EA019700B1 - Ингибиторы pi3 киназы или mtor - Google Patents

Ингибиторы pi3 киназы или mtor Download PDF

Info

Publication number
EA019700B1
EA019700B1 EA201101583A EA201101583A EA019700B1 EA 019700 B1 EA019700 B1 EA 019700B1 EA 201101583 A EA201101583 A EA 201101583A EA 201101583 A EA201101583 A EA 201101583A EA 019700 B1 EA019700 B1 EA 019700B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
amino
pyridinyl
triazin
amine
Prior art date
Application number
EA201101583A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201101583A1 (ru
Inventor
Кристин Эндрюс
Юньсинь И. Бо
Шон Букер
Виктор Дж. Си
Ноэль Д'Энжело
Брэдли Дж. Херберич
Фан-Цао Хон
Клер Л.М. Джексон
Брайан А. Лэнмэн
Хонъю Ляо
Лонбинь Лю
Нобуко Нишимуа
Марк Х. Нормэн
Липин Х. Петтас
Энтони Б. Рид
Эдриан Л. Смит
Сейфу Тадесс
Нуриа А. Тамайо
Бинь Ву
Райан Вурц
Кевин Ян
Original Assignee
Амген Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Амген Инк. filed Critical Амген Инк.
Publication of EA201101583A1 publication Critical patent/EA201101583A1/ru
Publication of EA019700B1 publication Critical patent/EA019700B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солямспособам лечения заболеваний или состояний, таких как рак, при помощи соединений настоящего изобретения и фармацевтическим композициям, содержащим соединения настоящего изобретения, где переменные параметры указаны в описании изобретения.

Description

Настоящая заявка заявляет о приоритете предварительной заявки на патент США №61/173520, поданной 28 апреля 2009 г., и заявки 61/258532, поданной 5 ноября 2009 г., которые включены здесь путем ссылки.
Область техники
Настоящее изобретение относится к соединениям, ингибирующим фосфоинозитид-3-киназу (ΡΙ3Κ) и/или мишень рапамицина в клетках млекопитающих (тТОК); способам лечения заболеваний или состояний, таких как рак, с использованием соединений настоящего изобретения; и фармацевтическим композициям, содержащим соединения настоящего изобретения.
Уровень техники
Р13-киназы являются семейством липидкиназ, играющих ключевую роль в регуляции многих клеточных процессов, включая пролиферацию, выживание, метаболизм углеводов и подвижность. Установлено, что ΡΙ3Κ играют важную роль во внутриклеточной сигнальной трансдукции. В частности, ΡΙ3Κ генерируют и передают сигналы, играющие важную роль в раковых клетках. ΡΙ3Κ экспрессируются повсеместно и активируются высокой концентрацией рецепторов клеточной поверхности, особенно теми, которые связаны с тирозинкиназами, и влияют на различные клеточные функции и явления. Несмотря на то, что активность некоторых ΡΙ3Κ, вероятно, важна для клеточного здоровья, ΡI3-киназы являются многообразной группой ферментов, относительно которых появляется все больше данных об их функциональной специализации. Это открывает возможность разработки изоформно-селективных ингибиторов, которые могут быть использованы для лечения рака.
Первичная ферментативная активность ΡΙ3Κ заключается в фосфорилировании инозитсодержащих липидов (фосфоинозитидов) в положении 3 концевой группы инозитола. ΡI3-киназы катализируют присоединение фосфата к 3'-ОН положению инозитольного кольца инозитсодержащих липидов, образуя фосфатидил-инозитол-монофосфат, фосфатидил-инозитол-дифосфат и фосфатидил-инозитол-трифосфат.
В целом, существует восемь ΡΙ3Κ млекопитающих, которые разделяют на три основных класса на основании гомологии последовательностей, субстратной специфичности ίη νίίτο и способу активации и регуляции. Ферменты первого класса (класс Ι) обладают широкой субстратной специфичностью и фосфорилируют фосфатидилинозитол (ΡΐάΙηκ), ΡΐάΙη§(4)Ρ и ΡΐάΙη§(4,5)Ρ2. ΡΙ3 киназы класса Ι включают субъединицы ρ110α, ρ110β, ρ110δ и ρ110γ млекопитающих. Различные члены семейства ΡΙ3 киназ синтезируют различные липидные продукты. В настоящее время ίη νίνο идентифицировано четыре 3фосфорилированных инозитсодержащих липида. Эти липиды связаны белками, содержащими соответствующий модуль распознавания липидов, которые действуют как эффекторы, а также передают вперед сигнал ΡΙ3Κ. Наиболее известной формой ΡΙ3Κ является гетеродимерный комплекс, состоящий из каталитической субъединицы 110 кДа, известной в настоящее время как ρ110α, и регуляторной/адаптерной субъединицы 85 кДа или р85а.
Фосфатидилинозитол-3-киназа-а (ΡΙ3Κα), липид двойной специфичности и протеинкиназа, состоит из регуляторной субъединицы 85 кДа и каталитической субъединицы 110 кДа. Этот белок содержит каталитическую субъединицу, которая использует АТФ для фосфорилирования ΡΐάΙηδ. ΡΐάΙη§(4)Ρ и ΡΐάΙη§(4,5)Ρ2. ΡΤΕΝ (протеинтирозинфосфатаза), опухолевый супрессор, может дефосфорилировать фосфатидилинозитол-(3,4,5)-трифосфат (ΡΙΡ3), основной продукт ΡI3-киназы класса Ι. ΡΙΡ3, в свою очередь, необходим для переноса протеинкиназы В (ΑΚΤ1, ΡΚΒ) на клеточную мембрану, где она фосфорилируется и активируется предыдущими киназами. Влияние ΡΤΕΝ на гибель клетки осуществляется по пути ΡΙ3Κα/ΑΚΤ1.
ΡΙ3Κα участвует в контролировании реорганизации цитоскелета, апоптозе, везикулярной миграции, а также в процессах пролиферации и дифференциации. Увеличенное число копий и экспрессия гена ρ110α (ΡΙΚ3ΕΑ) связаны с рядом раковых заболеваний, таких как рак яичников, рак шейки матки, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак тела матки, рак желудка, рак печени, рак легких, рак щитовидной железы, острый миелогенный лейкоз (АМЬ), хронический миелогенный лейкоз (СМЬ) и глиобластомы. Принимая во внимание важную роль ΡΙ3Κα в биологических процессах и состояниях заболевания, желательно использовать ингибиторы этой протеинкиназы. В настоящем изобретении представлены ингибиторы ΡΙ3Κ, в частности ингибиторы ΡΙ3Κα, которые могут использоваться для лечения ΡΙ3Κα-опосредованных заболеваний и состояний.
Мишень рапамицина в клетках млекопитающих (тТОК) является серин/треонин-киназой размером около 289 кДа и членом эволюционно консервативных эукариотических ТОК-киназ. Белок тТОК является членом семейства белков ΡI3-киназоподобных киназ (ΡΙΚΚ) за счет своей С-концевой гомологии (каталитический домен) с ΡI3-киназой и другими членами семейства, например ДНК-зависимой протеинкиназой (,ΠΗΚ-ΡΚοκ), мутированной атаксия-телангиэктазией (АТМ).
Доказано, что тТОК-киназа является центральным регулятором роста и выживания клетки за счет посредничества во многих важных клеточных функциях, включая трансляцию, регуляцию клеточного цикла, реорганизацию цитоскелета, апоптоз и аутофагию. тТОК существует в двух биохимически и функционально различных комплексах, которые сохранились в живых организмах от дрожжей до чело
- 1 019700 века. Чувствительный к рапамицину комплекс тТОК-Кар!от (тТОКС1) регулирует трансляцию за счет активации р7086-киназы и ингибирования е1Е4Е-связывающего протеина 4ЕВР1 путем фосфорилирования, что является наиболее подробно описанной физиологической функцией тТОК-сигнализации. Активность тТОКС1 регулируется внеклеточными сигналами (факторами роста и гормонами) по пути ΡΙ3Κ/ΑΚΤ, а также наличием питательных веществ, внутриклеточным энергетическим состоянием и кислородом за счет таких регуляторов, как ЬКВ1 и ΑΜΡΚ. Рапамицин и его аналоги ингибируют активность тТОКС1 за счет нарушения взаимодействия между шТОР и РарЮг. Нечувствительный к рапамицину комплекс, тТОКС2 был открыт лишь недавно. В отличие от тТОКС1, содержащего РарЮг комплекс тТОКС2 содержит другие белки, включая ΚίοΙοΓ и т8ш1. тТОРС2 фосфорилирует АКТ на гидрофобном центре 8ег473 и является необходимым для активности АКТ. Другие субстраты тТОРС2 включают РКСа и 8ОК1. Не до конца понятно, как регулируется активность тТОРС2.
Путь тТОРС1 может активироваться повышенной сигнализацией Р13К/АКТ или мутациями опухолевых ген-супрессоров РТЕЫ или Т8С2, давая клеткам возможность быстрого роста за счет ускорения синтеза белков. Раковые клетки, обработанные рапамицином, ингибитором тТОКС1, демонстрируют замедление роста и, в некоторых случаях, апоптоз. Три аналога рапамицина СС1-779 (компании ХСуеИ!), ΚΑΌ001 (компании ΝοναΠίδ) и АР23573 (компании Апаб) проходят клинические испытания для лечения рака. Однако в зависимости от типов рака ответная реакция варьируется от низкой, составляющей менее 10% пациентов, страдающих глиобластомой и раком молочной железы, до высокой, составляющей около 40% пациентов, страдающих лимфомой из клеток мантийной зоны. Проведенные недавно исследования показали, что рапамицин может действительно вызывать значительное фосфорилирование АКТ в опухолях за счет ослабления обратного ингибирования на рецепторных тирозинкиназах, опосредованного р7086К, одного из последующих эффекторов тТОРС'1. Например, на I фазе клинических испытаний после введения Κ.ΑΌ001 наблюдалось увеличение рАКТ (от +22,2 до 63,1% от исходных значений). Если фосфо-АКТ, индуцированный за счет ингибирования тТОРС1, приводит к увеличенному выживанию раковых клеток и приобретению дополнительных патологических изменений, это может противодействовать влиянию ингибирования роста за счет аналогов рапамицина и объяснить различную степень ответной реакции. Поэтому определение и разработка небольших молекул, направленных на каталитическую активность тТОР (ингибирование тТОРС1 и тТОРС2) приведет к получению более эффективных терапевтических средств для лечения онкологических пациентов за счет предотвращения активации АКТ, обусловленной тТОКС1-специфичными ингибиторами, такими как рапамицин и его аналоги. Показано, что разрегулирование активности тТОР связано с различными типами рака человека, такими как рак молочной железы, легких, почек, мозга, яичников, толстой кишки, шейки матки, тела матки, простаты, печени, щитовидной железы, желудочно-кишечного тракта, крови; а также лимфом и других заболеваний, таких как синдром множественных гамартом, ревматоидный артрит, рассеянный склероз. Принимая во внимание важную роль тТОР в биологических процессах и состояниях заболевания, желательно использовать каталитические ингибиторы этой протеинкиназы. В настоящем изобретении представлены ингибиторы киназ, в частности ингибиторы Р1К-киназ, точнее тТОК-ингибиторы, которые могут использоваться для лечения заболеваний, опосредованных киназами, в частности Р1К-киназами, точнее тТОР.
Сущность изобретения
В 1 аспекте настоящего изобретения представлены соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли
О
где Аг1 является 5-10-членным моноциклическим или бициклическим кольцом, содержащим от нуля до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, N или 8, и кольцо которого может быть незамещенным или замещенным группами, независимо выбранными из С1-4галоалкила, гало, оксо, -ОСНР2, -ΟΝ, нитро, -С(=О)NΚаΚа, -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКЬ, -С(=№а)№аКа, -ОКа, -ОС(=О)КЬ, -ОС(=О)]МКаК.а, -О-СЬ6алкил-^К.а)С(=О)ОК.ь, -ОС( О)\'(1Т)8( ОСИ , -ОС2-6алкил-№аКа, -ОС,-..алкил-ОИт -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=О)2Кь, -8( ОсСЧТИ'; -8( О)А(1Т)С( О)Р , -8(=О)2ЖКа)С(=О)ОКь, -8(=О)2ЖР_а)С(=О)1МКаКа, -ΝΚ'Κ', -^К.а)С(=О)К.ь, -^К.а)С(=О)ОК.ь, -N(Κа)С(=О)NΚаΚа, -N(Κа)С(=NΚа)NΚаΚа, ^(Ка)8(=О)2Кь, -ΝΚ^Β^Θ^ΝΡΚ3, -NΚаС2-6алкил-NΚаΚа, -NΚаС2-6алкил-ОΚа, -С!-6алкила, -С2-6алкенила или -С2-6алкинила, где -С1-6алкил, -С2-6алкенил или -С2-6алкинил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-4галоалкила, гало, циано, нитро, -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКЬ, -С(=О)NΚаΚа, -Γ^ΝΚ.^ΝΡΚ3, -ОИа, -ОС(=О)КЬ, -ОС(=О)NΚаΚа, -ОС( О)\'(1С)8( ОСИ , -ОС2-6алкил-]МКаКа, -ОС; .алкил-ОИт -8Иа, -8(=О)КЬ, -8(=О)2Кь, -8(=О)2NΚаРа, -8(=О)2ЖКа)С(=О)Кь, -8(=ОЖР.а)С(=О)ОКь,
-8(=О)2N(Κа)С(=О)NΚаΚа, -ΝΚ/'Κ/1, ^(Ка)С(=О)Кь, ^(Ка)С(=О)ОКь, ^(К.а)С(=О)1МКаКа,
- 2 019700
-К(Ка)С(=ККа)ККаКа, -К(Ка)8(=О)2КЬ, -К(Ка)8(=О)2КНаКа, -КкаС2.6алкил-ККаКа, -КНаС2.-6алкил-ОКа, -Ν(Κα)(ΟΚαΚα)η-Υ, -(СКаКа)пУ или -(СКаКа)пОКа;
Υ является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным 5-, 6- или 7-членным моноциклическим кольцом или 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членным бициклическим кольцом, содержащим 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, которое является замещенным 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из: С1-8алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С1-4алоалкила, гало, -СК, нитро, -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКЬ, -С(=О)ККаКа, -С(=ККа)ККаКа, -ОКа, -ОС(=О)КЬ, -ОС^ККК, -ОС(=О)К(Ка)8(=О)2КЬ, -ОС2-6алкил-ОКаКа, -ОС^алкил-ОК1, -8Ка, -8(=О)КЬ, -8( ОуК . -8(=О)2ККаКа, -8(=О)2К(Ка)С(=О)КЬ, -8( Оу\(К:)С( О)ОК . -8( Оу\(К:)С( О)\К:К:. -ККаКа, -К(К8)С(=О)КЬ, -Ы(Ка)С(=О)ОКЬ, -К(Ка)С(=О)ККаКа, -К(Ка)С(=ККа)ККаКа, -Ν(Κ8)8(==О)2Кь, -К(Ка)8(=О)2ККаКа, -КНаС2-6 алкил-ОКаКа или -КК/С^алкил-ОК1;
каждый из Ка независимо является водородом или КЬ;
каждый из КЬ независимо является фенилом, бензилом, С1-6алкилом, С4-8гетероциклоалкилом или С3-8циклоалкилом, где фенил, бензил, С1-6алкил, С4-8гетероциклоалкил или С3-8циклоалкил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из: гало, -ОН, -8(=О)2КЬ, -ОС2-6алкил-ОКа, С1-4алкила, С1-3алоалкила, -ОС1-4алкила, -КН2, -СЫ или -ΝΚ8Κ8;
каждый из КС независимо является водородом, -ОКа, -ΝΚ8Κ8, С1-6алкилом, или группа СКСКС может образовывать С3-8циклоалкиловое кольцо;
каждый из η независимо является 0, 1, 2 или 3;
1234 122334 каждый из Ζ , Ζ , Ζ или Ζ независимо выбран из Ν, ΝΚ или СК; или Ζ и Ζ , Ζ и Ζ или Ζ и Ζ в случае ΝΚ или СК могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, если два К взяты вместе с атомами угле рода или азота, к которым они присоединены, и это кольцо может содержать от нуля до трех гетероатомов, независимо выбранных из О, Ν или 8, и кольцо может быть незамещенным или замещенным группами, независимо выбранными из С1-4галоалкила, гало, -СЫ, нитро, -С(=О)ККаКа, -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКЬ, -С(=ККа)ККаКа, -ОКа, -ОС(=О)КЬ, -ОС(=О)ККаКа, -О-С1-6алкил-К(Ка)С(=О)ОКЬ, -ОС( О)\(К:)8( ОуК. -ОС^лкил-МКР8, -ОС2-6алкил-ОКа, -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=ОуК . -8(=О)2ККаКа, -8( Оу\(К:)С( О)К . -8(=О)2К(Ка)С(=О)ОКЬ, -8(=О)2К(Ка)С(=О)ККаКа, -(СКСКС)пКНаКа, -Ы(Ка)С(=О)КЬ, -Ы(Ка)С(=О)ОКЬ, -К(Ка)С(=О)ККаКа, -К(Ка)С(=ККа)ККаКа, -Ы(Ка)8(=О)2КЬ, -К(Ка)8(==О)2ККаКа, -ККаС2-6алкил-ККаКа, -КНаС2-6алкил-ОКа, -(СКСКС)пС4-8гетероциклоалкила, -(СКСКС)пС6-8арила, -(СКСКС)пС5-8гетероарила, -(СКСКС)пО(СКСКС)пС6-8арила, -(СКСКС)пЫ(Ка)(СКСКС)пС6-8арила, -(СН2)пЫ(Ка)(СКСКС)пС5-8гетероарила, -(СКСКС)пО(СКСКС)пС5-8гетероарила, -С1-6алкила, -С2-6алкенила или -С2-6алкинила, где С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С4-8гетероциклоалкил, С6-8арил или С5-8гетероарил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-4галоалкила, гало, циано, нитро, -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКЬ, -С(=О)ККаКа, -С(=ККа)ККаКа, -ОКа, -ОС(=О)КЬ, -ОС(=О)ЫКаКа, -ОС(=О)Ы(Ка)8(=О)2КЬ, -ОС2-6алкил-ККаКа, -ОС^алкил-ОКа, -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=О)2Кь, -8( ОуХККу -8(=О)2Ы(Ка)С(=О)КЬ, -8(=О)2Ы(Ка)С(=О)ОКЬ, -8(=О)2К(Ка)С(=О)ККаКа, -ЫКаКа, -К(Ка)С(=О)КЬ, -К(Ка)С(=О)ОКЬ, -К(Ка)С(=О)ККаКа, -К(Ка)С(=ККа)ККаКа, -Ы(Ка)8(=О)2КЬ, -Ν(Κ8)8(==О)2ККаКа, -ККаС2-6алкил-ККаКа, -ККаС2-6алкил-ОКа, -К(Ка)(СКаКа)п0, -(СК:К:у¥ или -(СКаКа)пОКа;
каждый из К независимо выбран из водорода, оксо, С1-4галоалкила, гало, -ОСНР2, -СЫ, нитро, -С(=О)ККаКа, -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКЬ, -С(==ΝΚ8)ΝΚ8Κ8, -ОКа, -ОС(=О)Кь, -ОС(=О)ККаКа, -О-С1-6алкилЫ(Ка)С(=О)ОКЬ, -ОС(=О)Ы(Ка)8(=О)2КЬ, -ОС2-6алкил-ККаКа, -ОС^лкил-ОК8, -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=О)2КЬ, -8(=О)2ККаКа, -8(=О)2Ы(Ка)С(=О)КЬ, -8(=О)2Ы(К8)С(=О)ОКь, -8(=О)2К(Ка)С(=О)ККаКа, -(СКСКС)пККаКа, -Ы(Ка)С(=О)КЬ, -Ы(Ка)С(=О)ОКЬ, -К(Ка)С(=О)ККаКа, -К(Ка)С(=ККа)ККаКа, -Ы(Ка)8(=О)2КЬ, -К(Ка)8(=О)2ККаКа, -ККаС2-6алкил-ККаКа, -КНаС2-6алкил-ОКа, -(СКСКС)пС4-8гетероциклоалкила, -(СКСКС)пС6-8 алкила, -(СКСКС)пС5-8гетероарила, -(СКСКС)пО(СКСКС)пС6-8арила, -(СКСКС)пС3-8циклоалкила, -(СКСКС)пС4-8гетероциклоалкила, -(СКССКС)пО(СКССКС)пСР3, -(СКССКС)пЫ(СКСКС)пОКа, -(СКСКС)пЫ(Ка) (СКСКС)пС6-8арила, -(СКСКС)пЫ(Ка)(СКСКС)пС5-8гетероарила, -(СКСКС)пО(СКСКС)пС5-8гетероарила, -С1 -6алкила, -С2-6алкенила или -С2-6алкинила, где С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-8арил, С4-8гетероциклоалкил, С3-8циклоалкил или С5-8гетероарил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-4галоалкила, гало, оксо, С1-6алкила, циано, нитро, -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКЬ, -С(=О)ККаКа, -С(=ККа)ККаКа, -ОКа, -ОС(=О)КЬ, -ОС(=О)ККаКа, -ОС(=О)Ы(Ка)8(=О)2КЬ, -ОС2-6алкил-ККаКа, -ОСмалкил-ОКа, -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=О)2Кь, -8(=О)2ЫКаКа, -8(=О)2Ы(Ка)С(=О)КЬ, -8(=О)2Ы(Ка)С(=О)ОКЬ, -8(=О)2К(Ка)С(=О)КНаКа, -ККК1, -Ы(Ка)С(=О)КЬ, -Ы(Ка)С(=О)ОКЬ, -Ы(Ка)С(==О)ККаКа,
-К(Ка)С(=ККа)ККаКа, -Ы(Ка)8(=О)2КЬ, -К(Ка)8(==О)2ККаКа, -ККаС2-6алкил-ККаКа, -КНаС2-6алкил-ОКа, -К(Ка)(СКаКа)п0, -(СКаКа)пХ -(СКаКа)пС3-8 циклоалкила или -(СКаКа)пОКа;
является
- 3 019700
К2 является метилом или этилом;
Ζ5 является N или СКС;
Ζ9 является Ν, ΝΚ или СК;
Ζ10 является Ν, ΝΚ или СК, или Ζ9 и Ζ10 могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, если два К взяты вместе с атомами углерода или азота, к которым они присоединены, и это кольцо может содержать от нуля до трех гетероатомов, независимо выбранных из О, N или 8, и кольцо может быть незамещенным или замещенным группами, независимо выбранными из С1-4галоалкила, гало, -ΟΝ, нитро, -^=Ο)ΝΚΕΙΚΕΙ, -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКЬ, ^^ΝΚ^ΝΚΚ1, -ОКа, -ОС(=О)КЬ, -ОС( О)\ККу -О-С1-6алкил-№)С(=О)ОКь, -ОС( О)\(К)8( ОуК\ -ОС;.а1кил-\ККу -ОС2-балкил-ОКа, -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=О)2КЬ, -8(-Оу\ККу -8( Оу\(К)С( О)К , -8( Оу\(К)С( О)ОК , -8(=ОЖК)С(=О)1МКаКа, -(СККХЖК, ^(К)С(=О)КЬ, -Ы(К)С(=О)ОКЬ, ^(К)С(=О)1УКаКа, ^(К)С(=:№^КК, -\(К)8( ОуК\ -\(К)8( Оу\ККу -\КС;6 алкил^КК. ^К''С2-6алкил-ОК'. -(СКСКС)пС4-8гетероциклоалкила, -(СКСКС)пС6-8арила, -(СКСКС)пС5-8 гетероарила, -(СКСКС)пО(СКСКС)пС6-8арила, -(СКК^^ОСКК^С^арила, -(СК^ШОСКК^С^ гетероарила, -(СКСКС)пО(СКСКС)пС5-8гетероарила, -С1-6алкила, -С2-6алкенила или -С2-6алкинила, где С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С4-8гетероциклоалкил, С6-8арил или С5-8гетероарил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-4галоалкила, гало, циано, нитро, -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКЬ, -С(=О):№аКа, -С(=МКа)ИКаКа, -ОК, -ОС(=О)Кь, -ОС(=О)1УКаКа, -ОС(=О)^К)8(=О)2КЬ, -ОС2-6алкилNΚΚ, -ОС2-6алкил-ОК, -8К, -8(=О)КЬ, -8(=О)2КЬ, -8(=ОЬ:№аКа, -8(=ОЖК)С(=О)КЬ,
-8(=О)^(К)С(=О)ОКЬ, -8(=О)^(Ка)С(=О):№аКа, -]УКК, -Ы(К)С(=О)КЬ, -Ы(К)С(=О)ОКЬ, ^(К)С(=О)1УКаКа, ^(К)С(=:№^КК, -\(К)8( ОуК\ -\(К)8( Оу\ККу -\КС;6алкил-\ККу -№С2-6алкил-ОК, -^Ка)(СКаКа)п-У, -(СКаКа)пУ или -(СКК)пОК; и группа \КК как самостоятельно, так и в составе более крупной группы, может являться 4-6-членным гетероциклическим кольцом, где два К, взятые вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют кольцо, которое может иметь от нуля до одного дополнительного гетероатома, выбранного из Ν, О или 8, и кольцо может быть замещенным или незамещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из оксо, гало, -ΟΝ, нитро, -С(=О)КС, -С(=О)ОКС, -ОКС, -ОС(=О)КС, -8КС, -8(=О)КС, -8(=О)2КС, -8( ОуХККУ -\КСК\ -С^алкила, -См алкенила или -С2-6алкинила.
В 1 аспекте настоящего изобретения представлены соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли
где Аг1 является 5-10-членным моноциклическим или бициклическим кольцом, содержащим от нуля до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, N или 8, и кольцо которого может быть незамещенным или замещенным группами, независимо выбранными из: С1-4галоалкила, гало, оксо, -ОСНР2, -ΟΝ, нитро, -С(=О):№К, -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКЬ, -С(=МК)МКК, -ОК, -ОС(=О)КЬ, -ОСНО^КК, -О-С1-6алкил-Ы(К)С(=О)ОКь, -ОС( О)\(К)8( ОуК\ -ОС;икил-\ККу -ОС^алкил-ОК, -8К, -8(=О)КЬ, -8(=О)2Кь, -8( Оу\ККу -8( Оу\(К)С( О)К , -8( Оу\(К)С( О)ОК , -8(=ОЖК)С(=О)1МКаКа, -№К, -Ы(К)С(=О)КЬ, -Ы(К)С(=О)ОКЬ, ^(К)С(=О)1УКаКа, -Ы(К)С(=:№^К, -Ы(К)8(=О)2КЬ, -ЫЩ'^^О^К'К, -№С2-6алкил-№К, -№С2-6алкил-ОК, -С1-6алкила, -С2-6алкенила или -С2-6алкинила, где -С1-6алкил, -С2-6алкенил или -С2-6алкинил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-4галоалкила, гало, циано, нитро, -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКЬ, -С(=О):№К, -С(=^№):№К, -ОК, -ОС(=О)КЬ, -ОС(=О):№К, -ОС( О)\(К)8( ОуКЗ -ОС2-6алкил-1МКК, -ОС^алкил-ОК, -8К, -8(=О)КЬ, -8(=О)2Кь, -8( Оу\ККу -8(=ОШК)С(=О)Кь, -8(=ОШК)С(=О)ОКь, -8(=О)2ЖК)С(=О)1МКК, -]УКК, -Ы(К)С(=О)КЬ, -Ы(К)С(=О)ОКЬ, ^(К)С(=О)1УКаКа, -^К)С(=:№^К, -Ы(К)8(=О)2КЬ, -^К^^О^ХКК, -№С2-6алкил-НКК, -]УКС2-6алкил-ОК, ^(Ка)(СКК)п-У, -(СКК)пУ или
-(СК К )пОК ;
Υ является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным 5-, 6- или 7-членным моноциклическим кольцом или 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членным бициклическим кольцом, содержащим 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, которое является замещенным 0, 1 или 2 замести- 4 019700 телями, независимо выбранными из С1-8алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С1-4галоалкила, гало, -СН нитро, -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКЬ, -С(=О)ИКаКа, -С(==ΝΚα)ΝΚαΚα, -ОКа, -ОС(=О)КЬ, -ОС( О)\КаКа.
-ОС(=О)Н(Ка)8(=О)2Кь, -ОС^алкил-ИКК1, -ОС^алкил-ОК1, -8Ка, -8( О)К . -8(=О)2КЬ, -8( Ор\КаКа. -8(=О)2НКа)С(=О)Кь, -8( Ор\(Ка)С( О)ОК . -8( Ор\(Ка)С( О)\КаКа. -\КаКа. -Н(Ка)С(=О)КЬ, -\(К:)С( О)ОК . -\(Ка)С( О)\КаКа. -\(Ка)С( \Ка)\КаКа. -\(Ка)8(=О)2КЬ, -\(Ка)8( Ор\КаКа. -НКаС;6 алкил-ИКаКа или -НКаС2-6алкил-ОКа;
каждый из Ка независимо является водородом или Кь;
каждый из Кь независимо является фенилом, бензилом, С1-6алкилом, С4-8гетероциклоалкилом или С3-8циклоалкилом, где фенил, бензил, С1-6алкил, С4-8гетероциклоалкил или С3-8циклоалкил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из гало, -ОН, -8(=О)2КЬ, -ОС2-6алкил-ОКа, С1-4алкила, С1-3галоалкила, -ОС1-4алкила, -ΝΗ2, -СН или -ИКаКа;
каждый из КС независимо является водородом, -ОКа, -ИКаКа, -СЕ3, С1-6алкилом, или группа СКСКС может образовывать С3-8циклоалкиловое кольцо;
каждый из η независимо является 0, 1, 2 или 3;
1234 122334 каждый из Ζ , Ζ , Ζ или Ζ независимо выбран из Ν, НК или СК; или Ζ и Ζ , Ζ и Ζ или Ζ и Ζ , когда ИК или СК могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, если два К взяты вместе с атомами углерода или азота, к которым они присоединены, и это кольцо может содержать от нуля до трех гетероатомов, независимо выбранных из О, N или 8, и кольцо может быть незамещенным или замещенным группами, независимо выбранными из С1-4галоалкила, гало, -СН нитро, -С(=О)ИКаКа, -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКЬ, -С( \Ка)\КаКа. -ОКа, -ОС(=О)КЬ, -ОС(=О)ИКаКа, -О-С1-6алкил-И(Ка)С(=О)ОКь, -ОС( О)\(Ка)8( О);К\ -ОС2-6алкил-ИКаКа, -ОС2-6алкил-ОКа, -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=О)2КЬ, -8( Ор\КаКа. -8( Ор\(Ка)С( О)К . -8(=О)2И(Ка)С(=О)ОКь, -8(=О)2И(Ка)С(=О)ИКаКа, -(СКСКС)пИКаКа, -И(Ка)С(=О)Кь, -И(Ка)С(=О)ОКь, -\(Ка)С( О)\КаКа. -\(Ка)С( \Ка)\КаКа. -И(Ка)8(=О)2Кь, -И(Ка)8(=О)2ИКаКа, -НКаС2-6алкил-НКаКа, -ИКаС2-6алкил-ОКа, -(СКСКС)пС4-8гетероциклоалкила, -(СКСКС)пС6-8арила, -(СКСКС)пС5-8гетероарила,
-(СКСКС)пО(СКСКС)пС6-8арила, -(СКСКС)пИ(Ка)(СКСКС)пС6-8арила, -(СН;)п\(Ка)(СКСКС)пС, 81е1ероарила.
(СКСКС)пО(СКСКС)пС5-8гетероарила, -С1-6алкила, -С2-6алкенила или -С2-6алкинила, где С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С4-8гетероциклоалкил, С6-8арил или С5-8гетероарил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-4галоалкила, гало, циано, нитро, -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКЬ, -С(=О)ИКаКа, -С( \Ка)\КаКа. -ОКа, -ОС(=О)КЬ, -ОС(=О)ИКаКа, -ОС( О)\(Ка)8( ОрК'. -ОС2-6алкил-ИКаКа, -ОС^алкил-ОКа, -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=О)2Кь, -8( Ор\КаКа. -8( Ор\(Ка)С( О)К . -8( Ор\(Ка)С( О)ОК . -8(=О)2И(Ка)С(=О)ИКаКа, -ИКаКа, -И(Ка)С(=О)Кь, -И(Ка)С(=О)ОКь, -\(Ка)С( О)\КаКа.
-\(Ка)С( \Ка)\КаКа. -И(Ка)8(=О)2Кь, -И(Ка)8(=О)2ИКаКа, -НКаС2-6алкил-ИКаКа, -ИКаС2-6алкил-ОКа, -И(Ка)(СКаКа)п-У, -(СКаКа)пУ или -(СКаКа)пОКа;
каждый из К независимо выбран из водорода, оксо, С1-4галоалкил, гало, -ОСНР2, -СН нитро, -С(=О)ИКаКа, -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКЬ, -С( \Ка)\КаКа. -ОКа, -ОС(=О)КЬ, -(СКаКа)пОКа, -ОС(=О)ИКаКа, -ОС1-6алкил(Ка)С(=О)ОКь, -ОС( О)\(Ка)8( ОрК'. -ОС.алкил-\КаКр -ОС2-6алкил-ОКа, -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=О)2Кь, -8( Ор\КаКр -8( Ор\(Ка)С‘( О)К'. -8( Ор\(Ка)С( О)ОК . -8( Ор\(Ка)С( О)\КаКр -(СКСКС)пИКаКа, -И(Ка)С(=О)Кь, -И(Ка)С(=О)ОКь, -И(Ка)С(=О)ИКаКа, -\(Ка)С( \Ка)\КаКр
-И(Ка)8(=О)2Кь, -\(Ка)8(=О)2ИКаКа, -ИКаС2-6алкил-НКаКа, -ИКаС2-6алкил-ОКа, -(СКСКС)пС4-8гетероциклоалкила, -(СКСКС)пС6-8арила, -(СКСКС)пС5-8гетероарила, -(СКСКС)пО(СКСКС)пС6-8арила, -(СКСКС)пС3-8 циклоалкила, -(СКСКС)пС4-8гетероциклоалкила, -(СКССКС)пО(СКССКС)пСЕ3, -(СКССКС)пИ(СКСКС)пОКа, -(СКСКС)пИ(Ка)(СКСКС)пС6-8арила, -(СКСКС)пИ(Ка)(СКСКС)пС5-8гетероарила, -(СКСКС)пО(СКСКС)пС5-8гетероарила, -С1-6алкила, -С2-6алкенила или -С2-6алкинила, где С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-8арил, С4-8 гетероциклоалкил, С3-8циклоалкил или С5-8гетероарил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-4галоалкила, гало, оксо С1-6алкила, циано, нитро, -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКЬ, -С(=О)ИКаКа, -С( \Ка)\КаКр -ОКа, -ОС(=О)КЬ, -ОС(=О)ИКаКа, -ОС( О)\(Ка)8( ОрК'. -ОС2-6алкил-ИКаКа, -ОС-.. алкил-ОКа, -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=О)2Кь, -8( Ор\КаКр -8( Ор\(Ка)С( О)К . -8( Ор\(Ка)С( О)ОК . -8(=О)2И(Ка)С(=О)ИКаКа, -ИКаКа, -НКа)С(=О)Кь, -И(Ка)С(=О)ОКь, -И(Ка)С(=О)ИКаКа, -\(Ка)С( \Ка)\КаКр -И(Ка)8(=О)2Кь, -И(Ка)8(=О)2ИКаКа, -ИКаС2-6алкил-НКаКа, -НКаС2-6алкил-ОКа, -И(Ка)(СКаКа)п-У, -(СКаКа)пУ, -(СКаКа)пС3-8циклоалкила или -(СКаКа)пОКа;
С является
К2 является метилом или этилом;
Ζ5 является N или СКС;
Ζ9 является Ν, ΝΚ или СК;
Ζ10 является Ν, ΝΚ или СК, или Ζ9 и Ζ10 могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, если два К
- 5 019700 взяты вместе с атомами углерода или азота, к которым они присоединены, и это кольцо может содержать от нуля до трех гетероатомов, независимо выбранных из О, N или 8, и кольцо может быть незамещенным или замещенным группами, независимо выбранными из С1-4галоалкила, гало, -ΟΝ, нитро, -0(=Θ)ΝΚ3Κ3, -С(=О)Вь, -С(=О)ОВь, -С( ΝΙΜΝΗΊΤ. -ОК; -ОС(=О)Вь, -ОС(=О)1МВаВа, -О-С1-6алкил-ВДКа)С(=О)ОВ -ОС( ())Ν(Κ:)8( ОуК, -ОС.·.алк+ЛО , -ОС.алкил-ОВу -8Ва, -8(=О)Вь, -8(())40 -8( ОуМКВу -8( Оу\'(В:)С( О)В , -8( Оу\'(В:)С( СУОК, -8(=ОЖВа)С(=О)1МВаВа, -(СККуХ'ККу А'(К:)С( О)В , ^(Ва)С(=О)ОВь, -\'(Ва)С( О)\'ВаВу А'(В:)С( \4а)\'К4у -Ν(Κ:)8( ОуВ , -Ν(Κ:)8(ОуВ'ВКу -ΝΚΧ2-6 алкил-№аВа, ^ВаС2-6алкил-ОВа, -(СВсВс)пС4-8гетероциклоалкила, -(СВсВс)пС6-8арила, -(СВсВс)пС5-8гетероарила, -(СККуО(СК КуС.^арила, -(СВсВс)пЖВа)(СВсВс)пС6-8арила, -(СККу\'(В:)(СККуС, 81е1ероарила, -(СВсВс)пО(СВсВс)пС5-8гетероарила, -С1-6алкила, -С2-6алкенила или -С2-6алкинила, где С1-6алкил, С2-6 алкенил, С2-6алкинил, С4-8гетероциклоалкил, С6-8арил или С5-8гетероарил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-4галоалкила, гало, циано, нитро, -С(=О)Вь, -С(-О)ОВь,
-С( О)\'К4у -С(=NВа)NВаВа, -ОВа, -ОС(=О)Вь, -ОС(=О)1МВаВа, -ОС(=ОМВа)8(=О)2Вь, -ОС2алкилNВаВа, -ОС2-6алкил-ОВа, -8Ва, -8(=О)Вь, -8(=О)2Вь, -8( ОуХ'КВл -8(=О^(Ва)С(=О)Вь,
-8(=О)^(Ва)С(=О)ОВь, -8(=О)^(Ва)С(=О)1МВаВа, -\'ВаВу -ВДВа)С(=О)Вь, А'(К:)С( О)ОВ , ^(Ва)С(-О) NВаВа, -N(Ва)С(=NВа)NВаВа, ^(Ва)8(=О)2Вь, -Ν(Κ:)8( Оу\'К4у -1МВаС2-6алкил-1МВаВа, -1МВаС2-6алкилОВа, -^Ва)(СВаВа)п-У, -(СВаВа)пУ или -(СВаВа)пОВа; и группа NВаВа как самостоятельно, так и в составе более крупной группы, может являться 4-6-членным гетероциклическим кольцом, где два Ва, взятые вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют кольцо, которое может иметь от нуля до одного дополнительного гетероатома, выбранного из Ν, О или 8, и кольцо может быть замещенным или незамещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из оксо, гало, -ΟΝ, нитро, -С(=О)Вс, -С(=О)ОВс, -ОВс, -ОС(=О)Вс, -8Вс -8(=О)Вс, -8(=О)2Вс, -8(=Ο)2NВсВс, АКК, -С^алкила, -С2-6алкенила или -С2-6 алкинила.
Во 2 аспекте настоящего изобретения представлены соединения формулы I, или их фармацевтически приемлемые соли
где Аг1 является 5-10-членным моноциклическим или бициклическим кольцом, содержащим от нуля до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, N или 8, и кольцо которого может быть незамещенным или замещенным группами, независимо выбранными из С1-4галоалкила, гало, -ΟΝ, нитро,
-С( О)\'К4у -С(=О)Вь, -С(=О)ОВь, -С(=NВа)NВаВа, -ОВа, -ОС(=О)Вь, -ОС(=О)1МВаВа, -О-С1-6алкил^Ва)С(=О)ОВь, -ОС( ())Ν(Κ:)8( ОуВ , -ОС.;1.11к1.1-\'ВаВу -ОС2-6алкил-ОВа, -8Ва, -8(=О)Вь, -8(=О)2Вь, -8(=Ο)2NВаВа, -8(=ОЖВа)С(=О)Вь, -8(=ОЖВа)С(=О)ОВь, -8(=ОЖВа)С(=О)1МВаВа, А'ВаВу
-^Ва)С(=О)Вь, -^Ва)С(=О)ОВь, -^Ва)С(=О^ВаВа, -\'(Ва)С( \'Ва)\'ВаВу ^(Ва)8(=О)2Вь,
-^Ва)8(=О)^ВаВа, -NВаС2-6алкил-NВаВа, -NВаС2-6алкил-ΟВа, -С1-6алкила, -С2-6алкенила или -С2-6алкинила, где -С1-6алкил, -С2-6алкенил или -С2-6алкинил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-4галоалкила, гало, циано, нитро, -С(=О)Вь, -С(=О)ОВь, -С(=О^ВаВа, -С(=NВа)NВаВа, -ОВа, -ОС(=О)Вь, -ОС( О)\'ВаВу -ОС(=ОМВа)8(=О)2Вь, -ОС2-6алкил^аВа, -ОС2-6алкил-ОВа, -8Ва, -8(=О)Вь, -8(=О)2Вь, -8( ОуМУВл -8(=ОЖВа)С(=О)Вь, -8(=О^(Ва)С(=О)ОВь, -8(=О^(Ва)С(=О)1МВаВа, -1МВаВа, -^Ва)С(=О)Вь, -^Ва)С(=О)ОВь, ^(Ва)С(=О)1МВаВа, -N(Ва)С(=NВа)NВаВа, -^Ва)8(=О)2Вь, -^Ва)8(=О)^ВаВа, -1МВаС2-6алкил-ОВаВа, -1МВаС2-6алкил-ОВа, ^(Ва)(СВаВа)п-У, -(СВаВа)пУ или
-(СВаВа)пОВа;
Υ является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным 5-, 6- или 7-членным моноциклическим кольцом или 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членным бициклическим кольцом, содержащим 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, которое является замещенным 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из С1-8алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С1-4галоалкила, гало, -ΟΝ, нитро, -С(=О)Вь, -С(=О)ОВь, -С( О)\'ВаВу -С(=NВа)NВаВа, -ОВа, -ОС(=О)Вь, -ОС( О)\'ВаВу
-ОС(=ОМВа)8(=О)2Вь, -ОС.;1.11к1.1-\'ВаВу -ОС2-6алкил-ОВа, -8Ва, -8(=О)Вь, -8(=О)2Вь, -8(=О^ВаВа, -8( О)А'(Ва)С( О)ВС -8(=ОЖВа)С(=О)ОВь, -8(=ОЖВа)С(=О)1МВаВа, ^аВа, ^(Ва)С(=О)Вь,
-^Ва)С(=О)ОВь, А'(Ва)С( О)\'ВаВу -N(Ва)С(=NВа)NВаВа, -^Ва)8(=О)2Вь, -^Ва)8(=О)^аВа, А'ВаС;6 алкил^ВаВа или -NВаС2-6алкил-ΟВа;
каждый из Ва независимо является водородом или Вь;
каждый из Вь независимо является фенилом, бензилом, С1-6алкилом или С3-8циклоалкилом, где фенил, бензил, С1-6алкил или С3-8циклоалкил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из гало, С1-4алкила, С1-3галоалкила, -ОС1-4алкила, -ΝΗ2, -ΟΝ или -NВаВа;
- 6 019700 каждый из Кс независимо является водородом или С1_балкилом;
каждый из η независимо является 0, 1, 2 или 3;
1234 122334 каждый из Ζ , Ζ , Ζ или Ζ независимо выбран из Ν, ΝΚ или СК; или Ζ и Ζ , Ζ и Ζ или Ζ и Ζ , когда ΝΚ или СК, могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, если два К взяты вместе с атомами углерода или азота, к которым они присоединены, и это кольцо может содержать от нуля до трех гетероатомов, независимо выбранных из О, N или 8, и кольцо может быть незамещенным или замещенным группами, независимо выбранными из С1-4галоалкила, гало, -СН нитро, -Ο(=Θ)ΝΚ'Ή''. -С(=О)К3, -С(=О)ОК3, -С(=НКа)НКаКа, -ОКа, -ОС(=О)К3, -ОС( О)М':Ку -О-С а'1кил-\(К:)С(=О)ОК1-ОС( О)\(К:)8( ОуК , -ОС.алкил-\К':Ку -ОС2-балкил-ОКа, -8Ка, -8(=О)К3, -8( ОуК , -8( ОуНИКу -8( Оу\(К:)С( О)К , -8(=О)2Н(Ка)С(=О)ОК3, -8( Оу\(К:)С‘( О)М:Ку -(СКсКс)пНКаКа, -\(К:)С(=О)К3, -\(1Б)С(=О)ОК3, -\(К:)С(О)М':Ку -\(К':)С( \К':)\К':Ку -\(К:)8(=О)2К3, -Ν(1':)8(ОуМНу -НКаС2-6алкил-НКаКа, -НКаС2-6алкил ОКа, -(СКсКс)пС3-8гетероциклоалкила, -(СКсКс)пС6-8арила, -(СКсКс)пС5-8гетероарила, -(СКсКс)пО(СКсКс)пСб-8арила, -(СКсКс)пН(Ка)(СКсКс)пС6-8арила, -(С11;У\(К:)(СКсКсуС,.8гетероарила, (СКсКс)пО(СКсКс)пС5-8гетероарила, -С1-6алкила, -С2-6алкенила или -С2-6алкинила, где С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-8гетероциклоалкил, С6-8арил или С5-8гетероарил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-4галоалкила, гало, циано, нитро, -С(=О)К3, -С(=О)ОК3, -С(=О)НКаКа, -С( МуМНу -ОКа, -ОС(=О)К3, -ОС( О)М':Ку -ОС( О)\(К':)8( ОуК , -ОС.алкил-\К':Ку -ОС^алкил-ОКа, -8Ка, -8(=О)К3, -8( ОуК , -8( ОуНИКу -8( Оу\(К:)С( О)К , -8( Оу\(К:)С( О)ОК ,
-8( О);\(К':)С( О)М':Ку -НКаКа, -\(К':)С(=О)К3, -\(К':)С(=О)ОК3, -\(К':)С(О)М':Ку
-\(К':)С( \К':)\К':Ку -Н(Ка)8(=О)2К3, -\(К:)8(ОуМНу -НКаС2-6алкил-НКаКа, -НКаС2-6алкил-ОКа, -Н(Ка)(СКаКа)п-У, -(СКаКа)пУ или -(СКаКа)пОКа;
каждый из К независимо выбран из водорода, С1-4галоалкила, гало, -СН, нитро, -С(=О)НКаКа, -С(=О)К3, -С(=О)ОК3, -С( \К':)\К':Ку -ОКа, -ОС(=О)К3, -ОС( О)М':Ку -О-С1-6алкил-Н(Ка)С(=О)ОК3, -ОС(=О)Н(Ка)8(=О)2Кь, -ОС.алкил-\К':Ку -ОС2-6алкил-ОКа, -8Ка, -8(=О)К3, -8( ОуК , -8( ОуНКЧу -8( Оу\(К:)С( О)К , -8( Оу\(К:)С( О)ОК , -8(=О);\(К':)С(О)М':Ку -(СКсКс)пНКаКа, -\(К':)С(=О)К3, -Н(Ка)С(=О)ОК3, -\(К:)С(О)М':Ку -\(К:)С( \К':)\К':Ку -\(К':)8(=О)2К3, -\(К:)8(ОуМНу -НКаС2-6 алкил-НКаКа, -НКаС2-6алкил-ОКа, -(СКсКс)пС3-8гетероциклоалкила, -(СКсКс)пС6-8арила, -(СКсКс)пС5-8гетеоарила, -(СКсКс)пО(СКсКс)пС6-8арила, -(СКсКс)пН(Ка)(СКсКс)пС6-8арила, -(СКсКс)пН(Ка)(СКсКс)пС5-8гетероарила, -(СКсКс)пО(СКсКс)п-С5-8гетероарила, -С1-6алкила, -С2-6алкенила или -С2-6алкинила, где С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-8гетероциклоалкил, С6-8арил или С5-8гетероарил, замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-4галоалкила, гало, циано, нитро, -С(=О)К3, -С(=О)ОК3, -С( О)\К':Ку -С( \К':)\К':Ку -ОКа, -ОС(=О)К3, -ОС( О)М':Ку -ОС(=О)Н(Ка)8(=О)2К3, -ОС2-6алкил1МКаКа, -ОС2-6алкил-ОКа, -8Ка, -8(=О)К3, -8( ОуК , -8( ОуНИКу -8( Оу\(К:)С( О)К , -8(=О)2Н(Ка)С(=О)ОК3, -8( О);\(К':)С( О)М':Ку -НКаКа, -Н(Ка)С(=О)К3, -Н(Ка)С(=О)ОК3,
-\(К:)С(О)М':Ку -\(К:)С( \К:)\К:Ку -\(К:)8(=О)2К3, -\(К':)8(ОуМНу -НКаС2-6алкил-НКаКа, -НКаС2-6алкил-ОКа, -Н(Ка)(СКаКа)п-У, -(СКаКа)пУ или -(СКаКа)пОКа; О является
К2 является метилом или этилом;
Ζ5 является Ν или СКс;
Ζ9 является Ν, НК или СК;
Ζ10 является Ν, НК или СК, или Ζ9 и Ζ10 могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, если два К взяты вместе с атомами углерода или азота, к которым они присоединены, и это кольцо может содержать от нуля до трех гетероатомов, независимо выбранных из О, Ν или 8, и кольцо может быть незамещенным или замещенным группами, независимо выбранными из С1-4галоалкила, гало, -ΟΝ, нитро, -С(=О)NКаКа, -С(=О)К3, -С(=О)ОК3, -С( \К':)\К':Ку -ОКа, -ОС(=О)К3, -ОС(=О)НК8К8, -О-С1-6алкил-Н(Ка)С(=О)ОКь, -ОС(=О)Н(Ка)8(=О)2Кь, -ОС.алкил-\К':Ку -ОС^лкил-ОК8, -8Ка, -8(=О)К3, -8( ОуК , -8(=О)2NКаКа, -8( Оу\(К:)С( О)К , -8( Оу\(К:)С( О)ОК , -8( Оу\(К:)С( СУМПУ -(СКсКс)пНКаКа, -Н(Ка)С(=О)Кь, -Н(Ка)С(=О)ОКь, -\(К':)С( О)М':Ку -\(К':)С( \К':)\К':Ку -Н(Ка)8(=О)2Кь, -N(Ка)8(=О)2NКаКа, -Ν^ алкил-ОКаКа, -NКаС2-6алкил-ОКа, -(СКсКс)пС3-8циклоалкила, -(СКсКс)пС3-8гетероциклоалкила, -(СКсКс)пС6-8 арила, -(СКсКс)пС5-8гетероарила, -(СКсКс)пО(СКсКс)пС6-8арила, -(СКсКс)пН(Ка)(СКсКс)пС6-8арила,
-(СКсКс)пН(Ка)(СКсКс)пС5-8гетероарила, -(СКсКс)пО(СКсКс)пС5-8гетероарила, -С1-6алкила, -С2-6алкенила или -С2-6алкинила, где С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-8циклоалкил, С3-8гетероциклоалкил, С6-8арил или С5-8гетероарил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-4галоалкила, гало, циано, нитро, -С(=О)К3, -С(=О)ОК3, -С(=NКа)NКаКа, -ОКа, -ОС(=О)К3,
-ОС(=О)НКаКа, -ОС(=О)Н(Ка)8(=О)2Кь, -ОС2-6алкил-NКаКа, -ОС^лкил-ОК8, -8Ка, -8(=О)К3, -8( ОуК , -8( ОуХИКу -8( Оу\(К:)С( О)К , -8( Оу\(К:)С( О)ОК , -8( Оу\(К:)С( О)\К:Ку -\К:Ку
- 7 019700
-Ы(Ка)С(=О)Кь, -Ы(Ка)С(=О)ОКь, -\(К:)С( О)\1К:К:. -\(К:)С( \К:)\1К:1К:. -^108(=О)2КЬ, -\(К:)8( О)2\К:К:. -МКаС2-балкил-ИКаКа, -\НаС2-6алкил-ОКа, ^(Ка)(СКаКа)п-У, -(СКаКа)пУ или -(СКаКа)пОКа; и группа ΝΚ/'Κ.'1 как самостоятельно, так и в составе более крупной группы, может являться
4-6-членным гетероциклическим кольцом, где два Ка, взятые вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют кольцо, которое может иметь от нуля до одного дополнительного гетероатома, выбранного из Ν, О или 8, и кольцо может быть замещенным или незамещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из оксо, гало, -СК, нитро, -С(=О)КС, -С(=О)ОКС, -ОКС, -ОС(=О)КС, -8КС, -8(=О)КС, -8(=О)2КС, -8(=О)2ЫКсКс, -ΝΚΚ0, -С1-6алкила, -С2-6алкенила или -С2-6алкинила.
В 3 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с аспектами 1 или 2 или их фармацевтически приемлемые соли, где О является
В 4 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с аспектами 1 или 2 или их фармацевтически приемлемые соли, где О является
В 5 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с любым из аспектов
1-4 или их фармацевтически приемлемые соли, где Ζ1 является Ν; а Ζ2, Ζ3 и Ζ4 являются СК.
В 6 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с любым из аспектов 1-4 или их фармацевтически приемлемые соли, где Ζ1 является Ν; а Ζ2, Ζ3 и Ζ4 являются СН.
В 7 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с любым из аспектов 1-4 или их фармацевтически приемлемые соли, где Ζ1, Ζ2 и Ζ4 являются СК; и Ζ3 является Ν.
В 8 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с любым из аспектов 1-4 или их фармацевтически приемлемые соли, где Ζ1 является Ν; а Ζ2 и Ζ3 являются СК; и Ζ4 является Ν.
В 9 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с любым из аспектов 1-4 или их фармацевтически приемлемые соли, где Ζ1 является Ν; Ζ2 и Ζ4 являются СН и Ζ3 является СК.
В 10 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с любым из аспектов 1-4 или их фармацевтически приемлемые соли, где Ζ1 является Ν; Ζ2 и Ζ4 являются СН и Ζ3 является СК; К выбран из водорода, С1-6алкила, С1-6 замещенного алкила, гало, С1-4галоалкила, -(СКСКС)пС4-8гетероциклоалкила, (СКСКС)пО(СКСКС)пС6-8алкила, -(СК^ШОСК^ЦСмалкила, -(СК^ШОСК^ЦС^ гетероарила, -(СКСКС)п замещенного С4-8гетероциклоалкила, (СКСКС)пО(СКСКС)п замещенного С6-8арила, -(СК^Ц^КХСК^Ц замещенного С6-8арила, -(СК^Ц^КХСК^Ц замещенного С5-8гетероарила, С2-6 алкенила или В конкретном примере 10 аспекта Ζ3 является СК, и К является С!-6алкилом, замещенным ОКа.
В 11 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с любым из аспектов 1-10 или их фармацевтически приемлемые соли, где Аг1 выбран из пиразолила, индолила, фенила, пиридила, пиримидинила, безоксазолила или индазолила, которые могут быть незамещенными или замещенными.
В 12 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с любым из аспек
- 8 019700 тов 1-10 или их фармацевтически приемлемые соли, где Аг1 выбран из пиразолила, индолила, фенила, пиридила, пиримидинила, безоксазолила или индазолила, которые могут быть незамещенными или замещенными группами, выбранными из -ОКа, гало, ΝΚΚ, С^галоалкила, -Ы(Ка)С(=О)Кь или -Ν(Κ0(=Θ)ΝΚΒα.
В 13 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с аспектами 1 или 2 или их фармацевтически приемлемые соли, где р является
Ζ1 является Ν;
Ζ2, Ζ3 и Ζ4 являются СК и
Аг1 выбран из пиразолила, индолила, фенила, пиридила, пиримидинила, безоксазолила или индазолила, которые могут быть незамещенными или замещенными.
В 14 аспекте настоящего изобретения представлены соединения формулы I в соответствии с аспектами 1 или 2 или их фармацевтически приемлемые соли, где р является
Ζ1 является Ν;
Ζ2, Ζ3 и Ζ4 являются СН, а
Аг1 выбран из пиразолила, индолила, фенила, пиридила, пиримидинила, безоксазолила или индазолила, которые могут быть незамещенными или замещенными.
В 15 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с аспектами 1, 2 или
5-12 или их фармацевтически приемлемые соли, где К2 является метилом.
В 16 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с аспектами 1, 2 или 5-12 или их фармацевтически приемлемые соли, где р является
В 17 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с аспектами 1 или 2, или их фармацевтически приемлемые соли, где р является
Ζ1 является Ν; а Ζ2, Ζ3 и Ζ4 являются СК; и
Аг1 выбран из пиразолила, индолила, фенила, пиридила, пиримидинила, безоксазолила или индазо
- 9 019700 лила, которые могут быть незамещенными или замещенными.
В 18 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с аспектами 1 или 2 или их фармацевтически приемлемые соли, где О является
Ζ1 является Ν;
Ζ2 и Ζ4 являются СН;
Аг1 является замещенным пиридилом, а
Ζ3 является СВ.
В 19 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с любым из аспектов 1-10 или их фармацевтически приемлемые соли, где Аг1 выбран из пиразолила, индолила, фенила, пиридила, пиримидинила, бензоксазолила, индазолила, бензотиазолила, хинолинила, изохинолинила, бензимидазолила или бензотиадиазолила, которые могут быть незамещенными или замещенными.
В 20 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с любым из аспектов 1-10 или их фармацевтически приемлемые соли, где Аг1 выбран из: пиразолила, индолила, фенила, пиридила, пиримидинила, безоксазолила, индазолила, бензотиазолила, хинолинила, изохинолинила, бензимидазолила или бензотиадиазолила, которые могут быть незамещенными или замещенными группами, выбранными из -ОВа, гало, ΝΗΊΤ. С!-4галоалкила, -\(1С)С(О)В-\(Ва)8(О)2В -\(1С)8( О);\ВаВа или -\(Ва)С( О)\ВаВа.
В 21 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с аспектами 1 или 2 или их фармацевтически приемлемые соли, где О является
Ζ1 является Ν;
Ζ2, Ζ3 и Ζ4 являются СВ; а
Аг1 выбран из пиразолила, индолила, фенила, пиридила, пиримидинила, бензоксазолила, индазолила, бензотиазолила, хинолинила, изохинолинила, бензимидазолила или бензотиадиазолила.
В 22 аспекте настоящего изобретения представлены соединения формулы I в соответствии с аспектами 1 или 2 или их фармацевтически приемлемые соли, где О является
Ζ1 является Ν;
Ζ2, Ζ3 и Ζ4 являются СН; а
Аг1 выбран из пиразолила, индолила, фенила, пиридила, пиримидинила, бензоксазолила, индазолила, бензотиазолила, хинолинила, изохинолинила, бензимидазолила или бензотиадиазолила.
- 10 019700
В 23 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с аспектами 1 или 2 или их фармацевтически приемлемые соли, где О является
Ζ1 является Ν;
Ζ2, Ζ3 и Ζ4 являются СК; и
Аг1 выбран из пиразолила, индолила, фенила, пиридила, пиримидинила, бензоксазолила, индазолила, бензотиазолила, хинолинила, изохинолинила, бензимидазолила или бензотиадиазолила, которые могут быть незамещенными или замещенными.
В 24 аспекте настоящего изобретения представлены соединения или их фармацевтически приемлемые соли, выбранные из №(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индол-4-амина;
3- (3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино)фенола; №(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амина;
4- (2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина;
3-(3-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)пиридин-2-иламино)фенола; №(3-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амина; №(3-(6-амино-5-фтор-2-метилпиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амина;
3- (3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-
2-иламино)фенола;
4- (2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-метилпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина; метил-6-(5-метил-2-(пиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-1,3,5-триазин-2-амина;
4-(5-метокси-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина;
№(6-метоксипиридин-3 -ил)-3 -(4-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1 ил)метил)пиридин-2-амина;
4-(2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-
-метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
№(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин2-ил)-1Н-индазол-4-амина;
4-метил-6-(5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-иламино) пиридин-3 -ил)-1,3,5 -триазин-2-амина;
4-метил-6-(5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-2-(пиримидин-5-иламино)пиридин-3-ил)-
1,3,5 -триазин-2 -амина;
№(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин2-ил)бензо[б]оксазол-6-амина;
4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
4-(2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин2-амина;
4-(2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-(морфолинометил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амина;
№(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-метилпиридин-2-ил)-1Н-индол-4-амина; №(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-метилпиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амина;
4-(5-бром-2-(4-метоксифениламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина;
4-(2-(6-этоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина; №-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ил)пиридин-2,5-диамина;
4-(2-(6 -хлорпиридин-3 -иламино)пиридин-3 -ил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина; №(3-(6-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амина; №(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индол-4-амина; №(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амина;
№(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-амина; №(5-хлор-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амина; №(5-бром-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)-1 Н-индазол-4-амина;
№(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амина; 2-метокси-№(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)пиримидин-5-амина;
№(5-((4-метоксибензилокси)метил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индол-4-амина;
- 11 019700 (6-(1Н-индазол-4-иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)метанола;
М-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-винилпиридин-2-амина;
5-этил-Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)-3 -(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-амина;
2-(6-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)этанола; (6-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)метанола;
5-((4-метоксифениламино)метил)-Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин2-амина;
5- ((3-метоксифениламино)метил)-Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин2-амина;
Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-((пиридин-3-иламино)метил)пиридин-2амина;
Ы-((6-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5 -(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3 -ил)метил)пиридазин-3 амина;
Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-((пиридин-4-иламино)метил)пиридин-2амина;
Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-((пиридин-2-иламино)метил)пиридин-2амина;
Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-((фениламино)метил)пиридин-2-амина;
Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-амина;
Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-2-амина;
метил 4-((6-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1 -карбоксилата;
4-((6-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)метил)-Ы,Мдиметилпиперазин-1-карбоксамида;
4-((6-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)метил)-Ы,Мдиметилпиперазин-1-сульфонамида;
1-(4-((6-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3 -ил)метил)пиперазин-
1-ил)этанона;
Ы5-(4-метоксифенил)-Ы2-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2,5диамина;
Ы5-бензил-Ы2-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2,5-диамина;
Ы2-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-Ы5-фенилпиридин-2,5-диамина;
Ы-(2-метоксиэтил)-Ы2-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2,5-диамина;
Ы5-этил-Ы2-(6-метоксипиридин-3-ил)-3 -(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2,5-диамина;
Ы5-(4-метоксибензил)-Ы2-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2,5диамина;
Ы5-(3-метоксифенил)-Ы2-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2,5диамина;
N-(3 -(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5 -морфолинопиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амина;
1-(6-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)пирролидин-3-ола; №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)пиридин-2-амина;
((28)-1-(6-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)пирролидин-2ил)метанола;
((2К)-1-(6-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)пирролидин-2ил)метанола;
№(4-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)ацетамида;
№(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-2амина;
№(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амина; №(5-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-2-иламино)пиридин-2ил)ацетамида;
№-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-2-ил)пиридин-2,5-диамина; Ν-(3-(6 -амино -2 -метилпиримидин-4 -ил) пиридин-4 -ил) - 1Н-индазол-4 -амина; №(6-(4-(1Н-индол-4-иламино)пиридин-3-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)ацетамида;
Ν-(3-(6 -амино -2 -метилпиримидин-4 -ил) пиридин-4 -ил) - 1Н-индол-4 -амина; №(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-4-ил)-1Н-индазол-4-амина;
6- метокси-№(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-4-ил)пиридин-3-амина;
Ν-(3-(6 -амино -2 -метилпиримидин-4 -ил) пиразин-2 -ил) -1 Н-индазол-4 -амина или №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)хинолин-2-амина.
В 25 аспекте настоящего изобретения представлены соединения или их фармацевтически приемле
- 12 019700 мые соли, выбранные из
4-(3-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-2-пиразинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина;
4-(3-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-4-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина;
6-(3-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-2-пиразинил)-2-метил-4-пиримидинамина;
4- (4-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-пиримидинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина;
5- (4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-Ы4-(6-метокси-3-пиридинил)-2,4-пиримидиндиамина;
4-(2-метокси-4-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-пиримидинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина;
4- (4-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-2-(4-морфолинил)-5-пиримидинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амина;
5- (4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-Ы4-(6-метокси-3-пиридинил)-Ы2,М2-диметил-2,4пиримидиндиамина;
4-(4-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-2-(1-пирролидинил)-5-пиримидинил)-6-метил-1,3,5-триазин2-амина;
4-(4-((6-метокси-3 -пиридинил)амино)-2-( 1 -пиперидинил)-5 -пиримидинил)-6-метил- 1,3,5-триазин-2амина;
4-(4-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-2-(4-пиридинил)-5-пиримидинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амина;
4- (2-(4-фторфенил)-4-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-пиримидинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амина;
5- (4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-Ы2-циклопентил-Ы4-(6-метокси-3-пиридинил)-2,4пиримидиндиамина;
5-хлор-Ы-(6-метокси-3-пиридинил)-3 -(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-2-пиридинамина;
Ы-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)метил)-2пиридинил) -1,3 -бензоксазол-5 -амина;
Ы-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(4-морфолинилметил)-2-пиридинил)-1,3-бензотиазол5-амина;
4- (2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(4-морфолинилметил)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
1-(6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-3-пиридинил)-2,2-диметил-1пропанола;
(18)-1-(6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-3-пиридинил)-2,2-диметил-1пропанола;
(1К)-1-(6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-3-пиридинил)-2,2-диметил1-пропанола;
5- ((трет-бутиламино)метил)-Ы-(6-метокси-3-пиридинил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-2-пиридинамина;
Ы-(6-метокси-3-пиридинил)-5-(((1-метилэтил)амино)метил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-2-пиридинамина;
Ы-(6-метокси-3-пиридинил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(((2-пиридинилметил)амино)метил)-2пиридинамина;
Ы-(6-метокси-3-пиридинил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(((4-пиридинилметил)амино)метил)-2пиридинамина;
Ы-(6-метокси-3-пиридинил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(((3-пиридинилметил)амино)метил)-2пиридинамина;
(6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-3-пиридинил)(4-(метилсульфонил) фенил)метанола;
Ы-(6-метокси-3 -пиридинил)-3 -(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-( 1 -(4-(метилсульфонил)-1 -пиперазинил) этил)-2-пиридинамина;
4-(2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
4-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)-3-пиридинил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
4-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)этил)-3пиридинил) -6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
4-(2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)этил)-3-пиридинил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
4-(2-((6-метокси-3 -пиридинил)амино)-5-(( 18)-1-(4-(метилсульфонил)-1 -пиперазинил)этил)-3 пиридинил) -6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
4-(2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((1К)-1-(4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)этил)-3пиридинил) -6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
4-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((18)-1-(4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)этил)3 -пиридинил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
- 13 019700
4-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((1В)-1-(4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)этил)3 -пиридинил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
4-(2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)этил)-3-пиридинил)-6-метил-
1,3,5 -триазин-2 -амина;
4-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)этил)-3-пиридинил)6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
4-(2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(4-морфолинилкарбонил)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
4- (2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)карбонил)-3пиридинил) -6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
5- (4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-Ы-(2-метоксиэтил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3пиридинкарбоксамида;
4-((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)метил)-3 -морфолинона;
4-(2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил)метил)-3-пиридинил)-6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
4-(5-бензил-2-((6-метокси-3 -пиридинил)амино)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина; 4-(2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((4-метил-1-пиперазинил)метил)-3-пиридинил)-6-метил-
1,3,5 -триазин-2 -амина;
4-(2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(((2В)-2-метил-4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)метил)3 -пиридинил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
4-((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-3пиридинил)метил)-Ы,М-диметил-1-пиперазинкарбоксамида;
4- ((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((5-фтор-6-гидрокси-3-пиридинил)амино)-3пиридинил)метил)-Ы,М-диметил-1-пиперазинкарбоксамида;
5- ((3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)метил)-2пиридинил)амино)-3-фтор-2-пиридинола;
4-(2-((5-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)метил)-3пиридинил) -6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
4-(2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)метил)-3пиридинил) -Ν, 6 -диметил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
4-(2-((3 -(дифторметокси)фенил)амино)-3 -пиридинил)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-амина; №(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-2-пиридинил)-2-метил-1,3-бензоксазол-5-амина; 4-(2-((3-фтор-4-метоксифенил)амино)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина;
4-(2-((4-фтор-3-метоксифенил)амино)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина;
4- (2-((2,2-дифтор- 1,3-бензодиоксол-5-ил)амино)-3 -пиридинил)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-амина;
5- (4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6'-метокси-№(6-метокси-3-пиридинил)-3,3'-бипиридин-6амина;
4-(2-((3,4-диметоксифенил)амино)-3 -пиридинил)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-амина;
Ν-(3-(4 -амино -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -ил)-2 -пиридинил) -2-метил-6 -хинолинамина;
5'-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-№(6-метокси-3-пиридинил)-2,3'-бипиридин-6'-амина; 4-(2-((5-хлор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина;
4- метил-6-(2-((5-метил-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)-1,3,5-триазин-2-амина;
5- (4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-№(5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)-2,4'-бипиридин-6амина;
1-((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-3пиридинил)карбонил)-4-пиперидинола;
6- (2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)метил)-3пиридинил)-2-метил-4-пиридинамина;
(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)метанола;
3- (6-амино-2-метил-4-пиримидинил)-№1Н-индазол-4-ил-2-хиноксалинамина;
№(2-хлор-4-((3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-2-пиридинил)амино)фенил)ацетамида; №(4-((3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-2-пиридинил)амино)фенил)циклопропанкарбоксамида;
№(5-метокси-3-пиридинил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-2-пиридинамина;
4- (5-хлор-2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина; 4-(5-фтор-2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина;
4- (5-фтор-2-((5-фтор-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина;
5- (4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-3пиридинкарбальдегида;
4-(5-хлор-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина; 4-(5-хлор-2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-3 -пиридинил)-№(2-метоксиэтил)-6-метил-
1,3,5 -триазин-2 -амина;
- 14 019700
1-(5-((3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-2-пиридинил)амино)-2-пиридинил)-3-фенилмочевины;
1-(5-((3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-2-пиридинил)амино)-2-пиридинил)-3-(3-фторфенил) мочевины;
1-(5-((3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-2-пиридинил)амино)-2-пиридинил)-3-(1-метилэтил) мочевины;
№(5-((3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлор-2-пиридинил)амино)-2-пиридинил)ацетамида;
метил (5-((3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлор-2-пиридинил)амино)-2-пиридинил)карбамата;
1-(5-((3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлор-2-пиридинил)амино)-2-пиридинил)-3-(4-(2метоксиэтокси)фенил)мочевины;
№(5-((3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)метил)-2пиридинил)амино)-2-пиридинил)ацетамида;
4-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-6-метил-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амина;
4-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-6-(4-морфолинилметил)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
4-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-6-((2,2,2-трифторэтокси)метил)-3-пиридинил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
4-(2-((5-фтор-3-пиридинил)амино)-6-метил-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина;
4-(2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(4-тиоморфолинилметил)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
4-(2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((1-оксидо-4-тиоморфолинил)метил)-3-пиридинил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
№(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)метил)-2пиридинил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-амина;
((38)-1-(6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-3-пиридинил)-3-пирролидинил)метанола;
(38)-1-(6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-3-пиридинил)-3-пирролидинола;
(3К)-1 -(6-((6-метокси-3 -пиридинил)амино)-5 -(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-3 -пиридинил)-3 -пирролидинола;
4-(2-((2-метокси-5-пиримидинил)амино)-5-((4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)метил)-3-пиридинил) -6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
4-((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)метил)-И,№диметил-1 -пиперазинсульфонамида;
1- ((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)метил)-4-пиперидинола;
((3К)-1-((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил) метил)-3 -пирролидинил)метанола;
4-(2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(((38)-3-метил-4-морфолинил)метил)-3-пиридинил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
4-(5-( 1 -азетидинилметил)-2-((6-метокси-3 -пиридинил)амино)-3 -пиридинил)-6-метил- 1,3,5-триазин-
2-амина;
4-(2-((6-метокси-3 -пиридинил)амино)-5-( 1 -пирролидинилметил)-3 -пиридинил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
4-(2-((6-метокси-3 -пиридинил)амино)-5-( 1 -пиперидинилметил)-3 -пиридинил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
4-(2-((6-метокси-3 -пиридинил)амино)-5-((3 -(метилсульфонил)-1 -азетидинил)метил)-3 -пиридинил)6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
4-(2-((6-метокси-3 -пиридинил)амино)-5-((4-(метилсульфонил)-1 -пиперидинил)метил)-3 -пиридинил)-6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
2- (((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)метил)амино)этанола;
(2К)-2-(((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)метил)амино)-1-пропанола;
4-(5-(((2-метоксиэтил)амино)метил)-2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)-6-метил-
1,3,5 -триазин-2 -амина;
4-(2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(((3К,8)-3-(метилсульфонил)-1-пирролидинил)метил)-3пиридинил) -6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
1-((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)ме
- 15 019700 тил)-3 -азетидинола;
2-((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)метил)-2,5,7-триазаспиро[3.4]октан-6,8-диона;
4-(5-((3-амино-1-азетидинил)метил)-2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)-6-метил-
1,3,5 -триазин-2 -амина;
№(1-((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил) метил) -3 -азетидинил)метансульфонамида;
4-(5-(5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-7(8Н)-илметил)-2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)3 -пиридинил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
2- ((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)(гидрокси)метил)-4-бром-Ы,№диметилбензолсульфонамида;
4-((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)(гидрокси)метил)-Ы,№диметилбензолсульфонамида;
4-(амино(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-метокси-З-пиридинил)амино)-3-пиридинил)метил)-Ы,№диметилбензолсульфонамида;
3- (4 -амино -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -ил)-Ы-(6-метокси-3 -пиридинил) -2 -хинолинамина;
4- (2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)фенил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина;
№(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)метил)-2пиридинил) -1,3 -бензотиазол-5 -амина;
№(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)метил)-2пиридинил) -1,3 -бензотиазол-6-амина;
4-(2-((5-фтор-3-пиридинил)амино)-5-((4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)метил)-3-пиридинил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
4-метил-6-(5-((4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)метил)-2-(1Н-пиразол-4-иламино)-3-пиридинил)-1,3,5 -триазин-2 -амина;
4-метил-6-(5-((4-(метилсульфонил)-1 -пиперазинил)метил)-2-(1Н-пиразол-3 -иламино)-3 -пиридинил) -1,3,5 -триазин-2 -амина;
№(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)метил)-2пиридинил)-6-фтор-1Н-индазол-4-амина;
4-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина;
4-(2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
4- (2-((3,4-дифторфенил)амино)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина;
5- (4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-Ы-(6-метокси-3 -пиридинил)-1',2',3',6'-тетрагидро-3,4'бипиридин-6-амина;
4- (2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(1Н-пиразол-4-ил)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амина;
5- (4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-Ы-(6-метокси-3 -пиридинил)-6'-метил-3,3'-бипиридин-6- амина;
4- (2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(4-пиридазинил)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амина;
5- (4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5'-фтор-Ы-(6-метокси-3-пиридинил)-3,3'-бипиридин-6амина;
5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-Ы-(6-метокси-3 -пиридинил)-2,3'-бипиридин-6-амина;
5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-Ы-(5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)-2,3'-бипиридин-6амина;
4-(5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
4-(5-хлор-2-((5-фтор-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина;
4-(2-((5-фтор-3-пиридинил)амино)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
4-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-6-(2-метоксиэтокси)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
№(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)метил)-2пиридинил) -1Н-бензимидазол-5 -амина;
№(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-пиперазинилметил)-2-пиридинил)-1Н-бензимидазол-5-амина;
4-(5-(дифторметокси)-2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амина;
4-((3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-2-пиридинил)амино)-2(1Н)-пиридинона; №(5-((3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-2-пиридинил)амино)-2-хлор-3-пиридинил)-4фторбензолсульфонамида;
- 16 019700
Ы5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-2-пиридинил)-2-хлор-3,5-пиридиндиамина;
Ы-(4-((3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлор-2-пиридинил)амино)-2-фторфенил)ацетамида;
Ν-(4-((3 -(4-амино-6-метил- 1,3,5-триазин-2-ил)-5 -((4-(метилсульфонил)-1 -пиперазинил)метил)-2пиридинил)амино)-2-фторфенил)ацетамида;
Ν-(4-((3 -(4-амино-6-метил- 1,3,5-триазин-2-ил)-5 -((4-(метилсульфонил)-1 -пиперазинил)метил)-2пиридинил)амино)фенил)ацетамида;
(1Я,8)-1-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)-
2,2,2-трифторэтанола;
4-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(((28)-2-метил-4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)метил) -3 -пиридинил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
4-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((1К)-1-((28)-2-метил-4-(метилсульфонил)-1пиперазинил)этил) -3 -пиридинил) -6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
4-(2-((5-фтор-6-метокси-3 -пиридинил)амино)-5-(( 18)-1 -((28)-2-метил-4-(метилсульфонил)-1 пиперазинил)этил) -3 -пиридинил) -6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
2-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-3пиридинил)-2-пропанола;
6-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((18)-1-(4-морфолинил)этил)-3-пиридинил)-2метил-4-пиримидинамина;
6-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((1К)-1-(4-морфолинил)этил)-3-пиридинил)-2метил-4-пиримидинамина;
4-(5-(1-амино-1-метилэтил)-2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
4-(5-(1-амино-1-метилэтил)-2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
4-(2-((6-метокси-3 -пиридинил)амино)-5-( 1 -метил-1 -(4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)этил)-3 пиридинил) -6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
4-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(1-метил-1-(4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил) этил)-3 -пиридинил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
4-(2-((5-фтор-6-метокси-3 -пиридинил)амино)-5-( 1 -метил-1 -(4-морфолинил)этил)-3 -пиридинил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
4-(2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)циклопропил)-3пиридинил) -6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
4-(2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-( 1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)пиридин-3 -ил)6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
(8)-4-(2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-( 1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)пиридин-3 ил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
(К)-4-(2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-( 1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)пиридин-3 ил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
(8)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3 -ил)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-амина;
(К)-4-(2-(5 -фтор-6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-( 1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)пиридин-3 -ил)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-амина;
(8)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-3 -ил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина или
4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((К)-1-((8)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)этил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амина.
В 26 аспекте настоящего изобретения представлены соединения или их фармацевтически приемлемые соли, выбранные из
6-(3 -(5-фтор-6-метоксипиридин-3 -иламино)-6-( 1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)пиразин-2-ил)-2-метилпиримидин-4-амина;
2-(6-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)-5-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиразин-2ил)пропан-2-ола;
1-(6-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)-5-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиразин-2-ил)этанона;
6-(3 -(6-метоксипиридин-3 -иламино)-6-( 1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)пиразин-2-ил)2-метилпиримидин-4-амина;
(К)-Ы-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-2-ил)-5-фторхинолин-7-амина;
Ы-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2-ил)бензо[й]тиазол-5амина;
- 17 019700
4-(1-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(бензо[й]тиазол-5-иламино)пиридин-3-ил)этил)Ν,Ν-диметилпиперазин-1 -карбоксамида;
№(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-
2- ил)бензо[й]тиазол-5-амина;
(К)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
(8)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
№(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((К)-1-((8)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)этил)пиридин-2-ил)бензо[й]тиазол-5-амина;
4-(1-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3ил)этил)-Ы,№диметилпиперазин-1-карбоксамида;
№(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-5-((К)-1-((8)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)-
3- (2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-амина;
№(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-5-((8)-1-((8)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)-
3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-амина;
(№)-Ы-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-2-амина;
1- (5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3ил)циклопропанола;
4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(изопропиламино)этил)пиридин-3-ил)-6-метил-
1,3,5 -триазин-2 -амина;
4-(5-(1-аминоциклопропил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
4-(5-(3-аминопентан-3-ил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
(К)-4-(2-(5-изопропил-6-метоксипиридин-3 -иламино)-5 -(1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил) этил)пиридин-3 -ил)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-амина;
4-(5-(этилсульфонил)-2-(5 -фтор-6-метоксипиридин-3 -иламино)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
№(5-((3-(6-амино-2-метил-4-пиримидинил)-2-пиридинил)амино)-2-хлор-3-пиридинил)метансульфонамида;
6-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((1К)-1-(4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)этил)-
3-пиридинил)-2-метил-4-пиримидинамина;
6-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((1К)-1-((28)-2-метил-4-(метилсульфонил)-1пиперазинил)этил)-3-пиридинил)-2-метил-4-пиримидинамина;
№(5-((3-(6-амино-2-метил-4-пиримидинил)-2-пиразинил)амино)-2-хлор-3-пиридинил)метансульфонамина;
4-(2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-(1-(3-(метилсульфонил)азетидин-1-ил)этил)пиридин-3-ил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
(К)-4-(2-(6-хлорпиридин-3 -иламшю)-5-( 1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)пиридин-3 -ил)6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
(Κ)-Ν-(3 -(4-амино-6-метил- 1,3,5-триазин-2-ил)-5 -(1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-2-ил)хинолин-7 -амина 2,2,2-трифторацетата;
2- (5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)2-метилпропан-1-ола;
2-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3ил)пропан-1-ола;
4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((4-(метилсульфонил)-2-(трифторметил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амина;
1-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-
2,2,2-трифторэтанола;
(8)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((3-метилморфолино)метил)пиридин-3-ил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
(К)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амина;
(8)-4-(2-(6-хлор-5-метоксипиридин-3-иламино)-5-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амина;
(8)-4-(2-(6-хлорпиридин-3-иламино)-5-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3 -ил)-6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
(8)-4-(2-(2-метоксипиримидин-5-иламино)-5-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил) пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
- 18 019700
2-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-1,1,1трифторпропан-2-ола;
4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2,2,2-трифтор-1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)этил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амина;
(К)-1-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-
2,2,2-трифторэтанола;
(8)-1-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-
2,2,2-трифторэтанола;
4-(5-( 1 -амино-2,2,2-трифторэтил)-2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2,2,2-трифтор-1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)этил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амина;
N-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин2-ил)изохинолин-7-амина;
4-(5-(1-аминоэтил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин2-амина;
N-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-иламино)-2хлорпиридин-3-ил)метансульфонамида;
N-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлорпиридин-2-иламино)-2-метоксипиридин-3ил)метансульфонамида;
N-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-иламино)-2-хлорпиридин-3ил)метансульфонамида;
N'-(5-((3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-метокси-2-пиридинил)амино)-2-хлор-3-пиридинил)-N,N-диметилсульфамида;
N-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(морфолинометил)пиридин-2-иламино)-2хлорпиридин-3-ил)метансульфонамида;
N'-(5-((3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(4-морфолинилметил)-2-пиридинил)амино)-2хлор-3 -пиридинил) -Ν,Ν-диметилсульфамида;
N-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-иламин)-2-хлорпиридин-3ил)морфолин-4-сульфонамида;
N-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино)-2-хлорпиридин-3-ил)метансульфонамида;
N-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино)-2-метоксипиридин-3-ил)метансульфонамида;
N-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(морфолинометил)пиридин-2-иламино)-2метоксипиридин-3-ил)метансульфонамида;
N-(2-хлор-5-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)пиридин-3-ил)метансульфонамида;
N-(2-хлор-5-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2-иламино)пиридин-3ил)метансульфонамида;
N'-(2-хлор-5-((3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(1-(4-морфолинил)этил)-2-пиридинил)амино)-3пиридинил)-N,N-диметилсульфамида;
(К)-4-(2-(6-хлор-5-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)этил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амина;
2-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-хлор-5-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3ил)пропан-2-ола;
4-(5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-
1,3,5 -триазин-2 -амина;
4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-6-метил-
1,3,5 -триазин-2 -амина;
2-(5-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3ил)пропан-2-ола;
2-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)2-метилпропановой кислоты;
1- (5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)2-метилпропан-1,2-диола;
2- (5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)пропан-2-ола;
1- (5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3ил)этанола;
2- (5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5,6-диметоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил) пропан-2-ола;
1-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)
- 19 019700
2-гидрокси-2-метилпропила 3 -хлорбензоата;
2-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фторпиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)пропан-2ола;
2-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)пропан2-ола;
2-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-иламино)пиридин-3ил)пропан-2-ола;
2-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-(метилсульфонил)пиридин-3-иламино)пиридин-3ил)пропан-2-ола;
2-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-(фенилсульфонил)пиридин-3-иламино)пиридин-3ил)пропан-2-ола;
4-((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3ил)метил)-№изопропил-№метилпиперазин-1-карбоксамида;
4-((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3ил)метил)-№метил-№(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1 -карбоксамида;
4-((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)метил)№циклопропил-№метилпиперазин-1-карбоксамида;
4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-((К)-1 -((К)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1 ил)этил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амина;
4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((8)-1-((К)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)этил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амина;
4-(2-(2-метоксипиримидин-5-иламино)-5-((К)-1-((8)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)этил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амина;
4-(2-(6-хлорпиридин-3-иламино)-5-((К)-1-((8)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил) пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
(К)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((3-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амина;
№(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино)-2-хлорпиридин-3-ил)циклопропансульфонамида;
№(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино)-2-хлорпиридин-3-ил)морфолин4-сульфонамида;
№(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино)-2-хлорпиридин-3-ил)-№изопропил-№метиламиносульфамида;
№(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-2-хлорпиридин-3,5-диамина;
№(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2-иламино)-2-хлорпиридин-3-ил)метансульфонамида;
№(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2-иламино)-2хлорпиридин-3-ил)-к№диметиламиносульфамида;
(К)-№(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2-иламино)-2хлорпиридин-3-ил)метансульфонамида;
(8)-№(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2-иламино)-2хлорпиридин-3-ил)метансульфонамида;
(К)-№(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2-иламино)-2хлорпиридин-3-ил)-к№диметиламиносульфамида;
(8)-№(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2-иламино)-2хлорпиридин-3-ил)-к№диметиламиносульфамида;
№(5-(3-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)пиридин-2-иламино)-2-хлорпиридин-3-ил)-к№ диметиламиносульфамида;
№(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино)-2метилпиридин-3-ил)метансульфонамида;
№(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино)-2-метилпиридин-3ил)метансульфонамида;
№(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлорпиридин-2-иламино)-2-метилпиридин-3ил)метансульфонамида;
№(2-хлор-5-(3-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2иламино)пиридин-3-ил)-к№диметиламиносульфамида;
№(5-(3-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)-5-винилпиридин-2-иламино)-2-хлорпиридин-3ил)метансульфонамида;
(К)-№(2-хлор-5 -(3 -(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)-5-( 1 -морфолиноэтил)пиридин-2иламино)пиридин-3-ил)-к№диметиламиносульфамида;
(8)-№(2-хлор-5-(3-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2иламино)пиридин-3-ил)-к№диметиламиносульфамида;
- 20 019700
4-(5-((1,1-диоксидогексагидро-5й-изотиазоло[2,3-а]пиразин-5-ил)метил)-2-((5-фтор-6-метокси-3пиридинил)амино)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина или №-(5-((3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлор-2-пиридинил)амино)-2-хлор-3-пиридинил)Ν,Ν-диметилсульфамида.
В 27 аспекте настоящего изобретения представлены соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли
где X1 является фтором или водородом;
Υ1 является водородом или метилом; а
Ζ1 является водородом или метилом.
В 28 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с аспектом 27 или их фармацевтически приемлемые соли, где X1 является фтором; Υ1 является водородом или метилом; а 1
Ζ является водородом или метилом.
В 29 аспекте настоящего изобретения представлены соединения формулы 11а или их фармацевтически приемлемые соли
где X1 является фтором или водородом;
Υ1 является водородом или метилом; а
Ζ является водородом или метилом.
В 30 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с аспектом 29 или их фармацевтически приемлемые соли, где X1 является фтором; Υ1 является водородом или метилом; а 1
Ζ является водородом или метилом.
В 31 аспекте настоящего изобретения представлены фармацевтические композиции, включая соединение в соответствии с любым из аспектов 1-30 или их фармацевтически приемлемые соли; и фармацевтически приемлемый наполнитель.
В 32 аспекте настоящего изобретения представлены способы лечения меланомы, рака яичников, рака шейки матки, рака груди, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака тела матки, рака поджелудочной железы, рака легких, рака желудка, глиобластомы, рака печени, рака предстательной железы, острого миелогенного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза или рака щитовидной железы, способ, включающий введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества соединения любого из аспектов 1-30 или их фармацевтически приемлемых солей.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении представлены соединения формулы I, определенные выше, или их фармацевтически приемлемые соли. В настоящем изобретении представлены также фармацевтические композиции, включающие соединения формулы I или их фармацевтических приемлемые соли и способы лечения таких заболеваний и состояний, как рак, с использованием соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей.
Термин алкил означает углеводород неразветвленного или разветвленного строения. Типичные примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, вторбутил, пентил и гексил. Типичными алкильными группами являются алкильные группы, имеющие от 1
- 21 019700 до 8 углеродных атомов, группы которых обычно представлены как С1-8алкил.
Термин алкокси означает алкильную группу, связанную с атомом кислорода. Типичные примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, трет-бутокси, пропокси и изобутокси. Обычными алкоксигруппами являются С1-8алкоксигруппы. Термин галоген или гало означает хлор, фтор, бром или йод.
Термин алкенил означает углеводород разветвленного или неразветвленного строения, имеющий одну или более двойных связей углерод-углерод. Типичные примеры алкениловых групп включают этенил, пропенил, аллил, бутенил и 4-метилбутенил. Обычными алкениловыми группами являются С2-8 алкениловые группы. Термин алкинил означает углеводород разветвленного или неразветвленного строения, имеющий одну или более тройных связей углерод-углерод. Типичные примеры алкиниловых групп включают этинил, пропинил (пропаргил) и бутинил. Обычными алкиниловыми группами являются С2-8 алкиниловые группы. Термин циклоалкил означает циклический, неароматический углеводород.
Примеры циклоалкиловых групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Циклоалкиловая группа может содержать одну или более двойных связей. Примеры циклоалкиловых групп, содержащих двойные связи, включают циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил и циклобутадиенил. Обычные циклоалкиловые группы являются С3-8циклоалкиловыми группами.
Термин перфторалкинил означает алкиловую группу, в которой все атомы водорода замещены атомами фтора. Обычными перфторалкиловыми группами являются С1-8перфторалкиловые группы. Примером обычной перфторалкиловой группы является -СР3.
Термин ацил означает группу, полученную из органической кислоты путем удаления гидроксильной группы (-ОН). Например, ациловая группа СН3С(=О)- образована путем удаления гидроксильной группы из СН3С(=О)ОН.
Термин арил означает циклический, ароматический углеводород.
Примеры ариловых групп включают фенил и нафтил. Обычные ариловые группы являются кольцами, состоящими из 6-13 членов.
Термин гетероатом, используемый здесь, означает атом кислорода, азота или серы.
Термин гетероарил означает циклический, ароматический углеводород, в котором один или более углеродных атомов ариловой группы замещены гетероатомом. Если гетероариловая группа содержит более одного гетероатома, то гетероатомы могут быть одинаковыми или разными. Примеры гетероариловых групп включают пиридил, пиримидинил, имидазолил, тиенил, фурил, пиразинил, пирролил, индолил, триазолил, пиридазинил, индазолил, пуринил, хинолизинил, изохинолил, хинолил, нафтиридинил, хиноксалинил, изотиазолил и бензо[Ь]тиенил. Обычные гетероариловые группы являются кольцами из 513 членов, содержащими от 1 до 4 гетероатомов. Гетероариловые группы, являющиеся 5- и 6-членными кольцами, содержащими от 1 до 3 гетероатомов, являются наиболее обычными.
Термин гетероциклоалкил означает циклоалкиловую группу, в которой один или более атомов углерода замещен гетероатомом. Если гетероциклоалкиловая группа содержит более одного гетероатома, то гетероатомы могут быть одинаковыми или различными. Примеры гетероциклоалкиловых групп включают тетрагидрофурил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил и пирролидинил. Возможно также, что гетероциклоалкиловая группа содержит одну или более двойных связей, но не является ароматической. Примеры гетероциклоалкиловых групп, содержащих двойные связи, включают дигидрофуран. Обычные гетероциклоалкиловые группы являются кольцами из трех-десяти членов, содержащими от 1 до 4 гетероатомов. Гетероциклоалкиловые группы, являющиеся 5- и 6-членными кольцами, содержащими от 1 до 3 гетероатомов, являются наиболее обычными.
Следует отметить, что циклические кольцевые группы, т.е. арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил, могут включать более одного кольца. Например, нафтоловая группа является конденсированной бициклической кольцевой системой. Подразумевается также, что настоящее изобретение включает кольцевые группы, имеющие мостиковые атомы или кольцевые группы, имеющие спироориентацию. Типичными примерами 5-6-членных ароматических колец, необязательно имеющих один или два гетероатома, являются фенил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридинил, пиридиазинил, пиримидинил и пиразинил.
Типичными примерами частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 5-8-членных колец, необязательно имеющих от 1 до 3 гетероатомов, являются циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и фенил. Другими примерами пятичленных колец являются фурил, тиенил, пирролил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3-диоксоланил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, 2Н-имидазолил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2-дитиолил, 1,3-дитиолил, 3Н-1,2-оксатиолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4тиадиазолил, 3Н-1,2,3-диоксазолил, 1,2,4-диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил, 1,3,4-диоксазолил, 5Н-1,2,5оксатиазолил и 1,3-оксатиолил.
Другими примерами шестичленных колец являются 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, пиридинил, пиперидинил, 1,2-диоксанил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиндазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5тритианил, 4Н-1,2-оксазинил, 2Н-1,3-оксазинил, 6Н-1,3-оксазинил, 6Н-1,2-оксазинил, 1,4-оксазинил, 2Н- 22 019700
1,2-оксазинил, 4Н-1,4-оксазинил, 1,2,5-оксадиазинил, 1,4-оксазинил, о-изоксазинил, п-изоксазинил, 1,2,5оксатиазинил, 1,2,6-(3-оксатиазинил) и 1,4,2-оксатиазинил. Другими примерами семичленных колец являются азепинил, оксепинил, тиепинил и 1,2,4-триазепинил.
Другими примерами восьмичленных колец являются циклооктил, циклооктенил и циклооктадиенил.
Примерами бициклических колец, состоящих из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 5- и/или 6-членных колец, необязательно имеющих от 1 до 4 гетероатомов, являются индолизинил, индолил, изоиндолил, индолинил, циклопента(Ь)пиридинил, пирано(3,4-Ь)пирролил, бензофурил, изобензофурил, бензо(Ь)тиенил, бензо(с)тиенил, 1Н-индазолил, индоксазинил, бензоксазолил, антранилил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, инденил, изоинденил, нафтил, тетралинил, деканилин, 2Н-1-бензопиранил, пиридо(3,4Ь)пиридинил, пиридо(3,2-Ь)пиридинил, пиридо(4,3-Ь)пиридинил, 2Н-1,3-бензоксазинил, 2Н-1,4бензоксазинил, 1Н-2,3-бензоксазинил, 4Н-3,1-бензоксазинил, 2Н-1,2-бензоксазинил и 4Н-1,4бензоксазинил. Циклическая кольцевая группа может быть связана с другой группой более чем одним способом. Если не указано конкретное расположение связей, то подразумеваются все возможные способы расположения. Например, термин пиридил включает 2-, 3- или 4-пиридил, а термин тиенил включает 2- или 3-тиенил.
Термин замещенный означает, что какой-либо атом водорода в молекуле или группе является замещенным какой-либо группой или атомом. Типичные заместители включают галоген, С1-8алкил, гидроксил, С1-8алкокси, -ΝΚΧΚΧ, нитро, циано, гало или пергалоС1-8алкил, С2-8алкенил, С2-8алкинил, -8Κχ, -8(=О)2Кх, -С(=О)ОКх, -С(=О)Кх, где каждый из ΚΧ независимо является водородом или алкилом С1-С8. Следует отметить, что если заместителем является -ΝΚΧΚΧ, то группы ΚΧ могут быть соединены вместе с атомом азота с образованием кольца.
Термин оксо при использовании в качестве заместителя означает группу =О, которая обычно присоединена к атому углерода.
Группа или атом, замещающий атом водорода, также называется заместителем.
Любая конкретная молекула или группа может содержать один или более заместителей в зависимости от количества атомов водорода, которые могут быть замещены.
Символ представляет ковалентную связь и может также использоваться в радикальной группе для определения точки присоединения к другой группе. В химических структурах этот символ обычно используется для представления метильной группы в молекуле.
Термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения, которое улучшает, ослабляет или исключает один или более симптомов определенного заболевания или состояния, или предотвращает или задерживает возникновение одного или более симптомов определенного заболевания или состояния.
Термин пациент означает животных, таких как собаки, кошки, коровы, лошади, овцы и люди. В частности, пациентами являются млекопитающие. Термин пациент включает самцов и самок.
Термин фармацевтически приемлемый означает, что упомянутое вещество, такое как соединение формулы I, или соль соединения формулы I, или композиция, содержащая соединение формулы I, или определенный носитель, являются пригодными для введения пациенту.
Термин лечение и ему подобные термины включают превентивное (например, профилактическое) и паллиативное лечение.
Термин носитель означает фармацевтически приемлемую добавку, носитель, разбавитель, адъювант или другой компонент помимо активного фармацевтического компонента, который обычно включается в композицию и/или вводится пациенту.
Соединения настоящего изобретения вводятся пациенту в терапевтически эффективном количестве. Эти соединения могут вводиться по отдельности или как часть фармацевтически приемлемой композиции или состава. Кроме того, соединения или композиции могут вводиться полностью за один раз, как, например, при инъекции ударной дозы, многократно, как при серийном приеме таблеток, или доставляться, в основном, равномерно в течение какого-либо периода времени, например, как при использовании трансдермальной доставки. Следует отметить, что дозировка соединения настоящего изобретения может изменяться с течением времени.
Кроме того, соединения настоящего изобретения могут вводиться по отдельности, в сочетании с другими соединениями настоящего изобретения или с другими фармацевтически активными соединениями. Другие фармацевтически активные соединения могут включаться для лечения того же заболевания или состояния, что и соединения настоящего изобретения, или для лечения другого заболевания или состояния. Если пациенту будут вводиться или вводятся несколько фармацевтически активных соединений, то эти соединения могут вводиться одновременно или последовательно. Например, в случае таблеток, активные соединения могут находиться в одной таблетке или в разных таблетках, которые могут вводиться одновременно или последовательно в любом порядке. Кроме того, следует понимать, что эти композиции могут быть в разных формах. Например, одно или более соединений может доставляться в
- 23 019700 виде таблеток, тогда как другие вводятся инъекциями или перорально в виде сиропа. Предусматриваются все сочетания, способы доставки и последовательности введения.
Поскольку в одном аспекте настоящего изобретения рассматривается лечение заболевания/состояний в сочетании с фармацевтически активными агентами, которые могут вводиться по отдельности, то изобретение дополнительно связано с комбинированием отдельных фармацевтических соединений в форме набора. Набор включает две отдельные фармацевтические композиции: соединение настоящего изобретения и второе фармацевтическое соединение. В набор входит упаковка для хранения отдельных композиций, такая как градуированная бутылка или градуированный пакет из пленки. Дополнительные примеры емкостей включают шприцы, коробки и пакеты. Обычно набор включает руководство по использованию отдельных компонентов. Форма набора имеет большое значение преимущество в случае, если отдельные компоненты предпочтительно должны вводиться в различных формах введения (например, перорально и парентерально), вводиться с различными интервалами введения или если капельное введение индивидуальных компонентов композиции предусмотрено предписанием врача или ветеринара.
Примером такого набора является так называемая блистерная упаковка. Блистерные упаковки хорошо известны в упаковочной промышленности и широко используются для упаковки фармацевтических форм разовых доз (таблетки, капсулы и т.п.). Блистерные упаковки обычно состоят из листа относительно жесткого материала, покрытого пленкой предпочтительно из прозрачного пластика. В процессе упаковки в пластиковой пленке образуются углубления. Углубления имеют размер и форму упаковываемых таблеток или капсул. Затем таблетки или капсулы помещают в эти углубления и приваривают лист относительно жесткого материала к пластиковой пленке с лицевой стороны пленки, находящейся с противоположной стороны относительно направления формования углублений. В результате таблетки или капсулы являются герметизированными в углублениях между пластиковой пленкой и листом. Предпочтительно жесткость листа является такой, чтобы таблетки или капсулы можно было вынуть из блистерной упаковки вручную, надавив на углубление, в результате чего в листе возникает отверстие на месте углубления. Затем таблетку или капсулу можно вынуть через упомянутое отверстие.
Может быть желательным предоставить в наборе памятку, например, в форме номеров последующих таблеток или капсул, где номера соответствуют дням определенного режима приема таблеток или капсул. Другим примером такой памятки является распечатанный на карточке календарь, например, с обозначением Первая неделя, понедельник, вторник, ... и т.п. Вторая неделя, понедельник, вторник, ... и т.п. Другие варианты памяток являются очевидными. Дневная доза может быть одной таблеткой или капсулой или несколькими пилюлями или капсулами для приема за один день. Также дневная дозировка одного соединения настоящего изобретения может состоять из одной таблетки или капсулы, тогда как дневная дозировка другого соединения может состоять из нескольких таблеток или капсул и наоборот. Памятка должна отражать это и способствовать правильному введению активных агентов.
В другом конкретном варианте настоящего изобретения предусмотрен дозатор для дозировки дневных доз, для обеспечения их применения по назначению. Предпочтительно дозатор оснащен памяткой для дополнительного облегчения соблюдения режима. Примером такой памятки является механический счетчик, показывающий количество дозированных дневных доз. Другим примером такой памятки является микрочиповая память, работающая от батарейки, соединенная с жидкокристаллическим счетчиком или звуковым напоминающим сигналом, который, например, считывает дату последнего приема суточной дозы и/или напоминает о времени следующего приема дозы.
Соединения настоящего изобретения и другие фармацевтически активные агенты, по желанию, могут вводиться пациенту перорально, ректально, парентерально (например, внутривенно, внутримышечно или подкожно), интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, интравезикально, локально (например, порошки, мази или капли) или в виде трансбуккального или назального спрея. Предполагаются все способы введения фармацевтически активного агента, известные специалисту в данной области.
Соединения, пригодные для парентерального введения, могут включать физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для восстановления в стерильных инъецируемых растворах или дисперсиях. Примеры пригодных водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или сред включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т.п.), их соответствующие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) или инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Необходимая текучесть может обеспечиваться, например, за счет использования покрытий, таких как лецитин, сохраняющих нужный размер частиц в случае дисперсий, а также при помощи поверхностно-активных веществ.
Эти композиции могут содержать также адъюванты, такие как консервирующие, увлажняющие, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Заражение микроорганизмами можно предотвратить за счет добавления различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и т.п. Может быть желательным включить изотонические агенты, например сахара, хлорид натрия и т.п. Пролонгированное поглощение инъецируемых фармацевтических композиций может быть осуществлено за счет использования агентов замедленной абсорбции, например
- 24 019700 моностеарата алюминия и желатина.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение вводится по крайней мере с одним обычным инертным формообразующим (или носителем), таким как цитрат натрия или фосфат дикальция или (а) наполнителями, такими как, например, крахмалы, лактоза, сахароза, маннит и кремниевая кислота; (Ь) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик; (с) увлажнителями, такими как, например, глицерин; (б) расщепляющими агентами, такими как, например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные сложные силикаты и карбонат натрия; (е) ингибиторами растворения, как, например, парафин; (ί) ускорителями абсорбции, как, например, четвертичные аммониевые соединения; (д) смачивающими агентами, как, например, цетиловый спирт и глицерина моностеарат; (й) адсорбентами, как, например, каолин и бентонит; и (ί) смазочными агентами, как, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, натрия лаурилсульфат или их смеси. В случае капсул и таблеток лекарственные формы могут также включать буферные агенты.
Твердые композиции такого же типа могут также использоваться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, где используются такие формообразующие вещества, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.
Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другими известными в данной области. Они могут также содержать контрастные агенты и могут иметь такой состав, что активное соединение или соединения высвобождаются в определенной части кишечника замедленным способом. Примерами встраиваемых композиций, которые могут быть использованы, являются полимерные вещества и воски. Активные соединения могут также быть в микроинкапсулированной форме, при необходимости, с одним или более вышеупомянутых формообразующих.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных соединений жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в этой области, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, например этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3бутиленгликоль, диметилформамид, масла, в частности хлопковое масло, арахисовое масло, масло зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и масло семян кунжута, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбита или смеси этих соединений и т.п. Кроме таких инертных разбавителей, композиция может также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки. Суспензии помимо активного соединения могут содержать суспендирующие агенты, как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбита, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси этих соединений и т.п.
Композиции для ректального введения являются преимущественно суппозиториями, которые могут быть получены смешиванием соединений настоящего изобретения с соответствующими нераздражающими носителями или формообразующими, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при обычной комнатной температуре, но жидкими при температуре тела, и поэтому плавятся в прямой кишке или полости влагалища и высвобождают активный компонент.
Лекарственные формы для локального введения соединения настоящего изобретения включают мази, порошки, спреи и средства для ингаляции. Активное соединение или соответствующие соединения смешиваются в стерильных условиях с физиологически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферами или газами-вытеснителями, которые могут потребоваться. Предполагается, что глазные композиции, глазные мази, порошки и растворы также могут быть включены в настоящее изобретение.
Соединения настоящего изобретения могут вводиться пациенту при уровнях дозировки от 0,1 до около 3000 мг в день. Для нормального взрослого человека с массой тела около 70 кг дозировка в диапазоне от 0,01 до около 100 мг на 1 кг массы тела, как правило, является достаточной. Точная доза и уровень дозировки, которые могут быть использованы, зависят от ряда факторов, включая требования пациента, серьезность состояния или заболевания, подлежащего лечению, и фармакологическую активность вводимого соединения. Определение уровня дозировки и оптимальных доз для конкретного пациента являются обычными для специалиста в данной области.
Соединения настоящего изобретения могут вводиться в виде фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, амидов или пролекарств. Термин соли относится к неорганическим и органическим солям соединений настоящего изобретения. Эти соли могут быть получены ίη 8Йи при окончательном выделении и очистке соединения или в результате отдельной реакции очищенного соединения в его свободной основной или кислотной форме с соответствующим органическим или неорганическим основанием или кислотой и выделения полученной в результате соли. Типичные соли включают гидробромид,
- 25 019700 гидрохлорид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, оксалат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобионат и соли лаурилсульфоната и т.п. Соли могут включать катионы на основе щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний и т.п., а также нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и аминные катионы, включая, не ограничиваясь, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и т.п. См., например, 8.М. Вегде, е1 а1., Р11агтасеиЦса1 8а11к, 1. РНагт. 8сЕ, 66: 1-19 (1977).
Примеры фармацевтически приемлемых сложных эфиров соединений настоящего изобретения включают сложные эфиры алкилов С1-С8. Приемлемые сложные эфиры включают также сложные эфиры циклоалкилов С5-С7, а также сложные эфиры арилалкилов, таких как бензил. Обычно используются сложные эфиры алкилов С1-С4. Сложные эфиры соединений настоящего изобретения могут быть получены известными в этой области способами.
Примеры фармацевтически приемлемых амидов соединений настоящего изобретения включают амиды, полученные из аммиака, первичные алкиламины С1-С8 и вторичные диалкиламины С1-С8. В случае вторичных аминов амин может быть также в форме 5- или 6-членной гетероциклоалкиловой группы, содержащей не менее одного атома азота. Обычно используются амиды, полученные из аммиака, первичные С1-С3 алкиламины и вторичные С1-С2 диалкиламины. Амиды соединений настоящего изобретения могут быть получены известными в этой области способами.
Термин пролекарство означает соединение, которое превращается ίη νίνο в соединение настоящего изобретения. Превращение может происходить с помощью различных механизмов, таких как гидролиз в крови. Обсуждение использования пролекарств представлено в публикации Т. ШдисЫ и 81е11а. Рго-бгидк ак Nονе1 Оейуегу 8у81етк, Уо1. 14 серии симпозиумов А.С.8., и в публикации ВюгеуегйЫе Сагпегк ίη Эгид Эе^дц еб. Еб\\агб В. Восйе, издательства Атепсап Рйагтасеийса1 Аккошайоп апб Регдатоп Ргекк, 1987.
Например, если соединение настоящего изобретения содержит функциональную группу карбоновой кислоты, то пролекарство может включать сложный эфир, полученный замещением атома водорода кислотной группы такой группой, как (С1-С8алкил, (С2-С12)алканоилоксиметил, 1-(алканоилокси)этил, имеющий от 4 до 9 атомов углерода, 1-метил-1-(алканоилокси)этил, имеющий от 5 до 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)этил, имеющий от 4 до 7 атомов углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этил, имеющий от 5 до 8 атомов углерода, №(алкоксикарбонил)аминометил, имеющий от 3 до 9 атомов углерода, 1-(Ν(алкоксикарбонил)аминометил, имеющий от 4 до 10 атомов углерода, 3-фталидил, 4-кротонолактонил, γбутиролактон-4-ил, ди-Н,№(С1-С2)алкиламино(С2-С3)алкил (такой как β-диметиламиноэтил), карбамоил(С1-С2)алкил, ^№ди(С1-С2)алкилкарбамоил-(С1-С2)алкил и пиперидино-, пирролидино- или морфолино(С2-3)алкил.
Точно так же, если соединение настоящего изобретения включает спиртовую функциональную группу, пролекарство может быть получено замещением атома водорода спиртовой группы на такую группу как (С1-С6)алканоилоксиметил, 1-((С1-С6)алканоилокси)этил, 1-метил-1-((С1-С6)алканоилокси)этил, (С1-С6)алкоксикарбонилоксиметил, №(С1-С6)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (С1С6)алканоил, а-амино(С1-С4)алканоил, арилацил и α-аминоацил или α-аминоацил-а-аминоацил, где каждая α-аминоациловая группа независимо выбрана из природных Ь-аминокислот, -Р(О)(ОН)2, -Р(О)(О(С1С6)алкил)2 или гликозил (радикал, полученный при отщеплении гидроксильной группы гемиацетальной формы углевода). Соединения настоящего изобретения могут содержать асимметричные или хиральные центры и, таким образом, существовать в различных стереоизомерных формах. Подразумевается, что все стереоизомерные формы соединений, а также их смеси, включая рацемические смеси, являются частью настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение включает все геометрические и позиционные изомеры. Например, если соединение содержит двойную связь, то подразумеваются обе формы, циси транс- (обозначенные как 8 и Е соответственно), а также их смеси.
Смеси стереоизомеров, такие как диастереомерные смеси, могут быть разделены на индивидуальные стереохимические компоненты на основании их физико-химических различий такими известными способами, как хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры также могут быть разделены превращением энантиомерной смеси в диастереомерную смесь за счет реакции с соответствующим оптически активным соединением (например, спирт), разделения диастереомеров и превращения (например, гидролиз) индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Также некоторые соединения могут быть атропизомерами (например, замещенные диарилы).
Соединения настоящего изобретения могут существовать в несольватированных или сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода (гидрат), этанол и т.п. В настоящем изобретении предполагаются и охватываются как сольватированные, так и несольватированные формы.
Возможно также, что соединения настоящего изобретения могут существовать в различных таутомерных формах. Рассматриваются все таутомеры соединений настоящего изобретения. Например, в на
- 26 019700 стоящее изобретение включены все таутомерные формы имидазольной группы. Также, например, в настоящее изобретение включены все кето-енольные или имин-енаминные формы соединений.
Специалисты в этой области понимают, что названия соединений и структур, содержащихся в настоящем документе, могут основываться на конкретном таутомере соединения. Тогда как может исполь зоваться только одно название или структура конкретного таутомера, предполагается, что настоящее изобретение охватывает все таутомеры, если не указано иное.
Предполагается также, что настоящее изобретение охватывает соединения, синтезированные ίη νίϊγο при помощи лабораторных методик, таких, которые известны химикам-синтетикам; или синтезированы с использованием методик ίη νΐνο, таких как метаболизм, ферментация, усвоение и т.п. Предполагается также, что соединения настоящего изобретения могут синтезироваться при помощи комбинации методик ίη νίίτο и ίη νΐνο.
Настоящее изобретение включает также меченные изотопом соединения, являющиеся идентичными перечисленным в настоящем документе, за исключением того, что один или более атом замещен атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые могут внедряться в соединения настоящего изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15Ν, 16О,17О,31Р, 32Р, 358, 18Р и 36С1.
Настоящим изобретением охватываются соединения, содержащие вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов. Определенные меченные изотопами соединения настоящего изобретения, например те, в которые внедрены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, используются для анализа распределения лекарства и/или субстрата в тканях. Изотопы трития, т.е. 3Н, и углерода-14, т.е. 14С, являются наиболее предпочтительными, благодаря простоте получения и обнаружения. Кроме того, замена на более тяжелые изотопы, такие как дейтерий, т.е. Н, может давать определенное терапевтическое преимущество из-за более высокой метаболической устойчивости, например увеличенного периода полувыведения ίη νΐνο или снижения необходимых дозировок, и поэтому это может быть более выгодно в некоторых условиях. Соединения настоящего изобретения, меченные изотопами, могут, как правило, быть получены заменой легкодоступных меченных изотопами реагентов на реагенты, не меченные изотопами.
Соединения настоящего изобретения могут существовать в различных твердых состояниях, включая кристаллические состояния, а также аморфное состояние. Различные кристаллические состояния, также известные как полиморфы, и аморфные состояния настоящего изобретения рассматриваются как часть настоящего изобретения.
При синтезе соединений настоящего изобретения может быть желательно использовать определенные уходящие группы. Термин уходящие группы (ЬС) обычно относится к группам, которые могут быть заменены на нуклеофил. Такие уходящие группы известны специалисту в данной области. Примеры уходящих групп включают, не ограничиваясь, галогениды (например, I, Вг, Р, С1), сульфонаты (например, мезилат, тозилат), сульфиды (например, 8СН3), Ν-гидроксисукцинимид, Ν-гидроксибензотриазол и т.п. Примеры нуклеофилов включают, не ограничиваясь, амины, тиолы, спирты, реактивы Гриньяра, анионные частицы (например, алкоксиды, амиды, карбанионы) и т.п.
Соединения настоящего изобретения используются для лечения заболеваний, опосредованных РОК и/или тТОК, и нарушений, включая меланомы, карциномы и другие раковые заболевания. В одном варианте настоящего изобретения представлен способ модулирования фермента РОК или тТОК в организме пациента, способ, включающий введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение относится также к использованию соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для производства медикаментов для лечения заболеваний, опосредованных РОК или тТОК, таких как рак. В другом варианте пациенту может вводиться более одного соединения настоящего изобретения. Например, может вводиться ингибитор РОК и ингибитор тТОК или их комбинация, включая соединения, ингибирующие как РОК, так и тТОК.
Термин нуждающийся пациент означает пациента, подверженного риску заболевания или состояния, опосредованного РОК и/или тТОК.
Термин рак означает физиологическое состояние млекопитающих, характеризующееся неконтролируемым клеточным ростом. Основные классы раковых заболеваний включают карциномы, лимфомы, саркомы и бластомы.
Соединения настоящего изобретения могут использоваться для лечения рака. Способы лечения рака включают введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Раковые заболевания, которые могут лечиться соединениями настоящего изобретения, включают, не ограничиваясь, такие карциномы, как рак мочевого пузыря, груди, толстой кишки, прямой кишки, почек, печени, легких (мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких), пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, простаты и кожи (в том числе карцинома сквамозных клеток); гемопоэтических опухолей лимфоидного происхождения (в том числе лейкемия, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, острый
- 27 019700 лимфобластный лейкоз, В-клеточная лимфома, Т-клеточная лимфома, лимфома Ходжкина, лимфома неХоджкина, лимфома клеток волос и лимфома Буркетта); гемопоэтические опухоли миелоидного происхождения (в том числе острый и хронический миелобластный лейкозы, МДС и лейкоза промиелоцитарного); опухоли мезенхимального происхождения (в том числе фибросаркома и рабдомиосаркома, и другие саркомы, например саркома мягких тканей и костей); опухоли центральной и периферической нервной системы (в том числе астроцитома, нейробластома, глиома и шваннома), а также другие опухоли (включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментую ксенодерому, кератоктантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши). Другие раковые заболевания, которые могут лечиться соединениями настоящего изобретения, включают рак эндометрия, рак головы и шеи, глиобластому, злокачественные асциты и гемопоэтические раковые заболевания. Соединения настоящего изобретения могут использоваться также для лечения гиперпролиферативных нарушений, таких как тироидная гиперплазия (особенно Базедова болезнь) и кисты (такие как гиперваскулярность рака яичников, характерная для синдрома поликистозных яичников (синдром Штейна-Левенталя)).
Соединения настоящего изобретения могут использоваться также для лечения следующих заболеваний или состояний: астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), эмфизема, псориаз, контактный дерматит, конъюнктивит, аллергический ринит, системная красная волчанка (СКВ), неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Альцгеймера, атеросклероз и болезнь Хантингтона. Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут вводиться в сочетании с одним или более дополнительных фармацевтически активных соединений/агентов. В отдельном варианте настоящего изобретения дополнительный фармацевтически активный агент является агентом, который может использоваться для лечения рака. Например, дополнительный фармацевтически активный агент может быть выбран из противоопухолевых агентов, антиангиогенных агентов, химиотерапевтических агентов и агентов пептидной терапии рака. В другом варианте противоопухолевые агенты выбраны из агентов антибиотического типа, алкилирующих агентов, антиметаболитных агентов, гормональных агентов, иммунологических агентов, агентов типа интерферона, ингибиторов киназы, смешанных агентов и их комбинаций. Следует отметить, что дополнительные фармацевтически активные соединения/агенты могут быть обычными небольшими органическими химическими молекулами или быть макромолекулами, такими как белки, антитела, пептидные антитела, ДНК, РНК или фрагментами этих макромолекул.
Примеры отдельных фармацевтически активных агентов, которые могут использоваться для лечения раковых заболеваний и которые могут использоваться в комбинации с одним или более соединений настоящего изобретения, включают метотрексат; тамоксифен; фторурацил; 5-фторурацил; гидроксимочевину; меркаптопурин; цисплатин; карбоплатин; даунорубицин; доксорубицин; этопозид; винбластин; винкристин; паклитаксель; тиогуанидин; идарубицин; дактиномицин; иматиниб; гемцитабин; алтретамин; аспарагиназу; блеомицин; капецитабин; кармустин; кладибрин; циклофосфамин; цитарабин; декаразин; доцетаксел; идарубицин, ифосфамид; иринотекан; флударабин; митосмицин; митоксан; митоксантрон; топотекан; винорелбин; адриамицин; митрам; имихимод; алемтузмаб; экземестан; бевацизумаб; цетуксимаб; азацитидин; клофарабин; децитабин; дезатиниб; дексразоксан; доцетаксел; эпирубицин; оксалиплатин; эрлотиниб; ралоксифен; фулвестрант; летрозол; гефитиниб; гемтузамаб; трастузумаб; гефитиниб; иксабепилон; лапатиниб; леналидомид; аминолевулиновую кислоту; темозоломид; неларабин; сорафениб; нилотиниб; пегаспаргазу; пеметрексед; ритуксимаб; дазатиниб; талидомид; бексаротен; темзиролимус; бортезомиб; вориностат; капецитабин; золедроновую кислоту; анастрозол; сунитиниб; апрепитант и неларабин или их фармацевтически приемлемые соли.
Дополнительные фармацевтически активные агенты, которые могут использоваться для лечения раковых заболеваний и которые могут использоваться в комбинации с одним или более соединений настоящего изобретения, включают эпоэтин-α, дарбепоэтин-α; панитумумаб; пегфилграстим; палифермин; филграстим; деносумаб; анцестим; ΛΜ6 102; ΆΜ6 386; ΆΜ6 479; ΛΜ6 655; ΆΜ6 745; ΛΜ6 951 и АМС 706 или их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения настоящего изобретения могут также использоваться в сочетании с фармацевтически активными агентами, предназначенными для лечения тошноты. Примеры агентов, которые могут применяться для лечения тошноты, включают дронабинол; гранисетрон; метоклопрамид; ондансетрон и прохлорперазин или их фармацевтически приемлемые соли.
Кроме того, соединения настоящего изобретения могут использоваться в сочетании с другими агентами, которые могут применяться для лечения рака, такими как ацеманнан; акларубицин; алдеслейкин; алитретиноин; амифостин; амрубицин; амсакрин; анагрелид; арглабин, триоксид мышьяка; ВАМ 002 (Νονβίοδ); бикалутамид; броксуридин; целмолейкин; цетрореликс; кладрибин, клотримазол, ΌΑ 3030 (Попд-А); даклизумаб; денилейкин дифтитокс; деслорелин; дилазеп; докозанол; доксеркальциферол; доксифлуридин; бромокриптин; цитарабин; диклофенак ΗΙΤ; интерферон-α; третиноин; эделфозин; эдреколомаб; эфлорнитином; эмитефур; эпирубицин; эпоэтин β; этопозида фосфат; эксисулинд; фадрозол, финастерид, флударабина фосфат; форместан; фотемустин, галлия нитрат; гемтузумаб; зогамицин; комбинации гимерацил/отерацил/тегафур; гликопин; гозерелин; гептаплатин; хорионический гонадотропин
- 28 019700 человека, фетальный α-фетопротеин человека; ибандроновую кислоту; интерферон-а, интерферон-а природный; интерферон-а-2; интерферон-а-2а; интерферон-а-2Ь; интерферон-а-М; интерферон-а-п3; интерферон альфакон-1; интерферон-α природный; интерферон β; интерферон β-1;·ι; интерферон-в-1Ь; интерферон-γ природный; интерферон-у-1а; интерферон-у-1а; интерлейкин-1 β; иобенгуан; ирзогладин; ланреотид; ЬС 9018 (Уаки1!); лефлуномид; ленограстим; лентинана сульфат; летрозол; лейкоцитарный аинтерферон; лейпрорелина; левамизол + фторурацил; лиарозол; лобаплатин; лонидамин; ловастатин; мазопрокол; меларсопрол; метоклопрамид; мифепристон; милтефозин; миримостим; несопряженную двухцепочечнкю РНК; митогуазон; митолактол; митоксантрон; молграбостим; нафарелин; налоксон + пентазоцин; нартограстим; недаплатин; нилутамид; носкапин, новый эритропоэз-стимулирующий белок; НСК 631570 октреотид; опрелвекин; осатерон; паклитаксел; памидроновую кислоту; пегинтерферон а2Ь; пентозанполисульфат натрия; пентостатин; пицибанил; пирарубицин; антитимоцитарные поликлональные антитела кролика; полиэтиленгликоль интерферон-а-2а; порфимер натрия; ралтитрексед; расбуриказу; рения Ке 186 этидронат; К11 ретинамид; ромуртид; самария (153 8т) лексидронам; сарграмостим; сизофиран; собузоксан; сонермин, стронция-89 хлорид; сурамин; тазонермин; тазаротен; тегафур; темопорфин; тенипозид; тетрахлордекаоксид; тимальфазин; тиреотропин альфа; торемифен; тозитумомаб-йод-131; треосульфан; третиноин; трилостан; триметрексат; трипторелин; природный альфа-фактор некроза опухоли; убенимекс; вакцину рака мочевого пузыря; вакцину Маруяма; лизат-вакцину меланомы; валрубицин; вертепорфин; вирулизин; зиностатина стималамер; абареликс; АЕ 941 (Ае!егпа); амбамустин; антисмысловый олигонуклеотид; ВСЬ-2 (Сеп1а). АРС 8015 (Иепбгеоп); дексаминоглутетимид; диазихинон; ЕЬ 532 (Е1ап); ЕМ 800 (ЕпбогесПегсПе); энилурацил; этанидазол; фенретинид; филграстим 8Ό01 (Атдеп); галоцитабин; гастрина 17 иммуноген, НКА-В7 генная терапия (У1са1); колониестимулирующий фактор макрофагов гранулоцитов; гистамина дигидрохлорид; ибритумомаб тиуксетан; иломастат, 1М 862 (Су!гап); интерлейкин-2; ипроксифен; ЬИ1 200 (МПкЬаик); леридистим; линтузумаб; моноклональное антитело (МАЬ) С А 125 (МКА) (Вютйа); МАЬ рака (1арап РЬагтасеи!1са1 Эеуе1ортеп1); НЕК-2 и Ес МАЬ (Мебагех); идиотипические МАЬ 105АЭ7 (СКС Тес1по1оду); идиотипические МАЬ СЕА (ТгЛех); МАЬ ЬУМ-1-йод-131 (ТесЬпШопе); МАЬ полиморфного эпителиального муцин-иттрия 90 (Ап!1кота); маримастат; меногарил; митумомаб; мотексафин гадолиния, МХ 6 (Са1бегта); нолатрексед; белок Р 30; пегвизомант; порфиромицин; приномастат; КЕ 0903 (8Ыге); рубитекан; сатраплатин; натрия фенилацетат; спарфозовую кислоту; 8КЬ 172 (8К РЬагта); 8и 5416 (РПхег), ТА 077 (ТапаЬе); тетратиомолибдат; талибластин; тромбопоэтин; олова этилэтиопурпурин; тирапазамин; противоопухолевую вакцину (Вюшиа); вакцину меланомы (Нью-Йоркский университет); вакцину меланомы (Институт Слоан Кеттеринг); вакцину онколизата меланомы (Νον Уогк Меб1са1 Со11еде); вирусные лизаты клеток меланомы (Королевская больница Ньюкасла) или валсподар. Следует отметить, что перечисленные выше агенты в случае необходимости могут также вводиться в виде фармацевтически приемлемых солей. Соединения настоящего изобретения могут использоваться также в сочетании с лучевой терапией, гормональной терапией, хирургической и иммунотерапией, которые хорошо известны специалистам в данной области.
Все патенты и другие публикации, перечисленные в настоящем документе, включены здесь путем ссылки.
Примеры
Представленные ниже примеры демонстрируют отдельные варианты настоящего изобретения. Предполагается, что эти примеры являются типичными и никоим образом не ограничивают объем патентной формулы. Исходные материалы для конкретных примеров, представленных ниже, как правило, имеются в продаже, если не указано иное. В случае необходимости можно отдельно указываться коммерческие источники.
Аналитические методы.
Если не указано иное, то анализы ЖХВД и жидкостной хромато-масс-спектроскопии (ЬС-М8) выполнены на приборе системы АдПеп! МоПе1 1100 с использованием одной из двух колонок и способов, перечисленных ниже: (А) С использованием пропускания через обращенно-фазовую колонку АдПеп! ТесЬпо1од1е8 Ζо^Ьаx 8В-С8 (5μ) (4,6x150 мм) при 30°С со скоростью потока около 1,50 мл/мин. В подвижной фазе использовался растворитель А (Н2О/0,1% ТФК) и растворитель В (АСN/0,1% ТФК) с 11минутным градиентом от 5 до 100% АСИ. После градиента использовался 2-минутный возврат к концентрации 5% АСМ, а затем около 2,5 мин повторного уравновешивания (промывание).
(В) С использованием пропускания через колонку 8упегду МАХ-КР, 5μ, 50x2,0 мм с той же системой растворителей, скоростью потока 0,8 мл/мин и градиентом от 10 до 100% В в течение первых 2 мин, затем 100% В в течение 1,8 мин, а затем возврат на 10% В в течение 0,2 мин.
Метод ЬС-М8 (жидкостной хромато-масс-спектроскопии).
Образцы пропускали через обращенно-фазовую колонку АдПеп! ТесЬпо1од1е§ ХИВ-С8 (3,5μ) (4,6x75 мм) на приборе системы АдПеп! тобе1-1100 БС-М8Э при 30°С. Скорость потока была постоянной и составляла от около 0,75 до около 1,0 мл/мин.
В подвижной фазе использовалась смесь растворителя А (Н2О/0,1% НОАс) и растворителя В (АСК/0,1 % НОАс) с периодом 9 мин для градиента от 10 до 90% растворителя В. После градиента сле
- 29 019700 довал период 0,5 мин для возврата к 10% растворителя В и 2,5 мин повторного уравновешивания 10% растворителя В (промывание) колонки.
Препаративный метод ЖХВД.
Там, где указано, целевые соединения очищали путем обращенно-фазовой ЖХВД с использованием рабочей станции Οίίκοη (Οίίκοη, Μίάάΐβΐοη, \νΙ) с применением одной из трех колонок и способов, перечисленных ниже:
(А) с использованием колонки 50x100 мм (^а!ег8, Ех!егга, С18, 5μ, \ν;·ιΐ0Γ5, ΜίΙίοΓά, Массачусетс) при скорости 50 мл/мин. В подвижной фазе использовалась смесь растворителя А (Н2О/10 мМ карбоната аммония при ρΗ около 10, скорректированным при помощи конц. №Н4ОН) и растворитель В (85:15 АСЧ/вода, 10 мМ карбоната аммония при ρΗ около 10, скорректированным при помощи конц. ЧН4ОН). При каждом пропускании для очистки использовали 10-минутный градиент от 40 до 100% растворителя В, а затем 5-минутный поток 100% растворителя В. После градиента использовали 2-минутный возврат к концентрации 40% растворителя В;
В) с использованием 20x50 мм колонки при 20 мл/мин. В подвижной фазе использовалась смесь растворителя А (Н2О/0,1% ТФК) и растворитель В (АСНЮ,1% ТФК) с 10-минутным градиентом от 5 до 100% растворителя В. После градиента использовался 2-минутный возврат к конценрации 5% АС^ (С) с использованием 100x50 мм колонки (6ет1ш, 10μ, С18, ΡΙ^ηοπκΓΚχ, Калифорния) при 100 мл/мин. В подвижной фазе и системах растворителей использовались те же растворы, что и в способе В. Градиент времени составил от 10 до 100% растворителя В в течение 28 мин с последующим 2-минутным возвратом к 10% растворителя В.
Спектр протонного ЯМР.
Если не указано иное, то все 'Н ЯМР выполнены на приборе Уапан вепек Мегсигу 300 МГц (Уаг1ан, Ραίο Αΐΐο, Калифорния) или на приборе Вгикег 5епе5 400 МГц (Вгикег, ВИепса, Массачусетс). Для характерных случаев все наблюдаемые сигналы протонов записаны в частях на миллион (ρρт) от сигнала тетраметилсилана (ТМС) или других внутренних ориентиров в указанном соответствующем растворителе.
Масс-спектр (МС).
Если не указано иное, все масс-спектральные данные для исходных материалов, полупродуктов и/или образцовых соединений записаны как масса/заряд (т/ζ), который имеет молекулярный ион (М+Н+) или (М-Н-). Указанный молекулярный ион был получен методом электрораспылительного обнаружения. Соединения, имеющие изотопный атом, такой как бром и ему подобные, отмечены в соответствии с обнаруженным изотопным образцом, что является понятным специалисту в данной области.
В настоящем документе могут использоваться следующие аббревиатуры:
~ - около, +νе или пол. ион - положительный ион,
Δ - нагрев,
Ас - ацетил,
Ас2О - уксусный ангидрид,
ΑСN - ацетонитрил,
Α-ρΙιοδ, Ат-ΡΗοδ - (бис[4-ди-трет-бутилфосфино)-Ы,№диметиланилин]палладия дихлорид), ас.| - водный,
АТФ - аденозин 5'-трифосфат,
ВОС - трет-бутилоксикарбонил,
Ви - бутил,
Βζ - бензил,
Са1сй или Са1с'й - расчетный,
Конц. - концентрированный,
ДХМ - дихлорметан,
ДЭА - диэтиламин,
ΌΙΕΑ - диизопропилэтиламин,
ΩΙΠΑΡ - 4-диметиламинопиридин,
ОМЕ - диметоксилэтиловый эфир,
ДМФ - Ν,Ν-диметилформамид,
ДМСО - диметилсульфоксид,
ОТТ - дитиотреитол,
Ε8Ι или Е8 - электрораспылительная ионизация,
Εΐ - этил,
БьО - диэтиловый эфир,
Εΐ3Ν - триэтиламин,
ΕΐОΑс - этилацетат,
ΕΏΗ - этиловый спирт,
ЕВ8 - эмбриональная бычья сыворотка,
- 30 019700 г - грамм, ч - час,
НСО2Н - муравьиная кислота,
Нех - гексаны,
НОАс - уксусная кислота,
НРЬС - жидкостная хроматография высокого давления,
1РА или 1РгОН - изопропиловый спирт, ιΡγ2ΝΕϊ - Ν-этилдиизопропиламин,
КОАс - ацетат калия,
БСМ8. ЬС-М8 или ЬС/М8 - жидкостная хромато-масс-спектроскопия, БЭА - лития диизопропиламид,
Ь1НМ08 или ЫНМЭ8 - лития гексаметилдисилазид,
ЫТМР - лития тетраметилпиперидид, т/ζ - масса, деленная на заряд, тСРВА - м-хлорпероксибензойная кислота, Ме - метил,
МеСN - ацетонитрил,
Ме1 - йодметан,
МеОН - метиловый спирт, мг - миллиграмм, мин - минуты, мл - миллилитры,
М8 - масс-спектр,
М§С1 - мезилхлорид, №1НМЭ8 - натрия гексаметилдисилазид,
ΝαΟίΒιι - натрия трет-бутоксид,
ΝΒ8 - Ν-бромсукцинимид,
NМΟ - №метилморфолин-№оксид.
№МР - 1-метил-2-пирролидинон,
ЯМР - ядерный магнитный резонанс,
Рй2бЬа3 - трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0),
РМВ - параметоксибензил,
КТ или й - комнатная температура,
Насыщ. - насыщенный,
8РС - сверхкритическая жидкостная хроматография,
ТФК - трифторуксусная кислота,
ТРАР - тетрапропиламмония перрутенат,
Трис - трис(гидроксиметил)аминометан, хап1р1ю5 - (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфин), Х-РЙО8 - 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил.
Указанные проценты твердых реагентов являются процентами по массе по отношению к общему весу, а проценты растворителей указаны как проценты по объему по отношению к общему объему, если не указано иное.
Схемы синтеза
Схема 1
В3 = С1, Вг, I
Основание (Наю = Е) или
Кислота (На1о = С1) Ме
- 31 019700
Схема 2
Ν-Вос-пипериэзин
Реней-Νι
Схема 3
Схема 4
ЫМОЗ
Αγ’ΝΗ2,
Ι_ΗΜ05
- 32 019700
Схема 5
Схема 6
Схема 7
- 33 019700
Пример 1. 6-Хлор-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин
Суспензию 6-хлор-9Н-пурина (25,36 г, 164 ммоль) (А1Га Аехаг, \Уагб Н111, Массачусетс) и 4метилбензолсульфоновой кислоты (0,565 г, 3,28 ммоль) в ЕЮАс (250 мл) обработали 3,4-дигидро-2Нпираном (44,9 мл, 492 ммоль). Смесь нагревали при 90°С, и твердое вещество медленно растворилось в течение 1 ч. Колбу сняли с масляной бани, дымящийся желтый раствор отфильтровали и концентрировали ίη уасио. Бледно-желтый осадок растворили в ДХМ и очистили флэш-хроматографией (50% ЕЮАс/гексан) (1 л диоксида кремния/4 л растворителя), получили 6-хлор-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)9Н-пурин (38,90 г, выход 99%) в виде бесцветного маслянистого вещества, которое медленно кристалли зовалось.
'|| ΝΜΒ (400 МГц, ά6-ΌΜ8Θ) δ 8.91 (8, 1Н), 8.82 (8, 1Н), 5.80 (ά, 1Н), 4.04 (т, 1Н), 3.75 (т, 1Н), 2.35 (т, 1Н), 2.01 (т, 2Н), 1.76 (т, 1Н), 1.62 (т, 2Н).
Пример 2. 6-(2-Фторпиридин-3-ил)-9-(тетрагидро-2Н-пирпн-2-ил)-9Н-пурин
Раствор 6-хлор-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурина (1) (6,00 г, 25,1 ммоль) в диоксане (54 мл) последовательно обработали водой (7,2 мл), 2-фторпиридин-3-илбороновой кислотой (АхутсНет ЬаЬога1опе8, 1пс., Могг18У111е, Северная Каролина) (5,31 г, 37,7 ммоль), моногидратом карбоната натрия (9,35 г, 75,4 ммоль) и Ράί.Ί;(άρρΓ) (Ыгет СНет1са18, 1пс., №^Ьигурой, Массачусетс) (0,616 г, 0,754 ммоль). Перемешанную смесь дегазировали (чередуя вакуум/азот) и нагревали под азотом при 100°С в течение 10 ч. Смесь охладили и экстрагировали в ЕЮАс (500 мл) из воды (400 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (200 мл), высушили объединенные органические экстракты (Мд§О4), отфильтровали через целит (диатомовая земля) и концентрировали. Неочищенный продукт растворили в небольшом объеме ДХМ и
- 34 019700 очистили флэш-хроматографией (от 50 до 75% до 100% ЕЮЛс/гексан), получили 6-(2-фторпиридин-3ил)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин (3,96 г, выход 53%) в виде грязновато-белого твердого вещества.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, 66-ΌΜ8Ο) δ 9.11 (δ, 1Н), 8.91 (δ, 1Н), 8.58 (т, 1Н), 8.49 (8, 1Н), 7.62 (т, 1Н), 5.85 (б, 1Н), 4.05 (т, 1Н), 3.75 (т, 1Н), 2.38 (т, 1Н), 2.05 (т, 2Н), 1.79 (т, 1Н), 1.61 (т, 2Н).
Пример 3. 6-Хлор-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин
С1
Этап 1. 6-Хлор-2-метилпиримидин-4,5-диамин.
2-Метил-4,6-дихлор-5-аминопиримидин (А1бпс11, 1,05 г) и гидроксид аммония (3,0 мл, РТ. Вакег, РЫШр8Ьигд, Нью-Джерси, 28,0-30,0%) поместили в микроволновую пробирку. Пробирку закрыли и нагревали в микроволновом реакторе СЕМ (СЕМ Согрогабоп, Маи11е\\'8, Северная Каролина) при 120°С и 40 Вт в течение 25 мин. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры. Эту процедуру повторили в целом девять раз с использованием следующих количеств 2-метил-4,6-дихлор-5аминопиримидина при тех же условиях реакции.
Цикл 2: 1,027 г, 2,5 мл гидроксида аммония. Цикл 3: 1,034 г, 2,5 мл гидроксида аммония. Цикл 4: 1,118 г, 2,6 мл гидроксида аммония. Цикл 5: 1,117 г, 2,5 мл гидроксида аммония. Цикл 6: 1,149 г, 2,7 мл гидроксида аммония. Цикл 7: 1,264 г, 2,6 мл гидроксида аммония. Цикл 8: 1,106 г, 2,6 мл гидроксида аммония. Цикл 9: 1,075 г, 2,7 мл гидроксида аммония.
Продукты всех циклов объединили, концентрировали и использовали для этапа 2. Μ8 (Е81 пол. ион) т/ζ: 159. Точная расчетная масса для С5Н7СШ4: 158.
Этап 2. 6-Хлор-2-метил-9Н-пурин.
6-Хлор-2-метилпиримидин-4,5-диамин (8,89 г, 56,1 ммоль, продукт из этапа 1) суспендировали в этилортоформиате (100 мл, 601 ммоль) в колбе, оснащенной дефлегматором, поместили на предварительно разогретую масляную баню (100°С) и перемешивали в течение 75 мин. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры, концентрировали, обработали гексанами и отфильтровали. Твердое вещество промыли гексанами, собрали и использовали для этапа 3. Μ8 (Е81 пол. ион) т/ζ: 169. Точная расчетная масса для С6Н5СШ4: 168.
Этап 3. 6-Хлор-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин.
6-Хлор-2-метил-9Н-пурин (9,45 г, 56 ммоль, продукт из этапа 2) суспендировали в ДХМ (100 мл) и п-толуолсульфоновой кислоте (Асго8 Огдап1С8, Сее1, Ве1дшт, 12% в уксусной кислоте, 0,90 мл, 5,6 ммоль) и добавили 2,3-дигидропиран (6,6 мл, 73 ммоль). Реакционную колбу соединили с дефлегматором и поместили на предварительно разогретую масляную баню (50°С) и перемешивали под азотом в течение 30 мин. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавили ДХМ и обработали насыщенным раствором бикарбоната натрия (75 мл). Слои разделили, а водную фазу экстрагировали ДХМ. Органические экстракты объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, концентрировали и высушили под высоким вакуумом при 45°С (на водяной бане), затем при комнатной температуре, а затем при 60°С и окончательно еще раз при комнатной температуре; получили 6-хлор-2-метил-9(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин (13,73 г, 97% за 3 этапа). Μ8 (Е81 пол. ион) т/ζ: 253. Точная расчетная масса для СцН13СШ4О: 252.
Ή ΝΜΒ (СОС13, 400 МГц) δ 8.26 (8, 1Н), 5.78 (б, 6=10.56 Гц, 1Н), 4.19 (б, 1=11.93 Гц, 1Н), 3.84-3.76 (т, 1Н), 2.80 (8, 3Н), 2.20-1.96 (т, 3Н), 1.89-1.64 (т, 3Н).
Пример 4. 6-(2-Фторпиридин-3-ил)-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин
Смесь 6-хлор-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурина (3) (531,6 мг, 2104 мкмоль), 2фторпиридин-3-илбороновой кислоты (А8утсйет ЬаЬога1ог1е8, 1пс., Μо^^^8ν^11е. Северная Каролина) (596 мг, 4230 мкмоль), ацетата калия (629 мг, 6409 мкмоль) и бис(ди-трет-бутил (4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (А1бпс11, 81. Ьош8, Миссури) (37,2 мг, 52,6 мкмоль) под атмосферой
- 35 019700
Ν2 суспендировали в ЕЮН (5,0 мл) и Н2О (1,0 мл), дегазировали и нагревали при умеренной дефлегмации в течение 2 ч. Анализ ЬСМ8 показал, что реакция завершена. Смесь влили в насыщенный водный раствор NаНСОз и экстрагировали в ЕЮАс. Экстракты ЕЮАс высушили (Мд8О4), концентрировали и очистили флэш-хроматографией (ЕЮАс), получили 6-(2-фторпиридин-3-ил)-2-метил-9-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-9Н-пурин (519 мг, выход 78,7%) в виде бледно-желтого маслянистого вещества, которое кристаллизовали и получили белое твердое вещество при растирании с ЕьО.
'|| ΝΜΚ (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 8.79 (8, 1Н); 8.46-8.53 (т, 1Н); 8.43-8.46 (т, 1Н); 7.55-7.62 (т, 1Н); 5.78-5.85 (т, 1Н); 4.00-4.08 (т, 1Н); 3.70-3.80 (т, 1Н); 2.78 (8, 3Н); 2.26-2.40 (т, 1Н); 1.95-2.06 (т, 2Н); 1.72-1.87 (т, 1Н); 1.56-1.67 (т, 2Н). ш/ζ (Е8ф +уе) 314,0 (М+Н)+.
Пример 5. 4-Хлор-6-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-О]пиримидин
С1
БЭА приготовили капельным добавлением н-бутиллития, 2,5М раствор в гексанах (А1бпс11, 8ΐ. Ьои18, Миссури) (14,7 мл, 36,8 ммоль) к Ν,Ν-диизопропиламину (5,42 мл, 38,4 ммоль) в ТГФ (40 мл), охлажденному на ледяной бане. Раствор БЭА охладили до -78°С и по каплям добавили раствор 4,6-дихлор-2метилпиримидина (А1бпс11, 8ΐ. Ьош8, Миссури) (5,448 г, 33,4 ммоль) в ТГФ (50 мл) в течение 1 ч. Получили темный раствор. К раствору по каплям добавили раствор №метил-№(2-пиридил)формамида (ТО Токуо Ка8е1 Ко§уо Со., Ыб.) (4,80 мл, 40,1 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°С в течение 20 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин, а затем погасили раствором уксусной кислоты (2,10 мл, 36,8 ммоль) в ТГФ (20 мл), добавленным по каплям при -78°С в течение 10 мин. Раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Полученный раствор 4,6-дихлор-2-метилпиримидин-5-карбальдегида обработали по каплям раствором безводного гидразина (1101 мкл, 35071 мкмоль) при -78°С. Смесь перемешивали в течение 15 мин, затем убрали охлаждающую баню и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали и разделили между водой (110 мл) и ЕЮАс (110 мл). Органический слой промыли насыщенным водным раствором NаНСОз (100 мл), отделили, высушили (Мд8О4), обработали активированным древесным углем и отфильтровали через пробку диоксида кремния, промывая ЕЮАс. Фильтрат концентрировали и очистили флэш-фроматографией на диоксиде кремния, элюируя от 5% ацетон/ДХМ до 25% ЕЮАс/гексан. Остаток суспендировали в ДХМ (3 мл), охладили в морозильной камере и отфильтровали, получили 4-хлор-6-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин (330 мг, выход 5,86%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
'|| ΝΜΚ (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 14.25 (Ь8, 1Н); 8.35 (8, 1Н); 2.68 (8, 3Н).
Суспензию полученного ранее 4-хлор-6-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина (325 мг, 1928 мкмоль) в ЕЮАс (3 мл) обработали 3,4-дигидро-2Н-пираном (528 мкл, 5783 мкмоль) и смолой МР-Т8ОН (В1о1аде) (72 мг, 4,3 ммоль/г, 0,15 экв.), полученную суспензию нагревали при 90°С в течение 3 ч, после чего анализ ЬСМ8 показал практически полное превращение. Раствор отфильтровали, промыли ЕЮАс и концентрировали, получили бледно-желтое маслянистое вещество. В результате очистки флэшхроматографией (ЕЮАс/гексан; от 5 до 20%) получили 4-хлор-6-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин (482 мг, выход 98,9%) в виде бесцветного маслянистого вещества.
'|| ΝΜΚ (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 8.44 (8, 1Н); 5.91-6.02 (т, 1Н); 3.91-3.99 (т, 1Н); 3.67-3.77 (т, 1Н); 2.72 (8, 3Н); 2.36-2.48 (т, 1Н); 1.96-2.08 (т, 1Н); 1.87-1.95 (т, 1Н); 1.32-1.84 (т, 3Н).
Пример 6. 4-(2-Фторпиридин-3-ил)-6-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4О]пиримидин
Смесь 4-хлор-6-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидина (5) (107,8 мг, 427 мкмоль), 2-фторпиридин-3-илбороновой кислоты (120 мг, 853 мкмоль) (А8утсйет ЬаЬога1опе8, Шс., Могг18уШе, Северная Каролина), ацетата калия (105 мг, 1066 мкмоль) в ЕЮН (1,25 мл) и воды (0,25 мл) поместили под вакуум на 5 мин, затем продули азотом в течение 5 мин и обработали бис(ди-трет-бутил (4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладием(П) (8,0 мг, 11 мкмоль) (А1бпс11, 8ΐ. Ьош8, Миссури). Раствор нагрели до 80°С. Через 60 мин анализ ЬСМ8 показал завершение реакции.
- 36 019700
Реакционную смесь вылили в смесь ЕЮАс/насыщенный водный раствор NаНСОз и экстрагировали. Органический экстракт высушили (Мд§О4), отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили флэшхроматографией (от 25 до 50% ЕЮАс/гексан) и получили 4-(2-фторпиридин-3-ил)-6-метил-1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин (105 мг, выход 79%) в виде бледно-желтого маслянистого вещества, которое медленно кристаллизовалось при стоянии.
1Н ХМК (400 МГц, 66-ЭМВО) δ 8.46-8.57 (т, 2Н); 8.41 (б, 1=3.51 Гц, 1Н); 7.64 (к, 1Н); 6.04 (б, 1=8.03 Гц, 1Н); 3.92-4.02 (т, 1Н); 3.68-3.79 (т, 1Н); 2.82 (к, 3Н); 2.41-2.48 (т, 1Н); 2.00-2.10 (т, 1Н); 1.88-1.99 (т, 1Н); 1.72-1.87 (т, 1Н); 1.59 (б, 1=3.51 Гц, 2Н).
Пример 7. 2,4-Дихлор-6-метил-1,3,5-триазин
Метилмагния бромид, 3М раствор в эфире (А1бпс11, δί. Ьошк, Миссури) (10,0 мл, 30 ммоль) медленно добавили в белую суспензию 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазина (А1бпс11, δί. Ьошк, Миссури) (3,68 г, 20 ммоль) в ДХМ (25,0 мл, 389 ммоль) при 0°С, полученную желтую суспензию нагрели до комнатной температуры и продолжали перемешивание до исчезновения исходного вещества (ТЬС, краситель КМпО4, 3 ч). Реакционную смесь осторожно погасили ИН4С1(ад) при 0°С, а затем разбавили водой и ДХМ (25,0 мл). Отделенный органический слой высушили, отфильтровали и концентрировали, получили 2,4дихлор-6-метил-1,3,5-триазин в виде твердого желтого вещества (2,94 г, 90%), который использовали для последующей реакции без очистки.
Ή-МИК (СБС13, 400 МГц) δ 2.74 (к, 3Н).
Пример 8. 2-Дихлор-4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин
Метантиолат натрия (0,49 г, 7,0 ммоль) частями добавляли при 0°С к перемешанному мутному раствору 2,4-дихлор-6-метил-1,3,5-триазина (7) (1,04 г, 6,3 ммоль) в толуоле (10 мл, 94 ммоль) в течение 15 мин. После добавления бледно-желтую смесь перемешивали при той же температуре еще 1 ч и добавили воду (10 мл). Отделенный водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл), а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над и концентрировали, получили неочищенный остаток, который очистили колоночной флэш-хроматографией (от гексанов до 70% ДХМ в гексанах) и получили 2-хлор-4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин (0,87 г, выход 78%) в виде твердого белого вещества. Μδ (АИ-Εδ) т/ζ 176 (М+Н)+;
Ή ММК (б6-ЭМВО, 400 МГц) δ 2.55 (к, 3Н) 2.51 (Ьг. к., 3Н).
Пример 9. 4-Хлор-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин
С1
Раствор аммиака, 2,0М в метиловом спирте (А1бпс11, δί. Ьошк, Миссури) (36,0 мл, 72 ммоль) добавили по каплям при комнатной температуре (немного экзотермическая реакция) к перемешанной желтой суспензии 2,4-дихлор-6-метил-1,3,5-триазина (из примера 7) (2,94 г, 18 ммоль) в толуоле (20,0 мл, 188 ммоль) в течение 1,5 ч. Полученную смесь перемешивали еще в течение 2,5 ч, концентрировали и очистили ОСО, от ДХМ до 10% МеОН в ДХМ), получили желаемый продукт 4-хлор-6-метил-1,3,5триазин-2-амин (1,88 г, 73%) в виде твердого желтого вещества. Μδ (АИ-Εδ) т/ζ 145 (М+Н)+;
Ή ММК (СО3ОО, 300 МГц) δ 2.32 (к, 3Н).
Пример 10. 6-Хлор-2-метилпиримидин-4-амин
С1
Аммиак, 2,0М раствор в метиловом спирте (6,0 мл, 12 ммоль) добавили к перемешанной желтой суспензии 4,6-дихлор-2-метилпиримидина (А1бг1сП) (0,487 г, 3 ммоль) в 1,4-диоксане (10,0 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь герметично закрыли и перемешивали при 70°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь концентрировали и неочищенный остаток растворили в
- 37 019700
ДХМ/ΜеΟΗ и смешали с 8ίΘ2. Растворитель выпарили, а остаток очистили колоночной флэшхроматографией (от чистого ДХМ до 10% ΜοϋΗ в ДХМ) и получили 6-хлор-2-метилпиримидин-4-амин (0,25 г, 58%) в виде твердого белого вещества. Μ8 (ΑΡΙ-Ε8) т/ζ 144 (М+Н)+.
Пример 11. 6-Хлор-5-фтор-2-метилпиримидин-4-амин
Смесь 4,6-дихлор-5-фтор-2-метилпиримидина (1,55 г, 8,6 ммоль) в водном растворе гидроксида аммония (10,00 мл, 90 ммоль) и ΜοϋΗ (1,0 мл, 25 ммоль) нагревали при 70°С в течение 2 ч (в закрытой пробирке). После охлаждения добавили 10 мл воды и перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество отделили, промыли водой и высушили, получили желаемый продукт 6-хлор-5-фтор-2-метилпиримидин4-амин (0,9244 г, 67%) в виде твердого белого вещества. Μ8 (ΑΡΙ-Ε8) т/ζ 163 (М+Н)+.
Пример 12. 2-Метил-4-(метилтио)-6-(трибутилстаннил)пиримидин
Этап 1. 4-Хлор-2-метил-6-(трибутилстаннил)пиримидин.
Раствор н-бутиллития, 1,6М в гексане (0,184 мл, 2,200 ммоль, А1йпс11, 81. Ьош8, Миссури) добавили к раствору диизопропиламина (0,314 мл, 2,200 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. По каплям добавили гидрид трибутилолова (0,527 мл, 2,000 ммоль, А1йпс11, 81. Ьош8, Миссури). Раствор перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Смесь охладили до -78°С, затем добавили 4,6-дихлор-2-метилпиримидин (326 мг, 2,000 ммоль, А1йпс11, 81. Ьош8, Миссури) в ТГФ (2 мл), и перемешивали смесь при -78°С в течение 8 ч. Смесь погасили насыщенным водным раствором КЕ (4 мл) и экстрагировали Е1ОАс (30 мл). Органический экстракт промыли насыщенным раствором Ναί,Ί (5 мл) и высушили над №ь8О4. Раствор отфильтровали и концентрировали ίη ν;κιιο, получили 4хлор-2-метил-6-(трибутилстаннил)пиримидин в виде светло-желтого маслянистого вещества. Неочищенный материал использовали непосредственно на следующем этапе без очистки.
Этап 2. 2-Метил-4-(метилтио)-6-(трибутилстаннил)пиримидин.
Тиометоксид натрия (140 мг, 2 ммоль) добавили к 4-хлор-2-метил-6-(трибутилстаннил)пиримидину (835 мг, 2 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и экстрагировали Е1ОАс (2x30 мл). Органический экстракт промыли насыщенным раствором №С1 (5 мл) и высушили над №28О4. Раствор отфильтровали и концентрировали ίη ν;κιιο, получили неочищенный продукт в виде оранжевого маслянистого вещества. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией, элюируя 5% смесью Е1ОАс/гексаны, получили 2-метил-4-(метилтио)-6-(трибутилстаннил)пиримидин (256 мг, выход 30%).
!Η ΝΜΚ (300 МГц, СЭС13) δ 7.07 (δ, 1Η); 2.62 (8, 3Н); 2.51 (8, 3Н); 1.44-1.70 (т, 6Н); 1.21-1.42 (т, 6Н); 0.98-1.21 (т, 6Н); 0.91 (1, 9Н).
Пример 13. 4-Нитро-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол (13А) и 4-нитро-2-(тетрагидро-2Нпиран-2-мл)-2Н-индазол (13В)
Суспензию 4-нитро-1Н-индазола (Βίοηοί Кс8сагсН, ί.’οΓη\να11, Великобритания) (4,07 г, 24,9 ммоль) в Е1ОАс (50 мл) обработали 3,4-дигидро-2Н-пираном (6,83 мл, 74,8 ммоль) и смолой ΜΡ-ΤδΟΗ (ΒίοΙαβο, Ирр8а1а, Швеция) (380 мг, 4,3 ммоль/г, 0,06 экв.) и нагревали при умеренной дефлегмации в течение 2 ч. Смесь отфильтровали, концентрировали и очистили флэш-хроматографией на диоксиде кремния (от 5% Е1ОАс/гексан до 10% Е1ОАс/10% ДХМ/гексан) и получили 4-нитро-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Ниндазол (3,040 г, выход 49,3%) в виде бледно-желтого твердого кристаллического вещества (перекристаллизованного из смеси Е1ОАс/гексан), а затем 4-нитро-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2Н-индазол (2,336 г, выход 37,9%) в виде бледно-желтого маслянистого вещества. Структурное распределение было подтверждено данными NΟΕ8Υ (Ν-СН-О к ароматическим протонам).
4-Нитро-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол (13а): 1Η ΝΜΚ (400 МГц, й6-^Μ8Ο) δ 8.57 (8, 1Η); 8.32 (й, 1=8.53 Гц, 1Η); 8.21 (й, 1=7.53 Гц, 1Η); 7.69 (1, 1=8.03 Гц, 1Η); 6.04 (йй, 1=9.54, 2.01 Гц, 1Η); 3.84-3.93 (т, 1Η); 3.74-3.83 (т, 1Η); 2.36-2.46 (т, 1Η); 1.98-2.12 (т, 2Η); 1.70-1.84 (т, 1Η); 1.56-1.67 (т,
- 38 019700
2Н). т/ζ (Ε8Ι, +уе). Найдено 270.0 (Μ+Ν)+.
4-Нитро-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2Н-индазол (13Ь): 1Н NΜΚ (400 МГц, '6-ЭМ8О) δ 8.92 (з, 1Н); 8.22-8.26 (т, 2Н); 7.54 (ΐ, 1=8.03 Гц, 1Н); 5.93 (άά, 1=9.54, 2.51 Гц, 1Н); 4.01 (т., 1Н); 3.71-3.83 (т, 1Н); 2.18-2.30 (т, 1Н); 2.15-1.34 (т, 5Н). т/ζ (Ε8Ι, +уе). Найдено 270.0 (Μ+Ν)+.
Пример 14. 1-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-4-амин
Раствор 4-нитро-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (1,05 г, 4247 мкмоль) в ЕЮАс (100 мл) обработали 10% Ρά/С (60 мг) и перемешивали под атмосферой Н2. Реакцию контролировали по ЬСМ8 и установили ее окончание через 22 ч. Реакционную смесь отфильтровали и концентрировали (осторожно: склонна к пенообразованию/всплескам). Остаток растерли с Е12О и получили 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-1Н-индазол-4-амин (892 мг, выход 96,7%) в виде грязновато-белого твердого вещества.
'|| МИК (400 МГц, '6-ОМ8О) δ 8.11 (з, 1Н); 7.03 (ΐ, 1=7.82 Гц, 1Н); 6.74 (ά, 1=8.22 Гц, 1Н); 6.18 (ά, 1=7.43 Гц, 1Н); 5.78 (з, 2Н); 5.59-5.67 (т, 1Н); 3.82-3.92 (т, 1Н); 3.63-3.74 (т, 1Н); 2.30-2.45 (т, 1Н); 1.962.08 (т, 1Н); 1.84-1.94 (т, 1Н); 1.65-1.80 (т, 1Н); 1.55 (Ьг. з., 2Н). т/ζ (Ε8Ι, +уе). Найдено 218 (М+Н)+.
Пример 15. 2-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2Н-индазол-4-амин
Раствор 4-нитро-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2Н-индазола (2,336 г, 9448 мкмоль) растворили в ЕЮАс (100 мл) и обработали 10% Ρά/С (100 мг). Полученную суспензию перемешивали под атмосферой Н2 в течение 16 ч, после чего восстановление было завершено. Реакционную смесь отфильтровали, концентрировали и очистили флэш-хроматографией на диоксиде кремния (50% Е1ОАс/гексан) и получили 2(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2Н-индазол-4-амин (584 мг, выход 28,5%) в виде сухой оранжевой пены.
'|| ΝΜ^ (400 МГц, а6ЮМ8О) δ 8.47 (з, 1Н); 6.92 (ΐ, 1=7.82 Гц, 1Н); 6.72 (ά, 1=8.61 Гц, 1Н); 5.99 (ά, 1=7.04 Гц, 1Н); 5.54-5.69 (т, 3Н); 3.98 (ά, 1=11.74 Гц, 1Н); 3.63-3.78 (т, 1Н); 2.02-2.13 (т, 2Н); 1.87-2.00 (т, 1Н); 1.65-1.80 (т, 1Н); 1.59 (Ьг. з., 2Н). т/ζ (Ε8Ι, +уе). Найдено 218.1 (М+Н)+.
Пример 16. N-(5-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)ацеτамид
Этап 1. N-(5-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)пиридин-2ил)ацетамид.
Смесь 6-(2-фторпиридин-3-ил)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурина (300 мг, 1002 мкмоль) и 2ацетамидо-5-аминопиридина (А1ά^^сΗ, 8ΐ. Ьошз, Миссури) (152 мг, 1002 мкмоль) суспендировали в ТГФ (2 мл) и обработали ЫНМЭ8 (1,0М в ТГФ, А1ά^^сΗ. 8ΐ. Ьошз, Миссури) (4009 мкл, 4009 мкмоль). Смесь перемешивали в течение 16 ч, а затем перелили в насыщенный водный раствор NаНСΟз, экстрагируя ЕЮАс. Наблюдали немного темно-оранжевого нерастворимого вещества. Экстракт ЕЮАс высушили (Мд8О4), отфильтровали и концентрировали, получили N-(5-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Нпурин-6-ил)пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)ацетамид (324 мг, выход 75%) в виде твердого оранжевого вещества.
'|| \\1К (СЭС13, 300 МГц) δ 12.35 (з, 1Н), 9.73 (άά, 1Н), 9.04 (з, 1Н), 8.69 (Ьз, 1Н), 8.37 (з, 1Н), 8.35 (άά, 1Н), 8.21 (Ьз, 2Н), 8.00 (Ьз, 1Н), 6.96 (άά, 1Н), 5.89 (άά, 1Н), 4.23 (т, 1Н), 3.84 (т, 1Н), 2.21 (з, 3Н),
2.3-1 7 (т, 8Н); т/ζ (АР1-Е8) 431, (М+Н)+.
Этап 2. N-(5-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)ацетамид.
Суспензию N-(5-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)пиридин-2ил)ацетамида (19,6 мг, 46 мкмоль) в МеОН (около 0,2 мл) обработали 2М водным раствором НС1 (около 6 капель, избыток) и осторожно нагрели. Сначала получили почти прозрачный раствор, из которого кристаллизовалось красное твердое вещество. Смесь оставили на ночь, собрали твердое вещество фильтрацией и промыли небольшим количеством МеОН. Получили N-(5-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2иламино)пиридин-2-ил)ацетамида гидрохлорид (12 мг, выход 69%) в виде темного твердого вещества.
'Н \\1К М6-ЭМ8О. 400 МГц) δ 12.61 (Ьз, 1Н), 10.81 (Ьз, 1Н), 9.76 (ά, 1Н), 9.14 (з, 1Н), 8.86 (з, 1Н),
- 39 019700
8.73 (8, 1Н), 8.36 (άά, 1Н), 8.31 (άά, 1Н), 7.97 (ά, 1Н), 7.10 (άά, 1Н), 5.76 (δ, 1Н), 4.3 (Ье, ма!ег + е.хсНапаеаЬ1ез); т/ζ (АР1-Е8) 347, (М+Н)+.
Пример 17. №-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)пиридин-3,6-диамин
Раствор №(5-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)пиридин-2ил)ацетамида (18,8 мг, 44 мкмоль) в 5н. водном растворе НС1 (1 мл) нагревали при 95°С в течение 1 ч, после чего анализ ЬСМ8 показал превращение в желаемый продукт. Раствор довели до слабощелочной реакции 5н. водным раствором №1ОН (рН около 8), полученный осадок собрали фильтрацией, промыли водой и высушили, получили №-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)пиридин-3,6-диамин (6,0 мг, выход 45%) в виде темного твердого вещества.
'|| ИМК ^6-ОМ8О, 400 МГц) δ 12.17 (Ь8, 1Н), 9.74 (ά, 1Н), 8.98 (δ, 1Н), 8.55 (δ, 1Н), 8.21 (т, 2Н), 7.77 (άά, 1Н), 6.89 (άά, 1Н), 6.49 (ά, 1Н), 5.65 (Ь8, 3Н); т/ζ (АР1-Е8) 305, (М+Н)+.
Пример 18. №(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амин
Этап 1. 2-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-№(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)пиридин-2-ил)-2Н-индазол-4-амин.
Раствор 2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2Н-индазол-4-амина (37,4 мг, 172 мкмоль) и 6-(2-фторпиридин-3-ил)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурина (51,5 мг, 172 мкмоль) в ТГФ (1,0 мл) охладили на ледяной бане и по каплям обработали ЫНМЭ8 (0,55 мл 1,0М раствора в ТГФ, 3 экв.). Получили раствор глубокого красного цвета. Смесь перемешивали в течение 60 мин, а затем погасили водой (0,050 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс из насыщенного водного раствора NаНСΟз, высушили (Мд8О4) и концентрировали, получили темный осадок. Флэш-хроматографией на диоксиде кремния (50% ЕЮАс/гексан) (желтая полоска на колонке) получили 2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-№(3-(9-(тетрагидро2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)-2Н-индазол-4-амин (36,6 мг, выход 42,8%) в виде желтого маслянистого вещества, которое при стоянии кристаллизовалось.
'|| ИМК (400 МГц, СЭС13) δ 12.75 (Ьг. 8., 1Н); 9.77 (ά, 1=7.82 Гц, 1Н); 9.12 (δ, 1Н); 8.44 (ά, 1=3.52 Гц, 1Н); 8.38 (δ, 2Н); 8.06 (ά, 1=7.04 Гц, 1Н); 7.41 (ά, 1Н); 7.35 (ά, 1=7.63 Гц, 1Н); 6.92-7.03 (т, 1Н); 5.88 (ά, 1Н); 5.73 (ά, 1Н); 4.13-4.30 (т, 2Н); 3.84 (Ьг. δ., 2Н); 2.17-2.35 (т, 3Н); 2.00-2.16 (т, 3Н); 1.79 (Ьг. δ., 6Н). т/ζ (АР1-Е8) 497.1 (М+Н)+.
Этап 2. №(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амин.
Раствор 2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-№(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)-2Н-индазол-4-амина (34,8 мг, 70 мкмоль) в ДХМ/МеОН (4 мл; 1:1) обработали (+/-)-10камфорсульфоновой кислотой (8 мг, 0,5 экв.) и перемешивали смесь в течение 16 ч. В чистой реакционной смеси отметили около 50% одинарного снятия защитных групп. Добавили дополнительно 20 мг С8А (итого 1,7 экв.). Через 1 ч наблюдали практически полное одинарное снятие защитных групп и около 10% двойного снятия защитных групп. Через 3 ч в чистой реакционной смеси наблюдали около 27% превращения в соединение с полностью снятыми защитными группами по данным ЬСМ8. Добавили дополнительно 8 мг С8А (итого 2,2 экв.) и увеличили температуру реакционной смеси до 40°С. Еще через 3 ч снятие защиты было практически завершено, по данным ЬСМ8. Объем реакционной смеси уменьшили примерно на 50% под потоком Ν2 для удаления ДХМ, и растерли раствор с ЕьО. что привело к образованию осадка, который собрали фильтрацией, промыли ЕьО и высушили под вакуумом, получили N-(3(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амина (+/-)-10-камфорсульфонат (33,7 мг, выход 86%) в виде твердого коричневого вещества.
'Н \\1К (400 МГц, ЭМ8ОД6) δ 13.17 (Ьг. δ., 1Н); 9.89 (ά, 1Н); 9.33 (δ, 1Н); 8.76 (δ, 1Н); 8.41-8.46 (т, 1Н); 8.31 (δ, 1Н); 8.24 (ά, 1Н); 7.35 (ΐ, 1Н); 7.21 (ά, 1Н); 7.14 (ΐ, 1Н); 2.88 (ά, 1Н); 2.63 - 2.73 (т, 1Н); 2.342.42 (ά, 1Н); 2.18-2.29 (т, 1Н); 1.90-1.97 (т, 1Н); 1.74-1.90 (т, 2Н); 1.27 (т, 2Н); 1.05 (δ, 3Н); 0.75 (δ, 3Н). т/ζ (Е81, +уе) 329,0 (М+Н)+.
Пример 19. №(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индол-4-амин
- 40 019700
6-(2-Фторпиридин-3-ил)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин (115,0 мг, 0,3842 ммоль) и 1Ниндол-4-амин (Α1άπ4ι, 8ΐ. Ροιιίδ, Миссури, 70,7 мг, 0,535 ммоль) суспендировали в ЬЮН (1,8 мл) и добавили водный раствор соляной кислоты (5,0М, 0,090 мл, 0,45 ммоль). Реакционную колбу соединили с дефлегматором и поместили на предварительно разогретую масляную баню (100°С) и перемешивали реакционную смесь в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили ДХМ, 2н. раствором аммиака в МеОН, ЬЮН и МеОН и концентрировали. Остаток обработали МеОН и отфильтровали. Ни в фильтрате, ни в твердом веществе не содержалось чистого продукта, поэтому их объединили, концентрировали, обработали ДМФ и отфильтровали. Фильтрат концентрировали и очистили ЖХВД (от 10 до 100% МеСЧ/вода с 0,1% ТФК в течение 30 мин с общей скоростью потока 100 мл/мин.). Фракции с продуктом собрали, концентрировали и отфильтровали через пробку силикагеля (около 1 дюйма, от 50:1 ДХМ/2н. раствор аммиака в МеОН до 20:1 ДХМ/2н. раствор аммиака в МеОН до 5:1 ДХМ/2н. раствор аммиака в МеОН), получили N-(3-(9Η-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индол-4-амин (6,9 мг, выход 5%). М8 (Ε8Ι пол. ион) т/ζ: 328, [М+Н]+.
!Н \\1К (й6-ЭМ8О, 400 МГц) δ 12.90 (8, 1Н), 11.16 (δ, 1Н), 9.87 (ά, 1=7.82 Гц, 1Н), 9.24 (δ, 1Н), 8.73 (8, 1Н), 8.43 (άά, 1=4.69 Гц, 1.96 Гц, 1Н), 8.28 (άά, 1=4.6 Гц, 3.81 Гц, 1Н), 7.38-7.35 (т, 1Н), 7.09 (δ, 1Н), 7.08-7.06 (т, 1Н), 7.04 (άά, 1=7.82 Гц, 4.69 Гц, 1Н), 6.79-6.76 (т, 1Н).
Пример 20. N-(6-меτоксипиридин-3-ил)-3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-амин
Этап 1. 6-Метокси-Ы-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)пиридин-3амин.
Раствор 6-(2-фторпиридин-3-ил)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурина (196,6 мг, 657 мкмоль) и 3-амино-6-метоксипиридина (Α1άπ4ι, 8ΐ. Ροιιίδ. Миссури) (101,9 мг, 821 мкмоль) в ТГФ (2,0 мл) охладили на ледяной бане и обработали ЬШМ08 (3,0 мл, 3,0 ммоль). Получили раствор кроваво-красного цвета. Смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем погасили водой (0,1 мл). Смесь экстрагировали в ΕΐОΑс из насыщенного водного раствора NаΗСОз, концентрировали и очистили флэш-хроматографией на диоксиде кремния (50% ΕΐОΑс/гексан; желтая полоска из колонки получили 6-метокси-Ы-(3-(9-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)пиридин-3-амин (190 мг, выход 71,7%) в виде желтого кристаллического вещества.
!Н \\1К (400 МГц, СОС1;) δ 12.06 (δ, 1Н); 9.68 (άά, 1=7.82, 1.76 Гц, 1Н); 8.99 (δ, 1Н); 8.44 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.28 (άά, 1=4.69, 1.76 Гц, 1Н) 8.34 (δ, 1Н); 8.05 (άά, 1=8.90, 2.64 Гц, 1Н); 6.88 (άά, 1=7.82, 4.69 Гц, 1Н); 6.77 (ά, 1=8.80 Гц, 1Н); 5.86 (άά, 1=10.37, 2.35 Гц, 1Н); 4.16-4.25 (т, 1Н); 3.95 (δ, 3Н); 3.82 (δ, 1Н); 1.98-2.24 (т, 3Н); 1.61-1.89 (т, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, +νе) 404,0 (М+Н)+.
Этап 2. N-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-амин.
Раствор 6-метокси-Ы-(3-(9-(те1рагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)пиридин-3амина (190 мг, 471 мкмоль) в 2н. водном растворе НС1 (2,0 мл, 4 ммоль) быстро нагрели при 100°С на масляной бане, а затем нагреватель отключили и оставили реакционную смесь медленно остывать в течение ночи. Наблюдали практически полное превращение. Раствор нейтрализовали водным раствором аммиака, осажденный продукт собрали фильтрацией, промыли небольшим объемом воды и высушили под вакуумом. Получили N-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-амин (120,4 мг, выход 80,1%) в виде твердого оранжевого вещества.
!Н \\1К (400 МГц, ОМ8ОД6) δ 13.80 (Ьг. δ., 1Н); 12.33 (Ьг. δ., 1Н); 9.73 (Ьг. δ., 1Н); 9.10 (δ, 1Н); 8.70 (δ, 1Н); 8.50-8.58 (т, 1Н); 8.25-8.34 (т, 1Н); 8.08-8.20 (т, 1Н); 6.95-7.07 (т, 1Н); 6.79-6.90 (т, 1Н); 3.85 (δ, 3 Н). т/ζ (Ε8Ι, +νе) 320.0 (М+Н)+.
Пример 21. N-(3-(6-амино-2-(τрифτормеτил)пиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амин
- 41 019700
Ρ
Этап 1. 6-(2-Фторпиридин-3-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-амин.
Соединение, указанное в заголовке, получили таким же способом, который описан выше в примере 4, используя 2-фторпиридин-3-илбороновую кислоту и 6-хлор-2-(трифторметил)пиримидин-4-амин (ЗупСНеш 1пс., Е1к Сгоге УШаде, Иллинойс), и выделили желаемый продукт 6-(2-фторпиридин-3-ил)-2(трифторметил)пиримидин-4-амин в виде твердого белого вещества (34%). ЬСМ8 (АР1-Е8) т/ζ 259 (М+Н)+;
Ή ΝΜΒ (400 МГц, б6-ИМ8О) δ 8.57 (!, 1=8.80 Гц, 1Н), 8.38 (б, 1=3.91 Гц, 1Н), 7.83 (Ьг. к., 2Н), 7.467.63 (т, 1Н), 7.15 (к, 1Н).
Этап 2. №(3-(6-амино-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амин.
Смесь 6-(2-фторпиридин-3-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-амина и 1Н-индол-4-амина (1,2 экв.) в 1,4 диоксане и 2н. растворе НС1 (ас.|) (10:1) нагревали при 100°С в течение ночи таким же способом, как описано в примере 22, этап 2. После охлаждения реакционную смесь концентрировали, а неочищенный остаток растворили в ДХМ/МеОН и перемешали с 81О2. Растворитель выпарили, а остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (от чистого ДХМ до 5% МеОН в ДХМ) и получили №(3-(6-амино-2(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амин в виде твердого желтого вещества (13%). ЬСМ8 (АР1-Е8) т/ζ 372 (М+Н)+;
Ή \\1В (400 МГц, б6-ИМ8О) δ ррт 13.06 (Ьг. к., 1Н), 10.82 (к, 1Н), 8.36 (б, 1=4.52 Гц, 1Н), 8.11 (б, 1=7.53 Гц, 1Н), 7.99 (к, 1Н), 7.89 (б, 1=7.53 Гц, 1Н), 7.81 (Ьг. к., 2Н), 7.29 (!, 1=7.53 Гц, 1Н), 7.14 (б, 1=8.03 Гц, 1Н), 7.07 (к, 1Н), 6.95-7.05 (т, 1Н).
Пример 22. №(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индол-4-амин
Этап 1. 4-(2-Фторпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
1,4-Диоксан (6,00 мл, 2927 мкмоль) добавили к смеси 4-хлор-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (423,1 мг, 2927 мкмоль), 2-фторпиридин-3-илбороновой кислоты (619 мг, 4390 мкмоль), бис(ди-трет-бутил(4диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (91,0 мг, 146 мкмоль) и ацетата калия (862 мг, 8780 мкмоль) и нагревали смесь при 100°С в течение ночи. После охлаждения смесь пропустили через короткую пробку Целита® (диатомовая земля). Осадок на фильтре промыли Е!ОАс (3x15 мл). Объединенные органические фазы концентрировали и получили неочищенный остаток. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (короткая колонка, 81О2, от чистого ДХМ до 3% МеОН в ДХМ) получено указанное в заголовке соединение, которое промыли МеОН и получили 4-(2-фторпиридин-3-ил)-6-метил1,3,5-триазин-2-амин (454 мг, 76%) в виде бледно-коричневого порошка. ЬСМ8 (АР1-Е8) т/ζ 206 (М+Н)+;
Ή \\1В (400 МГц, б6-ИМ8О) δ 8.48 (ббб, 1=9.91, 7.65, 2.01 Гц, 1Н), 8.39 (б, 1=5.02 Гц, 1Н), 7.65 (Ьг.
k. , 2Н), 7.51 (ббб, 1=7.15, 5.14, 1.76 Гц, 1Н), 2.37 (к, 3Н).
Этап 2. №(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индол-4-амин.
2н. раствор НС1(ас.|) (0,42 мл, 833 мкмоль) добавили к перемешанному раствору 4-(2-фторпиридин3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (171 мг, 833 мкмоль) и 1Н-индол-4-амина (132 мг, 1000 мкмоль) в l, 4-диоксане (4,00 мл, 46762 мкмоль), нагревали коричневую смесь при 100°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь концентрировали, а неочищенный остаток растворили в ДХМ/МеОН и смешали с 81О2. Растворитель выпарили, а остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (от чистого ДХМ до 5% МеОН в ДХМ), затем промыли концентратами элюента с ЕЮАс и получили Ν-(3-(4амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индол-4-амин (58 мг, 22%) в виде твердого желтого вещества. ЬСМ8 (АР1-Е8) т/ζ 318 (М+Н)+;
Ή \\1В (400 МГц, б6-ИМ8О) δ ррт 12.00 (к, 1Н), 11.15 (Ьг. к., 1Н), 8.77 (бб, 1=7.78, 1.76 Гц, 1Н), 8.38 (бб, 1=4.52, 1.51 Гц, 1Н), 8.09 (б, 1=6.02 Гц, 1Н), 7.53-7.81 (т, 2Н), 7.35 (!, 1=2.76 Гц, 1Н), 6.99-7.19 (т, 2Н), 6.90 (бб, 1=7.78, 4.77 Гц, 1Н), 6.66 (Ьг. к., 1Н), 2.55 (к, 3Н).
Пример 23. 3-(3 -(4-Амино-6-метил- 1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино)фенол
- 42 019700
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, который описан в примере 22, используя 4-(2-фторпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин и 3-аминофенол, и выделили в виде твердого желтого вещества (34%). ЬСМ8 (АР1-ЕЗ) т/ζ 295 (М+Н)+;
'|| ΝΜΒ (400 МГц, ά6-ΌΜ3Ο) δ 11.97 (8, 1Н), 9.27 (8, 1Н), 8.76 (άά, 1=7.78, 1.76 Гц, 1Н), 8.35 (άά, 1=4.77, 1.76 Гц, 1Н), 7.64-7.92 (т, 2Н), 7.51 (8, 1Н), 6.99-7.28 (т, 2Н), 6.89 (άά, 1=7.53, 4.52 Гц, 1Н), 6.40 (ά, 1=7.03 Гц, 1Н), 2.45 (8, 3Н).
Пример 24. №(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амин
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описан в примере 22, используя 4-(2-фторпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин и 1Н-индазол-4-амин, и выделили в виде твердого желтого вещества (13%). Ρί,’Μδ (АР1-ЕЗ) т/ζ 319 (М+Н)+;
'|| ΝΜΒ (400 МГц, ά6-ΌΜ3Ο) δ 13.10 (8, 1Н), 12.26 (8, 1Н), 8.80 (ά, 1=7.82 Гц, 1Н), 8.42 (ά, 1=4.50 Гц, 1Н), 8.19 (8, 1Н), 8.13 (ά, 1-7.43 Гц, 1Н), 7.75 (Ьг. 8., 2Н), 7.31 (ΐ, 1=8.02 Гц, 1Н), 7.16 (ά, 1=8.41 Гц, 1Н), 6.89-7.07 (т, 1Н), 2.56 (8, 3Н).
Пример 25. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3 -иламино)пиридин-3 -ил)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, который описан в примере 22, используя 4-(2-фторпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин и 5-амино-2-метоксипиридин (АНпсН), и выделили в виде твердого желтого вещества (80%). ЬСМЗ (АР1-ЕЗ) т/ζ 310 (М+Н)+;
'|| ΝΜΒ (400 МГц, ά6-ΌΜ3Ο) δ 11.74 (Ьг. 8., 1Н), 8.77 (άά, 1=5.02, 2.51 Гц, 1Н), 8.53 (Ьг. 8., 1Н), 8.29 (Ьг. 8., 1Н), 8.08-8.23 (т, 1Н), 7.84 (Ьг. 8., 1Н), 7.71 (Ьг. 8., 1Н), 6.88 (άάά, 1=7.78, 4.27, 4.02 Гц, 1Н), 6.82 (άά, 1=8.78, 4.27 Гц, 1Н), 3.84 (ά, 1=5.02 Гц, 3Н), 2.42 (ά, 1=4.02 Гц, 3Н).
