MX2008009285A

MX2008009285A - Moduladores de aurora cinasa y metodo de uso

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Publication number: MX2008009285A
Application number: MXMX/A/2008/009285A
Authority: MX
Inventors: D Geunsmeyer Stephanie; F Patel Vinod; L Hodous Brian; J Cee Victor; L Deak Holly; Nho Nguyen Hanh; R Olivieri Philip; Romero Karina; Du Bingfan; Schenkel Laurie
Original assignee: Amgen Inc; J Cee Victor; L Deak Holly; Du Bingfan; D Geunsmeyer Stephanie; L Hodous Brian; Nho Nguyen Hanh; R Olivieri Philip; F Patel Vinod; Romero Karina; Schenkel Laurie
Priority date: 2006-01-23
Filing date: 2008-07-18
Publication date: 2008-09-26

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos químicos que tienen la fórmula general (I) (ver fórmula (I)) en donde A1, A2, C1, C2, D, L1, L2, Z y R1-8 se definen en la presente, e intermediarios sintéticos, que son capaces de modular varias enzimas del receptor de proteína cinasa y, por ello, tener influencia en varios estados de enfermedad y condiciones relacionadas a las actividades de tales cinasas. Por ejemplo, los compuestos son capaces de modular la Aurora cinasa por ello tienen influencia en el proceso de un ciclo celular y proliferación celular para tratar el cáncer y enfermedades relacionadas con el cáncer. La invención también incluye composiciones farmacéuticas, que incluyen los compuestos, y métodos para tratar estados de enfermedad relacionados con la actividad de Aurora cinasa.

Description

MODULADORES DE AURORA CINASA Y METODO DE USO Campo de la Invención La invención se refiere al campo de agentes farmacéuticos y, más específicamente, se dirige a compuestos y composiciones útiles para modular la Aurora cinasa, y a uso y métodos para dirigir la proliferación celular y para tratar el cáncer.

Antecedentes de la Invención El cáncer es una de las enfermedades más ampliamente expandidas que afectan a la humanidad y una causa principal de muerte a nivel mundial. En un esfuerzo para encontrar un tratamiento efectivo o una cura para uno o más de los muchos tipos diferentes de cáncer, durante el último par de décadas, varios grupos han invertido una gran cantidad tremenda de tiempo, esfuerzo y recursos financieros. Sin embargo, a la fecha, de los tratamientos y terapias de cáncer disponibles, sólo algunos ofrecen algún grado considerable de éxito. El cáncer a menudo se caracteriza por proliferación celular no regulada. El daño a uno o más genes, que responden a las trayectorias celulares, que controla el progreso de la proliferación a través del ciclo celular, típicamente causa la pérdida de regulación normal de proliferación celular. Estos genes codifican varias proteínas, que participan en una REF. :194893 cascada de eventos, incluyendo fosforilación de proteína, lo que lleva al progreso del ciclo celular y la proliferación celular. Varias proteínas cinasa se han identificado, que juegan papeles en la cascada del ciclo celular y en la fosforilación de proteína en particular. Una clase de proteínas que se encuentra que juegan una parte en el ciclo celular y, por lo tanto, la proliferación celular es la familia de proteínas Aurora cinasa. Las Aurora cinasas son enzimas de la familia de proteínas serina/treonina cinasa, que juegan un papel importante en la fosforilación de proteína durante la fase mitótica del ciclo celular. Hay tres miembros conocidos de la familia Aurora cinasa, Aurora A, Aurora B y Aurora C, también comúnmente referido como Aurora 2, Aurora 1, y Aurora 3, respectivamente. La función específica de cada miembro de la Aurora cinasa en el ciclo celular de mamífero se ha estudiado. La Aurora A se localiza en el centrosoma durante la interfase y es importante para la maduración de centrosoma y para mantener la separación durante el ensamblado fusiforme. La Aurora B se localiza al cinetocoro en la fase G2 del ciclo celular hasta metafase, y se relocaliza al cuerpo medio después de la anafase. La Aurora C se considera que funciona sólo en la meiosis, pero más recientemente se ha encontrado que está más cercanamente relacionada con la Aurora B, que muestra algunas funciones traslapadas y patrones de ubicación similares en mitosis. Cada aurora cinasa parece portar una estructura común, que incluye un dominio catalítico altamente conservado y un dominio de Terminal N muy corto que varía en tamaño (Ver R. Giet and C. Prigent, J. Cell. Sci., 112:3591-3601 (1999)). Las Aurora cinasas parecen ser objetivos viables para el tratamiento del cáncer. Las Aurora cinasas se sobreexpresan en varios tipos de cánceres, incluyendo cánceres de colon, mama, pulmón, páncreas, próstata, vejiga, cabeza, cuello, y ovarios. El gen de Aurora A es parte de un amplicón encontrado en un subconjunto de tumores de mama, colon, ovarios, hígado, gástrico y pancreático. La Aurora B también se ha encontrado que se sobreexpresa en la mayoría de tipos de tumores principales. La sobreexpresión de Aurora B en fibroblastos de roedor induce la transformación, lo que sugiere que la Aurora B es oncogénica. Más recientemente, la expresión de ARNm de Aurora B se ha ligado a la inestabilidad cromosomal en cáncer de mama humano (Y. Miyoshi et al., Int. J. Cáncer, 92:370-373 (2001)). Además, la inhibición de una o más de las Aurora cinasas por varias partes se ha mostrado que inhibe la proliferación celular y dispara la apoptosis en varias líneas celulares de tumor. Particularmente, la inhibición de Aurora se ha encontrado que detiene el ciclo celular y promueve la muerte celular programada por medio de apoptosis. En consecuencia, hay un fuerte interés en encontrar inhibidores de proteínas Aurora cinasa. De esta manera, la inhibición de Aurora cinasa se aprecia como un enfoque prometedor para el desarrollo de agentes anticancerígenos nuevos. Por ejemplo, la WO 04/039774 describe aza-quinazolinonas para el tratamiento del cáncer por medio de Aurora cinasa, WO 04/037814 describe indazolinonas para el tratamiento del cáncer por medio de inhibición de Aurora 2 cinasa, WO 04/016612 describe derivados de purina 2, 6, 9-substituidos para tratamiento de cáncer por medio de inhibición de Aurora cinasa, WO 04/000833 describe compuestos de pirimidina tri- y tetra-substituidos útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por Aurora, WO 04/092607 describe cristales útiles para seleccionar, diseñar y evaluar compuestos como agonistas o antagonistas de Aurora cinasa y la Patente E.U.A. No. 6,919,338 y WO 03/055491 cada una describe derivados de quinazolina substituidos como inhibidores de Aurora 2 cinasa.

Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona una clase nueva de compuestos útiles para modular una o más de las enzimas Aurora cinasa y para tratar condiciones y/o enfermedades mediadas por Aurora cinasa, incluyendo cáncer. En una modalidad de la invención, los compuestos, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se definen generalmente por la fórmula I 1 en donde A1, A2, C1, C2, D, L1, L2, Z y R3"8 se definen en la presente . En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de las Fórmulas II y III, que son similares en estructura a la Fórmula I de arriba. La invención también proporciona procesos para hacer compuestos de las Fórmulas I - III, así como intermediarios útiles en tales procesos. Los compuestos proporcionados por la invención tienen actividad moduladora de la cinasa y, en particular, actividad inhibidora, incluyendo, sin limitación, actividad inhibidora de Aurora cinasa. Para este fin, la invención proporciona además el uso de estos compuestos, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, en la preparación y manufactura de un medicamento para tratamiento terapéutico, profiláctico, agudo o crónico del cáncer. De esta manera, estos compuestos son útiles en la manufactura de medicamentos anticancerígenos. Más particularmente, estos compuestos son útiles en la manufactura de un medicamento para aliviar o prevenir trastornos a través de la inhibición de la actividad de Aurora cinasa. Por ejemplo, en una modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica (también referida en la presente como un medicamento) que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, II o III en asociación con al menos un portador, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Descripción Detallada de la Invención En una modalidad de la invención, los compuestos útiles para tratar Aurora cinasa y trastornos relacionados, incluyendo cáncer e inflamación, se definen por la Fórmula I: I o estereoisómero, tautómero, solvato, sal farmacéuticamente aceptable, derivado o profármaco de los mismos, en donde cada uno de A1 y A2, independientemente, es N o CR9, con la condición de que al menos uno de A1 y A2 es N; C1 es N o CR10; C¿ es N o CH; D es en donde D1 es N o CR 11 D2 es N o CR12, D3 es N o CR2; D4 es NRla, O, S o CR ?_2 D5 es N o CR2; R1 es H, OR14, SR14, OR15, SR15, NR14R15, NR15R15, (CHR15)nR14, (CHR15)nR15 o R15; R ,1a es H, CN o alquilo C?-?0; alternativamente R1 tomado junto con cualquiera de R11 y Rla y los átomos de carbono o nitrógeno a los cuales se enlazan forman un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente o completamente insaturado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de oxo, R15, SR14, OR14, SR15, OR15, OC(0)R15, COOR15, C(0)R15, C(0)NR15R15, NR14R15 o NR15R--p y R2 es SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R , NR15R15, C(0)R14, C(0)R15, COOR15, OC(0)R15, C(0)C(0)R15, C(0)NR14R15, C(0)NR15R15, NR15C(0)R14, NR15C(0)R15, NR15C (O) NR1 R15, NR15C (O) NR15R15, NR15C(0)C(0)R15, NR15(COOR15) , OC (O) NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S(0)2NR14R15, S(0)2NR15R15, NR15S (O) 2NR14R15, NR15S (O) 2NR15R15, NR15S(0)2R14, NR15S(0)2R15 o R15; L1 es NR3, O, S, C(O) , S (O) , S02 o CR3R3; L2 es NR3, O, S, C(O) , S (O) , S02 o CR3R3; Z es un primer anillo monocíclico de 5-6 miembros completamente insaturado, el primer anillo (1) formado de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, (2) opcionalmente fusionado a un segundo anillo monocíclico de 5-6 miembros parcialmente o completamente saturado o completamente insaturado formado de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y (3) en donde 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada uno del primero y segundo anillo está opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R5; cada uno de R3 y R4, independientemente, es SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(0)R14, C(0)R15, COOR15, OC(0)R15, C(0)C(0)R15, C(0)NR14R15, C(0)NR15R15, NR15C(0)R14, NR15C(0)R15, NR15C(0)NR14R15, NR15C(0)NR15R15, NR15C (O) C (O) R15, NR15 (COOR15) , OC(0)NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S (O) 2NR14R15, S (O) 2NR15R15, NR15S(0)2NR15R15, NR15S(0)2R14, NR15S (O) 2R15, NR15S (O) 2NR14R15, NR15C(0)C(0)NR14R15, NR15C (O) C (O) NR15R15 o R15; alternativamente, cualquiera de R3 o R4, independientemente, tomado junto con R10 y los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente o completamente insaturado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R13, R14 o R15; cada R5 es, independientemente, SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(0)R14, C(0)R15, COOR15, 0C(0)R15, C(0)C(0)R15, C(0)NR14R15, C(0)NR15R15, NR15C (0) R14, NR15C(0)R15, NR15C (0) NR14R15, NR15C(0)NR1 R15, NR15C(0)C(0)R13, NR15 (COOR15) , OC (0) NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S(0)2NR14R15, S (0) 2NR15R15, NR15S (0) 2NR15R15, NR15S(0)2R14, NR15S(0)2R15, NR15S (0) 2NR14R15, NR15C (0) C (0) NR14R15, NR15C(0)C(0)NR15R15 o R15; cada uno de R6, R7 y R8, independientemente, es R13, R14 o R15; alternativamente, cualquiera de R6 o R8, independientemente, tomado junto con R7 y los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo de 5 ó 6 miembros completamente saturado o parcialmente o completamente insaturado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-4 substituyentes de R13, R14 o R15; cada uno de R9, R10, R11 y R12, independientemente, es SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(0)R14, C(0)R15, COOR15 OC(0)R15, C(0)C(0)R15, C(0)NR14R15, C(0)NR15R15, NR15C(0)R14 NR15C(0)R15, NR15C(0)NR14R15, NR15C (O) NR15R15, NR15C (O) C (O) R15 NR15(COOR15) , OC(0)NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S (O) 2NR1 R15 S(0)2NR15R15, NR15S (0)2NR15R15, NR15S (O) 2R14, NR15S(0)2R15 NR15S (0)2NR1 R15, NR15C(0)C(0)NR14R15, NR15C (O) C (O) NR15R15 o R15; R13 es SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(0)R14 C(0)R15, OC(0)R14, OC(0)R15, COOR14, COOR15, C(0)NR14R15 C(0)NR15R15, NR15C(0)R14, NR15C (O) R15, C(0)C(0)R15, NR15C (O) NR14R15 NR15C(0)NR15R15, NR15C(0)C(0)R15, NR15 (COOR14) , NR15(COOR15) NR15C(0)C(0)NR14R15, NR15C (O) C (O) NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15 S(0)2NR14R15, S(0)2NR15R15, NR15S (O) 2R14, NR15S(0)2R15 NR15S(0)2NR14R15 o NR15S (0)2NR15R15; R14 es un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros, o tricíclico de 7-14 miembros completamente saturado o completamente insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, en donde O, 1 , 2 ó 3 átomos de cada anillo están opcionalmente substituidos independientemente con 1-5 substituyentes de R15; R15 es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, N02, NH2, acetilo, alquilo C?_?0, alquenilo C2_?0, alquinilo C2-?o, cicloalquilo C3_?0, cicloalquenilo C4-?0, alquilamino Ci-10-, dialquilamino C?_?0-, alcoxilo C?_?0, tioalcoxilo C?_?0 o un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros, o tricíclico de 7-14 miembros saturado o parcialmente o completamente insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, en donde cada uno del alquilo C?-?0, alquenilo C2_?0, alquinilo C2-?o, cicloalquilo C3-?o, cicloalquenilo C4_?0, alquilamino C?-?o-, dialquilamino Ci-?o", alcoxilo C?-?o, tioalcoxilo Ci-io y el anillo del sistema de anillo está opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; y n es 0, 1, 2, 3 ó 4; con la condición de que (1) no más de uno de D1 y D2 es N, y (2) cada uno de L1 y L2 es, independientemente, enlazado al primer anillo de Z. En consecuencia, la modalidad anterior de la presente invención incluye compuestos de anillo D de piridina y pirimidina aunque no abarca compuestos de anillo D de triazina (en donde tanto D1 y D2 son N, respectivamente) . Los compuestos de anillo D de triazina (Fórmula III) se describen en otra modalidad en la presente a continuación. Además, la modalidad anterior incluye compuestos en donde ambos de los ligadores L1 y L2 se enlazan al primer anillo Z, y no uno de L1 y L2 substituidos en el primero anillo mientras el otro de L1 y L2 se substituye en un segundo anillo de Z (donde Z es un sistema de anillo fusionado por ejemplo) . En otra modalidad, Formula I incluye compuestos en donde cada uno de A1 y A2, independientemente, es N o CR9, con la condición de que al menos uno de A1 y A2 es N, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde A1 es N, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde A1 es CR9, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde A2 es N, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde cada uno de A1 y A2, independientemente, es N, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde A2 es CR9, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde D es , en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde D es en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde D1 es N y D2 es CR12, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde D2 es N y D1 es CR11, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde D1 es CR11 y D2 es CR12, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes.

En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde D es , en donde D1 es N, D2 es CR12 y D3 es CH, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes . En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde D es en donde D? es CRH D2 es N y D3 es CH5 en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes . En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde C1 es N o CR10, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde C1 es CR10, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde C2 es N o CH, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde C2 es N, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde C1 es CR10, C2 es N y R2 es H, halo, N02 , CN, alquilo Ci-10 o alcoxilo Ci-io, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde C1 es CR10 y R10 es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, N02, NH2, acetilo, alquilo C?_?o o alcoxilo C?_?0, C2 es N y R2 es H, halo, N02, CN, alquilo C?_?0 o alcoxilo C?-?o, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde L1 es NR3, O, S, C(O), S (O) , S02 o CR3R3, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, ia Fórmula I incluye compuestos en donde L1 es O u S, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde L1 es NR3, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde L1 es NR15, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes.

En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde L1 es NH, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes.

En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde L1 es C(0), S(0) o S0 , en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde L1 es CR3R3, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde L2 es NR3, 0, S, C(0), S(0), S02 o CR3R3, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde L2 es O u S, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde L2 es NR3, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde L2 es NR15, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde L2 es NH, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde L2 es C(0), S (0) o S02, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde L2 es CR3R3, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde L1 es NR13, 0, CHR13, S, C(0), S (0) o S02 y R2 es H, halo, N02, CN, alquilo C?_?0 o alcoxilo C?-?0, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde el primer anillo monocíclico de Z es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, trazinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, o isotiazolilo, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde el primer anillo monocíclico de Z es un anillo de 6 miembros completamente insaturado, y L1 y L2 se colocan en orientación uno con el otro en el primer anillo monocíclico de Z, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde L2 es NR15, 0 u S; cada uno de R3, R4 y R9, independientemente, es H; C1 es CR10; y Z es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, trazinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo o isotiazolilo, en donde L1 y L2, en conjunto, se colocan en orientación para uno al otro en el anillo Z, en donde el anillo Z está opcionalmente substituido con 1-5 substituciones de R15, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde cada uno de L1 y L2, independientemente, es CHR15, NR15, 0, S, o C(0), R2 es H, halo, N02, CN, alquilo C?-?0 o alcoxilo C?-?o, cada uno de R3, R4 y R9, independientemente, es H, y C1 es CR10, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde R1 es H, OR14, SR14, OR15, SR15, NR14R15, NR15R15, (CHR15)nR14, (CHR15)nR15 o R15, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde R1 es H, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde R1 es OR14, SR14, OR15 o SR15, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde R1 es NR14R15 o NR15R15, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde R1 es R15, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde R1 es alquilo Ci-io, alcoxilo Ci-io, alquilo C?-?o-amino-, arilo-amino-, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heteroarilo-amino-, aril-alquil-amino-, heterociclil-alquil-amino- o heteroaril-alquil-amino-, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde R1 y R11 tomado junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente o completamente insaturado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R15, SR14, OR14, SR15, OR15, OC(0)R15, COOR15, C(0)R15, C(0)NR15R15, NR14R15 o NR15R15, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde R2 es SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C (O) R14, C(0)R15, COOR15, OC(0)R15, C(0)C(0)R15, C(0)NR14R15, C(0)NR15R15, NR15C(0)R14, NR15C(0)R15, NR15C (O) NR14R15, NR15C (O) NR15R15, NR15C(0)C(0)R15, NR15 (COOR15) , OC (O) NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S(0)2NR14R15, S(0)2NR15R15, NR15S (O) 2NR14R15, NR15S (O) 2NR15R15, NR15S (0)2R14, NR15S(0)2R15 o R15, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde R2 es H, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde R2 es OR14, SR14, OR15, SR15, C(0)R14 o C(0)R15, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde R2 es NR14R15 o NR15R15, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde R2 es alquilo C?-?o, alcoxilo Ci-io, alquilo C?-?o-amino-, aril-amino-, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heteroaril-amino-, aril-alquil-amino-, heterociclil-alquil-amino- o heteroaril-alquil-amino-, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde cada uno de R3 y R4, independientemente, es SR14, OR14, SR15, OR15, NR1R15, NR15R15, C(0)R14, C(0)R15, COOR15, OC(0)R15, C(0)C(0)R15, C(0)NR14R15, C(0)NR15R15, NR15C(0)R14, NR15C(0)R15, NR15C(0)NR14R15, NR15C(0)NR15R15, NR15C (O) C (O) R15, NR15 (COOR15) , OC(0)NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S (O) 2NR14R15, S (O) 2NR15R15, NR15S(0)2NR15R15, NR15S(0)2R14, NR15S (O) 2R15, NR15S (O) 2NR14R15, NR15C(0)C(0)NR1R15, NR15C (O) C (O) NR15R15 o R15, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde cada uno de R3 y R4, independientemente, es H, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes . En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde cada uno de R3 y R4, independientemente, es R15, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes . En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde cada uno de R3 y R4, independientemente, es alquilo C?_ ?o, alcoxilo C?-?o, alquilo C?-?0-amino, aril-amino, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heteroaril-amino, aril-alquil-amino, heterociclil-alquil-amino o heteroaril-alquil-amino, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes . En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde cualquiera de R3 o R4, independientemente, tomado junto con R10 y los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente o completamente insaturado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R13, R14 o R15, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde cada R5, independientemente, es SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(0)R14, C(0)R15, COOR15, OC(0)R15, C(0)C(0)R15, C(0)NR14R15, C(0)NR15R15, NR15C(0)R14, NR15C(0)R15, NR15C (0) NR1R15, NR15C(0)NR15R15, NR15C(0)C(0)R15, NR15 (COOR15) , OC (0) NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S(0)2NR14R15, S (0) 2NR15R15, NR15S (0) 2NR15R15, NR15S (0)2R14, NR15S (0)2R15, NR15S (0) 2NR1R15, NR15C (0) C (0) NR1R15, NR15C (0)C (0)NR15R15 o R15, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde cada R5, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, N02, NH2, acetilo, alquilo C?_ ?o, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3_?0, cicloalquenilo C4_?0, alquilamino C?-?0, dialquilamino C?_?0, -alcoxilo C?-?o o en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde cada R5, independientemente, es H, halo, haloalquilo, CN, OH, SH, N02, NH2, acetilo, alquilo C?_?o, cicloalquilo C3_ ?o, alquilamino C?_?o, dialquilamino C?_?o, alcoxilo C?_?o o tioalcoxilo C?-?o, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde cada R5, independientemente, es H, Cl, Br, F, I, CF3, CF2CF3, N02, CN, acetilo, oxo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, N02, NH2, acetilo, alquilamino Ci-io, bencilo o fenilo, en conjunto con 'cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde R6 es R13, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde R6 es R14, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde R6 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, trazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2, 3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, imidazo-piridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2, 3-dihidro-l, -benzoxazinilo, 1, 3-benzodioxolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o piranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R15, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes . En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde R6 es R15, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde R7 es R13, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde R7 es R14, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde R7 es R15, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde R7 es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, N02, NH2, SH, acetilo, alquilo C?_?0, alquenilo C2-?0, alquinilo C2_ ?o, cicloalquilo C3_?o, cicloalquenilo C-?o, aiquilamino C?_?o, dialquilamino Ci.io, alcoxilo C?_?0 o tioalcoxilo C?_?0, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes . En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde R7 es H, halo, haloalquilo, alquilo C?_?0, alquilamino Ci-io, dialquilamino C?_?0 o alcoxilo C?_?0, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde R8 es R13, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde R8 es R14, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde R8 es R15, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde R8 es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, N02, NH2, SH, acetilo, alquilo C?_?0, alquenilo C2_?0, alquinilo C2. ?o, cicloalquilo C3_?o, cicloalquenilo C4_?o, alquilamino C?_?o, dialquilamino C?-?0, alcoxilo C?_?0 o tioalcoxilo C?_?0, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes . En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde R8 es H, halo, haloalquilo, alquilo C?-?0, alquilamino C?-?o, dialquilamino C?_?0 o alcoxilo C?-?0, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes.

En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde cualquiera de R6 o R8, independientemente, tomado junto con R7 y los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo de 5 ó 6 miembros completamente saturado o parcialmente o completamente insaturado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R13, R14 o R15, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde R7 y R8 tomados junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo de 5 ó 6 miembros completamente saturado o parcialmente o completamente insaturado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-4 substituyentes de R13, R14 o R15, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde R7 y R8 tomados junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo de fenilo, piridino o pirimidino, el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-4 substituyentes de R13, R14 o R15, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes . En una modalidad adicional, la modalidad inmediatamente precedente incluye compuestos de la fórmula I en donde cada uno de A1 y A2, independientemente, es N y R6 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, trazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2, 3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, imidazopiridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2, 3-dihidro-l, 4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o piranilo, cada uno de los cuales están opcionalmente substituidos independientemente con 1-5 substituyentes de R15. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde cada uno de R9, R10, R11 y R12, independientemente, es SR14, OR14, SR1S, OR15, NR14R15, NR15R15, C(0)R14, C(0)R15, COOR15, OC(0)R15, C(0)C(0)R15, C(0)NR14R15, C(0)NR15R15, NR15C(0)R14, NR15C(0)R15, NR15C(0)NR14R15, NR15C (O) NR15R15, NR15C (O) C (O) R15, NR15(COOR15) , OC(0)NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S (O) 2NR1R15, S(0)2NR15R15, NR15S(0)2NR15R15, NR15S (O) 2R14, NR15S (O) 2R15, NR15S(0)2NR14R15, NR15C(0)C(0)NR1R15, NR15C (O) C (O) NR15R15 o R15, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes . En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde cada uno de R9, R10, R11 y R12, independientemente, es H, halo, haloalquilo, CN, OH, SH, N02, NH2, acetilo, alquilo C?_ ?o, cicloalquilo C3-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C?-10 o tioalcoxilo C1-10, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde cada uno de R9, R10, R11 y R12, independientemente, es H, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes . En otra modalidad, la Fórmula I incluye compuestos en donde como R14 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, trazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2 , 3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, imidazo-piridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2, 3-dihidro-l, 4-benzoxazinilo, 1, 3-benzodioxolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, piranilo o naftilo, cada uno de los cuales es opcionalemnte substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R15, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes . En aún otra modalidad, la invención proporciona compuestos generalmente definidos por la Fórmula II: II o estereoisómero, tautómero, solvato, sal farmacéuticamente aceptable, derivado o profármaco de los mismos, en donde cada uno de A1 y A2, independientemente, es N o CR9, con la condición de que al menos uno de A1 y A2 es N; cada uno de B1, B2, B3 y B4, independientemente, es N o CR5, con la condición de que no más de dos de B1, B2, B3 y B4 es N; C1 es N o CR"; D1 es N o CR11; D2 es N o CR12; L1 es NR3, O, S o CR3R3; L2 es NR3, O, S o CR3R3; R1 es OR14, SR14, OR15, SR15, NR1 R15, NR15R15, (CHR15)nR14, (CHR15)nR15 o R15; alternativamente R1 y R11 tomados junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente o completamente insaturado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de oxo, R15, SR14, OR14, SR15, OR15, OC(0)R15, COOR15, C(0)R15, C(0)NR15R15, NR14R15 o NR15R15; R2 es SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(0)R14, C(0)R15, COOR15, 0C(0)R15, C(0)C(0)R15, C(0)NR14R15, C(0)NR15R15, NR15C(0)R14, NR15C(0)R15, NR15C (O) NR14R15, NR15C (O) NR15R15, NR15C(0)C(0)R15, NR15(COOR15) , OC (O) NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S(0)2NR14R15, S(0)2NR15R15, NR15S (O) 2NR14R15, NR15S (O) 2NR15R15, NR15S (0)2R14, NR15S(0)2R15 o R15; cada uno de R3 y R4, independientemente, es SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(0)R14, C(0)R15 o R15; alternativamente, cualquiera de R3 o R4, independientemente, tomado junto con R10 y los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente o completamente insaturado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R13, R14 o R15; cada R5 es, independientemente, es SR14, OR14, SR15, OR15, NR1 R15, NR15R15, C(0)R14, C(0)R15, COOR15, OC(0)R15, C(0)C(0)R15, C(0)NR14R15, C(0)NR15R15, NR15C(0)R14, NR15C (O) R15, NR15C (O) NR1 R15, NR15C(0)NR15R15, NR15C(0)C(0)R15, NR15 (COOR15) , OC (O) NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S (0)2NR1 R15, S (O) 2NR15R15, NR15S (O) 2NR15R15, NR15S (0)2R14, NR15S (0)2R15, NR15S (O) 2NR14R15, NR15C (O) C (O) NR14R15, NR15C(0)C(0)NR15R15 o R15; R6 es R13 o R14; cada uno de R7 y R8, independientemente, es R13, R14 o R15; alternativamente, cualquiera de R7 y R8 tomados junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo de 5 ó 6 miembros completamente saturado o parcialmente o completamente insaturado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R13, R14 o R15; cada uno de R9, R10, R11 y R12, independientemente, es SR14, OR14, SR15, OR15, NR1R15, NR15R15, C(0)R14, C (O) R15 o R15; R13 es SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(0)R14 C(0)R15, OC(0)R14, OC(0)R15, COOR14, COOR15, C(0)NR14R15 C(0)NR15R15, NR15C(0)R14, NR15C(0)R15, C(0)C(0)R15, NR15C (O) NR14R15 NR15C(0)NR15R15, NR15C (O) C (O) R15, NR15 (COOR14) , NR15(C00R15) NR15C(0)C(0)NR14R15, NR15C (O) C (O) NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15 S (0)2NR1R15, S(0)2NR15R15, NR15S (O) 2R14, NR15S(0)2R15 NR15S(0)2NR14R15 o NR15S(0)2NR15R15; R14 es un sistema de anillo monociclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros, o tricíclico de 7-14 miembros completamente saturado o completamente insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, en donde 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada anillo están opcionalmente substituidos independientemente con 1-5 substituyentes de R15; R15 es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, N02, NH2, acetilo, alquilo C?-?o, alquenilo C2_?0, alquinilo C2-?o, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-?o, alquilamino C?_ 10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros, o tricíclico de 7-14 miembros saturado o parcialmente o completamente insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, ios heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, en donde cada uno de alquilo C?-?0, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?0, alquilamino Ci-?o, dialquilamino C?_?0, alcoxilo C?-?o, tioalcoxilo C?_?0 y el anillo del sistema de anillo está opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropiiamina, bencilo o fenilo; y n es O, 1, 2, 3 ó 4 ; con la condición de que no más de uno de D1 y D2 es N. En otra modalidad, la Fórmula II incluye compuestos en donde cada uno de A1 y A2, independientemente, es N; cada uno de B1, B2, B3 y B4, independientemente, es N o CR5, con la condición de que no más de uno de B1, B2, B3 y B4 es N; C1 es CR"; D1 es N o CR11; D2 es N o CR12; L1 es NH, 0 u S; L2 es NH, O u S; R1 es H, halo, haloalquilo, N02, NH2, acetilo, alquilo C?_ ?o, alquenilo C2_?o, alquinilo C2-?o, cicloalquilo C3-10, alquilamino C?_?0, dialquilamino C?_?0, alcoxilo Ci-io, tioalcoxilo Ci-io, NHR14, NHR15, OR15, SR15 o CH2R15; R2 es H, halo, N02, CN, alquilo Ci-io o alcoxilo C?_?0; cada uno de R3 y R4, independientemente, es SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(0)R14, C(0)R15 o R15; cada R5 es, independientemente, es SR15, OR15, NR15R15, C(0)R15, C(0)NR15R15, NR15C(0)R15, NR15C (O) NR15R15, NR15 (COOR15) , S(0)2R15, S (0)2NR15R15, NR15S (0)2NR15R15, NR15S (O) 2R15', NR15C(0)C(0)NR14R15 o R15; R6 es R14; cada uno de R7 y R8, independientemente, es R15; alternativamente, cualquiera de R7 y R8 tomados junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo de 5 ó 6 miembros completamente saturado o parcialmente o completamente insaturado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1 -4 substituyentes de R13 o R15; y cada uno de R9, R10, R11 y R12, independientemente, es R15. En otra modalidad, la Fórmula II incluye compuestos en donde R1 es NR1R15, NR15R15, (CHR15)nR14, (CHR15)nR15 o R15; alternativamente R1 y R11 tomados junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente o completamente insaturado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N y S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R15; R2 es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; cada uno de R3 y R4, independientemente, es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; cada R5 es, independientemente, H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina o diisopropilamina; R6 es R13 o R14; cada uno de R7 y R8, independientemente, es R15; alternativamente, cualquiera de R7 y R8 tomados junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo de 5 ó 6 miembros completamente o parcialmente saturado o completamente insaturado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-4 substituyentes de R13, R14 o R15; y cada uno de R9, R10, R11 y R12, independientemente, es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina o diisopropilamina. En otra modalidad, la Fórmula II incluye compuestos en donde cada uno de A1 y A2, independientemente, es N; y R7 y R8 tomados junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo completamente insaturado de 5 ó 6 miembros de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R13, R14 o R15, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. En otra modalidad, la Fórmula II incluye compuestos en donde R6 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, trazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2, 3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, imidazopiridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2, 3-dihidro-l, 4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o piranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R15, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes.

En otra modalidad, la Fórmula II incluye compuestos en donde C1 es CH; D1 es N; D2 es CR12 en donde R12 es H , halo , N02 , CN , alquilo C?_?0 o alcoxilo C?-?0 ; L1 es NH , O u S ; L2 es NH ; R1 es H, halo, haloalquilo, acetilo, alquilo C?_?0 o NHR15; cada uno de R2, R3 y R4, independientemente, es H, halo, alquilo Ci-io o alcoxilo Ci-io; R6 es R14; y R7 y R8 tomados junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente o completamente insaturado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-4 substituyentes de R13 o R15, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores o siguientes. Las modalidades de varios de los elementos descritos en la presente anteriormente con respecto a compuestos de la fórmula I aplican también a compuestos de la fórmula II, donde sea apropiado, como se apreciará por aquellos expertos en la técnica. En otra modalidad, la invención proporciona compuestos definidos generalmente por la Fórmula III III o estereoisómero, tautómero, solvato, sal farmacéuticamente aceptable, derivado o profármaco de los mismos, en donde cada uno de A1 y A2, independientemente, es N o CR9, con la condición de que al menos uno de A1 y A2 es N; cada uno de B1, B2, B3 y B4, independientemente, es N o CR5, con la condición de que no más de dos de B1, B2, B3 y B4 es N; C1 es N o CR"; L1 es 0, S, C(0) , S(0) , S02 o CR3R3; L2 es NR3, 0, S o CR3R3; R1 es OR14, SR14, OR15, SR15, NR1 R15, NR15R15, (CHR15)nR14, (CHR15)nR15 o R15; alternativamente R1 y R11 tomados junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente o completamente insaturado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N y S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R15, SR14, OR14, SR15, OR15, 0C(0)R15, COOR15, C(0)R15, C(0)NR15R15, NR14R15 o NR15R15; R2 es SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(0)R14, C(0)R15, COOR15, 0C(0)R15, C(0)C(0)R15, C(0)NR14R15, C(0)NR15R15, NR15C(0)R14, NR15C(0)R15, NR15C (0) NR14R15, NR15C (0) NR15R15, NR15C(0)C(0)R15, NR15(COOR15) , OC (0) NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S(0)2NR1 R15, S(0)2NR15R15, NR15S (0) 2NR14R15, NR15S (0) 2NR15R15, NR15S(0)2R14, NR15S(0)2R15 o R15; cada uno de R3 y R4, independientemente, es SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(0)R14, C(0)R15 o R15; alternativamente, cualquiera de R3 o R4, independientemente, tomado junto con R10 y los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente o completamente insaturado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R13, R14 o R15; cada R5 es, independientemente, es SR14, OR14, SR15, OR15, NR1 R15, NR15R15, C(0)R14, C(0)R15, COOR15, OC(0)R15, C(0)C(0)R15, C(0)NR1 R15, C(0)NR15R15, NR15C(0)R14, NR15C (O) R15, NR15C (O) NR14R15, NR15C(0)NR15R15, NR15C(0)C(0)R15, NR15 (COOR15) , OC (O) NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S(0)2NR1 R15, S (O) 2NR15R15, NR15S (O) 2NR15R15, NR15S (0)2R14, NR15S(0)2R15, NR15S (O) 2NR14R15, NR15C (O) C (O) NR14R15, NR15C(0)C(0)NR15R15 o R15; R6 es R13 o R14; cada uno de R7 y R8, independientemente, es R13, R14 o R15; alternativamente, cualquiera de R7 y R8 tomados junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo de 5 ó 6 miembros completamente saturado o parcialmente o completamente insaturado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-4 substituyentes de R13, R14 o R15; cada uno de R9, R10, R11 y R12, independientemente, es SR14, OR14, SR15, OR15, NR1R15, NR15R15, C(0)R14, C(0)R15 o R15; R13 es SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(0)R14 C(0)R15, OC(0)R14, OC(0)R15, COOR14, COOR15, C(0)NR14R15 C(0)NR15R15, NR15C(0)R14, NR15C(0)R15, C(0)C(0)R15, NR15C (O) NR14R15 NR15C(0)NR15R15, NR15C (O) C (O) R15, NR15 (COOR14) , NR15(COOR15) NR15C(0)C(0)NR14R15, NR15C (O) C (O) NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15 S(0)2NR1R15, S(0)2NR15R15, NR15S (O) 2R14, NR15S(0)2R15 NR15S(0)2NR1R15 o NR15S (O) 2NR15R15; R14 es un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros, o tricíclico de 7-14 miembros completamente saturado o completamente insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, en donde 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada anillo están opcionalmente substituidos independientemente con 1-5 substituyentes de R15; R15 es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN5 OH, SH5 N02, NH2, acetilo, alquilo C?-?o, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C_?0, alquilamino C?_ ?o, dialquilamino Ci-io, alcoxilo C?_?0, tioalcoxilo C?_?0 o un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros, o tricíclico de 7-14 miembros saturado o parcialmente o completamente insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, en donde cada uno del alquilo C?_?0, alquenilo C2_?0, alquinilo C_?0, cicloalquilo C3-?o, cicloalquenilo C4_?0, alquilamino C?-?0, dialquilamino C?_ ?o, alcoxilo C?-?o, tioalcoxilo C?_?0 y el anillo del sistema del anillo está opcionalmente substituido independientemente con 1 -5 substituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; y n es 0, 1, 2, 3 ó 4. Las modalidades para varios de los elementos descritos en la presente anteriormente con respecto a compuestos de la fórmula I aplican también a compuestos de la fórmula III, donde es apropiado, como se apreciará por aquellos expertos en la técnica. En aún otra modalidad, las Fórmulas I, II y III incluyen los compuestos ejemplares y derivados, profármacos, solvatos, tautómeros y formas de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, intermediarios relacionados a estos, los cuales se describen en los Ejemplos de la presente.

