluoropropoxilo.

El término “un sistema de anillos monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros completamente saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S” pretende abarcar aquellos anillos mono o multicíclicos en los que el resto es químicamente estable y puede aislarse en la naturaleza. Por tanto, los anillos en los que enlaces de tipo -O-O- o -S-S- o -N-O-S- no son estables, tal como apreciarán los expertos habituales en la técnica, no se pretende que estén dentro del alcance de la invención. El término “parcial o completamente saturado” tal como se usa en el presente documento, se refiere a un resto, de naturaleza lineal, ramificada o cíclica, que no tiene ningún doble o triple enlace átomo-átomo (completamente saturado) o que tiene uno o más dobles o triples enlaces átomo-átomo que están dispuestos de tal manera que cuando el resto estructural es cíclico, el ciclo no está completamente insaturado (no aromático), tal como aprecian los expertos en la técnica.

El término “completamente insaturado” tal como se usa en el presente documento, se refiere a un resto que tiene dobles o triples enlaces, dispuestos de tal manera que la estructura es de naturaleza aromática, tal como aprecian los expertos en la técnica. Ejemplos de anillos y sistemas de anillos dentro del alcance de la invención se incluyen a continuación en el presente documento.

El término “arilo”, solo o en combinación, significa un resto aromático carbocíclico que contiene uno, dos o incluso tres anillos en el que tales anillos pueden estar unidos entre sí de una manera condensada. Por tanto el término “arilo” abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo, antracenilo e indanilo. Dicho grupo “arilo” puede tener 1 o más sustituyentes tales como alquilo inferior, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxilo y alquilamino inferior. Fenilo sustituido con -O-CH2-O- forma un sustituyente arilo benzodioxolilo. Arilo tal como se usa en el presente documento, implica un anillo completamente insaturado.

El término “heterociclos” o “radicales heterocíclicos”, solo o en combinación, abarca radicales de anillo que contienen heteroátomos saturados, parcialmente saturados y parcialmente insaturados, en los que los heteroátomos pueden seleccionarse de nitrógeno, azufre y oxígeno. Este término no incluye anillos que contienen partes -O-O-, -O-S- o -S-S-. Dicho “heterociclo” puede tener 1 o más sustituyentes tales como hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo inferior, aralquilo inferior, oxo, alcoxilo inferior, amino y alquilamino inferior.

Los ejemplos de radicales heterocíclicos saturados incluyen grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 miembros saturados que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, piperazinilo]; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo morfolinilo]; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo]. Los ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente saturados (o parcialmente insaturados) incluyen dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo.

El término radicales “heteroarilo”, solo o en combinación, abarca radicales de anillo que contienen heteroátomos completamente insaturados, en los que los heteroátomos pueden seleccionarse de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos de radicales heteroarilo incluyen grupo heteromonociclilo de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo]; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3furilo, etc.; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, 2tienilo, 3-tienilo, etc.; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo]; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo].

Los términos “heterociclo” y “heteroarilo” también abarcan radicales que están fusionados/condensados con radicales arilo: grupos heterocíclico o heteroarilo condensados insaturados que contienen de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo[1,5-b]piridazinilo]; grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo benzoxazolilo, benzoxadiazolilo]; grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo]; y grupo heterocíclico condensado saturado, parcialmente insaturado e insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno o de azufre [por ejemplo benzofurilo, benzotienilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo y dihidrobenzofurilo]. Los ejemplos de radicales heterocíclico incluyen radicales de cinco a diez miembros condensados o no condensados. Los ejemplos adicionales de radicales heteroarilo incluyen quinolilo, isoquinolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo y pirazinilo. Otros ejemplos de radicales heteroarilo son heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno y oxígeno, tal como radicales tienilo, furilo, pirrolilo, indazolilo, pirazolilo, oxazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piperidinilo y pirazinilo.

Los ejemplos de heteroarilo que no contiene nitrógeno incluyen piranilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, benzofurilo y benzotienilo.

Los ejemplos de heterociclilo parcial y completamente saturado incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, dihidrotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxanilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzofurilo, isocromanilo, cromanilo, 1,2dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolilo, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-3-azafluorenilo, 5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, benzo[1,4]dioxanilo, 2,3dihidro-1H-1I’-benzo[d]isotiazol-6-ilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo.

El término “sulfonilo”, tanto si se usa solo como unido a otros términos tales como alquilsulfonilo, indica respectivamente radicales -SO2- divalentes.

El término “carbonilo”, tanto si se usa solo como con otros términos, tales como “aminocarbonilo”, indica -(C=O)-.

El término “alquiltio” o “tioalquilo” abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de “alquiltio” es metiltio, (CH3S-).

El término “aminoalquilo” y “diaminoalquilo” abarca “N-alquilamino” y “N,N-dialquilamino”, respectivamente, en los que los grupos amino están, independientemente, sustituidos con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, respectivamente. Los ejemplos de radicales alquilamino incluyen radicales “alquilamino inferior” que tienen uno o dos radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono, unidos a un átomo de nitrógeno. Los radicales alquilamino adecuados pueden ser mono o dialquilamino tales como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino y N,Ndietilamino.

El término “alquil C1-10-amino-” indica grupos amino, que se han sustituido con uno o dos radicales alquilo, tales como N-metilamino. Los radicales alquilamino pueden estar sustituidos adicionalmente en la parte de alquilo del radical.

El término “aril-alquil-amino-” o “aralquilamino” indica grupos amino, que se han sustituido con uno o dos radicales alquilo sustituidos con arilo, tales como bencil-amino. Los radicales aralquil-amino pueden estar sustituidos adicionalmente en la parte de arilo o alquilo del radical.

El término “heterociclil-alquil-amino-” indica grupos amino, que se han sustituido con uno o dos radicales alquilo sustituidos con heterociclilo tales como piperidil-metil-amino. Los radicales heterociclil-alquil-amino pueden estar sustituidos adicionalmente en la parte de heterociclo o alquilo del radical.

El término “heteroaril-alquil-amino-” o “heteroaralquilamino” indica grupos amino, que se han sustituido con uno o dos radicales alquilo sustituidos con heteroarilo, tales como pirimidil-amino. Los radicales heteroaralquil-amino pueden estar sustituidos adicionalmente en la parte de heteroarilo o alquilo del radical.

El término “arilamino” indica grupos amino, que se han sustituido con uno o dos radicales arilo, tales como Nfenilamino. Los radicales arilamino pueden estar sustituidos adicionalmente en la parte de anillo de arilo del radical.

El término “heteroarilamino” indica grupos amino, que se han sustituido con uno o dos radicales heteroarilo, tales como N-tienilamino. Los radicales “heteroarilamino” pueden estar sustituidos adicionalmente en la parte de anillo de heteroarilo del radical.

El término “cicloalquilo” incluye grupos carbocíclicos saturados. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen anillos C3-C6, tales como compuestos que incluyen ciclopentilo, ciclopropilo y ciclohexilo.

El término “cicloalquenilo” incluye grupos carbocíclicos que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono incluyendo compuestos “cicloalquildienilo”. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen anillos C3-C6, tales como compuestos que incluyen, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo y cicloheptadienilo.

Se pretende que el término “que comprende” sea abierto, incluyendo el/los componente(s) indicado(s) pero sin excluir otros elementos.

Los términos “fórmula I” y “fórmula II” incluyen cualquier subfórmula.

El término “junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes” pretende significar que la invención abarca adicionalmente aquellos compuestos de fórmulas I o II en los que diversas realizaciones de variables R1-R6 y L1 pueden combinarse con cualquier otra realización descrita en el presente documento con respecto a R1-R6 y L1.

La memoria descriptiva y las reivindicaciones contienen una lista de especies que usan la expresión “seleccionado de... y...” y “es… o…” (a veces denominada grupos de Markush). Cuando se usa esta expresión en esta solicitud, a menos que se indique lo contrario pretende incluir el grupo como un todo, o cualquier miembro individual del mismo,

o cualquier subgrupo del mismo. El uso de esta expresión es simplemente con fines de abreviatura y de ninguna manera pretende limitar la eliminación de elementos individuales o subgrupos según se necesite.

La presente invención comprende procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmulas I y II.

También se incluyen en la familia de compuestos de fórmulas I - II las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término “sales farmacéuticamente aceptables” abarca sales comúnmente usadas para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Pueden prepararse sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de fórmulas I - II a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Los ejemplos de tales ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ejemplos de ácidos orgánicos incluyen clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, arilalifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, ejemplos de los cuales son ácido fórmico, acético, adípico, butírico, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, etanodisulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, canfórico, canforsulfónico, diglucónico, ciclopentanopropiónico, dodecilsulfónico, glucoheptanoico, glicerofosfónico, heptanoico, hexanoico, 2-hidroxi-etanosulfónico, nicotínico, 2-naftalenosulfónico, oxálico, palmoico, pectínico, persulfúrico, 2-fenilpropiónico, pícrico, piválico, propiónico, succínico, tartárico, tiociánico, mesílico, undecanoico, esteárico, algénico, 1-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico.

Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de fórmulas I - II incluyen sales metálicas tales como sales preparadas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales preparadas a partir de bases orgánicas incluyendo aminas primarias, secundarias, terciarias y aminas sustituidas incluyendo aminas cíclicas tales como cafeína, arginina, dietilamina, N-etil-piperidina, aistidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etil-morfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, trimetilamina. Todas las sales contempladas en el presente documento pueden prepararse mediante medios convencionales a partir del compuesto correspondiente haciendo reaccionar, por ejemplo, la base o el ácido apropiado con el compuesto de fórmulas I - II. Cuando están presentes un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, un compuesto de fórmulas I - II también puede formar sales internas.

Procedimientos sintéticos generales

Los compuestos de la invención pueden sintetizarse según los siguientes procedimientos de los esquemas 1-6, en los que los sustituyentes son tal como se definieron para las fórmulas I - II, anteriores, excepto cuando se indique adicionalmente. Los métodos sintéticos descritos a continuación son simplemente a modo de ejemplo, y los compuestos de la invención pueden sintetizarse mediante rutas alternativas tal como aprecian los expertos habituales en la técnica.

