ES2470341T3 - Moduladores de la aurora cinasa y método de uso - Google Patents

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Abstract

Compuesto de fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de A1 es CR2, y A2 es N o CR2; cada uno de A3, A4, A5 y A6, independientemente, es N o CR3, siempre que no más de dos de A3, A4, A5 y A6 sea N; L1 es -O-, -NR4-, -S-, -C(O)-, -S(O)-, -SO2- o -CR4R4-; L2 es -NR4-; cada uno de A7 y A8, independientemente, es N; D' es un anillo de 5 ó 6 miembros de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y el anillo está opcionalmente sustituido independientemente con un número n de sustituyentes de R1; cada R1, independientemente, es halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, -SR9, -OR9, -NR9R9, -C(O)R9; cada R2, independientemente, es H o halo; cada R3, independientemente, es H, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o -C(O)R9; cada R4, independientemente, es H, CN o alquilo C1-6; R6 es R9; R8 tomado junto con R7 y los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo seleccionado de fenilo, ciclohexilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo y ciclopentilo, el anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-4 sustituyentes de halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SR10, OR10, NR4R10, C(O)R10, COOR10, C(O)NR4R10, NR4C(O)R10, NR4C(O)NR4R10, NR4(COOR10), S(O)2R10, S(O)2NR4R10, NR4S(O)2R10, NR4S(O)2NR4R10 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S.

Description

Moduladores de la aurora cinasa y método de uso
La invención se refiere al campo de agentes farmacéuticos y, más específicamente, se dirige a compuestos y composiciones útiles para la modulación de aurora cinasa y a compuestos para su uso para controlar la proliferaci�n celular y para tratar el cáncer.
El cáncer es una de las enfermedades más extendidas que padece la humanidad y una causa principal de muerte en todo el mundo. En un esfuerzo para encontrar un tratamiento eficaz o una cura para uno o más de los muchos tipos diferentes de cáncer, a lo largo de las últimas dos décadas, numerosos grupos han invertido una gran cantidad de tiempo, esfuerzo y recursos financieros. Sin embargo, hasta la fecha, de los tratamientos y terapias contra el cáncer disponibles, sólo unos pocos ofrecen algún grado considerable de éxito.
A menudo, el cáncer se caracteriza por proliferaci�n celular no regulada. El daño a uno o más genes, responsables de las rutas celulares, que controlan el progreso de la proliferaci�n a través del ciclo celular, normalmente provoca la pérdida de la regulaci�n normal de la proliferaci�n celular. Estos genes codifican para diversas proteínas, que participan en una cascada de acontecimientos, incluyendo fosforilaci�n de proteínas, que conducen a la progresión del ciclo celular y la proliferaci�n celular. Se han identificado diversas proteínas cinasas que desempeñan papeles en la cascada del ciclo celular y en la fosforilaci�n de proteínas en particular.
Una clase de proteínas que se ha hallado que desempeñan un papel en el ciclo celular y, por tanto, en la proliferaci�n celular, es la familia de proteínas de la aurora cinasa. Las aurora cinasas son enzimas de la familia de proteínas de serina/treonina cinasa, que desempeñan un papel importante en la fosforilaci�n de proteínas durante la fase mit�tica del ciclo celular. Existen tres miembros conocidos de la familia de la aurora cinasa, aurora A, aurora B y aurora C, también denominadas comúnmente aurora 2, aurora 1 y aurora 3, respectivamente.
Se ha estudiado la función específica de cada miembro de la aurora cinasa en el ciclo celular de mamíferos. La aurora A se localiza en el centrosoma durante la interfase y es importante para la maduración del centrosoma y para mantener la separación durante el ensamblaje del huso. La aurora B se localiza en el cinetocoro en la fase G2 del ciclo celular hasta la metafase y se vuelve a localizar en el cuerpo intermedio tras la anafase. Se pens� que la aurora C actuaba sólo en la meiosis, pero más recientemente se ha hallado que est� relacionada más estrechamente con la aurora B, mostrando algunas funciones solapantes y patrones de localización similares en la mitosis. Cada aurora cinasa parece compartir una estructura común, incluyendo un dominio catalítico altamente conservado y un dominio N-terminal muy corto que varía en tamaño. (Véase R. Giet y C. Prigent, J. Cell. Sci., 112:3591-3601 (1999)).
Las aurora cinasas parecen ser dianas viables para el tratamiento de cáncer. Las aurora cinasas se sobreexpresan en diversos tipos de c�nceres, incluyendo c�nceres de colon, mama, pulmón, páncreas, pr�stata, vejiga, cabeza, cuello, cuello uterino y ovárico. El gen de aurora A es parte de un amplic�n hallado en un subconjunto de tumores de mama, colon, ovárico, hígado, gástrico y pancreático. También se ha hallado que la aurora B se sobreexpresa en la mayoría de tipos de tumor principales. La sobreexpresi�n de la aurora B en fibroblastos de roedores induce la transformación, lo que sugiere que la aurora B es oncog�nica. Más recientemente, se ha asociado la expresión de ARNm de aurora B con inestabilidad cromos�mica en cáncer de mama humano. (Y. Miyoshi et al., Int. J. Cancer, 92:370-373 (2001)).
Adicionalmente, se ha mostrado que la inhibición de una o más de las aurora cinasas mediante varias partes inhibe la proliferaci�n celular y desencadena la apoptosis en varias líneas celulares tumorales. Particularmente, se ha hallado que la inhibición de la aurora detiene el ciclo celular y promueve la muerte celular programada mediante apoptosis. Por consiguiente, existe un gran interés en encontrar inhibidores de proteínas aurora cinasa.
Por tanto, la inhibición de aurora cinasas se ha considerado como un enfoque prometedor para el desarrollo de agentes anticancerosos novedosos. Por ejemplo, el documento WO 04/039774 describe aza-quinazolinonas para el tratamiento de cáncer mediante la inhibición de la aurora cinasa, el documento WO 04/037814 describe indazolinonas para el tratamiento de cáncer mediante la inhibición de la aurora 2 cinasa, el documento WO 04/016612 describe derivados de purina 2,6,9-sustituidos para el tratamiento de cáncer mediante la inhibición de la aurora cinasa, el documento WO 04/000833 describe compuestos de pirimidina tri y tetra sustituidos útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por la aurora, el documento WO 04/092607 describe cristales útiles para la exploración, diseño y evaluación de compuestos como agonistas o antagonistas de la aurora cinasa y la patente estadounidense n.� 6.919.338 y el documento WO 03/055491 describen cada uno derivados de quinazolina sustituidos como inhibidores de la aurora 2 cinasa.
El documento WO 01/21597 da a conocer la fórmula genérica I que coincide con la definición de las presentes reivindicaciones pero no da a conocer ningún compuesto preferido que se encuentre dentro de esta coincidencia (en la que A7 y A8 son N). El documento WO 2005/118572 genéricamente (reivindicación 1) y específicamente (ejemplo 143, páginas 215-216) da a conocer compuestos como medicamento para el tratamiento de trastorno de proliferaci�n celular que difiere de los reivindicados en el presente documento al menos en que R1 es OR9 siendo -CRR’CO-NR”R’” (excluido del alcance reivindicado).
La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos útiles para la modulación de una o más de las enzimas de aurora cinasa y para el tratamiento de estados y/o enfermedades mediadas por aurora cinasa, incluyendo el cáncer. En una realización de la invención, los compuestos, incluyendo sales farmac�uticamente aceptables de los mismos, se definen de manera general mediante la fórmula I
en la que A1-8, D’, L1, L2, R1, R6-8 y n se definen en el presente documento.
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmulas II y III, que son similares en cuanto a la estructura a la fórmula I anterior.
La invención también proporciona procedimientos para preparar compuestos de fórmulas I-III.
10 Los compuestos proporcionados por la invención tienen actividad moduladora de la aurora cinasa y, en particular, actividad inhibidora de la aurora cinasa. Para este fin, la invención proporciona adicionalmente el uso de estos compuestos, as� como sales farmac�uticamente aceptables de los mismos, en la preparación y fabricación de una composición farmacéutica o medicamento para el tratamiento terapéutico, profiláctico, agudo o crónico de enfermedades y trastornos mediados por aurora cinasa, incluyendo cáncer. Por tanto, los compuestos de la
15 invención son útiles en la fabricación de medicamentos anticancerosos. Por ejemplo, en una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica (también denominada en el presente documento medicamento) que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, II o III en asociación con al menos un portador, adyuvante o diluyente farmac�uticamente aceptable.
En una realización de la invención, compuestos útiles para el tratamiento de aurora cinasa y trastornos relacionados, 20 incluyendo cáncer e inflamación, se definen mediante la fórmula I:
o una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos, en la que cada uno de A1 es CR2 y A2 es N o CR2; cada uno de A3, A4, A5 y A6, independientemente, es N o CR3, siempre que no más de dos de A3, A4, A5 y
25 A6 sea N; L1 es -O-, -NR4-, -S-, -C(O)-, -S(O)-, -SO2- o -CR4R4-; L2 es –NR4-; cada uno de A7 y A8, independientemente, es N;
D’ es un anillo de 5 � 6 miembros de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 hetero�tomos seleccionados de O, N y S, y el anillo est� opcionalmente sustituido independientemente con un número n de sustituyentes de R1;
cada R1, independientemente, es halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, -SR9, -OR9, -NR9R9, -C(O)R9;
cada R2, independientemente, es H o halo;
cada R3, independientemente, es H, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o -C(O)R9;
cada R4, independientemente, es H, CN o alquilo C1-6;
R6 es R9;
R8 tomado junto con R7 y los átomos de carbono a los que est�n unidos forman un anillo seleccionado de fenilo, ciclohexilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo y ciclopentilo, el anillo est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-4 sustituyentes de halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SR10, OR10, NR4R10, C(O)R10, COOR10, C(O)NR4R10, NR4C(O)R10, NR4C(O)NR4R10, NR4(COOR10), S(O)2R10, S(O)2NR4R10, NR4S(O)2R10, NR4S(O)2NR4R10 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S;
cada R9, independientemente, es H, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SR10, OR10, NR4R10, C(O)R10, COOR10, C(O)NR4R10, NR4C(O)R10, NR4C(O)NR4R10, NR4(COOR10), S(O)2R10, S(O)2NR4R10, NR4S(O)2R10, NR4S(O)2NR4R10 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R10, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo;
R10
es H, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo; y
n es 0, 1, 2, 3 � 4;
siempre que (1) cuando D’ sea un anillo de fenilo, A1 sea CH y A2 sea CR2, entonces R2 no sea CN; o (2) cuando A1 sea CH, A2 sea N y L1 sea -NR4-, entonces D’ no sea
en la que uno de X e Y
es N y el otro de X e Y es un átomo de carbono opcionalmente sustituido. En una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula II:
5 o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en la que
A2 es N o CR2;
cada uno de A3, A4, A5 y A6, independientemente, es N o CR3, siempre que no más de dos de A3, A4, A5 y A6 sean N;
L1 es -O-, -S- o -NR4-;
10 D’ es un anillo de 5 � 6 miembros de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 hetero�tomos seleccionados de O, N y S, y el anillo est� opcionalmente sustituido independientemente con un número n de sustituyentes de R1;
cada R1, independientemente, es halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-,
15 dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, -SR9, -OR9, -NR9R9 o -C(O)R9;
R2 es H o halo;
cada R3, independientemente, es H, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o -C(O)R9;
20 R4 es H o alquilo C1-6;
R6 es un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10,
25 cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R10, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo;
R8 tomado junto con R7 y los átomos de carbono a los que est�n unidos forman un anillo seleccionado de 30 fenilo, ciclohexilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo y ciclopentilo, el anillo est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-4 sustituyentes de halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SR10, OR10, NR4R10, C(O)R10, COOR10, C(O)NR4R10, NR4C(O)R10, NR4C(O)NR4R10, NR4(COOR10), S(O)2R10, S(O)2NR4R10, NR4S(O)2R10,
5 NR4S(O)2NR4R10 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S;
cada R9, independientemente, es H, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2,
10 acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SR10, OR10, NR4R10, C(O)R10, COOR10, C(O)NR4R10, NR4C(O)R10, NR4C(O)NR4R10, NR4(COOR10), S(O)2R10, S(O)2NR4R10, NR4S(O)2R10, NR4S(O)2NR4R10 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por
15 átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R10, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6,
20 cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo;
R10
es H, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es
25 monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10-,
30 dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo; y
n es 0, 1, 2, 3 � 4;
siempre que (1) cuando A2 sea N y L1 sea -NR4-, entonces D’ no sea en la que uno de X e Y es N y el otro de X e Y es un átomo de carbono opcionalmente sustituido.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene una fórmula II-A:
o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en la que A2 es N o CR2;
cada uno de A3 y A6, independientemente, es N o CR3, siempre que no más de uno de A3 y A6 sea N;
L1 es -O-, -S- o -NR4-;
D’ es un anillo de 5 � 6 miembros de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 hetero�tomos seleccionados de O, N y S, y el anillo est� opcionalmente sustituido independientemente con un número n de sustituyentes de R1;
cada R1, independientemente, es halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, -SR9, -OR9, -NR9R9, -C(O)R9, -COOR9, -OC(O)R9, -C(O)C(O)R9, -C(O)NR9R9, -NR9C(O)R9, -NR9C(O)NR9R9, -NR9(COOR9), -OC(O)NR9R9, -S(O)2R9, -S(O)2R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2R9 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros, bic�clico de 6-12 miembros o tric�clico de 7-14 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico, 1-6 hetero�tomos si es bic�clico o 1-9 hetero�tomos si es tric�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9;
R2 es H o halo;
cada R3, independientemente, es H, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilamino C1-6-, alcoxilo C1-6, tioalcoxilo C1-6 o -C(O)R9;
R4 es H o alquilo C1-6;
R6 es R9;
cada R9, independientemente, es H, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SR10, OR10, NR4R10, C(O)R10, COOR10, C(O)NR4R10, NR4C(O)R10, NR4C(O)NR4R10, NR4(COOR10), S(O)2R10, S(O)2NR4R10, NR4S(O)2R10, NR4S(O)2NR4R10 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R10, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo;
R10
es H, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo;
R11 es halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SR10, OR10, NR4R10, C(O)R10, COOR10, C(O)NR4R10, NR4C(O)R10, NR4C(O)NR4R10, NR4(COOR10), S(O)2R10, S(O)2NR4R10, NR4S(O)2R10, NR4S(O)2NR4R10 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S;
n es 0, 1, 2, 3 � 4; y
o es 0, 1, 2, 3 � 4. En otra realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula III:
5 o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en la que
uno de A1 y A2 es N y el otro de uno de A1 y A2 es CR2;
cada uno de A3, A4, A5 y A6, independientemente, es N o CR3, siempre que no más de dos de A3, A4, A5 y A6 sean N;
L1 es -O-, -NR4-, -S-, -C(O)-, -S(O)-, -SO2- o -CR4R4-;
10 L2 es –NR4-;
cada R1, independientemente, es H, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, -SR9, -OR9, -NR9R9 o -C(O)R9;
R2 es H o halo;
15 cada R3, independientemente, es H, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o -C(O)R9;
cada R4, independientemente, es H o alquilo C1-6;
R6 es R9;
20 cada R9, independientemente, es H, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SR10, OR10, NR4R10, C(O)R10, COOR10, C(O)NR4R10, NR4C(O)R10, NR4C(O)NR4R10, NR4(COOR10), S(O)2R10, S(O)2NR4R10, NR4S(O)2R10, NR4S(O)2NR4R10 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8
25 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes
30 de R10, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo;
R10
es H, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10,
alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o un sistema de anillos completamente
saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros,
35 incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo C1-10,
5 haloalcoxilo C1-10, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo;
R11 es halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SR10, OR10, NR4R10, C(O)R10, COOR10, C(O)NR4R10, NR4C(O)R10, NR4C(O)NR4R10,
10 NR4(COOR10), S(O)2R10, S(O)2NR4R10, NR4S(O)2R10, NR4S(O)2NR4R10 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S; y
15 n es 0, 1, 2, 3 � 4
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene una fórmula III-A:
o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en la que
A2 es CR2 o N;
20 A3 es N o CR3;
L1 es -O-, -NR4-, -S-, -C(O)-, -S(O)-, -SO2- o –CR4R4-, en el que cada R4, independientemente, es H o alquilo C1-6;
cada R1, independientemente, es H, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, 25 dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, -SR9, -OR9, -NR9R9, -C(O)R9, -COOR9, -OC(O)R9, -C(O)C(O)R9, -C(O)NR9R9, -NR9C(O)R9, -NR9C(O)NR9R9, -NR9(COOR9), -OC(O)NR9R9, -S(O)2R9, -S(O)2R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2R9 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros, bic�clico de 6-12 miembros o tric�clico de 7-14 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3
30 hetero�tomos si es monoc�clico, 1-6 hetero�tomos si es bic�clico o 1-9 hetero�tomos si es tric�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9;
35 cada R2, independientemente, es H o halo;
cada R3, independientemente, es H, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o -C(O)R9;
R6 es H, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10,
40 alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SR10, OR10, NR4R10, C(O)R10, COOR10, C(O)NR4R10, NR4C(O)R10, NR4C(O)NR4R10, NR4(COOR10), S(O)2R10, S(O)2NR4R10, NR4S(O)2R10, NR4S(O)2NR4R10 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos
5 hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9;
cada R9, independientemente, es H, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, 10 dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SR10, OR10, NR4R10, C(O)R10, COOR10, C(O)NR4R10, NR4C(O)R10, NR4C(O)NR4R10, NR4(COOR10), S(O)2R10, S(O)2NR4R10, NR4S(O)2R10, NR4S(O)2NR4R10 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose
15 dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R10, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo;
R10
20 es H, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el
25 que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo;
30 R11 es halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SR10, OR10, NR4R10, C(O)R10, COOR10, C(O)NR4R10, NR4C(O)R10, NR4C(O)NR4R10, NR4(COOR10), S(O)2R10, S(O)2NR4R10, NR4S(O)2R10, NR4S(O)2NR4R10 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de
35 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S; y
n es 0, 1, 2, 3 � 4
Otras realizaciones preferidas se exponen en las reivindicaciones dependientes.
o un estereois�mero, un taut�mero, un solvato, una sal farmac�uticamente aceptable o un prof�rmaco de los mismos, en la que
cada uno de A1 y A2, independientemente, es N o CR2, siempre que no más de uno de A1 y A2 sea N; cada uno de A3, A4, A5 y A6, independientemente, es N o CR3, siempre que no más de dos de A3, A4, A5 y A6 sean N;
cada uno de L1 y L2, independientemente, es -O-, -NR4-, -S-, -C(O)-, -S(O)-, -SO2 o –CR4R4-, en el que cada R4, independientemente, es H, halo, OH, alcoxilo C1-6, NH-alquilo C1-6, CN o alquilo C1-6;
cada uno de A7 y A8, independientemente, es N o CR5, siempre que al menos uno de A7 y A8 sea N;
D’ es un anillo de 5 � 6 miembros de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 hetero�tomos seleccionados de O, N y S, y el anillo est� opcionalmente sustituido independientemente con un número n de sustituyentes de R1;
cada R1, independientemente, es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, -SR9, -OR9, -NR9R9, -C(O)R9, -COOR9, -OC(O)R9, -C(O)C(O)R9, -C(O)NR9R9, -NR9C(O)R9, -NR9C(O)NR9R9, -NR9(COOR9), -OC(O)NR9R9, -S(O)2R9, -S(O)2R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2R9 o un o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros, bic�clico de 6-12 miembros o tric�clico de 7-14 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico, 1-6 hetero�tomos si es bic�clico o 1-9 hetero�tomos si es tric�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9;
cada R2, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C110, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C110-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o -C(O)R9;
cada R3, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C110, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C110-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o -C(O)R9;
R5 es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o -C(O)R9;
cada uno de R6, R7 y R8, independientemente, es R9;
alternativamente, cualquiera de R6 o R8, independientemente, tomado junto con R7 y los átomos de carbono a los que est�n unidos forman un anillo de 5 � 6 miembros completamente saturado o parcial o completamente insaturado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 hetero�tomos seleccionados de O, N o S, y el anillo est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-4 sustituyentes de R9;
cada R9, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SR10, OR10, NR4R10, C(O)R10, COOR10, C(O)NR4R10, NR4C(O)R10, NR4C(O)NR4R10, NR4(COOR10), S(O)2R10, S(O)2NR4R10, NR4S(O)2R10, NR4S(O)2NR4R10 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R10, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo;
R10
es H, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono
Por consiguiente, mientras la realización anterior incluye compuestos del anillo D de quinolina, la presente invención no abarca los compuestos de fórmula I en la que cuando cualquiera de A1 o A2, independientemente, es CR2, entonces R2 es un grupo ciano. Además, la presente invención no incluye los compuestos de fórmula I en la que el
anillo D es un anillo de pirimidina que tiene A1 como CH y A2 como N mientras que el anillo D’ es 5 que uno de X e Y es N y el otro de X e Y es un átomo de carbono opcionalmente sustituido.
En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que A1 es CR2 y A2 es N, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que cada uno de A1 y A2 independientemente, es CR2, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
10 En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que cada uno de A1 y A2 independientemente, es CR2 en el que R2 es o bien H o bien un halógeno, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que D’ es un anillo de 5 miembros de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 hetero�tomos seleccionados de O, N y S, y el anillo est� opcionalmente sustituido independientemente con un número n de sustituyentes de R1, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o
15 siguientes.
En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que D’ es un anillo de 6 miembros de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 hetero�tomos seleccionados de O, N y S, y el anillo est� opcionalmente sustituido independientemente con un número n de sustituyentes de R1, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
20 En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que D’ es
o en las que X1 es O, S o NR1, X2 es CR1 o N y R1 y n son tal como se definieron en la fórmula I, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes. 25En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que D’ es
o en las que X1 es O, S o NR1, X2 es CR1 o N y R1 y n son tal como se definieron en la fórmula I, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes. 30 En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que cada uno de A3, A4, A5 y A6 es CR3, junto con
cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que tres de A3, A4, A5 y A6 son CH, y uno de A3, A4, A5 y A6 es CR3, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que cada uno de A3, A4, A5 y A6 es CH, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que A3 es N y cada uno de A4, A5 y A6 es CR3, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que A4 es N y cada uno de A3, A5 y A6 es CR3, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que A5 es N y cada uno de A3, A4 y A6 es CR3, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que A6 es N y cada uno de A3, A4 y A4 es CR3, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que cada uno de A3 y A6 es N y cada uno de A4 y A5 es CR3, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que cada uno de A4 y A5 es N y cada uno de A3 y A6 es CR3, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que cada uno de A3 y A4 es N y cada uno de A5 y A6 es CR3, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que L1 es -O-, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que L1 es -NR4-, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que L1 es -NH-, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que L1 es -S-, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que L1 es -C(O)-, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que L1 es -S(O)-, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que L1 es -SO2-, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que L1 es -CR4R4-, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que L1 es -O-, -NR4-o -S-, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que L1 es -O- o -S-, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que cada R3, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C410, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o -C(O)R9, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que cada R3, independientemente, es R2 es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilamino C1-6-, alcoxilo C1-6, tioalcoxilo C1-6 o -C(O)R9, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que cada R3, independientemente, es H, halo, CF3, CN, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina o isopropilamina, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que cada R4, independientemente, es H o alquilo C1-6, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que R5 es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o -C(O)R9, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que R5 es H, halo, CF3, CN, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina o isopropilamina, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que R6 es un sistema de anillos completamente saturado
o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R10, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3. 6, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que R6 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2,3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, imidazo-piridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 1,3benzodioxolilo, benzodioxolilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o piranilo, cada uno de los cuales est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R10, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C36, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que R8 tomado junto con R7 y los átomos de carbono a los que est�n unidos forman un anillo seleccionado de fenilo, piridilo y pirimidilo, el anillo est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-4 sustituyentes tal como se definieron en la reivindicación 1, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que R8 tomado junto con R7 y los átomos de carbono a los que est�n unidos forman un anillo de fenilo, opcionalmente sustituido independientemente con 1-4 tal como se definieron en la reivindicación 1, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que R6 es un sistema de anillos completamente saturado
o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R10, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C36, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo; y
R7 y R8, tomados junto con los átomos de carbono a los que est�n unidos forman un anillo de fenilo, incluyendo opcionalmente 1-3 hetero�tomos seleccionados de O, N o S, y el anillo est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-4 sustituyentes tal como se definieron en la reivindicación 1, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que
cada uno de A1 y A2, independientemente, es CR2;
L1 es -O-, -S- o -NR4-;
L2 es -NR4-; y R6 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo,
tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo, furilo,
tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo,
benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo,
5 2,3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, imidazo-piridinilo, purinilo,
benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo,
piranilo, dioxozinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, benzodioxolilo, hexahidropirrolo[1,2
a]pirazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o piranilo, cada uno de los cuales
est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R10, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, 10 NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o
fenilo, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
o un estereois�mero, un taut�mero, un solvato, una sal farmac�uticamente aceptable o un prof�rmaco de los mismos, en la que
15 A2 es N o CR2;
cada uno de A3, A4, A5 y A6, independientemente, es N o CR3, siempre que no más de dos de A3, A4, A5 y A6 sea N;
L1 es -O-, -S- o -NR4-;
D’ es un anillo de 5 � 6 miembros de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 hetero�tomos seleccionados de O, N y S, y el anillo est� opcionalmente sustituido independientemente con un número n de sustituyentes de R1;
20 cada R1, independientemente, es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, -SR9, -OR9, -NR9R9, -C(O)R9, -COOR9, -OC(O)R9, -C(O)C(O)R9, -C(O)NR9R9, -NR9C(O)R9, -NR9C(O)NR9R9, -NR9(COOR9), -OC(O)NR9R9, -S(O)2R9, -S(O)2R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2R9 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros,
25 bic�clico de 6-12 miembros o tric�clico de 7-14 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico, 1-6 hetero�tomos si es bic�clico o 1-9 hetero�tomos si es tric�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de
30 R9;
R2 es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, OH, SH, NO2, NH2, alquil C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o -C(O)R9;
cada R3, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo
35 C1-10, tioalcoxilo C1-10 o -C(O)R9;
cada R4, independientemente, es H o alquilo C1-6;
R6 es un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos
40 hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R10, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10-, dialquilamino C110-, bencilo o fenilo;
cada uno de R7 y R8, independientemente, es R9;
alternativamente, R7 y R8, independientemente, tomados juntos con los átomos de carbono a los que est�n unidos forman un anillo completamente saturado o parcial o completamente insaturado de 5 � 6 miembros de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 hetero�tomos seleccionados de O, N o S, y el anillo est� opcionalmente
5 sustituido independientemente con 1-4 sustituyentes de R9;
cada R9, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SR10, OR10, NR4R10, C(O)R10, COOR10, C(O)NR4R10, NR4C(O)R10, NR4C(O)NR4R10, NR4(COOR10), S(O)2R10, S(O)2NR4R10, NR4S(O)2R10, NR4S(O)2NR4R10 o un sistema de anillos completamente 10 saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido
15 independientemente con 1-5 sustituyentes de R10, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C16, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo;
R10 es H, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros.
20 En otra realización, la fórmula II incluye compuestos en los que D’ es
o
en los que X es O, S o NR1 y R1 y n son tal como se definieron en la realización inmediatamente anterior; y
L1 es -O- o -S-, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
25 En otra realización, la fórmula II incluye compuestos en los que R6 es un sistema de anillos completamente saturado
o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo
30 C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R10, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C36, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo; y
R7 y R8, tomados juntos con los átomos de carbono a los que est�n unidos forman un anillo completamente saturado
o parcial o completamente insaturado de 5 � 6 miembros de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3
35 hetero�tomos seleccionados de O, N o S, y el anillo est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-4 sustituyentes de R9, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
Incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico, 1-6 hetero�tomos si es bic�clico o 1-9 hetero�tomos si es tric�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10,
40 cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9;
R2 es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilamino C1-6, alcoxilo C1-6, tioalcoxilo C1-6 o -C(O)R9.
cada R3, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, 45 alquinilo C2-6, alquilamino C1-6-, alcoxilo C1-6, tioalcoxilo C1-6 o –C(O)R9;
R4 es H o alquilo C1-6;
R6 es R9;
cada R9, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SR10, OR10, NR4R10, C(O)R10, COOR10, C(O)NR4R10, NR4C(O)R10, NR4C(O)NR4R10, 5 NR4(COOR10), S(O)2R10, S(O)2NR4R10, NR4S(O)2R10, NR4S(O)2NR4R10 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-,
10 dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R10, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C16, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo;
R10 es H, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o 15 completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de
20 halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo;
n es 0, 1, 2, 3 � 4; y
o es 0, 1, 2, 3 � 4.
En otra realización, los compuestos de la presente invención incluyen compuestos de fórmula III:
o un estereois�mero, un taut�mero, un solvato, una sal farmac�uticamente aceptable o un prof�rmaco de los mismos, en la que
uno de A1 y A2 es N y el otro de uno de A1 y A2 es CR2;
cada uno de A3, A4, A5 y A6, independientemente, es N o CR3, siempre que no más de dos de A3, A4, A5 y A6 sea N;
30 cada uno de L1 y L2, independientemente, es -O-, -NR4-, -S-, -C(O)-, -S(O)-, -SO2- o -CR4R4-, en el que cada R4, independientemente, es H o alquilo C1-6;
cada R1, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, -SR9, -OR9, -NR9R9, -C(O)R9, -COOR9, -OC(O)R9, -C(O)C(O)R9, -C(O)NR9R9, -NR9C(O)R9, 35 -NR9C(O)NR9R9, -NR9(COOR9), -OC(O)NR9R9, -S(O)2R9, -S(O)2R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2R9 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros, bic�clico de 6-12 miembros o tric�clico de 7-14 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico, 1-6 hetero�tomos si es bic�clico o 1-9 hetero�tomos si es tric�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10,
40 alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9;
En otra realización, los compuestos de fórmula III incluyen compuestos en los que A1 es CR2 y A2 es N;
cada uno de A3, A4, A5 y A6, independientemente, es CR3;
L1 es -O-, -NR4- o -S-;
L2 es -NR4-;
5 cada R1, independientemente, es H, halo, CF3, C2F5, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, -C(O)R9, -COOR9, -C(O)NHR9, -NHC(O)R9, -NHC(O)NHR9, -NH(COOR9), -S(O)2R9, -S(O)2R9, -S(O)2NHR9, -NHS(O)2NHR9, -NHS(O)2R9 o un anillo seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o piranilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9;
15 R2 es H, halo, CF3, CN, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina o isopropilamina;
cada R3, independientemente, es H, halo, CF3, CN, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina o isopropilamina;
cada R4, independientemente, es H o alquilo C1-6; y
R6 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2,3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, imidazo-piridinilo, purinilo,
25 benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, benzodioxolilo, hexahidropirrolo[1,2a]pirazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o piranilo, cada uno de los cuales est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R10, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, los compuestos de fórmula III incluyen compuestos en los que
A1 es CR2 y A2 es N;
uno de A3, A4, A5 y A6 es N y los otros de A3, A4, A5 y A6 son cada uno CR3;
L1 es -O-, -NR4- o -S-;
35 L2 es -NR4-;
cada R1, independientemente, es H, halo, CF3, C2F5, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, -C(O)R9, -COOR9, -C(O)NHR9, -NHC(O)R9, -NHC(O)NHR9, -NH(COOR9), -S(O)2R9, -S(O)2R9, -S(O)2NHR9, -NHS(O)2NHR9, -NHS(O)2R9 o un anillo seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o piranilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido independientemente con
45 1-5 sustituyentes de R9;
R2 es H, halo, CF3, CN, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina o isopropilamina;
cada R3, independientemente, es H, halo, CF3, CN, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina o isopropilamina;
cada R4, independientemente, es H o alquilo C1-6; y
R6 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2,3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, imidazo-piridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, benzodioxolilo, hexahidropirrolo[1,2a]pirazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o piranilo, cada uno de los cuales est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R10, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo,
seleccionados de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9;
cada R2, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o -C(O)R9;
cada R3, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o -C(O)R9;
R6 es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C210, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SR10, OR10, NR4R10, C(O)R10, COOR10, C(O)NR4R10, NR4C(O)R10, NR4C(O)NR4R10, NR4(COOR10), S(O)2R10, S(O)2NR4R10, NR4S(O)2R10, NR4S(O)2NR4R10 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9;
cada R9, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SR10, OR10, NR4R10, C(O)R10, COOR10, C(O)NR4R10, NR4C(O)R10, NR4C(O)NR4R10, NR4(COOR10), S(O)2R10, S(O)2NR4R10, NR4S(O)2R10, NR4S(O)2NR4R10 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono opcionalmente1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R10, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo;
R10 es H, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo; y
n es 0, 1, 2, 3 � 4.
A�n en otra realización, la invención proporciona compuestos definidos de manera general mediante la fórmula IV: o un estereois�mero, un taut�mero, un solvato, una sal farmac�uticamente aceptable o un prof�rmaco de los mismos, en la que
cada uno de A4 y A5, independientemente, es N o CR3;
L1 es -O-, -NR4-, -S-, -C(O)-, -S(O)-, -SO2- o -CR4R4-, en el que cada R4, independientemente, es H, halo, OH, alcoxilo C1-6, NH-alquilo C1-6, CN o alquilo C1-6;
D es un sistema de anillos bic�clico completamente saturado o parcial o completamente insaturado de 8-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, y estando dicho anillo opcionalmente sustituido independientemente con un número n de sustituyentes de R1;
cada R1, independientemente, es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, -SR9, -OR9, -NR9R9, -C(O)R9, -COOR9, -OC(O)R9, -C(O)C(O)R9, -C(O)NR9R9, -NR9C(O)R9, -NR9C(O)NR9R9, -NR9(COOR9), -OC(O)NR9R9, -S(O)2R9, -S(O)2R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2R9 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros, bic�clico de 6-12 miembros o tric�clico de 7-14 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico, 1-6 hetero�tomos si es bic�clico o 1-9 hetero�tomos si es tric�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9;
cada R3, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o -C(O)alquilo C1-10;
R5 es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o -C(O)R9;
R6 es R9;
R9 es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C210, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SR10, OR10, NR4R10, C(O)R10, COOR10, C(O)NR4R10, NR4C(O)R10, NR4C(O)NR4R10, NR4(COOR10), S(O)2R10, S(O)2NR4R10, NR4S(O)2R10, NR4S(O)2NR4R10 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R10, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C110-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo;
R10 es H, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo; y
n es 0, 1, 2, 3 � 4; y
o es 0, 1, 2, 3 � 4.
En otra realización, el compuesto de fórmula IV incluye compuestos en los que cada uno de A4 y A5, independientemente, es CR3, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
5 En otra realización, el compuesto de fórmula IV incluye compuestos en los que R6 es un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-,
10 dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R10, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C16, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, el compuesto de fórmula IV incluye compuestos en los que R6 es fenilo, naftilo, piridilo,
15 pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2,3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, imidazo-piridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo,
20 tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2,3-dihidro-1,4benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, benzodioxolilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o piranilo, cada uno de los cuales est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R10, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C16,
25 Las muchas realizaciones diferentes para los diversos elementos, restos químicos o grupos R o L descritos y definidos anteriormente en el presente documento con respecto a los compuestos de fórmula I también se aplican y se incluyen en el presente documento, para compuestos de fórmula II, II-A, III y III-A cuando sea apropiado, tal como apreciarán los expertos habituales en la técnica.
A�n en otra realización, las fórmulas I, II, II-A, III y III-A incluyen los compuestos a modo de ejemplo y formas de sal
30 farmac�uticamente aceptable de los mismos, cuyos ejemplos se describen en los ejemplos en el presente documento. Por ejemplo, y en otra realización, la invención proporciona los siguientes compuestos, y formas de sal farmac�uticamente aceptable de los mismos, seleccionados de:
‘N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-fenil-1-ftalazinamina;
‘N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1-ftalazinamina;
35 ‘4-((4-((4-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1-ftalazinil)amino)fenil)oxi)-7-quinolincarbonitrilo;
‘N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-fenil-1-ftalazinamina;
‘N-(4-((7-(metiloxi)-1,6-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-fenil-1-ftalazinamina;
‘N-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinazolinil)oxi)fenil)-4-fenil-1-ftalazinamina;
‘N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(4-metil-2-piridinil)-1-ftalazinamina;
40 ‘N-(7-(metiloxi)-1,6-naftiridin-4-il)-N’-(4-fenil-1-ftalazinil)-1,4-bencenodiamina;
‘N-(6-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)-3-piridinil)-4-(6-metil-2-piridinil)-1-ftalazinamina;
‘4-(5-cloro-2-tienil)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina;
‘4-((4-((4-(4-(metiloxi)fenil)-1-ftalazinil)amino)fenil)oxi)-7-quinolincarbonitrilo;
‘4-(1-metil-1H-indol-2-il)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina;
45 ‘N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)-1-ftalazinamina;
‘4-((4-((4-(4-(trifluorometil)fenil)-1-ftalazinil)amino)fenil)oxi)-7-quinolincarbonitrilo; y
‘4-(4-clorofenil)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina.
En otra realización, la invención proporciona los siguientes compuestos, y formas de sal farmac�uticamente
aceptable de los mismos, seleccionados de ‘4-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina; ‘4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina; ‘4-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina;
5 ‘4-(6-fluoro-3-piridinil)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)feniI)-1-ftalazinamina; ‘4-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina; ‘4-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina; ‘4-(3,4-diclorofenil)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina; ‘4-(1-metil-1H-indol-5-il)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina; y
10 4-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina.
En otra realización, la invención proporciona los siguientes compuestos, y formas de sal farmac�uticamente aceptable de los mismos, seleccionados de ‘N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(5-pirimidinil)-1-ftalazinamina; ‘N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-feniltieno[2,3-d]piridazin-7-amina;
15 ‘4-(4-fluorofenil)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina; ‘4-(4-clorofenil)-N-(6-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)-3-piridinil)-1-ftalazinamina; ‘4-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina; ‘4-(6-cloro-3-piridinil)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina; ‘4-(4-fluoro-3-metilfenil)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina;
20 ‘4-((4-((4-(4-clorofeniI)-1-ftalazinil)amino)fenil)tio)-7-quinolincarbonitrilo; ‘4-(4-clorofenil)-N-(4-(tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)fenil)-1-ftalazinamina; ‘8-((4-((4-(4-clorofenil)-1-ftalazinil)amino)fenil)oxi)-1,5-naftiridin-3-carbonitrilo; N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)tio)fenil)-4-fenil-1-ftalazinamina; N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iltio)fenil)-4-(4-metiltiofen-2-il)ftalazin-1-amina;
25 ‘N-(4-((6-(metiloxi)-4-quinolinil)tio)fenil)-4-fenil-1-ftalazinamina; y ‘4-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)tio)fenil)-1-ftalazinamina. Definiciones Las siguientes definiciones deben ayudar adicionalmente a entender el alcance de la invención descrita en el presente documento.
30 Los términos “cáncer” y “canceroso” cuando se usan en el presente documento se refieren al, o describen el, estado fisiológico en mamíferos que se caracteriza normalmente por crecimiento celular no regulado. Los ejemplos de cáncer incluyen, carcinoma, linfoma, sarcoma, blastoma y leucemia. Ejemplos más particulares de tales c�nceres incluyen carcinoma de células escamosas, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de cuello uterino, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, carcinoma de colon y cáncer de cabeza y cuello. Aunque el término “cáncer”
35 tal como se usa en el presente documento no se limita a ninguna forma específica de la enfermedad, se cree que los compuestos para su uso de la invención ser�n particularmente eficaces para c�nceres que se ha encontrado que est�n acompañados por niveles no regulados de aurora cinasa(s) en el mamífero.
Los términos “trata”, “tratar” y “tratamiento” tal como se usan en el presente documento se refieren a terapia, incluyendo, terapia curativa, terapia profiláctica y terapia preventiva. El tratamiento profiláctico constituye
40 generalmente o bien en prevenir completamente la aparición de trastornos o bien en retrasar la aparición de un estadio precl�nico evidente de trastornos en individuos.
El término “mamífero” tal como se usa en el presente documento se refiere a cualquier mamífero clasificado como un mamífero, incluyendo seres humanos, vacas, caballos, perros y gatos. En una realización de la invención, el mamífero es un ser humano.
La frase “terapéuticamente eficaz” pretende cuantificar la cantidad de cada agente que lograr� el objetivo de mejora en la gravedad del trastorno y la frecuencia de la incidencia con respecto al tratamiento de cada agente por s� mismo, mientras que se evitan efectos secundarios adversos asociados normalmente con terapias alternativas.
Los términos “anillo” y “sistema de anillos” se refieren a uno o más anillos, normalmente condensados entre s� cuando hay más de un anillo, que comprenden el número indicado de átomos, siendo dichos átomos carbono o, cuando se indique, un hetero�tomo tal como nitrógeno, oxígeno o azufre. El propio anillo, as� como cualquier sustituyente en el mismo, puede estar unido en cualquier átomo que permita formar un compuesto estable. El término anillo o sistema de anillos “no aromático” se refiere al hecho de que al menos uno, pero no necesariamente todos, los anillos en un sistema de anillos bic�clico o tric�clico no est� completamente saturado.
“Grupos salientes” se refiere de manera general a grupos que pueden desplazarse por un nucle�filo. Tales grupos salientes se conocen en la técnica. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, haluros (por ejemplo, I, Br, F, Cl), sulfonatos (por ejemplo, mesilato, tosilato), sulfuros (por ejemplo, SCH3), N-hidroxisuccinimida y Nhidroxibenzotriazol. Los nucle�filos son especies que pueden atacar una molécula en el punto de unión del grupo saliente provocando el desplazamiento del grupo saliente. Los nucle�filos se conocen en la técnica. Los ejemplos de grupos nucle�filos incluyen, aminas, tioles, alcoholes, reactivos de Grignard y especies ani�nicas (por ejemplo, alc�xidos, amidas, carbaniones).
Cuando se usa el término “alquilo”, o bien solo o bien dentro de otros términos tales como “haloalquilo” y “alquilamino”, abarca radicales lineales o ramificados que tienen preferiblemente un número de alfa a beta de átomos de carbono. Por ejemplo un alquilo C1-C10 es un alquilo que comprende de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo y hexilo. Se contempla en el presente documento que los radicales alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con diversos sustituyentes, cuando se indique.
El término “alquenilo”, solo o en combinación, abarca radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono y que tienen dos o más átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen, etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. El término “alquenilo” abarca radicales que tienen orientaciones “cis” y “trans”, o alternativamente, orientaciones “E” y “Z”, tal como aprecian los expertos habituales en la técnica. Se contempla en el presente documento que los radicales alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con diversos sustituyentes, cuando se indique.
El término “alquinilo”, solo o en combinación, indica radicales lineales o ramificados que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono y que tienen dos o más átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen, etinilo, propinilo (propargilo) y butinilo. Se contempla en el presente documento que los radicales alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con diversos sustituyentes, cuando se indique.
El término “halo”, solo o en combinación, significa halógenos tales como átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término “haloalquilo”, solo o en combinación, abarca radicales en los que uno cualquiera o más de los átomos de carbono de alquilo est� sustituido con halo tal como se definió anteriormente. Por ejemplo, este término incluye radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo tales como un perhaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o fluoro dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mimos átomos de halo o una combinación de diferentes radicales halo. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. “Perfluoroalquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a radicales alquilo que tienen todos los átomos de hidrógeno sustituidos por átomos de fluoro. Los ejemplos incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo.
El término “alcoxilo”, solo o en combinación, abarca radicales lineales o ramificados que contienen oxi que tienen cada uno partes de alquilo con un número de alfa a beta de átomos de carbono. Por ejemplo, un radical alcoxilo C110 indica un alc�xido que tiene de uno a diez átomos de carbono, dispuestos de una manera lineal o ramificada, unido a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo y tercbutoxilo. Los radicales alcoxilo pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más átomos de halo, tales como fluoro, cloro o bromo, para proporcionar radicales “haloalcoxilo”. Los ejemplos de tales radicales incluyen fluorometoxilo, clorometoxilo, trifluorometoxilo, trifluoroetoxilo, fluoroetoxilo y fluoropropoxilo.
El término “parcial o completamente saturado” tal como se usa en el presente documento, se refiere a un resto, de naturaleza lineal, ramificada o cíclica, que no tiene ningún doble o triple enlace átomo-átomo (completamente saturado) o que tiene uno o más dobles o triples enlaces átomo-átomo que est�n dispuestos de tal manera que cuando el resto estructural es cíclico, el ciclo no est� completamente insaturado (no aromático), tal como aprecian los expertos en la técnica.
El término “completamente insaturado” tal como se usa en el presente documento, se refiere a un resto que tiene dobles o triples enlaces, dispuestos de tal manera que la estructura es de naturaleza aromática, tal como aprecian los expertos en la técnica.
El término “arilo”, solo o en combinación, significa un resto aromático carboc�clico que contiene uno, dos o incluso tres anillos en el que tales anillos pueden estar unidos entre s� de una manera condensada. Por tanto el término “arilo” abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo, antracenilo e indanilo. Dicho grupo “arilo” puede tener 1 o más sustituyentes tales como alquilo inferior, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxilo y alquilamino inferior. Fenilo sustituido con -O-CH2-O- forma un sustituyente arilo benzodioxolilo. Arilo tal como se usa en el presente documento, implica un anillo completamente insaturado.
El término “heterociclos” o “radicales heteroc�clicos”, solo o en combinación, abarca radicales de anillo que contienen hetero�tomos saturados, parcialmente saturados y parcialmente insaturados, en los que los hetero�tomos pueden seleccionarse de nitrógeno, azufre y oxígeno. Este término no incluye anillos que contienen partes -O-O-, -O-S- o -S-S-. Dicho “heterociclo” puede tener 1 o más sustituyentes tales como hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo inferior, aralquilo inferior, oxo, alcoxilo inferior, amino y alquilamino inferior.
Los ejemplos de radicales heteroc�clicos saturados incluyen grupos heteromonoc�clicos de 3 a 6 miembros saturados que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, piperazinilo]; grupo heteromonoc�clico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo morfolinilo]; grupo heteromonoc�clico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo]. Los ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente saturados (o parcialmente insaturados) incluyen dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo.
El término radicales “heteroarilo”, solo o en combinación, abarca radicales de anillo que contienen hetero�tomos completamente insaturados, en los que los hetero�tomos pueden seleccionarse de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos de radicales heteroarilo incluyen grupo heteromonociclilo de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo]; grupo heteromonoc�clico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3furilo, etc.; grupo heteromonoc�clico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, 2tienilo, 3-tienilo, etc.; grupo heteromonoc�clico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo]; grupo heteromonoc�clico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo].
Los términos “heterociclo” y “heteroarilo” también abarcan radicales que est�n fusionados/condensados con radicales arilo: grupos heteroc�clico o heteroarilo condensados insaturados que contienen de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo[1,5-b]piridazinilo]; grupo heteroc�clico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo benzoxazolilo, benzoxadiazolilo]; grupo heteroc�clico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo]; y grupo heteroc�clico condensado saturado, parcialmente insaturado e insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno o de azufre [por ejemplo benzofurilo, benzotienilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo y dihidrobenzofurilo]. Los ejemplos de radicales heteroc�clico incluyen radicales de cinco a diez miembros condensados o no condensados. Los ejemplos adicionales de radicales heteroarilo incluyen quinolilo, isoquinolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo y pirazinilo. Otros ejemplos de radicales heteroarilo son heteroarilo de 5 � 6 miembros, que contiene uno o dos hetero�tomos seleccionados de azufre, nitrógeno y oxígeno, tal como radicales tienilo, furilo, pirrolilo, indazolilo, pirazolilo, oxazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piperidinilo y pirazinilo.
Los ejemplos de heteroarilo que no contiene nitrógeno incluyen, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, benzofurilo y benzotienilo.
Los ejemplos de heterociclilo parcial y completamente saturado incluyen, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, dihidrotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxanilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzofurilo, isocromanilo, cromanilo, 1,2dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolilo, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-3-azafluorenilo, 5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, benzo[1,4]dioxanilo, 2,3dihidro-1H-1A’-benzo[d]isotiazol-6-ilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo.
El término “sulfonilo”, tanto si se usa solo como unido a otros términos tales como alquilsulfonilo, indica respectivamente radicales -SO2- divalentes.
