RU2487121C2 - Соединения и способы модулирования киназ и показания к применению указанных соединений и способов - Google Patents
Соединения и способы модулирования киназ и показания к применению указанных соединений и способов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2487121C2 RU2487121C2 RU2010105549A RU2010105549A RU2487121C2 RU 2487121 C2 RU2487121 C2 RU 2487121C2 RU 2010105549 A RU2010105549 A RU 2010105549A RU 2010105549 A RU2010105549 A RU 2010105549A RU 2487121 C2 RU2487121 C2 RU 2487121C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- difluoro
- fluoro
- phenyl
- sulfonylamino
- amide
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 300
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 title description 61
- 230000000051 modifying Effects 0.000 title description 27
- 102000030951 Phosphotransferases Human genes 0.000 title 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 356
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 235
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 215
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 208
- -1 monoalkylamino Chemical group 0.000 claims abstract description 181
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 149
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 106
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 106
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 65
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 62
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 54
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 48
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 44
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 38
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 230000001404 mediated Effects 0.000 claims abstract description 36
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 101700007719 RAF1 Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 101710030209 lin-45 Proteins 0.000 claims abstract description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 190
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 100
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 66
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 32
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims description 9
- 101700069422 ZHX2 Proteins 0.000 claims description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- DODKKMVEACMFCI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-(propylsulfonylamino)-N-quinolin-3-ylbenzamide Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)NC=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)=C1F DODKKMVEACMFCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- XNCUTAOOUAZFRX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-fluoro-3-(propylsulfonylamino)-N-pyridin-3-ylbenzamide Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C(=O)NC=2C=NC=CC=2)=C1F XNCUTAOOUAZFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RBZANJBJFUKPPG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-fluoro-3-(propylsulfonylamino)-N-quinolin-3-ylbenzamide Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C(=O)NC=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)=C1F RBZANJBJFUKPPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KCPGKBBISUZARN-UHFFFAOYSA-N N-(6-acetamidopyridin-3-yl)-3-(cyclopentylsulfonylamino)-2,6-difluorobenzamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC=C1NC(=O)C1=C(F)C=CC(NS(=O)(=O)C2CCCC2)=C1F KCPGKBBISUZARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CYRFSCHLXCYWIA-UHFFFAOYSA-N N-(6-acetamidopyridin-3-yl)-3-[(2,4-difluorophenyl)sulfonylamino]-2,6-difluorobenzamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC=C1NC(=O)C1=C(F)C=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1F CYRFSCHLXCYWIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CJNYHAZWNLRZSL-UHFFFAOYSA-N N-(6-acetamidopyridin-3-yl)-3-[(2,5-difluorophenyl)sulfonylamino]-2,6-difluorobenzamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC=C1NC(=O)C1=C(F)C=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC=C(F)C=2)F)=C1F CJNYHAZWNLRZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OODJBXMGHNSBHK-UHFFFAOYSA-N N-(6-acetamidopyridin-3-yl)-3-[(2,6-difluorophenyl)sulfonylamino]-2,6-difluorobenzamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC=C1NC(=O)C1=C(F)C=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2F)F)=C1F OODJBXMGHNSBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IRXIDJCTJWQHKC-UHFFFAOYSA-N N-(6-acetamidopyridin-3-yl)-3-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-2,6-difluorobenzamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC=C1NC(=O)C1=C(F)C=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=C1F IRXIDJCTJWQHKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NMIWZUSAQIVERW-UHFFFAOYSA-N N-(6-acetamidopyridin-3-yl)-3-[[3-(difluoromethoxy)phenyl]sulfonylamino]-2,6-difluorobenzamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC=C1NC(=O)C1=C(F)C=CC(NS(=O)(=O)C=2C=C(OC(F)F)C=CC=2)=C1F NMIWZUSAQIVERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMLGCPLTYWYGHM-UHFFFAOYSA-N N-(6-acetamidopyridin-3-yl)-3-[[4-(difluoromethoxy)phenyl]sulfonylamino]-2,6-difluorobenzamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC=C1NC(=O)C1=C(F)C=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(OC(F)F)=CC=2)=C1F LMLGCPLTYWYGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YHONBCZCEJDRPR-UHFFFAOYSA-N N-[2,4-difluoro-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxymethyl)phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound FC1=C(COC=2C=C3C=CNC3=NC=2)C(F)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 YHONBCZCEJDRPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YRQIVYRSGHNPAJ-UHFFFAOYSA-N N-[2,4-difluoro-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxymethyl)phenyl]propane-1-sulfonamide Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(COC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=C1F YRQIVYRSGHNPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NUUOTAFNMNIBRB-UHFFFAOYSA-N N-[2,4-difluoro-3-(quinolin-3-ylmethylamino)phenyl]propane-1-sulfonamide Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(NCC=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)=C1F NUUOTAFNMNIBRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GOLCVFKZKIIDKD-UHFFFAOYSA-N N-[2,4-difluoro-3-(quinolin-3-yloxymethyl)phenyl]propane-1-sulfonamide Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(COC=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)=C1F GOLCVFKZKIIDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UBXTYZPKAFSYPY-UHFFFAOYSA-N N-[2,4-difluoro-3-[(quinolin-3-ylamino)methyl]phenyl]propane-1-sulfonamide Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(CNC=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)=C1F UBXTYZPKAFSYPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ICDIQGDNDNPGOE-UHFFFAOYSA-N N-[2,4-difluoro-3-[[(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)amino]methyl]phenyl]propane-1-sulfonamide Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(CNC2=NOC(C)=C2)=C1F ICDIQGDNDNPGOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VSHWMWPSCXBVHL-UHFFFAOYSA-N N-[2,4-difluoro-3-[[(6-methoxypyridin-3-yl)amino]methyl]phenyl]propane-1-sulfonamide Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(CNC=2C=NC(OC)=CC=2)=C1F VSHWMWPSCXBVHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RSXMCFXTICPSBM-UHFFFAOYSA-N N-[2,6-difluoro-3-(3,3,3-trifluoropropylsulfonylamino)phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C(NS(=O)(=O)CCC(F)(F)F)C(F)=C1NC(=O)C1=CN=C(NC=N2)C2=C1 RSXMCFXTICPSBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UVKWBRPLKCMURU-UHFFFAOYSA-N N-[2,6-difluoro-3-(3,3,3-trifluoropropylsulfonylamino)phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C(NS(=O)(=O)CCC(F)(F)F)C(F)=C1NC(=O)C1=CN=C(NC=C2)C2=C1 UVKWBRPLKCMURU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MFXUMWQBAMVULE-UHFFFAOYSA-N N-[2,6-difluoro-3-(morpholin-4-ylsulfonylamino)phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound FC1=C(NC(=O)C=2C=C3N=CNC3=NC=2)C(F)=CC=C1NS(=O)(=O)N1CCOCC1 MFXUMWQBAMVULE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- POEGMVCXJVYTFB-UHFFFAOYSA-N N-[2,6-difluoro-3-(morpholin-4-ylsulfonylamino)phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide Chemical compound FC1=C(NC(=O)C=2C=C3C=CNC3=NC=2)C(F)=CC=C1NS(=O)(=O)N1CCOCC1 POEGMVCXJVYTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DMRVNGNTKBQFKL-UHFFFAOYSA-N N-[2,6-difluoro-3-(oxan-4-ylsulfonylamino)phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound FC1=C(NC(=O)C=2C=C3N=CNC3=NC=2)C(F)=CC=C1NS(=O)(=O)C1CCOCC1 DMRVNGNTKBQFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IFVGVOZINCJYCC-UHFFFAOYSA-N N-[2,6-difluoro-3-(oxan-4-ylsulfonylamino)phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide Chemical compound FC1=C(NC(=O)C=2C=C3C=CNC3=NC=2)C(F)=CC=C1NS(=O)(=O)C1CCOCC1 IFVGVOZINCJYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PRKGNUFVOCNFRL-UHFFFAOYSA-N N-[2,6-difluoro-3-(piperidin-1-ylsulfonylamino)phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound FC1=C(NC(=O)C=2C=C3N=CNC3=NC=2)C(F)=CC=C1NS(=O)(=O)N1CCCCC1 PRKGNUFVOCNFRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IEECYSIACWTDHT-UHFFFAOYSA-N N-[2,6-difluoro-3-(piperidin-1-ylsulfonylamino)phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide Chemical compound FC1=C(NC(=O)C=2C=C3C=CNC3=NC=2)C(F)=CC=C1NS(=O)(=O)N1CCCCC1 IEECYSIACWTDHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OAGGSASUYYNNOD-UHFFFAOYSA-N N-[2,6-difluoro-3-(propylsulfonylamino)phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(NC(=O)C=2C=C3N=CNC3=NC=2)=C1F OAGGSASUYYNNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TXHOBYNFGFAOJS-UHFFFAOYSA-N N-[2,6-difluoro-3-(propylsulfonylamino)phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(NC(=O)C=2C=C3C=CNC3=NC=2)=C1F TXHOBYNFGFAOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYMRCCDVRKNRTR-UHFFFAOYSA-N N-[2,6-difluoro-3-(propylsulfonylamino)phenyl]quinoline-3-carboxamide Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(NC(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)=C1F RYMRCCDVRKNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BFZRPGAAYIIACP-UHFFFAOYSA-N N-[2,6-difluoro-3-(pyridin-2-ylsulfonylamino)phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound FC1=C(NC(=O)C=2C=C3N=CNC3=NC=2)C(F)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 BFZRPGAAYIIACP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MCCMXSVCXXNURW-UHFFFAOYSA-N N-[2,6-difluoro-3-(pyridin-2-ylsulfonylamino)phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide Chemical compound FC1=C(NC(=O)C=2C=C3C=CNC3=NC=2)C(F)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 MCCMXSVCXXNURW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AEESLCKBEPGNIG-UHFFFAOYSA-N N-[2,6-difluoro-3-(pyridin-3-ylsulfonylamino)phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound FC1=C(NC(=O)C=2C=C3N=CNC3=NC=2)C(F)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 AEESLCKBEPGNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BXDOWKNJPLBAKK-UHFFFAOYSA-N N-[2,6-difluoro-3-(pyridin-3-ylsulfonylamino)phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide Chemical compound FC1=C(NC(=O)C=2C=C3C=CNC3=NC=2)C(F)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 BXDOWKNJPLBAKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QOKBYUJNOIAGPM-UHFFFAOYSA-N N-[2,6-difluoro-3-(pyrrolidin-1-ylsulfonylamino)phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound FC1=C(NC(=O)C=2C=C3N=CNC3=NC=2)C(F)=CC=C1NS(=O)(=O)N1CCCC1 QOKBYUJNOIAGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JZJOXSWNIDEMLX-UHFFFAOYSA-N N-[2,6-difluoro-3-(pyrrolidin-1-ylsulfonylamino)phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide Chemical compound FC1=C(NC(=O)C=2C=C3C=CNC3=NC=2)C(F)=CC=C1NS(=O)(=O)N1CCCC1 JZJOXSWNIDEMLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FRCLKSCOKNKFOJ-UHFFFAOYSA-N N-[2,6-difluoro-3-[(2-fluorophenyl)sulfonylamino]phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound FC1=C(NC(=O)C=2C=C3N=CNC3=NC=2)C(F)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1F FRCLKSCOKNKFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FQWNERBMGKQJFU-UHFFFAOYSA-N N-[2,6-difluoro-3-[(2-fluorophenyl)sulfonylamino]phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide Chemical compound FC1=C(NC(=O)C=2C=C3C=CNC3=NC=2)C(F)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1F FQWNERBMGKQJFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YQFJSPKBVMFHRO-UHFFFAOYSA-N N-[2,6-difluoro-3-[(3-fluoro-4-methoxyphenyl)sulfonylamino]phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(NC(=O)C=2C=C3N=CNC3=NC=2)=C1F YQFJSPKBVMFHRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQJBNJHKRGAUSS-UHFFFAOYSA-N N-[2,6-difluoro-3-[(3-fluoro-4-methoxyphenyl)sulfonylamino]phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(NC(=O)C=2C=C3C=CNC3=NC=2)=C1F LQJBNJHKRGAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IGXVWZFQATXMGJ-UHFFFAOYSA-N N-[2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C(=C(NC(=O)C=3C=C4N=CNC4=NC=3)C(F)=CC=2)F)=C1 IGXVWZFQATXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SUOGCNXORKUBOI-UHFFFAOYSA-N N-[2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C(=C(NC(=O)C=3C=C4C=CNC4=NC=3)C(F)=CC=2)F)=C1 SUOGCNXORKUBOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GGFAMRWITQFLIZ-UHFFFAOYSA-N N-[2,6-difluoro-3-[(4-propan-2-ylphenyl)sulfonylamino]phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(NC(=O)C=2C=C3N=CNC3=NC=2)=C1F GGFAMRWITQFLIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MANSTKDPISRCHS-UHFFFAOYSA-N N-[2,6-difluoro-3-[(4-propan-2-ylphenyl)sulfonylamino]phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(NC(=O)C=2C=C3C=CNC3=NC=2)=C1F MANSTKDPISRCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AYSBNMWJUUXMRE-UHFFFAOYSA-N N-[2,6-difluoro-3-[(4-propylphenyl)sulfonylamino]phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1=CC(CCC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(NC(=O)C=2C=C3N=CNC3=NC=2)=C1F AYSBNMWJUUXMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FTSCWSQVLCVNFB-UHFFFAOYSA-N N-[2,6-difluoro-3-[(4-propylphenyl)sulfonylamino]phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(CCC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(NC(=O)C=2C=C3C=CNC3=NC=2)=C1F FTSCWSQVLCVNFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HHIHYHJGSHNPAP-UHFFFAOYSA-N N-[2,6-difluoro-3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylamino]phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound FC1=C(NC(=O)C=2C=C3N=CNC3=NC=2)C(F)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 HHIHYHJGSHNPAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QEVNTRQBHGDJKA-UHFFFAOYSA-N N-[2,6-difluoro-3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylamino]phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide Chemical compound FC1=C(NC(=O)C=2C=C3C=CNC3=NC=2)C(F)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 QEVNTRQBHGDJKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MXVFJFWWEIESAO-UHFFFAOYSA-N N-[3-(cyclopentylsulfonylamino)-2,6-difluorophenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound FC1=C(NC(=O)C=2C=C3NC=NC3=NC=2)C(F)=CC=C1NS(=O)(=O)C1CCCC1 MXVFJFWWEIESAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IHPAKNFCOIVCQS-UHFFFAOYSA-N N-[3-(cyclopentylsulfonylamino)-2,6-difluorophenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide Chemical compound FC1=C(NC(=O)C=2C=C3C=CNC3=NC=2)C(F)=CC=C1NS(=O)(=O)C1CCCC1 IHPAKNFCOIVCQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXAHKAHGVVAOML-UHFFFAOYSA-N N-[3-(dimethylsulfamoylamino)-2,6-difluorophenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(NC(=O)C=2C=C3N=CNC3=NC=2)=C1F FXAHKAHGVVAOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KSKMHATUXSBITF-UHFFFAOYSA-N N-[3-(dimethylsulfamoylamino)-2,6-difluorophenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(NC(=O)C=2C=C3C=CNC3=NC=2)=C1F KSKMHATUXSBITF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YJNVLUIUBVAGHS-UHFFFAOYSA-N N-[3-[(2,4-difluorophenyl)sulfonylamino]-2,6-difluorophenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(NC(=O)C=2C=C3N=CNC3=NC=2)=C1F YJNVLUIUBVAGHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FDBNXTREDDZBGG-UHFFFAOYSA-N N-[3-[(2,4-difluorophenyl)sulfonylamino]-2,6-difluorophenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(NC(=O)C=2C=C3C=CNC3=NC=2)=C1F FDBNXTREDDZBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMPCBAVRLUYZDJ-UHFFFAOYSA-N N-[3-[(2,5-difluorophenyl)sulfonylamino]-2,6-difluorophenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C(F)C(S(=O)(=O)NC=2C(=C(NC(=O)C=3C=C4N=CNC4=NC=3)C(F)=CC=2)F)=C1 ZMPCBAVRLUYZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FTHCGPZWVXZMQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-[(2,5-difluorophenyl)sulfonylamino]-2,6-difluorophenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C(F)C(S(=O)(=O)NC=2C(=C(NC(=O)C=3C=C4C=CNC4=NC=3)C(F)=CC=2)F)=C1 FTHCGPZWVXZMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWDHTBMPJKGGHZ-UHFFFAOYSA-N N-[3-[(2,6-difluorophenyl)sulfonylamino]-2,6-difluorophenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound FC1=C(NC(=O)C=2C=C3N=CNC3=NC=2)C(F)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=C(F)C=CC=C1F TWDHTBMPJKGGHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MJWYNHMRQGMOCB-UHFFFAOYSA-N N-[3-[(2,6-difluorophenyl)sulfonylamino]-2,6-difluorophenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide Chemical compound FC1=C(NC(=O)C=2C=C3C=CNC3=NC=2)C(F)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=C(F)C=CC=C1F MJWYNHMRQGMOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FHJVDIRJTMFGNB-UHFFFAOYSA-N N-[3-[(2-aminopyridin-3-yl)oxymethyl]-2,4-difluorophenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound NC1=NC=CC=C1OCC1=C(F)C=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1F FHJVDIRJTMFGNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VSMCYVDQSNLKRR-UHFFFAOYSA-N N-[3-[(2-aminopyridin-3-yl)oxymethyl]-2,4-difluorophenyl]propane-1-sulfonamide Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(COC=2C(=NC=CC=2)N)=C1F VSMCYVDQSNLKRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VFGOZNVJQMFQPB-UHFFFAOYSA-N N-[3-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-2,6-difluorophenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(NC(=O)C=2C=C3N=CNC3=NC=2)=C1F VFGOZNVJQMFQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZITOIECEQLXTTC-UHFFFAOYSA-N N-[3-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-2,6-difluorophenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(NC(=O)C=2C=C3C=CNC3=NC=2)=C1F ZITOIECEQLXTTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GIOLHNXNWQMKCG-UHFFFAOYSA-N N-[3-[[(6-chloropyridin-3-yl)amino]methyl]-2,4-difluorophenyl]propane-1-sulfonamide Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(CNC=2C=NC(Cl)=CC=2)=C1F GIOLHNXNWQMKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VRCGHZUODHSICU-UHFFFAOYSA-N N-[3-[[3-(difluoromethoxy)phenyl]sulfonylamino]-2,6-difluorophenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound FC(F)OC1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C(=C(NC(=O)C=3C=C4N=CNC4=NC=3)C(F)=CC=2)F)=C1 VRCGHZUODHSICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UUSMXTNGEYGZLD-UHFFFAOYSA-N N-[3-[[3-(difluoromethoxy)phenyl]sulfonylamino]-2,6-difluorophenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide Chemical compound FC(F)OC1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C(=C(NC(=O)C=3C=C4C=CNC4=NC=3)C(F)=CC=2)F)=C1 UUSMXTNGEYGZLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XFNCPTSXJIPUTF-UHFFFAOYSA-N N-[3-[[4-(difluoromethoxy)phenyl]sulfonylamino]-2,6-difluorophenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(NC(=O)C=2C=C3N=CNC3=NC=2)=C1F XFNCPTSXJIPUTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VPMTVLOAILPDOP-UHFFFAOYSA-N N-[3-[[4-(difluoromethoxy)phenyl]sulfonylamino]-2,6-difluorophenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(NC(=O)C=2C=C3C=CNC3=NC=2)=C1F VPMTVLOAILPDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YDIFPWWAXJCAJO-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[2,6-difluoro-3-(propylsulfonylamino)phenyl]methoxy]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(COC=2C=NC(NC(C)=O)=CC=2)=C1F YDIFPWWAXJCAJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VIBFRNXRUQYPPA-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[2,6-difluoro-3-(propylsulfonylamino)phenyl]methylamino]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(CNC=2C=NC(NC(C)=O)=CC=2)=C1F VIBFRNXRUQYPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- APJIWPHPBNOKSQ-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[2,6-difluoro-3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylamino]phenyl]methoxy]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC=C1OCC1=C(F)C=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1F APJIWPHPBNOKSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KJIRGNWHHGJHJT-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[6-chloro-2-fluoro-3-(propylsulfonylamino)benzoyl]amino]pyridin-2-yl]pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C(=O)NC=2C=NC(NC(=O)N3CCCC3)=CC=2)=C1F KJIRGNWHHGJHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MKMVTMQFDUYKEY-CSKARUKUSA-N ethyl (2E)-2-[2-[[6-chloro-2-fluoro-3-(propylsulfonylamino)benzoyl]amino]-4H-1,3,4-thiadiazin-5-ylidene]acetate Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C(=O)NC=2SCC(/NN=2)=C\C(=O)OCC)=C1F MKMVTMQFDUYKEY-CSKARUKUSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102000001253 Protein Kinases Human genes 0.000 abstract description 91
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 32
- 108060006633 Protein Kinases Proteins 0.000 abstract description 31
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 28
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- 230000001594 aberrant Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 abstract 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 78
- 101700004551 BRAF Proteins 0.000 description 64
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 47
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 47
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 39
- 201000010770 muscular disease Diseases 0.000 description 36
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 35
- 101700086422 ARAF Proteins 0.000 description 34
- 206010028640 Myopathy Diseases 0.000 description 30
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 30
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 30
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 29
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 27
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 description 26
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 26
- 208000008425 Protein Deficiency Diseases 0.000 description 26
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 26
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 26
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 26
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 26
- 201000009623 myopathy Diseases 0.000 description 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 24
- 210000000278 Spinal Cord Anatomy 0.000 description 24
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 description 22
- 201000009030 carcinoma Diseases 0.000 description 22
- 210000001072 Colon Anatomy 0.000 description 20
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 20
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 20
- 210000002307 Prostate Anatomy 0.000 description 19
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 18
- 210000001672 Ovary Anatomy 0.000 description 18
- 210000000496 Pancreas Anatomy 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 17
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 description 17
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 17
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 17
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 16
- 101710029924 MAPK8 Proteins 0.000 description 16
- 101710029922 MAPK9 Proteins 0.000 description 16
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 16
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 16
- 206010000880 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 15
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 15
- 208000007046 Leukemia, Myeloid, Acute Diseases 0.000 description 15
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 description 15
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 208000008787 Cardiovascular Disease Diseases 0.000 description 14
- 102100018000 FGFR2 Human genes 0.000 description 14
- 101700033896 LCK Proteins 0.000 description 14
- 101700035468 LYN Proteins 0.000 description 14
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 14
- 101700086523 PTK2 Proteins 0.000 description 14
- 101710009384 SRC Proteins 0.000 description 14
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 description 14
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 14
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 13
- 102100009835 EPHB2 Human genes 0.000 description 13
- 206010061255 Ischaemia Diseases 0.000 description 13
- 101700083887 MAPK1 Proteins 0.000 description 13
- 101710029927 MAPK10 Proteins 0.000 description 13
- 101700043017 NTRK1 Proteins 0.000 description 13
- 101700018532 PIM1 Proteins 0.000 description 13
- 101700060421 PIM3 Proteins 0.000 description 13
- 101710043635 PTK2B Proteins 0.000 description 13
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 13
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 description 13
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 13
- 101710038852 pkc-3 Proteins 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- 108060006693 ABL Proteins 0.000 description 12
- 101700058566 BTK Proteins 0.000 description 12
- 108060001945 CRK Proteins 0.000 description 12
- 101700063802 CSF1R Proteins 0.000 description 12
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 12
- 108010055334 EphB2 Receptor Proteins 0.000 description 12
- 101700043280 FST Proteins 0.000 description 12
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 12
- 108010068342 MAP Kinase Kinase 1 Proteins 0.000 description 12
- 102100006473 MAP2K1 Human genes 0.000 description 12
- 208000008466 Metabolic Disease Diseases 0.000 description 12
- 208000010316 Myotonia Congenita Diseases 0.000 description 12
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 12
- 108010015499 Protein Kinase C-theta Proteins 0.000 description 12
- 102000001892 Protein Kinase C-theta Human genes 0.000 description 12
- 101700083482 ZAP70 Proteins 0.000 description 12
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 12
- 102000017256 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Human genes 0.000 description 12
- 108040009258 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Proteins 0.000 description 12
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 201000002481 myositis Diseases 0.000 description 12
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 description 12
- 101700007619 AURKA Proteins 0.000 description 11
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 11
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 11
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 11
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 11
- 101700044314 IRAK4 Proteins 0.000 description 11
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 11
- 101700079414 MSB1 Proteins 0.000 description 11
- 208000003627 Muscular Dystrophy Diseases 0.000 description 11
- 206010028417 Myasthenia gravis Diseases 0.000 description 11
- 108060005033 NTRK2 Proteins 0.000 description 11
- 101700001630 RET Proteins 0.000 description 11
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 11
- 201000005510 acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 11
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 11
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 11
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 230000000926 neurological Effects 0.000 description 11
- 201000006704 ulcerative colitis Diseases 0.000 description 11
- 206010002026 Amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 10
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 10
- 102100017996 FGFR1 Human genes 0.000 description 10
- 208000006454 Hepatitis Diseases 0.000 description 10
- 101710030888 KDR Proteins 0.000 description 10
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 10
- 108010041955 MAP-kinase-activated kinase 2 Proteins 0.000 description 10
- 102100009763 MAP4K4 Human genes 0.000 description 10
- 101710038965 MAP4K4 Proteins 0.000 description 10
- 102100008860 MAPKAPK2 Human genes 0.000 description 10
- 101710029065 MST1R Proteins 0.000 description 10
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 description 10
- 108010081291 Type 1 Fibroblast Growth Factor Receptor Proteins 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 10
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 10
- 101710030893 kdrl Proteins 0.000 description 10
- 201000003793 myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 10
- 230000001613 neoplastic Effects 0.000 description 10
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 10
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 10
- 101710033641 ALK Proteins 0.000 description 9
- 208000005298 Acute Pain Diseases 0.000 description 9
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 9
- 208000008208 Craniocerebral Trauma Diseases 0.000 description 9
- 208000005017 Glioblastoma Diseases 0.000 description 9
- 101700013924 MITF Proteins 0.000 description 9
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 9
- 208000009905 Neurofibromatosis Diseases 0.000 description 9
- 102100004939 PDGFRB Human genes 0.000 description 9
- 101700086880 PIM2 Proteins 0.000 description 9
- 208000008513 Spinal Cord Injury Diseases 0.000 description 9
- 101710037124 TEK Proteins 0.000 description 9
- 210000001685 Thyroid Gland Anatomy 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 9
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 9
- 230000002981 neuropathic Effects 0.000 description 9
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 9
- 101700006234 AKT1 Proteins 0.000 description 8
- 101700006583 AKT2 Proteins 0.000 description 8
- 101700004058 AKT3 Proteins 0.000 description 8
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 8
- 101710042656 BQ2027_MB1231C Proteins 0.000 description 8
- 101700048555 CDK2 Proteins 0.000 description 8
- 101710015564 CHEK1 Proteins 0.000 description 8
- 102100019702 CHEK1 Human genes 0.000 description 8
- 108060006697 CSK Proteins 0.000 description 8
- 102100016628 EPHA1 Human genes 0.000 description 8
- 101700033640 EPHA1 Proteins 0.000 description 8
- 102100016627 EPHA2 Human genes 0.000 description 8
- 102100009831 EPHB4 Human genes 0.000 description 8
- 101700032546 EPHB4 Proteins 0.000 description 8
- 101700025368 ERBB2 Proteins 0.000 description 8
- 101700023619 ERBB4 Proteins 0.000 description 8
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 8
- 108010055196 EphA2 Receptor Proteins 0.000 description 8
- 102100020191 FGFR3 Human genes 0.000 description 8
- 102100020189 FGFR4 Human genes 0.000 description 8
- 101700075612 FGFR4 Proteins 0.000 description 8
- 101710030892 FLT1 Proteins 0.000 description 8
- 101710009074 FLT3 Proteins 0.000 description 8
- 101700028224 HCK Proteins 0.000 description 8
- 102100014263 IGF1R Human genes 0.000 description 8
- 101700025802 IGF1R Proteins 0.000 description 8
- 101700034277 JAK1 Proteins 0.000 description 8
- 101700016050 JAK2 Proteins 0.000 description 8
- 101700007593 JAK3 Proteins 0.000 description 8
- 208000001083 Kidney Disease Diseases 0.000 description 8
- 208000009285 Lymphoma, Large B-Cell, Diffuse Diseases 0.000 description 8
- 101710039096 MAP3K9 Proteins 0.000 description 8
- 102100002307 MAP3K9 Human genes 0.000 description 8
- 102100014833 MKNK1 Human genes 0.000 description 8
- 101700087081 MKNK1 Proteins 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- 206010027599 Migraine Diseases 0.000 description 8
- 208000008085 Migraine Disorders Diseases 0.000 description 8
- 206010028302 Muscle disease Diseases 0.000 description 8
- 108060006638 PDPK1 Proteins 0.000 description 8
- 102100018803 PDPK1 Human genes 0.000 description 8
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 description 8
- 208000000587 Small Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 8
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- 108010081268 Type 2 Fibroblast Growth Factor Receptor Proteins 0.000 description 8
- 108010081267 Type 3 Fibroblast Growth Factor Receptor Proteins 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 108010056274 polo-like kinase 1 Proteins 0.000 description 8
- 200000000008 restenosis Diseases 0.000 description 8
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 8
- 102100000269 AIMP2 Human genes 0.000 description 7
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 7
- 101700008359 CDK4 Proteins 0.000 description 7
- 102100019398 CDK4 Human genes 0.000 description 7
- 101700001733 CDK5 Proteins 0.000 description 7
- 102100006129 CDK5 Human genes 0.000 description 7
- 102100006130 CDK6 Human genes 0.000 description 7
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 7
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 7
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 7
- 208000007342 Diabetic Nephropathy Diseases 0.000 description 7
- 206010061835 Diabetic nephropathy Diseases 0.000 description 7
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 7
- 101710030894 FLT4 Proteins 0.000 description 7
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 7
- 206010018651 Graft versus host disease Diseases 0.000 description 7
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 7
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 7
- 101700013391 ITK Proteins 0.000 description 7
- 108010068353 MAP Kinase Kinase 2 Proteins 0.000 description 7
- 102100015877 MAP2K2 Human genes 0.000 description 7
- 208000002154 Non-Small-Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 108009000071 Non-small cell lung cancer Proteins 0.000 description 7
- 102100004940 PDGFRA Human genes 0.000 description 7
- 101710018349 PDGFRA Proteins 0.000 description 7
- 208000009901 Polycystic Kidney Disease Diseases 0.000 description 7
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 7
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 7
- 208000001072 Type 2 Diabetes Mellitus Diseases 0.000 description 7
- 102000016663 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Human genes 0.000 description 7
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 7
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 7
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 description 6
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 6
- 101700008564 CHIC2 Proteins 0.000 description 6
- 206010007554 Cardiac failure Diseases 0.000 description 6
- 206010058892 Carnitine deficiency Diseases 0.000 description 6
- 206010067380 Costello syndrome Diseases 0.000 description 6
- 208000002321 Distal Myopathy Diseases 0.000 description 6
- 206010014698 Endocrine disease Diseases 0.000 description 6
- 210000003414 Extremities Anatomy 0.000 description 6
- 206010017374 Friedreich's ataxia Diseases 0.000 description 6
- 206010053185 Glycogen storage disease type II Diseases 0.000 description 6
- 206010019280 Heart failure Diseases 0.000 description 6
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 6
- 229940037467 Helicobacter pylori Drugs 0.000 description 6
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 6
- 206010022489 Insulin resistance Diseases 0.000 description 6
- 206010061256 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 6
- 101700027052 LAMA2 Proteins 0.000 description 6
- 102100011563 LAMA2 Human genes 0.000 description 6
- 208000005101 LEOPARD Syndrome Diseases 0.000 description 6
- 201000010743 Lambert-Eaton myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 6
- 208000008456 Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive Diseases 0.000 description 6
- 208000009856 Lung Disease Diseases 0.000 description 6
- 210000001767 Medulla Oblongata Anatomy 0.000 description 6
- 208000005894 Mitochondrial Myopathy Diseases 0.000 description 6
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 6
- 206010062901 Multiple lentigines syndrome Diseases 0.000 description 6
- 208000001170 Myopathies, Structural, Congenital Diseases 0.000 description 6
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 description 6
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 6
- 210000000715 Neuromuscular Junction Anatomy 0.000 description 6
- 206010029748 Noonan syndrome Diseases 0.000 description 6
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 6
- 241000237509 Patinopecten sp. Species 0.000 description 6
- 208000001293 Peripheral Nervous System Disease Diseases 0.000 description 6
- 208000005987 Polymyositis Diseases 0.000 description 6
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 6
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 6
- 240000003497 Rubus idaeus Species 0.000 description 6
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 6
- 208000001076 Sarcopenia Diseases 0.000 description 6
- 210000000587 Skeletal Muscle Fibers Anatomy 0.000 description 6
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 6
- 208000006641 Skin Disease Diseases 0.000 description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 6
- 208000006303 Thrombotic Microangiopathy Diseases 0.000 description 6
- 206010043645 Thrombotic microangiopathy Diseases 0.000 description 6
- 210000003932 Urinary Bladder Anatomy 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 201000003728 centronuclear myopathy Diseases 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 201000006934 chronic myeloid leukemia Diseases 0.000 description 6
- 201000006815 congenital muscular dystrophy Diseases 0.000 description 6
- 201000011474 congenital myopathy Diseases 0.000 description 6
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 6
- 201000009338 distal myopathy Diseases 0.000 description 6
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 6
- 201000001957 endocrine system disease Diseases 0.000 description 6
- 201000009273 endometriosis Diseases 0.000 description 6
- 230000003176 fibrotic Effects 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 6
- 201000004502 glycogen storage disease II Diseases 0.000 description 6
- 201000009608 hair disease Diseases 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 6
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 208000009018 medullary Thyroid cancer Diseases 0.000 description 6
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 6
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000002169 mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 6
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 6
- 230000000737 periodic Effects 0.000 description 6
- 201000002028 prostate disease Diseases 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 6
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 6
- 235000020637 scallop Nutrition 0.000 description 6
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 6
- 102100004328 BRAF Human genes 0.000 description 5
- 208000002458 Carcinoid Tumor Diseases 0.000 description 5
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 5
- 208000004117 Congenital Myasthenic Syndromes Diseases 0.000 description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 5
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 5
- 101700037202 FYN Proteins 0.000 description 5
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 5
- 201000004779 Graves' disease Diseases 0.000 description 5
- 210000003494 Hepatocytes Anatomy 0.000 description 5
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 5
- 208000002780 Macular Degeneration Diseases 0.000 description 5
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 206010051747 Multiple endocrine neoplasia Diseases 0.000 description 5
- 101710039816 NCU06544 Proteins 0.000 description 5
- 206010029592 Non-Hodgkin's lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 5
- 101700012359 PRRT2 Proteins 0.000 description 5
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 206010034800 Phaeochromocytoma Diseases 0.000 description 5
- 101700034252 ROCK1 Proteins 0.000 description 5
- 102100000534 ROCK1 Human genes 0.000 description 5
- 101700011174 ROCK2 Proteins 0.000 description 5
- 102100000533 ROCK2 Human genes 0.000 description 5
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 5
- 206010041823 Squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 5
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 101700062055 fyna Proteins 0.000 description 5
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 5
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 5
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 206010064930 Age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 4
- 206010002943 Apert's syndrome Diseases 0.000 description 4
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 4
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- 208000003432 Bone Disease Diseases 0.000 description 4
- 206010006451 Bronchitis Diseases 0.000 description 4
- 206010058019 Cancer pain Diseases 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 210000004696 Endometrium Anatomy 0.000 description 4
- 101700062857 FRK Proteins 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 201000001971 Huntington's disease Diseases 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 description 4
- 208000009035 Lactate Dehydrogenase Deficiency Diseases 0.000 description 4
- 102100009741 MAP4K2 Human genes 0.000 description 4
- 101710038957 MAP4K2 Proteins 0.000 description 4
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 4
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 4
- 208000005264 Motor Neuron Disease Diseases 0.000 description 4
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- TYBWABJIIOVYOR-UHFFFAOYSA-M OCC(C([O-])=O)OP(=O)=O Chemical compound OCC(C([O-])=O)OP(=O)=O TYBWABJIIOVYOR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 4
- 210000001184 Pharyngeal Muscles Anatomy 0.000 description 4
- 208000001146 Phosphoglycerate Kinase 1 Deficiency Diseases 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- 208000005069 Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 206010038444 Renal failure chronic Diseases 0.000 description 4
- 210000002356 Skeleton Anatomy 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 208000009364 ZAP70 deficiency Diseases 0.000 description 4
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical group 0.000 description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 4
- 201000009251 multiple myeloma Diseases 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002246 oncogenic Effects 0.000 description 4
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 3
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 3
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 3
- 201000010717 Bruton-type agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 3
- 210000000349 Chromosomes Anatomy 0.000 description 3
- 208000009863 Chronic Kidney Failure Diseases 0.000 description 3
- 208000008684 Chronic Thyroiditis Diseases 0.000 description 3
- 206010010539 Congenital megacolon Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 3
- 208000000773 Dimauro disease Diseases 0.000 description 3
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 3
- 210000003238 Esophagus Anatomy 0.000 description 3
- 101710002377 FLG Proteins 0.000 description 3
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 3
- 210000004392 Genitalia Anatomy 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010073071 Hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000004592 Hirschsprung Disease Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010020583 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- 208000009289 Jackson-Weiss syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010024190 Leiomyosarcomas Diseases 0.000 description 3
- 208000002490 Leukemia, Myelomonocytic, Juvenile Diseases 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 3
- 102100000541 MARK2 Human genes 0.000 description 3
- 101700064507 MARK2 Proteins 0.000 description 3
- 208000003393 Mammary Paget's Disease Diseases 0.000 description 3
- 208000008585 Mastocytosis Diseases 0.000 description 3
- 230000035633 Metabolized Effects 0.000 description 3
- 206010061289 Metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010028549 Myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 229920001850 Nucleic acid sequence Polymers 0.000 description 3
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 3
- 210000003101 Oviducts Anatomy 0.000 description 3
- 201000004014 Pfeiffer syndrome Diseases 0.000 description 3
- 102100016115 RAF1 Human genes 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010038540 Renal tubular necrosis Diseases 0.000 description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 3
- 206010040767 Sjogren's syndrome Diseases 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 3
- 206010043781 Thyroiditis chronic Diseases 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 201000004384 alopecia Diseases 0.000 description 3
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 3
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 201000001973 choreatic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 201000003963 colon carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing Effects 0.000 description 3
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 3
- 230000001146 hypoxic Effects 0.000 description 3
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M isethionate Chemical compound OCCS([O-])(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000005992 juvenile myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic Effects 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative Effects 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 3
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000000268 renotropic Effects 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical group 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 3
- 230000003612 virological Effects 0.000 description 3
- ZROHGHOFXNOHSO-BNTLRKBRSA-L (1R,2R)-cyclohexane-1,2-diamine;oxalate;platinum(2+) Chemical compound [H][N]([C@@H]1CCCC[C@H]1[N]1([H])[H])([H])[Pt]11OC(=O)C(=O)O1 ZROHGHOFXNOHSO-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5Z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 2
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 5-flurouricil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101700014023 AFP Proteins 0.000 description 2
- 206010002224 Anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N Benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004938 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- 229960004562 Carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 229960004203 Carnitine Drugs 0.000 description 2
- 210000000170 Cell Membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000003679 Cervix Uteri Anatomy 0.000 description 2
- 108010022830 Cetuximab Proteins 0.000 description 2
- 206010008958 Chronic lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000009283 Craniosynostosis Diseases 0.000 description 2
- 206010049889 Craniosynostosis Diseases 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 229960001433 Erlotinib Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N Erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009745 Eye Disease Diseases 0.000 description 2
- 229960002949 Fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N Fructose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N Gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108009000164 Glucuronidation Proteins 0.000 description 2
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 2
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010020718 Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N Intaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 208000007906 Intestinal Disease Diseases 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 206010023648 Lactase deficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000000429 Leukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell Diseases 0.000 description 2
- 208000002502 Lymphedema Diseases 0.000 description 2
- 206010025282 Lymphoedema Diseases 0.000 description 2
- 108091007472 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 102000038027 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N Methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002161 Motor Neurons Anatomy 0.000 description 2
- 206010028576 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- 208000004296 Neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 101710042135 PPi-PFK Proteins 0.000 description 2
- 229960001592 Paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 210000003800 Pharynx Anatomy 0.000 description 2
- 208000003476 Primary Myelofibrosis Diseases 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J Pyrophosphate Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 210000004116 Schwann Cells Anatomy 0.000 description 2
- 208000002491 Severe Combined Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108060008443 TPPP Proteins 0.000 description 2
- 102100000184 TRIM26 Human genes 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temodal Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001550 Testis Anatomy 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N Thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 2
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 2
- 208000009999 Tuberous Sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229960003048 Vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 201000011186 acute T cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum Chemical compound N.N.[Pt].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 2
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M caproate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 2
- 201000004624 dermatitis Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 201000010915 glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 2
- 201000011626 grade III astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000000640 hydroxylating Effects 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000000366 juvenile Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229960001518 levocarnitine Drugs 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 230000000116 mitigating Effects 0.000 description 2
- 230000002297 mitogenic Effects 0.000 description 2
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 2
- 210000000663 muscle cells Anatomy 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 101710036149 pfk-1.2 Proteins 0.000 description 2
- 101700087004 pfkA1 Proteins 0.000 description 2
- 101700035696 pfkB Proteins 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L phosphate Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 108010077182 raf Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000009929 raf Kinases Human genes 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229930003347 taxol Natural products 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 2
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 2
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N (1aR,1bS,4aR,7aS,7bS,8R,9R,9aS)-4a,7b,9,9a-tetrahydroxy-3-(hydroxymethyl)-1,1,6,8-tetramethyl-1,1a,1b,4,4a,7a,7b,8,9,9a-decahydro-5H-cyclopropa[3,4]benzo[1,2-e]azulen-5-one Chemical compound C1=C(CO)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@]3(O)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N (2E,4E,6Z,8E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-en-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RIWLPSIAFBLILR-WVNGMBSFSA-N (2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2R,3S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[2-[acetyl(methyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]pentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethy Chemical compound CC(=O)N(C)CC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC RIWLPSIAFBLILR-WVNGMBSFSA-N 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N (2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2S)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hy Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BGLFSJPPSA-N (2S,3S)-2-[(2S,4R,5R,6R)-4-[(2S,4R,5R,6R)-4-[(2S,4S,5R,6R)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-3-[(1S,3S,4R)-3,4-dihydroxy-1-methoxy-2-oxopentyl]-6-[(2S,4R,5S,6R)-4-[(2S,4R,5S,6R)-4,5-dih Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BGLFSJPPSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N (5S,5aR,8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-thiophen-2-yl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N (7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-methyl-7-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-L (E)-4-hydroxy-2-oxido-4-oxobut-2-enoate Chemical compound OC(=O)\C=C(\[O-])C([O-])=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003925 1,4-alpha-Glucan Branching Enzyme Human genes 0.000 description 1
- 108090000344 1,4-alpha-Glucan Branching Enzyme Proteins 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-M 2,3-dinitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 2-Methoxyestradiol Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H](O)CC[C@H]3[C@@H]1CCC1=C2C=C(OC)C(O)=C1 CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-isothiocyanatophenyl)propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C(C)CN(CC(O)=O)CC(N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-M 2-chlorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-M 2-phenoxybenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methylsulfonyloxypropylamino)propyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-Aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UMZBRFQRSA-N 4-[(3R,5S,7R,12S)-3,7,12-trihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoic acid Chemical class C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CCC1(C)C1C2C2CCC(C(CCC(O)=O)C)C2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-UMZBRFQRSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-XMCQDBRXSA-N 7-Hydroxystaurosporine Chemical compound N([C@@H](O)C1=C2C3=CC=CC=C3N3C2=C24)C(=O)C1=C2C1=CC=CC=C1N4[C@@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@@]3(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-XMCQDBRXSA-N 0.000 description 1
- GOJJWDOZNKBUSR-UHFFFAOYSA-N 7-sulfamoyloxyheptyl sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OCCCCCCCOS(N)(=O)=O GOJJWDOZNKBUSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N ADRIAMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N AEE788 Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC1=CC=C(C=2NC3=NC=NC(N[C@H](C)C=4C=CC=CC=4)=C3C=2)C=C1 OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 229940030486 ANDROGENS Drugs 0.000 description 1
- 229940005497 ANTICHOLINERGIC AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 102100011069 ARAF Human genes 0.000 description 1
- 229960003272 ASPARAGINASE Drugs 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229940022663 Acetate Drugs 0.000 description 1
- 208000008919 Achondroplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010000565 Acquired immunodeficiency syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010000860 Acute megakaryocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229960000643 Adenine Drugs 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Natural products NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940023808 Albuterol Drugs 0.000 description 1
- 108010090838 Alemtuzumab Proteins 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N Altretamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 Aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N Aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 Amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N Amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N Anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 1