La siguiente lista de abreviaturas usadas a lo largo de toda la memoria descriptiva representa lo siguiente:

ACN, AcCN, MeCN -acetonitrilo

BSA -albúmina de suero bovino

Cs2CO3 -carbonato de cesio

CHCl3 -cloroformo

CH2Cl2, DCM -diclorometano, cloruro de metileno

DIBAL -hidruro de diisobutilaluminio

DIEA, (iPr2Net) -diisopropiletilamina

DME -dimetoxietano

DMF -dimetilformamida

DMAP -4-dimetilaminopiridina DMSO -dimetilsulfóxido dppa -difenilfosforil-azida EDC -clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida Et2O -dietil éter EtOAc -acetato de etilo FBS -suero bovino fetal g -gramo h -hora HBr -ácido bromhídrico HCl -ácido clorhídrico HOBt -hidrato de 1-hidroxibenzotriazol H2 -hidrógeno H2O2 -peróxido de hidrógeno HATU -hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio HPLC -cromatografía de líquidos a alta presión IPA, IpOH -alcohol isopropílico K2CO3 -carbonato de potasio MCPBA -ácido meta-cloroperbenzoico MgSO4 -sulfato de magnesio MeOH -metanol N2 -nitrógeno NaHCO3 -bicarbonato de sodio NaOH -hidróxido de sodio NaH -hidruro de sodio Na2SO4 -sulfato de sodio NH4Cl -cloruro de amonio NH4OH -cloruro de amonio NMP -N-metilpirrolidinona P(t-bu)3 -tri(terc-butil)fosfina PBS -solución salina tamponada con fosfato Pd/C -paladio sobre carbono Pd(PPh3)4 -tetrakis-trifenilfosfina-paladio (0) Pd(PhCN)2Cl2 -dicloruro de di-cianofenil-paladio Pd(OAc)2 -acetato de paladio Pd2(dba)3 -bis(dibencilidenacetona)-paladio PyBop -hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tripirrolidino-fosfonio TA, ta -temperatura ambiente

MFR -matraz de fondo redondo rac-BINAP -2,2’-bis(difenilfosfina)-1,1’-binaftilo TBTU -tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio TEA, Et3N -trietilamina

5 TFA -ácido trifluoroacético THF -tetrahidrofurano Esquema 1 (Método A)

Pueden prepararse compuestos 3 de fórmulas I y II (en las que L1 es S), según el método generalmente descrito en

10 el esquema 1. Tal como se muestra, una reacción de desplazamiento nucleófilo directo (en presencia de un disolvente adecuado, tal como alcohol o en este caso, t-butanol) por un compuesto de amina 1 de una cloro-ftalazina 2 sustituida de manera deseable debe proporcionar generalmente el compuesto 3 objetivo final. Puede ser necesario

o no calor para completar la reacción o para obtener rendimientos mejorados. Debe entenderse que el compuesto 3

también puede ser un compuesto de fórmula II tal como se describe en el presente documento. Ejemplos 15 representativos de tales reacciones se describen adicionalmente a continuación.

La estrategia para preparar compuestos 3, tal como se muestra a modo de ejemplo en el esquema 1, puede lograrse generalmente construyendo y/o rompiendo 2 enlaces de unión primarios, es decir, las conexiones tanto de L1 como de -NR4-. Por tanto, pueden prepararse compuestos 6 (similares a los compuestos 3 pero que tienen A3-6 como átomos de carbono para formar un anillo de fenilo, como en la fórmula II en el presente documento) según el método

20 mostrado en el esquema 2 a continuación.

Esquema 2 (Método B)

Pueden prepararse compuestos 6 de fórmulas I-II (en las que L1 es O, A1 es N, A2 es CH y A3-6 son cada uno CR3), según el método generalmente descrito en el esquema 2. Tal como se muestra, una reacción de desplazamiento

25 nucleófilo, en condiciones básicas con irradiación, por un compuesto 5 de un haluro de arilo 4 (en el que el haluro tal como se muestra es cloruro) debe proporcionar generalmente compuestos 6 con L1 unido a éter. Las bases adecuadas para proporcionar el compuesto 6 incluyen bases de carbonato tales como carbonato de cesio (Cs2CO3; mostrado a continuación), Na2CO3, K2CO3 en un disolvente adecuado, cuyas propiedades dependerán generalmente de la solubilidad de los materiales de partida, polaridad y otros factores fácilmente apreciados en la técnica.

30 En el esquema 2, el compuesto 5 también puede ser un tiol o un amina primaria o secundaria (cada uno de los cuales no se muestra) para efectuar la transformación en el compuesto 6, como aprecian los expertos en la técnica. En el caso de que el compuesto 5 sea un tiol, la reacción puede lograrse sin la necesidad de condiciones ácidas o básicas, y también puede lograrse a temperaturas ambiente, como aprecian los expertos en la técnica. Ejemplos representativos de tales reacciones se describen adicionalmente a continuación en el presente documento. Los

35 expertos en la técnica conocen métodos de transformación adecuados, y se describen generalmente en Jerry March's Advanced Organic Chemistry, 4ª edición (1992).

Esquema 3 (Método C)

Pueden prepararse compuestos 8 (en los que R1 es una amina sustituida) haciendo reaccionar compuestos 7 (en los que L1 es -S-) con cloro-ftalazinas 2 en condiciones adecuadas, tales como las descritas en el esquema 1, para proporcionar el producto 8 deseado. Obsérvese que cualquier grupo protector en la amina puede desprotegerse, tal como eliminación del grupo Boc con TFA tal como se muestra.

Esquema 4 (Método D)

Pueden prepararse compuestos 10 mediante una reacción entre el producto intermedio 9 anilina y cloro-ftalazina 2

10 en diferentes condiciones básicas, tal como se mostró anteriormente. En este caso, puede usarse bis(trimetilsilil)sodio como es el caso, con un disolvente adecuado tal como DMSO, para desprotonar la amina impulsando de ese modo la reacción con el cloro-ftalazina 2.

Esquema 5 (Método E)

15 Pueden oxidarse los átomos de azufre de compuestos 11 mediante reactivos oxidante conocidos, tal como mediante oxona, para preparar sulfonas 12. Como aprecian los expertos habituales en la técnica, el reactivo oxidante específico debe ser compatible con otros grupos funcionales y/o átomos presentes en el producto intermedio que va a oxidarse.

Esquema 6 (Método F)

Pueden prepararse compuestos 15 mediante una reacción entre el producto intermedio de cloro-pirimidina 13 y material de ácido borónico 14 en condiciones de Suzuki o de tipo Suzuki adecuadas. Por ejemplo, y tal como se mostró anteriormente, pueden instalarse grupos R1 insaturados deseables en el anillo central tratando el cloruro 13 con un ácido borónico 14 en presencia de una especie de paladio adecuada en condiciones adecuadas. Por ejemplo, condiciones de Suzuki modificadas que implican el uso de un acoplamiento mediado por Pd(O) con un boronato de arilo en presencia de una base suave, tal como carbonato o bicarbonato de sodio o de potasio, en tolueno, también pueden proporcionar compuestos 15.

Los ejemplos descritos a continuación en el presente documento representan métodos a modo de ejemplo de

5 sintetizar o preparar compuestos deseados de fórmulas I-II, productos intermedios y diversos materiales de partida y/o elementos estructurales de los mismos. Debe apreciarse que estos métodos son simplemente métodos representativos y también pueden utilizarse otros métodos alternativos convencionales, conocidos o desarrollados.

Métodos analíticos:

A menos que se indique lo contrario, todos los análisis de HPLC se realizaron en un sistema de Agilent modelo 1100

10 con una columna de fase inversa Zorbax SB-C8 (5 !) de Agilent Technologies (4,6 x 150 mm; pieza n.º 883975-906) que se usó a 30ºC con una velocidad de flujo de aproximadamente 1,50 ml/min. La fase móvil usó disolvente A (H2O/el 0,1% de TFA) y disolvente B (AcCN/el 0,1% de TFA) con un gradiente de 11 min. de desde el 5% hasta el 100% de AcCN. El gradiente fue seguido por un regreso de 2 min. al 5% de AcCN y un reequilibrado (lavado) de aproximadamente 2,5 minutos.

15 Método de CL-EM:

Se hicieron pasar muestras en un sistema de CL-DSM de Agilent modelo 1100 con una columna de fase inversa XDB-C8 (3,5 !) de Agilent Technologies (4,6 x 75 mm) a 30ºC. La velocidad de flujo fue constante y osciló entre aproximadamente 0,75 ml/min. y aproximadamente 1,0 ml/min.

La fase móvil usó una mezcla de disolvente A (H2O/el 0,1% de HOAc) y disolvente B (AcCN/el 0,1% de HOAc) con

20 un periodo de tiempo de 9 min. para un gradiente de desde el 10% hasta el 90% de disolvente B. El gradiente fue seguido por un periodo de 0,5 min. para regresar al 10% de disolvente B y un reequilibrado (lavado) de 2,5 min. al 10% de disolvente B de la columna.

Método de HPLC preparativa:

Cuando se indique, se purificaron los compuestos de interés mediante HPLC de fase inversa usando una estación

25 de trabajo Gilson con una columna de 30 x 50 mm a 40 ml/min. La fase móvil usó una mezcla de disolvente A (H2O/el 0,1% de TFA) y disolvente B (AcCN/el 0,1% de TFA) con un gradiente de 15 min. de desde el 10% hasta el 95% de disolvente B. El gradiente fue seguido por un regreso de 2 min. al 10% de AcCN.

Espectro RMN de protón:

A menos que se indique lo contrario, todos los espectros 1H-RMN se realizaron con un instrumento Varian serie

30 Mercury 300 MHz o con un instrumento Bruker 400 MHz. Cuando se caracterice de este modo, todos los protones observados se notifican como partes por millón (ppm) campo abajo de tetrametilsilano (TMS) u otra referencia interna en el disolvente apropiado indicado.

Ejemplo 1

35 4-((4-((4-(4-Clorofenil)-1-ftalazinil)amino)fenil)tio)-N-metil-2-piridincarboxamida

Se cargó un tubo resellable con 4-(4-aminofeniltio)-N-metilpicolinamida (0,075 g, 0,29 mmol) y t-butanol (1,0 ml). Se añadió 1-cloro-4-(4-clorofenil)ftalazina (0,080 g, 0,29 mmol) y se purgó el tubo con argón y se selló. Se agitó la mezcla a 100ºC durante aproximadamente 19 h. Se concentró la mezcla de reacción y se trituró el residuo con DCM y se filtró proporcionando 4-((4-((4-(4-clorofenil)-1-ftalazinil)amino)fenil)tio)-N-metil-2-piridincarboxamida como un

40 sólido de color blanquecino. EM m/z = 498 [M+H]+. Calc. para C27H20ClN5OS: 498,01.

Ejemplo 2

N-(4-((2-(metiltio)-4-pirimidinil)oxi)fenil)-4-fenil-1-ftalazinamina.

Se combinaron 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina (77,8 !l, 674 !mol), 4-(4-fenilftalazin-1-ilamino)fenol (211 mg, 674 !mol), carbonato de cesio (659 mg, 2020 !mol) y N,N-dimetilformamida (1347 !l, 0,500 M) en un vial de microondas y se 5 selló el vial. Se calentó la mezcla de reacción en el microondas hasta 150ºC durante 10 minutos. Tras enfriar, el análisis de CLEM mostró la conversión casi completa en N-(4-((2-(metiltio)-4-pirimidinil)oxi)fenil)-4-fenil-1ftalazinamina. Se calentó la mezcla de reacción hasta 150ºC durante 10 minutos adicionales, y se comprobó de nuevo el progreso de la reacción mediante CLEM, que mostró conversión completa. Se añadieron 500 ul de NEt3, y se dejó agitar la mezcla durante 1 hora. Se diluyó la mezcla con agua y CH2Cl2. Se separó la fase acuosa y se

10 extrajo 2x con CH2Cl2. Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío. Se diluyó el aceite de color verde resultante con EtOAc, y se formó un precipitado. Se filtró el precipitado a través de un filtro de membrana de 0,45 !M y se lavó con EtOAc. Se aisló N-(4-((2-(metiltio)-4-pirimidinil)oxi)fenil)-4fenil-1-ftalazinamina como un sólido de color blanquecino. EM m/z = 437 [M+H]+. Calc. para C25H19N5OS: 437,5.

