JP5689182B2 - 新規なピュリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その製造方法及びそれを有効成分として含むＲａｆキナーゼの阻害活性を有する薬学的組成物 - Google Patents

新規なピュリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その製造方法及びそれを有効成分として含むＲａｆキナーゼの阻害活性を有する薬学的組成物 Download PDF

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Description

本発明は、新規なピュリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その製造方法及びそれを有効成分として含むＲａｆキナーゼの阻害活性を有する薬学的組成物に関するものである。
全世界的に、癌は人間において最も有ふれた疾患の一つで、死亡の主な原因になっている。最近数十年間に渡って幾多の研究グループにおいて巨額の研究費を投資して癌と係わる効果的な治療剤を開発しようと努力をしている。しかし、今日効果的な抗癌治療療法は極めて一部の場合にのみ効果的で大部分の癌の場合には治療剤がほとんどないのが実情である。
今まで、抗癌化学療法に用いる通常の化合物の大部分は、患者に対して副作用及び耐性と係わって相当な問題を含んでいる。このような副作用としては、現在使用している抗癌療法剤は、健康な細胞を除外して癌細胞に選択的に作用するのではなく、正常細胞にも毒性を示すので、抗癌化学療法剤として好ましくない効果を示す。副作用が少なくかつ治療効果に優れた抗癌剤を開発するための代案として、代謝経路またはそれら経路を構成する要素に作用する、すなわち癌細胞で発現して健康な細胞ではほとんどまたは全く発現しない標的に対して抗癌療法剤を開発することが好ましい。タンパク質キナーゼは、特定タンパク質残基、例えばチロシン、セリンまたはスレオニン残基のヒドロキシル基のホスホリル化を触媒作用する酵素群である。このようなホスホリル化はタンパク質の作用を活性化させることができ、したがってタンパク質キナーゼは特別な代謝、細胞増殖、細胞分化、細胞移動または細胞生存を含む多数の細胞工程を調節するのに重要な役割をする。タンパク質キナーゼ活性が係わる各種細胞作用の中で、特定経路は癌関連疾病及びその他疾病を治療するための良い標的として認識されている。したがって、本発明の目的の一つは、抗癌活性を有する、特にキナーゼに関して作用する組成物を提供することである。
Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫタンパク質キナーゼ信号伝逹経路は、細胞機能の調節に非常に重要な役割をして、具体的に細胞の増殖、分化、生存及び血管新生に関与している［非特許文献１］。前記信号伝逹経路において、Ｒａｓタンパク質にグアノシン３リン酸（ＧＴＰ）が結合されると、原形質膜にあるＲａｆタンパク質のリン酸化及び活性化が進行される。続いて活性化したＲａｆタンパク質は、ＭＥＫタンパク質をリン酸化及び活性化させて、前記ＭＥＫタンパク質はＥＲＫタンパク質をリン酸化及び活性化させる。活性化したＥＲＫの細胞質から核への転座(translocation)は、Ｅｌｋ−１とＭｙｃのような転写因子の活性を調節して、リン酸化させる結果をもたらす。
Ｒａｆ癌原遺伝子は、セリン／スレオニン(Ser/Thr)タンパク質キナーゼとして、細胞膜で活性化になった成長因子受容体から来る信号を核内の転写因子に伝達する物質である。前記Ｒａｆタンパク質の活性化は、Ｒａｆタンパク質のチロシン、セリン、スレオニン残基にリン酸化を伴って、受容体チロシンキナーゼによる直接的なリン酸化またはそれら受容体によって調節されるタンパク質リン酸化酵素によるリン酸化が、Ｒａｆ活性化の作用機序であると知られている。この中で、受容体によって調節される場合に、ＲａｓがＲａｆの活性化に関与するようになる。Ｒａｆに到逹した信号は、再びＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫタンパク質キナーゼにつながる信号伝逹経路を通じて核に伝達される。このような信号伝達経路には、一連のキナーゼが縦に配列されて信号を伝達するようになるが、それは細胞の成長と分化に必須な役割を遂行する［非特許文献２］。
このようにＲａｆは、Ｒａｓ機能の主要繁殖子として作用して、このタンパク質の作用を抑制することに対するＲａｓの変異があるか活性化している癌の場合の抗癌治療に対する理論的な背景を提供してくれた。Ｒａｆタンパク質には、Ａ−ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｃ−Ｒａｆの三種類の機能をするアイソフォーム(isoform)があるが［非特許文献３］、その中で、Ｂ−ＲａｆがＲａｓでＭＥＫ信号伝逹を連結することに際して重要な役割をする。三つのＲａｆ遺伝子はすべて大部分の組織で発現されて、神経細胞組織内ではＢ−ｒａｆ、そして泌尿生殖組織内ではＡ−ｒａｆのその発現が起きる。それぞれのＲａｆファミリは、非常に類似のアミノ酸配列をしているが、生化学的活性及び生物学的機能は、互いに区分される特徴を有している［非特許文献４］。今までの研究結果によると、Ｂ−ｒａｆは細胞増殖に係わった重要なアイソフォームタンパク質で、腫瘍発生性Ｒａｓの重要な標的である。体内非正常的な突然変異は、Ｂ−ｒａｆの場合にのみ確認されていて、悪性皮膚黒色腫で３０〜６０％の頻度で発生して［非特許文献５］、甲状腺癌で３０〜５０％、大腸癌５〜２０％、及び卵巣癌で３０％以下の頻度で発生していることが知られている［非特許文献２］。今まで、Ｂ−ｒａｆ突然変異は、４５種以上知られているが、最も頻繁な突然変異は、バリン６００番がグルタミン酸に変異が起きるもので、ヒトの癌の９０％以上で観察されている。この突然変異は、Ｂ−ｒａｆのキナーゼ活性を増加させて、Ｒａｓ及び成長因子受容体活性化結果ＥＲＫの構造的活性を含む下位信号伝逹経路で、Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ信号を伝達するものと思われる。突然変異化したＢ−ｒａｆタンパク質は、ＮＩＨ３Ｔ３細胞［非特許文献５］及び黒色細胞［非特許文献６］で形質転換し、また黒色腫の生存及び形質転換［非特許文献７］に必須なものであることが示された。したがって、Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫの連続的な信号伝逹において核心的な役割をするＢ−ｒａｆは、腫瘍の生存に必須的な役割をしている。
それで、本発明者らは、Ｂ−ｒａｆキナーゼの活性を調節することができる阻害剤開発をしようと長年の期間研究を続けた結果、化学式１の新規なピュリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体を合成して、それら誘導体がＲａｆキナーゼに対して優れた活性を示すことから、Ｒａｆキナーゼ過活性によって誘発される疾患に優れた効果があることを発見して本発明を完成した。
Biology of the Cell,2001年,第93巻,p.53〜62 Nature Rev.Mol.Cell.Biology,2004年,第5巻,p.875〜885 Biochim.Biophys.Acta.,2003年,第1653巻,p.25〜40 Exp.Cell.Res.1999年,第253巻,p.34〜46 Nature,2002年,第417巻,p.949〜954 Cancer Res.,2004年,第64巻,p.2338〜2342 Cancer Res.,2003年,第63巻,p.5198〜5202
本発明の目的は、ピュリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を提供することにある。
本発明の他の目的は、前記ピュリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、ピュリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、Ｒａｆキナーゼ過活性によって誘発される疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供することにある。
前記目的を達成するために、本発明は下記化学式１で表わされるピュリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
（式中の置換基は、本明細書で記載したのと同様である。）
また、本発明は前記ピュリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
さらに、本発明は前記ピュリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、Ｒａｆキナーゼ過活性によって誘発される疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
本発明によるピュリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体は、Ｂ−ｒａｆキナーゼの活性を効果的に調節するのでＲａｆキナーゼの過活性によって誘発される疾患である癌、特に、黒色腫、大腸癌、前立腺癌、甲状腺癌、卵巣癌などの予防または治療に有用に用いることができる。
以下、本発明を詳しく説明する。
本発明は、下記化学式１で表わされる新規なピュリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
前記化学式１で、ＲはＣ１−Ｃ６の直鎖または側鎖アルキル；非置換またはハロゲン及びＣ１−Ｃ６の直鎖または側鎖アルキルからなる群から選択される１種以上で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６の直鎖または側鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ６の直鎖または側鎖アルコキシ及びハロゲンに置換されたＣ１−Ｃ６の直鎖または側鎖アルコキシからなる群から選択される１種以上で置換されたＣ５−Ｃ６アリール；非置換またはハロゲンに置換されたＣ１−Ｃ６の直鎖または側鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ６の直鎖または側鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ６の直鎖または側鎖アルキルオキシカルボニル及び環内酸素（Ｏ）を１以上含むＣ５−Ｃ６ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１種以上で置換されたＣ５−Ｃ１２単一または二重環のヘテロアリール；非置換またはハロゲン及びＣ１−Ｃ６の直鎖または側鎖アルキルからなる群から選択される１種以上で置換されたＣ５−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；または非置換またはハロゲン、ニトロ及びＣ１−Ｃ６の直鎖または側鎖アルキルに置換されたＣ５−Ｃ６アリール、Ｃ１−Ｃ６の直鎖または側鎖アルキルで、ここで、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、環内Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１種以上のヘテロ原子を含む。
好ましくは、前記Ｒはメチル；エチル；プロピル；イソプロピル；ブチル；イソブチル；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；非置換またはクロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロエトキシからなる群から選択される１種以上で置換されたＣ５−Ｃ６アリール；非置換またはクロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル及びジオキソラニルからなる群から選択される１種以上で置換されたＣ５−Ｃ１２単一または二重環のヘテロアリール；非置換またはクロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソブチルからなる群から選択される１種以上で置換されたＣ５−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；または非置換またはクロロ、フルオロ、ブロモ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソブチルからなる群から選択される１種で置換されたＣ５−Ｃ６アリールＣ１−Ｃ６の直鎖または側鎖アルキルで、ここで、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、環内Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１種以上のヘテロ原子を含む。
さらに好ましくは、
前記Ｒは、メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；シクロプロピル；シクロヘキシル；非置換またはクロロ、フルオロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される１種以上で置換されたフェニル；非置換またはメチル、メチルオキシカルボニル（メチルエステル）及びジオキソラニルからなる群から選択される１種以上で置換されたチオフェン、チアゾール、フラン、イミダゾール、ピリジン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾフラン、クロマン、ベンゾチアゾール、インドールまたはピラゾール；モルホリン；またはニトロで置換されたフェニルメチルである。
また、前記化学式１で表わされる新規なピュリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体をより具体的に例示すると下記のようになる。
（１）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−スルホンアミド、
（２）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
（３）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
４）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド、
（５）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド、
（６）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
（７）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）ベンゾフラン−２−スルホンアミド、
（８）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、
（９）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド、
（１０）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
１１）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキサンスルホンアミド、
（１２）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
１３）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
（１４）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホンアミド、
（１５）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）フラン−２−スルホンアミド、
（１６）メチル−３−（Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル）チオフェン−２−カルボキシレート、
（１７）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）チオフェン−３−スルホンアミド、
（１８）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）フラン−３−スルホンアミド、
（１９）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド、
（２０）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミド、
（２１）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）モルホリン−４−スルホンアミド、
（２２）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
（２３）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチルフラン−２−スルホンアミド、
（２４）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フラン−２−スルホンアミド、
