JP2014533291A - キナーゼを調節する化合物、それらを含む組成物及びその用途 - Google Patents

キナーゼを調節する化合物、それらを含む組成物及びその用途 Download PDF

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Abstract

本発明はキナーゼを調節する式（I）で表れる化合物、その医薬組成物、及びプロテインキナーゼ仲介の疾病又は病症を予防又は治療する方法を提供する。

Description

本発明はキナーゼを調節する化合物、それらの医薬組成物、プロテインキナーゼ仲介の疾病又は病症を予防又は治療する方法、及び疾病又は病症を予防又は治療するための医薬又は医薬組成物の製造への応用に関する。
ここで提供されている情報は単に本発明を理解するのに役立つだけで、提供されている情報又は引用されている参考文献は本発明の従来技術ではない。
プロテインキナーゼはプロテインホスファターゼとも呼ばれ、細胞核、ミトコンドリア、ミクロソームと細胞液に幅広く分布している。ヒトゲノムには500個のプロテインキナーゼ遺伝子が含まれ、全てのヒト遺伝子の約2%を占めている。全てのヒトタンパク質の30%まではキナーゼで調節され、キナーゼはほとんどの細胞経路、特に信号伝導に関与する経路を調節する。今まで、既に400種類を越えるヒトの疾病はプロテインキナーゼと関連している。
プロテインキナーゼの異常調節に関する疾病の具体例は、限定されていないが、例えば、黒色腫、結直腸癌、結腸癌、胃癌、骨盤癌、食道癌、脳癌、精巣癌、骨癌、リンパ腫、肺癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、卵巣癌、肝癌、腎臓癌、膠腫、肉腫、甲状腺髄様癌、癌様体、肺小細胞癌、白血病、神経線維腫症、骨髄異形成症候群、腫瘍血管新生、神経因性疼痛、炎症性疼痛、急慢性疼痛、がん性疼痛、片頭痛、心不全、虚血性発作、心臓肥大、血栓症、粥状動脈硬化、多発梗塞性痴呆、頭部損傷、脊髄損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、乾癬、関節炎、骨関節炎、線維症、リューマチ性関節炎、炎症性腸疾患、免疫不全症、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、糖尿病性腎障害、多発性嚢胞腎、腎硬化症、糸球体腎炎、前立腺肥大症、糖尿病、肥満、ヘリコバクター・ピロリ感染症、肝炎感染症、インフルエンザウイルス感染、発熱、敗血症、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸不全症候群、筋ジストロフィー症、運動ニューロン疾患、神経筋疾患、内分泌異常疾病、末梢神経疾患、腺の疾患、体及び筋肉の代謝性疾患を含む。
本発明はプロテインキナーゼに対して活性を持つ化合物及び化合物のキナーゼの活性調節に関する疾病又は病症の治療への応用に関する。一般的に、上記プロテインキナーゼには、Abl、Akt1、Akt2、Akt3、ALK、Alk5、B-Raf、Brk、Btk、Cdk2、CDK4、CDK5、CDK6、CHK1、C-Raf-1、Csk、EGFR、EphA1、EphA2、EphB2、EphB4、Erk2、Fak、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Flt1、Flt3、Flt4、Fms、Frk、Fyn、Gsk3α、Gsk3β、HCK、Her2/Erbb2、Her4/Erbb4、IGF1R、IKKβ、Irak4、Itk、Jak1、Jak2、Jak3、Jnk1、Jnk2、Jnk3、Kdr、Kit、LCK、MAP2K1、MAP2K2、MAP4K4、MAPKAPK2、Met、Mnk1、MLK1、p38、PDGFRA、PDGFRB、PDPK1、Pim1、Pim2、Pim3、PKCα、PKCβ、PKCθ、Plk1、Pyk2、Ret、ROCK1、ROCK2、Ron、Src、Stk6、Syk、TEC、Tie2、TrkA、Yes及び/又はZap70が含まれるが、それらに限られない。それらのキナーゼのいずれの突然変異も含まれる。特に、本発明は下記の式Iで表される化合物に関する。従って、本発明は化合物のプロテインキナーゼ調節による治療方法への新しい応用を提供し、及びプロテインキナーゼ調節による治療方法に用いられる新しい化合物を提供する。
一方、本発明は一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶多形、互変異性体、又はプロドラッグを提供する。
Figure 2014533291
その中、
R1は水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アルキルチオ基、又はハロゲンから選択され、その中、上述基は、ハロゲン、-OH、-NH2、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級モノアルキルアミノ基、低級ジアルキルアミノ基、及び低級シクロアルキルアミノ基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、
R2は水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、シアノ基、-OH及び-NH2から選択され、その中、上述基は、ハロゲン、-OH、-NH2、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン化低級アルキルチオ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びシクロアルキルアミノ基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、
R3は-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRb、-S(=O)Ra、-S(=O)NRaRb、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRb、-C(=O)ORaから選択され、
Ra、Rbは水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、シアノ基、-OH及び-NH2から独立して選択され、その中、上述基は、ハロゲン、-OH、-NH2、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン化低級アルキルチオ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基及び任意に一つ又は幾つかのハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基で置換されたアリール基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、又は、
RaとRbは結合してシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し、その中、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基はハロゲン、-OH、-NH2、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン化低級アルキルチオ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びシクロアルキルアミノ基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、又は、
Ra、Rbは-(CRcRd)nReと-(CRcRd)nOReから独立して選択され、
Rc、Rdは水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、シアノ基、-OH及び-NH2から独立して選択され、その中、上述基は、ハロゲン、-OH、-NH2、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン化低級アルキルチオ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びシクロアルキルアミノ基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、又は、
RcとRdは結合してシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し、その中、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基はハロゲン、-OH、-NH2、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン化低級アルキルチオ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びシクロアルキルアミノ基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、
Reは水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、シアノ基、-OH及び-NH2から選択され、その中、上述基は、ハロゲン、-OH、-NH2、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン化低級アルキルチオ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びシクロアルキルアミノ基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、
ｎは0、1、2、3、4、5又は6であり、
X1とX2はCR4、N、NR5から独立して選択され、5員のヘテロシクロアルキル基もしくは5員のヘテロアリール基を形成し、
R4とR5は水素、ハロゲン、低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、-OH、-NHC(=O)-アルキル基、-S(=O)2-アルキル基、-S(=O)2-シクロアルキル基、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH-アルキル基、-N(アルキル基)、-S(=O)2-アルキル基、-C(=O)-アルキル基、-NO2、-NHS(=O)2-アルキル基、-NHS(=O)2-シクロアルキル基、-NHS(=O)2-アリール基、-NHS(=O)2-ヘテロアリール基、-S(=O)2N-(アルキル基)2、-C(=O)NH-アルキル基、-C(=O)N-(アルキル基)2、-S(=O)-アルキル基、-S(=O)-ヘテロアルキル基、-C(=O)NH2、トリアゾール、テトラゾールから独立して選択され、その中、上述基は、ハロゲン、-OH、-NH2、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン化低級アルキルチオ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びシクロアルキルアミノ基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、
X3、X4、X5とX6はCR6、N、NR７から独立して選択され、6員のアリール基又はヘテロアリール基を形成し、
R6とR7は水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、-OH、-NHC(=O)-アルキル基、-S(=O)2-アルキル基、-S(=O)2-シクロアルキル基、-S(=O)2NH2、 -S(=O)2NH-アルキル基、-N(アルキル基)、-S(=O)2-アルキル基、-C(=O)-アルキル基、-NO2、-NHS(=O)2-アルキル基、-NHS(=O)2-シクロアルキル基、-NHS(=O)2-アルキル基、-NHS(=O)2-ヘテロアリール、-S(=O)2N-(アルキル基)2、-C(=O)NH-アルキル基、-C(=O)N-(アルキル基)2、-S(=O)-アルキル基、-S(=O)-ヘテロアルキル基、-C(=O)NH2、トリアゾール、テトラゾールから独立して選択され、その中、上述基は、ハロゲン、-OH、-NH2、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン化低級アルキルチオ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びシクロアルキルアミノ基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、
X7、X8とX9はCR8、N、NR９から独立して選択され、6員のアリール基又はヘテロアリール基を形成し、
R8とR9は水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、-OH、-NHC(=O)-アルキル基、-S(=O)2-アルキル基、-S(=O)2-シクロアルキル基、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH-アルキル基、-N(アルキル基)、-S(=O)2-アルキル基、-C(=O)-アルキル基、-NO2、-NHS(=O)2-アルキル基、-NHS(=O)2-シクロアルキル基、-NHS(=O)2-アリール基、-NHS(=O)2-ヘテロアリール基、-S(=O)2N-(アルキル基)2、-C(=O)NH-アルキル基、-C(=O)N-(アルキル基)2、-S(=O)-アルキル基、-S(=O)-ヘテロアルキル基、-C(=O)NH2、トリアゾール、テトラゾールから独立して選択され、その中、上述基はハロゲン、-OH、-NH2、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン化低級アルキルチオ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びシクロアルキルアミノ基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、
P、YとZは水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基から独立して選択され、その中、上述基はハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基及びシアノ基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換される。
ある実施形態で、本発明の化合物は一般式（Ｉ）で表される化合物であり、R3は-S(=O)2R10であり、且つR10は水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、シアノ基、-OH及び-NH2から選択され、その中、上述基は、ハロゲン、-OH、-NH2、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン化低級アルキルチオ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基及び任意に一つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基で置換されたアリール基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、又はR10は-(CR11R12)mR13と-(CR11R12)mOR13から選択され、R11、R12は水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、シアノ基、-OH及び-NH2から独立して選択され、且つ、上述基は、ハロゲン、-OH、-NH2、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン化低級アルキルチオ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びシクロアルキルアミノ基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、或いは、R11とR12は結合してシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し、その中、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基はハロゲン、-OH、-NH2、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン化低級アルキルチオ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、R13は水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、シアノ基、-OH及び-NH2から選択され、その中で、上述基はハロゲン、-OH、-NH2、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン化低級アルキルチオ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びシクロアルキルアミノ基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、及び、mは1、2、3、4、5又は6である。
ある実施形態で、本発明の化合物は一般式（A）で表される化合物である。
Figure 2014533291
その中、R1 、R3、R4、X7、X8、X9、P、YとZは上記と同義である。
ある実施形態で、本発明の化合物は一般式（A）で表される化合物であり、その中、R1は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、低級ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、又はハロゲンから選択され、上述基はハロゲン、-OHと-NH2から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、
R3は-S(=O)2R10であり、その中、R10は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、低級ヘテロシクロアルキル基、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基、低級アルコキシ基と低級アルキルチオ基から選択され、上述基はハロゲン、-OH、-NH2、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ハロゲン化低級シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン化低級アルキルチオ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級シクロアルキルアミノ基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、
R4は水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、低級ヘテロシクロアルキル基、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、-OH、-NHC(=O)-低級アルキル基、-S(=O)2-低級アルキル基、-S(=O)2-低級シクロアルキル基、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH-低級アルキル基、-N(低級アルキル基)-S(=O)2-低級アルキル基、-C(=O)-低級アルキル基、-NO2、-NHS(=O)2-低級アルキル基、-NHS(=O)2-低級シクロアルキル基、-NHS(=O)2-単環式アルキル基、-NHS(=O)2-単環式ヘテロアリール基、-S(=O)2N-(低級アルキル基)2、-C(=O)NH-低級アルキル基、-C(=O)N-(低級アルキル基)2、-S(=O)-低級アルキル基、-S(=O)-低級シクロアルキル基、-C(=O)NH2、トリアゾール、テトラゾールから選択され、その中、上述基はハロゲン、-OH、-NH2、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級シクロアルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、ハロゲン化低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルキルチオ基、ハロゲン化低級シクロアルキル基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基と低級シクロアルキルアミノ基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、
X7はCR8であり、且つX8、X9はCR8、N、NR9から独立して選択され、6員のアリール基又はヘテロアリール基を形成し、その中、R8、R9は水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、低級ヘテロシクロアルキル基、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、-OH、-NHC(=O)-低級アルキル基、-S(=O)2-低級アルキル基、-S(=O)2-低級シクロアルキル基、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH-低級アルキル基、-S(=O)2N-(低級アルキル基)2、-N(低級アルキル基)-S(=O)2-アルキル基、-C(=O)-低級アルキル基、-NO2、-NHS(=O)2-低級アルキル基、-NHS(=O)2-低級シクロアルキル基、-NHS(=O)2-単環式アリール基、-NHS(=O)2-単環式ヘテロアリール基、-C(=O)NH-低級アルキル基、-C(=O)N-(低級アルキル基)2、-S(=O)-低級アルキル基、-S(=O)-低級シクロアルキル基、-C(=O)NH2、トリアゾール、テトラゾールから独立して選択され、その中、上述基はハロゲン、-OH、-NH2、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、 低級シクロアルキル基、ハロゲン化低級シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン化低級アルキルチオ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基と低級シクロアルキルアミノ基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、且つ、P、YとZは水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、低級ヘテロシクロアルキル基、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基から独立して選択され、その中、上述基はハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換される。
ある実施形態で、本発明の化合物は一般式（A）で表される化合物であり、その中、P、YとZは水素である。
ある実施形態で、本発明の化合物は一般式（A）で表される化合物であり、その中、R1は水素、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲンから選択され、その中、上述基はハロゲン、-OHと-NH2から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、及び/又は、R3は-S(＝O)2R10であり、その中、R10は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、低級ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基から選択され、その中、上述基はハロゲン、-OH、-NH2から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換される。
ある実施形態で、本発明の化合物は一般式（A）で表される化合物であり、その中、R3は-S(＝O)2R10であり、その中、R10は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基から選択され、且つ、これらの基はハロゲン、-OH、-NH2、単環式アリール基と一つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシル基、低級アルキル基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基で置換された単環式アリール基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換される。
ある実施形態で、本発明の化合物は一般式（A）で表される化合物であり、その中、R4は水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、低級ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基及び-OHから選択され、上述基はハロゲン、-OH及び-NH2から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換される。
ある実施形態で、本発明の化合物は一般式（A）で表される化合物であり、その中、X7はCR8であり、且つX8、X9はCR8、N、NR9から独立して選択され、6員のアリール基（例えば、フェニル基）又はヘテロアリール基（例えば、ピリジル基）を形成し、加えて、R8、R9は水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ヘテロシクロアルキル基及び低級アルコキシ基から独立して選択され、その中、上述基はハロゲン、-OH及び-NH2から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換される。
ある実施形態で、本発明の化合物は下記のいずれの構造式で表れる化合物である。
Figure 2014533291
Figure 2014533291
ある実施形態で、上記のように定義された本発明の化合物は下記式（B）で表れた化合物のいずれも含まれない。
Figure 2014533291
その中、Raは上記式(I)で定義された基のいずれか一つであり、又はRaは上記式Aで定義されたR10のいずれか一つである。
ある実施形態で、上記のように定義された本発明の化合物は下記式（C）で表れた化合物のいずれも含まれない。
Figure 2014533291
その中、Rは直鎖又は分岐鎖のC1-C6アルキル基、置換されていないC3-C6シクロアルキル基、又はハロゲンと直鎖又は分岐鎖のC1-C6アルキル基から選ばれる一つ又は複数の置換基で置換されるC3-C6シクロアルキル基、置換されていないC5-C6アリール基、又はハロゲン、直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキル基又はC1-C6アルコキシル基とハロゲンで置換された直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキル基又はC1-C6アルコキシル基から選ばれる一つ又は複数の置換基で置換されるC5-C6アリール基、置換されていない単環式又は双環式C5-C12ヘテロアリール基、又は置換されていない直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキル基、又はハロゲンで置換された直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキル基、直鎖又は分岐鎖C1-C6アルコキシカルボニル基と一つ又は複数の酸素原子（O）を環原子としたC5-C6ヘテロシクロアルキル基から選ばれる置換基で置換される単環式又は双環式C5-C12ヘテロアリール基、置換されていないC5-C6ヘテロシクロアルキル基、又はハロゲン、直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキル基から選ばれる一つ又は複数の置換基で置換されたC5-C6ヘテロシクロアルキル基、又は置換されていないC5-C6アリール基-直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキル基、又はハロゲン、ニトロ基と直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキル基から選ばれる一つ又は複数の置換基で置換されたC5-C6アルール基-直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキル基であり、ここで、上記ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基は、N、OとSから選ばれる一つ又は複数のヘテロ原子を環原子として含有している。