Ejemplo 3

4-(4-Clorofenil)-N-(4-(2-(2-(metilamino)etilamino)pirimidin-4-iltio)fenil)ftalazin-1-amina

Se cargó un tubo resellable con 1-cloro-4-(4-clorofenil)ftalazina (0,22 g, 0,80 mmol), 2-(4-(4-aminofeniltio)pirimidin-2ilamino)etil(metil)carbamato de terc-butilo (0,150 g, 0,40 mmol) y 2-butanol (3,0 ml). Se purgó el tubo con argón y se selló. Se agitó la mezcla a 100ºC durante aproximadamente 3 h. Se enfrió la reacción hasta TA y se concentró. Se

20 disolvió el concentrado en 5 ml de DCM y se añadió TFA (5,00 ml, 65 mmol). Se agitó la reacción durante 30 minutos a TA. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el material en bruto en un sistema de HPLC de Gilson (elución en gradiente del 10-90% de MeCN/H2O) proporcionando el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro. EM m/z = 514 [M+H]+. Calc. para C27H24ClN7S: 514,04

Ejemplo 4

N-(4-(2-fluoro-4-(4-fenilftalazin-1-ilamino)fenoxi)piridin-2-il)morfolin-4-carboxamida

Se combinaron N-(4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-2-il)morfolin-4-carboxamida (20 mg, 60 !mol), 1-cloro-4fenilftalazina (16 mg, 66 !mol) y DMSO (301 !l, 60 !mol) en un tubo resellable equipado con un tabique. Se purgó el recipiente con N2 (g) varias veces y entonces se añadió bis(trimetilsilil)amida de sodio (132 !l, 132 !mol). Se dejó 30 agitar la mezcla de reacción durante la noche a ta y después se añadieron otros 2,2 equiv. de bis(trimetilsilil)amida de sodio (132 !l, 132 !mol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 50ºC durante 4 horas. Se observó conversión adicional en producto, de manera que se añadieron 2,2 equiv de bis(trimetilsilil)amida de sodio (132 !l, 132 !mol) y se agitó la mezcla de reacción a 50ºC durante la noche. Se diluyó la reacción con MeOH mínimo, y se purificó mediante HPLC preparativa: {el 15-85% de (TFA al 0,1% en CH3CN) en H2O a lo largo de 20 min.}. Se combinaron

35 las fracciones deseadas y se neutralizaron con disolución de NaHCO3 saturada acuosa, entonces se extrajeron con acetato de etilo, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron proporcionando N-(4-(2-fluoro-4-(4fenilftalazin-1-ilamino)fenoxi)piridin-2-il)morfolin-4-carboxamida como un sólido de color blanco. EM m/z = 537 [M+H]+. Calc. para C30H25FN6O3: 536,56

Ejemplo 5

4-(4-Clorofenil)-N-(4-(2-(2-(metilsulfonil)etilamino)piridin-4-iloxi)fenil)ftalazin-1-amina.

Se combinaron 4-(4-clorofenil)-N-(4-(2-(2-(metiltio)etilamino)piridin-4-iloxi)fenil)ftalazin-1-amina (40 mg, 78 !mol) y

5 oxona (48 mg, 79 !mol) en 5 ml de una disolución de MeOH/agua 50/50 y se agitó a ta durante una hora. Se concentró la mezcla y se añadieron 10 ml de agua. Se extrajo el producto con DCM. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (eluyendo con del 0 al 100% de (DCM/MeOH/hidróxido de amonio 90/10/1)-DCM) proporcionando 4-(4-clorofenil)-N-(4-(2-(2-(metilsulfonil)etilamino)piridin-4-iloxi)fenil)ftalazin-1-amina.

10 EM m/z = 546 [M+H]+. Calc. para C28H20ClN5O3S: 546,05.

Ejemplo 6

(E)-4-(4-Clorofenil)-N-(4-(2-estirilpirimidin-4-iloxi)fenil)ftalazin-1-amina.

Se combinaron carbonato de sodio 2,0 M en agua (424 !l, 847 !mol), dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno

15 paladio (10 mg, 14 !mol), ácido (E)-estirilborónico (46 mg, 311 !mol) y 4-(4-clorofenil)-N-(4-(2-cloropirimidin-4iloxi)fenil)ftalazin-1-amina (130 mg, 282 !mol) en dioxano y se agitó a 100ºC durante 4 horas. Se concentró la mezcla y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (eluyendo con del 0 al 50% de (diclorometano/MeOH/hidróxido de amonio 90/10/1)-diclorometano) proporcionando (E)-4-(4-clorofenil)-N-(4-(2estirilpirimidin-4-iloxi)fenil)ftalazin-1-amina. EM m/z = 528 [M+H]+. Calc. para C32H22ClN5O: 528,01

20 Ejemplo 7

N-(4-(2-(1H-Indol-2-il)pirimidin-4-iltio)fenil)-4-(4-clorofenil)ftalazin-1-amina

Se combinaron 2-(4-(4-(4-(4-clorofenil)ftalazin-1-ilamino)feniltio)pirimidin-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (250 mg, 380 !mol) y TFA (29,3 !l, 380 !mol) en DCM y se agitó a ta durante una hora. Se filtró la mezcla de

25 reacción y se purificó usando HPLC de fase inversa eluyendo con agua/(ACN con TFA al 0,1%) proporcionando N(4-(2-(1H-indol-2-il)pirimidin-4-iltio)fenil)-4-(4-clorofenil)ftalazin-1-amina. EM m/z = 557 [M+H]+. Calc. para C32H21ClN6S: 557,08

Ejemplo 8

4-(4-Aminofeniltio)-N-metilpicolinamida

Se añadieron 4-aminofenol (0,134 g, 1,23 mmol) y carbonato de cesio (0,840 g, 2,58 mmol) a una disolución de 4cloro-N-metilpicolinamida (0,200 g, 1,17 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,0 ml) y se calentó la mezcla en un tubo 5 sellado en el microondas a 200ºC durante 1 h. Se repartió la mezcla de reacción entre DCM y agua. Se separó la fase acuosa y se extrajo con DCM. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron proporcionando un aceite de color marrón espeso. Se purificó este residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente con el 0-100% de acetato de etilo-hexano) proporcionando 4-(4-aminofenoxi)-N-metilpicolinamida como un sólido de color marrón. EM m/z =

10 244 [M+H]+. Calc. para C13H13N3O2: 243,3.

Ejemplo 9

4-(4-Aminofeniltio)-N-metilpicolinamida

Se agitó una disolución de 4-aminobencenotiol (0,154 g, 1,23 mmol) y 4-cloro-N-metilpicolinamida (0,200 g,

15 1,17 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,0 ml) a ta durante 16 h. Se diluyó la mezcla heterogénea, de color naranja con acetato de etilo y se lavó con disolución de bicarbonato de sodio acuosa semisaturada. Se separó la fase acuosa y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron proporcionando un aceite de color amarillo espeso. Se purificó este residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente con el 0-100% de

20 acetato de etilo-hexano) proporcionando 4-(4-aminofeniltio)-N-metilpicolinamida como un sólido de color blanquecino. EM m/z = 260 [M+H]+. Calc. para C13H13N3OS: 259,3.

Ejemplo 10

4-(4-Aminofeniltio)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo

25 Se agitó una disolución de 4-aminotiofenol (0,14 g, 1,1 mmol) y 4-cloropiridin-2-ilcarbamato de terc-butilo (0,250 g, 1,1 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,0 ml) a ta durante 20 h. Se diluyó la mezcla heterogénea, de color naranja con acetato de etilo y se lavó con disolución de bicarbonato de sodio acuosa semisaturada. Se separó la fase acuosa y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron proporcionando un aceite de color amarillo espeso. Se

30 purificó este residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente con el 0-50% de acetato de etilo-hexano) proporcionando 4-(4-aminofeniltio)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo (0,089 g, rendimiento del 26%) como un sólido de color blanquecino. EM m/z = 318 [M+H]+. Calc. para C16H19N3O2S: 317,4.

Ejemplo 11

5 Se añadió hidruro de litio y aluminio (0,024 g, 0,63 mmol) a una disolución de 4-(4-aminofeniltio)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo (0,050 g, 0,16 mmol) en dioxano (3,5 ml). Se calentó la mezcla a 110ºC durante 3 h. Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron proporcionando 4-(4aminofeniltio)-N-metilpiridin-2-amina como un aceite de color amarillo. EM m/z = 232 [M+H]+. Calc. para C12H13N3S:

10 231,3.

Ejemplo 12

Clorhidrato de 4-(4-fenilftalazin-1-ilamino)fenol

Se calentó una mezcla de 4-aminofenol (0,803 g, 7,36 mmol) y 1-cloro-4-fenilftalazina (1,772 g, 7,36 mmol) en

15 benceno (15 ml) en un tubo sellado a 100ºC durante 2 horas. Se enfrió la reacción de color amarillo hasta TA, y se añadió Et2O. Se filtró la reacción y se lavó con dietil éter y se secó el sólido a vacío dando clorhidrato de 4-(4fenilftalazin-1-ilamino)fenol como un sólido de color amarillo. EM m/z = 314,8 [M+H]+. Calc. para C20H15N3O: 313,35.

Ejemplo 13

20 4-(2-Cloropirimidin-4-iltio)anilina

Se enfrió una disolución de 2,4-dicloropirimidina (1,00 g, 6,71 mmol) en isopropanol (2,0 ml) hasta 0ºC, y se añadió N,N-diisopropiletilamina (1,29 ml, 7,38 mmol). Se añadió 4-aminotiofenol (0,882 g, 7,05 mmol) y se retiró el baño de hielo. Se agitó la mezcla a TA durante 3 h. Se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó con disolución de bicarbonato de sodio ac. saturada : agua 1:1. Se separó la fase acuosa y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron

25 las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. Se purificó el material mediante cromatografía en columna (columna RediSep de 80 g, elución en gradiente con el 0-50% de acetato de etilo-hexano) proporcionando 4-(2-cloropirimidin-4-iltio)anilina como un sólido de color blanquecino. EM m/z = 238 [M+H]+. Calc. para C10H8ClN3S: 237,71

Ejemplo 14

2-(4-(4-Aminofeniltio)pirimidin-2-ilamino)etanol

Se disolvió 4-(2-cloropirimidin-4-iltio)bencenamina (0,500 g, 2,10 mmol) en t-BuOH (10 ml). Se añadió 2-aminoetanol (0,253 ml, 4,21 mmol) y se agitó la reacción a 80ºC durante tres días. Se concentró la reacción y se purificó mediante cromatografía en columna (columna RediSep de 40 g, elución en gradiente del 0-10% de MeOH:DCM) proporcionando 2-(4-(4-aminofeniltio)pirimidin-2-ilamino)etanol como un sólido de color amarillo claro. EM m/z = 263 [M+H]+. CaIc. para C12H14N4OS: 262,33

Ejemplo 15

10 2-(4-(4-Aminofeniltio)pirimidin-2-ilamino)etil(metil)carbamato de terc-butilo

Se disolvió 2-aminoetil(metil)carbamato de terc-butilo (0,559 g, 3,21 mmol) en t-BuOH (10 ml). Se añadió 4-(2cloropirimidin-4-iltio)bencenamina (0,518 g, 2,18 mmol) y se agitó la reacción a 80ºC durante la noche. Se concentró la reacción y se purificó mediante cromatografía en columna (columna RediSep de 12 g, elución en gradiente del 0100% de EtOAc:Hex) proporcionando 2-(4-(4-aminofeniltio)pirimidin-2-ilamino)etil(metil)carbamato de terc-butilo

15 como un sólido esponjoso de color blanco. EM m/z = 376 [M+H]+. Calc. para C18H25N5O2S: 375,49

Ejemplo 16

N-(4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-2-il)morfolin-4-carboxamida. Se preparó este producto intermedio mediante un procedimiento descrito en Kim et al, sol. int. PCT n.º 20 WO2006116713. Ejemplo 17

4-(4-Clorofenil)-N-(4-(2-(2-(metiltio)etilamino)piridin-4-iloxi)fenil)ftalazin-1-amina