（２５）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチルフラン−３−スルホンアミド、
（２６）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−スルホンアミド、
（２７）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホンアミド、
（２８）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
（２９）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、
（３０）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−スルホンアミド、
（３１）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド、
（３２）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド、
（３３）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド、
（３４）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−クロロベンゼンスルホンアミド、
（３５）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（３６）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−スルホンアミド、
（３７）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）ベンゾフラン−７−スルホンアミド、
（３８）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）クロマン−８−スルホンアミド、
（３９）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−スルホンアミド、
（４０）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド、
（４１）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド、
（４２）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−スルホンアミド、
（４３）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド、または
（４４）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−５−クロロチオフェン−４−スルホンアミド。
本発明の前記化学式１で表わされるピュリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体は、薬学的に許容可能な塩の形態で用いることができ、塩としては薬学的に許容可能な遊離酸によって形成された酸付加塩が有用である。薬学的に許容可能な塩という表現は、患者に比較的非毒性で無害な有効作用を有する濃度であって、その塩に起因した副作用が、化学式１の塩基化合物のよい効能を落とさない化学式１の塩基化合物の様々な有機付加塩または無機付加塩を意味する。それら塩は、遊離酸では無機酸と有機酸を用いることができ、無機酸では塩酸、臭素酸、硝酸、硫酸、過塩素酸、リン酸などを用いることができ、有機酸ではクエン酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコール酸、コハク酸、酒石酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、シュウ酸、（Ｄ）または（Ｌ）リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、サリチル酸、クエン酸、ベンゾ酸またはマロン酸などを用いることができる。また、それら塩はアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）及びアルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩など）などを含む。例えば、酸付加塩ではアセテート、アスパルテート、ベンゾエート、ベシレート、バイカーボネート／カーボネート、バイスルファート／スルファート、ボレート、カムシレート、シトレート、エディシレート、エシレート、ホルマート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルクロネート、ヘキサフルオロホスフェート、ハイベンゼート、ヒドロクロライド／クロライド、ヒドロブロマイド／ブロマイド、ヒドロヨージド／ヨージド、イセチオネート、ラクテート、マレート、マリエート、マロネート、メシレート、メチルスルファート、ナフチレート、２−ナフシレート、ニコチネート、ナイトレート、オロテート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ホスフェート／水素ホスフェート／二水素ホスフェート、サッカレート、ステアレート、スクシナート、タルトレート、トシレート、トリフルオロアセテート、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、亜鉛塩などを含むことができ、それらの中でヒドロクロライドまたはトリフルオロアセテートが好ましい。
また、本発明の前記化学式１で表わされるピュリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体は薬学的に許容される塩だけではなく、通常の方法によって製造することができるすべての塩、異性体、水和物及び溶媒化物をすべて含む。
本発明による付加塩は、通常の方法で製造することができ、例えば化学式１の化合物を水混和性有機溶媒、例えばアセトン、メタノール、エチルアルコール、またはアセトニトリルなどに溶解して過糧の有機酸を加えるか、無機酸の酸水溶液を加えた後、沈澱させるか結晶化させて製造することができる。続いてこの混合物から溶媒や過糧の酸を蒸発させた後、乾燥させて付加塩を得るか、または析出した塩を吸引ろ過して製造することができる。
また、本発明は下記スキーム１に示されたように、
化学式２の化合物を塩基及び溶媒下で化学式３の化合物と反応させて化学式１の化合物を得る工程を含む、第１項のピュリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体の製造方法を提供する。
（式中、Ｒは前記化学式１で定義したの同様である。）
本発明の製造方法において、前記塩基はリチウム（ビストリメチルシリル）アミドで、前記溶媒はテトラヒドロフランを用いることができる。
具体的に、前記化学式２の化合物と化学式３の化合物を溶媒であるテトラヒドロフランに入れて溶解した後、０℃で塩基であるリチウム（ビストリメチルシリル）アミドを徐々に加えて室温で１時間撹拌して、化学式１のピュリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体を製造することができる。
さらに、本発明は下記スキーム２に示されたように、
化学式４の化合物を塩基及び溶媒下で化学式５のスルホニル化合物と反応させて化学式１の化合物を得る工程を含む、第１項のピュリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体の製造方法を提供する。
（式中、Ｒは前記化学式１で定義したのと同様である。）
本発明の製造方法において、前記塩基はピリジンで前記溶媒はジクロロメタンを用いることができる。
具体的に、溶媒であるジクロロメタンに前記化学式４の化合物と前記化学式５のスルホニル化合物及び塩基であるピリジンを入れて、５０℃で２時間撹拌して前記化学式１の化合物を製造することができる。
また、本発明は、前記化学式１で表わされるピュリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むＲａｆキナーゼの過活性によって誘発される疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
前記Ｒａｆキナーゼ過活性によって誘発される疾患としては癌、特に、黒色腫、大腸癌、前立腺癌、甲状腺癌及び卵巣癌などを含むことができる。
Ｒａｆタンパク質には、Ａ−ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｃ−Ｒａｆの三種類の機能をするアイソフォーム(isoform)があるが（非特許文献３）、その中で、Ｂ−ＲａｆがＲａｓでＭＥＫ信号伝逹を連結するのに重要な役割をする。今までの研究結果によると、Ｂ−ｒａｆは細胞増殖に係わった重要なアイソフォームタンパク質で、腫瘍発生性Ｒａｓの重要な標的として、体内非正常的な突然変異はＢ−ｒａｆの場合にのみ確認されていて、悪性皮膚黒色腫で３０〜６０％の頻度で発生し（非特許文献５）、甲状腺癌で３０〜５０％、大腸癌で５〜２０％、及び卵巣癌で３０％以下の頻度で発生していることが知られていて（非特許文献２）、突然変異化したＢ−ｒａｆタンパク質は、ＮＩＨ３Ｔ３細胞（非特許文献５） 及び黒色細胞（非特許文献６）で形質転換し、また黒色腫の生存及び形質転換（非特許文献７）に必須的なものであることが示された。前記突然変異は、Ｂ−ｒａｆのキナーゼ活性を増加させて、Ｒａｓ及び成長因子受容体活性化の結果、ＥＲＫの構造的活性を含む下位信号伝逹経路にＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ信号を伝達すると考えられる。
それで、本発明による前記化学式１で表わされるピュリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体のＢ−ｒａｆキナーゼ活性、Ｂ−ｒａｆ細胞活性を測定した結果、Ｂ−ｒａｆキナーゼに対して優れた阻害活性を示した（実験例１参照）。また、生体外（インビトロ）実験で、Ｂ−ｒａｆ細胞活性に対して優れた阻害活性を示した（実験例２参照）。
したがって、本発明によるピュリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体は、Ｒａｆキナーゼ過活性を誘発させるＢ−ｒａｆキナーゼ及びＢ−ｒａｆ細胞活性に対して優れた阻害活性を示すので、Ｒａｆキナーゼ過活性によって誘発される疾患の予防または治療に有用に用いることができる。
本発明の組成物を医薬品に用いる場合、前記化学式１で表わされるピュリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む薬学的組成物は、臨床投与時に多様な下記の経口または非経口投与形態に製剤化して投与することができるが、これに限定されるのではない。
経口投与用剤形では、例えば、錠剤、丸薬、硬質／軟質カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、顆粒剤、エリキシル剤などがあるが、それら剤形は有効成分以外に希釈剤（例：ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／またはグリシン）、滑沢剤（例：シリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウムまたはカルシウム塩及び／またはポリエチレングリコール）を含んでいる。錠剤は、またマグネシウムアルミニウムシリケート、澱粉ペースト、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／またはポリビニルピロリジンのような結合剤を含むことができ、場合によって澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩のよう崩解剤または類似の混合物及び／または吸収剤、着色剤、香味剤、及び甘味料を含むことができる。
前記化学式１で表わされる誘導体を有効成分とする薬学組成物は、非経口投与することができ、非経口投与は、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射または胸部内注射で注入する方法が挙げられる。
ここで、非経口投与剤形に製剤化するために、前記化学式１のピュリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩を安定剤または緩衝剤とともに水に混合して溶液または懸濁液に調製して、それをアンプルまたはバイアル単位投与型に製造することができる。前記組成物は滅菌して防腐剤、安定化剤、水和剤または乳化促進剤、浸透圧調節のための塩及び／または緩衝剤などの補助剤、及びその他治療的に有用な物質を含むことができ、通常的な方法の混合、顆粒化またはコーティング方法によって製剤化することができる。
また、本発明の化合物の人体に対する投与量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態及び疾患の程度によって変化し得、体重が７０ｋｇである成人患者を基準にする時、一般的に０．１〜１，０００ｍｇ／日であり、好ましくは１〜５００ｍｇ／日であり、医師または薬剤師の判断によって一定時間間隔で１日に１回ないし数回に分割して投与することもできる。
さらに、前記化学式１で表わされるピュリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体及びその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、Ｒａｆキナーゼ過活性によって誘発される疾患の予防または改善用健康食品組成物を提供する。
前記Ｒａｆキナーゼ過活性によって誘発される疾患としては癌、特に、黒色腫、大腸癌、前立腺癌、甲状腺癌及び卵巣癌などを含むことができる。
本発明による組成物は、Ｒａｆキナーゼ過活性抑制剤として作用することで、Ｒａｆキナーゼ過活性によって誘発される疾患の予防または改善を目的に、前記ピュリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体を食品、飲料などの健康補助食品に添加することができる。
前記食品の種類には特別な制限がない。前記物質を添加することができる食品の例としては、ドリンク剤、肉類、ソーセージ、パン、ビスケット、餅、チョコレート、キャンデー類、スナック類、お菓子類、ピザ、ラーメン、その他麺類、ガム類、アイスクリーム類を含む酪農製品、各種スープ、飲料、アルコール飲料及びビタミン複合剤、乳製品及び乳加工製品などがあり、通常的な意味での健康機能食品をすべて含む。
本発明のピュリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体は、食品にそのまま添加するかまたは他の食品または食品成分とともに用いることができ、通常的な方法によって適切に用いることができる。有効成分の混合量は、その使用目的（予防または改善用）によって相応しく決定することができる。一般的に、健康食品中の前記化合物の量は、全体食品重量の０．１ないし９０重量部で加えることができる。しかし、健康及び衛生を目的とするかまたは健康調節を目的とする長期間の摂取の場合には、前記量は前記の範囲以下であり得、安全性の面で何らの問題がないので有効成分は前記範囲以上の量でも用いることができる。
本発明の健康機能性飲料組成物は、指示された比率で必須成分として前記化合物を含む以外には、他の成分には特別な制限がなく通常の飲料のように色々な香味剤または天然炭水化物などを追加成分として含むことができる。上述した天然炭水化物の例は、モノサッカライド、例えば、ブドウ糖、果糖など；ジサッカライド、例えばマルトース、スクロースなど；及びポリサッカライド、例えばデキストリン、シクロデキストリンなどの通常的な糖、及びキシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖アルコールである。上述したもの以外の香味剤として、天然香味剤（タウマチン、ステビア抽出物（例えばレバウジオシドＡ、グリチルリチン等）及び合成香味剤（サッカリン、アスパルテーム等）を有利に用いることができる。前記天然炭水化物の比率は、本発明の組成物１００当たり一般的に約１ないし２０ｇ、好ましくは約５ないし１２ｇである。
前記の他に本発明のピュリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体は、様々な営養剤、ビタミン、鉱物（電解質）、合成風味剤及び天然風味剤などの風味剤、着色剤及び充填剤（チーズ、チョコレートなど）、ペクチン酸及びその塩、アルギン酸及びその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に用いる炭酸化剤などを含むことができる。その他に本発明のピュリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体は、天然果物ジュース及び果物ジュース飲料及び野菜飲料の製造のための果肉を含むことができる。
このような成分は、独立的にまたは組み合わせて用いることができる。このような添加剤の比率はそれほど重要ではないが、本発明のピュリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体を１００重量部当り０．１ないし約２０重量部の範囲で選択することが一般的である。