ある実施形態で、本発明の上記のように定義された化合物は式（C）で表れた化合物のいずれも含まれない。ここで、Rは下記のいずれの基とセクションから選ばれる。
Figure 2014533291
ある実施形態で、上記のように定義された本発明の化合物は下記の構造式のいずれで表れた化合物が含まれない。
Figure 2014533291
また、本発明は少なくとも一つの本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶多形、互変異性体、又はプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
また、本発明はプロテインキナーゼを（生体内又は体外で）調節する方法を提供する。ある実施形態で、ある化合物はあるプロテインキナーゼを抑えられる阻害できる。ある実施形態で、本発明の化合物はキナーゼを調節することに用いられる。
また、本発明はキナーゼを調節するための本発明の化合物を提供し、ある実施形態で、ある化合物はあるプロテインキナーゼを阻害できる。
また、本発明は、対象に対して、治療有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶多形、互変異性体、又はプロドラッグ又は本発明の医薬組成物を投与することを含むプロテインキナーゼ仲介の疾病又は病症に罹患している対象、又はプロテインキナーゼ仲介の疾病又は病症に罹患する恐れがある対象を予防又は治療する方法を提供する。
また、本発明は本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶多形、互変異性体、又はプロドラッグのプロテインキナーゼ仲介の疾病又は病症に罹患している対象、又はプロテインキナーゼ仲介の疾病又は病症に罹患する恐れがある対象を予防又は治療する薬物の製造への応用を提供する。
また、本発明は本文に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶多形、互変異性体、又はプロドラッグ又は本発明の組成物を含むキットを提供する。ある実施形態で、キットはプロテインキナーゼ仲介の疾病又は病症に罹患している対象、又はプロテインキナーゼ仲介の疾病又は病症に罹患する恐れがある対象を予防又は治療するために用いられる。
ある実施形態で、上記対象は、例えば人類などの哺乳動物である。
ある実施形態で、上記疾病又は病症は黒色腫、結直腸癌、結腸癌、胃癌、骨盤癌、食道癌、脳癌、精巣癌、骨癌、リンパ腫、肺癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、卵巣癌、肝癌、腎臓癌、膠腫、肉腫、甲状腺髄様癌、癌様体、肺小細胞癌、白血病、神経線維腫症、骨髄異形成症候群、腫瘍血管新生、神経因性疼痛、炎症性疼痛、急慢性疼痛、がん性疼痛、片頭痛、心不全、虚血性発作、心臓肥大、血栓症、粥状動脈硬化、多発梗塞性痴呆、頭部損傷、脊髄損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、乾癬、関節炎、骨関節炎、線維症、リューマチ性関節炎、炎症性腸疾患、免疫不全症、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、糖尿病性腎障害、多発性嚢胞腎、腎硬化症、糸球体腎炎、前立腺肥大症、糖尿病、肥満、ヘリコバクター・ピロリ感染症、肝炎感染症、インフルエンザウイルス感染、発熱、敗血症、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸不全症候群、筋ジストロフィー症、運動ニューロン疾患、神経筋疾患、内分泌異常疾病、末梢神経疾患、腺の疾患、体及び筋肉の代謝性疾患から選ばれる。
また、本発明は対象動物のRafプロテインキナーゼ仲介の疾病又は病症を治療するための方法を提供し、上記方法は上記対象に有効量の一種又は複数種の式（I）の化合物を投与することを含む。RafプロテインキナーゼはA-Raf、A-Raf突然変異、B-Raf、B-Raf突然変異、C-RafとC-Raf突然変異を含むが、これらに限られない。ある実施形態で、RafプロテインキナーゼはB-Raf突然変異V600Eである。ある実施形態で、疾病又は病症はB-Raf突然変異V600Eの阻害剤により治療できる癌である。
また、本発明は対象に有効量の一種又は複数種の式（I）の化合物を投与するとともに、一種又は複数種の癌の治療に有効な他の治療法又は医療方法を組み合わせて癌を治療する方法を提供する。他の治療法又は医療方法は、適当な癌治療法（例えば、医薬療法、ワクチン療法、遺伝子療法、光線力学的療法）又は医療方法（例えば、外科手術、放射線治療、温熱療法、骨髄・幹細胞移植）を含む。
また、一種又は複数種の式（I）の化合物で疾病又は病症を治療又は予防することに関するが、上記疾病又は病症は黒色腫、結直腸癌、結腸癌、胃癌、骨盤癌、食道癌、脳癌、精巣癌、骨癌、リンパ腫、肺癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、卵巣癌、肝癌、腎臓癌、膠腫、肉腫、甲状腺髄様癌、癌様体、肺小細胞癌、白血病、神経線維腫症、骨髄異形成症候群、腫瘍血管新生、神経因性疼痛、炎症性疼痛、急慢性疼痛、がん性疼痛、片頭痛、心不全、虚血性発作、心臓肥大、血栓症、粥状動脈硬化、多発梗塞性痴呆、頭部損傷、脊髄損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、乾癬、関節炎、骨関節炎、線維症、リューマチ性関節炎、炎症性腸疾患、免疫不全症、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、糖尿病性腎障害、多発性嚢胞腎、腎硬化症、糸球体腎炎、前立腺肥大症、糖尿病、肥満、ヘリコバクター・ピロリ感染症、肝炎感染症、インフルエンザウイルス感染、発熱、敗血症、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸不全症候群、筋ジストロフィー症、運動ニューロン疾患、神経筋疾患、内分泌異常疾病、末梢神経疾患、腺の疾患、体及び筋肉の代謝性疾患から選ばれるが、これらに限られない。
また、本発明は本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶多形、互変異性体、又はプロドラッグを含む医薬組成物に関する。ある実施形態で、上記医薬組成物は、経口、腸管外投与、局所投与と直腸投与を含む適当な投与形態にされるが、これらに限られない。他の実施形態で、上記医薬組成物の剤型は錠剤、カプセル、丸薬、粉末、徐放性製剤、溶液と懸濁液、腸管外注射用滅菌溶液、懸濁液又は乳液、局所投与用軟膏又はクリーム、又は直腸投与用坐薬である。他の実施形態で、上記医薬組成物は正確な投与量で単一投与することに適した単位剤型にされる。他の実施形態で、式（I）の化合物の量は約0.001 mg/kg体重/日〜約1000 mg/kg体重/日の範囲内にある。他の実施形態で、式（I）の化合物の量は約0.5 mg/kg体重/日〜約50 mg/kg体重/日である。他の実施形態で、式（I）の化合物の量は約0.001 g/日〜約7 g/日である。他の実施形態で、式（I）の化合物の量は約0.002 g/日〜約6 g/日である。他の実施形態で、式（I）の化合物の量は約0.005 g/日〜約5 g/日である。他の実施形態で、式（I）の化合物の量は約0.01 g/日〜約5 g/日である。他の実施形態で、式（I）の化合物の量は約0.02 g/日〜約5 g/日である。他の実施形態で、式（I）の化合物の量は約0.05 g/日〜約2.5 g/日である。他の実施形態で、式（I）の化合物の量は約0.1 g/日〜約1 g/日である。他の実施形態で、上記範囲の下限値未満の投与量でも十分であるが、他の実施形態で、上記範囲の上限値を超える投与量が必要である可能性がある。ある実施形態で、単一投与量で一日一回式（I）の化合物を投与する。他の実施形態で、複数投与量で一日一回以上式（I）の化合物を投与する。ある実施形態で、一日二回式（I）の化合物を投与する。他の実施形態で、一日三回式（I）の化合物を投与する。他の実施形態で、一日四回式（I）の化合物を投与する。他の実施形態で、一日四回以上式（I）の化合物を投与する。ある実施形態で、上記医薬組成物は哺乳動物に投与される。他の実施形態で、上記哺乳動物は人である。他の実施形態で、上記医薬組成物は更に医薬担体、賦形剤及び/又はアジュバントを含む。他の実施形態で、上記医薬組成物は更に少なくとも一種の治療剤を含む。
ある実施形態で、式（I）の化合物を含む組成物は経口投与、十二指腸投与、腸管外投与（静脈内投与、皮下投与、筋内投与、血管内投与又は注入を含む）、局所投与又は直腸投与により投与される。ある実施形態で、上記医薬組成物は経口投与に適当な剤型である。他の実施形態で、上記医薬組成物の剤型は錠剤、カプセル、丸薬、粉末、徐放性製剤、溶液と懸濁液、腸管外注射用の滅菌溶液、懸濁液又は乳液、局所投与用の軟膏又はクリーム、又は直腸投与用坐薬である。他の実施形態で、上記医薬組成物は正確な投与量を単一投与することに適する単位剤型である。他の実施形態で、上記医薬組成物は更に医薬担体、賦形剤及び/又はアジュバントも含む。他の実施形態で、上記個体は哺乳動物である。他の実施形態で、上記個体は人である。ある実施形態で、式（I）の化合物を含む組成物は他の治療と組み合わせて投与される。
また、本発明は式（I）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶多形、互変異性体、又はプロドラッグを製造する方法に関する。
発明の詳細な説明
特に、本発明の新しい特徴を添付されている請求請求の範囲で述べる。以下の発明の詳細な説明で本発明の機構を利用した例示的な実施形態を記載している。下記の発明内容を参考して、本発明の特徴とメリットをもっとよく理解できるようとする。
本明細書で本発明の好ましい実施形態を記載しているが、これらの実施形態はただ例示として提供される。本明細書で記載されている本発明の実施形態の代替手段も本発明を実施するために用いられると理解すべきだ。当業者は、多種の代替手段、変化と変更があるかもしれないが、いずれも本発明の範囲に入ることを理解すべきだ。本発明の保護範囲は特許請求の範囲により決定され、加えて特許請求の範囲に含まれる方法、構造及びそれらに相当する方法と構造はいずれも本願の特許請求の範囲に含まれる。
本明細書で用いられる章節のタイトルは、ただ文章を組み立てる目的で用いられ、何らかの限定もないと解釈されべきである。本願で引用された全ての文献又は文献の一部は、特許、特許出願、文章、書類、取扱説明書と論文を含むが、これらに限られなく、また、いずれも引用により全体として本明細書に合併される。
ある化学用語
別途定義されない限り、本文で記載されている全ての科学用語の意味は本発明の属する分野の当業者の通常理解できる意味と同じである。別途説明されない限り、本文に引用された特許、特許請求、公開資料は、いずれも、引用により全体として本文に合併される。もし本文で用語に対していくつかの定義がある場合、本章の定義に準じる。もしURL又は他の識別子又はアドレスを引用する場合、こんな識別子が変えられる可能性があって、インターネット上の特定情報は自由にアクセスできるが、インターネット又は他の適切な情報源を捜索することで、対応なインフォメーションを獲得できることを理解すべきだ。ここで引用されるのはこれらのインフォメーションを獲得して、公共伝播できることを表すからである。
上記の簡単な説明と以下の詳しい説明は例示だけであり、解釈するのみに用いられ、主題に対して何の制限もしていないことを理解すべきだ。本願において、別途説明がない限り、単数を使用する場合、複数も含んでいる。なお、前後に明確に示していない限り、明細書と添付される特許請求の範囲で使用される「a」、「an」と「the」という単数には複数も含まれることを注意すべきだ。また、別途説明しない限り、「又は」という言葉は「及び/又は」を表すことを注意すべきだ。更に、「包括」という用語及び「包含」、「含む」と「含有」という類義語は限定的な意味がない。
引用文献(Carey and Sundberg、ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED.、 Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New Yorkなど)には、標準化学用語の定義が記載されている。別途説明しない限り、例えば、質量分析、NMR、HPLC、IRとUV/Vis分光法と薬理学的方法などの本分野の技術的範囲内の従来法を用いる。具体的な定義を提出しない限り、本文で述べられている分析化学、有機合成化学及び医薬と医薬化学の実験方法と技術に係る用語は、本分野で既知である。化学合成、化学分析、医薬の製造、製剤と送達及び患者に対する治療には、標準的な技術が使用される。例えば、キットの付属使用説明書又は本分野の既知の方法又は本発明での説明に従って、反応を行って、精製してもよい。通常、本明細書で引用され、検討されているいくつかの概要的な説明と引用文献に記載されているより具体的な説明に従って、本分野での熟知な従来法で上記の技術と方法を実施できる。本明細書において、当業者によって基及び置換基を選択して、安定した構造部分と化合物を提供できる。
左から右へ書いている従来の化学式により置換基を表す場合、該置換基は同様に右から左へ構造式を書く時に得られた化学的同等な置換基を含む。非限定的な例として、CH2OはOCH2と同等だ。
別途説明しない限り、用いられる汎用の化学用語は、これらに限らないが、例えば、「アルキル基」、「アミン」、「アリール基」はそれらの任意に置換される形式と同等である。例えば、本文で用いられる「アルキル基」は任意に置換されるアルキル基を含む。
本文で述べた化合物は一つ又はいくつかのキラル中心があり、各キラル中心はR体又はS体又はそれらの組み合わせの形態で存在してもよい。類似に、本文で述べた化合物は一つ又はいくつかの二重結合を持て、各二重結合はE (トランス) 形又はZ (シス)形またはそれらの組み合わせの形態で存在してもよい。一つ特定の立体異性体、位置異性体(regioisomer)、ジアステレオマー、エナンチオマー又はエピマーはすべての可能な立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー又はエピマー及びそれらの混合物を含んでいると理解すべきだ。そのため、本文で述べた化合物はすべての独立構造の立体異性体、構造異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー又はエピマー及びそれらに相応の混合物を含む。特定の立体異性体を転化するための技術又は特定の立体異性体に現状を保たせるための技術、及び立体異性体の混合物を分割するための技術は本分野で熟知であり、当業者は具体的な状況によって適切な方法を選択できる。例えば、Fumiss et al. (eds.), VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816; and Heller, Acc. Chem. Res. 1990, 23, 128を参照する。
本文で用いられる「部分」、「化学部分」、「基」、「化学基」という用語は分子における特定のセグメント又は官能基を指している。化学部分は通常分子に嵌め込まれ又は付加されている化学実体と認められている。
「結合」又は「単結合」という用語は、結合で二つの原子又は二つの部分を繋がって、より大きい構造部分を得られるための化学結合を指している。
「触媒基」という用語は、反応の活性化障壁を下げることで、触媒するのに役立つ化学官能基を指している。
「任意の」又は「任意に」という用語は、その後すぐ説明される事件又は状況が発生したっり、発生しなかたっりする場合もあることを指し、該説明は事件又は状況が発生した場合と上記事件または状況が発生しない場合を含んでいる。例えば、後述されている「任意に置換されるアルキル基」とは、「アルキル基」又は「置換されるアルキル基」を指している。また、任意に置換される基は、置換されていないこと(例えばCH2CH3)、完全に置換されていること(例えば、CF2CF3)、単一置換されていること(例えば、CH2CH2F)、完全置換と単一置換との間にある置換程度(例えば、CH2CHF2、CF2CH3、CFHCHF2等)が含まれる。当業者は、一つ又はいくつかの置換基を有するいずれの基には、空間で存在し得ない及び/又は合成できない置換又は置換パターン（例えば、置換アルキル基は任意に置換されるシクロアルキル基を含み、相応に、シクロアルキル基は任意に置換されるアルキル基を含むと定義し、このように反復する）が含まれないことを理解できるはずだ。そのため、上記置換基は通常最大分子量が約1,000ダルトン、もっと通常に、最大約500ダルトン（例えば、ポリペプチド、多糖、ポリエチレングリコール、DNAとRNAなどの高分子置換基が必要である場合を除く）であると理解されるべきだ。
本文で用いられるC1-CnはC1-C2、C1-C3、……C1-Cnを含む。例えば、上記の「C1-C4」基とは、該部分には1-4個の炭素原子があることであり、つまり、当該基には1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子又は4個の炭素原子があり、C1-C2とC1-C3も同じであることを指す。そのため、例えば、「C1-C4アルキル基」は1-4個の炭素原子のアルキル基を指し、つまり、上記のアルキル基はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基とt-ブチル基から選択される。本文における数値範囲について、例えば「1-10」とは特定の範囲内の各整数であり、例えば「1-10個の炭素原子」とは該基には1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子、4個の炭素原子、5個の炭素原子、6個の炭素原子、7個の炭素原子、8個の炭素原子、9個の炭素原子又は10個の炭素原子があることを指している。
本文で単独又は組み合わせて用いられる「炭化水素」という用語は、ただ炭素原子と水素原子だけを含んている化合物又は化学基を指している。
本文で単独又は組み合わせて用いられる「ヘテロ原子」又は「ヘテロ」という用語は、炭素と水素以外の原子を指している。ヘテロ原子は酸素、窒素、硫黄、リン、珪素、セレンとスズから独立して選択されるが、これらの原子に限られない。二つ又はそれ以上のヘテロ原子がある実施形態において、上記の二つ又はそれ以上のヘテロ原子は互いに同等でもよいし、又は上記の二つ又はそれ以上のヘテロ原子の一部又は全部が互いに異なってもよい。
本文で単独又は組み合わせて用いられる「アルキル基」という用語は、任意に置換される直鎖又は任意に置換される分岐鎖の1価の飽和炭化水素を指している。本文における「アルキル基」は1〜18個程度の炭素原子を有しても良く、又は1〜10個程度の炭素原子を有しても良く、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する。本文で単独又は組み合わせて用いられる「低級アルキル基」という用語は炭素数がより少ないアルキル基を指し、例えば、1〜8個程度の炭素原子を有し、好ましくは1〜6個程度の炭素原子を有し、又は1〜4個程度の炭素原子を有する。本文におけるアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、2-メチル-l-プロピル基、2-メチル-2-プロピル基、2-メチル-l-ブチル基、3-メチル-l-ブチル基、2-メチル-3-ブチル基、2,2-ジメチル-l-プロピル基、2-メチル-l-ペンチル基、3-メチル-1-ペンチル基、4-メチル-l-ペンチル基、2-メチル-2-ペンチル基、3-メチル-2-ペンチル基、4-メチル-2-ペンチル基、2,2-ジメチル-l-ブチル基、3,3 -ジメチル-1-ブチル基、2-エチル-l-ブチル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-アミル基とヘキシル基及びもっと長いアルキル基、例えば、ヘプチル基、オクチル基等を含むが、それらに限られない。本文に数値範囲がある場合、例えば、「C1-C6アルキル基」又は「C1-6アルキル基」とは、一つの炭素原子、二つの炭素原子、三つの炭素原子、四つの炭素原子、五つの炭素原子又は六つの炭素原子からなるアルキル基を指し、本文におけるアルキル基は数値範囲を指定しないこともある。
本文で組み合わせて用いられる「アルキル基」という用語は、「アルコキシ基」、「アルキルチオ基」、「モノアルキルアミノ基」と「ジアルキルアミノ基」等に含まれる「アルキル基」を含むが、それらに限られない。
本文で単独又は組み合わせて用いられる「アルキリデン基」という用語は、上記のように定義される１価のアルキル基から誘導される2価基である。実例としては、メチレン基(-CH2)、エチレン基(-CH2CH2) 、プロピレン基(-CH2CH2CH2) 、イソプロピレン基(-CH(CH3)CH2 )等を含むが、それらに限られない。
本文で単独又は組み合わせて用いられる「アルケニル基」という用語は、一つ又は複数の炭素−炭素二重結合を有し、任意に置換される直鎖又は任意に置換される分岐鎖の1価の炭化水素である。上記のアルケニル基としては、例えば、2〜18個程度の炭素原子を有し、又は2〜10個程度の炭素原子を有しても良く、好ましくは2〜6個程度の炭素原子を有する。これらの基における二重結合はシス又はトランス形でもよく、上記二つの異性体を含むと理解すべきだ。本文で単独又は組み合わせて用いられる「低級アルケニル基」という用語は、炭素数がより少ないアルケニル基を指し、例えば、2〜8個程度の炭素原子を有し、好ましくは2〜6個程度の炭素原子又は2〜4個程度の炭素原子を有する。実例としては、エテニル基(-CH=CH2)、1-プロペニル基(-CH2CH=CH2) 、イソプロペニル基[-C(CH3)=CH2] 、ブテニル基、1,3-ブタジエニル基等を含むが、これらに限られない。本文で定義されているアルケニル基には数値範囲がある場合、例えば、「C2-C6アルケニル基」又は「C2-6アルケニル基」は、二つの炭素原子、三つの炭素原子、四つの炭素原子、五つの炭素原子又は六つの炭素原子からなるアルケニル基を指し、本文におけるアルケニル基は数値範囲を指定しないこともある。
本文で単独又は組み合わせて用いられる「アルケニレン基」という用語は上記のように定義される1価のアルケニル基から誘導される2価基を指す。実例としては、エテニレン基(CH=CH)とプロペニレン異性体(CH2CH=CHとC(CH3)=CH)等を含むが、これらに限られない。
本文で単独又は組み合わせて用いられる「アルキニル基」という用語は、一つ又は複数の炭素‐炭素三重結合を有し、任意に置換される直鎖又は任意に置換される分岐鎖の1価の炭化水素を指す。例えば、上記のアルキニル基は2〜18個程度の炭素原子又は2〜10個程度の炭素原子を有し、より好ましくは2〜6個程度の炭素原子を有する。本文で単独又は組み合わせて用いられる「低級アルキニル基」という用語は炭素数のより少ないアルキニル基を指し、例えば、2〜8個程度の炭素原子を有し、好ましくは2〜6個程度の炭素原子又は2〜4個程度の炭素原子を有する。本文におけるアルキニル基の実例としては、エチニル基、2-プロピニル基、2-ブチニル基、1,3-ブタジエニル基等を含むが、それらに限られない。本文で定義されるアルキニル基に数値範囲がある場合、例えば、「C2-C6アルキニル基」又は「C2-6アルキニル基」は、二つの炭素原子、三つの炭素原子、四つの炭素原子、五つの炭素原子又は六つの炭素原子からなるアルキニル基を指し、本文におけるアルキニル基は数値範囲を指定しないこともある。
本文で単独又は組み合わせて用いられる「アルキニレン基」という用語は、上記のように定義される1価のアルキニル基から誘導される2価基である。実例としては、エチニレン基(-CC-)、プロパルギレン基(-CH2C≡C-)等を含むが、それらに限られない。
本文で単独又は組み合わせて用いられる「脂肪（族）基」という用語は、任意に置換される直鎖又は分岐鎖、非環状、飽和、部分的不飽和又は完全に不飽和の非芳香族炭化水素を指す。そのため、該用語は一括してアルキル基、アルケニル基とアルキニル基を含む。
本文で単独又は組み合わせて用いられる「ヘテロアルキル基」、「ヘテロアルケニル基」と「ヘテロアルキニル基」という用語は、別々任意に置換されるアルキル基、アルケニル基とアルキニル基の構造を指し、上記のように、骨格における一つ又は複数の炭素原子（場合によって、それに接続している水素原子も含む）は別々独立してヘテロ原子（即ち、炭素以外の他の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、珪素、燐、スズ又はそれらの組み合わせであるが、これらに限られない）に置換される。
本文で単独又は組み合わせて用いられる「ハロアルキル基」、「ハロアルケニル基」と「ハロアルキニル基」という用語は別々任意に置換されるアルキル基、アルケニル基とアルキニル基を指し、上記のように、一つ又は複数の水素原子はフッ素、塩素、臭素又はよう素原子又はそれらの組み合わせに置換される。ある実施形態で、同じハロゲン原子により、二つ又はそれ以上の水素原子が置換され（例えば、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基）、他の実施形態では、異なるハロゲン原子により、二つ又はそれ以上の水素原子が置換される（例えば、1-クロロ-1-フルオロ-1-ヨードエチル基）。ハロアルキル基の非限定的な実例としては、フルオロメチル基とブロモエチル基である。ハロアルケニル基の非限定的な実例としては、ブロモエテニル基である。ハロアルキニル基の非限定的な実例としては、クロロエチニル基である。
本文で単独又は組み合わせて用いられる「パーハロ」という用語は全ての水素原子がいずれもフッ素、塩素、臭素、よう素原子又はそれらの組み合わせにより置換される基を指す。そのため、非限定的な実例として、本文で定義される「パーハロアルキル基」という用語は、全ての水素原子がいずれもフッ素、塩素、臭素又はよう素原子又はそれらの組み合わせに置換され、本文のように定義されるアルキル基を指す。パーハロアルキル基の非限定的な実例はブロモクロロフルオロメチル基である。パーハロアルケニル基の非限定的な実例はトリクロロエテニル基である。パーハロアルキニル基の非限定的な実例はトリプロモプロピニル基である。
本文で単独又は組み合わせて用いられる「炭素鎖」という用語はあらゆるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基又はヘテロアルキニル基を指し、それは線状でもいいし、環状でもいいし、又はそれらの任意的な組み合わせでもいい。もし上記の鎖が中心骨格となる一つ又は複数の環を含むリンカーである場合、鎖の長さを計算するため、該「鎖」はただ特定の環の下部又は上部を構成する炭素原子だけを含み、両方を含むことではない。また、環の上部と下部の長さが等しくない場合、より短い距離を鎖の長さとして確定すべきだ。上記の鎖が骨格となるへテロ原子を含む場合、これらのへテロ原子は炭素鎖の長さの計算に入れられない。
本文で単独又は組み合わせて用いられる「環」、「環状」及び「．．．員環」という用語は、本文に記載されている共有結合で閉鎖される構造のいずれであり、脂環、複素環、芳香環、ヘテロ芳香環と多環式縮合環系又は多環式非縮合環系を含む。環は任意に置換されてもよい。環は縮合環系の一部となってもよい。「員」という用語とは環を構成する骨格原子の数を指す。そのため、例えば、シクロヘキサン、ピリジン、ピラン、ピリミジンが6員環であり、シクロペンタン、ピロール、テトラヒドロフランとチオフェンが5員環である。