Se sintetizó 4-(4-clorofenil)-N-(4-(2-(2-(metiltio)etilamino)piridin-4-iloxi)fenil)ftalazin-1-amina a partir de 4-cloro-N-(2(metiltio)etil)piridin-2-amina mediante un método similar al del ejemplo 2 (método B). EM m/z = 514 [M+H]+. CaIc. para C28H24ClN5OS: 514,04

Ejemplo 18

4-Cloro-N-(2-(metiltio)etil)piridin-2-amina

Se combinaron 4-cloropiridin-2-amina (2,5 g, 19 mmol), 2-(metiltio)acetaldehído (1,8 g, 19 mmol) y HOAc (0,56 ml,

10 9,7 mmol) en DCM y se agitó durante una hora. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (6,2 g, 29 mmol) y se agitó la mezcla durante la noche. Se extinguió la mezcla de reacción con metanol y se agitó durante una hora. Se concentró la mezcla y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con del 0 al 100% de (DCM/MeOH/hidróxido de amonio 90/10/1)-DCM) proporcionando 4-cloro-N-(2-(metiltio)etil)piridin-2-amina. EM m/z = 203 [M+H]+. Calc. para C8H11ClN2S: 202,70

15 Ejemplo 19

4-(4-Clorofenil)-N-(4-(2-cloropirimidin-4-iloxi)fenil)ftalazin-1-amina

Se combinaron 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (245 !l, 1627 !mol) y clorhidrato de 4-(4-(4-clorofenil)ftalazin-1ilamino)fenol (250 mg, 651 !mol) en MeCN y se agitó a ta durante 5 min. Se añadió 2,4-dicloropirimidina (96,9 mg,

20 651 !mol) y se agitó la mezcla a ta durante una hora. Se concentró la mezcla y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con del 0 al 100% de acetato de etilo en hexano) proporcionando 4-(4-clorofenil)-N-(4-(2-cloropirimidin-4-iloxi)fenil)ftalazin-1-amina. EM m/z = 460 [M+H]+. CaIc. para C24H15Cl2N5O: 460,31

Ejemplo 20

(E)-4-(2-Estirilpirimidin-4-iltio)anilina Se sintetizó (E)-4-(2-estirilpirimidin-4-iltio)anilina a partir de 4-(2-cloropirimidin-4-iltio)anilina y ácido (E)-estirilborónico mediante un método similar al descrito en el ejemplo 6. EM m/z = 306 [M+H]+. Calc. para C18H15N3S: 305,4 Ejemplo 21

5 2-(4-(4-(4-(4-Clorofenil)ftalazin-1-ilamino)feniltio)pirimidin-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo Se sintetizó 2-(4-(4-(4-(4-clorofenil)ftalazin-1-ilamino)feniltio)pirimidin-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo a partir de 2-(4-(4-aminofeniltio)pirimidin-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo y 1-cloro-4-(4-clorofenil)ftalazina mediante un método similar al descrito en el ejemplo 1. EM m/z = 657 [M+H]+. Calc. para C37H29ClN6O2S: 657,18 10 Ejemplo 22

2-(4-(4-Aminofeniltio)pirimidin-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo

Se sintetizó el compuesto del título a partir de 4-(2-cloropirimidin-4-iltio)anilina y ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-1Hindol-2-ilborónico mediante un método similar al descrito en el ejemplo 6. EM m/z = 419 [M+H]+. Calc. para 15 C23H22N4O2S: 418,51 C23H22N4O2S

Ejemplo 23

2-(4-Cloropiridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol

Se combinaron ácido 4-cloropicolínico (100 mg, 635 !mol), HOBT (97 mg, 635 !mol), EDC (122 mg, 635 !mol),

20 benceno-1,2-diamina (82 mg, 762 !mol) y DIEA (111 !l, 635 !mol) en DMF y se agitó a ta durante la noche. Se filtró la mezcla y se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa (eluyendo con agua/(acetonitrilo con TFA al 0,1%)) proporcionando el producto deshidratado deseado, 2-(4-cloropiridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol. EM m/z = 230 [M+H]+. Calc. para C12H8ClN3: 229,67

Ejemplo 24

4-(2-(1H-indol-2-il)pirimidin-4-iltio)anilina

Se combinaron ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-1H-indol-2-ilborónico (769 mg, 2945 !mol), 4-(2-cloropirimidin-4iltio)anilina (700 mg, 2945 !mol), carbonato de sodio (1 M en agua, 1248 mg, 11779 !mol) y PdCl2(dppf) en dioxano

5 y se agitó durante 12 horas a 100ºC. Se concentró la mezcla y se llevó el residuo a una mezcla de DCM/ácido trifluoroacético (1 ml, 1:1). Se agitó la mezcla a ta durante 1 h y entonces se concentró. Se purificó el residuo en bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con el 0-50% de acetato de etilo-hexano) proporcionando 4-(2-(1H-indol-2-il)pirimidin-4-iltio)anilina. EM m/z = 319 [M+H]+. Calc. para C18H14N4S: 318,4

Los ejemplos dados a conocer en la tabla I a continuación son compuestos a modo de ejemplo representativos

10 adicionales de la presente invención. Estos compuestos se nombraron según la convención de nomenclatura de acuerdo con ACD y software ChemDraw versión 8 (convención de nomenclatura de la IUPAC). Se prepararon los compuestos mediante los métodos indicados en la tabla I, que se correlacionan generalmente con los métodos descritos en los esquemas 1-6 y más específicamente en los ejemplos 1-6, respectivamente. Los datos de EM medidos para cada compuesto son los valores de ión de M+H+ hallados para ese compuesto. Los datos biológicos,

15 cuando se midieron, se proporcionan para los compuestos en la tabla I.

TABLA 1

Ej. n.º

Nombre Datos de EM Método AurA_CI50_IP (uM Promedio) AurB_CI50_IP (uM Promedio) Ploidía de 24 h 4N CE5O_IP (uM Promedio)

25

4-((4-((4-(4-clorofenil)-1ftalazinil)amino)fenil)tio-N-metil-2piridincarboxamida 498 A + +++ +++

26

4-((4-((4-(4-clorofenil)-1ftalazinil)amino)fenil)oxi-N-metil-2piridincarboxamida 482 A +++ +++ +++

27

N-(4-((2-amino-4-piridinil)tio)fenil)4-(4-clorofenil)-1-ftalazinamina 456 A +++ ++++ +++

28

4-(4-clorofenil)-N-(4-((2(metilamino)-4-piridinil)tio)fenil-1ftalazinamina 470 A +++ ++++ +++

5

4-(4-clorofenil)-N-(4-((2-((2(metilsulfonil)etil)amino)-4piridinil)oxi)fenil-1-ftalazinamina 546 E +++ +++ +

6

4-(4-clorofenil)-N-(4-((2-((E)-2feniletenil)-4-piridinil)oxi)fenil-1ftalazinamina 528 F +++ ++++ +++

31

2-((4-((4-((4-fenil)-1ftalazinil)amino)fenil)sulfanil-2pirimidinil)amino)etanol 467 A +++ ++++ +++

32

2-((4-((4-((4-clorofenil)-1ftalazinil)amino)fenil)sulfanil-2pirimidinil)amino)etanol 501 A ++++ ++++ ++++

33

N-metil-N’-(4-((4-((4-fenil)-1ftalazinil)amino)fenil)sulfanil)-2pirimidinil)-1,2-etanodiamina 480 C + +

34

N-(4-((4-((4-clorofenil)-1ftalazinil)amino)fenil)sulfanil)-2pirimidinil)-N’-metil-1,2etanodiamina 514 C + ++ +++

35

4-(4-clorofenil)-N-(4-((2-((E)-2feniletenil)-4pirimidinil)sulfanil)fenil)-1ftalazinamina 544 C +++ ++++ ++++

7

4-(4-clorofenil)-N-(4-((2-(1H-indol2-il)-4-pirimidinil)sulfanil)fenil)-1ftalazinamina 557 A ++++ ++++ ++++

37

N-(4-((2-(1H-indol-2-il)-4pirimidinil)sulfanil)fenil)-4-(4-metil2-tiofenil)-1-ftalazinamina 543 A ++++ ++++ ++++

38

N-(4-((2-(1H-bencimidazol-2-il)-4piridinil)oxi)fenil)-4-(4-clorofenil)-1ftalazinamina 541 B +++ ++++ ++++

39

N-(4-((2-(1H-indol-2-il)-4piridinil)sulfanil)fenil)-4-(6-metil-3piridinil)-1-ftalazinamina 538 A +++ ++++ +++

40

4-(4-clorofenil)-N-(4-((2-((E)-2feniletenil)-4-piridinil)oxi)fenil)-1ftalazinamina 527 F +++ ++++

41

4-(3-amino-4-metilfenil)-N-(4-((2(1H-indol-2-il)-4pirimidinil)sulfanil)fenil)-1ftalazinamina 552 A +++ ++++

42

N-(4-((2-(1H-indol-2-il)-4pirimidinil)sulfanil)fenil)-4-fenil-1ftalazinamina 523 A +++ +

2

N-(4-((2-(metiltio)-4pirimidinil)oxi)fenil)-4-fenil-1ftalazinamina 438 B + +++

44

N-(4-((2-(fluoro-4-((4-fenil-1ftalazinil)amino)fenil)oxi)-2piridinil)-4-morfolinocarboxamida 537 D +++ ++++ +++

La invención proporciona adicionalmente métodos para preparar el compuesto de fórmula l, comprendiendo el método la etapa de hacer reaccionar el compuesto de fórmula A

con un compuesto de fórmula B

en las que R5, R6 y n del compuesto de fórmula A y A1, A2, L1, R1 y A3-6 del compuesto de fórmula B son tal como se definen en el presente documento, para preparar un compuesto de fórmula I. Este método también puede usarse para preparar un compuesto de fórmula II.

Aunque los ejemplos descritos anteriormente proporcionan procedimientos para sintetizar compuestos de las fórmulas I - II, pueden utilizarse otros métodos para preparar tales compuestos. En los procedimientos descritos en el presente documento, las etapas pueden realizarse en un orden alternativo y pueden estar precedidas, o seguidas, por etapas de protección/desprotección adicionales si es necesario.

Pueden usarse métodos que implican el uso de grupos protectores. Particularmente, si se protegen o necesitan protegerse uno o más grupos funcionales, por ejemplo grupos carboxilo, hidroxilo, amino o mercapto, en la preparación de los compuestos de la invención, ya que no se pretende que participen en una reacción o transformación química específica, pueden usarse diversos grupos protectores convencionales conocidos. Por ejemplo, pueden usarse grupos protectores utilizados normalmente en la síntesis de compuestos naturales y sintéticos, incluyendo péptidos, ácidos nucleicos, derivados de los mismos y azúcares, que tienen múltiples centros reactivos, centros quirales y otros sitios potencialmente sensibles a los reactivos y/o condiciones de reacción.

La protección de grupos funcionales mediante grupos protectores, los propios grupos protectores y sus reacciones de eliminación (comúnmente denominadas “desprotección”) se describen, por ejemplo, en trabajos de referencia convencionales tales como J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, Londres y Nueva York (1973), en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York (1981), en The Peptides, volumen 3, E. Gross and J. Meienhofer editors, Academic Press, Londres y Nueva York (1981), en Methoden der Organischen Chemie (Métodos de química orgánica), Houben Weyl, 4ª edición, volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974), en H.D. Jakubke y H. Jescheit, Aminosäuren, Peptide, Proteine (Aminoácidos, péptidos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach y Basilea (1982) y en Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Química de los hidratos de carbono: monosacáridos y derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974).