また、本発明は前記化学式１で表わされるピュリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩をそれを必要する患者に投与する工程を含む、Ｒａｆキナーゼの過活性によって誘発される疾患の予防または治療方法を提供する。
さらに、本発明はＲａｆキナーゼの過活性によって誘発される疾患の予防または治療に用いる、前記化学式１で表わされるピュリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
以下、本発明を製造例、実施例及び実験例よって詳しく説明する。
但し、下記の実施例は本発明を例示するだけのものであって、本発明の内容が下記の実施例に限定されるのではない。
＜実施例１＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−スルホンアミドの製造
工程１：２，６−ジフルオロ−３−ニトロ安息香酸の製造
２，６−ジフルオロ安息香酸（１．４ｇ、９ｍｍｏｌ）に濃い硫酸（５ｍｌ）を入れて０℃でカリウムナイトレート（１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物の温度を室温に上げた後、２４時間撹拌した。反応溶液に氷水を注いだ後、エチルアセテートで抽出して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して残余物を減圧ろ過して得た固体をジエチルエーテルで洗浄後、乾燥して目的化合物である２，６−ジフルオロ−３−ニトロ安息香酸を１．３ｇ（収率：７１％）得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 8.37(td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.46(t, J = 9.2 Hz, 1H).
工程２：ターシャリー−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−ニトロフェニルカルバメートの製造
ジクロロメタンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド混合溶媒に前記工程１で製造した２，６−ジフルオロ−３−ニトロ安息香酸（１６ｇ、７９ｍｍｏｌ）を入れてオキサリルクロライド（１４ｍｌ、１５８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応物を室温で１８時間撹拌して溶媒を濃縮後、残余物をジクロロメタンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミトで薄めて０℃に温度を下げた。ナトリウムアザイド（５．６ｇ、８７ｍｍｏｌ）を少しずつ徐々に入れた。室温で３０分撹拌後ターシャリーブタノール（４０ｍｌ）を加えた。反応物を３時間還流撹拌して反応終了後、溶媒を減圧濃縮した。濃縮後の残余物を炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄して、エチルアセテートで抽出して有機物を濃縮して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるターシャリー−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−ニトロフェニルカルバメートを２０ｇ（収率：９３％）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ 8.00(m, 1H), 7.08(m, 1H), 6.46(bs, 1H), 1.51(s, 9H).
工程３：ターシャリー−ブチル−３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニルカルバメートの製造
メタノール溶媒に前記工程２で製造したターシャリー−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−ニトロフェニルカルバメート（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を溶解した後、パラジウムカーボン（１００ｍｇ）を入れて水素圧力下で１５時間撹拌する。反応完了後、セルライトろ過後、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるターシャリー−ブチル−３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニルカルバメートを０．７６ｇ（収率：８６％）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.74(m, 1H), 6.59(m, 1H), 5.95(bs, 1H), 3.62(bs, 2H), 1.51(s, 9H).
工程４：ターシャリー−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（１−メチルエチルスルホンアミド）フェニルカルバメートの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程３で製造したターシャリー−ブチル−３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニルカルバメート（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を入れて溶解した。反応溶液に２−プロパンスルホニルクロライド（５０μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）とピリジン（３６μｌ、０．０４５ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるターシャリー−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（１−メチルエチルスルホンアミド）フェニルカルバメートを９４ｍｇ（収率：６５％）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.43(td, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 6.97(bs, 1H), 6.90(td, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H) 6.33(bs, 1H), 3.25(m, 1H), 1.49(s, 9H), 1.39(d, J = 6.8 Hz, 6H).
工程５：Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−スルホンアミドの製造
エチルアセテート溶媒に前記工程４で製造したターシャリー−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（１−メチルエチルスルホンアミド）フェニルカルバメート（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を入れて、1,4-ジオキサンに溶解したハイドロゲンクロライド（４Ｍ溶液）を加えて室温で５時間撹拌した。反応終了後、溶媒を濃縮して減圧ろ過後に残った固体をジエチルエーテルとヘキサンで洗浄して乾燥し、目的物であるＮ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−スルホンアミドを６５ｍｇ（収率：９１％）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.93(m, 1H), 6.81(m, 1H), 6.25(bs, 1H), 3.83(bs, 2H), 3.28(m, 1H), 1.42(d, J = 6.8 Hz, 6H).
工程６：６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンの製造
エチルアセテート溶媒に６−クロロ−９Ｈ−プリン（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸（１２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．９ｍｌ、９．７ｍｍｏｌ）を入れて撹拌した。反応物を９０℃で固体がすべて溶解するまで約１時間ほど撹拌した。溶媒を濃縮後、残余物をカラムクロマトグラフィーで精製して、目的物である６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンを７４９ｍｇ（収率：９７％）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.77(s, 1H), 8.36(s,1H), 5.80(dd, J = 10.4, 2.8 Hz, 1H), 4.21(m, 1H), 3.80(m, 1H), 2.21-1.67(m, 6H).
工程７：６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンの製造
エチルアルコールと水（５／１）の混合溶媒に前記工程６で製造した６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（２３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（１８９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、カリウムアセテート（２１６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）とビス（ジ−ターシャリー−ブチル−（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を入れて反応物を窒素圧力下で、８０℃で２時間還流撹拌した。反応終了後、溶液を濃縮して水と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮後に残余物をカラムクロマトグラフィーで精製して、目的物である６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンを２７９ｍｇ（収率：９３％）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 9.09(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.56(m, 1H), 8.47(m, 1H), 7.62(m, 1H), 5.84(dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.76(m, 1H), 2.38(m, 1H), 2.03(dd, J = 12.8, 2.6 Hz, 2H), 1.79-1.60(m, 3H).
工程８：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパン−２−スルホンアミドの製造
前記工程５で製造したＮ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−スルホンアミド（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と前記工程７で製造した６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を入れて溶解した後、０℃でＴＨＦに溶解したリチウム（ビストリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ溶液）を徐々に加えた。反応物を室温で１時間撹拌して反応完了後、水を入れてエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパン−２−スルホンアミドを２５ｍｇ（収率：７５％）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.63(bs, 1H), 9.67(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 9.03(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.26(dd, J = 4.8, 2.0Hz, 1H), 7.46(m, 1H), 7.01(m, 2H), 6.41(bs, 1H), 5.91(dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 4.24(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.32(m, 1H), 2.24-1.71(m, 6H), 1.44(d, J = 6.8 Hz, 6H).
工程９：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパン−２−スルホンアミドの製造
前記工程８で製造したＮ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−スルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−スルホンアミドを１５ｍｇ（収率：９２％）得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.54(bs, 1H), 9.03(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.16(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.45(td, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.05(m, 2H), 3.31(m, 1H), 1.44(d, J = 6.8 Hz, 6H).
＜実施例２＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの製造
工程１ないし工程３：ターシャリー−ブチル−３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニルカルバメートの製造
前記実施例１の工程１ないし工程３と同一な方法で目的化合物であるターシャリー−ブチル−３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニルカルバメートを得た。
工程４：ベンジルターシャリーブチル（２，４−ジフルオロ−１，３−フェニレン）ジカルバメートの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程３で製造したターシャリー−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−ニトロフェニルカルバメート（３０５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３７１μｌ、２．１３ｍｍｏｌ）とベンジルクロロホルマート（１９４μｌ、１．３８ｍｍｏｌ）を入れて室温で５時間撹拌させた。反応終了後、水と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧ろ過して濃縮した。残余物をカラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるベンジルターシャリーブチル（２，４−ジフルオロ−１，３−フェニレン）ジカルバメートを４０２ｍｇ（収率：８５％）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.94(bs, 1H), 7.39(m, 5H), 6.93(td, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 6.82(bs, 1H), 5.98(bs, 1H), 5.23(s, 2H), 1.52(s, 9H).
工程５：ベンジル ３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニルカルバメートの製造
エチルアセテート溶媒に前記工程４で製造したベンジルターシャリーブチル（２，４−ジフルオロ−１，３−フェニレン）ジカルバメート（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を入れて、１，４−ジオキサンに溶解した４Ｍハイドロゲンクロライド溶液（１．３ｍｌ）を加えて室温で５時間撹拌した。反応終了後、溶媒を濃縮して減圧ろ過した固体をジエチルエーテルで洗浄して、目的物であるベンジル ３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニルカルバメートを２７６ｍｇ（収率：９４％）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.40(m, 6H), 6.80(dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 6.74(bs, 1H), 5.23(s, 2H), 3.76(bs, 2H).
