KR101721739B1 - 키나제 조절 화합물, 이를 함유하는 조성물 및 그의 용도 - Google Patents

키나제 조절 화합물, 이를 함유하는 조성물 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 키나제를 조절할 수 있는 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학 조성물 및 단백질 키나제 매개 질환 또는 병태의 예방 또는 치료 방법을 제공한다:

Description

키나제 조절 화합물, 이를 함유하는 조성물 및 그의 용도{KINASE MODULATING COMPOUNDS, COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME AND USE THEREOF}
본 발명은 키나제 조절 화합물, 그의 약학 조성물, 단백질 키나제 매개 질환 또는 병태의 예방 또는 치료 방법, 및 상기 질환 또는 병태의 예방 또는 치료용 약제 또는 약학 조성물의 제조에서의 용도에 관한 것이다.
본원에서 제공되는 정보는 단지 이를 읽는 사람들의 이해를 돕기 위한 것이다. 제공된 정보뿐만 아니라 인용된 문헌 어떤 것도 본 발명의 선행기술로서 인정하는 것은 아니다.
단백질 키나제는 단백질 포스파타제로서 알려져 있으며, 핵, 미토콘드리아, 마이크로솜 및 시토졸에 분포되어 있다. 인간 게놈은 약 500개의 단백질 키나제 유전자를 함유하며, 이들은 전체 인간 유전자의 약 2%를 차지한다. 전체 인간 단백질의 최대 30% 까지가 키나제 활성으로 변경될 수 있으며, 키나제는, 특히 신호 전달에 관여하는 것을 비롯하여 다수의 세포 경로를 조절하는 것으로 알려졌다. 400 종이 넘는 인간 질환이 단백질 키나제와 관련되는 것으로 밝혀졌다.
단백질 키나제의 이상 조절과 관련되는 특정 질환 상태로는, 예를 들어 흑색종, 결장직장암, 대장암, 위암, 골반암, 식도암, 뇌암, 고환암, 골암, 림프종, 폐암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 난소암, 간암, 신장암, 신경교종, 육종, 갑상선 수질암종, 카르시노이드, 소세포 폐암, 백혈병, 신경섬유종증, 골수이형성 증후군, 종양 혈관신생, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 급성 및 만성 통증, 암-관련 통증, 편두통, 심부전, 허혈성 뇌졸중, 심장비대, 혈전증, 아테롬성동맥경화증, 다경색 치매, 두부 외상, 척수 손상, 파킨슨병, 알츠하이머병, 건선, 관절염, 골관절 염증, 섬유증, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 면역결핍 질환, 장기 이식 거부, 이식편대숙주 질환, 당뇨병성 신장증, 다낭성 신장 질환, 신장 경화증, 사구체신염, 전립선비대증, 당뇨병, 비만, 헬리코박터 파이로리(H. pylori) 감염, 간염 감염, 인플루엔자 바이러스 감염, 열, 패혈증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 급성 호흡 곤란 증후군, 근육퇴행위축, 운동 뉴런 질환, 신경근 질환, 내분비이상 질환, 말초신경 질환, 선 질환, 신체 및 근육 대사 질환이 제한없이 포함된다.
발명의 개요
본 발명은 일반적으로, Ab1, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, B-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3α, Gsk3β, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK 베타, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kdr, Kit, LCK, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnk1, MLK1, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, Pim1, Pim2, Pim3, PKC 알파, PKC 베타, PKC 세타, Plk1, Pyk2, Ret, ROCK1, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, Yes, 및/또는 Zap70, 및 이들 키나제의 임의 돌연변이를 포함하나 이에 제한되지 않는 단백질 키나제에 활성적인 화합물, 및 키나제 활성의 조절과 관련된 질환 및 병태를 치료하는데 있어서 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 후술하는 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 단백질 키나제의 조절과 관련한 치료 방법을 위한 화합물의 신규 용도뿐 아니라, 단백질 키나제의 조절과 관련한 치료 방법에 사용될 수 있는 신규 화합물을 제공한다.
일 측면으로, 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성체 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112014055513648-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬티오, 또는 할로겐으로부터 선택되고, 여기서 상기 기들은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 모노-알킬아미노, 저급 디-알킬아미노, 및 저급 사이클로알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬티오, 시아노, -OH, -NH2로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 기들은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 치환된 사이클로알킬, 저급 알콕시, 할로겐 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 사이클로알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 -S(=O)2Ra; -S(=O)2NRaRb; -S(=O)Ra; -S(=O)NRaRb; -C(=O)Ra; -C(=O)NRaRb; -C(=O)ORa로 구성된 군으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬티오, 시아노, -OH, -NH2로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 기들은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 치환된 사이클로알킬, 저급 알콕시, 할로겐 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 및 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오로 임의로 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
Ra 및 Rb는 조합하여 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 치환된 사이클로알킬, 저급 알콕시, 할로겐 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 사이클로알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
Ra 및 Rb는 독립적으로 -(CRcRd)nRe 및 -(CRcRd)nORe로 구성된 군으로부터 선택되고;
Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬티오, 시아노, -OH, -NH2로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 기들은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 치환된 사이클로알킬, 저급 알콕시, 할로겐 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 사이클로알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
Rc 및 Rd는 조합하여 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 치환된 사이클로알킬, 저급 알콕시, 할로겐 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 사이클로알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Re는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬티오, 시아노, -OH, -NH2로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 기들은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 치환된 사이클로알킬, 저급 알콕시, 할로겐 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 사이클로알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
X1 및 X2는 독립적으로 5-원 헤테로사이클로알킬 또는 5-원 헤테로아릴을 형성하도록 CR4, N, NR5로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬티오, 알콕시카보닐, 시아노, -OH, -NHC(=O)-알킬, -S(=O)2-알킬, -S(=O)2-사이클로알킬, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH-알킬, -N(알킬)-S(=O)2-알킬, -C(=O)-알킬, -NO2, -NHS(=O)2-알킬, -NHS(=O)2-사이클로알킬, -NHS(=O)2-아릴, -NHS(=O)2-헤테로아릴, -S(=O)2N-(알킬)2, -C(=O)NH-알킬, -C(=O)N-(알킬)2, -S(=O)-알킬, -S(=O)-헤테로알킬, -C(=O)NH2, 트리아졸, 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 기들은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 치환된 사이클로알킬, 저급 알콕시, 할로겐 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 사이클로알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
X3, X4, X5 및 X6은 독립적으로 6-원 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하도록 CR6, N, NR7로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알콕시카보닐, 시아노, -OH, -NHC(=O)-알킬, -S(=O)2-알킬, -S(=O)2-사이클로알킬, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH-알킬, -N(알킬)-S(=O)2-알킬, -C(=O)-알킬, -NO2, -NHS(=O)2-알킬, -NHS(=O)2-사이클로알킬, -NHS(=O)2-아릴, -NHS(=O)2-헤테로아릴, -S(=O)2N-(알킬)2, -C(=O)NH-알킬, -C(=O)N-(알킬)2, -S(=O)-알킬, -S(=O)-헤테로알킬, -C(=O)NH2, 트리아졸, 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 기들은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 치환된 사이클로알킬, 저급 알콕시, 할로겐 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 사이클로알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
X7, X8 및 X9는 독립적으로 6-원 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하도록 CR8, N, NR9로 구성된 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬티오, 알콕시카보닐, 시아노, -OH, -NHC(=O)-알킬, -S(=O)2-알킬, -S(=O)2-사이클로알킬, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH-알킬, -N(알킬)-S(=O)2-알킬, -C(=O)-알킬, -NO2, -NHS(=O)2-알킬, -NHS(=O)2-사이클로알킬, -NHS(=O)2-아릴, -NHS(=O)2-헤테로아릴, -S(=O)2N-(알킬)2, -C(=O)NH-알킬, -C(=O)N-(알킬)2, -S(=O)-알킬, -S(=O)-헤테로알킬, -C(=O)NH2, 트리아졸, 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 기들은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 치환된 사이클로알킬, 저급 알콕시, 할로겐 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 사이클로알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
P, Y 및 Z는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 기들은 할로겐, 하이드록실, 아미노, 및 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R3이 -S(=O)2R10이고, R10은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬티오, 시아노, -OH, -NH2로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 기들은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 치환된 사이클로알킬, 저급 알콕시, 할로겐 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 및 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오로 임의로 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R10은 -(CR11R12)mR13 및 -(CR11R12)mOR13으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬티오, 시아노, -OH, -NH2로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 기는 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 치환된 사이클로알킬, 저급 알콕시, 할로겐 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 사이클로알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R11 및 R12는 조합하여 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 치환된 사이클로알킬, 저급 알콕시, 할로겐 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 사이클로알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R13은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬티오, 시아노, -OH, -NH2로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 기들은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 치환된 사이클로알킬, 저급 알콕시, 할로겐 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 사이클로알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 화학식 (I)로 표시되는 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (A)로 표시되는 것이다:
Figure 112014055513648-pct00002
상기 식에서, R1, R3, R4, X7, X8, X9, P, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
R1이 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 사이클로알킬, 저급 헤테로사이클로알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 또는 할로겐으로부터 선택되고, 여기서 상기 기들은 할로겐, -OH 및 -NH2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 -S(=O)2R10이고, 여기서 R10은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 사이클로알킬, 저급 헤테로사이클로알킬, 모노사이클릭 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 기들은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 할로겐 치환된 저급 사이클로알킬, 저급 알콕시, 할로겐 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐 치환된 저급 알킬티오, 모노-저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 및 저급 사이클로알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R4는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 사이클로알킬, 저급 헤테로사이클로알킬, 모노사이클릭 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알콕시카보닐, 시아노, -OH, -NHC(=O)-저급 알킬, -S(=O)2-저급 알킬, -S(=O)2-저급 사이클로알킬, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH-저급 알킬, -N(저급 알킬)-S(=O)2-저급 알킬, -C(=O)-저급 알킬, -NO2, -NHS(=O)2-저급 알킬, -NHS(=O)2-저급 사이클로알킬, -NHS(=O)2-모노사이클릭 아릴, -NHS(=O)2-모노사이클릭 헤테로아릴, -S(=O)2N-(저급 알킬)2, -C(=O)NH-저급 알킬, -C(=O)N-(저급 알킬)2, -S(=O)-저급 알킬, -S(=O)-저급 사이클로알킬, -C(=O)NH2, 트리아졸, 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 기들은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 사이클로알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알콕시, 할로겐 치환된 저급 알킬티오, 할로겐 치환된 저급 사이클로알킬, 모노-저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 및 저급 사이클로알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
X7은 CR8이고, X8 및 X9는 독립적으로 6-원 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하도록 CR8, N, NR9로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 사이클로알킬, 저급 헤테로사이클로알킬, 모노사이클릭 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알콕시카보닐, 시아노, -OH, -NHC(=O)-저급 알킬, -S(=O)2-저급 알킬, -S(=O)2-저급 사이클로알킬, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH-저급 알킬, -S(=O)2N-(저급 알킬)2, -N(저급 알킬)-S(=O)2-알킬, -C(=O)-저급 알킬, -NO2, -NHS(=O)2-저급 알킬, -NHS(=O)2-저급 사이클로알킬, -NHS(=O)2-모노사이클릭 아릴, -NHS(=O)2-모노사이클릭 헤테로아릴, -C(=O)NH-저급 알킬, -C(=O)N-(저급 알킬)2, -S(=O)-저급 알킬, -S(=O)-저급 헤테로알킬, -C(=O)NH2, 트리아졸, 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 기들은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 할로겐 치환된 저급 사이클로알킬, 저급 알콕시, 할로겐 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 저급 사이클로알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; P, Y 및 Z는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 사이클로알킬, 저급 헤테로사이클로알킬, 모노사이클릭 아릴 및 모노사이클릭 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 기들은 할로겐, 하이드록실, 아미노, 및 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된
화학식 (A)로 표시되는 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 P, Y 및 Z가 수소인 화학식 (A)로 표시되는 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R1이 수소, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 저급 헤테로사이클로알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로부터 선택되고, 여기서 상기 기들은 할로겐, -OH 및 -NH2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고/되거나; R3은 -S(=O)2R10이고, 여기서 R10은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 사이클로알킬, 저급 헤테로사이클로알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 기들은 할로겐, -OH 및 -NH2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 화학식 (A)로 표시되는 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R3이 -S(=O)2R10이고, 여기서 R10은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 사이클로알킬, 모노사이클릭 아릴 및 모노사이클릭 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 기는 할로겐, -OH, -NH2, 모노사이클릭 아릴, 및 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오로 치환된 모노사이클릭 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 화학식 (A)로 표시되는 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R4가 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 사이클로알킬, 저급 헤테로사이클로알킬, 저급 알콕시, 시아노 및 -OH로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 기들은 할로겐, -OH 및 -NH2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 화학식 (A)로 표시되는 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 X7이 CR8이고, X8 및 X9는 독립적으로 6-원 아릴(예컨대 페닐) 또는 헤테로아릴(예컨대 피리딜)을 형성하도록 CR8, N, NR9로 구성된 군으로부터 선택되고; R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 저급 헤테로사이클로알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 기들은 할로겐, -OH 및 -NH2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 화학식 (A)로 표시되는 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 중 어느 하나로 표시되는 것이다:
Figure 112014055513648-pct00003
일부 실시양태에서, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (B)로 표시되는 화합물의 어떤 것도 포함하지 않는다:
Figure 112014055513648-pct00004
상기 식에서, Ra는 화학식 (I)에서 상기 정의된 것의 어느 하나이거나, 또는 Ra는 화학식 A에서 상기 정의된 것의 어느 하나와 같은 R10이다.
일부 실시양태에서, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (C)로 표시되는 화합물의 어떤 것도 포함하지 않는다:
Figure 112014055513648-pct00005
상기 식에서,
R은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬 또는 할로겐 및 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 C5-C6 아릴 또는 할로겐, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시, 및 할로겐으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C5-C6 아릴; 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C5-C12 헤테로아릴 또는 비치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 할로겐으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시카보닐, 및 환 원자로서 하나 이상의 산소 (O)를 가지는 C5-C6 헤테로사이클로알킬로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C5-C12 헤테로아릴; 비치환된 C5-C6 헤테로사이클로알킬 또는 할로겐 및 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C5-C6 헤테로사이클로알킬; 또는 비치환된 C5-C6 아릴-선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 할로겐, 니트로 및 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C5-C6 아릴-선형 또는 분지형 C1-C6 알킬이고, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 환 원자로서 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가진다.
일부 실시양태에서, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물은 R이 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 기 또는 잔기중 어느 하나인 화학식 (C)로 표시되는 화합물의 어떤 것도 포함하지 않는다:
Figure 112014055513648-pct00006
일부 실시양태에서, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 화합물의 어떤 것도 포함하지 않는다:
Figure 112014055513648-pct00007
다른 측면으로, 본 발명은 적어도 하나의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성체 또는 전구약물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다른 측면으로, 본 발명은 (생체내 또는 시험관내에서) 단백질 키나제를 조절하기 위한 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 일부 화합물은 일부 단백질 키나제를 억제할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 키나제 조절을 위해 사용될 수 있다.
또다른 측면으로, 본 발명은 키나제를 조절하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 일부 화합물은 일부 단백질 키나제를 억제할 수 있다.
또다른 측면으로, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성체 또는 전구약물 또는 본 발명의 약학 조성물을 단백질 키나제 매개 질환 또는 병태로 고통받고 있거나 그의 위험이 있는 대상에 투여하는 것을 포함하여, 상기 대상을 예방하거나 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 측면으로, 본 발명은 단백질 키나제 매개 질환 또는 병태로 고통받고 있거나 그의 위험이 있는 대상을 예방하거나 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성체 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
또다른 측면으로, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성체 또는 전구약물, 또는 본 발명의 약학 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 키트는 단백질 키나제 매개 질환 또는 병태로 고통받고 있거나 그의 위험이 있는 대상을 예방하거나 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시양태에서, 대상은 포유동물, 예컨대 인간이다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 흑색종, 결장직장암, 대장암, 위암, 골반암, 식도암, 뇌암, 고환암, 골암, 림프종, 폐암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 난소암, 간암, 신장암, 신경교종, 육종, 갑상선 수질암종, 카르시노이드, 소세포 폐암, 백혈병, 신경섬유종증, 골수이형성 증후군, 종양 혈관신생, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 급성 및 만성 통증, 암-관련 통증, 편두통, 심부전, 허혈성 뇌졸중, 심장비대, 혈전증, 아테롬성동맥경화증, 다경색 치매, 두부 외상, 척수 손상, 파킨슨병, 알츠하이머병, 건선, 관절염, 골관절 염증, 섬유증, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 면역결핍 질환, 장기 이식 거부, 이식편대숙주 질환, 당뇨병성 신장증, 다낭성 신장 질환, 신장 경화증, 사구체신염, 전립선비대증, 당뇨병, 비만, 헬리코박터 파이로리(H. pylori) 감염, 간염 감염, 인플루엔자 바이러스 감염, 열, 패혈증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 급성 호흡 곤란 증후군, 근육퇴행위축, 운동 뉴런 질환, 신경근 질환, 내분비이상 질환, 말초신경 질환, 선 질환, 신체 및 근육 대사 질환으로 구성된 군으로부터 선택된다.