Los procedimientos pueden usar adicionalmente condiciones de reacción apropiadas, incluyendo disolventes inertes, reactivos adicionales, tales como bases (por ejemplo, LDA, DIEA, piridina y K2CO3), catalizadores y formas de sal de los anteriores. Los productos intermedios pueden aislarse o mantenerse in situ, con o sin purificación. En la técnica se conocen métodos de purificación e incluyen, por ejemplo, cristalización, cromatografía (en fase líquida y gaseosa), extracción, destilación, trituración y HPLC de fase inversa, muchos de los cuales se utilizaron en los ejemplos anteriores. En la técnica se conocen condiciones de reacciones tales como temperatura, duración, presión y atmósfera (gas inerte, ambiental) y pueden ajustarse según sea apropiado para la reacción.

Todos los procedimientos sintéticos descritos en el presente documento pueden llevarse a cabo o bien en ausencia

o en presencia (habitualmente) de disolventes o diluyentes. Tal como apreciarán los expertos habituales en la técnica, los disolventes deben ser inertes con respecto a, y deben poder disolver, los materiales de partida y otros reactivos usados. Los disolventes deben poder solubilizar parcial o completamente los reactantes en ausencia o en presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes de neutralización, por ejemplo intercambiadores iónicos, normalmente intercambiadores catiónicos por ejemplo en forma de H+. La capacidad del disolvente para permitir y/o influir sobre el avance o la velocidad de la reacción depende generalmente del tipo y las propiedades del/de los disolvente(s), las condiciones de reacción incluyendo temperatura, presión, condiciones atmosféricas tales como en una atmósfera inerte bajo argón o nitrógeno, y concentración, y de los propios reactantes.

Los disolventes adecuados para llevar a cabo reacciones para sintetizar compuestos de la invención incluyen, sin limitación, agua; ésteres, incluyendo alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo, EtOAc; éteres incluyendo éteres alifáticos, por ejemplo, Et2O y etilenglicol dimetil éter o éteres cíclicos, por ejemplo, THF; hidrocarburos aromáticos líquidos, incluyendo benceno, tolueno y xileno; alcoholes, incluyendo MeOH, EtOH, 1-propanol, IPOH, n- y t-butanol; nitrilos incluyendo CH3CN; hidrocarburos halogenados, incluyendo CH2Cl2, CHCl3 y CCl4; amidas ácidas incluyendo DMF; sulfóxidos, incluyendo DMSO; bases, incluyendo bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo piridina; ácidos carboxílicos, incluyendo ácidos alcanocarboxílicos inferiores, por ejemplo, AcOH; ácidos inorgánicos incluyendo HCl, HBr, HF y H2SO4; anhídridos de ácido carboxílico, incluyendo anhídridos de ácido de alcano inferior, por ejemplo, anhídrido acético; hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, incluyendo ciclohexano, hexano, pentano, isopentano y mezclas de estos disolventes, tales como combinaciones de disolventes puramente orgánicos, o combinaciones de disolventes que contienen agua por ejemplo, disoluciones acuosas. Estos disolventes y mezclas de disolventes también pueden usarse en el “tratamiento final” de la reacción así como en el procesamiento de la reacción y/o aislamiento del /de los producto(s) de reacción, tal como en cromatografía.

La invención incluye adicionalmente formas de sal de compuestos de las fórmulas I y II. Pueden prepararse sales de un compuesto de la invención que tienen un grupo de formación de sal de manera convencional o de manera conocida por los expertos en la técnica. Por ejemplo, pueden obtenerse sales de adición de ácido de compuestos de la invención mediante el tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio aniónico adecuado. Una sal con dos moléculas de ácido (por ejemplo un dihalogenuro) también puede convertirse en una sal con una molécula de ácido por compuesto (por ejemplo un monohalogenuro); estos puede hacerse calentando hasta obtener una masa fundida, o por ejemplo calentando como un sólido a alto vacío a temperatura elevada, por ejemplo de desde 50ºC hasta 170ºC, expulsándose una molécula del ácido por molécula de compuesto.

Las sales de ácido pueden convertirse habitualmente en compuestos de base libre, por ejemplo tratando la sal con agentes básicos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metal alcalino, hidrogenocarbonatos de metal alcalino o hidróxidos de metal alcalino, normalmente carbonato de potasio o hidróxido de sodio. Sales de adición de ácido y de base adecuadas se describen adicionalmente en la sección definición en el presente documento.

Los materiales de partida de la invención se conocen, están disponibles comercialmente o pueden sintetizarse en analogía a, o según, métodos que se conocen en la técnica. Muchos materiales de partida pueden prepararse según procedimientos conocidos y, en particular, pueden prepararse usando procedimientos descritos en los ejemplos. En la síntesis de materiales de partida, pueden protegerse grupos funcionales con grupos protectores adecuados cuando sea necesario. Los grupos protectores, su introducción y eliminación se describieron anteriormente.

Los compuestos de la presente invención pueden tener, en general, uno o más átomos de carbono asimétricos y por tanto pueden existir en forma de isómeros ópticos así como en forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. Los isómeros ópticos pueden obtenerse mediante resolución de las mezclas racémicas según procedimientos convencionales, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereoisoméricas, mediante el tratamiento con un ácido o un base ópticamente activos. Ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico y canforsulfónico y luego separación de la mezcla de diastereoisómeros mediante cristalización seguida por la liberación de las bases ópticamente activas de esas sales. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de una columna de cromatografía quiral elegida de manera óptima para maximizar la separación de los enantiómeros. Aún otro método disponible implica la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes haciendo reaccionar compuestos de la invención con reactivos quirales, tales como un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diastereoisómeros sintetizados pueden separarse por medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y luego hidrolizarse para administrar el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de la invención también pueden obtenerse usando materiales de partida ópticamente activos. Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal.

Los compuestos de esta invención también pueden representarse en múltiples formas tautoméricas. La invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en el presente documento.

Los compuestos también pueden producirse en formas isoméricas del doble enlace cis o trans o E o Z. Todas las formas isoméricas de este tipo de tales compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Todas las formas cristalinas de los compuestos descritos en el presente documento se incluyen expresamente en la presente invención.

La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los citados en el presente documento, excepto por el hecho de que uno o más átomos se sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o número atómico diferente de la masa atómica o del número atómico hallado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 16O, 17O, 31P, 32P, 35S,18F y 36Cl.

Los compuestos de la presente invención que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Determinados compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución en tejido de sustrato y/o de fármaco. Se prefieren particularmente isótopos tritiados, es decir, 3H, y de carbono 14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que resultan de estabilidad metabólica superior, por ejemplo semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos y, por tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Generalmente pueden prepararse compuestos marcados con isótopo de esta invención sustituyendo un reactivo no marcado con isótopo por un reactivo marcado con isótopo fácilmente disponible.

Los sustituyentes en restos de anillo (por ejemplo, fenilo, tienilo, etc.) pueden estar unidos a átomos específicos, mediante lo cual se pretende que se fijen a ese átomo, o pueden dibujarse no unidos a ningún átomo específico, mediante lo cual se pretende que estén unidos a cualquier átomo disponible que no esté ya sustituido con un átomo distinto de H (hidrógeno).

Las transformaciones químicas sintéticas, así como metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) descritas anteriormente y útiles en la síntesis de compuestos inhibidores descritos en el presente documento, se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellas tal como se describen en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky y A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2ª edición (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg (1984); J. Seyden-Penne, Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, 2ª edición, Wiley-VCH, (1997); y L. Paquette, editor, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).

Evaluación biológica

Los compuestos de la invención pueden modificarse añadiendo funcionalidades apropiadas para potenciar propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones se conocen en la técnica e incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica en un compartimento biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administración mediante inyección, alteran el metabolismo y alteran la tasa de excreción. A modo de ejemplo, puede modificarse un compuesto de la invención para incorporar un grupo hidrófobo o resto “graso” en un intento de potenciar el paso del compuesto a través de una membrana hidrófoba, tal como una pared celular.

Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención (fórmulas I - II) varían con el cambio estructural, en general, puede demostrarse actividad presentada por compuestos de fórmulas I - II tanto in vitro como in vivo. Los siguientes ensayos farmacológicos a modo de ejemplo se han llevado a cabo con los compuestos según la invención. En resumen, se encontró que compuestos representativos de la invención inhibían la actividad de aurora cinasa de manera selectiva o no selectiva, a dosis menores de 25 !M. Esta actividad demuestra la utilidad de los compuestos en la profilaxis y el tratamiento de trastornos proliferativos celulares, incluyendo cáncer, tal como se describe en el presente documento.

Ensayos HTRF de aurora cinasa

Ensayo de cinasa mediante fluorescencia de resolución temporal homogénea (HTRF) de aurora A-TPX2:

El ensayo HTRF de aurora A comienza con aurora A en presencia de ATP que fosforila el péptido biotinilado PLK. Se incuba la reacción durante aproximadamente 120 min. Se añaden reactivos de detección para extinguir la reacción. Estos agentes detienen la reacción diluyendo la enzima y quelando los metales debido a la presencia de EDTA. Tras la adición, se incuba el ensayo durante la noche para permitir que se equilibren los reactivos de detección.

El ensayo HTRF de aurora A comprende 1 !l de compuesto en DMSO al 100%, 20 !l de ATP y PLK biotinilado y 20 !l de aurora A-TPX2 KD GST para un volumen final de aproximadamente 41 !l. La concentración final de PLK es de aproximadamente 1 !M. La concentración final de ATP es de aproximadamente 1 !M (Km(ap) = 1 !M +/- 0,1) y la concentración final de aurora A es de aproximadamente 5 nM. Las condiciones de tampón son tal como sigue: HEPES 60 mM pH 7,5, NaCl 25 mM, MgCl 10 mM, DTT 2 mM, BSA al 0,05%.

Se extingue el ensayo y se detiene con 160 !l de reactivo de detección. Los reactivos de detección son tal como sigue: tampón preparado a partir de Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, EDTA 3 mM, BSA al 0,05%, Tween20 al 0,1%. A este tampón se le añade, antes de la lectura, estreptavidina-aloficocianina (SA-APC) a una conc. final en el ensayo de 0,0005 mg/ml, y Ac europilado anti-fosfoPLK (Eu-anti-PLK) a una conc. final de 0,02 nM.

Se lee la placa de ensayo en un instrumento o bien Discovery o bien RubyStar. El eu-anti-PLK se excita a 320 nm y emite a 615 nm para excitar SA-APC que a su vez emite a 655 nm. La razón de SA-APC a 655 nm (excitada debido a su estrecha proximidad a Eu-anti-PLK debido a la fosforilación del péptido) con respecto a Eu-anti-PLK libre a 615 nm proporcionará la fosforilación del sustrato.

Se sometieron a prueba muchos de los ejemplos descritos en el presente documento y se encontró que eran compuestos activos. La tabla I incluye datos biológicos relacionados, que pueden interpretarse usando la siguiente calibración de actividad. Los ejemplos 25-44 mostraron una actividad promedio en el ensayo HTRF de aurora cinasa A tal como sigue: (los ejemplos 29, 30, 36 y 43 corresponden a los ejemplos 5 a 7 y 2, respectivamente)

“+” representa una actividad (CI50) en el intervalo de 1,0 uM - 5,0 uM;

“++” representa una actividad (CI50) en el intervalo de 500 nM - menos de 1,0 uM;

“+++” representa una actividad (CI50) en el intervalo de 100 - menos de 500 nM; y

“++++” representa una actividad (CI50) de menos de 100 nM.