Пример 26. 3-(3-(6-Амино-2-метилпиримидин-4-ил)пиридин-2-иламино)фенол
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, который описан в примере 22, используя 6-хлор-2-метилпиримидин-4-амин и 3-аминофенол, и выделили в виде твердого желтого вещества (3%). ЬС№ (АР1-ЕЗ) т/ζ 294 (М+Н)+;
'|| ΝΜΒ (400 МГц, ά6-ΌΜ3Ο) δ 12.23 (8, 1Н), 9.25 (ά, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.18-8.35 (т, 1Н), 8.02 (ά, 1=7.63 Гц, 1Н), 7.36 (Ьг. 8., 1Н), 6.95-7.16 (т, 4Н), 6.84-6.93 (т, 1Н), 6.74 (ά, 1=1.76 Гц, 1Н), 6.35 (άά, 1=6.65, 1.96 Гц, 1Н), 2.51-2.62 (8, 3Н).
Пример 27. №(3-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амин
- 43 019700
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 22, используя 6-хлор-2-метилпиримидин-4-амин и 1Н-индазол-4-амин, и выделили в виде твердого желтого вещества (17%). 1.СХ18 (ΑΡΙ-Ε8) т/ζ 318 (М+Н)+;
'|| ΝΜΚ (400 МГц, 66-ΌΜ8Θ) δ 13.09 (Ьг. 8., 1Н), 12.29 (8, 1Н) 8.35 (6, 1=4.52 Гц, 1Н), 7.89-8.22 (т, 3Н), 7.29 (ΐ, 1=7.78 Гц, 1Н), 6.86-7.20 (т, 4Н), 6.79 (8, 1Н), 2.62 (8, 3Н).
Пример 28. 5-Фтор-6-(2-фторпиридин-3-ил)-2-метилпиримидин-4-амин
ΌΜΕ (6,00 мл, 57722 мкмоль) и воду (0,6 мл, 3152 мкмоль) добавили к смеси 2-фторпиридин-3илбороновой кислоты (666 мг, 4728 мкмоль), 6-хлор-5-фтор-2-метилпиримидин-4-амина (0,5093 г, 3152 мкмоль) и Ρά(Ρ1ι3Ρ).·ι (364 мг, 315 мкмоль) под азотом. Смесь герметично закрыли и нагревали при 100°С в течение 60 мин под микроволновым излучением. После охлаждения смесь разбавили водой и собрали осадок, промыли ДХМ и выделили 5-фтор-6-(2-фторпиридин-3-ил)-2-метилпиримидин-4-амин (418 мг, 60%) в виде грязновато-белого порошка. ЬСМ8 (ΑΡΙ-Ε8) т/ζ 223 (М+Н)+;
'|| ΝΜΚ (400 МГц, 66-ΌΜ8Θ) δ 8.39 (6, 1=4.02 Гц, 1Н), 8.18 (ΐ, 1=8.03 Гц, 1Н), 7.53 (ΐ, 1=5.27 Гц, 1Н), 7.38 (Ьг. 8., 2Н), 2.37 (8, 3Н).
Пример 29. №(3-(6-амино-5-фтор-2-метилпиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амин
2н. водный раствор НС1 (0,45 мл, 900 мкмоль) добавили к перемешанной смеси 5-фтор-4-(2фторпиридин-3-ил)-6-метилпиримидин-2-амина (400 мг, 1800 мкмоль) и 1Н-индазол-4-амина (360 мг, 2700 мкмоль) в 1,4-диоксане (3,00 мл, 1800 мкмоль), герметично закрыли смесь и нагревали при 150°С в течение 40 мин под микроволновым излучением. После охлаждения смесь концентрировали. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (короткая колонка, 8ίΘ2, от чистого ДХМ до 10% ΜеΟН в ДХМ) получили указанное в заголовке соединение, которое промыли ΜеΟН и получили №(3-(6-амино5-фтор-2-метилпиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амин (134 мг, выход 22%) в виде желтого порошка. ί·ί.’Μ8 (ΑΡΙ-Ε8) т/ζ 336 (М+Н)+;
'|| ΝΜΚ (400 МГц, 66-ΌΜ8Θ) δ 13.07 (Ьг. 8., 1Н), 10.87 (8, 1Н), 8.34 (6, 1=3.72 Гц, 1Н), 7.82-8.18 (т, 3Н), 7.47 (Ьг. 8., 2Н), 7.19-7.36 (т, 1Н), 7.11 (6, 1=8.22 Гц, 1Н), 6.75-7.05 (т, 1Н), 2.56 (8, 3Н).
Пример 30. 3-(3-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-2-иламино)фенол
Этап 1. 5,6-Дихлорникотинальдегид.
Смесь 5,6-дихлор-3-пиридинметанола (2,9967 г, 16,8 ммоль) в ДХМ (3,00 мл, 46,6 ммоль) обработали периодинаном Десс-Мартина (7,14 г, 16,8 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Полученную реакционную смесь разбавили раствором ΝαΠΠΘ3^) и водой (5 мл каждого) и разбавили ДХМ (5 мл). Отделенный водный слой экстрагировали ДХМ (2x10 мл), а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высуши
- 44 019700 ли над МьВО.·! и концентрировали, получили бледно-желтое твердое вещество, которое использовали непосредственно на следующем этапе.
Этап 2. 1-((5,6-Дихлорпиридин-3-ил)метил)-4-(метилсульфонил)пиперазин.
1-Метансульфонилпиперазин (1,1 г, 6,8 ммоль), а затем каталитическое количество АсОН (0,020 мл, 0,34 ммоль) добавили в перемешанный раствор 5,6-дихлорникотинальдегида (1,20 г, 6,8 ммоль) в ЕЮН (100 мл, 1713 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч (образовался белый осадок) и полученную суспензию частями обработали цианоборогидридом натрия (0,43 г, 6,8 ммоль) (немного экзотермическая реакция) и перемешивали еще в течение 2 ч. Смесь концентрировали и погасили 1н. раствором НС1(ад), водой (10 мл каждого) и ЕЮАс (50 мл). Отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (2x50 мл), а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над №2ВО4 и концентрировали, получили неочищенный остаток, который очистили колоночной флэш-хроматографией (система КСО СотЫПакН, от чистого ДХМ до 3% 2М ИН3/МеОН в ДХМ) и получили 1-((5,6-дихлорпиридин-3-ил)метил)-4-(метилсульфонил)пиперазин (1,16 г, 52%) в виде твердого белого вещества. ЬСМВ (АИ-ЕВ) т/ζ 325 (М+Н)+;
Ή ХМК (400 МГц, СЭС13) δ 8.23 (к, 1Н), 7.78 (к, 1Н), 3.54 (к, 2Н), 3.26 (Ьг. к., 4Н), 2.80 (к, 3Н), 2.57 (Ьг. к., 4Н).
Этап 3. 3-(3 -Хлор-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)метил)пиридин-2-иламино)фенол.
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано выше в примере 22, этап 2, используя 1-((5,6-дихлорпиридин-3-ил)метил)-4-(метилсульфонил)пиперазин и 3-аминофенол в условиях микроволнового излучения (150°С, 30 мин) и выделили в виде бледно-желтого твердого вещества (70%). Ι.ί'Μδ (АИ-Е8) т/ζ 398 (М+Н)+.
Этап 4. 3-(3 -(4-Амино-6-метил- 1,3,5-триазин-2-ил)-5 -((4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)метил) пиридин-2-иламино)фенол.
1,4-Диоксан (4,00 мл, 46762 мкмоль) добавили к смеси 3-(3-хлор-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин1-ил)метил)пиридин-2-иламино)фенола (390 мг, 983 мкмоль), бис(пинаколато)дибора (299 мг, 1179 мкмоль), X-Р1юк (46,8 мг, 98,3 мкмоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (45,0 мг, 49,1 мкмоль) и ацетата калия (0,154 мл, 2457 мкмоль) и перемешивали смесь при 100°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавили 4-хлор-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (213 мг, 1474 мкмоль) и бис(ди-трет-бутил (4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (А1бпс11, δί. Ьошк, Миссури) (61,1 мг, 98,3 мкмоль), повторно закрыли смесь и продолжали нагревать при 100°С в течение ночи. Смесь оставили охлаждаться до комнатной температуры, отфильтровали через короткую пробку Целита® (диатомовая земля) и промыли осадок на фильтре ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические фазы концентрировали с ВЮ2 и очистили колоночной флэш-хроматографией (система КСО СошЫНакй®, Те1ебуие КСО, Ь1псо1п, Небраска), от чистого ДХМ до 10% 2М ИН3/МеОН в ДХМ) и получили 3-(3-(4амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-иламино) фенол (7 мг, 1,5%) в виде твердого желтого вещества. ЬСМВ (АИ-ЕВ) т/ζ 471 (М+Н)+;
Ή ХМК (400 МГц, 66-ЭМВО) δ 11.98 (Ьг. к., 1Н), 9.27 (б, 1=4.89 Гц, 1Н), 8.59-8.78 (т, 1Н), 8.26 (б, 1=2.93 Гц, 1Н), 7.61-7.92 (т, 1Н), 7.50 (б, 1=1.76 Гц, 1Н), 6.81-7.26 (т, 2Н), 6.24-6.50 (т, 1Н), 3.49 (Ьг. к., 2Н), 3.11 (Ьг. к., 4Н), 2.87 (б, 1=5.87 Гц, 3Н), 2.37-2.48 (т, 7Н).
Пример 31. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-метилпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амин
Этап 1. 2-Фтор-5-метилпиридин-3-илбороновая кислота.
н-Бутиллитий (2,5М раствор в гексане, 9,6 мл, 24 ммоль) добавили к смеси диизопропиламина (3,4 мл, 24 ммоль) в ТГФ (5,00 мл, 61 ммоль) при 0°С, и полученный бледно-желтый раствор перемешивали при той же температуре в течение 30 мин, а затем охладили до -78°С. Медленно добавили суспензию 2фтор-5-метилпиридина (А1бпс11, δί. Ьошк, Миссури) (2,22 г, 20 ммоль) в ТГФ (5,00 мл, не полностью растворенный). Полученный ярко-желтый раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч, обработали раствором три-и-пропилбората (6,9 мл, 30 ммоль) в ТГФ (10,00 мл), а затем оставили нагреваться до комнатной температуры. Желтую суспензию погасили 1н. раствором №ОН до щелочной среды (рН около 10) и отделили органический слой. Водный слой собрали и осторожно подкислили 6н. водным раствором НС1 до слабокислой реакции, а затем экстрагировали ЕЮАс (х3). Объединенные органические слои высушили ^а^ОД отфильтровали и концентрировали. Полученное твердое белое вещество промыли эфиром и получили 2-фтор-5-метилпиридин-3-илбороновую кислоту (2,9196 г, выход 94%) в виде твер- 45 019700 дого белого вещества. ЬСМ8 (АР1-Е8) т/ζ 156 (М+Н)+.
Этап 2. 4-(2-Фтор-5-метилпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
1,4-Диоксан (3,00 мл, 8,5 ммоль) добавили к смеси бис(ди-трет-бутил(4диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (А1бпс11, 8!. Ьошк, Миссури) (0,27 г, 0,43 ммоль), 2фтор-5-метилпиридин-3-илбороновой кислоты (1,6 г, 10 ммоль), 4-хлор-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (1,24 г, 8,5 ммоль) и ацетата калия (2,5 г, 26 ммоль), смесь герметично закрыли и нагревали при 120°С в течение 30 мин под микроволновым излучением. После охлаждения смесь пропустили через короткую пробку Целита® (диатомовая земля). Осадок на фильтре промыли ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические фазы концентрировали. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (короткая колонка, 81О2, от чистого ДХМ до 5% МеОН в ДХМ) получили 4-(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)-6метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,76, 41%) в виде твердого белого вещества, которое использовали для следующего этапа. ЬСМ8 (АР1-Е8) т/ζ 220 (М+Н)+.
Этап 3. ди-трет-Бутил 4-(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил-ди-карбамат.
ΝΉ (0,41 г, 10 ммоль) добавили к раствору 4-(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина (0,9046 г, 4,1 ммоль) в ДМФ (3,00 мл, 39 ммоль) и затем с ди-трет-бутил дикарбонатом (А1бпс11; 2.7 г, 12 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Полученный красно-желтый раствор погасили льдом, а полученное твердое желтое вещество промыли водой и получили желаемый продукт в виде твердого желтого вещества (1.13 д). ЬСМ8 (АР1-Е8) т/ζ 420 (М+Н)+.
Этап 4. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-метилпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
ЬШМ08, 1,0М в ТГФ (0,80 мл, 801 мкмоль) добавили при комнатной температуре к перемешанной смеси ди-трет-бутил 4-(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил-ди-карбамата (112 мг, 267 мкмоль) и 3-амино-6-метоксипиридина (А1бпс11, 8!. Ьошк, Миссури) (50 мг, 401 мкмоль) в ТГФ (3,00 мл, 36613 мкмоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили раствором КЩСЦая) и водой (5 мл каждого) и разбавили этилацетатом (10 мл). Отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл), а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Nа28О4 и концентрировали, получили неочищенный остаток, который поглотили в ДХМ (2,00 мл) и добавили ТФК (2,00 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали повторно разбавили ДХМ, раствором №'НСО3(ас|) и водой (10 мл каждого). Отделенный водный слой экстрагировали ДХМ (2x10 мл), а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над №28О4 и концентрировали, получили неочищенный остаток, который очистили колоночной флэш-хроматографией (от чистого ДХМ до 5% МеОН в ДХМ), а затем провели еще одну очистку колоночной хроматографией (от гексанов до 80% этилацетата в гексанах) и получили желаемый продукт 4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-метилпиридин-3-ил)-6метил-1,3,5-триазин-2-амин (11 мг, выход 13%) в виде твердого желтого вещества. ЬСМ8 (АР1-Е8) т/ζ 324 (М+Н)+;
!Н ЯМК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 11.53 (Ьг. к., 1Н), 8.66 (Ьг. к., 1Н), 8.35 (Ьг. к., 1Н), 8.16 (Ьг. к., 1Н), 8.09 (б, 6=10.37 Гц, 1Н), 6.79 (б, 1=9.19 Гц, 1Н), 5.38 (Ьг. к., 2Н), 3.95 (к, 3Н), 2.56 (к, 3Н), 2.29 (к, 3Н).
Пример 3 2. Метил-6-(5 -метил-2 -(пиридин-3 -иламино)пиридин-3 -ил)-1,3,5 -триазин-2-амин
Ν.
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 31, этап 4, используя ди-трет-бутил 4-(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил-ди-карбамат и пиридин-3-амин (А1бпс11, 8!. Ьошк, Миссури), и выделили в виде твердого желтого вещества (19%). ЬСМ8 (АР1-Е8) т/ζ 294 (М+Н)+;
!Н КМК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 12.29 (к, 1Н), 9.36 (Ьг. к., 1Н), 8.69 (б, 1=2.15 Гц, 1Н), 8.65 (б, 1=8.41 Гц, 1Н), 8.36 (б, 1=4.69 Гц, 1Н), 8.30 (б, 1=1.76 Гц, 1Н), 7.95 (Ьг. к., 1Н), 7.84 (Ьг. к., 1Н), 7.71 (бб, 1=7.34, 6.16 Гц, 1Н), 2.46 (к, 3Н), 2.32 (к, 3Н).
Пример 33. 4-(5-Метокси-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 амин
- 46 019700
Этап 1. 3-Бром-2-хлор-5-метоксипиридин.
К2СО3 (0,50 г, 3,6 ммоль), а затем метилйодид (0,20 мл, 2,9 ммоль) добавили к перемешанной смеси 5-бром-6-хлорпиридин-3-ола (А8утсйет ЬаЬога1опе8, 1пс., Μо^^^8ν^11е, Северная Каролина) (0,50 г, 2,4 ммоль) в ДМФ (3,00 мл), смесь герметично закрыли и нагревали при 45°С в течение 4 ч, а затем оставили при комнатной температуре на ночь. Полученную смесь разбавили водой, собрали осадок, высушили и получили продукт в виде светло-коричневого твердого вещества. БСМБ (АР1-Е8) т/ζ 223 (М+Н)+;
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ГОСТ) δ 8.04 (8, 1Н), 7.49 (б, 1=1.37 Гц, 1Н), 3.86 (8, 3Н).
Этап 2. 2-Хлор-5-метоксипиридин-3-илбороновая кислота.
2,5М раствор н-ВиЫ в гексане (3,7 мл, 9,3 ммоль) медленно добавили к перемешанному предварительно смешанному раствору 3-бром-2-хлор-5-метоксипиридина (1,73 г, 7,8 ммоль) и триизопропил бората (2,1 мл, 9,3 ммоль) в ТГФ (10,0 мл, 122 ммоль) при -78°С, полученную смесь глубокой окраски перемешивали при той же температуре в течение 1 ч, а затем оставили нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционную смесь погасили 1н. раствором №ОН(ад), а затем небольшим количеством Е1ОАс. Отделенный водный слой подкислили 5н. раствором НС1 до рН около 5, а затем экстрагировали Е1ОАс (х2); объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над №28О4, концентрировали и получили 2-хлор-5-метоксипиридин-3-илбороновую кислоту (1,0276 г, 71%) в виде коричневого твердого вещества. ΕΟΜ8 (АР1-Е8) т/ζ 188 (М+Н)+.
Этап 3. 4-(2-Хлор-5-метоксипиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
1,4-Диоксан (10,00 мл) и воду (2,5 мл) добавили к перемешанной смеси 2-хлор-5-метоксипиридин3-илбороновой кислоты (1,03 г, 5,48 ммоль), 4-хлор-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (0,72 г, 4,98 ммоль), №ьСО3 (1,32 г, 12,5 ммоль) и Рб(РРй3)4 (0,576 г, 0,1 экв.), смесь герметично закрыли и нагревали при 90°С в течение ночи. После охлаждения смесь концентрировали. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (короткая колонка, 81О2, от чистого ДХМ до 5% ΜеОН в ДХМ) получили 4-(2хлор-5-метоксипиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,644 г, 51%) в виде твердого белого вещества. Ε<’Μ8 (АР1-Е8) т/ζ 252 (М+Н)+;
Ή ΝΜΚ (400 МГц, б6-1)\18О) δ 8.24 (б, 1=1.17 Гц, 1Н), 7.68 (Ьг. 8., 2Н), 7.65 (б, 1=1.17 Гц, 1Н), 3.87 (8, 3Н), 2.36 (8, 3Н).
Этап 4. 4-(5-Метокси-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амин.
1,4-Диоксан (0,1 мл, 1,169 ммоль) и 2н. раствор НС1 (0,219 мл, 0,437 ммоль) добавили к смеси 4-(2хлор-5-метоксипиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (110 мг, 0,437 ммоль) и 5-амино-2метоксипиридина (А1бг1сЬ, 81. Ьош8, Миссури) (81 мг, 0,656 ммоль) в пробирке для микроволновых реакций, смесь герметично закрыли и нагревали при 140°С в течение 60 мин в микроволновом реакторе Рег8опа1 Сйет181гу под микроволновым излучением. После охлаждения полученную темную смесь концентрировали. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (короткая колонка, 81О2, от чистого ДХМ до 5% ΜеОН в ДХМ) получили указанное в заголовке соединение, смешанное с исходным веществом. Смесь несколько раз промыли метанолом и окончательно перекристаллизовали твердое вещество из ΜеОН, получили 4-(5-метокси-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин (21 мг, 0,062 ммоль, выход 14,16%) в виде желто-зеленого порошка. ΕΟΜ8 (АР1-Е8) т/ζ 340 (М+Н)+;
Ή ΝΜΚ (400 МГц, с1.-1)\18О) δ 11.47 (8, 1Н), 8.52 (б, 1=2.74 Гц, 1Н), 8.39 (б, 1=3.33 Гц, 1Н), 8.138.18 (т, 1Н), 8.12 (б, 1=3.13 Гц, 1Н), 7.86 (Ьг. 8., 1Н), 7.73 (Ьг. 8., 1Н), 6.79 (б, 1=8.80 Гц, 1Н), 3.83 (8, 3Н), 3.82 (8, 3Н), 2.44 (8, 3Н).
Пример 34. №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(4-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)метил)пиридин-2-амин
Этап 1. 5-(Бромметил)-2-фторпиридин.
Перекись бензоила (1,570 г, 6,48 ммоль) и ΝΒ8 (23,19 г, 130 ммоль) добавили к перемешанному
- 47 019700 раствору 2-фтор-5-метилпиридина (8упОнек1 ЬаЬк, 1пс., Л18с1ш8. Флорида, 14,4045 г, 130 ммоль) в СС14 (125 мл) и нагревали суспензию с дефлегматором в течение 2 ч. После охлаждения раствор отфильтровали для удаления твердого вещества и концентрировали, а остаток очистили колоночной флэшхроматографией (система 18СО СотЫПакН, Те1ебупе 18СО, Ьшсо1п, Небраска) от гексанов до 10% этилацетата в гексанах и получили 5-(бромметил)-2-фторпиридин (15,11 г, 80 ммоль, выход 61,3%) в виде твердого желтого вещества. ЬСМ8 (ΑΡΙ-Ε8) т/ζ 191 (М+Н)+.
Этап 2. трет-Бутил 4-((6-фторпиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат.
трет-Бутил пиперазин-1-карбоксилат (Л1бпс11, 8ΐ. Ьошк, Миссури, 17,77 г, 95 ммоль) добавили к перемешанному раствору 5-(бромметил)-2-фторпиридина (15,11 г, 80 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (120 мл) при 0°С и перемешивали суспензию при комнатной температуре в течение ночи. Полученную густую реакционную смесь погасили холодной водой (50 мл), полученную суспензию перемешивали в течение 30 мин, собрали полученное твердое вещество и промыли дополнительным объемом холодной воды (50 мл). Грязновато-белый осадок высушили под вакуумом и получили указанное в заголовке соединение трет-бутил 4-((6-фторпиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (19,7494 г, 66,9 ммоль, выход 84%) в виде твердого белого вещества. ЬСМ8 (ΑΡΙ-Ε8) т/ζ 296 (М+Н)+;
Ή ΝΜΚ (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 8.13 (к, 1Н), 7.90 (!б, 1=8.02, 1.37 Гц, 1Н), 7.15 (бб, 1=8.31, 2.05 Гц, 1Н), 3.51 (к, 2Н), 3.30 (Ьг. к., 4Н), 2.10-2.40 (т, 4Н), 1.39 (к, 9Н).
Этап 3. 5-((4-трет-Бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)метил)-2-фторпиридин-3-илбороновая кислота.
н-Бутиллитий (2,5М в гексанах 36,1 мл, 90 ммоль) добавили к перемешанному раствору диизопропиламина (12,8 мл, 90 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл, 75 ммоль) при -40°С и слегка желтый раствор перемешивали при той же температуре в течение 1 ч, затем охладили до -78°С. Раствор трет-бутил 4-((6фторпиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (22,22 г, 75 ммоль) в ТГФ (100 мл) медленно через канюлю добавили в раствор БЭЛ в течение 30 мин. Коричневую смесь перемешивали при той же температуре в течение 1,5 ч, а затем медленно добавили раствор триизопропилбората (25,9 мл, 113 ммоль) в ТГФ (50 мл). Полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин, а затем убрали охлаждающую баню. После того как реакционная смесь нагрелась до комнатной температуры, желтую гетерогенную смесь погасили 1,0М раствором №ЮН(8С|) (50 мл) и перемешивали еще 30 мин. Отделенный водный слой осторожно подкислили 5н. водным раствором НС1 до кислой среды (рН от 4 до около 5) и полученную мутную смесь разбавили ЕЮАс (150 мл). Отделенный водный слой экстрагировали ЕЮАс (2х 150 мл), а объединенные органические фазы высушили (Ыа28О4), отфильтровали и концентрировали, получили 5-((4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)метил)-2-фторпиридин-3-илбороновую кислоту (21,93 г, 64,7 ммоль, выход 86%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЬСМ8 (ΑΡΙЕ8) т/ζ 340 (М+Н)+.
Этап 4. трет-Бутил 4-((6-фтор-5-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1 -карбоксилат.
1,4-Диоксан (15 мл) и Н2О (3,00 мл) добавили к смеси 2-хлор-4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазина (0,560 г, 3,19 ммоль), 5-((4-трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)метил)-2-фторпиридин-3-илбороновой кислоты (1,03 г, 3,04 ммоль), Ыа2СО3 (0,805 г, 7,59 ммоль) и Рб(Р13Р)4 (0,175 г, 0,152 ммоль) и перемешанную суспензию нагревали при 80°С в течение ночи. После охлаждения смесь пропустили через короткую пробку №28О4. промыли ЕЮАс (х2) и концентрировали. Остаток адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку Кеб18ер®, Те1ебупе 18СО, Ьшсо1п, Небраска (от гексанов до 30% этилацетата в гексанах, получили третбутил 4-((6-фтор-5 -(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-3 -ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (0,9676 г, 74%) в виде твердого белого вещества. ЬСМ8 (ΑΡΙ-Ε8) т/ζ 435 (М+Н)+;
Ή ЫМК (400 МГц, СЭС13) δ 8.57 (б, 1=9.00 Гц, 1Н), 8.30 (к, 1Н), 3.58 (к, 2Н), 3.44 (Ьг. к., 4Н), 2.66 (к, 3Н), 2.64 (к, 3Н), 2.43 (б, 1=4.50 Гц, 4Н), 1.46 (к, 9Н).
Этап 5. 2-(2-Фтор-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-4-метил-6(метилтио)-1,3,5 -триазин.
ТФК (4,00 мл, 51,9 ммоль) медленно добавили к перемешанному раствору трет-бутил 4-((6-фтор-5(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (0,853 г, 1,963 ммоль) в ДХМ (5,00 мл, 78 ммоль), охлажденному на ледяной бане, затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали, а вязкий остаток растворили в ДХМ (10 мл) и охладили на ледяной бане, добавили триэтиламин (1,368 мл, 9,82 ммоль). К смеси медленно добавили метансульфонилхлорид (0,459 мл, 5,89 ммоль), затем смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч, концентрировали и адсорбировали остаток на силикагелевой пробке, очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку Кеб18ер®, Те1ебупе 18СО, Ьшсо1п, Небраска (от чистого ДХМ до 10% МеОН в ДХМ) и получили твердое вещество, которое промыли ΙΡΑ и получили 2-(2-фтор-5-((4-метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-4-метил-6-(метилтио)-1,3,5триазин (0,64 г, 79%) в виде твердого белого вещества. ЬСМ8 (ΑΡΙ-Ε8) т/ζ 413 (М+Н)+;
Ή ЫМК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 8.58 (бб, 1=9.29, 2.25 Гц, 1Н), 8.37 (к, 1Н), 3.67 (к, 2Н), 3.01-3.19 (т, 4Н), 2.87 (к, 3Н), 2.61 (к, 3Н), 2.60 (к, 3Н), 2.47-2.49 (т,4Н).
- 48 019700
Этап 6. 2-(2-Фтор-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-4-метил-1,3,5триазин.
Водную суспензию никелевого катализатора Ренея (76 мг, 1,297 ммоль) добавили к смеси 2-(2фтор-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазина (107 мг, 0,259 ммоль) в ЕЮН (5,00 мл, 86 ммоль) и нагревали смесь под азотом при 70°С в течение 1,5 ч. Полученную смесь пропустили через короткую пробку Целита® (диатомовая земля). Осадок на фильтре промыли МеОН (3x10 мл). Объединенные органические фазы концентрировали и получили неочищенный продукт, который использовали непосредственно на следующем этапе без очистки.
Этап 7. №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(4-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-амин.
ЫНМЭ8 (1,0М в ТГФ, 557 мкл, 0,557 ммоль) добавили к перемешанному раствору 2-(2-фтор-5-((4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-4-метил-1,3,5-триазина (68,0 мг, 0,186 ммоль) и 3-амино-6-метоксипиридина (А1бг1сН) (34,6 мг, 0,278 ммоль) в ТГФ (928 мкл, 0,186 ммоль) при 0°С и перемешивали смесь при той же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь погасили водой (10 мл) и разбавили этилацетатом (10 мл). Отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл), а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над №ь8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт адсорбировали на силикагелевой пробке и очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку Кеб18ер®, Те1ебупе КСО, Ыисо1и, Небраска (от ДХМ до 5% МеОН в ДХМ), затем промыли 1РгОН и получили №(6-метоксипиридин-3-ил)3 -(4-метил- 1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин)-1 -ил)метил)пиридин-2-амин (15 мг, 17%) в виде твердого желтого вещества. ЬСМ8 (ΑΡI-Е8) ш/ζ 471 (М+Н)+;
'|| ΝΜΚ (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 11.44 (8, 1Н), 9.29 (8, 1Н), 8.81 (8, 1Н), 8.51 (Ьг. 8., 1Н), 8.29 (Ьг. 8., 1Н), 8.11 (б, 1=9.19 Гц, 1Н), 6.85 (б, 1=9.19 Гц, 1Н), 3.85 (8, 3Н), 3.53 (8, 2Н), 3.11 (Ьг. 8., 4Н), 2.87 (8, 3Н), 2.75 (8, 3Н), 2.34-2.49 (т, 4Н).
Пример 3 5. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3 -иламино)-5 -((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиидин-3 -ил) -6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
Этап 1. №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-амин.
ЫНМЭЗ, 1,0М раствор в ТГФ (0,754 мл, 0,754 ммоль) по каплям добавили к перемешанному раствору 2-(2-фтор-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-4-метил-6-(метилтио)1,3,5-триазина (0,311 г, 0,754 ммоль) (пример 34, этап 5) и 3-амино-6-метоксипиридина (0,094 г, 0,754 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл, 0,754 ммоль) при -10°С и перемешивали смесь при той же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили раствором ΝΉ4Ο^) и водой (10 мл каждого) и разбавили этилацетатом (20 мл). Отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл), а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над №ь8О4, концентрировали и очистили колоночной флэш-хроматографией (система КСО СотЬШа8Й, Те1ебупе КСО, Ыпсо1и, Небраска, от ДХМ до 5% МеОН в ДХМ) и получили №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(4-метил-6(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-амин (237 мг, 0,459 ммоль, выход 60,8%) в виде твердого желтого вещества.
Этап 2. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3 -ил) -6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
2М раствор ΝΉ3 в 2-пропаноле (2,00 мл, 92 ммоль) добавили к №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(4метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-амину (221 мг, 0,428 ммоль), смесь герметично закрыли и нагревали при 90°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь концентрировали, адсорбировали на силикагелевой пробке и очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку Кеб18ер®, Те1ебупе КСО, Ыпсо1и, Небраска (от ДХМ до 10% МеОН в ДХМ), затем промыли выделенное твердое вещество МеОН и получили 4-(2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)метил)пиридин-3 -ил)6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (117 мг, 0,241 ммоль, выход 56,3%) в виде твердого желтого вещества. ЬСМ8 (АРЬЕЗ) ш/ζ 486 (М+Н)+;
'|| ΝΜΚ (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 11.76 (Ьг. 8., 1Н), 8.71 (Ьг. 8., 1Н), 8.55 (Ьг. 8., 1Н), 8.03 - 8.28 (т, 2Н),
7.87 (Ьг. 8., 1Н), 7.73 (Ьг. 8., 1Н), 6.82 (б, 1=7.63 Гц, 1Н), 3.84 (Ьг. 8., 3Н), 3.48 (Ьг. 8., 2Н), 3.11 (Ьг. 8., 4Н),
2.87 (Ьг. 8., 3Н), 2.52-2.58 (т, 3Н), 2.44 (Ьг. 8., 4Н).
- 49 019700
Пример 36. К(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амин
Этап 1. N-(3 -(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)-5 -((4-(метилсульфонил)пиперазин-1 ил)метил)пиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-4-амин.
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано выше в примере 35, этап 1, используя 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-4-амин, и выделили в виде твердого желтого вещества (69%).
Этап 2. N-(3 -(4-амино-6-метил- 1,3,5-триазин-2-ил)-5 -((4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)метил) пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амин.
2М раствор ΝΗ3 в 2-пропаноле (2,00 мл, 92 ммоль) добавили к К(3-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-1Н-индазол-4-амину (97 мг, 0,159 ммоль), смесь герметично закрыли и нагревали при 90°С в течение ночи. После охлаждения осадок собрали и высушили, получили твердое желтое вещество, которое растворили в ДХМ (3,00 мл, 46,6 ммоль), а затем медленно добавили ТФК (1,50 мл, 19,47 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали, адсорбировали на силикагелевой пробке и очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку Кей18ер®, Те1ейупе 18СО, Είικο1η, Небраска (от ДХМ до 10% ΜеΟΗ в ДХМ), получили Ν-(3-(4амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин)-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-Шиндазол-4-амин (18 мг, 0,036 ммоль, выход 22,88%) в виде твердого желтого вещества. Εί.’Μ8 (АР1-Е8) т/ζ 495 (М+Н)+;
!Н ΝΜΚ (400 МГц, с16-1)\18О) δ 13.10 (Ьг. 8., 1Η), 12.27 (8, 1Η), 8.75 (8, 1Η), 8.32 (Ьг. 8., 1Η), 8.19 (8, 1Η), 8.13 (й, 1=7.04 Гц, 1Η), 7.78 (Ьг. 8., 2Η), 7.31 (1, 1=8.31 Гц, 1Η), 7.15 (й, 1=8.22 Гц, 1Η), 3.53 (8, 2Η), 3.12 (Ьг. 8., 4Η), 2.87 (8, 3Η), 2.57 (8, 3Η), 2.37-2.49 (т, 4Η).
Пример 37. 4-Метил-6-(5-((4-(метилсульфонол)пиперазин-1-ил)метил)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3 -иламино)пиридин-3 -ил)-1,3,5-триазин-2 -амин.
Е
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 35, используя 6-(трифторметил)пиридин-3-амин на этапе 1, и выделили в виде твердого желтого вещества (27%, два этапа). ^Μ8 (АР1-Е8) т/ζ 524 (М+Н)+;
!Н ΝΜΚ (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 12.49 (8, 1Η), 9.12 (й, 1=2.54 Гц, 1Η), 8.79 (й, 1=2.15 Гц, 1Η), 8.74 (йй, 1=8.70, 2.05 Гц, 1Η), 8.36 (й, 1=2.15 Гц, 1Η), 7.97 (Ьг. 8., 1Η), 7.84 (й, 1=8.61 Гц, 2Η), 3.55 (8, 2Η), 3.12 (Ьг. 8., 4Η), 2.87 (8, 3Η), 2.48-2.50 (т, 4Η), 2.47 (8, 3Η).
Пример 38. 4-Метил-6-(5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-2-(пиримидин-5-иламино) пиридин-3 -ил)-1,3,5 -триазин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 35, используя пиримидин-5-амин на этапе 1, и выделили в виде твердого желтого вещества (37%, два этапа). Εί.'Μ8 (АР1-Е8) т/ζ 457 (М+Н)+;
!Η ΝΜΚ (400 МГц, с16-1)\18О) δ 12.12 (8, 1Η), 9.35 (8, 2Н), 8.81 (8, 1Η), 8.77 (й, 1=2.35 Гц, 1Η), 8.33 (й, 1=2.15 Гц, 1Η), 7.97 (Ьг. 8., 1Η), 7.81 (Ьг. 8., 1Η), 3.54 (8, 2Η), 3.11 (Ьг. 8., 4Η), 2.87 (8, 3Η), 2.50 (т, 4Η),
- 50 019700
2.46 (8, 3Н).
Пример 39. №(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пипераз-1ил)метил)пиридин-2-ил)бензо|Д]оксазол-6-амин
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 35, используя бензо|Д]оксазол-6-амин (Ыопе1 Ке8еагсН Iηΐе^теά^аΐе8, Великобритания) на этапе 1, и выделили в виде твердого желтого вещества (35%, два этапа). БСМЗ (АР1-Е8) т/ζ 496 (М+Н)+;
'|| ΝΜΚ (400 МГц, ά6-ΌΜ8Ο) δ 12.30 (8, 1Н), 8.75 (ά, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.65 (8, 1Н), 8.61 (8, 1Н), 8.33 (ά, 1=2.15 Гц, 1Н), 7.89 (Ьг. 8., 1Н), 7.78 (Ьг. 8., 1Н), 7.67-7.75 (т, 1Н), 7.59-7.67 (т, 1Н), 3.52 (8, 2Н), 3.30 (8, 3Н), 3.12 (Ьг. 8., 4Н), 2.87 (8, 3Н), 2.47 (8, 4Н).
Пример 40. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амин
Этап 1. трет-Бутил 4-((5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6фторпиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат.
Смесь 4-хлор-Ы^-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (пример 51) (20 г, 52,0 ммоль), 5-((4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)метил)-2-фторпиридин-3-илбороновой кислоты (пример 34, этап 3) (21,15 г, 62,4 ммоль), ацетата калия (8,12 мл, 130 ммоль) и Лтр1ю8 (бис(ди-третбутил (4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(11) (АШпсБ, 8ΐ. Ьош8, Миссури) (1,913 г, 2,70 ммоль) в п-диоксане (300 мл, 3528 ммоль) и воды (60 мл, 52,0 ммоль), помещенную в 1 л трехгорлую круглодонную колбу, перемешивали при 100°С в течение ночи. Раствор разделили между водой и ЕЮАс и отделили органический слой, промыли водой, высушили над №28Ο4, отфильтровали и концентрировали ίη уасио, получили неочищенный продукт, который адсорбировали на силикагеле и очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку К^1-8ер® (Те^упе Ι8ί.Ό, Ыпсо1п, Небраска) (330 г), элюируя градиентом от 10 до 50% ЕЮАс в гексане, получили трет-бутил 4-((5-(4(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-фторпиридин-3-ил)метил)пиперазин-1карбоксилат (25,2 г, 39,1 ммоль, выход 75%). т/ζ (Е81, положительынй ион) т/ζ 644 (М+Н)+.
Этап 2. трет-Бутил 4-((5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6метоксипиридин-3 -иламино)пиридин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -карбоксилат.
Раствор трет-бутил 4-((5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6фторпиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (25 г, 38,8 ммоль) и 5-фтор-6-метоксипиридин-3амина (АшсБет ЬЬС, ΜоηтоиιН. Нью-Джерси) (8,28 г, 58,3 ммоль) в тетрагидрофуране (400 мл, 38,8 ммоль), помещенный в высушенную в печи 1 л трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную отверстием для подачи Ν2, перемешивали при температуре от -5 до -10°С и по каплям обработали 1,0М раствором лития бис(триметилсилил)амида в тетрагидрофуране (117 мл, 117 ммоль). Темно-розовый раствор перемешивали при температуре от -5 до -10°С в течение 1 ч. Реакционную смесь погасили водой (100 мл) и раствором Ν^Π (100 мл) и разбавили ЕЮАс (350 мл). Отделенный водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x300 мл), а объединенные органические экстракты высушили над №28Ο4, отфильтровали и концентрировали 1п уасио, получили неочищенный продукт, который адсорбировали на силикагеле и очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку К^1-8ер® (Те^упе Ι8ί.Ό, Ыпсо1п, Небраска) (330 г), элюируя градиентом от 10 до 50% ЕЮАс в гексане, получили трет-бутил 4((5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (26,8 г, 35,0 ммоль, выход 90%). т/ζ (Е81, положительный ион) т/ζ 766 (М+Н)+.
Этап 3. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-3-ил)-Ы,№ бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Раствор трет-бутил 4-((5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (25 г, 32,6 ммоль) в дихлорметане (150 мл, 32,6 ммоль) и трифторуксусной кислоте (150 мл, 2019 ммоль) перемешивали при ком
- 51 019700 натной температуре в течение 1 ч. Раствор концентрировали и растворили остаток в ДХМ, осторожно нейтрализовали насыщенным водным раствором NНСΟз. Водный слой экстрагировали ДХМ, а органические экстракты высушили над №28О4, отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили 4-(2-(5фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (20 г, 30,0 ммоль, выход 92%). Неочищенный продукт использовали на следующем этапе без очистки.
Этап 4. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
В 1 л трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную термометром, поместили 4-(2-(5-фтор-6метоксипиридин-3-иламино)-5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6метил-1,3,5-триазин-2-амин (25,1 г, 37,7 ммоль) в дихлорметане (500 мл, 37,7 ммоль). Суспензию перемешивали при -15°С и по каплям обработали триэтиламином (52,4 мл, 377 ммоль). Полученный раствор обработали метансульфонилхлоридом (8,92 мл, 113 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Полученную смесь обработали ультразвуком и отфильтровали твердое вещество, промыли водой и высушили 1п уасио, получили 4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин1-ил)метил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (26,5 г, 35,6 ммоль, выход 94%). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) т/ζ 744 (М+Н)+.
Этап 5. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амин.
В трехгорлую 500 мл колбу, оснащенную верхней мешалкой, термопарой и отверстием для подачи азота, поместили 4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (26,9 г, 36,2 ммоль) и ТФК (175 мл). Растворение твердых веществ было экзотермическим. После полного растворения раствор нагрели до 45°С и по каплям добавили трифторметансульфоновую кислоту (16,06 мл, 181 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем охладили до 20°С.
В отдельную 2 л колбу, оснащенную верхней мешалкой и термопарой, поместили 500 мл 10 вес.% раствора тринатрийцитрата (ад) и охладили до 0°С. Реакционную смесь по каплям добавили в охлажденный водный раствор. Продукт выпал из раствора в осадок, добавили ДХМ и перемешивали смесь при 20°С в течение 16 ч. Твердое вещество собрали фильтрацией и промыли водой, затем этанолом и высушили при пониженном давлении, получили 4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (15,06 г, 83%) в виде твердого желтого вещества, т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) т/ζ 504 (М+Н)+.
'|| \\1К (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 11.96 (з, 1Н); 8.73 (ά, 1=2.15 Гц, 1Н); 8.42 (ά, 1=2.15 Гц, 1Н); 8.37 (άά, 1=12.72, 2.15 Гц, 1Н); 8.26 (ά, 1=2.15 Гц, 1Н); 7.93 (Ьг. з., 1Н); 7.78 (Ьг. з., 1Н); 3.93 (з, 3Н); 3.50 (з, 2Н); 3.11 (Ьг. з., 4Н); 2.87 (з, 3Н); 2.45 - 2.49 (т, 4Н); 2.44 (з, 3Н).
Пример 41. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3 -иламино)-5 -(пиперазин-1 -илметил)пиридин-3 -ил)-6-метил1,3,5 -триазин-2 -амин
Этап 1. трет-Бутил 4-((6-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2ил)пиридин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -карбоксилат.
ЫНМО8 (1,519 мл, 1,0М в ТГФ, 1,519 ммоль) добавили к перемешанному раствору трет-бутил 4((6-фтор-5-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (0,220 г, 0,506 ммоль) и 5-амино-2-метоксипиридина (0,094 г, 0,759 ммоль) в ТГФ (3,00 мл, 36,6 ммоль) при 0°С и перемешивали смесь при той же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили раствором ΝΉ4α(φ и водой (10 мл каждого) и разбавили этилацетатом (10 мл). Отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл), а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над №28О4. концентрировали и очистили колоночной флэш-хроматографией (система Ι8ί.Ό СотЫПазН, Те^упе Ι8ί.Ό, Ыпсо1п, Небраска, от гексанов до 50% этилацетата в гексанах) и получили трет-бутил 4-((6-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2ил)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (0,133 г, 49%) в виде твердого желтого вещества. ЬСМ8 (ΆΡΙ-Ε8) т/ζ 538 (М+Н)+;
'|| \\1К (400 МГц, СЭС13,) δ 11.42 (з, 1Н), 8.81 (Ьг. з., 1Н), 8.36 (ά, 1=2.74 Гц, 1Н), 8.27 (Ьг. з., 1Н), 8.10 (άά, 1=8.71, 2.64 Гц, 1Н), 6.79 (ά, 1=8.80 Гц, 1Н), 3.95 (з, 3Н), 3.50 (з, 2Н), 3.43 (Ьг. з., 4Н), 2.67 (з, 3Н), 2.66 (Ьг. з., 3Н), 2.42 (Ьг. з., 4Н), 1.45 (з, 9Н).
- 52 019700
Этап 2. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин.
ТФК (2 мл, 26,0 ммоль) добавили к перемешанной смеси трет-бутил 4-((6-(6-метоксипиридин-3иламино)-5-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (66 мг, 0,123 ммоль) в ДХМ (2 мл, 31,1 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и повторно разбавили ДХМ, раствором NаΗСОз (ац) и водой (10 мл каждого). Отделенный водный слой экстрагировали ДХМ (3x10 мл), а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над №28О4 и концентрировали. Неочищенный продукт обработали аммиаком (2,0М раствор в 2-пропаноле, 2,00 мл, 92 ммоль), смесь герметично закрыли и нагревали при 90°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь концентрировали, адсорбировали на силикагелевой пробке и очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку К.еά^8еρ®. ТеМуие Ι8ί.Ό, ^^ηсο1η. Небраска (от ДХМ до 10% МеОН в ДХМ), затем промыли выделенное твердое вещество эфиром и этилацетатом и получили 4-(2-(6метоксипиридин-3-иламино)-5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (2,5 мг, 6,14 мкмоль, выход 13,45%) в виде твердого желтого вещества. ЬСМ8 (ΑΡΙ-Ε8) т/ζ 408 (М+Н)+;
!Н \\1К (400 МГц, с1.-1)\18О) δ 11.74 (Ьг. δ., 1Н), 8.69 (Ьг. δ., 1Н), 8.55 (Ьг. δ., 1Н), 8.19 (Ьг. δ., 1Н), 8.16 (Ьг. δ., 1Н), 7.87 (Ьг. δ., 1Н), 7.72 (Ьг. δ., 1Н), 6.82 (ά, 1=8.41 Гц, 1Н), 3.94-4.21 (т, 2Н), 3.84 (Ьг. δ., 3Н), 3.42 (ά, 1=13.50 Гц, 4Н), 2.84 (Ьг. δ., 4Н), 2.40-2.45 (т, 3Н), 2.32 (Ьг. δ., 1Н).
Пример 42. 5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-2-фторпиридин-3-илбороновая кислота
Этап 1. 5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-2-фторпиридин.
6-Фторникотинальдегид (ΑδутсЬет ^аЬο^аΐο^^еδ, Шс., Мο^^^δν^11е, Северная Каролина, 3,035 г, 24,26 ммоль) суспендировали в толуоле (80 мл) и этиленгликоле (1,40 мл, 25,1 ммоль) и добавили птолуолсульфоновую кислоту (Лсго8 Огдаг!^, Сее1, Бельгия, 12% в уксусной кислоте, 0,15 мл). Колбу соединили с дефлегматором и поместили на предварительно разогретую масляную баню (120°С) и перемешивали под азотом в течение 20 мин. Затем дефлегматор заменили насадкой Дина-Старка и продолжали перемешивание при 120°С в течение 25 мин. Затем реакционную смесь охладили и разбавили насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) (до охлаждения до комнатной температуры). Затем реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и ΕΐОΑс (30 мл). Слои разделили, а водную фазу экстрагировали ΕΐΘΑ^ Органические экстракты объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, концентрировали и очистили на силикагелевом фильтре (около 3 дюймов, от 40:1 ДХМ/МеОН до 30:1 ДХМ/МеОН) и получили 5-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фторпиридин (3,858 г), который использовали на следующем этапе. М8 (Ε8Ι положительный ион) т/ζ 170 (М+Н)+.
Этап 2. 5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-2-фторпиридин-3-илбороновая кислота.
Диизопропиламин (4,60 мл, 32,5 ммоль) растворили в ТГФ (80 мл) и охладили на ледяной бане. Затем через шприц добавили раствор н-бутиллития (1,6М в гексанах, 21,0 мл, 33,6 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь охладили до -78°С и через шприц по каплям добавили 5-(1,3-диоксолан-2-ил)-2фторпиридин (3,73 г, 22,1 ммоль) в виде раствора в ТГФ (12 мл) в течение 5 мин, затем промыли ТГФ (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С под азотом в течение 1 ч, затем через шприц добавили триизопропилборат (Р1ика 98+%, 8,0 мл, 34,9 ммоль) и оставили реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры. Через 4,5 ч реакцию погасили 1н. раствором №ОН (75 мл). Слои разделили, а водную фазу обработали 5н. раствором НС1 для понижения ρΗ до значения от 6 до 7. Водную фазу экстрагировали смесью 10:1 ДХМ/МеОН. К водной фазе добавили 5н. раствор НС1 для понижения ρΗ до значения около 5 и продолжали экстракцию смесью 10:1 ДХМ/МеОН. Органические экстракты объединили, концентрировали и высушили под высоким вакуумом и получили 5-(1,3-диоксолан-2-ил)-2фторпиридин-3-илбороновую кислоту (3,165 г, чистота 91%, выход 61% за два этапа). М8 (Ε8Ι положительный ион) т/ζ 214 (М+Н)+.
Пример 43. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3 -иламино)-5-(морфолинометил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин
- 53 019700
1,4-Диоксан (16 мл) и воду (3,3 мл) добавили к смеси 5-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фторпиридин-3илбороновой кислоты (0,715 г, 3,53 ммоль), 2-хлор-4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазина (0,682 г, 3,88 ммоль), Р6(РРЬ3)4 (0,408 г, 0,353 ммоль) и №ьСО3 (0,935 г, 8,82 ммоль) и нагревали суспензию при 90°С в течение 2 ч. После охлаждения смесь отфильтровали, промыли ЕЮАс (2x20 мл) и концентрировали объединенные органические фазы. Неочищенный продукт адсорбировали на пробке силикагеля и хроматографировали через предварительно упакованную силикагелевую колонку Ке61-8ер (от гексанов до 30% этилацетата в гексанах) и получили 2-(5-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фторпиридин-3-ил)-4-метил-6(метилтио)-1,3,5-триазин (0,5259 г, 1,706 ммоль, выход 48,3%) в виде твердого белого вещества. ί£'Μ8 (ΑΡΙ-Ε8) т/ζ 309 (М+Н)+.
Пример 44. 4-(2-(6-Мметоксипиридин-3-иламино)-5-(морфолинометил)пиридин-3-ил)-6-метил1,3,5 -триазин-2 -амин
Этап 1. 5-( 1,3-Диоксолан-2-ил)-№(6-метоксипиридин-3 -(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2ил)пиридин-2-амин.
υΜΜΟ8 (1,0М в ТГФ, 4,14 мл, 4,14 ммоль) добавили к перемешанному раствору 2-(5-(1,3диоксолан-2-ил)-2-фторпиридин-3-ил)-4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазина (0,425 г, 1,379 ммоль) и 5амино-2-метоксипиридина (0,257 г, 2,068 ммоль) в ТГФ (3,00 мл, 36,6 ммоль) при 0°С и перемешивали смесь при той же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили раствором МН4С1(ад) и водой (10 мл каждого) и разбавили этилацетатом (10 мл). Отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл), а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над №ь8О4. концентрировали и очистили остаток колоночной флэш-хроматографией (18СО СотЫГ1а811®. Те1е6упе 18СО, Ьтсо1и, Небраска, от гексанов до 50% этилацетата в гексанах) и получили 5-(1,3-диоксолан-2-ил)-№(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин2-амин (35 мг, 0,085 ммоль, выход 6,15%) в виде твердого желтого вещества. ί£’Μ8 (ΑΡΙ-Ε8) т/ζ 413 (М+Н)+.
Этап 2. 6-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)никотинальдегид.
2М водный раствор НС1 (1,50 мл, 3,00 ммоль) добавили к перемешанному раствору 5-(1,3диоксолан-2-ил)-№(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2амина (35 мг, 0,085 ммоль) в ТГФ (3,00 мл, 36,6 ммоль) и перемешивали смесь при 25°С в течение 2 ч. Постепенно образовался желтый осадок. Минимизировали количество летучих растворителей, собрали осадок, высушили и получили 6-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин2-ил)никотинальдегид (27 мг, 0,073 ммоль, выход 86%) в виде твердого желтого вещества. ί£'Μ8 (ΑΡΙΕ8) т/ζ 369 (М+Н)+.
Этап 3. №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(морфолинометил)пиридин-2-амин.
Морфолин (0,018 мл, 0,204 ммоль) и несколько капель АсОН (3,88 мкл, 0,068 ммоль) добавили к перемешанной суспензии 6-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2ил)никотинальдегида (25 мг, 0,068 ммоль) в ΕΐОН (3,00 мл, 51,4 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем обработали цианоборогидридом натрия (4,26 мг, 0,068 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавили водой и ΕΐОΑс (10 мл каждого). Отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл), а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над №ь8О4. концентрировали, получили неочищенный продукт, который очистили колоночной флэш-хроматографией (Ι8ί.Ό СотЬ1Г1а8Й®, Те1е6уие Ι8ί.Ό, Ыисо1и, Небраска, от ДХМ до 10% ДХМ в ΜеОН) и получили №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(4метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(морфолинометил)пиридин-2-амин (19 мг, 0,043 ммоль, выход 63,7%) в виде твердого желтого вещества. ί<.’Μ8 (ΑΡΙ-Ε8) т/ζ 440 (М+Н)+.
- 54 019700
Этап 4. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(морфолинометил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин.
Перемешанную смесь №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)-5(морфолинометил)пиридин-2-амина (19 мг, 0,043 ммоль) в 2,0М растворе NΗ3/^Р^ΟΗ (3,0 мл) герметично закрыли и нагревали при 90°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали и адсорбировали неочищенный продукт на силикагелевой пробке и очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку ВеЛ8ер®, Тс1сйупс 18СО, Ыпсо1п, Небраска (от ДХМ до 5% МеОН в ДХМ) и получили 4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(морфолинометил)пиридин-3-ил)-6-метил1,3,5-триазин-2-амин (6,00 мг, 0,015 ммоль, выход 34,0%) в виде твердого желтого вещества. ЬСМ8 (АР1Е8) т/ζ 409 (М+Н)+;
1Н МИВ (400 МГц, СПС13, тйй опе Отор οί с1.-1)\18О) δ 11.69 (Вт. 8., 1Н), 8.76 (ьг. 8., 1Н), 8.39 (ьг. 8., 1Н), 8.23 (ьг. 8., 1Н), 8.12 (ьг. 8., 1Н), 6.77 (0, 1=9.00 Гц, 1Н), 5.92 (ьг. 8., 2Н), 3.93 (ьг. 8., 3Н), 3.49 (ьг. 8., 2Н), 2.55 (Ът. 8., 3Н), 2.50 (ьг. 8., 4Н), 2.23 (ьг. 8., 4Н).
Пример 45. 4-(2 -Хлор-5 -метилпиридин-3 -ил)-6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 4-хлор-6-метил-1,3,5-триазин-2амин (0,350 г, 2 ммоль), 2-хлор-5-метилпиридин-3-илбороновую кислоту (номер по каталогу СотЫВ1оск8 ВВ-3511) (0,6 г, 3 ммоль), кристаллический карбонат натрия, моногидрат (номер по каталогу 1.Т. Вакег 3600-01) (0,450 г, 7 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (номер по каталогу химических соединений 81тет 46-Ζ150) (0,3 г, 0,2 ммоль). К смеси добавили дегазированный 1,2-диметоксиэтан (номер по каталогу Λ1άπο1ι 255527) (11 мл, 109 ммоль) и воду (1 мл, 2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе 8ιηί11ι 8уηΐЬе8^ζе^® (Рег8опа1 Сйет181ту, 1пс., Ир88а1а, Швеция) при 90°С в течение 30 мин. Смесь отфильтровали через Целит® (диатомовая земля) и промыли этилацетатом. Неочищенный продукт адсорбировали на силикагелевой пробке и очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку Вей18ер®, Те1е0упе 18СО, Ыпсо1п, Небраска (40 г), элюируя градиентом от 5 до 10% 2М Ν^/МеОН в дихлорметане, получили 4-(2-хлор-5метилпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,210 г, выход 36%).
Пример 46. №(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-метилпиридин-2-ил)-1Н-индол-4-амин
Это соединение получили по такой же методике эксперимента, как в примере 22, этап 2, используя
4-(2-хлор-5-метилпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин и 1Н-индол-4-амин (Вюпе! Ве8еатсй, Согпта11, Великобритания). ЬСМ8 (АР1-Е8) т/ζ 332 (М+Н)+.
'|| МИВ (400 МГц, с16-ОМ8О) δ 11.84 (8, 1Н); 11.34 (8, 1Н); 8.62 (ά, 1=1.17 Гц, 1Н); 8.24 (ά, 1=0.59 Гц, 1Н); 8.14 (ά, 1=0.59 Гц, 1Н); 7.84 (ά, 1=0.59 Гц, 1Н); 7.33 (ьг. 8., 1Н); 7.05 (8, 1Н); 7.04 (ά, 1=3.33 Гц, 1Н); 6.65 (ά, 1=1.17 Гц, 1Н); 3.17 (ά, 1=2.74 Гц, 3Н); 3.16 (ьг. 8., 3Н).
Пример 47. №(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-метилпиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амин
Это соединение получили по такой же методике эксперимента, как в примере 22, этап 2, используя 4-(2-хлор-5-метилпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин и 1Н-индазол-4-амин. ЬСМ8 (АР1-Е8) т/ζ 333 (М+Н)+.
'Н МИВ (400 МГц, О6-ЭМ8О) δ 13.08 (ά, 1=2.35 Гц, 1Н); 12.12 (ьг. 8., 1Н); 8.64 (ьг. 8., 1Н); 8.28 (άά, 1=3.81, 2.05 Гц, 1Н); 8.14 (ά, 1=5.28 Гц, 2Н); 7.74 (ьг. 8., 2Н); 7.31 (ά, 1=7.63 Гц, 1Н); 7.32 (ьг. 8., 1Н); 7.13 (ά, 1=12.91 Гц, 1Н); 3.32 (ά, 1=1.37 Гц, 6Н).
Пример 48. 4-(5-Бром-2-(4-метоксифениламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин
- 55 019700
Это соединение синтезировали в 2 этапа по методике из примера 45 и примера 31, этап 4, используя
5-бром-2-фторпиридин-3-илбороновую кислоту (СотЬ1-В1оскк, 1пс.) и 4-хлор-6-метил-1,3,5-триазин-2амин на первом этапе. ЬСМ8 (АР1-Е8) т/ζ 387/389 (М+Н)+.
Ή \\1В (400 МГц, б6-ИМ8О) δ 11.70 (б, 1=1.17 Гц, 1Н); 8.84 (Ьг. к., 1Н); 8.49 (б, 1=4.30 Гц, 1Н); 8.37 (Ьг. к., 1Н); 8.07 (бб, 1=4.21, 1.86 Гц, 1Н); 7.81 (Ьг. к., 1Н); 6.84 (б, 1=2.35 Гц, 1Н); 3.84 (Ьг. к., 3Н); 2.50 (б, 1=0.98 Гц, 3Н).
Пример 49. 4-(2-(6-Этоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин
4-(2-Фторпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,100 г, 0,49 ммоль), 5-амино-2этоксипиридин (СотЬ1-В1оскк, 1пс., 8ап О|едо, Калифорния), 1,4-диоксан (0,75 мл, 8,8 ммоль), (А1бг1сЬ, 81. Ьошк, Миссури) и 2н. водный раствор НС1 (0,24 мл, 0,49 ммоль) поместили в 50 мл круглодонную колбу. Суспензию перемешивали при 100°С в течение ночи. Неочищенный продукт адсорбировали на силикагелевой пробке и очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку Веб18ер®, Те1ебупе 18СО, Ьтсо1п, Небраска (40 г), элюируя градиентом от 5 до 20% метанола в дихлорметане, получили 4-(2-(6-этоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин. ЬСМ8 (АР1-Е8) т/ζ 324 (М+Н)+.
Ή \\1В (400 МГц, б6-ИМ8О) δ 11.80 (Ьг. к., 1Н); 8.83 (Ьг. к., 1Н); 8.27 (б, 1=4.11 Гц, 1Н); 8.26 (б, 1=4.11 Гц, 1Н); 8.11 (Ьг. к., 1Н); 7.82 (бб, 1=2.93, 1.56 Гц, 1Н); 8.81 (б, 1=4.11 Гц, 1Н); 6.92 (Ьг. к., 1Н); 6.86 (б, 1=9.39 Гц, 1Н); 4.28-4.37 (т, 2Н); 2.44 (Ьг. к., 3Н); 1.33 (1, 1=7.04 Гц, 3Н).
Пример 50. №-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ил)пиридин-2,5-диамин
Указанное в заголовке соединение получили по методике из примера 49, используя 4-(2фторпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин и 2,5-диаминопиридин (А1бг1сЬ). ЬСМ8 (АР1-Е8) т/ζ 295 (М+Н)+.
Ή \\1В (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 11.52 (к, 1Н); 8.75 (б, 1=7.83 Гц, 1Н); 8.74 (б1, 1=7.83, 1.08 Гц, 1Н); 8.34 (б, 1=2.74 Гц, 1Н); 8.27 (б, 1=1.76 Гц, 1Н); 8.26 (б, 1=2.15 Гц, 1Н); 7.87 (б, 1=8.80 Гц, 1Н); 7.88 (б1, 1=9.00, 1.08 Гц, 1Н); 7.68 (Ьг. к., 1Н); 6.83 (бб, 1=7.82, 4.70 Гц, 1Н); 6.62 (б, 1=8.80 Гц, 1Н); 2.42 (к, 3Н).
Пример 51. 4-Дихлор-Ы^-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин
С1
Ν(ΡΜΒ)2
Карбонат цезия (0,860 мл, 10,74 ммоль) добавили к смеси 4-хлор-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (1,10 г, 7,61 ммоль) и 1-(хлорметил)-4-метоксибензола (1,10 мл, 8,11 ммоль) в ДМФ (8,0 мл) при комнатной температуре. Через 40 мин добавили еще 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (1,10 мл, 8,11 ммоль). Еще через 1 ч снова добавили карбонат цезия (0,860 мл, 10,74 ммоль). Еще через 30 мин смесь разбавили Е1ОАс (30 мл) и отфильтровали через подушку Целита® (диатомовая земля). Фильтрат перенесли в делительную воронку, разбавили дополнительным объемом Е1ОАс и промыли водой (3x20 мл). Органический слой высушили над №ь8О4 и концентрировали. Полученную суспензию отфильтровали и промыли смесью 1:1 гексан-Е1ОАс. Фильтрат очистили хроматографией на диоксиде кремния, используя от 5 до
- 56 019700
100% ДХМ в гексане, и получили продукт в виде пластичного белого твердого вещества (1,8 г). ЬСМ8 (Е8, полож.): рассчитано для С20Н21СШ4О2: 384,1; найдено: 385,1, [М+Н]+.
'|| \\1К (400 МГц, СЭСЕ) δ 7.16 (ΐ, 1=8.12 Гц, 4Н); 6.81-6.95 (т, 4Н); 4.74 (δ, 2Н); 4.69 (δ, 2Н); 3.81 (δ, 6Н); 2.45 (δ, 3Н).
Пример 51. Альтернативная методика
С1 С1
С1
N С1
N С1
Ν ΝΗΡΜΒ
С1
Этап 1. 2,4-Дихлор-6-метил-1,3,5-триазин.
В 5 л реактор поместили 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин (180 г, 976 ммоль) и ДХМ (180 мл). К раствору, охлажденному до 0°С на бане из сухого льда, добавили метилмагния бромид (390 мл, 1171 ммоль) в течение 30 мин, пока температура реакционной смеси была ниже комнатной температуры. После добавления реакционную смесь поставили на водно-ледяную баню для сохранения стабильной внутренней температуры на уровне 20°С. После перемешивания смеси в течение ночи при комнатной температуре ее охладили до -20°С и медленно погасили ледяной водой (500 мл) (внутренняя температура поддерживалась ниже 0°С). Смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перенесли в делительную воронку. Органический слой промыли водой (500 мл) и концентрировали, получили 2,4-дихлор-6-метил1,3,5-триазин (127 г, 774 ммоль, выход 79%) в виде твердого вещества, которое использовали на следующем этапе.
Этап 2. 4-Хлор-№(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
К раствору 2,4-дихлор-6-метил-1,3,5-триазина (190 г, 1159 ммоль) в ДМФ (1500 мл) медленно, в течение 15 мин добавили (4-метоксифенил)метанамин (159 г, 1159 ммоль), поддерживая температуру ниже 20°С. Затем медленно, в течение 15 мин добавили №этил-№изопропилпропан-2-амин (222 мл, 1274 ммоль). После завершения реакции добавили ЕЮАс (2000 мл) и промыли смесь разбавленным солевым раствором (200 мл насыщенного раствора №1С1 плюс 500 мл воды), водой (500 мл), насыщенным раствором ИН4С1 (250 мл) и окончательно водой (250 мл). Органический слой концентрировали и получили 4хлор-№(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин в виде твердого вещества (290,5 г, 1097 ммоль, выход 95%). т/ζ 265,2 (М+Н).
Этап 3. 4-Хлор-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
К раствору 4-хлор-№(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (160 г, 604 ммоль) в ДМФ (800 мл) при 0°С медленно, в течение 5 мин добавили гидрид натрия (18,86 г, 786 ммоль). Медленно, в течение 15 мин добавили 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (91 мл, 665 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0-5°С в течение 30 мин и оставили нагреваться до комнатной температуры 25°С. Через 1 ч добавили холодную воду (2,5 л) и перемешивали смесь в течение ночи. Полученную суспензию отфильтровали, промыли водой (150 мл, х2), высушили и получили 4-хлор-Н^бис(4метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин в виде твердого вещества (215,3 г, 559 ммоль, выход 93%). ЬСМ8 (Е8, полож.): рассчитано для С20Н21СШ4О2: 384,1; найдено: 385,1, [М+Н]+.
'|| \\1К (400 МГц, СОС1;) δ 7.16 (ΐ, 1=8.12 Гц, 4Н); 6.81-6.95 (т, 4Н); 4.74 (δ, 2Н); 4.69 (δ, 2Н); 3.81 (δ, 6Н); 2.45 (δ, 3Н).
Пример 52. 4-(2 -Фторпиридин-3 -ил) -Ν,Ν-6κ(4 -мето ксибензил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
Смесь ацетата калия (0,38 г, 3,87 ммоль), 2-фтор-3-пиридинбороновой кислоты (0,28 г, 1,987 ммоль) и 4-хлор-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (0,60 г, 1,559 ммоль) в ДХМ (8,0 мл) упарили под азотом до сухости. Добавили ТГФ (5,0 мл), а затем добавили бис[4-(ди-трет-бутилфосфино)Ν,Ν-диметиланилин] палладия дихлорид (Ат-ρΐοδ) (0,060 г, 0,085 ммоль). Смесь нагревали на масляной бане при 80°С. Через 1 ч добавили ЕЮН (5 мл) и продолжили нагревание в течение ночи. Смесь охладили до комнатной температуры. Добавили воду (10 мл) и ДХМ (10 мл). Отделили органический слой. Водный слой экстрагировали СН2С12 и высушили органический слой над Мд8О4. Раствор отфильтровали и концентрировали ίη уасио. Оранжевое маслянистое вещество адсорбировали на силикагелевой пробке и очистили хроматографией, элюируя смесью 2:1 гексан-ацетон, и получили 4-(2-фторпиридин-3-ил)^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (80 мг, 0,180 ммоль, выход 11,52%) виде белой пены. ЬСМ8 (Е8, полож.): рассчитано для С25Н24Р^О2: 445,2; найдено: 446,2, [М+Н]+.
'|| \\1К (400 МГц, СОС1;) δ 8.49-8.62 (т, 1Н); 7.86-7.99 (т, 1Н); 7.27-7.36 (т, 1Н); 7.23 (άά, 1=8.31, 4.99 Гц, 4Н); 6.87 (ΐ, 1=8.51 Гц, 4Н); 3.81 (δ, 3Н); 4.81 (δ, 4Н); 3.80 (δ, 3Н); 2.55 (δ, 3Н).
Пример 53. 4-(2-(6-Хлорпиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил- 57 019700
1,3,5 -триазин-2 -амин
1,0М Ε1ΗΜΌ8 в ТГФ (600 мкл, 0,600 ммоль) добавили к раствору 5-амино-2-хлорпиридина (49 мг, 0,381 ммоль) и 4-(2-фторпиридин-3-ил)-Н,И-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (80 мг, 0,180 ммоль) в ТГФ (4 мл) под азотом при комнатной температуре. Образовалась темно-оранжевая смесь. Через 1,5 ч смесь нагрели примерно до 50°С. Спустя ночь, добавили еще 5-амино-2-хлорпиридин (49 мг, 0,381 ммоль) и ΓίΗΜΌ8 (600 мкл, 0,600 ммоль). Реакционную смесь нагревали еще в течение 2 ч, а затем охладили до комнатной температуры. Смесь нейтрализовали раствором НС1 (5н., 0,3 мл) и разбавили ЕЮАс (10 мл) и водой (10 мл). Водный слой дважды экстрагировали ДХМ, высушили объединенные органические слои над Иа28О4 и концентрировали. Остаток очистили на диоксиде кремния (10-80% ЕЮАс в гексане) и получили желтое маслянистое вещество (70 мг). ЬСМ8 (Е8, полож.): рассчитано для С30Н28ЕН7О2: 553,2; найдено: 554,1, [М+Н]+.
1Н НМК (400 МГц, СЭС13) δ 12.19 (δ, 1Н); 8.84 (бб, 1=7.83, 1.76 Гц, 1Н); 8.47 (б, 1=2.74 Гц, 1Н); 8.33 (бб, 1=4.70, 1.76 Гц, 1Н); 8.26 (бб, 1=8.71, 2.84 Гц, 1Н); 7.16-7.24 (т, 5Н); 6.80-6.91 (т, 5Н); 4.84 (δ, 4Н); 3.80 (б, 1=5.87 Гц, 6Н); 2.59 (δ, 3Η).
Пример 54. 4-(2-(6-Хлорпиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин
Раствор 4-(2-(6-хлорпиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-Н,И-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина (70 мг, 0,126 ммоль) в ТФК (10 мл) нагрели до 80°С. Через 24 ч смесь концентрировали до суспензии. Добавили воду (5 мл), а затем частями Иа2СО3 до щелочного рН. Смесь отфильтровали и промыли твердое вещество водой, затем МеОН, получили продукт в виде коричневого твердого вещества (39 мг). ЬСМ8 (Ε8, полож.): рассчитано для 04Η!2ΟΝ7: 313,1; найдено: 314,0, [М+Н]+.
'|| \МК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 12.16 (δ, 1Н); 8.87 (б, 1=2.74 Гц, 1Н); 8.82 (бб, 1=7.83, 1.76 Гц, 1Н); 8.48 (бб, 1=8.80, 2.74 Гц, 1Н); 8.39 (бб, 1=4.50, 1.76 Гц, 1Н); 7.92 (Ьг. δ., 1Н); 7.78 (Ьг. δ., 1Н); 7.46 (б, 1=8.61 Гц, 1Н); 7.01 (бб, 1=7.83, 4.70 Гц, 1Н); 2.44 (δ, 3Н).
Пример 55. N-(3-(6-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амин
Этап 1. Ν-(3 -(6-метил-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4-ил)пиридин-
2-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2Н-индазол-4-амин.
Раствор 2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2Н-индазол-4-амина (80,2 мг, 369 мкмоль) и 4-(2фторпиридин-3-ил)-6-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина (112,0 мг, 357 мкмоль) в ТГФ (1,0 мл) перемешивали на ледяной бане и по каплям обработали ЕгНМО8 (1,0М в ТГФ, 1,1 мл, 3 экв.). Смесь перемешивали в течение 45 мин, а затем погасили водой (0,1 мл). Смесь экстрагировали в ЕЮАс из насыщенного водного раствора NаΗСО3, высушили (Мд8О4) и концентрировали, получили темный остаток. Остаток очистили флэш-хроматографией на диоксиде кремния (25-30% ЕЮАс/гексан) и получили N-(3-(6-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Η-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4ил)пиридин-2-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2Н-индазол-4-амин (56,9 мг, выход 31,2%) в виде желтого маслянистого вещества.
'Н \МК (400 МГц, СЭС13) δ 11.97 (Ьг. δ, 1Н); 8.43-8.53 (т, 1Н); 8.30-8.42 (т, 3Н); 7.96 (Ьг. δ., 1Н); 7.38-7.48 (т, 1Н); 7.34 (б, 1=7.43 Гц, 1Н); 6.94-7.03 (т, 1Н); 6.16 (б, 1=10.17 Гц, 1Н); 5.71 (б, 1=9.00 Гц, 1Н); 4.14 (б, 1=9.98 Гц, 2Н); 3.73-3.95 (т, 2Н); 3.04 (δ, 3Н); 2.58-2.76 (т, 1Н); 2.26-2.39 (т, 1Н); 1.94-2.25 (т, 4Н); 1.59-1.93 (т, 6Н). т/ζ (Ε8Ι, +уе) 511,1 (М+Н)+.
Этап 2. N-(3-(6-метил-1Η-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амин.
Раствор N-(3-(6-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Η-пираозоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)пири
- 58 019700 дин-2-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2Н-индазол-4-амина (56,9 мг, 111 мкмоль) в ДХМ (1 мл) и МеОН (2 мл) обработали (+/-)-10-камфорсульфоновой кислотой (57 мг, 2,2 экв.) и перемешивали в течение 16 ч. Анализ ЬСМ8 показал полное одинарное снятие защиты и лишь небольшое количество соединения с полностью снятой защитой. Добавили дополнительное количество (+/-)-10-камфорсульфоновой кислоты (57 мг, 2,2 экв.) и перемешивали раствор при 60°С в течение 1 ч, после чего реакция была завершена. Смесь концентрировали и очистили катионообменной хроматографией с сильным катионообменником, промывая МеОН и элюируя 2н. раствором КН3/МеОН, получили N-(3-(6-метил-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амин (35 мг, выход 87%) в виде твердого коричневого вещества. Анализ 1Н ЯМР свободного основания, полученного таким образом, дал широкие сигналы, поэтому небольшое количество основания перевели в НС1 соль для улучшения 1Н ЯМР анализа, растворив его в МеОН, содержащем 2 капли 2М водного раствора НС1, с последующей концентрацией до сухости.
НС1 соль: Ίί КМК (400 МГц, 6..-ОМ8О) δ 14.18 (Ьг. к., 1Н); 11.38 (к, 1Н); 10.43 (к, 1Н); 9.76 (к, 1Н); 9.42 (б, 1Н); 9.04 (к, 1Н); 8.64 (б, 1Н); 8.46 (к, 1Н); 7.85-7.98 (т, 2Н); 7.69 (б, 1=9.54 Гц, 1Н); 2.14 (к, 3Н). т/ζ (Е81, +уе) 343.0 (М+Н)+.
Пример 56. N-(3-(2-меτил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индол-4-амин
6-(2-Фторпиридин-3-ил)-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин (270 мг, 0,862 ммоль) и 4-аминоиндол (159,3 мг, 1,205 ммоль) суспендировали в Е!ОН (5,0 мл), а затем добавили водный раствор соляной кислоты (5н., 0,21 мл, 1,1 ммоль). Реакционную колбу соединили с дефлегматором, поместили на предварительно разогретую масляную баню (100°С) и перемешивали в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили 2н. раствором аммиака в МеОН (4,0 мл) и оставили на ночь. Затем смесь концентрировали, обработали ДМФ и отфильтровали. Твердое вещество промыли ДХМ, фильтрат концентрировали и очистили препаративной ЖХВД (от 10 до 100% МеС^вода с 0,1% ТФК в течение 30 мин с общей скоростью потока 100 мл/мин). Фракции с продуктом собрали, концентрировали и отфильтровали через силикагелевую пробку (около 1 дюйма) со смесью 10:1 ДХМ/2н. аммиак в МеОН и получили N-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индол-4-амин (13,7 мг, 5%). М8 (Е81 положительный ион) т/ζ 342 (М+Н)+.
!Н КМК (б6-ЭМ8О, 400 МГц) δ 13.60 (к, 1Н), 12.44 (к, 1Н), 11.16 (к, 1Н), 9.77 (б, 1=7.04 Гц, 1Н), 8.61 (к, 1Н), 8.37 (бб, 1=4.69 Гц, 1.76 Гц, 1Н), 8.05 (бб, 1=6.85 Гц, 1.56 Гц, 1Н), 7.37 (!, 1=2.64 Гц, 1Н), 7.11-7.04 (т, 2Н), 7.01 (бб, 1=7.82 Гц, 4.69 Гц, 1Н), 6.72 (к, 1Н), 2.92 (к, 3Н).
Пример 57. N-(3-(2-меτил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амин
6-(2-Фторпиридин-3-ил)-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин (24,9 мг, 0,079 ммоль) и 1Н-индазол-4-амин (Вюпе! КекеагсЬ, СогтуаП, Великобритания, 13,8 мг, 0,104 ммоль) суспендировали в Е!ОН (0,9 мл) и добавили водный раствор соляной кислоты (5М, 0,020 мл, 0,10 ммоль). Реакционную колбу соединили с дефлегматором и поместили на предварительно разогретую масляную баню (100°С) и перемешивали реакционную смесь в течение 90 мин. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры и обработали 2н. раствором аммиака в МеОН. В отдельной колбе суспендировали 6-(2фторпиридин-3-ил)-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин (295 мг, 0,943 ммоль) и 1Ниндазол-4-амин (Вюпе! Кекеагсй, Согп\уа11, Великобритания, 173,3 мг, 1,302 ммоль) в Е!ОН (9,5 мл) и добавили водный раствор соляной кислоты (5н., 0,23 мл, 1,2 ммоль). Реакционную колбу соединили с дефлегматором и поместили на предварительно разогретую масляную баню (100°С) и перемешивали в течение 75 мин. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры и обработали 2н. раствором аммиака в МеОН (4,8 мл).
Две реакционные смеси объединили, концентрировали, промыли ДМФ и ДХМ и отфильтровали. Фильтрат концентрировали и очистили препаративной ЖХВД (от 10 до 100% МеСХ/вода с 0,1% ТФК в течение 30 мин с общей скоростью потока 100 мл/мин). Фракции с продуктом собрали, концентрировали и отфильтровали через силикагелевую пробку (около 1 дюйма) со смесью 10:1 ДХМ/2н. раствор аммиака в МеОН, получили N-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амин (33,9 мг, выход
- 59 019700
10%). Μ8 (Е81 положительный ион) т/ζ 343 (М+Н)+.
Ή ΝΜΚ (б6-ПЫ8О, 400 МГц) δ 13.12 (8, 1Н), 12.72 (8, 1Н), 9.78 (8, 1Н), 8.62 (8, 1Н), 8.41 (бб, 1=4.50 Гц, 1.76 Гц, 1Н), 8.27 (8, 1Н), 8.10 (б, 1=7.43 Гц, 1Н), 7.33 (1, 1=8.02 Гц, 1Н), 7.17 (б, 1=8.22 Гц, 1Н), 7.09 (бб, 1=7.83 Гц, 4.69 Гц, 1Н), 2.94 (8, 3Н).
Пример 58. №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-амин
Этап 1. 6-Метокси-№(3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2ил)пиридин-3 -амин.
Раствор 6-(2-фторпиридин-3-ил)-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурина (190 мг, 606 мкмоль) и 6-метоксипиридин-3-амина (94,1 мг, 758 мкмоль) (А1бг1сП, 81. Ьош8, Миссури) в ТГФ (2,0 мл) охладили на ледяной бане и обработали □41^08 (3,0 мл, 3,0 ммоль) (1,0М раствор в ТГФ). Получили раствор кроваво-красного цвета. Смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем погасили водой (0,1 мл). Смесь экстрагировали в Е1ОАс из насыщенного водного раствора NаНСОз, концентрировали и очистили флэш-хроматографией на диоксиде кремния (от 25 до 50% Е1ОАс/гексан; желтая полоска из колонки) и полчили 6-метокси-№(3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)пиридин-
3-амин (96,3 мг, выход 38,0%) в виде кристаллического желтого вещества.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, с1.-1)\18О) δ 12.50 (8, 1Н); 9.72 (бб, 1=7.82, 1.71 Гц, 1Н); 8.87 (8, 1Н); 8.53 (б, 1=2.69 Гц, 1Н); 8.32 (бб, 1=4.65, 1.96 Гц, 1Н); 8.18 (бб, 1=8.93, 2.81 Гц, 1Н); 7.01 (бб, 1=7.82, 4.65 Гц, 1Н); 6.85 (б, 1=9.05 Гц, 1Н); 5.80-5.89 (т, 1Н); 3.97-4.12 (т, 1Н); 3.85 (8, 3 Н); 3.67-3.82 (т, 1Н); 2.89 (8, 3 Н); 2.27-2.38 (т, 1Н); 1.93-2.12 (т, 2Н); 1.72-1.88 (т, 1Н); 1.55-1.70 (т, 2Н). т/ζ (Е81, +уе) 418.1 (Μ +1)'.
Этап 2. №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-амин.
Раствор 6-метокси-№(3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)пиридин-3-амина (95,3 мг, 228 мкмоль) в 2н. водном растворе НС1 (2,0 мл, 4 ммоль) быстро нагрели при 100°С на масляной бане, а затем нагреватель отключили и оставили реакционную смесь медленно остывать. Раствор концентрировали и очистили катионообменной хроматографией с сильным катионообменником (8СХ), промывая ΜеОН и элюируя 2н. раствором NНз/ΜеОН, получили №(6-метоксипиридин-3ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-амин (72 мг, выход 95%) в виде твердого оранжевого вещества.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 13.60 (Ьг. 8., 1Н); 12.68 (8, 1Н); 9.80 (бб, 1=7.82, 1.96 Гц, 1Н); 8.60 (8, 1Н); 8.54 (б, 1=2.69 Гц, 1Н); 8.31 (бб, 1=4.65, 1.96 Гц, 1Н); 8.20 (бб, 1=8.92, 2.81 Гц, 1Н); 7.00 (бб, 1=7.95, 4.77 Гц, 1Н); 6.85 (б, 1=8.80 Гц, 1Н); 3.85 (8, 3Н); 2.86 (8, 3Н). т/ζ (Е81, +уе) 334.0 (Ы+Н)+.
Пример 59. 6-(5-Хлор-2-фторпиридин-3-ил)-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин
6-Хлор-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин (0,500 г, 1,979 ммоль) и 5-хлор-2фторпиридин-3-илбороновую кислоту (1,388 г, 7,91 ммоль) (СотЬ1-В1оск8, 1пс., 8ап О1едо, Калифорния) в ТГФ (25 мл) поместили в 100 мл круглодонную колбу. К смеси добавили ацетат калия (0,583 г, 5,94 ммоль), а затем воду (1 мл). Смесь вакуумировали, а затем заполнили газообразным азотом. Затем в смесь добавили бис(ди-трет-бутил (4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(11) (0,050 г) (А1бг1сП, 81. Ьои18, Миссури). Смесь вакуумировали, а затем заполнили азотом. Колбу соединили с дефлегматором и поместили на предварительно разогретую (90°С) масляную баню и оставили перемешиваться под инертной атмосферой на 2 ч. Ход реакции контролировали по анализу ΕΟΜ8, который показал практически полное образование желаемого продукта. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой (10 мл) и экстрагировали СН2С12 (3х25 мл). Органические экстракты промыли насыщенным водным раствором №ьСО3, (1х20 мл) и высушили над №28О4. Раствор отфильтровали и концентрировали 1п уасио, получили неочищенный продукт в виде светло-коричневого маслянистого вещества. Неочищенный материал адсорбировали на силикагелевой пробке и очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку Реб|-8ер Яеб|8ер®, Те1ебупе 18СО, Ыпсо1п, Небраска (120 г), элюируя градиентом от 1 до 40% Е1ОАс в СН2С12, получили 6-(5-хлор-2-фторпиридин-3ил)-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин (0,502 г, 1,443 ммоль, выход 73,0%) в виде твердого желтого вещества.
- 60 019700
Ή ХМК (400 МГц, ГОСТ) δ 8.37-8.45 (т, 1Н); 8.27-8.33 (т, 2Н); 5.79-5.92 (т, 1Н); 4.14-4.26 (т, 1Н); 3.74-3.91 (т, 1Н); 2.89 (к, 3Н); 1.96-2.25 (т, 3Н); 1.63-1.91 (т, 3Н). т/ζ (Е8^ +νе) 348 (М+Н)+.
Пример 60. N-(5-хлор-3-(2-меτил-9-(τеτрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)-1(тетрагидро-2Н-пиран-2 -ил) - 1Н-индазол-4 -амин
Раствор 6-(5-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурина (75,3 мг, 217 мкмоль) и 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-4-амина (49,4 мг, 227 мкмоль) в ТГФ (1,0 мл) охладили на ледяной бане и по каплям обработали ЫНМОВ в ТГФ (0,68 мл 1,0М раствора, 3 экв.), получив раствор глубокого красного цвета. Смесь перемешивали в течение 45 мин, а затем погасили водой (0,1 мл). В результате экстракции в ЕЮАс из насыщенного водного раствора NаНСО3, высушивания (М§8О4) и концентрации получили маслянистое вещество глубокого желтого цвета. В результате очистки флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 40% ЕЮАс/гексан, получили N-(5-хлор-3-(2метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Ниндазол-4-амин (96,8 мг, выход 82,0%) (желтая полоска на колонке) в виде ярко-желтого твердого веще ства.
Ή ХМК (400 МГц, ГОСТ) δ 12.70 (Ьг. к., 1Н); 9.82 (б, 1=2.74 Гц, 1Н); 8.21-8.40 (т, 3Н); 8.06 (бб, 1=7.53, 1.66 Гц, 1Н); 7.42 (ί, 1=8.02 Гц, 1Н); 7.20-7.30 (т, 1Н); 5.87 (бб, 1=10.47, 2.25 Гц, 1Н); 5.72 (бб, 1=9.59, 2.54 Гц, 1Н); 4.15-4.28 (т, 1Н); 4.02-4.12 (т, 1Н); 3.70-3.88 (т, 2Н); 3.00 (к, 3Н); 2.52-2.71 (т, 1Н); 1.98-2.27 (т, 5Н); 1.58-1.92 (т, 6Н). т/ζ (Е8Т, +νе) 545.1 (М+Н)+.
Пример 61. N-(5-хлор-3-(2-меτил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амин
Раствор N-(5-хлор-3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)-1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индаозол-4-амина (96,8 мг, 178 мкмоль в ДХМ/МеОН (4,0 мл, 1:1) обработали (+/-)-10-камфорсульфоновой кислотой (8СА) (91 мг, 391 мкмоль) и перемешивали смесь, помещенную на масляную баню, при 40°С. Нагреватель отключили и перемешивали смесь в течение 16 ч. Анализ ЬСМ8 показал преимущественное одинарное снятие защиты, поэтому добавили еще 90 мг С8А (итого 4,4 экв.). Смесь нагревали при 40°С, пока анализ ЬСМ8 не показал полное снятие защиты. Смесь охладили и очистили ионообменной хроматографией (промывая МеОН, элюируя 2 н. ИН3/МеОН). Продукт концентрировали, поглотили МеОН (3 мл), диспергировали и оставили стоять. Кристаллизовался Ν(5-хлор-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амин (55 мг, выход 82%), его собрали фильтрацией в виде оранжевого твердого вещества. Анализ Ή ЯМР свободного основания, полученного таким образом, дал широкие сигналы, поэтому небольшое количество основания перевели в НС1 соль для улучшения 'Н ЯМР анализа, растворив его в МеОН, содержащем 2 капли 2М водного раствора НС1 с последующей концентрацией до сухости.
НС1 соль: Ή ХМК (400 МГц, 66ЮМ8О) δ 11.29 (Ьг. к., 1Н); 10.17 (Ьг. к., 1Н); 10.04 (к, 1Н); 9.27 (б, 1=2.69 Гц, 1Н); 8.93 (к, 1Н); 8.40 (к, 1Н); 8.30 (б, 1=2.69 Гц, 1Н); 7.89 (б, 1=9.54 Гц, 1Н); 7.52 (б, 1=9.54 Гц, 1Н); 2.15 (к, 3Н). т/ζ (Е8Т +νе) 377.0 (М+Н)+.
Пример 62. 5-Хлор-N-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Нпурин-6-ил)пиридин-2-амин
Раствор 6-метоксипиридин-3-амина (0,357 г, 2,88 ммоль) (источник: А1бг1сН) в ТГФ (10 мл) обрабо- 61 019700 тали литий бис(триметилсилил)амидом (5,03 мл, 5,03 ммоль) (источник: А1йпс11) и перемешивали смесь под инертной атмосферой в течение 20 мин. Затем в смесь добавили 6-(5-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-2метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин (0,500 г, 1,438 ммоль) и перемешивали смесь в течение ночи. Реакционную смесь разбавили ДХМ и солевым раствором. Органический слой собрали экстракцией водного слоя с ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ίη ν;κιιο. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией 18СО, Те1ейупе 18СО, υικ:ο1η. Небраска (колонка 120 г), используя градиент 10-60% Е1ОАс/ДХМ в течение 37 мин. Фракции с желаемым продуктом объединили и концентрировали, получили 5-хлор-Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-амин (0,590 г, 1,306 ммоль, выход 91%) в виде твердого желтого вещества, т/ζ (Е81, +νе) 452 (М+Н)+.
!Н ΝΜΚ (400 МГц, ГОСТ) δ 9.76 (8, 1Η); 8.40 (8, 1Η); 8.23 (8, 1Η); 8.16 (8, 2 Н); 7.19 (8, 1Η); 6.75 (й, 1=8.80 Гц, 1Η); 5.80 (й, 1Η); 4.14 (й, 1Η); 3.91 (8, 4Η); 3.76 (1, 1Η); 2.83 (8, 3Η); 1.46-2.25 (т, 5Η).
Пример 63. 6-(5-Бром-2-фторпиридин-3-ил)-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 6-хлор-2-метил-9-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-9Н-пурин (0,525 г, 2 ммоль), 5-бром-2-фторпиридин-3-бороновую кислоту (0,5 г, 2 ммоль) (А1£а Ае8аг, Уатй Η111, Массачусетс), карбонат калия (0,5 г, 9 ммоль) (А1йпс11, 81. Εοπί8, Миссури), дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорид палладия(11) дихлорметановый аддукт (0,2 г, 0,2 ммоль) (81гет СНетюаК 1пс., №^υιγροή, Массачусетс). Добавили бескислородную смесь 1,2диметоксиэтана (10 мл, 96 ммоль) (А1йпс11, 81. Εοπί8, Миссури) и воды (1 мл). Кислород из пробирки удаляли в течение 5 мин, затем ее закрыли и перемешивали реакционную смесь при 100°С в течение 2 ч. Неочищенный продукт адсорбировали на силикагелевой пробке и очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку Кей18ер®, Те1ейупе 18СО, Еш^Ы, Небраска (120 г), элюируя градиентом от 20 до 80% этилацетата в гексане, получили 6-(5-бром-2-фторпиридин-3-ил)-2метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-9Н-пурин, т/ζ (Е81, +νе) 392/394 (М+Н)+.
Пример 64. К(5-бром-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амин
Раствор 6-(5-бром-2-фторпиридин-3-ил)-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурина (0,250 г, 0,637 ммоль) и 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-4-амина (0,138 г, 0,637 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали при 0°С и по каплям обработали лития бис(триметилсилил)амидом, 1,0М раствор в ТГФ (1,912 мл, 1,912 ммоль) (номер по каталогу А1йпс11 225770) и перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Смесь погасили водой (10 мл), разбавили водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном. Неочищенный материал адсорбировали на силикагелевой пробке и очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку Кей1-8ер Кей18ер®, Те1ейупе 18СО, Ет^Ы, Небраска (40 г), элюируя градиентом от 5 до 10% 2М ^^з^еОИ в дихлорметане, получили К(5-бром-3-(2-метил-9(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-4-амин в виде желтых кристаллов. Продукт обработали дихлорметаном (5 мл) и трифторуксусной кислотой (5 мл) (А1йпс11, 81. Εοπί8, Миссури) и получили К(5-бром-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4амин, т/ζ (Е81, +νе) 421/423 (М+Н)+.
!Н ΝΜΚ (400 МГц, с16-1)\18О) δ 13.75 (Ьг. 8., 1Η); 13.25 (Ьг. 8., 1Η); 12.85 (Ьг. 8., 1Η); 8.69 (Ьг. 8., 1Η); 8.48 (Ьг. 8., 1Η); 7.99 (Ьг. 8., 1Η); 7.32 (Ьг. 8., 1Η); 7.23 (Ьг. 8., 1Η); 2.93 (8, 3Η).
Пример 65. К(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амин
- 62 019700
Ε
Это соединение синтезировали по такой же методике, как описано в примере 63 и примере 64, используя на первом этапе 2-фтор-5-(трифторметил)пиридин-3-илбороновую кислоту (АшсЬет, ЬЬС, ΝοΗΐι ВгитМск, Нью-Джерси) вместо 5-бром-2-фторпиридин-3-бороновой кислоты, т/ζ (Ε8Ι, +νе) 411 (М+Н)+.
!Н \\1К (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 13.24 (Ьг. δ., 1Н); 10.26 (Ьг. δ., 1Н); 8.72 (Ьг. δ., 1Н); 8.28 (Ьг. δ., 1Н); 7.96-8.05 (т, 1Н); 7.37 (Ьг. δ., 1Н); 7.30 (ά, 1=2.35 Гц, 1Н); 7.31 (Ьг. δ., 1Н); 2.93 (Ьг. δ., 3Н).
Пример 66. 2-Метокси-Ы-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)пиримидин-5-амин
Указанное в заголовке соединение получили по такой же методике, как описано в примере 58, заменив на первом этапе 5-амино-2-метоксипиримидин (Куан 8с1ет|Пс, Ьчс., М1. Ρ1еаδаиΐ, Южная Каролина), т/ζ (Ε8Ι, +νе) 335 (М+Н)+.
!Н \\1К (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 13.62 (Ьг. δ., 1Н); 12.63 (Ьг. δ., 1Н); 9.00 (δ, 2Н); 8.60 (δ, 1Н); 8.32 (άά, 1=4.50, 1.76 Гц, 1Н); 7.04 (άά, 1=7.82, 4.69 Гц, 1Н); 3.92 (δ, 3Н); 2.85 (δ, 3Н).
Пример 67. 3-Бром-5-(бромметил)-2-фторпиридин
Ν-Бромсукцинимид (4,732 г, 26,59 ммоль) и перекись бензоила (0,1356 г, 0,5598 ммоль) добавили к раствору 3-бром-2-фтор-5-метилпиридина (Ма1пх Iηиονаί^οи Ьчс., Мοиΐ^еа1, Квебек, Канада, 5,318 г, 27,99 ммоль) в СС14 (50 мл) и нагревали смесь при умеренной дефлегмации под атмосферой Ν2 в течение 16 ч. Смесь отфильтровали, промыли СС14, а остаток концентрировали и очистили флэш-хроматографией на диоксиде кремния (от 1 до 1,5% ΕЮΑс/гексан), получили 3-бром-5-(бромметил)-2-фторпиридин (1,593 г, выход 21,17%) в виде твердого белого вещества.
!Н \\1К (400 МГц, СЭС13) δ 8.15 (δ, 1Н); 8.03 (άά, 1=8.02, 2.15 Гц, 1Н); 4.43 (δ, 2 Н); 19Р \\1К (376 МГц, СЭСк) δ 65.17 (Ьг. δ., 1Р). Образец плохо ионизировался в режиме Ε8Ι+.
Пример 68. 3-Бром-2-фтор-5-((4-метоксибензилокси)метил)пиридин
3-Бром-5-(бромметил)-2-фторпиридин (5,63 г, 20,9 ммоль) растворили в МеСN (135 мл) и добавили
4-метоксибензиловый спирт (5,20 мл, 41,9 ммоль), оксид серебраЦ) (7,169 г, 30,9 ммоль) и тетрабутиламмония йодид (2,208 г, 5,98 ммоль). Реакционную колбу накрыли алюминиевой фольгой и перемешивали смесь под азотом при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровали через подушку Целита® (диатомовая земля), промыли ДХМ, МеОН и МеСК Фильтрат концентрировали и очистили на силикагелевой колонке (от 3:1 до 2:1 до 3:2 смеси гексаны/ДХМ до 3:2 смеси ДХМ/гексаны до 2:1 смеси ДХМ/гексаны до 3:1 смеси ДХМ/гексаны до ДХМ) и получили 3-бром-2фтор-5-((4-метоксибензилокси)метил)пиридин (1,62 г, 24%). М8 (Ε8Ι положительный ион) т/ζ 326/328 (М+Н)+.
Пример 69. 2-Фтор-5-((4-метоксибензилокси)метил)пиридин-3-илбороновая кислота
ОН
I
3-Бром-2-фтор-5-((4-метоксибензилокси)метил)пиридин (1,615 г, 4,952 ммоль) растворили в ΡΜ^ (25,0 мл) и охладили реакционную колбу под азотом на бане из сухого льда и ацетона. Затем через
- 63 019700 шприц добавили раствор н-бутиллития (Ника, ВисНк, Швейцария, 1,6М в гексане, 3,7 мл, 5,9 ммоль), в результате чего раствор стал желтым. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин, а затем через шприц добавили триизопропилборат (А1Га Аекаг, \Уагб Н111, Массачусетс, 98+%, 1,7 мл, 7,2 ммоль). Реакционную смесь оставили медленно нагреваться до комнатной температуры и через 90 мин убрали баню из сухого льда и ацетона. Еще через 25 мин реакционную смесь погасили водой и разбавили 10:1 смесью ДХМ/МеОН. Двухфазный раствор обработали 5н. раствором НС1 для понижения рН водной фазы от 9 до 4 и экстрагировали водную фазу смесью 10:1 ДХМ/МеОН. Органические экстракты концентрировали и высушили под высоким вакуумом на водяной бане (около 45-60°С), затем твердое вещество промыли Е12О и снова высушили под высоким вакуумом при комнатной температуре в течение выходных дней и получили 2-фтор-5-((4-метоксибензилокси)метил)пиридин-3-илбороновую кислоту (1,389 г, чистота 68%, выход 66%). М8 (Е81 положительный ион) т/ζ 292 (М+Н)+.
Пример 70. 6-(2-Фтор-5-((4-метоксибензилокси)метил)пиридин-3 -ил)-2-метил-9-(тетрагидро-2Нпиран-2 -ил) -9Н -пурин
6-Хлор-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин (38,7 мг, 0,153 ммоль), 2-фтор-5-((4метоксибензилокси)метил)пиридин-3-илбороновую кислоту (51,2 мг, 0,176 ммоль), карбонат калия (87,8 мг, 0,635 ммоль и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11), комплекс с дихлорметаном (21,0 мг, 0,0257 ммоль) суспендировали в ИМЕ (1,0 мл) и воде (0,30 мл). Колбу соединили с дефлегматором и поместили на предварительно разогретую масляную баню (100°С) и перемешивали под азотом в течение 2 ч, охладили до комнатной температуры. В отдельной колбе суспендировали 6-хлор-2-метил-9(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин (933 мг, 3,69 ммоль), 2-фтор-5-((4-метоксибензилокси)метил)пиридин-3-илбороновую кислоту (1,338 г, 4,597 ммоль), карбонат калия (2,096 г, 1,517 мкмоль) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11), комплекс с дихлорметаном (360,9 мг, 0,4419 ммоль) в ИМЕ (15 мл) и воде (4,0 мл). Через суспензию пропускали азот в течение около 30 с, а за тем колбу соединили с дефлегматором и поместили на предварительно разогретую масляную баню (100°С) и перемешивали под азотом. Через 1 ч и 45 мин реакционную смесь охладили до комнатной температуры. Обе реакционные смеси объединили и пипеткой удалили водную фазу. Затем объединенные реакционные смеси отфильтровали через подушку Целита® (диатомовая земля), которую промыли ДХМ и МеОН. Фильтрат концентрировали и обработали Е12О. Поскольку осадок не образовался, то смесь концентрировали и очистили остаток на силикагелевом фильтре (около 3 дюймов, от 50:1 смеси ДХМ/2н. аммиака в МеОН до 25:1 смеси ДХМ/2н. аммиака в МеОН до 10:1 смеси ДХМ/2н. аммиака в МеОН). Примечание: продукт элюируется со смесью 50:1 ДХМ/2н. аммиак. Фракции с продуктом собрали, концентрировали и высушили под высоким вакуумом в течение ночи, получили 6-(2-фтор-5-((4-метоксибензилокси)метил)пиридин-3-ил)-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин (1,688 г, чистота 69%, выход 68%). М8 (Е81 положительный ион) т/ζ 464 (М+Н)+.
Пример 71. №(5-((4-метоксибензилокси)метил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)-1Ниндол-4-амин
Ν'
6-(2-Фтор-5-((4-метоксибензилокси)метил)пиридин-3-ил)-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)9Н-пурин (171,2 мг, 0,3694 ммоль) и 4-аминоиндол (А1бг1сЬ, 81. Ьошк, Миссури, 69,2 мг, 0,524 ммоль) суспендировали в Е1ОН (2,0 мл) и добавили соляную кислоту (ТТ. Вакег, РЫШркЬигд, Нью-Джерси, 5н., 0,090 мл, 0,45 ммоль). Колбу соединили с дефлегматором и поместили на предварительно разогретую масляную баню (100°С) и перемешивали в течение около 105 мин. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили МеОН и 2н. раствором аммиака в МеОН. Реакционную смесь концентрировали и обработали ДМФ и ДХМ и отфильтровали. Фильтрат снова отфильтровали, твердое вещество снова промыли ДХМ. Этот фильтрат концентрировали и очистили ЖХВД (от 10 до 100% МеС^вода с 0,1% ТФК в течение 30 мин с общей скоростью потока 100 мл/мин). Фракции с продуктом собрали, концентрировали и отфильтровали через силикагелевый фильтр (около 1 дюйма, смесь 10:1 ДХМ/2н. аммиака в МеОН) и получили №(5-((4-метоксибензилокси)метил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6
- 64 019700 ил)пиридин-2-ил)-1Н-индол-4-амин (13,1 мг, выход 7%). М8 (Е8I положительный ион) ш/ζ 492 (М+Н)+.
'|| ΝΧ1Κ (б6-ЭМ8О, 400 МГц) δ 12.49 (8, 1Н), 11.17 (8, 1Н), 9.84 (8, 1Н), 8.64 (8, 1Н), 8.33 (8, 1Н), 8.04 (б, 1=6.85 Гц, 1Н), 7.38-7.32 (т, 3Н), 7.12-7.04 (т, 2Н), 6.93 (б, 1=8.80 Гц, 2Н), 6.72 (8, 1Н), 4.53 (8, 2Н), 4.51 (8, 2Н), 3.75 (8, 3Н), 2.92 (8, 3Н).
Пример 72. (6-(1Н-Индазол-4-иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)метанол
Этап 1. №(5-((4-метоксибензилокси)метил)-3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)пиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-4-амин.
6-(2-Фтор-5-((4-метоксибензилокси)метил)пиридин-3-ил)-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)9Н-пурин (1,223 г, 2,634 ммоль) и 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-4-амин (0,596 г, 2,74 ммоль) растворили в ТГФ (23,5 мл) и охладили колбу на водно-ледяной бане под азотом. Затем через шприц добавили ЫНМЭЗ (1,0М в ТГФ, 7,8 мл, 7,8 ммоль) и перемешивали реакционную смесь под азотом при 0°С в течение 35 мин. Затем реакционную смесь погасили водой (40 мл) и разбавили водой (40 мл), затем экстрагировали ДХМ и смесью 10:1 ДХМ/МеОН. Для разрушения эмульсии добавили насыщенный солевой раствор. Органические экстракты собрали, концентрировали и очистили на силикагелевом фильтре (около 3 дюймов, от 50:1 ДХМ/2н. аммиака в МеОН до 40:1 ДХМ/2н. аммиака в МеОН), получили Ν-(5((4-метоксибензилокси)метил)-3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)-
1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-2-амин (1,343 г, чистота 54%, выход 43%). М8 (Е8I положительный ион) ш/ζ 661 (М+Н)+.
Этап 2. (6-(1Н-Индазол-4-иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)метанол. №(5-((4-метоксибензилокси)метил)-3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)пиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-4-амин (19,8 мг, 0,0300 ммоль) растворили в ДХМ (1,0 мл) и добавили ТФК (0,10 мл), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 2 ч добавили еще ТФК (0,15 мл) и продолжали перемешивание. Еще через 1 ч реакционную смесь погасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (3,8 мл), реакционную смесь перемешивали в течение около 10 мин. В отдельной колбе растворили №(5-((4-метоксибензилокси)метил)-3-(2метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Ниндазол-4-амин (178,5 мг, 0,2701 ммоль) в ДХМ (5,0 мл) и добавили ТФК (0,50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч, затем добавили еще ТФК (0,75 мл) и продолжали перемешивание. Еще через 1 ч снова добавили ТФК (0,80 мл) и продолжали перемешивание. Через 45 мин реакционную смесь разбавили ДХМ (5 мл) и погасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Обе реакционные смеси объединили и оставили на ночь. Слои разделили и добавили насыщенный солевой раствор для облегчения разрушения эмульсий. Водную фазу экстрагировали смесью 10:1 ДХМ/МеОН. Однако анализ ЬСМЗ показал, что оба органических экстракта и водная фаза содержат продукт. Поэтому их объединили, концентрировали и обработали смесью 10:1 ДХМ/МеОН и отфильтровали. Твердое вещество промыли ДХМ и МеОН. Фильтрат концентрировали и обработали ДХМ и МеОН и снова отфильтровали. Фильтрат снова концентрировали и быстро высушили под высоким вакуумом, затем повторно растворили в ДХМ и МеОН, концентрировали и высушили под высоким вакуумом в течение выходных дней. Вещество растворили в МеОН и ДМСО, концентрировали и повторно промыли ЕьО, промывочные растворы отбросили. Затем материал растворили в ЕЮАс и МеОН, концентрировали, обработали водой и отфильтровали. Твердое вещество промыли водой, собрали и отставили в сторону. Фильтрат снова отфильтровали (твердое вещество выпало в осадок) и промыли это твердое вещество водой. Фильтрат от второй фильтрации отбросили и объединили твердые продукты двух партий, обработали МеОН и отфильтровали. По данным ЬСМЗ твердое вещество не было чистым, поэтому фильтрат и твердое вещество объединили, концентрировали и очистили ЖХВД (от 10 до 100% МеС^/вода с 0,1% ТФК в течение 30 мин с общей скоростью потока 100 мл/мин). Фракции с продуктом собрали, концентрировали и высушили под высоким вакуумом на водяной бане (около 50°С). Затем твердое вещество промыли ДХМ и повторно очистили ЖХВД (от 10% до 100% МеС^/вода с 0,1% ТФК в течение 30 мин с общей скоростью потока 100 мл/мин), получили (6-(1Н-индазол-4-иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6ил)пиридин-3-ил)метанол (16,8 мг, выход 17%). М8 (Е8I положительный ион) ш/ζ 373 (М+Н)+.
'|| ΝΧ1Κ (б6-ЭМ8О) δ 12.71 (8, 1Н), 9.80 (8, 1Н), 8.66 (8, 1Н), 8.34 (б, 1=1.96 Гц, 1Н), 8.26 (8, 1Н), 8.07 (б, 1=7.82 Гц, 1Н), 7.33 (ΐ, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.18 (б, 1=8.41 Гц, 1Н), 4.56 (8, 2Н), 2.94 (8, 3Н).
Пример 73. №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-винилпиридин-2-амин
- 65 019700
Этап 1. 2-Фтор-5-винилпиридин.
5- Бром-2-фторпиридин (АНпсН 99%, 5,14 г, 29,2 ммоль) и винилтрифторборат калия (АНпс11, 8ΐ. Ьошз, Миссури, 4,23 г, 31,6 ммоль) суспендировали в ТГФ (80 мл) и воде (9,0 мл) и добавили дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(П) (0,627 г, 0,893 ммоль) и карбонат цезия (28,5 г, 87,6 ммоль). Реакционную колбу соединили с дефлегматором и поместили на предварительно разогретую масляную баню (85°С) и перемешивали в течение ночи под азотом. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили водой (125 мл). Слои разделили, и водную фазу экстрагировали ДХМ. Органические экстракты объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали (используя ненагретую водяную баню и ротационный испаритель с давлением 43-70 торр). Неочищенный материал очистили на силикагелевом фильтре (около 3 дюймов) с ДХМ, фракции с продуктом собрали, концентрировали и быстро высушили под высоким вакуумом. Материал растерли с ЕьО и отфильтровали, твердое вещество промыли ЕьО. Фильтрат концентрировали и высушили в два отдельных этапа под высоким вакуумом в течение около 10 с каждый и получили 2-фтор-5-винилпиридин, который использовали на следующем этапе.
Этап 2. 2-Фтор-5-винилпиридин-3-илбороновая кислота.
2-Фтор-5-винилпиридин (64,8 мг, 0,526 ммоль) растворили в ТГФ (2,0 мл) и охладили реакционную колбу на бане из сухого льда и ацетона. Затем через шприц по каплям добавили раствор н-бутиллития (1,6М раствор в гексанах, 0,40 мл, 0,64 ммоль), в результате чего раствор стал красным. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин, затем добавили триизопропилборат (А1Нг1сЬ, 8ΐ. Ьошз, Миссури, 98+%, 0,190 мл, 0,826 ммоль) и оставили реакционную смесь медленно нагреваться до комнатной температуры (баню из сухого льда и ацетона убрали через 80 мин). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, а затем погасили водой. Слои отделили и отбросили органическую фазу. Водную фазу обработали 5н. раствором НС1 для понижения рН с 9 до 4. Затем водную фазу экстрагировали смесью 10:1 ДХМ/МеОН, объединили органические экстракты и отставили в сторону. В отдельной колбе декантировали 2-фтор-5-винилпиридин (4,15 г, 33,7 ммоль) из твердого осадка, который промыли ТГФ. 2-Фтор-5-винилпиридин растворили в ТГФ (120 мл) и охладили реакционную колбу на бане из сухого льда и ацетона под азотом. Затем через шприц добавили раствор нбутиллития (1,6М в гексанах, 25,5 мл, 40,8 ммоль), в результате чего желтый раствор поменял цвет на темно-красный. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 50 мин, затем через шприц добавили триизопропилборат (АШтюН, 8ΐ. Ьошз, Миссури, 98+%, 11,5 мл, 50,0 ммоль) и оставили реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры (баню из сухого льда и ацетона убрали через 90 мин). Почти через 5 ч после добавления триизопропилбората реакционную смесь погасили водой (125 мл), сначала медленно. Двухфазный раствор перемешивали в течение 15 мин, затем слои разделили. Органическую фазу один раз экстрагировали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Промывочный раствор с бикарбонатом натрия отбросили. Органическую фазу дважды экстрагировали 1н. раствором М1ОН (60 мл, а затем 50 мл). Водные экстракты объединили, обработали концентрированной НС1 для понижения рН до 4 и экстрагировали смесью 10:1 ДХМ/МеОН. Эти органические экстракты не содержали продукт, поэтому их отбросили вместе со вторым водным экстрактом. Исходную водную фазу (от первоначального разделения фаз после погашения реакции водой) обработали 5н. НС1 для понижения рН примерно до 3-4. Эту водную фазу экстрагировали смесью 10:1 ДХМ/МеОН. Эти органические экстракты объединили с органическими экстрактами из первой реакции, концентрировали и высушили под высоким вакуумом при комнатной температуре, получили 2-фтор-5-винилпиридин-3-илбороновую кислоту (882 мг, чистота 61%, выход 11% за два этапа). М8 (Ε8Ι положительный ион) т/ζ 168 (М+Н)+.
Этап 3. 6-(2-Фтор-5-винилпиридин-3 -ил)-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин.
6- Хлор-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин (984 мг, 3,89 ммоль), 2-фтор-5винилпиридин-3-илбороновую кислоту (882 мг, 5,28 ммоль), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфино)дихлорпалладий (138 мг, 0,195 ммоль) и ацетат калия (1,212 г, 12,35 ммоль) суспендировали в этаноле (12,0 мл) и воде (2,4 мл), колбу соединили с дефлегматором и продували через суспензию азот в течение около 15 с. Затем колбу поместили на предварительно разогретую масляную баню (80°С) и перемешивали под азотом в течение 1 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой (20 мл) и экстрагировали ДХМ. Органические экстракты объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, концентрировали и очистили на силикагелевой колонке (от 25:1 до 20:1 ДХМ/2н. аммиака в МеОН), получили 6-(2-фтор-5-винилпиридин-3-ил)-2-метил-9(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин, который использовали на следующем этапе. М8 (Ε8Ι положи
- 66 019700 тельный ион) т/ζ 340 (М+Н)+.
Этап 4. №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)-5винилпиридин-2-амин.
6-(2-Фтор-5-винилпиридин-3-ил)-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин (1,007 г, 2,967 ммоль) и 5-амино-2-метоксипиридин (0,369 г, 2,97 ммоль) растворили в ТГФ (25 мл) и охладили реакционную колбу на водно-ледяной бане. Затем через шприц добавили □41^08 (АШпсЬ, 8ΐ. Ьош8, Миссури, 1,0Μ в ТГФ, 9,0 мл, 9,0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь под азотом в течение 35 мин. Затем смесь вылили в воду (50 мл) и разделили слои. Водную фазу экстрагировали ДХМ, объединили органические экстракты, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, концентрировали и очистили на силикагелевой колонке (от 40:1 ДХМ/2н. аммиака в ΜеΟН до 30:1 ДХМ/2н. аммиака в ΜеΟН), получили №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)-5-винилпиридин-
2- амин (410,3 мг, чистота 85%, выход 20% за два этапа). Μ8 (Е81 положительный ион) т/ζ 444 (М+Н)+.
Этап 5. №(6-метоксипиридин-3 -ил)-3 -(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5 -винилпиридин-2-амин. №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)-5-винилпиридин-2-амин (76,3 мг, 0,172 ммоль) растворили в ДХМ (2,9 мл) и через шприц добавили трифторуксусную кислоту (АШпсЬ, 8ΐ. Ьош8, Миссури, марки ЖХВД, 0,60 мл, 7,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 35 мин, концентрировали, обработали ΜеΟН и отфильтровали. Твердое вещество промыли Е1Ю, но оно было недостаточно (>95% по ЖХВД) чисто. Поэтому твердое вещество и фильтрат объединили, концентрировали, обработали 2н. раствором аммиака в ΜеΟН и снова концентрировали. Материал обработали Е1Ю, но продукт не выпал в осадок. Поэтому смесь концентрировали, обработали водой и отфильтровали. Твердое вещество промыли водой, но чистота все еще не достигла 95%. Поэтому твердое вещество собрали и очистили ЖХВД (от 10 до 100% ΜеСN/вода в течение 30 мин при общей скорости потока 100 мл/мин), получили №(6-метоксипиридин-
3- ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-винилпиридин-2-амин (68,6 мг). Μ8 (Е81 положительный ион) т/ζ 360 (М+Н)+.
'|| ΝΜΚ (ά6-ΌΜ8Ο) δ 12.70 (8, 1Н), 9.98 (8, 1Н), 8.65 (8, 1Н), 8.55 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.40 (ά, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.19 (άά, 1=8.8 Гц, 2.74 Гц, 1Н), 6.86 (ά, 1=8.8 Гц, 1Н), 6.79 (άά, 1=17.5 Гц, 10.9 Гц, 1Н), 5.78 (ά, 1=16.4 Гц, 1Н), 5.26 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н), 3.85 (8, 3Н), 2.86 (8, 3Н).
Пример 74. 5 -Этил-Ы-(6 -метоксипиридин-3 -ил) -3 -(2-метил-9Н-пурин-6 -ил)пиридин-2-амин
№(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)-5-винилпиридин-2-амин (62,0 мг, 0,140 ммоль) и палладий на активированном угле (АШпсЬ, 8ΐ. Ьош8, Миссури, 10% Рά, 19,1 мг) добавили к ΜеΟН (2,0 мл) и ТФК (0,30 мл). Реакционную колбу вакуумировали и заполнили водородом, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем убрали колбу водорода и продолжали перемешивание при комнатной температуре без колбы водорода в течение 90 мин. Затем реакционную колбу соединили с дефлегматором и поместили на предварительно разогретую масляную баню (45-50°С) и продолжали перемешивание под азотом в течение ночи. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через подушку Целита® (диатомовая земля), которую промыли ДХМ и ΜеΟН, а также парой капель ТФК. Фильтрат концентрировали и очистили ЖХВД (от 10 до 100% ΜеСN/вода с 0,1% ТФК в течение 30 мин с общей скоростью потока 100 мл/мин). Фракции с продуктом собрали, концентрировали и высушили под высоким вакуумом на водяной бане (50°С). Затем продукт промыли Е1Ю, ΜеΟН и Е1Ю, собрали и высушили под высоким вакуумом в течение ночи, получили 5-этил-Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2амин (17,8 мг, выход 35%). Μ8 (Е81 положительный ион) т/ζ 362 (М+Н)+.
'|| ΝΜΚ (400 МГц, ά6-ΌΜ8Ο) δ 12.53 (8, 1Н), 9.72 (8, 1Н), 8.62 (8, 1Н), 8.53 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.228.13 (т, 2Н), 6.84 (ά, 1=8.8 Гц, 1Н), 3.84 (8, 3Н), 2.85 (8, 3Н), 2.65 (ф 1=7.37 Гц, 2Н), 1.26 (ΐ, 1=7.53 Гц, 3Н).
Пример 75. 2-(6-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)этанол
Этап 1. 2-(6-(6-Мметоксипиридин-3 -иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин- 67 019700
6-ил)пиридин-3-ил)этанол.
Тетрагидрофуран (2,0 мл) и циклогексен (0,42 мл, 4,15 ммоль) охладили на водно-ледяной бане под азотом и через шприц добавили боран-диметилсульфидный комплекс (0,19 мл, 2,0 ммоль). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры, продолжая перемешивать под азотом в течение 90 мин, в результате чего образовалась суспензия, содержащая дициклогексилборан. В отдельной колбе растворили №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)-5винилпиридин-2-амин (185,4 мг, 0,418 ммоль) в ТГФ (6,0 мл) и в этот раствор добавили 1,6 мл суспензии дициклогексилборана, полученной в первой колбе. Добавление осуществляли по каплям через шприц, в результате чего выделился газ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение 40 мин, затем охладили на водно-ледяной бане и погасили ΜеОН (4,0 мл), 2н. водным №1ОН и 30% водным Н2О2 (6,5 мл), которые добавляли шприцем. Реакционную смесь перемешивали, оставив ее нагреваться до комнатной температуры. Через 75 мин добавили дополнительное количество 2н. водного раствора №1ОН (1,2 мл) и 30% водного раствора перекиси водорода (3,5 мл), продолжали перемешивание. Затем через 3 ч добавили 5н. водный раствор №1ОН (1,60 мл) и 30% водный раствор перекиси водорода (8,0 мл) и продолжали перемешивание еще в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавили водой (20 мл), ДХМ (20 мл) и ΜеОН (около 1 мл) и оставили стоять при комнатной температуре на ночь. Затем слои разделили, а водную фазу экстрагировали смесью 10:1 ДХМ/ΜеОН. Органические экстракты объединили, концентрировали и использовали на этапе 2.
Этап 2. 2-(6-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)этанол.
Неочищенный 2-(6-(6-метоксипиридин-3-иламино)5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Нпурин-6-ил)пиридин-3-ил)этанол (193 мг, 0,418 ммоль) растворили в ΜеОН (5,0 мл) и через шприц добавили ТФК (0,50 мл, 6,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, затем добавили дополнительное количество ТФК (0,9 мл) и продолжали перемешивание в течение ночи. Затем колбу соединили с дефлегматором и поместили на предварительно разогретую масляную баню (60°С) и продолжали перемешивание в течение 75 мин (этот 75-минутный интервал прерывался примерно 15-минутным периодом, когда колба находилась не на масляной бане). Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через подушку Целита® (диатомовая земля), которую промыли ДХМ и ΜеОН. Фильтрат концентрировали и очистили ЖХВД (от 10 до 100% ΜеСN/вода с 0,1% ТФК в течение 30 мин с общей скоростью потока 100 мл/мин), получили 2-(6-(6метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)этанол (56,0 мг, выход 35% за 2 этапа). Μ8 (Ε8Ι положительный ион) т/ζ 378 (М+Н)+.
'|| ΝΜΚ (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 12.50 (8, 1Н), 9.66 (8, 1Н), 8.62 (8, 1Н), 8.53 (8, 1Н), 8.20-8.14 (т, 2Н), 6.86 (6, 1=8.8 Гц, 1Н), 3.85 (8, 3Н), 3.66 (ΐ, 1=6.86 Гц, 2Н), 2.85 (8, 3Н), 2.76 (ΐ, 1=6.86 Гц, 2Н).
Пример 76. (6-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)метанол
Этап 1. 6-(5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-2-фторпиридин-3-ил)-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Нпурин.
6-Хлор-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин (3,200 г, 12,66 ммоль), 5-(1,3-диоксолан-2ил)-2-фторпиридин-3-илбороновую кислоту (3,165 г, 14,86 ммоль), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфино)дихлорпалладий (514,9 мг, 0,7272 ммоль) и ацетат калия (4,180 г, 42,59 ммоль) суспендировали в этаноле (50 мл) и воде (10 мл), через суспензию продували азот в течение около 15 с. Затем колбу соединили с дефлегматором и поместили на предварительно разогретую масляную баню (80°С) и перемешивали под азотом в течение 1 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, вылили в воду (125 мл) и экстрагировали ДХМ. Органические экстракты объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, концентрировали и очистили на силикагелевом фильтре (600 мл пористый фильтр с толщиной силикагеля около 3 дюймов, 40:1 ДХМ/2н. аммиак в ΜеОН). Фракции с продуктом собрали, концентрировали и несколько раз промыли гексанами, высушили и получили 6-(5-(1,3диоксолан-2-ил)-2-фторпиридин-3-ил)-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин (4,557 г), который использовали на следующем этапе. Μ8 (Ε8Ι положительный ион) т/ζ 386 (М+Н)+.
Этап 2. 5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-№(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-амин.
6-(5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-2-фторпиридин-3-ил)-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин
- 68 019700 (4,557 г, 11,82 ммоль) и 5-амино-2-метоксипиридин (1,507 г, 12,14 ммоль) растворили в тетрагидрофуране (80 мл) и охладили колбу на водно-ледяной бане. Затем через шприц в течение около 10 мин добавили ЫНМЭ8 (Л1бг1сН, 1,0М в ТГФ, 36,0 мл, 36,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали под азотом при 0°С в течение 40 мин, а затем реакционную смесь обработали водой (100 мл) и нагрели до комнатной температуры. Слои разделили, а водную фазу экстрагировали ДХМ. Водную фазу разбавили насыщенным солевым раствором и продолжили экстракцию с ДХМ. Объединенные органические экстракты собрали, высушили над сульфатом натрия, концентрировали и очистили на силикагелевом фильтре (600 мл пористый фильтр с толщиной силикагеля около 3 дюймов, от 80:1 ДХМ/2н. аммиака в МеОН до 50:1 ДХМ/2н. аммиака в МеОН), получили 5-(1,3-диоксолан-2-ил)-Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-амин (4,500 г, чистота 71%, выход 52% за два этапа). М8 М8 (Ε8Ι полож. ион) т/ζ 446. Рассчитанная точная масса для С23Н23Ы7О3: 445 (М+ - С2Н4О).
Ή ЫМК (СПС13, 400 МГц) δ 12.69 (к, 1Н), 9.91 (к, 1Н), 8.44 (б, 1=2.74 Гц, 1Н), 8.41 (б, 1=2.15 Гц, 1Н), 8.29 (к, 1Н), 8.23 (бб, 1=8.80 Гц, 2.74 Гц, 1Н), 6.79 (б, 1=8.80 Гц, 1Н), 5.94 (к, 1Н), 5.87 (бб, 1=10.56 Гц, 2.15 Гц, 1Н), 4.24-4.17 (т, 3Н), 4.12-4.05 (т, 2Н), 3.96 (к, 3Н), 3.88-3.79 (т, 1Н), 2.91 (к, 3Н), 2.19-2.00 (т, 3Н), 1.93-1.77 (т, 3Н).
Этап 3. 6-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)никотинальдегид.
5- (1,3-Диоксолан-2-ил)-Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Нпурин-6-ил)пиридин-2-амин (3,042 г, 6,21 ммоль) растворили в тетрагидрофуране (50 мл), а затем через шприц добавили 2,0М раствор соляной кислоты (15,5 мл, 31,0 ммоль), с последующим промыванием ТГФ (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, разбавили водой (20 мл) и отфильтровали. Твердое вещество промыли водой, собрали и высушили под высоким вакуумом в течение выходных дней, получили 6-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)никотинальдегид (1,7 г, выход 61%). М8 (Ε8Ι положительный ион) т/ζ 446 (М+Н)+.
Ή ЫМК (СВС13, 400 МГц) δ 13.33 (к, 1Н), 10.29 (б, 1=2.15 Гц, 1Н), 10.00 (к, 1Н), 8.78 (б, 1=1.96 Гц, 1Н), 8.48 (б, 1=2.74 Гц, 1Н), 8.35 (к, 1Н), 8.25 (бб, 1=8.8 Гц, 2.74 Гц, 1Н), 6.84 (б, 1=8.8 Гц, 1Н), 5.89 (бб, 1=10.47 Гц, 2.05 Гц, 1Н), 4.23 (б, 1=11.74 Гц, 1Н), 3.98 (к, 3Н), 3.88-3.82 (т, 1Н), 2.93 (к, 3Н), 2.23-2.03 (т, 3Н), 1.90-1.65 (т, 3Н).
Этап 4. (6-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)метанол.
6- (6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)никотинальдегид (157 мг, 0,352 ммоль) растворили в метаноле (5,0 мл) и добавили борогидрид натрия (21,6 мг, 0,571 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 75 мин, а затем добавили дополнительное количество ЫаВН4 (26 мг, 0,69 ммоль) вместе с ДХМ (3 мл). Еще через 40 мин добавили 5н. водный раствор НС1 (0,50 мл, 2,5 ммоль) и промыли МеОН (около 1 мл), продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и отфильтровали суспензию. Фильтрация проходила медленно, поэтому фильтрат отбросили, твердое вещество собрали, а нефильтрованный материал экстрагировали смесью 10:1 ДХМ/МеОН. Эти органические экстракты объединили с собранным твердым веществом, а водную суспензию снова отфильтровали. Твердое вещество от этой фильтрации объединили с твердым веществом и органическими экстрактами, собранными ранее. Полученный раствор концентрировали, обработали ΕΐΟЛс и отфильтровали. Твердое вещество промыли ΕΐΟЛс и МеОН, но чистота твердого вещества была ниже 95% по ЖХВД, поэтому фильтрат и твердое вещество собрали, концентрировали, обработали ДХМ и снова отфильтровали. Твердое вещество промыли ДХМ. Чистота продукта была все еще ниже 95% по ЖХВД, поэтому фильтрат и твердое вещество снова собрали, концентрировали и на этот раз очистили ЖХВД (от 10 до 100% МеСЫ/вода с 0,1% ТФК в течение 30 мин с общей скоростью потока 100 мл/мин), получили (6-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)метанол (91,1 мг, выход 71%). М8 (Ε8Ι положительный ион) т/ζ 364 (М+Н)+.
Ή ЫМК (б6-ЭМ8О, 400 МГц) δ 12.62 (к, 1Н), 9.79 (к, 1Н), 8.62 (к, 1Н), 8.54 (к, 1Н), 8.24 (к, 1Н), 8.17 (б, 1=8.41 Гц, 1Н), 6.86 (б, 1=8.61 Гц, 1Н), 4.52 (к, 2Н), 3.85 (к, 3Н), 2.86 (к, 3Н).
Пример 77. 5-((4-Метоксифениламино)метил)-Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6ил)пиридин-2-амин
6-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6
- 69 019700 ил)никотинальдегид (187,1 мг, 0,4200 ммоль) суспендировали в ЕЮН (3,8 мл) и добавили тетраизопропоксититан (Е1ика, ВисЙ8, Швейцария, 0,25 мл, 0,84 ммоль) и 4-метоксианилин (Λ1άπο1ι, 81. Ьош8, Миссури, 81,9 мг, 0,665 ммоль). Через 15 мин добавили ДХМ (2 мл) и перемешивали реакционную смесь под азотом при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавили борогидрид натрия (36 мг, 0,95 ммоль) вместе с ДХМ (3 мл) и продолжали перемешивание при комнатной температуре, в результате чего выпал осадок. После перемешивания в течение 1 ч суспензию обработали МеОН (1,5 мл) и 5н. раствором НС1 (0,60 мл). Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь обработали водой (20 мл) и отфильтровали, твердое вещество промыли водой. Твердое вещество и нефильтрованный материал объединили, концентрировали, обработали МеОН и отфильтровали. Фильтрация была медленной, поэтому вместо этого смесь концентрировали, обработали ТФК и ДМСО, отфильтровали с ДХМ и МеОН. Такая фильтрация также была медленной, поэтому вместо этого суспензию отфильтровали через подушку Целита® (диатомовая земля). Фильтрат концентрировали, но отфильтровать для очистки ЖХВД не удалось, несмотря на очистку с ДМСО, ТФК, МеОН и ДХМ. Поэтому раствор концентрировали, а мелкую суспензию отфильтровали через подушку Целита® (диатомовая земля). Фильтрат очистили препаративной ЖХВД (от 10 до 100% МеО/вода с 0,1% ТФК в течение 30 мин с общей скоростью потока 100 мл/мин), получили 5-((4-метоксифениламино)метил)-№ (6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-амин (149,4 мг, выход 76%). М8 (Е81 положительный ион) т/ζ 469 (М+Н)+.
' Н МИВ (О6-ЭМ8О, 400 МГц) δ 12.60 (8, 1Н), 9.72 (8, 1Н), 8.62 (8, 1Н), 8.53 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.27 (8, 1Н), 8.14 (άά, 1=9.10 Гц, 2.45 Гц, 1Н), 7.22 (8, 1Н), 7.09 (8, 1Н), 6.97 (8, 2Н), 6.90 - 6.80 (т 3Н), 4.38 (8, 2Н),
3.85 (8, 3Н), 3.67 (8, 3Н), 2.85 (8, 3Н).
Пример 78. 5-((3-Метоксифениламино)метил)-№(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6ил)пиридин-2-амин
6-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)никотинальдегид (191,7 мг, 0,4303 ммоль) суспендировали в этаноле (4,0 мл) и добавили тетраизопропоксититан (0,26 мл, 0,878 ммоль) и 3-метоксианилин (0,080 мл, 0,716 ммоль). Реакционную смесь перемешивали под азотом при комнатной температуре в течение ночи, затем добавили еще ДХМ (около 3 мл) вместе с дополнительным количеством Т1(О1Рг4) (0,13 мл, 0,44 ммоль) и 3-метоксианилина (0,050 мл, 0,45 ммоль). Перемешивание продолжали в течение ночи, затем добавили борогидрид натрия (32,3 мг, 0,854 ммоль) вместе с МеОН (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 35 мин, затем погасили 5н. раствором НС1 (0,60 мл), которую добавили по каплям. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение выходных дней. Затем суспензию разбавили ДХМ и МеОН и отфильтровали через подушку Целита® (диатомовая земля). Подушку Целита® (диатомовая земля) промыли ДХМ и МеОН, концентрировали фильтрат, обработали водой и снова отфильтровали через пористый фильтр (без Целита® (диатомовой земли)). Твердое вещество промыли водой, собрали и высушили под высоким вакуумом на водяной бане при 50°С, а затем при комнатной температуре в течение ночи и получили 5-((3-метоксифениламино)метил)-№(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Нпурин-6-ил)пиридин-2-амин (162,8 мг, выход 81%). М8 (Е81 положительный ион) т/ζ 469 (М+Н)+.
'|| МИВ (О6-ИМ8О, 400 МГц) δ 12.53 (8, 1Н), 9.74 (8, 1Н), 8.62 (8, 1Н), 8.51 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.27 (ά, 1=2.15 Гц, 1Н), 8.13 (άά, 1=8.80 Гц, 2.74 Гц, 1Н), 7.00 (!, 1=8.12 Гц, 1Н), 6.87 (ά, 1=8.80 Гц, 1Н), 6.386.17 (т, 3Н), 4.29 (8, 2Н), 3.85 (8, 3Н), 3.66 (8, 3Н), 2.84 (8, 3Н).
Пример 79. №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-((пиридин-3-иламино)метил) пиридин-2-амин
6-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)никотинальдегид (153,3 мг, 0,3441 ммоль) суспендировали в этаноле (3,0 мл) и добавили дихлорметан
- 70 019700 (3,0 мл), 3-аминопиридин (65,9 мг, 0,700 ммоль) и тетраизопропоксититан (0,15 мл, 0,51 ммоль). Колбу соединили с дефлегматором и поместили на предварительно разогретую масляную баню (50-60°С) и перемешивали под азотом в течение 6 ч. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры и оставили перемешиваться на ночь. После перемешивания в течение ночи добавили борогидрид натрия (26,7 мг, 0,706 ммоль) и продолжили перемешивание при комнатной температуре. Через 35 мин реакционную смесь обработали 5н. раствором НС1 (0,60 мл), добавленным по каплям, поскольку наблюдалось выделение газа. Реакционную смесь разбавили МеОН (около 1 мл как до, так и после добавления НС1) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем реакционную колбу соединили с дефлегматором и поместили на масляную баню, нагретую до 50°С. Перемешивание продолжали при этой температуре в течение 1 ч, а затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры. Суспензию разбавили ДХМ и МеОН и отфильтровали через подушку Целита® (диатомовая земля), которую промыли ДХМ и МеОН. Фильтрат концентрировали, обработали водой и отфильтровали. Твердое вещество собрали и очистили ЖХВД (от 10 до 100% МеСN/вода с 0,1% ТФК в течение 30 мин при общей скорости потока 100 мл/мин), получили N-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-((пиридин-3иламино)метил)пиридин-2-амин (27,3 мг, 18%). М8 (Е81 положительный ион) т/ζ 440 (М+Н)+.
!Н КМК (б6-ИМ8О, 400 МГц) δ 13.63 (Ьг к, 1Н), 12.59 (к, 1Н), 9.79 (к, 1Н), 8.57 (к, 1Н), 8.54 (б, 1=2.74 Гц, 1Н), 8.35 (б, 4=2.35 Гц, 1Н), 8.19-8.10 (т, 2Н), 8.04 (б, 1=1.56 Гц, 1Н), 7.75-7.68 (т, 2Н), 7.57 (Ьг к, 1Н),
6.85 (б, 1=8.80 Гц, 1Н), 4.45 (к, 2Н), 3.85 (к, 3Н), 2.85 (к, 3Н).
Пример 80. N-((6-(6-меτоксипиридин-3-иламино)-5-(2-меτил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)меτил) пиридазин-3 -амин
6-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)никотинальдегид (106,1 мг, 0,2382 ммоль) суспендировали в этаноле (1,5 мл) и дихлорметане (1,5 мл), добавили пиридазин-3-амин (39,2 мг, 0,412 ммоль) и тетраизопропоксититан (0,11 мл, 0,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем добавили дополнительное количество ДХМ (1 мл), 3-аминопиридазин (40,4 мг, 0,425 ммоль) и Т1(О1Рг)4 (0,12 мл, 0,41 ммоль). Колбу соединили с дефлегматором, поместили на предварительно разогретую масляную баню (50°С) и перемешивали в течение 5 ч. Затем температуру повысили до 70°С и продолжали перемешивание в течение ночи. Добавили дополнительное количество ДХМ вместе с дополнительным количеством 3аминопиридазина (35,2 мг, 0,370 ммоль) и Т1(О1Рг)4 (0,10 мл, 0,34 ммоль) и продолжали перемешивание при 65°С в течение 6 ч. Затем температуру масляной бани повысили до 70°С и продолжали перемешивание. Через 45 мин добавили дополнительное количество ДХМ и продолжали перемешивание при 70°С в течение ночи. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры и добавили МеОН (1 мл), а затем борогидрид натрия (25,8 мг, 0,682 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 75 мин, а затем через шприц, по каплям добавили 5н. раствор НС1 (0,50 мл), колбу с присоединенным дефлегматором поместили на предварительно нагретую масляную баню (50°С) и перемешивали реакционную смесь в течение 4,5 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили ДХМ и МЕОН и отфильтровали через подушку Целита® (диатомовая земля). Подушку Целита® (диатомовая земля) промыли ДХМ, МеОН и смесью 1: 1 ДХМ и МеОН. Фильтрат концентрировали и снова отфильтровали (на этот раз без подушки Целита® (диатомовой земли)). Фильтрат концентрировали и снова отфильтровали через Целит® (диатомовая земля). Фильтрат очистили препаративной ЖХВД (от 10 до 100% МеСN/вода с 0,1% ТФК в течение 30 мин с общей скоростью потока 100 мл/мин), получили N-((6-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)метил)пиридазин-3амин (17,4 мг, выход 17%). М8 (Е81 положительный ион) т/ζ 441 (М+Н)+.
!Н КМК (б6-ЭМ8О, 400 МГц) δ 13.65 (Ьг к, 1Н), 12.63 (Ьг к, 1Н), 9.60 (Ьг к, 1Н), 9.16 (Ьг к, 1Н), 8.61 (б, 1=3.33 Гц, 1Н), 8.57 (к, 1Н), 8.55 (б, 1=2.74 Гц, 1Н), 8.38 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.16 (бб, 1=8.90 Гц, 2.84 Гц, 1Н), 7.78 (бб, 1=9.39 Гц, 4.30 Гц, 1Н), 7.51 (б, 1=9.19 Гц, 1Н), 6.86 (б, 1=9.0 Гц, 1Н), 4.62 (б, 1=5.09 Гц, 2Н),
3.85 (к, 3Н), 2.85 (к, 3Н).
Пример 81. N-(6-метоксипиридин-3 -ил)-3 -(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-((пиридин-4-иламино)метил) пиридин-2-амин
- 71 019700
6-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)никотинальдегид (88,7 мг, 0,199 ммоль) суспендировали в дихлорметане (1,5 мл) и ЕЮН (1,5 мл) и добавили 4-аминопиридин (47,9 мг, 0,509 ммоль) и тетраизопропоксититан (0,12 мл, 0,41 ммоль). Реакционную колбу соединили с дефлегматором и поместили на предварительно разогретую масляную баню (50°С) и перемешивали в течение ночи под азотом. Затем добавили дополнительное количество 4аминопиридина (45,9 мг, 0,488 ммоль) и Т1(О1Рг)4 (0,12 мл, 0,41 ммоль) вместе с дополнительным количеством ДХМ и продолжали перемешивание при 70°С в течение выходных дней.
Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили ДХМ (1 мл) и МеОН (1 мл), добавили борогидрид натрия (25,3 мг, 0,669 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, разбавили ДХМ и МеОН, обработали 5н. раствором НС1 (0,55 мл). Реакционную колбу поместили на предварительно разогретую масляную баню (50°С) и перемешивали в течение 1 ч, затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры. Суспензию разбавили ДХМ и МеОН и отфильтровали через подушку Целита® (диатомовая земля), которую промыли ДХМ и МеОН и смесью 1:1 этих двух растворителей. Фильтрат концентрировали, разбавили ДМФ (около 0,5 мл) и отфильтровали через другую подушку Целита® (диатомовая земля), которую промыли ДХМ и МеОН. Этот фильтрат концентрировали, разбавили ДМСО и снова отфильтровали через Целит® (диатомовая земля), фильтрат очистили ЖХВД (от 10 до 100% МеСА/вода с 0,1% ТФК в течение 30 мин с общей скоростью потока 100 мл/мин). Фракции с продуктом объединили, концентрировали и повторно очистили препаративной ЖХВД (от 10 до 100% МеСАвода с 0,1% ТФК в течение 30 мин при общей скорости потока 100 мл/мин), получили N-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-((пиридин-4иламино)метил)пиридин-2-амин (33,3 мг, выход 38%). Μδ (ΕδI положительный ион) т/ζ 440 (М+Н)+.
Ή ИМК (66-ЭМ8О, 400 МГц) δ 13.16 (Ьг к, 1Н), 12.64 (Ьг к, 1Н), 9.79 (Ьг к, 1Н), 9.06 (ί, 1=4.89 Гц, 1Н), 8.60 (к, 1Н), 8.55 (б, 1=2.74 Гц, 1Н), 8.36 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.27 (ί, 1=5.97 Гц, 1Н), 8.16 (бб, 1=9.00 Гц, 2.74 Гц, 1Н), 8.12 (ί, 1=6.26 Гц, 1Н), 7.04 (б, 1=7.04 Гц, 1Н), 6.95 (б, 1=8.80 Гц, 1Н), 6.86 (б, 1=8.80 Гц, 1Н), 4.59 (б, 1=5.48 Гц, 2Н), 3.85 (к, 3Н), 2.86 (к, 3Н).
Пример 82. N-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-((пиридин-3-иламино)метил) пиридин-2-амин
6-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)никотинальдегид (121,8 мг, 0,2734 ммоль) и 2-аминопиридин (72,0 мг, 0,765 ммоль) суспендировали в дихлорметане (1,5 мл) и этаноле (1,5 мл) и добавили тетраизопропоксититан (0,16 мл, 0,54 ммоль). Реакционную колбу соединили с дефлегматором и поместили на предварительно разогретую масляную баню (70°С) и перемешивали под азотом. Через 5 ч реакционную смесь разбавили ДХМ и продолжали перемешивание в течение ночи. Затем добавили еще 2-аминопиридина (63,6 мг, 0,676 ммоль), Т1(О1Рг)4 (0,18 мл, 0,61 ммоль) и ДХМ и продолжали перемешивание при 70°С в течение около 6 ч. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры и добавили борогидрид натрия (38,9 мг, 1,028 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин, затем добавили 5н. водный раствор НС1 (0,55 мл). Колбу поместили на предварительно нагретую масляную баню (50°С) и продолжали перемешивание в течение ночи. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили ДХМ и МеОН и отфильтровали через подушку Целита® (диатомовая земля), которую промыли 1:1 смесью ДХМ и МеОН. Фильтрат концентрировали, обработали водой и отфильтровали. Твердое вещество промыли водой, собрали, обработали ДМСО (около 1 мл), разбавили ДХМ и отфильтровали. Твердое вещество промыли ДХМ, собрали и очистили препаративной ЖХВД (от 10 до 100% МеО/вода с 0,1% ТФК в течение 30 мин при общей скорости потока 100 мл/мин), получили N-(6-метоксипиридин3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-((пиридин-2-иламино)метил)пиридин-2-амин (62,7 мг, выход 52%).
- 72 019700
М8 (Ε8Ι положительный ион) т/ζ 440 (М+Н)+.
'|| \МК (б6-ЭМ8О, 400 МГц) δ 13.60 (Ьг δ, 1Н), 12.63 (δ, 1Н), 9.80 (δ, 1Н), 9.01 (Ьг δ, 1Н), 8.56 (δ, 1Н), 8.55 (б, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.36 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.15 (бб, 1=8.80 Гц, 2.74 Гц, 1Н), 7.98 (б, 1=6.26 Гц, 1Н), 7.92 (ΐ, 1=7.43 Гц, 1Н), 7.11 (б, 1=9.0 Гц, 1Н), 6.90 (ΐ, 1=6.46 Гц, 1Н), 6.86 (б, 1=9.0 Гц, 1Н), 4.61 (δ, 2Η), 3.85 (δ, 3Η), 2.85 (δ, 3Η).
Пример 83. N-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-((фениламино)метил)пиридин-2-амин
6-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)никотинальдегид (122 мг, 0,274 ммоль) суспендировали в дихлорметане (1,5 мл) и этаноле (1,5 мл) и добавили анилин (0,080 мл, 0,88 ммоль) и тетраизопропоксититан (0,25 мл, 0,84 ммоль). Колбу соединили с дефлегматором и поместили на предварительно разогретую масляную баню (70°С - 74°С) и перемешивали под азотом в течение 45 мин. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры и обработали борогидридом натрия (39,8 мг, 1,05 ммоль) вместе с МеОН (около 1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, затем добавили МеОН (около 1 мл) и 5н. раствор НС1 (0,55 мл). Реакционную колбу поместили на предварительно разогретую масляную баню (50-61°С) и перемешивали в течение 3,5 ч, затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры. Полученную суспензию разбавили ДХМ и МеОН и отфильтровали через подушку Целита® (диатомовая земля), которую промыли ДХМ, МеОН и смесью 1:1 этих двух растворителей. Фильтрат концентрировали, обработали водой и отфильтровали, твердое вещество промыли водой, собрали и промыли ДХМ. Затем твердое вещество очистили препаративной ЖХВД (от 10 до 100% МеО/вода с 0,1% ТФК в течение 30 мин при общей скорости потока 100 мл/мин), получили N-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2метил-9Н-пурин-6-ил)-5-((фениламино)метил)пиридин-2-амин (92,0 мг, выход 77%). М8 (Ε8Ι положительный ион) т/ζ 439 (М+Н)+.
'|| NΜΚ(б6-^Μ8О, 400 МГц) δ 12.56 (Ьг δ, 1Н), 9.77 (δ, 1Н), 8.62 (δ, 1Н), 8.52 (б, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.29 (б, 1=1.56 Гц, 1Н), 8.15 (бб, 1=8.90 Гц, 2.64 Гц, 1Н), 7.10 (ΐ, 1=7.82 Гц, 2Н), 6.85 (б, 1=9.00 Гц, 1Н), 6.71 (б, 1=7.63 Гц, 2Н), 6.60 (ΐ, 1=6.85 Гц, 1Н), 4.29 (δ, 2Н), 3.85 (δ, 3Н), 2.85 (δ, 3Н).
Пример 84. N-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(пиреразин-1-илметил)пиридин-2-амин
Этап 1. трет-Бутил 4-((6-фтор-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат.
Смесь 5-((4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)метил)-2-фторпиридин-3-илбороновой кислоты (655 мг, 1,931 ммоль), 6-хлор-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурина (586 мг, 2,317 ммоль), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(11) (Л1бпс11) (25,6 мг, 0,097 ммоль) и ацетата калия (285 мг, 4,83 ммоль) в этаноле (6,00 мл, 103 ммоль) и Н2О (1,00 мл, 55,5 ммоль) нагревали при 80°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали, а неочищенный продукт адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку Кеб18ер®, Те1ебупе 18СО, Ыпсо1п, Небраска (от чистых гексанов до 50% этилацетата в гексанах), получили трет-бутил 4-((6-фтор-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Нпурин-6-ил)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат в виде бледно-желтой пены (0,877 г, 89%). ЬСМ8 (ΑΡΙ-Ε8) т/ζ 512 (М+Н)+.
Этап 2. трет-Бутил 4-((6-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)9Н-пурин-6-ил)пиридин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -карбоксилат.
ЫНМ08 (1,0М в ТГФ, 3,75 мл, 3,75 ммоль) медленно добавили к перемешанной смеси трет-бутил 4-((6-фтор-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1карбоксилата (0,6397 г, 1,250 ммоль) и 3-амино-6-метоксипиридина (Л1бпс11, 8ΐ. Γοιιίδ, Миссури; 186 мг, 1,50 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл, 1,250 ммоль) при 0°С и перемешивали смесь при той же температуре в течение 1 ч, затем погасили раствором ΝΗΟ^) (10 мл) и водой (10 мл). Отделенный водный
- 73 019700 слой экстрагировали этилацетатом (3х15 мл), а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над №28О4, концентрировали и очистили колоночной флэшхроматографией (от гексанов до 50% этилацетат/гексаны), получили трет-бутил 4-((6-(6метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (0,577 г, 0,937 ммоль, выход 74,9%) в виде желтой пены. ЬСМ8 (ΑΡΙЕЗ) т/ζ 616 (М+Н)+.
Этап 3. №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2амин.
ТФК (2,00 мл) добавили к перемешанной смеси трет-бутил 4-((6-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (112 мг, 0,182 ммоль) в ДХМ (2,00 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали и повторно разбавили ДХМ, раствором №1НСО3(ас.|) и водой (10 мл каждого). Отделенный водный слой экстрагировали ДХМ (4х20 мл), а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над №ь8О4. концентрировали и очистили колоночной флэш-хроматографией (от ДХМ до 10% МеОН в ДХМ), получили №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-амин (15 мг, 0,035 ммоль, выход 19,11%) в виде твердого желтого вещества. ЬСМ8 (АР1-ЕЗ) т/ζ 432 (М+Н)+.
'Н \\1К (400 МГц, с1.-1)\18О) δ 12.63 (Ьг. δ., 1Н), 9.69 (Ьг. δ., 1Н), 8.60 (Ьг. δ., 1Н), 8.54 (Ьг. δ., 1Н), 7.86-8.30 (т, 3Н), 6.85 (ά, 1=9.19 Гц, 1Н), 3.85 (δ, 3Н), 3.52 (Ьг. δ., 2Н), 2.90 (Ьг. δ., 4Н), 2.85 (Ьг. δ., 3Н), 2.37-2.49 (т, 4Н).
Пример 85. №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пипера-
Этап 1. №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2амин.
ТФК (3,00 мл, 38,9 ммоль) добавили к перемешанной смеси трет-бутил 4-((6-(6-метоксипиридин-3иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1карбоксилата (155 мг, 0,252 ммоль) в ДХМ (3 мл, 46,6 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, а затем разбавили ДХМ, раствором №1НСО3(ас.|) и водой (10 мл каждого). Отделенный водный слой экстрагировали ДХМ (3х10 мл), а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над №ь8О4 и концентрировали, получили неочищенный №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-амин.
Этап 2. №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин1-ил)метил)пиридин-2-амин.
Неочищенный остаток из этапа 1 поглотили ДХМ (3 мл, 46,6 ммоль), охладили до 0°С, затем добавили Э1ЕА (0,132 мл, 0,755 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,029 мл, 0,378 ммоль). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч, затем разбавили раствором ΝΉ4Ο^) и водой (10 мл каждого) и разбавили ДХМ (10 мл). Отделенный водный слой экстрагировали ДХМ (2х15 мл), а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над №28О4, концентрировали и очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку К^1-8ер (от ДХМ до 10% МеОН в ДХМ), получили №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-((4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-амин (21 мг, 16%) в виде твердого желтого вещества. ЬСМ8 (АР1-ЕЗ) т/ζ 510 (М+Н)+;
'Н \\1К (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 13.58 (Ьг. δ., 1Н), 12.62 (Ьг. δ., 1Н), 9.73 (Ьг. δ., 1Н), 8.62 (δ, 1Н), 8.54 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.22 (ά, 1=1.56 Гц, 1Н), 8.18 (άά, 1=8.90, 2.45 Гц, 1Н), 6.85 (ά, 1=8.80 Гц, 1Н), 3.85 (δ, 3Н), 3.56 (δ, 2Н), 3.01-3.18 (т, 4Н), 2.86 (δ, 3Н), 2.86 (δ, 3Н), 2.53 (Ьг. δ., 4Н).
Пример 86. Метил 4-((6-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат
- 74 019700
Указанное в заголовке соединение выделили с выходом 55% в виде твердого желтого вещества по такой же методике, как описано в примере 85, этап 2, используя N-(6-метоксипиридин-2-ил)-3-(2-метил9Н-пурин-6-ил)-5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-амин и метилхлорформиат (ΛIά^^сΗ. 81. Εοπίδ, Миссури). ЬСМ8 (ΑΡΙ-Ε8) т/ζ 490 (М+Н)+;
!Н \\1К (400 МГц, с1.-1)\18О) δ 13.60 (Ьг. δ., 1Н), 12.62 (δ, 1Н), 9.74 (δ, 1Н), 8.62 (δ, 1Н), 8.54 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.21 (Ьг. δ., 1Н), 8.19 (άά, 1=9.19, 2.35 Гц, 1Н), 6.85 (ά, 1=8.80 Гц, 1Н), 3.85 (δ, 3Н), 3.58 (δ, 3Н), 3.52 (δ, 2Н), 3.34-3.45 (т, 4Н), 2.86 (δ, 3Н), 2.40 (Ьг. δ., 4Н).
Пример 87. 4-((6-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)метил)Ν,Ν-диметилпиперазин-1 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение выделили с выходом 86% в виде твердого желтого вещества по такой же методике, как описано в примере 85, этап 2, используя N-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил9Н-пурин-6-ил)-5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-амин и диметилкарбамоилхлорид (АШпсЬ, 8ΐ. Εοπίδ, Миссури). ЬСМ8 (ΑΡΙ-Ε8) т/ζ 503 (М+Н)+;
!Н \\1К (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 13.62 (Ьг. δ., 1Н), 12.65 (Ьг. δ., 1Н), 9.75 (Ьг. δ., 1Н), 8.63 (δ, 1Н), 8.54 (Ьг. δ., 1Н), 7.93-8.32 (т, 2Н), 6.86 (δ, 1Н), 3.85 (δ, 3Н), 3.52 (Ьг. δ., 2Н), 3.11 (Ьг. δ., 4Н), 2.86 (δ, 3Н), 2.72 (δ, 6Н), 2.42 (Ьг. δ., 4Н).
Пример 88. 4-((6-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)метил)Ν,Ν-диметилпиперазин-1 -сульфонамид
Указанное в заголовке соединение выделили с выходом 8% в виде твердого желтого вещества по такой же методике, как описано в примере 85, этап 2, используя N-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил9Н-пурин-6-ил)-5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-амин и диметилсульфамоилхлорид (Λ1άιΈ1ι, 8ΐ. Εοπίδ, Миссури). ЬСМ8 (ΑΡΙ-Ε8) т/ζ 539 (М+Н)+;
!Н \\1К (400 МГц, с1.-1)\18О) δ 13.62 (Ьг. δ., 1Н), 12.64 (Ьг. δ., 1Н), 9.74 (Ьг. δ., 1Н), 8.63 (Ьг. δ., 1Н), 8.54 (Ьг. δ., 1Н), 8.22 (Ьг. δ., 1Н), 8.19 (ά, 1=9.39 Гц, 1Н), 6.85 (ά, 1=8.41 Гц, 1Н), 3.85 (Ьг. δ., 3Н), 3.54 (Ьг. δ., 2Н), 3.17 (Ьг. δ., 4Н), 2.86 (Ьг. δ., 3Н), 2.75 (Ьг. δ., 6Н), 2.37-2.48 (т, 4Н).
Пример 89. 1-(4-((6-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-
Триэтиламин (42,2 мг, 0,417 ммоль) и Ас2О (0,013 мл, 0,139 ммоль) добавили к перемешанному раствору N-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2амина (60 мг, 0,139 ммоль) в ДХМ (3 мл, 46,6 ммоль) и ДМФ (0,5 мл, для улучшения растворимости) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем разбавили раствором НН4С1(ад), водой (10 мл) и ΕίОΑс (10 мл каждого). Отделенный водный слой экстрагировали ΕίОΑс (3x15 мл), а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над №ь8О4 и концентрировали. Остаток нагревали при 60°С с избытком №ьСО3 (50 мг) в СНзСН (5 мл) и воде (1 мл) в течение 2 ч. Полученную суспензию концентрировали и промыли минимальным количеством холодного МеОН, получили 1-(4-((6-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)этанон (37 мг, 56%) в виде твердого желтого вещества. ЬСМ8 (ΑΡΙ-Ε8) т/ζ 474 (М+Н)+;
!Н ХМК (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 13.63 (Ьг. δ., 1Н), 12.64 (Ьг. δ., 1Н), 9.73 (Ьг. δ., 1Н), 8.60 (δ, 1Н), 8.54 (Ьг. δ., 1Н), 8.03-8.30 (т, 2Н), 6.85 (ά, 1=8.61 Гц, 1Н), 3.85 (δ, 3Н), 3.53 (Ьг. δ., 2Н), 3.39-3.49 (т, 4Н), 2.85
- 75 019700 (к, 3Н), 2.25-2.46 (т, 4Н), 1.97 (к, 3Н).
Пример 90. №-(4-метоксифенил)-Ы2-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-
2,5-диамин
Смесь 5-хлор-Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)пиридин-2-амина (0,115 г, 0,254 ммоль) и 4-анизидина (0,117 мл, 1,018 ммоль) (А1бг1сЬ, 81. Ьошк, Миссури) в ТГФ (10 мл) обработали трет-бутоксидом натрия (0,073 г, 0,763 ммоль) (А1бг1сЬ, 81. Ьошк, Миссури) и 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-дифенила (0,025 г) (81гет СЬет1са1к, 1пс., Не^Ьигурой, Массачусетс). Из смеси удалили кислород и добавили Рб2(бЬа)3 (0,023 г, 0,025 ммоль) (81гет Сйетка1к, 1пс., №^Ьигуроп, Массачусетс) под Ν2. Колбу соединили с дефлегматором и поместили на предварительно нагретую баню при 90°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой (10 мл) и экстрагировали смесью СН2С12/МеОН 4:1 (5x25 мл) и из насыщенного солевого раствора. Объединенные органические экстракты промыли насыщенным водным раствором NаНСΟ3 (20 мл) и высушили над №ь8О4. Раствор отфильтровали и концентрировали ш νасиο, получили неочищенный продукт в виде светло-коричневого маслянистого вещества. Продукт адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку Веб18ер®, Те1ебупе 18СО, Ьтсо1п, Небраска (80 г), элюируя градиентом от 1 до 5% МеОН в СН2С12 в течение 30 мин, получили N5-(4-метоксифенил)-N2-(6-метоксипиридин-3ил)-3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2,5-диамин в виде светлокоричневого маслянистого вещества. Продукт разбавили метанолом (3 мл) и ТФК (1,5 мл) и поместили на предварительно нагретую баню (60°С). Смесь оставили перемешиваться под инертной атмосферой на 2 ч. Реакционную смесь оставили остывать до комнатной температуры, концентрировали т νасиο, затем разбавили ДХМ. Смесь подщелачивали 10н. водным раствором №1ОН, разбавили водой (15 мл) и экстрагировали СН2С12 (3x15 мл). Органический экстракт промыли водой (1x10 мл) и высушили над №ь8О4. Раствор отфильтровали и концентрировали ш νасиο, получили светло-коричневое маслянистое вещество. Продукт адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку Веб18ер® (40 г), элюируя градиентом от 1 до 8% МеОН в СН2С12 в течение 25 мин, получили N5-(4-метоксифенил)-N2-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6ил)пиридин-2,5-диамин (0,009 г, 0,020 ммоль, выход 7,78%) в виде светло-коричневого твердого вещества. М8 (Е81 положительный ион) т/ζ 455 (М+Н)+.
Ή ИМИ (400 МГц, б6-ИМ8О) δ 9.62 (к, 1Н); 8.59 (к, 1Н); 8.51 (к, 1Н); 8.14 (т, 2Н); 7.00 (б, 1=8.80 Гц, 2Н); 6.84 (б, 1=8.80 Гц, 3Н); 3.84 (к, 3Н); 3.70 (к, 3Н); 2.86 (к, 3Н).
Пример 91. N5-бензил-1Н-(6-меτоксипиридин-3-ил)-3-(2-меτил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2,5-диамин
Раствор 5-хлор-Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)пиридин-2-амина (0,160 г, 0,354 ммоль) и бензиламина (0,155 мл, 1,416 ммоль) (источник: АНпсН) в ТГФ (10 мл) обработали трет-бутоксидом натрия (0,102 г, 1,062 ммоль) и 2-ди-трет-бутилфосфино2',4',6'-три-изопропил-1,1'-дифенилом (0,030 г). Из смеси удалили кислород и обработали ее Рб2(бЬа)3 (0,032 г, 0,035 ммоль) под Ν2. Колбу соединили с дефлегматором и поместили на предварительно нагретую баню при 90°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором NаНСΟ3 (10 мл) и экстрагировали СН2С12 (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промыли раствором NаНСΟ3 (20 мл) и высушили над №ь8О4. Раствор отфильтровали и концентрировали 1п νасиο, получили светло-коричневое маслянистое вещество. Продукт адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку Веб1-8ер® (40 г), элюируя градиентом от 1 до 5% МеОН в СН2С12 в течение 25 мин, получили №-бензил-№-(6метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2,5-диамина в виде светло-коричневого твердого вещества. Этот материал поместили в стеклянную пробирку для мик
- 76 019700 роволновых реакций вместе с 1н. водным раствором НС1 (1 мл) и ТГФ (3 мл). Смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе модели И18соуег (СЕМ, Μа11йе+8, Северная Каролина) при 100°С в течение 10 мин (100 Вт, функция Ро+егтах). Смесь концентрировали ш уасио и разбавили ДХМ и 1н. водным раствором №ОН. Смесь экстрагировали и высушили органический слой над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Остаток разбавили этиловым эфиром и собрали осадок фильтрацией, промыли диэтиловым эфиром (5х25 мл). В результате получили №-бензил-1Н-(6-метоксипиридин-3-ил)3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2,5-диамин (0,065 г, 0,148 ммоль, выход 41,9%) в виде твердого светло-коричневого вещества. Μ8 (Е81 положительный ион) т/ζ 439 (М+Н)+.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, СИ3ОИ) δ 8.56 (8, 1Н); 8.21 (8, 1Н); 8.11 (8, 1Н); 7.80 (б, 1Н); 7.59 (8, 1Н); 7.35 (б, 2Н); 7.22 (1, 2Н); 7.12 (т, 1Н); 6.64 (б, 1Н); 4.31 (8, 2Н); 3.76 (8, 3Н); 2.69 (8, 3Н).
Пример 92. №-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-№-фенилпиридин-2,5-диамин
Раствор 5-хлор-№(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)пиридин-2-амина (0,200 г, 0,443 ммоль) и анилина (0,161 мл, 1,770 ммоль) (Р1ика, Висй8, Швейцария) в ТГФ (10 мл) обработали трет-бутоксидом натрия (0,128 г, 1,328 ммоль) и 2-ди-трет-бутилфосфино2',4',6'-три-изопропил-1,1'-дифенилом (0,030 г). Из смеси удалили кислород и обработали ее Рб2(бЬа)3 (0,041 г, 0,044 ммоль) под Ν2. Колбу соединили с дефлегматором и поместили на предварительно нагретую баню при 80°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором NаНСО3 (15 мл) и экстрагировали СН2С12 (2х25 мл). Объединенные органические экстракты промыли раствором NаНСО3 (20 мл) и высушили над №28О4. Раствор отфильтровали и концентрировали 1п уасио, получили светло-коричневое маслянистое вещество. В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили неочищенное маслянистое вещество и 1н. водный раствор НС1 (1,5 мл) в ТГФ (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе модели И18соуег (СЕМ, 1^1111^+8, Северная Каролина) при 100°С в течение 8 мин (100 Вт, функция Ро+егтах). Смесь разбавили метанолом, а затем концентрировали. Смесь растерли с ацетонитрилом и оставили перемешиваться в течение 5 мин. Осадок собрали фильтрацией и промыли диэтиловым эфиром (3х25 мл). В результате получили №-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-Н5-фенилпиридин-2,5диамин (0,180 г, 0,424 ммоль, выход 96%) в виде твердого светло-коричневого вещества. Μ8 (Е81 положительный ион) т/ζ 425 (М+Н)+.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, СИ3ОИ) δ 9.85 (8, 1Н); 8.52 (8, 1Н); 8.41 (8, 1Н); 7.87 (8, 1Н); 7.52 (б, 1=7.43 Гц, 2 Н); 7.39 (б, 1=7.43 Гц, 1Н); 7.21-7.29 (т, 2Н); 7.10 (8, 2Н); 7.00 (б, 1Н); 6.88 (8, 1Н); 3.98 (8, 3Н); 2.83 (8, 3Н).
Пример 93. №-(2-метоксиэтил)-№-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-
2,5-диамин
Раствор 5-хлор-№(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)пиридин-2-амина (0,150 г, 0,332 ммоль) и 2-метоксиэтиламина (0,114 мл, 1,328 ммоль) (А1бпс11, 81. Ьош8, Миссури) в ТГФ (10 мл) обработали трет-бутоксидом натрия (0,096 г, 0,996 ммоль) и 2-ди-третбутилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-дифенилом (0,030 г). Из смеси удалили кислород и обработали ее Рб2(бЬа)3 (0,030 г, 0,033 ммоль) под Ν2. Колбу соединили с дефлегматором и поместили на предварительно нагретую баню при 80°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали смесью 4:1 СНС13/изопропанол (2х20 мл). Объединенные органические экстракты промыли раствором NаНСО3 (20 мл) и высушили над №ь8О4. Раствор отфильтровали и концентрировали 1п уасио, получили светло-коричневое маслянистое вещество. В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили неочищенное маслянистое вещество и 1н. водный раствор НС1 (1,5 мл) в ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе модели Ό18соуег (СЕМ, 1^3111^+8, Северная Каролина) при 100°С в течение 8 мин (100 Вт, функция Ро+егтах). Смесь разбавили метанолом, а затем концентрировали. Смесь растерли с ацетонитрилом и оставили перемешиваться в течение 5 мин. Осадок собрали фильтрацией и промыли диэтиловым эфиром (3х25 мл). Твердое вещество нейтрализовали 1н. водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали смесью
- 77 019700 хлороформ/изопропанол (4:1). Органический слой высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Осадок разбавили диэтиловым эфиром и собрали осадок фильтрацией, промыли диэтиловым эфиром (3x20 мл) и окончательно гексанами. В результате получили №-(2-метоксиэтил)-Ы-(6метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2,5-диамин (0,035 г, 0,086 ммоль, выход 25,9%) в виде твердого светло-коричневого вещества. Μ8 (Е81 положительный ион) т/ζ 407 (М+Н)+.
!Н ΝΜΚ (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 12.06 (8, 1Η); 9.20 (8, 1Η); 8.60 (8, 1Η); 8.47 (8, 1Η); 8.12 (й, 1Η); 7.90 (й, 1=2.35 Гц, 1Η); 6.82 (й, 1Η); 5.42 (8, 1Η); 3.82 (8, 6Η); 3.58 (1, 1=5.58 Гц, 2Η); 3.26 (8, 3Η); 2.85 (8, 3Η).
Пример 94. №-этил-Ы2-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2,5-диамин
Раствор 5-хлор-Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)пиридин-2-амина (0,200 г, 0,443 ммоль) и этиламина (0,553 мл, 1,106 ммоль) (А1йпс11, 81. Εοπΐ8, Миссури) в ТГФ (10 мл) обработали трет-бутоксидом натрия (0,128 г, 1,328 ммоль) и 2-ди-третбутилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-дифенилом (0,030 г). Из смеси удалили кислород и обработали ее Рй2(йЬа)3 (0,041 г, 0,044 ммоль) под Ν2. Колбу соединили с дефлегматором и поместили на предварительно нагретую баню при 80°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором NаΗСΟз (10 мл) и экстрагировали СИ2С12 (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промыли NаΗСΟз (20 мл) и высушили над №ь8О4. Раствор отфильтровали и концентрировали 1п νасиο, получили светло-коричневое маслянистое вещество. В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили неочищенное маслянистое вещество и 1н. водный раствор ИС1 (1,5 мл) в ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе модели Ό18тотег (СЕМ, Μ;·ι111κ\ν8, Северная Каролина) при 100°С в течение 8 мин (100 Вт, функция Ρο\\υπη;·ιχ). Смесь концентрировали и нейтрализовали кремний-карбонатным силикагелем 8ШСус1е (8ШСус1е 1пс., ОнеЬес Сйу, Канада) (0,800 г). Смесь разбавили ТГФ (5 мл) и оставили перемешиваться под инертной атмосферой на ночь. Смесь концентрировали, разбавили ДХМ (10 мл) и отфильтровали. Желаемый продукт выделили из диоксида кремния промыванием метанолом (20 мл). Фильтрат концентрировали и растерли с диэтиловым эфиром, получили №-этил-Ш-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6ил)пиридин-2,5-диамин (0,065 г, 0,173 ммоль, выход 39,0%) в виде твердого светло-коричневого вещества. Μ8 (Е81 положительный ион) т/ζ 377 (М+Н)+.
!Η ΝΜΚ (400 МГц, СИ3ОИ) δ 8.65 (й, 1Η); 8.35 (й, 1Η); 8.20 (8, 1Η); 7.92 (й, 1Η); 7.76 (8, 1Η); 6.75 (й, 1Η); 3.87 (8, 3Н); 3.20 (т, 2Н); 2.80 (8, 3Н); 1.29 (8, 3Н).
Пример 95. №-(4-метоксибензил)-Ы2-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6ил)пиридин-2,5 -диамин
Раствор 5-хлор-Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)пиридин-2-амина (0,150 г, 0,332 ммоль) и 4-метоксибензиламина (0,108 мл, 0,830 ммоль) (источник: А1йпс11) в ТГФ (10 мл) обработали трет-бутоксидом натрия (0,096 г, 0,996 ммоль) и 2-ди-третбутилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-дифенилом (0,030 г). Из смеси удалили кислород и обработали ее Рй2(йЬа)3 (0,030 г, 0,033 ммоль) под Ν2. Колбу соединили с дефлегматором и поместили на предварительно нагретую баню при 80°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором NаΗСΟз (15 мл) и экстрагировали СИ2С12 (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промыли раствором NаΗСΟз (20 мл) и высушили над №ь8О4. Раствор отфильтровали и концентрировали ш тас1Ю, получили светло-коричневое маслянистое вещество. В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили неочищенное маслянистое вещество и 1н. водный раствор ИС1 (1,5 мл) в ТГФ (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе модели 018^^ (СЕМ, ΜηΚΙ^^, Северная Каролина) при 100°С в течение 8 мин (100 Вт, функция Ρο\\υπηΗχ). Смесь разбавили ΜеΟΗ, концентрировали и нейтрализовали кремний-карбонатным силикагелем 8ШСус1е (8ШСус1е 1пс., ОнеЬес Сйу, Канада) (0,800 г). Смесь разбавили ТГФ/ДХМ (1:1) и оставили перемешиваться под инертной атмосферой на ночь. Смесь отфильтровали и концентрировали. Неочищенный материал адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через предваритель
- 78 019700 но упакованную силикагелевую колонку Κеά^8ер®, Те^упе Ι8ί.Ό, Ыпсо1п, Небраска, (40 г), элюируя градиентом от 1 до 15% изопропанола в дихлорметане, получили ^-^-метоксибензил)-^-^метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2,5-диамин (0,020 г, 0,043 ммоль, выход 12,86%) в виде светло-коричневого твердого вещества. М8 (Ε8Ι положительный ион) т/ζ 469 (М+Н)+.
'Н \\1К (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 13.58 (з, 1Н); 12.06 (з, 1Н); 9.26 (з, 1Н); 8.59-8.65 (т, 1Н); 8.44 (ά, 1=2.15 Гц, 1Н); 8.09 (άά, 1=8.80, 2.35 Гц, 1Н); 7.81 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н); 7.38 (ά, 1=8.41 Гц, 2Н); 6.88 (ά, 1=8.61 Гц, 2Н); 6.78 (ά, 1=8.80 Гц, 1Н); 5.75 (з, 1Н); 4.26 (з, 2Н); 3.76-3.88 (т, 3Н); 3.71 (з, 3Н); 2.80-2.90 (т, 3Н).
Пример 96. N5-(3-меτоксифенил)-1Н-(6-меτоксипиридин-3-ил)-3-(2-меτил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-
2,5-диамин
Раствор 5-хлор-N-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)пиридин-2-амина (0,230 г, 0,509 ммоль) и 3-метоксианилина (0,142 мл, 1,272 ммоль) (АИпсН, 8ΐ. Ьошз, Миссури) в ТГФ (10 мл) обработали трет-бутоксидом натрия (0,147 г, 1,527 ммоль) и 2-ди-третбутилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-дифенилом (0,040 г). Из смеси удалили кислород и обработали ее Ρά2^)3 (0,030 г, 0,033 ммоль) под Ν2. Колбу соединили с дефлегматором и поместили на предварительно нагретую баню при 80°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором NаНСΟз (15 мл) и экстрагировали СН2С12 (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промыли NаНСΟз (20 мл) и высушили над №28О4. Раствор отфильтровали и концентрировали 1п уасио, получили светло-коричневое маслянистое вещество. В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили неочищенное маслянистое вещество и 1н. водный раствор НС1 (1,5 мл) в ТГФ (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе модели Ь1зсоуег (СЕМ, МайЬе^з, Северная Каролина) при 100°С в течение 8 мин (100 Вт, функция Розеттах). Смесь разбавили МеОН, концентрировали и растерли с ТГФ. Осадок собрали фильтрацией и промыли диэтиловым эфиром (3x25 мл). Твердое вещество (0,178 г) нейтрализовали кремний-карбонатным силикагелем 8ШСус1е (8ШСус1е Шс., ОиеЬес Сйу, Канада) (1,8 г) в смеси ТГФ/ДХМ (1:1, 10 мл) и оставили перемешиваться под инертной атмосферой на ночь. Смесь отфильтровали на мелкопористой воронке. Желаемый материал, который все еще соединен с кремниевым полимером, выделили промыванием диоксида кремния метанолом (2x10 мл) и концентрировали. Остаток растерли с диэтиловым эфиром и собрали осадок фильтрацией, получили N5-(3-метоксифенил)-N2-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Нпурин-6-ил)пиридин-2,5-диамин (0,040 г, 0,088 ммоль, выход 17,29%) в виде твердого светлокоричневого вещества. М8 (Ε8Ι положительный ион) т/ζ 456 (М+Н)+.
'Н \\1К (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 12.50 (з, 1Н); 9.75 (з, 1Н); 8.54 (з, 2Н); 8.17 (з, Н); 8.08 (з, 1Н); 7.08 (з, 1Н); 6.83 (ά, 1=8.80 Гц, 1Н); 6.51-6.59 (т, 2Н); 6.32 (з, 1Н); 3.84 (з, 3Н); 3.71 (з, 3Н); 2.86 (з, 3Н).
Пример 97. N-(3-(2-меτил-9Н-пурин-6-ил)-5-морфолинопиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амин
Из смеси 5-бром-N-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)пиридин-2-амина (0,310 г, 0,625 ммоль) (промежуточное соединение в примере 64), морфолина (0,054 г, 0,625 ммоль) (АИпсН, 8ΐ. Ьошз, Миссури), трет-бутоксида натрия (0,090 г, 0,937 ммоль) (АНпс11, 8ΐ. Ьошз, Миссури), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,011 г, 0,012 ммоль) (АНпс11, 8ΐ. Ьошз, Миссури) и 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантена (0,022 г, 0,037 ммоль) (81гет Сйетюа1з, Шс., №мЪшуроп, Массачусетс) в диоксане (100 мл, 941 ммоль) удалили кислород и перемешивали при 95100°С под Ν2 в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом и промыли водой (3х). Органический слой концентрировали, адсорбировали на силикагелевой пробке и очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку Κеά^8ер®, Те^упе Ι8ί.Ό, Ьшсо1п, Небраска (120 г), элюируя градиентом от 10 до 50% этилацетата в гексане, получили N-(6-метоксипиридин-3-ил)
- 79 019700
3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)-5-морфолинопиридин-2-амин (0,105 г, выход 33%). Остаток обработали трифторуксусной кислотой (А1бпс11. δί. Ьошк, Миссури) и дихлорметаном, получили N-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-морфолинопиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амин. Μδ (ΕδI пол. ион) т/ζ 419 (М+Н)+.
Ή \МК (400 МГц, 66-ЭМ8О) δ 12.46 (Ьг. к., 1Н); 9.56 (Ьг. к., 1Н); 8.56 (б, 1=0.39 Гц, 1Н); 8.51-8.53 (т, 1Н); 8.12 (б, 1=1.37 Гц, 2Н); 6.82 (б, 1=9.00 Гц, 1Н); 3.78-3.86 (т, 7Н); 3.11 (Ьг. к., 2Н); 3.12 (ί, 1=4.89 Гц, 2Н); 2.84 (к, 3Н).
Пример 98. 1-(6-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)пирролидин-3-ол
Указанное в заголовке соединение синтезировали по такой же методике, как описано в примере 97, используя пирролидин-3-ол (А1бг1сЬ) вместо морфолина. Μδ (ΕδI положительный ион) т/ζ 419 (М+Н)+.
Ή \МК (400 МГц, 66-ЭМ8О) δ 13.57 (б, 1=4.11 Гц, 1Н); 12.13 (Ьг. к., 1Н); 8.65 (Ьг. к., 1Н); 8.49 (Ьг. к., 1Н); 8.35 (Ьг. к., 1Н); 7.80 (Ьг. к., 1Н); 6.79 (б, 1=9.39 Гц, 1Н); 5.12 (Ьг. к., 1Н); 4.45 (б, 1=4.50 Гц, 1Н); 3.83 (б, 1=1.96 Гц, 3Н); 3.51 (бб, 1=4.60, 2.84 Гц, 1Н); 3.50 (Ьг. к., 1Н); 3.41 (б, 1=7.82 Гц, 2Н); 3.15 (Ьг. к., 1Н); 2.85 (Ьг. к., 3Н).
Пример 99. N-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил) пиридин-2 -амин о
Указанное в заголовке соединение синтезировали по такой же методике, как описано в примере 97, используя 1-метилсульфонилпиперазин (Аро11о Сйетка1 Сотрат', ЬЬС, ΒυΓ1ίη§Ιοη, Северная Каролина) вместо морфолина. Μδ (ΕδI пол. ион) т/ζ 496 (М+Н)+.
Ή \МК (400 МГц, 66-ЬМ8О) δ 13.66 (Ьг. к., 1Н); 12.35 (б, 1=2.15 Гц, 1Н); 9.63 (Ьг. к., 1Н); 8.63 (б, 1=2.35 Гц, 1Н); 8.52 (Ьг. к., 1Н); 8.15 (б, 1=0.78 Гц, 2Н); 6.83 (б, 1=0.98 Гц, 1Н); 3.84 (б, 1=0.78 Гц, 3Н); 3.33 (б, 1=0.59 Гц, 3Н); 3.23 (б, 1=5.48 Гц, 3Н); 2.97 (Ьг. к., 1Н); 2.96 (б, 1=0.78 Гц, 3Н); 2.85 (к, 3Н); 1.04 (бб, 1=6.46, 1.17 Гц, 1Н).
Пример 100. ((2δ)-1-(6-(6-меτоксипиридин-3-иламино)-5-(2-меτил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3ил)пирролидин-2-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение синтезировали по такой же методике, как описано в примере 97, используя (8)-пирролидин-2-метанол (А1бг1сЬ, δί. Ьошк, Миссури) вместо морфолина. Μδ (ΕδI положительный ион) т/ζ 433 (М+Н)+.
Пример 101. ((2К)-1-(6-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3ил)пирролидин-2-ил)метанол
- 80 019700
Указанное в заголовке соединение синтезировали по такой же методике, как описано в примере 97, используя (К)-пирролидин-2-метанол (Α16γκ1ι. 8ΐ. Ьош8, Миссури) вместо морфолина. Μ8 (Ε8Ι положительный ион) т/ζ 433 (М+Н)+.
Пример 102. №(4-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)ацетамид
Этап 1. №(4-(3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил) ацетамид.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 4'-аминоацетанилид (69,0 мг, 0,460 ммоль, Α16γκ1ι. 8ΐ. Ьош8, Миссури) и 6-(2-фторпиридин-3-ил)-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Нпурин (120 мг, 0,383 ммоль) в ТГФ (5 мл), продували Αγ в течение 2 мин и герметично закрыли реакционную смесь. Реакционную смесь охладили до 0°С, по каплям добавили лития бис(триметилсилил)амин (1н. в ТГФ, 1,2 мл, 1,2 ммоль) и перемешивали раствор при 0°С в течение 1 ч. После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь разбавили насыщенным раствором №Н4С1 (10 мл) и экстрагировали ΕΐОΑс (3х). Органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором и высушили над №ь8О4. Раствор отфильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку Ке618ер®, Те1е6уие КСО, Ыисо1и, Небраска (25 г), элюируя градиентом от 2 до 10% 2М NНз/ΜеОН в СН2С12, получили Ν-(4-(3-(2метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)ацетамид (115 мг, 0,259 ммоль, выход 67,7%) в виде твердого желтого вещества. Μ8 (Ε8Ι положительный ион) т/ζ 444 (М+Н)+.