DEFINICIONES Las siguientes definiciones deberán ayudar además en el entendimiento del alcance de la invención descrita en la presente . Los términos "cáncer" y "canceroso" cuando se usan en la presente se refieren a o describen la condición fisiológica en mamíferos que se caracteriza típicamente por crecimiento celular no regulado. Los ejemplos de cáncer incluyen, sin limitación, carcinoma, linfoma, sarcoma, blastoma y leucemia. Los ejemplos más particulares de tales cánceres incluyen carcinoma de célula escamosa, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer cervical, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, carcinoma de colon, y cáncer de cabeza y cuello. Aunque el término "cáncer" como se usa en la presente no se limita a ninguna forma específica de la enfermedad, se considera que los métodos de la invención serán particularmente efectivos para cánceres que se encuentra que se acompañan de niveles no regulados de Aurora cinasas en el mamífero. Los términos "tratar", "tratado" y "tratamiento" como se usan en la presente se refieren a terapia, incluyendo sin limitación, terapia curativa, terapia profiláctica, y terapia preventiva. El tratamiento profiláctico generalmente constituye ya sea prevenir el inicio de trastosnos en conjunto o retardar el inicio de una etapa pre-clínicamente evidente de trastornos en individuos. El término "mamífero" como se usa en la presente se refiere a cualquier mamífero clasificado como un mamífero, incluyendo humanos, vacas, caballos, perros y gatos. En una modalidad de la invención, el mamífero es un humano. Un "derivado farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal (también referida como "sal farmacéuticamente aceptable"), cualquier profármaco tal como un fosfato o un éster de un compuesto de esta invención, o cualquier otro compuestos que durante la administración a un paciente es capaz de proporcionar (directamente o indirectamente) un compuestos de esta invención, o un metabolito o residuo del mismo, caracterizado por la capacidad para inhibir Aurora cinasa. La frase "terapéuticamente efectiva" se pretende que califique la cantidad de cada agente, que alcanzará el punto de mejora en la severidad del trastorno y la frecuencia de incidencia durante el tratamiento de cada agente por sí mismo, mientras evita los efectos colaterales adversos asociados típicamente con terapias alternativas . Los términos "anillo" y "sistema de anillo" se refieren a uno o más anillo, fusionados típicamente en conjunto donde más de un anillo, que comprende el número delineado de átomos, los átomos siendo carbono o, donde se indica, un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno o azufre. El anillo por sí mismos, así como cualesquiera de los substituyentes, pueden enlazarse a cualquier átomo que permite que se forme un compuesto estable. El término anillo o sistema de anillo "no aromático" se refiere al hecho de que al menos uno, pero no necesariamente todos, los anillo en un sistema de anillo bicíclico o tricíclico no está completamente insaturado. "Grupos de partida" se refiere generalmente a los grupos que se desplazan por un nucleófilo. Tales grupos de partida se conocen en la técnica. Los ejemplos de grupos de partida incluyen, pero no se limitan a, haluros (por ejemplo, I, Br, F, Cl), sulfonatos (por ejemplo, mesilato, tosilato), sulfuros (por ejemplo, SCH3), N-hidroxsuccinimida , N-hidroxibenzot riazol , y similares. Los nucleófilos son especies que son capaces de atacar una'molécula en el punto de enlace del grupo de partida lo que provoca el desplazamiento del grupo de partida. Los nucleófilos se conocen en la técnica. Los ejemplos de grupos nucleofílicos incluyen, pero no se limitan a, aminas, tioles, alcoholes, reactivos Grignard, especies aniónicas (por ejemplo, alcóxidos, amidas, carbaniones) y similares.

El término "H" significa un átomo de hidrógeno sencillo. Este radical puede enlazarse, por ejemplo a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo. Cuando ei término "alquilo" se usa ya sea solo o con otros términos tales como "haloalquilo" y "alquilamino", estos abarcan radicales rectos o ramificados preferiblemente tienen un número alfa hasta beta de átomos de carbono. Por ejemplo, un alquilo C1-C10 es un alquilo que comprende 1 hasta 10 átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isoburilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo y similares. Se contempla en la presente que los radicales alquilo puede ser opcionalmente substituidos con diversos substituyentes, donde se indica. El término "alquenilo", solo o en combinación, abarca radicales rectos o ramificados que tienen al menos un enlace doble carbono-carbono y tiene dos o más átomos de carbono. Los ejemplos de los radicales alquenilo incluyen, sin limitación, etenilo, propenilo, allilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. El término "alquenilo" abarca radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o alternativamente, orientaciones "E" y "Z", como se aprecian por aquellos de habilidad ordinaria en la técnica. Se contempla en la presente que los radicales alquenilo pueden opcionalmente substituirse con diversos substituyentes, donde se indica.

El término "alquinilo", solo o en combinación, significa radicales rectos o ramificados que tienen al menos un enlace triple carbono-carbono y tiene dos o más átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen, sin limitación, etinilo, propinilo (propargilo), butinilo, y similares. Se contempla en la presente que los radicales alquinilo pueden opcionalmente substituirse con diversos substituyentes, donde se indica. El término "halo", solo o en combinación, significa halógenos tales como átomos de flúor, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo", solo o en combinación, abarca radicales en donde cualquiera de uno o más de los átomos de alquil carbono es substituido con halo como se define arriba. Por ejemplo, este término incluye radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo tales como un perhaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener ya sea un átomo de yodo, bromo, cloro o fluoro dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos halo o una combinación de diferentes radicales halo. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetil y dicloropropilo . "Perfluoroalquilo", como se usa en la presente, se refiere un radical alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno reemplazados con átomos de fluoro. Los ejemplos incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo . El término "hidroxialquilo", solo o en combinación, abarca radicales alquilo rectos o ramificados que tienen uno o más átomos de carbono cualquiera de los cuales puede ser substituido con uno o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo y hidroxihexilo . El término "alcoxi", solo o en combinación, abarca radicales que contienen oxi rectos o ramificados cada uno tiene porciones alquilo de número alfa hasta beta de átomos de carbono. Por ejemplo, un radical alcoxi C?_?o indica que un alcoxido tiene uno hasta diez átomos de carbono, configurado en una manera recta o ramificada, enlazada a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y tert-butoxi. Los radicales alcoxi pueden además ser substituidos con uno o más átomo halo, tales como fluoro, cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalcoxi". Los ejemplos de tales radicales incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi . El término "parcialmente o completamente saturado" como se usa en la presente, se refiere a una porción, recta, ramificada o cíclica en la naturaleza, que no tiene un enlace doble o triple átomo a átomo (completamente saturado) o que tienen uno o más enlaces dobles o triples átomo a átomo los cuales se configuran tal que donde la porción estructural es cíclica, el ciclo no es completamente no saturado (no aromático) , como se aprecia por aquellos de experiencia en la técnica . El término "completamente no saturado" como se usa en la presente, se refiere a una porción que tiene enlaces dobles o triples, configurados en una manera tal que la estructura es aromática en la naturaleza, como se aprecia por aquellos de experiencia en la técnica. El término "arilo", solo o en combinación, significa una porción aromática carbocíclica que contiene uno, dos o aun tres anillos en donde tales anillos pueden enlazarse juntos en una manera fusionada. Así el término "arilo" abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo, antracenilo, y indanilo. El grupo "arilo" puede tener 1 o más substituyentes tales como alquilo inferior, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquilamino inferior, y similares. Fenilo substituido con -0-CH2-0- forma un substituyente aril benzodioxolilo. El arilo como se usa en la presente, implica un anillo completamente no saturado. Los términos "heterociclos" o "radicales heterocíclicos", solos o en combinación, abarcan radicales de anillo que contienen heteroátomos saturados, parcialmente saturados y parcialmente no saturados, donde los heteroátomos pueden ser seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. Este término no incluye anillos que contienen las porciones -O-O-, -O-S- ó -S-S-. El "heterociclo" puede tener 1 o más substituyentes tales como hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo inferior, aralquilo inferior, oxo, alcoxi inferior, amino y alquilamino inferior. Los ejemplos de radicales heterocíclicos saturados incluyen grupos heteromonocíclicos de 3 hasta 6 miembros saturados que contienen 1 hasta 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, piperazinilo] ; grupo heteromonocíclico de 3 hasta 6 miembros saturados que contiene 1 hasta 2 átomos de oxígeno y 1 hasta 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, morfolinilo] ; grupo heteromonocíclico de 3 hasta 6 miembros saturados que contiene 1 hasta 2 átomos de azufre y 1 hasta 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo] . Los ejemplos de radicales heterocíclilo parcialmente saturados (o parcialmente no saturados) incluyen dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo . El término radicales "heteroarilo", solo o en combinación, abarca radicales del anillo que contienen heteroátomos completamente no saturados, donde los heteroátomos pueden ser seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos de radicales heteroarilo incluyen un grupo heteromonocíclilo de 5 hasta 6 miembros no saturados que contienen 1 hasta 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1, 2, 4-triazolilo, 1H-1, 2, 3-triazolilo, 2H-1, 2, 3-triazolilo] ; grupo heteromonocíclico de 5 hasta 6 miembros no saturados que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc.; grupo heteromonocíclio de 5 hasta 6 miembros no saturados que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc.; grupo heteromonocíclico de 5 hasta 6 miembros no saturado que contiene 1 hasta 2 átomos de oxígeno y 1 hasta 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazoiilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, 1, 2 , 5-oxadiazolilo] ; grupo heteromonocíclio de 5 hasta 6 miembros no saturados que contiene 1 hasta 2 átomos de azufre y 1 hasta 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1, 2, -tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 1, 2 , 5-tiadiazolilo] .

Los términos "heterociclo" y "heteroarilo" también abarcan radicales los cuales se fusionan/condensan con radicales arilo: grupos heterocíclicos o heteroarilo condensados no saturados que contienen 1 hasta 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinil [por ejemplo, tetrazolo [1, 5-b] piridazinilo] ; grupo heterocíclicos condensados no saturados que contiene 1 hasta 2 átomos de oxígeno y 1 hasta 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo] ; grupo heterocíclico condensado no saturado que contiene 1 hasta 2 átomos de azufre y 1 hasta 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo] ; y grupo heterocíclico saturado, parcialmente no saturado y condensado no saturado que contiene 1 hasta 2 átomos de oxígeno o azufre [por ejemplo, benzofurilo, benzotienilo, 2, 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxinilo y dihidrobenzofurilo] . Los ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen cinco hasta diez miembros de radicales fusionados o no fusionados. Además los ejemplos de radicales heteroarilo incluyen quinolilo, isoquinolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, y pirazinilo. Otros ejemplos de radicales heteroarilo son heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno y oxígeno, tales como radicales tienilo, furilo, pirrolilo, indazolilo, pirazolilo, oxazolilo, triazoiilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piperidinilo y pirazinilo. Los ejemplos de heteroarilo que no contiene nitrógeno incluyen, sin limitación, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, 2- tienilo, 3-tienilo, benzofurilo, benzotienilo, y similares. Los ejemplos de heterociclilo parcialmente y completamente saturados incluyen, sin limitación, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, pirazolidinilo , piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, t iazolidinilo, dihidrot ienilo , 2,3-dihidro- benzo [ 1 , 4 ] dioxanilo, indolinilo, isoindolinilo , dihidrobenzot ienilo, dihidrobenzofurilo, isochromanilo, chromanilo, 1 , 2-dihidroquinolilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolilo, 1 , 2 , 3 , 4 -tet rahidro-quínolilo, 2, 3, 4, 4a, 9, 9a-hexahidro-lH-3-aza-fluorenilo, 5, 6, 7-trihidro-l, 2, 4-triazolo [3, 4-a] isoquinolilo, 3, 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] oxazinilo, benzo [1,4] dioxanilo, 2, 3-dihidro-lH-l?' -benzo [d] isotiazol-6-ilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrot iazolilo , y similares . El término "sulfonilo", si se usa solo o ligado a otros términos tales como alquilsulfonilo, significa respectivamente radicales divalentes -S02-. El término "carbonilo", si se usa solo o con otros términos, tales como "aminocarbonilo", significa -(C=0)-. El término "alquiltio" abarca radicales que contienen un radical alquilo recto o ramificado, de uno hasta diez átomos de carbono, enlazados a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "alquiltio" es metiltio, (CH3S-) .

El término "aminoalquilo" y "diaminoalquilo" abarca "N-alquilamino" y "N, N-dialquilamino", respectivamente, donde los grupos amino son independientemente substituidos con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, respectivamente. Los ejemplos de radicales alquilamino incluyen radicales "alquilamino inferiores" que tienen uno o dos radicales alquilo de uno hasta seis átomos de carbono, enlazados a un átomo de nitrógeno. Los radicales alquilamino adecuados pueden ser mono o dialquilamino tales como N-metilamino, N-etilamino, N, N-dimetilamino, N, N-dietilamino y similares. El término "alquilo C?-?o-amino" significa grupos amino, los cuales pueden ser substituidos con uno o dos radicales alquilo, tales como N-metilamino. Los radicales alquilamino pueden además ser substituidos en la porción alquilo del radical. El término "aril-alquil-amino-" o "aralquilamino" significa grupos amino, los cuales pueden ser substituidos con uno o dos radicales heterociclil-substituido-alquilo, tal como bencil-amino . Los radicales aralquil-amino pueden además ser substituidos en la porción arilo o alquilo del radical. El término "heterociclil-alquil-amino-" significa grupos amino, los cuales son substituidos con uno o dos radicales heterociclil-substituido-alquilo, tales como piperidil-metil-amino. Los radicales heterociclil-alquil-amino pueden además ser substituidos en la porción heterociclo o alquilo del radical.

El término "heteroaril-alquil-amino-" o "heteroaralquilamino" significa grupos amino, los cuales son substituidos con uno o dos radicales heteroaril-substituido-alquilo, tales como pirimidil-amino . Los radicales heteroaralquil-amino pueden además ser substituidos en la porción heteroarilo o alquilo del radical. El término "arilamino" significa grupos amino, los cuales son substituidos con uno o dos radicales arilo, tales como N-fenilamino . Los radicales arilamino pueden además ser substituidos en la porción del anillo arilo del radical. El término "heteroarilamino" significa grupos amino, los cuales son substituidos con uno o dos radicales heteroarilo, tales como N-tienilamino. Los radicales "heteroarilamino" pueden además ser substituidos en la porción del anillo heteroarilo del radical. El término "cicloalquilo" incluye grupos carbocíclicos saturados. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen anillos C3-Ce, tales como compuestos que incluyen, ciclopentilo, ciclopropilo, y ciciohexilo. El término "cicloalquenilo" incluye grupos carbocíclicos que tienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono incluyendo compuestos "cicloalquildienilo" . Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen anillos C3-C6, tales como los compuestos incluyendo, sin limitación, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo y cicloheptadienilo .

El término "que comprende" es un medio para abrir los extremos, incluyendo los componentes indicados pero no excluidos en otros elementos. Los términos "Fórmula I", "Fórmula II" y "Fórmula III" incluyen cualquier subfórmula. La presente invención comprende procesos para la preparación de un compuesto de las Fórmulas I y II. También se incluyen en la familia de los compuestos de las Fórmulas I-III son las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca sales comúnmente usadas para formar sales de metal alcalino y para formar sales de adición de ácidos libres y bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, con la condición de que esta es farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de las Fórmulas I - III pueden prepararse de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Los ejemplos de tales ácidos inorgánicos incluyen, sin limitación, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y ácido fosfórico. Los ejemplos de ácidos orgánicos incluyen, sin limitación, alifático, cicloalifático, aromático, arilalifático, heterocíclico, carboxílico y clases sulfónicas de ácidos orgánicos, los ejemplos de los cuales son ácido fórmico, acético, adípico, butírico, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucorónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico) , metansulfónico, etansulfónico, etandisulfónico, becensulfónico, pantoténico, 2-hidroxietansulfónico, toluensulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, canfórico, canforsulfónico, diglucónico, ciclopentanepropiónico, dodecilsulfónico, glucoheptanoico, glicerofosfónico, heptanoico, hexanoico, 2-hidroxi-etansulfónico, nicotínico, 2-naftalensulfónico, oxálico, palmoico, pectínico, persulfúrico, 2-fenilpropiónico, pícrico, piválico propiónico, succínico, tartárico, tiociánico, mesílico, undecanoico, esteárico, algénico, ß-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición base farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de las Fórmulas I-III incluyen, sin limitación, sales metálicas tales como sales hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales hechas de bases orgánicas incluyendo aminas primarias, secundarias, terciarias y aminas substituidas incluyendo aminas cíclicas tales como cafeína, arginina, dietilamina, N-etil piperidina, aistidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etil morfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, trimetilamina. Todas las sales contempladas en la presente pueden prepararse por los medios convencionales a partir del compuesto correspondiente al hacer reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiado con el compuesto de las Fórmulas I - III. Cuando un grupo básico y un grupo ácido se presentan en la misma molécula, un compuesto de la Fórmulas I - III puede también formar sales internas.

PROCEDIMIENTOS SINTÉTICOS GENERALES Los compuestos de la invención pueden sintetizarse de conformidad a los siguientes procedimientos de los Esquemas de reacción 1-8, en donde los substituyentes son como se definen por las Fórmulas I - III, arriba, excepto donde se note adicionalmente. Los métodos sintéticos descritos a continuación son meramente ejemplares y los compuestos de la invención pueden sintetizarse por las rutas alternativas como se aprecia por las personas de experiencia ordinaria en la técnica . La siguiente lista de abreviaturas se usa a través de la especificación representando los siguientes: ACN, AcCN, MeCN - acetonitrilo BSA - albúmina de suero de bovino CS2C03 - carbonato de cesio CHC13 - cloroformo CH2C12, DCM - diclorometano, cloruro de metileno DEBAL hidruro de diisobutilaluminio DIEA, (iPr2Net) diisopropiletilamina DME dimetoxietano DMF dimetilformamida DMAP 4-dimetilaminopiridina DMSO dimetilsulfóxido dppa difenilfosforil azida EDC clorohidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida Et20 - dietil éter EtOAc - acetato de etilo FBS - suero de bovino fetal g, gm gramo h, hr hora HBr ácido bromhídrico HCl ácido clorhídrico HOBt - hhiiddrraattoo ddee 1-hidroxibenzotriazol H2 - hidrógeno H202 - peróxido de hidrógeno HATU - O- (7-azabenzotriazol-l-il) - N, N, N' , N' -tetrametiluroniumhexafluorofosfato CLAR - cromatografía líquida de alta presión IPA, IpOH - alcohol isopropílico K2C03 carbonato de potasio MCPBA ácido meta-cloroperbenzoico MgS0 sulfato de magnesio MeOH metanol N2 nitrógeno NaHC03 bicarbonato de sodio NaOH hidróxido de sodio NaH hidruro de sodio Na2S04 sulfato de sodio NH4C1 cloruro de amonio NH4OH- cloruro de amonio NMP N-metilpirrolidinona P(t-bu)3 tri (tert-butil) fosfina PBS solución salina amortiguada en fosfato Pd/C paladio en carbono Pd(PPh3)4 paladio (O) trifenilfosfina tetraquis Pd(PhCN)2Cl2 bicloruro de paladio dicianofenilo Pd(OAc)2 acetato de paladio Pd2(dba)3 bis (dibencilideneacetona) paladio PyBop - hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tripirrolidino-fosfónio TA, ta - temperatura ambiente RBF - matraz de fondo redondo rac-BINAP - 2, 2 ' -Bis (difenilfosfina) -1, 1 ' binaftilo TBTU - tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-1-il-N, N,N, N ' -tetrametiluronio TEA, Et3N - trietilamina TFA - ácido trifluoroacético THF - tetrahidrofurano Esquema de reacción 1 El sistema de anillo biarilo (3), que incluye piridil-piridinas substituidas o no substituidas (donde el anillo C y D ambos son piridinas), piridil-pirimidinas (donde uno de los anillos C y D es una piridina y la otra es una pirimidina) , piridil triazinas (donde D es un triazina) , pirimidil-pirimidinas y pirimidil-triazinas (donde el anillo D es una triazina) y los anillo C y D de 5 miembros, generalmente referidos en la presente como la porción del anillo C-D de los compuestos de las Fórmulas I-III, puede prepararse de conformidad al método generalmente descrito en el Esquema de reacción 1. Como se muestra, la metodología de acoplamiento Suzuki utiliza un haluro de arilo (1) donde X es un haluro tal como yoduro, bromuro o cloruro, y un borinato de arilo (2) en la presencia de paladio, tal como Pd(PPh3) y una base débil, tal como Na2C03, K2C03 o NaHC03 en un solvente polar tal como DME puede usarse para sintetizar el compuesto (3) . LG es un grupo de partida conocido, tal como F, Br, I o Cl. Similarmente, otros métodos de acoplamiento de arilo conocidos, tales como el uso de estáñanos, zincatos y técnicas de acoplamiento de cobre son también adecuadas para preparar el compuesto (3). En una manera similar, los anillos D-C fenil-piridinas, fenil-pirimidinas y fenil-triazina de los compuestos de las Fórmulas I - III, pueden también prepararse de conformidad con el método Suzuki u otros métodos de química de metalación, en donde el borinato de arilo (2) es un fenil borinato deseablemente substituido, como se describe en el Esquema de reacción 1. Alternativamente, los sistemas de anillo C-D de piridil pirimidinas substituidos con amino (8) pueden prepararse de conformidad al método mostrado en el esquema de reacción 2.

Esquema de reacción 2 Cloraaón POCI3 (8) ) Los cloruros de ácido cloro-nicotínico (4) pueden tratarse con dimetilmalonato en la presencia de una base adecuada y MgCl para formar el intermediario (5) . El compuesto (5) puede ciclizarse para formar el compuesto de pirimidil-piridina substituido con hidroxilo (6), en la presencia de una base adecuada y acetato de formamidina. Los grupos amino-R1 deseables pueden instalarse en la posición 3 del anillo D de 4 , 6-pirimidina al tratar simplemente el compuesto (7) con una amina primaria o secundaria, que tiene la substitución deseada, con calor bajo condiciones más suaves que aquellas requeridas para desplazar el cloruro de piridilo del compuesto (6). Además, el compuesto (6) pueden tratarse con cloruro de p- toluen sulfonilo, u otros reactivos de activación similares para hacer el grupo hidroxil pirimidina en un grupo de partida adecuado (LG) para el desplazamiento con un nucleófilo suficientemente reactivo, incluyendo aminas, azufre, y nucleófilos de oxigeno. También, el compuesto (6) puede tratarse con una base suficientemente fuerte para desprotonar el protón de hidroxilo con objeto de alquilar el grupo hidroxilo, por ello formando un éter, porción alcoxi, y similares. Además, el compuesto (6) puede convertirse a las reacciones que utilizan tiol correspondientes y las técnicas conocidas en la técnica. Este tiol (no mostrado) que puede luego convertirse a los grupos R1 ligados a tio. Además, el compuesto (7) puede tratarse con amonio para dar el aducto amino, el cual luego puede alquilarse, acilarse o de otra manera substituirse con un grupo deseado. Tales métodos son conocidos por aquellos de experiencia en la técnica, y se describen en Jerry March' s Advanced Organic Chemistry, 4a Edición (1992), en la cual la descripción se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. El 2, 4-regioisómero de las piridil-pirimidinas de arriba pueden también hacerse usando el siguiente Esquema de reacción 3.

Esquema de reacción 3 (10) El compuesto (10) puede hacerse al tratar el cloruro ácido del compuesto (9a) (anillo C) y convertirlo a ia metil cetona correspondiente (9b) seguido por el tratamiento con dimetil formamida dimetilacetal para obtener la enaminona correspondiente (9c). Luego la guanidina. HCl substituido puede tratarse con una base adecuada, tal como metóxido sodio, por un periodo de tiempo antes de exponer la mezcla de guanidina a la enaminona (9c) para formar la piridil pirimidina (10). Este método permite que los grupos R1 deseados se instalen antes del cerrado del anillo. Se deberá tener cuidado en restringir los grupos R1 en este método a aquellos que no interferirían con o reaccionan durante la formación de los intermediarios 9a-9c y también el cerrado del anillo para formar el compuesto (10), como se aprecia por las personas de experiencia ordinaria en la técnica. Alternativamente, el compuesto (9c) puede tratarse con guanidina . HCl en la presencia de NaOH en isopropanol para proporcionar el anillo D 3-amino-pirimidina correspondiente (no se mostrado, donde R1 es NH2) . La posición R1 de este intermediario puede modificarse usando los métodos de alquilación reductiva con aldehidos correspondientes, métodos de acilación, y otros grupos, por métodos apreciados por las personas de experiencia ordinaria en la técnica, para instalar los grupos deseados en esta posición en el anillo D de los compuestos de las Fórmulas I-III. Alternativamente, la 3-aminopirimidina puede convertirse a la 3-fluoropirimidina con el uso de nitrato de t-butilo y HF-piridina, y el fluoruro luego se desplaza con un grupo R1 deseado tal como NH2R, OR y SR. Esta última técnica puede también usarse para convertir las amino-triazinas a las fluoro-triazinas correspondientes . Similarmente, los sistemas de anillo C-D piridil-triazinas pueden hacerse usando el método del esquema de reacción 4.

Esquema de reacción 4 (15) (14) En una manera similar al método ilustrativo y descrito en el Esquema de reacción 2, los grupos amino-R1 deseables pueden instalarse en la posición 3 del anillo D de triazina al tratar el compuesto (15) con una amina primaria o secundaria, que tiene la substitución deseada, con calor bajo condiciones menos arduas de las requeridas para desplazar el cloruro de piridilo del compuesto (15). La porción del anillo C-D de los compuestos de las Fórmulas I - III pueden enlazarse al anillo B del compuesto (17 — ver esquema de reacción 5 a continuación) por un número de métodos convencionales conocidos en la técnica, como se describe en March. Los métodos adecuados se ilustran en los esquemas de reacción 5 y 6 a continuación .

Esquema de reacción 5 Como se muestra en el Esquema de reacción • 5, el compuesto (18 ó 18a) que comprende éteres de biarilo y tioles (donde L1 = O y S, respectivamente) puede prepararse al hacer reaccionar el compuesto (16) (donde LG es un grupo de partida, tal como un haluro, tipo un cloruro o bromuro) con un compuesto fenil nucleofílico (17) en donde L1 es un nucleofilo adecuado, tal como NHR o NH2 (Esquema de reacción 6) , OH, SH o nucleofilo de carbono, suficiente para desplazar el cloruro del anillo C del compuesto (16) . Por ejemplo, los fenoles (L1 = O) y tioles (L1 = S) pueden acoplarse con cloruro de arilo activados para formar los éteres de biarilo y tioles (compuesto 18) usando bases débiles tales como TEA, o bases inorgánicas tales como CS2C03, en DMSO a temperaturas elevadas, tales como en el intervalo desde alrededor de 70°C hasta alrededor de 130°C. Similarmente, esta transformación puede también llevarse a cabo en NMP a alrededor de 200°C en un microondas.

Esquema de reacción 6 Las anilinas (compuesto 17 o 17a) pueden acoplarse con los cloruro de arilo activados (compuesto 16) para formar las anilinas de biarilo (compuesto 18 o 18a) usando el catalizador Pd o NEt »TFA bajo condiciones adecuadas, las cuales pueden o no requerir la entrada de calor. Alternativamente, y con referencia al Esquema de reacción 2, donde ciertos grupos R1 y/o R2 impiden o limitan la capacidad para acoplar el anillo C al anillo B por medio del método de desplazamiento nucleofílico descrito arriba, el acoplamiento del anillo B-C puede completarse a partir del compuesto intermediario (6) en el Esquema de reacción 2 como sigue en el Esquema de reacción 7.

Esquema de reacción 7 (20) Como se muestra, el compuesto (16) puede primero hacerse reaccionar con las especies nucleofílicas de anillo b deseadas antes de convertir el grupo hidroxilo de anillo D al correspondiente cloruro para desplazamiento posterior con una amina, u otro grupo R15 deseado. Los compuestos de la invención (Fórmulas I - III) en donde D es CR12 pueden prepararse por el método general mostrado en el esquema de reacción 8. Los compuestos de la invención (Fórmulas I - III) en donde C1 es CR10 pueden prepararse por el método general mostrado en el esquema de reacción 8.

Esquema de reacción 8 (24) (25) Como se muestra, el ácido 2-hidroxinicotínico comercialmente disponible puede yodarse y someterse a cloruro de tionilo de acuerdo al procedimiento descrito en Elworthy et al., J. Med. Chem, 40 ( 17 ): 2674-2687 (1997), cuya descripción se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. La conversión del intermediario yodado (compuesto 22) a la pirimidina correspondiente (compuesto 23) procede como se describe arriba en el Esquema de reacción 2. después del desplazamiento del cloruro de piridilo (compuesto 23) con una anilina dcompuesto 17) para formar el compuesto (24), el acoplamiento mediado por Pd(0) con un boronato de arilo en presencia de una base suave, tal como carbonato o bicarbonato de sodio o potasio, en tolueno proporciona el compuesto (25), un aril piridil pirimidina. El compuesto (25) puede también prepararse al usar los estaños o zincatos correspondientes, como se conoce en la técnica. Alternativamente, los grupos R10 deseados pueden instalarse en el anillo C por medio de yodo, usando métodos convencionales (no mostrados), como se aprecia por aquellos de experiencia en la técnica. Alternativamente, el grupo arilo deseado puede instalarse en el anillo C (compuesto 20) aún antes de construir la pieza del anillo D-C de los compuestos de las Fórmulas I - III. Por ejemplo, Church et al. describe la síntesis de 5-aril-2-cloropiridinas a partir de ácidos fenilacéticos en J. Org. Chem., 60:3750-3758 (1995), cuya descripción se incorpora para referencia en su totalidad. Los ejemplos descritos anteriormente representan métodos ejemplares para sintetizar o preparar compuestos deseados de las Fórmulas I - III, intermediarios y bloques de construcción de partida de los mismos, incluyendo anillos A, anillos B, anillos A-B, anillos C-D, anillos B-C-D ejemplares y fragmentos de los mismos. Se deberá apreciar que estos métodos son únicamente ejemplos representativos y otros métodos alternativos conocidos o en desarrollo, convencionales, también pueden utilizarse. También se deberá apreciar que los compuestos ejemplares son únicamente para propósitos ilustrativos y no se construyen como limitantes del alcance de esta invención de ninguna manera.

Métodos analí icos : Salvo que se indique de otra manera, todos los análisis CLAR se corrieron en un sistema Agilent Modelo 1100 con una columna de fase inversa Agilent Technologies Zorbax SB-Cß(5 µ) (4.6 x 150 mm; Parte no. 883975-906) corrida a 30°C con una relación de flujo de alrededor de 1.50 mL/min. La fase móvil usa el solvente A (H2O/0.1% TFA) y el solvente B (AcCN/0.1% TFA) con un gradiente de 11 min desde 5% hasta 100% AcCN. El gradiente se siguió por un retorno de 2 minutos a 5% AcCN y alrededor de 2.5 minutos de re-equilibrio (mojado) .

Método CL-EM: Las muestras ee corrieron en un sistema Agilent modelo 1100 LC-MSD con una columna de fase inversa Agilent Technologies XDB-C8 (3.5 µ) (4.6 x 75 mm) a °C. La relación de flujo fue constante y se coloca en el intervalo desde alrededor de 0.75 mL/min hasta alrededor de 1.0 mL/min. La fase móvil usa una mezcla de solvente A (H2O/0.1% HOAc) y solvente B (AcCN/0.1% HOAc) con un periodo de tiempo de 9 minutos para un gradiente desde 10% hasta 90% solvente B. el gradiente se siguió por un periodo de regreso a 10% solvente B y 2.5 min 10% solvente B de re-equilibrio (mojado) de la columna.

Método CLAR Preparativo: Donde se indica, los compuestos de interés se purificaron por medio de CLAR de fase inversa usando una estación de trabajo Gilson con una columna 20 x 50 mm a 20 mL/min. La fase móvil usa una mezcla de solvente A (H2O/0.1% TFA) y solvente B (AcCN/0.1% TFA) con un gradiente de 10 min desde 5% hasta 100% solvente B. El gradiente se siguió por un retorno 2 min a 5% AcCN.

Espectro de RMN de Protones : Salvo que se indique de otra manera, todos los espectros -""H RMN se corrieron en un instrumento Varian serie Mercury 300 MHz o Bruker 400 MHz. Donde se caracteriza, todos los protones observados se reportan como partes por millón (ppm) en campo descendente de tetrametilsilano (TMS) u otra referencia interna en el solvente apropiado indicado.

Ejemplo 1 Síntesis de 2-cloro-4- (2-cloro-piridin-3-il) - [1 , 3 , 5] riazina Etapa 1: Preparación de 2-cloro-nicotinamidina 2-Cloro-3-cianopiridina (5.0 g, 36 mmol) se disolvió en EtOH seco (100 mL) a 0°C. HCl se burbujeó a través de la mezcla durante 3 h y la mezcla se selló y refrigeró (alrededor de 8°C) durante la noche. Después de la concentración, el residuo se agitó con acetato de amonio (5.5 g) en 100 mL IpOH. Después de 12 h, el pH se ajustó a 9 (desde 4) usando solución NH4OH concentrado, y la agitación continuó dos días más. La mezcla se concentró y purificó por cromatografía instantánea (10: 1: 0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH ) . La trituración en tBuOMe/IpOH caliente remueve algún sub-producto de amida residual para proporcionar el producto como un sólido blanco.

Etapa 2 : Preparación de amino- ( 2-cloro-piridin-3-il ) -metilcianamida 2 -C loro-ni cot inamidina s e su spendió en 10 mL I pOH con 500 mg cianamida sólida y los sólidos agitados se disolvieron por adición de NaHC03 acuoso al 5% (30 mL ) . Después de dos días de agitación, la amino- ( 2-cloro-pir idin-3-il ) -met ilcianamida se aisló por extracción EtOAc de la mezcla de reacción acuosa seguido por cromatografía instantánea usando 95: 5: 0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH. EM m/z = 181 [M+H] + . Calculado para C7H6N4C1: 181.03.

Etapa 3: Preparación de 2-cloro-4- (2-cloro-piridin-3-il) -[1,3,5] triazina La amino- ( 2-cloro-piridin-3-il ) -met ilcianamida (3.5 g) se agregó como un sólido para una agitación, 0°C solución de P0C13 (2.3 ml, 25 mmol) y DMF (1.9 mL, 25 mmol) en 100 mL AcCN. La solución clara se agitó a TA durante 1 h. El tolueno (40 mL) se agregó y la mezcla se concentró. El residuo se filtró inmediatamente a través de un tapón 200 g de sílice (cargado en 10:1 CH2Cl2/IpOH, eluyendo con 10: 1 -> 4:1 hexano/t-BuOMe ) . La concentración proporcionó 2-cloro-4- (2-cloro-piridin-3-il )-[ 1 , 3 , 5 ] triazina como un sólido blanco. EM m/z = 227 [M+H]P Calculado para C8H4C12N4: 225.98.

Ejemplo 2 Síntesis de [4 (2-Cloro-piridin-3-il) - [1 , 3, 5] triazin-2-il] -metil-amina A 2-cloro-4- (2-cloro-piridin-3-il) - [1, 3, 5] triazina (10.0 g, 44.0 mmol) en 55 ml de cloruro de metileno se agregó metilamina (45 ml, 88.0 mmol) como una solución 2.0 M en THF a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, la mezcla se diluyó con acetona y se filtró a través de un tapón de gel de sílice y se concentró para proporcionar el producto deseado. EM m/z = 222 [M+H]+. Calculado para C9H8C1N5: 221.65.

Ejemplo 3 Síntesis de 4- (2-Cloro-piridin-3-il) -pirimidina Etapa 1. Preparación de 1- (2-Cloro-piridin-3-il) -3-dimetilamino-propenona La 1- (2-Cloro-piridin-3-il) -etanona (21.7 g, 139 mmol) en 46 mL N, N-dimetilformamida, dimetil acetal (42 g, 350 mmol) se calentó bajo un tubo de secado a 85°C durante 1.5 h y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de filtración de succión (usando 150 g sílice en un embudo Buchner, con colección rápida de fracciones eluidas con 10:1 y luego 5:1 CH2Cl2/IpOH) para proporcionar producto sólido amarillo. EM m/z = 211 [M+H]P Calculado para C?oH ClN20: 210.66.

Etapa 2. Preparación de 4- (2-Cloro-piridin-3-il) pirimidina El metóxido de sodio se generó durante un periodo de 1.5 h por la adición intermitente de pequeños trozos de metal de sodio (8.3 g total, 360 mmol) a 400 mL metanol seco bajo N2 a temperatura ambiente, usando un baño de 500 mL IpOH a temperatura ambiente como un descenso de calor. El acetato de formamidina (42.7 g, 410 mmol) se agregó, seguido diez minutos más tarde por la enaminona (30.6 g, 146 mmol) . La reacción se agitó durante la noche bajo un globo lleno de N2 a una temperatura interna de 40°C. Después de 20 h, la mezcla se agitó a 48 °C durante 4 h. Se agregó acetato de formamidina adicional (7.0 g) y la mezcla se agitó durante la noche a 44 °C. La mezcla se concentró por evaporador rotatorio, tomado en acetato de etilo y se extrajo con NaHC03 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas (1.2 L) se secaron sobre Na2S04 y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de filtración al vacío instantánea (300 g sílice) en 3:1 hasta 2:1 hexano/EtOAc para proporcionar producto sólido blanco. EM m/z = 192 [M+H]P Calculado para C9H6C1N3: 191.62.