Ensayo de cinasa mediante fluorescencia de resolución temporal homogénea (HTRF) de aurora B:

El ensayo HTRF de aurora B comienza con aurora B en presencia de ATP que fosforila el péptido biotinilado histona H3. Se incuba la reacción durante aproximadamente 90 min. Se extingue la reacción mediante adición de reactivos de detección, que detienen la reacción diluyendo la enzima y quelando los metales debido a la presencia de EDTA. Tras la adición, se incuba el ensayo durante aproximadamente 60 min. para permitir que se equilibren los reactivos de detección.

El ensayo HTRF de aurora B comprende 1 !l de compuesto en DMSO al 100%, 20 !l de ATP e histona H3 biotinilada y 20 !l de aurora B FL His para un volumen final de 41 !l. La concentración final de histona H3 es de 0,1 !M. La concentración final de ATP es de 23 !M (Km(ap) = 23 !M +/- 2,6) y la concentración final de aurora B es de 400 pM. Las condiciones de tampón son tal como sigue: HEPES 50 mM pH 7,5, NaCl 5 mM, MgCl 0,5 mM, MnCl 0,5 mM, DTT 2 mM, BSA al 0,05%.

Se extingue el ensayo y se detiene con 160 !l de reactivo de detección. Los reactivos de detección son tal como sigue: tampón preparado a partir de Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, EDTA 3 mM, BSA al 0,05%, Tween20 al 0,1%. A este tampón se le añade, antes de la lectura, estreptavidina-aloficocianina (SA-APC) a una conc. final en el ensayo de 0,001 mg/ml, y Ac europilado anti-fosfohistona H3 (Eu-anti-HisH3) a una conc. final de 0,064 nM.

Se lee la placa de ensayo en un instrumento o bien Discovery o bien RubyStar. El eu-anti-HisH3 se excita a 320 nm y emite a 615 nm para excitar SA-APC que a su vez emite a 655 nm. La razón de SA-APC a 655 nm (excitada debido a su estrecha proximidad al Eu-anti-HisH3 debido a la fosforilación del péptido) con respecto a Eu-anti-HisH3 libre a 615 nm proporcionará la fosforilación del sustrato.

Se sometieron a prueba muchos de los ejemplos descritos en el presente documento y se encontró que eran compuestos activos. La tabla I incluye datos biológicos relacionados, que pueden interpretarse usando la siguiente calibración de actividad. Los ejemplos 25-44 mostraron una actividad promedio en el ensayo HTRF de aurora cinasa B tal como sigue: (los ejemplos 29, 30, 36 y 43 corresponden a los ejemplos 5 a 7 y 2, respectivamente)

“+” representa una actividad (CI50) en el intervalo de 1,0 uM - 5,0 uM;

“++” representa una actividad (CI50) en el intervalo de 500 nM - menos de 1,0 uM;

“+++” representa una actividad (CI50) en el intervalo de 100 - menos de 500 nM; y

“++++” representa una actividad (CI50) de menos de 100 nM.

Ensayo basado en células de aurora cinasa

Protocolo de ensayo de ploidía de 24 h con células HeLa

El propósito de este ensayo es evaluar la capacidad de compuestos individuales seleccionados para inducir contenido (ploidía) de ácido desoxirribonucleico (ADN) en células mediante división celular fallida. El análisis de ciclo celular es una manera rápida y eficaz de evaluar el estado del contenido (ploidía) de ADN de una célula dada. Se sembraron células HeLa (1x104 células HeLa/pocillo) en 100 ul de medios (MEM+FBS al 10%) en placas de 96 pocillos (Packard View) y se cultivaron durante 24 h a 37ºC mantenidas en una atmósfera de CO2 al 5%. Al día siguiente, se trataron las células durante 24 h con compuestos inhibidores (10 pt. Dosis que oscila entre 0,0024 1,25 umol/l). Se diluyeron los compuestos en serie en DMSO (concentración final del 0,25%). Se fijaron las células (formaldehído al 3,7% y glutaraldehído al 1%) y se permeabilizaron (1x PBS con BSA al 1% y Triton X-100 al 0,2%) en preparación para tinción nuclear. Se tiñeron las placas de pocillos durante 45 minutos a TA en la oscuridad usando tinte nuclear Hoechest 33342 a 0,5 ug/ml (disolución madre de 10 mg/ml, Invitrogen, CA, n.º de cat. H3570). Se eliminó el tinte nuclear mediante aspiración y se lavaron las células con tampón de lavado. Se usó un lector de placas Cellomics Array Scan Vti para adquirir los datos de ploidía de ADN de las células usando el software Cell Cycle BioApplication. Se calcularon números para cada uno de “recuento de células válidas/pocillo”, “% de células 4N” y “% de células >4N” con ayuda de un software Activity Base 5.1ca y se generaron curvas de dosis usando un software XLFit. Con XLFit, se calcularon valores de tránsito de CE50 y CE50 IP final, así como el máximo y el mínimo, para cada curva.

De los compuestos sometidos a ensayo, varios compuestos mostraron actividad en el ensayo de contenido de ploidía celular de 24 h, tal como se proporciona en las tablas en el presente documento. Los ejemplos 25-44 mostraron una actividad promedio en el ensayo de ploidía de ADN tal como sigue:

“+” representa una actividad (CI50) en el intervalo de 1,0 uM - 5,0 uM;

“++” representa una actividad (CI50) en el intervalo de 500 nM - menos de 1,0 uM;

“+++” representa una actividad (CI50) en el intervalo de 100 - menos de 500 nM; y

“++++” representa una actividad (CI50) de menos de 100 nM.

(los ejemplos 29, 30, 36 y 43 corresponden a los ejemplos 5 a 7 y 2, respectivamente)..

Modelo de xenoinjerto de HCT116

Se evaluaron los compuestos de la presente invención en xenoinjertos de HCT116, un modelo de carcinoma de colon humano. Se eligieron células HCT116 para evaluar los compuestos de fórmulas I-II en un modelo tumoral basándose en datos in vitro que han mostrado un aumento marcado en poliploídia en las células en respuesta a la inhibición de aurora B. Se hicieron crecer estas células como xenoinjertos subcutáneos en ratones desnudos atímicos hembra HSD (Harlan Sprague Dawley). Se les implantaron a los ratones por vía subcutánea 2 x 106 células en Matrigel en el día 0. Se inició el tratamiento el día 10 con compuestos de la invención a la dosificación v.o. indicada durante 2 días consecutivos por semana (programa intermitente, tal como 2 días sí - 5 días no) o 7 días (programa continuo) por semana, durante un número seleccionado de semanas. Por ejemplo, en un estudio, a los animales se les dosificaron muestras de compuestos seleccionados dos veces al día en un paradigma de dosificación intermitente de dos días sí y después 5 días no por semana, durante cuatro semanas (cuatro ciclos de dosificación) a 15, 7,5 y 3,75 mg/kg. Se midieron la inhibición del crecimiento tumoral y los pesos corporales a lo largo del estudio y se compararon con el grupo control de vehículo. A todos los grupos se les proporcionaron complementos nutricionales a diario a lo largo de todo el estudio para mantener el peso corporal. Se tomaron recuentos de neutrófilos terminales al final de este estudio. Se realizaron las mediciones mediante ANOVA seguido por prueba de Scheffe post hoc usando el software StatView v5.0.1.

Materiales

Cultivo tisular: Se recogieron 10 frascos que contenían un total de 7,68 x 108 células tumorales HCT116 para la implantación de células tumorales. Se resuspendieron las células HCT116 hasta una concentración celular de aproximadamente 2 x 107 células/ml en medio McCoys 5A libre de suero + Matrigel al 50%. Se midió que la viabilidad celular era de aproximadamente el 99,3%.

Animales: Se usaron ratones desnudos atímicos hembra de aproximadamente 14 semanas de edad (Harlan Sprague Dawley) para el experimento. Se alojaron cinco ratones por jaula tapada con filtro en alojamiento estéril en una habitación con ambiente controlado (temperatura de 23 ± 2ºC, humedad relativa del 50 ± 20%) en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h. Se alimentaron los animales con pienso de roedores comercial (Formulation 8640; Tek Lab, Madison, WI) y recibieron agua del grifo purificada por filtración a voluntad. El contenido de calcio y fósforo de la dieta era del 1,2% y el 1,0%, respectivamente. Se identificaron los ratones individualmente mediante microchips (Biomedic Data Systems, Inc - Seaford, DE) implantados por vía subcutánea al menos una semana antes del estudio. A los ratones se les implantaron 2 x 106 células (100 !l) por vía subcutánea en el costado derecho en el día

0. En el día 9, se midieron los ratones que portaban tumor y se aleatorizaron en cinco grupos (n=10). El tratamiento de los ratones con diversas dosificaciones de compuesto comenzó en el día 10. La duración de la fase de dosificación del estudio era generalmente de cuatro semanas. Durante el periodo de dosificación, se midieron los volúmenes tumorales del ratón con un calibre digital y se pesaron dos veces por semana. Se calcularon los volúmenes tumorales tal como sigue: Volumen tumoral (mm3) = [(W2 X L)/2] en donde la anchura (W) se define como la menor de 2 mediciones y la longitud (L) se define como la mayor de 2 mediciones. Los ejemplos pueden mostrarse para representar la inhibición del crecimiento tumoral en el modelo de xenoinjerto de tumor 116HCT.

Indicaciones

Los compuestos de la invención tienen actividad moduladora de la aurora cinasa en general, y actividad inhibidora en particular. La presente memoria descriptiva da a conocer un método de modulación de enzima aurora cinasa en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad de dosificación eficaz de un compuesto de fórmulas I - II. Como tales, pueden usarse los compuestos de la invención para tratar trastornos de proliferación celular, incluyendo regulación de ciclo celular aberrante y crecimiento celular no controlado. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con hiperproliferación de células en tejido normal, tejido metastásico y que no lleva tumor. Por ejemplo, un uso puede ser para proteger folículos pilosos normales frente a alopecia inducida por quimioterapia.

Además, los compuestos de la invención son útiles para la prevención o el tratamiento del cáncer y otros trastornos

o enfermedades mediados por aurora cinasa. Por ejemplo, los compuestos de la invención serán útiles para el tratamiento de diversos tumores sólidos y derivados hematológicamente, tales como carcinomas, incluyendo cáncer de la vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas), esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, de tiroides, próstata y piel (incluyendo carcinoma de células escamosas); tumores hematopoyéticos de linaje linfoide (incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett); tumores hematopoyéticos de linaje mieloide (incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica); tumores de origen mesenquimatoso (incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, por ejemplo de tejido blando y hueso); tumores del sistema nervioso central y periférico (incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas); y otros tumores (incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi).

Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de indicaciones relacionadas con el cáncer tales como tumores sólidos, sarcomas (especialmente sarcoma de Ewing y osteosarcoma), retinoblastoma, rabdomiosarcomas, neuroblastoma, tumores malignos hematopoyéticos, incluyendo leucemia y linfoma, efusiones pericárdica o pleural inducidas por tumor, y ascitis maligna.

El compuesto de la invención también puede usarse para tratar trombocitopenia inducida por quimioterapia, ya que los compuestos pueden aumentar el recuento de plaquetas aumentando la tasa de maduración de megacariocitos.

Los compuestos también serán útiles para el tratamiento de estados oftalmológicos tales como rechazo de injerto de córnea, neovascularización ocular, neovascularización retiniana incluyendo neovascularización tras lesión o infección, retinopatía diabética, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; isquemia retiniana; hemorragia vítrea; enfermedades ulcerosas tales como úlcera gástrica; estados patológicos, pero no malignos, tales como hemangiomas, incluyendo hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular ósea; y trastornos del sistema reproductor femenino tal como endometriosis. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de edema y estados de hiperpermeabilidad vascular.