다른 측면으로, 본 발명은 동물 대상에서 Raf 단백질 키나제 매개 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. Raf 단백질 키나제는 A-Raf, A-Raf의 돌연변이, B-Raf, B-Raf의 돌연변이, c-Raf 및 c-Raf의 돌연변이를 포함하나 이들에만 한정되지는 않는다. 일부 실시양태에서, Raf 단백질 키나제는 B-Raf 돌연변이 V600E이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 V600E 돌연변이체 B-Raf의 억제제로 치료될 수 있는 암이다.
다른 측면으로, 본 발명은 암 치료에 효과적인 하나 이상의 다른 요법 또는 의료 방법과 병행하여 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 대상에 투여하여 암을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 요법 또는 의료 방법은 적합한 항암 치료(예를 들면, 약물 치료, 백신 치료, 유전자 치료, 광역학적 치료) 또는 의료 방법(예를 들면, 수술, 방사선 치료, 고열 가열, 골수 또는 줄기세포 이식)을 포함한다.
또다른 측면으로, 하나 이상의 화학식 I의 화합물로 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 것과 관련하여, 질환 또는 병태는 흑색종, 결장직장암, 대장암, 위암, 골반암, 식도암, 뇌암, 고환암, 골암, 림프종, 폐암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 난소암, 간암, 신장암, 신경교종, 육종, 갑상선 수질암종, 카르시노이드, 소세포 폐암, 백혈병, 신경섬유종증, 골수이형성 증후군, 종양 혈관신생, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 급성 및 만성 통증, 암-관련 통증, 편두통, 심부전, 허혈성 뇌졸중, 심장비대, 혈전증, 아테롬성동맥경화증, 다경색 치매, 두부 외상, 척수 손상, 파킨슨병, 알츠하이머병, 건선, 관절염, 골관절 염증, 섬유증, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 면역결핍 질환, 장기 이식 거부, 이식편대숙주 질환, 당뇨병성 신장증, 다낭성 신장 질환, 신장 경화증, 사구체신염, 전립선비대증, 당뇨병, 비만, 헬리코박터 파이로리(H. pylori) 감염, 간염 감염, 인플루엔자 바이러스 감염, 열, 패혈증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 급성 호흡 곤란 증후군, 근육퇴행위축, 운동 뉴런 질환, 신경근 질환, 내분비이상 질환, 말초신경 질환, 선 질환, 신체 및 근육 대사 질환으로 구성된 군에서 선택되나, 이에 한정되지 않는다.
다른 측면으로, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성체 또는 전구약물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 경구 투여, 비경구 투여, 국소 투여 및 직장 투여를 포함하나 이에 제한되지 않는 적합한 형태이다. 추가로, 또는 부가적인 실시양태에서, 약학 조성물은 정제, 캡슐, 알약, 파우더, 서방성 제형, 용액과 현탁액의 형태로, 비경구 주사의 경우, 살균 용액, 현탁액 또는 유화액으로서, 국소 투여의 경우, 연고 또는 크림으로서, 또는 직장 투여의 경우, 좌제의 형태이다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 약학 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태이다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 1000 mg/체중(kg)/일의 범위이다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.5 내지 약 50 mg/체중(kg)/일의 범위이다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 7 g/일이다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.002 내지 약 6 g/일이다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.005 내지 약 5 g/일이다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.01 내지 약 5 g/일이다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.02 내지 약 5 g/일이다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.05 내지 약 2.5 g/일이다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.1 내지 약 1 g/일이다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 전술한 범위의 하한치 미만의 투여 수준이 보다 적절할 수 있다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 전술한 범위의 상한치를 초과하는 투여 수준도 요구될 수 있다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은, 하루에 한번, 단일 용량으로 투여된다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하루에 1회 초과로 다중 용량으로 투여된다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하루에 2회 투여된다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은, 하루에 3회 투여된다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하루에 4회 투여된다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하루에 4회 초과로 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 포유동물로의 투여용이다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 포유동물은 인간이다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 약학 담체, 부형제 및/또는 보조제를 추가로 포함한다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 적어도 하나의 치료제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은, 경구로, 십이지장내로, 비경구적으로(정맥내, 피하내, 근육내, 혈관내, 또는 주입에 의해), 국소적으로 또는 직장으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 경구 투여에 적합한 형태이다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 약학 조성물은, 정제, 캡슐, 알약, 파우더, 서방성 제형, 용액과 현탁액의 형태로, 비경구 주사의 경우, 살균 용액, 현탁액 또는 유화액으로서, 국소 투여의 경우, 연고 또는 크림으로서, 또는 직장 투여의 경우, 좌제의 형태이다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 약학 조성물은, 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태이다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 약학 조성물은, 약학 담체, 부형제 및/또는 보조제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 개체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은, 추가적인 치료법과 병행하여 투여된다.
다른 측면에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성체 또는 전구약물의 제조 방법에 관한 것이다.
상세한 설명
본 발명의 신규한 특징부는, 첨부된 특허청구범위에서 구체적으로 설명된다. 본 발명의 특징부 및 장점은, 본 발명의 원리가 사용되는 예시적인 실시양태를 설명하는 하기 상세한 설명을 참고로 하면 잘 이해될 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태는, 본원에서 제시되고 설명되고 있지만, 이러한 실시양태는 단지 예시로서만 제공된 것이다. 본원에서 설명된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안들이, 본 발명을 이행하는데 사용될 수 있다는 점을 이해해야만 한다. 당업계의 숙련자들이라면, 본 발명으로부터 벗어나지 않으면서, 여러가지의 개조, 변형 및 치환이 가능함을 알 것이다. 하기 특허청구범위는, 본 발명의 범주를 한정하고자 하며 이러한 특허청구범위 내에 속하는 방법 및 구조, 및 이들의 동등물을 이로서 포괄하고자 한다.
본원에 사용되는 단락 제목은, 단지 조직화하기 위한 것이지, 기술되는 청구대상 물질을 제한하는 것으로 해석하여서는 안된다. 이로서 한정하는 것은 아니지만, 특허, 특허출원, 기사, 책, 메뉴얼 및 논문을 비롯한, 본원에서 인용된 모든 자료 또는 일부 자료는, 임의의 목적을 위해, 그의 전체를 참고하기 위해 본원에서 인용된다.
구체적인 화학적 전문 용어
다르게 언급되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어들은, 청구된 청구대상 물질이 속하는 분야의 숙련자들에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 전체 개시내용 전반에 걸쳐 인용되는, 모든 특허, 특허출원, 공개된 자료들은, 다른 언급이 없는 한, 그 전체가 참고문헌으로 인용된다. 본원에서의 용어에 대한 여러가지의 정의가 존재하는 경우, 본 영역의 것이 우선한다. URL 또는 기타 이러한 식별자 또는 어드레스를 참고하는 경우, 이러한 식별자는 변할 수 있고, 인터넷 상에서의 구체적인 정보는 잠깐 있다가 사라지지만, 동등한 정보가 인터넷 또는 다른 적절한 참고 공급원을 검색함으로써 발견될 수 있는 것으로 이해된다. 이를 참고하면, 이러한 정보의 유용성 및 대중적 보급이 입증된다.
전술한 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명하기 위한 것이며, 주장되는 임의의 청구대상 물질을 제한하는 것이 아닌 것으로 이해되어야 한다. 본 출원에서, 단수형의 사용은, 구체적으로 다르게 언급되지 않는 한, 복수형을 포함한다. 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용되는 바와 같은, 단수형은, 다르게 명백하게 언급되지 않는 한, 복수개의 지칭 대상을 포함함에 주의해야만 한다. 또한, "또는"을 사용하면, 다르게 언급하지 않은 한, "및/또는"을 의미함에도 주목해야 한다. 추가로, "함유하는"이라는 용어, 및 다른 형태, 예를 들어 "함유한다" 및 "함유된"의 사용은 제한되지 않는다. 유사하게, "포함하는"이라는 용어 및 다른 형태, 예를 들어 "포함한다" 및 "포함된"의 사용도 제한되지 않는다.
표준 화학 용어의 정의는 문헌[Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York]을 포함하는 참고문헌에서 발견될 수 있다. 다르게 언급되지 않으면, 당분야의 숙련자들의 질량 분석법, NMR, HPLC, IR 및 UV/Vis 분광광도법과 약리학의 통상적인 방법이 사용된다. 구체적으로 정의되지 않으면, 본원에 기술된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의학 및 약학 화학의 실험실용 절차 및 기법, 및 이와 관련되어 사용되는 명칭은 당업계에 공지된 것이다. 표준 기법이 화학물질 합성, 화학물질 분석, 약학 제제, 제형 및 환자의 전달과 치료에 사용될 수 있다. 반응 및 정제 기법은, 예를 들어 본원에서 기술한 바와 같거나, 당업계에서 일반적으로 달성되는 바와 같거나, 제조사의 사양서의 키트를 사용하여 수행될 수 있다. 전술한 기법 및 절차는 당업계에 잘 공지된 통상적인 방법으로, 본 명세서 전반에 걸쳐서 인용되고 논의된 다양한 일반적이거나 보다 구체적인 참고문헌에서 기술한 바와 같이, 일반적으로 수행될 수 있다. 본 명세서 전반에 걸쳐서, 그의 기 및 치환기는, 안정한 잔기 및 화합물을 제공하도록, 당분야의 숙련자들에 의해 선택될 수 있다.
치환기는 좌측에서 우측으로 쓰여진 이들의 통상적인 화학식에 의해 구체화되지만, 이는 우측으로부터 좌측으로 구조를 기록한 화학적으로 동등한 치환기도 동등하게 포괄한다. 비-제한적인 예로서, CH20는 0CH2와 동등하다.
다르게 언급하지 않는 한, 이로서 한정하는 것은 아니지만, "알킬", "아민", "아릴"과 같은 일반적인 화학 용어를 사용하는 것은, 이들의 임의로 치환된 형태에도 동등하다. 예를 들어, 본원에 사용되는 "알킬"은 임의로 치환된 알킬을 포함한다.
본원에서 나타난 화합물은, 하나 이상의 입체 중심을 보유할 수 있고, 각각의 중심은 R 또는 S의 배위 또는 이들의 조합으로 존재할 수 있다. 유사하게, 본원에서의 화합물들은 하나 이상의 이중 결합을 보유할 수 있고, 각각 E(트랜스) 또는 Z(시스) 배위 또는 이들의 조합으로 존재할 수 있다. 하나의 구체적인 입체이성체, 위치이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체 또는 에피머를 제시하는 것은, 모든 가능한 입체이성체, 위치이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체 또는 에피머 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본원에서의 화합물은 모든 개별적인 구조적 입체이성체, 위치이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 및 에피머 형태뿐만 아니라 이들의 상응하는 혼합물을 포함한다. 변하지 않은 특정 입체 중심을 도치시키거나 그대로 남기기 위한 기법, 및 입체이성체의 혼합물을 분해하기 위한 기법이 당분야에 공지되어 있고, 구체적인 상황에 대한 적절한 방법을 선택하는 것은 당분야의 숙련자들의 능력에 속한다. 예를 들어, 문헌[Fumiss et al. (eds.), VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816]; 및 문헌[Heller, Acc. Chem. Res. 1990, 23, 128]을 참고한다.
본원에 사용될 때, "잔기", "화학적 잔기", "기" 및 "화학적 기"라는 용어는 본원에서 분자의 구체적인 분절 또는 작용기를 지칭한다. 화학적 잔기는, 종종 분자 내부에 매립되거나 상기 분자에 매달린 화학적 독립체로서 인식된다.
"결합" 또는 "단일 결합"이라는 용어는 2개의 원자들 또는 2개의 잔기(결합에 의해 연결된 원자들이 보다 큰 구조물의 일부로 고려되는 경우) 사이의 화학적 결합으로 지칭된다.
"촉매작용 기"라는 용어는 반응으로의 활성화 장벽을 낮추는 작용을 함으로써 촉매작용을 보조하는 화학 작용기를 지칭한다.
"임의적" 또는 "임의로"는 그 이후에 기술된 사건 또는 환경이 발생할 수 있거나 발생할 수 없다는 점을 포함하고 이렇게 기재되면 상기 사건 또는 환경이 발생하는 경우 및 이것이 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "임의로 치환된 알킬"은, 하기에서 정의하는 바와 같이, "알킬" 또는 "치환된 알킬"을 의미한다. 추가로, 임의로 치환된 기는 비-치환된 것(예를 들어, CH2CH3), 완전히 치환된 것(예를 들어, CF2CF3), 단일-치환된 것(예를 들어, CH2CH2F) 또는 완전히 치환된 것과 단일-치환된 것 사이의 수준으로 치환된 것(예를 들어, CH2CHF2, CF2CH3, CFHCHF2 등)을 포함한다. 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기와 관련하여, 당분야의 숙련자들에게, 이러한 기들은, 입체장애적으로 비현실적이고/이거나 합성적으로 이용가능하지 않은, 임의의 치환 또는 치환 패턴(예를 들어, 치환된 알킬이 임의로 치환된 사이클로알킬 기를 포함하고, 이것이 다시 잠재적으로 끝도 없이 무한정으로, 임의로 치환된 알킬 기를 포함하는 것으로 정의된 것)을 도입하고자 하는 것은 아님을 이해할 것이다. 따라서, 기술된 임의의 치환기는 일반적으로 약 1,000달톤, 보다 전형적으로는 약 500달톤 이하의 최대 분자량을 갖는 것으로 이해되어야 한다(거대분자 치환이 명백하게 의도된 경우, 예를 들어 폴리펩티드, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, DNA, RNA 등은 제외됨).
본원에 사용되는 C1-Cn은 C1-C2, C1-C3.. C1-Cn을 포함한다. 단지 예로서, "C1-C4"로 나타낸 기는, 잔기에 1개 내지 4개의 탄소 원자, 즉 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 또는 4개의 탄소 원자를 함유하는 기뿐만 아니라 C1-C2 및 C1-C3을 함유하는 기가 존재함을 나타낸다. 따라서, 예를 들면, "C1-C4 알킬"은 알킬기 내에 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타내며, 즉 알킬 기가 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 및 3급-부틸로 구성된 군으로부터 선택됨을 의미한다. 본원에서 이것이 나타날 때면 언제나, "1 내지 10"과 같은 수치 범위는, 주어진 범위 이내의 각각의 정수; 예를 들어 상기 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자, 6개의 탄소 원자, 7개의 탄소 원자, 8개의 탄소 원자, 9개의 탄소 원자, 또는 10개의 탄소 원자를 가짐을 지칭한다.
본원에 사용되는 "탄화수소"라는 용어는, 단독으로 또는 함께, 탄소와 수소 원자만을 함유하는 화합물 또는 화학적 기를 지칭한다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "헤테로원자" 또는 "헤테로"라는 용어는, 탄소 및 수소 이외의 원자를 지칭한다. 헤테로원자는 산소, 질소, 황, 인, 규소, 셀레늄 및 주석으로부터 독립적으로 선택되지만 이러한 원자로 한정되지는 않는다. 2개 이상의 헤테로원자가 존재하는 실시양태에서, 2개 이상의 헤테로원자는 서로 동일할 수 있거나, 2개 이상의 헤테로원자 중 일부 또는 전부가 서로 각각 상이할 수 있다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "알킬"이라는 용어는, 임의로 치환된 직쇄 또는 임의로 치환된 분지쇄인, 예를 들어 1개 내지 약 18개의 탄소 원자,또는 1개 내지 약 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 포화된 탄화수소 모노라디칼을 지칭한다. 단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "저급 알킬"이라는 용어는 상대적으로 적은 탄소 원자, 예를 들어 1개 내지 약 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 지칭한다. 그 예로는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급-아밀 및 헥실, 장쇄 알킬 기, 예를 들어 헵틸, 옥틸 등을 포함한다. 본원에서 이것이 나타날 때면 언제나, 수치 범위, 예를 들어 "C1-C6 알킬" 또는 "C1-6 알킬"은, 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하지만, 본 발명의 정의는 또한 어떠한 수치 범위도 지정되지 않은 "알킬"이라는 용어의 존재도 포괄한다.