工程６及び工程７：６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンの製造
前記実施例１の工程６及び工程７と同一な方法で、目的物である６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンを得た。
工程８：ベンジル−２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニルカルバメートの製造
無水テトラヒドロフランに前記工程５で製造したベンジル ３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニルカルバメート（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と前記工程７で製造した６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（８６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を入れて溶解した後、０℃でＴＨＦに溶解したリチウム（ビストリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ溶液、１．４５ｍｌ）を徐々に加えた。反応物を１時間撹拌して反応完了後、水を入れてエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるベンジル−２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニルカルバメートを１２８ｍｇ（収率：８０％）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.57(s, 1H), 9.66(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 9.02(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.28(dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H ), 7.92(bs, 1H), 7.40(m, 5H), 6.98(m, 3H), 5.89(dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.24(s, 2H), 4.22(m, 1H), 3.84(m, 1H), 2.23-1.68(m, 6H).
工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
メタノール溶媒に前記工程８で製造したベンジル−２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニルカルバメート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を溶解した後、パラジウム／カーボン（５０ｍｇ）を入れて水素圧力下で１時間撹拌した。反応終了後、セルライトろ過後、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製して、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ−１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを５１ｍｇ（収率：６７％）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.49(s, 1H), 9.63(dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 9.01(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.30(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H ), 6.92(m, 1H), 6.82(td, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 6.60(td, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 5.88(dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.23(m, 1H), 3.83(m, 1H), 3.49(bs, 2H), 2.22-1.69(m, 6H).
工程１０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ−１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロライド（８μｌ、０．０５２ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドを１６ｍｇ（収率：５４％）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.53(s, 1H), 9.63(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.98(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.16(d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 7.95(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37(m, 1H), 7.10(bs, 1H), 7.01(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.95(dd, J = 6.8, 4.8 Hz, 1H), 5.89(d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.24(d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.85(m, 1H), 2.23-1.71(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの製造
前記工程１０で製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（２６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドを２１ｍｇ（収率：９５％）得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.49(s, 1H), 9.60(bs, 1H), 8.50(s, 1H), 8.06(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.97(m, 4H), 7.21(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32(m, 1H), 7.10-7.00(m, 2H).
＜実施例３＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ−１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。
工程１０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ−１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロライド（１３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドを２９ｍｇ（収率：９７％）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.50(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.15(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.93(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43(m, 1H), 7.02(m, 1H), 6.95(dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 5.89(dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 4.24(m, 1H), 3.85(m, 1H), 2.23-1.71(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの製造
前記工程１０で製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（２６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドを１９ｍｇ（収率：８８％）得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.92(bs, 1H), 11.03(s, 1H), 9.76(d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.26(bs, 1H), 9.11(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.28(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.99(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50(m, 1H), 7.02(m, 2H).
＜実施例４＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ−１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを製造した。
工程１０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）チオフェン−２−スルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ−１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、３−チオフェンスルホニルクロライド（１３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを２５ｍｇ（収率：９２％）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.53(s, 1H), 9.63(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 9.00(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.22(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.59(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.55(dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.46(m, 1H), 7.00(m, 3H), 6.77(s, 1H), 5.90(dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 4.25(m, 1H), 3.85(m, 1H), 2.23-1.71(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドの製造
前記工程１０で製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを１４ｍｇ（収率：８１％）得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.68(bs, 1H), 9.62(bs, 1H), 8.99(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.14(m, 1H), 7.77(dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.36(m, 1H), 7.08(m, 3H).
＜実施例５＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを製造した。
工程１０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパン−１−スルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ−１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を入れて溶解した。反応溶液に１−プロパンスルホニルクロライド（６μｌ、０．０５２ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパン−１−スルホンアミドを２３ｍｇ（収率：９４％）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.65(s, 1H), 9.67(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 9.04(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.27(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.43(m, 1H), 7.01(m, 2H), 6.46(s, 1H), 5.91(dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 4.24(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.11(m, 2H), 2.41-1.71(m, 8H), 1.07(t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの製造
前記工程１０で製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて、２時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドを１５ｍｇ（収率：８８％）得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.48(bs, 1H), 9.67(bs, 1H), 9.03(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.17(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.42(td, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.07(m, 2H), 3.12(m, 2H), 1.89(m, 2H), 1.07(t, J = 7.2 Hz, 3H).
＜実施例６＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ−１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを製造した。
工程１０：３，４−ジクロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド（１７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物である３，４−ジクロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミドを２６ｍｇ（収率：８９％）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.55(bs, 1H), 9.65(m, 1H), 9.00(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.18(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.89(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59(m, 2H), 7.39(m, 1H), 7.00(m, 2H), 6.91(s, 1H), 5.90(dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.23(m, 1H), 3.86(m, 1H), 2.23-1.61(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミドの製造
前記工程１０で製造した３，４−ジクロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミドを１４ｍｇ（収率：８１％）得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.97(bs, 1H), 11.14(bs, 1H), 9.78(d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.47(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.31(m, 1H), 7.97(s, 1H), 7.67(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.48(m, 2H), 7.05(m, 2H).
＜実施例７＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）ベンゾフラン−２−スルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを製造した。
工程１０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミン）フェニル）ベンゾフラン−２−スルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、２−ベンゾフランスルホニルクロライド（１５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミン）フェニル）ベンゾフラン−２−スルホンアミドを２６ｍｇ（収率：９０％）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.51(bs, 1H), 9.61(dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 8.91(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.03(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.68-7.33(m, 7H), 6.94(m, 2H), 5.88(dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 4.25(m, 1H), 3.84(m, 1H), 2.23-1.61(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）ベンゾフラン−２−スルホンアミドの製造
前記工程１０で製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミン）フェニル）ベンゾフラン−２−スルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）ベンゾフラン−２−スルホンアミドを１４ｍｇ（収率：８１％）得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.45(bs, 1H), 9.55(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.50(s, 1H), 7.89(dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.31(m, 4H), 7.05(td, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 6.93(dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H).
＜実施例８＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ−１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを製造した。
工程１０：４−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（１６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物である４−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミドを２６ｍｇ（収率：９１％）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.52(bs, 1H), 9.62(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.17(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.74(m, 1H), 7.34(m, 1H), 7.22(m, 3H), 6.95(m, 2H), 5.90(dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.23(m, 1H), 3.85(m, 1H), 2.23-1.67(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホンアミドの製造
前記工程１０で製造した４−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホンアミドを１５ｍｇ（収率：８８％）得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.49(bs, 1H), 9.65(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.10(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.71(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13(m, 2H), 7.01(m, 1H).
＜実施例９＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−ニトロフェニル）メタンスルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ−１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを製造した。
工程１０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−１−（２−ニトロフェニル）メタンスルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ−１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、（２−ニトロフェニル）メタンスルホニルクロライド（１２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−１−（２−ニトロフェニル）メタンスルホンアミドを２５ｍｇ（収率：８７％）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.64(bs, 1H), 9.65(dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 9.03(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.24(m, 1H), 8.05(m, 1H), 7.54(m, 3H), 7.48(m, 1H), 6.95(m, 2H), 6.86(s, 1H), 5.89(dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.99(s, 2H), 4.22(d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.84(m, 1H), 2.22-1.66(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−ニトロフェニル）メタンスルホンアミドの製造
前記工程１０で製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−１−（２−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−ニトロフェニル）メタンスルホンアミドを１７ｍｇ（収率：８７％）得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.50(bs, 1H), 9.64(s, 1H), 9.03(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.20(m, 1H), 8.00(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70(m, 1H), 7.62(t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.24(m, 1H), 7.11(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.01(m, 1H), 4.85(s, 2H).
＜実施例１０＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。
工程１０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド（１２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミドを２８ｍｇ（収率：９６％）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.45(s, 1H), 9.59(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.95(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.16(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.40(m, 2H), 7.16(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96(m, 2H), 6.85(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 3.90(s, 3H), 3.84(m, 1H), 3.81(s, 3H), 2.21-1.63(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミドの製造
前記工程１０で製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミドを１６ｍｇ（収率：１６ｍｇ）得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.50(bs, 1H), 9.59(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.11(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.30(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.20(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10(m, 3H), 6.98(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.72(s, 3H).
＜実施例１１＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキサンスルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。
工程１０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンスルホニルクロライド（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミドを２４ｍｇ（収率：９１％）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.63(s, 1H), 9.67(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 9.04(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.26(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.45(m, 1H), 6.99(m, 2H), 6.46(s, 1H), 5.90(dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.24(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.02(m, 1H), 2.23-1.23(m, 16H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキサンスルホンアミドの製造
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキサンスルホンアミドを１５ｍｇ（収率：９０％）得た。
1H NMR(400MHz, MeOD): δ 11.50(bs, 1H), 9.60(s, 1H), 9.03(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.18(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.43(m, 1H), 7.05(m, 2H), 3.05(m, 1H), 2.23(m, 2H), 1.89(m, 2H), 1.77-1.18(m, 6H).
＜実施例１２＞ Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。
工程１０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロライド（１８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドを２６ｍｇ（収率：８７％）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.51(s, 1H), 9.62(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.98(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.17(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.84(m, 2H), 7.40(m, 1H), 7.29(m, 2H), 6.97(m, 3H), 5.89(dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.23(m, 1H), 3.85(m, 1H), 2.23-1.71(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの製造
前記工程１０で製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドを１６ｍｇ（収率：８９％）得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.43(bs, 1H), 9.63(m, 1H), 8.98(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.13(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.85(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13(m, 2H), 7.02(m, 1H).
＜実施例１３＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。
工程１０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロライド（１８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドを２７ｍｇ（収率：８９％）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.45(s, 1H), 9.59(dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.96(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.12(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.00(dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.56(dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.39(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.26(m, 2H), 6.87(s, 1H), 5.87(dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.20(m, 1H), 3.82(m, 1H), 2.21-1.62(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの製造
前記工程１０で製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドを１６ｍｇ（収率：９０％）得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.45(bs, 1H), 9.64(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.14(m, 1H), 8.06(m, 1H), 7.89(m, 1H), 7.71(m, 1H), 7.02(m, 3H).