En una realización de la invención, los compuestos de fórmulas I o II son útiles para el tratamiento de un cáncer seleccionado de cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer linfático, cánceres hematopoyéticos, cáncer de estómago, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, cáncer de próstata, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de esófago, cáncer de piel o una combinación de los mismos, en un sujeto, administrando al sujeto una cantidad de dosificación eficaz del compuesto de fórmula I o II.

Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de estados en los que se produce angiogénesis, edema o deposición estromal no deseadas en infecciones virales tales como herpes simple, herpes Zoster, SIDA, sarcoma de Kaposi, infecciones por protozoos y toxoplasmosis, tras traumatismo, radiación, accidente cerebrovascular, endometriosis, síndrome de hiperestimulación ovárica, lupus sistémico, sarcoidosis, sinovitis, enfermedad de Crohn, anemia drepanocítica, enfermedad de Lyme, penfigoide, enfermedad de Paget, síndrome de hiperviscosidad, enfermedad de Osler-Weber-Rendu, inflamación crónica, enfermedad pulmonar oclusiva crónica, asma y enfermedad reumática o reumatoide inflamatoria. Los compuestos también son útiles en la reducción de grasa subcutánea y para el tratamiento de la obesidad. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de estados oculares tales como edema ocular y macular, enfermedad neovascular ocular, escleritis, queratotomía radial, uveitis, vitritis, miopía, fosetas ópticas, desprendimiento de retina crónico, complicaciones tras tratamiento con láser, glaucoma, conjuntivitis, enfermedad de Stargardt y enfermedad de Eales además de retinopatía y degeneración macular.

Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de estados cardiovasculares tales como aterosclerosis, reestenosis, arteriosclerosis, oclusión vascular y enfermedad obstructiva de la carótida.

Basándose en la capacidad para modular cinasas que tienen impacto sobre la angiogénesis, los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento y la terapia de enfermedades proliferativas. Particularmente, estos compuestos pueden usarse para el tratamiento de una enfermedad reumática o reumatoide inflamatoria, especialmente de manifestaciones en el aparato locomotor, tales como diversas enfermedades reumatoides inflamatorias, especialmente poliartritis crónica incluyendo artritis reumatoide, artritis juvenil o artropatía psoriásica; síndrome para neoplásico o enfermedades inflamatorias inducidas por tumor, efusiones turbias, colagenosis, tal como lupus eritematoso sistémico, polimiositis, dermatomiositis, esclerodermia sistémica o colagenosis mixta; artritis posinfecciosa (en la que no puede encontrarse ningún organismo patógeno vivo en o dentro de la parte afectada del organismo), espondiloartritis seronegativa, tal como espondilitis anquilosante; vasculitis, sarcoidosis o artrosis; o además cualquier combinación de las mismas.

Los compuestos de la invención también pueden usarse como agentes activos contra estados patológicos tales como artritis, ateroesclerosis, psoriasis, hemangiomas, angiogénesis de miocardio, daños colaterales coronarios y cerebrales, angiogénesis de extremidades isquémicas, cicatrización de heridas, enfermedades relacionadas con úlcera péptica por Helicobacter, fracturas, enfermedad por arañazo de gato, rubeosis, glaucoma neovascular y retinopatías tales como las asociadas con retinopatía diabética o degeneración macular. Además algunos de estos compuestos pueden usarse como agentes activos frente a tumores sólidos, ascitis maligna; cánceres hematopoyéticos y trastornos hiperproliferativos tales como hiperplasia del tiroides (especialmente enfermedad de Grave); y quistes (tales como hipervascularidad de estroma ovárico, característica de síndrome de ovarios poliquísticos (síndrome de Stein-Leventhal)) dado que tales enfermedades requieren una proliferación de células de vasos sanguíneos para su crecimiento y/o metástasis.

Los compuestos de la invención también pueden usarse como agentes activos contra quemaduras, enfermedad pulmonar crónica, accidente cerebrovascular, pólipos, anafilaxia, inflamación crónica y alérgica, síndrome de hiperestimulación ovárica, edema cerebral asociado con tumor cerebral, edema pulmonar o cerebral inducido por alta altitud, traumatismo o hipoxia, edema ocular y macular, ascitis y otras enfermedades en las que la hiperpermeabilidad vascular, efusiones, exudados, extravasación de proteínas o edema es una manifestación de la enfermedad. Los compuestos también serán útiles en el tratamiento de trastornos en los que la extravasación de proteínas conduce a la deposición de fibrina y matriz extracelular, fomentando la proliferación del estroma (por ejemplo fibrosis, cirrosis y síndrome de túnel carpiano).

Además de ser útiles para tratamiento de seres humanos, estos compuestos son útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos y roedores. Por ejemplo, pueden tratarse animales incluyendo caballos, perros y gatos con compuestos proporcionados por la invención.

Formulaciones

También se abarca dentro de esta invención una clase de composiciones farmacéuticas, también denominadas medicamentos, que comprende los compuestos activos de las fórmulas I - II en asociación con uno o más excipientes y/o portadores, diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables no tóxicos (denominados colectivamente en el presente documento materiales “portadores”) y, si se desea, otros principios activos. Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención pueden procesarse según métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicamentosos para su administración a pacientes, incluyendo seres humanos y otros mamíferos.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un sujeto mediante cualquier vía adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica, adaptada para tal vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Los compuestos y las composiciones de la presente invención pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, por vía mucosa, por vía tópica, por vía rectal, por vía pulmonar tal como mediante pulverización de inhalación, o por vía parenteral incluyendo por vía intravascular, por vía intravenosa, por vía intraperitoneal, por vía subcutánea, por vía intramuscular, por vía intraesternal y mediante técnicas de infusión, en formulaciones de unidad de dosificación que contienen excipientes, incluyendo portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales.

Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma, por ejemplo, de un comprimido, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se prepara preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del principio activo. Ejemplos de tales unidades de dosificación son comprimidos o cápsulas. Por ejemplo, pueden contener una cantidad de principio activo de desde aproximadamente 1 hasta 2000 mg, y normalmente de desde aproximadamente 1 hasta 500 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo del estado del paciente y otros factores, pero, una vez más, puede determinarse usando prácticas y métodos de rutina.

La cantidad de compuestos que se administran y el régimen de dosificación para el tratamiento de estado patológico con los compuestos y/o las composiciones de esta invención dependen de una variedad de factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo y el estado médico del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración, y el compuesto particular empleado. Por tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede determinarse de manera rutinaria usando métodos convencionales. Una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 500 mg/kg, ventajosamente de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 50 mg/kg, y más ventajosamente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal puede ser apropiada. La dosis diaria puede administrarse en de una a cuatro dosis al día.

Para fines terapéuticos, los compuestos activos de esta invención se combinan habitualmente con uno o más “excipientes” apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran en una base por dosis, los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, almidón en polvo, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y de calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o poli(alcohol vinílico), para formar la formulación final. Por ejemplo, el/los compuesto(s) activo(s) y excipiente(s) puede(n) prepararse en comprimidos o encapsularse mediante métodos conocidos y aceptados para su administración conveniente. Los ejemplos de formulaciones adecuadas incluyen pastillas, comprimidos, cápsulas de gel de cubierta blanda y dura, trociscos, formas que se disuelven por vía oral y formulaciones de liberación retrasada o controlada de las mismas. Particularmente, formulaciones de cápsula o comprimido pueden contener uno o más agentes de liberación controlada, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, como dispersión con el/los compuesto(s) activo(s).

En el caso de psoriasis y otros estados cutáneos, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de compuestos de esta invención a la zona afectada de dos a cuatro veces al día.

Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para su penetración a través de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, pomadas, cremas, pastas y suspensiones) y gotas adecuadas para su administración al ojo, oído o nariz. Una dosis tópica adecuada de principio activo de un compuesto de la invención es de 0,1 mg a 150 mg administrados de una a cuatro, preferiblemente una o dos veces al día. Para la administración tópica, el principio activo puede comprender desde el 0,001% hasta el 10% p/p, por ejemplo, desde el 1% hasta el 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender hasta el 10% p/p, pero preferiblemente no más del 5% p/p, y más preferiblemente desde el 0,1% hasta el 1% de la formulación.

Cuando se formulan en una pomada, los principios activos pueden emplearse con una base de pomada o bien parafínica o bien miscible en agua. Alternativamente, los principios activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos el 30% p/p de un alcohol polihidroxilado tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. La formulación tópica puede incluir de manera deseable un compuesto que potencia la absorción o penetración del principio activo a través de la piel u otras zonas afectadas. Los ejemplos de tales potenciadores de la penetración dérmica incluyen DMSO y análogos relacionados.

Los compuestos de esta invención también pueden administrarse mediante dispositivo transdérmico. Preferiblemente la administración transdérmica se logrará usando un parche o bien de tipo reservorio y membrana porosa o bien de una variedad de matrices sólidas. En cualquier caso, el agente activo se suministra de manera continua desde el reservorio o las microcápsulas a través de una membrana al adhesivo permeable para agente activo, que está en contacto con la piel o mucosa del receptor. Si el agente activo se absorbe a través de la piel, se administra un flujo controlado y predeterminado del agente activo al receptor. En el caso de microcápsulas, el agente de encapsulamiento también puede funcionar como membrana.

La fase aceitosa de las emulsiones de esta invención puede estar constituida a partir de componentes conocidos de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o tanto con una grasa como con un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. En conjunto, el/los emulsionante(s) con o sin estabilizante(s) constituye(n) la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituye la denominada base de pomada emulsionante, que forma la fase dispersada aceitosa de las formulaciones de crema. Los emulsionantes y estabilizantes de emulsión adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen, por ejemplo, Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica.

La elección de aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en lograr las propiedades cosméticas deseadas, ya que la solubilidad de los compuestos activos en la mayoría de los aceites que es probable que se usen en formulaciones de emulsión farmacéuticas es muy baja. Por tanto, la crema debe ser preferiblemente un producto no graso, que no mancha y que puede lavarse con consistencia adecuada para evitar fugas de tubos u otros recipientes. Pueden usarse ésteres alquílicos mono o dibásicos, de cadena lineal o ramificada, tales como diisoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una combinación de ésteres de cadena ramificada. Estos pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, pueden usarse lípidos de alto punto de fusión tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.

Las formulaciones adecuadas para su administración tópica al ojo también incluyen colirios en los que los principios activos se disuelven o suspenden en un excipiente adecuado, especialmente un disolvente acuoso para los principios activos. Los principios activos están preferiblemente presentes en tales formulaciones en una concentración del 0,5 al 20%, ventajosamente del 0,5 al 10% y particularmente de aproximadamente el 1,5% p/p.

Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de suspensiones o disoluciones para inyección estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Estas disoluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de gránulos o polvos estériles usando uno o más de los excipientes, portadores o diluyentes mencionaos para su uso en las formulaciones para administración oral o usando otros agentes de suspensión o agentes dispersantes o humectantes adecuados. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma tragacanto y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración se conocen bien y ampliamente en la técnica farmacéutica. El principio activo también puede administrarse mediante inyección como composición con portadores adecuados incluyendo solución salina, dextrosa o agua, o con ciclodextrina (es decir, Captisol), solubilización con codisolvente (es decir propilenglicol) o solubilización micelar (es decir Tween 80).

La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un disolvente o diluyente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, disolución de Ringer y disolución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin puede emplearse cualquier aceite fijo insípido, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de productos inyectables.