Ίΐ ΝΜΚ (400 МГц, с16-1)\18О) δ 12.68 (8, 1Н); 9.86 (8, 1Н); 9.72 (6, 1=8.02 Гц, 1Н); 8.86 (8, 1Н); 8.34 (6, 1=2.15 Гц, 1Н); 7.75 (6, 1=7.82 Гц, 2Н); 7.56 (6, 1=7.63 Гц, 2Н); 6.98 (8, 1Н); 5.84 (6, 1=10.95 Гц, 1Н); 3.92-4.22 (т, 1Н); 3.64-3.87 (т, 1Н); 2.90 (8, 3Н); 2.30-2.33 (т, 1Н); 2.03 (8, 3Н); 1.99-2.01 (т, 2Н); 1.791.82 (т, 1Н); 1.48-1.71 (т, 2Н).
Этап 2. №(4-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)ацетамид.
Раствор №(4-(3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил) ацетамида из этапа 1 (90 мг, 0,203 ммоль) в ДХМ (5 мл) обработали трифторуксусной кислотой (5 мл, 67,3 ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Смесь охладили до 0°С и нейтрализовали водным раствором №1ОН (10н.). Суспензию разбавили водой и экстрагировали ДХМ (50 мл). Водный слой концентрировали под высоким вакуумом, получили суспензию и отфильтровали, получили 300 мг твердого желтого вещества. Неочищенный материал очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку Ке618ер®, Те1е6уие КСО, Ьшсо1и, Небраска (40 г), элюируя градиентом от 2 до 10% 2М Х^^еОН в ДХМ, получили №(4-(3-(2-метил-9Н-пурин-6ил)пиридин-2-иламино)фенил)ацетамид (20 мг, 0,056 ммоль, выход 27,4%) в виде твердого желтого вещества. Μ8 (Ε8Ι положительный ион) т/ζ 360 (М+Н)+.
Ίΐ ΝΜΚ (400 МГц, с1.-1)\18О) δ 13.75 (8, 1Н); 10.03 (6, 1=7.43 Гц, 1Н); 9.81 (8, 1Н); 8.18 (8, 1Н); 7.77 (6, 1=7.82 Гц, 2Н); 7.52 (6, 1=8.22 Гц, 2Н); 6.85-6.92 (т, 1Н); 2.74 (8, 3Н); 2.02 (8, 3Н).
Пример 103. №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(4-(метилсульфонил)бензил) пиридин-2-амин
- 81 019700
Этап 1. (6-Фторпиридин-3-ил)(4-(метилтио)фенил)метанол.
Стружку магния (0,214 г, 8,79 ммоль) в минимальном количестве ТГФ обработали 1,2дибромэтаном (50 мкл, кат.) и оставили смесь до вскипания (1 мин). По каплям добавили раствор 4бромтиоанизола (А1бпс11) (1,705 г, 8,39 ммоль) в ТГФ (20 мл) и перемешивали смесь в течение 2 ч, периодически нагревая для умеренной дефлегмации при помощи струйной воздушной сушилки, получили мутный бледно-желтый раствор. Полученный раствор Гриньяра по каплям добавили за 10 мин к раствору 6-фторникотинальдегида (ГгопИег 8с1сп(1Пс) (1,000 г, 7,99 ммоль) в ТГФ (10 мл), охлажденному на бане из сухого льда и ацетона. Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем погасили, добавив по каплям 2н. водный раствор НС1 (9,0 мл, 2 экв.). Охлаждающую баню убрали и оставили смесь нагреваться до комнатной температуры. Смесь экстрагировали в ЕЮАс из воды, высушили (Мд8О4) и концентрировали, получили (6-фторпиридин-3-ил)(4-(метилтио)фенил)метанол (1,856 г, 7,44 ммоль, выход 93%) в виде бесцветного маслянистого вещества.
1Н НМК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 8.23 (8, 1Н); 7.87 (1, 1=8.22 Гц, 1Н); 7.32 (б, 1=8.02 Гц, 2Н); 7.22 (б, 1=7.82 Гц, 2Н); 7.11 (б, 1=8.41 Гц, 1Н); 6.11 (Ьг. 8., 1Н); 5.78 (8, 1Н); 2.44 (8, 3Н). т/ζ (Е81, +уе) 250.0 (М+Н)+.
Этап 2. 2-Фтор-5-(метилтио)бензил)пиридин.
Раствор (6-фторпиридин-3-ил)(4-(метилтио)фенил)метанола (1,716 г, 6,88 ммоль) в ДХМ (3,0 мл) обработали трифторуксусной кислотой (2,56 мл, 34,4 ммоль), в результате чего получили зеленый раствор. Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем по каплям добавили триэтилсилан (3,30 мл, 20,65 ммоль). Зеленый цвет быстро исчез, раствор окрасился в соломенный цвет, наблюдали быстрое выделение теплоты (начало дефлегмации ДХМ). Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем экстрагировали в ДХМ из насыщенного водного раствора №1НСО3. ДХМ экстракты высушили (Мд8О4) и очистили флэшхроматографией (от 5 до 7,5% Е1ОАс/гексан), получили 2-фтор-5-(4-(метилтио)бензил)пиридин (89% за два этапа) в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή ММК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 8.15 (8, 1Н); 7.81 (1, 1=8.22 Гц, 1Н); 7.20 (8, 4Н); 7.10 (б, 1=8.41 Гц, 1Н); 3.94 (8, 2Н); 2.44 (8, 3Н). 19Е ММК (376 МГц, б6-ЭМ8О) δ 72.37 (8, 1Е). т/ζ (Е81, положительный ион) 234.0 (М+Н)+.
Этап 3. 3-(5,5-Диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-2-фтор-5-(4-(метилтио)бензил)пиридин и 2-фтор5-(4-(метилтио)бензил)пиридин-3-илбороновая кислота.
Раствор ЫТМР получили покапельным добавлением Н-ВиЫ (1,6М в гексанах) (1,653 мл, 2,65 ммоль) к раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (0,467 мл, 2,77 ммоль) в ТГФ (5,0 мл), охлажденному на ледяной бане. Полученный желтый раствор перемешивали в течение 15 мин. Раствор 2-фтор-5-(4(метилтио)бензил)пиридина (561,1 мг, 2,405 ммоль) и триизопропилбората (1,110 мл, 4,81 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) охладили на охлаждающей бане из сухого льда и ацетона и покапельно обработали полученным ранее раствором ЫТМР в течение 15 мин, получили желто-коричневый раствор. Раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем оставили медленно нагреваться до 20°С в течение 1,5 ч. Раствор перемешивали еще 1 ч при 20°С, а затем погасили уксусной кислотой (159 мг, 2,65 ммоль). Полученный бледножелтый раствор обработали 2,2-диметилпропан-1,3-диолом (376 мг, 3,61 ммоль) и перемешивали при 20°С. Через 1 ч анализ ЬСМ8 показал 12% непрореагировавшего исходного материала и 88% пика, у которого т/ζ соответствует 2-фтор-5-(4-(метилтио)бензил)пиридин-3-илбороновой кислоте. Дополнительное перемешивание при 20°С в течение 16 ч не показало изменений по данным анализа ЬСМ8. Смесь экстрагировали в Е1ОАс (2х) из воды. Анализ ЬСМ8 показал, что продукт находится все еще в водном слое, поэтому водный слой подкислили (2М НС1) и повторно экстрагировали Е1ОАс (2х) (по данным ЬСМ8, успешно). Объединенные органические экстракты высушили (Мд8О4) и концентрировали, получили оранжевое маслянистое вещество, которое частично кристаллизовалось (около 1,1 г). Смесь повторно экстрагировали в Е1ОАс из 2М водного раствора НС1, высушили (Мд8О4) и концентрировали, получили неочищенный продукт (775 мг) в виде оранжево-коричневого маслянистого вещества, которое кристаллизовалось как воскообразное твердое вещество. Анализы 'Н ЯМР и 19Е ЯМР показали 12% непрореагировавшего исходного материала, 63% 3-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-2-фтор-5-(4(метилтио)бензил)пиридина (выход 63,5%) и 24% 2-фтор-5-(4-(метилтио)бензил)пиридин-3-илбороновой кислоты (выход 24,5%). Неочищенный продукт использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
3-(5,5-Диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-2-фтор-5-(4-(метилтио)бензил)пиридин: 1Н ММК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 8.20 (б, 1=2.15 Гц, 1Н); 7.91-7.96 (т, 1Н); 7.18-7.22 (т, 4Н); 3.93 (8, 2Н); 3.74 (8, 4Н);
- 82 019700
2.44 (к, 3Н); 0.94 (к, 6Н). 19Е КМК (377 МГц, 6..-ОМ8О) δ 63.56 (к, 1Е).
2-Фтор-5-(4-(метилтио)бензил)пиридин-3-илбороновая кислота: 1Н КМК (400 МГц, б6-ИМ8О) δ 8.40 (Ьг. к., 2Н); 8.11-8.14 (т, 1Н); 7.85-7.90 (т, 1Н); 7.20 (к, 4Н); 3.91 (к, 2Н); 2.44 (к, 3Н). 19Е \\1К (377 МГц, б6-ИМ8О) δ 64.21 (к, 1Е).
Этап 4. 6-(2-Фтор-5-(4-(метилтио)бензил)пиридин-3-ил)-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Нпурин.
Смесь продуктов боронатных эфиров из этапа 3 (549,5 мг; около 1,74 ммоль), 6-хлор-2-метил-9(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурина (463 мг, 1,831 ммоль), ацетата калия (513 мг, 5,23 ммоль) и бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(11) (Л1бпс11. 8!. Ьошк, Миссури) (30,9 мг, 0,044 ммоль) поместили под атмосферу Ν2 и суспендировали в Е!ОН (15 мл) и воде (3,0 мл). Смесь дегазировали и поместили под Ν2, и нагревали при 80°С в течение 2,5 ч. Смесь охладили, экстрагировали в Е!ОАс из насыщенного водного раствора NаНСО3, высушили (Мд8О4). Продукт очистили флэшхроматографией (50% Е!ОАс/гексан) и получили 6-(2-фтор-5-(4-(метилтио)бензил)пиридин-3-ил)-2метил-9-(те1рагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин (532,9 мг, 1,185 ммоль, выход 68,0%) в виде белой пены.
!Н КМК (400 МГц, СОС13) δ 8.28 (к, 1Н); 8.18 (к, 1Н); 8.14 (б, 1=8.61 Гц, 1Н); 7.16-7.23 (т, 2Н); 7.097.16 (т, 2Н); 5.84 (б, 1=10.37 Гц, 1Н); 4.18 (Ьг. к., 1Н); 4.04 (к, 2Н); 3.82 (!, 1=11.15 Гц, 1Н); 2.88 (к, 3Н);
2.45 (к, 3Н); 2.05-2.22 (т, 3Н); 1.63-1.89 (т, 3Н). 19Е \\1К (376 МГц, СОС13) δ 70.26 (к, 1Е). т/ζ (Е81, положительный ион) 450.0 (М+Н)+.
Этап 5. 6-(2-Фтор-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-3-ил)-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-9Н-пурин.
Раствор 6-(2-фтор-5-(4-(метилтио)бензил)пиридин-3-ил)-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Нпурина (532,9 мг, 1,185 ммоль) в ДХМ (10 мл) охладили на ледяной бане и обработали тСРВА (Л1бпс11. 8!. Ьошк, Миссури; высушенный) (532 мг, 3,08 ммоль), добавленным частями в течение 5 мин. Смесь перемешивали в течение 2,5 ч, после чего анализ ЬСМ8 показал завершение реакции. Добавили насыщенный водный раствор NаНСО3, содержащий избыток тиосульфата натрия (2 мл), и перемешивали смесь в течение 10 мин. Затем продукт экстрагировали в Е!ОАс из насыщенного водного раствора NаНСО3, высушили (Мд8О4) и концентрировали, получили 6-(2-фтор-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-3-ил)-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин (559,7 мг, 1,162 ммоль, выход 98%) в виде бледно-желтой пены.
!Н КМК (400 МГц, СОС13) δ 8.28 (к, 1Н); 8.22 (к, 1Н); 8.16 (б, 1=8.61 Гц, 1Н); 7.88 (б, 1=7.63 Гц, 2Н); 7.43 (б, 1=7.83 Гц, 2Н); 5.84 (б, 1=10.17 Гц, 1Н); 4.12-4.24 (т, 3Н); 3.82 (!, 1=11.35 Гц, 1Н); 3.03 (к, 3Н); 2.88 (к, 3Н); 1.98-2.23 (т, 3Н); 1.63-1.90 (т, 3Н). 19Е КМК (376 МГц, СОС13) δ 69.21 (к, 1Е). т/ζ (Е81, положительный ион) 481.9 (М+Н)+.
Этап 6. N-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)-5-(4метилсульфонил)бензил)пиридин-2-амин.
6-Метокси-3-аминопиридин (А1бпсЬ) (214 мкл, 2,00 ммоль) растворили в ТГФ (1,80 мл) и охладили на ледяной бане. По каплям в течение 5 мин добавили ЬШМО8 (2,00 мл, 1,0М в ТГФ, 2,0 ммоль). Перед использованием полученный темно-коричневый раствор перемешивали в течение 30 мин. Раствор 6-(2(фтор-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-3-ил)-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурина (92,6 мг, 0,192 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) охладили на ледяной бане и в течение 15 мин по каплям обработали 0,85 мл полученного выше раствора анилида (0,425 ммоль), в результате чего получили раствор глубокого красного цвета. Превращение на 85% раствора в желаемый продукт отметили по результатам ЬСМ8 (215 нм) через 5 мин после окончания добавления в чистую реакционную смесь. Реакцию проверили еще через 30 мин, наблюдали ее остановку, поэтому по каплям добавили еще 0,20 мл раствора анилида. Смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем погасили добавлением воды (0,2 мл). Продукт экстрагировали в Е!ОАс из насыщенного водного раствора NаНСО3, высушили (Мд8О4), концентрировали и очистили флэш-хроматографией (от 50 до 60% до 70% Е!ОАс/гексан), получили N-(6-метоксипиридин-3ил)-3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-2амин (94,5 мг, 0,161 ммоль, выход 84%) в виде темно-желтой пены.
!Н КМК (400 МГц, СОС13) δ 12.44 (к, 1Н); 9.61 (б, 1=2.15 Гц, 1Н); 8.41 (б, 1=2.74 Гц, 1Н); 8.25 (к, 1Н); 8.19 (бб, 1=8.80, 2.74 Гц, 1Н); 8.14 (б, 1=2.15 Гц, 1Н); 7.86 (б, 1=8.22 Гц, 2Н); 7.47 (б, 1=8.02 Гц, 2Н); 6.77 (б, 1=8.80 Гц, 1Н); 5.86 (б, 1=10.37 Гц, 1Н); 4.20 (б, 1=11.35 Гц, 1Н); 4.10 (к, 2Н); 3.95 (к, 3Н); 3.773.85 (т, 1Н); 3.01 (к, 3Н); 2.89 (к, 3Н); 1.97-2.23 (т, 3Н); 1.62-1.91 (т, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 586.1 (М+Н)+.
Этап 7. N-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-2-амин.
N-(6-Метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)-5-(4(метилсульфонил)бензил)пиридин-2-амин (94,5 мг, 0,161 ммоль) суспендировали в смеси 2М водного раствора НС1 (2,0 мл) и воды (6 мл). Смесь нагревали с дефлегматором в течение 1 ч, затем оставили остывать и выдерживали при комнатной температуре в течение выходных дней. Полученное твердое вещество собрали фильтрацией, промыли водой и высушили, получили N-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2
- 83 019700 метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-2-амина гидрохлорид (75,7 мг, 0,141 ммоль, выход 87%) в виде твердого желтого вещества.
'|| Ν\1Κ (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 12.50 (Ьг. 8., 1Н); 9.66 (Ьг. 8., 1Н); 8.60 (8, 1Н); 8.52 (б, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.26 (б, 1=1.96 Гц, 1Н); 8.16 (бб, 1=8.80, 2.74 Гц, 1Н); 7.87 (б, 1=8.22 Гц, 2 Н); 7.57 (б, 1=8.22 Гц, 2 Н); 6.85 (б, 1=8.80 Гц, 1Н); 4.13 (8, 2Н); 3.85 (8, 3Н); 3.17 (8, 3Н); 2.84 (8, 3Н). ш/ζ (ЕЗф положительный ион) 502.0 (М+Н)+.
Пример 104. №(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-2-ил)-1Ниндазол-4-амин
Этап 1. №(3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)-5-(4-(метилсульфонил)бензил) пиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-4-амин.
Смесь 6-(2-фтор-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-3-ил)-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-9Н-пурина (78,5 мг, 0,163 ммоль) и 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-4-амина (45,5 мг, 0,209 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) охладили на бане изо льда и соли и по каплям обработали ЫНМЭЗ (0,627 мл 1,0М раствора в ТГФ). Смесь перемешивали в течение 20 мин, а затем погасили водой (0,1 мл). Смесь перемешивали в течение 3 мин, затем экстрагировали в ЕЮАс из насыщенного водного раствора NаНСОз. ЕЮАс экстракты высушили (МдЗО4) и концентрировали, получили темно-желтое твердое вещество (128 мг). Его использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 2. №(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4амин.
Раствор №(3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-4-амина (111 мг, 0,164 ммоль) в ДХМ (3,0 мл) обработали ТФК (1,0 мл) и оставили стоять на 2 ч. Смесь концентрировали, добавили толуол для образования азеотропа, очистили препаративной ЖХВД, концентрировали чистые фракции и растерли с МеОН, получили чистый №(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-2-ил)1Н-индазол-4-амина трифторацетат (8,4 мг, 0,013 ммоль, выход 8,22%) в виде оранжевого кристаллического вещества.
'Н ΝΧ1Κ (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 13.12 (Ьг. 8., 1Н); 12.61 (Ьг. 8., 1Н); 9.68 (Ьг. 8., 1Н); 8.63 (8, 1Н); 8.36 (б, 1=2.15 Гц, 1Н); 8.26 (8, 1Н); 8.08 (б, 1=7.63 Гц, 1Н); 7.87 (б, 1=8.22 Гц, 2 Н); 7.59 (б, 1=8.22 Гц, 2Н); 7.31 (ΐ, 1=8.02 Гц, 1Н); 7.16 (б, 1=8.41 Гц, 1Н); 4.17 (8, 2Н); 3.16 (8, 3Н); 2.93 (8, 3Н). ш/ζ (ЕЗф положительный ион) 511.0 (М+Н)+.
Примеры 105 и 106. №(5-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-2иламино)пиридин-2-ил)ацетамид (105) и №-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(4-(метилсульфонил)бензил) пиридин-2-ил)пиридин-2,5 -диамин (106)
Этап 1. №(5-(3-(2-(метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)ацетамид.
Смесь 6-(2-фтор-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-3-ил)-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-9Н-пурина (59,9 мг, 0,124 ммоль) и №(5-аминопиридин-2-ил)ацетамида (А1бпсЬ, 8ΐ. Ьош8, Миссури) (18,80 мг, 0,124 ммоль) растворили/суспендировали в бензоле (1,0 мл) в 25 мл колбе, заморозили и лиофилизировали. Твердое вещество растворили в ТГФ (1,0 мл), охладили на ледяной бане и по каплям обработали ЫНМОЗ (0,50 мл 1,0М раствора в ТГФ, 0,50 ммоль), получили раствор глубокого красного цвета. Раствор перемешивали в течение 3 ч. Смесь вылили в насыщенный водный раствор NаНСОз и экстрагировали в ДХМ, а затем ЕЮАс. Объединенные органические экстракты высушили (МдЗО4), отфильтровали и концентрировали, получили твердое желтое вещество (50 мг), хорошо растворимое в ДХМ, но слабо растворимо в ЕЮАс. Продукт очистили, промывая через пробку диоксида кремния и элюируя 5% МеОН/ДХМ, получили №(5-(3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)-5(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)ацетамид (24,5 мг, 0,040 ммоль, выход 32,1%) в виде твердого желтого вещества.
- 84 019700 '|| ΝΜΚ (400 МГц, СОС1;) δ 12.71 (Ьг. 8., 1Н); 9.64 (8, 1Н); 8.69 (Ьг. 8., 1Н); 8.13-8.31 (т, 5Н); 7.87 (ά, 1=7.63 Гц, 2Н); 7.48 (ά, 1=7.63 Гц, 2Н); 5.86 (ά, 1=10.37 Гц, 1Н); 4.20 (ά, 1=11.35 Гц, 1Н); 3.83 (ΐ, 1=11.35 Гц, 1Н); 4.12 (8, 2Н); 3.02 (8, 3Н); 2.92 (8, 3Н); 2.22 (8, 3Н); 1.94-2.18 (т, 3Н); 1.60-1.91 (т, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 613.1 (Μ+4)+.
Этап 2. Ы-(5-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)аценамид и Ы5-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-2-ил)пиридин-2,5-диамин.
Раствор Ы-(5-(3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)ацетамида (24,5 мг, 0,040 ммоль) в ДХМ (3 мл) обработали ТФК (0,5 мл). Реакцию контролировали по Ρί.'Μ8 и по завершению наблюдали также некоторое количество гидролизованного ацетамида. Смесь концентрировали и очистили препаративной ЖХВД, получили Ν5(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-2-ил)пиридин-2,5-диамин бис(трифторацетат) (3,2 мг, 4,48 мкмоль, выход 11,20%), а затем Ы-(5-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(4(метилсульфонил)бензил)пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)ацетамида трифторацетат (8,4 мг, 0,013 ммоль, выход 32,7%).
Ы5-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-2-ил)пиридин-2,5-диамина бис(трифторацетат): '11 ΝΜΚ (400 МГц, (ΊΤΟΙ)) δ 9.63 (Ьг. 8., 1Н); 8.92 (Ьг. 8., 1Н); 8.43 (8, 1Н); 8.25 (Ьг. 8, 1Н); 8.00 (ά, 1=9.78 Гц, 1Н); 7.92 (ά, 1=7.82 Гц, 2 Н); 7.60 (ά, 1=7.83 Гц, 2Н); 7.07 (ά, 1=9.39 Гц, 1Н); 4.19 (Ьг. 8., 2Н); 3.11 (8, 3Н); 2.90 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 487.0 (Μ+Н)*
Ы-(5-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-2-иламино)пиридин-2ил)ацетамида трифторацетат: 'Н ΝΜΚ (400 МГц, ά8-Τ№) δ 12.99 (Ьг. 8., 1Н); 12.46 (Ьг. 8., 1Н); 10.00 (Ьг. 8., 1Н); 9.61 (Ьг. 8., 1Н); 8.82 (Ьг. 8., 1Н); 8.34 (8, 1Н); 8.27 (Ьг. 8., 3Н); 7.88 (ά, 1=8.02 Гц, 2Н); 7.58 (ά, 1=7.82 Гц, 2Н); 4.17 (8, 2Н); 2.99 (8, 3Н); 2.92 (8, 3Н); 2.11 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 529.0 (Μ+Н)^
Пример 107. Ы-(3-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)пиридин-4-ил)-1Н-индазол-4-амин
Этап 1. 6-(4-Хлорпиридин-3-ил)-2-метилпиримидин-4-амин.
Смесь 4-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (239 мг, 998 мкмоль, СотЬ1-В1оск8, 1пс., 8ап П1едо, Калифорния), 6-хлор-2-метилпиримидин-4-амина (143 мг, 998 мкмоль), дихлор-1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия(11) (81 мг, 100 мкмоль), карбоната цезия (160 мкл, 1996 мкмоль) в диоксане (2 мл) и воде (0,5 мл) перемешивали при 100°С в течение 10 мин. Смесь охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором ЫН4С1 (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x30 мл). Органический экстракт промыли насыщенным раствором Ν;·ιί.Ί (5 мл), высушили над №28Ο4, отфильтровали, концентрировали ш уасио и очистили остаток силикагелевой хроматографией, элюируя с ТГФ, получили 6-(4-хлорпиридин-3-ил)-2-метилпиримидин-4-амин (32 мг, выход 15%).
Ίί ΝΜΚ (300 МГц, ΜеΟН) δ 8.66 (8, 1Н); 8.57 (ά, 1=5.41 Гц, 1Н); 7.66 (ά, 1=5.26 Гц, 1Н); 6.64 (8, 1Н); 2.04 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 221 (Μ+Н/.
Этап 2. №(3-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)пиридин-4-ил)-1Н-индазол-4-амин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 6-(4-хлорпиридин-3-ил)-2метилпиримидин-4-амин (22 мг, 100 мкмоль), 1Н-индазол-4-амин (27 мг, 199 мкмоль, Вюпе1) и ЕЮН (1 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе 8ιηί11ι 8уп1Не81/ег® (Рег8опа1 СНет181гу, 1пс., Ир88а1а, Швеция) при 160°С в течение 30 мин. Смесь разбавили насыщенным раствором ΝβΉΠΟ3 (2 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Органический экстракт промыли насыщенным раствором №С1 (2 мл), высушили над Νη28Ο4, отфильтровали, концентрировали и очистили остаток силикагелевой хроматографией, элюируя с 10% ΜеΟН/СН2С12/1% ЫНЮН, получили №(3-(6-амино-2метилпиримидин-4-ил)пиридин-4-ил)-1Н-индазол-4-амин (14 мг, выход 44%).
Ί1 ΝΜΚ (300 МГц, (ΊΤΟΙ)) δ 8.71 (8, 1Н); 8.19 (ά, 1=6.14 Гц, 1Н); 7.34-7.53 (т, 2Н); 7.29 (ά, 1=7.02 Гц, 1Н); 7.18 (ά, 1=6.28 Гц, 1Н); 6.90 (8, 1Н); 2.59 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 318 (Μ+Н)^
Примеры 108 и 109. №(6-(4-(1Н-индол-4-иламино)пиридин-3-ил)-2-метилпиримидин-4ил)ацетамид (108) и №(3-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-амин (109)
- 85 019700
Этап 1. №(6-хлор-2-метилпиримидин-4-ил)ацетамид.
Смесь 6-хлор-2-метилпиримидин-4-амина (500 мг, 3483 мкмоль), пиридина (568 мкл, 6965 мкмоль) и уксусного ангидрида (493 мкл, 5224 мкмоль) перемешивали при 40°С в течение 24 ч. Смесь охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили насыщенным раствором NаΗСΟз (30 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x40 мл). Органический экстракт промыли насыщенным раствором №Ю1 (около 2 мл), высушили над №28О4, отфильтровали, концентрировали ш уасио и очистили остаток силикагелевой хроматографией, элюируя со смесью 40% ЕЮАс/гексаны, получили №(6-хлор-2-метилпиримидин-4ил)ацетамид (458 мг, выход 71%).
!Н ΝΛ1Ι1 (300 МГц, СИС13) δ 8.03 (8, 1Н); 7.90 (8, 1Н); 2.58 (8, 3Н); 2.23 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 186 (М+Н)+.
Этап 2. №6-(4-хлорпиридин-3-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)ацетамид.
Смесь №(6-хлор-2-метилпиримидин-4-ил)ацетамида (228 мг, 1228 мкмоль), 3-хлор-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридина (294 мг, 1228 мкмоль, СотЫ-В1оск8, 1пс., 8ап П1едо, Калифорния), дихлор-1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия(11) (100 мг, 123 мкмоль), карбоната цезия (197 мкл, 2457 мкмоль), диоксана (4 мл) и воды (0,5 мл) перемешивали при 100°С в течение 30 мин. Смесь охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором ИН4С1 (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x30 мл). Органический экстракт промыли насыщенным раствором №Ю1 (5 мл), высушили над №28О4, отфильтровали, концентрировали ш уасио и очистили остаток силикагелевой хроматографией, элюируя с ЕЮАс, получили №(6-(3-хлорпиридин-4-ил)-2метилпиримидин-4-ил)ацетамид (102 мг, выход 31,6%).
!Н ΝΛ1Ι1 (300 МГц, С1)С1;) δ 8.80 (8, 1Н); 8.56 (ά, 1=5.41 Гц, 1Н); 8.34 (8, 1Н); 7.94 (8, 1Н); 7.44 (ά, 1=5.26 Гц, 1Н); 2.69 (8, 3Н); 2.25 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 263 (М+Н)+.
Этап 3. №(6-(4-(1Н-индол-4-иламино)пиридин-3-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)ацетамид и Ν-(3-(6амино-2-метилпиримидин-4-ил)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-амин.
Смесь №(6-(4-хлорпиридин-3-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)ацетамида (50 мг, 190 мкмоль) и 4аминоиндола (50 мг, 381 мкмоль, А1£а Ае8аг) в ЕЮН (2 мл) перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе 8ιηί11ι 8уηΐйе8^ζе^® (Рег8опа1 Сйет181гу, 1пс., Ир88а1а, Швеция) при 160°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавили насыщенным раствором NаΗСΟ3 (3 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Органический экстракт промыли насыщенным раствором №Ю1 (2 мл), высушили над №28О4, отфильтровали, концентрировали ш уасио и очистили остаток силикагелевой хроматографией, элюируя с 10% смесью МеОН/ЕЮАс, получили №(6-(4-(1Н-индол-4-иламино)пиридин-3-ил)-2-метилпиримидин-4ил)ацетамид (24 мг, выход 35%) и №(3-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4амин (22 мг, выход 37%).
№(6-(4-(1Н-индол-4-иламино)пиридин-3-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)ацетамид: 1Н NМВ (300 МГц, С1ЭСЕ) δ 11.60 (8, 1Н); 8.94 (8, 1Н); 8.56 (8, 1Н); 8.33 (8, 1Н); 8.21 (ά, 1=5.85 Гц, 1Н); 7.14 (8, 2Н); 6.60 (8, 1Н); 3.49 (8, 2Н); 2.69 (8, 3Н); 2.27 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 359 (М+Н)+.
№(3-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-амин: 1Н NМВ (300 МГц, ά6ИМ8О) δ 11.69 (8, 1Н); 11.27 (8, 1Н); 8.65 (8, 1Н); 8.16 (ά, 1=5.85 Гц, 1Н); 7.38 (8, 1Н); 7.14-7.26 (т, 2Н); 7.10 (!, 1=7.75 Гц, 1Н); 6.93-7.05 (т, 3Н); 6.45 (8, 1Н) 6.78 (8, 1Н); 2.47 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 317 (М+Н)+.
Пример 110. №(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-4-ил)-1Н-индазол-4-амин
Этап 1. 6-(4-Хлорпиридин-3 -ил)-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин.
Смесь 6-хлор-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурина (506 мг, 2,004 ммоль), 4-хлор-3(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридина (480 мг, 2,004 ммоль, СотЫ-В1оск8, 1пс., 8ап П1едо, Калифорния), дихлор-1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия(11) (164 мг, 0,200 ммоль) и карбоната цезия (0,321 мл, 4,01 ммоль) в диоксане (4 мл) и воде (0,5 мл) перемешивали при 100°С в тече
- 86 019700 ние 30 мин. Смесь охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x30 мл). Органический экстракт промыли насыщенным раствором №1С1 (2 мл) и высушили над №28О4. Раствор отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили твердое желтое вещество. Неочищенный материал адсорбировали на пробке силикагеля и очистили флэшхроматографией, элюируя смесью 10% МеОН в СН2С12, получили 6-(4-хлорпиридин-3-ил)-2-метил-9(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин (98 мг, выход 15%) в виде светло-желтого стекловидного вещества.
'|| \МК (300 МГц, СИС13) δ 8.83 (δ, 1Н); 8.61 (б, 1=5.41 Гц, 1Н); 8.27 (δ, 1Н); 7.50 (б, 1=5.41 Гц, 1Н); 5.87 (б, 1=10.08 Гц, 1Н); 4.20 (б, 1=11.25 Гц, 1Н); 3.84 (ΐ, 1=11.33 Гц, 1Н); 3.48 (б, 1=5.41 Гц, 1Н); 2.90 (δ, 3Н); 1.99-2.29 (т, 3Н); 1.64-1.95 (т, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 330 (М+Н)+.
Этап 2. N-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-4-ил)-1Н-индазол-4-амин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 6-(4-хлорпиридин-3-ил)-2-метил-9(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин (33 мг, 0,100 ммоль) и 1Н-индазол-4-амин (26,6 мг, 0,200 ммоль, Вюпе1 Κеδеа^с11. СогтгаП, Великобритания) в этаноле (1 мл) и каплю 5 н. НС1. Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе Ешгуь Орΐт^ζе^ (Регаопа1 ΟιηίδΙίΎ, Вю1аде ЛВ Ичс., υрδδа1а, Швеция) при 160°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавили насыщенным раствором NаΗСО3 (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x30 мл). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным раствором №1С1 (3 мл) и высушили над №28О4. Раствор отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили твердое желтое вещество. Неочищенный материал адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через силикагелевую колонку, элюируя смесью % МеОН/СН2С12, получили N-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-4-ил)-1Н-индазол-4-амин (23 мг, выход 67%) в виде твердого желтого вещества.
'|| \МК (300 МГц, б6-ЭМ8О) δ 13.27 (δ, 1Н); 12.54 (δ, 1Н); 10.22 (δ, 1Н); 8.64 (δ, 1Н); 8.30 (б, 1=5.85 Гц, 1Н); 8.16 (δ, 1Н); 7.30-7.43 (т, 3Н); 7.18 (б, 1=6.87 Гц, 1Н); 2.82 (δ, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 343 (М+Н)+.
Пример 111. 6-Метокси-N-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-4-ил)пиридин-3-амин
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 6-(4-хлорпиридин-3-ил)-2-метил-9(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин (36 мг, 0,109 ммоль) и 5-амино-2-метоксипиридин (27,1 мг, 0,218 ммоль, Л1бпс11) в этаноле (1 мл) и каплю 5н. НС1. Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе Ешгуь Орΐт^ζе^ (Регаопа1 Сйет^δΐ^у, Вю!аде ЛВ Ιικ., υрδδа1а, Швеция) при 160°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавили раствором NаΗСО3 (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x30 мл). Органический экстракт промыли насыщенным раствором №1С1 (3 мл) и высушили над ^^Оф Раствор отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили твердое желтое вещество. Неочищенный материал адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через силикагелевую колонку, элюируя смесью 10% МеОН/СН2С12, получили 6-метокси-N-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-4ил)пиридин-3-амин (21 мг, выход 58%) в виде твердого желтого вещества.
'|| \МК (300 МГц, С!);О1)) δ 9.98 (δ, 1Н); 8.42 (δ, 1Н); 8.07-8.24 (т, 2Н); 7.72 (б, 1=8.92 Гц, 1Н); 6.85-7.00 (т, 2Н); 3.96 (δ, 3Н); 2.83 (δ, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 334 (М+Н)+.
Пример 112. N-(3-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)пиразин-2-ил)-1Н-индазол-4-амин
Этап 1. (4-(3-Хлорпиразин-2-ил)-2-метил)-6-(метилтио)пиримидин.
Смесь 2,3-дихлорпиразина (0,034 мл, 0,228 ммоль, Л1бпс11, 8ΐ. БогЮ, Миссури), 2-метил-4(метилтио)-6-(трибутилстаннил)пиримидина (98 мг, 0,228 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (26,4 мг, 0,023 ммоль, 81гет СЕетюаЦ Ею., Nе^Ьи^урοή, Массачусетс) в толуоле (2 мл) перемешивали при 110°С в течение 48 ч. Растворитель удалили ш уасио и очистили остаток силикагелевой хроматографией, элюируя смесью 20% ЕЮАс/СН2С12, получили 4-(3-хлорпиразин-2-ил)-2-метил-6- 87 019700 (метилтио)пиримидин (12 мг, выход 21%).
Ή ЫМК (300 МГц, С1)С1;) δ 8.63 (б, 1=2.05 Гц, 1Н); 8.47 (б, 1=2.19 Гц, 1Н); 7.44 (к, 1Н); 2.77 (к, 3Н); 2.56 (к, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 253 (М+Н)+.
Этап 2. Ы-(3-(2-метил-6-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиразин-2-ил)-1Н-индазол-4-амин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 4-(3-хлорпиразин-2-ил)-2-метил-6(метилтио)пиримидин (60 мг, 0,237 ммоль) и 1Н-индазол-4-амин (63,2 мг, 0,475 ммоль, Вюпе!) в этаноле (2 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе Бтгук ОрПтхег (Регкопа1 СНет1к1гу, Вю1аде ΑΒ Ичс.. Ьрккакг Швеция) при 160°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавили насыщенным раствором ЫаНСО3 (5 мл) и экстрагировали ΕΐΟЛс (2х30 мл). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным раствором ЫаС1 (5 мл) и высушили над Ыа28О4. Раствор отфильтровали и концентрировали ш уасно, получили твердое желтое вещество. Неочищенный материал адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через силикагелевую колонку, элюируя смесью 40% ΕΐΟЛс/гексаны, получили Ы-(3-(2-метил-6-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиразин-2-ил)-1Ниндазол-4-амин (38 мг, выход 46%) в виде твердого желтого вещества.
Ή ЫМК (300 МГц, б8-бюхапе) δ 12.49 (к, 1Н); 11.68 (к, 1Н); 10.69 (к, 1Н); 8.24 (к, 2Н); 8.10 (б, 1=7.60 Гц, 1Н); 8.02 (к, 1Н); 7.23 (ΐ, 1=7.97 Гц, 1Н); 7.07 (б, 1=8.18 Гц, 1Н); 2.83 (к, 3Н); 2.53 (к, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 350 (М+Н)+.
Этап 3. Ы-(3-(2-метил-6-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиразин-2-ил)-1Н-индазол-4-амин.
Смесь Ы-(3-(2-метил-6-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиразин-2-ил)-1Н-индазол-4-амина (20 мг, 0,057 ммоль) и 3-хлорпероксибензойной кислоты (14,82 мг, 0,086 ммоль, Л1б^^сΗ. 8ΐ. Ьошк, Миссури - 77%) в диоксане (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Анализ ЬСМ8 показал отсутствие исходного материала. Реакционную смесь использовали для следующего этапа реакции без очистки.
Этап 4. Ы-(3-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)пиразин-2-ил)-1Н-индазол-4-амин.
Смесь из этапа 3 обработали аммиаком (30% в воде) в закрытой пробирке.
Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Растворитель удалили ш уасно и очистили осадок силикагелевой хроматографией, элюируя смесью % ТНР/СН2С12, получили Ы-(3-(6-амино-2метилпиримидин-4-ил)пиразин-2-ил)-1Н-индазол-4-амин (7 мг, выход 39%) в виде твердого желтого вещества.
Ή ЫМК (300 МГц, б6-ЭМ8О) δ 13.17 (к, 1Н); 12.95 (к, 1Н); 8.37 (б, 1=2.05 Гц, 1Н); 8.25 (к, 1Н); 8.18 (б, 1=2.05 Гц, 1Н); 8.10 (б, 1=7.75 Гц, 1Н); 7.45 (к, 1Н); 7.33 (ΐ, 1=8.11 Гц, 1Н); 7.19 (б, 1=7.31 Гц, 1Н); 2.65 (к, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 319 (М+Н)+.
Пример 113. Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)хинолин-2-амин
Этап 1. 2-Хлор-3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)хинолин.
Смесь 6-хлор-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурина (0,55 г, 2,18 ммоль), 2-хлорхинолин-3-илбороновой кислоты (0,90 г, 4,35 ммоль, Α16γϊοΗ, 8ΐ. Ьошк, Миссури) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,13 г, 0,11 ммоль, 81гет Сйеткак, Ичс.. Ые^Ьигурой, Массачусетс) в диоксане (3 мл) и воде (1 мл) герметично закрыли и продули аргоном в течение нескольких минут. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 6 ч, а затем оставили остывать до комнатной температуры. Взяли органическую фазу и удалили растворители под вакуумом. В результате очистки неочищенной реакционной смеси силикагелевой хроматографией (от 0 до 3% МеОН/СН2С12) получили указанное в заголовке соединение в виде твердого оранжевого вещества, т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 380 (М+Н)+.
Этап 2. М-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)хинолин-2-амин.
Раствор 5-амино-2-метоксипиридина (50 мг, 0,41 ммоль, Л1б^^сΗ. 8ΐ. Ьошк, Миссури) и 2-хлор-3-(2метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)хинолина (77 мг, 0,20 ммоль) в диоксане (4 мл) при 0°С обработали ЫНМЬ8 (1М вТГФ, 0,51 мл, 0,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и еще 18 ч при комнатной температуре. Затем добавили дополнительное количество ЬШМО8 (1М в ТГФ, 0,51 мл, 0,51 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию погасили добавлением МеОН (2 мл) и удалили растворители под вакуумом. В результате очистки неочищенной реакционной смеси силикагелевой хроматографией (от 2 до 3% МеОН/СН2С12) получили указанное в заголовке соединение в виде твердого темно-оранжевого вещества, т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 468 (М+Н)+.
Этап 3. М-(6-метоксипиридин-3 -ил)-3 -(2-метил-9Н-пурин-6-ил)хинолин-2-амин.
- 88 019700
Раствор N-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)хинолин-2-амина (21 мг, 0,045 ммоль) в ДХМ (1 мл) и ТФК (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворители удалили под вакуумом и растворили остаток в ДХМ, промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2ж), водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой высушили над ^^Оф Неочищенный материал адсорбировали на пробке силикагеля и очистили силикагелевой хроматографией (от 1 до 4% МеОН/СН2С12). Указанное в заголовке соединение получили в виде твердого желтого вещества, т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 384 (М+Н)+.
!Н ХМК (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 13.71 (δ, 1Н); 12.73 (δ, 1Н); 10.24 (δ, 1Н); 8.86 (δ, 1Н); 8.71 (δ, 1Н); 8.40 (ά, 1=7.0 Гц, 1Н); 7.92 (ά, 1=7.8 Гц, 1Н); 7.71 (Ьг. δ., 2Н); 7.37 (Ьг. δ., 1Н); 6.92 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н); 3.88 (δ, 3Н); 2.91 (δ, 3Н).
Пример 114. 4-(3-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиразин-2-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин
Этап 1. 2-Йод-4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин.
Смесь 2-хлор-4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазина (2110 мг, 12,01 ммоль) и 67% раствора йодоводородной кислоты (2,260 мл, 30,0 ммоль) в СН2С12 (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Твердое вещество отфильтровали и промыли СН2С12. Твердое вещество обработали насыщенным водным раствором NаΗСОз (10 мл) и экстрагировали ΕΐОΑс (2x30 мл). Органический экстракт промыли насыщенным раствором №1С1 (10 мл) и высушили над №28О4. Раствор отфильтровали и концентрировали ίη уатю, получили неочищенный продукт в виде твердого желтого вещества. Его очистили силикагелевой хроматографией, элюируя 50% смесью СН2С12/гексаны, получили 2-йод-4-метил-6(метилтио)-1,3,5-триазин (2,1 г, 7,86 ммоль, выход 65,4%).
!Н Х'МК (300 МГц, СЭСЕ) δ 2.53 (δ, 3 Н); 2.51 (δ, 3 Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 267.8 (М+Н)+. Этап 2. 2-Фтор-3-(трибутилстаннил)пиразин.
н-Бутиллитий (1,6М в гексане, 0,920 мл, 10,99 ммоль) добавили к 2,2,6,6-тетраметилпиперидину (2,024 мл, 11,99 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -50°С. После добавления смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, а затем охладили до -100°С. По каплям добавили 2-фторпиразин (980 мг, 9,99 ммоль) в ТГФ (5 мл). Через 5 мин по каплям добавили трибутилолова хлорид (3,25 мл, 11,99 ммоль) в ТГФ (5 мл) и продолжали перемешивание в течение 1 ч. Реакцию погасили 35% водным раствором НС1, этанолом, ТГФ (1:4:5) и оставили нагреваться до 20°С. Реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором NаΗСО3 (30 мл) и экстрагировали ΕΐОΑс (2x50 мл). Органический экстракт промыли насыщенным водным раствором №С1 (30 мл) и высушили над №ь8О4. Раствор отфильтровали и концентрировали ίη татю, получили неочищенный продукт в виде оранжевого маслянистого вещества. Неочищенный материал адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через силикагелевую колонку, элюируя смесью 50% СН2С12/гексаны, получили 2-фтор-3-(трибутилстаннил)пиразин (2980 мг, 7,70 ммоль, выход 77%) в виде бесцветного маслянистого вещества.
!Н Х'МК (300 МГц, С12СЕ) δ 8.63 (δ, 1Н); 8.02 (δ, 1Н); 1.46-1.68 (т, 6Н); 1.12-1.42 (т, 12Н); 0.88 (ΐ, 1=7.23 Гц, 9Н).
Этап 3. 2-(3-Фторпиразин-2-ил)-4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин.
Смесь 2-йод-4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазина (100 мг, 0,374 ммоль), 2-фтор-3-(трибутилстаннил)пиразина (145 мг, 0,374 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (43,3 мг, 0,037 ммоль) в толуоле (2 мл) перемешивали при 110°С в течение 18 ч. Смесь охладили до комнатной температуры. Растворитель удалили ίη татю и очистили остаток силикагелевой хроматографией, элюируя смесью 40% ΕΐОΑс/гексаны, получили 2-(3-фторпиразин-2-ил)-4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин (42 мг, 0,177 ммоль, выход 47,3%).
!Н Х'МК (300 МГц, СОС1;) δ 8.73 (δ, 1Н); 8.42 (δ, 1Н); 2.73 (δ, 3Н); 2.65 (δ, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 238.0 (М+Н)+.
Этап 4. N-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)пиразин-2-амин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 2-(3-(фторпиразин-2-ил)-4-метил6-(метилтио)-1,3,5-триазин (61 мг, 0,257 ммоль), 5-амино-2-метоксипиридин (0,038 мл, 0,309 ммоль), йодид медиЦ) (5 мг, 0,026 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,089 мл, 0,514 ммоль) в диоксане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали при 100°С в течение 24 ч. Растворитель удалили ίη уатю и очистили остаток силикагелевой хроматографией, элюируя смесью 20% ΕΐΘΛο/Ο^ΟΓ, получили Ν-(6метоксипиридин-3-ил)-3-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)пиразин-2-амин (67 мг, 0,196 ммоль, выход 76%) в виде твердого желтого вещества.
!Н Х'МК (300 МГц, СИСЕ) δ 11.34 (δ, 1Н); 8.36 (ά, 1=1.90 Гц, 1Н); 8.26 (δ, 2Н); 8.00 (άά, 1=8.99, 2.56
- 89 019700
Гц, 1Н); 6.80 (б, 1=8.77 Гц, 1Н); 3.96 (к, 3Н); 2.77 (к, 3Н); 2.68 (к, 3Н). т/ζ (Е8Т положительный ион) 342.0 (М+Н)+.
Этап 5. 4-(3 -(6-Метоксипиридин-3 -иламино)пиразин-2-ил)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-амин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили N-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(4метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)пиразин-2-амин (44 мг, 0,129 ммоль) и аммиак (1 мл, 37% в воде) в диоксане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали при 100°С в течение 16 ч. Растворитель удалили ίη νасио и очистили остаток силикагелевой хроматографией, элюируя смесью 10% МеОН/ЕЮАс, получили 4-(3-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиразин-2-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (34 мг, 0,110 ммоль, выход 85%) в виде твердого желтого вещества. 1Н ΝΜΡ. (300 МГц, СЭС13) δ 11.83 (к, 1Н); 8.37 (б, 1=2.05 Гц, 1Н); 8.24 (к, 1Н); 8.20 (к, 1Н); 8.04 (бб, 1=8.92, 2.48 Гц, 1Н); 6.80 (б, 1=8.77 Гц, 1Н); 5.71 (к, 2Н); 3.95 (к, 3Н); 2.62 (к, 3Н). т/ζ (Е8Т положительный ион) 311.0 (М+Н)+.
Пример 115. 4-(3-(6-Метоксипиридин-3-иламино)пиридин-4-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин
Этап 1. 4-Йод-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Смесь 4-хлор-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (1020 мг, 2,65 ммоль) и 67% раствора йодоводородной кислоты (0,499 мл, 6,63 ммоль) в СН2С12 (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Реакционную смесь разбавили NаНСО3 (30 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x40 мл). Органический экстракт промыли насыщенным раствором №1С1 (20 мл) и высушили над ^^Оф Раствор отфильтровали и концентрировали ίη νасио, получили неочищенный продукт в виде светло-желтого твердого вещества. Растворитель удалили ίη νасио и очистили остаток силикагелевой хроматографией, элюируя смесью 50% СН2С12/гексаны, получили 4-йод-N,N-бис(4-метоксибензил)-6метил-1,3,5-триазин-2-амин (826 мг, 1,734 ммоль, выход 65,4%) в виде смеси продуктов и исходного материала (3:1).
Этап 2. 4-(3-Хлорпиридин-4-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Смесь 4-йод-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (306 мг, 0,642 ммоль), Зхлорпиридин-4-бороновой кислоты (101 мг, 0,642 ммоль), дихлор-1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия(П) (52,4 мг, 0,064 ммоль) и карбоната цезия (251 мг, 0,770 ммоль) в диоксане (6 мл) и воде (1 мл) перемешивали при 90°С в течение 1 ч. Смесь охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x30 мл). Органический экстракт промыли насыщенным раствором №1С1 (10 мл) и высушили над №28О4 Раствор отфильтровали и концентрировали ίη νасио, получили неочищенный продукт в виде светло-желтого стеклообразного вещества. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией, элюируя смесью 50% ЕЮАс/гексаны, получили продукт в виде стеклообразного вещества.
Ή \МК (300 МГц, СОС13) δ 8.69 (к, 1Н); 8.58 (б, 1=4.97 Гц, 1Н); 7.71 (б, 1=4.82 Гц, 1Н); 7.10-7.26 (т, 4Н); 6.86 (ί, 1=8.77 Гц, 4Н); 4.80 (к, 4Н); 3.81 (к, 3Н); 3.80 (к, 3Н); 2.56 (к, 3Н). т/ζ положительный ион) 462.0 (М+Н)+.
Этап 3. N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(3-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-4-ил)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-амин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 4-(3-хлорпиридин-4-ил)-N,Nбис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (32 мг, 0,069 ммоль), 5-амино-2-метоксипиридин (0,017 мл, 0,139 ммоль), предварительный катализатор Бретта ((δΡ-4-4)-[2-[2-(амино-κN)этил]фенилкС] хлор[дициклогексил[3,6-диметокси-2',4',6'-трис(1 -метилэтил) [1,1 '-дифенил] -2-ил] фосфин-κΡ] палладий) (2 мг) и натрия 2-метилпропан-2-олат (16,64 мг, 0,173 ммоль) и диоксан (1 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали на масляной бане при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавили насыщенным раствором ΝΉ4α (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Органический экстракт промыли насыщенным раствором №1С1 (5 мл) и высушили над ^^Оф Раствор отфильтровали и концентрировали ίη νасио, получили неочищенный продукт в виде оранжевого маслянистого вещества. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией, элюируя смесью 20% ТГФ/СН2С12, получили N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(3-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-4-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амин (9 мг, 0,016 ммоль, выход 24%).
Ή \МК (300 МГц, СОС1;) δ 10.32 (к, 1Н); 8.49-8.68 (т, 1Н); 8.33 (к, 1Н); 8.24 (б, 1=5.12 Гц, 2Н); 8.03 (б, 1=5.12 Гц, 2Н); 7.95 (б, 1=1.61 Гц, 1Н); 7.38 (бб, 1=8.70, 2.41 Гц, 2Н); 7.21 (б, 1=8.33 Гц, 2Н); 7.14 (б, 1=8.33 Гц, 2Н); 6.98 (к, 1Н); 6.87 (б, 1=8.33 Гц, 2Н); 6.79 (б, 1=8.33 Гц, 2Н); 6.72 (б, 1=8.77 Гц, 1Н); 4.86 (к, 2Н); 4.79 (к, 2Н); 3.81 (к, 3Н); 3.76 (к, 3Н); 2.56 (к, 3Н). т/ζ (Е8Т положительный ион) 550.0 (М+Н)+.
Этап 4. 4-(3-(6-Метоксипиридин-3-иламино)пиридин-4-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
- 90 019700
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили ^№бис(4-метоксибензил)-4-(3-(6метоксипиридин-3-иламино)пиридин-4-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (7 мг, 0,013 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (3,38 мкл, 0,038 ммоль) в ТФК (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали на масляной бане при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавили насыщенным раствором NаНСΟз (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2х20 мл). Органический экстракт промыли насыщенным раствором №1С1 (5 мл) и высушили над №28О4. Раствор отфильтровали и концентрировали ίη уасио, получили неочищенный продукт в виде светло-желтого твердого вещества. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией, элюируя с ЕЮАс, получили 4-(3-(6метоксипиридин-3-иламино)пиридин-4-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (3,2 мг, 10,35 мкмоль, выход 81%).
'|| \\1К (300 МГц, СОС1;) δ 10.38 (δ, 1Н); 8.38 (δ, 1Н); 8.24 (ά, 1=5.12 Гц, 1Н); 8.13 (δ, 1Н); 8.07 (ά, 1=4.97 Гц, 1Н); 7.58 (άά, 1=8.77, 2.05 Гц, 1Н); 6.81 (ά, 1=8.77 Гц, 1Н); 5.41 (δ, 2 Н); 3.96 (δ, 3Н); 2.54 (δ, 3Н). т/ζ (ЕЗ1, положительный ион) 310.0 (М+Н)+.
Пример 116. 6-(3-(6-Метоксипиридин-3-иламино)пиразин-2-ил)-2-метилпиримидин-4-амин
Этап 1. (4-(3-Фторпиразин-2-ил)-2-метил)-6-(метилтио)пиримидин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 4-йод-2-метил-6(метилтио)пиримидин (266 мг, 1,000 ммоль), 2-фтор-3-(трибутилстаннил)пиразин (387 мг, 1,000 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (116 мг, 0,100 ммоль) в толуоле (3 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе Етгу8 ОрШш/ег (Регаопа1 С11ет181гу, ВЮаде АВ, 1пс., Ир88а1а, Швеция) при 140°С в течение 40 мин. Растворитель удалили ίη уасио и очистили остаток силикагелевой хроматографией, элюируя со смесью 40% ЕЮАс/гексаны, получили 4-(3-фторпиразин-2ил)-2-метил-6-(метилтио)пиримидин (28 мг, 0,119 ммоль, выход 12%).
' Н \\1К (300 МГц, СОС1;) δ 8.68 (δ, 1Н); 8.32 (δ, 1Н); 7.67 (δ, 1Н); 2.79 (δ, 3Н); 2.63 (δ, 3Н). т/ζ (ЕЗ1, положительный ион) 237.1 (М+Н)+.
Этап 2. №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-6-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиразин-2-амин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 4-(3-(фторпиразин-2-ил)-2-метил6-(метилтио)пиримидин (21 мг, 0,089 ммоль), 5-амино-2-метоксипиридин (0,022 мл, 0,178 ммоль), йодид меди(1) (2 мг, 8,89 мкмоль) и №этил-Ы-изопропилпропан-2-амин (22,97 мг, 0,178 ммоль) в диоксане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали на масляной бане при 100°С в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавили водой (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2х20 мл). Органический экстракт промыли насыщенным раствором №1С1 (5 мл) и высушили над №ь8О4. Раствор отфильтровали и концентрировали ίη уасио, получили неочищенный продукт в виде светло-желтого твердого вещества. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией, элюируя смесью 30% ЕЮАс/гексаны, получили N-(6метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-6-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиразин-2-амин (14 мг, 0,041 ммоль, выход 46,3%).
'|| \\1К (300 МГц, СОС13) δ 12.20 (δ, 1Н); 8.42 (ά, 1=2.05 Гц, 1Н); 8.22 (δ, 1Н); 8.18 (δ, 1Н); 8.09 (άά, 1=8.92, 2.63 Гц, 1Н); 8.02 (ά, 1=1.90 Гц, 1Н); 6.79 (ά, 1=8.77 Гц, 1Н); 3.95 (δ, 3Н); 2.78 (δ, 3Н); 2.63 (δ, 3Н). т/ζ (ЕЗ1, положительный ион) 341.0 (М+Н)+.
Этап 3. №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-6-(метилсульфинил)пиримидин-4-ил)пиразин-2амин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2метил-6-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиразин-2-амин (11 мг, 0,032 ммоль) и 3-хлорпероксибензойную кислоту (11,15 мг, 0,065 ммоль) в диоксане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь использовали для реакции на следующем этапе без очистки.
Этап 4. 6-(3-(6-Метоксипиридин-3-иламино)пиразин-2-ил)-2-метилпиримидин-4-амин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2метил-6-(метилсульфинил)пиримидин-4-ил)пиразин-2-амин (11,40 мг, 0,032 ммоль) (неочищенный продукт из предыдущего этапа) и гидроксид аммония, 28,0-30,0% (0,5 мл, 12,84 ммоль) в диоксане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали на масляной бане при 100°С в течение 2 ч. Растворитель удалили ίη уасио и очистили остаток силикагелевой хроматографией, элюируя смесью 80% ЕЮАс/гексаны, получили 6-(3-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиразин-2-ил)-2-метилпиримидин-4-амина (8,2 мг, 0,027 ммоль, выход 83%).
'|| \\1К (300 МГц, СОС1;) δ 12.46 (δ, 1Н); 8.42 (δ, 1Н); 8.15 (δ, 1Н); 8.10 (άά, 1=8.77, 2.48 Гц, 1Н);
- 91 019700
7.98 (б, 1=1.32 Гц, 1Н); 7.47 (8, 1Н); 6.78 (б, 1=8.62 Гц, 1Н); 4.95 (8, 2Н); 3.95 (8, 3Н); 2.64 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 310.1(М+Н)+.
Пример 117. 4-(4-(6-Метоксипиридин-3-иламино)пиримидин-5-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин
Этап 1. 5-Бром-№(6-метоксипиридин-3-ил)пиримидин-4-амин.
Смесь 5-бромпиримидин-4-амина (344 мг, 1,977 ммоль), 6-метоксипиридин-3-илбороновой кислоты (907 мг, 5,93 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (1,376 мл, 7,91 ммоль) и безводного ацетата меди(11) (539 мг, 2,97 ммоль) в дихлорметане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество отфильтровали и промыли СН2С12. Растворитель удалили ш уасио и очистили остаток силикагелевой хроматографией, элюируя смесью 50% Е1ОАс/гексаны, получили 5-бром-№(6метоксипиридин-3-ил)пиримидин-4-амин (36 мг, 0,128 ммоль, выход 6,48%).
Ή ΝΜΚ (300 МГц, СОС1;) δ 8.55 (8, 1Н); 8.46 (8, 1Н); 8.28 (8, 1Н); 7.85 (бб, 1=8.77, 2.48 Гц, 1Н); 6.98 (8, 1Н); 6.80 (б, 1=8.92 Гц, 1Н); 3.95 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 281.0 (Μ+Н)4.
Этап 2. №(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-4-амин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 5-бром-№(6-метоксипиридин-3ил)пиримидин-4-амин (23 мг, 0,082 ммоль), 2-метил-4-(метилтио)-6-(трибутилстаннил)-1,3,5-триазин (35,2 мг, 0,082 ммоль), йодид меди (I) (15 мг, 0,082 ммоль), фторид цезия (206 мг, 0,82 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (9,45 мг, 8,18 мкмоль) и ТГФ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе Етгу8 ОрИтхег (Рег8опа1 Сйет181гу, В1о1аде АВ 1пс., Ир88а1а, Швеция) при 140°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали Е1ОАс (2х30 мл). Органический экстракт промыли насыщенным раствором ШО (5 мл) и высушили над №ь8О.-|. Раствор отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили неочищенный продукт в виде светло-желтого твердого вещества. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией, элюируя смесью 60% Е1ОАс/гексаны, получили №(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(4-метил-6-(метилтио)-
1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-4-амин (15 мг, 0,044 ммоль, выход 53,7%).
Ή ΝΜΚ (300 МГц, ГОСТ) δ 11.58 (8, 1Н); 9.65 (8, 1Н); 8.74 (8, 1Н); 8.35 (б, 1=2.19 Гц, 1Н); 8.07 (бб, 1=8.84, 2.56 Гц, 1Н); 6.82 (б, 1=8.92 Гц, 1Н); 3.96 (8, 3Н); 2.67 (8, 3Н); 2.65 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 342.0 (Μ+Н)'.
Этап 3. 4-(4-(6-Метоксипиридин-3-иламино)пиримидин-5-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили №(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(4метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-4-амин (14 мг, 0,041 ммоль), гидроксид аммония, 28,0-30,0% (0,5 мл, 12,84 ммоль) и диоксан (1 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали с дефлегматором на масляной бане в течение 1 ч. Образовавшееся твердое вещество отфильтровали и промыли Е1ОАс, получили 4-(4-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиримидин-5-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амин (10 мг, 0,032 ммоль, выход 79%).
Ή ΝΜΚ (300 МГц, с1.-1)\18О) δ 11.78 (8, 1Н); 9.37 (8, 1Н); 8.65 (8, 1Н); 8.48 (8, 1Н); 8.10 (б, 1=8.33 Гц, 1Н); 7.94 (8, 1Н); 7.79 (8, 1Н); 6.88 (б, 1=8.77 Гц, 1Н); 3.87 (8, 3Н); 2.43 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 311.1 (Μ+Н)4.
Пример 118. 5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-№-(6-метоксипиридин-3-ил)пиримидин-2,4диамин
N
Этап 1. 2-Хлор-5-йод-№(6-метоксипиридин-3-ил)пиримидин-4-амин.
Смесь 2,4-дихлор-5-йодпиримидина (274 мг, 0,997 ммоль), 5-амино-2-метоксипиридина (0,247 мл, 1,994 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,347 мл, 1,994 ммоль) и йодида меди(1) (38 мг, 0,199 ммоль) в диоксане (2 мл) перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Смесь охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали Е1ОАс (2х30 мл). Органический экстракт промыли насыщенным раствором ΝηΟ (10 мл) и высушили над №ь8О4. Раствор отфильтровали и концентрировали 1п уасио, получили неочищенный продукт в виде оранжевого маслянистого вещества. Не
- 92 019700 очищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией, элюируя смесью 40% Е1ОАс/гексаны, получили 2-хлор-5-йод-Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)пиримидин-4-амин (242 мг, 0,667 ммоль, выход 67,0%).
Ή \\1В (300 МГц, С0С13) δ 8.44 (к, 1Н); 8.28 (б, 1=1.90 Гц, 1Н); 7.83 (бб, 1=8.84, 2.56 Гц, 1Н); 7.01 (к, 1Н); 6.81 (б, 1=8.77 Гц, 1Н); 3.96 (к, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 362.9 (М+Н)+.
Этап 2. 2-Хлор-Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-4-амин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 2-хлор-5-йод-Ы-(6метоксипиридин-3-ил)пиримидин-4-амин (181 мг, 0,499 ммоль), 2-метил-4-(метилтио)-6-(трибутилстаннил)-1,3,5-триазин (215 мг, 0,499 ммоль), йодид меди(1) (19 мг, 0,100 ммоль), фторид цезия (250 мг, 0,998 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (57,7 мг, 0,050 ммоль) и диоксан (3 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе Етгук Орйтхег (Регкопа1 СЬетЫгу, В1о1аде АВ 1пс., Иркка1а, Швеция) при 140°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и экстрагировали Е1ОАс (2x30 мл). Органический экстракт промыли насыщенным раствором №1С1 (10 мл) и высушили над №ь8О4. Раствор отфильтровали и концентрировали ш νасиο, получили неочищенный продукт в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией, элюируя смесью 40% Е1ОАс/гексаны, получили 2-хлор-Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)-5(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-4-амина (87 мг, 0,231 ммоль, выход 46,4%).
Ή \\1В (300 МГц, С1)С1;) δ 11.82 (к, 1Н); 9.48 (к, 1Н); 8.37 (к, 1Н); 8.08 (бб, 1=9.28, 1.97 Гц, 1Н); 6.83 (б, 1=9.06 Гц, 1Н); 3.96 (к, 3Н); 2.67 (к, 3Н); 2.64 (к, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 376.0 (М+Н)+.
Этап 3. 5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-Ы4-(6-метоксипиридин-3-ил)пиримидин-2,4диамин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 2-хлор-Ы-(6-метоксипиридин-3ил)-5-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-4-амин (32 мг, 0,085 ммоль), аммиак (0,5 мл, 23,11 ммоль) (30% в воде) и диоксан (1 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали на масляной бане при 100°С в течение 16 ч. Растворитель удалили т νасиο и очистили остаток силикагелевой хроматографией, элюируя смесью 5% МеОН/Е1ОАс, получили 5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-Ы4-(6метоксипиридин-3-ил)пиримидин-2,4-диамин (21 мг, 0,065 ммоль, выход 76%).
Ή \\1В (300 МГц, б6-ИМ8О) δ 11.87 (к, 1Н); 9.09 (к, 1Н); 8.74 (к, 1Н); 8.20 (б, 1=9.35 Гц, 1Н); 7.61 (к, 1Н); 7.46 (к, 1Н); 7.01 (к, 2Н); 6.81 (б, 1=8.04 Гц, 1Н); 3.85 (к, 3Н); 2.35 (к, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 326.1 (М+Н)+.
Пример 119. 4-(2-Метокси-4-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиримидин-5-ил)-6-метил-1,3,5триазин-2 -амин
Этап 1. 5-Йод-2-метокси-Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)пиримидин-4-амин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 2-хлор-5-йод-Ы-(6метоксипиридин-3-ил)пиримидин-4-амин (181 мг, 0,499 ммоль), метоксид натрия (0,5М, раствор в метаноле, 0,043 мл, 0,749 ммоль) и метанол (1 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе Етгук Ор1т1/ег (Регкопа1 СЬетЫгу, Вю1аде АВ 1пс., Иркка1а, Швеция) при 140°С в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали Е1ОАс (2x20 мл). Органический экстракт промыли насыщенным раствором №1С1 (5 мл) и высушили над №ь8О4. Раствор отфильтровали и концентрировали ш νасиο, получили неочищенный продукт в виде твердого белого вещества. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией, элюируя смесью 50% Е1ОАс/гексаны, получили 5-йод-2-метокси-Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)пиримидин-4-амин (162 мг, 0,452 ммоль, выход 91%).
Ή \\1В (300 МГц, СОС13) δ 8.35 (к, 1Н); 8.26 (б, 1=2.05 Гц, 1Н); 7.83 (бб, 1=8.84, 2.56 Гц, 1Н); 6.87 (к, 1Н); 6.78 (б, 1=8.77 Гц, 1Н); 3.94 (к, 3Н); 3.89 (к, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 359.0 (М+Н)+.
Этап 2. 2-Метокси-Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)-5ил)пиримидин-4-амин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 5-йод-2-метокси-Ы-(6метоксипиридин-3-ил)пиримидин-4-амин (120 мг, 0,335 ммоль), 2-метил-4-(метилтио)-6(трибутилстаннил)-1,3,5-триазин (144 мг, 0,335 ммоль), йодид меди(1) (13 мг, 0,067 ммоль), фторид цезия (102 мг, 0,670 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (38,7 мг, 0,034 ммоль) и диоксан (2 мл).
- 93 019700
Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе Етгуз Ор1т1/ег (Регзопа1 С11ет1з1гу, Вю!аде АВ Шс., ирзза1а, Швеция) при 140°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x30 мл). Органический экстракт промыли насыщенным раствором №С1 (5 мл) и высушили над №28О4. Раствор отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили неочищенный продукт в виде твердого оранжевого вещества. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией, элюируя смесью 60% ЕЮАс/гексаны, получили 2-метокси-Ы-(6метоксипиридин-3-ил)-5-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-4-амин (86 мг, 0,232 ммоль, выход 69,1%).
'|| \\1К (300 МГц, СЭСЕ) δ 11.78 (з, 1Н); 9.53 (з, 1Н); 8.39 (з, 1Н); 8.06 (άά, 1=8.77, 1.90 Гц, 1Н); 6.80 (ά, 1=8.92 Гц, 1Н); 4.01 (з, 3Н); 3.96 (з, 3Н); 2.63 (з, 6Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 372.0 (М+Н)+.
Этап 3. 4-(2-Метокси-4-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиримидин-5-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 амин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 2-метокси-N-(6-метоксипиридин-3ил)-5-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-4-амин (41 мг, 0,110 ммоль), аммиак (0,5 мл, 23,11 ммоль) (30% в воде) и диоксан (2 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали на масляной бане при 100°С в течение 16 ч. Образовавшееся твердое вещество отфильтровали и промыли ЕЮАс, получили 4-(2-метокси-4-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиримидин-5-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (28 мг, 0,082 ммоль, выход 74,5%).
'Н \\1К (300 МГц, сЕ-1)\18О) δ 11.98 (з, 1Н); 9.25 (з, 1Н); 8.53 (з, 1Н); 8.16 (άά, 1=8.84, 2.56 Гц, 1Н); 7.84 (з, 1Н); 7.68 (з, 1Н); 6.88 (ά, 1=8.77 Гц, 1Н); 5.76 (з, 1Н); 3.89 (з, 3Н); 3.86 (з, 3Н); 2.40 (з, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 341.0 (М+Н)+.
Пример 120. 4-(4-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-2-морфолинопиримидин-5-ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин
Этап 1. 5-Йод-N-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-морфолинопиримидин-4-амин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 2-хлор-5-йод-Ы-(6метоксипиридин-3-ил)пиримидин-4-амин (160 мг, 0,441 ммоль), морфолин (0,077 мл, 0,883 ммоль) в этаноле (3 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе Етгуз ОрНтхег (Регзопа1 СНет1з1гу, Вю1§е АВ Шс., Ирзза1а, Швеция) при 140°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x30 мл). Органический экстракт промыли насыщенным раствором №1С1 (10 мл) и высушили над №28О4. Раствор отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили неочищенный продукт в виде твердого грязновато-белого вещества. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией, элюируя смесью 50% ЕЮАс/гексаны, получили 5-йод-Ы-(6метоксипиридин-3-ил)-2-морфолинопиримидин-4-амин (162 мг, 0,392 ммоль, выход 89%).
'|| \\1К (300 МГц, СЭСЕ,) δ 8.26 (ά, 1=1.90 Гц, 1Н); 8.20 (з, 1Н); 7.72 (άά, 1=8.77, 2.34 Гц, 1Н); 6.75 (ά, 1=8.92 Гц, 1Н); 6.67 (з, 1Н); 3.95 (з, 3Н); 3.68 (ά, 1=5.26 Гц, 8Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 414.0 (М+Н)+.
Этап 2. N-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)-5-ил)морфолинопиримидин-4-амин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 5-йод-N-(6-метоксипиридин-3-ил)2-морфолинопиримидин-4-амин (118 мг, 0,286 ммоль), 2-метил-4-(метилтио)-6-(трибутилстаннил)-1,3,5триазин (123 мг, 0,286 ммоль), йодид медиД) (11 мг, 0,057 ммоль), фторид цезия (87 мг, 0,571 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (33,0 мг, 0,029 ммоль) и диоксан (2 мл).
Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе Етгуз Ор1т1/ег (Регзопа1 С11е1тз1гу, Вю!аде АВ Шс., Ирзза1а, Швеция) при 140°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x30 мл). Органический экстракт промыли насыщенным раствором №|С1 (5 мл) и высушили над №28О4. Раствор отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили неочищенный продукт в виде твердого оранжевого вещества. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией, элюируя смесью 60% ЕЮАс/гексаны, получили N-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(4метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)-2-морфолинопиримидин-4-амин (43 мг, 0,101 ммоль, выход 35,3%).
'|| \\1К (300 МГц, СЭСЕ,) δ 11.63 (з, 1Н); 9.41 (з, 1Н); 8.38 (ά, 1=1.90 Гц, 1Н); 7.90 (άά, 1=8.77, 2.34
- 94 019700
Гц, 1Η); 6.78 (й, 1=8.77 Гц, 1Η); 3.96 (8, 3Η); 3.88 (8, 4Η); 3.65-3.81 (т, 4Η); 2.60 (8, 3Η); 2.58 (8, 3Η). т/ζ (Е81, положительный ион) 427.1 (Μ+Η)+.
Этап 3. 4-(4-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-2-морфолинопиримидин-5-ил)-6-метил-1,3,5-триазин2-амин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили К(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(4метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)-2-морфолинопиримидин-4-амин (34 мг, 0,080 ммоль), аммиак (0,5 мл, 23,11 ммоль) (30% в воде) и диоксан (1 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали на масляной бане при 100°С в течение 16 ч. Растворитель удалили ш тас1.ю и очистили остаток силикагелевой хроматографией, элюируя Е1ОАс, получили 4-(4-(6-метоксипиридин-3-иламино)-2-морфолинопиримидин-5-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (22 мг, 0,056 ммоль, выход 69,8%).
!Η ΝΜΚ (300 МГц, с16-1)\18О) δ 11.91 (8, 1Η); 9.16 (8, 1Η); 8.50 (8, 1Η); 8.08 (й, 1=4.97 Гц, 1Η); 7.67 (8, 1Η); 7.51 (8, 1Η); 6.85 (й, 1=8.77 Гц, 1Η); 3.85 (8, 3Η); 3.74 (8, 4Η); 3.66 (8, 4Η); 2.36 (8, 3Η). т/ζ (Е81, положительный ион) 396.0 (Μ+Η)+.
Пример 121. 5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-Ы4-(6-метоксипиридин-3-ил)-Ы2,№диметилпиримидин-2,4-диамин
Этап 1. 5-Йод-Ы4-(6-метоксипиридин-3 -ил)-Ы2,№-диметилпиримидин-2,4-диамин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 2-хлор-5-йод-Ы-(6метоксипиридин-3-ил)пиримидин-4-амин (150 мг, 0,414 ммоль), диметиламин (2,0М раствор в тетрагидрофуране) (0,044 мл, 0,827 ммоль) и этанол (2 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе Етгу8 Орииихег (Ρόγ8ο^1 СЬет181гу, Вю1аде АВ, 1пс., Ир88а1а, Швеция) при 140°С в течение 20 мин. Растворитель удалили ш тас1.ю и очистили остаток силикагелевой хроматографией, элюируя со смесью 50% Е1ОАс/гексаны, получили 5-йод-1Η-(6-метоксипиридин-3-ил)-N2,N2диметилпиримидин-2,4-диамин (123 мг, 0,331 ммоль, выход 80%).
!Н ΝΜΚ (300 МГц, СОС1;) δ 8.30 (8, 1Η); 8.18 (8, 1Η); 7.84 (йй, 1=8.92, 2.48 Гц, 1Η); 6.75 (й, 1=8.92 Гц, 1Η); 6.65 (8, 1Η); 3.94 (8, 3Η); 3.09 (8, 6Η). т/ζ (Е81, положительный ион) 371.9 (Μ+Η)+.
Этап 2. №-(6-метоксипиридин-3-ил)-Ы2,№-диметил-5-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2ил)пиримидин-2,4-диамин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 5-йод-Ы4-(6-метоксипиридин-3ил)-Ы2,№-диметилпиримидин-2,4-диамин (98 мг, 0,264 ммоль), 2-метил-4-(метилтио)-6(трибутилстаннил)-1,3,5-триазин (114 мг, 0,264 ммоль), фторид цезия (80 мг, 0,528 ммоль), йодид меди (Ι) (10 мг, 0,053 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (30,5 мг, 0,026 ммоль) и диоксан (2 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе Етгу8 Ор1т1/ег (Ρόγ8ο^1 С11ет181гу, Вю1аде АВ 1пс., Ир88а1а, Швеция) при 140°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавили водой (5 мл) и экстрагировали Е1ОАс (2x30 мл). Органический экстракт промыли насыщенным раствором №1С1 (10 мл) и высушили над №28О4. Раствор отфильтровали и концентрировали ш тасгю, получил неочищенный продукт в виде твердого оранжевого вещества. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией, элюируя со смесью 60% Е1ОАс/гексаны, получили №-(6-метоксипиридин-3-ил)№,№-диметил-5-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин (32 мг, 0,083 ммоль, выход 31,5%).
!Н ΝΜΚ (300 МГц, СИС13) δ 11.66 (8, 1Η); 9.43 (8, 1Η); 8.42 (8, 1Η); 8.05 (йй, 1=8.70, 2.27 Гц, 1Η); 6.77 (й, 1=8.92 Гц, 1Η); 3.95 (8, 3Η); 3.25 (8, 6Η); 2.59 (8, 3Η); 2.57 (8, 3Η). т/ζ (Е81, положительный ион) 385.1 (Μ+Η)+.
Этап 3. 5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-Ы4-(6-метоксипиридин-3-ил)-Ы2,№-диметилпиримидин-2,4-диамин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили №-(6-метоксипиридин-3-ил)№,№-диметил-5-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин (16 мг, 0,042 ммоль), аммиак (0,5 мл, 23,11 ммоль) (30% в воде) и диоксан (1 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали на масляной бане при 100°С в течение 16 ч. Растворитель удалили ш тас1.ю и очистили остаток силикагелевой хроматографией, элюируя смесью 5% ΜеΟΗ/Ε1ΟАс, получили 5-(4-амино-6-метил-1,3,5триазин-2-ил)-Ы4-(6-метоксипиридин-3-ил)-Ы2,№-диметилпиримидин-2,4-диамин (11 мг, 0,031 ммоль, выход 74,8%).
!Η ΝΜΚ (300 МГц, СИС13) δ 11.94 (8, 1Η); 9.29 (8, 1Η); 8.42 (8, 1Η); 8.07 (йй, 1=8.92, 2.34 Гц, 1Η);
6.76 (й, 1=8.77 Гц, 1Η); 5.29 (8, 2Η); 3.95 (8, 3Η); 3.23 (8, 6Η); 2.48 (8, 3Η). т/ζ (Е81, положительный ион)
- 95 019700
354.0 (Μ+Н)4.
Пример 122. 4-(4-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-2-(пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-6-метил1,3,5 -триазин-2 -амин 'Ν'
Этап 1. 5-Йод-Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 2-хлор-5-йод-Ы-(6метоксипиридин-3-ил)пиримидин-4-амин (181 мг, 0,499 ммоль), пирролидин (0,084 мл, 0,998 ммоль) и этанол (2 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе Ειιιπέ Ор1т1/ег (Тег8ог1а1 СЬеш181гу, Вю1аде ΑΒ Ичс.. Ир88а1а, Швеция) при 140°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавили водой (5 мл) и экстрагировали ΕΐОΑс (2x40 мл). Органический экстракт промыли насыщенным раствором №1С1 (20 мл) и высушили над №28О4. Раствор отфильтровали и концентрировали 1и уасио, получили неочищенный продукт в виде твердого белого вещества. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией, элюируя со смесью 50% ΕΐОΑс/гексаны, получили 5-йод-Ы-(6метоксипиридин-3-ил)-2-(пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амин (172 мг, 0,433 ммоль, выход 87%).
'|| ΝΜΚ (300 МГц, С1)С1;) δ 8.19 (8, 1Н); 7.89 (66, 1=8.33, 2.34 Гц, 1Н); 6.74 (6, 1=8.92 Гц, 1Н); 6.67 (8, 1Н); 3.94 (8, 3Н); 3.50 (8, 4Н); 1.95 (8, 4Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 398.0 (Μ+Н)4.
Этап 2. N-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)-2-(пирролидин-1ил)пиримидин-4-амин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 5-йод-Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)2-(пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амин (141 мг, 0,355 ммоль), 2-метил-4-(метилтио)-6-(трибутилстаннил)-1,3,5-триазин (153 мг, 0,355 ммоль), йодид медиЦ) (14 мг, 0,071 ммоль), фторид цезия (108 мг, 0,710 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (41,0 мг, 0,035 ммоль) и диоксан (3 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе Ειιιπέ Орΐш^ζе^ (Тег8ог1а1 СЬеш^8ΐ^у, ВЮаде ΑΒ Ичс., Ир88а1а, Швеция) при 140°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали ΕΐОΑс (2x30 мл). Органический экстракт промыли насыщенным раствором №1С1 (10 мл) и высушили над №128О4. Раствор отфильтровали и концентрировали 1и уасио, получили неочищенный продукт в виде коричневого маслянистого вещества. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией, элюируя со смесью 60% ΕΐОΑс/гексаны, получили №(6-метоксипиридин-3-ил)-5(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)-2-(пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амин (28 мг, 0,068 ммоль, выход 19,22%).
'|| ΝΜΚ (300 МГц, С1)С1;) δ 11.74 (8, 1Н); 9.45 (8, 1Н); 8.49 (8, 1Н); 8.13 (66, 1=8.92, 2.34 Гц, 1Н); 6.77 (6, 1=8.77 Гц, 1Н); 3.95 (8, 3Н); 3.58-3.76 (т, 4Н); 2.59 (8, 3Н); 2.57 (8, 3Н); 1.93-2.09 (т, 4Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 411.0 (Μ+Н)'.
Этап 3. 4-(4-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-2-(пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили №(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(4метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)-2-(пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амин (18 мг, 0,044 ммоль) аммиак (0,5 мл, 23,11 ммоль) (30% в воде) и диоксан (1 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали на масляной бане при 100°С в течение 18 ч. Растворитель удалили 1и уасио и очистили остаток силикагелевой хроматографией, элюируя с ΕΐΘΑο, получили 4-(4-(6-метоксипиридин-3-иламино)-2-(пирролидин1-ил)пиримидин-5-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (12 мг, 0,032 ммоль, выход 72,1%).
'|| ΝΜΚ (300 МГц, С1)С1;) δ 12.03 (8, 1Н); 9.30 (8, 1Н); 8.48 (8, 1Н); 8.15 (66, 1=8.92, 2.48 Гц, 1Н); 6.76 (6, 1=9.06 Гц, 1Н); 5.24 (8, 2Н); 3.95 (8, 3Н); 3.66 (66, 1=5.85, 4.09 Гц, 4Н); 2.49 (8, 3Н); 2.00 (ΐ, 1=6.43 Гц, 4Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 380.1 (Μ+Н)4.
Пример 123. 4-(4-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-2-(пиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-амин
- 96 019700
Этап 1. 5-Йод-М-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(пиперидин-1-ил)пиримидин-4-амин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 2-хлор-5-йод-М-(6метоксипиридин-3-ил)пиримидин-4-амин (181 мг, 0,499 ммоль), пиперидин (0,099 мл, 0,998 ммоль) и этанол (2 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе Етгу8 Ор1т^ζе^ (Рег8опа1 С11ет181гу, Вю1аде АВ 1пс., Ир88а1а, Швеция) при 140°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и экстрагировали Е1ОАс (2х 30 мл). Органический экстракт промыли насыщенным раствором МаС1 (10 мл) и высушили над Ма28О4. Раствор отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили неочищенный продукт в виде оранжевого маслянистого вещества. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией, элюируя со смесью 40% Е1ОАс/гексаны, получили 5-йод-М-(6метоксипиридин-3-ил)-2-(пиперидин-1-ил)пиримидин-4-амин (189 мг, 0,460 ммоль, выход 92%).
Ή ММК (300 МГц, СОС1;) δ 8.24 (8, 1Н); 8.17 (8, 1Н); 7.79 (бб, 1=8.84, 2.56 Гц, 1Н); 6.75 (б, 1=8.77 Гц, 1Н); 6.63 (8, 1Н); 3.94 (8, 3Н); 3.57-3.73 (т, 4Н); 1.47-1.69 (т, 1=4.68 Гц, 6Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 412.0 (М+Н)+.
Этап 2. М-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)-2-(пиперидин-1ил)пиримидин-4-амин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 5-йод-М-(6-метоксипиридин-3-ил)2-(пиперидин-1-ил)пиримидин-4-амин (161 мг, 0,391 ммоль), 2-метил-4-(метилтио)-6-(трибутилстаннил)-
1,3,5-триазин (168 мг, 0,391 ммоль), фторид цезия (119 мг, 0,783 ммоль), йодид меди(1) (15 мг, 0,078 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (45,2 мг, 0,039 ммоль) и диоксан (2 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе Етгу8 Ор1т^ζе^ (Рег8опа1 СЬет181гу, В1о1аде АВ 1пс., Ир88а1а, Швеция) при 140°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали Е1ОАс (2х30 мл). Органический экстракт промыли насыщенным раствором МаС1 (10 мл) и высушили над Ма28О4. Раствор отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили неочищенный продукт в виде твердого оранжевого вещества. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией, элюируя со смесью 40% Е1ОАс/гексаны, получили М-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(4-метил-6(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)-2-(пиперидин-1-ил)пиримидин-4-амин (36 мг, 0,085 ммоль, выход 21,66%).
Ή ММК (300 МГц, ГОСТ) δ 11.61 (8, 1Н); 9.41 (8, 1Н); 7.99 (б, 1=8.48 Гц, 1Н); 6.77 (б, 1=8.77 Гц, 1Н); 3.95 (8, 3Н); 3.78-3.91 (т, 4Н); 2.59 (8, 3Н); 2.56 (8, 3Н); 1.56-1.78 (т, 1=2.63 Гц, 6Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 425.0 (М+Н)+.
Этап 3. 4-(4-(6-Метоксипиридин-3 -иламино)-2-(пиперидин-1 -ил)пиримидин-5 -ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили М-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(4метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)-2-(пиперидин-1-ил)пиримидин-4-амин (22 мг, 0,052 ммоль), аммиак (0,5 мл, 30% в воде) и диоксан (2 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали на масляной бане при 100°С в течение 23 ч. Растворитель удалили ш уасио и очистили остаток силикагелевой хроматографией, элюируя с Е1ОАс, получили 4-(4-(6-метоксипиридин-3-иламино)-2-(пиперидин-1ил)пиримидин-5-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (18 мг, 0,046 ммоль, выход 88%).
Ή ММК (300 МГц, СОС1;) δ 11.88 (8, 1Н); 9.27 (8, 1Н); 8.35 (8, 1Н); 7.97-8.06 (т, 1=8.18, 1.46 Гц, 1Н); 6.76 (б, 1=8.92 Гц, 1Н); 5.21 (8, 2Н); 3.95 (8, 3Н); 3.83 (8, 4Н); 2.48 (8, 3Н); 1.57-1.76 (т, 6 Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 394.1 (М+Н)+.
Пример 124. 4-(4-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-2-(пиридин-4-ил)пиримидин-5-ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин
- 97 019700
Этап 1. №(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)-2-(пиридин-4ил)пиримидин-4-амин.
Смесь 2-хлор-№(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-
4-амина (38 мг, 0,101 ммоль), пиридин-4-бороновой кислоты (14,91 мг, 0,121 ммоль), дихлор-1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия(П) (8,26 мг, 10,11 мкмоль) и карбоната цезия (39 мг, 0,121 ммоль) в диоксане (1 мл) перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Смесь охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором ИН4С1 (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Органический экстракт промыли насыщенным раствором №1С1 (5 мл) и высушили над №ь8О4. Раствор отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили неочищенный продукт в виде твердого оранжевого вещества. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией, элюируя со смесью 10% МеОН/ЕЮАс, получили №(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5триазин-2-ил)-2-(пиридин-4-ил)пиримидин-4-амин (11 мг, 0,026 ммоль, выход 26,0%).
'|| ΝΧ1Ρ (300 МГц, СИСЕ) δ 11.69 (8, 1Н); 9.78 (8, 1Н); 8.62 - 9.02 (т, 2 Н); 8.46 (8, 1Н); 8.29-8.43 (т, 1Н); 8.24 (б, 1=4.53 Гц, 1Н); 8.04-8.14 (т, 1Н); 6.79-6.93 (т, 1Н); 5.30 (8, 2Н); 4.00 (8, 3Н); 2.69 (8, 3Н); 2.67 (8, 3Н). ш/ζ (ЕЗЕ положительный ион) 419.1 (М+Н)+.
Этап 2. 4-(4-(6-Метоксипиридин-3 -иламино)-2-(пиридин-4-ил)пиримидин-5 -ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили №(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(4метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)-2-(пиридин-4-ил)пиримидин-4-амин (8 мг, 0,019 ммоль) аммиак (0,5 мл, 23,11 ммоль) (30% в воде) и диоксан (1 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе Етгу8 ОрНт1/ег (Рег8опа1 С11ет181гу, Вю1аде АВ, Шс., Ир88а1а, Швеция) при 100°С в течение 18 ч. Растворитель удалили ш уасио и очистили остаток силикагелевой хроматографией, элюируя со смесью 10% МеОН/ЕЮАс, получили 4-(4-(6-метоксипиридин-3-иламино)-2-(пиридин-4ил)пиримидин-5-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (4 мг, 10,33 мкмоль, выход 54,0%).
'|| ΝΧ1Ρ (300 МГц, б6-ЭМ8О) δ 11.96 (8, 1Н); 8.77 (б, 1=5.12 Гц, 1Н); 8.59 (8, 1Н); 8.21 (бб, 1=9.06, 2.34 Гц, 1Н); 8.15 (б, 1=5.12 Гц, 1Н); 7.99 (8, 1Н); 7.82 (8, 1Н); 6.96 (б, 1=8.77 Гц, 1Н); 3.90 (8, 2Н); 2.45 (8, 3Н). ш/ζ (ЕЗЕ положительный ион) 388.1 (М+Н)+.
Пример 125. (4-(2-Фторфенил)-4-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиримидин-5-ил)-6-метил-1,3,5триазин-2 -амин
Этап 1. 2-(4-Фторфенил)-№(6-метоксипиридин-3 -ил)-5 -(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2ил)пиримидин-4-амин.
Смесь 2-хлор-№(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин4-амина (38 мг, 0,101 ммоль), 4-фторбензолбороновой кислоты (16,98 мг, 0,121 ммоль), дихлор-1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия(П) (8,26 мг, 10,11 мкмоль) и карбоната цезия (66 мг, 0,202 ммоль) в диоксане (3 мл) и воде (0,5 мл) перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Смесь охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором ΝΉ4α (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x30 мл). Органический экстракт промыли насыщенным раствором №1С1 (5 мл) и высушили над №ь8О4. Раствор отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили неочищенный продукт в виде твердого оранжевого вещества. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией, элюируя со смесью 30% ЕЮАс/гексаны, получили 2-(4-фторфенил)-№(6-метоксипиридин-3
- 98 019700 ил)-5-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-4-амин (23 мг, 0,053 ммоль, выход 52,2%).
'|| \МК (300 МГц, С1Х'Е) δ 11.64 (δ, 1Н); 9.73 (δ, 1Н); 8.39 - 8.50 (т, 3 Н); 8.11 (бб, 1=8.77, 2.48 Гц, 1Н); 7.16 (ΐ, 1=8.62 Гц, 2Н); 6.87 (б, 1=8.92 Гц, 1Н); 4.00 (δ, 3Н); 2.67 (б, 1=4.38 Гц, 6Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 436.1 (М+Н)+.
Этап 2. 4-(2-(4-Фторфенил)-4-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиримидин-5-ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 2-(4-фторфенил)-N-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-4-амин (12 мг, 0,028 ммоль), аммиак (0,5 мл, 30% в воде) и диоксан (1 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали на масляной бане при 100°С в течение 17 ч. Растворитель удалили т уасио и очистили остаток силикагелевой хроматографией, элюируя со смесью 80% ЕЮАс/гексаны, получили 4-(2-(4-фторфенил)-4-(6-метоксипиридин3 -иламино)пиримидин-5-ил)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-амин.
'|| \МК (300 МГц, СОСИ) δ 9.60 (δ, 1Н); 8.35-8.54 (т, 3Н); 8.12 (бб, 1=8.84, 2.41 Гц, 1Н); 7.15 (ΐ, 1=8.62 Гц, 2Н); 6.86 (б, 1=8.92 Гц, 1Н); 5.44 (δ, 2Н); 3.99 (δ, 3Н); 2.56 (δ, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 405.0 (М+Н)+.
Пример 126. 5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-N2-циклопентил-N4-(6-метоксипиридин-3ил)пиримидин-2,4-диамин
Этап 1. Ю-циклопентил^ -йод-N4-(6-метоксипиридин-3 -ил)пиримидин-2,4-диамин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 2-хлор-5-йод-N-(6метоксипиридин-3-ил)пиримидин-4-амин (181 мг, 0,499 ммоль), циклопентиламин (85 мг, 0,998 ммоль) и этанол (3 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе Ешгуь Ор111шхег (Регаопа1 Сйет^δί^у, Вю1аде ЛВ, Ею., υрδδа1а, Швеция) при 140°С в течение 30 мин. Растворитель удалили 1п уасио и очистили остаток силикагелевой хроматографией, элюируя со смесью 50% ЕЮАс/гексаны, получили N2-циклопентил-5-йод-N4-(6-метоксипиридин-3-ил)пиримидин-2,4-диамин (188 мг, 0,457 ммоль, выход 92%).
'|| \МК (300 МГц, С17СЕ) δ 8.30 (δ, 1Н); 8.14 (δ, 1Н); 7.82 (б, 1=10.38 Гц, 1Н); 6.75 (б, 1=8.92 Гц, 1Н); 6.66 (δ, 1Н); 4.79-4.96 (т, 1Н); 4.10 (бб, 1=13.15, 4.53 Гц, 1Н); 3.94 (δ, 3Н); 1.97 (бб, 1=11.62, 5.19 Гц, 2Н); 1.56-1.78 (т, 4Н); 1.35-1.50 (т, 2Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 412.0 (М+Н)+.
Этап 2. N2-циклопентил-N4-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2ил)пиримидин-2,4-диамин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили N2-циклопентил-5-йод-N4-(6метоксипиридин-3-ил)пиримидин-2,4-диамин (145 мг, 0,353 ммоль), 2-метил-4-(метилтио)-6(трибутилстаннил)-1,3,5-триазин (152 мг, 0,353 ммоль), йодид меди (Ι) (14 мг, 0,071 ммоль), фторид цезия (107 мг, 0,705 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (40,7 мг, 0,035 ммоль) и диоксан (З мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе Етгуь Орΐт^ζе^ (Регаопа1 Οιηίδΐπ'. Вю1аде ЛВ Ею., υрδδа1а, Швеция) при 140°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2х 30 мл). Органический экстракт промыли насыщенным раствором №1С1 (5 мл) и высушили над ^^Оф Раствор отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили неочищенный продукт в виде твердого черного вещества. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией, элюируя со смесью 50% ЕЮАс/гексаны, получили N2-циклопентил-N4-(6метоксипиридин-3-ил)-5-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин (52 мг, 0,122 ммоль, выход 34,7%) в виде твердого белого вещества.
'|| \МК (300 МГц, СИСЕ) δ 11.46-11.87 (т, 1Н); 9.15-9.62 (т, 1Н); 8.26-8.63 (т, 1Н); 7.84-8.26 (т, 1Н); 6.77 (б, 1=8.77 Гц, 1Н); 5.11-5.52 (т, 1Н); 4.12-4.56 (т, 1Н); 3.95 (δ, 3Н); 2.59 (б, 1=6.87 Гц, 6Н); 1.872.21 (т, 2Н); 1.56-1.87 (т, 4Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 425.1 (М+Н)+.
Этап 3. 5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-N2-циклопентил-N4-(6-метоксипиридин-3ил)пиримидин-2,4-диамин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили N2-циклопентил-1Η-(6метоксипиридин-3-ил)-5-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин (36 мг, 0,085 ммоль), аммиак (0,5 мл, 23,11 ммоль) и диоксан (2 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали на масляной бане при 100°С в течение 24 ч. Растворитель удалили т уасио и очистили остаток силикагеле
- 99 019700 вой хроматографией, элюируя с Е!ОАс, получили 5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-Ы2циклопентил-1Н-(6-метоксипиридин-3-ил)пиримидин-2,4-диамин (28 мг, 0,071 ммоль, выход 84%).
!Н КМК (300 МГц, СОС13) δ 11.99 (к, 1Н); 9.21 (к, 1Н); 8.29-8.56 (т, 1Н); 8.19 (к, 1Н); 6.76 (б, 1=8.92 Гц, 1Н); 5.26 (к, 3Н); 4.25 (к, 1Н); 3.95 (к, 3Н); 2.49 (к, 3Н); 2.04 (к, 2Н); 1.34-1.87 (т, 6Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 394.1 (М+Н)+.
Пример 127. 5-Хлор-Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получили по методике, описанной в примере 62, сняв защиту с пурина следующим образом. В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 5-хлор-Ы(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-амин (0,100 г, 0,221 ммоль) и 1,0М раствор соляной кислоты (1,106 мл, 1,106 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе модели Эйсоуег (СЕМ, Ма1111е\\'к. Северная Каролина) при 100°С в течение 10 мин (100 Вт, функция Розеттах). Смесь разбавили ДХМ, подщелочили (рН около 12) при помощи 1н. раствора №'ОН и перемешивали смесь в течение 10 мин. Осадок собрали фильтрацией и промыли диэтиловым эфиром, получили 5-хлор-Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-амин (0,060 г, 0,163 ммоль, выход 73,7%) в виде твердого желтого вещества.
!Н КМК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 13.83 (к, 1Н); 10.24 (к, 1Н); 8.54 (к, 1Н); 8.18 (к, 2Н); 8.06 (к, 1Н); 3.85 (к, 3Н); 2.73 (к, 3Н); 1.62 (к, 2Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 367.9 (М+Н)+.
Пример 128. N-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-2-ил)бензо[б]оксазол-5-амин
Этап 1. трет-Бутил 4-((5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6фторпиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат.
В микроволновую пробирку (80 мл) поместили 4-хлор-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин (2,496 г, 6,49 ммоль), 5-((4-(трет-бутилоксикарбонил)пиперазин-1-ил)метил)-2-фторпиридин-3-илбороновую кислоту (2,000 г, 5,90 ммоль), ацетат калия (1,777 г, 18,10 ммоль), Ат-Р1ок (0,403 г, 0,649 ммоль), диоксан (20 мл) и воду (3,00 мл, 167 ммоль). Пробирку нагревали в микроволновом реакторе СЕМ Уоуадег Мюго\\ауе (крупная установка) в течение 25 мин при 120°С и мощности 100 Вт с использованием функции Розеттах (одновременное нагревание при охлаждающей технологии).
Реакционную смесь разбавили водой (15 мл) и экстрагировали хлороформом (3x50 мл). Органические экстракты объединили и высушили над Nа28О4. Раствор отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили неочищенный продукт в виде желтого маслянистого вещества. Неочищенный продукт адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку 8ШСус1е 8Ша8ер (220 г) с градиентом от 10 до 100% этилацетат/гексаны в течение 45 мин, получили трет-бутил 4-((5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6фторпиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (3,000 г, 4,66 ммоль, выход 79%) в виде желтого мас лянистого вещества.
!Н КМК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 8.50 (бб, 1=9.39, 2.35 Гц, 1Н); 8.28 (б, 1=1.37 Гц, 1Н); 7.25 (б, 1=8.61 Гц, 4Н); 6.89 (бб, 1=11.15, 8.61 Гц, 4Н); 6.70-6.81 (т, 1Н); 4.77 (б, 1=4.69 Гц, 4Н); 3.65-3.82 (т, 6Н); 3.58 (к, 2Н); 3.24-3.37 (т, 4Н); 2.47 (к, 3Н); 2.28-2.38 (т, 4Н); 1.33-1.50 (т, 9Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 644.2 (М+Н)+.
Этап 2. 4-(2-Фтор-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций (80 мл) поместили трет-бутил 4-((5-(4-(бис(4метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-фторпиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (3,000 г, 4,66 ммоль) и трифторуксусную кислоту (5,39 мл, 69,9 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл). Смесь
- 100 019700 перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе модели СЕМ Уоуадег (крупная установка) при 80°С в течение 5 мин (100 Вт, функция Ротегтах). Смесь концентрировали ш уасио для удаления как можно большего количества остаточной ТФК. Неочищенную смесь (3,4 г) растворили в ТГФ (30 мл), охладили до -20°С, затем в смесь добавили карбонат натрия (4,94 г, 46,6 ммоль). Через 10 мин по каплям добавили метансульфонил хлорид (3,63 мл, 46,6 ммоль). После добавления смесь оставили медленно нагреваться до комнатной температуры. Смесь разбавили ДХМ и водой (30 мл). Реакционную смесь экстрагировали СН2С12 (3x20 мл). Объединенные органические экстракты высушили над №ь8О4. Раствор отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили неочищенный продукт в виде светло-коричневого маслянистого вещества. Продукт очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку 8ШСус1е 8Ша8ер (120 г), элюируя с градиентом от 10 до 100% ЕЮАс в гексане в течение 30 мин, затем градиентом от 1 до 15% МеоН в ДХМ в течение 20 мин, получили 4-(2-фтор-5-((4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин (1,702 г, 2,74 ммоль, выход 58,7%) в виде светло-желтого твердого вещества.
!Н ΝΛ1Ι1 (400 МГц, С1ЭСЕ) δ 8.46 (άά, 1=9.00, 2.15 Гц, 1Н); 8.24 (ά, 1=1.37 Гц, 1Н); 7.23 (άά, 1=8.51, 6.94 Гц, 4Н); 6.86 (!, 1=8.71 Гц, 4Н); 4.81 (ά, 1=1.96 Гц, 4Н); 3.81 (ά, 1=6.26 Гц, 6Н); 3.60 (8, 2Н); 3.23 (8, 4Н); 2.74-2.80 (т, 3Н); 2.56-2.61 (т, 4Н); 2.55 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 622.1 (М+Н)+.
Этап 3. №(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-2-ил)бензо|Д]оксазол-5-амин.
Смесь 4-(2-фтор-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (0,900 г, 1,448 ммоль) и бензо|Д|оксазол-5-амина (0,388 г, 2,90 ммоль) в ТГФ (20 мл) охладили до -20°С и обработали 1,0М раствором лития бис(триметилсилил)амида в ТГФ (5,07 мл, 5,07 ммоль), добавленного по каплям. Смесь оставили медленно нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой (50 мл) и экстрагировали СН2С12 (3x50 мл). Объединенные органические экстракты высушили над №ь8О4. Раствор отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили неочищенный продукт в виде светло-коричневого твердого вещества. Продукт очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку 8ШСус1е 8Ша8ер (120 г), элюируя с градиентом от 0 до 10% МеОН в СН2С12 в течение 30 мин, получили №(3-(4-(бис(4метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)бензо|Д]оксазол-5-амин в виде светло-коричневого маслянистого вещества. Продукт обработали трифторметансульфоновой кислотой (0,916 мл, 10,32 ммоль) в трифторуксусной кислоте (7,75 мл, 101 ммоль) и нагревали при 70°С в течение 20 мин. Смесь охладили до комнатной температуры и концентрировали 1п уасио. Неочищенный остаток разбавили с ДХМ (20 мл) и нейтрализовали бикарбонатом натрия (10 г). Смесь энергично перемешивали в течение 10 мин. Затем по каплям добавили воду (10 мл) и продолжали перемешивание в течение 5 мин. Смесь отфильтровали через мелкопористую воронку. Собранное твердое вещество промыли водой для вымывания бикарбоната натрия. Желтое твердое вещество промыли диэтиловым эфиром и перекристаллизовали из горячего ДМФ, получили №(3-(4-амино-6метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)бензо[ά]оксазол-
5-амин (0,300 г, 0,605 ммоль, выход 46,9%) в виде светло-желтого твердого вещества.
!Н ΝΛ1Ι1 (400 МГц, О6-ИМ8О) δ 12.11 (8, 1Н); 8.68 (8, 2Н); 8.50 (8, 1Н); 8.29 (8, 1Н); 7.90 (8, 1Н); 7.72 (ά, 1=11.35 Гц, 3Н); 3.51 (8, 2Н); 3.12 (8, 4Н); 2.87 (8, 3Н); 2.50 (т, 7Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 496.1 (М+Н)+.
Пример 129. №(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-морфолинометил)пиридин-2ил)бензо Щ|тиазол-5 -амин
Этап 1. 5-(Бромметил)-2-фторпиридин.
Смесь 2-фтор-5-метил-пиридина (15,00 мл, 135 ммоль), Ν-бромсукцинимида (24,03 г, 135 ммоль) и перекиси бензоила (1,635 г, 6,75 ммоль) в тетрахлоруглероде (100 мл) нагревали с дефлегматором в течение 2,5 ч. Смесь охладили и отфильтроавли через воронку средней пористости. Твердое вещество промыли ДХМ (3ж 50 мл). Фильтрат концентрировали и получили 5-(бромметил)-2-фторпиридин (25,7 г, 135 ммоль, выход 100%) в виде оранжевого маслянистого вещества, т/ζ (Е81, положительный ион) 191.9 (М+Н)+. Смесь сразу использовали на следующем этапе синтеза без дополнительной очистки.
Этап 2. 4-((6-Фторпиридин-3-ил)метил)морфолин.
Раствор 5-(бромметил)-2-фторпиридина (26,000 г, 137 ммоль) в ТГФ (30 мл) охладили до -30°С и медленно добавили морфолин (17,88 мл, 205 ммоль). Через 5 мин медленно добавили триэтиламин (57,2 мл, 410 ммоль). После добавления охлаждающую баню убрали и оставили смесь нагреваться до комнат
- 101 019700 ной температуры. Через 30 мин смесь отфильтровали через мелкопористую воронку и концентрировали фильтрат, получили оранжевое маслянистое вещество. Неочищенный материал очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку ТНотр8оп 1п81гитеп18 (330 г), элюируя градиентом от 0 до 100% ЕЮАс в гексане в течение 50 мин, получили 4-((6-фторпиридин-3ил)метил)морфолин (15,767 г, 80 ммоль, выход 58,7%) в виде оранжевого маслянистого вещества.
'|| ΝΜΚ (400 МГц, СЭС13) δ 8.13 (8, 1Н); 7.79 (ΐά, 1=8.07, 2.45 Гц, 1Н); 6.90 (άά, 1=8.31, 2.84 Гц, 1Н); 3.67-3.72 (т, 4Н); 3.49 (8, 2Н); 2.39-2.48 (т, 4Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 197.1 (Μ+Н)^
Этап 3. 2-Фтор-5-(морфолинометил)пиридин-3-илбороновая кислота.
Раствор диизопропиламина (13,51 мл, 96 ммоль) в тетрагидрофуране (66 мл) обработали 2,0М раствором н-бутиллития в гексане (48,2 мл, 96 ммоль) при -40°С и перемешивали в течение 1 ч. Полученный раствор ЬОА охладили до -78°С и через канюлю в течение 20 мин добавили раствор 4-((6-фторпиридин3-ил)метил)морфолина (15,767 г, 80 ммоль) в ТГФ (50 мл). Смесь глубокого красного цвета перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч. Медленно добавили раствор триизопропилбората (27,7 мл, 121 ммоль) в ТГФ (22 мл). Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем убрали охлаждающую баню и оставили реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры. Смесь погасили 1н. раствором ΝΗΟΜ/Ης) (50 мл) и перемешали. Водный слой отделили, а органический слой экстрагировали 1н. раствором NаΟН (2x20 мл). Объединенные водные слои осторожно подкислили 5н. раствором НС1 до кислой среды (рН от 5 до около 6) и полученную мутную смесь экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл). Водный слой лиофилизировали. Полученный остаток разбавили смесью 1: 1 ΜеΟН/ДХМ и поместили в ультразвуковой аппарат на 5 мин. Смесь отфильтровали через мелкопористую воронку. Фильтрат концентрировали и получили 2-фтор-5-(морфолинометил)пиридин-3-илбороновую кислоту (19,000 г, 79 ммоль, выход 99%) в виде светло-коричневого маслянистого вещества.
'Н ΝΜΚ (400 МГц, ά4^Ο^ δ 8.46 (8, 1Н); 8.32 (ά, 1=6.06 Гц, 1Н); 4.42 (8, 2Н); 3.82-4.00 (т, 4Н); 3.23-3.36 (т, 4Н); 2.01 (8, 1Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 241.1 (Μ+4)+.
Этап 4. 4-(2-Фтор-5-(морфолинометил)пиридин-3-ил)-Ы,№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин.
Смесь 4-хлор-Ы^-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (8,82 г, 22,91 ммоль), 2фтор-5-(морфолинометил)пиридин-3-илбороновой кислоты (5,000 г, 20,83 ммоль), ацетата калия (6,28 г, 63,9 ммоль) и Ат-рНо8 (1,036 г, 1,666 ммоль) в диоксане (40 мл) и воде (3,0 мл, 167 ммоль) нагревали в микроволновом реакторе СЕМ Уоуадег (крупная установка) в течение 25 мин при 120°С и мощности 100 Вт с использованием функции Ро^егтах (одновременное нагревание при охлаждающей технологии). Реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали СНС13 (3x100 мл). Органические экстракты объединили и высушили над №28Ο4. Раствор отфильтровали и концентрировали, получили неочищенный продукт в виде желтого маслянистого вещества. Продукт очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку 8ί1ίСус1е 8Ша8ер (330 г), используя градиент от 0 до 100% этилацетат/гексаны в течение 40 мин, а затем градиент от 1 до 20% метанол/дихлорметан в течение 30 мин, получили светло-коричневое маслянистое вещество. Продукт растерли с ДХМ и диэтиловым эфиром и отфильтровали смесь. Фильтрат концентрировали и получили 4-(2-фтор-5-(морфолинометил)пиридин-3-ил)-Ы,№бис(4-метоксибензил)-6-метил1,3,5-триазин-2-амин (2,615 г, 4,80 ммоль, выход 23%) в виде светло-желтого маслянистого вещества.
'|| ΝΜΚ (400 МГц, СОСЕ) δ 8.13 (ά, 1=1.56 Гц, 1Н); 7.79 (ΐά, 1=7.97, 2.05 Гц, 1Н); 7.22 (άά, 1=8.61, 7.04 Гц, 4Н); 6.81-6.92 (т, 4Н); 4.82 (ά, 1=3.33 Гц, 2Н); 3.76-3.86 (т, 4Н); 3.70 (άάά, 1=9.54, 4.99, 4.84 Гц, 4Н); 3.45-3.57 (т, 6Н); 2.55 (8, 3Н); 2.46 (άφ 1=12.79, 4.41 Гц, 4Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 545.2 (Μ+НЕ.
Этап 5. №(3-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(морфолинометил)пиридин-2-ил)бензо|Д]тиазол-5-амин.
Смесь 4-(2-фтор-5-(морфолинометил)пиридин-3-ил)-Ы,№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина (0,500 г, 0,918 ммоль) и бензо|Д]тиазол-5-амина (0,276 г, 1,836 ммоль) в ТГФ (10 мл) охладили до -20°С и по каплям обработали 1,0М раствором лития бис(триметилсилил)амида в ТГФ (3,21 мл, 3,21 ммоль). Смесь оставили медленно нагреваться до комнатной температуры, перемешивая под инертной атмосферой в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили водой (50 мл) и экстрагировали СНС13 (3x50 мл). Объединенные органические экстракты высушили над Ν;·ι28Ο.·|. Раствор отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили неочищенный продукт в виде светло-коричневого твердого вещества. Продукт очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку 8ШСус1е 8Ша8ер (80 г), используя градиент от 10 до 100% ЕЮАс в гексане в течение 30 мин, а затем градиент от 1 до 20% ΜеΟН/ДХМ в течение 25 мин, получили бис-РМВ защищенный продукт (0,437 г) в виде светло-коричневого маслянистого вещества. Продукт обработали смесью трифторуксусной кислоты (1,8 мл, 23,36 ммоль) и трифторметансульфоновой кислоты (0,2 мл, 2,252 ммоль) и полученный раствор нагревали при 70°С в течение 20 мин. Смесь охладили до комнатной температуры и концентрировали, получили светло-коричневое маслянистое вещество. Смесь растворили в ДХМ (10 мл) и оставили перемешиваться на 5 мин, затем к смеси медленно добавили карбонат натрия (2,5 г) и энергично перемеши
- 102 019700 вали в течение 20 мин. Твердое вещество собрали фильтрацией и промыли дихлорметаном (2х30 мл), а затем водой (3х20 мл). Твердое вещество высушили и получили М-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2ил)-5-(морфолинометил)пиридин-2-ил)бензо[б]тиазол-5-амин (0,155 г, 0,357 ммоль, выход 38,9%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Ή ХМК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 12.25 (к, 1Н); 9.36 (к, 1Н); 8.91 (к, 1Н); 8.76 (к, 1Н); 8.33 (к, 1Н); 8.06 (б, 1=8.80 Гц, 1Н); 7.94 (к, 1Н); 7.80 (к, 2Н); 3.58 (к, 4Н); 3.46 (к, 2Н); 2.44-2.54 (т, 3Н); 2.39 (к, 4Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 435 (М+Н)+.
Пример 130. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(морфолинометил)пиридин-3-ил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
Р
Смесь 4-(2-фтор-5-(морфолинометил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина (0,500 г, 0,918 ммоль) и 5-фтор-6-метоксипиридин-3-амина (0,261 г, 1,836 ммоль) в ТГФ (20 мл) охладили до -20°С и обработали 1,0М раствором лития бис(триметилсилил)амида (3,21 мл, 3,21 ммоль), добавленным по каплям. Смесь оставили медленно нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили водой (50 мл) и экстрагировали СН2С12 (3х50 мл). Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия и концентрировали, получили неочищенный продукт в виде светло-коричневого твердого вещества. Продукт очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку 8ШСус1е 8Ша8ер (80 г), элюируя градиентом от 0 до 100% ΕΐΟΛс в гексане в течение 30 мин, получили 4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5(морфолинометил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,095 г) в виде светло-коричневого маслянистого вещества. Продукт обработали трифторуксусной кислотой (1,8 мл, 23,36 ммоль) и трифторметансульфоновой кислотой (0,2 мл, 2,252 ммоль) и нагревали при 70°С в течение 20 мин. Смесь охладили до комнатной температуры и концентрировали, получили светлокоричневое маслянистое вещество. Продукт растворили в ДХМ (10 мл) и оставили перемешиваться на 5 мин, затем к смеси медленно добавили карбонат натрия (1,6 г) и энергично перемешивали в течение 20 мин. Смесь отфильтровали и концентрировали. Смесь разбавили этилацетатом и отфильтровали. Фильтрат концентрировали, остаток разбавили диэтиловым эфиром (20 мл) и поместили в ультазвуковой аппарат на 2 мин. Осадок собрали фильтрацией. Твердое вещество перекристаллизовали из горячего этилацетата и получили 4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(морфолинометил)пиридин-3-ил)-6метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,025 г, 0,059 ммоль, выход 6,39%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Ή ХАНК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 11.94 (к, 1Н); 8.72 (к, 1Н); 8.41 (к, 1Н); 8.36 (б, 1=12.91 Гц, 1Н); 8.24 (к, 1Н); 7.90 (к, 1Н); 7.75 (к, 1Н); 3.93 (к, 3Н); 3.57 (к, 4Н); 3.43 (к, 2Н); 2.44 (к, 7Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 427 (М+Н)+.
Пример 131. 1-(6-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Нпурин-6-ил)пиридин-3 -ил)-2,2-диметилпропан-1-ол
О
6-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)никотинальдегид (95,0 мг, 0,213 ммоль) растворили в ТГФ (2,5 мл) и охладили колбу на водноледяной бане. Затем через шприц добавили трет-бутилмагния хлорид (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,60 мл, 0,60 ммоль), в результате чего раствор стал красным. Реакционную смесь перемешивали под азотом при нагревании до комнатной температуры, и через 70 мин реакционную смесь обработали МеОН (1,0 мл) и 5н. раствором НС1 (0,50 мл). Колбу соединили с дефлегматором и поместили на предварительно разогретую масляную баню (около 50°С) и продолжали перемешивание в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили МеОН, концентрировали и очистили препаративной ЖХВД (от 10 до 100% МеСХ/вода с 0,1% ТФК в течение 28 мин при общей скорости потока 100 мл/мин), получили 1-(6-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран
- 103 019700
2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)-2,2-диметилпропан-1-ол (45,9 мг, чистота 97,4%, выход 52%).
Ή ИМК (б6-ЭМ8О, 400 МГц) δ 12.62 (Ьг к, 1Н), 9.61 (к, 1Н), 8.63 (к, 1Н), 8.53 (б, 1=2.74 Гц, 1Н), 8.21-8.14 (т, 2Н), 6.88 (б, 1=9.0 Гц, 1Н), 4.31 (к, 1Н), 3.86 (к, 3Н), 2.85 (к, 3Н), 0.91 (к, 9Н). т/ζ (Е81, пол. ион) 420 (М+Н)+.
Примеры 132 и 133. (18)-1-(6-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)-2,2-диметилпропан-1-ол и (1К)-1-(6-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)-2,2-диметилпропан-1-ол
Смесь изомеров 1-(6-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Нпурин-6-ил)пиридин-3-ил)-2,2-диметилпропан-1-ола (пример 131) очистили, используя хиральную 8ЕС препаративную хроматографию. Использовали следующие условия:
Колонка: !С (250x21 мм, 5 мкм^2
Подвижная фаза: 65:35 (А:В)
А: Жидкий СО2
В: Метанол (0,2% ИЕА)
Скорость потока: 50 мл/мин
Температура печи/колонки: 40°С
Около 2 мг/ввод.
Два отдельных пика, содержащих два энантиомера, собрали, концентрировали и высушили под высоким вакуумом, получили два энантиомера.
Первый элюированный пик (пример 132): Ή ΝΜΒ (б6-ЭМ8О, 400 МГц) δ 12.80 (к, 1Н), 9.80 (к, 1Н), 8.54 (б, 1=2.74 Гц, 1Н), 8.48 (к, 1Н), 8.21 (бб, 1=8.90 Гц, 2.84 Гц, 1Н), 8.17 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 6.84 (8.80 Гц, 1Н), 5.24 (б, 1=3.72 Гц, 1Н), 4.29 (б, 1=3.52 Гц, 1Н), 3.84 (к, 3Н), 2.83 (к, 3Н), 0.90 (к, 9Н). т/ζ (Е81, пол. ион) 420 (М+Н)+.
Второй элюированный пик (пример 133): Ή ΝΜΒ (б6-ЭМ8О, 400 МГц) δ 12.65 (к, 1Н), 9.78 (к, 1Н), 8.57 (к, 1Н), 8.54 (б, 1=2.15 Гц, 1Н), 8.22 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.19 (к, 1Н), 6.84 (б, 1=8.80 Гц, 1Н), 5.26 (к, 1Н), 4.29 (к, 1Н), 3.84 (к, 3Н), 2.85 (к, 3Н), 0.90 (к, 9Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 420 (М+Н)+.
Хиральный анализ ЖХВД показал, что оба растворенных энантиомера имеют э.и. >99,9%.
Пример 134. 5-((трет-Бутиламино)метил)-N-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6ил)пиридин-2-амин
6-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)никотинальдегид (99,5 мг, 0,223 ммоль) суспендировали в СН2С12 (1,5 мл) и этаноле (1,5 мл) и добавили трет-бутиламин (0,075 мл, 0,71 ммоль) и тетраизопропоксититан (0,20 мл, 0,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали под азотом при комнатной температуре в течение 20 мин, а затем соединили колбу с дефлегматором и поместили на предварительно разогретую масляную баню (около 50°С) и перемешивали в течение 90 мин. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры и добавили борогидрид натрия (28,7 мг, 0,759 ммоль) и МеОН (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, а затем добавили еще МеОН и 5н. раствор НС1 (0,50 мл) и продолжали перемешивание в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавили ДХМ и МеОН и отфильтровали через подушку Целита® (диатомовая земля), которую промыли ДХМ, МеОН и смесью 1:1 этих двух растворителей. Фильтрат концентрировали и разбавили ДХМ и МеОН и отфильтровали через подушку Целита® (диатомовая земля), которую промыли ДХМ и МеОН. Фильтрат концентрировали и очистили препаративной ЖХВД, получили 5-((трет-бутиламино)метил)-N-(6метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-амин (51,1 мг, чистота 98,3%, выход 43%) в виде соли ТФК.
- 104 019700 !Н \\1К ^6-ОМ8О, 400 МГц) δ 12.74 (Ьг δ, 1Н), 9.81 (Ьг δ, 1Н), 8.70 (δ, 1Н), 8.65 (Ьг δ, 2Н), 8.59 (ά, 1=2.74 Гц, 1Н), 8.42 (ά, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.14 (άά, 1=8.80 Гц, 2.74 Гц, 1Н), 6.89 (ά, 1=8.80 Гц, 1Н), 4.18 (Ьг δ, 2Н), 3.86 (δ, 3Н), 2.87 (δ, 3Н), 1.39 (δ, 9Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 419 (М+Н)+.
Пример 135. 5-((Изопропиламино)метил)-Ы-(6-метоксипиридин-3 -ил)-3 -(2-метил-9Н-пурин-6ил)пиридин-2-амин
6-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)никотинальдегид (90,6 мг, 0,203 ммоль) суспендировали в этаноле (1,2 мл) и ДХМ (1,2 мл) и добавили изопропиламин (0,060 мл, 0,70 ммоль) и тетраизопропоксититан (0,20 мл, 0,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 75 мин, затем добавили борогидрид натрия (26,8 мг, 0,708 ммоль) вместе с МеОН (1 мл) и продолжали перемешивание при комнатной температуре. Через 2 ч добавили дополнительное количество МеОН и 5н. раствор НС1 (0,50 мл) и продолжали перемешивание в течение ночи. Суспензию разбавили ДХМ и МеОН и отфильтровали через подушку Целита® (диатомовая земля), которую промыли ДХМ и МеОН. Фильтрат концентрировали и очистили препаративной ЖХВД, получили 5-((изопропиламино)метил)-Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Нпурин-6-ил)пиридин-2-амин (79,5 мг, чистота 97,1%, выход 76%) в виде соли ТФК.
!Н ХМК ^6-ОМ8О, 400 МГц) δ 12.71 (Ьг δ, 1Н), 9.80 (Ьг δ, 1Н), 8.69 (δ, 1Н), 8.65 (Ьг δ, 2Н), 8.58 (ά, 1=2.74 Гц, 1Н), 8.42 (ά, 1=2.15 Гц, 1Н), 8.14 (άά, 1=9.00 Гц, 2.74 Гц, 1Н), 6.89 (ά, 1=9.00 Гц, 1Н), 4.24-4.18 (т, 2Н), 3.86 (δ, 3Н), 3.48-3.38 (т, 1Н), 2.87 (δ, 3Н), 1.31 (ά, 1=6.46 Гц, 6Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 405 (М+Н)+.
Пример 136. N-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-((пиридин-2-илметиламино) метил)пиридин-2-амин
6-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)никотинальдегид (73,8 мг, 0,166 ммоль) суспендировали в СН2С12 (1,5 мл) и ΕΐОΗ (1,5 мл) и через шприц добавили 2-(аминометил)пиридин (0,050 мл, 0,49 ммоль) и тетраизопропоксититан (0,15 мл, 0,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали под азотом при комнатной температуре в течение 90 мин, а затем добавили борогидрид натрия (26,3 мг, 0,695 ммоль) и МеОН (1,0 мл) и продолжали перемешивание. Через 70 мин добавили дополнительное количество МеОН и 5н. раствор НС1 (0,50 мл) и продолжали перемешивание в течение ночи. Суспензию разбавили ДХМ и МеОН и отфильтровали через подушку Целита® (диатомовая земля), которую промыли ДХМ и МеОН. Фильтрат концентрировали, очистили ДМСО и ТФК и очистили препаративной ЖХВД (от 10 до 100% МеСN/вода с 0,1% ТФК в течение 28 мин при общей скорости потока 100 мл/мин), получили N-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5((пиридин-2-илметиламино)метил)пиридин-2-амин (52,1 мг, выход 55%) в виде соли ТФК.
!Н Х'МК ^6-ОМ8О, 400 МГц) δ 12.69 (Ьг δ, 1Н), 9.81 (Ьг δ, 1Н), 9.46 (Ьг δ, 2 Н), 8.68 (δ, 1Н), 8.66 (ά, 1=4.30 Гц, 1Н), 8.56 (ά, 1=2.74 Гц, 1Н), 8.41 (ά, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.14 (άά, 1=9.00 Гц, 2.74 Гц, 1Н), 7.89 (άί, 1=7.73 Гц, 1.76 Гц, 1Н), 7.51 (ά, 1=7.82 Гц, 1Н), 7.46-7.41 (т, 1Н), 6.88 (ά, 1=8.80 Гц, 1Н), 4.41 (δ, 2Н), 4.29 (δ, 2Н), 3.85 (δ, 3Н), 2.86 (δ, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, пол. ион) 454 (М+Н)+.
Пример 137. N-(6-меτоксипиридин-3-ил)-3-(2-меτил-9Н-пурин-6-ил)-5-((пиридин-4-илмеτиламино) метил)пиридин-2-амин
- 105 019700
6-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)никотинальдегид (102,5 мг, 0,230 ммоль) суспендировали в дихлорметане (1,3 мл) и Е1ОН (1,3 мл) и добавили 4-(аминометил)пиридин (0,070 мл, 0,69 ммоль) и тетраизопропоксититан (0,20 мл, 0,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали под азотом при комнатной температуре. Через 50 мин добавили борогидрид натрия (30,8 мг, 0,814 ммоль) и ЫеОН (1 мл) и продолжали перемешивание при комнатной температуре. Через 1 ч добавили дополнительное количество ЫеОН и 5н. раствор НС1 (0,60 мл) и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение выходных дней. Затем реакционную смесь обработали ДХМ и ΜеОН и отфильтровали через подушку Целита® (диатомовая земля), которую промыли ДХМ и ΜеОН. Фильтрат концентрировали, обработали ДХМ и ТФК и небольшим количеством ДМСО (около 1 мл) и концентрировали. Материал растворили в воде и частично концентрировали, в результате чего образовался осадок. Суспензию отфильтровали, твердое вещество промыли ΜеОН. Твердое вещество убрали в сторону. Фильтрат концентрировали и снова отфильтровали. Твердое вещество объединили с твердым веществом, собранным после первой фильтрации. Фильтрат концентрировали и очистили препаративной ЖХВД (от 10 до 100% ΜеСN/вода с 0,1% ТФК в течение 28 мин с общей скоростью потока 100 мл/мин). Фракции с продуктом объединили с собранным твердым продуктом, концентрировали и высушили под высоким вакуумом, сначала примерно при 50°С, а затем при комнатной температуре в течение ночи, получили №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-((пиридин-4илметиламино)метил)пиридин-2-амин (126,6 мг, чистота 96,7%, выход 97%) в виде соли ТФК.
Ή ΝΜΚ Ш2О, 400 МГц) δ 8.83-8.77 (т, 4Н), 8.43 (8, 1Н), 8.21 (бб, 1=8.41 Гц, 2.35 Гц, 2Н), 8.08-8.03 (т, 3Н), 7.82 (бб, 1=9.00 Гц, 2.74 Гц, 1Н), 6.95 (бб, 1=9.00 Гц, 1Н), 4.63 (8, 2Н), 4.51 (8, 2Н), 4.42 (8, 2Н), 3.91 (8, 3Н), 2.69 (8, 3Н). т/ζ (Е81, пол. ион) 454 (Μ+Н)4.
Пример 138. №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-((пиридин-3-илметиламино) метил)пиридин-2-амин
6-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)никотинальдегид (113,7 мг, 0,255 ммоль) суспендировали в дихлорметане (1,3 мл) и этаноле (1,3 мл) и добавили 3-(аминометил)пиридин (0,080 мл, 0,79 ммоль) и тетраизопропоксититан (0,23 мл, 0,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали под азотом при комнатной температуре. Через 85 мин добавили борогидрид натрия (33,8 мг, 0,893 ммоль) и ΜеОН (1 мл) и продолжали перемешивание при комнатной температуре. Еще через 70 мин добавили 5н. раствор НС1 (0,50 мл) вместе с ΜеОН и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 3 дней. Добавили дополнительное количество 5н. раствора НС1 (0,20 мл) и ΜеОН и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение ночи. Суспензию разбавили ДХМ и ΜеОН и отфильтровали через подушку Целита® (диатомовая земля), которую промыли ДХМ и ΜеОН. Фильтрат концентрировали, обработали ДХМ, ΜеОН, ТФК и снова концентрировали. Продукт растворили в воде и ΜеОН и очистили препаративной ЖХВД (от 10 до 100% ΜеСN/вода с 0,1% ТФК в течение 28 мин с общей скоростью потока 100 мл/мин). Фракции ЖХВД с продуктом собрали, концентрировали и высушили под высоким вакуумом, сначала на водяной бане примерно при 50°С, а затем при комнатной температуре в течение ночи, получили №(6-метоксипиридин-3ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-((пиридин-3-илметиламино)метил)пиридин-2-амин (117,1 мг, выход 81%) в виде соли ТФК.
Ή ΝΜΚ Ш2О, 400 МГц) δ 8.94 (8, 1Н), 8.92-8.87 (т, 1Н), 8.83 (б, 1=5.87 Гц, 1Н), 8.69 (б, 1=8.22 Гц, 1Н), 8.47 (8, 1Н), 8.37 (8, 1Н), 8.26 (б, 1=2.15 Гц, 1Н), 8.13-8.06 (т, 1Н), 7.98 (бб, 1=9.19 Гц, 2.54 Гц, 1Н), 7.11 (б, 1=9.19 Гц, 1Н), 4.61 (8, 2Н), 4.44 (8, 2Н), 3.99 (8, 3Н), 2.73 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 454 (Μ+Н)4
Пример 139. (6-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)(4метилсульфонил)фенил)метанол
Этап 1. (6-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6
- 106 019700 ил)пиридин-3-ил)(4-(метилтио)фенил)метанол.
6-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)никотинальдегид (209,2 мг, 0,470 ммоль) растворили в ТГФ (5,0 мл) и охладили реакционную колбу на водно-ледяной бане под азотом. Затем через шприц добавили 4-тиоанизолмагния бромид (0,5М раствор в тетрагидрофуране, 2,5 мл, 1,3 ммоль) и оставили реакционную смесь медленно нагреваться до комнатной температуры. Через 1 ч реакционную смесь погасили насыщенным раствором хлорида аммония и разбавили водой. Реакционную смесь экстрагировали смесью 10:1 ДХМ/МеОН. Эти органические экстракты объединили, концентрировали и очистили на силикагелевом фильтре (около 1 дюйма в 30 мл пористом фильтре, начиная со смеси 50:1 ДХМ/2н. аммиака в МеОН до смеси 5:1 ДХМ/2н. аммиака в МеОН). Фракции с продуктом собрали, концентрировали и высушили под высоким вакуумом, получили (6-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3ил)(4-(метилтио)фенил)метанол (241 мг).
'|| \\1К (СБС13) δ 12.51 (δ, 1Н), 9.80 (δ, 1Н), 8.39 (δ, 1Н), 8.26-8.18 (т, 3Н), 7.43-7.38 (т, 2Н), 7.267.20 (т, 2Н), 6.77 (ά, 1=8.41 Гц, 1Н), 5.90 (δ, 1Н), 5.85 (ά, 1=10.17 Гц, 1Н), 4.20 (ά, 1=11.35 Гц, 1Н), 3.95 (δ, 3Н), 3.83 (ΐ, 1=11.25 Гц, 1Н), 2.89 (δ, 3Н), 2.74 (δ, 1Н), 2.47 (δ, 3Н), 2.17-1.65 (т, 6Н). т/ζ (ЕЗ1, положительный ион) 570 (М+Н)+.
Этап 2. (6-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)пиридин-3-ил)(4-(метилсульфонил)фенил)метанол.
(6-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)пиридин-3-ил)(4-(метилтио)фенил)метанол (241 мг, 0,423 ммоль) растворили в ДХМ (4,0 мл) и охладили реакционную колбу на водно-ледяной бане под азотом. Затем через шприц добавили тСРВА (180,5 мг, 1,046 ммоль) в виде раствора в ДХМ (5 мл) и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, перемешали. Через 45 мин добавили дополнительное количество тСРВА (58 мг, 0,34 ммоль) и продолжали перемешивание. Через 25 мин добавили дополнительное количество тСРВА (27,3 мг, 0,158 ммоль) и продолжали перемешивание. Через 15 мин реакционную смесь обработали раствором, полученным из 10 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 2 мл насыщенного тиосульфата натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем слои разделили и экстрагировали водную фазу ДХМ, а затем смесью 10:1 ДХМ/МЕОН. Органические экстракты объединили, промыли насыщенным солевым раствором, концентрировали и высушили под высоким вакуумом на водяной бане (около 40°С), получили (6-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин6-ил)пиридин-3-ил)(4-(метилсульфонил)фенил)метанол, который использовали непосредственно на следующем этапе.
'|| ИМК (СБС1з, 400 МГц) δ 12.54 (δ, 1Н), 9.75 (δ, 1Н), 8.40 (δ, 1Н), 8.27-8.21 (т, 2Н), 8.17 (ά, 1=8.22 Гц, 1Н), 7.95-7.89 (т, 2Н), 7.74-7.68 (т, 2Н), 6.78 (ά, 1=10.17 Гц, 1Н), 6.01 (δ, 1Н), 5.85 (ά, 1=11.93 Гц, 1Н), 4.21 (ά, 1=13.11 Гц, 1Н), 3.95 (δ, 3Н), 3.87-3.77 (т, 1Н), 3.03 (δ, 3Н), 2.97-2.89 (т, 1Н), 2.89 (δ, 3Н), 2.191.95 (т, 3Н), 1.93-1.65 (т, 3Н). т/ζ (ЕЗ1, положительный ион) 602 (М+Н)+.
Этап 3. (6-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)(4-метилсульфонил)фенил)метанол.
(6-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)(4-(метилсульфонил)фенил)метанол (неочищенный продукт из предыдущего этапа) суспендировали в МеОН (5,0 мл) и добавили водный раствор соляной кислоты (5н., 0,50 мл, 2,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение около 2 ч, а затем разбавили ДХМ и МеОН. Через 3,5 ч суспензию отфильтровали. Ни твердое вещество, ни фильтрат не были чище 95% по данным ЖХВД, поэтому их объединили, концентрировали, обработали водой и отфильтровали. Твердое вещество собрали, обработали ДМСО и ТФК и отфильтровали через подушку Целита® (диатомовая земля). Фильтрат очистили препаративной ЖХВД (от 10 до 100% МеС^вода с 0,1% ТФК в течение 28 мин с общей скоростью потока 100 мл/мин), получили (6-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9Нпурин-6-ил)пиридин-3-ил)(4-метилсульфонил)фенил)метанол (122,4 мг, выход 56% за два этапа).
' Н ИМК М6-ОМ8О, 400 МГц) δ 12.62 (Ьг 8, 1Н), 9.84 (Ьг 8, 1Н), 8.62 (δ, 1Н), 8.52 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.29 (ά, 1=2.15 Гц, 1Н), 8.16 (άά, 1=8.71 Гц, 2.64 Гц, 1Н), 7.90 (ά, 1=8.22 Гц, 2Н), 7.73 (ά, 1=8.22 Гц, 2Н), 6.84 (ά, 1=8.80 Гц, 1Н), 5.91 (δ, 1Н), 3.84 (δ, 3Н), 3.17 (δ, 3Н), 2.84 (δ, 3Н). т/ζ (ЕЗ1, пол. ион) 518 (М+Н)+.
Пример 140. №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)пиридин-2-амин
Этап 1. 1-(6-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6
- 107 019700 ил)пиридин-3-ил)этанол.
6-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)никотинальдегид (641,5 мг, 1,440 ммоль) суспендировали в ТГФ (14 мл) и охладили реакционную смесь на водно-ледяной бане под азотом. Затем через шприц добавили метилмагния бромид (3,0М раствор в диэтиловом эфире, 1,65 мл, 4,95 ммоль) и оставили реакционную смесь медленно нагреваться до комнатной температуры. Через 1 ч и 45 мин реакционную смесь охладили на ледяной бане и обработали ее насыщенным раствором хлорида аммония, сначала по каплям, поскольку наблюдалось образование газа. Затем реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и разбавили водой (15 мл). Слои разделили, а водную фазу экстрагировали смесью 10:1 ДХМ/МеОН. Органический слои и органические экстракты объединили, концентрировали и высушили под высоким вакуумом, получили 1-(6-(6метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)этанол (725 мг).
'|| \\1К (СПС13, 400 МГц) δ 12.52 (з, 1Н), 9.81 (з, 1Н), 8.43 (з, 1Н), 8.36-8.19 (т, 3Н), 6.83-6.77 (т, 1Н), 5.88 (ά, 1=9.00 Гц, 1Н), 5.01 (ά, 1=5.87 Гц, 1Н), 4.21 (ά, 1=10.95 Гц, 1Н), 3.89-3.81 (т, 1Н), 2.91 (з, 3Н), 2.21-1.65 (т, 6Н), 1.63-1.61 (т, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, пол. ион) 462 (М+Н)+.
Этап 2. N-(6-метоксипиридин-3 -ил)-3 -(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5 -(1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-2-амин.
1-(6-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)пиридин-3-ил)этанол (14,2 мг, 0,031 ммоль) растворили в ДХМ (1 мл) и добавили триэтиламин (А1άτΐοΗ 99,%, 0,020 мл, 0,14 ммоль) Реакционную смесь охладили на ледяной бане под азотом и добавили метансульфонилхлорид (0,010 мл, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали под азотом при 0°С в течение 15 мин, а затем добавили 1-метансульфонилпиперазин (35 мг, 0,21 ммоль). Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и продолжали перемешивание. Через 90 мин реакционную смесь разбавили МеОН (1 мл) и добавили 5н. водный раствор НС1 (0,20 мл). Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Добавили также воду.
Отдельно растворили 1-(6-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)этанол (231 мг, 0,501 ммоль) в ДХМ (10 мл) и добавили триэтиламин (АНпсН 99,5%, 0,28 мл, 2,00 ммоль). Реакционную смесь охладили на водно-ледяной бане и добавили метансульфонилхлорид (0,15 мл, 1,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, а затем добавили 1-метансульфонилпиперазин (474,4 мг, 2,89 ммоль), в результате чего выпал осадок. Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и продолжали перемешивание. Через 2 ч реакционную смесь разбавили МеОН (10 мл) и добавили 5н. раствор НС1 (2,0 мл). Перемешивание продолжали при комнатной температуре. Еще через 1 ч реакционную смесь объединили с другой реакционной смесью, обработали 5н. раствором М1ОН и 5н. раствором НС1 до достижения рН около 6 и оставили стоять при комнатной температуре в течение выходных дней. Полученную суспензию отфильтровали, твердое вещество промыли ДХМ и МеОН. Фильтрат концентрировали, обработали водой и отфильтровали. Твердое вещество промыли водой. Фильтрат отбросили. Твердое вещество собрали и очистили препаративной ЖХВД (от 10 до 100% МеСМвода с 0,1% ТФК в течение 28 мин при общей скорости потока 100 мл/мин), получили N-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(1-(4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-2-амин (81,0 мг, выход 24%) в виде соли ТФК.
'|| \\1К ^6-ОМ8О, 400 МГц) δ 12.61 (Ьг з, 1Н), 9.78 (з, 1Н), 8.67 (з, 1Н), 8.54 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.40 (ά, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.16 (άά, 1=9.0 Гц, 2.74 Гц, 1Н), 6.87 (ά, 1=8.80 Гц, 1Н), 4.69 (Ьг, з, 1Н), 3.85 (з, 3Н), 3.45-3.00 (т, 6Н), 2.98 (з, 3Н), 2.86 (з, 3Н), 1.76 (ά, 1=7.04 Гц, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, пол. ион) 524 (М+Н)+.
Пример 141. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-3-ил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
Этап 1. 4-(2-Фтор-5-(4-(метилтио)бензил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин.
4-Хлор-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-Ίриазин-2-амин (2,37 г, 6,15 ммоль), 2-фтор-5-(4(метилтио)бензил)пиридин-3-илбороновую кислоту (1,89 г, 6,83 ммоль), Ат-рНоз (224 мг, 0,316 ммоль) и ацетат калия (2,72 г, 27,7 ммоль) суспендировали в ЕЮН (30 мл) и воде (7,5 мл). Через суспензию продували азот в течение около 20 с, а затем колбу соединили с дефлегматором и поместили на предварительно разогретую масляную баню (80-88°С) и перемешивали реакционную смесь под азотом в течение 2 ч и 45 мин. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры, обработали водой (90 мл) и экстрагировали ДХМ. Органические экстракты объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Остаток промыли гексанами, однако в промывочных гексанах все еще содержал
- 108 019700 ся продукт. Поэтому эти промывочные гексаны объединили с остатком и концентрировали. Материал очистили на силикагелевом фильтре (600 мл пористая фильтровальная воронка со слоем силикагеля около 3 дюймов; от смеси 5:1 ДХМ/гексаны до ДХМ до смеси 40:1 ДХМ/МЕОН до смеси 30:1 ДХМ/МЕОН), получили 4-(2-фтор-5 -(4-(метилтио)бензил)пиридин-3 -ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6метил-1,3,5-триазин-2-амин (2,843 г).
Ή \\1В (СВС13, 400 МГц) δ 8.32 (бб, 1=9.00 Гц, 2.35 Гц, 1Н), 8.14 (бб, 1=1.56 Гц, 1Н), 7.24-7.18 (т, 6Н), 7.13-7.09 (т, 2Н), 6.90-6.83 (т, 4Н), 4.81 (к, 2Н), 4.78 (к, 2Н), 3.99 (к, 2Н), 3.82 (к, 3Н), 3.80 (к, 3Н), 2.53 (к, 3Н), 2.46 (к, 3Н). т/ζ (Е81, пол. ион) 582 (М+Н)+.
Этап 2. 4-(2-Фтор-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-амин.
4-(2-Фтор-5-(4-(метилтио)бензил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-
2- амин (624 мг, 1,074 ммоль) растворили в ДХМ (11 мл) и охладили колбу на водно-ледяной бане. Затем добавили тСРВА (557 мг, 3,23 ммоль) в виде раствора в ДХМ (17,5 мл) и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, перемешали под азотом. Через 35 мин реакционную смесь обработали смесью насыщенного раствора бикарбоната натрия (25 мл) и насыщенного раствора тиосульфата натрия (6 мл) и продолжали перемешивание при комнатной температуре. Через 50 мин слои разделили, а водную фазу экстрагировали ДХМ. Органичесую фазу высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, концентрировали и очистили на силикагелевом фильтре (30-мл пористый фильтр со слоем силикагеля около 1 дюйма; от ДХМ до смеси 50:1 ДХМ/МеОН), получили 4-(2-фтор-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-
3- ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (539 мг, выход 75% на основании чистоты 91%).
Ή \\1В (СВС13, 400 МГц) δ 8.34 (бб, 1=8.90 Гц, 2.45 Гц, 1Н), 8.16 (б, 1=1.76 Гц, 1Н), 7.89 (б, 1=8.41 Гц, 2Н), 7.40 (б, 1=8.22 Гц, 2Н), 7.21 (б, 1=8.61 Гц, 4Н), 6.90-6.82 (т, 4Н), 4.82 (к, 2Н), 4.79 (к, 2Н), 4.13 (к, 2Н), 3.82 (к, 3Н), 3.80 (к, 3Н), 3.03 (к, 3Н), 2.54 (к, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) т/ζ 614 (М+Н)+.
Этап 3. N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-3 -ил)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-амин.
4-(2-Фтор-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин (503 мг, 0,820 ммоль) и 5-амино-2-метоксипиридин (112 мг, 0,905 ммоль) растворили в ТГФ (8,0 мл) и охладили колбу на водно-ледяной бане, перемешивая реакционную смесь под азотом. Затем через шприц добавили лития бис(триметилсилил)амид (1,0М раствор в тетрагидрофуране, 2,5 мл, 2,500 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 40 мин. Затем реакционную смесь обработали ледяной водой (0,60 мл) и разбавили ДХМ, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, концентрировали и очистили на силикагелевом фильтре (150 мл пористый фильтр со слоем силикагеля около 2 дюймов; от ДХМ до смеси 100:1 ДХМ/МеОН до смеси 50:1 ДХМ/МеОН). Чистые фракции отставили, а неочищенные собрали, концентрировали и очистили на другом силикагелевом фильтре (30-мл пористый фильтр со слоем силикагеля около 1 дюйма; от ДХМ до смеси 100:1 ДХМ/МеОН). Фракции с продуктом объединили с чистыми фракциями после первой колонки и концентрировали, получили Ν,Ν^^^метоксибензил)-4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-3-ил)-6метил-1,3,5-триазин-2-амин (412 мг).
Ή \\1В (СОС13, 400 МГц) δ 11.58 (к, 1Н), 8.61 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.26 (б, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.13 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 7.87 (бб, 1=8.90 Гц, 2.64 Гц, 1Н), 7.81 (б, 1=8.22 Гц, 2Н), 7.37 (б, 1=8.22 Гц, 2Н), 7.21 (б, 1=8.61 Гц, 2Н), 7.15 (б, 1=8.61 Гц, 2Н), 6.87 (б, 1=8.61 Гц, 2Н), 6.82 (б, 1=8.41 Гц, 2Н), 6.70 (б, 1=8.80 Гц, 1Н), 4.85 (к, 2Н), 4.77 (к, 2Н), 4.00 (к, 2Н), 3.93 (к, 3Н), 3.82 (к, 3Н), 3.80 (к, 3Н), 2.98 (к, 3Н), 2.57 (к, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 718 (М+Н)+.
Этап 4. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-3-ил)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-амин.
N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (412 мг, 0,574 ммоль) суспендировали в трифторуксусной кислоте (А1бг1сЬ, бидистиллят 99+%, 6,0 мл, 78 ммоль), соединили колбу с дефлегматором и поместили ее на предварительно разогретую масляную баню (75°С) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры и концентрировали, разбавили насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем 5н. раствором №ОН для повышения рН до значения около 8-9. Суспензию отфильтровали и промыли твердое вещество водой. Фильтрат отбросили, а твердое вещество собрали с ДХМ и МеОН, концентрировали, обработали МеОН и отфильтровали. Твердое вещество промыли МеОН. Чистота твердого вещества не была >95% по ЖХВД, поэтому фильтрат и твердое вещество объединили, концентрировали и очистили на силикагелевой колонке (от 30:1 до 20:1 ДХМ/МеОН). Фракции с продуктом собрали, концентрировали, обработали МеОН и отфильтровали. Твердое желтое вещество промыли МеОН, собрали и высушили под высоким вакуумом при комнатной температуре в течение ночи, получили 4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (126,1 мг, выход 46%) в виде желтого порошка.
Ή \\1В (СОС13, 400 МГц) δ 11.64 (к, 1Н), 8.65 (б, 1=2.15 Гц, 1Н), 8.36 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.17 (б,
- 109 019700
1=1.56 Гц, 1Н), 8.11 (бб, 1=8.90 Гц, 2.25 Гц, 1Н), 7.88 (б, 1=8.22 Гц, 2Н), 7.42 (б, 1=7.82 Гц, 2Н), 6.78 (б, 1=8.80 Гц, 1Н), 5.36 (Ьг 8, 2Н), 4.04 (8, 2Н), 3.95 (8, 3Н), 3.04 (8, 3Н), 2.56 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 478 (М+Н)+.
Пример 142. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(4-метилсульфонил)бензил)пиридин-3ил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амин р
Этап 1. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-3-ил)М,М-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
4-(2-Фтор-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-3-ил)-М,М-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин (602,4 мг, 0,9816 ммоль) и 5-фтор-6-метоксипиридин-3-амин (159,0 мг, 1,119 ммоль) растворили в ТГФ (10 мл) и охладили реакционную колбу на водно-ледяной бане. Затем через шприц добавили лития бис(триметилсилил)амид (1,0М раствор в тетрагидрофуране, 3,0 мл, 3,0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь под азотом в течение 35 мин. Затем реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и экстрагировали ДХМ. К двухфазной смеси добавили насыщенный солевой раствор и продолжали экстракцию с ДХМ. К водной фазе добавили также воду и МеОН для облегчения разрушения эмульсии. Органические экстракты (в целом около 350 мл) объединили и промыли насыщенным солевым раствором (50 мл). Солевой слой экстрагировали ДХМ, а все органические экстракты объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, концентрировали и очистили на силикагелевом фильтре (150-мл пористый фильтр со слоем силикагеля около 2 дюймов; смесь 100:1 ДХМ/МеОН), получили 4-(2-(5фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-3-ил)-М,М-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (384,7 мг).
Ή ММК (СБС13, 400 МГц) δ 11.82 (Ьг 8, 1Н), 8.63 (б, 1=1.96 Гц, 1Н), 8.17 (б, 1=2.15 Гц, 1Н), 8.00 (б, 1=12.32 Гц, 1Н), 7.95 (б, 1=2.15 Гц, 1Н), 7.82 (б, 1=8.02 Гц, 2Н), 7.37 (б, 1=8.22 Гц, 2Н), 7.21 (б, 1=8.41 Гц, 2Н), 7.15 (б, 1=8.41 Гц, 2Н), 6.90-6.81 (т, 4Н), 4.86 (8, 2Н), 4.77 (8, 2Н), 4.01 (8, 5Н), 3.82 (8, 3Н), 3.80 (8, 3Н), 2.96 (8, 3Н), 2.58 (8, 3Н). т/ζ (Е81, пол. ион) 736 (М+Н)+.
Этап 2. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-3-ил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-3-ил)-М,Мбис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (384,7 мг, 0,5228 ммоль) растворили в трифторуксусной кислоте (А1бпс11, бидистиллят 99+%, 5,0 мл, 65 ммоль), соединили колбу с дефлегматором и поместили ее на предварительно разогретую масляную баню (75°С) и перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры, концентрировали и обработали насыщенным раствором бикарбоната натрия и 5н. раствором МаОН, а затем 5н. раствором НС1 до рН 6. Затем добавили ДХМ и разделили слои. Водную фазу отфильтровали, собрали твердое вещество и объединили с органической фазой. Водную фазу экстрагировали ДХМ и объединили органические экстракты с органической фазой, концентрировали и очистили на силикагелевой колонке (от смеси 30:1 ДХМ/2н. аммиака в МеОН до смеси 10:1 ДХМ/2н. аммиака в МеОН). Полярность растворителя увеличилась после того, как большая часть продукта была элюирована. Фракции с продуктом собрали, концентрировали, обработали МеОН и отфильтровали. Твердое вещество промыли МеОН, собрали и высушили под высоким вакуумом. Чистота материала была <95% по ЖХВД, поэтому твердое вещество промыли Е1ОАс, отфильтровали, собрали и высушили под высоким вакуумом на водяной бане (40°С), а затем при комнатной температуре в течение ночи, получили 4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (61,3 мг, выход 24%) в виде желтого порошка.
Ή ММК (б6-ЭМ8О, 400 МГц) δ 11.89 (8, 1Н), 8.65 (б, 1=2.15 Гц, 1Н), 8.40 (б, 1=2.15 Гц, 1Н), 8.388.30 (т, 2Н), 7.86 (б, 1=8.22 Гц, 2Н), 7.90-7.84 (т, 1Н), 7.74 (Ьг 8, 1Н), 7.53 (б, 1=8.22 Гц, 2Н), 4.09 (8, 2Н), 3.93 (8, 3Н), 3.17 (8, 3Н), 2.41 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 496 (М+Н)+.
Пример 143. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-( 1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 ил)этил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амин
- 110 019700
Этап 1. 4-(5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-2-фторпиридин-3-ил)-Ык-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин.
4-Хлор-Ык-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (пример 51; 2,102 г, 5,462 ммоль),
5-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (пример 234; 1,901 г, 6,442 ммоль), Αш-рЬо8 (200,6 мг, 0,2833 ммоль) и ацетат калия (1,51 г, 15,4 ммоль) суспендировали в воде (4 мл) и 1,4-диоксане (20 мл) и продували через суспензию азот в течение 30 с. Затем колбу соединили с дефлегматором и поместили на предварительно разогретую масляную баню (100°С) и перемешивали под азотом в течение 4 ч. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры, обработали водой (40 мл) и экстрагировали ΕΐΘΑο. Органические экстракты объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали через подушку Целита® (диатомовая земля) и концентрировали. Неочищенный материал очистили на силикагелевом фильтре (600-мл пористый фильтр со слоем силикагеля около 3 дюймов; от ДХМ до смеси 100:1 ДХМ/ΜеОН до смеси 50:1 ДХМ/ΜеОН), получили 4-(5-(1,3диоксолан-2-ил)-2-фторпиридин-3-ил)-Ык-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (3,175 г).
'|| ΝΜΚ (СОС13, 400 МГц) δ 8.65 (66, 1=8.90 Гц, 2.45 Гц, 1Н), 8.42 (6, 1=1.37 Гц, 1Н), 7.23 (66, 1= 8.41 Гц, 5.87 Гц, 4 Н), 6.87 (66, 1=10.27 Гц, 8.71 Гц, 4Н), 5.93 (8, 1Н), 4.83 (8, 2Н), 4.81 (8, 2Н), 4.17-4.04 (ш, 4Н), 3.82 (8, 3Н), 3.80 (8, 3Н), 2.55 (8, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 518 (Μ+Н)4.
Этап 2. 5-(4-(бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)никотинальдегид.
4- (5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-2-фторпиридин-3-ил)-Ык-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин2-амин (1,688 г, 3,262 ммоль) и 5-фтор-6-метоксипиридин-3-амин (0,477 г, 3,36 ммоль) растворили в ТГФ (28 мл) и охладили реакционную колбу на водно-ледяной бане под азотом. Затем добавили лития бис(триметилсилил)амид (1,0М раствор в тетрагидрофуране, 9,5 мл, 9,5 ммоль) и перемешивали реакционную смесь под азотом в течение 35 мин. Затем добавили водный раствор НС1 (5,0М, 4,5 мл, 22,50 ммоль) и ΜеОН (5,8 мл), нагрели реакционную смесь до комнатной температуры и перемешали. Через 10 мин реакционную смесь обработали водой (20 мл) и экстрагировали ДХМ. Органические экстракты объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, концентрировали и очистили на силикагелевом фильтре (150-мл пористый фильтр с толщиной силикагеля около 2 дюймов, от ДХМ до смеси 100:1 ДХМ/ΜеОН). Фракции с продуктом собрали, концентрировали и высушили под высоким вакуумом. Анализ ЖХВД показал присутствие, в основном, продукта реакции, но также небольшого количества негидролизованного ацетонида. Материал растворили в ТГФ (20 мл) и ΜеОН (4,0 мл) и добавили водный раствор НС1 (5,0М, 2,0 мл, 10 ммоль) и перемешивали раствор при комнатной температуре. Через 25 мин реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и ДХМ. Слои разделили, а водную фазу экстрагировали ДХМ. Органические экстракты объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, концентрировали и высушили под высоким вакуумом в течение ночи, получили 5-(4-(бис(4метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -ил)-6 -(5 -фтор-6 -метоксипиридин-3 -иламино)никотин альдегид (1,098 г).
'|| ΝΜΚ (СПС13, 400 МГц) δ 12.58 (8, 1Н), 9.92 (8, 1Н), 9.25 (6, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.75 (6, 1=2.15 Гц, 1Н), 8.03-7.97 (ш, 2Н), 7.21 (66, 1=15.06 Гц, 8.41 Гц, 4Н), 6.87 (66, 1=11.15 Гц, 8.61 Гц, 4Н), 4.89 (8, 2Н), 4.85 (8, 2Н), 4.04 (8, 3Н), 3.82 (8, 3Н), 3.79 (8, 3Н), 2.61 (8, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, пол. ион) 596 (Μ+Н)4.
Этап 3. 1-(5-(4-(бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)этанол.
5- (4-(Бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3иламино)никотинальдегид (1,0538 г, 1,769 ммоль) суспендировали в ТГФ (16 мл) и охладили реакционную колбу на водно-ледяной бане. Затем через шприц добавили метилмагния бромид (3,0М в диэтиловом эфире, 1,80 мл, 5,40 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 25 мин. Затем реакционную смесь обработали насыщенным раствором хлорида аммония (3 мл, сначала по каплям, поскольку наблюдалось выделение газа) и водой (20 мл). Реакционную смесь разбавили ΕΐОΑс и разделили слои. Водную фазу экстрагировали ΕίΘΑο. Органические экстракты объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, концентрировали и очистили на силикагелевом фильтре (150-мл пористый фильтр с толщиной силикагеля около 2 дюймов; от смеси 100:1 ДХМ/ΜеОН (для вымывания неполярных примесей) до смеси 40:1 (для вымывания продукта)), получили 1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)этанол (893,8 мг).
'|| ΝΜΚ (400 МГц, С1)С1;) δ 11.86 (8, 1Н), 8.83 (6, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.32 (6, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.01 (66, 1= 12.13 Гц, 2.15 Гц, 1Н), 7.96 (6, 1=2.35 Гц, 1Н), 7.21 (66, 1=10.76 Гц, 8.61 Гц, 4Н), 6.87 (66, 1=12.13 Гц, 8.80
- 111 019700
Гц, 4Н), 4.94-4.81 (ш, 5Н), 4.02 (8, 3Н), 3.82 (8, 3Н), 3.79 (8, 3Н), 2.59 (8, 3Н), 1.73 (б, 1=3.72 Гц, 1Н), 1.53 (б, 1=6.46 Гц, 3Н). ш/ζ (Е81, пол. ион) 612 (М+Н)+.
Этап 4. 4-(2-(5 -Фтор-6-метоксипиридин-3 -иламино) -5-(1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил) пиридин-3-ил)-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
1-(5-(4-(Бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3-ил)этанол (867,1 мг, 1,418 ммоль) растворили в ДХМ (22 мл) и охладили колбу на водно-ледяной бане. Затем добавили триэтиламин (0,90 мл, 6,5 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,41 мл, 5,3 ммоль) и перемешивали реакционную смесь под азотом. Через 20 мин реакционную смесь разбавили ДХМ (125 мл) и обработали водой (25 мл). Слои разделили, а водную фазу экстрагировали ДХМ. Органические экстракты объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, концентрировали и растворили в ДХМ (15 мл). Добавили триэтиламин (0,90 мл, 6,5 ммоль) и 1-метансульфонилпиперазин (753,9 мг, 4,591 ммоль) и перемешивали реакционную смесь под азотом при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь обработали водой (20 мл) и разбавили ДХМ. Слои разделили, а водную фазу экстрагировали ДХМ. Органические экстракты объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, концентрировали и очистили на силикагелевом фильтре (150-мл пористый фильтр со слоем силикагеля около 2 дюймов; от ДХМ до смеси 50:1 ДХМ/МеОН до смеси 30:1 ДХМ/2н. аммиака в МеОН до смеси 15:1 ДХМ/2н. аммиака в МеОН до смеси 10:1 ДХМ/2н. аммиака в МеОН). Продукт элюировали со смесью 50:1 ДХМ/МеОН. Фракции с продуктом собрали, концентрировали и очистили на силикагелевом фильтре (150-мл пористый фильтр со слоем силикагеля около 2 дюймов; от смеси 100:1 ДХМ/МеОН для вымывания примесей до смеси 40:1 ДХМ/МеОН для вымывания продукта), получили 4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)этил)пиридин-3-ил)-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (456,7 мг).
'|| ΝΧ1Ρ (СОС13, 400 МГц) δ 11.87 (8, 1Н), 8.72 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.25 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.07 (б, 1=12.32 Гц, 2.15 Гц, 1Н), 7.97 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 7.22 (ΐ, 1=8.51 Гц, 4Н), 6.91-6.82 (т, 4Н), 4.93-4.76 (т, 4Н), 4.02 (8, 3Н), 3.82 (8, 3Н), 3.79 (8, 3Н), 3.55 (ф 1=6.78 Гц, 1Н), 3.16 (ΐ, 1=4.60 Гц, 4Н), 2.69 (8, 3Н), 2.60 (8, 3Н), 2.58-2.49 (т, 4Н), 1.38 (б, 1=6.65 Гц, 3Н). ш/ζ (Е81, пол. ион) 758 (М+Н)+.
Этап 5. 4-(2-(5 -Фтор-6-метоксипиридин-3 -иламино) -5-(1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил) пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3-ил)-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (456,7 мг, 0,6026 ммоль) растворили в трифторуксусной кислоте (9,5 мл), соединили колбу с дефлегматором и поместили ее на предварительно разогретую масляную баню (75 - 77°С) и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и концентрировали. Реакционную смесь разбавили ДХМ (40 мл) и обработали насыщенным раствором бикарбоната натрия и 5н. раствором №1ОН для повышения рН водной фазы примерно до 8. Затем слои разделили и экстрагировали водную фазу ДХМ и смесью 10:1 ДХМ/МеОН. Органические экстракты объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, концентрировали, обработали МеОН и отфильтровали. Твердое вещество промыли МеОН. Чистота твердого вещества не была >95% по данным ЖХВД, поэтому фильтрат и твердое вещество объединили, концентрировали и очистили на силикагелевой колонке в соответствии с методикой, описанной в публикации 8ΐί11 еΐ а1. (1оигпа1 о! Огдашс С11ет181гу, 1978, 43, 2923-2925), используя следующую систему элюентов: от смеси 30:1 ДХМ/2н. аммиака в МеОН до смеси 20:1 ДХМ/2н. аммиака в МеОН до смеси 15:1 ДХМ/2н. аммиака в МеОН до смеси 5:1 ДХМ/2н. аммиака в МеОН. Фракции с продуктом собрали, концентрировали, обработали МеОН и отфильтровали. Твердое желтое вещество промыли МеОН, собрали и высушили под высоким вакуумом, получили 4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (194,7 мг, выход 62%) в виде желтого порошка.
'|| ΝΧ1Ρ (СОС13, 400 МГц) δ 11.93 (8, 1Н), 8.71 (б, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.31 (ΐ, 1=2.25 Гц, 1Н), 8.27 (б, 1=
2.35 Гц, 1Н), 8.05 (б, 1=2.15 Гц, 1Н), 5.42 (Ьг 8, 2Н), 4.04 (8, 3Н), 3.56 (к, 1=6.65 Гц, 1Н), 3.24 (ΐ, 1= 4.69 Гц, 4Н), 2.78 (8, 3Н), 2.68-2.54 (т, 7Н), 1.44 (ΐ, 1=6.85 Гц, 3Н). ш/ζ (Е81, пол. ион) 518 (М+Н)+.
Пример 144. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил) пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
Этап 1. 5-(4-(бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)никотинальдегид.
Исходный раствор 4-(5-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фторпиридин-3-ил)-^№(бис(4-метоксибензил)-6- 112 019700 метил-1,3,5-триазин-2-амина (пример 143, этап 1) (5,85 г, 11,30 ммоль) в бензоле (50 мл), находящийся в 250-мл круглодонной колбе с мешалкой, заморозили и лиофилизировали в течение ночи (получили бледно-желтое твердое вещество). Колбу открыли под Ν2 и добавили ТГФ (50 мл), а затем 6-метоксипиридин3-амин (1,332 мл, 12,43 ммоль). Раствор охладили на ледяной бане и добавили ЫНМО8 (44 мл 1,0М раствора в ТГФ, 44 ммоль). Смесь перемешивали в течение 40 мин, а затем погасили водой (3 мл) и концентрировали до сухости. Остаток поглотили смесью ДХМ и 2н. водного раствора НС1 и перемешивали в течение 30 мин. Продукт экстрагировали в ДХМ из 2н. раствора НС1, промыли насыщенным водным раствором NаНСО3, высушили (Мд8О4) и концентрировали, получили коричневое твердое вещество. Продукт растворили в ДХМ и очистили флэш-хроматографией (30% ЕЮАс, 10% ДХМ, 60% гексана), получили 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)никотинальдегид (3,98 г, 6,89 ммоль, выход 61,0%) в виде твердого желтого вещества.
Ή \МК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 12.09 (к, 1Н); 9.90 (к, 1Н); 9.14 (б, 1=2.35 Гц, 1Н); 8.77 (б, 1=2.35 Гц, 1Н); 8.31 (б, 1=2.74 Гц, 1Н); 7.87 (бб, 1=8.80, 2.74 Гц, 1Н); 7.28 (б, 1=8.61 Гц, 2 Н); 7.21 (б, 1=8.80 Гц, 2Н); 6.87-6.94 (т, 2Н); 6.78-6.87 (т, 3Н); 4.83 (б, 1=7.24 Гц, 4Н); 3.85 (к, 3Н); 3.74 (к, 3Н); 3.69 (к, 3Н); 2.58 (к, 3Н). т/ζ (Е8!, положительный ион) 578 (М+Н)+.
Этап 2. 1-(5-(4-(бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3-ил)этанол.
5-(4-(бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино) никотинальдегид (877,5 мг, 1,519 ммоль) суспендировали в ТГФ (15 мл) и добавили метилмагния бромид (3,0М в диэтиловом эфире, 1,5 мл, 4,5 ммоль). Примерно через 10 мин добавили дополнительное количество ТГФ (2,5 мл). Еще через 40 мин реакционную смесь погасили насыщенным раствором хлорида аммония и разбавили водой (20 мл). Слои разделили, а водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, концентрировали и очистили на силикагелевом фильтре (150-мл пористый фильтр с толщиной силикагеля около 2 дюймов; от смеси 100:1 ДХМ/МеОН до смеси 40:1 ДХМ/МеОН), получили 1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)этанол (878,2 мг).
Ή \МК (СОС13, 400 МГц) δ 11.62 (к, 1Н), 8.82 (б, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.30 (б, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.26 (б, 1= 2.74 Гц, 1Н), 7.88 (бб, 1=8.80 Гц, 2.74 Гц, 1Н), 7.21 (бб, 1=12.91 Гц, 8.61 Гц, 4Н), 6.90-6.82 (т, 4Н), 6.71 (б, 1 = 8.80 Гц, 1Н), 4.93-4.86 (т, 3Н), 4.82 (б, 1=6.26 Гц, 2Н), 3.93 (к, 3Н), 3.82 (к, 3Н), 3.79 (к, 3Н), 2.58 (к, 3Н), 1.72 (б, 1=3.91 Гц, 1Н), 1.52 (б, 1=6.46 Гц, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 594 (М+Н)+.
Этап 3. N,N-бис(4-Метоксибензил)-4-(2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5 -(1 -(4-(метилсульфонил) пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
1-(5-(4-(бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3-ил)этанол (732,1 мг, 1,233 ммоль) растворили в дихлорметане (22 мл) и охладили колбу на водно-ледяной бане. Реакционную смесь перемешивали под азотом и через шприц добавили триэтиламин (0,77 мл, 5,5 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,37 мл, 4,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С под азотом в течение 15 мин, а затем разбавили дихлорметаном (125 мл) и обработали водой (20 мл). Слои разделили, а водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, концентрировали и растворили в дихлорметане (13 мл). К этому раствору добавили триэтиламин (0,77 мл, 5,5 ммоль) и 1метансульфонилпиперазин (648 мг, 3,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали под азотом при комнатной температуре в течение ночи, а затем концентрировали и очистили на силикагелевом фильтре (150-мл пористый фильтр со слоем силикагеля около 2 дюймов; от смеси 100:1 ДХМ/МеОН для вымывания примесей до смеси 50:1 ДХМ/МеОН для вымывания продукта). Фракции с продуктом собрали, концентрировали и промыли гексанами. Материал высушили под высоким вакуумом при комнатной температуре и получили N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4(метилсульфонил) пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (501,6 мг).
Ή \МК (СОС13, 400 МГц) δ 11.63 (к, 1Н), 8.70 (б, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.28 (б, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.22 (б, 1=2.54 Гц, 1Н), 7.92 (бб, 1=9.00 Гц, 2.74 Гц, 1Н), 7.22 (ί, 1=9.29 Гц, 4Н), 6.86 (бб, 1=18.58 Гц, 8.61 Гц, 4Н), 6.72 (б, 1=8.80 Гц, 1Н), 4.93-4.76 (т, 4Н), 3.93 (к, 3Н), 3.82 (к, 3Н), 3.79 (к, 3Н), 3.54 (диатЮ, 1=6.78 Гц, 1Н), 3.16 (ί, 1=4.40 Гц, 4Н), 2.68 (к, 3Н), 2.61-2.49 (т, 7Н), 1.38 (б, 1=6.65 Гц, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 740 (М+Н)+.
Этап 4. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3-ил)-6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5 -(1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (499,0 мг, 0,6744 ммоль) растворили в трифторуксусной кислоте (10,4 мл, 140 ммоль), соединили колбу с дефлегматором и поместили ее на предварительно разогретую масляную баню (75°С) и перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры, концентрировали, разбавили ДХМ (40 мл) и обработали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и 5н. раствором №1ОН, пока рН водной фазы не достигло значения около 7. Затем слои разделили и экстрагировали водную фазу ДХМ и смесью 10:1 ДХМ/МеОН. Во
- 113 019700 время этих экстракций к водной фазе добавили 5н. раствор №'ОН для повышения значения рН от значения около 5 до значения около 11. Органические экстракты объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, концентрировали и очистили на силикагелевом фильтре (150-мл пористый фильтр со слоем силикагеля около 2 дюймов; от смеси 75:1 ДХМ/МеОН до смеси 50:1 ДХМ/МеОН до смеси 35:1 ДХМ/2н. аммиака в МеОН до смеси 20:1 ДХМ/2н. аммиака в МеОН до смеси 10:1 ДХМ/2н. аммиака в МеОН); получили 4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил) пиперазин-1ил)этил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (241,9 мг, выход 72%) в виде желтого порошка.
!Н КМК (СПС13, 400 МГц) δ 11.68 (к, 1Н), 8.71 (к, 1Н), 8.36 (б, 1=2.74 Гц, 1Н), 8.27 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.13 (бб, 1=8.80 Гц, 2.74 Гц, 1Н), 6.79 (б, 1=8.80 Гц, 1Н), 5.42 (Ьг к, 2Н), 3.95 (к, 3Н), 3.60-3.52 (т, 1Н), 3.30-3.20 (т, 4Н), 2.77 (к, 3Н), 2.70-2.53 (т, 7Н), 1.45 (б, 1=6.06 Гц, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 500 (М+Н)+.
Примеры 145 и 146. (8)-4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)этил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (пример 145) и (К)-4-(2-(6-метоксипиридин-3иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (пример 146)
Смесь изомеров 4-(2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-( 1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 ил)этил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (пример 144) (235 мг) разделили, используя хиральную 8ЕС препаративную хроматографию. Использовали следующие условия:
Колонка: СЫга1се1 О1-Н (250x21 мм, 5 мкм)
Подвижная фаза: 76:24 (А:В)
А: сверхкритический СО2
В: метанол (с около 0,2% диэтиламина)
Скорость потока: 70 мл/мин
Температура печи/колонки: 40°С.
Два полученных пика собрали по отдельности, концентрировали ш уасио и высушили под высоким вакуумом, получили два энантиомера. Абсолютную стереохимию энантиомеров установили рентгенокристаллографическим анализом соединения второго элюированного пика (пример 146) в комплексе с Р131К/ при разрешении 2,9 А.
(8)-4-(2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-( 1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)пиридин-3 ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (из первого элюированного пика) выделили в виде желтого порошка.
!Н КМК (СОС13, 400 МГц) δ 11.66 (к, 1Н), 8.70 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.36 (б, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.27 (б, 1=
2.35 Гц, 1Н), 8.13 (бб, 1=8.80 Гц, 2.74 Гц, 1Н), 6.79 (б, 1=8.80 Гц, 1Н), 5.38 (Ьг к, 2Н), 3.95 (к, 3Н), 3.55 (μ, 1=6.78 Гц, 1Н), 3.23 (!, 1=4.89 Гц, 4Н), 2.77 (к, 3Н), 2.66-2.54 (т, 4Н), 2.58 (к, 3Н), 1.44 (б, 1=6.65 Гц, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 500 (М+Н)+.
(К)-4-(2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-( 1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)пиридин-3 ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (из второго элюированного пика) выделили в виде желтого порошка.
!Н КМК (СОС13, 400 МГц) δ 11.66 (к, 1Н), 8.70 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.36 (б, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.27 (б, 1=
2.35 Гц, 1Н), 8.13 (бб, 1=8.80 Гц, 2.74 Гц, 1Н), 6.79 (б, 1=8.80 Гц, 1Н), 5.38 (Ьг к, 2Н), 3.95 (к, 3Н), 3.55 (μ, 1=6.78 Гц, 1Н), 3.23 (!, 1=4.89 Гц, 4Н), 2.77 (к, 3Н), 2.66-2.54 (т, 4Н), 2.58 (к, 3Н), 1.44 (б, 1=6.65 Гц, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 500 (М+Н)+.
Пример 146 получили также по следующей последовательности условий реакции.
Этап 1. 1-(6-Фторпиридин-3-ил)этанол.
Чистый раствор (полученный фильтрацией слегка мутной суспензии) 6-фторникотинальдегида (ЕтопЬет 8с1еп!1йс, Ьодап, Юта; 9,88 г, 79 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавили по каплям через капельную воронку к раствору метилмагния бромида (3,0М в диэтиловом эфире; 31,6 мл, 95 ммоль) в ТГФ (280 мл) при -6°С (добавление завершили примерно в течение 20 мин; реакционную температуру поддерживали ниже -5°С во время прибавления). Затем добавили МеОН (10 мл) (по каплям), а затем насыщенный вводный раствор ΝΠ-ιΟ (300 мл) и достаточное количество воды для растворения осадка. Затем добавили Е!ОАс (200 мл) и отделили органический слой. Водный слой экстрагировали ДХМ (2x150 мл), органические экстракты объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили 1-(6-фторпиридин-3-ил)этанол (10,55 г, выход 95%) в виде светло-желтого маслянистого вещества.
!Н КМК (400 МГц, С1)С1;) δ 8.18 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.85 (!б, 1=8.1, 2.5 Гц, 1Н), 6.92 (бб, 1=8.5, 2.8 Гц,
- 114 019700
1Н), 4.98 (ц, 1=6.5 Гц, 1Н), 2.21 (Ьг. δ., 1Н), 1.53 (ά, 1=6.5 Гц, 3Н).
Этап 2. 5-(1-Бромметил)-2-фторпиридин.
Тионилбромид (11,60 мл, 149 ммоль) добавили (по каплям в течение 15 мин; образование газа) к раствору 1-(6-фторпиридин-3-ил)этанола (10,55 г, 74,7 ммоль) в ДХМ (300 мл) при 25°С, полученный оранжевый раствор перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Затем осторожно погасили избыток 8ОВг2 водой (150 мл) при 0°С при энергичном перемешивании, а затем осторожно добавили 5н. водный раствор №1ОН (100 мл) при 0°С (в течение около 10 мин) для нейтрализации НВг и 8О2 (получили желтую смесь; окончательный рН около 9; при необходимости рН можно довести до значения около 9 насыщенным водным раствором NаΗСОз). Полученную смесь энергично перемешивали при 0°С в течение 5 мин для полного погашения кислых частиц, полученную смесь затем разделили между ДХМ (200 мл) и полунасыщенным водным раствором NаΗСОз до значения рН около 9 (600 мл). Органический слой отделили, а водный слой экстрагировали ДХМ (300 мл). Объединенные органические экстракты последовательно промыли насыщенным водным раствором NаΗСОз (500 мл) и насыщенным солевым раствором (500 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ίη масию, получили 5-(1-бромэтил)-
2-фторпиридин (14,58 г, выход 96%) в виде желтого маслянистого вещества (71% ΕΕ’ΛΡ; т/ζ (Ε8Ι, +уе) 204.0 (М+Н)+), которое использовали напрямую на этапе 3.
Этап 3. (К)-трет-бутил 4-(1-(6-фторпиридин-3-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилат.
трет-Бутил пиперазин-1-карбокслат (Λ1άιΈ1ι, 8ΐ. Εοπίδ, Миссури; 13,31 г, 71,5 ммоль), йодид калия (2,37 г, 14,29 ммоль) и карбонат калия (11,85 г, 86 ммоль) последовательно добавили к раствору 5-(1броэтил)-2-фторпиридина (14,58 г, 71,5 ммоль) в ацетонитриле (300 мл) при 25°С, полученную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь частично концентрировали ίη матю (окончательный объем: около 80 мл), разбавили ΕΐОΑс (600 мл) и последовательно промыли смесью 4:1 вода:насыщенный солевой раствор (2x600 мл) и насыщенным солевым раствором (600 мл). Органический слой высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ίη матю. В результате хроматографической очистки осадка (силикагель, от 0 до 100% ΕΐОΑс/гексаны) получили трет-бутил 4-(1-(6фторпиридин-3-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилат (16,9 г, выход 73% за 2 этапа) в виде желтого маслянистого вещества.
!Н \\1К (300 МГц, СЭСЕ) δ 8.12 (ά, 1=1.8 Гц, 1Н), 7.78 (ίά, 1=8.1, 2.3 Гц, 1Н), 6.90 (άά, 1=8.4, 2.9 Гц, 1Н), 3.47 (ц, 1=6.7 Гц, 1Н), 3.39 (ί, 1=4.8 Гц, 4Н), 2.37-2.49 (т, 2Н), 2.25-2.36 (т, 2Н), 1.44 (δ, 9Н), 1.36 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н). 19Е \\1К (377 МГц, СИСЕ) δ -70.50 (άά, 1=8.0, 2.3 Гц, 1Е). т/ζ (Ε8Ι, +ме) 310.3 (М+Н)+.
трет-Бутил 4-(1-(6-фторпиридин-3-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилат разделили на его составные энантиомеры сверхкритической жидкостной хроматографией (8ЕС), используя следующие условия:
Колонка: СЫга1рак® АО-Н (250x30 мм, 5 мкм)
Подвижная фаза: 75:25 (А:В)
А: сверхкритический СО2
В: метанол (+0,2% диэтиламина) Скорость потока: 120 мл/мин Температура печи/колонки: 40°С.
Образец растворили в метаноле при концентрации 70 мг/мл; 50 мг/ввод (повторный ввод). Период цикла ввода: 1,2 мин/ввод.
Собрали первый пик, элюированный из колонки при этих условиях, концентрировали ίη матю и высушили под высоким вакуумом, получили (К)-трет-бутил-1-(6-фторпиридин-3-ил)этил)пиперазин-1карбоксилат (6,86 г, 22,2 ммоль) в виде светло-желтого твердого вещества (э.и. >99%).
Этап 4. (К)-5-(1-(4-трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)этил)-2-фторпиридин-3-илбороновая кислота.
н-Бутиллитий (2,5М в гексанах, Λ1άιΈ1ι; 20,0 мл, 50,0 ммоль) добавили (по каплям за 20 мин) к раствору (К)-трет-бутил 4-(1-(6-фторпиридин-3-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилата (10,0 г, 32,3 ммоль) в ТГФ (150 мл) при -78°С и полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин. Затем добавили триизопропилборат (15,0 мл, 65,2 ммоль) (по каплям, за 10 мин), а затем дополнительное количество ТГФ (20 мл) для смывания триизопропилбората со стенок колбы. Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин, а затем убрали охлаждающую баню. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем последовательно добавили 1н. водный раствор ЫаОН (100 мл) и воду (40 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин и отделили органический слой. Органический слой экстрагировали 1н. водным раствором ЫаОН (40 мл) и затем объединили водные слои и довели рН 5н. водным раствором НС1 до окончательного рН около 5. Полученную смесь экстрагировали ΕίОΑс (3x200 мл), объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ίη масию, получили (К)-5-(1-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)этил-2-фторпиридин-3илбороновую кислоту (9,27 г, выход 81%) в виде твердого белого вещества.
!Н \\1К (400 МГц, ά4-МеОΗ) δ 8.39 (Ьг. δ., 1Н), 8.26 (ά, 1=6.5 Гц, 1Н), 4.54-4.63 (т, 1Н), 3.31 (Ьг. δ., 4Н; таδкеά Ьу МеОН), 3.13 (Ьг. δ., 4Н), 1.80 (ά, 1=6.8 Гц, 3Н), 1.45 (δ, 9Н). 19Е ЯМК (377 МГц, ά4-МеОΗ) δ -60.93 (Ьг. δ., 1Е). т/ζ (Ε8Ι, +уе) 354.2 (М+Н)+.
- 115 019700
Этап 5. (К)-трет-бутил 4-(1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6фторпиридин-3 -ил)этил)пиперазин-1 -карбоксилат.
(К)-5-( 1 -(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1 -ил)этил)-2-фторпиридин-3 -илбороновую кислоту (9,27 г, .26,2 ммоль), 4-хлор-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (пример 51) (11,47 г, 29,8 ммоль), бис-(ди-трет-бутил(4-диаминофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (Λ1б^^сΗ, 8ΐ. Ьошк, Миссури) (1,820 г, 2,57 ммоль) и ацетат калия (8,17 г, 83,0 ммоль) суспендировали в смеси 1,4-диоксана (150 мл) и воды (30 мл). Полученную смесь продували азотом (около 30 с), а затем перемешивали при 100°С в течение 3,5 ч. Затем реакционную смесь оставили остывать до 25°С, добавили воду (150 мл) и полученную смесь экстрагировали ΕΐΟЛс (3х300 мл). Органические экстракты объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио. В результате хроматографической очистки остатка (силикагель, 3% МеОН/ДХМ получили (К)-трет-бутил 4-(1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-фторпиридин-3-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилат (13,63 г, выход 79%) в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή ХМК (400 МГц, С1)С1;) δ 8.44 (бб, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 8.25 (б, 1=1.8 Гц, 1Н), 7.24 (б, 1=5.7 Гц, 2Н), 7.22 (б, 1=5.5 Гц, 2Н), 6.86 (ΐ, 1=8.9 Гц, 4Н), 4.83 (к, 2Н), 4.80 (к, 2Н), 3.81 (к, 3Н), 3.79 (к, 3Н), 3.54-3.61 (т, 1Н), 3.40 (б, 1=3.7 Гц, 4Н), 2.55 (к, 3Н), 2.44 (б, 1=2.7 Гц, 2Н), 2.27-2.39 (т, 2Н), 1.44 (к, 9Н), 1.40 (б, 1=6.7 Гц, 3Н). 19Р ХЛ11К (377 МГц, С1Х'Ь) δ -67.83 (б, 1=9.2 Гц, 0.7Р), -70.47 (б, 1=5.7 Гц, 0.3Р). т/ζ (Ε8Ι, +уе) 658.4 (М+Н)+.