Ejemplo 4 Síntesis de 4- (2-cloropiridin-3-il) -N-metilpirimidin-2-amina Etapa 1_. Preparación de 1- (2-Cloro-piridin-3-il) -3-dimetilamino-propenona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 3, etapa 1. Etapa 2_. Preparación de 4- (2-cloropiridin-3-il) -N-metilpirimidin-2-amina El metal de sodio (3.40 g, 148 mmol) se agregó durante ~10 minutos hasta 180 mL de MeOH a temperatura ambiente y se permitió agitar durante 30 minutos adicionales para generar metóxido de sodio. El HCl de guanidina de metilo (20. Og, 182 mmol) se agregó y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos antes de que 1- (2-Cloro-piridin-3-il) -3-dimetilamino-propenona (12. Og, 57 mmol) se agregó. Un condensador de aire se enlazó y la mezcla se calentó a 50°C durante 23 horas. La parte del MeOH se removió por evaporación rotatoria y el sólido resultante se filtró y lavó con bicarbonato de sodio saturado y agua. El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco esponjoso después del secado. EM m/z = 221 [M+H]P Calculado para C?0H9ClN4: 220.66.

Ejemplo 5 4- (2 , 5-dicloropiridin-3-il) -N-metilpirimidin-2-amina El compuesto del título se preparó en una manera análoga a la que se describió en el Ejemplo 4. EM m/z = 255, 257 [M+H]+; Calculado para C?0H8Cl2N4: 255.11.

Ejemplo 6 4- (2-cloropiridin-3-il) -5-fluoro-N-metilpirimidin-2-amina El compuesto del título se preparó en una manera análoga a la que se describió en el Ejemplo 4. EM m/z = 238 [M+H]P Calculado para C?0H8ClFN4: 238.65.

Ejemplo 7 Síntesis de 4- (2-Cloropiridin-3-il) -2- (metiltio) pirimidina El reactor de 5 L se purgó con Argón luego se cargó con 4-cloro-2-metil-tio?irimidina (111 mL, 953 mmol) y ácido 2-cloropiridina-3-borónico (lOOg, 635 mmol). El reactor se puso bajo vacío y se llenó con Argón. Esto se repitió dos veces más. Éter etilen glicol dimetilo (500 mL) se agregó a la mezcla seguido por Pd(PPh3) (58.7 g, 50.8 mmol). El reactor se puso bajo vacío y se llenó con Argón. Esto se repitió dos veces más luego más éter etilen glicol dimetilo (1500 mL) se agregó. Una solución de bicarbonato de sodio (solución 1M, 1300 mL) se agregó a la mezcla de reacción agitada. Un exotermo pequeño se observó. La mezcla de reacción se agitó y se puso a reflujo durante 2.75 h luego gradualmente se enfrió a 25°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (1500 mL) y se agitó vigorosamente. Las capas se permitieron separar y la fase acuosa se removió. La fase orgánica se lavó con agua (1000 mL) , luego salmuera (1000 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. Los solventes se removieron bajo vacío para proporcionar el producto crudo como un sólido amarillo ligero. El producto crudo se separó por cromatografía de columna usando una mezcla de etanol y diclorometano. El producto se obtuvo como un sólido blanco y se hizo mezcla espesa en acetato de etilo para remover los restos de impurezas. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco esponjoso. EM m/z = 238 [M+H]P Calculado para C?0H8ClN3S: 237.71.

Ejemplo 8 Síntesis de 2-Cloro-4- (2-cloropiridin-3-il) pirimidina A 2, 4-dicloropirimidina (2.00 g, 13.4 mmol), ácido 2-coropiridina-3-borónico (3.16 g, 20.1 mmol) y Pd(PPh3) (1.55 g, 1.30 mmol), se le agregó DME (30.0 mL) y NaHC03 1 M (13.0 mL) . La mezcla resultante se calentó a 90°C durante 17 horas, luego se diluyó con EtOAc y se extrajo con carbonato de sodio saturado, agua, y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El sólido resultante se trituró con éter y se secó para producir el producto deseado. EM m/z = 226 [M+H]P Calculado para C9H5C12N4: 225.12.

Ejemplo 9 Síntesis de 4- (2-cloropiridin-3-il) -N- (3-morfolinopropil) pirimidin-2-amina A 2-cloro-4- (2-cloropiridin-3-il) pirimidina (100 mg, 0.44 mmol) y carbonato de potasio (122 mg, 0.88 mmol) se agregó DMSO (1.0 mL) y 3-morfolinopropan-1-amina (77 mg, 0.53 mmol). La mezcla resultante se calentó durante 15 horas a 80°C. La reacción fría se diluyó con EtOAc y se extrajo con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para producir el producto deseado como un aceite amarillo. EM m/z = 334 [M+H]P Calculado para C?6H20ClN5O: 333.84.

Ejemplo 10 Síntesis de 4- (2-cloropiridina-3-il) -1- (triisopropilsilil) lH-pirrolo[2 , 3-b]piridina Etapa 1. Preparación de 4-cloro-l- (triisopropilsilil) -1H-pirrolo [2, 3-b] Piridina El hidruro de sodio (880 mg, 22 mmol., 1.1 equiv, 60% en aceite mineral) se lavó con 15 mL de hexanos secos bajo una atmósfera de argón. Los hexanos se removieron y reemplazaron con 40 mL de THF. 4-Cloro-7-azaindol se agregó en porciones en la suspensión de hidruro de sodio. La suspensión se agitó hasta que la evolución de gas cesó. El triisopropilclorosilano (3 g, 20 mmol, 1 equiv) se agregó por medio de jeringa. La reacción se colocó en un baño de aceite precalentado a 80°C y se monitoreó por CL-EM y CCD. Después de 3 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se apagó lentamente con NH4C1 saturado. El producto se extrajo con hexanos y Et20. Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, y concentraron. El residuo se pasó a través de un tapón de gel de sílice con una ayuda de hexanos para remover las manchas de línea base. El filtrado se concentró para proporcionar 4-cloro-1- (triisopropilsilil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridina como un aceite incoloro viscoso. 1H RMN (Varian, 300 MHz, CDC13) ppm: 8.14 (d, J= 5 Hz, 1H) , 7.32 (d, J= 3.6 Hz, 1H) , 7.05 (dd, J = 5, 0.8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J= 3.5, 0.8 Hz, 1H) , 1.87 (sept, J= 7.3 Hz, 3H), 1.10 (d, J= 7.3 Hz, 18H) .

Etapa 2. Preparación de 4- (2-cloropiridina-3-il) -1- (triisopropilsilil)-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina 4-Cloro-l- (triisopropilsilil ) -lH-pirrolo [2, 3-b]piridina (5.03 g, 16.3 mmol, 1 equiv), ácido 2-clorpiridina-3-borónico (4.36 g, 27.7 mmol, 1.7 equiv), acetato de paladio (183 mg, 0.815 mmol, 5 mol%) , 2-(diciclohexilfosfino) bifenil (571 mg, 1.63 mmol, 10 mol%), y K3P04 anhidro finamente molido (10.4 g, 48.9 mmol, 3 equiv) se agregaron en un tubo sellado. El tubo se purgó con argón durante 5 minutos. El dioxano (30 mL) se agregó por medio de jeringa bajo un flujo de argón positivo. El tubo se selló y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos . Luego el tubo se colocó en un baño de aceite precalentado a 110 °C durante 2 h. La reacción se enfrió bajo a temperatura ambiente. El contenido se filtró a través de un tapón de celite con una ayuda de éter de dietilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de columna usando una mezcla de 95:5 Hex: Et20 como eluyente. El producto, 4- (2-cloropiridina-3-il) -1- (triisopropilsilil) -1H-pirrólo [2, 3, b] piridina se obtuvo como un sólido amarillo ligero. --H RMN (Varian, 300 MHz, CDC13) ppm: 8.35 (d, J= 4.7 Hz, 1H) , 8.30-8.28 (m, 1H) , 8.10-8.03 (m, 1H) , 7.40-7.30 (m, 2H) , 7.15 (dd, J= 4.3, 1.7 Hz, 1H) , 6.54 (dd, J= 3.6, 1.9 Hz, 1H) , 1.89 (sept, J= 7.4 Hz, 3H) , 1.15 (d, J= 7.4 Hz, 18H) .

Síntesis de 2-Cloro-2' -fluoro- [3.4' ] bipiridinil A 2-fluoro-4-yodopiridina (9.45 g, 42.4 mmol), ácido 2-cloropiridina-3-borónico (10.0 g, 63.5 mmol), Na2C03 (13.5 g, 127 mmol), Pd(OAc)2 (480 mg, 2.12 mmol) y P(tBu)3«HBF4 (1.23 g, 4.24 mmol) se agregó dioxano (125 mL) y agua (45 mL) . La mezcla se calentó durante la noche a 100°C en un tubo sellado. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc y se extrajo con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró. El sólido resultante se trituró con n-Hexanos y se secó para producir 2-cloro-2' -fluoro-[3,4' ]bipiridinil. EM m/z - 209 [M+l]+. Calculado para C?0H6ClFN2: 208.62.

Ejemplo 12 Síntesis de (2-Cloro- [3,4' ]bipiridinil-2' -il) -metil-amina A 2-cloro-2'-fluoro-[3,4' ]bipiridinil (5.30 g, 25.4 mmol), clorohidrato de metilamina (9.00 g, 133 mmol) y K2C03 (28.1 g, 203 mmol) se agregó DMSO (70 mL) . La mezcla se calentó durante la noche a 80°C en un tubo sellado. La mezcla fría se diluyó con agua (300 mL) y el sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para producir (2-cloro- [3, 4' ]bipiridinil-2' -il) -metil-amina. EM m/z = 220 [M+l]+. Calculado para CnH?0ClN3: 219.68.

Síntesis de 4- (2-fluoropiridin-3-il)piridin-2-amina Un recipiente a presión se cargó con 6.35 mL de agua y se desgasificó con nitrógeno durante 0.5 h. A este recipiente se le agregó acetato de potasio (2.31 g, 23.5 mmol), ácido 2-fluoropiridina-3-borónico (2.48 g, 17.6 mmol), 4-cloropiridin-2-amina (1.51g, 11.7 mmol), dicloro-bis (di-tert-butilfenilfosfino) Pd(II) (0.146 g, 0.235 mmol) y 58.5 mL CH3CN . La mezcla se purgó bajo nitrógeno durante varios minutos adicionales, y la botella de presión se selló. La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 15 h. Tras el enfriamiento las capas se separaron, y la porción orgánica se secó con Na2S04 y concentró. El sólido resultante se trituró con acetato de etilo/éter de dietilo para proporcionar 4- (2-fluoropiridin-3-il) piridin-2-amina como un sólido color canela. EM m/z = 190 [M+HH]P Calculado para C?0H8FN3: 189.19.

Ejemplo 14 Síntesis de 4- (2-cloropiridin-3-il) -lH-pirazolo [3, 4-b]piridina Etapa 1. Preparación de 4-yodo-lH-pirazolo [3, 4-b] piridina A 2-fluoro-4-yodonicotinaldehido (11.33 g, 45.1 mmol) en THF (200 mL) se agregó hidrazina (5.67ml, ldlmmol) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 h. La reacción se concentró, se diluyó con 10:1 acetona/MeOH y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. Se removió la mayoria del solvente in vacuo, luego se diluyó con algunos hexanos y sólido resultante filtrado. Se secó para proporcionar 4-yodo-lH-pirazolo [3, 4-b] piridina como un sólido blanco apagado. EM m/z = 246 [M+1]P Calculado para C6H4IN3: 245.02.

Etapa 2. Preparación de 4-yodo-lH-pirazolo [3, 4-b] piridina-1-carboxilato de tert-butilo A 4-yodo-lH-pirazolo [3, 4-b]piridina (1.110 g, 4.53 mmol), bicarbonato di-t-butilo (1.09g, 4.98mmol), y N,N-dimetilpiridin-4-amina (0.277g, 2.27mmol) se agregó cloruro de metileno (15 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15 h, se diluyó con cloruro de metileno y se extrajo con bicarbonato de sodio saturado. Se secaron los orgánicos sobre sulfato de sodio, se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice usando 1:1 EtOAc/CH2Cl2 y concentró hasta producir 4-yodo-lH-pirazolo [3, 4-b] piridina-1-carboxilato de tert-butilo como un sólido amarillo ligero. ?H RMN (Bruker, 400 MHz, DMSO-d6) ppm: 8.42 (m, 2H) , 7.98 (m, 1H) , 1.72 (s, 9H) .

Etapa 3_. Preparación de 4- (2-cloropiridin-3-il) -1H-pirazólo [3, 4-b] piridina A 4-yodo-lH-pirazolo [3, 4-b] piridina-1-carboxilato de tert-butilo (1.00 g, 2.90 mmol), ácido 2-cloropiridin-3-ilborónico ( 1.14 g, 7.24 mmol), y carbonato de sodio (1.23 g, 11.6 mmol) se agregó dioxano (10 mL) y agua (4 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, luego tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfonio (0.084 g, 0.290 mmol) y acetato de paladio(II) (0.033 g, 0.145 mmol) se agregaron y la mezcla se calentó a 100°C en un tubo sellado durante 23 horas. La reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo con bicarbonato de sodio ÍN. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice ISCO (10-90% EtOAc/hexanos; 80 g columna) y fracciones producto se concentraron para proporcionar 4- (2-cloropiridin-3-il) -1H-pirazolo [3, 4-b] piridina como un sólido blanco. EM m/z = 231 [M+1]P Calculado para CnH7ClN4: 230.66.

Ejemplo 15 Síntesis de 4- (2-cloropiridin-3-il)pirimidin-2-amina En un matraz de fondo redondo 500 mL purgado con argón colocado en un baño de isopropanol, se agregó metal de sodio (3.40g, 148mmol) lentamente a metanol (180 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 30 minutos. A esto se le agregó clorhidrato de guanidina (12.0 mL, 182 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido por adición de (E) -1- (2-cloropiridin-3-il) -3- (dimetilamino) prop-2-en-l-ona (12.0 g, 57.0 mmol), condensador de aire enlazado, la reacción se movió a un baño de aceite, donde se calentó hasta alrededor de 50°C durante 24 h. Aproximadamente la mitad del metanol se evaporó bajo presión reducida y los sólidos se filtraron bajo vacío, luego se lavaron con NaHC03 saturado y H20, el aire secó para proporcionar la 4- (2-cloropiridin-3-il) pirimidin-2-amina como sólido blanco apagado. EM m/z = 207 [M+1]P Calculado para C9H7C1N4: 206.63.

Síntesis de 4- (2-cloropiridin-3-il) -lH-pirazol-3-amina Etapa 1. Preparación de (2-cloropiridin-3-il) metanol A una solución agitada de ácido 2-cloronicotínico (8.00g, 51.0 mmol) en THF (120 mL) a 0°C bajo nitrógeno se le agregó lentamente tetrahidroaluminato de litio (51 mL, 51 mmol) durante cinco minutos. La reacción se permitió entibiar hasta temperatura ambiente durante 2 h y se monitoreó por CCD. La reacción se apagó por adición de cantidades pequeñas de hielo seguido por agua. El producto se extrajo en EtOAc, se lavó 2 X H20, 1 X NaCl, se secó con Mg2S04, se filtró a través de un embudo fritado, y se concentró la solución para proporcionar (2-cloropiridin-3-il) metanol como un aceite anaranjado. Se usó sin purificación adicional. Etapa 2. Preparación de 3- (bromometil) -2-cloropiridina En un matraz de fondo redondo 250 mL se disolvió (2-cloropiridin-3-il) metanol (6.7 g, 47 mmol) en CH2C12 (100 mL) . La reacción se enfrió a 0°C, a lo cual se agregó lentamente tribromofosfina (4.8 mL, 51 mmol), y se permitió entibiar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó por adición de hielo, se extrajo en CH2C12, se lavó NaHC03 1 X, H20 2 X, se secó con Mg2S04, se filtró a través de un embudo fritado y el filtrado se concentró. El crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 15-45% EtOAc/Hex. Las fracciones de producto se concentraron para proporcionar 3- (bromometil) -2-cloropiridina como sólido blanco apagado. EM m/z = 206, 208 [M+1]P Calculado para C6H5BrClN: 206.47. Etapa 3. Preparación de 2- (2-cloropiridin-3-il) acetonitrilo En un matraz de fondo redondo 250 mL se disolvió 3- (bromometil) -2-cloropiridina (7.2 g, 35 mmol) en MeOH (70 mL) . A la solución se le agregó cianuro de sodio (3.4 g, 70 mmol), luego se enlazó un condensador de reflujo, se agitó la mezcla a 80°C, mientras se monitorea la reacción por CLEM. Después de alrededor de 1.5 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, diluyó con EtOAc, sobre el cual un sólido blanco se molió. Los sólidos se filtraron y enjuagaron con EtOAc. El filtrado orgánico se concentró para proporcionar un sólido café rojizo crudo. El sólido se disolvió en EtOAc, y purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 40-70% EtOAc/Hexanos. Las fracciones producto se concentraron para proporcionar 2- (2-cloropiridin-3-il) acetonitrilo como un sólido blanco apagado. EM m/z = 153 [M+1]P Calculado para C7H5C1N2: 152.58. Etapa 4_. Preparación de 2- (2-cloropiridin-3-il) -3-oxopropanonitrilo Una solución de 2- (2-cloropiridin-3-il) acetonitrilo (2.0 g, 13 mmol) en THF (5 mL) se agregó lentamente a una suspensión de hidruro de sodio, 60% en aceite mineral (1.31 g, 33.0 mmol) en THF (10 mL) a 0°C. La mezcla se agitó durante 15 minutos, y formiato de etilo (1.1 mL, 13 mmol) se agregó lentamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente, y se monitoreó por CLEM. Una vez terminado, la reacción se extrajo en EtOAc, se lavaron los orgánicos 2 X H0, se secaron con Mg3S0 , se filtraron a través de un embudo fritado, y liofilizaron para proporcionar 2- (2-cloropiridin-3-il) -3-oxopropanonitrilo como sólido café rojizo. El crudo se usó sin purificación adicional. EM m/z = 181 [M+1]P Calculado para C8H5C1N20: 180.59. Etapa 5. Preparación de 4- (2-cloropiridin-3-il) -lH-pirazol-3-amina En un tubo sellado 150 mL, se agregó 2- (2-cloropiridin- 3-il) -3-oxopropanonitrilo (2.5 g, 14 mmol), agua (2.0 mL, 14 mmol), ácido acético (14 mL, 14 mmol), etanol (28 mL, 14 mmol), 1,4-dioxano (14 mL) , y hidrazina de anhidro (0.40 ml, 14 mmol) . La mezcla se agitó a 70°C durante 20 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El concentrado se extrajo en EtOAc, se lavó 1 X NaHC03, 1 X H20, se secó sobre Mg2S04, se filtró a través de un embudo fritado y concentró. El crudo se purificó usando cromatografía de fase inversa. El producto se extrajo en CH2C12, se lavó 1 X NaHC03, 1 X H20, se secó con Na S04, se filtró a través de un embudo fritado, se concentró para proporcionar 4- (2-cloropiridin-3-il) -lH-pirazol-3-amina como sólido color canela. EM m/z = 195 [M+1]P Calculado para C8H7C1N4: 194.62.

Síntesis de 1 , 4-dicloro-5, 8-difluoroftalazina Etapa 1: Preparación de 5, 8-difluoro-2, 3-dihidroftalazina-1, 4-diona A 4, 7-difluoroisobenzofuran-1, 3-diona (1.00 g, 5.43 mmol) y acetato de sodio (0.535 g, 6.52 mmol) se agregó agua (14 mL) , ácido acético (7.15 ml, 125 mmol) e hidrazina (0.205 ml, 6.52 mmol) (lentamente) . Un condensador de agua se enlazó y la mezcla se calentó a reflujo durante 20 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y filtró el sólido resultante. Se lavó con agua y se secó para producir 5, 8-difluoro-2, 3-dihidroftalazina-1, 4-diona como un sólido blanco. EM m/z = 199 [M+1]P Calculado para C8H4F2N202: 198.13. Etapa 2: Preparación de 1, 4-dicloro-5, 8-difluoroftalazina A 5, 8-difluoro-2, 3-dihidroftalazina-1, 4-diona (0.860g, 4.34mmol) se agregó oxicloruro de fósforo (4.05 ml, 43.4 mmol) . Un condensador de agua se enlazó y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 15.5 horas. Se enfrió la reacción y concentró in vacuo. Se diluyó la reacción con cloruro de metileno y agua con hielo, luego se apagó con bicarbonato de sodio sólido hasta que el pH fue básico. Las capas se separaron y los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para proporcionar 1,4-dicloro-5, 8-difluoroftalazina como un sólido amarillo ligero. EM m/z = 235, 237 [M+1]P Calculado para C8H2C12F2N2: 235.02. Los siguientes intermediarios se prepararon por un método análogo al que se describió en el Ejemplo 17 anterior.

Ejemplo 18: 1 , 4-dicloro-6, 7-difluoroftalazina EM m/ z = 235 , 237 [M+1 ] P Calculado para C8H2C12F2N2 : 235 . 02 .

Ejemplo 19: 5, 8-dicloropirido [3,2-d]piridazina EM m/z = 200, 202 [M+1]P Calculado para C7H3C12N3: 200.03. Ejemplo 20: 1, 4-dicloro-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]piridazina. EM m/z - 189, 191 [M+1]P Calculado para C7H6C12N2: 189.05.

Ejemplo 21: 1 , 4-dicloro-5 ,6,7, 8- tetrahidrof talazina: EM m/z = 203, 205 [M+1]P Calculado para C8H8C12N2 : 203.07.

Ejemplo 22 : 3 , 6-dicloro- ,5-dimetilpiridazina EM m/z = 177, 179 [MH]P Calculado para C6H6C12N2: 177.03.

Ejemplo 23 Síntesis de 5 , 8-dicloropirazino [2 , 3-d]piridazina Etapa 1. Preparación de 6, 7-Dihidropirazino [2 , 3-d] piridazina-5,8-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con un procedimiento en la literatura (Paul, D. B. Aust. J. Chem. 1974, 27, 1331) . Como se describe en él, anhídrido 2,3-pirazindicarboxílico (5.00 g, 33.3 mmol), hidrato de hidrazina (2.8 g, 56 mmol), y ácido acético (40.4 ml, 33.3 mmol) se mezclaron a temperatura ambiente. El precipitado blanco se molió. La reacción se calentó bajo reflujo durante aproximadamente 20 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se filtraron, se lavaron con agua, y se secaron bajo vacío. El producto, 6, 7-dihidropirazino [2, 3-d] piridazina-5, 8-diona se obtuvo como sólido blanco. XH RMN (Bruker, 400 MHz, D20) ppm: 8.87 (s, 2H) . Etapa 2. Preparación de 5, 8-Dicloropirazino [2, 3-d] piridazina El compuesto del título se preparó de acuerdo con un procedimiento en la literatura (Patel, N. R.; Castle, R. N. J. Heterocyclic Chem. 1966, 3, 512) . Una mezcla de 6,7-dihidropirazino [2 , 3-d] piridazina-5, 8-diona (2.50 g, 15.2 mmol), pentacloruro de fósforo (6.98 g, 33.5 mmol), y oxicloruro de fósforo (39.8 ml, 42.7 mmol) se agregaron en un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora magnética. Un tubo de secado se enlazó en la parte superior del condensador. La reacción se calentó a reflujo durante 8 h. La suspensión anaranjada se formó. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió azeotrópicamente (tolueno) bajo presión reducida para remover exceso de P0C13. El residuo resultante negro se trató con hielo y se basificó lentamente con Na2C03 sólido. La solución acuosa se extrajo varias veces con cloroformo, los extractos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron, y concentraron para dar el producto, , 8-dicloropirazino [2, 3-d] piridazina. 1H RMN (Bruker, 400 MHz, CDC13) ppm: 9.24 (s, 2H). Ejemplo 24 Síntesis de 3, 6-dicloro-4,5-bis (metoximetil) piridazina El compuesto del título se hizo siguiendo la referencia de la literatura: Samaritoni, J G, Org. Prep. Proced. Int. 20, 117-121, 1988. A una mezcla ligeramente heterogénea de ácido metoxiacético (3.6 ml, 47 mmol), nitrato de plata (0.57 g, 3.4 mmol), 3, 6-dicloropiridazina (2.0 g, 13 mmol), y ácido sulfúrico concentrado (1.7 ml, 20 mmol) en 30 mL de agua a 70°C se agregó una solución de persulfato de amonio (7.7 g, 34 mmol) en 15 mL de agua gota a gota durante ca . 10 min. La mezcla heterogénea se permitió agitar durante 30 min, momento en el cual se vació sobre hielo. Un sólido gris gomoso se presentó. El material acuoso se filtró, y el filtrado frío se basificó con hidróxido de amonio concentrado. En pH 10, la solución se convirtió amarillo oscuro. El material acuoso se extrajo tres veces con diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y concentró in vacuo. El aceite amarillo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-40% EtOAc/hexanos) para dar 3, 6-dicloro-4 , 5- bis (metoximetil) piridazina como un sólido blanco. EM m/z 237 [M+H]P Calculado para C8H?0Cl2N2O2 : 237.1. Ejemplo 25 Síntesis de l-Cloro-4- (4-metiltiofen-2-il) ftalazina La 1, 4-dicloroftalazina (1.40 g, 7.03 mrnol), ácido 4-metiltiofen-2-ilborónico (999 mg, 7.03 mmol), y PdCl2(DPPF) (721 mg, 985 µmol) se agregaron en un tubo sellado. El tubo se purgó con Argón. Luego carbonato de sodio (2.0 M en agua) (7.74 ml, 15.5 mmol) y 1,4-dioxano (35.2 ml, 7.03 mmol) se agregaron. El tubo se selló, se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, y se colocó en un baño de aceite precalentado a 110°C. Después de 1 h, CL-EM mostró producto y subproducto (acoplamiento doble) , y dicloroftalazina SM. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de celite con una ayuda de EtOAc, se concentró, y cargó sobre columna. El producto se purificó por cromatografía de columna usando Hex para remover la mancha superior, luego 80:20 Hex: EtOAc para colectar el producto. El producto, l-cloro-4- (4-metiltiofen-2-il) ftalazina se obtuvo como sólido amarillo. CL-EM mostró que el producto se contaminó con una cantidad pequeña de dicloroftalazina SM y subproducto bisacoplado . EM m/ z = 261 [M+1 ] P Calculado para C?3H9ClN2S : 260 . 12 . Ejemplo 26 Síntesis de l-cloro-4-fenil-5 , 6, 7 , 8-tetrahidroftalazina Dicloruro de 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (0.270 g, 0.369 ramol), ácido fenilborónico (0.900 g, 7.38 mmol) y 1 , 4-dicloro-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroftalazina (2.25 g, 11.1 mmol) se combinaron en un recipiente sellado 150 mL bajo argón. 15 mL de dioxano y Carbonato de sodio 2.0 M, acuoso (7.38 ml , 14.8 mmol) se agregaron. El recipiente se selló y calentó a 80°C para dar una reacción café homogénea. Después de 30 min, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc, agua, y salmuera. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y concentró in vacuo para dar un sólido rojo. Esto se tomó en diclorometano y purificó por cromatografía en gel de sílice (0-60% EtOAc en hexanos) para dar l-cloro-4-fenil-5, 6, 7 , 8-tetrahidroftalazina como un sólido blanco apagado. EM m/z = 245 [M+H]+. Calculado para C?4H?3ClN2: 244.7.

Síntesis de 4- ( (4-fenilftalazin-1-il) metil) fenol Etapa 1. Preparación de 2- (2- (4-metoxifenil) acetil) -N-metilbenzamida A 0°C, cloruro de (4-metoxibencil) magnesio (0.25 M en THF) (37 ml, 9.3 mmol) se agregó a 2-metilisoindolina-l, 3-diona (1.00 g, 6.2 mmol) en THF (3.0 mL) (Referencia: Synthetic Comm. 2004, 34(7), 1301-1308). La mezcla se agitó a 0°C durante 5 minutos, luego se apagó con 10 mL de agua. La reacción se entibió a temperatura ambiente y concentró hasta producir 2- (2- (4-metoxifenil) acetil) -N-metilbenzamida como un sólido blanco (crudo) . El material se llevó a cabo en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM m/z — 284 [M+1]P Calculado para C?7H?7N03: 283.33. Etapa 2: Preparación de 4- (4-metoxibencil) ftalazin-1 (2H) -ona A 2- (2- (4-metoxifenil) acetil) -N-metilbenzamida (1.76 g, 6.20 mmol) en EtOH (20 mL) se agregó hidrazina (3.50 ml, 112 mmol) . Un condensador de agua se enlazó y la mezcla se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 días. Después de la concentración, la reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo con agua. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El crudo se purificó al lavar el sólido resultante con éter de dietilo y filtrar para proporcionar 4- (4-metoxibencil) ftalazin-1 (2H) -ona como un sólido blanco. EM m/z = 267 [M+l] Calculado para C?6H?4N202: 266.30. Etapa 3. Preparación de 1- ( 4-metoxibenzil) -4-cloroftalazina A 4- (4-metoxibencil) ftalazin-1 (2H) -ona (1.18 g, 4.43 mmol) se agregó oxicloruro de fósforo (4.13 ml, 44.3 mmol). Un condensador de agua se enlazó y la mezcla se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. La reacción se concentró in vacuo, se diluyó con cloruro de metileno y agua con hielo, luego se apagó con bicarbonato de sodio sólido hasta que un pH fue básico y la evolución de gas cesó. Las capas se separaron y las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice usando EtOAc y concentraron para proporcionar 1- (4-metoxibencil) -4-cloroftalazina como un sólido anaranjado ligero. EM m/z = 285 [M+1]P Calculado para C16H?3ClN20: 284.75. Etapa 4_. Preparación de 1- ( 4-metoxibenzil ) -4-fenilftalazina A bicloruro de 1 , 1 ' -bis (difenilfosfoino) ferroceno-paladio (0.046 g, 0.063 mmol), 1- ( 4-metoxibencil ) -4-cloroftalazina (0.360 g, 1.3 mmol), y ácido fenilborónico (0.39 g, 3.2 mmol) se agregó dioxano (4.0 mL) y carbonato de sodio (2.0M, aq) (1.9ml, 3.8mmol). La mezcla resultante se calentó a 100°C en un tubo sellado durante 1 hora. La reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo con agua y salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, concentraron, y el crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice ISCO (10-100% EtOAc/hexanos, columna 40 g) . Se concentraron las fracciones producto para proporcionar 1- ( 4-metoxibencil ) -4-fenilftalazina como un sólido amarillo ligero. EM m/z = 327 [M+1]P Calculado para C22H?8N20: 326.40. Etapa 5_. Preparación de 4-( (4-fenilftalazin-1-il ) metil ) fenol A 1- (4-metoxibenzil) -4-fenilftalazina (0.240 g, 0.735 mmol) se le agregó ácido acético (1.5 mL) seguido por ácido bromhídrico 48% (1.50 ml, 27.6 mmol). Un condensador de agua se enlazó y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción se diluyó con agua y se neutralizó con NaOH 6 N hasta un pH ~6. Se filtró el sólido resultante, se lavó con agua y se secó para producir 4-(( 4-fenilftalazin-1-il) metil ) fenol como un sólido blanco apagado. EM m/z = 313 [M+l] + . Calculado para C2?H?6N20: 312.37.

Ejemplo 28 Síntesis de 7-cloro-4-feniltieno [3,2-d]piridazina Etapa 1. Preparación de 4-feniltieno [2 , 3-d] piridazin-7 ( 6H) -ona A ácido 3-benzoiltiofeno-2-carboxílico (1.00 g, 4.31 mmol) y EtOH (15 mL) se le agregó hidrazina (1.35 ml, 43.1 mmol) . Un condensador de agua se enlazó al matraz de reacción y la mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 3.5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, los sólidos resultantes se filtraron y lavaron con agua, y se secaron para proporcionar 4-feniltieno [2, 3-d] piridazin-7 ( 6H) -ona como un sólido blanco. EM m/z = 229 [M+1]P Calculado para C?2H8N2OS : 228.27. Etapa 2. Preparación de 7-cloro-4-feniltieno [3, 2-d] piridazina A 4-feniltieno[2,3-d]piridazin-7 (6H) -ona (0.714 g, 3.13 mmol) se le agregó P0C13 (2.92 ml, 31.3 mmol) . Un condensador de agua se enlazó al matraz de reacción y la mezcla se calentó a reflujo durante 15.5 horas. La reacción se concentró y diluyó con CH2C12 y agua con hielo. La mezcla se basificó con bicarbonato de sodio sólido. Las capas orgánicas se separaron y se secaron sobre sulfato de sodio. Al crudo residual después de la concentración, EtOAc 50% se le agregó y la solución se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. Las fracciones de producto se concentraron para proporcionar 7-cloro-4-feniltieno [3, 2-d] piridazina como un sólido amarillo ligero. EM m/z - 247 [M+1]P Calculado para C?2H7N2S: 246.71.

Ejemplo 29 Síntesis de l-cloro-4-fenilftalazina Una mezcla de tricloruro de fosforilo (28.4 ml, 310 mmol) y 4-fenilftalazin-1 (2H) -ona (13.8 g, 62.0 mmol) se calentó durante la noche con condensador de reflujo y tubo de secado en un baño 130°C. La solución homogénea, color anaranjado ligero se enfrió a temperatura ambiente y permitió reposar durante varios días. La reacción se vació en agitación con hielo cuidadosamente. La mezcla resultante se llevó a un pH 8 por adición de NaOH 6N cuidadosamente con adición de hielo para controlar la temperatura. El sólido blanco apagado resultante se colectó por filtración, se secó al aire, y se secó in vacuo para dar como un sólido amarillo ligero, l-cloro-4-fenilftalazina . EM m/z = 241 [M+H]+.

Calculado para C?4H9ClN2: 240.7 Ejemplo 30 Síntesis de 4- (2- (4-aminofenoxi) piridin-3-il) pirimidin-2-amina A un tubo resellable se le agregó 4-aminofenol (1.3 g, 12 mmol), carbonato de cesio (7.8 g, 24 mmol), y DMSO (16 ml, 0.75 M) . La mezcla se calentó a 100°C durante 5 minutos, y luego 4- (2-cloropiridin-3-il) pirimidin-2-amina (2.5 g, 12 mmol) se agregó, y la mezcla de reacción se calentó a 130°C durante la noche. Una vez terminado, como es juzgado por CLEM, La mezcla de reacción se permitió enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con agua. El precipitado resultante se filtró, y el sólido se lavó con agua y éter de dietilo. El sólido se tomó luego en 9:1 CH2C12: MeOH y se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice con 9:1 CH2C12: MeOH como eluyente. El solvente se concentró in vacuo para proporcionar el producto deseado, 4- (2- (4-aminofenoxi) piridin-3-il) pirimidin-2-amina. EM m/z = 280 [M+1]P Calculado para C?5H?3N50: 279.30.

Ejemplo 31 Síntesis de 4- (2- ( (4-aminofenil) sulfanil) -3-piridinil) -N-metil-2-pirimidinamina A 4-aminotiofenol (1.70 g, 13.6 mmol) y Cs2C03 (8.90 g, 27.2 mmol) se le agregó DMSO (18 mL) . La mezcla se agitó durante 5 minutos a 100°C antes 4- (2-cloropiridin-3-il) -N-metilpirimidin-2-amina (3.00 g, 13.6 mmol) se agregó. La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a 130°C, luego se diluyó con agua y el sólido resultante se filtró. Después de lavar el sólido con agua y Et20 esto se secó bajo vacío para producir el producto deseado como un sólido color canela. EM m/z = 310 [M+1]P Calculado para C?6H?5N3S: 309.40.

Ejemplo 32 Síntesis de 4- (3- (lH-pirazol-4-il)piridin-2-iloxi)benzenamina Etapa 1. Preparación de 4-bromo-l-tritil-lH-pirazol En un tubo sellado 75 mL, 4-bromopirazol (1.0 g, 6.8 mmol), piridina (21.0 mL, 258 mmol). Cloruro de trifenilmetilo (2.1 g, 7.5 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (0.17 g, 1.4 mmol) se agregaron. La mezcla se agitó a 80°C durante 24 horas. La mezcla se diluyó con agua, y los sólidos que se molieron se filtraron, enjuagaron con agua y secaron al aire para proporcionar 4-bromo-l-tritil-lH-pirazol como un sólido blanco. Etapa 2. Preparación de 2-cloro-3- (l-tritil-lH-pirazol-4-il) piridina A un recipiente de presión sellado 48 mL purgado con argón se le agregó 1,4-dioxano (2.6 mL) , 4-bromo-l-tritil-lH-pirazol (1.00 g, 2.60 mmol), fluoruro de potasio (0.492 g, 8.48 mmol), ácido 2-cloropiridina-3-borónico (0.808 g, 5.14 mmol), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0.176 g, 0.193 mmol) y tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfonio (0.168 g, 0.578 mmol) . El recipiente se purgó con argón y se calentó a 100°C durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice usando EtOAc y se concentró. El crudo se purificó usando cromatografía en gel de sílice de fase normal eluyendo con 15-70% EtOAc/Hexanos. Las fracciones producto se concentraron para proporcionar 2-cloro-3- ( l-tritil-lH-pirazol-4-il ) piridina como un sólido blanco apagado. EM m/z = 422 [M+l]+. Calculado para C27H20C1N3: 421.92.