本文で単独又は組み合わせて用いられる「縮合」という用語は、二つ又は複数の環が一つ又は複数の結合を共有する環構造を指す。
本文で単独又は組み合わせて用いられる「シクロアルキル基」という用語は、任意に置換される1価の飽和炭化水素環を指し、3〜15個程度の環になる炭素原子又は3〜10個程度の環になる炭素原子を含み、更に、置換基としての環になっていない他の炭素原子（例えば、メチルシクロプロピル）を含んでもいい。シクロアルキル基は3〜10個程度、又は3〜8個程度、又は3〜6個程度、又は3〜5個の環原子を有し、シクロアルキル基の実例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基とシクロヘキシル基を含むが、それらに限られない。
本文で単独又は組み合わせて用いられる「低級シクロアルキル基」という用語とは、環原子数のより少ないシクロアルキル基を指し、例えば、5〜10個程度又は5〜6個程度又は5〜6個の環原子を含み、又は3〜6個の環原子を含み、例えば3個、4個、5個又は6個の環原子を含んでいる。
「ヘテロシクロアルキル基」の非限定的な実例としては、アジニル基(azinyl)、アゼチジニル基(azetidinyl)、オキセタニル基(oxetanyl)、チエタニル基(thietanyl)、ホモピペリジニル基(homopiperidinyl)、オキセパニル基(oxepanyl)、チエパニル基(thiepanyl)、オキサゼピニル基(oxazepinyl)、ジアゼピニル基(diazepinyl)、チアゼピニル基(thiazepinyl)、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル基、2-ピロリニル基、3-ピロリニル基、インドリニル基、2H-ピラニル基、4H-ピラニル基、ジオキサニル基(dioxanyl)、1,3-ジオキソラニル基(1,3-dioxolanyl)、ピラゾニル基、ジチアニル基(dithianyl)、ジチオラニル基(dithiolanyl)、ジヒドロピラニル基、ジヒドロチエニル基、ジヒドロフラニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基(imidazolidinyl)、3- アザビシクロ [3.1.0]ヘキシル基、3-アザビシクロ [4. 1.0] ヘプチル基、3H-インドリル基とキノリジニル基等を含む。該用語は更に糖類の全ての環状形態も含み、単糖、二糖と寡糖を含むが、それらに限られない。
本文で用いられる「芳香族」という用語は、（4n+2）個の電子を有する非局在化電子共役系を持っている平面の一つの環又は複数の環における環部分を指し、ここでnは整数である。芳香環は5個、6個、7個、8個、9個又は9個以上の原子から形成されてもよい。芳香族化合物は任意に置換されてもよく、また、単環又は縮合環の多環でもいい。芳香族という用語はあらゆる炭素環（例えば、フェニル基）と一つ又は複数のヘテロ原子を有する芳香環（例えば、ピリジン）を含む。
本文で単独又は組み合わせて用いられる「アリール基」という用語は、6〜20個の環になる炭素原子を有し、任意に置換される芳香族炭化水素を指し、縮合環式アリール基と非縮合環式アリール基を含む。縮合環式アリール基は縮合環を2〜4個含み、その中、連結環は芳香環であり、他の各環は脂環、複素環、芳香環、ヘテロ芳香環又はそれらの任意的な組み合わせでもいい。更に、アリール基という用語は縮合環と非縮合環を含む。また、アリール基という用語は単環、二環、三環又はそれ以上の環を含むが、それらに限られない。アリール基（例えば、単環式アリール基）は、例えば、6〜12個程度、6〜10個程度、又は6〜8個程度の環になる炭素原子を含む。単環式アリール基の非限定的な実例としては、フェニル基を含み、縮合環式アリール基としては、ナフチル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、アズレニル基（azulenyl）を含み、非縮環式のビ−アリール基はビフェニル基を含む。
本文で単独又は組み合わせて用いられる「アリーレン基」という用語は、上記のように定義されている1価のアリール基から誘導される2価のアリール基である。実例としては、1,2-フェニレン基、1,3-フェニレン基、1,4-フェニレン基と1,2-ナフチレン基等を含むが、これらに限られない。
本文で単独又は組み合わせて用いられる「ヘテロアリール基」という用語は、約5〜約20個の骨格環原子を有し、一つ又は複数の環原子は酸素、窒素、硫黄、燐、珪素、セレンとスズから独立して選択されるヘテロ原子であり、任意に置換される1価のアリール基を指すが、これらに限られない。前提としては、上記基における環が二つの隣接しているO原子又はS原子を含まないことである。環には二つ又はそれ以上のヘテロ原子がある実施形態で、上記の二つ又はそれ以上のヘテロ原子は互いに同じでもいいし、又は上記の二つ又はそれ以上のヘテロ原子の一部又は全部が互いに異なってもいい。ヘテロアリール基という用語は任意に置換される少なくとも一つのヘテロ原子を有する縮合環式又は非縮合環式のヘテロアリール基を含んでいる。ヘテロアリール基という用語は更に5〜12個程度の骨格環原子を有する縮合環式と非縮合環式のヘテロアリール基を含み、及び5〜10個程度の骨格環原子を有する縮合環式と非縮合環式のヘテロアリール基を含んでいる。炭素原子又はヘテロ原子でヘテロアリール基と結合してもよい。そのため、非限定的な例として、イミダゾール基はいずれの炭素原子（イミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イル又はイミダゾール-5-イル）又は窒素原子（イミダゾール-1-イル又はイミダゾール-3-イル）により親分子と結合される。類似に、ヘテロアリール基はその任意又は全部の炭素原子及び/又は任意又は全部のヘテロ原子にさらに置換基が結合されてもよい。縮合環式のヘテロアリール基は2〜4個の縮合環を有し、その中、連結環はヘテロ芳香環であり、他の各環は脂環、複素環、芳香環、ヘテロ芳香環またはそれらの任意な組み合わせでもいい。単環式のヘテロアリール基は5〜12個程度、5〜10個程度、5〜7個程度又は6個の環原子を有する単環式のヘテロアリール基を含むが、これらに限られない。単環式のヘテロアリール基の非限定的な実例としては、ピリジル基を含み、縮合環式のヘテロアリール基はベンゾイミダゾリル基、キノリニル基、アクリジニル基を含み、非縮合環式のビーヘテロアリール基はビピリジニル基を含む。ヘテロアリール基の他の実例としては、フラニル基、チェニル基、オキサゾリル基、アクリジニル基、フェナジニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾール基(benzothiadiazolyl)、ベンゾチオフェニル基(benzothiophenyl)、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、イミダゾリル基、インドリル基、イソオキサゾリル基、イソキノリニル基、インドリジニル基(indolizinyl)、イソチアゾリル基、 イソインドリルオキサジアゾリル基、インダゾリル基、ピリジル基、ピリダジル基(pyridazyl)、ピリミジル基 、ピラジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、プリニル基、フタラジニル基、プテリジニル基(pteridinyl)、キノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、トリアジニル基、チアジアゾリル基(thiadiazolyl)等、及びそれらの酸化物、例えば、ピリジル-N-オキサイド等を含むが、これらに限られない。
本文で単独又は組み合わせて用いられる「ヘテロアリーレン基」という用語は上記のように定義されている1価のヘテロアリール基から誘導される2価のヘテロアリール基である。実例としては、ピリジニレン基とピリミジニレン基を含むが、これらに限られない。
本文で単独又は組み合わせて用いられる「ヘテロシクリル基/複素環」という用語はヘテロ脂環式基とヘテロアリール基を指す。本文で複素環の炭素原子数が記載されている場合（例えば、C1-C6複素環）、上記の環には必ず炭素以外の原子（ヘテロ原子）が少なくとも一つ存在する。例えば、「C1-C6複素環」という用語はただ環を構成する炭素原子の数だけを限定しており、環原子の総数を限定していない。例えば、「4-6員複素環」という用語は環に含まれる原子の総数（即ち、4、5又は6員環、その中には少なくとも一つの原子は炭素原子であり、少なくとも一つの原子はヘテロ原子であり、残りの2〜4個の原子は炭素原子又はヘテロ原子である）を限定している。二つ又はそれ以上のヘテロ原子を有する複素環について、上記の二つ又はそれ以上のヘテロ原子は互いに同じでもいいし、又は異なってもいい。複素環は任意に置換されてもよい。非芳香族複素環基は環にただ三つの原子だけを有している基を含み、それに対して、芳香族複素環基の環には必ず少なくとも五つの原子がある必要がある。ヘテロ原子又は炭素原子で複素環と結合している（即ち、親分子に結合され又はさらに置換される）。本文における「ヘテロシクリル基/複素環」という用語はヘテロシクロアルキル基を含む。本文における「低級ヘテロシクリル基」又は「低級ヘテロシクロアルキル基」という用語等は、環原子数のより少ないヘテロシクリル基を指し、例えば、5〜10個程度、又は5〜8個程度、又は5個、又は6個の環原子を有している。
本文で単独又は組み合わせて用いられる「カルボシクリル基、炭素環」という用語とは、アリシクリル基とアリール基の総称である。即ち、炭素で共有結合されているあらゆる閉鎖環の構造であり、飽和でもいいし、部分的に不飽和でもいいし、完全に不飽和又は芳香族でもいい。3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個又は9個以上の原子から炭素環を形成できる。炭素環は任意に置換されてもよい。環骨格に少なくとも一つの炭素原子以外の原子を含むことで、炭素環と複素環を区別できる。
本文で単独又は組み合わせて用いられる「ハロゲン」、「ハロ」又は「ハロゲン化物」という用語とは、フッ素、塩素、臭素とヨウ素を指す。
本文で単独又は組み合わせて用いられる「アルコキシ基」という用語とは、アルキルエーテル基、O-アルキル基を指し、O-脂肪族基とO-炭素環基を含み、その中で、アルキル基、脂肪族基と炭素環基は任意に置換されてもよく、またその中のアルキル基、脂肪族基と炭素環基という用語は上記と同義である。アルコキシ基の非限定的な実例としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、iso-ブトキシ基、sec-ブトキシ基とtert-ブトキシ基等を含む。
本文で単独又は組み合わせて用いられる「アルキルチオ基」という用語は「-S-アルキル基」を指し、-S-脂肪族基と-S-炭素環基を含む。その中で、アルキル基、脂肪族基と炭素環基は上記と同義である。アルキルチオ基の非限定的な実例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基とブチルチオ基などを含む。
本文で単独又は組み合わせて用いられる「低級アルキル基」、「低級アルコキシ基」と「低級アルキルチオ基」という用語とは、炭素原子数が1〜8個程度、又は1〜6個、又は1〜5個、又は1〜4個、又は1〜3個、又は1〜2個である上記のアルキル基、アルコキシ基とアルキルチオ基を指す。
ある薬学用語
本文で用いられる関係用語である「対象」、「患者」又は「個体」とは、疾病、病症又は病状等に罹患している個体を指し、哺乳動物と非哺乳動物を含む。哺乳動物の実例としては、哺乳動物綱のあらゆるメンバーを含み、人、非ヒト霊長類動物（例えば、チンパンジーと他の類人猿と猿）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、綿羊、ヤギ、ブタ）、飼育動物（例えば、ウサギ、イヌとネコ）、実験動物（齧歯類動物を含むが、例えば、ラット、マウスとモルモット等）が挙げられるが、これらに限られない。非哺乳動物の実例としては、鳥類と魚類等を含むが、これらに限られない。本文で提供される一つの関係方法と組成物の実施方式で、上記の哺乳動物は人である。
本文で用いられる「治療」という用語と他の類似な同義語は、疾病又は病症による症状を緩解、軽減又は改善すること、他の症状を予防すること、症状を引き起こす潜在的代謝性原因を改善又は予防すること、疾病又は病症を抑制すること、例えば、疾病又は病症の発展を阻止すること、疾病又は病状を緩解して疾病又は病症が回復するようにすること、疾病又は病症による症状を緩解すること、又は疾病又は病症による症状を中止することを含み、その他、該用語は予防の目的を含む。該用語は更に治療効果及び/又は予防効果を獲得することを含む。上記の治療効果とは治療している潜在疾病を治す又は改善することを指す。その他、潜在疾病に係る一つ又はいくつかの生理症状に対する根絶又は改善も治療効果であり、例えば、患者は相変わらず潜在疾病による影響を受けているが、患者の状況が改善されていることを認める。予防効果として、特定の疾病に罹患する恐れがある患者に対して上記の組成物を投与でき、又はまだ疾病を診断していないが、該疾病に関する一つ又はいくつかの生理症状を有する患者に上記組成物を投与することができる。
本文で用いられる「有効量」、「治療有効量」又は「薬学有効量」という用語とは、服用後ある程度で治療しようとする疾病又は病症の一つ又は複数の症状を緩解する少なくとも一種の薬剤又は化合物の十分な量を指す。その結果は形跡、症状又は病因の軽減及び/又は緩解でもいいし、又は生物系のいかなる他の望ましい変化でもいい。例えば、治療するための「有効量」とは臨床で顕著な病状緩解効果をもたらすのに必要な本文で公開されている化合物を含む組成物の量である。例えば用量漸増試験の技術を使用して、任意の個体病例に適当な有効量を測定できる。
本文で用いられる「服用」、「施用」、「投与」等という用語は、化合物又は組成物を生物学的作用が望ましいサイトに送達できる方法を指す。これらの方法は経口、十二指腸内経路、腸管外注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋内、動脈内注入又は輸液を含む）、局所投与と直腸投与を含むが、これらに限られない。当業者の熟知している本文に記載の化合物と方法に用いられる投与技術は、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Paに開示されている技術である。好ましい実施形態で、本文で記載されている化合物と組成物は経口投与される。
本文で製剤、組成物又は成分について用いられる「許容される」という用語は、治療を受ける対象の普通の健康状況に対して持続的有害な影響がないことを指す。
本文で用いられる「薬学的に許容される」という用語とは、本発明の化合物の生物学的活性又は性質を影響しない物質（例えば、担体又は希釈剤）を指し、且つ相対的に無毒であり、即ち、該物質を個体に投与できるが、よくない生物学的反応を引き起こさなく、又はよくない方式で組成物に含まれる任意の成分と互いに作用しない。
本文で用いられる「医薬組成物」という用語とは、任意に少なくとも一種の薬学的に許容される化学成分を混合している生物学的活性化合物を指し、上記の薬学的に許容される化学成分は、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増稠剤及び/又は賦形剤を含むが、これらに限られない。
本文で用いられる「担体」という用語とは、相対的に無毒な化学的化合物又は試薬を指し、それは化合物を細胞又は組織に引き入れることに役立つ。
本文で用いられる「薬学的に許容される塩」という用語とは、指定化合物の遊離酸と遊離塩基の生物学的効果を保留し、且つ生物学的又は他の方面でよくない作用のない塩を指す。本文に記載の化合物は酸性又は塩基性基を有しても良いので、任意の多種類の無機塩基又は有機塩基及び無機酸と有機酸と反応でき、薬学的に許容される塩を形成できる。これらの塩は本発明化合物の最終的な分離と精製において原位置製造されてもよく、又は精製された遊離塩基形式の化合物を適当な有機酸又は無機酸と単独で反応させて、形成した塩を分離してもよい。薬学的に許容される塩の実例は、本文に記載されている化合物をミネラル又は有機酸又は無機塩基と反応して製造される塩を含む。これらの塩は、アセテート、アクリル酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、ブチン-1,4-ジオエート、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩 、クロロ安息香酸塩、塩化物、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、グルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロベンゾアート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩 、フマル酸塩 、グルコヘプトン酸塩、グリセロ燐酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシン-1,6-ジオエート(hexyne-1,6-dioate)、ヒドロキシ安息香酸塩、 y-ヒドロキシ酪酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、 2-ヒドロキシエタンスルホナート、ヨウ化物 、イソ酪酸塩 、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩 、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、1-ナフタレンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩(pectinate)、 過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩（propiolate）、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、プロパンスルホン酸塩、サルチル酸塩、コハク酸塩 、硫酸塩、亜硫酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩(undeconate)とキシレンスルホン酸塩を含む。他の酸（例えば、シュウ酸）そのものが薬学的に許容されないが、中間体として塩を製造するのに用いられ、本発明の化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩を獲得するようにする（Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19の実施例を参照）。また、本文に記載されている遊離酸基を含有しても良い化合物は適当な塩基と反応できるし（例えば、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩）、アンモニアとも反応できるし、又は薬学的に許容される有機第一アミン、第二アミン又は第三アミンとも反応できる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩とアルミニウム塩等を含む。塩基の説明的な実例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、IV' (C1_4 アルキル)4等を含む。塩基付加塩を形成するための代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等を含む。本文に記載されている化合物は、さらに、任意の塩基性の窒素含有基を含む可能性のある四級化物も含まれることを理解すべきだ。四級化反応により、水溶性又は油溶性又は分散性の生成物を獲得できる。例えば、上記のBergeらの文献を参照する。
本文で用いられる「溶媒和物」という用語とは、溶媒化作用により形成される本発明の化合物と溶媒分子との組み合わせを指す。ある場合で、溶媒和物は水和物を指し、即ち、溶媒分子は水分子で、本発明の化合物と水の組み合わせで水和物を形成することを指す。
本文で用いられる「結晶多形」又は「多形」という用語とは、異なる結晶格子形式で存在している本発明の化合物を指す。
本文で用いられる「エステル」という用語とは、オキソ酸基とヒドロキシル基から誘導される本発明化合物の誘導体を指し、本発明の化合物には、オキソ酸基も存在できるし、ヒドロキシル基も存在できる。
本文で用いられる「互変異性体」という用語とは、例えば、水素原子又はプロトンが移動して、容易に本発明化合物の相互転換から得られる異性体を指す。
本文で用いられる「薬学的に許容される誘導体又はプロドラッグ」という用語とは、本発明化合物の任意の薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩又は他の誘導体を指し、それらは受容者に投与された後、直接又は間接的に本発明の化合物又はその薬学活性のある代謝物又は残基を提供できる。特に好ましい誘導体又はプロドラッグは、患者に投与する時に本発明化合物のバイオアベイラビリティを引き上げられる化合物（例えば、経口化合物がもっと容易に血液に吸収されるようにする）又は親化合物を生物器官（例えば、脳又はリンパ系）への送達を促進する化合物である。
本文に記述されている化合物の薬学的に許容されるプロドラッグは、エステル、炭酸塩、チオ炭酸塩、N-アシル基誘導体、N-アシルオキシアルキル基誘導体、第三アミンの第四級アンモニウム化誘導体、N-マンニッヒ塩基(N-Mannich bases)、シッフ塩基(Schiff base)、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、 金属塩とスルホン酸エステルを含むが、これらに限られない。各種のプロドラッグ形態は、本分野で熟知のものである。例えば、Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 and Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396; Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991,第五章,113-191頁；及びBundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38を参照し、以上の文献は引用されて本文に合併される。本文に記載のプロドラッグは、アミンから誘導されるプロドラック、アシルオキシアルキルエステル（acyloxy-alkyl esters）、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（alkoxycarbonyloxyalkyl esters）、アルキルエステル、あリールエステルとジスルフィドを含むエステルに限られないヒドロキシプロドラックからなる群より選ばれる物質又はそれら物質の組み合わせを含むが、これらに限られない。
本文で用いられる「高める又は増強」という用語とは、望ましい効果の効力を高めること又は望ましい効果の持続時間を延長することを指す。そのため、治療薬の効果を高めることを表す時、「高める」という用語とは他の治療薬のシステム作用に対する効力又は持続時間を高め、又は延長する能力を指す。
本文で用いられる「増強有効量」という用語とは、他の治療薬の望ましいシステムにおける効果を高めるのに十分な量を指す。
本文で用いられる「医薬配合」、「他の治療を施用し」、「他の治療薬を投与し」等という用語とは、一種以上の活性成分を混合又は配合することにより行われる医薬治療を指し、活性成分の固定及非固定な配合を含む。「固定配合」という用語とは、単一の実体又は単一の剤型の形態で、患者に同時に少なくとも一種の本文に記載されている化合物と少なくとも一種の共同剤（co-agent）を投与することを指す。「非固定配合」という用語とは、単独の実体の形態で、患者に少なくとも一種の本文に記載されている化合物と少なくとも一種の共同剤を同時に投与し、共同使用し又は可変な間隔時間で相次いで投与することを指し、こんな投与で患者体内に有効レベルの二種又は複数種の化合物を提供する。これらもカクテル療法に応用され、例えば三種又はそれ以上の活性成分を投与する。
本文で用いられる「共同投与し」、「．．．と配合投与し」とその同義語等という用語とは、同一の患者に選ばれる治療薬を投与することを指し、また、同じ又は異なる投与経路により、同じ又は異なる投与回数で薬剤を投与する治療策略を含もうとしている。ある実施形態で、本文に記載されている化合物と他の薬剤を共同投与する。これらの用語は、動物に二種又はそれ以上の薬剤を投与して、動物の体内に同時に上記薬剤及び/又は代謝物が存在するようにすることを含む。これらの用語は、同時に異なる組成物を投与すること、異なる時間に異なる組成物を投与すること及び/又は異なる活性成分を含む単一組成物を投与することを含む。そのため、ある実施形態で、本発明の化合物と他の薬剤を単一の組成物の形態で投与する。
本文で用いられる「代謝物」という用語とは、化合物が代謝する時に形成する該化合物の誘導体を指す。
本文で用いられる「活性代謝物」という用語とは、化合物が代謝する時に形成する活性を持っている該化合物の誘導体を指す。
本文で用いられる「代謝的」という用語とは、生命体の特定物質を転化する全ての過程（加水分解反応と酵素による触媒反応を含むが、これらに限られない）を指す。そのため、酵素は化合物に特異な構造変化を生じさせるようにする。例えば、シトクロムP450は、多くの酸化還元反応を触媒し、また、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼ（uridine diphosphate glucuronyltransferases）は、活性グルクロン酸分子を芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミンと遊離メルカプト基へ転移することを触媒する。代謝に関するもっと多くの情報はThe Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)を参照する。
一般的な方法：水及び/又は酸素に敏感な材料に係わる全ての操作は全部予乾燥ガラス器具で、窒素雰囲気下で実施する。特に明記しない限り、全ての原料は市販品として入手され、使用する前に更なる精製されていない。
カラムクロマトグラフィーは、青島海洋化工所の生産したシリカゲル(200-300メッシュ)を使う。薄層クロマトグラフィーはＥ．メルク（E. Merck）の製造したプレコート板(シリカゲル60 PF254, 0.25mm)を使う。
核磁気共鳴(NMR) スペクトル分析で使用される装置は、バリアンVNMRS-400共鳴分光装置である。テトラメチルシラン(TMS)を標準にして、1H NMRの化学シフト値は、ppm(δ)で表される。1H NMRのデータは、プロトン数、ピーク形(s、シングレット; d、ダブレット; t、トリプレット; q、カルテット; m、マルチプレット)で記録され、結合定数(J)はヘルツを単位とする。
LC/MSは、FINNIGAN Thermo LCQ Advantage MAXとAgilent LC 1200 シリーズ (コラム:ウォーターズ Symmetry C18, φ4.6 x 50 mm, 5 μm, 35 ℃)を使って、ESI(+)イオン化モードで扱う。
方案１．一般的な合成経路１：
Figure 2014533291
試薬と条件：a. ｐ−トルエンスルホン酸（1％）、酢酸エチル、還流；b. PdCl2(dppf)、炭酸セシウム、ジオキサン/H2O、100℃-r.t.；c. NaHMDS、テトラヒドロフラン（無水）、60 ℃；d.トリフルオロ酢酸、メタノール、室温、徹夜。
方案２：一般的な合成経路２：
Figure 2014533291
試薬と条件：a. ｐ−トルエンスルホン酸（1％）、酢酸エチル、還流；b. PdCl2(dppf)、炭酸セシウム、トルエン（無水）、100℃； c. パラジウム又は銅（cata.）カップリング；d.トリフルオロ酢酸、メタノール、室温、徹夜。
実施例１
N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
ステップ１：6-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン
Figure 2014533291
6-クロロ-9H-プリン(61.8g、0.4モル)の酢酸エチル(300mL)溶液に3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(101g、1.2 mol)を加入し、続いて4-メチルベンゼンスルホン酸(1%)を加入する。得られた反応液を2時間加熱還流し、水で混合物を希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。得られた残留物をジエチルエーテルで再結晶して目標生成物(65.8g, 69%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.74 (1H, s), 8.33 (1H, s), 5.80-5.76 (1H, m), 4.20-4.16 (1H, m), 3.81-3.75 (1H, m), 2.09-2.00 (3H, m), 1.86-1.65 (4H, m)。
ステップ２：2,6-ジフルオロ安息香酸メチル
Figure 2014533291
2,6-ジフルオロ安息香酸(100 g, 0.63 mol)を塩化チオニル(150 mL)に溶解し、得られた混合物を2時間加熱還流する。真空で塩化チオニルを除去し、メタノール(100 mL)をゆっくり残留物のピリジン(100mL)溶液に加入する。室温下2時間撹拌し、真空で溶媒を除去する。残留物を酢酸エチル(200 mL)に溶解し、1NのNaOH水溶液、1NのHClと塩水で洗浄し、Na2SO4で得られた溶液を乾燥し、濾過し、濃縮して、目標生成物(78.8 g, 73%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.46-7.38 (1H, m), 6.98-9.93 (2H, m), 3.95 (3H, d, J = 2.0 Hz)。
ステップ３：2,6-ジフルオロ-3-ニトロ安息香酸メチル
Figure 2014533291
2,6-ジフルオロ安息香酸メチル(68.8 g, 0.4 mol)を濃硫酸(300 mL)に溶解し、三つに分けて硝酸カリウム（potassium nitroperoxous acid）(48.5 g, 0.48 mol)を加入し、得られた反応混合物を室温下2時間撹拌する。得られた反応混合物を氷-水（500 mL）に注ぎ込んで、濾過し、得られた固体を水洗して乾燥し、目標生成物(89 g, 100%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.49-8.43 (1H, m), 7.56-7.51 (1H, m), 3.95 (3H, s)。
ステップ４：2,6-ジフルオロ-3-アミノ安息香酸メチル
Figure 2014533291
2,6-ジフルオロ-3-ニトロ安息香酸メチル(50 g, 0.23 mol)のメタノール(150mL)溶液にPd/C (10%)を加入する。得られた混合物を水素雰囲気下で常温で徹夜撹拌し、濾過し、得られた濾液を真空濃縮して目標生成物(38.8 g, 91%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 6.84-6.73 (2H, m), 3.94 (3H, s), 3.69 (2H, br)。
ステップ５：2,6-ジフルオロ-3-（プロピルスルホンアミド）安息香酸メチル
Figure 2014533291
3-アミノ-2,6-ジフルオロ安息香酸メチル(26.3 g, 0.14 mol)の1,2-ジクロロエタン(50mL)溶液にピリジン（50 mL）を加入し、続いてプロパン-1-スルホニルクロリド(22.0 g, 0.154 mol)を加入し、得られた混合物を100℃で5時間反応させる。水で混合物を希釈し、CH2Cl2で抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=3:1〜1:1）で残留物を精製して、目標生成物(22.3 g, 54%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.74-7.69 (1H, m), 7.02-6.97 (1H, m), 6.45 (1H, br), 3.98 (3H, br), 3.08-3.04 (2H, m), 1.93-1.83 (2H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.6 Hz)。
ステップ６：2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)安息香酸
Figure 2014533291
2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)安息香酸メチル(22.3 g, 76 mmol)のテトラヒドロフラン（100 mL）溶液にLiOH(2.5 eq.)の水溶液を加入し、得られた混合物を室温下徹夜撹拌した。真空で溶媒を除去し、残留物をHCl（6N）でpH<1まで中和して濾過する。水で得られた固体を洗浄し、乾燥して目標生成物(20.4 g, 96%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.73 (1H, s), 7.55-7.49 (1H, m), 7.21-7.17 (1H, m), 3.09-3.05 (2H, m), 1.77-1.64 (2H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
ステップ７：N-(3-アミノ-2,4- ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)安息香酸(18.9 g, 68 mmol)のテトラヒドロフラン（100 mL）溶液にトリエチルアミン(2.5 eq.)を加入し、続いてDPPA (22.4 g, 82 mmol)を加入し、得られた反応混合物を常温で3時間撹拌し、それから80℃で続いて2時間撹拌する。溶液に水（10 mL）を加入し、80℃で徹夜撹拌する。水で得られた混合物を希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=2:1〜1:1）で残留物を精製して、目標生成物(9.5 g, 55%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 6.92-6.80 (2H, m), 6.33 (1H, br), 3.84 (2H, br), 3.09-3.05 (2H, m), 1.93-1.84 (2H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
ステップ８：2-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン
Figure 2014533291
窒素雰囲気下で、0℃で、ジイソプロピルアミン(42.5 g, 0.42 mol)のテトラヒドロフラン（200 mL）溶液にn-ブチルリチウム(2.5 M, 175 mL)を加入し、得られた混合物を30時間撹拌する。-60℃で、2-フルオロピリジン(34.0 g, 0.35 mol)のジエチルエーテル（50 mL）溶液を加入し、-60℃で1時間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル(82.4 g, 0.44 mol)を添加し、得られた混合物が室温に戻り、2時間撹拌する。ピナコール(55.6 g, 0.47 mol)を加入し、それから酢酸(22.1 g, 0.37 mol)を添加する。反応混合物を室温で徹夜撹拌し、濾過し、濾液をNaOH (5%)水溶液で抽出し、3N HClで水相をpH6~7まで調節し、それから酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、目標生成物(27.0 g, 34%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.31-8.29 (1H, m), 5.19-8.15 (1H, m), 7.27-7.16 (1H, m), 1.37 (12H, s)。
ステップ９：6-(2-フルオロピリジン-3-イル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン
Figure 2014533291
6-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン(7.16g, 30 mmol)のジオキサン/H2O(100mL,10/1)溶液に2-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(6.76 g, 30 mmol)を加入し、30分間窒素を通過し、それからPdCl2(dppf) (3%)とCs2CO3(24.44 g, 75 mmol)を加入し、反応混合物を窒素雰囲気下で100℃で3時間撹拌し、水で反応混合物を希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=2:1〜1:1）で残留物を精製して、目標生成物(6.6 g, 74%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 9.10 (1H, s), 8.55-8.50 (1H, m), 8.40-8.37 (2H, m), 7.42-7.39 (1H, m), 5.89-5.85 (1H, m), 4.23-4.19 (1H, m) 3.86-3.79 (1H, m), 2.23-2.04 (3H, m), 1.89-1.73 (3H, m)。
ステップ１０：N-(2,4-ジフルオロ-3-(3-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)フェニル) プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
6-(2-フルオロピリジン-3-イル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン(1.0 g, 3.34 mmol)のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液にN-(3-アミノ-2,4-ジフルオロフェニル) プロパン-1-スルホンアミド (0.84 g, 3.34 mmol)を加入し、続いてNaHMDS(2 M, 6.7 mL)を加入し、得られた混合物を60℃で2時間撹拌する。3N HClで反応を消滅し、飽和NaHCO3水溶液で中和する。酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=2:1〜1:1）で残留物を精製して、目標生成物(0.95 g, 54%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 11.64 (1H, s), 9.69-9.66 (1H, m), 9.04 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.40 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.27-8.25 (1H, m), 7.46-7.40 (1H, m), 7.05-6.97 (2H, m), 6.39 (1H, s), 5.91 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4.26-4.22 (1H, m), 3.88-3.82 (1H, m), 3.13-3.09 (2H, m), 2.24-1.71 (8H, m), 1.09-1.05 (3H, m)。
ステップ１１：N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル) プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
N-(2,4-ジフルオロ-3-(3-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)フェニル) プロパン-1-スルホンアミド(185 mg, 0.35 mmol)のメタノール(5 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(5mL)を加入し、得られた混合物を室温で徹夜撹拌する。飽和NaHCO3水溶液でpH > 10まで中和し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物を再結晶して精製し、目標生成物(150 mg, 96%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 13.84 (1H, br), 11.55 (1H, s), 9.67 (2H, br), 9.02 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.19-8.18 (1H, m), 7.30-7.25 (1H, m), 7.19-7.14 (1H, m), 7.04-7.01 (1H, m), 3.08-3.04 (2H, m), 1.79-1.70 (2H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
実施例２
N-(3-(3-(8-クロロ-9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル) プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
ステップ１：N-(3-(3-(8-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
N-(2,4-ジフルオロ-3-(3-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)フェニル) プロパン-1-スルホンアミド（実施例２のステップ１０）(200 mg，0.378 mmol)の無水テトラヒドロフラン（8 mL）の溶液にLDA(2 M，0.66 mL)を加入する。得られた反応混合物を-78℃で1時間撹拌した後、ペルクロロエタン (179 mg，0.756 mmol)のテトラヒドロフラン（2mL）溶液を加入し、-78℃で続いて1時間撹拌し、NH4Cl飽和水溶液で消滅し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=5:2〜3:2）で残留物を精製して、目標生成物(130 mg，61%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 11.48 (1H, s), 9.51-9.48 (1H, m), 8.99 (1H,s, 8.24-8.22 (1H, m), 8.27-8.25 (1H, m), 7.44-7.38 (1H, m), 7.03-6.94 (2H, m), 6.38 (1H, s), 5.88-5.84 (1H, m), 4.26-4.22 (1H, m), 3.80-3.74 (1H, m), 3.11-3.07 (2H, m), 3.03-2.97 (1H, m), 2.22-2.15 (1H, m), 1.94-1.87 (6H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
ステップ２：N-(3-(3-(8-クロロ-9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル) プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
実施例１のステップ１１に記されている方法と類似な方法で、N-(3-(3-(8-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド（実施例２のステップ１）からN-(3-(3-(8-クロロ-9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル) プロパン-1-スルホンアミドを合成する。
1H NMR (CD3OD): δ 9.46-9.44 (1H, m), 8.94 (1H, s), 8.15-8.14 (1H, m), 7.43-7.36 (1H, m), 7.09-7.04 (1H, m), 7.02-6.99 (1H, m), 3.13-3.09 (2H, m), 1.90-1.84 (2H, m), 1.07-1.03 (3H, m)。
実施例３
N-(2,4-ジフルオロ-3-(3-(8-メチル-9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
ステップ１：6-クロロ-8-メチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン
Figure 2014533291
6-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン（実施例１、ステップ１）(1.00 g, 4.19 mmol)の無水テトラヒドロフラン（8mL）溶液にLDA (2 M, 0.66 mL)を加入する。得られた反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、それからヨードメタン(2.6 mL, 41.9 mmol)を加入し、-78℃で続いて3時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液で消滅し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して目標生成物(850 mg, 80%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.67 (1H, s), 5.80-5.76 (1H, m), 4.23-4.19 (1H, m), 3.77-3.70 (1H, m), 2.81 (3H, s), 2.51-2.43 (1H, m), 2.14-2.10 (1H, m), 1.94-1.65 (4H, m)。
ステップ２：6-(2-フルオロピリジン-3-イル)-8-メチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン
Figure 2014533291
実施例１のステップ９に記載の方法と類似な方法で、6-クロロ-8-メチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン(実施例３のステップ１) と2-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(実施例１のステップ８)から6-(2-フルオロピリジン-3-イル)-8-メチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリンを合成する。
1H NMR (CDCl3): δ 9.00 (1H, s), 8.48-8.44 (1H, m), 8.37-8.35 (1H, m), 7.39-7.36 (1H, m), 5.88-5.85 (1H, m), 4.23-4.20 (1H, m), 3.79-3.73 (1H, m), 2.81 (3H, s), 2.57-2.46 (1H, m), 2.14-2.09 (1H, m), 1.97-1.65 (4H, m)。
ステップ３：N-(2,4-ジフルオロ-3-(3-(8-メチル-9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ) フェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
実施例１のステップ１０に記載の方法と類似な方法で6-(2-フルオロピリジン-3-イル)-8-メチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン(実施例３のステップ２)とN-(3-アミノ-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(実施例１のステップ７)からN-(2,4-ジフルオロ-3-(3-(8-メチル-9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミドを合成する。
1H NMR (CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 11.18 (1H, s), 10.11 (1H, s), 9.74-9.72 (1H, m), 9.08 (1H, s), 8.35-8.33 (1H, m), 7.50-7.44 (1H, m), 7.04-6.99 (2H, m), 3.19-3.15 (2H, m), 2.78 (3H, s), 1.96-1.90 (2H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
実施例４
N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-4-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
ステップ１：N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
4-フルオロ-3-ニトロアニリン(781 mg, 5 mmol)の1,2-ジクロロエタン(8 mL)溶液にピリジン（8mL）を加入し、続いてプロパン-1-スルホニルクロリド (784 mg, 5.5 mmol)を加入し、得られた反応混合物を100 ℃まで加熱して2時間反応させる。水で希釈し、CH2Cl2で抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して目標生成物(889 mg, 68%)を得て、得られた粗生成物を精製せずに、直接次のステップの反応に用いる。
ステップ２：N-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(680 mg, 2.6 mmol)のエタノール/水(20 mL, 4/1)の溶液に鉄粉(612 mg, 10.4 mmol)を加入し、続いてNH4Cl (209 mg, 3.9 mmol)を加入し、得られた反応混合物を80℃まで加熱して2時間反応し、濾過し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=3:1〜2:1）で残留物を精製して、目標生成物(513 mg, 85%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 6.95-6.91 (1H, m), 6.77-6.75 (1H, m), 6.66 (1H, br), 6.49-6.46 (1H, m), 3.86 (2H, br), 3.07-3.03 (2H, m), 1.88-1.82 (2H, m), 1.03 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
ステップ３：N-(4-フルオロ-3-(3-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
実施例１のステップ１０に記載の方法と類似な方法で、6-(2-フルオロピリジン-3-イル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン(実施例１のステップ９) とN-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(実施例４のステップ２)からN-(4-フルオロ-3-(3-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミドを合成する。
1H NMR (CDCl3): δ 12.89 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.76-9.74 (1H, m), 9.06 (1H, s), 8.75-8.72 (1H, m), 8.40-8.38 (2H, m), 7.13-7.00 (2H, m), 6.94-6.90 (1H, m), 6.29 (1H, s), 5.91-5.88 (1H, m), 4.25-4.21 (1H, m), 3.87-3.81 (1H, m), 3.14-3.10 (2H, m), 2.23-1.69 (8H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.2Hz)。
ステップ４：N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-4-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
実施例１のステップ１１に記載の方法と類似な方法で、N-(4-フルオロ-3-(3-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン6-イル)ピリジン-2-イルアミノ) フェニル)プロパン-1- スルホンアミド(実施例４のステップ３) からN-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-4-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドを合成する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.81 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.81-9.70 (2H, m), 9.02 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.64-8.62 (1H, m), 8.38-8.36 (1H, m), 7.24 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 11.2 Hz ), 7.11 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 8.0 Hz), 6.85-6.81 (1H, m), 3.08-3.04 (2H, m), 1.76-1.67 (2H, m), 0.94 (3H, t, J=7.2 Hz)。
実施例５
N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-4-クロロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
ステップ１：N-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
実施例４のステップ１に記載の方法と類似な方法で、4-クロロ-3-ニトロアニリンとプロパン-1-スルホニルクロライドからN-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドを合成する。
1H NMR (CDCl3): δ 7.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.51 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.42-7.39 (1H, m), 3.17-3.13 (2H, m), 1.93-1.83 (2H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
ステップ２：N-(3-アミノ-4-クロロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
実施例４のステップ２に記載の方法と類似な方法で、N-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド (実施例５のステップ１)からN-(3-アミノ-4-クロロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドを合成する。