Этап 6. (Κ)-4-(2-фтор-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
2,2,2-Трифторуксусную кислоту (45,9 мл, 596 ммоль) добавили (в течение около 10 мин) к раствору (К)-трет-бутил 4-(1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-фторпиридин-3ил)этил)пиперазин-1-карбоксилата (7,00 г, 10,64 ммоль) в ДХМ (106 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем концентрировали т уасио (5 торр, 25°С), получили вязкое маслянистое вещество, которое поглотили ДХМ (100 мл) и охладили до 0°С. Добавили лед (200 мл), а затем твердый бикарбонат натрия (добавляли частями к быстро перемешиваемому раствору до прекращения выделения газа). Затем добавили воду (300 мл) и ДХМ (50 мл). Органический слой отделили, а водный слой экстрагировали ДХМ (2х150 мл). Затем все органические экстракты объединили, высушили над сульфатом натрия и отфильтровали через 0,45-мкм фильтр ΖΑΡСΑΡ (81дтаΑ16γΚ1ι Согр., 8ΐ. Ьошк, Миссури). Прозрачный фильтрат частично концентрировали ш уасио (окончательный объем 100 мл) и охладили до 0°С. Затем последовательно добавили триэтиламин (5,93 мл, 42,6 ммоль) и метансульфонилхлорид (1,647 мл, 21,28 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Добавили насыщенный водный раствор №1НСО3 (50 мл) и полученную смесь разделили между ДХМ (150 мл) и водой (200 мл). Органический слой отделили, а водный слой экстрагировали ДХМ (3х100 мл). Все органические слои объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио. В результате хроматографической очистки остатка (силикагель, от 20 до 100% (10% МеΟΗ/ΕΐΟΛс/гексан)) получили (К)-4-(2-фтор-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)этил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (6,28 г, 9,88 ммоль, выход 93%) в виде белой пены.
Ή ХАНК (400 МГц, С1)С1;) δ 8.45 (бб, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 8.27 (к, 1Н), 7.23 (ΐ, 1=8.0 Гц, 4Н), 6.87 (ΐ, 1=8.6 Гц, 4Н), 4.82 (к, 2Н), 4.81 (к, 2Н), 3.81 (к, 3Н), 3.80 (к, 3Н), 3.63 (д, 1=6.8 Гц, 1Н), 3.20 (Ьг. к., 4Н), 2.73 (к, 3Н), 2.59-2.67 (т, 2Н), 2.55 (к, 3Н), 2.49-2.54 (т, 2Н), 1.41 (б, 1=6.7 Гц, 3Н). 19Р ХАНК (377 МГц, СИСЬ) δ -67.44 (б, 1=9.2 Гц, 0.92Р), -70.10 (Ьг. к., 0.08Е), т/ζ (Ε8Ι, +уе) 636.2 (М+Н)+.
Этап 7. (К)-4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3 -ил) -6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
(К)-4-(2-фтор-5-( 1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)пиридин-3 -ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (19,64 г, 30,9 ммоль) и 5-амино-2-метоксипиридин (4,13 мл, 33,3 ммоль) растворили в ТГФ (300 мл) в двухгорлой круглодонной колбе, оснащенной мешалкой и капельной воронкой. В капельную воронку через канюлю добавили лития бис(триметилсилил)амид, 1,0М раствор в смеси тетрагидрофуран/этилбензол (Α^^ 96,0 мл, 96 ммоль) и охладили реакционную колбу на водно-ледяной бане под азотом. Затем в реакционную смесь по каплям за 20 мин добавили раствор Ь1НМЭ8. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем через капельную воронку по каплям добавили насыщенный раствор хлорида аммония (40 мл), а затем воду (200 мл). Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и разбавили ΕΐΟΛс (150 мл). Органический слой отделили, а водный слой экстрагировали ΕΏΑ^ Затем объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио. В результате хроматографической очистки остатка (силикагель, от смеси 75:1 ДХМ/МеОН до смеси 50:1 ДХМ/МеОН до смеси 50:1 ДХМ/2н. аммиака в МеОН до смеси 40:1 ДХМ/2н. аммиака в МеОН) получили (Κ)-N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(2-(6метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3-ил)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-амин (18,47 г).
(Κ)-N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пипе
- 116 019700 разин-1-ил)этил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (18,47 г, 24,96 ммоль) растворили в трифторуксусной кислоте (200 мл, 2596 ммоль), соединили колбу с дефлегматором и поместили ее на предварительно разогретую масляную баню (75-85°С). Реакционную смесь перемешивали под азотом в течение ночи. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и концентрировали ш уасио. Концентрат разбавили ДХМ и добавили насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, а затем 5н. раствор №ЮН (для повышения рН водной фазы до значения около 14), а затем 5н. раствор НС1 (для понижения рН водной фазы до значения около 5). Окончательно, добавили насыщенный водный раствор бикарбоната натрия для повышения рН до значения около 6-7. Органический слой отделили и объединили с твердым остатком, который не растворился в органической фазе. Водную фазу обработали насыщенным солевым раствором и экстрагировали смесью 10:1 ДХМ/МеОН. Затем все органические экстракты и нерастворенное твердое вещество объединили и концентрировали ш уасио. Остаток поглотили ДХМ и отфильтровали. Твердое вещество промыли ДХМ. Фильтрат концентрировали, обработали МеОН и отфильтровали. Затем объединенные твердые вещества промыли МеОН и ДХМ и отставили в сторону (твердое вещество А).
Объединенные фильтраты концентрировали ш уасио и очистили колоночной хроматографией (силикагель, от смеси 50:1 ДХМ/МеОН до смеси 40:1 ДХМ/МеОН до смеси 30:1 ДХМ/МеОН до смеси 20:1 ДХМ/МеОН до смеси 20:1 ДХМ/2н. аммиака в МеОН до смеси 15:1 ДХМ/2н. аммиака в МеОН до смеси 10:1 ДХМ/2н. аммиака в МеОН). Фракции, содержащие продукт, объединили и концентрировали ш уасио, полученное твердое вещество объединили с твердым веществом А. Затем объединенные твердые вещества суспендировали в ЕрО и отфильтровали. Собранное твердо вещество промыли ЕрО и отбросили фильтрат. Твердое вещество промыли МеОН и ЕрО, а затем ДХМ, МеОН и ЕрО. Твердое вещество отставили в сторону (твердое вещество В), а фильтрат концентрировали ш уасио и очистили колоночной хроматографией (силикагель, от смеси 100:1 ДХМ/МеОН до смеси 50:1 ДХМ/МеОН до смеси 20:1 ДХМ/МеОН до смеси 20:1 ДХМ/2н. аммиака в МеОН до смеси 15:1 ДХМ/2н. аммиака в МеОН до смеси 10:1 ДХМ/2н. аммиака в МеОН). Фракции, содержащие продукт, объединили и концентрировали ш уасио, а полученное твердое вещество объединили с твердым вещество В и высушили.
Полученное твердое вещество растворили в ДМСО (около 50 мл) и частично концентрировали ш уасио до начала образования твердого вещества. Добавили достаточное количество ДМСО для растворения твердого осадка и влили раствор в воду (около 400 мл). Добавили воду для доведения окончательного объема до значения около 600 мл (выделилось лишь небольшое количество осадка). Добавили насыщенный солевой раствор (100 мл), выпал желтый осадок. Полученную суспензию отфильтровали, а собранное твердое вещество (твердое вещество С) промыли водой. К фильтрату добавили твердый хлорид натрия до получения насыщенного раствора, который оставили стоять при комнатной температуре на ночь, в результате чего выпало дополнительное количество осадка. Этот осадок собрали фильтрацией, промыли водой, объединили с твердым веществом С и высушили ш уасио. Высушенное твердое вещество обработали водой (200 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Затем полученную суспензию отфильтровали и последовательно промыли водой и ЕЮАс. Затем собранное твердое вещество высушили ш уасио, получили (К)-4-(2-(6-метоксипиридин-3иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (8,46 г, 55% за 2 этапа) в виде твердого желтого вещества.
'|| \МК (СИС13, 400 МГц) δ 11.66 (δ, 1Н), 8.70 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.36 (б, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.27 (б, 1=
2.35 Гц, 1Н), 8.13 (бб, 1=8.80 Гц, 2.74 Гц, 1Н), 6.79 (б, 1=8.80 Гц, 1Н), 5.38 (Ьг δ, 2Н), 3.95 (δ, 3Н), 3.55 (д, 1=6.78 Гц, 1Н), 3.23 (ΐ, 1=4.89 Гц, 4Н), 2.77 (δ, 3Н), 2.66-2.54 (т, 4Н), 2.58 (δ, 3Н), 1.44 (б, 1=6.65 Гц, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 500 (М+Н)+.
Примеры 147 и 148. (8)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (пример 147) и (К)-4-(2-(5-фтор-6метоксипиридин-3 -иламино)-5-( 1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)пиридин-3 -ил)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-амин (пример 148)
Смесь изомеров 4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-( 1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 ил)этил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (пример 143) (187 мг) разделили, используя хиральную 8ЕС препаративную хроматографию. Использовали следующие условия:
Колонка: СЫга1се1® О1-Н (250x20 мм, 5 мкм)
Подвижная фаза: 78:22 (А:В)
А: жидкий СО2
- 117 019700
В: метанол с около 1% диэтиламина)
Скорость потока: 70 мл/мин
Температура печи/колонки: 40°С.
Два полученных пика собрали по отдельности, концентрировали ш уасио и высушили под высоким вакуумом, получили два энантиомера.
(8)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)этил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (из первого элюированного пика) выделили в виде желтого порошка. Ή ΝΜΚ (СОС13, 400 МГц) δ 11.93 (8, 1Н), 8.71 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.32-8.26 (т, 2Н), 8.05 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 5.40 (Ьг 8, 2Н), 4.03 (8, 3Н), 3.56 (ф 1=7.04 Гц, 1Н), 3.24 (1, 1=4.89 Гц, 4Н), 2.78 (8, 3Н), 2.68-2.53 (т, 4Н), 2.59 (8, 3Н), 1.44 (б, 1=6.65 Гц, 3Н). т/ζ (Е81, пол. ион) 518 (Μ+Н)4.
(Κ)-4-(2-(5-фτор-6-меτоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(меτилсульфонил)пиперазин-1ил)этил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (из второго элюированного пика) выделили в виде желтого порошка. Ή ΝΜΚ (СОС13, 400 МГц) δ 11.93 (8, 1Н), 8.71 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.32-8.26 (т, 2Н), 8.05 (б, 1=2.15 Гц, 1Н), 5.41 (Ьг 8, 2Н), 4.04 (8, 3Н), 3.56 (ф 1=6.39 Гц, 1Н), 3.24 (1, 1=4.50 Гц, 4Н), 2.78 (8, 3Н), 2.68-2.53 (т, 4Н), 2.59 (8, 3Н), 1.44 (б, 1=6.65 Гц, 3Н). т/ζ (Е81, пол. ион) 518 (Μ+Н)4.
Пример 148 получили также по следующей последовательности условий реакции, что подтвердило абсолютную стереохимию, установленную для двух полученных выше энантиомеров.
Этап 1. (Κ)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-( 1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 ил)этил)пиридин-3-ил)-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Лития бис(триметилсилил)амид (1,0М в гексане; 31,9 мл, 31,9 ммоль) добавили (по каплям за 10 мин) к смеси (Κ)-4-(2-фтор-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (пример 146, этап 6; 6,75 г, 10,62 ммоль) и 5-фтор-6метоксипиридин-3-амина (Ашсйет, №г111 Вгип8+1ск, Нью-Джерси; 2,264 г, 15,93 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°С, перемешивали полученный раствор при 0°С в течение 1 ч. Затем избыток ^^НΜ^8 погасили насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο (140 мл) и разделили реакционную смесь между Е1ОАс (500 мл) и полунасыщенным водным раствором ΝΉ4Ο (200 мл). Органический слой отделили, а водный слой экстрагировали Е1ОАс (2х200 мл). Затем объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором (300 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио. В результате хроматографической очистки остатка (силикагель, от 0 до 100% Е1ОАс/гексаны) получили (Κ)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-
3- ил)-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (7,25 г, выход 90%) в виде твердого желтого вещества.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, СОС13) δ 11.88 (1Н, 8), 8.72 (1Н, б, 1=2.0 Гц), 8.25 (1Н, б, 1=2.2 Гц), 8.06 (1Н, бб, 1=12.3, 1.6 Гц), 7.96 (1Н, б, 1=2.0 Гц), 7.21 (4Н, 1, 1=8.2 Гц), 6.86 (4Н, бб, 1=14.1, 8.4 Гц), 4.70-4.96 (4Н, т), 4.01 (3Н, 8), 3.81 (3Н, 8), 3.78 (3Н, 8), 3.55 (1Н, ф 1=6.7 Гц), 3.15 (4Н, Ьг 8), 2.68 (3Н, 8), 2.59 (3Н, 8), 2.482.57 (4Н, т), 1.38 (3Н, б, 1=6.7 Гц). 19Р ΝΜΚ (376 МГц, ГОСТ) δ -139.13 (1Р, б, 1=13.0 Гц), т/ζ (Е81, +уе) 758.3 (Μ+Н)4.
Этап 2. (Κ)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-( 1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 ил)этил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амин.
Раствор (Κ)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-( 1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 ил)этил)пиридин-3-ил)-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (9,94 г, 13,12 ммоль) и трифторметансульфоновой кислоты (6,5 мл, 73,2 ммоль) в ТФК (65 мл) перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Затем смесь охладили до 25°С и концентрировали ш уасио. Осадок охладили на бане при 0°С и последовательно добавили лед (около 250 г), №ЮН (1н. водный раствор; 220 мл) и насыщенный водный раствор NаНСО3 (110 мл) до достижения рН полученной смеси около 9. Полученную желто-коричневую суспензию экстрагировали ДХМ (3х400 мл), объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия и концентрировали на силикагеле. В результате хроматографической очистки (силикагель, от 0 до 10% ΜеОН/Е1ОАс) получили твердое желтое вещество. Это твердое вещество очистили препаративной 8РС хроматографией (колонка: СЫга1се1 ОИ-Н (250х20 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 77:23 (А:В), А: жидкий СО2, В: метанол (+1% диэтиламина), скорость потока: 70 мл/мин, температура печи/колонки: 40°С), получили твердое желтое вещество, которое суспендировали в ΜеОН с 0,2% диэтиламина (175 мл). Полученную смесь разрушали ультразвуком в течение 2 мин, центрифугировали (3000х г, 5 мин) и собрали гранулированный материал. Повторили процесс промывки, а затем собранный материал суспендировали в изопропаноле плюс 0,2% 2М ΝΉ3 в ΜеОН (175 мл). Полученную смесь разрушали ультразвуком в течение 2 мин, центрифугировали (3000х г, 5 мин) и собрали гранулированный материал. Повторили процесс промывки, а затем собранный материал высушили ш уасио, получили (Κ)-
4- (2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (3.50 г, выход 52%) в виде твердого желтого вещества.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, СОС1;) δ 11.90 (8, 1Н), 8.70 (б, 1=1.6 Гц, 1Н), 8.30 (б, 1=2.2 Гц, 1Н), 8.27 (бб, 1=12.5, 2.0 Гц, 1Н), 8.04 (б, 1=2.3 Гц, 1Н), 5.41 (Ьг. 8., 2Н), 4.03 (8, 3Н), 3.55 (ф 1=6.4 Гц, 1Н), 3.23 (Ьг. 8., 4Н), 2.77 (8, 3Н), 2.60-2.68 (т, 2Н), 2.58 (8, 5Н), 1.44 (б, 1=6.7 Гц, 3Н). 19Р ΝΜΚ (377 МГц, СОС1;) δ
- 118 019700
138.85 (й, 1=12.6 Гц, 1Е). т/ζ (Е81, -\е) 518.2 (Μ+Η)+.
Пример 149. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)этил)пиридин-3ил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
Этап 1. (6-Фторпиридин-3-ил)(4-(метилтио)фенил)метанон.
(6-Фторпиридин-3-ил)(4-(метилтио)фенил)метанол (пример 103) (1,5304 г, 6,1387 ммоль) растворили в ДХМ (60 мл) и добавили оксид марганца(1У) (А1йпс11, менее 5 мкм, активированный, 2,546 г, 29,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин, затем добавили дополнительное количество оксида марганца(1У) (2,736 г, 31,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем отфильтровали через подушку Целита® (диатомовая земля), которую промыли ДХМ. Фильтрат концентрировали и высушили под высоким вакуумом, получили (6-фторпиридин3-ил)(4-(метилтио)фенил)метанон (1,334 г).
!Η ΝΜΚ (СИС13, 400 МГц) δ 8.64 (й, 1=2.35 Гц, 1Η), 8.26 (1й, 1=8.07 Гц, 2.45 Гц, 1Η), 7.75 (й, 1=8.61 Гц, 2Η), 7.33 (й, 1=8.41 Гц, 2Η), 7.09 (йй, 1=8.41 Гц, 2.54 Гц, 1Η), 2.56 (8, 3Η). т/ζ (Е81, пол. ион) 248 (Μ+Η)+.
Этап 2. 1-(6-Фторпиридин-3-ил)-1-(4-(метилтио)фенил)этанол.
(6-Фторпиридин-3-ил)(4-(метилтио)фенил)метанон (1,256 г, 5,079 ммоль) растворили в ТГФ (19 мл) и охладили колбу на водно-ледяной бане. Затем через шприц добавили метилмагния бромид (3,0М в диэтиловом эфире, 3,40 мл, 10,2 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин. Затем реакционную смесь перемешивали при 0°С под азотом в течение 20 мин, а затем обработали насыщенным раствором хлорида аммония (2,5 мл, сначала по каплям, поскольку наблюдалось выделение газа). Реакцию погасили при 0°С. Затем реакционную смесь разбавили водой (15 мл) и разделили слои. Водную фазу экстрагировали ДХМ, а органические фазы объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, концентрировали и высушили под высоким вакуумом при комнатной температуре в течение ночи, получили 1-(6фторпиридин-3-ил)-1-(4-метилтио)фенил)этанол (1,375 г).
!Η ΝΜΚ (СОС13, 400 МГц) δ 8.26 (й, 1=2.35 Гц, 1Η), 7.82-7.76 (т, 1Η), 7.35-7.30 (т, 2Η), 7.25-7.20 (т, 2Η), 6.86 (йй, 1=8.61 Гц, 2.93 Гц, 1Η), 2.48 (8, 3Η), 2.30 (8, 1Η), 1.96 (8, 3Η). т/ζ (Е81, положительный ион) 264 (Μ+Η)+.
Этап 3. 2-Фтор-5-(1-(4-(метилтио)фенил)винил)пиридин.
1- 6-(Фторпиридин-3-ил)-1-(4-(метилтио)фенил)этанол (1,261 г, 4,789 ммоль) растворили в ДХМ (30 мл) и добавили трифторуксусную кислоту (1,00 мл, 13 ммоль), в результате чего раствор стал темнозеленым. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, а затем обработали насыщенным раствором бикарбоната натрия (15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение около 5 мин, а затем разделили слои и экстрагировали водную фазу ДХМ. Органические фазы объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, концентрировали и высушили под высоким вакуумом, получили 2-фтор-5-(1-(4-(метилтио)фенил)винил)пиридин (1,183 г).
!Н ΝΜΚ (СВС13, 400 МГц) δ 8.23 (й, 1=2.35 Гц, 1Η), 7.71 (1й, 1=8.12 Гц, 2.54 Гц, 1Η), 7.26-7.21 (т, 4Η), 6.91 (йй, 1=8.51 Гц, 2.64 Гц, 1Η), 5.55 (8, 1Η), 5.43 (8, 1Η), 2.51 (8, 3Η). т/ζ (Е81, положительный ион) 246 (Μ+Η)+.
Этап 4. 2-Фтор-5-(1-(4-(метилтио)фенил)этил)пиридин.
2- Фтор-5-(1-(4-метилтио)фенил)винил)пиридин (992 мг, 4,04 ммоль) растворили в ТГФ (12 мл) и воде (4 мл) и охладили колбу на водно-ледяной бане под азотом. Затем частями в течение 5 мин добавили гидрат трихлорида рутения (212,4 мг, 0,9422 ммоль) и борогидрид натрия (393 мг, 10,4 ммоль). Добавили дополнительное количество ТГФ (2 мл), реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешали. Через 2 ч и 15 мин добавили дополнительное количество НиСк-ИгО (214 мг, 0,951 ммоль) и снова охладили колбу на водно-ледяной бане. Затем добавили дополнительное количество борогидрида натрия (384 мг, 10,2 ммоль) и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры. Продолжали перемешивание. Наблюдали образование газа. Через 50 мин добавили дополнительное количество борогидрида натрия (139 мг, 3,67 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и ДХМ (30 мл). Суспензию отфильтровали через подушку Целита® (диатомовая земля), которую несколько раз промыли ДХМ. Двухфазную смесь обработали насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и разделили слои. Водную фазу экстрагировали ДХМ, а все органические фазы объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, концентрировали и очистили на силикагелевом фильтре (150-мл пористая воронка со слоем силикагеля около 2 дюймов; ДХМ), получили
- 119 019700
2-фтор-5-(1-(4-(метилтио)фенил)этил)пиридина (875 мг).
!Н МИВ (СПС13, 400 МГц) δ 8.10 (ά, 1=1.96 Гц, 1Н), 7.56 (!ά, 1=8.07 Гц, 2.64 Гц, 1Н), 7.24-7.19 (т, 2Н), 7.15-7.09 (т, 2Н), 6.84 (άά, 1=8.41 Гц, 2.93 Гц, 1Н), 4.15 (ф 1=7.24 Гц, 1Н), 2.47 (8, 3Н), 1.64 (ά, 1=7.24 Гц, 3Н). т/ζ (Е81, пол. ион) 248 (М+Н)+.
Этап 5. 2-Фтор-5-(1-(4-(метилтио)фенил)этил)пиридин-3-илбоная кислота.
2-Фтор-5-(1-(4-(метилтио)фенил)этил)пиридин (1,078 г, 4,359 ммоль) и триизопропил борат (2,50 мл, 10,9 ммоль) растворили в ТГФ (11,5 мл). В отдельной колбе растворили 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (1,11 мл, 6,54 ммоль) в ТГФ (12 мл) и охладили колбу на водно-ледяной бане. Затем через шприц добавили раствор н-бутиллития (1,6М в гексанах, 3,8 мл, 6,1 ммоль) и перемешивали желтый раствор под азотом в течение 15 мин. Затем содержимое перенесли через шприц в другую колбу, которую предварительно остудили на бане из сухого льда и ацетона. После завершения переноса реакционную смесь перемешивали под азотом при температуре -78°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь оставили медленно нагреваться до комнатной температуры, продолжая перемешивать в течение ночи. Реакционную смесь обработали водой (30 мл) и перемешивали в течение около 30 мин. Слои разделили и экстрагировали органическую фазу 1н. водным раствором №1ОН (15 мл). Органическую фазу отбросили, а водную фазу обработали 5н. водным раствором НС1 для понижения рН до значения около 5-6. Водную фазу экстрагировали смесью 10:1 ДХМ/МеОН. Экстракты объединили, концентрировали и высушили под высоким вакуумом, получили 2-фтор-5-(1-(4-(метилтио)фенил)этил)пиридин-3-илбороновую кислоту (1,2342 г).
!Н МИВ (400 МГц, С1ЭСЕ) δ 8.17-8.05 (т, 2Н), 7.25-7.19 (т, 2Н), 7.15-7.10 (т, 2Н), 4.16 (ф 1=7.37 Гц, 1Н), 2.47 (8, 3Н), 1.66 (ά, 1=7.24 Гц, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 292 (М+Н)+.
Этап 6. 4-(2-Фтор-5-(1-(4-(метилтио)фенил)этил)пиридин-3-ил)-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил1,3,5 -триазин-2 -амин.
4-Хлор-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (1,4126 г, 3,6704 ммоль), 2-фтор-5(1-(4-(метилтио)фенил)этил)пиридин-2-илбороновую кислоту (1,2342 г, 4,2390 ммоль), Лт-р1ю8 (140,4 мг, 0,1983 ммоль) и ацетат калия (1,531 г, 15,60 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (4 мл), через суспензию продували азот в течение 15 с. Затем колбу соединили с дефлегматором и поместили на предварительно разогретую масляную баню (100°С) и перемешивали под азотом в течение ночи. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой (40 мл) и экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали через подушку Целита® (диатомовая земля), концентрировали и очистили на силикагелевом фильтре (600мл пористый фильтр с толщиной силикагеля около 3 дюймов, от ДХМ до смеси 100:1 ДХМ/МеОН до смеси 75:1 ДХМ/МеОН). Фракции с продуктом собрали, концентрировали и высушили под высоким вакуумом, сначала при комнатной температуре, а затем на водяной бане (около 50°С), получили 4-(2-фтор-
5-(1-(4-(метилтио)фенил)этил)пиридан-3-ил)-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (1,797 г).
!Н МИВ (СИС13, 400 МГц) δ 8.34 (άά, 1=8.90 Гц, 2.45 Гц, 1Н), 8.15 (ά, 1=1.96 Гц, 1Н), 7.24-7.17 (т, 6Н), 7.16-7.11 (т, 2Н), 6.86 (άά, 1=10.17 Гц, 8.61 Гц, 4Н), 4.82 (8, 2Н), 4.78 (8, 2Н), 4.20 (ф 1=7.30 Гц, 1Н), 3.82 (8, 3Н), 3.81 (8, 3Н), 2.53 (8, 3Н), 2.45 (8, 3Н), 1.67 (ά, 1=7.24 Гц, 3Н). т/ζ (Е81, пол. ион) 596 (М+Н)+.
Этап 7. 4-(2-Фтор-5-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)этил)пиридин-3-ил)-^№бис(4-метоксибензил)6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
4-(2-Фтор-5-(1-(4-(метилтио)фенил)этил)пиридин-3-ил)-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин (1,797 г, 3,016 ммоль) растворили в ДХМ (30 мл) и охладили реакционную колбу на водно-ледяной бане под азотом. Затем добавили 3-хлорбензопероксидную кислоту (1,668 г, 9,666 ммоль) в виде раствора в ДХМ (52 мл) и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, перемешали. Через 30 мин реакционную смесь охладили на водно-ледяной бане и обработали смесью насыщенного раствора бикарбоната натрия (50 мл) и насыщенного раствора тиосульфата натрия (15 мл). Двухфазную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешали. Через 1 ч слои разделили, а водную фазу экстрагировали ДХМ. Органические фазы объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, концентрировали и очистили на силикагелевом фильтре (150-мл пористый фильтр с толщиной силикагеля около 2 дюймов, от ДХМ до смеси 100:1 ДХМ/МеОН до смеси 50:1 ДХМ/МеОН). Фракции с продуктом собрали, концентрировали и высушили под высоким вакуумом, получили 4-(2-фтор-5-(1-(4(метилсульфонил)фенил)этил)пиридин-3-ил)^Х-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (1,517 г).
!Н МИВ (СОС13, 400 МГц) δ 8.34 (άά, 1=8.90 Гц, 2.45 Гц, 1Н), 8.17 (8, 1Н), 7.88 (ά, 1=8.41 Гц, 2Н), 7.42 (ά, 1=8.22 Гц, 2Н), 7.21 (ά, 1=8.02 Гц, 4Н), 6.86 (!, 1=8.90 Гц, 4Н), 4.82 (8, 2Н), 4.78 (8, 2Н), 4.34 (ф 1= 7.69 Гц, 1Н), 3.82 (8, 3Н), 3.81 (8, 3Н), 3.02 (8, 3Н), 2.54 (8, 3Н), 1.74 (ά, 1=7.24 Гц, 3Н). т/ζ (Е81, пол. ион) 628 (М+Н)+.
Этап 8. ^№бис(4-метоксибензил)-4-(2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5 -(1 -(4-(метилсульфонил) фенил)этил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
4-(2-Фтор-5-(1-(4-(металсульфонил)фенил)этил)пиридин-3-ил)-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-амин (764,7 мг, 1,218 ммоль) и 5-амино-2-метоксипиридин (162,9 мг, 1,312 ммоль) рас
- 120 019700 творили в ТГФ (12 мл) и охладили колбу на водно-ледяной бане, перемешивая реакционную смесь под азотом. Затем через шприц добавили лития бис(триметилсилил)амид (1,0М раствор в тетрагидрофуране/ этилбензоле, 3,6 мл, 3,6 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С. Через 40 мин реакционную смесь обработали ледяной водой (1,5 мл), разбавили ДХМ, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, концентрировали и очистили на силикагелевом фильтре (150 мл пористый фильтр со слоем силикагеля около 2 дюймов; от ДХМ до смеси 100:1 ДХМ/МеОН до смеси 75:1 ДХМ/МеОН до смеси 40:1 ДХМ/МеОН). Фракции с продуктом собрали, концентрировали и высушили под высоким вакуумом на водяной бане (около 40°С), получили N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5(1-(4-(метилсульфонил)фенил)этил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (459,4 мг).
'|| \\1К (СОС13, 400 МГц) δ 11.57 (з, 1Н), 8.65 (ά, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.25 (ά, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.14 (ά, 1=
2.35 Гц, 1Н), 7.89 (άά, 1=8.71 Гц, 2.45 Гц, 1Н), 7.81 (ά, 1=8.22 Гц, 2Н), 7.40 (ά, 1=8.02 Гц, 2Н), 7.24-7.14 (т, 4Н), 6.90-6.81 (т, 4Н), 6.70 (ά, 1=8.80 Гц, 1Н), 4.87 (ά, 1=4.89 Гц, 2Н), 4.77 (ά, 1=5.09 Гц, 2Н), 4.23-4.16 (т, 1Н), 3.92 (з, 3Н), 3.82 (з, 3Н), 3.80 (з, 3Н), 2.98 (з, 3Н), 2.57 (з, 3Н), 1.66 (ά, 1=7.24 Гц, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, пол. ион) 732 (М+Н)+.
Этап 9. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)этил)пиридин-3-ил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5 -(1 -(4-(метилсульфонил)фенил) этил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (459,4 мг, 0,6277 ммоль) растворили в трифторуксусной кислоте (АИпсН, бидистиллят, 99+%, 7,5 мл), соединили колбу с дефлегматором и поместили ее на предварительно разогретую масляную баню (75°С) и перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры, концентрировали, разбавили ДХМ и обработали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и 5н. раствором М1ОН до достижения рН водной фазы значения около 6. Затем слои разделили и экстрагировали водную фазу ДХМ. Органические фазы объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, концентрировали и очистили на силикагелевой колонке (от смеси 25:1 ДХМ/МеОН до смеси 20:1 ДХМ/МеОН). Фракции с продуктом собрали, концентрировали, обработали МеОН и отфильтровали. Твердое вещество промыли МеОН, но чистота все еще не достигла 95% по ЖХВД. Поэтому фильтрат и твердое вещество объединили, концентрировали, обработали ЕЮАс и ацетоном (в сочетании которых соединение растворилось), концентрировали и очистили ЖХВД (от 10 до 100% МеСМвода с 0,1% ТФК в течение 28 мин; общая скорость потока 100 мл/мин), получили 4-(2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-( 1 -(4-(метилсульфонил)фенил)этил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин (192,4 мг).
'|| \\1К (СОС13, 400 МГц) δ 8.87 (з, 1Н), 8.48 (з, 1Н), 8.16 (ά, 1=1.57 Гц, 1Н), 8.07 (ά, 1=8.02 Гц, 1Н), 7.91 (ά, 1=8.22 Гц, 2Н), 7.45 (ά, 1=8.22 Гц, 2Н), 6.93 (ά, 1=9.00 Гц, 1Н), 4.28 (ф 1=7.56 Гц, 1Н), 4.03 (з, 3Н), 3.06 (з, 3Н), 2.63 (з, 3Н), 1.74 (ά, 1=7.04 Гц, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, пол. ион) 492 (М+Н)+.
Пример 150. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)фенил) этил)пиридин-3 -ил)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-амин.
Этап 1. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)этил)пиридин-
3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
4-(2-Фтор-5-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)этил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-амин (752 мг, 1,20 ммоль) и 5-фтор-6-метоксипиридин-3-амин (175,0 мг, 1,231 ммоль) растворили в ТГФ (12,0 мл) и охладили колбу на водно-ледяной бане под азотом. Затем через шприц добавили лития бис(триметилсилил)амид (1,0М раствор в тетрагидрофуране/этилбензоле, 3,6 мл, 3,6 ммоль) и перемешивали реакционную смесь под азотом. Через 15 мин реакционную смесь обработали ледяной водой (1,5 мл) и разбавили ДХМ (150 мл). Раствор высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, концентрировали и очистили на силикагелевом фильтре (150 мл пористый фильтр с толщиной силикагеля около 2 дюймов, от ДХМ до смеси 100:1 ДХМ/МеОН до смеси 50:1 ДХМ/МеОН). Фракции с продуктом собрали, концентрировали и высушили под высоким вакуумом, получили 4-(2-(5-фтор-6метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)этил)пиридин-3 -κί)-Ν,Ν-6№(4метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (744,3 мг).
'|| \\1К (СОС13, 400 МГц) δ 11.82 (з, 1Н), 8.66 (ά, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.17 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.03 (άά, 1= 12.13 Гц, 2.15 Гц, 1Н), 7.95 (ά, 1=2.15 Гц, 1Н), 7.81 (ά, 1=8.41 Гц, 2Н), 7.40 (ά, 1=8.41 Гц, 2Н), 7.24-7.14 (т, 4Н), 7.90-7.81 (т, 4Н), 4.87 (ά, 1=5.09 Гц, 2Н), 4.77 (ά, 1=5.48 Гц, 2Н), 4.21 (ф 1=7.04 Гц, 1Н), 4.01 (з, 3Н), 3.82 (з, 3Н), 3.81 (з, 3Н), 2.98 (з, 3Н), 2.58 (з, 3Н), 1.67 (ά, 1=7.24 Гц, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, пол. ион) 750 (М+Н)+.
- 121 019700
Этап 2. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)этил)пиридин-
3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)этил)пиридин-3-ил)^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (744 мг, 0,992 ммоль) растворили в трифторуксусной кислоте (АНпс11, бидистиллят, 99+%, 10 мл), соединили колбу с дефлегматором и поместили ее на предварительно разогретую масляную баню (75°С) и перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры, концентрировали, разбавили ДХМ (30 мл) и обработали насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл) и 5н. раствором №ОН до достижения рН водной фазы значения около 7. Затем слои разделили и экстрагировали водную фазу ДХМ и смесью 10:1 ДХМ/МеОН. Органические экстракты объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, концентрировали и очистили на силикагелевом фильтре (150-мл пористый фильтр с толщиной силикагеля около 2 дюймов, от смеси 100:1 ДХМ/МеОН до смеси 75:1 ДХМ/МеОН до смеси 50:1 ДХМ/МеОН). Фракции с продуктом собрали, концентрировали и очистили ЖХВД (от 10 до 100% МеСНвода с 0,1% ТФК в течение 28 мин при общей скорости потока 100 мл/мин), получили 4-(2-(5-фтор-6метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)этил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин2-амин (187,7 мг, выход 36%).
)| \\1К (СБС1з, 400 МГЦ) δ 11.60 (δ, 1Н), 8.73 (ά, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.24 (ά, 1=2.74 Гц, 1Н), 8.06 (άά, 1= 11.93 Гц, 1.76 Гц, 1Н), 8.01 (ά, 1=2.35 Гц, 1Н), 7.90 (ά, 1=8.41 Гц, 2Н), 7.45 (ά, 1=8.22 Гц, 2Н), 4.30-4.23 (т, 1Н), 4.04 (8, 3Н), 3.06 (8, 3Н), 2.64 (δ, 3Н), 1.74 (ά, 1=7.24 Гц, 3Н). т/ζ (ЕЗГ, пол. ион) 510 (М+Н)+.
Пример 151. 4-(2-((6-Метокси-3-пиридинил)амино)-5-(4-морфолинилкарбонил)-3-пиридинил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
Этап 1. Н,Н-бис(4-метоксибензил)-4-(2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(4-морфолинилкарбонил)-3 -пиридинил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
Раствор 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил) амино)-3-пиридинкарбальдегида (0,127 г, 0,220 ммоль) в ТГФ (2,00 мл) обработали цианидом натрия (10,77 мг, 0,220 ммоль), морфолином (0,096 мл, 1,099 ммоль) и оксидом марганца(ГУ) (0,287 г, 3,30 ммоль) при комнатной температуре. Через 30 мин добавили дополнительное количество оксида марганца (IV) (0,287 г, 3,30 ммоль) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Смесь отфильтровали через Целит® (диатомовая земля) и промыли органический слой водой, а затем насыщенным раствором №1С1 (ац.), а затем высушили над безводным На2ЗО4, отфильтровали и концентрировали, получили Н,Н-бис(4-метоксибензил)-4-(2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(4-морфолинилкарбонил)3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,128 г, 0,193 ммоль, выход 88%) в виде коричневой пены.
)| \\1К (400 МГц, СОС1;) δ 11.95 (δ, 1Н); 8.90 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.39 (ά, 1=2.35 Гц, 1Н); 8.28 (ά, 1=2.74 Гц, 1Н); 7.89 (άά, 1=8.80, 2.74 Гц, 1Н); 7.13-7.24 (т, 4Н); 6.81-6.90 (т, 4Н); 6.73 (ά, 1=8.80 Гц, 1Н); 4.85 (8, 2Н); 4.82 (δ, 2Н); 3.94 (δ, 3Н); 3.81 (δ, 3Н); 3.78 (δ, 3Н); 3.57-3.69 (т, 8Н); 2.59 (δ, 3Н). т/ζ (ЕЗГ, положительный ион) 663.2 (М+Н)+.
Этап 2. 4-(2-((6-Метокси-3-пиридинил)амино)-5-(4-морфолинилкарбонил)-3-пиридинил)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-амин.
Раствор Н,Н-бис(4-метоксибензил)-4-(2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(4-морфолинилкарбонил)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (0,128 г, 0,193 ммоль) в ТФК (2,00 мл) при комнатной температуре обработали трифликовой кислотой (0,051 мл, 0,579 ммоль) и нагревали в течение 4 ч при 80°С. Реакционную смесь концентрировали, но не до сухости. Добавили несколько кубиков льда и насыщенного раствора НаНСО3 (ац.) до достижения рН около 7. Твердое вещество собрали фильтрацией, промыли водой и СН2С12, высушили под вакуумом, получили 4-(2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(4морфолинилкарбонил)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,056 г, 0,133 ммоль, выход 68,6%) в виде твердого коричневого вещества.
)| \\1К (400 МГц, с16-1)\1ЗО) δ 11.92 (δ, 1Н); 8.87 (δ, 1Н); 8.52 (δ, 1Н); 8.38 (δ, 1Н); 8.11-8.22 (т, 1Н); 7.92 (Ьг. δ., 1Н); 7.78 (Ьг. 8., 1Н); 6.85 (ά, 1=8.80 Гц, 1Н); 3.84 (δ, 3Н); 3.54-3.65 (т, 8Н); 2.44 (δ, 3Н). т/ζ (ЕЗГ, положительный ион) 423.1 (М+Н)+.
Пример 152. 4-(2-((5-Фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил) карбонил) -3 -пиридинил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
- 122 019700
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 151, используя 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((5-фтор-6-метокси-3-пиридин) амино)-3-пиридинилкарбальдегид и 1-метансульфонилпиперазин (Οак^ооά Р^оάисΐ8, \Уе81 Со1итЬ1а, Южная Каролина), и выделили желаемый продукт 4-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((4(метилсульфонил)-1-пиперазинил)карбонил)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин в виде твердого желтого вещества (52% за два этапа).
'|| ΝΜΚ (400 МГц, ά6-ΌΜ8Ο) δ 12.11 (8, 1Н), 8.85-8.93 (т, 1Н), 8.45 (άά, 1=2.15, 0.39 Гц, 1Н), 8.42 (ά, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.30-8.39 (т, 1Н), 7.95 (Ьг. 8., 1Н), 7.83 (Ьг. 8., 1Н), 3.95 (8, 3Н), 3.61-3.73 (т, 4Н), 3.19 (ΐ, 4Н), 2.91 (8, 3Н), 2.45 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 518.0 (Μ+НЕ.
Пример 153. 5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-Ы-(2-метоксиэтил)-6-((6-метокси-3пиридинил)амино)-3-пиридинкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 151, используя 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинилкарбальдегид и 2-метоксиэтиламин (81дта-АШпсЬ, 8ΐ. Ьош8, Миссури), выделили желаемый продукт 5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-Ы-(2-метоксиэтил)-6-((6-метокси-3-пиридинил) амино)-3-пиридинкарбоксамид в виде твердого желтого вещества (8% за два этапа).
'|| ΝΜΚ (400 МГц, СЭС13) δ 12.08 (8, 1Н); 9.19 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.78 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.35 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.12 (άά, 1=8.80, 2.74 Гц, 1Н); 6.79 (ά, 1=8.80 Гц, 1Н); 6.72-6.76 (т, 1Н); 3.95 (8, 3Н); 3.663.72 (т, 2Н); 3.63 (ф 1=4.56 Гц, 2Н); 3.38 (8, 3Н); 2.55 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 411.0 (Μ+НЕ.
Пример 154. 4-((5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3пиридинил)метил)-3-морфолинон
Этап 1. №((5-(4-бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3пиридинил)амино)-3-пиридинил)метил)-2-хлор-Ы-(2-гидроксиэтил)ацетамид.
Смесь 2-((5-4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)метил)амино)этанола (пример 225, этап 1; 0,118 г, 0,189 ммоль), хлорацетил хлорида (0,023 мл, 0,284 ммоль) и триэтиламина (0,040 мл, 0,284 ммоль) в ТГФ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавили 2М раствор Κ^Ο3 (0,2 мл, ад.) и ΜеΟН (1 мл). Через 1 ч к смеси добавили воду и экстрагировали ЕЮАс (3ж). Объединенные органические слои высушили над безводным №28Ο4, отфильтровали и концентрировали, получили №((5-(4-бис(4-метоксибензил)амино)-
6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)метил)-2-хлор-Ы-(2гидроксиэтил)ацетамид (0,110 г, 0,157 ммоль, выход 83%). т/ζ (Е81, положительный ион) 699,2 (М+Н)+.
Этап 2. 4-((5-(4-бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3пиридинил)амино)-3 -пиридинил)метил) -3 -морфолинон.
Гидрид натрия (60% в минеральном масле) (0,014 г, 0,346 ммоль) добавили к смеси №((5-(4-(бис(4метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил) метил)-2-хлор-Ы-(2-гидроксиэтил)ацетамида (0,110 г, 0,157 ммоль) в 3 мл ТГФ при 0°С. Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры. Через 1 ч к смеси добавили воду и экстрагирова
- 123 019700 ли Е1ОАс (3х). Объединенные органические слои высушили над безводным Ма28О4, отфильтровали и концентрировали, получили 4-((5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)метил)-3-морфолинон (0,101 г, 0,152 ммоль, выход 97%) в виде желтой пены.
Ή ММК (400 МГц, СОС13) δ 11.66 (8, 1Н); 8.71 (б, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.23-8.27 (т, 1Н); 8.20 (б, 1=2.54 Гц, 1Н); 7.89 (бб, 1=8.80, 2.74 Гц, 1Н); 7.15-7.24 (т, 4Н); 6.80-6.90 (т, 4Н); 6.70 (б, 1=8.80 Гц, 1Н); 4.86 (8, 2Н); 4.81 (8, 2Н); 4.55 (8, 2Н); 4.10 (8, 2Н); 3.92 (8, 3Н); 3.81 (8, 3Н); 3.78 (8, 3Н); 3.74-3.77 (т, 2Н); 3.233.28 (т, 2Н); 2.57 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 663.2 (М+Н)+.
Этап 3. 4-((5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3пиридинил)метил)-3-морфолинон.
Несколько капель трифликовой кислоты добавили к раствору 4-((5-(4-бис(4-метоксибензил)амино)6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)метил)-3-морфолинона (0,115 г, 0,174 ммоль) в 2 мл ТФК при комнатной температуре. Смесь нагрели до 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охладили и концентрировали, но не до сухости. Добавили несколько кубиков льда и насыщенный раствор МаНСО3 (ад.) до рН 7. Желтое твердое вещество отфильтровали, промыли водой, СН2С12, МеОН и Е12О, собрали и высушили под вакуумом. Водный слой экстрагировали смесью 3/1 СНС13/н-ВиОН (3х). Объединенные органические слои высушили над безводным Ма28О4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный материал адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку Кеб1-8ер (4 г), элюируя градиентом от 0 до 10% МеОН в СН2С12. Этот материал объединили с желтым твердым веществом, собранным ранее, получили 4-((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил) метил)-3-морфолинон (0,040 г, 0,095 ммоль, выход 54,6%) в виде твердого желтого вещества.
Ή ММК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 11.76 (8, 1Н); 8.70 (бб, 1=2.15, 0.39 Гц, 1Н); 8.53 (бб, 1=2.54, 0.39 Гц, 1Н); 8.24 (бб, 1=2.05, 0.49 Гц, 1Н); 8.13-8.19 (т, 1Н); 7.88 (Ьг. 8., 1Н); 7.72 (Ьг. 8., 1Н); 6.82 (б, 1=8.80 Гц, 1Н); 4.52 (8, 2Н); 4.10 (8, 2Н); 3.84 (8, 3Н); 3.79-3.83 (т, 2Н); 3.27-3.32 (т, 2Н); 2.43 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 423.2 (М+Н)+.
Пример 155. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(( 1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил) пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
Этап 1. 4-(5-Хлор-2-фторпиридин-3-ил)-М,М-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Смесь 5-хлор-2-фторпиридин-3-илбороновой кислоты (СотЬ1 В1оск, 1пс., 2,507 г, 14,30 ммоль), 4хлор-М,М-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (5,24 г, 13,62 ммоль), Атр1ю8 (бис-4-(дитрет-бутилфосфанил)-М,М-диметиланилин-дихлорпалладия (0,482 г, 0,681 ммоль) и ацетата калия (4,10 г, 41,8 ммоль) в этаноле (100 мл) и воде (10 мл) продули аргоном и нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охладили, концентрировали для удаления Е1ОН и разделили между водой (50 мл) и Е1ОАс (50 мл). Водную фазу экстрагировали Е1ОАс (2х20 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл). Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очистили 18СО хроматографией (гексаны/Е1ОАс, от 15 до 50%), получили 4-(5-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-М,М-бис(4метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (3,62 г, 7,54 ммоль, выход 55,4%) в виде бесцветного вязкого вещества, т/ζ (Е81, положительный ион) 481,0 (М+Н)+.
Этап 2. 4-(5-(Хлор-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-М,М-бис(4-метоксибензил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
Раствор 6-метоксипиридин-3-амина (8щта-А1бпс11 1пс., 1,405 г, 11,31 ммоль) и 4-(5-хлор-2фторпиридин-3-ил)-М,М-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (3,62 г, 7,54 ммоль) в ТГФ (15,00 мл) охладили до 0°С на ледяной бане и обработали 1,0М раствором ЬгНМП8 в ТГФ (22,63 мл, 22,63 ммоль). Реакционную смесь погасили насыщенным раствором ИН4С1 при 0°С и экстрагировали Е1ОАс (50 мл), высушили над Мд8О4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток повторно растворили в ДХМ, концентрировали с 81О2 и очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку Кеб1-8ер на 18СО (40 г колонка, 20^100% Е1ОАс в гексанах), получили 4-(5-хлор-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-М,М-бис(4-метоксибензил)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-амин (3,77 г, 6,45 ммоль, выход 86%) в виде ярко-желтого кристаллического вещества, т/ζ (Е81, положительный ион) 584,1 (М+Н)+.
Этап 3. трет-Бутил 4-((5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6метоксипиридин-3 -иламино)пиридин-3 -ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат.
- 124 019700
Трет-Бутил 4-метиленпиперидин-1-карбоксилат (0,117 г, 0,59 ммоль) обработали 9борабицикло[3.3.1]нонан ^-βΕΝ; А1бг1сЬ) (0,5М в ТГФ, 1,18 мл, 0,59 ммоль) и нагревали смесь с дефлегматором в течение 4 ч. После охлаждения полученный раствор перенесли в перемешанную смесь 4(5-хлор-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина (0,288 г, 0,493 ммоль), Рб2(бЬа)3 (0,023 г, 0,025 ммоль), дициклогексил(2',4',6'триизопропилбифенил-2-ил)фосфина (0,024 г, 0,049 ммоль) и Nа2СО3 (0,131 г, 1,233 ммоль) в 1,4диоксане (1,0 мл) и воде (0,25 мл). Смесь герметично закрыли и нагревали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 30 мин. После охлаждения полученную смесь пропустили через короткую пробку Целита® (диатомовая земля), промыли Е!ОАс (3x10 мл). Объединенные органические фазы концентрировали и очистили флэш-хроматографией (короткая колонка, 81О2, чистые гексаны^-30% Е!ОАс в гексанах), получили трет-бутил 4-((5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат (0,261 г, 0,349 ммоль, выход 70,9%) в виде вязкого желтого сиропа, т/ζ (Е81, положительный ион) 747,2 (М+Н)+.
Этап 4. N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
ТФК (4,00 мл, 51,9 ммоль) медленно добавили к слегка охлажденному перемешанному раствору трет-бутил 4-((5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата (0,2611 г, 0,350 ммоль) в ДХМ (5,00 мл, 78 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали (под вакуумом для удаления как можно большего количества ТФК). Вязкий остаток поглотили ДХМ (10,00 мл) и ТЕА (0,487 мл, 3,50 ммоль), а затем медленно добавили метансульфонилхлорид (0,082 мл, 1,049 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем концентрировали. Неочищенный продукт разделили между 1н. раствором №'ОН(,',|, и ДХМ (20 мл каждого). Отделенный водный слой экстрагировали ДХМ (2x20 мл), а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Nа28О4 и концентрировали, получили неочищенный остаток, который очистили колоночной флэш-хроматографией (система 18СО СотЫПакН, от 10 до 50% этилацетата в гексанах), получили желаемый продукт N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,1923 г, 0,265 ммоль, выход 76%) в виде желтой пленки, т/ζ (Е81, положительный ион) 725,2 (М+Н)+.
Этап 5. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3 -иламино)-5 -((1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)пиридин-3-ил)-6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
Суспензию N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((1-(метилсульфонил) пиперидин-4-ил)метил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (0,1923 г, 0,265 ммоль) в ТФК (1,022 мл, 13,26 ммоль) обработали парой капель метаносульфоновой кислоты (0,017 мл, 0,265 ммоль) и нагревали желтый раствор при 80°С в течение ночи. Летучий материал удалили, а осадок осторожно разбавили 5% 2М ΝΉ3 в МеОН/ДХМ. Раствор концентрировали с 81О2 и очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку Кеб1-8ер (чистый ДХМ^-10% МеОН в ДХМ с/ ΝΉ3). Затем элюент концентрировали, полученное твердое желтое вещество промыли 1РА и получили 4(2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5 -((1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)пиридин-3 -ил)-6метил-1,3,5-триазин-2-амин (88 мг, 0,182 ммоль, выход 68,5%) в виде твердого желтого вещества.
'|| ХМК (400 МГц, б6-ИМ8О) δ 11.66 (к, 1Н); 8.60 (б, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.54 (б, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.17 (бб, 1=8.90, 2.64 Гц, 1Н); 8.14 (б, 1=2.15 Гц, 1Н); 7.84 (Ьг. к., 1Н); 7.71 (Ьг. к., 1Н); 6.81 (б, 1=8.80 Гц, 1Н); 3.84 (к, 3Н); 3.45-3.62 (т, 2Н); 2.82 (к, 3Н); 2.61-2.72 (т, 2Н); 2.43 (к, 3Н); 1.67-1.68 (т, 2Н); 1.46-1.64 (т, 1Н); 1.15-1.32 (т, 2Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 485.2 (М+Н)+.
Пример 156. 4-(5-Бензил-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амин
Этап 1. 4-(5-(Бензил-2-(6-метоксипиридин-3-ламино)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
Смесь 2-бензил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолана (Егопйег 8аеп!Шс 1пс., 90 мг, 0,411 ммоль), 4-(5-хлор-2-(6-метоксиπиридин-3-иламино)πиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-амина (160 мг, 0,274 ммоль), Рб2бЬа3 (12,54 мг, 0,014 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)2',4',6',-три-и-пропил-1,1'-дифенила (Х-РЬок, 13,06 мг, 0,027 ммоль) (8!гет Со.) продули аргоном, а затем обработали диоксаном (2,50 мл), водой (0,25 мл) и карбонатом натрия (72,6 мг, 0,685 ммоль) и нагревали под микроволновым излучением при 140°С в течение 30 мин. Смесь отфильтровали через короткую
- 125 019700 пробку Целита® (диатомовая земля), промыли Е1ОАс (ж3) и концентрировали. Неочищенный продукт адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку Веб1-8ер (от чистых гексанов до 30% Е1ОАс в гексанах), получили 4-(5-бензил2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амин (110 мг, 62,8%) в виде желтого сиропа, т/ζ (Е81, положительный ион) 640,0 (М+Н)+.
Этап 2. 4-(5-Бензил-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Смесь 4-(5-бензил-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6метил-1,3,5-триазин-2-амина (110 мг, 0,172 ммоль) в ТФК (265 мкл, 3,44 ммоль) обработали парой капель трифторметансульфоновой кислоты (15,27 мкл, 0,172 ммоль) и нагревали смесь при 80°С в течение ночи. После охлаждения смесь концентрировали, растворили остаток в 5% МеОН/ДХМ, адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку Веб1-8ер (от чистого ДХМ до 3% МеОН в ДХМ ο/ΝΉ3), получили 4-(5-бензил-2-(6метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (15 мг, 0,038 ммоль, выход 21,84%) в виде твердого желтого вещества.
Ή \\1В (400 МГц, б6-ИМ8О) δ 11.68 (к, 1Н); 8.61 (б, 1=2.15 Гц, 1Н); 8.53 (б, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.23 (б, 1=2.15 Гц, 1Н); 8.16 (бб, 1=8.80, 2.74 Гц, 1Н); 7.83 (Ьг. к., 1Н); 7.69 (Ьг. к., 1Н); 7.11-7.45 (т, 5Н); 6.81 (б, 1=8.80 Гц, 1Н); 3.94 (к, 2Н); 3.84 (к, 3Н); 2.41 (к, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 400.0 (М+Н)+.
Пример 157. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
Этап 1. N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((4-(метилпиперазин-1ил)метил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амин.
Смесь 4-(5-хлор-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6метил-1,3,5-триазин-2-амина (160 мг, 0,274 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино-2',4',6',-три-и-пропил-1,1'дифенила (Х-РЬок, 13,06 мг, 0,027 ммоль), карбоната цезия (268 мг, 0,822 ммоль), калия 1-метил-4трифторборатометилпиперазина (Бгопйег 8аепййс Со., 66,3 мг, 0,301 ммоль) и ацетата палладия (3,08 мг, 0,014 ммоль) очистили аргоном. Затем смесь обработали ТГФ (1,0 мл) и водой (0,1 мл) и нагревали под микроволновым излучением при 140°С в течение 30 мин. Смесь отфильтровали через короткую пробку Целита® (диатомовая земля), промыли Е1ОАс (ж3) и концентрировали. Неочищенный осадок адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку Веб1-8ер (от чистого ДХМ до 5% МеОН в ДХМ), получили N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(2(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-((4-метилпиперазин-1 -ил)метил)пиридин-3 -ил)-6-метил- 1,3,5-триазин2-амин (161 мг, 0,243 ммоль, выход 89%) в виде желтого сиропа, т/ζ (Е81, положительный ион) 662,0 (М+Н)+.
Этап 2. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-6метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 156, этап 2, из N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил) пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина и выделили (96%) в виде твердого желтого вещества.
Ή \\1В (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 11.74 (к, 1Н); 8.69 (б, 1=2.15 Гц, 1Н); 8.54 (б, 1=2.74 Гц, 1Н); 8.008.33 (т, 2Н); 7.86 (Ьг. к., 1Н); 7.71 (Ьг. к., 1Н); 6.82 (б, 1=8.80 Гц, 1Н); 3.84 (к, 3 Н); 3.49-3.81 (т, 4Н); 3.40 (к, 2Н); 2.44 (к, 3Н); 2.35 (т, 4Н); 2.14 (к, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 422.1 (М+Н)+.
Пример 158. (В)-4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амин
Этап 1. Калия (В)-((4-трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперазин-1-ил)метил)трифторборат.
Смесь калия (бромметил)трифторбората (1,20 г, 5,38 ммоль) и (В)-4-Ы-трет-бутоксикарбонил-2метилпиперазина (1,166 г, 5,65 ммоль) в ТГФ (7,00 мл) нагревали при 80°С под азотом в течение 24 ч.
- 126 019700
После охлаждения смесь концентрировали, повторно растворили в ацетоне (125 мл) и обработали К2СО3 (1 экв.). Суспензию перемешивали в течение 30 мин и отфильтровали через короткую пробку Целита® (диатомовая земля), промывая дополнительным количеством ацетона, объединенные органические фазы концентрировали и получили (К)-((4-трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперазин-1-ил)метил)трифторборат в виде бледно-желтой пены (1,627 г, 94%). 19Ε-NΜΚ (377 МГц, б6-асе1опе) δ 141.36.
Этап 2. (К)-трет-бутил 4-((5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6метоксипиридин-3 -иламино)пиридин-3 -ил)метил) -3 -метилпиперазин-1 -карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано выше в примере 157, этап 1, используя калия (К)-((4-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперазин-1-ил)метил)трифторборат и 4(5-хлор-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин, получили (К)-трет-бутил 4-((5-(4-бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2ил)-6-(6-метоксипиридин-3 -иламино)пиридин-3 -ил)метил)-3 -метилпиперазин-1-карбоксилат (188 мг, 0,247 ммоль, выход 74,3%) в виде желтого сиропа, ш/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 761.7 (М+Н)+.
Этап 3. (К)-4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амин.
Продукт, выделенный ранее на этапе 1, подвергли ряду превращений, включая (1) снятие защиты с трет-бутоксикарбониловой группы; (2) образование Ν-пиперазин сульфонамида и (3) снятие защиты с бис-РМВ групп аминотриазина таким же способом, как описано в примере 155 (этап 4 и этап 5), получили (К)-4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (38 мг, 0,076 ммоль, выход 85%) в виде твердого желтого вещества, ш/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 499.9 (М+Н)+.
Примеры 159 и 160. 4-((5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3-ил)метил)-N,N-диметилпиперазин-1-карбоксамид (пример 159) и 4-((5-(4-амино-6метил-1,3,5-Ίриазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-гидроксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)метил)-N,Nдиметилпиперазин-1-карбоксамид (пример 160)
Е
Этап 1. трет-Бутил 4-((5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6метоксипиридин-3 -иламино)пиридин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 155, этап 2, используя 5-фтор-6-метоксипиридин-3-амин и трет-бутил 4-((5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-ил)-6-фторпиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат. трет-Бутил 4-((5-(4-(бисметоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -ил)-6 -(5 -фтор-6 -метоксипиридин-3 -иламино)пиридин-3 ил)метил-пиперазин-1-карбоксилат выделили (90%) в виде твердого желтого вещества, ш/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 765,8 (М+Н)+.
Этап 2. 4-((5-(4-бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3 -иламино)пиридин-3 -ил)метил) -Ν,Ν-диметилпиперазин-1 -карбоксамид.
Слегка охлажденный перемешанный раствор трет-бутил 4-((5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6метил-1,3,5 -триазин-2-ил)-6 -(5 -фтор-6 -метоксипиридин-3 -иламино)пиридин-3 -ил)метил)пиперазин-1 карбоксилата (8,77 г, 11,45 ммоль) в ДХМ (25,00 мл, 389 ммоль) обработали ТФК (15,00 мл, 195 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали и остаточный вязкий материал поглотили ДХМ (100 мл) и осторожно погасили насыщенным раствором NаΗСО3(а^) до слабощелочной реакции. Водный слой экстрагировали ДХМ (2x100 мл) и объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили над №28О4 и концентрировали, получили 4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин в виде твердого желтого вещества. Часть этого твердого вещества (0,349 г, 0,524 ммоль) растворили в ДХМ (5,00 мл, 78 ммоль) и Εΐ3Ν (0,365 мл, 2,62 ммоль) при -15 С. Смесь медленно обработали диметилкарбамин хлоридом (0,169 г, 1,573 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, а затем нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, неочищенный продукт адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку Кеб1-8ер (от 10 до 100% ЕЮАс в гексанах), получили 4-((5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)метил-N,N-диметилпиперазин-1-карбоксамид (0,3555 г, 92%) в виде твердого желтого вещества, ш/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 736,7 (М+Н)+.
Этап 3. 4-((5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пири
- 127 019700 дин-3-ил)метил)-Ык-диметилпиперазин-1-карбоксамид и 4-((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6(5-фтор-6-гидроксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)метил)-Ык-диметилпиперазин-1-карбоксамид.
Перемешанную смесь 4-((5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор6-метоксипиридин-3 -иламино)пиридин-3 -ил)метил-Ык-диметилпиперазин-1 -карбоксамида (0,3555 г, 0,482 ммоль) в ТФК (1,859 мл, 24,12 ммоль) обработали метансульфоновой кислотой (0,031 мл, 0,482 ммоль) и нагревали раствор при 85°С в течение ночи. После охлаждения осадок осторожно концентрировали и разбавили 5% ΜеОН/ДХМ с/НН3. Раствор концентрировали с 81О2 и очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку Ке61-8ер (от чистого ДХМ до 10% ΜеОН в ДХМ), получили 4-((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино) пиридин-3-ил)метил)-Ык-диметилпиперазин-1-карбоксамид (88 мг, 0,177 ммоль, выход 36,7%).
'Н ΝΜΚ (400 МГц, с16-1)\18О) δ 12.04 (8, 1Н); 8.92 (Ьг. 8., 1Н); 8.45 (8, 1Н); 8.40 (Ьг. 8., 1Н); 8.33 (6, 1=11.35 Гц, 1Н); 7.96 (Ьг. 8., 1Н); 7.87 (Ьг. 8., 1Н); 4.40 (Ьг. 8., 2Н); 3.95 (8, 3Н); 3.64 (6, 1=14.87 Гц, 2Н); 3.25-3.35 (ш, 2Н); 2.88-3.15 (ш, 4Н); 2.78 (8, 6Н); 2.44 (8, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 497.1 (Μ+Н)4. Затем колонку элюировали смесью 20% ΜеОН в ДХМ с ΝΉ3, получили побочный продукт 4-((5(4-амино-6-метил- 1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5 -фтор-6-гидроксипиридин-3 -иламино)пиридин-3 -ил)метилк№диметилпиперазин-1-карбоксамид (51 мг, 0,106 ммоль, выход 21,91%) в виде твердого желтого вещества.
'Н ΝΜΚ (400 МГц, с1.-1)\18О) δ 11.94 (Ьг. 8., 1Н); 11.39 (8, 1Н); 8.69 (8, 1Н); 8.20 (8, 1Н); 7.92 (Ьг. 8., 1Н); 7.85-7.91 (ш, 1Н); 7.80 (6, 1=12.32 Гц, 1Н); 7.72 (Ьг. 8., 1Н); 3.44 (8, 2Н); 3.09 (Ьг. 8., 4Н); 2.72 (8, 6Н); 2.42 (8, 3Н); 2.30-2.40 (ш, 4Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 483.1 (Μ+Н)4.
Пример 161. 5-(3-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-2-иламино)-3-фторпиридин-2-ол
Указанное в заголовке соединение выделили в качестве побочного продукта (желтое твердое вещество) на последнем этапе примера 40.
'Н ΝΜΚ (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 11.99 (Ьг. 8., 1Н); 11.39 (Ьг. 8., 1Н); 8.70 (Ьг. 8., 1Н); 8.20 (Ьг. 8., 1Н); 7.91 (Ьг. 8., 2Н); 7.80 (6, 1=11.35 Гц, 1Н); 7.73 (Ьг. 8., 1Н); 3.48 (Ьг. 8., 2Н); 3.10 (Ьг. 8., 4Н); 2.86 (8, 3Н); 2.44-2.49 (ш, 4Н); 2.42 (8, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 489.8 (Μ+Н)4.
Пример 162. 4-(2-(5-Метоксипиридин-3-иламино)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил) пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
Перемешанный раствор 2-(2-фтор-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-4метил-6-(метилтио)-1,3,5-триазина (200 мг, 0,485 ммоль) и 5-метоксипиридин-3-амина (Α8ΐаΐесЬ, Шс., 90 мг, 0,727 ммоль) в ДМФ (5,00 мл, 1,000 ммоль) обработали 1,0М ΜΜΜΟ8 в ТГФ (1,939 мл, 1,939 ммоль) при 0°С и перемешивали смесь в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл каждого) и этилацетатом (15 мл). Отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл), а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над №ь8О4 и концентрировали, получили неочищенный остаток, который нагревали с 2,0М аммиака в ΙΡΑ (3,00 мл, 6,00 ммоль) в герметично закрытой пробирке при 90°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь адсорбировали на силикагелевой пробке и очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку Ке61-8ер (от чистого ДХМ до 5% ΜеОН в ДХМ), получили 4-(2-(5метоксипиридин-3-иламино)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин (44 мг, 0,091 ммоль, выход 18,69%) в виде твердого желтого вещества.
'|| ΝΜΚ (400 МГц, с1.-1)\18О) δ 12.13 (8, 1Н); 8.74 (8, 1Н); 8.55 (8, 1Н); 8.31 (8, 1Н); 8.19 (Ьг. 8., 1Н);
7.93 (Ьг. 8., 2Н); 7.78 (Ьг. 8., 1Н); 3.86 (8, 3Н); 3.52 (8, 2Н); 3.11 (Ьг. 8., 4Н); 2.87 (8, 3Н); 2.46-2.50 (ш, 4Н); 2.46 (8, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 486.1 (Μ+Н)4.
Пример 163. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3 -иламино)-5 -((4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)метил)
- 128 019700 пиридин-3-ил)-Н6-диметил- 1,3,5-триазин-2-амин
Метиламин продували через смесь №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(4-метил-6-(метилтио)-1,3,5триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-амина (33 мг, 0,064 ммоль) в 1РА (1,50 мл, 19,47 ммоль) в течение 15 мин, а затем оставили на ночь. Полученный осадок собрали фильтрацией и промыли минимальным количеством 1РА, получили 4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-^6-диметил-1,3,5-триазин-2-амин (17,1 мг, 1,761 ммоль, выход 54,7%) в виде твердого желтого вещества.
'Н ΝΧ1Ρ (400 МГц, б6-ЭМ8О) пи.Миге о! го»атег8 δ 11.26-12.03 (т, 1Н); 8.73 (б, 1=13.69 Гц, 1Н); 8.38-8.63 (т, 1Н); 7.96-8.38 (т, 3Н); 6.83 (б, 1=8.41 Гц, 1Н); 3.84 (Ьг. 8., 3Н); 3.50 (б, 1=12.72 Гц, 2Н); 3.11 (Ьг. 8., 4Н); 2.90-3.03 (ш, 3Н); 2.86 (Ьг. 8., 3Н); 2.47-2.50 (т, 4Н); 2.44 (Ьг. 8., 3Н). ш/ζ (Е81, положительный ион) 500.1 (М+Н)+.
Пример 164. 4-(2-(3-(Дифторметокси)фениламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин
Этап 1. 4-(2-(3 -(Дифторметокси)фениламино)пиридин-3 -ил)-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил1,3,5 -триазин-2 -амин.
Раствор 3-(дифторметокси)анилина (0,038 мл, 0,303 ммоль (А1бпсЬ) и 4-(2-фторпиридин-3-ил)-^№ бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (0,090 г, 0,202 ммоль) в ТГФ (3,0 мл) при 0°С по каплям обработали ЫНМЭЗ, 1,0М в ТГФ (0,606 мл, 0,606 ммоль) (А1бпсЬ). Раствор перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч, а затем погасили насыщенным раствором ΝΉ4Ο при 0°С. Смесь экстрагировали ЕЮАс (15 мл), высушили над МдЗО4, отфильтровали и концентрировали, получили 4-(2-(3(дифторметокси)фениламино)пиридин-3-ил)-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,121 г, 0,207 ммоль, выход 99%) в виде коричневого маслянистого вещества.
'Н ΝΧ1Ρ (400 МГц, СОСЕ) δ 12.12 (Ьг. 8., 1Н); 8.84 (б, 1=8.2 Гц, 1Н); 8.35 (Ьг. 8., 1Н); 7.72 (Ьг. 8., 1Н); 7.31 (б, 1=8.4 Гц, 1Н); 7.20 (б, 1=7.8 Гц, 5Н); 7.11 (ΐ, 1=8.0 Гц, 4Н); 6.84-6.90 (т, 4Н); 6.80 (б, 1=7.8 Гц, 1Н); 6.71 (б, 1=8.4 Гц, 1Н); 6.65 (Ьг. 8., 1Н); 6.45-6.54 (т, 10Н); 6.42 (Ьг. 8., 4Н); 6.28 (Ьг. 8., 1Н); 4.84 (Ьг. 8., 4Н); 3.80 (б, 1=3.5 Гц, 7Н); 2.60 (Ьг. 8., 3Н). ш/ζ (Е81, положительный ион) 585.1 (М+Н)+.
Этап 2. 4-(2-(3 -(Дифторметокси)фениламино)пиридин-3 -ил)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-амин.
Раствор 4-(2-(3 -(дифторметокси)фениламино)пиридин-3 -ил)-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-амина (0,121 г, 0,207 ммоль) в ТФК (8,0 мл) (А1бпсЬ) нагревали при 80°С в течение ночи, используя электроплиту и металлический нагреватель. Неочищенный продукт растворили в 2,5 мл ДМСО и очистили обращенно-фазовой хроматографией (СЮоп; 10-90% СН3С№ в воде с добавкой ТФК: 0,1% об./об. в каждом растворителе). Фракции объединили и удалили СН3СК Добавили ДХМ и промыли всю смесь насыщенным раствором NаНСО3 (1ж), насыщенным солевым раствором (1ж), высушили над МдЗО4, отфильтровали и концентрировали, получили 4-(2-(3-(дифторметокси)фениламино)пиридин-3-ил)6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (24 мг, 6,97 мкмоль, выход 3,37%) в виде желтого аморфного вещества.
'Н ΝΧ1Ρ (400 МГц, СОСЕ) δ 12.17 (Ьг. 8., 1Н); 8.80 (б, 1=8.2 Гц, 1Н); 8.41 (Ьг. 8., 1Н); 7.97 (Ьг. 8., 1Н); 7.83-7.90 (т, 1Н); 7.78 (Ьг. 8., 1Н); 7.62 (б, 1=8.6 Гц, 1Н); 7.31-7.40 (ш, 1Н); 6.93-7.01 (т, 1Н); 6.78 (б, 1=8.2 Гц, 1Н); 2.45 (Ьг. 8., 3Н). ш/ζ (Е81, положительный ион) 345.1 (М+Н)+.
Пример 165. №(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ил)-2-метилбензо[б]оксазол-5амин
- 129 019700
Этап 1. №(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ил)-2метилбензо[й]оксазол-5-амин.
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 164, используя 2-метилбензо[й]оксазол-5-амин (Вюпе1 Яе8еагсЬ 1п1егтей1а1е8) и 4-(2-фторпиридин-3-ил)-Ы^бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин, и выделили в виде коричневого маслянистого вещества (100%).
!Η ΝΜΚ (400 МГц, ГОСТ) δ 11.94 (8, 1Η); 8.31 (Ьг. 8., 1Η); 8.04 (Ьг. 8., 1Η); 7.31-7.42 (т, 1Η); 7.277.30 (т, 2Η); 7.14-7.24 (т, 3Η); 6.79-6.96 (т, 5Η); 4.84 (Ьг. 8., 4Η); 3.80 (й, 1=9.6 Гц, 6Η); 2.62 (Ьг. 8., 3Η); 2.59 (Ьг. 8., 4Η). т/ζ (Е81, положительный ион) 574.0 (Μ+Η)+.
Этап 2. К(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ил)-2-метилбензо[й]оксазол-5-амин.
Раствор К(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ил)-2метилбензо[й]оксазол-5-амина (0,116 г, 0,202 ммоль) в ТФК (8,0 мл) (А1йпсЬ) нагревали при 80°С в течение ночи. ТФК удалили ш тасио. Неочищенный продукт растворили в 4 мл ДМСО и очистили обращенно-фазовой хроматографией (СЫоп; 10-90% ΟΗ3ΟΝ в воде с добавкой ТФК: 0,1% об./об. в каждом растворителе). Фракции объединили и удалили СЫ3СК Добавили ДХМ и всю смесь промыли насыщенным раствором NаΗСΟ3 (1ж), насыщенным солевым раствором (1ж), высушили над Μд8Ο4, отфильтровали и концентрировали. Соединение и примеси элюировались вместе. Материал очистили колоночной флэшхроматографией, используя систему 18СО СотЫГ1а811 Сотратоп (4 г колонка, 1-10% ΜеΟΗ в ДХМ в течение 40 мин). Соединение и примеси элюировались вместе. Неочищенный продукт растворили в 4 мл ДМСО. В результате очистки обращенно-фазовой хроматографией (СЙ8оп; 10-90% ΟΗ3ΟΝ в воде с добавлением ΝΗ.-ОЧ: 0,1% об./об. в каждом растворителе) с последующим высушиванием в системе Сепетас 8епе8 II получили К(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ил)-2-метилбензо[й]оксазол5-амин (1,079 мг, 3,24 мкмоль, выход 1,6%) в виде желтого аморфного вещества.
!Η ΝΜΚ (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 12.04 (8, 1Η); 8.79 (йй, 1=7.7, 2.1 Гц, 1Η); 8.37 (йй, 1=4.7, 2.0 Гц, 1Η); 8.33 (й, 1=2.0 Гц, 1Η); 7.86 (ц, 1=3.2 Гц, 1Η); 7.70-7.77 (т, 1Η); 7.62-7.68 (т, 1Η); 7.54-7.60 (т, 1Η); 6.91 (йй, 1=7.8, 4.7 Гц, 1Η); 2.60 (8, 3Η); 2.45 (8, 4Η). т/ζ (Е81, положительный ион) 334.1 (Μ+Η)+.
Пример 166. 4-(2-(3-Фтор-4-метоксифениламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин
Р
Этап 1. 4-(2-(3-Фтор-4-метоксифениламино)пиридин-3-ил)-Ы,Кбис(4-метоксибензил)-6-метил-
1.3.5- триазин-2-амин.
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 164, используя 3-фтор-4-метоксианилин (А1йпсЬ) и 4-(2-фторпиридин-3-ил)-Ы,№бис(4-метоксибензил)-6-метил-
1.3.5- триазин-2-амин, и выделили в виде коричневого маслянистого вещества (100%).
!Н ΝΜΚ (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 11.82 (Ьг. 8., 1Η); 8.77 (й, 1=7.0 Гц, 1Η); 8.34 (Ьг. 8., 1Η); 7.75 (й, 1=14.1 Гц, 1Η); 7.18-7.31 (т, 4Η); 7.11-7.17 (т, 1Η); 7.05 (1, 1=9.8 Гц, 1Η); 6.89 (1, 1=7.4 Гц, 5Η); 4.81 (й, 1=8.6 Гц, 3Η); 3.80 (Ьг. 8., 3Η); 3.72 (й, 1=10.4 Гц, 7Η); 2.56 (Ьг. 8., 3Η). т/ζ (Е81, положительный ион) 567.1 (Μ+Η)+.
Этап 2. 4-(2-(3-Фтор-4-метоксифениламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Раствор 4-(2-(3-фтор-4-метоксифениламино)пиридин)-3-ил)-Ы,Кбис(4-метоксибензил)-6-метил-
1.3.5- триазин-2-амина (0,1253 г, 0,221 ммоль) в ТФК (8,0 мл) (А1йпсЬ) нагревали при 80°С в течение ночи. ТФК удалили 1п тасио и обработали остаток насыщенным раствором NаΗСΟ3. Смесь экстрагировали ДХМ (3x15 мл) и концентрировали. Неочищенное коричневое маслянистое вещество растворили в 2,5 мл ДМСО и очистили обращенно-фазовой хроматографией (С118оп; 10-90% ΟΗ3ΟΝ в воде с добавлением ΝΗ^Η: 0,1% об./об. в каждом растворителе). Фракции концентрировали в системе Сепетас 8епе8 II, получили 4-(2-(3-фтор-4-метоксифениламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (3,3 мг, 10,11 мкмоль, выход 4,57%) в виде желтого аморфного вещества.
- 130 019700
Ή \МК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 11.91 (к, 1Н); 8.77 (бб, 1=7.8, 2.0 Гц, 1Н); 8.35 (бб, 1=4.7, 2.0 Гц, 1Н);
7.94 (бб, 1=14.2, 2.6 Гц, 1Н); 7.48-7.53 (т, 1Н); 7.11 (ί, 1=9.4 Гц, 1Н); 6.90 (бб, 1=7.8, 4.7 Гц, 1Н); 3.82 (к, 3Н); 2.43 (к, 3Н). т/ζ (Е8!, положительный ион) 327.1 (М+Н)+.
Пример 167. 4-(2-(4-Фтор-3-метоксифениламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин
Этап 1. 4-(2-(4-Фтор-3-метоксифениламино)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-
1.3.5- триазин-2-амин.
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 164, используя 4-фтор-3-метоксианилин (СотЬ1-В1оскк !пс.) и 4-(2-фторпиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин, и выделили в виде коричневого маслянистого вещества (100%).
Ή \МК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 11.91 (Ьг. к., 1Н); 8.80 (Ьг. к., 1Н); 8.35 (Ьг. к., 1Н); 7.55 (Ьг. к., 1Н); 7.24 (Ьг. к., 4Н); 7.11 (б, 1=1.2 Гц, 1Н); 6.77-6.94 (т, 6Н); 4.79 (Ьг. к., 4Н); 3.77 (Ьг. к., 3Н); 3.72 (б, 1=10.6 Гц, 6Н); 2.56 (Ьг. к., 3Н). т/ζ (Е8!, положительный ион) 567.0 (М+Н)+.
Этап 2. 4-(2-(4-Фтор-4-метоксифениламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Раствор 4-(2-(4-фтор-3-метоксифениламино)пиридин)-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-
1.3.5- триазин-2-амина (0,1196 г, 0,211 ммоль) в ТФК (8,0 мл) нагревали при 80°С в течение ночи. Раствор охладили до комнатной температуры и удалили ТФК ίη уасио. Неочищенный продукт обработали насыщенным раствором NаНСО3, водный слой экстрагировали ДХМ (3x15 мл), слои разделили, объединенные органические слои высушили и концентрировали. Неочищенное коричневое маслянистое вещество растворили в 2,5 мл ДМСО и очистили обращенно-фазовой хроматографией (С11коп; 10-90% ίΉ30Ν в воде с добавлением ИН^ОН: 0,1% об./об. в каждом растворителе). Фракции концентрировали в системе Семеуас 8епек II, получили 4-(2-(4-фтор-3-метоксифениламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амин (0,025 г, 7,66 мкмоль, выход 3,63%) в виде желтого аморфного вещества.
Ή \МК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 11.94 (к, 1Н); 8.77 (бб, 1=7.7, 1.9 Гц, 1Н); 8.35 (бб, 1=4.8, 1.9 Гц, 1Н); 7.70-7.77 (т, 1Н); 7.34 (к, 1Н); 7.14 (бб, 1=11.4, 8.9 Гц, 1Н); 6.91 (бб, 1=7.7, 4.8 Гц, 1Н); 3.87 (к, 3Н); 2.642.70 (т, 1Н); 2.44 (к, 3Н). т/ζ (Е8!, положительный ион) 327.1 (М+Н)+.
Пример 168. 4-(2-(2,2-Дифторбензо[б][1,3-диоксол-5-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин
Этап 1. 4-(2-(2,2-Дифторбензо[б][1,3]диоксол-5-иламино)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 164, используя 2,2-дифторбензо[б][1,3]диоксол-5-амин (0,055 г, 0,320 ммоль) (Аро11о ВаегШПс Ытйеб) и 4-(2фторпиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,095 г, 0,213 ммоль) и выделили в виде коричневого маслянистого вещества (100%).
Ή \МК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 11.98 (Ьг. к., 1Н); 8.79 (б, 1=7.6 Гц, 1Н); 8.35 (Ьг. к., 1Н); 7.92 (Ьг. к., 1Н); 7.20-7.29 (т, 5Н); 7.16 (б, 1=8.4 Гц, 1Н); 6.83-6.97 (т, 5Н); 4.81 (б, 1=7.4 Гц, 4Н); 3.72 (б, 1=12.7 Гц, 6Н); 2.57 (Ьг. к., 3Н). т/ζ (Е8!, положительный ион) 599.0 (М+Н)+.
Этап 2. 4-(2-(2,2-Дифторбензо[б][1,3]диоксол-5-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амин.
Раствор 4-(2-(2,2-дифторбензо[б][1,3]диоксол-5-иламино)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (0,1352 г, 0,226 ммоль) в ТФК (8,0 мл) (А1бг1сЬ) нагревали при 80°С в течение ночи. Раствор охладили до комнатной температуры и удалили ТФК ίη уасио. Осадок обработали насыщенным раствором NаНСО3, водный слой экстрагировали ДХМ (3x15 мл), слои разделили, объединенные органические слои высушили и концентрировали. Неочищенное коричневое маслянистое вещество растворили в 2,5 мл ДМСО и очистили обращенно-фазовой хроматографией (С11коп; 10-90% Ο^ΟΝ в воде с добавлением НН-ОН: 0,1% об./об. в каждом растворителе). Фракции концентрировали в системе Сенеуас 8епек II, получили 4-(2-(2,2-дифторбензо[б][1,3]диоксол-5-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-амин (3,1 мг, 8,65 мкмоль, выход 3,83%) в виде желтого аморфного вещества.
- 131 019700 !Н ИМК (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 12.11 (δ, 1Н); 8.80 (άά, 1=7.8, 2.0 Гц, 1Н); 8.37 (άά, 1=4.6, 2.1 Гц, 1Н);
8.15 (ά, 1=2.2 Гц, 1Н); 7.87 (Ьг. δ., 1Н); 7.77 (Ьг. δ., 1Н); 7.55 (άά, 1=8.8, 2.2 Гц, 1Н); 7.35 (ά, 1=8.8 Гц, 1Н);
6.95 (άά, 1=7.9, 4.6 Гц, 1Н); 2.44 (δ, 3 Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 359.0 (М+Н)+.
Пример 169. 5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6'-метокси-Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)-3,3'бипиридин-6-амин
Этап 1. 5-(4-(бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6'-метокси-Ы-(6метоксипиридин-3 -ил)-3,3'-бипиридин-6-амин.
Смесь 6-метоксипиридин-3-илбороновой кислоты (0,039 г, 0,256 ммоль), 4-(5-хлор-2-(6метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-Ы,Н-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (0,1244 г, 0,213 ммоль), Ρά^α3 (7,80 мг, 8,52 мкмоль) и дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2ил)фосфина (8,12 мг, 0,017 ммоль) продули аргоном. Смесь обработали диоксаном (2,0 мл) и карбонатом натрия (0,27 мл, 0,53 ммоль) и нагревали в микроволновом реакторе Вю1аде ΙηίΙίηΙοΓ при 140°С в течение 30 мин. Охлажденную реакционную смесь обработали 1н. раствором ЫаОН и экстрагировали ΕίОΑс (30 мл), промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт использовали напрямую для следующей реакции, т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 657,0 (М+Н)+.
Этап 2. 5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6'-метокси-Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)-3,3'бипиридин-6-амин.
Раствор 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6'-метокси-Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)-3,3'-бипиридин-6-амина (0,163 г, 0,249 ммоль) в ТФК (8,0 мл) (ЛИпсН) нагревали при 80°С в течение ночи. Раствор охладили до комнатной температуры, смесь концентрировали, неочищенный остаток обработали 2М раствором ХН3 в МеОН и высушили досуха на силикагеле. В результате очистки при помощи системы Ι8ί.Ό ί,’οιηόίΠαδΙι ^трапти (колонка 40 г; 1-20% МеОН в ДХМ в течение 25 мин; продукт элюировали 10% МеОН) получили 5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6'-метоксиЫ-(6-метоксипиридин-3-ил)-3,3'-бипиридин-6-амин (0,0572 г, 0,137 ммоль, выход 55,2%) в виде оранжевого аморфного вещества.
!Н ИМК (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 11.81 (δ, 1Н); 8.98 (ά, 1=2.7 Гц, 1Н); 8.62 (ά, 1=2.5 Гц, 1Н); 8.56 (ά, 1=2.7 Гц, 1Н); 8.47 (ά, 1=2.3 Гц, 1Н); 8.20 (άά, 1=8.8, 2.7 Гц, 1Н); 8.00 (άά, 1=8.6, 2.7 Гц, 1Н); 7.90 (Ьг. δ., 1Н); 7.76 (Ьг. δ., 1Н); 6.94 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н); 6.85 (ά, 1=8.8 Гц, 1Н); 3.90 (δ, 3Н); 3.86 (δ, 3Н); 2.46 (δ, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 417.0 (М+Н)+.
Пример 170. 4-(2-(3,4-(Диметоксифениламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин
Этап 1. 4-(2-(3,4-Диметоксифениламино)пиридин-3-ил)-Ы,Н-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин.
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 164, используя 3,4-диметоксианилин (Λ1άιΈ1ι) и 4-(2-фторпиридин-3-ил)-Ы,Н-бис(4-метоксибензил)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-амин, и выделили в виде коричневого маслянистого вещества (100%).
!Н ИМК (400 МГц, СИСЬ) δ 11.69 (δ, 1Н); 8.82 (άά, 1=7.8, 2.0 Гц, 1Н); 8.30 (άά, 1=4.7, 1.8 Гц, 1Н); 7.31 (ά, 1=2.2 Гц, 1Н); 7.20 (ά, 1=8.2 Гц, 4Н); 6.98 (άά, 1=8.6, 2.3 Гц, 1Н); 6.78-6.91 (т, 5Н); 6.72 (άά, 1=7.8, 4.7 Гц, 1Н); 4.83 (δ, 4Н); 3.86 (δ, 3Н); 3.81 (δ, 6Н); 3.79 (δ, 3Н); 2.57 (δ, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 579.0 (М+Н)+.
Этап 2. 4-(2-(3,4-Диметоксифениламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Раствор 4-(2-(3,4-диметоксифениламино)пиридин)-3-ил)-Ы,Н-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина (0,255 г, 0,441 ммоль) в ТФК (8,0 мл) (Λ1ά^^сΗ) нагревали при 80°С в течение ночи. Раствор охладили до комнатной температуры, смесь концентрировали, неочищенный остаток обработали 2М раствором №Н3 в МеОН и высушили досуха на силикагеле. В результате очистки с помощью системы
- 132 019700
Ι8ί.Ό СотЫПазН Сотрашоп (колонка 12 г; 1-25% МеОН в ДХМ в течение 30 мин; продукт элюировали 11% МеОН) получили материал недостаточной чистоты для анализа. Остаток суспендировали в МеОН и удалили твердое вещество фильтрацией, получили 4-(2-(3,4-диметоксифениламино)пиридин-3-ил)-6метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,017 г, 0,049 ммоль, выход 11,12%) в виде коричневого аморфного вещества.
'Н \\1Н (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 11.77 (з, 1Н); 8.75 (άά, 1=7.7, 1.9 Гц, 1Н); 8.31 (άά, 1=4.5, 2.0 Гц, 1Н); 7.79 (Ьг. з., 1Н); 7.70 (Ьг. з., 1Н); 7.47 (ά, 1=2.3 Гц, 1Н); 7.30 (άά, 1=8.7, 2.4 Гц, 1Н); 6.91 (ά, 1=8.8 Гц, 1Н); 6.84 (άά, 1=7.8, 4.7 Гц, 1Н); 3.79 (з, 3Н); 3.74 (з, 3Н); 2.44 (з, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 339.0 (М+Н)+.
Пример 171. N-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ил)-2-метилхинолин-6-амин
Этап 1. N-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ил)-2метилхинолин-6-амин.
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 164, используя 2-метилхинолин-6-амин (Асгоз Огдапюз) 4-(2-фторпиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6метил-1,3,5-триазин-2-амин. В результате очистки с использованием системы Ι8ί.Ό СошЬШазЬ Сотрапюп (колонка 12 г; 20-60% ЕЮАс в гексанах в течение 30 мин, продукт элюировали 35-45% ЕЮАс) получили указанное в заголовке соединение в виде аморфного желтого вещества (49,1%).
'Н \\1Н (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 12.19 (з, 1Н); 8.84 (άά, 1=7.8, 2.0 Гц, 1Н); 8.45 (άά, 1=4.7, 2.0 Гц, 1Н); 8.39 (ά, 1=2.2 Гц, 1Н); 8.08 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н); 7.78-7.83 (т, 1Н); 7.71-7.77 (т, 1Н); 7.34 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н); 7.26 (άά, 1=8.6, 6.3 Гц, 4Н); 6.98 (άά, 1-7.8, 4.7 Гц, 1Н); 6.90 (1, 1=8.3 Гц, 4 Н); 4.84 (ά, 1=17.6 Гц, 4Н); 3.72 (ά, 1=14.5 Гц, 6Н); 2.62 (ά, 1=2.0 Гц, 6Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 584.0 (М+Н)+.
Этап 2. N-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ил)-2-метилхинолин-6-амин.
Раствор N-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ил)-2-метилхинолин-6-амина (0,116 г, 0,199 ммоль) в ТФК (5,0 мл) (Α1άπθι) нагревали при 80°С в течение ночи. Раствор охладили до комнатной температуры и концентрировали смесь примерно до 50% от исходного объема. Оставшуюся смесь осторожно через пипетку перенесли в насыщенный раствор NНСΟ3, охлажденный на ледяной бане. Образовавшийся осадок собрали фильтрацией и промыли водой. Твердое вещество суспендировали в ГРА и собрали осадок фильтрацией, получили N-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2ил)пиридин-2-ил)-2-метилхинолин-6-амин (0,0581 г, 0,169 ммоль, выход 85%) в виде желтого аморфного вещества.
'|| \\1Н (400 МГц, с1.-1)\18О) δ 12.30 (з, 1Н); 8.83 (ά, 1=7.0 Гц, 1Н); 8.62 (з, 1Н); 8.45 (ά, 1=2.7 Гц, 1Н); 8.15 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н); 8.03 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н); 7.82-7.93 (т, 2Н); 7.80 (Ьг. з., 1Н); 7.36 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н); 6.99 (άά, 1=7.3, 4.8 Гц, 1Н); 2.63 (з, 3Н); 2.48 (Ьг. з., 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 344.0 (М+Н)+.
Пример 172. 5'-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-N-(6-метоксипиридин-3-ил)-2,3'-бипиридин6'-амин
Этап 1. 5'-(4-(бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-N-(6-метоксипиридин-3ил) -2,3' -бипиридин-6' -амин.
Смесь 4-(5-хлор-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6метил-1,3,5-триазин-2-амина (0,100 г, 0,171 ммоль), дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2ил)фосфина (4,08 мг, 8,56 мкмоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (7,84 мг, 8,56 мкмоль) и 2(трибутилстаннил)пиридина (0,082 г, 0,223 ммоль) (А11а Аезаг) продули аргоном и добавили толуол (0,9 мл). Пробирку закрыли и перемешивали смесь при 110°С. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, обработали водой, экстрагировали ДХМ (2x15 мл), высушили над Мд8О4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очистили флэш-хроматографией, используя систему Ι8ί.Ό СошЬШазЬ Сотрашоп (колонка 12 г; 20-50% ЕЮАс в гексанах в течение 30 мин; продукт элюировали с ЕЮАс концентрацией около 30-35%).
- 133 019700
Ή Х'МК (400 МГц, С1)С1;) δ 11.82 (к, 1Н); 9.41 (б, 1=2.5 Гц, 1Н); 8.93 (б, 1=2.3 Гц, 1Н); 8.66 (б, 1=4.9 Гц, 1Н); 8.30 (б, 1=2.7 Гц, 1Н); 7.93 (бб, 1=8.9, 2.6 Гц, 1Н); 7.67-7.75 (т, 1Н); 7.59-7.65 (т, 1Н); 7.15-7.24 (т, 5Н); 6.85 (бб, 1=20.0, 8.6 Гц, 4Н); 6.72 (б, 1=8.8 Гц, 1Н); 4.87 (б, 1=17.2 Гц, 4Н); 3.94 (к, 3Н); 3.81 (к, 3Н); 3.76 (к, 3Н); 2.59 (к, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 627.0 (М+Н)+.
Этап 2. 5'-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-Н-(6-метоксипиридин-3-ил)-2,3'-бипиридин-6'амин.
Раствор 5'-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-Н-(6-метоксипиридин-3ил)-2,3'-бипиридин-6'-амина (0,0419 г, 0,067 ммоль) в ТФК (3,0 мл) (Λ1б^^сΗ) нагревали при 80°С в течение ночи. Раствор охладили до комнатной температуры и концентрировали. Неочищенный остаток обработали 2М №Н3 в МеОН и высушили досуха силикагелем. В результате очистки при помощи системы Ι8ί.Ό СотЫПакН Сотрашоп (колонка 12 г; 1-15% МеОН в ДХМ в течение 25 мин; продукт элюировали 10% МеОН) получили 5'-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-Н-(6-метоксипиридин-3-ил)-2,3'бипиридин-6'-амин (0,0106 г, 0,027 ммоль, выход 41,0%) в виде желтого аморфного вещества.
Ή ХЛ1К (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 11.98 (к, 1Н); 9.53 (б, 1=2.5 Гц, 1Н); 9.00 (б, 1=2.5 Гц, 1Н); 8.67 (б, 1=5.3 Гц, 1Н); 8.58 (б, 1=2.7 Гц, 1Н); 8.21 (бб, 1=9.0, 2.9 Гц, 1Н); 7.96 (ΐ, 1=7.8 Гц, 2Н); 7.88 (ϊ6, 1=7.6, 1.8 Гц, 1Н); 7.76 (б, 1=2.7 Гц, 1Н); 7.33 (к, 1Н); 6.86 (б, 1=9.0 Гц, 1Н); 3.86 (к, 3Н); 2.47 (к, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 387.0 (М+Н)+.
Пример 173. 4-(2-(5-Хлор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амин
Этап 1. 4-(2-(5-Хлор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 164, используя 5-хлор-6-метоксипиридин-3-амин и 4-(2-фторпиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-амин, и выделили в виде коричневого маслянистого вещества (100%).
Ή ХАНК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 11.71 (к, 1Н); 8.78 (бб, 1=7.8, 2.2 Гц, 1Н); 8.33 (бб, 1=4.7, 2.0 Гц, 1Н); 8.26 (б, 1=2.5 Гц, 1Н); 8.19 (б, 1=2.3 Гц, 1Н); 7.17-7.29 (т, 4Н); 6.82-6.96 (т, 5Н); 4.81 (б, 1=6.5 Гц, 4Н); 3.91 (к, 3Н); 3.74 (к, 3Н); 3.70 (к, 3Н); 2.55-2.58 (т, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 584.0 (М+Н)+.
Этап 2. 4-(2-(5-Хлор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Раствор 4-(2-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6метил-1,3,5-триазин-2-амина (0,3068 г, 0,525 ммол) в ТФК (8,0 мл) (Λ1б^^сΗ) нагревали при 80°С в течение ночи. Раствор охладили до комнатной температуры и концентрировали примерно до 50% от исходного объема. Оставшуюся смесь осторожно, через пипетку перенесли в насыщенный раствор ХаНСО3, охлажденный на ледяной бане. Образовавшийся осадок удалили фильтрацией и промыли водой. Твердое вещество растворили в ДХМ и МеОН и высушили силикагелем. В результате очистки при помощи системы Ι8ί.Ό СотЫПакН Сотрашоп (колонка 12 г; 1-6% МеОН в ДХМ в течение 40 мин; продукт элюировали 4% МеОН) получили 4-(2-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин (0,0434 г, 0,126 ммоль, выход 24,03%) в виде светло-коричневого аморфного вещества.
Ή ХЛ1К (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 11.89 (к, 1Н); 8.80 (бб, 1=7.8, 2.0 Гц, 1Н); 8.51-8.56 (т, 2Н); 8.35 (бб, 1=4.7, 2.0 Гц, 1Н); 7.92 (Ьг. к., 1Н); 7.76 (Ьг. к., 1Н); 6.94 (бб, 1=7.8, 4.7 Гц, 1Н); 3.93 (к, 3Н); 2.43 (к, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 344.0 (М+Н)+.
Пример 174. 4-Метил-6-(2-(5-метилпиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-1,3,5-триазин-2-амин
Этап 1. N,N-бис(4-метоксибензил)-4-метил-6-(2-(5-метилпиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-1,3,5триазин-2-амин.
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 164, используя 5-метилпиридин-3-амин (0,075 г, 0,690 ммоль) (Λ1б^^сН) и 4-(2-фторпиридин-3-ил)-N,N-бис(4метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин. В результате очистки с использованием системы Ι8ί.Ό
- 134 019700
СотЫПа811 Сотрашоп (колонка 12 г; 30-70% ЕЮАс в гексанах в течение 30 мин; продукт элюировали 45% ЕЮАс) получили указанное в заголовке соединение в виде аморфного желтого вещества (25,7%).
'|| ΝΜΚ (400 МГц, ά6-ΌΜ8Ο) δ 11.93 (8, 1Н); 8.81 (άά, 1=7.8, 1.8 Гц, 1Н); 8.61 (ά, 1=2.3 Гц, 1Н); 8.39 (άά, 1=4.7, 2.0 Гц, 1Н); 8.02 (8, 1Н); 7.93 (8, 1Н); 7.25 (άά, 1=10.2, 8.8 Гц, 4Н); 6.85-7.00 (т, 5Н); 4.82 (ά, 1=14.7 Гц, 4Н); 3.74 (8, 3Н); 3.71 (8, 3Н); 2.59 (8, 3Н); 2.26 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 534.0 (Μ+НЕ.
Этап 2. 4-Метил-6 -(2-(5 -метилпиридин-3 -иламино)пиридин-3 -ил)-1,3,5-триазин-2 -амин.
Раствор ^№бис(4-метоксибензил)-4-метил-6-(2-(5-метилпиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-1,3,5триазин-2-амина (0,063 г, 0,118 ммоль) в ТФК (3,0 мл) (Л1ά^^сН) нагревали при 80°С в течение ночи. Раствор охладили до комнатной температуры и концентрировали примерно до 50% от исходного объема. Оставшуюся смесь осторожно, через пипетку перенесли в насыщенный раствор ΝΗΉΕΟβ, охлажденный на ледяной бане. Образовавшийся осадок удалили фильтрацией и промыли водой. Материал суспендировали в ДМСО (5 мл) и добавили воду (10 капель). Твердое вещество собрали фильтрацией, получили 4-метил-6-(2-(5-метилпиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-1,3,5-триазин-2-амин (0,0137 г, 0,047 ммоль, выход 39,6%) в виде желтого аморфного вещества.
'Н ΝΜΚ (400 МГц, ά6-ΌΜ8Ο) δ 11.96-12.04 (т, 1Н); 8.81 (Ьг. 8., 2Н); 8.39 (Ьг. 8., 1Н); 8.23 (Ьг. 8., 1Н); 8.05 (8, 1Н); 7.89 (Ьг. 8., 1Н); 7.77 (Ьг. 8., 1Н); 6.96 (Ьг. 8., 1Н); 2.45 (Ьг. 8., 3Н); 2.32 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 294.0 (Μ+НЕ.
Пример 175. 5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-Ы-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-2,4'бипиридин-6-амин
Этап 1. 5-(4-(бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-Ы-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-2,4'-бипиридин-6-амин.
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 164, используя 5-фтор-6-метоксипиридин-3-амин (Ашсйеш) и 4-(6-фтор-2,4'-бипиридин-5-ил)-Ы,№бис(4метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин. В результате очистки с использованием системы I8СΟ СотЫПа811 Сотрашоп (колонка и загрузка образца 12 г; 30-100% ЕЮАс в гексанах в течение 20 мин; продукт элюировали 82% ЕЮАс) получили указанное в заголовке соединение в виде коричневого маслянистого вещества. (39,6%).
Ίί ΝΜΚ (400 МГц, ά6-ΌΜ8Ο) δ 11.86 (8, 1Н); 8.91 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н); 8.70-8.76 (т, 2 Н); 8.21 (ά, 1=2.2 Гц, 1Н); 8.09 (άά, 1=12.4, 2.2 Гц, 1Н); 7.94-7.99 (т, 2Н); 7.66 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н); 7.26 (άά, 1=18.4, 8.6 Гц, 4Н); 6.89 (άά, 1=18.7, 8.7 Гц, 4Н); 4.83 (ά, 1=9.2 Гц, 4Н); 3.95 (8, 3Н); 3.74 (8, 3Н); 3.70 (8, 3Н); 2.59 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 645.0 (Μ+Н)*
Этап 2. 5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-Ы-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-2,4'-бипиридин-6-амин.
Раствор 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-Ы-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-2,4'-бипиридин-6-амина (0,139 г, 0,216 ммоль) в ТФК (8,0 мл) (Л1ά^^сН) нагревали при 80°С в течение ночи. Раствор охладили до комнатной температуры и концентрировали примерно до 50% от исходного объема. Оставшуюся смесь осторожно, через пипетку перенесли в насыщенный раствор NаНСΟз, охлажденный на ледяной бане. Образовавшийся осадок удалили фильтрацией и промыли водой. Твердое вещество с примесями суспендировали в 1РА и отфильтровали суспензию. Твердое вещество промыли ДМСО, а затем водой, получили 5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-Ы-(5-фтор-6метоксипиридин-3-ил)-2,4'-бипиридин-6-амин (0,0565 г, 0,140 ммоль, выход 64,8%).
Ίί ΝΜΚ (400 МГц, ά6-ΌΜ8Ο) δ 12.03 (8, 1Н); 8.93 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н); 8.75 (ά, 1=5.9 Гц, 2Н); 8.54 (ά, 1=1.8 Гц, 1Н); 8.32-8.38 (т, 1Н); 8.00 (ά, 1=5.7 Гц, 2Н); 7.95 (Ьг. 8., 1Н); 7.81 (Ьг. 8., 1Н); 7.67 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н); 3.97 (8, 3Н); 2.46 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 405.0 (Μ+Н)*
Пример 176. 5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-Ы-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-2,4'бипиридин-6-амин
- 135 019700
Этап 1. (5-(4-бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3 -иламино)пиридин-3 -ил)(4-гидроксипиперидин-1 -ил)метанон.
Раствор 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)никотинальдегида (0,054 г, 0,091 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) при комнатной температуре обработали цианидом натрия (4,44 мг, 0,091 ммоль) (Ыдта-АНпсН), пиперидин-4-олом (0,046 г, 0,453 ммоль) (АНпсЬ) и оксидом марганца(Ш) (0,118 г, 1,360 ммоль) (Ыдта-АНпсЬ). Смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч реакция не была завершена, поэтому добавили несколько гранул ΝπΟ'Ν и еще 15 экв. оксида марганца(Ш) (0,118 г, 1,360 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем отфильтровали через Целит® (диатомовая земля). Органический слой промыли водой, затем насыщенным солевым раствором, высушили над Мд§О4, отфильтровали и концентрировали, получили указанное в заголовке соединение в виде желтой пленки (85%).
'|| \\1К (400 МГц, с16-1)\1ЗО) δ 11.86 (δ, 1Н); 8.77 (ά, 1=2.3 Гц, 1Н); 8.38 (ά, 1=2.3 Гц, 1Н); 8.02-8.11 (т, 2Н); 7.23-7.32 (т, 2Н); 7.19 (т, 1=8.6 Гц, 2Н); 6.91 (т, 2Н); 6.83 (ά, 1=8.8 Гц, 2Н); 4.72-4.87 (т, 5Н); 3.90-3.95 (т, 3Н); 3.66-3.76 (т, 8Н); 3.17-3.28 (т, 2Н); 2.58 (δ, 3Н); 1.71 (Ьг. 8., 2Н); 1.36 (Ьг. 8., 2Н). т/ζ (ЕЗГ, положительный ион) 695.0 (М+Н)+.
Этап 2. 5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-Ы-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-2,4'бипиридин-6-амин.
Раствор 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанона (0,109 г, 0,157 ммоль) в ТФК (7,0 мл) (АИпсЬ) нагревали при 80°С в течение ночи. Раствор охладили до комнатной температуры и концентрировали примерно до 50% от исходного объема. Добавили несколько кусочков льда, а затем медленно добавили насыщенный раствор №НСО3 до достижения рН 7. Осадок отделили фильтрацией и промыли осадок на фильтре водой. Твердое вещество суспендировали в 3 мл МеОН и 1 мл ТГФ, затем добавили 0,5 мл 1н. №1ОН. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Твердое вещество отделили фильтрацией и высушили, получили (5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон (0,0406 г, 0,089 ммоль, выход 56,9%) в виде желтого аморфного вещества.
'|| \\1К (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 12.08 (δ, 1Н); 8.85 (ά, 1=2.3 Гц, 1Н); 8.41 (άά, 1=4.8, 2.2 Гц, 2Н); 8.35 (άά, 1=12.6, 2.2 Гц, 1Н); 7.96 (Ьг. 8., 1Н); 7.81 (Ьг. 8., 1Н); 4.79 (ά, 1=3.7 Гц, 1Н); 3.95 (δ, 3Н); 3.74 (δ, 3Н); 3.20-3.27 (т, 2Н); 2.44 (δ, 3Н); 1.76 (Ьг. 8., 2Н); 1.40 (Ьг. 8., 2Н). т/ζ (ЕЗГ, положительный ион) 455.0 (М+Н)+.
Пример 177. 6-Хлор-Ы,Н-бис(4-метоксибензил)-2-метилпиримидин-4-амин
С1
Этап 1. 6-Хлор-Ы-(4-метоксибензил)-2-метилпиримидин-4-амин.
Смесь 4,6-дихлор-2-метилпиримидина (АИпсЬ) (1,45 г, 8,90 ммоль), 4-метоксибензиламина (А11а Ае8аг) (1,278 мл, 9,78 ммоль) и триэтиламина (1,488 мл, 10,67 ммоль) в ДМФ (10,0 мл) перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Полученную смесь разделили между ЕЮАс (300 мл) и полунасыщенным водным раствором №1НСО3 (80 мл). Органический слой отделили, последовательно промыли водой (2х80 мл) и насыщенным солевым раствором (80 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ίη уасио. В результате хроматографической очистки остатка (ГЗСО, 120 г, от 0 до 100% ЕЮАс/гексаны) получили 6-хлор-Ы-(4-метоксибензил)-2-метилпиримидин-4-амин (2,30 г, 8,72 ммоль, выход 98%) в виде грязновато-белого твердого вещества.
'|| \\1К (400 МГц, СОС13) δ 7.23 (ά, 1=8.41 Гц, 2Н); 6.89 (ά, 1=8.61 Гц, 2Н); 6.18 (δ, 1Н); 4.42 (Ьг. 8., 2Н); 3.81 (δ, 3Н); 2.50 (δ, 3Н). т/ζ (ЕЗГ, положительный ион) 264.1 (М+Н)+.
Этап 2. 6-Хлор-Ы,Н-бис(4-метоксибензил)-2-метилпиримидин-4-амин.
Гидрид натрия (60 вес.% в минеральном масле) (0,340 г, 8,51 ммоль) добавили одной порцией к
- 136 019700 смеси 6-хлор-М-(4-метоксибензил)-2-метилпиримидин-4-амина (1,87 г, 7,09 ммоль) и 1-(хлорметил)-4метоксибензола (1,059 мл, 7,80 ммоль) в ДМФ (50 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, а затем нагрели до 25°С и перемешивали в течение 2 ч. Затем добавили воду (200 мл) и собрали выпавшее в осадок вещество вакуумной фильтрацией, промыли водой (150 мл) и высушили 1п уасио, получили 6-хлор-М,М-бис(4-метоксибензил)-2-метилпиримидин-4-амин (2,69 г, 7,01 ммоль, выход 99%) в виде твердого белого вещества.
Ή ММК (400 МГц, С0С13) δ 7.11 (б, 5=7.24 Гц, 4Н); 6.86 (б, 1=7.24 Гц, 4Н); 6.26 (8, 1Н); 4.65 (Ьг. 8., 4Н); 3.80 (8, 6Н); 2.53 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 384.1 (М+Н)+.
Пример 178. 6-(2-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил) пиридин-3 -ил)-2-метилпиримидин-4-амин
Этап 1. трет-Бутил 4-((5-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-метилпиримидин-4-ил)-6-фторпиридин-
3- ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат.
6-Хлор-М,М-бис(4-метоксибензил)-2-метилпиримидин-4-амин (214,0 мг, 0,557 ммоль), 5-((4-(третбутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)метил-2-фторпиридин-3-илбороновую кислоту (пример 34, этап 3) (189 мг, 0,557 ммоль), РбС12(АтР1о8)2 (А1бпс11, 81. Ьош8, Миссури) (19,74 мг, 0,028 ммоль) и ацетат калия (164 мг, 1,672 ммоль) в смеси этанола (3,0 мл) и воды (0,300 мл) продували аргоном, а затем нагревали (в микроволновом реакторе) при 100°С в 20 мл микроволновой пробирке в течение 20 мин. Затем реакционную смесь концентрировали силикагелем и очистили хроматографией (18СО, 24 г, от 0 до 100% Е1ОАс/гексаны), получили трет-бутил 4-((5-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-метилпиримидин-4-ил)-6фторпиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (152,0 мг, 0,236 ммоль, выход 42,4%) в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή ММК (400 МГц, С0С13) δ 8.44 (бб, 1=9.39, 2.15 Гц, 1Н); 8.14 (8, 1Н); 7.17 (б, 1=7.82 Гц, 4Н); 6.86 (б, 1=8.61 Гц, 5Н); 4.74 (Ьг. 8., 4Н); 3.79 (8, 6Н); 3.55 (8, 2Н); 3.42 (1, 1=4.69 Гц, 4Н); 2.62 (8, 3Н); 2.37-2.43 (т, 4Н); 1.45 (8, 9Н). 19Е ММК (377 МГц, С0С13) δ -71.01 (б, 1=9.16 Гц, 1Е). т/ζ (Е81, положительный ион) 643.2 (М+Н)+.
Этап 2. 6-(2-Фтор-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-М,М-бис(4метоксибензил)-2-метилпиримидин-4-амин.
2,2,2-Трифторуксусную кислоту (0,7 мл, 9,09 ммоль) по каплям добавили к трет-бутил 4-((5-(6(бис(4-метоксибензил)амино)-2-метилпиримидин-4-ил)-6-фторпиридин-3-ил)метил)пиперазин-1карбоксилату (64,3 мг, 0,100 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) при 25°С и перемешивали полученный раствор при 25°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь концентрировали т уасио, остаток поглотили ДХМ (3,0 мл) и охладили до 0°С. К полученном раствору добавили триэтиламин (0,105 мл, 0,750 ммоль) и сразу метансульфонилхлорид (0,015 мл, 0,200 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, а затем концентрировали силикагелем и очистили хроматографией (18СО, 4 г, от 0 до 100% МеОН-Е1ОАс/гексаны), получили 6-(2-фтор-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-М,М-бис(4-метоксибензил)-2-метилпиримидин-4-амин (54,5 мг, 0,088 ммоль, выход 88%) в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή ММК (400 МГц, СОС13) δ 8.45 (б, 1=9.39 Гц, 1Н); 8.14 (8, 1Н); 7.17 (б, 1=6.85 Гц, 4Н); 6.86 (б, 1=8.80 Гц, 5Н); 4.74 (Ьг. 8., 4Н); 3.79 (8, 6Н); 3.60 (8, 2Н); 3.25 (Ьг. 8., 4Н); 2.78 (8, 3Н); 2.62 (8, 3Н); 2.58 (Ьг. 8., 4Н). 19Е ММК (377 МГц, С1Х'13) δ -70.62 (б, 1=8.01 Гц, 1Е). т/ζ (Е81, положительный ион) 621.1 (М+Н)+.
Этап 3. М,М-бис(4-метоксибензил)-6-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-2-метилпиримидин-4-амин.
Лития бис(триметилсилил)амид (Асго8, Мот8 Р1а1п8, Нью-Джерси; 1,0М раствор в ТГФ/этилбензоле) (0,599 мл, 0,599 ммоль) по каплям добавили к раствору 6-(2-фтор-5-((4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-М,М-бис(4-метоксибензил)-2-метилпиримидин-
4- амина (124,0 мг, 0,200 ммоль) и 6-метоксипиридин-3-амина (0,037 мл, 0,300 ммоль) в ТГФ при 0°С и полученный темно-коричневый раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Избыток ЫНМО8 погасили добавлением насыщенного водного раствора ИН4С1 (5 мл), полученную смесь разделили между Е1ОАс (50 мл) и полунасыщенным водным раствором МН4С1 (15 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором (10 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио. В результате очистки осадка хроматографией (18СО, 12 г, от 0 до 10% МеОН/ДХМ) получили М,М-бис(4-метоксибензил)-6-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-2-метилпиримидин-4-амин (137,7 мг, 0,190
- 137 019700 ммоль, выход 95%) в виде твердого коричневого вещества.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, СОС1;) δ 11.67 (Ьг. 8., 1Н); 8.36 (б, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.06-8.11 (т, 2Н); 7.54 (Ьг. 8., 1Н); 7.18 (б, 1=7.43 Гц, 4Н); 6.84-6.90 (т, 4Н); 6.75 (б, 1=8.80 Гц, 1Н); 6.56 (8, 1Н); 4.77 (Ьг. 8., 4Н); 3.93 (8, 3Н); 3.80 (8, 6Н); 3.42 (Ьг. 8., 2Н); 3.19 (Ьг. 8., 4Н); 2.76 (8, 3Н); 2.65 (8, 3Н); 2.50 (Ьг. 8., 4Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 561.2 (Μ-р^ре^аζ^ηе 8и11опат1бе)4.
Этап 4. 6-(2-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-((4-(метоксисульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-2-метилпиримидин-4-амин.
Раствор ^№бис(4-метоксибензил)-6-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-2-метилпиримидин-4-амина (137,7 мг, 0,190 ммоль) и трифторметансульфоновой кислоты (50 мкл, 0,563 ммоль) в ТФК (2,5 мл) перемешивали при 80°С в течение 2,5 ч. Затем смесь охладили до 25°С и концентрировали ш уасио. К остатку осторожно добавили насыщенный водный раствор NаНСО3 (25 мл) (окончательный рН около 8). Полученную суспензию разрушали ультразвуком в течение 2 минут, собрали выпавший твердый осадок вакуумной фильтрацией, промыли водой (30 мл) и высушили на воздухе. Остаток поглотили ΜеОН, концентрировали силикагелем и очистили хроматографией (1С8О, 12 г, от 0 до 10% ΜеОН/ДХМ), получили 6-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5((4-метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-2-метилпиримидин-4-амин (55,6 мг, 0,115 ммоль, выход 60,4%) в виде твердого желтого вещества. 1Н ΝΜΚ (400 МГц, СИС13) δ 11.80 (Ьг. 8., 1Н); 8.37 (б, 1=2.74 Гц, 1Н); 8.14 (б, 1=1.96 Гц, 1Н); 8.10 (бб, 1=8.90, 2.84 Гц, 1Н); 7.86 (Ьг. 8., 1Н); 6.76 (б, 1=8.80 Гц, 1Н); 6.70 (Ьг. 8., 1Н); 4.95 (Ьг. 8., 2Н); 3.93 (8, 3Н); 3.43-3.56 (т, 2Н); 3.26 (Ьг. 8., 4Н); 2.78 (8, 3Н); 2.63 (8, 3Н); 2.58 (Ьг. 8., 4Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 485.1 (Μ+Н)4.
Пример 179. (5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3ил)метанол
Этап 1. (5-(4-(бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3-ил)метанол.
Борогидрид натрия (103 мг, 2,72 ммоль) добавили к суспензии 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)никотинальдегида (пример 144, этап 1) (522,8 мг, 0,905 ммоль) в смеси метанола (5,0 мл) и ДХМ (5,0 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 5 мин, а затем оставили нагреваться до 25°С и перемешивали в течение 45 мин. Затем добавили насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) и воду (20 мл), полученную смесь экстрагировали ДХМ (2х50 мл). Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали, получили (5-(4-бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)метанол (504,5 мг, 0,870 ммоль, выход 96%) в виде твердого желто-оранжевого вещества, т/ζ (Е81, положительный ион) 580.2 (М+Н)4.
Этап 2. (5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3ил)метанол.
Раствор (5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3-ил)метанола (100,7 мг, 0,174 ммоль) и трифторметансульфоновой кислоты (0,07 мл, 0,788 ммоль) в 2,2,2-трифторуксусной кислоте (3,5 мл) перемешивали при 75°С в течение 1 ч. Затем смесь охладили до 25°С и концентрировали ш уасио. Добавили №ЮН (1,0н. водный раствор; 2,0 мл), а затем ΜеОН (1,0 мл) (окончательный рН >10) и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 5 мин. ΜеОН удалили ш уасио и полученную смесь отфильтровали под вакуумом. Собранное твердое вещество последовательно промыли водой (20 мл) и этиловым эфиром (6 мл), а затем высушили ш уасио. В результате хроматографической очистки твердого вещества (18СО, 4 г, от 0 до 10% ΜеОН/ДХМ) получили (5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)метанол (41,8 мг, 0,123 ммоль, выход 70,9%) в виде твердого желтого вещества.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, б^еОН) δ 8.94 (б, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.48 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.25 (б, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.07 (бб, 1=8.80, 2.74 Гц, 1Н); 6.85 (б, 1=9.00 Гц, 1Н); 4.60 (8, 2Н); 3.94 (8, 3Н); 3.38 (8, 2Н); 2.52 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 340.1 (Μ+Н)4.
Пример 180. 3-(6-Амино-2-метилпиримидин-4-ил)-№(1Н-индазол-4-ил)хиноксалин-2-амин
- 138 019700
Этап 1. 4-Хлор-2-метил-6-(метилтио)пиримидин.
Смесь 4,6-дихлор-2-метилпиримидина (11,5 г, 70,6 ммоль, А1бпсЬ) и метанэтиолата натрия (5,93 г, 85 ммоль, А1бпсЬ) в толуоле (50 мл) перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали ш уасио. Остаток разбавили Е1ОАс, промыли насыщенным солевым раствором и высушили над №ь8О4. Неочищенный продукт очистили перекристаллизацией из гексана, получили 4-хлор-2-метил6-(метилтио)пиримидин (5,5 г, 31,5 ммоль, выход 44,6%) в виде белых кристаллов.
Ή \\1В (400 МГц, С1)С1;) δ 7.01 (к, 1Н); 2.64 (к, 3Н); 2.56 (к, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 175 (М+Н)+.
Этап 2. 4-Йод-2-метил-6-(метилтио)пиримидин.
Смесь 4-хлор-2-метил-6-(метилтио)пиримидина (5,3 г, 30,3 ммоль) и йодоводородной кислоты (67% раствор, 5,71 мл, 76 ммоль, А1Геа Аекаг, Ауосабо, Ланкастер) в ДХМ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч и отфильтровали. Собранное твердое вещество промыли ДХМ, а затем суспендировали в насыщенном растворе NаНСΟ3 и экстрагировали Е1ОАс (2Ж). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили над №ь8О4 и концентрировали, получили 4-йод-2-метил-6-(метилтио)пиримидин (7,3 г, 27,4 ммоль, выход 90%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή \\1В (400 МГц, СОС13) δ 7.43 (к, 1Н); 2.62 (к, 3Н); 2.52 (к, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 266 (М+Н)+.
Этап 3. 2-Метил-4-(метилтио)-6-(трибутилстаннил)пиримидин.
Раствор 4-йод-2-метил-6-(метилтио)пиримидина (2,35 г, 8,83 ммоль) в ТГФ (20 мл) охладили до 78°С и по каплям обработали изопропилмагния хлоридом (2н. раствор в ТГФ, 2 мл, 4,0 ммоль, А1бпсЬ). Через 10 мин добавили хлортрибутилстаннан (2,4 мл, 8,83 ммоль, А1бпсЬ). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали ш уасио и очистили колоночной флэш-хроматографией с окисью алюминия, элюируя градиентом 0-10 Е1ОАс в гексане, получили 2-метил-4-(метилтио)-6-(трибутилстаннил)пиримидин (2,5 г, 5,82 ммоль, выход 65,9%) в виде бесцветного маслянистого вещества. Продукт использовали без дополнительной очистки, т/ζ (Е81, положительный ион) 430 (М+Н)+.
Этап 4. 2-Хлор-3-(2-метил-6-(метилтио)пиримидин-4-ил)хиноксалин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 2-метил-4-(метилтио)-6(трибутилстаннил)пиримидин (1,6 г, 3,73 ммоль), 2,3-дихлорхиноксалин (1,484 г, 7,45 ммоль, А1бпсЬ) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,431 г, 0,373 ммоль, 81гет СЬетка1к) в толуоле (5 мл). В течение 2 мин продували аргон. Реакционную смесь перемешивали и нагревали при 120°С в течение 36 ч. Смесь охладили до комнатной температуры, отфильтровали через Целит® (диатомовая земля), промывая 10% смесью метнол-ДХМ, и концентрировали фильтрат. Неочищенный продукт очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку Веб1-8ер (40 г), элюируя градиентом 0-100% ДХМ-гексан, получили 2-хлор-3-(2-метил-6-(метилтио)пиримидин-4-ил)хиноксалин (0,8 г, 2,64 ммоль, выход 70,9%) в виде твердого белого вещества.
Ή \\1В (400 МГц, б6-ИМ8О) δ 8.23 (бб, 1=8.02, 1.56 Гц, 1Н); 8.13-8.19 (т, 1Н); 7.96-8.05 (т, 2Н); 7.73 (к, 1Н); 2.67 (к, 3Н); 2.61 (к, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 303 (М+Н)+.
Этап 5. N-(1Н-индазол-4-ил)-3-(2-метил-6-(метилтио)пиримидин-4-ил)хиноксалин-2-амин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 1Н-индазол-4-амин (220 мг, 1,651 ммоль, Кеу Огдашск Ыт11еб/В1опе1 ВекеагсЬ, Великобритания), 1 каплю концентрированной НС1, 2-хлор3-(2-метил-6-(метилтио)пиримидин-4-ил)хиноксалина (250 мг, 0,826 ммоль) и этанол (2 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе Етгук ОрШихег (Регкопа1 СЬетЫгу, Вю1аде АВ, 1пс., Иркка1а, Швеция) при 160°С в течение 1 ч. Смесь охладили до комнатной температуры, затем нейтрализовали 2н. раствором ΝΉ3 в МеОН, разбавили ДХМ и отфильтровали через Целит® (диатомовая земля). Фильтрат концентрировали ш уасио. Неочищенный продукт очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку Веб1-8ер (40 г), элюируя градиентом от 0 до 10% 2М ИН3-МеОН в ДХМ, получили N-(1Н-индазол-4-ил)-3-(2-метил-6-(метилтио)пиримидин-4ил)хиноксалин-2-амин (150 мг, 0,375 ммоль, выход 45,5%) в виде твердого оранжевого вещества.
Ή \\1В (400 МГц, б6-ИМ8О) δ 13.23 (к, 1Н); 12.59 (к, 1Н); 8.50 (б, 1=7.63 Гц, 1Н); 8.42 (к, 1Н); 8.31 (к, 1Н); 8.03 (б, 1=8.22 Гц, 1Н); 7.74-7.85 (т, 2Н); 7.59 (1, 1=7.43 Гц, 1Н); 7.41 (1, 1=7.92 Гц, 1Н); 7.27 (б, 1=8.22 Гц, 1Н); 2.91 (к, 3Н); 2.68 (к, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 400 (М+Н)+.
- 139 019700
Этап 6. Ы-(1Н-индазол-4-ил)-3-(2-метил-6-(метилсульфинил)пиримидин-4-ил)хиноксалин-2-амин.
В 50-мл круглодонную колбу поместили Ы-(1Н-индазол-4-ил)-3-(2-метил-6-(метилтио)пиримидин4-ил)хиноксалин-2-амин (150 мг, 0,375 ммоль) в ДХМ-ДМФ (5:1, 6 мл). К этому раствору добавили тСРВА (130 мг, 0,751 ммоль, А1бпс11) при 0°С, смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем нагрели до комнатной температуры и разбавили насыщенным раствором ЫаНСО3. Водный слой экстрагировали ДХМ (3ж), а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Ыа28О4 и концентрировали ш уасио. Неочищенный материал очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку Кеб1-8ер (40 г), элюируя градиентом от 2 до 10% 2М КН3-МеОН в ДХМ, получили Ы-(1Н-индазол-4-ил)-3-(2-метил-6-(метилсульфинил)пиримидин-4ил)хиноксалин-2-амин (36 мг, 0,087 ммоль, выход 23%) в виде твердого оранжевого вещества, т/ζ (Е81, положительный ион) 416 (М+Н)+.
Этап 7. 3-(6-Амино-2-метилпиримидин-4-ил)-Ы-(1Н-индазол-4-ил)хиноксалин-2-амин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили Ы-(1Н-индазол-4-ил)-3-(2-метил-6(метилсульфинил)пиримидин-4-ил)хиноксалин-2-амин (36 мг, 0,087 ммоль) в диоксане (2 мл), продували аммиак в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали и нагревали при 100°С в течение 4 ч. Продули еще ΝΉ3 и нагревали смесь еще 2 ч. Затем смесь охладили до комнатной температуры и концентрировали 1п уасио. В результате очистки препаративной тонкослойной хроматографией (5% МеОН в ДХМ в качестве поднявшегося реагента) получили 3-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)-Ы-(1Н-индазол-4ил)хиноксалин-2-амин (10 мг, 0,027 ммоль, выход 31,3%) в виде твердого желтого вещества.
'|| КМК (400 МГц, б6-ИМ8О) δ 13.22 (к, 2 Н); 8.52 (б, 1=7.07 Гц, 1Н); 8.31 (к, 1Н); 7.95 (б, 1=8.09 Гц, 1Н); 7.82 (б, 1=9.10 Гц, 1Н); 7.72-7.80 (т, 1Н); 7.64 (к, 1Н); 7.55-7.62 (т, 1Н); 7.34-7.46 (т, 2Н); 7.26 (б, 1=9.10 Гц, 1Н); 2.70 (к, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 369 (М+Н)+.
Пример 181. Ы-(2-хлор-4-(3 -(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)ацетамид а
Этап 1. N-(2-хлор-(4-(3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2иламино)фенил)ацетамид.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 6-(2-фторпиридин-3-ил)-2-метил-9(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин (100 мг, 0,319 ммоль) и Ы-(4-амино-2-хлорфенил)ацетамид (64,8 мг, 0,351 ммоль, А1бпс11) в ТГФ (5 мл), продували аргон в течение 2 мин и закрыли пробирку. Реакционную смесь охладили до 0°С, по каплям добавили лития бис(триметилсилил)амин (1н. раствор в ТГФ, 1 мл, 0,957 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем нагрели до комнатной температуры. Смесь разбавили насыщенным раствором ЫаНСО3 и экстрагировали Е!ОАс (3Ж). Органический экстракт промыли насыщенным раствором Ν;·Ό и высушили над Ыа28О4. Раствор отфильтровали и концентрировали ш уасио. Неочищенный материал очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку Кеб1-8ер (25 г), элюируя градиентом от 2 до 5% 2М КН3/МеОН в ДХМ, получили Ы-(2-хлор-4-(3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)пиридин-2-иламино)фенил)ацетамид (120 мг, 0,251 ммоль, выход 79%) в виде твердого желтого вещества.
'|| КМК (400 МГц, б6-ИМ8О) δ 12.84 (к, 1Н); 9.74 (бб, 1=7.92, 1.86 Гц, 1Н); 9.47 (к, 1Н); 8.89 (к, 1Н); 8.42 (бб, 1=4.70, 1.76 Гц, 1Н); 8.30 (б, 1=2.35 Гц, 1Н); 7.55-7.63 (т, 1Н); 7.45-7.54 (т, 1Н); 7.08 (бб, 1=7.82, 4.69 Гц, 1Н); 5.85 (бб, 1=10.95, 2.15 Гц, 1Н); 4.01-4.10 (т, 1Н); 3.72-3.85 (т, 1Н); 2.92 (к, 3Н); 2.24-2.39 (т, 1Н); 2.08 (к, 3Н); 1.96-2.05 (т, 2Н); 1.73-1.91 (т, 1Н); 1.56-1.70 (т, 2Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 478 (М+Н)+.
Этап 2. Ы-(2-хлор-4-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)ацетамид.
Смесь Ы-(2-хлор-4-(3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино) фенил)ацетамида (100 мг, 0,209 ммоль) в ДХМ (3 мл) охладили до 0°С, обработали трифторуксусной кислотой (3 мл, 40,4 ммоль) и перемешивали желтый раствор при 0°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали 1п уасио, остаток обработали 2М раствором ΝΉ3 в МеОН и концентрировали ш уасио. Неочищенный продукт очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку Кеб1-8ер (40 г), элюируя градиентом от 2 до 10% 2М ХН3/МеОН в ДХМ, получили Ы-(2-хлор-4-(3-(2метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)ацетамид (70 мг, 0,178 ммоль, выход 58,3%) в виде твердого желтого вещества.
'|| КМК (400 МГц, б6-ИМ8О) δ 13.62 (к, 1Н); 13.01 (к, 1Н); 9.80 (к, 1Н); 9.47 (к, 1Н); 8.38-8.43 (т, 1Н); 8.31 (б, 1=1.57 Гц, 1Н); 7.54-7.60 (т, 1Н); 7.47-7.52 (т, 1Н); 7.07 (бб, 1=7.82, 4.69 Гц, 1Н); 2.88 (к, 3Н); 2.07 (к, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 394 (М+Н)+.
- 140 019700
Пример 182. N-(4-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)циклопропанкарбоксамид
Этап 1. N-(4-(3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил) циклопропанкарбоксамид.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 6-(2-фторпиридин-3-ил)-2-метил-9(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин (100 мг, 0,319 ммоль) и N-(4-аминофенил)циклопропанкарбоксамид (56,2 мг, 0,319 ммоль, Епатте Б1б., Украина) в ТГФ (5 мл), продували аргон в течение 2 мин и закрыли пробирку. Реакционную смесь охладили до 0°С, по каплям добавили лития бис(триметилсилил)амин (1н. раствор в ТГФ, 1 мл, 1 ммоль). Красный раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем нагрели до комнатной температуры. Смесь погасили насыщенным раствором ΝΗΟ и экстрагировали ЕЮАс (3х). Органический экстракт промыли насыщенным раствором №1С1 (5 мл) и высушили над №28О4. Раствор отфильтровали и концентрировали ш уасио. Неочищенный материал очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку Кеб1-8ер (25 г), элюируя градиентом от 2 до 5% 2М ΝΗ/МеОН в ДХМ, получили N-(4-(3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)циклопропанкарбоксамид (90 мг, 0,192 ммоль, выход 60%) в виде твердого желтого вещества.
'|| \МК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 12.69 (δ, 1Н); 10.12 (δ, 1Н); 9.73 (бб, 1=7.92, 1.86 Гц, 1Н); 8.87 (δ, 1Н); 8.35 (бб, 1=4.70, 1.76 Гц, 1Н); 7.76 (б, 1=9.00 Гц, 2Н); 7.57 (б, 1=8.80 Гц, 2Н); 6.99 (бб, 1=7.82, 4.69 Гц, 1Н); 5.84 (бб, 1=10.95, 1.76 Гц, 1Н); 4.04 (б, 1=12.63 Гц, 1Н); 3.71-3.81 (т, 1Н); 2.91 (δ, 3Н); 2.27-2.38 (т, 1Н); 1.97-2.07 (т, 2Н); 1.73-1.85 (т, 2Н); 1.56-1.67 (т, 2Н); 0.72-0.82 (т, 4Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 470 (М+Н)+.
Этап 2. N-(4-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)циклопропанкарбоксамид.
Суспензию N-(4-(3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино) фенил)циклопропанкарбоксамида (80 мг, 0,170 ммоль) в ДХМ (3 мл) охладили до 0°С и обработали трифторуксусной кислотой (3 мл, 40,4 ммоль). Желтый раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали ш уасио, осадок нейтрализовали 2М раствором ΝΧ, в МеОН, а затем концентрировали 1п уасио. Неочищенный продукт очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку Кеб1-8ер (40 г), элюируя градиентом от 2 до 10% 2М ΝΗ-МеОН в ДХМ, получили Ν(4-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)циплопропанкарбоксамида (20 мг, 0,052 ммоль, выход 30,5%) в виде твердого желтого вещества.
'|| \МК (400 МГц, б6-ИМ8О) δ 13.47-13.72 (т, 1Н); 12.82 (δ, 1Н); 10.10 (δ, 1Н); 9.78 (δ, 1Н); 8.59 (δ, 1Н); 8.33 (б, 1=3.20 Гц, 1Н); 7.75 (б, 1=76.46 Гц, 2Н); 7.58 (б, 1=8.53 Гц, 2Н); 6.94-7.03 (т, 1Н); 2.87 (δ, 3Н); 1.72-1.82 (т, 1Н); 0.72-0.84 (т, 4Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 386 (М+Н)+.
Пример 183. N-(5-метоксипиридин-3 -ил)-3 -(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-амин
Этап 1. N-(5-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)пиридин-2-амин.
Через стеклянную пробирку для микроволновых реакций, содержащую 6-(2-фторпиридин-3-ил)-2метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин (100 мг, 0,319 ммоль) и 5-метоксипиридин-3-амин (47,5 мг, 0,383 ммоль, ΑδΙη^Ιι, Ιικ, В^^δΐο1, Пенсильвания) в ТГФ, в течение 2 мин продували аргон и закрыли пробирку. Реакционную смесь охладили до 0°С, по каплям добавили лития бис(триметилсилил)амин (1н. раствор в ТГФ, 1 мл, 0,957 ммоль). Красный раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем нагрели до комнатной температуры. Смесь погасили насыщенным раствором ΝΠ-ιΓΊ и экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным раствором №С1 и высушили над №-ь8О4. Раствор отфильтровали и концентрировали ш уасио. Неочищенный продукт очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку Кеб1-8ер (25 г), элюируя градиентом от 2 до 5% 2М ΝΗ-МеОН в ДХМ, получили N-(5-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9-(тетрагидро2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-амин (60 мг, 0,144 ммоль, выход 45,0%) в виде твердого оранжевого вещества, т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 418 (М+Н)+.
Этап 2. N-(5-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-амин.
- 141 019700
Суспензию №(5-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)пиридин-2-амина (60 мг, 0,144 ммоль) в ДХМ (3 мл) охладили до 0°С, обработали трифторуксусной кислотой (3 мл, 40,4 ммоль) и перемешивали желтый раствор при 0°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали 1п уасио, осадок нейтрализовали 2М раствором Ν^ в МеОН и концентрировали ш уасио. Неочищенный продукт очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку ВсО|-8ср (40 г), элюируя градиентом от 2 до 10% 2М NΗз·МеΟΗ в ДХМ, получили Ν-(5метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-амин (30 мг, 0,090 ммоль, выход 62,6%) в виде твердого желтого вещества.
!Н МИВ (400 МГц, О6-ЭМ8О) δ 13.66 (8, 1Н); 13.09 (8, 1Н); 9.84 (άά, 1=7.82, 1.56 Гц, 1Н); 8.63 (8, 1Н); 8.46 (ά, 1=1.76 Гц, 1Н); 8.41 (άά, 1=4.69, 1.76 Гц, 1Н); 8.20 (8, 1Н); 7.95 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н); 7.10 (άά, 1=7.82, 4.69 Гц, 1Н); 3.87 (8, 3Н); 2.89 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 334 (М+Н)+.
Пример 184. 4-(5-Хлор-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амин
Этап 1. 4-(5-Хлор-2-фторпиридин-3-ил)-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Смесь 5-хлор-2-фторпиридин-3-илбороновой кислоты (1220 мг, 6,96 ммоль) (А8утсйет Ьаьога1опс8, 1пс.), 4-хлор^Х-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (2300 мг, 5,98 ммоль) и ацетата калия (1200 мг, 12,23 ммоль) в диоксане (10 мл)-воде (2,0 мл) поместили в 100 мл колбу под аргоном. Добавили Л-Рйο8-РάС12 (150 мг, 0,212 ммоль) и нагрели смесь до 95°С под азотом. Через 2 ч добавили дополнительное количество бороновой кислоты (600 мг) и нагревали смесь еще в течение часа. Смесь охладили до комнатной температуры. Добавили насыщенный раствор МН4С1. Смесь разделили между водой (5 мл) и Е!ОАс (30 мл). Органический слой высушили над №128О4 и концентрировали. Осадок очистили силикагелем, используя 10-50% Е!ОАс в гексане, получили желаемый продукт в виде светло-желтого твердого вещества (2,3 г). ЬСМ8 (Е8, полож.): рассчитано для С25Н23С1Е^О2: 479,2; найдено: 480,1, [М+Н]+.
!Н МИВ (400 МГц, СИСЕ) δ 8.53 (άά, 1=8.02, 2.74 Гц, 1Н); 8.25 (ά, 1=1.37 Гц, 1Н); 7.21 (ά, 1=8.41 Гц, 4Н); 6.86 (!, 1=8.22 Гц, 4Н); 4.81 (ά, 1=7.24 Гц, 4Н); 3.80 (28, 6Н); 2.54 (8, 3Н).
Этап 2. 4-(5-Хлор-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-^№бис(4-метоксибензил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
ЫНМЭ8 (1М в ТГФ, 1250 мкл, 1,250 ммоль) добавили к раствору 5-амино-2-метоксипиридина (123 мг, 0,990 ммоль) и 4-(5-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амина (190 мг, 0,396 ммоль) в ТГФ (5 мл) под азотом при комнатной температуре. Образовалась темнооранжевая смесь. Через 2 ч добавили НС1 (5н., 0,3 мл). Смесь разделили между Е!ОАс и водой (10 мл каждого). Водный слой экстрагировали 3x Е!ОАс. Объединенные органические слои промыли водой 3ж, NаΗСΟ3 (насыщ.), высушили над Мд8О4 и концентрировали. Остаток очистили на силикагеле (10-80% Е!ОАс в гексане) и получили желтое маслянистое вещество, которое при растирании с МеОН превратилось в твердое желтое вещество (110 мг). ЬСМ8 (Е8, полож.): рассчитано для С31Н30СШ7О3: 583,2; найдено: 584,1, [М+Н]+.
!Н МИВ (400 МГц, С1ЭСЕ) δ 11.64 (8, 1Н); 8.73 (ά, 1=2.74 Гц, 1Н); 8.25 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.19 (ά, 1=2.74 Гц, 1Н); 7.83 (άά, 1=9.00, 2.74 Гц, 1Н); 7.19 (άά, 1=16.43, 8.61 Гц, 4Н); 6.78-6.92 (т, 4Н); 6.70 (ά, 1=8.80 Гц, 1Н); 4.86 (8, 2Н); 4.81 (8, 2Н); 3.92 (8, 3Н); 3.80 (ά, 1=9.19 Гц, 6Н); 2.57 (8, 3Н).
Этап 3. 4-(5-Хлор-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Раствор 4-(5-хлор-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-^№бис(4-метоксибензил)-6метил-1,3,5-триазин-2-амина (110 мг, 0,188 ммоль) в ТФК (10 мл) нагревали при 80°С в течение 16 ч. Оранжевую смесь концентрировали до суспензии, разбавили насыщенным раствором NаΗСΟ3 (5 мл) и отфильтровали. Твердое вещество промыли водой, МеОН и (3:1) смесью гексан-Е!ОАс, получили продукт в виде коричневого твердого вещества (65 мг). ЬСМ8 (Е8, полож.): рассчитано для С15Н14СШ7О: 343,1; найдено: 344,1, [М+Н]+.
!Н МИВ (400 МГц, О6-ИМ8О) δ 11.69 (Ы. 8., 1Н); 8.72 (ьг. 8., 1Н); 8.50 (ά, 1=3.33 Гц, 1Н); 8.31 (ьг. 8., 1Н); 8.09 (ьг. 8., 1Н); 7.94 (ьг. 8., 1Н); 7.80 (ьг. 8., 1Н); 6.84 (ьг. 8., 2Н); 3.85 (ьг. 8., 3Н); 2.43 (ьг. 8., 3Н).
Пример 185. 4-(5-Фтор-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин
- 142 019700
Этап 1. 4-(2-Хлор-5-фторпиридин-3-ил)-Ык-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Смесь 2-хлор-5-фторпиридин-3-бороновой кислоты (470 мг, 2,68 ммоль) (Α8ушсйеш ЬаЬогаЮпе8, Шс.), 4-хлор-Ык-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (780 мг, 2,027 ммоль) и ацетата калия (460 мг, 4,69 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (2 мл) продували аргоном в течение 10 мин. Добавили Ρ6(ΡΗ3Ρ)4 (2342 мг, 2,027 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 60 мин. Смесь охладили до комнатной температуры и разбавили ΕΐОΑс (100 мл) и водой (30 мл). Органичесую фазу промыли водой (2x20 мл) и отфильтровали через подушку Μд8О4. Органический остаток поместили на картридж из диоксида кремния и элюировали смесью 1:3 ΕΐОΑс-гексан, получили желаемый продукт (380 мг), загрязненный небольшим количеством Ρ1ι3Ρ. Ρ£’Μ8 (Ε8, полож.): рассчитано для С25Н23С1ЕН5О2: 479,2; найдено: 480,1, [М+Н]+.
'|| ΝΜΚ (400 МГц, СОС13) δ 8.33 (6, 1=2.93 Гц, 1Н); 7.94 (66, 1=8.02, 2.93 Гц, 1Н); 7.20 (66, 1=15.45, 8.41 Гц, 4Н); 6.86 (66, 1=12.13, 8.61 Гц, 4Н); 4.81 (6, 1=2.15 Гц, 4Н); 3.81 (8, 3Н); 3.80 (8, 3Н); 2.55 (8, 3Н).
Этап 2. 4-(2-Хлор-5-фторпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Раствор 4-(2-хлор-5-фторпиридин-3-ил)-Ык-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (570 мг, 1,188 ммоль) в ТФК (10 мл) обработали ТГОН (0,2 мл) и нагрели смесь до 80°С. Через 24 ч смесь охладили до комнатной температуры. Добавили воду (10 мл). Смесь отфильтровали и промыли голубоватое твердое вещество водой (3x5 мл). Водную фазу медленно нейтрализовали твердым ЫОН до рН около 8. Полученную суспензию отфильтровали и получили твердое белое вещество (85 мг). Фильтрат насытили №1С1 и полученную суспензию отфильтровали, получили дополнительное количество продукта (100 мг). Ρ£’Μ8 (Ε8, полож.): рассчитано для СуН-ОРЩ: 239,0; найдено: 240,0, [М+Н]+.
'|| ΝΜΚ (400 МГц, с1.-1)\18О) δ 8.60 (6, 1=2.74 Гц, 1Н); 8.04-8.14 (ш, 1Н); 7.74 (Ьг. 8., 2Н); 2.37 (8, 3Н).
Этап 3. 4-(5-Фтор-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 амин.
Раствор 4-(2-хлор-5-фторпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (100 мг, 0,417 ммоль) и 5фтор-6-метоксипиридин-3-амина (120 мг, 0,844 ммоль) (АшсРет, Нью Джерси, США) в ТГФ (2,0 мл) охладили на ледяной бане под азотом. По каплям добавили раствор ^^НΜ^8 в ТГФ (1Μ в ТГФ, 2500 мкл, 2,500 ммоль). Через 5 мин убрали охлаждающую баню. Через 22 мин от начала реакции добавили НС1 (5н., 0,5 мл). Через 5 мин добавили ΕΐОΑс (10 мл) и насыщенный раствор ΝΉ4Ο (10 мл). Органический слой промыли водой (2x5 мл). Объединенные водные слои экстрагировали ΕΐОΑс (2x5 мл). Объединенные органические слои высушили над №28О4 и концентрировали. Полученный осадок суспендировали в ΜеОН (5 мл) и отфильтровали. Твердое вещество промыли ΜеОН (2x2 мл), ДХМ (3x3 мл) и ΕΐОΑс (3x3 мл), получили первую партию продукта в виде твердого коричневого вещества. Объединенные промывочные растворы концентрировали и очистили на диоксиде кремния, используя 0-3% ΜеОН в ДХМ. Темно-синюю фракцию, содержащую желаемый продукт (т/ζ), получили в качестве второй партии. Объединенные партии продукта суспендировали в эфире (4 мл) и отфильтровали, получили окончательный продукт в виде твердого зеленого вещества (60 мг). ^СΜ8 (Ε8, полож.): рассчитано для С15Н13Е2кО: 345,1; найдено: 346,2, [М+Н]+.
'|| ΝΜΚ (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 11.78 (8, 1Н); 8.56 (66, 1=9.78, 2.93 Гц, 1Н); 8.38 (Ьг. 8., 2Н); 8.28 (66, 1=12.81, 1.86 Гц, 1Н); 7.97 (Ьг. 8., 1Н); 7.84 (Ьг. 8., 1Н); 3.93 (8, 3Н); 2.44 (8, 3Н). 1; ΝΜΚ (377 МГц, 66
1)\18О) δ -140.84 (8, 1Е); -139.70 (8, 1Е).
Пример 186. 4-(5-Фтор-2-(5-фторпиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин
Е
Раствор 4-(2-хлор-5-фторпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (85 мг, 0,355 ммоль) и 3амино-5-фторпиридина (118 мг, 1,053 ммоль) в ТГФ (3 мл) охладили на ледяной бане под азотом. Через 5 мин добавили раствор ^^НΜ^8 (1Μ в ТГФ, 2500 мкл, 2,500 ммоль). Через 10 мин убрали охлаждающую баню. Через 2 ч добавили НС1 (5н., 0,5 мл). Добавили ΕΐОΑс (10 мл) и насыщенный раствор ΝΉ4Ο (10
- 143 019700 мл). Смесь энергично перемешивали в течение 15 мин. Полученную эмульсию отфильтровали через стеклянный фильтр. Собранное твердое вещество растворили в теплом ДМСО и очистили препаративной ЖХВД (30-75%) ΜеСN/вода/с 0,1% ТФК в течение 20 мин). Собранные фракции продукта концентрировали до сухости. Добавили насыщенный раствор NаНСО3 (10 мл). Смесь нейтрализовали раствором НС1 (5н.) и отфильтровали. Фильтрат экстрагировали гРгОН (5%) в СНС13 (3x5 мл). Объединенные органические слои высушили над №128О4 и концентрировали до твердого желтого вещества, которое отфильтровали в виде суспензии в эфире, и получили продукт в виде желтого порошка (18 мг). ЬСМ8 (Е8, полож.): рассчитано для ί^Ήπ^Ν?: 315,1; найдено: 316,1, [М+Н]+.
Ή \МК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 12.18 (к, 1Н); 8.82 (к, 1Н); 8.62 (бб, 1=9.78, 3.13 Гц, 1Н); 8.44-8.53 (т, 2Н); 8.18 (б, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.04 (Ьг. к., 1Н); 7.90 (Ьг. к., 1Н); 2.46 (к, 3Н). 19Е \МК (377 МГц, б6-ЭМ8О) δ -139,21 (к, 1Е); -127,41 (к, 1Е).
Пример 187. (5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)никотинальдегид
Р
Раствор 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)никотинальдегида (380 мг, 0,638 ммоль) в ДХМ (5 мл) обработали ТФК (6,0 мл, 78 ммоль), а затем ТЮН (0,050 мл, 0,563 ммоль). Раствор нагревали при 80°С под конденсатором. Через 2,5 ч добавили дополнительное количество ТЮН (0,050 мл, 0,563 ммоль). Через 24 ч смесь концентрировали. К остатку одной порцией добавили толуол (10 мл) для получения азеотропа. Смесь суспендировали в смеси 1:1 ДМСО-вода (5 мл каждого) и отфильтровали. Затем полученное твердое вещество суспендировали в насыщенном растворе NаНСО3 в течение нескольких часов и отфильтровали. Маточный раствор отбросили. Полученный осадок растворили в горячем ДМСО и отфильтровали. Фильтрат разбавили МеОН об./об.) и оставили оседать. Полученную суспензию отфильтровали. Полученное твердое вещество снова растворили в горячем ДМСО и разбавили МеОН. Через 3 повтора чистота твердого продукта (50 мг) составила около 95%. ЬСМ8 (Е8, полож.): рассчитано для С^Н^Е^Оу 355,1; найдено: 356,2, [М+Н]+.
Ή \МК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 12.47 (Ьг. к., 1Н); 9.92 (к, 1Н); 9.17 (Ьг. к., 1Н); 8.81 (Ьг. к., 1Н); 8.42 (Ьг. к., 1Н); 8.32 (б, 1=13.11 Гц, 1Н); 8.01 (Ьг. к., 1Н); 7.85 (б, 1=0.78 Гц, 1Н); 3.96 (к, 3Н); 2.46 (Ьг. к., 3Н). 19Е \МК (377 МГц, б6-ЭМ8О) δ -139.31 (б, 1=11.44 Гц, 1Е).
Пример 188. 4-(5-Хлор-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амин
Этап 1. 4-(5-Хлор-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
Смесь тетрагидро-2Н-пиран-4-амина (130 мг, 1,285 ммоль), 4-(5-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-N,Nбис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (345 мг, 0,719 ммоль) и карбоната цезия (165 мг, 0,506 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) нагревали под микроволновым излучением (100°С, 15 мин.; 120°С, 2x15 мин). Смесь разделили между ЕЮАс (10 мл) и водой (5 мл). Органический слой промыли водой, насыщенным раствором NН4С1, высушили над №128О4 и концентрировали. Полученное твердое вещество растерли с горячим МеОН (10 мл) и получили твердое желтое вещество (300 мг). ЬСМ8 (Е8, полож.): рассчитано для ^оН^СШЮу 560,2; найдено: 561,2, [М+Н]+.
Ή \МК (400 МГц, СОС13) δ 9.48 (б, 1=7.24 Гц, 1Н); 8.67 (б, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.13 (б, 1=2.54 Гц, 1Н); 7.18 (ί, 1=9.10 Гц, 4Н); 6.87 (б, 1=8.61 Гц, 4Н); 4.82 (к, 2Н); 4.77 (к, 2Н); 4.17-4.29 (т, 1Н); 3.91 (Щ, 1=11.74, 3.62 Гц, 2Н); 3.81 (к, 3Н); 3.80 (к, 3Н); 3.55 (16, 1=11.25, 1.96 Гц, 2Н); 2.52 (к, 3Н); 1.96 (Ьг. к., 2Н); 1.33-1.48 (т, 2Н).
Этап 2. 4-(5-Хлор-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
- 144 019700
Раствор 4-(5-хлор-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиридин-3-ил)-^№бис(4-метоксибензил)-6метил-1,3,5-триазин-2-амина (190 мг, 0,339 ммоль) в ТФК (5000 мкл, 64,9 ммоль) и Т!ОН (100 мкл, 1,126 ммоль) нагревали при 80°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали и перемешивали с насыщенным раствором NаНСО3 (10 мл) в течение 30 мин. Суспензию отфильтровали и промыли водой (2x5 мл). Полученное твердое вещество быстро промыли ДХМ (5 мл) и ЕЮАс (5 мл), получили продукт в виде твердого желтого вещества (68 мг). ЬСМЗ (Е8, полож.): рассчитано для С14Н17СШ6О: 320,1; найдено: 321,2, [М+Н]+.
!Н ΝΧ1Ρ (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 9.61 (б, 1=7.24 Гц, 1Н); 8.58 (б, 1=2.15 Гц, 1Н); 8.23 (б, 1=2.15 Гц, 1Н); 7.68 (б, 1=17.41 Гц, 2Н); 4.21 (Ьг. 8., 1Н); 3.88 (б, 1=11.54 Гц, 2Н); 3.47 (ΐ, 1=10.66 Гц, 2Н); 2.38 (8, 3Н);
1.92 (б., 1=11.932Н); 1.64 (ф 1=9.59 Гц, 2Н).
Пример 189. 4-(5-Хлор-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-№(2-метоксиэтил)6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
Этап 1. 4-Хлор-№(2-метоксиэтил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
2-Метоксиэтанамин (А1бпс11, 0,350 г, 4,66 ммоль) добавили к раствору 2,4-дихлор-6-метил-1,3,5триазина (0,80 г, 4,88 ммоль) в диоксане (10 мл). Выделилось тепло. Добавили основание Хюнига (1,0 мл, 5,73 ммоль) и перемешивали смесь в течение 5 мин. Смесь разделили между ДХМ (15 мл) и водой. Органическую фазу высушили над №ь8О4 и концентрировали. Полученное желтое маслянистое вещество очистили хроматографией на диоксиде кремния, используя ЕЮАс в гексане (20-80%), получили желаемый продукт в виде твердого желтого вещества (300 мг). ЬСМЗ (Е8, полож.): рассчитано для С7НцСШ4О: 202,1; найдено: 203,0, [М+Н]+.
!Н ΝΧ1Ρ (400 МГц, СОС13) δ 5.93 (Ьг. 8., 1Н); 3.60-3.70 (ш, 2Н); 3.49-3.58 (т, 2Н); 3.38 (8, 3Н); 2.42 (б, 3Н).
Этап 2. 4-(5-Хлор-2-фторпиридин-3-ил)-№(2-метоксиэтил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Смесь 4-хлор-№(2-метоксиэтил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (300 мг, 1,480 ммоль), 5-хлор-2фторпиридин-3-илбороновой кислоты (320 мг, 1,825 ммоль), ацетата калия (298 мг, 3,04 ммоль) и Атр1ю8 РбС12 (47 мг, 0,066 ммоль) в диоксане (10 мл) нагревали при 100°С под азотом. Через 6 ч смесь охладили до комнатной температуры и разделили между водой (10 мл) и ЕЮАс (20 мл). Органический слой высушили над №ь8О4 и концентрировали. Маслянистое вещество очистили хроматографией на диоксиде кремния, используя ЕЮАс в гексане (10-80%), получили продукт в виде твердого желтого вещества (130 мг). ЬСМЗ (Е8, полож.): рассчитано для С12Н13С1ЖЮ: 297,1; найдено: 298,1, [М+Н]+.
!Н ΝΧ1Ρ (400 МГц, СОС13) δ 8.55 (ббб, 1=16.24, 7.92, 2.64 Гц, 1Н); 8.27 (Ьг. 8., 1Н); 5.91 (Ьг. 8., 1Н); 3.72 (дшп, 1=5.62 Гц, 2Н); 3.59 (ΐ, 1=5.09 Гц, 2Н); 3.40 (28,3Н); 2.51 (28, 3Н).
Этап 3. 4-(5-Хлор-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-№(2-метоксиэтил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
Смесь 5-фтор-6-метоксипиридин-3-амина (Ашсйет, Нью-Джерси, США, 100 мг, 0,704 ммоль) и 4(5-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-№(2-метоксиэтил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (130 мг, 0,437 ммоль) в ТГФ (5 мл) охладили на ледяной бане и добавили ЫНМЭЗ (1,0М, 1500 мкл, 1,500 ммоль) под азотом. Через 5 мин убрали охлаждающую баню. Через 10 мин смесь нейтрализовали НС1 (5н., 0,3 мл), а затем разделили между ЕЮАс (20 мл) и водой (10 мл). Органический слой промыли водой (5 мл). Объединенные водные слои экстрагировали ЕЮАс (2x5 мл). Объединенные органические слои высушили над №ь8О4 и концентрировали. Полученное твердое вещество растерли с ЕЮАс (5 мл) и отфильтровали. Твердое желтое вещество промыли эфиром (2x3 мл) и получили желаемый продукт в виде желтого порошка (115 мг). ЬСМЗ (ЕЗ, полож.): рассчитано для С18Н19,С1ЖЮ2: 419,1; найдено: 420,2, [М+Н]+.
!Н ΝΧ1Ρ (400 МГц, б6-ЭМЗО) пи.Миге о! ге!атег8 δ 11.89, 11.67 (8, 1Н); 8.73 (бб, 1=6.75, 2.64 Гц, 1Н); 8.14-8.58 (ш, 4Н); 3.94 (28, 3Н); 3.46-3.65 (т, 4Н); 3.23, 3.29 (8, 3Н); 2.46, 2.47 (8, 3Н). 19Е ММК (377 МГц, с1..-1)Х18О) δ -139.65 (8); 139.26 (8).
Пример 190. 1-(5-(3-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)-3фенилмочевина
- 145 019700
Этап 1. трет-Бутил 5-нитропиридин-2-илкарбамат.
Раствор 5-нитропиридин-2-амина (АИпс11) (3,05 г, 21,9 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (Е1ика) (2,76 г, 26,4 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амина (Α1άπΕι) (0,272 г, 2,23 ммоль) в ДХМ (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавили ЕЮАс, собрали полученный осадок и промыли ДХМ. Фильтрат и промывочный раствор объединили и концентрировали, затем к осадку добавили ЕЮАс для получения дополнительного количества осадка. Осадки объединили и получили третбутил 5-нитропиридин-2-илкарбамат (3,52 г, выход 67%) в виде твердого желтого вещества.
'|| АМН (300 МГц, с1.-1)\18О) δ 10.70 (з, 1Н); 9.09 (ά, 1=2.19 Гц, 1Н); 8.54 (άά, 1=9.35, 2.63 Гц, 1Н); 8.02 (ά, 1=9.35 Гц, 1Н); 1.50 (з, 9Н).
Этап 2. трет-Бутил-5-аминопиридин-2-илкарбамат.
Смесь трет-бутил 5-нитропиридин-2-илкарбамата (3,76 г, 15,7 ммоль) и Ρά/С (Α1άπθι) (0,588 г, 5,52 ммоль) в Е1ОН (100 мл) вакуумировали и заполнили сосуд водородом (6 раз). Смесь гидрировали водородом под давлением при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь отфильтровали через подушку Целита® (диатомовая земля) (элюент:Е1ОН) и концентрировали, получили трет-бутил 5аминопиридин-2-илкарбамат (3,22 г, выход 98%) в виде твердого вещества кремового цвета.
'Н АМН (300 МГц, с1..-1)М8О) δ 9.06 (з, 1Н); 7.62 (ά, 1=1.75 Гц, 1Н); 7.40 (ά, 1=8.62 Гц, 1Н); 6.94 (άά, 1=8.70, 2.27 Гц, 1Н); 4.93 (з, 2Н); 1.44 (з, 9Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 210.2 (М+Н)+.
Этап 3. трет-Бутил 5-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2иламино)пиридин-2-илкарбамат.
4-(2-Фторпиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,150 г, 0,337 ммоль) и трет-бутил 5-аминопиридин-2-илкарбамат (0,0841 г, 0,402 ммоль) растворили в ТГФ (3 мл). Смесь охладили до 0°С и медленно добавили Ь1НМО8 (Асгоз) (1,4 мл, 1,4 ммоль). Темно-красную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разделили между насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл) и ЕЮАс (20 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио. Неочищенный продукт очистили силикагелевой колоночной хроматографией (25 г, элюент: ЕЮАс в гексанах 0-50%), получили трет-бутил 5-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2ил)пиридин-2-иламино)пиридин-2-илкарбамат (0,145 г, выход 68%) в виде твердого желтого вещества.
'|| АМН (300 МГц, СОСИ) δ 11.83 (з, 1Н); 8.76-8.87 (т, 1Н); 8.39-8.48 (т, 1Н); 8.25-8.34 (т, 1Н); 7.91-8.03 (т, 1Н); 7.76-7.87 (т, 1Н); 7.10-7.24 (т, 5Н); 6.86 (1, 1=7.09 Гц, 4Н); 6.70-6.81 (т, 1Н); 4.83 (Ьг. з., 4Н); 3.80 (ά, 1=5.70 Гц, 6Н); 2.58 (з, 3Н); 1.53 (з, 9Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 635.0 (М+Н)+.
Этап 4. N5-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ил)пиридин-
2.5- диамин.
Раствор трет-бутил 5-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2иламино)пиридин-2-илкарбамата (0,145 г, 0,228 ммоль) и ТФК (АШпсй) (1,0 мл, 13 ммоль) в ДХМ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разделили между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (40 мл) и ДХМ (20 мл). Водную фазу экстрагировали 25% 1РгОН в СНС13 + 1% Ν^Μ (2x40 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио. Неочищенный продукт очистили силикагелевой колоночной хроматографией (25 г, элюент: 1РгОН (с/10% ΝΉ^Ε) в СНС13 0-10%), получили Ν5-(3-(4(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ил)пиридин-2,5-диамин (0,116 г, 95%) в виде твердого оранжевого вещества.
'|| АМН (300 МГц, СОСЕ) δ 11.51 (з, 1Н); 8.80 (άά, 1=7.67, 1.53 Гц, 1Н); 8.18-8.33 (т, 1Н); 8.12 (ά, 1=1.75 Гц, 1Н); 7.78 (άά, 1=8.70, 2.27 Гц, 1Н); 7.19 (1, 1=8.84 Гц, 4Н); 6.85 (1, 1=8.84 Гц, 4Н); 6.70 (άά, 1=7.67, 4.75 Гц, 1Н); 6.50 (ά, 1=8.77 Гц, 1Н); 4.83 (ά, 1=6.58 Гц, 4Н); 4.26 (Ьг. з., 2Н); 3.69-3.91 (т, 6Н); 2.56 (з, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 535.1 (М+Н)+.
Этап 5. 1-(5-(3-(4-бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино) пиридин-2-ил)-3 -фенилмочевина.
Раствор N5-(3-(4-бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ил)пиридин-
2.5- диамина (0,150 г, 0,281 ммоль) и фенилизоцианата (Е1ика) (0,077 мл, 0,70 ммоль) в ТГФ (3 мл) пере
- 146 019700 мешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Полученное твердое вещество собрали фильтрацией, получили 1-(5-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино) пиридин-2-ил)-3-фенилмочевину (0,0707 г) в виде твердого желтого вещества. Фильтрат и промывочный раствор концентрировали и очистили силикагелевой хроматографией (25 г, элюент: ΕΐΟЛс в гексанах 030%), получили вторую партию продукта (0,0924 г). Общий выход составил 0,1631 г, 89%.
Ή ХМК (300 МГц, СЧМ'Ь) δ 11.83 (к, 1Н); 11.66 (Ьг. к., 1Н); 8.80-8.89 (т, 1Н); 8.41 (Ьг. к., 1Н); 8.278.36 (т, 1Н); 7.88-7.99 (т, 1Н); 7.62 (б, 1=8.18 Гц, 2Н); 7.31-7.41 (т, 3Н); 7.15-7.24 (т, 4Н); 7.03-7.12 (т, 1Н); 6.75-6.93 (т, 5Н); 6.64-6.73 (т, 1Н); 4.85 (Ьг. к., 4Н); 3.79 (б, 1=10.96 Гц, 6Н); 2.61 (к, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 654.0 (М+Н)+.
Этап 6. 1-(5-(3-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)-3фенилмочевина.
Раствор 1-(5-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино) пиридин-2-ил)-3-фенилмочевины (0,0707 г, 0,108 ммоль) и трифторметансульфоновой кислоты (ТСЧ) (0,02 мл, 0,225 ммоль) в 1 мл ТФК перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем нагрели до 50°С и перемешивали в течение 3 ч. Затем смесь нагревали при 75°С в течение ночи. Медленно добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия для погашения реакции, а полученный осадок собрали фильтрацией. Неочищенный продукт очистили препаративной ЖХВД с использованием колонки РНепотепех, Сепии ΝΧ 5 мкм С18 150х30 мм (10-90% СН;СХ с/0,1% ТФК/Н2О с/0,1% ТФК за 10 мин). Полученную фракцию концентрировали до сухости ш уасио. К остатку добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия и полученный желтый осадок собрали фильтрацией, промыли водой и высушили в вакуумной печи, получили 1-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино)пиридин-2ил)-3-фенилмочевину (0,0210 г, выход 47%) в виде твердого желтого вещества.
Ή ХЛ11К (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 11.87 (к, 1Н); 10.28 (Ьг. к., 1Н); 9.30 (к, 1Н); 8.71-8.84 (т, 2Н); 8.34 (бб, 1=4.60, 1.86 Гц, 1Н); 8.22 (бб, 1=9.00, 2.74 Гц, 1Н); 7.87 (Ьг. к., 1Н); 7.74 (Ьг. к., 1Н); 7.47-7.58 (т, 3Н); 7.31 (ΐ, 1=7.92 Гц, 2Н); 7.01 (ΐ, 1=7.43 Гц, 1Н); 6.92 (бб, 1=7.83, 4.69 Гц, 1Н); 2.44 (к, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 414.0 (М+Н)+.
Пример 191. 1 -(5-(3 -(4-Амино-6-метил- 1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)-3 -(3 фторфенил)мочевина
Этап 1. 1-(5-(3-(4-бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино) пиридин-2ил)-3 -(3 -фторфенил)мочевина.
Раствор Х5-(3-(4-бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ил)пиридин-
2,5-диамина (пример 190, этап 4, 0,156 г, 0,293 ммоль) и 3-фторфенил изоцианата (0,084 мл, 0,73 ммоль) в ТГФ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Полученный осадок собрали и получили 1-(5-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)-3-(3-фторфенил)мочевину (0,0707 г) в виде твердого желтого вещества. Фильтрат и промывочный раствор концентрировали и очистили силикагелевой хроматографией (25 г, элюент: ΕΐΟЛс в гексанах 0-30%), получили вторую партию продукта (0,1218 г). Общий выход составил 0,1925 г (98%).
Ή ХЛ11К (300 МГц, СЧ)СЧ;) δ 11.77-11.96 (т, 2Н); 8.80-8.93 (т, 1Н); 8.43 (Ьг. к., 1Н); 8.32 (Ьг. к., 1Н);
7.93 (Ьг. к., 1Н); 7.45-7.63 (т, 2Н); 7.27-7.35 (т, 2Н); 7.15-7.24 (т, 4Н); 6.66-6.95 (т, 7Н); 4.85 (Ьг. к., 4Н);
3.79 (б, 1=10.08 Гц, 6Н); 2.62 (к, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 672.0 (М+Н)+.
Этап 2. 1-(5-(3-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)-3-(3фторфенил)мочевина.
Раствор 1-(5-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино) пиридин-2-ил)-3-(3-фторфенил)мочевины (0,0824 г, 0,123 ммоль) и трифторметансульфоновой кислоты (ТСЧ) (0,02 мл, 0,225 ммоль) ТФК (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, при 50°С в течение 3 ч, затем при 75°С в течение ночи. Медленно добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия для погашения реакции, а полученный осадок собрали фильтрацией. Неочищенный продукт очистили препаративной ЖХВД с использованием колонки РНепотепех, Сетт ΝΧ 5 мкм С18 150х30 мм (10-90% СН3СХ с/0,1% ТФК/Н2О с/0,1% ТФК за 10 мин). Полученную фракцию концентрировали до сухости 1п уасио. К остатку добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия и полученный желтый осадок собрали фильтрацией, промыли водой и высушили, получили 1-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5триазин-2-ил)пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)-3-(3-фторфенил)мочевину (0,0305 г, выход 58%) в виде твердого желтого вещества.
Ή ХЛ11К (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 11.89 (к, 1Н); 10.49 (Ьг. к., 1Н); 9.38 (к, 1Н); 8.71-8.83 (т, 2Н); 8.298.39 (т, 1Н); 8.23 (бб, 1=9.00, 2.35 Гц, 1Н); 7.87 (Ьг. к., 1Н); 7.74 (Ьг. к., 1Н); 7.47-7.65 (т, 2Н); 7.34 (д,
- 147 019700
1=7.89 Гц, 1Η); 7.20 (й, 1=8.02 Гц, 1Η); 6.92 (йй, 1=7.63, 4.69 Гц, 1Η); 6.76-6.87 (т, 1Η); 2.44 (8, 3Η). т/ζ (Е8ф положительный ион) 432.0 (Μ+Η)+.
Пример 192. 1-(5-(3-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)-3изопропилмочевина
Этап 1. 1-(5-(3-(4-бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино) пиридин-2-ил)-3-изопропилмочевина.
Перемешанный раствор №-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ил)пиридин-2,5-диамина (пример 190, этап 4, 0,124 г, 0,233 ммоль) в ТГФ (2 мл) обработали 2изоцианатопропаном (А1йпсЬ) (0,046 мл, 0,465 ммоль) и перемешивали желтый раствор при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали, а неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией (25 г, элюент: ίΡιΌΗ (с/10% ΝΗ^Η) в ΕΗΕ13 0-7,5%), получили 1-(5-(3-(4-(бис(4метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)-3-изопропилмочевину (0,1044 г, выход 72%) в виде твердого желтого вещества.
!Н ΝΜΚ (300 МГц, СИС13) δ 11.74 (8, 1Η); 8.98-9.14 (т, 1Η); 8.83 (й, 1=7.75 Гц, 1Η); 8.35 (й, 1=1.75 Гц, 1Η); 8.24-8.33 (т, 1Η); 7.84 (йй, 1=8.77, 1.90 Гц, 1Η); 7.35 (8, 1Η); 7.20 (1, 1=8.33 Гц, 4Η); 6.86 (1, 1=7.38 Гц, 4Η); 6.77 (йй, 1=7.75, 4.82 Гц, 1Η); 6.65 (й, 1=8.77 Гц, 1Η); 4.84 (й, 1=4.97 Гц, 4 Η); 4.01-4.18 (т, 1Η);
3.80 (й, 1=7.31 Гц, 6Η); 2.60 (8, 3Η); 1.28 (й, 1=6.58 Гц, 6Η). т/ζ (Е8ф положительный ион) 620.0 (Μ+Η)+.
Этап 2. 1-(5-(3-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)-3 изопропилмочевина.
Перемешанный раствор 1 -(5-(3 -(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил- 1,3,5-триазин-2ил)пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)-3-изопропилмочевины (0,104 г, 0,168 ммоль) в ТФК (2 мл) обработали трифторметансульфоновой кислотой (ТО) (0,02 мл, 0,2 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 70°С в течение 2 ч. Затем добавили ТФК (2 мл) и трифторметансульфоновую кислоту (0,05 мл). Нагревание продолжали при 75°С еще в течение 2 ч. Смесь охладили до комнатной температуры и удалили некоторое количество ТФК ш тасио. Медленно добавили насыщенный раствор NаΗСΟ3 до прекращения выделения газа. Водную фазу экстрагировали 25% ίΡΛΗ в СЫС13 +1% ΝΗ^Η (3x10 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш тасио. Неочищенный продукт очистили силикагелевой колоночной хроматографией (25 г, элюент: ίΡΛΗ (с/10% ΝΗ^Η) в СЫС13 0-10%), получили 1-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2иламино)пиридин-2-ил)-3-изопропилмочевину (0,0312 г, выход 49%) в виде желтого порошка.
!Η ΝΜΚ (300 МГц, с1..-1)\18О) δ 11.77 (8, 1Η); 8.92 (8, 1Η); 8.77 (й, 1=7.75 Гц, 1Η); 8.65 (Ьг. 8., 1Η); 8.31 (Ьг. 8., 1Η); 8.10 (Ьг. 8., 1Η); 7.85 (Ьг. 8., 2Η); 7.71 (Ьг. 8., 1Η); 7.38 (й, 1=8.92 Гц, 1Η); 6.80-6.99 (т, 1Η); 3.77-3.91 (т, 1Η); 2.43 (8, 3Η); 1.15 (й, 1=6.28 Гц, 6Η). т/ζ (Е8ф положительный ион) 380.1 (Μ+Η)+.
Пример 193. К(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлорпиридин-2-иламино)пиридин-2ил)ацетамид
Этап 1. трет-Бутил 5-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5хлорпиридин-2-иламино)пиридин-2-илкарбамат.
Раствор 4-(5-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-Ы,Кбис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (0,723 г, 1,51 ммоль) и трет-бутил 5-аминопиридин-2-илкарбамата (пример 190, этап 2, 0,317 г, 1,52 ммоль) в ТГФ (5 мл) по каплям обработали Ε1ΗΜΌ8 (4,52 мл, 4,52 ммоль) при 0°С. Темно-красную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем добавили воду (0,2 мл) для погашения реакции. Реакционную смесь разделили между насыщенным водным раствором хлорида аммония (40 мл) и Е1ОАс (40 мл). Водную фазу экстрагировали Е1ОАс (20 мл). Объединенные органические фазы высушили над
- 148 019700 сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ίη матю. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (50 г, элюент: ΕίОΑс в гексанах 0-35%), получили трет-бутил 5-(3-(4-(бис(4метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлорпиридин-2-иламино)пиридин-2-илкарбамат (0,697 г, выход 69%) в виде желтой пены.
!Н ХМК (300 МГц, СИСЬ) δ 11.77 (δ, 1Н); 8.74 (ά, 1=2.34 Гц, 1Н); 8.39 (Ьг. δ., 1Н); 8.22 (δ, 1Н); 7.79-
7.94 (т, 2Н); 7.28 (Ьг. δ., 1Н); 7.19 (ί, 1=9.28 Гц, 4Н); 6.86 (άά, 1=8.18, 3.95 Гц, 4Н); 4.83 (ά, 1=11.55 Гц, 4Н);
3.80 (ά, 1=4.97 Гц, 6Н); 2.58 (δ, 3Н); 1.53 (δ, 9Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 669.2 (М+Н)+.
Этап 2. Ы5-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлорпиридин-2ил)пиридин-2,5-диамин.
Раствор трет-бутил 5-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлорпиридин-2-иламино)пиридин-2-илкарбамата (0,827 г, 1,24 ммоль) и ТФК (5,0 мл, 64,9 ммоль) в ДХМ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавили толуол (3 мл) и концентрировали смесь ίη матю. Осторожно добавили насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл). Водную фазу экстрагировали 25% ίΡιΌΜ в СНС13 + 1% ХН4ОН (2x50 мл). Объединенные органические фазы высушили на сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ίη матю, получили Ν5-(3-(4(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлорпиридин-2-ил)пиридин-2,5-диамин (0,664 г, выход 94%) в виде ярко-оранжевого твердого вещества.
!Н ХМК (300 МГц, СИСЬ) δ 11.46 (δ, 1Н); 8.72 (ά, 1=2.48 Гц, 1Н); 8.17 (ά, 1=2.34 Гц, 1Н); 8.06-8.13 (т, 1Н); 7.64-7.75 (т, 1Н); 7.18 (άά, 1=12.57, 8.48 Гц, 4Н); 6.86 (ί, 1=7.89 Гц, 4Н); 6.49 (ά, 1=8.77 Гц, 1Н);
4.83 (ά, 1=15.05 Гц, 4Н); 4.31 (Ьг. δ., 2Н); 3.80 (ά, 1=5.85 Гц, 6Н); 2.56 (δ, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 569.2 (М+Н)+.
Этап 3. Ы-(5-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлорпиридин-2иламино)пиридин-2-ил)ацетамид.
Раствор Ы5-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлорпиридин-2ил)пиридин-2,5-диамина (0,0551 г, 0,097 ммоль) и пиридина (0,05 мл, 0,618 ммоль) в ДМФ (2 мл) по каплям обработали уксусным ангидридом (АШпсЬ) (10,0 мкл, 0,107 ммоль) при 0°С. Оранжевый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали ίη матю для уменьшения объема растворителя примерно до 1 мл. Добавили воду (2 мл) и насыщенный солевой раствор (20 мл), водную фазу экстрагировали 25% ίΡιΌΜ в СНС13 + 1% ХН4ОН (2x20 мл). Объединенные органические фазы высушили на сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ίη матю, получили Ν-(5(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлорпиридин-2-иламино)пиридин-2ил)ацетамид (0,060 г, выход 100%) в виде желтого порошка.
!Н ХМК (300 МГц, СИСЬ) δ 11.88 (δ, 1Н); 8.75 (ά, 1=2.19 Гц, 1Н); 8.47 (δ, 1Н); 8.24 (ά, 1=2.34 Гц, 1Н); 8.06-8.16 (т, 1Н); 7.86-7.95 (т, 1Н); 7.83 (Ьг. δ., 1Н); 7.19 (ί, 1=8.48 Гц, 4Н); 6.87 (ά, 1=6.58 Гц, 4Н);
4.84 (ά, 1=10.96 Гц, 4Н); 3.80 (ά, 1=4.09 Гц, 6Н); 2.59 (δ, 3Н); 2.20 (δ, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 611.2 (М+Н)+.
Этап 4. Ы-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлорпиридин-2-иламино)пиридин-2-ил) ацетамид.
Раствор Ы-(5-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлорпиридин-2иламино)пиридин-2-ил)ацетамида (0,060 г, 0,098 ммоль) и трифторметансульфоновой кислоты (ΤΟΙ) (40 мкл, 0,450 ммоль) в ТФК (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем смесь перемешивали при 75°С в течение 2 ч. Большую часть ТФК удалили ίη матю, а затем поглотили остаток небольшим количеством ДХМ. Частями добавили твердый №1НСО3 до прекращения выделения газа. Добавили воду и полученное твердое вещество собрали фильтрацией. Неочищенный продукт очистили препаративной ЖХВД с использованием колонки ΡЬеηοтеηеx, Сети 5 мкм С18 100x30 мм (0-10% СН3СЫ с/0,1% ТФК/Н2О с/0,1% ТФК за 10 мин). Во фракциях, содержащих продукт, выпал осадок, который собрали фильтрацией и высушили в вакуумной печи, получили Ы-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5триазин-2-ил)-5-хлорпиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)ацетамид (0,0173 г, выход 36%) в виде твердого желтого вещества.
!Н ХМК (300 МГц, с1..-1)\18О) δ 11.87 (δ, 1Н); 10.43 (δ, 1Н); 8.67-8.78 (т, 2Н); 8.37 (Ьг. δ., 1Н); 8.158.24 (т, 1Н); 7.93-8.07 (т, 2Н); 7.84 (Ьг. δ., 1Н); 2.45 (δ, 3Н); 2.09 (δ, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 371.0 (М+Н)+.
Пример 194. Метил 5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлорпиридин-2-иламино)пиридин2-илкарбамат
С1
N N
- 149 019700
Раствор №-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлорпиридин-2ил)пиридин-2,5-диамина (пример 194, этап 2, 0,152 г, 0,266 ммоль) и Βί3Ν (0,111 мл, 0,799 ммоль) в ДХМ (3 мл) обработали метилхлорформиатом (А1бпс11) (0,025 мл, 0,319 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 дней, в течение которых количество растворителя сократилось за счет испарения. Осадок поглотили смесевым растворителем (1:1 ДХМ/ТГФ, 5 мл), а затем добавили Βί3Ν (0,5 мл) и метилхлорформиат (0,1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученное твердое вещество собрали и перенесли в колбу Эрленмейера при помощи ΜеОН и ДМСО. Добавили воду и обработали смесь ультразвуком. Полученное твердое оранжевое вещество собрали и нагревали эту смесь в ТФК (2 мл) в присутствии трифторметансульфоновой кислоты (ТС1) (0,2 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем при 60°С в течение ночи. Добавили твердый карбонат натрия до замедления выделения газа. Медленно добавили бикарбонат натрия до прекращения выделения газа. Полученное твердое вещество собрали фильтрацией. Неочищенный продукт очистили препаративной ЖХВД, используя колонку Рйепотепех, Сетт 5 мкм С18 100х30 мм (1-90% СН3С№ с/0,1% ТФК/Н2О с/0,1% ТФК за 15 мин). Фракции, содержащие продукт, собрали и лиофилизировали, получили оранжевое рыхлое вещество, которое поглотили водой, а полученный желтый осадок собрали, промыли водой и высушили, получили метил 5-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5хлорпиридин-2-иламино)пиридин-2-илкарбамат (0,0074 г, выход 7%) в виде твердого желтого вещества.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, С1..-1П18О) δ 11.84 (8, 1Н); 10.10 (8, 1Н); 8.74 (б, 1=2.74 Гц, 1Н); 8.64 (б, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.37 (б, 1=2.74 Гц, 1Н); 8.19 (бб, 1=9.00, 2.74 Гц, 1Н); 7.98 (Ьг. 8., 1Н); 7.82-7.90 (т, 1Н); 7.80 (б, 1=8.80 Гц, 1Н); 3.68 (8, 3Н); 2.45 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 386.9 (Μ+Н)4.