＜実施例１４＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。
工程１０：３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−メチルベンゼンスルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、３−クロロ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物である３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−メチルベンゼンスルホンアミドを２６ｍｇ（収率：９０％）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.53(s, 1H), 9.61(dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.98(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.20(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.88(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21(m, 2H), 7.04(s, 1H), 6.90(m, 2H), 5.88(dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.20(m, 1H), 3.83(m, 1H), 2.73(s, 3H), 2.21-1.66(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホンアミドの製造
前記工程１０で製造した３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホンアミドを１５ｍｇ（収率：８６％）得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.44(bs, 1H), 9.63(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.13(dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 7.76(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10(m, 2H), 7.01(m, 1H), 2.65(s, 3H).
＜実施例１５＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）フラン−２−スルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。
工程１０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）フラン−２−スルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程１０で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、フラン−２−スルホニルクロライド（１２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）フラン−２−スルホンアミドを２４ｍｇ（収率：９４％）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.54(s, 1H), 9.63(dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.98(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.23(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.54(m, 1H), 7.34(m, 1H), 7.17(s, 1H), 6.96(m, 3H), 6.45(dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 5.88(dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.21(m, 1H), 3.83(m, 1H), 2.21-1.71(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）フラン−２−スルホンアミドの製造
前記工程１０で製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）フラン−２−スルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）フラン−２−スルホンアミドを１５ｍｇ（収率：８８％）得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.51(bs, 1H), 10.55(s, 1H), 9.67(s, 1H), 9.05(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.19(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.07(m, 4H), 6.65(s, 1H).
＜実施例１６＞メチル−３−（Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル）チオフェン−２−カルボキシレートの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。
工程１０：メチル−３−（Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）スルファモイル）チオフェン−２−カルボキシレートの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、メチル−３−（クロロスルホニル）チオフェン−２−カルボキシレート（１７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるメチル−３−（Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）スルファモイル）チオフェン−２−カルボキシレートを２５ｍｇ（収率：８６％）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.47(s, 1H), 9.61(dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.19(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.46(m, 3H), 6.97(m, 2H), 5.89(dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.23(m, 1H), 3.93(s, 3H), 3.85(m, 1H), 2.23-1.61(m, 6H).
工程１１：メチル−３−（Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル）チオフェン−２−カルボキシレートの製造
前記工程１０で製造したメチル−３−（Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）スルファモイル）チオフェン−２−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるメチル−３−（Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル）チオフェン−２−カルボキシレートを１５ｍｇ（収率：８７％）得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.47(bs, 1H), 9.64(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.15(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.96(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.39(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.15(m, 2H), 7.02(m, 1H), 3.84(s, 3H).
＜実施例１７＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）チオフェン−３−スルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。
工程１０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）チオフェン−３−スルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、チオフェン−３−スルホニルクロライド（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）チオフェン−３−スルホンアミドを２５ｍｇ（収率：９４％）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.51(s, 1H), 9.61(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.98(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.21(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.90(dd, J = 3.2, 1.2 Hz, 1H), 7.38(m, 2H), 7.26(m, 2H), 6.95(m, 2H), 6.75(s, 1H), 5.88(dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.22(m, 1H), 3.83(m, 1H), 2.21-1.71(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）チオフェン−３−スルホンアミドの製造
前記工程１０で製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）チオフェン−３−スルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）チオフェン−３−スルホンアミドを１４ｍｇ（収率：８５％）得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.45(bs, 1H), 9.61(bs, 1H), 9.00(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.17(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.09(m, 1H), 7.74(m, 1H), 7.29(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.14(m, 2H), 7.03(m, 1H).
＜実施例１８＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）フラン−３−スルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。
工程１０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）フラン−３−スルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程１０で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ−１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、フラン−３−スルホニルクロライド（１２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）フラン−３−スルホンアミドを２３ｍｇ（収率：８９％）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.53(s, 1H), 9.62(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.22(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.40(m, 2H), 6.97(m, 2H), 6.77(s, 1H), 6.57(s, 1H), 5.88(dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.21(m, 1H), 3.83(m, 1H), 2.21-1.66(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）フラン−３−スルホンアミドの製造
前記工程１０で製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）フラン−３−スルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）フラン−３−スルホンアミドを１６ｍｇ（収率：９２％）得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.49(bs, 1H), 9.61(m, 1H), 8.98(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.17(m, 2H), 7.79(m, 1H), 7.08(s, 4H), 6.64(s, 1H).
＜実施例１９＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。
工程１０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、シクロプロパンスルホニルクロライド（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミドを２４ｍｇ（収率：９６％）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.63(bs, 1H), 9.67(dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 9.04(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.25(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.43(m, 1H), 7.02(m, 2H), 6.47(s, 1H), 5.91(dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.23(m, 1H), 3.85(m, 1H), 2.53(m, 1H) 2.24-1.71(m, 6H), 1.20(m, 2H), 1.17(m, 2H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミドの製造
前記工程１０で製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミドを１３ｍｇ（収率：７９％）得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.7(bs, 1H), 9.66(m, 1H), 9.03(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.20(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.03(dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 2.64(m, 1H), 0.90(m, 1H).
＜実施例２０＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。
工程１０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホニルクロライド（１２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミドを２５ｍｇ（収率：８７％）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.53(s, 1H), 9.63(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 9.02(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.25(dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 7.43(m, 1H), 7.00(m, 3H), 5.90(dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.24(m, 1H), 3.85(m, 1H), 2.64(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.24-1.73(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミドの製造
前記工程１０で製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミドを１５ｍｇ（収率：９１％）得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 13.86(s, 1H), 11.49(s, 1H), 10.50(s, 1H), 9.66(d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.02(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.19(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.19(m, 2H), 7.04(dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 2.60(s, 3H), 2.34(s, 3H).
＜実施例２１＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）モルホリン−４−スルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。
工程１０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）モルホリン−４−スルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ−１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、モルホリン−４−スルホニルクロライド（２４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）とピリジン（１１μｌ、０．１３０ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）モルホリン−４−スルホンアミドを５９ｍｇ（収率：８６％）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.62(s, 1H), 9.66(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 9.05(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.30(dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 7.43(m, 1H), 7.02(m, 2H), 6.58(bs, 1H), 5.91(dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.24(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.71(m, 2H), 3.28(m, 2H), 2.23-1.73(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）モルホリン−４−スルホンアミドの製造
前記工程１０で製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）モルホリン−４−スルホンアミド（１２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）モルホリン−４−スルホンアミドを９ｍｇ（収率：９４％）得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 13.86(s, 1H), 11.55(s, 1H), 9.65(s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.20(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.33(m, 1H), 7.18(m, 1H), 7.04(m, 1H), 3.65(m, 2H), 3.12(m, 2H).
＜実施例２２＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドの製造
工程１ないし工程３：ターシャリー−ブチル−３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニルカルバメートの製造
前記実施例１の工程１ないし工程３と同一な方法で、目的物であるターシャリー−ブチル−３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニルカルバメートを製造した。
工程４：ターシャリー−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド）フェニルカルバメートの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程３で製造したターシャリー−ブチル−３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニルカルバメート（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を入れて溶解した。反応溶液に１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロライド（４４μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）とピリジン（５０μｌ、０．６１ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるターシャリー−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド）フェニルカルバメートを７４ｍｇ（収率：９５％）得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 9.96(bs, 1H), 8.82(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.17(m, 1H), 7.03(m, 1H), 3.25(s, 3H), 1.40(s, 9H).
工程５：Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドの製造
エチルアセテート溶媒に前記工程４で製造したターシャリー−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド）フェニルカルバメート（６７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を入れて、１，４−ジオキサンに溶解したハイドロゲンクロライド（４Ｍ溶液）を加えて室温で５時間撹拌した。反応終了後、溶媒を濃縮して減圧ろ過後に残った固体をジエチルエーテルとヘキサンで洗浄して乾燥し、目的物であるＮ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドを５５ｍｇ（収率：９９％）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.49(s, 1H), 7.40(s, 1H), 6.96(bs, 1H), 6.90(m, 1H), 6.74(m, 1H), 3.72(s, 3H).
工程６及び工程７：６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンの製造
前記実施例１の工程６及び工程７と同一な方法で、目的物である６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンを製造した。
工程８：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドの製造
前記工程５で製造したＮ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と前記工程７で製造した６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を入れて溶解した後、０℃で、ＴＨＦに溶解したリチウム（ビストリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ溶液）を徐々に加えた。反応物を室温で１時間撹拌して反応完了後、水を入れてエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドを６５ｍｇ（収率：８２％）得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.37(d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.97(s, 1H), 9.60(s, 1H), 9.09(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.97(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 7.77(dd, J = 21.2, 6.4 Hz, 2H), 7.21(m, 1H), 7.06(m, 2H), 5.88(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.67(s, 1H), 2.35-1.12(m, 6H).
工程９：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドの製造
前記工程８で製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドを１１ｍｇ（収率：８８％）得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.52(bs, 1H), 9.71(bs, 1H), 9.03(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.18(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.22(m, 1H), 7.10(m, 1H), 7.03(m, 1H), 3.68(s, 3H).
＜実施例２３＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチルフラン−２−スルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、２，６−ジフルオロ−Ｎ−１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを製造した。
工程１０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−５−メチルフラン−２−スルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ−１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、５−メチルフラン−２−スルホニルクロライド（２４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）とピリジン（１１μｌ、０．１３０ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−５−メチルフラン−２−スルホンアミドを５８ｍｇ（収率：８５％）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.56(s, 1H), 9.65(dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 9.01(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.25(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.38(m, 1H), 7.13(s, 1H), 7.00(m, 3H), 6.47(dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 5.90(dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.23(m, 1H), 3.85(m, 1H), 2.41(s, 3H), 2.24-1.84(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチルフラン−２−スルホンアミドの製造
前記工程１０で製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−５−メチルフラン−２−スルホンアミド（１２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチルフラン−２−スルホンアミドを８ｍｇ（収率：８１％）得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 13.88(bs, 1H), 11.53(bs, 1H), 10.52(s, 1H), 9.68(d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.03(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.07(m, 4H), 6.67(m, 1H), 2.63(s, 3H).
＜実施例２４＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フラン−２−スルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、２，６−ジフルオロ−Ｎ−１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを製造した。
工程１０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フラン−２−スルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フラン−２−スルホニルクロライド（２４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）とピリジン（１１μｌ、０．１３０ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フラン−２−スルホンアミドを７１ｍｇ（収率：９４％）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.54(s, 1H), 9.64(dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 9.02(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.24(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.56(m, 1H), 7.42(m, 1H), 7.15(s, 1H), 6.98(m, 3H), 5.86(dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.25(m, 1H), 4.05(m, 4H), 3.84(m, 1H), 2.21-1.71(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フラン−２−スルホンアミドの製造
前記工程１０で製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フラン−２−スルホンアミド（１２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フラン−２−スルホンアミドを９ｍｇ（収率：８１％）得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.51(bs, 1H), 10.54(s, 1H), 9.68(s, 1H), 9.07(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.19(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.09(m, 4H), 4.12(m, 4H).