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 Ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N Aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 Aspartame Drugs 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 229940009098 Aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 Azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 B-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060945 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 229940092703 Beclomethasone Dipropionate Drugs 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Belustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 Benzoate Drugs 0.000 description 1
- 108010005144 Bevacizumab Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940093761 Bile Salts Drugs 0.000 description 1
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 1
- 229960001561 Bleomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N Bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000001183 Brain Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 229960004436 Budesonide Drugs 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-VXKMTNQYSA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-VXKMTNQYSA-N 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butanoic acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710039162 CDC19 Proteins 0.000 description 1
- 101700005178 CDK6 Proteins 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-KYZUINATSA-N CHEMBL1967746 Chemical compound C[C@H]1CC[C@H](NC(=O)N(CCCl)N=O)CC1 FVLVBPDQNARYJU-KYZUINATSA-N 0.000 description 1
- 102100006400 CSF2 Human genes 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N C[N+](C)(C)CCO Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005069 Calcium Drugs 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 Capecitabine Drugs 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N Chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 Chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N Chlormethine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 Chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N Chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N Chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 Chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 description 1
- 206010008723 Chondrodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000007451 Chronic Bronchitis Diseases 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N Citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229940064701 Corticosteroid nasal preparations for topical use Drugs 0.000 description 1
- 229960001334 Corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000013717 Cyclin-Dependent Kinase 5 Human genes 0.000 description 1
- 108010025454 Cyclin-Dependent Kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 229940097362 Cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 Cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 Cytarabine Drugs 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytosar Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-L D-glucarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-L 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N DAUNOMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- LRCZQSDQZJBHAF-PUBGEWHCSA-N DHA-paclitaxel Chemical compound N([C@H]([C@@H](OC(=O)CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC)C(=O)O[C@@H]1C(=C2[C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]3(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]3[C@H](OC(=O)C=3C=CC=CC=3)[C@](C2(C)C)(O)C1)OC(C)=O)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 LRCZQSDQZJBHAF-PUBGEWHCSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N DL-aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 229960000640 Dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 Daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N Decitabine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 206010012559 Developmental delay Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N Diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N Dimenhydrinate Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004993 Dimenhydrinate Drugs 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N Diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036947 Dissociation constant Effects 0.000 description 1
- 206010013486 Distractibility Diseases 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N Docetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 Doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940099182 Dramamine Drugs 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 229960001904 EPIRUBICIN Drugs 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N EPIRUBICIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 208000005679 Eczema Diseases 0.000 description 1
- 206010014599 Encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010015281 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002047 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N Etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 Etoposide Drugs 0.000 description 1
- ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N Exatecan Chemical compound C1C[C@H](N)C2=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC3=CC(F)=C(C)C1=C32 ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N Floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 Floxuridine Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N Flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N Fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N Formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229960002258 Fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N Fusidic acid Chemical class O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 102100011343 GLB1 Human genes 0.000 description 1
- 102000001267 GSK3 Human genes 0.000 description 1
- 108060006662 GSK3 Proteins 0.000 description 1
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940014259 Gelatin Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N Gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 108010091266 Gemtuzumab Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 229940045189 Glucose-6-Phosphate Drugs 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N Glucose-6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229940049906 Glutamate Drugs 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 Goserelin Drugs 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 1
- 206010019345 Heat stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 229960002885 Histidine Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 1
- 241001135569 Human adenovirus 5 Species 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 229940021015 I.V. solution additive Amino Acids Drugs 0.000 description 1
- 102100015972 IL2 Human genes 0.000 description 1
- 102100014202 IL24 Human genes 0.000 description 1
- 101700047997 IL24 Proteins 0.000 description 1
- 229960000908 Idarubicin Drugs 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin hydrochloride Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- 229950002248 Idoxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 Ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N Ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003685 Imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N Imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027665 Immune disorder Diseases 0.000 description 1
- 206010021425 Immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010021460 Immunodeficiency syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N Irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229950005254 Irofulven Drugs 0.000 description 1
- NICJCIQSJJKZAH-AWEZNQCLSA-N Irofulven Chemical compound O=C([C@@]1(O)C)C2=CC(C)=C(CO)C2=C(C)C21CC2 NICJCIQSJJKZAH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 Irritable Bowel Syndrome Diseases 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 229960005280 Isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N Ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 1
- 206010069755 K-ras gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 229940116108 Lactase Drugs 0.000 description 1
- 108010059881 Lactase Proteins 0.000 description 1
- 229940001447 Lactate Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N Lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N Lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N Letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006695 Leukemia, Megakaryoblastic, Acute Diseases 0.000 description 1
- 208000000015 Leukemia, Neutrophilic, Chronic Diseases 0.000 description 1
- 229940008250 Leuprolide Drugs 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 229960004338 Leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000008551 Lyme Neuroborreliosis Diseases 0.000 description 1
- 206010025169 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008968 Lymphoma, Large-Cell, Anaplastic Diseases 0.000 description 1
- 208000003543 Lymphoma, T-Cell, Cutaneous Diseases 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 101700067074 MAPK Proteins 0.000 description 1
- 101710041325 MAPKAPK2 Proteins 0.000 description 1
- 229950002676 MENOGARIL Drugs 0.000 description 1
- 210000002264 Mammary Glands, Animal Anatomy 0.000 description 1
- 210000004293 Mammary Glands, Human Anatomy 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010026798 Mantle cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229960004961 Mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229960003194 Meglumine Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N Melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- LWYJUZBXGAFFLP-OCNCTQISSA-N Menogaril Chemical compound O1[C@@]2(C)[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O)[C@@H]1OC1=C3C(=O)C(C=C4C[C@@](C)(O)C[C@H](C4=C4O)OC)=C4C(=O)C3=C(O)C=C12 LWYJUZBXGAFFLP-OCNCTQISSA-N 0.000 description 1
- 240000006217 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003470 Mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 102000004232 Mitogen-activated protein kinase kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000744 Mitogen-activated protein kinase kinases Proteins 0.000 description 1
- 229960004857 Mitomycin Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N Mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 Mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N Mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N Motesanib Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CNC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFOHFDSMPQIOES-UHFFFAOYSA-N Motexafin Chemical compound C1=NC2=CC(OCCOCCOCCOC)=C(OCCOCCOCCOC)C=C2N=CC(C(=C2CCCO)C)=NC2=CC(C(CC)=C2CC)=NC2=CC2=C(CCCO)C(C)=C1N2 JFOHFDSMPQIOES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011637 Motexafin Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 Mucous Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000006876 Multiple Endocrine Neoplasia Type 2b Diseases 0.000 description 1
- 206010073148 Multiple endocrine neoplasia Type 2A Diseases 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 206010028537 Myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028561 Myeloid metaplasia Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide;(2S)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N Nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N Neocarzinostatin Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N Nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Nitrumon Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001331 Nose Anatomy 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229940049964 Oleate Drugs 0.000 description 1
- 229920000272 Oligonucleotide Polymers 0.000 description 1
- 101710018346 PDGFRB Proteins 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N Pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061219 Panitumumab Proteins 0.000 description 1
- 229960002340 Pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N Pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N Peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N Phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004214 Philadelphia Chromosome Anatomy 0.000 description 1
- QGVLYPPODPLXMB-MEQJGUAMSA-N Phorbol Natural products O=C1C(C)=C[C@H]2[C@]3(O)[C@H](C)[C@H](O)[C@@]4(O)C(C)(C)[C@@H]4[C@@H]3C=C(CO)C[C@]12O QGVLYPPODPLXMB-MEQJGUAMSA-N 0.000 description 1
- 108091000043 Phosphatidylethanolamine-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 102000029987 Phosphatidylethanolamine-binding protein Human genes 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229960003171 Plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000048284 Potato virus P Species 0.000 description 1
- 210000002442 Prefrontal Cortex Anatomy 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N Procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N Procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N Propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 240000002799 Prunus avium Species 0.000 description 1
- 206010037127 Pseudolymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940076788 Pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 102000037002 RAF family Human genes 0.000 description 1
- 108091020045 RAF family Proteins 0.000 description 1
- 229940100486 RICE STARCH Drugs 0.000 description 1
- 101710007825 RNASE3 Proteins 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N Raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 Raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 206010038464 Renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010038683 Respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038932 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 108010001645 Rituximab Proteins 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N Rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229950009213 Rubitecan Drugs 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N Salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040070 Septic shock Diseases 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N Sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 108020004459 Small Interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 229920001985 Small interfering RNA Polymers 0.000 description 1
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229940075582 Sorbic Acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 Spleen Anatomy 0.000 description 1
- 208000004841 Squamous Cell Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041857 Squamous cell carcinoma of the oral cavity Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 229960001052 Streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N Streptozotocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N Sulfuryl chloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N Sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 Sulindac Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L Sulphite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000000389 T-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 101710009064 TP53BP2 Proteins 0.000 description 1
- 102100012637 TP53BP2 Human genes 0.000 description 1
- FDTAUJJRHBRHIJ-FDJAAIFISA-N TPI-287 Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(O)C[C@@H](C(=C([C@H](OC(C)=O)[C@@H]3OC(O[C@H]4C[C@H]5OC[C@]5([C@@H]1[C@]34C)OC(C)=O)C=C)C2(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 FDTAUJJRHBRHIJ-FDJAAIFISA-N 0.000 description 1
- 101700035808 TRK1 Proteins 0.000 description 1
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960001603 Tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 Teniposide Drugs 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N Tert-Butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003433 Thalidomide Drugs 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N Thalidomide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940033663 Thimerosal Drugs 0.000 description 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N Thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- 229960005454 Thioguanine Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L Thiomersal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N Thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113082 Thymine Drugs 0.000 description 1
- DQHNAVOVODVIMG-UHFFFAOYSA-M Tiotropium bromide Chemical compound [Br-].C1C(C2C3O2)[N+](C)(C)C3CC1OC(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 DQHNAVOVODVIMG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N Tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 229960000707 Tobramycin Drugs 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N Topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000009174 Transverse Myelitis Diseases 0.000 description 1
- 108010010691 Trastuzumab Proteins 0.000 description 1
- 229960001727 Tretinoin Drugs 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N Tretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N Triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 Triacetin Drugs 0.000 description 1
- 229960002117 Triamcinolone Acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N Triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical class [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001099 Trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N Trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004418 Trolamine Drugs 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N U-18,496 Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N Vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000578 Vatalanib Drugs 0.000 description 1
- 229960004528 Vincristine Drugs 0.000 description 1
- 229960004355 Vindesine Drugs 0.000 description 1
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229940100445 WHEAT STARCH Drugs 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms Tumor Diseases 0.000 description 1
- QTQAWLPCGQOSGP-DVKIRIBLSA-N [(3R,5R,6S,7R,8E,10R,11R,12E,14E)-6-hydroxy-5,11,21-trimethoxy-3,7,9,15-tetramethyl-16,20,22-trioxo-17-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),8,12,14,18-pentaen-10-yl] carbamate Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-DVKIRIBLSA-N 0.000 description 1
- LUJZZYWHBDHDQX-QFIPXVFZSA-N [(3S)-morpholin-3-yl]methyl N-[4-[[1-[(3-fluorophenyl)methyl]indazol-5-yl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]carbamate Chemical compound C=1N2N=CN=C(NC=3C=C4C=NN(CC=5C=C(F)C=CC=5)C4=CC=3)C2=C(C)C=1NC(=O)OC[C@@H]1COCCN1 LUJZZYWHBDHDQX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(3-methylsulfonyloxypropanoyl)piperazin-1-yl]-3-oxopropyl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N [N-]=C=O Chemical compound [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000010028 acrocephalosyndactylia Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940048053 acrylate Drugs 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic Effects 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloids Natural products 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic Effects 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic Effects 0.000 description 1
- 238000003016 alphascreen Methods 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N aminolevulinic acid Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic Effects 0.000 description 1
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 101700017456 asd-1 Proteins 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 230000003376 axonal Effects 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M caprate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M carbonochloridate Chemical compound [O-]C(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 201000008779 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGQOKOYKFDUPPJ-UHFFFAOYSA-N chloro-[2-[chloro(dimethyl)silyl]ethyl]-dimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)CC[Si](C)(C)Cl VGQOKOYKFDUPPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000000522 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010903 chronic neutrophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative Effects 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-M cyclohexylsulfamate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 231100000406 dermatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000001809 detectable Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals Protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 231100001003 eczema Toxicity 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 230000029578 entry into host Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 description 1
- QAMYWGZHLCQOOJ-PWIVHLLHSA-N eribulin mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 QAMYWGZHLCQOOJ-PWIVHLLHSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 229950009429 exatecan Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004543 glycogen storage disease III Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940027318 hydroxyurea Drugs 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000002977 hyperthermial Effects 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic Effects 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M isobutyrate Chemical compound CC(C)C([O-])=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-L lithium;dihydroxide Chemical compound [Li+].[OH-].[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cells Anatomy 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 201000005351 megakaryocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 201000009906 meningitis Diseases 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000035511 metabolization Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M methanoate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- 230000001538 myasthenic Effects 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoide Diseases 0.000 description 1
- 230000002071 myeloproliferative Effects 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000006218 nasal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000771 oncological Effects 0.000 description 1
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic Effects 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007833 oxidative deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 235000006678 peppermint Nutrition 0.000 description 1
- 235000015132 peppermint Nutrition 0.000 description 1
- 235000007735 peppermint Nutrition 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 108010042024 pertuzumab Proteins 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-M phenylacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004723 phenylbutyrate Drugs 0.000 description 1
- 229930002200 phorbol Natural products 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 229920001888 polyacrylic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic Effects 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 201000002367 primary immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCS(Cl)(=O)=O KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L propanedioate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001475 prostate lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010065251 protein kinase modulator Proteins 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M pyridine-4-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004929 pyrrolidonyl group Chemical group N1(C(CCC1)=O)* 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000007674 radiofrequency ablation Methods 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000031539 regulation of cell division Effects 0.000 description 1
- 230000021014 regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 101710024887 rl Proteins 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 235000013533 rum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 230000003248 secreting Effects 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 231100000489 sensitizer Toxicity 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 1
- 230000035943 smell Effects 0.000 description 1
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N sorbic acid Chemical compound CC=CC=CC(O)=O WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101700045897 spk-1 Proteins 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 229960002812 sunitinib malate Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000170 thyroid lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940083878 topical for treatment of hemorrhoids and anal fissures Corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L transplatin Chemical compound [H][N]([H])([H])[Pt](Cl)(Cl)[N]([H])([H])[H] LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940029612 triethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 101710024876 trk Proteins 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000000261 vasodilator Effects 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M xylenesulfonate group Chemical group C1(C(C=CC=C1)C)(C)S(=O)(=O)[O-] GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
Abstract
В настоящем изобретении предложено соединение, имеющее химическую формулу
или его соль, где: Ar представляет собой необязательно замещенный гетероарил; R1 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей галоген, низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, низшего алкокси, фторзамещенного низшего алкокси, моноалкиламино, диалкиламино, -O-R5, -N(R5)-R6 и -N(R5)-C(X)-R7; m представляет собой 0 или 1; n представляет собой 0, 1 или 2; R2 представляет собой водород или галоген; L1 представляет собой -S(O)2-; R3 представляет собой низший алкил, необязательно замещенный фтором, C3-6циклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, 5- или 6-членный азотсодержащий гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, низшего алкила, фторзамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторзамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио или фторзамещенного низшего алкилтио, арил, необязательно замещенный галогеном, низшим алкилом, необязательно замещенным галогеном или низшим алкокси, необязательно замещенным галогеном, или гетероарил, необязательно замещенный галогеном или низшим алкилом; L1 выбирают из группы, включающей -O-, -C(R12R13)-X-, -X-C(R12R13)-, -C(R12R13)-N(R11)-, -(R11)-C(R12R13)-, -C(X)-N(R11)-, -N(R11)-C(X)-; X представляет собой О; R11 представляет собой водород; R4 представляет собой водород или низший алкил; R5 и R6 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, где каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, низшего алкокси, фторзамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторзамещенного низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино; R7 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей низший алкил; где термины «низший алкил», «низший алкокси», «низший алкилтио», «моноалкиламино», «диалкиламино», «циклоалкил» «гетероциклоалкил», «арил», «гетероарил», такие как представлено в формуле изобретения. Кроме того, в изобретении предложена фармацевтическая композиция для лечения заболевания, опосредуемого Raf киназой на основе соединения формулы I, а также предложено применение соединений формулы I для получения лекарственного средства. Технический результат: получено и описано новое соединение, которое может быть полезно для лечения заболеваний и состояний, связанных с аберрантной активностью протеинкиназ. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 13 пр., 4 табл.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] Настоящее изобретение относится к киназам и соединениям, модулирующим киназы, а также к применению указанных соединений. Согласно конкретным вариантам осуществления, настоящее изобретение включает показания к применению при заболеваниях, поддающихся лечению путем модулирования киназной активности с помощью соединений согласно настоящему изобретению.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0002] В настоящем изобретении предложены соединения, обладающие активностью по отношению к протеинкиназам в целом, включая, но не ограничиваясь ими, Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, B-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3α, Gsk3β, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kdr, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnk1, MLK1, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plk1, Pyk2, Ret, ROCK1, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, TrkB, Yes и/или Zap70, включая любые мутации указанных киназ. Согласно некоторым аспектам, указанные соединения проявляют активность по отношению к протеинкиназам Raf, включая A-Raf, B-Raf и/или c-Raf-1 и любые мутации указанных киназ. Согласно некоторым аспектам, указанные соединения представляют собой соединения формулы I, приведенной ниже.
[0003] В настоящем изобретении также предложены способы для применения вышеуказанных соединений для лечения заболеваний и состояний, связанных с регуляцией активности указанных выше киназ. В частности, предложено применение соединений в способах лечения, включающих модулирование протеинкиназ, а также соединения, подходящие для применения в способах лечения, включающих модулирование протеинкиназ.
[0004] Согласно некоторым вариантам реализации, предложены соединения, структура которых отвечает следующей формуле I:
или соль, пролекарство, таутомер или изомер,
где:
Ar представляет собой необязательно замещенный гетероарил;
R1 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей галоген, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -NO2, -CN, -O-R5, -N(R5)-R6, -C(X)-N(R5)-R6, -C(X)-R7, -S(O)2-N(R5)-R6, -S(O)n-R7, -O-C(X)-R7, -C(X)-O-R5, -C(NH)-N(R8)-R9, -N(R5)-C(X)-R7, -N(R5)-S(O)2-R7, -N(R5)-C(X)-N(R5)-R6 и -N(R5)-S(O)2-N(R5)-R6;
m представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
n представляет собой 0, 1 или 2;
R2 представляет собой водород, низший алкил или галоген;
L2 выбирают из группы, включающей -S(O)2-, -C(X)-, -C(X)-N(R10)- и -S(O)2-N(R10)-;
R3 представляет собой необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный C3-6 циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
L1 выбирают из группы, включающей связь, -N(R11)-, -O-, -S-, -C(X)-, -C(R12R13)-X-, -X-C(R12R13)-, -C(R12R13)-N(R11)-, -N(R11)-C(R12R13)-, -O-C(X)-, -C(X)-O-, -C(X)-N(R11)-, -N(R11)-C(X)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2-N(R11)-, -N(R11)-S(O)2-, -C(NH)-N(R11)-, -N(R11)-C(NH)-, -N(R11)-C(X)-N(R11)- и -N(R11)-S(O)2-N(R11)-;
X представляет собой O или S;
каждый из R4, R10 и R11 представляет собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, -OH, -NH2, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, фторзамещенный моноалкиламино, диалкиламино, фторзамещенный диалкиламино и -NR14R15;
R5, R6, R8 и R9 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный C3-6 алкенил, необязательно замещенный C3-6 алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероарил, или
R8 и R9 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный необязательно замещенный азотсодержащий гетероциклоалкил или 5- или 7-членный необязательно замещенный азотсодержащий гетероарил;
R7 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный C3-6 алкенил, необязательно замещенный C3-6 алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероарил;
R12 и R13 независимо выбирают из группы, включающей водород, фтор, -OH, -NH2, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и -NR14R15, где алкильная цепь (цепи) указанного низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкилтио, моноалкиламино или диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, -OH, -NH2, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино; или
R12 и R13 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный моноциклический циклоалкил или 5-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, причем указанный моноциклический циклоалкил или моноциклический гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, -OH, -NH2, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино; и
R14 и R15 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, в каждом случае независимо образуют 5-7-членный гетероциклоалкил или замещенный 5-7-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, -OH, -NH2, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио,
однако при условии, что когда L1 представляет собой связь, -NR11-, -O-, -S-, -C(X)-, -S(O)- или -S(O)2-, Ar не представляет собой 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил, 5H-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил, 7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил или 7H-пирроло[2,3-c]пиридазин-5-ил, т.е. не представляет собой , или ,
[0005] Согласно некоторым вариантам реализации, структура указанного соединения формулы I отвечает следующей частной структурной формуле Ia:
Формула Ia
или соль, пролекарство, таутомер или изомер,
где m, Ar, R1, R2, R3, R4 и L1 являются такими, как определено для формулы I.
[0006] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы I или Ia, L1 представляет собой связь, -N(R11)-, -N(R11)-C(X)-, -N(R11)-S(O)2-, -N(R11)-C(NH)-, -N(R11)-C(X)-N(R11)- или -N(R11)-S(O)2-N(R11)-, а также -N(R11)-, -N(R11)-C(X)- или -N(R11)-S(O)2-, а также -N(R11)-C(O)-, при этом левая часть L1 (т.е. -N(R11)-) связана с Ar, а правая часть L1 связана с фенильным кольцом согласно формуле I или Ia. Согласно некоторым вариантам реализации, L1 представляет собой связь,
-N(R11)-, -N(R11)-C(X)-, -N(R11)-S(O)2-, -N(R11)-C(NH)-, -N(R11)-C(X)-N(R11)- или -N(R11)-S(O)2-N(R11)-, а также -N(R11)-, -N(R11)-C(X)- или -N(R11)-S(O)2-, а также -N(R11)-C(O)-, а каждый из R11 и R4 представляет собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно каждый из R11 и R4 представляет собой H.
[0007] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы I или Ia, L1 представляет собой -C(X)-N(R11)-, -C(R12R13)-X-, -X-C(R12R13)-, -C(R12R13)-N(R11)- или -N(R11)-C(R12R13)-, при этом левая часть L1 связана с Ar, а правая часть L1 связана с фенильным кольцом согласно формуле I или Ia. Согласно некоторым вариантам реализации, L1 представляет собой -C(X)-N(R11)-, -C(R12R13)-X-, -X-C(R12R13)-, -C(R12R13)-N(R11)- или -N(R11)-C(R12R13)-, а каждый из R11 и R4 представляет собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно каждый из R11 и R4 представляет собой H.
[0008] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы I или Ia, R2 представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, R2 представляет собой водород, фтор или хлор, а каждый из R11 и R4 представляет собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R2 представляет собой фтор или хлор, а каждый из R11 и R4 представляет собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, R2 представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор, а L1 представляет собой связь,
-N(R11)-, -N(R11)-C(X)-, -N(R11)-S(O)2-, -N(R11)-C(NH)-, -N(R11)-C(X)-N(R11)- или -N(R11)-S(O)2-N(R11)-, а также -N(R11)-, -N(R11)-C(X)- или -N(R11)-S(O)2-, а также -N(R11)-C(O)-, при этом левая часть L1 (т.е. -N(R11)-) связана с Ar, а правая часть L1 связана с фенильным кольцом согласно формуле I или Ia. Согласно некоторым вариантам реализации, R2 представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор; L1 представляет собой связь, -N(R11)-, -N(R11)-C(X)-, -N(R11)-S(O)2-, -N(R11)-C(NH)-, -N(R11)-C(X)-N(R11)- или -N(R11)-S(O)2-N(R11)-, а также -N(R11)-, -N(R11)-C(X)- или -N(R11)-S(O)2-, а также -N(R11)-C(O)-; и каждый из R11 и R4 представляет собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно каждый из R11 и R4 представляет собой H.
[0009] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы I или Ia, R2 представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, R2 представляет собой водород, фтор или хлор, и каждый из R11 и R4 представляет собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R2 представляет собой фтор или хлор, а каждый из R11 и R4 представляет собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, R2 представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор, а L1 представляет собой -C(X)-N(R11)-, -C(R12R13)-X-, -X-C(R12R13)-, -C(R12R13)-N(R11)- или -N(R11)-C(R12R13)-, при этом левая часть L1 связана с Ar, а правая часть L1 связана с фенильным кольцом согласно формуле I или Ia. Согласно некоторым вариантам реализации, R2 представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор; L1 представляет собой -C(X)-N(R11)-, -C(R12R13)-X-, -X-C(R12R13)-, -C(R12R13)-N(R11)- или -N(R11)-C(R12R13)-, и каждый из R11 и R4 представляет собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно каждый из R11 и R4 представляет собой H.
[0010] Согласно некоторым вариантам реализации, структура указанного соединения формулы I отвечает следующей частной структурной формуле Ib:
Формула Ib
или соль, пролекарство, таутомер или изомер,
где A представляет собой -C(O)- или -C(R12R13)-; и
m, Ar, R1, R2, R3, R4, R11, R12 и R13 являются такими, как определено для формулы I.
[0011] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ib, R4, R11, R12 и R13 представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R4, R11, R12 и R13 представляют собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, R2 представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, R2 представляет собой водород, фтор или хлор, а R4, R11, R12 и R13 представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R2 представляет собой фтор или хлор, а R4, R11, R12 и R13 представляют собой H.
[0012] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ib, A представляет собой -C(O)-, а R4 и R11 представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R4 и R11 представляют собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(O)-, а R2 представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(O)-, R2 представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор, а R4 и R11 представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R4 и R11 представляют собой H.
[0013] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ib, A представляет собой -C(R12R13)-, а R4, R11, R12 и R13 представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R4, R11, R12 и R13 представляют собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(R12R13)-, R12 и R13 представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R12 и R13 представляют собой H, а R2 представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(R12R13)-; R2 представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор; а R4, R11, R12 и R13 представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R4, R11, R12 и R13 представляют собой H.
[0014] Согласно некоторым вариантам реализации, структура указанного соединения формулы I отвечает следующей частной структурной формуле Ic:
Формула Ic
или соль, пролекарство, таутомер или изомер,
где m, Ar, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено для формулы I.
[0015] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ic, R4 представляет собой водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R4 представляет собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, R2 представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, R2 представляет собой водород, фтор или хлор, а R4 представляет собой водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R2 представляет собой фтор или хлор, а R4 представляет собой H.
[0016] Согласно некоторым вариантам реализации, структура указанного соединения формулы I отвечает следующей частной структурной формуле Id:
Формула Id
или соль, пролекарство, таутомер или изомер,
где A представляет собой -C(O)- или -C(R12R13)-; и
m, Ar, R1, R2, R3, R4, R11, R12, R13 и L2 являются такими, как определено для формулы I.
[0017] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Id, R4, R11, R12 и R13 представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R4, R11, R12 и R13 представляют собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, R2 представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, R2 представляет собой водород, фтор или хлор, а R4, R11, R12 и R13 представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R2 представляет собой фтор или хлор, а R4, R11, R12 и R13 представляют собой H.
[0018] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Id, A представляет собой -C(O)-, а R4 и R11 представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R4 и R11 представляют собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(O)-, а R2 представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(O)-, R2 представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор, а R4 и R11 представляют собой водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R4 и R11 представляют собой H.
[0019] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Id, A представляет собой -C(R12R13)-, а R4, R11, R12 и R13 представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R4, R11, R12 и R13 представляют собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(R12R13)-, R12 и R13 представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R12 и R13 представляют собой H, а R2 представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(R12R13)-; R2 представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор; и R4, R11, R12 и R13 представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R4, R11, R12 и R13 представляют собой H.
[0020] Согласно некоторым вариантам реализации, структура указанного соединения формулы I отвечает следующей частной структурной формуле Ie:
Формула Ie
или соль, пролекарство, таутомер или изомер,
где m, Ar, R1, R2, R3, R4 и L2 являются такими, как определено для формулы I.
[0021] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ie, R4 представляет собой водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R4 представляет собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, R2 представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, R2 представляет собой водород, фтор или хлор, а R4 представляет собой водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R2 представляет собой фтор или хлор, а R4 представляет собой H.
[0022] Согласно некоторым вариантам реализации, структура указанного соединения формулы I отвечает следующей частной структурной формуле If:
Формула If
или соль, пролекарство, таутомер или изомер,
где:
L3 представляет собой -C(X)-N(R11)-, -C(R12R13)-X-, -X-C(R12R13)-, -C(R12R13)-N(R11)- или -N(R11)-C(R12R13)-; и
m, Ar, R1, R2, R3, R4, R11, R12, R13 и X являются такими, как определено для формулы I.
[0023] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы If, L3 представляет собой -C(O)-N(R11)-, -C(R12R13)-O-, -O-C(R12R13)-, -C(R12R13)-N(R11)- или -N(R11)-C(R12R13)-, при этом левая часть L3 связана с Ar, а правая часть L3 связана с фенильным кольцом согласно формуле If. Согласно некоторым вариантам реализации, L3 представляет собой -C(O)-N(R11)-, -C(R12R13)-O-, -O-C(R12R13)-, -C(R12R13)-N(R11)- или -N(R11)-C(R12R13)-, а R4, R11, R12 и R13 представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R4, R11, R12 и R13 представляют собой H.
[0024] Согласно некоторым вариантам реализации, структура указанного соединения формулы I отвечает следующей частной структурной формуле Ig:
Формула Ig
или соль, пролекарство, таутомер или изомер,
где:
L3 представляет собой -C(X)-N(R11)-, -C(R12R13)-X-, -X-C(R12R13)-, -C(R12R13)-N(R11)- или -N(R11)-C(R12R13)-; и
m, Ar, R1, R2, R3, R4, R11, R12, R13, X и L2 являются такими, как определено для формулы I.
[0025] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ig, L3 представляет собой -C(O)-N(R11)-, -C(R12R13)-O-, -O-C(R12R13)-, -C(R12R13)-N(R11)- или -N(R11)-C(R12R13)-, при этом левая часть L3 связана с Ar, а правая часть L3 связана с фенильным кольцом согласно формуле Ig. Согласно некоторым вариантам реализации, L3 представляет собой -C(O)-N(R11)-, -C(R12R13)-O-, -O-C(R12R13)-, -C(R12R13)-N(R11)- или -N(R11)-C(R12R13)-, а R4, R11, R12 и R13 представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R4, R11, R12 и R13 представляют собой H.
[0026] Согласно некоторым вариантам реализации, структура указанного соединения формулы I отвечает следующей частной структурной формуле Ih:
Формула Ih
или соль, пролекарство, таутомер или изомер,
где A представляет собой -C(O)- или -C(R12R13)-; и
m, Ar, R1, R2, R3, R4, R11, R12 и R13 являются такими, как определено для формулы I.
[0027] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ih, R4, R11, R12 и R13 представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R4, R11, R12 и R13 представляют собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, R2 представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, R2 представляет собой водород, фтор или хлор, а R4, R11, R12 и R13 представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R2 представляет собой фтор или хлор, а R4, R11, R12 и R13 представляют собой H.
[0028] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ih, A представляет собой -C(O)-, а R4 и R11 представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R4 и R11 представляют собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(O)-, а R2 представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(O)-, R2 представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор, а R4 и R11 представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R4 и R11 представляют собой H.
[0029] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ih, A представляет собой -C(R12R13)-, а R4, R11, R12 и R13 представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R4, R11, R12 и R13 представляют собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(R12R13)-, R12 и R13 представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R12 и R13 представляют собой H, а R2 представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(R12R13)-; R2 представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор; и R4, R11, R12 и R13 представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R4, R11, R12 и R13 представляют собой H.
[0030] Согласно некоторым вариантам реализации, структура указанного соединения формулы I отвечает следующей частной структурной формуле Ii:
Формула Ii
или соль, пролекарство, таутомер или изомер,
где A представляет собой -C(O)- или -C(R12R13)-; и
m, Ar, R1, R2, R3, R4, R11, R12, R13 и L2 являются такими, как определено для формулы I.
[0031] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ii, R4, R11,
R12 и R13 представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R4, R11, R12 и R13 представляют собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, R2 представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, R2 представляет собой водород, фтор или хлор, а R4, R11, R12 и R13 представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R2 представляет собой фтор или хлор, а R4, R11, R12 и R13 представляют собой H.
[0032] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ii, A представляет собой -C(O)-, а R4 и R11 представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R4 и R11 представляют собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(O)-, а R2 представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(O)-, R2 представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор, а R4 и R11 представляют собой водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R4 и R11 представляют собой H.
[0033] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ii, A представляет собой -C(R12R13)-, а R4, R11, R12 и R13 представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R4, R11, R12 и R13 представляют собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(R12R13)-, R12 и R13 представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R12 и R13 представляют собой H, а R2 представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(R12R13)-; R2 представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор; и R4, R11, R12 и R13 представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R4, R11, R12 и R13 представляют собой H.
[0034] Согласно некоторым вариантам реализации, структура указанного соединения формулы I отвечает следующей частной структурной формуле Ij:
Формула Ij
или соль, пролекарство, таутомер или изомер,
где:
m, Ar, R1, R2, R4 и L1 являются такими, как определено для формулы I; и
R22 выбирают из группы, включающей моноалкиламино, диалкиламино, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероарил, где алкильная цепь (цепи) указанного моноалкиламино или диалкиламино может содержать независимо один или более заместителей, выбранных из группы, включающей фтор, -OH, -NH2, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино.
[0035] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ij, L1 представляет собой связь, -N(R11)-, -N(R11)-C(X)-, -N(R11)-S(O)2-, -N(R11)-C(NH)-, -N(R11)-C(X)-N(R11)- или -N(R11)-S(O)2-N(R11)-, а также -N(R11)-, -N(R11)-C(X)- или -N(R11)-S(O)2-, а также -N(R11)-C(O)-, при этом левая часть L1 (т.е. -N(R11)-) связана с Ar, а правая часть L1 связана с фенильным кольцом согласно формуле Ij. Согласно некоторым вариантам реализации, L1 представляет собой связь,
-N(R11)-, -N(R11)-C(X)-, -N(R11)-S(O)2-, -N(R11)-C(NH)-, -N(R11)-C(X)-N(R11)- или -N(R11)-S(O)2-N(R11)-, а также -N(R11)-, -N(R11)-C(X)- или -N(R11)-S(O)2-, а также -N(R11)-C(O)-, и каждый из R11 и R4 представляет собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно каждый из R11 и R4 представляет собой H.
[0036] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ij, L1 представляет собой -C(X)-N(R11)-, -C(R12R13)-X-, -X-C(R12R13)-, -C(R12R13)-N(R11)- или -N(R11)-C(R12R13)-, при этом левая часть L1 связана с Ar, а правая часть L1 связана с фенильным кольцом согласно формуле Ij. Согласно некоторым вариантам реализации, L1 представляет собой -C(X)-N(R11)-, -C(R12R13)-X-, -X-C(R12R13)-, -C(R12R13)-N(R11)- или -N(R11)-C(R12R13)-, и каждый из R11 и R4 представляет собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно каждый из R11 и R4 представляет собой H.
[0037] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ij, R2 представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, R2 представляет собой водород, фтор или хлор, каждый из R11 и R4 представляет собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R2 представляет собой фтор или хлор, а каждый из R11 и R4 представляет собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, R2 представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор, а L1 представляет собой связь,
-N(R11)-, -N(R11)-C(X)-, -N(R11)-S(O)2-, -N(R11)-C(NH)-, -N(R11)-C(X)-N(R11)- или -N(R11)-S(O)2-N(R11)-, а также -N(R11)-, -N(R11)-C(X)- или -N(R11)-S(O)2-, а также -N(R11)-C(O)-, при этом левая часть L1 (т.е. -N(R11)-) связана с Ar, а правая часть L1 связана с фенильным кольцом согласно формуле Ij. Согласно некоторым вариантам реализации, R2 представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор; L1 представляет собой связь, -N(R11)-, -N(R11)-C(X)-, -N(R11)-S(O)2-, -N(R11)-C(NH)-, -N(R11)-C(X)-N(R11)- или -N(R11)-S(O)2-N(R11)-, а также -N(R11)-, -N(R11)-C(X)- или -N(R11)-S(O)2-, а также -N(R11)-C(O)-; и каждый из R11 и R4 представляет собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно каждый из R11 и R4 представляет собой H.
[0038] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ij, R2 представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, R2 представляет собой водород, фтор или хлор, каждый из R11 и R4 представляет собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R2 представляет собой фтор или хлор, и каждый из R11 и R4 представляет собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, R2 представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор, а L1 представляет собой -C(X)-N(R11)-, -C(R12R13)-X-, -X-C(R12R13)-, -C(R12R13)-N(R11)- или -N(R11)-C(R12R13)-, при этом левая часть L1 связана с Ar, а правая часть L1 связана с фенильным кольцом согласно формуле Ij. Согласно некоторым вариантам реализации, R2 представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор; L1 представляет собой -C(X)-N(R11)-, -C(R12R13)-X-, -X-C(R12R13)-, -C(R12R13)-N(R11)- или -N(R11)-C(R12R13)-; и каждый из R11 и R4 представляет собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно каждый из R11 и R4 представляет собой H.
[0039] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ij, в дополнение к любому из указанных выше вариантов реализации формулы Ij, R22 представляет собой моноалкиламино, диалкиламино или необязательно замещенный гетероциклоалкил, при этом гетероциклоалкил предпочтительно представляет собой 5- или 6-членный азотсодержащий гетероциклоалкил, причем в указанном гетероциклоалкиле атом азота связан с S(O)2 согласно формуле Ij. Согласно некоторым вариантам реализации, R22 представляет собой моноалкиламино, диалкиламино или 5- или 6-членный азотсодержащий гетероциклоалкил, при этом указанный гетероциклоалкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, включающей фтор, -OH, -NH2, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, причем низший алкил или алкильная цепь (цепи) указанного низшего алкокси, низшего алкилтио, моноалкиламино или диалкиламино необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, -OH, -NH2, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, при этом предпочтительно указанный 5- или 6-членный азотсодержащий гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио.
[0040] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii или Ij, в дополнение к любому из указанных выше вариантов реализации формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii или Ij, Ar представляет собой моноциклический или бициклический азотсодержащий гетероарил. Согласно некоторым вариантам реализации, Ar выбирают из группы, включающей
указывает на место присоединения указанного кольца Ar к L1 в формуле I, Ia или Ij, к L3 в формуле If или Ig, к атому азота в группе Ar-N- в формуле Ib или Id, к A в формуле Ih или Ii, или к фенильному кольцу в формуле Ic или Ie, при этом:
T, U, X и Z в каждом случае представляют собой независимо N или CH, однако при условии, что по меньшей мере один, но не более чем 2, X в любом из колец представляет собой N, не более чем 2 U в любом из колец представляют собой N, по меньшей мере один T представляет собой N, и не более двух T в любом шестичленном кольце представляют собой N, по меньшей мере один Z представляет собой N, и не более чем 2 Z в любом бициклическом кольце представляют собой N;
Y представляет собой NH, O или S;
W в каждом случае представляет собой независимо N или CH;
V представляет собой O, S или NH, однако при условии, что когда V представляет собой O или S, по меньшей мере один U в любом из колец или W в любом из колец представляет собой N; и
любой R1 связан с Ar по любому доступному NH или CH, предпочтительно любой R1 представляет собой независимо R16, при этом R16 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)-OH, -S(O)2-NH2, -C(O)-NH2, -O-R17, -S-R17, -N(R19)-R17, -N(R19)-C(O)-R17, -N(R19)-S(O)2-R17, -S(O)2-R17, -C(O)-R17, -C(O)-O-R17, -C(O)-N(R19)-R17, -S(O)2-N(R19)-R17, галоген, низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, причем низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, при этом циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, выступая в качестве R16 или в качестве заместителей в низшем алкиле, необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)-OH, -S(O)2-NH2, -C(O)-NH2, -O-R18, -S-R18, -N(R19)-R18, -N(R19)-C(O)-R18, -N(R19)-S(O)2-R18, -S(O)2-R18, -C(O)-R18, -C(O)-O-R18, -C(O)-N(R19)-R18, -S(O)2-N(R19)-R18, галоген, низший алкил, фторзамещенный низший алкил и циклоалкиламино;
R17 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, выступая в качестве R17 или в качестве заместителей в низшем алкиле, необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)-OH, -S(O)2-NH2, -C(O)-NH2, -O-R18, -S-R18, -N(R19)-R18, -N(R19)-C(O)-R18, -N(R19)-S(O)2-R18, -S(O)2-R18, -C(O)-R18, -C(O)-O-R18, -C(O)-N(R19)-R18, -S(O)2-N(R19)-R18, галоген, низший алкил, фторзамещенный низший алкил и циклоалкиламино;
R18 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей низший алкил, гетероциклоалкил и гетероарил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино; и
R19 в каждом случае представляет собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио.