1H NMR (CDCl3): δ 7.17 (1H, 1H, J = 8.4 Hz), 6.87 (1H, br), 6.74 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.50-6.47 (1H, m), 4.18 (2H, br), 3.10-3.06 (2H, m), 1.89-1.79 (2H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
ステップ３：N-(4-クロロ-3-(3-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
実施例１のステップ１０に記載の方法と類似な方法で、6-(2-フルオロピリジン-3-イル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン(実施例１のステップ９)とN-(3-アミノ-4-クロロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(実施例５のステップ２) からN-(4-クロロ-3-(3-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミドを合成する。
1H NMR (CDCl3): 12.92 (1H, s), 9.71 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 7.6 Hz), 9.08 (1H, s), 8.80 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.42-8.39 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 8.0 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz), 6.40 (1H, s), 5.93-5.90 (1H, m), 4.27-4.23 (1H, m), 3.89-3.83 (1H, m), 3.19-3.15 (2H, m), 2.37-1.71 (8H, m), 1.07 (3H, t, J= 7.2 Hz)。
ステップ４：N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-4-クロロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
実施例１のステップ１１に記載の方法と類似な方法で、N-(4-クロロ-3-(3-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド(実施例５のステップ３)からN-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-4-クロロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドを合成しする。
1H NMR (CDCl3): δ 13.90 (1H, br), 13.03 (1H, br), 9.91-9.81 (2H, m), 9.10 (1H, s), 8.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.74 (1H, s), 8.40 (1H, dd, J= 2.0 Hz, 4.8 Hz), 7.45 (1H, 8.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 8.0 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz), 3.16-3.12 (2H, m), 1.77-1.68 (2H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
実施例６
N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-4-メチルフェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
ステップ１：N-(4-メチル-3-ニトロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
実施例４のステップ１に記載の方法と類似な方法で、4-メチル-3-ニトロアニリンとプロパン-1-スルホニルクロリドからN-(4-メチル-3-ニトロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドを合成する。
ステップ２：N-(3-アミノ-4-メチルフェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
実施例４のステップ２に記載の方法と類似な方法で、N-(4-メチル-3-ニトロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(実施例６のステップ１)からN-(3-アミノ-4-メチルフェニル)プロパン-1-スルホンアミドを合成する。
1H NMR (CDCl3): δ 6.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.62 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 3.69 (2H, br), 3.06-3.03 (2H, m), 1.89-1.79 (2H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.6 Hz)。
ステップ３：N-(4-メチル-3-(3-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
実施例１のステップ１０に記載の方法と類似な方法で、6-(2-フルオロピリジン-3-イル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン(実施例１のステップ９)とN-(3-アミノ-4-メチルフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(実施例６のステップ２)からN-(4-メチル-3-(3-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミドを合成する。
ステップ４：N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-4-メチルフェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
実施例１のステップ１１に記載の方法と類似な方法で、N-(4-メチル-3-(3-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド(実施例６のステップ３) からN-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-4-メチルフェニル)プロパン-1-スルホンアミドを合成する。
1H NMR (CDCl3): δ 12.22 (1H, s), 9.77 (2H, dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz), 9.01 (1H, s), 8.39-8.38 (2H, m), 8.28 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.00-6.92 (2H, m), 6.33 (1H, s), 3.18-3.14 (2H, m), 1.95-1.89 (2H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
実施例７
N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-4-クロロ-2-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
ステップ１：ベンジル3-アミノ-6-クロロ-2-フルオロベンゾエート
Figure 2014533291
窒素雰囲気下、-78 ℃で、4-クロロ-2-フルオロアニリン(5.0 g, 34.3 mmol)の無水テトラヒドロフラン(50 mL)溶液に、n-ブチルリチウム(2.5 M, 14.7 mL)を加入し、-78 ℃で２０分間撹拌した後、1,2-ビス(クロロジメチルシリル)エタン(7.8 g, 36.1 mmol)のテトラヒドロフラン(20.0 mL)溶液を滴下し、それからn-ブチルリチウム(2.5 M, 15.6 mL)を加入し、反応混合物を室温に戻して1時間反応させ、それから-78℃で再度n-ブチルリチウム(2.5 M, 15.6 mL)を加入し、-78℃で続いて1時間撹拌する。クロロ蟻酸ベンジル (7.4 g, 41.2 mmol)を加入し、室温に戻して1時間反応させ、水を加えて消滅し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=5:1〜3:1）で残留物を精製して、目標生成物(4.3 g, 45%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.48-7.37 (5H, m), 7.07 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 6.87 (1H, t, J = 8.0 Hz), 5.61 (2H, s), 3.81 (1H, s)。
ステップ２：ベンジル6-クロロ-2-フルオロ-3-(N-(プロピルスルホニル)プロピルスルホンアミド)ベンゾエート
Figure 2014533291
ベンジル3-アミノ6-クロロ-2-フルオロベンゾエート (4.3 g, 15.4 mmol)のCH2Cl2(30 mL)の溶液にEt3N (5.4 mL, 38.5 mmol)を加入し、それからプロパン-1-スルホニルクロリド(3.6 mL, 32.3 mmol)を加入し、室温下３時間撹拌する。水を添加して希釈し、CH2Cl2で抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=7:1〜5:1）で残留物を精製して、目標生成物(5.5 g, 72%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.45-7.28 (7H, m), 5.42 (2H, s), 3.66-3.58 (2H, m), 3.52-3.43 (2H, m), 1.08 (6H, t, J= 8.0 Hz)。
ステップ３：6-クロロ-2-フルオロ-3-(プロピルスルホンアミド) 安息香酸
Figure 2014533291
ベンジル6-クロロ-2-フルオロ-3-(N-(プロピルスルホニル)プロピルスルホンアミド)ベンゾエート (5.5 g, 11.1 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)の溶液に、KOH水溶液(1M, 100 mL)を加入し、得られた反応混合物を100 ℃まで加熱して１６時間反応させる。真空で溶媒を除去し、HCl (6N)で残留物をpH=1まで中和し、濾過し、固体を水で洗浄し、乾燥して目標生成物(2.2 g, 68%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.93 (1H, s), 7.49 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.0 Hz, J = 2.0 Hz), 3.16-3.11 (2H, m), 1.78-1.68 (2H, m), 0.97 (3H, t, J = 8.0 Hz)。
ステップ４：N-(3-アミノ-4-クロロ-2-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
実施例１のステップ７に記載の方法と類似な方法で、6-クロロ-2-フルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)安息香酸(実施例７のステップ３)からN-(3-アミノ-4-クロロ-2-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドを合成する。
1H NMR (CDCl3): δ 7.02 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 6.90 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.38 (1H, s), 4.11 (2H, s), 3.10-3.07 (2H, m), 1.89-1.82 (2H, m), 1.02 (3H, t, J = 8.0 Hz)。
ステップ５：N-(4-クロロ-2-フルオロ-3-(3-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
実施例１のステップ１０に記載の方法と類似な方法で、6-(2-フルオロピリジン-3-イル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン (実施例１のステップ９)とN-(3-アミノ-4-クロロ-2-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(実施例７のステップ４)からN-(4-クロロ-2-フルオロ-3-(3-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミドを合成する。
1H NMR (CDCl3): δ 11.83 (1H, s), 9.66 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 9.03 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.22-8.21 (1H, m), 7.44-7.42 (1H, m), 7.28-7.27 (1H, m), 6.97-6.96 (1H, m), 6.47 (1H, s), 5.91 (1H, d, J= 2.8 Hz), 4.24-4.22 (1H, m), 3.89-3.82 (1H, m), 3.13-3.11 (2H, m), 2.32-2.12 (5H, m), 2.02-1.88 (4H, m), 1.01 (3H, t, J= 8.0 Hz)。
ステップ６：N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-4-クロロ-2-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
実施例１のステップ１１に記載の方法と類似な方法で、N-(4-クロロ-2-フルオロ-3-(3-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド(実施例７のステップ５)からN-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-4-クロロ-2-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドを合成する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.82 (1H, s), 11.86 (1H, s), 9.88 (1H, s), 9.79 (1H, s), 9.04 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.18 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 4.8 Hz), 7.38-7.33 (1H, m), 7.31-7.29 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 3.13-3.10 (2H, m), 1.83-1.78 (4H, m), 0.96 (3H, t, J = 8.0 Hz)。
実施例８
N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
ステップ１：2-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロ安息香酸
Figure 2014533291
0℃で、2-クロロ-6-フルオロ安息香酸 (5.0 g, 28.6 mmol)の濃硫酸(15 mL)の溶液に硝酸(98%) (1.3 mL, 35.3 mmol)を加入し、室温で30分間撹拌する。混合物を氷水(80mL)に注ぎ込んで、酢酸エチルで抽出し、塩水で抽出物を洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して目標生成物(5.7 g, 90%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.12-8.08 (1H, m), 7.28 (1H, s), 7.12 (1H, t, J = 8.0 Hz)。
ステップ２：3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロ安息香酸
Figure 2014533291
2-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロ安息香酸(5.7 g, 26 mmol)のテトラヒドロフラン(150 mL)の溶液に、亜鉛粉(17.0 g, 260 mmol)を加入し、それから飽和NH4Cl 水溶液(100 mL)を加入し、得られた反応混合物を室温で２０時間反応させる。濾過し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して目標生成物(2.7 g, 55%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 6.88 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.76-6.71 (1H, m), 4.02 (2H, s)。
ステップ３：3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロ安息香酸メチル
Figure 2014533291
3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロ安息香酸 (5.5 g, 11.1 mmol)のメタノール(60 mL)溶液に、濃硫酸(3.0 mL)を加入し、反応混合物を加熱還流して、２４時間反応させる。真空で溶媒を除去し、飽和NaHCO3水溶液で残留物をpH=8まで中和し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=4:1〜2:1）で残留物を精製して、目標生成物(1.1 g, 41%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 6.82 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.69-6.63 (1H, m), 4.02 (2H, s), 3.97 (3H, s)。
ステップ４：2-クロロ-6-フルオロ-3-(N-(プロピルスルホニル)プロピルスルホンアミド)安息香酸メチル
Figure 2014533291
実施例７のステップ２に記載の方法と類似な方法で、3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロ安息香酸メチル(実施例８のステップ３)とプロパン-1-スルホニルクロリドから2-クロロ-6-フルオロ-3-(N-(プロピルスルホニル)プロピルスルホンアミド)安息香酸メチルを合成する。
1H NMR (CDCl3): δ 7.25-7.18 (2H, m), 4.01 (3H, s), 3.66-3.58 (4H, m), 3.52-3.43 (4H, m), 1.08 (6H, t, J= 8.0 Hz)。
ステップ５：2-クロロ-6-フルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)安息香酸
Figure 2014533291
実施例７のステップ３に記載の方法と類似な方法で、2-クロロ-6-フルオロ-3-(N-(プロピルスルホニル)プロピルスルホンアミド)安息香酸メチル(実施例８のステップ４) とプロパン-1-スルホニルクロリドから2-クロロ-6-フルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)安息香酸を合成する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.12 (1H, s), 7.39 (1H, m), 7.31 (1H, t, J = 8.0 Hz), 3.16-3.13 (2H, m), 1.78-1.69 (2H, m), 0.98 (3H, t, J = 8.0 Hz)。
ステップ６：N-(3-アミノ-2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
実施例１のステップ７に記載の方法と類似な方法で、2-クロロ-6-フルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)安息香酸 (実施例８のステップ５)とプロパン-1-スルホニルクロリドからN-(3-アミノ-2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドを合成する。
1H NMR (CDCl3): δ 7.02 (1H, m), 6.95 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.36 (1H, s), 4.18 (2H, s), 3.06-3.02 (2H, m), 1.88-1.84 (2H, m), 1.02 (3H, t, J = 8.0 Hz)。
ステップ７：N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-(3-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
実施例１のステップ１０に記載の方法と類似な方法で、6-(2-フルオロピリジン-3-イル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン (実施例１のステップ９) と N-(3-アミノ-2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(実施例８のステップ６)からN-(2-クロロ-4-フルオロ-3-(3-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミドを合成する。
1H NMR (CDCl3): δ 11.79 (1H, s), 9.58 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 9.03 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.12-8.08 (1H, m), 7.44-7.42 (1H, m), 7.18-7.16 (1H, m), 6.98-6.96 (1H, m), 6.47 (1H, s), 5.91 (1H, d, J= 2.8 Hz), 4.24-4.22 (1H, m), 3.86-3.82 (1H, m), 3.12-3.11 (2H, m), 2.32-2.12 (5H, m), 2.02-1.89 (4H, m), 0.98 (3H, t, J= 8.0 Hz)。
ステップ８：N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
実施例１のステップ１１に記載の方法と類似な方法で、N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-(3-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド(実施例８のステップ７)からN-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドを合成する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.89 (1H, s), 11.88 (1H, s), 9.88 (1H, s), 9.79 (1H, s), 9.04 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.19 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 7.38-7.29 (2H, m), 7.03 (1H, dd, J= 4.8 Hz, 8.0 Hz), 3.12-3.10 (2H, m), 1.82-1.79 (4H, m), 0.99 (3H, t, J = 8.0 Hz)。
実施例９
N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-フルオロプロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
ステップ１： N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-フルオロプロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
6-(2-フルオロピリジン-3-イル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン (111 mg, 0.4 mmol)の無水テトラヒドロフラン(20 mL)溶液にN-(3-アミノ-4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-フルオロプロパン-1-スルホンアミド(100 mg, 0.4 mmol)を加入し、それからNaHMDS(2M, 0.6 mL)を加入し、得られた反応混合物を60 ℃で撹拌して、２時間反応させる。HCl (3N)で反応を中止するとともにpH=2に調整し、それから飽和NaHCO3水溶液でpH=8まで中和し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=1:1〜1:2）で残留物を精製して、目標生成物(98 mg, 47%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.88 (1H, s), 11.77 (1H, s), 9.96 (1H, s), 9.71 (1H, s), 9.04 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 4.60 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.48 (1H, t, J = 6.0 Hz), 3.25-3.21 (2H, m), 2.05-1.99 (2H, m)。
実施例１０
N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロプロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
ステップ１：N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロプロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