Пример 195. 1-(5-(3-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлорпиридин-2-иламино)пиридин-2ил)-3-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)мочевина
Этап 1. 1-(2-Метоксиэтокси)-4-нитробензол.
Перемешанный раствор 4-нитрофенола (Р1ика) (0,511 г, 3,67 ммоль) в ДМФ (10 мл) обработали 60% гидридом натрия (А1бпс11) (0,170 г, 4,25 ммоль), добавленным частями при 0°С. Желтую смесь перемешивали при этой температуре в течение 10 мин, затем по каплям добавили 2-бромэтилметиловый эфир (А1бпс11) (0,380 мл, 4,04 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 5 мин, нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 3,5 ч, а затем при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь перелили в смесь воды и льда (100 мл). Водную фазу экстрагировали Е1ОАс (2х70 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали 1п уасио, получили 1-(2-метоксиэтокси)-4-нитробензол (0,753 г, выход 105%) в виде грязноватобелого вещества.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ГОСТ) δ 8.16-8.25 (т, 2Н); 6.95-7.03 (т, 2Н); 4.17-4.26 (т, 2Н); 3.73-3.84 (т, 2Н); 3.46 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 198.1 (Μ+Н)4.
Этап 2. 4-(2-Метоксиэтокси)анилин.
Смесь 1-(2-метоксиэтокси)-4-нитробензола (0,724 г, 3,67 ммоль) и 10% Рб/С (А1бг1сН) (0,201 г, 1,89 ммоль) в Е1ОН (10 мл) вакуумировали и заполнили сосуд водородом (4 раза). Смесь гидрировали под давлением и комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь отфильтровали через подушку Целита® (диатомовая земля) (элюент:Е1ОН) и концентрировали. Неочищенный продукт очистили силикагелевой колоночной хроматографией (25 г, элюент: Е1ОАс в гексанах 0-60%), получили 4-(2метоксиэтокси)анилин (0,548 г, выход 89%) в виде прозрачного маслянистого вещества.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, СОС13) δ 6.73-6.82 (т, 2Н); 6.58-6.68 (т, 2Н); 4.01-4.08 (т, 2Н); 3.67-3.76 (т, 2Н); 3.29-3.52 (т, 5Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 168.1 (М+Н)4.
Этап 3. 4-Нитрофенил 4-(2-метоксиэтокси)фенилкарбамат.
Раствор 4-(2-метоксиэтокси)анилина (0,397 г, 2,37 ммоль) и пиридина (1 мл, 12,4 ммоль) в ДХМ (3 мл) обработали 4-нитрофенил хлорформиатом (А1бг1сН) (0,505 г, 2,51 ммоль), добавленным частями (экзотермическая реакция!). Бледно-желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь разделили между 0,5н. раствором НС1 (20 мл) и ДХМ (30 мл). Органическую фазу промыли 0,5н. раствором НС1 (30 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл), водой (30 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл). Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией (50 г, элюент: Е1ОАс в гексанах 10-50%), получили 4-нитрофенил 4-(2метоксиэтокси)фенилкарбамат (0,57 г, выход 72%) в виде грязновато-белого твердого вещества.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, СОС13) δ 8.25-8.32 (т, 2Н); 7.32-7.43 (т, 4Н); 6.87-6.97 (т, 3Н); 4.09-4.15 (т, 2Н); 3.72-3.79 (т, 2Н); 3.46 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 333.0 (М+Н)4.
- 150 019700
Этап 4. 1-(5-(3-(4-бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлорпиридин-2иламино)пиридин-2-ил)-3-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)мочевина.
Смесь №-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлорпиридин-2ил)пиридин-2,5-диамина (пример 4, этап 2, 0,158 г, 0,277 ммоль) и 4-нитрофенил 4-(2метоксиэтокси)фенилкарбамата (0,118 г, 0,354 ммоль) в ДХМ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Добавили ЕΐзN (0,20 мл), а затем 4-нитрофенил 4-(2-метоксиэтокси)фенилкарбамат (0,142 г, 0,428 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Желтое твердое вещество собрали и промыли ДХМ, получили 0,176 г неочищенного 1-(5-(3-(4(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлорпиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)-3(4-(2-метоксиэтокси)фенил)мочевины, которую использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 5. 1-(5-(3-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлорпиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)-3(4-(2-метоксиэтокси)фенил)мочевина.
Раствор 1 -(5-(3 -(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-ил)-5 -хлорпиридин-2иламино)пиридин-2-ил)-3-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)мочевины (0,176 г, 0,231 ммоль) и трифторметансульфоновой кислоты (0,020 мл, 0,231 ммоль) в ТФК (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем нагрели до 60°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры частями добавили твердый карбонат натрия до уменьшения выделения газа. К осадку добавили 25% 1РЮН в СНС13 (+1% NН4ΟН) и промыли органическую фазу раствором бикарбоната натрия. Материал не полностью растворился в органическом слое, поэтому органический слой, содержащий твердое вещество, высушили напрямую под вакуумом (без использования осушающего агента). Неочищенный продукт очистили препаративной ЖХВД, используя колонку РНепотепех, Сетп1 5 мкм С18 100x30 мм (1-90% ίΉ3ΟΝ с/0,1% ТФК/НЮ с/0,1% ТФК за 15 мин). Фракции, содержащие продукт, собрали и концентрировали ш уасио. Добавили бикарбонат натрия и собрали образовавшееся твердое вещество, получили 1-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлорпиридин-2-иламино)пиридин-2ил)-3-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)мочевину (0,0834 г, выход 69%) в виде твердого желтого вещества.
'Н ΝΜΚ (400 МГц, ά6-ΌΜ8Ο) δ 11.82 (Ьг. 8., 1Н); 10.10 (Ьг. 8., 1Н); 9.30 (Ьг. 8., 1Н); 8.62-8.86 (т, 2Н); 8.36 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.13 (Ьг. 8., 1Н); 7.96 (Ьг. 8., 1Н); 7.84 (Ьг. 8., 1Н); 7.51 (Ьг. 8., 1Н); 7.33-7.46 (т, 2Н); 6.90 (ά, 1=8.41 Гц, 2Н); 4.04 (Ьг. 8., 2Н); 3.64 (ά, 1=3.72 Гц, 2Н); 3.30 (ά, 1=5.87 Гц, 3Н); 2.44 (ά, 1=5.48 Гц, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 521.9 (Μ+Н)*
Пример 196. №(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)ацетамид
Этап 1. трет-Бутил 5-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-иламино)пиридин-2-илкарбамат.
□ 41^08 (Л1ά^^сН) (2,44 мл, 2,44 ммоль) по каплям добавили при 0°С к перемешанному раствору 4(2-(фтор-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-Ы,№бис(4-метоксибензил)-6метил-1,3,5-триазин-2-амина (0,507 г, 0,815 ммоль) и трет-бутил 5-аминопиридин-2-илкарбамата (0,204 г, 0,976 ммоль) в ТГФ (2 мл). Темно-красную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. По каплям добавили дополнительное количество □41^08 (1,6 мл, 1,6 ммоль) при 0°С и продолжали перемешивание еще 30 мин. Реакционную смесь погасили добавлением 0,3 мл насыщенного раствора ИН4С1. Реакционную смесь разделили между водой (40 мл) и ЕЮАс (40 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2x30 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (40 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией (100 г, элюент: 1РЮН (с/10% ЫНЮН) в СНС13 0-10%), получили трет-бутил 5-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-иламино)пиридин-2-илкарбамат (0,306 г, выход 46%).
'|| ΝΜΚ (400 МГц, СИСЬ δ 11.76 (8, 1Н); 8.71 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.42 (ά, 1=2.35 Гц, 1Н); 8.23 (ά, 1=2.35 Гц, 1Н); 7.94 (άά, 1=9.00, 2.54 Гц, 1Н); 7.83 (ά, 1=9.00 Гц, 1Н); 7.15-7.25 (т, 5Н); 6.86 (άά, 1=11.15, 8.61 Гц, 4Н); 4.83 (ά, 1=10.17 Гц, 4Н); 3.76-3.85 (т, 6Н); 3.50 (8, 2Н); 3.18 (Ьг. 8., 4Н); 2.71 (8, 3Н); 2.59 (8, 3Н); 2.55 (ΐ, 1=4.50 Гц, 4Н); 1.53 (8, 9Н).
Этап 2. №-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-метилсульфонил) пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиридин-2,5-диамин.
трет-Бутил 5-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсуль
- 151 019700 фонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-иламино)пиридин-2-илкарбамат (0,306 г, 0,377 ммоль) растворили в ДХМ (в целом 5 мл) в двух 20-мл сцинтилляционных пробирках. Добавили ТФК (в целом 2,5 мл) и перемешивали растворы при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционные смеси объединили и перелили в 20 мл насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали 25% 1РгОН в СНС13+1% МН4ОН (2х20 мл). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио. Неочищенный продукт очистили силикагелевой колоночной хроматографией (25 г, элюент: гРгОН (с/10% МН4ОН) в СНС13 0-20%), получили М5-(3-(4-(бис(4метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил) пиридин-2-ил)пиридин-2,5-диамин (0,221 г, выход 82%) в виде твердого желтого вещества.
Ή ММК (400 МГц, С1)С1;) δ 11.44 (Ьг. 8., 1Н); 8.69 (Ьг. 8., 1Н); 8.15-8.21 (т, 1Н); 8.12 (Ьг. 8., 1Н); 7.69-7.79 (т, 1Н); 7.21 (б, 1=8.61 Гц, 4Н); 6.85 (бб, 1=15.75, 8.51 Гц, 4Н); 6.49 (б, 1=8.80 Гц, 1Н); 4.83 (б, 1=15.85 Гц, 4Н); 4.27 (Ьг. 8., 2Н); 3.75-3.85 (т, 6Н); 3.48 (Ьг. 8., 2Н); 3.18 (Ьг. 8., 4Н); 2.68-2.76 (т, 3Н); 2.49-2.61 (т, 7Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 711.0 (М+Н)+.
Этап 3. М-(5-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-метилсульфонил) пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)ацетамид.
Уксусный ангидрид (А1бпсЬ) (0,13 мл, 1,4 ммоль) медленно добавили при 0°С к перемешанному раствору Ν5-(3 -(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-ил)-5 -((4-метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиридин-2,5-диамина (0,0864 г, 0,122 ммоль) и пиридина (0,60 мл, 7,4 ммоль) в ДМФ (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавили воду и собрали полученное твердое вещество фильтрацией, промыли водой и высушили на воздухе, получили М-(5-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-
1-ил)метил)пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)ацетамид (0,0857 г, выход 94%) в виде твердого желтого вещества.
Ή ММК (400 МГц, С1)С1;) δ 11.86 (8, 1Н); 8.72 (б, 1=2.15 Гц, 1Н); 8.51 (б, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.24 (б, 1=2.35 Гц, 1Н); 8.09 (8, 1Н); 7.96 (б, 1=2.15 Гц, 1Н); 7.91 (8, 1Н); 7.20 (бб, 1=8.22, 6.26 Гц, 4Н); 6.86 (1, 1=8.61 Гц, 4Н); 4.84 (б, 1=8.80 Гц, 4Н); 3.80 (б, 1=7.43 Гц, 6Н); 3.51 (8, 2Н); 3.18 (Ьг. 8., 4Н); 2.71 (8, 3Н); 2.60 (8, 3Н); 2.55 (1, 1=4.21 Гц, 4Н); 2.20 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 753.0 (М+Н)+.
Этап 4. М-(5-(3-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)ацетамид.
М-(5-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)ацетамид (0,0806 г, 0,107 ммоль) и трифторметаносульфоную кислоту (0,02 мл, 0,2 ммоль) растворили в ТФК (2 мл). Бледно-желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем смесь перемешивали при 65°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавили карбонат натрия, а затем водный раствор бикарбоната натрия. Полученное зеленоватое твердое вещество собрали, и неочищенный продукт очистили препаративной ЖХВД, используя колонку РЬепотепех, Сепии 5 мкм С18 100х30 мм (1-90% СН3СМ с/ 0,1% ТФК/Н2О с/0,1% ТФК за 10 мин). Фракции, содержащие продукт, собрали и концентрировали до сухости 1п уасио. Желтый осадок поглотили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и обработали ультразвуком. Полученное твердое желтое вещество собрали, промыли водой и высушили в вакуумной печи в течение ночи, получили М-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)ацетамид (0,0361 г, выход 66%).
Ή ММК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 11.90 (8, 1Н); 10.35 (8, 1Н); 8.74 (б, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.71 (б, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.21-8.28 (т, 2Н); 8.02 (б, 1=9.00 Гц, 1Н); 7.89 (Ьг. 8., 1Н); 7.74 (Ьг. 8., 1Н); 3.49 (8, 2Н); 3.10 (б, 1=4.50 Гц, 4Н); 2.86 (8, 3Н); 2.44 (8, 3Н); 2.07 (8, 3Н). 4 протона пиперазина скрыты под пиком воды и не могут быть интегрированы, т/ζ (Е81, положительный ион) 513.0 (М+Н)+.
Пример 197. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-6-(метилпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5триазин-2 -амин
Этап 1. 4-(2-Фтор-6-метилпиридин-3-ил)-М,М-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Смесь 2-фтор-6-пиколин-3-бороновой кислоты (А8упс1ет ЬаЬога1опе8, 1пс.) (430 мг, 2,77 ммоль), 4хлор-М,М-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (970 мг, 2,52 ммоль), ацетата калия (742 мг, 7,56 ммоль) и бис(ди-трет-бутил (4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(11) (А1бпс11) (89 мг, 0,126 ммоль) в 8 мл диоксана и 2 мл воды нагревали в микроволновом реакторе при 110°С в течение 30
- 152 019700 мин. Смесь разбавили ЕЮАс и промыли 1н. раствором №ЮН. Органический слой высушили и концентрировали. Остаток очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку КЫ1-8ер (12 г), элюируя градиентом 25-50% ЕЮАс в гексанах, получили 4-(2-фтор-6метилпиридин-3-ил)-Ы,Н-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (939 мг, 2,043 ммоль, выход 81%) в виде аморфного желтого вещества.
'Н \\1К (400 МГц, Й..-ПМ8О) δ 8.53 (1Н, т); 7.37 (1Н, ά, 1=6.5 Гц); 7.24 (4Н, άά, 1=8.6, 1.2 Гц); 6.89 (4Н, ΐ, 1=Гц); 4.75 ( 4Н, ά, 1=6.5 Гц); 3.74 (3Н, 8); 3.72 (δ, 3Н); 2.51 (3Н, δ); 2.45 (3Н, δ). т/ζ (ЕЗГ, положительный ион) 460 (М+Н)+.
Этап 2. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-6-метилпиридин-3-ил)-Ы,Н-бис(4-метоксибензил) -6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
Смесь 4-фтор-Ы,Н-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (286 мг, 0,776 ммоль) и 5фтор-6-метоксипиридин-3-амина (АшсНет, 1пс.) (199 мг, 1,397 ммоль) в ТГФ (6,0 мл) продули аргоном, охладили до 0°С и медленно обработали ЫНМОЗ (1,4 мл 1М раствора в ТГФ, 1,4 ммоль). Полученный раствор насыщенного пурпурного цвета перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем погасили насыщенным раствором НН4С1 и дважды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты высушили над Мд8О4, отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку К^1-8ер (12 г), элюируя градиентом 25-50% ЕЮАс в гексанах, получили указанное в заголовке соединение (120 мг, 26%) в виде твердого кристаллического желтого вещества.
'|| \\1К (400 МГц, с1.-1)\18О) δ 11.89 (1Н, δ); 8.68 (1Н, ά, 1 = 7.8 Гц); 8.18 (1Н, ά, 1 = 2.3 Гц); 8.13 (1Н, т); 7.23 (4Н, т); 6.89 (4Н, т); 6.81 (1Н, ά, 1 = 2.3 Гц); 4.80 (4Н, ά, 1 = 7.9 Гц); 3.93 (3Н, 8); 3.74 (3Н, 8); 3.70 (3Н, 8); 2.56 (3Н, 8); 2.43 (3Н, δ). т/ζ (ЕЗГ, положительный ион) 582 (М+Н)+.
Этап 3. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-6-(метилпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-
2-амин.
Раствор 4-(2-(5-фторпиридин-3-иламино)-6-метилпиридин-3-ил)-Ы,Н-бис(4-метоксибензил)-6метил-1,3,5-триазин-2-амина (118 мг, 0,214 ммоль) в 2 мл ТФК обработали 2 каплями трифликовой кислоты. Коричневый раствор нагревали на масляной бане при 80°С в течение 8 ч. Раствор концентрировали, а осадок перемешивали в 5 мл ЕЮАс и 2 мл 0,5н. раствора №ОН. Осажденное твердое вещество собрали фильтрацией, промыли 2х2 мл воды, а затем 2 мл ЕЮАс и 2х2 мл ДХМ. Твердое кристаллическое желтое вещество собрали и высушили в вакуумной печи при 40°С в течение 18 ч, получили 4-(2-(5фторпиридин-3-иламино)-6-метилпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (60 мг, 0,193 ммоль, выход 90%).
'Н \\1К (400 МГц, Й..-ПМ8О) δ 12.33 (1Н, δ); 8.66 (1Н, δ); 8.73 (1Н, ά, 1 = 8.2 Гц); 8.60 (1Н, ά, 1 = 12.9 Гц); 8.16 (1Н, δ); 7.90 (1Н, Ьг.); 7.75 (1Н, Ьг.); 6.91 (1Н, ά, 1 = 8.0 Гц); 2.48 (3Н, δ); 2.44 (3Н, δ). т/ζ (ЕЗГ, положительный ион) 312 (М+Н)+.
Пример 198. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
Этап 1. 4-((5-Бром-6-фторпиридин-2-ил)метил)морфолин.
Раствор 3-бром-2-фтор-6-метилпиридина (1,44 г, 7,58 ммоль) (\Уа1ег81оне Тес1то1оду) в тетрахлоруглероде (15 мл) обработали Ν-бромсукцинимидом (1,42 г, 7,96 ммоль) и перекисью дибензоила (174 мг, 0,785 ммоль) и нагревали на масляной бане при 80°С в течение 2 ч, когда по данным ЬСМ8 обнаружили смесь исходного материала, моно- и бис-бромированных продуктов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через пористую воронку. Фильтрат концентрировали, а полученное коричневое маслянистое вещество очистили на предварительно упакованной силикагелевой колонке К^1-8ер (40 г), элюируя градиентом 1-20% ЕЮАс в гексанах, получили густое маслянистое вещество, содержащее смесь исходного материала, моно- и бис-бромированных продуктов. Осадок растворили в 5 мл ДМФ при 0°С, обработали морфолином (0,715 мл, 8,21 ммоль) и карбонатом калия (1,1 г, 7,70 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 45 мин. Добавили ледяную воду (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Грязновато-белое твердое вещество отфильтровали, промыли 2х5 мл воды и собрали. Твердое вещество высушили в вакуумной печи при 40°С в течение 48 ч, получили 268 мг 4-((5-бром-6-фторпиридин-2-ил)метил)морфолина. Фильтрат перенесли в делительную
- 153 019700 воронку и экстрагировали 2x50 ЕЮАс. Раствор ЕЮАс промыли насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали. Осадок очистили на предварительно упакованной силикагелевой колонке Кеб1-8ер (40 г), элюируя градиентом 50-75% ЕЮАс в гексанах, получили 432 мг 4-((5-бром-6фторпиридин-2-ил)метил)морфолин.
'|| \МК (400 МГц, б6-ИМ8О) δ 8.26 (1Н, т); 7.36 (1Н, бб, 1 = 7.8, 1.4 Гц); 3.58 (4Н, ΐ, 1 = 4.3 Гц); 3.52 (2Н, δ); 2.41 (4Н, ΐ, 1 = 4.3 Гц), ш/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 275/277 (М+Н)+.
Этап 2. 4-(2-Фтор-6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин.
Смесь 4-((5-бром-6-фторпиридин-2-ил)метил)морфолина (277 мг, 1,007 ммоль), 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия хлорида (49,3 мг, 0,060 ммоль), бис(пинаколато)дибора (307 мг, 1,208 ммоль) и ацетата калия (198 мг, 2,014 ммоль) в 2 мл диоксана нагревали в микроволновом реакторе при 125°С в течение 20 мин. Добавили воду (0,7 мл), КОАс (100 мг), 4-хлор-N,N-бис(4метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (504 мг, 1,309 ммоль) и Αт-рНοδ (35 мг) и нагревали смесь в микроволновом реакторе при 102°С в течение 35 мин. Смесь разбавили 5 мл ЕЮАс и промыли 1 мл 0,5н. раствора NаОΗ. Слой ЕЮАс концентрировали и очистили хроматографией на предварительно упакованной силикагелевой колонке Кеб1-8ер (12 г), элюируя градиентом 50-75% ЕЮАс в гексанах, получили 4-(2-фтор-6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-Ίриазин-2амин (115 мг, выход 21%) в виде коричневого аморфного вещества.
'|| \МК (400 МГц, б6-ИМ8О) δ 8.60 (1Н, бб, 1 = 9.8, 1.8 Гц); 7.55 (1Н, б, 1 = 7.4 Гц); 7.24 (4Н, б, 1 = 8.2 Гц); 6.89 (4Н, ΐ, 1 = 8.1 Гц); 4.76 (4Н, б, 1 = 7.4 Гц); 3.74 (3Н, δ); 3.72 (3Н, δ); 3.60 ( 6Н, ш); 2.44 (7Н, ш). ш/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 545 (М+Н)+.
Этап 3. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)-6-метил1,3,5 -триазин-2 -амин.
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 197 (начиная с этапа 2), используя 4-(2-фтор-6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
'|| \МК (400 МГц, б6-ИМ8О) δ 12.00 (1Н, δ); 8.77 (1Н, б, 1 = 8.0 Гц); 8.52 (1Н, б, 1 = 11.2 Гц); 8.51 (1Н, δ); 7.87 (1Н, δ); 7.73 (1Н, δ); 7.01 (1Н, б, 1 = 8.0 Гц); 3.94 (3Н, δ); 3.63 (4Н, ш); 3.59 (2Н, δ); 2.48 (4Н, ш); 2.42 (3Н, δ). ш/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 427 (М+Н)+.
Пример 199. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-6-((2,2,2-трифторэтокси)метил)пиридин3 -ил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амин ρ
Этап 1. 3-Бром-2-фтор-6-((2,2,2-трифторэтокси)метил)пиридин.
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 198 (этап 1), используя 3-бром-2-фтор-6-метилпиридин (1,44 г, 7,58 ммоль) (^аΐе^δΐοηе Тесйпо1оду) и 2,2,2трифторэтанол.
'|| (400 МГц, б6-ИМ8О) δ 8.34 (1Н, ΐ, 1 = 8.5 Гц); 7.34 (1Н, б, 1 = 7.9 Гц); 4.69 (2Н, δ); 4.22 (2Н, ср 1 = 9.5 Гц), ш/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 288/290 (М+Н)+.
Этап 2. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-6-((2,2,2-трифторэтокси)метил)пиридин-3-ил)6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 198 (начиная с этапа 2), используя 3-бром-2-фтор-6-((2,2,2-трифторэтокси)метил)пиридин.
'|| \МК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 12.00 (1Н, δ); 8.83 (1Н, б, 1 = 8.0 Гц); 8.47 (1Н, б, 1 = 2.1 Гц); 8.41 (1Н, бб, 1 = 12.8, 2.2 Гц); 7.89 (1Н, Ьг.); 7.75 (1Н, Ьг.); 6.97 (1Н, б, 1 = 8.0 Гц); 4.74 (2Н, δ); 4.24 (2Н, д, 1 = 9.4 Гц); 3.93 (3Н, δ); 2.43 (3Н, δ). ш/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 440 (М+Н)+.
Пример 200. 4-(2-(5-Фторпиридин-3-иламино)-6-метилпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин
- 154 019700
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 197, исходя из 2-фтор-6-пиколин-3-бороновой кислоты (Аку^Ьет ЬаЬогаФпек, !пс.) и 3-амино-5-фторпиридина (Маίηχ δс^еη(^Πс).
Ή \МК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 12.33 (1Н, к); 8.66 (1Н, к); 8.73 (1Н, б, 1 = 8.2 Гц); 8.60 (1Н, б, 1 = 12.9 Гц); 8.16 (1Н, к); 7.90 (1Н, Ьг.); 7.75 (1Н, Ьг.); 6.91 (1Н, б, 1 = 8.0 Гц); 2.48 (3Н, к); 2.44 (3Н, к). т/ζ (Е8!, положительный ион) 312 (М+Н)+.
Пример 201. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3 -иламино)-5-(тиоморфолинометил)пиридин-3 -ил)-6-метил1,3,5 -триазин-2 -амин
Этап 1. 4-((6-Фторпиридин-3-ил)метил)тиоморфолин.
Раствор 5-(бромметил)-2-фторпиридина (3,61 г, 19,00 ммоль) в безводном ДМФ (22 мл) при 0°С обработали тиоморфолином (2,254 г, 21,85 ммоль) (ТС! Атепса) в 3 мл ДМФ и карбонатом калия (3,28 г, 23,75 ммоль). Суспензию медленно нагрели до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию погасили 30 мл ледяной воды, перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, собрали твердое вещество фильтрацией, промыли водой, а затем эфиром, получили 4-((6-фторпиридин-3-ил)метил)тиоморфолин (3,33 г, 15,69 ммоль, выход 83%) в виде грязноватобелого кристаллического вещества.
Ή \МК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 8.12 (к, 1Н); 7.89 (Щ, 1 = 8.20, 2.2 Гц, 1Н); 7.14 (бб, 1 = 8.10, 2.80 Гц, 1Н); 3.53 (к, 2Н); 2.63-2.59 (Ьг. 8Н). т/ζ (Е8!, положительный ион) 213 (М+Н)+.
Этап 2. 2-Фтор-5-(тиоморфолинометил)пиридин-3-илбороновая кислота.
Раствор дииизопропиламина (0,767 мл, 5,43 ммоль) в 2 мл ТГФ при -40°С обработали нбутиллитием (3,4 мл 1,6М раствора в гексанах, 5,43 ммоль) и перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Раствор охладили до -78°С и по каплям, через канюлю обработали раствором 4-((6фторпиридин-3-ил)метил)тиоморфолина (922 мг, 4,34 ммоль) в ТГФ (2+2 мл) в течение 10 мин. Коричневую смесь перемешивали при -78°С в течение 90 мин, затем по каплям, через шприц обработали раствором триизопропилбората (1,49 мл, 6,51 ммоль) в ТГФ (1 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Охлаждающую баню убрали и оставили реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры. Смесь погасили 1,0н. раствором №ОН (5 мл) и перемешивали еще 30 мин. Смесь перенесли в делительную воронку и экстрагировали 5 мл эфира. Эфирный слой отбросили, а водный слой осторожно подкислили 2,5н. водным раствором НС1 до кислой среды (рН около 4-5), полученную мутную смесь разбавили ЕЮАс (50 мл). Отделенный водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x15 мл), объединенные органические экстраты промыли насыщенным солевым раствором, высушили (Nа2δО4), отфильтровали и концентрировали, получили 2-фтор-5-(тиоморфолинометил)пиридин-3-илбороновую кислоту (790 мг, 3,08 ммоль, выход 71,0%) в виде грязновато-белого кристаллического вещества.
Ή \МК (400 МГц, б4-МеОН) δ 8.11 (1Н, б, 1 = 2.5 Гц); 8.00 (1Н, бб, 1 = 8.0, 2.5 Гц); 3.75 (2Н, к.); 2.91 (4Н, т); 2.73 (4Н, Ьг. к.). т/ζ (Е8!, положительный ион) 257 (М+Н)+.
Этап 3. 4-(2-Фтор-5-(тиоморфолинометил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин.
Смесь 4-хлор-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (312 мг, 0,811 ммоль), 2фтор-5-(тиоморфолинометил)пиридин-3-илбороновой кислоты (249 мг, 0,973 ммоль), Ат-рЬок (40 мг, 0,057 ммоль) и ацетата калия (239 мг, 2,432 ммоль) в ЕЮАс (3,5 мл) и воде (1,5 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 30 мин. Смесь разделили между ЕЮАс (20 мл) и 1н. раствором №1ОН (3 мл). Отделенный слой ЕЮАс промыли насыщенным солевым раствором, концентрировали и очистили хроматографией на предварительно упакованной силикагелевой колонке Кеб1-8ер (40 г), элюируя градиентом 30-70% ЕЮАс в гексанах, получили 4-(2-фтор-5-(тиоморфолинометил)пиридин-3-ил)N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-Ίриазин-2-амина (306 мг, выход 67,3%) в виде желтого вязкого
- 155 019700 маслянистого вещества.
Ή \\1В (400 МГц) δ 8.47 (бб, 1 = 9.3, 1.9 Гц, 1Н); 8.28 (к, 1Н); 7.24 (б, 1 = 8.4 Гц, 4Н); 6.90 (1, 1 = 8.5 Гц, 4Н); 4.76 (б, 1 = 4.9 Гц, 4Н); 3.74 (к, 3Н); 3.73 (к, 3Н); 3.60 (к, 2Н); 2.66-2.58 (т, 8Н); 2.47 (к, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 561 (М+Н)+.
Этап 4. N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-(тиоморфолинометил) пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
Раствор 4-(2-фтор-5-(тиоморфолинометил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина (390 мг, 0,696 ммоль) и 6-метоксипиридин-3-амина (130 мг, 1,043 ммоль) в 3 мл ТГФ при 0°С обработали ЫНМЭ8 (2,08 мл 1,0М раствора в ТГФ, 2,08 ммоль).
После перемешивания при 0°С в течение 10 мин смесь погасили насыщенным раствором ИН4С1 и экстрагировали Е1ОАс. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали. Коричневый осадок перемешивали с 30 мл Е1ОАс. Твердое вещество собрали фильтрацией и промыли 5 мл Е1ОАс. Желтое кристаллическое вещество высушили в вакуумной печи при 45°С в течение 18 ч и получили указанное в заголовке соединение (403 мг, выход 87%).
Ή \\1В (400 МГц, б6-ИМ8О) δ 11.50 (к, 1Н); 8.65 (б, 1 = 2.3 Гц, 1Н); 8.30 (б, 1 = 2.6 Гц, 1Н); 8.17 (к, 1Н); 7.88 (бб, 1 = 8.3, 2.7 Гц, 1Н); 7.25 (т, 4Н); 6.91 (т, 4Н); 6.75 (б, 1 = 8.8 Гц, 1Н); 4.85 (к, 2Н); 4.80 (к, 2Н); 3.82 (к, 3Н); 3.74 (к, 3Н); 3.70 (к, 3Н); 3.46 (к, 2Н); 3.31 (Ьг., 4Н); 2.60 (т, 4Н); 2.56 (к, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 665 (М+Н)+.
Этап 5. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(тиоморфолинометил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин.
Раствор N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(тиоморфолинометил) пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (86 мг, 0,129 ммоль) в 2 мл ТФК обработали 2 каплями трифликовой кислоты. Коричневый раствор нагревали на масляной бане при 80°С в течение 5 ч. Летучие вещества удалили, а темный осадок подщелачивали 1н. раствором №ОН и дважды экстрагировали Е1ОАс, а затем один раз ДХМ. Объединенные органические экстракты концентрировали и очистили на предварительно упакованной силикагелевой колонке Иеб1-8ер (12 г), элюируя градиентом 2-6% МеОН в ДХМ, получили 4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(тиоморфолинометил)пиридин-3-ил)-6-метил1,3,5-триазин-2-амин (30 мг, выход 55%) в виде оранжевого кристаллического вещества.
Ή \\1В (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 11.75 (1Н, к); 8.68 (1Н, б, 1 = 2.4 Гц); 8.54 (1Н, б, 1 = 2.7 Гц); 8.18 (1Н, б, 1 = 2.5 Гц); 8.16 (1Н, б 1 = 2.9 Гц); 7.87 (1Н, Ьг. к); 7.73 (1Н, Ьг. к); 6.82 (1Н, б, 1 = 9.0 Гц); 3.84 (3Н, к); 3.46 (2Н, к); 2.67-2.60 (8Н, т); 2.44 (3Н, к). т/ζ (Е81, положительный ион) 425 (М+Н)+.
Пример 202. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-сульфоксидморфолинометил)пиридин-3-ил)6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
Этап 1. N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-сульфоксидморфолинометил)пиридин-3 -ил)-6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
Раствор N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(тиоморфолинометил) пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (100 мг, 0,150 ммоль) в 0,5 мл ДХМ и 0,25 мл ТФК при 0°С по каплям обработали раствором РТЕА (полученным добавлением 0,3 мл перекиси водорода (30% вес.) (17 мг, 0,15 ммоль) к 0,47 мл ТФК). После перемешивания при 0-5°С в течение 30 мин смесь разбавили ДХМ, промыли 1н. раствором №1ОН, а затем насыщенным солевым раствором. Слой ДХМ высушили и концентрировали. Остаток очистили хроматографией на предварительно упакованной силикагелевой колонке Иеб1-8ер (12 г), элюируя градиентом 2-10% МеОН в ДХМ, получили указанное в заголовке соединение (66 мг, выход 64%) в виде коричневого аморфного вещества.
Ή \\1В (400 МГц, б6-ИМ8О) δ 11.50 (к, 1Н); 8.67 (б, 1=2.1 Гц, 1Н); 8.30 (б, 1 = 2.7 Гц, 1Н); 8.21 (б, 1= 2.7 Гц, 1Н); 7.87 (бб, 1 = 8.8, 2.8 Гц, 1Н); 7.25 (т, 4Н); 6.90 (т, 4Н); 6.75 (б, 1 = 8.8 Гц, 1Н); 4.84 (к, 2Н); 4.80 (к, 2Н); 3.82 (к, 3Н); 3.74 (к, 3Н); 3.70 (к, 3Н); 3.53 (к, 2Н); 2.86 (т, 4Н); 2.60 (т, 4Н); 2.56 (к, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 681 (М+Н)+.
Этап 2. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-сульфоксидморфолинометил)пиридин-3-ил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
Раствор N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-сульфоксидморфолинометил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (66 мг, 0,097 ммоль) в 2 мл ТФК обработали 2 каплями трифликовой кислоты. Коричневый раствор нагревали на масляной бане при 80°С в течение 5 ч. Летучие вещества удалили при пониженном давлении. Темный осадок обработали 1н. раствором №1ОН и
- 156 019700 экстрагировали ДХМ (2x10 мл), а затем Е!ОАс (10 мл). Объединенные органические экстракты высушили и концентрировали. Осадок очистили хроматографией на предварительно упакованной силикагелевой колонке Кеб1-8ер (12 г), элюируя градиентом 2-10% МеОН в ДХМ, получили указанное в заголовке соединение (20 мг, выход 47%) в виде желтого кристаллического вещества.
'|| КМК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 11.76 (1Н, к); 8.71 (1Н, б, 1 = 2.3 Гц); 8.54 (1Н, б, 1 = 2.5 Гц); 8.22 (1Н, б, 1 = 2.3 Гц); 8.18(1Н, т); 7.88 (1Н, Ьг. к); 7.73 (1Н, Ьг. к); 6.82 (1Н, б, 1 = 8.8 Гц); 3.84 (3Н, к); 3.53 (2Н, к); 2.87 (4Н, т); 2.74 (2Н, т); 2.67 (2Н, т); 2.44 (3Н, к). т/ζ (Е81, положительный ион) 441 (М+Н)+.
Пример 203. Ы-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-2-ил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-амин
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 197 (начиная с этапа 2), используя 4-(2-фтор-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-N,Nбис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (388 мг, 0,624 ммоль) и 3-метил-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-6-амин (Абек1к) в качестве исходных веществ.
'|| КМК (400 МГц, б6-ИМ8О) δ 12.00 (к, 1Н); 8.73 (б, 1 = 2.3 Гц, 1Н); 8.67 (т, 2Н); 8.36 (к, 1Н); 8.26 (б, 1 = 2.5 Гц, 1Н); 7.93 (Ьг, 1Н); 7.74 (Ьг, 1Н); 3.84 (к, 3Н); 3.50 (к, 2Н); 3.111 (т, 4Н); 2.87 (к, 3Н); 2.482.49 (т, 4Н); 2.49 (т, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 510 (М+Н)+.
Пример 204. ((38)-1-(6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-3-пиридинил)3 -пирролидинил)метанол
Указанное в заголовке соединение синтезировали по такой же методике, как описано в примере 97, используя (8)-3-гидроксиметилпирролидин (А1бг1сЬ) вместо морфолина.
'Н КМК (400 МГц, б6-ИМ8О) δ 13.56 (Ьг. к., 1Н); 12.14 (Ьг. к., 1Н); 9.25 (Ьг. к., 1Н); 8.61 (б, 1=0.59 Гц, 1Н); 8.49 (Ьг. к., 1Н); 8.13 (Ьг. к., 1Н); 7.79 (Ьг. к., 1Н); 6.80 (бб, 1=8.51, 1.08 Гц, 1Н); 4.75 (Ьг. к., 1Н); 3.83 (к, 3Н); 3.41-3.53 (т, 6Н); 3.11 (!, 1=7.82 Гц, 1Н); 2.84 (б, 1=0.59 Гц, 3Н); 2.08 (Ьг. к., 1Н); 1.77 (б!, 1=13.35, 6.72 Гц, 1Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 433.48 (М+Н)+.
Пример 205. (38)-1-(6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-3-пиридинил)3 -пирролидинол
Указанное в заголовке соединение синтезировали по такой же методике, как описано в примере 97, используя (К)-(+)-3-пирролидинол (А1бг1сЬ) вместо морфолина.
'Н КМК (400 МГц, б6-ИМ8О) δ 13.56 (Ьг. к., 1Н); 12.11 (Ьг. к., 1Н); 9.25 (к, 1Н); 8.61 (к, 1Н); 8.49 (Ьг. к., 1Н); 8.15 (б, 1=9.19 Гц, 1Н); 7.80 (Ьг. к., 1Н); 6.80 (б, 1=0.39 Гц, 1Н); 4.99 (б, 1=0.39 Гц, 1Н); 4.46 (Ьг. к., 1Н); 3.83 (к, 3Н); 3.30-3.54 (т, 4Н); 3.16 (б, 1=9.98 Гц, 1Н); 2.84-2.85 (Ьг. к., 3Н); 2.06-2.16 (т, 1Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 419.2 (М+Н)+.
Пример 206. (3К)-1-(6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-3-пиридинил)-
3-пирролидинол
- 157 019700
Указанное в заголовке соединение синтезировали по такой же методике, как описано в примере 97, используя (8)-3-гидроксипирролидин (Α16ήΛ) вместо морфолина.
'|| ΝΜΚ (400 МГц, с1.-1)\18О) δ 13.55 (8, 1Н); 12.10 (8, 1Н); 9.25 (6, 1=2.74 Гц, 1Н); 8.61 (8, 1Н); 8.49 (6, 1=1.17 Гц, 1Н); 8.15 (66, 1=8.51, 2.64 Гц, 1Н); 7.81 (Ьг. 8., 1Н); 6.79 (6, 1=8.80 Гц, 1Н); 4.99 (6, 1=4.11 Гц, 1Н); 4.45 (6, 1=1.56 Гц, 1Н); 3.83 (8, 3Н); 3.50 (66, 1=9.88, 5.38 Гц, 1Н); 3.29-3.45 (ш, 2Н); 3.17 (6, 1=1.17 Гц, 1Н); 2.85 (8, 3Н); 2.09-2.16 (ш, 1Н); 1.88-1.97 (ш, 1Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 419.2 (Μ+Н)4.
Пример 207. трет-Бутил 4-((5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(2метоксипиримидин-5 -иламино)пиридин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -карбоксилат
Раствор трет-бутил 4-((5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-фторпиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (0,500 г, 0,777 ммоль) и 2-метоксипиримидин-5-амина (0,117 г, 0,932 ммоль) (ΑСΕ8 ΡНΑΚΜΑ) в тетрагидрофуране (10 мл, 123 ммоль) перемешивали при 0°С и через шприц по каплям обработали лития бис(триметилсилил)амидом (1,0М раствор в тетрагидрофуране; 2,330 мл, 2,330 ммоль). Раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Раствор погасили водой (10 мл) и разбавили водой (15 мл) и ΕΐОΑс (100 мл). Органический слой отделили и высушили над №28О4, отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили 4-((5-(4-бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5триазин-2-ил)-6-(2-метоксипиримидин-5-иламино)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (0,420 мг, 0,561 ммоль, выход 72%). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 749,4 (М+Н)+.
Пример 208. к№бис(4-метоксибензил)-4-(2-(2-метоксипиримидин-5-иламино)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)метил)пиридин-3 -ил)-6 -метил-1,3,5 -триазин-2-амин
ТФК (4,00 мл, 51,9 ммоль) медленно добавили к охлажденному на ледяной бане перемешанному раствору трет-бутил 4-((5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(2-метоксипиримидин-5-иламино)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (413 мг, 0,551 ммоль) в дихлорметане (5,00 мл, 78 ммоль) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали под вакуумом для удаления как можно большего количества ТФК. Вязкий остаток поглотили дихлорметаном (5,00 мл), к которому медленно добавили триэтиламин (0,384 мл, 2,76 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,129 мл, 1,654 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч, а
- 158 019700 затем концентрировали. Неочищенный продукт разделили между 1н. раствором №1ОН(ас.|) и дихлорметаном (20 мл каждого), отделенный водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над №ь8О4 и концентрировали, получили неочищенный продукт, который очистили колоночной флэш-хроматографией (система 18СО СотЫПа811. от чистого ДХМ до 3% МеОН в ДХМ ο/Ν^), получили Н»бис(4-метоксибензил)-4(2-(2-метоксипиримидин-5-иламино)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-6метил-1,3,5-триазин-2-амин (277 мг, 0,381 ммоль, выход 69,1%) в виде коричневой пены, т/ζ (Е81, положительный ион) 727,2 (М+Н)+.
Пример 209. 4-(2-(2-Метоксипиримидин-5-иламино)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амин
Смесь ^№бис(4-метоксибензил)-4-(2-(2-метоксипиримидин-5-иламино)-5-((4-(метилсульфонил) пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (301 мг, 0,414 ммоль) в трифторуксусной кислоте (638 мкл, 8,28 ммоль) обработали парой капель трифторметансульфоновой кислоты и нагревали смесь при 80°С в течение ночи. После охлаждения смесь концентрировали, осадок растворили в 5% (2М Ν^ в МеОН)/ДХМ (5 мл) и адсорбировали неочищенный продукт на пробке силикагеля, очистили хроматографией на предварительно упакованной силикагелевой колонке КсО|-8ср (чистый ДХМ^ 3% МеОН в ДХМ). Выделенное твердое желтое вещество растворили в ДМСО и очистили препаративной обращенно-фазовой ЖХВД (от 10% МеСN в Н2О до 100% МеСN с/0,1% (об./об.) ТФК). Фракцию с продуктом подщелочили насыщенным раствором №1НСО3(ас|), экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл), а объединенные органические слои высушили над №ь8О+ отфильтровали и концентрировали, получили 4-(2-(2-метоксипиримидин-5-иламино)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (65 мг, 0,134 ммоль, выход 32,3%) в виде твердого ярко-желтого вещества.
!Н МИВ (400 МГц, О6-ЭМ8О) δ 11.78 (8, 1Н); 9.03 (8, 2Н); 8.73 (ά, 1=1.56 Гц, 1Н); 8.23 (ά, 1=1.76 Гц, 1Н); 7.91 (ьг. 8., 1Н); 7.75 (ьг. 8., 1Н); 3.91 (8, 3Н); 3.50 (8, 2Н); 3.11 (ьг. 8., 4Н); 2.86 (8, 3Н); 2.46-2.49 (т, 4Н); 2.44 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 486.8 (М+Н)+.
Пример 210. 4-((5-(4-бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3пиридинил)амино)-3-пиридинил)метил)-^№диметил-1-пиперазинсульфонамид
0=3=0 I
Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как описано в примере 85, этап 2, используя диметилсульфамоилхлорид (0,259 мл, 2,408 ммоль) (Л1ά^^сΗ) вместо метансульфонилхлорида. т/ζ (Е81, положительный ион) 755,3 (М+Н)+.
Пример 211. 4-((5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3пиридинил)метил)-^№диметил-1-пиперазинсульфонамид
Раствор 4-((5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3
- 159 019700 иламино)пиридин-3-ил)метил)-N,N-диметилпиперазин-1-сульфонамида (0,210 г, 0,278 ммоль) в трифторуксусной кислоте (5 мл, 67,3 ммоль) и трифторметансульфоновой кислоте (0,2 мл, 0,278 ммоль) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Темный раствор охладили до комнатной температуры и концентрировали до суспензии. Суспензию нейтрализовали до рН 8 водным раствором ΝηΜΌ^ Осадок растворили в смеси ДХМ/МеОН и адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией на предварительно упакованной силикагелевой колонке КЩ1-8ер (40 г), элюируя градиентом от 5 до 10% 2М раствора NН3-ΜеΟН в СН2С12, получили 4-((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3-ил)метил)-N,N-диметилпиперазин-1-сульфонамид (0,110 г, 0,214 ммоль, выход 77%).
'|| АМН (400 МГц, сН-1)М8О) δ 11.75 (з, 1Н); 8.70 (ά, 1=2.15 Гц, 1Н); 8.55 (ά, 1=0.39 Гц, 1Н); 8.19 (ά, 1=2.54 Гц, 2Н); 8.17 (άά, 1=8.90, 2.84 Гц, 1Н); 7.86 (ά, 1=0.98 Гц, 1Н); 7.71 (ά, 1=1.76 Гц, 1Н); 6.82 (ά, 1=8.80 Гц, 1Н); 3.84 (з, 3Н); 3.47 (з, 2Н); 3.31 (з, 2Н); 3.16 (ά, 1=4.89 Гц, 3Н); 2.75 (з, 6Н); 2.47 (з, 2Н); 2.44 (з, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 515.2 (М+Н)+.
Пример 212. (5-(4-бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3пиридинил)амино)-3-пиридинил)метанол он
Суспензию 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)никотинальдегида (1,0 г, 1,731 ммоль) в дихлорметане (20 мл, 306 ммоль) и метаноле (20 мл, 494 ммоль) перемешивали при 0°С и обработали порциями порошка борогидрида натрия (АИпсН) (0,211 г, 5,57 ммоль). Полученную суспензию нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь обработали насыщенным раствором Ν^Ο (10 мл), разбавили водой (40 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Объединенные органические экстракты высушили над №28О4, отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили (5-(4-бис(4-метоксибензил)амино)-6метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)метанол (0,850 г, 1,466 ммоль, выход 85%). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 580,2 (М+Н)+.
Пример 213. (5-(4-(бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин3 -иламино)пиридин-3 -ил)метил метансульфонат
Суспензию 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3-ил)метанола (1,0 г, 1,725 ммоль) в дихлорметане (25 мл, 1,725 ммоль) перемешивали при 0°С и обработали одной порцией триэтиламина (1,092 мл, 7,85 ммоль) и метансульфонилхлорида (0,497 мл, 6,42 ммоль). Полученный раствор перемешивали под азотом в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавили дихлорметном (10 мл) и обработали водой (10 мл). Слои отделили, экстрагировали водный слой дихлорметаном (2x50 мл) и высушили над №28О4, отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили (5-(4-бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3-ил)метил метансульфонат (0,935 г, 1,422 ммоль, выход 82%). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 658.2 (М+Н)+.
Пример 214. 1-((5-(4-(бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3 -иламино)пиридин-3 -ил)метил)пиперидин-4-ол
- 160 019700
Суспензию 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3-ил)метил метансульфоната (0,510 г, 0,775 ммоль), 4-гидроксипиперидина (0,254 г, 2,51 ммоль) и триэтиламина (0,491 мл, 3,53 ммоль) в дихлорметане (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x25 мл). Объединенные органические экстракты высушили над Μд8Ο4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией на предварительно упакованной силикагелевой колонке Яей|-8ер (40 г), элюируя градиентом от 5 до 20% 2М раствора NΗ3·ΜеΟΗ в СЩСр, получили 1-((5-(4-бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)метил)пиперидин-4-ол (0,385 г, 0,581 ммоль, выход 74,9%). т/ζ (Е8ф положительный ион) 663,3 (М+Н)+.
Пример 215. 1 -((5-(4-Амино-6-метил- 1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3 -иламино)пиридин3 -ил)метил)пиперидин-4-ол
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 1-((5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)метил)пиперидин-4-ола (пример 213) по такой же методике, как описано в примере 209.
!Н ΝΜΚ (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 11.75 (8, 1Η); 8.68 (й, 1=0.78 Гц, 1Η); 8.54 (й, 1=2.74 Гц, 1Η); 8.18 (й, 1=2.74 Гц, 1Η); 8.16 (1, 1=2.35 Гц, 1Η); 7.87 (й, 1=1.37 Гц, 1Η); 7.71 (Ьг. 8., 1Η); 6.80-6.83 (й, 1=9.00 Гц, 1Η); 4.54 (й, 1=4.11 Гц, 1Η); 3.84 (8, 3Η); 3.38 (Ьг. 8., 3Η); 2.67 (йй, 1=4.60, 2.64 Гц, 2Η); 2.44 (8, 3Η); 1.99 (т, 2Η); 1.69 (й, 1=3.33 Гц, 2Η); 1.38 (й, 1=10.76 Гц, 2Η). т/ζ (Е8ф положительный ион) 423.2 (Μ+Η)+.
Пример 216. (Κ)-1-((5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3 -иламино)пиридин-3 -ил)метил)пирролидин-3 -ил)метанол он
Смесь 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)никотинальдегида (0,310 г, 0,537 ммоль) и (К)-пирролидин-3-ил-метанола (0,163 мл, 1,610 ммоль) в дихлорметане (0,035 мл, 0,537 ммоль) и метаноле (0,022 мл, 0,537 ммоль) обработали триацетоксиборогидридом натрия (0,341 г, 1,610 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенный продукт адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией на предварительно упакованной силикагелевой колонке Яей|-8ер (40 г), элюируя градиентом от 5 до 10% 2М раствора NΗ3·ΜеΟΗ в СЩС^, получили (Κ)-1-((5-(4-бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3 -иламино)пиридин-3 -ил)метил)пирролидин-3 -ил)метанол (0,188 г, 0,284 ммоль, выход 52,9%). т/ζ (Е8Е положительный ион) 663,2 (М+Н)+.
- 161 019700
Пример 217. (К)-1-((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3 -ил)метил)пирролидин-3 -ил)метанол
Указанное в заголовке соединение синтезировали из (К)-(1-((5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)метил)пирролидин-3ил)метанола (пример 216) по такой же методике, как описано в примере 209.
Ή ХМК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 11.83 (к, 1Н); 10.01-10.12 (бб, 1=5.28, 2.35 Гц, 1Н); 8.91 (бб, 1=5.28, 2.35 Гц, 1Н); 8.54 (бб, 1=2.54, 0.39 Гц, 1Н); 8.42 (бб, 1=3.72, 2.35 Гц, 1Н); 8.15 (бб, 1=8.90, 2.84 Гц, 1Н); 7.93 (б, 1=1.17 Гц, 1Н); 7.82 (б, 1=0.78 Гц, 1Н); 6.85 (б, 1=9.00 Гц, 1Н); 4.38 (бб, 1=6.85, 0.39 Гц, 2Н); 3.85 (к, 3 Н); 3.31-3.51 (т, 4Н); 3.07-3.29 (т, 2Н); 2.55-2.86 (т, 1Н); 2.44 (к, 3Н); 1.92-2.14 (т, 1Н); 1.61-1.82 (т, 1Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 423.2 (М+Н)+.
Пример 218. (8)-N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((3-метилморфолино)метил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин
Молекулярные сита 4 А добавили к смеси 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)никотинальгедида (0,300 г, 0,519 ммоль) и 3(8)-3-метилморфолина (0,158 мл, 1,558 ммоль) в толуоле (50 мл, 470 ммоль) и перемешивали смесь под Ν2 с дефлегматором в течение 3 ч. Смесь отфильтровали через Целит® (диатомовая земля) и концентрировали т уасио, получили желтое маслянистое вещество. Маслянистое вещество растворили в метаноле (50 мл, 1234 ммоль) при 0°С и перемешанный раствор обработали цианоборогидридом натрия (0,082 мл, 1,558 ммоль). Медленно добавили ледяную уксусную кислоту (0,500 мл, 8,66 ммоль). Смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь погасили 20% водным раствором №1ОН (5 мл) и водой (2 мл), экстрагировали ΕΏΑ^ высушили над К2СО3 и концентрировали 1п уасио. Неочищенный продукт адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией на предварительно упакованной силикагелевой колонке Кеб1-8ер (40 г), элюируя градиентом от 20 до 50% ΕΐΟΛс/гексан, получили (8)-N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((3метилморфолино)метил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,095 г, 0,143 ммоль, выход 27,6%). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 663,3 (М+Н)+.
Пример 219. (8)-4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((3-метилморфолино)метил)пиридин-3-ил)6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
Указанное в заголовке соединение синтезировали из (8)-N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(2-(6метоксипиридин-3 -иламино)-5-((3 -метилморфолино)метил)пиридин-3 -ил)-6-метил- 1,3,5-триазин-2амина по такой же методике, как описано в примере 209.
Ή ХАНК (400 МГц, С1)С1;) δ 11.71 (Ьг. к., 1 Н); 8.85 (Ьг. к., 1Н); 8.35 (бб, 1=2.35, 0.39 Гц, 1Н); 8.21 (б, 1=0.59 Гц, 1Н); 8.09 (б, 1=8.80 Гц, 1Н); 6.77 (б, 1=8.80 Гц, 1Н); 5.70 (Ьг. к., 2Н); 3.94 (к, 3Н); 3.64-3.84 (т, 3Н); 3.49 (к, 2Н); 2.62 (к, 1Н); 2.44 (к, 3Н); 1.24-1.26 (т, 3Н); 1.20-1.22 (к, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 423.2 (М+Н)+.
- 162 019700
Пример 220. 4-(5-Азетидин-1-илметил)-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил1,3,5 -триазин-2 -амин
Этап 1. 4-(5-(Азетидин-1-илметил)-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
5-(4-(бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино) никотинальдегид (228 мг, 0,395 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (125 мг, 0,592 ммоль) добавили к раствору азетидина гидрохлорида (А1бпс11, 8ΐ. Босщ, Миссури) (48,0 мг, 0,513 ммоль) в метаноле (2 мл), ДХМ (2 мл) и диизопропилэтиламине (103 мкл, 0,592 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавили дополнительное количество триацетоксиборогидрида натрия и продолжали перемешивание смеси при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и разбавили 150 мл ДХМ, поместили в делительную воронку, разделили водой, промыли 2 раза 50 мл раствором бикарбоната натрия (насыщенный, водный), разделили, разбавили небольшим количеством метанола для достижения прозрачности раствора, высушили над сульфатом натрия и концентрировали, получили 4-(5-(азетидин-1-илметил)-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (150 мг, выход 61,4%). ш/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 619.2 (М+Н)+.
Этап 2. 4-(5-Азетидин-1-илметил)-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин.
Раствор 4-(5-(азетидин-1-илметил)-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (150 мг, 0,242 ммоль) в ТФК (2424 мкл) обработали трифторметансульфоновой кислотой (63,5 мкл, 0,727 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и разбавили 100 мл ДХМ, поместили в делительную воронку, разделили раствором бикарбоната натрия (насыщенный, водный), два раза промыли 75 мл раствора бикарбоната натрия (насыщенный, водный), разделили, разбавили небольшим количеством метанола для достижения прозрачности раствора, высушили над сульфатом натрия и концентрировали, получили неочищенный продукт. Неочищенный продукт очистили флэш-хроматографией (силикагель), от 100% ДХМ до 8% 2М раствора аммиака в МеОН/ДХМ, получили 4-(5-(азетидин-1-илметил)-2-(6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (11 мг, выход 11,99%).
'|| (400 МГц, СОС1;) δ 11.75 (δ, 1Н); 8.90 (б, 1=2.35 Гц, 1Н); 8.37 (б, 1=2.74 Гц, 1Н); 8.17 (б,
1=2.35 Гц, 1Н); 8.08 (бб, 1=8.90, 2.64 Гц, 1Н); 6.77 (б, 1=8.80 Гц, 1Н); 3.94 (δ, 3Н); 3.76 (δ, 2Н); 3.53 (ΐ, 1=7.34 Гц, 4Н); 2.53 (δ, 3Н); 2.28 (дшп, 1=7.38 Гц, 2Н). ш/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 379.1 (М+Н)+.
Пример 221. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(пирролидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
Указанное в заголовке соединение синтезировали по такой же методике, как описано в примере 220, используя 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)никотинальдегид и пирролидин (А1бг1сН, 8ΐ. 01.0, Миссури).
'|| (400 МГц, СОС1;) δ 11.64 (δ, 1Н); 8.71 (б, 1=2.35 Гц, 1Н); 8.36 (б, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.20 (б,
1=2.35 Гц, 1Н); 8.13 (бб, 1=8.80, 2.74 Гц, 1Н); 6.76 (б, 1=8.80 Гц, 1Н); 6.33 (Ьг. δ., 2Н); 3.94 (δ, 3Н); 3.58 (δ, 2Н); 2.57 (Ьг. δ., 4Н); 2.54 (δ, 3Н); 1.80-1.90 (ш, 4Н). ш/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 392.9 (М+Н)+.
Пример 222. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-6-метил1,3,5 -триазин-2 -амин
о.
N N
- 163 019700
Указанное в заголовке соединение синтезировали по такой же методике, как описано в примере 220, используя 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)никотинальдегид (264 мг, 0,457 ммоль) и пиперидин (А1бпс11, 8!. Ьошк, Миссури) (67,7 мкл, 0,686 ммоль).
'|| КМК (400 МГц, СОС13) δ 11.64 (к, 1Н); 8.72 (б, 1=2.35 Гц, 1Н); 8.35 (б, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.21 (б, 1=2.35 Гц, 1Н); 8.14 (бб, 1=8.90, 2.84 Гц, 1Н); 6.77 (б, 1=9.00 Гц, 1Н); 5.56 (Ьг. к., 2Н); 3.94 (к, 3Н); 3.45 (к, 2Н); 2.56 (к, 3Н); 2.41 (Ьг. к., 3Н); 1.60 (б!, 1=10.95, 5.48 Гц, 5Н); 1.39-1.46 (т, 2Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 407.0 (М+Н)+.
Пример 223. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3 -иламино)-5 -((3 -(метилсульфонил)азетидин-1 -ил)метил)пиридин-3 -ил) -6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
Указанное в заголовке соединение синтезировали по такой же методике, как описано в примере 220, используя 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)никотинальдегид (0,200 г, 0,346 ммоль) и 3-(метилсульфонил)азетидин (РЬагтаВ1оск, СаггЬого, Северная Каролина) (0,070 г, 0,519 ммоль).
'|| КМК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 11.81 (к, 1Н); 8.88 (Ьг. к., 1Н); 8.54 (б, 1=2.74 Гц, 1Н); 8.38 (б, 1=1.76 Гц, 1Н); 8.13 (бб, 1=8.90, 2.64 Гц, 1Н); 7.77-7.94 (т, 2Н); 6.85 (б, 1=8.80 Гц, 1Н); 4.09-4.58 (т, 7Н); 3.85 (к, 3Н); 3.12 (к, 3Н); 2.44 (к, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 456.8 (М+Н)+.
Пример 224. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-((4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)метил) пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
Указанное в заголовке соединение синтезировали по такой же методике, как описано в примере 220, используя 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)никотинальдегид (0,200 г, 0,346 ммоль) и 4-(метилсульфонил)пиперидин (РЬагтаВ1оск, СаггЬого, Северная Каролина) (0,085 г, 0,519 ммоль).
'|| КМК (400 МГц, СОС13) δ 11.67 (к, 1Н); 8.71 (б, 1=2.15 Гц, 1Н); 8.36 (б, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.18 (б, 1=2.35 Гц, 1Н); 8.11 (бб, 1=9.00, 2.74 Гц, 1Н); 6.77 (б, 1=8.80 Гц, 1Н); 5.76 (к, 2Н); 3.94 (к, 3Н); 3.49 (к, 2Н); 3.10 (б, 1=11.35 Гц, 2Н); 2.80-2.86 (т, 4Н); 2.55 (к, 3Н); 2.00-2.18 (т, 4Н); 1.84-2.00 (т, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 484.9 (М+Н)+.
Пример 225. 2-((5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин3 -ил)метиламино)этанол
Указанное в заголовке соединение синтезировали по такой же методике, как описано в примере 220, используя 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)никотинальдегид (0,200 г, 0,346 ммоль) и этаноламин (А1бпс11, 8!. Ьошк, Миссури) (0,031 мкл, 0,519 ммоль).
'|| КМК (400 МГц, б6-ИМ8О) δ 11.79 (к, 1Н); 8.89 (б, 1=2.35 Гц, 1Н); 8.55 (б, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.34 (б, 1=2.35 Гц, 1Н); 8.13 (бб, 1=8.90, 2.64 Гц, 1Н); 7.74-7.93 (т, 1Н); 6.84 (б, 1=9.00 Гц, 1Н); 5.08 (Ьг. к., 1Н); 4.08 (к, 2Н); 3.82-3.88 (т, 3Н); 3.63 (μ, 1=4.96 Гц, 2Н); 2.95 (!, 1=5.09 Гц, 2Н); 2.44 (к, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 383.1 (М+Н)+.
Пример 226. (К)-2-((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3 -ил)метиламино)пропан- 1-ол
- 164 019700
Указанное в заголовке соединение синтезировали по такой же методике, как описано в примере 220, используя 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)никотинальдегид (0,230 г, 0,398 ммоль) и (Р)-2-аминопропанол (А1бпс11, 81. Ьош8, Миссури) (0,047 мкл, 0,597 ммоль).
Ή ΝΜΚ (400 МГц, С1..-1А18О) δ 11.82 (8, 1Н); 8.93 (б, 1=2.35 Гц, 1Н); 8.60-8.80 (т, 2Н); 8.56 (б, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.38 (б, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.13 (бб, 1=8.90, 2.84 Гц, 1Н); 7.76-7.95 (т, 2Н); 6.85 (б, 1=8.80 Гц, 1Н); 4.17 (1, 1=5.67 Гц, 2Н); 3.85 (8, 3Н); 3.50-3.56 (т, 2Н); 3.22-3.32 (т, 1Н); 2.44 (8, 3Н); 1.26 (б, 1=6.65 Гц, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 397.1 (Μ+Н)4.
Пример 227. 4-(5-((2-Метоксиэтиламино)метил)-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
Указанное в заголовке соединение синтезировали по такой же методике, как описано в примере 220, используя 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)никотинальдегид (0,24 г, 0,415 ммоль) и 2-метоксиэтанамин (А1бг1сН, 81. Ьош8, Миссури) (0,054 мкл, 0,623 ммоль).
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ГОСТ) δ 11.63 (8, 1Н); 8.78 (б, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.35 (б, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.24 (б, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.12 (бб, 1=8.80, 2.74 Гц, 1Н); 6.77 (б, 1=8.80 Гц, 1Н); 5.63 (8, 2Н); 3.94 (8, 3Н); 3.78 (8, 2Н); 3.52-3.57 (т, 2Н); 3.36 (8, 3Н); 2.80-2.86 (т, 2Н); 2.55 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 397.0 (Μ+Н)4.
Пример 228. (ΚАС)-4-(2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5 -((3 -(метилсульфонил)пирролидин-1 ил)метил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амин
Указанное в заголовке соединение синтезировали по такой же методике, как описано в примере 220, используя 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)никотинальдегид (0,23 г, 0,398 ммоль) и 3-(метилсульфонил)пирролидин (РйагтаВ1оск, СаггЬого, Северная Каролина) (0,089 г, 0,597 ммоль).
Ή ΝΜΚ (400 МГц, СОС1;) δ 11.63 (8, 1Н); 8.73 (б, 1=2.35 Гц, 1Н); 8.36 (б, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.21 (б, 1=2.15 Гц, 1Н); 8.10 (бб, 1=8.80, 2.74 Гц, 1Н); 6.78 (б, 1=8.80 Гц, 1Н); 5.55 (Ьг. 8., 2 Н); 3.94 (8, 3 Н); 3.563.68 (т, 3Н); 2.99-3.05 (т, 1Н); 2.88-2.95 (т, 1Н); 2.87 (8, 3Н); 2.76-2.84 (т, 1Н); 2.61-2.70 (т, 1Н); 2.56 (8, 3Н); 2.25-2.35 (т, 2Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 470.9 (Μ+Н)4.
Пример 229. 1-((5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин3 -ил)метил)азетидин-3 -ол
Указанное в заголовке соединение синтезировали по такой же методике, как описано в примере 220, используя 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)никотинальдегид (0,22 г, 0,381 ммоль) и 3-гидроксиазетидина гидрохлорид (Оак+ооб Ргобис18, 1пс., \Уе81 Со1итЫа, Южная Каролина) (0,063 г, 0,571 ммоль).
- 165 019700 !Н Ν\1Ρ (400 МГц, С1)С1;) δ 11.46 (8, 1Н); 8.53 (Ьг. 8., 1Н); 8.36 (б, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.14 (б, 1=2.15 Гц,
1Н); 8.09 (бб, 1=8.90, 2.64 Гц, 1Н); 6.77 (б, 1=8.80 Гц, 1Н); 4.46-4.55 (ш, 1Н); 3.94 (8, 3Н); 3.64 (8, 2Н); 3.59 (ΐ, 1=7.73 Гц, 2Н); 3.30-3.40 (т, 2Н); 2.56 (8, 3Н). ш/ζ (Е81, положительный ион) 395.0 (М+Н)+.
Пример 230. 2-((5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин3-ил)метил)-2,5,7-триазаспиро[3.4]октан-6,8-дион .0.
Этап 1. 2-Бензгидрил-2,5,7-триазаспиро[3.4]октан-6,8-дион.
Цианид калия (0,151 г, 2,32 ммоль), карбонат аммония (0,445 г, 4,64 ммоль) и 1бензгидрилазетидин-3-он (\УО 2007109334) (0,500 г, 2,11 ммоль) объединили в 10 мл смеси 2:1 ЕЮН/Н2О и нагревали при 60°С в течение 3 дней в герметично закрытой пробирке. Реакционную смесь охладили и концентрировали ш уасио для удалении ЕЮН. Добавили дополнительное количество воды и собрали твердое вещество фильтрацией, промывая водой и минимальным объемом МеОН. В результате получили 441 мг твердого белого вещества. Материал суспендировали в 10 мл МеОН и обработали ультразвуком в течение 10 мин. Твердое вещество собрали и промыли МеОН, получили 2-бензгидрил-2,5,7[3.4]октан-6,8-дион (0,283 г, выход 43,7%) в виде твердого белого вещества, ш/ζ (Е81, положительный ион) 308.1 (М+Н)+.
Этап 2. 2,5,7-Триазаспиро[3.4]октан-6,8-диона ацетат.
Смесь 2-бензгидрил-2,5,7-триазаспиро[3.4]октан-6,8-диона (0,258 г, 0,839 ммоль) и 10% палладия на углероде (0,179 г, 0,168 ммоль) в 4 мл МеОН обработали уксусной кислотой (0,0961 мл, 1,68 ммоль) и перемешивали суспензию под колбой водорода в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровали, промыли МеОН и концентрировали ш уасио, получили маслянистое вещество. В результате концентрирования из бензола получили твердое вещество, которое суспендировали в диэтиловом эфире, обработали ультразвуком и высушили ш уасио, получили 2,5,7-триазаспиро[3.4]октан-6,8-диона ацетат (0,117 г, выход 69,3%) в виде твердого белого вещества.
Этап 3. 2-((5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3ил)метил)-2,5,7-триазаспиро[3.4]октан-6,8-дион.
Указанное в заголовке соединение синтезировали по такой же методике, как описано в примере 220, используя 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)никотинальдегид (109 мг, 0,189 ммоль) и 2,5,7-триазаспиро[3.4]октан-6,8-диона ацетат (56,9 мг, 0,283 ммоль).
!Н ΝΧ1Ρ (400 МГц, б6-ЭМЗО) δ 11.75 (8, 1Н); 10.71 (Ьг. 8., 1Н); 8.72 (Ьг. 8., 1Н); 8.60 (8, 1Н); 8.54 (б, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.20 (Ьг. 8., 1Н); 8.16 (бб, 1=9.00, 2.74 Гц, 1Н); 7.90 (Ьг. 8., 1Н); 7.75 (Ьг. 8., 1Н); 6.82 (б, 1=8.80 Гц, 1Н); 3.84 (8, 3Н); 2.44 (8, 3Н). ш/ζ (Е81, положительный ион) 463.1 (М+Н)+.
Пример 231. 4-(5-((3-Аминоазетидин-1-ил)метил)-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
Указанное в заголовке соединение синтезировали по такой же методике, как описано в примере 220, используя 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)никотинальдегид (0,56 г, 0,969 ммоль) и трет-бутил азетидин-3-илкарбамат (А81а1есН, Вг181о1, Пенсильвания) (0,250 г, 1,454 ммоль).
!Н ΝΧ1Ρ (400 МГц, б4-МеОН) δ 8.85 (б, 1 Н); 8.46 (б, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.18 (б, 1=2.35 Гц, 1Н); 8.01 (бб, 1=8.80, 2.74 Гц, 1Н); 6.81 (б, 1=8.80 Гц, 1Н); 3.91 (8, 3Н); 3.83-3.88 (ш, 1Н); 3.82 (8, 2Н); 3.75 (ΐ, 1=7.92 Гц, 2Н); 3.36-3.40 (т, 2Н); 2.47 (8, 3Н). ш/ζ (Е81, положительный ион) 394.0 (М+Н)+.
Пример 232. №(1-((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3 -ил)метил)азетидин-3 -ил)метансульфонамид
- 166 019700
Раствор 4-(5-((3-аминоазетидин-1-ил)метил)-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6метил-1,3,5-триазин-2-амина (106 мг, 0,269 ммоль) и триэтиламина (56,2 мкл, 0,404 ммоль) в ДХМ (2,7 мл) обработали МкС1 (20,85 мкл, 0,269 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавили 100 мл ДХМ, поместили в делительную воронку, разделили с раствором бикарбоната натрия (насыщенный, водный), дважды промыли 50 мл раствора бикарбоната натрия (насыщенный, водный), отделили, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили флэш-хроматографией (силикагель), от 100% ДХМ до 6% 2М аммиака в МеОН/ДХМ, получили N-(1-((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3ил)метил)азетидин-3-ил)метансульфонамид (10 мг, выход 7%) в виде твердого желтого вещества, т/ζ (Е8!, положительный ион) 472.1 (М+Н)+.
Пример 233. 4-(5-((5,6-Дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-7(8Н)-ил)метил)-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин
Указанное в заголовке соединение синтезировали по такой же методике, как описано в примере 220, используя 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)никотинальдегид (178 мг, 0,308 ммоль) и 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин (СеηеТес11. Iηб^аηаро1^к. Индиана) (57,4 мг, 0,462 ммоль).
Ή \МК (400 МГц, С0С13) δ 11.70 (к, 1Н); 8.78 (б, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.36 (б, 1=2.74 Гц, 1Н); 8.25 (б, 1=2.35 Гц, 1Н); 8.10 (бб, 1=8.80, 2.74 Гц, 1Н); 7.87 (к, 1Н); 6.78 (б, 1=8.61 Гц, 1Н); 5.59 (к, 2 Н); 4.20 (ί, 1=5.38 Гц, 2Н); 3.94 (к, 3Н); 3.84 (к, 2Н); 3.73 (к, 2Н); 3.00 (ί, 1=5.48 Гц, 2Н); 2.56 (к, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 445.9 (М+Н)+.
Пример 234. 5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин
О О
Этап 1. 5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-2-фторпиридин.
6-Фторникотинальдегид (21,96 г, 176 ммоль) суспендировали в толуоле (340 мл) и добавили этиленгликоль (10,4 мл, 186 ммоль) и п-толуолсульфоновую кислоту (Асгок, 15% в уксусной кислоте, 1,10 мл). Колбу соединили с насадкой Дина-Старка и дефлегматором и поместили на предварительно разогретую масляную баню (120°С) и перемешивали реакционную смесь. Через 45 мин реакционную смесь охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл), водой (150 мл) и ЕЮАс (150 мл). Слои разделили, а водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, концентрировали и очистили на силикагелевом фильтре (600-мл пористый фильтр со слоем силикагеля около 3 дюймов; от ДХМ до смеси 100:1 до смеси 50:1 ДХМ/МеОН до смеси 40:1 ДХМ/МеОН), получили 19,055 г 5(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фторпиридина. т/ζ (Е8!, положительный ион) 170 (М+Н)+.
Этап 2. 5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-2-фторпиридин-3-илбороновая кислота.
5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-2-фторпиридин (18,803 г, 111 ммоль) растворили в ТГФ (300 мл) в 1 л круглодонной колбе и охладили колбу на бане из сухого льда и ацетона под азотом. Затем через шприц в течение 20 мин добавили лития диизопропиламид (2,0М раствор в гептане/тетрагидрофуране/этилбензоле; Асгок) (89 мл, 178 ммоль). Через 75 мин через шприц в течение 5 мин добавили триизопропилборат (40,8 мл, 178 ммоль), а затем реакционную смесь оставили медленно нагреваться до комнатной температуры, продолжая перемешивать под азотом. Через 4,5 ч реакционную смесь обработали 1н. раствором №1ОН (300 мл). Слои отделили и отбросили органическую фазу. Водную фазу обработали концентрированным
- 167 019700 раствором НС1 и 5н. водным раствором НС1 для понижения рН до значения около 5. Затем водную фазу экстрагировали смесью 10:1 'ЭХМ^еОН. Во время экстракции водную фазу обработали 5н. раствором НС1 для сохранения рН на уровне 5-6. К водной фазе добавили также насыщенный солевой раствор для облегчения экстракции. Экстракты объединили, концентрировали и высушили под высоким вакуумом, получили 14,56 г продукта, т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 214 (М+Н)+.
Этап 3. 5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин.
5-(1,3-Диоксолан-2-ил)-2-фторпиридин-3-илбороновую кислоту (14,56 г, 68,4 ммоль) суспендировали в ΡΚΜό (300 мл) и добавили безводный сульфат магния (41,223 г, 342 ммоль) и пинакол (8,27 г, 70,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали под азотом при комнатной температуре в течение выходных дней. Суспензию отфильтровали, твердое вещество промыли ΕΐΘΑο. Фильтрат промыли насыщенным солевым раствором (2x200 мл), органическую фазу высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, концентрировали и высушили, получили 19,19 г 5-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина в виде светло-желтого порошка.
'|| ΝΜΚ (СОС13, 400 МГц) δ 8.39 (6, 1 = 2.54 Гц, 1Н); 8.28 (66, 1 = 8.02 Гц, 2.54 Гц, 1Н); 5.84 (8, 1Н); 4.17-4.04 (ш, 4Н); 1.37 (8, 12Н).
Пример 235. 2-((5-(4-Амино-6-метил- 1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3 -иламино)пиридин3-ил)(гидрокси)метил)-4-бром-Ык-диметилбензолсульфонамид
Этап 1. 2-((5-(4-(бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3-ил)(гидрокси)метил)-4-бром-Ык-диметилбензолсульфонамид.
Раствор 4-бром-Ык-диметилбензолсульфонамида (Α16γκ1ι; 152 мг, 0,575 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) охладили до -78°С и по каплям обработали н-бутиллитием (1,60М раствор в гексанах) (259 мкл, 0,575 ммоль). Полученный бледный раствор оставили медленно нагреваться до 0°С в течение 30 мин, получили темно-коричневый раствор, который затем по каплям добавили к суспензии 5-(4-(бис(4метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)никотинальдегида (110,7 мг, 0,192 ммоль) в ТГФ (2,0 мл), охлажденной до -78°С. Смесь перемешивали в течение 2 ч, оставили медленно нагреваться до 0°С, и полученную желтую суспензию погасили (водой) и экстрагировали в ДХМ из насыщенного водного раствора NаНСО3. Экстракты высушили (Μд8О4), концентрировали и очистили флэш-хроматографией (от 0 до 10 до 20 до 30 до 40% ΕΐОΑС в ДХМ), получили восстановленный 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино) никотинальдегид (54,6 мг, 49%, элюированный с 20% смесью ΕΐОΑс/ДХМ), а затем 2-((5-(4-(бис(4метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3ил)(гидрокси)метил)-4-бром-Ык-диметилбензолсульфонамид (30,0 мг, 0,036 ммоль, выход 18,60%) (элюированный с 30% смесью ΕΐОΑс/ДХМ), а затем 4-((5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино-6-метил-1,3,5триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)(гидрокси)метил)-Ык-диметилбензолсульфонамид (38,3 мг, 0,050 ммоль, выход 26,2%) (элюированный со смесью 40% ΕΐОΑс/ДХМ).
Этап 2. 2-((5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3ил)(гидрокси)метил)-4-бром-Ык-диметилбензолсульфонамид.
Раствор 2-((5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3-ил)(гидрокси)метил)-4-бром-Ык-диметилбензолсульфонамида (30,0 мг, 0,036 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) обработали ТФК (0,5 мл), а затем триэтилсиланом (0,3 мл). Смесь перемешивали при 72°С в течение 16 ч. Добавили дополнительно 1 мл ТФК, смесь поместили в пробирку, герметично закрыли и нагревали при 10°С в течение 4 ч, получили более темный оранжевый раствор. Смесь концентрировали, нейтрализовали 2н. раствором NН3/ΜеОН, концентрировали и очистили препаративной ЖХВД, получили 2-((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин3-ил)(гидрокси)метил)-4-бром-Ык-диметилбензолсульфонамид (20 мг, 0,033 ммоль, выход 93%) в виде твердого желтого вещества, т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 601/603 (М+Н)+.
Пример 236. 4-((5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин3-ил)(гидрокси)метил)-Ык-диметилбензолсульфонамид
- 168 019700
Этап 1. 4-((5-(4-(бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3-ил)(гидрокси)метил)-Ы,Н-диметилбензолсульфонамид.
Суспензию стружек магния (49 мг) в ТГФ (0,5 мл) обработали 1,2-дибромэтаном (25 мкл) и оставили стоять на 5 мин. Наблюдали выделение газа. Суспензию перемешали и добавили раствор 4-бром-Ы,Ндиметилбензолсульфонамида (500 мг, 1,893 ммоль) в ТГФ (общий объем 3,4 мл). Суспензию перемешивали в течение 1 ч, после чего большая часть Мд растворилась с образованием 0,48М раствора (4-(Ν,Νдиметилсульфамоил)фенил)магния бромида в ТГФ).
Добавили (4-Щ,Н-диметилсульфамоил)фенил)магния бромид (0,48М в ТГФ) (2545 мкл, 1,222 ммоль) к 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)никотинальдегиду (176,4 мг, 0,305 ммоль), получили раствор темно-оранжевого цвета. Раствор перемешивали в течение 16 ч, а затем погасили МеОН (1,0 мл). Продукт экстрагировали в ДХМ из воды, высушили (МдЗО4) и очистили флэш-хроматографией (от 0 до 10% до 20% до 30% ЕЮАс/ДХМ), получили 4-((5-(4-бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино) пиридин-3-ил(гидрокси)метил)-Ы,Н-диметилбензолсульфонамид (171,5 мг, 0,225 ммоль, выход 73,6%) в виде твердого желтого вещества.
'|| \\1К (400 МГц, с1.-1)\1ЗО) δ 11.51 (δ, 1Н); 8.74 (δ, 1Н); 8.30 (άά, 1=4.11, 2.54 Гц, 2Н); 7.85 (ά, 1=2.35 Гц, 1Н); 7.55-7.72 (т, 4Н); 7.26 (ά, 1=8.22 Гц, 2Н); 7.19 (ά, 1=8.41 Гц, 2Н); 6.90 (ά, 1=8.41 Гц, 2Н);
6.83 (ά, 1=8.61 Гц, 2Н); 6.74 (ά, 1=9.00 Гц, 1Н); 6.19 (ά, 1=3.91 Гц, 1Н); 5.86 (ά, 1=4.11 Гц, 1Н); 4.68-4.91 (т, 4Н); 3.82 (δ, 3Н); 3.74 (δ, 3Н); 3.70 (δ, 3Н); 2.56 (δ, 6Н); 2.54 (δ, 3Н). т/ζ (ЕЗГ, положительный ион) 763.1 (М+Н)+.
Этап 2. 4-((5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3ил)(гидрокси)метил)-Ы,Н-диметилбензолсульфонамид.
Раствор 4-((5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3-ил)(гидрокси)метил)-Ы,Н-диметилбензолсульфонамида (38,3 мг, 0,050 ммоль) в ТФК (1,0 мл) нагревали при 100°С в закрытой пробирке в течение 5 ч. Темный раствор концентрировали и очистили препаративной ЖХВД, получили 4-((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6метоксипиридин-3 -иламино)пиридин-3 -ил)(гидрокси)метил)-Ы,Н-диметилбензолсульфонамида трифторацетат (25 мг, 0,039 ммоль, выход 78%). Образец перекристаллизовали из диоксана и высушили, получили твердое желтое вещество.
'Н \\1К (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 11.79 (δ, 1 Н); 10.37 (Ьг. 8., 1Н); 9.20 (ά, 1=2.35 Гц, 1Н); 8.60 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.49 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.12 (άά, 1=8.80, 2.74 Гц, 1Н); 7.85-8.00 (т, 3Н); 7.78 (Ьг. 8., 1Н); 7.56 (ΐά, 1=7.58, 1.27 Гц, 1Н); 7.35-7.46 (т, 1Н); 6.83 (ά, 1=8.80 Гц, 1Н); 6.61 (ά, 1=9.39 Гц, 1Н); 3.84 (δ, 3Н);
2.84 (ά, 1=4.50 Гц, 3Н); 2.76 (ά, 1=4.69 Гц, 3Н); 2.46 (δ, 3Н). 19Р \\1К (376 МГц, с16-1)\1ЗО) δ -74.57 (Ьг. 8., 3Р). т/ζ (ЕЗГ, положительный ион) 523 (М+Н)+.
Пример 237. 4-Амино(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино) пиридин-3-ил)метил)-Ы,Н-диметилбензолсульфонамид
Этап 1. (5-(4-(бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3-ил)(4-(Н,Н-диметилсульфамоил)фенил)метилметансульфонат.
Раствор 4-((5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3-ил)(гидрокси)метил)-Ы,Н-диметилбензолсульфонамида (12,9 мг, 0,017 ммоль) в ДХМ (0,2 мл) обработали пиридином (20 мкл, 0,25 ммоль), а затем метансульфонилхлоридом (20 мкл, 0,258 ммоль). Смесь оставили стоять на ночь. Образовалось некоторое количество кристаллов.
Кристаллы были бесцветными и нерастворимыми в ДХМ, но растворимыми в воде. Смесь разбавили ДХМ (10 мл) и промыли насыщенным водным раствором №1НСО3 (5 мл). Слой ДХМ высушили и концентрировали, получили твердое желтое вещество, растворимое в ДХМ, но не растворимое в ЕЮАс и ограниченно растворимое в диоксане. Неочищенный продукт использовали напрямую на следующем этапе.
Этап 2. 4-(Амино-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипи- 169 019700 ридин-3 -иламино)пиридин-3 -ил)метил)-Ы,Н-диметилбензолсульфонамид.
Раствор (5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3-ил)(4-(Н,Н-диметилсульфамоил)фенил)метил метансульфоната (14,22 мг, 0,017 ммоль) в ДХМ (0,1 мл) обработали 0,5М раствором ЫН3 в диоксане (2 мл). Смесь оставили стоять на ночь, после чего по данным ЬСМ8 наблюдали частичное превращение в амин. Затем смесь герметично закрыли и нагревали при 80°С в течение 2 ч, после чего исходный материал был израсходован. Смесь концентрировали и использовали напрямую на следующем этапе.
Этап 3. 4-(Амино(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)метил)-Ы,Н-диметилбензолсульфонамид.
Раствор 4-(амино(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)метил)-Ы,Н-диметилбензолсульфонамида (12,88 мг, 0,017 ммоль) в ТФК (1 мл) нагревали при 100°С в герметично закрытой пробирке в течение 4 ч, после чего реакция была завершена. Смесь концентрировали и очистили препаративной ЖХВД, получили 4-(амино(5-(4-амино-6метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)метил)-Н,Н-диметилбензолсульфонамида трифторацетат (3,2 мг). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 522 (М+Н)+.
Пример 238. 3-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)хинолин-2-амин
Этап 1. 4-(2-Хлорхинолин-3-ил)-Н,Н-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
В 10 мл реакционную пробирку поместили 4-йод-Н,Н-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин2-амин (0,36 г, 0,75 ммоль, пример 115), 2-хлорхинолин-3-илбороновую кислоту (0,31 г, 1,50 ммоль, А1άτίοΗ, 8ί. Εοπίδ, Миссури), карбонат натрия (0,16 г, 1,50 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (43 мг, 0,04 ммоль, 81гет, ^λνόνιπροΠ, Массачусетс), ЭМН (4 мл) и воду (1 мл). Пробирку герметично закрыли и продували аргоном несколько минут. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 5 ч, а затем оставили остывать до комнатной температуры. Взяли органическую фазу и удалили растворители под вакуумом. Неочищенный материал адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку КЫ1-8ер (12 г), элюируя градиентом от 0 до 1% 2М раствора ЫН3-МеОН в СН2С12. Указанное в заголовке соединение получили в виде твердого желтого вещества (чистота 90%) и использовали без дополнительной очистки, т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 511,8 (М+Н)+.
Этап 2. 3 -(4-(бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-ил)-Ы-(6-метоксипиридин-3 ил)хинолин-2-амин.
Смесь 5-амино-2-метоксипиридина (0,08 мл, 0,61 ммоль, Λ1άιΈ1ι, 8ί. Εοπίδ, Миссури) и 4-(2хлорхинолин-3-ил)-Н,Н-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (210 мг, 0,410 ммоль) в ТГФ (3 мл) охладили до 0°С и добавили Е1НМО8 (1М раствор в ТГФ, 1,23 мл, 1,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, разбавили насыщенным водным раствором №Н4С1 (5 мл) и экстрагировали ΕίОΑс (20 мл). Органический экстракт промыли водой и высушили над Ыа28О4. Раствор отфильтровали и концентрировали ίη матю, осадок адсорбировали на пробке силикагеля. В результате очистки хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку К^1-8ер (12 г), элюируя градиентом от 2 до 3% 2М раствора ХН3-МеОН в СН2С12, получили указанное в заголовке соединение в виде твердого оранжевого вещества (чистота 65%), которое использовали без дополнительной очистки, т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 599,8 (М+Н)+.
Этап 3. 3-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)хинолин-2-амин.
Раствор 3 -(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-ил)-Ы-(6-метоксипиридин-3 ил)хинолин-2-амина (0,16 г, 0,26 ммоль) в ТФК (3 мл) обработали парой капель трифторметансульфоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч, оставили остывать до комнатной температуры и удалили растворитель ίη мас1.ю. В результате очистки препаративной обращеннофазовой ЖХВД с использованием колонки Ρίκηοιικικχ Сет1и1, 10 мкм, С18, 100 А, 150x30 м, 0,1% ТФК в СН3СЫ/Н2О, градиент до 10% до 90% в течение 18 мин, получили 3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2ил)-Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)хинолин-2-амин (31 мг, 0,09 ммоль, выход 33%) в виде твердого желтого вещества.
!Н ХМК (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 11.99 (Ьг. δ., 1Н); 9.33 (δ, 1Н); 8.88 (Ьг. δ., 1Н); 8.42 (ά, 1=7.43 Гц, 1Н); 7.77-8.09 (т, 3Н); 7.67 (Ьг. δ., 2Н); 7.33 (Ьг. δ., 1Н); 6.87 (ά, 1=8.80 Гц, 1Н); 3.87 (δ, 3Н); 2.49 (δ, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 359.9 (М+Н)+.
Пример 239. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3 -иламино)пиридин-3 -ил)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-амин
- 170 019700
Этап 1. 4-(2-Аминофенил)-Ы,№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-1риазин-2-амин.
В 20 мл реакционную пробирку поместили 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (0,31 г, 1,42 ммоль, Οак\\Όоά Ргс^исК \Уе81 Со1итЬ1а, Южная Каролина), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (63 мг, 0,06 ммоль, Ее^ЬигуроП, Массачусетс), 4-хлор-Ы,№бис(4-метоксибензил)-6метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,42 г, 1,10 ммоль), карбонат натрия (0,29 г, 2,73 ммоль), ΌΜΞ (5 мл) и воду (1,5 мл). Пробирку герметично закрыли и продували аргоном несколько минут. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч, а затем оставили остывать до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (20 мл). Органический экстракт промыли водой и высушили над №28Ο4. Раствор отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили неочищенный продукт. Неочищенный материал адсорбировали на силикагеле и очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку Яеά^-8ер (40 г), элюируя градиентом от 0 до 1% ΜеΟН в СН2С12, получили указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого маслянистого вещества, т/ζ (Е81, положительный ион) 441,9 (М+Н)+.
Этап 2. N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)фенил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин.
Смесь 4-(2-(аминофенил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-Ίриазин-2-амина (0,54 г, 1,22 ммоль), ацетата меди (0,33 г, 1,83 ммоль, АШпсН, 8ΐ. Ьош8, Миссури), 6-метоксипиридин-3-илбороновой кислоты (0,56 г, 3,67 ммоль, Вогоп Μо1еси1а^, Ре8еагсН ТпапДе Рагк, Северная Каролина) и диизопропилэтиламина (0,85 мл, 4,89 ммоль) в ДХМ (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, отфильтровали через подушку Целита® (диатомовая земля) и удалили растворитель ш уасио. Неочищенный материал адсорбировали на силикагеле и очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку Яеά^-8ер (40 г), элюируя градиентом от 0 до 2% 2М раствора NНз·ΜеΟН в СН2С12, получили указанное в заголовке соединение в виде темно-желтого маслянистого вещества, т/ζ (Е81, положительный ион) 548,8 (М+Н)+.
Этап 3. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3-иламино)фенил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Раствор N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)фенил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина (0,38 г, 0,70 ммоль) в ТФК (3 мл) обработали несколькими каплями трифторметансульфоновой кислоты и нагревали при 80°С в течение 3 ч. Растворитель удалили ш уасио, а осадок очистили обращенно-фазовой препаративной ЖХВД, используя колонку РНепотепех Сеттг 10 мкм, С18, 100 А, 150x30 мм, градиент 0,1% ТФК в ΜеСN/Н2Ο, получили 4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)фенил)-6метил-1,3,5-триазин-2-амин (47 мг, 0,15 ммоль, выход 22%) в виде твердого желтого вещества.
'|| ΝΜΒ (400 МГц, ά6-ΌΜ8Ο) δ 10.92 (8, 1Н); 8.44 (άά, 1=8.12, 1.66 Гц, 1Н); 8.12 (ά, 1=2.74 Гц, 1Н); 7.68 (άά, 1=8.80, 2.74 Гц, 2Н); 7.53 (Ьг. 8., 1Н); 7.28 (άάά, 1=8.46, 6.99, 1.57 Гц, 1Н); 6.88 (άά, 1=12.81, 8.51 Гц, 2Н); 6.69-6.82 (т, 1Н); 3.86 (8, 3Н); 2.38 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 309.0 (Μ+НД
Пример 240. N-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-2-ил)бензо|Д]тиазол-5-амин
Этап 1. N-(3-(4-бис(4-метоксибензил)амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил) пиперазин-1 -ил)метил)пиридин-2 -ил)бензо Щ|тиазол-5 -амин.
Смесь 4-(2-фтор-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (пример 128; 60,0 мг, 0,097 ммоль) и бензо|Д]тиазол-5-амина (29,0 мг, 0,193 ммоль) (Μηνόπά^, ТгеуШер Великобритания) в ТГФ (1,0 мл) при 0°С по каплям, через шприц обработали □41^08 (1,0М раствор в ТГФ, Λ1ά^^сН. 8ΐ. Ьош8, Миссури) (483 мкл, 0,483 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, затем погасили насыщенным водным раствором ЫН4С1 (3 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл), объединенные органические слои высушили (Μ§8Ο4), отфильтровали и концентрировали ш уасио. Остаток очистили флэшхроматографией на диоксиде кремния, элюируя с градиентом 10-35% ЕЮАс в ДХМ с 1% ΜеΟН, получили К-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1Д5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пипера
- 171 019700 зин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)бензо[б]тиазол-5-амин (51,0 мг, 0,068 ммоль, выход 70,3%) в виде твердо го оранжевого вещества.
Ή ММК (400 МГц, ГОСТ) δ 9.16 (1Н, Ьг. 8.); 8.99 (1Н, 8); 8.40-8.54 (2Н, т); 7.84 (1Н, б, 1=8.8 Гц); 7.58 (1Н, б, 1=8.6 Гц); 7.12-7.25 (4Н, т); 6.77-6.92 (4Н, т); 4.93 (2Н, 8); 4.89 (2Н, 8); 4.15 (2Н, 8); 3.79 (12Н, б, 1=18.0 Гц); 3.35-3.51 (2Н, т); 2.87-2.97 (2Н, т); 2.85 (3Н, 8); 2.69 (3Н, 8). т/ζ (Е81, положительный ион) 752 (М+Н)+.
Этап 2. N-(3 -(4-амино-6-метил- 1,3,5-триазин-2-ил)-5 -((4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)метил) пиридин-2-ил)бензо[б]тиазол-5-амин.
В микроволновую пробирку (5 мл) поместили М-(3-(4-бис(4-метоксибензил)амино-6-метил-1,3,5триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)бензо[б]тиазол-5-амин (45,0 мг, 0,060 ммоль) в трифторуксусной кислоте (А1бпс11, 81. Ьош8, Миссури) (1,50 мл, 20,19 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 45 мин, затем растворитель удалили ш уасио. Осадок очистили обращенно-фазовой препаративной ЖХВД, используя колонку РЬепотепех Сет1п1, 5 мкм, С18, 100 А, 150х30 мм (элюируя смесью от 10 до 55% МеСМ/вода с 0,1% ТФК в течение 30 мин при общей скорости потока 45 мл/мин), получили М-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)бензо[б]тиазол-5-амин (16,0 мг, 0,031 ммоль, выход 52,3%) в виде желтого твердого вещества, после удаления растворителя и нейтрализации.
Ή ММК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 12.23 (1Н, 8); 9.35 (1Н, 8); 8.90 (1Н, б, 1=1.8 Гц); 8.76 (1Н, б, 1=2.0 Гц); 8.34 (1Н, б, 1=2.0 Гц); 8.06 (1Н, б, 1=8.8 Гц); 7.91 (1Н, Ьг. 8.); 7.72-7.86 (2Н, т); 3.53 (2Н, 8); 3.12 (4Н, б, 1=4.1 Гц); 2.87 (3Н, 8); 2.48 (7Н, Ьг. 8.). т/ζ (Е81, положительный ион) 512 (М+Н)+.
Пример 241. М-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-2-ил)бензо[б]тиазол-6-амин
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 240, используя бензо[б]тиазол-6-амин на этапе 1, и выделили в виде твердого желтого вещества.
Ή ММК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 12.30 (1Н, 8); 9.21 (1Н, 8); 8.87 (1Н, б, 1=1.4 Гц); 8.76 (1Н, б, 1=2.0 Гц); 8.33 (1Н, б, 1=2.2 Гц); 8.01 (1Н, б, 1=8.8 Гц); 7.90 (2Н, бб, 1=9.3, 1.7 Гц); 7.79 (1Н, Ьг. 8.); 3.52 (2Н, 8); 3.12 (4Н, Ьг. 8.); 2.87 (3Н, 8); 2.48 (7Н, Ьг. 8.). т/ζ (Е81, положительный ион) 512 (М+Н)+.
Пример 242. 4-(2-(5-Фторпиридин-3-иламино)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амин р
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 240, используя З-амино-5-фторпиридин (8упС1ет, Е1к Сгоуе УШаде, Иллинойс) на этапе 1, и выделили в виде твердого желтого вещества.
Ή ММК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 12.33 (1Н, 8); 8.82 (1Н, 8); 8.77 (1Н, 8); 8.56 (1Н, б, 1=12.1 Гц); 8.35 (1Н, 8); 8.17 (1Н, б, 1=2.0 Гц); 7.97 (1Н, Ьг. 8.); 7.81 (1Н, Ьг. 8.); 3.54 (2Н, 8); 3.12 (4Н, Ьг. 8.); 2.87 (3Н, 8); 2.46 (7Н, Ьг. 8.). т/ζ (Е81, положительный ион) 474 (М+Н)+.
Пример 243. 4-(2-(1Н-пиразол-4-иламино)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-
Этап 1. 1-(4-Метоксибензил)-4-нитро-1Н-пиразол.
Раствор 4-нитро-1Н-пиразола (500 мг, 4,42 ммоль; Вюпе1 Ке8еагсЬ, Согп^а11, Великобритания) в ДМФ (5 мл) обработали карбонатом калия (400 мкл, 6,63 ммоль) и 4-метоксибензилхлоридом (600 мкл, 4,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разба
- 172 019700 вили ДХМ (200 мл) и промыли водой (4x40 мл). Затем органический слой высушили (Мд8О4), отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили неочищенный продука, который использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 2. 1-(4-Метоксибензил)-1Н-пиразол-4-амин.
Раствор 1-(4-метоксибензил)-4-нитро-1Н-пиразола (1031 мг, 4,42 ммоль) в Е1ОН (25 мл) и насыщенный водный раствор ИН4С1 (15 мл) в закрытой пробирке (125 мл) обработали железом (1234 мг, 22,10 ммоль, А1бг1сЬ, 81. Ьошк, Миссури). Смесь перемешивали при 105°С в течение 1 ч, затем охладили до комнатной температуры. Смесь разбавили Е1ОАс (200 мл) и отфильтровали через подушку Целита® (диатомовая земля). Фильтрат отделили, а органический слой высушили (Мд8О4), отфильтровали и концентрировали ш уасио. Осадок отфильтровали через пробку силикагеля (элюируя смесью ДХМ:Е1ОАс: МеОН=25:25:1), получили 1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-амин (560 мг, 2,76 ммоль, выход 62,3%) в виде твердого коричневого вещества, т/ζ (Е81, положительный ион) 204 (М+Н)+.
Этап 3. 4-(2-(1Н-пиразол-4-иламино)-5 -((4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)метил)пиридин-3 -ил)6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 240, используя 1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-амин на этапе 1, и выделили в виде твердого желтого вещества.
Ή \\1В (400 МГц, б6-ИМ8О) δ 12.46 (1Н, Ьг. к.); 11.59 (1Н, к); 8.67 (1Н, б, 1=2.0 Гц); 8.24 (1Н, б, 1=2.2 Гц); 7.92-8.07 (2Н, т); 7.83 (1Н, Ьг. к.); 7.69 (1Н, Ьг. к.); 3.47 (2Н, к); 3.11 (4Н, Ьг. к.); 2.86 (3Н, к); 2.46-2.48 (4Н, т); 2.43 (3Н, к). т/ζ (Е81, положительный ион) 445 (М+Н)+.
Пример 244. 4-(2-(1Н-пиразол-3-иламино)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин3 -ил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 240, используя 1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-амин (полученный так же, как описано в примере 243, используя 3-нитро-1Н-пиразол (МауЬпбде, ТгеуШей, Великобритания), на этапе 1), на этапе 1, и выделили в виде твердого желтого вещества.
Ή \\1В (400 МГц, б6-ИМ8О) δ 12.21 (1Н, б, 1=1.0 Гц); 12.04 (1Н, к); 8.67 (1Н, к); 8.23 (1Н, к); 7.69 (2Н, Ьг. к.); 7.62 (1Н, к); 6.76 (1Н, к); 3.47 (2Н, к); 3.10 (4Н, Ьг. к.); 2.87 (3Н, к); 2.46-2.49 (4Н, т); 2.44 (3Н, к). т/ζ (Е81, положительный ион) 445 (М+Н)+.
Пример 245. N-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-2-ил)-6-фтор-1Н-индазол-4-амин
Е
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 240, используя 6-фтор-1-(4-метоксибензил)-1Н-индазол-4-амин (полученный так же, как описано в примере 243, используя 6-фтор-4-нитро-1Н-индазол (А1бг1сЬ, 81. Ьошк, Миссури), на этапе 1), на этапе 1, и выделили в виде твердого желтого вещества.
Ή \\1В (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 13.19 (1Н, Ьг. к.); 12.51 (1Н, к); 8.77 (1Н, к); 8.41 (1Н, к); 8.15-8.29 (2Н, т); 7.83 (2Н, Ьг. к.); 6.90 (1Н, б, 1=8.8 Гц); 3.55 (2Н, к); 3.12 (4Н, Ьг. к.); 2.87 (3Н, к); 2.59 (4Н, к). т/ζ (Е81, положительный ион) 513 (М+Н)+.
Пример 246. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 амин
Е
Этап 1. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-
- 173 019700 метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Раствор ТГФ (3 мл), содержащий 5-фтор-6-метоксипиридин-3-амин (87 мг, 0,613 ммоль) (АшсЬет) и 4-(2-фторпиридин-3-ил)-Ы,Кбис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (пример 52; 182 мг, 0,409 ммоль), охладили до 0°С на ледяной бане и по каплям обработали 1М раствором Ε1ΗΜΌ8 (1,226 мл, 1,226 ммоль). Раствор перемешивали при этой температуре в течение 1,5 ч и погасили насыщенным раствором ΝΗ4α. Продукт экстрагировали Е1ОАс (15 мл), высушили над Ы^О/ъ отфильтровали и концентрировали, получили неочищенный 4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-Ы,К бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (269,7 мг, 0,475 ммоль) в виде ярко-желтого аморфного вещества, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки, т/ζ (Е8Е положительный ион) 568,0 (М+Н)+.
!Η ΝΜΚ (400 МГц, СОС1;) δ 11.94 (1Н, 8); 8.82 (1Н, йй, 1=7.8, 2.0 Гц); 8.29 (1Н, йй, 1=4.8, 2.1 Гц); 8.05 (1Η, йй, 1=12.3, 2.2 Гц); 7.97 (1Η, й, 1=2.3 Гц); 7.20 (4Η, йй, 1=10.6, 8.6 Гц); 6.86 (4Η, 1, 1=9.0 Гц); 6.78 (1Η, йй, 1=7.8, 4.7 Гц); 4.84 (2Η, Ьг. 8.); 4.83 (2Η, Ьг. 8.); 4.01 (3Η, 8); 3.81 (3Η, 8); 3.79 (3Η, 8); 2.58 (3Η, 8).
Этап 2. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-Ы,№бис(4-метоксибензил)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-амин (232 мг, 0,409 ммоль) обработали ТФК (8,0 мл) (А1йпсЬ) и нагревали при 75°С в дефлегматором в течение 17 ч. ТФК удалили ш тасио, а неочищенный продукт обработали 2М раствором ΝΗ3 в ΜеΟΗ, в результате чего получили суспензию, которую отфильтровали и промыли водой, получили желаемый продукт чистотой 80%. Продукт повторно суспендировали в ΜеΟΗ, отфильтровали и промыли 1н. раствором NаΟΗ (ац), ΜеΟΗ и гексанами и высушили, получили аморфное вещество оливкового цвета. Продукт дополнительно очистили на ЫСО (колонка 12 г, 1-25% ΜеΟΗ в ДХМ) и получили 4(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (68,6 мг, 0,210 ммоль, выход 51,3%) в виде волокнистого, желтого аморфного вещества, т/ζ (Е8Е положительный ион) 328.1 (М+Н)+.
!Η ΝΜΚ (400 МГц, ск-тЫС)) δ 11.95 (1Н, 8); 8.80 (1Н, йй, 1=7.8, 2.0 Гц); 8.42 (1Η, й, 1=2.3 Гц); 8.338.40 (2Η, т); 7.91 (1Η, Ьг. 8.); 7.77 (1Η, Ьг. 8.); 6.94 (1Η, йй, 1=7.8, 4.7 Гц); 3.94 (3Η, 8); 2.43 (3Η, 8).
Пример 247. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
Этап 1. 4-(5-Хлор-2-фторпиридин-3-ил)-Ы,Кбис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Смесь 5-хлор-2-фторпиридин-3-илбороновой кислоты (454 мг, 2,59 ммоль) СотЬ1-В1оск8 Ыс., 4хлор-Ы,Кбис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (950 мг, 2,468 ммоль), АтрЬо8 2 (87 мг, 0,123 ммоль) и ацетата калия (744 мг, 7,58 ммоль) (А1йпсЬ) в Ε1ΟΗ (15 мл) и воде (1,5 мл) продули аргоном и нагревали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали для удаления Ε1ΟΗ и разделили между водой (20 мл) и Е1ОАс (20 мл). Затем водную фазу экстрагировали Е1ОАс (20 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (40 мл). Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очистили на ЫСО (колонка 40 г, элюент: 30-80% Е1ОАс в гексанах), получили 4-(5-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-Ы,Кбис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (913 мг, 1,902 ммоль, выход 77%) в виде бледно-желтого вязкого вещества. Продукт использовали на следующем этапе без дополнительной очистки, т/ζ (Е8к положительный ион) 480,1 (М+Н)+.
!Η ΝΜΚ (400 МГц, СОС1;) δ 8.53 (1Н, йй, 1=7.9, 2.6 Гц); 8.25 (1Н, йй, 1=2.6, 1.3 Гц); 7.21 (4Η, й, 1=8.6 Гц); 6.80-6.90 (4Η, т); 4.82 (2Η, 8); 4.80 (2Η, 8); 3.81 (3Η, 8); 3.80 (3Η, 8); 2.54 (3Η, 8).
Этап 2. 4-(5-Хлор-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-Ы,Кбис(4-метоксибензил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
Раствор 6-метоксипиридин-3-амина (354 мг, 2,85 ммоль) (А1йпсЬ) и 4-(5-хлор-2-фторпиридин-3ил)-Ы,№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (913 мг, 1,902 ммоль) в ТГФ (15 мл) охладили до 0°С на ледяной бане и по каплям обработали 1 М раствором Ε1ΗΜΌ8 (5,71 мл, 5,71 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при этой температуре реакционную смесь погасили насыщенным раствором ΝΗ4α при 0°С и экстрагировали Е1ОАс (50 мл), высушили над Μд8Ο4, отфильтровали и концентрировали. В результате очистки на ЫСО (колонка 40 г, 20-100% Е1ОАс в гексанах) получили 4-(5-хлор2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-Ы,Кбис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амин (717,3 мг, 1,228 ммоль, выход 64,6%) в виде ярко-желтого кристаллического вещества, т/ζ (Е8к положительный ион) 584,1 (М+Н)+.
- 174 019700 '|| АМН (400 МГц, СОСИ) δ 11.65 (1Н, з); 8.73 (1Н, ά, 1=2.7 Гц); 8.26 (1Н, ά, 1=2.7 Гц); 8.19 (1Н, ά, 1=2.7 Гц); 7.83 (1Н, άά, 1=8.8, 2.7 Гц); 7.19 (4Н, άά, 1=16.2, 8.6 Гц); 6.86 (4Н, άά, 1=10.4, 8.8 Гц); 6.70 (1Н, ά, 1=8.8 Гц); 4.86 (2Н, з); 4.81 (2Н, з); 3.93 (3Н, з); 3.81 (3Н, з); 3.79 (3Н, з); 2.57 (3Н, з).
Этап 3. N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(метил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-3 -ил) -6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
Смесь 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (41,5 мг, 0,199 ммоль) (Λ1άιΈ1ι), 4-(5-хлор-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-
1.3.5- триазин-2-амина (97 мг, 0,166 ммоль), Ρά2άЬа3 (6,08 мг, 6,64 мкмоль) (8!гет СЬет1са1з) и 2(дициклогексилфосфино-2',4',6',-три-и-пропил-1,1'-дифенила (6,33 мг, 0,013 ммоль) (81гет СНет1С1з) продули аргоном, обработали диоксаном (2 мл) и 1М водным раствором карбоната натрия (0,415 мл, 0,415 ммоль) и нагревали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 30 мин. Реакционную смесь обработали 1н. раствором М1ОН и экстрагировали Е1ОАс (30 мл), промыли насыщенным солевым раствором и высушили над Мд8О4, отфильтровали и концентрировали, получили Ν,Ν-6№(4метоксибензил)-4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-6метил-1,3,5-триазин-2-амин (140 мг, 0,222 ммоль), который использовали на следующем этапе без дополнительной очистки, т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 630,0 (М+Н)+.
'|| АМН (400 МГц, СОСИ) δ 11.60 (1Н, з); 8.83 (1Н, ά, 1=2.5 Гц); 8.41 (1Н, ά, 1=2.5 Гц); 8.27 (1Н, ά, 1=2.7 Гц); 7.89 (1Н, άά, 1=8.8, 2.7 Гц); 7.68 (1Н, з); 7.52 (1Н, з); 7.21 (4Н, άά, 1=13.5, 8.6 Гц); 6.86 (4Н, άά, 1=13.1, 8.6 Гц); 6.71 (1Н, ά, 1=9.0 Гц); 4.88 (2Н, з); 4.82 (2Н, з); 3.93 (3Н, з); 3.93 (3Н, з); 3.81 (3Н, з); 3.78 (3Н, з); 2.59 (3Н, з).
Этап 4. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-6-метил-
1.3.5- триазин-2-амин.
N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5 -(1 -метил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (140 мг, 0,222 ммоль) обработали ТФК (10 мл) и нагревали при 80°С с дефлегматором в течение 18 ч. ТФК удалили т уасио, а остаток обработали 2М раствором Ν43 в МеОН до рН 7 и высушили силикагелем. В результате очистки на Ι8ί.Ό (колонка 12 г, 1-20% МеОН в ДХМ) получили 4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (71,7 мг, 0,184 ммоль, выход 83%) в виде твердого оранжевого кристаллического вещества, т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 390,0 (М+Н)+.
'|| АМН (400 МГц, сН-1)М8О) δ 11.69 (1Н, з); 8.87 (1Н, ά, 1=2.5 Гц); 8.55 (2Н, 1, 1=3.1 Гц); 8.18 (1Н, άά, 1=8.8, 2.7 Гц); 8.12 (1Н, з); 7.90 (1Н, з); 7.82 (1Н, з); 7.77 (1Н, з); 6.84 (1Н, ά, 1=8.8 Гц); 3.88 (3Н, з); 3.85 (3Н, з); 2.46 (3Н, з).
Пример 248. 4-(2-(5,6-Дифторпиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин
Е
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 246, используя 4-(2-фторпиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин и 3,4дифторанилин (^^1101), и выделили в виде оранжевого аморфного вещества (59%). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 315,0 (М+Н)+.
'Н АМН (400 МГц, сН-1)М8О) δ 12.11 (1Н, з); 8.80 (1Н, άά, 1=7.8, 2.0 Гц); 8.39 (1Н, άά, 1=4.7, 2.0 Гц); 8.19 (1Н, άάά, 1=13.8, 7.5, 2.5 Гц); 7.89 (1Н, Ьг. з.); 7.78 (1Н, Ьг. з); 7.55-7.62 (1Н, т); 7.32-7.41 (1Н, т); 6.97 (1Н, άά, 1=7.8, 4.7 Гц); 2.44 (3Н, з).
Пример 249. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)пиридин-3ил) -6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 247, используя 4-(5-хлор-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-амин и трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин1(2Н)-карбоксилат, и выделили в виде ярко-желтого аморфного вещества (13%). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 391,1 (М+Н)+.
- 175 019700 !Н Ν\1Β (400 МГц, О6-ИМ8О) δ 11.74 (1Н, ьг. 8.); 8.81 (1Н, ьг. 8.); 8.54 (1Н, ьг. 8.); 8.40 (1Н, ьг. 8.);
8.17 (1Н, ьг. 8.); 7.88 (1Н, ьг. 8.); 7.73 (1Н, ьг. 8.); 6.83 (1Н, ьг. 8.); 6.17 (1Н, ά, 1=1.0 Гц); 3.84 (3Н, 8); 2.93 (2Н, ьг. 8.); 2.44 (4Н, ьг. 8.); 1.56 (4Н, 8).
Пример 250. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3 -иламино)-5 -(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 247, используя 4-(5-хлор-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-амин и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (81гет Сйет1са18), и выделили в виде оранжевого аморфного вещества (95%). т/ζ (Е81, положительный ион) 376,1 (М+Н)+.
!Н ΝΙΗΒ (400 МГц, О6-ЭМ8О) δ 12.98 (1Н, ьг. 8.); 11.70 (1Н, 8); 8.89 (1Н, ьг. 8.); 8.59 (2Н, ьг. 8.); 8.17 (2Н, ьг. 8.); 7.87 (2Н, ьг. 8.); 7.74 (1Н, ьг. 8.); 6.84 (1Н, 8); 3.85 (3Н, 8); 2.46 (3Н, ьг. 8.).
Пример 251. 5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-№(6-метоксипиридин-3-ил)-6'-метил-3,3'бипиридин-6-амин
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 247, используя 4-(5-хлор-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-амин и 6-метилпиридин-3-илбороновую кислоту (40,5 мг, 0,296 ммоль) (Егопйег 8с1еп1И!с), и выделили в виде желтого кристаллического вещества (56%). т/ζ (Е81, положительный ион) 401,0 (М+Н)+.
!Н ΝΙΗΒ (400 МГц, О6-ИМ8О) δ 11.85 (1Н, 8); 9.03 (1Н, ά, 1=2.7 Гц); 8.77 (1Н, ά, 1=2.2 Гц); 8.67 (1Н, ά, 1=2.5 Гц); 8.56 (1Н, ά, 1=2.7 Гц); 8.20 (1Н, άά, 1=8.8, 2.7 Гц); 7.99 (1Н, άά, 1=8.1, 2.2 Гц); 7.91 (1Н, ьг. 8.); 7.77 (1Н, ьг. 8.); 7.38 (1Н, ά, 1=8.2 Гц); 6.85 (1Н, ά, 1=8.8 Гц); 3.86 (3Н, 8); 2.52 (3Н, 8); 2.46 (3Н, 8).
Пример 252. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(пиридазин-4-ил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5триазин-2 -амин
Этап 1. ^№бис(4-метоксибензил)-4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(пиридазин-4-ил)пиридин-3-ил)-6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
4-(5-Хлор-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-амин (190 мг, 0,325 ммоль), дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин (15,51 мг, 0,033 ммоль) (81гет Сйет1са18), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (14,89 мг, 0,016 ммоль) (81гет СНетюаК) и 4-(трибутилстаннил)пиридазин (156 мг, 0,423 ммоль) (8уп1йошх) взвесили в пробирке, продукта аргоном, а затем обработали толуолом (1,6 мл). Пробирку закрыли и нагревали при 110°С на масляной бане в течение 21 ч. Реакционную смесь обработали водой и экстрагировали ЕЮАс (2x30 мл), промыли насыщенным солевым раствором (20 мл) и высушили над Мд8О4, отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили флэш-хроматографией, используя систему 18СО СотЫПа8Й Сотрашоп (колонка 12 г, 20-100% ЕЮАс в гексанах), получили ^№бис(4-метоксибензил)-4-(2-(6метоксипиридин-3-иламино)-5-(пиридазин-4-ил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (157,1 мг, 0,250 ммоль, выход 77%) в виде ярко-желтого кристаллического вещества, т/ζ (Е81, положительный ион) 628,0 (М+Н)+.
!Н ΝΙΗΒ (400 МГц, СИСЬ) δ 11.96 (1Н, 8); 9.44 (1Н, ά, 1=1.4 Гц); 9.16 (1Н, ά, 1=5.1 Гц); 9.10 (1Н, ά,
- 176 019700
1=2.7 Гц); 8.64 (1Н, б, 1=2.7 Гц); 8.30 (1Н, б, 1=2.5 Гц); 7.88 (1Н, бб, 1=8.7, 2.6 Гц); 7.58 (1Н, бб, 1=5.4, 2.6 Гц); 7.23 (2Н, б, 1=8.6 Гц); 7.17 (2Н, б, 1=8.8 Гц); 6.87 (4Н, бб, 1=12.7, 8.6 Гц); 6.75 (1Н, б, 1=8.8 Гц); 4.91 (2Н, к); 4.83 (2Н, к); 3.95 (3Н, к); 3.81 (3Н, к); 3.78 (3Н, к); 2.62 (3Н, к).
Этап 2. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(пиридазин-4-ил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин.
N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(пиридазин-4-ил)пиридин-3-ил)6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (140 мг, 0,223 ммоль) обработали ТФК (10 мл), колбу соединили с дефлегматором и нагревали при 80°С в течение 15 ч. ТФК удалили ш уасио, а остаток пипеткой перенесли в охлажденный на льду насыщенный раствор №1НС.'О3. в результате чего образовалась желтая суспензия, которую собрали фильтрацией на пористом стеклянном фильтре. Полученное твердое желтое вещество промыли водой и МеОН, высушили на силикагеле и попытались очистить хроматографией на КСО (колонка 12 г, от 1 до 40% МеОН в ДХМ (также пытались обрабатывать 25% 2М раствора ΝΧ, в МеОН в ДХМ)), но не смогли выделить желаемый продукт из силикагеля. Силикагель промыли ДМСО (20 мл) и отфильтровали через 0,45 мкм фильтр Λс^об^кс. ДМСО удалили в испарительной системе Сепеуас в течение недели, получили 4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(пиридазин-4-ил)пиридин-3-ил)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-амин (9,5 мг, 0,025 ммоль, выход 10,99%) в виде ярко-желтого аморфного вещества, т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 388,1 (М+Н)+.
Ή \\1К (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 11.99 (1Н, к); 9.66 (1Н, к); 9.25 (1Н, к); 9.21 (1Н, б, 1=2.3 Гц); 8.91 (1Н, б, 1=2.3 Гц); 8.55 (1Н, б, 1=2.7 Гц); 8.16-8.20 (1Н, т); 7.98-8.02 (1Н, т); 7.92 (1Н, к); 7.81 (1Н, к); 6.88 (1Н, б, 1=8.8 Гц); 3.87 (3Н, к); 2.54 (3Н, к).
Пример 253. 5-(4-Амино-6-меτил-1,3,5-τриазин-2-ил)-5'-фτор-N-(6-меτоксипиридин-3-ил)-3,3'бипиридин-6-амин
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 247, используя 4-(5-хлор-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-амин и 5-фторпиридин-3-илбороновую кислоту (СотЬ1-В1оскк Пчс.), и выделили в виде оранжевого кристаллического вещества (22%). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 405,0 (М+Н)+.
Ή \\1К (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 11.90 (1Н, к); 9.09 (1Н, б, 1=2.7 Гц); 8.80 (1Н, к); 8.75 (1Н, б, 1=2.7 Гц); 8.56 (2Н, ΐ, 1=2.5 Гц); 8.19 (1Н, бб, 1=8.9, 2.8 Гц); 8.10 (1Н, Ьг. к.); 7.92 (1Н, Ьг. к.); 7.77 (1Н, Ьг. к.); 6.86 (1Н, б, 1=9.0 Гц); 3.86 (3Н, к), 2.47 (3Н, к).
Пример 254. 5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-N-(6-метоксипиридин-3-ил)-2,3'-бипиридин-6амин
Смесь 2-хлор-6-фтор-пиридина (0,436 мл, 3,31 ммоль) (Оакетооб), 3-пиридилбороновой кислоты (448 мг, 3,65 ммоль) (СотЬ1-В1оскк Шс.) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (77 мг, 0,066 ммоль) (81гет СНет1са1к) продули аргоном и добавили диоксан (10 мл) и 1М раствор карбоната натрия (4,97 мл, 4,97 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 110°С в течение 30 мин. Охлажденную смесь обработали 1н. раствором №1ОН и экстрагировали ΕΐΟΛс (30 мл), промыли насыщенным солевым раствором и высушили над Мд8О4, отфильтровали и концентрировали. В результате очистки на системе КСО (колонка 12 г, 70-100% ΕΐΟЛс в гексанах) получили 6-фтор-2,3'-бипиридин (581 мг, 3,34 ммоль, выход 99%) в виде бледно-желтого кристаллического вещества, т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 175,1 (М+Н)+.
Ή \\1К (400 МГц, С1М'13) δ 9.20 (1Н, б, 1=1.6 Гц); 8.67 (1Н, б, 1=3.9 Гц); 8.34 (1Н, б, 1=8.0 Гц); 7.90 (1Н, ц, 1=8.0 Гц); 7.67 (1Н, бб, 1=7.5, 2.4 Гц); 7.42 (1Н, бб, 1=7.9, 4.8 Гц); 6.94 (1Н, бб, 1=8.0, 2.9 Гц).
Этап 2. 6-Фтор-2,3'-бипиридин-5-илбороновая кислота.
Перемешанный раствор диизопропиламина (0,531 мл, 3,79 ммоль) (Л1б^^сН) в ТГФ (4 мл) обработа
- 177 019700 ли 1,6М раствором н-бутиллития в гексанах (2,368 мл, 3,79 ммоль (А1бг1сЬ) при -40°С, бледно-желтый раствор перемешивали в течение 1 ч, а затем охладили до -78°С. Медленно, в течение 2 мин через канюлю добавили раствор 6-фтор-2,3'-бипиридина (550 мг, 3,16 ммоль) в ТГФ (5 мл). Полученный яркооранжевый раствор перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч, а затем медленно добавили раствор триизопропилбората (1,089 мл, 4,74 ммоль) (А1бпс11) в ТГФ (4 мл). Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем убрали охлаждающую баню. После нагревания реакционной смеси до комнатной температуры желтую гетерогенную смесь погасили 1,0 н. раствором №ОН(ад) (10 мл) и перемешивали в течение 30 мин.
Отделенный водный слой удалили и осторожно подкислили 5н. раствором НС1 до кислой среды (рН от 5 до около 6) и полученную мутную смесь экстрагировали Е1ОАс (20 мл). Большая часть продукта осталась в водной фазе, поэтому воду удалили в сублимационной сушилке в течение ночи, в результате чего образовался белый рыхлый продукт, загрязненный солью, т/ζ (Е81, положительный ион) 219,1 (М+Н)4.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΜеОН) δ 9.22 (1Н, 8); 8.62 (1Н, б, 1=4.5 Гц); 8.51 (1Н, б, 1=8.0 Гц); 8.12 (1Н, 1, 1=7.9 Гц); 7.89 (1Н, бб, 1=7.3, 2.8 Гц); 7.59 (1Н, бб, 1=8.0, 4.9 Гц).
Этап 3. 4-(6-Фтор-2,3'-бипиридин-5-ил)-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Смесь 6-фтор-2,3'-бипиридин-5-илбороновой кислоты (555 мг, 2,55 ммоль), 4-хлорАА-бис(4метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (700 мг, 1,819 ммоль), Лшр1ю8 2 (64,4 мг, 0,091 ммоль) (А1бпс11) и ацетата калия (548 мг, 5,58 ммоль) (Л1б^^сΗ) в диоксане (12 мл) и воде (3,0 мл) продули аргоном и нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 30 мин. Реакционную смесь обработали 1н. раствором №ЮН (15 мл) и экстрагировали Е1ОАс (50 мл), промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Μд8О4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очистили на 18СО (колонка 40 г, 40-100% Е1ОАс в гексанах), получили 4-(6-фтор-2,3'-бипиридин-5-ил)-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (490,3 мг, 0,938 ммоль, выход 51,6%) в виде ярко-желтого кристаллического вещества, т/ζ (Е81, положительный ион) 523,0 (М+Н)4.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, СОС1;) δ 9.26 (1Н, б, 1=1.8 Гц); 8.67-8.72 (2Н, т); 8.40 (1Н, б1, 1=8.0, 2.0 Гц); 7.77 (1Н, бб, 1=7.8, 1.6 Гц); 7.43 (1Н, бб, 1=8.0, 5.3 Гц); 7.20-7.25 (4Н, т); 6.83-6.90 (4Н, т); 4.83 (4Н, 8); 3.82 (3Н, 8); 3.80 (3Н, 8); 2.56 (3Н, 8).
Этап 4. 5-(4-(бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-№(6-метоксипиридин-3ил) -2,3' -бипиридин-6 -амин.
Раствор 4-(6-фтор-2,3'-бипиридин-5-ил)-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (230 мг, 0,440 ммоль) и 5-амино-2-метоксипиридина (0,082 мл, 0,660 ммоль) (Л1б^^сΗ) в ТГФ (6,0 мл) охладили до 0°С на ледяной бане и обработали 1М раствором ^^НΜ^8 (1,320 мл, 1,320 ммоль) (АИлсН), в результате чего образовался раствор темно-пурпурного цвета, который перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь погасили добавлением насыщенного раствора ΝΉ4Ο, экстрагировали Е1ОАс (20 мл), промыли насыщенным солевым раствором и высушили над Μд8О4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный материал использовали на следующем этапе без дополнительной очистки, т/ζ (Е81, положительный ион) 627,0 (М+Н)4.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ГОСТ) δ 11.89 (1Н, 8); 9.25 (1Н, б, 1=1.6 Гц); 8.91 (1Н, б, 1=8.2 Гц); 8.64 (1Н, бб, 1=4.8, 1.7 Гц); 8.37 (1Н, б, 1=2.5 Гц); 8.31 (1Н, б1, 1=8.0, 2.0 Гц); 8.01 (1Н, бб, 1=8.9, 2.6 Гц); 7.66 (1Н, б, 1=2.7 Гц); 7.39 (1Н, бб, 1=7.8, 4.7 Гц); 7.18-7.25 (4Н, т); 7.03 (1Н, бб, 1=8.6, 2.9 Гц); 6.82-6.91 (4Н, т); 4.85 (4Н, 8); 3.86 (3Н, 8); 3.81 (3Н, 8); 3.79 (3Н, 8); 2.60 (3Н, 8).
Этап 5. 5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-№(6-метоксипиридин-3-ил)-2,3'-бипиридин-6амин.
Раствор 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-№(6-метоксипиридин-3ил)-2,3'-бипиридин-6-амина (276 мг, 0,440 ммоль) в ТФК (10 мл) нагревали при 75°С в течение 15 ч. Около 80% ТФК удалили ш уасио, а неочищенный маслянистый остаток пипеткой перенесли в охлажденный на льду раствор ΝηΚΟΘ^ Образовавшуюся суспензию собрали фильтрацией и промыли водой и ΜеОН. Твердое вещество высушили на силикагеле и очистили на 18СО (колонка 12 г, 1-25% ΜеОН в ДХМ), получили частично очищенный продукт. Продукт суспендировали в ΜеОН и отфильтровали, осадок на фильтре высушили силикагелем и очистили на 18СО (колонка 12 г, 3-15% ΜеОН в ДХМ), получили 5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-№(6-метоксипиридин-3-ил)-2,3'-бипиридин-6-амин (17,2 мг, 0,045 ммоль, выход 10,11%) в виде аморфного коричневого вещества, т/ζ (Е81, положительный ион) 387,0 (М+Н)4.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, С1..-1П18О) δ 11.86 (1Н, 8); 9.26 (1Н, б, 1=2.0 Гц); 8.88 (1Н, б, 1=8.0 Гц); 8.66 (2Н, б, 1=2.9 Гц); 8.41 (1Н, б1, 1=8.1, 1.8 Гц); 8.21 (1Н, бб, 1=8.9, 2.6 Гц); 7.89 (1Н, Ьг. 8.); 7.74 (1Н, Ьг. 8.); 7.58 (1Н, б, 1=8.0 Гц); 7.52-7.56 (1Н, т); 6.90 (1Н, б, 1=9.0 Гц); 3.87 (3Н, 8); 2.45 (3Н, 8).
Пример 255. 5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-№(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-2,3'бипиридин-6-амин
- 178 019700
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 254, используя 4-(6-фтор-2,3'-бипиридин-5-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин и 5фтор-6-метоксипиридин-3-амин (Атсйет), и выделили в виде оранжевого аморфного вещества (5,7%). т/ζ (Е81, положительный ион) 405,0 (М+Н)+.
'|| КМК (400 МГц, б6-ИМ8О) δ 12.03 (1Н, к); 9.27 (1Н, б, 1=2.0 Гц); 8.91 (1Н, б, 1=8.2 Гц); 8.67 (1Н, бб, 1=4.8, 1.5 Гц); 8.55 (1Н, б, 1=2.2 Гц); 8.39-8.43 (1Н, т); 8.36 (1Н, бб, 1=12.7, 2.3 Гц); 7.93 (1Н, Ьг. к.); 7.79 (1Н, Ьг. к.); 7.62 (1Н, б, 1=8.2 Гц); 7.57 (1Н, бб, 1=7.9, 4.8 Гц); 3.96 (3Н, к); 2.45 (3Н, к).
Пример 256. 4-(5-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 247, используя 4-(5-хлор-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-амин и 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (ЕгопПег 8с1еп!1йс) и выделили в виде желтого аморфного вещества (35%). т/ζ (Е81, положительный ион) 392,0 (М+Н)+.
'|| КМК (400 МГц, б6-ИМ8О) δ 11.76 (1Н, к); 8.83 (1Н, б, 1=2.5 Гц); 8.54 (1Н, б, 1=2.7 Гц); 8.44 (1Н, б, 1=2.5 Гц); 8.17 (1Н, бб, 1=8.8, 2.7 Гц); 7.87 (1Н, Ьг. к.); 7.73 (1Н, Ьг. к.); 6.83 (1Н, б, 1=8.8 Гц); 6.22 (1Н, Ьг. к.); 4.24 (2Н, б, 1=2.5 Гц); 3.82-3.87 (5Н, т); 2.47 (2Н, т); 2.44 (3Н, к).
Пример 257. 4-(5-Хлор-2-(5-фторпиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 246, используя 4-(5-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин и 5фторпиридин-3-амин (Ма!йх 8с1еп!1йс), и выделили в виде оранжевого аморфного вещества (10%). т/ζ (Е81, положительный ион) 332,0 (М+Н)+.
'|| КМК (400 МГц, б6-ИМ8О) δ 12.27 (1Н, к); 8.77-8.84 (2Н, т); 8.44-8.51 (2Н, т); 8.21 (1Н, б, 1=2.5 Гц); 8.05 (1Н, Ьг. к.); 7.91 (1Н, Ьг. к.); 2.47 (3Н, к).
Пример 258. 4-(2-(5-Фторпиридин-3-иламино)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-6-метил1,3,5 -триазин-2 -амин
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 247, используя 4-(5-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин и 1
- 179 019700 метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (А1бпс11), и выделили в виде темнокоричневого аморфного вещества (82%). т/ζ (Е8!, положительный ион) 378,0 (М+Н)+.
Ή \МК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 12.27 (1Н, Ьг. к.); 8.93 (1Н, Ьг. к.); 8.84 (1Н, Ьг. к.); 8.71 (1Н, Ьг. к.); 8.58 (1Н, Ьг. к.); 8.17 (2Н, Ьг. к.); 8.00 (1Н, Ьг. к.); 7.87 (2Н, Ьг. к.); 3.90 (3Н, Ьг. к.); 2.50 (3Н, к).
Пример 259. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
Этап 1. 2-Фтор-6-(2-метоксиэтокси)пиридин.
Гидрид натрия (60 мас.% дисперсия в минеральном масле, 2,51 г, 62,8 ммоль) (А1бпсЬ) добавили к перемешанной смеси безводного 2-метоксиэтанола (А1бпс11, 2,87 мл, 36,4 ммоль) и ДМФ (30 мл) при 0°С. Через 30 мин перемешивания при 0°С реакционная смесь превратилась в белое твердое вещество. Продукт обработали 2,6-дифторпиридином (3,00 мл, 33,1 ммоль) (А1бг1сЬ) и оставили нагреваться до комнатной температуры в течение 1,5 ч. Реакционную смесь погасили насыщенным водным раствором NаНСО3 и перемешивали в течение 1 ч, разделили между ЕЮАс, слои отделили. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NаНСО3, насыщенным солевым раствором, высушили (Мд8О4), отфильтровали и концентрировали фильтрат. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 0-5% ЕЮАс в гексанах), получили 2-фтор-6-(2-метоксиэтокси)пиридин (3,0769 г, 17,98 ммоль, выход 54%) в виде вязкого прозрачного бесцветного маслянистого вещества, т/ζ (Е8!, положительный ион) 172,1 (М+Н)+.
Ή \МК (400 МГц, СОС13) δ 7.64 (1Н, д, 1=8.2 Гц); 6.67 (1Н, бб, 1=8.0, 1.0 Гц); 6.46 (1Н, бб, 1=7.8, 2.3 Гц); 4.41-4.47 (2Н, т); 3.70-3.76 (2Н, т); 3.44 (3Н, к).
Этап 2. 2-Фтор-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-илбороновая кислота.
2-Фтор-6-(2-метоксиэтокси)пиридин (1,13 г, 6,60 ммоль) в ТГФ (5 мл) охладили до -60°С и обработали диизопропиламидом лития, 2,0М раствор в гептане/тетрагидрофуране/этилбензоле (4,95 мл, 9,90 ммоль) (А1бпс11), и перемешивали при -60°С в течение 1 ч. Затем смесь обработали триизопропилборатом (2,277 мл, 9,90 ммоль) (А1бг1сЬ) и оставили нагреваться до комнатной температуры в течение 30 мин. Затем смесь погасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (3x25 мл), высушили над Мд8О4, отфильтровали и концентрировали. В результате очистки на !8СО (колонка 12 г, 5-100% ЕЮАс) получили смесь 2-фтор-6(2-метоксиэтокси)пиридин-3-илбороновой кислоты (226 мг, 1,051 ммоль, выход 15,92%) и 6-фтор-2-(2метоксиэтокси)пиридин-3-илбороновой кислоты в виде полукристаллического твердого вещества, т/ζ (Е8!, положительный ион) 216,1 (М+Н)+.
Этап 3. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-амин.
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 254, используя 4-(2-фтор-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин2-амин и 5-фтор-6-метоксипиридин-3-амин (Ашсйет), и выделили в виде желтого аморфного порошка (4,9%). т/ζ (Е8!, положительный ион) 402,0 (М+Н)+.
Ή \МК (400 МГц, б4-МеОН) δ 12.15 (1Н, Ьг. к.); 8.77 (1Н, б, 1=8.6 Гц); 8.32 (1Н, Ьг. к.); 8.15 (1Н, Ьг. к.); 6.30 (1Н, к); 3.98 (3Н, к); 3.72 (2Н, Ьг. к.); 3.37 (4Н, к); 2.44 (4Н, к).
Пример 260. N-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-амин
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 246, используя 4-(2-фтор-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин и смесь региоизомеров 1-(4-метоксибензил)-1Н-бензо[б]имидазол5-амина и 1-(4-метоксибензил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-амина, и выделили в виде желтого аморфного
- 180 019700 вещества (5,5%). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 495,2 (М+Н)+.
'Н \МК (400 МГц, б6-ИМ8О) δ 12.29 (1Н, Ьг. δ.); 12.04 (1Н, Ьг. δ.); 8.72 (1Н, б, 1=2.5 Гц); 8.39 (1Н, Ьг. δ.); 8.25 (1Н, б, 1=2.3 Гц); 8.11 (1Н, δ); 7.80-7.86 (1Н, ш); 7.72 (1Н, Ьг. δ.); 7.51 (1Н, Ьг. δ.); 7.37 (1Н, Ьг. δ.); 3.50 (2Н, δ); 3.11 (4Н, б, 1=4.5 Гц); 2.87 (3Н, δ); 2.50 (4Н, δ); 2.47 (3Н, δ).
Пример 261. N-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)-1Нбензо [б] имидазол-5 -амин
Указанное в заголовке соединение также образовалось во время синтеза N-(3-(4-амино-6-метил-
1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол5-амина (пример 260) и было выделено в виде желтого аморфного вещества (3,1%). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 417,2 (М+Н)+.
'|| \МК (400 МГц, б4-МеОН) δ 8.84 (1Н, б, 1=2.3 Гц); 8.23 (1Н, б, 1=1.6 Гц); 8.17 (1Н, б, 1=2.3 Гц); 8.08 (1Н, δ); 7.55 (1Н, б, 1=8.8 Гц); 7.36 (1Н, бб, 1=8.7, 1.7 Гц); 3.48 (2Н, δ); 2.83 (4Н, ΐ, 1=4.9 Гц); 2.63 (2Н, δ); 2.49 (6Н, δ).
Пример 262. 4-(5-(Дифторметокси)-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5триазин-2 -амин
Этап 1. 5-(Бензилокси)-2-фторпиридин.
Раствор 2-фтор-5-гидроксипиридина (СотЬ1-Ь1оск) (1,00 г, 8,84 ммоль) в ДМФ (12 мл) обработали гидридом натрия (60% дисперсия в минеральном масле (Α1ίа-Αеδа^) (0,88 г, 22,1 ммоль) при комнатной температуре под Ν2. После перемешивания в течение 40 мин добавили бензилхлорид (А1бпс11) (3,05 мл, 26,5 ммоль) и тетрабутиламмония йодид (А1бг1сП) (0,33 г, 0,88 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще в течение 2 ч. Добавили воду (2 мл) для погашения реакции и реакционную смесь разделили между ЕЮАс и насыщенным раствором NаΗСО3. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x15 мл). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным раствором NаΗСО3, насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4 и концентрировали. Остаток очистили колоночной хроматографией (120 г, от 10 до 20% ацетона в гексанах), получили продукт в виде бесцветной жидкости (1,32 г), ш/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 204,0 (М+Н)+.
'|| \МК (300 МГц, СОС1;) δ 7.91 (Ьг. δ., 1Н); 7.32-7.51 (т, 6Н); 6.86 (бб, 1=8.84, 3.29 Гц, 1Н); 5.10 (δ, 2Н).
Этап 2. 5-(Бензилокси)-2-фторпиридин-3-илбороновая кислота.
Раствор диизопропиламина (А1бг1сН) (0,33 мл, 2,16 ммоль) в ТГФ (5 мл) охладили до 0°С и обработали н-бутиллитием (А1бпс11) (0,94 мл, 2,36 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем охладили до -78°С. По каплям добавили раствор 5-(бензилокси)-2-фторпиридина (А1бпс11) (0,200 г, 0,982 ммоль) в ТГФ (3 мл) и перемешивали раствор при -78°С в течение 40 мин, а затем обработали триизопропилборатом (А1бпсй) (0,50 мл, 2,16 ммоль) в ТГФ (2 мл). После добавления убрали охлаждающую баню и медленно нагрели реакционную смесь до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь погасили 5% раствором №ОН (10 мл). Водный слой отделили и подкислили до рН 5 при помощи 5н. раствора НС1. Полученную смесь экстрагировали ЕЮАс (2х 15 мл). Объединенные органические экстракты высушили над Мд8О4 и концентрировали, получили неочищенный продукт в виде твердого желтого вещества (0,210 г), т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 248,0 (М+Н)+.
'Н \МК (300 МГц, б4-МеОН) δ 6.60 (Ьг. δ., 1Н); 6.36 (Ьг. δ., 1Н); 6.00-6.24 (т, 5Н); 3.87 (δ, 2Н).
Этап 3. 4-(5-(Бензилокси)-2-фторпиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амин.
Смесь 4-хлор-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (0,150 г, 0,390 ммоль), 5(бензилокси)-2-фторпиридин-3-илбороновой кислоты (0,107 г, 0,432 ммоль), Αтр1юδ (А1бг1сй) (0,014 г, 0,020 ммоль), ацетата калия (8!гет) (0,119 г, 1,22 ммоль), ЕЮН (3 мл) и воды (0,3 мл) герметично закрыли в пробирке под Ν2 и нагревали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разделили между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x10 мл). Объединенные органические слои высушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоноч
- 181 019700 ной хроматографией (40 г, от 10 до 20% ЕЮАс в гексанах), получили продукт в виде твердого белого вещества (0,090 г), ш/ζ (Е81, положительный ион) 552,0 (М+Н)+.
!Н \\1И (300 МГц, СОСР) δ 8.17 (б, 1=7.31 Гц, 1Н); 8.01 (Ьг. 8., 1Н); 7.31-7.48 (т, 5Н); 7.23 (б, 1=7.89 Гц, 4Н); 6.87 (ΐ, 1=7.60 Гц, 4Н); 5.13 (8, 2Н); 4.81 (б, 1=6.28 Гц, 3Н); 3.81 (б, 1=8.33 Гц, 6Н); 2.55 (8, 3Н).
Этап 4. 5-(4-(бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-фторпиридин-3-ол.
Раствор 4-(5-(бензилокси)-2-фторпиридин-3-ил)-Ы,№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин2-амина (0,080 г, 0,145 ммоль) в ЕЮАс (8 мл) под Ν2 обработали 10% палладия на углероде (А1бпс11) (7,72 мг, 0,073 ммоль). Реакционную смесь продули Ν2, а затем перемешивали при комнатной температуре под Н2 в течение 2 ч. Реакционную смесь пропустили через Целит® (диатомовая земля). Фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (12 г, от 20 до 30% ацетона в гексанах), получили продукт в виде твердого белого вещества (0,050 г), ш/ζ (Е81, положительный ион) 462,0 (М+Н)+.
!Н \\1И (300 МГц, СОСЕ) δ 8.03 (бб, 1=7.60, 3.07 Гц, 1Н); 7.89 (Ьг. 8., 1Н); 7.23 (б, 1=6.43 Гц, 4Н); 6.87 (ΐ, 1=7.53 Гц, 4Н); 5.78 (Ьг. 8., 1Н); 4.82 (8, 4Н); 3.81 (б, 1=4.82 Гц, 6Н); 2.55 (8, 3Н).
Этап 5. 4-(5-(Дифторметокси)-2-фторпиридин-3-ил)-Ы,№бис(4-метоксибензил)-6-метил-Е3,5триазин-2-амин.
Раствор 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-фторпиридин-3-ола (0,050 г, 0,108 ммоль) в ДМФ (3 мл) обработали натрия 2-хлор-2,2-дифторацетатом (А1бпсЬ) (0,033 г, 0,217 ммоль) и карбонатом цезия (А1бпсЬ) (0,053 г, 0,163 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С под Ν2 в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разделили ЕЮАс и водой. Органический слой промыли насыщенным раствором NаНСО3, водой, насыщенным солевым раствором, высушили над МдЗО4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (12 г, от 10 до 20% ЕЮАс в гексанах), получили продукт в виде твердого белого вещества (0,030 г), ш/ζ (Е81, положительный ион) 512,0 (М+Н)+.
!Н \\1И (300 МГц, СОСЕ) δ 8.39 (б, 1=7.45 Гц, 1Н); 8.18 (Ьг. 8., 1Н); 7.23 (б, 1=7.89 Гц, 4Н); 6.87 (ΐ, 1=7.60 Гц, 4Н); 6.23-6.83 (ш, 1Н); 4.82 (б, 1=8.04 Гц, 4Н); 3.81 (б, 1=4.82 Гц, 6Н); 2.55 (8, 3Н).
Этап 6. 4-(5-(Дифторметокси)-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-Ы,№бис(4-метоксибензил) -6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
Раствор 4-(5-(дифторметокси)-2-фторпиридин-3-ил)-Ы,№бис(4-метоксибензил)-6-метил-Е3,5триазин-2-амина (0,030 г, 0,059 ммоль) и 5-амино-2-метоксипиридина (А1бпсЬ) (8,06 мкл, 0,065 ммоль) в ТГФ (1 мл) охладили до 0°С под Ν2 и обработали лития бис(триметилсилил)амидом, 1,0М раствор в тетрагидрофуране (А1бпсЬ) (0,039 мл, 0,235 ммоль). Темно-красную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем разделили между ЕЮАс и насыщенным раствором ΝΉ4Ο. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x10 мл). Объединенные органические слои промыли водой, насыщенным солевым раствором, высушили над МдЗО4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (12 г, от 10% до 20% ЕЮАс в гексанах), получили продукт в виде твердого желтого вещества (0,022 г), ш/ζ (Е81, положительный ион) 616,0 (М+Н)+.
!Н \\1И (300 МГц, СОСЕ) δ 11.65 (8, 1Н); 8.63 (Ьг. 8., 1Н); 8.26 (8, 1Н); 8.17 (Ьг. 8., 1Н); 7.89 (б, 1=8.77 Гц, 1Н); 7.11-7.25 (т, 4Н); 6.78-6.95 (ш, 4Н); 6.72 (б, 1=8.77 Гц, 1Н); 6.11-6.69 (т, 1Н); 4.74-4.93 (т, 4Н); 3.94 (8, 3Н); 3.81 (б, 1=8.48 Гц, 6Н); 2.59 (8, 3Н).
Этап 7. 4-(5-(Дифторметокси)-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин.
Раствор 4-(5-(дифторметокси)-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-Ы,№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (0,022 г, 0,036 ммоль) в трифторуксусной кислоте (А1бпсЬ) (0,531 мл, 7,15 ммоль) и трифторметансульфоновой кислоте (ТС1) (3,16 мкл, 0,036 ммоль) нагревали при 80°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали, и осадок сначала разбавили насыщенным раствором NаНСО3 (8 мл), а затем экстрагировали СНС13 (3ж 10 мл). Объединенные органические слои высушили над МдЗО4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (12 г, от 10 до 20% ацетона в гексанах), получили продукт в виде твердого желтого вещества (0,010 г), ш/ζ (Е81, положительный ион) 376,0 (М+Н)+.
!Н \\1И (300 МГц, СОСР) δ 11.65 (8, 1Н); 8.67 (Ьг. 8., 1Н); 8.35 (Ьг. 8., 1Н); 8.20 (Ьг. 8., 1Н); 8.09 (б, 1=9.94 Гц, 1Н); 6.79 (б, 1=8.92 Гц, 1Н); 6.11-6.75 (т, 1Н); 5.41 (Ьг. 8., 2Н); 3.95 (8, 3Н); 2.58 (8, 3Н).
Пример 263. 4-(3 -(4-Амино-6-метил- 1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино)пиридин-2(1Н)-он
N N
- 182 019700
Этап 1. 2-(4-Метоксибензилокси)пиридин-4-амин.
Раствор 4-амино-2-хлорпиридина (А1бг1сН) (1.000 г, 7,78 ммоль) в 4-метоксибензиловом спирте (Ника) (9,66 мл, 78 ммоль) обработали гидроксидом натрия (1.Т. Вакег) (0,584 мл, 31,1 ммоль) и тетрабутиламмония йодидом (А1бг1сН) (0,287 г, 0,778 ммоль). Полученную смесь нагревали при 160°С под Ν2 в течение 2 ч. Реакционную смесь разделили между Е1ОАс и водой. Водный слой экстрагировали Е1ОАс (2х15 мл). Объединенные органические слои высушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (120 г, от 20 до 30% ацетона в гексанах), получили продукт в виде твердого белого вещества (1,32 г), т/ζ (Е81, положительный ион) 231,1 (М+Н)+.
Ή ММК (300 МГц, ГОСТ) δ 7.85 (б, 1=5.70 Гц, 1Н); 7.38 (б, 1=8.18 Гц, 2Н); 6.91 (б, 1=8.48 Гц, 2Н); 6.22 (б, 1=7.02 Гц, 1Н); 5.99 (8, 1Н); 5.27 (8, 2Н); 4.04 (Ьг. 8., 2Н); 3.82 (8, 3Н).
Этап 2. М,М-бис(4-метоксибензил)-4-(2-(2-(4-метоксибензилокси)пиридин-4-иламино)пиридин-3ил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
Раствор 2-(4-метоксибензилокси)пиридин-4-амина (0,500 г, 2,171 ммоль) в ТГФ (10 мл) охладили до 0°С под Ν2. По каплям добавили лития бис(триметилсилил)амид, 1,0М раствор в тетрагидро фуране (А1бпсЬ) (6,51 мл, 6,51 ммоль) и перемешивали смесь при 0°С в течение 30 мин. К этой реакционной смеси добавили 4-(2-фторпиридин-3-ил)-Ы,М-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (1,161 г, 2,61 ммоль). После добавления полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, а затем убрали с ледяной бани и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь погасили водой. Полученную смесь разделили между Е1ОАС и насыщенным раствором МН4С1. Органический слой промыли водой, насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (120 г, от 20 до 30% Е1ОАс в гексанах), получили продукт в виде твердого белого вещества (0,950 г), т/ζ (Е81, положительный ион) 656,0 (М+Н)+.
Ή ММК (300 МГц, ГОСТ) δ 12.36 (8, 1Н); 8.85 (б, 1=7.75 Гц, 1Н); 8.40 (б, 1=4.38 Гц, 1Н); 7.98 (б, 1=5.41 Гц, 1Н); 7.50 (8, 1Н); 7.43 (б, 1=8.33 Гц, 2Н); 7.21 (б, 1=8.18 Гц, 4Н); 7.02 (б, 1=4.38 Гц, 1Н); 6.736.98 (т, 7Н); 5.32 (8, 2Н); 4.85 (Ьг. 8., 4Н); 3.69-3.96 (т, 9Н); 2.62 (8, 3Н).
Этап 3. 4-(3-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино)пиридин-2(1Н)-он.
Раствор М,М-бис(4-метоксибензил)-4-(2-(2-(4-метоксибензилокси)пиридин-4-иламино)пиридин-3ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (0,120 г, 0,183 ммоль) в трифторуксусной кислоте (А1бпсЬ) (1,631 мл, 21,96 ммоль) и трифторметансульфоновой кислоте (ТС1) (0,810 мл, 9,15 ммоль) нагревали 80°С в герметично закрытой пробирке. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным раствором МаНСО3. Осадок собрали фильтрацией. Осадок очистили препаративной ЖХВД, получили продукт в виде твердого белого вещества (0,010 г), т/ζ (Е81, положительный ион) 296,1 (М+Н)+.
Ή ММК (300 МГц, б6-ЭМ8О) δ 12.14 (8, 1Н); 10.94 (Ьг. 8., 1Н); 8.81 (б, 1=6.87 Гц, 1Н); 8.46 (б, 1=4.09 Гц, 1Н); 7.66-8.04 (т, 2Н); 7.24 (б, 1=7.31 Гц, 1Н); 7.19 (8, 1Н); 7.08 (бб, 1=7.97, 4.75 Гц, 1Н); 6.53 (б, 1=5.70 Гц, 1Н); 2.44 (8, 3Н).
Пример 264. М-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино)-2-хлорпиридин-3ил)-4-фторбензолсульфонамид
С|.
Этап 1. М-(2-хлор-5-(дифенилметиленамино)пиридин-3-ил)-4-фторбензолсульфонамид.
Смесь М-(5-бром-2-хлорпиридин-3-ил)-4-фторбензолсульфонамида (1подеп1, 1пс.) (1,000 г, 2,74 ммоль), ацетата палладия(11) (А1бпс11) (0,035 г, 0,156 ммоль), (дифенилфосфино)ксантена (Асп8) (0,176 г, 0,304 ммоль), трет-бутоксида натрия (Ника) (0,620 г, 6,45 ммоль), толуола (10 мл) и бензофенонимина (А1бпсЬ) (0,459 мл 2,74 ммоль) нагревали при 100°С в герметично закрытой пробирке в течение 6 ч. Реакционную смесь разделили между Е1ОАс и Трис-НС1 (1М, рН 7). Водный слой экстрагировали Е1ОАс (2х10 мл). Объединенные органические слои высушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (120 г, от 10 до 20% ацетона в гексанах), получили продукт в виде желтого твердого вещества (0,520 г), т/ζ (Е81, положительный ион) 466,0 (М+Н)+.
Ή ММК (300 МГц, ГОСТ) δ 7.75 (б, 1=7.45 Гц, 2Н); 7.61 (б, 1=2.05 Гц, 1Н); 7.50-7.59 (т, 3Н); 7.407.49 (т, 3Н); 7.35 (Ьг. 8., 3Н); 7.03-7.17 (т, 4Н); 6.73 (Ьг. 8., 1Н).
Этап 2. М-(5-Амино-2-хлорпиридин-3-ил)-4-фторбензолсульфонамид.
Раствор М-(2-хлор-5-(дифенилметиленамино)пиридин-3-ил)-4-фторбензолсульфонамида (0,520 г,
- 183 019700
1,116 ммоль) в ТГФ (8 мл) и соляной кислоте, 2н. раствор (1.Т. Вакег) (0,837 мл, 1,674 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в закрытой пробирке в течение 30 мин. Реакционную смесь разделили между Е1ОАс и насыщенным раствором КаНСО3. Водный слой экстрагировали Е1ОАс (2x10 мл). Объединенные органические слои высушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (80 г, от 20% до 40% ацетона в гексанах), получили продукт в виде желтого твердого вещества (0,270 г), т/ζ (Е81, положительный ион) 302,0 (М+Н)+.
Ή \\1Н (300 МГц, С1)С1;) δ 7.80 (бб, 1=8.77, 4.97 Гц, 2Н); 7.61 (б, 1=2.63 Гц, 1Н); 7.34 (б, 1=2.48 Гц, 1Н); 7.16 (1, 1=8.48 Гц, 2Н); 6.82 (Ьг. к., 1Н); 3.84 (Ьг. к., 2Н).
Этап 3. N-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино)-2-хлорпиридин-3-ил)-4фторбензолсульфонамид.
Раствор N-(5-амино-2-хлорпиридин-3-ил)-4-фторбензолсульфонамида (0,124 г, 0,409 ммоль) в ТГФ (5 мл) охладили до 0°С под Ν2. По каплям добавили лития бис(триметилсилил)амид, 1,0М раствор в тетрагидрофуране (А1бпсЬ) (1,706 мл, 1,706 ммоль) и перемешивали смесь при 0°С в течение 30 мин. Добавили 4-(2-фторпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,070 г, 0,341 ммоль) и перемешивали смесь при 0°С в течение 10 мин. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакцию погасили насыщенным раствором ИН4С1 и полученную смесь разделили между Е1ОАС и насыщенным раствором NаНСΟ3 и СНС13. Водный слой экстрагировали СНС13 (2x15 мл). Объединенные органические слои высушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили препаративной ЖХВД. Фракции, содержащие продукт, объединили и концентрировали. Осадок подщелочили насыщенным раствором NаНСΟ3 (10 мл). Водный слой экстрагировали СНС13 (3x15 мл). Объединенные органические слои высушили над Мд8О4 и концентрировали, получили продукт в виде твердого желтого вещества (0,050 г), т/ζ (Е81, положительный ион) 486,8 (М+Н)+.
Ή \\1Н (300 МГц, С1)С1;) δ 12.38 (к, 1Н); 8.74-9.01 (т, 2Н); 8.44 (б, 1=3.22 Гц, 1Н); 8.39 (б, 1=2.34 Гц, 1Н); 7.95 (бб, 1=8.62, 5.12 Гц, 2Н); 7.15 (1, 1=8.48 Гц, 2Н); 6.86-7.03 (т, 2Н); 5.43 (Ьг. к., 2Н); 2.60 (к, 3Н).
Пример 265. N5-(3-(4-амино-6-меτил-1,3,5-τриазин-2-ил)пиридин-2-ил)-2-хлорпиридин-3,5-диамин аЭтап 1. N-(5-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино)-2хлорпиридин-3-ил)-4-фторбензолсульфонамид.
Смесь N-(5-амино-2-хлорпиридин-3-ил)-4-фторбензолсульфонамида (0,08 г, 0,265 ммоль) в ТГФ (5 мл) охладили до 0°С под Ν2. По каплям добавили лития бис(триметилсилил)амид, 1,0М раствор в тетрагидрофуране (А1бпсЬ) (0,795 мл, 0,795 ммоль) и перемешивали смесь при 0°С в течение 30 мин. Добавили 4-(2-фторпиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,142 г, 0,318 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем сняли с ледяной бани и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь погасили водой. Полученную смесь разделили между Е1ОАС и насыщенным раствором NН4С1. Водный слой экстрагировали Е1ОАс (2x10 мл). Объединенные органические слои промыли водой, насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (40 г, от 20 до 30% ацетона в гексанах), получили продукт в виде твердого желтого вещества (0,090 г), т/ζ (Е81, положительный ион) 727,1 (М+Н)+.
Ή \\1Н (300 МГц, С1Х'13) δ 12.48 (к, 1Н); 8.78-8.95 (т, 2Н); 8.41 (б, 1=3.51 Гц, 1Н); 8.27 (к, 1Н); 7.93 (бб, 1=8.62, 4.97 Гц, 2Н); 7.22 (б, 1=6.58 Гц, 4Н); 7.14 (1, 1=8.48 Гц, 2Н); 6.77-6.97 (т, 6Н); 4.85 (б, 1=3.36 Гц, 4Н); 3.81 (б, 1=5.12 Гц, 6Н); 2.61 (к, 3Н).
Этап 2. N5-(3-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ил)-2-хлорпиридин-3,5-диамин.
Раствор N-(5-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино)-2хлорпиридин-3-ил)-4-фторбензолсульфонамида (0,087 г, 0,120 ммоль) в трифторуксусной кислоте (А1бпсЬ) (0,622 мл, 8,37 ммоль) и трифторметансульфоновой кислоте (ТС1) (0,265 мл, 2,99 ммоль) нагревали при 80°С в герметично закрытой пробирке в течение 20 мин. Реакционную смесь сначала нейтрализовали насыщенным раствором NаНСΟ3, а затем экстрагировали СНС13 (3x15 мл). Объединенные органические слои промыли водой, насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (40 г, от 20 до 30% ацетона в гексанах), получили продукт в виде твердого белого вещества (0,025 г), т/ζ (Е81, положительный ион) 329,0 (М+Н)+.
Ή \\1Н (300 МГц, б6-ЭМ8О) δ 12.01 (к, 1Н); 8.79 (б, 1=7.16 Гц, 1Н); 8.37 (б, 1=4.39 Гц, 1Н); 7.96 (к, 2Н); 7.61-7.88 (т, 2Н); 6.96 (бб, 1=7.89, 4.82 Гц, 1Н); 5.48 (к, 2Н); 2.45 (к, 3Н).
Пример 266. N-(4-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлорпиридин-2-иламино)-2-фторфенил)ацетамид
- 184 019700
Смесь Ы-(4-амино-2-фторфенил)ацетамида (0,084 г, 0,501 ммоль) в ТГФ (5 мл) охладили 0°С под Ν2. Добавили лития бис(триметилсилил)амид, 1,0М раствор в тетрагидрофуране (Α16γχ1ι) (0,487 мл, 2,504 ммоль) и перемешивали смесь при 0°С в течение 30 мин, а затем добавили 4-(5-хлор-2фторпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,100 г, 0,417 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем сняли с ледяной бани и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь погасили насыщенным раствором ΝΉ4Ο. Полученную смесь разделили между буферным раствором с рН 7 (1М Трис-НС1) и СНС13. Водный слой экстрагировали СНС13 (2x15 мл). Объединенные органические слои высушили над Μд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили препаративной ЖХВД. Фракции, содержащие продукт, объединили и удалили растворитель 1и уасио. Остаток подщелочили насыщенным раствором NаНСО3 (10 мл). Водный слой экстрагировали СНС13 (3x15 мл). Объединенные органические слои высушили над Μд8О4 и концентрировали, получили продукт в виде твердого коричневого вещества (40 мг). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 388,0 (М+Н)+.
' Н ΝΜΚ (400 МГц, с16-1)\18О) δ 12.08 (8, 1Н); 9.63 (8, 1Н); 8.75 (6, 1=2.74 Гц, 1Н); 8.43 (6, 1=2.74 Гц, 1Н); 7.93-8.06 (ш, 2Н); 7.88 (Ьг. 8., 1Н); 7.71 (ΐ, 1=8.80 Гц, 1Н); 7.45 (66, 1=8.80, 1.76 Гц, 1Н); 2.45 (8, 3Н); 2.06 (8, 3Н).
Пример 267. №(4-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-2-иламино)-2-фторфенил)ацетамид
Этап 1. №(4-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-иламино)-2-фторфенил)ацетамид.
Смесь №(4-амино-2-фторфенил)ацетамида (0,110 г, 0,654 ммоль) в ТГФ (5 мл) охладили 0°С под Ν2. Добавили лития бис(триметилсилил)амид, 1,0М раствор в тетрагидрофуране (Α16γΕΗ) (0,636 мл, 3,27 ммоль) и перемешивали смесь при 0°С в течение 30 мин, а затем добавили 4-(2-фтор-5-((4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)к№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин (0,447 мг, 0,720 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем сняли с ледяной бани и продолжали перемешивание в течение 2 ч. Реакционную смесь погасили насыщенным раствором ΝΉ4Ο. Полученную смесь разделили между буферным раствором с рН 7 (1М Трис-НС1) и СНС13. Водный слой экстрагировали СНС13 (2x15 мл). Объединенные органические слои высушили над Μд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (40 г, 3% ΜеОН и 12% ΕΐОΑс в ДХМ), получили продукт в виде твердого желтого вещества (0,125 г), ш/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 770,0 (М+Н)+.
'|| ΝΜΒ (300 МГц, С1)С1;) δ 11.99 (Ьг. 8., 1Н); 8.73 (8, 1Н); 8.28 (8, 1Н); 8.02-8.16 (ш, 1Н); 7.91 (8, 1Н); 7.22 (6, 1=7.45 Гц, 5Н); 6.96 (6, 1=8.33 Гц, 1Н); 6.88 (6, 1=8.18 Гц, 4Н); 4.86 (Ьг. 8., 4Н); 3.81 (6, 1=2.92 Гц, 6Н); 3.52 (8, 2Н); 3.19 (Ьг. 8., 4Н); 2.72 (8, 3Н); 2.61 (8, 3Н); 2.48-2.59 (ш, 4Н); 2.21 (8, 3Н).
Этап 2. №(4-(3-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-2-иламино)-2-фторфенил)ацетамид.
Раствор Ν-(4-(3 -(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-ил)-5 -((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-иламино)-2-фторфенил)ацетамида (0,125 г, 0,162 ммоль) в трифторуксусной кислоте (1,206 мл, 16,24 ммоль) и трифторметансульфоновой кислоте (ТО) (0,431 мл, 4,87 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч. Реакционную смесь сначала нейтрализовали насыщенным раствором NаНСО3, а затем экстрагировали СНС13 (3x15 мл). Объединенные органические слои высушили над Μд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (120 г, 3% ΜеОН в ДХМ), получили продукт в виде твердого желтого вещества (0,070 г), т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 530 (М+Н)+.
'|| ΝΜΒ (300 МГц, СОСТ) δ 12.03 (8, 1Н); 8.73 (8, 1Н); 8.31 (8, 1Н); 8.19 (ΐ, 1=8.70 Гц, 1Н); 8.07 (6, 1=13.74 Гц, 1Н); 7.15 (6, 1=9.50 Гц, 1Н); 5.44 (Ьг. 8., 2Н); 3.54 (8, 2Н); 3.27 (Ьг. 8., 4Н); 2.79 (8, 3Н); 2.60 (8, 7Н); 2.22 (8, 3Н).
Пример 268. №(4-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1- 185 019700 ил)метил)пиридин-2-иламино)фенил)ацетамид
Этап 1. Ы-(4-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-иламино)фенил)ацетамид.
Раствор 4'-аминоацетанилида (0,097 г, 0,643 ммоль) в ТГФ (5 мл) охладили до 0°С под Ν2. Добавили лития бис(триметилсилил)амид, 1,0М раствор в тетрагидрофуране (А1бг1сЬ) (0,313 мл, 1,608 ммоль) и перемешивали смесь при 0°С в течение 30 мин, а затем добавили 4-(2-фтор-5-((4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин (0,200 мг, 0,322 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем сняли с ледяной бани и продолжали перемешивание в течение 2 ч. Реакционную смесь погасили насыщенным раствором ΝΉ4α. Полученную смесь разделили между буферным раствором с рН 7 (1М Трис-НС1) и СНС13. Водный слой экстрагировали СНС13 (2x10 мл). Объединенные органические слои высушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (40 г, 3% МеОН и 12% Е!ОАс в ДХМ), получили продукт в виде твердого желтого вещества (0,140 г), т/ζ (Е81, положительный ион) 752,0 (М+Н)+.
'|| КМК (300 МГц, СОС13) δ 11.82 (к, 1Н); 8.72 (к, 1Н); 8.24 (к, 1Н); 7.54 (б, 1=8.48 Гц, 2Н); 7.40 (б, 1=8.62 Гц, 2Н); 7.22 (б, 1=7.75 Гц, 4Н); 7.07 (Ьг. к., 1Н); 6.87 (бб, 1=8.18, 4.09 Гц, 4Н); 4.85 (б, 1=4.68 Гц, 4Н); 3.81 (б, 1=3.95 Гц, 6Н); 3.51 (к, 2Н); 3.19 (Ьг. к., 4Н); 2.71 (к, 3Н); 2.60 (к, 3Н); 2.44-2.58 (т, 4Н); 2.18 (к, 3Н).
Этап 2. Ы-(4-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-2-иламино)фенил)ацетамид
Раствор Ν-(4-(3 -(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-ил)-5 -((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-иламино)фенил)ацетамида (0,140 г, 0,186 ммоль) в трифторуксусной кислоте (1,383 мл, 18,62 ммоль) и трифторметансульфоновой кислоте (ТС1) (0,494 мл, 5,59 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч. Реакционную смесь сначала нейтрализовали насыщенным раствором №'НСО3, а затем экстрагировали СНС13 (2x10 мл). Объединенные органические слои высушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (120 г, 4% МеОН в ДХМ), получили продукт в виде твердого желтого вещества (0,070 г), т/ζ (Е81, положительный ион) 512,0 (М+Н)+.
'|| КМК (300 МГц, СОС13) δ 11.85 (к, 1Н); 8.72 (к, 1Н); 8.28 (б, 1=0.73 Гц, 1Н); 7.68 (к, 2Н); 7.48 (б, 1=8.48 Гц, 2Н); 7.12 (Ьг. к., 1Н); 5.43 (Ьг. к., 2Н); 3.53 (к, 2Н); 3.26 (Ьг. к., 4Н); 2.78 (к, 3Н); 2.59 (к, 7Н); 2.19 (к, 3Н).
Пример 269. (К,8)-1-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3 -ил) -2,2,2-трифторэтанол
Перемешанный раствор 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6метоксипиридин-3-иламино)никотинальдегида (130 мг, 0,225 ммоль) в ДМФ (2,00 мл, 25,8 ммоль) обработали СкР (34,2 мг, 0,225 ммоль), а затем триметил(трифторметил)силаном (96 мг, 0,675 ммоль) при 0°С в течение 10 мин, а затем оставили нагреваться до комнатной температуры на 2 ч. Реакционную смесь разбавили раствором ЫН4С1(ад) и водой (10 мл каждого) и разбавили этилацетатом (5 мл). Отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл), а объединенные органические слои промыли на
- 186 019700 сыщенным солевым раствором, высушили над №ь8О4 и концентрировали. Остаток поглотили ТФК (3 мл) и добавили пару капель ТЮН. Смесь нагревали при 75°С в течение 4 ч, а затем охладили до комнатной температуры и концентрировали. Остаток повторно растворили в 5% растворе МеОН в ДХМ (с/НН3), концентрировали с 81О2 и очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку К^1-8ер (от чистого ДХМ^-5% МеОН в ДХМ), получили продукт (9,3 мг, 10%) в виде твердого желтого вещества, т/ζ (Е81, положительный ион) 408 (М+Н)+.
'|| \\1К (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 11.87 (δ, 1Н); 8.92 (ά, 1=2.15 Гц, 1Н); 8.53 (ά, 1=2.74 Гц, 1Н); 8.35 (ά, 1=2.35 Гц, 1Н); 8.15 (άά, 1=8.80, 2.74 Гц, 1Н); 7.92 (Ьг. 8., 1Н); 7.76 (Ьг. 8., 1Н); 6.93 (ά, 1=5.48 Гц, 1Н); 6.84 (ά, 1=8.80 Гц, 1Н); 5.09-5.35 (т, 1Н); 3.85 (δ, 3Н); 2.44 (δ, 3Н).
Пример 270. (8)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3 -ил)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-амин
Этап 1. Калия (8)-((4-трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперазин-1-ил)метил)трифторборат.
Смесь (бромметил)трифторбората калия (АШпсЬ, 1,20 г, 5,38 ммоль) и (8)-трет-бутил 3метилпиперазин-1-карбоксилата (АИпсН, 1,131 г, 5,65 ммоль) в ТГФ (7,00 мл) нагревали при 80°С под азотом в течение 24 ч. Смесь оставили охлаждаться до комнатной температуры, а затем концентрировали ίη уасио. Остаток повторно растворили в ацетоне (125 мл) и обработали К2СО3 (1 экв.). Суспензию перемешивали в течение 30 мин, а затем отфильтровали через короткую пробку Целита® (диатомовая земля). Осадок на фильтре промыли дополнительным количеством ацетона, а объединенные органические фильтраты концентрировали, получили неочищенный продукт в виде бесцветной пены (1,51 г, 88%). Чистый материал получили в виде бежевого порошка путем добавления смеси ацетон-эфир (2:1) до образования пены, а затем медленно добавив гексаны при ультразвуковой обработке смеси. 19Р-НМК (377 МГц, ά6асе1оне) δ -141.28.
Этап 2. 4-(5-Хлор-2-фторпиридин-3-ил)-Ы,Н-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Смесь 5-хлор-2-фторпиридин-3-илбороновой кислоты (СотЬ1 В1оск8, 2,507 г, 14,30 ммоль), 4-хлорН,Н-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (5,24 г, 13,62 ммоль), бис(ди-трет-бутил-(4диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (0,482 г, 0,681 ммоль) и ацетата калия (4,10 г, 41,8 ммоль) в этаноле (100 мл) и воде (10 мл) дегазировали и перемешивали под Ν2 при 100°С в течение 6 ч. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры, концентрировали ίη уасио, а остаток разделили между водой (50 мл) и ЕЮАс (50 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2х20 мл), а объединенные органические слои промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл). Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. В результате хроматографической очистки остатка (силикагель, от 15 до 50% ЕЮАс/гексаны) получили 4-(5-хлор-2фторпиридин-3-ил)-Ы,Н-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (3,62 г, 7,54 ммоль, выход 55,4%). т/ζ (Е81, положительный ион) 480 (М+Н)+.
Этап 3. (8)-трет-бутил 4-((5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6фторпиридин-3 -ил)метил)-3 -метилпиперазин-1 -карбоксилат.
Смесь 4-(5-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-Ы,Н-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (8,99 г, 18,73 ммоль), калия (8)-((4-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперазин-1-ил)метил)трифторбората (6,00 г, 18,73 ммоль), диацетоксипалладия (0,210 г, 0,937 ммоль), дициклогексил-(2',4',6'триизопропилбифенил-2-ил)фосфина (0,893 г, 1,873 ммоль) и карбоната цезия (18,31 г, 56,2 ммоль) в ТГФ (100 мл) и воде (10,0 мл) нагревали при 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь пропустили через короткую пробку Целита® (диатомовая земля), промывая ЕЮАс (3х 30 мл). Объединенные органические фильтраты концентрировали и очистили флэш-хроматографией (силикагель, от 5 до 50% смеси этилацетат/гексаны), получили (8)-трет-бутил 4-((5-(4-(бис(4метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -ил)-6 -фторпиридин-3 -ил)метил) -3 -метилпиперазин-1 карбоксилат (10,39 г, 15,80 ммоль, выход 84%) в виде бледно-желтой пены, т/ζ (Е81, положительный ион) 658 (М+Н)+.
Этап 4. (8)-4-(2-фтор-5-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-Ы,Нбис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Перемешанный раствор (8)-трет-бутил 4-((5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5триазин-2-ил)-6-фторпиридин-3-ил)метил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (10,386 г, 15,79 ммоль) в ДХМ (25,0 мл, 389 ммоль) охладили на ледяной бане и медленно обработали ТФК (25,0 мл, 324 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем концентрировали. Вязкий остаток поглотили ДХМ (100 мл) и охладили до -45°С. Затем через капельную воронку добавили
- 187 019700
ТЕА (22,0 мл, 158 ммоль), а затем медленно добавили метансульфонилхлорид (6,15 мл, 79 ммоль) в ДХМ (20 мл). Гетерогенную смесь перемешивали при -30°С в течение 30 мин, а затем погасили водой и раствором ЫН4С1(ад) (50 мл каждого). Органический слой отделили, а водный слой экстрагировали ДХМ (2x50 мл). Затем объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Nа28Ο4 и концентрировали, получили (8)-4-(2-фтор-5-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (13,6 г неочищенного продукта) в виде бледно-желтой пены, которую использовали напрямую на следующем этапе без дополнительной очистки, т/ζ (Е81, положительный ион) 636 (М+Н)+.
Этап 5. (8)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-
1-ил)метил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Смесь 5-фтор-6-метоксипиридин-3-амина (3,34 г, 23,53 ммоль) и (8)-4-(2-фтор-5-((2-метил-4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-Х,Х-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина (13,6 г неочищенного продукта из предыдущего этапа) в ТГФ (150 ммоль) при -10°С по каплям обработали □41^08 (1,0М в ТГФ, АШисЬ; 64,2 мл, 64,2 ммоль) и перемешивали смесь в течение 30 мин. Реакционную смесь погасили водой и насыщенным раствором ЫН4С1(ад) (100 мл каждого) и разбавили ЕЮАс (50 мл). Органический слой отделили, а выпавшие в осадок вещества собрали фильтрацией. Затем отфильтрованный органический слой концентрировали до минимального объема, а выпавшее в осадок коричневато-желтое вещество собрали фильтрацией и промыли минимальным количеством ЕЮАс. Затем все собранные твердые вещества объединили, суспендировали в изопропаноле, собрали фильтрацией и высушили ш уасио, получили (8)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((2метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-Х,Х-бис(4-метоксибензил)-6-метил1,3,5-триазин-2-амин (9,678 г, 81% за 2 этапа) в виде твердого желтого вещества, т/ζ (Е81, положительный ион) 758 (М+Н)+.
Этап 6. (8)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин1 -ил)метил)пиридин-3 -ил) -6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
Раствор (8)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипридин-3-иламино)-5-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин1-ил)метил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (9,6775 г, 12,77 ммоль) в ТФК (65 мл) по каплям обработали трифторметансульфоновой кислотой (5,67 мл, 63,8 ммоль), и перемешивали смесь в течение 1 ч при 70°С. Летучий материал удалили ш уасио, а остаточное вязкое маслянистое вещество охладили до 0°С (внешняя ледяная баня). Добавили около 100 г льда и осторожно погасили смесь 1н. раствором NаΟН(а^) до слабощелочной реакции. Смесь перемешивали в течение ночи, полученный желтый осадок собрали фильтрацией и промыли изопропанолом (100 мл). Собранное твердое желтое вещество очистили колоночной хроматографией (силикагель, от 0 до 5% (2,0М раствор аммиака в ΜеΟН/ДХМ), а затем повторно очистили на силикагеле, от ДХМ до 40% ЕЮАс/ДХМ до ЕЮАс), получили твердое желтое вещество. Твердое вещество несколько раз промыли горячим толуолом, получили (8)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (3,808 г, 58%) в виде твердого желтого вещества, т/ζ (Е81, положительный ион) 518 (М+Н)+.
'|| ΝΜΒ (400 МГц, ά6-ΌΜ8Ο) δ 11.95 (8, 1Н), 8.67-8.75 (т, 1Н), 8.41 (8, 1Н), 8.38 (ά, 1 = 12.91 Гц, 1Н), 8.27 (8, 1Н), 7.90 (Ьг 8, 1Н), 7.76 (Ьг 8, 1Н), 3.93 (8, 3Н), 3.91 (Ьг 8, 1Н), 3.12-3.30 (т, 3Н), 2.90 (ά, 1 = 14.28 Гц, 1Н), 2.85 (8, 3Н), 2.65-2.78 (т, 2Н), 2.55-2.64 (т, 1Н), 2.44 (8, 3Н), 2.13-2.28 (т, 1Н), 1.16 (ά, 1 = 6.06 Гц, 3Н).
Пример 271. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((8)-1-((8)-2-метил-4-(метилсульфонил) пиперазин-1 -ил)этил)пиридин-3 -ил) -6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
Этап 1. 1-(5-(4-(бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)этанон.
Перемешанную смесь 4-(5-хлор-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-Ы,Х-бис(4метоксибензил)-5-метил-1,3,5-триазин-2-амина (пример 313, этап 2; 0,6020 г, 1,000 ммоль), дважды измельченной смеси X-Рйо8-Рά(ΟАс)2 (1:1, 0,070 г, 0,100 ммоль) и фторида цезия (0,129 мл, 3,50 ммоль) в 1,4-диоксане (5,00 мл, 58,5 ммоль) обработали трибутил(1-этоксивинил)станнаном (0,507 мл, 1,500 ммоль) под азотом. Смесь герметично закрыли и нагревали при 110°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры и пропустили через короткую пробку Целита® (диатомовая земля). Осадок на фильтре промыли ЕЮАс (3x20 мл), а объединенные органические фильтраты концентрировали ш уасио. Остаток поместили на короткую колонку силикагеля, побочные продукты
- 188 019700 взаимодействия олова элюировали ДХМ, а затем элюировали желаемый продукт 5% МеОН/ДХМ, получили смесь желаемого продукта и небольшого количества дехлорированного продукта. В результате хроматографической очистки этой смеси (силикагель, от 0 до 30% Ε^ΟАС/гексаны) получили 1-(5-(4(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3-ил)этанон (0,482 г, 0,791 ммоль, выход 79%) в виде светло-желтого твердого вещества, т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 610 (М+Н)+.
Этап 2. 1-(5-(4-(бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3 -иламино)пиридин-3 -ил)этанол.
Перемешанный раствор 1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)этанона (0,1350 г, 0,221 ммоль) в ТГФ (5,00 мл) обработали борогидридом натрия (0,042 г, 1,107 ммоль) при 0°С и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем оставили нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. Полученную суспензию погасили 1н. водным раствором №1ОН, органический слой отделили, а водный слой экстрагировали этилацетатом (2х10 мл). Затем объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над На28О4 и концентрировали, получили 1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)этанол, который использовали напрямую, без дополнительной очистки.
Этап 3. 1-(5-(4-(бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3 -иламино)пиридин-3 -ил)этил метансульфонат.
Раствор 1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)этанола (0,4361 г, 0,713 ммоль) в ДХМ (10,0 мл), при 0°С обработали Εΐ3Ν (0,298 мл, 2,139 ммоль) и метансульфонилхлоридом (0,139 мл, 1,782 ммоль).
Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, а затем погасили водой (10 мл). Водный слой экстрагировали ДХМ (2х5 мл), а объединенные органические слои последовательно промыли 1н. раствором НС1(ад), насыщенным водным раствором №НС.'О3 и насыщенным солевым раствором. Затем объединенные органические слои высушили над На28О4 и концентрировали, получили неочищенный 1(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино) пиридин-3-ил)этил метансульфонат в виде желтого остатка, который использовали напрямую, без дополнительной очистки.
Этап 4. (8)-трет-бутил 4-((8)-1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5фтор-6-метоксипиридин-3 -иламино)пиридин-3 -ил)этил)-3 -метилпиперазин-1-карбоксилат и (8)-третбутил 4-((К)-1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3 -иламино)пиридин-3 -ил)этил)-3 -метилпиперазин-1 -карбоксилат.
Перемешанный раствор неочищенного 1-(5-(4-бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-
2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)этил метансульфоната (0,492 г, 0,713 ммоль) в СН3СН (10,00 мл, 191 ммоль) обработали 2,2,6,6-тетраметилпиперидином (0,182 мл, 1,070 ммоль) и (8)-трет-бутил 3-метилпиперазин-1-карбоксилатом (А1бг1сН, к!. Ьошк, Миссури, 0,186 г, 0,927 ммоль) и нагревали смесь с дефлегматором в течение ночи. Затем смесь оставили охлаждаться до комнатной температуры и полученную смесь разбавили водой и ДХМ (20 мл каждого). Органический слой отделили, а водный слой экстрагировали ДХМ (2х20 мл). Затем все органические слои объединили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над На28О4 и концентрировали. Осадок очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, от 0 до 15% смеси этилацетат/ДХМ, а затем элюировали 5% смесью МеОН/ДХМ), получили два отдельных диастереомера (8)-трет-бутил 4-((8)-1-(5-(4-(бис(4метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -ил)-6 -(5 -фтор-6 -метоксипиридин-3 -иламино)пиридин-3 ил)этил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (первый элюированный диастереомер; 101 мг, 17,8%) и (8)трет-бутил 4-((К)-1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)этил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (второй элюированный диастереомер; 101 мг, 17,8%). Абсолютную стереохимию двух диастереомеров установили по кристаллической структуре пример 272 (полученной из второго элюированного диастереомера) в комплексе с ΡΙ3Κγ при разрешении 2,9 А. т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 794 (М+Н)+.