[0041] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы I, Ia, Ib, Id, If, Ig, Ih, Ii или Ij, в дополнение к любому из указанных выше вариантов реализации формулы I, Ia, Ib, Id, If, Ig, Ih, Ii или Ij, когда L1 отличен от связи, Ar выбирают из группы, включающей
где указывает на место присоединения указанного кольца Ar к L1 в формуле I, Ia или Ij, к L3 в формуле If или Ig, к атому азота в группе Ar-N- в формуле Ib или Id, или к A в формуле Ih или Ii, при этом:
T1, U1, W1, X1 и Z1 в каждом случае представляют собой независимо N или CH, однако при условии, что не более чем 1 из T1, U1, X1 и Z1 представляет собой N;
T2 в каждом случае представляет собой независимо N или CH, однако при условии, что не более чем 2 T2 представляют собой N;
Y и V1 представляют собой O, S или NH;
любой R1 связан с Ar по любому доступному NH или CH, при этом предпочтительно любой R1 представляет собой независимо R16, как определено в абзаце [0040], при этом предпочтительно R16 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей галоген, -OH, -NH2, -CN, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и -NR20R21, причем низший алкил и алкильная цепь (цепи) указанного низшего алкокси, низшего алкилтио, моноалкиламино или диалкиламино может содержать один или более, предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, -OH, -NH2, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино или циклоалкиламино; и
R20 и R21 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, в каждом случае независимо образуют 5-7-членный гетероциклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, -OH, -NH2, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио.
[0042] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы I, Ia, Ib, Id, If, Ig, Ih, Ii или Ij, в дополнение к любому из указанных выше вариантов реализации формулы I, Ia, Ib, Id, If, Ig, Ih, Ii или Ij, когда L1 отличен от связи, Ar выбирают из группы, включающей
указывает на место присоединения указанного кольца Ar к L1 в формуле I, Ia или Ij, к L3 в формуле If или Ig, к атому азота в группе Ar-N- в формуле Ib или Id, или к A в формуле Ih или Ii, при этом:
W1 в каждом случае представляет собой независимо N или CH;
Y и V1 представляют собой O, S или NH;
p представляет собой 0, 1, 2 или 3; и
R16, содержащийся в качестве заместителя при любом доступном CH или NH, является таким, как определено в абзаце [0040], при этом предпочтительно R16 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей галоген, -OH, -NH2, -CN, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и -NR20R21, причем низший алкил и алкильная цепь (цепи) указанного низшего алкокси, низшего алкилтио, моноалкиламино или диалкиламино может содержать один или более, предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, -OH, -NH2, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино или циклоалкиламино, при этом R20 и R21 являются такими, как определено в абзаце [0041].
[0043] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы I, Ia, Ib, Id, If, Ig, Ih, Ii или Ij, в дополнение к любому из указанных выше вариантов реализации формулы I, Ia, Ib, Id, If, Ig, Ih, Ii или Ij, когда L1 отличен от связи, Ar выбирают из группы, включающей
где указывает на место присоединения указанного кольца Ar к L1 в формуле I, Ia или Ij, к L3 в формуле If или Ig, к атому азота в группе Ar-N- в формуле Ib или Id, или к A в формуле Ih или Ii, при этом:
p представляет собой 0, 1, 2 или 3; и
R16, содержащийся в качестве заместителя при любом доступном CH или NH, является таким, как определено в абзаце [0040].
[0044] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ic или Ie, в дополнение к любому из указанных выше вариантов реализации формулы Ic или Ie, Ar выбирают из группы, включающей
указывает на место присоединения указанного кольца Ar к фенильному кольцу согласно формуле Ic или Ie, при этом:
T1, U1, W1 и Z1 в каждом случае представляют собой независимо N или CH, однако при условии, что не более чем 1 из T1, U1 и Z1 представляет собой N;
T2 представляет собой N или CH, однако при условии, что не более чем 2 T2 представляют собой N;
V1 представляет собой O, S или NH; и
любой R1 связан с Ar по любому доступному NH или CH, при этом предпочтительно любой R1 представляет собой независимо R16, как определено в абзаце [0040], при этом предпочтительно R16 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей галоген, -OH, -NH2, -CN, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и -NR20R21, причем низший алкил и алкильная цепь (цепи) указанного низшего алкокси, низшего алкилтио, моноалкиламино или диалкиламино может содержать один или более, предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, -OH, -NH2, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино или циклоалкиламино, при этом R20 и R21 являются такими, как определено в абзаце [0041].
[0045] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ic или Ie, в дополнение к любому из указанных выше вариантов реализации формулы Ic или Ie, R1 выбирают из группы, включающей
где указывает на место присоединения указанного кольца Ar к фенильному кольцу согласно формуле Ic или Ie, при этом:
W1 представляет собой N или CH;
V1 представляет собой O, S или NH;
p представляет собой 0, 1, 2 или 3; и
R16, содержащийся в качестве заместителя при любом доступном CH или NH, является таким, как определено в абзаце [0040], при этом предпочтительно R16 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей галоген, -OH, -NH2, -CN, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и -NR20R21, причем низший алкил и алкильная цепь (цепи) указанного низшего алкокси, низшего алкилтио, моноалкиламино или диалкиламино может содержать один или более, предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, -OH, -NH2, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино или циклоалкиламино, при этом R20 и R21 являются такими, как определено в абзаце [0041].
[0046] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih или Ii, в дополнение к любому из указанных выше вариантов реализации формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih или Ii, R3 может содержать в качестве заместителя низший алкил или необязательно замещенный C3-6 циклоалкил. Согласно некоторым вариантам реализации, R3 представляет собой низший алкил или C3-6 циклоалкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, -OH, -NH2, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, фторзамещенный моноалкиламино, диалкиламино, фторзамещенный диалкиламино, циклоалкиламино и C3-5 циклоалкил, причем C3-6 циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, -OH, -NH2, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, фторзамещенный моноалкиламино, диалкиламино и фторзамещенный диалкиламино. Согласно некоторым вариантам реализации, R3 представляет собой низший алкил или C3-6 циклоалкил, где низший алкил или C3-6 циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио. Согласно некоторым вариантам реализации, R3 представляет собой необязательно фторзамещенный низший алкил или необязательно фторзамещенный C3-6 циклоалкил. Согласно некоторым вариантам реализации, R3 представляет собой низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, -OH, -NH2, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, фторзамещенный моноалкиламино, диалкиламино, фторзамещенный диалкиламино, циклоалкиламино, а также один или более заместителей, выбранных из группы, включающей фтор, -OH, -NH2, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, фторзамещенный моноалкиламино, диалкиламино и фторзамещенный диалкиламино, а также один или более заместителей, выбранных из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио. Согласно некоторым вариантам реализации, R3 представляет собой необязательно фторзамещенный низший алкил.
[0047] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih или Ii, в дополнение к любому из указанных выше вариантов реализации формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih или Ii, R3 может содержать в качестве заместителя фенил, а также фенил, монозамещенный в пара-положении, а также фенил, монозамещенный в мета-положении. Согласно некоторым вариантам реализации, R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, -CN, -NO2, -OH, -NH2, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, причем низший алкил или алкильная цепь (цепи) указанного низшего алкокси, низшего алкилтио, моноалкиламино или диалкиламино необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, -OH, -NH2, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, при этом предпочтительно указанный фенил является монозамещенным либо в пара-, либо в мета-положении. Согласно некоторым вариантам реализации, R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно указанный фенил является монозамещенным либо в пара-, либо в мета-положении.
[0048] Согласно одному из вариантов реализации соединений формулы I, указанное соединение выбирают из группы, включающей:
6-Хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-N-пиридин-3-илбензамид (P-0001),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид (P-0002),
6-Хлор-2-фтор-N-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид (P-0003),
N-(2-Ацетиламинопиримидин-5-ил)-6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид (P-0004),
6-Хлор-2-фтор-N-(6-изопропиламинопиридин-3-ил)-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид (P-0005),
Пирролидин-1-карбоновой кислоты {5-[6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензоиламино]-пиридин-2-ил}-амид (P-0006),
6-Хлор-N-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид (P-0007),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид (P-0008),
6-Хлор-N-(6-циклопентиламинопиридин-3-ил)-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид (P-0009),
6-Хлор-N-[5-(4-хлорфенил)-2H-пиразол-3-ил]-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид (P-0010),
6-Хлор-2-фтор-N-[6-(5-метилтиазол-2-иламино)-пиридин-3-ил]-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид (P-0011),
6-Хлор-N-[5-(4-хлорбензил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид (P-0012),
6-Хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-N-хинолин-3-илбензамид (P-0013),
[2-[6-Хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензоиламино]-4H-[1,3,4]тиадиазин-(5E)-илиден]-уксусной кислоты этиловый эфир (P-0014),
6-Хлор-N-(6-циклопропиламинопиридин-3-ил)-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид (P-0015),
6-Хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-N-{6-[(тиофен-2-илметил)-амино]-пиридин-3-ил}-бензамид (P-0016),
N-(6-Бензиламинопиридин-3-ил)-6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид (P-0017),
6-Хлор-2-фтор-N-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид (P-0018),
Пропан-1-сульфокислоты {2,4-дифтор-3-[(5-метилизоксазол-3-иламино)-метил]-фенил}-амид (P-0019),
N-{5-[2,6-Дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензиламино]-пиридин-2-ил}-ацетамид (P-0020),
Пропан-1-сульфокислоты [2,4-дифтор-3-(хинолин-3-иламинометил)-фенил]-амид (P-0021),
Пропан-1-сульфокислоты {3-[(6-хлорпиридин-3-иламино)-метил]-2,4-дифторфенил}-амид (P-0022),
Пропан-1-сульфокислоты {2,4-дифтор-3-[(6-метоксипиридин-3-иламино)-метил]-фенил}-амид (P-0023),
Хинолин-3-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0024),
Пропан-1-сульфокислоты {2,4-дифтор-3-[(хинолин-3-илметил)-амино]-фенил}-амид (P-0025),
Пропан-1-сульфокислоты [2,4-дифтор-3-(хинолин-3-илоксиметил)-фенил]-амид (P-0026),
2,6-Дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-N-хинолин-3-илбензамид (P-0027),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(2-фторбензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0028),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(3-фторбензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0029),
6-Ацетиламино-N-[3-(2,6-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-никотинамид (P-0030),
6-Ацетиламино-N-[3-(2,4-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-никотинамид (P-0031),
6-Ацетиламино-N-[3-(2,5-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-никотинамид (P-0032),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(3-фтор-4-метоксибензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0033),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(4-трифторметилбензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0034),
6-Ацетиламино-N-[3-(4-дифторметоксибензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-никотинамид (P-0035),
6-Ацетиламино-N-[3-(3-дифторметоксибензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-никотинамид (P-0036),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(4-изопропилбензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0037),
6-Ацетиламино-N-[3-(4-трет-бутил-бензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-никотинамид (P-0038),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(4-пропилбензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0039),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(пиридин-2-сульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0040),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(пиридин-3-сульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0041),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(диметиламиносульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0042),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(пиперидин-1-сульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0043),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(морфолин-4-сульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0044),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(тетрагидропиран-4-сульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0045),
6-Ацетиламино-N-(3-циклопентансульфониламино-2,6-дифторфенил)-никотинамид (P-0046),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(пирролидин-1-сульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0047),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(3,3,3-трифторпропан-1-сульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0048),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(2-фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0049),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(3-фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0050),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [3-(2,6-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид (P-0051),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [3-(2,4-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид (P-0052),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [3-(2,5-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид (P-0053),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(3-фтор-4-метокси-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0054),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(4-трифторметил-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0055),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [3-(4-дифторметокси-бензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид (P-0056),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [3-(3-дифторметокси-бензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид (P-0057),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(4-изопропил-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0058),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [3-(4-трет-бутил-бензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид (P-0059),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(4-пропил-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0060),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пиридин-2-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0061),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пиридин-3-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0062),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(диметиламиносульфониламино)-фенил]-амид (P-0063),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пиперидин-1-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0064),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(морфолин-4-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0065),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(тетрагидропиран-4-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0066),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (3-циклопентансульфониламино-2,6-дифторфенил)-амид (P-0067),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пирролидин-1-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0068),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(3,3,3-трифторпропан-1-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0069),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(2-фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0070),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(3-фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0071),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [3-(2,6-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид (P-0072),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [3-(2,4-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифтор-фенил]-амид (P-0073),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [3-(2,5-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид (P-0074),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(3-фтор-4-метокси-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0075),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(4-трифторметил-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0076),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [3-(4-дифторметокси-бензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид (P-0077),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [3-(3-дифторметокси-бензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид (P-0078),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(4-изопропил-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0079),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [3-(4-трет-бутил-бензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид (P-0080),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(4-пропил-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0081),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пиридин-2-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0082),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пиридин-3-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0083),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(диметиламиносульфониламино)-фенил]-амид (P-0084),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пиперидин-1-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0085),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(морфолин-4-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0086),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(тетрагидропиран-4-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0087),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты (3-циклопентансульфониламино-2,6-дифторфенил)-амид (P-0088),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пирролидин-1-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0089),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(3,3,3-трифторпропан-1-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0090),
N-{5-[2,6-Дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензилокси]-пиридин-2-ил}-ацетамид (P-0091),
Пропан-1-сульфокислоты [3-(2-аминопиридин-3-илоксиметил)-2,4-дифторфенил]-амид (P-0092),
Пропан-1-сульфокислоты [2,4-дифтор-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илоксиметил)-фенил]-амид (P-0093),
N-{5-[2,6-Дифтор-3-(4-трифторметилбензолсульфониламино)-бензилокси]-пиридин-2-ил}-ацетамид (P-0094),
N-[3-(2-Аминопиридин-3-илоксиметил)-2,4-дифторфенил]-4-трифторметилбензолсульфонамид (P-0095),
N-[2,4-Дифтор-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илоксиметил)-фенил]-4-трифторметил-бензолсульфонамид (P-0096),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(2-фторбензолсульфониламино)-бензамид (P-0097),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(3-фторбензолсульфониламино)-бензамид (P-0098),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-(2,6-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторбензамид (P-0099),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-(2,4-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторбензамид (P-0100),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-(2,5-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторбензамид (P-0101),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(3-фтор-4-метоксибензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0102),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(4-трифторметилбензолсульфониламино)-бензамид (P-0103),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-(4-дифторметоксибензолсульфониламино)-2,6-дифтор-бензамид (P-0104),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-(3-дифторметоксибензолсульфониламино)-2,6-дифтор-бензамид (P-0105),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(4-изопропилбензолсульфониламино)-бензамид (P-0106),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-(4-трет-бутил-бензолсульфониламино)-2,6-дифтор-бензамид (P-0107),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(4-пропилбензолсульфониламино)-бензамид (P-0108),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(пиридин-2-сульфониламино)-бензамид (P-0109),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(пиридин-3-сульфониламино)-бензамид (P-0110),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(диметиламиносульфониламино)-бензамид (P-0111),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(пиперидин-1-сульфониламино)-бензамид (P-0112),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(морфолин-4-сульфониламино)-бензамид (P-0113),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(тетрагидропиран-4-сульфониламино)-бензамид (P-0114),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-циклопентансульфониламино-2,6-дифторбензамид (P-0115),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(пирролидин-1-сульфониламино)-бензамид (P-0116),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(3,3,3-трифторпропан-1-сульфониламино)-бензамид (P-0117),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0118),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0119),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0120), и
любую соль, пролекарство, таутомер или изомер указанных соединений.
[0049] Согласно настоящему изобретению, если однозначно не указано иное, при ссылке на соединение описание соединения или группы соединений включает фармацевтически приемлемые соли указанного соединения (соединений), фармацевтически приемлемые составы на основе указанного соединения (соединений), пролекарства и все стереоизомеры указанного соединения. При ссылке на композиции, наборы, способы применения и т. д. соединений формулы I, предложенных в настоящем изобретении, подразумевается (если не указано иное), что соединение формулы I включает все частные варианты реализации указанного соединения (например, включая формулу Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii и Ij и все варианты реализации, указанные выше).
[0050] Согласно одному из аспектов, в настоящем изобретении предложены способы лечения опосредуемого протеинкиназой заболевания или состояния у животного, при этом указанные способы включают введение указанному животному эффективного количества одного или более соединений формулы I. Термины «лечить», «лечение (терапия)» и другие подобные термины относятся к введению вещества субъекту, подвергаемому лечению, например, одного или более соединений формулы I, в количестве, эффективном для предотвращения, облегчения или смягчения одного или более симптомов заболевания или состояния, т.е. в соответствии с показаниями, и/или для увеличения продолжительности жизни указанного субъекта. Термин «опосредуемое протеинкиназой заболевание или состояние» относится к заболеванию или состоянию, при котором биологическая функция протеинкиназы оказывает влияние на развитие, и/или протекание, и/или симптомы указанного заболевания или состояния и/или при котором модулирование указанной протеинкиназы приводит к изменению развития, протекания и/или симптомов указанного заболевания или состояния. Опосредуемое протеинкиназой заболевание или состояние включает заболевание или состояние, при котором такое модулирование обеспечивает положительный терапевтический эффект, например, когда лечение с помощью модуляторов протеинкиназ, включая соединения согласно настоящему изобретению, обеспечивает положительный терапевтический эффект для субъекта, страдающего от указанного заболевания или состояния или подверженного риску развития указанного заболевания или состояния. Согласно одному из аспектов, модулятор протеинкиназы представляет собой ингибитор протеинкиназы. Согласно одному из аспектов, предложенный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества одного или более соединений формулы I совместно с применением одного или нескольких других способов лечения указанного заболевания или состояния.
[0051] Согласно одному из аспектов, в настоящем изобретении предложены способы лечения опосредуемого протеинкиназой заболевания или состояния у животного, включающие введение указанному животному эффективного количества одного или нескольких соединений формулы I.
[0052] Согласно одному из аспектов, в настоящем изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредуемого протеинкиназой Raf, у животного, при этом предложенные способы включают введение указанному животному эффективного количества одного или более соединений формулы I. Термины «заболевание или состояние, опосредуемое протеинкиназой Raf», «Raf-опосредуемое заболевание или состояние» и другие подобные термины относятся к заболеванию или состоянию, при котором биологическая функция киназы Raf, включая любые мутации указанной киназы, оказывает влияние на развитие, и/или протекание, и/или симптомы указанного заболевания или состояния и/или при котором модулирование протеинкиназы Raf приводит к изменению развития, протекания и/или симптомов указанного заболевания или состояния. Протеинкиназа Raf включает, но не ограничивается ими, A-Raf, мутации A-Raf, B-Raf, мутации B-Raf, c-Raf-1 и мутации c-Raf-1. Согласно некоторым вариантам реализации, указанная протеинкиназа Raf представляет собой мутацию B-Raf V600E. Согласно некоторым вариантам реализации, указанная протеинкиназа Raf представляет собой мутацию B-Raf V600E/T529I. Согласно некоторым вариантам реализации, указанное заболевание или состояние представляет собой раковое заболевание, поддающееся лечению с помощью ингибиторов мутантной B-Raf с мутацией V600E. Согласно некоторым вариантам реализации, указанное заболевание или состояние представляет собой раковое заболевание, поддающееся лечению с помощью ингибиторов мутантной B-Raf с мутацией V600E/T529I. Указанное заболевание или состояние, опосредуемое протеинкиназой Raf, включает заболевание или состояние, при котором модулирование Raf обеспечивает положительный терапевтический эффект, например, при котором лечение с помощью модуляторов Raf, включая соединения согласно настоящему изобретению, обеспечивает положительный терапевтический эффект для субъекта, страдающего от указанного заболевания или состояния или подверженного риску развития указанного заболевания или состояния. Согласно одному из аспектов, указанный модулятор Raf представляет собой ингибитор Raf. Согласно одному из аспектов, предложенный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения формулы I совместно с применением одного или нескольких других способов лечения указанного заболевания или состояния. Аналогичным образом, термины «заболевание или состояние, опосредуемое протеинкиназой A-Raf, B-Raf или c-Raf-1», «A-Raf-, B-Raf- или c-Raf-1-опосредуемое заболевание или состояние» и другие подобные термины относятся к заболеванию или состоянию, при котором биологическая функция киназы A-Raf, B-Raf или c-Raf-1, соответственно, включая любые мутации указанных киназ, оказывает влияние на развитие, и/или протекание, и/или симптомы указанного заболевания или состояния, и/или при котором модулирование протеинкиназы A-Raf, B-Raf или c-Raf-1, соответственно, приводит к изменению развития, протекания и/или симптомов указанного заболевания или состояния.
[0053] Согласно некоторым вариантам реализации, соединение формулы I характеризуется значением IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, определенным с помощью общепринятого способа исследования киназной активности. Согласно некоторым вариантам реализации, соединение формулы I характеризуется значением IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ по отношению к по меньшей мере одной киназе, выбранной из группы, включающей Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, B-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3α, Gsk3β, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kdr, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnk1, MLK1, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plk1, Pyk2, Ret, ROCK1, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, TrkB, Yes и Zap70, включая любые мутации указанных киназ.
[0054] Согласно некоторым вариантам реализации, соединение формулы I характеризуется значением IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ по отношению к по меньшей мере одной киназе, выбранной из группы, включающей Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, B-Raf, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, Fms, Fyn, Gsk3α, Gsk3β, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnk1, MLK1, p38, PDPK1, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plk1, Pyk2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, TrkB, Yes и Zap70, включая любые мутации указанных киназ.
[0055] Согласно некоторым вариантам реализации, соединение формулы I характеризуется значением IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ по отношению к по меньшей мере одной киназе, выбранной из группы, включающей Abl, A-Raf, B-Raf, Btk, c-Raf-1, EGFR, EphB2, Erk2, Fak, FGFR1, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Irak4, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kdr, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, p38, PDGFRB, Pim1, PKC theta, Pyk2, Ret, Src, Stk6, TrkA, TrkB, Yes и Zap70, включая любые мутации указанных киназ.
[0056] Согласно некоторым вариантам реализации, соединение формулы I характеризуется значением IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ по отношению к по меньшей мере одной киназе, выбранной из группы, включающей Abl, A-Raf, B-Raf, Btk, c-Raf-1, EGFR, EphB2, Erk2, Fak, Fms, Irak4, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, p38, Pim1, PKC theta, Pyk2, Src, Stk6, TrkA, TrkB, Yes и Zap70, включая любые мутации указанных киназ.
[0057] Согласно некоторым вариантам реализации, соединение формулы I характеризуется значением IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ по отношению к по меньшей мере одной киназе, выбранной из группы, включающей A-Raf, B-Raf, мутацию V600E B-Raf, мутацию V600E/T529I B-Raf, c-Raf-1, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Lck, Lyn, Met, Pim1, Pim2, Pim3, Pyk2, Kdr, Src и Ret, включая любые мутации указанных киназ.
[0058] Согласно некоторым вариантам реализации, соединение формулы I представляет собой ингибитор киназы Raf и характеризуется значением IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, определенным с помощью общепринятого способа исследования активности киназы Raf. Согласно некоторым вариантам реализации, соединение формулы I характеризуется значением IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ по отношению к A-Raf, B-Raf, c-Raf-1, мутантной B-Raf с мутацией V600E или мутантной B-Raf с мутацией V600E/T529I. Согласно некоторым вариантам реализации, соединение формулы I избирательно подавляет одну из киназ Raf относительно одной или нескольких других киназ Raf. Согласно некоторым вариантам реализации, соединение формулы I избирательно подавляет мутацию киназы Raf относительно указанной киназы дикого типа, например мутацию V600E B-Raf относительно B-Raf дикого типа.
[0059] В дополнение к любому из указанных выше вариантов реализации, соединение формулы I также подавляет действие, оказываемое мутацией указанной киназы, включая, но не ограничиваясь ею, мутацию, связанную с болезненным состоянием, таким как рак. Например, мутант B-Raf V600E присутствует в высоких концентрациях при некоторых видах рака, таких как меланома, и соединения согласно изобретению подавляют киназную активность указанного мутанта.
[0060] В дополнение к любому из указанных выше вариантов реализации, соединение формулы I способно избирательно подавлять одну из киназ относительно одной или нескольких других киназ, при этом предпочтительно подавление является избирательным по отношению к любой из указанных других киназ, включая как киназы, упоминаемые в настоящем описании, так и другие киназы. Согласно некоторым вариантам реализации, указанное соединение может избирательно подавлять действие, оказываемое мутацией киназы, относительно указанной киназы дикого типа, например мутанта B-Raf V600E относительно B-Raf дикого типа. Избирательное подавление одной киназы относительно другой киназы является таким, что значение IC50 для указанной одной киназы может быть по меньшей мере примерно в 2 раза, а также в 5 раз, а также в 10 раз, а также в 20 раз, а также в 50 раз или по меньшей мере примерно в 100 раз меньше значения IC50 для любой из указанных других киназ, где значения IC50 определяют с помощью общепринятых методов исследования киназной активности.
[0061] Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложены композиции, содержащие терапевтически эффективное количество одного или более соединений формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель и/или разбавитель, включая комбинации любых двух или более соединений формулы I. Композиция согласно изобретению может дополнительно содержать множество различных фармакологически активных соединений, которое может включать множество соединений формулы I. Согласно другому аспекту, указанная композиция может содержать одно или более соединений формулы I наряду с одним или более соединениями, терапевтически эффективными при применении при том же самом заболевании. Согласно другому аспекту, указанная композиция может содержать одно или более соединений формулы I наряду с одним или более соединениями, терапевтически эффективными при применении при том же самом заболевании, при этом указанные соединения обладают синергическим действием при применении при указанном заболевании. Согласно одному из аспектов, указанная композиция содержит одно или более соединений формулы I, эффективных для лечения рака, и одно или более других соединений, эффективных для лечения рака, при этом указанные соединения дополнительно обладают синергическим действием при лечении рака.
[0062] Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложены способы модулирования активности протеинкиназы, выбранной из группы, включающей Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, B-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3α, Gsk3β, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kdr, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnk1, MLK1, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plk1, Pyk2, Ret, ROCK1, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, TrkB, Yes и Zap70, включая любые мутации указанных киназ, путем приведения указанной протеинкиназы в контакт с эффективным количеством одного или более соединений формулы I.
[0063] Согласно другому аспекту, предложены способы лечения опосредуемого протеинкиназой заболевания или состояния у животного, включающие введение указанному животному эффективного количества композиции, содержащей одно или более соединений формулы I.
[0064] Согласно одному из аспектов, предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредуемого протеинкиназой, выбранной из группы, включающей Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, B-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3α, Gsk3β, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kdr, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnk1, MLK1, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plk1, Pyk2, ROCK1, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, TrkB, Yes и Zap70, включая любые мутации указанных киназ, путем введения указанному животному эффективного количества композиции, содержащей одно или более соединений формулы I.
[0065] Согласно одному из аспектов, предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредуемого протеинкиназой, выбранной из группы, включающей Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, B-Raf, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, Fms, Fyn, Gsk3α, Gsk3β, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnk1, MLK1, p38, PDPK1, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plk1, Pyk2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, TrkB, Yes и Zap70, включая любые мутации указанных киназ, путем введения указанному животному эффективного количества композиции, содержащей одно или более соединений формулы I.
[0066] Согласно одному из аспектов, предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредуемого протеинкиназой, выбранной из группы, включающей Abl, A-Raf, B-Raf, Btk, c-Raf-1, EGFR, EphB2, Erk2, Fak, FGFR1, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Irak4, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kdr, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, p38, PDGFRB, Pim1, PKC theta, Pyk2, Ret, Src, Stk6, TrkA, TrkB, Yes и Zap70, включая любые мутации указанных киназ, путем введения указанному животному эффективного количества композиции, содержащей одно или более соединений формулы I.
[0067] Согласно одному из аспектов, предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредуемого протеинкиназой, выбранной из группы, включающей Abl, A-Raf, B-Raf, Btk, c-Raf-1, EGFR, EphB2, Erk2, Fak, Fms, Irak4, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, p38, Pim1, PKC theta, Pyk2, Src, Stk6, TrkA, TrkB, Yes и Zap70, включая любые мутации указанных киназ, путем введения указанному животному эффективного количества композиции, содержащей одно или более соединений формулы I.
[0068] Согласно одному из аспектов, в настоящем изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредуемого протеинкиназой, выбранной из группы, включающей A-Raf, B-Raf, мутант B-Raf V600E, мутант B-Raf V600E/T529I, c-Raf-1, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Lck, Lyn, Met, Pim1, Pim2, Pim3, Pyk2, Kdr, Src и Ret, включая любые мутации указанных киназ, путем введения указанному животному эффективного количества композиции, содержащей одно или более соединений формулы I.
[0069] Согласно одному из аспектов, в настоящем изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредуемого A-Raf, B-Raf, c-Raf-1, мутантом B-Raf V600E или мутантом B-Raf V600E/T529I, путем введения указанному животному эффективного количества композиции, содержащей одно или более соединений формулы I. Согласно одному из аспектов, в настоящем изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредуемого A-Raf, B-Raf, c-Raf-1, мутантом B-Raf V600E или мутантом B-Raf V600E/T529I, путем введения указанному животному эффективного количества композиции, содержащей одно или более соединений формулы I, совместно с применением одного или нескольких других подходящих способов лечения указанного заболевания. Согласно одному из аспектов, в настоящем изобретении предложены способы лечения ракового заболевания, опосредуемого мутантом B-Raf V600E или мутантом B-Raf V600E/T529I, путем введения указанному животному эффективного количества композиции, содержащей одно или более соединений формулы I, совместно с применением одного или нескольких других подходящих способов лечения раковых заболеваний, таких как применение одного или нескольких химиотерапевтических препаратов.
[0070] Согласно одному из аспектов, в настоящем изобретении предложен способ лечения рака путем введения указанному животному эффективного количества композиции, содержащей одно или более соединений формулы I, совместно с применением одного или нескольких других способов лечения или медицинских процедур, эффективных для лечения указанного ракового заболевания. Указанные другие способы лечения или медицинские процедуры включают подходящие виды противораковой терапии (например, лекарственную терапию, вакцинотерапию, генную терапию, фототерапию) или медицинские процедуры (например, хирургию, лучевую терапию, гипертермический нагрев, пересадку костного мозга или стволовых клеток). Согласно одному из аспектов, указанные один или несколько подходящих видов противораковой терапии или медицинских процедур выбраны из группы, включающей лечение с помощью химиотерапевтического агента (например, лекарственного препарата для химиотерапии), лучевой терапии (например, рентгеновского излучения, γ-излучения или электронных, протонных, нейтронных пучков или пучков α-частиц), гипертермического нагрева (например, микроволновую, ультразвуковую, радиочастотную абляцию), вакцинотерапии (например, вакцины на основе гена AFP клеток карциномы печени, вакцины на основе вектора AFP аденовируса, AG-858, вакцины на основе аллогенных GM-CSF-секретирующих клеток рака молочной железы, пептидных вакцин на основе клеток папиллярного рака), генной терапии (например, вектора Ad5CMV-p53, аденовектора, кодирующего MDA7, фактора некроза зависимой от аденовируса 5 опухоли альфа), фототерапии (например, аминолевулиновой кислоты, мотексафина лютеция), хирургии и пересадки костного мозга и стволовых клеток.
[0071] Согласно предпочтительному варианту реализации, в настоящем изобретении предложен способ лечения рака путем введения субъекту эффективного количества композиции, содержащей одно или более соединений формулы I, в сочетании с одним или несколькими подходящими химиотерапевтическими агентами. Согласно одному из аспектов, указанные один или несколько химиотерапевтических агентов выбраны из группы, включающей алкилирующий агент, включая, но не ограничиваясь ими, адозелезин, алтретамин, бизелезин, бусульфан, карбоплатин, карбоквон, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид, дакарбазин, эстрамустин, фотемустин, гепсульфам, ифосфамид, импросульфан, ирофулвен, ломустин, мехлоретамин, мелфалан, оксалиплатин, пипосульфан, семустин, стрептозоцин, темозоломид, тиотепу и треосульфан; антибиотик, включая, но не ограничиваясь ими, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, меногарил, митомицин, митоксантрон, неокарциностатин, пентостатин и пликамицин; антиметаболит, включая, но не ограничиваясь ими, азацитидин, капецитабин, кладрибин, клофарабин, цитарабин, децитабин, флоксуридин, флударабин, 5-фторурацил, фторафур, гемцитабин, гидроксимочевина, меркаптопурин, метотрексат, неларабин, пеметрексед, ралтитрексед, тиогуанин и триметрексат; иммунотерапевтический препарат, включая, но не ограничиваясь ими, алемтузумаб, бевацизумаб, цетуксимаб, галиксимаб, гемтузумаб, панитумумаб, пертузумаб, ритуксимаб, тозитумомаб, трастузумаб и 90 Y ибритумомаб тиуксетан; гормон или антагонист гормона, включая, но не ограничиваясь ими, анастрозол, андрогены, бусерелин, диэтилстилбестрол, эксеместан, флутамид, фулвестрант, гозерелин, идоксифен, летрозол, леупролид, магестрол, ралоксифен, тамоксифен и торемифен; таксан, включая, но не ограничиваясь ими, DJ-927, доцетаксел, TPI 287, паклитаксел и DHA-паклитаксел; ретиноид, включая, но не ограничиваясь ими, алитретиноин, бексаротен, фенретинид, изотретиноин и третиноин; алкалоид, включая, но не ограничиваясь ими, этопозид, гомогаррингтонин, тенипозид, винбластин, винкристин, виндезин и винорелбин; анти-ангиогенный агент, включая, но не ограничиваясь ими, AE-941 (GW786034, Неовастат), ABT-510, 2-метоксиэстрадиол, леналидомид и талидомид; ингибитор топоизомеразы, включая, но не ограничиваясь ими, амсакрин, эдотекарин, эксатекан, иринотекан (также активный метаболит SN-38 (7-этил-10-гидроксикамптотецин)), рубитекан, топотекан и 9-аминокамптотецин; ингибитор киназы, включая, но не ограничиваясь ими, эрлотиниб, гефитиниб, флавопиридол, иматиниба мезилат, лапатиниб, сорафениб, сунитиниба малат, AEE-788, AG-013736, AMG 706, AMN107, BMS-354825, BMS-599626, UCN-01 (7-гидрокси-стауроспорин) и ваталаниб; направленный ингибитор сигнальной трансдукции, включая, но не ограничиваясь ими, бортезомиб, гелданамицин и рапамицин; модификатор биологического ответа, включая, но не ограничиваясь ими, имиквимод, интерферон-α и интерлейкин-2; и другие химиотерапевтические препараты, включая, но не ограничиваясь ими, 3-AP (3-амино-2-карбоксиальдегид тиосемикарбазон), аминоглутетимид, аспарагиназу, бриостатин-1, циленгитид, E7389, иксабепилон, прокарбазин, сулиндак, темзиролимус, типифарниб. Предпочтительно, указанный способ лечения рака включает введение указанному субъекту эффективного количества композиции, содержащей одно или более соединений формулы I, в сочетании с химиотерапевтическим агентом, выбранным из группы, включающей 5-фторурацил, карбоплатин, дакарбазин, гефитиниб, оксалиплатин, паклитаксел, SN-38, темозоломид, винбластин, бевасизумаб, цетуксимаб и эрлотиниб.
[0072] Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложен способ лечения или профилактики заболевания или нарушения у млекопитающего путем введения указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества одного или более соединений формулы I, пролекарства указанного соединения, фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или пролекарства или фармацевтически приемлемого состава на основе указанного соединения или пролекарства. Указанное соединение можно применять в отдельности или в составе композиции. Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложен способ лечения или профилактики заболевания или нарушения у млекопитающего путем введения указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества одного или более соединений формулы I, пролекарства указанного соединения, фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или пролекарства или фармацевтически приемлемого состава на основе указанного соединения или пролекарства совместно с применением одного или нескольких других подходящих способов лечения указанного заболевания или состояния.
[0073] Согласно родственному аспекту, в настоящем изобретении предложен набор, содержащий композицию согласно настоящему изобретению. Согласно некоторым вариантам реализации, указанная композиция упакована, например, в ампулу, флакон или колбу, которые могут быть дополнительно упакованы, например, в коробку, конверт или пакет; указанная композиция одобрена для введения млекопитающему, например человеку, Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США) или аналогичным надзорным органом. Указанная композиция одобрена для введения млекопитающему, например человеку, при заболевании или состоянии, опосредуемом протеинкиназой. Набор согласно настоящему изобретению содержит письменные инструкции по применению и/или другое указание на то, что указанная композиция является подходящей и одобрена для введения млекопитающему, например человеку, при заболевании или состоянии, опосредуемом протеинкиназой. При этом указанная композиция упакована в виде стандартной дозированной или однократной дозированной формы, например пилюль, капсул и т.п., содержащих единичную дозу.
[0074] Согласно аспектам, включающим лечение или профилактику заболевания или состояния с помощью соединений формулы I, указанное заболевание или состояние представляет собой, например, но без ограничения, неврологические заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, цереброваскулярную ишемию, мультиинфарктную деменцию, травму головы, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, деменцию, сенильную хорею и болезнь Хантингтона; неопластические заболевания и связанные с ними осложнения, включая, но не ограничиваясь ими, обусловленную химиотерапией гипоксию, гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО), опухоли предстательной железы, тучноклеточные опухоли (включая тучноклеточные опухоли у собак), острую миелоидную лейкемию, острую лимфоцитарную лейкемию, хроническую миелоидную лейкемию, хроническую лимфоцитарную лейкемию, множественную миелому, меланому, мастоцитоз, глиомы, глиобластому, астроцитому, нейробластому, саркомы (например, саркомы нейроэктодермального происхождения, лейомиосаркому), карциномы (например, карциному легкого, молочной железы, поджелудочной железы, толстой кишки, печеночно-клеточную карциному, почечную карциному, карциному женских половых путей, плоскоклеточный рак, преинвазивный рак), лимфому (например, гистиоцитарную лимфому, неходжкинскую лимфому), множественную эндокринную неоплазию 2 типа (MEN2), нейрофиброматоз (включая неоплазию шванновских клеток), миелодиспластический синдром, лейкемию, опухолевый ангиогенез, раковые заболевания щитовидной железы, печени, костей, кожи, мозга, центральной нервной системы, поджелудочной железы, легких (например, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких), молочной железы, толстой кишки, мочевого пузыря, предстательной железы, желудочно-кишечного тракта, эндометрия, фаллопиевых труб, семенников и яичников и метастазы опухолей в другие ткани; боль невропатической или воспалительной природы, включая, но не ограничиваясь ими, острую боль, хроническую боль, костную боль, боль, связанную с раком, и мигрень; сердечно-сосудистые заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, сердечную недостаточность, ишемический инсульт, гипертрофию сердца, тромбоз (например, синдромы тромботической микроангиопатии), атеросклероз, реперфузионное повреждение и ишемию (например, цереброваскулярную ишемию, ишемию печени); воспаление, включая, но не ограничиваясь ими, возрастную дегенерацию желтого пятна, ревматоидный артрит, аллергический ринит, воспалительное заболевание кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона), системную красную волчанку, синдром Шегрена, гранулематоз Вегенера, псориаз, склеродермию, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, миастению гравис, рассеянный склероз, остеоартрит, эндометриоз, рубцевание (например, кожное, тканевое), сосудистый рестеноз, фиброзные нарушения, гиперэозинофилию, воспалительное нарушение ЦНС, панкреатит, нефрит, атопический дерматит и гепатит; заболевания, связанные с иммунной недостаточностью, включая, но не ограничиваясь ими, тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID), отторжение трансплантата органа и болезнь «трансплантат против хозяина»; заболевания почек или предстательной железы, включая, но не ограничиваясь ими, диабетическую нефропатию, поликистозную болезнь почек, нефросклероз, гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, волчаночный нефрит, гиперплазию предстательной железы, хроническую почечную недостаточность, тубулярный некроз, связанные с диабетом почечные осложнения и гипертрофию; метаболические заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, диабет 1 типа, диабет 2 типа, метаболический синдром, ожирение, ожирение печени, инсулинорезистентность, гипергликемию, липолиз и ожирение; инфекцию, включая, но не ограничиваясь ими, вирусы Helicobacter pylori, Hepatitis и Influenza, лихорадку и сепсис; легочные заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), астму, аллергию, бронхит, эмфизему и легочный фиброз; генетические пороки развития, включая, но не ограничиваясь ими, синдром Нунана, синдром Крузона, акроцефалосиндактилию 1 типа, синдром Пфейффера, синдром Джексона-Вайсса, синдром Костелло (кожно-лицевой скелетный синдром), синдром «Леопард», кардио-кожно-лицевой синдром (CFC) и отклонения, связанные с нервным гребешком, вызывающие сердечно-сосудистые заболевания, заболевания скелета, кишечника, кожи, волос и эндокринные заболевания; нарушения костной структуры, минерализация и переформирование и резорбция кости, включая, но не ограничиваясь ими, остеопороз, повышенный риск переломов, болезнь Паджета, гиперкальцемию и раковые метастазы в костную ткань; болезнь Грейвса; болезнь Гиршпрунга; лимфоэдему; селективный Т-клеточный дефект (STD); Х-сцепленную агаммаглобулинемию; диабетическую ретинопатию; алопецию; эректильную дисфункцию; туберозный склероз и заболевания, связанные с мышечной регенерацией или дегенерацией, включая, но не ограничиваясь ими, саркопению, дистрофические нарушения мышц (включая, но не ограничиваясь ими, мышечную дистрофию Дюшенна, Беккера, Эмери-Дрейфуса, опоясывающую миодистрофию конечностей (limb-girdle), дистрофию Ландузи-Дежерина (facioscapulohumeral), миотоническую дистрофию, дистрофию мышц глазного яблока и глотки, дистальную и врожденную мышечную дистрофию), заболевания двигательных нейронов (включая, но не ограничиваясь ими, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующую мышечную атрофию спинного мозга у детей раннего возраста, мышечную атрофию спинного мозга у детей переходного возраста, юношескую мышечную атрофию спинного мозга, мышечную атрофию продолговатого мозга и мышечную атрофию спинного мозга у взрослых), воспалительные миопатии (включая, но не ограничиваясь ими, дерматомиозит, полимиозит и миозит с включениями телец), заболевания нервно-мышечного соединения (включая, но не ограничиваясь ими, миастению гравис, синдром Ламберта-Итона и врожденный миастенический синдром), миопатии, обусловленные эндокринными отклонениями (включая, но не ограничиваясь ими, гипертиреоидную миопатию и гипотиреоидную миопатию), заболевания периферического нерва (включая, но не ограничиваясь ими, болезнь Шарко-Маритута, болезнь Дежерина-Сотта и атаксию Фридрейха), другие виды миопатии (включая, но не ограничиваясь ими, врожденную миотонию, врожденную парамиотонию, врожденную миопатию с поражением сердцевины мышечных волокон, немалиновую миопатию, миотубулярную миопатию и периодический паралич), и метаболические заболевания мышц (включая, но не ограничиваясь ими, фосфорилазную недостаточность, генерализованный гликогеноз, фосфофруктокиназную недостаточность, дефицит деветвящего фермента, митохондриальную миопатию, карнитиновую недостаточность, дефицит карнитинпальматилтрансферазы, дефицит фосфоглицераткиназы, дефицит фосфоглицератмутазы, дефицит лактатдегидрогеназы и дефицит миоаденилат дезаминазы).