본원에 사용되는 "알킬"이라는 용어는 함께 "알콕시", "알킬티오", "모노-알킬티오" 및 "디-알킬아미노" 등에 포함된 "알킬"을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "알킬렌"이라는 용어는 앞에서 정의된 모노라디칼, 알킬로부터 유도된 디라디칼을 지칭한다. 예를 들면, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 메틸렌(-CH2), 에틸렌(-CH2CH2), 프로필렌(-CH2CH2CH2), 이소프로필렌(-CH(CH3)CH2) 등을 지칭한다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "알케닐"이라는 용어는, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 예를 들어 2개 내지 약 18개의 탄소 원자 또는 2개 내지 약 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는, 임의로 치환된 직쇄 또는 임의로 치환된 분지쇄 탄화수소 모노라디칼을 지칭한다. 상기 기는 이중 결합에 대해 시스 또는 트랜스 형태일 수 있고, 둘다의 이성체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "저급 알케닐"이라는 용어는, 예를 들어 2개 내지 약 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자 또는 2개 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는 상대적으로 적은 탄소 원자를 갖는 알케닐을 지칭한다. 예를 들면, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 에테닐(CH-CH2), 1-프로페닐(CH2CH=CH2), 이소프로페닐[C(CH3)=CH2], 부테닐, 1,3-부타디에닐 등을 포함한다. 본원에서 이것이 나타날 때는 언제나, 본 발명의 정의가 어떠한 수치 범위도 명시되지 않은 "알케닐"의 발생을 포괄하지만, 수치 범위, 예를 들어 "C2-C6 알케닐" 또는 "C2-6 알케닐"은, 상기 알케닐 기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미한다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "알케닐렌"이란, 앞에서 정의된 모노라디칼 알케닐로부터 유도된 디라디칼을 지칭한다. 예를 들면, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 에테닐렌(CH-CH), 프로페닐렌 이성체(예를 들어, CH2CH=CH 및 C(CH3)=CH) 등을 포함한다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "알키닐"이라는 용어는, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 예를 들어 2개 내지 약 18개의 탄소 원자 또는 2개 내지 약 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는, 임의로 치환된 직쇄 또는 임의로 치환된 분지쇄 탄화수소 모노라디칼을 지칭한다. 단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "저급 알키닐"이라는 용어는, 예를 들어 2개 내지 약 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자 또는 2개 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는 상대적으로 적은 탄소 원자를 갖는 알키닐을 지칭한다. 예를 들면, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 1,3-부타디이닐 등을 포함한다. 본원에서 이것이 나타나면 언제나, 수치 범위, 예를 들어 "C2-C6 알키닐" 또는 "C2-6 알키닐"은, 본 발명의 정의가 어떠한 수치 범위도 지정되지 않은 "알키닐"도 포괄하지만, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 구성될 수 있다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "알키닐렌"이라는 용어는, 앞에서 정의된 모노라디칼, 알키닐로부터 유도된 디라디칼을 지칭한다. 예를 들면, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 에티닐렌(-CC-), 프로파르길렌(-CH2CC-) 등을 포함한다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "지방족"이라는 용어는, 임의로 치환된, 직쇄 또는 분지쇄, 비-환형, 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 비방향족 탄화수소를 지칭한다. 따라서, 상기 용어는 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 총괄하여 포함한다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "헤테로알킬", "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"이라는 용어는, 하나 이상의 골격 쇄의 탄소 원자(및 필요하다면 임의의 관련 수소 원자)가 각각 독립적으로 헤테로원자(즉, 탄소 이외의 원자, 예를 들어 이로서 한정하는 것은 아니지만 산소, 질소, 황, 규소, 인, 주석 또는 이들의 조합)로 치환된, 임의로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 구조를 각각 지칭한다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알키닐"이라는 용어는, 정의된 바와 같이, 하나 이상의 수소 원자가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 그의 조합으로 치환된, 임의로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 수소 원자는, 서로 동일한 할로겐 원자로 치환될 수 있고(예를 들어, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸); 다른 실시양태에서, 2개 이상의 수소 원자는 전체가 서로 동일하지 않은 할로겐 원자로 치환될 수 있다(예를 들어, 1-클로로-1-플루오로-1-요오도에틸). 할로알킬 기의 비-제한적인 예는 플루오로메틸 및 브로모에틸이다. 할로알케닐 기의 비-제한적인 예는 브로모에테닐이다. 할로알키닐 기의 비-제한적인 예는 클로로에티닐이다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "퍼할로"라는 용어는, 모든 수소 원자가 불소, 염소, 브롬, 요오드 또는 이들의 조합으로 치환된 기를 지칭한다. 따라서, 비-제한적인 예로서, "퍼할로알킬"이라는 용어는, 모든 H 원자가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 또는 이들의 조합으로 치환되는, 본원에서 정의된 알킬 기를 지칭한다. 퍼할로알킬 기의 비-제한적인 예는 브로모, 클로로, 플루오로메틸이다. 퍼할로알케닐 기의 비-제한적인 예는 트리클로로에테닐이다. 퍼할로알키닐 기의 비-제한적인 예는 트리브로모프로피닐이다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "탄소쇄"라는 용어는, 선형, 환형 또는 이들의 임의의 조합인, 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐 기를 지칭한다. 쇄가 연결기의 일부이고 상기 연결기가 핵심 주쇄의 일부로서 하나 이상의 고리를 포함하는 경우, 쇄 길이를 계산하기 위해서는, "쇄"는 단지 주어진 고리의 바닥부 또는 상부만을 구성하는 탄소 원자를 포함하고, 상기 고리의 상부 및 바닥부가 길이 측면에서 동일하지 않은 경우, 보다 짧은 거리가 쇄 길이를 결정하기 위해서 사용될 것이다. 쇄가 주쇄의 일부로서 헤테로원자를 함유하는 경우, 이러한 원자는 탄소쇄 길이의 일부로서 계산되지 않는다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "사이클", "사이클릭", "고리" 및 "-원 고리"는, 지환족, 복소환식, 방향족, 헤테로방향족 및 다환형의 융합 또는 비-융합 고리 시스템을 비롯한, 본원에서 기술한 바와 같은, 임의의 공유결합된 밀폐형 구조를 지칭한다. 고리들은 임의로 치환될 수 있다. 고리는 융합 고리 시스템의 일부를 형성할 수 있다. "-원"이란 용어는 고리를 구성하는 골격 원자의 개수를 나타내는 것을 의미한다. 따라서, 예를 들어 사이클로헥산, 피리딘, 피란 및 피리미딘은 6원 고리이고 사이클로펜탄, 피롤, 테트라하이드로푸란 및 티오펜은 5원 고리이다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "융합된"이라는 용어는 2개 이상의 고리가 하나 이상의 결합을 공유하는 환형 구조물을 지칭한다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "사이클로알킬"이라는 용어는 3개 내지 약 15개의 고리 탄소 원자 또는 3개 내지 약 10개의 고리 탄소 원자를 가지며, 추가적인 비고리 탄소 원자를 치환기로서 가질 수 있는(예를 들어, 메틸사이클로프로필) 임의로 치환된 포화 탄화수소 모노라디칼 고리를 지칭한다. 사이클로알킬은 3개 내지 약 10개, 또는 3개 내지 약 8개, 또는 3개 내지 약 6개, 또는 3개 내지 5개의 환 원자를 가질 수 있다. 그의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "저급 사이클로알킬"이라는 용어는 환 원자를 상대적으로 덜 가지는 것, 예를 들면, 5개 내지 약 10개 또는 5개 내지 약 8개, 또는 5개 내지 6개의 환 원자, 또는 3개 내지 6개의 환 원자, 예를 들어, 3, 4, 5 또는 6개의 환 원자를 가지는 것을 지칭한다.
"헤테로사이클로알킬"의 비제한적인 예는 아지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵틸, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐 등을 포함한다. 상기 용어는 또한 이로서 한정하는 것은 아니지만, 단당류, 이당류 및 다당류를 비롯한 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다.
본원에 사용되는 "방향족"이란, 4n+2의 n 전자들(이때, n은 정수이다)을 함유하는 비국소화된 전자 시스템(delocalized at-electron system)을 갖는, 평면의 환형 또는 다환형 고리를 지칭한다. 방향족 고리는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 그 이상의 원자들에 의해 형성될 수 있다. 방향족은 임의로 치환될 수 있고 일환형 또는 융합-고리의 다환형일 수 있다. 방향족이란 용어는, 탄소-함유 고리(예를 들어, 페닐) 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리(예를 들어, 피리딘) 둘다를 포함한다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "아릴"이라는 용어는, 6개 내지 약 20개의 고리 탄소 원자의 임의로 치환된 방향족 탄화수소 라디칼을 지칭하고 융합되거나 비-융합된 아릴 고리를 포함한다. 융합된 아릴 고리 라디칼은, 부착 고리가 아릴 고리이고 다른 개별적인 고리들이 지환족, 복소환식, 방향족, 헤테로방향족 또는 이들의 임의의 조합일 수 있는 2개 내지 4개의 융합된 고리를 함유한다. 추가로, 상기 아릴이라는 용어는 융합 및 비-융합 고리를 포함한다. 또한, 아릴이라는 용어는 모노사이클, 바이사이클 및 트리사이클 또는 그 이상의 사이클을 제한없이 포함한다. 아릴(예를 들어, 모노사이클릭 아릴)이라는 용어는 6개 내지 약 12개, 또는 6개 내지 약 10개, 또는 6개 내지 약 8개의 고리의 탄소 원자를 함유한다. 단일 고리 아릴 기의 비-제한적인 예는 페닐을 포함하고; 융합 고리 아릴 기는 나프틸, 페난트레닐, 안트라세닐, 아줄레닐을 포함하고; 비-융합 바이-아릴 기는 바이페닐을 포함한다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "아릴렌"이란 용어는 앞에서 정의된 모노라디칼, 아릴로부터 유도된 디라디칼이다. 예를 들면, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌, 1,2-나프틸렌 등을 포함한다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "헤테로아릴"이란 용어는, 약 5개 내지 약 20개의 골격 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 방향족 모노-라디칼로서, 상기 고리 원자 중 하나 이상이, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 산소, 질소, 황, 인, 규소, 셀레늄 및 주석으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이되, 단 상기 기의 고리가 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는 모노-라디칼을 지칭한다. 2개 이상의 헤테로원자가 고리에 존재하는 실시양태에서, 2개 이상의 헤테로원자는 서로 동일할 수 있거나 2개 이상의 헤테로원자들 중 일부 또는 전부가 서로 상이할 수 있다. 헤테로아릴이라는 용어는, 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는, 임의로 치환된 융합 및 비-융합 헤테로아릴 라디칼을 포함한다. 헤테로아릴이라는 용어는 또한 5개 내지 약 12개의 골격 고리 원자를 갖는 융합 및 비-융합 헤테로아릴, 및 5개 내지 약 10개의 골격 고리 원자를 갖는 것을 포함한다. 헤테로아릴 기로의 결합은 탄소 원자를 통해 또는 헤테로원자를 통해 이루어질 수 있다. 따라서, 비-제한적인 예로서, 이미다졸 기는 그의 임의의 탄소 원자를 통해 모 분자에 부착될 수도 있거나(이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일), 또는 그의 임의의 질소 원자를 통해 모 분자에 부착될 수 있다(이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일). 유사하게, 헤테로아릴 기는 임의의 또는 모든 그의 탄소 원자를 통해 및/또는 임의의 또는 모든 그의 헤테로원자를 통해 추가로 치환될 수 있다. 융합된 헤테로아릴 라디칼은 2개 내지 4개의 융합된 고리를 함유할 수 있되, 이때 부착 고리는 헤테로방향족 고리이고 다른 개별적인 고리들은 지환족, 복소환식, 방향족, 헤테로방향족 또는 그의 임의의 조합일 수 있다. 단일 고리 헤테로아릴(모노사이클릭 헤테로아릴)은 5 내지 약 12개, 또는 5 내지 약 10개, 또는 5 내지 7개, 또는 6개의 고리 원자를 가지는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 단일 고리 헤테로아릴 기의 비-제한적인 예는, 피리딜을 포함하고; 융합된 고리 헤테로아릴 기는 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 아크리디닐을 포함하고; 비-융합된 바이-헤테로아릴 기는 바이피리디닐을 포함한다. 헤테로아릴의 추가 예는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 인돌리지닐, 이소티아졸릴, 이소인돌릴옥사디아졸릴, 인다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피리미딜, 피라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 퓨리닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 티아디아졸릴 등, 및 이들의 옥사이드, 예를 들어 피리딜-N-옥사이드 등을 포함한다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "헤테로아릴렌"이라는 용어는 앞에서 정의된 모노라디칼 헤테로아릴로부터 유도된 디라디칼을 지칭한다. 예를 들면, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 피리디닐렌 및 피리미디닐렌을 포함한다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "헤테로사이클릴"이라는 용어는 총괄적으로 헤테로지환족 및 헤테로아릴 기를 지칭한다. 본원에서, 헤테로사이클 내 탄소 원자의 갯수가 언급될 때는 언제나(예를 들어, C1-C6 헤테로사이클), 적어도 하나의 비-탄소 원자(헤테로원자)가 상기 고리에 존재해야만 한다. 예를 들어 "C1-C6 헤테로사이클"과 같은 표기는 고리 내 탄소 원자의 개수를 지칭하는 것이지 고리 내 전체 원자의 개수를 지칭하는 것이 아니다. 예를 들어 "4 내지 6원 헤테로사이클"로 지칭하는 것은, 고리 내에 함유된 총 원자의 갯수를 지칭한다(즉, 4원, 5원 또는 6원 고리, 이때 적어도 하나의 원자는 탄소 원자이고 적어도 하나의 원자는 헤테로원자이고 나머지 2개 내지 4개의 원자는 탄소 원자나 헤테로원자이다). 2개 이상의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클의 경우, 이들 2개 이상의 헤테로원자는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로사이클은 임의로 치환될 수 있다. 비방향족 복소환식 기는 고리 내에 단 3개의 원자를 가지는 기를 포함하는 반면, 방향족 복소환식 기는 고리 내에 5개 이상의 기를 가져야 한다. 헤테로사이클로의 결합(즉, 모 분자로의 부착 또는 추가 치환)은 헤테로원자를 통하거나 탄소 원자를 통할 수 있다. "헤테로사이클"은 헤테로사이클로알킬을 포함한다. "저급 헤테로사이클" 또는 "저급 헤테로사이클로알킬" 또는 기타 유사한 용어는 상대적으로 적은 고리 원자, 예를 들면 5개 내지 약 10개, 또는 5개 내지 약 8개, 또는 5개 또는 6개의 고리 원자를 가지는 것을 지칭한다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "카보사이클릴"이라는 용어는, 총괄적으로 지환족 및 아릴 기; 즉, 포화, 부분 불포화, 완전 불포화 또는 방향족일 수 있는, 모든 탄소의 공유결합된 밀폐형 고리 구조를 지칭한다. 탄소환 고리는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 초과의 탄소 원자에 의해 형성될 수 있다. 탄소환은 임의로 치환될 수 있다. 상기 용어는, 고리 주쇄가 탄소와는 상이한 적어도 하나의 원자를 함유하는 복소환식 고리와 탄소환을 구별한다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "할로겐", "할로" 또는 "할라이드"라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "알콕시"라는 용어는 O-지방족 기 및 O-카보사이클릴 기를 비롯한 알킬 에테르 라디칼(O-알킬)을 지칭하되, 이때, 알킬 기, 지방족 기 및 카보사이클릴 기는 임의로 치환될 수 있고, 상기 용어인 알킬, 지방족 및 카보사이클릴은 본원에서 정의된 바와 같다. 알콕시 라디칼의 비-제한적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시 등을 포함한다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "알킬티오"라는 용어는 -S-지방족 기 및 -S-카보사이클을 비롯한 "S-알킬"을 지칭한다. 알킬, 지방족 기 및 카보사이클의 의미는 상기 정의된 바와 같다. 알킬티오의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등을 포함하나 이들에한 한정되지는 않는다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "저급 알킬", "저급 알콕시" 및 "저급알킬티오"라는 용어는 1 내지 약 8개, 또는 1개 내지 6개, 또는 1개 내지 5개, 또는 1개 내지 4개, 또는 1개 내지 3개 또는 1개 내지 2개의 탄소 원자를 가지는 것을 지칭한다.