El término “carbonilo”, tanto si se usa solo como con otros términos, tales como “aminocarbonilo”, indica -(C=O)-.
El término “alquiltio” o “tioalquilo” abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de “alquiltio” es metiltio, (CH3S-).
El término “aminoalquilo” y “diaminoalquilo” abarca “N-alquilamino” y “N,N-dialquilamino”, respectivamente, en los que los grupos amino est�n, independientemente, sustituidos con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, respectivamente. Los ejemplos de radicales alquilamino incluyen radicales “alquilamino inferior” que tienen uno o dos radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono, unidos a un átomo de nitrógeno. Los radicales alquilamino adecuados pueden ser mono o dialquilamino tales como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino y N,Ndietilamino.
El término “alquil-amino C1-10-” indica grupos amino, que se han sustituido con uno o dos radicales alquilo, tales como N-metilamino. Los radicales alquilamino pueden sustituirse adicionalmente en la parte del alquilo del radical.
El término “aril-alquil-amino-” o “aralquilamino” indica grupos amino, que se han sustituido con uno o dos radicales alquilo sustituidos con alquilo, tales como bencilamino. Los radicales aralquilamino pueden sustituirse adicionalmente en la parte del arilo o alquilo del radical.
El término “heterociclil-alquil-amino-” indica grupos amino, que se han sustituido con uno o dos radicales alquilo sustituidos con heterociclilo, tales como piperidil-metil-amino. Los radicales heterociclil-alquil-amino pueden sustituirse adicionalmente en la parte del heterociclo o alquilo del radical.
El término “heteroaril-alquil-amino-” o “heteroaralquilamino” indica grupos amino, que se han sustituido con uno o dos radicales alquilo sustituidos con heteroarilo, tales como pirimidilamino. Los radicales heteroaralquilamino pueden sustituirse adicionalmente en la parte del heteroarilo o alquilo del radical.
El término “arilamino” indica grupos amino, que se han sustituido con uno o dos radicales arilo, tales como Nfenilamino. Los radicales arilamino pueden sustituirse adicionalmente en la parte del anillo de arilo del radical.
El término “heteroarilamino” indica grupos amino, que se han sustituido con uno o dos radicales heteroarilo, tales como N-tienilamino. Los radicales “heteroarilamino” pueden sustituirse adicionalmente en la parte del anillo de heteroarilo del radical.
El término “cicloalquilo” incluye grupos carboc�clicos saturados. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen anillos C3-C6, tales como compuestos que incluyen ciclopentilo, ciclopropilo y ciclohexilo.
El término “cicloalquenilo” incluye grupos carboc�clicos que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono incluyendo compuestos “cicloalquildienilo”. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen anillos C3-C6, tales como compuestos que incluyen, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo y cicloheptadienilo.
Se pretende que el término “que comprende” sea abierto, incluyendo el/los componente(s) indicado(s) pero sin excluir otros elementos.
Los términos “fórmula I”, “fórmula II” y “fórmula III” incluyen cualquier subf�rmula.
La presente invención comprende procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmulas I, II y III.
Tambi�n se incluyen en la familia de compuestos de fórmulas I-III las sales farmac�uticamente aceptables de los mismos. El término “sales farmac�uticamente aceptables” abarca sales comúnmente usadas para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que sea farmac�uticamente aceptable. Pueden prepararse sales de adición de ácido farmac�uticamente aceptables adecuadas de compuestos de fórmulas I-III a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Los ejemplos de tales ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, bromh�drico, yodh�drico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosf�rico. Los ejemplos de ácidos orgánicos incluyen, clases de ácidos orgánicos alif�ticos, cicloalif�ticos, aromáticos, arilalif�ticos, heteroc�clicos, carbox�licos y sulf�nicos, ejemplos de los cuales son ácido f�rmico, acético, ad�pico, but�rico, propi�nico, succ�nico, glic�lico, gluc�nico, l�ctico, m�lico, tartárico, cítrico, asc�rbico, glucur�nico, maleico, fum�rico, pir�vico, asp�rtico, glut�mico, benzoico, antran�lico, mes�lico, 4hidroxibenzoico, fenilac�tico, mand�lico, emb�nico (pamoico), metanosulf�nico, etanosulf�nico, etanodisulf�nico, bencenosulf�nico, pantot�nico, 2-hidroxietanosulf�nico, toluenosulf�nico, sulfan�lico, ciclohexilaminosulf�nico, canf�rico, canforsulf�nico, digluc�nico, ciclopentanopropi�nico, dodecilsulf�nico, glucoheptanoico, glicerofosf�nico, heptanoico, hexanoico, 2-hidroxi-etanosulf�nico, nicot�nico, 2-naftalenosulf�nico, ox�lico, palmoico, pect�nico, persulf�rico, 2-fenilpropi�nico, p�crico, piv�lico, propi�nico, succ�nico, tartárico, tioci�nico, mes�lico, undecanoico, esteárico, alg�nico, 1-hidroxibut�rico, salicílico, galact�rico y galactur�nico.
Las sales de adición de base farmac�uticamente aceptables adecuadas de compuestos de fórmulas I-III incluyen sales met�licas tales como sales preparadas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales preparadas a partir de bases orgánicas incluyendo aminas primarias, secundarias, terciarias y aminas sustituidas incluyendo aminas cíclicas tales como cafeína, arginina, dietilamina, N-etil-piperidina, aistidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etil-morfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, trimetilamina. Todas las sales contempladas en el presente documento pueden prepararse mediante medios convencionales a partir del compuesto correspondiente haciendo reaccionar, por ejemplo, la base o el ácido apropiado con el compuesto de fórmulas I-III. Cuando est�n presentes un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, un compuesto de fórmulas I-III también puede formar sales internas.
Procedimientos sintéticos generales
Los compuestos de la invención pueden sintetizarse según los siguientes procedimientos de los esquemas 1-8, en los que los sustituyentes son tal como se definieron para las fórmulas I-III, anteriores, excepto cuando se indique lo contrario. Los métodos sintéticos descritos a continuación son simplemente a modo de ejemplo, y los compuestos de la invención pueden sintetizarse mediante rutas alternativas tal como aprecian los expertos habituales en la técnica.
La siguiente lista de abreviaturas usadas a lo largo de toda la memoria descriptiva representa lo siguiente:
ACN, AcCN, MeCN -acetonitrilo
BSA -albúmina de suero bovino
Cs2CO3 -carbonato de cesio
CHCl3 -cloroformo
CH2Cl2, DCM -diclorometano, cloruro de metileno
DIBAL -hidruro de diisobutilaluminio
DIEA, (iPr2Net) -diisopropiletilamina
DME -dimetoxietano
DMF -dimetilformamida
DMAP -4-dimetilaminopiridina
DMSO -dimetilsulf�xido
dppa -difenilfosforil-azida
EDC -clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
Et2O -dietil éter
EtOAc -acetato de etilo
FBS -suero bovino fetal
g -gramo
h -hora
HBr -ácido bromh�drico
HCl -ácido clorhídrico
HOBt -hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
H2 -hidrógeno
H2O2 -peróxido de hidrógeno
HATU -hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
HPLC -cromatograf�a de líquidos a alta presión
IPA, IpOH -alcohol isoprop�lico
K2CO3 -carbonato de potasio
MCPBA -ácido meta-cloroperbenzoico
MgSO4 -sulfato de magnesio
MeOH -metanol N2 -nitrógeno NaHCO3 -bicarbonato de sodio NaOH -hidróxido de sodio
5 NaH -hidruro de sodio Na2SO4 -sulfato de sodio NH4Cl -cloruro de amonio NH4OH -cloruro de amonio NMP -N-metilpirrolidinona
10 P(f-bu)3 -tri(terc-butil)fosfina PBS -solución salina tamponada con fosfato Pd/C -paladio sobre carbono Pd(PPh3)4 -tetrakis-trifenilfosfina-paladio (0) Pd(PhCN)2Cl2 -dicloruro di-cianofenil-paladio
15 Pd(OAc)2 -acetato de paladio Pd2(dba)3 -bis(dibencilidenacetona)-paladio PyBop -hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tripirrolidino-fosfonio TA, ta -temperatura ambiente MFR -matraz de fondo redondo
20 rac-BINAP -2,2’-bis(difenilfosfina)-1,1’-binaftilo TBTU -tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio TEA, Et3N -trietilamina TFA -ácido trifluoroac�tico THF -tetrahidrofurano
25 Esquema 1
Pueden prepararse compuestos 5 de fórmula I-III (en la que L1 es O y L2 es NH) según el método descrito de manera general en el esquema 1. Tal como se muestra, una reacción de desplazamiento nucleof�lico asistida con base mediante un compuesto 2 de un haluro de arilo (en el que el haluro tal como se muestra es cloruro, y en el que 30 D’ puede ser un anillo aromático de 5 � 6 miembros opcionalmente sustituido) debe proporcionar generalmente el producto intermedio de amino 3. Los compuestos de partida 1 pueden estar disponibles comercialmente o pueden prepararse usando métodos descritos en los ejemplos a continuación o mediante técnicas conocidas en la técnica. El alcohol 2 generalmente es suficientemente nucle�filo, en condiciones adecuadas, para desplazar el cloruro del compuesto 1. El compuesto 2 también puede ser un tiol, una amina primaria o secundaria o una especie de carbono nucle�fila (no se muestran todos) para efectuar la transformación en el compuesto 3, como aprecian los expertos en 5 la técnica. El grupo amina en el compuesto 2 puede protegerse según sea necesario o puede dejarse sin proteger, como aprecian los expertos en la técnica. Las bases adecuadas para producir el compuesto 3 incluyen, bases de carbonato tales como carbonato de cesio (CS2CO3), Na2CO3 y K2CO3 en un disolvente adecuado, cuyas propiedades dependerán generalmente de la solubilidad de los materiales de partida, la polaridad y otros factores fácilmente apreciados en la técnica. La amina 3, si est� protegida de manera general en primer lugar puede 10 desprotegerse y entonces hacerse reaccionar con una cloro-piridina, cloro-piridazina (en la que A8 es N) y cloroftalazina (en la que R7 y R8 tomados juntos forman un anillo de fenilo) opcionalmente sustituida en condiciones adecuadas, incluyendo en condiciones básicas (método B4), condiciones ácidas (método B1 (TFA) o método B2 (pTsOH y HCl) y condiciones de calentamiento (método B3), en disolvente adecuado o combinación de disolventes para proporcionar el compuesto 5, de fórmula I. Debe entenderse que los compuestos también pueden ser un
15 compuesto con formulas II y III descritas en el presente documento. Los ejemplos representativos de tales reacciones se describen adicionalmente a continuación en el presente documento.
La estrategia para preparar compuestos 5, tal como se muestra como ejemplo en el esquema 1, puede enfocarse de manera general formando y/o rompiendo 2 enlaces de unión primarios, es decir, las conexiones tanto de L1 como de L2. Por tanto, los compuestos 7 (similares a los compuestos 5 pero que tienen R7 y R8 tomados juntos para formar
20 un anillo de fenilo) pueden prepararse alternativamente según el método mostrado en el esquema 2 a continuación.
Esquema 2
Los compuestos 7 de las fórmulas I-III (en las que L1 es O y L2 es NH), pueden prepararse según el método descrito
de manera general en el esquema 2. Tal como se muestra, una reacción de desplazamiento nucleof�lico mediante 25 un compuesto 2 de un haluro de arilo 4 (en el que el haluro tal como se muestra es cloruro) debe proporcionar
generalmente productos intermedios de hidroxilo 6. Una reacción de este tipo puede ejecutarse opcionalmente en
presencia de ácido para proporcionar compuestos 6. Los compuestos de partida 1 pueden hacerse reaccionar con
alcoholes 6, en condiciones adecuadas tales como las condiciones descritas en el esquema 1 anterior o los
ejemplos en el presente documento (métodos C1-C7), para proporcionar compuestos 7. Tal como se menciona en el 30 esquema 1, el compuesto 2 también puede ser un tiol, una amina primaria o secundaria o una especie de carbono
nucle�fila (no se muestran todos) para efectuar la transformación en el compuesto 7, como aprecian los expertos en
la técnica. En el caso de que compuesto 2 sea un tiol, la reacción puede lograrse sin la necesidad de condiciones
�cidas o básicas, y también puede lograrse a temperaturas ambientales, como aprecian los expertos en la técnica.
Ejemplos representativos de tales reacciones se describen adicionalmente a continuación en el presente documento. 35 Los expertos en la técnica conocen métodos de transformación adecuados, y se describen de manera general en
Jerry March’s Advanced Organic Chemistry, 4� edición (1992).
Esquema 3 (métodos A1-A3)
Los compuestos 10 pueden prepararse tratando los compuestos 8 (en los que L1 es tal como se definió en el 40 presente documento) con cualquiera de los reactivos 9 en una reacción de tipo Suzuki (método A1), Stille (método A2) o Sonagashira (método A3), en condiciones adecuadas para cada reacción, respectivamente, tal como se
muestra en el esquema 3 (también denominado en el presente documento método general A). Tales reacciones funcionan bien cuando R6 es un grupo aromático. Cada método de reacción se conoce en la técnica y se aprecia de manera general por los expertos en la técnica. Ejemplos de tales reacciones se describen en más detalle a continuación en el presente documento. Además, pueden encontrarse métodos para las reacciones de Sonagashira
5 en Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5993-5996. Los grupos R6 unidos a éter también pueden instalarse en cloroftalazinas 8 usando una base, tal como carbonato de cesio (método A4) en condiciones de luz adecuadas, tales como irradiación, para proporcionar compuestos 10.
Los grupos R6 unidos a amina también pueden proporcionarse en ftalazinas 8 usando calor (método A5) en presencia de una amina adecuada, tal como piperidina, para proporcionar compuestos 10.
10 El método del esquema 3 permite que los grupos R6 deseados sean la etapa final de síntesis de compuestos 10. Debe tenerse cuidado en limitar R1, R7 y R8 en este método a aquellos grupos, que no interfieran con o reaccionen en el método de reacción y/o condiciones adecuados para formar compuestos 10, tal como aprecian los expertos habituales en la técnica.
Esquema 4 (métodos D1-D3)
Los compuestos 13 pueden prepararse mediante una única reacción entre un compuesto 11 sustituido con bromo y un grupo R1 deseado sustituido de manera apropiada con un nucle�filo u otro grupo adecuado para preparar el compuesto 13. Tales transformaciones pueden lograrse usando una variedad de métodos diferentes, tal como aprecian los expertos en la técnica. Por ejemplo, pueden instalarse grupos amino-R1 deseables en una posición 20 adecuada en un anillo D’ tratando el bromuro 11 en presencia de una especie de paladio adecuada y un haluro de R1, R1-amina u otro reactivo de R1 deseado adecuados en condiciones adecuadas. Un acoplamiento mediado por Pd(0) con un boronato de arilo en presencia de una base débil, tal como carbonato o bicarbonato de sodio o potasio, en tolueno también pueden proporcionar compuestos 13. Los compuestos 13 también pueden prepararse usando estannatos o zincatos correspondientes, tal como se conoce en la técnica. Alternativamente, pueden instalarse
25 grupos R1 deseados en el anillo D’ usando métodos convencionales (no mostrados), tal como aprecian los expertos en la técnica.
Los ejemplos descritos a continuación en el presente documento representan métodos a modo de ejemplo de sintetizar o preparar compuestos deseados de fórmulas I-III, productos intermedios y diversos materiales de partida y/o elementos estructurales de los mismos. Debe apreciarse que estos métodos son simplemente ejemplos
30 representativos y también pueden usarse otros métodos alternativos convencionales, conocidos o desarrollados.
M�todos analíticos:
A menos que se indique lo contrario, todos los análisis de HPLC se realizaron en un sistema de Agilent modelo 1100 con una columna de fase inversa Zorbax SB-C8 (5 !) de Agilent Technologies (4,6 x 150 mm; pieza n.� 883975-906) que se us� a 30�C con una velocidad de flujo de aproximadamente 1,50 ml/min. La fase móvil us� disolvente A
35 (H2O/el 0,1% de TFA) y disolvente B (AcCN/el 0,1% de TFA) con un gradiente de 11 min. de desde el 5% hasta el 100% de AcCN. El gradiente estuvo seguido por un regreso de 2 min. al 5% de AcCN y un reequilibrado (lavado) de aproximadamente 2,5 minutos.
M�todo de CL-EM:
Se hicieron pasar muestras en un sistema de CL-DSM de Agilent modelo 1100 con una columna de fase inversa
40 XDB-C8 (3,5 !) de Agilent Technologies (4,6 x 75 mm) a 30�C. La velocidad de flujo fue constante y oscil� entre aproximadamente 0,75 ml/min. y aproximadamente 1,0 ml/min.
La fase móvil us� una mezcla de disolvente A (H2O/el 0,1% de HOAc) y disolvente B (AcCN/el 0,1% de HOAc) con un peryodo de tiempo de 9 min. para un gradiente de desde el 10% hasta el 90% de disolvente B. El gradiente estuvo seguido por un peryodo de 0,5 min. para regresar al 10% de disolvente B y un reequilibrado (lavado) de 2,5
45 min. al 10% de disolvente B de la columna.
M�todo de HPLC preparativa:
Cuando se indique, se purificaron los compuestos de interés mediante HPLC de fase inversa usando una estación de trabajo Gilson con una columna de 30 x 50 mm a 40 ml/min. La fase móvil us� una mezcla de disolvente A (H2O/el 0,1% de TFA) y disolvente B (AcCN/el 0,1% de TFA) con un gradiente de 15 min. de desde el 10% hasta el 95% de disolvente B. El gradiente estuvo seguido por un regreso de 2 min. al 10% de AcCN.
Espectro RMN de protón:
A menos que se indique lo contrario, todos los espectros 1H-RMN se realizaron con un instrumento Varian serie Mercury 300 MHz o con un instrumento Bruker 400 MHz. Cuando se caracterice de este modo, todos los protones observados se notifican como partes por millón (ppm) campo abajo de tetrametilsilano (TMS) u otra referencia interna en el disolvente apropiado indicado.
Ejemplo 1
S�ntesis de 3-bromo-8-cloro-1,5-naftiridina
Etapa 1: 2-((5-bromopiridin-3-ilamino)metilen)malonato de dietilo
A un MFR de 500 ml que contenía 5-bromopiridin-3-amina (60,0 g, 347 mmol) se le a�adi� 2-(etoximetilen)malonato de dietilo (71,0 ml, 354 mmol) y 121 ml de tolueno. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 3 h. Se
15 permitió que la mezcla de reacción se enfriase hasta TA durante la noche y se recogió el precipitado resultante mediante filtración y se secó para dar el producto deseado como un sólido cristalino de color blanco.
Etapa 2: 7-bromo-4-oxo-1,4-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo
En un MFR dotado de un condensador de reflujo se calentó a reflujo una mezcla de 2-((5-bromopiridin-3ilamino)metilen)malonato de dietilo (1 g, 3 mmol) y 1-fenoxibenceno (10 ml, 63 mmol) durante 1 h. Se permitió que la
20 mezcla de reacción se enfriase hasta TA y se a�adi� CH3CN. Se filtraron los sólidos resultantes y se secaron para proporcionar el producto deseado como un sólido de color marrón claro.
Etapa 3: ácido 7-bromo-4-hidroxi-1,5-naftiridin-3-carbox�lico
Se sometieron a reflujo 7-bromo-4-oxo-1,4-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo (1 g, 3 mmol) y NaOH 2,5 M (10 ml) durante 1 h en un MFR dotado de un condensador de reflujo. Se diluyó la mezcla heterogénea, caliente con
25 agua en ebullición, momento en el que se disolvió un precipitado de color tostado. Se a�adi� carbón vegetal a la disolución, que se agit� durante 2 min y entonces se filtr� la mezcla. Se a�adi� ácido acético glacial al filtrado y empezó a formarse un precipitado de color blanco (pH ajustado a 4). Se retir� por filtración el precipitado tras enfriar, se lav� con agua y se secó para proporcionar el producto deseado como un sólido de color blanco.
Etapa 4: 7-bromo-1,5-naftiridin-4-ol
30 En un MFR dotado de un condensador de reflujo, se a�adi� ácido 7-bromo-4-hidroxi-1,5-naftiridin-3-carbox�lico (1 g, 4 mmol) en porciones a lo largo de 10 minutos a quinolina sometida a reflujo con agitaci�n (50 ml) y se sometió a reflujo la mezcla resultante durante 1 h. Se enfri� la mezcla y se diluyó con acetona. Se filtr� el precipitado, se lav� con agua y se secó para dar 0,8 g de un polvo de color marrón grisáceo. Volvió a precipitarse el producto a partir de NaOH ac. con ácido acético glacial para dar un sólido de color blanco.
35 Etapa 5: 3-bromo-8-cloro-1,5-naftiridina
Se sometieron a reflujo 7-bromo-1,5-naftiridin-4-ol (7,0 g) y cloruro de fosforilo (200 ml) durante 5 h en un MFR dotado de un condensador de reflujo. Se retir� por destilación el POCI3 en exceso a presión reducida y se vertió el residuo sobre hielo. Se neutralizó cuidadosamente esta mezcla fría con amoniaco ac., lo que provocó una emisión de calor. Se filtr� el sólido resultante, se lav� con agua y se secó. Se recristaliz� el producto en n-heptano para dar
40 agujas de color blanco de 3-bromo-8-cloro-1,5-naftiridina.
Ejemplo 2
S�ntesis de 7-metoxi-1H-[1,6]naftiridin-4-ona Etapa 1: 4-amino-3-bromo-2-cloropiridina
Se disolvió 4-amino-2-cloropiridina (50 g, 388 mmol) en ácido acético glacial (500 ml). Se a�adi� a esta disolución NBS (75 g, 426 mmol,) en porciones a TA (se proporcion� enfriamiento con baño de agua para controlar la emisión de calor). Se agit� la mezcla de reacción a TA durante 1 h, momento en el que se complet� la reacción (tal como se
5 monitoriz� mediante CCF). Se elimin� el disolvente a presión reducida seguido por destilación azeotr�pica con etanol. Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con mezcla de hexano-acetato de etilo.
Etapa 2: 4-amino-3-bromo-2-metoxipiridina
Se cargó metanol (350 ml) en un MFR dos bocas equipado con un tubo protector y septo y se enfri� hasta 0�C. Se
10 a�adi� metal sodio (23 g) al mismo lentamente en trozos. Tras haberse disuelto todo el metal sodio, se a�adi� 4amino-3-bromo-2-cloro piridina (23 g, 178 mmol) y se calentó la disolución a 180�C en un recipiente de presión durante 5-6 h. Se enfri� entonces la mezcla de reacción hasta 0�C y se ajust� a pH 8 mediante adición de HCl conc. Se elimin� el disolvente a presión reducida y se suspendió el residuo en acetato de etilo. Se eliminaron mediante filtración las impurezas no disueltas y se concentr� el filtrado a presión reducida para obtener producto puro.
15 Etapa 3: 5-[(3-bromo-2-metoxi-piridin-4-ilamino)-metilen]-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona
Se cargó un MFR de dos bocas equipado con un condensador de reflujo con ácido de Meldrum (15,6 g, 108 mmol) y ortoformiato de trimetilo (143 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 100�C durante 2 h. Se a�adi� 4-amino-3bromo-2-metoxipiridina (22 g, 108 mmol) y se continu� calentando durante 4 h adicionales a 100�C. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriase hasta TA, se diluyó con hexano y se filtr� para obtener el producto como un sólido
20 de color amarillo.
Etapa 4: 8-bromo-7-metoxi-1H-[1,6]naftiridin-4-ona
Se cargó un MFR de dos bocas equipado con un condensador de aire con 5-[(3-bromo-2-metoxi-piridin-4-ilamino)metilen]-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona (23 g, 64 mmol) y difenil éter (230 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 250�C durante 30 min bajo atmósfera de nitrógeno tras lo que se enfri� hasta TA, se diluyó con hexano y se filtr�
25 para obtener un sólido oscuro. Se sometió a reflujo el producto bruto en hexano durante 30 min y se filtr� para obtener 8-bromo-7-metoxi-1H-[1,6]naftiridin-4-ona como un sólido de color marrón.
Etapa 5: 7-metoxi-1H-[1-6]naftiridin-4-ona
Se disolvió 8-bromo-7-metoxi-1H-[1,6]naftiridin-4-ona (12 g, 33,5 mmol) en metanol anhidro (240 ml) y se a�adi� cuidadosamente Pd/C seco al 10% (2,4 g) en porciones. A esto le siguió la adición en porciones de formiato de
30 amonio (24 g) lo que provocó una emisión de calor. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 1 h. Se enfri� la mezcla de reacción hasta TA, se filtr� a través de Celite y se lav� con MeOH caliente. Se concentr� el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo-metanol.
Etapa 6: 4-cloro-7-metoxi-[1,6]naftiridina
35 Se cargó un MFR de dos bocas equipado con tubo protector de CaCl2 con 7-metoxi-1H-[1,6]naftiridin-4-ona (28 g, 159 mmol) y POCI3 (280 ml). Se agit� la mezcla de reacción a TA durante 3 h. Se vertió la mezcla de reacción en agua helada y se ajust� cuidadosamente el pH a 8 con carbonato de sodio sólido (reacción altamente exot�rmica). Se extrajo el producto con EtOAc. Se lav� con agua la fase orgánica combinada, se secó sobre Na2SO4 y se concentr�. Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla)
40 eluyendo con mezcla de hexano-acetato de etilo.
Ejemplo 3
S�ntesis de 8-cloro-3-metoxi-1,5-naftiridina
Etapa 1: 3-bromo-5-metoxipiridina
45 Se disolvió sodio (12 g) en metanol (150 ml) con enfriamiento y se elimin� el MeOH en exceso a presión reducida para obtener NaOMe, del que se form� una mezcla azeotr�pica con tolueno (2 x 100 ml). Se a�adi� una disolución de 3,5-dibromopiridina (100 g) en DMSO (500 ml) a met�xido de sodio y se agit� la mezcla a 90�C durante 2 h. Tras enfriar hasta TA, se a�adi� disolución de NaOH acuosa (3 M, 300 ml) y se extrajo la mezcla con Et2O. Se lav� la fase etérea con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Tras la concentración, se purificó el producto bruto obtenido mediante cromatograf�a en columna ultrarrápida (hexano:EtOAc 85:15) para dar el producto puro 3-bromo-5metoxipiridina.
5 Etapa 2: 3-amino-5-metoxipiridina
Se a�adi� 3-bromo-5-metoxipiridina (15 g) a un recipiente de presión y se añadieron CuSO4 (3,9 g) y amoniaco ac. al 25% (150 ml). Se agit� la mezcla de reacción durante 4 h a 135�C, entonces se enfri� hasta TA, se basific� con disolución de NaOH acuoso y se extrajo con CH2Cl2. Tras la evaporación de los compuestos volátiles, se obtuvo 3amino-5-metoxipiridina como un sólido de color amarillo.
10 Etapa 3: 5-[(5-metoxi-piridin-3-ilamino)-metilen]-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona
Se cargó un MFR de dos bocas equipado con un condensador de reflujo con ácido de Meldrum (14,4 g, 100 mmol) y ortoformiato de trimetilo (100 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 100-105�C durante 2 h. Se a�adi� 5-amino-3metoxipiridina (12,5 g, 100 mmol) a la mezcla de reacción y se continu� el calentamiento durante 4 h adicionales a la misma temperatura. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriase hasta TA, se diluyó con hexano y se filtr�
15 para obtener el producto como un sólido de color amarillo claro.
Etapa 4:-metoxi-1H-[1,5]naftiridin-4-ona
Se cargó un MFR de dos bocas equipado con un condensador de aire con 5-[(5-metoxi-piridin-3-ilamino)-metilen]2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona (18 g) y difenil éter (180 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 240-250�C durante 5 min bajo atmósfera de N2 tras lo que se enfri� hasta TA, se diluyó con hexano y se filtr� para obtener un
20 sólido oscuro. Se sometió a reflujo el producto bruto en hexano durante 30 min y se filtr� para obtener el producto como un sólido de color marrón.
Etapa 5: 8-cloro-3-metoxi-1,5-naftiridina
Se cargó un MFR de dos bocas equipado con un condensador de aire (protegido con tubo protector de CaCl2) con 7metoxi-1H-[1,5]naftiridin-4-ona (13 g) y POCl3 (65 ml). Se permitió que la mezcla de reacción se sometiera a reflujo a 25 120�C durante 12 h. Se elimin� a vacío el POCl3 y se form� una mezcla azeotr�pica con tolueno dos veces. Se a�adi� EtOAc (75 ml) y se agit� la mezcla de reacción a 50-60�C durante 15-20 min. Se separ�-elimin� el EtOAc mediante decantación. Se combinaron las fases orgánicas y se concentraron. Se disolvió el producto bruto obtenido en EtOAc (50 ml) y se lav� con bicarbonato de sodio acuoso sat. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentr�. Se suspendieron los sólidos resultantes en hexano, se agitaron durante 15 min, se filtraron y se secaron
30 a vacío.
Ejemplo 4
S�ntesis de 8-cloro-2-metoxi-1,5-naftiridina
Etapa 1: 5-((6-metoxipiridin-3-ilamino)metilen)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona
35 Se calentó una mezcla de ácido de Meldrum (34,8 g, 0,242 mol) y ortoformiato de trimetilo (285 ml, 2,05 mol) hasta 105�C durante 2 h. Se a�adi� a la disolución 6-metoxipiridin-3-amina (30 g, 0,242 mol) y se continu� la agitaci�n durante la noche a la misma temperatura. Se permitió que la mezcla se enfriase hasta TA y se diluyó con hexano. Se filtr� el sólido precipitado y se lav� con hexano para proporcionar 5-((6-metoxipiridin-3-ilamino)metilen)-2,2dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona como un sólido de color amarillo pálido.
40 Etapa 2: 6-metoxi-1,5-naftiridin-4(1H)-ona
Se calentó una suspensión de 5-((6-metoxipiridin-3-ilamino)metilen)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (51,3 g, 0,185 mol) en difenil éter (1275 ml) hasta 250�C bajo atmósfera de nitrógeno durante 20 min. Se enfri� la mezcla de reacción hasta TA y se diluyó con hexano. Se tritur� entonces el sólido gomoso con hexano para obtener 6-metoxi1,5-naftiridin-4(1H)-ona como un sólido de color marrón pálido.
45 Etapa 3: 8-cloro-2-metoxi-1,5-naftiridina
Al producto intermedio 6-metoxi-1,5-naftiridin-4(1H)-ona (15,0 g, 0,085 mol) se le a�adi� POCI3 (300 ml) gota a gota bajo atmósfera de nitrógeno a TA. Se calentó la mezcla de reacción hasta 110�C con agitaci�n constante. Tras 12 h, se concentr� la mezcla a vacío y se form� una mezcla azeotr�pica con tolueno (2 x 100 ml). Se disolvió el residuo en agua con hielo (100 ml) y se ajust� el pH de la disolución a 7 usando disolución de NaHCO3 al 10% y se extrajo con EtOAc (4 x 100 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 x 100 ml), disolución de NaCl saturada (100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío.
Ejemplo 5
5 Síntesis de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Etapa 1: 1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se prepar� el compuesto del título según un procedimiento descrito en el documento WO2003082289A1. Se enfri� una disolución de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (10,0 g, 84,6 mmol) en acetato de etilo (846 ml, 84,6 mmol) hasta 0�C. A la disolución fría se le a�adi� una disolución de mCPBA (103 mmol, 23,1 g, puro al 77%) en 53 ml de EtOAc a lo 10 largo de un periodo de 1,5 h. A medio camino en la reacción, se añadieron 100 ml de EtOAc a la reacción para facilitar la agitaci�n de la mezcla espesa. Se lav� el mCPBA residual en la mezcla de reacción mediante una porción adicional de EtOAc (25 ml). Precipit� un sólido de la disolución y se calentó la mezcla resultante hasta ta y se permitió que se agitase a esta temp. hasta que el azaindol de partida se había consumido tal como se determin� por RPLC. Tras 3 h a ta, se complet� la reacción. Se enfri� de nuevo la mezcla de reacción hasta 0�C. Se filtr� la
15 suspensión resultante para recoger el N-óxido como la sal de ácido meta-clorobenzoico. Se lav� el sólido con EtOAc adicional y se secó a vacío. Se obtuvo el producto, sal de mCBA de 1-óxido de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina como un sólido de color amarillo claro.
Se trat� la sal de mCBA con base acuosa para liberar el N-óxido. Se trat� una suspensión de la sal de mCBA de N�xido (35,5 g, 265 mmol) en 149 ml de agua desionizada a 15�C con cantidad suficiente de disolución acuosa que 20 contenía el 30% en peso de carbonato de potasio (11,0 g, 79,4 mmol) para elevar el pH de la suspensión entre 9,5 y 10,5. Se a�adi� agua adicional (74 ml) a la mezcla mientras que la temperatura se mantenía entre 15�C y ta durante 2 h. Se enfri� la suspensión hasta 0�C durante 5 h y entonces se filtr� para recuperar el precipitado. Se lav� el precipitado con agua y se secó para proporcionar el producto de N-óxido blanco, 1-óxido de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina.1H-RMN (Bruker, 400 MHz, DMSO-d6) 12,0 (s a, 1H), 8,19 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,60 (t, J= 3,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J= 5,0
25 Hz, 1H), 6,52 (d, J= 3,0 Hz, 1H).
Etapa 2: 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se prepar� el compuesto del título según un procedimiento descrito en el documento WO03/082289 A1. Se calentó una disolución de N-óxido de azaindol (6,82 g, 51,0 mmol) en DMF (36,0 ml, 470 mmol) hasta 50�C. Se a�adi� cloruro de metanosulfonilo (11,0 ml, 137 mmol) a la disolución calentada a una velocidad tal como para mantener la 30 temperatura de reacción a de 65 a 75�C. Se calentó la mezcla resultante a 68-77�C hasta que se determin� que la reacción era completa mediante RPLC. El tiempo de reacción total fue de 4 h. Se enfri� la reacción hasta ta y se extinguió con agua (10 ml). Se enfri� la mezcla hasta 5�C. Se a�adi� disolución de NaOH 10 N para elevar el pH de la disolución hasta 7. Se calentó la suspensión resultante hasta ta, se agit� durante 1 h y entonces se filtr� para recoger el producto. Se lav� el producto con agua adicional y se secó a vacío. Se recogió sólido de color ladrillo, 4
35 cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. 1H-RMN (Bruker, 400 MHz, DMSO-d6) 12,0 (s a, 1H), 8,19 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 7,60 (t, J= 3,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 6,52 (d, J= 3,0 Hz, 1H).
Ejemplo 6
S�ntesis de 4-bromo-6,7-dimetoxicinolina
40 Etapa 1: 6,7-dimetoxicinolin-4-ol
Se disolvió 1-(2-amino-4,5-dimetoxifenil)etanona (105 g, 0,538 mol) en HCl concentrado (2000 ml, 20 mol) a temperatura ambiental. Entonces se enfri� la disolución hasta 0-4�C y se a�adi� nitrito de sodio (37,5 g, 0,543 mol) gota a gota a lo largo de 45 minutos como una disolución en agua (200 ml). Se agit� la mezcla de reacción a 0-4�C durante una hora tiempo durante el que se volvió de color marrón oscuro y se hizo homogénea. Se calentó entonces 45 la mezcla de reacción hasta 60-70�C durante cuatro horas y se form� un sólido de color amarillo. Tras enfriar la mezcla de reacción hasta 10�C, se recogió el sólido mediante filtración. Se suspendió el sólido húmedo en 1500 ml de agua y se ajust� el pH a 12 con NaOH 4 N para dar una disolución marrón, seguido por ajuste del pH a 7 con ácido clorhídrico concentrado (78 ml). Precipit� 6,7-dimetoxicinolin-4-ol como un sólido de color blanquecino, que se
filtr�, se lav� con agua (3 x 300 ml) y se secó en un vacío durante la noche a 50�C.
Etapa 2: 4-bromo-6,7-dimetoxicinolina
Se a�adi� oxibromuro de fósforo (125 g, 0,436 mol) a una suspensión de 6,7-dimetoxicinolin-4-ol (65 g, 0,32 mol) en cloroformo (550 ml, 6,9 mol). Se agit� la mezcla de reacción a 65�C durante 18 horas. Se observ� formación de un 5 sólido fino de color amarillo. Se vertió la mezcla de reacción sobre hielo picado (200 g) y se ajust� el pH a 6-7 con acetato de sodio (285 g) y NaHCO3 sat. Se separ� la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (2 x 200 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar un aceite de color tostado claro. Se añadieron DCM (40 ml) y hexanos (250 ml) y se filtr� el sólido resultante para proporcionar 4-bromo-6,7-dimetoxicinolina como un sólido de
10 color blanquecino.
Ejemplo 7
S�ntesis de 7-cloro-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazoI-5-il)tieno[3,2-b]piridina
A un mezcla de 7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-carboxilato de litio (2,125 g, 9,7 mmol) y DMF (20 gotas) en CH2Cl2
15 (35 ml), se le a�adi� dicloruro de oxalilo (1,3 ml, 15 mmol) gota a gota. Se agit� la mezcla a TA durante 2,5 h y entonces se concentr� para dar un sólido de color amarillo. Se calentaron el cloruro de ácido bruto resultante y (Z)N’-hidroxiacetamidina (1,4 g, 19 mmol) a 140�C en xileno/piridina (6/1, 35 ml) durante 1 h. Se diluyó la mezcla con CH2Cl2 y entonces se lav� con agua, luego NaHCO3 sat. y salmuera. Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (columna RediSep de 120 g, eluci�n en gradiente con EtOAc al 0-50%
20 en hexano) para proporcionar 7-cloro-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)tieno[3,2-b]piridina como un sólido de color blanco.
Ejemplo 8
S�ntesis de (7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)(morfoIino)metanona
25 Se disolvió [7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-carboxilato de litio (100 mg, 455 !mol) en CH2Cl2 (5 ml) con una gota de DMF y se a�adi� cloruro de oxalilo (2 ml). Se agit� la mezcla a TA durante una hora, entonces se concentr� y se secó a alto vacío. Se a�adi� entonces morfolina (60 !l, 683 !mol) a la mezcla con N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (238 !l, 1366 !mol) y se agit� la mezcla durante 20 horas. Se concentr� entonces la mezcla y se purificó usando del 0 al 100% de CH2Cl2/MeOH/hidróxido de amonio 90/10/1 en CH2Cl2 para dar (7-clorotieno[3,2-b]piridin-2
30 il)(morfolino)metanona.
Ejemplo 9
S�ntesis de 7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-carboxamida
Se cargó un matraz de 250 ml con 7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-carboxilato de litio (3,00 g, 13,7 mmol) y CH2Cl2
35 (100 ml) bajo nitrógeno. Se añadieron DMF (cat.) (0,100 ml) y dicloruro de oxalilo (1,49 ml, 17,1 mmol) gota a gota y se agit� la mezcla de reacción durante 3 horas y se concentr� a vacío. Se redisolvi� el sólido de color marrón en CH2Cl2 (100 ml) y se burbuje� suavemente amoniaco (gas) (0,233 g, 13,7 mmol) a través de la mezcla de reacción durante 5 minutos. Entonces se tap� el matraz y se agit� a temperatura ambiente durante la noche bajo atmósfera cerrada. Se concentr� a vacío la suspensión marrón y se llev� el sólido resultante a agua (para disolver el material de partida), entonces se recogió mediante filtración para dar 7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-carboxamida. EM m/z = 213 [M+H]+. Calc. para C8H5ClN25OS: 212,66.
Ejemplo 10
S�ntesis de 4-cloro-6,8-difluoro-quinolina
Etapa 1: 5-[(3,5-difluoro-fenilamino)-metilen]-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona
En un MFR de dos bocas secado en horno equipado con condensador de reflujo y atmósfera inerte, se disolvió ácido de Meldrum (30 g, 0,208 moles) en ortoformiato de trietilo (185 g, 1,25 moles) y se sometió la mezcla de reacción a
10 reflujo a 100�C bajo nitrógeno durante 1 h. Al consumirse completamente el material de partida (ccf), se a�adi� 3,5difluoroanilina (26,8 g, 0,208 mol) y se continu� calentando durante 4 h. Tras completarse la reacción (ccf), se llev� la mezcla de reacción hasta TA y se diluyó con hexano (300 ml), cuando precipit� un sólido de color amarillo. Se filtr� el sólido, se lav� meticulosamente con hexano y se secó para proporcionar el producto.
Etapa 2: 4-Hidroxi-6,8-difluoro-quinolina
15 Se disolvió (5-[(3,5-difluoro-fenilamino)-metilen]-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona, (52 g, 0,1837 mol) en difenil éter y se sometió a reflujo durante 20 min a 200�C. Al consumirse completamente el material de partida (ccf), se enfri� la mezcla de reacción y se diluyó mediante hexano. Se filtr� el sólido obtenido y se lav� con cantidades suficientes de hexano para proporcionar el producto. Masa: 182,09 (M+1).
Etapa 3: 4-cloro-6,8-difluoro-quinolina
20 Se disolvió (4-hidroxi-6,8-difluoro-quinolina, 29,1 g, 0,160 mol) en POCl3 (183 ml) y se calentó a reflujo durante 12 h. Al consumirse completamente el material de partida (ccf), se llev� el contenido hasta TA y se elimin� el POCl3 en exceso a presión reducida. Se form� una mezcla azeotr�pica de la masa bruta con tolueno y se diluyó el producto con acetato de etilo, se lavaron las fases orgánicas con bicarbonato de sodio y se elimin� el disolvente a presión reducida. Se purificó el producto en bruto mediante cromatograf�a en columna en sílice de 100-200 de tamaño de
25 malla en EtOAc al 0-2%-hexano. Masa: 199,99 (M+l).
Ejemplo 11
Se prepar� el compuesto del título según un procedimiento descrito en la publicación de patente PCT WO 2005047279, titulada ”Preparation of quinoxazolines and related derivatives vanilloid-1 receptor antagonists for 30 treating pain.”
Ejemplo 12-a (método A4)
4-Isopropoxi-N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenil)ftalazin-1-amina
En un tubo sellado de 5 ml, se disolvió 4-cloro-N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iltio)fenil)ftalazin-1-amina (0,100 g, 35 0,224 mmol) en iPrOH (0,500 ml). A esto se le a�adi� carbonato de cesio (0,110 g, 0,336 mmol) y se irradi� la mezcla durante 30 min a 140�C en el microondas. Cuando se determin� que la reacción era completa mediante
CL/EM, se concentr�. Se purificó el concentrado de la mezcla usando cromatograf�a sobre gel de sílice Isco, usando el 0-100% de CH2Cl2:MeOH(90:10)/CH2Cl2, seguido por cromatograf�a de fase inversa (Gilson, el 10-90% de TFA/acetonitrilo en agua a lo largo de 15 min). Se extrajeron las fracciones que contenían producto en DCM, se lavaron 1x carbonato de sodio, 1 x H2O, se secaron con Na2SO4, se filtraron a través de un embudo con frita y se concentraron para producir 4-isopropoxi-N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iltio)fenil)ftalazin-1-amina como un sólido de color amarillo claro. EM [M+H] + = 470,0; calc. = 469,6 para C26H23N5O2S.
Ejemplo 12-b (Método A5)
N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iltio)feniI)-4-(4-metoxipiperidin-1-il)ftalazin-1-amina
10 Se cargó un tubo de presión sellado de 15 ml con 4-cloro-N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iltio)fenil)ftalazin-1-amina (120 mg, 0,269 mmol) y 4-metoxipiperidina (620 mg, 5,382 mmol), en 0,3 ml de DMSO. Se puso el tubo sellado en un baño de aceite precalentado a 100�C en donde se agit� durante 16 horas. Se enfri� la reacción hasta temperatura ambiental, se diluyó con 2 ml de MeOH y se purificó la disolución usando HPLC de fase inversa Gilson. Se neutralizaron las fracciones que contenían el producto deseado con bicarbonato de sodio saturado y se
15 extrajeron con 10 ml de DCM (3X). Se secaron las fases orgánicas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentr� el filtrado a vacío para dar N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iltio)fenil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il)ftalazin-1-amina como un sólido de color amarillo. EM [M+H] + = 525.
Ejemplo 13
20 Se prepar� el compuesto del título, 4-cloro-7-metoxiquinolin-6-carboxamida, mediante un método descrito en el documento WO 00/050405, n�. de solicitud WO 2000-GB579.
Ejemplo 14
Se prepar� el compuesto del título, 7-clorotieno[3,2-b]piridina, mediante un método descrito en Ragan, J.A.; Raggon, 25 J. W.; Hill, P.D.; Jones, B.P.; McDermott, R. E.; Munchhof, M. J.; Marx, M.A.; Casavant, J. M.; Cooper, B.A.; Doty, J.L.; Lu, Y. Org. Process Res. Dev. 2003, 7, 676-683, y referencias relacionadas citadas en el mismo.
Ejemplo 15
Se prepar� el compuesto del título, 7-cloro-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)tieno[3,2-b]piridina, mediante un método 30 descrito en Ragan, J.A.; Raggon, J. W.; Hill, P.D.; Jones, B.P.; McDermott, R. E.; Munchhof, M. J.; Marx, M.A.; Casavant, J. M.; Cooper, B.A.; Doty, J.L.; Lu, Y. Org. Process Res. Dev. 2003, 7, 676-683.
Ejemplo 16
S�ntesis de 4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)bencenamina
Se cargaron cinco viales de microondas de 20 ml cada uno con 4-aminofenol (0,700 mg, 33 mmol) y 3 equivalentes de carbonato de cesio en 6,0 ml de DMF. Se agit� la mezcla a TA durante 10 minutos. Tras la adición de 8-cloro-35 metoxi-1,5-naftiridina (1 g, 26 mmol), se taparon los recipientes de reacción y se irradiaron a 150�C durante 15 min en el microondas, momento en el que se determin� que la reacción era completa mediante CL-EM. Se permitió que la mezcla se enfriase hasta temperatura ambiente y se combin� material de los cinco recipientes. Se pulveriz� un sólido de color marrón oscuro con adición de agua. Se filtraron los sólidos, se lavaron con agua y se secaron durante la noche en el horno de vacío para proporcionar 4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)bencenamina como un sólido de
10 color marrón.
Alternativamente, el compuesto del título puede prepararse mediante el siguiente método: En un recipiente de presión sellado purgado con nitrógeno, se disolvió 4-aminofenol (0,617 g, 5,65 mmol) en DMF (0,030 l). Se a�adi� carbonato de cesio (3,68 g, 11,3 mmol) y se agit� la mezcla a TA durante 5 min. Se a�adi� 8-cloro-3-metoxi-1,5naftiridina (1,00 g, 5,14 mmol), se calentó hasta 90�C, se agit� durante 17 h. Se permitió que la mezcla se enfriase
15 hasta TA y se concentr�. Se tritur� el material bruto con metanol, se filtr�, se lav� con metanol seguido por agua y se secó al aire para producir 4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)bencenamina como un sólido de color marrón. EM [M+H]=268,1; calc. 267,3 para C15H13N3O2.
Ejemplo 17
20 Síntesis de 4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iltio)bencenamina
Se cargó un MFR con 4-aminotiofenol (161 mg, 1,285 mmol), 8-cloro-3-metoxi-1,5-naftiridina (250 mg, 1,285 mmol) y 5,2 ml de DMF, y se agit� la mezcla a TA durante 45 min. Se diluyó la mezcla heterogénea, naranja con EtOAc y se lav� con NaHCO3 1 N. Se extrajo la porción acuosa dos veces adicionales con EtOAc y se secaron las fases orgánicas combinadas con MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se concentr� el aceite bruto dos veces a partir de
25 tolueno para eliminar la DMF y se secaron los sólidos resultantes a alto vacío para proporcionar 4-(7-metoxi-1,5naftiridin-4-iltio)bencenamina como un sólido de color tostado. EM m/z = 284 [M+H]+. Calc. para C15H13N3OS: 283,35.
Ejemplo 18
30 Síntesis de 4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)ftalazin-1-ilamino)fenol
Se calentó una mezcla de 4-aminofenol (42 mg, 0,38 mmol), 1-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)ftalazina (100 mg, 0,381 mmol) y TFA (29 !l, 0,38 mmol) en 2-butanol (3 ml) en un tubo sellado a 90�C durante la noche. Al día siguiente, la CL/EM muestra la finalización de la reacción. Se enfri� la reacción y se diluyó con DCM. Se a�adi� bicarbonato de sodio acuoso y se recogió la fase orgánica. Se neutralizó la fase acuosa con HCl 1 N y se extrajo el
35 producto con DCM. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar 4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)ftalazin-1-ilamino)fenol como material de color marrón sólido. EM [M+H] = 336,2. Calc. para C19H21N5O: 335,4.