＜実施例２５＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチルフラン−３−スルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、２，６−ジフルオロ−Ｎ−１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを製造した。
工程１０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−２，５−ジメチルフラン−３−スルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、２，５−ジメチルフラン−３−スルホニルクロライド（２４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）とピリジン（１１μｌ、０．１３０ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−２，５−ジメチルフラン−３−スルホンアミドを６４ｍｇ（収率：９１％）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.57(s, 1H), 9.65(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 9.02(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.25(dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 7.04(m, 2H), 6.69(s, 1H), 5.90(dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.23(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.02(s, 3H), 2.73(s, 3H), 2.26-1.71(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチルフラン−３−スルホンアミドの製造
前記工程１０で製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−２，５−ジメチルフラン−３−スルホンアミド（１２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチルフラン−３−スルホンアミドを９ｍｇ（収率：８９％）得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.50(bs, 1H), 9.64(m, 1H), 9.02(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.18(m, 1H), 7.87(s, 1H), 7.15(m, 3H), 7.03(m, 1H), 3.11(s, 3H), 2.84(s, 3H).
＜実施例２６＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−スルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、２，６−ジフルオロ−Ｎ−１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを製造した。
工程１０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−スルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−スルホニルクロライド（２４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）とピリジン（１１μｌ、０．１３０ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−スルホンアミドを７２ｍｇ（収率：９４％）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.59(s, 1H), 9.66(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 9.10(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.31(dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 6.96(m, 2H), 6.78(s, 1H), 5.98(dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.30(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.15(s, 3H), 2.26-1.71(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−スルホンアミドの製造
前記工程１０で製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−スルホンアミド（１２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるＮ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−スルホンアミドを９ｍｇ（収率：８５％）得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.66(bs, 1H), 9.61(m, 1H), 8.99(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.21(m, 1H), 7.76(s, 1H), 7.12(m, 3H), 6.87(m, 1H), 3.21(s, 3H).
＜実施例２７＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。
工程１０：２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−６−メチルベンゼンスルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌する。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.51(s, 1H), 9.62(dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.98(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.18(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.58(s, 1H), 7.38(m, 3H), 7.17(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93(m, 2H), 5.89(dd, J = 8, 2.4 Hz, 1H), 4.22(m, 1H), 3.84(m, 1H), 2.63(s, 3H), 2.21-1.70(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホンアミドの製造
前記工程１０で製造した２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−６−メチルベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌する。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.17(bs, 1H), 11.53(s, 1H), 10.74(s, 1H), 9.78(d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.21(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.32(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.10(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50(m, 1H), 7.38(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01(m, 2H), 2.64(s, 3H).
＜実施例２８＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。
工程１０：３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロライド（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌する。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。
1H), 8.39(s, 1H), 8.18(dd, J = 2.8, 2.0 Hz, 1H), 7.88(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.66(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.24(m, 1H), 7.02(m, 2H), 5.91(d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.24(m, 1H), 3.86(m, 1H), 2.20-1.65(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミドの製造
前記工程１０で製造した３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌する。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.15(bs, 1H), 11.42(s, 1H), 10.28(s, 1H), 9.77(dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 9.19(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.30(dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 8.16(dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.50(m, 3H), 7.01(m, 2H).
＜実施例２９＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。
工程１０：３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、３−クロロ−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロライド（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌する。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.55(s, 1H), 9.63(m, 1H), 8.99(d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.39(d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 7.72(m, 1H), 7.61(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.18(m, 1H), 6.94(m, 2H), 5.91(m, 1H), 4.23(d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.85(m, 1H), 2.19-1.72(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミドの製造
前記工程１０で製造した３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌する。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.47(brs, 1H), 9.63(brs, 1H), 9.00(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.15(m, 1H), 7.72(m, 1H), 7.65(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.08(m, 1H), 6.92(m, 2H).
＜実施例３０＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−スルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。
工程１０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ピリジン−３−スルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−スルホニルクロライド（１２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌する。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 9.43(s, 1H), 8.89(m, 2H), 8.63(s, 1H), 8.34(m, 1H), 8.04(s, 2H), 7.36(m, 1H), 6.91(m, 2H), 5.79(m, 1H), 4.13(m, 1H), 3.50(m, 1H), 2.10-1.54(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−スルホンアミドの製造
前記工程１０で製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ピリジン−３−スルホンアミド（１９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌する。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.41(s, 1H), 9.44(s, 1H), 9.09(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.42(m, 2H), 8.03(m, 1H), 7.65(m, 2H), 7.36(m, 2H), 6.91(m, 1H).
＜実施例３１＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルベンゼンスルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。
工程１０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−メチルベンゼンスルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌する。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.51(s, 1H), 9.63(dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.21(dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 7.94(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46(m, 1H), 7.31(m, 4H), 7.03(s, 1H), 6.95(m, 3H), 5.89(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.22(m, 1H), 3.85(m, 1H), 2.69(s, 3H), 2.19-1.70(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルベンゼンスルホンアミドの製造
前記工程１０で製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド（１９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌する。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.42(s, 1H), 10.31(s, 1H ), 9.75(m, 1H), 8.97(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.17(m, 1H), 7.75(m, 2H), 7.43(m, 3H), 7.03(m, 1H), 6.91(m, 1H), 5.91(m, 1H), 2.65(s, 3H).
＜実施例３２＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−クロロベンゼンスルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。
工程１０：２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、２−クロロベンゼン−１−スルホニルクロライド（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌する。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.51(s, 1H), 9.62(dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 8.98(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.19(dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 8.04(m, 1H ), 7.52(m, 2H), 7.38(m, 3H), 6.94(m, 2H), 5.89(dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.23(m, 1H), 3.85(m, 1H), 2.19-1.70(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−クロロベンゼンスルホンアミドの製造
前記工程１０で製造した２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌する。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 12.10(s, 1H), 11.42(s, 1H), 10.28(s, 1H ), 9.77(dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H), 9.19(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.30(dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 8.16(dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.54(m, 3H), 7.42(m, 1H), 7.01(m, 1H), 6.94(m, 1H).
＜実施例３３＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−クロロベンゼンスルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。
工程１０：３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、３−クロロベンゼン−１−スルホニルクロライド（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌する。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.54(s, 1H), 9.64(dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.20(dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 7.80(t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65(m, 1H ), 7.55(m, 1H), 7.53(m, 3H), 7.40(m, 2H), 7.01(m, 3H), 5.90(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.23(m, 1H), 3.85(m, 1H), 2.23-1.77(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−クロロベンゼンスルホンアミドの製造
前記工程１０で製造した３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌する。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 12.04(s, 1H), 9.78(dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 9.16(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.33(dd, J = 2.8, 2.0 Hz, 1H), 7.89(t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76(m, 1H), 7.52(m, 2H), 7.40(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04(m, 2H).
＜実施例３４＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−クロロベンゼンスルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。
工程１０：２，３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、２，３−クロロベンゼン−１−スルホニルクロライド（１７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌する。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.55(s, 1H), 9.63(t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.99(d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 7.97(t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68(t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.48(m, 1H), 7.30(m, 2H), 6.93(m, 2H), 5.89(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.84(m, 1H), 2.19-1.72(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−クロロベンゼンスルホンアミドの製造
前記工程１０で製造した２，３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（２１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌する。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 12.17(s, 1H), 11.53(s, 1H), 10.74(s, 1H), 9.76(d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.21(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.32(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.10(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.37(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00(m, 2H).
＜実施例３５＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。
工程１０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホニルクロライド（１２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌する。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.49(s, 1H), 9.62(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.98(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.19(m, 1H), 7.80(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58(m, 1H), 7.48(m, 2H), 7.37(m, 1H), 7.28(m, 1H), 6.97(m, 2H), 6.87(s, 1H), 5.89(d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.23(m, 1H), 3.85(m, 1H), 2.23-1.73(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミドの製造
前記工程１０で製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌する。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 13.19(s, 1H), 11.39(s, 1H), 9.51(d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.10(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.98(dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 7.67(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41(m, 1H), 7.32(m, 2H), 7.11(m, 1H), 6.76(m, 2H).
＜実施例３６＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−スルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。
工程１０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−スルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−スルホニルクロライド（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌する。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.47(s, 1H), 9.62(dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.17(dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 7.55(dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.41(m, 2H), 7.15(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.39(m, 2H), 5.90(dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.76(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.23(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.24(t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.23-1.71(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−スルホンアミドの製造
前記工程１０で製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−スルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌する。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.47(brs, 1H), 9.63(brs, 1H), 9.00(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.15(dd, J = 2.8, 2.0 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 6.0, 1.2 Hz, 1H), 7.37(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.08(m, 2H), 7.02(m, 1H), 6.91(t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.63(t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.22(t, J= 8.8 Hz, 2H).
＜実施例３７＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）ベンゾフラン−７−スルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。
工程１０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−７−スルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ベンゾフラン−７−スルホニルクロライド（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌する。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.41(s, 1H), 9.59(dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 8.94(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.14(dd, J = 2.8, 2.0 Hz, 1H), 7.83(dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.78(m, 2H), 7.37(m, 1H), 7.31(m, 2H), 5.88(dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.23(m, 1H), 3.84(m, 1H), 2.19-1.72(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）ベンゾフラン−７−スルホンアミドの製造
前記工程１０で製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−７−スルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌する。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 13.87(s, 1H), 11.55(s, 1H), 10.51(s, 1H), 9.74(d, J = 14.8 Hz, 1H), 9.02(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.20(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.98(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.63(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37(m, 1H), 7.11(m, 3H), 7.01(m, 1H).
＜実施例３８＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）クロマン−８−スルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。
工程１０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）クロマン−８−スルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、クロマン−８−スルホニルクロライド（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌する。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.47(s, 1H), 9.62(dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.16(dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 7.67(m, 1H), 7.46(m, 1H), 7.33(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.24(dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 6.90(m, 3H), 5.89(m, 1H), 4.37(t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.24(m, 1H), 3.85(m, 1H), 2.80(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.23-1.73(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）クロマン−８−スルホンアミドの製造
前記工程１０で製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）クロマン−８−スルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌する。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.08(s, 1H), 9.91(brs, 1H), 9.78(dd, J= 6.4, 1.6 Hz, 1H), 9.18(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.30(dd, J = 2.8, 2.0 Hz, 1H), 7.74(dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.51(m, 1H), 7.23(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.00(m, 1H), 6.96(m, 2H), 3.97(t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.75(t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.09(m, 2H).