[0075] Согласно некоторым аспектам, соединения формулы I можно применять для получения лекарственного препарата для лечения заболевания или состояния, представляющего собой, например, но без ограничения, неврологические заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, цереброваскулярную ишемию, мультиинфарктную деменцию, травму головы, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, деменцию, сенильную хорею, и болезнь Хантингтона; неопластические заболевания и связанные с ними осложнения, включая, но не ограничиваясь ими, обусловленную химиотерапией гипоксию, гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО), опухоли предстательной железы, тучноклеточные опухоли (включая тучноклеточные опухоли у собак), острую миелоидную лейкемию, острую лимфоцитарную лейкемию, хроническую миелоидную лейкемию, хроническую лимфоцитарную лейкемию, множественную миелому, меланому, мастоцитоз, глиомы, глиобластому, астроцитому, нейробластому, саркомы (например, саркомы нейроэктодермального происхождения, лейомиосаркому), карциномы (например, карциному легкого, молочной железы, поджелудочной железы, толстой кишки, печеночно-клеточную карциному, почечную карциному, карциному женских половых путей, плоскоклеточный рак, преинвазивный рак), лимфому (например, гистиоцитарную лимфому, неходжкинскую лимфому), множественную эндокринную неоплазию 2 типа (MEN2), нейрофиброматоз (включая неоплазию шванновских клеток), миелодиспластический синдром, лейкемию, опухолевый ангиогенез, раковые заболевания щитовидной железы, печени, костей, кожи, мозга, центральной нервной системы, поджелудочной железы, легких (например, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких), молочной железы, толстой кишки, мочевого пузыря, предстательной железы, желудочно-кишечного тракта, эндометрия, фаллопиевых труб, семенников и яичников, и метастазы опухолей в другие ткани; боль невропатической или воспалительной природы, включая, но не ограничиваясь ими, острую боль, хроническую боль, костную боль, боль, связанную с раком, и мигрень; сердечно-сосудистые заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, сердечную недостаточность, ишемический инсульт, гипертрофию сердца, тромбоз (например, синдромы тромботической микроангиопатии), атеросклероз, реперфузионное повреждение и ишемию (например, цереброваскулярную ишемию, ишемию печени); воспаление, включая, но не ограничиваясь ими, возрастную дегенерацию желтого пятна, ревматоидный артрит, аллергический ринит, воспалительное заболевание кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона), системную красную волчанку, синдром Шегрена, гранулематоз Вегенера, псориаз, склеродермию, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, миастению гравис, рассеянный склероз, остеоартрит, эндометриоз, рубцевание (например, кожное, тканевое), сосудистый рестеноз, фиброзные нарушения, гиперэозинофилию, воспалительное нарушение ЦНС, панкреатит, нефрит, атопический дерматит, и гепатит; заболевания, связанные с иммунной недостаточностью, включая, но не ограничиваясь ими, тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID), отторжение трансплантата органа и болезнь «трансплантат против хозяина»; заболевания почек или предстательной железы, включая, но не ограничиваясь ими, диабетическую нефропатию, поликистозную болезнь почек, нефросклероз, гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, волчаночный нефрит, гиперплазию предстательной железы, хроническую почечную недостаточность, тубулярный некроз, связанные с диабетом почечные осложнения и гипертрофию; метаболические заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, диабет 1 типа, диабет 2 типа, метаболический синдром, ожирение, ожирение печени, инсулинорезистентность, гипергликемию, липолиз и ожирение; инфекцию, включая, но не ограничиваясь ими, вирусы Helicobacter pylori, Hepatitis и Influenza, лихорадку и сепсис; легочные заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), астму, аллергию, бронхит, эмфизему и легочный фиброз; генетические пороки развития, включая, но не ограничиваясь ими, синдром Нунана, синдром Крузона, акроцефалосиндактилию 1 типа, синдром Пфейффера, синдром Джексона-Вайсса, синдром Костелло, (кожно-лицевой скелетный синдром), синдром «Леопард», кардио-кожно-лицевой синдром (CFC) и отклонения, связанные с нервным гребешком, вызывающие сердечно-сосудистые заболевания, заболевания скелета, кишечника, кожи, волос и эндокринные заболевания; нарушения костной структуры, минерализация и переформирование и резорбция кости, включая, но не ограничиваясь ими, остеопороз, повышенный риск переломов, болезнь Паджета, гиперкальцемию и раковые метастазы в костную ткань; болезнь Грейвса; болезнь Гиршпрунга; лимфоэдему; селективный Т-клеточный дефект (STD); Х-сцепленную агаммаглобулинемию; диабетическую ретинопатию; алопецию; эректильную дисфункцию; туберозный склероз и заболевания, связанные с мышечной регенерацией или дегенерацией, включая, но не ограничиваясь ими, саркопению, дистрофические нарушения мышц (включая, но не ограничиваясь ими, мышечную дистрофию Дюшенна, Беккера, Эмери-Дрейфуса, опоясывающую миодистрофию конечностей (limb-girdle), дистрофию Ландузи-Дежерина (facioscapulohumeral), миотоническую дистрофию, дистрофию мышц глазного яблока и глотки, дистальную и врожденную мышечную дистрофию), заболевания двигательных нейронов (включая, но не ограничиваясь ими, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующую мышечную атрофию спинного мозга у детей раннего возраста, мышечную атрофию спинного мозга у детей переходного возраста, юношескую мышечную атрофию спинного мозга, мышечную атрофию продолговатого мозга и мышечную атрофию спинного мозга у взрослых), воспалительные миопатии (включая, но не ограничиваясь ими, дерматомиозит, полимиозит и миозит с включениями телец), заболевания нервно-мышечного соединения (включая, но не ограничиваясь ими, миастению гравис, синдром Ламберта-Итона и врожденный миастенический синдром), миопатии, обусловленные эндокринными отклонениями (включая, но не ограничиваясь ими, гипертиреоидную миопатию и гипотиреоидную миопатию), заболевания периферического нерва (включая, но не ограничиваясь ими, болезнь Шарко-Маритута, болезнь Дежерина-Сотта и атаксию Фридрейха), другие виды миопатии (включая, но не ограничиваясь ими, врожденную миотонию, врожденную парамиотонию, врожденную миопатию с поражением сердцевины мышечных волокон, немалиновую миопатию, миотубулярную миопатию и периодический паралич) и метаболические заболевания мышц (включая, но не ограничиваясь ими, фосфорилазную недостаточность, генерализованный гликогеноз, фосфофруктокиназную недостаточность, дефицит деветвящего фермента, митохондриальную миопатию, карнитиновую недостаточность, дефицит карнитинпальматилтрансферазы, дефицит фосфоглицераткиназы, дефицит фосфоглицератмутазы, дефицит лактатдегидрогеназы и дефицит миоаденилат дезаминазы).
[0076] Согласно аспектам, включающим лечение или профилактику заболевания или состояния с помощью соединений формулы I, в настоящем изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредуемого A-Raf, B-Raf и/или c-Raf-1, у животного (например, у млекопитающего, такого как человек, других приматов, охотничих животных, животных, представляющих коммерческий интерес, таких как крупный рогатый скот, сельскохозяйственных животных, таких как лошади, или домашних животных, таких как собаки и кошки), при этом указанное заболевание или состояние, например, может характеризоваться патологической активностью A-Raf, B-Raf и/или c-Raf-1 (например, киназной активностью). Способы согласно настоящему изобретению включают введение субъекту, страдающему от заболевания или состояния, опосредуемого A-Raf, B-Raf и/или c-Raf-1, или подверженному риску развития такого заболевания или состояния, эффективного количества соединения формулы I. Согласно одному из вариантов реализации, указанное заболевание, опосредуемое A-Raf, B-Raf и/или c-Raf-1, выбрано из группы, включающей неврологические заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, мультиинфарктную деменцию, травму головы, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона; неопластические заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, меланому, глиому, саркому, карциному (например, толстой кишки, легкого, молочной железы, поджелудочной железы, щитовидной железы, почек, яичников), лимфому (например, гистиоцитарную лимфому), нейрофиброматоз, острую миелоидную лейкемию, миелодиспластический синдром, лейкемию, опухолевый ангиогенез, нейроэндокринные опухоли, такие как медуллярный рак щитовидной железы, карциноидные опухоли, мелкоклеточный рак легких и феохромоцитому; боль невропатической или воспалительной природы, включая, но не ограничиваясь ими, острую боль, хроническую боль, боль, связанную с раком, и мигрень; сердечно-сосудистые заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, сердечную недостаточность, ишемический инсульт, гипертрофию сердца, тромбоз (например, синдромы тромботической микроангиопатии), атеросклероз и реперфузионное повреждение; воспаление, включая, но не ограничиваясь ими, псориаз, артрит и аутоиммунные заболевания и состояния, остеоартрит, эндометриоз, рубцевание, сосудистый рестеноз, фиброзные нарушения, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника; заболевания, связанные с иммунной недостаточностью, включая, но не ограничиваясь ими, отторжение трансплантата органа, болезнь «трансплантат против хозяина»; заболевания почек или предстательной железы, включая, но не ограничиваясь ими, диабетическую нефропатию, поликистозную болезнь почек, нефросклероз, гломерулонефрит, гиперплазию предстательной железы; метаболические нарушения, включая, но не ограничиваясь им, ожирение; инфекцию, включая, но не ограничиваясь ими, вирусы Helicobacter pylori, Hepatitis и Influenza, лихорадку и сепсис; легочные заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС); генетические пороки развития, включая, но не ограничиваясь ими, синдром Нунана, синдром Костелло, (кожно-лицевой скелетный синдром), синдром «Леопард», кардио-кожно-лицевой синдром (CFC) и отклонения, связанные с нервным гребешком, вызывающие сердечно-сосудистые заболевания, заболевания скелета, кишечника, кожи, волос и эндокринные заболевания; и заболевания, связанные с мышечной регенерацией или дегенерацией, включая, но не ограничиваясь ими, саркопению, дистрофические нарушения мышц (включая, но не ограничиваясь ими, мышечную дистрофию Дюшенна, Беккера, Эмери-Дрейфуса, опоясывающую миодистрофию конечностей (limb-girdle), дистрофию Ландузи-Дежерина (facioscapulohumeral), миотоническую дистрофию, дистрофию мышц глазного яблока и глотки, дистальную и врожденную мышечную дистрофию), заболевания двигательных нейронов (включая, но не ограничиваясь ими, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующую мышечную атрофию спинного мозга у детей раннего возраста, мышечную атрофию спинного мозга у детей переходного возраста, юношескую мышечную атрофию спинного мозга, мышечную атрофию продолговатого мозга и мышечную атрофию спинного мозга у взрослых), воспалительные миопатии (включая, но не ограничиваясь ими, дерматомиозит, полимиозит и миозит с включениями телец), заболевания нервно-мышечного соединения (включая, но не ограничиваясь ими, миастению гравис, синдром Ламберта-Итона и врожденный миастенический синдром), миопатии, обусловленные эндокринными отклонениями (включая, но не ограничиваясь ими, гипертиреоидную миопатию и гипотиреоидную миопатию), заболевания периферического нерва (включая, но не ограничиваясь ими, болезнь Шарко-Маритута, болезнь Дежерина-Сотта и атаксию Фридрейха), другие виды миопатии (включая, но не ограничиваясь ими, врожденную миотонию, врожденную парамиотонию, врожденную миопатию с поражением сердцевины мышечных волокон, немалиновую миопатию, миотубулярную миопатию и периодический паралич) и метаболические заболевания мышц (включая, но не ограничиваясь ими, фосфорилазную недостаточность, генерализованный гликогеноз, фосфофруктокиназную недостаточность, дефицит деветвящего фермента, митохондриальную миопатию, карнитиновую недостаточность, дефицит карнитинпальматилтрансферазы, дефицит фосфоглицераткиназы, дефицит фосфоглицератмутазы, дефицит лактатдегидрогеназы и дефицит миоаденилат дезаминазы).
[0077] Согласно некоторым аспектам, соединения формулы I можно применять для получения лекарственного препарата для лечения опосредуемого A-Raf, B-Raf и/или c-Raf-1 заболевания или состояния, выбранного из группы, включающей неврологические заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, мультиинфарктную деменцию, травму головы, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона; неопластические заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, меланому, глиому, саркому, карциному (например, толстой кишки, легкого, молочной железы, поджелудочной железы, щитовидной железы, почек, яичников), лимфому (например, гистиоцитарную лимфому), нейрофиброматоз, острую миелоидную лейкемию, миелодиспластический синдром, лейкемию, опухолевый ангиогенез, нейроэндокринные опухоли, такие как медуллярный рак щитовидной железы, карциноидные опухоли, мелкоклеточный рак легких и феохромоцитому; боль невропатической или воспалительной природы, включая, но не ограничиваясь ими, острую боль, хроническую боль, боль, связанную с раком, и мигрень; сердечно-сосудистые заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, сердечную недостаточность, ишемический инсульт, гипертрофию сердца, тромбоз (например, синдромы тромботической микроангиопатии), атеросклероз и реперфузионное повреждение; воспаление, включая, но не ограничиваясь ими, псориаз, артрит и аутоиммунные заболевания и состояния, остеоартрит, эндометриоз, рубцевание, сосудистый рестеноз, фиброзные нарушения, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника; заболевания, связанные с иммунной недостаточностью, включая, но не ограничиваясь ими, отторжение трансплантата органа, болезнь «трансплантат против хозяина»; заболевания почек или предстательной железы, включая, но не ограничиваясь ими, диабетическую нефропатию, поликистозную болезнь почек, нефросклероз, гломерулонефрит, гиперплазию предстательной железы; метаболические нарушения, включая, но не ограничиваясь им, ожирение; инфекцию, включая, но не ограничиваясь ими, вирусы Helicobacter pylori, Hepatitis и Influenza, лихорадку, и сепсис; легочные заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС); генетические пороки развития, включая, но не ограничиваясь ими, синдром Нунана, синдром Костелло, (кожно-лицевой скелетный синдром), синдром «Леопард», кардио-кожно-лицевой синдром (CFC) и отклонения, связанные с нервным гребешком, вызывающие сердечно-сосудистые заболевания, заболевания скелета, кишечника, кожи, волос и эндокринные заболевания; и заболевания, связанные с мышечной регенерацией или дегенерацией, включая, но не ограничиваясь ими, саркопению, дистрофические нарушения мышц (включая, но не ограничиваясь ими, мышечную дистрофию Дюшенна, Беккера, Эмери-Дрейфуса, опоясывающую миодистрофию конечностей (limb-girdle), дистрофию Ландузи-Дежерина (facioscapulohumeral), миотоническую дистрофию, дистрофию мышц глазного яблока и глотки, дистальную и врожденную мышечную дистрофию), заболевания двигательных нейронов (включая, но не ограничиваясь ими, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующую мышечную атрофию спинного мозга у детей раннего возраста, мышечную атрофию спинного мозга у детей переходного возраста, юношескую мышечную атрофию спинного мозга, мышечную атрофию продолговатого мозга и мышечную атрофию спинного мозга у взрослых), воспалительные миопатии (включая, но не ограничиваясь ими, дерматомиозит, полимиозит и миозит с включениями телец), заболевания нервно-мышечного соединения (включая, но не ограничиваясь ими, миастению гравис, синдром Ламберта-Итона и врожденный миастенический синдром), миопатии, обусловленные эндокринными отклонениями (включая, но не ограничиваясь ими, гипертиреоидную миопатию и гипотиреоидную миопатию), заболевания периферического нерва (включая, но не ограничиваясь ими, болезнь Шарко-Маритута, болезнь Дежерина-Сотта и атаксию Фридрейха), другие виды миопатии (включая, но не ограничиваясь ими, врожденную миотонию, врожденную парамиотонию, врожденную миопатию с поражением сердцевины мышечных волокон, немалиновую миопатию, миотубулярную миопатию и периодический паралич) и метаболические заболевания мышц (включая, но не ограничиваясь ими, фосфорилазную недостаточность, генерализованный гликогеноз, фосфофруктокиназную недостаточность, дефицит деветвящего фермента, митохондриальную миопатию, карнитиновую недостаточность, дефицит карнитинпальматилтрансферазы, дефицит фосфоглицераткиназы, дефицит фосфоглицератмутазы, дефицит лактатдегидрогеназы и дефицит миоаденилат дезаминазы).
[0078] Соединения формулы I с киназной активностью, характеризуемой значением IC50 менее 10 мкМ, определенным с помощью стандартного исследования, приведенного в настоящем описании, можно применять для лечения опосредуемых протеинкиназой заболеваний и состояний, связанных со следующими протеинкиназами, включая любые мутации указанных киназ, например, но без ограничения:
Abl, связанной с хронической миелоидной лейкемией (CML), острой лимфобластной лейкемией (ALL) и острой миелогенной лейкемией (AML);
Akt1, связанной с раком желудка, предстательной железы, толстой кишки, яичников, поджелудочной железы и молочной железы, глиобластомой и лейкемией, а также шизофренией и биполярными расстройствами, также применяя в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами;
Akt2, связанной с гипергликемией, обусловленной периферической инсулинорезистентностью и несуппрессируемой выработкой глюкозы печенью, сопровождающейся недостаточной компенсаторной гиперинсулинемией; а также связанной с раком поджелудочной железы, яичников и молочной железы;
Akt3, связанной с меланомой, раком предстательной железы и молочной железы;
ALK, связанной с неходжкинскими лимфомами, такими как диффузная обширная В-клеточная лимфома и анапластическая крупноклеточная лимфома;
Alk5, связанной с раком поджелудочной железы и желчного пузыря и кожной Т-клеточной лимфомой;
A-Raf, связанной с неврологическими заболеваниями, включая мультиинфарктную деменцию, травму головы, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона; неопластическими заболеваниями, включая, но не ограничиваясь ими, меланому, глиому, саркому, карциному (например, толстой кишки, легкого, молочной железы, поджелудочной железы, щитовидной железы, почек, яичников), лимфому (например, гистиоцитарную лимфому), нейрофиброматоз, миелодиспластический синдром, лейкемию, опухолевый ангиогенез; болью невропатической или воспалительной природы, включая острую боль, хроническую боль, боль, связанную с раком, и мигрень; и заболеваниями, связанными с мышечной регенерацией или дегенерацией, включая, но не ограничиваясь ими, сосудистый рестеноз, саркопению, дистрофические нарушения мышц (включая, но не ограничиваясь ими, мышечную дистрофию Дюшенна, Беккера, Эмери-Дрейфуса, опоясывающую миодистрофию конечностей (limb-girdle), дистрофию Ландузи-Дежерина (facioscapulohumeral), миотоническую дистрофию, дистрофию мышц глазного яблока и глотки, дистальную и врожденную мышечную дистрофию), заболевания двигательных нейронов (включая, но не ограничиваясь ими, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующую мышечную атрофию спинного мозга у детей раннего возраста, мышечную атрофию спинного мозга у детей переходного возраста, юношескую мышечную атрофию спинного мозга, мышечную атрофию продолговатого мозга и мышечную атрофию спинного мозга у взрослых), воспалительные миопатии (включая, но не ограничиваясь ими, дерматомиозит, полимиозит и миозит с включениями телец), заболевания нервно-мышечного соединения (включая, но не ограничиваясь ими, миастению гравис, синдром Ламберта-Итона и врожденный миастенический синдром), миопатии, обусловленные эндокринными отклонениями (включая, но не ограничиваясь ими, гипертиреоидную миопатию и гипотиреоидную миопатию), заболевания периферического нерва (включая, но не ограничиваясь ими, болезнь Шарко-Маритута, болезнь Дежерина-Сотта и атаксию Фридрейха), другие виды миопатии (включая, но не ограничиваясь ими, врожденную миотонию, врожденную парамиотонию, врожденную миопатию с поражением сердцевины мышечных волокон, немалиновую миопатию, миотубулярную миопатию и периодический паралич) и метаболические заболевания мышц (включая, но не ограничиваясь ими, фосфорилазную недостаточность, генерализованный гликогеноз, фосфофруктокиназную недостаточность, дефицит деветвящего фермента, митохондриальную миопатию, карнитиновую недостаточность, дефицит карнитинпальматилтрансферазы, дефицит фосфоглицераткиназы, дефицит фосфоглицератмутазы, дефицит лактатдегидрогеназы и дефицит миоаденилат дезаминазы);
B-Raf или c-Raf-1, связанной с неврологическими заболеваними, включая, но не ограничиваясь ими, мультиинфарктную деменцию, травму головы, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона; неопластическими заболеваниями, включая, но не ограничиваясь ими, меланому, глиому, саркому, карциному (например, толстой кишки, легкого, молочной железы, поджелудочной железы, щитовидной железы, почек, яичников), лимфому (например, гистиоцитарную лимфому), нейрофиброматоз, острую миелоидную лейкемию, миелодиспластический синдром, лейкемию, опухолевый ангиогенез, нейроэндокринные опухоли, такие как медуллярный рак щитовидной железы, карциноидные опухоли, мелкоклеточный рак легких и феохромоцитому; болью невропатической или воспалительной природы, включая, но не ограничиваясь ими, острую боль, хроническую боль, боль, связанную с раком, и мигрень; сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая, но не ограничиваясь ими, сердечную недостаточность, ишемический инсульт, гипертрофию сердца, тромбоз (например, синдромы тромботической микроангиопатии), атеросклероз, реперфузионное повреждение; воспалением, включая, но не ограничиваясь ими, псориаз, артрит и аутоиммунные заболевания и состояния, остеоартрит, эндометриоз, рубцевание, сосудистый рестеноз, фиброзные нарушения, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника; заболеваниями, связанными с иммунной недостаточностью, включая, но не ограничиваясь ими, отторжение трансплантата органа, болезнь «трансплантат против хозяина»; заболеваниями почек или предстательной железы, включая, но не ограничиваясь ими, диабетическую нефропатию, поликистозную болезнь почек, нефросклероз, гломерулонефрит, гиперплазию предстательной железы; метаболическими нарушениями, включая, но не ограничиваясь им, ожирение; инфекцией, включая, но не ограничиваясь ими, вирусы Helicobacter pylori, Hepatitis и Influenza, лихорадку и сепсис; легочными заболеваниями, включая, но не ограничиваясь ими, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС); генетическими пороками развития, включая, но не ограничиваясь ими, синдром Нунана, синдром Костелло (кожно-лицевой скелетный синдром), синдром «Леопард», кардио-кожно-лицевой синдром (CFC) и отклонения, связанные с нервным гребешком, вызывающие сердечно-сосудистые заболевания, заболевания скелета, кишечника, кожи, волос и эндокринные заболевания;
Brk, связанной с раком молочной железы и раком толстой кишки, а также плоскоклеточным раком головы и шеи;
Btk, связанной с Х-сцепленной агаммаглобулинемией, острой лимфоцитарной лейкемией, аутоиммунными заболеваниями, включая рассеянный склероз, системную красную волчанку, ревматоидный артрит и болезнь Грейвса, подавление иммунного ответа трансплантата органа и восприимчивости В-клеток к лекарственным препаратам;
Cdk2, связанной с раком предстательной железы, молочной железы, толстой кишки и яичников;
Cdk4, связанной с глиобластомой (например, мультиформной глиобластомой), анапластической астроцитомой и раком молочной железы;
Cdk5, связанной с болезнью Альцгеймера, боковым амиотрофическим склерозом и болезнью с тельцами Леви;
Cdk6, связанной с мультиформной глиобластомой, неходжкинской лимфомой, лимфоцитомой селезенки, T-клеточной лимфобластной лимфомой (T-LBL) и T-клеточной острой лимфобластной лейкемией (T-ALL);
CHK1, связанной с восстановлением повреждений ДНК; сенсибилизирует клетки к действию химиотерапевтических агентов;
Csk, связанной с карциномой толстой кишки и поджелудочной железы и аутоиммунной патологией, такой как диабет 1 типа, ревматоидный артрит и системная красная волчанка;
EGFR, связанной с раком молочной железы, толстой кишки, мочевого пузыря, предстательной железы и немелкоклеточным раком легких, плоскоклеточным раком головы и шеи, полости рта и пищевода, и мультиформенной глиобластомой;
EphA1, связанной с плоскоклеточным раком головы и шеи, гепатомой и раком легкого;
EphA2, связанной с аберрантным ближним контактно-опосредуемым аксональным наведением, раком мочевого пузыря, молочной железы, предстательной железы, толстой кишки, кожи, шейки матки, яичников, поджелудочной железы и легкого и метастатической меланомой;
EphB2, связанной с нарушениями ангиогенеза (например, ангиогенным заболеванием глаз, таким как ретинопатия) и раком (например, глиобластомой, раком молочной железы и раком печени);
EphB4, связанной с раком толстой кишки (CRC), плоскоклеточным раком головы и шеи и опухолями предстательной железы, молочной железы, эндометрия и мочевого пузыря;
Erk2, связанной с аберрантной пролиферацией, дифференцировкой, регуляцией и развитием транскипции, которая может подходить для лечения воспалений, например, воспаления, связанного с нейроборрелиозом Лайма, а также для лечения раковых заболеваний, таких как рак желудка;
Fak, связанной с опухолями толстой кишки и молочной железы, а также плоскоклеточным раком пищевода, меланомой, анапластической астроцитомой, глиобластомой, преинвазивным раком протоков, предстательной железы и печеночно-клеточной карциномой и метастазами опухолей; также может обеспечивать синергическое действие с другими химиотерапевтическими агентами;
FGFR1, связанной с миелопролиферативным синдромом 8p11;
FGFR2, связанной с синдромом Крузона, синдромом Джексона-Вайсса, синдромом Аперта, краниосиностозом, синдромом Пфейффера, акроцефалосиндактилией V типа и синдромом Бира-Стивенсона;
FGFR3, связанной с ангиогенезом, заживлением ран, ахондроплазией, краниосиностозом Мюнке (Muenke), синдромом Крузона, акантокератодермией, танатофорной дисплазией, карциномой мочевого пузыря и множественной миеломой;
FGFR4, связанной с раком молочной железы, легкого, толстой кишки, медуллярным раком щитовидной железы, раком поджелудочной железы, яичников, предстательной железы, эндометрия и фаллопиевых труб, плоскоклеточным раком головы и шеи и лейомиосаркомой;
Flt1, связанной с немелкоклеточным раком легких, карциномой предстательной железы и раком толстой кишки;
Flt3, связанной с острой миелоидной лейкемией, миелодиспластическим синдромом, острой лимфобластной лейкемией;
Flt4, связанной с первичной лимфоэдемой;
Fms, связанной с иммунными нарушениями, включая ревматоидный артрит, системную красную волчанку (SLE) и отторжение трансплантата, воспалительные заболевания, включая воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона), хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), эмфизему и атеросклероз, метаболическими нарушениями, включая диабет 1 типа и диабет 2 типа, инсулинорезистентность, гипергликемию и липолиз, нарушениями костной структуры, минерализацией и переформированием и резорбцией кости, включая остеопороз, повышенный риск переломов, болезнь Паджета, гиперкальцемию и раковые метастазы в костную ткань, заболеваниями почек, включая нефрит (например, гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, волчаночный нефрит), тубулярный некроз, связанные с диабетом почечные осложнения (например, диабетическую нефропатию) и гипертрофию, заболеваниями центральной нервной системы, включая рассеянный склероз, инсульт, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона; воспалительную и хроническую боль, включая костную боль; и раковыми заболеваниями, включая множественную миелому, острую миелоидную лейкемию, хроническую миелоидную лейкемию (CML), рак предстательной железы, молочной железы, яичников и метастазы опухолей в другие ткани;
Frk, связанной с острой миелоидной лейкемией и диабетом 1 типа;
Fyn, связанной с болезнью Альцгеймера, шизофренией и предотвращением метастазирования, например, при меланоме и плоскоклеточном раке;
GSK3 (Gsk3α и/или Gsk3β), связанной с расстройствами ЦНС, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, диабет 2 типа, биполярные расстройства, инсульт, рак, хронические воспалительные заболевания, лейкопения, шизофрения, хроническая боль, невропатическая боль и травма головы;
HCK, связанной с хронической миелогенной лейкемией и острой лимфоцитарной лейкемией;
Her2/Erbb2, связанной с раком предстательной железы и молочной железы;
Her4/Erbb4, связанной с медуллобластомой у детей;
IGF1R, связанной с раком предстательной железы, печеночно-клеточной карциномой;
IKK бета, связанной с лейкемией Т-клеток, некрозом, инсулинорезистентностью и злокачественными новообразованиями;
Irak4, связанной с бактериальными инфекциями, синдромом иммунодефицита, воспалительными заболеваниями кишечника (например, язвенным колитом, болезнью Крона), астмой, хроническим бронхитом, гипертрофией сердца и почечной гипертензией;
Itk, связанной с аллергической астмой;
Jak1, связанной с вирусной инфекцией гепатита C;
Jak2, связанной с миелопролиферативными нарушениями, такими как истинная полицитемия, миелофиброз, эссенциальная тромбоцитемия, миелоидная метаплазия и лейкемии, включая острую лимфобластную лейкемию, хроническую нейтрофильную лейкемию, ювенильный миеломоноцитарный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML), хронический миелоидный лейкоз, отрицательный по отношению к хромосоме «Philadelphia», мегакариоцитарный лейкоз и острый эритроидный лейкоз;
Jak3, связанной с X-сцепленной тяжелой комбинированной иммунной недостаточностью, миелопролиферативными нарушениями, отторжением трансплантата и аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона), системная красная волчанка, псориаз и рассеянный склероз;
Jnk (Jnk1, Jnk2, Jnk3), связанной с метаболическими заболеваниями, включая диабет 1 типа, диабет 2 типа, метаболический синдром, ожирение и ожирение печени; сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как атеросклероз, ишемия (например, цереброваскулярная ишемия, ишемия печени), реперфузионное повреждение, гипертрофия сердца; заболеваниями почек, такими как хроническая почечная недостаточность; неопластическими заболеваниями и связанными с ними осложнениями, включая обусловленную химиотерапией гипоксию, опухоли предстательной железы, миелоидный лейкоз и раковые заболевания печени, кости, кожи, мозга, поджелудочной железы, легких, молочной железы, толстой кишки, предстательной железы и яичников; отторжением трансплантата; болью невропатической или воспалительной природы, включая острую и хроническую боль; воспалительными и аутоиммунными заболеваниями, включая возрастную дегенерацию желтого пятна, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона), системную красную волчанку, синдром Шегрена, псориаз, склеродермию, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, миастению гравис и рассеянный склероз, а также воспаление других органов, включая воспалительное нарушение ЦНС, панкреатит, нефрит, атопический дерматит и гепатит; воспалительными заболеваниями дыхательных путей, такими как астма, аллергия, бронхит, легочный фиброз, хроническая обструктивная болезнь легких; неврологическими заболеваниями, включая инсульт, цереброваскулярную ишемию, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, деменция, сенильная хорея, травма головного и спинного мозга и болезнь Хантингтона. В частности, Jnk1 связана с диабетом 1 типа, диабетом 2 типа, метаболическим синдромом, ожирением и ожирением печени, Jnk2 связана с атеросклерозом, а Jnk3 связана с воспалительными заболеваниями, включая аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона), системная красная волчанка, синдром Шегрена, псориаз и рассеянный склероз, воспалительными заболеваниями дыхательных путей, такими как астма, аллергия, легочный фиброз и хроническая обструктивная болезнь легких, воспалениями других органов, такими как воспалительное нарушение ЦНС, панкреатит, нефрит и гепатит; неврологическими заболеваниями, такими как инсульт, цереброваскулярная ишемия и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона; и неопластическими заболеваниями, такими как опухоли предстательной железы и миелоидный лейкоз;
Kdr, связанной с анти-ангиогенезом, для лечения роста солидных опухолей (например, рака яичников, легкого, молочной железы, поджелудочной железы, предстательной железы, толстой кишки, гастроинтестинальных стромальных опухолей, немелкоклеточного рака легких и плоскоклеточного рака), метастазирования, псориаза, ревматоидного артрита, диабетической ретинопатии и возрастной дегенерации желтого пятна;
Kit, связанной со злокачественными новообразованиями, включая тучноклеточные опухоли, мелкоклеточный рак легких, рак яичка, гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО), глиобластому, астроцитому, нейробластому, карциномы женских половых путей, саркомы нейроэктодермального происхождения, карциному толстой кишки, преинвазивный рак, неоплазию шванновских клеток, связанную с нейрофиброматозом, острый миелоидный лейкоз, острую лимфоцитарную лейкемию, хронический миелоидный лейкоз, мастоцитоз, меланому и тучноклеточные опухоли у собак, и воспалительными заболеваниями, включая астму, ревматоидный артрит, аллергический ринит, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона), отторжение трансплантата и гиперэозинофилию;
Lck, связанной с острой лимфобластной лейкемией, T-клеточной лимфомой, лимфопенией, карциномой почек, карциномой толстой кишки, тяжелым комбинированным иммунодефицитом, рассеянным склерозом, воспалительными заболеваниями кишечника (например, язвенным колитом, болезнью Крона) и диабетом 1 типа;
Lyn, связанной с раковыми заболеваниями, такими как глиобластома;
MAP2K1, связанной с острым миелоидным лейкозом, раком молочной железы, раком яичников и раком печени;
MAP2K2, связанной с раком и воспалением;
MAP4K4, связанной с метаболическими показаниями, включая повторную сенсибилизацию жировых и мышечных клеток к инсулину, смягчение патологических процессов в адипоцитах, смягчение патологических процессов в мышечных клетках, метаболический синдром и диабет 2 типа; широким спектром онкологических показаний, включая блокирование миграции, инвазии и метастазирования для большого количества различных видов опухолей; и аутоиммунными заболеваниями, опосредуемыми Т-клетками;
MAPKAPK2, связанной с раком (например, предстательной железы, молочной железы), инсультом, менингитом и воспалительными нарушениями;
Met, связанной с раком почек, молочной железы, мочевого пузыря, немелкоклеточным раком легкого, раком толстой кишки и мочевого пузыря и печеночно-клеточной карциномой;
Mnk1, связанной с состояниями, связанными с тепловым ударом, нехваткой питательных веществ, окислительным или осмотическим стрессом и инфицированием клеток млекопитающих (например, вирусами, такими как аденовирус (Ad) или вирус гриппа), и аутоиммунными заболеваниями;
MLK1, связанной с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, и воспалительными нарушениями;
p38, связанной с острым коронарным синдромом, инсультом, атеросклерозом и воспалительными аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит и воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона);
PDGFR (PDGFRA, PDGFRB), связанной с идиопатическим синдромом гиперэозинофилии, хроническим эозинофилийным лейкозом, глиомой, гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО), ювенильным миеломоноцитарным лейкозом, метастатической медуллобластомой, атерогенезом и рестенозом. В частности, PDGFRA связана с идиопатическим синдромом гиперэозинофилии, хроническим эозинофилийным лейкозом, глиомой, гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО), ювенильным миеломоноцитарным лейкозом, метастатической медуллобластомой, атерогенезом и рестенозом, а PDGFRB связана с идиопатическим синдромом гиперэозинофилии, хроническим эозинофилийным лейкозом, ювенильным миеломоноцитарным лейкозом и метастатической медуллобластомой;
PDPK1, связанной с раком и диабетом;
Pim1, связанной с раковыми заболеваниями, такими как раковые заболевания крови (например, острый миелоидный и острый лимфоидный лейкоз) и раковые заболевания предстательной железы, и неходжкинскими лимфомами;
Pim2, связанной с лимфомами;
Pim3, связанной с печеночно-клеточной карциномой;
PKC альфа, связанной с гипофизарными опухолями и дисфункциями префронтальной коры, такими как патологически повышенная отвлекаемость, нарушения суждений, импульсивность и расстройства мышления; которая также подходит для применения для повышения восприимчивости к химиотерапии при раке молочной железы, раке толстой кишки и немелкоклеточном раке легких;
PKC бета, связанной с диабетической ретинопатией;
PKC-тета, связанной с инсулинорезистентностью, T-клеточной лимфомой;
Plk1, связанной с раковыми заболеваниями (например, лимфомой щитовидной железы, неходжкинской лимфомой, раковыми заболеваниями толстой кишки, различными видами лейкемии и меланомой), которая также подходит для применения в качестве сенсибилизатора при химиотерапии;
Pyk2, связанной с воспалениями (например, остеопорозом, поликистозной болезнью почек, ревматоидным артритом и воспалительными заболеваниями кишечника), заболеваниями ЦНС (например, болезнью Паркинсона и болезнью Альцгеймера), инсультом и раковыми заболеваниями (например, глиомой, раком молочной железы и раком поджелудочной железы);
Ret, связанной с раком щитовидной железы, нейробластомой, наследственным медуллярным раком щитовидной железы (FMTC), множественной эндокринной неоплазией типов IIA и IIB (MEN2A, MEN2B) и нейродегенеративными расстройствами (например, болезнью Гиршпрунга, болезнью Паркинсона, болезнью Альцгеймера и боковым амиотрофическим склерозом);
ROCK (ROCK-1, ROCK-2), связанной с раковыми заболеваниями (например, раком яичников, печеночно-клеточной карциномой, раком поджелудочной железы), заболеваниями глаз (например, глаукомой), гипертрофией сердца, повышенным кровоснабжением почек, отторжением трансплантата и острым респираторным дистресс-синдромом;
Ron, связанной с раком и воспалением;
Src, связанной с раком и остеопорозом;
Stk6, связанной с раковыми заболеваниями желудка, мочевого пузыря, молочной железы, легкого, ЦНС, яичников, почек, толстой кишки, предстательной железы, поджелудочной железы и шейки матки, меланомой, лейкемией и нейробластомой;
Syk, связанной с лимфомами (например, лимфомой из клеток мантийной зоны);
TEC, связанной с сепсисом, септическим шоком, воспалением, ревматоидным артритом, болезнью Крона, синдромом раздраженного кишечника (IBD) и язвенным колитом;
Tie2 (TEK), связанной с раком, артритом (например, ревматоидным артритом) и атеросклерозом;
TrkA, связанной с болью (например, хронической болью, невропатической болью), раком (например, раком предстательной железы, раком легких, раком поджелудочной железы), аллергическими расстройствами (например, астмой), артритом, диабетической ретинопатией, дегенерацией желтого пятна и псориазом;
TrkB, связанной с ожирением, гиперфагией, задержками развития, раком (например, раком предстательной железы, раком легких, опухолями Вильмса, нейробластомой, раком поджелудочной железы), различными заболеваниями нервной системы (например, инсультом, рассеянным склерозом, поперечным миелитом и энцефалитом) и диабетом.
Yes, связанной с различными раковыми заболеваниями, включая плоскоклеточный рак пищевода; и
Zap70, связанной со СПИДом, системной красной волчанкой, миастенией гравис, атеросклерозом, отторжением трансплантированных органов или тканей, отторжением аллотрансплантата, включая острое и хроническое отторжение аллотрансплантата, болезнью «трансплантат против хозяина», ревматоидным артритом, псориазом, системным склерозом, атопическим дерматитом, экзематозным дерматитом, алопецией и воспалением слизистых оболочек носа, включая все формы ринита.
[0079] Дополнительные аспекты и варианты реализации настоящего изобретения станут очевидны из приведенных далее подробного описания и формулы изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0080] В настоящем описании, если однозначно не указано иное, используют следующие определения:
[0081] “Галоген” относится ко всем галогенам, то есть хлору (Cl), фтору (F), брому (Br) или йоду (I).
[0082] “Гидроксил” или "гидрокси" относится к группе -OH.
[0083] “Тиол” относится к группе -SH.
[0084] Термин “низший алкил”, употребляемый отдельно или в комбинации, означает полученный из алкана радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (если не указано иное), включая линейный алкил и разветвленный алкил. Указанная линейная или разветвленная алкильная группа является допустимой с химической точки зрения и присоединена по любому доступному положению с образованием устойчивого соединения. Согласно многим вариантам реализации, низший алкил представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6, от 1 до 4 или от 1 до 2 атомов углерода, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и другие. «Необязательно замещенный низший алкил» означает низший алкил, который, если не указано иное, может независимо содержать один или более заместителей, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, присоединенных по любому доступному атому с образованием устойчивого соединения, причем указанные заместители выбраны из группы, включающей -F, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-Ro, -S-Ro, -O-C(O)-Ro, -O-C(S)-Ro, -C(O)-Ro, -C(S)-Ro, -C(O)-O-Ro, -C(S)-O-Ro, -S(O)-Ro, -S(O)2-Ro, -C(O)-N(H)-Ro, -C(S)-N(H)-Ro, -C(O)-N(Ro)-Ro, -C(S)-N(Ro)-Ro, -S(O)2-N(H)-Ro, -S(O)2-N(Ro)-Ro, -C(NH)-N(H)-Ro, -C(NH)-N(Rp)-Rc, -N(H)-C(O)-Ro, -N(H)-C(S)-Ro, -N(Ro)-C(O)-Ro, -N(Ro)-C(S)-Ro, -N(H)-S(O)2-Ro, -N(Ro)-S(O)2-Ro, -N(H)-C(O)-N(H)-Ro, -N(H)-C(S)-N(H)-Ro, -N(Ro)-C(O)-NH2, -N(Ro)-C(S)-NH2, -N(Ro)-C(O)-N(H)-Ro, -N(Ro)-C(S)-N(H)-Ro, -N(H)-C(O)-N(Ro)-Ro, -N(H)-C(S)-N(Ro)-Ro, -N(Ro)-C(O)-N(Ro)-Ro, -N(Ro)-C(S)-N(Ro)-Ro, -N(H)-S(O)2-N(H)-Ro, -N(Ro)-S(O)2-NH2, -N(Ro)-S(O)2-N(H)-Ro, -N(H)-S(O)2-N(Ro)-Ro, -N(Ro)-S(O)2-N(Ro)-Ro, -N(H)-Ro, -N(Ro)-Ro, -Re, -Rf и -Rg. Кроме того, возможные заместители включают частные комбинации указанных заместителей, включая комбинации заместителей, приведенные в настоящем описании, например, для соединений формулы I, при этом заместители присоединены по любому доступному атому с образованием устойчивого соединения. Например, “фторзамещенный низший алкил” означает низшую алкильную группу, содержащую в качестве заместителей один или более атомов фтора, такую как перфторалкил, при этом предпочтительно указанный низший алкил содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 атомов фтора, а также 1, 2 или 3 атома фтора. При этом подразумевается, что указанные заместители являются допустимыми с химической точки зрения и присоединены по любому доступному положению с образованием устойчивого соединения.