Ejemplo 19
S�ntesis de clorhidrato de 4-(4-(4-metoxifenil)ftalazin-1-ilamino)fenoI
Se combinaron 4-aminofenol (340 mg, 3,1 mmol), 1-cloro-4-(4-metoxifenil)ftalazina (837 mg, 3,1 mmol) y sec-butanol
5 (12 ml, 3,1 mmol) en un tubo resellable y se calentó hasta 100�C durante la noche. Se monitoriz� el progreso de la reacción mediante CL-EM, y tras la finalización, se enfri� la reacción naranja diluida con dietil éter. Se filtr� el precipitado resultante y se lav� con dietil éter, y se secó el sólido a vacío para proporcionar clorhidrato de 4-(4-(4metoxifenil)ftalazin-1-ilamino)fenol (1,17 g, rendimiento del 100%) como un sólido de color naranja. EM [M+H] = 344,0. Calc. para C19H21N5O: 343,13.
10 Ejemplo 20
S�ntesis de 5-(4-fenilftalazin-1-ilamino)piridin-2-ol
Etapa 1: Se cargó un MFR con 6-metoxipiridin-3-amina (155 mg, 1,25 mmol), 1-cloro-4-fenilftalazina (300 mg, 1,25 mmol) y 2-butanol (4 ml). Se selló el recipiente y se agit� la mezcla durante la noche a 90�C. La CL/EM muestra
15 la finalización de la reacción. Se enfri� la reacción hasta TA y se purificó mediante cromatograf�a sobre gel de sílice (MeOH al 1-5%/DCM) para proporcionar N-(6-metoxipiridin-3-il)-4-fenilftalazin-1-amina como un sólido de color tostado. EM [M+H] = 329,1. Calc. para C20H16N4O: 328,4.
Etapa 2: En un MFR de 25 se añadieron N-(6-metoxipiridin-3-il)-4-fenilftalazin-1-amina (290 mg, 0,88 mmol), ácido bromh�drico (2,4 ml, 44,2 mmol) y ácido acético (2,5 ml, 43,3 mmol), y se acopl� un condensador de reflujo abierto al
20 aire y se calentó el MFR hasta 130�C, mientras se agitaba, durante 2 h. Se enfri� la reacción hasta TA, se neutralizó la mezcla con NaOH 6 N, tras lo que se pulveriz� un sólido de color amarillo. Se filtr� el sólido de color amarillo, se lav� con agua, se puso en un horno de vacío a 30�C para secarlo, para dar 5-(4-fenilftalazin-1-ilamino)piridin-2-ol, como un sólido de color amarillo claro. EM [M+H] = 315,2. Calc. para C19H14N4O: 314,3.
Ejemplo 21
S�ntesis de 1-cloro-4-(4-metiltiofen-2-il)ftalazina
Se añadieron 1,4-dicloroftalazina (1,40 g, 7,03 mmol), ácido 4-metiltiofen-2-ilbor�nico (999 mg, 7,03 mmol) y
PdCl2(DPPF) (721 mg, 985 !mol) en un tubo sellado. Se purg� el tubo con argón. Entonces se añadieron carbonato
de sodio (2,0 M en agua) (7,74 ml, 15,5 mmol) y 1,4-dioxano (35,2 ml, 7,03 mmol). Se selló el tubo, se agit� a TA 30 durante 5 min y se puso en un baño de aceite precalentado a 110�C. Tras 1 h, la CL-EM mostr� producto y
subproducto (acoplamiento doble), y SM dicloroftalazina. Se enfri� la reacción hasta TA, se filtr� a través de un lecho
de Celite con la ayuda de EtOAc, se concentr� y se cargó sobre la columna. Se purificó el producto mediante
cromatograf�a en columna usando Hex para eliminar el primer producto eluido, luego Hex:EtOAc 80:20 para recoger
el producto. Se obtuvo el producto, 1-cloro-4-(4-metiltiofen-2-il)ftalazina como un sólido de color amarillo. La CL-EM 35 mostr� que el producto estaba contaminado con una pequeña cantidad de SM dicloroftalazina y subproducto de
bisacoplamiento. EM m/z = 261 [M+1]+. Calc. para C13H9ClN2S: 260,12.
Ejemplo 22 Síntesis de 1-cloro-4-(6-metilpiridin-2-il)ftalazina
Etapa 1: 2-(dimetilamino)isoindolin-1,3-diona.
Se prepar� el compuesto del título según métodos descritos en los siguientes artículos: (a) Deniau, E.; Enders. D.;
5 Couture, A.; Grandclaudon, P. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 2253. (b) Saito, Y.; Sakamoto, T.; Kikugawa, Y. Synthesis 2001, 221. (c) Deniau, E.; Enders, D. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 2347. A una disolución de isobenzofuran-1,3-diona (5,00 g, 34 mmol) y N,N-dimetilhidrazina (2,9 ml, 37 mmol) en tolueno (75 ml, 34 mmol) en un MFR se le a�adi� p-TsOH H2O (0,32 g, 1,7 mmol). Se acoplaron un aparato de Dean-Stark y un condensador al MFR. Se sometió la mezcla a reflujo. Tras 4 h, la CL-EM mostr� principalmente producto. Se enfri� la reacción hasta
10 TA. Se elimin� el tolueno a presión reducida, y se disolvió el producto bruto en CH2CI2, se lav� con NaHCO3 sat., agua y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se filtr� y se concentr�. Se obtuvo un sólido de color amarillo claro. La 1H-RMN mostr� principalmente producto, 2-(dimetilamino)isoindolin-1,3-diona. EM calc. para C10H10N2O2: [M]+= 190. Hallado: [M+H]+= 191.
Etapa 2: 2-(dimetilamino)-3-hidroxi-3-(6-metilpiridin-2-il)isoindolin-1-ona
15 En un MFR seco, se añadieron 2-bromo-6-metilpiridina (66 !l, 581 !mol) y THF (1211 !l, 581 !mol). Se purg� la reacción con argón y se enfri� hasta -78�C. Se a�adi� BuLi (244 !l, 610 !mol) por medio de una jeringa. Tras 30 min, se introdujo mediante c�nula el ani�n en una disolución de 2-(dimetilamino)isoindolin-1,3-diona (166 mg, 872 !mol) en 2 ml de THF previamente sumergido en un baño frío a -78�C durante 2 min (el material de partida precipit� de la disolución a baja temp.). Tras 15 min a -78�C, se calentó la temperatura hasta -30�C. Tras 1 h, la CL
20 EM mostr� principalmente producto a 1,535 min. Se extinguió la reacción lentamente con NH4Cl sat. Se extrajo el producto con CH2Cl2. Se lav� la fase orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtr� y se concentr� para dar un aceite amarillo. Se purificó el producto usando CH2Cl2:(CH2Cl2:MeOH:NH4OH 90:10:1) 85:15. Se obtuvo un aceite amarillo viscoso. La 1H-RMN mostr� principalmente producto, 2-(dimetilamino)-3-hidroxi-3-(6-metilpiridin-2il)isoindolin-1-ona. EM calc. para C16H17N3O2: [M]+= 283. Hallado: [M+H]+ = 284.
25 Etapa 3: 4-(6-metilpiridin-2-il)ftalazin-1(2H)-ona
Se prepar� el compuesto del título según un método descrito en Saito, Y.; Sakamoto, T.; Kikugawa, Y. Synthesis 2001, 2, 221. Se añadieron 2-(dimetilamino)-3-hidroxi-3-(6-metilpiridin-2-il)isoindolin-1-ona (3,18 g, 11,0 mmol), EtOH (11,0 ml, 11,0 mmol) e hidrazina (5,30 ml, 168 mmol) en un MFR equipado con un condensador de reflujo. Se acopl� un bal�n de nitrógeno en la parte superior del condensador. Se sometió la reacción a reflujo durante la noche. La
30 CL-EM mostr� que la reacción se complet�. Se enfri� la reacción hasta ta. Precipit� un sólido de color blanquecino de la disolución. Se a�adi� agua y se enfri� la mezcla hasta 0�C. Se retir� por filtración el sólido con ayuda de agua y se secó a vacío. Se obtuvo un sólido blanco. La CL-EM del sólido mostr� producto, 4-(6-metilpiridin-2-il)ftalazin1(2H)-ona. EM calc. para C14H11N3O: [M]+= 237. Hallado: [M+H]+= 238.
Etapa 4: 1-cloro-4-(6-metilpiridin-2-il)ftalazina
35 Se cargó un MFR seco dotado de barra agitadora y condensador de reflujo con 4-(6-metilpiridin-2-il)ftalazin-1(2H)ona (780 mg, 3,29 mmol) y POCl3 (10,7 ml, 115 mmol). Se agit� esto a reflujo durante 18 h. Se elimin� a vacío el POCl3 en exceso con ayuda de tolueno. Se enfri� el residuo hasta 0�C y se basific� con NaOH 6 N frío hasta pH=9. Ocasionalmente, se a�adi� hielo para mantener la mezcla fría para prevenir la hidrólisis. La remoción, agitaci�n y sonicaci�n proporcionaron finalmente un material sólido a pH básico. Se filtraron los sólidos, se lavaron con
40 abundante cantidad de agua y se secaron a vacío para dar un sólido de color blanco. EM calc. para C14H10ClN3: [M]+= 255. Hallado: [M+H]+ = 256.
Ejemplo 23
S�ntesis de 1-cloro-4-(octahidroisoquinolin-2(1H)-il)ftalazina
Se cargó un frasco de presión resellable con 1,4-dicloroftalazina (1258 mg, 6,28 mmol), decahidroisoquinolina (588 !l, 3,95 mmol), carbonato de potasio (546 mg, 3,95 mmol) y DMSO (20 ml, 0,2 M). Se agit� la reacción a 80�C durante 16 h, entonces se enfri� hasta TA y se diluyó con 5 ml de DMSO. Se purificó la disolución mediante HPLC Gilson (del 10% al 90% de CH3CN/H2O/TFA al 0,1%) para dar 1-cloro-4-(octahidroisoquinolin-2(1H)-il)ftalazina. EM [M+H] = 302,1. Calc. para C17H20ClN3: 301,8.
Ejemplo 24
S�ntesis de 3-cloro-6-(3-clorofenil)-4-etilpiridazina
Etapa 1: ácido 4-(3-clorofenil)-2-etil-2-hidroxi-4-oxobutanoico
10 Se cargó un MFR con ácido 2-oxobutanoico (2,50 g, 24,5 mmol) y 3,2 ml de agua y se enfri� la mezcla hasta 0�C. Se neutralizó el ácido mediante adición lenta de KOH acuoso al 20%. Se a�adi� 3’-cloroacetofenona (3,79 g, 24,5 mmol), seguido por una disolución 1,3 M de KOH (2,20 g, 39,2 mmol) en MeOH. Se agit� la mezcla de reacción a 0�C durante 48 h. Se llev� la mezcla hasta pH 2 mediante adición gota a gota de H2SO4 conc. Se elimin� el MeOH a vacío y se añadieron 25 ml de agua. Se filtr� la mezcla heterogénea a través de Celite y se lav� la torta de filtro
15 con agua y CH2Cl2. Se separaron las fases del filtrado y se extrajo la porción acuosa con CH2Cl2 adicional. Se secaron las fases orgánicas combinadas con MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta un volumen de �25 ml. Se a�adi� hexano hasta que la mezcla se hizo turbia, y tras reposar se form� un sólido cristalino de color blanco. Se decantaron las aguas madres y se lavaron los sólidos con hexano y se secaron para proporcionar ácido 4-(3clorofenil)-2-etil-2-hidroxi-4-oxobutanoico como un sólido cristalino de color blanco. EM m/z = 279 [M+Na]+. Calc.
20 para C12H13ClO4: 256,69.
Etapa 2: 6-(3-clorofenil)-4-etilpiridazin-3(2H)-ona
Se cargó un MFR con ácido 4-(3-clorofenil)-2-etil-2-hidroxi-4-oxobutanoico (2,78 g, 10,8 mmol), hidrazina (0,510 ml, 16,2 mmol) y 11 ml de n-BuOH. Se acopl� un aparato de Dean-Stark equipado con un condensador de reflujo, y se calentó la mezcla bajo nitrógeno a 130�C durante 15 h. Tras enfriar se form� un precipitado, que se filtr�, se lav� con
25 EtOH frío y se secó. Se aisl� 6-(3-clorofenil)-4-etilpiridazin-3(2H)-ona como un sólido de color blanco. EM m/z = 235 [M+H]+. Calc. para C12H11ClN2O: 234,68.
Etapa 3: 3-cloro-6-(3-clorofenil)-4-etilpiridazina
Se cargó un MFR con 6-(3-clorofenil)-4-etilpiridazin-3(2H)-ona (1,50 g, 6,4 mmol) y oxicloruro de fósforo (6,0 ml, 64 mmol). Se a�adi� base de Hunig (1,2 ml, 7,0 mmol) a la mezcla gota a gota (ligeramente exot�rmica). Se equip�
30 el matraz con un condensador de reflujo y una entrada de nitrógeno y se calentó la mezcla a 110�C durante 3 h. Tras enfriar la mezcla de reacción, se vertió sobre hielo. Se a�adi� NaOH 6 N gota a gota hasta pH 9 mientras que se mantenía la mezcla fría mediante adición gradual de hielo. Se filtraron los sólidos, se lavaron con agua y se secaron para proporcionar 3-cloro-6-(3-clorofenil)-4-etilpiridazina como un sólido de color melocotón. EM m/z = 253 [M]+. Calc. para C12H10Cl2N2: 253,13.
35 Ejemplo 25
S�ntesis de 4-(1,5-naftiridin-4-iltio)bencenamina
A un mezcla de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (188 mg, 163 !mol) y met�xido de sodio (176 mg, 3251 !mol) se le a�adi� una disolución de 4-(7-bromo-1,5-naftiridin-4-iltio)bencenamina (540 mg, 1625 !mol) en DMF (2 ml). Se 40 purg� el tubo resellable con argón, y se calentó la mezcla hasta 100�C durante 1,5 h. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo, se lav� con salmuera dos veces, se secó con sulfato de sodio y se concentr�. Se purificó el residuo mediante cromatograf�a sobre gel de sílice usando el 1-10% de MeOH:CH2Cl2 p/NH4OH al 0,1% para proporcionar
4-(1,5-naftiridin-4-iltio)bencenamina. EM m/z = 254 [M]+. Calc. para C14H11N3S: 253,32. Ejemplo 26
S�ntesis de clorhidrato de 4-(4-bromoisoquinolin-1-ilamino)fenol
5 Se calentó una mezcla de 4-aminofenol (225 mg, 2062 !mol) y 4-bromo-1-cloroisoquinolina (500 mg, 2062 !mol) en sec-butanol (15 ml) en un tubo sellado a 100�C durante 2 horas. Se a�adi� TFA (477 !l, 6186 !mol) y se permitió que la mezcla de reacción se agitase a 100�C durante la noche. El análisis de CL-EM mostr� conversión en clorhidrato de 4-(4-bromoisoquinolin-1-ilamino)fenol. Se enfri� la mezcla de la reacción de color rojo oscuro, y se a�adi� dietil éter. Se filtr� el precipitado resultante y se lav� con dietil éter, y se secó el sólido a vacío para
10 proporcionar clorhidrato de 4-(4-bromoisoquinolin-1-ilamino)fenol como un sólido de color morado.
Ejemplo 27
S�ntesis de 4-(4-fenilisoquinolin-1-ilamino)fenol
A una disolución de 4-(4-bromoisoquinolin-1-ilamino)fenol (578 mg, 1834 !mol), ácido fenilbor�nico (335 mg,
15 2751 !mol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (212 mg, 183 !mol) en tolueno (10480 !l, 1834 !mol) y etanol (2620 !l, 1834 !mol) se le a�adi� carbonato de sodio (6281 !l, 12563 !mol) en agua (2 M). Se calentó la mezcla de reacción hasta 100�C durante la noche. Se monitoriz� el progreso de la reacción mediante CL-EM, que mostr� conversión en 4-(4-fenilisoquinolin-1-ilamino)fenol. Se purificó el producto mediante cromatograf�a sobre gel de sílice (eluyente: hexanos:EtOAc 0-50%) para producir 4-(4-fenilisoquinolin-1-ilamino)fenol.
20 Ejemplo 28
S�ntesis de N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenil)-4-(cloro)ftalazin-1-amina
En un tubo de presión de 150 ml, se disolvió 4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)bencenamina (6,1 g, 23 mmol) en tBuOH (75 ml). A esta disolución se le a�adi� 1,4-dicloroftalazina (10,0 g, 50 mmol) y se puso la mezcla en un baño de aceite precalentado a 100�C. Se form� una arcilla espesa en el fondo del tubo tras 20 minutos. La CL-EM sobre 25 el sólido en el fondo del tubo mostr� principalmente el producto deseado con cantidades traza de material de partida. Se disolvió este material sólido y se transfirió a un matraz usando (CH2Cl2/MeOH/hidróxido de amonio) 90/10/1 caliente y se evapor� hasta sequedad. Se disolvió el producto bruto en CH2CI2 y se lav� con bicarbonato de sodio sat. Se separ� la fase orgánica y se secó sobre sulfato de sodio, y entonces se concentr�. Se disolvió entonces la mezcla en aproximadamente MeOH/CH2Cl2 30/70, se a�adi� sílice y se concentr� la mezcla hasta sequedad. Se
30 purificó este material preabsorbido en sílice usando del 0 al 100% de (CH2Cl2/MeOH/hidróxido de amonio) 90/10/1 para dar el compuesto del título. EM Hallado: [M+H] = 430,0. Calc. para C23H16ClN5O2: 429,9.
Ejemplo 29 (método A1)
S�ntesis de 3-(4-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenilamino)ftalazin-1-il)benzonitrilo
En un tubo sellado purgado con nitrógeno, se a�adi� 1,4-dioxano (1,4 ml) y se purg� el tubo con nitrógeno durante 5
35 min y se selló. Se añadieron al tubo ácido 3-cianofenilbor�nico (0,056 g, 0,384 mmol), 4-cloro-N-(4-(7-metoxi-1,5naftiridin-4-iloxi)fenil)ftalazin-1-amina (0,150 g, 0,349 mmol) y carbonato de sodio 2,0 M (0,349 ml, 0,698 mmol), seguido por dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (0,013 g, 0,017 mmol). Se purg� el tubo con nitrógeno, se selló y se calentó la mezcla hasta 100�C durante 17 h. Se permitió que la mezcla se enfriase hasta TA y se concentr� a vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatograf�a sobre gel de sílice usando el 0-100% de
40 CH2Cl2:MeOH(90:10)/CH2Cl2. Se eliminaron las impurezas remanentes diluyendo el producto bruto con metanol provocando la precipitación de un sólido de color amarillo claro, que se filtr� y se secó al aire para producir 3-(4-(4(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenilamino)ftalazin-1-il)benzonitrilo. EM [M+H] = 497,0; calc. 496,5 para C30H20N6O2.
Ejemplo 30 (método A2)
S�ntesis de N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenil)-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)ftalazin-1-amina
En un tubo sellado purgado con nitrógeno, se a�adi� 1,4-dioxano (1,35 ml) y se purg� la disolución con nitrógeno durante 5 minutos, entonces se selló. Se añadieron al tubo 1-metil-2-(tributilestanil)-1H-imidazol (0,311 g, 0,837 mmol), 4-cloro-N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenil)ftalazin-1-amina (0,120 g, 0,279 mmol), que se purg� entonces con nitrógeno y se selló. Se a�adi� al tubo dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (0,102 mg, 5 0,140 mmol), y se purg� el tubo con nitrógeno, se selló y se calentó hasta 100�C, mientras que se agitaba la reacción durante 17 horas. Se enfri� la reacción hasta TA y se concentr�. Se purificó el concentrado usando cromatograf�a de fase inversa, se concentraron las fracciones de producto, se extrajeron en DCM, se lavaron una vez con carbonato de sodio y una vez con agua, tras lo que precipit� el compuesto del título. Se filtraron los sólidos, se lavaron con agua, se secaron al aire para producir N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenil)-4-(1-metil-1H
10 imidazol-2-il)ftalazin-1-amina (0,039 g) como un sólido de color amarillo claro. EM [M+H]=476,0; calc. 475,5 para C27H21N7O2.
Ejemplo 31 (método A3)
S�ntesis de 4-(3,3-dimetilbut-1-inil)-N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenil)ftalazin-1-amina
Se cargó un frasco de presión resellable, purgada con argón, con 4-cloro-N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4
15 iloxi)fenil)ftalazin-1-amina (120 mg, 0,28 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (ii) (24 mg, 0,03 mmol), yoduro de cobre (I) (6,4 mg, 0,03 mmol), 3,3-dimetil-1-butino (86 !l, 0,70 mmol) y ACN (2,8 ml, 0,1 M). Se a�adi� a la mezcla TEA (0,785 ml, 5,6 mmol). Se selló el recipiente de reacción y se calentó la mezcla hasta 90�C durante 16 h. Se enfri� la mezcla de reacción hasta TA, se diluyó con DCM y se filtr� sobre Celite. Se concentr� el filtrado a presión reducida para dar un residuo de color marrón, que se purificó mediante HPLC Gilson {el 5-65% de (TFA al
20 0,1% en CH3CN) en H2O a lo largo de 20 min}. Se combinaron las fracciones que contenían producto, se basificaron mediante adición de NaHCO3 ac. y se extrajeron con DCM. Se secó la porción orgánica con Na2SO4, se filtr� y se concentr� para dar 4-(3,3-dimetilbut-1-inil)-N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenil)ftalazin-1-amina pura EM [M+H] = 476,1 calc. para C29H25N5O2: 475,5.
Ejemplo 32 (método B1)
S�ntesis de 4-(azepan-1-il)-N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenil)ftalazin-1-amina
Se cargó un tubo de reacción Pyrex con 4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)bencenamina (128 mg, 0,478 mmol), 1(azepan-1-il)-4-cloroftalazina (125 mg, 0,478 mmol), TFA (0,029 ml, 0,382 mmol) y 2,4 ml de 2-BuOH. Se selló el tubo y se calentó la mezcla de reacción a 100�C durante 1,5 h. Tras enfriar, se a�adi� EtOAc, y se filtr� el
30 precipitado resultante y se lav� con EtOAc. Se disolvió el sólido en CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1 y se purificó mediante cromatograf�a sobre gel de sílice con CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1. Se purificó adicionalmente el material mediante cromatograf�a de fase inversa (Gilson, ACN al 5-95% a lo largo de 15 min) para proporcionar 4-(azepan-1il)-N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenil)ftalazin-1-amina como un sólido de color tostado. EM m/z = 493 [M+H]+. Calc. para C29H28N6O2: 492,57.
35 Ejemplo 33 (método B2)
S�ntesis de N-(4-(1,5-naftiridin-4-iltio)fenil)-4-(4-clorofenil)ftalazin-1-amina
Se combinaron 1-cloro-4-(4-clorofenil)ftalazina (30 mg, 109 !mol), ácido p-toluenosulf�nico monohidratado (10 mg, 55 !mol) y 4-(1,5-naftiridin-4-iltio)bencenamina (33 mg, 131 !mol) en t-butanol en un tubo sellado y se agit� la mezcla de reacción a 100�C durante 2 h. Se concentr� la mezcla a vacío y se purificó el material bruto mediante
40 cromatograf�a sobre gel de sílice (del 0 al 100% de CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1) en CH2Cl2. Se purificó adicionalmente el material mediante cromatograf�a sobre gel de sílice (EtOAc a del 0 al 100%/hexano) para dar N-(4(1,5-naftiridin-4-iltio)fenil)-4-(4-clorofenil)ftalazin-1-amina. EM [M+H] = 492; calc. 491,99 para C28H18ClN5S.
Ejemplo 34 (método B3)
S�ntesis de 4-(4,5-dimetiltiofen-2-il)-N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenil)ftalazin-1-amina
45 En un tubo sellado purgado con nitrógeno, se disolvió 1-cloro-4-(4,5-dimetiltiofen-2-il)ftalazina (0,040 g, 0,146 mmol) en terc-butanol (1,00 ml). Se a�adi� 4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)bencenamina (0,039 g, 0,146 mmol) y se agit� la mezcla de reacción en el tubo a 100�C durante 3 h. Se concentr� la mezcla a vacío y se purificó el material bruto mediante cromatograf�a sobre gel de sílice usando el 0-100% de CH2Cl2:MeOH(90:10)/CH2Cl2. Se concentraron las fracciones que contenían producto para producir 4-(4,5-dimetiltiofen-2-il)-N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4iloxi)fenil)ftalazin-1-amina como un sólido de color amarillo claro. EM [M+H] = 506,0; calc. 505,6 para C29H23N5O2S.
Ejemplo 35 (método B4) (compuesto de referencia)
S�ntesis de 4-etil-N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iltio)fenil)-6-p-tolilpiridazin-3-amina
Se cargó un tubo de reacción Pyrex con tris(dibencilidenacetona)dipaladio (20 mg, 0,021 mmol), 4-(7-metoxi-1,5
5 naftiridin-4-iltio)bencenamina (122 mg, 0,430 mmol), terc-but�xido de sodio (99 mg, 1,031 mmol), S-Phos (35 mg, 0,086 mmol) y 3-cloro-4-etil-6-p-tolilpiridazina (100 mg, 0,430 mmol). Se purg� el tubo de reacción con nitrógeno. Se añadieron 1,3 ml de tolueno y se selló el tubo. Se calentó la mezcla de reacción a 100�C durante 3 h. Tras enfriar, se diluyó la mezcla con iPrOH al 5%/EtOAc y se lav� con agua. Se secó la porción orgánica con MgSO4, se filtr� y se concentr�. Se purificó el material bruto mediante cromatograf�a sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1) y
10 cromatograf�a de fase inversa (Gilson, CH3CN al 10-95% a lo largo de 15 min) para proporcionar 4-etil-N-(4-(7metoxi-1,5-naftiridin-4-iltio)fenil)-6-p-tolilpiridazin-3-amina como un sólido de color amarillo claro. EM m/z- 480 [M+H]+. Calc. para C28H25N5OS: 479,60.
Ejemplo 36 (método B5)
15 Síntesis de N5-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-il)-N2-(4-fenilftalazin-1-il)pirimidin-2,5-diamina
Se añadieron N5-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-il)pirimidin-2,5-diamina (90 mg, 335 !mol), 1-cloro-4-fenilftalazina (97 mg, 403 !mol), THF (1677 !l, 335 !mol) y LiHMDS (1006 !l, 1006 !mol) en un tubo de presión. Se agit� la mezcla a TA durante 10 min. Se form� una disolución roja. Se puso el tubo en un baño de aceite precalentado a 100�C. Tras 1 h, la CL-EM mostr� conversión completa de SM en producto. Se enfri� la reacción hasta ta. Se a�adi� hexano para
20 inducir que el producto precipitase de la mezcla de reacción.
Se filtr� el sólido de color rojo resultante con ayuda de hexano. La CL-EM confirm� que el sólido era el producto. Se purificó el producto llevando a cabo una cromatograf�a en columna sobre gel de sílice usando CH2Cl2:(CH2Cl2MeOH:NH4OH 90:10:1) 60:40. Se obtuvo un sólido amarillo. La CL-EM confirm� el producto. La HPLC mostr� una pureza del 96%. La 1H-RMN mostr� rot�meros. Nota: este comp. era ligeramente soluble en
25 DMSO a ta. EM calc. para C27H20N80: [M]+= 472. Hallado: [M+H]+= 473.
Ejemplo 37 (método C1)
S�ntesis de N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenil)-4-(4-metoxifenil)ftalazin-1-amina
Se cargó un tubo de microondas de 5 ml con 4-(4-(4-metoxifenil)ftalazin-1-ilamino)fenol y 3 equivalentes de
30 carbonato de cesio (342 mg, 1,048 mmol) en 1,8 ml de DMF. Se agit� la mezcla a TA durante 10 min. Tras la adición de 8-cloro-3-metoxi-1,5-naftiridina (88 mg, 0,454 mmol), se tap� el recipiente y se irradi� a 150�C durante 15 min en el microondas, momento en el que se determin� que la reacción era completa mediante CL/EM. Se enfri� la mezcla hasta temperatura ambiental y se diluyó con agua. Se filtraron los sólidos y se lavaron con agua. Se trituraron los sólidos con metanol, se filtraron para eliminar impurezas remanentes, se lavaron con metanol adicional y se secaron
35 a vacío para dar N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenil)-4-(4-metoxifenil)ftalazin-1-amina como un sólido de color naranja claro. EM [M+H]=502; calc. 501,54 para C30H25N5O3.
Ejemplo 38 (método C2) Síntesis de 4-(4-terc-butilfenil)-N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenil)ftalazin-1-amina
En un tubo sellado purgado con nitrógeno, se disolvió 8-cloro-3-metoxi-1,5-naftiridina (0,053 g, 0,271 mmol) en DMF (2,00 ml). Se añadieron 4-(4-(4-tert-butilfenil)ftalazin-1-ilamino)fenol (0,100 g, 0,271 mmol) y carbonato de cesio (0,176 g, 0,541 mol), y se agit� la mezcla en el tubo a 90�C durante 17 h. Tras enfriar hasta TA, se concentr� la mezcla a vacío y se purificó mediante cromatograf�a sobre gel de sílice usando el 0-100% de CH2Cl2:MeOH(90:10)/CH2C12 para producir 4-(4-terc-butilfenil)-N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenil)ftalazin-1amina como un sólido de color blanquecino. EM [M+H]=528,1; calc. 527,6 para C33H29N5O2.
Ejemplo 39 (método C3)
S�ntesis de N-(4-(3-fluoro-7-metoxiquinoIin-4-iloxi)fenil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)ftalazin-1-amina
Se combinaron 2-(di-t-butilfosfino)-1,1’-binaftilo rac�mico (84 mg, 210 !mol), 4-cloro-3-fluoro-7-metoxiquinolina (67 mg, 315 !mol), 4-(4-(4-(trifluorometil)fenil)ftalazin-1-ilamino)fenol (80 mg, 210 !mol), carbonato de cesio (137 mg, 420 !mol) y Pd2dba3 (96 mg, 105 !mol) en un tubo resellable, y se purg� el tubo con nitrógeno. Se a�adi� 15 tolueno (1049 !l, 210 !mol) y se selló el tubo y se calentó hasta 100�C durante la noche. El análisis mediante CL-EM mostr� conversión incompleta en producto. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y DCM, y se separ� la fase acuosa y se extrajo en primer lugar con DCM seguido por acetato de etilo. Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío. Se llev� el residuo oscuro a DCM y hexanos, y se form� un precipitado. Se filtr� el sólido y se purificó mediante HPLC preparativa. Se llev� la mezcla de reacción en 20 bruto a DMSO mínimo y metanol y se purificó en el Gilson {el 15-85% de (TFA al 0,1% en CH3CN) en H2O a lo largo de 20 min}. Se combinaron las fracciones que contenían producto limpio y se neutralizaron con NaHCO3 acuoso saturado, entonces se extrajeron con acetato de etilo, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar N-(4-(3-fluoro-7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)ftalazin-1-amina como un sólido de color tostado. Se logr� la purificación adicional mediante cromatograf�a sobre gel de sílice (CH2Cl2:MeOH 90:10). Se
25 proporcion� N-(4-(3-fluoro-7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)ftalazin-1-amina como un sólido de color tostado. EM [M+H] = 557,0. Calc. para C19H21N5O: 556,15.
Ejemplo 40 (método C4)
S�ntesis de N1-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-il)-N4-(4-fenilftalazin-1-il)benceno-1,4-diamina
30 En un tubo sellado de 20 ml se disolvió 8-cloro-3-metoxi-1,5-naftiridina (70 mg, 360 !mol) en DMF (2,00 ml). A esto se le a�adi� N1-(4-fenilftalazin-1-il)benceno-1,4-diamina (124 mg, 396 !mol) y se agit� la mezcla de reacción a 70�C durante 17 h. Tras enfriar hasta TA, se disolvió la mezcla en DMF y se purificó usando cromatograf�a de fase inversa Gilson. Se combinaron fracciones de producto, se concentraron y se extrajo el producto bruto resultante en DCM, se lav� 1 x carbonato de sodio, 1 x H2O, se secó con Na2SO4, se filtr� a través de un embudo con frita, se concentr�
35 para producir N1-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-il)-N4-(4-fenilftalazin-1-il)benceno-1,4-diamina como un sólido de color amarillo claro. EM [M+H]=471,0; calc. 470,5 para C29H22N6O.
Ejemplo 41 (método C5) Síntesis de N-(6-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)piridin-3-il)-4-fenilftalazin-1-amina
Se cargó un tubo de reacción Pyrex con 8-cloro-3-metoxi-1,5-naftiridina (50 mg, 0,26 mmol), 5-(4-fenilftalazin-1
ilamino)piridin-2-ol (80 mg, 0,26 mmol), carbonato de cesio (249 mg, 0,76 mmol) y DMSO (2 ml). Se selló el tubo y
se calentó la mezcla de reacción hasta 130�C. Tras 3,5 h, se analizó una alícuota mediante CL-EM, y se determin�
5 que el producto deseado era el pico principal. Se diluyó la mezcla de reacción con DMSO y se purificó mediante
HPLC Gilson {el 5-65% de (TFA al 0,1% en CH3CN) en H2O a lo largo de 20 min}. Se combinaron las fracciones que
conten�an producto, se basificaron mediante adición de NaHCO3 ac. y se extrajeron con DCM. Se secó la porción
org�nica con Na2SO4, se filtr� y se concentr� para dar material que se purificó adicionalmente mediante
cromatograf�a sobre gel de sílice, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1. Esto proporcion� N-(6-(7-metoxi-1,5-naftiridin-410 iloxi)piridin-3-il)-4-fenilftalazin-1-amina como material puro. EM [M+H] = 473,0 a 1,48 minutos. Calc. para
C28H20N6O2: 472,5.
Ejemplo 42 (método D1a)
(compuesto de referencia)
S�ntesis de N-(4-(7-morfolinoquinolin-4-iloxi)fenil)-4-fenilftalazin-1-amina.
15 Se prepar� el compuesto del título según un método descrito en AIi, M. H.; Buchwald, S. L. J Org. Chem. 2001, 66, 2560. Se añadieron Pd2(dba)3 (21 mg, 23 !mol), DavePhos (18 mg, 46 !mol) y tert-but�xido de sodio (110 mg, 1141 !mol) en un tubo con tapón de rosca equipado con una barra de agitaci�n. Se purg� el tubo con argón. Se a�adi� N-(4-(7-bromoquinolin-4-iloxi)fenil)-4-fenilftalazin-1-amina (237 mg, 456 !mol) al tubo purgado, seguido por morfolina (159 !l, 1825 !mol), 1,4-dioxano (2074 !l, 456 !mol) y terc-butanol (1037 !l, 456 !mol). Se selló el tubo y
20 se calentó hasta 100�C en un baño de aceite durante 1 h. Se enfri� la reacción hasta ta, y se añadieron 22 mg de Pd2(dba)3, 20 mg de DavePhos y 80 mg de NaOt-Bu. Se resell� el tubo y se puso en un baño de aceite precalentado a 100�C. Tras otras 3,5 h, la CL-EM mostr� principalmente producto a 1,434 min como [M+H]+= 526. Se hizo pasar la mezcla a través de un lecho de Celite con la ayuda de CH2Cl2. Se concentr� el filtrado. Se purificó el producto mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice eluyendo con 70:30 para obtener el primer producto eluido,
25 lavando luego con CH2Cl2:(CH2Cl2MeOHfNH4OH 90:10:1) 60:40 para recoger el producto. Se concentraron las fracciones que contenían el producto. Se obtuvo un sólido de color amarillo y se secó en el horno de vacío. Se purificó adicionalmente el sólido de color amarillo mediante RPLC en la estación de trabajo Gilson ácida. Se diluyeron las fracciones que contenían el producto con CH2Cl2 y se neutralizaron con NaHCO3 sat. Se separ� la fase orgánica, se secó sobre MgSO4, se filtr� y se concentr�. Se obtuvo un sólido amarillo. La HPLC mostr� que era el
30 100% puro. La CL-EM confirm� el producto. EM calc. para C33H27N5O2: [M]+= 525. Hallado: [M+H]+= 526.
Ejemplo 43 (método D1b)
S�ntesis de N-(4-(4-(4-fenilftalazin-1-ilamino)fenoxi)quinolin-6-il)acetamida.
Se prepar� el compuesto del título según un método descrito en Gamier, E.; Andoux, J.; Pasquinet, E.; Suzenet, F.;
35 Poullain, D.; Lebret, B.; Guillaumet, G. J. Org. Chem. 2004, 69, 7809. Se añadieron Xantphos (22 mg, 39 !mol) y 1,4-dioxano (963 !l, 193 !mol) en un tubo sellado. Se purg� el tubo con argón, se a�adi� acetato de paladio (II) (4 mg, 19 !mol) y se agit� la mezcla bajo argón durante 10 min. En un tubo sellado separado, se añadieron N-(4-(6bromoquinolin-4-iloxi)fenil)-4-fenilftalazin-1-amina (100 mg, 193 !mol), acetamida (57 mg, 963 !mol), carbonato de potasio (798 mg, 5776 !mol) y 1,4-dioxano (963 !l, 193 !mol). Entonces se a�adi� la disolución de
40 Pd(OAc)2/Xantphos del primer tubo por medio de una jeringa al segundo tubo. Se calentó la mezcla resultante hasta 110�C bajo una atmósfera de argón con agitaci�n vigorosa hasta que desapareció el haluro. Tras 16 h, la CL-EM mostr� producto a 1,324 como [M+H]+= 498. Se enfri� la reacción hasta ta, se extinguió con agua, se extrajo con CH2Cl2. Se combinaron las porciones orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto mediante RPLC en la estación de trabajo Gilson ácida. Para proporcionar N-(4(4-(4-fenilftalazin-1-ilamino)fenoxi)quinolin-6-il)acetamida. EM calc. para C31H23N5O2: [M]+= 497. Hallado: [M+H]+=
498. Ejemplo 44 (método D2)
5 Síntesis de 8-(4-(4-fenilftalazin-1-ilamino)fenoxi)-1,5-naftiridin-3-carbonitrilo
Se cargó un tubo de reacción Pyrex con N-(4-(7-bromo-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenil)-4-fenilftalazin-1-amina (200 mg, 0,384 mmol), ZnCN2 (54,2 mg, 0,461 mmol) y paladio tetrakis (22,2 mg, 0,019 mmol) y se purg� con nitrógeno. Se añadieron 1,2 ml de DMF y se purg� el tubo con nitrógeno durante varios minutos y entonces se selló. Se calentó la mezcla de reacción a 85�C durante 4 h. Tras enfriar la mezcla se vertió en agua, y se filtraron los sólidos y se
10 lavaron con agua. Se disolvió el material bruto en una mezcla de MeOH y DMSO y se purificó mediante cromatograf�a de fase inversa (Gilson, ACN al 10-95% a lo largo de 15 min) para proporcionar 8-(4-(4-fenilftalazin-1ilamino)fenoxi)-1,5-naftiridin-3-carbonitrilo como un sólido de color amarillo claro. EM m/z = 467 [M+H]+. Calc. para C29H18N6O: 466,49.
Ejemplo 45 (método B3)
15 (compuesto de referencia)
S�ntesis de N-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4-iloxi)fenil)-4-fenilftalazin-1-amina
Se cargó un tubo sellado con N-(4-(6-bromoquinolin-4-iloxi)fenil)-4-fenilftalazin-1-amina (110 mg, 212 !mol), carbonato de sodio (2,0 M acuoso) (424 !l, 847 !mol) y 1,4-dioxano (1059 !l, 212 !mol) bajo una atmósfera de argón. Tras agitar durante 5 min, se añadieron 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol 20 (75 mg, 360 !mol) y dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (15 mg, 21 !mol), y se selló el tubo y se calentó hasta 100�C. Tras 2 h, la CL-EM mostr� principalmente producto. Se extrajo el producto con CH2Cl2, se lav� con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtr� y se concentr�. Se purificó el residuo bruto mediante RPLC en la estación de trabajo Gilson ácida. Se diluyeron las fracciones que contenían el producto con CH2Cl2 y se neutralizaron con NaHCO3sat. Se separ� la fase orgánica, se secó sobre MgSO4, se filtr� y se concentr�. Se obtuvo
25 un sólido amarillo. N-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4-iloxi)fenil)-4-fenilftalazin-1-amina. EM calc. para C33H24N6O: [M]+= 520. Hallado: [M+H]+= 521.
Ejemplo 46
S�ntesis de 7-(4-(4-fenilftalazin-1-ilamino)fenoxi)tieno[3,2-b]piridin-2-carboxamida
30 Se cargó un tubo de microondas de 5 ml con 7-(4-aminofenoxi)tieno[3,2-b]piridin-2-carboxamida (85 mg, 0,300 mmol) y 1-cloro-4-fenilftalazina (60 mg, 0,250 mmol) en 2,0 ml de terc-butanol. Se tap� el recipiente y se irradi� a 140�C durante 15 minutos en el microondas. El análisis de una alícuota de la mezcla bruta mediante CL-EM mostr� material de partida remanente y aproximadamente el 20% de conversión en producto deseado. Se irradi� a 150�C durante 20 minutos adicionales, momento en el que se consider� que la reacción era completa mediante análisis de CL-EM. Se enfri� hasta temperatura ambiental y se diluyó la mezcla de reacción con metanol. Se filtraron los sólidos, se lavaron con metanol adicional y se concentraron a vacío para dar 7-(4-(4-fenilftalazin-1ilamino)fenoxi)tieno[3,2-b]piridin-2-carboxamida. EM m/z = 490 [M+H]+. Calc. para C28H19N5O2S: 489,55.
Ejemplo 47
S�ntesis de 4-(4-(4-(5-fluoro-2-metoxifenil)ftaIazin-1-ilamino)fenoxi)quinolin-7-carboxamida
Se cargó un tubo sellado con 4-(4-(4-(5-fluoro-2-metoxifenil)ftalazin-1-ilamino)fenoxi)quinolin-7-carbonitrilo (150 mg, 0,529 mmol) en ácido sulfúrico concentrado puro (3 ml). Se selló el tubo y se puso en un baño de aceite 10 precalentado a 80�C durante 1 h, momento en el que se determin� que la reacción era completa mediante CL-EM. Se enfri� la reacción hasta TA y se a�adi� gota a gota a bicarbonato de sodio sat. en un baño de hielo. Se neutralizó la mezcla con NaOH 2 N hasta un pH de 7 y se extrajo con acetato de etilo (3X). Se secaron las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a sobre gel de sílice usando un gradiente lento de (DCM:metanol:hidróxido de amonio) 90:10:1 en DCM. Se reunieron las
15 fracciones que contenían el material deseado y se concentraron a vacío para dar 4-(4-(4-(5-fluoro-2metoxifenil)ftalazin-1-ilamino)fenoxi)quinolin-7-carboxamida como un sólido de color tostado. EM m/z = 532 [M+H]+. Calc. para C31H22FN5O3: 531,54.
Ejemplo 48
(compuesto de referencia)
20 Síntesis de 4-(4-(4-etil-6-fenilpiridazin-3-ilamino)fenoxi)quinoIin-7-carboxamida
Se cargó un vial de reacción de microondas con 4-cloroquinolin-7-carbonitrilo (97,1 mg, 0,515 mmol), 4-(4-etil-6fenilpiridazin-3-ilamino)fenol (150 mg, 0,515 mmol), carbonato de cesio (252 mg, 0,772 mmol) y 2,6 ml de DMSO. Se selló el vial y se irradi� la mezcla de reacción en el microondas a 150�C durante 15 min. Tras enfriar la mezcla, se vertió en agua y se filtraron los sólidos resultantes y se lavaron con agua. Se disolvieron los sólidos brutos en
25 CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1 y se purificaron mediante cromatograf�a sobre gel de sílice, el 5-100% de :CH2Cl2 90/10/1 a lo largo de 25 min lo que proporcion� 4-(4-(4-etil-6-fenilpiridazin-3-ilamino)fenoxi)quinolin-7-carboxamida como un sólido de color tostado. EM m/z = 462 [M+H]+. Calc. para C28H23N3O2: 461,52.
Ejemplo 49
30 Síntesis de 3-cloro-4-isopropil-6-fenilpiridazina
Se cargó un MFR con 3-cloro-4-etil-6-fenilpiridazina (250 mg, 1,143 mmol) y 5,7 ml de THF, y se enfri� la mezcla hasta -78�C bajo nitrógeno. Se a�adi� disolución de diisopropilamida de litio, 2,0 M en heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno (0,686 ml, 1,372 mmol), y se agit� la mezcla durante 5 min a -78�C, seguido por 1 h a temperatura ambiente. Se enfri� la mezcla de nuevo hasta -78�C y se a�adi� gota a gota yoduro de metilo 35 (195 mg, 1,372 mmol) que se había hecho pasar a través de un tapón de alumina básica antes de su uso. Se agit� la reacción a esta temperatura durante 5 min, seguido por TA durante 0,5 h. Tras extinguir con agua, se diluyo la disolución con CH2Cl2 y se separaron las fases. Se extrajo la porción acuosa con CH2Cl2 adicional y se secaron las
fases orgánicas combinadas con MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el material bruto mediante cromatograf�a sobre gel de sílice (CH2Cl2-MeOH al 10%/CH2Cl2) para proporcionar 3-cloro-4-isopropil-6fenilpiridazina como un aceite incoloro, que cristaliz� tras reposar. EM m/z = 233 [M+H]+. Calc. para C13H13ClN2: 232,71.
Ejemplo 50
S�ntesis de N1-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-il)-N1-metil-N4-(4-fenilftalazin-1-il)benceno-1,4-diamina
Etapa 1: 7-metoxi-N-metil-N-(4-nitrofenil)-1,5-naftiridin-4-amina
A un recipiente de presión resellable se le a�adi� n-metil-4-nitroanilina (0,911 ml, 7,19 mmol), p-toluenosulfonato de
10 piridinio (1,81 g, 7,19 mmol), 8-cloro-3-metoxi-1,5-naftiridina (1,000 g, 5,14 mmol) y n-BuOH (15 ml). Se selló el recipiente y se calentó hasta 100�C. Tras 4 h, se enfri� la mezcla hasta TA, se diluyó con NaOH 1 N y se extrajo con EtOAc. Se secó la fracción orgánica con Na2SO4, se concentr� a vacío y se purificó mediante cromatograf�a sobre gel de sílice usando hexanos al 50-100%:EtOAc para dar 7-metoxi-N-metil-N-(4-nitrofenil)-1,5-naftiridin-4-amina como un sólido de color amarillo. MH+ = 311,2 a 1,51 min.
15 Etapa 2: N1-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-il)-N1-metilbenceno-1,4-diamina
A una mezcla de 7-metoxi-N-metil-N-(4-nitrofenil)-1,5-naftiridin-4-amina (0,233 g, 0,751 mmol) en MeOH (10 ml) a TA se le a�adi� una suspensión de paladio al 10% sobre carbono (0,0799 g, 0,751 mmol) en EtOAc (10 ml). Se expuso la mezcla a una atmósfera de hidrógeno (bal�n). Tras 4 h, se filtr� la mezcla sobre Celite y se concentr� a vacío. Se continu� con la espuma amarilla bruta, N1-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-il)-N1-metilbenceno-1,4-diamina, sin purificación
20 adicional. MH+ = 281,2 a 1,21 min.
Etapa 3: N1-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-il)-N1-metil-N4-(4-fenilftalazin-1-il)benceno-1,4-diamina
Se calentó una mezcla de N1-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-il)-N1-metilbenceno-1,4-diamina (0,061 g, 0,22 mmol) y 1cloro-4-fenilftalazina (0,052 g, 0,22 mmol) a 100�C durante 48 h. Se elimin� el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatograf�a sobre gel de sílice usando MeOH al 1-10%:CH2Cl2 que contenía NH4OH al 1% para
25 dar N1-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-il)-N1-metil-N4-(4-fenilftalazin-1-il)benceno-1,4-diamina como un sólido de color amarillo.