Этап 5. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((8)-1-((8)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)пиридин-3 -ил)-6 -метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Раствор (8)-трет-бутил 4-((8)-1-(5-(4-бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)этил-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (0,101 г, 0,127 ммоль) (первый элюированный диастереомер из примера 271, этап 4) в ДХМ (3,00 мл, 46,6 ммоль) обработали ТФК (3,00 мл, 38,9 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем концентрировали, получили коричневое маслянистое вещество. Это вещество повторно растворили в ДХМ (3,00 мл) и последовательно обработали Εΐ3Ν (0,089 мл, 0,636 ммоль) и метансульфонилхлоридом (0,030 мл, 0,382 ммоль) (добавляли медленно) при -15°С, и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь погасили насыщенным водным раствором №1НС.'О3 и водой. Отделенный водный слой экстрагировали ДХМ (2х), высушили объединенные органические слои
- 189 019700 над Ыа28О4 и концентрировали. Неочищенный продукт обработали ТФК (2,00 мл) и нагревали при 80°С в течение ночи. Полученную смесь охладили до комнатной температуры, а затем концентрировали ίη матю. Неочищенный продукт адсорбировали на силикагеле и очистили хроматографией (силикагель, от 0 до 5% МеОН/ДХМ), получили 4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((8)-1-((8)-2-метил-4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (29 мг, 0,055 ммоль, выход 42,9%) в виде твердого желтого вещества, т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 532 (М+Н)+.
!Н ХМК (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 11.95 (δ, 1Н); 8.74 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.27-8.46 (т, 3Н); 7.90 (Ьг. δ., 1Н); 7.77 (Ьг. δ., 1Н); 3.99-4.09 (т, 1Н); 3.93 (δ, 3Н); 3.20-3.30 (т, 1Н); 2.94-3.11 (т, 2Н); 2.84 (δ, 3Н); 2.752.84 (т, 2Н); 2.45 (δ, 3Н); 2.40 (άά, 1Н); 2.29-2.35 (т, 1Н); 1.28 (ά, 1=6.65 Гц, 3Н); 1.15 (ά, 1=6.26 Гц, 3Н).
Пример 272. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-((К)-1-((8)-2-метил-4-(метилсульфонил) пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получили из (8)-трет-бутил 4-((К)-1-(5-(4-бис(4метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3ил)этил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (второй элюированный диастереомер из примера 271, этап 4) с выходом 59% в виде желтого твердого вещества, по такой же методике, как описано в примере 271, этап 5. Абсолютную стерерохимию хиральных центров подтвердили по кристаллической структуре примера 272 в комплексе с ΡΙ3Κγ с разрешением 2,9 А. т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 532 (М+Н)+.
!Н \\1К (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 11.93 (δ, 1Н); 8.72 (ά, 1=2.35 Гц, 1Н); 8.35-8.45 (т, 2Н); 8.32 (ά, 1=2.35 Гц, 1Н); 7.89 (Ьг. δ., 1Н); 7.76 (Ьг. δ., 1Н); 3.96-4.08 (т, 1Н); 3.93 (δ, 3Н); 3.07-3.15 (т, 2Н); 3.05 (άά, 1=10.86, 2.84 Гц, 1Н); 2.73-2.90 (т, 5Н); 2.51-2.55 (т, 2Н); 2.44 (δ, 3Н); 1.37 (ά, 1=6.85 Гц, 3Н); 1.07 (ά, 1=6.06 Гц, 3Н).
Пример 272 получили также по следующей последовательности условий реакции.
Этап 1. трет-Бутил (38)-4-((1К)-1-(6-фтор-3-пиридинил)этил)-3-метил-1-пиперазинкарбоксилат.
Смесь 5-(1-бромэтил)-2-фторпиридина (пример 146, этап 2; 8,95 г, 43,9 ммоль) и (8)-трет-бутил 3метилпиперазин-1-карбоксилата (9,22 г, 46,1 ммоль) (ΕΝ4 ΤесЬиο1οд^еδ Шс.) в ацетонитриле (200 мл) обработали К2СО3 (7,27 г, 52,6 ммоль) и ΚΙ (1,456 г, 8,77 ммоль). Смесь поместили на предварительно разогретую (70°С) масляную баню и оставили перемешиваться под инертной атмосферой в течение ночи.
Нагревательную баню убрали и оставили смесь остывать до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили хлороформом (200 мл) и водой (300 мл). Органический слой отделили, а водный слой экстрагировали хлороформом (1x100 мл). Затем объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Ыа28О4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный материал адсорбировали на силикагеле и очистили колоночной хроматографией (120 г, силикагель, от 0% до 40% ΕίОΑс/гексаны), получили трет-бутил (38)-4-((1К)-1-(6-фтор-3-пиридинил)этил)-3-метил-1пиперазинкарбоксилат (5,02 г, 15,52 ммоль, выход 35,4%) (нижний К диастереомер) в виде вязкого желто-оранжевого маслянистого вещества, т/ζ (Ε8Ι, +ме) 324.1 (М+Н)+.
!Н ХМК (400 МГц, С1)С1;) δ 8.09-8.14 (т, 1Н); 7.75 (ίά, 1 = 8.0, 2.2 Гц, 1Н); 6.90 (άά, 1 = 8.5, 2.8 Гц, 1Н); 3.94 (Ьг. δ., 1Н,); 3.55 (Ьг. δ., 1Н); 3.37 (Ьг. δ., 2Н); 3.20 (Ьг. δ., 1Н); 2.71 (άάά, 1 = 11.3, 7.6, 3.5 Гц, 1Н); 2.43 (άά, 1 = 9.6, 5.5 Гц, 2Н); 1.43 (δ, 9Н); 1.38 (ά, 1 = 6.8 Гц, 3Н); 0.99 (ά, 1 = 6.3 Гц, 3Н).
Этап 2. (5-((1К)-1-((8)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2-метил-1-пиперазинил)этил-2-фтор-3-пиридинил) бороновая кислота.
н-Бутиллитий (2,5М раствор в гексанах; 7,23 мл, 18,07 ммоль) по каплям добавили к раствору диизопропиламина (2,55 мл, 18,07 ммоль) в 8 мл ТГФ при -40°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч при -40°С. Раствор через канюлю перенесли в трехгорлую 250 мл круглодонную колбу, содержащую раствор трет-бутил (38)-4-((1К)-1-(6-фтор-3-пиридинил)этил)-3-метил-1-пиперазинкарбоксилат (4,87 г, 15,06 ммоль) в 60 мл ТГФ при -78°С. Через 15 мин при -78°С добавили триизопропилборат (ЛИпсЬ; 6,92 мл, 30,1 ммоль) и полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин, а затем оставили нагреваться до комнатной температуры. Затем реакционную смесь обработали 1М раствором ЫаОН (80 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Водный слой отделили, а органический слой отбросили. Водный слой обработали 10% раствором НС1(ац) до достижения рН около 5-6. Полученную смесь разбавили ΕίОΑс (20 мл) и экстрагировали смесь 8:2 смесью ΕίОΑс/МеОΗ (200 мл). Объединенные органические экстракты высушили над Ыа28О4, отфильтровали и концентрировали, получили (5-((1К)-1-((28)-4-(третбутоксикарбонил)-2-метил-1-пиперазинил)этил)-2-фтор-3-пиридинил)бороновую кислоту (5,01 г, 13,64 ммоль, выход 91%) в виде грязновато-белого твердого вещества, т/ζ (Ε8Ι, +уе) 368,1 (М+Н)+.
Этап 3. трет-Бутил (38)-4-((1К)-1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6
- 190 019700 фтор-3-пиридинил)этил)-3-метил-1-пиперазинкарбоксилат.
В 1 л круглодонную колбу поместили (5-((1В)-1-((28)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2-метил-1пиперазинил)этил)-2-фтор-3-пиридинил)бороновую кислоту (11,90 г, 32,4 ммоль), 4-хлор-Н»бис(4метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (пример 51; 13,72 г, 35,6 ммоль), КОАс (10,18 г, 104 ммоль), диоксан (180 мл) и воду (36,0 мл). Через смесь продували азот в течение 10 мин. Добавили бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(11) (2,295 г, 3,24 ммоль) и к колбе присоединили дефлегматор. Смесь нагревали при 100°С под азотом в течение ночи (17 ч). После охлаждения до комнатной температуры добавили воду и экстрагировали смесь ЕЮАс (3x200 мл). Объединенные органические экстракты высушили над №ь8О4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный материал адсорбировали на силикагеле и очистили колоночной хроматографией (330 г силикагеля, от 5 до 75% ЕЮАс/гексаны), получили трет-бутил (38)-4-((1В)-1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5триазин-2-ил)-6-фтор-3-пиридинил)этил)-3-метил-1-пиперазинкарбоксилат (13,35 г, 19,87 ммоль, выход 61,3%) в виде светло-желтой пены, т/ζ (Е81, +уе) 672,2 (М+Н)+.
!Н ΝΙΗΒ (400 МГц, С1)С1;) δ 8.39-8.46 (т, 1Н), 8.19-8.24 (т, 1Н), 7.19-7.25 (т, 4Н), 6.83-6.90 (т, 4Н), 4.82 (ά, 1 = 11.93 Гц, 4Н), 3.97-4.07 (т, 1Н), 3.81 (8, 3Н), 3.80 (ьг 8, 1Н), 3.79 (8, 3Н), 3.31-3.44 (т, 2Н), 3.08-3.18 (т, 1Н), 2.69-2.77 (т, 1Н), 2.55 (8, 3Н), 2.42-2.48 (т, 2Н), 1.39-1.46 (т, 12Н), 1.00 (ά, 1 = 6.26 Гц, 3Н).
Этап 4. 4-(2-Фтор-5-((1В)-1-((28)-2-метил-4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)этил)-3-пиридинил)^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Раствор трет-бутил (38)-4-((1В)-1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)6-фтор-3-пиридинил)этил)-3-метил-1-пиперазинкарбоксилата (9,17 г, 13,65 ммоль) в СН2С12 (136 мл) при 0°С обработали ТФК (52,6 мл, 682 ммоль) (добавленной в течение 10 мин). Затем убрали ледяную баню и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 90 мин. Растворитель удалили 1п уасио с нагревательной баней при 25°С, в результате чего получили вязкое маслянистое вещество, которое охладили до 0°С и разбавили 150 мл СН2С12. К полученному раствору добавили лед, а затем твердый NаΗСΟ3 при быстром перемешивании до прекращения выделения газа. Полученную смесь разбавили водой (100 мл) и СН2С12 (150 мл). Органический слой отделили, а водный слой экстрагировали СН2С12 (2Ж). Затем все органические слои объединили, высушили над сульфатом натрия и отфильтровали через 0,45 мкм фильтр 2АРСАР (\У11а1тап, 8с111ею11ег & 8сйие11). Затем фильтрат концентрировали до объема около 150 мл и охладили до 0°С. Добавили ΝΞΐ3 (7,61 мл, 54,6 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (2,11 мл, 27,3 ммоль). Через 1 ч при 0°С добавили насыщенный водный раствор NаΗСΟ3, а полученную смесь экстрагировали СН2С12 (3Ж). Объединенные органические экстракты высушили над №28О4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный материал поместили на силикагелевую колонку (330 г) в виде раствора в СН2С12 и очистили колоночной хроматографией (от 20 до 100% (10% МеОН/ЕЮАсУгексаны)), в результате чего получили 4-(2-(фтор-5-((1В)-1-((28)-2-метил-4-метил-4(метилсульфонил)-1-пиперазинил)этил)-3-пиридинил)-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-
2- амин (7,45 г, 11,47 ммоль, выход 84%) в виде грязновато-белой пены, т/ζ (Е81, +уе) 650.2 (М+Н)+.
!Н ΝΙΗΒ (400 МГц, С1)С1;) δ 8.41-8.47 (т, 1Н); 8.21-8.25 (т, 1Н); 7.20-7.25 (т, 4Н); 6.83-6.89 (т, 4Н); 4.81 (ά, 1 = 8.61 Гц, 4Н); 4.02 (φ 1 = 6.78 Гц, 1Н); 3.81 (8, 3Н); 3.79 (8, 3Н); 3.28-3.35 (т, 1Н); 3.12-3.20 (т, 1Н); 3.05-3.10 (т, 1Н); 2.92-2.99 (т, 1Н); 2.87 (άάά, 1 = 11.44, 7.92, 3.33 Гц, 1Н); 2.70 (8, 3Н) 2.60-2.68 (т, 2Н) 2.55 (8, 3Н) 1.43 (ά, 1 = 6.85 Гц, 3Н) 1.08 (ά, 1 = 6.46 Гц, 3Н).
Этап 5. 4-(2-((5-Фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((1В)-1-((28)-2-метил-4-(метилсульфонил)1-пиперазинил)этил)-3-пиридинил)-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
В течение 5 мин по каплям добавили лития бис(триметилсилил)амид (1,0М раствор в ТГФ, АШпсй; 9,23 мл, 9,23 ммоль) к смеси 4-(2-фтор-5-((1В)-1-((28)-2-метил-4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)этил)-
3- пиридинил-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (2,000 г, 3,08 ммоль) и 5-фтор-6метоксипиридин-3-амина (Атсйет, 1пс., 0,656 г, 4,62 ммоль) в ТГФ (30,8 мл) при 0°С и полученный красновато-коричневый раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Добавили насыщенный раствора Ν^Π (ад., 50 мл) и разделили реакционную смесь между ЕЮАс (100 мл) и полунасыщенным раствором Ν^Π (ад., 50 мл). Органический слой отделили, а водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили над №ь8О4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт адсорбировали на силикагеле и очистили колоночной хроматографией (80 г, силикагель, от 0 до 100% ЕЮАс/гексаны), получили 4-(2-((5-фтор-6метокси-3-пиридинил)амино)-5-((1В)-1-((28)-2-метил-4-(метилсульфонил)-1-пиперазин)этил)-3-пиридинил^Х-бис(4-метоксибензил-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (1,90 г, 2,461 ммоль, выход 80%) в виде твердого желтого вещества, т/ζ (Е81, положительный ион) 771,8 (М+Н)+.
!Н ΝΙΗΒ (400 МГц, С1)С1;) δ 11.89 (8, 1Н); 8.69-8.73 (т, 1Н); 8.20-8.24 (т, 1Н); 8.08 (άΐ, 1 = 12.37, 1.05 Гц, 1Н); 7.95-7.98 (т, 1Н); 7.18-7.24 (т, 4Н); 6.82-6.90 (т, 4Н); 4.78-4.88 (т, 4Н); 4.01 (8, 3Н); 3.974.01 (т, 1Н); 3.81 (8, 3Н); 3.78 (8, 3Н); 3.18-3.20 (т, 1Н); 3.08-3.15 (т, 2Н); 2.75-2.87 (т, 2Н); 2.67 (8, 3Н); 2.56-2.63 (т, 1Н); 2.59 (8, 3Н); 2.43-2.51 (т, 1Н); 1.40 (ά, 1 = 6.85 Гц, 3Н); 1.07 (ά, 1 = 6.26 Гц, 3Н).
Этап 6. 4-(2-((5-Фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((1В)-1-((28)-2-метил-4-(метилсульфонил)
- 191 019700
-пиперазинил)этил) -3 -пиридинил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
Раствор 4-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((1К)-1-((28)-2-метил-4-(метилсульфонил)1-пиперазинил)этил)-3-пиридинил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (4,76 г, 6,17 ммоль) в ТФК (30,8 мл) обработали трифторметансульфоновой кислотой (3,12 мл, 35,1 ммоль) при помощи стеклянной пипетки. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Затем смесь оставили охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали. Коричневый осадок охладили на ледяной бане и добавили лед, а затем 1М раствор №1ОН (ад., 60 мл) для достижения рН полученной смеси значения около 9. Полученную желто-коричневую суспензию экстрагировали СН2С12 (3x75 мл) и объединенные органические экстракты высушили над Nа2δО4 и концентрировали. Неочищенный продукт адсорбировали силикагелем и очистили колоночной хроматографией (330 г силикагеля, от 5 до 100% (10% МеОН в ЕЮАс/гексанах), получили 2,87 г темно-желтого твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в 25 мл ЕЮАс и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Твердое желтое вещество отфильтровали и промыли ЕЮАс, а затем высушили под высоким вакуумом при нагревании до 50°С, получили 4-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((1К)-1-((28)-2-метил-4(метилсульфонил)-1-пиперазинил)этил)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (2,15 г, 4,19 ммоль, выход 68%) в виде ярко-желтого твердого вещества, т/ζ (Е8!, положительный ион) 532,0 (М+Н)+.
Ή \МК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 11.93 (к, 1Н), 8.72 (бб, 1 = 2.05, 0.49 Гц, 1Н), 8.36-8.43 (т, 2Н), 8.32 (бб, 1 = 1.96, 0.59 Гц, 1Н), 7.88 (Ьг. к, 1Н), 7.74 (Ьг. к, 1Н), 3.96-4.01 (т, 1Н), 3.94 (к, 3Н), 3.12 (ί, 1 = 5.09 Гц, 2Н), 3.04 (б, 1 = 0.39 Гц, 1Н), 2.77-2.89 (т, 5Н), 2.45 (к, 3Н), 1.37 (б, 1 = 6.85 Гц, 3Н), 1.07 (б, 1 = 6.26 Гц, 3Н).
Пример 273. 2-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино) пиридин-3 -ил)пропан-2-ол о
Этап 1. 1-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пириин-3-ил)этанон.
Раствор 1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)этанона (пример 271; 332 мг, 0,54 ммоль) в ТФК (3 мл) обработали ТЮН (0,1 мл). Раствор нагревали при 80°С на масляной бане в течение 4 ч, оставили охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали. Темный осадок обработали несколькими кубиками льда, а затем насыщенным раствором NаНСО3 при быстром перемешивании. Осажденное твердое желтое вещество собрали фильтрацией и промыли водой (5 мл). Твердое желтое вещество очистили флэшхроматографией, элюируя 1-15% смесью МеОН в ДХМ, получили 1-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)этанон (140 мг, 69%) в виде ярко-желтого кристаллического вещества, т/ζ (Е8!, положительный ион) 460 (М+Н)+.
Ή \МК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 12.38 (Ьг., 1Н); 9.26 (б, 1 = 2.2 Гц, 1Н); 8.96 (б, 1 = 2.2 Гц, 1Н); 8.42 (к, 1Н); 8.35 (бб, 1 = 12.3, 1.6 Гц, 1Н); 8.00 (к, 1Н); 7.83 (к, 1Н); 3.96 (к, 3Н); 2.57 (к, 3Н); 2.46 (к, 3Н).
Этап 2. 2-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)пропан-2-ол.
Суспензию 1-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)этанона (140 мг, 0,38 ммоль) в ТГФ (2 мл) при 0°С обработали метилмагния бромидом (1,9 мл 1,4М раствор в смеси толуол/ТГФ = 75/25, 2,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, а затем при комнатой температуре в течение 30 мин, затем погасили насыщенным раствором ИН4С1 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой концентрировали и очистили на силикагелевой колонке, элюируя 5-10% смесью МеОН в ДХМ, получили 2-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)пропан-2-ол (50 мг, 34%) в виде желтого кристаллического вещества, т/ζ (Е8!, положительный ион) 386,0 (М+Н)+.
Ή \МК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 11.91 (Ьг., 1Н); 8.95 (б, 1 = 2.6 Гц, 1Н); 8.43-8.37 (т, 3Н); 7.89 (к, 1Н); 7.73 (к, 1Н); 5.15 (к, 1Н); 3.93 (к, 3Н); 2.45 (к, 3Н); 1.47 (к, 6Н).
Пример 274. 2-Фтор-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-3-илбороновая кислота
Ρ γ
НО'В'ОН
- 192 019700
Этап 1. 1-(6-Фторпиридин-3-ил)этанол.
Раствор 6-фторникотинальдегида (1,12 г, 8,95 ммоль, Егопйег 8с1епййс, номер в каталоге: Е1911, номер серии: КР09-2154) в ТГФ (11,0 мл) по каплям обработали метилмагния бромидом (1,4М раствор в РНМе/ТГФ (75:25), 7,03 мл, 9,85 ммоль, Λ1ά^^сН) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь погасили добавлением насыщенного раствора АН-|С1(с.|.) и перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь экстрагировали Е1ОАс (2x60 мл), высушили над Мд8О4, отфильтровали и концентрировали. В результате очистки на Ι8ί.Ό (колонка 12 г, 25-70% Е1ОАс в гексанах) получили указанное в заголовке соединение (1,05 г, выход 83%) в виде бледно-желтого вязкого маслянистого вещества.
'|| АМН (400 МГц, СОСЕ) δ 8.20 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н); 7.85 (1ά, 1=8.1, 2.5 Гц, 1Н); 6.93 (άά, 1=8.4, 2.9 Гц, 1Н); 4.98 (ςά, 1=6.5, 3.9 Гц, 1Н); 1.53 (ά, 1=6.5 Гц, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, +уе) 142.1 (М+Н)+.
Этап 2. 4-(1-(6-Фторпиридин-3-ил)этил)морфолин.
Раствор 1-(6-фторпиридин-3-ил)этанола (1,05 г, 7,44 ммоль) в ДХМ (20,0 мл) охладили на ледяной бане и по каплям обработали метансульфонилхлоридом (0,863 мл, 11,16 ммоль, Λ1ά^^сН) и Ε13Ν (2,074 мл, 14,88 ммоль, АШпсй, номер в каталоге: 471283-100МЙ, номер серии: 29296К1) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Полученную светло-желтую суспензию погасили водой и экстрагировали ДХМ (2x25 мл), высушили над Мд8О4, отфильтровали и концентрировали, получили промежуточный мезилатированный спирт в виде светло-желтого вязкого маслянистого вещества. Продукт обработали ДХМ (20,0 мл), ТГФ (3 мл), морфолином (2,59 мл, 29,8 ммоль, АИнсН) и Ε13Ν (4,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь обработали водой и экстрагировали ДХМ (2x50 мл), высушили над Мд8О4, отфильтровали и концентрировали. В результате очистки на Ι8ί.Ό (колонка 40 г, 5-100% Е1ОАс в гексанах) получили указанное в заголовке соединение (1,14 г, выход 73,0%) в виде желтого вязкого маслянистого вещества.
'|| АМН (400 МГц, СОСЕ) δ 8.12 (ά, 1=2.2 Гц, 1Н); 7.79 (1ά, 1=8.1, 2.3 Гц, 1Н); 6.90 (άά, 1=8.4, 2.9 Гц, 1Н); 3.63-3.74 (т, 4Н); 3.40 (ф 1=6.7 Гц, 1Н); 2.49 (ά, 1=4.9 Гц, 2Н); 2.29-2.39 (т, 2Н); 1.35 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, +уе) 211.1 (М+Н)+.
Этап 3. 2-Фтор-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-3-илбороновая кислота.
Раствор ЕОА приготовили добавлением н-бутиллития (1,6М раствор в гексанах, 9,60 мл, 15,35 ммоль) к раствору диизопропиламина (2,152 мл, 15,35 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -40°С. Раствор ЬПА охладили до -78°С и медленно, в течение 20 мин добавили раствор 4-(1-6-фторпиридин-3ил)этил)морфолина (2,69 г, 12,79 ммоль) в ТГФ (15 мл). Смесь глубокого красного цвета перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч. Медленно добавили раствор триизопропилбората (4,41 мл, 19,19 ммоль) в ТГФ (10 мл). Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем убрали охлаждающую баню. После нагревания реакционной смеси до комнатной температуры светло-коричневую смесь погасили 1н. раствором №1ОН(с.|) (15 мл). Отделенный водный слой удалили, а колбу промыли 1н. раствором №1ОН(с.|) (2x20 мл), органический слой экстрагировали 1н. раствором №ОН (2x10 мл). Водный слой собрали и осторожно подкислили 5н. раствором НС1 до кислой среды (рН от 5 до около 6). Водный слой заморозили и удалили воду лиофилизацией. Смесь разбавили смесью 1:1 МеОН/ДХМ и поместили в ультразвуковой аппарат на 5 мин. Смесь отфильтровали через мелкопористую воронку. Фильтрат концентрировали 1п уасио, получили 2-фтор-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-3-илбороновую кислоту (3,120 г, 12,28 ммоль, выход 96%) в виде твердого желтого вещества.
'|| АМН (400 МГц, ά4-ΜеΟН) δ 8.00 (άά, 1=8.22, 2.54 Гц, 1Н); 7.88 (ά, 1=2.35 Гц, 1Н); 3.68 (1, 1=4.69 Гц, 4Н); 3.40-3.54 (т, 1Н); 2.56 (ά, 1=10.76 Гц, 2Н); 2.35-2.50 (т, 2Н); 1.41 (1, 1=6.65 Гц, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, +уе) 255.1 (М+Н)+.
Примеры 275 и 276. 6-(2-((5-Фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((18)-1-(4-морфолинил)этил)-3пиридинил)-2-метил-4-пиримидинамин и 6-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((1К)-1-(4морфолинил)этил)-3-пиридинил)-2-метил-4-пиримидинамин
Этап 1. 6-(2-Фтор-5-(1-(4-морфолинил)этил)-3-пиридинил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-2-метил-4пиримидинамин.
Смесь (2-фтор-5-(1-(4-морфолинил)этил)-3-пиридинил)бороновой кислоты (1,100 г, 4,33 ммоль), 6хлор-N,N-бис(4-метоксибензил)-2-метил-4-пиримидинамина (пример 117; 1,828 г, 4,76 ммоль), бис(дитрет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (0,245 г, 0,346 ммоль) и ацетата калия (1,275 г, 12,99 ммоль) в диоксане (3,2 мл) и воде (0,533 мл) перемешивали и нагревали в микроволновом
- 193 019700 реакторе ШЬаФт (Регаопа1 СЬет^δΐ^у, Вю!аде ΑΒ, Шс., υрδδа1а, Швеция) при 120°С в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавили ЕЮАс и водой. Слои разделили, а водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои высушили над безводным отфильтровали и концентрировали.
Неочищенный материал адсорбировали на силикагеле и очистили хроматографией через предаврительно упакованную силикагелевую колонку Кеб1-8ер (120 г), элюируя градиентом от 0 до 100% ЕЮАс в гексане, получили 6-(2-фтор-5-(1-(4-морфолинил)этил)-3-пиридинил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-2-метил-4пиримидинамин (0,570 г, 1,022 ммоль, выход 23,61%) в виде светло-желтого твердого вещества.
'|| \МК (400 МГц, СОС13) δ 8.38-8.45 (т, 1Н); 8.14-8.19 (т, 1Н); 7.17 (б, 1=8.61 Гц, 4Н); 6.82-6.88 (т, 5Н); 4.75 (Ьг δ, 4Н); 3.79 (δ, 6Н); 3.69 (ббб, 1=5.62, 3.77, 1.76 Гц, 4Н); 3.48 (д, 1=6.72 Гц, 1Н); 2.62 (δ, 3Н); 2.46-2.56 (т, 2Н); 2.33-2.42 (т, 2Н); 1.39 (б, 1=6.65 Гц, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, +уе) 558.2 (М+Н)+.
Этап 2. 6-(2-((5-Фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(1-(4-морфолинил)этил)-3-пиридинил)-N,Nбис(4-метоксибензил)-2-метил-4-пиримидинамин.
Лития бис(триметилсилил)амид (1,0М раствор в гексане, 0,592 мл, 0,592 ммоль) добавили к раствору 6-(2-фтор-5 -(1 -(4-морфолинил)этил)-3 -пиридинил-N,N-бис(4-метоксибензил)-2-метил-4-пиримидинамина (0,110 г, 0,197 ммоль) и 5-фтор-6-метоксипиридин-3-амина (0,042 г, 0,296 ммоль, АшсЬет, ШьИ ВтипкМск, Нью-Джерси) в ТГФ (1,5 мл) при -10°С. Через 1 ч добавили дополнительное количество лития бис(триметилсилил)амида (1,0М раствор в гексане, 0,592 мл, 0,592 ммоль) и 5-фтор-6-метоксипиридин-3амин (0,042 г, 0,296 ммоль). Еще через 1 ч добавили насыщенный раствор ΝΗ^^.). Смесь экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои высушили над безводным Nа^8О4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный материал адсорбировали на силикагеле и очистили хроматографией через предаврительно упакованную силикагелевую колонку Кеб1-8ер (12 г), элюируя градиентом от 0 до 100% ЕЮАс в гексане, получили 6-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(1-(4-морфолинил) этил)-3-пиридинил-N,N-бис(4-метоксибензил)-2-метил-4-пиримидинамин (0,104 г, 0,153 ммоль, выход 78%) в виде коричневого маслянистого вещества.
'|| \МК (400 МГц, СОС1;) δ 11.92 (δ, 1Н); 8.26 (бб, 1=12.72, 2.35 Гц, 1Н); 8.11 (б, 1=2.15 Гц, 1Н); 8.02 (б, 1=2.35 Гц, 1Н); 7.56-7.61 (ш, 1Н); 7.18 (бб, 1=8.61, 0.98 Гц, 4Н); 6.82-6.91 (ш, 4Н); 6.53 (δ, 1Н); 4.80 (Ьг δ, 4Н); 4.01 (δ, 3Н); 3.79 (δ, 6Н); 3.62 (ΐ, 1=4.69 Гц, 4Н); 3.30 (д, 1=6.65 Гц, 1Н); 2.66 (δ, 3Н); 2.39-2.47 (ш, 2Н); 2.30-2.37 (ш, 2Н); 1.31 (б, 1=6.85 Гц, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, +уе) 680.2 (М+Н)+.
Этап 3. 6-(2-((5-Фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((18)-1-(4-морфолинил)этил)-3-пиридинил)2-метил-4-пиримидинамин и 6-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((1К)-1-(4-морфолинил) этил)-3 -пиридинил) -2 -метил-4 -пиримидинамин.
Раствор 6-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(1-(4-морфолинил)этил)-3-пиридинил)-N,Nбис(4-метоксибензил)-2-метил-4-пиримидинамина (0,272 г, 0,400 ммоль) в ТФК (3 мл) обработали несколькими каплями трифликовой кислоты и нагревали при 80°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Добавили несколько кубиков льда и насыщенный раствор NаΗСО3(а^.) до достижения рН значения около 7. Водный слой экстрагировали смесью СН2С12/н-ВиОН (3х). Объединенные органические слои высушили над безводным ^^О^ отфильтровали и концентрировали. Неочищенный материал адсорбировали на силикагеле и очистили хроматографией через предаврительно упакованную силикагелевую колонку Кеб1-8ер (12 г), элюируя градиентом от 0% до 30% МеОН в СН2С12, получили 120 мг 6-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(1(4-морфолинил)этил)-3-пиридинил-2-метил-4-пиримидинамин как смесь энантиомеров в виде твердого желтого вещества.
'|| \МК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 12.21 (δ, 1Н); 8.33 (бб, 1=13.01, 2.25 Гц, 1Н); 8.12-8.21 (ш, 2Н); 7.96 (б, 1=2.15 Гц, 1Н); 7.04 (δ, 2Н); 6.79 (δ, 1Н); 3.92 (δ, 3Н); 3.57 (ΐ, 1=4.79 Гц, 4Н); 3.43 (д, 1=6.65 Гц, 1Н); 2.51 (δ, 3Н); 2.38-2.47 (ш, 2Н); 2.27-2.36 (ш, 2Н); 1.34 (б, 1=6.65 Гц, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, +уе) 440.1 (М+Н)+.
Энантиомеры разделили 8ЕС хроматографией, используя колонку СЫта1 рак ΑΌ-Н (250x21 мм, 5 мкм), температура колонки 40°С, элюируя подвижной фазой 80/20 жидкого СО2/ЕЮН (0,2% ΌΕΑ) при скорости потока 70 мл/мин и давлении на выходе 100 бар. При этих условиях получили каждый энантиомер с э.и. >99% (на основании области пика при 215 нм), используя следующие условия 8ЕС: колонка СЬ1та1 рак ΑΌ-Н (150x4,6 мм, 5 мкм), температура колонки 40°С, элюируя подвижной фазой 80/20 жидкого СО2/ЕЮН (0,2% ΌΕΑ) при скорости потока 4,0 мл/мин и давлении на выходе 100 бар. Заключение об абсолютной стереохимии двух энантиомеров было сделано по аналогии с примером 146.
Пример 277. 4-(5-(2-Аминопропан-2-ил)-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил1,3,5 -триазин-2 -амин
- 194 019700
Этап 1. ККбис(4-метоксибензил)-4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(проп-1-ен-2-ил)пиридин3 -ил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
Смесь пинаколового эфира изопропилбороновой кислоты (0,119 мл, 0,633 ммоль, А1йпсЬ, 81.Ьош8, Миссури), карбоната калия (0,175 г, 1,267 ммоль), (АтρЬο8)2ΡйС12 (0,022 г, 0,032 ммоль) и 4-(5-хлор-2-(6метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-Ы,Кбис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (пример 155, 0,185 г, 0,317 ммоль) в смеси 4:1 диоксан/вода (2,5 мл) нагревали в герметично закрытой пробирке в течение 24 ч. Реакционную смесь охладили и разделили между водой и ДХМ. Водный слой экстрагировали ДХМ (3ж) и объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш тасио. Неочищенный материал очистили силикагелевой хроматографией (колонка 25 г), используя 0-30% смесь Е1ОАс/гексан. Фракции, содержащие продукт, концентрировали и получили ККбис(4-метоксибензил)-4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(проп-1-ен-2ил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,171 г, 0,290 ммоль, выход 92%) в виде твердого оранжевого вещества, т/ζ (Е8Е положительный ион) 590 (М+Н)+.
!Η ΝΜΚ (400 МГц, СОС1;) δ 11.71 (Ьг. 8., 1Н); 8.94 (8, 1Н); 8.44 (й, 1=2.5 Гц, 1Η); 8.27 (й, 1=2.3 Гц, 1Η); 7.91 (Ьг. 8., 1Η); 7.22 гапде (т, 4Η); 6.86 гапде (т, 4Η); 6.73 (й, 1=9.0 Гц, 1Η); 5.33 (8, 1Η); 5.01 (8, 1Η); 4.89 (8, 2Η); 4.82 (8, 2Η); 3.94 (8, 3Η); 3.82 (8, 3Η); 3.79 (8, 3Η); 2.59 (8, 3Η); 2.13 (8, 3Η).
Этап 2. 4-(5-(2-Азидопропан-2-ил)-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-Ы,Кбис(4метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Суспензию азида натрия (0,075 г, 1,160 ммоль) и ККбис(4-метоксибензил)-4-(2-(6метоксипиридин-3-иламино)-5-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (0,171 г, 0,290 ммоль) в СЫС13 (1 мл) при -15°С обработали раствором трифторуксусной кислоты (0,223 мл, 2,90 ммоль) в СЫС13 (1 мл), добавленной через шприц за 10 мин. Охлажденную реакционную смесь оставили постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь герметично закрыли и нагревали при 60°С. Через 2 ч реакционную смесь вылили на лед и подщелочили 10н. раствором №ОК Реакционную смесь разделили между водой и ДХМ. Водный слой экстрагировали ДХМ (3ж), а объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш тасио, получили 4-(5-(2-азидопропан-2-ил)-2-(6-метоксипридин-3иламино)пиридин-3-ил)-Ы,Кбис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,184 г, 0,291 ммоль, выход 100%). т/ζ (Е8!, положительный ион) 633 (М+Н)+.
!Η ΝΜΚ (400 МГц, СОС1;) δ 11.67 (Ьг. 8., 1Н); 8.90 (й, 1=2.7 Гц, 1Η); 8.38 (й, 1=2.5 Гц, 1Η); 8.26 (й, 1=2.5 Гц, 1Η); 7.91 (йй, 1=8.8, 2.7 Гц, 1Η); 7.18-7.26 (т, 4Η); 6.81-6.94 (т, 4Η); 6.73 (й, 1=8.8 Гц, 1Η); 4.90 (8, 2Η); 4.81 (8, 2Η); 3.94 (8, 3Η); 3.82 (8, 3Η); 3.78 (8, 3Η); 2.59 (8, 3Η); 1.64 (8, 6Η).
Этап 3. 4-(5-(2-Аминопропан-2-ил)-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-Ы,Кбис(4метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
4-(5-(2-Азидопропан-2-ил)-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-Ы,Кбис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,184 г, 0,291 ммоль) и 10% палладия на углероде (0,186 г, 0,174 ммоль) смешали в колбе и продули азотом. Добавили ТГФ (5 мл) и перемешивали реакционную смесь под атмосферой Η2 в течение 1,5 ч. Реакционную смесь отфильтровали через Целит® (диатомовая земля), промывая ДХМ, и концентрировали фильтрат ш тасио, получили 4-(5-(2-аминопропан-2-ил)-2-(6метилпироксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-Ы,Кбис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амин (0,176 г, 0,290 ммоль, выход 100%). т/ζ (Е8!, положительный ион) 607 (М+Н)+.
!Η ΝΜΚ (400 МГц, СОС1;) δ 11.55 (8, 1Η); 8.92 (й, 1=2.7 Гц, 1Η); 8.48 (й, 1=2.5 Гц, 1Η); 8.23 (й, 1=2.5 Гц, 2Η); 7.91 (йй, 1=8.8, 2.7 Гц, 1Η); 7.15-7.25 (т, 4Η); 6.78-6.95 (т, 4Η); 6.69 (й, 1=8.8 Гц, 1Η); 4.89 (8, 2Η); 4.81 (8, 2Η); 3.92 (8, 3Η); 3.81 (8, 3Η); 3.77 (8, 3Η); 2.58 (8, 3Η); 1.53 (8, 6Η).
Этап 4. 4-(5-(2-Аминопропан-2-ил)-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин.
Раствор 4-(5-(2-аминопропан-2-ил)-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-Ы,Кбис(4метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (0,025 г, 0,041 ммоль) в ТФК (1 мл) обработали трифликовой кислотой (0,029 мл, 0,330 ммоль), герметично закрыли и нагревали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили и обработали льдом и 10н. раствором NаΟΗ до щелочной реакции. Реакционную смесь разделили между водой и ДХМ. Водный слой экстрагировали ДХМ (3ж) и объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш тасио. Этот материал растворили в ДМСО и очистили препаративной ЖХВД (5-50% ΜеСN/Η2Ο с 0,1% ТФК). Фракции, содержащие продукт, концентрировали и получили 4-(5-(2-аминопропан-2-ил)-2-(6метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина 2,2,2-трифторацетат (9 мг, 0,019 ммоль, выход 45,5%) в виде твердого оранжевого вещества, т/ζ (Е8Е положительный ион) 367 (М+Н)+.
!Η ΝΜΚ (400 МГц, сЬ-тЫС)) δ 11.76 (8, 1Н); 8.93 (й, 1=2.7 Гц, 1Η); 8.54 (й, 1=2.5 Гц, 1Η); 8.50 (й, 1=2.7 Гц, 1Η); 8.37 (Ьг. 8., 3Η); 8.13 (йй, 1=8.8, 2.7 Гц, 1Η); 7.90 (Ьг. 8., 1Η); 7.80 (Ьг. 8., 1Η); 6.84 (й, 1=9.0 Гц, 1Η); 3.85 (8, 3Η); 2.45 (8, 3Η); 1.68 (8, 6Η).
Пример 278. 4-(5-(2-Аминопропан-2-ил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6- 195 019700 метил-1,3,5-триазин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 277, используя 4-(5-хлор-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6метил-1,3,5-триазин-2-амин (пример 313) на этапе 1, получили 4-(5-(2-аминопропан-2-ил)-2-(5-фтор-6метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин в виде твердого желтого вещества (52%, 3 этапа), т/ζ (Е81, положительный ион) 385 (М+Н)+.
'|| КМК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 11.90 (к, 1Н); 8.98 (б, 1=2.5 Гц, 1Н); 8.53 (б, 1=2.5 Гц, 1Н); 8.40 (к, 2Н); 8.37 (б, 1=2.2 Гц, 1Н); 7.88 (Ьг. к., 1Н); 7.73 (Ьг. к., 1Н); 3.93 (к, 3Н); 2.44 (к, 3Н); 1.42 (к, 6Н).
Пример 279. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пропан2 -ил)пиридин-3 -ил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
Этап 1. N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5 -(2-(4-(метилсульфонил) пиперазин-1-ил)пропан-2-ил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
4-(5-(2-Аминопропан-2-ил)-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (пример 277, 0,176 г, 0,290 ммоль) и 2,2'(метилсульфонилазандиил)бис(этан-2,1-диил) диметансульфонат (Те!гаЬебгоп 1985, 41, 1959-1964; 0,118 г, 0,348 ммоль) смешали с ОГРЕЛ (2 мл) в герметично закрытой пробирке и нагревали при 130°С в течение ночи. Реакционную смесь разделили между насыщенным раствором ЫаНСО3 и ДХМ. Водный слой экстрагировали ДХМ (3ж), и объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио. Материал обработали ДХМ и очистили силикагелевой хроматографией (колонка 25 г), используя смесь 0-100% Е!ОАс/гексан, получили Ν,Ν-6η;(4метоксибензил)-4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пропан-2ил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,034 г, 0,045 ммоль, выход 15,55%). т/ζ (Е81, положительный ион) 754 (М+Н)+.
Этап 2. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пропан-2ил)пиридин-3 -ил) -6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
Раствор N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5 -(2-(4-(метилсульфонил) пиперазин-1-ил)пропан-2-ил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (0,034 г, 0,045 ммоль) в трифторуксусной кислоте (1 мл) обработали трифликовой кислотой (0,032 мл, 0,361 ммоль). Светло-желтую реакционную смесь герметично закрыли и нагревали при 80°С. Через 30 мин реакционную смесь охладили льдом и подщелочили 10н. раствором ЫаОН, затем разделили между водой и ДХМ. Водный слой экстрагировали ДХМ (3ж) и объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио. Этот материал растворили в ДМСО и очистили препаративной ЖХВД (5-70% МеСЫ/Н2О с 0,1% ТФК). Фракции, содержащие продукт, концентрировали, а затем обработали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и ДХМ. Водный слой экстрагировали ДХМ (3ж), а объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали 1п уасио, получили 4-(2-(6-метоксипнридин-3-иламино)-5-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)пропан-2-ил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,006 г, 0,012 ммоль, выход 25,9%) в виде твердого желтого вещества, т/ζ (Е81, положительный ион) 514 (М+Н)+.
'|| КМК (400 МГц, б6-ОМ8О) δ 11.70 (к, 1Н); 8.83 (б, 1=2.5 Гц, 1Н); 8.53 (б, 1=2.7 Гц, 1Н); 8.45 (б, 1=2.5 Гц, 1Н); 8.19 (бб, 1=8.9, 2.8 Гц, 1Н); 7.61-7.93 (т, 2Н); 6.81 (б, 1=9.0 Гц, 1Н); 3.84 (к, 3Н); 3.01-3.16 (т, 4Н); 2.86 (к, 3Н); 2.48-2.63 (т, 4Н); 2.44 (к, 3Н); 1.36 (к, 6Н).
Пример 280. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипнридин-3-иламино)-5-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)пропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-амин
- 196 019700
Указанное в заголовке соединение получили в виде твердого желтого вещества (выход 29%, 2 этапа) таким же способом, как описано в примере 279, используя 4-(5-(2-аминопропан-2-ил)-2-(5-фтор-6метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (пример 279) на этапе 1. т/ζ (Е81, положительный ион) 532 (М+Н)+.
Ή \\1Н (400 МГц, б6-ИМ8О) δ 11.91 (к, 1Н); 8.86 (б, 1=2.5 Гц, 1Н); 8.51 (б, 1=2.5 Гц, 1Н); 8.37-8.45 (т, 2Н); 7.88 (Ьг. к., 1Н); 7.74 (Ьг. к., 1Н); 3.93 (к, 3Н); 3.09 (т, 4Н); 2.86 (к, 3Н); 2.51-2.58 (т, 4Н); 2.44 (к, 3Н); 1.37 (к, 6Н).
Пример 281. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-морфолинопропан-2-ил)пиридин-3ил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
Этап 1. 2-(5-(4-(бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-2-морфолинопропаннитрил.
Раствор 1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)этанона (пример 271; 0,564 г, 0,925 ммоль) и морфолина (0,201 мл, 2,313 ммоль) в ДХМ (4,5 мл) обработали тетраизопропоксититаном (0,678 мл, 2,313 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и быстро перемешивали в течение ночи. Добавили цианодиэтилалюминий (1,0М раствор в толуоле; 2,313 мл, 2,313 ммоль), реакционную смесь снова закрыли и перемешивали в течение ночи. Добавили Е1ОАс, а затем насыщенный раствор NаНСΟ3 (осторожно). В результате реакции наблюдали выделение тепла и газа, поэтому реакционную смесь вылили на лед и обработали Е1ОАс и насыщенным водным раствором NаНСΟ3. Водный слой экстрагировали Е1ОАс (2Ж). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали, получили 2-(5(4-бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино) пиридин-3-ил)-2-морфолинопропаннитрил (0,650 г, 0,921 ммоль, выход 100%) в виде твердого желтого вещества, т/ζ (Е81, положительный ион) 706 (М+Н)+.
Ή \\1Н (400 МГц, СОС13) δ 11.99 (Ьг. к., 1Н); 9.00 (б, 1=2.5 Гц, 1Н); 8.50 (б, 1=2.5 Гц, 1Н); 8.03 (бб, 1=12.1, 2.2 Гц, 1Н); 7.97 (б, 1=2.2 Гц, 1Н); 7.17-7.26 (т, 4Н); 6.82-6.93 (т, 4Н); 4.73-5.01 (т, 4Н); 4.03 (к, 3Н); 3.82 (к, 3Н); 3.79 (к, 3Н); 3.61-3.71 (т, 4Н); 2.64-2.76 (т, 2Н); 2.60 (к, 3Н); 2.44-2.54 (т, 2Н); 1.75 (к, 3Н).
Этап 2. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-(морфолинопропан-2-ил)пиридин-3-ил)N,N-бис(4-меτоксибензил)-6-меτил-1,3,5-τриазин-2-амин.
Раствор 2-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-2-морфолинопропаннитрила (0,500 г, 0,708 ммоль) в ТГФ (2 мл) при 0°С обработали метилмагния бромидом (3,0М в диэтиловом эфире; 1,181 мл, 3,54 ммоль). Охлаждающую баню убрали через 10 мин и оставили смесь нагреваться до комнатной температуры. Через 2 ч с начала реакции смесь охладили до 0°С и погасили Е1ОАс (1 мл), а затем льдом и насыщенным водным раствором ИН4С1. Реакционную смесь разделили между насыщенным водным раствором МН4С1 и ДХМ. Водный слой экстрагировали ДХМ (3ж) и объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио. Продукт обработали ДХМ и очистили силикалевой хроматографией, используя смесь 10-80 Е1ОАс/гексан. Фракции, содержащие продукт, концентрировали и получили 4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-морфолинопропан-2ил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,363 г, 0,522 ммоль, выход 73,7%) в виде твердого желтого вещества, т/ζ (Е81, положительный ион) 695 (М+Н)+.
Ή \\1Н (400 МГц, С1)С1;) δ 11.86 (к, 1Н); 8.96 (б, 1=2.5 Гц, 1Н); 8.47 (б, 1=2.5 Гц, 1Н); 8.13 (бб, 1=12.5, 2.2 Гц, 1Н); 7.91-8.01 (т, 1Н); 7.17-7.26 (т, 4Н); 6.75-6.96 (т, 4Н); 4.89 (к, 2Н); 4.84 (к, 2Н); 4.02 (к, 3Н); 3.82 (к, 3Н); 3.79 (к, 3Н); 3.55-3.65 (т, 4Н); 2.59 (к, 3Н); 2.42-2.51 (т, 4Н); 1.35 (к, 6Н).
Этап 3. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-морфолинопропан-2-ил)пиридин-3-ил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
- 197 019700
4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-морфолинопропан-2-ил)пиридин-3-ил)-Ы,М-бис(4метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,363 г, 0,522 ммоль) в ТФК (3 мл) обработали трифторметансульфоновой кислотой (0,232 мл, 2,61 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и нагревали при 80°С в течение 30 мин, охладили и вылили на лед. Смесь подщелочили 10н. раствором МаОН и разделили реакционную смесь между водой и ДХМ. Водный слой экстрагировали ДХМ (3х), а объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали 1п уасио. Этот материал растворили в ДМСО и очистили препаративной ЖХВД (10-55% МеСN/Н2О с 0,1% ТФК). Фракции, содержащие продукт, обработали насыщенным водным раствором NаНСО3 и ДХМ. Водный слой экстрагировали ДХМ (3х), а объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили 4-(2-(5-фтор-6метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-морфолинопропан-2-ил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,069 г, 0,152 ммоль, выход 29,1%). т/ζ (Е81, положительный ион) 455 (М+Н)+.
Ή \\1К (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 11.91 (8, 1Н); 8.90 (б, 1=2.5 Гц, 1Н); 8.48 (б, 1=2.5 Гц, 1Н); 8.33-8.44 (т, 2Н); 7.88 (Ьг. 8., 1Н); 7.73 (Ьг. 8., 1Н); 3.93 (8, 3Н); 3.57 (Ьг. 8., 4Н); 2.44 (8, 3Н); 2.36-2.43 (т, 4Н); 1.35 (8, 6Н).
Пример 282. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)циклопропил)пиридин-3 -ил)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-амин
Этап 1. (5-(4-бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3-ил)(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метанон.
Смесь 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)никотинальдегида (пример 144, 1,00 г, 1,731 ммоль), активированного оксида марганца(1У) (<5 мкм; 4,52 г, 51,9 ммоль), цианида натрия (0,053 мл, 1,731 ммоль) и 1-(метилсульфонил)пиперазина (0,711 г, 4,33 ммоль) в ТГФ (15 мл) быстро перемешивали под азотом в течение 72 ч. Реакционную смесь отфильтровали через Целит® (диатомовая земля), промывая 10% смесью МеОН/ДХМ, а затем Е1ОАс. Фильтрат концентрировали и адсорбировали на 5 г силикагеля, пропустили через 80 г колонку, используя смесь 20-100% Е1ОАс/гексаны, получили (5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метанон (0,352 г, 0,476 ммоль, выход 27,5%) в виде желтой пены, т/ζ (Е81, положительный ион) 740 (М+Н)+.
Ή \\1К (400 МГц, СОС13) δ 12.02 (8, 1Н); 8.91 (б, 1=2.3 Гц, 1Н); 8.42 (б, 1=2.5 Гц, 1Н); 8.29 (б, 1=2.5 Гц, 1Н); 7.90 (бб, 1=8.8, 2.7 Гц, 1Н); 7.11-7.24 (т, 4Н); 6.80-6.94 (т, 4Н); 6.75 (б, 1=9.0 Гц, 1Н); 4.85 (8, 2Н); 4.82 (8, 2Н); 3.95 (8, 3Н); 3.82 (8, 3Н); 3.80 (8, 3Н); 3.71-3.78 (т, 4Н); 3.17-3.25 (т, 4Н); 2.70 (8, 3Н); 2.60 (8, 3Н).
Этап 2. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)циклопропил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Раствор (5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3-ил)(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метанона (0,163 г, 0,220 ммоль) и изопропоксида титана(1У) (0,194 мл, 0,661 ммоль) в ТГФ (2 мл) при 0°С под азотом обработали по каплям этилмагния бромидом (1,0М раствор в трет-бутилметиловом эфире; 1,322 мл, 1,322 ммоль). Реакционную смесь нагрели до комнатной температуре и добавили дополнительно 3 экв. Е1МдВг. Через 1 ч реакционную смесь погасили льдом и ДХМ и отфильтровали через Целит® (диатомовая земля), промывая большими порциями ДХМ. Реакционную смесь разделили между водой и ДХМ. Водный слой экстрагировали ДХМ (3х), а объединенные органические экстракты высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили твердое оранжевое вещество. Твердое вещество поглотили ТФК (1,5 мл) и добавили 20 капель ТЮН через пипетку Пастера. Полученную смесь герметично закрыли и нагревали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охладили на ледяной бане и обработали льдом и 10н. раствором №ОН до щелочной реакции. Реакционную смесь разделили между водой и ДХМ. Водный слой экстрагировали ДХМ (3х) и объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио. Этот материал растворили в ДМСО и очистили препаративной ЖХВД (5-50% МеСN/Н2О с 0,1% ТФК). Фракции, содержащие продукт, концентрировали и получили 4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)циклопропил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина 2,2,2-трифторацетат (0,0063 г, 10,07 мкмоль, выход 4,57%) в виде твердого оранжевого вещества, т/ζ (Е81, положительный ион) 512 (М+Н)+.
Ή \\1К (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 11.80 (8, 1Н); 8.68 (б, 1=2.3 Гц, 1Н); 8.52 (б, 1=2.5 Гц, 1Н); 8.27 (б,
- 198 019700
1=2.2 Гц, 1Н); 8.16 (бб, 1=8.8, 2.7 Гц, 1Н); 7.90 (Ьг. 8., 1Н); 7.74 (Ьг. 8., 1Н); 6.83 (б, 1=8.8 Гц, 1Н); 3.85 (8,
3Н); 3.01-3.23 (т, 4Н); 2.84 (8, 3Н); 2.60-2.79 (т, 4Н); 2.44 (8, 3Н); 1.00-1.13 (т, 2Н); 0.84-0.97 (т, 2Н).
Пример 283. 6-(3 -(5-Фтор-6-метоксипиридин-3 -иламино)-6-( 1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 ил)этил)пиразин-2-ил)-2-метилпиримидин-4-амин
Этап 1. 3-Бром-5-хлор-№(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)пиразин)-2-амин.
Смесь 3-бром-5-хлорпиразин-2-амина (780 мг, 3,74 ммоль, Агк Р1аг. 1пс., ЫЬебууШе, Иллинойс), 5фтор-6-метоксипиридин-3-илбороновой кислоты (1919 мг, 11,23 ммоль, Атскет), Ν,Νдиизопропилэтиламина (1,953 мл, 11,23 ммоль, А1бг1сй, 81. Ьош8, Миссури) и ацетата меди(11) (1,12 г, 5,61 ммоль, А1бг1сй, 81. Ьош8, Миссури) в дихлорметане (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и экстрагировали Е1ОАс (2х40 мл). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным раствором ШО (20 мл) и высушили над №ь8О4. Раствор отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили неочищенный продукт в виде светло-желтого твердого вещества. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией, элюируя смесью 20% Е1ОАс/гексаны, получили 3-бром-5-хлор-№(5-фтор-6-метоксипиридин-3ил)пиразин-2-амин (218 мг, 0,654 ммоль, выход 17,47%).
Ή ΝΜΚ (300 МГц, СИС13) δ 4.03 (8, 3Н), 7.00 (8, 1Н), 7.82 (бб, 1=11.25, 1.75 Гц, 1Н), 8.04 (б, 1=9.06 Гц, 2Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 331.9 (Μ+Н)4.
Этап 2. 5-Хлор-№(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-6-(метилтио)пиримидин-4-ил)пираин-2-амин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 3-бром-5-хлор-№(5-фтор-6метоксипиридин-3-ил)пиразин-2-амин (216 мг, 0,648 ммоль), 2-метил-4-(метилтио)-6-(трибутилстаннил)пиримидин (334 мг, 0,777 ммоль), йодид меди(1) (25 мг, 0,130 ммоль, Мбпсй, 81. Ьош8, Миссури), фторид цезия (197 мг, 1,295 ммоль, АИа Ае8аг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (74,8 мг, 0,065 ммоль, 81гет) в диоксане (3 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе Етгу8 Ор1т1/ег (Рег8опа1 С11ет181гу, Вю1аде АВ 1пс., Ир88а1а, Швеция) при 140°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавили водой (5 мл) и экстрагировали СН2С12 (2х30 мл). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным раствором ШО (5 мл) и высушили над №ь8О4. Раствор отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили неочищенный продукт в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией, элюируя смесью Е1ОАс/СН2С12, и получили 5-хлор-№(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-6-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиразин-2-амин (176 мг, 0,448 ммоль, выход 69,2%).
Ή ΝΜΚ (300 МГц, СИС13) δ 2.63 (8, 3Н), 2.79 (8, 3Н), 4.04 (8, 3Н), 8.01-8.29 (т, 4Н), 12.45 (8, 1Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 393.0 (М+Н)4.
Этап 3. 1-(5-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-6-(2-метил-6-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиразин-2-ил)этанон.
Смесь 5-хлор-№(5-фтор-6-метоксипиридин-3 -ил)-3 -(2-метил-6-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиразин-2-амина (151 мг, 0,384 ммоль), дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфина (36,6 мг, 0,077 ммоль, А1бг1сй, 81. Ьош8, Миссури), диацетата палладия (8,63 мг, 0,038 ммоль, Мбпсй, 81. Ьош8, Миссури), йодида меди(1) (15 мг, 0,077 ммоль, Мбпсй, 81. Ьош8, Миссури), фторида цезия (117 мг, 0,769 ммоль, АИа Ае8аг) и трибутил(1-этоксивинил)олова (0,195 мл, 0,577 ммоль, Мбпсй, 81. Ьош8, Миссури) в диоксане (3 мл) перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Смесь охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали СН2С12 (2х30 мл). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным раствором №ιΟ (10 мл) и высушили над №ь8О4. Раствор отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили неочищенный продукт в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией, элюируя 10% смесью Е1ОАс/СН2С12, и получили 1-(5-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-6-(2-метил-6-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиразин-2-ил)этанон (102 мг, 0,255 ммоль, выход 66,3%).
Ή ΝΜΚ (300 МГц, СИС13) δ 2.66 (8, 3Н), 2.71 (8, 3Н), 2.81 (8, 3Н), 4.05 (8, 3Н), 8.04-8.33 (т, 3Н), 8.92 (8, 1Н), 12.99 (8, 1Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 401.0 (М+Н)4.
Этап 4. 1-(5-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-6-(2-метил-6-(метилсульфинил)пиримидин-4ил)пиразин-2-ил)этанон.
Смесь 1-(5-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-6-(2-метил-6-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиразин-2-ил)этанона (52 мг, 0,130 ммоль) и 3-хлорпероксибензойной кислоты (44,8 мг, 0,260 ммоль, А1бг1сй, 81. Ьои18, Миссури) в диоксане (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь
- 199 019700 использовали непосредственно на следующем этапе без дополнительной обработки.
Этап 5. 1-(6-(6-Амино-2-метилпиримидин-4-ил)-5-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиразин2-ил)этанон.
Реакционную смесь из предыдущего этапа обработали аммиаком (0,5 мл, 23,11 ммоль, 1.Т. Вакег) (30% в воде) и перемешивали смесь при 100°С в течение 5 ч. Растворитель удалили ш уасио, а остаток очистили силикагелевой хроматографией, элюируя 5% смесью ЕЮАС/гексаны, получили 1-(6-(6-амино2-метилпиримидин-4-ил)-5-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиразин-2-ил)этанон (18 мг, 0,049 ммоль, выход 37,5%).
!Н \\1И (300 МГц, СОСЕ) δ 2.67 (8, 3Н), 2.70 (8, 3Н), 4.05 (8, 3Н), 5.08 (8, 2Н), 7.53 (8, 1Н), 8.16 (б, 1=2.19 Гц, 1Н), 8.25 (бб, 1=11.91, 2.12 Гц, 1Н), 8.91 (8, 1Н), 13.36 (8, 1Н). ш/ζ (Е81, положительный ион) 370.0 (М+Н)+.
Этап 6. 6-(3 -(5-Фтор-6-метоксипиридин-3 -иламино)-6-( 1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 ил)этил)пиразин-2-ил)-2-метилпиримидин-4-амин.
Смесь 1-(метилсульфонил)пиперазина (13,34 мг, 0,081 ммоль, Аро11о), 1-(6-(6-амино-2метилпиримидин-4-ил)-5-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиразин-2-ил)этанона (15 мг, 0,041 ммоль) и изопропоксида титана(1У) (0,048 мл, 0,162 ммоль, А1бпс11, 8ΐ. Ьош8, Миссури) в тетрагидрофуране (0,5 мл) перемешивали при 75°С в течение 25 ч. Смесь охладили до 20°С, добавили СН2С12 (1 мл), а затем триацетоксиборогидрид натрия (34,4 мг, 0,162 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавили аммиаком (3 мл, 30% в воде) и экстрагировали СН2С12 (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным раствором №1С1 (5 мл) и высушили над №28О4. Раствор отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили неочищенный продукт в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией, элюируя 5% смесью МеОН/СН2С12, получили 6-(3-(5-фтор-6-метоксипиридин-3иламино)-6-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиразин-2-ил)-2-метилпиримидин-4-амин (4,8 мг, 9,27 мкмоль, выход 23%).
!Н \\1И (300 МГц, СОСЕ) δ 1.44 (б, 1=6.58 Гц, 3Н), 2.46-2.69 (т, 7Н), 2.77 (8, 3Н), 3.23 (ΐ, 1=4.24 Гц, 4Н), 3.55 (ф 1=6.77 Гц, 1Н), 4.03 (8, 3Н), 5.42 (8, 2Н), 8.04 (б, 1=2.19 Гц, 1Н), 8.20-8.37 (т, 2Н), 8.70 (б, 1=1.90 Гц, 1Н), 11.90 (8, 1Н). ш/ζ (Е81, положительный ион) 518.2 (М+Н)+.
Пример 284. 2-(6-(6-Амино-2-метилпиримидин-4-ил)-5-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиразин-2-ил)пропан-2-ол г о
Смесь 1-(6-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)-5-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиразин-2ил)этанона (11 мг, 0,030 ммоль) и метилмагния бромида, 3,0М раствор в диэтиловом эфире (10,65 мкл, 0,089 ммоль, А1бпс11, 8ΐ. Ьош8, Миссури) в тетрагидрофуране (1 мл) перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавили насыщенным раствором ΝΉ4Ο (5 мл) и экстрагировали СН2С12 (2 ж 10 мл). Органические экстракты промыли насыщенным раствором №1С1 (5 мл) и высушили над №28О4. Раствор отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили неочищенный продукт в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией, элюируя 5% смесью МеОН/СН2С12, получили 2-(6-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)-5-(5-фтор-6-метоксипиридин-3иламино)пиразин-2-ил)пропан-2-ол (8,5 мг, 0,022 ммоль, выход 74,1%).
!Н \\1И (300 МГц, СОСЕ) δ 1.63 (8, 6Н), 2.66 (8, 3Н), 3.66 (8, 1Н), 4.03 (8, 3Н), 5.01 (8, 2Н), 7.45 (8, 1Н), 8.11 (б, 1=1.90 Гц, 1Н), 8.22 (бб, 1=12.13, 2.05 Гц, 1Н), 8.39 (8, 1Н), 12.66 (8, 1Н). ш/ζ (Е81, положительный ион) 386,1 (М+Н)+.
Пример 285. 1-(6-(6-Амино-2-метилпиримидин-4-ил)-5-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиразин-2ил)этанон
Этап 1. 3-Бром-5-хлор-Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)пиразин)-2-амин.
Смесь 3-бром-5-хлорпиразин-2-амина (624 мг, 2,99 ммоль, Агк РЬаг. 1пс.), 6-метоксипиридин-3
- 200 019700 илбороновой кислоты (1374 мг, 8,98 ммоль, СошЬ1. В1оск8), ацетата меди(П) (896 мг, 4,49 ммоль, Α16γΚ1ι, 8ΐ. Ьош8, Миссури) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (2,083 мл, 11,97 ммоль, Α16γκ1ι, 8ΐ. Ьош8, Миссури) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь отфильтровали через подушку Целита® (диатомовая земля) и промыли ΕΐΘΑο. Растворитель удалили 1и уасио и очистили остаток силикагелевой хроматографией, элюируя смесью 10% ΕΐОΑс/гексаны, получили 3-бром-5хлор-Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)пиразин-2-амин (165 мг, 0,523 ммоль, выход 17,47%).
'|| ΝΜΒ (300 МГц, С1)С1;) δ 3.95 (8, 3Н), 6.79 (6, 1=8.77 Гц, 1Н), 6.92 (8, 1Н), 7.77 (66, 1=8.84, 2.41 Гц, 1Н), 8.01 (8, 1Н), 8.29 (6, 1=2.05 Гц, 1Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 316,9 (Μ+Н)4.
Этап 2. 5-Хлор-Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-6-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиразин-2амин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 3-бром-5-хлор-Ы-(6метоксипиридин-3-ил)пиразин-2-амин (83 мг, 0,263 ммоль), йодид медиЦ) (10 мг, 0,053 ммоль, Α16γΕ1ι), фторид цезия (80 мг, 0,526 ммоль, Α1Γ;·ι Αе8а^), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (30,4 мг, 0,026 ммоль) и 2-метил-4-(метилтио)-6-(трибутилстаннил)пиримидин (113 мг, 0,263 ммоль) в диоксане (2 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе ΕιηΐΎ8 ОрШихег (Рег8оиа1 Сйеш181гу, В1о!аде ΑΒ Ичс., Ир88а1а, Швеция) при 140°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали СН2С12 (2x30 мл). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным раствором №1С1 (10 мл) и высушили над №ь8О4. Раствор отфильтровали и концентрировали 1и уасио, получили неочищенный продукт в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией, элюируя 10% смесью ΕΐОΑс/гексаны, получили 5-хлор-Ы-(6метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-6-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиразин-2-амин (72 мг, 0,192 ммоль, выход 73,0%).
'|| ΝΜΒ (300 МГц, СОСТ) δ 2.63 (8, 3Н), 2.78 (8, 3Н), 3.95 (8, 3Н), 6.79 (6, 1=8.77 Гц, 1Н), 8.01 (66, 1=8.70, 2.12 Гц, 1Н), 8.17 (6, 1=5.55 Гц, 2Н), 8.39 (8, 1Н), 12.21 (8, 1Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 375,0 (Μ+Н)4.
Этап 3. 1-(5-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-6-(2-метил-6-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиразин-2ил)этанон.
Смесь 5-хлор-Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-6-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиразин-2амина (30 мг, 0,080 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6',-триизопропил-дифенила (7,63 мг, 0,016 ммоль, Α16γΕ1ι), йодида медиЦ) (17 мг, 0,016 ммоль, Α16γΕ1ι), диацетата палладия (1,8 мг, 8,00 мкмоль, Α16γκ1ι), фторида цезия (15 мг, 0,160 ммоль, ΑΓ Αе8а^) и трибутил(1-этоксивинил)олова (0,041 мл, 0,120 ммоль, Α16γΕ1ι) в диоксане (5 мл) перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавили водой (5 мл) и экстрагировали ΕΐОΑс (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным раствором №1С1 (5 мл) и высушили над №ь8О4. Раствор отфильтровали и концентрировали 1и уасио, получили неочищенный продукт в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией, элюируя 10% смесью ΕΐОΑс/СН2С12, получили 1-(5-(6метоксипиридин-3-иламино)-6-(2-метил-6-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиразин-2-ил)этанон (19 мг, 0,050 ммоль, выход 62,1%).
Ίΐ ΝΜΒ (300 МГц, СОСТ) δ 2.66 (8, 3Н), 2.71 (8, 3Н), 2.80 (8, 3Н), 3.96 (8, 3Н), 6.82 (6, 1=8.92 Гц, 1Н), 8.14 (66, 1=8.92, 2.78 Гц, 1Н), 8.25 (8, 1Н), 8.45 (6, 1=2.63 Гц, 1Н), 8.91 (8, 1Н), 12.79 (8, 1Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 383,0 (Μ+Н)4.
Этап 4. 1-(5-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-6-(2-метил-6-(метилсульфинил)пиримидин-4-ил) пиразин-2-ил)этанон.
Смесь 1-(5-(6-метоксипиридин-3-иламино)-6-(2-метил-6-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиразин-2ил)этанона (25 мг, 0,065 ммоль) и 3-хлорпероксибензойной кислоты (22,5 мг, 0,131 ммоль, Α16γΕ1ι) в диоксане (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь использовали напрямую на следующем этапе без дополнительной обработки.
Этап 5. 1-(6-(6-Амино-2-метилпиримидин-4-ил)-5-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиразин-2ил)этанон.
Реакционную смесь из предыдущего этапа обработали аммиаком (0,5 мл, 30% в воде, 1.Т. Вакег). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Растворитель удалили 1и уасио, а остаток очистили силикагелевой хроматографией, элюируя 5% смесью ΜеОН/СН2С12, получили 1-(6-(6-амино-2метилпиримидин-4-ил)-5-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиразин-2-ил)этанон (16 мг, 0,046 ммоль, выход 69,8%).
Ίΐ ΝΜΒ (300 МГц, С1)С1;) δ 2.66 (8, 3Н), 2.70 (8, 3Н), 3.96 (8, 3Н), 5.10 (8, 2Н), 6.81 (6, 1=8.77 Гц, 1Н), 7.53 (8, 1Н), 8.09 (8, 1Н), 8.15 (66, 1=8.62, 2.34 Гц, 1Н), 8.46 (6, 1=2.48 Гц, 1Н), 8.88 (8, 1Н), 13.14 (8, 1Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 352,1 (Μ+Н)4.
Пример 286. 6-(3-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-6-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил) пиразин-2-ил)-2-метилпиримидин-4-амин
- 201 019700
Смесь 1-(метилсульфонил)пиперазина (5,61 мг, 0,034 ммоль, Аро11о), 1-(6-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)-5-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиразин-2-ил)этанона (6 мг, 0,017 ммоль) и тетраизопропоксититана (19,41 мг, 0,068 ммоль, А1бпс11) в тетрагидрофуране (0,5 мл) перемешивали при 75°С в течение 48 ч. Смесь охладили до 20°С, добавили СН2С12 (1 мл), а затем триацетоксиборогидрид натрия (14,48 мг, 0,068 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавили аммиак (1 мл, 30% в воде) и экстрагировали смесь СН2С12 (2x10 мл). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным раствором №1С1 (5 мл) и высушили над ^^Оф Раствор отфильтровали и концентрировали ίη уасио, получили неочищенный продукт в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией, элюируя 5% смесью МеОН/СН2С12, получили 6-(3 -(6-метоксипиридин-3 -иламино)-6-( 1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)пиразин-2ил)-2-метилпиримидин-4-амин (5,2 мг, 10,41 мкмоль, выход 61,0%).
Ή \МК (300 МГц, СОС13) δ 1.48 (б, 1=6.87 Гц, 3Н), 2.64 (к, 3Н), 2.78 (к, 4Н), 3.14-3.40 (т, 4Н), 3.81 (Я, 1=6.72 Гц, 1Н), 5.10 (к, 2Н), 6.78 (б, 1=8.77 Гц, 1Н), 7.46 (к, 1Н), 8.08 (бб, 1=8.84, 2.70 Гц, 1Н), 8.20 (к, 1Н), 8.43 (б, 1=2.63 Гц, 1Н). т/ζ (Е8!, положительный ион) 500,1 (М+Н)+.
Пример 287. (Κ)-N-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)этил)пиридин-2-ил)-5-фторхинолин-7-амин
Этап 1. (Е)-2-(3,3-диэтоксипроп-1-енил)-1-фтор-3-нитробензол.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили пинаколовый эфир 3,3-диэтокси-1пропенилбороновой кислоты (0,154 мл, 0,600 ммоль, ЕгогШег δ^ηίίίΕ), 2-бром-1-фтор-3-нитробензол (110 мг, 0,500 ммоль, А1бпс11), дихлор 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий(П) (40,8 мг, 0,050 ммоль, 81гет) и карбонат цезия (326 мг, 1,00 ммоль, А1бг1сЬ) в диоксане (3 мл) и воде (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе Етгук ОрЕтхег (Регкошб СЬет1к1гу, В|о1аде АВ !пс., Иркка1а, Швеция) при 120°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным раствором №С1 (5 мл) и высушили над ^^Оф Раствор отфильтровали и концентрировали ίη уасио, получили неочищенный продукт. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией, элюируя смесью 10% ЕЮАс/гексаны, получили (Е)-2-(3,3-диэтоксипроп-1-енил)-1-фтор-3-нитробензол (82 мг, 0,305 ммоль, выход 60,9%).
Ή \МК (300 МГц, СОС13) δ 1.26 (ί, 1=7.02 Гц, 6Н), 3.45-3.81 (т, 4Н), 5.09 (б, 1=4.09 Гц, 1Н), 6.166.37 (т, 1Н), 6.76 (б, 1=17.25 Гц, 1Н), 7.29-7.53 (т, 2Н), 7.57-7.75 (т, 1Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 270 (М+Н)+.
Этап 2. (Е)-3-(4-бром-2-фтор-6-нитрофенил)акрилальдегид.
Смесь (Е)-2-(3,3-диэтоксипроп-1-енил)-1-фтор-3-нитробензола (63,5 мг, 0,22 ммоль), 1,3-дибром5,5-диметилгидантоина (63,5 мг, 0,222 ммоль, А1бг1сЬ) и серной кислоты, 95% (0,5 мл, 7,14 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавили лед (5 г) и экстрагировали смесь ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным раствором №1С1 (6 мл) и высушили над ^^Оф Раствор отфильтровали и концентрировали ίη уасио, получили неочищенный продукт в виде желтого маслянистого вещества. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией, элюируя смесью 20% ЕЮАс/гексаны, получили (Е)-3-(4-бром-2-фтор-6-нитрофенил)акрилальдегид (46 мг, 0,168 ммоль, выход 39,3%).
Ή \МК (300 МГц, СОС13) δ 7.47-7.58 (т, 1Н), 7.58-7.71 (т, 1Н), 8.10 (б, 1=8.33 Гц, 1Н), 8.15 (к, 1Н), 9.50 (к, 1Н). т/ζ (Е8!, положительный ион) 273 (М+Н)+.
Этап 3. 7-Бром-5-фторхинолин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили (Е)-3-(4-бром-2-фтор-6нитрофенил)акрилальдегид (35 мг, 0,128 ммоль), порошок железа (0,018 мл, 2,55 ммоль, А1бг1сЬ) и хлорид аммония (6,83 мг, 0,128 ммоль, А1бпс11) в этаноле (1 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе Етгук ОрШтхег (Регкотб СЬет1к1гу, Вю1аде АВ, !пс., Иркка1а, Швеция)
- 202 019700 при 120°С в течение 30 мин. Смесь отфильтровали через подушку Целита® (диатомовая земля) и промыли ЕЮАс. Растворитель удалили ш уасио и очистили остаток силикагелевой хроматографией, элюируя смесью 20% ЕЮАс/гексаны, получили 7-бром-5-фторхинолин (16 мг, 0,071 ммоль, выход 55,4%).
'|| ΝΜΒ (300 МГц, СЧМ'Е) δ 7.20-7.34 (т, 1Н), 7.59-7.74 (т, 1Н), 7.90 (ά, 1=8.48 Гц, 1Н), 8.58 (ά, 1=1.61 Гц, 1Н), 8.95 (ά, 1=2.34 Гц, 1Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 227.9 (Μ+НД
Этап 4. Ы-(дифенилметилен)-5-фторхинолин-7-амин.
Смесь 7-бром-5-фторхинолина (128 мг, 0,566 ммоль), бензофенонимина (0,143 мл, 0,849 ммоль, А1άτΐοΗ), Рά(άЬа)2 (32,6 мг, 0,057 ммоль, 8!гет), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (70,5 мг, 0,113 ммоль, АШпсЬ) и натрия 2-метилпропан-2-олата (82 мг, 0,849 ммоль, АШпсЬ) в толуоле (4 мл) перемешивали при 110°С в течение 5 ч. Смесь охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором ЫН4С1 (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x40 мл). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным раствором №1С1 (10 мл) и высушили над Nа28Ο4. Раствор отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили неочищенный продукт в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующем этапе без очистки.
Этап 5. 5-Фторхинолин-7-амин.
Смесь Ы-(дифенилметилен)-5-фторхинолин-7-амина (185 мг, 0,566 ммоль) и соляной кислоты (1,132 мл, 1,132 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавили насыщенным раствором Νη№Ο3 (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x30 мл). Органический экстракт промыли насыщенным раствором №1С1 (5 мл) и высушили над Nа28Ο4. Раствор отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили неочищенный продукт в виде светло-желтого маслянистого вещества. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией, элюируя 80% смесью ЕЮАс/гексаны, получили 5-фторхинолин-7-амин (82 мг, 0,506 ммоль, выход 89%).
Ίί ΝΜΒ (300 МГц, СПСЬ) δ 4.02 (8, 2Н), 7.11 (άά, 1=9.65, 8.18 Гц, 1Н), 7.29-7.40 (т, 1Н), 7.45 (ά, 1=2.48 Гц, 1Н), 7.76 (ά, 1=8.48 Гц, 1Н), 8.53 (ά, 1=2.78 Гц, 1Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 163.1 (Μ+НД
Этап 6. (Β)-Ν-(3 -(4-бис(4-метоксибензил)амино-6-метил- 1,3,5-триазин-2-ил)-5 -(1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-2-ил)-5-фторхинолин-7-амин.
Смесь (В)-4-(2-фтор-5 -(1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)пиридин-3 -ил)-Ы,М-бис(4метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (пример 146, этап 6) (140 мг, 0,220 ммоль), 5фторхинолин-7-амина (35,7 мг, 0,220 ммоль) и лития бис(триметилсилил)амида (1,0М раствор в ТГФ; 0,661 мл, 0,661 ммоль, АИлсН) в ТГФ (3 мл) перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили насыщенным раствором ЫН4С1 (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x30 мл). Органический экстракт промыли насыщенным раствором №1С1 (10 мл) и высушили над Nа28Ο4. Раствор отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили неочищенный продукт в виде желтого маслянистого вещества. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хромтографией, элюируя ЕЮАс, и получили (Β)-Ν-(3-(4бис(4-метоксибензил)амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил) пиридин-2-ил)-5-фторхинолин-7-амин (122 мг, 0,157 ммоль, выход 71,2%).
Ίί ΝΜΒ (300 МГц, СПСЬ) δ 1.40 (ά, 1=6.72 Гц, 3Н), 2.57 (άά, 1=11.91, 4.17 Гц, 4Н), 2.65 (8, 3Н), 2.67 (8, 3Н), 3.07-3.24 (т, 4Н), 3.81 (8, 3Н), 4.76-4.98 (т, 4Н), 6.86 (άά, 1=12.28, 8.62 Гц, 4Н), 7.11-7.25 (т, 9Н), 7.38-7.52 (т, 1Н), 7.82 (ά, 1=8.48 Гц, 1Н), 8.42 (ά, 1=2.19 Гц, 1Н), 8.77 (ά, 1=2.34 Гц, 1Н), 8.91 (ά, 1=2.49 Гц, 1Н), 9.14 (ά, 1=2.05 Гц, 1Н), 12.57 (8, 1Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 778.1 (Μ+НД
Этап 7. (К.)-Ы-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил) этил)пиридин-2-ил)-5-фторхинолин-7-амин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили (В)-Ы-(3-(4-бис(4метоксибензил)амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-2-ил)-5-фторхинолин-7-амин (82 мг, 0,105 ммоль) и трифторуксусную кислоту (1 мл, 13,46 ммоль, Л1ά^^с11). Реакционную смесь перемешивали и нагревали на масляной бане при температуре 75°С в течение 14 ч. Растворитель удалили ш уасио. Остаток очистили 10% ΜеΟН/СН2С12 (40 мл). Реакционную смесь промыли насыщенным раствором ХаНСЮ, (10 мл), насыщенным раствором ЫаС1 (10 мл), получили неочищенный продукт в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией, элюируя 5% смесью ΜеΟН/СН2С12, получили (В)-М-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5триазин-2-ил)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-2-ил)-5-фторхинолин-7-амин (33 мг, 0,061 ммоль, выход 58,2%).
Ίΐ ΝΜΒ (300 МГц, СЧМ'Е) δ 1.47 (ά, 1=6.72 Гц, 3Н), 2.52-2.72 (т, 7Н), 2.78 (8, 3Н), 3.25 (ΐ, 1=4.17 Гц, 4Н), 3.60 (ф 1=6.53 Гц, 1Н), 5.49 (8, 2Н), 7.12-7.24 (т, 1Н), 7.39-7.54 (т, 1Н), 7.83 (ά, 1=8.33 Гц, 1Н), 8.48 (ά, 1=2.19 Гц, 1Н), 8.77 (ά, 1=2.05 Гц, 1Н), 8.96 (ά, 1=2.34 Гц, 1Н), 9.25 (ά, 1=1.90 Гц, 1Н), 12.51 (8, 1Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 538.1 (Μ+НД
Пример 288. Ы-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2-ил)бензо |Д]тиазол-5 -амин
- 203 019700
Этап 1. 2-Фтор-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-3-илбороновая кислота.
Перемешанный раствор диизопропиламина (2,152 мл, 15,35 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) обработали н-бутиллитием, 1,6М раствор в гексанах (9,60 мл, 15,35 ммоль), при -40°С. Желтый раствор перемешивали при той же температуре в течение 1 ч, а затем охладили до -78°С. Через канюлю в течение 20 мин добавили раствор 4-(1-(6-фторпиридин-3-ил)этил)морфолина (2,69 г, 12,79 ммоль) в ТГФ (15 мл). Смесь темно-красного цвета перемешивали при той же температуре в течение 1,5 ч. Затем к смеси медленно добавили раствор триизопропилбората (4,41 мл, 19,19 ммоль) в ТГФ (10 мл). Полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин, а затем убрали охлаждающую баню. После нагревания реакционной смеси до комнатной температуры светло-коричневую смесь погасили 1н. раствором №ЮН(ас.|) (15 мл) и перемешали. Отделенный водный слой удалили, а колбу промыли 1н. раствором №1ОН(ас.|) (2х20 мл), органический слой экстрагировали 1н. раствором №1ОН (2х10 мл). Водный слой собрали и осторожно подкислили 5н. раствором НС1 до кислой среды (рН от 5 до около 6) и полученную мутную смесь экстрагировали ЕЮАс (3х30 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ίη уасио. Продукт остался в водном слое. Водный слой заморозили и удалили воду лиофилизацией. Смесь разбавили смесью 1:1 МеОН/ДХМ и поместили в ультразвуковой аппарат на 5 мин. Смесь отфильтровали через мелкопористую воронку, а фильтрат концентрировали ίη уасио, получили 2-фтор-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-3-илбороновую кислоту (3,120 г, 12,28 ммоль, выход 96%) в виде твердого желтого вещества.
'|| \\1К (400 МГц, ά4-МеΟН) δ 8.00 (άά, 1=8.22, 2.54 Гц, 1Н), 7.88 (ά, 1=2.35 Гц, 1Н), 3.68 (ΐ, 1=4.69 Гц, 4Н), 3.40-3.54 (т, 1Н), 2.56 (ά, 1=10.76 Гц, 2Н), 2.35-2.50 (т, 2Н), 1.41 (ΐ, 1=6.65 Гц, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 255.1 (М+Н)+.
Этап 2. 4-(2-Фтор-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-3-ил)-Ы,Н-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 4-хлор-Ы,Н-бис(4-метоксибензил)6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,433 г, 1,126 ммоль), 2-фтор-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-3илбороновую кислоту (0,260 г, 1,023 ммоль), ацетат калия (0,308 г, 3,14 ммоль), Ат-Р1ю8 (0,051 г, 0,082 ммоль), диоксан (3 мл) и воду (0,5 мл, 27,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе СЕМ Ехр1огег в течение 10 мин при 120°С и мощности 100 Вт с использованием функции Розеттах® (одновременное нагревание при охлаждающей технологии). Реакционную смесь разбавили насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали хлороформом (3х10 мл). Органические экстракты объединили и высушили над сульфатом натрия. Раствор отфильтровали и концентрировали ίη уасио, получили неочищенный продукт в виде желтого маслянистого вещества. Неочищенный продукт адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через силикагелевую колонку (40 г), элюируя 50% смесью этилацетат/гексаны, получили 4-(2-фтор-5-(1морфолиноэтил)пиридин-3-ил)-Ы,Н-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,300 г, 0,537 ммоль, выход 52,5%) в виде светло-желтого маслянистого вещества.
'|| \\1К (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 8.46 (ά, 1=9.59 Гц, 1Н), 8.31 (ά, 1=1.57 Гц, 1Н), 7.25 (ά, 1=7.63 Гц, 4Н), 6.90 (άά, 1=10.27, 8.71 Гц, 4Н), 4.77 (ά, 1=13.30 Гц, 3Н), 3.66-3.79 (т, 6Н), 3.47-3.61 (т, 5Н), 3.36 (δ, 4Н), 3.18 (ά, 1=5.09 Гц, 1Н), 2.49-2.53 (т, 3Н), 2.40 (δ, 2Н), 2.14-2.34 (т, 2Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 559.2 (М+Н)+.
Этап 3. Н-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2-ил)бензо
Щ|тиазол-5 -амин.
Смесь 4-(2-фтор-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-3-ил)-Ы,Н-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина (0,300 г, 0,537 ммоль) и бензо|Д]тиазол-5-амина (0,202 г, 1,343 ммоль) в ТГФ (10 мл) охладили до 0°С на ледяной бане. Затем к смеси через шприц добавили натрия бис(триметилсилил)амид (1,0М раствор в ТГФ, АНпсН; 2,148 мл, 2,148 ммоль). После добавления ледяную баню убрали, а смесь оставили перемешиваться под инертной атмосферой в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили водой (30 мл), органический слой экстрагировали хлороформом (3х20 мл). Органические экстракты объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ίη уасио. В результате получили неочищенный продукт с бис-РМВ защитой в виде светло-коричневого маслянистого вещества. Неочищенный материал обработали трифторуксусной кислотой (1,8 мл) и трифторметансульфоновой кислотой (0,2 мл). Реакционную смесь поместили на предварительно разогретую баню (70°С) и перемешивали под инертной атмосферой в течение 10 мин. Смесь сняли с нагревателя и оставили охлаждаться до комнатной температуры. Смесь концентрировали ίη уасио. Неочищенный остаток разбавили ДХМ (10 мл), а
- 204 019700 затем к смеси добавили карбонат натрия (1,5 г) при перемешивании. Смесь отфильтровали и концентрировали ίη матю. Неочищенный продукт очистили обращенно-фазовой ЖХВД (Уапаи, 5-70% ацетонитрила в воде с добавкой 0,1% об./об. трифторуксусной кислоты в каждом растворителе), получили Ν-(3(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2-ил)бензо|Д]тиазол-5-амин (0,015 г, 0,033 ммоль, выход 6,23%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
!Н ХМК (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 12.24 (δ, 1Н), 9.36 (δ, 1Н), 8.92 (δ, 1Н), 8.75 (δ, 1Н), 8.36 (δ, 1Н), 8.06 (ά, 1=8.61 Гц, 1Н), 7.92 (δ, 1Н), 7.82 (ά, 1=8.61 Гц, 2Н), 3.57 (δ, 4Н), 3.29-3.46 (т, 1Н), 2.50 (ά, 1=7.82 Гц, 5Н), 2.34 (δ, 2Н), 1.36 (ά, 1=6.46 Гц, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 449.1 (М+Н)+.
Пример 289. 4-(1-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(бензо|Д]тиазол-5-иламино)пиридин-3ил)этил)-Ы,Н-диметилпиперазин-1-карбоксамид
Этап 1. 5-(1-Бромэтил)-2-фторпиридин.
Смесь 6-фторникотинальдегида (10,000 г, 80 ммоль) в ТГФ (300 мл) охладили до -10°С на бане из сухого льда и ацетона, затем к реакционной смеси через капельную воронку добавили метилмагния бромид (3М раствор в диэтиловом эфире, Λ1άιΈ1ι; 27,4 мл, 82 ммоль). После добавления убрали ледяную баню, а реакционную смесь оставили перемешиваться под инертной атмосферой в течение 45 мин. Смесь охладили до -10°С на бане из сухого льда и ацетона, затем к реакционной смеси медленно, через шприц, добавили метансульфонилхлорид (6,50 мл, 84 ммоль). После добавления ледяную баню убрали, а реакционную смесь оставили перемешиваться под инертной атмосферой в течение 2 ч. Реакционную смесь погасили водой (100 мл) и разбавили хлороформом (300 мл). Органический слой экстрагировали хлороформом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ίη масию, получили 5-(1-бромэтил)-2-фторпиридин (16,31 г, 80 ммоль, выход 100%) в виде светло-коричневого маслянистого вещества. Этот материал сразу во избежание разложения использовали на следующем этапе синтеза.
!Н ХМК (400 МГц, СИСЬ) δ 8.25 (ά, 1=2.35 Гц, 1Н), 7.93 (ίά, 1=8.02, 2.54 Гц, 1Н), 6.90-7.11 (т, 1Н), 5.21 (ц, 1=6.85 Гц, 1Н), 2.06 (ά, 1=7.04 Гц, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 205.9 (М+Н)+.
Этап 2. трет-Бутил 4-(1-(6-фторпиридин-3-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилат.
Смесь 5-(1-бромэтил)-2-фторпиридина (17,65 г, 87 ммоль) и трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (16,92 г, 91 ммоль) в ацетонитриле (300 мл) обработали карбонатом калия (14,35 г, 104 ммоль) и йодидом калия (2,87 г, 17,30 ммоль). Смесь поместили на предварительно разогретую (70°С) баню и оставили перемешиваться под инертной атмосферой в течение ночи. Реакционную смесь разбавили хлороформом (200 мл) и водой (100 мл). Органический слой экстрагировали хлороформом (3x50 мл). Органические экстракты объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ίη матю. Неочищенный материал адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через силикагелевую колонку (330 г), элюируя смесью 50% этилацетат/гексаны, получили трет-бутил 4-(1-(6фторпиридин-3-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилат (17,27 г, 55,8 ммоль, выход 64,5%) в виде желтого маслянистого вещества, т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 310.1 (М+Н)+.
Этап 3. 5-(1-(4-трет-Бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)этил)-2-фторпиридин-3-илбороновая кислота.
Раствор трет-бутил 4-(1-(6-фторпиридин-3-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилата (8,41 г, 27,2 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) охладили до -78°С на бане из сухого льда и ацетона. Затем к смеси через канюлю добавили н-бутиллитий (1,6М в гексанах; ЛИпсй; 18,69 мл, 29,9 ммоль). Раствор глубокого красного цвета перемешивали при той же температуре в течение 1 ч, затем к смеси добавили триизопропилборат (7,50 мл, 32,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при той же температуре (-78°С) в течение 30 мин, а затем убрали ледяную баню. После нагревания реакционной смеси до комнатной температуры светло-коричневую смесь погасили 1н. раствором ЫаОН(ад) и перемешивали в течение 10 мин. Отделенный водный слой собрали, а круглодонную колбу промыли 1н. раствором ЫаОН(ад) (2x10 мл). Водный слой осторожно подкислили 10% раствором НС1 до кислой среды (рН от 5 до около 6) и полученную мутную смесь экстрагировали смесью 3:1 дихлорметан/метанол (3x20 мл). Органические экстракты объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ίη матю. В результате получили 5-(1 -(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)этил)-2-фторпиридин-3 -илбороновую кислоту (5,507 г, 15,59 ммоль, выход 57,4%) в виде светло-коричневого тведого вещества.
!Н ХМК (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 7.79-8.70 (т, 2Н), 3.66 (ί, 1=6.36 Гц, 1Н), 3.34 (δ, 4Н), 2.56 (δ, 3Н), 2.39 (δ, 4Н), 1.26-1.51 (т, 12Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 354.2 (М+Н)+.
Этап 4. трет-Бутил 4-(1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6фторпиридин-3 -ил)этил)пиперазин-1 -кабоксилат.
- 205 019700
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 4-хлор-N,N-бис(4-метоксибензил)6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (2,140 г, 5,56 ммоль) и 5-(1-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1ил)этил)-2-фторпиридин-3-илбороновую кислоту (4,12 г, 11,68 ммоль) в диоксане (25 мл). Затем к реакционной смеси добавили А-РНоз (0,394 г, 0,556 ммоль), ацетат калия (1,637 г, 16,68 ммоль) и воду (3 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе СЕМ Уоуадег (крупная установка) при 120°С в течение 20 мин (160 Вт, функция Розеттах). Смесь разбавили дихлорметаном (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой собрали экстрацией дихлорметаном (3x15 мл). Органические экстракты объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио. В результате получили неочищенный продукт в виде светлокоричневого маслянистого вещества. Неочищенный продукт адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через силикагелевую колонку (220 г), элюируя 100% этилацетата, получили третбутил 4-(1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-фторпиридин-3-ил)этил) пиперазин-1-карбоксилат (3,65 г, 5,55 ммоль, выход 99%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
'|| АМН (400 МГц, сН-1)М8О) δ 8.47 (άά, 1=9.39, 2.35 Гц, 1Н), 8.31 (ά, 1=1.57 Гц, 1Н), 7.26 (άά, 1=8.61, 3.33 Гц, 4Н), 6.90 (άά, 1=12.42, 8.71 Гц, 4Н), 4.78 (ά, 1=12.91 Гц, 4Н), 3.74 (ά, 1=8.02 Гц, 6Н), 3.70 (ά, 1=6.85 Гц, 1Н), 3.28 (ά, 1=6.06 Гц, 4Н), 2.50-2.53 (т, 3Н), 2.21-2.39 (т, 4Н), 1.37 (ά, 1=1.76 Гц, 15Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 658.3 (М+Н)+.
Этап 5. Ν-(3 -(4-бис(4-метоксибензил)амино) -6-метил-1,3,5 -триазин-2 -ил) -5-(1 -пиперазин-1 -ил)этил) пиридин-2-ил)бензо|Д]тиазол-5-амин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций (80 мл) поместили трет-бутил 4-(1-(5-(4(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-фторпиридин-3-ил)этил)пиперазин-1карбоксилат (3,65 г, 5,55 ммоль) и трифторуксусную кислоту (6,41 мл, 83 ммоль) в дихлорэтане (30 мл). Смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе модели СЕМ Уоуадег (крупная установка) при 80°С в течение 5 мин (100 Вт, функция Розеттах). Смесь поместили в круглодонную колбу и концентрировали ш уасио. Неочищенный остаток разбавили ТГФ (10 мл), а затем к реакционной смеси добавили бензо|Д]тиазол-5-амин при перемешивании. Смесь охладили до 0°С на ледяной бане, а затем к смеси медленно, через шприц добавили натрия бис(триметилсилил)амид (1,0М в ТГФ, Λ1ά^^сН; 5,74 мл, 5,74 ммоль). После добавления ледяную баню убрали, а смесь оставили перемешиваться под инертной атмосферой в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали хлороформом (3x15 мл). Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили светло-коричневое маслянистое вещество. Неочищенный материал адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через силикагелевую колонку (80 г), элюируя 20% смесью 10:1 метанола и гидроксида аммония/дихлорметана, получили N-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1(пиперазин-1-ил)этил)пиридин-2-ил)бензо|Д]тиазол-5-амин (0,651 г, 0,946 ммоль, выход 66%) в виде светло-коричневого маслянистого вещества.
'|| АМН (400 МГц, СОСИ) δ 12.06 (з, 1Н), 8.96 (з, 1Н), 8.74 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.63 (ά, 1=1.96 Гц, 1Н), 8.31 (ά, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.12 (ά, 1=1.76 Гц, 1Н), 7.78 (1ά, 1=8.12, 2.35 Гц, 1Н), 7.60 (άά, 1=8.61, 1.96 Гц, 1Н), 7.14-7.28 (т, 4Н), 6.80-6.91 (т, 4Н), 4.76-4.91 (т, 4Н), 3.72-3.82 (т, 6Н), 3.37-3.51 (т, 1Н), 2.86 (ά1, 1=12.67, 4.72 Гц, 4Н), 2.40-2.55 (т, 4Н), 2.62 (з, 3Н), 2.32-2.40 (т, 1Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 688.2 (М+Н)+.
Этап 6. 4-(1-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(бензо|Д]тиазол-5-иламино)пиридин-3ил)этил)-N,N-диметилпиперазин-1-карбоксамид.
Смесь N-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-(пиперазин-1-ил) этил)пиридин-2-ил)бензо|Д]тиазол-5-амина (0,300 г, 0,436 ммоль) в дихлорметане (10 мл) охладили до 0°С на ледяной бане, затем к смеси добавили триэтиламин (0,304 мл, 2,181 ммоль). Через 10 мин к смеси по каплям, через шприц добавили хлорангидрид диметилкарбаминовой кислоты (АИлсН; 0,141 г, 1,308 ммоль). После добавления убрали ледяную баню, а смесь оставили перемешиваться под инертной атмосферой в течение ночи. Смесь разбавили хлороформом (20 мл) и водой (10 мл). Органический слой экстрагировали хлороформом (3x10 мл). Объединенные органические экстракты объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио. Неочищенный материал адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку 8ШСус1е 8Ша8ер (40 г), элюируя смесью 20% МеОН в СН2С12, получили желаемую мочевину в виде светло-коричневого маслянистого вещества. Этот материал разбавили трифторуксусной кислотой (1,803 мл, 23,40 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин. Затем к смеси добавили трифторметансульфоновую кислоту (0,214 мл, 2,406 ммоль). Реакционную смесь поместили на предварительно разогретую баню (70°С) и перемешивали под инертной атмосферой в течение 10 мин. Нагревательную баню убрали, а смесь оставили остывать до комнатной температуры. Смесь концентрировали ш уасио. Неочищенный остаток разбавили ДХМ (10 мл), а затем к смеси добавили карбонат натрия (2,0 г) при перемешивании. Через 5 мин к смеси добавили метанол (5 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Смесь отфильтровали и концентрировали ш уасио. Смесь перекристаллизовали из этилацетата/этилового эфира. В результате
- 206 019700 получили 4-(1-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(бензо[б]тиазол-5-иламино)пиридин-3-ил) этил)-N,N-диметилпиперазин-1-карбоксамид (0,070 г, 0,135 ммоль, выход 61,7%) в виде твердого желтого вещества.
Ή ИМК (400 МГц, б6-ИМ8О) δ 12.24 (к, 1Н), 9.36 (к, 1Н), 8.92 (к, 1Н), 8.92 (к, 1Н), 8.37 (к, 1Н), 7.91 (к, 1Н), 8.05 (к, 1Н), 7.83 (к, 2Н), 3.53 (т, 1Н), 3.10 (к, 4Н) 2.70 (к, 6Н), 2.43-2.55 (т, 3Н), 2.36 (б, 1=4.50 Гц, 4Н), 1.38 (б, 1=6.06 Гц, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 519.1 (М+Н)+.
Пример 290. Н-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)этил)пиридин-2-ил)бензо[б]тиазол-5-амин
Этап 1. N-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил) этил)пиридин-2-ил)бензо[б]тиазол-5-амин.
Перемешанную смесь Ν-(3 -(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-ил)-5-( 1 (пиперазин-1-ил)этил)пиридин-2-ил)бензо[б]тиазол-5-амина (0,350 г, 0,509 ммоль) в дихлорметане (10 мл) обработали триэтиламином (0,355 мл, 2,54 ммоль). Через 10 мин к смеси по каплям, через шприц добавили метансульфонилхлорид (А1бг1сН; 0,119 г, 1,526 ммоль). После добавления реакционную смесь поместили на предварительно разогретую баню (70°С) и перемешивали под инертной атмосферой в течение 1,5 ч. Нагревательную баню убрали, а смесь оставили остывать до комнатной температуры. Смесь разбавили хлороформом (20 мл) и водой (10 мл) и экстрагировали органический слой хлороформом (3х 10 мл). Объединенные органические экстракты высушили (над сульфатом магния), отфильтровали и концентрировали ш уасио. Неочищенный материал адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через силикагелевую колонку (40 г), элюируя 20% смесью метанол/дихлорметан, получили бис-РМВ защищенный продукт виде светло-коричневого маслянистого вещества. Этот материал разбавили трифторуксусной кислотой (1,8 мл, 23,36 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин. Затем к смеси добавили трифторметансульфоновую кислоту (0,2 мл, 2,252 ммоль). Смесь поместили на предварительно разогретую баню (70°С) и перемешивали под инертной атмосферой в течение 10 мин. Нагревательную баню убрали, а смесь оставили остывать до комнатной температуры. Смесь концентрировали ш уасио. Смесь разбавили дихлорметаном (10 мл) и добавили к смеси карбонат натрия (1,00 г), а затем перемешивали в течение 5 мин. Затем к смеси добавили метанол (3 мл) и перемешивали 20 мин. Смесь отфильтровали, а фильтрат концентрировали ш уасио. Неочищенный продукт перекристаллизовали из смеси этилацетат/диэтиловый эфир, получили Н-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-(4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-2-ил)бензо[б]тиазол-5-амин (0,035 г, 0,067 ммоль, выход 17,71%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Ή ИМК (400 МГц, б6-ИМ8О) δ 12.23 (к, 1Н), 9.36 (к, 1Н), 8.92 (к, 1Н), 8.74 (к, 1Н), 8.39 (к, 1Н), 8.05 (к, 1Н), 7.91 (к, 1Н), 7.79 (т, 2Н), 3.59 (т, 1Н), 3.10 (к, 4Н), 2.86 (к, 3Н), 2.50 (б, 1=8.80 Гц, 4Н), 1.99 (к, 3Н), 1.38 (б, 1=6.06 Гц, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 526.0 (М+Н)+.
Примеры 291 и 292. (К)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин и (8)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-3 -ил)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-амин
Р
Смесь изомеров 4-(2-(5 -фтор-6-метоксипиридин-3 -иламино)-5 -(1 -морфолиноэтил)пиридин-3 -ил)-6метил-1,3,5-триазин-2-амина получили по такой же методике, как описано в примере 288, используя 2метокси-3-фтор-5-аминопиридин вместо бензо[б]тиазол-5-амина на этапе 2. Изомеры разделили при помощи хиральной 8ЕС препаративной хроматографии. Использовали следующие условия:
Колонка: СЫга1се1 О1-Н (3х15 см)
А: Жидкий СО2
В: 25% 1:1 гептан:этанол (0,2% ΌΕΑ), изократическая хроматография
Скорость потока: 80 мл/мин, 220 нм.
Два отдельных пика, содержащих два энантиомера, собрали, концентрировали и высушили под вы
- 207 019700 соким вакуумом, получили два энантиомера.
Абсолютную стереохимию не устанавливали.
Первый элюированный пик: (изомер 1; пример 291)
Ή \\1Н (400 МГц, С0С13) δ 11.90 (к, 1Н), 8.73 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.29 (1б, 1=6.16, 2.15 Гц, 2Н), 8.04 (б, 1=2.15 Гц, 1Н), 5.52 (к, 2Н), 4.02 (к, 3Н), 3.71 (1, 1=4.60 Гц, 4Н), 3.40 (ц, 1=6.72 Гц, 1Н), 2.57 (к, 3Н), 2.51 (к, 2Н), 2.39-2.45 (т, 2Н), 1.41 (б, 1=6.65 Гц, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 441.1 (М+Н)+.
Второй элюированный пик: (изомер 2; пример 292)
Ή \\1Н (400 МГц, С0С13) δ 11.91 (к, 1Н), 8.72 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.26-8.31 (т, 2Н), 8.04 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 5.65 (к, 2Н), 4.03 (к, 3Н), 3.69-3.76 (т, 4Н), 3.39 (ц, 1=6.65 Гц, 1Н), 2.49-2.60 (т, 5Н), 2.39-2.48 (т, 2Н), 1.42 (б, 1=6.65 Гц, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 441.1 (М+Н)+.
Пример 293. N-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((Β)-1-((8)-2-метил-4-(метилсульфонил) пиперазин-1-ил)этил)пиридин-2-ил)бензо[б]тиазол-5-амин
Этап 1. Ν-(3 -(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5 -((В)-1 -((8)-2-метилпиперазин-1 -ил)этил)пиридин-2-ил)бензо[б]тиазол-5-амин.
Смесь (8)-трет-бутил 4-((В)-1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6фторпиридин-3-ил)этил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (0,300 г, 0,447 ммоль) и бензо[б]тиазол-5амина (0,101 г, 0,670 ммоль) в ТГФ (10 мл) охладили до 0°С на ледяной бане, затем к смеси медленно, через шприц добавили натрия бис(триметилсилил)амид (1,0М раствор в ТГФ, А1бпсЬ; 1,563 мл, 1,563 ммоль). После добавления ледяную баню убрали, а смесь оставили перемешиваться под инертной атмосферой в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали хлороформом (3x15 мл). Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили неочищенный материал в виде светло-коричневого маслянистого вещества. Неочищенный материал адсорбировали на силикагеле и очистили хроматографией через силикагелевую колонку (40 г), элюируя 100% этилацетатом, получили бис-РМВ защищенный продукт (0,056 г) виде светло-коричневого маслянистого вещества. Неочищенный остаток разбавили трифторуксусной кислотой (0,9 мл) и трифторметансульфоновой кислотой (0,1 мл). Смесь поместили на предварительно разогретую баню (70°С) и перемешивали под инертной атмосферой в течение 10 мин. Смесь сняли с нагревательной бани и оставили остывать до комнатной температуры. Смесь концентрировали ш уасио. Смесь разбавили ДХМ (10 мл) и перемешивали, продолжая медленно добавлять карбонат натрия (1,0 г) к смеси. Через 2 мин к смеси добавили метанол (3 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Смесь отфильтровали через мелкопористую воронку. Органический слой концентрировали 1п уасио. В результате получили N-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-Ίриазин-2-ил)-5-((Β)-1-((8)-2метилпиперазин-1-ил)этил)пиридин-2-ил)бензо[б]тиазол-5-амин (0,206 г, 0,446 ммоль, выход 100%) в виде твердого желтого вещества.
Ή \\1Н (300 МГц, С1)С1;) δ 12.06 (к, 1Н), 8.98 (к, 1Н), 8.74 (б, 1Н), 8.66 (к, 1Н), 8.31 (б, 1Н), 7.36 гапде (т, 1Н), 5.44 (к, 2Н), 2.61 (к, 9Н), 1.52 (к, 3Н), 1.25 (к, 6Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 462.1 (М+Н)+.
Этап 2. N-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((Β)-1-((8)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-2-ил)бензо[б]тиазол-5-амин.
Смесь Ν-(3 -(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((В)-1 -((8)-2-метилпиперазин-1 -ил)этил)пиридин-2-ил)бензо[б]тиазол-5-амина (0,100 г, 0,217 ммоль) в ТГФ (5 мл) охладили до 0°С на ледяной бане, затем к смеси добавили карбонат натрия (0,115 г, 1,083 ммоль) при перемешивании. Через 10 мин к смеси медленно, через шприц добавили метансульфонилхлорид (0,051 мл, 0,650 ммоль). После добавления убрали ледяную баню, а смесь оставили перемешиваться под инертной атмосферой в течение ночи. Смесь разбавили хлороформом (20 мл) и водой (10 мл). Органический слой экстрагировали хлороформом (3x10 мл). Объединенные органические экстракты высушили (над сульфатом магния), отфильтровали и концентрировали ш уасио. Неочищенный материал адсорбировали на силикагеле и очистили хроматографией через силикагелевую колонку (25 г), элюируя 20% смесью 10:1 метанол и гидроксид аммония в дихлорметане, получили N-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((Β)-1-((8)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-2-ил)бензо[б]тиазол-5-амин (0,012 г, 0,022 ммоль, выход 10,26%) в виде твердого желтого вещества.
Ή \\1Н (400 МГц, С1)С1;) δ 12.02 (к, 1Н), 8.92 (к, 1Н), 8.65 (к, 1Н), 8.60 (к, 1Н), 8.26 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 7.79-7.83 (т, 1Н), 7.72 (бб, 1=8.61, 1.56 Гц, 1Н), 5.55 (к, 2Н), 4.05 (ц, 1=7.04 Гц, 1Н), 3.21 (к, 2Н), 3.11 (к, 1Н), 2.87 (к, 2Н), 2.61-2.73 (т, 4Н), 2.47-2.60 (т, 4Н), 1.34-1.46 (т, 3Н), 1.02-1.22 (т, 3Н). т/ζ (Е81,
- 208 019700 положительный ион) 540.0 (М+Н)+.
Пример 294. 4-(1-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3 -ил)этил)-N,N-диметилпиперазин-1 -карбоксамид
Этап 1. трет-Бутил 4-(1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6фторпиридин-3 -ил)этил)пиперазин-1 -карбоксилат.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 4-хлор-N,N-бис(4-метоксибензил)6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,300 г, 0,780 ммоль) и 5-(1-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1ил)этил)-2-фторпиридин-3-илбороновую кислоту (0,385 г, 1,091 ммоль) в диоксане (3 мл). Затем к реакционной смеси добавили А-РИок (0,055 г, 0,078 ммоль), ацетат калия (0,230 г, 2,339 ммоль) и воду (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе СЕМ Ехр1огег при 120°С в течение 10 мин (120 Вт, функция Розеттах). Смесь разбавили дихлорметаном (10 мл), водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой собрали экстрацией дихлорметаном (3x10 мл). Объединенные органические экстракты высушили (над сульфатом магния), отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили неочищенный материал в виде светло-коричневого маслянистого вещества. Неочищенный продукт адсорбировали на силикагеле и очистили хроматографией через силикагелевую колонку (40 г), элюируя 100% этилацетатом, получили трет-бутил 4-(1-(5-(4-(бис(4метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-фторпиридин-3-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилат (0,513 г, 0,780 ммоль, выход 100%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
'|| КМК (400 МГц, СОС13) δ 8.19-8.32 (т, 1Н), 7.91 (б, 1=8.02 Гц, 1Н), 7.22 (бб, 1=8.61, 2.93 Гц, 4Н), 6.83-6.97 (т, 4Н), 4.82 (б, 1=9.39 Гц, 4Н), 3.76-3.83 (т, 6Н), 3.67-3.71 (т, 3Н), 3.40 (к, 4Н), 3.01 (к, 1Н), 2.55 (к, 3Н), 2.45 (к, 2Н), 2.37 (к, 2Н), 2.04-2.07 (т, 3Н), 1.38-1.53 (т, 9Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 658.3 (М+Н)+.
Этап 2. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3-ил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
Смесь трет-бутил 4-(1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-фторпиридин-3-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилата (0,518 г, 0,788 ммоль) и 5-фтор-6-метоксипнридин-3-амина (0,280 г, 1,969 ммоль) в ТГФ (10 мл) охладили до 0°С на ледяной бане, затем к смеси медленно, через шприц добавили натрия бис(триметилсилил)амид (1,0М раствор в ТГФ, А1бг1сН; 3,15 мл, 3,15 ммоль). После добавления ледяную баню убрали, а смесь оставили перемешиваться под инертной атмосферой в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали хлороформом (3x15 мл). Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили неочищенный материал в виде светлокоричневого маслянистого вещества. Неочищенный материал адсорбировали на силикагеле и очистили хроматографией через силикагелевую колонку (80 г), элюируя 20% смесью 10:1 метанол/гидроксид аммония в дихлорметане, получили промежуточное соединение в виде светло-коричневого маслянистого вещества. Остаток разбавили тифторуксусной кислотой (5 мл, 64,9 ммоль) и трифторметансульфоновой кислотой (0,5 мл, 5,63 ммоль) при перемешивании. Колбу поместили на предварительно разогретую баню (70°С) и перемешивали в течение 10 мин. Нагревательную баню убрали, а смесь оставили остывать до комнатной температуры. Смесь концентрировали ш уасио. Неочищенный остаток разбавили ДХМ (10 мл), а затем к смеси добавили карбонат натрия (0,500 г) при перемешивании. Через 2 мин к смеси добавили метанол (2 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Смесь отфильтровали, а фильтрат концентрировали 1п уасио. Неочищенный продукт адсорбировали на силикагеле и очистили хроматографией через силикагелевую колонку (40 г), элюируя 20% смесью 10:1 метанол/гидроксид аммония в дихлорметане, получили 4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3 -иламино)-5 -(1 -(пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3 -ил)-6метил)-1,3,5-триазин-2-амин (0,141 г, 0,321 ммоль, выход 31,3%) в виде светло-коричневого твердого вещества, т/ζ (Е81, положительный ион) 440,1 (М+Н)+.
Этап 3. 4-(1-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипирндин-3-иламино)пиридин-3 -ил)этил) -Ν,Ν-диметилпиперазин-1 -карбоксамид.
Смесь 4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3-ил)-6метил-1,3,5-триазин-2-амина (0,141 г, 0,321 ммоль) в днхлорметане (5 мл) охладили до 0°С на ледяной бане, затем к смеси добавили триэтиламин (0,224 мл, 1,604 ммоль) при перемешивании. Через 10 мин к смеси медленно, через шприц добавили хлорангидрид диметилкарбаминовой кислоты (А1бг1сН; 0,104 г, 0,962 ммоль). После добавления убрали ледяную баню, а смесь оставили перемешиваться под инертной
- 209 019700 атмосферой в течение ночи. Смесь разбавили хлороформом (20 мл) и водой (10 мл). Органический слой экстрагировали хлороформом (3x10 мл). Объединенные органические экстракты высушили (над сульфатом магния), отфильтровали и концентрировали ш уасио. Неочищенный материал адсорбировали на силикагеле и очистили хроматографией через силикагелевую колонку (25 г), элюируя 20% смесью 10:1 метанол/гидроксид аммония в дихлорметане, получили 4-(1-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)этил)-N,N-диметилпиперазин-1-карбоксамид (0,070 г, 0,137 ммоль, выход 42,7%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
'|| \МК (400 МГц, СОС13) δ 12.34 (δ, 1Н), 9.40 (б, 1=2.15 Гц, 1Н), 8.17-8.23 (бб, 1Н), 8.12 (б, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.09 (б, 1=2.15 Гц, 1Н), 4.04 (δ, 3Н), 3.10-3.98 (т, 9Н), 2.85 (δ, 6Н), 2.56 (δ, 3Н), 1.88 (б, 1=6.85 Гц, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 533 (М+Νπ)'.
Пример 295. N-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-5-((Κ)-1-((8)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)-3 -(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-амин
Этап 1. (38)-трет-бутил 4-((1К)-1-(6-фтор-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)пиридин-3 -ил)этил)-3 -метилпиперазин-1 -карбоксилат.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 6-хлор-2-метил-9-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-9Н-пурин (0,200 г, 0,791 ммоль) и 5-((К)-1-((8)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперазин1-ил)этил)-2-фторпиридин-3-илбороновую кислоту (0,407 г, 1,108 ммоль) в диоксане (3 мл). Затем к реакционной смеси добавили Λ-ΡΗδ (0,056 г, 0,079 ммоль), ацетат калия (0,233 г, 2,374 ммоль) и воду (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе СЕМ Ехр1огег при 120°С в течение 10 мин (120 Вт, функция Розеттах). Смесь разбавили дихлорметаном (10 мл), водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой собрали экстрацией дихлорметаном (3x10 мл). Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали 1п уасио, получили неочищенный материал в виде светло-коричневого маслянистого вещества. Неочищенный продукт адсорбировали на силикагеле и очистили хроматографией через силикагелевую колонку (40 г), элюируя 100% этилацетатом, а затем 10% метанола в дихлорметане, получили (38)трет-бутил 4-((1К)-1-(6-фтор-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3ил)этил-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (0,342 г, 0,634 ммоль, выход 80%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
'|| \МК (400 МГц, СОС13) δ 8.26 - 8.35 (ш, 3Н), 5.86 (бб, 1=10.37, 2.35 Гц, 1Н), 4.19 (б, 1=11.74 Гц, 2Н), 3.83 (б, 1=2.54 Гц, 1Н), 2.89 (δ, 3Н), 2.54 (б, 1=2.93 Гц, 2Н), 2.16 (δ, 1Н), 2.11 (δ, 1Н), 2.07 (б, 1=17.80 Гц, 1Н), 1.81 (б, 1=11.54 Гц, 2Н), 1.59-1.75 (ш, 3Н), 1.39-1.49 (ш, 15Н), 1.02 (б, 1=5.67 Гц, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 540.2 (М+Н)+.
Этап 2. (38)-трет-бутил 4-((1К)-1-(6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3 -ил)этил)-3 -метилпиперазин-1 -карбоксилат.
Смесь (38)-трет-бутил 4-((1К)-1-(6-фтор-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)пиридин-3-ил)этил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (0,323 г, 0,599 ммоль) и 5-фтор-6метоксипиридин-3-амина (0,170 г, 1,197 ммоль) в ТГФ (15 мл) охладили до -20°С на разбавленной бане из сухого льда и ацетона, затем к реакционной смеси медленно, через шприц добавили лития бис(триметилсилил)амид (1,0М раствор в ТГФ, А1бпсН; 1,796 мл, 1,796 ммоль). После добавления ледяную баню убрали, а реакционную смесь оставили перемешиваться под инертной атмосферой в течение 1 ч. Смесь разбавили хлороформом (20 мл) и водой (10 мл). Органический слой экстрагировали хлороформом (3x10 мл). Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио. Неочищенный продукт адсорбировали на силикагеле и очистили хроматографией через силикагелевую колонку (80 г), элюируя 100% ЕЮАс, получили (38)-трет-бутил 4-((1К)-1(6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)пиридин-3-ил)этил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (0,155 г, 0,234 ммоль, выход 39,1%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
'|| \МК (400 МГц, СОС13) δ 12.63 (δ, 1Н), 9.71 (б, 1=2.15 Гц, 1Н), 8.32 (бб, 1=12.52, 2.15 Гц, 1Н), 8.22 (δ, 1Н), 8.17 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.03 (б, 1=2.15 Гц, 1Н), 5.80 (бб, 1=10.56,2.15 Гц, 1Н), 4.12 (δ, 2Н), 3.96 (δ, 3Н), 3.76 (б, 1=2.54 Гц, 1Н), 3.53 (ш, 1Н), 3.23 (ш, 1Н), 2.84 (δ, 5Н), 2.41 (ш, 1Н), 2.08 (δ, 1Н), 2.03 (δ, 1Н), 1.97 (δ, 1Н), 1.64 (δ, 3Н), 1.58 (δ, 2Н), 1.45 (б, 1=6.85 Гц, 3Н), 1.32 (δ, 9Н), 1.07 (б, 1=5.87 Гц, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 662.2 (М+Н)+.
Этап 3. N-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-5-((Κ)-1-((8)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)этил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-амин.
- 210 019700
Смесь (38)-трет-бутил 4-((1К)-1-(6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3 -ил)этил)-3 -метилпиперазин-1 -карбоксилата (0,180 г, 0,272 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,314 мл, 4,08 ммоль) в ДХМ (10 мл) обработали трифторметансульфоновой кислотой (0,01 мл) и перемешивали под инертной атмосферой в течение 1 ч. Смесь концентрировали ш уасио, а затем к остатку добавили ТГФ (10 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Затем к смеси добавили карбонат натрия (0,500 г) и перемешивали под инертной атмосферой еще 5 мин. Затем к смеси медленно, через шприц добавили метансульфонилхлорид (0,064 мг, 0,816 ммоль). Смесь перемешивали под инертной атмосферой в течение ночи. Смесь разбавили ДХМ (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой экстрагировали ДХМ (3х15 мл). Органические экстракты объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали 1п уасио. Неочищенный материал перекристаллизовали из метанола и дихлорметана, получили Ν(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-5-((К)-1-((8)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)-3-(2метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-амин (0,007 г, 0,013 ммоль, выход 4,63%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Ή (400 МГц, СОС13) δ 12.69 (8, 1Н), 9.84 (8, 1Н), 8.38 (бб, 1=12.42, 2.05 Гц, 1Н), 8.28 (б, 1=2.15
Гц, 1Н), 8.22 (8, 1Н), 8.11 (б, 1=2.15 Гц, 1Н), 7.26 (8, 8Н), 4.16 (бд, 1=14.18, 6.94 Гц, 1Н), 4.04 (8, 3Н), 3.30 (8, 2Н), 3.14-3.21 (т, 1Н), 2.93- 3.06 (т, 4Н), 2.85 (бб, 1=10.76, 7.24 Гц, 1Н), 2.69-2.78 (т, 4Н), 2.55-2.64 (т, 1Н), 1.54 (б, 1=6.85 Гц, 3Н), 1.13-1.32 (т, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 556.1 (М+Н)+.
Пример 296. N-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-5-((8)-1-((8)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)-3 -(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 295, используя 5-((8)-1-((8)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперазин-1-ил)этил-2-фторпиридин-3-илбороновую кислоту, 6-хлор-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин и 5-фтор-6-метоксипиридин-3амин, и выделили в виде твердого светло-коричневого вещества (38%).
Ή (400 МГц, СОС13) δ 9.60 (8, 1Н), 8.24 (б, 1=1.37 Гц, 2Н), 8.11 (8, 1Н), 7.97 (8, 1Н), 4.01 (8, 5Н), 3.76 (8, 4Н), 2.89 (8, 5Н), 2.61 (8, 4Н), 1.88 (8, 3Н), 1.70 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 556.1 (М+Н)+.
Пример 297. (К)-Ы-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)пиридин-2-амин
Этап 1. трет-Бутил 4-((1К)-1-(6-фтор-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)пиридин-3 -ил)этил)пиперазин-1 -карбоксилат.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 6-хлор-2-метил-9-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-9Н-пурин (0,250 г, 0,989 ммоль) и (К)-5-(1-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)этил)2-фторпиридин-3-илбороновую кислоту (0,489 г, 1,385 ммоль) в диоксане (3 мл). Затем к реакционной смеси добавили А-Р1о8 (0,070 г, 0,099 ммоль), ацетат калия (0,291 г, 2,97 ммоль) и воду (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе СЕМ Ехр1огег при 120°С в течение 10 мин (120 Вт, функция Розеттах). Смесь разбавили дихлорметаном (10 мл), водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой собрали экстрацией дихлорметаном (3х10 мл). Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали 1п уасио, получили неочищенный материал в виде светло-коричневого маслянистого вещества. Неочищенный продукт адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через силикагелевую колонку (40 г), элюируя 100% этилацетатом, получили трет-бутил 4-((1К)-1-(6-фтор-5-(2-метил-9(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилат (0,400 г, 0,761 ммоль, выход 77%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή \\1К (400 МГц, СОС13) δ 8.20-8.29 (т, 3Н), 5.78 (бб, 1=10.37, 2.35 Гц, 1Н), 3.76 (8, 1Н), 3.55 (б,
- 211 019700
1=6.65 Гц, 1Н), 3.34 (8, 5Н), 2.82 (8, 3Н), 2.33 (б, 1=5.09 Гц, 5Н), 1.95-2.13 (ш, 3Н), 1.56-1.81 (т, 5Н), 1.331.40 (т, 9Н). ш/ζ (Е81, положительный ион) 526.2 (М+Н)+.
Этап 2. трет-Бутил 4-((1К)-1-(6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилат.
Смесь трет-бутил 4-((1К-1-(6-фтор-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)пиридин-3-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилата (0,673 г, 1,280 ммоль) в ТГФ (15 мл) под инертной атмосферой через шприц обработали раствором 5-фтор-6-метоксипиридин-3-амина (0,364 г, 2,56 ммоль) в ТГФ (10 мл). Смесь охладили до -20°С на разбавленной бане из сухого льда и ацетона, затем к реакционной смеси медленно, через шприц добавили натрия бис(триметилсилил)амид (1,0М в ТГФ, А1бпс11; 3,84 мл, 3,84 ммоль). После добавления ледяную баню убрали, а реакционную смесь оставили перемешиваться под инертной атмосферой в течение 1 ч. Смесь разбавили хлороформом (20 мл) и водой (10 мл). Органический слой экстрагировали хлороформом (3x10 мл). Органические экстракты объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио. Неочищенный продукт адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через силикагелевую колонку (80 г), элюируя 100% этилацетатом, получили трет-бутил 4-((1К)-1-(6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилат (0,459 г, 0,709 ммоль, выход 55,3%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
!Н \\1И (400 МГц, СОС13) δ 12.61 (8, 1Н), 9.65 (ΐ, 1=1.96 Гц, 1Н), 8.31 (бб, 1=12.52, 2.35 Гц, 1Н), 8.18-8.23 (т, 2Н), 8.03 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 5.80 (бб, 1=10.47, 2.05 Гц, 1Н), 3.96 (8, 3Н), 3.76 (8, 1Н), 3.55 (б, 1=6.85 Гц, 1Н), 3.36 (8, 4Н), 2.85 (8, 3Н), 2.40 (б, 1=3.33 Гц, 4Н), 2.07 (8, 1Н), 2.02 (8, 1Н), 1.97 (8, 1Н), 1.541.81 (т, 2Н), 1.41 (б, 1=6.65 Гц, 3Н), 1.36 (8, 9Н), 1.19 (8, 1Н), 0.90 (б, 1=6.65 Гц, 1Н). ш/ζ (Е81, положительный ион) 648.2 (М+Н)+.
Этап 3. (К)-Ы-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-2-амин.
Смесь трет-бутил 4-((1К)-1-(6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилата (0,450 г, 0,695 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,803 мл, 10,42 ммоль) в ДХМ (25 мл) обработали трифторметансульфоновой кислотой (0,01 мл) и перемешивали под инертной атмосферой в течение 1 ч. Смесь концентрировали ш уасио. Остаток разбавили ДХМ (10 мл), затем к смеси добавили карбонат натрия (2,50 г) и перемешивали 10 мин. Затем к смеси медленно, через шприц добавили метансульфонилхлорид (0,271 мл, 3,47 ммоль). Смесь перемешивали под инертной атмосферой в течение ночи. Смесь разбавили дихлорметаном (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой экстрагировали дихлорметаном (3x15 мл). Органические экстракты объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио. Неочищенный материал очистили препаративной обращеннофазовой ЖХВД, используя колонку РЬепотепех Ьипа, 10 мкм, С 18(2), 100 А, 250x50 мм, (Уапап, 5-70% ацетонитрила в воде с добавлением трифторуксусной кислоты 0,1% об./об. в каждом растворителе), а затем очистили нормально-фазовой силикагелевой хроматографией на колонке 1п1егс1ит рипПа811 (25 г), элюируя 10% раствором метанола в дихлорметане, получили №(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2метил-9Н-пурин-6-ил)-5-((К)-1-(4-метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-2-амин (0,010 г, 0,018 ммоль, выход 2,66%) в виде светло-желтого твердого вещества.
!Н \\1И (400 МГц, СОС13) δ 12.69 (8, 1Н), 9.77 (б, 1=1.96 Гц, 1Н), 8.39 (бб, 1=12.52, 2.15 Гц, 1Н), 8.32 (б, 1=2.15 Гц, 1Н), 8.21 (8, 1Н), 8.11 (б, 1=2.15 Гц, 1Н),. 4.04 (8, 3Н), 3.67-3.73 (т, 1Н), 3.26 (ΐ, 1=4.69 Гц, 4Н), 2.94 (8, 3Н), 2.77 (8, 3Н), 2.62-2.71 (т, 4Н), 1.51 (б, 1=6.65 Гц, 3Н). ш/ζ (Е81, положительный ион) 542.1 (М+Н)+.
Пример 298. 1-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино) пиридин-3 -ил)циклопропанол
Этап 1. Метил 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6метоксипиридин-3-иламино)никотинат.
Суспензию 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)никотинальдегида (пример 143, 0,200 г, 0,336 ммоль), оксида марганца (0,584 г, 6,72 ммоль), метанола (0,068 мл, 1,679 ммоль), уксусной кислоты (0,029 мл, 0,504 ммоль) и цианида натрия (0,082 г, 1,679 ммоль) в 4 мл ТГФ быстро перемешивали в течение ночи. Добавили диоксид марганца (0,584 г, 6,72 ммоль), герметично закрыли реакционную смесь и быстро перемешивали в течение 3 дней.
- 212 019700
Реакционную смесь отфильтровали через Целит® (диатомовая земля), промывая 10% смесью МеОН/ДХМ. Остаток адсорбировали на 2 г силикагеля, высушили и очистили силикагелевой хроматографией (колонка 40 г), используя 0-100% смесь ЕЮЛс/гексан. Фракции, содержащие продукт, концентрировали и получили метил 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6метоксипиридин-3-иламино)никотинат (0,107 г, 0,171 ммоль, выход 50,9%) в виде твердого оранжевого вещества, т/ζ (Е8!, положительный ион) 626 (М+Н)+.
Ή \МК (400 МГц, С1Х'13) δ 12.33 (Ьг. к., 1Н), 9.41 (б, 1=2.3 Гц, 1Н), 8.92 (б, 1=2.3 Гц, 1Н), 7.98 (б, 1=2.3 Гц, 1Н,) 7.90-7.97 (т, 1Н), 7.16-7.25 (т, 4Н), 6.82-6.92 (т, 4Н), 4.90 (к, 2Н), 4.84 (к, 2Н,) 4.04 (к, 3Н), 3.92 (к, 3Н), 3.82 (к, 3Н), 3.79 (к, 3Н), 2.61 (к, 3Н).
Этап 2. Метил 5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3иламино)никотинат.
Раствор метил 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)никотината (0,965 г, 1,542 ммоль) и трифликовой кислоты (0,685 мл, 7,71 ммоль) в 6 мл ТФК нагревали в колбе с дефлегматором и хлоркальциевой трубкой при 80°С в течение 30 мин. Темно-красную реакционную смесь охладили и добавили трифликовую кислоту (0,685 мл, 7,71 ммоль), реакционную смесь повторно нагрели до 80°С. Через 30 мин реакция была завершена. Реакционную смесь охладили до 0°С и добавили лед, вместе с твердым бикарбонатом натрия, частями, при быстром перемешивании. Добавили ДХМ. После полного погашения кислоты густую смесь экстрагировали 3x10% смесью 1РгОН/ДХМ, 2x10% смесью |РгОН/Е1ОАс (слои ЕЮАс промыли 1 раз насыщенным солевым раствором). Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ίη уасио. Твердое вещество суспендировали в диэтиловом эфире, обработали ультразвуком и отфильтровали, промывая 3 раза диэтиловым эфиром, получили метил 5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)никотинат (0,400 г, 1,038 ммоль, выход 67,3%) в виде твердого оранжевого вещества, т/ζ (Е8!, положительный ион) 386 (М+Н)+.
Ή \МК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 12.37 (к, 1Н), 9.26 (б, 1=2.3 Гц, 1Н), 8.83 (б, 1=2.3 Гц, 1Н), 8.41 (б, 1=2.3 Гц, 1Н), 8.31 (бб, 1=12.4, 2.2 Гц, 1Н), 8.01 (Ьг. к., 1Н), 7.84 (Ьг. к., 1Н), 3.95 (к, 3Н), 3.88 (к, 3Н), 2.46 (к, 3Н).
Этап 3. 1-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)циклопропанол.
К суспензии метил 5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3иламино)никотината (0,400 г, 1,038 ммоль) и изопропоксида титана(!У) (0,365 мл, 1,246 ммоль) в 8 мл ТГФ при комнатной температуре добавили этилмагния бромид, 1,0М раствор в ТГФ (5,61 мл, 5,61 ммоль) в течение 2-3 мин. Реакционная смесь стала темно-коричневой и теплой, с пузырьками газа. Реакционную смесь быстро охладили на ледяной бане и перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч при комнатной температуре добавили дополнительно 2,4 экв. 1,0М раствора этилмагния бромида в ТГФ. Через 30 мин реакционную смесь охладили до 0°С и погасили льдом и насыщенным водным раствором ΝΉ4α. Реакционную смесь разделили между насыщенным водным раствором ИН4С1 и ДХМ. Водный слой три раза экстрагировали ДХМ и один раз этилацетатом, объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ίη уасио. В результате очистки обращенно-фазовой ЖХВД (градиент, ацетонитрил+0,1% ТФК/вода+0,1% ТФК) получили 0,070 г вязкой оранжевой пленки. Продукт обработали насыщенным водным раствором NаНСО3 и 10% смесью 1РЮН/ДХМ. Водный слой 3 раза экстрагировали 10% смесью 1РгОН/ДХМ, а объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали, получили 1-(5-(4-амино-6метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)циклопропанол (0,027 г, 0,070 ммоль, выход 7%) в виде твердого желтого вещества, т/ζ (Е8!, положительный ион) 384 (М+Н)+.
Ή \МК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 11.90 (к, 1Н), 8.82 (б, 1=2.5 Гц, 1Н), 8.29-8.48 (т, 2Н), 8.20 (б, 1=2.5 Гц, 1Н), 7.91 (Ьг. к., 1Н), 7.75 (Ьг. к., 1Н), 6.03 (к, 1Н), 3.93 (к, 3Н), 2.44 (к, 3Н), 1.04-1.13 (т, 2Н), 0.86-0.98 (т, 2Н).
Пример 299. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(изопропиламино)этил)пиридин-3ил) -6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
Смесь 1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)этанона (пример 271, 0,270 г, 0,443 ммоль), изопропоксида титана(!У) (0,519 мл, 1,772 ммоль) и изопропиламина (0,152 мл, 1,772 ммоль) в 3 мл ТГФ герметично закрыли и нагревали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охладили, разбавили 3 мл ДХМ и обработали три
- 213 019700 ацетоксиборогидридом натрия (0,375 г, 1,772 ммоль). Через 1 ч добавили цианоборогидрид натрия (0,111 г, 1,772 ммоль). Через 3 ч реакция была завершена. Реакционную смесь обработали льдом, водой, концентрированным раствором NН4ОН и ДХМ. Удалили органический слой. При попытке экстракции образовалась эмульсия, поэтому материал отфильтровали через целит. Водный слой 1 раз экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали 1п уасио, получили 0,331 г оранжевого маслянистого вещества, содержащего неочищенный 4-(2(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(изопропиламино)этил)пиридин-3-ил)-^№бис(4метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин. т/ζ (Е81, положительный ион) 653 (М+Н)4. Неочищенный материал обработали 2 мл ТФК и трифликовой кислотой (0,197 мл, 2,214 ммоль) в герметично закрытой пробирке и нагревали до 80°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охладили и вылили на лед, подщелочили 10н. раствором №ЮН. Продукт три раза экстрагировали ДХМ и один раз 10% смесью 1РгОН/ДХМ. Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали 1п уасио. Полученное твердое вещество суспендировали ЫеОН и отфильтровали, промывая ЫеОН. Твердое вещество высушили т уасио, получили 4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)5-(1-(изопропиламино)этил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,145 г, 0,352 ммоль, выход 79%) в виде твердого оранжевого вещества, т/ζ (Е81, положительный ион) 413 (М+Н)4.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, С1..-1П18О) δ 11.91 (8, 1Н), 8.77 (Ьг. 8., 1Н), 8.28-8.49 (т, 3Н), 7.89 (Ьг. 8., 1Н), 7.74 (Ьг. 8., 1Н), 3.93 (8, 3Н), 3.76-3.91 (т, 1Н), 3.26-3.32 (т, 1Н), 2.44 (8, 3Н), 1.27 (Ьг. 8., 3Н), 0.84-1.08 (т, 6Н).
Пример 300. 4-(5-(1-Аминоциклопропил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
Этап 1. 5-(4-(бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)никотинонитрил.
Темно-коричневый раствор гидроксиаммония хлорида (0,700 г, 10,07 ммоль), 5-(4-(бис(4метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -ил)-6 -(5 -фтор-6 -метоксипиридин-3 -иламино)никотинальдегида (пример 143, 2,00 г, 3,36 ммоль) и пиридина (0,815 мл, 10,07 ммоль) в 15 мл ДМФ перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разделили между водой и Е1ОАс. Органический слой дважды промыли водой, один раз насыщенным водным раствором ШО и органические слои высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили 2,0 г твердого оранжевого вещества. Продукт обработали уксусным ангидридом (15,84 мл, 168 ммоль), соединили колбу с охлаждаемым водой дефлегматором и поместили на масляную баню. Реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение 5 ч, а затем смесь охладили и перемешивали в течение ночи. Суспензию обработали 80 мл ΜеОН, отфильтровали и высушили ш уасио, получили 5-(4-бис(4-метоксибензил)амино)-6метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)никотинонитрил (1,50 г, 2,53 ммоль, выход 75%) в виде зеленовато-коричневого твердого вещества, т/ζ (Е81, положительный ион) 593 (М+Н)4.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, СОС13) δ 12.46 (8, 1Н), 8.99 (б, 1=2.3 Гц, 1Н), 8.52 (б, 1=2.3 Гц, 1Н), 7.99 (б, 1=2.3 Гц, 1Н), 7.92 (бб, 1=11.7, 2.2 Гц, 1Н), 7.12-7.25 (т, 4Н), 6.82-6.94 (т, 4Н), 4.88 (8, 2Н), 4.82 (8, 2Н), 4.04 (8, 3Н), 3.82 (8, 3Н), 3.81 (8, 3Н), 2.61 (8, 3Н).
Этап 2. 4-(5-(1-Аминоциклопропил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -аминА 2,2,2-трифторацетат.
К темно-коричневой суспензии 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)никотинонитрила (0,210 г, 0,354 ммоль) в 7 мл ТГФ добавили изопропоксид титана(1У) (0,125 мл, 0,425 ммоль) и охладили реакционную смесь до -78°С. Медленно, по каплям добавили этилмагния бромид, 1,0М раствор в ТГФ (2,268 мл, 2,268 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при -78°С в течение 1 ч. Затем смесь оставили нагреваться до комнатной температуры. Через 2 ч добавили диэтилэфират трифторида бора (0,108 мл, 0,850 ммоль). Через 1 ч снова добавили диэтилэфират трифторида бора (0,108 мл, 0,850 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь погасили добавлением 1н. раствором №ЮН и обработали Е1ОАс. Водный слой 3 раза экстрагировали Е1ОАс и 1 раз ДХМ. Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали 1п уасио. Полученную неочищенную смесь объединили с дополнительным количеством неочищенного материала для следующей реакции. 0,334 г неочищенной смеси, содержащей 4-(5-(1аминоциклопропил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-^№бис(4-метоксибензил)6-метил-1,3,5-триазин-2-амин, растворили в 2 мл ТФК и обработали трифликовой кислотой (0,238 мл, 2,68 ммоль), реакционную смесь герметично закрыли и нагревали при 80°С в течение 0,5 ч. Реакционную
- 214 019700 смесь охладили, вылили на лед, обработали 10н. раствором №1ОН до щелочной реакции. Водный слой три раза экстрагировали ДХМ, 1 раз 10% смесью 1РгОН/ДХМ, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ΐπ уасио. Этот материал растворили в ДМСО/ТФК и очистили обращенно-фазовой ЖХВД, 10-60% АО/Н-О (+0,1% ТФК); фракции, содержащие продукт, концентрировали ш уасио, получили 4-(5-(1-аминоциклопропил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6метил-1,3,5-триазин-2-амина 2,2,2-трифторацетат (0,010 г, 0,020 ммоль, выход 3,76%) в виде твердого оранжевого вещества, т/ζ (Е81, положительный ион) 383 (М+Н)+.
!Н ΝΙΗΒ (400 МГц, ιΙ.-Ι)\1<()ι δ 12.03 (8, 1Н), 8.94 (ά, 1=2.5 Гц, 1Н), 8.53 (ьг. 8., 3Н), 8.38-8.49 (т, 2Н), 8.30 (άά, 1=12.7, 2.2 Гц, 1Н), 7.96 (ьг. 8., 1Н), 7.84 (ьг. 8., 1Н), 3.94 (8, 3Н), 2.46 (8, 3Н),1.26-1.35 (т, 2Н), 1.14-1.23 (т, 2Н).
Пример 301. 4-(5-(3-Аминопентан-3-ил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
К суспензии 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)никотинонитрила (пример 143, 0,205 г, 0,346 ммоль) в 7 мл ТГФ при 0°С добавили тетраизопропоксититан (0,122 мл, 0,415 ммоль), а затем этилмагния бромид, 1,0М в ТГФ (2,214 мл, 2,214 ммоль). Реакционная смесь стала темно-коричневой. Через 30 мин добавили диэтилэфират трифторида бора (0,210 мл, 1,660 ммоль). Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры, а через 15 мин погасили 10н. раствором №1ОН. Водный слой 3 раза экстрагировали ЕЮАс. Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили 0,234 г. Продукт обработали 2 мл ТФК и трифликовой кислотой (0,154 мл, 1,730 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и нагревали до 80°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охладили и вылили на лед, подщелочили 10н. раствором №1ОН и 3 раза экстрагировали ДХМ. Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Полученный материал обработали ДМСО и ТФК, очистили обращенно-фазовой ЖХВД, 10-60% АО/Н-О (+0,1% ТФК); фракции, содержащие продукт, концентрировали и обработали насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 и ДХМ. Водный слой 3 раза экстрагировали 10% смесью 1РгОН/ДХМ, а объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали, получили 4-(5-(3-аминопентан-3-ил)-2-(5фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,018 г, 0,044 ммоль, выход 12,62%) в виде твердого желтого вещества. т/ζ (Е81, положительный ион) 413 (М+Н)+.
!Н ΝΙΗΒ (400 МГц, О.-ОШО) δ 11.92 (8, 1Н), 8.88 (ά, 1=2.5 Гц, 1Н), 8.35-8.46 (т, 3Н), 7.88 (ьг. 8., 1Н), 7.72 (ьг. 8., 1Н), 3.93 (8, 3Н), 2.44 (8, 3Н), 1.53-1.84 (т, 4Н), 0.69 (ΐ, 1=7.3 Гц, 6Н).
Пример 302. (В)-4-(2-(5-изопропил-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амин
Этап 1. 3-Бром-2-метокси-5-нитропиридин.
К мутной смеси 3-бром-2-хлор-5-нитропиридина (АИапЬс 8сйесЬ, ЫпОсп, Нью-Джерси, 5,10 г, 21,48 ммоль) в 50 мл безводного метанола при 0°С (водно-ледяная баня) по каплям, через капельную воронку добавили метоксид натрия, 5,4М раствор в метаноле (7,96 мл, 43,0 ммоль) Реакционная смесь стала прозрачной, а затем образовался густой осадок. Водно-ледяную баню убрали, а реакционную смесь нагрели до комнатной температуры, погасили водой и насыщенным водным раствором Ν^Ο и ДХМ. Водный слой 2 раза экстрагировали ДХМ, а объединенные органические экстракты высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ίπ уасио, получили 3-бром-2-метокси-5нитропиридин (5,07 г, 21,76 ммоль, количественный выход) в виде светло-желтого твердого вещества, т/ζ (Е81, положительный ион) 233 (М+Н)+.
Ή ΝΙΗΒ (400 МГц, СИСЕ) δ 9.02 (ά, 1=2.3 Гц, 1Н), 8.63 (ά, 1=2.5 Гц, 1Н), 4.15 (8, 3Н). Этап 2. 5-Изопропил-6-метоксипиридин-3-амин.
- 215 019700
Аргон продували через суспензию карбоната калия (4,45 г, 32,2 ммоль, изопропенилтрифторбората калия (3,18 г, 21,46 ммоль), бис(4-(ди-Ίрет-бутилфосфино)-N,N-диметилбензоламин)палладия дихлорида (А1бпс11, 8ΐ. Ьошк, Миссури, 0,152 г, 0,215 ммоль) и 3-бром-2-метокси-5-нитропиридина (2,50 г, 10,73 ммоль) в 50 мл диоксана и 20 мл воды в течение 5 мин. Реакционную смесь герметично закрыли и нагревали до 80°С в течение 1 ч. Темно-красную реакционную смесь охладили и разделили между водой и ДХМ. Водный слой 3 раза экстрагировали ДХМ, и объединенные органические экстракты высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили твердое красное вещество, которое использовали без дополнительной очистки. Твердое вещество обработали 10% палладия на углероде (водная влажность 50%) (2,62 г, 2,464 ммоль) и 75 мл МеОН, соединили колбу с водородной колбой и быстро перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь продули азотом, отфильтровали через Целит® (диатомовая земля) промывая 400 мл МеОН, и концентрировали ш уасио, получили 5изопропил-6-метоксипиридин-3-амин (1,81 г, 10,89 ммоль, количествнный выход) в виде коричневого маслянистого вещества, т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 167 (М+Н)+.
Ή ИМК (400 МГц, С1Х'13) δ 7.51 (б, 1=2.9 Гц, 1Н), 6.94 (б, 1=2.7 Гц, 1Н), 3.90 (к, 3Н), 3.13 (т, 1Н), 1.14-1.22 (т, 6Н).
Этап 3. (К)-4-(2-(5-изопропил-6-метоксипиридин-3 -иламино)-5 -(1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин1-ил)этил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
К раствору (К)-4-(2-фтор-5-( 1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)пиридин-3 -κί)-Ν,Ν-6ηο(4метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (примеры 145 и 146) (0,380 г, 0,598 ммоль) и 5изопропил-6-метоксипиридин-3-амина (0,149 г, 0,897 ммоль) в 3 мл ТГФ при 0°С по каплям, через шприц, добавили лития бис(триметилсилил)амид, 1,0М раствор в ТГФ (2,69 мл, 2,69 ммоль) в течение 1 мин. Темно-красную реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и погасили добавлением насыщенного водного раствора ИН4С1. Реакционную смесь разделили между водой и ДХМ. Водный слой 3 раза экстрагировали ДХМ, и объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио. Материал обработали ДХМ и очистили силикагелевой хроматографией (колонка 80 г), используя 20-100% смесь ΕΐΟАс/гексан, а затем 10% МеОН/БЮАс для элюирования желаемого продукта. Фракции, содержащие продукт, концентрировали, получили (К)-4-(2(5 -изопропил-6-метоксипиридин-3 -иламино) -5-(1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)пиридин-3 ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,097 г, 0,124 ммоль, выход 21%) в виде красного маслянистого вещества, т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 782 (М+Н)+.
Ή ИМК (400 МГц, С1Х'13) δ 11.59 (к, 1Н), 8.70 (б, 1=2.2 Гц, 1Н), 8.15-8.29 (т, 2Н), 7.77 (б, 1=2.5 Гц, 1Н), 7.15-7.25 (т, 4Н), 6.77-6.96 (т, 4Н), 4.71-4.97 (т, 4Н), 3.95 (к, 3Н), 3.82 (к, 3Н), 3.79 (к, 3Н), 3.53 (д, 1=6.8 Гц, 1Н), 3.11-3.20 (т, 5Н), 2.69 (к, 3Н), 2.47-2.63 (т, 7Н), 1.38 (б, 1=6.7 Гц, 3Н), 1.21 (б, 1=6.8 Гц, 6Н).
Этап 4. (К)-4-(2-(5-изопропил-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин1 -ил)этил)пиридин-3 -ил)-6 -метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Темно-красный раствор (К)-4-(2-(5-изопропил-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (0,097 г, 0,124 ммоль) и трифторметансульфоновой кислоты (0,055 мл, 0,620 ммоль) в 1 мл ТФК герметично закрыли и нагревали до 80°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охладили льдом, затем погасили 10н. раствором ИаОН до щелочной реакции и разделили между водой и ДХМ. Водный слой 2 раза экстрагировали ДХМ, и объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио. Материал растворили в ДМСО (плюс несколько капель ТФК) и очистили обращенно-фазовой ЖХВД, 10-80% АСН/Н2О (плюс 0,1% ТФК); фракции, содержащие продукт, концентрировали до сухости, затем обработали насыщенным водным раствором №1НС.'О3 и ДХМ. Водный слой 3 раза экстрагировали ДХМ, а объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили (К)-4-(2-(5-изопропил-6метоксипиридин-3 -иламино)-5-( 1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)пиридин-3 -ил)-6-метил1,3,5-триазин-2-амин (0,021 г, 0,039 ммоль, выход 31%). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 542 (М+Н)+.
Ή \\1К (400 МГц, С1Х'13) δ 11.58 (Ьг. к., 1Н), 8.69 (Ьг. к., 1Н), 8.17-8.34 (т, 2Н), 7.92 (Ьг. к., 1Н), 5.38 (Ьг. к., 2Н), 3.97 (к, 3Н), 3.47-3.62 (т, 1Н), 3.11-3.31 (т, 5Н), 2.77 (Ьг. к., 3Н), 2.49-2.68 (т, 7Н), 1.44 (б, 1=6.1 Гц, 3Н), 1.27 (б, 1=6.8 Гц, 6Н).
Пример 303. 4-(5-(Этилсульфонил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
- 216 019700
Этап 1. 4-(5-(Этилсульфинил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-Ы,Н-бис(4метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Аргон продували через суспензию 4-(5-хлор-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3ил)-Ы,Н-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (пример 313, этап 2) (0,318 г, 0,528 ммоль), (К)-1-[(8)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфина (АИпсН, 8ΐ. Ьош8, Миссури, 0,029 г, 0,053 ммоль), диацетоксипалладия (0,012 г, 0,053 ммоль) и этантиолата натрия (0,156 г, 1,849 ммоль) в 3 мл ОМЕ в течение 1 мин. Реакционную смесь герметично закрыли и нагревали при 110°С в течение ночи. Реакцию обновили добавлением (К)-1-[(8)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этилдитрет-бутилфосфина (0,029 г, 0,053 ммоль), диацетоксипалладия (0,012 г, 0,053 ммоль) и этантиолата натрия (0,156 г, 1,849 ммоль), продули аргоном, герметично закрыли и повторно нагревали в течение ночи. Реакционную смесь охладили и адсорбировали на 2 г силикагеля из ДХМ, очистили силикагелевой хроматографией, 40 г, 0-50% этилацетат/гексаны. Фракции, содержащие продукт, объединили и концентрировали, получили 0,249 г твердого желтого вещества. Материал адсорбировали на 1,5 г силикагеля из ДХМ и очистили силикагелевой хроматографией, 40 г, от 0 до 50% ЕЮАс в ДХМ, получили 4-(5(этилсульфинил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-Ы,Н-бис(4-метоксибензил)-6метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,090 г, 0,140 ммоль, выход 27%). т/ζ (Е81, положительный ион) 644 (М+Н)+.
'|| \\1К (400 МГц, С0С13) δ 11.75 (Ьг. 8., 1Н), 8.76 (ά, 1=2.5 Гц, 1Н), 8.18-8.24 (т, 1Н), 8.02 (ά, 1=2.3 Гц, 1Н), 7.88-7.98 (т, 1Н), 7.12-7.24 (т, 4Н), 6.81-6.94 (т, 4Н), 4.87 (δ, 2Н), 4.82 (δ, 2Н), 4.04 (δ, 3Н), 3.82 (δ, 3Н), 3.80 (δ, 3Н), 2.91 (ц, 1=7.4 Гц, 2Н), 2.59 (δ, 3Н), 1.37 (ΐ, 1=7.3 Гц, 3Н).
Этап 2. 4-(5-(Этилсульфонил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-Ы,Н-бис(4метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
К суспензии 4-(5-(этилсульфинил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-Ы,Нбис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (0,090 г, 0,140 ммоль) в 2 мл МеОН, 2 мл диоксана и 1 мл воды добавили пероксимоносульфат калия (0,172 г, 0,280 ммоль). Ярко-желтую суспензию быстро перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разделили между насыщенным водным раствором №1НСО3 и ДХМ. Водный слой 3 раза экстрагировали ДХМ, и объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ίη уасио. Продукт обработали ДХМ и очистили силикалевой хроматографией (колонка 25 г), используя смесь от 20 до 100% ЕЮАс/гексан. Фракции, содержащие продукт, концентрировали, получили 4-(5-(этилсульфонил)-2-(5фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-Ы,Н-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амин (0,066 г, 0,100 ммоль, выход 71,6%) в виде твердого желтого вещества, т/ζ (Е81, положительный ион) 660 (М+Н)+.
'|| \\1К (400 МГц, СОС13) δ 11.91 (δ, 1Н), 8.80 (ά, 1=2.7 Гц, 1Н), 8.43 (ά, 1=2.7 Гц, 1Н), 8.15-8.33 (т, 2 Н), 7.14-7.25 (т, 4Н), 6.80- 6.93 (т, 4Н), 4.87 (δ, 2Н), 4.83 (δ, 2Н), 4.02 (δ, 3Н), 3.82 (δ, 3Н), 3.79 (δ, 3Н), 3.07-3.22 (т, 1Н), 2.82-2.94 (т, 1Н), 2.62 (δ, 3Н), 1.28 (ΐ, 1=7.4 Гц, 3Н).
Этап 3. 4-(5-(Этилсульфонил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил1,3,5-триазин-2-амин.
Раствор 4-(5-(этилсульфонил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-Ы,Н-бис(4метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (0,066 г, 0,100 ммоль) в трифторметансульфоновой кислоте (0,089 мл, 1,000 ммоль) и 1,5 мл ТФК герметично закрыли и нагревали при 70°С в течение 30 мин, охладили и обработали льдом и 10н. раствором №1ОН до щелочной реакции. Реакционную смесь разделили между водой и ДХМ. Водный слой 5 раз экстрагировали ДХМ, и объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ίη уасио. Полученное желтое твердое вещество суспендировали в 1 мл ЕЮАс, отфильтровали, 2 раза промыли диэтиловым эфиром и высушили ίη уасио, получили 4-(5-(этилсульфонил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,029 г, 0,069 ммоль, выход 69%) в виде твердого желтого вещества, т/ζ (Е81, положительный ион) 420 (М+Н)+.
'|| \\1К (400 МГц, с1.-1)\18О) δ 11.87 (δ, 1Н), 8.73 (ά, 1=2.7 Гц, 1Н), 8.52 (ά, 1=2.7 Гц, 1Н), 8.41 (ά, 1=2.5 Гц, 1Н), 8.33 (ά, 1=2.7 Гц, 1Н), 7.98 (Ьг. 8., 1Н), 7.83 (Ьг. 8., 1Н), 3.95 (δ, 3 Н), 3.06-3.21 (т, 1Н), 2.732.89 (т, 1Н), 2.44 (δ, 3Н), 1.09 (ΐ, 1=7.3 Гц, 3Н).
Пример 304. Н-(5-((3-(6-Амино-2-метил-4-пиримидинил)-2-пиридинил)амино)-2-хлор-3-пиридинил) метансульфонамид
- 217 019700
Этап 1. 6-(2-Фтор-3-пиридинил)-2-метил-4-пиримидинамин.
Смесь 6-хлор-2-метил-4-пиримидинамина (8уиСЬет, Ичс., ^еδ Ρ1;·ιίι·κδ, Иллинойс) (0,500 г, 3,48 ммоль), 2-фторпиридин-3-илбороновой кислоты (0,589 г, 4,18 ммоль), комплекса ΡάС12(άрр£) с дихлорметаном (0,199 г, 0,244 ммоль) и 2М раствора Ыа2СО3 (водный, 5,22 мл, 10,45 ммоль) в диоксане (17 мл) перемешивали при 110°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавили воду, и отфильтровали смесь через Целит® (диатомовая земля). Смесь экстрагировали ΕίОΑс (3Ж). Объединенные органические слои высушили над безводным Ыа28О4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный материал адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через силикагелевую колонку (40 г), элюируя градиентом от 0 до 5% МеОН в СН2С12, получили 6-(2-фтор-3пиридинил)-2-метил-4-пиримидинамин (0,173 г, 0,85 ммоль, выход 24%) в виде грязновато-белого твердого вещества, т/ζ (Ε8Ι, +ме) 205.1 (М+Н)+.
!Н ИМК (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 8.52-8.62 (т, 1Н); 8.27-8.34 (т, 1Н); 7.44-7.61 (т, 2Н); 7.00 (Ьг. δ., 1Н); 6.75-6.83 (т, 1Н); 2.39 (δ, 3Н).
Этап 2. Ы-(5-((3-(6-амино-2-метил-4-пиримидинил)-2-пиридинил)амино)-2-хлор-3-пиридинил)метансульфонамид.
К раствору Ы-(5-амино-2-хлор-3-пиридинил)метансульфонамида (пример 330, этап 2) (0,085 г, 0,384 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) при 0°С добавили ЫаНМП8 (2М раствор в ТГФ), (0,959 мл, 1,918 ммоль). После добавления реакционную смесь продолжали перемешивать при 0°С под Ν2 в течение 30 мин. К реакционной смеси добавили 6-(2-фтор-3-пиридинил)-2-метил-4-пиримидинамин (0,094 г, 0,460 ммоль) и продолжали перемешивать реакционную смесь при 0°С в течение 10 мин, а затем медленно нагрели до комнатной температуры. Через 1 ч при комнатной температуре добавили еще №НМЭ8 (2М раствор в ТГФ) (0,50 мл, 1,0 ммоль). Еще через 1 ч реакционную смесь разделили между буферным раствором с рН 7 (1М Трис-НС1) и СН2С12. Слои разделили и водную фазу экстрагировали СН2С12 (3Ж). Объединенные органические слои высушили над Ыа28О4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очистили ЖХВД, получили Ы-(5-((3-(6-амино-2-метил-4-пиримидинил)-2-пиридинил)амино)-2-хлор-3пиридинил)метансульфонамид (0,0190 г, 0,047 ммоль, выход 12,20%). т/ζ (Ε8Ι, +ме) 406.1 (М+Н)+.
!Н ИМК (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 12.68 (δ, 1Н); 9.66 (δ, 1Н); 8.61 (ά, 1 = 2.74 Гц, 1Н); 8.41 (ά, 1 = 2.54 Гц, 1Н); 8.32 (άά, 1 = 4.89, 1.76 Гц, 1Н); 8.10-8.14 (т, 1Н); 7.09 (δ, 2Н); 7.02 (άά, 1 = 7.82, 4.69 Гц, 1Н); 6.78 (δ, 1Н); 3.13 (δ, 3Н); 2.52 (δ, 3Н).
Пример 305. 6-(2-((5-Фтор-6-метокси-3 -пиридинил)амино)-5-((1К)-1 -(4-(метилсульфонил)-1 пиперазинил)этил) -3 -пиридинил) -2 -метил-4 -пиримидинамин
Этап 1. трет-Бутил 4-((1К)-1-(5-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-метил-4-пиримидинил)-6-фтор-3пиридинил)этил)-1-пиперазинкарбоксилат.
6-Хлор-Н,Н-бис(4-метоксибензил)-2-метилпиримидин-4-амин (пример 177) (0,766 г, 1,996 ммоль), (5-((1К)-1 -(4-(трет-бутоксикарбонил)-1 -пиперазинил)этил)-2-фтор-3 -пиридинил)бороновую кислоту (пример 146, этап 4) (0,705 г, 1,996 ммоль), ΡάС12ΑтΡЬοδ (0,071 г, 0,100 ммоль) и КОАс (0,588 г, 5,99 ммоль) в смеси диоксана (16,6 мл) и воды (3,3 мл) продували азотом, а затем нагревали при 100°С в течение 2,5 ч. Затем желтую реакционную смесь разделили между СН2С12 (60 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделили, а водный слой экстрагировали СН2С12 (2x50 мл). Затем объединенные органические экстракты высушили над Ыа28О4 и концентрировали. Неочищенный материал адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через силикагелевую колонку (80 г), элюируя градиентом от 0 до 100% ΕίОΑс в гексане, получили трет-бутил 4-((1К)-1-(5-(6-бис(4-метоксибензил)амино)-2
- 218 019700 метил-4-пиримидинил)-6-фтор-3-пиридинил)этил)-1-пиперазинкарбоксилат (0,570 г, 0,868 ммоль, выход 43,5%) в виде светло-желтой пены, т/ζ (Е8к +те) 657,2 (М+Н)+.
!Η ΝΜΚ (400 МГц, ГОСТ) δ 8.43 (й, 1 = 8.22 Гц, 1Η); 8.18 (8, 1Η); 7.18 (й, 1 = 7.24 Гц, 4Η); 6.82-6.89 (т, 5Η); 4.75 (Ьг. 8., 4Η); 3.79 (8, 6Η); 3.60 (й, 1 = 7.04 Гц, 1Η); 3.43 (Ьг. 8., 4Η); 2.63 (8, 3Η); 2.30-2.53 (т, 4Η); 1.44 (8, 12Η).
Этап 2. 6-(2-Фтор-5 -((1Κ)-1-( 1 -пиперазинил)этил)-3 -пиридинил)-Ы,Кбис(4-метоксибензил)-2метил-4-пиримидинамин.
Смесь трет-бутил 4-((1Κ)-1-(5-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-метил-4-пиримидинил)-6-фтор-3пиридинил)этил)-1-пиперазинкарбоксилата (0,57 г, 0,87 ммоль) в СЩС^ (4,3 мл) при 0°С обработали ТФК (1,29 мл, 17,36 ммоль). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры. Через 90 мин реакционную смесь концентрировали, а остаток растворили в СЩСр и насыщенном растворе Ν;·ιΗί.Ό3(;·κ.|.). Слои разделили и водную фазу экстрагировали СЫ2С12 (2Ж). Объединенные органические слои высушили над безводным №38О3, отфильтровали и концентрировали, получили 6-(2-фтор-5-((1Κ)1-(1-пиперазинил)этил)-3-пиридинил)-Ы,№бис(4-метоксибензил)-2-метил-4-пиримидинамин (0,41 г, 0,74 ммоль, выход 85%). т/ζ (Е8к +те) 557,2 (М+Н)+.
!Η ΝΜΚ (400 МГц, СВС1;) δ 8.41 (йй, 1 = 9.29, 2.45 Гц, 1Η); 8.14-8.18 (т, 1Η); 7.18 (й, 1 = 7.43 Гц, 4Η); 6.86 (й, 1 = 8.61 Гц, 4Η); 6.83 (Ьг. 8, 1Η); 4.74 (Ьг. 8., 4Η); 3.79 (8, 6Η); 3.57 (ц, 1 = 6.78 Гц, 1Η); 2.96 (т, 4Η); 2.62 (8, 3Η); 2.57 (Ьг. 8., 2Η); 2.44-2.51 (т, 2Η); 1.40 (й, 1 = 6.85 Гц, 3Η).
Этап 3. 6-(2-Фтор-5-((1Κ)-1 -(4-(метилсульфонил)-1 -пиперазинил)этил)-3 -пиридинил)-Ы,Кбис(4метоксибензил)-2-метил-4-пиримидинамин.
Раствор 6-(2-фтор-5-((1Κ)-1-(1-пиперазинил)этил)-3-пиридинил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-2метил-4-пиримидинамина (0,448 г, 0,805 ммоль) в СЩС^ (4 мл) при -20°С обработали №13 (1,122 мл, 8,05 ммоль), а затем метансульфонилхлоридом (0,190 мл, 2,414 ммоль). Смесь перемешивали при -20°С в течение 30 мин, а затем добавили 1М раствор ^ОЩац.) и СЩС12. Слои разделили и водную фазу экстрагировали СЫ2С12 (2Ж). Неочищенный материал адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через силикагелевую колонку (12 г), элюируя градиентом от 75 до 100% Е1ОАс в гексане, получили 6-(2-фтор-5-((1Κ)-1-(4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)этил)-3-пиридинил)-N,N-бис(4метоксибензил)-2-метил-4-пиримидинамина (0,317 г, 0,499 ммоль, выход 62,1%) в виде белой пены, т/ζ (Е8ф +те) 635,2 (М+Н)+.
!Η ΝΜΚ (400 МГц, СВС1;) δ 8.46 (й, 1 = 9.00 Гц, 1Η); 8.18 (8, 1Η); 7.17 (й, 1 = 7.63 Гц, 4Η); 6.83-6.89 (т, 5Η); 4.74 (Ьг. 8., 4Η); 3.80 (8, 6Η); 3.65 (т, 1Η); 3.18-3.30 (т, 4Η); 2.77 (8, 3Η); 2.64 (8, 5Η); 2.50-2.58 (т, 2Η); 1.44 (й, 1 = 6.65 Гц, 3Η).
Этап 4. 6-(2-((5-Фтор-6-метокси-3 -пиридинил)амино)-5-((1Κ)-1 -(4-(метилсульфонил)-1 -пиперазинил)этил)-3-пиридинил)-Ы,Кбис(4-метоксибензил)-2-метил-4-пиримидинамин.
Лития бис(триметилсилил)амид (1,0М раствор в ТГФ) (1,42 мл, 1,42 ммоль) добавили к раствору 6(2-фтор-5-((1Κ)-1-(4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)этил)-3-пиридинил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-2метил-4-пиримидинамина (0,300 г, 0,47 ммоль) и 5-фтор-6-метоксипиридин-3-амина (АшсЬет, ΝογΙΗ Вгип8^1ск, Нью-Джерси) (0,101 г, 0,71 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) при -10°С. Добавили дополнительное количество лития бис(триметилсилил)амида (1,0М раствор в ТГФ) (1,42 мл, 1,42 ммоль) и 5-фтор-6метоксипиридин-3-амин (0,101 г, 0,71 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще час. Добавили насыщенный раствор ΝΗ4Ο1^.) и экстрагировали смесь Е1ОАс (3Ж). Объединенные органические слои высушили над безводным №38О3, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный материал адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через предварительно упакованную силикагелевую колонку В.ей1-8ер (40 г), элюируя градиентом от 0 до 100% Е1ОАс в гексане, получили 6-(2-((5фтор-6-метокси-3 -пиридинил)амино)-5 -((1Κ)-1-(4-метилсульфонил)-1 -пиперазинил)этил)-3 -пиридинил)ККбис(4-метоксибензил)-2-метил-4-пиримидинамин (0,200 г, 0,264 ммоль, выход 55,9%) в виде коричневой пены, т/ζ (Е8к +те) 757,2 (М+Н)+.
!Η ΝΜΚ (400 МГц, СВС1;) δ 11.92 (Ьг. 8., 1Η), 8.24 (йй, 1 = 12.52, 2.15 Гц, 1Η), 8.13 (й, 1 = 1.57 Гц, 1Η), 8.03 (й, 1 = 2.15 Гц, 1Η), 7.50 (Ьг. 8., 1Η), 7.19 (й, 1 = 6.46 Гц, 4Η), 6.87 (й, 1 = 8.61 Гц, 5Η), 6.52 (Ьг. 8., 1Η), 4.79 (Ьг. 8., 4Η), 4.01 (8, 3Η), 3.79 (8, 6Η), 3.44 (Ьг. 8., 1Η), 3.17 (Ьг. 8., 4Η), 2.75 (8, 3Η), 2.66 (8, 3Η), 2.40-2.59 (т, 4Η), 1.34 (Ьг. 8., 3Η).
Этап 5. 6-(2-((5-Фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((1Κ)-1-(4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)этил)-3-пиридинил)-2-метил-4-пиримидинамин.
Раствор 6-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((1Κ)-1-(4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)этил)-3-пиридинил)-Ы,Кбис(4-метоксибензил)-2-метил-4-пиримидинамина (0,200 г, 0,264 ммоль) в ТФК (2 мл) при комнатной температуре обработали несколькими каплями трифликовой кислоты. Раствор нагревали при 80°С в течение 90 мин. Реакционную смесь оставили охлаждаться до комнатной температуры, а затем концентрировали. Добавили несколько кубиков льда, а затем насыщенный раствор NаΗСΟ3(а^.), а затем СЩС12. Смесь отфильтровали, а слои разделили. Водный слой экстрагировали СЫ2С12 (2к). Объединенные органические слои высушили над безводным №138О3, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный материал адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией
- 219 019700 через силикагелевую колонку (12 г), элюируя градиентом от 0 до 3% МеОН в СН2С12, получили 6-(2-((5фтор-6-метокси-3 -пиридинил)амино)-5 -((1К)-1-(4-(метилсульфонил)-1 -пиперазинил)этил)-3 -пиридинил)2-метил-4-пиримидинамин (0,110 г, 0,213 ммоль, выход 81%) в виде твердого желтого вещества, т/ζ (Е81, +уе) 517,1 (М+Н)+.
Ή \\1К (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 12.17 (Ьг. 8, 1Н); 8.35 (бб, 1 = 13.01, 2.25 Гц, 1Н); 8.22 (б, 1 = 2.15 Гц, 1Н); 8.17 (б, 1 = 2.35 Гц, 1Н); 7.95-7.98 (т, 1Н); 7.04 (8, 2Н); 6.80 (8, 1Н); 3.94 (8, 3Н); 3.61 (ф 1 = 6.78 Гц, 1Н); 3.11 (1, 1 = 4.99 Гц, 4Н); 2.87 (8, 3Н); 2.53-2.58 (т, 5Н); 2.43-2.50 (т, 2Н); 1.38 (б, 1 = 6.85 Гц, 3Н).
Пример 306. 6-(2-((5-Фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((1К)-1-((28)-2-метил-4-(метилсульфонил)-1 -пиперазинил)этил)-3 -пиридинил)-2-метил-4-пиримидинамин
Этап 1. трет-Бутил (38)-4-((1К)-1-(5-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-метил-4-пиримидинил)-6фтор-3-пиридинил)этил)-3-метил-1-пиперазинкарбоксилат.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили (5-((1К)-1-((28)-4-(третбутоксикарбонил)-2-метил-1-пиперазинил)этил)-2-фтор-3-пиридинил)бороновую кислоту (пример 272, этап 2) (0,530 г, 1,443 ммоль), 6-хлор-N,N-бис(4-метоксибензил)-2-метилпиримидин-4-амин (пример 177) (0,554 г, 1,443 ммоль), РбС12(АтРЬо8)2 (0,102 г, 0,144 ммоль) и КОАс (0,425 г, 4,33 ммоль). Пробирку герметично закрыли, вакуумировали и заполнили азотом. Добавили диоксан (3,75 мл) и воду (0,375 мл), через смесь продували газообразный Аг в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе 1ш11а1ог (Рег8опа1 СЬет181гу, Вт!аде АВ, 1пс., Ир88а1а, Швеция) при 120°С в течение 20 мин. Неочищенный материал адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через силикагелевую колонку (40 г), элюируя градиентом от 0 до 100% Е1ОАс в гексане, получили трет-бутил (38)-4-((1К)-1-(5-(6-бис(4-метоксибензил)амино)-2-метил-4-пиримидинил)-6-фтор-3-пиридинил)этил)-3-метил-1-пиперазинкарбоксилат (0,240 г, 0,358 ммоль, выход 24,79%) в виде желтого маслянистого вещества, т/ζ (Е81, +уе) 671,3 (М+Н)+.
Ή \\1К (400 МГц, С0С13) δ 8.40 (бб, 1 = 9.39, 2.54 Гц, 1Н); 8.13 (б, 1 = 1.37 Гц, 1Н); 7.18 (б, 1 = 8.02 Гц, 4Н); 6.80-6.90 (т, 5Н); 4.50-5.03 (т, 4Н); 4.03 (б, 1 = 5.28 Гц, 1Н); 3.73-3.84 (т, 6Н); 3.24-3.57 (т, 3Н); 3.08-3.22 (т, 1Н); 2.69-2.81 (т, 1Н); 2.61 (8, 3Н); 2.29-2.51 (т, 2Н); 1.37-1.48 (т, 12Н); 1.02 (б, 1 = 6.26 Гц, 3Н).
Этап 2. 6-(2-Фтор-5-((1К)-1-((28)-2-метил-1-пиперазинил)этил)-3-пиридинил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-2-метил-4-пиримидинамин.
Смесь трет-бутил (38)-4-((1К)-1-(5-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-метил-4-пиримидинил)-6фтор-3-пиридинил)этил)-3-метил-1-пиперазинкарбоксилата (0,240 г, 0,358 ммоль) в СН2С12 (5 мл) при 0°С обработали ТФК (0,53 мл, 7,16 ммоль). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, повторно суспендировали в СН2С12 и обработали водным раствором NаНСО3 (насыщ.). Слои разделили и водную фазу экстрагировали СН2С12 (2х). Объединенные органические слои высушили над безводным ^^О^ отфильтровали и концентрировали, получили 6-(2-фтор-5-((1К)-1-((28)-2-метил-1-пиперазинил)этил)-3-пиридинил)-N,Nбис(4-метоксибензил)-2-метил-4-пиримидинамин (0,200 г, 0,350 ммоль, выход 98%) в виде светложелтого маслянистого вещества, т/ζ (Е81, +уе) 571,3 (М+Н)+.
Ή \\1К (400 МГц, СОС13) δ 8.39 (бб, 1 = 9.39, 2.35 Гц, 1Н); 8.12 (8, 1Н); 7.18 (б, 1 = 7.82 Гц, 4Н); 6.79-6.89 (т, 5Н); 4.74 (Ьг. 8., 4Н); 4.16 (ф 1 = 6.98 Гц, 1Н); 3.79 (8, 6Н); 2.80-2.99 (т, 4Н); 2.53-2.63 (т, 4Н); 2.23-2.41 (т, 2Н); 1.47 (8, 3Н); 1.08 (б, 1 = 6.26 Гц, 3Н).
Этап 3. 6-(2-Фтор-5-((1К)-1-((28)-2-метил-4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)этил)-3-пиридинил)N,N-бис(4-меτоксибензил)-2-меτил-4-пиримидинамин.
Раствор 6-(2-фтор-5-((1К)-1-((28)-2-метил-1-пиперазинил)этил)-3-пиридинил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-2-метил-4-пиримидинамина (0,200 г, 0,350 ммоль) в СН2С12 (3 мл) при -20°С обработали NЕ13 (0,488 мл, 3,50 ммоль), а затем метансульфонилхлоридом (0,083 мл, 1,051 ммоль). Смесь перемешивали при -20°С в течение 30 мин. Затем добавили 1М раствор NаОН(а^.) и СН2С12. Слои разделили и водную фазу экстрагировали СН2С12 (2х). Объединенные органические слои высушили над безводным Nа28О4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный материал адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через силикагелевую колонку (12 г), элюируя градиентом от 60 до 100% Е1ОАс в гексане, получили 6-(2-фтор-5-((1К)-1-((28)-2-метил-4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)этил)-3пиридинил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-2-метил-4-пиримидинамин (0,130 г, 0,200 ммоль, выход 57,2%) в виде белой пены, т/ζ (Е81, +уе) 649,2 (М+Н)+.
- 220 019700 '|| КМК (400 МГц, СИС13) δ 8.42 (бб, 1 = 9.29, 2.45 Гц, 1Н); 8.14 (б, 1 = 1.17 Гц, 1Н); 7.18 (б, 1 = 7.82 Гц, 4Н); 6.81-6.89 (т, 5Н); 4.74 (Ьг. к., 4Н); 4.04 (μ, 1 = 6.78 Гц, 1Н); 3.79 (к, 6Н); 3.28-3.37 (т, 1Н); 3.163.24 (т, 1Н); 3.12 (бб, 1 = 10.95, 2.93 Гц, 1Н); 2.85-3.01 (т, 2Н); 2.77 (к, 3Н); 2.63-2.70 (т, 2Н); 2.62 (к, 3Н); 1.44 (б, 1 = 6.85 Гц, 3Н); 1.10 (б, 1 = 6.26 Гц, 3Н).
Этап 4. 6-(2-((5-Фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((1К)-1-((28)-2-метил-4-(метилсульфонил)1-пиперазинил)этил)-3-пиридинил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-2-метил-4-пиримидинамин.
Раствор 6-(2-фтор-5-((1К)-1-((28)-2-метил-4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)этил)-3-пиридинил)N,N-бис(4-метоксибензил)-2-метил-4-пиримидинамина (0,130 г, 0,200 ммоль) и 5-фтор-6метоксипнридин-3-амина (0,043 г, 0,301 ммоль) в ТГФ (2,00 мл) при -10°С обработали лития бис(триметилсилил)амидом (1,0М раствор в ТГФ) (0,60 мл, 0,60 ммоль). Через 30 мин добавили дополнительное количество лития бис(триметилсилил)амида (1,0М раствор в ТГФ) (0,60 мл, 0,60 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще 30 мин при -10°С. Добавили насыщенный раствор ХН.4С1(ац.) и экстрагировали смесь СН2С12 (3Ж). Объединенные органические слои высушили над безводным Ыа28О4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный материал адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через силикагелевую колонку (4 г), элюируя градиентом от 0 до 100% Е!ОАс в гексане, получили 6-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пнрндинил)амино)-5-((1К)-1-((28)-2-метил-4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)этил)-3-пиридинил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-2-метил-4-пиримидинамин (0,050 г, 0,065 ммоль, выход 32,4%) в виде коричневого маслянистого вещества т/ζ (Е81, +уе) 771,2 (М+Н)+.
Этап 5. 6-(2-((5-Фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((1К)-1-((28)-2-метил-4-(метилсульфонил)1-пиперазинил)этил)-3-пиридинил)-2-метил-4-пиримидинамин.
Смесь 6-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((1К)-1-((28)-2-метил-4-(метилсульфонил)-1пиперазинил)этил)-3-пиридинил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-2-метил-4-пиримидинамина (0,050 г, 0,065 ммоль) в ТФК (1 мл) обработали трифликовой кислотой (5,76 мкл, 0,065 ммоль) и нагревали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, а затем к коричневому остатку добавили несколько кубиков льда. Добавили насыщенный раствор №НСО3(ас|.), а затем СН2С12. Слои разделили, и водную фазу экстрагировали СН2С12 (2Ж). Объединенные органические слои высушили над безводным Ыа28О4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный материал адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через силикагелевую колонку (4 г), элюируя градиентом от 0% до 5% МеОН в СН2С12, получили 6-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((1К)-1-((28)-2-метил-4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)этил)-3-пиридинил)-2-метил-4-пиримидинамин (0,010 г, 0,019 ммоль, выход 29,1%) в виде коричневого твердого вещества, т/ζ (Е81, +уе) 531,2 (М+Н)+.
'|| КМК (400 МГц, б6-ИМ8О) δ 12.14 (к, 1Н); 8.36 (бб, 1 = 12.91, 2.35 Гц, 1Н); 8.22-8.25 (т, 1Н); 8.16 (б, 1 = 2.35 Гц, 1Н); 7.95 (бб, 1 =1.96, 0.39 Гц, 1Н); 7.04 (к, 2 Н); 6.79 (к, 1Н); 4.02 (μ, 1 = 6.65 Гц, 1Н); 3.94 (к, 3Н); 3.05-3.20 (т, 2Н); 2.77-2.95 (т, 5Н); 2.53 (Ьг. к., 3Н); 2.45 (бб, 1 = 11.35, 5.28 Гц, 1Н); 1.40 (б, 1 = 6.65 Гц, 3Н); 1.10 (б, 1 = 6.26 Гц, 3Н).
Пример 307. N-(5-((3-(6-амино-2-меτил-4-пиримидинил)-2-пиразинил)амино)-2-хлор-3пиридинил)метансульфонамид
Этап 1. 6-(3-Фтор-2-пиразинил)-2-метил-4-пиримидинамин.
В микроволновую пробирку поместили 6-хлор-2-метил-4-пиримидинамин (8упСИет, 1пс., Оек Р1атек, Иллинойс) (0,223 г, 1,550 ммоль), РбС12 (10,99 мг, 0,062 ммоль), три-т-бутилфосфония тетрафторборат (0,036 г, 0,124 ммоль), Си1 (0,024 г, 0,124 ммоль) и СкР (0,471 г, 3,10 ммоль). Пробирку герметично закрыли и вакуумировали, затем наполнили газообразным Ν2 5 раз. Через пробирку продували аргон и добавили 2-фтор-3-(трибутилстаннил)пиразин (Р. Тоиб1С е! а1. Те!гаЬебгоп, 2003, 29, 6375-6384; 1,80 г, 4,65 ммоль) в ДМФ (4 мл) и продували через раствор газообразный Аг в течение 5 мин. Смесь нагревали при 60°С и перемешивали в течение 18 ч. Добавили воду и Е!ОАс и отфильтровали смесь через Целит® (диатомовая земля). Слои разделили, а водный слой экстрагировали Е!ОАс (2Ж). Объединенные органические слои высушили над безводным №ь8О4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный материал адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через силикагелевую колонку (40 г), элюируя градиентом от 0% до 3% МеОН в СН2С12. Продукт дополнительно очистили ЖХВД (от 10 до 90% СН3СЫ и Н2О с 0,1% КН4ОН, скорость потока равна примерно 45 мл/мин), получили 6-(3фтор-2-пиразинил)-2-метил-4-пиримидинамина (0,077 г, 0,375 ммоль, выход 24,21%) в виде твердого белого вещества, т/ζ (Е81, +уе) 206,1 (М+Н)+.
- 221 019700 '|| ΝΜΚ (400 МГц, С1)С1;) δ 9.54 (6, 1 = 4.50 Гц, 1Н); 8.53 (6, 1 = 8.22 Гц, 1Н); 7.26 (8, 1Н); 5.58 (Ьг. 8., 2Н); 2.63 (8, 3Н).