＜実施例３９＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−スルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。
工程１０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−スルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−スルホニルクロライド（１７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌する。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.46(s, 1H), 9.59(dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 8.59(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.33(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.10(dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 8.00(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83(dd, J= 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.43(m, 1H), 7.00(m, 1H), 6.92(m, 1H), 6.74(d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.89(dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.24(m, 1H), 3.84(m, 1H), 2.88(s, 3H), 2.22-1.80(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−スルホンアミドの製造
前記工程１０で製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−スルホンアミド（２１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌する。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.42(brs, 1H), 9.62(brs, 1H), 8.95(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.50(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05(m, 2H), 7.81(dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.10(m, 2H), 6.99(m, 1H), 2.84(s, 3H).
＜実施例４０＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。
工程１０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−スルホニルクロライド（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌する。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.29(s, 1H), 9.99(s, 1H), 9.57(dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 9.02(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.07(dd, J = 2.8, 2.0 Hz, 1H), 8.00(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55(dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.51(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.08(m, 2H), 6.99(m, 1H), 6.62(d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.86(dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.75(m, 1H), 2.41-1.65(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミドの製造
前記工程１０で製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌する。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 12.04(s, 1H), 11.59(brs, 1H), 9.86(s, 1H), 9.76(dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 9.16(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.26(m, 2H), 7.72(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.33(m, 1H), 7.14(d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.97(m, 2H), 6.57(dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 3.77(s, 3H).
＜実施例４１＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。
工程１０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−スルホニルクロライド（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌する。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.27(s, 1H), 10.18(s, 1H), 9.57(dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 9.05(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.15(dd, J = 2.8, 2.0 Hz, 1H), 7.76(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.01(m, 3H), 6.82(d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.87(dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.08(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.76(m, 1H), 2.35-1.63(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミドの製造
前記工程１０で製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌する。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 12.12(s, 1H), 11.89(brs, 1H), 10.50(s, 1H), 9.77(d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.22(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.28(dd, J = 2.8, 2.0 Hz, 1H), 7.80(dd, J = 6.8, 0.8 Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.11(d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.97(m, 2H), 6.88(m, 1H), 3.73(s, 3H).
＜実施例４２＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−スルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。
工程１０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−スルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−インドール−７−スルホニルクロライド（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌する。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.59(s, 1H), 9.65(dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 9.01(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.26(dd, J = 2.8, 2.0 Hz, 1H), 7.84(m, 2H), 7.16(m, 3H), 7.06(brs, 1H), 6.97(m, 1H), 6.87(m, 1H), 6.63(d, J= 3.2 Hz, 1H), 5.90(dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.29(s, 3H), 4.25(m, 1H), 3.85(m, 1H), 2.23-1.70(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−スルホンアミドの製造
前記工程１０で製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−スルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌する。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 12.13(s, 1H), 11.64(brs, 1H), 10.34(brs, 1H), 9.77(dd, J = 6.4, 1.2 Hz, 1H), 9.25(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.92(dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.85(dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.39(m, 1H), 7.12(m, 2H), 7.00(m, 1H), 6.93(m, 1H), 6.62(d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.35(s, 3H).
＜実施例４３＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。
工程１０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライド（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌する。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.54(s, 1H), 9.63(dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 9.00(s, 1H), 8.63(m, 1H), 8.39(s, 1H), 8.24(dd, J = 2.8, 2.0 Hz, 1H), 7.69(m, 2H), 7.40(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.20(brs, 1H), 6.98(m, 2H), 5.89(dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.22(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.83(m, 1H), 2.22-1.72(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミドの製造
前記工程１０で製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（１９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌する。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 9.60(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.20(dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 7.71(d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.41(m, 1H), 6.98(m, 2H), 3.86(s, 3H).
＜実施例４４＞Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−５−クロロチオフェン−４−スルホンアミドの製造
工程１ないし工程９：２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
前記実施例２の工程１ないし工程９と同一な方法で、目的物である２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。
工程１０：５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）チオフェン−２−スルホンアミドの製造
ジクロロメタン溶媒に前記工程９で製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロライド（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とピリジン（８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で２時間撹拌する。反応完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.58(s, 1H), 9.64(dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 8.39(m, 1H), 8.25(dd, J = 2.8, 2.0 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.36(m, 1H), 7.27(d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.99(m, 2H), 6.86(d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.89(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.24(m, 1H), 3.84(s, 1H), 2.22-1.72(m, 6H).
工程１１：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドの製造
前記工程１０で製造した５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液を入れて２時間還流撹拌する。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 13.88(s, 1H), 11.52(s, 1H), 10.56(s, 1H), 9.68(d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.02(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.19(dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 7.37(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.24(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.16(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.03(m, 1H).
＜実験例１＞Ｂ−ｒａｆキナーゼ活性効果試験
本発明の化合物に対するＢ−ｒａｆキナーゼ阻害活性を調べるために、下記のような実験を実施した。
（１）連鎖信号伝逹反応
遠心分離チューブに希釈溶媒（２０ｍＭ ＭＯＰＳ、ｐＨ７．２、２５ｍＭ β−グリセロールホスフェート、５ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム塩(sodium orthovanadate)、１ｍＭ ジチオトレイトール(dithiothreitol)）２０μｌとｍｇ／ＡＴＰ混合溶液（５００μＭ ＡＴＰ、７５ｍＭ 塩化マグネシウム）１０μｌを入れて、化学式１の誘導体化合物を入れるか対照群では前記実施例の化合物を入れないで、活性化したＢ−ｒａｆ １ｎｇ、非活性化したＭＥＫ１ ０．４ｎｇ、非活性化したＭＡＰＫ２ １μｇを添加した。遠心分離を通じてチューブ中の溶液が底に集まるようにした後、３０℃で３０分間反応させて、その混合溶液４μｌを取って次の工程試験を進行した。
（２）ＭＡＰＫ２による基質タンパク質ＭＢＰのリン酸化反応
前記（１）で取った４μｌの混合溶液に希釈溶媒１０μｌと基質に用いるＭＢＰ２０μｇ、希釈された［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ（１μＣｉ／μＬ）１０μｌを添加した。遠心分離を通じてチューブ中の溶液を底に集まるようにした後、３０℃で１０分間反応させた。その反応液２５μｌを注意深く２ｃｍ×２ｃｍ Ｐ８１ろ過紙中央に３０秒間乗せた。以後、前記ろ過紙を０．７５％リン酸溶液で１０分単位で３回、アセトンで５分間１回洗浄した。 次にシンチレーションバイアルに前記ろ過紙を移して入れて５ｍｌのシンチレーションカクテルを入れた。対照群と比べてシンチレーションカウンターで放射能を測定してＢ−ｒａｆ活性抑制率（ＩＣ５０）を測定した。その結果を下記の表２に示した。
前記表２に示したように、本発明による化合物は、Ｂ−ｒａｆ活性抑制率が０．００１〜１．８μＭの優れたＢ−ｒａｆ活性抑制効果を示し、大部分の化合物の活性抑制率が１μＭ未満であり、優れたＢ−ｒａｆ阻害活性を示すことを確認することができる。
＜実験例２＞Ｂ−ｒａｆ細胞活性阻害試験
本発明の化合物のＢ−ｒａｆ細胞活性阻害能力を調べるために、Ａ３７５Ｐ細胞株（ＡＴＣＣ）で次のような試験を行なった。Ａ３７５Ｐ細胞株（ＡＴＣＣ）は、ヒト黒色腫患者に由来したもので、Ｂ−Ｒａｆ遺伝子のＶ６００Ｅ突然変異を有している。Ａ３７５細胞は、１０％牛胎児血清、グルタミン（２ｍＭ）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）及びストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）が補充されたＤＭＥＭの中で維持させた。前記細胞を３７℃、５％ＣＯ２及び１００％湿度で維持させた。成長抑制実験のため、細胞を白色３８４ウェルマイクロプレートにウェル１個当り１０００個細胞／２０μｌでプレーティングした。２４時間後、５×薬物原液溶液５μｌを添加した。すべての薬物は、初めにはＤＭＳＯ中の２００×原液に製造され、最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％だった。細胞を７２時間３７℃でインキュベーションして、MTT assayはPromega社の‘CellTiter 96(R) Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (G4100)’キットを用いた。Promega kitのdye溶液１５μｌずつを各ウェルに入れた後、４時間インキュベーターで培養してキットのSolubilization/Stop溶液物質を１００μｌずつ追加して、再び２４時間インキュベーターに静置後、５７０ｎｍ吸光度の９６ウェルプレートリーダー機を用いて吸光度を測定した。測定した吸光度を陰性対照を基準にして相対的な細胞毒性を濃度別に変換してＥＣ５０(half maximal effective concentration)を計算してその結果を下記表３に示した。