Ejemplo 51
S�ntesis de 4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,5-naftiridin-4-iloxi)bencenamina
30 A una disolución de 4-(7-bromo-1,5-naftiridin-4-iloxi)bencenamina (0,150 g, 0,474 mmol) en MeOH (7 ml) a TA se le a�adi� una suspensión de paladio al 10% sobre carbono (0,0505 g, 0,474 mmol) en EtOAc (2 ml). Se sometió la mezcla a una atmósfera de hidrógeno (bal�n) y se agit� durante la noche. Tras 18 h, se filtr� la mezcla sobre Celite y se concentr� a vacío. Se continu� con la espuma resultante de color tostado, 4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,5-naftiridin-4iloxi)bencenamina bruta, sin purificación adicional. MH+ = 242,2 a 0,49 min.
35 Ejemplo 52
S�ntesis de N-(4-(1,5-naftiridin-4-iloxi)fenil)-4-fenilftalazin-1-amina
A una mezcla de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (9 mg, 0,0079 mmol) y met�xido de sodio (9 mg, 0,16 mmol) se le a�adi� una disolución de N-(4-(7-bromo-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenil)-4-fenilftalazin-1-amina (0,041 g, 0,079 mmol) en DMF (2 ml). Se calentó la mezcla hasta 100�C en un tubo resellable, purgado con argón. Tras 3 h, se elimin� el 40 disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatograf�a sobre gel de sílice usando MeOH al 1-10%:CH2Cl2 que contenía NH4OH al 1% para proporcionar N-(4-(1,5-naftiridin-4-iloxi)fenil)-4-fenilftalazin-1-amina como un sólido
de color tostado. MH+ = 442,1 a 1,51 min. Ejemplo 53
S�ntesis de N-(4-((7-metoxiquinolin-4-il)metil)fenil)-4-fenilftalazin-1-amina
5 Etapa 1: 7-metoxi-4-(feniltio)quinolina
Se cargó un tubo resellable bajo N2 con 4-cloro-7-metoxiquinolina (1,00 g, 5,16 mmol), tiofenol (0,528 ml, 5,16 mmol), carbonato de cesio (2,52 g, 7,75 mmol) y DMSO (5 ml). Se calentó la mezcla a 100�C durante 2 h. Se purificó directamente la mezcla de reacción bruta mediante cromatograf�a sobre gel de sílice usando CH2Cl2 al 0-10%:MeOH para proporcionar 7-metoxi-4-(feniltio)quinolina como un sólido de color blanquecino. MH+= 268,0.
10 Etapa 2: 7-metoxi-4-(fenilsulfinil)quinolina
A 7-metoxi-4-(feniltio)quinolina (1,38 g, 5,16 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) a -78�C se le a�adi� m-CPBA (77%) (1,25 g, 7,23 mmol) en porciones. Se permitió que la mezcla se calentase lentamente hasta TA (3 h). Se diluyó la mezcla de reacción con CH2Cl2 entonces se neutralizó con NaHCO3 (sat.). Se extrajo la fase acuosa tres veces con CH2CI2 entonces se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtr� y se concentr� a vacío. Se purificó la mezcla bruta
15 mediante cromatograf�a sobre gel de sílice usando CH2Cl2 al 0-10%:MeOH para proporcionar 7-metoxi-4(fenilsulfinil)quinolina (1,37 g, rendimiento del 94%) como una espuma blanquecina. MH+= 284,0.
Etapa 3: (7-metoxiquinolin-4-il)(4-nitrofenil)metanol
A un disolución de 7-metoxi-4-(fenilsulfinil)quinolina (0,232 g, 0,819 mmol) en THF (6 ml) a -78�C se le a�adi� cloruro de fenilmagnesio (2,0 M en THF) (0,819 ml, 1,64 mmol). Tras 5 min, se calentó la disolución hasta TA durante 15 20 minutos. Entonces se enfri� la disolución hasta -78�C y se a�adi� 4-nitrobenzaldeh�do (0,371 g, 2,46 mmol) en una porción. Tras 5 min, se calentó la disolución hasta TA. Tras 1 h a TA, se extinguió la reacción con NH4Cl saturado. Se diluyó la mezcla con CH2Cl2 y se lav� con agua y salmuera. Se secó la fracción orgánica con Na2SO4 y se concentr� a vacío. Se purificó el residuo de color amarillo mediante cromatograf�a sobre gel de sílice usando hexanos al 20-100%:EtOAc para dar (7-metoxiquinolin-4-il)(4-nitrofenil)metanol como un sólido de color blanco.
25 MH+ = 311,2 a 1,44 min.
Etapa 4: 4-((7-metoxiquinolin-4-il)metil)bencenamina
Se calentó una mezcla de (7-metoxiquinolin-4-il)(4-nitrofenil)metanol (0,187 g, 0,603 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidratado (0,823 g, 3,62 mmol) en MeOH (10 ml) hasta 60�C. Tras 1 h, se añadieron 5 eq. adicionales de cloruro de estaño (II) dihidratado. Tras 3 h, se concentr� la mezcla a vacío y se diluyó con EtOAc y agua. Se a�adi�
30 NaHCO3 saturado hasta que la fase acuosa era básica. Se filtr� la suspensión resultante y se lavaron los sólidos con EtOAc. Se lav� la fracción orgánica con agua y salmuera. Tras secar con Na2SO4 y concentrar a vacío, se continu� con el sólido de color amarillo bruto, 4-((7-metoxiquinolin-4-il)metil)bencenamina sin purificación adicional. MH+ = 265,1 a 0,99 min.
Etapa 5: N-(4-((7-metoxiquinolin-4-il)metil)fenil)-4-fenilftalazin-1-amina
35 Se calentó una mezcla de 1-cloro-4-fenilftalazina (0,082 g, 0,34 mmol) y 4-((7-metoxiquinolin-4-il)metil)bencenamina (0,090 g, 0,34 mmol) en tBuOH (2,5 ml) hasta 105�C en un tubo resellable. Tras 3 h, se enfri� la mezcla hasta TA, se diluyó con CH2Cl2 y se lav� con NaHCO3 saturado y salmuera. Se secó la fracción orgánica con Na2SO4, se concentr� a vacío y se purificó mediante cromatograf�a sobre gel de sílice usando hexanos al 50-100%:EtOAc para dar N-(4-((7-metoxiquinolin-4-il)metil)fenil)-4-fenilftalazin-1-amina como un sólido de color amarillo claro. MH+ =
40 469,2 a 1,47 min.
Ejemplo 54 Síntesis de N-(5-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)piridin-2-il)-4-fenilftalazin-1-amina
Etapa 1. N-(2,4-dimetoxibencil)-4-fenilftalazin-1-amina
En un tubo sellado de 75 ml purgado con nitrógeno, se disolvieron clorhidrato de 2,4-dimetoxibencilamina (2,54 g,
5 12,5 mmol), carbonato de cesio (4,06 g, 12,5 mmol) en tBuOH (15 ml). Se añadieron 1-cloro-4-fenilftalazina (2,0 g, 8,31 mmol) y se agit� el tubo a 100�C durante 17 h. Se enfri� el tubo hasta TA y se concentr� la mezcla a vacío. Se disolvió el material bruto en DCM y se filtr� la disolución para eliminar el carbonato de cesio. Se realizó cromatograf�a sobre gel de sílice usando EtOAc al 0-100%/Hex y se concentr� para producir N-(2,4-dimetoxibencil)4-fenilftalazin-1-amina como un aceite de color naranja. EM [M+H]=372; calc. 371,4 para C23H21N3O2.
10 Etapa 2. 4-fenilftalazin-1-amina
En un tubo sellado de 150 ml, se disolvió N-(2,4-dimetoxibencil)-4-fenilftalazin-1-amina (3,00 g, 8,1 mmol) en ácido acético (40 ml). Se a�adi� ácido bromh�drico (acuoso al 48%) (2,6 ml, 24 mmol) y se agit� el tubo a 90�C durante 3 h. Se enfri� la disolución hasta TA y se vertió lentamente en agua, lo que provocó que precipitara un sólido de color rosa. Se filtr� el sólido y se aclar� con agua. Se vertió lentamente el filtrado que contenía el producto en
15 carbonato de sodio saturado. Se extrajo la fase acuosa con DCM, se lav� dos veces con agua, se secó con Na2SO4, se filtr� a través de un embudo con frita y se concentr� para producir 4-fenilftalazin-1-amina como sólido de color amarillo claro. EM [M+H]=222; calc. 221,3 para C14H11N3.
Etapa 3. N-(5-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)piridin-2-il)-4-fenilftalazin-1-amina
En un tubo sellado purgado con nitrógeno se a�adi� tolueno (1,5 ml), se purg� el disolvente con nitrógeno durante
20 5 minutos y se selló el tubo. Al tubo se le añadieron 8-(6-bromopiridin-3-iloxi)-3-metoxi-1,5-naftiridina (0,100 g, 0,301 mmol), 4-fenilftalazin-1-amina (0,080 g, 0,361 mmol), terc-but�xido de sodio (0,072 g, 0,753 mmol) y se purg� de nuevo el tubo con nitrógeno y se selló. Se añadieron tBuX-phos (0,013 g, 0,030 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (o) (0,007 g, 0,008 mmol), se purg� la reacción con nitrógeno, se selló, se calentó el tubo hasta 100�C, con agitaci�n durante 24 h. Se enfri� la reacción hasta TA, se filtr� a través de un lecho de gel
25 de sílice, se lav� con el 100% de CH2Cl2:MeOH(90:10)/CH2C12 y se concentr�. Se purificó el producto bruto usando cromatograf�a de fase inversa, se extrajeron las fracciones de producto concentradas en DCM, se lav� la fase orgánica 1x con carbonato de sodio, 1x H2O, se secaron con Na2SO4, se filtr� la disolución a través de un embudo con frita y se concentr� el filtrado para dar N-(5-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)piridin-2-il)-4-fenilftalazin-1-amina como un sólido de color amarillo claro. EM [M+H]=473; calc. 472,5 para C28H20N6O2.
30 Ejemplo 55
S�ntesis de 4-(4-etinilfenil)-N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenil)ftalazin-1-amina
Etapa 1. N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenil)-4-(4-(2-(trietilsilil)etinil)fenil)ftalazin-1-amina
En un recipiente de presión sellado purgado con argón se añadieron 4-(4-clorofenil)-N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4
35 iloxi)fenil)ftalazin-1-amina (0,120 g, 0,237 mmol), carbonato de cesio (0,201 g, 0,617 mmol), X-phos (0,017 g, 0,0356 mmol), dicloropaladio-bisacetonitrilo (0,003 mg, 0,011 mmol) y acetonitrilo (0,50 ml). El material de partida no era soluble en acetonitrilo, as� que se añadieron 0,5 ml de 1,4-dioxano. Se purg� la reacción con argón, entonces se a�adi� (trietilsilil)acetileno (0,055 ml, 0,308 mmol) y se purg� de nuevo el recipiente con argón, se selló, se calentó hasta 90�C. Se agit� la reacción durante 1 h. Se determin� que la reacción era completa mediante CL/EM. Se enfri� la reacción hasta TA, se hizo pasar a través de un lecho de sílice, se lav� con el 100% de CH2Cl2:MeOH(90:10)/CH2Cl2 y se concentraron las fases orgánicas. Se purificó el material bruto mediante cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con el 0-100% de CH2Cl2:MeOH (90:10)/CH2C12. Se concentraron las fracciones de producto para producir N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenil)-4-(4-(2-(trietilsilil)etinil)fenil)ftalazin-1
5 amina como un sólido de color amarillo claro. EM [M+H]=610,2; calc. 609,8 para C37H35N5O2Si.
Etapa 2. 4-(4-etinilfenil)-N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenil)ftalazin-1-amina
En un tubo sellado purgado con nitrógeno se disolvió N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenil)-4-(4-(2(trietilsilil)etinil)fenil)ftalazin-1-amina (0,100 g, 0,164 mmol) en MeOH (2,00 ml). Se a�adi� carbonato de potasio (0,068 g, 0,492 mmol) y se agit� la reacción a 20�C durante 24 h y entonces se concentr�. Se extrajo el producto
10 bruto en DCM, se lav� 1x con agua, 1x con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtr� a través de un embudo con frita, se concentr�. Se purificó el material bruto resultante mediante cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con el 0-100% de CH2Cl2:MeOH (90:10)/CH2Cl2. Se concentraron las fracciones de producto para proporcionar 4-(4etinilfenil)-N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenil)ftalazin-1-amina como un sólido de color amarillo claro. EM [M+H]=496; calc. 495,5 para C31H21N5O2.
15 Ejemplo 56
S�ntesis de (6-(4-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenilamino)ftalazin-1-il)piridin-2-il)metanol
Se saponific� acetato de (6-(4-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenilamino)ftalazin-1-il)piridin-2-il)metilo (45 mg, 78 !mol) en 0,5 ml de THF:MeOH:H2O (3:1:1) en un tubo con tapón de rosca. Se a�adi� hidróxido de litio hidratado 20 (26 mg, 620 !mol). Tras 1 h a ta, la CL-EM mostr� principalmente producto a 1,237 min como [M+H]+= 532. Se extrajo el producto con CH2Cl2, se lav� con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtr� y se concentr�. Se purificó el producto realizando cromatograf�a en columna sobre gel de sílice usando CH2Cl2:(CH2Cl2:MeOH:NH4OH 90:10:1)
40:60. Se obtuvo un vidrio de color amarillo y se secó en horno de vacío durante la noche. Se obtuvo un sólido de
color amarillo. La CL-EM confirm� el producto (6-(4-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenilamino)ftalazin-1-il)piridin-225 il)metanol. EM calc. para C31H25N5O4: [M]+= 531. Hallado: [M+H]+= 532.
Ejemplo 57
S�ntesis de N5-(7-metoxiquinolin-4-il)pirimidin-2,5-diamina
Etapa 1: N-(5-(7-metoxiquinolin-4-ilamino)pirimidin-2-il)benzamida
30 En un tubo de prueba de tapón de rosca se disolvieron 8-cloro-3-metoxi-1,5-naftiridina (281 mg, 1443 !mol), N-(5aminopirimidin-2-il)benzamida (281 mg, 1312 !mol) y p-toluenosulfonato de piridinio (494 mg, 1968 !mol) en butan2-ol (2623 !l, 1312 !mol) entonces se calentó a 100�C. La reacción se volvió de color negro en a minuto. Tras 1 h, la mezcla de reacción mostr� conversión total en producto según CL-EM. Se diluyó la mezcla de reacción con CH2Cl2, se neutralizó con NaHCO3 sat. Se form� una emulsión pero las dos fases se separaron finalmente. Se extrajo la fase
35 acuosa 3 veces con CH2Cl2, se lav� con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtr� y se evapor� a presión reducida para dar un sólido de color tostado. Se tritur� el sólido con hexano, se filtr� y se secó a vacío. Se recogió el sólido de color marrón. La CL-EM confirm� la presencia del producto, N-(5-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-ilamino)pirimidin-2il)benzamida. EM calc. para C20H16N6O2: [M]+= 372. Hallado: [M+H]+= 373.
Etapa 2: N5-(7-metoxiquinolin-4-il)pirimidin-2,5-diamina
40 En un tubo sellado de 25 ml, se a�adi� N-(5-(7-metoxiquinolin-4-ilamino)pirimidin-2-il)benzamida (400 mg, 1077 !mol) en 6 ml de MeOH seguido por adición de 2 ml de HCl (conc.). Se calentó la reacción a 80�C. Tras 1,5 h
la mezcla de reacción, basándose en CL-EM, mostr� conversión total en el producto deseado [M+H]++1=269 a 0,8 min, forma protonada. Se enfri� la reacción hasta 0�C, se añadieron 50 ml de CH2Cl2 y se neutralizó la mezcla con NaOH 6 N. Precipit� un sólido de la disolución en la fase acuosa. Se concentr� toda la mezcla a presión reducida. Se retir� por filtración el sólido con la ayuda de agua para producir un sólido pegajoso. Se transfirió el sólido a un matraz con la ayuda de MeOH. Se evapor� el disolvente a presión reducida para dar N5-(7metoxiquinolin-4-il)pirimidin-2,5-diamina como un sólido de color gris.
Ejemplo 58
S�ntesis de 4-(4-nitrobencil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina
10 A una mezcla de 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (0,500 g, 3,70 mmol) y carbonato de potasio (2,56 g, 18,5 mmol) en acetona (25 ml) se le a�adi� 1-(bromometil)-4-nitrobenceno (0,959 g, 4,44 mmol). Se calentó la mezcla a reflujo y se agit� durante la noche. Tras 16 h se concentr� la mezcla a vacío, se diluyó con EtOAc y se lav� con agua y salmuera. Se secó la fracción orgánica sobre Na2SO4, se concentr� a vacío y se purificó el residuo bruto mediante cromatograf�a sobre gel de sílice usando hexanos al 100% a hexanos al 30%:EtOAc para dar 4-(4
15 nitrobencil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina como un aceite de color naranja. EM hallado: M+H+ = 271,1.
Ejemplo 59
S�ntesis de 4-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazin-4-il)metil)bencenamina
Se calentó una mezcla de 4-(4-nitrobencil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (0,432 g, 1,6 mmol) y cloruro de
20 estaño (II) dihidratado (1,8 g, 8,0 mmol) en MeOH (10 ml) hasta 50�C. Tras 3 h se concentr� la mezcla a vacío y se llev� el residuo a EtOAc. Se a�adi� NaHCU3 saturado y se filtr� la mezcla. Se lav� el filtrado con salmuera, se secó con Na2SO4, se concentr� a vacío y se purificó mediante cromatograf�a sobre gel de sílice usando hexanos al 20-100%:EtOAc para proporcionar 4-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazin-4-il)metil)bencenamina como un aceite de color naranja. EM hallado: M+H+ = 241,1.
25 Ejemplo 60
S�ntesis de 7-metoxi-4-(fenilsulfinil)quinolina
A una mezcla de 7-metoxi-4-(feniltio)quinolina (1,38 g, 5,16 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) a -78�C se le a�adi� m-CPBA (77%) (1,25 g, 7,23 mmol) y se permitió que la mezcla se calentase lentamente hasta TA (aproximadamente 1 h). Se
30 diluyó la mezcla con CH2Cl2 y se lav� con NaHCO3 saturado. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtr� y se concentr� a presión reducida. Se purificó la mezcla bruta mediante cromatograf�a sobre gel de sílice usando CH2Cl2:MeOH de 100:0 a 90:10 para proporcionar 7-metoxi-4-(fenilsulfinil)quinolina como un sólido de color blanquecino. EM hallado: M+H+= 284,0.
Ejemplo 61 Síntesis de (7-metoxiquinoIin-4-il)(4-nitrofenil)metanol
A un disolución de 7-metoxi-4-(fenilsulfinil)quinolina (0,232 g, 0,819 mmol) en THF (6 ml) a -78�C se le a�adi� cloruro de fenilmagnesio, 2,0 M en THF (0,819 ml, 1,64 mmol). Tras 5 min, se calentó la disolución hasta TA durante 15
5 minutos. Se enfri� la disolución hasta -78�C y se trat� con 4-nitrobenzaldeh�do (0,371 g, 2,46 mmol). Tras 5 min, se calentó la disolución hasta TA. Tras 1 h, se extinguió la reacción con NH4Cl saturado. Se diluyó la mezcla con CH2Cl2 y se lav� con agua y salmuera. Se secó la fracción orgánica con Na2SO4 y se concentr� a vacío. Se purificó el residuo de color amarillo mediante cromatograf�a sobre gel de sílice usando hexanos al 20-100%:EtOAc para dar (7-metoxiquinolin-4-il)(4-nitrofenil)metanol como un sólido de color blanco. EM hallado M+H+ = 311,2.
10 Ejemplo 62
S�ntesis de 4-((7-metoxiquinolin-4-il)metil)bencenamina
Se calentó una mezcla de (7-metoxiquinolin-4-il)(4-nitrofenil)metanol (0,187 g, 0,603 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidratado (0,823 g, 3,62 mmol) en MeOH (10 ml) hasta 60�C. Tras 1 h adicional se añadieron 5 eq. de cloruro de
15 estaño (II) dihidratado. Tras 3 h, se concentr� la mezcla a vacío y se diluyó con EtOAc y agua. Se a�adi� NaHCO3 saturado hasta que la fase acuosa era básica. Se filtr� la suspensión resultante y se lavaron los sólidos con EtOAc. Se lav� la fracción orgánica con agua, salmuera y se secó con Na2SO4. Tras concentrar a vacío, se continu� con el sólido de color amarillo, bruto, 4-((7-metoxiquinolin-4-il)metil)bencenamina sin purificación adicional. EM hallado: M+H+ = 265,1.
20 Ejemplo 63
S�ntesis de 7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-carbonitrilo Se prepar� 4-cloro-7-metoxiquinolin-6-carboxamida según un procedimiento descrito en el documento WO 01/94353. 25 Ejemplo 64
S�ntesis de 2,2-dimetil-5-((piridin-4-ilamino)metilen)-1,3-dioxano-4,6-diona
En un MFR de dos bocas secado equipado con condensador de reflujo y atmósfera inerte, se disolvió 2,2-dimetiI1,3-dioxano-4,6-diona (2,33 g, 16 mmol) en ortoformiato de trietilo (16 ml, 97 mmol) y se agit� la mezcla a 100�C 30 bajo nitrógeno durante 1,5 h. Al consumirse completamente el material de partida (ccf), se a�adi� piridin-4-amina (1,5 g, 16 mmol) y se continu� calentando durante 4,5 h. Se enfri� la mezcla de reacción hasta TA y se vertió en
hexano (50 ml). Se retir� por filtración el sólido y se lav� con hexano para proporcionar 2,2-dimetil-5-((piridin-4ilamino)metilen)-1,3-dioxano-4,6-diona como un sólido de color naranja.
Ejemplo 65
5 Síntesis de 1,6-naftiridin-4-ol
Se calentó una disolución de 2,2-dimetil-5-((piridin-4-ilamino)metilen)-1,3-dioxano-4,6-diona (1,149 g, 4,63 mmol) en difenil éter a 200�C durante 20 min, entonces se enfri� hasta TA. Se a�adi� hexano y se agit� la mezcla a TA durante 30 min. Se retir� por filtración el sólido y se lav� con hexano para proporcionar 1,6-naftiridin-4-ol como un sólido parduzco.
10 Ejemplo 66
S�ntesis de 4-cloro-1,6-naftiridina
Se disolvió 1,6-naftiridin-4-ol (0,530 g, 3,63 mmol) en oxicloruro de fósforo (4,06 ml, 43,5 mmol) y se calentó a reflujo durante 14 h. Se elimin� el POCI3 en exceso a presión reducida y se form� una mezcla azeotr�pica con tolueno. Se
15 trat� la goma resultante con NaHCO3 sat. hasta que no se gener� gas. Se extrajo la mezcla con EtOAc, se lavaron los extractos combinados con bicarbonato de sodio y se elimin� el disolvente a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (columna RediSep de 40 g, eluci�n en gradiente con EtOAc al 0-90%/DCM) para proporcionar 4-cloro-1,6-naftiridina como un sólido de color blanco.
Ejemplo 67
S�ntesis de 4-(tieno[3,2-b]piridin-7-iltio)anilina
Se prepar� 4-(tieno[3,2-b]piridin-7-iltio)anilina usando el procedimiento descrito en el ejemplo 17. EM m/z = 259 [M+H]+. Calc. para C13H10N2S2: 258,36. Ejemplo 68
S�ntesis de 7-(4-aminofeniltio)tieno[3,2-b]piridin-2-carbonitrilo
Se prepar� 7-(4-aminofeniltio)tieno[3,2-b]piridin-2-carbonitrilo usando el procedimiento descrito en el ejemplo 17. EM m/z = 284 [M+H]+. Calc. para C14H9N3S2: 283,37.
Ejemplo 69
S�ntesis de 4-cloro-5,7-dimetoxiquinolina
Etapa 1: 5-((3,5-dimetoxifenilamino)metilen)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona
5 En un matraz de fondo redondo de 2 bocas secado equipado con condensador de reflujo y atmósfera inerte, se disolvió 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (5,3 g, 37 mmol) en ortoformiato de trietilo (37 ml, 221 mmol) y se agit� la mezcla a 100�C bajo nitrógeno durante 1,5 h. Se a�adi� 3,5-dimetoxibencenamina (5,6 g, 37 mmol) y se continu� calentando durante 4,5 h. Se enfri� la mezcla de reacción hasta TA y se vertió en hexano (50 ml). Se retir� por filtración el sólido y se lav� con hexano para proporcionar 5-((3,5-dimetoxifenilamino)metilen)-2,2-dimetil-1,3
10 dioxano-4,6-diona como un sólido de color amarillo claro. EM hallado m/z = [M+H]+. 308,1 Calc. para C15H17NO6: 307,3.
Etapa 2: 5,7-dimetoxiquinolin-4-ol
Se calentó una disolución de 5-((3,5-dimetoxifenilamino)metilen)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (9,23 g, 30,0 mmol) en difenil éter a 200�C durante 20 min., entonces se enfri� hasta TA. Se a�adi� hexano y se agit� la
15 mezcla a TA durante 30 min. Se elimin� el disolvente para proporcionar 5,7-dimetoxiquinolin-4-ol como un sólido de color marrón claro, que se us� para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM Hallado m/z = [M+H]+. 206,2 Calc. para C11H11NO3: 205,2.
Etapa 3: 4-cloro-5,7-dimetoxiquinolina
A una mezcla de 5,7-dimetoxiquinolin-4-ol bruto (5,36 g, 26 mmol) y base de Hunig (9,1 ml, 52 mmol) en tolueno, se
20 le a�adi� POCl3 (29 ml, 313 mmol). Se sometió a reflujo la mezcla durante 5 h. Se elimin� el POCI3 en exceso a presión reducida y se form� una mezcla azeotr�pica con tolueno. Se trat� la goma resultante con NaHCO3 sat. hasta que no se gener� gas. Se extrajo la mezcla con EtOAc, se combinaron los extractos orgánicos y se lavaron con bicarbonato de sodio y se elimin� el disolvente a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (columna RediSep 120 g, eluci�n en gradiente con EtOAc al 0
25 50%/DCM) para proporcionar 4-cloro-5,7-dimetoxiquinolina como un sólido de color amarillo. EM Hallado m/z = [M+H]+. 224,2 calc. para C11H10ClN: 223,7.
Ejemplo 70
S�ntesis de 7-cloro-2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridina
30 Etapa 1: 2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridina
Se cargó un matraz de presión sellado con 2-bromopiridin-3-ol (10,0 g, 57,5 mmol), etiniltrimetilsilano (15,9 ml, 115 mmol), yoduro de cobre (I) (1,09 g, 5,75 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (2,02 g, 2,87 mmol) y 7,5 ml de dioxano. Se añadieron etiniltrimetilsilano (15,9 ml, 115 mmol) y TEA (40,0 ml, 287 mmol), se purg� el vial con nitrógeno y se agit� la reacción a 50�C durante 18 h. Se concentr� la reacción y se purificó mediante
35 cromatograf�a en columna (eluci�n en gradiente de EtOAc al 0-40%:Hex) para proporcionar 2-(trimetilsilil)furo[3,2b]piridina como un aceite de color marrón. EM hallado M+H+ = 192,3
Etapa 2: N-óxido de 2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridina
Se disolvió 2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridina (14,68 g, 76,7 mmol) en 80 ml de DCM y se enfri� hasta 0�C. Se disolvió m-CPBA (33,1 g, 192 mmol) en 160 ml de DCM y se a�adi� lentamente al recipiente de reacción. Tras completarse 40 la adición, se calentó la reacción hasta TA y se agit� durante tres horas. Se diluyó la reacción con DCM y se lav� dos veces con disolución saturada de bicarbonato de sodio. Se añadieron 30 g de perlas eliminadoras de carbonato ( 30 mmol) a la fase orgánica y se agit� la disolución durante 30 minutos. Se filtr� la reacción, se lav� con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtr� y se concentr�. Se purificó el material mediante cromatograf�a en columna
(eluci�n en gradiente de MeOH al 0-10%:DCM) para dar N-óxido de 2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridina como un aceite de color marrón claro que solidific� a alto vacío. EM: M+H+ = 208,2
Etapa 3: 7-cloro-2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridina
Se disolvió N-óxido de 2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridina (10,51 g, 50,7 mmol) en POCl3 (47,3 ml, 507 mmol) en un
5 matraz sellado y se calentó a 100�C durante una hora. Se enfri� la reacción hasta TA, se vertió en un vaso de precipitados lavando con una cantidad mínima de DCM y se enfri� en un baño de salmuera. Se a�adi� muy lentamente disolución saturada de bicarbonato de sodio y entonces se a�adi� bicarbonato de sodio sólido en porciones hasta que la disolución estuvo a aproximadamente pH = 8. Se extrajo la disolución dos veces con DCM y se secaron las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el
10 material mediante cromatograf�a en columna (eluci�n en gradiente de EtOAc al 5-40%:Hex) para proporcionar 7cloro-2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridina como un aceite de color amarillo pálido. EM: M+H+ = 226,2
Ejemplo 71
S�ntesis de 7-cloro-2-ciclopropilfuro[3,2-b]piridina
15 Etapa 1: 7-cloro-2-yodofuro[3,2-b]piridina
Se disolvieron 7-cloro-2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridina (0,250 g, 1,11 mmol) y NIS (2,49 g, 11,1 mmol) en 3 ml de ACN y se agitaron durante 5 minutos. Se a�adi� fluoruro de potasio (0,0708 g, 1,22 mmol) y se agit� la reacción a 50�C durante una hora. Se concentr� la reacción, se redisolvi� en acetato de etilo, y se lav� con tiosulfato de sodio saturado, agua y salmuera. Se secó la fase orgánica con sulfato de sodio, se filtr� y se concentr�. Se purificó el
20 material bruto mediante cromatograf�a en columna (eluci�n en gradiente de EtOAc al 0-100%:Hex) para proporcionar 7-cloro-2-yodofuro[3,2-b]piridina como un sólido de color blanco. EM: M+H+ = 280,2.
Etapa 2: 7-cloro-2-ciclopropilfuro[3,2-b]piridina
Se disolvieron 7-cloro-2-yodofuro[3,2-b]piridina (0,130 g, 0,47 mmol), ácido ciclopropilbor�nico (0,080 g, 0,93 mmol) y triciclohexilfosfina (0,026 g, 0,093 mmol) en 3 ml de tolueno y 1 ml de agua. Se a�adi� fosfato de potasio (0,30 g,
25 1,4 mmol) seguido por PdOAc2 (0,010 g, 0,047 mmol), se purg� la reacción con argón y se agit� la reacción a 100�C durante 48 h. Se enfri� la reacción hasta TA y se repartió entre DCM y agua. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el material bruto mediante cromatograf�a en columna (eluci�n en gradiente de EtOAc al 050%:Hex) para dar 7-cloro-2-ciclopropilfuro[3,2-b]piridina como un aceite de color naranja. EM: M+H+ = 194,4.
30 Ejemplo 72
S�ntesis de 7-clorofuro[3,2-b]piridin-2-carbonitrilo
En un tubo sellado se disolvieron 7-cloro-2-yodofuro[3,2-b]piridina (0,200 g, 0,72 mmol), KCN (0,093 g, 1,4 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,014 g, 0,072 mmol) en 2 ml de DMF. Se a�adi� Pd(Ph3P)4 (0,041 g, 0,036 mmol), se purg� el
35 tubo con nitrógeno y se agit� la reacción en el tubo durante la noche a 100�C. Se enfri� la reacción hasta TA, se diluyó con DCM y se lav� con agua. Se extrajo la fase acuosa con DCM y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el material mediante cromatograf�a en columna (eluci�n en gradiente de EtOAc al 0-50%:Hex) para proporcionar 7clorofuro[3,2-b]piridin-2-carbonitrilo como un sólido de color blanco. EM: M+H+ = 179,4.
Ejemplo 73
S�ntesis de 7-cloro-2-metil-furo[3,2-b]piridina
En un matraz de fondo redondo secado en horno, se disolvió 7-cloro-2-yodofuro[3,2-b]piridina (0,200 g, 0,72 mmol)
5 en 3 ml de THF y se enfri� hasta -78�C. Se a�adi� lentamente nBuLi (0,43 ml, 1,1 mmol) y se agit� la reacción durante una hora. Mientras tanto, se llen� un vial con MeI y se calentó hasta TA. Se a�adi� sulfato de magnesio y se agit� la mezcla durante 5 minutos y se filtr� a otro vial. Inmediatamente a partir de este vial, se a�adi� MeI (0,11 ml, 1,8 mmol) a la reacción que se agit� a -78�C durante 3 horas. Se extinguió la reacción con disolución saturada de cloruro de amonio y se calentó hasta TA. Se a�adi� DCM, se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa dos
10 veces con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el material mediante cromatograf�a en columna (eluci�n en gradiente de EtOAc al 0-50%:Hex) para dar 7cloro-2-metilfuro[3,2-b]piridina como un aceite de color marrón claro. EM: M+H+ = 168,3.
Los ejemplos dados a conocer en la tabla 1 a continuación son ejemplos representativos adicionales de la presente invención. Estos ejemplos se prepararon mediante los métodos indicados en la tabla I, que generalmente se 15 correlacionan con los métodos A1-3, B1-5, C1-5 y D1a, D1b, D2 y D3 de los ejemplos 29-45 en el presente documento. Los datos de EM son el valor de i�n M+H+ encontrado para el ejemplo. Se proporcionan datos biológicos para la mayoría de los compuestos mostrados a modo de ejemplo en la tabla I. Los expertos habituales en la técnica deben entender y apreciar que los datos para los ejemplos de compuesto 39, 174, 230, 248, 282, 311, 318, 323, 333, 340-341, 347, 360 y 369 pueden no ser completamente precisos, tal como se presentan en el presente
20 documento, probablemente debido a la escasa solubilidad de la muestra, u otros posibles problemas relacionados con la disolución, que provocan una disminución de la actividad calculada. Se cree que estos ejemplos deben ser más activos de lo que se registra en el presente documento.