Этап 2. Ν-(5-((3 -(6-амино-2-метил-4-пиримидинил)-2-пиразинил)амино)-2-хлор-3 -пиридинил)метансульфонамид.
К раствору №(5-амино-2-хлорпиридин-3-ил)метансульфонамида (пример 330, этап 2) (0,091 г, 0,413 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) при 0°С добавили NаНΜ^8 (1,0М раствор в ТГФ), (1,876 мл, 1,876 ммоль). После добавления продолжали перемешивать реакционную смесь при 0°С под Ν2 в течение 30 мин. К реакционной смеси добавили 6-(3-фторпиразин-2-ил)-2-метилпиримидин-4-амин (0,077 г, 0,375 ммоль). Реакционную смесь продолжали перемешивать при 0°С в течение 10 мин, а затем медленно нагрели до комнатной температуры. Через 1 ч реакционную смесь разделили между буферным раствором с рН 7 (1М Трис-НС1) и СН2С12. Водный слой экстрагировали СН2С12 (3ж). Объединенные органические слои высушили над №28О4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очистили ЖХВД (10-90% СН3СК и Н2О с 0,1% КН4ОН, скорость потока равна примерно 5 мл/мин). Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали под вакуумом. Материал дополнительно очистили хроматографией через силикагелевую колонку (4 г), элюируя градиентом от 0 до 10% ΜеОН в СН2С12, получили Ν-(5-((3-(6амино-2-метил-4-пиримидинил)-2-пиразинил)амино)-2-хлор-3-пиридинил)метансульфонамид (0,0080 г, 0,020 ммоль, выход 5,24%) в виде твердого желтого вещества, т/ζ (Ε8Ι, +уе) 407,0 (М+Н)+.
'|| ΝΜΚ (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 10.12 (8, 1Н); 8.85 (8, 2Н); 8.35 (8, 1Н); 8.23-8.30 (ш, 1Н); 7.22 (8, 1Н); 6.87 (Ьг. 8., 1Н); 3.14 (8, 3Н); 2.42 (8, 3Н).
Пример 308. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(3-(метилсульфонил)азетидин-1-ил)этил) пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
Этап 1. 1-(5-(4-(бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3-ил)этанол.
Метилмагния бромид (1,4М раствор в смеси 3:1 толуол/ТГФ (Α16γκ1ι, 8ΐ. Ьош8, Миссури; 1,787 мл, 2,502 ммоль) добавили (по каплям, за 10 мин) к желто-коричневому раствору 5-(4-(бис(4метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)никотинальдегида (пример 144, этап 1; 451,7 мг, 0,782 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) при 0°С, полученный коричневый раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем добавили насыщенный раствор хлорида аммония (10 мл) и воду (10 мл), ТГФ удалили ш уасио, а полученную смесь экстрагировали ΕΐОΑс (2x60 мл). Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали 1и уасио. В результате растирания остатка с гексанами (10 мл) получили 1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)этанол (331,1 мг, 0,558 ммоль, выход 71,3%) в виде желто-коричневого твердого вещества, т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 594,2 (М+Н)+.
Этап 2. 1-(5-(4-(бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3-ил)этилметансульфонат.
Метансульфонилхлорид (0,164 мл, 2,119 ммоль) добавили к раствору 1-(5-(4-(бис(4метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)этанола (331,1 мг, 0,558 ммоль) и триэтиламина (0,350 мл, 2,510 ммоль) в СН2С12 (7,5 мл) при 0°С и перемешивали полученную смесь при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь затем разделили между СН2С12 (40 мл) и водой (30 мл). Органический слой отделили, а водный слой экстрагировали СН2С12 (30 мл). Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали 1и уасио, получили 1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)этил метансульфонат (356,1 мг, 0,530 ммоль, выход 95%) в виде желто-коричневого твердого вещества, которое использовали напрямую на этапе 3.
Этап 3. к№бис(4-метоксибензил)-4-(2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5 -(1 -(3 -(метилсульфонил) азетидин-1-ил)этил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Триэтиламин (0,327 мл, 2,345 ммоль) и 4-(метилсульфонил)азетидин (РйагтаВ1оск, СаггЬого, Северная Каролина; 241 мг, 1,786 ммоль) последовательно добавили к раствору 1-(5-(4-(бис(4метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)этил метансульфоната (375 мг, 0,558 ммоль) в СН2С12 (5,5 мл) и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 21 ч. Затем реакционную смесь концентрировали 1и уасио и очистили хроматографией (силикагель, от 0 до 100% (10% ΜеОН-ΕΐОΑс)/гексаны), получили к№бис(4-метоксибензил)-4-(2-(6метоксипиридин-3 -иламино)-5-( 1 -(3 -(метилсульфонил)азетидин-1 -ил)этил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5
- 222 019700 триазин-2-амин (141,0 мг, 0,198 ммоль, выход 35,5%) в виде желтого маслянистого вещества, т/ζ (Е81, +уе) 711,3 (М+Н)+.
Этап 4. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(3-(метилсульфонил)азетидин-1-ил)этил)пиридин3 -ил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина 2,2,2-трифторацетат.
Оранжевый раствор N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(3(метилсульфонил)азетидин-1-ил)этил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (70,0 мг, 0,098 ммоль) и трифторметансульфоновой кислоты (0,030 мл, 0,338 ммоль) в ТФК (1,5 мл) перемешивали при 75°С в течение 18 ч. Затем полученную смесь охладили до 25°С и концентрировали ш уасио. Остаток поглотили ДМСО (2,0 мл) и очистили обращенно-фазовой ЖХВД (РЬепотепех Ьипа, 5 мкм С18 30x150 м, 35 мл/мин, от 5 до 100% СН3С№Н2О (плюс 0,1% ТФК, в обоих растворителях), получили 4-(2-(6метоксипиридин-3 -иламино)-5-( 1 -(3 -(метилсульфонил)азетидин-1 -ил)этил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина 2,2,2-трифторацетат (43,6 мг, 0,075 ммоль, выход 76%) в виде твердого оранжевого вещества.
Ή \\1Н (400 МГц, б4-МеОН) δ 9.10 (б, 1=2.5 Гц, 1Н), 8.70 (б, 1=2.7 Гц, 1Н), 8.40 (б, 1=2.5 Гц, 1Н), 8.19 (бб, 1=9.0, 2.7 Гц, 1Н), 7.07 (б, 1=9.0 Гц, 1Н), 4.65 (ц, 1=6.7 Гц, 1Н), 4.54-4.61 (т, 1Н), 4.38-4.53 (т, 4Н), 4.02 (к, 3Н), 3.05 (к, 3Н), 2.66 (к, 3Н), 2.52 (к, 3Н), 1.67 (б, 1=6.8 Гц, 3Н). 19Р \\1Н (376 МГц, б4МеОН) δ -79.11 (к, 3Е). т/ζ (Е81, +уе) 471.3 (М+Н)+.
Пример 309. (В)-4-(2-(6-хлорпиридин-3 -иламино)-5-( 1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 ил)этил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амин
Этап 1. (В)-4-(2-(6-хлорпиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Натрия бис(триметилсилил)амид (1,0М в ТГФ) (А1бг1сЬ, 81. Ьошк, Миссури; 0,777 мл, 0,777 ммоль) добавили к смеси (Β)-4-(2-фтор-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (пример 146, этап 6, 141,2 мг, 0,222 ммоль) и 6хлорпиридин-3-амина (А1бпсЬ, 81. Ьошк, Миссури; 57,1 мг, 0,444 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) при 0°С и полученный темно-коричневый раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем избыток натрия бис(триметилсилил)амида погасили насыщенным водным раствором ИН4С1 (2 мл), а реакционную смесь разделили между Е1ОАс (50 мл) и насыщенным водным раствором ИН4С1 (20 мл). Органический слой отделили, а водный слой экстрагировали Е1ОАс (2x20 мл). Объединенные органические экстракты последовательно промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио. В результате хроматографической очистки осадка (силикагель, от 0 до 100% Е1ОАс/гексаны) получили (В)-4-(2-(6-хлорпиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (125,0 мг, 0,168 ммоль, выход 76%) в виде желто-коричневого твердого вещества.
Ή \\1Н (400 МГц, С1)С1;) δ 12.12 (к, 1Н), 8.74 (б, 1=2.2 Гц, 1Н), 8.50 (к, 1Н), 8.28 (к, 1Н), 8.18-8.24 (т, 1Н), 7.21 (1б, 1=5.7, 2.4 Гц, 5Н), 6.89 (к, 2Н), 6.85 (б, 1=8.6 Гц, 2Н), 4.74-4.93 (т, 4Н), 3.81 (к, 3Н), 3.79 (к, 3Н), 3.52-3.59 (т, 1Н), 3.15 (Ьг. к., 4Н), 2.67 (к, 3Н), 2.60 (к, 3Н), 2.47-2.58 (т, 4Н), 1.38 (б, 1=6.7 Гц, 3Н). т/ζ (Е81, +уе) 744.2 (М+Н)+.
Этап 2. (В)-4-(2-(6-хлорпиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3-ил)-6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
Коричневый раствор (В)-4-(2-(6-хлорпиридин-3 -иламино)-5-( 1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 ил)этил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (125,0 мг, 0,168 ммоль) и трифторметансульфоновой кислоты (0,15 мл, 1,689 ммоль) в ТФК (1,5 мл) перемешивали при 75°С в течение 1,5 ч. Затем смесь охладили до 25°С и концентрировали ш уасио. Остаток поглотили СН2С12 (50 мл) и полученный раствор промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (40 мл). Органический слой отделили, а водный слой экстрагировали СН2С12 (2x30 мл). Все органические слои объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио. В результате хроматографической очистки остатка (силикагель, от 0 до 10% МеОН/СН2С12) получили (К.)-4-(2-(6хлорпиридин-3 -иламино)-5 -(1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин (52,8 мг, 0,105 ммоль, выход 62,4%) в виде твердого желтого вещества.
Ή \\1Н (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 12.16 (к, 1Н), 8.88 (б, 1=2.7 Гц, 1Н), 8.74 (б, 1=2.5 Гц, 1Н), 8.48 (бб, 1=8.7, 2.8 Гц, 1Н), 8.35 (б, 1=2.3 Гц, 1Н), 7.45 (б, 1=8.8 Гц, 1Н), 3.59 (ц, 1=6.8 Гц, 1Н), 3.09 (1, 1=4.5 Гц, 4Н), 2.86 (к, 3Н), 2.56 (Ьг. к., 2Н), 2.46 (к, 3Н), 2.41-2.45 (т, 2Н), 1.36 (б, 1=6.7 Гц, 3Н). т/ζ (Е81, +уе) 504.1
- 223 019700 (М+Н)+.
Пример 310. (Κ)-N-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)этил)пиридин-2-ил)хинолин-7 -амина 2,2,2-трифторацетат
Этап 1. (Κ)-N-(3-(4-бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-2-ил)хинолин-7-амин.
Натрия бис(триметилсилил)амид (1,0М в ТГФ) (Л1бпс11, 8ΐ. 01.0, Миссури; 0,863 мл, 0,863 ммоль) добавили к смеси (Κ)-4-(2-фтор-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (пример 146, этап 6; 156,7 мг, 0,246 ммоль) и хинолин-7амина (Агк РЬагш, ЫЬебууШе, Иллинойс; 71,1 мг, 0,493 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) при 0°С и полученный темно-коричневый раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Затем избыток натрия бис(триметилсилил)амида погасили насыщенным водным раствором ΝΗΤΊ (2 мл), а реакционную смесь разделили между ЕЮАс (50 мл) и насыщенным водным раствором ΝΗΠ (20 мл). Органический слой отделили, а водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические экстракты последовательно промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио. В результате хроматографической очистки остатка (силикагель, от 0 до 6% МеОН/СН2С12) получили (Κ)-N-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-2-ил)хинолин-7-амин (189 мг, 0,249 ммоль, выход 101%) в виде желто-оранжевой пены, которую использовали напрямую на этапе 2. т/ζ (Ε8Ι, +уе) 760,3 (М+Н)+.
Этап 2. (Κ)-N-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)этил)пиридин-2-ил)хинолин-7-амина 2,2,2-трифторацетат.
Коричневый раствор (Κ)-N-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-(4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-2-ил)хинолин-7-амина (170,8 мг, 0,225 ммоль) и трифторметансульфоновой кислоты (0,2 мл, 2,252 ммоль) (10% об./об. с ТФК) в ТФК (2,0 мл) перемешивали при 75°С в течение 1,5 ч. Затем смесь охладили до 25°С и концентрировали ш уасио. Остаток поглотили СН2С12 (50 мл) и полученный раствор промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (40 мл). Органический слой отделили, а водный слой экстрагировали СН2С12 (2x30 мл). Все органические слои объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио. Остаток поглотили ДМСО (2,0 мл) и очистили обращенно-фазовой ЖХВД (РЬепотепех Ьипа, 5 мкм С18 30x150 мм, 45 мл/мин, от 5 до 100% СН3С№/Н2О (плюс 0,1% ТФК, в обоих растворителях)), получили ^)-^(3(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-2-ил)хинолин-7-амина 2,2,2-трифторацетат (52,0 мг, 0,082 ммоль, выход 36,5%) в виде желто-оранжевого твердого вещества.
'|| \МК (400 МГц, б4-МеОН) δ 9.52 (б, 1=1.8 Гц, 1Н), 9.18 (б, 1=2.5 Гц, 1Н), 8.99 (б, 1=8.2 Гц, 1Н), 8.96 (бб, 1=5.6, 1.3 Гц, 1Н), 8.68 (б, 1=2.5 Гц, 1Н), 8.25 (б, 1=9.2 Гц, 1Н), 8.04 (бб, 1=9.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.83 (бб, 1=8.0, 5.7 Гц, 1Н), 4.70 (д, 1=7.0 Гц, 1Н), 3.55 (Ьг. δ., 4Н), 2.94 (δ, 3Н), 2.65 (δ, 4Н), 2.58 (δ, 3Н), 1.89 (б, 1=6.8 Гц, 3Н). 19Т \МК (376 МГц, б4-МеОН) δ -77.36 (δ, 3Т). т/ζ (Ε8Ι, +уе) 520.2 (М+Н)+.
Пример 311. 2-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино) пиридин-3 -ил)-2-метилпропан-1-ол
Этап 1. трет-Бутил 2-(6-фторпиридин-3-ил)ацетат.
(2-трет-Бутокси-2-оксоэтил)цинка(П) хлорид (0,5М в этиловом эфире) (К1еке Μеΐа1δ, Ιικ., Ьтсо1п, Небраска; 73,9 мл, 36,9 ммоль) добавили к смеси 5-бром-2-фторпиридина (Α^δ, МоА Р1аиъ, НьюДжерси; 2,92 мл, 28,4 ммоль) и бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (Л1бг1сЬ, 8ΐ. 010, Миссури; 0,201 г, 0,284 ммоль) в ТГФ (150 мл), а полученный желтый раствор перемешивали при 65°С в течение 1,5 ч в колбе, оснащенной воздушно-охлаждаемым дефлегматором. К реакционной смеси добавили воду (200 мкл) и полученную смесь концентрировали на силикагеле, очистили хроматографией (силикагель, от 0 до 30% ЕЮАс/гексаны), получили трет-бутил 2-(6-фторпиридин-3
- 224 019700 ил)ацетат (2,43 г, 11,50 ммоль, выход 40,5%) в виде желтого маслянистого вещества.
'|| ΝΜΒ (400 МГц, С1)С1;) δ 8.09 (8, 1Н), 7.74 (ΐά, 1=8.0, 2.5 Гц, 1Н), 6.90 (άά, 1=8.4, 2.9 Гц, 1Н), 3.52 (8, 2Н), 1.44 (8, 9Н). т/ζ (Е81, +уе) 212.1 (Μ+НД
Этап 2. трет-Бутил 2-(6-фторпиридин-3-ил)-2-метилпропаноат.
Калия трет-бутоксид (2,71 г, 24,16 ммоль) добавили к смеси трет-бутил 2-(6-фторпиридин-3ил)ацетата (2,43 г, 11,50 ммоль) и йодметана (1,511 мл, 24,16 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°С и полученную желто-оранжевую смесь перемешивали при -78°С в течение 7 ч, затем оставили нагреваться до 25°С и перемешивали в течение 20 ч. Затем полученную грязновато-белую суспензию концентрировали на силикагеле и очистили хроматографией (силикагель, от 0 до 20% ЕЮАс/гексаны), получили третбутил 2-(6-фторпиридин-3-ил)-2-метилпропаноат (2,07 г, 8,65 ммоль, выход 75%) в виде бесцветного маслянистого вещества.
'|| ΝΜΒ (400 МГц, СЧМ'Е) δ 8.20 (ά, 1=2.3 Гц, 1Н), 7.73-7.79 (т, 1Н), 6.88 (άά, 1=8.6, 3.1 Гц, 1Н), 1.56 (8, 6Н), 1.38 (8, 9Н). 19Р ΝΜΒ (377 МГц, С1)С1;) δ -71.44 (ά, 1=4.8 Гц, 1Р). т/ζ (Е81, +уе) 240.2 (Μ+НД
Этап 3. 2-(6-Фторпиридин-3-ил)-2-метилпропан-1-ол.
Гидрид лития-алюминия (1,0М в ТГФ) (АШисЬ, 8ΐ. Ьош8, Миссури; 12,98 мл, 12,98 ммоль) добавили к раствору трет-бутил 2-(6-фторпиридин-3-ил)-2-метилпропаноата (2,07 г, 8,65 ммоль) в ТГФ (34 мл) при 0°С (выделение газа), и полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 5 мин. Затем при 0°С добавили ЕЮАс (15 мл) для погашения избытка гидрида лития-алюминия, а затем добавили 10% водный раствор Ν;·ι/Κ тартрата (150 мл). Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 10 мин, а затем разделили между ЕЮАс (200 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделили, а водный слой экстрагировали ЕЮАс (150 мл). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором (150 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили 2(6-фторпиридин-3-ил)-2-метилпропан-1-ол (1,46 г, 8,63 ммоль, выход 100%) в виде бесцветного маслянистого вещества.
'|| ΝΜΒ (400 МГц, С1)С1;) δ 8.22 (Ьг. 8., 1Н), 7.78-7.84 (т, 1Н), 6.89 (άά, 1=8.6, 3.1 Гц, 1Н), 3.63 (8, 2Н), 1.36 (8, 6Н). 19Р ΝΜΒ (377 МГц, СПСР) δ -72.21 (Ьг. 8., 1Р). т/ζ (Е81, +уе) 170.2 (Μ+НД
Этап 4. 5-(1-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-метилпропан-2-ил)-2-фторпиридин.
трет-Бутилдиметилсилил трифторметансульфонат (2,180 мл, 9,49 ммоль) добавили к раствору 2-(6фторпиридин-3-ил)-2-метилпропан-1-ола (1,46 г, 8,63 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (3,31 мл, 18,98 ммоль) в СН2С12 (43,1 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь концентрировали на силикагеле и очистили хроматографией (силикагель, от 0 до 15% ЕЮАс/гексаны), получили 5-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метилпропан-2-ил)-2фторпиридин (2,22 г, 7,83 ммоль, выход 91%) в виде бесцветного маслянистого вещества.
'|| ΝΜΒ (400 МГц, СПСР) δ 8.20 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.79 (ΐά, 1=8.2, 2.7 Гц, 1Н), 6.85 (άά, 1=8.6, 2.9 Гц, 1Н), 3.51 (8, 2Н), 1.31 (8, 6Н), 0.83 (8, 9Н), 0.06 (8, 6Н). 19Р ΝΜΒ (377 МГц, СПСР) δ -73.08 (ά, 1=6.0 Гц, 1Р). т/ζ (Е81, +уе) 284.3 (Μ+НД
Этап 5. 5-(1-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-метилпропан-2-ил)-2-фторпиридин-3-илбороновая кислота.
н-Бутиллитий (1,66М в гексане) (АШпсЬ, 8ΐ. Ьош8, Миссури; 0,429 мл, 0,712 ммоль) добавили (по каплям в течение 1 мин) к раствору 5-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метилпропан-2-ил)-2фторпиридина (183,5 мг, 0,647 ммоль) в ТГФ (3,3 мл) при -78°С и полученный желтый раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем добавили триизопропилборат (АШисЬ, 8ΐ. Ьош8, Миссури; 0,179 мл, 0,777 ммоль) и полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разделили между ЕЮАс (50 мл) и водой (30 мл) (добавили 1н. раствор НС1 (около 200 мкл) для достижения значения рН водного слоя 6,5). Органический слой отделили, а водный слой экстрагировали ЕЮАс (30 мл). Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали 1п уасио, получили 5-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метилпропан-2-ил)-2фторпиридин-3-илбороновую кислоту (228,0 мг, 0,697 ммоль, выход 108%) в виде бесцветного маслянистого вещества, т/ζ (Е81, +уе) 328.3 (М+Н)+.
Этап 6. 4-(5-(1-трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-метилпропан-2-ил)-2-фторпиридин-3-ил)-6-метил1,3,5-триазин-2-амин.
Желтый раствор 5-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метилпропан-2-ил)-2-фторпиридин-3илбороновой кислоты (177 мг, 0,541 ммоль), 4-хлор-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (пример 9; 78 мг, 0,541 ммоль), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(11) 8ΐ. Ьош8,
Миссури; 19,15 мг, 0,027 ммоль) и ацетата калия (159 мг, 1,622 ммоль) в смеси диоксана (4,0 мл) и воды (1,0 мл) перемешивали под аргоном при 100°С в течение 2 ч. Затем желтую реакционную смесь разделили между СН2С12 (80 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделили, а водный слой экстрагировали СН2С12 (2x30 мл). Затем объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия и концентрировали на силикагеле. В результате очистки хроматографией (силикагель, от 0 до 60% ЕЮАс/гексаны) получили 4-(5-(1-трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метилпропан-2-ил)-2-фторпиридин-3ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (73,0 мг, 0,186 ммоль, выход 34,5%) в виде твердого белого вещества.
- 225 019700 '|| ΝΉΚ (400 МГц, СОСЬ) δ 8.56 (άά, 1=9.2, 2.5 Гц, 1Н), 8.33 (ά, 1=1.4 Гц, 1Н), 5.65 (Ьг. з., 2Н), 3.57 (з, 2Н), 2.54 (з, 3Н), 1.37 (з, 6Н), 0.84 (з, 9Н), -0.03 (з, 6Н). 19Р ΝΗΚ (377 МГц, СОСЬ) δ -70.17 (ά, 1=9.2 Гц, 1Р). т/ζ (Ε8Ι, +уе) 392.3 (М+Н)+.
Этап 7. 4-(5-(1-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-метилпропан-2-ил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин3 -иламино)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Натрия бис(триметилсилил)амид (1,0М в ТГФ) 81. Ьошз, Миссури; 0,447 мл, 0,447 ммоль) добавили к оранжево-коричневому раствору 4-(5-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метилпропан-2ил)-2-фторпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (73,0 мг, 0,186 ммоль) и 5-фтор-6метоксипиридин-3-амина (АтсНет, №г111 ВгипзЩск, Нью-Джерси; 31,8 мг, 0,224 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) при 0°С и полученный коричневый раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем избыток натрия бис(триметилсилил)амида осторожно погасили насыщенным водным раствором Ν^Ο (5 мл), а полученную смесь разделили между СН2С12 (50 мл) и полунасыщенным водным раствором Ν^Ο (30 мл). Водный слой экстрагировали СН2С12 (30 мл), а объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали 1п уасио. В результате хроматографической очистки остатка (силикагель, от 0 до 70% ЕгОАС/гексаны) получили 4-(5-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2метилпропан-2-ил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (88,8 мг, 0,173 ммоль, выход 93%) в виде твердого желто-оранжевого вещества. т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 514,0 (М+Н)+.
Этап 8. 2-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-2-метилпропан-1-ол.
Тетра(н-бутил)аммония фторид (1,0М в ТГФ) (Р1ика, 81. Ьошз, Миссури; 0,432 мл, 0,432 ммоль) добавили к оранжевому раствору 4-(5-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метилпропан-2-ил)-2-(5-фтор-6метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (88,8 мг, 0,173 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) при 0°С, и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, а затем при 25°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь концентрировали на силикагеле и очистили хроматографией (силикагель, от 0 до 100% Е1ОАс/гексаны), получили 2-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-2-метилпропан-1-ол (44,0 мг, 0,110 ммоль, выход 63,7%) в виде твердого желтого вещества.
'|| NΜΚ (400 МГц, с1.-1)\18О) δ 11.87 (з, 1Н), 8.81 (ά, 1=2.7 Гц, 1Н), 8.37-8.43 (т, 3Н), 7.86 (Ьг. з., 1Н), 7.72 (Ьг. з., 1Н), 4.75 (Ьг. з., 1Н), 3.93 (з, 3Н), 3.43 (з, 2Н), 2.44 (з, 3Н), 1.27 (з, 6Н). 19Р АМН (377 МГц, с|6-1)\18О) δ -139.89 1о -139.79 (т, 1 Р). т/ζ (Ε8Ι, +уе) 400.3 (М+Н)+.
Пример 312. 2-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино) пиридин-3 -ил)пропан- 1-ол
Этап 1. 2-Фтор-5-(проп-1-ен-2-ил)пиридин.
Бордовый раствор 5-бром-2-фторпиридина (Асгоз, Мотз Р1атз, Нью-Джерси; 1,737 мл, 16,88 ммоль), калия трифтор(проп-1-ен-2-ил)бората 81. Ьошз, Миссури; 3,75 г, 25,3 ммоль), бис(дитрет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) 81. Ьошз, Миссури; 0,239 г, 0,338 ммоль) и карбоната калия (7,00 г, 50,6 ммоль) в смеси диоксана (40 мл) и воды (10,00 мл) перемешивали при 80°С в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь охладили до 25°С и разделили между СН2С12 (300 мл) и водой (100 мл). Водный слой экстрагировали СН2С12 (2x100 мл), а объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали на силикагеле. В результате очистки хроматографией (силикагель, от 0 до 20% Е1ОАс/гексаны) получили 2-фтор-5-(проп-1-ен-2ил)пиридин (2,06 г, 15,02 ммоль, выход 89%) в виде бесцветного маслянистого вещества.
'|| NΜΚ (400 МГц, С1)С1;) δ ррт 8.29 (ά, 1=2.5 Гц, 1Н), 7.81-7.89 (т, 1Н), 6.89 (άά, 1=8.5, 3.0 Гц, 1Н), 5.36 (з, 1Н), 5.16 (з, 1Н), 2.15 (з, 3Н). 19Р ΝΑΙΗ (377 МГц, СОСЕ) δ -70.28 (Ьг. з., 1Р). т/ζ (ΕδΙ,+νο) 138.1 (М+Н)+.
Этап 2. 2-(6-Фторпиридин-3-ил)пропан-1-ол.
Боран-тетрагидрофурановый комплекс (1,0М в ТГФ) 81. Ьошз, Миссури; 15,75 мл, 15,75 ммоль) добавили к раствору 2-фтор-5-(проп-1-ен-2-ил)пиридина (1,44 г, 10,50 ммоль) в ТГФ (70 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивали под аргоном при 25°С в течение 1,5 ч. Затем полученную смесь охладили до 0°С и последовательно добавили гидроксид натрия (2,5н. водный раствор; 5,25 мл, 13,12 ммоль) и перекись водорода (30%, водный) (Со1итЬиз СНет1С1 Мизйгез, Со1итЬиз, Висконсин; 1,877 мл, 18,37 ммоль) (выделение газа), а полученный светло-желтый раствор перемешивали при 60°С в течение 1,25 ч. Затем реакционную смесь частично концентрировали 1п тасио (для удаления ТГФ) и раздели
- 226 019700 ли между ЕЮАс (300 мл) и полунасыщенным водным раствором NаНСО3 (100 мл). Органический слой отделили, а водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором (200 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио. В результате очистки остатка хроматографией (силикагель, от 0 до 100% ЕЮАс/гексаны) получили 2-(6-фторпиридин-3-ил)пропан-1-ол (0,951 г, 6,13 ммоль, выход 58,4%) в виде бесцветного маслянистого вещества.
!Н \\1И (400 МГц, СОС13) δ 8.10 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.68 (ϊ6, 1=8.0, 2.5 Гц, 1Н), 6.90 (бб, 1=8.4, 2.9 Гц, 1Н), 3.67-3.79 (т, 2Н), 3.00 (8χΐ, 1=6.8 Гц, 1Н), 1.31 (б, 1=7.0 Гц, 3Н). 19Е \\1И (377 МГц, СОС13) δ ррт -71.31 (Ьг. 8., 1Е). ш/ζ (Е81, +уе) 156.2 (М+Н)+.
Этап 3. 5-(1-(трет-Бутилдиметилсилилокси)пропан-2-ил)-2-фторпиридин.
трет-Бутилдиметилсилил трифторметансульфонат (2,160 мл, 9,41 ммоль) добавили к раствору 2-(6фторпиридин-3-ил)пропан-1-ола (1,39 г, 8,96 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (3,35 мл, 19,26 ммоль) в СН2С12 (45 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь концентрировали на силикагеле и очистили хроматографией (силикагель, от 0 до 20% ЕЮАс/гексаны), получили 5-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропан-2-ил)-2-фторпиридин (1,89 г, 7,01 ммоль, выход 78%) в виде бесцветного маслянистого вещества.
!Н ИМК. (400 МГц, СОС13) δ 8.06 (б, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.65 (ϊ6, 1=8.1, 2.5 Гц, 1Н), 6.86 (бб, 1=8.4, 2.9 Гц, 1Н), 3.58-3.69 (т, 2Н), 2.93 (8x1, 1=6.7 Гц, 1Н), 1.28 (б, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.84 (8, 9Н), -0.04 (8, 3Н), -0.05 (8, 3Н). 1; ИМК. (377 МГц, СОС13) δ -72.06 (б, 1=6.0 Гц, 1Е). ш/ζ (Е81, +уе) 270.3 (М+Н)+.
Этап 4. 5-(1-(трет-Бутилдиметилсилилокси)пропан-2-ил)-2-фторпиридин-3-илбороновая кислота.
н-Бутиллитий (1,55М в гексане) (А1бг1сН, 8ΐ. Ьош8, Миссури; 4,98 мл, 7,72 ммоль) добавили (по каплям в течение 5 мин) к раствору 5-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропан-2-ил)-2-фторпиридина (1,89 г, 7,01 ммоль) в ТГФ (35 мл) при -78°С и полученный желтый раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем добавили триизопропилборат (А1бпс11, 8ΐ. Ьош8, Миссури; 1,935 мл, 8,42 ммоль) и полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разделили между ЕЮАс (250 мл) и водой (90 мл) (добавили 1н. водный раствор НС1 (12,0 мл) для достижения значения рН около 6,5). Органический слой отделили, а водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили 5-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропан-2-ил)-2-фторпиридин-3-илбороновую кислоту (2,25 г, 7,18 ммоль, выход 102%) в виде бесцветного маслянистого вещества, которое использовали напрямую на следующем этапе, ш/ζ (Е81, +уе) 314,2 (М+Н)+.
Этап 5. 4-(5-(1-трет-Бутилдиметилсилилокси)пропан-2-ил)-2-фторпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин.
Желтый раствор 5-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропан-2-ил)-2-фторпиридин-3-илбороновой кислоты (1,79 г, 5,71 ммоль), 4-хлор-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (пример 9; 0,826 г, 5,71 ммоль), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(11) (А1бг1сН, 8ΐ. Ьош8, Миссури; 0,202 г, 0,286 ммоль) и ацетата калия (1,682 г, 17,14 ммоль) в смеси диоксана (50 мл) и воды (12,50 мл) перемешивали под аргоном при 100°С в течение 2 ч. Затем желтую реакционную смесь разделили между СН2С12 (200 мл) и водой (100 мл). Органический слой отделили, а водный слой экстрагировали СН2С12 (2x100 мл). Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия и концентрировали на силикагеле. В результате очистки хроматографией (силикагель, от 0 до 70% ЕЮАс/гексаны) получили 4-(5-(1-трет-бутилдиметилсилилокси)пропан-2-ил)-2-фторпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (1,11 г, 2,94 ммоль, выход 51,5%) в виде бесцветного маслянистого вещества.
!Н ИМК. (400 МГц, СОС13) δ 8.44 (бб, 1=9.3, 2.4 Гц, 1Н), 8.19 (б, 1=1.4 Гц, 1Н), 5.49 (Ьг. 8., 2Н), 3.633.76 (т, 2Н), 2.96-3.07 (т, 1Н), 2.55 (8, 3Н), 1.34 (б, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.85 (8, 9Н), -0.02 (8, 3Н), -0.03 (8, 3Н).
1; ИМК. (377 МГц, СОС13) δ -68.99 (б, 1=6.0 Гц, 1Е). ш/ζ (Е81, +уе) 378.3 (М+Н)+.
Этап 6. 4-(5-(1-(трет-Бутилдиметилсилилокси)пропан-2-ил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3 -ил)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-амин.
Натрия бис(триметилсилил)амид (1,0М в ТГФ) (А1бпс11, 8ΐ. Ьош8, Миссури; 1,279 мл, 1,279 ммоль) добавили к оранжево-коричневому раствору 4-(5-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропан-2-ил)-2фторпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (201,2 мг, 0,533 ммоль) и 5-фтор-6-метоксипиридин3-амина (АшсЬет, №г111 Вгип8Оск, Нью-Джерси; 91 мг, 0,640 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) при 0°С и полученный коричневый раствор перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Затем добавили дополнительное количество натрия бис(триметилсилил)амида (1,0М в ТГФ) (А1бпс11, 8ΐ. Ьош8, МО; 0,300 мл, 0,300 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Избыток натрия бис(триметилсилил)амида осторожно погасили насыщенным водным раствором ИН4С1 (5 мл), а полученную смесь разделили между СН2С12 (50 мл) и полунасыщенным водным раствором ИН4С1 (30 мл). Водный слой экстрагировали СН2С12 (30 мл), а объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио. В результате очистки остатка хроматографией (силикагель, от 0 до 70% ЕгОАС/гексаны) получили 4-(5-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропан-2-ил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (241,0 мг, 0,482 ммоль, выход 91%) в виде твер
- 227 019700 дого желто-оранжевого вещества.
Ή \МК (400 МГц, СОС13) δ 11.82 (к, 1Н), 8.73 (б, 1=2.5 Гц, 1Н), 8.26 (бб, 1=12.3, 2.2 Гц, 1Н), 8.22 (б, 1=2.3 Гц, 1Н), 8.04 (б, 1=2.3 Гц, 1Н), 5.40 (Ьг. к., 2Н), 4.02 (к, 3Н), 3.67 (бб, 1=6.2, 2.8 Гц, 2Н), 2.91 (д, 1=6.5 Гц, 1Н), 2.57 (к, 3Н), 1.32 (б, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.87 (к, 9Н), 0.00 (к, 3Н), -0.01 (к, 3Н). 19Е \МК (377 МГц, СОС13) δ -139.42 (к, 1Е). т/ζ (Е81, +уе) 500.3 (М+Н)+.
Этап 7. 2-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)пропан-1-ол.
Тетра(н-бутил)аммония фторид (1,0М в ТГФ) (Е1ика, 8ί. Ьошк, Миссури; 1,206 мл, 1,206 ммоль) добавили к оранжевому раствору 4-(5-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропан-2-ил)-2-(5-фтор-6метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (241,0 мг, 0,482 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) при 25°С, и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали на силикагеле и очистили хроматографией (силикагель, от 0 до 100% ЕЮАс/гексаны), получили 2-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3ил)пропан-1-ол (139,0 мг, 0,361 ммоль, выход 74,8%) в виде твердого желтого вещества.
Ή \МК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 11.88 (к, 1Н), 8.66 (б, 1=2.5 Гц, 1Н), 8.41 (б, 1=2.2 Гц, 1Н), 8.35-8.40 (т, 1Н), 8.25 (б, 1=2.5 Гц, 1Н), 7.88 (Ьг. к., 1Н), 7.74 (Ьг. к., 1Н), 4.70 (Ьг. к., 1Н), 3.93 (к, 3Н), 3.49 (б, 1=6.5 Гц, 2Н), 2.83 (8x1, 1=6.9 Гц, 1Н), 2.44 (к, 3Н), 1.22 (б, 1=7.0 Гц, 3Н). 19Е \МК (376 МГц, б6-ЭМ8О) δ -139.83 (б, 1=13.0 Гц, 1Е). т/ζ (Е81, +уе) 386.2 (М+Н)+.
Этап 8. (К)-2-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)пропан-1-ол и (8)-2-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3-ил)пропан-1-ол.
Смесь изомеров 2-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3-ил)пропан-1-ола разделили на его составные энантиомеры сверхкритической жидкостной хроматографией (8ЕС), используя следующие условия:
Колонка: СЫга1рак® !С (21x250 мм, 5 мкм)
Подвижная фаза: 78:22 (А:В)
А: жидкий СО2
В: метанол (0,2% диэтиламина)
Скорость потока: 50 мл/мин
Температура печи/колонки: 40°С
1,1 мг/ввод (повторный ввод).
Два отдельных пика, содержащих два энантиомера, собрали, концентрировали ίη уасио и высушили под высоким вакуумом, получили два энантиомера. Абсолютную стереохимию не устанавливали.
Первый элюированный пик:
Ή \МК (400 МГц, СОС13) δ 11.84 (к, 1Н), 8.72 (б, 1=2.2 Гц, 1Н), 8.22-8.30 (т, 2Н), 8.03 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 5.38 (Ьг. к., 2Н), 4.02 (к, 3Н), 3.75 (б, 1=6.8 Гц, 2Н), 2.93-3.01 (т, 1Н), 2.57 (к, 3Н), 1.33 (б, 1=6.8 Гц, 3Н). 19Е \МК (377 МГц, СОС13) δ -138.86 (б, 1=12.6 Гц, 1Е). т/ζ (Е81, +уе) 386.2 (М+Н)+.
Второй элюированный пик:
Ή \МК (400 МГц, СОС13) δ 11.85 (Ьг. к., 1Н), 8.81 (б, 1=1.2 Гц, 1Н), 8.27 (б, 1=1.8 Гц, 1Н), 8.13 (бб, 1=13.1, 2.2 Гц, 1Н), 8.03 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 5.61 (Ьг. к., 2Н), 4.03 (к, 3Н), 3.69-3.82 (т, 2Н), 2.95-3.03 (т, 1Н), 2.59 (к, 3Н), 1.33 (б, 1=7.0 Гц, 3Н). т/ζ (Е81, +уе) 386.2 (М+Н)+.
По данным хирального 8ЕС анализа установлено, что оба выделенных энантиомера имеют э.и. >98%.
Пример 313. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((4-(метилсульфонил)-2-(трифторметил) пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин
- 228 019700
Этап 1. 4-(5-Хлор-2-фторпиридин-3-ил)-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Смесь 5-хлор-2-фторпиридин-3-илбороновой кислоты (СотЫ В1оск8, 2,507 г, 14,30 ммоль), 4-хлор^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (пример 51; 5,24 г, 13,62 ммоль), бис-(ди-третбутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(11) (АШпсй; 0,482 г, 0,681 ммоль) и ацетата калия (4,10 г, 41,8 ммоль) в этаноле (100 мл) и воде (10 мл) дегазировали и перемешивали под Ν2 при 100°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры, концентрировали, а остаток разделили между водой (50 мл) и ЕЮАс (50 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл) и объединенные органические слои промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл). Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. В результате хроматографической очистки остатка (силикагель, от 15 до 50% ЕЮАс/гексаны) получили 4-(5-хлор-2фторпиридин-3-ил)^Х-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (3,62 г, 7,54 ммоль, выход 55,4%). т/ζ (Е81, положительный ион) 480 (М+Н)+.
Этап 2. 4-(5-(Хлор-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-^№бис(4-метоксибензил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
Перемешанную смесь 5-фтор-6-метоксипиридин-3-амина (АтсНет, Шг111 Вгип8\\!ск Нью-Джерси; 0,834 г, 5,87 ммоль) и 4-(5-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин2-амина (1,8776 г, 3,91 ммоль) в ТГФ (50,0 мл, 610 ммоль) по каплям обработали ЫНМИЗ (1,0М в ТГФ, 16,74 мл, 16,74 ммоль) при -15°С (баня изо льда и соли) и перемешивали в течение 40 мин. Затем реакционную смесь погасили водой и насыщенным раствором Ν^Ο^) (25 мл каждого) и разбавили ЕЮАс (25 мл). Органический слой отделили, а водный слой экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Затем объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над №ь8О4 и концентрировали. В результате очистки остатка хроматографией (силикагель, от 0 до 1% МеОН/ДХМ) с последующим промыванием очищенного продукта изопропанолом получили 4-(5-хлор-2-(5-фтор-6метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (2,07 г, 3,44 ммоль, выход 88%).
!Н ΝΙΗΒ (400 МГц, С1)С1;) δ 8.77 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н); 8.23 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н); 7.95 (ά, 1=1.96 Гц, 1Н); 7.90 (ά, 1=12.13 Гц, 1Н); 7.18 (άά, 1=17.41, 8.41 Гц, 4Н); 6.86 (ΐ, 1=8.12 Гц, 4Н); 4.86 (8, 2Н); 4.82 (8, 2Н); 4.01 (8, 3Н); 3.81 (8, 3Н); 3.79 (8, 3Н); 2.60 (8, 3Н).
Этап 3. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((4-(метилсульфонил)-2-(трифторметил)пиперазин-1 -ил)метил)пиридин-3 -ил)-6 -метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Указанное в заголовке соединение получили из 4-(5-хлор-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3-ил)-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина и трет-бутил 3(трифторметил)пиперазин-1-карбоксилата (Атсйет, 1пс.) по такой же схеме, как описано ранее в примере 270, этап 1 и этапы 4 и 5, и выделили в виде твердого желтого вещества. т/ζ (Е81, положительный ион) 572 (М+Н)+.
!Н ΝΙΗΒ (400 МГц, С1)С1;) δ 11.93 (8, 1Н), 8.74 (ά, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.28 (ά, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.25 (άά, 1=12.23, 2.25 Гц, 1Н), 8.04 (ά, 1=2.15 Гц, 1Н), 5.45 (ьг. 8., 2Н), 4.03 (8, 3Н), 3.85-3.97 (т, 2Н), 3.80 (άά, 1=12.42, 2.25 Гц, 1Н), 3.44-3.54 (т, 1Н), 3.33-3.40 (т, 1Н), 3.27 (άά, 1=12.32, 1.76 Гц, 1Н), 2.97-3.16 (т, 2Н), 2.83 (8, 3Н), 2.63-2.73 (т, 1Н), 2.58 (8, 3Н).
Пример 314. 1-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино) пиридин-3 -ил)-2,2,2-трифторэтанол
Р о
Указанное в заголовке соединение получили и выделили в виде твердого желтого вещества из 1-(5(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-фторпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанола
- 229 019700 по такой же методике, как описано в примере 269. т/ζ (Е81, положительный ион) 426 (Μ+Н)4.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, С1..-1П18О) δ 12.06 (8, 1Н), 8.95 (8, 1Н), 8.41 (б, 1=1.76 Гц, 2Н), 8.35 (б, 1=12.52 Гц,
1Н), 7.97 (Ьг. 8., 1Н), 7.81 (Ьг. 8., 1Н), 6.97 (б, 1=5.48 Гц, 1Н), 4.97-5.51 (т, 1Н), 3.94 (8, 3Н), 2.45 (8, 3Н).
Пример 315. (8)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((3-метилморфолино)метил)пиридин-3-ил)-6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
(8)-3-Метилморфолин (МбпсЬ, 0,105 г, 1,041 ммоль) и 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)никотинальдегид (пример 143, этап 2; 0,310 г, 0,520 ммоль) суспендировали в ТГФ (3 мл) и добавили этоксид титана (IV) (0,60 мл, 2,90 ммоль). Смесь герметично закрыли и нагревали при 70°С в течение ночи. Светло-коричневый раствор охладили до 0°С, добавили избыток цианоборогидрида натрия (0,327 г, 5,20 ммоль) и перемешивали смесь при 0°С в течение 2 ч. Полученный раствор погасили парой капель ΜеОН, а затем водой. К смеси добавили ДХМ и энергично перемешивали 10 мин. Смесь отфильтровали и пропустили через короткую пробку Целита® (диатомовая земля). Осадок на фильтре промыли ДХМ (3х10 мл). Объединенные органические фазы концентрировали, получили неочищенный остаток. В результате очистки колоночной флэшхроматографией (короткая колонка, 81О2, от 100% ДХМ до 5% ΜеОН в ДХМ) получили (8)-4-(2-(5-фтор6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((3-метилморфолино)метил)пиридин-3-ил)-^№бис(4-метоксибензил)6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (375 мг) в виде твердого желтого вещества, с которого сняли защиту в таких же условиях, как описано ранее (пример 178, этап 4) и получили указанное в заголовке соединение (199 мг, 82%) в виде твердого желтого вещества. т/ζ (Е81, положительный ион) 441 (М+Н)4.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ГОСТ) δ (го1а1отег т1х1иге8) 12.09 (Ьг. 8., 1Н), 9.01 (Ьг. 8., 1Н), 8.15-8.56 (т, 2Н), 8.05 (Ьг. 8., 1Н), 7.26 (Ьг. 8., 1Н), 4.88-6.53 (т, 1Н), 4.32 (Ьг. 8., 1Н), 4.03 (Ьг. 8., 3Н), 3.84 (Ьг. 8., 4Н), 3.57 (Ьг. 8., 2Н), 2.91 (Ьг. 8., 2Н), 2.55 (Ьг. 8., 3Н), 1.21 (б, 1=5.28 Гц, 3Н).
Пример 316. (Κ)-4-(2-(5-фτор-6-меτоксипиридин-3-иламино)-5-((2-меτил-4-(меτилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3 -ил)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-амин
Этап 1. (Р)-трет-бутил 4-((5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6фторпиридин-3 -ил)метил)-3 -метилпиперазин-1 -карбоксилат.
В 5 мл микроволновой пробирке взвесили 4-(5-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-^№бис(4метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (1,00 г, 2,084 ммоль; пример 313, этап 1), 2(дициклогексилфосфино-2',4',6',-три-и-пропил-1,1'-бифенил (0,099 г, 0,208 ммоль), карбонат цезия (2,037 г, 6,25 ммоль) калия (Κ)-((4-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперазин-1-ил)метил)трифторборат (полученный так же, как описано в примере 270, этап 1, из (Κ)-4-N-трет-бутоксикарбонил-2-метил-пиперазина (81дта АбнсЬ, 1пс., 0,701 г, 2,188 ммоль), ацетата палладия (0,023 г, 0,104 ммоль), а затем продули аргоном. Затем твердые вещества обработали ТГФ (10,00 мл), водой (1,00 мл) и нагревали под микроволновым излучением при 85°С в течение ночи. Смесь отфильтровали через короткую пробку Целита® (диатомовая земля), промыли этилацетатом (3х) и концентрировали. Неочищенный продукт адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через силикагелевую колонку (от 100% ДХМ до 5% ΜеОН в ДХМ), получили желаемый продукт (Р)-трет-бутил 4-((5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-фторпиридин-3-ил)метил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (1,01 г, 1,535 ммоль, выход 73,7%) в виде желтой пены. т/ζ (Е81, положительный ион) 658 (М+Н)4.
Этап 2. (Κ)-4-(2-фтор-5-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-N,Nбис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
К слегка охлажденному перемешанному раствору (Р)-трет-бутил 4-((5-(4-(бис(4метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -ил)-6 -фторпиридин-3 -ил)метил) -3 -метилпиперазин-1 карбоксилата (1,01 г, 1,535 ммоль) в ДХМ (5,0 мл, 78 ммоль) медленно добавили ТФК (4,00 мл, 51,9
- 230 019700 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали, а вязкий остаток поглотили раствором ДХМ (10,0 мл), к которому затем медленно добавили ΤΕΑ (2,140 мл, 15,35 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,598 мл, 7,68 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч, концентрировали, а неочищенный продукт разделили между 1н. раствором №1ОН(ас.|) и ДХМ (20 мл каждого). Отделенный водный слой экстрагировали ДХМ (2x20 мл), а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Ыа28О4 и концентрировали, получили неочищенный остаток, который очистили колоночной флэш-хроматографией (система Ι8ί.Ό СοтЬ^Πаδй. от 10% этилацетата в гексанах до 70% этилацетата в гексанах) и получили желаемый продукт (К)-4-(2-фтор-5-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)метил)пиридин-3 -κί)-Ν,Νбис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,4779 г, 0,752 ммоль, выход 49,0%) в виде бледножелтой пены. т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 636 (М+Н)+.
Этап 3. (К)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин1 -ил)метил)пиридин-3 -ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-амин.
К перемешанной смеси 5-фтор-6-метоксипиридин-3-амина (0,118 г, 0,827 ммоль) и (К)-4-(2-фтор-5((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-амина (0,4779 г, 0,752 ммоль) в ТГФ (10,00 мл) по каплям добавили ЫНМП8, 1,0М в ТГФ (Λ1άιΈ1ι; 2,255 мл, 2,255 ммоль) при -10°С и перемешивали смесь при той же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь погасили водой и насыщенным раствором НН4С1(ад) (25 мл каждого) и разбавили ΕίОΑс (25 мл). Отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (2ж 50 мл), а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Nа28О4 и концентрировали, получили неочищенный остаток, который очистили колоночной флэш-хроматографией (система Ι8ί.Ό СотЫ/кМ!, от 0% до 1% ДХМ в МеОН), а затем промыли ΙΡΑ, получили желаемый продукт (К)-4(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил) пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,377 г, 0,497 ммоль, выход 66,2%).
Этап 4. (К)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин1 -ил)метил)пиридин-3 -ил) -6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
Указанное в заголовке соединение получили из (К)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-амина по такой же методике снятия защиты, как описано ранее в примере 178, этап 4, используя трифторуксусную кислоту и трифторметансульфоновую кислоту, и выделили в виде твердого желтого вещества. т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 518 (М+Н)+.
!Н ХМК (400 МГц, с1.-1)\18О) δ 11.95 (δ, 1Н), 8.71 (ά, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.41 (ά, 1=2.15 Гц, 1Н), 8.338.40 (т, 1Н), 8.27 (ά, 1=2.15 Гц, 1Н), 7.90 (Ьг. δ., 1Н), 7.76 (Ьг. δ., 1Н), 3.93 (δ, 3Н), 3.91 (δ, 1Н), 3.13-3.30 (т, 3Н), 2.87-2.95 (т, 1Н), 2.85 (δ, 3Н), 2.53-2.79 (т, 3Н), 2.44 (δ, 3Н), 2.14-2.28 (т, 1Н), 1.16 (ά, 1=6.26 Гц, 3Н).
Пример 317. (8)-4-(2-(6-хлор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3 -ил)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получили из 6-хлор-5-метоксипиридин-3-амина (8та11 Мο1еси1еδ, Шс.) и (8)-4-(2-фтор-5-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (полученного так же, как описано в примере 316, этапы 1 и 2; из (8)-трет-бутил 3-метилпиперазин-1-карбоксилата (81дта ЛИпсй Шс.)) по такой же методике, как описано ранее в примере 316, и выделили в виде твердого желтого вещества. т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 534 (М+Н)+.
!Н ХМК (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 11.99-12.52 (т, 1Н), 8.76-9.96 (т, 1Н), 8.15-8.63 (т, 3Н), 6.57-8.07 (т, 2Н), 4.09-5.06 (т, 2Н), 3.94 (δ, 3Н), 3.59-3.86 (т, 2Н), 2.86-3.35 (т, 7Н), 2.46 (δ, 3Н), 0.96-1.58 (т, 4Н).
Пример 318. (8)-4-(2-(6-хлорпиридин-3-иламино)-5-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амин
- 231 019700
Указанное в заголовке соединение получили из 6-хлорпиридин-3-амина (81дта А1бг1сН, Пчс.) и (8)-4(2-фтор-5-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (полученного так же, как описано в примере 316, этапы 1 и 2; из (8)трет-бутил 3-метилпиперазин-1-карбоксилата (81дта А1бпс11, Шс.)) по такой же методике, как описано ранее в примере 316, и выделили в виде твердого желтого вещества. т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 504 (М+Н)+.
Ή ХМК (400 МГц, б6-ИМ8О) δ 12.16 (к, 1Н), 8.88 (б, 1=2.74 Гц, 1Н), 8.73 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.47 (бб, 1=8.71, 2.84 Гц, 1Н), 8.31 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 7.93 (Ьг. к., 1Н), 7.78 (Ьг. к., 1Н), 7.45 (б, 1=8.61 Гц, 1Н), 3.94 (б, 1=13.11 Гц, 1Н), 3.07-3.29 (т, 3Н), 2.86-2.97 (т, 1Н), 2.85 (к, 3Н), 2.64-2.79 (т, 2Н), 2.54-2.64 (т, 1Н), 2.45 (к, 3Н), 2.14-2.29 (т, 1Н), 1.16 (б, 1=6.06 Гц, 3Н).
Пример 319. (8)-4-(2-(2-метоксипиримидин-5-иламино)-5-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин1 -ил)метил)пиридин-3 -ил)-6 -метил-1,3,5-триазин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получили из 2-метоксипиримидин-5-амина (Асек Рйагта, Пчс.) и (8)-4-(2-фтор-5-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (полученного так же, как описано в примере 316, этапы 1 и 2; из (8)-трет-бутил 3-метилпиперазин-1-карбоксилата (81дта А1бпс11, Шс.)) по такой же методике, как описано ранее в примере 316, и выделили в виде твердого желтого вещества. т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 501 (М+Н)+.
Ή ХАНК (400 МГц, б6-ИМ8О) δ 11.77 (к, 1Н), 9.03 (к, 2Н), 8.71 (б, 1=1.96 Гц, 1Н), 8.24 (б, 1=2.15 Гц, 1Н), 7.90 (Ьг. к., 1Н), 7.74 (Ьг. к., 1Н), 3.91 (к, 3Н), 3.24 (б, 1=13.50 Гц, 2Н), 2.86-2.96 (т, 1Н), 2.85 (к, 3Н), 2.55-2.79 (т, 4Н), 2.44 (к, 3Н), 2.11-2.37 (т, 2Н), 1.16 (б, 1=6.26 Гц, 3Н).
Пример 320. 2-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин3 -ил)-1,1,1 -трифторпропан-2-ол
Этап 1. 1-(5-(4-(бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанон.
К перемешанному раствору 1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанола (полученному по методике, описанной ранее в примере 269) (104 мг, 0,161 ммоль) и молекулярных сит 4А в дихлорметане (3,00 мл) добавили ТРАР (81дта А1бпс11, Пчс., 5,64 мг, 0,016 ммоль), ЯМО (81дта А1бпс11, Пчс., 24,45 мг, 0,209 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали смесь при той же температуре в течение 1 ч, а затем концентрировали. Темный остаток повторно разбавили этилацетатом и отфильтровали через короткую пробку Целита® (диатомовая земля)/81О2. Отфильтрованное твердое вещество промыли этилацетатом (3х10 мл). Объединенные органические фазы концентрировали и получили желтый неочищенный остаток 1-(5-(4(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3ил)-2,2,2-трифторэтанон, который использовали на следующем этапе напрямую, без дополнительной
- 232 019700 очистки.
Этап 2. 2-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-
1.1.1- трифторпропан-2-ол.
К перемешанной смеси неочищенного 1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-
2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанона (71 мг, 0,110 ммоль) в ТФК (1,5 мл, 19,47 ммоль) добавили трифторметансульфоновую кислоту (0,15 мл, 1,689 ммоль) и перемешивали темно-коричневый раствор при 70°С в течение 2 ч. После охлаждения полученный раствор глубокого красно-коричневого цвета концентрировали с 81О2, а остаток очистили колоночной флэшхроматографией (система 18СО СотЫПа811, от ДХМ до 5% МЕОН/ΝΗ в ДХМ) получили получистый кетон, который высушили под вакуумом и использовали напрямую на следующем этапе.
Полученный кетон, выделенный ранее, растворили в ТГФ (2,00 мл, 24,41 ммоль), охладили до 0°С и медленно добавили избыточное количество метилмагния бромида, 3,0М раствор в эфире (2,0 мл, 6,00 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение еще 1 ч и осторожно погасили 1н. раствором НС1, водой и этилацетатом (0,5, 2,0, 5,0 мл каждого). Отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (2х10 мл), а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над №28О4 и концентрировали, получили неочищенный остаток, который очистили колоночной флэшхроматографией (от ДХМ до 5% МеОН/ΝΗ в ДХМ), а затем промыли минимальным количеством 1РгОН и получили 2-(5-(4-(амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-
1.1.1- трифторпропан-2-ол (8,4 мг, 0,020 ммоль, выход 18%) в виде твердого желтого вещества. т/ζ (Е81, положительный ион) 422 (М+Н)+.
Ή \\1К (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 11.84 (т, 1Н), 9.01 (Ьг. 8., 1Н), 8.52 (Ьг. 8., 1Н), 8.43 (Ьг. 8., 1Н), 8.16 (б, 1=8.41 Гц, 1Н), 7.89 (Ьг. 8., 1Н), 7.72 (Ьг. 8., 1Н), 6.83 (б, 1=8.02 Гц, 1Н), 6.71 (8, 1Н), 3.85 (8, 3Н), 2.44 (8, 3Н), 1.72 (Ьг. 8., 3Н).
Пример 321. 4-(2-(6-Метоксипиридин-3-иламино)-5-(2,2,2-трифтор-1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано в примере 325 из 1-(5(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-фторпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанола и 6-метоксипиридин-3-амина и выделили в виде твердого желтого вещества. т/ζ (Е81, положительный ион) 554 (М+Н)+.
Ή \\1К (400 МГц, СО;ОО) δ 9.09 (б, 1=1.96 Гц, 1Н), 8.92 (б, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.29-8.43 (т, 2Н), 7.39 (б, 1=9.19 Гц, 1Н), 4.64 (ф 1=9.00 Гц, 1Н), 4.15 (8, 3Н), 3.25 (1, 1=4.79 Гц, 4Н), 2.84-2.90 (т, 2Н), 2.83 (8, 3Н), 2.72-2.81 (т, 2Н), 2.59 (8, 3Н), 3 замещаемые протоны не наблюдались.
Примеры 322 и 323. (К)-1-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанол и (8)-1-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанол
Получение смеси изомеров было описано ранее (пример 269). Отдельные энантиомеры (К)-1-(5-(4амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанол и (8)-1-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-2,2,2трифторэтанол разделили и получили методом хиральной колоночной хроматографии (препаративная 8ЕС, колонка ООН (21х250 мм, 5 мкм), 20% метанол с 0,2% ДЭА в сверхкритическом СО2) в виде твердых желтых веществ.
Пример 324. 4-(5-(1-Амино-2,2,2-трифторэтил)-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
- 233 019700
Этап 1. 4-(5-(1-Хлор-2,2,2-трифторэтил)-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-Ык-бис(4метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
К раствору 1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-
3-иламино)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанола (0,172 г, 0,266 ммоль) в дихлорметане (3,00 мл, 0,266 ммоль) добавили триэтиламин (0,093 мл, 0,664 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,042 мл, 0,531 ммоль) при 0°С и перемешивали смесь при той же температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь погасили насыщенным раствором ЫН4С1 и водой при 0°С и отделенный водный слой экстрагировали ДХМ (2x10 мл); объединенные органические слои высушили над №ь8О4, концентрировали и высушили под вакуумом, получили неочищенный 4-(5-(1-хлор-2,2,2-трифторэтил)-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин3-ил)-Ык-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,177 г, 0,0266 ммоль), который использовали на следующем этапе напрямую, без дополнительной очистки.
Этап 2. 4-(5-(1-Амино-2,2,2-трифторэтил)-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-Ыкбис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
4-(5-(1-Хлор-2,2,2-трифторэтил)-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-Ык-бис(4метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,177 г, 0,266 ммоль) растворили в ΜеСN (6,00 мл) и добавили насыщенный водный раствор гидроксида аммония (0,6 мл, 4,31 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали смесь при той же температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали, а неочищенный продукт адсорбировали на силикагеле и очистили хроматографией через силикагелевую колонку (от 100% ДХМ до 5% ΜеОН с/НН3 в ДХМ), получили 4-(5-(1-амино-2,2,2-трифторэтил)-2-(6метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-Ык-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин, 4(5-(1-хлор-2,2,2-трифторэтил)-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-Ык-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,165 г, 96%) в виде коричневой пены.
Этап 3. 4-(5-(1-Амино-2,2,2-трифторэтил)-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-
1.3.5- триазин-2-амин.
Указанное в заголовке соединение получили так же, как описано ранее в примере 178, этап 4, используя трифторуксусную кислоту и трифторметансульфоновую кислоту; сняв защиту с 4-(5-(1-амино-
2,2,2-трифторэтил)-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-Ык-бис(4-метоксибензил)-6-метил-
1.3.5- триазин-2-амина (0,165 г, 0,255 ммоль) и выделили продукт (69 мг, 66%) в виде твердого желтого вещества, т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 407 (М+Н)+.
'|| ΝΜΚ (400 МГц, С!);О1)) δ 9.22 (Ьг. 8., 1Н), 8.89 (Ьг. 8., 1Н), 8.47 (Ьг. 8., 1Н), 8.40 (6, 1=7.83 Гц, 1Н), 7.27 (6, 1=9.39 Гц, 1Н), 5.47 (д, 1=7.37 Гц, 1Н), 4.10 (8, 3Н), 2.54 (8, 3Н); 5 замещаемые протоны не наблюдались.
Отдельные энантиомеры (Κ)-4-(5-( 1 -амино-2,2,2-трифторэтил)-2-(6-метоксипиридин-3 -иламино) пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин и (8)-4-(5-(1-амино-2,2,2-трифторэтил)-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин разделили и получили методом хиральной колоночной хроматографии (препаративная 8ЕС, колонка О1Н (21x250 мм, 5 мкм), 15% метанол с 0,2% ДЭА в сверхкритическом СО2) в виде твердых желтых веществ.
Пример 325. Соединение 4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2,2,2-трифтор-1-(4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин
Этап 1. 1-(5-(4-(бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-фторпиридин-3-ил)-
2,2,2-трифторэтанол.
К перемешанному раствору 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6фторникотинальдегида (3,7810 г, 7,99 ммоль; пример 143, этапы 1-2) в ТГФ (50,00 мл) добавили триметил(трифторметил)силан (ТО ΑιικιΌι, Ичс.; 1,703 г, 11,98 ммоль), а затем С.’8р (0,243 г, 1,597 ммоль) при
- 234 019700
0°С и перемешивали смесь при той же температуре в течение 10 мин, а затем нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 3,5 ч. Реакционную смесь погасили 1н. раствором НС1 и перемешивали еще 30 мин, а затем добавили Е!ОАс (10 мл). Отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл) и объединенные органнческне слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Ыа28О4 и концентрировали, получили желаемый продукт 1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-фторпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанол (4,69 г, 8,63 ммоль, выход 108%) в виде коричневого пенистого остатка, который использовали напрямую на следующем этапе.
Этап 2. 1-(5-(4-(бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанол.
К перемешанной смеси 5-фтор-6-метоксипиридин-3-амина (2,427 г, 17,07 ммоль) и 1-(5-(4-бис(4метоксибензил)амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-фторпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанола (4,64 г, 8,54 ммоль) в ТГФ (50,00 мл, 610 ммоль) по каплям добавили ЫНМЭ8 (1,0М в ТГФ, А1бг1сЬ, 42,7 мл, 42,7 ммоль) при -10°С и перемешивали смесь при той же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь погасили водой и насыщенным раствором ХН4С1(ас|) (25 мл каждого) и разбавили Е!ОАс (25 мл). Отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (2x50 мл), а объединенные органнческне слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Ыа28О4 и концентрировали, получили неочищенный остаток, который очистили колоночной флэш-хроматографией (система 18СО СотЫПакН, от 0 до 50% этилацетата в гексанах) и получили желаемый продукт 1-(5-(4-бис(4-метоксибензил)амино)-6метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанол (5,1428 г, 7,73 ммоль, выход 91%) в виде коричневой пены.
Этап 3. 4-(5-(1-Хлор-2,2,2-трифторэтил)-2-(5-фтор-6-метоксипнридин-3-иламино)пиридин-3-ил)N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
К раствору (5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанола (1,03 г, 1,547 ммоль) в дихлорметане (20 мл, 1,547 ммоль) добавили триэтиламин (0,539 мл, 3,87 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,244 мл, 3,09 ммоль) при 0°С и перемешивали смесь при той же температуре в течение 3 ч, затем нагрели до комнатной температуры и перемешивали еще 2 ч. Реакционную смесь погасили насыщенным водным раствором ΝΉ4α и водой при комнатной температуре, отделенный водный слой экстрагировали ДХМ (2x50 мл), а объединенные органические слои высушили над №ь8О4, концентрировали и высушили под вакуумом, получили неочищенный продукт, т/ζ (Е81, положительный ион) 684 (М+Н)+. Материал использовали напрямую, без дополнительной очистки.
Этап 4. трет-Бутил 4-(1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор6-метоксипнрндин-3 -иламино)пиридин-3 -ил)-2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1 -карбоксилат.
Раствор 4-(5-(1-хлор-2,2,2-трифторэтил)-2-(5-фтор-6-метоксипнридин-3-иламино)пиридин-3-ил)N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (1,059 г, 1,548 ммоль) в СН3СЫ (10,00 мл) обработали 1-N-трет-бутоксикарбонил-пиперазином (А1бпсЬ, 0,577 г, 3,10 ммоль) и триэтиламином (1,079 мл, 7,74 ммоль) и нагревали смесь при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, а неочищенный продукт адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через силикагелевую колонку (от 100% ДХМ до 5% МеОН (с/КН3 в ДХМ), получили трет-бутил 4-(1-(5-(4-(бис(4метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3ил)-2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-карбоксилат (1,24 г, 1,487 ммоль, выход 96%) в виде коричневой пены, т/ζ (Е81, положительный ион) 834 (М+Н)+.
Этап 5. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2,2,2-трифтор-1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амин.
Указанное в заголовке соединение получили из трет-бутил 4-(1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил )пиперазин-1-карбоксилата по такой же методике снятия защиты, как описано ранее в примере 178, этап 4, используя трифторуксусную кислоту и трифторметансульфоновую кислоту, и выделили (количественно) в виде твердого желтого вещества, т/ζ (Е81, положительный ион) 572 (М+Н)+.
'|| КМК (400 МГц, б6-ЭМ8О) δ 11.96 (к, 1Н), 8.84 (б, 1=2.15 Гц, 1Н), 8.40 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.298.39 (т, 2Н), 8.03 (Ьг. к., 1Н), 7.88 (Ьг. к., 1Н), 4.86 (μ, 1=9.45 Гц, 1Н), 3.95 (к, 3Н), 3.13 (!, 1=4.60 Гц, 4Н), 2.86 (к, 3Н), 2.69-2.78 (т, 2Н), 2.58-2.69 (т, 2Н), 2.45 (к, 3Н).
Индивидуальные энантиомеры (К)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2,2,2-трифтор-1(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин и (8)-(2-(5-фтор6-метоксипнридин-3 -иламино)-5-(2,2,2-трифтор-1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)пиридин-3 ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин выделили и получили хиральной колоночной хроматографией (Ргерага!1уе 8РС, колонка АО (21x250 мм, 10 мкм), элюент: 30% 1РОН с добавкой 0,2% ДЭА, сверхкритическнй жидкий СО2) в виде твердых желтых веществ.
Пример 326. N-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-2-ил)изохинолин-7-амин
- 235 019700
Этап 1. N-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил) пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)изохинолин-7-амин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 4-(2-фтор-5-((4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин (400 мг, 0,643 ммоль) и изохинолин-7-амин (139 мг, 0,965 ммоль) (Агк РЬагт, Шс, ЫЬег(утШе, Иллинойс) в диоксане (2 мл) и охладили реакционную смесь до 0°С. К этому раствору добавили натрия бис(триметилсилил)амид (1,0н. в ТГФ, 2 мл, 2 ммоль) и перемешали. Красный раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавили насыщенным раствором ΝΗΟΊ и экстрагировали ЕЮАс (3х). Органический экстракт промыли насыщенным раствором №С1 (5 мл) и высушили над Мд8О4. Раствор отфильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный материал адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через силикагелевую колонку (40 г), элюируя градиентом от 0 до 5% 2М NКЬ-ΜеОΗ в ДХМ, получили Ν-ρ-^-^^метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)изохинолин-7-амин (150 мг, выход 31,3%) в виде твердого желтого вещества, т/ζ (Ε8Ι, положительный ион): 746 (М+Н)+.
'|| \МК (400 МГц, ОМ8О-б6): δ ррт 2.63 (δ, 3Н), 2.82 (δ, 3Н), 3.06-3.10 (т, 4Н), 3.57 (δ, 2Н), 3.70 (δ, 3Н), 3.75 (δ, 3Н), 4.86 (δ, 4Н), 6.8 6.97 (т, 4Н), 7.30 (ΐ, 1=6.85 Гц, 4Н), 7.72 (б, 1=5.48 Гц, 1Н), 7.74-7.79 (т, 1Н), 7.82-7.88 (т, 1Н), 8.35 (б, 1=5.67 Гц, 1Н), 8.39 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.58 (б, 1=1.76 Гц, 1Н), 8.75 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 9.13 (δ, 1Н), 12.19 (δ, 1Н).
Этап 2. Ν-(3 -(4-амино-6-метил- 1,3,5-триазин-2-ил)-5 -((4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)метил) пиридин-2-ил)изохинолин-7-амин.
В 25 мл круглодонную колбу поместили N-(3-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)изохинолин-7-амин (150 мг, 0,201 ммоль) и 5% ТЮН-ТФК (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 30 мин и охладили до комнатной температуры. После удаления ТФК под высоким вакуумом остаток обработали NаΗСО3, полученную суспензию отфильтровали и получили неочищенный продукт в виде твердого желтого вещества. После сушки на воздухе твердое вещество обработали смесью МеОН-ДХМ-эфир и отфильтровали, получили N-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-2-ил)изохинолин-7-амин (100 мг, выход 98%) в виде твердого желтого вещества, т/ζ (Ε8Ι положительный ион): 506 (М+Н)+.
'|| \МК (400 МГц, ОМ8О-б6): δ ррт 2.88 (δ, 3Н), 3.09-3.16 (т, 4Н), 3.29-3.36 (т, 7Н), 3.56 (δ, 2Н), 7.74 (б, 1=5.67 Гц, 1Н), 7.83 (Ьг δ, 1Н), 7.93 (б, 1=8.80 Гц, 2Н), 8.07 (бб, 1=8.90, 2.05 Гц, 1Н), 8.36 (б, 1=5.67 Гц, 1Н), 8.40 (б, 1=2.15 Гц, 1Н), 8.79 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.87 (б, 1=1.56 Гц, 1Н), 9.21 (δ, 1Н), 12.42 (δ, 1Н).
Пример 327. 4-(5-(1-Аминоэтил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-амин
Этап 1. 1-(5-(4-(бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3 -иламино)пиридин-3 -ил)этанол.
В 150 мл круглодонную колбу поместили 1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)этанон (1 г, 1,640 ммоль) и боргидрат натрия (0,06 г, 1,640 ммоль) в ДХМ (10 мл) и МеОН (10 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор погасили насыщенным раствором ΝΗΠ, экстрагировали водный слой ДХМ, а объединенные органические слои высушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме, получили 1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)этанол (0,9 г, выход 90%) в виде твердого желтого вещества. т/ζ (Ε8Ι положительный ион) т/ζ: 612 (М+Н)+.
'|| \МК (400 МГц, ОМ8О-б6): δ ррт 1.36 (б, 1=6.46 Гц, 3Н), 2.57 (δ, 3Н), 3.74 (δ, 3Н), 3.91 (δ, 3Н), 4.75 (бб, 1=6.26, 4.50 Гц, 1Н), 4.83 (б, 1=12.32 Гц, 4Н), 5.25 (б, 1=4.30 Гц, 1Н), 6.82-6.97 (т, 4Н), 7.19-7.35
- 236 019700 (т, 4Н), 7.98-8.14 (т, 2Н), 8.30 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.78 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 11.68 (к, 1Н).
Этап 2. 4-(5-(1-Азидоэтил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 1-(5-(4-(бис(4метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -ил)-6 -(5 -фтор-6 -метоксипиридин-3 -иламино)пиридин-3 ил)этанол (0,9 г, 1,635 ммоль) в толуоле (15 мл). Пробирку герметично закрыли под инертной атмосферой. К этой суспензии добавили дифенилазидофосфат (0,9 мл, 4,2 ммоль) и 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ен (0,64 мл, 4,3 ммоль), раствор перемешивали в течение 16 ч. Смесь разбавили ЕЮАс, промыли насыщенным раствором и насыщенным солевым раствором, концентрировали под вакуумом, получили 4-(5-(1-азидоэтил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (1,1 г, чистота 92%, выход 100%) в виде твердого желтого вещества, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. М8 (Е81 пол. ион) т/ζ: 637 (М+1).
Этап 3. 4-(5-(1-Аминоэтил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
В 50 мл круглодонную колбу поместили 4-(5-(1-азидоэтил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (1 г, 1,571 ммоль) в ТГФ (10 мл). Под азотом добавили 10% Рб-С (0,5 г), суспензию перемешивали под колбой водорода в течение 16 ч. Смесь отфильтровали через подушку Целита® (диатомовая земля), промыли подушку Е1ОАс, фильтрат концентрировали в вакууме, получили 4-(5-(1-аминоэтил)-2-(5-фтор-6метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,8 г, выход 83%) в виде черного твердого вещества, т/ζ (Е81 положительный ион) т/ζ: 611 (М+Н)+.
Этап 4. 4-(5-(1-Аминоэтил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин.
В 25 мл круглодонную колбу поместили 4-(5-(1-аминоэтил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (150 мг, 0,246 ммоль) и 7% ТЮН-ТФК (5 мл). Раствор нагревали при 70°С в течение 20 мин. Смесь охладили до 0°С и нейтрализовали 10н. раствором №1ОН. Полученную суспензию отфильтровали и получили 4-(5-(1-аминоэтил)-2(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (80 мг, выход 88%) в виде твердого желтого вещества, т/ζ (Е81 положительный ион): 371 (М+Н)+.
Ή \МК (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ ррт 1.07 (б, 1=6.26 Гц, 3Н), 1.75 (Ьг к, 2Н), 2.23 (к, 3Н), 3.81-3.86 (т, 1Н), 7.60 (б, 1=61.62 Гц, 2Н), 8.09-8.25 (т, 3Н), 8.61 (к, 1Н), 11.68 (к, 1Н).
Пример 328. N-(5-(3-(4-Амино-6-меτил-1,3,5-τриазин-2-ил)-5-(τеτрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин2-иламино)-2-хлорпиридин-3-ил)метансульфонамид
С1
Этап 1. 4-(5-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-фторпиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
Смесь 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (320 мг, 1,523 ммоль) (Его^ет 8^ηίίίκ), 4-(5-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина (600 мг, 1,250 ммоль), карбоната калия (400 мг, 2,89 ммоль) и АтрНок-РбСЕ (50 мг, 0,071 ммоль) в диоксане (8 мл) продували аргоном в течение 5 мин. Смесь нагревали при 110°С под азотом. Через 14 ч добавили χ-рйок и Рб2бЬа3 (40 мг каждого). Через 3 ч добавили дополнительное количество χ-рйок, Рб2бЬа3 и бороновый эфир. Через 16 ч смесь охладили до комнатной температуры и разделили между Е1ОАс (40 мл) и водой (20 мл). Водную фазу один раз экстрагировали Е1ОАс. Органическую фазу промыли водой ^), высушили над Nа28О4 и концентрировали. Осадок очистили на силикагеле (от 5 до 30% Е1ОАс). Дехлорированная фракция вымылась как первый большой пик, а затем вымылся продукт, как следующий большой пик. Продукт собрали в виде розового твердого вещества (130 мг). т/ζ (Е81, положительный ион): 528,2 (М+Н)+.
Ή \МК (400 МГц, С1)С1;-с1) δ ррт 2.49-2.58 (т, 5Н), 3.79 (к, 3Н), 3.91 (к, 3Н), 3.95 (ί, 1=5.38 Гц, 2Н), 4.31-4.36 (т, 2Н), 4.82 (б, 1=8.61 Гц, 4Н), 6.20 (Ьг. к., 1Н), 6.86 (бб, 1=11.15, 8.61 Гц, 4Н), 7.22 (б, 1=6.85 Гц, 4Н), 8.31 (б, 1=1.96 Гц, 1Н), 8.50 (бб, 1=9.00, 2.54 Гц, 1Н).
Этап 2. 4-(2-Фтор-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-амин.
Твердый 4-(5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-фторпиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6метил-1,3,5-триазин-2-амин (130 мг, 0,246 ммоль) из этапа 1 растворили в ТГФ (30 мл) и смешали с гид- 237 019700 роксидом палладия на углероде (20%, 80 мг). Смесь продували водородом, чередуя вакуум и обратное заполнение (3х) и перемешивали под колбой водорода. Через 15 ч смесь нагрели примерно до 50°С в течение 2 ч. Смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через подушку Целита® (диатомовая земля). Фильтрат концентрировали до желтой пленки, т/ζ (Е81, положительный ион): 530,2 (М+Н)+.
Этап 3. 4-(2-Фтор-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Неочищенный продукт из этапа 2 растворили в ТФК (2500 мкл, 32,4 ммоль). Добавили ТЮН (50 мкл, 0,563 ммоль). Смесь нагревали при 66°С. Через 16 ч остаток перенесли в холодный раствор На2СО3 (насыщенный) и экстрагировали ДХМ. Органическую фазу высушили над №28О4 и концентрировали. Остаток очистили на диоксиде кремния (от 1 до 5% МеОН в ЕЮАс), получили продукт в виде твердого желтого вещества (55 мг, 77%). Этот материал перед использованием смешали с толуолом и концентрировали до сухости, т/ζ (Е81, положительный ион): 290,1 (М+Н)+.
'|| \\1К (400 МГц, СОС13) δ ррт 1.77-1.95 (т, 4Н), 2.55 (δ, 3Н), 2.83-2.96 (т, 1Н), 3.56 (ΐά, 1=11.40, 2.84 Гц, 2Н), 4.07-4.18 (т, 2Н), 5.82 (Ьг. 8., 2Н, ΝΉ2), 8.20 (δ, 1Н), 8.39 (άά, 1=9.00, 2.54 Гц, 1Н).
Этап 4. Н-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2иламино)-2-хлорпиридин-3-ил)метансульфонамид.
К раствору Н-(5-амино-2-хлорпиридин-3-ил)метансульфонамида (60 мг, 0,271 ммоль) и 4-(2-фтор-5(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (55 мг, 0,190 ммоль) в безводном ДМФ (1 мл), охлажденном на ледяной бане, добавили твердый №1НМЭ8 (210 мг, 1,088 ммоль) под азотом. Полученную оранжевую смесь перемешивали при охлаждении. Через 1,5 ч к смеси добавили НС1 (5н., 0,25 мл, 1,25 ммоль). Полученную смесь разбавили водой (5 мл) и подкислили НС1, 5н. раствор, до рН около 5. Полученную суспензию отфильтровали и промыли водой (3х3 мл). Твердое вещество промыли ЕЮАс, получили продукт в виде коричневого твердого вещества. Маточный раствор очистили хроматографией на силикагеле (0-5% МеОН в ЕЮАс), получили дополнительное количество продукта. Масса объединенного продукта составила около 30 мг (32%). т/ζ (Е81, положительный ион): 491,1 (М+Н)+.
'|| \\1К (400 МГц, ОМ8ОД6) δ ррт 1.60-1.82 (т, 4Н), 2.46 (δ, 3Н), 2.84 (ΐ, 1=11.35 Гц, 1Н), 3.12 (δ, 3Н), 3.46 (ΐ, 1=10.76 Гц, 2Н), 3.97 (ά, 1=12.13 Гц, 2Н), 7.78 (Ьг. 8., 1Н), 7.92 (Ьг. 8., 1Н), 8.33 (δ, 1Н), 8.64 (ά, 1=3.33 Гц, 2Н), 8.72 (δ, 1Н), 9.64 (Ьг. 8., 1Н), 12.17 (δ, 1Н).
Пример 329. Н-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлорпиридин-2-иламино)-2-метоксипиридин-3 -ил)метансульфонамид
А А
Н3С Ν ΝΗ2
Этап 1. 4-(5-Хлор-2-фторпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
В 20 мл пробирку для микроволновых реакций поместили 4-хлор-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (пример 9, 1,00 г, 6,94 ммоль), 5-хлор-2-фторпиридин-3-илбороновую кислоту (СотЬ1-В1оск8, 1,62 г, 9,22 ммоль), ацетат калия (АИпсН, 2,07 г, 21,1 ммоль) и Ат-Р1ю8 (АИпсН, 0,247 г, 0,349 ммоль) в ЕЮН (12 мл) и воде (1,2 мл). Смесь дегазировали продуванием аргона в течение 5 мин. Пробирку нагревали в микроволновом реакторе (Вю!аде) при 100°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разделили между водой (100 мл) и 25% 1РА в хлороформе с 1% НН4ОН (60 мл). Водную фазу экстрагировали 25% 1РА в хлороформе с 1% НН4ОН (2х50 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (40 мл). Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ίη уасио. Добавление ДХМ к остатку привело к образованию осадка. Твердое вещество собрали фильтрацией и промыли МеОН, получили 4-(5-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин (0,937 г) в виде светло-желтого порошка. Фильтрат и промывочный раствор объединили и концентрировали, затем очистили колоночной хроматографией (элюент: 1РгОН (с/10% НН4ОН) в СНС13 от 0,25 до 6,25%), а затем промыли МеОН, получили дополнительное количество продукта (0,149 г) в виде белого твердого вещества. Общий выход составил 1,08 г (65%).
'|| \\1К (400 МГц, ОМ8ОД6) δ ррт 8.54 (άά, 1=8.02, 2.74 Гц, 1Н), 8.46-8.51 (т, 1Н), 7.73 (δ, 2Н), 2.37 (δ, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) т/ζ: 240,1 (М+Н)+.
Этап 2. Н-(5-бром-2-метоксипиридин-3-ил)метансульфонамид.
В 20 мл сцинтилляционную пробирку с ДМФ (6 мл) добавили 5-бром-3-йод-2-метоксипиридин (А11а Ае8аг, 2,02 г, 6,43 ммоль), метансульфонамид (Р1ика, 0,645 г, 6,78 ммоль), йодид меди(1) (81гет, 0,122 г, 0,643 ммоль), карбонат цезия (АИпсН, 5,27 г, 16,1 ммоль) и воду (0,60 мл, 33,3 ммоль) и перемешали. Реакционную смесь перемешивали при 105°С в течение ночи. Затем смесь нагревали в микроволновом
- 238 019700 реакторе (Вю1аде) при 120°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разделили между буферным раство-
единенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором №1С1 (40 мл). Органичесую фазу высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили неочищенный продукт, который очистили колоночной силикагелевой хроматографией (100 г, элюент: Е1ОАс в гексанах, от 0 до 50%), получили N-(5-бром-2-метоксипиридин-3-ил)метансульфонамид (1,06 г, выход 59%) в виде твердого белого вещества.
Ή \\1Н (300 МГц, СОС13) δ ррт 7.97 (б, 1=2.19 Гц, 1Н), 7.90 (б, 1=2.19 Гц, 1Н), 6.72 (Ьг. к., 1Н), 4.00 (к, 3Н), 3.04 (к, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион): 280.8, 282.8 [М+1, М+3].
Этап 3. N-(5-(дифенилметиленамино)-2-метоксипиридин-3 -ил)метансульфонамид.
В 5 мл пробирку для микроволновых реакций поместили N-(5-бром-2-метоксипиридин-3ил)метансульфонамид (0,208 г, 0,739 ммоль), хап1рЬок (Асгок, 0,044 г, 0,077 ммоль), Рб2бЬа3 (А1бпсЬ, 0,034 г, 0,037 ммоль), №1О1Ви (А1бпсЬ, 0,178 г, 1,85 ммоль) и дифенилметанимин (А1бпсЬ, 0,130 мл, 0,776 ммоль) в ДМФ (3 мл). Смесь дегазировали продуванием аргона в течение 5 мин. Пробирку нагревали в микроволновом реакторе (В1о1аде) при 120°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разделили между буферным раствором Трис-НС1 (1М, рН 7,0) (20 мл) и Е1ОАс (10 мл). Водную фазу экстрагировали Е1ОАс (20 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл). Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали 1п уасио. Неочищенный продукт очистили силикагелевой колоночной хроматографией (50 г, элюент: Е1ОАс в гексанах, от 20 до 8%), получили N-(5-(дифенилметиленамино)-2-метоксипиридин-3ил)метансульфонамид (0,109 г, выход 39%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή \\1Н (400 МГц, СОС13) δ ррт 7.69-7.74 (т, 2Н), 7.53 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 7.46-7.51 (т, 1Н), 7.387.44 (т, 2Н), 7.30-7.36 (т, 3Н), 7.12-7.18 (т, 3Н), 6.60 (к, 1Н), 3.94 (к, 3Н), 2.69 (к, 3Н).
Этап 4. N-(5-амино-2-метоксипиридин-3-ил)метансульфонамид.
В 150 мл круглодонной колбе к ТГФ (2 мл) добавили №(5-(дифенилметиленамино)-2метоксипиридин-3-ил)метансульфонамид (0,100 г, 0,262 ммоль) и 1н. раствор соляной кислоты (0,30 мл, 0,30 ммоль) и перемешали. Желтую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь разделили между буферным раствором Трис-НС1 (1М, рН 7,0) (10 мл) и Е1ОАс (10 мл). Водную фазу экстрагировали Е1ОАс (10 мл). Водную фазу подкислили до рН около 5 и экстрагировали водную фазу Е1ОАс (10 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио. Неочищенный продукт очистили силикагелевой колоночной хроматографией (25 г, элюент: Е1ОАс в гексанах, от 50 до 100%), получили №(5-амино-2метоксипиридин-3-ил)метансульфонамид (0,028 г, выход 49%) в виде твердого желтого вещества.
Ή \\1Н (400 МГц, СОС13) δ ррт 7.43 (б, 1=2.54 Гц, 1Н), 7.27 (б, 1=2.74 Гц, 1Н), 6.66 (Ьг. к., 1Н), 3.93 (к, 3Н), 3.46 (Ьг. к., 2Н), 2.99 (к, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 218.0 (М+Н)+.
Этап 5. N-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлорпиридин-2-иламино)-2-метоксипиридин-3-ил)метансульфонамид.
К перемешанному раствору N-(5-амино-2-метоксипиридин-3-ил)метансульфонамида (этап 4, 0,028 г, 0,13 ммоль) и 4-(5-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (этап 1, 0,0364 г, 0,152 ммоль) в ДМФ (1 мл) в 5 мл микроволновой пробирке по каплям добавили №1НМЭ8 (АШНс!!, 1М в ТГФ, 0,52 мл, 0,52 ммоль) при 0°С. Раствор перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь вылили в насыщенный раствор ИН4С1 (15 мл) и перемешали. Полученное твердое вещество собрали фильтрацией. Неочищенный продукт очистили препаративной ЖХВД (колонка: РЬепотепех, Сетп1 5 мкм С18 100x30 мм, 10-90% СН3СК с/0,1% ТФК/Н2О с/0,1% ТФК за 10 мин). Соответствующие фракции объединили и концентрировали. К остатку добавили насыщенный раствор NаНСΟ3 и обработали ультразвуком. Полученное твердое желтое вещество собрали и промыли водой и МеОН, получили 5 N-(5-(3-(4-амино6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлорпиридин-2-иламино)-2-метоксипиридин-3-ил)метансульфонамид (12,9 мг, выход 23%) в виде ярко-желтого твердого вещества.
Ή \\1Н (400 МГц, ИМ8О-б6) δ ррт 11.76 (к, 1Н), 9.27 (к, 1Н), 8.72 (б, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.32 (бб, 1=10.47, 2.45 Гц, 2Н), 8.09 (б, 1=2.15 Гц, 1Н), 7.77-8.01 (т, 2Н), 3.91 (к, 3Н), 3.05 (к, 3Н), 2.44 (к, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион): 436,9 (М+Н)+.
Пример 330. N-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-иламино)-2хлорпиридин-3 -ил)метансульфонамид
О
- 239 019700
Этап 0. N-(5-бром-2-хлорпиридин-3-ил)-N-(метилсульфонил)метансульфонамид.
К перемешанному раствору 5-бром-2-хлорпиридин-3-амина (3,04 г, 14,7 ммоль) в пиридине (20 мл) в 150 мл круглодонной колбе по каплям добавили метансульфонилхлорид (2,83 мл, 36,6 ммоль) при 0°С. Ледяную баню убрали, а светло-коричневый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавили воду (100 мл), в результате чего образовался осадок. Смесь перемешивали при комнатной температуре для разрушения комков. Твердое вещество кремового цвета собрали фильтрацией и промыли несколько раз водой, затем высушили на воздухе, получили N-(5-бром-2-хлорпиридин-3-ил)-N(метилсульфонил)метансульфонамид (5,16 г, выход 96,9%) в виде порошка кремового цвета.
'|| АМН (300 МГц, ОМ8ОШ6) δ ррт 3.65 (з, 6Н), 8.69 (ά, 1=2.3 Гц, 1Н), 8.75 (ά, 1=2.3 Гц, 1Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион): 362,8 |М+Н]+.
Этап 1. N-(2-хлор-5-(дифенилметиленамино)пиридин-3-ил)метансульфонамид.
В 20 мл пробирку для микроволновых реакций поместили N-(5-бром-2-хлорпиридин-3-ил)-N(метилсульфонил)метансульфонамид (этап 0, 1,11 г, 3,04 ммоль) хапфйоз (0,179 г, 0,308 ммоль), ΝΌιΒη (1,18 г, 12,3 ммоль), Ρά2άЬа3 (0,139 г, 0,152 ммоль) и дифенилметанимин (0,62 мл, 3,7 ммоль) в ДМФ (10 мл). Смесь дегазировали продуванием аргона в течение 10 мин. Пробирку нагревали в микроволновом реакторе (Вю1аде) при 120°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разделили между буферным раствором Трис-НС1 (1М, рН 7,0) (80 мл) и Е1ОАс (50 мл). Водную фазу экстрагировали Е1ОАс (2x60 мл). Объединенные органические фазы промыли водой (200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (150 мл). Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали 1п тасио. Неочищенный продукт очистили силикагелевой колоночной хроматографией (100 г, элюент: Е1ОАс в гексанах, от 0 до 50%), получили N-(2-хлор-5-(дифенилметиленамино)пиридин-3ил)метансульфонамид (0,90 г, выход 77%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
'|| ΝΉΚ (400 МГц, СИСЬ) δ ррт 7.72-7.77 (т, 3Н), 7.50-7.56 (т, 1Н), 7.43 (1, 1=7.53 Гц, 2Н), 7.327.37 (т, 3Н), 7.28-7.31 (т, 1Н), 7.11-7.16 (т, 2Н), 6.66 (з, 1Н), 2.78 (з, 3Н).
Этап 2. N-(5-амино-2-хлорпиридин-3-ил)метансульфонамид.
В 1 л круглодонной колбе к ТГФ (10 мл) добавили N-(2-хлор-5-(дифенилметиленамино)пиридин-3ил)метансульфонамид (0,90 г, 2,3 ммоль) и 1н. раствор соляной кислоты (2,5 мл, 2,5 ммоль) и перемешали. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь разделили между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (40 мл) и Е1ОАс (30 мл). Водную фазу экстрагировали Е1ОАс (30 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали 1п тасио, получили 0,586 г коричневого остатка. Этот материал очистили силикагелевой колоночной хроматографией (25 г, элюент: Е1ОАс в гексанах, от 30 до 100%) и получили 0,144 г светло-желтого твердого вещества. рН исходной водной фазы довели до значения около 5 и экстрагировали Е1ОАс, получили дополнительно 0,34 г неочищенного продукта, который очистили силикагелевой колоночной хроматографией (25 г, элюент: Е1ОАс в гексанах, от 40 до 100%) и получили 0,275 г белого кристаллического вещества, общий выход 0,419 г N-(5-амино-2-хлорпиридин-3-ил)метансульфонамида (выход 81%).
'|| ΝΉΚ (400 МГц, ОМ8ОШ6) δ ррт 9.34 (з, 1Н), 7.56 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н), 7.08 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н), 5.64 (з, 2Н), 3.04 (з, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион): 221,9 (М+Н)+.
Этап 3. 2-Фтор-5-метоксипиридин.
В 20 мл микроволновой пробирке к ДМФ (6 мл) добавили 6-фторпиридин-3-ол (АНа Аезаг, 1,04 г, 9,18 ммоль), карбонат калия (1,90 г, 13,8 ммоль) и метилйодид 0,689 мл, 11,0 ммоль) и перемешали. Коричневую смесь перемешивали при 45°С в течение 2,5 ч. Смесь разбавили водой и экстрагировали водную фазу Е1ОАс (3x20 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл). Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали 1п тасио, получили 2-фтор-5-метоксипиридин (1,08 г, выход 92%) в виде светлокоричневого маслянистого вещества. Этот материал использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.
'|| ΝΉΚ (400 МГц, СОСЕ) δ ррт 7.79-7.85 (т, 1Н), 7.33 (1ά, 1=6.02, 3.23 Гц, 1Н), 6.86 (άά, 1=8.90, 3.42 Гц, 1Н), 3.85 (з, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион): 12 8.1 (М+Н)+.
Этап 4. 2-Фтор-5-метоксипиридин-3-илбороновая кислота.
В 100 мл круглодонной колбе растворили диизопропиламин 1,40 мл, 9,99 ммоль) в ТГФ (6 мл). Медленно добавили пВиЫ 2,5М в гексанах, 3,60 мл, 8,99 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем охладили до -78°С. Медленно добавили 2-фтор-5метоксипиридин (0,520 г, 4,09 ммоль) в 4 мл ТГФ и перемешивали смесь при той же температуре в течение 40 мин. Медленно добавили триизопропилборат ^^11^, 2,07 мл, 8,99 ммоль), в целом 4 мл, и перемешивали смесь при -78°С в течение 5 мин. Охлаждающую баню убрали, а реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавили 1н. раствор М1ОН (20 мл) для погашения реакции. Слои разделили и водную фазу обработали 5н. раствором НС1 для достижения рН около 5. Водную фазу экстрагировали смесью Е1ОАс (2x20 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали 1п тасио, получили 0,593 г светло
- 240 019700 коричневого твердого вещества. Этот материал использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 5. 4-(2-Фтор-5-метилпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
В 20 мл пробирку для микроволновых реакций поместили 4-хлор-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (пример 9, 1,02 г, 7,05 ммоль), 2-фтор-5-метоксипиридин-3-илбороновую кислоту (1,67 г, 9,77 ммоль), Ат-Р1о8 (ΜάΓκ!, 0,255 г, 0,360 ммоль) и ацетат калия (ΜάΓκΗ, 2,11 г, 21,5 ммоль) в ЕЮН (10 мл) и воде (1 мл). Смесь дегазировали продуванием аргона в течение 5 мин. Пробирку нагревали в микроволновом реакторе (ВюГаде) при 100°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разделили между водой (200 мл) и ЕЮАс (200 мл). Слои разделили и собрали нерастворимый материал (осадок 1). Затем водную фазу экстрагировали 10% изопропанолом в хлороформе (3ж 100 мл). Каждую органическую фазу высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио. При добавлении ДХМ к неочищенному продукту выпал осадок, твердое вещество собрали фильтрацией. Первый осадок (осадок 1) и твердое вещество от экстракции являются желаемым продуктом (1,17 г, 70,3%).
'|| ΝΜΒ (400 МГц,СОС13) δ ррт 8.08 (άά, 1=7.53, 3.23 Гц, 1Н), 7.97 (άά, 1=3.03, 1.86 Гц, 1Н), 5.47 (Ьг. 8., 2Н), 3.92 (8, 3Н), 2.54 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион):236.0 (М+Н)+.
Этап 6. Ы-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-иламино)-2-хлорпиридин-3-ил)метансульфонамид.
В 5 мл микроволновой пробирке растворили 4-(2-фтор-5-метоксипиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин (0,0550 г, 0,234 ммоль) и Ы-(5-амино-2-хлорпиридин-3-ил)метансульфонамид (этап 2, 0,0579 г, 0,261 ммоль) в ДМФ (1 мл). Медленно добавили NаНΜ^8 (АШпсЬ, 1ΜΒ ТГФ, 0,935 мл, 0,935 ммоль) при 0°С и темно-красную смесь перемешивали при той же температуре в течение 40 мин. Смесь вылили в насыщенный раствор ЫН4С1 (20 мл) и перемешивали 5 мин. Полученное твердое вещество собрали фильтрацией, промыли водой и очистили препаративной ЖХВД, используя колонку РЬепотепех Сетп 5 мкм С18 100x30 мм (1-90% СН3СЫ с/0,1% ТФК/Н2О с/0,1% ТФК за 10 мин). Фракции объединили и концентрировали. Остаток поглотили насыщенным раствором NаНСΟ3. рН водного слоя довели до рН 4-5, полученное твердое вещество собрали и получили Ы-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2ил)-5-метоксипиридин-2-иламино)-2-хлорпиридин-3-ил)метансульфонамид (0,0146 г, выход 14%) в виде твердого желтого вещества.
'Н ΝΜΒ (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ ррт 11.97 (Ьг. 8., 1Н), 9.62 (Ьг. 8., 1Н), 8.61 (ά, 1=14.08 Гц, 2Н), 8.41 (Ьг. 8., 1Н), 8.20 (Ьг. 8., 1Н), 7.68-8.09 (т, 2Н), 3.86 (Ьг. 8., 3Н), 3.13 (Ьг. 8., 3Н), 2.45 (Ьг. 8., 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) т/ζ: 436,9 (Μ+НД
Пример 331: Ы'-(5-((3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-метокси-2-пиридинил)амино)-2-хлор3 -пиридинил) -Ν,Ν-диметилсульфамид
СГ
Н3С N ын2
К перемешанному раствору М'-(5-амино-2-хлор-3-пиридинил)-М,М-диметилсульфамида (пример 384, этап 2, 0,0697 г, 0,278 ммоль) и 4-(2-фтор-5-метоксипиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (пример 330, этап 5, 0,0595 г, 0,253 ммоль) в ДМФ (1 мл) в 5 мл микроволновой пробирке по каплям добавили NаНΜ^8 (АШпсй, 1Μ в ТГФ, 1,02 мл, 1,02 ммоль) при 0°С. Темно-красный раствор перемешивали при этой температуре в течение 45 мин. Для погашения реакции добавили насыщенный раствор ЫН4С1 (0,2 мл). Реакционную смесь вылили в насыщенный раствор ЫН4С1 (20 мл) и перемешивали смесь в течение 5 мин. Полученный коричневый осадок собрали и очистили неочищенный продукт препаративной ЖХВД, используя колонку РЬепотепех, Сетп 5 мкм С18 100x30 мм (от 1 до 90% СН3СЫ с/0,1% ТФК/Н2О с/0,1% ТФК за 10 мин). Соответствующие фракции собрали и концентрировали ш уасио. Остаток собрали и промыли водой и небольшим количеством ΜеΟН, получили Ы'-(5-((3-(4-амино-6-метил-
1,3,5-триазин-2-ил)-5-метокси-2-пиридинил)амино)-2-хлор-3-пиридинил)-М,М-диметилсульфамид (0,0240 г, выход 20%) в виде твердого желтого вещества.
Ίί ΝΜΒ (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ ррт 12.00 (Ьг. 8., 1Н), 9.53 (Ьг. 8., 1Н), 8.77 (Ьг. 8., 1Н), 8.52 (Ьг. 8., 1Н), 8.35-8.46 (т, 1Н), 8.19 (Ьг. 8., 1Н), 7.71-8.03 (т, 2Н), 3.86 (Ьг. 8., 3Н), 2.79 (Ьг. 8., 6Н), 2.46 (Ьг. 8., 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) т/ζ: 466,0 (Μ+НД
Пример 332: Ы-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(морфолинометил)пиридин-2-иламино)-2-хлорпиридин-3-ил)метансульфонамид
- 241 019700
Н3СУ %Γ ‘ΝΗ2
Этап 1. 4-(2-Фтор-5-(морфолинометил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
В 20 мл пробирку для микроволновых реакций поместили 2-фтор-5-(морфолинометил)пиридин-3илбороновую кислоту (пример 129, этап 3) (2,00 г, 8,33 ммоль), 4-хлор-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (пример 9, 0,501 г, 3,47 ммоль), Ат-РЬо8 (А1бпсЬ, 0,124 г, 0,175 ммоль) и ацетат калия (А1бпсЬ, 1,14 г, 11,6 ммоль) в Е1ОН (10 мл) и воде (1 мл). Смесь дегазировали продуванием аргона в течение 10 мин. Пробирку нагревали в микроволновом реакторе (В1о1аде) при 100°С в течение 20 мин. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры нерастворимое вещество удалили фильтрацией. Фильтрат разделили между насыщенным водным раствором хлорида натрия (60 мл) и 10% изопропанола в хлороформе (60 мл). Водную фазу экстрагировали 10% изопропанолом в хлороформе (2х60 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио. Неочищенный продукт очистили колоночной силикагелевой колоночной хроматографией (100 г, элюент: 1РгОН в СНС13, от 0 до 25%), получили 4-(2-фтор-5-(морфолинометил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина (0,27 г, выход 26%) в виде белой пены.
Ή \\1К (400 МГц, СОС13) δ ррт 8.46 (бб, 1=9.00, 2.35 Гц, 1Н), 8.27 (8, 1Н), 5.83 (Ьг. 8., 2Н), 3.703.75 (т, 4Н), 3.56 (8, 2Н), 2.54 (8, 3Н), 2.44-2.50 (т, 4Н). т/ζ (Е81, положительный ион): 305,0 (М+Н)+.
Этап 2. N-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(морфолинометил)пиридин-2-иламино-2хлорпиридин-3-ил)метансульфонамид.
К перемешанному раствору 4-(2-фтор-5-(морфолинометил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амина (0,0602 г, 0,198 ммоль) и N-(5-амино-2-хлорпиридин-3-ил)метансульфонамида (пример 330, этап 2, 0,0494 г, 0,223 ммоль) в ДМФ (1 мл) в 5 мл микроволновой пробирке по каплям добавили №1НМЭ8 (А1бпсЬ, 1М в ТГФ, 0,80 мл, 0,80 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин. Реакционную смесь разделили между насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл) и 25% изопропанола в хлороформе (20 мл). Водную фазу подкислили до рН около 3-4, а затем экстрагировали 25% изопропанола в хлороформе (2х30 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили коричневый остаток. При добавлении к остатку МеОН образовался светло-коричневый осадок. Твердое вещество собрали фильтрацией и промыли МеОН и получили N-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(морфолинометил)пиридин-2иламино)-2-хлорпиридин-3-ил)метансульфонамид (0,0774 г, выход 77%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Ή \\1К (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ ррт 12.26 (8, 1Н), 9.66 (Ьг. 8., 1Н), 8.76 (8, 1Н), 8.67 (1, 1=2.45 Гц, 2Н), 8.31 (б, 1=1.56 Гц, 1Н), 7.74-8.01 (т, 2Н), 3.43-3.66 (т, 6Н), 3.14 (8, 3Н), 2.38-2.48 (т, 7Н). т/ζ (Е81, пол. ион): 505,9 (М+Н)+.
Пример 333. N'-(5-((3-(4-амино-6-меτил-1,3,5-τриазин-2-ил)-5-(4-морфолинилмеτил)-2-пиридинил) амино)-2-хлор-3-пиридинил)-N,N-диметилсульфамид
К перемешанному раствору 4-(2-фтор-5-(морфолинометил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амина (пример 384, этап 2, 0,0614 г, 0,202 ммоль) и N-(5-амино-2-хлор-3-пиридинил)-N,Nдиметилсульфамида (ΚΥ, 0,050 г, 0,199 ммоль) в ДМФ (1 мл) в 5 мл микроволновой пробирке по каплям добавили №1НМЭ8 (А1бпсЬ, 1М в ТГФ, 0,80 мл, 0,80 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин. Реакционную смесь разделили между насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл) и 25% изопропанола в хлороформе (20 мл). Водную фазу подкислили до рН около 3-4, а затем экстрагировали 25% изопропанола в хлороформе (2х30 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио. Неочищенный продукт очистили силикагелевой колоночной хроматографией (25 г, элюент: 1РгОН в СНС13, 0-25%), получили Ν-(5-((3-(4амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(4-морфолинилметил)-2-пиридинил)амино)-2-хлор-3-пиридинил)
- 242 019700
Ν,Ν-диметилсульфамид (0,0437 г, выход 44%) в виде твердого желтого вещества.
!Н ΝΙΗΒ (400 МГц, ПШО-сР) δ ррт 12.28 (8, 1Н), 9.57 (8, 1Н), 8.82 (8, 1Н), 8.76 (ά, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.53 (ά, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.29 (ά, 1=2.35 Гц, 1Н), 7.74-7.98 (т, 2Н), 3.57 (ΐ, 1=4.21 Гц, 4Н), 3.48 (8, 2Н), 2.79 (8, 6Н), 2.46 (8, 3Н), 2.35-2.43 (т, 4Н). т/ζ (Е81, положительный ион): 535,0 (М+Н)+.
Пример 334. №(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-иламино)-2хлорпиридин-3 -ил)морфолин-4 -сульфонамид
η3οΎΎι-ι2
Этап 1. №(2-хлор-5-(дифенилметиленамино)пиридин-3-ил)морфолин-4-сульфонамид.
В 20 мл пробирку для микроволновых реакций поместили №(5-бром-2-хлорпиридин-3ил)морфолин-4-сульфонамид (пример 366, этап 3, 0,510 г, 1,43 ммоль), хап1р1ю8 (0,0839 г, 0,145 ммоль), Рά2άЬа3 (0,0646 г, 0,071 ммоль), №1О1Ви (Л1ά^^сН. 0,418 г, 4,35 ммоль) и дифенилметанимин (АШпсй, 0,264 мл, 1,57 ммоль) в ДМФ (6 мл). Смесь дегазировали продуванием аргона в течение 5 мин. Пробирку нагревали в микроволновом реакторе (ВЮаде) при 120°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разделили между насыщенным водным раствором хлорида аммония (40 мл) и ЕЮАс (40 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2x40 мл). Объединенные органические фазы промыли водой (80 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (80 мл). Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ίη уасио. Неочищенный продукт очистили силикагелевой колоночной хроматографией (100 г, элюент: ЕЮАс в гексанах, от 0 до 70%), получили »(2-хлор-5(дифенилметиленамино)пиридин-3-ил)морфолин-4-сульфонамид в 2 фракциях (в целом 0,42 г, выход 72%) в виде твердого желтого вещества (0,26 г) и светло-коричневого твердого вещества (0,21 г).
!Н ΝΙΗΒ (400 МГц, СИСЬ) δ ррт 7.73 (ά, 1=7.43 Гц, 2Н), 7.62 (ά, 1=2.35 Гц, 1Н), 7.49-7.55 (т, 1Н), 7.43 (ΐ, 1=7.53 Гц, 2Н), 7.31-7.37 (т, 4Н), 7.11-7.16 (т, 2Н), 6.63 (ьг. 8., 1Н), 3.60-3.65 (т, 4Н), 3.03-3.09 (т, 4Н).
Этап 2. №(5-амино-2-хлорпиридин-3-ил)морфолин-4-сульфонамид.
Две партии №(2-хлор-5-(дифенилметиленамино)пиридин-3-ил)морфолин-4-сульфонамида (в целом 0,47 г, 1,0 ммоль) поместили в две 150 мл круглодонные колбы. В каждую колбу добавили 1н. раствор соляной кислоты (0,6 мл в каждую, в целом 1,2 мл) и 3 мл ТГФ (3 мл в каждую, в целом 6 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин две реакционные смеси объединили и большую часть ТГФ удалили ίη уасио, а остаток разделили между насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл) и 25% изопропанола в хлороформе (30 мл). Водную фазу экстрагировали 25% изопропанолом в хлороформе (2x20 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ίη уасио. Неочищенный продукт очистили силикагелевой колоночной хроматографией (25 г, элюент: 1РгОН в СНС13, от 0 до 10%), получили №(5-амино-2-хлорпиридин-3ил)морфолин-4-сульфонамид (0,233 г, выход 77%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
!Н ΝΙΗΒ (400 МГц, СИСЬ) δ ррт 7.64 (ά, 1=2.74 Гц, 1Н), 7.30 (ά, 1=2.74 Гц, 1Н), 6.68 (ьг. 8., 1Н), 3.83 (ьг. 8., 2Н), 3.66-3.71 (т, 4Н), 3.22-3.27 (т, 4Н). т/ζ (Е81, положительный ион): 293,0 (М+Н)+.
Этап 3. №(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-иламино)-2-хлорпиридин-3-ил)морфолин-4-сульфонамид.
К перемешанному раствору ^5-амино-2-хлорпиридин-3-ил)морфолин-4-сульфонамида (0,0819 г, 0,280 ммоль) и 4-(2-фтор-5-метоксипиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (пирмер 330, этап 5, 0,0621 г, 0,264 ммоль) в ДМФ (1 мл) в 5 мл микроволновой пробирке по каплям добавили №1НМЭ8 (А1ОпсН, 1М в ТГФ, 1,06 мл, 1,06 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин. Реакционную смесь разделили между насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл) и 25% изопропанола в хлороформе (20 мл). Водную фазу подкислили до рН около 3-4, а затем экстрагировали 25% изопропанола в хлороформе (2x30 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ίη уасио. Неочищенный продукт очистили препаративной ЖХВД, используя колонку РНепотепех, Сетт 5 микрон С18 100x30 мм, (от 1 до 90% ^^Ν с/0,1% ТФК/Н2О с/0,1% ТФК за 10 мин). Фракции собрали и выпарили растворитель, получили красное твердое вещество. Твердое вещество разделили между буферным раствором Трис-НС1 (1 м, рН 7,0) и 25% 1РА в СНС13. Водную фазу подкислили до рН около 3, затем экстрагировали 25% 1РА в СНС13. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ίη уасио. Этот материал растворили примерно в 1 мл ДМСО и добавили около 2 мл воды. Полученное твердое желтое вещество собрали и промыли большим количеством воды, высушили и получили №(5-(3-(4-амино-6
- 243 019700 метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-иламино)-2-хлорпиридин-3-ил)морфолин-4-сульфонамид (0,015 г, выход 11%) в виде темно-желтого твердого вещества.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, 1А18О-С1..) δ ррт 12.01 (Ьг. 8., 1Н), 9.73 (Ьг. 8., 1Н), 8.79 (Ьг. 8., 1Н), 8.52 (Ьг. 8., 1Н), 8.38-8.47 (т, 1Н), 8.18 (Ьг. 8., 1Н), 7.76-7.99 (т, 2Н), 3.86 (Ьг. 8., 3Н), 3.57-3.66 (т, 4Н), 3.09-3.21 (т, 4Н), 2.45 (Ьг. 8., 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион): 508,0 (Μ+Н)4.
Пример 335. №(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино)-2-хлорпиридин-3-ил)метансульфонамид
С1
Н3С Ν ΝΗ2
Этап 1. 2-Фтор-5-(2-метоксиэтокси)пиридин.
В 20 мл микроволновой пробирке к ДМФ (8 мл) добавили 6-фторпиридин-3-иол (АИа Ае8аг, 1,04 г, 9,24 ммоль), 2-бромэтилметиловый эфир (А1бг1сЬ, 1,04 мл, 11,1 ммоль) и карбонат калия (1,97 г, 14,2 ммоль) и перемешали. Суспензию перемешивали при 45°С в течение 1 ч. Температуру увеличили до 55°С на 45 мин. Добавили 2-бромэтилметиловый эфир (0,50 мл) и перемешивали смесь при 40°С в течение ночи. Реакионную смесь вылили в 50 мл воды и экстрагировали водную фазу диэтиловым эфиром (2х 40 мл). Водную фазу насытили твердым ШО и экстрагировали диэтиловым эфиром (2х 40 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2х 50 мл). Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио. Светло-коричневое маслянистое вещество поместили под поток воздуха на 30 мин для удаления остатка эфира и получили 2-фтор-5-(2-метоксиэтокси)пиридин (1,64 г, выход 100%) в виде янтарного маслянистого вещества.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, СОС1;) δ ррт 7.84-7.87 (т, 1Н), 7.37 (ббб, 1=9.05, 6.21, 3.13 Гц, 1Н), 6.85 (бб, 1=8.80, 3.52 Гц, 1Н), 4.13-4.17 (т, 2Н), 3.74-3.78 (т, 2Н), 3.45 (8, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион): 172,1 (Μ+Н)4.
Этап 2. 2-Фтор-5-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-илбороновая кислота.
К перемешанному раствору диизопропиламина (А1бг1сЬ, 3,03 мл, 21,2 ммоль) в ТГФ (30 мл) в 250 мл круглодонной колбе медленно добавили пВиЫ (АИпсЬ, 2,5М в гексанах, 8,12 мл, 20,3 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Смесь охладили до -78°С и медленно добавили 2фтор-5-(2-метоксиэтокси)пиридин (1,58 г, 9,23 ммоль), в ТГФ, общий объем ТГФ 5 мл. Оранжевую смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин, затем медленно добавили триизопропилборат (А1бг1сЬ, 4,72 мл, 20,3 ммоль) в ТГФ, общий объем ТГФ 5 мл. Смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин, затем убрали охлаждающую баню и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавили 1н. раствор №ЮН (около 70 мл) и разделили слои. Водную фазу промыли Е1ОАс (50 мл) и подкислили до рН около 5, используя 5н. раствор НС1. Водную фазу экстрагировали Е1ОАс (4х50 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили 2-фтор-5-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-илбороновую кислоту (1,76 г, выход 89%) в виде бледножелтого остатка. Материал использовали напрямую, без дополнительной очистки.
Этап 3. 4-(2-Фтор-5-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
В 20 мл пробирку для микроволновых реакций поместили 2-фтор-5-(2-метоксиэтокси)пиридин-3илбороновую кислоту (1,06 г, 4,95 ммоль), 4-хлор-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (пример 9, 0,508 г, 3,51 ммоль), Ат-Р1о8 (А1бг1сЬ, 0,125 г, 0,176 ммоль) и ацетат калия (МбпсЬ, 1,04 г, 10,6 ммоль) в Е1ОН (10 мл) и воде (1 мл). Смесь дегазировали продуванием аргона в течение 5 мин. Пробирку нагревали в микроволновом реакторе (Вю1аде) при 100°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разделили между водой (50 мл) и Е1ОАс (50 мл). Водную фазу экстрагировали Е1ОАс (2х50 мл) и 10% 1РА в СНС13 (3х50 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали 1п уасио. Остаток обработали ДХМ, а полученное твердое вещество собрали и получили 4-(2-фтор-5-(2метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,234 г) в виде грязновато-белого твердого вещества. Фильтрат концентрировали и очистили колоночной силикагелевой хроматографией (100 г, элюент: 1РгОН в СНС13 от 0 до 12,5%), получили дополнительное количество продукта (0,399 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. Общий выход составил 0,632 г, 64%.
Ή ΝΜΚ (400 МГц,СИС13) δ ррт 8.14 (бб, 1=7.63, 3.13 Гц, 1Н), 8.01 (бб, 1=2.93, 1.76 Гц, 1Н), 5.56 (Ьг. 8., 2Н), 4.19-4.27 (т, 2Н), 3.75-3.81 (т, 2Н), 3.46 (8, 3Н), 2.53 (8, 3Н).
Этап 4. №(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино-2хлорпиридин-3-ил)метансульфонамид.
- 244 019700
К перемешанной смеси 4-(2-фтор-5-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (0,105 г, 0,376 ммоль) и К(5-амино-2-хлорпиридин-3-ил)метансульфонамида (пример 330, этап 2, 0,0977 г, 0,441 ммоль) в ДМФ (1 мл) в 5 мл микроволновой пробирке медленно добавили Ν;·ιΗΜΩ8 (А1йпс11, 1Μ в ТГФ, 1,20 мл, 1,20 ммоль) при 0°С. Темно-коричневую смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь вылили в 3 мл насыщенного раствора ΝΗ4Ο и перемешивали 30 мин. Полученное желтое твердое вещество собрали фильтрацией и промыли большим количеством воды и высушили на воздухе, получили К(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2иламино)-2-хлорпиридин-3-ил)метансульфонамид (0,120 г, выход 66%) в виде твердого желтого вещества.
!Η ΝΜΚ (400 МГц, Ι)Μ8Ο-ιΙ6) δ ррт 11.96 (8, 1Η), 9.62 (8, 1Η), 8.61 (й, 1=19.95 Гц, 2Η), 8.44 (й, 1=2.74 Гц, 1Η), 8.21 (й, 1=2.54 Гц, 1Η), 7.75-8.01 (т, 2Η), 4.12-4.27 (т, 2Η), 3.69 (й, 1=4.30 Гц, 2Η), 3.33 (Ьг. 8., 3Η), 3.13 (8, 3Η), 2.45 (8, 3Η). т/ζ (Е8!, положительный ион): 481,0 (Μ+Η)+.
Пример 336. К(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино)-2-метилпиридин-3-ил)метансульфонамид
Н3С Ν ΝΗ2
В 5 мл микроволновой пробирке растворили 4-(2-фтор-5-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-амин (пример 335, этап 3, 0,0647 г, 0,232 ммоль) и К(5-амино-2-метоксипиридин-3ил)метансульфонамид (пример 329, этап 4, 0,0636 г, 0,293 ммоль) в ДМФ (1 мл) и перемешали. По каплям добавили Ν;·ιΗΜΩ8 (А1йпсЬ, 1Μ в ТГФ, 0,95 мл, 0,95 ммоль) при 0°С. Темно-красную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. К смеси добавили буферный раствор (рН 5,0, лимонная кислота/NаΟΗ) (10 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Полученное твердое вещество собрали фильтрацией и промыли ΜеΟΗ, получили 0,0414 г коричневого твердого вещества. Фильтрат концентрировали и очистили колоночной силикагелевой хроматографией (25 г, элюент: ιΡγΌΗ в СЫС13 от 2,5 до 12,5%), получили 0,0122 г темно-оранжевого твердого вещества. Полученное ранее коричневое твердое вещество и этот материал объединили и поглотили метанолом, обработали ультразвуком. В результате выпаривания ΜόΌΗ получили К(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино)-
2-метоксипиридин-3-ил)метансульфонамид (0,0366 г, выход 33%) в виде твердого коричневого вещества.
!Η ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-^) δ ррт 11.53 (8, 1Η), 9.18 (8, 1Η), 8.41 (й, 1=3.13 Гц, 1Η), 8.32 (й, 1=2.35 Гц, 1Η), 8.17 (й, 1=2.54 Гц, 1Η), 8.13 (й, 1=3.13 Гц, 1Η), 7.66-7.92 (т, 2Η), 4.15 (йй, 1=5.28, 3.72 Гц, 2Η), 3.90 (8, 3Η), 3.67 (йй, 1=5.18, 3.81 Гц, 2Η), 3.31-3.32 (т, 3Η), 3.05 (8, 3Η), 2.44 (8, 3Η). т/ζ (Е8ф положительный ион): 476,9 (Μ+Η)+.
Пример 337. К(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(морфолинометил)пиридин-2иламино)-2-метоксипиридин-3-ил)метансульфонамид
О
НЭС Ν ΝΗ2
В 5 мл микроволновой пробирке смешали 4-(2-фтор-5-(морфолинометил)пиридин-3-ил)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-амин (пример 332, этап 1, 0,0684 г, 0,225 ммоль) и К(5-амино-2-метоксипиридин-3ил)метансульфонамид (пример 330, этап 4, 0,0584 г, 0,269 ммоль) в ДМФ (1 мл). По каплям добавили Ν;·ιΗΜΩ8 (А1йпсЬ, 1М в ТГФ, 0,90 мл, 0,90 ммоль) при 0°С. Темно-красную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. К смеси добавили буферный раствор (рН 5,0, лимонная кислота^аОЩ (10 мл) и перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Полученное твердое вещество собрали фильтрацией и промыли водой. Фильтрат экстрагировали 10% изопропанолом в хлороформе (2x20 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш тасио, получили 0,0902 г желтого твердого вещества. Этот материал и собранное ранее твердое вещество объединили и промыли ДХМ и ΜόΌΗ, а затем очистили препаративной ЖХВД, используя колонку ΡЬеηοтеηеx, Сетт 5 мкм С18 100x30 мм (от 1 до 90% СЫ3С№ с/0,1% ТФК/Н2О с/0,1% ТФК за 20 мин). Фракции собрали и концентрировали. К остатку добавили буферный раствор (рН 5,0, лимонная кислота/ИаО^ (около 2-3
- 245 019700 мл), затем добавили буферный раствор с рН 7 для достижения значения рН около 6. Полученное твердое вещество собрали фильтрацией и промыли большим количеством воды, затем высушили в вакуумной печи, получили Н-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(морфолинометил)пиридин-2-иламино)2-метоксипиридин-3-ил)метансульфонамид (0,0734 г, выход 65%) в виде твердого желтого вещества.
Ή ХМК (400 МГц, ИМ8О-б6) δ ррт 11.90 (к, 1Н), 9.26 (к, 1Н), 8.89 (к, 1Н), 8.43 (Ьг. к., 1Н), 8.32 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.23 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 7.91 (Ьг. к., 1Н), 7.81 (Ьг. к., 1Н), 4.36 (Ьг. к., 2Н), 3.94-4.01 (т, 2Н), 3.93 (к, 3Н), 3.67 (Ьг. к., 2Н), 3.26-3.30 (т, 2Н), 3.11 (Ьг. к., 2Н), 3.05 (к, 3Н), 2.44 (к, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион): 502,0 (М+Н)+.
Пример 338. Н-(2-хлор-5 -(3-(2 -метил-9Н-пурин-6 -ил)пиридин-2 -иламино)пиридин-3 -ил)метансульфонамид
К перемешанному раствору 6-(2-фторпиридин-3-ил)-2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Нпурина (пример 4, 0,0895 г, 0,286 ммоль) и Н-(5-амино-2-хлорпиридин-3-ил)метансульфонамида (пример 330, этап 2, 0,0772 г, 0,348 ммоль) в ТГФ (1 мл) в 5 мл микроволновой пробирке по каплям добавили ЫНМО8 (1,14 мл, 1,14 ммоль) при 0°С. Темно-красную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь погасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида натрия (0,2 мл). Реакционную смесь разделили между буферным раствором (рН 5,0, лимонная кислота/№1ОН) (30 мл) и ΕΐΟАс (30 мл). Водную фазу экстрагировали ΕΐΟАс (30 мл). Объединенные органические фазы промыли водой (40 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (40 мл). Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио. Остаток поглотили ТГФ (5 мл) и добавили 5н. раствор НС1 (1 мл). Желтую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали, а неочищенный продукт очистили препаративной ЖХВД, используя колонку РНепошепех, Сетп 5 мкм С18 100х30 мм (от 1 до 90% СН3СН с/0,1% ТФК/Н2О с/ 0,1% ТФК за 10 мин). Чистые фракции собрали и лиофилизировали, получили Н-(2-хлор-5-(3-(2-метил9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)пиридин-3-ил)метансульфонамида (соль ТФК, 0,0185 г, выход 11%) в виде твердого оранжевого вещества.
Ή ХАНК (400 МГц, ИМ8О-б6) δ ррт 13.12 (Ьг. к., 1Н), 9.79 (б, 1=7.63 Гц, 1Н), 9.67 (к, 1Н), 8.74 (б, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.63 (к, 1Н), 8.50 (б, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.41 (бб, 1=4.69, 1.96 Гц, 1Н), 7.14 (бб, 1=7.92, 4.79 Гц, 1Н), 3.13-3.18 (т, 3Н), 2.86-2.90 (т, 3Н). Примечание: один протон в ЯМР-спектре был пропущен, т/ζ (Ε8Ι, положительный ион): 430,9 (М+Н)+ в качестве родительского иона.
Пример 339. Н-(2-хлор-5-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-( 1 -морфолиноэтил)пиридин-2-иламино)пиридин-3 -ил)метансульфонамид
Этап 1. 1-(6-Фторпиридин-3-ил)этанол.
К перемешанной смеси 6-фторникотинальдегида (Егопйег 8с1епсе, 3,14 г, 25,1 ммоль) в ТГФ (40 мл) в 250 мл круглодонной колбе по каплям добавили метилмагния бромид (А1бпс11, 3М раствор в диэтиловом эфире, 9,21 мл, 27,6 ммоль) при температуре около 5-10°С. Смесь перемешивали при температуре около 5°С в течение 30 мин. Медленно добавили смесь воды (30 мл) и насыщенного водного раствора хлорида аммония (30 мл) и ΕΐΟАс (2 мл). Слои разделили. Водную фазу экстрагировали ΕΐΟАс (2х60 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали 1п уасио. Неочищенный продукт очистили силикагелевой колоночной хроматографией (100 г, элюент: ΕΐΟАс в гексанах, от 20 до 70%), получили (2,30 г, выход 65%) прозрачное маслянистое вещество.
Ή ХАНК (400 МГц, С1)С1;) δ ррт 8.19 (б, 1=1.76 Гц, 1Н), 7.85 (ϊ6, 1=8.07, 2.45 Гц, 1Н), 6.92 (бб, 1=8.41, 2.93 Гц, 1Н), 4.94-5.02 (т, 1Н), 2.00 (б, 1=3.72 Гц, 1Н), 1.53 (б, 1=6.46 Гц, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион): 142.1 (М+Н)+.
Этап 2. 4-(1-(6-Фторпиридин-3-ил)этил)морфолин.
- 246 019700
К перемешанному раствору 1-(6-фторпиридин-3-ил)этанола (2,30 г, 16,3 ммоль) и Εί3Ν (4,52 мл, 32,6 ммоль) в ДХМ (50 мл) в 500 мл круглодонной колбе по каплям добавили метансульфонилхлорид (Λ1άιΈ1ι, 1,30 мл, 16,8 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Добавили воду (50 мл) и разделили слои. Водную фазу экстрагировали ДХМ (2x30 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ίη матю, получили мутное вязкое бледно-желтое маслянистое вещество. К этому промежуточному соединению добавили ДХМ (40 мл), Εί3Ν (9 мл) и морфолин (5,68 мл, 65,2 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Добавили ТГФ (5 мл) и продолжали перемешивание. После перемешивания в течение ночи добавили воду (60 мл) и разделили слои. Водную фазу экстрагировали ΕίОΑс (2x60 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ίη матю. Неочищенный продукт очистили колоночной силикагелевой хроматографией (100 г, элюент: ίΡιΌΜ в СНС13 от 0 до 5%) и получили 4-(1-(6-фторпиридин-3-ил)этил)морфолин (2,92 г, выход 85%) в виде бледножелтого маслянистого вещества.
!Н ХМК (400 МГц, СНЬОКОРОКМ-ά) δ ррт 8.12 (δ, 1Н), 7.79 (ίά, 1=8.12, 2.35 Гц, 1Н), 6.90 (άά, 1=8.41, 2.93 Гц, 1Н), 3.68 (ί, 1=4.60 Гц, 4Н), 3.36-3.44 (т, 1Н), 2.44-2.56 (т, 2Н), 2.30-2.40 (т, 2Н), 1.35 (ά, 1=6.65 Гц, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион): 211,1 (М+Н)+.
Этап 3. 4-(1-(6-Фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)этил)морфолин.
К перемешанному раствору диизопропиламина (Λ1ά^^сΗ, бидистиллят, 99,95%, 0,813 мл, 5,80 ммоль) в ТГФ (10 мл) в 150 мл круглодонной колбе по каплям добавили иВиЬ1 (АШпсЬ, 2,5М в гексанах, 2,32 мл, 5,80 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Смесь охладили до -78°С и по каплям добавили 4-(1-(6-фторпиридин-3-ил)этил)морфолин (1,02 г, 4,84 ммоль) в ТГФ, общий объем ТГФ 3 мл. Смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин. При той же температуре по каплям добавили триизопропилборат (Λ1ά^^сΗ, 1,39 мл, 6,04 ммоль) в ТГФ, общий объем ТГФ 3 мл, затем охлаждающую баню убрали. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч 20 мин. Одной порцией добавили пинакол (0,773 г, 6,54 ммоль) в ТГФ общим объемом 5 мл и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. Одной порцией добавили уксусную кислоту (0,291 мл, 5,08 ммоль) в ТГФ общим объемом 3 мл и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь отфильтровали через подушку Целита® (диатомовая земля) и экстрагировали 1н. раствором №1ОН (2x50 мл). Водные фазы на водно-ледяной бане обработали 4н. раствором НС1 до достижения значения рН около 6-7, а затем экстрагировали ΕίОΑс (3x50 мл). Объединенные органическе фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ίη матю, получили неочищенный 4-(1-(6-фтор-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)этил)морфолин (1,22 г, выход 75%) в виде светло-коричневого вязкого маслянистого вещества. Этот материал использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.
Этап 4. 4-(1-(6-Фтор-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)этил) морфолин.
В 5 мл микроволновую пробирку поместили 4-(1-(6-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)этил)морфолин (0,523 г, 1,55 ммоль), 6-хлор-2-метил-9-(тетрагидро2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин (пример 3, 0,322 г, 1,28 ммоль), Лш-р1ю8 (АШпсЬ, 0,0531 г, 0,075 ммоль) и ацетат калия (АШпсЬ, 0,379 г, 3,87 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и воде (0,4 мл). Смесь дегазировали продуванием аргона в течение 5 мин. Пробирку нагревали в микроволновом реакторе (Вю1аде) при 100°С в течение 15 мин. Реакционную смесь разделили между водой (40 мл) и ΕίОΑс (40 мл). Слои разделили и к водной фазе добавили насыщенный раствор ХН4С1 (30 мл). Водную фазу экстрагировали ΕίОΑс (2x40 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл). Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ίη матю. Неочищенный продукт очистили силикагелевой колоночной хроматографией (50 г, элюент: ΕίОΑс в гексанах, от 20 до 70%, а затем ΙΡΛ/СНСЦ от 0 до 12,5%), получили 4-(1-(6-фтор-5-(2-метил-9-(тетрагидро2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)этил)морфолин (0,30 г, выход 55%) в виде грязноватобелого твердого вещества.
!Н ХМК (400 МГц, С11С1;) δ ррт 8.27-8.37 (т, 3Н), 5.86 (ά, 1=10.37 Гц, 1Н), 4.15-4.24 (т, 1Н), 3.783.88 (т, 1Н), 3.64-3.75 (т, 4Н), 3.53 (ц, 1=6.72 Гц, 1Н), 2.89 (δ, 3Н), 2.50-2.60 (т, 2Н), 2.38-2.48 (т, 2Н), 2.01-2.22 (т, 3Н), 1.69-1.91 (т, 3Н), 1.43 (ά, 1=6.65 Гц, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион): 427,1 (М+Н)+.
Этап 5. N-(2-хлор-5-(3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2-иламино)пиридин-3-ил)метансульфонамид.
К перемешанному раствору 4-(1-(6-фтор-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)пиридин-3-ил)этил)морфолина (0,157 г, 0,368 ммоль) и N-(5-амино-2-хлорпиридин-3ил)метансульфонамида (пример 330, этап 2, 0,103 г, 0,462 ммоль) в ТГФ (2 мл) в 20 мл микроволновой пробирке по каплям добавили №1НМЭ8 (Λ1ά^^сΗ, 1М в ТГФ, 1,47 мл, 1,47 ммоль) при 0°С. Темнокрасную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Смесь разделили между смесью насыщенного водного раствора хлорида натрия (10 мл)/буферный раствор (рН 5,0, лимонная кислота/ЫаОН) (10 мл) и ΕίОΑс (20 мл). Водную фазу экстрагировали ΕίОΑс (2x20 мл). Объединенные органические фазы высу
- 247 019700 шили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали 1и уасио. Неочищенный продукт очистили силикагелевой колоночной хроматографией (50 г, элюент: 1РгОН в СНС13, от 0 до 10%), получили Ν(2-хлор-5-(3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2иламино)пиридин-3-ил)метансульфонамид (0,169 г, выход 73%) в виде твердого желтого вещества.
'|| ΝΜΚ (400 МГц, ГОСТ) δ ррш 13.18 (8, 1Н), 9.78 (6, 1=1.96 Гц, 1Н), 8.83 (6, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.63 (6, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.36 (6, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.31 (8, 1Н), 6.76 (Ьг. 8., 1Н), 5.85-5.90 (т, 1Н), 4.17-4.24 (ш, 1Н), 3.79-3.88 (ш, 1Н), 3.73 (ΐ, 1=4.50 Гц, 4Н), 3.51-3.59 (ш, 1Н), 3.14 (8, 3Н), 2.94 (8, 3Н), 2.45-2.62 (ш, 4Н), 2.01-2.22 (ш, 3Н), 1.66-1.93 (ш, 3Н), 1.48 (6, 1=6.65 Гц, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион): 628.0 (М+Н)+.
Этап 6. №(2-хлор-5-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2-иламино)пиридин-
3-ил)метансульфонамид.
В 20 мл сцинтилляционной пробирке смешали №(2-хлор-5-(3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-9Н-пурин-6-ил)-5 -(1 -морфолиноэтил)пиридин-2-иламино)пиридин-3 -ил)метансульфонамид (0,165 г, 0,263 ммоль) и 5н. раствор соляной кислоты (0,5 мл, 2,5 ммоль) в ТГФ (3 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавили 10 мл буферного раствора (рН 5, лимонная кислота/№1ОН) и довели рН примерно до 5, добавив несколько капель 6н. раствора №1ОН. Водную фазу экстрагировали 10% изопропанолом в хлороформе (3x20 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали 1и уасио. Неочищенный продукт очистили препаративной ЖХВД, используя колонку РЬеиошеиех, Сетш 5 мкм С18 100x30 мм, (от 1 до 90% СН3СК с/0,1% ТФК/Н2О с/0,1% ТФК за 10 мин). Соответствующие фракции собрали и концентрировали до сухости. Остаток обработали 5 мл буферного раствора с рН 5 и добавили буферный раствор с рН до достижения значения рН около 6. Водную фазу экстрагировали 10% изопропанола в хлороформе (3x20 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали 1и уасио, получили 0,101 г желтого твердого вещества.
'Н ΝΜΚ (400 МГц, 1)\18О-с16) δ ррш 13.65 (Ьг. 8., 1Н), 13.11 (Ьг. 8., 1Н), 9.82 (Ьг. 8., 1Н), 9.68 (Ьг. 8., 1Н), 8.71 (6, 1=1.96 Гц, 1Н), 8.66 (8, 1Н), 8.53 (8, 1Н), 8.34 (6, 1=1.17 Гц, 1Н), 3.50-3.67 (ш, 5Н), 3.15 (8, 3Н), 2.88 (8, 3Н), 2.35-2.46 (ш, 2Н), 1.42 (6, 1=6.65 Гц, 3Н). Примечание: 2 протона скрыты под пиком ДМСО и не могут быть интегрированы, т/ζ (Ε8Ι, положительный ион): 544,0 (М+Н)+.
Пример 340. №-(2-хлор-5-((3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(1-(4-морфолинил)этил)-2-пиридинил)амино)-3-пиридинил)-Ык-диметилсульфамид
С1
Этап 1. №-(2-хлор-5-((3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)-5-(1-(4-морфолинил)этил)-2-пиридинил)амино)-3-пиридинил)-Ык-диметилсульфамид.
К перемешанному раствору 4-(1-(6-фтор-5-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6ил)пиридин-3-ил)этил)морфолина (пример 339, этап 4, 0,0475 г, 0,111 ммоль) и №-(5-амино-2-хлор-3пиридинил)-Ык-диметилсульфамида (пример 384, этап 2, 0,0380 г, 0,152 ммоль) в ТГФ (1 мл) в 20 мл сцинтилляционной пробирке по каплям добавили NаНΜ^8 (Α16γκ1ι, 1Μ в ТГФ, 0,445 мл, 0,445 ммоль) при 0°С. Темно-красную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разделили между буферным раствором (рН 5,0, лимонная кислота/№1ОН) (20 мл) и ΕΐОΑс (20 мл), в результате чего получили нерастворимое вещество. Двухфазную смесь отфильтровали, собрали твердое вещество и промыли водой, получили №-(2-хлор-5-((3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)-5-(1-(4морфолинил)этил)-2-пиридинил)амино)-3-пиридинил)-Ык-диметилсульфамида (0,0472 г, выход 65%) в виде твердого желтого вещества.
'|| ΝΜΚ (400 МГц, СН^ОΚОΕОΚΜ-6) δ ррш 13.12 (8, 1Н), 9.76 (8, 1Н), 8.86 (6, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.50 (6, 1=1.96 Гц, 1Н), 8.32 (8, 2Н), 6.79 (Ьг. 8., 1Н), 5.87 (6, 1=8.22 Гц, 1Н), 4.16-4.26 (ш, 1Н), 3.79-3.90 (ш, 1Н), 3.73 (Ьг. 8., 4Н), 3.55 (Ьг. 8., 1Н), 2.87-3.04 (т, 9Н), 2.50 (Ьг. 8., 4Н), 1.98-2.21 (т, 3Н), 1.69-1.92 (ш, 3Н), 1.48 (6, 1=6.46 Гц, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион): 657,0 (Μ+Н)4.
Этап 2. №-(2-хлор-5-((3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(1-(4-морфолинил)этил)-2-пиридинил)амино)-3пиридинил)-Ык-диметилсульфамид.
В 20 мл сцинтилляционной пробирке смешали №-(2-хлор-5-((3-(2-метил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-9Н-пурин-6-ил)-5 -(1 -(4-морфолинил)этил)-2-пиридинил)амино)-3 -пиридинил)-Ык-диметилсульфамид (0,047 г, 0,072 ммоль) и 5н. раствор соляной кислоты (0,5 мл, 2,5 ммоль) в ТГФ (2 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавили буферный раствор (рН 5, лимонная кислота/ЫаОН) (10 мл) и довели рН примерно до 5, добавив несколько капель 6н. раствора №1ОН.
- 248 019700
Водную фазу экстрагировали 10% изопропанолом в хлороформе (2x20 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили №-(2-хлор5-((3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(1-(4-морфолинил)этил)-2-пиридинил)амино)-3-пиридинил)-Ы,№ диметилсульфамид (0,0237 г, выход 58%) в виде желтого порошка.
!Н №МК. (400 МГц, СНЬОКОЕОКМ-б) δ ррт 13.10 (8, 1Н), 11.17 (Ьг. 8., 1Н), 9.81 (Ьг. 8., 1Н), 8.86 (б, 1=2.15 Гц, 1Н), 8.51 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.34 (б, 1=1.37 Гц, 1Н), 8.22 (8, 1Н), 6.81 (Ьг. 8., 1Н), 3.74 (Ьг. 8., 4Н), 3.56 (б, 1=6.65 Гц, 1Н), 2.96 (8, 9Н), 2.44-2.66 (ш, 4Н), 1.50 (б, 1=6.65 Гц, 3Н). ш/ζ (Е81, положительный ион): 573,0 (М+Н)+.
Пример 341. (К)-4-(2-(6-хлор-5-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)этил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амин
Этап 1. (К)-4-(2-(6-хлор-5-метоксипиридин-3 -иламино)-5-( 1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 ил)этил)пиридин-3-ил)-Ы,№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
При 0°С раствор (К)-4-(2-фтор-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3-ил)-Ы,№ бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (пример 146, этап 6) (155 мг, 0,244 ммоль) и 6хлор-5-метоксипиридин-3-амина (8та11 Мо1еси1е8, 1пс.) (77 мг, 0,488 ммоль) в 1 мл ТГФ обработали натрия бис(триметилсилил)амидом (0,853 мл 1М раствора в ТГФ, 0,853 ммоль) и темно-красный раствор перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Раствор погасили 4 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (10 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Остаток поместили в силикагелевую колонку и элюировали 50-100% ЕЮАс в ДХМ, получили указанное в заголовке соединение (140 мг, выход 74%) в виде оранжевого аморфного вещества.
!Н №МК. (400 МГц, ЭМЗО-б6) δ ррт 12.11 (8, 1Н), 8.70 (б, 1 = 2.40 Гц, 1Н), 8.37 (б, 1 = 2.30 Гц, 1Н), 8.18 (бб, 1 = 8.8, 2.40 Гц, 2 Н), 7.28 (т, 4Н), 6.90 (т, 4Н), 4.85-4.81 (ш, 4Н), 3.87 (8, 3Н), 3.74 (8, 3Н), 3.70 (8, 3Н), 3.60 (т, 1Н), 3.04 (т, 4Н), 2.78 (8, 3Н), 2.59 (8, 3Н), 2.47 (т, 4Н), 1.34 (ш, 3Н). ш/ζ (Е81, положительный ион) 774.9 (М+Н)+.
Этап 2. (К)-4-(2-(6-хлор-5-метоксипиридин-3 -иламино)-5-( 1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 ил)этил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амин.
Раствор (К)-4-(2-(6-хлор-5-метоксипиридин-3 -иламино)-5-( 1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 ил)этил)пиридин-3-ил)-Ы,№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (130 мг, 0,168 ммоль) в 3 мл ТФК обработали 0,1 мл трифторметансульфоновой кислоты. Раствор нагревали на масляной бане при 80°С в течение 3 ч. Темный раствор концентрировали, остаток обработали кубиком льда и 0,5н. раствором №1ОН до рН около 8. Смесь экстрагировали 2x30 мл ЕЮАс, а затем 2x15 мл ДХМ. Объединенный органический раствор высушили и концентрировали. Остаток поместили в силикагелевую колонку и элюировали от 1 до 10% МеОН в ДХМ, получили (К)-4-(2-(6-хлор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (70 мг, выход 78%) в виде желтого кристаллического вещества.
!Н №МК. (400 МГц, ЭМЗО-б6) δ ррт 12.22 (8, 1Н), 8.74 (б, 1 = 2.4 Гц, 1Н), 8.44 (б, 1 = 2.2 Гц, 1Н), 8.36 (бб, 1 = 10.4, 2.2 Гц, 2Н), 7.95 (Ьг., 1Н), 7.83 (Ьг., 1Н), 3.94 (8, 3Н), 3.60 (т, 1Н), 3.09 (т, 4Н), 2.86 (8, 3Н), 2.46 (8, 3Н), 2.44 (ш, 4Н), 1.36 (б, 1 = 6.7 Гц, 3Н). ш/ζ (Е81, положительный ион) 534.2 (М+Н)+.
Пример 342. 2-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-хлор-5-метоксипиридин-3-иламино) пиридин-3 -ил)пропан-2-ол
Этап 1. 4-(5-(1-Этоксивинил)-2-фторпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Смесь 4-(5-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (273 мг, 1,14 ммоль), Х-Р1Ю8 (50 мг, 0,11 ммоль), диацетоксипалладия (24 мг, 0,11 ммоль), фторида цезия (519 мг, 3,42 ммоль) и трибутил(1-этоксивинил)станнана (0,54 мл, 1,60 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и ДМФ (1 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь пропустили через короткую колонку с нейтральным оксидом алюминия, элюировали 50 мл ДХМ, а затем 150 мл ЕЮАс. Фракции, со
- 249 019700 держащие продукт желаемой массы [т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 276,0 (М+Н)+], собрали и концентрировали, получили указанное в заголовке соединение (203 мг, выход 64,7%) в виде грязновато-белого кристаллического вещества.
'|| \МК (400 МГц, ОМ8О-б6) δ ррт 8.60 (2Н, т), 7.67 (2Н, т), 4.93 (1Н, б, 1= 3.1 Гц), 4.67 (1Н, б, 1= 3.1 Гц), 3.95 (2Н, т), 2.38 (3Н, δ), 1.11 (3Н, т). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 276.0 (М+Н)+.
Этап 2. 1-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-хлор-5-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)этанон.
К смеси 4-(5-(1-этоксивинил)-2-фторпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (100 мг, 0,363 ммоль) и 6-хлор-5-метоксипиридин-3-амина (8та11 Мо1еси^, Шс.) (86 мг, 0,545 ммоль) в 1 мл ТГФ и 0,3 мл ДМФ при 0°С по каплям добавили натрия бис(триметилсилил)амид (1,09 мл 1,0М раствора в ТГФ, 1,09 ммоль) и перемешивали темно-красный раствор при этой температуре в течение 30 мин. Раствор погасили 4 мл 0,5н. раствора НС1 и перемешивали при комнатной температуре 10 мин. Смесь обработали 1н. раствором №ЮН до рН около 8. Смесь дважды экстрагировали ЕЮАс (30 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором и высушили над ^^Оф Смесь концентрировали до половины от ее объема, осажденное светло-коричневое твердое вещество отфильтровали через пористую воронку, промыли 2 мл эфира, собрали и высушили, получили 1-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5триазин-2-ил)-6-(6-хлор-5-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)этанона (90 мг, выход 64%).
' Н \МК (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ ррт 12.63 (δ, 1Н), 9.29 (δ, 1Н), 9.03 (δ, 1Н), 8.47 (δ, 1Н), 8.30 (δ, 1Н), 8.06 (Ьг., 1Н), 7.90 (Ьг., 1Н), 3.96 (δ, 3Н), 2.60 (δ, 3Н), 2.47 (δ, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 386.0 (М+Н)+.
Этап 3. 2-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-хлор-5-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)пропан-2-ол.
Раствор 1-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-хлор-5-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)этанона (85 мг, 0,220 ммоль) в 2 мл ТГФ при 0°С обработали метилмагния бромидом (0,73 мл 3,0М раствора в эфире, 2,20 ммоль) и перемешивали при этой температуре в течение 15 мин. Раствор погасили охлажденным на льду насыщенным раствором ΝΗΟΊ и дважды экстрагировали ЕЮАс. Объединенный органический раствор концентрировали, а остаток очистили на силикагелевой колонке, элюируя от 50 до 100% ЕЮАс в ДХМ, получили указанное в заголовке соединение (23 мг, выход 26%) в виде желтого кристаллического вещества.
'|| \МК (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ ррт 12.19 (Ьг., 1Н), 8.97 (б, 1= 2.6 Гц, 1Н), 8.50 (б, 1 = 2.6 Гц, 1Н), 8.44 (б, 1 = 2.3 Гц, 1Н), 8.37 (б, 1 = 2.4 Гц, 1Н), 7.95 (δ, 1Н), 7.80 (δ, 1Н), 5.21 (δ, 1Н), 3.94 (δ, 3Н), 2.47 (δ, 3Н), 1.49 (δ, 6Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 402.0 (М+Н)+.
Пример 343. 4-(5-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3ил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
Этап 1. 4-(5-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-фторпиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
Смесь 4-(5-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина (2,0 г, 4,17 ммоль), 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (ЕгопЬег 8с1епЬйс) (1,051 г, 5,00 ммоль), Рб2(бЬа)3 (0,191 г, 0,208 ммоль), дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфина (0,199 г, 0,417 ммоль) и 2 н. раствора Nа2СО3 (5,21 мл, 10,42 ммоль) в 10 мл диоксана нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разделили между 10 мл 0,5н. раствора №ЮН и 50 мл ЕЮАс. Органический слой отделили и промыли насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали. Остаток очистили на силикагелевой колонке, элюируя от 25 до 75% ЕЮАс в гексанах, получили указанное в заголовке соединение (1,19 г, выход 54%) в виде белого кристаллического вещества.
'|| \МК (400 МГц, ОМ8О-б6) δ ррт 8.51-8.47 (т, 2Н), 7.24 (ΐ, 1 = 9.2 Гц, 4Н), 6.90 (т, 4Н), 6.38 (т, 1Н), 4.78 (δ, 2Н), 4.76 (δ, 2Н), 4.24 (б, 1 = 2.7 Гц, 2Н), 3.84 (т, 2Н), 3.74 (δ, 3Н), 3.72 (δ, 3Н), 2.51 (т, 2Н), 2.47 (δ, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 528.0 (М+Н)+.
Этап 2. 4-(5-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-Ίриазин-2-амин.
Смесь 4-(5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-фторпиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-амина (191 мг, 0,362 ммоль) и 5-фтор-6-метоксипиридин-3-амина (77 мг, 0,543 ммоль) в
1,5 мл ТГФ при 0°С обработали натрия бис(триметилсилил)амидом (А1бг1сЬ, 0,90 мл 1,0М раствора в тетрагидрофуране, 0,90 ммоль) и перемешивали при этой температуре в течение 15 мин. Смесь погасили
- 250 019700 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагировали Е1ОАс 20 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (10 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Остаток поместили в силикагелевую колонку и элюировали 50-100% Е1ОАс в ДХМ, получили указанное в заголовке соединение (167 мг, выход 71,0%) в виде оранжевого аморфного вещества.
Ή \МК (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 11.73 (к, 1Н), 8.70 (б, 1 = 2.5 Гц, 1Н), 8.46 (б, 1 = 2.3 Гц, 1Н), 8.10 (т, 2Н), 7.30 (б, 1 = 8.6 Гц, 2Н), 7.21 (б, 1 = 8.4 Гц, 2Н), 6.91 (б, 1 = 8.6 Гц, 2Н), 6.85 (б, 1 = 8.6 Гц, 2Н), 6.18 (к, 1Н), 4.87 (к, 2Н), 4.80 (к, 2Н), 4.21 (т, 2Н), 3.92 (к, 3Н), 3.82 (т, 2Н), 3.74 (к, 3Н), 3.69 (к, 3Н), 2.57 (к, 3Н), 2.40 (т, 2Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 650.3 (М+Н)+.
Этап 3. 4-(5-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
Раствор 4-(5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)N, N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-Ίриазин-2-амина (140 мг, 0,215 ммоль) в 3 мл ТФК обработали
O, 15 мл трифторметансульфоновой кислоты и нагревали при 80°С на масляной бане в течение 3 ч. Раствор концентрировали, а темный остаток перемешивали в 15 мл ЕЮАс, а затем обработали 5 мл 1н. раствора №1ОН. Водный слой экстрагировали 2x10 мл ДХМ. Объединенные Е1ОАс экстракты и ДХМ экстракты концентрировали. Остаток очистили на силикагелевой колонке и элюировали 35-100% Е1ОАс в ДХМ, получили 4-(5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (70 мг, выход 79%) в виде желтого кристаллического вещества.
Ή \МК (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ ррт 11.95 (к, 1Н), 8.85 (б, 1 = 2.6 Гц, 1Н), 8.49 (б, 1 = 2.5 Гц, 1Н), 8.41-8.35 (т, 2Н), 7.91 (Ьг., 1Н), 7.76 (Ьг., 1Н), 6.24 (т, 1Н), 4.24 (т, 2Н), 3.94 (к, 3Н), 3.84 (т, 2Н), 2.45 (к, 5Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 410.0 (М+Н)+.
Пример 344. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-3ил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амин
Этап 1. 4-(2-Фтор-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-
1.3.5 -триазин-2 -амин.
Раствор 4-(5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-фторпиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6метил-1,3,5-триазин-2-амина (300 мг, 0,569 ммоль) в 5 мл Е1ОН и 5 мл Е1ОАс смешали с гидроксидом палладия (20 вес.%) (80 мг, 0,114 ммоль) и гидрогенировали под колбой водорода. Через 18 ч смесь отфильтровали через подушку Целита® (диатомовая земля) и промыли 2x10 мл ЕЮАс. Фильтрат концентрировали, а остаток очистили на силикагелевой колонке, элюируя 20-65% Е1ОАс в гексанах, получили
4-(2-фтор-5-(теΊраги,дро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-
2-амина (230 мг, выход 76%) в виде грязновато-белого аморфного вещества.
Ή \МК (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ ррт 8.36 (бб, 1 = 9.4, 1.6 Гц, 1Н), 8.30 (б, 1= 1.9 Гц, 1Н), 7.24 (т, 4Н), 6.90 (т, 4Н), 4.79 (к, 2Н), 4.75 (к, 2Н), 3.94 (т, 2Н), 3.74 (к, 3Н), 3.72 (к, 3Н), 3.45 (т, 2Н), 2.95 (т, 1Н), 2.47 (к, 3Н), 1.70 (т, 4Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 530.3 (М+Н)+.
Этап 2. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-Ίриазин-2-амин.
Смесь 4-(2-фтор-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-амина (210 мг, 0,397 ммоль) и 5-фтор-6-меоксипиридин-3-амина (85 мг, 0,595 ммоль) в
1.5 мл ТГФ при 0°С и обработали натрия бис(триметилсилил)амидом (0,99 мл 1,0М раствора в тетрагидрофуране, 0,99 ммоль). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 15 мин, затем погасили насыщенным раствором ПН4С1 (5 мл) и экстрагировали 2x10 мл Е1ОАс. Объединенный органический раствор высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очистили на силикагелевой колонке и элюировали 10-30% Е1ОАс в ДХМ, получили указанное в заголовке соединение (220 мг, выход 85%) в виде коричневого аморфного вещества.
Ή \МК (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ ррт 11.65 (к, 1Н), 8.56 (б, 1 = 2.6 Гц, 1Н), 8.26 (б, 1 = 2.4 Гц, 1Н), 8.07 (т, 2Н), 7.29 (б, 1 = 8.6 Гц, 2Н), 7.22 (б, 1 = 8.4 Гц, 2Н), 6.91 (б, 1 = 8.6 Гц, 2Н), 6.85 (б, 1 = 8.6 Гц, 2Н), 4.87 (к, 2Н), 4.80 (к, 2Н), 3.96 (т, 2Н), 3.91 (к, 3Н), 3.74 (к, 3Н), 3.69 (к, 3Н), 3.45 (т, 2Н), 2.78 (т, 1Н), 2.57 (к, 3Н), 1.67 (т, 4Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 652.0 (М+Н)+.
Этап 3. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-Ίриазин-2-амин.
Раствор 4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-Ίриазин-2-амина (210 мг, 0,322 ммоль) в 3 мл ТФК обработали
- 251 019700
0,15 мл трифликовой кислоты и нагревали при 80°С на масляной бане в течение 3 ч. Раствор концентрировали, а остаток охладили на ледяной бане и обработали 5 мл 1н. раствора ЫаОН. Выпавшее в осадок коричневое вещество отфильтровали, промыли 3x3 мл воды, а затем 3x10 мл Е!ОАс. Твердое коричневое вещество собрали и высушили в вакуумной печи при 50°С в течение 24 ч, получили указанное в заголовке соединение (120 мг, выход 91%).
'|| КМК (400 МГц, ИМ8О-б6) δ ррт 11.86 (к, 1Н), 8.70 (к, 1Н), 8.45-8.30 (т, 3Н), 7.88 (Ьг., 1Н), 7.74 (Ьг., 1Н), 3.95 (т, 2Н), 3.93 (к, 3Н), 3.47 (т, 2Н), 2.81 (т, 1Н), 2.46 (к, 3Н), 1.72 (т, 4Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 412.1 (М+Н)+.
Пример 345. 2-(5-(6-Амино-6-метилпиримидин-4-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипнрндин-3-иламино)пиридин-3-ил)пропан-2-ол
Этап 1. 6-(5-Хлор-2-фторпиридин-3-ил)-2-метилпиримидин-4-амин.
Смесь 6-хлор-2-метилпнримидин-4-амина (1,03 г, 7,17 ммоль) (8упСИет 1пс,), 5-хлор-2фторпиридин-3-илбороновой кислоты (1,572 г, 8,97 ммоль) (СотЬ1-В1оскк 1пс.), РбС12АтРИок (0,254 г, 0,359 ммоль) и ацетата калня (2,11 г, 21,52 ммоль) в 8 мл диоксана, 1 мл Е!ОН и 4 мл воды в герметично закрытой стеклянной пробирке нагревали в микроволновом реакторе при 105°С в течение 45 мин. Хромато-масс-спектроскопия неочищенной жидкости показала, что реакция не завершена. К реакционной смеси добавили 83 мг Рб(РРИ3)4, 300 мг 5-хлор-2-фторпнрнднн-3-нлбороновую кислоту и 0,3 мл 2н. раствора №ьСО3. Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 115°С в течение 20 мин. Осажденное твердое желтое вещество отфильтровали, промыли 3 мл 1н. раствора ЫаОН, а затем 3 мл воды и 5 мл Е!ОАс. Желтое кристаллическое вещество высушили в вакуумной печи при 45°С в течение 18 ч, получили 6-(5-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-2-метилпиримидин-4-амина (1,18 г, выход 68%).
'|| КМК (400 МГц, ИМ8О-б6) δ ррт 8.59 (бб, 1 = 8.4, 2.7 Гц, 1Н), 8.40 (т, 1Н), 7.08 (Ьг, 2Н), 6.82 (б, 1 = 1.8 Гц, 1Н), 2.40 (к, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 238.9 (М+Н)+.
Этап 2. 6-(5-(1-Этоксивинил)-2-фторпиридин-3-ил)-2-метилпиримидин-4-амин.
В 5 мл пробирку для микроволновых реакций поместили 6-(5-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-2метилпиримидин-4-амин (227 мг, 0,95 ммоль), ацетат палладия (10 мг, 0,048 ммоль), Х-рИок (40 мг, 0,09 ммоль), фторид цезня (433 мг, 2,85 ммоль) и трибутил(1-этоксивинил)станнан (0,45 мл, 1,33 ммоль) в 1,4диоксане (4 мл) и ДМФ (1 мл). Стеклянную пробирку герметично закрыли и нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь пропустили через короткую колонку с нейтральным оксидом алюминия, элюировали 50 мл ДХМ, а затем 150 мл Е!ОАс и 50 мл 5% МеОН в Е!ОАс. Желаемые фракции собрали, концентрировали и получили 6-(5-(1-этоксивинил)-2-фторпиридин-3-ил)-2метилпиримидин-4-амин (208 мг, выход 80%) в виде грязновато-белого кристаллического вещества, т/ζ (Е81, положительный ион) 275,1 (М+Н)+.
Этап 3. 1-(5-(6-Амино-2-метилпиримидин-4-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипнридин-3-иламино)пиридин-
3-ил)этанон.
К смеси 6-(5-(1-этоксивинил)-2-фторпиридин-3-ил)-2-метилпиримидин-4-амина (208 мг, 0,76 ммоль) и 5-фтор-6-метоксипиридин-3-амина (162 мг, 1,14 ммоль) в 1,5 мл ТГФ при 0°С по каплям добавили натрия бис(триметилсилил)амид (1М в ТГФ) (2,28 мл, 2,28 ммоль) при 0°С, и темно-красный раствор перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Смесь погасили 4 мл 0,5н. раствора НС1 и пермешивали 10 мин. Смесь подщелочили 1н. раствором ЫаОН до рН 8 и перемешивали с 10 мл Е!ОАс в течение 5 мин. Осажденное твердое коричневое вещество отфильтровали, промыли 2x2 мл воды, а затем 2x2 мл Е!ОАс. Твердое коричневое вещество высушили в вакуумной печи при 45°С в течение 18 ч, получили 1-(5-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипнридин-3-иламино)пиридин-3ил)этанон (90 мг, выход 32%).
'|| ХМК (400 МГц, ИМ8О-б6) δ ррт 12.93 (к, 1Н), 8.90 (к, 1Н), 8.50 (к, 1Н), 8.37 (к, 1Н), 8.24 (к, 1Н), 7.10 (Ьг., 2Н), 6.93 (к, 1Н), 3.95 (к, 3Н), 2.60 (к, 3Н), 1.58 (к, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 369.0 (М+Н)+.
Этап 4. 2-(5-(6-Амино-2-метилпиримидин-4-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин3-ил)пропан-2-ол.
Суспензию 1-(5-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)этанона (88 мг, 0,24 ммоль) в 2 мл ТГФ при 0°С обработали метилмагния бромидом (0,55 мл 3,0М раствора в диэтиловом эфире, 1,67 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, а затем погасили 5 мл насыщенного раствора КН4С1. Смесь экстрагировали 2x15 мл Е!ОАс. Органические экстракты высушили и концентрировали. Неочищенный материал очистили на силикагелевой колонке и
- 252 019700 элюировали 20-70% ЕЮАс в ДХМ, получили 2-(5-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)-6-(5-фтор-6метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)пропан-2-ол (58 мг, выход 63%) в виде желтого кристаллического вещества.
'|| \\1К (400 МГц, ЭМ8О^6) δ ррт 12.23 (δ, 1Н), 8.35 (т,1Н), 8.32 (ά, 1 = 2.2 Гц, 1Н), 8.17 (т, 2Н), 7.02 (Ьг, 2Н), 6.03 (8, 1Н), 5.18 (δ, 1Н), 3.92 (δ, 3Н), 2.47 (δ, 3Н), 1.48 (δ, 6Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 385.2 (М+Н)+.
Пример 346. 2-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино) пиридин-3 -ил)-2-метилпропановая кислота .0
Этап 1. 2-(5-Бром-2-фторпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,6,2-диоксазаборокан-4,8-дион.
5-Бром-2-фторпиридин-3-илбороновую кислоту (14,87 г, 67,7 ммоль) (Егонйег ЗаейШс) и 2,2'(метилазандиил)диуксусную кислоту (10,95 г, 74,4 ммоль) (АНпсН) растворили в толуоле (242 мл) и ДМСО (97 мл) и полученную смесь нагревали с дефлегматором под насадкой Дина-Старка в течение 2 ч. После того как в насадке собралась вода (>2,5 мл), реакционную смесь концентрировали ίη уасио и к полученному раствору медленно добавили воду до выпадения желаемого продукта в осадок в виде твердого белого вещества. Это твердое вещество собрали вакуумной фильтрацией, промыли водой и высушили в вакуумной печи, получили указанное в заголовке соединение (выход 82%) в виде рыхлого белого вещества, т/ζ (Е81, положительный ион) 330,8/332,9 (М+Н)+.
Этап 2. трет-Бутил 2-(6-фтор-5-(6-метил-4,8-диоксо-1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)пиридин-3ил)ацетат.
К 2-(5-бром-2-фторпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,6,2-диоксазаборокан-4,8-диону (2,79 г, 8,43 ммоль) добавили диоксан (84 мл), бис-(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(11) (0,299 г, 0,422 ммоль) и (2-трет-бутокси-2-оксоэтил)цинка(11) хлорид в эфире (25,3 мл, 12,65 ммоль) (Шеке Ме1а18), полученную смесь продували азотом в течение 5 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры, адсорбировли на силикагеле и очистили флэш-хроматографией (силикагель), от 100% ДХМ до 5% МеОН/ДХМ, получили указанное в заголовке соединение (выход 62%) в виде бежевого твердого вещества, т/ζ (Е81, положительный ион) 367,2 (М+Н)+.
Этап 3. трет-Бутил 2-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-фторпиридин-3 -ил)ацетат.
К 4-хлор-Ы,Н-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амину (0,783 г, 2,035 ммоль) (пример 51), трет-бутил 2-(6-фтор-5-(6-метил-4,8-диоксо-1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)пиридин-3-ил)ацетату (1,49 г, 4,07 ммоль) и бис-(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладию(11) (0,072 г, 0,102 ммоль) добавили диоксан (20 мл) и карбонат калия в воде (3,05 мл, 6,10 ммоль), полученную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь поместили в делительную воронку и разделили между ЕЮАс (100 мл) и раствором бикарбоната натрия (насыщенный, водный). Органический слой отделили, промыли 2 раза раствором бикарбоната натрия объемом 75 мл (насыщенный, водный), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ίη уасио. В результате очистки остатка хроматографией (силикагель; от 0 до 40% ЕЮАс/гексаны) получили указанное в заголовке соединение (выход 37%). т/ζ (Е81, положительный ион) 560,4 (М+Н)+.
Этап 4. трет-Бутил 2-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6фторпиридин-3-ил)-2-метилпропаноат.
Раствор трет-бутил 2-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-фторпиридин-3-ил)ацетата (430 мг, 0,768 ммоль) в тетрагидрофуране (7,6 мл) охладили до -78°С и добавили ЫНМЭ8 в ТГФ (845 мкл, 0,845 ммоль). После перемешивания полученного раствора при -78°С в течение 30 мин смесь оставили нагреваться до комнатной температуры. Затем реакционную смесь снова охладили до -78°С и добавили йодметан в ТГФ (1,0М; 768 мкл, 0,768 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 6 ч, чтобы подействовало первое добавление метила (подтверждено по данным ЬСМ8). Реакционную смесь разбавили 100 мл ЕЮАс, поместили в делительную воронку, разделили между раствором бикарбоната натрия (насыщенный, водный), промыли 2 раза 50 мл бикарбоната натрия (насыщенный, водный), разделили, высушили над сульфатом натрия и концентрировали ίη уасио, получили продукт моноприсоединения метила. Затем этот продукт растворили в тетрагидрофуране (7,6 мл) и охладили до -78°С. Добавили ЫНМЭ8 в ТГФ (1,0М, АНпск 845 мкл, 0,845 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем добавили йодметан в ТГФ (1,0М; 768 мкл, 0,768 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 6 ч, затем смесь разбавили 150 мл ЕЮАс, поместили в
- 253 019700 делительную воронку, разделили между раствором бикарбоната натрия (насыщенный, водный), промыли 2 раза 50 мл бикарбоната натрия (насыщенный, водный), разделили, высушили над сульфатом натрия и концентрировали ш уасио. В результате очистки остатка хроматографией (силикагель), от 100% гексанов до 50% Е1ОАс/гексаны, получили указанное в заголовке соединение (выход 41%). т/ζ (Е81, положительный ион) 588,4 (М+Н)+.
Этап 5. трет-Бутил 2-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-2-метилпропаноат.
трет-Бутил 2-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-фторпиридин-3-ил)2-метилпропаноат (185 мг, 0,315 ммоль) и 5-фтор-6-метоксипиридин-3-амин (А1бпс11; 67,1 мг, 0,472 ммоль) растворили в тетрагидрофуране (3,1 мл) и полученную смесь охладили до -60°С и добавили натрия бис(триметилсилил)амид, 1М в ТГФ (А1бпс11; 944 мкл, 0,944 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -60°С в течение 1 ч, затем смесь разбавили 100 мл Е1ОАс, поместили в делительную воронку, разделили между раствором бикарбоната натрия (насыщенный, водный), промыли 2 раза 50 мл бикарбоната натрия (насыщенный, водный), разделили, высушили над сульфатом натрия и концентрировали ш уасио. В результате очистки остатка хроматографией (силикагель), от 100% гексанов до 50% Е1ОАс/гексаны, получили указанное в заголовке соединение (выход 11%) в виде желтого маслянистого вещества, т/ζ (Е81, положительный ион) 709,8 (М+Н)+.
Этап 6. 2-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-2-метилпропановая кислота.
трет-Бутил 2-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-2-метилпропаноат (25 мг, 0,035 ммоль) растворили в ТФК (344 мкл), добавили трифторметансульфоновую кислоту (15,48 мг, 0,103 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь концентрировали ш уасио, а остаток поглотили 100 мл Е1ОАс, поместили в делительную воронку, разделили раствором бикарбоната натрия (насыщенный, водный), промыли 2 раза 50 мл раствора бикарбоната натрия (насыщенный, водный), отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали ш уасио. В результате очистки остатка хроматографией (силикагель, от 0 до 100% Е1ОАс/гексаны) получили неочищенный продукт, который затем очистили препаративной тонкослойной хроматограией (2 пластины; силикагель). На пластины для тонкослойной хроматографии поместили неочищенный материал и элюировали 10% МеОН/ДХМ, получили указанное в заголовке соединение (выход 70%), а затем экстрагировали полосы, содержащие продукт, метанолом, отфильтровали и концентрировали ш уасио.
Ή \\1К (400 МГц, б4-МеОН) δ 9.00 (б, 1=2.74 Гц, 1Н), 8.58 (8, 1Н), 8.39 (б, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.16-8.24 (т, 2Н) 4.01 (8, 3Н), 2.52 (8, 3Н), 1.59 (8, 6Н). т/ζ (Е81, +уе) 414.0 (М+Н)+. т/ζ (Е81, положительный ион) 414.0 (М+Н)+.
Пример 347. 1-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино) пиридин-3 -ил)-2-метилпропан-1,2-диол
Ν'
Этап 1. 4-(5-Хлор-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 амин.
4-(5-Хлор-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6метил-1,3,5-триазин-2-амин (1,35 г, 2,242 ммоль) (пример 313, этап 2) растворили в ТФК (22 мл), добавили трифторметансульфоновую кислоту (0,587 мл, 6,73 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали, а остаток поглотили 400 мл Е1ОАс, поместили в делительную воронку, разделили раствором бикарбоната натрия (насыщенный, водный), 4 раза промыли 150 мл раствора бикарбоната натрия (насыщенный, водный), отделили и концентрировали в роторном испарителе, получили указанное в заголовке соединение в виде нерастворимого желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки, т/ζ (Е81, положительный ион) 362,0 (М+Н)+.
Этап 2. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метилпроп-1-енил)пиридин-3-ил)-6-метил-
1,3,5 -триазин-2 -амин.
К 4-(5-хлор-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амину (0,85 г, 2,350 ммоль) добавили диоксан (23,50 мл), карбонат калия в воде (3,52 мл, 7,05 ммоль), 4,4,5,5тетраметил-2-(2-метилпроп-1-енил)-1,3,2-диоксаборолан (0,723 мл, 3,52 ммоль (ЕгопНег 8с1еп1Шс) и бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(11) (А1бг1сН; 0,083 г, 0,117 ммоль). Полученную смесь продували азотом, а затем перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Затем смесь разбавили
- 254 019700
150 мл Е1ОАс, поместили в делительную воронку, разделили между раствором бикарбоната натрия (насыщенный, водный), промыли 2 раза 150 мл бикарбоната натрия (насыщенный, водный), разделили, высушили над сульфатом натрия и концентрировали ш уасио. В результате очистки остатка хроматографией (силикагель; от 0 до 100% Е1ОАс/гексаны) получили указанное в заголовке соединение (выход 88%) в виде твердого желтого вещества, т/ζ (Е81, положительный ион) 382,2 (М+Н)+.
Этап 3. 4-(5-(3,3-Диметилоксиран-2-ил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
Раствор 4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метилпроп-1-енил)пиридин-3-ил)-6метил-1,3,5-триазин-2-амина (380 мг, 0,996 ммоль) в ДХМ (9,9 мл) охладили до 0°С, затем добавили 3хлорбензолпероксидную кислоту (268 мг, 1,196 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч, а затем оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали 2 ч. Затем реакционную смесь разбавили 200 мл Е1ОАс, поместили в делительную воронку и разделили раствором бикарбоната натрия (насыщенный, водный). Органический слой промыли 1 раз 150 мл раствора бикарбоната натрия (насыщенный, водный), отделили, высушили над сульфатом натрия и концентрировали ш уасио, получили указанное в заголовке соединение, т/ζ (Е81, положительный ион) 398.2 (М+Н)+.
Этап 4. 1-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3 -ил)-2-метилпропан- 1,2-диол.
4-(5-(3,3-Диметилоксиран-2-ил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-амин (5 мг, 0,013 ммоль) растворили в концентрированной соляной кислоте (252 мкл, 1,258 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь поместили в делительную воронку и разделили между ДХМ (100 мл) и 1н. раствором №ОН (водный). Органический слой отделили, промыли 2 раза 50 мл 1н. раствора №1ОН (водный), высушили над сульфатом натрия и концентрировали 1п уасио. Затем объединенные водные слои экстрагировали Е1ОАс (3x80 мл), а объединенные экстракты концентрировали ш уасио. Объединенные партии неочищенного продукта растворили в метаноле (около 20 мг/мл) и очистили препаративной ЖХВД (колонка РЬепотепех Ьипа 5 мкм С18, 30x 150 мм, 10-100% МеС№Н2О с добавкой 0,1% ТФК), получили указанное в заголовке соединение.
Ή \\1Н (400 МГц, б4-МеОН) δ 9.25 (б, 1=1.96 Гц, 1Н), 8.17 (б, 1=2.15 Гц, 1Н), 8.09 (б, 1=2.15 Гц, 1Н), 7.92 (бб, 1=11.35, 1.96 Гц, 1Н), 4.49 (к, 1Н), 4.04 (к, 3Н), 2.50 (к, 3Н), 1.23 (к, 3Н), 1.15 (к, 3Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 416.0 (М+Н)+.
Пример 348. 2-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3иламино)пиридин-3 -ил)пропан-2-ол
Этап 1. 6-Метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-амин.
К 5-йод-2-метокси-3-(трифторметил)пиридину (0,97 г, 3,20 ммоль) (список продукции ЕСА 1п1егпа11опа1) добавили ДМФ (8,0 мл), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфин) (0,093 г, 0,160 ммоль), Рб2(бЬа)3 (0,147 г, 0,160 ммоль), дифенилметанимин (0,806 мл, 4,80 ммоль) и натрия 2метилпропан-2-олат (1,231 г, 12,80 ммоль), полученную смесь нагревали при 120°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь разбавили 100 мл Е1ОАс, поместили в делительную воронку, разделили 1н. раствором НС1 (водный) и промыли 2 раза 50 мл раствора бикарбоната натрия (насыщенный, водный). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия и концентрировали ш уасио. В результате очистки остатка хроматографией (силикагель; от 0 до 5% (2М раствор аммиака в МеОН)/ДХМ) получили указанное в заголовке соединение (выход 34%). т/ζ (Е81, положительный ион) 193,2 (М+Н)+.
Этап 2. 2-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3иламино)пиридин-3-ил)пропан-2-ол.
Указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества получили по такой же методике, как описано в примере 356, этапы 1, 2, 4 и 5, используя 6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3амин (145 мг, 0,755 ммоль) на этапе 4.
Ή \\1Н (400 МГц, б4-МеОН) δ 9.04 (б, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.59 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.54 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.43 (б, 1=2.54 Гц, 1Н), 4.02 (к, 3Н), 2.51 (к, 3Н), 1.60 (к, 6Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 436,0 (М+Н)+.
Пример 349. 1-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино) пиридин-3-ил)этанол
- 255 019700
Этап 1. 1-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3 -ил)этанон.
Указанное в заголовке соединение получили по такой же методике, как описано в примере 356, этапы 1, 2 и 4, используя 5-фтор-6-метоксипиридин-3-амин (247 мг, 1,738 ммоль) (АшСйет) на этапе 4. т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 370, (М+Н)+.
Этап 2. 1-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3 -ил)этанол.
1-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3ил)этанон (250 мг, 0,677 ммоль) растворили в ТГФ (1,35 мл), добавили борогидрид натрия (128 мг, 3,38 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь погасили водой и поместили в делительную воронку. Реакционную смесь разделили между ΕΐΟАс (100 мл) и раствором хлорида аммония (насыщенный, водный). Органический слой отделили, промыли 2 раза 75 мл раствора хлорида аммония (насыщенный, водный), высушили над сульфатом натрия и концентрировали ш уасио. В результате очистки остатка хроматографией (силикагель; от 0 до 5% (2М раствор аммиака в МеОН)/ДХМ) получили указанное в заголовке соединение (выход 40%) в виде твердого желтого вещества.
Ή ХМК (400 МГц, СИСЬ) δ 11.90 (к, 1Н), 8.87 (к, 1Н), 8.34 (б, 1=2.15 Гц, 1Н), 8.20-8.30 (т, 1Н), 8.05 (б, 1=1.76 Гц, 1Н), 5.41 (Ьг. к., 2Н), 4.95 (д, 1=6.52 Гц, 1Н), 4.03 (к, 3Н), 2.57 (к, 3Н), 1.83 (Ьг. к., 1Н), 1.58 (Ьг. к., 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 372.0 (М+Н)+.
Пример 350. 2-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5,6-диметоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)пропан-2-ол
Указанное в заголовке соединение получили в виде твердого желтого вещества по такой же методике, как описано в примере 356, этапы 1, 2, 4 и 5, используя 5,6-диметоксипиридин-3-амин (92 мг, 0,597 ммоль) (0О 2008124083) на этапе 4.
Ή ХЛ11К (400 МГц, СОС1;) δ 11.72 (к, 1Н), 8.95 (б, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.46 (б, 1=2.74 Гц, 1Н), 7.97 (к, 1Н), 7.79 (б, 1=2.15 Гц, 1Н), 5.49 (к, 2Н), 4.02 (к, 3Н), 3.93 (к, 3Н), 2.56 (к, 3Н), 1.87 (Ьг. к., 1Н), 1.64 (к, 6Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 398.0 (М+Н)+.
Пример 351. 1-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3 -ил)-2-гидрокси-2-метилпропила 3 -хлорбензоат
Указанное в заголовке соединение выделили из примера 347, этап 3, после его очистки флэшхроматографией (силикагель, от 0% до 4% (2М аммиак в МеОН)/ДХМ).
Ή ХЛ11К (400 МГц, б4-МеОН) δ 11.82 (к, 1Н), 8.96 (б, 1=2.15 Гц, 1Н), 8.36 (б, 1=1.96 Гц, 1Н), 8.16 (к, 1Н), 8.03-8.12 (т, 4Н), 7.57-7.66 (т, 1Н), 7.43-7.53 (т, 1Н), 5.81 (к, 1Н), 3.91 (к, 3Н), 2.41 (к, 3Н), 1.34 (к, 3Н), 1.28 (к, 3Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 554.2 (М+Н)+.
Пример 352. 2-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фторпиридин-3-иламино)пиридин-3- 256 019700 ил)пропан-2-ол
Указанное в заголовке соединение получили в виде твердого желтого вещества по такой же методике, как описано в примере 356, этапы 1, 2, 4 и 5, используя 3-амино-5-фторпиридин (73,9 мг, 0,659 ммоль) (Ма1г1х 8с1епййс) на этапе 4.
'|| АМН (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 12.31 (з, 1Н), 9.00 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.80 (з, 1Н), 8.58 (ά, 1=12.32 Гц, 1Н), 8.52 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.14 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н), 7.95 (Ьг. з., 1Н), 7.78 (Ьг. з., 1Н), 5.20 (з, 1Н), 2.47 (з, 3Н), 1.49 (з, 6Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 356.0 (М+Н)+.
Пример 353. 2-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-метоксипиридин-3-иламино)пиридин3 -ил)пропан-2 -ол
Указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества получили по такой же методике, как описано в примере 356, этапы 1, 2, 4 и 5, используя 5-метокси-пиридин-3-иламин (94 мг, 0,757 ммоль) (1 & РНагтЬаЬ) на этапе 4.
'|| ΝΑΙΗ (400 МГц, ά4-ΜеΟН) δ 9.06 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.53 (з, 1Н), 8.43 (з, 1Н), 8.20-8.28 (т, 1Н), 7.86 (ά, 1=2.74 Гц, 1Н), 3.93 (з, 3Н), 2.53 (з, 3Н), 1.62 (з, 6Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 368.0 (М+Н)+.
Пример 354. 2-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-иламино) пиридин-3 -ил)пропан-2-ол
Указанное в заголовке соединение получили в виде твердого желтого вещества по такой же методике, как описано в примере 356, этапы 1, 2, 4 и 5, используя 6-метокси-5-метилпиридин-3-амина гидрохлорид (126 мг, 0,719 ммоль) (АзутсНет) на этапе 4.
'|| ΝΑΙΗ (400 МГц, СОСЕ) δ 11.51 (з, 1Н), 8.93 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.43 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.15 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н), 7.91 (ά, 1=1.96 Гц, 1Н), 5.57 (з, 2Н), 3.96 (з, 3Н), 2.54 (з, 3Н), 2.22 (з, 3Н), 1.98 (Ьг. з., 1Н), 1.63 (з, 6Н). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 382.1 (М+Н)+.
Пример 355. 2-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-(метилсульфонил)пиридин-3-иламино) пиридин-3 -ил)пропан-2-ол
Указанное в заголовке соединение получили в виде твердого желтого вещества по такой же методике, как описано в примере 356, используя натриевую соль метансульфоновой кислоты (0,743 г, 7,28 ммоль) (Асгоз Огдашсз) на этапе 3.
'|| ΝΑΙΗ (400 МГц, с1..-1)\18О) δ 9.14-9.16 (т, 1Н), 9.11-9.14 (т, 1Н), 9.01 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.64 (ά,
- 257 019700
1=1.96 Гц, 1Η), 8.53 (й, 1=2.54 Гц, 1Η), 5.22 (8, 1Η), 3.33 (8, 3Η), 2.48 (8, 3Η), 1.50 (8, 6Η). т/ζ (Е81, положительный ион) 416.1 (Μ+Η)+.