특정한 약학 전문용어
질환, 질병, 병태 등으로부터 고통받는 개체와 관련하여 본원에 사용되는 "대상", "환자" 또는 "개체"는 포유동물 및 포유동물 이외의 동물을 포괄한다. 포유동물의 예는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 포유동물 부류의 임의의 구성원, 인간, 인간 이외의 영장류, 예를 들어 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 가축, 예를 들어 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 예를 들어 토끼, 개, 및 고양이; 설치류, 예를 들어 래트, 쥐, 기니아피그를 포함하는 실험실용 동물 등을 포함한다. 포유동물 이외의 동물의 예는 이로서 한정하는 것은 아니지만, 조류, 어류 등을 포함한다. 본원에서 제공된 방법 및 조성물의 일 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
본원에 사용되는 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료", 및 다른 문법적 동등물은, 질환 또는 병태의 증후를 경감시키거나 약화시키거나 개선시키는 것, 부가적인 증후를 예방하는 것, 증후의 근본적인 대사 원인을 개선 또는 예방하는 것, 질환 또는 병태를 억제하는 것, 예를 들어, 질환 또는 병태의 발달을 저지하는 것, 상기 질환 또는 병태를 완화하는 것, 상기 질환 또는 병태의 퇴보를 유발하는 것, 상기 질환 또는 병태에 의해 유발되는 증상을 완화하는 것, 또는 상기 질환 또는 병태의 증후를 중단하는 것을 포함하며 예방을 포함하고자 한다. 상기 용어는 추가로 치료상의 이점 및/또는 예방의 이점을 달성함을 포함한다. 치료상의 이점이란, 치료될 근본적인 질병이 개선 또는 소멸됨을 의미한다. 또한, 치료상의 이점은, 환자가 여전히 근본적인 질병에 의해 피해를 입고 있음에도 불구하고, 환자에게 개선이 관찰되도록 근본적인 질병과 관련된 생리학적 병태 중 하나 이상의 박멸 또는 개선에 의해 달성된다. 예방의 이점을 위해서, 조성물은 특정 질병의 발달 위험의 환자 또는 이러한 질환으로 진단되지는 않았지만 이러한 질병의 하나 이상의 생리적인 증후가 보고된 환자에게 투여될 수 있다.
본원에 사용되는 "유효량", "치료 유효량" 또는 "약학적 유효량"은, 치료될 질환 또는 병태의 하나 이상의 증후를 어느 정도 완화시키는, 투여될 적어도 하나의 약물 또는 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 그 결과, 질환의 신호, 증후 또는 원인이 감소 및/또는 완화될 수 있거나, 생물학적 계의 임의의 다른 목적하는 변경을 유발할 수 있다. 예를 들어, 치료상의 용도를 위한 "유효량"은, 질환에서의 임상적으로 유의적인 감소를 제공하기 위해서 요구되는, 본원에서 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별적인 경우에 적절한 "유효한" 양은, 투여량 에스컬레이션 연구(dose escalation study)와 같은 기법을 사용하여 측정될 수 있다.
본원에 사용되는 "투여하다", "투여하는", "투여" 등의 용어는, 목적하는 생물학적 작용 부위에 화합물 또는 조성물을 전달하기 위해서 사용될 수 있는 방법을 지칭한다. 이러한 방법은, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 경구 경로, 십이지장 경로, 비경구 주사(정맥내, 피하내, 복강내, 근육내, 혈관내, 또는 주입), 국소적 또는 직장 투여를 포함한다. 당업계의 숙련자들은 본원에서 기술한 화합물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 투여 기법, 예를 들면 문헌[Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa]에서 논의된 것과 같은 투여 기법을 알고 있다. 바람직한 실시양태에서, 본원에서 기술된 화합물 및 조성물은 경구 투여된다.
제형, 조성물 또는 성분과 관련하여, 본원에 사용되는 "허용가능한"이라는 용어는 치료될 대상의 일반적인 건강에 대해 어떠한 지속적인 해로운 영향도 없음을 의미한다.
본원에 사용되는 "약학적으로 허용가능한"이라는 용어는 본원에서 기술한 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 없애지 않는 물질, 예를 들어 담체 또는 희석제를 지칭하고 비교적 비독성이며, 즉 상기 물질은 이것이 함유되어 있는 조성물의 임의의 성분과 함께 해로운 방식으로 상호작용하거나 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하지 않으면서 개체에 투여될 수 있다.
본원에 사용되는 "약학 조성물"은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 화학적 성분, 예를 들어 이로서 한정하는 것은 아니지만, 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁재, 증점제, 및 부형제와 같은 임의로 혼합된 생물학적으로 활성인 화합물을 지칭한다.
본원에 사용되는 "담체"라는 용어는 화합물의 세포 또는 조직으로의 도입을 용이하게 하는 비교적 비-독성의 화학적 화합물 또는 약물을 지칭한다.
본원에 사용되는 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 특정 화합물의 유리산 및 염기의 생물학적 유효성을 유지하는 염, 및 생물학적이지 않거나 달리 바람직하지 않지 않은 염을 지칭한다. 본원에서 기술된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 보유하고, 따라서 다수 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은, 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 동일 반응계에서, 또는 적절한 유기 또는 무기 산과 그의 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 별도로 반응시키고 이렇게 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는, 광산 또는 유기산 또는 무기 염기와 본원에서 기술된 화합물의 반응에 의해 제조된 염, 예를 들어 아세테이트, 아크릴레이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 바이설파이트, 브로마이드, 부티레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 카프릴레이트, 클로로벤조에이트, 클로라이드, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 데카노에이트, 디글루코네이트, 디하이드로젠포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥신-l,6-디오에이트, 하이드록시벤조에이트, y-하이드록시부티레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 요오다이드, 이소부티레이트, 락테이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, 모노하이드로젠포스페이트, 1-나프탈렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로설페이트, 피로포스페이트, 프로피올레이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트, 프로판설포네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 설파이트, 수베레이트, 세바케이트, 설포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 운데코네이트 및 자일렌설포네이트를 포함한다. 그 자체로는 약학적으로 허용가능하지 않는, 다른 산, 예를 들어 옥살산은, 본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 수득하는데 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌[Berge et al., J. Phann. Sci. 1977, 66, 1-19.] 참고). 추가로, 유리 산 기를 포함할 수 있는 본원에서 기술된 화합물은 약학적으로 허용가능한 금속 양이온의 적절한 염기, 예를 들어 하이드록사이드, 카보네이트 또는 바이카보네이트, 암모니아, 또는 약학적으로 허용가능한 일차, 이차 또는 삼차 유기 아민과 반응할 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기의 예시적인 예는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨, IV'(C1-4 알킬)4 등을 포함한다. 염기 부가염을 형성하기에 유용한 대표적인 유기 아민은, 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다. 본원에 기술된 화합물은 또한 함유될 수 있는 임의의 염기성 질소-함유 기의 4급화를 포함한다. 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물은, 이러한 4급화에 의해 달성될 수 있다(예를 들어, Berge 등의 상기 문헌 참고).
본원에 사용되는 "용매화물"이라는 용어는 용매화에 의해 형성된 용매 분자와 본 발명의 화합물의 조합을 지칭한다. 일부 상황에서, 용매화물은 용매 분자가 물 분자인 수화물을 지칭하며, 본 발명의 화합물과 물의 조합은 수화물을 형성한다.
본원에 사용되는 "다형체" 또는 "다형체화"라는 용어는 상이한 결정 격자 형태로 존재하는 본 발명의 화합물을 지칭한다.
본원에 사용되는 "에스테르"라는 용어는, 그의 하나가 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는, 옥소산 기 및 하이드록실 기로부터 유도된 본 발명의 화합물의 유도체를 지칭한다.
본원에 사용되는 "호변이성체"라는 용어는, 예를 들어 수소 원자 또는 양성자의 이동에 의해 본 발명의 화합물로부터 용이하게 상호전환되는 이성체를 지칭한다.
본원에 사용되는 "약학적으로 허용가능한 유도체 또는 전구약물"은, 수용자에게 투여시, 직접적으로 또는 간접적으로 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 활성인 대사물질 또는 잔여물을 제공할 수 있는, 본 발명의 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 지칭한다. 특히 선호되는 유도체 또는 전구약물은(예를 들어, 경구 투여된 화합물이 혈액에 보다 용이하게 흡수되도록 함으로써) 이러한 화합물이 환자에 투여될 때 본 발명의 화합물의 생물학적 유용성을 증가시키는 것 또는 생물학적 구획(예를 들어, 뇌 또는 림프계)에 모 화합물의 전달을 개선시키는 것이다.
본원에 기술된 화합물의 약학적으로 허용가능한 전구약물은, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 에스테르, 카보네이트, 티오카보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 3급 아민의 4급화 유도체, N-마니히(Mannich) 염기, 쉬프 염기, 아미노산 접합물, 포스페이트 에스테르, 금속 염 및 설포네이트 에스테르를 포함한다. 전구약물의 다양한 형태는 당분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 각각 본원에서 참고로 인용되는, 문헌[Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985] 및 문헌[Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.]; 문헌[Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396]; 문헌[Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of about Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191]; 및 문헌[Bundgaard, H., Advanced about Delivery Review, 1992, 8, 1-38]을 참고한다. 본원에 기술된 전구약물은, 이로서 한정하는 것은 아니지만 하기의 기 및 이들 기의 조합을 포함한다; 아민 유도된 전구약물: 하이드록시 전구약물, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 아실옥시알킬 에스테르, 알콕시카보닐옥시알킬 에스테르, 알킬 에스테르, 아릴 에스테르 및 디설파이드 함유 에스테르를 포함한다.
본원에 사용되는 "강화하다" 또는 "강화하는"은 목적하는 효과의 효능 또는 지속 둘다를 증가 또는 연장시킴을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 강화시키는 것과 관련하여, "강화하는"이란, 계에 대한 다른 치료제의 효과를, 효능 또는 지속 측면에서, 증가 또는 지속시키는 능력을 지칭한다.
본원에 사용되는 "강화-유효량"은, 목적하는 계에서 또다른 치료제의 효과를 강화시키기에 적절한 양을 지칭한다.
본원에 사용되는 "약학 조합(pharmaceutical combination)", "부가적인 치료법의 투여", "부가적인 치료제의 투여" 등은 하나 초과의 활성 성분을 혼합 또는 조합함으로써 유발되는 약학 치료법을 지칭하며, 활성 성분들의 고정식 및 비-고정식 조합을 포함한다. "고정식 조합"이라는 용어는, 본원에서 기술된 적어도 하나의 화합물과 적어도 하나의 보조-약제가 둘다 단일한 독립체 또는 투여 형태로 동시에 환자에 투여됨을 의미한다. "비-고정식 조합"이라는 용어는 본원에서 기술된 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 공동-약물이, 이들 투여가 환자 신체에서 상기 2종 이상의 화합물의 효과적인 수준을 제공하도록 개별적인 독립체로서 동시에, 함께 또는 가변적인 간격의 시간 제한으로 순차적으로, 환자에게 투여함을 의미한다. 이들은 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분들의 투여에도 적용된다.
본원에 사용되는 "병용-투여", "-와 함께 투여" 및 이들의 문법적 동등물 등의 용어는 선택된 치료제를 단일 환자에게 투여함을 포괄하는 의미이며, 상기 약물이 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일하거나 상이한 시간에 투여됨을 포함하고자 한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 다른 약물과 병용-투여될 것이다. 이러한 용어는 2종 이상의 약물 및/또는 그의 대사산물 둘 다가 동시에 동물 내에 존재하도록, 2종 이상의 약물을 동물에 투여함을 포괄한다. 이는 개별적인 조성물에 동시적 투여, 개별적인 조성물에 상이한 시간에서의 투여, 및/또는 약물 둘다가 존재하는 조성물로의 투여를 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 다른 약물(들)은 단일 조성물로 투여된다.
본원에 사용되는 "대사산물"은 화합물이 대사될 때 형성되는 화합물의 유도체를 지칭한다.
본원에 사용되는 "활성 대사산물"은 화합물이 대사될 때 형성되는 화합물의 생물학적으로 활성인 유도체를 지칭한다.
본원에 사용되는 "대사된다"라는 용어는, 특정한 물질이 유기물에 의해 변하는, 전체 공정(이로서 한정하는 것은 아니지만, 가수분해 반응 및 효소에 의해 촉매작용된 반응)을 지칭한다. 따라서, 효소는 화합물에 대한 특정의 구조적 변경을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시토크롬 P450은 다양한 산화 및 환원 반응을 촉매작용하는 반면, 우리딘 디포스페이트 글루코로닐트랜스퍼라제는 활성화된 글루코론산 분자의 방향족 알콜, 지방족 알콜, 카복실산, 아민 및 유리 설피드릴 기로의 이동을 촉매화한다. 대사작용에 대한 추가 정보는 문헌[The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)]에서 입수할 수 있다.
실험
일반적인 방법: 수분 및/또는 산소 민감성 물질을 동반하는 모든 작업은 예비-건조된 유리 제품에서 건조 질소의 대기 하에서 수행되었다. 달리 언급이 없으면, 물질은 시판중인 공급원으로부터 수득되고 추가 정제 없이 사용되었다.
컬럼 크로마토그래피는 칭다오 하이양 케미칼 캄파니 리미티드(Qingdao Haiyang Chemical CO., LTD.) 실리카 겔(200-300 메쉬) 상에서 수행되었다. 박막 크로마토그래피는 이. 머크(E. Merck)로부터 구입한 예비코팅된 판(실리카 겔 60 PF254, 0.25 mm)을 사용하여 수행하였다.
핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 배리안(Varian) VNMRS-400 공명 분광광도계에서 기록하였다. 1H NMR 화학적 쉬프트는 테트라메틸실란(TMS)으로부터 다운필드로 ppm의 단위(δ)로 제공된다. 1H NMR 정보는 하기 형식으로 표를 만들었다: 양성자의 갯수, 다중도(s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선), 결합 상수(J)(헤르츠 단위).
LC/MS는 ESI(+) 이온화 모드로 작동하는 피니간 써모 LCQ 어드밴티지 맥스 아질런트 LC 1200 시리즈(FINNIGAN Thermo LCQ Advantage MAX, Agilent LC 1200 series)(컬럼: 워터스 시메트리(Waters Symmetry) C18, φ4.6 x 50 mm, 5㎛, 35℃)에서 얻었다.
반응식 1: 일반적인 합성 경로 1
Figure 112014055513648-pct00008
시약 및 조건: a. TsOH(1%), EtOAC, 환류; b. PdCl2(dppf), Cs2CO3, 디옥산/H2O, 100 ℃-r.t.; c. NaHMDS, THF(무수), 60 ℃; d. TFA, MeOH, 실온, 하룻밤.
반응식 2: 일반적인 합성 경로 2
Figure 112014055513648-pct00009
시약 및 조건: a. TsOH(1%), EtOAC, 환류; b. PdCl2(dppf), Cs2CO3, 톨루엔(무수), 100 ℃; c. Pd 또는 Cu (촉매) 커플링; d. TFA, MeOH, 실온, 하룻밤.
실시예 1
N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00010
단계 1: 6-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린
Figure 112014055513648-pct00011
EtOAc (300 mL) 중의 6-클로로-9H-퓨린 (61.8 g, 0.4 mol)의 용액에 3,4-디하이드로-2H-피란 (101 g, 1.2 mol)을 첨가한 후, 이어 4-메틸벤젠설폰산 (1%)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 가열환류시켰다. 혼합물을 물로 희석한 뒤, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에테르로 재결정하여 목적 생성물을 수득하였다 (65.8 g, 69%).
1H NMR (CDCl3): δ 8.74 (1H, s), 8.33 (1H, s), 5.80-5.76 (1H, m), 4.20-4.16 (1H, m), 3.81-3.75 (1H, m), 2.09-2.00 (3H, m), 1.86-1.65 (4H, m).
단계 2: 메틸 2,6-디플루오로벤조에이트
Figure 112014055513648-pct00012
2,6-디플루오로벤조산 (100 g, 0.63 mol)의 용액에 이염화황 (150 mL)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 가열환류시켰다. 이염화황을 진공에서 제거하고, 피리딘 (100 ml) 중의 잔사를 MeOH (100 mL)에 천천히 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 EtOAc (200 mL)에 용해시킨 후, 수성 NaOH (1N), HCl (1N) 및 염수로 세척하였다. 용액을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과한 후, 농축하여 목적 생성물을 수득하였다 (78.8 g, 73%).
1H NMR (CDCl3): δ 7.46-7.38 (1H, m), 6.98-9.93 (2H, m), 3.95 (3H, d, J = 2.0 Hz).