TABLA 1
Ej. n�
Nombre Datos de EM Método AurA _CI50_IP (Promedio) AurB_ CI50_IP (Promedio) 24h_ploid�a 4N CI50_IP (Promedio)
74
N-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-4-(3,4dimetilfenil)-1-ftalazinamina 529 B3 0,014 0,032 0,018
75
N-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-4-(1piperidinil)-1-ftalazinamina 508 B3 0,023 0,042 0,025
76
N-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-4(2-tienil)-1-ftalazinamina 525,1 B3 0,034 0,106 0,060
77
N-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4quinolinil)oxi)-3-fluorofenil)-4(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-1ftalazinamina 537,1 B3 0,701 0,079 3,087
78
7-((2-fluoro-4-((4-fenil-1ftalazinil)amino)fenil)oxi)tieno[ 3,2-b]piridin-2-carboxamida 508 B3 0,022 0,004 0,031
79
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-fenil1-ftalazinamina 472 B3 0,028 0,008 0,041
40
N-(7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)-N’-(4-fenil-1-ftalazinil)-1,4bencenodiamina 471 C4 0,044 0,007 0,070
80
4-(5-fluoro-2-(metiloxi)fenil)-N(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 520 B3 0,414 0,041 0,487
81
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(4metilfenil)-1-ftalazinamina 486 B3 0,012 0,006 0,008
82
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(4metil-1,3-tiazol-2-il)-1ftalazinamina 493 B3 0,013 0,006 0,061
84
N-(5-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)-2-pirimidinil)4-fenil-1-ftalazinamina 474 único 0,160 0,002 0,485
46
7-((4-((4-fenil-1ftalazinil)amino)fenil)oxi)tieno[ 3,2-b]piridin-2-carboxamida 490 único 0,015 0,001 0,171
85
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(4metil-1-piperazinil)-1ftalazinamina 494 B1 0,066 0,004 0,085
86
4-((4-((4-(4-metil-1,3-tiazol-2il)-1-ftalazinil)amino)fenil)oxi)7-quinolincarbonitrilo 487 B3 0,031 0,014 0,097
87
4-((4-((4-(5-fluoro-2(metiloxi)fenil)-1ftalazinil)amino)fenil)oxi)-7quinolincarbonitrilo 514 B3 0,142 0,013
88
4-((4-((4-(4-metilfenil)-1ftalazinil)amino)fenil)oxi)-7quinolincarbonitrilo 480 B3 0,006 0,003 0,006
89
N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-fenil1-ftalazinamina 490,1 B3 0,012 0,007 0,052
90
N-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-4-fenil-1ftalazinamina 501 B3 0,019 0,025 0,013
36
N-5--(7-(metiloxi)-1,5-naftiridin4-il)-N-2--(4-fenil-1-ftalazinil)2,5-pirimidindiamina 473 B5 0,038 0,004 0,326
91
N-(4-((7-(metiloxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-4-fenil-1ftalazinamina 471 B3 0,054 0,012 0,030
92
4-(hexahidropirrolo[1,2a]pirazin-2(1H)-il)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftir�din-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 520 B1 0,007 0,003 0,054
93
4-((4-((4-(3-hidroxifenil)-1ftalazinil)am�no)fenil)oxi)-7quinolincarbonitrilo 482 B3 0,008 0,001 0,025
94
4-((4-((4-(4-metil-1-piperazinil)1-ftalazinil)amino)fenil)oxi)-7quinolincarbonitrilo 488 B1 0,027 0,001 0,090
95
4-((4-((4-(4-metil-1,3-tiazol-2il)-1-ftalazinil)amino)fenil)oxi)7-quinolincarboxamida 505 Ejemplo 47 0,027 0,002 0,167
47
4-((4-((4-(5-fluoro-2(metiloxi)fenil)-1ftalazinil)amino)fenil)oxi)-7quinolincarboxamida 532 único 5,000 0,138 1,200
96
N-(4-((7-(metiloxi)-1,6naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-fenil1-ftalazinamina 472,1 C1 0,026 0,005 0,063
97
4-((8aS)-hexahidropirrolo[1,2a]pirazin-2(1H)-il)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 520 B1 0,010 0,002 0,026
98
N-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4quinazolinil)oxi)fenil)-4-fenil-1ftalazinamina 502,1 C1 0,016 0,007 0,019
99
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(6(metiloxi)-2-piridinil)-1ftalazinamina 503 C2 0,010 0,002 0,023
100
4-(6-(metiloxi)-2-piridinil)-N-(4((7-(metiloxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-1ftalazinamina 502 C2 0,038 0,006 0,020
101
N-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-4-(6(metiloxi)-2-piridinil)-1ftalazinamina 532 B3 0,010 0,010 0,009
102
4-((4-((4-(6-(metiloxi)-2piridinil)-1ftalazinil)amino)fenil)oxi)-7quinolincarbonitrilo 497 B3 0,028 0,003 0,028
103
N-(4-((7-(metiloxi)-1,6naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(5metil-2-piridinil)-1ftalazinamina 487 C2 0,035 0,004 0,030
104
N-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4quinolinil)tio)fenil)-4-fenil-1ftalazinamina 517 B3 0,036 0,042 0,020
105
4-((4-((4-fenil-1ftalazinil)amino)fenil)oxi)-7quinolincarbonitrilo 466 C1 0,039 0,003 0,036
106
N-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-4-(4-(1,1dimetiletil)fenil)-1ftalazinamina 557 B3 0,010 0,038 0,033
38
4-(4-(1,1-dimetiletil)fenil)-N-(4((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 528 C2 0,023 0,017 0,080
109
N-(4-((7-(metiloxi)-1,6naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(4metil-1-piperazinil)-1ftalazinamina 494 C2 0,060 0,001 0,297
110
N-(4-((7-(metiloxi)-1,6naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(6metil-2-piridinil)-1ftalazinamina 487,1 C2 0,043 0,002 0,124
111
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(6metil-2-piridinil)-1ftalazinamina 487,1 C2 0,040 0,005 0,109
112
(6-(4-((4-((6,7-bis(metiloxi)-4quinolinil)oxi)fenil)amino)-1ftalazinil)-2-piridinil)metanol 532 B3 seguido por hidrólisis 0,015 0,003 0,020
113
acetato de(6-(4-((4-((6,7bis(metiloxi)-4quinolinil)oxi)fenil)amino)-1ftalazinil)-2-piridinil)metilo 573 B3 0,014 0,011 0,048
114
(6-(4-((4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)amino)1-ftalazinil)-2-piridinil)metanol 503 B3 seguido por hidrólisis 0,036 0,005 0,390
115
N-(3-fluoro-4-(4quinoliniloxi)fenil)-4-fenil-1ftalazinamina 459 B3 0,163 0,006 0,116
116
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(4metil-2-piridinil)-1ftalazinamina 487 B3 0,062 0,011 0,179
117
N-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-4-(4-metil2-piridinil)-1-ftalazinamina 516 B3 0,057 0,043 0,066
118
N-(4-((7-(metiloxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-4-(4-metil2-piridinil)-1-ftalazinamina 486 B3 0,136 0,009 0,110
119
4-((4-((4-(2-(metiloxi)fenil)-1ftalazinil)amino)fenil)oxi)-7quinolincarbonitrilo 496 B3 0,175 0,007 1,200
120
4-(6-((metiloxi)metil)-2piridinil)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1ftalazinamina 517 B3 0,019 0,003 0,305
121
N-(4-((7-(metiloxi)-1,6naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(4metil-2-piridinil)-1ftalazinamina 487 C2 0,041 0,007 0,132
122
4-((4-((4-(5-metil-2-piridinil)-1ftalazinil)amino)fenil)oxi)-7quinolincarbonitrilo 481 B3 0,022 0,003 0,053
123
N-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4quinazolinil)oxi)fenil)-4-(4metil-2-piridinil)-1ftalazinamina 517 C2 0,132 0,015 0,077
124
N-(7-(metiloxi)-1,6-naftiridin-4il)-N’-(4-fenil-1-ftalazinil)-1,4bencenodiamina 471 0,042 0,002 0,025
125
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(5metil-2-piridinil)-1ftalazinamina 487 B3 0,018 0,003 0,059
127
N-(6-((7-(metiloxi)-1,6naftiridin-4-il)oxi)-3-piridinil)-4(6-metil-2-piridinil)-1ftalazinamina 488,1 C2 0,241 0,009 1,200
128
N-(6-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)-3-piridinil)-4(6-metil-2-piridinil)-1ftalazinamina 488 C2 0,099 0,018 1,200
129
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(5(metiloxi)-3-piridinil)-1ftalazinamina 503 B3 0,165 0,014 0,181
130
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(3(metiloxi)-4-piridinil)-1ftalazinamina 503 B3 0,654 0,100 1,200
131
N-(4-((7-(metiloxi)-1,6naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(6(metiloxi)-2-piridinil)-1ftalazinamina 503 C2 0,019 0,003
132
acetato de(6-(4-((4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4iI)oxi)fenil)amino)-1-ftalazinil)2-piridinil)metilo 545 B3 0,022 0,005 0,323
133
N-(4-((7-bromo-4quinolinil)oxi)fenil)-4-fenil-1ftalazinamina 519, 521 C2 0,494 0,028 0,116
134
N-(4-((6-bromo-4quinolinil)oxi)fenil)-4-fenil-1ftalazinamina 519, 521 C2 0,176 0,024 0,091
135
N-(5-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)-2-piridinil)-4fenil-1-ftalazinamina 473 0,063 0,012 0,449
136
4-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1benzofuran-5-il)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 542 A1 0,037 0,016 0,099
137
4-(4-((1-metiletil)oxi)fenil)-N(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 530 A1 0,091 0,018 0,850
138
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(5metil-2-tienil)-1-ftalazinamina 492 B3 0,018 0,013 0,030
139
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(3(metiloxi)fenil)-1-ftalazinamina 502 A1 0,018 0,006 0,057
140
4-(5-cloro-2-tienil)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 512 A1 0,022 0,008 0,022
141
4-((4-((4-(4-(metiloxi)fenil)-1ftalazinil)amino)fenil)oxi)-7quinolincarbonitrilo 496 C1 0,019 0,004 0,025
142
4-(1-benzotien-5-il)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 528 A1 0,008 0,007 0,007
143
4-(1-metil-1H-indol-2-il)-N-(4((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 525 A1 0,012 0,009 0,094
146
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(4(trifluorometil)fenil)-1ftalazinamina 540,1 C1 0,026 0,008 0,057
147
4-((4-((4-(4(trifluorometil)fenil)-1ftalazinil)amino)fenil)oxi)-7quinolincarbonitrilo 534,2 C1 0,025 0,011 0,020
29
3-(4-((4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)amino)1-ftalazinil)benzonitrilo 497 A1 0,139 0,018 0,442
150
N-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-4-(6-metil2-piridinil)-1-ftalazinamina 516,2 B3 0,014 0,007 0,017
37
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(4(metiloxi)fenil)-1-ftalazinamina 502 C1 0,020 0,004 0,052
151
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(1piperidinil)-1-ftalazinamina 479 B1 0,022 0,005 0,128
152
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(4metil-2-tienil)-1-ftalazinamina 492 C2 0,006 0,006 0,009
153
N-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4quinazolinil)oxi)fenil)-4-(4metil-2-tienil)-1-ftalazinamina 522 C2 0,009 0,012 0,001
154
2-cloro-5-(4-((4-((7-(metiloxi)1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)amino)-1ftalazinil)benzonitrilo 531 A1 0,018 0,004 0,061
155
4-(4-(1-metiletil)fenil)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 514 B1 0,029 0,011 0,068
32
4-(1-azepanil)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 493 B1 0,016 0,009 0,036
157
4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-7-il)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 543,1 A1 0,012 0,005 0,028
158
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(6(metiloxi)-3-piridinil)-1ftalazinamina 503 A1 0,037 0,005 0,075
159
4-(1-benzofuran-5-il)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 512 A1 0,010 0,007 0,007
160
4-(4-clorofenil)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 506 A1 0,007 0,003 0,005
161
N-(3-fluoro-4-(4quinoliniloxi)fenil)-4-(4metilfenil)-1-ftalazinamina 473 B3 0,027 0,005 0,010
162
4-((4-((4-(5-metil-2-tienil)-1ftalazinil)amino)fenil)oxi)-7quinolincarbonitrilo 486 B3 0,012 0,004 0,004
163
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(4((trifluorometil)oxi)fenil)-1ftalazinamina 556 A1 0,072 0,009 1,200
164
N-(4-((3-fluoro-7-(metiloxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-4-fenil-1ftalazinamina 489,1 C1 0,040 0,003 0,076
165
4-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 516,1 A1 0,009 0,007 0,006
166
4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin6-il)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1ftalazinamina 530 A1 0,023 0,006 0,087
167
4-(1H-indol-5-il)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 511 A1 0,013 0,004 0,027
168
4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5il)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1ftalazinamina 514 A1 0,008 0,005 0,007
169
4-(1-benzotien-3-il)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 528 A1 0,010 0,009 0,027
170
4-((4-((4-(4-metil-2-tienil)-1ftalazinil)amino)fenil)oxi)-7quinolincarbonitrilo 486 B3 0,016 0,009 0,007
171
4-(1-benzotien-2-il-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 528 A1 0,013 0,015 0,004
172
4-(3-cloro-4(trifluorometil)fenil)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 574 A1 0,039 0,017 0,034
41
N-(6-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)-3-piridinil)-4fenil-1-ftalazinamina 473 C5 0,079 0,009 0,195
173
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4((4aR,8aR)-octahidro-2(1H)isoquinolinil)-1-ftalazinamina 533 C2 0,019 0,019 0,006
174
4-(5-(4-fenilftalazin-1ilamino)piridin-2-iloxi)quinolin7-carbonitrilo 467 C5 25,000 5,000 1,200
175
4-(2-(etiloxi)-1,3-tiazol-4-il)-N(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 523 A2 0,013 0,003 0,059
176
4-(1-benzofuran-2-il)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 512,2 A1 0,007 0,002 0,008
177
4-(4-((4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)amino)1-ftalazinil)benzamida 515,2 A1 0,206 0,004 1,200
178
4-(2-fluoro-6-metil-3-piridinil)N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1ftalazinamina 505,1 A1 0,035 0,002 0,027
179
N-(4-((2-fluoro-4-((4-fenil-1ftalazinil)amino)fenil)oxi)-2piridinil)-4morfolincarboxamida 537 único 0,180 0,043 0,226
180
4-(4-fluoro-3-(metiloxi)fenil)-N(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 520 A1 0,027 0,004 0,025
181
4-(4-((4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)amino)1-ftalazinil)benzonitrilo 497 A1 0,171 0,007 0,104
182
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(3quinolinil)-1-ftalazinamina 523 A1 0,023 0,002 0,032
183
4-(1H-indol-4-il)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 511 A1 0,033 0,003 0,052
184
4-((4-((4-(3-metil-2-tienil)-1ftalazinil)amino)fenil)oxi)-7quinolincarbonitrilo 486 B3 0,201 0,003 0,130
185
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(3metil-2-tienil)-1-ftalazinamina 492 C2 0,231 0,006 0,241
186
N-(3-fluoro-4-(4quinoliniloxi)fenil)-4-(6(metiloxi)-2-piridinil)-1ftalazinamina 490 B3 0,059 0,002 0,031
187
N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(4metilfenil)-1-ftalazinamina 504 B3 0,006 0,004 0,006
39
N-(4-((3-fluoro-7-(metiloxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-4-(4(trifluorometil)fenil)-1ftalazinamina 557 C3 25,000 1,000 1,200
188
4-(3,5-dimetilfenil)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 500 A1 0,017 0,006 0,051
189
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(5metil-1,3-tiazol-2-il)-1ftalazinamina 493 A2 0,022 0,009 0,191
190
4-(6-fluoro-3-piridinil)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 491,1 A1 0,052 0,005 0,129
191
4-(2-fluoro-3-piridinil)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 491,1 A1 0,104 0,009 1,200
192
4-(3,4-dimetilfenil)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 500,1 A1 0,005 0,005 0,005
193
4-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 524,1 A1 0,023 0,005 0,027
194
4-(4-(dimetilamino)fenil)-N-(4((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 515 A1 0,023 0,010 0,033
195
4-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1ftalazinamina 543 A1 0,088 0,005 0,197
197
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(3-(1piperidinil)fenil)-1ftalazinamina 555 A1 0,034 0,021
198
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(4-(1piperidinil)fenil)-1ftalazinamina 555 A1 0,128 0,004 0,399
200
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(1,3oxazol-2-il)-1-ftalazinamina 463 A2 0,087 0,003 0,314
201
4-(3,4-diclorofenil)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 540 A1 0,035 0,006 0,022
204
4-(1-metil-1H-indol-5-il)-N-(4((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 525 A1 0,026 0,003 0,021
30
4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-N(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 476 A2 1,387 1,200
206
4-(1H-indol-6-il)-N-(4-(7metoxi-1,5-naftiridin-4iloxi)fenil)ftalazin-1-amina 511 A1 0,017 0,003 0,002
207
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)tio)fenil)-4-fenil-1ftalazinamina 488 B3 0,060 0,009 0,005
208
4-((4-((4-fenil-1ftalazinil)amino)fenil)tio)-7quinolincarbonitrilo 482 B3 0,180 0,007 0,023
209
4-(3-amino-4-metilfenil)-N-(4((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 500 A1 0,012 0,001 0,004
211
7-(metiloxi)-4-((4-((4-(4metilfenil)-1ftalazinil)amino)fenil)oxi)-6quinolincarboxamida 528,1 B3 0,006 0,001 0,002
212
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(1Hpirazol-4-il)-1-ftalazinamina 462 A1 0,478 0,018 0,501
213
4-(3-metil-4-(metiloxi)fenil)-N(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 516 A1 0,079 0,011 0,044
214
4-(3,4-difluorofenil)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 508 A1 0,085 0,007 0,033
215
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(5pirimidinil)-1-ftalazinamina 474 A1 0,743 0,024 1,200
216
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(1metil-1H-pirazol-4-il)-1ftalazinamina 476 A1 0,160 0,006 0,074
217
4-((4-((4-(4-cianofenil)-1ftalazinil)amino)fenil)oxi)-7quinolincarbonitrilo 491 A1 0,454 0,016 0,369
218
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4feniltieno[2,3-d]piridazin-7amina 478 B4 0,027 0,003 0,061
219
4-(3-clorofenil)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 506,1 A1 0,051 0,010 0,031
220
4-(4-fluorofenil)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 490,1 A1 0,047 0,004 0,036
221
4-(4-etilfenil)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 500,1 A1 0,026 0,007 0,015
222
4-(4-clorofenil)-N-(6-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)-3-piridinil)-1ftalazinamina 507 C5 0,047 0,006 0,026
223
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(1metil-1H-pirazol-5-il)-1ftalazinamina 476 A1 1,327 0,039 1,200
224
4-(3-cloro-4-metilfenil)-N-(4((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 520 A1 0,034 0,011 0,007
225
7-(metiloxi)-4-((4-((4-fenil-1ftalazinil)amino)fenil)oxi)-6quinolincarboxamida 513,5 B3 0,023 0,004 0,004
226
N,N-dimetil-3-(4-((4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)amino)-1ftalazinil)benzamida 543 A1 0,187 0,014 1,200
227
4-(3-fluoro-4-(metiloxi)fenil)-N(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 520 A1 0,051 0,003 0,061
228
4-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 507 B3 0,034 0,004 0,035
229
4-(5-etil-2-tienil-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 506 B3 0,024 0,007 0,026
230
4-fenil-N-(4-(5,6,7,8-tetrahidro1,5-naftiridin-4-iloxi)fenil)-1ftalazinamina 446,2 B3 5,000 0,031
231
4-((4-((4-(4-cloro-3-cianofenil)1-ftalazinil)amino)fenil)oxi)-7quinolincarbonitrilo 525 A1 0,379 0,032 0,067
232
4-(4-clorofenil)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)tio)fenil)-1-ftalazinamina 522 B3 0,036 0,015 0,004
233
4-(4-cloro-2-metilfenil)-N-(4((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 520 A1 0,845 0,021 0,600
235
4-(6-cloro-3-piridinil)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 507,2 A1 0,123 0,003 0,058
236
4-(4-cloro-3-metilfenil)-N-(4((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 520,1 A1 0,027 0,008 0,011
237
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(4(metiltio)fenil)-1-ftalazinamina 518 A1 0,038 0,005 0,030
238
N-(4-((6-(metiloxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-4-fenil-1ftalazinamina 471 B3 0,265 0,005 0,053
239
4-(4-clorofenil)-N-(4-((6(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)1-ftalazinamina 505 B3 0,120 0,008 0,001
31
4-(3,3-dimetil-1-butin-1-il)-N(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 476 A3 0,033 0,008 0,045
241
4-(4-clorofenil)-N-(4-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4iloxi)fenil)-1-ftalazinamina 464 B3 0,089 0,001 0,101
242
4-((4-((4-(4-clorofenil)-1ftalazinil)amino)fenil)oxi)-7quinolincarbonitrilo 500 A1 0,173 0,022 0,019
243
4-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-(4((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 504 A1 0,014 0,005 0,006
244
4-(4-clorofenil)-N-(3-fluoro-4(4-quinoliniloxi)fenil)-1ftalazinamina 492 B3 0,048 0,003 0,040
245
N-(4-((7-bromo-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-4-fenil-1ftalazinamina 522,1 B3 0,153 0,006 0,381
51
N-metil-N-(7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)-N’-(4-fenil-1ftalazinil)-1,4-bencenodiamina 485,2 único 0,860 0,023 0,372
246
4-(4-fluoro-3-metilfenil)-N-(4((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 504 A1 0,032 0,008 0,030
247
N-metil-N-(7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)-N’-(4-(4-metil-2tienil)-1-ftalazinil)-1,4bencenodiamina 505,1 Ejemplo 51 0,219 0,032 0,112
53
N-(4-(1,5-naftiridin-4iloxi)fenil)-4-fenil-1ftalazinamina 442,1 único 0,153 0,003 0,105
248
4-((4-((4-(4-clorofenil)-1ftalazinil)amino)fenil)tio)-7quinolincarbonitrilo 517 B3 25,000 25,000 0,022
250
4-(4-clorofenil)-N-(4-(tieno[3,2b]piridin-7-iloxi)fenil)-1ftalazinamina 481 B3 0,094 0,003 0,031
251
4-fenil-N-(4-(tieno[3,2-b]piridin7-iloxi)fenil)-1-ftalazinamina 447,1 B3 0,376 0,004 0,227
252
4-(4-metilfenil)-N-(4-(tieno[3,2b]piridin-7-iloxi)fenil)-1ftalazinamina 461 B3 0,077 0,005 0,027
253
4-(4-cloro-2-(metiloxi)fenil)-N(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 536 A1 0,173 0,009 0,835
44
8-((4-((4-fenil-1ftalazinil)amino)fenil)oxi)-1,5naftiridin-3-carbonitrilo 467 D2 0,332 0,015 1,200
257
4-fenil-N-(4-(7H-purin-6iloxi)fenil)-1-ftalazinamina 432 B3 0,868 0,129 1,200
258
4-(3-(dimetilamino)fenil)-N-(4((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 515 A1 0,005 0,002 0,004
259
4-(4-clorofenil)-N-(4-((2-(4morfolinilcarbonil)tieno[3,2b]piridin-7-il)oxi)fenil)-1ftalazinamina 594 C1 0,023 0,006 0,051
34
4-(4,5-dimetil-1,3-tiazol-2-il)-N(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 507 B3 0,013 0,010 0,062
260
4-(4,5-dimetil-2-tienil)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 506 B3 0,008 0,009 0,002
261
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(1,3,5trimetil-1H-pirazol-4-il)-1ftalazinamina 504 A1 1,605 0,156 1,200
262
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(4(metilsulfinil)fenil)-1ftalazinamina 534,2 A1 0,102 0,006 1,200
263
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(4(metilsulfonil)fenil)-1ftalazinamina 550 A1 0,036 0,002 0,138
265
8-((4-((4-(4-clorofenil)-1ftalazinil)amino)fenil)oxi)-1,5naftiridin-3-carbonitrilo 501 D2 0,113 0,009 0,056
266
4-(4-clorofenil)-N-(4-(9H-purin6-iloxi)fenil)-1-ftalazinamina 466 B3 0,679 0,045 1,200
268
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(6metil-3-piridinil)-1ftalazinamina 487 A1 0,064 0,003 0,066
269
N-(4-((6-(metiloxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-4-(4-metil2-tienil)-1-ftalazinamina 491 B3 0,049 0,006 0,016
270
7-((4-((4-(4-clorofenil)-1ftalazinil)amino)fenil)oxi)-N,Ndietiltieno[3,2-b]piridin-2carboxamida 580 C1 0,084 0,010 0,082
271
N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4iltio)fenil)-4-(4-metiltiofen-2il)ftalazin-1-amina 508 B3 0,066 0,024 0,004
272
4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)N-(4-(tieno[3,2-b]piridin-7iloxi)fenil)ftalazin-1-amina 489,1 A1 0,033 0,001 0,006
273
N-(4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-iloxi)fenil)-4fenilftalazin-1-amina 431 B3 1,660 0,039 1,200
276
N-(4-(5,7-difluoroquinolin-4iloxi)fenil)-4-fenilftalazin-1amina 477,1 B3 0,670 0,018 0,054
277
4-((4-((4-(4,5-dimetil-1,3-tiazol2-il)-1ftalazinil)amino)fenil)oxi)-7quinolincarbonitrilo 501 B3 0,065 0,007 0,035
278
4-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4-((6(metiloxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)1-ftalazinamina 506 B3 0,082 0,004 0,011
279
4-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4(tieno[3,2-b]piridin-7iloxi)fenil)-1-ftalazinamina 491 A1 0,078 0,001 0,011
280
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1ftalazinamina 512,2 A1 0,062 0,002 0,080
33
4-(4-clorofenil)-N-(4-(1,5naftiridin-4-iltio)fenil)-1ftalazinamina 492 B2 0,022 0,003 0,002
283
4-(2-cloro-4-piridinil)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 507,2 A1 0,100 0,010 0,343
284
4-(4-clorofenil)-N-(3-fluoro-4((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 524 B3 0,019 0,007 0,011
285
N-(4-(1,5-naftiridin-4-iltio)fenil)4-fenil-1-ftalazinamina 458 B2 0,029 0,002 0,009
287
4-(4-etinilfenil)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 496 0,061 0,013 0,060
289
4-(4-metil-2-tienil)-N-(4(tieno[3,2-b]piridin-7iloxi)fenil)-1-ftalazinamina 467 B3 0,068 0,011 0,073
290
4-(4-clorofenil)-N-(4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4iloxi)fenil)-1-ftalazinamina 465 B3 0,350 0,009 0,397
291
4-(2,2-difluoro-1,3benzodioxol-5-il)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 552 A1 0,031 0,010 0,045
292
N-(4-((6-(metiloxi)-4quinolinil)tio)fenil)-4-fenil-1ftalazinamina 487 B3 0,144 0,011 0,012
293
4-(2,2-difluoro-1,3benzodioxol-5-il)-N-(4(tieno[3,2-b]piridin-7iloxi)fenil)-1-ftalazinamina 527 A1 0,266 0,006 0,045
43
N-(4-((4-((4-fenil-1ftalazinil)amino)fenil)oxi)-6quinolinil)acetamida 498 D1 0,112 0,008 0,025
294
4-fenil-N-(4-(4quinoliniltio)fenil)-1ftalazinamina 457 B3 +++ +++ +++
295
N-(4-((5,7-difluoro-4quinolinil)tio)fenil)-4-fenil-1ftalazinamina 493 B2 25,000 +++ +++
296
(7-(4-(4-(4-metiltiofen-2il)ftalazin-1ilamino)feniltio)tieno[3,2b]piridin-2il)(morfolino)metanona 594 C1 +++ +++ +++
297
4-(4-clorofenil)-N-(4-(6metoxiquinolin-4iltio)fenil)ftalazin-1-amina 522 B3 0,036 0,031 0,014
298
4-(4-cloro-2-tienil)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 513 B3 0,014 0,023 0,027
299
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(3metilfenil)-1-ftalazinamina 486 B3 0,018 0,015 0,033
54
N-(4-((7-(metiloxi)-4quinolinil)metil)fenil)-4-fenil-1ftalazinamina 469 0,176 0,020 0,028
301
N-(4-((7-bromo-1,5-naftiridin-4il)tio)fenil)-4-(4-clorofenil)-1ftalazinamina 570 B3 0,035 0,063 0,029
304
4-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)tio)fenil)-1-ftalazinamina 523 B3 0,013 0,019 0,008
305
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(4metilfenil)-1-ftalazinamina 486 B3
306
4-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 516,1 A1 0,011 0,030 0,006
308
4-(4-clorofenil)-N-(4-(1,5naftiridin-4-iltio)fenil)-1ftalazinamina 492 B3 0,029 0,004 0,006
309
N-(4-(1,5-naftiridin-4-iltio)fenil)4-fenil-1-ftalazinamina 458 B3 0,054 0,003 0,021
310
4-fenil-N-(4-(4quinoliniltio)fenil)-1ftalazinamina 457 B3 0,209 0,017 0,011
311
N-(4-((5,7-difluoro-4quinolinil)tio)fenil)-4-fenil-1ftalazinamina 493 B2 25,000 0,093 0,055
312
(7-(4-(4-(4-metiltiofen-2il)ftalazin-1ilamino)feniltio)tieno[3,2b]piridin-2iI)(morfolino)metanona 596 B3 0,022 0,030 0,032
313
morfolino(7-(4-(4-fenilftalazin1-ilamino)feniltio)tieno[3,2b]piridin-2-il)metanona 576 B3 0,091 0,056 0,076
314
(7-(4-(4-(4-clorofenil)ftalazin-1ilamino)feniltio)tieno[3,2b]piridin-2il)(morfolino)metanona 610 B3 0,058 0,057 0,030
315
4-(4-clorofenil)-N-(4-(6metoxiquinolin-4iltio)fenil)ftalazin-1-amina 521 B3 0,036 0,031 0,014
316
4-(4-cloro-2-tienil)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 512 B3 0,014 0,023 0,027
317
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(3metilfenil)-1-ftalazinamina 486 A1 0,018 0,015 0,033
319
N-(4-((7-(metiloxi)-4quinolinil)metil)fenil)-4-fenil-1ftalazinamina 469,2 único 0,176 0,020 0,028
324
N-(4-((7-bromo-1,5-naftiridin-4il)tio)fenil)-4-(4-clorofenil)-1ftalazinamina 570 B3 0,035 0,063 0,029
325
4-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)tio)fenil)-1-ftalazinamina 523 B3 0,013 0,019 0,008
326
N-(4-((6-(metiloxi)-7((fenilmetil)oxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-4-fenil-1ftalazinamina 577 C2 0,026 0,039 0,060
327
4-(6-(metiloxi)-2-piridinil)-N-(4(4-quinoliniltio)fenil)-1ftalazinamina 488 B3 0,118 0,014 0,017
328
4-(4-clorofenil)-N-(4-((7(metiloxi)-4quinolinil)metil)fenil)-1ftalazinamina 503,2 único 0,047 0,032 0,006
329
4-fenil-N-(4-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-iltio)fenil)-1ftalazinamina 446 B3 0,114 0,009 0,057
330
4-(4-clorofenil)-N-(4-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4iltio)fenil)-1-ftalazinamina 480 B3 0,038 0,009 0,016
331
N-(4-((7-(metiloxi)-4quinolinil)tio)fenil)-4-fenil-1ftalazinamina 487 B3 0,192 0,155 0,021
332
4-(4-clorofenil)-N-(4-(tieno[3,2b]piridin-7-iltio)fenil)-1ftalazinamina 497 B3 0,016 0,003 0,001
333
4-(4-clorofenil)-N-(4-(quinolin4-iltio)fenil)ftalazin-1-amina 491 B3 25,000 0,036 1,200
334
4-(4-clorofenil)-N-(4-(7metoxiquinolin-4iltio)fenil)ftalazin-1-amina 521 B3 0,049 0,067 0,018
336
N-(4-(1,5-naftiridin-4-iltio)fenil)4-(4-metiltiofen-2-il)ftalazin-1amina 478 B2 0,019 0,010 0,001
337
N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4iloxi)fenil)-4tiomorfolinoftalazin-1-amina 487,1 B3 0,076 0,015 0,229
342
4-(4-clorofenil)-N-(4-(5,7difluoroquinolin-4iltio)fenil)ftalazin-1-amina 527 B2 0,189 0,045 0,044
345
4-(4-clorofenil)-N-(4-(7metoxiquinolin-4iloxi)fenil)ftalazin-1-amina 505 B2 0,040 0,024 0,013
346
N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4iltio)fenil)-4-(piperidin-1il)ftalazin-1-amina 495 B1 0,044 0,024 0,016
347
N-(4-(6-metoxi-1,5-naftiridin-4iloxi)fenil)-4-fenilftalazin-1amina 472 C2 0,067 0,010 0,039
348
4-(4-clorofenil)-N-(4-(6-metoxi1,5-naftiridin-4iltio)fenil)ftalazin-1-amina 522 B2 0,057 0,023 0,012
350
N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4iloxi)fenil)-4-(3-metilisoxazol-5il)ftalazin-1-amina 477 A2 0,040 0,007 0,077
351
7-(4-(4-(4-clorofenil)ftalazin-1ilamino)feniltio)tieno[3,2b]piridin-2-carbonitrilo 522,0, 524,0 B3 0,008 0,003 0,053
352
N-(4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin4-iltio)fenil)-4-fenilftalazin-1amina 447,1 B3 0,074 0,001 0,055
353
N-(4-(7-metoxi-1,6-naftiridin-4iltio)fenil)-4-fenilftalazin-1amina 488 B3 0,058 0,008 0,007
354
4-(4-clorofenil)-N-(4-(7-metoxi1,6-naftiridin-4iltio)fenil)ftalazin-1-amina 522 B3 0,025 0,009 0,07
355
4-fenil-N-(4-(tieno[3,2-b]piridin7-iltio)fenil)ftalazin-1-amina 463 B3 0,241 0,006 0,015
356
4-(4-fluorofenil)-N-(4-(7metoxi-1,5-naftiridin-4iltio)fenil)ftalazin-1-amina 506 A1 0,036 0,012 0,007
357
N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4iltio)fenil)-4-(4metoxifenil)ftalazin-1-amina 518 A1 0,029 0,012 0,007
359
N-(4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin4-iltio)fenil)-4-(4clorofenil)ftalazin-1-amina 481,1 B3 0,012 0,017 0,013
362
N-(4-(3H-imidazo[4,5-b]piridin7-iltio)fenil)-4-fenilftalazin-1amina 447 B3 0,066 0,092 0,105
363
N-(4-(3H-imidazo[4,5-b]piridin7-iltio)fenil)-4-(4clorofenil)ftalazin-1-amina 481 B3 0,019 0,036 0,032
364
4-(5-cloropiridin-2-il)-N-(4-(7metoxiquinolin-4iltio)fenil)ftalazin-1-amina 522 B3 0,036 0,073 0,005
365
4-(5-cloropiridin-2-il)-N-(4(quinolin-4-iltio)fenil)ftalazin-1amina 492 B3 0,016 0,011 0,003
366
4-(4-metiltiofen-2-il)-N-(4(tieno[3,2-b]piridin-7iltio)fenil)ftalazin-1-amina 483 B3 0,037 0,051 0,002
367
N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4iloxi)fenil)-4-fenil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]piridazin-1amina 462,1 C1 0,028 0,057 0,039
368
N-(4-(7-metoxiquinolin-4iloxi)fenil)-4-fenil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]piridazin-1amina 461,2 C1 0,040 0,063 0,021
370
4-fenil-N-(4-(pirazolo[1,5a]pirimidin-7-iloxi)fenil)ftalazin1-amina 431,2 B3 0,505 0,594 0,757
Ejemplo 371
S�ntesis de 4-cloro-5,7-dimetoxiquinolina
Etapa 1: 5-((3,5-dimetoxifenilamino)metilen)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona
5 En un matraz de fondo redondo de 2 bocas secado equipado con condensador de reflujo y atmósfera inerte, se disolvió 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (5,3 g, 37 mmol) en ortoformiato de trietilo (37 ml, 221 mmol) y se agit� la mezcla a 100�C bajo nitrógeno durante 1,5 h. Se a�adi� 3,5-dimetoxibencenamina (5,6 g, 37 mmol) y se continu� calentando durante 4,5 h. Se enfri� la mezcla de reacción hasta TA y se vertió en hexano (50 ml). Se retir� por filtración el sólido y se lav� con hexano para dar 5-((3,5-dimetoxifenilamino)metilen)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6
10 diona como un sólido de color amarillo claro. EM: m/z = [M+H]+. 308,1 calc. para C15H17NO6: 307,3.
Etapa 2: 5,7-dimetoxiquinolin-4-ol
Se calentó una disolución de 5-((3,5-dimetoxifenilamino)metilen)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (9,23 g, 30,0 mmol) en difenil éter a 200�C durante 20 min. Se enfri� hasta TA. Se a�adi� hexano y se agit� la mezcla a TA durante 30 min. Se elimin� el disolvente para proporcionar 5,7-dimetoxiquinolin-4-ol como un sólido de color marrón
15 claro, que se us� para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: m/z = [M+H]+. 206,2 calc. para C11H11NO3: 205,2.
Etapa 3: 4-cloro-5,7-dimetoxiquinolina
A una mezcla de 5,7-dimetoxiquinolin-4-ol bruto (5,36 g, 26 mmol) y base de Hunig (9,1 ml, 52 mmol) en tolueno, se le a�adi� POCI3 (29 ml, 313 mmol). Se sometió a reflujo la mezcla durante 5 h. Se elimin� el POCl3 en exceso a 20 presión reducida y se form� una mezcla azeotr�pica con tolueno. Se trat� la goma resultante con NaHCO3 sat. hasta que no se gener� gas. Se extrajo la mezcla con EtOAc, se combinaron los extractos orgánicos y se lavaron con bicarbonato de sodio y se elimin� el disolvente a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (columna RediSep de 120 g, eluci�n en gradiente con EtOAc al 0-50%/DCM) para proporcionar 4-cloro-5,7-dimetoxiquinolina como un sólido de color amarillo. EM: m/z = [M+H]+.
25 224,2 calc. para C11H10ClN: 223,7.
Ejemplo 372
S�ntesis de 4-cloro-6-(trifluorometoxi)quinoIina
Etapa 1: 2,2-dimetil-5-((4-(trifluorometoxi)fenilamino)metilen)-1,3-dioxano-4,6-diona
30 En un tubo sellado de 48 ml se disolvió 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (0,81 g, 5,6 mmol) en ortoformiato de trimetilo (5,6 ml). Se calentó la mezcla hasta 100�C y se agit� durante 2 h. A la mezcla se le a�adi� 4(trifluorometoxi)anilina (0,76 ml, 5,6 mmol) y se agit� a 100�C durante 3 horas. Se enfri� la reacción hasta TA, se diluyó con hexano, se filtr� y se secaron al aire los sólidos filtrados para producir 2,2-dimetil-5-((4(trifluorometoxi)fenilamino)metilen)-1,3-dioxano-4,6-diona como un sólido de color amarillo claro.
35 EM [M+H]=332,0; calc. 331,2 para C14H12F3NO5.
Etapa 2: 6-(trifluorometoxi)quinolin-4(1H)-ona
En un matraz de fondo redondo de 50 ml con un condensador de reflujo acoplado se disolvió 2,2-dimetil-5-((4(trifluorometoxi)fenilamino)metilen)-1,3-dioxano-4,6-diona (1,00 g, 3,02 mmol) en Ph2O (8,63 ml, 0,35 M). Se calentó la mezcla hasta 250�C en una manta de calentamiento. A aproximadamente 180�C, la reacción se volvió de un color amarillo claro y homogéneo a naranja, después a un color marrón oscuro y empezó a burbujear, lentamente al principio y después más violentamente. La temperatura de reacción interna ascendió hasta 230�C, aunque el calentamiento ces� a 180�C. Se continu� el calentamiento a 250�C mientras se continuaba agitando durante cinco
5 minutos y se enfri� la reacción hasta TA, se diluyó con hexano y se filtr� el precipitado para producir 6(trifluorometoxi)quinolin-4(1H)-ona como un sólido de color marrón bruto. EM [M+H] = 230,1; calc. 229,2 para C10H6F3NO2.
Etapa 3: 4-cloro-6-(trifluorometoxi)quinolina
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se disolvió 6-(trifluorometoxi)quinolin-4(1H)-ona (0,50 g, 2,18 mmol) en
10 POCl3 (3,05 ml). Se acopl� un condensador de reflujo y se agit� la mezcla de reacción a 130�C durante 3 horas. La reacción se volvió de color marrón oscuro y se hizo homogénea. Se enfri� la reacción hasta TA, se vertió lentamente en un baño de hielo mientras se agitaba. Result� una goma espesa, que se basific� con NaOH 6 N para dar una disolución de color marrón oscuro. Se extrajo la disolución en acetato de etilo, se lav� con 1X agua, 1X NaCl, se secó con Na2SO4, se filtr� a través de un embudo con frita, se concentr�. Se purificó el material bruto usando un
15 sistema de cromatograf�a de gel de sílice de Isco eluyendo con un gradiente de disolvente del 0-100% de CH2Cl2:MeOH (90:10)/CH2Cl2. Se concentraron las fracciones de producto para producir 4-cloro-6(trifluorometoxi)quinolina como un aceite de color naranja. EM [M+H]=248,0; calc. 247,6 para C10H5ClF3NO.
Ejemplo 373
20 Síntesis de 7-cloro-2-metiltieno[3,2-b]piridina
Se enfri� una disolución de n-butil-litio (0,71 ml, 1,77 mmol) en THF (20,0 ml) hasta -78�C y se a�adi� gota a gota 7clorotieno[3,2-b]piridina (200 mg, 1,18 mmol). Se agit� la mezcla a -78�C durante 1 h para proporcionar una suspensión de color amarillo. Se a�adi� gota a gota una disolución de yodometano (0,22 ml, 3,54 mmol) en THF (1,0 ml) por medio de una jeringa y se agit� la mezcla a -78�C durante 3 h.; la CL-EM mostr� la finalización de la 25 reacción. Se extinguió la reacción con agua y se calentó hasta TA. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con DCM. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentr� para dar un sólido de color tostado. Se purificó este material por medio de cromatograf�a en columna (columna RediSep de 40 g, eluci�n en gradiente con acetato de etilo al 10-50%-hexano) para dar 7-cloro-2-metiltieno[3,2-b]piridina como un sólido de color blanco. EM [M+H]=184,1; calc. para C8H6ClNS:
30 183,7.
Ejemplo 374
S�ntesis de 4-cloro-6-metoxiquinazolina
Etapa 1: 6-metoxiquinazolin-4(3H)-ona
35 Se a�adi� acetato de formamidina (12,5 g, 119,6 mmol) a una disolución con agitaci�n de ácido 2-amino-5metoxibenzoico (2,0 g, 119,6 mmol) en metoxietanol (40 ml) a TA. Se agit� la mezcla de reacción a 140�C (T del baño de aceite) durante 17 h. La CL/EM mostr� la finalización de la reacción. Se enfri� la reacción hasta TA y se concentr� a vacío. Se a�adi� disolución ac. de NaHCO3 al concentrado y se filtraron los sólidos precipitados (aclarando con agua) para dar 6-metoxiquinazolin-4(3H)-ona como un sólido de color blanquecino. EM [M+H]=177,1;
40 calc. para C9H8N2O2: 176,2
Etapa 2: 4-cloro-6-metoxiquinazolina
Se cargó un frasco resistente a la presión con 6-metoxiquinazolin-4(3H)-ona (1,0 g, 5,68 mmol) y POCl3 (17,5 ml, 187,3 mmol). Se calentó la mezcla resultante a 105�C durante 18 horas. Se enfri� la mezcla de reacción hasta TA y se vertió sobre suspensión espesa de hielo mientras se agitaba considerablemente. Se neutralizó rápidamente la 45 disolución con NaOH 6 N, y se extrajo el producto con DCM. Se recogió la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio y se concentr� para dar 4-cloro-6-metoxiquinazolina como un sólido de color tostado. EM: [M+H]=194,9; calc.
para C9H7ClN2O: 194,6. Ejemplo 375
S�ntesis de 4-cloroquinolin-6-carbonitrilo.
5 Se cargó un tubo de reacción Pyrex con Pd(PPh3)4 (200 mg, 173 !mol), 4-cloro-6-yodoquinolina (1,00 g, 3454 !mol), cianuro de zinc (406 mg, 3454 !mol) y DMF. Se purg� el tubo con argón, se selló y se agit� la mezcla heterogénea a 50�C durante 17 h. Se vertió la mezcla en agua y se filtraron los sólidos resultantes, se lavaron con agua y se secaron. Se purificó el material bruto mediante cromatograf�a sobre gel de sílice, MeOH al 0-5%/DCM para proporcionar 4-cloroquinolin-6-carbonitrilo como un sólido de color blanco. EM: [M+H] = 189.
10 Ejemplo 376
S�ntesis de 8-cloro-2,3-dimetoxi-1,5-naftiridina
Etapa 1: 2,3-dimetoxi-5-nitropiridina
Se cargó un matraz de fondo redondo con metanol bajo nitrógeno. Se a�adi� sodio recién cortado (91 mg,
15 3977 !mol) y se agit� la mezcla a TA bajo nitrógeno hasta que se disolvió el sodio. Se a�adi� 2-cloro-3-metoxi-5nitropiridina (500 mg, 2652 !mol) y se agit� la mezcla de reacción bajo nitrógeno a TA. Tras 15 min la mezcla se volvió heterogénea y espesa, y el análisis de CG/EM de una muestra tomada a 0,5 h indicó conversión completa en el producto deseado. Se diluyó la mezcla con DCM y agua y se separaron las fases. Se extrajo la porción acuosa con DCM adicional y se secaron las fases orgánicas combinadas, se filtraron y se concentraron. Se hizo pasar el
20 sólido bruto a través de un tapón de sílice usando MeOH al 5%/DCM. Se concentr� el filtrado para proporcionar 2,3dimetoxi-5-nitropiridina como un sólido de color amarillo claro. EM [M+H] = 185.
Etapa 2: 2,3-dimetoxi-5-nitropiridina
Se cargó una bomba de acero inoxidable con 2,3-dimetoxi-5-nitropiridina (430 mg, 2335 !mol), Pd al 10%/C (124 mg, 1168 !mol) y 4,7 ml de EtOAc. Se selló el recipiente y se purg� con hidrógeno una vez, antes de llenarlo 25 con hidrógeno a una presión de 2 atm. Se calentó la mezcla de reacción a 50�C durante 3 h. Tras enfriar, se filtr� la mezcla a través de un lecho de Celite, aclarando con EtOAc. Se concentr� el filtrado y se hizo pasar a través de un tapón de sílice usando MeOH al 5%/DCM. Se concentr� el filtrado para proporcionar 5,6-dimetoxipiridin-3-amina como un aceite de color melocotón que cristaliz� tras reposar. La CG/EM confirm� que la masa correcta era [M+H] =
155.
30 Etapa 3: (E)-5-((5,6-dimetoxipiridin-3-ilimino)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona
Se cargó un matraz de fondo redondo con 2-metoxiacetaldeh�do dimetil acetal (2076 !l, 2076 !mol) y 2,2-dimetil-1,3dioxano-4,6-diona (299 mg, 2076 !mol). Se dot� el matraz de un condensador de reflujo y se calentó la mezcla a 100�C durante 2 h bajo nitrógeno. Se a�adi� 5,6-dimetoxipiridin-3-amina (320 mg, 2076 !mol), y en el plazo de un minuto había precipitado un sólido de la disolución. Se calentó la mezcla heterogénea a 100�C durante 10 min. Se
35 enfri� la mezcla hasta TA y se filtraron los sólidos y se lavaron con hexanos. Se aisl� (E)-5-((5,6-dimetoxipiridin-3ilimino)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona como un sólido de color amarillo/naranja. EM [M+H] = 309.
Etapa 4: 6,7-dimetoxi-1,5-naftiridin-4(1H)-ona
Se cargó un matraz de fondo redondo con (E)-5-((5,6-dimetoxipiridin-3-ilimino)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6diona (450 mg, 1460 !mol) y 4,2 ml de difenil éter. Se acopl� un condensador de reflujo y se calentó la disolución a
40 200�C durante 0,5 h. Tras enfriar, se a�adi� hexano y se filtraron los sólidos y se lavaron con hexano. Se aisl� 6,7dimetoxi-1,5-naftiridin-4(1H)-ona como un sólido de color tostado. EM [M+H] = 207
Etapa 5: 8-cloro-2,3-dimetoxi-1,5-naftiridina Se cargó un tubo de reacción Pyrex con 6,7-dimetoxi-1,5-naftiridin-4(1H)-ona (1,80 g, 8729 !mol), oxicloruro de fósforo (8137 !l, 87295 !mol). Se selló el tubo y se calentó la mezcla a 110�C durante 2 h. Tras enfriar la mezcla se vertió sobre hielo y se llev� a pH 10 con adición gota a gota de NaOH 6 N. Se extrajo la porción acuosa con EtOAc tres veces. Se combinaron los extractos, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se trituraron los sólidos en hexano, se filtraron y se secaron para proporcionar 8-cloro-2,3-dimetoxi-1,5-naftiridina como un sólido de color blanco. EM [M+H] = 225.
Ejemplo 377
S�ntesis de 4-(1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-7-iltio)bencenamina
10 Etapa 1:1-(2-metoxietil)-7-(4-nitrofeniltio)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
Se cargó un vial sellado con hidróxido de potasio (0,124 g, 2,21 mmol) y DMSO (5 ml). Se a�adi� 7-(4-nitrofeniltio)1H-pirrolo[3,2-b]piridina (0,150 g, 0,553 mmol) y se agit� la reacción durante 45 minutos. Se a�adi� 1-bromo-2metoxietano (0,104 ml, 1,11 mmol), se purg� el sistema con argón y se agit� la reacción a TA durante 2 horas. La CL-EM indicó que quedaba material de partida, de modo que se a�adi� 1 eq. de bromo�ter y se agit� la reacción
15 durante dos horas más. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo cuatro veces con DCM y dos veces con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el material mediante cromatograf�a en columna (eluci�n en gradiente de MeOH al 0-5%:DCM) para proporcionar 1(2-metoxietil)-7-(4-nitrofeniltio)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina como un aceite de color naranja que solidific� a alto vacío. EM: M+H+ = 330,1
20 Etapa 2: 4-(1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-7-iltio)bencenamina
Se cargó un vial sellado con 1-(2-metoxietil)-7-(4-nitrofeniltio)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (0,147 g, 0,446 mmol) y metanol (5 ml). Se a�adi� cloruro de estaño (II) dihidratado (0,504 g, 2,23 mmol) y se agit� la reacción a 50�C durante 3 horas. Se concentr� la reacción y se disolvió en DCM. Se lav� la disolución con disolución saturada de bicarbonato de sodio, que se extrajo con DCM. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, se secaron
25 con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el material mediante cromatograf�a en columna (eluci�n en gradiente DCM al 0-10%:MeOH) para proporcionar 4-(1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-7iltio)bencenamina como un aceite de color naranja que solidific� a alto vacío. EM: M+H+ = 300,1.
Ejemplo 378
30 Síntesis de 2-(3,4-bis(2-metoxietoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Etapa 1: 4-bromo-1,2-bis(2-metoxietoxi)benceno
Se disolvió hidróxido de potasio (4,45 g, 79,4 mmol) en DMSO (40 ml) y se agit� durante cinco minutos. Se a�adi� 4bromobenceno-1,2-diol (3,00 g, 15,9 mmol) y se agit� la reacción durante 45 minutos. Se a�adi� 1-bromo-2metoxietano (5,97 ml, 63,5 mmol) y se agit� la reacción a TA durante 18 horas. Se diluyó la reacción con agua y se
35 extrajo dos veces con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el material mediante cromatograf�a en columna (eluci�n en gradiente EtOAc al 050%:Hex) para proporcionar 4-bromo-1,2-bis(2-metoxietoxi)benceno como un aceite transparente. EM: M+H+ = 305,1.
Etapa 2: 2-(3,4-bis(2-metoxietoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
40 Se cargó un tubo sellado con 4-bromo-1,2-bis(2-metoxietoxi)benceno (1,00 g, 3,28 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,25 g, 4,92 mmol), acetato de potasio (0,965 g, 9,83 mmol) y dioxano (10 ml). Se a�adi� dicloruro de 1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (0,240 g, 0,328 mmol), se purg� el sistema con argón y se selló el tubo. Se agit�
la reacción a 100�C durante la noche. Se filtr� reacción a través de Celite y se lav� con DCM hasta que el disolvente que pasaba a su través era transparente. Se concentr� el filtrado, se disolvió en hexanos y se hizo pasar a través de un filtro de membrana. Se concentr� el filtrado para dar 2-(3,4-bis(2-metoxietoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolano como un aceite de color marrón. EM: M+H+ = 353,2.
Ejemplo 379
S�ntesis de 2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-8-(4-nitrofeniltio)-1,5-naftiridina y 1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-8-(4-nitrofeniltio)-1,5naftiridin-2(1H)-ona
Se disolvieron 8-(4-nitrofeniltio)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (0,099 g, 0,33 mmol) y carbonato de potasio (0,091 g, 0,66 mmol) en ACN (5 ml) y se agitaron durante 5 minutos. Se a�adi� 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano (0,18 ml, 1,3 mmol) y se agit� la reacción durante la noche a 60�C. Se enfri� la reacción hasta TA, se filtr�, se concentr�, se disolvió en acetato de etilo y se lav� con disolución sat. de bicarbonato de sodio. Se secó la fase orgánica con sulfato de sodio, se filtr� y se concentr� para dar una mezcla de 2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-8-(4-nitrofeniltio)-1,5naftiridina y 1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-8-(4-nitrofeniltio)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como un aceite de color marrón oscuro. EM: M+H+ = 402,2.
Ejemplo 380
S�ntesis de 4-aminofenil)(7-metoxiquinoIin-4-il)metanona
Etapa 1: 7-metoxi-4-(feniltio)quinolina
Se cargó un tubo resellable bajo N2 con 4-cloro-7-metoxiquinolina (1,00 g, 5,16 mmol), tiofenol (0,528 ml, 5,16 mmol), carbonato de cesio (2,52 g, 7,75 mmol) y DMSO (5 ml). Se calentó la mezcla a 100�C durante 2 h. Se purificó directamente la mezcla de reacción bruta mediante cromatograf�a sobre gel de sílice usando CH2Cl2 al 010%:Me0H para dar 7-metoxi-4-(feniltio)quinolina como un sólido de color blanquecino. EM: M+H+ = 268,0.
Etapa 2: 7-metoxi-4-(fenilsulfinil)quinolina
A 7-metoxi-4-(feniltio)quinolina (1,38 g, 5,16 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) a -78�C se le a�adi� m-CPBA (77%) (1,25 g, 7,23 mmol) en porciones. Se permitió que la mezcla se calentase lentamente hasta TA (3 h). Se diluyó la mezcla de reacción con CH2Cl2 entonces se neutralizó con NaHCO3 (sat.). Se extrajo la fase acuosa tres veces con DCM entonces se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtr� y se concentr� a vacío. Se purificó la mezcla bruta mediante cromatograf�a sobre gel de sílice usando CH2Cl2 al 0-10%:MeOH para proporcionar 7-metoxi-4(fenilsulfinil)quinolina como una espuma blanquecina. EM: M+H+ = 284,0.
Etapa 3: (7-metoxiquinolin-4-il)(4-nitrofenil)metanol
A una disolución de 7-metoxi-4-(fenilsulfinil)quinolina (0,232 g, 0,819 mmol) en THF (6 ml) a -78�C se le a�adi� cloruro de fenilmagnesio (2,0 M en THF) (0,819 ml, 1,64 mmol). Tras 5 min, se calentó la disolución hasta TA durante 15 minutos. Entonces se enfri� la disolución hasta -78�C y se a�adi� 4-nitrobenzaldeh�do (0,371 g, 2,46 mmol) en una porción. Tras 5 min, se calentó la disolución hasta TA. Tras 1 h a TA, se extinguió la reacción con NH4Cl saturado. Se diluyó la mezcla con CH2Cl2 y se lav� con agua y salmuera. Se secó la fracción orgánica con Na2SO4 y se concentr� a vacío. Se purificó el residuo de color amarillo mediante cromatograf�a sobre gel de sílice usando hexanos al 20-100%:EtOAc para proporcionar (7-metoxiquinolin-4-il)(4-nitrofenil)metanol como un sólido de color blanco. EM: M+H+ = 311,2.
Etapa 4: (7-metoxiquinolin-4-il)(4-nitrofenil)metanona
Se calentó una mezcla de (7-metoxiquinolin-4-il)(4-nitrofenil)metanol (220 mg, 0,709 mmol) y di�xido de manganeso (247 mg, 2,84 mmol) en CHCI3 (20 ml) hasta 50�C. Tras 3 h, se enfri� la mezcla hasta TA y se filtr� sobre un tapón de sílice para proporcionar (7-metoxiquinolin-4-il)(4-nitrofenil)metanona como un sólido de color amarillo con el que
5 se continu� sin purificación adicional. EM: M+H+ = 309,1.
Etapa 5: (4-aminofenil)(7-metoxiquinolin-4-il)metanona
Se expuso una mezcla de (7-metoxiquinolin-4-il)(4-nitrofenil)metanona (55 mg, 0,18 mmol) y paladio sobre carbono, al 10% (57 mg, 0,54 mmol) en EtOAc (5 ml) y MeOH (0,5 ml) a TA a una atmósfera de hidrógeno (bal�n). Tras 2 h, la CL-EM en bruto mostr� la conversión completa en (4-aminofenil)(7-metoxiquinolin-4-il)metanona con una cantidad
10 traza del alcohol correspondiente. Se filtr� el material a través de un tapón de Celite, se concentr� a vacío y se continu� sin purificación adicional. EM: M+H+ = 279,1.
Ejemplo 381
S�ntesis de (4-aminofenil)(7-metoxiquinolin-4-il)metanol
15 Se expuso una mezcla de (7-metoxiquinolin-4-il)(4-nitrofenil)metanona (96 mg, 0,31 mmol) y paladio sobre carbono, al 10% (99 mg, 0,93 mmol) en EtOAc (6 ml) y MeOH (2 ml) a TA a una atmósfera de hidrógeno (bal�n). La CL-EM en bruto tras 8 h mostr� conversión completa en (4-aminofenil)(7-metoxiquinolin-4-il)metanol con cantidades traza de la ceto-anilina correspondiente. Se filtr� el material a través de un tapón de Celite y se concentr� a vacío para proporcionar (4-aminofenil)(7-metoxiquinolin-4-il)metanol bruto como una espuma de color blanco con la que se
20 continu� sin purificación adicional. EM: M+H+ = 281,1.
Ejemplo 382
S�ntesis de 4-(1-(7-metoxiquinolin-4-il)etil)bencenamina
Etapa 1: 7-metoxi-4-(1-(4-nitrofenil)vinil)quinolina
25 A una mezcla de cloruro de metiltrifenilfosfonio (0,54 g, 1,7 mmol) en THF (10 ml) a -78�C se le a�adi� n-butil-litio, 2,5 M en hexanos (0,80 ml, 2,0 mmol). Tras 20 min, se a�adi� lentamente una mezcla de (7-metoxiquinolin-4-il)(4nitrofenil)metanona (0,177 g, 0,57 mmol) en THF (5 ml). Tras 10 min, se permitió que se calentase la mezcla hasta TA. Se extinguió la reacción con NH4CI saturado acuoso. Se diluyó la mezcla con EtOAc y se lav� con agua y salmuera. Tras secar la fracción orgánica con Na2SO4, se elimin� el disolvente a vacío y se purificó el residuo
30 mediante cromatograf�a sobre gel de sílice usando hexanos al 40-100%:EtOAc para dar 7-metoxi-4-(1-(4nitrofenil)vinil)quinolina como una espuma de color amarillo. EM: M+H+ = 307,1.
Etapa 2: 4-(1-(7-metoxiquinolin-4-il)etil)bencenamina
Se expuso una mezcla de 7-metoxi-4-(1-(4-nitrofenil)vinil)quinolina (0,146 g, 0,477 mmol) y paladio sobre carbono, al 10%.(0,152 g, 1,43 mmol) en EtOAc (10 ml) y MeOH (1 ml) a TA a una atmósfera de hidrógeno (bal�n). Tras 3 h, se
35 filtr� la mezcla a través de Celite y se concentr� a vacío para dar 4-(1-(7-metoxiquinolin-4-il)etil)bencenamina como una espuma de color blanco. MH+ = 279,1.
Ejemplo 383 Síntesis de 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina
Etapa 1: imidazo[1,2-a]pirazina
Se cargó un sistema de fondo redondo con condensador de reflujo con pirazin-2-amina (1000 mg, 10,52 mmol), 2
5 cloroacetaldeh�do ( 50% en peso) (2,03 ml, 31,55 mmol) y EtOH (23 ml) y se calentó a reflujo durante la noche. Al día siguiente la CL/EM mostr� finalización. Se concentr� la mezcla y se hizo pasar a través de un tapón de sílice (disolvente usado: MeOH al 1%/DCM) para proporcionar imidazo[1,2-a]pirazina como un sólido de color blanquecino. EM [M+H]=120,1; caIc. para C6H5N3: 119,1
Etapa 2: 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina
10 Se colocaron imidazo[1,2-a]pirazina (250 mg, 2,1 mmol) y paladio sobre carbono (10%) (55,8 mg, 0,53 mmol) en un frasco resistente a la presión y se suspendieron bajo nitrógeno en HCl 0,5 M/EtOH. Se agit� la mezcla bajo H2 a 45 psi durante 16 h. La CL/EM mostr� finalización. Al día siguiente, se hizo pasar la mezcla de reacción a través de torta de Celite. Se concentr� el filtrado a presión reducida para dar un sólido de color tostado. Se us� éste directamente sin purificación adicional. EM: [M+H]=124,2; calc. para C6H9N3: 123,2.
15 Ejemplo 384
S�ntesis de (7R)-7-fluoro-octahidropirrolo[1,2-a]pirazina
Etapa 1: éster (2S,4R)- y (2R,4R)-4-fluoropirrolidin-2-met�lico
Se cargó un matraz de fondo redondo con ácido (2S,4R)-4-fluoropirrolidin-2-carbox�lico (300 mg, 2254 !mol) y 22 ml
20 de MeOH. Se enfri� la mezcla heterogénea hasta 0�C bajo nitrógeno y se a�adi� gota a gota cloruro de tionilo (181 !l, 2479 !mol). Se permitió que la mezcla de reacción se calentase lentamente hasta TA y se continu� agitando durante la noche a 65�C. Se concentr� la mezcla a alto vacío para proporcionar clorhidrato de 4-fluoropirrolidin-2carboxilato de metilo como una mezcla de los diastere�meros (2S,4R) y (2R,4R), confirmado mediante 1H y 13C-RMN.