[0085] Термин “низший алкенил”, употребляемый отдельно или в комбинации, означает линейный или разветвленный углеводород, содержащий от 2 до 6 атомов углерода (если не указано иное) и по меньшей мере одну, предпочтительно от 1 до 3, более предпочтительно от 1 до 2, наиболее предпочтительно одну двойную связь «углерод-углерод». Двойные связи «углерод-углерод» могут содержаться как в линейной, так и в разветвленной части указанного углеводорода. Указанная линейная или разветвленная алкенильная группа является допустимой с химической точки зрения и присоединена по любому доступному положению с образованием устойчивого соединения. Примеры низшей алкенильной группы включают этенил, пропенил, изопропенил, бутенил и др. «Необязательно замещенный низший алкенил» означает низший алкенил, который, если не указано иное, может независимо содержать один или более заместителей, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, присоединенных по любому доступному атому с образованием устойчивого соединения, причем указанные заместители выбраны из группы, включающей -F, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-Ro, -S-Ro, -O-C(O)-Ro, -O-C(S)-Ro, -C(O)-Ro, -C(S)-Ro, -C(O)-O-Ro, -C(S)-O-Ro, -S(O)-Ro, -S(O)2-Ro, -C(O)-N(H)-Ro, -C(S)-N(H)-Ro, -C(O)-N(Ro)-Ro, -C(S)-N(Ro)-Ro, -S(O)2-N(H)-Ro, -S(O)2-N(Ro)-Ro, -C(NH)-N(H)-Ro, -C(NH)-N(Rp)-Rc, -N(H)-C(O)-Ro, -N(H)-C(S)-Ro, -N(Ro)-C(O)-Ro, -N(Ro)-C(S)-Ro, -N(H)-S(O)2-Ro, -N(Ro)-S(O)2-Ro, -N(H)-C(O)-N(H)-Ro, -N(H)-C(S)-N(H)-Ro, -N(Ro)-C(O)-NH2, -N(Ro)-C(S)-NH2, -N(Ro)-C(O)-N(H)-Ro, -N(Ro)-C(S)-N(H)-Ro, -N(H)-C(O)-N(Ro)-Ro, -N(H)-C(S)-N(Ro)-Ro, -N(Ro)-C(O)-N(Ro)-Ro, -N(Ro)-C(S)-N(Ro)-Ro, -N(H)-S(O)2-N(H)-Ro, -N(Ro)-S(O)2-NH2, -N(Ro)-S(O)2-N(H)-Ro, -N(H)-S(O)2-N(Ro)-Ro, -N(Ro)-S(O)2-N(Ro)-Ro, -N(H)-Ro, -N(Ro)-Ro, -Rd, -Rf и -Rg. Кроме того, возможные заместители включают частные комбинации указанных заместителей, включая комбинации заместителей, приведенные в настоящем описании, например, для соединений формулы I, при этом заместители присоединены по любому доступному атому с образованием устойчивого соединения. Например, “фторзамещенный низший алкенил” означает низшую алкенильную группу, содержащую в качестве заместителей один или более атомов фтора, при этом предпочтительно указанный низший алкенил содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 атомов фтора, а также 1, 2 или 3 атома фтора. “C3-6 алкенил” означает низший алкенил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода. “Необязательно замещенный C3-6 алкенил” означает необязательно замещенный низший алкенил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода. При этом подразумевается, что указанные заместители являются допустимыми с химической точки зрения и присоединены по любому доступному положению с образованием устойчивого соединения.
[0086] Термин “низший алкинил”, употребляемый отдельно или в комбинации, означает линейный или разветвленный углеводород, содержащий от 2 до 6 атомов углерода (если не указано иное) и по меньшей мере одну, предпочтительно одну тройную связь «углерод-углерод». Указанная линейная или разветвленная алкинильная группа является допустимой с химической точки зрения и присоединена по любому доступному положению с образованием устойчивого соединения. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, бутинил и др. «Необязательно замещенный низший алкинил» означает низший алкинил, который, если не указано иное, может независимо содержать один или более заместителей, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, присоединенных по любому доступному атому с образованием устойчивого соединения, причем указанные заместители выбраны из группы, включающей -F, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-Ro, -S-Ro, -O-C(O)-Ro, -O-C(S)-Ro, -C(O)-Ro, -C(S)-Ro, -C(O)-O-Ro, -C(S)-O-Ro, -S(O)-Ro, -S(O)2-Ro, -C(O)-N(H)-Ro, -C(S)-N(H)-Ro, -C(O)-N(Ro)-Ro, -C(S)-N(Ro)-Ro, -S(O)2-N(H)-Ro, -S(O)2-N(Ro)-Ro, -C(NH)-N(H)-Ro, -C(NH)-N(Rp)-Rc, -N(H)-C(O)-Ro, -N(H)-C(S)-Ro, -N(Ro)-C(O)-Ro, -N(Ro)-C(S)-Ro, -N(H)-S(O)2-Ro, -N(Ro)-S(O)2-Ro, -N(H)-C(O)-N(H)-Ro, -N(H)-C(S)-N(H)-Ro, -N(Ro)-C(O)-NH2, -N(Ro)-C(S)-NH2, -N(Ro)-C(O)-N(H)-Ro, -N(Ro)-C(S)-N(H)-Ro, -N(H)-C(O)-N(Ro)-Ro, -N(H)-C(S)-N(Ro)-Ro, -N(Ro)-C(O)-N(Ro)-Ro, -N(Ro)-C(S)-N(Ro)-Ro, -N(H)-S(O)2-N(H)-Ro, -N(Ro)-S(O)2-NH2, -N(Ro)-S(O)2-N(H)-Ro, -N(H)-S(O)2-N(Ro)-Ro, -N(Ro)-S(O)2-N(Ro)-Ro, -N(H)-Ro, -N(Ro)-Ro, -Rd, -Re и -Rg. Кроме того, возможные заместители включают частные комбинации указанных заместителей, включая комбинации заместителей, приведенные в настоящем описании, например, для соединений формулы I, при этом заместители присоединены по любому доступному атому с образованием устойчивого соединения. Например, “фторзамещенный низший алкинил” означает низшую алкинильную группу, содержащую в качестве заместителей один или более атомов фтора, при этом предпочтительно указанный низший алкинил содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 атомов фтора, а также 1, 2 или 3 атома фтора. “C3-6 алкинил” означает низший алкинил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода. “Необязательно замещенный C3-6 алкинил” означает необязательно замещенный низший алкинил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода. При этом подразумевается, что указанные заместители являются допустимыми с химической точки зрения и присоединены по любому доступному положению с образованием устойчивого соединения.
[0087] Термин "циклоалкил" относится к насыщенным или ненасыщенным неароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим системам углеродных колец, содержащим от 3 до 10, а также от 3 до 8, предпочтительно от 3 до 6 атомов в кольце, таким как циклопропил, циклопентил, циклогексил, адамантил и др. «Необязательно замещенный циклоалкил» означает циклоалкил, который, если не указано иное, может независимо содержать один или более заместителей, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, присоединенных по любому доступному атому с образованием устойчивого соединения, причем указанные заместители выбраны из группы, включающей галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-Ro, -S-Ro, -O-C(O)-Ro, -O-C(S)-Ro, -C(O)-Ro, -C(S)-Ro, -C(O)-O-Ro, -C(S)-O-Ro, -S(O)-Ro, -S(O)2-Ro, -C(O)-N(H)-Ro, -C(S)-N(H)-Ro, -C(O)-N(Ro)-Ro, -C(S)-N(Ro)-Ro, -S(O)2-N(H)-Ro, -S(O)2-N(Ro)-Ro, -C(NH)-N(H)-Ro, -C(NH)-N(Rp)-Rc, -N(H)-C(O)-Ro, -N(H)-C(S)-Ro, -N(Ro)-C(O)-Ro, -N(Ro)-C(S)-Ro, -N(H)-S(O)2-Ro, -N(Ro)-S(O)2-Ro, -N(H)-C(O)-N(H)-Ro, -N(H)-C(S)-N(H)-Ro, -N(Ro)-C(O)-NH2, -N(Ro)-C(S)-NH2, -N(Ro)-C(O)-N(H)-Ro, -N(Ro)-C(S)-N(H)-Ro, -N(H)-C(O)-N(Ro)-Ro, -N(H)-C(S)-N(Ro)-Ro, -N(Ro)-C(O)-N(Ro)-Ro, -N(Ro)-C(S)-N(Ro)-Ro, -N(H)-S(O)2-N(H)-Ro, -N(Ro)-S(O)2-NH2, -N(Ro)-S(O)2-N(H)-Ro, -N(H)-S(O)2-N(Ro)-Ro, -N(Ro)-S(O)2-N(Ro)-Ro, -N(H)-Ro, -N(Ro)-Ro, -Rd, -Re, -Rf и -Rg. “C3-6 циклоалкил” означает циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода. “C3-5 циклоалкил” означает циклоалкил, содержащий от 3 до 5 атомов углерода. При этом подразумевается, что указанные заместители являются допустимыми с химической точки зрения и присоединены по любому доступному положению с образованием устойчивого соединения.
[0088] Термин “гетероциклоалкил” относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической циклоалкильной группе, содержащей от 5 до 10 атомов, где от 1 до 3 атомов углерода в кольце замещены на гетероатомы, выбранные из группы, включающей O, S и N, при этом указанная группа может быть конденсирована с бензольной группой или гетероарильной группой, содержащей от 5 до 6 атомов в кольце. Гетероциклоалкил также может содержать окисленные формы S или N, такие как сульфинил, сульфонил и N-оксид третичного атома азота в кольце. Гетероциклоалкил также включает соединения, в которых атом углерода в кольце может быть оксо-замещенным, т.е. в которых указанный атом углерода в кольце представляет собой карбонильную группу, такую как лактоны и лактамы. Указанное гетероциклоалкильное кольцо присоединено по такому атому углерода или азота в кольце, присоединение по которому обеспечивает сохранение устойчивой структуры кольца. Примеры гетероциклоалкильной группы включают, но не ограничиваются ими, морфолино, тетрагидрофуранил, дигидропиридинил, пиперидинил, пирролидинил, пирролидонил, пиперазинил, дигидробензофуранил и дигидроиндолил. «Азотсодержащий гетероциклоалкил» относится к гетероциклоалкилу, в котором по меньшей мере один гетероатом представляет собой N. «Необязательно замещенный гетероциклоалкил» означает гетероциклоалкил, который, если не указано иное, может независимо содержать один или более заместителей, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, присоединенных по любому доступному атому с образованием устойчивого соединения, причем указанные заместители выбраны из группы, включающей галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-Ro, -S-Ro, -O-C(O)-Ro, -O-C(S)-Ro, -C(O)-Ro, -C(S)-Ro, -C(O)-O-Ro, -C(S)-O-Ro, -S(O)-Ro, -S(O)2-Ro, -C(O)-N(H)-Ro, -C(S)-N(H)-Ro, -C(O)-N(Ro)-Ro, -C(S)-N(Ro)-Ro, -S(O)2-N(H)-Ro, -S(O)2-N(Ro)-Ro, -C(NH)-N(H)-Ro, -C(NH)-N(Rp)-Rc, -N(H)-C(O)-Ro, -N(H)-C(S)-Ro, -N(Ro)-C(O)-Ro, -N(Ro)-C(S)-Ro, -N(H)-S(O)2-Ro, -N(Ro)-S(O)2-Ro, -N(H)-C(O)-N(H)-Ro, -N(H)-C(S)-N(H)-Ro, -N(Ro)-C(O)-NH2, -N(Ro)-C(S)-NH2, -N(Ro)-C(O)-N(H)-Ro, -N(Ro)-C(S)-N(H)-Ro, -N(H)-C(O)-N(Ro)-Ro, -N(H)-C(S)-N(Ro)-Ro, -N(Ro)-C(O)-N(Ro)-Ro, -N(Ro)-C(S)-N(Ro)-Ro, -N(H)-S(O)2-N(H)-Ro, -N(Ro)-S(O)2-NH2, -N(Ro)-S(O)2-N(H)-Ro, -N(H)-S(O)2-N(Ro)-Ro, -N(Ro)-S(O)2-N(Ro)-Ro, -N(H)-Ro, -N(Ro)-Ro, -Rd, -Re, -Rf и -Rg. При этом подразумевается, что указанные заместители являются допустимыми с химической точки зрения и присоединены по любому доступному положению с образованием устойчивого соединения.
[0089] Термин “арил”, употребляемый отдельно или в комбинации, относится к моноциклической или бициклической кольцевой системе, содержащей ароматические углеводороды, такие как фенил или нафтил, которые могут быть конденсированы с циклоалкилом, предпочтительно содержащим от 5 до 7, более предпочтительно от 5 до 6 атомов в кольце. «Необязательно замещенный арил» представляет собой арил, который, если не указано иное, может независимо содержать один или более заместителей, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, присоединенных по любому доступному атому с образованием устойчивого соединения, причем указанные заместители выбраны из группы, включающей галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-Ro, -S-Ro, -O-C(O)-Ro, -O-C(S)-Ro, -C(O)-Ro, -C(S)-Ro, -C(O)-O-Ro, -C(S)-O-Ro, -S(O)-Ro, -S(O)2-Ro, -C(O)-N(H)-Ro, -C(S)-N(H)-Ro, -C(O)-N(Ro)-Ro, -C(S)-N(Ro)-Ro, -S(O)2-N(H)-Ro, -S(O)2-N(Ro)-Ro, -C(NH)-N(H)-Ro, -C(NH)-N(Rp)-Rc, -N(H)-C(O)-Ro, -N(H)-C(S)-Ro, -N(Ro)-C(O)-Ro, -N(Ro)-C(S)-Ro, -N(H)-S(O)2-Ro, -N(Ro)-S(O)2-Ro, -N(H)-C(O)-N(H)-Ro, -N(H)-C(S)-N(H)-Ro, -N(Ro)-C(O)-NH2, -N(Ro)-C(S)-NH2, -N(Ro)-C(O)-N(H)-Ro, -N(Ro)-C(S)-N(H)-Ro, -N(H)-C(O)-N(Ro)-Ro, -N(H)-C(S)-N(Ro)-Ro, -N(Ro)-C(O)-N(Ro)-Ro, -N(Ro)-C(S)-N(Ro)-Ro, -N(H)-S(O)2-N(H)-Ro, -N(Ro)-S(O)2-NH2, -N(Ro)-S(O)2-N(H)-Ro, -N(H)-S(O)2-N(Ro)-Ro, -N(Ro)-S(O)2-N(Ro)-Ro, -N(H)-Ro, -N(Ro)-Ro, -Rd, -Re, -Rf и -Rg. При этом подразумевается, что указанные заместители являются допустимыми с химической точки зрения и присоединены по любому доступному положению с образованием устойчивого соединения.
[0090] Термин “гетероарил”, употребляемый отдельно или в комбинации, относится к моноциклической ароматической кольцевой структуре, содержащей 5 или 6 атомов в кольце, или бициклической ароматической системе, содержащей от 8 до 10 атомов, содержащей один или более, предпочтительно от 1 до 4, более предпочтительно от 1 до 3, еще более предпочтительно от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей O, S и N. Гетероарил также может содержать окисленные формы S или N, такие как сульфинил, сульфонил и N-оксид третичного атома азота в кольце. Указанная гетероарильная кольцевая структура присоединена по такому атому углерода или азота, присоединение по которому приводит к образованию устойчивого соединения. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, хиноксалил, индолизинил, бензо[b]тиенил, хиназолинил, пуринил, индолил, хинолинил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, тиенилил, изоксазолил, оксатиадиазолил, изотиазолил, тетразолил, имидазолил, триазолил, фуранил, бензофурил и индолил. «Азотсодержащий гетероарил» относится к гетероарилу, в котором по меньшей мере один гетероатом представляет собой N. В некоторых случаях, например, когда группы R у атома азота совместно с указанным атомом азота образуют 5- или 7-членный азотсодержащий гетероарил, все гетероатомы в таком 5- или 7-членном гетероариле представляют собой N. «Необязательно замещенный гетероарил» представляет собой гетероарил, который, если не указано иное, может независимо содержать один или более заместителей, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, присоединенных по любому доступному атому с образованием устойчивого соединения, причем указанные заместители выбраны из группы, включающей галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-Ro, -S-Ro, -O-C(O)-Ro, -O-C(S)-Ro, -C(O)-Ro, -C(S)-Ro, -C(O)-O-Ro, -C(S)-O-Ro, -S(O)-Ro, -S(O)2-Ro, -C(O)-N(H)-Ro, -C(S)-N(H)-Ro, -C(O)-N(Ro)-Ro, -C(S)-N(Ro)-Ro, -S(O)2-N(H)-Ro, -S(O)2-N(Ro)-Ro, -C(NH)-N(H)-Ro, -C(NH)-N(Rp)-Rc, -N(H)-C(O)-Ro, -N(H)-C(S)-Ro, -N(Ro)-C(O)-Ro, -N(Ro)-C(S)-Ro, -N(H)-S(O)2-Ro, -N(Ro)-S(O)2-Ro, -N(H)-C(O)-N(H)-Ro, -N(H)-C(S)-N(H)-Ro, -N(Ro)-C(O)-NH2, -N(Ro)-C(S)-NH2, -N(Ro)-C(O)-N(H)-Ro, -N(Ro)-C(S)-N(H)-Ro, -N(H)-C(O)-N(Ro)-Ro, -N(H)-C(S)-N(Ro)-Ro, -N(Ro)-C(O)-N(Ro)-Ro, -N(Ro)-C(S)-N(Ro)-Ro, -N(H)-S(O)2-N(H)-Ro, -N(Ro)-S(O)2-NH2, -N(Ro)-S(O)2-N(H)-Ro, -N(H)-S(O)2-N(Ro)-Ro, -N(Ro)-S(O)2-N(Ro)-Ro, -N(H)-Ro, -N(Ro)-Ro, -Rd, -Re, -Rf и -Rg. При этом подразумевается, что указанные заместители являются допустимыми с химической точки зрения и присоединены по любому доступному положению с образованием устойчивого соединения.
[0091] Переменные Ro, Rp, Rc, Rd, Re, Rf и Rg, указанные при описании возможных заместителей в алкиле, алкениле, алкиниле, циклоалкиле, гетероциклоалкиле, ариле и гетероариле, являются такими, как определено ниже:
каждый из Ro, Rp и Rc независимо выбирают из группы, включающей Rd, Re, Rf и Rg, или Rp и Rc совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный гетероциклоалкил или 5- или 7-членный азотсодержащий гетероарил, при этом указанный 5-7-членный гетероциклоалкил или 5- или 7-членный азотсодержащий гетероарил может содержать один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы включающей, галоген, -NO2, -CN, -OH, -NH2, -O-Ru, -S-Ru, -N(H)-Ru, -N(Ru)-Ru, -Rx и -Ry;
каждый Rd представляет собой независимо низший алкил, при этом указанный низший алкил может содержать один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-Rk, -S-Rk, -O-C(O)-Rk, -O-C(S)-Rk, -C(O)-Rk, -C(S)-Rk, -C(O)-O-Rk, -C(S)-O-Rk, -S(O)-Rk, -S(O)2-Rk, -C(O)-N(H)-Rk, -C(S)-N(H)-Rk, -C(O)-N(Rk)-Rk, -C(S)-N(Rk)-Rk, -S(O)2-N(H)-Rk, -S(O)2-N(Rk)-Rk, -C(NH)-N(H)-Rk, -C(NH)-N(Rm)-Rn, -N(H)-C(O)-Rk, -N(H)-C(S)-Rk, -N(Rk)-C(O)-Rk, -N(Rk)-C(S)-Rk, -N(H)-S(O)2-Rk, -N(Rk)-S(O)2-Rk, -N(H)-C(O)-N(H)-Rk, -N(H)-C(S)-N(H)-Rk, -N(Rk)-C(O)-NH2, -N(Rk)-C(S)-NH2, -N(Rk)-C(O)-N(H)-Rk, -N(Rk)-C(S)-N(H)-Rk, -N(H)-C(O)-N(Rk)-Rk, -N(H)-C(S)-N(Rk)-Rk, -N(Rk)-C(O)-N(Rk)-Rk, -N(Rk)-C(S)-N(Rk)-Rk, -N(H)-S(O)2-N(H)-Rk, -N(Rk)-S(O)2-NH2, -N(Rk)-S(O)2-N(H)-Rk, -N(H)-S(O)2-N(Rk)-Rk, -N(Rk)-S(O)2-N(Rk)-Rk, -N(H)-Rk, -N(Rk)-Rk, -Ri и -Rj;
каждый Re представляет собой независимо низший алкенил, при этом указанный низший алкенил может содержать один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-Rk, -S-Rk, -O-C(O)-Rk, -O-C(S)-Rk, -C(O)-Rk, -C(S)-Rk, -C(O)-O-Rk, -C(S)-O-Rk, -S(O)-Rk, -S(O)2-Rk, -C(O)-N(H)-Rk, -C(S)-N(H)-Rk, -C(O)-N(Rk)-Rk, -C(S)-N(Rk)-Rk, -S(O)2-N(H)-Rk, -S(O)2-N(Rk)-Rk, -C(NH)-N(H)-Rk, -C(NH)-N(Rm)-Rn, -N(H)-C(O)-Rk, -N(H)-C(S)-Rk, -N(Rk)-C(O)-Rk, -N(Rk)-C(S)-Rk, -N(H)-S(O)2-Rk, -N(Rk)-S(O)2-Rk, -N(H)-C(O)-N(H)-Rk, -N(H)-C(S)-N(H)-Rk, -N(Rk)-C(O)-NH2, -N(Rk)-C(S)-NH2, -N(Rk)-C(O)-N(H)-Rk, -N(Rk)-C(S)-N(H)-Rk, -N(H)-C(O)-N(Rk)-Rk, -N(H)-C(S)-N(Rk)-Rk, -N(Rk)-C(O)-N(Rk)-Rk, -N(Rk)-C(S)-N(Rk)-Rk, -N(H)-S(O)2-N(H)-Rk, -N(Rk)-S(O)2-NH2, -N(Rk)-S(O)2-N(H)-Rk, -N(H)-S(O)2-N(Rk)-Rk, -N(Rk)-S(O)2-N(Rk)-Rk, -N(H)-Rk, -N(Rk)-Rk, -Rh и -Rj;
каждый Rf представляет собой независимо низший алкинил, при этом указанный низший алкинил может содержать один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-Rk, -S-Rk, -O-C(O)-Rk, -O-C(S)-Rk, -C(O)-Rk, -C(S)-Rk, -C(O)-O-Rk, -C(S)-O-Rk, -S(O)-Rk, -S(O)2-Rk, -C(O)-N(H)-Rk, -C(S)-N(H)-Rk, -C(O)-N(Rk)-Rk, -C(S)-N(Rk)-Rk, -S(O)2-N(H)-Rk, -S(O)2-N(Rk)-Rk, -C(NH)-N(H)-Rk, -C(NH)-N(Rm)-Rn, -N(H)-C(O)-Rk, -N(H)-C(S)-Rk, -N(Rk)-C(O)-Rk, -N(Rk)-C(S)-Rk, -N(H)-S(O)2-Rk, -N(Rk)-S(O)2-Rk, -N(H)-C(O)-N(H)-Rk, -N(H)-C(S)-N(H)-Rk, -N(Rk)-C(O)-NH2, -N(Rk)-C(S)-NH2, -N(Rk)-C(O)-N(H)-Rk, -N(Rk)-C(S)-N(H)-Rk, -N(H)-C(O)-N(Rk)-Rk, -N(H)-C(S)-N(Rk)-Rk, -N(Rk)-C(O)-N(Rk)-Rk, -N(Rk)-C(S)-N(Rk)-Rk, -N(H)-S(O)2-N(H)-Rk, -N(Rk)-S(O)2-NH2, -N(Rk)-S(O)2-N(H)-Rk, -N(H)-S(O)2-N(Rk)-Rk, -N(Rk)-S(O)2-N(Rk)-Rk, -N(H)-Rk, -N(Rk)-Rk, -Rh и -Rj;
каждый Rg независимо выбирают из группы, включающей циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, при этом указанный циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил может содержать один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-Rk, -S-Rk, -O-C(O)-Rk, -O-C(S)-Rk, -C(O)-Rk, -C(S)-Rk, -C(O)-O-Rk, -C(S)-O-Rk, -S(O)-Rk, -S(O)2-Rk, -C(O)-N(H)-Rk, -C(S)-N(H)-Rk, -C(O)-N(Rk)-Rk, -C(S)-N(Rk)-Rk, -S(O)2-N(H)-Rk, -S(O)2-N(Rk)-Rk, -C(NH)-N(H)-Rk, -C(NH)-N(Rm)-Rn, -N(H)-C(O)-Rk, -N(H)-C(S)-Rk, -N(Rk)-C(O)-Rk, -N(Rk)-C(S)-Rk, -N(H)-S(O)2-Rk, -N(Rk)-S(O)2-Rk, -N(H)-C(O)-N(H)-Rk, -N(H)-C(S)-N(H)-Rk, -N(Rk)-C(O)-NH2, -N(Rk)-C(S)-NH2, -N(Rk)-C(O)-N(H)-Rk, -N(Rk)-C(S)-N(H)-Rk, -N(H)-C(O)-N(Rk)-Rk, -N(H)-C(S)-N(Rk)-Rk, -N(Rk)-C(O)-N(Rk)-Rk, -N(Rk)-C(S)-N(Rk)-Rk, -N(H)-S(O)2-N(H)-Rk, -N(Rk)-S(O)2-NH2, -N(Rk)-S(O)2-N(H)-Rk, -N(H)-S(O)2-N(Rk)-Rk, -N(Rk)-S(O)2-N(Rk)-Rk, -N(H)-Rk, -N(Rk)-Rk, -Rh, -Ri и -Rj;
при этом Rk, Rm и Rn в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей Rh, Ri и Rj, или Rm и Rn совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный гетероциклоалкил или 5- или 7-членный азотсодержащий гетероарил, причем указанный 5-7-членный гетероциклоалкил или 5- или 7-членный азотсодержащий гетероарил может содержать один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, -NO2, -CN, -OH, -NH2, O-Ru, -S-Ru, -N(H)-Ru, -NRuRu, -Rx и -Ry;
при этом каждый Rh представляет собой независимо низший алкил, необязательно содержащий один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-Rr, -S-Rr, -O-C(O)-Rr, -O-C(S)-Rr, -C(O)-Rr, -C(S)-Rr, -C(O)-O-Rr, -C(S)-O-Rr, -S(O)-Rr, -S(O)2-Rr, -C(O)-N(H)-Rr, -C(S)-N(H)-Rr, -C(O)-N(Rr)-Rr, -C(S)-N(Rr)-Rr, -S(O)2-N(H)-Rr, -S(O)2-N(Rr)-Rr, -C(NH)-N(H)-Rr, -C(NH)-N(Rs)-Rt, -N(H)-C(O)-Rr, -N(H)-C(S)-Rr, -N(Rr)-C(O)-Rr, -N(Rr)-C(S)-Rr, -N(H)-S(O)2-Rr, -N(Rr)-S(O)2-Rr, -N(H)-C(O)-N(H)-Rr, -N(H)-C(S)-N(H)-Rr, -N(Rr)-C(O)-NH2, -N(Rr)-C(S)-NH2, -N(Rr)-C(O)-N(H)-Rr, -N(Rr)-C(S)-N(H)-Rr, -N(H)-C(O)-N(Rr)-Rr, -N(H)-C(S)-N(Rr)-Rr, -N(Rr)-C(O)-N(Rr)-Rr, -N(Rr)-C(S)-N(Rr)-Rr, -N(H)-S(O)2-N(H)-Rr, -N(Rr)-S(O)2-NH2, -N(Rr)-S(O)2-N(H)-Rr, -N(H)-S(O)2-N(Rr)-Rr, -N(Rr)-S(O)2-N(Rr)-Rr, -N(H)-Rr, -N(Rr)-Rr, -Ri и -Rj;
при этом каждый Ri независимо выбирают из группы, включающей низший алкенил и низший алкинил, причем указанный низший алкенил или низший алкинил может содержать один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-Rr, -S-Rr, -O-C(O)-Rr, -O-C(S)-Rr, -C(O)-Rr, -C(S)-Rr, -C(O)-O-Rr, -C(S)-O-Rr, -S(O)-Rr, -S(O)2-Rr, -C(O)-N(H)-Rr, -C(S)-N(H)-Rr, -C(O)-N(Rr)-Rr, -C(S)-N(Rr)-Rr, -S(O)2-N(H)-Rr, -S(O)2-N(Rr)-Rr, -C(NH)-N(H)-Rr, -C(NH)-N(Rs)-Rt, -N(H)-C(O)-Rr, -N(H)-C(S)-Rr, -N(Rr)-C(O)-Rr, -N(Rr)-C(S)-Rr, -N(H)-S(O)2-Rr, -N(Rr)-S(O)2-Rr, -N(H)-C(O)-N(H)-Rr, -N(H)-C(S)-N(H)-Rr, -N(Rr)-C(O)-NH2, -N(Rr)-C(S)-NH2, -N(Rr)-C(O)-N(H)-Rr, -N(Rr)-C(S)-N(H)-Rr, -N(H)-C(O)-N(Rr)-Rr, -N(H)-C(S)-N(Rr)-Rr, -N(Rr)-C(O)-N(Rr)-Rr, -N(Rr)-C(S)-N(Rr)-Rr, -N(H)-S(O)2-N(H)-Rr, -N(Rr)-S(O)2-NH2, -N(Rr)-S(O)2-N(H)-Rr, -N(H)-S(O)2-N(Rr)-Rr, -N(Rr)-S(O)2-N(Rr)-Rr, -N(H)-Rr, -N(Rr)-Rr и -Rj;
при этом каждый Rj независимо выбирают из группы, включающей циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, причем указанный циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил может содержать один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-Rr, -S-Rr, -O-C(O)-Rr, -O-C(S)-Rr, -C(O)-Rr, -C(S)-Rr, -C(O)-O-Rr, -C(S)-O-Rr, -S(O)-Rr, -S(O)2-Rr, -C(O)-N(H)-Rr, -C(S)-N(H)-Rr, -C(O)-N(Rr)-Rr, -C(S)-N(Rr)-Rr, -S(O)2-N(H)-Rr, -S(O)2-N(Rr)-Rr, -C(NH)-N(H)-Rr, -C(NH)-N(Rs)-Rt, -N(H)-C(O)-Rr, -N(H)-C(S)-Rr, -N(Rr)-C(O)-Rr, -N(Rr)-C(S)-Rr, -N(H)-S(O)2-Rr, -N(Rr)-S(O)2-Rr, -N(H)-C(O)-N(H)-Rr, -N(H)-C(S)-N(H)-Rr, -N(Rr)-C(O)-NH2, -N(Rr)-C(S)-NH2, -N(Rr)-C(O)-N(H)-Rr, -N(Rr)-C(S)-N(H)-Rr, -N(H)-C(O)-N(Rr)-Rr, -N(H)-C(S)-N(Rr)-Rr, -N(Rr)-C(O)-N(Rr)-Rr, -N(Rr)-C(S)-N(Rr)-Rr, -N(H)-S(O)2-N(H)-Rr, -N(Rr)-S(O)2-NH2, -N(Rr)-S(O)2-N(H)-Rr, -N(H)-S(O)2-N(Rr)-Rr, -N(Rr)-S(O)2-N(Rr)-Rr, -N(H)-Rr, -N(Rr)-Rr, циклоалкиламино и -Rx;
при этом каждый из Rr, Rs и Rt в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей низший алкил, C3-6 алкенил, C3-6 алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, причем указанный низший алкил может содержать один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей -Ry, фтор, -OH, -NH2, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, и причем указанный C3-6 алкенил или C3-6 алкинил может содержать один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей -Ry, фтор, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, причем указанный циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил может содержать один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2, или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, или Rs и Rt совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный гетероциклоалкил или 5- или 7-членный азотсодержащий гетероарил, причем указанный 5-7-членный гетероциклоалкил или 5- или 7-членный азотсодержащий гетероарил может содержать один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2, или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, -NO2, -CN, -OH, -NH2, O-Ru, -S-Ru, -N(H)-Ru, -N(Ru)-Ru, -Rx и -Ry;
при этом каждый Ru независимо выбирают из группы, включающей низший алкил, C3-6 алкенил, C3-6 алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, причем указанный низший алкил может содержать один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей -Ry, фтор, -OH, -NH2, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, и причем указанный C3-6 алкенил или C3-6 алкинил может содержать один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей -Ry, фтор, -OH, -NH2, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, причем указанный циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил может содержать один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино;
при этом каждый Rx выбирают из группы, включающей низший алкил, низший алкенил и низший алкинил, причем указанный низший алкил может содержать один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей -Ry, фтор, -OH, -NH2, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, и причем указанный низший алкенил или низший алкинил может содержать один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей -Ry, фтор, -OH, -NH2, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино;
при этом каждый Ry выбирают из группы, включающей циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, причем указанный циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил может содержать один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино.
[0092] Согласно некоторым вариантам реализации, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный C3-6 алкенил, необязательно замещенный низший алкинил или необязательно замещенный C3-6 алкинил в каждом случае необязательно замещен одним или несколькими заместителями, а также 1, 2 или 3 группы или заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, -NO2, -CN, -O-R1a, -S-R1a, -N(R1a)-R1a, -O-C(O)-R1a, -O-C(S)-R1a, -C(O)-R1a, -C(S)-R1a, -C(O)-O-R1a, -C(S)-O-R1a, -C(O)-N(R1a)-R1a, -C(S)-N(R1a)-R1a, -S(O)2-N(R1a)-R1a, -C(NH)-N(R1a)-R1a, -N(R1a)-C(O)-R1a, -N(R1a)-C(S)-R1a, -N(R1a)-S(O)2-R1a, -N(R1a)-C(O)-N(R1a)-R1a, -N(R1a)-C(S)-N(R1a)-R1a, -N(R1a)-S(O)2-N(R1a)-R1a, -S(O)-R1a, -S(O)2-R1a, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил; причем циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, а также 1, 2 или 3 группы или заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, -NO2, -CN, -O-R1a, -S-R1a, -N(R1a)-R1a, -O-C(O)-R1a, -O-C(S)-R1a, -C(O)-R1a, -C(S)-R1a, -C(O)-O-R1a, -C(S)-O-R1a, -C(O)-N(R1a)-R1a, -C(S)-N(R1a)-R1a, -S(O)2-N(R1a)-R1a, -C(NH)-N(R1a)-R1a, -N(R1a)-C(O)-R1a, -N(R1a)-C(S)-R1a, -N(R1a)-S(O)2-R1a, -N(R1a)-C(O)-N(R1a)-R1a, -N(R1a)-C(S)-N(R1a)-R1a, -N(R1a)-S(O)2-N(R1a)-R1a, -S(O)-R1a, -S(O)2-R1a, -R1b и низший алкил, необязательно содержащий один или более заместителей, а также 1, 2 или 3 группы или заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, -OH, -NH2, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и -R1b; при этом необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 5-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный 5- или 7-членный азотсодержащий гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, а также 1, 2 или 3 группы или заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, -NO2, -CN, -O-R1a, -S-R1a, -N(R1a)-R1a, -O-C(O)-R1a, -O-C(S)-R1a, -C(O)-R1a, -C(S)-R1a, -C(O)-O-R1a, -C(S)-O-R1a, -C(O)-N(R1a)-R1a, -C(S)-N(R1a)-R1a, -S(O)2-N(R1a)-R1a, -C(NH)-N(R1a)-R1a, -N(R1a)-C(O)-R1a, -N(R1a)-C(S)-R1a, -N(R1a)-S(O)2-R1a, -N(R1a)-C(O)-N(R1a)-R1a, -N(R1a)-C(S)-N(R1a)-R1a, -N(R1a)-S(O)2-N(R1a)-R1a, -S(O)-R1a, -S(O)2-R1a, -R1b и низший алкил, необязательно содержащий один или более заместителей, а также 1, 2 или 3 группы или заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, -OH, -NH2, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и -R1b; при этом R1a выбирают из группы, включающей водород, -R1b и низший алкил, необязательно содержащий один или более заместителей, а также 1, 2 или 3 группы или заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, -OH, -NH2, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и -R1b, и при этом -R1b выбирают из группы, включающей циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, а также 1, 2 или 3 группы или заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, -CN, -OH, -NH2, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино.
[0093] Согласно некоторым вариантам реализации, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный C3-6 алкенил, необязательно замещенный низший алкинил или необязательно замещенный C3-6 алкинил в каждом случае необязательно замещен одним или несколькими заместителями, а также 1, 2 или 3 группы или заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, -CN, -O-R1a, -S-R1a, -N(R1a)-R1a, -C(O)-R1a, -C(S)-R1a, -C(O)-O-R1a, -C(O)-N(R1a)-R1a, -C(S)-N(R1a)-R1a, -S(O)2-N(R1a)-R1a, -N(R1a)-C(O)-R1a, -N(R1a)-C(S)-R1a, -N(R1a)-S(O)2-R1a, -S(O)-R1a, -S(O)2-R1a, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, при этом циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, а также 1, 2 или 3 группы или заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, -CN, -O-R1a, -S-R1a, -N(R1a)-R1a, -C(O)-R1a, -C(S)-R1a, -C(O)-O-R1a, -C(O)-N(R1a)-R1a, -C(S)-N(R1a)-R1a, -S(O)2-N(R1a)-R1a, -N(R1a)-C(O)-R1a, -N(R1a)-C(S)-R1a, -N(R1a)-S(O)2-R1a, -S(O)-R1a, -S(O)2-R1a, -R1b и низший алкил, необязательно содержащий один или более заместителей, а также 1, 2 или 3 группы или заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, -OH, -NH2, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и -R1b; а необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 5-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный 5- или 7-членный азотсодержащий гетероарил в каждом случае необязательно замещен одним или несколькими заместителями, а также 1, 2 или 3 группы или заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, -CN, -O-R1a, -S-R1a, -N(R1a)-R1a, -C(O)-R1a, -C(S)-R1a, -C(O)-O-R1a, -C(O)-N(R1a)-R1a, -C(S)-N(R1a)-R1a, -S(O)2-N(R1a)-R1a, -N(R1a)-C(O)-R1a, -N(R1a)-C(S)-R1a, -N(R1a)-S(O)2-R1a, -S(O)-R1a, -S(O)2-R1a, -R1b и низший алкил, необязательно содержащий один или более заместителей, а также 1, 2 или 3 группы или заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, -OH, -NH2, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и -R1b; при этом R1a выбирают из группы, включающей водород, -R1b и низший алкил, необязательно содержащий один или более заместителей, а также 1, 2 или 3 группы или заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, -OH, -NH2, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и -R1b, и при этом -R1b выбирают из группы, включающей циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, при этом циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, а также 1, 2 или 3 группы или заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, -CN, -OH, -NH2, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино.
[0094] Термин “низший алкокси” означает группу -ORz, где Rz представляет собой низший алкил. «Замещенный низший алкокси» означает низший алкокси, в котором Rz представляет собой низший алкил, содержащий один или более заместителей, как указано в настоящем описании, например, для соединения формулы I, включая описание замещенного циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, присоединенный по любому доступному атому с образованием устойчивого соединения. Предпочтительно, низший алкокси содержит 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, а также 1, 2 или 3 заместителя. Например, «фторзамещенный низший алкокси» означает низший алкокси, в котором указанный низший алкил содержит в качестве заместителей один или более атомов фтора, при этом предпочтительно указанный низший алкокси содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 атомов фтора, а также 1, 2 или 3 атома фтора. При этом подразумевается, что указанные заместители являются допустимыми с химической точки зрения и присоединены по любому доступному атому с образованием устойчивого соединения.
[0095] Термин “низший алкилтио” означает группу -SRaa, где Raa представляет собой низший алкил. "Замещенный низший алкилтио” означает низший алкилтио, в котором Raa представляет собой низший алкил, содержащий один или более заместителей, как указано в настоящем описании, например, для соединения формулы I, включая описание замещенного циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, присоединенный по любому доступному атому с образованием устойчивого соединения. Предпочтительно, низший алкилтио содержит 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, а также 1, 2 или 3 заместителя. Например, «фторзамещенный низший алкилтио» означает низший алкилтио, в котором указанный низший алкил содержит в качестве заместителей один или более атомов фтора, при этом предпочтительно указанный низший алкилтио содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 атомов фтора, а также 1, 2 или 3 атома фтора. При этом подразумевается, что указанные заместители являются допустимыми с химической точки зрения и присоединены по любому доступному атому с образованием устойчивого соединения.
[0096] Термин “амино” или “амин” означает группу -NH2. “Моноалкиламино” означает группу -NHRbb, где Rbb представляет собой низший алкил. “Диалкиламино” означает группу -NRbbRcc, где Rbb и Rcc представляют собой независимо низший алкил. “Циклоалкиламино” означает группу -NRddRee, где Rdd и Ree совместно с атомом азота образуют 5-7-членный гетероциклоалкил, при этом указанный гетероциклоалкил может содержать дополнительный гетероатом в кольце, такой как O, N или S, и может дополнительно содержать в качестве заместителя низший алкил. Примеры 5-7-членного гетероциклоалкила включают, но не ограничиваются ими, пиперидин, пиперазин, 4-метилпиперазин, морфолин и тиоморфолин. Подразумевается, что когда моноалкиламино, диалкиламино или циклоалкиламино представляют собой заместители в составе других фрагментов, указанные заместители допустимы с химической точки зрения и присоединены по любому доступному атому с образованием устойчивого соединения.
[0097] В настоящем описании термин «композиция» относится к составу, подходящему для введения в терапевтических целях выбранному животному, при этом указанный состав содержит по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
[0098] Термин «фармацевтически приемлемый» указывает на то, что обозначенный материал не имеет свойств, которые могли бы заставить осторожного в разумных пределах лечащего врача избегать введения указанного материала пациенту с учетом конкретного заболевания или состояния, подвергаемого лечению, и соответствующего способа введения. Например, как правило, необходимо, чтобы такой материал являлся по существу стерильным, как, например, в случае инъецируемых препаратов.
[0099] В контексте настоящего изобретения термин «терапевтически эффективный» или «эффективное количество» указывает на то, что данный материал или количество материала является эффективным для предотвращения, облегчения или смягчения одного или нескольких симптомов заболевания или патологического состояния и/или увеличения продолжительности жизни субъекта, подвергаемого лечению.
[0100] В контексте настоящего изобретения термины «синергически эффективный» или «синергическое действие» указывают на то, что два или более соединений, являющихся терапевтически эффективными, при применении в комбинации обеспечивают усиленный терапевтический эффект, превосходящий ожидаемый совокупный эффект, который мог бы быть получен при введении каждого из указанных соединений в отдельности.
[0101] В настоящем описании термины «лиганд» и «модулятор» используются взаимозаменяемо для обозначения соединения, изменяющего (т.е. повышающего или понижающего) активность целевой биомолекулы, например, фермента, такого как киназа. Термин «ингибитор» относится к модулятору, понижающему активность указанной целевой биомолекулы. В общем случае, лиганд или модулятор представляет собой молекулу небольшого размера, где термин «молекула небольшого размера» относится к соединению с молекулярной массой 1500 дальтон или менее, предпочтительно 1000 дальтон или менее, 800 дальтон или менее, или 600 дальтон или менее.