実施例９のステップ１に記載の方法と類似な方法で、6-(2-フルオロピリジン-3-イル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリンと N-(3-アミノ-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロプロパン-1-スルホンアミドからN-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロプロパン-1-スルホンアミドを合成する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.88 (1H, s), 11.57 (1H, s), 9.92 (1H, s), 9.68 (1H, s), 9.03(1H, s), 8.73 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.19-7.22 (1H, m), 7.02-7.06 (1H, m), 4.60 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.48 (1H, t，J = 6.0 Hz), 3.21-3.25 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m)。
実施例１１
N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)-1-クロロメタンスルホンアミド
Figure 2014533291
ステップ１：N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)-1-クロロメタンスルホンアミド
Figure 2014533291
実施例９のステップ１に記載の方法と類似な方法で、6-(2-フルオロピリジン-3-イル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリンと N-(3-アミノ-2,4-ジフルオロフェニル)-1-クロロメタンスルホンアミドからN-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)-1-クロロメタンスルホンアミドを合成する。
1H NMR (CD3OD): δ 9.62 (1H, s), 9.01 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.16-8.15 (1H, m), 7.43-7.38 (1H, m), 7.10-7.06 (1H, m), 7.04-7.00 (1H, m), 4.80 (2H, m)。
実施例１２
N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)エタンスルホンアミド
Figure 2014533291
ステップ１：N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)エタンスルホンアミド
Figure 2014533291
実施例９のステップ１に記載の方法と類似な方法で、6-(2-フルオロピリジン-3-イル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリンと N-(3-アミノ-2,4-ジフルオロフェニル)エタンスルホンアミドからN-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)エタンスルホンアミドを合成する。
1H NMR (CD3OD): δ 9.20-9.18 (1H, m), 8.71 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.02-8.00 (1H, m), 7.24-7.18 (1H, m), 6.93-6.89 (1H, m), 6.83-6.78 (1H, m), 2.98-2.92 (2H, m), 1.31-1.26 (3H, m, J= 4.8 Hz)。
実施例１３
N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミド
Figure 2014533291
ステップ１：N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミド
Figure 2014533291
実施例９のステップ１に記載の方法と類似な方法で、6-(2-フルオロピリジン-3-イル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリンとN-(3-アミノ-2,4-ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミドからN-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミドを合成する。
1H NMR (CDCl3): δ 13.82 (1H, br), 11.53 (1H, s), 9.78-9.50 (2H, m), 9.00 (1H, s), 8.69 (1H, s), 8.19-8.15 (1H, m), 7.30-7.24 (1H, m), 7.23-7.12 (1H, m), 7.04-6.95 (1H, m), 3.00 (3H, s)。
実施例１４
N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
Figure 2014533291
ステップ１：N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
Figure 2014533291
実施例９のステップ１に記載の方法と類似な方法で、6-(2-フルオロピリジン-3-イル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリンとN-(3-アミノ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミドからN-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミドを合成する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.82 (1H, br), 11.45 (1H, s), 10.33 (1H, s), 9.62 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.97 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.14-8.13 (1H, m), 7.78-7.71 (1H, m), 7.69-7.62 (1H, m), 7.58-7.54 (1H, m), 7.19-7.08 (2H, m), 6.99-6.94 (1H, m)。
実施例１５
N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 2014533291
ステップ１：N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 2014533291
実施例９のステップ１に記載の方法と類似な方法で、6-(2-フルオロピリジン-3-イル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリンとN-(3-アミノ-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミドからN-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミドを合成する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.81 (1H, br), 11.43 (1H, s), 10.16 (1H, s), 9.62 (1H, m), 8.96 (1H, s), 8.68 (1H, s), 8.18-8.15 (1H, m), 7.75-7.70 (2H, m), 7.63-7.60 (1H, m), 7.58-7.51 (2H, m), 7.15-7.02 (2H, m), 7.00-6.95 (1H, m)。
実施例１６
N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 2014533291
ステップ１：N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)-4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2014533291
実施例９のステップ１に記載の方法と類似な方法で、6-(2-フルオロピリジン-3-イル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリンとN-(3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドからN-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)-4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを合成する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.88 (1H, s), 11.82 (1H, s), 9.96 (1H, s), 9.65 (1H, s), 8.98 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.16-7.14 (2H, m), 7.00-6.99 (1H, m)。
実施例１７
N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド
Figure 2014533291
ステップ１：N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド
Figure 2014533291
実施例９のステップ１に記載の方法と類似な方法で、6-(2-フルオロピリジン-3-イル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリンと N-(3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-クロロベンゼンスルホンアミドからN-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)-4-クロロベンゼンスルホンアミドを合成する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.88 (1H, s), 11.52 (1H, s), 10.23 (1H, s), 9.75 (1H, s), 9.02 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.16-7.13 (2H, m), 7.01-7.00 (1H, m)。
実施例１８
N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
ステップ１：N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
実施例９のステップ１に記載の方法と類似な方法で、6-(2-フルオロピリジン-3-イル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリンとN-(3-アミノ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホンアミドからN-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホンアミドを合成する。
1H NMR (CD3OD): δ 9.56 (1H, br), 8.94 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.07-8.08 (1H, m), 7.29-7.33 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J=1.6, 7.2 Hz), 6.93-6.96 (1H, m), 3.29-3.33 (2H, m), 2.64-2.71 (2H, m)。
実施例１９
N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエタンスルホンアミド
Figure 2014533291
ステップ１：N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエタンスルホンアミド
Figure 2014533291
N1-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イル)-2,6-ジフルオロベンゼン-1,3-ジアミン (10 mg, 0.029 mmol)のピリジン (1 mL)溶液に2,2,2-トリフルオロエタンスルホニルクロリド(6 mg, 0.03 mmol)を加入し、得られた混合物を室温で２０時間撹拌する。真空で溶媒を除去する。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=1:2）で残留物を精製して、目標生成物(6.9 mg, 48%)を得た。
1H NMR (CD3OD): δ 9.55 (1H, s), 8.91 (1H, s), 8.05 (1H, dd, J = 1.6, 4.8 Hz), 7.27-7.33(1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 6.91-6.94 (1H, m), 4.13 (2H, q, J = 9.6 Hz)。
実施例２０
N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)エテンスルホンアミド
Figure 2014533291
ステップ１：N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)エテンスルホンアミド
Figure 2014533291
実施例１９のステップ１に記載の方法と類似な方法で、N1-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イル)-2,6-ジフルオロベンゼン-1,3-ジアミンと2-クロロエタンスルホニルクロリドからN-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)エテンスルホンアミドを合成する。
1H NMR (CD3OD): δ 9.64 (1H, br), 9.02 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.17(1H, dd, J = 1.6, 4.8 Hz), 7.33-7.39 (1H, m), 7.00-7.08 (2H, m), 6.73-6.79 (1H, m), 6.11-6.15 (1H, m), 5.97-6.00 (1H, m)。
実施例２１
N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)-2-フェニルシクロプロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
ステップ１：N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)-2-フェニルシクロプロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
実施例１9のステップ１に記載の方法と類似な方法で、N1-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イル)-2,6-ジフルオロベンゼン-1,3-ジアミンと2-フェニルシクロプロパン-1-スルホニルクロリドからN-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)-2-フェニルシクロプロパン-1-スルホンアミドを合成する。
1H NMR (CD3OD): δ 9.55 (1H, br), 8.96 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.34-7.36 (1H, m), 6.93-7.09 (6H, m), 2.79-2.83 (1H, m), 2.41-2.43 (1H, m), 1.54-1.57 (1H, m), 1.40-1.43 (1H, m)。
実施例２２
N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)シクロプロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
ステップ１：N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)シクロプロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
実施例１９のステップ１に記載の方法と類似な方法で、N1-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イル)-2,6-ジフルオロベンゼン-1,3-ジアミンと 2-(4-メトキシフェニル)シクロプロパン-1-スルホニルクロリドからN-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)シクロプロパン-1-スルホンアミドを合成する。
1H NMR (CD3OD): δ 9.50 (1H, br), 8.93 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.07 (1H, dd, J = 4.8, 2.0Hz), 7.34-7.36 (1H, m), 7.02-7.05 (1H, m), 6.95-6.98 (1H, m), 6.82-6.85 (2H, m), 6.61-6.64 (2H, m), 3.50 (3H, s), 2.71-2.74 (1H, m), 2.36-2.38 (1H, m), 1.50-1.53 (1H, m), 1.34-1.36 (1H, m)。
実施例２３
N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド
Figure 2014533291
ステップ１：N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド
Figure 2014533291
実施例１9のステップ１に記載の方法と類似な方法で、N1-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イル)-2,6-ジフルオロベンゼン-1,3-ジアミンと4-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリドからN-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミドを合成する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.95 (1H, br), 11.45 (1H, br), 10.05 (1H, br), 9.65 (1H, br), 8.98 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 3.6Hz),7.77-7.79 (2H, m),7.40-7.44 (2H, m), 7.11-7.15 (2H, m), 7.00-7.03 (1H, m)。
実施例２４
N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル) チオフェン-3-スルホンアミド
Figure 2014533291
ステップ１：N-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル) チオフェン-3-スルホンアミド
Figure 2014533291
実施例１9のステップ１に記載の方法と類似な方法で、N1-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イル)-2,6-ジフルオロベンゼン-1,3-ジアミンとチオフェン-3-スルホニルクロリドからN-(3-(3-(9H-プリン-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル) チオフェン-3-スルホンアミドを合成する。
1H NMR (CD3OD): δ 9.45 (1H, br), 8.86 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J = 1.6, 4.8 Hz), 7.87 (1H, s), 7.87 (1H, dd, J = 2.8, 4.8 Hz),7.21 (2H, m), 6.88 (2H, m)。
実施例２５
N-(3-(3-(1H-ピラゾロ [3,4-d]ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
ステップ１：4-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
Figure 2014533291
4-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン (2.00 g, 12.9 mmol)の酢酸エチル(30 mL)溶液に3,4-ジヒドロ-2H-ピラン (3.29 g, 39.1 mmol)を加入し、続いて4-メチルベンゼンスルホン酸(1%)を加入する。得られた反応混合物を３時間加熱還流し、水を添加して希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=6:1〜4:1）で得られた残渣を精製して、目標生成物(0.85 g, 29%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.62 (1H, s), 7.93 (1H, s), 5.53-5.56 (1H, m), 3.92-3.95 (1H, m), 3.64-3.67 (1H, m), 2.08-2.14 (1H, m), 1.89-1.99 (3H, m), 1.60-1.75 (2H, m)。
ステップ２：4-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
Figure 2014533291
実施例１のステップ９に記載の方法と類似な方法で、4-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン (実施例１０のステップ１) と2-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン (実施例１のステップ８)から4-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを合成する
1H NMR (CDCl3): δ 9.15 (1H, s), 8.51-8.56 (1H, m), 8.44-8.46 (1H, m), 8.33-8.34 (1H, m), 6.14-6.17 (1H, m), 4.10-4.17 (1H, m), 3.81-3.88 (1H, m), 2.63-2.73 (1H, m), 2.18-2.21 (1H, m), 2.00-2.02 (2H, m), 1.80-1.85 (3H, m)。
ステップ３：N-(2,4-ジフルオロ-3-(3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イルアミノ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
実施例１のステップ１０に記載の方法と類似な方法で、4-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン (実施例１０のステップ２) とN-(3-アミノ-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド (実施例１のステップ７)からN-(2,4-ジフルオロ-3-(3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イルアミノ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミドを合成する。
1H NMR (CDCl3): δ 11.06 (1H, s), 9.09 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.34-8.37 (1H, m), 8.29-8.31 (1H, m), 7.39-7.45 (1H, m), 6.98-7.04 (2H, m), 6.35 (1H, s), 6.15-6.18 (1H, m), 4.14-4.18 (1H, m), 3.82-3.88 (1H, m), 3.07-3.11 (2H, m), 2.61-2.71 (1H, m), 2.17-2.22 (1H, m), 2.00-2.04 (1H, m), 1.80-1.94 (5H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
ステップ４：N-(3-(3-(1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
実施例１のステップ１１に記載の方法と類似な方法で、N-(2,4-ジフルオロ-3-(3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イルアミノ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド(実施例１０のステップ３)からN-(3-(3-(1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドを合成する。
1H NMR (CDCl3): δ 11.35 (1H, s), 11.21 (1H, br), 9.14 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.42 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 4.8 Hz), 7.43-7.48 (1H, m), 7.35 (1H, s), 7.01-7.04 (2H, m), 3.10-3.14 (2H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
実施例２６
N-(3-(3-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
ステップ１：4-(2-フルオロピリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 2014533291
窒素雰囲気下、4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (300 mg, 1.95 mmol) と2-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン (653 mg, 2.93 mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル(40 mL)溶液に水(10 mL)、Na2CO3 (414 mg, 3.90 mmol)とPd(PPh3)4(5%)を加入し、混合物を80℃で２０時間撹拌し、濾過し、真空で溶媒を除去する。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=1:2）で得られた残渣を精製して目標生成物(202 mg, 48%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.36 (1H, s), 8.89 (1H, s), 8.37-8.44 (1H, m), 7.67-7.68 (1H, m), 7.58-7.61 (1H, m), 6.56-6.58 (1H, m).