단계 3: 메틸 2,6-디플루오로-3-니트로벤조에이트
Figure 112014055513648-pct00013
진한 H2SO4 (300 mL) 중의 메틸 2,6-디플루오로벤조에이트 (68.8 g, 0.4 mol)의 용액에 포타슘 니트로퍼옥소산 (48.5 g, 0.48 mol)을 3회 첨가한 후, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 (500 mL)에 붓고, 여과하였다. 고체를 물로 세척하고, 건조하여 목적 생성물을 수득하였다 (89 g, 100%).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.49-8.43 (1H, m), 7.56-7.51 (1H, m), 3.95 (3H, s).
단계 4: 메틸 3-아미노-2,6-디플루오로벤조에이트
Figure 112014055513648-pct00014
MeOH (150 mL) 중의 메틸 2,6-디플루오로-3-니트로벤조에이트 (50 g, 0.23 mol)의 용액에 Pd/C (10%)를 첨가한 후, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 H2 분위기하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 목적 생성물을 수득하였다 (38.8 g, 91%).
1H NMR (CDCl3): δ 6.84-6.73 (2H, m), 3.94 (3H, s), 3.69 (2H, br).
단계 5: 메틸 2,6-디플루오로-3-(프로필설폰아미도)벤조에이트
Figure 112014055513648-pct00015
1,2-디클로로에탄 (50 mL) 중의 메틸 3-아미노-2,6-디플루오로벤조에이트 (26.3 g, 0.14 mol)의 용액에 피리딘 (50 mL)을 첨가한 후, 이어 프로판-1-설포닐 클로라이드 (22.0 g, 0.154 mol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 5시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 혼합물을 물로 희석한 뒤, CH2Cl2로 추출하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc = 3:1 내지 1:1)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다 (22.3 g, 54%).
1H NMR (CDCl3): δ 7.74-7.69 (1H, m), 7.02-6.97 (1H, m), 6.45 (1H, br), 3.98 (3H, br), 3.08-3.04 (2H, m), 1.93-1.83 (2H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.6 Hz).
단계 6: 2,6-디플루오로-3-(프로필설폰아미도)벤조산
Figure 112014055513648-pct00016
THF (100 mL) 중의 메틸 2,6-디플루오로-3-(프로필설폰아미도)벤조에이트 (22.3 g, 76 mmol)의 용액에 수성 LiOH (2.5 eq.)를 첨가한 후, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 HCl(6N)로 pH<1이 되도록 중화한 뒤, 여과하였다. 고체를 물로 세척하고, 건조하여 목적 생성물을 수득하였다 (20.4 g, 96%).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.73 (1H, s), 7.55-7.49 (1H, m), 7.21-7.17 (1H, m), 3.09-3.05 (2H, m), 1.77-1.64 (2H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz).
단계 7：N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00017
THF (100 mL) 중의 2,6-디플루오로-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (18.9 g, 68 mmol)의 용액에 Et3N (2.5 eq.)을 첨가한 후, 이어 DPPA (22.4 g, 82 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 80 ℃에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 물 (10 mL)을 용액에 첨가한 후, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 물로 희석한 뒤, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc = 2:1 내지 1:1)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다 (9.5 g, 55%).
1H NMR (CDCl3): δ 6.92-6.80 (2H, m), 6.33 (1H, br), 3.84 (2H, br), 3.09-3.05 (2H, m), 1.93-1.84 (2H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz).
단계 8：2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘
Figure 112014055513648-pct00018
THF (200 mL) 중의 디이소프로필아민 (42.5 g, 0.42 mol)의 용액에 n-BuLi (2.5 M, 175 mL)를 0 ℃에서 N2 분위기하에 첨가한 후, 혼합물을 30시간 동안 교반하였다. 에테르 (50 mL) 중의 2-플루오로피리딘 (34.0 g, 0.35 mol)을 -60 ℃ 하에 첨가하였다. -60 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 트리이소프로필 보레이트 (82.4 g, 0.44 mol)를 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온한 후, 2시간 동안 교반하였다. 이어, 피나콜 (55.6 g, 0.47 mol)을 첨가한 후, HOAc (22.1 g, 0.37 mol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 여과한 후, 여액을 수성 NaOH (5%)로 추출하고, 수성상을 HCl (3N)에 의해 pH=6-7로 중화한 뒤, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 생성물을 수득하였다 (27.0 g, 34%).
1H NMR (CDCl3): δ 8.31-8.29 (1H, m), 5.19-8.15 (1H, m), 7.27-7.16 (1H, m), 1.37 (12H, s).
단계 9：6-(2-플루오로피리딘-3-일)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린
Figure 112014055513648-pct00019
디옥산/H2O (100 mL, 10/1) 중의 6-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 (7.16 g, 30 mmol)의 용액에 2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (6.76 g, 30 mmol)을 첨가한 후, N2를 30분 간 펌핑하고, 이어, PdCl2(dppf) (3%) 및 Cs2CO3 (24.44 g, 75 mmol)를 첨가한 다음, 생성된 반응 혼합물을 100 ℃에서 3시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 혼합물을 물로 희석한 뒤, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc = 2:1 내지 1:1)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다 (6.6 g, 74%).
1H NMR (CDCl3): δ 9.10 (1H, s), 8.55-8.50 (1H, m), 8.40-8.37 (2H, m), 7.42-7.39 (1H, m), 5.89-5.85 (1H, m), 4.23-4.19 (1H, m) 3.86-3.79 (1H, m), 2.23-2.04 (3H, m), 1.89-1.73 (3H, m).
단계 10：N-(2,4-디플루오로-3-(3-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00020
THF (10 mL) 중의 6-(2-플루오로피리딘-3-일)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 (1.0 g, 3.34 mmol)의 용액에 N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드 (0.84 g, 3.34 mmol)를 첨가한 후, 이어 NaHMDS(2 M, 6.7 mL)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl (3N)로 퀀칭하고, 포화 수성 NaHCO3으로 중화한 후, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc = 2:1 내지 1:1)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다 (0.95 g, 54%).
1H NMR (CDCl3): δ 11.64 (1H, s), 9.69-9.66 (1H, m), 9.04 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.40 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.27-8.25 (1H, m), 7.46-7.40 (1H, m), 7.05-6.97 (2H, m), 6.39 (1H, s), 5.91 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4.26-4.22 (1H, m), 3.88-3.82 (1H, m), 3.13-3.09 (2H, m), 2.24-1.71 (8H, m), 1.09-1.05 (3H, m).
단계 11：N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00021
MeOH (5 mL) 중의 N-(2,4-디플루오로-3-(3-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드 (185 mg, 0.35 mmol)의 용액에 TFA (5 mL)를 첨가한 후, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 의해 pH >10으로 중화하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 재결정으로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다 (150 mg, 96%).
1H NMR (CDCl3): δ 13.84 (1H, br), 11.55 (1H, s), 9.67 (2H, br), 9.02 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.19-8.18 (1H, m), 7.30-7.25 (1H, m), 7.19-7.14 (1H, m), 7.04-7.01 (1H, m), 3.08-3.04 (2H, m), 1.79-1.70 (2H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz).
실시예 2
N-(3-(3-(8-클로로-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00022
단계 1：N-(3-(3-(8-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00023
무수 THF (8 mL) 중의 N-(2,4-디플루오로-3-(3-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드 (실시예 2, 단계 10) (200 mg，0.378 mmol)의 용액에 LDA (2 M， 0.66 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF (2 mL) 중의 퍼클로로에탄 (179 mg， 0.756 mmol)을 첨가하고, -78 ℃에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭하여 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc = 5:2 내지 3:2)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다 (130 mg, 61%).
1H NMR (CDCl3): δ 11.48 (1H, s), 9.51-9.48 (1H, m), 8.99 (1H,s, 8.24-8.22 (1H, m), 8.27-8.25 (1H, m), 7.44-7.38 (1H, m), 7.03-6.94 (2H, m), 6.38 (1H, s), 5.88-5.84 (1H, m), 4.26-4.22 (1H, m), 3.80-3.74 (1H, m), 3.11-3.07 (2H, m), 3.03-2.97 (1H, m), 2.22-2.15 (1H, m), 1.94-1.87 (6H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz).
단계 2：N-(3-(3-(8-클로로-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00024
N-(3-(3-(8-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드 (실시예 2, 단계 1)로부터 실시예 1, 단계 11에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(3-(3-(8-클로로-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드를 합성하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 9.46-9.44 (1H, m), 8.94 (1H, s), 8.15-8.14 (1H, m), 7.43-7.36 (1H, m), 7.09-7.04 (1H, m), 7.02-6.99 (1H, m), 3.13-3.09 (2H, m), 1.90-1.84 (2H, m), 1.07-1.03 (3H, m).
실시예 3
N-(2,4-디플루오로-3-(3-(8-메틸-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00025
단계1：6-클로로-8-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린
Figure 112014055513648-pct00026
무수 THF (8 mL) 중의 6-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 (실시예 1, 단계 1) (1.00 g, 4.19 mmol)의 용액에 LDA (2 M， 0.66 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 요오도메탄 (2.6 mL， 41.9 mmol)을 첨가하고, -78 ℃에서 3시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭하여 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 생성물을 수득하였다 (850 mg, 80%).
1H NMR (CDCl3): δ 8.67 (1H, s), 5.80-5.76 (1H, m), 4.23-4.19 (1H, m), 3.77-3.70 (1H, m), 2.81 (3H, s), 2.51-2.43 (1H, m), 2.14-2.10 (1H, m), 1.94-1.65 (4H, m).
단계 2：6-(2-플루오로피리딘-3-일)-8-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린
Figure 112014055513648-pct00027
6-클로로-8-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 (실시예 3, 단계 1) 및 2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (실시예 1, 단계 8)으로부터 실시예 1, 단계 9에 기술된 것과 유사한 방식으로 6-(2-플루오로피리딘-3-일)-8-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 9.00 (1H, s), 8.48-8.44 (1H, m), 8.37-8.35 (1H, m), 7.39-7.36 (1H, m), 5.88-5.85 (1H, m), 4.23-4.20 (1H, m), 3.79-3.73 (1H, m), 2.81 (3H, s), 2.57-2.46 (1H, m), 2.14-2.09 (1H, m), 1.97-1.65 (4H, m).
단계 3：N-(2,4-디플루오로-3-(3-(8-메틸-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00028
6-(2-플루오로피리딘-3-일)-8-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 (실시예 3, 단계 2) 및 N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드 (실시예 1, 단계 7)로부터 실시예 1, 단계 10에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(2,4-디플루오로-3-(3-(8-메틸-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드를 합성하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 11.18 (1H, s), 10.11 (1H, s), 9.74-9.72 (1H, m), 9.08 (1H, s), 8.35-8.33 (1H, m), 7.50-7.44 (1H, m), 7.04-6.99 (2H, m), 3.19-3.15 (2H, m), 2.78 (3H, s), 1.96-1.90 (2H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.2 Hz).
실시예 4
N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-4-플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00029
단계 1：N-(4-플루오로-3-니트로페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00030
1,2-디클로로에탄 (8 mL) 중의 4-플루오로-3-니트로아닐린 (781 mg, 5 mmol)의 용액에 피리딘 (8 mL)을 첨가한 후, 이어 프로판-1-설포닐 클로라이드 (784 mg, 5.5 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 혼합물을 물로 희석한 뒤, CH2Cl2로 추출하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 생성물을 수득하였다 (889 mg, 68%). 조생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2：N-(3-아미노-4-플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00031
EtOH/H2O (20 mL, 4/1) 중의 N-(4-플루오로-3-니트로페닐)프로판-1-설폰아미드 (680 mg, 2.6 mmol)의 용액에 Fe (612 mg, 10.4 mmol)를 첨가한 후, 이어 NH4Cl (209 mg, 3.9 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 혼합물을 여과한 후, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc = 3:1 내지 2:1)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다 (513 mg, 85%).
1H NMR (CDCl3): δ 6.95-6.91 (1H, m), 6.77-6.75 (1H, m), 6.66 (1H, br), 6.49-6.46 (1H, m), 3.86 (2H, br), 3.07-3.03 (2H, m), 1.88-1.82 (2H, m), 1.03 (3H, t, J = 7.2 Hz).
단계 3：N-(4-플루오로-3-(3-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00032
6-(2-플루오로피리딘-3-일)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 (실시예 1, 단계 9) 및 N-(3-아미노-4-플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드 (실시예 4, 단계 2)로부터 실시예 1, 단계 10에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(4-플루오로-3-(3-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드를 합성하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 12.89 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.76-9.74 (1H, m), 9.06 (1H, s), 8.75-8.72 (1H, m), 8.40-8.38 (2H, m), 7.13-7.00 (2H, m), 6.94-6.90 (1H, m), 6.29 (1H, s), 5.91-5.88 (1H, m), 4.25-4.21 (1H, m), 3.87-3.81 (1H, m), 3.14-3.10 (2H, m), 2.23-1.69 (8H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.2Hz).
단계 4：N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-4-플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00033
N-(4-플루오로-3-(3-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드 (실시예 4, 단계 3)로부터 실시예 1, 단계 11에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-4-플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드를 합성하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.81 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.81-9.70 (2H, m), 9.02 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.64-8.62 (1H, m), 8.38-8.36 (1H, m), 7.24 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 11.2 Hz ), 7.11 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 8.0 Hz), 6.85-6.81 (1H, m), 3.08-3.04 (2H, m), 1.76-1.67 (2H, m), 0.94 (3H, t, J =7.2 Hz).
실시예 5
N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-4-클로로페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00034
단계 1：N-(4-클로로-3-니트로페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00035
4-클로로-3-니트로아닐린 및 프로판-1-설포닐 클로라이드로부터 실시예 4, 단계 1에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(4-클로로-3-니트로페닐)프로판-1-설폰아미드를 합성하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.42-7.39 (1H, m), 3.17-3.13 (2H, m), 1.93-1.83 (2H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz).
단계 2：N-(3-아미노-4-클로로페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00036
N-(4-클로로-3-니트로페닐)프로판-1-설폰아미드 (실시예 5, 단계 1)로부터 실시예 4, 단계 2에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(3-아미노-4-클로로페닐)프로판-1-설폰아미드를 합성하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.17 (1H, 1H, J = 8.4 Hz), 6.87 (1H, br), 6.74 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.50-6.47 (1H, m), 4.18 (2H, br), 3.10-3.06 (2H, m), 1.89-1.79 (2H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.2 Hz).
단계 3：N-(4-클로로-3-(3-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드
6-(2-플루오로피리딘-3-일)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 (실시예 1, 단계 9) 및 N-(3-아미노-4-클로로페닐)프로판-1-설폰아미드 (실시예 5, 단계 2)로부터 실시예 1, 단계 10에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(4-클로로-3-(3-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드를 합성하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 12.92 (1H, s), 9.71 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 7.6 Hz), 9.08 (1H, s), 8.80 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.42-8.39 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 8.0 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz), 6.40 (1H, s), 5.93-5.90 (1H, m), 4.27-4.23 (1H, m), 3.89-3.83 (1H, m), 3.19-3.15 (2H, m), 2.37-1.71 (8H, m), 1.07 (3H, t, J = 7.2 Hz).
단계 4：N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-4-클로로페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00038
N-(4-클로로-3-(3-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드 (실시예 5, 단계 3)로부터 실시예 1, 단계 11에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-4-클로로페닐)프로판-1-설폰아미드를 합성하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 13.90 (1H, br),13.03 (1H, br), 9.91-9.81 (2H, m), 9.10 (1H, s), 8.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.74 (1H, s), 8.40 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 4.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 8.0 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz), 3.16-3.12 (2H, m), 1.77-1.68 (2H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz).
실시예 6
N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-4-메틸페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00039
단계 1：N-(4-메틸-3-니트로페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00040
4-메틸-3-니트로아닐린 및 프로판-1-설포닐 클로라이드로부터 실시예 4, 단계 1에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(4-메틸-3-니트로페닐)프로판-1-설폰아미드를 합성하였다.
단계 2：N-(3-아미노-4-메틸페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00041
N-(4-메틸-3-니트로페닐)프로판-1-설폰아미드 (실시예 6, 단계 1)로부터 실시예 4, 단계 2에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(3-아미노-4-메틸페닐)프로판-1-설폰아미드를 합성하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 6.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.62 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 3.69 (2H, br), 3.06-3.03 (2H, m), 1.89-1.79 (2H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.6 Hz).
단계 3：N-(4-메틸-3-(3-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00042
6-(2-플루오로피리딘-3-일)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 (실시예 1, 단계 9) 및 N-(3-아미노-4-메틸페닐)프로판-1-설폰아미드 (실시예 6, 단계 2)로부터 실시예 1, 단계 10에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(4-메틸-3-(3-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드를 합성하였다.
