CN103864799B - 一种5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-a]吡嗪的合成方法 - Google Patents

一种5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-a]吡嗪的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪的合成方法。该基吡嗪与氯乙醛缩二甲醇反应生成吲哚[1,2-A]吡嗪；然后吲哚[1,2过钯碳催化的加氢还原反应生成5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪。本发有益效果为原料易得、反应条件温和，采用了成本较低的氯乙醛缩催化剂钯碳，容易进行放大生产。

Description

一种5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪的合成方法。
背景技术
聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP)是一种DNA修复酶，具有将ADP-核糖单元从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)转移至各种受体蛋白催化ADP-核糖单元的功能，还具有保持染色体结构完整、参与DNA复制和转录的作用，并且在维持基因组稳定和细胞死亡过程中也发挥着重要作用。进一步研究发现PARP是肿瘤发展和炎症发生过程中的主要转录因子，在其转录过程中发挥着关键的作用，具有识别、结合到DNA断裂位置的功能，进而激活、催化受体蛋白的聚ADP核糖基化作用，参与DNA的修复过程。PARP抑制剂可以在具有某些基因突变的肿瘤中发挥合成致死作用，与化疗或放疗联合能够增加肿瘤细胞对化疗或放疗的敏感性，增强放疗和DNA损伤类化疗药物的效果，PARP因此也成为当今癌症治疗的一个新靶点。
5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪是PARP抑制剂合成中的一个重要中间体，对其化合物的合成研究具有重要的意义。
5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪目前有多篇已报道的合成方法，但是制备方法有多项弊端，例如反应过于繁琐，反应催化剂较贵，反应条件较为苛刻，收率较低等。例如，公开号为US2011301170A1的专利文献中报道了5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪的合成方法，其合成路线如下：
上述合成路线中，反应起始原料4-咪唑甲醛与N-苄基乙醇胺缩合后羟基氯化再关环，最后脱去苄基生成5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪。该反应方法中步骤繁多，收率较低，不易放大生产。
公开号为US20080153843A1的专利文献中也报道了5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪的合成方法，其合成路线如下：
上述合成路线中，起始原料采用了有毒、具强刺激性的氯乙醛，对环境危害较大；第二步氢化反应中采用了二氧化铂，价格比较昂贵，不易放大生产。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪的合成方法。主要解决5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪现有制备方法中反应步骤多、收率低、对环境危害较大、成本较高的技术问题。
本发明为解决上述技术问题所采用的技术方案如下：
一种5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪的合成路线如下：
所述5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪的合成方法具体包括如下步骤：
步骤1，起始原料2-氨基吡嗪和氯乙醛缩二甲醇于无水乙醇溶剂中，加入酸溶液调反应体系的pH值为3-4，于40-80℃反应，反应完全后加入碱溶液中和反应体系，然后加入异丙醇和二氯甲烷的混合溶剂进行萃取，合并有机相，干燥后旋干得吲哚[1,2-A]吡嗪；
步骤2，前述制得的吲哚[1,2-A]吡嗪在钯碳催化剂作用下，进行加氢还原反应，制得5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪。
优选地，所述步骤1中2-氨基吡嗪和氯乙醛缩二甲醇的摩尔比为1:1.2-1:1.8。
优选地，所述步骤1中反应时间为12-18小时。
优选地，所述步骤1中向反应体系加入的酸溶液为浓盐酸，所述浓盐酸为质量百分浓度超过37％的盐酸。
优选地，所述步骤1中反应完全后加入的碱溶液为1N的氢氧化钠溶液。
优选地，所述步骤1中加入碱溶液中和反应体系，使反应体系的pH值为8-9。
优选地，所述步骤2的具体过程为：将所述吲哚[1,2-A]吡嗪溶于乙二醇甲醚溶剂中，加入5％钯碳，用氢气置换3次，室温反应，反应完全后过滤，滤液旋干得5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪。
优选地，所述5％钯碳与吲哚[1,2-A]吡嗪的质量比为0.1-0.3。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