Etapa 3. Preparación de 4- (3- (l-tritil-lH-pirazol-4-il) piridin-2-iloxi) benzenamina En 4 recipientes para microondas separados se agregaron cantidades iguales de lo siguiente (total/4): 4-aminofenol disuelto (0.054g, 0.498mmol) en l-metil-2-pirrolidinona (4.7 mL) , se agregó carbonato de cesio (0.309 g, 0.948mmol). Cada mezcla se agitó a 20°C durante 5 minutos, después de lo cual se agregó 2-cloro-3- (l-tritil-lH-pirazol-4-il) piridina (0.200 g, 0.474 mmol) y se calentó a 200°C en las microondas durante 6 minutos. Las soluciones se combinaron y se extrajeron en EtOAc, se lavaron 1 X H20, 1 X NaCl, se secaron con Mg2S04, se filtraron a través de un embudo fritado, y concentraron. El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 25-70% EtOAc/Hexanos. La fracciones producto se concentraron para proporcionar 4- (3- ( l-tritil-lH-pirazol-4-il) piridin-2-iloxi) benzenamina como aceite café. EM m/z = 495 [M+1]P Calculado para C33H26N40: 494.59. Etapa 4. Preparación de 4- (3- (lH-pirazol-4-il) piridin-2-iloxi) benzenamina En un tubo sellado 25 mL, se agregó 4- (3- ( 1-tritil-lH-pirazol-4-il) piridin-2-iloxi) benzenamina (0.150 g, 0.303 mmol), ácido trifluoroacético (0.23 mL, 3.0 mmol), y metanol (1.0 mL) . La mezcla se agitó a 80°C durante 36 horas. La mezcla se concentró. El residuo se extrajo en EtOAc, se lavó I X NaHC03, 1 X NaCl, y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Mg2S04, se filtraron a través de un embudo fritado y concentraron para proporcionar 4- (3- (lH-pirazol-4-il) piridin-2-iloxi) benzenamina como un sólido ceroso café oscuro. EM m/z = 253 [M+1]P Calculado para C?H?2N40: 252.27.

Ejemplo 33 Síntesis de 4- (2- (4-aminofenoxi)piridin-3-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridina-l-carboxilato de tert-butilo Etapa 1. Preparación de 4-cloro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina-1-carboxilato de tert-Butilo A una solución de 4-cloro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina de tert-Butilo (3.00 g, 19.7 mmol), N, N-dimetilpiridin-4-amina (1.20 g, 9.83 mmol), diclorometano (67.8 mL) se le agregó bicarbonato de di-tert-butilo (4.72 g, 21.6 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de 18 h, CL-EM mostró solamente producto (m/z = 527, [M+Na]+). La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y concentró. El crudo se purificó usando una cromatografía de columna ISCO en gel de sílice eluyendo con 90: 10 Hex: EtOAc.

Las fracciones producto se colectaron, concentraron y el aceite se colocó en el horno al vacío durante la noche para remover EtOAc. Los sólidos blancos, 4-cloro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina-1-carboxilato de tert-butilo se formaron lentamente bajo vacío. EM m/z = 527 [Dímero+Na] P Calculado para C?2H?3ClN202: 252.07. Etapa 2. Preparación de 4- (3-Bromopiridin-2-iloxi) benzenamina 3-Bromo-2-cloropiridina (10.3 g, 53.4 mmol), 4-aminofenol (7.00 g, 64.1 mmol), carbonato de cesio (34.8 g, 107 mmol), y DMSO (53 ml, 53.4 mmol) se agregaron en un tubo sellado. El tubo se tapó y colocó en un baño de aceite precalentado a 130°C. Después de 16 h, CL-EM mostró principalmente producto. Mientras la mezcla de reacción se agitó y enfrió en agua con hielo, se agregó agua para inducir al producto a precipitarse fuera de la solución. Un sólido gris se obtuvo, se lavó con agua, se secó bajo vacío a temperatura ambiente. EM m/z = 265 [M+1]P Calculado para CnH9BrN20: 263.99. Etapa 3. Preparación de 4- (3- (4, 4, 5, 5-Tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) piridin-2-iloxi) benzenamina En un tubo sellado se agregó 4- ( 3-bromopiridin-2-iloxi) benzenamina (5.38 g, 20.0 mmol), 1,4-dioxano (101 ml, 20.0 mmol), y acetato de potasio (6.00 g, 61.0 mmol). El tubo se purgó con argón. Luego PdCl2(DPPF) (0.700 g, 1.00 mmol) y 4,4,5, 5-tetrametil-2- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan- 2-il) -1, 3, 2-dioxaborolano (13.0 g, 53.0 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó durante 0.5 h a temperatura ambiente hasta que una solución café profundo se formó. El tubo de reacción se colocó luego en un baño de aceite precalentado a 85°C. Después de 18 h, CL-EM confirmó que la reacción se completó. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se pasó a través de una almohadilla de celite eluyendo con el EtOAc, para remover las impurezas negras. El filtrado se concentró para dar un aceite café, que se colocó bajo vacío durante el fin de semana. El aceite se volvió producto sólido 4- (3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) piridin-2-iloxi) benzenamina. EM m/z = 313 [M+1]P Calculado para C?7H2?BN203: 312.16. Etapa 4. Preparación de 4- ( 2- ( 4-aminofenoxi ) piridin-3-il ) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina-1-carboxilato de tert-Butilo En un tubo sellado purgado con argón, 4-cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina-1-carboxilato de tert-butilo (2.77 g, 11.0 mmol), 4- ( 3- ( 4 , , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) piridin-2-iloxi ) benzenamina (5.14 g, 16.5 mmol), carbonato de sodio (3.49 g, 32.9 mmol), 1,4-dioxano (32.3 mL) , agua (3 1.7 mL) se agregaron. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Luego acetato de paladio (0.246 g, 1.10 mmol) y tetrafluroroborato de tri-t-butilfosfonio (0.637 g, 2.19 mmol) se agregaron. El tubo se selló y se calentó a 100°C.

Después de 1 h 45 min, la reacción se monitoreó y encontró que está completa. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se pasó a través de una almohadilla de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se secó sobre MgS04, se filtró, y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en 120 g columna de gel de sílice usando DCM y 95: 05 DCM: (90: 10: 1 DCM: MeOH: NH4OH) para lavar las manchas no polares, luego 80: 20 DCM: (90: 10:1 DCM: MeOH: NH4OH) para colectar el producto Boc. Un aceite café viscoso se obtuvo. Después de colocar el aceite a temperatura ambiente durante varias horas, cantidades pequeñas de colonias cristalinas se formaron. El aceite se enfrió a 0°C y el sólido amarillo ligero se precipitó después de agregar cantidades pequeñas de hexanos y un poco de éter ademas para rascar la pared de la columna con una espátula. El sólido amarillo ligero se filtró, se lavó con hexanos fríos, y se secó bajo vacío. Este sólido, 4- (2- ( 4-aminofenoxi ) piridin-3-il ) -1H-pirrolo [2, 3-b] piridina-1-carboxilato de tert-butilo se obtuvo. EM m/z = 403 [M+1]P Calculado para C23H22N403 : 402.17.

Ejemplo 34 Síntesis de 4- (2- (5-Aminopiridin-2-iloxi)piridin-3-il) -N-metilpiridin-2-amina En un vial para microondas, 5-aminopiridin-2-ol (125 mg, 1.14 mmol) se disolvió en DMSO (0.910 mL, 0.228 mmol) y carbonato de cesio (445 mg, 1.37 mmol) se agregó. El vial se tapó con un septo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos hasta que una pasta se formó. Luego 4- (2-cloropiridin-3-il) -N-metilpiridin-2-amina (50 mg, 0.23 mmol) se agregó y el vial se selló y se calentó a 180°C en Microondas de Personal Chemistry durante 15 min. La mezcla se extrajo con EtOAc, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, filtraron, y concentraron. El producto se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando 60:40 DCM: (90:10:1 DCM: MeOH: NH4OH para mojar las manchas superiores, luego 50: 50 DCM: (90: 10:1 DCM: MeOH: NH4OH) para colectar el producto. El sólido verde, 4- (2- (5-aminopiridin-2-iloxi) piridin-3-il) -N-metilpiridin-2-amina se obtuvo. EM m/z = 294 [M+1]P Calculado para C?6H?5N50: 293.13.

Ejemplo 35 Síntesis de 4- (2- (4-aminofenoxi)piridin-3-il)picolinoil (metil) carbamato de tert-butilo Etapa 1. Preparación de 4-cloropicolinoil (metil) carbamato de tert-Butilo El compuesto del título se hizo siguiendo el procedimiento descrito en las siguientes referencias: (a) Marino, J. P.; Rubio, M. B.; Cao, G.; de Dios, A. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13398. (b) Diaz, D.D.; Finn, M. G. Org. Lett. 2004, 6, 43. (c) Padwa, A.; Brodney, M. A.; Lynch, S. M.; Rashatasakhon, P.; Wang, Q.; Zhang, H. J. Og . Chem. 2004, 69, 3735). Como se describe, una solución de 4-cloro-N-metilpicolinamida (1.00 g, 5.86 mmol) en THF (11.7 ml, 5.86 mmol) se enfrió a -78°C. Luego n-BuLi (2.36 mL, 5.86 mmol) en THF se agregó gota a gota a -78°C. La suspensión amarilla espesa resultante se agitó a -78°C durante 30 min, luego se entibió a 0°C, se agitó a esta temperatura durante 10 min, y se enfrió nuevamente bajo -78°C. El bicarbonato de di-tert-butilo (2.30 mg, 10.6 mmol) en 5 mL de THF se agregó gota a gota. La reacción se agitó a -78°C durante 0.5 h y a 0°C durante 20 min, y se entibió a temperatura ambiente durante 10 min. Después de 2 días, CL-EM mostró 1:1 Prod:SM. La reacción se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y concentraron. El producto se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice eluyendo con 80:20 Hex:EtOAc. El 4-cloropicolinoil (metil) carbamato de tert-butilo se colectó como sólido amarillo ligero. EM m/z = 563 [ Dímero+Na] +. Calculado para d2H?5ClN203 : 270.08. Etapa 2. Preparación de 4- (2- (4-aminofenoxi) piridin-3-il) picolinoil (metil) carbamato de tert-Butilo En un tubo sellado purgado con argón, 4-cloropicolinoil (metil) carbamato de tert-butilo (50 mg, 0.19 mmol) , 4-(3-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) piridin-2-iloxi) benzenamina (173 mg, 0.554 mmol), carbonato de sodio (59 mg, 0.55 mmol), acetato de paladio (4.0 mg, 0.018 mmol), y tetrafluroroborato de tri-t-butilfosfonio (11 mg, 0.037 mmol) se agregaron seguido por 1,4-dioxano (0.543 mL, 0.185 mmol) y agua (0.196 mL, 0.185 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, luego el tubo se selló y colocó en un baño de aceite precalentado a 100°C. Después de 2.5 h, el producto se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice en una columna ISCO eluyendo con 80: 20 DCM: (90: 10:1 DCM : MeOH : NH4OH) . Un aceite café se obtuvo el cual fue principalmente producto, 4- (2- (4-aminofenoxi) piridin-3-il) picolinoil (metil) carbamato de tert-butilo. EM m/z = 421 [M+1]P Calculado para C23H24N404: 420.18.

Síntesis de 4- (2- (4-aminofenoxi)piridin-3-il)picolinonitrilo En un tubo sellado purgado con argón, 4-bromopicolinonitrilo (500 mg, 2.73 mmol), 4- (3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) piridin-2-iloxi) benzenamina (2.56 g, 8.20 mmol), carbonato de sodio (869 mg, 8.20 mmol), acetato de paladio (61 mg, 273 µmol), y tetrafluroroborato de tri-t-butilfosfonio (159 mg, 546 µmol) se agregaron seguido por 1,4-dioxano (8.04 ml, 2.73 mmol) y agua (2.90 ml, 2.73 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. El tubo se selló y colocó en un baño de aceite precalentado a 100°C. Después de 2 h, CL-EM mostró producto a 1.321 min. El producto se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 y concentró. El compuesto del título se purificó por cromatografía en gel de sílice en una columna ISCO eluyendo con 80: 20 DCM: (90: 10:1 DCM : MeOH : NH4OH) , para obtener un sólido blanco apagado. EM m/z = 289 [M+1]P Calculado para C?7H?2N40: 288.10.

Ejemplo 37 Síntesis de 4- (2- (4-aminofenoxi)piridin-3-il)picolinamida. El compuesto del título se preparó de acuerdo con la referencia: Katritzky, A. R. ; Pilarski, B.; Urogdi, L. Synthesis 1989, 949. Como se describe, una solución de 4- (2- (4-aminofenoxi) piridin-3-il) picolinonitrilo (764 mg, 2.65 mmol) en DMSO (0.883 mL, 2.65 mmol) se enfrió a 0°C. 2.7 mL de peróxido de hidrógeno 30% en agua se agregó seguido por carbonato de potasio (37 mg, 0.27 mmol). La solución se volvió una suspensión blanca lechosa, espesa. La mezcla se entibió a temperatura ambiente. Después de 10 min, 1 mL de H20, y 20 mg de K2C03 se agregaron. Después de 20 min, CL-EM mostró que la reacción se completó. El sólido blanco se filtró completamente y se lavó con agua. El producto se secó bajo vacío, para proporcionar 4- (2- (4-aminofenoxi) piridin-3-il) picolinamida. EM m/z = 307 [M+1]P Calculado para C?7H?4N402: 306.11.

Ejemplo 38 Síntesis de 5- (2- (4-aminofenoxi) piridin-3-il) tiazol-2-amina En un tubo sellado 20 mL se agregó dioxano (1.0 mL) , se purgó el solvente con nitrógeno durante 5 minutos y el tubo se selló. 4- (3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) piridin-2-iloxi) benzenamina (0.144 g, 0.462 mmol), bromohidrato de 5-bromotiazol-2-amina (0.100 g, 0.385 mmol), carbonato de sodio acuoso 2.0M (0.385 mL) se agregó y el tubo se purgó con nitrógeno, y nuevamente se selló. Tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0.026 g, 0.029 mmol), tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfonio (0.025 g, 0.087 mmol) se agregó y el tubo se purgó con nitrógeno, se selló y se calentó a 100°C mientras la agitación durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se pasó a través de una almohadilla de sílice, lavando con 90:10:1 (CH2C12: MeOH: NH4OH) . El eluyente se concentró y el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-100% CH2C12: MeOH (90 : 10) /CH2C12. Las fracciones producto se concentraron para proporcionar 5- (2- (4-aminofenoxi) piridin-3-il) tiazol-2-amina como sólido color canela. EM m/z = 285 [M+l]+. Calculado para C?4H?2N4OS: 284.34.

Ejemplo 39 Síntesis de 4- (2- (4-aminofenoxi) piridin-3-il) -5-metilisoxazol-3-amina En un tubo sellado 20 mL se agregó dioxano (1.0 mL) , el cual se purgó con nitrógeno durante 5 minutos y el tubo se selló. A esto se le agregó 3-amino-4-bromo-5-metilisoxazol (0.100 g, 0.565 mmol), 4- ( 3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) piridin-2-iloxi) benzenamina (0.265 g, 0.847 mmol), carbonato de sodio acuoso 2.0M (0.565 mL, 1.13 mmol) y el tubo se purgó con nitrógeno y se selló. A la mezcla se le agregó tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfonio (0.037 g, 0.13 mmol), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0.039 g, 0.042 mmol) y el tubo se purgó con nitrógeno, se selló y se calentó a 100°C con agitación durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se pasó a través de una almohadilla de sílice, el cual se lavó con 100% CH2C12: MeOH: NHOH (90: 10: 1)/CH2C12. El eluyente se concentró y purificó en un sistema de cromatografía de fase inversa Gilson. Las fracciones producto se extrajeron en CH2C12, se lavaron NaHC03 saturado IX, H20 IX, se secaron con Na2S04, se filtraron a través de un embudo fritado y concentraron para proporcionar 4- (2- (4-aminofenoxi) piridin-3-il) -5-metilisoxazol-3-amina como sólido amarillo ligero. EM m/z = 283 [M+1]P Calculado para C?5H?4N402: 282.30. Los siguientes intermediarios y compuestos se hicieron usando intermediarios hechos por métodos descritos en los ejemplos anteriores.

Ejemplo 40 Síntesis de 4-cloro-5, 8-difluoro-N- (4- (3- (2- (metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) fenil) ftalazin-1-amina A 4- (2- (4-aminofenoxi) piridin-3-il) -N-metilpirimidin-2-amina (0.100 g, 0.34 mmol) y 1, 4-dicloro-5, 8-difluoroftalazina (0.096 g, 0.41 mmol) se agregó tBuOH (1.0 mL) . La mezcla resultante se calentó a 100°C en un tubo sellado durante 45 min. La reacción se diluyó con éter de dietilo y los sólidos resultantes se filtraron y trituraron con EtOAc. Los sólidos se secaron para proporcionar 4-cloro-5, 8-difluoro-N- (4- (3- (2- (metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) fenil) ftalazin-1-amina como un sólido gris oscuro. EM m/z - 492 [M+H]P Calculado para C24H?6ClF2N70: 491.89.

Ejemplo 41 Síntesis de 4-cloro-N- (4- (3- (2- (metilamino)pirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1-amina Una mezcla espesa de 1, 4-dicloro-5, 6, 7 , 8-tetrahidroftalazina (1.66 g, 8.18 mmol) y 4-(2-(4-aminofenoxi) piridin-3-il) -N-metilpirimidin-2-amina (2.00 g, 6.82 mmol) en 14 mL 2-BuOH se calentó en un recipiente de presión sellado a 110°C. La reacción se volvió una masa espesa que eventualmente se volvió una suspensión de agitación durante alrededor de 30 min. Después de 4 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el material se dividió entre NaOH 2N y EtOAc. La capa acuosa se extrajo una vez con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y concentraron para proporcionar un sólido café. Este sólido se disolvió en MeOH/MC y adsorbió en gel de sílice 10 g, se secó, y purificó por cromatografia (0-100% EtOAc/DCM) para dar 4-cloro-N- (4- (3- (2- (metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) fenil) - 5, 6, 7 , 8-tetrahidroftalazin-1-amina como un sólido blanco apagado. EM m/z = 460 [M+H]P Calculado para C2 H22C1N70: 459.9.

Ejemplo 41-A Síntesis de 4-cloro-N- (4- (3- (2- (metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidrof alazin-1-amina Un tubo de reacción resellable se cargó con 1,4-dicloro-5, 6,7,8-tetrahidroftalazina (0.050 g, 0.246 mmol), 4-(2-(4-aminofenoxi) piridin-3-il) -N-metilpirimidin-2-amina (0.072 g, 0.246 mmol), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0.011 g, 0.012 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2' , 6' -dimetoxi-1, 1' -bifenilo (0.020 g, 0.049 mmol), y tert-butóxido de sodio (0.033 g, 0.345 mmol) . El vial se purgó con nitrógeno durante varios minutos, seguido por adición de 0.50 mL de tolueno. El vial se tapó y se calentó a 150°C durante 16 h. La mezcla de reacción se permitió para enfriar y se filtró a través de un tapón de Celite, enjuagando con diclorometano. El filtrado se concentró, y el material crudo se purificó por cromatografía de fase inversa, Gilson, 5-95% acetonitrilo/H2O/0.1% TFA durante 14 min. Las fracciones que contienen el producto se combinaron, llevando a pH básico por adición de Na2C03 2M y se extrajeron con diclorometano. La porción orgánica se secó con MgS04, se filtró, y concentró para dar 4-cloro-N- (4- (3- (2- (metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroftalazin-1-amina como un sólido café ligero. EM m/z = 460 [M+H]P Calculado para C24H22C1N70: 459.93.

Ejemplo Método Al Síntesis de N- (4- (3- (2- (metilamino)piridin-4-il)piridin-2-iloxi) fenil) -4-fenilftalazin-1-amina A 4- (2- (4-aminofenoxi) piridin-3-il) -N-metilpiridin-2-amina (0.070 g, 0.24 mmol) y l-cloro-4-fenilftalazina (0.048 g, 0.20 mmol) se le agregó tBuOH (1.0 mL) . La mezcla resultante se calentó a 100°C en un tubo sellado durante 16 horas. La reacción se diluyó con éter de dietilo y carbonato de sodio saturado y se agitó vigorosamente. Los sólidos resultantes se filtraron y lavaron con agua, éter de dietilo y aire seco para proporcionar N- (4- (3- (2- (metilamino) piridin-4-il) piridin-2-iloxi) fenil) -4-fenilftalazin-1-amina como un sólido blanco apagado. EM m/z - 497 [M+H]P Calculado para C3?H2N60: 496.58.

Ejemplo Método A2 Síntesis de N- (4- (3- (2-aminopirimidin-4-il)piridin-2-iloxi) fenil) -4-fenil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]piridazin-l-a ina Una mezcla espesa de 4- (2- (4-aminofenoxi) piridin-3-il) pirimidin-2-amina (0.15 g, 0.54 mmol), l-cloro-4-fenil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] piridazina (0.113 g, 0.49 mmol), ácido 2, 2, 2-trifluoroacético (0.11 ml, 1.5 mmol) en 2 mL 2-BuOH se calentó en un tubo sellado a 110°C. La reacción se volvió una mezcla color anaranjado espesa. Después de 2-3 h, la reacción se enfrió, y dividió entre EtOAc y NaOH 2N. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y concentró. El sólido se adsorbió en gel de sílice de MeOH/DCM, y se secó, y purificó por cromatografía en gel de sílice (0-80% 90/10 DCM/MeOH en DCM para dar 80 mg de material impuro. Esto se purificó además por CLAR de fase inversa, (ACN/H20 + TFA 0.1%) para dar N-(4-(3-(2-aminopirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) fenil) -4-fenil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] piridazin-1-amina como un sólido blanco. EM m/z = 474 [M+H]P Calculado para C28H23N70: 473.5.

Ejemplo Método A3 Síntesis de N- (4- (3- (2- (metilamino)piridin-4-il)piridin-2-iloxi) fenil) -4-fenil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d]piridazin-l-amina Un tubo de reacción resellable se cargó con tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0.012 g, 0.013 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2' , 6' -dimetoxi-1, 1' -bifenilo (0.021 g, 0.051 mmol), 4- (2- (4-aminofenoxi) piridin-3-il) -N-metilpiridin-2-amina (0.075 g, 0.257 mmol), l-cloro-4-fenil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] piridazina (0.059 g, 0.257 mmol), y tert-butóxido de sodio (0.035 g, 0.359 mmol). Esta mezcla se purgó con nitrógeno durante varios minutos, seguido por adición de 0.780 mL de tolueno. El vial se tapó y se calentó a 100°C durante 1.5 h. Durante el enfriamiento, acetato de etilo se agregó y un precipitado se formó. Después de la filtración y lavado con EtOAc, el material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice ISCO (90/10/1 DCM/MeOH/NH40H, columna 12 g) , para proporcionar N- (4- (3- (2- (metilamino) piridin-4-il) piridin-2-iloxi) fenil) -4-fenil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] piridazin-1-amina como un sólido color canela. EM m/z = 487 [M+H]P Calculado para C30H26N6O: 486.57.

Ejemplo Método Bl Síntesis de 5, 8-difluoro-N- (4- (3- (2- (metilamino)pirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) fenil) -4-fenilftalazin-1-amina A ácido fenilborónico (0.030 g, 0.24 mmol), bicloruro de 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (0.0060 g, 0.0081 mmol) y 4-cloro-5, 8-difluoro-N- (4- (3- (2- (metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) fenil) ftalazin-1-amina (0.080 g, 0.16 mmol) se agregó dioxano (0.35 mL) y carbonato de sodio (2.0 M, acuoso) (0.16 ml, 0.33 mmol). La mezcla resultante se calentó a 85°C en un tubo sellado durante 60 minutos. La reacción se diluyó con EtOAc y agua, y las capas se separaron y las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice ISCO (20-100% EtOAc/hexanos; columna 40 g) . Las fracciones producto concentradas para proporcionar 5, 8-difluoro-N- (4- (3- (2- (metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) fenil) -4-fenilftalazin-1-amina como un sólido blanco apagado. EM m/z = 534 [M+H]P Calculado para C30H2?F2N7O: 533.54.

Ejemplo Método B2 Síntesis de N- (4- (3- (2- (metilamino) pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi) fenil) -4- (tiazol-2-il) ftalazin-1-amina Un tubo de presión resellable, se purgó con argón, se cargó con 4-cloro-N- ( 4- (3- (2- (metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) fenil) ftalazin-1-amina (150 mg, 0.329 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (38 mg, 0.033 mmol), y 2-(tributilestanil) tiazol (0.207 mL, 0.658 mmol). Esta mezcla se purgó con argón durante 10 minutos, seguido por adición de tolueno (1.6 ml, 0.2 M) . El tubo se selló y la mezcla se calentó a 110°C durante la noche. Al siguiente día CL/EM mostró la terminación de la reacción. La reacción se detuvo, se enfrió a temperatura ambiente y concentró bajo presión reducida a un residuo café. Este residuo se purificó por cromatografía de fase inversa Gilson (10% hasta 90% CH3CN/H20/TFA 0.1%). Las fracciones que contienen el producto se combinaron, se basificaron por adición de NaHC03 acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La porción orgánica se secó con Na2S04, se filtró, y concentró para proporcionar N-(4-(3- (2- (metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) fenil) -4- (tiazol-2-il) ftalazin-1-amina pura como un sólido amarillo.

EM m/ z = 505 [M+H ] P Calculado para C27H20N8OS : 504 . 57 .

Ejemplo Método B3 Síntesis de 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -N- (4- (3- (2-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi) fenil) ftalazin-1-amina Un tubo de presión resellable, se purgó con argón, se cargó con 4-cloro-N- (4- (3- (2- (metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) fenil) ftalazin-1-amina (150 mg, 0.329 mmol), cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio ( II ) (14 mg, 0.020 mmol), yoduro de cobre (I) (3.8 mg, 0.020 mmol), y 3,3-dimetil-1-butina (0.101 mL, 0.823 mmol). Esta mezcla se purgó con argón durante 10 minutos, seguido por adición de acetonitrilo (3.3 ml, 0.1 M) . El tubo de presión se selló y la mezcla interior se calentó a 90°C durante 16 hrs. Al siguiente día, la reacción se detuvo, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano y se filtró sobre un tapón de celite. El filtrado se concentró para proporcionar un residuo café, el cual se purificó por cromatografía de fase inversa Gilson (10% hasta 90% CH3CN/H2O/0.1% TFA). Las fracciones que contienen el producto se combinaron, se basificaron por adición de NaHC03 acuoso y se extrajeron con acetato de etilo. La porción orgánica se secó con Na2S04, se filtró, y concentró para proporcionar 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil)-N-(4-(3-(2- (metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) fenil) ftalazin-1-amina puro como un sólido amarillo. EM m/z = 502 [M+H]P Calculado para C30H27N7O: 501.58.

Ejemplo Método B4 Síntesis de N- (4- (3- (2- (metilamino) pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi) fenil) -4-morfolinoftalazin-1-amina A un tubo resellable se le agregó 4-cloro-N- (4- (3- (2- (metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) fenil) ftalazin-1-amina (120 mg, 0.263 mmol) y DMSO (0.526 mL, 0.5 M) . A esta solución se le agregó morfolina (0.689 mL, 7.89 mmol) y TEA (0.037 mL, 0.26 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 48 h. La reacción se enfrió y concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se disolvió en diclorometano y se purificó por cromatografía de columna Biotage en gel de sílice (l%-5% MeOH/Diclorometano) ; que proporcionó N- (4- (3- (2- (metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) fenil) -4-morfolinoftalazin-1-amina puro como un sólido amarillo . EM m/ z = 507 [M+H] P Calculado para C28H26N802 : 506 . 56 .

Ejemplo Método B5 Síntesis de N- (4- (3- (2- (metilamino) pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi) fenil) -4- (piperidin-1-il) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d]piridazin-1-amina A una mezcla de 4-cloro-N- (4- (3- (2-(metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) fenil) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] piridazin-1-amina (0.200 g, 0.449 mmol) y piperidina (0.310 ml, 3.14 mmol) en 2 mL 2-butanol se agregó TFA (0.173 ml, 2.24 mmol) . La reacción se volvió ligeramente homogénea y luego sólido. El sólido se calentó a 125°C durante 24 h, mostrando una cantidad pequeña de conversión. La reacción se calentó a 135°C durante 3 días. La reacción homogénea, café se permitió enfriar, y se diluyó con NaOH 2N, agua, y EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró, y concentró. El sólido resultante se adsorbió en gel de sílice 2 g y se purificó por cromatografía (0-100% 90/10 DCM/MeOH en DCM) para dar N-(4- (3- (2- (metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) fenil) -4- (piperidin-1-il) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d]piridazin-l-amina como un sólido blanco apagado. EM m/z = 495 [M+H]P Calculado para C28H30N8O: 494.6.

Ejemplo Método B6 Síntesis de N- (4- (3- (2- (metilamino) pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi) fenil) -4- (4-metiltiazol-2-il) ftalazin-1-amina Un matraz de fondo redondo 25 ml seco bajo nitrógeno se cargó con 2.5 M nBuLi en Hexanos (0.420 ml, 1.06 mmol); que se diluyó con THF (1 ml) . Esto se enfrió a -78°C y 4-metiltiazol (100 mg, 1.01 mmol) se disolvió en 2 ml de THF se agregó lentamente por medio de jeringa. Esto se agitó a -78°C durante 2 horas, lentamente se entibió hasta -10°C y se agitó a esta temperatura durante 0.5 hora. La reacción se enfrió nuevamente a -78°C y cloruro de zinc (II) 0.5M en THF (3.03 ml, 1.51 mmol) se agregó por medio de jeringa. La reacción se agitó a -78 °C durante 0.5 hora luego a temperatura ambiente durante 1 hora. En este momento, 4-cloro-N- (4- (3- (2- (metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) fenil) ftalazin-1-amina (115 mg, 0.250 mmol) y Pd(PPh3)4 (58 mg, 0.05 mmol) se agregó y la reacción se agitó bajo nitrógeno a 65°C durante 48 horas. La reacción se detuvo, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con solución EDTA/NaHC03 acuosa. Esto se extrajo con acetato de etilo. La porción orgánica se secó con Na2S04, se filtró, y concentró para dar residuo café ligero. Esto se purificó por cromatografía de fase inversa Gilson (10% hasta 90% CH3CN/H20/TFA 0.1%). Las fracciones que contienen el producto se combinaron, se basificaron por adición de NaHC03 acuosa y se extrajo con acetato de etilo.

La porción orgánica se secó con Na2S04, se filtró, y concentró para proporcionar N- (4- (3- (2- (metilamino) pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi) fenil) -4- (4-metiltiazol-2-il) ftalazin-1-amina pura como un sólido amarillo. EM m/z = 519 [M+H]P Calculado para C28H22N80S : 518.59.

Síntesis de 4- (4-metil-lH-pirazol-l-il) -N- (4- (3- (2-(metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) fenil) ftalazin-1-amina Una botella a presión resellable seca, bajo nitrógeno, se cargó con 4 -met ilpirazol (0.086 ml, 1.05 mmol). A esto se le agregó THF (1.3 ml, 0.2 M) y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. El hidruro de sodio 60% peso en aceite mineral (44.0 mg, 1.10 mmol) se agregó lentamente. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos y 4-cloro-N- ( 4- ( 3- ( 2-(metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-iloxi ) fenil ) ftalazin-1-amina (120 mg, 0.260 mmol) se agregó lentamente. La reacción se mantuvo a 0°C durante 10 minutos, luego se entibió lentamente a temperatura ambiente y se colocó en un baño de aceite. La reacción se calentó a 65°C y se agitó a esta temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se colectó, se secó sobre Na2S04 y concentró para proporcionar un residuo anaranjado, que se purificó por cromatografía de fase inversa Gilson (10% hasta 90% CH3CN/H20/TFA 0.1%). Las fracciones que contienen el producto se combinaron, se basificaron por adición de NaHC03 acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La porción orgánica se secó con Na2S04, se filtró, y concentró para proporcionar 4- ( 4-met il-lH-pirazol-1-il ) -N- (4- (3- (2- (metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-iloxi ) fenil ) ftalazin-1-amina pura como un sólido amarillo. EM m/z - 502 [M+H]+. Calculado para C28H23N90: 501.54.

Síntesis de N-metil-4- (2- (4- ( (4-fenilftalazin-1-il) metil) fenoxi) piridin-3-il) pirimidin-2-amina A una mezcla de 4- (2-cloropiridin-3-il) -N-metilpirimidin-2-amina (0.0500 g, 0.23 mmol), 4-((4-fenilftalazin-l-il)metil) fenol (0.071 g, 0.23 mmol) y carbonato de cesio (0.15 g, 0.45 mmol) se agregó DMSO (0.5 mL) . La mezcla resultante se calentó a 130°C en un tubo sellado durante 15 horas, luego se diluyó con EtOAc y se extrajo con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El crudo concentrado se purificó por CLAR de fase inversa Gilson (0.1% TFA en ACN/agua; 15-95% ACN; 40 mL/min). Se diluyó el producto con DCM y se extrajo con bicarbonato de sodio saturado. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El concentrado se liofilizó para obtener N-metil-4- (2- (4- ( (4-fenilftalazin-1-il)metil) fenoxi) piridin-3-il) pirimidin-2-amina como un sólido blanco. EM m/z = 497 [M+H]P Calculado para C3?H24N60: 496.58.

Ejemplo Método D Síntesis de N- (4- (3- (2- (3- (dimetilamino) -2 ,2-dimetilpropilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi) fenil) -4-fenilftalazin-1-amina Etapa 1. Preparación de 4- (3- (2- (metiltio) pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi) benzenamina Una botella de presión resellable se cargó con 4- (2-cloropiridin-3-il ) -2- (metiltio) pirimidina (6.00 g, 25.2 mmol), 4-aminofenol (2.89 g, 26.5 mmol), y carbonato de cesio (16.4 g, 50.5 mmol) . Estos reactivos se suspendieron en DMSO (50.5 ml, 0.50 M) . El recipiente se selló y se calentó a 130°C durante 48 hrs. La mezcla de reacción se permitió para enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se colectó, se secó con Na2S04, se filtró, y concentró para dar un residuo café ligero, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (ISCO, 10% hasta 50% Acetato de etilo/Hexanos) para proporcionar material limpio como sólido amarillo ligero. EM m/z = 311 [M+H]P Calculado para C?6H?4N4OS: 310.37.

Etapa 2. Preparación de N- (4- (3- (2- (metiltio) pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi) fenil) -4-fenilftalazin-1-amina Una botella de presión resellable se cargó con 4- (3- (2-(metiltio) pirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) benzenamina (1.78 g, 5.74 mmol), l-cloro-4-fenilftalazina (1.38 g, 5.74 mmol) y se suspendió en butan-2-ol (28.7 ml, 0.20 M) bajo nitrógeno. El recipiente se selló y se calentó a 100°C durante 6 hrs. La mezcla de reacción se permitió para enfriar a temperatura ambiente, sobre el cual un precipitado se formó. El precipitado se filtró y lavó con diclorometano, se colectó y se secó bajo alto vació para proporcionar la sal HCl de N-(4- (3- (2- (metiltio) pirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) fenil) -4-fenilftalazin-1-amina como un sólido amarillo ligero. EM m/z = 515 [M+H]P Calculado para C30H22N6OS: 514.60. Etapa 3. Preparación de N- (4- (3- (2- (metilsulfonil) pirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) fenil) -4-fenilftalazin-1-amina Un matraz de fondo redondo seco 100 ml se cargó con clorohidrato de N- (4- (3- (2- (metiltio) pirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) fenil) -4-fenilftalazin-1-amina (1.25 g, 2.27 mmol) y se sónico en metanol (20.6 ml, 0.11 M) durante 20 minutos. A esto se le agregó oxona (4.18 g, 6.81 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se enfrió a 0°C y se basificó con NaHC03 acuoso. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua, y se secaron bajo alto vació para proporcionar N- ( 4- (3- (2- (metilsulfonil) pirimidin-4- il) piridin-2-iloxi) fenil) -4-fenilftalazin-1-amina como un sólido amarillo ligero. EM m/z = 547 [M+H]P Calculado para C30H22N6O3S: 546.60. Etapa 4. Preparación de N- (4- (3- (2- (3- (dimetilamino) -2, 2-dimetilpropilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) fenil) -4-fenilftalazin-1-amina Un vial de presión reseilable se cargó con N-(4-(3-(2-(metilsulfonil) pirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) fenil) -4-fenilftalazin-1-amina (100 mg, 0.180 mmol) y Ni,NI, 2, 2-tetrametilpropano-l, 3-diamina (0.12 ml, 0.73 mmol) y DMSO (1.2 ml, 0.15 M) . El recipiente de reacción se selló y la mezcla se agitó a 70°C durante 16 hrs. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 3 ml de DMSO. La solución se purificó por cromatografía de fase inversa Gilson (10% hasta 90% CH3CN/H20/TFA 0.1%). Las fracciones que contienen el producto se combinaron, se basificaron por adición de NaHC03 acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La porción orgánica se secó con Na2S04, se filtró, y concentró para proporcionar N-(4-(3- (2- (3- (dimetilamino) -2, 2-dimetilpropilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi) fenil) -4-fenilftalazin-l-amina puro como un sólido amarillo. EM m/z = 597 [M+H]P Calculado para C36H36N80: 596.72. Los siguientes compuestos (Ejemplos 42-240) en la Tabla I se hicieron, como se nota en la tabla I, por uno de los métodos ejemplificados Al, A2, A3, Bl, B2, B3, B4, B5, B6, B7, C o D descritos anteriormente. Los datos EM representan la masa (M+Hp encontrado para tal ejemplo.