前記表３に示したように、本発明の化合物は、Ａ３７５Ｐ細胞の活性抑制率が０．００６〜１１．２μＭの優れた活性を示していて、大部分の化合物が活性抑制率が１μＭ未満で優れた抗癌阻害活性を示すことを確認することができる。
したがって、本発明の実施例に示した化合物は、非正常的にＢ−ｒａｆ活性が示される関連疾患、例えば癌、特に、黒色腫、大腸癌、腎臓癌、前立腺癌、甲状腺癌及び卵巣癌などの治療剤として有用に用いることができる。
一方、本発明による前記化学式１で表わされるピュリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体は、目的によって多くの形態で製剤化が可能である。下記に本発明による前記化学式１で表わされる化合物を活性成分として含有させたいくつかの製剤化方法を例示するが、本発明がこれに限定されるのではない。
＜製剤例１＞散剤の製造
化学式１の化合物 ２ｇ
乳糖 １ｇ
前記の成分を混合して気密包に充填して散剤を製造した。
＜製剤例２＞錠剤の製造
化学式１の化合物 １００ｍｇ
とうもろこし澱粉 １００ｍｇ
乳糖 １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
前記の成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法にしたがって打錠して錠剤を製造した。
＜製剤例３＞カプセル剤の製造
化学式１の化合物 １００ｍｇ
とうもろこし澱粉 １００ｍｇ
乳糖 １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
前記の成分を混合した後、通常のカプセル剤の製造方法にしたがってゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造した。
＜製剤例４＞注射剤の製造
化学式１の化合物 １００ｍｇ
マンニトール １８０ｍｇ
Ｎａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ ２６ｍｇ
蒸留水 ２９７４ｍｇ
通常的な注射剤の製造方法によって、前記成分を提示された含量で含有させて注射剤を製造した。
＜製剤例５＞健康食品の製造
化学式１の化合物 １０００ｍｇ
ビタミン混合物 適量
ビタミンＡアセテート ７０μｇ
ビタミンＥ １．０ｍｇ
ビタミン ０．１３ｍｇ
ビタミンＢ２ ０．１５ｍｇ
ビタミンＢ６ ０．５ｍｇ
ビタミンＢ１２ ０．２μｇ
ビタミンＣ １０ｍｇ
ビオチン １０μｇ
ニコチン酸アミド １．７ｍｇ
葉酸 ５０ｍｇ
パントテン酸カルシウム ０．５ｍｇ
無機質混合物 適量
硫酸第１鉄 １．７５ｍｇ
酸化亜鉛 ０．８２ｍｇ
炭酸マグネシウム ２５．３ｍｇ
第１リン酸カリウム １５ｍｇ
第２リン酸カルシウム ５５ｍｇ
クエン酸カリウム ９０ｍｇ
炭酸カルシウム １００ｍｇ
塩化マグネシウム ２４．８ｍｇ
前記のビタミン及びミネラル混合物の組成比は、比較的健康食品に相応しい成分を好ましい実施例として混合組成したが、その配合比を任意に変形実施しても問題なく、通常の健康食品の製造方法によって前記の成分を混合した後、顆粒を製造して、通常の方法によって健康食品組成物製造に用いることができる。
＜製剤例６＞健康飲料の製造
化学式１の化合物 １０００ｍｇ
クエン酸 １０００ｍｇ
オリゴ糖 １００ｇ
梅濃縮液 ２ｇ
タウリン １ｇ
精製水を加えて全体 ９００ｍｌ
通常の健康飲料の製造方法によって前記の成分を混合した後、約１時間８５℃で撹拌加熱した後、調製された溶液をろ過して滅菌された２ｌ容器に取得して密封滅菌した後、冷蔵保管した後、健康飲料組成物の製造に用いたた。
前記組成比は、比較的嗜好飲料に相応しい成分を好ましい実施例として混合組成したが、需要階層や、需要国家、使用用途など地域的、民族的嗜好度によってその配合比を任意に変形実施してもかまわない。
＜製剤例７＞その他の健康食品の製造
７−１．飲料の製造
ハチ蜜 ５２２ｍｇ
チオクト酸アミド ５ｍｇ
ニコチン酸アミド １０ｍｇ
塩酸リボフラビンナトリウム ３ｍｇ
塩酸ピリドキシン ２ｍｇ
イノシトール ３０ｍｇ
オルト酸 ５０ｍｇ
化学式１の化合物 ０．４８〜１．２８ｍｇ
水 ２００ｍｌ
前記組成及び含量にして通常的な方法を用いて飲料を製造した。
７−２．チューインガムの製造
ガムベース ２０％
砂糖 ７６．３６〜７６．７６％
化学式１の化合物 ０．２４〜０．６４％
フルーツ香 １％
水 ２％
前記組成及び含量にして通常的な方法を用いてチューインガムを製造した。
７−３．キャンデーの製造
砂糖 ５０〜６０％
水飴 ３９．２６〜４９．６６％
化学式１の化合物 ０．２４〜０．６４％
オレンジ香 ０．１％
前記組成及び含量にして通常的な方法を用いてキャンデーを製造した。
７−４．小麦粉食品の製造
化学式１のピュリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体を０．５ないし５重量部を、小麦粉１００重量部に添加して、その混合物を用いてパン、ケーキ、クッキー、クラッカー及び麺類を製造して健康増進用食品を製造した。
７−５．乳製品の製造
化学式１のピュリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体を５ないし１０重量部を、牛乳１００重量部に添加して、前記牛乳を用いてバター及びアイスクリームのような多様な乳製品を製造した。
７−６．禅食の製造
玄米、麦、もち米、ハト麦を公知の方法でアルファ化させて乾燥したものを焙煎した後、粉砕機で粒度６０メッシュの粉末に製造した。黒豆、黒ごま、えごまも公知の方法で蒸して乾燥したものを焙煎した後、 粉砕機で粒度６０メッシュの粉末に製造した。前記で製造した穀物類及び種実類と本発明の化学式１のピュリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体を次のような比率で配合して製造した。
玄米 ３０％
ハト麦 １５％
麦 ２０％
えごま ７％
黒豆 ７％
黒ごま ７％
化学式１の化合物 ３％
霊芝 ０．５％
地黄 ０．５％

Claims (13)

  1. 下記化学式１で表わされる新規なプリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩（但し、Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミドを除く。）：
    （式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６の直鎖または側鎖アルキル；非置換またはハロゲン及びＣ１−Ｃ６の直鎖または側鎖アルキルからなる群から選択される１種以上で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６の直鎖または側鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ６の直鎖または側鎖アルコキシ及びハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６の直鎖または側鎖アルコキシからなる群から選択される１種以上で置換されたＣ５−Ｃ６アリール；非置換またはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６の直鎖または側鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ６の直鎖または側鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ６の直鎖または側鎖アルキルオキシカルボニル及び環内の酸素（Ｏ）を１以上含むＣ５−Ｃ６ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１種以上で置換されたＣ５−Ｃ１２単一または二重環のヘテロアリール；非置換またはハロゲン及びＣ１−Ｃ６の直鎖または側鎖アルキルからなる群から選択される１種以上で置換されたＣ５−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；または非置換またはハロゲン、ニトロ及びＣ１−Ｃ６の直鎖または側鎖アルキルで置換されたＣ５−Ｃ６アリールＣ１−Ｃ６の直鎖または側鎖アルキルで、ここで、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは環内Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１種以上のヘテロ原子を含む）。
  2. 前記Ｒが、メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；ブチル；イソブチル；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；非置換または クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロエトキシからなる群から選択される１種以上で置換されたＣ５−Ｃ６アリール；非置換またはクロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル及びジオキソラニルからなる群から選択される１種以上で置換されたＣ５−Ｃ１２単一または二重環のヘテロアリール；非置換またはクロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソブチルからなる群から選択される１種以上で置換されたＣ５−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；または非置換またはクロロ、フルオロ、ブロモ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソブチルからなる群から選択される１種で置換されたＣ５−Ｃ６アリールＣ１−Ｃ６の直鎖または側鎖アルキルで、ここで、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは環内Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１種以上のヘテロ原子を含むことを特徴とする、請求項１に記載の新規なプリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. 前記Ｒが、メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；シクロプロピル；シクロヘキシル；非置換またはクロロ、フルオロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロ メトキシからなる群から選択される１種以上で置換されたフェニル；非置換またはメチル、メチルオキシカルボニル（メチルエステル）及びジオキソラニルから なる群から選択される１種以上で置換されたチオフェン、チアゾール、フラン、イミダゾール、ピリジン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾフラン、クロマン、ベ ンゾチアゾール、インドールまたはピラゾール；モルホリン；またはニトロで置換されたフェニルメチルであることを特徴とする、請求項１に記載の新規なプリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. 前記化学式１で表わされる化合物が、
    （１）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−スルホンアミド、
    （２）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
    （３）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
    （４）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド、
    （５）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド、
    （６）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
    （７）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）ベンゾフラン−２−スルホンアミド、
    （８）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、
    （９）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド、
    （１０）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
    （１１）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキサンスルホンアミド、
    （１２）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
    （１３）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
    （１４）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホンアミド、
    （１５）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）フラン−２−スルホンアミド、
    （１６）メチル−３−（Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル）チオフェン−２−カルボキシレート、
    （１７）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）チオフェン−３−スルホンアミド、
    （１８）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）フラン−３−スルホンアミド、
    （１９）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド、
    （２０）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミド、
    （２１）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）モルホリン−４−スルホンアミド、
    （２２）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
    （２３）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチルフラン−２−スルホンアミド、
    （２４）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フラン−２−スルホンアミド、
    （２５）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチルフラン−３−スルホンアミド、
    （２６）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−スルホンアミド、
    （２７）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホンアミド、
    （２８）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
    （２９）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、
    （３０）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−スルホンアミド、
    （３１）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド、
    （３２）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド、
    （３３）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド、
    （３４）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−クロロベンゼンスルホンアミド、
    （３６）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−スルホンアミド、
    （３７）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）ベンゾフラン−７−スルホンアミド、
    （３８）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）クロマン−８−スルホンアミド、
    （３９）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−スルホンアミド、
    （４０）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド、
    （４１）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド、
    （４２）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−スルホンアミド、
    （４３）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド、及び
    （４４）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−５−クロロチオフェン−４−スルホンアミドからなる群から選択されるいずれかひとつであることを特徴とする、請求項１に記載のプリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. 下記スキーム１に示されたように、
    化学式２の化合物を塩基及び溶媒下で化学式３の化合物と反応させて化学式１の化合物を得る工程を含む、請求項１のプリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体の製造方法：
    （式中、Ｒは、請求項１の化学式１で定義したのと同様である。）
  6. 前記塩基が、リチウム（ビストリメチルシリル）アミドであり、前記溶媒がテトラヒドロフランであることを特徴とする、請求項５に記載のプリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体の製造方法。
  7. 下記スキーム２に示されたように、
    化学式４の化合物を塩基及び溶媒下で化学式５のスルホニル化合物と反応させて化学式１の化合物を得る工程を含む、請求項１のプリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体の製造方法：
    （式中、Ｒは請求項１の化学式１で定義したのと同様である。）
  8. 前記塩基がピリジンであり、前記溶媒がジクロロメタンであることを特徴とする、請求項７に記載のプリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体の製造方法。
  9. 請求項１ないし請求項４のいずれか一項のプリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を 有効成分として含むことを特徴とする癌の予防または治療用薬学的組成物。
  10. 前記癌が、黒色腫、大腸癌、前立腺癌、甲状腺癌または卵巣癌であることを特徴とする、請求項９に記載の薬学的組成物。
  11. 請求項１ないし請求項４のいずれか一項のプリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を 有効成分として含むことを特徴とする癌の予防または改善用健康食品組成物。
  12. 前記癌が、黒色腫、大腸癌、前立腺癌、甲状腺癌または卵巣癌であることを特徴とする、請求項１１に記載の健康食品組成物。
  13. 癌の予防または治療に用いる請求項１ないし請求項４のいずれか一項の化学式１で表わされるプリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
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