ステップ２：N-(3-(3-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
4-(2-フルオロピリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (5.8 mg, 0.027 mmol)とN-(3-アミノ-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(6.7 mg, 0.027 mmol)の第三ブチルアルコール(3 mL)の溶液に濃塩酸 (0.15 mL)を加入し、得られた混合物を150℃でマイクロ波によって２時間反応し、それから真空で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=1:1）で得られた残渣を精製して、目標生成物(1.1 mg, 9%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 11.42 (1H, s), 10.27 (1H, s), 9.18 (1H, s), 9.08 (1H, s), 8.37 (1H, dd, J = 2.0, 7.6 Hz), 8.33(1H, dd, J = 2.0, 4.8 Hz), 7.49-7.54 (1H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 6.97-7.04 (2H, m), 6.93 (1H, dd, J = 2.0, 3.6 Hz), 3.15 (2H, t, J = 8.0 Hz), 1.91-1.97 (2H, m), 1.03 (3H, t, J = 7.6 Hz)。
実施例２７
N-(3-(2-(9H-プリン-6-イル)フェニルアミノ)-4-メチルフェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
ステップ１：2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン
Figure 2014533291
2-ブロモアニリン(860 mg, 5 mmol)のジオキサン(20 mL)溶液に4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (1.91 g, 7.5 mmol)を加入し、窒素を３０分間吹き込み、それからPdCl2(dppf) (5%) と酢酸カリウム(980 mg, 10 mmol)を加入し、得られた反応混合物を窒素雰囲気下80℃まで加熱して１５時間反応させ、冷却してから水を添加して希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィーで得られた残留物を精製して、目標生成物(517 mg, 47%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.61 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 7.6 Hz), 7.23-7.19 (1H, m), 6.67 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.72 (2H, br), 1.34 (12H, s)。
ステップ２：2-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル) アニリン
Figure 2014533291
6-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン(119 mg, 0.5 mmol) のトルエン(20 mL)溶液に2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル) アニリン(219 mg, 1.0 mmol)を加入し、窒素を３０分間吹き込み、それからPdCl2(dppf) (73 mg, 0.1 mmol) と炭酸セシウム(489 mg, 1.5 mmol)を加入し、得られた反応混合物を窒素雰囲気下80℃まで加熱して４８時間反応させる。冷却後、水を添加して希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィーで残留物を精製して、目標生成物(35 mg, 12%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.97-8.94 (2H, m), 8.31 (1H, s), 7.27-7.23 (1H, m), 6.89-6.85 (1H, m), 6.78-6.76 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz), 6.44 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.86 (1H, dd, J= 2.4 Hz, 10.4 Hz), 4.22-4.18 (1H, m), 3.85-3.78 (1H, m), 2.20-2.06 (3H, m), 1.84-1.62 (3H, m)。
ステップ３：N-(4-メチル-3-(2-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)フェニルアミノ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
2-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル) アニリン (35 mg, 0.12 mmol) のトルエン(20 mL)溶液にN-(3-ブロモ-4-メチルフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(38 mg, 0.13 mmol)を加入し、窒素を３０分間吹き込み、次いでX-Phos (6 mg, 10%)、Pd2(dba)3(6 mg, 5%)と炭酸セシウム(78 mg, 0.23 mmol)を加入し、得られた反応混合物を窒素雰囲気下80℃まで加熱して２０時間反応させる。冷却後、水を添加して希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィーで残留物を精製して、目標生成物(13 mg, 21%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 10.89 (1H, s), 8.97-8.94 (2H, m), 8.36 (1H, s), 7.37-7.31 (2H, m), 7.20-7.16 (2H, m), 7.05-7.01 (1H, m), 6.82-6.79 (1H, m), 6.24 (1H, s), 5.88-5.85 (1H, m), 4.23-4.19 (1H, m), 3.85-3.79 (1H, m), 3.06-3.02 (2H, m), 2.23-2.07 (3H, m), 1.88-1.67 (5H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
ステップ４：N-(3-(2-(9H-プリン-6-イル)フェニルアミノ)-4-メチルフェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
実施例１のステップ１１に記載の方法と類似な方法で、N-(4-メチル-3-(2-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)フェニルアミノ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド(実施例１１のステップ３)からN-(3-(2-(9H-プリン-6-イル)フェニルアミノ)-4-メチルフェニル)プロパン-1-スルホンアミドを合成する。
1H NMR (CDCl3): δ 10.98-10.91 (2H, m), 9.05-9.00 (2H, m), 8.30 (1H, s), 7.38-7.34 (1H, m), 7.22-7.19 (1H, m), 7.05-7.00 (1H, m), 6.90-6.86 (2H, m), 5.30 (1H, s), 3.10-3.06 (2H, m), 2.35 (3H, s), 1.89-1.81 (2H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
実施例２８
N-(3-(2-(9H-プリン-6-イル)フェニルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
ステップ１：1,3-ジフルオロ-2-ヨードベンゼン
Figure 2014533291
-78℃窒素雰囲気下、n-ブチルリチウム(42mL, 105mmol)を１０分間以上かけて、1,3-ジフルオロベンゼン(10.00g，87mmol)の無水テトラヒドロフラン(50 mL)の溶液に加入する。それから室温に戻して５分間維持し、ゆっくりヨード (26.7g，105mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液を加入し、引き続いて室温で４時間撹拌する。水で反応を消滅し、CH2Cl2で抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して目標生成物(12.5g, 74%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.24-7.30 (1H, m), 6.89 (2H, dd, J = 6.6 Hz, 8.4 Hz).
ステップ２：1,3-ジフルオロ-2-ヨード-4-ニトロベンゼン
Figure 2014533291
0℃で、1,3-ジフルオロ-2-ヨードベンゼン(3.00g, 12.5mmol)の濃硫酸(10mL)の溶液に硝酸（98%）(1.97g，31.3mmol)を加入する。得られた混合物を室温で４分間撹拌する。混合物を氷水（80mL）に注ぎ込み、NaOH (5%)水溶液でpH=9まで中和し、酢酸エチルで抽出する。得られた抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して目標生成物(3.1g, 89%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.12-8.17 (1H, m), 7.04-7.08 (1H, m)。
ステップ３：2,4-ジフルオロ-3-ヨードアニリン
Figure 2014533291
1,3-ジフルオロ-2-ヨード-4-ニトロベンゼン(1.14g, 4mmol) の濃塩酸(4 mL)溶液に無水二塩化スズ(2.71g, 12mmol)を加入し、得られた反応混合物を50 ℃まで加熱して1時間維持する。水で希釈し、NaOH (5%)水溶液でpH=9まで中和し、CH2Cl2で抽出する。得られた抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して目標生成物(0.93g, 91%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 6.70-6.93 (2H, m), 6.65 (2H, br)。
ステップ４：N-(2,4-ジフルオロ-3-ヨードフェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
2,4-ジフルオロ-3-ヨードアニリン(255mg，1mmol) の1,2-ジクロロエタン(3 mL)溶液にピリジン (1mL)とプロパン-1-スルホニルクロリド (157mg, 1.1mmol)を順次に加入する。得られた反応混合物を２時間加熱還流し、真空で溶媒を除去する。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、NaHCO3水溶液と塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して目標生成物(298mg，83%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.56-7.58 (1H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 6.44 (1H, br), 3.03-3.07 (2H, m),1.84-1.90 (2H, m), 1.03-1.07 (3H, m)。
ステップ５：N-(2,4-ジフルオロ-3-(2-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)フェニルアミノ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
2-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)アニリン (50 mg, 0.17 mmol) のテトラヒドロフラン(6 mL)溶液にN-(2,4-ジフルオロ-3-ヨードフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(61mg, 0.17 mmol)を加入し、窒素を３０分間吹き込み、それから銅粉(20mg)とK2CO3 (70mg, 0.51mmol)を加入する。得られた反応混合物を窒素雰囲気下２０時間加熱還流する。冷却後、水を添加して希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=6:1〜4:1）で残留物を精製して、目標生成物(7 mg, 8%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 11.01 (1H, s), 9.02 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.99 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.32-7.36 (2H, m), 7.02-7.08 (2H, m), 6.74-6.76 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.40 (1H,s), 5.87-5.89 (1H, m), 4.20-4.23 (1H, m), 3.80-3.84 (1H, m), 3.03-3.08 (2H, m), 2.05-2.18 (3H, m), 1.65-1.86 (5H, m), 1.08-1.10 (3H, m)。
ステップ６：N-(3-(2-(9H-プリン-6-イル)フェニルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
実施例１のステップ１１に記載の方法と類似な方法で、N-(2,4-ジフルオロ-3-(2-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)フェニルアミノ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド(実施例１２のステップ５)からN-(3-(2-(9H-プリン-6-イル)フェニルアミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドを合成する。
1H NMR (CD3OD): δ 8.95 (1H, s), 8.75-8.77 (1H, m), 8.45 (1H, s), 7.31-7.33 (1H, m), 7.24-7.26 (1H, m), 7.03-7.05 (2H, m), 6.76-6.77 (1H, m), 3.04-3.06 (2H, m), 1.80-1.86 (2H, m), 1.02-1.04 (3H, m)。
実施例２９
N-(2-(2-(9H-プリン-6-イル)フェニルアミノ)ピリジン-4-イル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
ステップ１：2-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)アニリン
Figure 2014533291
6-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン(220mg, 0.92mmol)のアセトニトリル(5 mL) とH2O (2 mL)の溶液に2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン (250mg, 1.20mmol)を加入し、続いてK2CO3(380mg, 2.76mmol)とPd(PPh3)4 (106mg, 0.09mmol)を加入する。窒素を２分間吹き込んだ後、得られた混合物をCEMマイクロ波合成システムで170℃まで加熱し１５分間維持する。冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=4:1〜3:1）で残留物を精製して、所望の生成物(120 mg，44%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.97 (1H, d, J = 4.4Hz), 8.94 (1H, s), 8.31 (1H, s), 7.24-7.26 (1H, m),6.85-6.90 (1H, m), 6.77 (1H, d, J = 4.4Hz), 6.37 (2H, s), 5.84-5.88 (1H, m), 4.18-4.23 (1H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 2.05-2.18 (3H, m), 1.65-1.86 (3H, m)。
ステップ２：N-(2-クロロピリジン-4-イル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
2-クロロピリジン-4-アミン (1.00g，7.80mmol)の1,2-ジクロロエタン(30 mL)溶液にピリジン (3 mL)を加入し、それからプロパン-1-スルホニルクロリド (1.28g, 8.9mmol)を加入する。反応液を２０時間加熱還流し、真空で溶媒を除去する。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、NaHCO3 (5%)水溶液と塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=5:1〜3:1）で残留物を精製して、所望の生成物(400 mg，22%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.27 (1H, d, J = 5.6Hz), 7.40 (1H, br), 7.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.00-7.03 (1H, dd, J= 5.6Hz, J = 2.0 Hz), 3.14-3.18 (2H, m),1.82-1.92 (2H, m), 1.08-1.10 (3H, m)。
ステップ３：N-(2-(2-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)フェニルアミノ)ピリジン-4-イル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
2-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)アニリン(20 mg, 0.067 mmol) のトルエン(2 mL)溶液にN-(2-クロロピリジン-4-イル)プロパン-1-スルホンアミド(16mg, 0.067 mmol)を加入し、続いてPd2(dba)3 (3 mg, 0.006 mmol)とXant-Phos (4mg, 0.006mmol)とナトリウム t-ブトキシド(10 mg, 0.17 mmol)を加入し、得られた反応液に窒素を５分間吹き込んだ後、CEMマイクロ波合成システムで170℃まで加熱し2時間維持する。冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=5:1〜3:1）で残留物を精製して、所望の生成物(5 mg, 15%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 11.44 (1H, s), 9.04 (1H, s), 8.76-8.78 (1H, m), 8.38 (1H, s), 8.09-8.15 (2H, m), 7.18-7.20 (1H, m), 6.69 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.53-6.56 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 5.6 Hz), 5.84-5.88 (1H, m), 4.18-4.21 (1H, m), 3.80-3.84 (1H, m), 3.14-3.18 (2H, m), 2.05-2.18 (3H, m), 1.65-1.92 (5H, m) ,1.08-1.10 (3H, m)。
ステップ４：N-(2-(2-(9H-プリン-6-イル)フェニルアミノ)ピリジン-4-イル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2014533291
実施例１のステップ１１に記載の方法と類似な方法で、N-(2-(2-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)フェニルアミノ)ピリジン-4-イル)プロパン-1-スルホンアミド(実施例１３のステップ３)からN-(2-(2-(9H-プリン-6-イル)フェニルアミノ)ピリジン-4-イル)プロパン-1-スルホンアミドを合成する。
1H NMR (CDCl3): δ 11.82 (1H, s), 9.14 (1H, s), 8.95 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.20 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.49-7.53 (1H, m), 7.16-7.20 (2H, m), 6.85-6.88 (1H, m), 6.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 3.21-3.25 (2H, m),1.82-1.92 (2H, m), 1.08-1.10 (3H, m)。
本発明の化合物の生体外試験
生体外B-RAFキナーゼ試験：均一時間分解蛍光測定(HTRF)方法を利用して、組換えB-RAF酵素の生体外活性を測定する。非活性の（非リン酸化の）6HIS-Mek1を蛋白質基質とし、Eu3+標識された抗ホスホチロシンPT66 抗体 (Anti-Phospho Mek1/2(Ser217/221)-Cryptate, Cisbio国際)でリン酸化物を検査するとともに、システムにAnti-6HIS-d2抗体(Anti-6HIS-d2，Cisbio交際)を加入したかを検査する。二つの抗体が十分近接している場合、Euとd2との間にエネルギー移動が発生し、酵素の活性は蛍光強度によって測定する(320nm 励起, 665nm 発光)。
IC50値の測定：化合物の生体外の抗B-RAF酵素の活性を評価するために、本発明化合物のIC50値を測定した。化合物は1 mMから100%DMSOで3倍連続希釈され、各濃度の化合物から4 mLを取って、96 mLの反応緩衝液(50 mM HEPES pH 7.4、10 mM MgCl2、1mM EGTA、0.01% Tween-20、0.005% BAS、2 mM DTT)に加入し、混合後、2.5mLの4×化合物と5mLの2×B-RAFを取って384-ウェルプレート (OptiPlate-384, PerkinElmer)に加入し、遠心し、5分間培養し、反応システムに2.5 mLの4×ATP (2 mM)を加入して、反応を引き起こす。384-ウェルプレートを培養器に置いて23℃で60分間培養し、それから5 mLのEu3+標識されている抗ホスホチロシンPT66 抗体を含む検査液と5mLのAnti-6HIS-d2抗体を加入して、反応が中止される。プレートは23℃で1時間培養した後、EnVision multilable plate reader (PerkinElmer)で蛍光シグナルを読み取る。化合物のIC50値はGraFitソフトウェア（6.0バージョン）を使用して計算した。
Figure 2014533291

Claims (19)

  1. 一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶多形、互変異性体、又はプロドラッグ。
    Figure 2014533291
     （その中、
    R1は水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アルキルチオ基、又はハロゲンから選択され、その中、上述基は、ハロゲン、-OH、-NH2、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級モノアルキルアミノ基、低級ジアルキルアミノ基、及び低級シクロアルキルアミノ基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、
    R2は水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、シアノ基、-OH及び-NH2から選択され、その中、上述基は、ハロゲン、-OH、-NH2、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン化低級アルキルチオ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びシクロアルキルアミノ基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、
    R3は-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRb、-S(=O)Ra、-S(=O)NRaRb、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRb、-C(=O)ORaから選択され、
    Ra、Rbは水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、シアノ基、-OH及び-NH2から独立して選択され、その中、上述基は、ハロゲン、-OH、-NH2、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン化低級アルキルチオ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基及び任意に一つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基で置換されたアリール基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、