TABLA 1 Ejemplo Método E Síntesis de N- (4- (3- (2-aminopirimidin-4-il)piridin-2-iloxi) fenil) -4- (4- (pirrolidin-1-ilmetil) fenil) ftalazin-1-amina Un RBF 25 mL bajo nitrógeno se cargó con 4- ( 4- (4- (3- (2-aminopirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) fenilamino) ftalazin-1-il) benzaldehido (90 mg, 0.18 mmol), pirrolidina (125 mg, 1.8 mmol) y MeOH (3.5 mL, 0.05 M) . HOAc se agregó (0.02 mL, 0.36 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y triacetoxiborohidruro de sodio (186 mg, 0.90 mmol) se agregó en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se enfrió a 0°C y se basificó con bicarbonato de sodio acuoso y el producto se extrajo en DCM. Las capas orgánicas se colectaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar residuo café. El residuo crudo se purificó por cromatografía líquida de fase inversa Gilson (5%-85% CH3CN/H20 + TFA 0.1%). Las fracciones que contienen producto se combinaron y se basificaron con bicarbonato de sodio acuoso. Esto se extrajo con EtOAc, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, concentró bajo presión reducida, y se secó bajo alto vació para proporcionar N- (4- (3- (2-aminopirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) fenil) -4- (4- (pirrolidin-1-ilmetil) fenil) ftalazin-1-amina como un sólido amarillo ligero. EM m/z = 567 [M+H]P Calculado para C34H30N8O: 566.7.

Ejemplo Método F Síntesis de diclorohidrato de fosfato diácido de 3- (4- (2- (4-(4-fenilftalazin-1-ilamino) fenoxi) piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino) propilo Etapa 1: Preparación de fosfato de 3- (4- (2- (4- (4-fenilftalazin-1-ilamino) fenoxi) piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino) propilo de di-tert-butilo Un RBF 15 mL bajo nitrógeno se cargó con 3- (4- (2- (4- (4-fenilftalazin-1-ilamino) fenoxi) piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino) propan-1-ol (130 mg, 0.24 mmol) en DMA (1.2 mL, 0.24 mmol) . A esto se le agregó dietilfosforamidito de di-tert-butilo (0.14 mL, 0.57 mmol) y lH-tetrazol (1.1 mL, 0.49 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs, luego se enfrió a -5°C y peróxido de hidrógeno -30% en peso en agua (0.05 mL, 0.51 mmol) se agregó lentamente por medio de jeringa. La reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 hrs. La reacción se enfrió nuevamente a -5°C y se apagó con solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio. El producto se extrajo en EtOAc, y la capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio y concentró para proporcionar un residuo amarillo crudo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice ISCO (2-5% MeOH/DCM) , y las fracciones purificadas se purificaron además por CLAR Gilson en sistema (15%-85%CH3CN/H20/TFA 0.1%) para proporcionar fosfato de 3- (4- (2-(4- (4-fenilftalazin-l-ilamino) fenoxi) piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino) propilo de di-tert-butilo. EM m/z = 734 [M+H]P Calculado para C40H44N7O5P: 733.8. Etapa 2: Preparación de diclorohidrato de fosfato diácido de 3-(4-(2-(4- (4-fenilftalazin-l-ilamino) fenoxi) piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino) propilo A una solución de fosfato de 3- (4- (2- (4- (4-fenilftalazin-1-ilamino) fenoxi) piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino) propilo de di-tert-butilo (95 mg, 0.13 mmol) en 1,4-dioxano (3.7 ml, 0.04 M) bajo nitrógeno se agregó HCl 4M en Dioxano (0.23 mL, 0.91 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 hrs. La mezcla parece heterogénea, y los sólidos se filtraron, se lavaron con dioxano y éter, y se secaron bajo presión reducida para proporcionar diclorohidrato de fosfato diácido de 3- (4- (2- (4- (4-fenilftalazin-1-ilamino) fenoxi) piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino) propilo como un sólido amarillo. La masa del compuesto del título se obtuvo como la base libre: EM m/z = 622 [M+H]P Calculado para C32H30C?2N7O5P: 621.6. Los siguientes compuestos ejemplares adicionales deberán ayudar además en el entendimiento del alcance de la invención.

Ejemplo 241 Síntesis de 4- (2- (4- (4-fenilftalazin-1-ilamino) fenoxi) piridin-3-il) -lH-pirazol-3-carboxamida Etapa 1. Preparación de 4-bromo-3-ciano-lH-pirazol-l-carboxilato de tert-butilo En un tubo sellado 20 mL se disolvió 4-bromo-lH-pirazol-3-carbonitrilo (1.0 g, 5.8 mmol) en THF (10 mL) . La mezcla se enfrió a 0°C, sobre el cual NaH (60% en aceite mineral; 0.42 g, 12 mmol) se agregó, y se agitó durante 5 minutos. A la mezcla se le agregó bicarbonato de di-tert-butilo (2.5 g, 12 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 3 h, luego se apagó con agua, se extrajo en EtOAc, y la capa orgánica se lavó 1 X H20, NaCl saturado 1 X, se secó con Na2S04, se filtró a través de un embudo fritado y se concentró. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de fase normal usando 10-100% EtOAc/Hexanos. El producto se concentró para proporcionar 4-bromo-3-ciano-lH-pirazol-l-carboxilato de tert-butilo como sólido amarillo ligero. Etapa 2. Preparación de 4- (2- (4-aminofenoxi) piridin-3-il) -1H-pirazol-3-carbonitrilo El dioxano (2.0 mL) se agregó a un tubo sellado 20 mL. El tubo se purgó con nitrógeno durante 5 minutos. A esto se le agregó 4-bromo-3-ciano-lH-pirazol-l-carboxilato de tert-butilo (0.100 g, 0.368 mmol), 4- (3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) piridin-2-iloxi) benzenamina (0.229 g, 0.735 mmol), y carbonato de sodio (2.0 M en agua) (0.667 mL) . Acetato de paladio (II) (0.008 g, 0.037 mmol) y tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfonio (0.021 g, 0.074 mmol) se agregó y el tubo se purgó con nitrógeno, se selló, y calentó a 100°C durante 17 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y pasó a través de una almohadilla de sílice con la ayuda de 90: 10:1 (CH2Cl2:MeOH:NHOH) . El eluyente se concentró para proporcionar 4- (2- (4-aminofenoxi) piridin-3-il) -lH-pirazol-3-carbonitrilo como sólido café ligero. EM m/z = 278 [M+l] + . Calculado para C?5HuN50: 277.28.

Etapa 3. Preparación de 4- (2- (4- (4-fenilftalazin-l-ilamino) fenoxi )piridin-3-il) -lH-pirazol-3-carbonitrilo En un tubo sellado 20 mL se disolvió 4- (2- (4-aminofenoxi) piridin-3-il) -lH-pirazol-3-carbonitrilo (0.120 g, 0.433 mmol) en t-BuOH (1.0 mL) . Luego l-cloro-4-fenilftalazina (0.104 g, 0.433 mmol) se agregó y la mezcla se agitó a 100°C durante 3 días. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y purificó en un sistema de cromatografía de fase inversa Gilson. El compuesto del título se extrajo en CH2C12, se lavó NaHC03 saturado IX, H20 IX, se secó sobre Na2S04, se filtró a través de un embudo fritado y se concentró. El compuesto del título se purificó además por cromatografía en gel de sílice usando 10-100% EtOAc/Hexanos para proporcionar 4- (2- (4- (4-fenilftalazin-1-ilamino) fenoxi) piridin-3-il) -lH-pirazol-3-carbonitrilo como sólido amarillo ligero. EM m/z = 482 [M+1]P Calculado para C29H?9N70: 481. 51. Etapa 4. Preparación de 4- (2- (4- ( 4-fenilftalazin-1-ilamino) fenoxi) piridin-3-il) -lH-pirazol-3-carboxamida En un tubo sellado 20 mL se disolvió 4- (2- (4- (4-fenilftalazin-l-ilamino) fenoxi) piridin-3-il) -lH-pirazol-3-carbonitrilo (0.070 g, 0.145 mmol) en DMSO (1.0 mL) . A esto se le agregó carbonato de potasio (0.024 g, 0.174 mmol) y peróxido de hidrógeno (0.445 mL, 14.5 mmol) y la mezcla se agitó a 20°C durante 3 días y se apagó con agua. El producto se extrajo en EtOAc, se lavó NaHC03 saturado 1 X, H20 1 X, se secó sobre Na2S0 , se filtró a través de un embudo fritado y se concentró. El compuesto del título se purificó usando un sistema de cromatografía líquida de fase inversa Gilson. Las fracciones producto se extrajeron en CH2C12. Las capas orgánicas se lavaron NaHC03 saturado 1 X orgánicos, H20 1 X, se secó con Na2S0 , filtró a través de un embudo fritado y concentró para proporcionar 4- (2- (4- ( 4-fenilftalazin-1-ilamino) fenoxi )piridin-3-il) -lH-pirazol-3-carboxamida como sólido amarillo ligero. EM m/z = 500 [M+1]P Calculado para C29H2?N702: 499.52.

Ejemplo 242 Síntesis de N- (4- (3- (2- (metilamino) piridin-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) -4-fenilftalazin-1-amina Etapa 1. Preparación de 4- (4-fenilftalazin-1-ilamino) fenol Una botella de presión se cargó con 4-aminofenol (0.453 g, 0.416 mmol), l-cloro-4-fenilftalazina (1.00 g, 0.416 mmol) y 16.8 mL de benceno. La botella se selló y se calentó a 100°C durante 25 h. La mezcla de reacción se concentró. El material crudo se disolvió en metanol y se purificó por cromatografía líquida de fase inversa Gilson, 5-75% ACN/H20/TFA 0.1% durante 14 min. Las fracciones que contienen el producto se combinaron, llevando a pH básico por adición de NaHC03 1M, y se extrajo con diclorometano. La porción orgánica se secó con MgS04, se filtró y concentró para proporcionar 4- (4-fenilftalazin-1-ilamino) fenol como un sólido amarillo. EM m/z = 314 [M+H]P Calculado para C20H?5N30: 313.35. Etapa 2. Preparación de N- ( 4- (3-bromopiridin-4-iloxi) fenil) -4-fenilftalazin-1-amina Un tubo de reacción resellable se cargó con carbonato de cesio (0.873 g, 0.268 mmol), clorohidrato de 3-bromo-4-cloropiridina (0.205 g, 0.894 mmol) y 4- (4-fenilftalazin-1-ilamino) fenol (0.280 g, 0.894 mmol) y se purgó con nitrógeno durante varios minutos. 1.8 mL de DMSO se agregó, el tubo se selló, y la mezcla de reacción se calentó a 130°C durante 3 h. Tras el enfriamiento la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La porción acuosa se extrajo con EtOAc, y las porciones orgánicas combinadas se secaron con MgS04 y concentraron. N- (4- (3-bromopiridin-4-iloxi) fenil) -4-fenilftalazin-1-amina se aisló como un sólido anaranjado. EM m/z = 470 [M+H]P Calculado para C25H?7BrN40: 469.33. Etapa 3_. Preparación de N- (4- (3- (2-fluoropiridin-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) -4-fenilftalazin-l-amina Un tubo de reacción resellable se cargó con tetrafluoroborato de tri-tert-butilfosfonio (0.024 g, 0.082 mmol), acetato de paladio (II) (0.009 g, 0.041 mmol), ácido 2-fluoropiridina-4-borónico (0.086 g, 0.614 mmol) y N-(4-(3-bromopiridin-4-iloxi) fenil) -4-fenilftalazin-1-amina (0.192 mg, 0.409 mmol) y se purgó con nitrógeno durante varios minutos. 1.2 mL de dioxano y carbonato de sodio acuoso 2.0 M (0.614 mL, 0.123 mmol) se agregaron, el tubo se selló, y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 48 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La porción orgánica se secó con MgS04 y concentró. La purificación por cromatografía líquida de fase inversa Gilson (5-70% ACN/agua/TFA 0.1% durante 14 min) proporcionó N-(4-(3-(2-fluoropiridin-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) -4-fenilftalazin-l-amina como una mezcla con el producto de hidrodehalogenación de N- (4- (3-bromopiridin-4-iloxi) fenil) -4-fenilftalazin-1-amina . Etapa 4. Preparación de N- (4- (3- (2- (metilamino) piridin-4-il)piridin-4-iloxi) fenil) -4-fenilftalazin-1-amina Una bomba de acero de alta presión se cargó con N-(4-(3- (2-fluoropiridin-4-il) piridin-4-iloxi) fenii) -4-fenilftalazin-1-amina (0.115 g, 0.237 mmol), carbonato de potasio (0.049 g, 0.355 mol) y 3.0 mL de THF. La bomba se selló, se enfrió a 0°C y se presurizó con gas de metilamina. La mezcla de reacción se permitió entibiar a temperatura ambiente, y se calentó a 80°C durante 45 h. Durante el enfriamiento, la mezcla de reacción se filtró a través de un embudo fritado, se lavó con MeOH, y concentró. Esta mezcla se purificó por cromatografía en gel de sílice, (ISCO, columna 40 g 0-10% MeOH/diclorometano) para proporcionar N-(4-(3-(2-(metilamino) piridin-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) -4-fenilftalazin-1-amina como un sólido amarillo ligero. EM m/z = 497 [M+H]P Calculado para C3?H24N60: 496.56.

Ejemplo 243 Síntesis de 4-fenil-N- (4- (5- (piridin-4-il)pirimidin-4-iloxi) fenil) ftalazin-1-amina Etapa 1. Preparación de 5-yodopirimidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo la referencia de la literatura: Chem. Pharm. Bull. 1986, 34, 2719-2714. Como se describe en la presente, a una solución amarilla ligera de pirimidin-4-ol (10.0 g, 104 mmol) en hidruro de sodio 6.0 M (23.1 ml, 139 mmol) y agua (77 mL) se le agregó yodo (26.4 g, 104 mmol) . La mezcla se calentó a 80°C, con un condensador enfriado por aire, y se volvió muy espeso después de 5 min. Después de 30 min, la mezcla fue fácil para agitar y rojo/morado en color. La reacción se calentó durante la noche, luego se enfrió y se neutralizó por una cantidad pequeña de AcOH. El precipitado se colectó por filtración, se enjuagó con agua 100 mL, y se secó in vacuo para dar 5-yodopirimidin-4-ol como un sólido color canela. EM m/z = 223 [M+H]P Calculado para C4H3IN20: 222.0. Etapa 2. Preparación de 4-cloro-5-yodopirimidina Una mezcla de 5-yodopirimidin-4-ol (14.9g, 67.1mmol) en oxicloruro de fósforo (25.0 ml, 268 mmol) con un condensador de reflujo enfriado por agua equipado con un tubo de secado se calentó a reflujo en un baño 135°C durante 3 h. La solución morada se enfrió hasta que se entibió y vació en hielo con agitación de remolino. La mezcla enfriada en hielo se basificó con NaOH 6N, con adición de hielo para mantener la temperatura fría. El precipitado café resultante se colectó por filtración, se enjuagó con agua, y se secó in vacuo para dar 4-cloro-5-yodopirimidina como un sólido anaranjado. EM m/z = 241 [M+H]P Calculado para C4H2IC1N2: 240.4. Etapa 3. Preparación de N- (4- (5-yodopirimidin-4-iloxi) fenil) -4-fenilftalazin-1-amina A una mezcla café de carbonato de cesio (2.79 g, 8.58 mmol) y clorohidrato de 4- (4-fenilftalazin-1-ilamino) fenol (1.00 g, 2.86 mmol) en 10 mL DMSO se le agregó 4-cloro-5-yodopirimidina (0.687 g, 2.86 mmol). La reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se calentó a y mantuvo a 70°C durante la noche. La reacción se enfrió y diluyó con agua. El sólido se filtró y se secó in vacuo para dar N- (4- (5-yodopirimidin-4-iloxi) fenil) -4-fenilftalazin-1-amina como un sólido gris. EM m/z = 518 [M+H]P Calculado para C24H?6IN50: 517.3. Etapa 4. Preparación de 4-fenil-N- (4- (5- (piridin-4-il) pirimidin-4-iloxi) fenil) ftalazin-1-amina Una mezcla espesa de ácido 4-piridilborónico (0.0950 g, 0.773 mmol), bicloruro de 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (0.0141 g, 0.0193 mmol), y N- (4- (5-yodopirimidin-4-iloxi) fenil) -4-fenilftalazin-1-amina (.200 g, 0.387 mmol) y carbonato de sodio 2.0 M en H20 (0.387 ml, 0.773 mmol) en 1.5 mL dioxano se mojó con nitrógeno, se selló, y se calentó a 80°C. La reacción se volvió oscura y los sólidos se disolvieron después de 1 h. Después de 3 h, la reacción se juzgó completa. La reacción se enfrió y diluyó con DCM y agua. La emulsión acuosa resultante se extrajo 4 x DCM. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y concentraron in vacuo. El material se adsorbió en 1.8 g gel de sílice de MeOH/DCM, se secó, y purificó por cromatografía en gel de sílice (0-60-100% 90/10 DCM/MeOH en DCM) para dar 4-fenil-N- (4- ( 5- (piridin-4-il) pirimidin-4-iloxi) fenil) ftalazin-1-amina como un sólido color canela. EM m/z = 469 [M+H] + . Calculado para C2gH20N6O: 468.5.

Ejemplo 244 Síntesis de N-metil-4- (2- (4- (4-fenilftalazin-1-iloxi) fenoxi)piridin-3-il)pirimidin-2-amina Etapa 1. Preparación de N-metil-4- (2- (4- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) fenoxi) piridin-3-il) pirimidin-2-amina El dicloruro 1, 1' -Bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (0.0453g, 0.0618mmol), bis (pinacolato) diboro (0.330 g, 1.30 mmol) , 4- (2- (4-yodofenoxi) piridin-3-il) -N-metilpirimidin-2-amina (0.500 g, 1.24mmol), y acetato de potasio (0.243 g, 2.47mmol) se combinaron en un tubo sellado bajo nitrógeno. Dioxano 5 mL se agregó, y la mezcla anaranjada se selló y se calentó a y mantuvo a 75°C. Después de 5 h, una huella de producto deseado fue evidente por CLEM. La reacción se calentó a 100°C, durante la noche. La temperatura se elevó a 120°C. Después de 16 h, la reacción se filtró a través de celite, enjuagando con EtOAc, y se concentró in vacuo a un aceite oscuro, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (50-100% EtOAc/hexanos) para dar N-metil-4- (2- (4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenoxi) piridin-3-il)pirimidin-2-amina. EM m/z — 405 [M+H]P Calculado para C22H25BN403: 404.3.

Etapa 2. Preparación de 4- (3- (2- (metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) fenol A una solución de N-metil-4- (2- (4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) fenoxi) piridin-3-il) pirimidin-2-amina (0.414 g, 1.02 mmol) en 2 mL EtOH a 0°C se agregó peróxido de hidrógeno, solución 30% en peso en agua (0.984ml, 10.2mmol). La reacción se permitió entibiar a temperatura ambiente. Después de 1 h, la reacción se diluyó con DCM, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con MeOH 5%/DCM. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, (EtOAc/hexanos) para dar 4- (3- (2- (metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) fenol como un sólido blanco. EM m/z = 295 [M+H] Calculado para C?6H?4N402: 294.3. Etapa 3. Preparación de N-metil-4- (2- (4- (4-fenilftalazin-1-iloxi) fenoxi) piridin-3-il) pirimidin-2-amina Una mezcla de l-cloro-4-fenilftalazina (0.0900 g, 0.374 mmol) , 4- (3- (2- (metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) fenol (0.1 10 g, 0.374 mmol), y carbonato de potasio (0.129 g, 0.934 mmol) en 1 mL DMSO se calentó en un tubo sellado durante 1 h. Durante el enfriamiento, un precipitado blanco se formó. El material se dividió entre agua y DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y concentró in vacuo para dar un sólido crudo, que se suspendió en MeOH, se sónico, filtró y se secó para dar N-metil-4- (2-(4- (4-fenilftalazin-1-iloxi) fenoxi) piridin-3-il ) pirimidin-2-amina como un sólido blanco. EM m/z = 499 [M+H]P Calculado para C30H22N6O2: 498.5.

Ejemplo 245 Síntesis de 4- (4-clorotiofen-2-il) -N- (4- (3- (2- (metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi) fenil) ftalazin-1-amina Etapa 1_. Preparación de (3-clorotiofen-2-il ) trimet ilsi laño El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en WO9412505. A una solución de 3-clorotiofeno (7.00 g, 59.0 mmol) en 60 mL THF anhidro bajo nitrógeno se agregó n-butillitio, 2.5 M en hexanos (23.6 ml, 59.0 mmol) gota a gota de una jeringa de plástico durante 15 min. La reacción se volvió turbia con un ppt blanco. La reacción se permitió agitar durante 40 min, tiempo en el cual cloruro de trimetilsililo (8.24 ml, 64.9 mmol) se agregó gota a gota por medio de jeringa durante 5 min. La mezcla se permitió agitar durante 10 min, y luego se entibió a 0°C durante 10 min, y 7 mL agua y 35 mL salmuera se agregaron. La mezcla se diluyó con EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una vez con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y concentraron in vacuo para dar ( 3-clorotiofen-2-il ) trimet ilsilano como un aceite amarillo. Etapa 2_. Preparación de ácido 4 -cloro-5-( trimetilsilil ) tiofen-2-ilborónico A una solución de diisopropil amina (1.8 ml, 13 mmol) a 0°C en 50 mL THF anhidro bajo nitrógeno se agregó butillitio, 2.5 M en hexanos (4.6 ml, 12 mmol) . La solución se permitió agitar 5 min y luego se enfrió a -78°C. El (3-clorotiofen-2-il) trimet ilsilano (2.0 g, 10 mmol) en THF 5 mL a temperatura ambiente se agregó lentamente por medio de cánula, gota a gota, durante alrededor de 10 min. La solución resultante se permitió agitar durante 30 min, tiempo en el cual borato de trimetilo (2.4 ml , 21 mmol) se agregó gota a gota. La solución se permitió agitar durante 1 h, y luego se entibió a 0°C y se apagó por la adición de 25 mL de 2NHC1, y se entibió a temperatura ambiente con agitación. La mezcla se extrajo tres veces con DCM, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y concentraron in vacuo para dar un semisólido. La purificación por cromatografía en gel de sílice, (0-40% EtOAc/hexanos) proporcionó ácido 4 -cloro-5- ( trimet ilsilil ) tiofen-2-ilborónico como un sólido blanco apagado. Etapa 3. Preparación de 4 - ( 4-clorot iofen-2-il ) -N- ( 4 - ( 3-( 2- (metilamino ) pirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) fenil) ftaiazin-1-amina El dicloruro de 1 , 1 ' -Bis (difenilfosfino ) ferroceno-paladio (0.0401 g, 0.0548 mmol), ácido 4-cloro-5- ( trimetilsilil ) tiofen-2-ilborónico (0.161 g, 0.685 mmol ) , 4-cloro-N- (4- (3- (2- (metilamino) pirimidin-4-il ) piridin-2-iloxi ) fenil ) ftalazin-1-amina (0.250 g, 0.548 mmol), carbonato de sodio 2M en H20 (0.548 ml, 1.10 mmol) en 3 mL dioxano se calentó en un tubo sellado a 90°C. Después de 3 h 0.75 equiv ácido borónico se agregó y la reacción se calentó durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre EtOAc y NaOH ÍN. La capa acuosa se extrajo 3x con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y concentraron in vacuo. El aceite resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-100% EtOAc/DCM) para dar una mezcla de 4- (4 -cloro- 5- (trimetilsilil) tiofen-2-il)-N-(4-(3-(2- (metilamino ) pirimidin-4-il) piridin-2- iloxi ) fenil) ftalazin-1-amina y 4- ( 4-clorotiofen-2-il ) -N-(4- (3- (2- (metilamino) pirimidin-4-il ) piridin-2-iloxi ) fenil ) ftalazin-1-amina como un aceite amarillo. Este material se tomó en THF 2.5 mL y agua (0.061 ml, 3.4 mmol) se agregó, seguido por fluoruro de tetrabutilamonio, 1.0 M en THF (0.45 ml, 0.45 mmol) . La reacción se agitó durante 16 h, y se diluyó luego con EtOAc/salmuera . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y concentró a un aceite amarillo. MeOH 4 mL se agregó, produciendo una solución amarilla, y esto se sónico durante varios minutos hasta que un precipitado espeso se formó. El metanol adicional se agregó, y la mezcla se filtró. El precipitado se enjuagó con 2x MeOH y se secó in vacuo para dar 4- (4-clorotiofen-2-il) -N- (4- (3- (2- (metilamino ) pirimidin-4-il ) piridin-2-iloxi ) fenil ) ftalazin-1-amina como un sólido amarillo. EM m/z = 538 [M+H]P Calculado para C28H20C1N7OS: 538.0. Los siguientes compuestos (Ejemplos 246-460) en la Tabla II se hicieron, como se nota en la tabla I, por uno de los métodos ejemplificados Al, A2, A3, Bl, B2, B3, B4, B5, B6, B7, C o D descritos anteriormente. Los datos EM representan la masa (M+H+) encontrada por cada ej emplo .

TABLA II Las preparaciones de los siguientes intermediarios adicionales y compuestos de las fórmulas I-III deberán asistir además en apreciar el alcance de la presente invención.

Ejemplo 461 Síntesis de 4- (2- (6-aminopiridin-3-iloxi)piridin-3-il) -N-metilpirimidin-2-amina Etapa 1. Síntesis de 4- (2- ( 6-bromopiridin-3-iloxi) piridin-3-il) -N-metilpirimidin-2-amina A una mezcla espesa de carbonato de cesio (8.9 g, 27 mmol) y 6-bromopiridin-3-ol (2.6 g, 15 mmol) se agregó 4- (2-cloropiridin-3-il) -N-metilpirimidin-2-amina (3.0 g, 14 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 125°C durante 16 h. La mezcla se enfrió y diluyó con agua y la solución acuosa se extrajo con DCM (3x75 mL) . Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y concentraron in vacuo para dar un aceite café, que se tomó en un poco de DCM y se purificó en una columna ISCO 120 g, eluyendo con un gradiente de 0-100% EtOAc/DCM, para proporcionar 4- (2- ( 6-bromopiridin-3-iloxi) piridin-3-il) -N- metilpirimidin-2-amina como un sólido blanco apagado. EM m/z = 295 [M+H]P Calculado para C?5H?2BrN50: 358.2. Etapa 2_. 4- (2- ( 6-Aminopiridin-3-iloxi) piridin-3-il) -N-metilpirimidin-2-amina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en Tet. Let . 2001 42, 3251-3254. Una mezcla espesa de 4- (2- ( 6-bromopiridin-3-iloxi) piridin-3-il) -N-metilpirimidin-2-amina (2.42 g, 6.76 mmol) y óxido de cobre (i) (0.145 g, 1.01 mmol) en 35 mL etilen glicol en un recipiente de presión de acero inoxidable 25 mL con barra agitadora se enfrió a 0°C, y amoniaco anhidro se burbujeó a través de 15 min. La mezcla rojiza, heterogénea se selló, y se calentó a 100°C en un baño de aceite durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se ventiló. La reacción se dividió entre agua y DCM. La capa acuosa se extrajo 4x con DCM. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y concentraron in vacuo para dar 2 g de un sólido amarillo ligero. Esto se purificó además por adsorción en 10 g gel de sílice de MeOH/MC y purificando por cromatografía en gel de sílice, ISCO, 120 g, 40 min corrida, 0-70% 90/10 MC/MeOH en MC para proporcionar 4- (2- ( 6-aminopiridin-3-iloxi) piridin-3-il) -N-metilpirimidin-2-amina como un sólido blanco. EM m/z = 295 [M+H]P Calculado para C?5H?4N60: 294.3.

Ejemplo 462 Síntesis de 4- (2- (4-aminofenoxi) fenil) pirimidin-2-amina Etapa 1. Preparación de 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-2- (2- (4-nitrofenoxi) fenil) -1, 3, 2-dioxaborolano A una solución de 2- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenol (2.00 g, 9.09 mmol) en DMF se agregó carbonato de potasio (2.51 g, 18.2 mmol) y l-fluoro-4-nitrobenceno (0.964 ml, 9.09 mmol). La mezcla de reacción se mojó con nitrógeno, se selló, y se calentó a 120°C. Después de 18 h, agua se agregó y la mezcla se extrajo 2x con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró, y concentró in vacuo, y el crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 0-15% EtOAc/hexanos para dar 4,4,5,5-tetrametil-2- (2- ( 4-nitrofenoxi) fenil) -1, 3, 2-dioxaborolano como un sólido blanco. EM m/z = 342 [M+1]P Calculado para C?8H20BNO5: 341.17. Etapa 2. Preparación de 4- (2- (4-nitrofenoxi) fenil) pirimidin-2-amina El compuesto de la etapa 1 (0.034 g, 0.054 mmol), acetato de potasio (0.26 g, 2.7 mmol), , 4 , 5, 5-tetrametil-2- (2- (4-nitrofenoxi) fenil) -1, 3, 2-dioxaborolano (.460 g, 1.3 mmol), y 4-cloropirimidin-2-amina (0.17 g, 1.3 mmol) se combinaron en un tubo sellado bajo nitrógeno, al cual 7 mL ACN y agua (0.73 ml, 40 mmol) se agregaron. La reacción se selló y se calentó a 85°C durante la noche. La reacción se diluyó con DCM y agua, y se extrajo 2x con DCM. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y concentraron in vacuo. El material resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) para dar 4- (2- (4-nitrofenoxi) fenil) pirimidin-2-amina como un sólido blanco EM m/z = 309 [M+H]P Calculado para C?6H?2N403: 308.3. Etapa 3. Preparación de 4- (2- (4-aminofenoxi) fenil) pirimidin-2-amina La 4- (2- (4-nitrofenoxi) fenil) pirimidin-2-amina (0.280 g, 0.908 mmol) y paladio, 10% en peso (base seca) en humedad de agua 50% carbono activado (0.193 g, 0.182 mmol) se combinaron bajo nitrógeno y diluyeron con 5 mL MeOH. La atmósfera se reemplazó con hidrógeno, y la mezcla se agitó rápidamente durante la noche. La reacción se mojó con nitrógeno y se filtró a través de celite, enjuagando con MeOH. La concentración in vacuo proporcionó 4- (2- (4-aminofenoxi) fenil) pirimidin-2-amina EM m/z = 279 [M+H]+. Calculado para C?6H?4N0: 278.3.

Ejemplo 463 Síntesis de 4- (2- (4-aminofenoxi) piridin-3-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridina-l-carboxilato de tert-Butilo En un tubo sellado purgado con argón, 4-cloro-lH-pirrolo [2, 3-d] piridina-1-carboxilato de tert-butilo (2.77 g, 11.0 mmol), 4- (3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) piridin-2-iloxi) benzenamina (5.14 g, 16.5 mmol), carbonato de sodio (3.49 g, 32.9 mmol), 1,4-dioxano (32.3 ml, 11.0 mmol), y agua (11.7 ml, 11.0 mmol) se agregaron. El tubo se selló, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. El acetato de paladio (0.246 g, 1.10 mmol) y tetrafluroroborato de tri-t-butilfosfonio (0.637 g, 2.19 mmol) se agregaron, y el tubo se selló y se calentó a 100°C. Después de ~105 min, el calentamiento se detuvo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se pasó a través de una almohadilla de celite con una ayuda de EtOAc. El filtrado se secó sobre MgS04, se filtró, y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en 120 g columna de gel de sílice usando DCM y 95:05 DCM: (90: 10:1 DCM: MeOH :NH40H) para lavar las manchas no polares, luego 80:20 DCM: (90: 10:1 DCM: MeOH: NH40H) para colectar el producto Boc. Un aceite café viscoso se obtuvo. Después de colocar el aceite a temperatura ambiente durante varias horas, los cristales se formaron. El aceite se enfrió a 0°C y sólido amarillo ligero se precipitó después de agregar cantidades pequeñas de hexanos y un poco de éter además para rascar la pared de la columna con una espátula. El sólido amarillo ligero se filtró, se lavó con hexanos fríos, y se secó bajo vacío. Este sólido, 4- (2- (4-aminofenoxi) piridin-3-il) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridina-1-carboxilato de tert-butilo fue principalmente el producto de acuerdo a XH RMN. EM Calculado para C23H22N403: [M]+ = 402. Encontrado: [M+H]+ = 403.

Ejemplo 464 Síntesis de 3- (4-cloroftalazin-1-il) -N,N-dimetilprop-2-in-l-amina Una botella a presión resellable se cargó con diclorobis (trifenil-fosfina) paladio ( II ) (106 mg, 0.15 mmol), N, N-dimetilprop-2-in-l-amina (0.13 ml, 1.5 mmol), 1,4-dicloroftalazina (300 mg, 1.5 mmol), yoduro de cobre (I) (29 mg, 0.15 mmol), TEA (4.2 mL, 30.1 mmol), y ACN (15.0 mL, 0.1M) . El recipiente se selló y la mezcla se agitó durante la noche a 90°C. Al siguiente día la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró sobre celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar un residuo café, que se purificó por cromatografía en gel de sílice ISCO (5%-7% de 90/10/1 DCM/MeOH/NH4OH para proporcionar 3- (4-cloroftalazin-l-il) -N, N-dimetilprop-2-in-l-amina. EM m/z = 246 [M+1]P Calculado para C?3H?2ClN3: 245.7.

Ejemplo 465 Síntesis de 1- (4-cloroftalazin-l-il)piperidin-3-ol Una botella de presión resellable se cargó con carbonato de potasio (273 mg, 2.0 mmol), 1, 4-dicloroftalazina (590 mg, 3.0 mmol), piperidin-3-ol (200 mg, 2.0 mmol) y metilsulfinilmetano (10 mL, 0.2M). El recipiente se selló y la mezcla se agitó a 90°C durante 24 hrs. Al siguiente día la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 5 ml de DMSO. La solución se purificó por cromatografía líquida de fase inversa Gilson (10% hasta 90% CH3CN/H20/TFA 0.1%) para proporcionar 1- ( 4-cloroftalazin-1-il) piperidin-3-ol . EM m/z = 264 [M+1]P Calculado para C?3H?4ClN30: 263.7.

Ejemplo 466 Síntesis de l-cloro-4- (4-metiltiazol-2-il) ftalazina Etapa 1 : Preparación de ácido 2- (4-metiltiazol-2-carbonil) benzoico Un RBF 250 mL seco bajo nitrógeno se cargó con THF (35.3 mL, 0.4 M), y se enfrió a -78 °C, por medio de baño de hielo seco en acetona. n-Butillitio (6.3 mL, 15.8 mmol) se agregó por medio de jeringa. Mientras se mantuvo la mezcla de reacción a -78°C, 4-metiltiazol (1.4 g, 15.1 mmol) en 40 mL de THF se agregó por medio de embudo de adición durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 2 hrs, permitiendo entibiar a 0°C durante media hora, luego se enfrió nuevamente a -78°C y isobenzofuran-1, 3-diona (3.4 g, 22.7 mmol) en 25 ml de THF rápidamente agregado. La reacción se permitió entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo 30 mL, se diluyó con 60 mL de agua, se enfrió a 0°C y se acidificó con HCl 6N a pH 4 , y se extrajo con DCM (3 X 100 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron hasta secarse bajo presión reducida. El residuo resultante se trituró con DCM para proporcionar ácido 2- (4-metiltiazol-2-carbonil) benzoico . EM m/z = 248 [M+H] + . Calculado para C?2H9N03S: 247.3.

Etapa 2: Preparación de 4- (4-metiltiazol-2-il) ftalazin-1 (2H) -ona Un RBF creado con barra agitadora y condensador de reflujo se cargó con ácido 2- (4-metiltiazol-2-carbonil) benzoico (1.9 g, 7.7 mmol), hidrazina (1.3 mL, 226.9 mmol), y etanol (40 mL, 0.2 M) mientras se mantuvo bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtró completamente y se lavó con DCM para proporcionar 4- (4-metiltiazol-2-il) ftalazin-1 (2H) -ona. EM m/z = 244 [M+H]P Calculado para C?2H9N30S: 243.2. Etapa 3: Preparación de l-cloro-4- (4-metiltiazol-2-il) ftalazina Un RBF 50 mL seco equipado con barra agitadora y condensador de reflujo se cargó con 4- (4-metiltiazol-2-il) ftalazin-1 (2H) -ona (1.6 g, 6.6 mmol) y oxicloruro de fósforo (7.4 ml, 78.9 mmol). La mezcla se agitó bajo reflujo durante 18 hrs, luego se vació en hielo durante la agitación vigorosa. A la mezcla helada se le agregó NaOH 6N hasta pH = 9. La agitación se continuó vigorosamente hasta que los sólidos se formaron. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua y se secaron en un horno para proporcionar 1-cloro-4-(4-metiltiazol-2-il)ftalazina. EM m/z = 262 [M+H]P Calculado para C?2H8ClN3S: 261.7.