단계 4：N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-4-메틸페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00043
N-(4-메틸-3-(3-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드 (실시예 6, 단계 3)로부터 실시예 1, 단계 11에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-4-메틸페닐)프로판-1-설폰아미드를 합성하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 12.22 (1H, s), 9.77 (2H, dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz), 9.01 (1H, s), 8.39-8.38 (2H, m), 8.28 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.00-6.92 (2H, m), 6.33 (1H, s), 3.18-3.14 (2H, m), 1.95-1.89 (2H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz).
실시예 7
N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-4-클로로-2-플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00044
단계 1：벤질 3-아미노-6-클로로-2-플루오로벤조에이트
Figure 112014055513648-pct00045
무수 THF (50 mL) 중의 4-클로로-2-플루오로아닐린 (5.0 g, 34.3 mmol)의 용액에 n-BuLi(2.5 M, 14.7 mL)를 -78 ℃에서 N2 분위기하에 첨가하였다. -78 ℃에서 20분 동안 교반한 후, THF (20 mL) 중의 1,2-바이오(클로로디메틸실릴)에탄 (7.8 g, 36.1 mmol)을 적가한 다음, 이어 n-BuLi(2.5 M, 15.6 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온으로 가온하고, 이어, n-BuLi(2.5 M, 15.6 mL)를 -78 ℃에서 재차 첨가하고, 교반을 -78 ℃에서 1시간 동안 계속하였다. 벤질 카보노클로리데이트 (7.4 g, 41.2 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 1시간 동안 실온으로 가온하였다. 생성된 반응 혼합물을 물로 퀀칭하여 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc = 5:1 내지 3:1)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다 (4.3 g, 45%).
1H NMR (CDCl3): δ 7.48-7.37 (5H, m), 7.07 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 6.87 (1H, t, J = 8.0 Hz), 5.61 (2H, s), 3.81 (1H, s).
단계 2：벤질 6-클로로-2-플루오로-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트
Figure 112014055513648-pct00046
CH2Cl2 (30 mL) 중의 벤질 3-아미노-6-클로로-2-플루오로벤조에이트 (4.3 g, 15.4 mmol)의 용액에 Et3N (5.4 mL, 38.5 mmol)을 첨가한 후, 이어 프로판-1-설포닐 클로라이드 (3.6 mL, 32.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석한 뒤, CH2Cl2로 추출하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc = 7:1 내지 5:1)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다 (5.5 g, 72%).
1H NMR (CDCl3): δ 7.45-7.28 (7H, m), 5.42 (2H, s), 3.66-3.58 (2H, m), 3.52-3.43 (2H, m), 1.08 (6H, t, J = 8.0 Hz).
단계 3：6-클로로-2-플루오로-3-(프로필설폰아미도)벤조산
Figure 112014055513648-pct00047
THF (20 mL) 중의 벤질 6-클로로-2-플루오로-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트 (5.5 g, 11.1 mmol)의 용액에 수성 KOH (1M, 100 mL)를 첨가한 후, 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 HCl (6N)에 의해 pH=1로 중화한 뒤, 여과하였다. 고체를 물로 세척하고, 건조하여 목적 생성물을 수득하였다 (2.2 g, 68%).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.93 (1H, s), 7.49 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.0 Hz, J = 2.0 Hz), 3.16-3.11 (2H, m), 1.78-1.68 (2H, m), 0.97 (3H, t, J = 8.0 Hz).
단계 4：N-(3-아미노-4-클로로-2-플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00048
6-클로로-2-플루오로-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (실시예 7, 단계 3)으로부터 실시예 1, 단계 7에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(3-아미노-4-클로로-2-플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드를 합성하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.02 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 6.90 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.38 (1H, s), 4.11 (2H, s), 3.10-3.07 (2H, m), 1.89-1.82 (2H, m), 1.02 (3H, t, J = 8.0 Hz).
단계 5：N-(4-클로로-2-플루오로-3-(3-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00049
6-(2-플루오로피리딘-3-일)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 (실시예 1, 단계 9) 및 N-(3-아미노-4-클로로-2-플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드 (실시예 7, 단계 4)로부터 실시예 1, 단계 10에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(4-클로로-2-플루오로-3-(3-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드를 합성하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 11.83 (1H, s), 9.66 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 9.03 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.22-8.21 (1H, m), 7.44-7.42 (1H, m), 7.28-7.27 (1H, m), 6.97-6.96 (1H, m), 6.47 (1H, s), 5.91 (1H, d, J = 2.8 Hz), 4.24-4.22 (1H, m), 3.89-3.82 (1H, m), 3.13-3.11 (2H, m), 2.32-2.12 (5H, m), 2.02-1.88 (4H, m), 1.01 (3H, t, J = 8.0 Hz).
단계 6：N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-4-클로로-2-플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00050
N-(4-클로로-2-플루오로-3-(3-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드 (실시예 7, 단계 5)로부터 실시예 1, 단계 11에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-4-클로로-2-플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드를 합성하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 13.82 (1H, s), 11.86 (1H, s), 9.88 (1H, s), 9.79 (1H, s), 9.04 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.18 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 4.8 Hz), 7.38-7.33 (1H, m), 7.31-7.29 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 3.13-3.10 (2H, m), 1.83-1.78 (4H, m), 0.96 (3H, t, J = 8.0 Hz).
실시예 8
N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2-클로로-4-플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00051
단계 1：2-클로로-6-플루오로-3-니트로벤조산
Figure 112014055513648-pct00052
진한 H2SO4 (15 mL) 중의 메틸 2-클로로-6-플루오로벤조산 (5.0 g, 28.6 mmol)의 용액에 질산 (98%) (1.3 mL, 35.3 mmol)을 0 ℃에서 첨가한 후, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 (80 mL)에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척한 뒤, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 생성물을 수득하였다 (5.7 g, 90%).
1H NMR (CDCl3): δ 8.12-8.08 (1H, m), 7.28 (1H, s), 7.12 (1H, t, J = 8.0 Hz).
단계 2：3-아미노-2-클로로-6-플루오로벤조산
Figure 112014055513648-pct00053
THF (150 mL) 중의 2-클로로-6-플루오로-3-니트로벤조산 (5.7 g, 26 mmol)의 용액에 아연 (17.0 g, 260 mmol)을 첨가한 후, 이어 포화 수성 NH4Cl (100 mL)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과한 후, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 생성물을 수득하였다 (2.7 g, 55%).
1H NMR (CDCl3): δ 6.88 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.76-6.71 (1H, m), 4.02 (2H, s).
단계 3：메틸 3-아미노-2-클로로-6-플루오로벤조에이트
Figure 112014055513648-pct00054
MeOH (60 mL) 중의 3-아미노-2-클로로-6-플루오로벤조산 (5.5 g, 11.1 mmol)의 용액에 진한 H2SO4 (3.0 mL)를 첨가한 후, 생성된 반응 혼합물을 24시간 동안 가열환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 포화 수성 NaHCO3에 의해 pH=8로 중화한 뒤, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc = 4:1 내지 2:1)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다 (1.1 g, 41%).
1H NMR (CDCl3): δ 6.82 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.69-6.63 (1H, m), 4.02 (2H, s), 3.97 (3H, s).
단계 4：메틸 2-클로로-6-플루오로-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트
Figure 112014055513648-pct00055
메틸 3-아미노-2-클로로-6-플루오로벤조에이트 (실시예 8, 단계 3) 및 프로판-1-설포닐 클로라이드로부터 실시예 7, 단계 2에 기술된 것과 유사한 방식으로 메틸 2-클로로-6-플루오로-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트를 합성하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.25-7.18 (2H, m), 4.01 (3H, s), 3.66-3.58 (4H, m), 3.52-3.43 (4H, m), 1.08 (6H, t, J = 8.0 Hz).
단계 5：2-클로로-6-플루오로-3-(프로필설폰아미도)벤조산
Figure 112014055513648-pct00056
메틸 2-클로로-6-플루오로-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트 (실시예 8, 단계 4) 및 프로판-1-설포닐 클로라이드로부터 실시예 7, 단계 3에 기술된 것과 유사한 방식으로 2-클로로-6-플루오로-3-(프로필설폰아미도)벤조산을 합성하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.12 (1H, s), 7.39 (1H, m), 7.31 (1H, t, J = 8.0 Hz), 3.16-3.13 (2H, m), 1.78-1.69 (2H, m), 0.98 (3H, t, J = 8.0 Hz).
단계 6：N-(3-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00057
2-클로로-6-플루오로-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (실시예 8, 단계 5) 및 프로판-1-설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(3-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드를 합성하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.02 (1H, m), 6.95 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.36 (1H, s), 4.18 (2H, s), 3.06-3.02 (2H, m), 1.88-1.84 (2H, m), 1.02 (3H, t, J = 8.0 Hz).
단계 7：N-(2-클로로-4-플루오로-3-(3-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00058
6-(2-플루오로피리딘-3-일)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 (실시예 1, 단계 9) 및 N-(3-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드 (실시예 8, 단계 6)로부터 실시예 1, 단계 10에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(2-클로로-4-플루오로-3-(3-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드를 합성하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 11.79 (1H, s), 9.58 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 9.03 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.12-8.08 (1H, m), 7.44-7.42 (1H, m), 7.18-7.16 (1H, m), 6.98-6.96 (1H, m), 6.47 (1H, s), 5.91 (1H, d, J = 2.8 Hz), 4.24-4.22 (1H, m), 3.86-3.82 (1H, m), 3.12-3.11 (2H, m), 2.32-2.12 (5H, m), 2.02-1.89 (4H, m), 0.98 (3H, t, J = 8.0 Hz).
단계 8：N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2-클로로-4-플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00059
N-(2-클로로-4-플루오로-3-(3-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드 (실시예 8, 단계 7)로부터 실시예 1, 단계 11에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2-클로로-4-플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드를 합성하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 13.89 (1H, s), 11.88 (1H, s), 9.88 (1H, s), 9.79 (1H, s), 9.04 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.19 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 7.38-7.29 (2H, m), 7.03 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 8.0 Hz), 3.12-3.10 (2H, m), 1.82-1.79 (4H, m), 0.99 (3H, t, J = 8.0 Hz).
실시예 9
N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-4-클로로-2-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00060
단계 1：N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-4-클로로-2-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00061
무수 THF (20 mL) 중의 6-(2-플루오로피리딘-3-일)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 (111 mg, 0.4 mmol)의 용액에 N-(3-아미노-4-클로로-2-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-설폰아미드 (100 mg, 0.4 mmol)를 첨가한 후, 이어 NaHMDS (2M, 0.6 mL)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl (3N)에 의해 pH=2로 퀀칭하고, 포화 수성 NaHCO3에 의해 pH=8로 중화한 후, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc = 1:1 내지 1:2)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다 (98 mg, 47%).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 13.88 (1H, s), 11.77 (1H, s), 9.96 (1H, s), 9.71 (1H, s), 9.04 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 4.60 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.48 (1H, t, J = 6.0 Hz), 3.25-3.21 (2H, m), 2.05-1.99 (2H, m).
실시예 10
N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00062
단계 1：N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00063
6-(2-플루오로피리딘-3-일)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 및 N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-설폰아미드로부터 실시예 9, 단계 1에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-설폰아미드를 합성하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 13.88 (1H, s), 11.57 (1H, s), 9.92 (1H, s), 9.68 (1H, s), 9.03 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.19-7.22 (1H, m), 7.02-7.06 (1H, m), 4.60 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.48 (1H, t, J = 6.0 Hz), 3.21-3.25 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m).
실시예 11
N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-1-클로로메탄설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00064
단계 1：N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-1-클로로메탄설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00065
6-(2-플루오로피리딘-3-일)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 및 N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)-1-클로로메탄설폰아미드로부터 실시예 9, 단계 1에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-1-클로로메탄설폰아미드를 합성하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 9.62 (1H, s), 9.01 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.16-8.15 (1H, m), 7.43-7.38 (1H, m), 7.10-7.06 (1H, m), 7.04-7.00 (1H, m), 4.80 (2H, m).
실시예 12
N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)에탄설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00066
단계 1：N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)에탄설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00067
6-(2-플루오로피리딘-3-일)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 및 N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)에탄설폰아미드로부터 실시예 9, 단계 1에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)에탄설폰아미드를 합성하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 9.20-9.18 (1H, m), 8.71 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.02-8.00 (1H, m), 7.24-7.18 (1H, m), 6.93-6.89 (1H, m), 6.83-6.78 (1H, m), 2.98-2.92 (2H, m), 1.31-1.26 (3H, m, J = 4.8 Hz).
실시예 13
N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)메탄설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00068
단계 1：N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)메탄설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00069
6-(2-플루오로피리딘-3-일)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 및 N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)메탄설폰아미드로부터 실시예 9, 단계 1에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)메탄설폰아미드를 합성하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 13.82 (1H, br), 11.53 (1H, s), 9.78-9.50 (2H, m), 9.00 (1H, s), 8.69 (1H, s), 8.19-8.15 (1H, m), 7.30-7.24 (1H, m), 7.23-7.12 (1H, m), 7.04-6.95 (1H, m), 3.00 (3H, s).
실시예 14
N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3,4-디플루오로벤젠설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00070
단계 1：N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3,4-디플루오로벤젠설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00071
6-(2-플루오로피리딘-3-일)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 및 N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3,4-디플루오로벤젠설폰아미드로부터 실시예 9, 단계 1에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3,4-디플루오로벤젠설폰아미드를 합성하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 13.82 (1H, br), 11.45 (1H, s), 10.33 (1H, s), 9.62 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.97 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.14-8.13 (1H, m), 7.78-7.71 (1H, m), 7.69-7.62 (1H, m), 7.58-7.54 (1H, m), 7.19-7.08 (2H, m), 6.99-6.94 (1H, m).
실시예 15
N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)벤젠설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00072
단계 1：N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)벤젠설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00073
6-(2-플루오로피리딘-3-일)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 및 N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)벤젠설폰아미드로부터 실시예 9, 단계 1에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)벤젠설폰아미드를 합성하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 13.81 (1H, br), 11.43 (1H, s), 10.16 (1H, s), 9.62 (1H, m), 8.96 (1H, s), 8.68 (1H, s), 8.18-8.15 (1H, m), 7.75-7.70 (2H, m), 7.63-7.60 (1H, m), 7.58-7.51 (2H, m), 7.15-7.02 (2H, m), 7.00-6.95 (1H, m).
실시예 16
N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00074
단계 1：N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00075
6-(2-플루오로피리딘-3-일)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 및 N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드로부터 실시예 9, 단계 1에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드를 합성하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 13.88 (1H, s), 11.82 (1H, s), 9.96 (1H, s), 9.65 (1H, s), 8.98 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.16-7.14 (2H, m), 7.00-6.99 (1H, m).
실시예 17
N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-4-클로로벤젠설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00076
단계 1：N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-4-클로로벤젠설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00077
6-(2-플루오로피리딘-3-일)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 및 N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)-4-클로로벤젠설폰아미드로부터 실시예 9, 단계 1에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-4-클로로벤젠설폰아미드를 합성하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 13.88 (1H, s), 11.52 (1H, s), 10.23 (1H, s), 9.75 (1H, s), 9.02 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.16-7.13 (2H, m), 7.01-7.00 (1H, m).
실시예 18
N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00078
단계 1：N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00079
6-(2-플루오로피리딘-3-일)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 및 N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-설폰아미드로부터 실시예 9, 단계 1에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-설폰아미드를 합성하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 9.56 (1H, br), 8.94 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.07-8.08 (1H, m), 7.29-7.33 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J = 1.6, 7.2 Hz), 6.93-6.96 (1H, m), 3.29-3.33 (2H, m), 2.64-2.71 (2H, m).
실시예 19
N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00080
단계 1：N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00081
피리딘 (1 mL) 중의 N1-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤젠-1,3-디아민 (10 mg, 0.029 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로에탄설포닐 클로라이드 (6 mg, 0.03 mmol)를 첨가한 후, 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc = 1:2)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다 (6.9 mg, 48%).
1H NMR (CD3OD): δ 9.55 (1H, s), 8.91 (1H, s), 8.05 (1H, dd, J = 1.6, 4.8 Hz), 7.27-7.33(1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 6.91-6.94 (1H, m), 4.13 (2H, q, J = 9.6 Hz).