[0102] При применении по отношению к соединениям, связывающимся с мишенью, термины «более высокая активность» и «избирательный» указывают на то, что такие соединения связываются более прочно по сравнению с эталонным соединением или по сравнению с тем же самым соединением при состоянии, выбранном в качестве эталонного, т.е. обладают более низкой константой диссоциации. Согласно некоторым вариантам реализации, указанная более высокая аффинность (т.е. селективность) является по меньшей мере в 2, 3, 4, 5, 8, 10, 50, 100, 200, 400, 500, 1000 или 10000 раз более высокой.
[0103] В настоящем описании при применении по отношению к соединениям согласно настоящему изобретению термин «синтезирование» и другие подобные термины означают химический синтез из одного или более материалов-предшественников.
[0104] Под «исследованием» понимают создание экспериментальных условий и сбор данных, относящихся к конкретному результату указанных экспериментальных условий. Например, исследование ферментов можно проводить на основании способности указанных ферментов выступать в качестве поддающихся обнаружению субстратов. Исследование соединения или лиганда можно проводить на основании способности указанного соединения или лиганда связываться с конкретной молекулой или молекулами, являющимися мишенью (мишенями).
[0105] В настоящем описании термин «модулирование» или «модулировать» относится к действию, обеспечивающему изменение биологической активности, в частности, биологической активности, связанной с конкретной биомолекулой, такой как протеинкиназа. Например, агонист или антагонист конкретной биомолекулы модулирует активность указанной биомолекулы, например, фермента, путем либо повышения (например, в случае агониста, активатора), либо понижения (например, в случае антагониста, ингибитора) активности указанной биомолекулы, такой как фермент. Указанную активность, как правило, выражают в терминах концентрации ингибирования (IC50) или концентрации возбуждения (EC50) указанного соединения, выступающего в качестве ингибитора или активатора, соответственно, по отношению, например, к ферменту.
[0106] В контексте применения, испытания или скрининга соединений, которые являются или могут являться модуляторами, термин «приведение в контакт» означает, что обеспечивают нахождение указанного соединения (соединений) в достаточной близости к конкретной молекуле, комплексу, клетке, ткани, организму или другому указанному материалу, потенцирующее взаимодействия, приводящие к связыванию, и/или химическое взаимодействие между указанным соединением и другим указанным материалом.
[0107] В настоящем описании при применении по отношению к аминокислоте или последовательности нуклеиновых кислот термин «изолят» указывает на то, что такая последовательность отделена от по меньшей мере части указанной аминокислоты и/или последовательностей нуклеиновых кислот, с которыми она обычно связана.
[0108] При применении по отношению к аминокислоте или последовательности нуклеиновых кислот термин «очищенный» указывает на то, что содержание данной молекулы в композиции значительно превышает указанное содержание, наблюдавшееся в исходной композиции, например, культуре клеток. Указанное более высокое содержание может быть в 2, 5, 10 или более раз выше, чем содержание, обнаруженное в исходной композиции.
[0109] Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и всех частных формул, являющимся модуляторами протеинкиназ, например, но без ограничения, соединениям, являющимся модуляторами по меньшей мере одной киназы, выбранной из группы, включающей Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, B-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3α, Gsk3β, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kdr, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnk1, MLK1, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plk1, Pyk2, Ret, ROCK1, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, TrkB, Yes и Zap70 и любые мутации указанных киназ, и применению таких соединений для лечения заболеваний или состояний.
Киназные мишени и показания к применению согласно изобретению
[0110] Протеинкиназы играют ключевую роль в передаче биохимических сигналов через различные пути передачи биологических сигналов. Было описано более 500 киназ, при этом была показана связь конкретных киназ с широким спектром заболеваний и состояний (т.е. показания к применению), включая, например, но без ограничения, рак, сердечно-сосудистые заболевания, воспалительные заболевания, неврологические заболевания и другие заболевания. Киназы как таковые представляют собой важные места осуществления регуляции при терапевтическом вмешательстве с применением молекул небольшого размера. Конкретные протеинкиназы-мишени согласно настоящему изобретению известны в данной области техники и включают, например, но без ограничения, протеинкиназы, указанные в заявке на патент США 11/473347 (см. также международную публикацию WO2007002433), содержание которой тем самым включено в настоящее описание во всей полноте посредством ссылки, включая описание и все чертежи и таблицы, для любых целей, при этом указанные протеинкиназы включают следующие:
[0111] A-Raf: Киназа-мишень A-Raf (т.е. вирусный онкогенный гомолог 1 v-raf мышиной саркомы 3611) представляет собой серин/треонинкиназу массой 67,6 кДа, кодируемую хромосомой Xp11.4-p11.2 (обозначение: ARAF). Зрелый белок содержит RBD (т.е. Ras-связывающий домен) и домен «цинковые пальцы» форбол-эфирного/DAG-типа и вовлечен в трансдукцию митогенных сигналов от клеточной мембраны к ядру. Ингибиторы A-Raf могут подходить для лечения неврологических заболеваний, включая мультиинфарктную деменцию, травму головы, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона; неопластические заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, меланому, глиому, саркому, карциному (например, толстой кишки, легкого, молочной железы, поджелудочной железы, щитовидной железы, почек, яичников), лимфому (например, гистиоцитарную лимфому), нейрофиброматоз, миелодиспластический синдром, лейкемию, опухолевый ангиогенез; боль невропатической или воспалительной природы, включая острую боль, хроническую боль, боль, связанную с раком, и мигрень; и заболевания, связанные с мышечной регенерацией или дегенерацией, включая, но не ограничиваясь ими, сосудистый рестеноз, саркопению, дистрофические нарушения мышц (включая, но не ограничиваясь ими, мышечную дистрофию Дюшенна, Беккера, Эмери-Дрейфуса, опоясывающую миодистрофию конечностей (limb-girdle), дистрофию Ландузи-Дежерина (facioscapulohumeral), миотоническую дистрофию, дистрофию мышц глазного яблока и глотки, дистальную и врожденную мышечную дистрофию), заболевания двигательных нейронов (включая, но не ограничиваясь ими, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующую мышечную атрофию спинного мозга у детей раннего возраста, мышечную атрофию спинного мозга у детей переходного возраста, юношескую мышечную атрофию спинного мозга, мышечную атрофию продолговатого мозга и мышечную атрофию спинного мозга у взрослых), воспалительные миопатии (включая, но не ограничиваясь ими, дерматомиозит, полимиозит и миозит с включениями телец), заболевания нервно-мышечного соединения (включая, но не ограничиваясь ими, миастению гравис, синдром Ламберта-Итона и врожденный миастенический синдром), миопатии, обусловленные эндокринными отклонениями (включая, но не ограничиваясь ими, гипертиреоидную миопатию и гипотиреоидную миопатию), заболевания периферического нерва (включая, но не ограничиваясь ими, болезнь Шарко-Маритута, болезнь Дежерина-Сотта и атаксию Фридрейха), другие виды миопатии (включая, но не ограничиваясь ими, врожденную миотонию, врожденную парамиотонию, врожденную миопатию с поражением сердцевины мышечных волокон, немалиновую миопатию, миотубулярную миопатию и периодический паралич), и метаболические заболевания мышц (включая, но не ограничиваясь ими, фосфорилазную недостаточность, генерализованный гликогеноз, фосфофруктокиназную недостаточность, дефицит деветвящего фермента, митохондриальную миопатию, карнитиновую недостаточность, дефицит карнитинпальматилтрансферазы, дефицит фосфоглицераткиназы, дефицит фосфоглицератмутазы, дефицит лактатдегидрогеназы и дефицит миоаденилат дезаминазы).
[0112] B-Raf: Киназа-мишень B-Raf (т.е. вирусный онкогенный гомолог В1 v-raf мышиной саркомы) представляет собой серин/треонинкиназу массой 84,4 кДа, кодируемую хромосомой 7q34 (обозначение: BRAF). Зрелый белок содержит RBD (т.е. Ras-связывающий домен), С1 (т.е. консервативную область 1 протеинкиназы С) и STK (т.е. серин/треонинкиназный) домены.
[0113] Киназа-мишень B-Raf вовлечена в трансдукцию митогенных сигналов от клеточной мембраны к ядру и может оказывать влияние на постсинаптические ответы нейронов гиппокампа. Гены семейства RAF как таковые кодируют киназы, регулируемые Ras, и опосредуют клеточные ответы на сигналы фактора роста. В действительности, киназа B-Raf представляет собой ключевой компонент пути передачи сигнала киназ RAS->Raf-> MEK->ERK/MAP, играющего определяющую роль в регуляции роста, деления и пролиферации клеток, и при конститутивной активации вызывает онкогенез. Среди нескольких изоформ киназы Raf киназа B-типа, или B-Raf, является самым сильным активатором передачи сигнала расположенной ниже по каскаду киназы MAP.
[0114] Ген BRAF часто подвергается мутации при различных опухолях у людей, в частности, при злокачественной меланоме и карциноме толстой кишки. Наиболее часто сообщается о мутации, представляющей собой миссенс-трансверсию тимина (Т) в аденин в нуклеотиде 1796 (T1796A; аминокислотное изменение в указанном белке B-Raf представляет собой замену Val<600> на Glu<600>), наблюдаемой в 80% случаев злокачественной меланомы. С помощью функционального анализа было обнаружено, что указанная трансверсия является единственной установленной мутацией, вызывающей конститутивную активацию B-Raf-киназной активности путем превращения B-Raf в доминантный трансформирующий белок. В ходе проведенных ранее исследований было установлено, что у человеческих опухолей развилась резистентность к ингибиторам киназ за счет мутирования конкретной аминокислоты в каталитическом домене в «привратника» (gatekeeper) (Balak, et. al., Clin Рак Res. 2006, 12:6494-501). Таким образом, мутацию Thr-529 BRAF в Ile рассматривают в качестве механизма возникновения резистентности к ингибиторам BRAF, что может быть представлено в виде транзиции в кодоне 529 из ACC в ATC.
[0115] Ниихори с соавторами сообщалось о том, что среди 43 индивидуумов с кардио-кожно-лицевым синдромом (CFC) были выявлены две гетерозиготные мутации KRAS у трех индивидуумов и восемь мутаций BRAF у 16 индивидуумов, что позволяет предположить, что нарушение регуляции пути RAS-RAF-ERK является общим молекулярным базисом для трех указанных взаимосвязанных нарушений (Niihori et al., Nat Genet. 2006, 38(3):294-6).
[0116] c-Raf-1: Киназа-мишень c-Raf-1 (т.е. вирусный онкогенный гомолог v-raf мышиной саркомы) STK массой 73,0 кДа, кодируемую хромосомой 3p25 (обозначение: RAF1). c-Raf-1 может воздействовать на митохондрии, выступающие в качестве мишени, под влиянием BCL2 (т.е. при онкогенной В-клеточной лейкемии 2), являющегося регулятором апоптической гибели клеток. Активная c-Raf-1 повышает BCL2-опосредуемую резистентность к апоптозу, при этом c-Raf-1 фосфорилирует BAD (т.е. BCL2-связывающий белок). c-Raf-1 связывают с карциномами, включая клеточную карциному толстой кишки, яичников, легкого и почек. C-Raf-1 также рассматривают в качестве важного медиатора опухолевого ангиогенеза (Hood, J.D. et al., 2002, Science 296, 2404). Ингибиторы с-Raf-1 также могут подходить для лечения острого миелоидного лейкоза и миелодиспластических синдромов (Crump, Curr Pharm Des 2002, 8(25):2243-8). Активаторы Raf-1 могут подходить для лечения нейроэндокринных опухолей, таких как медуллярный рак щитовидной железы, карциноидные опухоли, мелкоклеточный рак легких и феохромоцитома (Kunnimalaiyaan et al., Antipak Drugs 2006, 17(2):139-42).
[0117] Ингибиторы Raf (A-Raf и/или B-Raf и/или c-Raf-1) могут подходить для лечения A-Raf-опосредуемых, B-Raf-опосредуемых или c-Raf-1-опосредуемых заболеваний или состояний, выбранных из группы, включающей неврологические заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, мультиинфарктную деменцию, травму головы, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона; неопластические заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, меланому, глиому, саркому, карциному (например, толстой кишки, легкого, молочной железы, поджелудочной железы, щитовидной железы, почек, яичников), лимфому (например, гистиоцитарную лимфому), нейрофиброматоз, острую миелоидную лейкемию, миелодиспластический синдром, лейкемию, опухолевый ангиогенез, нейроэндокринные опухоли, такие как медуллярный рак щитовидной железы, карциноидные опухоли, мелкоклеточный рак легких и феохромоцитому; боль невропатической или воспалительной природы, включая, но не ограничиваясь ими, острую боль, хроническую боль, боль, связанную с раком, и мигрень; сердечно-сосудистые заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, сердечную недостаточность, ишемический инсульт, гипертрофию сердца, тромбоз (например, синдромы тромботической микроангиопатии), атеросклероз и реперфузионное повреждение; воспаление, включая, но не ограничиваясь ими, псориаз, артрит и аутоиммунные заболевания и состояния, остеоартрит, эндометриоз, рубцевание, сосудистый рестеноз, фиброзные нарушения, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника (IBD); заболевания, связанные с иммунной недостаточностью, включая, но не ограничиваясь ими, отторжение трансплантата органа, болезнь «трансплантат против хозяина»; заболевания почек или предстательной железы, включая, но не ограничиваясь ими, диабетическую нефропатию, поликистозную болезнь почек, нефросклероз, гломерулонефрит, гиперплазию предстательной железы; метаболические нарушения, включая, но не ограничиваясь им, ожирение; инфекцию, включая, но не ограничиваясь ими, вирусы Helicobacter pylori, Hepatitis и Influenza, лихорадку и сепсис; легочные заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС); генетические пороки развития, включая, но не ограничиваясь ими, синдром Нунана, синдром Костелло (кожно-лицевой скелетный синдром), синдром «Леопард», кардио-кожно-лицевой синдром (CFC) и отклонения, связанные с нервным гребешком, вызывающие сердечно-сосудистые заболевания, заболевания скелета, кишечника, кожи, волос и эндокринные заболевания.
Исследование киназной активности
[0118] Определение активных модуляторов и/или специфичности модулятора по отношению к конкретной киназе или группе киназ можно проводить с применением целого ряда различных способов исследования киназной активности. Помимо способов исследования, упоминаемых в приведенных ниже примерах, специалисту в данной области техники известны и другие подходящие способы, при этом способ исследования может быть модифицирован специалистом в данной области техники с учетом конкретного применения. Например, подходящие способы исследования приведены в большом количестве работ, посвященных киназам.
[0119] Дополнительные альтернативные исследования могут предусматривать определение связывания. Например, данный вид исследований можно проводить либо с применением метода резонансного переноса энергии флуоресценции (FRET), либо с помощью метода AlphaScreen (amplified luminescent proximity homogeneous assay, уточненное гомогенное исследование люминесцентной схожести), путем варьирования донорных и акцепторных реагентов, связанных со стрептавидином или фосфор-специфичным антителом.
Методики органического синтеза
[0120] В данной области техники существует большое количество различных методик органического синтеза, подходящих для облегчения конструирования потенциальных модуляторов. Многие из указанных способов органического синтеза подробно описаны в классических справочных пособиях, используемых в работе специалистом в данной области техники. Одним из примеров таких справочных пособий является March, 1994, Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms и Structure, New York, McGraw Hill. Таким образом, методики, подходящие для синтеза потенциального модулятора киназной функции, легко доступны для специалиста в области органического синтеза.
Альтернативные формы соединений или производные
[0121] Описание соединений согласно настоящему изобретению приведено со ссылками как на общие структурные формулы, так и на конкретные соединения. Кроме того, соединения согласно изобретению могут существовать в виде ряда различных форм или производных, при этом все указанные формы и производные находятся в рамках настоящего изобретения. Альтернативные формы или производные включают, например, (а) пролекарства и активные метаболиты, (b) таутомеры, изомеры (включая стереоизомеры и региоизомеры) и рацемические смеси, (с) фармацевтически приемлемые соли и составы и (d) твердые формы, включая различные кристаллические формы, полиморфные или аморфные твердые вещества, включая гидраты и сольваты указанных соединений, и другие формы.
(a) Пролекарства и метаболиты
[0122] Помимо предложенных формул и соединений, приведенных в настоящем описании, настоящее изобретение также включает пролекарства (в общем случае, фармацевтически приемлемые пролекарства), производные активных метаболитов (активные метаболиты) и фармацевтически приемлемые соли указанных пролекарств и производных.
[0123] Пролекарства представляют собой соединения или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, которые при метаболизме в условиях организма или в результате сольволиза приводят к образованию целевого активного соединения. Пролекарства включают, без ограничения, сложные эфиры, амиды, карбаматы, карбонаты, уреиды, сольваты или гидраты активного соединения. Как правило, пролекарство является неактивным или менее активным, чем активное соединение, однако обладает одним или более преимуществами с точки зрения удобства обращения, введения и/или метаболических свойств. Например, некоторые пролекарства представляют собой сложные эфиры активного соединения, при этом в ходе метаболизма сложноэфирная группа отщепляется с образованием активного соединения. Сложные эфиры включают, например, эфиры карбоксильной группы кислот или S-ацильные или O-ацильные производные тиольной, спиртовой или фенольной групп. В данном контексте распространенным примером является алкильный эфир карбоновой кислоты. Некоторые пролекарства активируются под действием ферментов с образованием активного соединения или соединения, которое в результате дальнейшей химической реакции приводит к образованию активного соединения. Пролекарства могут переходить из пролекарственной формы в активную форму за одну стадию или могут иметь одну или более промежуточных форм, которые могут сами обладать активностью или же быть неактивными.
[0124] Как указано в The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001), пролекарства могут быть концептуально разделены на две невзаимоисключающие категории - пролекарства-биопрекурсоры и пролекарства-носители. В общем случае, пролекарства-биопрекурсоры представляют собой соединения, которые неактивны или обладают низкой активностью по сравнению с соответствующим активным лекарственным соединением, содержат одну или более защитных групп и превращаются в активную форму в ходе метаболизма или сольволиза. При этом как активная лекарственная форма, так и высвобождаемый в ходе метаболизма продукт должны обладать приемлемо низкой токсичностью. Как правило, в образование активного лекарственного соединения вовлечен метаболический процесс или реакция, принадлежащие к одному из следующих типов:
[0125] Реакции окисления: Примеры реакций окисления включают без ограничения такие реакции, как окисление спиртов, карбонильной и кислотной функциональных групп, гидроксилирование алифатических атомов углерода, гидроксилирование алициклических атомов углерода, окисление ароматических атомов углерода, окисление двойных связей «углерод-углерод», окисление азотсодержащих функциональных групп, окисление кремния, фосфора, мышьяка и серы, окислительное N-деалкилирование, окислительное O- и S-деалкилирование, окислительное деаминирование, а также другие реакции окисления.
[0126] Реакции восстановления: Примеры реакций восстановления включают без ограничения такие реакции, как восстановление карбонильной функциональной группы, восстановление функциональной группы спиртов и двойных связей «углерод-углерод», восстановление азотсодержащих функциональных групп и другие реакции восстановления.
[0127] Реакции, не приводящие к изменению степени окисления: Примеры реакций, не приводящих к изменению степени окисления, включают без ограничения такие реакции, как гидролиз простых и сложных эфиров, гидролитическое расщепление одинарных связей «углерод-азот», гидролитическое расщепление неароматических гетероциклов, гидратация и дегидратация по кратным связям, новые межатомные связи, образующиеся в результате реакций дегидратации, гидролитическое дегалогенирование, отщепление молекулы галогеноводорода и другие подобные реакции.
[0128] Пролекарства-носители представляют собой лекарственные соединения, содержащие транспортировочный фрагмент, например, обеспечивающий улучшенное поглощение и/или локализованную доставку к месту (местам) действия. Для указанных пролекарств-носителей желательно, чтобы мостик между лекарственным фрагментом и транспортировочным фрагментом представлял собой ковалентную связь, при этом указанное пролекарство являлось бы неактивным или менее активным, чем лекарственное соединение, и при этом указанное пролекарство и любой высвобождаемый транспортировочный фрагмент являлись бы приемлемо нетоксичными. В случае пролекарств, в которых транспортировочный фрагмент должен обеспечивать усиленное поглощение, как правило, необходимо, чтобы высвобождение указанного транспортировочного фрагмента протекало быстро. В остальных случаях желательно использование фрагмента, обеспечивающего замедленное высвобождение, например, определенных полимеров и других фрагментов, таких как циклодекстрины (см., например, Cheng et al., публикация патента США № 20040077595, заявка № 10/656838, содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки). Такие пролекарства-носители зачастую обеспечивают преимущество в случае, когда лекарственный препарат предназначен для перорального приема. В некоторых случаях, транспортировочный фрагмент обеспечивает направленную доставку лекарственного препарата; например, лекарственный препарат может быть конъюгирован с антителом или фрагментом антитела. Пролекарства-носители можно применять, например, для улучшения одного или нескольких следующих свойств: повышенной липофильности, повышенной продолжительности фармакологического действия, повышенной сайт-специфичности, пониженной токсичности и побочных эффектов и/или улучшения характеристик лекарственного состава (например, стабильности, растворимости в воде, подавления нежелательных органолептических или физико-химических свойств). Например, липофильность может быть повышена путем этерификации гидроксильных групп липофильной карбоновой кислотой или этерификации карбоксильных групп спиртами, например, алифатическими спиртами. Wermuth, см. выше.
[0129] Метаболиты, например, активные метаболиты, частично совпадают с описанными выше пролекарствами, например, пролекарствами-биопрекурсорами. Так, указанные метаболиты представляют собой фармакологически активные соединения или соединения, которые дополнительно метаболизируются с образованием фармакологически активных соединений, являющихся производными, образующимися в организме субъекта в результате метаболических процессов. Активные метаболиты представляют собой указанные фармакологически активные производные соединений. В случае пролекарств соединение, являющееся пролекарством, как правило, неактивно или обладает меньшей активностью по сравнению с продуктом метаболизма. В случае активных метаболитов исходное соединение может представлять собой как активное соединение, так и неактивное пролекарство. Например, в некоторых соединениях одна или несколько алкоксильных групп в ходе метаболизма могут превращаться в гидроксильные группы с сохранением фармакологической активности, и/или карбоксильные группы могут подвергаться этерификации, например, глюкуронизации. В некоторых случаях необязательно существование более одного метаболита, при этом промежуточный метаболит (метаболиты) далее метаболизируется с образованием активного метаболита. Например, в некоторых случаях производное, образующееся в результате метаболической глюкуронизации, может быть неактивно или обладать низкой активностью и может подвергаться дальнейшей метаболизации с образованием активного метаболита.
[0130] Метаболиты соединений могут быть идентифицированы с применением стандартных методик, известных в данной области техники, при этом активность указанных метаболитов может быть определена в ходе испытаний, например, приведенных в настоящем описании. См., например, Bertolini et al., 1997, J. Med. Chem., 40:2011-2016; Shan et al., 1997, J Pharm Sci 86(7):756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34:220-230; Wermuth, ранее.
(b) Таутомеры, стереоизомеры и региоизомеры
[0131] Представляется очевидным, что некоторые соединения могут проявлять таутомеризм. В таких случаях приведенные в настоящем описании формулы явным образом характеризуют лишь одну из возможных таутомерных форм. При этом необходимо понимать, что приведенные в настоящем описании формулы включают все таутомерные формы предложенных соединений и не ограничены лишь одной конкретной таутомерной формой, показанной на изображениях формул.
[0132] Аналогичным образом, некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде стереоизомеров, т.е. при одинаковом межатомном соединении ковалентно-связанных атомов обладать различной пространственной ориентацией атомов. Например, соединения могут представлять собой оптические изомеры, содержащие один или более хиральных центров, и, таким образом, могут существовать в виде двух или более стереоизомерных форм (например, энантиомеров или диастереомеров). При этом такие соединения могут быть представлены в виде отдельных стереоизомеров (т.е. по существу не содержащими других стереоизомеров), рацематов и/или смесей энантиомеров и/или диастереомеров. В качестве другого примера, стереоизомеры включают геометрические изомеры, такие как изомеры с цис- или транс-ориентацией заместителей у соседних атомов углерода при двойной связи. Все указанные отдельные стереомеры, рацематы и их смеси также находятся в рамках настоящего изобретения. Если не указано иное, приведенные в настоящем описании формулы включают каждую из таких стереоизомерных форм.
[0133] Согласно некоторым вариантам реализации, хиральное соединение согласно настоящему изобретению может находиться в форме, содержащей по меньшей мере 80% отдельного изомера (60%-ный энантиомерный избыток (enantiomeric избытка, e.e.) или диастереомерный избыток (diastereomeric избытка, d.e.)) или по меньшей мере 85% (70% e.e. или d.e.), 90% (80% e.e. или d.e.), 95% (90% e.e. или d.e.), 97,5% (95% e.e. или d.e.) или 99% (98% e.e. или d.e.). В общем случае для специалиста в данной области техники очевидно, что оптически чистое соединение, содержащее один хиральный центр, представляет собой соединение, состоящее из по существу одного из двух возможных энантиомеров (т.е. являющееся энантиомерно чистым), а оптически чистое соединение, содержащее более одного хирального центра, представляет собой соединение, являющееся как диастереомерно чистым, так и энантиомерно чистым. Согласно некоторым вариантам реализации, указанное соединение находится в оптически чистой форме, при этом такую оптически чистую форму получают и/или выделяют с помощью способов, известных в данной области техники (например, методом перекристаллизации, методом хирального синтеза (включая синтез из оптически чистых исходных веществ) и хроматографическое разделение с применением хиральной колонки.
(с) Фармацевтически приемлемые соли и составы
[0134] Если не указано иное, описание соединения согласно настоящему изобретению включает фармацевтически приемлемые соли указанного соединения. Так, соединения формулы I могут находиться в форме фармацевтически приемлемых солей или могут быть введены в состав в форме фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые солевые формы согласно изобретению включают, без ограничения, моно-, бис-, трис-, тетракис- и другие подобные формы. Фармацевтически приемлемые соли нетоксичны в количествах и концентрациях, при которых осуществляют введение указанных солей. Получение таких солей может способствовать фармакологическому применению за счет изменения физических свойств соединения без необходимости принятия мер по предотвращению изменения физиологического действия соединения. Подходящие изменения физических свойств включают снижение температуры плавления для облегчения трансмукозального введения и повышения растворимости для облегчения введения более высоких концентраций указанного лекарственного препарата. Соединение согласно настоящему изобретению может обладать достаточной кислотностью, достаточной основностью или содержать оба указанных вида функциональных групп и соответствующим образом взаимодействовать с любым количеством неорганических или органических оснований и неорганических или органических кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли.
[0135] Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислот, например, соли, содержащие хлорид, бромид, йодид, гидрохлорид, ацетат, фенилацетат, акрилат, аскорбат, аспартат, бензоат, 2-феноксибензоат, 2-ацетоксибензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, бикарбонат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, капроат, каприлат, хлорбензоат, циннамат, цитрат, деканоат, формиат, фумарат, гликолят, глюконат, глюкарат, глюкуронат, глюкоза-6-фосфат, глутамат, гептаноат, гексаноат, изетионат, изобутират, гамма-гидроксибутират, фенилбутират, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, метилмалеат, малонат, манделат, никотинат, нитрат, изоникотинат, октаноат, олеат, оксалат, памоат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, ортофосфат, метафосфат, пирофосфат, 2-фосфоглицерат, 3-фосфоглицерат, фталат, пропионат, фенилпропионат, пропиолат, пируват, хинат, салицилат, 4-аминосалицилат, себацинат, стеарат, суберат, сукцинат, сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфамат, сульфонат, бензолсульфонат (т.е. безилат), этансульфонат (т.е. эзилат), этан-1,2-дисульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат (т.е. изетионат), метансульфонат (т.е. мезилат), нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат (т.е. напзилат), пропансульфонат, п-толуолсульфонат (т.е. тозилат), ксиленсульфонаты, циклогексилсульфамат, тартраты и трифторацетаты. Указанные фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот могут быть получены с применением соответствующей подходящей кислоты.
[0136] В случае, когда присутствуют кислотные функциональные группы, такие как карбоксильная или фенольная, фармацевтически приемлемые соли также включают соли присоединения оснований, например, соли, содержащие бензатин, хлорпрокаин, холин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трет-бутиламин, дициклогексиламин, этилендиамин, N,N'-дибензилэтилендиамин, меглумин, гидроксиэтилпирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, прокаин, алюминий, кальций, медь, железо, литий, магний, марганец, калий, натрий, цинк, аммоний и моно-, ди- или триалкиламины, или соли, полученные из аминокислот, таких как L-гистидин, L-глицин, L-лизин и L-аргинин. Например, см. Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995. Указанные фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований могут быть получены с применением соответствующего подходящего основания.
[0137] Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены с помощью стандартных способов. Например, соединение в форме свободного основания можно растворить в подходящем растворителе, таком как водный или водно-спиртовой раствор, содержащий подходящую кислоту, и затем выделить путем выпаривания полученного раствора. Согласно другому примеру, соль может быть получена путем проведения реакции указанного свободного основания и кислоты в органическом растворителе. Если конкретное соединение представляет собой кислоту, целевая фармацевтически приемлемая соль может быть получена с помощью любого подходящего способа, например, путем обработки указанной свободной кислоты подходящим неорганическим или органическим основанием.
[0138] Фармацевтически приемлемые соли различных соединений могут представлять собой комплексы. Примеры комплексов включают 8-хлортеофилиновый комплекс (аналогично, например, комплексу дименгидринат: дифенгидрамина 8-хлортеофилина (1:1); Драмамин) и различные комплексы включения циклодекстрина.
(d) Другие формы соединений
[0139] В случае агентов, представляющих собой твердые вещества, для специалиста в данной области техники представляется очевидным, что указанные соединения и соли могут существовать в различных кристаллических или полиморфных формах или могут быть получены в виде со-кристаллов, или же могут находиться в аморфной форме или представлять собой комбинацию любых указанных форм (например, быть частично кристаллическим, частично аморфным или представлять собой смеси полиморфов), при этом каждая из таких форм находится в рамках настоящего изобретения и приведенных формул. В то время, как соли образуются за счет присоединения кислоты/основания, т.е. рассматриваемое соединение в форме свободного основания или свободной кислоты вступает в кислотную/основную реакцию с соответствующим присоединяемым основанием или присоединяемой кислотой, соответственно, что приводит к взаимодействиям заряженных ионов, со-кристаллы представляют собой новые химические частицы, образуемые нейтральными соединениями, приводящие к образованию указанного соединения и дополнительного вида молекул в одной и той же кристаллической структуре.
[0140] Кроме того, приведенные в настоящем описании формулы также включают гидратированные или сольватированные, а также негидратированные или несольватированные формы установленной структуры. Например, приведенные структуры включают как гидратированные, так и негидратированные формы. Другие примеры сольватов включают указанные структуры в сочетании с подходящим растворителем, таким как изопропанол, этанол, метанол, диметилсульфоксид, этилацетат, уксусная кислота или этаноламин.
Введение
[0141] Предложенные способы и соединения в общем случае применяют для лечения людей. Однако указанные способы и соединения также можно применять для лечения сходных или идентичных состояний у других животных. Соединения формулы I можно вводить различными способами, включая инъекционный (т.е. парентерально, включая внутривенное, внутрибрюшинное, подкожное и внутримышечное введение), пероральный, трансдермальный, трансмукозальный, ректальный или ингаляционный способы. Такие дозированные формы должны обеспечивать необязательность достижения соединением клеток-мишеней. Другие факторы хорошо известны в данной области техники и включают такие аспекты, как токсичность, а также дозированные формы, замедляющие проявление действия соединения или композиции. Методики и составы в общем случае могут быть найдены в работе Remington: The Science и Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams и Wilkins, Philadelphia, PA, 2005 (содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки).
[0142] Согласно некоторым вариантам реализации, композиции содержат носители или наполнители, которые могут быть выбраны таким образом, чтобы облегчать введение соединения конкретным способом. Примеры носителей включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, такие как лактоза, глюкоза или сахароза, различные виды крахмала, производные целлюлозы, желатин, липиды, липосомы, наночастицы и др. Носители также включают физиологически совместимые жидкости, такие как растворители или жидкости, применяемые для получения суспензий, включая, например, стерильные растворы на основе воды для инъекций (WFI), физиологический раствор, раствор декстрозы, раствор Хэнкса, раствор Рингера, растительные масла, животные масла, полиэтиленгликоли, жидкий парафин и др.
[0143] Согласно некоторым вариантам реализации, можно применять пероральное введение. Фармацевтические препараты для перорального применения могут быть приготовлены в виде традиционных дозированных форм для перорального приема, таких как капсулы, таблетки и жидкие препараты, такие как сиропы, эликсиры и концентрированные капли. Соединения формулы I можно комбинировать с твердыми наполнителями с возможным проведением размола полученной смеси и, после добавления подходящих вспомогательных веществ (в случае, когда это желательно), перерабатывать полученную гранулированную смесь с получением, например, таблеток, таблеток с оболочкой, твердых капсул, мягких капсул, растворов (например, водных, спиртовых или масляных растворов) и др. Подходящие наполнители представляют собой, например, такие наполнители, как сахара, включая лактозу, глюкозу, сахарозу, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза (CMC) и/или поливинилпирролидон (PVP: повидон); масляные наполнители, включая растительные и животные масла, такие как подсолнечное масло, оливковое масло или рыбий жир из печени трески. Дозированные составы для перорального введения могут также содержать дезинтегрирующие агенты, такие как поперечно-сшитый поливинилпирролидон, агар или альгининовая кислота или ее соли, такие как альгинат натрия; смазывающее вещество, такое как тальк или стеарат магния; пластификатор, такой как глицерин или сорбит; подсластитель, такой как сахароза, фруктоза, лактоза или аспартам; натуральный или искусственный ароматизатор, такой как перечная мята, масло гаультерии или вишневый ароматизатор; или красители или пигменты, которые можно применять для идентификации или обозначения различных доз или комбинаций. В настоящем изобретении также предложены серединные части (ядра) драже, покрытые подходящими оболочками. Для этой цели можно использовать концентрированные растворы сахаров, которые могут дополнительно содержать, например, гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, карбополовый гель, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы лака и подходящие органические растворители или смеси растворителей.
[0144] Фармацевтические препараты, подходящие для перорального применения, включают капсулы с наполнителем, изготовленные из желатина, а также мягкие запаянные капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Указанные капсулы с наполнителем могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторы. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли.
[0145] Согласно некоторым вариантам реализации, можно применять инъекции (парентеральное введение), например, внутримышечные, внутривенные, внутрибрюшинные и/или подкожные. Для введения с помощью инъекций соединения формулы I могут быть приготовлены в виде стерильных жидких растворов, предпочтительно в физиологически совместимых буферах или растворах, таких как физиологический раствор, раствор Хэнкса или раствор Рингера. Также можно приготовить дисперсии в неводных растворах, таких как глицерин, пропиленгликоль, этанол, жидкие полиэтиленгликоли, триацетин и растительные масла. Растворы также могут содержать консервант, такой как метилпарабен, пропилпарабен, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота, тимерозал и др. Кроме того, указанные соединения могут быть приготовлены в виде твердых форм, включая, например, лиофилизированные формы, и могут быть повторно растворены или суспендированы перед применением.
[0146] Согласно некоторым вариантам реализации, можно применять трансмукозальное, топическое или трансдермальное введение. В таких составах на основе соединений формулы I используют агенты, повышающие проницаемость, подходящие для конкретного барьера, прохождение через который требуется обеспечить. Такие агенты в целом известны в данной области техники и включают, например, в случае трансмукозального введения, желчные соли и производные фусидовой кислоты. Кроме того, для повышения проницаемости можно применять детергенты. Трансмукозальное введение, например, можно осуществлять с помощью назальных спреев или суппозиториев (ректальных или вагинальных). Композиции на основе соединений формулы I для топического введения можно приготовить в виде масел, кремов, лосьонов, мазей и др. путем выбора подходящих носителей, известных в данной области техники. Подходящие носители включают растительные или минеральные масла, медицинский вазелин (мягкий белый парафин), жиры или масла с разветвленной алкильной цепью, животные жиры и спирты с высокой молекулярной массой (более C12). Согласно некоторым вариантам реализации, носители выбирают таким образом, чтобы указанный активный ингредиент был растворим. При этом также в состав могут быть включены эмульгаторы, стабилизаторы, увлажнители и антиоксиданты, а также агенты, придающие цвет и запах, в случае, когда это желательно. Крема для топического нанесения предпочтительно приготавливают из смеси минерального масла, самоэмульгирующегося пчелиного воска и воды, при этом к указанной смеси добавляют активный ингредиент, растворенный в небольшом количестве растворителя (например, масла). Кроме того, введение с помощью трансдермальных средств может включать применение трансдермального пластыря или повязки, такой как бандаж, пропитанных активным ингредиентом и, необязательно, одним или более носителем или разбавителем, известным в данной области техники. При введении в форме трансдермальной системы доставки введение дозы осуществляют чаще непрерывно, чем периодически, на протяжении всего курса лечения.
[0147] Согласно некоторым вариантам реализации, соединения вводят в виде ингалянтов. Соединения формулы I могут быть приготовлены в виде сухого порошка или подходящего раствора, суспензии или аэрозоля. Порошки и растворы могут быть приготовлены с использованием подходящих добавок, известных в данной области техники. Например, порошки могут включать подходящее пудровое основание, такое как лактоза или крахмал, а растворы могут содержать пропиленгликоль, стерильную воду, этанол, хлорид натрия и другие добавки, такие как кислоты, щелочи и буферные соли. Такие растворы или суспензии можно вводить путем ингалирования с помощью спрея, насоса, аэрозольного ингалятора или распылителя и др. Соединения формулы I также можно применять в комбинации с другими лекарственными препаратами для ингаляционного введения, например, кортикостероидами, такими как флутиказона пропионат, беклометазона дипропионат, триамцинолона ацетонид, будезонид и мометазона фуроат; бета-агонистами, такими как альбутерол, салметерол и формотерол; антихолинергическими агентами, такими как ипратроприума бромид или тиотропиум; сосудорасширяющими средствами, такими как трепростинал и илопрост; ферментами, такими как ДНКаза; терапевтическими белками; иммунными белками; олигонуклеотидами, такими как одно- или двухцепочечная ДНК или РНК, малая интерферирующая РНК; антибиотиками, такими как тобрамицин; антагонистами мускаринового рецептора; антагонистами лейкотриенов; антагонистами цитокинов; ингибиторами протеазы; кромолин-натрием; недокрил-натрием и кромогликатом натрия.
[0148] Количества, в которых вводят различные соединения, можно определить с помощью стандартных методов с учетом таких факторов, как активность соединения (активность in vitro, например, IC50 соединения по отношению к мишени, или in vivo в моделях оценки эффективности на животных), фармакокинетические результаты исследований на животных (например, биологический период полувыведения или биодоступность), возраст, комплекция и вес субъекта, а также нарушения, связанного с указанным субъектом. Важность этих и других факторов известна специалисту в данной области техники. В общем случае, доза находится в пределах примерно от 0,01 до 50 мг/кг, также примерно от 0,1 до 20 мг/кг массы субъекта, подвергаемого лечению. Необязательно применение многократных доз.
[0149] Соединения формулы I также можно применять в комбинации с другими терапевтическими препаратами для лечения того же заболевания. Такое комбинированное применение включает введение указанных соединений и одного или нескольких других терапевтических препаратов в разное время или совместное введение указанного соединения и одного или нескольких других терапевтических препаратов. Согласно некоторым вариантам реализации, дозировка одного или нескольких соединений согласно настоящему изобретению и других терапевтических препаратов, применяемых в комбинации, может быть модифицирована; например, дозируемое количество может быть уменьшено по сравнению с количеством соединения или терапевтического препарата при их применении в отдельности, при этом указанное модифицирование можно проводить в соответствии со способами, известными в данной области техники.
[0150] Представляется очевидным, что применение в комбинации включает совместное применение с другими терапевтическими препаратами, лекарствами, медицинскими процедурами и др., при этом указанный другой терапевтический препарат можно вводить или указанную другую процедуру осуществлять в разное время (например, в течение короткого промежутка времени, например, в течение некоторого количества часов (например, 1, 2, 3, 4-24 часов) или в течение более длительного промежутка времени (например, 1-2 дней, 2-4 дней, 4-7 дней, 1-4 недель)) по отношению к соединению формулы I или в одно и то же время с соединением формулы I. Применение в комбинации также включает совместное применение с терапевтической или медицинской процедурой, проводимой единожды или нечасто, такой как хирургическая процедура, наряду с применением соединения формулы I, вводимого в течение короткого или более длинного промежутка времени до или после проведения указанной другой терапии или процедуры. Согласно некоторым вариантам реализации, в настоящем изобретении предложена доставка соединения формулы I и одного или нескольких других терапевтических препаратов, доставляемых с помощью разных способов введения или одного и того же способа введения. Применение в комбинации при любых способах введения включает доставку соединения формулы I и одного или нескольких других терапевтических препаратов, доставляемых с помощью одного и того же способа введения, совместно в виде любого состава, включая составы, в которых указанные два соединения являются химически связанными таким образом, что при введении указанные соединения сохраняют свою терапевтическую активность. Согласно одному из аспектов, указанный другой терапевтический препарат можно вводить совместно с соединением формулы I. Применение в комбинации путем совместного введения включает введение совместных составов или составов на основе химически связанных соединений, или введение двух или более соединений в отдельных составах в течение короткого промежутка времени один после другого (например, в течение часа, 2 часов, 3 часов, вплоть до 24 часов), вводимых одним и тем же или разными способами. Совместное введение отдельных составов включает совместное введение путем доставки с помощью одного устройства, например, одного и того же ингаляционного устройства, одного и того же шприца и др., или введение с помощью разных устройств один за другим в течение короткого промежутка времени. Получение совместных составов на основе соединения формулы I и одного или нескольких лекарственных препаратов, доставляемых разными путями, включает приготовление указанных веществ в комбинации таким образом, чтобы обеспечить необязательность доставки указанных веществ с помощью одного и того же устройства, включая объединение в один состав отдельных соединений, или получение соединений, модифицированных с обеспечением химического связывания указанных соединений, при сохранении биологической активности указанных соединений. Такие химически связанные соединения могут содержать мостик, который по существу сохраняется в условиях in vivo или может разрушаться в условиях in vivo с образованием двух отдельных активных компонентов.
ПРИМЕРЫ
[0151] Ниже приведены примеры, относящиеся к настоящему изобретению. В большинстве случаев необязательно применение альтернативных методик. Приведенные примеры являются иллюстративными и никоим образом не ограничивают настоящее изобретение. В некоторых примерах приведенные для соединения результаты масс-спектрометрии могут иметь более одного значения вследствие распределения изотопов атома в молекуле, например, в случае соединений, содержащих в качестве заместителя бром или хлор.
[0152] Если специально не указано иное, нумерация формул и нумерация групп R, используемая в приведенных ниже примерах, не связана с аналогичной нумерацией в других разделах настоящего описания. Реагенты и растворители, используемые в указанных примерах, можно без труда заменить подходящими альтернативными реагентами и растворителями, известными в данной области техники, а выделение продуктов можно легко осуществить с помощью способов, известных в данной области техники, включая, но не ограничиваясь ими, экстракцию, кристаллизацию и хроматографические методы.
Пример 1: Синтез соединения формулы Ib или Id, где A представляет собой -C(O)-.