Ejemplo 467 Síntesis de diyodohidrato del ácido 4- (2- (4- (4- (4-metiltiazol-2-il) ftalazin-1-ilamino) fenoxi) piridin-3-il) pirimidin-2-ilfosforamídico Etapa 1. A una mezcla espesa amarilla de N-(4-(3-(2- aminopirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) fenil) -4- ( 4-metiltiazol-2-il) ftalazin-1-amina (.335 g, 0.664 mmol) y pirofosfato de tetrabencilo (0.501 g, 0.930 mmol) en 6.6 mL THF bajo nitrógeno a 0°C se le agregó bis (trimetilsilil) amida de sodio 1 M en THF (2.32 ml, 2.32 mmol) gota a gota durante 3 min para dar una solución color rojo profundo. La reacción se apagó con NaHC03 acuoso saturado, y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó 3x con NaHC03 acuoso saturado, salmuera 1 x, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y concentró in vacuo. El material se purificó por cromatografía en gel de sílice, ISCO, 40 g, 50 min corrida, 0-60% 90/10 DCM/MeOH en DCM para dar 4- (2- (4- (4- (4-metiltiazol-2-il) ftalazin-l-ilamino) fenoxi) piridin-3-il) pirimidin-2-ilfosforamidato de dibencilo como un sólido amarillo EM m/z = 765 [M+H]P Calculado para C4?H33N804PS : 764.8. Etapa 2. A una mezcla ligeramente turbia de 4- (2- (4- (4- (4-metiltiazol-2-il) ftalazin-1-ilamino) fenoxi) piridin-3-il) pirimidin-2-ilfosforamidato de dibencilo (.086 g, 0.11 mmol) en 3 mL 5:1 ACN/DCM se agregó yodotrimetilsilano (0.16 ml, 1.1 mmol) gota a gota por medio de jeringa a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de 5 min, 0.6 mL MeOH se agregó y la barra agitadora se removió. La reacción se concentró in vacuo y se suspendió en DCM y se filtró. El sólido anaranjado resultante se colectó y se secó in vacuo para proporcionar diyodohidrato del ácido 4- (2- (4- (4- (4- metiltiazol-2-il ) ftalazin-1-ilamino ) fenoxi ) piridin-3-il ) pirimidin-2-ilfos foramídico como un sólido anaranj ado . EM m/ z = 585 [M+H] P Calculado para C27H2?N804PS : 584 . 6.

Ejemplo 468 Etapa 1. 2- (2-Bromofenoxi) -5-nitropirimidina KH (6.29 g, 47.0 mmol, 30% en aceite mineral) se lavó con hexano bajo una atmósfera de argón. El hexano se reemplazó con THF (62.7 ml, 18.8 mmol) . La solución se enfrió a 0°C. El 2-bromofenol (2.00 mL, 18.8 mmol) se agregó en porciones lentamente a 0°C. La reacción se entibió a temperatura ambiente y una suspensión blanca se formó. Después de 15 min, el burbujeo cesó y 2-cloro-5-nitropirimidina (3.00 g, 18.8 mmol) se agregó en porciones a temperatura ambiente y una mezcla café se formó. Después de 15 min, CCD mostró la reacción para completarse y un nuevo producto polar se formó. El agua y/o solventes alcohólicos se usaron en cantidades mínimas durante el trabajo de reacción. El material de reacción crudo se pasó a través de una almohadilla de celite, lavando con THF bajo una cubierta de nitrógeno. Se recomienda precaución para no permitir que la almohadilla de celite seque como KH es inflamable y puede correr riesgo de incendio. La torta de célite húmeda se transfirió inmediatamente en un RBF que contiene THF. El exceso de KH se apagó con agua lentamente bajo atmósfera de argón. El filtrado se concentró para proporcionar un sólido amarillo. l RMN mostró principalmente producto, 2- (2-bromofenoxi) -5-nitropirimidina. EM Calculado para C?0H5BrN3O3: [M]+ = 295; Encontrado: [M+H]+ = 296, [M+2H]+ = 297. Etapa 2. 2- (2-Bromofenoxi) pirimidin-5-amina A una solución de 2- (2-bromofenoxi) -5-nitropirimidina (5.30 g, 17.9 mmol) en DMF (35.8 ml, 17.9 mmol) se agregó cloruro de estaño (II) (17.0 g, 89.5 mmol) y agua (4.48 ml, 17.9 mmol) . La reacción se sónico durante 15 min y se volvió color rojo profundo y exotérmico en la naturaleza. La reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 4 h, la reacción se diluyó con EtOAc, se enfrió a 0°C y se neutralizó con NaOH 10%. El residuo de estaño se precipitó de la solución. La reacción se diluyó con EtOAc. La suspensión se permitió para establecer. La capa orgánica se decantó y pasó a través de un embudo fritado. Este procedimiento se repitió dos veces más para extraer producto en la capa orgánica. La capa orgánica, que contiene el producto, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y concentró. El producto se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando 90:10 DCM: (90: 10:1 DCM: MeOH: NHOH) . Tras la concentración de las fracciones producto, el sólido café resultante se disolvió/suspendió en DCM, se lavó con agua para remover el DMF, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y concentró. El sólido amarillo, 2- (2-bromofenoxi) pirimidin-5-amina se obtuvo. EM Calculado para C?0H8BrN3O: [M]+ = 265. Encontrado: [M+H]+ = 266, [M+2H]+ = 267. Etapa 3. N- (2- (2-Bromofenoxi) pirimidin-5-il) -4-fenilftalazin-1-amina La 2- (2-bromofenoxi) pirimidin-5-amina (3.01 g, 11.3 mmol), l-cloro-4-fenilftalazina (2.72 g, 11.3 mmol), y butan-2-ol (56.6 ml, 11.3 mmol) se colocaron en un tubo sellado. El recipiente de reacción se selló y la mezcla se calentó a 120°C. Después de 1.5 h, CLEM mostró principalmente producto como [M+H]+ = 470 y una cantidad pequeña de material de partida bromo. 200 mg de ftalazina se agregó. Después de otras 3.5 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. El hexano se agregó para permitir unos sólidos amarillos hasta precipitarse. Los sólidos amarillos se filtraron y recristalizaron con DCM y hexanos. Los sólidos café oscuro resultantes se secaron bajo vacío durante la noche, proporcionando el producto, N- (2- (2-bromofenoxi) pirimidin-5-il) -4-fenilftalazin-1-amina . El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando 90:10 DCM: (90: 10:1 DCM: MeOH: NH4OH) . Las fracciones producto se concentraron para proporcionar una segunda cosecha del compuesto del título como un sólido café. EM Calculado para C24H?6BrN50: [M]+ = 469; Encontrado: [M+H]+ = 470, [M+2H]+ = 471. Etapa 4. 4-Fenil-N- (2- (2- (piridin-4-il) fenoxi) pirimidin-5-il) ftalazin-1-amina En un tubo sellado purgado con argón, N-(2-(2-bromofenoxi) pirimidin-5-il) -4-fenilftalazin-1-amina (150 mg, 319 µmol), ácido piridin-4-ilborónico (157 mg, 1.27 µmol), Pd(DPPF)Cl2 (47 mg, 64 µmol), carbonato de sodio (239 µl, 478 µmol), y 1,4-dioxano (1.60 ml, 319 µmol) se agregaron. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. El tubo se selló y se calentó a 100°C durante 18 h. Después de 16 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y 10 mL de agua. El producto se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y concentró. El producto se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando 60:40 DCM: (90: 10:1 DCM: MeOH: NH4OH) . El sólido café ligero resultante se disolvió en 15 mL de DCM, los solventes se removieron bajo vacío, proporcionando el compuesto del título como un sólido café ligero. EM Calculado para C29H20N6O: [M]+ = 468. Encontrado: [M+H]+ = 469.

Ejemplo 469 Síntesis de N- (4- (3- (2-Amino-5-fluoropirimidin-4-il)piridin-2-iloxi) fenil) -4-fenilftalazin-1-amina Etapa 1. N- (4- (3- (2-Cloro-5-fluoropirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) fenil) -4-fenilftalazin-1-amina Bajo una atmósfera de argón, 2, 4-dicloro-5-fluoropirimidina (390 mg, 2.34 mmol) y ácido 2- (4- (4-fenilftalazin-1-ilamino) fenoxi) piridin-3-ilborónico (1.01 g, 2.34 mmol) se disolvieron en 1, 2-dimetoxietano (15.6 ml, 2.34 mmol) en un tubo de prueba tapado con tornillo. Carbonato de sodio (4.67 ml, 9.34 mmol) se agregó seguido por Pd(PPh3)4 (0.270 g, 0.234 mmol) . El tubo se purgó con argón, se selló, y se calentó a 85°C. Después de 3 h, CLEM mostró principalmente producto, una cantidad pequeña de material de partida se dejó. 100 mg de diclorofluropirimidina se agregó, y la reacción se agitó durante la noche. Después de 22 h, CLEM mostró conversión completa al producto. El agua se agregó. El producto se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y concentró. El hexano se agregó al residuo. Un sólido color canela se precipitó y se filtró completamente con una ayuda de hexano. El producto se purificó usando una cromatografía de columna ISCO en gel de sílice eluyendo con 80:20 DCM: (90: 10:1 DCM: MeOH: NH4OH) y se obtuvo como un sólido amarillo, N- (4- (3- (2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il) piridin-2-ilo i) fenil) -4-fenilftalazin- 1-amina (1.13 g, 93% de rendimiento). EM Calculado para C29H18C1FN60: [M]+ = 520. Encontrado: [M+l]+ = 521. Etapa 2L 5-fluoro-4- (2- (4- (4-fenilftalazin-l-ilamino) fenoxi) piridin-3-il) pirimidin-2-ilcarbamato de tert-butilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Gamier, E.; Andoux, J. ; Pasquinet, E.; Suzenet, F. ; Poullain, D. ; Lebret, B.; Guillaumet, G. J. Org. Chem. 2004, 69, 7809. Xantphos (281 mg, 486 µmol) y 1,4-dioxano (12151 µl, 2430 µmol) se agregaron en un tubo sellado. El tubo se purgó con argón, luego acetato de paladio(II) (55.0 mg, 243 µmol) se agregó. La mezcla se agitó bajo argón durante 10 min. En un tubo sellado separado, N-(4-(3- (2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) fenil) -4-fenilftalazin-1-amina (1.27 mg, 2.43 mmol), carbamato de tert-butilo (712 mg, 6.08 mmol), carbonato de potasio (10.1 g, 72.9 mmol), y 1,4-dioxano (12.2 ml, 2.43 mmol) se agregaron. Luego solución Pd (OAc) 2/Xantfos se agregó por medio de una jeringa. La mezcla resultante se calentó a 110°C bajo argón con agitación vigorosa. Después de 3.5 h, CLEM mostró principalmente producto a 1.793 min como [M+H]+ = 602 y producto deBoc a 1.602 min como [M+H]+ = 502. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM, se pasó a través de una almohadilla de celite y gel de sílice (1 cm cada espesor) con una ayuda de DCM y un poco de MeOH. El filtrado se concentró para proporcionar 5-fluoro-4- (2- (4- (4-fenilftalazin-1-ilamino) fenoxi) piridin-3-il) pirimidin-2-ilcarbamato de tert-Butilo, que se llevó a cabo sin purificación adicional. EM Calculado para C34H25FN703: [M]+ = 601. Encontrado: [M+l]+ = 602. Etapa 3. N- (4- (3- (2-Amino-5-fluoropirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) fenil) -4-fenilftalazin-1-amina En un RBF, 5-fluoro-4- (2- (4- (4-fenilftalazin-1-ilamino) fenoxi) piridin-3-il) pirimidin-2-ilcarbamato de tert-butilo (1.46 g, 2.43 mmol) se disolvió en DCM (4.86 ml, 2.43 mmol) . TFA (749 µl, 9.72 mmol) se agregó a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 20 min, CLEM mostró principalmente material de partida. 1 mL de TFA se agregó y la reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante la noche. Después de 16 h, la reacción se concentró y el residuo se disolvió en DCM. La solución se enfrió a 0°C y se neutralizó con NaOH 2N. A pH = 5-7, el producto como un sólido blanco se precipitó. A pH > 7, el producto se disolvió en DCM. El precipitado se filtró con ayuda de DCM. El producto sólido se dejó de lado, mientras el filtrado se concentró. El residuo se diluyó con un poco de DCM. El agua se agregó. El éter se agregó y la solución completa se trituró para precipitar producto adicional. El sólido se filtró completamente con una ayuda de Et20. Este cultivo se combinó con el primer cultivo de sólido. El producto se purificó por cromatografía de columna en 120 g gel de sílice usando 70:30 DCM: (90: 10:1 DCM : MeOH : NH4OH) . Las fracciones que contienen el producto se combinaron, y concentraron, para proporcionar un sólido blanco apagado, que se trituró en Et20. El sólido amarillo resultante se filtró completamente con una ayuda de Et20 y se secó al aire. Los sólidos se purificaron además por medio de RPLC en las fracciones solamente Gilson acidas que contienen el producto se combinaron, diluyeron con DCM, y lavaron con NaHC03 saturado. El orgánico se secó sobre MgS04, se filtró, y concentró para proporcionar N- (4- (3- (2-amino-5-fluoropirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) fenil) -4-fenilftalazin-1-amina. EM Calculado para C29H20FN7O: [M]+ = 501. Encontrado: [M+l]+ = 502.

Ejemplo 470 Síntesis de 3- ( (4- ( (3- (2-amino-4-pirimidinil) -2-piridinil) oxi) fenil) amino) -6-fenil-4-piridazinacarboxilato de metilo Un RBF se cargó con 4- (dimetilamino) piridina (5.4 mg, 44 µmol), ácido 3- (4- (3- (2-aminopirimidin-4-il) piridin-2- iloxi) fenilamino) -6-fenilpiridazina-4-carboxílico (210 mg, 440 µmol), metanol (53 µl, 1319 µmol) y 1.3 mL DCM. La mezcla se enfrió a 0°C y 1, 3-diciclohexilcarbodiimida (100 mg, 484 µmol) disuelto en 1.3 mL DCM se agregó. La mezcla heterogénea se permitió entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. 1.3 mL de DMF se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite, lavando con DCM. El filtrado se concentró dos veces de tolueno para remover exceso de DMF. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice, 0-10% MeOH/dDCM. La purificación adicional se hizo por cromatografía de fase inversa, Gilson, 5-75% acetonitrilo/TFA 0.1% durante 14 min para proporcionar 3- (4- (3- (2-aminopirimidin-4-il) piridin-2-iloxi) fenilamino) -6-fenilpiridazina-4-carboxilato de metilo limpiamente como un sólido amarillo brillante. EM m/z = 492 [M+H]P Calculado para C27H2?N703: 491.50.

Ejemplo 471 Síntesis de 3-cloro-4-metoxi-6-fenilpiridazina: 3, 4-Dicloro-6-fenilpiridazina se sintetizó de ácido D-oxobencenobutanoico y 1- (fenilmetil) hidrazina en 2 etapas de acuerdo con un procedimiento por Sircar (Sircar, I. J. Het. Chem. 1983, 20, 1473-1476.) 3, 4-Dicloro-6-fenilpiridazina (100 mg, 0.44 mmol) se combinó con metóxido de sodio (1.1 mL de una solución 0.50M en metanol, 0.55 mmol, 1.25 equiv.) y metanol (296 µl, 1.5M) en un tubo resellable y se calentó a 65°C durante 1 hora. El metanol se evaporó in vacuo, y agua se agregó al residuo. La mezcla se extrajo con DCM, se secó sobre K2C03, se filtró y concentró in vacuo, para proporcionar 3, 4-dimetoxi-6-fenilpiridazina y 3-metoxi-4-cloro-6-fenilpiridazina, el compuesto del título, como un sólido.

Ejemplo 472 Síntesis de 7-cloro-4-fenilfuro [3,2-d]piridazina Etapa 1. N-tert-butilfiiran-2-carboxamida A una mezcla espesa de ácido furan-2-carboxílico (10.0 g, 89 mmol) en 100 mL DCM a 0°C bajo nitrógeno se agregó DMF (0.069 ml, 0.89 mmol) y cloruro de oxalilo (9.9 ml, 112 mmol) lentamente en pequeñas porciones durante 5 min. La reacción se permitió entibiar a temperatura ambiente. Después de 3 h, la solución clara se concentró in vacuo y el aceite resultante se disolvió en 75 mL THF y se enfrió a 0°C. Una solución de tert-butilamina (28 ml, 268 mmol) en 25 mL THF se agregó gota a gota durante 1 h. El baño se permitió para expirar y la mezcla espesa se agitó durante el fin de semana. La reacción se concentró in vacuo y se dividió entre NaOH ÍN y DCM. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se concentraron in vacuo para dar N- tert-butilfuran-2-carboxamida como un sólido blanco . EM m/ z = 168 [M+H ] P Calculado para C9H?3N02 : 167 . 2 . Etapa 2. 3-benzoil-N-tert-butilfuran-2-carboxamida A una solución agitada de N-tert-butilfuran-2-carboxamida (1.8 ml, 12 mmol) en 100 mL DME bajo argón a -78°C se agregó tert-butillit io, solución 1.7 M en pentano (14 ml, 24 mmol) lentamente gota a gota durante 5 min. La mezcla de reacción heterogénea se permitió agitar 1 h, tiempo en el cual una solución de N-tert-butilfuran2-carboxamida (1.8 ml, 12 mmol) en 10 mL DME se agregó durante 5 min, gota a gota. Después de 15 min, el baño se removió y la reacción se permitió entibiar a temperatura ambiente. La reacción se apagó por adición de cloruro de amonio acuoso saturado, agua, y EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y concentró in vacuo. El material resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice, ISCO, 80 g, 0-40% EtOAc/hexanos durante 33 min para dar un semi-sólido. este material se trituró 3 x hexanos para dar 3-benzoil-N-tert-butilfuran-2-carboxamida como cristales blancos. EM m/z - 272 [M+H]P Calculado para C?6H?7N03: 271.3. Etapa 3. Ácido 3-benzoilfuran-2-carboxílico A una mezcla espesa de 3-benzoil-N-tert-butilfuran-2-carboxamida (.863 g, 3.18 mmol) en 4 mL dioxano y 3 mL agua se le agregó ácido sulfúrico (1.02 ml, 19.1 mmol). La mezcla se selló y se calentó a 120°C durante un total de 48 h. H2S04 3.0 equivalente adicional se agregó, y la reacción se calentó durante 8 h. La reacción se enfrió y dividió entre agua y DCM. La capa acuosa se extrajo con DCM (4x), y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y concentraron in vacuo para dar ácido 3-benzoilfuran-2-carboxílico como un semi-sólido café. Este material se llevó a cabo sin purificación adicional. EM m/z = 217 [M+H]P Calculado para C?2H804 : 216.2. Etapa 4. 4-Fenilfuro [3, 2-d] piridazin-7-ol Una solución café de ácido 3-benzoilfuran-2-carboxílico (.770 g, 3.56 mmol) y hidrazina de anhidro (0.568 ml, 17.8 mmol) se calentó a 100°C en un tubo sellado durante aproximadamente 72 h. La reacción se enfrió, y diluyó con NH4C1 acuoso saturado y EtOAc. La capa orgánica se lavó con NH4C1 acuoso saturado y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y concentró in vacuo para dar 4-fenilfuro [3, 2-d] piridazin-7-ol que se llevó a cabo sin purificación adicional. EM m/z = 213 [M+H]P Calculado para C?2H8N202: 212.2. Etapa 5. Cloro-4-fenilfuro [3, 2-d] piridazina Una mezcla espesa de 4-fenilfuro [3, 2-d] piridazin-7-ol (.327 g, 1.5 mmol) y piridina (0.38 ml, 4.6 mmol) en 5 mL P0C13 se calentó con un condensador de reflujo enfriado por agua con tubo secado a 130°C durante 3 h. La solución café se enfrió y la reacción se juzgó completa por CLEM. La reacción se vació en hielo con agitación. La solución se neutralizó con NaOH 6 N y hielo para controlar la temperatura. La mezcla resultante se extrajo en DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y concentraron in vacuo. El sólido se adsorbió en 2 g gel de sílice de DCM/MeOH y se secó. El material se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 0-20% EtOAc/DCM para dar 7-cloro-4-fenilfuro [3, 2-d] piridazina como un sólido blanco apagado. EM m/z = 231 [M+H]P Calculado para C?2H7ClN20: 230.7.

Ejemplo 473 Síntesis de NI- (4-fenilftalazin-l-il)benceno-l , 4-diamina El benceno-1 , 4-diamina (0.337 g, 3.12 mmol) y 1-cloro-4-fenilftalazina (0.500 g, 2.08 mmol) se trataron con 7.5 mL 2-BuOH en un tubo sellado y se calentó a 110°C. La reacción rápidamente se volvió un sólido, masa amarilla. Después de varias horas, la reacción se enfrió y diluyó con agua. La mezcla espesa se dividió luego entre DCM y NaOH 1H. La capa acuosa se extrajo en DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y concentraron in vacuo. El material resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice, ISCO, 40 g, 0-10% MeOH/MC para dar NI- ( 4-fenilftalazin-1-il ) benceno-1 , 4-diamina como un sólido café anaranjado. EM m/z = 313 [M+H] + . Calculado para C2oHi6N4: 312.4.

Ejemplo 474 Síntesis de 4- (3-Bromopiridin-2-iloxi) benzenamina 3-Bromo-2-cloropiridina (10.3 g, 53.4 mmol), 4-aminofenol (7.00 g, 64.1 mmol), carbonato de cesio (34.8 g, 107 mmol), y DMSO (53 ml, 53.4 mmol) se agregaron en un tubo de presión. El tubo se tapó y colocó en un baño de aceite precalentado a 130°C. Después de 16 h, la mezcla de reacción se agitó y enfrió en agua con hielo. El agua se agregó lentamente a la mezcla y el producto se precipitó como un sólido gris. Los sólidos se lavaron con agua, se secaron bajo vacío a temperatura ambiente para proporcionar 4- ( 3-bromopiridin-2-iloxi ) benzenamina . EM Calculado para CnH9BrN20: [M]+ = 264. Encontrado [M+H]+ = 265.

Ejemplo 475 Síntesis de 4- (3- (4 , , 5 , 5-Tetrametil-l , 3,2-dioxaborolan-2-il) piridin-2-iloxi) benzenamina En un tubo sellado se agregó 4- ( 3-bromopiridin-2-iloxi) benzenamina (5.38 g, 20.0 mmol), 1,4-dioxano (101 ml, 20.0 mmol), y acetato de potasio (6.00 g, 61.0 mmol). El tubo se purgó con argón. Luego PdCl2(DPPF) (0.700 g, 1.00 mmol) y 4,4,5, 5-tetrametil-2- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1, 3, 2-dioxaborolano (13.0 g, 53.0 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó durante 0.5 h a temperatura ambiente hasta que una solución café profundo se formó. El tubo de reacción se colocó luego en un baño de aceite precalentado a 85°C. Después de 18 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se pasó a través de una almohadilla de celite con una ayuda de EtOAc para remover las impurezas negras. El filtrado se concentró para dar un aceite café. El aceite se colocó bajo vacío durante el fin de semana y se volvió un sólido de 4- (3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) piridin-2-iloxi) benzenamina . EM Calculado para C?7H2?BN203: [M]+ = 312. Encontrado: [M+H]+ = 313.

Ejemplo 476 Síntesis de ÍH-Pirrolo [2 , 3-b]piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en WO2003082289A1. Una solución de 1H-pirrolo[2, 3-6]piridina (10.0 g, 84.6 mmol) en EtOAc (846 ml, 84.6 mmol) se enfrió a 0°C. A la solución fría se le agregó una solución de mCPBA (103 mmol, 23.1 g, 77% puro) en 53 mL de EtOAc durante un periodo de 1.5 h. Un 100 mL adicional de EtOAc se agregó para diluir la reacción. El residual de mCPBA se lavó en la mezcla de reacción por una porción adicional de EtOAc (25 mL) . Un lote de sólido se precipitó de la solución. La solución resultante se entibió a temperatura ambiente, y se permitió agitar a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y la suspensión espesa resultante se filtró para colectar el N-óxido como la sal de ácido meta-clorobenzoico. El sólido se lavó con EtOAc adicional y se secó bajo vacío. El producto, sal de 1-óxido de lH-pirrolo [2, 3-b] piridina de mCBA se obtuvo como sólido amarillo ligero. 1H RMN en MeOH deuterado indicó predominantemente la sal mCBA del N-óxido. La sal mCBA se trató con base acuosa para liberar el N-óxido. Una mezcla espesa de la sal N-óxido mCBA (35.5 g, 265 mmol) en 149 mL de agua desionizada a 15°C se trató con suficiente cantidad de solución acuosa que contiene 30% en peso de carbonato de potasio (11.0 g, 79.4 mmol) para elevar el pH de la mezcla espesa entre 9.5 hasta 10.5. El agua adicional (74 mL) se agregó a la mezcla mientras la temperatura se mantuvo entre 15°C a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla espesa se enfrió a 0°C durante 5 h, y luego se filtró para recubrir el precipitado. El precipitado se lavó con agua y se secó para proporcionar el producto N-óxido blanco, 1-óxido de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina. -*H RMN (Bruker, 400 MHz, CD3OD) D: 8.23 (d, J= 6.3 Hz, 1H) , 7.94 (d, J= 8.1 Hz, 1H) , 7.52 (d, J= 3.3 Hz, 1H) , 7.22 (m, 1H) , 6.71 (d, J= 3.3 Hz, H) .

Ejemplo 477 Síntesis de 4-Cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en WO2003082289A1. Una solución de N-óxido de azaindol (6.82 g, 51.0 mmol) en DMF (36.0 ml, 470 mmol) se calentó a 50°C. El cloruro de metanosulfonilo (11.0 ml, 137 mmol) se agregó a la solución caliente en tal relación como para mantener la temperatura de reacción a 65 hasta 75°C. La mezcla resultante se calentó a 68-77°C hasta que la reacción se juzgó completa por RPLC . El tiempo de reacción total fue 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se apagó con agua (10 mL) . La mezcla se enfrió a 5°C. La solución NaOH ION se agregó para elevar el pH de la solución a 7. La suspensión espesa resultante se entibió a temperatura ambiente, se agitó durante 1 h, y luego se filtró para colectar el producto. El producto se lavó con agua adicional y se secó bajo vacío. Sólido oxidado, 4-cloro-lH-pirrolo[2, 3-d]piridina se colectó. XH RMN (Bruker, 400 MHz, DMSO-d6) 12.0 (br s, 1H) , 8.19 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , 7.60 (t, J= 3.0 Hz, 1H) , 7.20 (d, J= 5.0 Hz, 1H) , 6.52 (d, J= 3.0 Hz, 1H) .

Ejemplo 478 Síntesis de 4-cloro-lH-pirrolo [2 ,3-b]piridina-l-carboxilato de tert-Butilo A una solución de 4-cloro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (3.00 g, 19.7 mmol), N, N-dimetilpiridin-4-amina (1.20 g, 9.83 mmol), diclorometano (67.8 ml, 19.7 mmol) se agregó bicarbonato de di-tert-butilo (4.72 g, 21.6 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con CH2C12, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y concentró. Al realizar la cromatografía de columna ISCO en gel de sílice usando 90:10 Hex: EtOAc proporcionó el producto como un aceite incoloro. El aceite se colocó en el horno al vacío durante la noche para remover EtOAc. Sólido blanco, 4-cloro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina-1-carboxilato de tert-butilo se formó lentamente bajo vacío. EM Calculado para C?2Hl3ClN202 : [M]+ = 252. Encontrado: [2M+Na]+=527.

Ejemplo 479 Síntesis de 3, 3-Dibromo-4-cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-2 (3H) -ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en WO2001046196A1. A una suspensión agitada de 4-cloro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (2.00 g, 13.1 mmol) en t-BuOH (131 ml, 13.1 mmol) se agregó tribromuro de piridinio (14.1 g, 44.2 mmol) por porciones pequeñas. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de 3 h, CLEM mostró producto y producto monobromado. 5.00 g de tribromuro de piridinio se agregó. Después de 1.5 h, CLEM mostró principalmente producto y exceso de tribromuro de piridinio. Después de otra 0.5 h, se agregó agua y todo se "diluyó con EtOAc hasta que todos los sólidos se disolvieron. El producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y concentró. La trituración del producto crudo con hexanos dio un sólido anaranjado. "*H RMN confirmó el producto, 3, 3-dibromo-4-cloro- lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2 (3H)-ona (4.07 g, 95% de rendimiento). El producto fue insoluble en DCM y CHC13. EM Calculado para C7H3Br2ClN20: [M]+ = 324. Encontrado: [M+H]+ = 325, [M+3H]+ = 327.

Ejemplo 480 Síntesis de 4-Cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-2 (3H) -ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento described en WO2001046196A1. Una mezcla de 3,3- dibromo-4-cloro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-2 (3H) -ona (4.07 g, 12.5 mmol), polvo de zinc (8.15 g, 125 mmol), AcOH (54.2 ml, 12.5 mmol), y MeOH (54.2 ml, 12.5 mmol) se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla de reacción se pasó a través de una almohadilla de celite con una ayuda de EtOAc. El filtrado se diluyó luego con salmuera. Todo se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó además con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, concentró. El producto se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando 70:30 DCM: (90: 10:1 DCM: MeOH: NH40H) . Las fracciones que contienen el producto se concentraron. Sólido tipo algodón blanco, 4-cloro-lH-pirrolo [2, 3-6] piridin-2 (3H) -ona se obtuvo. EM Calculado para C7H5C1N20: [M]+ = 168. Encontrado: [M+H]+=169.

Ejemplo 481 Síntesis de 6- (3-Bromopiridin-2-iloxi)piridin-3-amina 3-Bromo-2-cloropiridina (7.27 g, 37.8 mmoi), 5-aminopiridin-2-ol (4.99 g, 45.3 mmol), carbonato de cesio recientemente molido (36.9 g, 113 mmol), y DMSO (37.8 ml , 37.8 mmol) se agregaron en un recipiente de presión de fondo redondo de vidrio equipado con una barra agitadora. El recipiente se selló y colocó en un baño de aceite precalentado a 130°C. Después de 18 h, la reacción se diluyó con EtOAc (4 x 250 mL) y la solución completa se sónico. Después el sólido se asentó, la solución superior se decantó a través de una almohadilla de celite y gel de sílice (cada capa fue 1 cm) . Este procedimiento se repitió durante el residuo de sal que se dejó en el matraz para remover el producto y DMSO de la sal. El filtrado se concentró para dar un aceite que incluye el producto y DMSO. El producto se extrajo con EtOAc (3x300 mL) y DCM (1x100 mL) . Las capas EtOAc y DCM se lavaron separadamente con una cantidad minima de salmuera. Las fases orgánicas se secaron separadamente sobre una cantidad mínima de MgS04. El MgS04 se filtró completamente y los filtrados se combinaron y concentraron. Un sólido verde ligero, húmedo se obtuvo. El sólido se trituró con hexanos. El sólido se filtró completamente, se colectó, y se secó bajo vacío. El producto, 6- ( 3-bromopiridin-2-iloxi ) piridin-3-amina se colectó como sólidos color canela. Un segundo baño se obtuvo del filtrado. El filtrado se concentró para dar un aceite. El aceite se purificó por cromatografía de columna ISCO usando 90: 10 DCM: (90: 10:1 DCM: MeOH: NH4OH) . Un sólido amarillo ligero, se obtuvo, se secó bajo vacío, y dan una muestra ID: Un sólido verde, húmedo se obtuvo, se secó bajo vacío. EM Calculado para C?0H8BrN3O: [M]+=265. Encontrado [M+l]+=266.

Ejemplo 482 Síntesis de 4-cloropicolinoil (metil) carbamato de tert-Butilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en las referencias: Marino, J. P.; Rubio, M. B.; Cao, G.; de Dios, A. J, Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13398. (b) Diaz, D. D. ; Finn, M. G. Org. Lett. 2004, 6, 43. (c) Padwa, A.; Brodney, M. A.; Lynch, S. M.; Rashatasakhon, P.; Wang, Q.; Zhang, H. J. Org. Chem. 2004, 69, 3735). Una solución de 4-cloro-N-metilpicolinamida (1.00 g, 5.86 mmol) en THF (11.7 ml, 5.86 mmol) se enfrió a -78°C. Luego H-BuLi (2345 µl, 5862 µmol) en THF se agregó gota a gota a -78°C. Una suspensión amarilla espesa se formó en 5 min. La suspensión se agitó a -78°C durante 30 min, luego se entibió a 0°C, se agitó a esta temperatura durante 10 min, y se enfrió nuevamente bajo -78°C. El bicarbonato de di-tert-butilo (2.30 mg, 10.6 mmol) en 5 mL de THF se agregó gota a gota. La reacción se agitó a -78°C durante 0.5 h y a 0°C durante 20 min, y se entibió a temperatura ambiente durante 10 min. CLEM mostró producto a 2.231 min compuesto de [M]+, [M+Na]+, [2M+Na]+; y material de partida a 1.631 min en una relación de 1:3. Después de 20 min, CLEM mostró más producto formado. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Después de 2 días, CLEM mostró 1:1 Prod: SM. La reacción se detuvo. El todo se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y concentró. El producto se purificó al realizar cromatografía de columna en gel de sílice usando 80:20 Hex: EtOAc. XH RMN mostró principalmente producto. El producto, 4-cloropicolinoil (metil) carbamato de tert-butilo (849 mg, 54% de rendimiento) se colectó como sólido amarillo ligero. EM Calculado para C?2H?5ClN203: [M]+=270. Encontrado [2M+Na] +=563.

Ejemplo 483 Síntesis de 3- (3-Cloropropil) -2-fluoro-4-yodopiridina A una solución -78°C de 2-fluoro-3-yodopiridina (186 mg, 834 µmol) en tetrahidrofurano (4171 µl, 834 µmol) se agregó una solución de 2M LDA (500 µl, 1.00 mol) en heptano/THF a -78°C. Después de 1 h a -78°C, l-cloro-3-yodopropano (512 mg, 2.50 mmol) en 0.5 mL de THF se agregó a la solución de anión lentamente a -78°C. Después de 30 min a -78°C, la reacción se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y concentró. El residuo se purificó al realizar una cromatografía de columna en gel de sílice usando 95:05 Hex:EtOAc. Las fracciones que contienen el producto se concentraron. ""H RMN mostró producto, 3- (3-cloropropil) -2-fluoro-4-yodopiridina . Mezcla líquido/sólido amarillo ligero se colectó. EM Calculado para C8H8C1F1N: [M]+=299. Encontrado: [M+H]+=300. EMAR Calculado para C8H8C1FIN: [M] +=298.9447. Encontrado: [M+H] +=299.9752. pf = 24-25°C.

Ejemplo 484 Síntesis de 5-yodo-l ,2 , 3, 4-tetrahidro-1 , 8-naftiridina 3- (3-Cloropropil) -2-fluoro-4-yodopiridina (3.31 g, 11 mmol), hidróxido de amonio (71 mL, 20 ml, 553 mmol, 28.0- 30.0%), acetato de amonio (12 g, 155 mmol), yoduro de potasio (3.9 g, 23 mmol), carbonato de potasio (7.6 g, 55 mmol), y DMF (22 ml, 11 mmol) se agregaron en un tubo sellado. El tubo se selló y colocó en un baño de aceite a 60°C. Después de 7 h, la reacción se enfrió. Los cristales incoloros se formaron. La reacción se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y concentró. El producto se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando Hex y 70:30 Hex: EtOAc. Una suspensión se obtuvo. Esta suspensión se diluyó con DCM, se lavó con agua para remover el DMF, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró, y concentró. El sólido blanco apagado se obtuvo. 1H RMN mostró principalmente producto, 5-yodo-l, 2 , 3, 4-tetrahidro-l, 8-naftiridina . Este material se llevó a cabo en la siguiente etapa. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.46 (d, J= 5.3 Hz, 1H) , 7.01 (d, J= 5.3 Hz, 1H) , 4.90 (br s, 1H) , 3.39. pf = 117-118°C.

Ejemplo 485 Síntesis de 2- (2-fluoro-4-yodopiridin-3-il) etilcarbamato de tert-Butilo A solución -78°C de 2-fluoro-3-yodopiridina (7.61 g, 34.1 mmol) en tetrahidrofurano (171 ml, 34.1 mmol) se le agregó una solución de 2M LDA (20.5 ml, 41.0 mmol) en heptano/THF a -78°C. Después de 1 h 20 min a -78°C, sulfamidato (9.90 g, 44.4 mmol) en 80 mL de THF se agregó a la solución de anión lentamente a -78°C durante 10 min. Después de 30 min, la reacción se entibió a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó con 70 mL de agua y se trató con HCl 6 N hasta que el pH = 1. Después de 1.5 h, una alícuota se removió, se diluyó con EtOAc, y se neutralizó con NaHC03 saturado. CLEM de la capa orgánica mostró 2-(2-fluoro-4-yodopiridin-3-il) etilcarbamato de tert-butilo a 2.250 min como [M+H]+=367. Después de 2 h, la reacción se enfrió a 0°C, 100 mL de DCM se agregó, y todo se neutralizó lentamente con NaHC03 saturado y NaHC03 sólido a pH = 7. El producto se extrajo con DCM (3x100 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando 80:20 Hex: EtOAc para colectar el producto. El aceite amarillo viscoso se volvió un sólido color canela ligero. 1H RMN mostró principalmente producto, 2- (2-fluoro-4-yodopiridin-3-il) etilcarbamato de tert-butilo. EM Calculado para C?2H?6FIN202 : [M]+=366. Encontrado: [M+H]+=367. EMAR Calculado para C?2H?6FIN202 : [M] +=366.0313. Encontrado: [M+H]+=367.0324.