    又は、RaとRbは結合してシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し、その中、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基はハロゲン、-OH、-NH2、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン化低級アルキルチオ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びシクロアルキルアミノ基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、又は、
    Ra、Rbは-(CRcRd)nRe及び-(CRcRd)nOReから独立して選択され、
    Rc、Rdは水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、シアノ基、-OH及び-NH2から独立して選択され、その中、上述基は、ハロゲン、-OH、-NH2、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン化低級アルキルチオ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びシクロアルキルアミノ基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、又は、
    RcとRdは結合してシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し、その中、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基はハロゲン、-OH、-NH2、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン化低級アルキルチオ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びシクロアルキルアミノ基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、
    Reは水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、シアノ基、-OH及び-NH2から選択され、その中、上述基は、ハロゲン、-OH、-NH2、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン化低級アルキルチオ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びシクロアルキルアミノ基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、
    ｎは0、1、2、3、4、5又は6であり、
    X1とX2はCR4、N、NR5から独立して選択され、5員のヘテロシクロアルキル基もしくは5員のヘテロアリール基を形成し、
    R4とR5は水素、ハロゲン、低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、-OH、-NHC(=O)-アルキル基、-S(=O)2-アルキル基、-S(=O)2-シクロアルキル基、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH-アルキル基、-N(アルキル基)、-S(=O)2-アルキル基、-C(=O)-アルキル基、-NO2、-NHS(=O)2-アルキル基、-NHS(=O)2-シクロアルキル基、-NHS(=O)2-アルキル基、-NHS(=O)2-ヘテロアリール基、-S(=O)2N-(アルキル基)2、-C(=O)NH-アルキル基、-C(=O)N-(アルキル基)2、-S(=O)-アルキル基、-S(=O)-ヘテロアリール基、-C(=O)NH2、トリアゾール、テトラゾールから独立して選択され、その中、上述基は、ハロゲン、-OH、-NH2、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン化低級アルキルチオ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びシクロアルキルアミノ基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、
    X3、X4、X5とX6はCR6、N、NR７から独立して選択され、6員のアリール基又はヘテロアリール基を形成し、
    R6とR7は水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、-OH、-NHC(=O)-アルキル基、-S(=O)2-アルキル基、-S(=O)2-シクロアルキル基、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH-アルキル基、-N(アルキル基)、-S(=O)2-アルキル基、-C(=O)-アルキル基、-NO2、-NHS(=O)2-アルキル基、-NHS(=O)2-シクロアルキル基、-NHS(=O)2-アルキル基、-NHS(=O)2-ヘテロアリール、-S(=O)2N-(アルキル基)2、-C(=O)NH-アルキル基、-C(=O)N-(アルキル基)2、-S(=O)-アルキル基、-S(=O)-ヘテロアルキル基、-C(=O)NH2、トリアゾール、テトラゾールから独立して選択され、その中、上述基は、下記ハロゲン、-OH、-NH2、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン化低級アルキルチオ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びシクロアルキルアミノ基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、
    X7、X8とX9はCR8、N、NR９から独立して選択され、6員のアリール基又はヘテロアリール基を形成し、
    R8とR9は水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、-OH、-NHC(=O)-アルキル基、-S(=O)2-アルキル基、-S(=O)2-シクロアルキル基、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH-アルキル基、-N(アルキル基)、-S(=O)2-アルキル基、-C(=O)-アルキル基、-NO2、-NHS(=O)2-アルキル基、-NHS(=O)2-シクロアルキル基、-NHS(=O)2-アリール基、-NHS(=O)2-ヘテロアリール基、-S(=O)2N-(アルキル基)2、-C(=O)NH-アルキル基、-C(=O)N-(アルキル基)2、-S(=O)-アルキル基、-S(=O)-ヘテロアルキル基、-C(=O)NH2、トリアゾール、テトラゾールから独立して選択され、その中、上述グループ基はハロゲン、-OH、-NH2、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン化低級アルキルチオ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びシクロアルキルアミノ基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、
    P、YとZは水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基から独立して選択され、その中、上述基はハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基及びシアノ基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換される。）
  2. R3は-S(=O)2R10であり、
    R10は水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、シアノ基、-OH及び-NH2から選択され、その中、上述基は、ハロゲン、-OH、-NH2、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン化低級アルキルチオ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基及び任意に一つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基で置換されたアリール基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、又は
    R10は-(CR11R12)mR13と-(CR11R12)mOR13から選択され、
    R11、R12は水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、シアノ基、-OH及び-NH2から独立して選択され、その中、上述基は、ハロゲン、-OH、-NH2、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン化低級アルキルチオ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びシクロアルキルアミノ基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、
    R11とR12は結合してシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し、その中、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基はハロゲン、-OH、-NH2、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン化低級アルキルチオ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基及び任意に一つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基で置換されたアリール基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、
    R13は水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、シアノ基、-OH及び-NH2から選択され、その中、上述基はハロゲン、-OH、-NH2、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン化低級アルキルチオ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びシクロアルキルアミノ基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、
    mは1、2、3、4、5又は6である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶多形、互変異性体、又はプロドラッグ。
  3. 一般式（A）で表される請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶多形、互変異性体、又はプロドラッグ。
    Figure 2014533291
     （その中、R1 、R3、R4、X7、X8、X9、P、YとZは請求項1又は２と同義である。）
  4. R1は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、低級ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、又はハロゲンから選択され、上述基はハロゲン、-OHと-NH2から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、
    R3は-S(=O)2R10であり、その中、
    R10は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、低級ヘテロシクロアルキル基、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基、低級アルコキシ基と低級アルキルチオ基から選択され、その中、上述基はハロゲン、-OH、-NH2、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ハロゲン化低級シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン化低級アルキルチオ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級シクロアルキルアミノ基及び任意に一つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基で置換されたアリール基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、
    R4は水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、低級ヘテロシクロアルキル基、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、-OH、-NHC(=O)-低級アルキル基、-S(=O)2-低級アルキル基、-S(=O)2-低級シクロアルキル基、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH-低級アルキル基、-N(低級アルキル基)-S(=O)2-低級アルキル基、-C(=O)-低級アルキル基、-NO2、-NHS(=O)2-低級アルキル基、-NHS(=O)2-低級シクロアルキル基、-NHS(=O)2-単環式アルキル基、-NHS(=O)2-単環式ヘテロアリール基、-S(=O)2N-(低級アルキル基)2、-C(=O)NH-低級アルキル基、-C(=O)N-(低級アルキル基)2、-S(=O)-低級アルキル基、-S(=O)-低級シクロアルキル基、-C(=O)NH2、トリアゾール、テトラゾールから選択され、その中、上述基はハロゲン、-OH、-NH2、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級シクロアルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、ハロゲン化低級アルコキシ基、ハロゲン化アルキルチオ基、ハロゲン化シクロアルキル基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基と低級シクロアルキルアミノ基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、
    X7はCR8又はNであり、それにX8、X9はCR8、N、NR9から独立して選択され、6員のアリール基又はヘテロアリール基を形成し、
    その中、
    R8、R9は水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、低級ヘテロシクロアルキル基、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、-OH、-NHC(=O)-低級アルキル基、-S(=O)2-低級アルキル基、-S(=O)2-低級シクロアルキル基、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH-低級アルキル基、-S(=O)2N-(低級アルキル基)2、-N(低級アルキル基)-S(=O)2-アルキル基、-C(=O)-低級アルキル基、-NO2、-NHS(=O)2-低級アルキル基、-NHS(=O)2-低級シクロアルキル基、-NHS(=O)2-単環式アリール基、-NHS(=O)2-単環式ヘテロアリール基、-C(=O)NH-低級アルキル基、-C(=O)N-(低級アルキル基)2、-S(=O)-低級アルキル基、-S(=O)-低級シクロアルキル基、-C(=O)NH2、トリアゾール、テトラゾールから独立して選択され、その中、上述基はハロゲン、-OH、-NH2、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ハロゲン化低級シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン化低級アルキルチオ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基と低級シクロアルキルアミノ基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、
    P、YとZは水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、低級ヘテロシクロアルキル基、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基から独立して選択され、その中、上述基はハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換されることを特徴とする請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶多形、互変異性体、又はプロドラッグ。
  5. P、YとZは水素であることを特徴とする請求項３又は４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶多形、互変異性体、又はプロドラッグ。
  6. R1は水素、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲンから選択され、その中、上述基はハロゲン、-OHと-NH2から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換され、及び/又は、
    R3は-S(=O)2R10であり、その中、R10は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、低級ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、単環式又は双環式アリール基、単環式又は双環式ヘテロアリール基から選択され、その中、上述基はハロゲン、-OH、-NH2、低級アルキル基と一つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基と低級アルキルチオ基で任意に置換されたアリール基から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換されることを特徴とする請求項３〜５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶多形、互変異性体、又はプロドラッグである。
  7. R4は水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、低級ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基及び-OHから選択され、上述基はハロゲン、-OH及びNH2から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換されることを特徴とする請求項３〜６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶多形、互変異性体、又はプロドラッグ。
  8. X7はCR8又はNであり、且つX8、X9はCR8、N、NR9から独立して選択され、6員のアリール基又はヘテロアリール基を形成し、その中、R8、R9は水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ヘテロシクロアルキル基及び低級アルコキシ基から独立して選択され、その中、上述基はハロゲン、-OH及びNH2から選ばれる一つ又は複数の置換基で任意に置換されることを特徴とする請求項３〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶多形、互変異性体、又はプロドラッグ。
  9. 下記式の一つで表される請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶多形、互変異性体、又はプロドラッグ。
    Figure 2014533291
    Figure 2014533291
  10. 少なくとも一つの請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶多形、互変異性体、又はプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  11. 対象に対して、有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶多形、互変異性体、又はプロドラッグ又は請求項１０に記載の医薬組成物を投与することを含むプロテインキナーゼ仲介の疾病又は病症に罹患している対象、又はプロテインキナーゼ仲介の疾病又は病症に罹患する恐れがある対象を予防又は治療する方法。
  12. 前記対象は哺乳動物、例えば、人であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
  13. 前記疾病又は病症は黒色腫、結直腸癌、結腸癌、胃癌、骨盤癌、食道癌、脳癌、精巣癌、骨癌、リンパ腫、肺癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、卵巣癌、肝癌、腎臓癌、膠腫、肉腫、甲状腺髄様癌、癌様体、肺小細胞癌、白血病、神経線維腫症、骨髄異形成症候群、腫瘍血管新生、神経因性疼痛、炎症性疼痛、急慢性疼痛、がん性疼痛、片頭痛、心不全、虚血性発作、心臓肥大、血栓症、粥状動脈硬化、多発梗塞性痴呆、頭部損傷、脊髄損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、乾癬、関節炎、骨関節炎、線維症、リューマチ性関節炎、炎症性腸疾患、免疫不全症、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、糖尿病性腎障害、多発性嚢胞腎、腎硬化症、糸球体腎炎、前立腺肥大症、糖尿病、肥満、ヘリコバクター・ピロリ感染症、肝炎感染症、インフルエンザウイルス感染、発熱、敗血症、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸不全症候群、筋ジストロフィー症、運動ニューロン疾患、神経筋疾患、内分泌異常疾病、末梢神経疾患、腺の疾患、体及び筋肉の代謝性疾患から選ばれることを特徴とする請求項１１又は１２に記載の方法。
  14. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶多形、互変異性体、又はプロドラッグのプロテインキナーゼ仲介の疾病又は病症に罹患している対象、又はプロテインキナーゼ仲介の疾病又は病症に罹患する恐れがある対象を予防又は治療する薬物の製造のための使用。
  15. 前記対象は哺乳動物、例えば、人であることを特徴とする請求項１４に記載の使用。
  16. 前記疾病又は病症は黒色腫、結直腸癌、結腸癌、胃癌、骨盤癌、食道癌、脳癌、精巣癌、骨癌、リンパ腫、肺癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、卵巣癌、肝癌、腎臓癌、膠腫、肉腫、甲状腺髄様癌、癌様体、肺小細胞癌、白血病、神経線維腫症、骨髄異形成症候群、腫瘍血管新生、神経因性疼痛、炎症性疼痛、急慢性疼痛、がん性疼痛、片頭痛、心不全、虚血性発作、心臓肥大、血栓症、粥状動脈硬化、多発梗塞性痴呆、頭部損傷、脊髄損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、乾癬、関節炎、骨関節炎、線維症、リューマチ性関節炎、炎症性腸疾患、免疫不全症、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、糖尿病性腎障害、多発性嚢胞腎、腎硬化症、糸球体腎炎、前立腺肥大症、糖尿病、肥満、ヘリコバクター・ピロリ感染症、肝炎感染症、インフルエンザウイルス感染、発熱、敗血症、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸不全症候群、筋ジストロフィー症、運動ニューロン疾患、神経筋疾患、内分泌異常疾病、末梢神経疾患、腺の疾患、体及び筋肉の代謝性疾患から選択することを特徴とする請求項１４又は１５に記載の使用。
  17. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶多形、互変異性体、又はプロドラッグ又は請求項１０に記載の組成物を含むキット。
  18. プロテインキナーゼ仲介の疾病又は病症に罹患している対象、又はプロテインキナーゼ仲介の疾病又は病症に罹患する恐れがある対象を予防又は治療するために用いられる請求項１７に記載のキット。
  19. 前記疾病又は病症は黒色腫、結直腸癌、結腸癌、胃癌、骨盤癌、食道癌、脳癌、精巣癌、骨癌、リンパ腫、肺癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、卵巣癌、肝癌、腎臓癌、膠腫、肉腫、甲状腺髄様癌、癌様体、肺小細胞癌、白血病、神経線維腫症、骨髄異形成症候群、腫瘍血管新生、神経因性疼痛、炎症性疼痛、急慢性疼痛、がん性疼痛、片頭痛、心不全、虚血性発作、心臓肥大、血栓症、粥状動脈硬化、多発梗塞性痴呆、頭部損傷、脊髄損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、乾癬、関節炎、骨関節炎、線維症、リューマチ性関節炎、炎症性腸疾患、免疫不全症、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、糖尿病性腎障害、多発性嚢胞腎、腎硬化症、糸球体腎炎、前立腺肥大症、糖尿病、肥満、ヘリコバクター・ピロリ感染症、肝炎感染症、インフルエンザウイルス感染、発熱、敗血症、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸不全症候群、筋ジストロフィー症、運動ニューロン疾患、神経筋疾患、内分泌異常疾病、末梢神経疾患、腺の疾患、体及び筋肉の代謝性疾患から選択することを特徴とする請求項１７又は１８に記載のキット。
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