[0153] Соединения формулы Ib или Id, указанные в разделах [0010] и [0016], соответственно, где A представляет собой -C(O)-, могут быть получены в пять стадий как показано на Схеме 1.
Схема 1
Стадия 1 - Синтез соединения 2:
[0154] Соединение 1 (R2 и R4 являются такими, как определено в абзаце [0004]) растворяли в безводном растворителе (например, тетрагидрофуране) в атмосфере азота. Полученный раствор охлаждали на бане из сухого льда и ацетона. К этому раствору добавляли основание (например, н-бутиллитий) с последующим добавлением 1,2-бис-(хлордиметилсилил)этана при низкой температуре (как правило, ниже -70°C). Полученную смесь перемешивали при низкой температуре в течение 1-2 часов. К этому раствору добавляли основание (например, н-бутиллитий) с последующим добавлением хлорформиата. После того, как полученная смесь нагревалась до комнатной температуры, указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1-3 дней. Реакционную смесь гасили кислым раствором, перемешивали при комнатной температуре в течение пары часов и затем подщелачивали. Смесь экстрагировали органическим растворителем (например, дихлорметаном или этилацетатом). Целевое соединение 2 очищали с помощью хроматографии.
Стадия 2 - Синтез соединения 3:
[0155] К соединению 2 в органическом растворителе (например, дихлорметане) добавляли пиридин с последующим добавлением подходящего ацилирующего реагента, изоцианата или сульфонилхлорида, такого как пропан-1-сульфонилхлорид. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, и затем смесь выливали в воду. Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали подходящим органическим растворителем (например, дихлорметаном). Целевое соединение 3 (L2 и R3 являются такими, как определено в абзаце [0004], или L2 представляет собой S(O)2 для формулы Ib) очищали с помощью хроматографии.
Стадия 3 - Синтез соединения 4:
[0156] К соединению 3 в смеси растворителей (например, тетрагидрофурана и воды) добавляли основание (например, гидроксид лития или гидроксид натрия). Полученную суспензию перемешивали на подогреваемой масляной бане в течение 10 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем подкисляли раствором кислоты, такой как концентрированная соляная кислота. Водный слой отделяли и экстрагировали подходящим органическим растворителем (например, этилацетатом). Целевое соединение 4 очищали с помощью хроматографии.
Стадия 4 - Синтез соединения 5:
[0157] К суспензии соединения 4 в безводном растворителе (например, дихлорметане), охлажденной на бане из воды со льдом, медленно добавляли оксалилхлорид с последующим добавлением диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение нескольких часов. После удаления растворителя и избытка оксалилхлорида полученный остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5 - Синтез соединения формулы Ib или Id:
[0158] К подходящему амину 6 (Ar, m, R1 и R11 являются такими, как определено в абзаце [0004]) в безводном растворителе (например, тетрагидрофуране) добавляли основание (например, триэтиламин). К полученной смеси, охлажденной на бане из воды со льдом, медленно добавляли раствор соединения 5 в безводном растворителе (например, тетрагидрофуране). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Целевое соединение формулы Ib (L2 представляет собой S(O)2) или Id очищали с помощью хроматографии.
Пример 2: Синтез соединения формулы Ic или Ie.
[0159] Соединения формулы Ic или Ie, указанные в разделах [0014] и [0020], соответственно, могут быть получены в четыре стадии, как показано на Схеме 2.
Схема 2
Стадия 1 - Синтез соединения 8:
[0160] Соединение 7 (R2 являются такими, как определено в абзаце [0004]) растворяли в подходящим растворителе (например, метаноле). К полученному раствору добавляли катализатор (например, палладий на угле). Полученную суспензию затем помещали в атмосферу водорода и встряхивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Катализатор удаляли с помощью фильтрования через целитовую пластинку и промывали подходящим растворителем (например, метанолом). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с образованием соединения 8, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2 - Синтез соединения 9:
[0161] К соединению 8 в органическом растворителе (например, дихлорметане) добавляли основание (например, пиридин) с последующим добавлением подходящего ацилирующего агента, изоцианата или сульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь затем выливали в воду. Органический слой собирали, а водный слой экстрагировали подходящим органическим растворителем (например, дихлорметаном). Полученные органические растворители затем объединяли. Целевое соединение 9 (L2 и R3 являются такими, как определено в абзаце [0004], или L2 представляет собой S(O)2 для формулы Ic) очищали с помощью хроматографии.
Стадия 3 - Синтез соединения 10:
[0162] К соединению 9 в органическом растворителе (например, тетрагидрофуране или дихлорметане) добавляли основание (например, гидрид натрия) при низкой температуре с последующим добавлением подходящего алкилирующего агента (например, галогенида). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре или нагревали на масляной бане до нужной температуры в течение нескольких часов. Реакционную смесь затем выливали в воду. Органический слой собирали, а водный слой экстрагировали подходящим органическим растворителем (например, этилацетатом или дихлорметаном). Полученные органические растворители затем объединяли. Целевое соединение 10 (R4 являются такими, как определено в абзаце [0004]) очищали с помощью хроматографии.
Стадия 4 - Синтез соединения формулы Ic или Ie:
[0163] Смесь соединения 10, подходящей бороновой кислоты 11 (Ar, m и R1 являются такими, как определено в абзаце [0004]) и катализатора (например, тетракис(трифенилфосфин)палладия) в смеси основания (например, водного раствора карбоната калия ) и подходящего органического растворителя (например, ацетонитрила) нагревали на масляной бане или подвергали воздействию излучения в микроволновой системе при температуре более 100°C в течение подходящего периода времени в зависимости от используемых исходных веществ. Реакционную смесь выливали в воду и затем экстрагировали подходящим органическим растворителем (например, дихлорметаном или этилацетатом). Полученные органические растворители затем объединяли. Целевое соединение формулы Ic (L2 представляет собой S(O)2) или Id очищали с помощью хроматографии.
Пример 3: Синтез соединения формулы I, где L1 представляет собой -CH2NR11-.
[0164] Соединения формулы I, являющиеся такими, как определено в абзаце [0004], где L1 представляет собой -CH2NR11-, могут быть получены в три стадии, как показано на Схеме 3 - Метод A, или в одну стадию, как показано на Схеме 3 - Метод B.
Схема 3 - Метод A
Стадия 1 - Синтез соединения 12:
[0165] Соединение 4 (полученное, как показано на Схеме 1, Стадия 3 в Примере 1) растворяли в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуране). К полученному раствору добавляли подходящий восстановитель (например, тетрагидроалюминат лития) при низкой температуре (как правило, ниже -30°C). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2-24 часов. Добавляли сульфат натрия и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь фильтровали через целитовую пластинку и промывали подходящим растворителем (например, этилацетатом). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с образованием соединения 12, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2 - Синтез соединения 13:
[0166] Соединение 13 (LG представляет собой подходящую уходящую группу) получали путем превращения соединения 12 в мезилат или трифлат путем взаимодействия с соответствующим сульфонилхлоридом в подходящем органическом растворителе. Указанное соединение также может быть превращено в соответствующий бромид путем взаимодействия с подходящим агентом (например, трибромидом фосфора) в присутствии подходящего основания (например, пиридина).
Стадия 3 - Синтез соединения формулы I, где L1 представляет собой -CH2NR11-:
[0167] К смеси соединения 13 и основания (например, карбоната цезия) в подходящем органическом растворителе (например, ацетонитриле) добавляли амин 6. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре или нагревали на масляной бане, если это необходимо, в течение 2-24 часов. Реакционную смесь выливали в воду и затем экстрагировали подходящим органическим растворителем (например, дихлорметаном или этилацетатом). Полученные органические растворители затем объединяли. Целевое соединение формулы I очищали с помощью хроматографии.
Схема 3 - Метод B
Стадия 1 - Получение соединения 63:
[0168] К замещенному фениламину 1 (R2 и R4 являются такими, как определено в абзаце [0004]) в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуране) добавляли основание (например, триэтиламин) и хлорангидрид (например, ацилхлорид или сульфонилхлорид) в подходящем органическом растворителе в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2-24 часов. Реакционную смесь затем выливали в кислый раствор и экстрагировали подходящим органическим растворителем (например, дихлорметаном или этилацетатом). Полученные органические слои затем объединяли. Целевое соединение 63 (L2 и R3 являются такими, как определено в абзаце [0004]) очищали с помощью кристаллизации или хроматографии.
Стадия 2 - Получение соединения 64:
[0169] Соединение 63 в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуране) в атмосфере азота охлаждали на бане из ацетона/сухого льда. К полученному раствору добавляли основание (например, диизопропиламид лития) и затем подходящий реагент (например, N,N-диметилформамид). Реакционную смесь перемешивали в течение от 0,5 до 3 часов при низкой температуре (<50°C) и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали подходящим органическим растворителем (например, дихлорметаном или этилацетатом). Целевое соединение 64 очищали с помощью хроматографии.
Стадия 3 - Синтез соединения формулы I, где L1 представляет собой -CH2NR11-:
[0170] К смеси соединения 64 в подходящем органическом растворителе (например, ацетонитриле) добавляли амин 6 (Ar, m, R1 и R11 являются такими, как определено в абзаце [0004]) и восстановитель (например, триэтилсилан и трифторуксусную кислоту). Реакционную смесь нагревали на масляной бане в течение 2-24 часов. Реакционную смесь концентрировали, выливали в воду и затем экстрагировали подходящим органическим растворителем (например, дихлорметаном или этилацетатом). Полученные органические слои затем объединяли. Целевое соединение формулы I очищали с помощью хроматографии.
[0171] Альтернативно, соединения формулы I, где L1 представляет собой -CH2NR11-, могут быть получены путем восстановления соединений формулы Ib или Id, где A представляет собой -C(O)- (например, полученных, как показано в Примере 1) подходящим восстановителем (например, бораном или диизобутилалюминийгидридом).
Пример 4: Синтез 6-хлор-2-фтор-N-[6-(5-метил-тиазол-2-иламино)-пиридин-3-ил]-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамида P-0011.
[0172] 6-Хлор-2-фтор-N-[6-(5-метилтиазол-2-иламино)-пиридин-3-ил]-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид P-0011 синтезировали в шесть стадий из 4-хлор-2-фторанилина 14, как показано на Схеме 4.
Схема 4
Стадия 1 - Получение 3-амино-6-хлор-2-фторбензойной кислоты этилового эфира (15):
[0173] 4-Хлор-2-фторанилин (14, 12 мл) растворяли в 200 мл безводного тетрагидрофурана в атмосфере азота в 3-х горлой круглодонной колбе вместимостью 1 л. Смесь охлаждали до -78°C (баня из льда/ацетона) и медленно по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5 M, 45 мл), поддерживая температуру ниже -70°C. Смесь перемешивали при -70°C в течение 30 минут. 1,2-Бис(хлордиметилсилил)этан (24,80 г) растворяли в 80 мл безводного тетрагидрофурана и медленно по каплям добавляли к реакционной смеси, поддерживая температуру ниже -70°C. Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа, затем медленно по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5 M, 45 мл), поддерживая температуру ниже -70°C. Смесь затем перемешивали в течение 30 минут при -78°C, затем нагревали до 15°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до -78°C и медленно по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5 M, 50 мл), поддерживая температуру ниже -70°C. Смесь перемешивали при -70°C в течение 90 минут, затем медленно по каплям добавляли 13,40 мл этилхлорформиата, поддерживая температуру ниже -70°C. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 64 часов. Реакцию гасили путем осторожного добавления раствора 50 мл концентрированной соляной кислоты в 160 мл воды при охлаждении на водяной бане со льдом. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем подщелачивали путем добавления карбоната калия. Смесь экстрагировали 3×100 мл этилацетата и объединенные органические экстракты промывали 50 мл насыщенного солевого раствора и сушили сульфатом магния. После удаления растворителя полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента этилацетата в гексане с образованием целевого соединения (15, 17 г, 72%).
Стадия 2 - Получение 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензойной кислоты этилового эфира (17):
[0174] 3-Амино-6-хлор-2-фторбензойной кислоты этиловый эфир (15, 17 г) растворяли в 785 мл дихлорметана, к которому было добавлено 13,2 мл пиридина, с последующим добавлением пропан-1-сульфонилхлорида (16, 12,8 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем выливали в 400 мл воды. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали 200 мл дихлорметана. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния с образованием масла оранжевого цвета (41 г). Растирание в 150 мл диэтилового эфира приводило к получению пиридиниевой соли в виде твердого вещества белого цвета. Фильтрат эфира концентрировали с образованием масла оранжевого цвета, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента этилацетата в гексане с образованием целевого соединения в виде твердого вещества оранжевого цвета (17, 20 г, 57%).
Стадия 3 - Получение 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензойной кислоты (18):
[0175] 6-Хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензойной кислоты этиловый эфир (17, 20 г) растворяли в смеси 500 мл тетрагидрофурана и 150 мл воды. Добавляли гидроксид лития (12,95 г) и полученную суспензию перемешивали при 90°C в течение 17 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем доводили до pH 1 концентрированной соляной кислотой (~36 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали 3×400 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали с образованием твердого вещества бежевого цвета (25 г). Полученное твердое вещество растирали в 100 мл диэтилового эфира в течение 30 минут, фильтровали, промывали 50 мл диэтилового эфира и сушили с образованием целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (18, 16 г, 87%).
Стадия 4 - Получение 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензоилхлорида (19):
[0176] 6-Хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензойную кислоту 18 суспендировали в безводном дихлорметане (30 мл/г). Добавляли диметилформамид (2 капли) и полученную суспензию охлаждали на водяной бане со льдом. Медленно добавляли по каплям оксалилхлорид (5 экв). Затем баню убирали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение от 2 до 3 часов, при этом осадок твердого вещества постепенно исчезал. Дихлорметан и избыток оксалилхлорида удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 5 - Получение N-(6-бромпиридин-3-ил)-6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамида (21):
[0177] 6-Бромпиридин-3-иламин (20, 3,16 г, 18,26 ммоль) растворяли в 55 мл безводного тетрагидрофурана. Добавляли триэтиламин (1,85 г, 2,55 мл, 18,26 ммоль) и смесь охлаждали на ледяной бане с солью. Раствор 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензоилхлорида (19, 3,8 г, 12,17 ммоль) в 55 мл безводного тетрагидрофурана медленно добавляли по каплям в реакционную смесь. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем разбавляли 180 мл этилацетата, промывали 2×70 мл водой и один раз - 110 мл насыщенного солевого раствора, сушили над сульфатом магния и концентрировали с образованием остатка коричневого цвета. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента 1% метанола с образованием целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (21, 6,9 г, 66%).
Стадия 6 - Получение 6-хлор-2-фтор-N-[6-(5-метилтиазол-2-иламино)-пиридин-3-ил]-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамида (P-0011):
[0178] N-(6-бромпиридин-3-ил)-6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид (21, 250 мг, 0,555 ммоль) поместили в сосуд для микроволновой системы вместе с ацетатом палладия (12,5 мг, 0,055 ммоль), BINAP (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилом) (69 мг, 0,111 ммоль), трет-бутоксидом калия (124 мг, 1,11 ммоль) и 2-амино-5-метилтиазолом (22, 190 мг, 1,66 ммоль). Добавляли диметилформамид (2,5 мл) и герметично закрывали сосуд. Затем смесь нагревали при 150°C в микроволновой системе в течение 3 часов. Полученную смесь черного цвета разбавляли 50 мл этилацетата и промывали 15 мл воды, затем 15 мл 0,67 M раствора соляной кислоты, 15 мл воды и, наконец, 15 мл насыщенного солевого раствора. Органическую фазу сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя полученный остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, а затем ВЭЖХ с образованием целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (P-0011, 10 мг). МС (ИЭР) [M+H+]+ = 483,8.
Пример 5: Синтез 6-хлор-2-фтор-N-(6-изопропиламинопиридин-3-ил)-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамида P-0005.
[0179] 6-Хлор-2-фтор-N-(6-изопропиламинопиридин-3-ил)-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид P-0005 синтезировали в три стадии из 2-бром-5-нитропиридина 23, как показано на Схеме 5.
Схема 5
Стадия 1 - Получение 6-изопропиламино-3-нитропиридина (25):
[0180] 2-Бром-5-нитропиридин (23, 400 мг) помещали в сосуд для микроволновой системы. Добавляли изопропиламин (24, 3 мл) и герметично закрывали сосуд. Затем смесь нагревали при 120°C в течение 30 минут с применением микроволновой системы Biotage Initiator EXP. Неочищенную смесь затем абсорбировали на колонке и очищали с помощью хроматографии на силикагеле. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и концентрировали с образованием целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия 2 - Получение N*2*-изопропилпиридин-2,5-диамина (26):
[0181] 6-Изопропиламино-3-нитропиридин 25 растворяли в метаноле (35 мл/г). Добавляли катализатор, представляющий собой палладий на угле (10%, влажный, ~100 мг), и полученную суспензию помещали в атмосферу водорода при комнатной температуре на ночь (~18 часов). Катализатор удаляли путем фильтрования через целитовую пластинку и проводили промывку 2×10 мл метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с образованием целевого соединения, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 3 - Получение 6-хлор-2-фтор-N-(6-изопропиламинопиридин-3-ил)-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамида (P-0005):
[0182] N*2*-изопропилпиридин-2,5-диамин (26, 155 мг, 1,01 ммоль) растворяли в 4 мл безводного тетрагидрофурана. Добавляли триэтиламин (103 мг, 142 мкл, 1,01 ммоль) и смесь охлаждали на ледяной бане с солью. Затем медленно добавляли по каплям 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензоилхлорид (19, 200 мг, 0,68 ммоль) в 4 мл безводного тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов, затем разбавляли 30 мл этилацетата, промывали 3×10 мл водой и 15 мл насыщенного солевого раствора. После удаления растворителя полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с образованием целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (P-0005, 35 мг). МС (ИЭР) [M+H+]+ = 429,0.
[0183] 6-Хлор-N-(6-циклопентиламинопиридин-3-ил)-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид P-0009, 6-Хлор-N-(6-циклопропиламинопиридин-3-ил)-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид P-0015, 6-Хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-N-{6-[(тиофен-2-илметил)-амино]-пиридин-3-ил}-бензамид P-0016 и N-(6-Бензиламинопиридин-3-ил)-6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид P-0017,
были получены в соответствии с методикой, приведенной на Схеме 5, где изопропиламин 24 был заменен на циклопентиламин, циклопропиламин, тиофен-2-ил-метиламин и бензиламин, соответственно, на Стадии 1. МС (ИЭР) [M+H+]+ P-0009 = 455,2, P-0015 = 427,0, P-0016 = 483,2 и P-0017 = 477,2.
Пример 6: Синтез N-(2-ацетиламинопиримидин-5-ил)-6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамида P-0004.
[0184] N-(2-Ацетиламинопиримидин-5-ил)-6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид P-0004 синтезировали в три стадии из 2-амино-5-нитропиримидина 27, как показано на Схеме 6.
Схема 6
Стадия 1 - Получение N-(5-нитропиримидин-2-ил)-ацетамида (28):
[0185] 2-Амино-5-нитропиримидин (27, 500 мг) суспендировали в 5 мл уксусного ангидрида. Смесь нагревали при 160°C в течение двух часов, затем охлаждали до комнатной температуры. Твердые вещества отфильтровывали и промывали 5 мл воды, затем суспендировали в 10 мл воды, и доводили pH до 8-9 путем добавления 25% раствора гидроксида аммония. Твердые вещества отфильтровывали, промывали 2×10 мл холодной воды и перекристаллизовывали из этилацетата с образованием целевого соединения в виде игольчатых кристаллов бежевого цвета (28, 382 мг, 58%).
Стадия 2 - Получение N-(5-амино-пиримидин-2-ил)-ацетамида (29):
[0186] N-(5-Нитропиримидин-2-ил)-ацетамид (28, 620 мг) суспендировали в 31 мл метанола. Добавляли катализатор, представляющий собой палладий на угле (10%, влажный, 60 мг), и полученную суспензию помещали в атмосферу водорода на 17 часов. Катализатор отфильтровывали через целитовую пластинку и промывали 2×30 мл метанола. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с образованием целевого соединения в виде игольчатых кристаллов светло-желтого цвета (29, 520 мг, 100%).
Стадия 3 - Получение N-(2-ацетиламинопиримидин-5-ил)-6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамида P-0004:
[0187] N-(5-аминопиримидин-2-ил)-ацетамид (29, 154 мг, 1,01 ммоль) растворяли в 3 мл безводного тетрагидрофурана. Добавляли триэтиламин (103 мг, 142 мкл, 1,01 ммоль), и смесь охлаждали на ледяной бане с солью. Затем медленно добавляли по каплям 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензоилхлорид (19, 200 мг, 0,68 ммоль) в 3 мл безводного тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем разбавляли 20 мл этилацетата, промывали 2×10 мл воды и 10 мл насыщенного солевого раствора. Органический слой сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с образованием целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (P-0004, 55 мг, 19%). МС (ИЭР) [M+H+]+ = 430,2.
Пример 7: Синтез N-(6-ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамида P-0008.
[0188] N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид P-0008 синтезировали в три стадии из 2,6-дифтор-3-нитробензойной кислоты 30 и N-(5-амино-пиридин-2-ил)-ацетамида 31, как показано на Схеме 7.
Схема 7
Стадия 1 - Получение N-(6-ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-нитро-бензамида (32):
[0189] 2,6-Дифтор-3-нитробензойную кислоту (30, 500 мг) растворяли в 15 мл безводного дихлорметана. Затем добавляли N,N-диметилформамид (1 каплю) и смесь охлаждали до 5°C на водяной бане со льдом. Медленно добавляли по каплям оксалилхлорид (1,1 мл, 5 экв). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов, затем концентрировали при пониженном давлении с образованием твердого остатка желтого цвета, который растворяли в 5 мл безводного тетрагидрофурана и медленно добавляли по каплям к раствору N-(5-аминопиридин-2-ил)-ацетамида (31, 558 мг, 1,5 экв) и триэтиламина (0,52 мл) в 10 мл безводного тетрагидрофурана. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли 50 мл этилацетата, промывали 2×25 мл воды, затем 25 мл насыщенного солевого раствора, сушили над сульфатом магния и концентрировали с образованием неочищенного целевого соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (32, 980 мг, 84%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2 - Получение N-(6-ацетиламинопиридин-3-ил)-3-амино-2,6-дифторбензамида (33):
[0190] N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-нитробензамид (32, 950 мг) суспендировали в 15 мл метанола. Добавляли катализатор, представляющий собой палладий на угле (10%, влажный, 100 мг), и полученную суспензию помещали в атмосферу водорода на 17 часов. Катализатор отфильтровывали через целитовую пластинку и промывали 2×20 мл метанола. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с образованием целевого соединения в виде твердого вещества черного цвета (33, 750 мг, 86%).
Стадия 3 - Получение N-(6-ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамида (P-0008):
[0191] N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-амино-2,6-дифторбензамид (33, 700 мг) растворяли в 35 мл пиридина. Добавляли 4-диметиламинопиридин (1 экв) с последующим добавлением пропан-1-сульфонилхлорида (16, 0,80 г, 2,3 экв). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней, затем при 70°C в течение 18 часов. Пиридин удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента этилацетата в гексане с образованием целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (P-0008, 10 мг, 1%). МС (ИЭР) [M+H+]+ = 412,9.
[0192] Согласно методике, представленной на Схеме 7, могут быть получены дополнительные соединения путем замены пропан-1-сульфонилхлорида 16 подходящим сульфонилхлоридом на Стадии 3. Согласно данному способу могут быть получены следующие соединения:
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(2-фторбензолсульфониламино)-бензамид (P-0097),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(3-фторбензолсульфониламино)-бензамид (P-0098),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-(2,6-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторбензамид (P-0099),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-(2,4-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторбензамид (P-0100),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-(2,5-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторбензамид (P-0101),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(3-фтор-4-метоксибензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0102),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(4-трифторметилбензолсульфониламино)-бензамид (P-0103),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-(4-дифторметоксибензолсульфониламино)-2,6-дифтор-бензамид (P-0104),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-(3-дифторметоксибензолсульфониламино)-2,6-дифтор-бензамид (P-0105),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(4-изопропилбензолсульфониламино)-бензамид (P-0106),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-2,6-дифтор-бензамид (P-0107),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(4-пропилбензолсульфониламино)-бензамид (P-0108),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(пиридин-2-сульфониламино)-бензамид (P-0109),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(пиридин-3-сульфониламино)-бензамид (P-0110),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(диметиламиносульфониламино)-бензамид (P-0111),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(пиперидин-1-сульфониламино)-бензамид (P-0112),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(морфолин-4-сульфониламино)-бензамид (P-0113),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(тетрагидропиран-4-сульфониламино)-бензамид (P-0114),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-циклопентансульфониламино-2,6-дифторбензамид (P-0115),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(пирролидин-1-сульфониламино)-бензамид (P-0116) и
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(3,3,3-трифторпропан-1-сульфониламино)-бензамид (P-0117).
В приведенной ниже таблице в колонке 1 указан номер соединения, в колонке 2 указан конкретный сульфонилхлорид, используемый на Стадии 3, а в колонке 3 - конечное соединение:
Пример 8: Синтез пирролидин-1-карбоновой кислоты {5-[6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензоиламино]-пиридин-2-ил}-амида P-0006.
[0193] Пирролидин-1-карбоновой кислоты {5-[6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензоиламино]-пиридин-2-ил}-амид P-0006 синтезировали в четыре стадии из 2-амино-5-нитропиридина 34, как показано на Схеме 8.
Схема 8
Стадия 1 - Получение изопропенилового эфира (5-нитропиридин-2-ил)-карбаминовой кислоты (35):
[0194] 2-Амино-5-нитропиридин (34, 500 мг) растворяли в 5 мл безводного тетрагидрофурана. Добавляли N-метилморфолин (436 мг, 1,2 экв) и смесь охлаждали до -10°C на бане лед/ацетон с солью. Затем медленно добавляли по каплям раствор изопропенилхлорформиата (520 мг) в 5 мл тетрагидрофурана, поддерживая температуру ниже -10°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли 25 мл этилацетата и 20 мл воды. Водный слой отделяли и экстрагировали 2×25 мл этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали 25 мл полунасыщенного солевого раствора и сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента этилацетата в гексане с образованием целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (35, 0,52 г, 65%).
Стадия 2 - Получение пирролидин-1-карбоновой кислоты (5-нитропиридин-2-ил)-амида (37):
[0195] Изопропениловый эфир (5-нитропиридин-2-ил)-карбаминовой кислоты (35, 160 мг) растворяли в 2 мл безводного тетрагидрофурана. Добавляли N-метилпирролидин (6 мг, 0,1 экв) с последующим добавлением пирролидина (36, 51 мг, 1 экв). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, при этом образовывался осадок. Полученный осадок отфильтровывали, промывали 1 мл тетрагидрофурана и сушили с образованием твердого вещества белого цвета. Дополнительное количество соединения получали путем концентрирования фильтрата при пониженном давлении и растирания полученного остатка в диэтиловом эфире (~5 мл) с образованием целевого соединения в виде твердого вещества бежевого цвета (37, 0,12 г, 71%).
Стадия 3 - Получение пирролидин-1-карбоновой кислоты (5-аминопиридин-2-ил)-амида (38):
[0196] Пирролидин-1-карбоновой кислоты (5-нитропиридин-2-ил)-амид (37, 115 мг) растворяли в 10 мл метанола. Добавляли катализатор, представляющий собой палладий на угле, и полученную суспензию помещали в атмосферу водорода на 64 часа. Катализатор отфильтровывали через целитовую пластинку и промывали 2×10 мл метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с образованием целевого соединения в виде твердого вещества серого цвета (38, 0,1 г, 100%).
Стадия 4 - Получение пирролидин-1-карбоновой кислоты {5-[6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензоиламино]-пиридин-2-ил}-амида (P-0006):
[0197] Пирролидин-1-карбоновой кислоты (5-аминопиридин-2-ил)-амид (38, 100 мг, 0,48 ммоль) растворяли в 2 мл безводного тетрагидрофурана. Добавляли триэтиламин (49 мг, 67 мкл, 0,48 ммоль) и смесь охлаждали на ледяной бане с солью. Затем медленно добавляли по каплям 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензоилхлорид (19, 100 мг, 0,34 ммоль) в 1 мл безводного тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 часов, затем разбавляли 20 мл этилацетата, промывали 2×10 мл водой и 10 мл насыщенного солевого раствора. Органическим слой сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента этилацетата в гексане с образованием целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (P-0006, 5 мг, 3%). МС (ИЭР) [M+H+]+ = 484,0.
Пример 9: Синтез 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-N-хинолин-3-ил-бензамида P-0013.
[0198] 6-Хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-N-хинолин-3-ил-бензамид P-0013 синтезировали в одну стадию из 3-аминохинолина 39, как показано на Схеме 9.
Схема 9
Стадия 1 - Получение 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-N-хинолин-3-ил-бензамида (P-0013):
[0199] 3-Аминохинолин (39, 172 мг, 1,19 ммоль) растворяли в 5 мл безводного тетрагидрофурана. Добавляли триэтиламин (120 мг, 170 мкл, 1,19 ммоль) и смесь охлаждали на ледяной бане с солью. Медленно добавляли по каплям 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензоилхлорид (19, 250 мг, 0,80 ммоль) в 5 мл безводного тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов, затем разбавляли 30 мл этилацетата, промывали 3×10 мл водой и 15 мл насыщенного солевого раствора. Органическим слой сушили над сульфатом магния и концентрировали с образованием остатка светло-желтого цвета (400 мг), который далее растирали в этилацетате с образованием целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (P-0013, 110 мг, 32%). МС (ИЭР) [M+H+]+ = 421,9.
[0200] N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид P-0002, 6-Хлор-2-фтор-N-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид P-0003, 6-Хлор-N-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид P-0007, 6-хлор-N-[5-(4-хлорфенил)-2H-пиразол-3-ил]-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид P-0010, 6-хлор-N-[5-(4-хлорбензил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид P-0012, [2-[6-Хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензоиламино]-4H-[1,3,4]тиадиазин-(5E)-илиден]-уксусной кислоты этиловый эфир P-0014 и 6-Хлор-2-фтор-N-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид P-0018,
получали согласно методике, представленной на Схеме 9, заменив 3-аминохинолин 39 N-(5-аминопиридин-2-ил)-ацетамидом; 6-метоксипиридин-3-иламином; 3,5-диметилизоксазол-4-иламином; 5-(4-хлорфенил)-2H-пиразол-3-иламином; 5-(4-хлорбензил)-[1,3,4]тиадиазол-2-иламином; [2-амино-4H-[1,3,4]тиадиазин-(5E)-илиден]-уксусной кислоты этиловым эфиром и имидазо[1,2-a]пиридин-3-иламином, соответственно. МС (ИЭР) [M+H+]+ P-0002 = 429,2, P-0003 = 402,2, P-0007 = 389,9, P-0010 = 471,2, P-0012 = 503,0, P-0014 = 478,9 и P-0018 = 411,0.
Пример 10: Синтез 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-N-пиридин-3-ил-бензамида P-0001.
[0201] 6-Хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-N-пиридин-3-илбензамид P-0001 синтезировали в две стадии из 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензойной кислоты 18, как показано на Схеме 10.
Схема 10
Стадия 1 - Получение 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензоилхлорида (19):
[0202] К 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензойной кислоте (18, 502 мг, 1,70 ммоль, полученной, как показано на Стадии 3 Схемы 4, Пример 4) в 35 мл дихлорметана добавляли оксалилхлорид (5 мл, 2,0 M в дихлорметане) и N,N-диметилформамид (100 мкл, 0,001 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали с образованием соединения 19, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2 - Получение 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-N-пиридин-3-ил-бензамида (P-0001):
[0203] К 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензоилхлориду (19, 0,200 г, 0,64 ммоль) в 10,0 мл дихлорметана добавляли пиридин-3-иламин (40, 0,126 г, 1,34 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (7,8 мг, 0,064 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента 5% метанола в дихлорметане с образованием целевого соединения (P-0001, 0,15 г, 63%). МС (ИЭР) [M+H+]+ = 371,1.
Пример 11: Синтез пропан-1-сульфокислоты {2,4-дифтор-3-[(5-метил-изоксазол-3-иламино)-метил]-фенил}-амида P-0019.
[0204] Пропан-1-сульфокислоты {2,4-дифтор-3-[(5-метилизоксазол-3-иламино)-метил]-фенил}-амид P-0019 синтезировали в три стадии из 2,4-дифторфениламина 41, как показано на Схеме 11.
Схема 11
Стадия 1 - Получение пропан-1-сульфокислоты (2,4-дифторфенил)-амида (42):
[0205] К 2,4-дифторфениламину (41, 3,0 мл, 29,8 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана добавляли в атмосфере азота триэтиламин (9,13 мл, 65,5 ммоль) и пропан-1-сульфонилхлорид (16, 2,90 мл, 25,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в 1 M HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с образованием целевого соединения (42, 2,0 г, 28%), которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 2 - Получение пропан-1-сульфокислоты (2,4-дифтор-3-формилфенил)-амида (43):
[0206] К пропан-1-сульфокислоты (2,4-дифторфенил)-амиду (42, 1,5 г, 6,38 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана, охлажденному на бане из ацетона/сухого льда с температурой -78°C, в атмосфере азота добавляли диизопропиламид лития (0,80 M в тетрагидрофуране, 24 мл, свежеприготовленный из н-бутиллития и диизопропиламина). Через 30 минут к реакционной смеси добавляли по каплям N,N-диметилформамид (542 мкл, 7,018 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при -78°C и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 40 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента 5% этилацетата в гексане с образованием твердого вещества светло-желтого цвета (43, 300 мг, 18%). MS(ESI)[M-H+]- = 262,3.
Стадия 3 - Получение пропан-1-сульфокислоты {2,4-дифтор-3-[(5-метилизоксазол-3-иламино)-метил]-фенил}-амида (P-0019):
[0207] К 5-метилизоксазол-3-иламину (44, 0,13 г, 1,3 ммоль) в 20 мл ацетонитрила добавляли пропан-1-сульфокислоты (2,4-дифтор-3-формилфенил)-амид (43, 0,35 г, 1,3 ммоль), триэтилсилан (1 мл, 7 ммоль) и трифторуксусную кислоту (0,5 мл, 7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, затем выливали в водный раствор карбоната калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После удаления осушающего агента и затем растворителя, полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с образованием целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (P-0019, 0,22 г, 48%). МС (ИЭР) [M-H+] = 346,95.
[0208] N-{5-[2,6-Дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензиламино]-пиридин-2-ил}-ацетамид P-0020, пропан-1-сульфокислоты [2,4-дифтор-3-(хинолин-3-иламинометил)-фенил]-амид P-0021, пропан-1-сульфокислоты {3-[(6-хлор-пиридин-3-иламино)-метил]-2,4-дифтор-фенил}-амид P-0022 и пропан-1-сульфокислоты {2,4-дифтор-3-[(6-метоксипиридин-3-иламино)-метил]-фенил}-амид P-0023,
получали согласно методике, представленной на Схеме 11, заменив 5-метилизоксазол-3-иламин 44 на N-(5-аминопиридин-2-ил)-ацетамид, хинолин-3-иламин, 6-хлор-пиридин-3-иламин и 6-метоксипиридин-3-иламин, соответственно. МС (ИЭР) [M+H+]+ P-0020 = 399,35, P-0021 = 392,40, P-0022 = 376,95 и P-0023 = 372,55.
Пример 12: Синтез хинолин-3-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-фенил]-амида P-0024 и пропан-1-сульфокислоты {2,4-дифтор-3-[(хинолин-3-илметил)-амино]-фенил}-амида P-0025.
[0209] Хинолин-3-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-фенил]-амид P-0024 и пропан-1-сульфокислоты {2,4-дифтор-3-[(хинолин-3-илметил)-амино]-фенил}-амид P-0025 синтезировали в три стадии из пропан-1-сульфокислоты (2,4-дифтор-3-формил-фенил)-амида 43, как показано на Схеме 12.
Схема 12
Стадия 1 - Получение 2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензойной кислоты (45):
[0210] В реакционную колбу в атмосфере азота добавляли пропан-1-сульфокислоты (2,4-дифтор-3-формилфенил)-амид (43, 3,00 г, 11,4 ммоль) и оксон (9,10 г, 14,8 ммоль) и 30 мл безводного N,N-диметилформамида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем гасили 250 мл 1 M раствора соляной кислоты и экстрагировали 250 мл этилацетата. Органические слои промывали 3×100 мл 1M раствора соляной кислоты и сушили над сульфатом магния. После удаления осушителя и растворителя полученный остаток сушили под вакуумом с образованием целевого соединения (45, 2,9 г, 91%).
Стадия 2 - Получение пропан-1-сульфокислоты (3-амино-2,4-дифторфенил)-амида (46):
[0211] В реакционную колбу в атмосфере азота добавляли 2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензойную кислоту (45, 2,88 г, 10,3 ммоль), триэтиламин (2,09 г, 20,6 ммоль) и дифенилфосфорилазид (3,21 г, 11,7 ммоль), а также 84 мл безводного трет-бутанола. Реакционную смесь нагревали на масляной бане при 105°C в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали 3×250 мл воды, 250 мл насыщенного солевого раствора, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 4,1 г неочищенного амина, содержащего защитную группу Boc, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента гексана:этилацетата с получением 3,3 г Boc-защищенного амина. Указанное вещество растворяли в 50 мл дихлорметана и добавляли 16 мл трифторуксусной кислоты, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до исчезновения следов исходных соединений согласно данным ТСХ. Реакционную смесь нейтрализовали, выливая в охлажденный насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали 3×150 мл дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали 50 мл насыщенного солевого раствора, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с образованием целевого соединения (46, 1,94 г, 75%).
Стадия 3a - Получение хинолин-3-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-фенил]-амида (P-0024):
[0212] В реакционный сосуд в атмосфере азота добавляли 3-хинолинкарбоновую кислоту (47, 39,1 мг, 0,23 ммоль), 1,5 мл безводного тетрагидрофурана, 1 каплю безводного N,N-диметилформамида и оксалилхлорид (86 мг, 0,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, затем концентрировали до получения сухого остатка, и полученный остаток разбавляли 2 мл безводного тетрагидрофурана. К полученному раствору добавляли триэтиламин (15,8 мг, 0,16 ммоль) и пропан-1-сульфокислоты (3-амино-2,4-дифторфенил)-амид (46, 100 мг, 0,40 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Реакционную смесь разбавляли 5 мл воды и экстрагировали 3×10 мл этилацетата. Органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (с градиентом гексан:этилацетат) с образованием целевого соединения (P-0024, 33 мг, 36%). МС (ИЭР) [M+H+]+ = 406,1.
Стадия 3b - Получение пропан-1-сульфокислоты {2,4-дифтор-3-[(хинолин-3-илметил)-амино]-фенил}-амида (P-0025):
[0213] В реакционный сосуд в атмосфере азота добавляли пропан-1-сульфокислоты (3-амино-2,4-дифторфенил)-амид (46, 155 мг, 0,62 ммоль), 2 мл безводного ацетонитрила, 3-хинолинкарбоксальдегид (48, 100 мг, 0,64 ммоль), трифторуксусную кислоту (431 мг, 3,78 ммоль) и триэтилсилан (425 мг, 3,65 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом; затем добавляли 10 мл водного раствора 10% карбоната калия. Полученную смесь экстрагировали 3×15 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывали 15 мл насыщенного солевого раствора, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (с градиентом гексан:этилацетат) с образованием целевого соединения (P-0025, 70 мг, 29%). МС (ИЭР) [M+H+]+ = 392,0.
Пример 13: Синтез пропан-1-сульфокислоты [2,4-дифтор-3-(хинолин-3-илоксиметил)-фенил]-амида P-0026.
[0214] Пропан-1-сульфокислоты [2,4-дифтор-3-(хинолин-3-илоксиметил)-фенил]-амид P-0026 синтезировали в три стадии из пропан-1-сульфокислоты (2,4-дифтор-3-формилфенил)-амида 43, как показано на Схеме 13.
Схема 13
Стадия 1 - Получение пропан-1-сульфокислоты (2,4-дифтор-3-гидроксиметилфенил)-амида (49):
[0215] В реакционный сосуд в атмосфере азота добавляли пропан-1-сульфокислоты (2,4-дифтор-3-формилфенил)-амид (43, 1,00 г, 3,80 ммоль), 20 мл метанола и боргидрид натрия (0,29 г, 7,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем выливали в 50 мл водного 10% раствора дигидрофосфата натрия. Смесь экстрагировали 3×50 мл дихлорметана, и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с образованием целевого соединения (49, 0,97 г, 96%), используемого на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2 - Получение пропан-1-сульфокислоты (3-бромметил-2,4-дифторфенил)-амида (50):
[0216] В реакционный сосуд, содержащий трифенилфосфин на полимерной подложке (2,45 г, 4,41 ммоль) в 5 мл ацетонитрила, добавляли в атмосфере азота бром (0,70 г, 4,41 ммоль) с последующим добавлением раствора пропан-1-сульфокислоты (2,4-дифтор-3-гидроксиметил-фенил)-амида (49, 0,97 г, 3,67 ммоль) в 5 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение примерно 3 часов. Реакционную смесь фильтровали и полимер промывали 5 мл этилацетата. Фильтрат и промывочную жидкость концентрировали под вакуумом с образованием целевого соединения (50, 0,91 г, 76%), используемого на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3 - Получение пропан-1-сульфокислоты [2,4-дифтор-3-(хинолин-3-илоксиметил)-фенил]-амида (P-0026):
[0217] В реакционный сосуд в атмосфере азота добавляли 3-гидроксихинолин (51, 442 мг, 3,05 ммоль) и 5 мл безводного N,N-диметилформамида. Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 183 мг, 4,57 ммоль) добавляли частями. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляли пропан-1-сульфокислоты (3-бромметил-2,4-дифторфенил)-амид (50, 500 мг, 1,52 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали уксусной кислотой и экстрагировали 3×20 мл этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (с градиентом гексан:этилацетат) с последующим проведением второй очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с образованием целевого соединения (P-0026, 50 мг, 8%). МС (ИЭР) [M+H+]+ = 393,0.
[0218] Согласно методике, приведенной на Схеме 13, могут быть получены дополнительные соединения с необязательной заменой пропан-1-сульфокислоты (2,4-дифтор-3-формилфенил)-амида 43 на N-(2,4-дифтор-3-формилфенил)-4-трифторметилбензолсульфонамид (полученный согласно Схеме 11, Пример 11, стадии 1 и 2, с применением 4-трифторметил-бензолсульфонилхлорида на Стадии 1 вместо пропан-1-сульфонилхлорида 16) на Стадии 1 и 3-гидроксихинолина 51 с подходящим спиртом на Стадии 3. Согласно указанному методу могут быть получены следующие соединения:
N-{5-[2,6-Дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензилокси]-пиридин-2-ил}-ацетамид (P-0091),
Пропан-1-сульфокислоты [3-(2-аминопиридин-3-илоксиметил)-2,4-дифторфенил]-амид (P-0092),
Пропан-1-сульфокислоты [2,4-дифтор-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илоксиметил)-фенил]-амид (P-0093),
N-{5-[2,6-Дифтор-3-(4-трифторметилбензолсульфониламино)-бензилокси]-пиридин-2-ил}-ацетамид (P-0094),
N-[3-(2-Аминопиридин-3-илоксиметил)-2,4-дифторфенил]-4-трифторметил-бензолсульфонамид (P-0095),
и
N-[2,4-Дифтор-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илоксиметил)-фенил]-4-трифторметил-бензолсульфонамид (P-0096).