Ejemplo 486 Síntesis de 2- (2-Fluoro-4-yodopiridin-3-il) etanamina TFA (0.677 ml, 8.79 mmol) se agregó en una solución de 2- (2-fluoro-4-yodopiridin-3-il) etilcarbamato de tert-butilo (1.61 g, 4.40 mmol) en DCM (6.28 ml, 4.40 mmol). Después de 4 h, CLEM mostró principalmente material de partida. 1 mL de TFA se agregó. Después de 16 h, la reacción se diluyó con DCM, se neutralizó con NaHC03 saturado. El producto se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y concentró para proporcionar un sólido color crema, 2- (2-fluoro-4-yodopiridin-3-il) etanamina . EM Calculado para C7H8FIN2: [M]+=266. Encontrado: [M+H]+=267. EMAR Calculado para C7H8FIN2: [M+H] +=266.9789. Encontrado: [M+H]+=266.9802.

Síntesis de 4-yodo-2 , 3-dihidro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina 2- (2-Fluoro-4-yodopiridin-3-il ) etanamina (666 mg, 2503 µmol), carbonato de potasio (727 mg, 5.26 mmol), y DMF (5.00 ml, 2.50 mmol) se agregaron en un tubo sellado. El tubo se selló y colocó en un baño de aceite a 60°C. Después de 23 h, la reacción se diluyó con DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y concentró. El residuo se disolvió en 50 mL de DCM y se lavó con agua (3x30 mL) para remover DMF. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y concentró. El sólido anaranjado oscuro (semi- líquido) se obtuvo. 1H RMN mostró principalmente producto ciclizado deseado, 4-yodo-2 , 3-dihidro-lH-pirrolo [ 2 , 3- A]piridina. EM Calculado para C7H7IN2: [M]+=246.

Encontrado: [M+H]+=247.

Ejemplo 488 Síntesis del ácido 2- (4- (4-fenilftalazin-1-ilamino) fenoxi) piridin-3-ilborónico El ácido 2- ( 4-Aminofenoxi ) piridin-3-ilborónico (478 mg, 2.08 mmol), l-cloro-4-fenilftalazina (500 mg, 2.08 mmol) y butan-2-ol (4.16 ml, 2.08 mmol) se colocaron en un tubo sellado. El recipiente de reacción se selló y la mezcla se calentó hasta 100°C. Después de lh 45 min, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. El hexano se agregó y el sólido de color canela precipitado se filtró fuera con hexanos. CLEM de los productos sólidos indicados, ácido 2- ( 4- ( 4-fenilftalazin-1-ilamino ) fenoxi ) piridin-3-ilborónico . EM Calculado para C25H?9BN40: [M]+=434. Encontrado: [M+l]+=435.

Ejemplo 489 Síntesis de 3-cloro-4-etil-6-fenilpiridazina Un RBF se cargó con 3-cloro-4-metil-6-fenilpiridazina (5.0 g, 24 mmol) y 120 mL de THF bajo nitrógeno, y la solución se enfrió hasta -78°C. Se agregó diisopropilamida de litio, en heptanO/THF/etilbenceno 2. OM (15 ml, 29 mmol) y la mezcla se agitó a -78°C durante 5 min, seguido por temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta -78°C y el yoduro de metilo (1.8 ml, 29 mmol), que se ha pasado a través de un tapón de alúmina básica antes de usar, se agregó gota a gota. Después de agitar a -78°C durante 5 min, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h. Se agregó agua para apagar la reacción, y la mezcla se concentró y dividió entre diclorometano y agua. Las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo con DCM adicional. Los orgánicos combinados se secaron con MgS04, filtraron y concentraron. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (100% de DCM hasta 95/5 de DCM/MeOH) para proporcionar 3-cloro-4-etil-6-fenilpiridazina como un sólido color canela. EM m/z - 219 [M+H]P Calculado para C?2HnClN2:218.68.

Ejemplo 490 Síntesis de 4-etil-N- (4-metoxifenil) -6-fenilpiridazin-3-amina Una botella de presión se cargó con 3-cloro-4-etil-6-fenilpiridazina (1.00 g, 4.57 mmol), 1, 4-anisidina (0.526 ml, 4.57 mmol), tris (dibencilideneacetona) dipaladio (o) (0.105 g, 0.114 mmol), S-Phos (0.188 g, 0.457 mmol), tert-butóxido de sodio (0.615 g, 6.40 mmol) y 13.8 mL de tolueno. La botella se selló y la mezcla de reacción se calentó 100°C durante 1 h. Durante el enfriamiento, la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua. La porción orgánica se secó con MgS04, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando MeOH/DCM al 5% para proporcionar 4-etil-N- (4-metoxifenil) -6-fenilpiridazin-3-amina como un sólido color canela. EM m/z = 306 [M+H]P Calculado para C?9H?9N30: 305.37.

Ejemplo 491 Síntesis de 4- (4-ethvI-6-fenilpiridazin-3-ilamino) fenol Un RBF se cargó con 13.9 mL de 1:1 AcOH: HBr y 4-etil-N- (4-metoxifenil) -6-fenilpiridazin-3-amina (1.27 g, 4.16 mmol). El matraz se ajustó con un condensador de reflujo y se calentó hasta 140°C durante 4 h. Durante el enfriamiento, la mezcla de reacción se vació en agua con hielo y se lleva hasta pH neutro por adición cuidadosa de Na2C03 acuoso 2M. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó bajo vacío para proporcionar 4- (4-etil-6-fenilpiridazin-3-ilamino) fenol como un sólido color canela. EM m/z = 292 [M+H]P Calculado para C?8H??N30: 291.35.

Ejemplo 492 Síntesis del ácido 3-Cloro-6-fenilpiridazina-4-carboxílico Un RBF de 250 mL se cargó con 56mL de THF anhidro, enfriado hasta -78°C y se mantuvo bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó butillitio (2.5 M, 5770 µl, 14426 µmol), seguido por 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidina (2656 µl, 15737 µmol). La mezcla se entibió hasta 0°C, se agitó a esa temperatura durante 0.5 h, luego se volvió a enfriar hasta -78°C. 3-cloro-6-fenilpiridazina (2.5 g, 131 14 µmol) se disolvió en un bote separado en THF tibio (~20mL) y se agregó por medio de jeringa rápidamente y en porciones para evitar la precipitación. La mezcla se convirtió en adición roja oscura, y se agitó durante 0.5 h a -78°C. El dióxido de carbono se agregó a un bote separado equipado con un tubo de secado y se conectó a la mezcla de reacción por medio de un tubo adicional. Después de la exposición al dióxido de carbono (g) , la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 10 min. La reacción se apagó por adición de 25 mL de 25% de HC1/THF conc. y se permitió calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM y lavo con agua. La porción orgánica se lavó con dos veces con NaHC03 1M. La porción acuosa se hizo acida cuidadosamente con HCl conc. sobre el producto molido. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar ácido 3-cloro-6-fenilpiridazina-4-carboxílico. EM m/z = 235 [M+H]P Calculado para CuH7ClN202: 234.64. La invención proporciona además métodos para hacer compuestos de las Fórmulas I-III. Por ejemplo, y en una modalidad, se proporciona un método para hacer un compuesto de la Fórmula 1, el método comprende la etapa de hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula A con un compuesto de la Fórmula B B en donde C1, C2, D, L1, Z y R3"4 del compuesto de la fórmula A y A1, A2 y R6"8 del compuesto de la fórmula B son como se define en la presente, y X es un halógeno, para hacer un compuesto de la Fórmula I. Este método también puede usarse para hacer un compuesto de las Fórmulas II y III. Aunque los ejemplos descritos anteriormente proporcionan procesos para sintetizar compuestos de las Fórmulas I - III, otros métodos pueden utilizarse para preparar tales compuestos. En los procedimientos descritos en la presente, las etapas pueden realizarse en un orden alternado y pueden precederse, o seguirse, por etapas de protección adicional/desprotección como sea necesario. Pueden usarse los métodos que involucran el uso de grupos protectores. Particularmente, si uno o más grupos funcionales, por ejemplo grupos carboxi, hidroxi, amino, o mercapto, son o necesitan protegerse para preparar los compuestos de la invención, debido a que no se pretende que tomen parte en una reacción específica o transformación química, varios grupos protectores convencionales conocidos pueden usarse. Por ejemplo, los grupos protectores típicamente utilizados en la síntesis de compuestos naturales y sintéticos, incluyendo péptidos, ácidos nucleicos, derivados del mismo y azúcares, que tienen centros reactivos múltiples, centros quirales y otros sitios potencialmente susceptibles a los reactivos y/o condiciones de reacción, pueden usarse. Los grupos protectores pueden ya estar presentes en precursores y deben proteger a los grupos funcionales concernientes contra reacciones secundarias no buscadas, tales como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvolisis, y reacciones similares. Es una característica de grupos protectores que fácilmente se prestan, es decir sin reacciones secundarias no deseadas, a para la eliminación, típicamente realizada por solvolisis, reducción, fotolisis u otros métodos de eliminación tal como por actividad de enzima, bajo condiciones análogas hasta condiciones fisiológicas. También se apreciará que los grupos protectores no se presentan en los productos finales. Aquellos de experiencia ordinaria en la técnica conocen, o pueden establecer fácilmente, que grupos protectores son adecuados con las reacciones descritas en la presente. La protección de grupos funcionales por grupos protectores, los grupos protectores por sí mismos, y sus reacciones de eliminación (referidas comúnmente como "desprotección") se describen, por ejemplo, en trabajos de referencia estándar, tales como J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and New York (1973), en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1981), en The Peptides, Volume 3, E. Gross and J. Meienhofer editores, Academic Press, London and New York (1981), en Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry) , Houben Weyl, 4a edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974), en H.-D. Jakubke and H. Jescheit, Aminosáuren. Peptide, Proteine (Amino Acids, Peptides, Proteins) , Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel (1982), y en Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate : Monosaccharide und Derivate (Chemistry of Carbohydrates : Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974). Los procedimientos pueden además usar condiciones de reacción apropiadas, incluyendo solventes inertes, reactivos adicionales, tales como bases (por ejemplo, LDA, DIEA, piridina, K2C03, y similares), catalizadores, y formas de sal de los anteriores. Los intermediarios pueden aislarse o llevarse a cabo in situ, con o sin purificación. Los métodos de purificación son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, cristalización, cromatografía (fase líquida y de gas, y similares), extracción, destilación, trituración, CLAR de fase inversa y similares, muchos de los cuales se utilizaron en los Ejemplos anteriores. Las condiciones de reacciones tales como temperatura, duración, presión, y atmósfera (gas inerte, ambiente) se conocen en la técnica y pueden ajustarse apropiadamente para la reacción. Todos los procedimientos sintéticos descritos en la presente pueden llevarse a cabo ya sea en la ausencia o en la presencia (usualmente) de solventes o diluyentes. Como se aprecia por aquellos de experiencia en la técnica, los solventes deberán ser inertes con respecto a, y deberían ser capaces de disolver, los materiales de partida y otros reactivos usados. Los solventes deberán ser capaces de solubilizar los reactivos parcialmente o totalmente en la ausencia o presencia de catalizadores, agentes condensantes o agentes neutralizadores, por ejemplo intercambiadores de iones, típicamente intercambiadores de cationes por ejemplo en la forma HP La capacidad del solvente para permitir y/o tener influencia en el progreso o relación de la reacción generalmente depende del tipo y propiedades de los solventes, las condiciones de reacciones incluyendo temperatura, presión, condiciones atmosféricas tal como en una atmósfera inerte bajo argón o nitrógeno, y concentración, y de los reactivos por sí mismos. Los solventes adecuados para conducir reacciones para sintetizar compuestos de la invención incluyen, sin limitación, agua; esteres, incluyendo alquilo inferior-alcanoatos inferiores, por ejemplo, EtOAc; éteres incluyendo éteres alifáticos, por ejemplo, Et20 y etilen glicol dimetileter o éteres cíclicos, por ejemplo, THF; hidrocarburos aromáticos líquidos, incluyendo benceno, tolueno y xileno; alcoholes, incluyendo MeOH, EtOH, 1-propanol, IPOH, n- y t-butanol; nitrilos incluyendo CH3CN; hidrocarburos halogenados, incluyendo CH2C12, CHC13 y CC14; amidas acidas incluyendo DMF; sulfóxidos, incluyendo DMSO; bases, incluyendo bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo piridina; ácidos carboxílicos, incluyendo ácidos alcanocarboxílicos inferiores, por ejemplo, AcOH; ácidos inorgánicos incluyendo HCl, HBr, HF, H2S04 y similares; anhídridos de ácido carboxílico, incluyendo anhídridos de ácido alcano inferior, por ejemplo, anhídrido acético; hidrocarburos cíclicos, lineales, o ramificados, incluyendo ciciohexano, hexano, pentano, isopentano y similares, y mezclas de estos solventes, tales como combinaciones de solvente orgánico puro, o combinaciones de solvente que contienen agua por ejemplo, soluciones acuosas. Estos solventes y mezclas de solventes también pueden usarse el "trabajado" de la reacción así como el procesado de la reacción y/o aislado de los productos de reacción, tal como en cromatografía. La invención incluye además formas de sal de compuestos de las Fórmulas I, II y III. Las sales de un compuesto de la invención que tiene un grupo que forma sal pueden prepararse en una manera convencional o maneras conocidas por las personas expertas en la técnica. Por ejemplo, las sales de adición acidas de compuestos de la invención pueden obtenerse por tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones apropiado. Una sal con dos moléculas de ácido (por ejemplo un dihalogenuro) también se convierte en una sal con una molécula de ácido por compuesto (por ejemplo un monohalogenuro) ; esto puede darse al calentar hasta fundir, o por ejemplo al calentar como un sólido bajo alto vacío a temperatura elevada, por ejemplo desde 50°C hasta 170°C, una molécula del ácido se expele por molécula del compuesto. Las sales acidas pueden usualmente convertirse a los compuestos base libres, por ejemplo al tratar la sal con agentes básicos apropiados, por ejemplo con carbonatos de metal alcalino, carbonatos ácidos de metal alcalino, o hidróxidos de metal alcalino, típicamente carbonato de potasio o hidróxido de sodio. El ácido y sales de ácido base apropiados se describen además en la Sección de Definición en la presente. La invención abarca además profármacos de compuestos de las Fórmulas I, II y III. Por ejemplo, un grupo fosfato puede ser un derivado de profármaco de un grupo alcohol o un grupo amina, o un éster puede ser un profármaco de un grupo funcional de ácido carboxílico. Ver el Ejemplo 476 en la presente para la preparación de un grupo fosfato. Los grupos fosfato pueden incorporarse en compuestos deseados de las Fórmulas I, II y III con objeto de mejorar durante la biodisponibilidad in vivo y/u otras propiedades farmacocinéticas o farmacodinámicas del compuesto. La invención abarca además compuestos "intermediarios", incluyendo estructuras producidas a partir de procedimientos sintéticos descritos, ya sea aislados o no, antes de obtener el compuesto finalmente deseado. Las estructuras que resultan de las etapas llevadas a cabo a partir de un material de partida transitorio, las estructuras que resultan de la divergencia de los métodos descritos en cualquier etapa, y las estructuras que se formar de materiales de partida bajo las condiciones de reacción todas son "intermediarios" incluidos en la invención. Además, las estructuras producidas al usar materiales de partida en la forma de un derivado o sal reactivo, o producidas por un compuesto que se obtiene por medio del proceso de acuerdo a la invención y estructuras que resultan de procesar los compuestos de la invención in situ también están dentro del alcance de la invención. Los materiales de partida de la invención, son ya sea conocidos, comercialmente disponibles, o pueden sintetizarse en analogía a o de acuerdo a métodos que se conocen en la técnica. Muchos materiales de partida pueden prepararse de acuerdo a procesos conocidos y, en particular, pueden prepararse usando procesos descritos en los ejemplos. En los materiales de partida sintetizados, los grupos funcionales pueden protegerse con grupos protectores apropiados cuando sea necesario. Los grupos protectores, su introducción y remoción se describen arriba. Los compuestos de la presente invención pueden poseer, en general, uno o más átomos de carbono asimétricos y de esta manera son capaces de existir en la forma de isómeros ópticos así como en la forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. Los isómeros ópticos pueden obtenerse por resolución de mezclas racémicas de acuerdo con procesos convencionales, por ejemplo, por formación de sales diaestereoisoméricas, por tratamiento con un ácido o base ópticamente activo. Los ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, tidoluoiltartárico, y canforsulfónico y luego la separación de la mezcla de diaestereoisómeros por cristalización seguido por liberación de la base ópticamente activa de estas sales. Un proceso diferente para la separación de isómeros popticos involucra el uso de una cromatografía de columna quiral elegida óptimamente para maximizar la separación de los enantiómeros. Todavía otro método disponible involucra la síntesis de moléculas diaestereoisoméricas covalentes al hacer reaccionar compuestos de la invención con reactivos quirales, tales como un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diaestereoisómeros sintetizados pueden separarse por medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y luego hidrolizarse para administrar el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de la invención pueden igualmente obtenerse al usar materiales de partida ópticamente activos. Estos isómeros pueden estar en la forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal. Los compuestos de esta invención pueden también representarse en formas tautoméricas múltiples. La invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en la presente. Los compuestos también pueden presentarse en formas isoméricas de enlace doble cis- o trans- o E- o Z-. todas tales formas isoméricas de tales compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Todas las formas de cristal de los compuestos descritos en la presente se incluyen expresamente en la presente invención. Los substituyentes en porciones de anillo (por ejemplo, fenilo, tienilo, etc.) se pueden enlazar a átomos específicos, pro ello se pretende que se fijen al átomo, o pueden visualizarse no enlazados a un átomo específico, por ello se pretende que se enlacen en cualquier átomo disponible que no se está substituido por un átomo diferente a H (hidrógeno) .

Las transformaciones químicas sintéticas, así como metodologías de grupo protector (protección y desprotección) descritas anteriormente y útiles en sintetizar los compuestos inhibidores descritos en la presente, son conocidas en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellas como se describe en en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ra edición, John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser' s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky and A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2da edición (2001); M. Bodanszky., A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg (1984); J. Seyden-Penne, Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, 2da edición, Wiley-VCH, (1997); y L. Paquette, editor, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995). Los compuestos de la invención se pueden modificar al agregar funcionalidades apropiadas para mejorar propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones se conocen en la técnica e incluyen aquellas que incrementan la penetración biológica en un compartimiento biológico (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentar la disponibilidad oral, aumentar la solubilidad para permitir la administración por inyección, alterar el metabolismo y alterar la velocidad de excreción . A modo de ej emplo , un compuesto de la invención se puede modificar para incorporar un grupo hidrofóbico o porción "grasosa" en un intento para mej orar el paso del compuesto a través de una membrana hidrofóbica , tal como una pared celular .

EVALUACIÓN BIOLÓGICA Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención (Fórmulas I - III) varían con cambio estructural, en general, la actividad que poseen los compuestos de las Fórmulas I-III puede demostrarse tanto in vitro así como in vivo. Los siguientes ensayos farmacológicos ejemplificados se llevan a cabo con los compuestos de conformidad con la invención. Brevemente, los compuestos representativos de la invención se encuentran que inhiben la actividad de Aurora cinasa selectivamente o no selectivamente, a dosis menores a 25 µM. Esta actividad demuestra la utilidad de los compuestos en la profilaxis y tratamiento de trastornos proliferativos celulares, incluyendo cáncer como se describe en la presente.

Ensayos HTRF Aurora Cinasa Ensayo de Cinasa Fluorescente Resuelto por Tiempo Homogéneo AuroraA-TPX2 : El ensayo Aurora A HTRF inicia con Aurora A en presencia de ATP que forsforila el péptido PLK biotinilado . La reacción se incuba por alrededor de 120 min . Se agregan reactivos de detección para apagar la reacción. Estos agentes detienen la reacción al diluir la enzima y quelar los metales debido a la presencia de EDTA. Después de la adición, el ensayo se incuba durante la noche para permitir que los reactivos de detección se equilibren. El ensayo Aurora A HTRF comprende 1 µL del compuesto en 100% DMSO, 20 µL de ATP y PLK biotinilado, y 20 µL de Aurora A-TPX2 KD GST para un volumen final de 41 µL . La concentración final de PLK es alrededor de 1 µM. La concentración final de ATP es alrededor de 1 µM (Km(app) = 1 µM+/-0.1) y la concentración final de Aurora A es alrededor de 5 nM. Las condiciones amortiguadoras son como sigue: HEPES 60mM pH 7.5, NaCl 25mM, MgCl lOmM, DTT 2mM, 0.05% BSA. El ensayo se apaga y detiene con 160 µL de reactivo de detección. Los reactivos de detección son como sigue: solución amortiguadora hecha de Tris 50mM, pH 7.5, NaCl lOOmM, EDTA 3mM, 0.05% BSA, 0.1% Tween20. Se agrega a esta solución amortiguadora antes de leer esteptavidin aloficocianina (SA-APC) a una concentración final en el ensayo de 0.0005 mg/mL, y anti-fosfo PLK Ab europilada (Eu-anti-PLK) a una concentración final de 0.02 nM. La placa de ensayo se lee en ya sea un Discovery o un RubyStar. La eu-anti-PLK se excita a 320 nm y emite a 615 nm para excitar la SA-APC que de nuevo emite a 655 nm. La relación de SA-APC a 655 nm (excitada debido a la proximidad cercana a la Eu-anti-PLK debido a la fosforilación del péptido) a la Eu-anti-PLK libre a 615 nm dará la fosforilación del substrato. Los siguientes compuestos ejemplares 42-45, 48-58, 60-64, 67, 68, 70-84, 87-152, 155-162, 164-214 y 216-238 exhiben una actividad inhibidora promedio de menos de 10 µM (IC50) en el ensayo Aurora cinasa A HTRF. Los siguientes compuestos ejemplares 43- 45, 48-52, 54-58, 60, 61, 63-64, 67, 68, 70-84, 87-90, 92-108, 110-120, 122-123, 125143, 145-152, 155-156, 158-162, 164-191, 193-214, 216-229, 231-233 y 235-238 exhiben una actividad inhibidora promedio de menos de 500 nM (IC50) en el ensayo Aurora cinasa A HTRF. Muchos de estos Ejemplos exhiben una actividad inhibidora promedio de menos de 100 nM (IC50) en el ensayo Aurora cinasa A HTRF. Los Ejemplos Método F, 242-244, 468 y 469 cada uno exhibe una actividad promedio en el ensayo Aurora cinasa A HTRF de menos de o igual a 100 nM. El Método E, Ejemplos 241, 245 y 470 exhiben una actividad promedio en el ensayo Aurora cinasa A HTRF de menos de o igual a 1.0 uM. Los Ejemplos seleccionados 246- 460 exhiben una actividad promedio en el ensayo Aurora cinasa A HTRF como sigue: "+" representa una actividad (IC50) en el intervalo de 2.5uM -500 nM; "++" representa una actividad (IC50) en el intervalo de 500 — 100 nM; y "+++" representa una actividad (IC50) de menos de o igual a 100 nM.

Ensayo de Aurora B-Cinasa Fluorescente resuelto en Tiempo Homogéneo (HTRF) : El ensayo HTRF de Aurora B inicia con Aurora B en presencia de ATP que fosforila la Histona H3 de péptido biotinilado. La reacción se incuba durante alrededor de 90 min., la reacción se apaga por la adición de reactivos de detección, que detiene la reacción al diluir la enzima y quelar los metales debido a la presencia de EDTA. Después de la adición, el ensayo se incuba durante alrededor de 60 min para permitir que los reactivos de detección se equilibren. El ensayo HTRF de Aurora B comprende 1 µL del compuesto en 100% DMSO, 20 µL de ATP e Histona H3 biotinilada, y 20 µL de AuroraB FL His para un volumen final de 41 µL . La concentración final de Histona H3 es 0.1 µM. La concentración final de ATP es 23 µM (Km(app) = 23 µM+/-2.6) y la concentración final de Aurora B es 400 pM. Las condiciones amortiguadoras son como sigue: HEPES 50mM pH 7.5, NaCl 5mM, MgCl 0.5mM, MnCl 0.5mM, DTT 2mM, 0.05% BSA. El ensayo se apaga y detiene con 160 µL de reactivo de detección. Los reactivos de detección son como sigue: Solución amortiguadora hecha de Tris 50mM, pH 7.5, NaCl lOOmM, EDTA 3mM, 0.05% BSA, 0.1% Tween20. Se agrega a esta solución amortiguadora antes de leer esteptavidina aloficocianina (SA-APC) a una concentración final en el ensayo de 0.001 mg/mL, y anti-fosfoHistonaH3 Ab europilada (Eu-anti-HisH3) a una concentración final de 0.064 nM. La placa de ensayo se lee en ya sea un Discovery o un RubyStar. La eu-anti-HisH3 se excita a 320 nm y emite a 615 nm para excitar el SA-APC que de nuevo emite a 655 nm. La relación de SA-APC a 655 nm (excitada debido a la proximidad cercana a la Eu-anti-HisH3 debido a la fosforilación del péptido) para liberar Eu-anti-HisH3 a 615 nm dará la fosforilación del substrato. Los siguientes compuestos ejemplares 42-58, 60-65, 67-84 87-152, 155-162, 164-214 y 216-238 exhiben actividad inhibidora de menos de 10 µM (Ki) en el ensayo Aurora cinasa B HTRF. Los siguientes compuestos ejemplares 42-52, 54-58, 60-61, 63-65, 67-84 87-152, 155-162, 164-214, 216-236 y 238 exhiben actividad inhibidora de menos de 500 nM (IC50) en el ensayo Aurora cinasa B HTRP. Una vasta mayoría de estos Ejemplos exhiben una actividad inhibidora promedio de menos de 200 nM (IC50) en el ensayo Aurora cinasa B HTRF. Los Ejemplos Método F, 242-244, 468 y 469 cada uno exhibe una actividad promedio en el ensayo Aurora cinasa B HTRF de menos de o igual a 100 nM. El Método E, Ejemplos 241 , 245 y 470 exhiben una actividad promedio en el ensayo Aurora cinasa B HTRF de menos de o igual a 1.0 uM. Los Ejemplos seleccionados 246-460 exhiben una actividad promedio en el ensayo Aurora cinasa B HTRF como sigue: "+" representa una actividad (IC50) en el intervalo de 2.5uM — 500 nM; "++" representa una actividad (IC50) en el intervalo de 500 — 100 nM; y "+++" representa una actividad (IC50) de menos de o igual a 100 nM.

Ensayos Basados en Célula de Aurora Cinasa Ensayo de fosfo-histona de 1 hora de célula HeLa El propósito de este ensayo es probar el efecto inhibidor de los compuestos Aurora con respecto a la fosforilación de Histona H3 en el contexto celular. Se colocan células HeLa (9xl?Vpozo) en placas de cultivo de tejido de fondo plano de 96 pozos negras e incuban durante 40 horas antes de la adición del compuesto. Los compuestos se diluyen en serie en DMSO, seguido por dilución en MEM que contiene HEPES lOmM; lOul/pozo de compuestos diluidos se agregan a células (0.5% DMSO final) . Las células se incubaron durante 1 hora a 37°C en 5% C02. Las células se fijan entonces con 3.7% formaldehido por 10 minutos, se lavó con solución amortiguadora (suero de cabra al 1% t Tween 20 al 0.1% en PBS), luego se permeabiliza con 0.5% Tritón X en PBS por 15 minutos. Después de lavar con solución amortiguadora, las células se incubaron con anticuerpo primario (Upstate #06-507 anticuerpo anti-fosfo-histona (Ser 10) (pHH3) por 1 hora a lOug/ml. Después de 2 lavados con solución amortiguadora, las células se incubaron con anticuerpo secundario (Molecular Probes #A11034 Alexa-488 anti-conejo de cabra por 1 hora a lug/ml + pigmento nuclear Hoechst 33342 a lug/ml (Molecular Probes) . Las células se lavaron 2 veces con solución amortiguadora, y la solución amortiguadora se reemplaza con PBS. Las placas se revisan en el Revisor de Configuración Cellomics (6 campos, -2000 células/pozo) y % de células que son positivas pHH3 se calcularon usando el algoritmo Cellomics. Los siguientes compuestos ejemplares 42-45, 48-52, 54-58, 60-65, 67-76, 78-84, 87-108, 111-120, 122, 123, 125-137, 140-143, 145-148, 150-156, 158-162, 164-168, 170-214, 216-233 y 235-238 exhiben actividad inhibidora de menos de 10 uM (EC50) en el ensayo de fosfo-histona H3. Los siguientes compuestos ejemplares 42-45, 49-52, 54-58, 60-61, 63-64, 67-68, 70-76, 78-84, 87-88, 90, 92, 94-101, 105, 107, 108, 111- 117, 119, 120, 122, 123, 125-128, 130-132, 134-137, 140-143, 147-148, 150-151, 153- 156, 158-159, 161-162, 164-168, 170-171, 173-176, 178-188, 190-191, 193-214, 216- 228, 232-233, 235-236 y 238 exhiben actividad inhibidora de menos de 1 µM (EC50) en el ensayo de fosfo-histona H3. Muchos de estos Ejemplos exhiben actividad inhibidora de menos de 500 nM (EC50) en el ensayo de fosfo-histona H3 Los Ejemplos seleccionados 246-460 exhiben una actividad promedio en el ensayo de fosfo-histona H3 como sigue: "+" representa una actividad (IC50) en el intervalo de 2.5uM -500 nM; "++" representa una actividad (IC50) en el intervalo de 500 — 100 nM; y "+++" representa una actividad (IC50) de menos de o igual a 100 nM.

INDICACIONES Los compuestos de la invención tienen actividad moduladora de la Aurora cinasa en general, y actividad inhibidora en particular. En una modalidad de la invención, se proporciona aquí un método de modular la enzima Aurora cinasa en un sujeto, el método comprende administrar al sujeto una cantidad de dosificación efectiva de un compuesto de la Fórmulas I - III. Como tal, los compuestos de la invención pueden usarse para tratar trastornos de proliferación celular, incluyendo crecimiento celular descontrolado y regulación del ciclo celular aberrante. Los compuestos también son útiles para tratar trastornos relacionados con la hiper-proliferación de células en tejido normal, incluyendo sin limitación, tejido que no porta tumor y metastático. Por ejemplo, un uso puede ser proteger folículos capilares normales de la alopecia inducida por quimioterapia. Además, los compuestos de la invención son útiles para, pero no se limitan a, la prevención o tratamiento de cáncer y otras enfermedades o trastornos mediados por Aurora cinasa. Por ejemplo, los compuestos de la invención serían útiles para el tratamiento de varios tumores derivados hematológicamente y sólidos, tales como carcinomas, incluyendo, sin limitación, cáncer de la vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de célula pequeña) , esófago, vesícula biliar, ovarios, páncreas, estómago, cérvico, tiroides, próstata, y piel (incluyendo carcinoma de célula escamosa) ; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide (incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de célula vellosa y linfoma de Burkett); tumores hematopoyéticos de linaje meiloide (incluyendo leucemias mielogenosas aguda y crónica, síndrome mielodisplástico y leucemia promielocítica) ; tumores de origen mesenquimal (incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, por ejemplo, de tejido suave y óseo) ; tumores del sistema nervioso central y periférico (incluyendo astrocitoma, neuroblastima, glioma y schwannomas) ; y otros tumores (incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, ceratoctantoma, cáncer folicular de tiroide y sarcoma de Kaposi) . Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de indicaciones relacionadas con cáncer tales como tumores sólidos, sarcomas (especialmente sarcoma de Ewing y osteosarcoma) , retinoblastoma, rabdomiosarcomas, neuroblastoma, malignidades hematopoyéticas, incluyendo leucemia y linfoma, efusiones pleurales o pericardiacas inducidas por tumor, y ascitos malignos. El compuesto de la invención también puede usarse para tratar trombocitopenia inducida por quimioterapia, ya que los compuestos que pueden incrementar la cuenta de plaquetas incrementa la relación de maduración de megacariocito . Los compuestos también serían útiles para el tratamiento de condiciones oftalmológicas tales como rechazo al injerto de córnea, neovascularización ocular, neovascularización retinal incluyendo neovascularización después de lesión o infección, retinopatía diabética, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; isquemia retinal; hemorragia vitrea; enfermedades ulcerativas tales como úlcera gástrica; condiciones patológicas, pero no malignas, tales como hemangiomas, incluyendo hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular del hueso; y trastornos del sistema reproductor femenino tales como endometriosis. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de edema, y condiciones de hiperpermeabilidad vascular. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de condiciones en donde la angiogénesis indeseada, edema, o sedimentación se presenta en infecciones virales tales como Herpes simplex, Herpes Zoster, SIDA, sarcoma de Kaposi, infecciones de protozoarios y toxoplasmosis, después de trauma, radiación, apoplejía, endometriosis, síndrome de hiperestimulación de ovarios, lupus sistémico, sarcoidosis, sinovitis, enfermedad de Crohn, anemia de célula enferma, enfermedad de Lyme, penfigoide, enfermedad de Paget, síndrome de hiperviscosidad, enfermedad Osler-Weber-Rendu, inflamación crónica, enfermedad pulmonar oclusiva crónica, asma, y enfermedad reumatoide o reumática inflamatoria. Los compuestos también son útiles en la reducción de grasa sub-cutánea y para el tratamiento de obesidad. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de condiciones oculares tales como edema ocular y macular, enfermedad neovascular ocular, scleritis, ceratotomía radial, uveitis, vitritis, miopía, fosa óptica, desprendimiento retinal crónico, complicaciones posteriores al láser, glaucoma, conjuntivitis, enfermedad de Stargardt y enfermedad de Eales además de retinopatía y degeneración macular. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de condiciones cardiovasculares tales como ateroesclerosis, restenosis, arterioesclerosis, oculsión vascular y enfermedad obstructiva carótida. Con base en la capacidad para modular cinasas que impactan la angiogénesis, los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento y terapia de enfermedades proliferativas. Particularmente, estos compuestos pueden usarse para el tratamiento de una enfermedad reumatoide o reumática inflamatoria, especialmente de manifestaciones en el aparato locomotor, tales como varias enfermedades reumatoides inflamatorias, especialmente poliartritis crónica incluyendo artritis reumatoide, artritis juvenil o psoriasis artropatía; síndrome paraneoplástico o enfermedades inflamatorias inducidas por tumor, efusiones túrbidas, colagenosis, tal como Lupus eritematoso sistémico, poli-miositis, dermato-miositis, esclerodermia sistémica o colagenosis mezclada; artritis postinfecciosa (donde no puede encontrarse organismo patogénico vivo en o sobre la parte infectada del cuerpo) , espondilartritis seronegativa, tal como espondilitis anquilosante; vasculitis, sarcoidosis, o artrosis; o cualesquiera combinaciones adicionales de las mismas . Los compuestos de la invención también pueden usarse como agentes activos contra estados de enfermedad tales como artritis, ateroesclerosis, psoriasis, hemangiomas, angiogénesis del miocardio, colaterales coronarios y cerebrales, angiogénesis de miembro isquémica, cicatrizado de heridas, úlcera péptido, enfermedades relacionadas con helicobacter, fracturas, fiebre por rasguño de gato, rubeosis, glaucoma neovascular y retinopatías tales como aquellas asociadas con retinopatía diabética o degeneración macular. Además, algunos de estos compuestos pueden usarse como agentes activos contra tumores sólidos, ascitos malignos, cánceres hematopoyéticos y trastornos hiperproliferativos tales como hiperplasia de tiroide (especialmente enfermedad de Grave) , y cistis (tal como hipervascularidad de estroma de ovarios, característica del síndrome de ovario policístico (síndrome Stein-Leventhal) ) ya que tales enfermedades requieren una proliferación de células de vasos sanguíneos para crecer y/o metástasis. Los compuestos de la invención también pueden usarse como agentes activos contra quemaduras, enfermedad pulmonar crónica, apoplejía, pólipos, anafilaxis, inflamación crónica y alérgica, síndrome de hiperestimulación de ovarios, edema cerebral asociado con tumor cerebral, gran altitud, trauma o edema cerebral o pulmonar inducido por hipoxia, edema ocular y macular, ascitos, y otras enfermedades donde la hipermeabilidad vascular, efusiones, exudados, extravasación de proteína, o edemas una manifestación de la enfermedad. Los compuestos también serán útiles en el tratamiento de trastornos en los cuales la extravasación de proteína lleva al depósito de fibrina y matriz extracelular, promoción de proliferación estromal (por ejemplo, fibrosis, cirrosis y síndrome de túnel carpal) . Además de ser útiles para el tratamiento humano, estos compuestos son útiles para tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores, y similares. Por ejemplo, los animales que incluyen caballos, perros, y gatos pueden tratarse con compuestos proporcionados por la invención.

FORMULACIONES También se abarca dentro de esta invención una clase de composiciones farmacéuticas, también referidas como medicamentos, que comprenden los compuestos activos de las Fórmulas I - III en asociación con uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables (colectivamente referidos en la presente como materiales "portadores") y, si se desea, otros ingredientes activos. Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención pueden procesarse de acuerdo con métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para la administración a pacientes, incluyendo humanos y otros mamíferos. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un sujeto por cualquier ruta apropiada, preferiblemente en la forma de una composición farmacéutica, adaptada para tal ruta, y en una dosis efectiva para el tratamiento pretendido. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden, por ejemplo, administrarse oralmente, mucosalmente, tópicamente, rectalmente, pulmonarmente tal como por rocío de inhalación, o parenteralmente incluyendo intravascularmente, intravenosamente, intraperitonealmente, subcutáneamente, intramuscularmente, intraesternalmente y técnicas de infusión, en formulaciones unitarias de dosificación que contienen portadores, adyuvantes, y vehículos farmacéuticamente aceptables. Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en la forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se hace preferiblemente en la forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Los ejemplos de tales unidades de dosificación son comprimidos o cápsulas. Por ejemplo, estos pueden contener una cantidad de ingrediente activo desde alrededor de 1 hasta 2000 mg, y típicamente desde alrededor de 1 hasta 500 mg. Una dosis diaria apropiada para un humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de la condición del paciente y otros factores, pero, de nuevo, puede determinarse usando métodos y prácticas de rutina.