(1)本发明通过设计新的合成路线，提供了一种合成5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪的新方法。
(2)本发明提供的合成方法为2步反应，收率分别是90％、70％，总收率为63％。该方法中反应步骤少、反应条件温和、后处理具有很好的可操作性，收率较高，并且容易放大生产。
具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案。本发明中所用的原料和试剂均市售可得。
步骤1，吲哚[1,2-A]吡嗪的合成
将2-氨基吡嗪(10g，0.1mmol)溶于150ml的无水乙醇中，慢慢向上述溶液中滴入氯乙醛缩二甲醇(18.7g，0.15mmol)，然后再滴入37％的浓盐酸，使反应体系的pH值为3-4，滴加完毕后，将反应体系加热到70-80℃，TLC检测反应进程，12小时反应完全后，将反应液冷却到室温，加入1N的氢氧化钠溶液调节反应体系的pH值到8-9，然后加入异丙醇和二氯甲烷的混合溶剂200ml(其中异丙醇/二氯甲烷的体积比为1/5)进行萃取，萃取2次，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干有机溶剂得到吲哚[1,2-A]吡嗪11g，收率约90％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ9.06(s,1H)，8.60(dd,J＝4.5,1.4Hz,1H)，8.14(s,1H)，7.97–7.72(m,2H)。该反应步骤中，改变反应物的摩尔比、反应温度、反应时间获得的产物收率列于表1。
表1，合成吲哚[1，2-A]吡嗪的转化率
步骤2，5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪的合成
将步骤1制得的吲哚[1,2-A]吡嗪(10g，0.08mmol)溶入100mL乙二醇甲醚中，加入5％钯碳(2g)，迅速用氢气置换3次，室温(20-25℃)搅拌反应，TLC检测反应进程，30小时反应完全后，垫硅藻土抽滤，滤液旋蒸浓缩后用柱色谱层析法纯化，得到5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪7g，收率约68％。1H-NMR(300MHz,DMSO)：δ6.98(d,J＝1.0Hz,1H)，6.79(s,1H)，3.85(t,J＝5.5Hz,2H)，3.80(s,2H)，3.01(t,J＝5.5Hz,2H)。该反应步骤中，改变钯碳的投料量、反应时间获得的产物收率列于表2。
表2，合成5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪的转化率
上述本发明的实施例，并不用于限制本发明。对于本领域技术人员来说，本发明产品的合成方法可以有变化。凡在本发明的精神和原则内，所作的等同替换、改进等，均应包括在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪的合成方法，其特征在于所述合成方法为：
具体合成步骤为：
步骤1，起始原料2-氨基吡嗪和氯乙醛缩二甲醇于无水乙醇溶剂中，加入酸溶液调反应体系的pH值为3-4，于40-80℃反应，反应完全后加入碱溶液中和反应体系，然后加入异丙醇和二氯甲烷的混合溶剂进行萃取，合并有机相，干燥后旋干得吲哚[1,2-A]吡嗪；
步骤2，前述制得的吲哚[1,2-A]吡嗪在钯碳催化剂作用下，进行加氢还原反应，制得5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪；其具体过程为：将所述吲哚[1,2-A]吡嗪溶于乙二醇甲醚溶剂中，加入5％钯碳，用氢气置换3次，室温反应，反应完全后过滤，滤液旋干得5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪。
2.如权利要求1所述的5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪的合成方法，其特征在于：所述步骤1中2-氨基吡嗪和氯乙醛缩二甲醇的摩尔比为1:1.2-1:1.8。
3.如权利要求1所述的5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪的合成方法，其特征在于：所述步骤1中反应时间为12-18小时。
4.如权利要求1所述的5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪的合成方法，其特征在于：所述步骤1中向反应体系加入的酸溶液为浓盐酸，所述浓盐酸为质量百分浓度超过37％的盐酸。
5.如权利要求1所述的5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪的合成方法，其特征在于：所述步骤1中反应完全后加入的碱溶液为1N的氢氧化钠溶液。
6.如权利要求1所述的5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪的合成方法，其特征在于：所述步骤1中加入碱溶液中和反应体系，使反应体系的pH值为8-9。
7.如权利要求1所述的5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪的合成方法，其特征在于：所述5％钯碳与吲哚[1,2-A]吡嗪的质量比为0.1-0.3。
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