В приведенной ниже таблице в колонке 1 указан номер соединения, в колонке 2 указан конкретный альдегид, используемый на Стадии 3, в колонке 3 указан спирт, используемый на Стадии 3, а в колонке 4 - конечное соединение:
Пример 14: Синтез 2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-N-хинолин-3-илбензамида P-0027.
[0219] 2,6-Дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-N-хинолин-3-ил-бензамид P-0027 синтезировали в одну стадию из 2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензойной кислоты 45, как показано на Схеме 14.
Схема 14
Стадия 1 - Получение 2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-N-хинолин-3-илбензамида (P-0027):
[0220] В реакционный сосуд в атмосфере азота добавляли 2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензойную кислоту (45, 250 мг, 0,90 ммоль), 5 мл безводного дихлорметана и безводного N,N-диметилформамида (6,54 мг, 0,09 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли по каплям оксалилхлорид (568 мг, 4,48 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем концентрировали под вакуумом. Полученный остаток разбавляли 5 мл безводного тетрагидрофурана и триэтиламином (136 мг, 1,34 ммоль) и 3-аминохинолином (39, 194 мг, 1,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных, затем концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (с градиентом гексан:этилацетат) с образованием целевого соединения (P-0027, 163 мг, 45%). МС (ИЭР) [M+H+]+ = 406,1.
Пример 15: Синтез дополнительных соединений
[0221] Дополнительные соединения можно синтезировать в шесть стадий согласно приведенной ниже Схеме 15 или в четыре стадии согласно Схеме 16.
Схема 15
Стадия 1 - Получение метилового эфира (2,4-дифторфенил)-карбаминовой кислоты (52):
[0222] К 2,4-дифторанилину 41 медленно добавляли по каплям карбонат калия, воду и метилхлорформиат 51. Реакционную смесь перемешивали при 0°C и затем ждали, пока температура смеси станет равна комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали разбавленной HCl (pH 2), дважды промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, дважды промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя получали целевое соединение в виде неочищенного твердого вещества.
Стадия 2 - Получение 2,6-дифтор-3-метоксикарбониламинобензойной кислоты (53):
[0223] К метиловому эфиру (2,4-дифторфенил)-карбаминовой кислоты 52 в тетрагидрофуране при -78°C добавляли 2,5 экв. диизопропиламида лития. Через 15 минут добавляли твердый диоксид углерода и оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали разбавленной HCl (pH 2). Целевое соединение выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.
Стадия 3 - Получение метилового эфира (3-амино-2,4-дифторфенил)-карбаминовой кислоты (54):
[0224] К 2,6-дифтор-3-метоксикарбониламинобензойной кислоте 53 добавляли безводный трет-бутанол, триэтиламин и дифенилфосфорилазид. Реакционную смесь нагревали на масляной бане при 105°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали 3× водой, затем 1× насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением Boc-защищенного амина, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Очищенный Boc-защищенный амин растворяли в дихлорметане, добавляли трифторуксусную кислоту и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре, проверяя с помощью ТСХ отсутствие исходных веществ. По завершении реакции смесь нейтрализовали, выливая в охлажденный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия, и затем экстрагировали 3× дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с образованием целевого соединения.
Стадия 4 - Получение соединения 56:
[0225] В реакционный сосуд в атмосфере азота добавляли карбоновую кислоту 55 (Ra может содержать гетероарил), безводный тетрагидрофуран, 1 каплю безводного диметилформамида и оксалилхлорид. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, затем концентрировали до получения сухого остатка. Полученный остаток разбавляли безводным тетрагидрофураном, затем добавляли триэтиламин и метиловый эфир (3-амино-2,4-дифторфенил)-карбаминовой кислоты 54 и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 3× этилацетатом. Органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с образованием целевого соединения в виде неочищенного твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле (с градиентом гексан:этилацетат).
Стадия 5 - Получение соединения 57:
[0226] К соединению 56 в диоксане добавляли эквивалентный объем 1 н. гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при 60°C и проводили мониторинг с помощью ТСХ. По завершении реакции смесь экстрагировали 1 н. водной HCl и этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали летучие растворители с образованием целевого соединения в виде неочищенного твердого вещества.
Стадия 6 - Получение соединения 59:
[0227] К соединению 57 добавляли тетрагидрофуран с последующим добавлением соединения 58 (Rb представляет собой диалкиламино, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил) в виде раствора в тетрагидрофуране, затем добавляли пиридин. Перемешивали смесь при комнатной температуре. Через 23 часа реакционную смесь выливали в воду и 1 н. водную HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (с градиентом гексан:этилацетат) с образованием целевого соединения.
Схема 16
Стадия 1 - Получение 2,6-дифтор-3-нитрофениламина (61):
[0228] 2,6-Дифтор-3-нитробензойную кислоту 60 превращали в 2,6-дифтор-3-нитро-фениламин 61 согласно методу, приведенному на Схеме 15, Стадии 3.
Стадия 2 - Получение соединения 62:
[0229] 2,6-Дифтор-3-нитрофениламин 61 подвергали взаимодействию с соединением 55 согласно методу, приведенному на Схеме 15, Стадии 4, с образованием целевого соединения 62.
Стадия 3 - Получение соединения 57:
[0230] К соединению 62 в этаноле и тетрагидрофуране добавляли ~3 cc суспензии никеля Ренея в воде. Реакционную смесь помещали в гидратор Парра в атмосфере водорода при 35 ф/кв.дюйм и с помощью ТСХ следили за расходом исходных материалов. Реакционную смесь фильтровали и все летучие растворители удаляли с образованием целевого соединения в виде неочищенного твердого вещества.
Стадия 4 - Получение соединения 59:
[0231] Соединение 57 подвергали взаимодействию с соединением 58 согласно методу, приведенному на Схеме 15, Стадии 6, с образованием целевого соединения 59.
[0232] Следующие соединения могут быть получены согласно Схеме 15 или Схеме 16:
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(2-фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0028),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(3-фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0029),
6-Ацетиламино-N-[3-(2,6-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифтор-фенил]-никотинамид (P-0030),
6-Ацетиламино-N-[3-(2,4-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифтор-фенил]-никотинамид (P-0031),
6-Ацетиламино-N-[3-(2,5-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифтор-фенил]-никотинамид (P-0032),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(3-фтор-4-метокси-бензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0033),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(4-трифторметил-бензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0034),
6-Ацетиламино-N-[3-(4-дифторметоксибензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-никотинамид (P-0035),
6-Ацетиламино-N-[3-(3-дифторметоксибензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-никотинамид (P-0036),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(4-изопропилбензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0037),
6-Ацетиламино-N-[3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-никотинамид (P-0038),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(4-пропилбензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0039),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(пиридин-2-сульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0040),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(пиридин-3-сульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0041),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(диметиламиносульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0042),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(пиперидин-1-сульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0043),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(морфолин-4-сульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0044),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(тетрагидропиран-4-сульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0045),
6-Ацетиламино-N-(3-циклопентансульфониламино-2,6-дифторфенил)-никотинамид (P-0046),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(пирролидин-1-сульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0047),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(3,3,3-трифтор-пропан-1-сульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0048),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(2-фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0049),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(3-фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0050),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [3-(2,6-дифтор-бензолсульфониламино)-2,6-дифтор-фенил]-амид (P-0051),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [3-(2,4-дифтор-бензолсульфониламино)-2,6-дифтор-фенил]-амид (P-0052),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [3-(2,5-дифтор-бензолсульфониламино)-2,6-дифтор-фенил]-амид (P-0053),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(3-фтор-4-метокси-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0054),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(4-трифторметил-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0055),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [3-(4-дифторметокси-бензолсульфониламино)-2,6-дифтор-фенил]-амид (P-0056),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [3-(3-дифторметокси-бензолсульфониламино)-2,6-дифтор-фенил]-амид (P-0057),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(4-изопропил-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0058),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [3-(4-трет-бутил-бензолсульфониламино)-2,6-дифтор-фенил]-амид (P-0059),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(4-пропил-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0060),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пиридин-2-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0061),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пиридин-3-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0062),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(диметиламиносульфониламино)-фенил]-амид (P-0063),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пиперидин-1-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0064),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(морфолин-4-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0065),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(тетрагидро-пиран-4-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0066),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (3-циклопентансульфониламино-2,6-дифтор-фенил)-амид (P-0067),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пирролидин-1-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0068),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(3,3,3-трифтор-пропан-1-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0069),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(2-фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0070),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(3-фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0071),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [3-(2,6-дифтор-бензолсульфониламино)-2,6-дифтор-фенил]-амид (P-0072),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [3-(2,4-дифтор-бензолсульфониламино)-2,6-дифтор-фенил]-амид (P-0073),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [3-(2,5-дифтор-бензолсульфониламино)-2,6-дифтор-фенил]-амид (P-0074),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(3-фтор-4-метокси-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0075),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(4-трифторметил-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0076),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [3-(4-дифторметокси-бензолсульфониламино)-2,6-дифтор-фенил]-амид (P-0077),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [3-(3-дифторметокси-бензолсульфониламино)-2,6-дифтор-фенил]-амид (P-0078),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(4-изопропил-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0079),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [3-(4-трет-бутил-бензолсульфониламино)-2,6-дифтор-фенил]-амид (P-0080),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(4-пропил-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0081),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пиридин-2-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0082),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пиридин-3-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0083),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(диметиламиносульфониламино)-фенил]-амид (P-0084),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пиперидин-1-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0085),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(морфолин-4-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0086),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(тетрагидро-пиран-4-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0087),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты (3-циклопентансульфониламино-2,6-дифтор-фенил)-амид (P-0088),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пирролидин-1-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0089),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(3,3,3-трифтор-пропан-1-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0090),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0118),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0119) и
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0120).
[0233] Указанные соединения приведены в таблице ниже, где в колонке 1 указан номер соединения, в колонке 2 - соединение 55, представляющее собой карбоновую кислоту, используемую либо на Стадии 4 Схемы 15, либо на Стадии 2 Схемы 16, в колонке 3 - соединение 58, представляющее собой сульфонилхлорид, используемое либо на Стадии 6 Схемы 15, либо на Стадии 4 Схемы 16, и в колонке 4 - конечное соединение 59.
Пример 12: Исследование киназной активности
[0234] Методы исследования активности киназ, включая, но не ограничиваясь ими, Fms, Kit, B-Raf, B-Raf V600E, B-Raf V600E/T529I и c-Raf-1, известны в данной области техники и приведены, например, в публикации патента США US20070032519 и патента США 11/473347 (см. также международную публикацию WO2007002433), при этом содержание указанных документов полностью включено в настоящее описание посредством ссылки, включая все разделы описания, чертежи и таблицы, для любых целей.
[0235] Репрезентативные соединения, исследование которых проводили по меньшей мере одним из указанных выше способов или аналогичными способами, имеющие значение IC50 менее 10 мкМ в условиях проведения исследований, представлены в таблицах 2a (A-Raf), 2b (B-Raf), 2c (B-Raf V600E), 2d (c-Raf-1), 2e (Brk), 2f (Btk), 2g (Csk), 2h (Fak), 2i (Fms), 2j (Kdr), 2k (Kit), 2l (Lck), 2m (Lyn), 2n (Src), 2o (TrkA) и 2p (Yes).
Таблица 2a Репрезентативные соединения, обладающие активностью по отношению к киназе A-Raf с IC50 < 10 мкМ в условиях проведения исследований |
|
A-Raf | P-0001, P-0002, P-0004, P-0005, P-0006, P-0008, P-0009, P-0010, P-0011, P-0012, P-0013, P-0015, P-0016, P-0017, P-0020, P-0021, P-0025, P-0026, P-0027 |
Таблица 2b Репрезентативные соединения, обладающие активностью по отношению к киназе B-Raf с IC50 < 10 мкМ в условиях проведения исследований |
|
B-Raf | P-0002, P-0004, P-0008, P-0011, P-0013, P-0015, P-0016, P-0017, P-0018, P-0027 |
Таблица 2c Репрезентативные соединения, обладающие активностью по отношению к киназе B-Raf V600E с IC50 < 10 мкМ в условиях проведения исследований |
|
B-Raf V600E | P-0001, P-0002, P-0004, P-0005, P-0008, P-0011, P-0013, P-0015, P-0016, P-0017, P-0018, P-0020, P-0021, P-0025, P-0026, P-0027 |
Таблица 2d Репрезентативные соединения, обладающие активностью по отношению к киназе c-Raf-1 с IC50 < 10 мкМ в условиях проведения исследований |
|
c-Raf-1: | P-0001, P-0002, P-0004, P-0008, P-0009, P-0011, P-0013, P-0015, P-0016, P-0017, P-0020, P-0021, P-0027 |
Таблица 2e Репрезентативные соединения, обладающие активностью по отношению к киназе Brk с IC50 < 10 мкМ в условиях проведения исследований |
|
Brk: | P-0002 |
Таблица 2f Репрезентативные соединения, обладающие активностью по отношению к киназе Btk с IC50 < 10 мкМ в условиях проведения исследований |
|
Btk: | P-0011 |
Таблица 2g Репрезентативные соединения, обладающие активностью по отношению к киназе Csk с IC50 < 10 мкМ в условиях проведения исследований |
|
Csk: | P-0002 |
Таблица 2h Репрезентативные соединения, обладающие активностью по отношению к киназе Fak с IC50 < 10 мкМ в условиях проведения исследований |
|
Fak: | P-0002 |
Таблица 2i Репрезентативные соединения, обладающие активностью по отношению к киназе Fms с IC50 < 10 мкМ в условиях проведения исследований |
|
Fms: | P-0010, P-0026 |
Таблица 2j Репрезентативные соединения, обладающие активностью по отношению к киназе Kdr с IC50 < 10 мкМ в условиях проведения исследований |
|
Kdr: | P-0011 |
Таблица 2k Репрезентативные соединения, обладающие активностью по отношению к киназе Kit с IC50 < 10 мкМ в условиях проведения исследований |
|
Kit: | P-0011 |
Таблица 2l Репрезентативные соединения, обладающие активностью по отношению к киназе Lck с IC50 < 10 мкМ в условиях проведения исследований |
|
Lck: | P-0002 |
Таблица 2m Репрезентативные соединения, обладающие активностью по отношению к киназе Lyn с IC50 < 10 мкМ в условиях проведения исследований |
|
Lyn: | P-0002 |
Таблица 2n Репрезентативные соединения, обладающие активностью по отношению к киназе Src с IC50 < 10 мкМ в условиях проведения исследований |
|
Src: | P-0002, P-0011 |
Таблица 2o Репрезентативные соединения, обладающие активностью по отношению к киназе TrkA с IC50 < 10 мкМ в условиях проведения исследований |
|
TrkA: | P-0002, P-0011 |
Таблица 2p Репрезентативные соединения, обладающие активностью по отношению к киназе Yes с IC50 < 10 мкМ в условиях проведения исследований |
|
Yes: | P-0002 |
Пример 13: Эффективность соединений в комбинации с химиотерапевтическими агентами в четырех человеческих клеточных линиях рака
[0236] Соединения согласно настоящему изобретению, такие как соединение формулы I, в сочетании со стандартными химиотерапевтическими агентами, такими как 5-фторурацил, карбоплатин, дакарбазин, гефитиниб, оксалиплатин, паклитаксел, SN-38, темозоломид или винбластин можно исследовать на предмет их способности уничтожать человеческие раковые клетки. Подобные исследования известны в данной области техники и приведены, например, в заявке на патент США 11/473347.
[0237] Дополнительные примеры некоторых способов согласно изобретению можно найти в следующих заявках: публикации заявок на патент США 2006/058339; 2006/058340; 2007/0032519 и 11/473347, поданной 21 июня 2006 г. (эквивалентная международной публикации WO 2007/002433), при этом содержание указанных документов полностью включено в настоящее описание посредством ссылки, включая все разделы описания, чертежи и таблицы, для любых целей.
[0238] Содержание всех патентов и других документов, упоминаемых в настоящем описании, включено в настоящее описание посредством ссылки, включая любые чертежи и таблицы, в той же степени, как если бы ссылка на каждый из указанных документов была приведена отдельно, при этом все подобные документы доступны специалисту в данной области техники.
[0239] Для специалиста в данной области техники представляется очевидным, что настоящее изобретение может подвергаться различным модификациям с обеспечением преимуществ, как указанных в настоящем описании, так и очевидных из него. Способы, варианты и композиции, предложенные в настоящем изобретении, иллюстрируют предпочтительные варианты реализации изобретения и не ограничивают объем настоящего изобретения. Все возможные изменения, очевидные для специалиста в данной области техники, также находятся в рамках настоящего изобретения, охарактеризованного в пунктах прилагаемой формулы изобретения.
[0240] Настоящее изобретение, охарактеризованное в настоящем описании, может быть реализовано при отсутствии одного из элементов или нескольких элементов, ограничения или ограничений, не указанных явным образом в настоящем описании. Например, в каждом случае, термин «содержащий», «состоящий по существу из» и «состоящий из» может быть заменен другим или двумя другими терминами. Так, если в варианте реализации изобретения используется один из указанных терминов, изобретение также включает другие варианты реализации, где указанный термин заменен другими терминами. Например, один вариант реализации может включать способ «содержащий» последовательность стадий, а другой вариант реализации может включать способ, «по существу состоящий из» той же самой последовательности стадий, в то время как третий вариант реализации может включать метод, «состоящий из» тех же самых стадий. Таким образом, следует понимать, что хотя настоящее изобретение охарактеризовано с привлечением конкретных вариантов реализации и возможных дополнительных признаков, все возможные модификации и изменения изложенного изобретательского замысла также находятся в рамках настоящего изобретения, охарактеризованного в пунктах прилагаемой формулы.
[0241] Кроме того, в случае если признаки или аспекты изобретения описаны с точки зрения групп Маркуша или других групп альтернативных структур, для специалистов в данной области будет очевидным, что изобретение тем самым также описывается и с точки зрения отдельного члена или подгруппы членов группы Маркуша или другой группы.
[0242] Также, если не указано обратное, в случае если для осуществления изобретения обеспечиваются различные численные значения, дополнительные варианты реализации изобретения можно описать двумя различными значениями, взятыми в конечных точках диапазона. Такие диапазоны также входят в объем притязаний настоящего изобретения.
[0243] Таким образом, дополнительные варианты реализации также находятся в рамках настоящего изобретения и следующей формулы изобретения.
Claims (9)
1. Соединение, имеющее химическую структуру формулы I
или его соль, где
Ar представляет собой необязательно замещенный гетероарил;
R1 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей галоген, низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, низшего алкокси, фторзамещенного низшего алкокси, моноалкиламино, диалкиламино,
-O-R5, -N(R5)-R6 и -N(R5)-C(X)R7;
m представляет собой 0 или 1;
n представляет собой 0, 1 или 2;
R2 представляет собой водород или галоген;
L2 представляет собой -S(O)2-;
R3 представляет собой низший алкил, необязательно замещенный фтором, C3-6циклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, 5- или 6-членный азотсодержащий гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, низшего алкила, фторзамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторзамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио или фторзамещенного низшего алкилтио, арил, необязательно замещенный галогеном, низшим алкилом, необязательно замещенным галогеном или низшим алкокси, необязательно замещенным галогеном, или гетероарил, необязательно замещенный галогеном или низшим алкилом;
L1 выбирают из группы, включающей -O-, -C(R12R13)-X-, -X-C(R12R13)-, -C(R12R13)-N(R11)-, -(R11)-C(R12R13)-, -C(X)-N(R11)-, -N(R11)-C(X)-;
X представляет собой О;
R11 представляет собой водород;
R4 представляет собой водород или низший алкил;
R5 и R6 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, где каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, низшего алкокси, фторзамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторзамещенного низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино;
R7 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей низший алкил;
в каждом случае, термин «низший алкил», отдельно или в комбинации, означает полученный из алкана радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода;
в каждом случае, термин «низший алкокси», отдельно или в комбинации, означает -O-низший алкил, где низший алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода;
в каждом случае, термин «низший алкилтио», отдельно или в комбинации, означает -S-низший алкил, где низший алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода;
в каждом случае, термин «моноалкиламино», отдельно или в комбинации, означает -NH-низший алкил, где низший алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода;
в каждом случае, термин «диалкиламино», отдельно или в комбинации, означает -N(Rbb)(Rcc), где Rbb и Rcc каждый независимо представляет собой низший алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода;
в каждом случае, термин «циклоалкил» относится к насыщенным или ненасыщенным неароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим системам углеродных колец, содержащим от 3 до 10 атомов в кольце;
в каждом случае, термин «гетероциклоалкил» относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической циклоалкильной группе, содержащей от 5 до 10 атомов, где от 1 до 3 атомов углерода в кольце заменены на гетероатомы, выбранные из О, S и N, и необязательно конденсированной с бензольной группой или гетероарильной группой, содержащей от 5 до 6 атомов в кольце;
в каждом случае, термин «арил», отдельно или в комбинации, относится к моноциклической или бициклической кольцевой системе, содержащей ароматические углеводороды, такие как фенил или нафтил;
в каждом случае, термин «гетероарил», отдельно или в комбинации, относится к моноциклической ароматической кольцевой структуре, содержащей 5 или 6 атомов в кольце, или бициклической ароматической системе, содержащей от 8 до 10 атомов, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей О, S и N.
или его соль, где
Ar представляет собой необязательно замещенный гетероарил;
R1 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей галоген, низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, низшего алкокси, фторзамещенного низшего алкокси, моноалкиламино, диалкиламино,
-O-R5, -N(R5)-R6 и -N(R5)-C(X)R7;
m представляет собой 0 или 1;
n представляет собой 0, 1 или 2;
R2 представляет собой водород или галоген;
L2 представляет собой -S(O)2-;
R3 представляет собой низший алкил, необязательно замещенный фтором, C3-6циклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, 5- или 6-членный азотсодержащий гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, низшего алкила, фторзамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторзамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио или фторзамещенного низшего алкилтио, арил, необязательно замещенный галогеном, низшим алкилом, необязательно замещенным галогеном или низшим алкокси, необязательно замещенным галогеном, или гетероарил, необязательно замещенный галогеном или низшим алкилом;
L1 выбирают из группы, включающей -O-, -C(R12R13)-X-, -X-C(R12R13)-, -C(R12R13)-N(R11)-, -(R11)-C(R12R13)-, -C(X)-N(R11)-, -N(R11)-C(X)-;
X представляет собой О;
R11 представляет собой водород;
R4 представляет собой водород или низший алкил;
R5 и R6 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, где каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, низшего алкокси, фторзамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторзамещенного низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино;
R7 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей низший алкил;
в каждом случае, термин «низший алкил», отдельно или в комбинации, означает полученный из алкана радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода;
в каждом случае, термин «низший алкокси», отдельно или в комбинации, означает -O-низший алкил, где низший алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода;
в каждом случае, термин «низший алкилтио», отдельно или в комбинации, означает -S-низший алкил, где низший алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода;
в каждом случае, термин «моноалкиламино», отдельно или в комбинации, означает -NH-низший алкил, где низший алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода;
в каждом случае, термин «диалкиламино», отдельно или в комбинации, означает -N(Rbb)(Rcc), где Rbb и Rcc каждый независимо представляет собой низший алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода;
в каждом случае, термин «циклоалкил» относится к насыщенным или ненасыщенным неароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим системам углеродных колец, содержащим от 3 до 10 атомов в кольце;
в каждом случае, термин «гетероциклоалкил» относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической циклоалкильной группе, содержащей от 5 до 10 атомов, где от 1 до 3 атомов углерода в кольце заменены на гетероатомы, выбранные из О, S и N, и необязательно конденсированной с бензольной группой или гетероарильной группой, содержащей от 5 до 6 атомов в кольце;
в каждом случае, термин «арил», отдельно или в комбинации, относится к моноциклической или бициклической кольцевой системе, содержащей ароматические углеводороды, такие как фенил или нафтил;
в каждом случае, термин «гетероарил», отдельно или в комбинации, относится к моноциклической ароматической кольцевой структуре, содержащей 5 или 6 атомов в кольце, или бициклической ароматической системе, содержащей от 8 до 10 атомов, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей О, S и N.
2. Соединение по п.1, где L1 представляет собой -N(R11)-C(X)- и R2 представляет собой водород, фтор или хлор.
3. Соединение по п.2, где L1 представляет собой -N(R11)-C(O)-.
4. Соединение по п.1, где L1 представляет собой -C(X)-N(R11)-, -C(R12R13)-Х-, -X-C(R12R13)-, -C(R12R13)-N(R11)- или -N(R11)-C(R12R13)-, a R2 представляет собой водород, фтор или хлор.
5. Соединение по любому из пп.1, 2 и 3-4, где выбирают из группы, включающей , , , и , где указывает на место присоединения указанного кольца Ar к L1;
p представляет собой 0, 1, 2 или 3;
R16 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей
-ОН, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)-NH2, -O-R17, -N(R19)-R17, -N(R19)-C(O)-R17, -C(O)-N(R19)-R17,
галоген, низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино;
R17 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, где низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино;
R19 в каждом случае представляет собой независимо водород или низший алкил.
p представляет собой 0, 1, 2 или 3;
R16 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей
-ОН, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)-NH2, -O-R17, -N(R19)-R17, -N(R19)-C(O)-R17, -C(O)-N(R19)-R17,
галоген, низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино;
R17 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, где низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино;
R19 в каждом случае представляет собой независимо водород или низший алкил.
6. Соединение по п.1, где соединение выбирают из группы, включающей
6-Хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-N-пиридин-3-илбензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид,
6-Хлор-2-фтор-N-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид,
N-(2-Ацетиламинопиримидин-5-ил)-6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид,
6-Хлор-2-фтор-N-(6-изопропиламинопиридин-3-ил)-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид,
Пирролидин-1-карбоновой кислоты {5-[6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензоиламино]-пиридин-2-ил}-амид,
6-Хлор-N-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид,
6-Хлор-N-(6-циклопентиламинопиридин-3-ил)-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид,
6-Хлор-N-[5-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид,
6-Хлор-2-фтор-N-[6-(5-метилтиазол-2-иламино)-пиридин-3-ил]-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид,
6-Хлор-N-[5-(4-хлорбензил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид,
6-Хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-N-хинолин-3-илбензамид,
[2-[6-Хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензоиламино]-4Н-[1,3,4]тиадиазин-(5Е)-илиден]-уксусной кислоты этиловый эфир,
6-Хлор-N-(6-циклопропиламинопиридин-3-ил)-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид,
6-Хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-N-{6-[(тиофен-2-илметил)-амино]-пиридин-3-ил}-бензамид,
N-(6-Бензиламинопиридин-3-ил)-6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид,
6-Хлор-2-фтор-N-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид,
Пропан-1-сульфокислоты {2,4-дифтор-3-[(5-метилизоксазол-3-иламино)-метил]-фенил}-амид,
N-{5-[2,6-Дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензиламино]-пиридин-2-ил}-ацетамид,
Пропан-1-сульфокислоты [2,4-дифтор-3-(хинолин-3-иламинометил)-фенил]-амид,
Пропан-1-сульфокислоты {3-[(6-хлорпиридин-3-иламино)-метил]-2,4-дифторфенил}-амид,
Пропан-1-сульфокислоты {2,4-дифтор-3-[(6-метоксипиридин-3-иламино)-метил]-фенил}-амид,
Хинолин-3-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-фенил]-амид,
Пропан-1-сульфокислоты {2,4-дифтор-3-[(хинолин-3-илметил)-амино]-фенил}-амид,
Пропан-1-сульфокислоты [2,4-дифтор-3-(хинолин-3-илоксиметил)-фенил]-амид,
2,6-Дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-N-хинолин-3-илбензамид,
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(2-фторбензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(3-фторбензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[3-(2,6-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[3-(2,4-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[3-(2,5-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(3-фтор-4-метоксибензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(4-трифторметилбензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[3-(4-дифторметоксибензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[3-(3-дифторметоксибензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(4-изопропилбензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[3-(4-трет-бутил-бензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(4-пропилбензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(пиридин-2-сульфониламино)-фенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(пиридин-3-сульфониламино)-фенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(диметиламиносульфониламино)-фенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(пиперидин-1-сульфониламино)-фенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(морфолин-4-сульфониламино)-фенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(тетрагидропиран-4-сульфониламино)-фенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-(3-циклопентансульфониламино-2,6-дифторфенил)-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(пирролидин-1-сульфониламино)-фенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(3,3,3-трифторпропан-1-сульфониламино)-фенил]-никотинамид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(2-фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(3-фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [3-(2,6-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [3-(2,4-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [3-(2,5-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид,
1Н-Пирроло [2,3-b] пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(3-фтор-4-метокси-бензолсульфониламино)-фенил]-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(4-трифторметил-бензолсульфониламино)-фенил]-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [3-(4-дифторметокси-бензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [3-(3-дифторметокси-бензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(4-изопропил-бензолсульфониламино)-фенил]-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [3-(4-трет-бутил-бензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(4-пропил-бензолсульфониламино)-фенил]-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пиридин-2-сульфониламино)-фенил]-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пиридин-3-сульфониламино)-фенил]-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(диметиламиносульфониламино)-фенил]-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пиперидин-1-сульфониламино)-фенил]-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(морфолин-4-сульфониламино)-фенил]-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(тетрагидропиран-4-сульфониламино)-фенил]-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (3-циклопентансульфониламино-2,6-дифторфенил)-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пирролидин-1-сульфониламино)-фенил]-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(3,3,3-трифторпропан-1-сульфониламино)-фенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(2-фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(3-фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [3-(2,6-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [3-(2,4-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифтор-фенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [3-(2,5-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(3-фтор-4-метокси-бензолсульфониламино)-фенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(4-трифторметил-бензолсульфониламино)-фенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [3-(4-дифторметокси-бензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [3-(3-дифторметокси-бензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(4-изопропил-бензолсульфониламино)-фенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [3-(4-трет-бутил-бензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(4-пропил-бензолсульфониламино)-фенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пиридин-2-сульфониламино)-фенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пиридин-3-сульфониламино)-фенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(диметиламиносульфониламино)-фенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пиперидин-1-сульфониламино)-фенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(морфолин-4-сульфониламино)-фенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(тетрагидропиран-4-сульфониламино)-фенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты (3-циклопентансульфониламино-2,6-дифторфенил)-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пирролидин-1-сульфониламино)-фенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(3,3,3-трифторпропан-1-сульфониламино)-фенил]-амид,
N-{5-[2,6-Дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензилокси]-пиридин-2-ил}-ацетамид,
Пропан-1-сульфокислоты[3-(2-аминопиридин-3-илоксиметил)-2,4-дифторфенил]-амид,
Пропан-1-сульфокислоты[2,4-дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илоксиметил)-фенил]-амид,
N-{5-[2,6-Дифтор-3-(4-трифторметилбензолсульфониламино)-бензилокси]-пиридин-2-ил}-ацетамид,
N-[3-(2-Аминопиридин-3-илоксиметил)-2,4-дифторфенил]-4-трифторметилбензолсульфонамид,
N-[2,4-Дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илоксиметил)-фенил]-4-трифторметил-бензолсульфонамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(2-фторбензолсульфониламино)-бензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(3-фторбензолсульфониламино)-бензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-(2,6-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторбензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-(2,4-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторбензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-(2,5-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторбензамид,
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(3-фтор-4-метоксибензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(4-трифторметилбензолсульфониламино)-бензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-(4-дифторметоксибензолсульфониламино)-2,6-дифтор-бензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-(3-дифторметоксибензолсульфониламино)-2,6-дифтор-бензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(4-изопропилбензолсульфониламино)-бензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-(4-трет-бутил-бензолсульфониламино)-2,6-дифтор-бензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(4-пропилбензолсульфониламино)-бензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(пиридин-2-сульфониламино)-бензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(пиридин-3-сульфониламино)-бензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(диметиламиносульфониламино)-бензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(пиперидин-1-сульфониламино)-бензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(морфолин-4-сульфониламино)-бензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(тетрагидропиран-4-сульфониламино)-бензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-циклопентансульфониламино-2,6-дифторбензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(пирролидин-1-сульфониламино)-бензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(3,3,3-трифторпропан-1-сульфониламино)-бензамид,
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-фенил]-никотинамид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-фенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-фенил]-амид, и любую соль указанных соединений.
6-Хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-N-пиридин-3-илбензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид,
6-Хлор-2-фтор-N-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид,
N-(2-Ацетиламинопиримидин-5-ил)-6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид,
6-Хлор-2-фтор-N-(6-изопропиламинопиридин-3-ил)-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид,
Пирролидин-1-карбоновой кислоты {5-[6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензоиламино]-пиридин-2-ил}-амид,
6-Хлор-N-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид,
6-Хлор-N-(6-циклопентиламинопиридин-3-ил)-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид,
6-Хлор-N-[5-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид,
6-Хлор-2-фтор-N-[6-(5-метилтиазол-2-иламино)-пиридин-3-ил]-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид,
6-Хлор-N-[5-(4-хлорбензил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид,
6-Хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-N-хинолин-3-илбензамид,
[2-[6-Хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензоиламино]-4Н-[1,3,4]тиадиазин-(5Е)-илиден]-уксусной кислоты этиловый эфир,
6-Хлор-N-(6-циклопропиламинопиридин-3-ил)-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид,
6-Хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-N-{6-[(тиофен-2-илметил)-амино]-пиридин-3-ил}-бензамид,
N-(6-Бензиламинопиридин-3-ил)-6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид,
6-Хлор-2-фтор-N-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид,
Пропан-1-сульфокислоты {2,4-дифтор-3-[(5-метилизоксазол-3-иламино)-метил]-фенил}-амид,
N-{5-[2,6-Дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензиламино]-пиридин-2-ил}-ацетамид,
Пропан-1-сульфокислоты [2,4-дифтор-3-(хинолин-3-иламинометил)-фенил]-амид,
Пропан-1-сульфокислоты {3-[(6-хлорпиридин-3-иламино)-метил]-2,4-дифторфенил}-амид,
Пропан-1-сульфокислоты {2,4-дифтор-3-[(6-метоксипиридин-3-иламино)-метил]-фенил}-амид,
Хинолин-3-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-фенил]-амид,
Пропан-1-сульфокислоты {2,4-дифтор-3-[(хинолин-3-илметил)-амино]-фенил}-амид,
Пропан-1-сульфокислоты [2,4-дифтор-3-(хинолин-3-илоксиметил)-фенил]-амид,
2,6-Дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-N-хинолин-3-илбензамид,
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(2-фторбензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(3-фторбензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[3-(2,6-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[3-(2,4-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[3-(2,5-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(3-фтор-4-метоксибензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(4-трифторметилбензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[3-(4-дифторметоксибензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[3-(3-дифторметоксибензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(4-изопропилбензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[3-(4-трет-бутил-бензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(4-пропилбензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(пиридин-2-сульфониламино)-фенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(пиридин-3-сульфониламино)-фенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(диметиламиносульфониламино)-фенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(пиперидин-1-сульфониламино)-фенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(морфолин-4-сульфониламино)-фенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(тетрагидропиран-4-сульфониламино)-фенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-(3-циклопентансульфониламино-2,6-дифторфенил)-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(пирролидин-1-сульфониламино)-фенил]-никотинамид,
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(3,3,3-трифторпропан-1-сульфониламино)-фенил]-никотинамид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(2-фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(3-фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [3-(2,6-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [3-(2,4-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [3-(2,5-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид,
1Н-Пирроло [2,3-b] пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(3-фтор-4-метокси-бензолсульфониламино)-фенил]-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(4-трифторметил-бензолсульфониламино)-фенил]-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [3-(4-дифторметокси-бензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [3-(3-дифторметокси-бензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(4-изопропил-бензолсульфониламино)-фенил]-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [3-(4-трет-бутил-бензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(4-пропил-бензолсульфониламино)-фенил]-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пиридин-2-сульфониламино)-фенил]-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пиридин-3-сульфониламино)-фенил]-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(диметиламиносульфониламино)-фенил]-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пиперидин-1-сульфониламино)-фенил]-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(морфолин-4-сульфониламино)-фенил]-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(тетрагидропиран-4-сульфониламино)-фенил]-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (3-циклопентансульфониламино-2,6-дифторфенил)-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пирролидин-1-сульфониламино)-фенил]-амид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(3,3,3-трифторпропан-1-сульфониламино)-фенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(2-фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(3-фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [3-(2,6-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [3-(2,4-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифтор-фенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [3-(2,5-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(3-фтор-4-метокси-бензолсульфониламино)-фенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(4-трифторметил-бензолсульфониламино)-фенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [3-(4-дифторметокси-бензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [3-(3-дифторметокси-бензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(4-изопропил-бензолсульфониламино)-фенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [3-(4-трет-бутил-бензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(4-пропил-бензолсульфониламино)-фенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пиридин-2-сульфониламино)-фенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пиридин-3-сульфониламино)-фенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(диметиламиносульфониламино)-фенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пиперидин-1-сульфониламино)-фенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(морфолин-4-сульфониламино)-фенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(тетрагидропиран-4-сульфониламино)-фенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты (3-циклопентансульфониламино-2,6-дифторфенил)-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пирролидин-1-сульфониламино)-фенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(3,3,3-трифторпропан-1-сульфониламино)-фенил]-амид,
N-{5-[2,6-Дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензилокси]-пиридин-2-ил}-ацетамид,
Пропан-1-сульфокислоты[3-(2-аминопиридин-3-илоксиметил)-2,4-дифторфенил]-амид,
Пропан-1-сульфокислоты[2,4-дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илоксиметил)-фенил]-амид,
N-{5-[2,6-Дифтор-3-(4-трифторметилбензолсульфониламино)-бензилокси]-пиридин-2-ил}-ацетамид,
N-[3-(2-Аминопиридин-3-илоксиметил)-2,4-дифторфенил]-4-трифторметилбензолсульфонамид,
N-[2,4-Дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илоксиметил)-фенил]-4-трифторметил-бензолсульфонамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(2-фторбензолсульфониламино)-бензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(3-фторбензолсульфониламино)-бензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-(2,6-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторбензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-(2,4-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторбензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-(2,5-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторбензамид,
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(3-фтор-4-метоксибензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(4-трифторметилбензолсульфониламино)-бензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-(4-дифторметоксибензолсульфониламино)-2,6-дифтор-бензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-(3-дифторметоксибензолсульфониламино)-2,6-дифтор-бензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(4-изопропилбензолсульфониламино)-бензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-(4-трет-бутил-бензолсульфониламино)-2,6-дифтор-бензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(4-пропилбензолсульфониламино)-бензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(пиридин-2-сульфониламино)-бензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(пиридин-3-сульфониламино)-бензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(диметиламиносульфониламино)-бензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(пиперидин-1-сульфониламино)-бензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(морфолин-4-сульфониламино)-бензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(тетрагидропиран-4-сульфониламино)-бензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-циклопентансульфониламино-2,6-дифторбензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(пирролидин-1-сульфониламино)-бензамид,
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(3,3,3-трифторпропан-1-сульфониламино)-бензамид,
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-фенил]-никотинамид,
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-фенил]-амид,
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-фенил]-амид, и любую соль указанных соединений.
7. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, опосредуемого Raf киназой, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп.1-6.
8. Набор для лечения заболевания, опосредуемого Raf киназой, содержащий соединение по любому из пп.1-6 или композицию по п.7.
9. Применение соединения по любому из пп.1-6 или фармацевтической композиции по п.7 для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, опосредуемого Raf.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US95990707P | 2007-07-17 | 2007-07-17 | |
US60/959,907 | 2007-07-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2010105549A RU2010105549A (ru) | 2011-08-27 |
RU2487121C2 true RU2487121C2 (ru) | 2013-07-10 |
Family
ID=
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2727191C2 (ru) * | 2015-06-05 | 2020-07-21 | Лид Фарма Холдинг Б.В. | МОДУЛЯТОРЫ ROR ГАММА(RORγ) |
RU2727698C2 (ru) * | 2015-06-05 | 2020-07-23 | Лид Фарма Холдинг Б.В. | МОДУЛЯТОРЫ ROR ГАММА (RORγ) |
RU2797694C2 (ru) * | 2017-02-20 | 2023-06-07 | Шангхаи Институте Оф Материа Медика, Чайнесе Академи Оф Сайнсес | О-аминогетероарилалкинилсодержащее соединение, способ его получения и его применение |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
YOSHIDA Y ЕТ AL: "Studies on anti-helicobacter pylori agents. Part 1: Benzyloxyisoquinoline derivatives" BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, ELSEVIER SCIENCE LTD, GB, vol.7, no.11, 1 January 1999 (1999-01-01), pages 2647-2666. * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2727191C2 (ru) * | 2015-06-05 | 2020-07-21 | Лид Фарма Холдинг Б.В. | МОДУЛЯТОРЫ ROR ГАММА(RORγ) |
RU2727698C2 (ru) * | 2015-06-05 | 2020-07-23 | Лид Фарма Холдинг Б.В. | МОДУЛЯТОРЫ ROR ГАММА (RORγ) |
RU2797694C2 (ru) * | 2017-02-20 | 2023-06-07 | Шангхаи Институте Оф Материа Медика, Чайнесе Академи Оф Сайнсес | О-аминогетероарилалкинилсодержащее соединение, способ его получения и его применение |
RU2815372C2 (ru) * | 2017-09-07 | 2024-03-13 | Огаста Юниверсити Рисерч Инститьют, Инк. | Специфический активатор akt3 и его применение |
RU2810973C2 (ru) * | 2019-08-30 | 2024-01-09 | Тсд Лайф Сциенсес Ко., Лтд. | Производная имидазопиридина и фармацевтический препарат, содержащий ее в качестве активного ингредиента |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10426760B2 (en) | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor | |
US8153641B2 (en) | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor | |
US8901301B2 (en) | Pyrrolo[2,3-]pyridine kinase inhibitors | |
US8110576B2 (en) | Substituted pyrrolo[2,3b]pyrazines and methods for treatment of raf protein kinase-mediated indications | |
CA2781287C (en) | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor | |
US20120122860A1 (en) | Solid forms of sulfonamides and amino acids | |
WO2011079133A2 (en) | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor | |
RU2487121C2 (ru) | Соединения и способы модулирования киназ и показания к применению указанных соединений и способов |