La cantidad de compuestos que se administran y el régimen de dosificación para tratar una condición de enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención depende de una variedad de factores, que incluyen la edad, peso, sexo y condición médica del sujeto, el tipo de enfermedad, la severidad de la enfermedad, la ruta y frecuencia de administración, y el compuesto particular empleado. De esta manera, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede determinarse rutinariamente usando métodos estándar. Una dosis diaria de alrededor de 0.01 hasta 500 mg/kg, ventajosamente entre alrededor de 0.01 y alrededor de 50 mg/kg, y más ventajosamente alrededor de 0.01 y alrededor de 30 mg/kg de peso corporal puede ser apropiada. La dosis diaria puede administrarse en una hasta cuatro dosis por día. Para propósitos terapéuticos, los compuestos activos de esta invención se combinan ordinariamente con uno o más adyuvantes o "excipientes" apropiados para la ruta indicada de administración. Si se administran en una base por dosis, los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, esteres de celulosa de ácidos alcanoicos, esteres de alquil celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma de acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, y/o alcohol polivinílico, para formar la formulación final. Por ejemplo, los compuestos activos y excipientes pueden comprimirse o encapsularse por métodos conocidos y aceptados para administración conveniente. Los ejemplos de formulaciones apropiadas incluyen, sin limitación, pildoras, comprimidos, cápsulas de gen de concha dura y suave, trocitos, formas que se disuelven oralmente y formulaciones de liberación retardada y controlada de los mismos. Particularmente, las formulaciones de cápsulas o comprimidos pueden contener uno o más agentes de liberación controlada, tal como hidroxipropilmetil celulosa, como una dispersión con los compuestos activos. En el caso de psoriaris y otras condiciones de ia piel, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de los compuestos de esta invención al área afectada dos a cuatro veces al dia. Las formulaciones apropiadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas y semi-líquidas apropiadas para la penetración a través de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, ungüentos, cremas, pastas, suspensiones y similares) y gotas apropiadas para administración al ojo, oído o nariz. Una dosis tópica apropiada de ingrediente activo de un compuesto de la invención es 0.1 mg hasta 150 mg administrada una hasta cuatro, preferiblemente una hasta dos veces al día. Para administración tópica, el ingrediente activo puede comprender desde 0.001% hasta 10% p/p, por ejemplo, desde 1% hasta 2% en peso de la formulación, no obstante que puede comprender tanto como 10 p/p, pero preferiblemente no más de 5% p/p, y más preferiblemente desde 0.1% hasta 1% de la formulación. Cuando se formula en un ungüento, los ingredientes activos pueden emplearse ya sea con una base de ungüento miscible en agua o parafínica. Alternativamente, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base de crema aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo al menos 30% p/p de un alcohol polihídrico tal como propilen glicol, butan-1,3 -diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilen glicol y mezclas de los mismos. La formulación tópica puede incluir deseablemente un compuesto, que aumenta la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de tales aumentadores de penetración dérmicos incluyen DMSO y análogos relacionados. Los compuestos de esta invención también pueden administrarse por dispositivo transdérmico . Preferiblemente la administración transdérmica se realizará usando un parche ya sea del tipo reservorio y membrana porosa o de una variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo se administra continuamente desde el reservorio o microcápsulas a través de una membrana en el adhesivo permeable de agente activo, que está en contacto con la piel o mucosa del receptor. Si el agente activo se absorbe a través de la piel, un flujo controlado y predeterminado del agente activo se administra al receptor. En caso de microcápsulas, el agente encapsulante puede también funcionar como la membrana. La fase aceitosa de las emulsiones de esta invención puede constituirse de ingredientes conocidos en una manera conocida. Aunque la fase puede comprender únicamente un emulsificador, esta puede comprender una mezcla de al menos un emulsificador con una grasa o un aceite o tanto con una grasa y un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsificador hidrofílico junto con un emulsificador lipofílico que actúa como estabilizador. También es preferible incluir tanto un aceite como una grasa. En conjunto, los emulsificadores con o sin estabilizadores han la llamada cera emulsificante, y la cera junto con el aceite y grasa hacen la llamada base de ungüento emulsificante, que forma la fase dispersada aceitosa de las formulaciones en crema. Los emulsificadores y estabilizantes de emulsión apropiados para usarse en la formulación de la presente invención incluyen, por ejemplo, Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, lauril sulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica. La elección de aceites o grasas apropiadas para la formulación se basa en alcanzar las propiedades cosméticas deseadas, ya que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites posiblemente a usarse en formulaciones de emulsión farmacéuticas es muy baja. De esta manera, la crema deberá preferiblemente ser un producto lavable no teñido, no graso, con una consistencia apropiada para evitar la fuga de los tubos u otros contenedores. Los esteres de alquilo mono- o dibásicos, de cadena recta o ramificada, tal como ' di-isoadipato, estearato de isocetilo, propilen glicol diéster de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, paimitato de 2-etilhexilo o una mezcla de esteres de cadena ramificada pueden usarse. Estos pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, los lípidos de alto punto de fusión tales como parafina suave blanca y/o parafina líquida y otros aceites minerales pueden usarse. Las formulaciones apropiadas para administración tópica al ojo también incluyen gotas de ojos en donde los ingredientes activos se disuelven o suspenden en un portador apropiado, especialmente un solvente acuoso para los ingredientes activos. Los ingredientes activos se presentan preferiblemente en tales formulaciones en una concentración de 0.5 hasta 20%, ventajosamente 0.5 hasta 10% y particularmente alrededor de 1.5% p/p. Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en la forma de soluciones o suspensiones de inyección estériles isotónica acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse de polvos o granulos estériles usando uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para uso en las formulaciones para administración oral o al usar otros agentes de dispersión o humectantes apropiados. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilen glicol, propilen glicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma de tragacanto, y/o varias soluciones amortiguadoras. Otros adyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutico. El ingrediente activo también puede administrarse por inyección como una composición con portadores apropiados incluyendo solución salina, dextrosa, o agua, o con ciclodextrina (esto es, Captisol), solubilización de cosolvente (esto es, propilen glicol) o solubilización micelar (esto es, Tween 80) . La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer, y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos, estériles como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando puede emplearse, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables . Para administración pulmonar, la composición farmacéutica puede administrarse en la forma de un aerosol o con un inhalador que incluye aerosol en polvo seco. Los supositorios para administración rectal del fármaco pueden prepararse al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante apropiado tal como manteca de cacao y polietilen glicoles que son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a temperatura rectal y por lo tanto se funden en el recto y liberan el fármaco. Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, soluciones amortiguadoras, etc. Los comprimidos y pildoras pueden prepararse adicionalmente con cubiertas entéricas. Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, endulzantes, saborizantes, y perfumantes.

COMBINACIONES Aunque los compuestos de la invención pueden dosificarse o administrarse como un agente farmacéutico activo solo, estos pueden también usarse en combinación con uno o más compuestos de la invención o en conjunto con otros agentes. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas que se administran simultáneamente o secuencialmente en diferentes momentos, o los agentes terapéuticos pueden darse como una composición sencilla. La frase "co-terapia" (o "terapia de combinación"), en un uso definido de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacéutico, se pretende que abarque la administración de cada agente en una manera secuencial en un régimen que proporcionará efectos benéficos de la combinación de fármaco, y se pretende así que abarque la coadministración de estos agentes en una manera substancialmente simultánea, tal como en una cápsula sencilla que tiene una relación fija de estos agentes activos o en cápsulas separadas, múltiples, para cada agente. Específicamente, la administración de compuestos de la presente invención puede estar en conjunto con terapias adicionales conocidas por aquellos expertos en la técnica en la prevención o tratamiento de cáncer, tales como terapia de radiación o con agentes neoplásticos o citotóxicos. Si se formula como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro de los intervalos de dosificación aceitados. Los compuestos de las Fórmulas I-III pueden también administrarse secuencialmente con agentes anticáncer o citotóxicos conocidos cuando una formulación de combinación es inapropiada. La invención no se limita en la secuencia de administración; los compuestos de la invención pueden administrarse ya sea antes de, simultáneamente con o después de la administración del agente anticáncer o citotóxico conocido . Hay un gran número de agentes antineoplásticos disponibles en uso comercial, en evaluación clínica y en desarrollo pre-clínico, que podrían seleccionarse para el tratamiento de neoplasia por quimioterapia de fármaco de combinación. Tales agentes antineoplásticos caen en varias categorías principales, especialmente, agentes tipo antibióticos, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes tipo interferón y una categoría de agentes misceláneos. Alternativamente, los compuestos de la invención también pueden usarse en co-terapias con otros agentes anti-neoplásticos, tales como otros inhibidores de cinasa incluyendo agentes angiogénicos tales como inhibidores VEGFR, inhibidores p38 e inhibidores CDK, inhibidores TNF, inhibidores de metalomatriz proteasas (MMP) , inhibidores COX-2 que incluyen celecoxib, rogecoxib, parecoxib, valdecoxib, y etoricoxib, NSAID, imitadores SOD o inhibidores avß3. Lo anterior es únicamente ilustrativo de la invención y no se pretende que limite la invención a los compuestos descritos. Las variaciones y cambios, que son obvias para alguien de experiencia en la técnica, se pretenden para estar dentro del alcance y naturaleza de la invención, que se definen en las reivindicaciones adjuntas. Todas las referencias, patentes, solicitudes y publicaciones mencionadas, se incorporan por ello para referencia en su totalidad, como si se escribieran. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto de la Fórmula I: I o estereoisómero, tautómero, solvato, sal farmacéuticamente aceptable, derivado o profármaco de los mismos, caracterizado porque cada uno de A1 y A2, independientemente, es N o CR9, con la condición de que al menos uno de A1 y A2 es N; C1 es N o CR10 ; C2 es N o CH ; D es en donde D1 es N o CR 11 D2 es N o CR12 ; D3 es N o CR2; D4 es NRla, 0, S o CR12; D5 es N o CR2; R1 es H, OR14, SR14, OR15, SR15, NR14R15, NR15R15, (CHR15)nR14, (CHR15)nR15 o R15, en donde n es 0, 1, 2, 3 ó 4 ; Rla es H, CN o alquilo C?_?0; alternativamente R1 tomado junto con cualquiera de R11 y Rla y los átomos de carbono y nitrógeno a los cuales se enlazan forman un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente o completamente insaturado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de oxo, R15, SR14, OR14, SR15, OR15, OC (O) R15, COOR15, C(0)R15, C(0)NR15R15, NR1 R15 o NR15R15; y R2 es SR14, OR14, SR15, OR15, NR1 R15, NR15R15, C(0)R14, C(0)R15, COOR15, OC(0)R15, C(0)C(0)R15, C (O) NR14R15, C(0)NR15R15, NR15C(0)R14, NR15C(0)R15, NR15C (O) NR14R15, NR15C (O) NR15R15, NR15C(0)C(0)R15, NR15(COOR15) , OC (O) NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S(0)2NR14R15, S(0)2NR15R15, NR15S (O) 2NR14R15, NR15S (O) 2NR15R15, NR15S(0)2R14, NR15S(0)2R15 O R15; L1 es NR3, O, S, C(O) , S (O) , S02 o CR3R3; L2 es NR3, O, S, C(O) , S (O) , S02 o CR3R3; Z es un primer anillo monocíclico de 5-6 miembros completamente insaturado, el primer anillo (1) formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, (2) opcionalmente fusionado a un segundo anillo monocíclico de 5-6 miembros parcialmente o completamente saturado o completamente insaturado formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y (3) en donde 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada uno del primero y segundo anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R5; cada uno de R3 y R4, independientemente, es SR14, OR14 SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(0)R14, C(0)R15, COOR15, 0C(0)R15 C(0)C(0)R15, C(0)NR14R15, C(0)NR15R15, NR15C(0)R14, NR15C(0)R15 NR15C(0)NR14R15, NR15C(0)NR15R15, NR15C (0) C (0) R15, NR15(C00R15) OC(0)NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S (0) 2NR1 R15, S(0)2NR15R15 NR15S(0)2NR15R15, NR15S (0)2R14, NR15S (0) 2R15, NR15S (0) 2NR1 R15 NR15C(0)C(0)NR1 R15, NR15C (0) C (0) NR15R15 o R15; alternativamente, cualquiera de R3 o R4, independientemente, tomado junto con R10 y los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente o completamente insaturados de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R13, R14 o R15; cada R5, independientemente, es SR14, 0R14, SR15, 0R15, NR14R15, NR15R15, C(0)R14, C(0)R15, COOR15, 0C(0)R15, C(0)C(0)R15, C(0)NR14R15, C(0)NR15R15, NR15C(0)R14, NR15C(0)R15, NR15C (0) NR14R15, NR15C(0)NR15R15, NR15C(0)C(0)R15, NR15 (COOR15) , OC (O) NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S (0)2NR14R15, S (O) 2NR15R15, NR15S (O) 2NR15R15, NR15S(0)2R14, NR15S(0)2R15, NR15S (O) 2NR14R15, NR15C (O) C (O) NR14R15, NR15C(0)C(0)NR15R15 o R15; cada uno de R6, R7 y R8, independientemente, es R13, R14 o R 15 , alternativamente, cualquiera de R6 o R8 independientemente, tomado junto con R7 y los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente o completamente saturado o completamente insaturado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-4 substituyentes de R13, R14 o R15; cada uno de R9, R10, R11 y R12, independientemente, es SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(0)R14, C(0)R15, COOR15, OC(0)R15, C(0)C(0)R15, C(0)NR14R15, C(0)NR15R15, NR15C(0)R14, NR15C(0)R15, NR15C(0)NR1 R15, NR15C (O) NR15R15, NR15C (O) C (O) R15, NRI5(COOR15) , OC(0)NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S (O) 2NR14R15, S(0)2NR15R15, NR15S(0)2NR15R15, NR15S (O) 2R14, NR15S (O) 2R15, NR15S (0)2NR14R15, NR15C(0)C(0)NR14R15, NR15C (O) C (O) NR15R15 o R15; R13 es SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(0)R14, C(0)R15, OC(0)R14, OC(0)R15, COOR14, COOR15, C(0)NR14R15, C(0)NR15R15, NR15C(0)R14, NR15C(0)R15, C(0)C(0)R15, NR15C (O) NR14R15, NR15C(0)NR15R15, NR15C (O) C (O) R15, NR15 (COOR14) , NR15 (COOR15) , NR15C(0)C(0)NR1R15, NR15C (O) C (O) NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S(0)2NR14R15, S(0)2NR15R15, NR15S (O) 2R14, NR15S (O) 2R15, NR15S (0)2NR14R15 o NR15S (0)2NR15R15; R14 es un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros, o tricíclico de 7-14 miembros parcialmente o completamente saturado o completamente insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, en donde 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R15; y R15 es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, N0 , NH2, acetilo, alquilo C?_?0, alquenilo C2-?o, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3_?o, cicloalquenilo C4-?0, alquilamino C?_ ?o, dialquilamino C?_?o, alcoxilo C?_?o, tioalcoxilo C?_?o o un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros, o tricíclico de 7-14 miembros saturado o parcialmente o completamente insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, en donde cada uno de alquilo C?-?o, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3_ ?o, cicloalquenilo C_?o, alquilamino C?_?o, dialquilamino C?_?o, alcoxilo Ci-io, tioalcoxilo Ci-io y el anillo del sistema de anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; con la condición que (1) no más de uno de D1, D2 y D3 es N, y (2) cada uno de L1 y L2 es, independientemente, enlazado al primer anillo de Z.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque D es en donde D1 es N, D2 es CR12 y D3 es CH.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque D es •> en donde D1 es CR11, D2 es N y D3 es CH.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque C1 es CR10 y R10 es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, N02, NH2, acetilo, alquilo C?_?0 o alcoxilo C?_?0; C2 es N; y R2 es H, halo, N02, CN, alquilo Ci-io o alcoxilo C?-?0.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L1 es NR15, 0, CHR15, S, C(0), S (0) o S02; y R2 es H, halo, N02, CN, alquilo C?_?0 o alcoxilo C?_?0.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque L2 es NR15, 0 u S; cada uno de R3, R4 y R9, independientemente, es H; C1 es CR10; y Z es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, trazinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo o isotiazolilo, en donde L1 y L2, juntos, se colocan en orientación para uno al otro en el anillo Z, en donde el anillo Z es opcionalmente substituido con 1-5 substituciones de R15.

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R7 y R8 tomado junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente o completamente insaturado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-4 substituyentes de R13, R14 o R15.

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque cada uno de A1 y A2, independientemente, es N; y R6 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, trazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazoliio, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2,3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, imidazo-piridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2,3-dihidro-l,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o piranilo, cada uno de los cuales es opciona lmente subst ituido independientemente con 1 - 5 subst ituyentes de R15 .

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque D es

10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene una Fórmula II: p o estereoisómero, tautómero, solvato, sal farmacéuticamente aceptable, derivado o profármaco de los mismos, en donde cada uno de A1 y A2, independientemente, es N o CR9, con la condición de que al menos uno de A1 y A2 es N; cada uno de B1, B2, B3 y B4, independientemente, es N o CR5, con la condición de que no más de dos de B1, B2, B3 y B4 es N; C1 es N o CR"; D1 es N o CR11; D2 es N o CR12; L1 es NR3, 0, S o CR3R3; L2 es NR3, 0, S o CR3R3; R1 es OR14, SR14, OR15, SR15, NR14R15, NR15R15, (CHR15)nR14, (CHR15)nR15 o R15; alternativamente R1 y R11 tomado junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente o completamente insaturado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N y S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de oxo, R15, SR14, OR14, SR15, OR15, 0C(0)R15, COOR15, C(0)R15, C(0)NR15R15, NR1 R15 o NR15R15; R2 es SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(0)R14, C(0)R15, COOR15, OC(0)R15, C(0)C(0)R15, C(0)NR14R15, C(0)NR15R15, NR15C(0)R14, NR15C(0)R15, NR15C (O) NR14R15, NR15C (0) NR15R15, NR15C(0)C(0)R15, NR15(COOR15) , OC (0) NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S(0)2NR14R15, S(0)2NR15R15, NR15S (O) 2NR1 R15, NR15S (O) 2NR15R15, NR15S (0)2R14, NR15S(0)2R15 o R15; cada uno de R3 y R4, independientemente, es SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR1 R15, C(0)R14, C(0)R15 o R15; alternativamente, cualquiera de R3 o R4, independientemente, tomado junto con R10 y los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente o completamente insaturados de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R13, R14 o R15; cada R5 es, independientemente, SR14, OR14, SR15, OR15, NR1 R15, NR15R15, C(0)R14, C(0)R15, COOR15, 0C(0)R15, C(0)C(0)R15, C(0)NR14R15, C(0)NR15R15, NR15C(0)R14, NR15C(0)R15, NR15C (0) NR14R15, NR15C(0)NR15R15, NR15C(0)C(0)R15, NR15 (COOR15) , OC (0) NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S (0)2NR1 R15, S (0) 2NR1 R15, NR15S (0) 2NR15R15, NR15S(0)2R14, NR15S(0)2R15, NR15S (0) 2NR14R15, NR15C (0) C (0) NR14R15, NR15C(0)C(0)NR15R15 o R15; R6 es R13 o R14; cada uno de R7 y R8, independientemente, es R13, R14 o R15; alternativamente, cualquiera de R7 y R8 tomado junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente o completamente saturado o completamente insaturado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-4 substituyentes de R13, R14 o R15; cada uno de R9, R10, R11 y R12, independientemente, es SR14, OR14, SR15, OR15, NR1R15, NR15R15, C(0)R14, C(0)R15 o R15; R13 es SR14, OR14, SR15, OR15, NR1 R15, NR15R15, C(0)R14, C(0)R15, 0C(0)R14, 0C(0)R15, COOR14, COOR15, C(0)NR1 R15, C(0)NR15R15, NR15C(0)R14, NR15C(0)R15, C(0)C(0)R15, NR15C (0) NR14R15, NR15C(0)NR15R15, NR15C(0)C(0)R15, NR15 (COOR1 ) , NR15 (COOR15) , NR15C(0)C(0)NR1R15, NR15C (O) C (O) NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S(0)2NR14R15, S(0)2NR15R15, NR15S (O) 2R14, NR15S (O) 2R15, NR15S(0)2NR14R15 o NR15S(0)2NR15R15; R14 es sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros, o tricíclico de 7-14 miembros parcialmente o completamente saturado o completamente insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, en donde 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R15; R15 es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, N02, NH2, acetilo, alquilo C?_?0, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3_?o, cicloalquenilo C-?o, alquilamino Ci-?o, dialquilamino C?_?o, alcoxilo C?_?0, tioalcoxilo C?_?0 o un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros, o tricíclico de 7-14 miembros saturado o parcialmente o completamente insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, en donde cada uno del alquilo C?_?0, alquenilo C2_?0, alquinilo C2-?0, cicloalquilo C3_?o, cicloalquenilo C_?o, alquilamino Ci-io, dialquilamino Ci-10, alcoxilo Ci-io, tioalcoxilo Ci-io y el anillo del sistema de anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; y n es 0, 1, 2, 3 ó 4; con la condición que no más de uno de D1 y D2 es N.

11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque cada uno de A1 y A2, independientemente, es N; cada uno de B1, B2, B3 y B4, independientemente, es N o CR5, con la condición que no más de uno de B1, B2, B3 y B4 es N; C1 es CR10; D1 es N o CR11 ; D2 es N o CR12 ; L1 es NH , O u S ; L2 es NH, O u S; con la condición que tanto L1 como L2 no son cualquiera de O u S; R1 es H, halo, haloalquilo, N02, NH2, acetilo, alquilo C?_ ?o, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3_?o, alquilamino Ci-io, dialquilamino Ci-io, alcoxilo Ci-io, tioalcoxilo Ci-io, NHR14, NHR15, OR15, SR15 o CH2R15; R2 es H, halo, N02, CN, alquilo Ci-io o alcoxilo C?_?0; cada uno de R3 y R4, independientemente, es SR15, OR15, NR1R15, NR15R15, C(0)R14, C(0)R15 o R15; cada R5 es, independientemente, SR15, OR15, NR15R15, C(0)R15, C(0)NR15R15, NR1C(0)R15, NR15C (O) NR15R15, NR15 (COOR15) , S(0)2R15, S (0)2NR15R15, NR15S (0)2NR15R15, NR15S (O) 2R15, NR15C(0)C(0)NR14R15 o R15; R6 es R14; cada uno de R7 y R8, independientemente, es R15; alternativamente, cualquiera de R7 y R8 tomado junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente o completamente insaturado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-4 substituyentes de R13 o R15; y cada uno de R9, R10, R11 y R12, independientemente, es R15.

12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R1 es NR14R15, NR15R15, (CHR15)nR14, (CHR15)nR15 o R15; alternativamente R1 y R11 tomado junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente o completamente insaturado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N y S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R15; R2 es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; cada uno de R3 y R4, independientemente, es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; cada R5 es, independientemente, H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina o diisopropilamina; R6 es R13 o R14; cada uno de R7 y R8, independientemente, es R15; alternativamente, cualquiera de R7 y R8 tomado junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente o completamente insaturado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-4 substituyentes de R13, R14 o R15; y cada uno de R9, R10, R11 y R12, independientemente, es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina o diisopropilamina.

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque cada uno de A1 y A2, independientemente, es N; y R7 y R8 tomado junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo de 5 ó 6 miembros completamente insaturado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-4 substituyentes de R13, R14 o R15.

14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R6 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, trazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2, 3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, imidazopiridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, moorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2 , 3-dihidro-l, 4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o piranilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R15.

15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque C1 es CH; D1 es N; D2 es CR12 en donde R12 es H, halo , N02 , CN , alquilo C?_?0 o alcoxilo Ci-io ," L1 es NH , O u S ; L2 es NH; R1 es H, halo, haloalquilo, acetilo, alquilo C?-?o o NHR15; cada uno de R2, R3 y R4, independientemente, es H, halo, alquilo Ci-io o alcoxilo Ci-io," R6 es R14; y R7 y R8 tomado junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente o completamente insaturado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-4 substituyentes de R13 o R15.

16. Un compuesto de la Fórmula III: m o estereoisómero, tautómero, solvato, sal farmacéuticamente aceptable, derivado o profármaco de los mismos, caracterizado porque cada uno de A1 y A2, independientemente, es N o CR9, con la condición de que al menos uno de A1 y A2 es N; cada uno de B1, B2, B3 y B4, independientemente, es N o CR5, con la condición de que no más de dos de B1, B2, B3 y B4 es N; C1 es N o CR10; L1 es 0, S, C(0) , S(0) , S02 o CR3R3; L2 es NR3, 0, S o CR3R3; R1 es OR14, SR14, OR15, SR15, NR14R15, NR15R15, (CHR15)nR14, (CHR15)nR15 o R15; alternativamente R1 y R11 tomado junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente o completamente insaturado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N y S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R15, SR14, OR14, SR15, OR15, OC(0)R15, COOR15, C(0)R15, C(0)NR15R15, NR1 R15 o NR15R15; R2 es SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(0)R14, C(0)R15, COOR15, 0C(0)R15, C(0)C(0)R15, C(0)NR14R15, C(0)NR15R15, NR15C(0)R14, NR15C(0)R15, NR15C (O) NR14R15, NR15C (O) NR15R15, NR15C(0)C(0)R15, NR15(COOR15) , OC (0) NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S(0)2NR14R15, S(0)2NR15R15, NR15S (0) 2NR14R15, NR15S (0) 2NR15R15, NR15S (0)2R14, NR15S(0)2R15 o R15; cada uno de R3 y R4, independientemente, es SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(0)R14, C(0)R15 o R15; alternativamente, cualquiera de R3 o R4, independientemente, tomado junto con R10 y los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente o completamente insaturados de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R13, R14 o R15; cada R5 es, independientemente, SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(0)R14, C(0)R15, COOR15, OC(0)R15, C(0)C(0)R15, C(0)NR14R15, C(0)NR15R15, NR15C(0)R14, NR15C (O) R15, NR15C (O) NR14R15, NR15C(0)NR15R15, NR15C(0)C(0)R15, NR15 (COOR15) , OC (O) NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S (0)2NR14R15, S (O) 2NR15R15, NR15S (O) 2NR15R15, NR15S (0)2R14, NR15S(0)2R15, NR15S (O) 2NR14R15, NR15C (O) C (O) NR1 R15, NR15C(0)C(0)NR15R15 o R15; R6 es R13 o R14; cada uno de R7 y R8, independientemente, es R13, R14 o R15; alternativamente, cualquiera de R7 y R8 tomado junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente o completamente saturado o completamente insaturado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-4 substituyentes de R13, R14 o R15; cada uno de R9, R10, R11 y R12, independientemente, es SR14, OR14, SR15, OR15, NR1R15, NR15R15, C(0)R14, C(0)R15 o R15; R13 es SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(0)R14, C(0)R15, OC(0)R14, OC(0)R15, COOR14, COOR15, C(0)NR14R15, C(0)NR15R15, NR15C(0)R14, NR15C(0)R15, C(0)C(0)R15, NR15C (0) NR1 R15, NR15C(0)NR15R15, NR15C (0) C (0) R15, NR15 (COOR14) , NR15 (COOR15) , NR15C(0)C(0)NR14R15, NR15C (O) C (O) NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S(0)2NR1 R15, S(0)2NR15R15, NR15S (O) 2R14, NR15S (O) 2R15, NR15S(0)2NR14R15 o NR15S(0)2NR15R15; R14 es un sistema de anillo monociclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros, o tricíclico de 7-14 miembros parcialmente o completamente saturado o completamente insaturado, el sistema de anillo formado de átomo.s de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, en donde 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R15; R15 es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, N02, NH2, acetilo, alquilo C?_?0, alquenilo C2-?0, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3-?o, cicloalquenilo C4-?o, alquilamino C_ ?o, dialquilamino C?_?0, alcoxilo C?_?0, tioalcoxilo C?_?o o un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros, o tricíclico de 7-14 miembros saturado o parcialmente o completamente insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, en donde cada uno del alquilo C?_?o, alquenilo C2-?0, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3_?o, cicloalquenilo C4_?o, alquilamino C?-?o, dialquilamino Ci- ?o, alcoxilo Ci-io, tioalcoxilo Ci-io y el anillo del sistema de anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; y n es O, 1, 2, 3 ó 4.

17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque es seleccionado de: ?2- (4- (4- ( (4- ( (3- (2-amino-4-pirimidinil) -2-piridinil) oxi) fenil) amino) -1-ftalazinil) fenil) etanol; *N- (5- ( (3- (2- (metilamino) -4-pirimidinil) -2-piridinil) oxi) -2-piridinil) -4-fenil-l-ftalazinamina; ?N- (4- ( (3- (2-amino-4-pirimidinil) -2-piridinil)oxi)fenil)-4-fenilfuro[2,3-d] piridazin-7-amina; 'N- (4- ( (3- (2-amino-4-pirimidinil) -2-piridinil) oxi) fenil) -4- (3-metil-5-isotiazolil) -1-ftalazinamina ; -fenil-N-(4-( (2- (4-piridinil) fenil) oxi) fenil) -1-ftalazinamina ; 'N- (4- ( (3- (2-amino-4-pirimidinil) -2-piridinil) oxi) fenil) -4- (2, 6-bis (metiloxi) fenil) -1- ftalazinamina; ' (1R)-1- (4-(4-((4-((3- (2-amino-4-pirimidinil) -2-piridinil) oxi) fenil) amino) -1-ftalazinil) fenil) etanol; ?N- (4- ( (3- (2-amino-4-pirimidinil) -2-piridinil) oxi) fenil) -4, 5-dimetil-6- (4-meti1-2-tienil) -3-piridazinamina; ?N- (4- ( (3- (2-amino-4-pirimidinil) -2-piridinil) oxi) fenil) -4-fenil-1-isoquinolinamina; N- (4- ( (3- (2-amino-4-pirimidinil) -2-piridinil) oxi) fenil) -4- (4-metil-2-tienil) -1-isoquinolinamina; -fenil-N- (6-((3-(2-((3- ( 1-piperidinil) propil) amino) -4-pirimidinil) -2-piridinil) oxi) -3-piridinil) -1-ftalazinamina; ?N- (4- ( (3- (2-amino-4-pirimidinil) -2-piridinil) oxi) fenil) -4- ( 6-metil-2-piridinil) -1-ftalazinamina; "N- (4- ( (3- (2-amino-4-pirimidinil) -2-piridinil) oxi) fenil) -4-ciclohexil-l-ftalazinamina; *N-(4-( (3- (2- ( (3- (4-metil-l-piperazinil) propil) amino) -4-pirimidinil) -2-piridinil) oxi) fenil) -4- ( 6-meti1-2-piridinil) -1-ftalazinamina ; -(6-metil-2-piridinil)-N-(4-( (3- (2- ( (3- ( 1-piperazinil) propil) amino) -4-pirimidinil) -2-piridinil) oxi) fenil) -1-ftalazinamina; 'N- (4- ( (3- (2-amino-4-pirimidinil) -2-piridinil) oxi) fenil) -4- (3-fluoro-1-piperidinil) -1-ftalazinamina; - (2-( (4- ( (4-fenil-1-ftalazinil) amino) fenil) oxi) -3-piridinil)-l, 3-dihidro-2H-pirrolo [2, 3-b] piridin-2-ona; M-(4-metil-l,3-tiazol-2-il)-N-(4-( (3- (5, 6,7,8-tetrahidro-1, 8-naftitidin-4-il) -2-piridinil) oxi) fenil) -1-ftalazinamina; N- (4-( (3- (2,3-dihidro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) -2-piridinil) oxi) fenil) -4-fenil-l-ftalazinamina; 'N- (6- ( (3- (2-amino-4 -pirimidinil) -2-piridinil) oxi)-3-piridinil) -4- ( 5-metil-2-piridinil) -1-ftalazinamina; ,N-(4-( (3-(5-fluoro-2-( (3- ( 4-metil-1-piperazinil) propil) amino) -4-pirimidinil) -2-piridinil) oxi) fenil) -4-fenil-l-ftalazinamina; ?N- (4- ( (3- (3-amino-lH-pirazol-4-il) -2-piridinil) oxi) fenil) -4- (4-metilfenil) -1-ftalazinamina; *N- (4-( (3-(3-amino-lH-pirazol-4-il)-2-piridinil) oxi) fenil) -4- (fenilmetil) -1-ftalazinamina; ?N- (4- ( (3- (3-amino-lH-pirazol-4-il) -2-piridinil) oxi) fenil) -4-feniltieno [2, 3-d] piridazin-7-amina; 'N- (4- ( (3- (3-amino-lH-pirazol-4-il) -2-piridinil) oxi) -3-fluorofenil) -4-fenil-l-ftalazinamina; N- (6- ( (3- (2-amino-4-pirimidinil) -2-piridinil)oxi)-3-piridinil) -4- (3- (metilsulfonil) fenil) -1-ftalazinamina; ?N- (4- ( (3- (2-( (3- ( (2S,5S) -2, 5-dimetil-4-morfolinil) propil) amino) -4-pirimidinil) -2-piridinil) oxi) fenil) -4-fenil-l-ftalazinamina; ""N- (6- ( (3- (2-amino-4-pirimidinil) -2-piridinil) oxi) -3-piridinil) -4- ( 4-metil-2-tienil) -1-ftalazinamina; m- (4-( (4-( (3- (2-amino-4-pirimidinil) -2-piridinil) oxi) fenil) amino) -1-ftalazinil) -3-piperidinol; ?2-(4-((6-((3- (2-amino-4-pirimidinil) -2-piridinil) oxi) -3-piridinil) amino) -1-ftalazinil) fenol; -N- (4- ( (3- (2-amino-4-pirimidinil) -2-piridinil) oxi) fenil) -4- (4-metil-2-tienil) -1-ftalazinamina; fosfato diácido de ,2- (4- ( ( 6- ( (3- (2-amino-4-pirimidinil) -2-piridinil) oxi) -3-piridinil) amino) -1-ftalazinil) fenilo; ?N- (4- ( (3- (2-amino-4-pirimidinil) -2-piridinil) oxi) fenil) -4- (5-metil-2-piridinil) -1-ftalazinamina; 2-( (4-( (4-(4-metil-2-tienil)-l-ftalazinil) amino) fenil) oxi) -3, 4' -bipiridin-2' -amina; ?2- ( (4- ( (4-etil-6-fenil-3-piridazinil) amino) fenil) oxi) -3, 4' -bipiridin-2' -amina; '2- ( (4-( (4-metil-6-(4-metil-l,3-tiazol-2-il)-3-piridazinil) amino) fenil) oxi) -3, 4' -bipiridin-2' -amina; ?2- ( (4- ( (4- (2- (metiloxi) fenil) -1-ftalazinil) amino) fenil) oxi) -3, 4' -bipiridin-2' -amina; 'N- (4- ( (3- (2-amino-4-pirimidinil) -2-piridinil) oxi) fenil) -6-fenil-4-propil-3-piridazinamina; y **N-(4- ( (2- (metiloxi) -6- (4-piridinil) fenil) oxi) fenil) -4-fenil-l-ftalazinamina .

18 . Un medicamento , caracterizado porque comprende una cantidad de dosi f icación efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-17 y un portador farmacéuticamente aceptable .

19 . El uso del medicamento de conformidad con la reivindicación 18 para tratar el cáncer en un suj eto .

20 . El uso del medicamento de conformidad con la reivindicación 18 para reducir el tamaño de un tumor sólido o tratar un tumor hematológico en un suj eto .

21. El uso del medicamento de conformidad con la reivindicación 18 para tratar un trastorno relacionado a la actividad de Aurora cinasa en un sujeto.

22. El uso del medicamento de conformidad con la reivindicación 18 para tratar un trastorno de proliferación celular en un sujeto .

23. El uso del medicamento de conformidad con la reivindicación 18 para tratar uno o más de (a) un tumor sólido o derivado hematológicamente seleccionado de cáncer de la vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón cáncer de pulmón de célula pequeña de pulmón, esófago, vesícula biliar, ovarios, páncreas, estómago, cérvico, tiroides, próstata, y piel (b) tumor hematopoyético de linaje linfoide de leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkin, 1 infama no de Hodgkin, linfoma de célula vellosa y linfoma de Burkett, (c) tumor hematopoyético de linaje meiloide seleccionado de leucemias mielogenosas aguda y crónica, síndrome mielodisplástico y leucemia promielocítica (d) tumor de origen mesenqui al seleccionado de fibrosarcoma y rábdomiosarcoma, (e) un tumor del sistema nervioso central y periférico seleccionado de astrocito a, neuroblastima, glioma y schwannomas , o (f) un melanoma, seminoma, teratocarcino a, osteosarcama, xenoderoma pigmentoso, ceratoctantoma, cáncer folicular de tiroide y sarcoma de Kaposi .

24 . Un proceso para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende la etapa de reactivar el compuesto de la Fórmula A A con un compuesto de la Fórmula B en donde C C2, D, L1 Z y R3"4 del compuesto de la Fórmula A y A1, A2 y R6"8 del compuesto de la Fórmula B son como se definen en la reivindicación 1, y X es un halógeno, para preparar el compuesto de la Fórmula I.