실시예 20
N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)에텐설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00082
단계 1：N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)에텐설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00083
N1-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤젠-1,3-디아민 및 2-클로로에탄설포닐 클로라이드로부터 실시예 19, 단계 1에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)에텐설폰아미드를 합성하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 9.64 (1H, br), 9.02 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.17(1H, dd, J = 1.6, 4.8 Hz), 7.33-7.39 (1H, m), 7.00-7.08 (2H, m), 6.73-6.79 (1H, m), 6.11-6.15 (1H, m), 5.97-6.00 (1H, m).
실시예 21
N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-2-페닐사이클로프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00084
단계 1：N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-2-페닐사이클로프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00085
N1-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤젠-1,3-디아민 및 2-페닐사이클로프로판-1-설포닐 클로라이드로부터 실시예 19, 단계 1에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-2-페닐사이클로프로판-1-설폰아미드를 합성하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 9.55 (1H, br), 8.96 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.34-7.36 (1H, m), 6.93-7.09 (6H, m), 2.79-2.83 (1H, m), 2.41-2.43 (1H, m), 1.54-1.57 (1H, m), 1.40-1.43 (1H, m).
실시예 22
N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-2-(4-메톡시페닐)사이클로프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00086
단계 1：N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-2-(4-메톡시페닐)사이클로프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00087
N1-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤젠-1,3-디아민 및 2-(4-메톡시페닐)사이클로프로판-1-설포닐 클로라이드로부터 실시예 19, 단계 1에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-2-(4-메톡시페닐)사이클로프로판-1-설폰아미드를 합성하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 9.50 (1H, br), 8.93 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.07 (1H, dd, J = 4.8, 2.0Hz), 7.34-7.36 (1H, m), 7.02-7.05 (1H, m), 6.95-6.98 (1H, m), 6.82-6.85 (2H, m), 6.61-6.64 (2H, m), 3.50 (3H, s), 2.71-2.74 (1H, m), 2.36-2.38 (1H, m), 1.50-1.53 (1H, m), 1.34-1.36 (1H, m).
실시예 23
N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-4-플루오로벤젠설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00088
단계 1：N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-4-플루오로벤젠설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00089
N1-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤젠-1,3-디아민 및 4-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드로부터 실시예 19, 단계 1에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-4-플루오로벤젠설폰아미드를 합성하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.95 (1H, br), 11.45 (1H, br), 10.05 (1H, br), 9.65 (1H, br), 8.98 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 3.6Hz), 7.77-7.79 (2H, m),7.40-7.44 (2H, m), 7.11-7.15 (2H, m), 7.00-7.03 (1H, m).
실시예 24
N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)티오펜-3-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00090
단계 1：N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)티오펜-3-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00091
N1-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤젠-1,3-디아민 및 티오펜-3-설포닐 클로라이드로부터 실시예 19, 단계 1에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)티오펜-3-설폰아미드를 합성하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 9.45 (1H, br), 8.86 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J = 1.6, 4.8 Hz), 7.87 (1H, s), 7.87 (1H, dd, J = 2.8, 4.8 Hz),7.21 (2H, m), 6.88 (2H, m).
실시예 25
N-(3-(3-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00092
단계 1：4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
Figure 112014055513648-pct00093
EtOAc (30 mL) 중의 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (2.00 g, 12.9 mmol)의 용액에 3,4-디하이드로-2H-피란 (3.29 g, 39.1 mmol)을 첨가한 후, 이어 4-메틸벤젠설폰산 (1%)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 3시간 동안 가열환류시켰다. 혼합물을 물로 희석한 뒤, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc = 6:1 내지 4:1)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다 (0.85 g, 29%).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.62 (1H, s), 7.93 (1H, s), 5.53-5.56 (1H, m), 3.92-3.95 (1H, m), 3.64-3.67 (1H, m), 2.08-2.14 (1H, m), 1.89-1.99 (3H, m), 1.60-1.75 (2H, m).
단계 2：4-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
Figure 112014055513648-pct00094
4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 10, 단계 1) 및 2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (실시예 1, 단계 8)으로부터 실시예 1, 단계 9에 기술된 것과 유사한 방식으로 4-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 9.15 (1H, s), 8.51-8.56 (1H, m), 8.44-8.46 (1H, m), 8.33-8.34 (1H, m), 6.14-6.17 (1H, m), 4.10-4.17 (1H, m), 3.81-3.88 (1H, m), 2.63-2.73 (1H, m), 2.18-2.21 (1H, m), 2.00-2.02 (2H, m), 1.80-1.85 (3H, m).
단계 3：N-(2,4-디플루오로-3-(3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00095
4-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 10, 단계 2) 및 N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드 (실시예 1, 단계 7)로부터 실시예 1, 단계 10에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(2,4-디플루오로-3-(3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드를 합성하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 11.06 (1H, s), 9.09 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.34-8.37 (1H, m), 8.29-8.31 (1H, m), 7.39-7.45 (1H, m), 6.98-7.04 (2H, m), 6.35 (1H, s), 6.15-6.18 (1H, m), 4.14-4.18 (1H, m), 3.82-3.88 (1H, m), 3.07-3.11 (2H, m), 2.61-2.71 (1H, m), 2.17-2.22 (1H, m), 2.00-2.04 (1H, m), 1.80-1.94 (5H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz).
단계 4：N-(3-(3-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00096
N-(2,4-디플루오로-3-(3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드 (실시예 10, 단계 3)로부터 실시예 1, 단계 11에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(3-(3-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드를 합성하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 11.35 (1H, s), 11.21 (1H, br), 9.14 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.42 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 4.8 Hz), 7.43-7.48 (1H, m), 7.35 (1H, s), 7.01-7.04 (2H, m), 3.10-3.14 (2H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz).
실시예 26
N-(3-(3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00097
단계 1：4-(2-플루오로피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure 112014055513648-pct00098
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (40 mL) 중의 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (300 mg, 1.95 mmol) 및 2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (653 mg, 2.93 mmol)의 혼합물에 물 (10 mL), Na2CO3 (414 mg, 3.90 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (5%)를 N2 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 20시간 동안 교반하고, 여과한 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc = 1:2)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다 (202 mg, 48%).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.36 (1H, s), 8.89 (1H, s), 8.37-8.44 (1H, m), 7.67-7.68 (1H, m), 7.58-7.61 (1H, m), 6.56-6.58 (1H, m).
단계 2：N-(3-(3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00099
삼급 부틸 알콜 (3 mL) 중의 4-(2-플루오로피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5.8 mg, 0.027 mmol) 및 N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드 (6.7 mg, 0.027 mmol)의 혼합물에 진한 HCl (0.15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 150 ℃에서 마이크로파하에 2시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc = 1:1)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다 (1.1 mg, 9%).
1H NMR (CDCl3): δ 11.42 (1H, s), 10.27 (1H, s), 9.18 (1H, s), 9.08 (1H, s), 8.37 (1H, dd, J = 2.0, 7.6 Hz), 8.33(1H, dd, J = 2.0, 4.8 Hz), 7.49-7.54 (1H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 6.97-7.04 (2H, m), 6.93 (1H, dd, J = 2.0, 3.6 Hz), 3.15 (2H, t, J = 8.0 Hz), 1.91-1.97 (2H, m), 1.03 (3H, t, J = 7.6 Hz).
실시예 27
N-(3-(2-(9H-퓨린-6-일)페닐아미노)-4-메틸페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00100
단계 1：2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린
Figure 112014055513648-pct00101
디옥산 (20 mL) 중의 2-브로모아닐린 (860 mg, 5 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (1.91 g, 7.5 mmol)을 첨가한 후, N2를 30분 동안 펌핑하고, 이어 PdCl2(dppf) (5%) 및 포타슘 아세테이트 (980 mg, 10 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 15시간 동안 N2 분위기하에 80 ℃로 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석한 뒤, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다 (517 mg, 47%).
1H NMR (CDCl3): δ 7.61 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 7.6 Hz), 7.23-7.19 (1H, m), 6.67 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.72 (2H, br), 1.34 (12H, s).
단계 2：2-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)아닐린
Figure 112014055513648-pct00102
톨루엔 (20 mL) 중의 6-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 (119 mg, 0.5 mmol)의 용액에 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (219 mg, 1.0 mmol)을 첨가한 후, N2를 30분 동안 펌핑하고, 이어 PdCl2(dppf) (73 mg, 0.1 mmol) 및 탄산세슘 (489 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 48시간 동안 N2 분위기하에 80 ℃로 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석한 뒤, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다 (35 mg, 12%).
1H NMR (CDCl3): δ 8.97-8.94 (2H, m), 8.31 (1H, s), 7.27-7.23 (1H, m), 6.89-6.85 (1H, m), 6.78-6.76 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz), 6.44 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.86 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 10.4 Hz), 4.22-4.18 (1H, m), 3.85-3.78 (1H, m), 2.20-2.06 (3H, m), 1.84-1.62 (3H, m).
단계 3：N-(4-메틸-3-(2-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)페닐아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00103
톨루엔 (20 mL) 중의 2-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)아닐린 (35 mg, 0.12 mmol)의 용액에 N-(3-브로모-4-메틸페닐)프로판-1-설폰아미드 (38 mg, 0.13 mmol)를 첨가한 후, N2를 30분 동안 펌핑하고, 이어 X-phos (6 mg, 10%), Pd2(dba)3 (6 mg, 5%) 및 탄산세슘 (78 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 20시간 동안 N2 분위기하에 80 ℃로 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석한 뒤, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다 (13 mg, 21%).
1H NMR (CDCl3): δ 10.89 (1H, s), 8.97-8.94 (2H, m), 8.36 (1H, s), 7.37-7.31 (2H, m), 7.20-7.16 (2H, m), 7.05-7.01 (1H, m), 6.82-6.79 (1H, m), 6.24 (1H, s), 5.88-5.85 (1H, m), 4.23-4.19 (1H, m), 3.85-3.79 (1H, m), 3.06-3.02 (2H, m), 2.23-2.07 (3H, m), 1.88-1.67 (5H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz).
단계 4：N-(3-(2-(9H-퓨린-6-일)페닐아미노)-4-메틸페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00104
N-(4-메틸-3-(2-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)페닐아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드 (실시예 11, 단계 3)로부터 실시예 1, 단계 11에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(3-(2-(9H-퓨린-6-일)페닐아미노)-4-메틸페닐)프로판-1-설폰아미드를 합성하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 10.98-10.91 (2H, m), 9.05-9.00 (2H, m), 8.30 (1H, s), 7.38-7.34 (1H, m), 7.22-7.19 (1H, m), 7.05-7.00 (1H, m), 6.90-6.86 (2H, m), 5.30 (1H, s), 3.10-3.06 (2H, m), 2.35 (3H, s), 1.89-1.81 (2H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.2 Hz).
실시예 28
N-(3-(2-(9H-퓨린-6-일)페닐아미노)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00105
단계 1：1,3-디플루오로-2-요오도벤젠
Figure 112014055513648-pct00106
무수 THF (50 mL) 중의 1,3-디플루오로벤젠 (10.00 g，87 mmol)의 용액에 n-BuLi (42 mL, 105 mmol)를 -78 ℃에서 N2 분위기하에 10분에 걸쳐 첨가한 후, 혼합물을 5분 동안 실온으로 가온하고, THF (200 mL) 중의 요오드 (26.7 g，105 mmol)를 천천히 첨가한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 물로 퀀칭하여 CH2Cl2로 추출하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 생성물을 수득하였다 (12.5 g, 74%).
1H NMR (CDCl3): δ 7.24-7.30 (1H, m), 6.89 (2H, dd, J = 6.6 Hz, 8.4 Hz).
단계 2：1,3-디플루오로-2-요오도-4-니트로벤젠
Figure 112014055513648-pct00107
진한 H2SO4 (10 mL) 중의 1,3-디플루오로-2-요오도벤젠 (3.00 g, 12.5 mmol)의 용액에 질산 (98%) (1.97 g，31.3 mmol)을 0 ℃에서 첨가한 후, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 (80 mL)에 붓고, 수성 NaOH (5%)에 의해 pH=9로 중화한 후, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척한 다음, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 생성물을 수득하였다 (3.1g, 89%).
1H NMR (CDCl3): δ 8.12-8.17 (1H, m), 7.04-7.08 (1H, m).
단계 3：2,4-디플루오로-3-요오도아닐린
Figure 112014055513648-pct00108
진한 HCl (4 mL) 중의 1,3-디플루오로-2-요오도-4-니트로벤젠 (1.14 g, 4 mmol)의 용액에 염화제1주석 이수화물 (2.71 g, 12 mmol)을 첨가한 후, 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 혼합물을 물로 희석한 뒤, 수성 NaOH (5%)에 의해 pH=9로 중화한 후, CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척한 다음, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 생성물을 수득하였다 (0.93 g, 91%).
1H NMR (CDCl3): δ 6.70-6.93 (2H, m), 6.65 (2H, br).
단계 4：N-(2,4-디플루오로-3-요오도페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00109
1,2-디클로로에탄 (3 mL) 중의 2,4-디플루오로-3-요오도아닐린 (255 mg，1 mmol)의 용액에 피리딘 (1 mL)을 첨가한 후, 이어 프로판-1-설포닐 (157 mg, 1.1 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 가열환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 EtOAc에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3, 염수로 세척한 뒤, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 생성물을 수득하였다 (298 mg，83%).
1H NMR (CDCl3): δ 7.56-7.58 (1H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 6.44 (1H, br), 3.03-3.07 (2H, m),1.84-1.90 (2H, m), 1.03-1.07 (3H, m).
단계 5：N-(2,4-디플루오로-3-(2-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)페닐아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00110
THF (6 mL) 중의 2-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)아닐린 (50 mg, 0.17 mmol)의 용액에 N-(2,4-디플루오로-3-요오도페닐)프로판-1-설폰아미드 (61 mg, 0.17 mmol)를 첨가한 후, N2를 30분 동안 펌핑하고, 이어서 Cu (20 mg) 및 K2CO3 (70 mg, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 20시간 동안 N2 분위기하에 가열환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석한 뒤, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc= 6:1 내지 4:1)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다 (7 mg, 8%).
1H NMR (CDCl3): δ 11.01 (1H, s), 9.02 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.99 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.32-7.36 (2H, m), 7.02-7.08 (2H, m), 6.74-6.76 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.40 (1H,s), 5.87-5.89 (1H, m), 4.20-4.23 (1H, m), 3.80-3.84 (1H, m), 3.03-3.08 (2H, m), 2.05-2.18 (3H, m), 1.65-1.86 (5H, m), 1.08-1.10 (3H, m).
단계 6：N-(3-(2-(9H-퓨린-6-일)페닐아미노)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00111
N-(2,4-디플루오로-3-(2-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)페닐아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드 (실시예 12, 단계 5)로부터 실시예 1, 단계 11에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(3-(2-(9H-퓨린-6-일)페닐아미노)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드를 합성하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 8.95 (1H, s), 8.75-8.77 (1H, m), 8.45 (1H, s), 7.31-7.33 (1H, m), 7.24-7.26 (1H, m), 7.03-7.05 (2H, m), 6.76-6.77 (1H, m), 3.04-3.06 (2H, m), 1.80-1.86 (2H, m), 1.02-1.04 (3H, m).
실시예 29
N-(2-(2-(9H-퓨린-6-일)페닐아미노)피리딘-4-일)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00112
단계 1： 2-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)아닐린
Figure 112014055513648-pct00113
MeCN (5 mL) 및 H2O (2 mL) 중의 6-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 (220 mg, 0.92 mmol)의 용액에 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (250 mg, 1.20 mmol)을 첨가한 후, 이어 K2CO3 (380 mg, 2.76 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (106 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. N2를 2분 동안 펌핑한 후, 생성된 반응 혼합물을 CEM 마이크로파 합성 시스템을 사용하여 15분 동안 170 ℃로 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석한 뒤, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc= 4:1 내지 3:1)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다 (120 mg，44%).
1H NMR (CDCl3): δ 8.97 (1H, d, J = 4.4Hz), 8.94 (1H, s), 8.31 (1H, s), 7.24-7.26 (1H, m),6.85-6.90 (1H, m), 6.77 (1H, d, J = 4.4Hz), 6.37 (2H, s), 5.84-5.88 (1H, m), 4.18-4.23 (1H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 2.05-2.18 (3H, m), 1.65-1.86 (3H, m).
단계 2：N-(2-클로로피리딘-4-일)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00114
1,2-디클로로에탄 (30 mL) 중의 2-클로로피리딘-4-아민 (1.00 g，7.80 mmol)의 용액에 피리딘 (3 mL)을 첨가한 후, 이어 프로판-1-설포닐 (1.28 g, 8.9 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 20시간 동안 가열환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 EtOAc에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (5%), 염수로 세척한 뒤, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc= 5:1 내지 3:1)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다 (400 mg，22%).