25 Etapa 2: (2S,4R)- y (2R,4R)-1-(2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)acetil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxilato de metilo
Se cargó un tubo de reacción Pyrex con clorhidrato de (2S,4R), (2R,4R)-4-fluoropirrolidin-2-carboxilato de metilo (350 mg, 1906 !mol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (309 mg, 2287 !mol), ácido 2-(((9H-fluoren-9il)metoxi)carbonil)acético (567 mg, 1906 !mol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (996 !l, 5719 !mol) y 7,6 ml de DMF. Se agit� la mezcla durante 5 min a TA y se a�adi� hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)
30 fosfonio (1012 mg, 2287 !mol) y se agit� la mezcla a TA durante la noche. Se diluyó la mezcla con DCM y se lav� con agua. Se secó la porción orgánica con MgSO4, se filtr�, se concentr� y entonces se concentr� dos veces a partir de tolueno para eliminar el DMF. Se purificó el aceite bruto mediante cromatograf�a sobre gel de sílice de DCM a MeOH al 5%/DCM para proporcionar (2S,4R), (2R,4R)-1-(2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)acetil)-4-fluoropirrolidin2-carboxilato de metilo como un sólido ceroso. EM: [M+H] = 427.
35 Etapa 3: (7R)-7-fluoro-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-1,4-diona
Se cargó un vial de centelleo con (2S,4R), (2R,4R)-1-(2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)acetil)-4-fluoropirrolidin-2carboxilato de metilo (815 mg, 1911 !mol), 19 ml de MeOH y piperidina (946 !l, 9556 !mol). Se agit� la mezcla a TA durante la noche. Se concentr� la mezcla, se disolvió en DCM/MeOH y se purificó mediante cromatograf�a sobre gel de sílice, el 50-100% de DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 en DCM. Se aisl� (7R)-7-fluoro-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin
40 1,4-diona como un sólido de color blanco y se confirm� mediante 1H-RMN.
Etapa 4: (7R)-7-fluoro-octahidropirrolo[1,2-a]pirazina
Se cargó un frasco de presión con (7R)-7-fluoro-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-1,4-diona (200 mg, 1162 !mol) y 4,6 ml de THF, y se purg� el frasco con nitrógeno y se enfri� hasta 0�C. Se a�adi� hidruro de aluminio y litio (2323 !l, 2323 !mol). Se permitió que la mezcla se calentase hasta TA y entonces se calentó a reflujo durante 4 h.
45 Se enfri� la reacción hasta 0�C y se a�adi� cuidadosamente 1 ml de agua, seguido por 1 ml de NaOH 6 N. Se agit� la mezcla durante 15 min y se filtr� a través de un lecho de Celite, lavando con EtOAc. Se concentr� el filtrado y se analizó una muestra mediante H-RMN y CG/EM: [M+H] = 145.
Ejemplo 385
S�ntesis de 7,7-difluoro-octahidropirrolo[1,2-a]pirazina
Etapa 1: (R)-1-4,4-difluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil-2-metilo
5 Se cargó un tubo de reacción Pyrex con (R)-4-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil-2-metilo (750 mg, 3083 !mol) y 12,3 ml de DCM y se enfri� la disolución hasta 0�C bajo nitrógeno. Se a�adi� gota a gota DAST (1018 !l, 7708 !mol) y se permitió que se calentase la mezcla hasta TA. Se extinguió la reacción tras 3 h mediante adición cuidadosa de NaHCO3 saturado. Tras 5 min, se separaron las fases, se extrajo la acuosa con DCM y se secaron las fases orgánicas combinadas, se filtraron y se concentraron. Se purificó el aceite bruto mediante
10 cromatograf�a sobre gel de sílice, EtOAc al 10-50%/hex, para proporcionar (R)-4,4-difluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil-2-metilo como un aceite de color amarillo. Se confirm� la masa mediante CG/EM: [M+H] = 266.
Etapa 2: sal de TFA de (S)-4,4-difluoropirrolidin-2-carboxilato de metilo bruto
Se cargó un matraz de fondo redondo con (R)-4,4-difluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil-2-metilo (675 mg, 2545 !mol), 10,2 ml de DCM y ácido trifluoroac�tico (980 !l, 12724 !mol). Se agit� la mezcla a TA. Tras 6 h, la CCF
15 (hex al 50%/EtOAc, tinción con KMnO4) indicó conversión completa. Se concentr� la mezcla y se us� la sal de TFA de (S)-4,4-difluoropirrolidin-2-carboxilato de metilo bruto como tal.
Etapa 3: (R)-1-(2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)acetil)-4,4-difluoropirrolidin-2-carboxilato de metilo
Se cargó un matraz de fondo redondo con Fmoc-glicina (756 mg, 2543 !mol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (412 mg, 3052 !mol), sal de TFA de (S)-4,4-difluoropirrolidin-2-carboxilato de metilo (710 mg, 2543 !mol), base de Hunig
20 (2221 !l, 12717 !mol) y 10,2 ml de DMF. Se agit� la mezcla durante 5 min a TA y se a�adi� hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio (1350 mg, 3052 !mol). Se agit� la mezcla de reacción durante la noche a TA. Se diluyó la disolución con DCM y se lav� con agua. Se secó la fase orgánica, se filtr� y se concentr�. Se purificó el aceite bruto mediante cromatograf�a sobre gel de sílice, MeOH al 0-5%/DCM para proporcionar (R)-1(2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)acetil)-4,4-difluoropirrolidin-2-carboxilato de metilo. EM: [M+H] = 445.
25 Etapa 4: (S)-7,7-difluoro-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-1,4-diona
Se cargó un matraz de fondo redondo con (R)-1-(2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)acetil)-4,4-difluoropirrolidin-2carboxilato de metilo (1,10 g, 2475 !mol) y 25 ml de MeOH. Se a�adi� piperidina (1225 !l, 12375 !mol) y se agit� la mezcla a TA durante la noche. Se concentr� la mezcla y se purificó mediante cromatograf�a sobre gel de sílice, DCM en DCM/MeOH 90/10 para proporcionar (S)-7,7-difluoro-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-1,4-diona como un sólido de
30 color blanco. CG/EM: [M+H] = 191.
Etapa 5: 7,7-difluoro-octahidropirrolo[1,2-a]pirazina
Se cargó un frasco de presión con (S)-7,7-difluoro-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-1,4-diona (350 mg, 1841 !mol) y THF bajo nitrógeno y se enfri� la disolución hasta 0�C bajo nitrógeno. Se a�adi� hidruro de aluminio y litio (3681 !l, 3681 !mol), se permitió que se calentase la mezcla hasta TA, seguido por calentamiento a reflujo durante 3 h. Se
35 añadieron cuidadosamente 2 ml de agua, seguido por 2 ml de NaOH 6 N. Tras agitar durante 10 min, se filtr� la mezcla a través de Celite y se lav� con EtOAc. Se concentr� el filtrado. CG/EM: [M+H] = 163.
Ejemplo 386
S�ntesis de 4-(4-fenilnaftalen-1-ilamino)fenol
40 Etapa 1: 4-fenilnaftalen-1-amina
Se cargó un frasco de presión con 4-bromonaftalen-1-amina (500 mg, 2251 !mol), ácido fenilbor�nico (357 mg, 2927 !mol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (91,9 mg, 113 !mol), carbonato de sodio 2,0 M (2251 !l, 4503 !mol) y 9,0 ml de dioxano. Se selló el frasco y se calentó la mezcla a 85�C durante 2 h. La CL-EM mostr� el producto deseado como componente principal. Se diluyó la mezcla con DCM y se lav� con agua. Se secó la porción orgánica, se filtr� y se concentr�. Se purificó el material bruto mediante cromatograf�a sobre gel de sílice, de DCM a MeOH al 2%/DCM para proporcionar 4-fenilnaftalen-1-amina. EM: [M+H] = 220.
Etapa 2: N-(4-metoxifenil)-4-fenilnaftalen-1-amina
5 Se cargó un tubo de reacción Pyrex con terc-but�xido de sodio (239 mg, 2490 !mol), Pd2(dba)3 (81,4 mg, 88,9 !mol), S-Phos (146 mg, 356 !mol), 1-bromo-4-metoxibenceno (333 mg, 1779 !mol), 4-fenilnaftalen-1-amina (390 mg, 1779 !mol) y dioxano. Se selló el tubo y se agit� la mezcla a 100�C durante 2 h. La CL-EM mostr� conversión completa en producto. Se diluyó la mezcla con DCM y se lav� con agua. Se secó la porción orgánica, se filtr� y se concentr�. Se hizo pasar el material bruto a través de un tapón de gel de sílice usando EtOAc al 50%/hex y
10 se concentr� el filtrado para proporcionar el producto deseado. EM: [M+H] = 326.
Etapa 3: 4-(4-fenilnaftalen-1-ilamino)fenol
Se cargó un matraz de fondo redondo con N-(4-metoxifenil)-4-fenilnaftalen-1-amina (600 mg, 1844 !mol) y 6 ml de HBr (100 !l, 1844 !mol) y HOAc (106 !l, 1844 !mol) 1:1. Se dot� el matraz de un condensador de reflujo y se calentó la mezcla a 140�C. Tras 1 h, la CL-EM mostr� 50% de conversión en el producto deseado. Se continu�
15 calentando durante otras 5 h. Tras enfriar, se llev� la mezcla a pH neutro mediante adición de NaOH 6 N y se extrajo con DCM. Se secó la porción orgánica, se filtr� y se concentr�. Se purificó el material bruto mediante cromatograf�a sobre gel de sílice, EtOAc al 0-50%/hex para proporcionar 4-(4-fenilnaftalen-1-ilamino)fenol. EM: [M+H] = 312.
Ejemplo 387
20 Síntesis de N-(4-(7-(difluorometoxi)-1,5-naftiridin-4-iltio)fenil)-4-fenilftalazin-1-amina
Etapa 1: 8-(4-(4-fenilftalazin-1-ilamino)feniltio)-1,5-naftiridin-3-ol
Se cargó un vial de reacción con N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iltio)fenil)-4-fenilftalazin-1-amina (40 mg, 82 !mol), HBr (891 !l, 16408 !mol) y ácido acético (939 !l, 16408 !mol). Se selló el vial y se agit� la mezcla de reacción a 85�C durante 2 h. Tras enfriar, el análisis de CL/EM mostr� un pico de i�n de masa que se correspondía con N-(4-(725 metoxi-1,5-naftiridin-4-iltio)fenil)-4-fenilftalazin-1-amina (40 mg, 82 !mol). Se vertió la mezcla de reacción en una disolución acuosa enfriada con hielo de bicarbonato de sodio. Se intent� la extracción del producto con DCM. Sin embargo, el producto parecía insoluble en DCM y estaba presente en las fases tanto acuosa como orgánica, de manera que se elimin� todo el líquido a vacío. Se llev� el sólido de color blanco resultante a agua y se filtr�. Se lav� el filtrado varias veces con agua y se analizó el sólido de color amarillo resultante mediante CL-EM. El análisis de
30 CL-EM mostr� 8-(4-(4-fenilftalazin-1-ilamino)feniltio)-1,5-naftiridin-3-ol limpio. Se continu� con el material bruto.
Etapa 2: N-(4-(7-difluorometoxi)-1,5-naftiridin-4-iltio)fenil)-4-fenilftalazin-1-amina
Se añadieron DMF (338 !l, 84 !mol) y agua (68 !l, 84 !mol) a una mezcla de carbonato de cesio (39 mg, 118 !mol), clorodifluoroacetato de sodio (30 mg, 194 !mol) y 8-(4-(4-fenilftalazin-1-ilamino)feniltio)-1,5-naftiridin-3-ol (40 mg, 84 !mol) en un tubo resellable. Se selló el tubo y se calentó hasta 100�C durante aproximadamente 1,5 h y entonces 35 se comprob� el progreso de la reacción mediante CL-EM. La conversión en N-(4-(7-(difluorometoxi)-1,5-naftiridin-4iltio)fenil)-4-fenilftalazin-1-amina era baja, de modo que se calentó la mezcla de reacción hasta 100�C durante 20 horas adicionales y se comprob� de nuevo mediante CL-EM. El análisis de CL-EM mostr� un pico de masa que se correspondía con N-(4-(7-(difluorometoxi)-1,5-naftiridin-4-iltio)fenil)-4-fenilftalazin-1-amina como pico principal. Se diluyó la mezcla de reacción con agua. Se form� un precipitado de color tostado claro y se filtr� a través de un filtro
40 de membrana de 0,45 uM. Se llev� el precipitado a una cantidad mínima de DMSO y metanol y se purificó mediante HPLC preparativa {Gilson; (TFA al 0,1% en CH3CN) al 15-85% en H2O a lo largo de 20 min}. Se combinaron las fracciones limpias y se neutralizaron con NaHCO3 acuoso saturado, entonces se extrajeron con acetato de etilo, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad a vacío para dar N-(4-(7-(difluorometoxi)-1,5naftiridin-4-iltio)fenil)-4-fenilftalazin-1-amina pura como un sólido de color blanco.
45 Ejemplo 388 Síntesis de 4-(4-(4-(4-clorofenil)ftalazin-1-ilamino)feniltio)quinolin-6-ol
Se cargó un matraz con 4-(4-clorofenil)-N-(4-(6-metoxiquinolin-4-iltio)fenil)ftalazin-1-amina (0,325 g, 0,624 mmol), AcOH (5,71 ml, 99,8 mmol) y HBr (5,42 ml, 99,8 mmol). Se agit� la mezcla a 85�C durante 2 h, entonces se enfri� hasta TA y se extinguió con NaHCO3 acuoso saturado para precipitar un sólido. Se filtr� el sólido, se lav� con agua y se secó para dar 4-(4-(4-(4-clorofenil)ftaIazin-1-ilamino)feniltio)quinolin-6-ol como un sólido de color amarillo claro. EM: m/z = [M+H]+. 508,0 Calc. para C29Hi9ClN4OS: 507,0.
Ejemplo 389
10 Síntesis de 4-(4-clorofenil)-N-(4-(6-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)quinolin-4-iltio)fenil)ftalazin-1-amina
A una mezcla de 4-(4-(4-(4-clorofenil)ftalazin-1-ilamino)feniltio)quinolin-6-ol (0,054 g, 0,11 mmol) y carbonato de potasio (0,059 g, 0,43 mmol) en DMF se le a�adi� 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano (0,057 ml, 0,43 mmol), se agit� la mezcla resultante a 80�C durante 1 h. Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (columna RediSep de 40 g, eluci�n en gradiente con el 0-60% de (EtOAc-DCM) para dar 4-(4-clorofenil)-N-(4
15 (6-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)quinolin-4-iltio)fenil)ftalazin-1-amina como un sólido de color amarillo claro. EM: m/z = [M+H]+. 610,0 calc. para C34H29ClN4O3S: 609,1.
Ejemplo 390
S�ntesis de 4-(4-clorofenil)-N-(4-(6-(2-(metilsulfonil)etoxi)quinolin-4-iltio)fenil)ftalazin-1-amina
20 A una disolución de 4-(4-(4-(4-clorofenil)ftalazin-1-ilamino)feniltio)quinolin-6-ol (0,062 g, 0,12 mmol) en THF a 0�C, se le a�adi� NaH (0,018 g, 0,73 mmol). Se agit� la mezcla a 0�C durante 30 minutos. Se añadieron 1-cloro-2(metilsulfonil)etano (0,035 g, 0,24 mmol) y cantidad traza de NaI. Se agit� la mezcla y se calentó hasta TA durante 15 h. Se extinguió la reacción con NH4Cl sat. y se extrajo con DCM. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a en
25 columna sobre gel de sílice (columna RediSep de 40 g, eluci�n en gradiente con el 0-50% de (DCM/MeOH/NH4OH-DCM 90:10:1) para dar 4-(4-clorofenil)-N-(4-(6-(2-(metilsulfonil)etoxi)quinolin-4-iltio)fenil)ftalazin-1-amina como un sólido de color amarillo claro. EM: m/z- [M+H]+. 614,0 calc. para C32H25ClN4O3S2: 613,1.
Ejemplo 391
S�ntesis de 4-(5-cloropiridin-2-il)-N-(4-(furo[3,2-b]piridin-7-iltio)fenil)ftalazin-1-amina
Se cargó un tubo resellable con 1-cloro-4-(5-cloropiridin-2-il)ftalazina (0,095 g, 0,34 mmol), 4-(2-(trimetilsilil)furo[3,2b]piridin-7-iltio)bencenamina (0,090 g, 0,29 mmol) y 2-butanol (3,0 ml). Se purg� el sistema con argón y se selló el 5 tubo. Se agit� la mezcla a 100�C durante 2 h. La CL-EM mostr� anilina de partida y ftalazina hidrolizada, de modo que se añadieron 90 mg de cloroftalazina y se agit� la reacción durante 1 h a 100�C. Se concentr� la reacción, se redisolvi� en THF y se a�adi� TBAF (1,0 M en THF) (0,29 ml, 0,29 mmol). Se agit� la reacción a 60�C durante la noche. Se concentr� la reacción y se purificó mediante HPLC Gilson (eluci�n en gradiente MeCN al 10-90%:H2O). Se repartieron las fracciones limpias entre DCM y disolución saturada de bicarbonato de sodio y se separaron las
10 fases. Se extrajo la fase acuosa con DCM y se secaron las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar 4-(5-cloropiridin-2-il)-N-(4-(furo[3,2-b]piridin-7-iltio)fenil)ftalazin-1-amina como un sólido de color amarillo. EM: M+H+ = 482,1.
Ejemplo 392
15 Síntesis de 7-metoxi-4-(4-(4-fenilftalazin-1-ilamino)fenoxi)quinolin-6-carbonitrilo
Se combinaron 7-metoxi-4-(4-(4-fenilftalazin-1-ilamino)fenoxi)quinolin-6-carboxamida (125 mg, 243 !mol) y cloruro de tionilo (10 ml, 24341 !mol) y se calentaron hasta 80�C durante 3 horas. Entonces se elimin� el cloruro de tionilo a vacío. Entonces se basific� la mezcla con bicarbonato de sodio sat. y se extrajo con DCM. Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto mediante
20 cromatograf�a sobre gel de sílice usando un gradiente del 0 al 70% de (DCM/metanol/hidróxido de amonio) 90/10/1 en DCM. EM: M+H+ = 496.
Ejemplo 393
S�ntesis de N-(4-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinolin-4-iloxi)fenil)-4-fenilftalazin-1-amina
25 Se combinaron 6-metoxi-4-(4-(4-fenilftalazin-1-ilamino)fenoxi)quinolin-7-ol (45 mg, 92 !mol) y carbonato de cesio (33 mg, 102 !mol) en DMF (2 M) y se agitaron durante 5 min. Se a�adi� 1-bromo-2-metoxietano (9,6 !l, 204 !mol) y se agit� la mezcla a TA durante 12 horas. Entonces se elimin� la DMF a vacío durante la noche. Se purificó el material bruto mediante cromatograf�a sobre gel de sílice usando acetato de etilo a del 0 al 100% en hexano para dar el producto del título. EM: M+H+ = 545.
30 Ejemplo 394 Síntesis de 4-(4-cloro-3-(2-(metilsulfonil)etoxi)fenil)-N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenil)ftalazin-1-amina
Etapa 1: (2-(5-bromo-2-clorofenoxi)etil)(metil)sulfano
Se combinaron 5-bromo-2-clorofenol (500 mg, 2410 !mol) y (2-cloroetil)(metil)sulfano (262 !l, 2651 !mol) con
5 carbonato de cesio (942 mg, 2892 !mol) en DMF y se calentaron hasta 100�C durante 2 h. Entonces se filtr� la mezcla y se purificó usando cromatograf�a de fase inversa. Se continu� con este material purificado en la siguiente etapa.
Etapa 2: 2-(4-cloro-3-(2-(metiltio)etoxi)fenil)-4,4.5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Se combinaron 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (79 mg,
10 313 !mol), (2-(5-bromo-2-clorofenoxi)etil)(metil)sulfano (80 mg, 284 !mol), acetato de potasio (84 mg, 852 !mol) y Pd(DPPF) en dioxano y se agitaron durante 4 horas a 100�C. Entonces se filtr� la mezcla, se concentr� y se purificó sobre sílice usando acetato de etilo a del 0 al 40% en hexano. EM: M+Na+ = 351
Etapa 3: 4-(4-cloro-3-(2-(metilsulfonil)etoxi)fenil)-N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenil)ftalazin-1-amina
Se combinaron 4-(4-cloro-3-(2-(metiltio)etoxi)fenil)-N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenil)ftalazin-1-amina (150 mg,
15 252 !mol) y oxona (464 mg, 755 !mol) en MeOH/agua 3:1 (20 ml) y se agitaron durante 3 h. Entonces se concentr� la mezcla para eliminar el metanol, entonces se extrajo con DCM, se secó con bicarb. de sodio sat. y se concentr�. Entonces se purificó el material bruto mediante cromatograf�a usando del 0 al 100% de 90/10/1 en DCM, seguido por cromatograf�a de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. EM: M+H+ = 628.
Ejemplo 395
S�ntesis de N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenil)-4-(3-(2-metoxietoxi)-4-metilfenil)ftalazin-1-amina
Se combinaron 5-(4-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenilamino)ftalazin-1-il)-2-metilfenol (120 mg, 239 !mol) y carbonato de cesio (234 mg, 718 !mol) en DMF y se agitaron durante 5 min. Se a�adi� 1-bromo-2-metoxietano (66,5 mg, 479 !mol) y se agit� la mezcla durante 1 h. Entonces se filtr� la mezcla y se purificó usando cromatograf�a
25 de fase inversa para proporcionar el producto del título. EM: M+H+ = 560.
Ejemplo 396
S�ntesis de 4-(4-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iltio)fenilamino)ftalazin-1-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona Etapa 1: 1-metil-4-(trimetilestanil)piridin-2(1H)-ona 30 Se añadieron 4-yodo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (110 mg, 468 !mol), 1,1,1,2,2,2-hexametildiestanano (126 !l,
608 !mol) y el catalizador de Pd a tolueno y se calentaron hasta 100�C durante 2 h. Se concentr� la mezcla y se purificó mediante cromatograf�a sobre gel de sílice usando MeOH a del 0 al 30% en acetato de etilo.
Etapa 2: 4-(4-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iltio)fenilamino)ftalazin-1-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
Se añadieron 4-cloro-N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iltio)fenil)ftalazin-1-amina (148 mg, 331 !mol), 1-metil-4(trimetilestanil)piridin-2(1H)-ona (90 mg, 331 !mol) y el catalizador de Pd a tolueno y se calentaron hasta 100�C durante 2 h. Se concentr� la mezcla y se purificó mediante cromatograf�a sobre gel de sílice usando MeOH a del 0 al 30% en acetato de etilo. EM: M+H + = 519.
Ejemplo 397 (Compuesto de referencia)
10 Síntesis de 5-metoxi-N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenil)piridazin-3-amina
Se cargó un tubo de reacción Pyrex con fosfato de potasio (88 mg, 415 !mol), Pd2dba3 (16 mg, 17 mmol), Xantphos (22 mg, 38 mmol), 4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)bencenamina (92 mg, 346 !mol), 3-cloro-5-metoxipiridazina (50 mg, 346 !mol) y tolueno (1 ml). Se purg� el tubo con argón, se selló y se calentó la mezcla a 100�C durante 4 h. La CL-EM mostr� conversión en el producto deseado. Entonces se concentr� la mezcla y se purificó mediante
15 cromatograf�a sobre gel de sílice usando (DCM/MeOH/hidróxido de amonio 90/10/1) a del 0 al 60% en DCM. EM: M+H+ = 376.
Ejemplo 398
S�ntesis de 4-(3-fIuoro-4-metilfenil)-N-(4-(furo[3,2-b]piridin-7-iltio)fenil)ftalazin-1-amina
20 Se cargó un vial de microondas con ácido 3-fluoro-4-metilfenilbor�nico (0,058 g, 0,38 mmol), 4-cloro-N-(4-(2(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridin-7-iltio)fenil)ftalazin-1-amina (0,090 g, 0,19 mmol) y carbonato de sodio (2,0 M en H2O) (0,38 ml, 0,75 mmol) y se disolvió en tolueno (1,5 ml) y agua (0,2 ml). Se a�adi� Pd(Ph3P)4 (0,011 g, 0,0094 mmol) y se sometió la reacción a radiación con microondas a 200�C durante 30 minutos. Se repartió la reacción entre agua y DCM. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa dos veces con DCM. Se secaron las fases orgánicas
25 combinadas con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se redisolvi� el material en 2 ml de THF y se a�adi� TBAF (0,23 ml, 0,23 mmol). Se agit� la reacción a TA durante la noche. Se concentr� la reacción y se purificó mediante HPLC Gilson (ACN al 10-90%:H2O). Se repartieron las fracciones limpias entre disolución saturada de bicarbonato de sodio y DCM y se extrajo la fase acuosa con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar 4-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-(4-(furo[3,2-b]piridin-7
30 iltio)fenil)ftalazin-1-amina como un sólido de color amarillo claro. EM: M+H+ = 479,1
Ejemplo 399 Síntesis de N-(4-(6-aminoquinolin-4-iltio)fenil)-4-fenilftalazin-1-amina
A una disolución de N-(4-(6-nitroquinolin-4-iltio)fenil)-4-fenilftalazin-1-amina (228 mg, 455 !mol) en 1 ml de DMF, se le a�adi� cloruro de estaño (II) (431 mg, 2273 !mol) y 115 ul de agua. Tras 15 minutos de sonicaci�n, se agit� la reacción a ta. Tras 2 días, se elimin� el agua a vacío de manera azeotr�pica con benceno. Se a�adi� DCM a la 5 suspensión. Precipitaron sólidos de color amarillo de la disolución y se retiraron por filtración con DCM. Se concentr� el filtrado y se purificó mediante RPLC en un sistema de columna Gilson ácida. Se lavaron las fracciones que contenían producto con NaHCO3 sat. Se extrajo el producto con DCM. Se lav� la fase orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtr� y se concentr�. Se purificó el producto adicionalmente realizando una cromatograf�a en columna usando DCM:(DCM:MeOH:NH4OH 90:10:1) 60:40. Se obtuvo un sólido amarillo, N-(4-(6-aminoquinolin-4
10 iltio)fenil)-4-fenilftalazin-1-amina.
Ejemplo 400
S�ntesis de 8-(4-((4-(4-clorofenil)ftalazin-1-il)(metil)amino)fenoxi)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona
Etapa 1: 8-(4-(4-(4-clorofenil)ftalazin-1-ilamino)fenoxi)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona
15 En un recipiente de presión sellado de 48 ml, se a�adi� 4-(4-clorofenil)-N-(4-(6-metoxi-1,5-naftiridin-4iloxi)fenil)ftalazin-1-amina (0,280 g, 0,553 mmol), HBr (6,01 ml, 11,1 mmol) y ácido acético (6,34 ml, 11,1 mmol). Se agit� la mezcla a 85�C durante 1 hora. Se monitoriz� la reacción y se encontr� que era completa mediante CL/EM. Se enfri� la mezcla de reacción hasta TA, se basific� cuidadosamente con NaOH 6 N. Precipitaron sólidos de color amarillo claro, que se filtraron, se aclararon con agua y se secaron en horno de vacío para producir 8-(4-(4-(4
20 clorofenil)ftalazin-1-ilamino)fenoxi)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona. Se us� el producto sin purificación adicional. EM:[M+H]=492,1; calc. 491,9 para C28H18ClN5O2
Etapa 2: 8-(4-((4-(4-clorofenil)ftalazin-1-il)(metil)amino)fenoxi)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona
En un tubo sellado de 20 ml, se disolvió 8-(4-(4-(4-clorofenil)ftalazin-1-ilamino)fenoxi)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (0,25 g, 0,508 mmol) en THF (2,2 ml) y se enfri� la mezcla hasta 0�C. Se a�adi� hidruro de sodio al 60% en aceite 25 mineral (0,045 g, 1,12 mmol) y se agit� la mezcla a 0�C durante 1 hora. Se a�adi� yodometano (0,070 ml, 1,12 mmol) y se calentó la mezcla hasta 60�C y se agit� durante 3 horas. Se revel� una mezcla de productos mediante CL/EM. Se enfri� la mezcla hasta TA, se extinguió con agua, se extrajo en acetato de etilo, se lav� 1X con agua, 1X con NaCl, se secó con Na2SO4, se filtr� a través de un embudo con frita y se concentr� el filtrado. Se purificó el concentrado bruto mediante cromatograf�a de fase inversa. Se extrajeron las fracciones que contenían
30 producto en DCM, se lavaron 1x con carbonato de sodio, 1x con H2O, se secaron con Na2SCO4, se filtraron a través de un embudo con frita y se concentr� el filtrado para dar un sólido de color amarillo claro que contenía dos productos metilados. Se suspendieron los sólidos en metanol, se filtraron, se enjuagaron con metanol y se secaron la aire para producir 8-(4-((4-(4-clorofenil)ftalazin-1-il)(metil)amino)fenoxi)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona. EM: [M+H]=506,0; calc. 505,9 para C29H20ClN5O2.
35 Ejemplo 401
S�ntesis de N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iltio)fenil)-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)ftalazin-1-amina
Etapa 1: 4-(4-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iltio)fenilamino)ftalazin-1-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tercbutilo
En un tubo sellado de 20 ml, se a�adi� 1,4-dioxano (1,08 ml), se purg� el disolvente con nitrógeno durante 5 minutos y se selló el tubo. Al tubo se le añadieron 4-cloro-N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iltio)fenil)ftalazin-1-amina (0,150 g, 0,336 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,125 g, 0,404 mmol) y carbonato de sodio (2,0 M acuoso) (0,336 ml, 0,673 mmol). Se purg� la mezcla con nitrógeno, se 5 selló y entonces se le a�adi� PdCl2(dppf) (0,012 g, 0,017 mmol). Se purg� de nuevo la mezcla con nitrógeno, se selló y se calentó hasta 100�C, mientras se agitaba durante 3 horas. Se enfri� la reacción hasta TA y se concentr�. Se purificó el material bruto mediante cromatograf�a sobre gel de sílice de Isco usando el 0-100% de CH2Cl2:MeOH (90:10)/CH2C12. Se concentraron las fracciones que contenían producto para producir 4-(4-(4-(7-metoxi-1,5naftiridin-4-iltio)fenilamino)ftalazin-1-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo como un sólido de color
10 amarillo claro. EM: [M+H]=593,0; calc. 592,7 para C33H32N6O3S.
Etapa 2: N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iltio)fenil)-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)ftalazin-1-amina
En un tubo sellado de 20 ml se disolvió 4-(4-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iltio)fenilamino)ftalazin-1-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,200 g, 0,337 mmol) en DCM (1,00 ml). A la mezcla se le a�adi� TFA (0,130 ml, 1,69 mmol). Se agit� la mezcla a 50�C durante 3 horas, entonces se enfri� hasta TA y se concentr�. Se
15 purificó el material bruto en una cromatograf�a sobre gel de sílice Isco usando el 0-100% de CH2Cl2:MeOH:NH4OH (90:10:1)/CH2Cl2. Se concentraron las fracciones de producto para producir N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iltio)fenil)4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)ftalazin-1-amina como un sólido de color amarillo claro. EM: [M+H]=493,0; calc. 492,6 para C28H24N6OS.
Ejemplo 402
S�ntesis de 4-metoxi-N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iltio)fenil)ftalazin-1-amina
En un MFR de 100 ml se a�adi� 4-cloro-N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iltio)fenil)ftalazin-1-amina (158 mg, 0,354 mmol) a una disolución de met�xido de sodio (96 mg, 1,772 mmol) en MeOH. Se calentó la mezcla a reflujo con un condensador de agua acoplado. Se agit� la disolución durante 16 horas. Precipit� un sólido de color blanco. 25 Se enfri� la mezcla hasta 0�C, se extinguió con met�xido en exceso, seguido por NH4Cl saturado y se filtraron los sólidos resultantes y se lavaron con agua. Se purificaron los sólidos brutos mediante HPLC de fase inversa Gilson eluyendo con un gradiente del 15-70% de ACN en agua con TFA al 0,1%. Se combinaron las fracciones de producto, se neutralizaron con bicarbonato de sodio saturado, se extrajeron con 15 ml de cloruro de metileno (3X), se secaron las fases orgánicas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentr� el filtrado a vacío para dar 4-metoxi-N-(4
30 (7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iltio)fenil)ftalazin-1-amina como un sólido de color blanquecino. EM: [M+H] = 442.
Ejemplo 403
S�ntesis de N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iltio)fenil)-4-(2-(piperidin-2-il)etoxi)ftalazin-1-amina
Se combinaron hidruro de sodio (11 mg, 449 !mol), 2-(piperidin-2-il)etanol (58 mg, 449 !mol) y benceno (2243 !l,
35 449 !mol) en un tubo resellable tapado con un septo y se calentaron hasta 40�C durante 30 minutos. Se a�adi� 4cloro-N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iltio)fenil)ftalazin-1-amina (200 mg, 449 !mol) y se permitió que la mezcla de reacción se agitase a 80�C durante 18 horas. Se concentr� la mezcla a vacío y se repartió el material bruto entre cloruro de metileno y agua. Se combinaron las fases orgánicas y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. Se purificó el material bruto mediante columna RediSep de 12 g de ISCO, eluyendo con un gradiente del 20-100% de
40 (DCM:MeOH:NH4OH) 90:10:1 en DCM. Se combinaron las fracciones de producto y se concentraron a vacío para dar N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iltio)fenil)-4-(2-(piperidin-2-il)etoxi)ftalazin-1-amina. EM: [M+H] = 539.
Ejemplo 404 Síntesis de 4-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iltio)fenilamino)ftalazin-1-carbonitrilo
En un tubo de presión sellado de 15 ml, se disolvió 4-cloro-N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iltio)fenil)ftalazin-1-amina (150 mg, 490 !mol) en 0,8 ml de DMSO. Se a�adi� cianuro de sodio (72 mg, 1469 !mol) y se tap� la reacción y se 5 agit� a 130�C durante 3 horas. Se enfri� la reacción hasta TA y se purificó mediante HPLC de fase inversa de Gilson eluyendo con un gradiente del 12-75% de ACN en agua con TFA al 0,1%. Se basificaron las fracciones de producto con bicarbonato de sodio saturado y se extrajeron en DCM. Se secaron las fases de DCM sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar 4-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iltio)fenilamino)ftalazin-1-carbonitrilo. EM: [M+H] =
437.
10 Ejemplo 405
S�ntesis de 8-(4-(4-(5-cloropiridin-2-il)ftalazin-1-ilamino)feniltio)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona
Se cargó un vial de reacción pequeño con 4-(5-cloropiridin-2-il)-N-(4-(6-metoxi-1,5-naftiridin-4-iltio)fenil)ftalazin-1amina (50 mg, 0,096 mmol), HBr (1,04 ml, 19,12 mmol) y ácido acético (1,1 ml, 19,12 mmol). Se agit� la mezcla a
15 85�C durante 2 h. La CL/EM mostr� la finalización de la reacción. Se vertió la mezcla de reacción en un baño de hielo de disolución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo el producto con DCM. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentr� para dar 8-(4-(4-(5-cloropiridin-2-il)ftalazin-1-ilamino)feniltio)-1,5-naftiridin2(1H)-ona como sólido de color amarillo. EM: [M+H]=509,1; calc. para C27H17ClN6OS: 509.
Ejemplo 406
S�ntesis de 8-(4-(4-(4-clorofenil)ftalazin-1-ilamino)feniltio)-3-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona
Se a�adi� 4-(4-clorofenil)-N-(4-(6,7-dimetoxi-1,5-naftiridin-4-iltio)fenil)ftalazin-1-amina (40 mg, 72 !mol) a un tubo de reacción Pyrex junto con 2 ml de HBr:AcOH 1:1. Se selló el tubo y se calentó la mezcla a 85�C durante 1,5 h. Tras enfriar se diluyó la mezcla con agua y se llev� a pH básico mediante la adición gota a gota de NaOH 6 N. Se filtraron
25 los sólidos, se lavaron con agua y se secaron. Se purificó el material bruto mediante cromatograf�a sobre gel de sílice, el 10-50% de DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 en DCM para proporcionar 8-(4-(4-(4-clorofenil)ftalazin-1ilamino)feniltio)-3-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como un sólido de color amarillo claro. EM: [M+H] = 539.
Ejemplo 407 Síntesis de (5-(4-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenilamino)ftalazin-1-il)tiofen-3-il)metanol
Se cargó un vial de centelleo con acetato de (5-(4-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)pheriilamino)ftalazin-1-il)tiofen-3il)metilo (137 mg, 249 !mol), 1,0 ml de THF:MeOH:agua 3:1:1 e hidróxido de litio (47,8 mg, 1994 !mol). Se agit� la mezcla homogénea a TA durante 2 h. Se a�adi� agua a la mezcla y se filtraron los sólidos precipitados, se lavaron con agua y se secaron. Se purificaron los sólidos brutos mediante cromatograf�a de fase inversa, Gilson, el 10-90% de TFA al 0,1%/ACN en agua para proporcionar (5-(4-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenilamino)ftalazin-1-il)tiofen3-il)metanol. EM: [M+H] = 508.
Ejemplo 408
S�ntesis de 4-(4-(fluorometil)tiofen-2-il)-N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenil)ftalazin-1-amina
Se cargó un matraz de fondo redondo con (5-(4-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenilamino)ftalazin-1-il)tiofen-3il)metanol (71 mg, 140 !mol) y 2,8 ml de DCM y se enfri� la mezcla hasta 0�C bajo nitrógeno. Se a�adi� (dietilamino)-trifluoroazufre (55 !l, 420 !mol) y se agit� la mezcla a 0�C durante 20 min y entonces se permitió que
15 se calentase hasta TA. Tras otras 0,5 h, se a�adi� NaHCO3 saturado y se agit� la mezcla durante 10 min. Se filtraron los sólidos y se purificó el material bruto mediante cromatograf�a sobre gel de sílice, DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 en DCM, seguido por cromatograf�a de fase inversa, Gilson, el 10-90% de TFA al 0,1%/ACN en agua, para proporcionar el compuesto del título. EM: [M+H] = 510.
Ejemplo 409
S�ntesis de 8-(4-(4-(4-clorofenil)ftalazin-1-ilamino)fenoxi)-1,5-naftiridin-3-ol
Etapa 1: 8-cloro-1,5-naftiridin-3-ol
Se cargó un vial resistente a la presión con 8-cloro-3-metoxi-1,5-naftiridina (1200 mg, 6166 !mol), tribromuro de boro (6412 !l, 67825 !mol) y dicloroetano (10277 !l, 6166 !mol). Se selló el recipiente y se agit� la mezcla a 60�C
25 durante 16 h. Se diluyó cuidadosamente la mezcla de reacción con DCM y se filtraron los sólidos. Se purificó el material bruto mediante cromatograf�a sobre gel de sílice con (DCM/MeOH/NH4OH 90:10:1) al 40-70%/DCM para proporcionar 8-cloro-1,5-naftiridin-3-ol. EM: [M+H] = 181.
Etapa 2: 3-(benciloxi)-8-cloro-1,5-naftiridina (220 mg, 813 !mol)
Se cargó un tubo de reacción Pyrex con 8-cloro-1,5-naftiridin-3-ol (165 mg, 914 !mol), carbonato de potasio
30 (631 mg, 4568 !mol), 1-(clorometil)benceno (376 !l, 4568 !mol) y 3,7 ml de DMF. Se selló el tubo y se calentó la mezcla a 65�C durante 3 h. Se diluyó la reacción con DCM y se lav� con agua. Se secó la porción orgánica, se filtr� y se concentr�. Se purificó el material bruto mediante cromatograf�a sobre gel de sílice, EtOAc al 0-25% en DCM para proporcionar el producto como un sólido de color blanco. EM: [M+H] = 271.
Etapa 3: N-(4-(7-(benciloxi)-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenil)-4-(4-clorofenil)ftalazin-1-amina
Se cargó un tubo de reacción Pyrex con clorhidrato de 4-(4-(4-clorofenil)ftalazin-1-ilamino)fenol (344 mg, 894 !mol), 3-(benciloxi)-8-cloro-1,5-naftiridina (220 mg, 813 !mol), carbonato de cesio (662 mg, 2032 !mol) y 4,1 ml de DMSO.
5 Se selló el tubo y se calentó la mezcla a 100�C durante 4 h. Se a�adi� agua y se filtr� el precipitado resultante, se lav� con agua y se secó. Se purificó el material bruto mediante cromatograf�a sobre gel de sílice, DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 en DCM para proporcionar N-(4-(7-(benciloxi)-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenil)-4-(4clorofenil)ftalazin-1-amina. EM: [M+H] = 583.
Etapa 4: 8-(4-(4-(4-clorofenil)ftalazin-1-ilamino)fenoxi)-1,5-naftiridin-3-ol
10 Se cargó un matraz de fondo redondo con N-(4-(7-(benciloxi)-1,5-naftiridin-4-iloxi)fenil)-4-(4-clorofenil)ftalazin-1amina (400 mg, 687 !mol), Pd al 10%/C (73,1 mg, 687 !mol) y 3,4 ml de MeOH. Se dot� el matraz de un bal�n lleno de hidrógeno y se agit� la mezcla durante la noche. Se diluyó la mezcla con DCM y se filtr� a través de Celite. Se concentr� el filtrado y se purificó el material bruto mediante cromatograf�a de fase inversa, Gilson, el 10-90% de TFA al 0,1%/ACN en agua a lo largo de 15 min para proporcionar 8-(4-(4-(4-clorofenil)ftalazin-1-ilamino)fenoxi)-1,5
15 naftiridin-3-ol como un sólido de color amarillo claro. EM: [M+H] = 492.
Ejemplo 410
S�ntesis de 4-(4-fluorofenil)-N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iI)sulfinil)fenil)pbthalazin-1-amina
A una disolución de 4-(4-fluorofenil)-N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iltio)fenil)ftalazin-1-amina (29 mg, 0,057 mmol) en
20 CH2Cl2 (2 ml) y CHCl3 (3 ml) a -78�C se le a�adi� mCPBA, al 77% (14 mg, 0,080 mmol) en una porción. Tras 1 h, se calentó lentamente la mezcla hasta 0�C y se agit� durante 15 min adicionales. Se diluyó la disolución con CH2Cl2 y se lav� con Na2S2O4 al 10% y NaHCO3 acuoso saturado. Tras secar la fracción orgánica con Na2SO4, se elimin� el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatograf�a sobre gel de sílice usando de CH2Cl2 al 100% a MeOH al 8%:CH2Cl2 con NH4OH al 1% para proporcionar 4-(4-fluorofenil)-N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4
25 ilsulfinil)fenil)ftalazin-1-amina (18 mg, rendimiento del 60%) como un sólido de color amarillo claro. EM: M+H+ = 522,1.
Los ejemplos dados a conocer en la tabla 2 a continuación son ejemplos representativos adicionales de la presente invención. Estos ejemplos se prepararon mediante los métodos indicados en la tabla 2, que generalmente se correlacionan con los métodos A1-5, B1-5, C1-5 y D1a, D1b, D2 y D3 de los ejemplos 12-A, 12-B y 29-45 en el 30 presente documento. Los datos de EM data son el valor de i�n M+H+ encontrado para el ejemplo. Se proporcionan datos biológicos para la mayoría de los compuestos mostrados a modo de ejemplo en la tabla 2. Los expertos habituales en la técnica deben entender y apreciar que cuando faltan los datos para un ejemplo particular, esos datos no estaban disponibles. Además, los datos para determinados ejemplos pueden no ser completamente precisos, tal como se presentan en el presente documento, probablemente debido a la escasa solubilidad de la
35 muestra, u otros posibles problemas relacionados con la disolución, que provocan una disminución de la actividad calculada. Se cree que estos ejemplos pueden ser más activos de lo que se registra en el presente documento.