Para la administración pulmonar, la composición farmacéutica puede administrarse en forma de un aerosol o con un inhalador incluyendo aerosol en polvo seco.

Pueden prepararse supositorios para administración rectal del fármaco mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas habituales pero líquidos a la temperatura rectal y por tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.

Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, etc. Pueden prepararse adicionalmente comprimidos y pastillas con recubrimientos entéricos. Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.

Combinaciones

Aunque los compuestos de la invención pueden dosificarse o administrarse como agente farmacéutico activo único, también pueden usarse en combinación con uno o más compuestos de la invención o junto con otros agentes. Cuando se administran como combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas que se administran simultánea o secuencialmente en diferentes momentos, o los agentes terapéuticos pueden administrarse como una única composición.

Se pretende que la frase “coterapia” (o “terapia de combinación”), al definir el uso de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacéutico, abarque la administración de cada agente de una manera secuencial en un régimen que proporcionará efectos beneficiosos de la combinación farmacológica, y también se pretende que abarque la coadministración de estos agentes de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una única cápsula que tiene una razón fija de estos agentes activos o en múltiples cápsulas separadas para cada agente.

Específicamente, la administración de compuestos de la presente invención puede realizarse junto con terapias adicionales conocidas por los expertos en la técnica en la prevención o el tratamiento del cáncer, tales como con radioterapia o con agentes neoplásicos o citotóxicos.

Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro de los intervalos de dosificación aceptados. También pueden administrarse compuestos de fórmulas I-III secuencialmente con agentes anticancerígenos o citotóxicos conocidos cuando una formulación de combinación es inapropiada. La invención no está limitada en cuanto a la secuencia de administración; los compuestos de la invención pueden administrarse antes de, de manera simultánea con o tras la administración del agente anticancerígeno o citotóxico conocido.

Hay grandes números de agentes antineoplásicos disponibles en uso comercial, en evaluación clínica y en desarrollo preclínico, que se seleccionarán para el tratamiento de neoplasia mediante quimioterapia farmacológica de combinación. Tales agentes antineoplásicos se dividen en varias categorías principales, concretamente, agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón y una categoría de agentes diversos.

Alternativamente, los compuestos de la invención también pueden usarse en coterapias con otros agentes antineoplásicos, tales como otros inhibidores de cinasas incluyendo agentes angiogénicos tales como inhibidores de VEGFR, inhibidores de p38 e inhibidores de CDK, inhibidores de TNF, inhibidores de metaloproteasas de la matriz (MMP), inhibidores de COX-2 incluyendo celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib y etoricoxib, AINE, miméticos de SOD o inhibidores de cv13.

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES

   1. Compuesto de fórmula I:

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

   5 cada uno de A1 y A2, independientemente, es N o CR2, siempre que no más de uno de A1 y A2 sea N;

   cada uno de A3, A4, A5 y A6, independientemente, es CR3,

   L1 es -O- o -S-;

   R1 es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo 10 C1-10, -SR7, -OR7, -NR7R7 o un sistema de anillos monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros completamente saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10 y anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente

   15 sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R7;

   cada R2, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, metilo, etilo, propilo, isopropilo, alquilamino C1-4-, dialquilamino C1-4-, alcoxilo C1-4, tioalcoxilo C1-4 o acetilo;

   cada R3, independientemente, es H, F, Cl, Br, CF3, C2F5, CN, OH, SH, NO2, NH2, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, CH3NH-, CH3O-, CH3S- o -C(O)CH3;

   20 R4 es H o alquilo C1-4;

   cada R5, independientemente, es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o -C(O)R7;

   R6 es un sistema de anillos monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros completamente

   25 saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S; estando cada anillo de dicho sistema de anillos opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, bencilo

   30 o fenilo;

   cada R7, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SR8, OR8, NR8R8, C(O)R8, COOR8, C(O)NR8R8, NR8C(O)R8, NR8C(O)NR8R8, NR8(COOR8), S(O)2R8, S(O)2NR8R8, NR8S(O)2R8, NR8S(O)2NR8R8 o un sistema de anillos 35 monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros completamente saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de

   40 dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R8, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, bencilo o fenilo;

   R8 es H, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10,

   alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, alquil C1-10-S(O)2- o un sistema de

   anillos monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros completamente saturado o parcial o

   completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de

   carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos

   5

   heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo

   C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de

   dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo,

   haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1

   10, dialquilamino C1-10, bencilo o fenilo; y

   10

   n es 0, 1, 2, 3 ó 4;

   con la condición de que el compuesto de fórmula I no sea N-4-((2-fluoro-4-((fenil-1-ftalazinil)amino)fenil)oxi)

   2-piridinil)-4-morfolinocarboxamida.

2. 2.

   Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de A1 y A2, independientemente, es CR2, y cada R2, independientemente, es H, F, Cl, Br, CF3, CN, OH,

   15

   SH, NO2, NH2, metilo, etilo, CH3NH-, CH3O-, CH3S- o -C(O)CH3;

   L1 es -O- o -S; y

   R6 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo,

   tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo,

   furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo,

   20

   tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo,

   indolilo, azaindolilo, 2,3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo,

   imidazo-piridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo,

   morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo,

   hexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o

   25

   piranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R8, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6,

   alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, bencilo o fenilo.

3. 3.

   Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula II:

   30 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

   A1 es N o CR2, en el que R2 es H, F, Cl, Br, CF3, CN, OH, SH, NO2, NH2, metilo, etilo, CH3NH-, CH3O-, CH3S- o -C(O)CH3;

   L1 es -O- o -S-;

   R1 es halo, CF3, C2F5, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo,

   35 propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina o un anillo seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo,

   40 pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o piranilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R8,

   cada R3, independientemente, es H, F, Cl, Br, CF3, C2F5, CN, OH, SH, NO2, NH2, metilo, etilo, propilo,

   ciclopropilo, CH3NH-, CH3O-, CH3S- o -C(O)CH3;

   cada R5, independientemente, es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C1-10,

   alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o -C(O)R7;

   5

   R6 es un sistema de anillos monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros completamente

   saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado

   por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico,

   seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S; estando cada anillo de dicho sistema de anillos

   opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN,

   NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, bencilo

   o fenilo;

   cada R7, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo

   15

   C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SR8, OR8, NR8R8, C(O)R8, COOR8, C(O)NR8R8, NR8C(O)R8 , NR8C(O)NR8R8 , NR8(COOR8), S(O)2R8 , S(O)2NR8R8 , NR8S(O)2R8 , NR8S(O)2NR8R8 o un anillo

   seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, quinolinilo,

   dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo,

   ftalazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo,

   tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo,

   isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2,3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo,

   benzotiofenilo, bencimidazolilo, imidazo-piridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo,

   tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2,3-dihidro-1,4

   benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo,

   ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o piranilo, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo

   25

   C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R8, halo,

   haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1

   10, dialquilamino C1-10, bencilo o fenilo;

   R8 es H, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10,

   alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, alquil C1-10-S(O)2- o un sistema de

   anillos monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros completamente saturado o parcial o

   completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de

   carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos

   heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo

   35

   C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de

   dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo,

   haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino

   C1-10, dialquilamino C1-10, bencilo o fenilo;

   m es 0, 1, 2, 3 ó 4; y

   n es 0, 1, 2, 3 ó 4.

4. 4.

   Compuesto según la reivindicación 1 ó 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado

   de

   N-(4-((2-amino-4-piridinil)tio)fenil)-4-(4-clorofenil)-1-ftalazinamina;

   4-(4-clorofenil)-N-(4-((2-(metilamino)-4-piridinil)tio)fenil)-1-ftalazinamina;

   45

   4-(4-clorofenil)-N-(4-((2-((2-(metilsulfonil)etil)amino)-4-piridinil)oxi)fenil)-1-ftalazinamina;

   4-(4-clorofenil)-N-(4-((2-((E)-2-feniletenil)-4-pirimidinil)oxi)fenil)-1-ftalazinamina;

   2-((4-((4-((4-fenil-1-ftalazinil)amino)fenil)sulfanil)-2-pirimidinil)amino)etanol;

   2-((4-((4-((4-(4-clorofenil)-1-ftalazinil)amino)fenil)sulfanil)-2-pirimidinil)amino)etanol;

   N-metil-N’-(4-((4-((4-fenil-1-ftalazinil)amino)fenil)sulfanil)-2-pirimidinil)-1,2-etanodiamina;

   N-(4-((4-((4-(4-clorofenil)-1-ftalazinil)amino)fenil)sulfanil)-2-pirimidinil)-N’-metil-1,2-etanodiamina;

   4-(4-clorofenil)-N-(4-((2-((E)-2-feniletenil)-4-pirimidinil)sulfanil)fenil)-1-ftalazinamina;

   4-(4-clorofenil)-N-(4-((2-(1H-indol-2-il)-4-pirimidinil)sulfanil)fenil)-1-ftalazinamina;

   N-(4-((2-(1H-indol-2-il)-4-pirimidinil)sulfanil)fenil)-4-(4-metil-2-tiofenil)-1-ftalazinamina;

   N-(4-((2-(1H-bencimidazol-2-il)-4-piridinil)oxi)fenil)-4-(4-clorofenil)-1-ftalazinamina;

   N-(4-((2-(1H-indol-2-il)-4-pirimidinil)sulfanil)fenil)-4-(6-metil-3-piridinil)-1-ftalazinamina;

   4-(4-clorofenil)-N-(4-((2-((E)-2-feniletenil)-4-piridinil)oxi)fenil)-1-ftalazinamina;

   5 4-(3-amino-4-metilfenil)-N-(4-((2-(1H-indol-2-il)-4-pirimidinil)sulfanil)fenil)-1-ftalazinamina;

   N-(4-((2-(1H-indol-2-il)-4-pirimidmil)sulfanil)fenil)-4-fenil-1-ftalazinamina; y

   N-(4-((2-(metiltio)-4-pirimidinil)oxi)fenil)-4-fenil-1-ftalazinamina.
5. 5. Composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad de dosificación eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4.

   10 6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para su uso en el tratamiento de cáncer.

6. 7.

   Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para su uso en el tratamiento de un tumor sólido.

7. 8.

   Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para su uso en el tratamiento de uno o más estados seleccionados de (a) un tumor sólido o de origen hematológico seleccionado de cáncer de la vejiga, mama, colon, riñón, hígado, cáncer de pulmón de células pequeñas de pulmón, esófago, vesícula

   15 biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel, (b) un tumor hematopoyético de linaje linfoide seleccionado de leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de las células pilosas y linfoma de Burkett, (c) un tumor hematopoyético de linaje mieloide seleccionado de leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica (d) un tumor de origen

   20 mesenquimatoso seleccionado de fibrosarcoma y rhabdomiosarcoma, (e) un tumor del sistema nervioso central y periférico seleccionado de astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannoma, y (f) un melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides o sarcoma de Kaposi.
8. 9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para su uso en el tratamiento de un cáncer

   25 seleccionado de cáncer de la vejiga, mama, colon, riñón, hígado, cáncer de pulmón de células pequeñas de pulmón, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel.
9. 10. Método de preparación de un compuesto según la reivindicación 1, comprendiendo el método la etapa de hacer reaccionar el compuesto de fórmula A

   con un compuesto de fórmula B

   en las que R5, R6 y n del compuesto de fórmula A y A1, A2, L1, R1 y A3-6 del compuesto de fórmula B son tal como se definieron en la reivindicación 1, para preparar un compuesto de fórmula I.