1H NMR (CDCl3): δ 8.27 (1H, d, J = 5.6Hz), 7.40 (1H, br), 7.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.00-7.03 (1H, dd, J = 5.6Hz, J = 2.0 Hz), 3.14-3.18 (2H, m),1.82-1.92 (2H, m), 1.08-1.10 (3H, m).
단계 3：N-(2-(2-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)페닐아미노)피리딘-4-일)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00115
톨루엔 (2 mL) 중의 2-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)아닐린 (20 mg, 0.067 mmol)의 용액에 N-(2-클로로피리딘-4-일)프로판-1-설폰아미드 (16 mg, 0.067 mmol)를 첨가한 후, 이어 Pd2(dba)3 (3 mg, 0.006 mmol), Xant-Phos (4 mg, 0.006 mmol) 및 t-BuONa (10 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. N2를 5분 동안 펌핑한 후, 생성된 반응 혼합물을 CEM 마이크로파 합성 시스템을 사용하여 2시간 동안 170 ℃로 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석한 뒤, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc= 5:1 내지 3:1)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다 (5 mg, 15%).
1H NMR (CDCl3): δ 11.44 (1H, s), 9.04 (1H, s), 8.76-8.78 (1H, m), 8.38 (1H, s), 8.09-8.15 (2H, m), 7.18-7.20 (1H, m), 6.69 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.53-6.56 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 5.6 Hz), 5.84-5.88 (1H, m), 4.18-4.21 (1H, m), 3.80-3.84 (1H, m), 3.14-3.18 (2H, m), 2.05-2.18 (3H, m), 1.65-1.92 (5H, m),1.08-1.10 (3H, m).
단계 4：N-(2-(2-(9H-퓨린-6-일)페닐아미노)피리딘-4-일)프로판-1-설폰아미드
Figure 112014055513648-pct00116
N-(2-(2-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)페닐아미노)피리딘-4-일)프로판-1-설폰아미드 (실시예 13, 단계 3)로부터 실시예 1, 단계 11에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-(2-(2-(9H-퓨린-6-일)페닐아미노)피리딘-4-일)프로판-1-설폰아미드를 합성하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 11.82 (1H, s), 9.14 (1H, s), 8.95 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.49-7.53 (1H, m), 7.16-7.20 (2H, m), 6.85-6.88 (1H, m), 6.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 3.21-3.25 (2H, m),1.82-1.92 (2H, m), 1.08-1.10 (3H, m).
본 발명의 화합물의 시험관내 검사
시험관내 B-RAF 키나제 분석
재조합 B-RAF 효소의 시험관내 활성을 조사하기 위해, 동종 시간 분해 형광(HTRF) 분석을 수행하였다. 불활성(비인산화) 6HIS-Mek1을 단백질 기질로 사용하였고, 인산화된 생성물을 Eu3+ 크립테이트-표지 항-포스포티로신 PT66 항체(항-포스포 Mek1/2(Ser217/221)-크립테이트, Cisbio International)로 검출하였다. 한편으로, 항-6HIS-d2 항체(항-6HIS-d2，Cisbio international)를 검출 시스템에 첨가하였다. 두개의 항체가 충분히 근접하여 Eu와 d2 사이에 에너지 전이가 일어났을 때, 형광 강도(320 nm 여기, 665 nm 방출)를 측정하여 효소의 활성을 결정하였다.
IC50 결정
B-RAF 효소에 대한 화합물의 시험관내 효능을 평가하기 위해, 본 발명의 화합물의 IC50 값을 결정하였다. 화합물을 100% DMSO를 사용하여 1 mM에서부터 3-배 연속 희석하고, 이어서, 4 ml의 화합물을 96 ml의 반응 완충액(50 mM HEPES pH7.4, 10mM MgCl2, 1mM EGTA，0.01% Tween-20，0.005% BAS，2mM DTT)으로 옮겼다. 혼합 후, 4×화합물 2.5 ml 및 2×B-RAF 5 ml를 384-웰 플레이트(OptiPlate-384, PerkinElmer)에 첨가한 뒤, 원심분리하고, 5분 동안 인큐베이션하였다. 이어, 4×ATP(2 mM）2.5 ml를 반응 시스템에 첨가하여 반응을 개시시켰다. 분석 플레이트를 인큐베이터에서 23 ℃로 60분 동안 인큐베이션한 후, 항-6HIS-d2 항체 5 ml 및 Eu3+ 크립테이트-표지 항-포스포티로신 PT66 항체를 함유하는 검출 용액 5 ml를 첨가하여 반응을 종료하였다. 플레이트를 23 ℃에서 1시간 동안 인큐베이션하고, EnVision 멀티레이블 플레이트 판독기(PerkinElmer)로 형광 신호를 판독하였다. GraFit 소프트웨어(Version 6.0)를 사용하여 화합물의 IC50 값을 생성하였다.
Figure 112014055513648-pct00117
Figure 112014055513648-pct00118

Claims (19)

  1. 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 또는 호변이성체:
    Figure 112016095390018-pct00124

    상기 식에서,
    R1은 수소이고;
    R2는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬티오, 시아노, -OH, 및 -NH2로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 기들은 할로겐, -OH, -NH2, C1-C6 알킬, 할로겐 치환된 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 치환된 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 할로겐 치환된 C1-C6 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 사이클로알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3은 -S(=O)2Ra; -S(=O)2NRaRb; -S(=O)Ra; 및 -S(=O)NRaRb로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬티오, 시아노, -OH, 및 -NH2로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 기들은 할로겐, -OH, -NH2, C1-C6 알킬, 할로겐 치환된 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 치환된 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 할로겐 치환된 C1-C6 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 및 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오로 임의로 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    Ra 및 Rb는 조합하여 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, C1-C6 알킬, 할로겐 치환된 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 치환된 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 할로겐 치환된 C1-C6 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 사이클로알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    Ra 및 Rb는 독립적으로 -(CRcRd)nRe 및 -(CRcRd)nORe로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬티오, 시아노, -OH, 및 -NH2로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 기들은 할로겐, -OH, -NH2, C1-C6 알킬, 할로겐 치환된 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 치환된 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 할로겐 치환된 C1-C6 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 사이클로알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    Rc 및 Rd는 조합하여 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, C1-C6 알킬, 할로겐 치환된 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 치환된 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 할로겐 치환된 C1-C6 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 사이클로알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    Re는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬티오, 시아노, -OH, 및 -NH2로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 기들은 할로겐, -OH, -NH2, C1-C6 알킬, 할로겐 치환된 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 치환된 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 할로겐 치환된 C1-C6 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 사이클로알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    X1 및 X2는 독립적으로 CR4, N, 및 NR5로 구성된 군으로부터 선택되어, 5-원 헤테로사이클로알킬 또는 5-원 헤테로아릴을 형성하고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬티오, 알콕시카보닐, 시아노, -OH, -NHC(=O)-알킬, -S(=O)2-알킬, -S(=O)2-사이클로알킬, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH-알킬, -N(알킬)-S(=O)2-알킬, -C(=O)-알킬, -NO2, -NHS(=O)2-알킬, -NHS(=O)2-사이클로알킬, -NHS(=O)2-아릴, -NHS(=O)2-헤테로아릴, -S(=O)2N-(알킬)2, -C(=O)NH-알킬, -C(=O)N-(알킬)2, -S(=O)-알킬, -S(=O)-헤테로알킬, -C(=O)NH2, 트리아졸, 및 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 기들은 할로겐, -OH, -NH2, C1-C6 알킬, 할로겐 치환된 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 치환된 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 할로겐 치환된 C1-C6 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 사이클로알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    X3, X4, X5 및 X6은 독립적으로 CR6 및 N으로 구성된 군으로부터 선택되어 피리디닐을 형성하고, X7, X8 및 X9는 독립적으로 CR8이어서 페닐을 형성하거나; 또는
    X3, X4, X5 및 X6은 독립적으로 CR6이어서 페닐을 형성하고, X7, X8 및 X9는 독립적으로 CR8 및 N으로 구성된 군으로부터 선택되어 피리디닐을 형성하고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알콕시카보닐, 시아노, -OH, -NHC(=O)-알킬, -S(=O)2-알킬, -S(=O)2-사이클로알킬, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH-알킬, -N(알킬)-S(=O)2-알킬, -C(=O)-알킬, -NO2, -NHS(=O)2-알킬, -NHS(=O)2-사이클로알킬, -NHS(=O)2-아릴, -NHS(=O)2-헤테로아릴, -S(=O)2N-(알킬)2, -C(=O)NH-알킬, -C(=O)N-(알킬)2, -S(=O)-알킬, -S(=O)-헤테로알킬, -C(=O)NH2, 트리아졸, 및 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 기들은 할로겐, -OH, -NH2, C1-C6 알킬, 할로겐 치환된 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 치환된 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 할로겐 치환된 C1-C6 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 사이클로알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬티오, 알콕시카보닐, 시아노, -OH, -NHC(=O)-알킬, -S(=O)2-알킬, -S(=O)2-사이클로알킬, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH-알킬, -N(알킬)-S(=O)2-알킬, -C(=O)-알킬, -NO2, -NHS(=O)2-알킬, -NHS(=O)2-사이클로알킬, -NHS(=O)2-아릴, -NHS(=O)2-헤테로아릴, -S(=O)2N-(알킬)2, -C(=O)NH-알킬, -C(=O)N-(알킬)2, -S(=O)-알킬, -S(=O)-헤테로알킬, -C(=O)NH2, 트리아졸, 및 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 기들은 할로겐, -OH, -NH2, C1-C6 알킬, 할로겐 치환된 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 치환된 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 할로겐 치환된 C1-C6 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 사이클로알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    P, Y 및 Z는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 기들은 할로겐, 하이드록실, 아미노, 및 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서,
    상기 알킬은 C1-C10 알킬이고;
    상기 알콕시는 C1-C10 알콕시이고;
    상기 알킬티오는 C1-C10 알킬티오이고;
    상기 모노-알킬아미노는 모노-C1-C10 알킬아미노이고;
    상기 디-알킬아미노는 디-C1-C10 알킬아미노이고;
    상기 알콕시카보닐은 C1-C10 알콕시카보닐이고;
    상기 알케닐은 C2-C10 알케닐이고;
    상기 알키닐은 C2-C10 알키닐이고;
    상기 사이클로알킬은 포화된 3-원 내지 15-원 사이클로알킬이고;
    상기 사이클로알킬아미노는 3-원 내지 15-원 사이클로알킬아미노이고;
    상기 헤테로사이클로알킬은 산소, 질소, 황, 및 규소로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-원 내지 15-원 헤테로사이클로알킬이고;
    상기 아릴은 C6-C20 아릴이며;
    상기 헤테로아릴은 산소, 질소, 황, 및 규소로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 20-원 헤테로아릴이다.
  2. 제1항에 있어서,
    화학식 (I)로 표시되는 화합물이 화학식 (C)로 표시되는 화합물을 포함하지 않는 것인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 또는 호변이성체:
    Figure 112016095390018-pct00125
    (C)
    상기 식에서,
    R은 하기 기 중에서 선택된다:
    Figure 112016095390018-pct00126

  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (A)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 또는 호변이성체:
    Figure 112016095390018-pct00127

    상기 식에서,
    R1, R3, R4, X7, X8, X9, P, Y 및 Z는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제1항에 있어서,
    화학식 (I)로 표시되는 화합물이 화학식 (C)로 표시되는 화합물을 포함하지 않는 것인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 또는 호변이성체:
    Figure 112016095390018-pct00128
    (C)
    상기 식에서,
    R은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 C6 아릴 또는 할로겐, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -CF3 및 -OCF3으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C6 아릴; 비치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 C5-C12 헤테로아릴 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -CF3, 선형 또는 분지형 C1-C3 알콕시카보닐, 및 디옥솔란으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 C5-C12 헤테로아릴; 비치환된 C5-C6 헤테로사이클로알킬; 또는 비치환된 C6 아릴-선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 니트로로 치환된 C6 아릴-선형 또는 분지형 C1-C6 알킬이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 환 원자로서 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.
  5. 제1항에 있어서,
    R2가 수소, 할로겐, 시아노, -OH, 및 -NH2로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3는 -S(=O)2Ra 또는 -S(=O)Ra이고;
    Ra는 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C5-C10 헤테로사이클로알킬, 모노사이클릭 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, C1-C8 알콕시 및 C1-C8 알킬티오로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 이들 기는 할로겐, -OH, -NH2, C1-C6 알킬, 할로겐 치환된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 할로겐 치환된 C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 할로겐 치환된 C1-C6 알킬티오, 모노-C1-C6 알킬아미노, 디-C1-C6 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬아미노, 및 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알킬티오로 임의로 치환된 아릴로 구성된 군 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 선택되고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 시아노, -OH로 구성된 기 중에서 선택되고;
    R6는 수소이고;
    각각의 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 시아노, -OH로 구성된 군 중에서 선택되고;
    P, Y 및 Z는 수소인 것인,
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 또는 호변이성체.
  6. 제5항에 있어서,
    R2가 수소 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3는 -S(=O)2Ra이고;
    Ra는 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C5-C10 헤테로사이클로알킬, 모노사이클릭 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, C1-C8 알콕시 및 C1-C8 알킬티오로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 이들 기는 할로겐, -OH, -NH2, C1-C8 알킬, 할로겐 치환된 C1-C8 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 할로겐 치환된 C3-C6 사이클로알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐 치환된 C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 할로겐 치환된 C1-C8 알킬티오, 모노-C1-C8 알킬아미노, 디-C1-C8 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬아미노, 및 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시 및 C1-C8 알킬티오로 임의로 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    X1 및 X2는 독립적으로 CR4 및 N으로 구성된 군으로부터 선택되어 5-원 헤테로아릴을 형성하고;
    R4는 수소, 할로겐, 및 C1-C8 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X3, X4, X5 및 X6는 독립적으로 CR6 및 N으로 구성된 군으로부터 선택되어 피리디닐을 형성하고, X7, X8 및 X9은 독립적으로 CR8이어서 페닐을 형성하고;
    R6는 수소이고;
    R8은 수소, 할로겐, 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 것인,
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 또는 호변이성체.
  7. 제6항에 있어서,
    R3가 -S(=O)2Ra이고;
    Ra는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬 및 6-원 내지 12-원 아릴로 구성된 군 중에서 선택되고, 여기서 이들 기는 할로겐, 및 하나 이상의 C1-C4 알콕시로 임의로 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인,
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 또는 호변이성체.
  8. 제7항에 있어서,
    R3가 -S(=O)2Ra이고;
    Ra는 메틸, 에틸, n-프로필, 비닐, 사이클로프로필 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐은 F로 치환되고, 메틸, 에틸, n-프로필, 비닐 및 사이클로프로필의 다른 그룹은 F, Cl, 및 하나의 메톡실로 임으로 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 것인,
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 또는 호변이성체.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 중 어느 하나로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 또는 호변이성체:
    Figure 112016095390018-pct00129

    Figure 112016095390018-pct00130
  10. 제1항에 따른 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 또는 호변이성체; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, B-RAF 키나제 매개 질환 또는 병태로 고통받고 있거나 그의 위험이 있는 대상을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물로서, 여기서 상기 B-RAF 키나제 매개 질환 또는 병태는 암인, 약학 조성물.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제10항에 있어서, 대상이 포유동물, 예컨대 인간인 것인, 약학 조성물.
  16. 제10항에 있어서, 암이 흑색종, 결장직장암, 대장암, 위암, 골반암, 식도암, 뇌암, 고환암, 골암, 림프종, 폐암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 난소암, 간암, 신장암, 신경교종, 육종, 갑상선 수질암종, 카르시노이드, 소세포 폐암, 백혈병, 신경섬유종증, 골수이형성 증후군, 및 종양 혈관신생으로 이루어진 군에서 선택되는, 약학 조성물.
  17. 제1항에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 또는 호변이성체를 포함하는 키트.
  18. 제17항에 있어서, B-RAF 키나제 매개 질환 또는 병태로 고통받고 있거나 그의 위험이 있는 대상을 예방하거나 치료하기 위한 키트로서, 여기서 상기 B-RAF 키나제 매개 질환 또는 병태는 암인, 키트.
  19. 제18항에 있어서, 암이 흑색종, 결장직장암, 대장암, 위암, 골반암, 식도암, 뇌암, 고환암, 골암, 림프종, 폐암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 난소암, 간암, 신장암, 신경교종, 육종, 갑상선 수질암종, 카르시노이드, 소세포 폐암, 백혈병, 신경섬유종증, 골수이형성 증후군, 및 종양 혈관신생으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 키트.
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