TABLA 2
Ej. n.�
Nombre del compuesto Datos de EM Método AurA _CI50_IP (Promedio) AurB_ CI50_IP (Promedio) 24h_ploid� a 4N CI50_IP (Promedio)
411
4-(4-clorofenil)-N-(4-((7-(metiloxi)1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]piridazin-1amina 496,1 C1 >25,000000 >25,000000 >1,200000
412
4-(4-clorofenil)-N-(4-((7-(metiloxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]piridazin-1-amina 494,6 C1 >25,000000 >25,000000 >1,200000
413
N-(6-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)tio)-3-piridinil)-4-fenil-1ftalazinamina 489,1 B3 0,090 0,031 0,041
414
4-(4-clorofenil)-N-(6-((7-(metiloxi)1,5-naftiridin-4-il)tio)-3-piridinil)-1ftalazinamina 522,5 B3 0,023 0,026 0,011
415
8-((4-((4-fenil-1ftalazinil)amino)fenil)tio)-1,5naftiridin-3-ol 474 único 0,043 0,012 0,015
387
N-(4-((7-((difluorometil)oxi)-1,5naftiridin-4-il)tio)fenil)-4-fenil-1ftalazinamina 524 único 0,135 0,048 0,120
416
4-(3-amino-4-metilfenil)-N-(4-(1,5naftiridin-4-iloxi)fenil)-1ftalazinamina 471,2 C2 0,098 0,003 0,008
418
N-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4quinazolinil)tio)fenil)-4-(4-clorofenil)1-ftalazinamina 552 B3 0,028 0,012 0,004
419
N-(4-((6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)tio)fenil)-4-(6-metil-2-piridinil)-1ftalazinamina 502,8 B3 0,309 0,026 0,124
420
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)tio)fenil)-4-(6-metil-2-piridinil)-1ftalazinamina 503,1 B3 0,072 0,015 0,029
421
4-(6-metil-2-piridinil)-N-(4-(1,5naftiridin-4-iltio)fenil)-1ftalazinamina 473,1 B3 0,142 0,008 0,051
422
6-(metiloxi)-4-((4-((4-fenil-1ftalazinil)amino)fenil)oxi)-7quinolinol 487 C1 0,029 0,013 0,010
423
4-(4-clorofenil)-N-(4-(1,6-naftiridin4-iloxi)fenil)-1-ftalazinamina 476,2 B3 0,047 0,003 0,031
424
4-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-(1,6naftiridin-4-iloxi)fenil)-1ftalazinamina 486,2 B3 0,055 0,004 0,024
425
N-(4-(1,6-naftiridin-4-iltio)fenil)-4fenil-1-ftalazinamina 458,2 B3 0,171 0,003 0,024
426
4-(4-clorofenil)-N-(4-(1,6-naftiridin4-iltio)fenil)-1-ftalazinamina 492,1 B3 0,100 0,008 0,008
427
4-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-(1,6naftiridin-4-iltio)fenil)-1ftalazinamina 502,1 B3 0,055 0,007 0,002
428
4-(4-metil-2-tienil)-N-(4-(1,6naftiridin-4-iltio)fenil)-1ftalazinamina 478,1 B3 0,032 0,013 0,016
429
4-(4-metil-2-tienil)-N-(4-(1,6naftiridin-4-iloxi)fenil)-1ftalazinamina 462,1 B3 0,046 0,012 0,034
430
4-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4-(1,6naftiridin-4-iltio)fenil)-1ftalazinamina 493,1 B3 0,084 0,007 0,007
431
4-(4-clorofenil)-N-(4-((7-((2(metiloxi)etil)oxi)-4quinolinil)tio)fenil)-1-ftalazinamina 565,1 B3 0,012 0,018 0,010
432
4-(5-metil-2-piridinil)-N-(4-(1,6naftiridin-4-iloxi)fenil)-1ftalazinamina 457,1 B3 0,122 0,012 0,109
433
4-(5-metil-2-piridinil)-N-(4-(1,6naftiridin-4-iltio)fenil)-1ftalazinamina 473,2 B3 0,056 0,004 0,017
434
4-(4-clorofenil)-N-(4-((6-((2(metiloxi)etil)oxi)-4quinolinil)tio)fenil)-1-ftalazinamina 565,2 B3 0,109 0,109 0,027
388
4-((4-((4-(4-clorofenil)-1ftalazinil)amino)fenil)tio)-6 508 único 0,020 0,003 0,013
quinolinol
389
4-(4-clorofenil)-N-(4-((6-((2-((2(metiloxi)etil)oxi)etil)oxi)-4quinolinil)tio)fenil)-1-ftalazinamina 610 C6 0,021 0,022 0,055
390
4-(4-clorofenil)-N-(4-((6-((2(metilsulfonil)etil)oxi)-4quinolinil)tio)fenil)-1-ftalazinamina 614 C7 >125,000000 >125,00000 0 >1,200000
435
4-(4-clorofenil)-N-(4-((5,7-dimetoxi4-quinolinil)oxi)fenil)-1ftalazinamina 535 B3 0,038 0,121 0,009
436
4-(4-clorofenil)-N-(4-((5,7-dimetoxi4-quinolinil)sulfanil)fenil)-1ftalazinamina 551 B1 0,401 0,675 0,049
437
4-(4-clorofenil)-N-(4-((7-fluoro-5metoxi-4-quinolinil)oxi)fenil)-1ftalazinamina 523 B3 0,042 0,035 0,005
438
4-(4-clorofenil)-N-(4-((7-fluoro-5metoxi-4-quinolinil)sulfanil)fenil)-1ftalazinamina 539 B1 0,112 0,051 0,016
439
N-(4-((5,7-dimetoxi-4quinolinil)sulfanil)fenil)-4-(4-metil-2tiofenil)-1-ftalazinamina 537,1 B1 1,662 3,195 0,113
440
N-(4-((7-fluoro-5-metoxi-4quinolinil)sulfanil)fenil)-4-(4-metil-2tiofenil)-1-ftalazinamina 525 B1 0,585 0,596 0,029
441
N-(4-((5,7-dimetoxi-4quinolinil)oxi)fenil)-4-(4-metil-2tiofenil)-1-ftalazinamina 521,2 B3 0,456 0,135 0,008
442
N-(4-((7-fluoro-5-metoxi-4quinolinil)oxi)fenil)-4-(4-metil-2tiofenil)-1-ftalazinamina 509,1 B3 0,157 0,017 <0,002300
443
4-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-(1,5naftiridin-4-iltio)fenil)-1ftalazinamina 502 B2 0,012 0,002 0,007
444
4-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)N-(4-(1,5-naftiridin-4-iltio)fenil)-1ftalazinamina 539 A1 0,128 0,022 0,024
445
4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-N(4-(1,5-naftiridin-4-iltio)fenil)-1ftalazinamina 500 A1 0,030 0,013 0,001
446
4-(1-benzofuran-5-il)-N-(4-(1,5naftiridin-4-iltio)fenil)-1ftalazinamina 498 A1 0,035 0,011 0,000
392
7-(metiloxi)-4-((4-((4-fenil-1ftalazinil)amino)fenil)oxi)-6quinolincarbonitrilo 496 único 0,159 0,260 0,085
447
4-(4-metil-2-tienil)-N-(4-(1,5naftiridin-4-iloxi)fenil)-1ftalazinamina 462 B3 0,027 0,013 0,012
448
4-(4-clorofenil)-N-(4-(1,5-naftiridin4-iloxi)fenil)-1-ftalazinamina 476 B3 0,039 0,011 0,016
393
N-(4-((6-(metiloxi)-7-((2(metiloxi)etil)oxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-4-fenil-1ftalazinamina 545 único 0,013 0,017 0,001
394
4-(4-cloro-3-((2(metilsulfonil)etil)oxi)fenil)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 628 único 0,015 0,009 0,045
449
5-(4-((4-((7-metoxi-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)amino)-1-ftalazinil)-2metilfenol 502 A1 0,026 0,006 <0,002300
395
4-(3-(2-metoxietoxi)-4-metilfenil)-N(4-((7-metoxi-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 560 único 0,047 0,012 0,023
450
4-(4-cloro-3-(2-metoxietoxi)fenil)-N(4-((7-metoxi-1,5-naftiridin-4il)sulfanil)fenil)-1-ftalazinamina 596 único 0,101 0,054 0,008
451
5-(4-((4-((7-metoxi-1,5-naftiridin-4il)sulfanil)fenil)amino)-1-ftalazinil)-2metilfenol 518 A1 0,078 0,033 <0,002300
452
2-cloro-5-(4-((4-(1,5-naftiridin-4ilsulfanil)fenil)amino)-1ftalazinil)fenol 508 A1 0,058 0,003 <0,002300
453
4-(1H-indazol-6-il)-N-(4-((7-metoxi1,5-naftiridin-4-il)sulfanil)fenil)-1ftalazinamina 528 A1 0,028 0,032 <0,002300
396
4-(4-((4-((7-metoxi-1,5-naftiridin-4il)sulfanil)fenil)amino)-1-ftalazinil)-1metil-2(1H)-piridinona 519 único 0,050 >125,00000 0 0,008
454
4-(4-clorofenil)-N-(3,5-difluoro-4-((7metoxi-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1ftalazinamina 542 B3 0,050 0,010 0,008
455
4-(4-clorofenil)-N-(4-((7-fluoro-4quinolinil)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 493 C1 >125,000000 0,013 0,008
457
7-((4-((4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1ftalazinil)amino)fenil)tio)tieno[3,2b]piridin-2-carbonitrilo 532 B3 0,062 0,015 0,021
458
7-((4-((4-fenil-1ftalazinil)amino)fenil)tio)tieno[3,2b]piridin-2-carbonitrilo 488 B3 >25,000000 0,097 0,148
459
7-((4-((4-(4-metil-2-tienil)-1ftalazinil)amino)fenil)tio)tieno[3,2b]piridin-2-carbonitrilo 508 B3 0,210 0,150 0,048
460
7-((4-((4-(5-cloro-2-piridinil)-1ftalazinil)amino)fenil)tio)tieno[3,2b]piridin-2-carbonitrilo 523 B3 0,045 0,015 0,041
461
7-((4-((4-(6-metil-3-piridinil)-1ftalazinil)amino)fenil)tio)tieno[3,2b]piridin-2-carbonitrilo 503 B3 0,044 0,009 0,019
462
4-fenil-N-(4-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin7-iltio)fenil)-1-ftalazinamina 446 B1 0,557 0,010 0,043
463
4-(4-clorofenil)-N-(4-(1H-pirrolo[3,2b]piridin-7-iltio)fenil)-1-ftalazinamina 480 B2 0,146 0,008 0,010
464
4-(4-metil-2-tienil)-N-(4-(1Hpirrolo[3,2-b]piridin-7-iltio)fenil)-1ftalazinamina 466 B3 0,088 0,006 0,001
465
4-(4-clorofenil)-N-(4-(furo[3,2b]piridin-7-iltio)fenil)-1-ftalazinamina 481 único 0,093 0,012 0,020
466
N-(4-(furo[3,2-b]piridin-7-iltio)fenil)4-fenil-1-ftalazinamina 447 B3 0,431 0,013 0,086
467
4-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4(furo[3,2-b]piridin-7-iltio)fenil)-1ftalazinamina 491 único 0,095 0,010 0,016
468
N-(4-(furo[3,2-b]piridin-7-iltio)fenil)4-(4-metilo-2-tienil)-1-ftalazinamina 467 único 0,129 0,029 0,014
469
4-(4-clorofenil)-N-(4-((1-(2(metiloxi)etil)-1H-pirrolo[3,2b]piridin-7-il)tio)fenil)-1ftalazinamina 538 B3 0,110 0,053 0,003
470
N-(4-((1-(2-(metiloxi)etil)-1Hpirrolo[3,2-b]piridin-7-il)tio)fenil)-4(4-metil-2-tienil)-1-ftalazinamina 524 B2 0,041 0,051 <0,002300
471
4-(4-clorofenil)-N-(4-((1-(1-metiletil)1H-pirrolo[3,2-b]piridin-7-il)tio)fenil)1-ftalazinamina 522 B2 0,090 0,049 0,006
472
N-(4-((1-(1-metiletil)-1H-pirrolo[3,2b]piridin-7-il)tio)fenil)-4-(4-metil-2tienil)-1-ftalazinamina 508 B2 0,064 0,099 0,007
473
4-(3,4-bis((2-(metiloxi)etil)oxi)fenil) 636 A1 0,073 0,011 0,100
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)tio)fenil)-1-ftalazinamina
474
4-(4-((2-(metiloxi)etil)oxi)fenil)-N-(4((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)tio)fenil)-1-ftalazinamina 562 A1 0,051 0,016 0,024
475
4-(4-clorofenil)-N-(4-((6-((2-((2(metiloxi)etil)oxi)etil)oxi)-1,5naftiridin-4-il)tio)fenil)-1ftalazinamina 610 B3 0,035 0,026 0,017
476
8-((4-((4-(4-clorofenil)-1ftalazinil)amino)fenil)tio)-1-(2-((2(metiloxi)etil)oxi)etil)-1,5-naftiridin2(1H)-ona 610 B3 0,746 0,293 0,140
477
4-(3-amino-4-metilfenil)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)tio)fenil)1-ftalazinamina 517 A1 0,009 0,026 0,001
478
N-(4-(furo[3,2-b]piridin-7-iloxi)fenil)4-(4-(metiloxi)-1-piperidinil)-1ftalazinamina 468 B3 2,026 0,074 0,381
479
4-(3-amino-4-metilfenil)-N-(4(furo[3,2-b]piridin-7-ilsulfanil)fenil)1-ftalazinamina 476 B3 >125,000000 >125,00000 0 0,009
480
4-(3-amino-4-metilfenil)-N-(4(furo[3,2-b]piridin-7-iloxi)fenil)-1ftalazinamina 460 B3 0,162 0,013 0,112
481
N-(4-(furo[3,2-b]piridin-7ilsuIfanil)fenil)-4-(6-metil-3-piridinil)1-ftalazinamina 462 B3 0,341 0,002 0,032
482
N-(4-(furo[3,2-b]piridin-7ilsulfanil)fenil)-4-(5-metil-2-piridinil)1-ftalazinamina 462 B3 0,415 0,004 0,036
483
4-(4-clorofenil)-N-(4-(furo[3,2b]piridin-7-iloxi)fenil)-1ftalazinamina 465 B3 0,583 0,013 0,102
391
4-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4-(furo[3,2b]piridin-7-ilsulfanil)fenil)-1ftalazinamina 482 único 0,601 0,018 0,032
485
N-(4-(furo[3,2-b]piridin-7ilsulfanil)fenil)-4-(6-metoxi-3piridinil)-1-ftalazinamina 478 único 0,479 0,005 0,069
398
4-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-(4(furo[3,2-b]piridin-7-ilsulfanil)fenil)1-ftalazinamina 479 único 1,729 0,059 0,009
486
4-(4-clorofenil)-N-(4-((2ciclopropilfuro[3,2-b]piridin-7il)sulfanil)fenil)-1-ftalazinamina 521 B3 0,141 0,018 0,002
487
4-(3-amino-4-metilfenil)-N-(4-((2ciclopropilfuro[3,2-b]piridin-7il)sulfanil)fenil)-1-ftalazinamina 516 B3 0,006
488
N-(4-(furo[3,2-b]piridin-7ilsulfanil)fenil)-4-(6-metil-2-piridinil)1-ftalazinamina 462 B3 1,295 0,015 0,241
489
7-((4-((4-(4-clorofenil)-1ftalazinil)amino)fenil)sulfanil)furo[3, 2-b]piridin-2-carbonitrilo 506 B3 0,090 0,019 0,017
490
7-((4-((4-(3-amino-4-metilfenil)-1ftalazinil)amino)fenil)sulfanil)furo[3, 2-b]piridin-2-carbonitrilo 501 B3 0,090 0,013 0,009
491
4-(4-clorofenil)-N-(4-((2metilfuro[3,2-b]piridin-7il)sulfanil)fenil)-1-ftalazinamina 495 B3 0,150 0,039 0,037
492
4-(3-amino-4-metilfenil)-N-(4-((2metilfuro[3,2-b]piridin-7il)sulfanil)fenil)-1-ftalazinamina 490 B3 0,142 0,046 0,021
493
4-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4-(1,5 493 B3 0,020 0,002 0,016
naftiridin-4-iltio)fenil)-1ftalazinamina
494
N-(4-((7-(metiloxi)-1,6-naftiridin-4il)tio)fenil)-4-(4-metil-2-tienil)-1ftalazinamina 508 B3 0,026 0,01,7 0,009
495
4-(2-fluorofenil)-N-(4-((7-(metiloxi)1,5-naftiridin-4-il)tio)fenil)-1ftalazinamina 506 A1 0,150 0,026 0,024
399
N-(4-((6-amino-4-quinolinil)tio)fenil)4-fenil-1-ftalazinamina 472 único 0,286 0,025 0,019
496
4-fenil-N-(4-((7-((trifluorometil)oxi)4-quinolinil)oxi)fenil)-1ftalazinamina 525 C2 1,037 0,374 0,397
497
4-fenil-N-(4-((7-((trifluorometil)oxi)4-quinolinil)tio)fenil)-1-ftalazinamina 541 B3 >25,000000 0,333 0,079
498
4-(4-clorofenil)-N-(4-((7((trifluorometil)oxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 559 B3 0,183 0,165 0,078
499
4-(4-metil-2-tienil)-N-(4-((7((trifluorometil)oxi)-4quinolinil)tio)fenil)-1-ftalazinamina 561 B3 0,277 0,363 0,052
500
8-((4-((4-(4-clorofenil)-1ftalazinil)(metil)amino)fenil)oxi)-1,5naftiridin-2(1H)-ona 506 único >25,000000 4,170 >1,200000
501
4-(1-benzofuran-5-il)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)tio)fenil)1-ftalazinamina 528 A1 0,029 0,058 0,014
502
4-(2-metil-2H-indazol-6-il)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)tio)fenil)1-ftalazinamina 542 A1 0,027 0,009 0,006
503
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)tio)fenil)-4-(4-metil-1-piperazonil)1-ftalazinamina 510 A5 0,020 0,007 0,014
504
4-(2,1,3-benzoxadiazol-5-il)-N-(4((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)tio)fenil)-1-ftalazinamina 530 A1 0,017 0,032 0,006
505
4-(2-(etiloxi)-1,3-tiazol-4-il)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)tio)fenil)1-ftalazinamina 539 A2 0,016 0,014 0,022
506
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)tio)fenil)-4-(1,3-tiazol-4-il)-1ftalazinamina 495 A2 0,748 0,089 0,067
507
4-(4-(2,2-difluoroetil)-1-piperazinil)N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)tio)fenil)-1-ftalazinamina 560 A5 0,152 0,042 0,018
508
N-(4-((7-metoxi-1,5-naftiridin-4il)sulfanil)fenil)-N’-(3(metilsulfanil)propil)-1,4ftalazindiamina 515 A5 0,082 0,009 0,072
509
4-(6-metoxi-3-piridiniI)-N-(4-(1,5naftiridin-4-ilsuIfanil)fenil)-1ftalazinamina 489 A1 0,317 0,013 0,008
510
6,7-difluoro-4-(4-metil-2-tiofenil)-N(4-(1,5-naftiridin-4-iloxi)fenil)-1ftalazinamina 498 A1 0,320 0,050 0,017
401
N-(4-((7-metoxi-1,5-naftiridin-4il)sulfanil)fenil)-4-(1,2,3,6-tetrahidro4-piridinil)-1-ftalazinamina 493 único 0,847 0,052 0,187
511
N-(4-((7-metoxi-1,5-naftiridin-4il)sulfanil)fenil)-4-(1-metiletoxi)-1ftalazinamina 470 A4 0,585 0,069 0,094
512
4-etoxi-N-(4-((7-metoxi-1,5naftiridin-4-il)sulfanil)fenil)-1ftalazinamina 456 A4 0,501 0,120 0,033
513
N-(4-((7-metoxi-1,5-naftiridin-4 510 A4 0,231 0,030 0,059
il)sulfanil)fenil)-4-(2,2,2trifluoroetoxi)-1-ftalazinamina
514
N-(4-((7-metoxi-1,5-naftiridin-4il)sulfanil)fenil)-4-(metilsulfanil)-1ftalazinamina 458 A4 0,189 0,010 0,020
515
4-(2-metoxietoxi)-N-(4-((7-metoxi1,5-naftiridin-4-il)sulfanil)fenil)-1ftalazinamina 486 A4 0,072 0,012 0,018
516
4-(3-clorofenil)-N-(4-((7-(metiloxi)1,5-naftiridin-4-il)tio)fenil-1ftalazinamina 522 B3 0,088 0,068 0,025
517
4-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-(4quinoliniltio)fenil)-1-ftalazinamina 501 B3 0,150 0,017 0,011
518
4-(3-clorofenil)-N-(4-(tieno[3,2b]piridin-7-iltio)fenil)-1-ftalazinamina 497 A1 0,218 0,010 0,016
519
N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)tio)fenil)-4-fenil-1ftalazinamina 506 B3 0,083 0,053 0,009
520
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)tio)fenil)-4-(4-(metiloxi)-1piperidinil)-1-ftalazinamina 524 A5 0,027 0,017 0,004
521
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)tio)fenil)-4-(1-pirrolid�nil)-1ftalazinamina 481 A5 0,112 0,025 0,021
522
4-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-(3-fluoro4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)tio)fenil)-1-ftalazinamina 550 B3 0,009 0,022 0,001
523
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)tio)fenil)-4-(4-(trifluorometil)-1piperidinil)-1-ftalazinamina 563 A5 0,036 0,144 0,006
524
N-metil-N’-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)tio)fenil)-N-propil-1,4ftalazindiamina 482 A5 0,093 0,099
525
4-(4-metil-3-(metiloxi)fenil)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 516 A1 0,013 0,028
526
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)tio)fenil)-4-(4-morfolinil)-1ftalazinamina 496 A5 0,294 0,032 0,025
527
4-(4-cloro-1-piperidinil)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)tio)fenil)1-ftalazinamina 530 A5 0,036 0,138 0,004
528
N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)tio)fenil)-4-(4-metil-2tienil)-1-ftalazinamina 526 B3 0,064 0,293 0,009
529
4-(4-metil-3-(metiloxi)fenil)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)tio)fenil)1-ftalazinamina 532 B3 0,020 0,037 0,006
530
4-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)tio)fenil)1-ftalazinamina 532 B3 0,014 0,014 0,001
531
4-(4,4-difluoro-1-piperidinil)-N-(4((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)tio)fenil)-1-ftalazinamina 531 A5 0,089 0,024 0,049
532
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)tio)fenil)-4-((3R)-3-(metiloxi)-1piperidinil)-1-ftalazinamina 525 A5 0,061 0,019 0,020
533
N-(2-(metiloxi)etil)-N’-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)tio)fenil)1,4-ftalazindiamina 485 A5 0,045 0,030 0,062
534
4-((4-((4-(4-(metiloxi)-1-piperidinil)1-ftalazinil)amino)fenil)tio)-7quinolincarbonitrilo 519 A5 0,035 0,020 0,006
535
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)tio)fenil)-N’-(3-(metiloxi)propil) 499 A5 0,022 0,020 0,026
1,4-ftalazindiamina
536
4-cloro-N-(4-((7-metoxi-1,5naftiridin-4-il)sulfanil)fenil)-1ftalazinamina 446 B3 0,812 0,031 0,031
537
N-(4-((7-metoxi-1,5-naftiridin-4il)sulfanil)fenil)-N’-(2-(2-piridinil)etil)1,4-ftalazindiamina 532 A5 0,198 0,111 0,002
538
N-(4-((7-metoxi-1,5-naftiridin-4il)sulfanil)fenil)-4-(4-(1-pirrolidinil)-1piperidinil)-1-ftalazinamina 564 A5 3,432 0,045 0,178
539
4-(3,5-difluorofenil)-N-(4-((7-metoxi1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1ftalazinamina 508 A1 0,133 0,020 0,081
540
N-(4-((7-metoxi-1,5-naftiridin-4il)sulfanil)fenil)-4-((3R)-3-metoxi-1pirrolidinil)-1-ftalazinamina 511 A5 0,013
402
4-metoxi-N-(4-((7-metoxi-1,5naftiridin-4-il)sulfanil)fenil)-1ftalazinamina 442 único 0,167 0,015 0,066
403
N-(4-((7-metoxi-1,5-naftiridin-4il)sulfanil)fenil)-4-(2-(2piperidinil)etoxi)-1-ftalazinamina 539 único 0,239 0,005 0,037
541
4-ciclopropil-N-(4-((7-metoxi-1,5naftiridin-4-il)sulfanil)fenil)-1ftalazinamina 452 B3 0,393 0,025 0,038
542
N-(4-((7-metoxi-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 396 B3 0,319 0,041 0,382
543
4-ciclopropil-N-(4-((7-metoxi-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1ftalazinamina 436 B3 0,581 0,044 0,281
404
4-((4-((7-metoxi-1,5-naftiridin-4il)sulfanil)fenil)amino)-1ftalazincarbonitrilo 437 único 0,447 0,009 0,063
544
4-(3-amino-4-metilfenil)-N-(4-(4quinoliniloxi)fenil)-1-ftalazinamina 470 B3 0,126 0,012 0,008
544
4-(4-clorofenil)-6,7-difluoro-N-(4-((7metoxi-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1ftalazinamina 542 A1 0,116 0,031 0,041
545
4-(3-amino-4-metilfenil)-6,7difluoro-N-(4-((7-metoxi-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1ftalazinamina 537 A1 0,085 0,020 0,012
546
4-(2-clorofenil)-N-(4-((7-metoxi-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1ftalazinamina 507 A1 0,723 0,135
547
N-(4-((7-metoxi-1,5-naftiridin-4il)sulfanil)fenil)-1-ftalazinamina 412 B3 0,335 0,020
548
N-(4-((6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)tio)fenil)-4-(1-piperidinil)-1ftalazinamina 495 B3 0,270 0,031 0,036
549
N-(4-((6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)tio)fenil)-4-(4-metil-2-tienil)-1ftalazinamina 508 B3 0,098 0,064 0,009
550
4-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4-((6(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)tio)fenil)1-ftalaizinamina 523 B3 0,107 0,022 0,016
551
4-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-((6(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 516 B3 0,096 0,017 0,002
552
N-(4-((6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-4-(4-metil-2-tienil)-1ftalazinamina 492 B3 0,056 0,036 0,010
553
4-(6-metil-3-piridinil)-N-(4-(1,5naftiridin-4-iltio)fenil)-1ftalazinamina 473 A1 0,042 0,005 0,001
554
N-(4-((6-(metiloxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-4-(5-metil-2piridinil)-1-ftalazinamina 486 B3 0,172 0,011 0,108
555
4-(3,3-dimetil-1-piperidinil)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)tio)fenil)1-ftalazinamina 523 A5 0,102 0,105 0,064
556
4-(3,5-dimetil-1-piperidinil)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)tio)fenil)1-ftalazinamina 523 A5 0,116 0,159 0,026
557
4-(4-fluoro-1-piperidinil)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)tio)fenil)1-ftalazinamina 513 A5 0,161 0,059 0,026
558
4-(1-metiletil)-N-(4-((7-(metiloxi)1,5-naftiridin-4-il)tio)fenil)-1ftalazinamina 454 B3 0,378 0,041 0,100
559
4-(4-clorofenil)-N-(4-((2metiltieno[3,2-b]piridin-7-il)tio)fenil)1-ftalazinamina 511 B3 0,168 0,098 0,018
560
4-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4-((2metiltieno[3,2-b]piridin-7-il)tio)fenil)1-ftalazinamina 512 B3 0,416 0,081 0,023
561
4-fenil-N-(4-(4-quinazoliniltio)fenil)1-ftalazinamina 458 B3 >25,000000 >5,000000 >1,200000
562
4-(4-clorofenil)-N-(4-(4quinazolin)iloxi)fenil)-1ftalazinamina 476 C2 0,107 0,006 0,026
563
4-((8aS)-hexahidropirrolo[1,2a]pirazin-2(1H)-il)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)tio)fenil)1-ftalazinamina 536 A5 0,023 0,009 <0,002300
405
8-((4-((4-(5-cloro-2-piridinil)-1ftalazinil)amino)fenil)tio)-1,5naftiridin-2(1H)-ona 509 único 0,042 0,007 0,036
564
4-(4-clorofenil)-N-(4-((6-(metiloxi)-4quinazolinil)oxi)fenil)-1ftalazinamina 506 C2 >25,000000 0,129 0,043
565
N-(4-((6-(metiloxi)-4quinazolinil)oxi)fenil)-4-(4-metil-2tienil)-1-ftalazinamina 492 C2 0,686 0,108 0,030
566
4-(4-clorofenil)-N-(3-(metiloxi)-4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 536 B3 0,093 0,043 0,191
567
N-(3-(metiloxi)-4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(4-metil-2tienil-1-ftalazinamina 522 B3 0,092 0,041 0,227
568
4-(4-metil-2-tienil)-N-(4-(4quinazoliniloxi)fenil)-1-ftalazinamina 462 C2 0,233 0,011 0,034
569
8-((4-((4-(4-clorofenil)-1ftalazinil)amino)fenil)oxi)-1,5naftiridin-2(1H)-ona 492 único 0,128 0,013 0,115
570
4-(4-clorofenil)-N-(4-(5,6,7,8tetrahidro-1,8-naftiridin-4-iltio)fenil)1-ftalazinamina 496 B3 0,050 0,008 0,008
571
4-fenil-N-(4-((6-((trifluorometil)oxi)4-quinolinil)tio)fenil)-1-ftalazinamina 541 B3 >25,000000 >25,000000 0,060
572
4-(4-metil-2-tienil)-N-(4-((6((trifluorometil)oxi)-4quinolinil)tio)fenil)-1-ftalazinamina 561 B3 >25,000000 >25,000000 0,055
573
N-(4-((5,7-bis(metiloxi)-4quinazolinil)oxi)fenil)-4-(4-metil-2tienil)-1-ftalazinamina 522 C2 0,042 0,114 0,011
574
4-(4-clorofenil)-N-(4-((6((trifluorometil)oxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 559 B3 0,752 0,365 0,119
575
4-(4-metil-2-tienil)-N-(4-((6 545 B3 0,226 0,810 0,112
((trifluorometil)oxi)-4quinolinil)oxi)fenil)-1-ftalazinamina
576
4-(5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin7(8H)-il)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)tio)fenil)-1ftalazinamina 533 A5 0,077 0,026 0,013
577
4-fenil-N-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8naftiridin-4-iltio)fenil)-1ftalazinamina 462 B3 0,428 0,021 0,025
578
4-(6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin5(4H)-il)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)tio)fenil)-1ftalazinamina 549 A5 0,033 0,081 0,007
579
4-(5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[1,5a]pirazin-7(8H)-il)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)tio)fenil)1-ftalazinamina 534 A5 0,228 0,032 0,054
580
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)tio)fenil)-4-((9aR)-octahidro-2Hpirido[1,2-a]pirazin-2-il)-1ftalazinamina 550 A5 0,023 0,005 0,005
581
N-(4-((5,7-bis(metiloxi)-4quinazolinil)tio)fenil)-4-fenil-1ftalazinamina 518 B1 1,131 0,236 0,036
582
4-((8aR)-hexahidropirrolo[1,2a]pirazin-2(1H)-il)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)tio)fenil)1-ftalazinamina 536 A5 0,029 0,006 0,006
583
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)tio)fenil)-4-(6-(metiloxi)-3-piridinil)1-ftalazinamina 519 A1 0,028 0,008 0,005
584
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)tio)fenil)-4-((9aR)-octahidro-2Hpirido[1,2-a]pirazin-2-il)-1ftalazinamina 550 A5 0,009 0,005 0,005
585
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)tio)fenil)-4-((9aS)-octahidro-2Hpirido[1,2-a]pirazin-2-il)-1ftalazinamina 550 A5 0,036 0,006 0,018
586
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-4-((4aR,8aS)-octahidro2(1H)-isoquinolinil)-1-ftalazinamina 533 C2 0,124 0,042 0,028
587
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-4-((4aS,8aR)-octahidro2(1H)-isoquinolinil)-1-ftalazinamina 533 C2 0,217 0,033 0,140
588
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)tio)fenil)-4-(6-metil-3-piridinil)-1ftalazinamina 503 A1 0,051 0,017 0,004
589
8-((4-((4-(4-metil-2-tienil)-1ftalazinil)amino)fenil)tio)-1,5naftiridin-2(1H)-ona 494 único 0,019 0,008 0,007
590
N-(4-((5,7-bis(metiloxi)-4quinazolinil)oxi)fenil)-4-(4clorofenil)-1-ftalazinamina 536, 538 B3 0,027 0,020 0,004
591
4-(4-clorofenil)-N-(4-(tieno[3,2d]pirimidin-4-iloxi)fenil)-1ftalazinamina 482, 484 C1 0,250 0,005 0,115
592
4-((4-((4-fenil-1ftalazinil)amino)fenil)oxi)-6quinolincarbonitrilo 466 C1 0,338 0,022 0,147
597
N-(4-((6,7-bis(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)tio)fenil)-4-fenil-1ftalazinamina 518 B1 0,246 0,681 0,061
598
N-(4-((6,7-bis(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)tio)fenil)-4-(4 552, 554 B3 0,135 0,595 0,028
clorofenil)-1-ftalazinamina
599
N-(4-((7-bromopirido[3,2d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)-4-fenil-1ftalazinamina 521,523 C2 0,794 0,256 >1,200000
406
8-((4-((4-(4-clorofenil)-1ftalazinil)amino)fenil)tio)-3(metiloxi)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona 538, 540 único 0,034 0,186 <0,002300
600
4-((7R,8aS)-7fluorohexahidropirrolo[1,2-a]pirazin2(1H)-il)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il)tio)fenil)-1ftalazinamina 554 A5 0,014 0,010 0,007
407
(5-(4-((4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin4-il)oxi)fenil)amino)-1-ftalazinil)-3tienil)metanol 508 único 0,016 0,004 0,012
601
4-((8aS)-7,7difluorohexahidropirrolo[1,2a]pirazin-2(1H)-il)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)tio)fenil)1-ftalazinamina 572 A5 0,021 0,012 0,005
408
4-(4-(fluorometil)-2-tienil)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 510 único 0,024 0,009 0,025
602
4-((8aR)-7,7difluorohexahidropirrolo[1,2a]pirazin-2(1H)-il)-N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina 556 B2 0,018 0,013 0,051
602
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)tio)fenil)-4-((10aR)octahidropirazino[1,2-a]azepin2(1H)-il)-1-ftalazinamina 564 A5 0,017 0,005 0,012
604
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-4-((10aR)octahidropirazino[1,2-]azepin2(1H)-il)-1-ftalazinamina 548 B2 0,027 0,013 0,087
605
N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4il)tio)fenil)-4-(4-(metilsulfonil)-1piperazinil)-1-ftalazinamina 574 A5 0,803 0,083 0,018
606
N-(6-((5,7-bis(metiloxi)-4quinazolinil)oxi)-3-piridinil)-4-fenil-1ftalazinamina 503 B4 >25,000000 0,035 0,292
607
N-(4-((7-metoxi-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-4-(4-(metilsulfonil)-1piperazinil)-1-ftalazinamina 558 B2 2,822 0,324 0,482
608
4-(4-acetil-1-piperazinil)-N-(4-((7metoxi-1,5-naftiridin-4il)sulfanil)fenil)-1-ftalazinamina 538 A5 0,352 0,022 0,016
409
8-(4-((4-(4-clorofenil)-1ftalazinil)amino)fenoxi)-1,5naftiridin-3-ol 492, 494 único 0,020 0,005 0,032
610
N-(4-((7-(benciloxi)-1,5-naftiridin-4il)oxi)fenil)-4-(4-clorofenil)-1ftalazinamina 582, 584 C2 0,047 0,033 0,014
611
470 A1 >125,000 0,671 >1,2000
612
471 C1 0,684 0,023
410
4-(4-fluorofenil)-N-(4-((7-(metiloxi)1,5-naftiridin-4-il)sulfinil)fenil)-1ftalazinamina 522,1 único 0,532 0,645 0,260
613
4-(4-clorofenil)-N-(4-(1-(7-(metiloxi)4-quinolinil)etil)fenil)-1ftalazinamina 517,2 B3 >25,000000 0,243 >1,200000
La invención proporciona adicionalmente métodos para preparar compuestos de las fórmulas I-III. Por ejemplo, y en una realización, se proporciona un método de preparación de un compuesto de fórmula 1, comprendiendo el método
la etapa de hacer reaccionar compuestos de fórmula A
con un compuesto de fórmula B
5 en las que A8 y R6-8 del compuesto de fórmula A y A1, A2, D’, L1, R1, A3-6 y n del compuesto de fórmula B son tal como se definen en el presente documento, para preparar un compuesto de fórmula I. Este método también puede usarse para preparar un compuesto de las fórmulas II y III.
Aunque los ejemplos descritos anteriormente proporcionan procedimientos para sintetizar compuestos de las fórmulas I-III, pueden utilizarse otros métodos para preparar tales compuestos. En los procedimientos descritos en el
10 presente documento, las etapas pueden realizarse en un orden alternativo y pueden estar precedidas, o seguidas, por etapas de protección/desprotecci�n adicionales si es necesario.
Pueden usarse métodos que implican el uso de grupos protectores. Particularmente, si se protegen o necesitan protegerse uno o más grupos funcionales, por ejemplo grupos carboxilo, hidroxilo, amino o mercapto, en la preparación de los compuestos de la invención, ya que no se pretende que participen en una reacción o
15 transformación química específica, pueden usarse diversos grupos protectores convencionales conocidos. Por ejemplo, pueden usarse grupos protectores utilizados normalmente en la síntesis de compuestos naturales y sintéticos, incluyendo p�ptidos, ácidos nucleicos, derivados de los mismos y azucares, que tienen múltiples centros reactivos, centros quirales y otros sitios potencialmente sensibles a los reactivos y/o condiciones de reacción.
Los grupos protectores pueden estar ya presentes en precursores y deben proteger los grupos funcionales de
20 interés frente a reacciones secundarias no deseadas, tales como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solv�lisis, y reacciones similares. Una característica de los grupos protectores es que ellos mismos se prestan fácilmente, es decir sin reacciones secundarias indeseadas, a la eliminación, lograda normalmente mediante solv�lisis, reducción, fot�lisis u otros métodos de eliminación tales como mediante actividad enzim�tica, en condiciones análogas a las condiciones fisiológicas. Debe apreciarse que los grupos protectores no deben estar
25 presentes en los productos finales. Los expertos habituales en la técnica conocen, o pueden establecer fácilmente, qué grupos protectores son adecuados con las reacciones descritas en el presente documento.
La protección de grupos funcionales mediante grupos protectores, los propios grupos protectores y sus reacciones de eliminación (comúnmente denominadas “desprotecci�n”) se describen, por ejemplo, en trabajos de referencia convencionales tales como J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, Londres y 30 Nueva York (1973), en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York (1981), en The Peptides, volumen 3, E. Gross and J. Meienhofer editors, Academic Press, Londres y Nueva York (1981), en Methoden der Organischen Chemie (Métodos de química orgánica), Houben Weyl, 4� edición, volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974), en H.D. Jakubke y H. Jescheit, Aminos�uren, Peptide, Proteine (Amino�cidos, p�ptidos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach y Basilea (1982) y en Jochen Lehmann, Chemie
35 der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Química de los hidratos de carbono: monosac�ridos y derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974).
Los procedimientos pueden usar adicionalmente condiciones de reacción apropiadas, incluyendo disolventes inertes, reactivos adicionales, tales como bases (por ejemplo, LDA, DIEA, piridina, K2CO3 y similares), catalizadores y formas de sal de los anteriores. Los productos intermedios pueden aislarse o mantenerse in situ, con o sin
40 purificación. En la técnica se conocen métodos de purificación e incluyen, por ejemplo, cristalización, cromatograf�a (en fase líquida y gaseosa, y similares), extracción, destilación, trituración, HPLC de fase inversa y similares, muchos de los cuales se utilizaron en los ejemplos anteriores. En la técnica se conocen condiciones de reacciones tales como temperatura, duración, presión y atmósfera (gas inerte, ambiental) y pueden ajustarse según sea apropiado para la reacción.
45 Todos los procedimientos sintéticos descritos en el presente documento pueden llevarse a cabo o bien en ausencia o en presencia (habitualmente) de disolventes o diluyentes. Tal como apreciarán los expertos habituales en la técnica, los disolventes deben ser inertes con respecto a, y deben poder disolver, los materiales de partida y otros reactivos usados. Los disolventes deben poder solubilizar parcial o completamente los reactantes en ausencia o en presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes de neutralización, por ejemplo intercambiadores iónicos, normalmente intercambiadores cati�nicos por ejemplo en forma de H+. La capacidad del disolvente para permitir y/o influir sobre el avance o la velocidad de la reacción depende generalmente del tipo y las propiedades del/de los disolvente(s), las condiciones de reacción incluyendo temperatura, presión, condiciones atmosféricas tales como en una atmósfera inerte bajo argón o nitrógeno, y concentración, y de los propios reactantes.
Los disolventes adecuados para llevar a cabo reacciones para sintetizar compuestos de la invención incluyen, agua; ésteres, incluyendo alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo, EtOAc; �teres incluyendo �teres alif�ticos, por ejemplo, Et2O y etilenglicol dimetil éter o �teres cíclicos, por ejemplo, THF; hidrocarburos aromáticos líquidos, incluyendo benceno, tolueno y xileno; alcoholes, incluyendo MeOH, EtOH, 1-propanol, IPOH, n- y t-butanol; nitrilos incluyendo CH3CN; hidrocarburos halogenados, incluyendo CH2Cl2, CHCl3 y CCl4; amidas ácidas incluyendo DMF; sulf�xidos, incluyendo DMSO; bases, incluyendo bases de nitrógeno heteroc�clicas, por ejemplo piridina; ácidos carbox�licos, incluyendo ácidos alcanocarbox�licos inferiores, por ejemplo, AcOH; ácidos inorgánicos incluyendo HCl, HBr, HF, H2SO4; anh�dridos de ácido carbox�lico, incluyendo anh�dridos de ácido de alcano inferior, por ejemplo, anh�drido acético; hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, incluyendo ciclohexano, hexano, pentano, isopentano y mezclas de estos disolventes, tales como combinaciones de disolventes puramente orgánicos, o combinaciones de disolventes que contienen agua por ejemplo, disoluciones acuosas. Estos disolventes y mezclas de disolventes también pueden usarse en el “tratamiento final” de la reacción as� como en el procesamiento de la reacción y/o aislamiento del/de los producto(s) de reacción, tal como en cromatograf�a.
La invención incluye adicionalmente formas de sal de compuestos de las fórmulas I, II y III. Pueden prepararse sales de un compuesto de la invención que tienen un grupo de formación de sal de manera convencional o de manera conocida por los expertos en la técnica. Por ejemplo, pueden obtenerse sales de adición de ácido de compuestos de la invención mediante el tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio ani�nico adecuado. Una sal con dos moléculas de ácido (por ejemplo un dihalogenuro) también puede convertirse en una sal con una molécula de ácido por compuesto (por ejemplo un monohalogenuro); esto puede hacerse calentando hasta obtener una masa fundida, o por ejemplo calentando como un sólido a alto vacío a temperatura elevada, por ejemplo de desde 50�C hasta 170�C, expulsándose una molécula del ácido por molécula de compuesto.
Las sales de ácido pueden convertirse habitualmente en compuestos de base libre, por ejemplo tratando la sal con agentes básicos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metal alcalino, hidrogenocarbonatos de metal alcalino o hidr�xidos de metal alcalino, normalmente carbonato de potasio o hidróxido de sodio. Sales de adición de ácido y de base adecuadas se describen adicionalmente en la sección definición en el presente documento.
Los materiales de partida de la invención se conocen, est�n disponibles comercialmente o pueden sintetizarse en analogía a, o según, métodos que se conocen en la técnica. Muchos materiales de partida pueden prepararse según procedimientos conocidos y, en particular, pueden prepararse usando procedimientos descritos en los ejemplos. En la síntesis de materiales de partida, pueden protegerse grupos funcionales con grupos protectores adecuados cuando sea necesario. Los grupos protectores, su introducción y eliminación se describieron anteriormente.
Los compuestos de la presente invención pueden tener, en general, uno o más átomos de carbono asimétricos y por tanto pueden existir en forma de isómeros ópticos as� como en forma de mezclas rac�micas o no rac�micas de los mismos. Los isómeros ópticos pueden obtenerse mediante resolución de las mezclas rac�micas según procedimientos convencionales, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereoisom�ricas, mediante el tratamiento con un ácido o una base �pticamente activos. Ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltart�rico, dibenzoiltart�rico, ditoluoiltart�rico y canforsulf�nico y luego separación de la mezcla de diastereois�meros mediante cristalización seguida por la liberación de las bases �pticamente activas de esas sales. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de una columna de cromatograf�a quiral elegida de manera óptima para maximizar la separación de los enanti�meros. Aún otro método disponible implica la síntesis de moléculas diastereoisom�ricas covalentes haciendo reaccionar compuestos de la invención con reactivos quirales, tales como un ácido �pticamente puro en una forma activada o un isocianato �pticamente puro. Los diastereois�meros sintetizados pueden separarse por medios convencionales tales como cromatograf�a, destilación, cristalización o sublimación, y luego hidrolizarse para administrar el compuesto enantiom�ricamente puro. Los compuestos �pticamente activos de la invención también pueden obtenerse usando materiales de partida �pticamente activos. Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal.
Los compuestos de esta invención también pueden representarse en múltiples formas tautom�ricas. La invención incluye expresamente todas las formas tautom�ricas de los compuestos descritos en el presente documento.
Los compuestos también pueden producirse en formas isom�ricas del doble enlace cis o trans o E o Z. Todas las formas isom�ricas de este tipo de tales compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Todas las formas cristalinas de los compuestos descritos en el presente documento se incluyen expresamente en la presente invención.
Los sustituyentes en restos de anillo (por ejemplo, fenilo, tienilo, etc.) pueden estar unidos a átomos específicos, mediante lo cual se pretende que se fijen a ese átomo, o pueden dibujarse no unidos a ningún átomo específico, mediante lo cual se pretende que est�n unidos a cualquier átomo disponible que no est� ya sustituido con un átomo distinto de H (hidrógeno).
Las transformaciones químicas sintéticas, as� como metodolog�as de grupos protectores (protección y desprotecci�n) descritas anteriormente y útiles en la síntesis de compuestos inhibidores descritos en el presente documento, se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellas tal como se describen en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3� edición, John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky y A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2� edición (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg (1984); J. Seyden-Penne, Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, 2� edición, Wiley-VCH, (1997); y L. Paquette, editor, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
Los compuestos de la invención pueden modificarse añadiendo funcionalidades apropiadas para potenciar propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones se conocen en la técnica e incluyen aquellas que aumentan la penetraci�n biológica en un compartimento biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administración mediante inyección, alteran el metabolismo y alteran la tasa de excreci�n. A modo de ejemplo, puede modificarse un compuesto de la invención para incorporar un grupo hidrófobo o resto “graso” en un intento de potenciar el paso del compuesto a través de una membrana hidrófoba, tal como una pared celular.
Evaluaci�n biológica
Aunque las propiedades farmacol�gicas de los compuestos de la invención (fórmulas I - III) varían con el cambio estructural, en general, puede demostrarse actividad presentada por compuestos de fórmulas I - III tanto in vitro como in vivo. Los siguientes ensayos farmacol�gicos a modo de ejemplo se han llevado a cabo con los compuestos según la invención. En resumen, se encontr� que compuestos representativos de la invención inhibían la actividad de aurora cinasa de manera selectiva o no selectiva, a dosis menores de 25 !M. Esta actividad demuestra la utilidad de los compuestos en la profilaxis y el tratamiento de trastornos proliferativos celulares, incluyendo cáncer, tal como se describe en el presente documento.
Ensayos HTRF de aurora cinasa
Ensayo de cinasa mediante fluorescencia de resolución temporal homogénea (HTRF) de aurora A-TPX2:
El ensayo HTRF de aurora A comienza con aurora A en presencia de ATP que fosforila el p�ptido biotinilado PLK. Se incuba la reacción durante aproximadamente 120 min. Se añaden reactivos de detección para extinguir la reacción. Estos agentes detienen la reacción diluyendo la enzima y quelando los metales debido a la presencia de EDTA. Tras la adición, se incuba el ensayo durante la noche para permitir que se equilibren los reactivos de detección.
El ensayo HTRF de aurora A comprende 1 !l de compuesto en DMSO al 100%, 20 !l de ATP y PLK biotinilado y 20 !l de aurora A-TPX2 KD GST para un volumen final de aproximadamente 41 !l. La concentración final de PLK es de aproximadamente 1 !M. La concentración final de ATP es de aproximadamente 1 !M (Km(ap) = 1 !M +/- 0,1) y la concentración final de aurora A es de aproximadamente 5 nM. Las condiciones de tampón son tal como sigue: HEPES 60 mM pH 7,5, NaCl 25 mM, MgCl 10 mM, DTT 2 mM, BSA al 0,05%.
Se extingue el ensayo y se detiene con 160 !l de reactivo de detección. Los reactivos de detección son tal como sigue: tampón preparado a partir de Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, EDTA 3 mM, BSA al 0,05%, Tween20 al 0,1%. A este tampón se le añade, antes de la lectura, estreptavidina-aloficocianina (SA-APC) a una conc. final en el ensayo de 0,0005 mg/ml, y Ac europilado anti-fosfoPLK (Eu-anti-PLK) a una conc. final de 0,02 nM.
Se lee la placa de ensayo en un instrumento o bien Discovery o bien RubyStar. El eu-anti-PLK se excita a 320 nm y emite a 615 nm para excitar SA-APC que a su vez emite a 655 nm. La razón de SA-APC a 655 nm (excitada debido a su estrecha proximidad a Eu-anti-PLK debido a la fosforilaci�n del p�ptido) con respecto a Eu-anti-PLK libre a 615 nm proporcionar� la fosforilaci�n del sustrato.
Se sometieron a prueba muchos de los ejemplos descritos en el presente documento y se encontr� que eran compuestos activos. La tabla I incluye datos biológicos relacionados, que pueden interpretarse usando la siguiente calibración de actividad. Los ejemplos seleccionados 29-45 y 74-370 mostraron una actividad promedio en el ensayo HTRF de aurora cinasa A tal como sigue:
“+” representa una actividad (CI50) en el intervalo de 2,5 uM - 500 nM;
“++” representa una actividad (CI50) en el intervalo de 500 - 100 nM; y “+++” representa una actividad (CI50) de menos de 100 nM.
Ensayo de cinasa mediante fluorescencia de resolución temporal homogénea (HTRF) de aurora B:
El ensayo HTRF de aurora B comienza con aurora B en presencia de ATP que fosforila el p�ptido biotinilado histona H3. Se incuba la reacción durante aproximadamente 90 min. Se extingue la reacción mediante adición de reactivos de detección, que detienen la reacción diluyendo la enzima y quelando los metales debido a la presencia de EDTA. Tras la adición, se incuba el ensayo durante aproximadamente 60 min. para permitir que se equilibren los reactivos de detección.
El ensayo HTRF de aurora B comprende 1 !l de compuesto en DMSO al 100%, 20 !l de ATP e histona H3 biotinilada y 20 !l de aurora B FL His para un volumen final de 41 !l. La concentración final de histona H3 es de 0,1 !M. La concentración final de ATP es de 23 !M (Km(ap) = 23 !M +/- 2,6) y la concentración final de aurora B es de 400 pM. Las condiciones de tampón son tal como sigue: HEPES 50 mM pH 7,5, NaCl 5 mM, MgCl 0,5 mM, MnCl 0,5 mM, DTT 2 mM, BSA al 0,05%.
Se extingue el ensayo y se detiene con 160 !l de reactivo de detección. Los reactivos de detección son tal como sigue: tampón preparado a partir de Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, EDTA 3 mM, BSA al 0,05%, Tween20 al 0,1%. A este tampón se le añade, antes de la lectura, estreptavidina-aloficocianina (SA-APC) a una conc. final en el ensayo de 0,001 mg/ml, y Ac europilado anti-fosfohistona H3 (Eu-anti-HisH3) a una conc. final de 0,064 nM.
Se lee la placa de ensayo en un instrumento o bien Discovery o bien RubyStar. El eu-anti-HisH3 se excita a 320 nm y emite a 615 nm para excitar SA-APC que a su vez emite a 655 nm. La razón de SA-APC a 655 nm (excitada debido a su estrecha proximidad al Eu-anti-HisH3 debido a la fosforilaci�n del p�ptido) con respecto a Eu-anti-HisH3 libre a 615 nm proporcionar� la fosforilaci�n del sustrato.
Se sometieron a prueba muchos de los ejemplos descritos en el presente documento y se encontr� que eran compuestos activos. La tabla I incluye datos biológicos relacionados, que pueden interpretarse usando la siguiente calibración de actividad. Los ejemplos seleccionados 29-45 y 74-370 mostraron una actividad promedio en el ensayo HTRF de aurora cinasa B tal como sigue:
“+” representa una actividad (CI50) en el intervalo de 2,5 uM - 500 nM;
“++” representa una actividad (CI50) en el intervalo de 500 - 100 nM; y
“+++” representa una actividad (CI50) de menos de 100 nM.
Ensayo basado en células de aurora cinasa
Protocolo de ensayo de ploid�a de 24 h con células HeLa
El propósito de este ensayo es evaluar la capacidad de compuestos individuales seleccionados para inducir contenido (ploid�a) de ácido desoxirribonucleico (ADN) en células mediante división celular fallida. El análisis de ciclo celular es una manera rápida y eficaz de evaluar el estado del contenido (ploid�a) de ADN de una célula dada. Se sembraron células HeLa (1x104 células HeLa/pocillo) en 100 ul de medios (MEM+FBS al 10%) en placas de 96 pocillos (Packard View) y se cultivaron durante 24 h a 37�C mantenidas en una atmósfera de CO2 al 5%. Al día siguiente, se trataron las células durante 24 h con compuestos inhibidores (10 pt. Dosis que oscila entre 0,0024 1,25 umol/l). Se diluyeron los compuestos en serie en DMSO (concentración final del 0,25%). Se fijaron las células (formaldeh�do al 3,7% y glutaraldeh�do al 1%) y se permeabilizaron (1x PBS con BSA al 1% y Triton X-100 al 0,2%) en preparación para tinción nuclear. Se tiñeron las placas de pocillos durante 45 minutos a TA en la oscuridad usando tinte nuclear Hoechest 33342 a 0,5 ug/ml (disolución madre de 10 mg/ml, Invitrogen, CA, n.� de cat. H3570). Se elimin� el tinte nuclear mediante aspiración y se lavaron las células con tampón de lavado. Se us� un lector de placas Cellomics Array Scan Vti para adquirir los datos de ploid�a de ADN de las células usando el software Cell Cycle BioApplication. Se calcularon números para cada uno de “recuento de células válidas/pocillo”, “% de células 4N” y “% de células >4N” con ayuda de un software Activity Base 5.1ca y se generaron curvas de dosis usando un software XLFit. Con XLFit, se calcularon valores de tránsito de CE50 y CE50 IP final, as� como el máximo y el mínimo, para cada curva.
De los compuestos sometidos a ensayo, varios de los compuestos mostraron actividad en el ensayo de contenido de ploid�a celular de 24 h, tal como se proporciona en las tablas en el presente documento. Los ejemplos seleccionados mostraron una actividad promedio en el ensayo de ploid�a de ADN tal como sigue:
“+” representa una actividad (CE50) en el intervalo de 2,5 uM - 500 nM;
“++” representa una actividad (CE50) en el intervalo de 500 - 100 nM; y
“+++” representa una actividad (CI50) de menos de 100 nM.
Modelo de xenoinjerto de HCT116 Se evaluaron compuestos de la presente invención en xenoinjertos de HCT116, un modelo de carcinoma de colon humano. Se eligieron células HCT116 para evaluar los compuestos de fórmulas I-IV en un modelo de tumor basado en datos in vitro que ha mostrado un aumento marcado en la poliplod�a en las células en respuesta a inhibición de Aurora B. Se cultivaron estas células como xenoinjertos subcutáneos en ratones desnudos atómicos HSD (Harlan Sprague Dawley) hembra. A los ratones se les implant� por vía subcutánea 2 x 106 células en Matrigel en el día 0. Se inici� el tratamiento en el día 10 con compuestos de la invención a la dosificación indicada por v.o. durante 2 días consecutivos por semana (programa intermitente, tal como 2 días con tratamiento - 5 días sin tratamiento) o 7 días (programa continuo) por semana, durante un número seleccionado de semanas. Por ejemplo, en un estudio, se dosific� a los animales con muestras de compuestos seleccionadas dos veces al día en un paradigma de dosificación intermitente de dos días con tratamiento y después 5 días sin tratamiento por semana, durante cuatro semanas (cuatro ciclos de dosificación) a 15, 7,5 y 3,75 mg/kg. Se midieron la inhibición del crecimiento tumoral y los pesos corporales a lo largo de todo el estudio y se compararon con el grupo de control del vehículo. A todos los grupos se les proporcion� complementos nutricionales de manera diaria a lo largo de todo el estudio para mantener el peso corporal. Se tomaron recuentos de neutr�filos terminales al final de este estudio. Se realizaron medidas mediante ANOVA seguido por la prueba de Scheffe post hoc usando software StatView v5.0.1.
Materiales
Cultivo tisular: Se recogieron 10 matraces que contenían un total de 7,68 x 108 células tumorales HCT116 para la implantación de células tumorales. Se resuspendieron las células HCT116 hasta una concentración celular de aproximadamente 2 x 107 células/ml en medio McCoys 5A libre de suero + Matrigel al 50%. Se midió que la viabilidad celular era de aproximadamente el 99,3%.
Animales: Se usaron ratones desnudos atómicos hembras de aproximadamente 14 semanas de edad (Harlan Sprague Dawley) para el experimento. Se alojaron cinco ratones por jaula tapada con filtro en alojamiento estéril en una habitación con ambiente controlado (temperatura 23 � 2�C, humedad relativa 50 � 20%) en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h. Se aliment� a los animales con alimento de roedores comercial (Formulación 8640; Tek Lab, Madison, WI) y recibieron agua del grifo purificada con filtro a voluntad. Los contenidos de calcio y fósforo dietéticos eran del 1,2% y 1,0%, respectivamente. Se identificó a los ratones individualmente mediante microchips (Biomedic Data Systems, Inc - Seaford, DE) implantados por vía subcutánea al menos una semana antes del estudio. A los ratones se les implant� 2 x 106 células (100 !l) por vía subcutánea en el costado derecho en el día 0. En el día 9, se midió a los ratones que portaban tumor y se aleatorizaron en cinco grupos (n=10). El tratamiento de los ratones con diversas dosificaciones de compuesto comenzó en el día 10. La duración de la fase de dosificación del estudio era generalmente de cuatro semanas. Durante el periodo de dosificación, se midieron los volúmenes de tumores de ratón con un calibre digital y se pesaron dos veces por semana. Se calcularon los volúmenes de tumor tal como sigue: Volumen de tumor (mm3) = [(W2 X L)/2] en donde el ancho (W) se define como la menor de las 2 mediciones y la longitud (L) se define como la mayor de las 2 mediciones. Los siguientes ejemplos mostraron una inhibición del crecimiento tumoral en el modelo de xenoinjerto de tumor 116HCT: 160 (~86% de inhibición a 3,75 mg/kg, programa de dosificación de 2 días, una vez al día); 165 (~63% de inhibición a 2,5 mg/kg, programa de dosificación de 2 días, dos veces al día); y 207 (~67% de inhibición a 5,0 mg/kg, programa de dosificación de dos días, una vez al día).
Indicaciones
Los compuestos de la invención tienen actividad moduladora de la aurora cinasa en general, y actividad inhibidora en particular. La presente memoria descriptiva, da a conocer un método de modulación de enzima aurora cinasa en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad de dosificación eficaz de un compuesto de fórmulas I - III. Como tales, pueden usarse los compuestos de la invención para tratar trastornos de proliferaci�n celular, incluyendo regulaci�n de ciclo celular aberrante y crecimiento celular no controlado. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con hiperproliferaci�n de células en tejido normal, incluyendo, tejido metast�sico y que no lleva tumor. Por ejemplo, un uso puede ser para proteger fol�culos pilosos normales frente a alopecia inducida por quimioterapia.
Adem�s, los compuestos de la invención son útiles para, la prevención o el tratamiento del cáncer y otros trastornos
o enfermedades mediados por aurora cinasa. Por ejemplo, los compuestos de la invención ser�n útiles para el tratamiento de diversos tumores sólidos y derivados hematol�gicamente, tales como carcinomas, incluyendo, cáncer de la vejiga, mama, colon, ri��n, hígado, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas), esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, de tiroides, pr�stata y piel (incluyendo carcinoma de células escamosas); tumores hematopoy�ticos de linaje linfoide (incluyendo leucemia, leucemia linfoc�tica aguda, leucemia linfobl�stica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett); tumores hematopoy�ticos de linaje mieloide (incluyendo leucemias miel�genas agudas y crónicas, síndrome mielodispl�sico y leucemia promieloc�tica); tumores de origen mesenquimatoso (incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, por ejemplo de tejido blando y hueso); tumores del sistema nervioso central y periférico (incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas); y otros tumores (incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi).
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de indicaciones relacionadas con el cáncer tales como tumores sólidos, sarcomas (especialmente sarcoma de Ewing y osteosarcoma), retinoblastoma, rabdomiosarcomas, neuroblastoma, tumores malignos hematopoy�ticos, incluyendo leucemia y linfoma, efusiones peric�rdica o pleural inducidas por tumor, y ascitis maligna.
El compuesto de la invención también puede usarse para tratar trombocitopenia inducida por quimioterapia, ya que los compuestos pueden aumentar el recuento de plaquetas aumentando la tasa de maduración de megacariocitos.
Los compuestos también ser�n útiles para el tratamiento de estados oftalmol�gicos tales como rechazo de injerto de córnea, neovascularizaci�n ocular, neovascularizaci�n retiniana incluyendo neovascularizaci�n tras lesión o infección, retinopat�a diab�tica, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; isquemia retiniana; hemorragia vítrea; enfermedades ulcerosas tales como úlcera gástrica; estados patológicos, pero no malignos, tales como hemangiomas, incluyendo hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular ósea; y trastornos del sistema reproductor femenino tal como endometriosis. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de edema y estados de hiperpermeabilidad vascular.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de estados en los que se produce angiog�nesis, edema o deposición estromal no deseadas en infecciones virales tales como herpes simple, herpes Zoster, SIDA, sarcoma de Kaposi, infecciones por protozoos y toxoplasmosis, tras traumatismo, radiación, accidente cerebrovascular, endometriosis, síndrome de hiperestimulaci�n ovárica, lupus sist�mico, sarcoidosis, sinovitis, enfermedad de Crohn, anemia drepanoc�tica, enfermedad de Lyme, penfigoide, enfermedad de Paget, síndrome de hiperviscosidad, enfermedad de Osier-Weber-Rendu, inflamación crónica, enfermedad pulmonar oclusiva crónica, asma y enfermedad reumática o reumatoide inflamatoria. Los compuestos también son útiles en la reducción de grasa subcutánea y para el tratamiento de la obesidad. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de estados oculares tales como edema ocular y macular, enfermedad neovascular ocular, escleritis, queratotom�a radial, uveitis, vitritis, miopía, fosetas ópticas, desprendimiento de retina crónico, complicaciones tras tratamiento con láser, glaucoma, conjuntivitis, enfermedad de Stargardt y enfermedad de Eales además de retinopat�a y degeneración macular.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de estados cardiovasculares tales como aterosclerosis, reestenosis, arteriosclerosis, oclusión vascular y enfermedad obstructiva de la carótida.
Bas�ndose en la capacidad para modular cinasas que tienen impacto sobre la angiog�nesis, los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento y la terapia de enfermedades proliferativas. Particularmente, estos compuestos pueden usarse para el tratamiento de una enfermedad reumática o reumatoide inflamatoria, especialmente de manifestaciones en el aparato locomotor, tales como diversas enfermedades reumatoides inflamatorias, especialmente poliartritis crónica incluyendo artritis reumatoide, artritis juvenil o artropat�a psori�sica; síndrome paraneopl�sico o enfermedades inflamatorias inducidas por tumor, efusiones turbias, colagenosis, tal como lupus eritematoso sist�mico, polimiositis, dermatomiositis, esclerodermia sist�mica o colagenosis mixta; artritis posinfecciosa (en la que no puede encontrarse ningún organismo pat�geno vivo en o dentro de la parte afectada del organismo), espondiloartritis seronegativa, tal como espondilitis anquilosante; vasculitis, sarcoidosis o artrosis; o además cualquier combinación de las mismas.
Los compuestos de la invención también pueden usarse como agentes activos contra tales estados patológicos como artritis, ateroesclerosis, psoriasis, hemangiomas, angiog�nesis de miocardio, daños colaterales coronarios y cerebrales, angiog�nesis de extremidades isqu�micas, cicatrización de heridas, enfermedades relacionadas con Helicobacter de úlcera p�ptica, fracturas, fiebre del arañazo de gato, rubeosis, glaucoma neovascular, y retinopat�as tales como las asociadas con retinopat�a diab�tica o degeneración macular. Además algunos de estos compuestos pueden usarse como agentes activos contra tumores sólidos, ascitis maligna; c�nceres hematopoy�ticos y trastornos hiperproliferativos tales como hiperplasia del tiroides (especialmente enfermedad de Grave); y quistes (tales como hipervascularidad de estroma ovárico, característica de síndrome de ovarios poliqu�sticos (síndrome de Stein-Leventhal)) dado que tales enfermedades requieren una proliferaci�n de células de vasos sanguíneos para su crecimiento y/o metástasis.
Los compuestos de la invención también pueden usarse como agentes activos contra quemaduras, enfermedad pulmonar crónica, accidente cerebrovascular, pólipos, anafilaxia, inflamación crónica y alérgica, síndrome de hiperestimulaci�n ovárica, edema cerebral asociado con tumor cerebral, edema pulmonar o cerebral inducido por alta altitud, traumatismo o hipoxia, edema ocular y macular, ascitis y otras enfermedades en las que la hiperpermeabilidad vascular, efusiones, exudados, extravasaci�n de proteínas o edema es una manifestación de la enfermedad. Los compuestos también ser�n útiles en el tratamiento de trastornos en los que la extravasaci�n de proteínas conduce a la deposición de fibrina y matriz extracelular, fomentando la proliferaci�n del estroma (por ejemplo fibrosis, cirrosis y síndrome de túnel carpiano).
Adem�s de ser útiles para tratamiento de seres humanos, estos compuestos son útiles para el tratamiento veterinario de animales de compa��a, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos y roedores. Por ejemplo, pueden tratarse animales incluyendo caballos, perros y gatos con compuestos proporcionados por la invención.
Formulaciones
Tambi�n se abarca dentro de esta invención una clase de composiciones farmacéuticas, también denominadas medicamentos, que comprende los compuestos activos de las fórmulas I - III en asociación con uno o más excipientes y/o portadores, diluyentes y/o adyuvantes farmac�uticamente aceptables no tóxicos (denominados colectivamente en el presente documento materiales “excipientes”) y, si se desea, otros principios activos. Los compuestos farmac�uticamente activos de esta invención pueden procesarse según métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicamentosos para su administración a pacientes, incluyendo seres humanos y otros mamíferos.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un sujeto mediante cualquier vía adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica, adaptada para tal vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Los compuestos y las composiciones de la presente invención pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, por vía mucosa, por vía típica, por vía rectal, por vía pulmonar tal como mediante pulverización de inhalaci�n, o por vía parenteral incluyendo por vía intravascular, por vía intravenosa, por vía intraperitoneal, por vía subcutánea, por vía intramuscular, por vía intraesternal y mediante técnicas de infusión, en formulaciones de unidad de dosificación que contienen excipientes, incluyendo portadores, adyuvantes y vehículos, farmac�uticamente aceptables convencionales.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma, por ejemplo, de un comprimido, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se prepara preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del principio activo. Ejemplos de tales unidades de dosificación son comprimidos o cápsulas. Por ejemplo, pueden contener una cantidad de principio activo de desde aproximadamente 1 hasta 2000 mg, y normalmente de desde aproximadamente 1 hasta 500 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo del estado del paciente y otros factores, pero, una vez más, puede determinarse usando prácticas y métodos de rutina.
La cantidad de compuestos que se administran y el régimen de dosificación para el tratamiento de estado patológico con los compuestos y/o las composiciones de esta invención depende de una variedad de factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo y el estado m�dico del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración, y el compuesto particular empleado. Por tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede determinarse de manera rutinaria usando métodos convencionales. Una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 500 mg/kg, ventajosamente de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 50 mg/kg, y más ventajosamente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal puede ser apropiada. La dosis diaria puede administrarse en de una a cuatro dosis al día.
Para fines terapéuticos, los compuestos activos de esta invención se combinan habitualmente con uno o más “excipientes” apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran en una base por dosis, los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, almidón en polvo, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alqu�licos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y de calcio de ácidos fosf�rico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o poli(alcohol vin�lico), para formar la formulación final. Por ejemplo, el/los compuesto(s) activo(s) y excipiente(s) puede(n) prepararse en comprimidos o encapsularse mediante métodos conocidos y aceptados para su administración conveniente. Los ejemplos de formulaciones adecuadas incluyen, pastillas, comprimidos, cápsulas de gel de cubierta blanda y dura, trociscos, formas que se disuelven por vía oral y formulaciones de liberación retrasada o controlada de las mismas. Particularmente, formulaciones de cápsula o comprimido pueden contener uno o más agentes de liberación controlada, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, como dispersi�n con el/los compuesto(s) activo(s).
En el caso de psoriasis y otros estados cut�neos, puede ser preferible aplicar una preparación típica de compuestos de esta invención a la zona afectada de dos a cuatro veces al día.
Las formulaciones adecuadas para administración típica incluyen preparaciones líquidas o semil�quidas adecuadas para su penetraci�n a través de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, pomadas, cremas, pastas y suspensiones) y gotas adecuadas para su administración al ojo, oído o nariz. Una dosis típica adecuada de principio activo de un compuesto de la invención es de 0,1 mg a 150 mg administrados de una a cuatro, preferiblemente de una o dos veces al día. Para la administración típica, el principio activo puede comprender desde el 0,001% hasta el 10% p/p, por ejemplo, desde el 1% hasta el 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender hasta el 10% p/p, pero preferiblemente no más del 5% p/p, y más preferiblemente desde el 0,1% hasta el 1% de la formulación.
Cuando se formulan en una pomada, los principios activos pueden emplearse con una base de pomada o bien paraf�nica o bien miscible en agua. Alternativamente, los principios activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos el 30% p/p de un alcohol polihidroxilado tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. La formulación típica puede incluir de manera deseable un compuesto que potencia la absorción o penetraci�n del principio activo a través de la piel u otras zonas afectadas. Los ejemplos de tales potenciadores de la penetraci�n d�rmica incluyen DMSO y análogos relacionados.
Los compuestos de esta invención también pueden administrarse mediante dispositivo transd�rmico. Preferiblemente la administración transd�rmica se lograr� usando un parche o bien de tipo reservorio y membrana porosa o bien de una variedad de matrices sólidas. En cualquier caso, el agente activo se suministra de manera continua desde el reservorio o las microc�psulas a través de una membrana al adhesivo permeable para agente activo, que est� en contacto con la piel o mucosa del receptor. Si el agente activo se absorbe a través de la piel, se administra un flujo controlado y predeterminado del agente activo al receptor. En el caso de microc�psulas, el agente de encapsulamiento también puede funcionar como membrana.
La fase aceitosa de las emulsiones de esta invención puede estar constituida a partir de componentes conocidos de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o tanto con una grasa como con un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lip�filo que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. En conjunto, el/los emulsionante(s) con o sin estabilizante(s) constituye(n) la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituye la denominada base de pomada emulsionante, que forma la fase dispersada aceitosa de las formulaciones de crema. Los emulsionantes y estabilizantes de emulsión adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen, por ejemplo, Tween 60, Span 80, alcohol cetoestear�lico, alcohol mirist�lico, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica.
La elección de aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en lograr las propiedades cosm�ticas deseadas, ya que la solubilidad de los compuestos activos en la mayoría de los aceites que es probable que se usen en formulaciones de emulsión farmacéuticas es muy baja. Por tanto, la crema debe ser preferiblemente un producto no graso, que no mancha y que puede lavarse con consistencia adecuada para evitar fugas de tubos u otros recipientes. Pueden usarse ésteres alqu�licos mono o dib�sicos, de cadena lineal o ramificada, tales como diisoadipato, estearato de isocetilo, di�ster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una combinación de ésteres de cadena ramificada. Estos pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, pueden usarse lípidos de alto punto de fusión tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para su administración típica al ojo también incluyen colirios en los que los principios activos se disuelven o suspenden en un excipiente adecuado, especialmente un disolvente acuoso para los principios activos. Los principios activos est�n preferiblemente presentes en tales formulaciones en una concentración del 0,5 al 20%, ventajosamente del 0,5 al 10% y particularmente de aproximadamente el 1,5% p/p.
Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de suspensiones o disoluciones para inyección estériles isot�nicas acuosas o no acuosas. Estas disoluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de gránulos o polvos estériles usando uno o más de los excipientes, portadores o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para administración oral o usando otros agentes de suspensión o agentes dispersantes o humectantes adecuados. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol benc�lico, cloruro de sodio, goma tragacanto y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración se conocen bien y ampliamente en la técnica farmacéutica. El principio activo también puede administrarse mediante inyección como composición con portadores adecuados incluyendo solución salina, dextrosa o agua, o con ciclodextrina (es decir, Captisol), solubilizaci�n con codisolvente (es decir propilenglicol) o solubilizaci�n micelar (es decir Tween 80).
La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un disolvente o diluyente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse est�n agua, solución de Ringer y disolución isot�nica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin puede emplearse cualquier aceite fijo insípido, incluyendo mono o diglic�ridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de productos inyectables.
Para la administración pulmonar, la composición farmacéutica puede administrarse en forma de un aerosol o con un inhalador incluyendo aerosol en polvo seco.
Pueden prepararse supositorios para administración rectal del fármaco mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas habituales pero líquidos a la temperatura rectal y por tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.
Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, etc. Pueden prepararse adicionalmente comprimidos y pastillas con recubrimientos ent�ricos. Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Combinaciones
Aunque los compuestos de la invención pueden dosificarse o administrarse como agente farmacéutico activo único, también pueden usarse en combinación con uno o más compuestos de la invención o junto con otros agentes. Cuando se administran como combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas que se administran simultánea o secuencialmente en diferentes momentos, o los agentes terapéuticos pueden administrarse como una única composición.
Se pretende que la frase “coterapia” (o “terapia de combinación”), al definir el uso de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacéutico, abarque la administración de cada agente de una manera secuencial en un régimen que proporcionar� efectos beneficiosos de la combinación farmacol�gica, y también se pretende que abarque la coadministraci�n de estos agentes de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una única cápsula que tiene una razón fija de estos agentes activos o en múltiples cápsulas separadas para cada agente.
Espec�ficamente, la administración de compuestos de la presente invención puede realizarse junto con terapias adicionales conocidas por los expertos en la técnica en la prevención o el tratamiento del cáncer, tales como con radioterapia o con agentes neopl�sicos o citot�xicos.
Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro de los intervalos de dosificación aceptados. También pueden administrarse compuestos de fórmulas I-III secuencialmente con agentes anticancer�genos o citot�xicos conocidos cuando una formulación de combinación es inapropiada. La invención no est� limitada en cuanto a la secuencia de administración; los compuestos de la invención pueden administrarse antes de, de manera simultánea con o tras la administración del agente anticancer�geno o citot�xico conocido.
Hay grandes números de agentes antineopl�sicos disponibles en uso comercial, en evaluación clónica y en desarrollo precl�nico, que se seleccionarán para el tratamiento de neoplasia mediante quimioterapia farmacol�gica de combinación. Tales agentes antineopl�sicos se dividen en varias categorías principales, concretamente, agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunol�gicos, agentes de tipo interfer�n y una categoría de agentes diversos.
Alternativamente, los compuestos de la invención también pueden usarse en coterapias con otros agentes antineopl�sicos, tales como otros inhibidores de cinasas incluyendo agentes angiog�nicos tales como inhibidores de VEGFR, inhibidores de p38 e inhibidores de CDK, inhibidores de TNF, inhibidores de metaloproteasas de la matriz (MMP), inhibidores de COX-2 incluyendo celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib y etoricoxib, AINE, miméticos de SOD o inhibidores de cv13.

Claims (25)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula I:
    o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en la que
    5 cada uno de A1 es CR2, y A2 es N o CR2;
    cada uno de A3, A4, A5 y A6, independientemente, es N o CR3, siempre que no más de dos de A3, A4, A5 y A6 sea N;
    L1 es -O-, -NR4-, -S-, -C(O)-, -S(O)-, -SO2- o -CR4R4-;
    L2 es –NR4-;
    10 cada uno de A7 y A8, independientemente, es N;
    D’ es un anillo de 5 � 6 miembros de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 hetero�tomos seleccionados de O, N y S, y el anillo est� opcionalmente sustituido independientemente con un número n de sustituyentes de R1;
    cada R1, independientemente, es halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2,
    15 acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, -SR9, -OR9, -NR9R9, -C(O)R9;
    cada R2, independientemente, es H o halo;
    cada R3, independientemente, es H, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-,
    20 dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o -C(O)R9;
    cada R4, independientemente, es H, CN o alquilo C1-6;
    R6 es R9;
    R8 tomado junto con R7 y los átomos de carbono a los que est�n unidos forman un anillo seleccionado de fenilo, ciclohexilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo y ciclopentilo, el anillo est� opcionalmente sustituido 25 independientemente con 1-4 sustituyentes de halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SR10, OR10, NR4R10, C(O)R10, COOR10, C(O)NR4R10, NR4C(O)R10, NR4C(O)NR4R10, NR4(COOR10), S(O)2R10, S(O)2NR4R10, NR4S(O)2R10, NR4S(O)2NR4R10 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado
    30 monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S;
    cada R9, independientemente, es H, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-,
    dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SR10, OR10, NR4R10, C(O)R10, COOR10, C(O)NR4R10 , NR4C(O)R10, NR4C(O)NR4R10, NR4(COOR10), S(O)2R10, S(O)2NR4R10, NR4S(O)2R10, NR4S(O)2NR4R10 o un
    sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8
    miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por
    5
    átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose
    dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10,
    cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y
    anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R10, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6,
    10
    cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo;
    R10 es H, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10,
    alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o un sistema de anillos completamente
    saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros,
    incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es
    15
    monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el
    que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10,
    alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos
    est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo C1-10,
    haloalcoxilo C1-10, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10-,
    20
    dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo; y
    n es 0, 1, 2, 3 � 4;
    siempre que (1) cuando D’ sea un anillo de fenilo, A1 sea CH y A2 sea CR2, entonces R2 no sea CN; o
    (2) cuando A1 sea CH, A2 sea N y L1 sea -NR4-, entonces D’ no sea en la que uno de X e Y
    es N y el otro de X e Y es un átomo de carbono opcionalmente sustituido.
    25
    2. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en el que D’ es
    o en las que X1 es O, S o NR1, X2 es CR1 o N y R1 y n son tal como se definieron en la reivindicación 1.
  2. 3. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en el que L1 es 30 -O-, -S- o -NR4-, L2 es -NR4- y cada R4, independientemente, es tal como se definió en la reivindicación 1.
  3. 4. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en el que
    R6 es un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose
    35 dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R10, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo; y
    5 R7 y R8, tomados junto con los átomos de carbono a los que est�n unidos forman un anillo completamente saturado o parcial o completamente insaturado de 5 � 6 miembros de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 hetero�tomos seleccionados de O, N o S, y el anillo est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-4 sustituyentes de R9.
  4. 5. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en el que al 10 menos uno de A3, A4, A5 y A6, independientemente, es N.
  5. 6.
    Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de A3, A4, A5 y A6, independientemente, es CH.
  6. 7.
    Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en el que
    cada uno de A1 y A2, independientemente, es CR2;
    15 L1 es -O-, -S- o -NR4-;
    L2 es -NR4-; y
    R6 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, 20 tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2,3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, imidazo-piridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, benzodioxolilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
    25 cicloheptilo o piranilo, cada uno de los cuales est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R10, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo.
  7. 8. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene una fórmula II:
    o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en la que A2 es N o CR2; cada uno de A3, A4, A5 y A6, independientemente, es N o CR3, siempre que no más de dos de A3, A4, A5 y
    A6 sean N; L1 es -O-, -S- o -NR4-;
    D’ es un anillo de 5 � 6 miembros de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 hetero�tomos seleccionados de O, N y S, y el anillo est� opcionalmente sustituido independientemente con un número n de sustituyentes de R1;
    cada R1, independientemente, es halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, -SR9, -OR9, -NR9R9 o -C(O)R9;
    R2 es H o halo;
    cada R3, independientemente, es H, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o -C(O)R9;
    R4 es H o alquilo C1-6;
    R6 es un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R10, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo;
    R8 tomado junto con R7 y los átomos de carbono a los que est�n unidos forman un anillo seleccionado de fenilo, ciclohexilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo y ciclopentilo, el anillo est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-4 sustituyentes de halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SR10, OR10, NR4R10, C(O)R10, COOR10, C(O)NR4R10, NR4C(O)R10, NR4C(O)NR4R10, NR4(COOR10), S(O)2R10, S(O)2NR4R10, NR4S(O)2R10, NR4S(O)2NR4R10 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S;
    cada R9, independientemente, es H, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SR10, OR10, NR4R10, C(O)R10, COOR10, C(O)NR4R10, NR4C(O)R10, NR4C(O)NR4R10, NR4(COOR10), S(O)2R10, S(O)2NR4R10, NR4S(O)2R10, NR4S(O)2NR4R10 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R10, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo;
    R10
    es H, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo; y
    n es 0, 1, 2, 3 � 4;
    siempre que (1) cuando A2 sea N y L1 sea -NR4-, entonces D’ no sea en la que uno de X e Y es N y el otro de X e Y es un átomo de carbono opcionalmente sustituido.
  8. 9. Compuesto según la reivindicación 8, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en el que D’ es
    en las que X es O, S o NR1 y R1 y n son tal como se definieron en la reivindicación 9; y
    L1 es -O- o -S-.
  9. 10.
    Compuesto según la reivindicación 9, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en el que R6 es un
    10
    sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8
    miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por
    �tomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose
    dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10,
    cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y
    15
    anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R10, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6,
    cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo; y
    R7 y R8, tomados junto con los átomos de carbono a los que est�n unidos forman un anillo completamente
    saturado o parcial o completamente insaturado de 5 � 6 miembros de átomos de carbono que incluye
    20
    opcionalmente 1-3 hetero�tomos seleccionados de O, N o S, y el anillo est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-4 sustituyentes de R9 .
  10. 11.
    Compuesto según la reivindicación 8, que tiene una fórmula II-A:
    o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en la que
    A2 es N o CR2;
    cada uno de A3 y A6, independientemente, es N o CR3, siempre que no más de uno de A3 y A6 sea N;
    L1 es -O-, -S- o -NR4-;
    D’ es un anillo de 5 � 6 miembros de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 hetero�tomos seleccionados de O, N y S, y el anillo est� opcionalmente sustituido independientemente con un número n de sustituyentes de R1;
    cada R1, independientemente, es halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, -SR9, -OR9, -NR9R9, -C(O)R9, -COOR9, -OC(O)R9, C(O)C(O)R9, -C(O)NR9R9, -NR9C(O)R9, -NR9C(O)NR9R9, -NR9(COOR9), -OC(O)NR9R9, -S(O)2R9, -S(O)2R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2R9 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros, bic�clico de 6-12 miembros o tric�clico de 7-14 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico, 1-6 hetero�tomos si es bic�clico o 1-9 hetero�tomos si es tric�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9;
    R2 es H o halo;
    cada R3, independientemente, es H, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilamino C1-6-, alcoxilo C1-6, tioalcoxilo C1-6 o -C(O)R9;
    R4 es H o alquilo C1-6;
    R6 es R9;
    cada R9, independientemente, es H, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SR10, OR10, NR4R10, C(O)R10, COOR10, C(O)NR4R10, NR4C(O)R10, NR4C(O)NR4R10, NR4(COOR10), S(O)2R10, S(O)2NR4R10, NR4S(O)2R10, NR4S(O)2NR4R10 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R10, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo;
    R10
    es H, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo;
    R11 es halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SR10, OR10, NR4R10, C(O)R10, COOR10, C(O)NR4R10, NR4C(O)R10, NR4C(O)NR4R10, NR4(COOR10), S(O)2R10, S(O)2NR4R10, NR4S(O)2R10, NR4S(O)2NR4R10 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S;
    n es 0, 1, 2, 3 � 4; y
    o es 0, 1, 2, 3 � 4.
  11. 12. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene una fórmula III:
    o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en la que
    uno de A1 y A2 es N y el otro de uno de A1 y A2 es CR2;
    cada uno de A3, A4, A5 y A6, independientemente, es N o CR3, siempre que no más de dos de A3, A4, A5 y 10 A6 sean N;
    L1 es -O-, -NR4-, -S-, -C(O)-, -S(O)-, -SO2- o -CR4R4-;
    L2 es -NR4-;
    cada R1, independientemente, es H, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-,
    15 dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, -SR9, -OR9, -NR9R9 o -C(O)R9;
    R2 es H o halo;
    cada R3, independientemente, es H, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o -C(O)R9;
    20 cada R4, independientemente, es H o alquilo C1-6;
    R6 es R9;
    cada R9, independientemente, es H, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SR10, OR10, NR4R10, C(O)R10, COOR10, C(O)NR4R10, 25 NR4C(O)R10, NR4C(O)NR4R10, NR4(COOR10), S(O)2R10, S(O)2NR4R10, NR4S(O)2R10, NR4S(O)2NR4R10 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10,
    30 cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R10, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo;
    R10 es H, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10,
    alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o un sistema de anillos completamente
    saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros,
    incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es
    5
    monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el
    que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10,
    alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos
    est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo C1-10,
    haloalcoxilo C1-10, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10,
    10
    dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo;
    R11 es halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo
    C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SR10, OR10, NR4R10, C(O)R10, COOR10, C(O)NR4R10, NR4C(O)R10, NR4C(O)NR4R10 , NR4(COOR10), S(O)2R10 , S(O)2NR4R10 , NR4S(O)2R10 , NR4S(O)2NR4R10 o un sistema de anillos
    15
    completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de
    6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3
    hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos
    de O, N o S; y
    n es 0, 1, 2, 3 � 4.
    20
    13. Compuesto según la reivindicación 12, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en el que
    A1 es CR2 y A2 es N;
    cada uno de A3, A4, A5 y A6, independientemente, es CR3;
    L1 es -O-, -NR4- o -S-;
    L2 es -NR4-;
    25
    cada R1, independientemente, es H, halo, CF3, C2F5, haloalcoxilo C1-10, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo,
    metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo,
    ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina o -C(O)R9;
    R2 es H, halo, CF3, CN, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo,
    30
    metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina o isopropilamina;
    cada R3, independientemente, es H, halo, CF3, CN, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo,
    propoxilo, isopropilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina o isopropilamina;
    cada R4, independientemente, es H o alquilo C1-6; y
    R6 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo,
    35
    tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo,
    furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo,
    tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
    indolilo, azaindolilo, 2,3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo,
    imidazo-piridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo,
    40
    morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo,
    benzodioxolilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
    cicloheptilo o piranilo, cada uno de los cuales est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R10, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo
    C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo.
    45
    14. Compuesto según la reivindicación 12, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en el que,
    A1 es CR2 y A2 es N;
    uno de A3, A4, A5 y A6 es N y los otros de A3, A4, A5 y A6 son cada uno CR3;
    L1 es -O-, -NR4- o -S-;
    L2 es -NR4-;
    cada R1, independientemente, es H, halo, CF3, C2F5, haloalcoxilo C1-10, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina o -C(O)R9;
    R2 es H, halo, CF3, CN, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina o isopropilamina;
    cada R3, independientemente, es H, halo, CF3, CN, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina o isopropilamina;
    cada R4, independientemente, es H o alquilo C1-6; y
    R6 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2,3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, imidazo-piridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, benzodioxolilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o piranilo, cada uno de los cuales est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R10, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo.
  12. 15. Compuesto según la reivindicación 12, en el que
    A1 es CR2 y A2 es N;
    cada uno de A3, A4, A5 y A6, independientemente es CR3;
    L1 es -O-, -NR4- o -S-;
    L2 es -NR4-;
    cada R1, independientemente, es H, halo, CF3, C2F5, haloalcoxilo C1-10, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, -C(O)R9, -COOR9, -C(O)NHR9, -NHC(O)R9, -NHC(O)NHR9, -NH(COO)R9, -S(O)2R9, -S(O)2R9, -S(O)2NHR9, -NHS(O)2NHR9, -NHS(O)R9 o un anillo seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o piranilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9;
    R2 es H, halo, CF3, CN, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina o isopropilamina;
    cada R3, independientemente, es H, halo, CF3, CN, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina o isopropilamina;
    cada R4, independientemente, es H o alquilo C1-6; y
    R6
    es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo,
    tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo,
    furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo,
    triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo,
    tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
    5
    indolilo, azaindolilo, 2,3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo,
    imidazo-piridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo,
    morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo,
    benzodioxolilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
    10
    cicloheptilo o piranilo, cada uno de los cuales est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R10, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo
    C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo.
  13. 16.
    Compuesto según la reivindicación 12, en el que
    A1 es CR2 y A2 es N;
    uno de A3, A4, A5 y A6 es N y los otros de A3, A4, A5 y A6 son cada uno CR3;
    15
    L1 es -O-, -NR4- o -S-;
    L2 es -NR4-;
    cada R1, independientemente, es H, halo, CF3, C2F5, haloalcoxilo C1-10, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo,
    metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo,
    20
    ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, -C(O)R9, -COOR9, -C(O)NHR9, -NHC(O)R9 , -NHC(O)NHR9 , -NH(COO)R9, -S(O)2R9, -S(O)2R9, -S(O)2NHR9, -NHS(O)2NHR9, -NHS(O)R9 o un anillo
    seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo,
    pirrolilo,
    pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo,
    oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo,
    25
    piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
    cicloheptilo o piranilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituyentes de R9;
    sustituido independientemente con 1-5
    R2
    es H, halo, CF3, CN, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo,
    metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina o isopropilamina;
    30
    cada R3, independientemente, es H, halo, CF3, CN, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo,
    propoxilo, isopropilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina o isopropilamina;
    cada R4, independientemente, es H o alquilo C1-6; y
    R6
    es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo,
    tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo,
    35
    furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo,
    tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
    indolilo, azaindolilo, 2,3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo,
    imidazo-piridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo,
    morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo,
    40
    benzodioxolilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
    cicloheptilo o piranilo, cada uno de los cuales est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R10, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo
    C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo.
  14. 17.
    Compuesto según la reivindicación 12 que tiene la fórmula III-A:
    o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en la que
    A2 es CR2 o N;
    A3 es N o CR3;
    L1 es -O-, -NR4-, -S-, -C(O)-, -S(O)-, -SO2- o –CR4R4-, en el que cada R4, independientemente, es H o alquilo C1-6;
    cada R1, independientemente, es H, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, -SR9, -OR9, -NR9R9, -C(O)R9, -COOR9, -OC(O)R9, C(O)C(O)R9, -C(O)NR9R9, -NR9C(O)R9, -NR9C(O)NR9R9, -NR9(COOR9), -OC(O)NR9R9, -S(O)2R9, -S(O)2R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2R9 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros, bic�clico de 6-12 miembros o tric�clico de 7-14 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico, 1-6 hetero�tomos si es bic�clico o 1-9 hetero�tomos si es tric�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9;
    cada R2, independientemente, es H o halo;
    cada R3, independientemente, es H, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o -C(O)R9;
    R6 es H, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SR10, OR10, NR4R10, C(O)R10, COOR10, C(O)NR4R10, NR4C(O)R10, NR4C(O)NR4R10, NR4(COOR10), S(O)2R10, S(O)2NR4R10, NR4S(O)2R10, NR4S(O)2NR4R10 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9;
    cada R9, independientemente, es H, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SR10, OR10, NR4R10, C(O)R10, COOR10, C(O)NR4R10, NR4C(O)R10, NR4C(O)NR4R10, NR4(COOR10), S(O)2R10, S(O)2NR4R10, NR4S(O)2R10, NR4S(O)2NR4R10 o un sistema de anillos completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes
    de R10, halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6,
    cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo;
    R10 es H, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10,
    alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o un sistema de anillos completamente
    5
    saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de 6-12 miembros,
    incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 hetero�tomos si es
    monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos de O, N o S, en el
    que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10,
    alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos
    10
    est� opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo C1-10,
    haloalcoxilo C1-10, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10,
    dialquilamino C1-10-, bencilo o fenilo;
    R11 es halo, haloalquilo C1-10, haloalcoxilo C1-10, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo
    15
    C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SR10, OR10, NR4R10, C(O)R10, COOR10, C(O)NR4R10, NR4C(O)R10, NR4C(O)NR4R10 , NR4(COOR10), S(O)2R10 , S(O)2NR4R10 , NR4S(O)2R10 , NR4S(O)2NR4R10 o un sistema de anillos
    completamente saturado o parcial o completamente insaturado monoc�clico de 3-8 miembros o bic�clico de
    6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3
    hetero�tomos si es monoc�clico o 1-6 hetero�tomos si es bic�clico, seleccion�ndose dichos hetero�tomos
    20
    de O, N o S; y
    n es 0, 1, 2, 3 � 4.
  15. 18.
    Compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, seleccionado de,
    ‘N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-fenil-1-ftalazinamina;
    ‘N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1-ftalazinamina;
    25
    ‘4-((4-((4-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1-ftalazinil)amino)fenil)oxi)-7-quinolincarbonitrilo;
    ‘N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-fenil-1-ftalazinamina;
    ‘N-(4-((7-(metiloxi)-1,6-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-fenil-1-ftalazinamina;
    ‘ N-(4-((6,7-bis(metiloxi)-4-quinazolinil)oxi)fenil)-4-fenil-1-ftalazinamina;
    ‘N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(4-metil-2-piridinil)-1-ftalazinamina;
    30
    ‘N-(7-(metiloxi)-1,6-naftiridin-4-il)-N’-(4-fenil-1-ftalazinil)-1,4-bencenodiamina;
    ‘N-(6-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)-3-piridinil)-4-(6-metil-2-piridinil)-1-ftalazinamina;
    ‘4-(5-cloro-2-tienil)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina;
    ‘4-((4-((4-(4-(metiloxi)fenil)-1-ftalazinil)amino)fenil)oxi)-7-quinolincarbonitrilo;
    ‘4-(1-metil-1H-indol-2-il)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina;
    35
    ‘N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)-1-ftalazinamina;
    ‘4-((4-((4-(4-(trifIuorometil)fenil)-1-ftalazinil)amino)fenil)oxi)-7-quinolincarbonitrilo;
    ‘4-(4-clorofenil)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina;
    ‘4-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina;
    ‘4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina; ‘4-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina; ‘4-(6-fluoro-3-piridinil)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina; ‘4-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina; ‘4-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina; ‘4-(3,4-diclorofenil)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina; ‘4-(1-metil-1H-indol-5-il)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina; 4-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina; ‘N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(5-pirimidinil)-1-ftalazinamina; ‘N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-feniltieno[2,3-d]piridazin-7-amina; ‘4-(4-fluorofenil)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina; ‘4-(4-clorofenil)-N-(6-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)-3-piridinil)-1-ftalazinamina; ‘4-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina; ‘4-(6-cloro-3-piridinil)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina; ‘4-(4-fluoro-3-metilfenil)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina; ‘4-((4-((4-(4-clorofenil)-1-ftalazinil)amino)fenil)tio)-7-quinolincarbonitrilo; ‘4-(4-clorofenil)-N-(4-(tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)fenil)-1-ftalazinamina; ‘8-((4-((4-(4-clorofenil)-1-ftalazinil)amino)fenil)oxi)-1,5-naftiridin-3-carbonitrilo; N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)tio)fenil)-4-fenil-1-ftalazinamina; N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-iltio)fenil)-4-(4-metiltiofen-2-il)ftalazin-1-amina; ‘N-(4-((6-(metiloxi)-4-quinolinil)tio)fenil)-4-fenil-1-ftalazinamina; y ‘4-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)tio)fenil)-1-ftalazinamina.
  16. 19.
    Composici�n farmacéutica que comprende un excipiente farmac�uticamente aceptable y una cantidad de dosificación eficaz del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-18.
  17. 20.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-18 para su uso en el tratamiento de cáncer.
  18. 21.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-18 para su uso en la reducción del tamaño de un tumor sólido.
  19. 22.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-18 para su uso en el tratamiento de un trastorno de
    30 proliferaci�n celular seleccionado de un tumor sólido o derivado hematol�gicamente seleccionado de cáncer de vejiga, mama, colon, ri��n, hígado, cáncer de pulmón de células pequeñas de pulmón, esófago, vesícula, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, pr�stata y piel, un tumor hematopoy�tico de
    linaje linfoide seleccionado de leucemia, leucemia linfoc�tica aguda, leucemia linfobl�stica aguda, linfoma de
    c�lulas B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma
    de Burkett, un tumor hematopoy�tico de linaje mieloide seleccionado de leucemias miel�genas agudas y
    cr�nicas,
    síndrome mielodispl�sico y leucemia promieloc�tica, un tumor de origen mesenquimatoso
    5
    seleccionado de fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, un tumor del sistema nervioso central y periférico
    seleccionado
    de astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannoma, o un melanoma, seminoma,
    teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides,
    sarcoma de Kaposi o una combinación de los mismos.
  20. 23.
    Procedimiento para preparar un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-18, comprendiendo
    10
    el procedimiento la etapa de hacer reaccionar el compuesto de fórmula A
    con un compuesto de fórmula B
    en la que A8 y R6-8 del compuesto de fórmula A y A1, A2, D’, L1, R1, A3-6 y n del compuesto de fórmula B son
    15
    tal como se definieron en la reivindicación 1, para preparar un compuesto de fórmula I.
  21. 24.
    Compuesto según la reivindicación 18, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, seleccionado de
    ‘N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-fenil-1-ftalazinamina;
    ‘N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1-ftalazinamina;
    ‘N-(3-fluoro-4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-fenil-1-ftalazinamina;
    20
    ‘N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(4-metil-2-piridinil)-1-ftalazinamina;
    ‘N-(6-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)-3-piridinil)-4-(6-metil-2-piridinil)-1-ftalazinamina;
    ‘4-(5-cloro-2-tienil)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina;
    ‘N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)-1-ftalazinamina;
    ‘4-(4-clorofenil)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina;
    25
    ‘4-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina;
    ‘4-(3,4-diclorofenil)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina;
    4-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina;
    ‘4-(4-fluorofenil)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina;
    ‘4-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina;
    N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)tio)fenil)-4-fenil-1-ftalazinamina; y
    5 ‘4-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)tio)fenil)-1-ftalazinamina.
  22. 25.
    Compuesto según la reivindicación 24, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, que es 4-(1,3benzodioxol-5-il)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina.
  23. 26.
    Compuesto según la reivindicación 24, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, que es ‘4-(4clorofenil)-N-(4-((7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)oxi)fenil)-1-ftalazinamina.
    10 27. Compuesto según la reivindicación 24, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, que es N-(4-((7(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)tio)fenil)-4-fenil-1-ftalazinamina.
  24. 28.
    Composici�n farmacéutica que comprende un excipiente farmac�uticamente aceptable y una cantidad de dosificación eficaz del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 24-27.
  25. 29.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 24-27 para su uso en el tratamiento de un tumor sólido
    15 o derivado hematol�gicamente seleccionado de cáncer de vejiga, mama, colon, ri��n, hígado, cáncer de pulmón de células pequeñas de pulmón, esófago, vesícula, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, pr�stata y piel, un tumor hematopoy�tico de linaje linfoide seleccionado de leucemia, leucemia linfoc�tica aguda, leucemia linfobl�stica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett, un tumor hematopoy�tico de
    20 linaje mieloide seleccionado de leucemias miel�genas agudas y crónicas, síndrome mielodispl�sico y leucemia promieloc�tica, un tumor de origen mesenquimatoso seleccionado de fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, un tumor del sistema nervioso central y periférico seleccionado de astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannoma, o un melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides, sarcoma de Kaposi o una
    25 combinación de los mismos.
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