Пример 356. 2-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-(фенилсульфонил)пиридин-3-
Этап 1. 4-(5-Хлор-2-фторпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
4-(5-Хлор-2-фторпиридин-3-ил)-Ы,Кбис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (3,87 г, 8,06 ммоль) (пример 313, этап 1) растворили в ТФК (81 мл), добавили трифторметансульфоновую кислоту (2,1 мл, 24 ммоль) и перемешивали полученную смесь при 80°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали ш тасио. Остаток разделили между Е1ОАс (150 мл) и раствором бикарбоната натрия (насыщенный, водный). Органический слой отделили, промыли 2 раза раствором бикарбоната натрия объемом 100 мл (насыщенный, водный), высушили над сульфатом натрия и концентрировали ш тасио. В результате очистки остатка хроматографией (силикагель; от 0 до 40% Е1ОАс/гексаны) получили указанное в заголовке соединение (выход 51%). т/ζ (Е81, положительный ион) 240,1 (М+Н)+.
Этап 2. 4-(5-(1-Этоксивинил)-2-фторпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
К 4-(5-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амину (1,34 г, 5,59 ммоль) добавили ДМФ (8 мл), диоксан (48 мл), фторид цезия (2,55 г, 16,78 ммоль), Χ-Ρ1Ο8 (0,258 г, 0,559 ммоль), палладия(11) ацетат (0,126 г, 0,559 ммоль) и трибутил(1-этоксивинил)станнан (2,64 мл, 7,83 ммоль) (А1йпсЬ) и полученную смесь перемешивали при 110°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и очистили флэш-хроматографией (нейтральный оксид алюминия) со 100% ДХМ (для удаления станнана), а затем со 100% Е1ОАс, получили указанное в заголовке соединение (выход >99%). т/ζ (Е81, положительный ион) 276,0 (М+Н)+.
Этап 3. 5-(Фенилсульфонил)пиридин-3-амин.
К 5-бромпиридин-3-амину (1,59 г, 9,19 ммоль) (А1йпсЬ) добавили натриевую соль бензолсульфиновой кислоты (1,810 г, 11,03 ммоль (81дта-А1йпсЬ), йодид меди(1) (0,175 г, 0,919 ммоль), (8)-пирролидин-
2-карбоновую кислоту (0,212 г, 1,838 ммоль), гидроксид натрия (0,074 г, 1,838 ммоль) и ДМСО (18 мл), полученную смесь перемешивали при 100 °С в течение 3 дней. Затем реакционную смесь разбавили 200 мл Е1ОАс, поместили в делительную воронку и разделили раствором бикарбоната натрия (насыщенный, водный). Органический слой отделили, промыли 4 раза раствором бикарбоната натрия объемом 150 мл (насыщенный, водный), высушили над сульфатом натрия и концентрировали ш тасио. В результате очистки остатка хроматографией (силикагель; от 0 до 3% (2М раствор аммиака в МеОН)/ДХМ) получили указанное в заголовке соединение (выход 11%). т/ζ (Е81, положительный ион) 235,3 (М+Н)+.
Этап 4. 1-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-(фенилсульфонил)пиридин-3-иламино)пиридин-3 -ил)этанон.
4-(5-(1-Этоксивинил)-2-фторпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (255 мг, 0,925 ммоль) и 5(фенилсульфонил)пиридин-3-амин (260 мг, 1,110 ммоль) растворили в ТГФ (9,2 мл), полученную смесь охладили до 0 °С и добавили Ν;·ιΗΜΩ8 в ТГФ (1,0М, А1йпсЬ; 2775 мкл, 2,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0 °С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь затем разбавили 100 мл Е1ОАс, поместили в делительную воронку и разделили раствором хлорида аммония (насыщенный, водный). Органический слой отделили, промыли 2 раза 50 мл раствора хлорида аммония (насыщенный, водный), высушили над сульфатом натрия и концентрировали ш тасио. В результате очистки остатка хроматографией (силикагель; от 0 до 3% (2М раствор аммиака в МеОН)/ДХМ) получили указанное в заголовке соединение (выход 44%) в виде желтого аморфного вещества, т/ζ (Е81, положительный ион) 462,2 (М+Н)+.
Этап 5. 2-(5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-(фенилсульфонил)пиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)пропан-2-ол.
К хлориду церия(111) (304 мг, 1,235 ммоль) добавили ТГФ (4,1 мл) и полученную смесь нагревали при 40 °С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охладили до -78 °С и добавили метилмагния бромид в эфире (3,0М, А1йпсЬ; 1372 мкл, 4,12 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78 °С в течение 15 мин. Затем добавили 1-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-(фенилсульфонил)пиридин-3иламино)пиридин-3-ил)этанон (190 мг, 0,412 ммоль) в ТГФ (4,1 мл) и полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь разбавили 100 мл Е1ОАс, поместили в делительную воронку и разделили раствором бикарбоната натрия (насыщенный, водный). Органический слой отделили, промыли 2 раза раствором бикарбоната натрия объемом 50 мл (насыщенный, водный), высушили над
- 258 019700 сульфатом натрия и концентрировали ш уасио. В результате очистки остатка хроматографией (силикагель; от 0 до 3% (2М раствор аммиака в МеОН)/ДХМ) получили указанное в заголовке соединение (выход 36%) в виде светло-желтого твердого вещества.
'|| ΝΜΒ (400 МГц, ά6-ΌΜ8Ο) δ 12.38 (8, 1Н), 9.18-9.23 (т, 1Н), 9.06 (ά, 1=2.35 Гц, 1Н), 9.00 (ά, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.67 (ά, 1=2.15 Гц, 1Н), 8.53 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.02-8.08 (т, 2Н), 7.98 (Ьг. 8., 1Н), 7.79 (Ьг. 8., 1Н), 7.71-7.77 (т, 1Н), 7.64-7.71 (т, 2Н), 5.22-5.26 (т, 1Н), 2.46 (8, 3Н), 1.51 (8, 6Н). т/ζ (Е81, положительный ион) 478.1 (Μ+НД
Пример 357. 4-((5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3-ил)метил)-М-изопропил-Ы-метилпиперазин-1-карбоксамид р
Этап 1. М-изопропил-Ы-метил-1Н-имидазол-1-карбоксамид.
В 50 мл круглодонную колбу поместили 1,1'-карбонилимидазол (1,663 г, 10,25 ммоль) (Р1ика С1ет1е) и ДХМ (25 мл). Раствор перемешивали при 0°С на водяной бане и обработали одной частью низопропилметиламина (0,5 мл, 6,84 ммоль) (АШпсЬ). Водяную баню убрали и перемешивали раствор при комнатной температуре. Через 2 ч все исходные материалы были израсходованы. Реакционную смесь разбавили ДХМ (10 мл) и погасили водой. Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия и концентрировали, получили М-изопропил-Ы-метил-1Н-имидазол-1-карбоксамид (0,920 г, 5,50 ммоль, выход 80%).
Этап 2. 1-(Изопропил(метил)карбамоил)3-метил-1Н-имидазол-3-иума йодид.
В 50 мл круглодонную колбу поместили М-изопропил-Ы-метил-1Н-имидазол-1-карбоксамид (0,550 г, 3,29 ммоль), ацетонитрил (29 мл, 3,29 ммоль), йодметан (0,817 мл, 13,16 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удалили под вакуумом и получили 1-(изопропил(метил)карбамоил)3-метил-1Н-имидазол-3-иума йодид.
Этап 3. 4-((5-(4-(бис(4-Метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3 -иламино)пиридин-3 -ил)метил-М-изопропил-Ы-метилпиперазин-1 -карбоксамид.
В 50 мл круглодонную колбу поместили 4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(пиперазин-
1- илметил)пиридин-3-ил)-М,М-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,350 г, 0,526 ммоль), 1-(изопропил(метил)карбамоил)-3-метил-1Н-имидазол-3-иум (0,479 г, 2,63 ммоль), ДХМ (25 мл, 0,526 ммоль), триэтиламин (0,366 мл, 2,63 ммоль). Через 1 ч смесь промыли 1,0н. раствором НС1 (2x5 мл) и насыщенным солевым раствором, органический слой высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали под вакуумом, получили 4-((5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино-6-метил-1,3,5-триазин-
2- ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)метил)-М-изопропил-М-метилпиперазин-1карбоксамид, который обработали трифторуксусной кислотой (5 мл, 67,3 ммоль), трифторметансульфоновой кислотой (0,2 мл, 0,278 ммоль). Раствор перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Темный раствор охладили до комнатной температуры и концентрировали до суспензии. Суспензию нейтрализовали до рН 8 водным раствором КаНГО;. Осадок растворили в ДХМ/МеОН и адсорбировали на пробике силикагеля, очистили хроматографией через силикагелевую колонку (40 г), элюируя градиентом от 5 до 10% 2М раствора NНз^ΜеΟН в ДХМ, получили 4-((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6метоксипиридин-3 -иламино)пиридин-3 -ил)метил)-М-изопропил-Ы-метилпиперазин-1 -карбоксамид (0,033 г, 0,063 ммоль, выход 26,7%). т/ζ (Е81, положительный ион) 525,2 (М+Н)+
Ίί ΝΜΒ (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ ррт 1.07 (ά, 1=6.85 Гц, 6Н), 2.44 (8, 3Н), 2.64 (8, 3Н), 2.97 (άά, 1=5.38, 4.60 Гц, 4Н), 3.09 (ά, 1=7.24 Гц, 1Н), 3.25 (ά, 1=4.89 Гц, 4Н), 3.95 (8, 3Н), 4.12 (8, 2Н), 7.83 (Ьг. 8., 1Н), 7.96 (Ьг. 8., 1Н), 8.33-8.37 (ά, 1Н), 8.40 (8, 1Н), 8.44 (8, 1Н), 8.87 (άά, 1=2.15, 0.39 Гц, 1Н), 12.01 (8, 1Н).
Пример 358. 4-((5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино) пиридин-3 -ил)метил)-М-метил-М-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1 -карбоксамид ρ
Указанное в заголовке соединение получили по такой же методике, как описано в примере 357, используя 2,2,2-трифтор-Ы-метилэтанамин (Ассе1а СЬетВю 1пс.) вместо н-изопропилметиламина. (0,035 г, 0,064 ммоль, выход 50,4%). т/ζ (Е81, положительный ион): 547,2 (М+Н)+.
- 259 019700
Ή ΝΜΚ (400 МГц,СИС13) δ ррт 2.48 (Ь, 3Н), 2.56 (8, 3Н), 2.99 (8, 3Н), 3.36 (Ь, 4Н), 3.53 (Ь, 3Н), 3.91 (б, 3=9.19 Гц, 2Н), 3.94 (8, 3Н), 6.78 (б, 1=9.00 Гц, 1Н), 8.12 (бб, 1=9.00, 2.74 Гц, 1Н), 8.23 (бб, 3=2.15, 0.39 Гц, 1Н), 8.35 (8, 2Н), 8.35 (б, 1=0.39 Гц, 1Н), 8.75 (8, 1Н), 11.68 (8, 1Н).
Пример 359. 4-((5-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-
3-ил)метил)-№циклопропил-№метилпиперазин-1-карбоксамид
Е
Указанное в заголовке соединение получили по такой же методике, как описано в примере 357, используя Ν-метилциклопропанамин (Ассе1а СЬешВю 1пс.) вместо н-изопропилметиламина. (0,152 г, 0,301 ммоль, выход 82%). т/ζ (Е81, положительный ион): 505,2 (М+Н)4.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, С0С13) δ ррт 0.56-0.65 (т, 2Н), 0.65-0.76 (т, 2Н), 2.55 (8, 4Н), 2.55 (8, 3Н), 2.82 (8, 3Н), 3.53 (Ьг. 8., 4Н), 3.68 (Ьг. 8., 3Н), 3.94 (8, 3Н), 5.72 (Ьг. 8., 2Н), 6.78 (б, 1=8.80 Гц, 1Н) 8.11-8.16 (б, 1Н) 8.26 (8, 1Н), 8.35 (8, 1Н), 8.85 (8, 1Н), 11.76 (Ьг. 8.,1Н).
Пример 360. 4-(2-(5-Фτор-6-меτоксипиридин-3-иламино)-5-((Κ)-1-((Κ)-2-меτил-4-(меτилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин
Этап 1. 5-(1-Бромэтил)-2-фторпиридин.
В 250 мл круглодонную колбу поместили 2-фтор-5-формилпиридин (5,10 мл, 40,8 ммоль) (РгопДег 8с1епДйс) и тетрагидрофуран (100 мл, 1233 ммоль). Раствор перемешивали при -10°С на ледяной бане и по каплям, через капельную воронку обработали метилмагния бромидом (14,27 мл, 42,8 ммоль), (Λ1б^^сЬ). После добавления убрали ледяную баню, а смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 30 мин реакция была завершена. Смесь перемешивали при -10°С и по каплям, через шприц, обработали метансульфонилхлоридом (3,41 мл, 44,0 ммоль) (Л1б^^сЬ). После добавления убрали водяную баню и перемешивали смесь при комнатной температуре, ход реакции контролировали по данным ΡΡ/Μ8. Реакционную смесь погасили водой (50 мл) и разбавили ДХМ (150 мл). Водный слой экстрагировали ДХМ (3х50 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали в вакууме, получили 5-(1-(бромэтил)-2-фторпиридин (7,16 г, 35,1 ммоль, выход 86%).
Этап 2. (3Р)-трет-бутил 4-(1-(6-фторпиридин-3-ил)этил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат.
В 100 мл круглодонную колбу поместили 5-(1-бромэтил)-2-фторпиридин (3,9 г, 19,11 ммоль), ацетонитрил (75 мл, 1435 ммоль), (Κ)-4-N-трет-бутоксикарбонил-2-метил-пиперазин (4,02 г, 20,07 ммоль) (Мбпсй), карбонат калия (1,384 мл, 22,94 ммоль) (А1бг1сЬ), йодид калия (0,205 мл, 3,82 ммоль) (Р1ика). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавили водой (50 мл) и ДХМ (50 мл) и экстрагировали ДХМ (3х50 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали под вакуумом, получили (3Р)-трет-бутил 4-(1-(6-фторпиридин-3-ил)этил)-3метилпиперазин-1-карбоксилат (3,05 г, 9,43 ммоль, выход 49,3%). Неочищенный продукт адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через силикагелевую колонку (80 г), элюируя градиентом от 0 до 50% Е1ОАс в гексане, получили (3Р)-трет-бутил 4-(1-(6-фторпиридин-3-ил)этил)-3метилпиперазин-1-карбоксилат (3,05 г, 9,43 ммоль, выход 49,3%).
Этап 3. 5-(1-((Κ)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперазин-1-ил)этил)-2-фторпиридин-3илбороновая кислота.
В 150 мл круглодонную колбу поместили (3Р)-трет-бутил 4-(1-(6-фторпиридин-3-ил)этил)-3метилпиперазин-1-карбоксилат (3,0 г, 9,28 ммоль) и тетрагидрофуран (100 мл, 9,28 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С и по каплям, через шприц, обработали раствором бутиллития, 2,5М в гексанах (4,08 мл, 10,20 ммоль) (АНпсЬ). Раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч, обработали одной частью триизопропилбората (2,55 мл, 11,13 ммоль) (А1бг1сЬ). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Добавили №ЮН (1,0н. раствор, 30 мл) и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 30 мин. Водный слой отделили, а органический слой экстрагировали дополнительным количеством №ЮН (1,0н., 30 мл). Объединенный водный слой осторожно подкислили 5н. раствором НС1 (12 мл) для достижения рН около 4-5. Реакционную смесь экстрагировали Е1ОАс (3х100 мл), а органический экстракт высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали под вакуумом, получили 5-(1-((Κ)-4
- 260 019700 (трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперазин-1-ил)этил)-2-фторпиридин-3-илбороновую кислоту (2,5 г, 6,81 ммоль, выход 73,4%).
Этап 4. (3В)-трет-бутил 4-(1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6фторпиридин-3 -ил)этил)-3 -метилпиперазин-1 -карбоксилат.
В стеклянную пробирку для микроволновых реакций поместили 5-1-((В)-4-(трет-бутоксикарбонил)2-метилпиперазин-1-ил)этил)-2-фторпиридин-3-илбороновую кислоту (1,4 г, 3,81 ммоль), 4-хлор-Щ^ бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (1,467 г, 3,81 ммоль), 1,4-диоксан (10 мл, 3,81 ммоль), ацетат калия (1,122 г, 11,44 ммоль), воду (1 мл, 3,81 ммоль) и атрНо8 (0,270 г, 0,381 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе (Рег8опа1 СНет181гу, Вю1аде АВ, 1пс., Ир88а1а, Швеция) при 120°С в течение 20 мин (Вт, функция Розеттах, минимальное время разогрева). Данные ЬС/М8 показали наличие желаемого продукта, исходного триазина и деборированного продукта. Реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и ДХМ (25 мл) и экстрагировали водный слой ДХМ (3x50 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через силикагелевую колонку (40 г), элюируя градиентом от 0 до 50% ЕЮАс в гексане, получили (3В)-трет-бутил 4-(1-(5-(4-(бис(4метоксибензил)амино)-6-метил)-1,3,5-триазин-2-ил)-6-фторпиридин-3-ил)этил)-3-метилпиперазин-1карбоксилат (1,26 г, 1,876 ммоль, выход 49,2%).
Этап 5. (В)-трет-бутил 4-((В)-1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6(5 -фтор-6-метоксипиридин-3 -иламино)пиридин-3 -ил)этил) -3 -метилпиперазин-1 -карбоксилат и (В) -третбутил 4-((8)-1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3 -иламино)пиридин-3 -ил)этил)-3 -метилпиперазин-1 -карбоксилат.
В 250 мл круглодонную колбу поместили (3В)-трет-бутил 4-(1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-фторпиридин-3-ил)этил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (1,0 г, 1,489 ммоль), 5-фтор-6-метоксипиридин-3-амин (0,317 г, 2,233 ммоль) (АтсНет), тетрагидрофуран (20 мл, 247 ммоль). Раствор перемешивали при -40°С и по каплям, через капельную воронку, обработали лития бис(триметилсилил)амидом (Л1ά^^сН) (4,47 мл, 4,47 ммоль). Раствор перемешивали при 40°С в течение 30 мин, а затем погасили водой и Ν^Ο (20 мл каждого) и разбавили ЕЮАс (20 мл), водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Органический экстракт промыли насыщенным раствором №1С1 (20 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт адсорбировали на пробке силикагеля и очистили хроматографией через силикагелевую колонку (40 г), элюируя градиентом от 5 до 50% ЕЮАс в гексане, получили (В)-трет-бутил 4-((В)-1-(5-(4-(бис(4метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -ил)-6 -(5 -фтор-6 -метоксипиридин-3 -иламино)пиридин-3 ил)этил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (0,45 г, 0,567 ммоль, выход 38,1%) и (В)-трет-бутил 4-((8)-1(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3-ил)этил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (0,35 г, 0,441 ммоль, выход 29,6%).
Этап 6. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((В)-1-((В)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)пиридин-3 -ил)-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
В 100 мл круглодонную колбу поместили (В)-трет-бутил 4-((В)-1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)этил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (0,200 г, 0,252 ммоль), дихлорметан (5 мл, 78 ммоль) и трифторуксусную кислоту (5 мл, 67,3 ммоль). Раствор перемешивали в течение 1 ч. Раствор концентрировали и растворили остаток в ДХМ, медленно промыли раствором NаΗСΟ3 для удаления ТФК. Раствор в ДХМ высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Остаток высушили под высоким вакуумом в течение ночи. Остаток растворили в ДХМ, охладили на охлаждающей бане из сухого льда и 1РА и обработали триэтиламином (0,349 мл, 2,52 ммоль) и метансульфонилхлоридом (0,098 мл, 1,260 ммоль). Раствор перемешивали при -50°С в течение 30 мин. Растворитель удалили под вакуумом, а неочищенный продукт промыли водой (30 мл), перемешали и обработали ультразвуком. Полученную суспензию собрали, промыли водой и высушили в вакуумной печи в течение ночи, получили 4-(2-(5-фтор-6метоксипиридин-3-иламино)-5-((В)-1-((В)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3ил)^Х-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,150 г, 0,194 ммоль, выход 77%).
Этап 7. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((В)-1-((В)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)пиридин-3 -ил)-6 -метил-1,3,5-триазин-2-амин.
В 50 мл круглодонную колбу поместили 4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((В)-1-((В)метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3-ил^Х-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амин (0,130 г, 0,168 ммоль), 2,2,2-трифторуксусную кислоту (5 мл, 0,842 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (0,2 мл, 0,168 ммоль). Раствор перемешивали при 70°С в течение 30 мин. Летучие вещества удалили под вакуумом, а остаток охладили на ледяной бане и нейтрализовали 1н. раствором №ОН. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, осадок отфильтровали и промыли водой. Осадок очистили препаративной тонкослойной хроматографией, используя 5% (МеОН в ДХМ). Образец высушили в течение ночи под высоким вакуумом и получили 4-(2-(5-фтор-6метоксипиридин-3-иламино)-5-((В)-1-((В)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3
- 261 019700 ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,047 г, 0,088 ммоль, выход 52,5%). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион) 532,2 (М+Н)+.
'|| \МК (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ ррт 1.07 (б, 1=6.26 Гц, 3Н), 1.38 (б, 1=6.65 Гц, 3Н), 2.45 (т, 4Н), 2.55 (т, 1Н), 2.84 (δ, 5Н), 3.01-3.18 (т, 3Н), 3.94 (δ, 3Н), 4.00 (б, 1=6.85 Гц, 1Н), 7.74-7.78 (т, 1Н), 7.887.92 (т, 1Н), 8.31-8.34 (т, 1Н), 8.37-8.43 (т, 2Н), 8.70-8.74 (т, 1Н), 11.93 (δ, 1Н).
Пример 361. 4-(2-(5-Фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((8)-1-((К)-2-метил-4-(метилсульфонил) пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин
Р
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано ранее в примере 360, этапы 6 и 7, используя (К)-трет-бутил 4-((8)-1-(5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин2-ил)-6 -(5 -фтор-6 -метоксипиридин-3 -иламино)пиридин-3 -ил)этил) -3 -метилпиперазин-1 -карбоксилат вместо 4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((К)-1-((К)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин1-ил)этил)пиридин-3-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина. (0,031 г, 0,058 ммоль, выход 47,4%). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион): 532,2 (М+Н)+.
'|| (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ ррт 1.16 (б, 1=6.46 Гц, 3Н), 1.27 (Ьг. δ., 3Н), 2.45 (δ, 4Н), 2.52 (т,
1Н), 2.85 (δ, 5Н), 3.04 (δ, 3Н), 3.94 (δ, 3Н), 4.04 (б, 1=6.85 Гц, 1Н), 7.76 (т, 1Н), 7.90 (т, 1Н), 8.37 (т, 1Н), 8.41 (т, 2Н), 8.75 (Ьг. δ., 1Н), 11.95 (δ, 1Н).
Пример 362. 4-(2-(2-Метоксипиримидин-5-иламино)-5-((К)-1-((8)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)пиридин-3 -ил)-6 -метил-1,3,5-триазин-2-амин.
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано выше в примере 360, этапы 6 и 7, используя (8)-трет-бутил 3-метилпиперазин-1-карбоксилат (А1бпсЬ) на этапе 1 (схема 6) вместо (Κ)-4-N-трет-бутоксикарбонил-2-метил-пиперазина и 2-метоксипиримидин-5-амин вместо 5фтор-6-метоксипиридин-3-амина на этапе 5. (0,023 г, 0,045 ммоль, выход 3,7%). т/ζ (Ε8Ι, положительный ион): 515,2 (М+Н)+.
'|| \МК (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ ррт 1.07 (б, 1=6.26 Гц, 3Н), 1.38 (б, 1=6.85 Гц, 3Н), 2.45 (δ, 3Н), 2.53-2.57 (т, 1Н), 2.78-2.89 (т, 2Н), 2.84 (δ, 4Н), 3.02-3.17 (т, 3Н), 3.32 (δ, 1Н), 3.91-4.03 (т, 1Н), 3.94 (δ, 4Н), 7.73-7.78 (т, 1Н), 7.87-7.92 (т, 1Н), 8.30-8.34 (т, 1Н), 8.37-8.43 (т, 2Н), 8.70-8.74 (т, 1Н), 11.93 (δ,
1Н).
Пример 363. 4-(2-(6-Хлорпиридин-3-иламино)-5-((К)-1-((8)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин1 -ил)этил)пиридин-3 -ил)-6 -метил-1,3,5-триазин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано выше в примере 362, используя 5-амино-2-хлорпиридини вместо 2-метоксипиримидин-5-амина на этапе 5. (0,041 г, 0,079 ммоль, выход 30,0%). т/ζ 518,2 (М+Н)+.
'|| \МК (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ ррт 1.06-1.07 (б, 1=6.06 Гц, 3Н), 1.37-1.38 (б, 1=6.65 Гц, 3Н), 2.46 (Ьг, 3Н), 2.55 (Ьг., 2Н), 2.84 (б, 1=9.78 Гц, 5Н), 3.04-3.06 (ΐ, 1=5.48 Гц, 1Н), 3.13 (Ьг., 2Н), 4.01 (б, 1=6.85 Гц, 1Н), 7.46-7.46 (б, 1=8.61 Гц, 1Н), 7.80 (Ьг. 8., 1Н), 7.94 (Ьг. δ., 1Н), 8.37 (Ьг. δ., 1Н), 8.48-8.51 (б, 1=8.61 Гц, 1Н), 8.75 (Ьг. δ., 1Н), 8.86-8.89 (Ьг., δ, 1Н), 12.15 (δ, 1Н).
Пример 364. (К)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((3-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3 -ил)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-амин
- 262 019700
Этап 1. (К)-трет-бутил 4-((5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)метил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат.
В 15 мл круглодонную колбу поместили 5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)никотинальдегид (0,438 г, 0,735 ммоль), (К)-трет-бутил 2метилпиперазин-1-карбоксилат (0,368 г, 1,838 ммоль), тетрагидрофуран (0,053 г, 0,735 ммоль), этоксид титана(1У) (0,761 мл, 3,68 ммоль) (А1бг1сН). Колбу герметично закрыли и перемешивали раствор при 70°С в течение ночи. Раствор перемешивали при 0°С и обработали одной частью цианотригидридоборатом натрия (0,462 г, 7,35 ммоль) (А1бпс11). Суспензию перемешивали при 0°С в течение двух часов. Суспензию погасили каплями МеОН и воды, затем ДХМ. Суспензию энергично перемешивали 10 мин и отфильтровали через Целит® (диатомовая земля), осадок на фильтре промыли ДХМ. Органическую фазу концентрировали, получили (К)-трет-бутил 4-((5-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)метил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (0,425 г, 0,545 ммоль, выход 74,1%).
Этап 2. (К)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((3-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин1 -ил)метил)пиридин-3 -ил)-Ы,№бис(4-метоксибензил)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-амин.
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано ранее в примере 360, этап 6 (0,164 г, 0,216 ммоль, выход 46,9%).
Этап 3. (К)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((3-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин1 -ил)метил)пиридин-3 -ил) -6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амин.
Указанное в заголовке соединение получили таким же способом, как описано ранее в примере 360, этап 7 (0,030 г, 0,058 ммоль, выход 27,5%). ш/ζ (Е81, положительный ион) 518,2 (М+Н)+.
!Н ИМК (400 МГц, ЭМЗО-б6) δ ррт 1.26 (б, 1=6.65 Гц, 3Н), 2.10 (б, 1=3.52 Гц, 1Н), 2.16-2.22 (т, 1Н), 2.44 (8, 3Н), 2.59-2.61 (б, 1=9.59 Гц, 1Н), 2.77-2.81 (б, 1Н), 2.93 (8, 3Н), 3.15-3.23 (т, 1Н), 3.42 (б, 1=12.91 Гц, 2Н), 3.51 (8, 1Н), 3.94 (Ьг, 4Н), 7.77 (Ьг. 8., 1Н), 7.88-7.93 (Ьг, 1Н), 8.25-8.28 (8, 1Н), 8.35-8.36 (8, 1Н), 8.38-8.40 (т, 1Н), 8.43 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.74-8.77 (8, 1Н), 11.93 (8, 1Н).
Пример 365. №(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино)-2-хлорпиридин-3ил)циклопропансульфонамид
ΗΝ 'Ο
Ν ' Ν
ΑνΑΝΗ2
Этап 1. №(5-бром-2-хлорпиридин-3-ил)-Ы-(циклопропилсульфонил)циклопропансульфонамид.
К раствору 5-бром-2-хлорпиридин-3-амина (1,000 г, 4,82 ммоль) в пиридине (10 мл) добавили циклопропансульфонилхлорид (0,540 мл, 5,30 ммоль). Полученную смесь нагревали при 100°С под Ν2 в течение 20 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и вылили в лабораторный стакан с ЕЮАс (50 мл), перемешивали вручную в течение 10 мин. Органический слой декантировали в круглодонную колбу. Исходную смесь (черная паста) растворили в ДХМ (3 мл), а затем добавили ЕЮАс (20 мл) и перемешивали вручную в течение 10 мин, декантировали в ту же круглодонную колбу, упомянутую ранее. Объединенные органические слои концентрировали ш уасио. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (80 г, от 10 до 20% ЕЮАс в гексанах), получили продукт в виде светлокоричневатого твердого вещества (880 мг). М8 (Е81 пол. ион) ш/ζ: 414,8.
!Н ХМИ (300 МГц, СОС13) δ ррт 1.25 (бб, 1=7.67, 4.02 Гц, 4Н), 1.32 (б, 1=3.95 Гц, 4Н), 3.14-3.32 (т, 2Н), 7.97 (б, 1=1.90 Гц, 1Н), 8.53 (б, 1=1.90 Гц, 1Н).
Этап 2. №(2-хлор-5-(дифенилметиленамино)пиридин-3-ил)циклопропансульфонамид.
В 20 мл микроволновую пробирку поместили №(5-бром-2-хлорпиридин-3-ил)-Ы(циклопропилсульфонил)циклопропансульфонамид (0,880 г, 2,117 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)9,9-диметилксантен (Асго8) (0,122 г, 0,212 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (81гет) (0,097 г, 0,106 ммоль), натрия трет-бутоксид (Е1ика) (0,814 г, 8,47 ммоль), ДМФ (10 мл) и бензофенонимин (А1бпс11) (0,426 мл, 2,54 ммоль). Полученную смесь дегазировали продуванием Ν2 в течение 5 мин. Смесь герметично закрыли и нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 20 мин. Полу
- 263 019700 ченную смесь разделили между ΕΐΟАс и насыщенным раствором №Н4С1 (25 мл). Водный слой экстрагировали ΕΐΟАс (2х10 мл). Объединенные органические слои высушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (80 г, от 10 до 20% ацетона в гексанах), получили желаемый продукт в виде желтого пенистого твердого вещества (300 мг). М8 (Ε8Ι пол. ион) т/ζ: 412,0.
Ή ХМК (300 МГц, С1М'13) δ ррт 0.89 (б, 1=7.02 Гц, 2Н), 1.03 (б, 1=3.07 Гц, 2Н), 6.60 (Ьг. к., 1Н), 7.14 (б, 1=3.65 Гц, 2Н), 7.34 (б, 1=6.28 Гц, 4Н), 7.39-7.48 (т, 2Н), 7.49-7.56 (т, 1Н), 7.68-7.80 (т, 3Н).
Этап 3. Н-(5-амино-2-хлорпиридин-3-ил)циклопропансульфонамид.
К раствору N-(2-хлор-5-(дифенилметиленамино)пиридин-3-ил)циклопропансульфонамида (0,300 г, 0,728 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавили соляную кислоту, 1н. раствор (1,092 мл, 1,092 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в закрытой системе. Через 30 мин анализ ЬС/М8 показал полное расходование исходных материалов и массу желаемого продукта в качестве основного пика. Реакционную смесь разделили между ΕΐΟАС и насыщенным раствором №НС.'О3.
Водный слой экстрагировали дополнительным количеством ΕΐΟАс (2х10 мл). Объединенные органические слои высушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (40 г, 3% МеОН в ДХМ), получили желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (170 мг). М8 (Ε8Ι пол. ион) т/ζ: 248,0.
Ή ХАНК (300 МГц, С1МЧ3) δ ррт 1.04 (б, 1=6.58 Гц, 2Н), 1.13-1.32 (т, 2Н), 2.51 (ΐ, 1=4.60 Гц, 1Н), 3.85 (Ьг. к., 2Н), 6.63 (Ьг. к., 1Н), 7.35 (к, 1Н), 7.68 (к, 1Н).
Этап 4. Н-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино)-2-хлорпиридин-3ил)циклопропансульфонамид.
В 15 мл круглодонную колбу поместили Н-(5-амино-2-хлорпиридин-3-ил)циклопропансульфонамид (0,050 г, 0,202 ммоль), 4-(2-фторпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,050 г, 0,242 ммоль) и ДМФ (2,0 мл). Смесь охладили до 0°С под Ν2. Затем к раствору одной порцией добавили натрия бис(триметилсилил)амид, 1,0М раствор в ТГФ (А1бпс11) (0,807 мл, 0,807 ммоль). Смесь бордового цвета перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем нагрели до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь вылили в лабораторный стакан с 15 мл насыщенного раствора ХН4С1. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч.
Осадок из смеси собрали фильтрацией. Твердое вещество промыли водой и высушили на открытом воздухе в течение 4 ч. Этот неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (40 г, 3% МеОН в ДХМ), получили желаемый продукт в виде твердого желтого вещества. (60,0 мг). М8 (Ε8Ι пол. ион) т/ζ: 433,0.
Ή ХАНК (300 МГц, С1Х'13) δ ррт 0.97-1.14 (т, 2Н), 1.33 (бб, 1=4.60, 1.83 Гц, 2Н), 2.51-2.69 (т, 4Н), 5.42 (Ьг. к., 2Н), 6.75 (к, 1Н), 6.92 (бб, 1=7.82, 4.90 Гц, 1Н), 8.32-8.45 (т, 1Н), 8.56 (б, 1=2.34 Гц, 1Н), 8.76 (б, 1=2.34 Гц, 1Н), 8.87 (бб, 1=7.89, 1.75 Гц, 1Н), 12.36 (к, 1Н).
Пример 366: Н-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино)-2-хлорпиридин-3ил)морфолин-4-сульфонамид
С1
Этап 1. Н-(5-бром-2-хлорпиридин-3-ил)морфолин-4-сульфонамид.
К раствору 5-бром-2-хлорпиридин-3-амина (8та11 Мо1еси1ек, Ιπο.) (1,000 г, 4,82 ммоль) в пиридине (8 мл) добавили 4-диметиламинопиридин (А1бпс11) (0,147 г, 1,205 ммоль) и морфолин (А1бпс11) (0,546 мл, 6,27 ммоль). Реакционную смесь охладили до -30°С и перемешивали смесь 10 мин. Затем в реакционную смесь по каплям добавили сульфурилхлорид (Аб1пс11) (0,586 мл, 7,23 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали еще 20 мин на охлаждающей бане, а затем оставили нагреваться до комнатной температуре, продолжая перемешивать под Ν2 в течение 20 ч. Реакционную смесь вылили в лабораторный стакан с ΕΐΟАс (50 мл) и перемешивали вручную в течение 10 мин. Органический слой декантировали в круглодонную колбу. Исходную смесь (черная паста) растворили в ДХМ (3 мл), а затем добавили ΕΐΟАс (20 мл) и перемешивали вручную в течение 10 мин, декантировали в ту же круглодонную колбу, упомянутую ранее. Объединенные органические слои концентрировали ш уасио. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (80 г, от 10 до 20% ацетона в гексанах), получили продукт в виде светло-желтого твердого вещества (800 мг). М8 (Ε8Ι пол. ион) т/ζ: 356,8.
Ή ХАНК (300 МГц, С1ХЧ3) δ ррт 3.15-3.41 (т, 4Н), 3.60-3.83 (т, 4Н), 6.79 (Ьг. к., 1Н), 8.08 (к, 1Н), 8.23 (к, 1Н).
- 264 019700
Этап 2. N-(2-хлор-5-(дифенилметиленамино)пиридин-3-ил)морфолин-4-сульфонамид.
В 20 мл микроволновую пробирку поместили N-(5-бром-2-хлорпиридин-3-ил)морфолин-4сульфонамид (0,500 г, 1,40 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Асго8) (0,048 г, 0,084 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (81гет) (0,015 г, 0,017 ммоль), натрия трет-бутоксид (Р1ика) (0,268 г, 2,8 ммоль), толуол (10 мл) и бензофенонимин (АШпсЬ) (0,260 мл, 1,54 ммоль). Полученную смесь герметично закрыли и нагревали в микроволновом реакторе при 110°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разделили между ΕίОΑс и Трис-НС1, 1М раствор, рН 7. Водный слой экстрагировали ΕίОΑс (2x10 мл). Объединенные органические слои высушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (24 г, от 10 до 20% ΕίОΑс в гексанах), получили желаемый продукт в виде желтого пенистого вещества (150,0 мг). М8 (Ε8Ι пол. ион) т/ζ: 457,0.
!Н ХМК (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 3.07 (ά, 1=4.38 Гц, 4Н), 3.63 (ά, 1=4.38 Гц, 4Н), 6.62 (Ьг. δ., 1Н), 7.14 (ά, 1=3.95 Гц, 2Н), 7.35 (ά, 1=5.85 Гц, 4Н), 7.40-7.49 (т, 2Н), 7.49-7.58 (т, 1Н), 7.63 (δ, 1Н), 7.74 (ά, 1=7.16 Гц, 2Н).
Этап 3. N-(5-амино-2-хлорпиридин-3-ил)морфолин-4-сульфонамид.
К раствору N-(2-хлор-5-(дифенилметиленамино)пиридин-3-ил)морфолин-4-сульфонамида (0,150 г, 0,328 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавили соляную кислоту, 2н. раствор (1Τ Вакег) (0,020 мл, 0,657 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в закрытой системе в течение 20 мин. Реакционную смесь разделили между ΕίОΑс и насыщенным раствором NаΗСО3. Водный слой экстрагировали ΕίОΑс (2x10 мл).
Объединенные органические слои высушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (24 г, 3% МеОН в ДХМ), получили желаемый продукт в виде белого пенистого твердого вещества (70,0 мг). М8 (Ε8Ι пол. ион) т/ζ: 293,0. 1Н ХМК (300 МГц, СИСЕ) δ ррт 3.16-3.32 (т, 4Н), 3.61-3.74 (т, 4Н), 3.84 (Ьг. δ., 2Н), 6.67 (Ьг. δ., 1Н), 7.31 (ά, 1=2.34 Гц, 1Н), 7.64 (ά, 1=2.19 Гц, 1Н).
Этап 4. N-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино)-2-хлорпиридин-3ил)морфолин-4-сульфонамид.
В 15 мл круглодонную колбу поместили N-(5-амино-2-хлорпиридин-3-ил)морфолин-4-сульфонамид (0,065 г, 0,222 ммоль), 4-(2-фторпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,055 г, 0,266 ммоль) и ДМФ (3,0 мл). Смесь охладили до 0°С под Ν2. К раствору одной порцией добавили натрия бис(триметилсилил)амид, 1,0М в ТГФ (АШпсЬ) (0,888 мл, 0,888 ммоль). Темно-коричневую смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь погасили насыщенным раствором №Н4С1 и экстрагировали СНС13 (3x10 мл). Объединенные органические слои высушили над Мд8О4 и концентрировали.
Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (24 г, 3% МеОН в ДХМ), получили желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (42,0 мг). М8 (Ε8Ι пол. ион) т/ζ: 478,0.
!Н ХМК (300 МГц, ЭМ8ОМ6) δ ррт 2.45 (δ, 3Н), 3.15 (Ьг. δ., 4Н), 3.61 (Ьг. δ., 4Н), 7.03 (άά, 1=7.53,
4.60 Гц, 1Н), 7.79 (Ьг. δ., 1Н), 7.91 (Ьг. δ., 1Н), 8.38 (ά, 1=3.36 Гц, 1Н), 8.51 (δ, 1Н), 8.82 (ά, 1=5.41 Гц, 2Н), 9.78 (δ, 1Н), 12.26 (δ, 1Н).
Пример 367. N-(5-(3-(4-амино-6-меτил-1,3,5-τриазин-2-ил)пиридин-2-иламино)-2-хлорпиридин-3ил)-Ы-изопропил-Ы-метиламиносульфамид
С1
Этап 1. N-(5-бром-2-хлорпиридин-3-ил)-N-изопропил-N-метиламиносульфамид.
К раствору 5-бром-2-хлорпиридин-3-амина (8та11 Мο1еси1еδ, Ею.) (1,000 г, 4,82 ммоль) в пиридине (8 мл) добавили н-изопропилметиламин (АИпсЬ) (0,651 г, 6,27 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (А1άιΈΗ) (0,147 мл, 1,205 ммоль). Реакционную смесь охладили до -30°С и перемешивали смесь 10 мин. К смеси по каплям добавили сульфурилхлорид (Λά1ιΈ1ι) (0,586 мл, 7,23 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали еще 20 мин на охлаждающей бане, а затем оставили нагреваться до комнатной температуры, продолжая перемешивать под Ν2 в течение 20 ч. Реакционную смесь вылили в лабораторный стакан с ΕίОΑс (30 мл) и перемешивали вручную в течение 10 мин. Органический слой декантировали в круглодонную колбу. Исходную смесь (черная паста) растворили в ДХМ (3 мл), а затем добавили ΕίОΑс (20 мл) и перемешивали вручную в течение 10 мин, декантировали в ту же круглодонную колбу, упомянутую ранее. Объединенные органические слои концентрировали ίη матю. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (120 г, от 10 до 20% ΕίОΑс в гексанах), получили продукт в
- 265 019700 виде светло-корнчневого твердого вещества (660 мг). М8 (Е81 пол. ион) т/ζ: 342,1.
'|| КМК (300 МГц, СОС13) δ ррт 1.00-1.26 (т, 6Н), 2.76 (к, 3Н), 4.19 (б!, 1=13.37, 6.61 Гц, 1Н), 6.85 (Ьг. к., 1Н), 7.94 (б, 1=2.19 Гц, 1Н), 8.17 (б, 1=2.19 Гц, 1Н).
Этап 2. N-(2-хлор-5-(дифенилметиленамино)пиридин-3-ил)-N-изопропил-N-метиламиносульфамид.
В 20 мл микроволновую пробирку, дегазированную продуванием Ν2, поместили Ы-(5-бром-2хлорпиридин-3-ил)-N-изопропил-N-метиламиносульфамид (0,660 г, 1,926 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0,111 г, 0,193 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,088 г, 0,096 ммоль), натрия трет-бутоксид (0,740 г, 7,70 ммоль), ДМФ (12 мл) и бензофенонимин (0,356 мл, 2,119 ммоль). Полученную смесь герметично закрыли и нагревали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 20 мин. Полученную смесь разделили между Е!ОАс и насыщенным раствором ΝΉ4α (25 мл). Водный слой экстрагировали Е!ОАс (2x10 мл). Объединенные органические слои высушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (80 г, от 10 до 20% Е!ОАс в гексанах), получили желаемый продукт в виде желтого пенистого твердого вещества (270 мг). М8 (Е81 пол. ион) т/ζ: 442,8.
'|| КМК (300 МГц, СОС13) δ ррт 1.04 (б, 1=6.72 Гц, 6Н), 2.66 (к, 3Н), 3.99 (б!, 1=13.52, 6.69 Гц, 1Н), 6.70 (Ьг. к., 1Н), 7.13 (б, 1=5.26 Гц, 2Н), 7.28-7.37 (т, 4Н), 7.39-7.47 (т, 2Н), 7.49-7.59 (т, 2Н), 7.74 (б, 1=7.02 Гц, 2Н).
Этап 3. N-(5-бром-2-хлорпиридин-3-ил)-N-изопропил-N-метиламиносульфамид.
К раствору N-(2-хлор-5-(дифенилметиленамино)пиридин-3-ил)-N-изопропил-N-метиламиносульфамида (0,250 г, 0,564 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавили соляную кислоту, 2н. раствор (0,423 мл, 0,847 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в закрытой системе в течение 20 мин. Реакционную смесь разделили между Е!ОАс и насыщенным раствором ЫаНСО3. Водный слой экстрагировали Е!ОАс (2x10 мл). Объединенные органические слои высушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (24 г, 3% МеОН в ДХМ), получили желаемый продукт в виде белого пенистого твердого вещества (110,0 мг). М8 (Е81 пол. ион) т/ζ: 279,0.
'|| КМК (300 МГц, СОС13) δ ррт 1.10 (б, 1=6.72 Гц, 6Н), 2.75 (к, 3Н), 3.80 (Ьг. к., 2Н), 4.14 (б!, 1=13.34, 6.70 Гц, 1Н), 6.74 (Ьг. к., 1Н), 7.21 (б, 1=2.63 Гц, 1Н), 7.59 (б, 1=2.63 Гц, 1Н).
Этап 4. N-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино)-2-хлорпиридин-3-ил)-Nизопропил-Ы-метиламиносульфамид.
В 15 мл круглодонную колбу поместили N-(5-бром-2-хлорпиридин-3-ил)-N-изопропил-Nметиламиносульфамид (0,050 г, 0,179 ммоль), 4-(2-фторпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,044 г, 0,215 ммоль) и ДМФ (3,0 мл). Смесь охладили до 0°С под Ν2. Затем к раствору одной частью добавили натрия бис(триметилсилил)амид, 1,0М раствор в ТГФ (АЦпсЬ) (0,717 мл, 0,717 ммоль). Смесь темно-коричневого цвета перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем нагрели до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь вылили в лабораторный стакан с 15 мл насыщенного раствора ΝΉ4α. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Осадок собрали фильтрацией; осадок промыли водой и высушили на открытом воздухе, а затем высушили в вакуумной печи в течение 20 ч, получили продукт в виде светло-коричневого твердого вещества (71 мг). М8 (Е81 пол. ион) т/ζ: 464,0.
'|| КМК (300 МГц, ИМ8О-б6) δ ррт 1.03 (б, 1=6.58 Гц, 6Н), 2.45 (к, 3Н), 2.72 (к, 3Н), 4.07 (б!, 1=13.23, 6.54 Гц, 1Н), 7.03 (бб, 1=7.82, 4.75 Гц, 1Н), 7.79 (Ьг. к., 1Н), 7.91 (Ьг. к., 1Н), 8.30-8.41 (т, 1Н), 8.44 (б, 1=2.19 Гц, 1Н), 8.77-8.85 (т, 1Н), 8.88 (б, 1=2.19 Гц, 1Н), 9.46 (к, 1Н), 12.28 (к, 1Н).
Пример 368. N5-(3-(4-амино-6-меτил-1,3,5-τриазин-2-ил)-5-меτоксипиридин-2-ил)-2-хлорпиридин-
3,5-диамин
Этап 1. ди-трет-Бутил 5-бром-2-хлорпиридин-3-илкарбамат.
К раствору 5-бром-2-хлорпиридин-3-амина (1,000 г, 4,82 ммоль) в ДМФ (8 мл) при 0°С частями добавили гидрид натрня, 60% дисперсию в минеральном масле (Ьапсак!ег) (0,272 мл, 6,27 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин добавили ди-трет-бутил дикарбонат (Р1ика) (2,52 г, 11,57 ммоль). После добавления убрали ледяную баню. Реакционную смесь нагрели и перемешивали при комнатной температуре под Ν2 в течение 3 ч. Реакционную смесь вылили в лабораторный стакан с насыщенным раствором ΝΉ4α и перемешивали 2 ч. Осадок из смеси собрали фильтрацией. Твердое вещество промыли водой и высушили на открытом воздухе в течение 20 ч, получили продукт в виде светло-коричневого твердого вещества (1,6 г). М8 (Е81 пол. ион) т/ζ: 407,0.
'|| КМК (300 МГц, СОС13) δ ррт 1.44 (к, 18Н), 7.73 (б, 1=2.19 Гц, 1Н), 8.43 (б, 1=2.19 Гц, 1Н).
Этап 2. трет-Бутил 2-хлор-5-(дифенилметиленамино)пиридин-3-илкарбамат.
- 266 019700
В 20 мл микроволновую пробирку поместили ди-трет-бутил 5-бром-2-хлорпиридин-3-илкарбамат (0,500 г, 1,266 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Асгоз) (0,071 г, 0,123 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (81гет) (0,056 г, 0,061 ммоль), натрия трет-бутоксид (Р1ика) (0,471 г, 4,91 ммоль), ДМФ (12 мл) и бензофенонимин (АШеН) (0,226 мл, 1,349 ммоль). Полученную смесь дегазировали продуванием Ν2 в течение 5 мин. Смесь герметично закрыли и нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разделили между Е1ОАс и насыщенным раствором NН4С1. Водный слой экстрагировали Е1ОАс (2x10 мл). Объединенные органические слои высушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (80 г, от 10 до 20% Е1ОАс в гексанах), получили желаемый продукт в виде желтой пленки (280 мг). М8 (Ε8Ι пол. ион) т/ζ: 408,0.
'|| АМН (300 МГц, СОСЕ) δ ррт 1.52 (з, 9Н), 6.87 (Ьг. з., 1Н), 7.15 (ά, 1=3.36 Гц, 2Н), 7.29-7.35 (т, 3Н), 7.37-7.46 (т, 3Н), 7.47-7.54 (т, 1Н), 7.75 (ά, 1=7.16 Гц, 2Н), 8.05 (ά, 1=2.05 Гц, 1Н).
Этап 3. трет-Бутил 5-амино-2-хлорпиридин-3-илкарбамат.
К раствору трет-бутил 2-хлор-5-(дифенилметиленамино)пиридин-3-илкарбамата (0,280 г, 0,686 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавили соляную кислоту, 1н. раствор (1Г Вакег) (0,031 мл, 1,030 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в закрытой системе в течение 20 мин. Реакционную смесь разделили между Е1ОАс и насыщенным раствором NНСΟ3. Водный слой экстрагировали Е1ОАс (2x10 мл). Объединенные органические слои высушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (24 г, 3% МеОН в ДХМ), получили желаемый продукт в виде белого пенистого твердого вещества (135,0 мг). М8 (Ε8Ι пол. ион) т/ζ: 244,1.
'Н ΝΑΙΗ (300 МГц, СОСЕ) δ ррт 1.54 (з, 9Н), 3.73 (Ьг. з., 2Н), 6.93 (Ьг. з., 1Н), 7.52 (ά, 1=2.63 Гц, 1Н), 7.94 (ά, 1=2.63 Гц, 1Н).
Этап 4. трет-Бутил 5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-иламино)-2хлорпиридин-3 -илкарбамат.
В 15 мл круглодонную колбу поместили трет-бутил 5-амино-2-хлорпиридин-3-илкарбамат (0,130 г, 0,533 ммоль), 4-(2-фтор-5-метоксипиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (пример 330, этап 5) (0,151 г, 0,640 ммоль) и ДМФ (2,0 мл). Смесь охладили до 0°С под Ν2. Затем к раствору одной частью добавили натрия бис(триметилсилил)амид, 1,0М раствор в ТГФ (ΑΕιΈΐ!) (2,134 мл, 2,134 ммоль). Смесь бордового цвета перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем нагрели до комнатной температуры и перемешивали 30 мин. Реакционную смесь вылили в лабораторный стакан с 15 мл насыщенного раствора Ν^α. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Осадок из смеси собрали фильтрацией. Твердое вещество промыли водой и высушили на открытом воздухе в течение 4 ч. Этот неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (40 г, 3% МеОН в ДХМ), получили желаемый продукт в виде твердого желтого вещества. (210 мг). М8 (Ε8Ι пол. ион) т/ζ: 459,0.
'Н ΝΑΙΗ (300 МГц, ЭМ8ОФ6) δ ррт 1.47 (з, 9Н), 2.45 (з, 3Н), 3.85 (з, 3Н), 7.80 (Ьг. з., 1Н), 7.94 (Ьг. з., 1Н), 8.20 (ά, 1=3.07 Гц, 1Н), 8.42 (ά, 1=3.07 Гц, 1Н), 8.58 (ά, 1=2.34 Гц, 1Н), 8.63 (ά, 1=2.34 Гц, 1Н), 8.75 (з, 1Н), 11.91 (з, 1Н).
Этап 5. N5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-2-хлорпиридин-3,5диамин.
В 20 мл сцинтилляционную пробирку с трет-бутил 5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5метоксипиридин-2-иламино)-2-хлорпиридин-3-илкарбаматом (0,210 г, 0,458 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавили трифторуксусную кислоту (АИпсй) (0,170 мл, 2,288 ммоль). Полученную смесь закрыли и перемешивали при комнатной температуре в закрытой системе в течение 1 ч. Реакционную смесь сначала нейтрализовали насыщенным раствором NаНСΟ3, а затем экстрагировали СНС13 (3x10 мл). Объединенные органические слои высушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (40 г, от 3 до 5% МеОН в ДХМ), получил желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (135 мг). М8 (Ε8Ι пол. ион) т/ζ: 359,0. Точная расчетная масса для С15Н15С1: 358,1.
' Н ΝΑΙΗ (400 МГц, ЭМ8ОФ6) δ ррт 2.45 (з, 3Н), 3.84 (з, 3Н), 5.43 (з, 2Н), 7.78 (Ьг. з., 1Н), 7.86 (Ьг. з., 1Н), 7.89 (ά, 1=2.35 Гц, 1Н), 7.94 (ά, 1=2.15 Гц, 1Н), 8.16 (ά, 1=3.13 Гц, 1Н), 8.40 (ά, 1=3.13 Гц, 1Н), 11.75 (з, 1Н).
Пример 369. N-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2иламино)-2-хлорпиридин-3 -ил)метансульфонамид
О и /
С1 ' Ν ΝΗ;
Этап 1. 2-Фтор-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-3-илбороновая кислота.
- 267 019700
К раствору диизопропиламина (АбШсй) (0,640 мл, 4,57 ммоль) в ТГФ (10 мл при -40°С в 100 мл трехгорлой круглодонной колбе по каплям, через капельную воронку, добавили раствор бутиллития, 1,6М в гексанах (А1бпсй) (2,85 мл, 4,57 ммоль). После добавления продолжали перемешивать смесь при -40°С в течение 20 мин, затем охладили до -78°С. К этой смеси по каплям, через капельную воронку добавили 4-(1-(6-фторпиридин-3-ил)этил)морфолин (пример 339, этап 3) (0,800 г, 3,81 ммоль) в ТГФ (10 мл). Смесь продолжали перемешивать при -78°С после добавления. Через 1 ч к реакционной смеси по каплям, через капельную воронку добавили триизопропилборат (А1бпсй) (1,309 мл, 5,71 ммоль). После добавления смесь продолжали перемешивать при -78°С в течение 20 мин, а затем убрали охлаждающую баню и медленно нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь погасили 1н. раствором №1ОН (15 мл). Водный слой экстрагировали Е1ОАс (2x15 мл) - органический слой отбросили; водный слой подкислили до рН около 5-6, используя 5н. раствор НС1. Полученную смесь экстрагировали Е1ОАс (2x15 мл) и СНС13 (2x15 мл). Объединенные органические слои высушили над Мд8О4 и концентрировали, получили продукт в виде светло-коричневого аморфного вещества (780 мг). М8 (Е81 пол. ион) т/ζ: 255,1.
Ή \МК (400 МГц, СИС13) δ ррт 1.38 (бб, 1=11.44, 6.75 Гц, 3Н), 2.36 (б, 1=4.30 Гц, 2Н), 2.45-2.60 (т, 2Н), 3.35-3.47 (т, 1Н), 3.63-3.77 (т, 4Н), 8.15 (бб, 1=9.00, 2.35 Гц, 1Н), 8.19-8.27 (т, 2Н), 8.33 (б, 1=9.00 Гц, 1Н).
Этап 2. 4-(2-Фтор-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
В 20 мл пробирку для микроволновых реакций поместили 4-хлор-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,300 г, 2,075 ммоль), 2-фтор-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-3-илбороновую кислоту (0,580 г, 2,283 ммоль), АтРйок (Л1б^^сй) (0,073 г, 0,104 ммоль) ацетат калия (Л1б^^сй) (0,611 г, 6,23 ммоль), ЕЮН (9 мл) и воду (0,9 мл). Полученную смесь дегазировали продуванием Ν2 в течение 5 мин, затем герметично закрыли и нагревали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разделили между 25% 1РА в СНС13 (1% ПН4ОН) (30 мл) и водой (50 мл). Водный слой экстрагировали дополнительным количеством 25% 1РА в СНС13 (2x10 мл). Объединенные органические слои высушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (40 г, 3% МеОН в ДХМ), получили желаемый продукт в виде белого твердого вещества (200 мг). М8 (Е81 пол. ион) т/ζ: 319,1.
Ή \МК (300 МГц, СИС13) δ ррт 1.42 (б, 1=6.58 Гц, 3Н), 2.32-2.47 (т, 2Н), 2.49-2.63 (т, 5Н), 3.50 (д, 1=6.33 Гц, 1Н), 3.71 (ί, 1=4.38 Гц, 4Н), 5.49 (Ьг. к., 2Н), 8.29 (к, 1Н), 8.46 (бб, 1=9.13, 2.27 Гц, 1Н).
Этап 3. N-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2-иламино)-2хлорпиридин-3-ил)метансульфонамид.
В 15 мл круглодонную колбу поместили 4-(2-фтор-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-3-ил)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-амин (0,100 г, 0,314 ммоль), N-(5-амино-2-хлорпиридин-3-ил)метансульфонамид (0,084 г, 0,377 ммоль) и ДМФ (2,0 мл). Смесь охладили до 0°С под Ν2. Затем к раствору одной частью добавили натрия бис(триметилсилил)амид, 1,0М раствор в ТГФ (0,254 мл, 1,256 ммоль). Смесь бордового цвета перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем нагрели до комнатной температуры и перемешивали 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали Е1ОАс (2x10 мл), СНС13 (2x10 мл). Объединенные органические слои высушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (40 г, 3% МеОН в ДХМ), получили желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (100 мг). М8 (Е81 пол. ион) т/ζ: 520,1.
Ή \МК (300 МГц, ИМ8О-б6) δ ррт 1.34 (б, 1=6.58 Гц, 3Н), 2.33 (Ьг. к., 2Н), 2.46 (к, 5Н), 3.13 (к, 3Н), 3.46 (б, 1=4.82 Гц, 1Н), 3.57 (Ьг. к., 4Н), 7.69-8.00 (т, 2Н), 8.32 (к, 1Н), 8.66 (б, 1=2.48 Гц, 2Н), 8.74 (к, 1Н), 9.65 (Ьг. к., 1Н).
Разделение изомеров.
Смесь изомеров N-(2-хлор-5-(3-(6-амино-2-меτилпиримидин-4-ил)-5-(1-морфолиноэτил)пиридин-2иламино)пиридин-3-ил)-N,N-диметиламиносульфамида разделили при помощи хиральной 8ЕС препаративной хроматографии. Использовали следующие условия:
Колонка: 1С (21 мм x 25 см)
Подвижная фаза: 65:35 (А:В)
А: жидкий СО2
В: изопропанол (0,2% диэтиламина)
Скорость потока: 70 мл/мин
Температура печи/колонки: 40°С.
Два отдельных пика, содержащих два энантиомера, собрали, концентрировали и высушили под высоким вакуумом, получили два энантиомера. Абсолютную стереохимию не устанавливали (см. примеры 72).
Пример 370. N-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2иламино)-2-хлорпиридин-3 -ил)-N,N-диметиламиносульфамцд
- 268 019700
В 15 мл круглодонную колбу поместили 4-(2-фтор-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-3-ил)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-амин (0,100 г, 0,314 ммоль), N-(5-бром-2-хлорпиридин-3-ил)-N,N-диметиламиносульфамид (0,095 г, 0,377 ммоль) и ДМФ (2,0 мл). Смесь охладили до 0°С под Ν2. Затем к раствору одной частью добавили натрия бис(триметилсилил)амид, 1,06М раствор в ТГФ (А1бпсЬ) (0,244 мл, 1,256 ммоль). Смесь бордового цвета перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем нагрели до комнатной температуры и перемешивали 1 ч. Реакционную смесь вылили в лабораторный стакан с 15 мл насыщенного раствора ИН4С1. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Осадок из смеси собрали фильтрацией. Твердое вещество промыли водой и высушили в вакууме в течение 15 ч. Этот неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (24 г, 3% МеОН в ДХМ), получили желаемый продукт в виде твердого желтого вещества. (120 мг). М8 (Е81 пол. ион) т/ζ: 548,9.
Ή \\1Н (400 МГц, ИМ8О-б6) δ ррт 1.34 (б, 1=6.46 Гц, 3Н), 2.33 (Ьг. к., 2Н), 2.46 (к, 5Н), 2.79 (к, 6Н), 3.46 (Ьг. к., 1Н), 3.56 (Ьг. к., 4Н), 7.79 (Ьг. к., 1Н), 7.94 (Ьг. к., 1Н), 8.31 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.54 (б, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.75 (б, 1=2.15 Гц, 1Н), 8.83 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 9.59 (к, 1Н), 12.29 (к, 1Н).
Разделение изомеров.
Смесь изомеров N-(2-хлор-5-(3-(6-амино-2-меτилпиримидин-4-ил)-5-(1-морфолиноэτил)пиридин-2иламино)пиридин-3-ил)-N,N-диметиламиносульфамида разделили при помощи хиральной 8ЕС препаративной хроматографии. Использовали следующие условия:
Колонка: О2-Н (21 мм ж 25 см)
Подвижная фаза: 50:50 (А:В)
А: жидкий СО2
В: МеОН (0,2% диэтиламина)
Скорость потока: 60 мл/мин
Температура печи/колонки: 35°С.
Два отдельных пика, содержащих два энантиомера, собрали, концентрировали и высушили под высоким вакуумом, получили два энантиомера. Абсолютную стереохимию не устанавливали (см. примеры 373 и 374).
Примеры 371 и 372. (5-(3-(4-Амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2иламино)-2-хлорпиридин-3-ил)метансульфонамид и N-(5-(3-(4-(амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1морфолиноэтил)пиридин-2-иламино)-2-хлорпиридин-3-ил)метансульфонамид
М8 (Е81 пол. ион) т/ζ: 520,1. '11 \\1Н (300 МГц, ИМ8О-б6) δ ррт 1.34 (б, 1=6.58 Гц, 3Н), 2.33 (Ьг. к., 2Н), 2.46 (к, 5Н), 3.13 (к, 3Н), 3.46 (б, 1=4.82 Гц, 1Н), 3.57 (Ьг. к., 4Н), 7.69-8.00 (т, 2Н), 8.32 (к, 1Н), 8.66 (б, 1=2.48 Гц, 2Н), 8.74 (к, 1Н), 9.65 (Ьг. к., 1Н).
М8 (Е81 пол. ион) т/ζ: 520,1. Ή \\1Н (400 МГц, СИС13) δ ррт 1.43 (Ьг. к., 3Н), 2.33-2.58 (т, 3Н),
2.60 (к, 4Н), 3.14 (к, 3Н), 3.43 (Ьг. к., 1Н), 3.73 (Ьг. к., 4Н), 5.51 (Ьг. к., 2Н), 6.78 (Ьг. к., 1Н), 8.38 (б, 1=1.76 Гц, 1Н), 8.56 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.78 (б, 1=2.35 Гц, 2Н), 12.40 (Ьг. к., 1Н).
Пример 373 и 374. (В)-Ы-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин2-иламино)-2-хлорпиридин-3-ил)-N,N-диметиламиносульфамид и (8)-К-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5- 269 019700 триазин-2-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2-иламино)-2-хлорпиридин-3-ил)-N,N-диметиламиносульфамид
М8 (Е81 пол. ион) т/ζ: 548,9. !Н \\1К (300 МГц, ГОСТ) δ ррт 1.36-1.50 (т, 3Н), 2.36-2.47 (т, 2Н),
2.47-2.57 (т, 2Н), 2.61 (8, 3Н), 2.96 (8, 6Н), 3.42 (б, 1=6.72 Гц, 1Н), 3.72 (1, 1=4.38 Гц, 4Н), 5.49 (Ьг. 8., 2Н),
8.33 (б, 1=2.34 Гц, 1Н), 8.43 (б, 1=2.34 Гц, 1Н), 8.78 (б, 1=2.19 Гц, 1Н), 8.82 (б, 1=2.48 Гц, 1Н), 12.35 (8, 1Н).
М8 (Е81 пол. ион) т/ζ: 548,9. Ή \\1К (300 МГц, С1Х'13) δ ррт 1.43 (Ьг. 8., 3Н), 2.30-2.57 (т, 4Н),
2.61 (8, 3Н), 2.96 (8, 6Н), 3.41 (Ьг. 8., 1Н), 3.73 (Ьг. 8., 4Н), 5.50 (Ьг. 8., 2Н), 6.78 (Ьг. 8., 1Н), 8.34 (Ьг. 8., 1Н), 8.42 (б, 1=2.34 Гц, 1Н), 8.81 (б, 1=2.34 Гц, 2Н), 12.36 (Ьг. 8., 1Н).
Пример 375. N-(5-(3-(6-амино-2-меτилпиримидин-4-ил)пиридин-2-иламино)-2-хлорпиридин-3-ил)Ν,Ν-диметиламиносульфамид
Этап 1. 6-(2-Фторпиридин-3-ил)-2-метилпиримидин-4-амин.
В 20 мл микроволновую пробирку поместили 4-амино-6-хлор-2-метилпиримидин (8упСЬет) (0,500 г, 3,48 ммоль), 2-фтор-3-пиридинбороновую кислоту (А1бпсЬ) (0,687 г, 4,88 ммоль), АтрЬо8 (А1бпсЬ) (0,123 г, 0,174 ммоль), ацетат калия (А1бпсЬ) (0,653 мл, 10,45 ммоль), Е1ОН (12 мл) и воду (1,2 мл). Пробирку дегазировали продуванием Ν2 в течение 5 мин, затем герметично закрыли и нагревали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разделили между Е1ОАс и водой. Водный слой экстрагировали Е1ОАс (2х10 мл). Объединенные органические слои высушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (80 г, от 20 до 40% ацетона в гексанах), получили продукт в виде желтого твердого вещества (600 мг). М8 (Е81 пол. ион) т/ζ: 205,1.
Ή \\1К (300 МГц, С0С13) δ ррт 2.59 (8, 3Н), 4.96 (Ьг. 8., 2Н), 6.89 (8, 1Н), 7.34 (ббб, 1=7.34, 4.93, 1.90 Гц, 1Н), 8.27 (бб, 1=3.00,1.53 Гц, 1Н), 8.66 (ббб, 1=9.76, 7.64, 2.05 Гц, 1Н).
Этап 2. N-(5-(3-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)пиридин-2-иламино)-2-хлорпиридин-3-ил)-N,Nдиметиламиносульфамид.
В 5 мл микроволновую пробирку поместили 6-(2-(фторпиридин-3-ил)-2-метилпиримидин-4-амин (0,450 г, 2,204 ммоль), N-(5-бром-2-хлорпиридин-3-ил)-N,N-диметиламиносульфамид (0,608 г, 2,424 ммоль), 5,0н. раствор соляной кислоты (ТГ Вакег) (0,134 мл, 4,41 ммоль) и Е1ОН (10 мл). Полученную смесь герметично закрыли и нагревали в микроволновом реакторе при 160°С в течение 20 мин. Растворитель концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (40 г, от 20 до 40% ацетона в гексанах), получили продукт в виде светло-коричневого твердого вещества (60 мг). М8 (Е81 пол. ион) т/ζ: 434,9.
Ή \\1К (300 МГц, ЭМ8О-б6) δ ррт 2.52 (8, 3Н), 2.79 (8, 6Н), 6.78 (8, 1Н), 7.01 (бб, 1=7.67, 4.90 Гц, 1Н), 7.06 (Ьг. 8., 2Н), 8.12 (б, 1=7.75 Гц, 1Н), 8.31 (б, 1=4.68 Гц, 1Н), 8.51 (б, 1=2.19 Гц, 1Н), 8.56 (8, 1Н), 9.57 (8, 1Н), 12.69 (8, 1Н).
Пример 376. N-(5-(3-(4-амино-6-меτил-1,3,5-τриазин-2-ил)-5-(2-меτоксиэτокси)пиридин-2
- 270 019700 иламино)-2-метилпиридин-3-ил)метансульфонамид
Этап 1. Н-(5-бром-2-метилпиридин-3-ил)-Ы-(метилсульфонил)метансульфонамид.
К раствору 5-бром-2-метилпиридин-3-амина (РкагтаВ1оск) (2,000 г, 10,69 ммоль) в пиридине (15,0 мл) добавили 4-диметиламинопиридин (АИпсН) (0,131 г, 1,069 ммоль) и метансульфонилхлорид (2,5 мл, 32,1 ммоль). Полученную смесь нагревали при 100°С под Ν2 в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь вылили в лабораторный стакан с ЕЮАс (50 мл) и перемешивали вручную в течение 10 мин. Органический слой декантировали в круглодонную колбу. Исходную смесь (черная паста) растворили в ДХМ (3 мл), а затем добавили ЕЮАс (20 мл) и перемешивали вручную в течение 10 мин, декантировали в ту же круглодонную колбу, упомянутую ранее. Объединенные органические слои концентрировали ίη уасио. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (120 г, от 10 до 20% ацетона в гексанах), получили желаемый продукт в виде светло-желтого твердого вещества (1,1 г). М8 (Е81 пол. ион) т/ζ: 342,8.
' Н ММ К (300 МГц, СОС13) δ ррт 2.64 (δ, 3Н), 3.47 (δ, 6Н), 7.73 (ά, 1=2.05 Гц, 1Н), 8.67 (ά, 1=2.05 Гц, 1Н).
Этап 2. М-(5-(дифенилметиленамино)-2-метоксипиридин-3 -ил)метансульфонамид.
В две 20 мл микроволновых пробирки поместили Н-(5-бром-2-метилпиридин-3-ил)-Ы(метилсульфонил)метансульфонамид (1,300 г, 3,79 ммоль) (780 мг в каждой), 4,5-бис(дифенилфосфино)9,9-диметилксантен (Асго8) (0,219 г, 0,379 ммоль) (121 мг в каждой), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (§1гет) (0,173 г, 0,189 ммоль) (104 мг в каждой), натрия трет-бутоксид (Р1ика) (1,092 г, 11,36 ммоль) (655 мг), ДМФ (12 мл в каждой пробирке) и бензофенонимин (АНпсН) (0,699 мл, 4,17 ммоль) (0,420 мл в каждой). Обе полученные смеси дегазировали продуванием Ν2 в течение 5 мин, затем их герметично закрыли и нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 20 мин. Данные ЬС/М8 не показали наличия массы исходного материала, и показали наличие массы желаемого продукта в качестве основного пика в обеих пробирках. Обе реакционные смеси объединили и разделили между ЕЮАс и насыщенным раствором ИН4С1. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2х15 мл). Объединенные органические слои высушили над Мд§О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (120 г, от 20 до 40% ацетона в гексанах), получили желаемый продукт в виде желтого пенистого твердого вещества (430 мг). М8 (Е81 пол. ион) т/ζ: 365,8.
'|| ММК (300 МГц, СОС13) δ ррт 2.43 (δ, 3Н), 2.75 (δ, 3Н), 6.07 (Ьг. 8., 1Н), 7.09-7.21 (т, 3Н), 7.297.37 (т, 3Н), 7.38-7.47 (т, 2Н), 7.48-7.56 (т, 1Н), 7.75 (ά, 1=7.02 Гц, 2Н), 7.92 (ά, 1=2.19 Гц, 1Н).
Этап 3. М-(5-амино-2-метилпиридин-3-ил)метансульфонамид.
К раствору М-(5-(дифенилметиленамино)-2-метилпиридин-3-ил)метансульфонамида (0,430 г, 1,177 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавили соляную кислоту (1Т Вакег) (1,765 мл, 1,765 ммоль) (1н. раствор). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в закрытой системе в течение 20 мин. Реакционную смесь разделили между ЕЮАс и насыщенным раствором №1НСО3. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2х10 мл). Объединенные органические слои высушили над Мд§О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (40 г, от 5 до 10% МеОН в ДХМ), получили желаемый продукт в виде коричневого твердого вещества (70,0 мг). М8 (Е81 пол. ион) т/ζ: 202,1.
'Н ММК (300 МГц, СОС13) δ ррт 2.42 (δ, 3Н), 3.03 (δ, 3Н), 3.70 (Ьг. 8., 2Н), 6.15 (Ьг. 8., 1Н), 7.20 (ά, 1=2.34 Гц, 1Н), 7.87 (ά, 1=2.34 Гц, 1Н).
Этап 4. М-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино)-2метилпиридин-3-ил)метансульфонамид.
В 15 мл круглодонную колбу поместили 4-(2-фтор-5-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-6-метил-
1,3,5-триазин-2-амин (пример 335, этап 3) 0,050 г, 0,179 ммоль), М-(5-амино-2-метилпиридин-3ил)метансульфонамид (0,043 г, 0,215 ммоль) и ДМФ (2,0 мл). Смесь охладили до 0°С под Ν2. Затем к раствору одной частью добавили натрия бис(триметилсилил)амид, 1,0М раствор в ТГФ (АШпсЬ) (0,145 мл, 0,716 ммоль). Темно-бордовую смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем нагрели до комнатной температуры и перемешивали 1 ч. Реакционную смесь разделили между насыщенным раствором ИН4С1 и СНС13. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством СНС13 (2х10 мл). Объединенные органические слои высушили над Мд§О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (16 г, от 5 до 10% МеОН в ДХМ), получили желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (25 мг). М8 (Е81 пол. ион) т/ζ: 461,0.
'|| ММК (300 МГц, ИМ8ОД6) δ ррт 2.45 (ά, 1=2.63 Гц, 6 Н) 2.52 (δ, 3Н), 3.06 (δ, 3Н), 3.61-3.73 (т,
- 271 019700
2Н), 4.09-4.23 (ш, 2Н), 7.77 (Ьг. 8., 1Н), 7.89 (Ьг. 8., 1Н), 8.17 (6, 1=2.92 Гц, 1Н), 8.33 (6, 1=1.75 Гц, 1Н), 8.42 (6, 1=3.07 Гц, 1Н), 8.65 (8, 1Н), 9.29 (Ьг. 8., 1Н), 11.76 (8, 1Н).
Пример 377. №(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино)-2-метилпиридин-3ил)метансульфонамид
В 15 мл круглодонную колбу поместили 4-(2-фторпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин (0,045 г, 0,219 ммоль), №(5-амино-2-метилпиридин-3-ил)метансульфонамид (0,049 г, 0,241 ммоль) и ДМФ (2,0 мл). Смесь охладили до 0°С под Ν2. Затем к раствору одной частью добавили натрия бис(триметилсилил)амид, 1,0М раствор в ТГФ (Α16γκ1ι) (0,178 мл, 0,877 ммоль). Бордовую смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем нагрели до комнатной температуры и перемешивали 1 ч. Реакционную смесь погасили насыщенным раствором ИН4С1 и разделили между водой и СНС13. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством СНС13 (2x10 мл). Объединенные органические слои высушили над Μд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (16 г, от 5 до 10% ΜеОН в ДХМ), получили желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (35 мг). Μ8 (Ε8Ι пол. ион) т/ζ: 387,0.
'|| ΝΜΚ (300 МГц, 1)\18О-с16) δ ррш 2.46 (6, 1=9.06 Гц, 6Н), 3.06 (8, 3Н), 3.33 (8, 3Н), 6.96 (66, 1=7.60, 4.68 Гц, 1Н). 7.75 (Ьг. 8., 1Н). 7.87 (Ьг. 8., 1Н), 8.27-8.41 (ш, 2Н), 8.67 (6, 1=2.05 Гц, 1Н), 8.79 (66, 1=7.82, 1.53 Гц, 1Н), 9.30 (Ьг. 8., 1Н), 12.03 (8, 1Н).
Пример 378. №(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлорпиридин-2-иламино)-2метоксипиридин-3-ил)метансульфонамид
В 15 мл круглодонную колбу поместили 4-(5-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амин (0,050 г, 0,209 ммоль), №(5-амино-2-метилпиридин-3-ил)метансульфонамид (0,046 г, 0,230 ммоль) и ДМФ (2,0 мл). Смесь охладили до 0°С под Ν2. Затем к раствору одной частью добавили натрия бис(триметилсилил)амид, 1,0М раствор в ТГФ (0,169 мл, 0,835 ммоль). Бордовую смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем нагрели до комнатной температуры и перемешивали 1 ч. Реакционную смесь погасили насыщенным раствором ЫН4С1 и разделили между водой и СНС13. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством СНС13 (2x10 мл). Объединенные органические слои высушили над Μд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (40 г, 3% ΜеОН в ДХМ), получили желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (100 мг). Μ8 (Ε8Ι пол. ион) т/ζ: 421,0.
'|| ΝΜΚ (300 МГц, 1)\18О-с16) δ ррш 2.45 (8, 6Н), 3.06 (8, 3Н), 7.84 (Ьг. 8., 1Н), 7.97 (Ьг. 8., 1Н), 8.24 (6, 1=2.05 Гц, 1Н), 8.38 (6, 1=2.63 Гц, 1Н), 8.64 (6, 1=2.19 Гц, 1Н), 8.75 (6, 1=2.63 Гц, 1Н), 9.32 (Ьг. 8., 1Н), 11.98 (8, 1Н).
Пример 379. №(2-хлор-5-(3-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2иламино)пиридин-3-ил)-Ык-диметиламиносульфамид
Этап 1. 4-Хлор-2-метил-6-(метилтио)пиримидин.
- 272 019700
К раствору 4,6-дихлор-2-метилпиримидина (Лб1г1сЬ) (2,000 г, 12,27 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавили тиометоксид натрия (А1бпс11) (0,903 г, 12,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под Ν2 в течение 3 ч. Реакционную смесь разделили между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x15 мл). Объединенные органические слои высушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (120 г, от 5 до 10% ацетона в гексанах), получили продукт в виде белого твердого вещества (1,3 г). М8 (Ε8Ι пол. ион) т/ζ: 174,9.
' Н \МК (300 МГц, СОС13) δ ррт 2.57 (δ, 3Н), 2.65 (δ, 3Н), 7.02 (δ, 1Н).
Этап 2. 4-(1 -(6-Фтор-5 -(2-метил-6-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-3 -ил)этил)морфолин.
В 20 мл микроволновую пробирку поместили 4-хлор-2-метил-6-(метилтио)пиримидин (0,175 г, 1,002 ммоль), 2-фтор-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-3-илбороновую кислоту (пример 339, этап 3) (0,305 г, 1,202 ммоль), транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(П) (8!гет) (0,056 г, 0,080 ммоль), карбонат натрия (ТГ Вакег) (0,531 мг, 5,01 ммоль), ОМЕ (10 мл) и воду (2,5 мл). Пробирку дегазировали продуванием Ν2 в течение 5 мин, затем герметично закрыли и нагревали в микроволновом реакторе при 90°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разделили между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x10 мл). Объединенные органические слои высушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (40 г, от 10 до 10% ацетона в гексанах), получили продукт в виде белого твердого вещества (275 мг). М8 (Ε8Ι пол. ион) т/ζ: 349,1.
'|| \МК (300 МГц, СОС13) δ ррт 1.43 (б, 1=6.72 Гц, 3Н), 2.33-2.46 (т, 2Н). 2.48-2.58 (т, 2Н), 2.61 (δ, 3Н), 2.74 (δ, 3Н), 3.52 (д, 1=6.58 Гц, 1Н), 3.71 (ΐ, 1=4.46 Гц, 4Н), 7.55 (δ, 1Н), 8.25 (δ, 1Н), 8.56 (бб, 1=9.43, 2.27 Гц, 1Н).
Этап 3. N-(2-хлор-5-(3-(2-(метил-6-(метилтио)пиримидин-4-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2иламино)пиридин-3-ил)-N,N-диметиламиносульфамид.
В высушенную на горелке 15 мл круглодонную колбу поместили 4-(1-(6-фтор-5-(2-метил-6(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-3-ил)этил)морфолин (0,150 г, 0,430 ммоль), N-(5-амино-2-хлорпирцдин-3-ил)-N,N-диметиламиносульфамид (0,130 г, 0,517 ммоль) и ТГФ (3,0 мл). Смесь охладили до 0°С под Ν2. Затем к раствору одной частью добавили натрия бис(триметилсилил)амид, 1,0М раствор в ТГФ (А1бпс11) (1,837 мл, 1,837 ммоль). Темно-бордовую смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем нагрели до комнатной температуры и перемешивали 1 ч. Реакционную смесь погасили насыщенным раствором NΗ4С1. Реакционную смесь разделили между водой и СНС13. Водный слой экстрагировали СНС13 (2x10 мл). Объединенные органические слои высушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (40 г, от 20 до 30% ацетона в гексанах), получили продукт в виде желтого твердого вещества (160 мг). М8 (Ε8Ι пол. ион) т/ζ: 578,9.
'|| \МК (300 МГц, СОС13) δ ррт 1.41 (б, 1=6.58 Гц, 3Н), 2.34-2.46 (т, 2Н), 2.52 (Ьг. δ., 2Н), 2.66 (δ, 3Н), 2.81 (δ, 3Н), 2.95 (δ, 6Н), 3.38 (б, 1=6.43 Гц, 1Н), 3.71 (б, 1=4.09 Гц, 4Н), 6.78 (δ, 1Н), 7.45 (δ, 1Н), 8.00 (б, 1=1.61 Гц, 1Н), 8.25 (δ, 1Н), 8.40 (б, 1=2.34 Гц, 1Н), 8.78 (б, 1=2.34 Гц, 1Н), 12.38 (δ, 1Н).
Этап 4. N-(2-хлор-5-(3-(2-(метил-6-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2-иламино)пиридин-3-ил)-N,N-диметиламиносульфамид.
В 20 мл сцинтилляционную пробирку с N-(2-хлор-5-(3-(2-метил-6-(метилтио)пиримидин-4-ил)-5-(1морфолиноэтил)пиридин-2-иламино)пиридин-3-ил)-N,N-диметиламиносульфамидом (0,125 г, 0,216 ммоль) добавили Охопе (пероксимоносульфат калия, А1бпс11) (0,265 мл, 0,432 ммоль) и смесь МеОН/вода (1:1, 6 мл). Полученную смесь закрыли и перемешивали при комнатной температуре в закрытой системе в течение 1 ч. Реакционную смесь разделили между водой и СНС13. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством СНС13 (2x10 мл). Объединенные органические слои высушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (24 г, ДХМ:ЕЮАс:МеОН=70%:27%:3%), получили продукт в виде желтого твердого вещества (110 мг). М8 (Ε8Ι пол. ион) т/ζ: 610,8.
'|| \МК (300 МГц, СОС13) δ ррт 1.42 (б, 1=6.58 Гц, 3Н), 2.35 - 2.47 (т, 2Н), 2.48-2.62 (т, 2Н), 2.95 (δ, 6Н), 3.00 (δ, 3Н), 3.34 (δ, 3Н), 3.37-3.47 (т, 1Н), 3.72 (ΐ, 1=3.95 Гц, 4Н), 6.79 (Ьг. δ., 1Н), 8.21 (δ, 1Н), 8.35 (б, 1=7.60 Гц, 2Н), 8.44 (б, 1=2.34 Гц, 1Н), 8.77 (б, 1=2.34 Гц, 1Н), 12.22 (δ, 1Н).
Этап 5. N-(2-хлор-5-(3-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2-иламино) пиридин-3 -κί)-Ν,Ν-диметиламиносульфамид.
В 20 мл сцинтилляционную пробирку с N-(2-хлор-5-(3-(2-метил-6-(метилсульфонил)пиримидин-4ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2-иламино)пиридин-3-ил)-N,N-диметиламиносульфамцдом (0,100 г, 0,164 ммоль) добавили гидроксид аммония, 30% (ТГ Вакег) (0,425 мл, 3,27 ммоль) и диоксан (3 мл). Пробирку герметично закрыли и нагревали при 95°С в закрытой системе в течение 1 ч. Растворитель концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (16 г, от 3 до 10% МеОН в ДХМ), получили желаемый продукт в виде светло-желтого твердого вещества (80 мг). М8 (Ε8Ι пол. ион) т/ζ: 548,0.
'|| \МК (400 МГц, СОС13) δ ррт 1.41 (Ьг. δ., 3Н), 2.42 (Ьг. δ., 2Н), 2.53 (Ьг. δ., 2Н), 2.67 (δ, 3Н), 2.95 (δ, 6Н), 3.37 (Ьг. δ., 1Н), 3.72 (Ьг. δ., 4Н), 5.00 (Ьг. δ., 2Н), 6.64-6.84 (т, 2Н), 7.96 (Ьг. δ., 1Н), 8.21 (Ьг. δ., 1Н), 8.39 (б, 1=2.15 Гц, 1Н), 8.79 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 12.52 (Ьг. δ., 1Н).
- 273 019700
Разделение изомеров.
Смесь изомеров К(2-хлор-5-(3-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2иламино)пиридин-3-ил)-Ы,Кдиметиламиносульфамида разделили при помощи хиральной 8ЕС препаративной хроматографии. Использовали следующие условия:
Колонка: ΟΖ-Η (21 мм ж 25 см)
Подвижная фаза: 40:60 (А:В)
А: жидкий СО2
В: ΜόΌΗ (0,2% диэтиламина)
Скорость потока: 45 мл/мин
Температура печи/колонки: 40°С.
Два отдельных пика, содержащих два энантиомера, собрали, концентрировали и высушили под высоким вакуумом, получили два энантиомера. Абсолютную стереохимию не устанавливали (см. примеры 381 и 381).
Пример 380. К(5-(3-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)-5-винилпиридин-2-иламино)-2-хлорпиридин-3 -ил)метансульфонамид
Этап 1. К(2-хлор-5-(3-(2-метил-6-(метилтио)пиримидин-4-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2иламино)пиридин-3-ил)метансульфонамид.
В высушенную на горелке 15 мл круглодонную колбу поместили 4-(1-(6-фтор-5-(2-метил-6(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-3-ил)этил)морфолин (0,160 г, 0,459 ммоль), К(5-амино-2хлорпиридин-3-ил)метансульфонамид (0,122 г, 0,551 ммоль) и ТГФ (4,0 мл). Смесь охладили до 0°С под Ν2. Затем к раствору одной частью добавили натрия бис(триметилсилил)амид, 1,0М раствор в ТГФ (А1йпс11) (1,837 мл, 1,837 ммоль). Темно-бордовую смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем нагрели до комнатной температуры и перемешивали 1 ч. Реакционную смесь погасили насыщенным раствором ΝΗ4α. Реакционную смесь разделили между водой и СЫС13. Водный слой экстрагировали СЫС13 (2x10 мл). Объединенные органические слои высушили над Μ§8Ο4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (40 г, ДХМ:Ε1ΟАс:ΜеΟΗ=65%:32%:3%), получили продукт в виде желтого твердого вещества (175 мг). Μ8 (Е81 пол. ион) т/ζ: 550,0.
!Η ΝΜΚ (300 МГц, СИС13) δ ррт 1.41 (й, 1=6.58 Гц, 3Η), 2.34-2.48 (т, 2Η), 2.49-2.60 (т, 2Η), 2.66 (8, 3Η), 2.81 (8, 3Η), 3.13 (8, 3Η), 3.39 (й, 1=6.58 Гц, 1Η), 3.72 (1, 1=4.38 Гц, 4Η), 6.75 (Ьг. 8., 1Η), 7.45 (8, 1Η), 8.01 (й, 1=1.90 Гц, 1Η), 8.30 (й, 1=1.90 Гц, 1Η), 8.52 (й, 1=2.48 Гц, 1Η), 8.76 (й, 1=2.48 Гц, 1Η), 12.43 (8, 1Η).
Этап 2. К(5-(3-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)-5-винилпиридин-2-иламино)-2-хлорпиридин-3ил)метансульфонамид.
В 20 мл сцинтилляционную пробирку с К(2-хлор-5-(3-(2-метил-6-(метилтио)пиримидин-4-ил)-5-(1морфолиноэтил)пиридин-2-иламино)пиридин-3-ил)метансульфонамидом (0,150 г, 0,273 ммоль) добавили 3-хлорпероксибензойную кислоту (0,188 г, 0,654 ммоль) и ДХМ (8 мл). Полученную смесь закрыли и перемешивали при комнатной температуре в закрытой системе в течение 1 ч. Реакционную смесь разделили между водой и СЫС13. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством СИСЬ (2ж 10 мл). Объединенные органические слои высушили над Μ§8Ο4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (24 г, от 5 до 20% ΜόΌΗ в ДХМ), получили продукт в виде желтого твердого вещества (100 мг). Затем это промежуточное соединение поместили в 5 мл микроволновую пробирку вместе с гидроксидом аммония, 30% (0,142 мл, 3,64 ммоль) и диоксаном (2 мл). Пробирку герметично закрыли и нагревали при 95°С в закрытой системе в течение 1 ч. Растворитель концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (24 г, от 3 до 10% ΜόΌΗ в ДХМ), получили продукт в виде желтого твердого вещества (30 мг). Μ8 (Е81 пол. ион) т/ζ: 431,9.
!Η ΝΜΚ (300 МГц, ΌΜ8Ο-^) δ ррт 2.52 (8, 3Η), 3.13 (8, 3Η), 5.27 (й, 1=11.11 Гц, 1Η), 5.89 (й, 1=17.54 Гц, 1Η), 6.76 (йй, 1=17.76 Гц, 1Η), 6.89 (8, 1Η), 7.05 (Ьг. 8., 2Η), 8.24 (8, 1Η), 8.42 (8, 2Η), 8.60 (й, 1=2.05 Гц, 1Η), 9.63 (8, 1Η), 12.66 (8, 1Η).
Пример 381 и 382. (Κ)-N-(2-хлор-5-(3-(6-амино-2-меτилпиримидин-4-ил)-5-(1-морфолиноэτил)пиридин-2-иламино)пиридин-3-ил)-Ы,Кдиметиламиносульфамид и (8)-Ы-(2-хлор-5-(3-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2-иламино)пиридин-3-ил)-Ы,Кдиметиламиносульфамид
- 274 019700
Μ8 (Е81 пол. ион) т/ζ: 548,0. Ή ΝΜΚ (400 МГц, С0С1;) δ ррт 1.31-1.51 (т, 3Н), 2.45 (Ьг. 8., 2Н),
2.55 (Ьг. 8., 2Н), 2.66 (8, 3Н), 2.95 (8, 6Н), 3.39 (Ьг. 8., 1Н), 3.73 (Ьг. 8., 4Н), 5.02 (Ьг. 8., 2Н), 6.77 (Ьг. 8., 2Н),
7.98 (Ьг. 8., 1Н), 8.21 (8, 1Н), 8.40 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.79 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 12.54 (Ьг. 8., 1Н).
Μ8 (Е81 пол. ион) т/ζ: 548,0. Ή ΝΜΚ (400 МГц, С0С13) δ ррт 1.44 (Ьг. 8., 3Н), 2.45 (Ьг. 8., 2Н), 2.56 (Ьг. 8., 2Н), 2.66 (8, 3Н), 2.95 (8, 6Н), 3.40 (Ьг. 8., 1Н), 3.74 (Ьг. 8., 4Н), 5.02 (Ьг. 8., 2Н), 6.77 (Ьг. 8., 2Н), 8.00 (Ьг. 8., 1Н), 8.21 (б, 1=2.15 Гц, 1Н), 8.39 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 8.79 (б, 1=2.35 Гц, 1Н), 12.55 (Ьг. 8., 1Н).
Пример 383. 4-(5-((1,1-Диоксидогексагидро-5Н-изотиазоло[2,3-а]пиразин-5-ил)метил)-2-((5-фтор-6метокси-3 -пиридинил)амино)-3 -пиридинил)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-амин
Этап 1. 4-(5-((1,1 - Диоксидогексагидро -5Н-изотиазоло [2,3 -а] пиразин-5 -ил)метил)-2 -((5 -фтор-6метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин.
К перемешанному раствору гексагидро-2Н-изотиазоло[2,3-а]пиразин 1,1-диоксида (см. \УО 2007028654, 0,180 г, 1,021 ммоль) в ТГФ (2,50 мл, 30,5 ммоль) добавили 5-(4-(бис(4метоксибензил)амино)-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-(фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)никотинальдегид (получение описано ранее, 0,3042 г, 0,511 ммоль) и этоксид титана(А) (0,529 мл, 2,55 ммоль) и нагревали смесь при 70°С в течение ночи. Полученную смесь охладили до 0°С и добавили избыток цианоборогидрида натрия (0,160 г, 2,55 ммоль), перемешивали смесь при той же температуре в течение 1 ч, а затем погасили ΜеОН (1,0 мл). Смесь концентрировали и адсорбировали на пробке силикагеля, очистили хроматографией через силикагелевую колонку (от 100% ДХМ до 70% этилацетата в ДХМ), получили желаемый продукт 4-(5-((1,1-диоксидогексагидро-5Н-изотиазоло[2,3-а]пиразин-5-ил)метил)-2-((5фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амин (0,297 г, 77%) в виде желтого сиропа, т/ζ (Е81, положительный ион) 756 (М+Н)4.
Этап 2. 4-(5-((1,1-Диоксидогексагидро-5Н-изотиазоло[2,3-а]пиразин-5-ил)метил)-2-((5-фтор-6метокси-3 -пиридинил)амино)-3 -пиридинил)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-амин.
Указанное в заголовке соединение получили из 4-(5-((1,1-диоксидогексагидро-5Н-изотиазоло[2,3а]пиразин-5-ил)метил)-2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)-^№бис(4-метоксибензил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина таким же способом снятия защиты, как описано ранее в примере 178, этап 4, используя трифторуксусную кислоту и трифторметановую кислоту; продукт получили (61 мг, 30%) в виде твердого желтого вещества, т/ζ (Е81, положительный ион) 516 (М+Н)4.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ιΙ.-Ι)\18()! δ 11.95 (8, 1Н), 8.73 (б, 1=2.15 Гц, 1Н), 8.42 (б, 1=2.15 Гц, 1Н), 8.37 (бб, 1=12.81, 2.05 Гц, 1Н), 8.26 (б, 1=2.15 Гц, 1Н), 7.91 (Ьг. 8., 1Н), 7.76 (Ьг. 8., 1Н), 3.93 (8, 3Н), 3.45-3.62 (т, 1Н), 3.00-3.30 (т, 5Н), 2.80-3.00 (т, 2Н), 2.62-2.74 (т, 1Н), 2.44 (8, 3Н), 2.23-2.36 (т, 1Н), 2.06-2.16 (т, 1Н), 1.81-1.96 (т, 2Н).
Пример 384. №-(5-((3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлор-2-пиридинил)амино)-2-хлор-3- 275 019700
Этап 1. М-(2-хлор-5-(дифенилметиленамино)пиридин-3-ил)-М,М-диметиламиносульфамид.
В 20 мл микроволновую пробирку, дегазированную продуванием Ν2, поместили Ы-(5-бром-2хлорпиридин-3-ил)-Ы,М-диметиламиносульфамид (νΟ 2009155121А2; 0,500 г, 1,589 ммоль), 4,5бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (81гет; 0,092 г, 0,159 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (81гет, 0,073 г, 0,079 ммоль), натрия трет-бутоксид (0,458 г, 4,77 ммоль), ДМФ (8 мл) и бензофенонимин (АШпсй; 0,293 мл, 1,748 ммоль). Полученную смесь герметично закрыли и нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 20 мин. Полученную смесь разделили между ЕЮАс и насыщенным раствором ЫН4С1 (25 мл). Добавили воду (5 мл) для растворения ЫН4С1, который выпал в осадок между органическим и водным слоями (рН водного слоя от 5 до 6). Водный слой экстрагировали дополнительным количеством ЕЮАс (2x10 мл). Объединенные органические слои высушили над Μ§8Ο4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (80 г диоксида кремния, от 10 до 20% ацетона в гексанах), получили желаемый продукт в виде желтого пенистого твердого вещества (280 мг).
'|| ΝΜΒ (300 МГц, С1)С1;) δ 2.71 (8, 6Н), 6.62 (Ьг. 8., 1Н), 7.14 (ά, 1=3.80 Гц, 2Н), 7.33 (ά, 1=2.78 Гц, 4Н), 7.39-7.47 (т, 2Н), 7.49-7.57 (т, 1Н), 7.62 (8, 1Н), 7.74 (ά, 1=7.45 Гц, 2Н).
Этап 2. М'-(5-амино-2-хлор-3-пиридинил)-М,М-диметилсульфамид.
К раствору М-(2-хлор-5-(дифенилметиленамино)пиридин-3-ил)-М,М-диметиламиносульфамида (0,300 г, 0,723 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавили 1н. раствор соляной кислоты (1,085 мл, 1,085 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в закрытой системе. Через 30 мин реакционную смесь разделили между ЕЮАС и насыщенным раствором NаНСΟ3. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством ЕЮАс (2x10 мл). Объединенные органические слои высушили над Μ§8Ο4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (40 г диоксида кремния, 3% ΜеΟН в ДХМ), получили желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (170 мг).
Ίί ΝΜΒ (300 МГц, СПСЪ) δ 2.87 (8, 6Н), 3.82 (Ьг. 8., 2Н), 6.67 (Ьг. 8., 1Н), 7.30 (ά, 1=2.05 Гц, 1Н), 7.62 (ά, 1=2.05 Гц, 1Н).
Этап 3. Ы'-(5-((3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлор-2-пиридинил)амино)-2-хлор-3пиридинил)-Ы,М-диметилсульфамид.
В 100 мл круглодонную колбу поместили 4-(5-(хлор-2-фторпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амин (пример 356, этап 1; 960 мг, 4,01 ммоль), М-(5-амино-2-хлор-3-пиридинил)-М,М-диметилсульфамид (1004 мг, 4,01 ммоль) и лития бис(триметилсилил)амид (АШпсй; 3352 мг, 20,03 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавили насыщенным раствором ЫН4С1 (30 мл) и экстрагировали СН2С12 (3x200 мл). Органический экстракт промыли насыщенным раствором ЫаС1 (30 мл) и высушили над Nа28Ο4. Раствор отфильтровали и концентрировали ш уасио, получили неочищенный продукт в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией, элюируя 5% ΜеΟН/СН2С12, получили Ы'-(5-((3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлор-2-пиридинил)амино)-2хлор-3-пиридинил)-Ы,М-диметилсульфамид (1,29 г, 2,74 ммоль, выход 68,5%) в виде твердого желтого вещества, т/ζ (Е81, положительный ион) 470,0 (М+Н)+.
Ίί ΝΜΒ (400 МГц, СПСЪ) δ 2.61 (8, 3Н), 2.95 (8, 6Н), 5.48 (Ьг. 8., 2Н), 6.80 (8, 1Н), 8.31 (ά, 1=2.74 Гц, 1Н), 8.38 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.74 (ά, 1=2.54 Гц, 1Н), 8.85 (ά, 1=2.74 Гц, 1Н), 12.35 (8, 1Н).
Следующие анализы могут использоваться для определения степени активности индивидуальных соединений в качестве ингибиторов Р13-киназы и/или тΤΟЯ. а также для оценки селективности по отношению к другим киназам.
Рекомбинантная экспрессия ферментов ΡΙ3Κ
Субъединицы полной длины р110 Р13К α, β и δ, меченные на Ν-концах при помощи ро1уН18 1а§, могут быть экспрессированы совместно с р85 с векторами экспрессии вируса Васи1о в клетках насекомых 8£9. Гетеродимеры р110/р85 можно последовательно очистить методом М-ИТА, Ц-НР и хроматографией 8иреМех-100. Очищенные α, β и δ изозимы могут храниться при -20°С в 20 мМ растворе Трис, рН 8, 0,2М растворе ЫаС1, 50% глицерине, 5 мМ растворе ОТТ, 2 мМ растворе холата Ыа. Укороченный Р13Ку, остатки 114-1102, меченный на Ν-концах при помощи ро1уН18 1а§, может быть экспрессирован
- 276 019700 вирусом Васи1о в клетках насекомых 4ίδ. Изозимы γ можно последовательно очистить методом М-кТА, 8ирегбех-200 и хроматографией ф-НР. γ изозимы могут храниться замороженными при -80°С в растворе NаН2РΟ4, рН 8, 0,2М растворе №С1, 1% этиленгликоле, 2 мМ растворе β-меркаптоэтанола.
Альфа Бета Дельта Гамма
50 мМ Трис рН 8 рН 7,5 рН7,5 рН8
М§С12 15 мМ 10 мМ 10 мМ 15 мМ
Холат № 2 мМ 1 мМ 0,5 мМ 2 мМ
ОТТ 2 мМ 1 мМ 1 мМ 2 мМ
АТФ 1 мкМ 0,5 мкМ 0,5 мкМ 1 мкМ
ΡΙΡ2 нет 2,5 мкМ 2,5 мкМ нет
время 1 ч 2ч 2 ч 1 ч
[Фермент] 15 нМ 40 нМ 15 нМ 50 нМ
Анализ А1рЬа8сгееп® ΡΙ3Κ ΐη νϊίΐΌ
Анализ Афк^сте!!® Р13К (РегкшЕ1тег, \Уа11кнп, Массачусетс) измеряет активность панели четырех фосфоинозитид 3-киназ: Р13Ка, Р13Кв, Р131К/ и Р131К5. Каждый из этих ферментов фосфорилирует 3'-гидроксильную группу фосфатидилинозитиол (4,5)-бисфосфата (Р1Р2). В результате чего образуется фосфатидилинозитол (3,4,5)-трифосфат (Р1Р3). Такая фосфорилирующая активность измеряется при помощи связывающего С8Т-меченного белка Р1Р3 (Еске1оп Вюкаепсек, 8а11 Ьаке Сйу, Юта) и анти-С8Тмеченных акцепторных гранул и стрептавидин-донорных гранул. Взаимодействие биотинилированного аналога Р1Р3 (1Р4) и связывающего белка Р1Р3 соединяет акцепторные и донорные гранулы, в результате чего при возбуждении донорных гранул при 680 нм образуются синглетные частицы кислорода, что обусловливает люминесцентный сигнал А1рйа8сгееп®. При образовании Р1Р3 фосфорилированием Р1Р2 при помощи Р13К, Р1Р3 конкурирует с биотинилированным аналогом Р1Р3 (1Р4) за связывание связывающего белка Р1Р3. При отсутствии такого взаимодействия близость донорных и акцепторных гранул убывает, что приводит к потере люминесцентного сигнала, обратно пропорционального активности Р13К. Ингибитор снижает активность фермента, приводя к снижению выработки Р1Р3 и более высокой люминесценции.
Буферный раствор для ферментативной реакции получили из стерильной воды (Вах1ег, ОеегПе1б, 1Ь) и 50 мМ раствора Трис НС1, рН 7, 14 мМ МдСЬ, 2 мМ холата натрия и 100 мМ №1С1. В день эксперимента добавили свежий 2 мМ раствор ЭТТ. Рабочий буферный раствор А1рйа8сгееп® получили из стерильной воды и 10 мМ раствора Трис НС1, рН 7,5, 150 мМ №С1, 0,10% Твин 20 и 30 мМ ЭдТК. В день эксперимента добавили свежий 1 мМ раствор ЭТТ.
Исходные планшеты для этого анализа представляют собой 384-луночные планшеты Стешет из прозрачного полипропилена, содержащие исследуемые соединения в концентрации 5 мМ и разбавленные 1:2 на протяжении 22 положений. Колонки 23 и 24 содержат только ДМСО и предназначены для положительного и отрицательного контроля. Исходные планшеты тиражировали на 384-луночных планшетах (Регк1пЕ1шег, \Уа11кнп, Массачусетс), 0,5 мкл/лунка, в результате чего получили готовые к анализам планшеты. Различные изоформы Р13К разбавили в буферном растворе для ферментативной реакции и получили 2 рабочих раствора. Р13Ка разбавили до 1,6 нМ, Р13Кв разбавили до 0,8 нМ, Р13К“/ разбавили до 15 нМ и Р131КЗ разбавили до 1,6 нМ. В буферном растворе для ферментативной реакции получили два различных двойных раствора субстратов. В одном растворе Р1(4,5)Р2 (Еске1оп Вюкаепсек, 8а11 Баке Сйу, Юта) разбавили до 10 мкМ, а АТР разбавили до 20 мкМ. Этот раствор использовали в аналитических испытаниях Р13Ка и Р13Кв. Во втором растворе Р1(4,5)Р2 разбавили до 10 мкМ, а АТР разбавили до 8 мкМ. Этот раствор использовали в аналитических испытаниях Р13К“/ и Р131К5.
Растворы реактивов Афк^сте!!® получили с использованием гранул из набора анти-С8Т А1рка8сгееп® (Регк1пЕ1шег, \Уа11кнп, Массачусетс). Два раствора сделали в рабочем буферном растворе Афк-жсгееп для 4х рабочих концентраций. В одном растворе биотинилированный 1Р4 (Еске1оп Вюкаепсек, 8а11 Ьаке Сйу, Юта) разбавили до 40 нМ, а стрептавадин-донорные гранулы разбавили до 80 мкг/мл. Во втором растворе Р1Р3-связывающий белок (Еске1оп Вюкаепсек, 8а11 Ьаке Сйу, Юта) разбавили до 40 нМ, а анти-С8Т-акцепторные гранулы разбавили до 80 мкг/мл. В колонку 24 вместо фермента поместили буферный раствор для ферментативных реакций, 10 мкл в каждую лунку готового к анализу планшета. Это было выполнено для планшета для анализа Р13Ка, β и δ.
Используя 384-луночный дозатор МиШбгор (Тйейек, Нип1куй1е, Алабама), в каждую лунку колонок 1-23 соответствующих готовых к анализу планшетов поместили 10 мкл 2х фермента (Р13Ка, β, δ) (для Р13К“/ 10 мкл раствора поместили в колонки 1-24). Затем в колонки 1-24 планшетов поместили 10 мкл/лунку раствора соответствующего субстрата (раствор с 20 мкМ АТР для анализа Р13Ка и β и раствор δ мкМ АТР для анализа Р13К'/ и δ). Затем планшеты инкубировали при комнатной температуре в
- 277 019700 течение 20 мин.
В темноте добавили раствор донорных гранул, 10 мкл/лунку для колонок 1-24 всех пластин для погашения ферментативной реакции. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин. В темноте добавили также раствор акцепторных гранул, 10 мкл/лунку для колонок 1-24 всех пластин. Затем пластины инкубировали в темноте в течение 1,5 ч. Затем данные с планшетов сняли при помощи прибора Епу18юп Ми1111аЬе1 Р1а1е Кеабег (РегкшЕ1тег, ^а11Ьат, Массачусетс), используя фильтр возбуждения 680 нм и фильтр эмиссии 520-620 нм.
Данные об активности соединений, исследуемых в этом анализе, представлены в табл. 1 в колонке с заголовком Р13Ка А1рка8сгееп®.
рАк! А1рка8сгееп (клетка И87).
Анализ рАк1 А1рка8сгееп® (РегкшЕ1шег, ^а11Ьат, Массачусетс) определяет, происходит ли на серине 473 фосфорилирование Ак1 при участии фосфоспецифического антитела. Этот анализ был выполнен на клетках И87 МС. Среда роста И87 состоит из МЕМ (С1Ьсо, Саг18Ьаб, Калифорния) с дополнением 10% ЕВ8 (С1Ьсо), 1х второстепенной аминокислоты (С1Ьсо) и 1х пенициллина/стрептомицина/глутамина (С1Ьсо). Клетки еженедельно обрабатывали 0,05% Трипсином (С1Ьсо) и переместили в 150 мм ТСобработанные культуральные чашки (Согшпд, Согшпд, Нью-Йорк).
В первый день анализа сросшиеся клетки трипсинизировали, к свободным клеткам добавили среду и перемешивали клетки до гомогенной смеси. Провели расчет в 0,5 мл гомогенной смеси при помощи прибора Весктап Сои11ег® νί-СЕЬЬ™ ХК (Еи11епоп, Калифорния). Насчитали 50 каркасов клеток и определили ряд видимых клеток. Затем клетки разбавили до концентрации 0,25 миллионов клеток на мл и центрифугировали при ОЦУ 200 в течение 5 мин. Среду удалили, а клетки восстановили в свежей среде для высевания на планшеты. Клетки высеяли на планшеты, 20 мкл в лунку, используя дозатор РегкшЕ1тег® НехОгор РЬИ8 для дозирования в культуральные планшеты Ьоте ^1ише 384 ^е11 ^Ь11е Т188ие (Согшпд) с итоговой плотностью клеток 5К клеток в лунке. Планшеты инкубировали в течение ночи при 37°С, 5% СО2.
На второй день подготовили планшеты с соединениями настоящего изобретения, клетки обработали этими соединениями и добавили в лизаты клетки реакционную смесь рАк1. 384-луночные планшеты с соединениями подготовили так, чтобы в 1 лунке содержалось 1 мкл соединения, начиная от 5 мМ и разбавляя 1:2 вдоль ряда, на протяжении 22 лунок серийного разбавления. На планшет с соединениями добавили 39 мкл питательной среды в рядах 1-22 при помощи дозатора РегкшЕ1шег® НехЭгор РЬи8, в результате чего концентрация ДМСО стала равной 2,5%. Планшеты с клетками и планшетыс разбавленными растворами соединений поместили в устройство для пипеттирования VЕ^ОСIТΥ11™ ^КЕР™ 384 8Т, где перемешивался планшет с соединением, и на планшет с клетками добавили 5 мкл серийно разбавленного соединения или контрольной пробы. Конечная концентрация соединений составила 25 мкМ, серийно разбавленная до 11,9 пМ в 0,5% ДМСО. Затем планшеты с клетками инкубировали с соединением в течение 2 ч при 37°С, 5% СО2. Через 2 ч среду в планшетах с клетками аспирировали при помощи устройства отмывки иммунологических планшетов ВшТек® ЕЬх405НТ (\Гшоо8кг νΤ), удалив основную часть среды и соединения, не задев сросшиеся клетки И87. Следующие аналитические реагенты являются компонентами набора для определения фосфорилирования 8игеЕпе® Ак1 (8ег 473) Р1ю8ркогу1а!1оп 50К Рош1 К11 (ТСК Вю8с1епсе8, Абе1а1бе, Австралия) и набора обнаружения иммуноглобулина С 1дС Эе1ес11оп К11 (Регк1пЕ1шег, \Га1111ат, Массачусетс). 5 мкл 1х лизисного буфера поместили в каждую лунку при помощи дозатора Регк1пЕ1шег® Е1ехОгор РЬи8. Затем планшеты инкубировали при комнатной температуре на встряхивателе в течение 10 мин. Реакционную смесь А1рЬа8сгееп подготовили в условиях тусклого освещения (приглушенный или зеленый свет), включая рабочий буферный раствор р-Ак! (8ег 473), буферный раствор для разбавления, буферный раствор для активации, раствор акцепторных гранул и раствор донорных гранул в соотношении 40:20:10:1:1 соответственно. Реакционную смесь А1рЬа8сгееп® поместили в клеточный лизат, 6 мкл в каждую лунку, используя дозатор Регк1пЕ1шег® НехЭгор РЬИ8. Планшеты поместили во влажную среду для снижения краевого эффекта и инкубировали в течение ночи при комнатной температуре при ограниченном движении воздуха и в темноте.
В последний день эксперимента данные с пластин сняли при помощи прибора РегкшЕ1шег® Еп^81оп™ 2103 Ми1111аЬ1е Кеабег, используя стандартный способ снятия показаний А1рЬа8сгееп®. Рассчитали РОС и проанализировали результаты для вывода данных о 1С50 1Р для рАк1 на серине 473.
Данные об активности соединений, исследуемых в клеточном Ак1-анализе Р13К, представлены в табл. 1 в колонке с заголовком И87.
Соединения настоящего изобретения могут ингибировать тТОК, Р13К или оба этих белка. Представленный ниже анализ может использоваться для определения того, является ли соединение ингибитором тТОК. Так, один аспект настоящего изобретения относится к соединениям, ингибирующим тТОК и Р13К. В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям, ингибирующим преимущественно тТОК. В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям, ингибирующим преимущественно Р13К. Настоящее изобретение предполагает также использование таких соединений для лечения заболеваний и состояний, таких как рак, о которых сообщается в настоящем документе.
- 278 019700
Анализ тТОК т νίΙΐΌ.
Анализ ЬаЩЬа8сгееп мишени рапамицина в клетках млекопитающих (тТОК) 1пуДгодеп (СагкЬаб, СА) может использоваться для количественной оценки активности тТОК-киназы в условиях т νίΙΐΌ. Активный тТОК фосфорилирует эукариотический фактор инициации трансляции 4Е, связывающий белок 1 (4Е-ВР1) на остатке треонина 46. Такое фосфорилирование можно обнаружить фосфоспецифическим АЬ, меченным тербием (ТЬ), в свою очередь переносящим метку ТЬ вплотную к СЕРмеченному 4Е-ВР1, обеспечивая резонансный перенос энергии флуоресценции с временным разрешением (ТК-ЕКЕТ), который устанавливает соотношение степени фосфорилирования 4Е-ВР1 с активностью тТОК-киназы.
Буферный раствор для ферментативной реакции получили основе деионизированной воды, содержащей 50 мМ №(2-гидроксиэтил)-пиперазин-Ы'-2-этансульфоновой кислоты (НЕРЕЗ) (рН 7,5), 0,01% полисорбата 20, 1мМ этиленгликоль тетрауксусной кислоты (ЭГТК) и 10 мМ МпС12.
Разбавления исследуемых соединений получили на 96-луночных полипропиленовых планшетах (Е181ег ЗаепИйс, ХУаИНат, Массачусетс). Один ряд представляет 10-точечную дозировку соединения, разбавленного 1:3 в буферном растворе для ферментативных реакций и 20% диметилсульфоксида (ДМСО). Верхняя концентрация для всех соединений составила 36 мкМ. Лунки 6 и 12 служили в качестве контрольного пустого, не содержащего соединения (только ДМСО), и контрольного образца с высоким содержанием соединения.
Раствор субстрата тТОК приготовили в буферном растворе для ферментативной реакции, содержащем 1600 нМ эукариотического фактора инициации трансляции 4Е, связывающего белок 1, меченного зеленым флуоресцентным белком (4Е-ВР1) (1пу11годеп, СагкЬаб, Калифорния), и 28 мкМ аденозинтрифосфата (АТФ) (Са1Ьюс11ет, С|ЬЬ81о\\п, Нью-Джерси).
Фермент тТОК (1пуйгодеп, СагкЬаб, Калифорния) разбавили в буферном растворе для ферментативных реакций до рабочей концентрации 100 нг/мл.
Ферментативный анализ выполнили в 384-луночных культуральных планшетах малого объема (Согшпд, Согшпд, Нью-Йорк). 2,5 мкл раствора субстрата, содержащего СЕР-4Е-ВР1 и АТФ, поместили в соответствующие лунки планшета для анализа, а затем по 2,5 мкл разбавленных растворов соединений настоящего изобретения. Добавили 5 мкл соответствующим образом разбавленного фермента тТОК и оставили реакцию на 1 ч при комнатной температуре. Конечные концентрации реагентов в ферментативном анализе составили 50 нг/мл тТОК, 400 нМ СЕР-4Е-ВР1 и 7 мкМ АТФ.
Ферментативный анализ прекратили добавлением 10 мкл 20 мМ раствора ЭДТК и 4 нМ антитела анти-фосфо-4Е-ВР1 [Т46], меченного ТЬ (Тпуйгодеп, СагкЬаб, Калифорния). Планшет для анализа инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч, данные сняли при помощи планшет-ридера Тесап Зайге II (Тесап, МаппебогГ, Швейцария).
Данные об активности соединений, исследуемых в этом анализе, представлены в табл. 1 в колонке с заголовком тТОК.
Анализ с киназой гомогенной флуоресценции с временным разрешением (НТКЕ) гена В-гаГ.
Анализ с киназой гомогенной флуоресценции с временным разрешением (НТКЕ) был разработан для анализа способности соединений ингибировать активность киназы мутантного гена В-гаГ человека на субстрате МЕК1. Для получения 1С50 анализ начали при добавлении 1 мкл 50x содержания соединения на кривой его концентрации в ДМСО к 60 пМ раствору рекомбинантного НиВгаГ У600Е в общем объеме 40 мкл рабочего буферного раствора киназы. Через 60 мин инкубирования при комнатной температуре реакцию киназы инициировали добавлением 10 мкл смеси субстрата, в результате чего конечная концентрация составила 10 мкМ раствора АТФ (Кт = около 20 мкМ), 100 нМ Нк-Ауйад-МЕК1 (Д 32-51, мертвая киназа Ό190Ν) (Кт около 200 нМ) в общем объеме реакционной смеси 50 мкл. Конечная концентрация рабочего буферного раствора киназы составила 50 мМ Трис-НС1, рН 7,5, 10 мМ МдС12, 0,5% глюкозы, 0.5 мМ ОТТ, 0,01% бычьего сывороточного альбумина (ВЗА). Реакция киназы протекала в течение 60 мин при комнатной температуре, затем ее погасили добавлением 10 мкл буферного раствора ЗЮр/ОеЮсЕоп, состоящего из рабочего буферного раствора киназы с добавлением Твин-20 (до конечной концентрации 0,1%), гексокиназы (0,01 ед.), стрептавидин-аллофикоцианина (конечная концентрация 10 нМ) и анти-фосфо-МЕК1/2 антитела, меченного европием (8ег217/221 компании Се11 ЗщпаНпд ТесНпо1оду, Оапуег8, Массачусетс) (конечная концентрация 300 пМ). Реакцию снятия защиты выполняли в течение 1 ч и сняли данные при помощи счетчика КиЬуЗЮг (ВМС ЬаЫесй, ЭигНат, Северная Каролина). Значения 1С50 исследуемых соединений получили при помощи программного обеспечения Ехсе1-ХБГ|1. Для определения единичного концентрационного процента от контрольного анализа (РОС = 100 - процент ингибирования), соединения анализировали, как описано выше, при концентрации единичной пробы 10 мкМ исследуемого соединения. Все данные анализа представлены как среднее значение не менее двух отдельно определенных значений 1С50 или РОС с использованием №(3-хлорфенил)-4-метил-3-(3(пиримидин-4-ил)пиридин-2-иламино)бензамида (ХУО 2005113494 А2) в качестве положительного контроля. Данные для соединений, исследуемых в этом анализе, представлены в табл. 2 Анализ НТКЕ мутантного гена В-гаГ'.
- 279 019700
Исследование панели киназы.
Соединения были исследованы при помощи технологической платформы ЬаЬСЫр® ΕΖ КеаТег ΙΙ и набора для селективного анализа киназ ΡγοΓι^ιΡγο (Са11рег ^^ίеδс^еηсеδ Шс., Норкш^, Массачусетс). Соединения дважды тестировали при концентрации 1 мкМ, а среднее значение представили как процент от контрольного значения (РОС).
Данные, полученные из этого исследования киназы, представлены ниже в табл. 3, под заголовком Исследование панели киназы.
Ниже представлены данные, показывающие, что группа К2, в частности метильная, соединений формулы Ι или их фармацевтически приемлемых солей, неожиданно обеспечивает активность липидки назы выше активности протеинкиназы.
Таблица 1
Пример ΡΙ3Κα А1рЬа8сгееп® Κί мкМ тТОК 1С50 мкМ Клетка 1387 1С50 мкМ
16 >1,5 1,686
17 >1,5 17,548
18 22,621 >50 >25
19 5,618 >50 2,369
20 7,277 5,124 5,122
21 3,139 >50 >25
22 0,187 7,156 0,146
23 0,013 0,201 0,060
24 0,033 >50 0,227
25 0,107 7,734 0,356
26 0,024 0,535 0,296
27 0,130 >50 0,810
29 0;802 >50 3;013
30 0,008 0,178 0,030
31 0,242 >50 0,305
- 280 019700
32 0,191 >50 0,587
33 0,055 >10 0,042
34 1,577 >10 >10
35 0,009 4,763 0,016
36 0,004 >10 0,022
37 0,129 >10 0,237
38 0,017 >10 0,145
39 0,055 >10 0,046
40 0,009 >10 0,006
41 0,061 >10 0,239
44 0,104 >10 0,126
46 0,130 6,992 0,079
47 0,036 >50 0,197
48 0,247 >10 0,828
49 0,500 14,240 1,153
50 1,334 5,953 3,073
54 0,160 >10 0,674
55 1,411 >50 6,462
56 0,181 0,621 0,727
57 0,036 0,534 0,344
58 0,062 0,292 0,245
61 0,720 >10 3,629
64 0,050 >10 >10
65 0,119
66 0,062 0,426 0,173
71 0,402 >50 1,190
- 281 019700
72 0,033 2,752 8,534
73 0,083 >10 0,554
74 0,011 >10 0,089
75 0,023 0,248 0,179
76 0,044 0,924 0,195
77 0,035 0,353 0,167
78 0,022 >10 0,479
79 0,009 >10 0,072
80 0,033 >10 0,305
81 0,042 >10 0,509
82 0,025 >10 0,226
83 0,045 >10 0,700
84 0,097 >10 1,910
85 0,019 >10 0,133
86 0,018 0,346 0,063
87 0,043 1,874 0,209
88 0,007 >10 0,045
89 0,042 0,612 0,146
90 0,009 0,743 0,129
91 0,057 >10 0,378
92 0,033 0,714 0,916
93 0,104 3,537 0,929
94 0,181 4,138 1,227
95 0,077 >10 0,272
96 0,035 >10 0,412
97 0,107 >10 0,441
- 282 019700
- 283 019700
124 0,282 >10 >10
125 0,504 >10 >10
126 0,145 >10 0,240
127 0,011 >10 0,249
128 0,007 >10 0,021
129 0,100 1,344 0,083
130 0,020 >10 0,014
131 0,012 0,268 0,351
132 0,012 0,129 0,147
133 0,031 0,251 0,278
134 0,217 >10 1,247
135 0,120 >10 0,435
136 0,054 0,556 0,124
137 0,040 0,550 0,181
138 0,048 1,397 0,172
139 0,005 >10 0,185
140 0,006 0,476 0,034
141 0,002 >10 0,011
142 0,002 >10 0,006
143 0,002 >10 0,006
144 0,007 2,201 0,026
145 0,008 1,719 0,008
146 0,006 3,249 0,007
147 0,004 >10 0,007
148 0,004 >10 0,005
149 0,005 >10 0,053
- 284 019700
150 0,001 >10 0,011
151 0,064 5,390 0,143
152 0,010 >10 0,037
153 0,021 >10 0,110
154 0,033 3,030 0,079
155 0,009 >10 0,054
156 0,065 >10 0,697
157 0,258 >10 0,227
158 0,007 3,284 0,016
159 0,011 >10 0,011
160 0,505 >10 3,172
161 0,036 >10 0,073
162 0,009 >10 0,030
163 0,007 >10 0,030
164 0,963 >10 >10'
165 0,178 >10 2,589
166 0,177 >10 0,902
167 0,457 >10 1,162
168 0,610 >10 >10
169 0,017 >10 0,105
170 0,560 >10 0,596
171 0,611 >10 >10
172 0,006 >10 0,058
173 0,060 >10 0,353
174 0,455 >10 >10
175 0,063 >10 >10
- 285 019700
176 0,044 >10 0,134
178 0,006 >10 0,050
179 0,063 2,475 0,088
180 0,124 >10 1,569
181 0,754 >10 0,562
182 0,344 0,050 0,092
183 0,026 >10 0,446
184 0,070 >10 0,394
185 0,022 >10 0,199
186 0,851 >10 >10
187 0,013 >10 0,018
188 2,082 >10 >10
189 0,409 >10 >10
190 0,002 5,320 0,891
191 0,004 >10 2,133
192 0,691 >10 0,941
193 0,080 >10 0,100
194 0,153 >10 >10
195 0,016 >10 >10
196 0,052 1,115 0,322
197 0,033 >10 0,211
198 0,276 >10 0,219
199 0,068 >10 0,227
200 0,180 >10 >10
201 0,094 >10 0,066
202 0,147 >10 0,124
- 286 019700
203 0,016 >10 0,562
204 0,040 >10 0,434
205 0,047 0,839 0,384
206 0,068 0,594 0,387
209 0,008 1,138 0,062
211 0,017 >10 0,023
215 0,199 >10 0,350
217 0,278 >10 0,389
219 0,093 >10 0,295
220 0,160 >10 0,622
221 0,266 >10 0,219
222 0,153 >10 0,137
223 ζ 0,006 >10 0,028
224 0,022 >10 0,046
225 0,135 >10 0,275
226 0,354 >10 0,573
227 0,283 >10 0,151
228 0,016 3,578 0,038
229 0,059 >10 0,276
230 0,068 >10 2,474
231 0,446 >10 0,404
232 0,039 3,739 0,078
233 0,041 4,801 0,058
235 0,023 0,726 >10
236 0,004 4,767 >10
237 0,018 >10 0,046
- 287 019700
238 0,045 >10 0,245
239 0,396 >10 3,453
240 0,008 0,849 0,043
241 0,043 >10 0,087
242 0,015 >10 0,023
243 0,163 1,749 1,524
244 1,459 0,389 1,486
245 0,008 >10 0,019
246 0,019 >10 0,042
247 0,008 >10 0,034
248 0,442 >10 2,295
249 0,021 2,614 0,088
250 0,011 >10 0,046
251 0,008 >10 0,029
252 0,060 >10 0,151
253 0,012 >10 0,280
254 0,067 >10 0,583
255 0,004 >10 0,037
256 0,005 >10 0,047
257 0,426 >10 >10
258 0,014 >10 0,192
259 0,081 >10 0,190
260 0,016 0,501 1,033
261 0,069 2,213 2,722
262 0,047 >10 0,180
263 0,643 >10 >10
- 288 019700
264 0,005 0,389 0,150
265 0,324 0,471 0,349
266 0,155 0,463 1,105
267 0,369 0,623 0,486
268 0,103 0,161 0,739
269 0,033 0,581 0,089
270 0,002 >10 0,007
271 0,003 >10 0,003
272 0,001 >10 0,001
273 0,004 >10 0,013
275 0,032 >10 0,018
276 0,017 >10 0,091
277 0,056 0,517 0,170
278 0,045 >10 0,024
279 0,011 1,778 0,034
280 0,002 >10 0,014
281 0,006 >10 0,016
282 0,007 >10 0,026
283 0,003 >10 0,004
284 0,031 >10 0,063
285 0,103 >10 >10
286 0,011 1,950 0,111
287 0,020 >10 0,204
288 0,045 0,239 0,033
289 0,060 0,326 0,111
290 0,024 0,202 0,045
- 289 019700
291 0,037 >10 0,007
292 0,044 4,015 0,020
293 0,004 0,252 0,024
294 0,012 >10 0,090
295 0,003 >10 0,006
296 0,018 >10 0,051
297 0,001 >10 0,009
298 0,004 0,242 0,023
299 0,061 >10 0,045
300 0,074 >10 0,017
301 0,110 4,875 0,070
302 0,024 >10 0,203
303 0,807 >10 >10
304 0,029 0,444 0,146
305 0,002 >10 0,001
306 0,001 >10 0,003
307 0,260 3,882 >10
308 0,019 1,892 0,060
309 0,044 2,674 0,046
310 0,036 0,127 0,065
311 0,008 >10 0,037
312 0,002 >10 0,022
312 Первый элюированный 0,009 >10 0,031
312 Второй элюированы ый 0,007 >10 0,025
313 0,007 >10 >10
314 0,017 2,231 0,034
- 290 019700
- 291
- 292 019700
- 293 019700
Таблица 2
Анализ НТКБ мутантного гена В-гаГ Процент от контрольного значения (РОС) при концентрации соединения 10 мкМ
Пример Среднее значение РОС п=2 1С50
16 42 >1
17 38 >1
18 3 0,15
19 7 0,142
20 72
22 118
23 100
24 94
25 95
26 84
27 110
30 92
31 97
32 107
33 94
35 98
41 96
44 94
46 68
47 91
48 100
50 87
55 103
56 58 >1
57 87
58 97
61 66
64 107
65 85
66 103
71 75
72 77
73 108
74 111
75 94
76 108
84 97
85 90
89 102
90 99
97 96
107 62 >1
109 35 >1
- 294 019700
Таблица 3
Исследование панели киназы РОС (процент от контрольного значения при концентрации соединения 1 мкМ)
Пример МАРКАРК2 АШОКА А РКС зета К8К1 РКАК ЕКК1 РКО2
18 93 84 102 96 95 104 97
Пример МАРКАРК2 АСКОКА А РКС зета К8К1 РКАК ЕКК1 РКЭ2
19 90 24 98 87 84 93 97
20 100 96 99 97 99 96 100
22 98 102 98 100 106 99 99
23 99 112 102 103 97 104 104
27 101 78 99 89 98 100 102
30 103 100 по 103 112 93 98
35 100 100 98 93 96 99 97
46 98 31 198 100 111 92 106
47 101 85 102 105 103 103 113
57 99 99 100 97 100 100 97
58 96 94 142 94 84 101 92
74 100 102 94 100 97 99 99
89 100 108 109 99 99 100 100
103 100 100 98 100 103 101 87
Пример СК1 дельта снк! АВЬ ΕΥΝ Ι.ΥΝ СНК2 СМЕТ
18 35 97 77 86 81 94 104
19 72 83 19 33 50 18 89
20 93 104 99 101 92 103 106
22 91 103 103 103 108 102 106
23 70 105 97 96 101 101 104
27 43 103 104 98 91 97 95
30 95 96 98 97 100 106 101
35 102 101 93 95 107 100 102
46 91 98 97 101 96 101 104
47 69 92 81 87 55 99 102
57 55 106 94 103 95 98 100
58 104 101 99 103 100 99 103
74 97 101 103 104 97 98 102
89 98 99 107 99 96 97 102
103 120 107 95 97 97 94 94
Пример ьск 5КС 65КЗ бета ЕКК2 РКА альфа АКТ2 ΙΝ5Κ
18 72 93 92 96 97 93 90
19 70 23 79 94 70 110 88
20 ιοί 95 95 ιοί 97 92 97
22 97 101 94 103 97 97 96
23 97 99 96 103 99 112 98
27 101 89 80 97 84 95 71
30 102 103 104 102 100 105 102
35 94 97 102 104 96 10! 99
46 96 96 95 116 102 ПО 98
47 61 79 97 104 16 74 99
57 96 93 101 97 100 98 94
58 98 102 101 103 96 96 104
74 98 99 100 101 102 96 96
89 101 101 100 106 99 93 97
103 92 89 96 94 99 89 95
Исследование панели киназы
РОС (процент от контрольного значения при концентрации соединения 1 мкМ)
дикокА
Пример МАРКАРК2 А РКС зета К5К1 РКАК ЕКК1 РКР2
Пример р38 альфа АКТ1 М8К1 РКС бета2 КОСК2 СОК2 М8Т2
18 86 103 97 91 98 91 96
19 86 94 106 94 104 90 82
20 93 105 93 104 101 96 95
22 101 102 103 96 94 107 98
23 104 103 112 92 101 106 101
27 104 98 94 166 95 84 84
30 99 102 90 94 98 101 98
35 100 98 110 90 101 103 101
46 96 93 103 96 94 97 96
47 91 50 76 100 93 93 101
57 100 102 101 97 95 95 95
58 98 106 98 161 100 99 100
74 101 109 98 94 101 96 98
89 100 102 91 94 101 96 98
103 92 94 101 100 106 100 98
- 295 019700
Пример РКСа2 РАК2 ΙΟΡ1Κ РОРК1 МАКК1 САМК2 ΡΙΜ2
18 90 96 64 62 112 90 101
19 93 105 94 51 95 84 105
20 98 103 93 94 108 111 105
22 93 99 97 96 109 118 97
23 87 96 101 99 97 108 99
27 90 99 41 94 102 116 106
30 98 105 80 99 98 103 99
35 99 104 96 90 92 101 98
46 95 95 78 98 102 105 99
47 80 99 82 94 107 126 104
57 98 95 77 95 99 109 94
58 97 102 92 94 146 103 94
74 92 94 93 99 111 106 92
«9 87 97 98 97 92 108 93
103 98 98 91 100 131 95 96
Пример ВТК ТАК1 ϋΥΒΚΙβ САМК4 АМРК РЬТЗ нок
18 99 97 59 71 83 106 92
19 75 90 66 77 57 25 50
20 98 99 102 100 93 120 94
22 99 99 96 95 92 105 97
23 100 102 93 98 98 106 99
27 99 102 92 56 83 73 91
30 97 99 93 94 91 99 96
35 97 98 98 98 98 103 97
46 98 98 96 96 91 99 104
47 93 106 82 91 87 89 91
57 98 97 91 93 92 92 93
58 102 107 93 95 99 112 104
Исследование панели киназы
РОС (процент от контрольного значения при концентрации соединения 1 мкМ)
Пример МАРКАРК2 АиКОКА А РК.С чета К8К1 РКАК ΕΚΚΙ ΡΚϋ2
74 99 98 100 95 100 122 94
89 102 93 88 109 91 95 95
103 97 115 83 95 102 85 85
Пример КПК сКАР р7086К 8СК1 8ΥΚ
18 89 1 98 97 63
19 29 56 91 88 15
20 93 59 104 95 107
22 106 98 74 99 96
23 105 108 112 102 110
27 81 95 91 85 83
30 102 95 97 93 106
35 102 94 94 93 102
46 90 91 90 89 104
47 86 56 60 89 95
57 90 100 94 92 100
58 93 99 98 97 86
74 97 101 98 108 97
89 92 99 89 92 80
103 91 100 109 96 99
пустое поле = не определялось.
Следует отметить, что если анализ выполнялся более одного раза, то значение выше показывает средний результат для каждого эксперимента.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из №(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индол-4-амина;
    3 -(3 -(4-амино-6-метил- 1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино)фенола; №(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амина;
    4-(2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина;
    3-(3-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)пиридин-2-иламино)фенола;
    Ν-(3-(6 -амино -2 -метилпиримидин-4 -ил) пиридин-2 -ил) - 1Н-индазол-4 -амина;
    - 296 019700 №(3-(6-амино-5-фтор-2-метилпиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амина;
    3- (3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-
  2. 2-иламино)фенола;
    4- (2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-метилпиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина; метил-6-(5-метил-2-(пиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-1,3,5-триазин-2-амина;
    4-(5-метокси-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина; №(6-метоксипиридин-3 -ил)-3 -(4-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1 - ил)метил)пиридин-2-амина;
    4-(2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-
    6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    №(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-
    2-ил)-1Н-индазол-4-амина;
    4-метил-6-(5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-иламино) пиридин-3 -ил)-1,3,5 -триазин-2-амина;
    4-метил-6-(5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-2-(пиримидин-5-иламино)пиридин-3-ил)-
    1,3,5 -триазин-2 -амина;
    №(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин2-ил)бензо|Л]оксазол-6-амина;
    4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    4-(2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-
    2-амина;
    4-(2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-(морфолинометил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амина;
    №(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-метилпиридин-2-ил)-1Н-индол-4-амина; №(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-метилпиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амина; 4-(5-бром-2-(4-метоксифениламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина;
    4-(2-(6-этоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина; №-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ил)пиридин-2,5-диамина;
    4- (2-(6 -хлорпиридин-3 -иламино)пиридин-3 -ил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    N-(3-(6-метил-1Η-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)-1Η-индазол-4-амина;
    №(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индол-4-амина;
    №(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амина;
    №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-амина;
    №(5-хлор-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амина;
    №(5-бром-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амина;
    №(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амина;
    2-метокси-№(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)пиримидин-5-амина;
    №(5-((4-метоксибензилокси)метил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)-1Н-индол-4-амина;
    (6-(1Н-индазол-4-иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)метанола;
    №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-винилпиридин-2-амина;
    5- этил-№(6-метоксипиридин-3-ил)-3 -(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-амина;
    2-(6-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)этанола;
    (6-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)метанола;
    5-((4-метоксифениламино)метил)-№(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-
    2-амина;
    5-((3-метоксифениламино)метил)-№(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-
    2-амина;
    №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-((пиридин-3-иламино)метил)пиридин-2амина;
    №((6-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5 -(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3 -ил)метил)пиридазин-3 амина;
    №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-((пиридин-4-иламино)метил)пиридин-2амина;
    №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-((пиридин-2-иламино)метил)пиридин-2амина;
    №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-((фениламино)метил)пиридин-2-амина; №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-амина; №(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-2-амина;
    метил 4-((6-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата;
    - 297 019700
    4-((6-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)метил)-N,Nдиметилпиперазин-1-карбоксамида;
    4-((6-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)метил)-N,Nдиметилпиперазин-1-сульфонамида;
    1-(4-((6-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-
    1- ил)этанона;
    N5-(4-метоксифенил)-N2-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2,5диамина;
    N5-бензил-N2-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2,5-диамина; N2-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-N5-фенилпиридин-2,5-диамина; N5-(2-метоксиэтил)-N2-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2,5-диамина;
    N5-этил-N2-(6-метоксипиридин-3-ил)-3 -(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2,5-диамина;
    N5-(4-метоксибензил)-N2-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2,5диамина;
    N5-(3-метоксифенил)-N2-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2,5диамина;
    Н-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-морфолинопиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амина;
    1-(6-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)пирролидин-3-ола; Н-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)пиридин-2-амина;
    ((28)-1-(6-(6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3-ил)пирролидин-2ил)метанола;
    ((2К)-1 -(6-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-3 -ил)пирролидин-2ил)метанола;
    Н-(4-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)ацетамида; Н-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-2амина;
    Н-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-2-ил)-1Н-индазол-4-амина; Н-(5-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-2-иламино)пиридин-2ил)ацетамида;
    Н5-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)пиридин-2-ил)пиридин-2,5-диамина; Н-(3-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)пиридин-4-ил)-1Н-индазол-4-амина;
    Н-(6-(4-(1Н-индол-4-иламино)пиридин-3-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)ацетамида;
    Ν-(3-(6 -амино -2 -метилпиримидин-4 -ил) пиридин-4 -ил) - 1Н-индол-4 -амина;
    Н-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-4-ил)-1Н-индазол-4-амина;
    6-метокси-Ш-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-4-ил)пиридин-3-амина;
    Ν-(3 -(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)пиразин-2-ил)-1Н-индазол-4-амина или Н-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)хинолин-2-амина.
    2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из 4-(3-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-2-пиразинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина; 4-(3-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-4-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина;
    6-(3-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-2-пиразинил)-2-метил-4-пиримидинамина;
    4- (4-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-пиримидинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина;
    5- (4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-Н4-(6-метокси-3-пиридинил)-2,4-пиримидиндиамина; 4-(2-метокси-4-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-пиримидинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина;
    4- (4-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-2-(4-морфолинил)-5-пиримидинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амина;
    5- (4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-N4-(6-метокси-3-пиридинил)-N2,N2-диметил-2,4-пиримидиндиамина;
    4-(4-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-2-(1-пирролидинил)-5-пиримидинил)-6-метил-1,3,5-триазин-
    2- амина;
    4-(4-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-2-(1-пиперидинил)-5-пиримидинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амина;
    4-(4-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-2-(4-пиридинил)-5-пиримидинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амина;
    4- (2-(4-фторфенил)-4-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-пиримидинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амина;
    5- (4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-N2-циклопентил-N4-(6-метокси-3-пиридинил)-2,4пиримидиндиамина;
    5-хлор-Н-(6-метокси-3-пиридинил)-3 -(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-2-пиридинамина; Н-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)метил)-2пиридинил) -1,3 -бензоксазол-5 -амина;
    - 298 019700 №(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(4-морфолинилметил)-2-пиридинил)-1,3-бензотиазол-
    5-амина;
    4- (2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(4-морфолинилметил)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
    1-(6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-3-пиридинил)-2,2-диметил-1пропанола;
    (18)-1-(6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-3-пиридинил)-2,2-диметил-1пропанола;
    (1Κ)-1-(6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-3-пиридинил)-2,2-диметил1-пропанола;
    5- ((трет-бутиламино)метил)-Ы-(6-метокси-3-пиридинил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-2-пиридинамина;
    №(6-метокси-3-пиридинил)-5-(((1-метилэтил)амино)метил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-2-пиридинамина;
    №(6-метокси-3-пиридинил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(((2-пиридинилметил)амино)метил)-2пиридинамина;
    №(6-метокси-3-пиридинил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(((4-пиридинилметил)амино)метил)-2пиридинамина;
    №(6-метокси-3-пиридинил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(((3-пиридинилметил)амино)метил)-2пиридинамина;
    (6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-3-пиридинил)(4-(метилсульфонил) фенил)метанола;
    №(6-метокси-3 -пиридинил)-3 -(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-( 1 -(4-(метилсульфонил)-1 -пиперазинил) этил)-2-пиридинамина;
    4-(2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
    4-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(4-(метилсульфонил)бензил)-3-пиридинил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    4-(2-((5-фтор-6-метокси-3 -пиридинил)амино)-5-( 1 -(4-(метилсульфонил)-1 -пиперазинил)этил)-3 пиридинил) -6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    4-(2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)этил)-3-пиридинил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    4-(2-((6-метокси-3 -пиридинил)амино)-5-(( 18)-1-(4-(метилсульфонил)-1 -пиперазинил)этил)-3 пиридинил) -6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    4-(2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((1Κ)-1-(4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)этил)-3пиридинил) -6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    4-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((18)-1-(4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)этил)3 -пиридинил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    4-(2-((5-фтор-6-метокси-3 -пиридинил)амино)-5-((1Κ)-1 -(4-(метилсульфонил)-1 -пиперазинил)этил)3 -пиридинил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    4-(2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)этил)-3-пиридинил)-6-метил-
    1,3,5 -триазин-2 -амина;
    4-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)этил)-3-пиридинил)6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    4-(2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(4-морфолинилкарбонил)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
    4- (2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)карбонил)-3пиридинил) -6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амин;
    5- (4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-Ы-(2-метоксиэтил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3пиридинкарбоксамида;
    4-((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)метил)-3 -морфолинона;
    4-(2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((1-(метилсульфоинл)-4-пиперидинил)метил)-3-пиридинил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    4-(5-бензил-2-((6-метокси-3 -пиридинил)амино)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина;
    4-(2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((4-метил-1-пиперазинил)метил)-3-пиридинил)-6-метил-
    1,3,5 -триазин-2 -амина;
    4-(2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(((2Κ)-2-метил-4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)метил)3 -пиридинил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    4-((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)метил)-Ы,№диметил-1 -пиперазинкарбоксамида;
    4-((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((5-фтор-6-гидрокси-3-пиридинил)амино)-3-пири
    - 299 019700 динил)метил)-N,N-диметил-1 -пиперазинкарбоксамида;
    5-((3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)метил)-2пиридинил)амино)-3-фтор-2-пиридинола;
    4-(2-((5-метокси-3-пнридинил)амино)-5-((4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)метил)-3-пиридинил)-6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    4-(2-((6-метокси-3-пнрндинил)амино)-5-((4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)метил)-3-пиридинил) -Ν,6 -диметил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    4-(2-((3-(дифторметокси)фенил)амино)-3-пнридинил)-6-метил-1,3,5-1риазин-2-амина; N-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-2-пиридинил)-2-метил-1,3-бензоксазол-5-амина;
    4-(2-((3 -фтор-4-метоксифенил)амино)-3 -пиридинил)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-амина;
    4-(2-((4-фтор-3 -метоксифенил)амино)-3 -пиридинил)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-амина;
    4- (2-((2,2-дифтор- 1,3-бензодиоксол-5-ил)амино)-3 -пнридинил)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-амина;
    5- (4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6'-метокси-N-(6-метокси-3-пиридинил)-3,3'-бипиридин-6амина;
    4-(2-((3,4-диметоксифенил)амино)-3 -пиридинил)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-амина;
    Ν-(3-(4 -амино -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -ил)-2 -пиридинил) -2-метил-6 -хинолинамина;
    5'-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-N-(6-метокси-3-пиридинил)-2,3'-бипиридин-6'-амина; 4-(2-((5-хлор-6-метокси-3-пнридинил)амино)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина;
    4- метил-6-(2-((5-метил-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)-1,3,5-триазин-2-амина;
    5- (4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-N-(5-фтор-6-метокси-3-пнрндинил)-2,4'-бипиридин-6амина;
    1-((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-1риазин-2-ил)-6-((5-фтор-6-метокси-3-пнридинил)амино)-3-пиридинил)карбонил)-4-пиперидинола;
    6- (2-((6-метокси-3-пнридинил)амино)-5-((4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)метил)-3-пиридинил)-2-метил-4-пиридинамина;
    (5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)метанола;
  3. 3- (6-амино-2-метил-4-пиримидинил)-N-1Н-индазол-4-ил-2-хиноксалинамина;
    N-(2-хлор-4-((3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-2-пиридинил)амино)фенил)ацетамида; N-(4-((3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-2-пиридинил)амино)фенил)циклопропанкарбоксамида;
    N-(5-метокси-3-пиридинил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-2-пиридинамина;
  4. 4- (5-хлор-2-((6-метокси-3-пнридинил)амино)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина; 4-(5-фтор-2-((5-фтор-6-метокси-3-пирндинил)амино)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина;
    4- (5-фтор-2-((5-фтор-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина;
  5. 5- (4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((5-фтор-6-метокси-3-пнрндинил)амино)-3-пиридинкарбальдегида;
    4-(5-хлор-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина; 4-(5-хлор-2-((5-фтор-6-метокси-3-пнридинил)амино)-3 -пиридинил)-N-(2-метоксиэтил)-6-метил-
    1,3,5 -триазин-2 -амина;
    1-(5-((3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-2-пиридинил)амино)-2-пиридинил)-3-фенилмочевины;
    1-(5-((3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-2-пиридинил)амино)-2-пиридинил)-3-(3-фторфенил) мочевины;
    1-(5-((3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-2-пиридинил)амино)-2-пиридинил)-3-(1-метилэтил) мочевины;
    N-(5-((3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлор-2-пиридинил)амино)-2-пиридинил)ацетамида;
    метил (5-((3-(4-амино-6-метил-1,3,5-1риазин-2-ил)-5-хлор-2-пнрндинил)амино)-2-пнридннил)карбамата; 1-(5-((3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлор-2-пиридинил)амино)-2-пиридинил)-3-(4-(2метоксиэтокси)фенил)мочевины;
    N-(5-((3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)метил)-2пиридинил)амино)-2-пиридинил)ацетамида;
    4-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-6-метил-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амина;
    4-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-6-(4-морфолинилметил)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
    4-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-6-((2,2,2-трифторэтокси)метил)-3-пиридинил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    4-(2-((5-фтор-3-пиридинил)амино)-6-метил-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина; 4-(2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(4-тиоморфолинилметил)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
    4-(2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((1-оксидо-4-тиоморфолинил)метил)-3-пиридинил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    - 300 019700
    N-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)метил)-2пиридинил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-амина;
    ((38)-1-(6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-3-пиридинил)-3-пирролидинил)метанола;
    (38)-1-(6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-3-пиридинил)-3-пирролидинола;
    (3К)-1 -(6-((6-метокси-3 -пиридинил)амино)-5 -(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-3 -пиридинил)-3 -пирролидинола;
    4-(2-((2-метокси-5-пиримидинил)амино)-5-((4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)метил)-3пиридинил) -6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    4-((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)метил)-N,N-диметил-1 -пиперазинсульфонамида;
    1- ((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)метил)-4-пиперидинола;
    ((3К)-1-((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил) метил)-3 -пирролидинил)метанола;
    4-(2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(((38)-3-метил-4-морфолинил)метил)-3-пиридинил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    4-(5-( 1 -азетидинилметил)-2-((6-метокси-3 -пиридинил)амино)-3 -пиридинил)-6-метил- 1,3,5-триазин-
    2-амина;
    4-(2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(1-пирролидинилметил)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
    4-(2-((6-метокси-3 -пиридинил)амино)-5-( 1 -пиперидинилметил)-3 -пиридинил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
    4-(2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((3-(метилсульфонил)-1-азетидинил)метил)-3-пиридинил)6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    4-(2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((4-(метилсульфоинл)-1-пиперидинил)метил)-3-пиридинил)-6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    2- (((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)метил)амино)этанола;
    (2К)-2-(((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил) метил)амино)-1-пропанола;
    4-(5-(((2-метоксиэтил)амино)метил)-2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)-6-метил-
    1,3,5 -триазин-2 -амина;
    4-(2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(((3К,8)-3-(метилсульфонил)-1-пирролидинил)метил)-3пиридинил) -6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    1- ((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)метил)-3 -азетидинола;
    2- ((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)метил)-2,5,7-триазаспиро[3.4]октан-6,8-диона;
    4-(5-((3-амино-1-азетидинил)метил)-2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)-6-метил-
    1,3,5 -триазин-2 -амина;
    N-(1-((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил) метил)-3 -азетидинил)метансульфонамида;
    4-(5-(5,6-дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиразин-7 (8Н)-илметил)-2-((6-метокси-3 -пиридинил)амино)3 -пиридинил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    2- ((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)(гидрокси)метил)-4-бром-N,N-диметилбензолсульфонамида;
    4-((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)(гидрокси)метил)-N,N-диметилбензолсульфонамида;
    4-(амино(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил) метил)-N,N-диметилбензолсульфонамида;
    3- (4 -амино -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -ил)-Ы-(6-метокси-3 -пиридинил) -2 -хинолинамина;
    4- (2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)фенил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина;
    N-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)метил)-2пиридинил) -1,3 -бензотиазол-5 -амина;
    N-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)метил)-2пиридинил) -1,3 -бензотиазол-6-амина;
    4-(2-((5-фтор-3-пиридинил)амино)-5-((4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)метил)-3-пиридинил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    4-метил-6-(5-((4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)метил)-2-(1Н-пиразол-4-иламино)-3-пиридинил)-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    - 301 019700
    4-метил-6-(5-((4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)метил)-2-(1Н-пиразол-3-иламино)-3-пиридинил)-1,3,5-триазин-2-амина;
    К(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)метил)-2пиридинил)-6-фтор-Ш-индазол-4-амина;
    4-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина;
    4-(2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
    4- (2-((3,4-дифторфенил)амино)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина;
    5- (4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-Ы-(6-метокси-3 -пиридинил)-1',2',3',6'-тетрагидро-3,4'бипиридин-6-амина;
    4- (2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(1Н-пиразол-4-ил)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амина;
    5- (4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-Ы-(6-метокси-3 -пиридинил)-6'-метил-3,3'-бипиридин-6амина;
    4- (2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(4-пиридазинил)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амина;
    5- (4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5'-фтор-Ы-(6-метокси-3-пиридинил)-3,3'-бипиридин-6амина;
    5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-Ы-(6-метокси-3 -пиридинил)-2,3'-бипиридин-6-амина;
    5- (4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-Ы-(5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)-2,3'-бипиридин-6амина;
    4-(5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
    4-(5-хлор-2-((5-фтор-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина;
    4-(2-((5-фтор-3-пиридинил)амино)-5-(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
    4-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-6-(2-метоксиэтокси)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
    К(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)метил)-2пиридинил) -Ш-бензимидазол-5 -амина;
    К(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-пиперазинилметил)-2-пиридинил)-Ш-бензимидазол-5-амина;
    4-(5-(дифторметокси)-2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2амина;
    4-((3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-2-пиридинил)амино)-2(1Н)-пиридинона;
    К(5-((3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-2-пиридинил)амино)-2-хлор-3-пиридинил)-4фторбензолсульфонамида;
    №-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-2-пиридинил)-2-хлор-3,5-пиридиндиамина; №(4-((3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлор-2-пиридинил)амино)-2-фторфенил)ацетамида; Ν-(4-((3 -(4-амино-6-метил- 1,3,5-триазин-2-ил)-5 -((4-(метилсульфонил)-1 -пиперазинил)метил)-2пиридинил)амино)-2-фторфенил)ацетамида;
    Ν-(4-((3 -(4-амино-6-метил- 1,3,5-триазин-2-ил)-5 -((4-(метилсульфонил)-1 -пиперазинил)метил)-2пиридинил)амино)фенил)ацетамида;
    (1Κ,8)-1-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)-
    2,2,2-трифторэтанола;
    4-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(((28)-2-метил-4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)метил)-3 -пиридинил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    4-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((1Κ)-1-((28)-2-метил-4-(метилсульфонил)-1пиперазинил)этил) -3 -пиридинил) -6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    4-(2-((5-фтор-6-метокси-3 -пиридинил)амино)-5-(( 18)-1 -((28)-2-метил-4-(метилсульфонил)-1 пиперазинил)этил) -3 -пиридинил) -6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    2-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)-2-пропанола;
  6. 6- (2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((18)-1-(4-морфолинил)этил)-3-пиридинил)-2метил-4-пиримидинамина;
    6-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((1Κ)-1-(4-морфолинил)этил)-3-пиридинил)-2метил-4-пиримидинамина;
    4-(5-(1-амино-1-метилэтил)-2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
    4-(5-(1-амино-1-метилэтил)-2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
    4-(2-((6-метокси-3 -пиридинил)амино)-5-( 1 -метил-1 -(4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)этил)-3
    - 302 019700 пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина;
    4-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(1-метил-1-(4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил) этил)-3 -пиридинил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    4-(2-((5-фтор-6-метокси-3 -пиридинил)амино)-5-( 1 -метил-1 -(4-морфолинил)этил)-3 -пиридинил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    4-(2-((6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)циклопропил)-3пиридинил) -6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    4-(2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-( 1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)пиридин-3 -ил)6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    (8)-4-(2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-( 1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)пиридин-3 ил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    (К)-4-(2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-( 1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)пиридин-3 ил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амин;
    (8)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3 -ил)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-амина;
    (К)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3 -ил)-6-метил- 1,3,5-триазин-2-амина;
    (8)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-3 -ил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина или
    4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((К)-1-((8)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)этил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амина.
    3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из
    6-(3 -(5-фтор-6-метоксипиридин-3 -иламино)-6-( 1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)пиразин-2-ил)-2-метилпиримидин-4-амина;
    2-(6-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)-5-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиразин-2ил)пропан-2-ола;
    1-(6-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)-5-(6-метоксипиридид-3-иламино)пиразин-2-ил)этанона;
    6-(3 -(6-метоксипиридин-3 -иламино)-6-( 1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)пиразин-2-ил)2-метилпиримидин-4-амина;
    (Κ)-Ν-(3 -(4-амино-6-метил- 1,3,5-триазин-2-ил)-5 -(1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-2-ил)-5-фторхинолин-7-амина;
    М-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2-ил)бензоЩтиазол-5амина;
    4-(1-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(бензоЩтиазол-5-иламино)пиридин-3-ил)этил)Ν,Ν-диметилпиперазин-1 -карбоксамида;
    N-(3 -(4-амино-6-метил- 1,3,5-триазин-2-ил)-5-( 1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)пиридин-
    2- ил)бензоЩтиазол-5-амина;
    (К)-4-(2-(5 -фтор-6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-( 1 -морфолиноэтил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
    (8)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
    М-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((К)-1-((8)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)этил)пиридин-2-ил)бензоЩтиазол-5-амина;
    4-(1-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3ил)этил)-М,М-диметилпиперазин-1-карбоксамида;
    М-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-5-((К)-1-((8)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)-
    3- (2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-амина;
    М-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-5-((8)-1-((8)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)-
    3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-амина;
    (К)-М-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-2-амина;
    1-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3ил)циклопропанола;
    4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(изопропиламино)этил)пиридин-3-ил)-6-метил-
    1,3,5 -триазин-2 -амина;
    4-(5-(1-аминоциклопропил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
    4-(5-(3-аминопентан-3-ил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
    (К)-4-(2-(5 -изопропил-6-метоксипиридин-3 -иламино)-5 -(1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)
    - 303 019700 этил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина;
    4-(5-(этилсульфонил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
    N-(5-((3-(6-амино-2-метил-4-пиримидинил)-2-пиридинил)амино)-2-хлор-3-пиридинил)метансульфонамида;
    6-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((1К)-1-(4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил)этил)-
    3-пиридинил)-2-метил-4-пиримидинамина;
    6-(2-((5-фтор-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-((1К)-1-((28)-2-метил-4-(метилсульфонил)-1пиперазинил)этил)-3-пиридинил)-2-метил-4-пиримидинамина;
    N-(5-((3-(6-амино-2-метил-4-пиримидинил)-2-пиразинил)амино)-2-хлор-3-пиридинил)метансульфонамина;
    4-(2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-(1-(3-(метилсульфонил)азетидин-1-ил)этил)пиридин-3-ил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    (К)-4-(2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-( 1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)пиридин-3 ил) -6 -метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    (Ε)-Ν-(3 -(4-амино-6-метил- 1,3,5-триазин-2-ил)-5 -(1 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-2-ил)хинолин-7 -амина 2,2,2-трифторацетата;
    2-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)2-метилпропан-1-ола;
    2-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3ил)пропан-1-ола;
    4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((4-(метилсульфонил)-2-(трифторметил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амина;
    1- (5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-
    2,2,2-трифторэтанола;
    (8)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((3-метилморфолино)метил)пиридин-3-ил)-6метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    (К)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амина;
    (8)-4-(2-(6-хлор-5-метоксипиридин-3-иламино)-5-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амина;
    (8)-4-(2-(6-хлорпиридин-3-иламино)-5-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    (8)-4-(2-(2-метоксипиримидин-5-иламино)-5-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амина;
    2- (5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-1,1,1трифторпропан-2-ола;
    4-(2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-(2,2,2-трифтор-1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)этил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амина;
    (К)-1-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-
    2,2,2-трифторэтанола;
    (8)-1-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-
    2,2,2-трифторэтанола;
    4-(5-( 1 -амино-2,2,2-трифторэтил)-2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5триазин-2-амина;
    4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(2,2,2-трифтор-1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)этил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амина;
    N-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин2-ил)изохинолин-7-амина;
    4-(5-(1-аминоэтил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин2-амина;
    N-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-иламино)-2хлорпиридин-3-ил)метансульфонамида;
    N-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлорпиридин-2-иламино)-2-метоксипиридин-3ил)метансульфонамида;
    N-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-иламино)-2-хлорпиридин-3ил)метансульфонамида;
    N'-(5-((3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-метокси-2-пиридинил)амино)-2-хлор-3-пиридинил)-N,N-диметилсульфамида;
    N-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(морфолинометил)пиридин-2-иламино)-2хлорпиридин-3-ил)метансульфонамида;
    N'-(5-((3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(4-морфолинилметил)-2-пиридинил)амино)-2
    - 304 019700 хлор-3-пиридинил)-N,N-диметилсульфамида;
    N-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-иламин)-2-хлорпиридин-3ил)морфолин-4-сульфонамида;
    N-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино)-2хлорпиридин-3-ил)метансульфонамида;
    N-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино)-2метоксипиридин-3-ил)метансульфонамида;
    N-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(морфолинометил)пиридин-2-иламино)-2метоксипиридин-3-ил)метансульфонамида;
    N-(2-хлор-5-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)пиридин-3-ил)метансульфонамида;
    N-(2-хлор-5-(3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2-иламино)пиридин-3ил)метансульфонамида;
    N'-(2-хлор-5-((3-(2-метил-9Н-пурин-6-ил)-5-(1-(4-морфолинил)этил)-2-пиридинил)амино)-3пиридинил)-N,N-диметилсульфамида;
    (К)-4-(2-(6-хлор-5-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)этил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амина;
    2-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-хлор-5-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3ил)пропан-2-ола;
    4-(5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-6-метил-
    1,3,5 -триазин-2 -амина;
    4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-6-метил-
    1,3,5 -триазин-2 -амина;
    2-(5-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3ил)пропан-2-ола;
    2-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)2-метилпропановой кислоты;
    1- (5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)2-метилпропан-1,2-диола;
    2- (5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)пропан-2-ола;
    1- (5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3ил)этанола;
    2- (5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5,6-диметоксипиридин-3-иламино)пиридин-3- ил)пропан-2-ола;
    1- (5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)2-гидрокси-2-метилпропила 3 -хлорбензоата;
    2- (5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фторпиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)пропан-2ола;
    2-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)пропан2-ола;
    2-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-иламино)пиридин-3ил)пропан-2-ола;
    2-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-(метилсульфонил)пиридин-3-иламино)пиридин-3ил)пропан-2-ола;
    2-(5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-(фенилсульфонил)пиридин-3-иламино)пиридин-3ил)пропан-2-ола;
    4-((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3ил)метил)-N-изопропил-N-метилпиперазин-1-карбоксамида;
    4-((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3ил)метил)-N-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1 -карбоксамида;
    4-((5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)метил)N-циклопропил-N-метилпиперазин-1-карбоксамида;
    4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3 -иламино)-5-((К)-1 -((К)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1 ил)этил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амина;
    4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((8)-1-((К)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)этил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амина;
    4-(2-(2-метоксипиримидин-5-иламино)-5-((К)-1-((8)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)этил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амина;
    4-(2-(6-хлорпиридин-3-иламино)-5-((К)-1-((8)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил) пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5 -триазин-2 -амина;
    (К)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-((3-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-3 -ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 -амина;
    - 305 019700
    М-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино)-2-хлорпиридин-3-ил)циклопропансульфонамида;
    М-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино)-2-хлорпиридин-3-ил)морфолин4-сульфонамида;
    М-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино)-2-хлорпиридин-3-ил)-Мизопропил-И-метиламиносульфамида;
    М-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-2-хлорпиридин-3,5-диамина;
    М-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2-иламино)-2хлорпиридин-3-ил)метансульфонамида;
    М-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2-иламино)-2хлорпиридин-3-ил)-М,М-диметиламиносульфамида;
    (В)-М-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2-иламино)-2хлорпиридин-3-ил)метансульфонамида;
    (8)-М-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2-иламино)-2хлорпиридин-3-ил)метансульфонамида;
    (В)-М-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2-иламино)-2хлорпиридин-3-ил)-М,М-диметиламиносульфамида;
    (8)-М-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2-иламино)-2хлорпиридин-3-ил)-М,М-диметиламиносульфамида;
    М-(5-(3-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)пиридин-2-иламино)-2-хлорпиридин-3-ил)-М,Мдиметиламиносульфамида;
    М-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-иламино)-2метилпиридин-3-ил)метансульфонамида;
    М-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-иламино)-2-метилпиридин-3ил)метансульфонамида;
    М-(5-(3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлорпиридин-2-иламино)-2-метилпиридин-3ил)метансульфонамида;
    М-(2-хлор-5-(3-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2-иламино)пиридин-3-ил)-М,М-диметиламиносульфамида;
    М-(5-(3-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)-5-винилпиридин-2-иламино)-2-хлорпиридин-3ил)метансульфонамида;
    (В)-М-(2-хлор-5-(3-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2-иламино)пиридин-3 -ил) -Ν,Ν-диметиламиносульфамида;
    (8)-М-(2-хлор-5-(3-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)-5-(1-морфолиноэтил)пиридин-2-иламино)пиридин-3 -ил) -Ν,Ν-диметиламиносульфамида;
    4-(5-(( 1,1 -диоксидогексагидро-5Н-изотиазоло |2,3-а]пиразин-5-ил)метил)-2-((5-фтор-6-метокси-3 пиридинил)амино)-3-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина или №-(5-((3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлор-2-пиридинил)амино)-2-хлор-3-пиридинил)Ν,Ν-диметилсульфамида.
    4. Соединение формулы II или его фармацевтически приемлемая соль где X1 является фтором или водородом, Υ1 является водородом или метилом и Ζ1 является водородом или метилом.
    5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что X1 является фтором, Υ1 является водородом или метилом и Ζ1 является водородом или метилом.
    6. Соединение формулы 11а или его фармацевтически приемлемая соль
    - 306 019700
    X1 Υ1 ζ1
    Па где X1 является фтором или водородом, Υ1 является водородом или метилом и Ζ1 является водоро дом или метилом.
  7. 7. Соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что X1 является фтором, Υ1 является водородом или метилом и Ζ1 является водородом или метилом.
  8. 8. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель.
  9. 9. Способ лечения меланомы, рака яичников, рака шейки матки, рака груди, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака тела матки, рака поджелудочной железы, рака легких, рака желудка, глиобластомы, рака печени, рака предстательной железы, острого миелогенного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза или рака щитовидной железы, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-30 или его фармацевтически приемлемой соли.
  10. 10. Соединение, педставляющее собой 4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин, или его фармацев тически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение, педставляющее собой (8)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин, или его фармацев тически приемлемая соль.
  12. 12. Соединение, педставляющее собой (К)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-(1-(4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина, или его фармацев тически приемлемая соль.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.4-7 или 10-12 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201101583A 2009-04-28 2010-04-27 Ингибиторы pi3 киназы или mtor EA019700B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17352009P 2009-04-28 2009-04-28
US25853209P 2009-11-05 2009-11-05
PCT/US2010/032593 WO2010126895A1 (en) 2009-04-28 2010-04-27 Inhibitors of pi3 kinase and / or mtor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201101583A1 EA201101583A1 (ru) 2012-05-30
EA019700B1 true EA019700B1 (ru) 2014-05-30

Family

ID=42315845

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201101583A EA019700B1 (ru) 2009-04-28 2010-04-27 Ингибиторы pi3 киназы или mtor

Country Status (24)

Country Link
US (2) US8362241B2 (ru)
EP (1) EP2424859B1 (ru)
JP (1) JP5697662B2 (ru)
KR (1) KR20120007540A (ru)
CN (1) CN102548984B (ru)
AR (1) AR076486A1 (ru)
AU (1) AU2010241723B2 (ru)
BR (1) BRPI1015262A2 (ru)
CA (1) CA2758986C (ru)
CL (1) CL2011002691A1 (ru)
CO (1) CO6440596A2 (ru)
CR (1) CR20110634A (ru)
EA (1) EA019700B1 (ru)
HK (1) HK1167862A1 (ru)
IL (1) IL215731A0 (ru)
MA (1) MA34207B1 (ru)
MX (1) MX2011011335A (ru)
NZ (1) NZ595572A (ru)
PE (1) PE20121159A1 (ru)
SG (1) SG175364A1 (ru)
TW (1) TW201103902A (ru)
UY (1) UY32582A (ru)
WO (1) WO2010126895A1 (ru)
ZA (1) ZA201108101B (ru)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009155121A2 (en) * 2008-05-30 2009-12-23 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
WO2010108074A2 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
UY32582A (es) * 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
FR2958290B1 (fr) 2010-03-30 2012-10-19 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane
JO2998B1 (ar) 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
HUP1000330A2 (en) 2010-06-18 2011-12-28 Sanofi Sa Process for the preparation of dronedarone and the novel intermediates
RU2550038C2 (ru) 2010-12-02 2015-05-10 Медпакто Инк. Новое производное пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида, его фармацевтически приемлемая соль, способ его получения и фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении raf-киназы, содержащая данное соединение в качестве активного ингредиента
WO2012109749A1 (en) * 2011-02-14 2012-08-23 The Governors Of The University Of Alberta Boronic acid catalysts and methods of use thereof for activation and transformation of carboxylic acids
JP2014511395A (ja) * 2011-03-09 2014-05-15 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド Ｐｉ３キナーゼインヒビターおよびその使用
HUP1100165A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by n-butylation
HUP1100167A2 (en) 2011-03-29 2012-11-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by mesylation
CN106831732B (zh) 2011-06-10 2019-12-24 默克专利有限公司 生产具有btk抑制活性的嘧啶和吡啶化合物的组合物和方法
WO2013049250A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Amgen Inc. Heterocyclic compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
KR101721739B1 (ko) * 2011-11-14 2017-03-30 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 키나제 조절 화합물, 이를 함유하는 조성물 및 그의 용도
CN103102349B (zh) * 2011-11-14 2017-03-15 北京赛林泰医药技术有限公司 蛋白激酶抑制剂及其组合物和用途
FR2983198B1 (fr) 2011-11-29 2013-11-15 Sanofi Sa Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane
EP2617718A1 (en) 2012-01-20 2013-07-24 Sanofi Process for preparation of dronedarone by the use of dibutylaminopropanol reagent
US9221778B2 (en) 2012-02-13 2015-12-29 Sanofi Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group
US9249119B2 (en) * 2012-02-14 2016-02-02 Sanofi Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group
WO2013124745A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 Sanofi Process for preparation of dronedarone by oxidation of a hydroxyl group
US9238636B2 (en) 2012-05-31 2016-01-19 Sanofi Process for preparation of dronedarone by Grignard reaction
US20150197513A1 (en) * 2012-08-09 2015-07-16 Neuropore Therapies, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted benzene derivatives as modulators of pi3-kinase signalling pathways
FR2994572B1 (fr) * 2012-08-17 2015-04-17 Centre Nat Rech Scient Pyrido[3,2-d]pyrimidines trisubstituees, leurs procedes de preparation et leurs utilisation en therapeutique
MX362896B (es) 2013-02-19 2019-02-22 Amgen Inc Cis-morfolinona y otros compuestos como inhibidores de mdm2 para el tratamiento del cáncer.
JP6377123B2 (ja) 2013-03-14 2018-08-22 アムジエン・インコーポレーテツド 癌の治療のためのｍｄｍ２阻害剤としてのヘテロアリール酸モルホリノン化合物
WO2014177915A1 (en) 2013-05-01 2014-11-06 Piramal Enterprises Limited Cancer combination therapy using imidazo[4,5-c]quinoline derivatives
JOP20200296A1 (ar) 2013-06-10 2017-06-16 Amgen Inc عمليات صنع وأشكال بلورية من mdm2 مثبط
KR20160099081A (ko) 2013-07-26 2016-08-19 업데이트 파마 인코포레이트 비산트렌의 치료 효과 개선용 조합 방법
CN104513235B (zh) * 2013-09-02 2017-12-05 广东东阳光药业有限公司 取代的氨基嘧啶类化合物及其使用方法和用途
EP3412668B1 (en) * 2013-09-25 2020-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated A selective inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase-gamma
CA2930244A1 (en) 2013-11-11 2015-05-14 Amgen Inc. Combination therapy including an mdm2 inhibitor and one or more additional pharmaceutically active agents for the treatment of cancers
CN104744446B (zh) * 2013-12-30 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用
EP3778584A1 (en) 2014-06-19 2021-02-17 ARIAD Pharmaceuticals, Inc. Production process of 2-chloro-4-heteroaryl-pyrimidine derivatives
CA2997537C (en) * 2015-09-18 2024-02-13 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Biaryl derivative and medicine containing same
US10844062B2 (en) 2016-02-03 2020-11-24 Incheon University Industry Academic Cooperation Foundation Pyridine derivative inhibiting RAF kinase and vascular endothelial growth factor receptor, method for preparing same, pharmaceutical composition containing same, and use thereof
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TWI763722B (zh) 2016-10-14 2022-05-11 美商林伯士拉克許米公司 Tyk2抑制劑及其用途
EP3538091A4 (en) 2016-11-08 2020-06-10 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE MTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
JP6469272B2 (ja) * 2017-03-01 2019-02-13 科研製薬株式会社 ビアリール誘導体又はその塩からなる医薬
AU2018233619A1 (en) 2017-03-14 2019-08-15 Basf Se Herbicidal azines
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
WO2019089478A1 (en) 2017-10-30 2019-05-09 Neuropore Therapies, Inc. Substituted phenyl sulfonyl phenyl triazole thiones and uses thereof
IL277071B1 (en) * 2018-03-08 2024-03-01 Incyte Corp Aminopyrizine diol compounds as PI3K–y inhibitors
US11090304B2 (en) 2018-05-04 2021-08-17 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
EP3898589A2 (de) * 2018-12-21 2021-10-27 Saltigo GmbH Verfahren zur herstellung von 2-alkoxy-4-amino-5-methyl-pyridinen und/oder von 2-alkoxy-4-alkylamino-5-methyl-pyridinen
WO2020146779A1 (en) * 2019-01-11 2020-07-16 The Regents Of The University Of California mTORC1 INHIBITORS FOR ACTIVATING AUTOPHAGY
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
EP3972973A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Amgen Inc. Solid state forms
WO2021076655A1 (en) 2019-10-15 2021-04-22 Amgen Inc. Combination therapy of kras inhibitor and shp2 inhibitor for treatment of cancers
US20230028414A1 (en) 2019-12-16 2023-01-26 Amgen Inc. Dosing regimen of kras g12c inhibitor
AU2021294796A1 (en) * 2020-06-23 2022-09-22 Shenzhen Forward Pharmaceuticals Co., Limited Salt of compound and pharmaceutical composition containing salt
CN116283467A (zh) * 2023-01-18 2023-06-23 四川大学 一种合成二芳基烷基甲烷的方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007042806A1 (en) * 2005-10-11 2007-04-19 Ludwig Institute For Cancer Research Pyrimidine derivatives for the treatment of cancer

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6526896A (en) 1995-07-22 1997-02-18 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
US20020052343A1 (en) 1999-12-15 2002-05-02 Allen Darin Arthur Salicylamides as serine protease inhibitors
JP2003528097A (ja) 2000-03-17 2003-09-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー マトリックスメタロプロテアーゼおよびＴＮＦ−α阻害剤としてのβ−アミノ酸誘導体
CA2407593C (en) 2000-04-27 2011-01-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Fused heteroaryl derivatives
US6864255B2 (en) 2001-04-11 2005-03-08 Amgen Inc. Substituted triazinyl amide derivatives and methods of use
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
EP1501514B1 (en) 2002-05-03 2012-12-19 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
US7015227B2 (en) 2002-06-21 2006-03-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
US20040082627A1 (en) 2002-06-21 2004-04-29 Darrow James W. Certain aromatic monocycles as kinase modulators
WO2004099127A1 (en) 2003-05-07 2004-11-18 Novo Nordisk A/S Novel compounds as kinase inhibitors
US7781591B2 (en) 2006-06-13 2010-08-24 Wyeth Llc Substituted 3-cyanopyridines as protein kinase inhibitors
CN1933839A (zh) 2004-01-23 2007-03-21 安进公司 化合物和使用方法
US7880000B2 (en) * 2004-05-07 2011-02-01 Amgen Inc. Protein kinase modulators and method of use
GB0415364D0 (en) 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
CN101137382B (zh) 2005-03-11 2012-11-21 全药工业株式会社 含有杂环化合物作为活性成分的免疫抑制剂和抗肿瘤剂
US20090215777A1 (en) 2005-05-19 2009-08-27 Astex Therapeutics Ltd. Pyrimidine Derivatives As HSP90 Inhibitors
WO2007011721A1 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Kalypsys, Inc. Inhibitors of mitotic kinesin
US7989461B2 (en) 2005-12-23 2011-08-02 Amgen Inc. Substituted quinazolinamine compounds for the treatment of cancer
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
EP1984353B1 (en) 2006-01-23 2015-12-30 Amgen, Inc Aurora kinase modulators and method of use
CN101421262A (zh) * 2006-02-06 2009-04-29 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
ATE510840T1 (de) * 2006-06-26 2011-06-15 Ucb Pharma Sa Kondensierte thiazol-derivate als kinasehemmer
WO2008032060A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-2-piperazinylpyrimidine derivatives as p13k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032036A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 6-benzimidaz0lyl-2-m0rph0lin0-4- (azetidine, pyrrolidine, piperidine or azepine) pyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
CN101563340A (zh) 2006-09-14 2009-10-21 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作pi3k和mtor抑制剂用于治疗增殖性疾病的2-苯并咪唑基-6-吗啉代-4-哌啶-4-基嘧啶衍生物
WO2008032041A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives having inhibitory activity against pi3k enzymes
US20090270390A1 (en) 2006-09-14 2009-10-29 Astrazeneca Pyrimidine derivatives
WO2008032089A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-2-m0rph0lin0-6-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032077A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
WO2008032091A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-2-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032028A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 2 -benzimidazolyl- 6 -morpholino-4- (azetidine, pyrrolidine, piperidine or azepine) pyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
CN101535296A (zh) 2006-09-14 2009-09-16 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为p13k和mtor抑制剂用于治疗增殖性疾病的2-苯并咪唑基-6-吗啉代-4-苯基嘧啶衍生物
WO2008032033A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidazolyl-2-morpholino-6-piperazinylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008098058A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Novartis Ag Pi 3-kinase inhibitors and methods of their use
WO2009007748A2 (en) 2007-07-09 2009-01-15 Astrazeneca Ab Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases
US8138183B2 (en) 2007-07-09 2012-03-20 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives used in diseases linked to mTOR kinase and/or PI3K
BRPI0814503A2 (pt) 2007-07-09 2017-05-16 Astrazeneca Ab composto, uso de um composto, métodos para produzir um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, e para tratar uma doença, e, composição farmacêutica
WO2009013348A2 (en) 2007-07-26 2009-01-29 Novartis Ag Pyrimidine derivatives useful for the treatment of inflammatory or allergic conditions
US20100311736A1 (en) 2007-10-22 2010-12-09 Glaxosmithkline Llc Pyridosulfonamide derivatives as p13 kinase inhibitors
WO2009093981A1 (en) 2008-01-23 2009-07-30 S Bio Pte Ltd Triazine compounds as kinase inhibitors
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
US20110053907A1 (en) 2008-03-27 2011-03-03 Auckland Uniservices Limited Substituted pyrimidines and triazines and their use in cancer therapy
EP2300483A1 (en) 2008-05-23 2011-03-30 Wyeth LLC Triazine compounds as p13 kinase and mtor inhibitors
ES2432821T3 (es) 2008-07-31 2013-12-05 Genentech, Inc. Compuestos de pirimidina, composiciones y métodos de utilización
US20100113523A1 (en) 2008-10-30 2010-05-06 Alberte Randall S Tryptase Enzyme Inhibiting Aminopyridines
EP2860178B1 (en) 2008-10-31 2021-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. P2X3 receptor antagonists for treatment of pain
GB2465405A (en) 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
WO2010061903A1 (ja) 2008-11-27 2010-06-03 塩野義製薬株式会社 Pi3k阻害活性を有するピリミジン誘導体およびピリジン誘導体
MX2011006333A (es) 2008-12-23 2011-06-27 Abbott Lab Compuestos antivirales.
BRPI1008376B1 (pt) 2009-02-10 2021-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinonas como inibidores de prolil hidroxilase
WO2010096314A1 (en) 2009-02-18 2010-08-26 Amgen Inc. INDOLE/BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS AS mTOR KINASE INHIBITORS
US8785628B2 (en) 2009-03-06 2014-07-22 Ucb Pharma, S.A. Triazine derivatives as kinase inhibitors
WO2010110686A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Pathway Therapeutics Limited Pyrimidinyl and 1,3,5 triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
NZ595372A (en) 2009-03-27 2013-11-29 Vetdc Inc Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy
UY32582A (es) * 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
AU2010259009A1 (en) 2009-06-08 2012-01-12 Nantbioscience, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007042806A1 (en) * 2005-10-11 2007-04-19 Ludwig Institute For Cancer Research Pyrimidine derivatives for the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010241723A1 (en) 2011-11-17
ZA201108101B (en) 2012-07-25
NZ595572A (en) 2013-07-26
CR20110634A (es) 2012-01-06
WO2010126895A1 (en) 2010-11-04
CA2758986A1 (en) 2010-11-04
UY32582A (es) 2010-11-30
AU2010241723B2 (en) 2012-12-13
CN102548984B (zh) 2015-11-25
AR076486A1 (es) 2011-06-15
IL215731A0 (en) 2012-01-31
EP2424859B1 (en) 2015-04-08
HK1167862A1 (en) 2012-12-14
US20130079303A1 (en) 2013-03-28
JP2012525395A (ja) 2012-10-22
US8772480B2 (en) 2014-07-08
CN102548984A (zh) 2012-07-04
MA34207B1 (fr) 2013-05-02
EP2424859A1 (en) 2012-03-07
EA201101583A1 (ru) 2012-05-30
KR20120007540A (ko) 2012-01-20
CO6440596A2 (es) 2012-05-15
BRPI1015262A2 (pt) 2016-05-03
MX2011011335A (es) 2011-11-18
TW201103902A (en) 2011-02-01
CA2758986C (en) 2014-05-27
CL2011002691A1 (es) 2012-03-16
PE20121159A1 (es) 2012-09-19
JP5697662B2 (ja) 2015-04-08
US20100273764A1 (en) 2010-10-28
SG175364A1 (en) 2011-11-28
US8362241B2 (en) 2013-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019700B1 (ru) Ингибиторы pi3 киназы или mtor
AU2017295863B2 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
US10259811B2 (en) Tank-binding kinase inhibitor compounds
JP7118267B2 (ja) がんの処置のためのＨＰＫ１阻害剤としての２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン誘導体
KR20200131246A (ko) 키나제 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물
KR20170086057A (ko) Irak 억제제로서 헤테로아릴 화합물 및 이들의 용도
WO2016180537A1 (en) Substituted quinoxaline derivatives
CA3193913A1 (en) Mrgx2 antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU