EA021715B1

EA021715B1 - Ингибиторы тирозинкиназы брутона

Info

Publication number: EA021715B1
Application number: EA201270553A
Authority: EA
Inventors: Вей Чен; Дэвид Дж. Лаури; Тарак Д. Моди; Эрик Вернер; Марк Стивен Смит; Уэнчен Луо
Original assignee: Фармасайкликс, Инк.
Priority date: 2009-10-12
Filing date: 2010-10-12
Publication date: 2015-08-31
Also published as: EP2650294B1; CN102656173B; KR20120097376A; EP2393816A2; CO6531429A2; ES2590905T3; IN2012DN03012A; AU2010306921A1; IL219076A; MX2012004258A; JP2015134802A; SG10201506776RA; CR20120244A; NZ599396A; AU2010306921C1; EP2650294A1; US7741330B1; US20110086866A1; CA2776543A1; JP5717109B2

Abstract

Изобретение предусматривает ингибиторы киназ, способы синтеза таких ингибиторов и способы применения таких ингибиторов для лечения болезней. Кроме того, предусмотрены также способы, анализы и системы определения соответствующего ингибитора в белке, включая киназу.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

В настоящем изобретении описаны ингибиторы киназ, способы получения таких ингибиторов и способы применения таких ингибиторов при лечении заболеваний.

Сведения о предшествующем уровне техники

Киназа, известная также как фосфотрансфераза, представляет собой такой тип фермента, который перемещает фосфатные группы из молекул донора с высокой энергией, таких как молекулы АТР, в специфические молекулы-мишени; этот процесс называется фосфорилированием. Протеинкиназы, которые действуют на активность специфических белков и модифицируют её, применяются для передачи сигналов и контролирования сложных процессов, происходящих в клетках. У людей было идентифицировано до 518 различных киназ. Их огромное разнообразие и роль в передаче сигналов делают их перспективными мишенями при получении лекарств. Тирозинкиназа Брутона (В1к), член Тес-семейства нерецепторных тирозинкиназ, является ключевым ферментом сигнальной системы во всех типах гемопоэтических клеток, за исключением Т-лимфоцитов и природных клеток-киллеров. В1к играет существенную роль в пути сигнализации В-клеток, связывающем стимуляцию поверхности клетки рецептора В-клеток (ВСК) с внутриклеточными ответами вниз по течению.

В1к является ключевым регулятором развития, активации, выживания В-клеток и передачи сигналов (Кигокакк Сигг. Ор. 1тт., 2000, 276-281; 8сЬаеГГег апк 8с11\уаг1/Ьсгд. Сигг. Ор. 1тт. 2000, 282-288). Кроме того, В1к играет роль в протекании ряда путей передачи сигналов другими гемапоэтическими клетками, например, при получении То11-подобного рецептора (ТЕК) и цитокинового рецепторопосредованного ΤΝΡ-альфа в макрофагах, передачи сигналов 1дЕ рецептором (РсеркйопШ) в тучных клетках, ингибировании передачи апоптического сигнала Рак/АРО-1 в лимфоидных клетках В-клеточной линии и коллаген-стимулированной агрегации тромбоцитов. См., например, С.А. 1еГГг1С5, е! а1. (2003), 1оитпа1 оГ Вю1одюа1 СЬетШгу. 278:26258-26264; Ν.Τ Ноптоок, е! а1. (2003), ТЬе 1оитпа1 оГ Е\рептеп1а1 Мекюше, 197:1603-1611; 1\уа1к е! а1. (2005), 1оитпа1 оГ Вю1одюа1 СЬепиЧгу, 280(48):40261-40270; Уакккеу е! а1. (1999), 1оитпа1 оГ Вю1одюа1 СЬепиЧгу, 274(3):1646-1656 апк Оиек е! а1. (1998), Ситтеп! Вю1оду, 8(20):1137-1140

Сущность изобретения

В данном изобретении описаны ингибиторы тирозинкиназы Брутона (В!к). Кроме того, описаны необратимые ингибиторы В!к, а также необратимые ингибиторы В!к, которые образуют ковалентную связь с цистеиновым остатком В!к. Кроме того, описаны необратимые ингибиторы других тирозинкиназ, причём другие тирозинкиназы имеют общую с В!к гомологию, имея цистеиновый остаток (включая остаток Сук 481), который может образовать ковалентную связь с необратимым ингибитором (такие тирозинкиназы называются в данном описании цистеиновыми гомологами В1к-тирозинкиназы). Далее, в данном изобретении описаны способы получения таких ингибиторов, способы применения таких ингибиторов при лечении болезней (включая болезни, когда ингибирование В!к обеспечивает терапевтическое преимущество пациенту, имеющему такое заболевание). Кроме того, описаны фармацевтические композиции, которые включают ингибитор В!к.

Согласно одному аспекту данного изобретения предусмотрены соединения формулы (I), имеющие структуру

где Ь обозначает связь, СН₂, О, ΝΚ₂, 8, СО, С=NК₂ или С=^ОК₂;

Т обозначает связь, С1-С₆-алкилен или С₃-С₆-циклоалкилен;

А обозначает арил или гетероарил, причём арил или гетероарил может быть замещён по меньшей мере одним К!;

Υ и Ζ, каждый независимо, выбраны из Н, С1-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₃-Сю-циклоалкила, С1-С₆-гетероалкила, С₂-С₆-гетероалкенила, С₄-С1₀-гетероциклоалкенила и С₂-С1₀-гетероциклоалкила, причём С1-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₃-Сю-циклоалкил, С1-С₆-гетероалкил, С₂-С₆-гетероалкенил, С4-С10-гетероциклоалкенил и С2-С10-гетероциклоалкил могут быть замещены по меньшей мере одним К1; или

Υ и Ζ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С₃-С1₀-циклоалкил,

- 1 021715

С₂-С₁₀-гетероциклоалкил, С₄-С₁₀-гетероциклоалкенил, арил или гетерарил, причём С₃-Сю-циклоалкил, С₂-С₁₀-гетероциклоалкил, С₄-С₁₀-гетероциклоалкенил, арил или гетероарил могут быть замещены по меньшей мере одним X;

когда Υ и Ζ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют азотсодержащий С₂-Сю-гетероциклоалкил или С₄-Сю-гетероциклоалкенил, атом азота С₂-Сю-гетероциклоалкила или С₄-Сю-гетероциклоалкенила может быть замещён Ж и атомы углерода С₂-Сю-гетероциклоалкила или С₄-Сю-гетероциклоалкенила могут быть замещены по меньшей мере одним X;

Ж выбран из 1, С(=О)-ф С(=О)О-1, С( О)МО-.1. С(=ЫК₂)-1, -С( МО)МО-.1. С(=Ы-ОК₃)-1, С(=8)-1, δ(=Θ)ν-1, 8( О). О-.1;

X обозначает Р, С1, Вг, I, -СЫ, -ΝΌ, -ОЮ. -N(^>2, -8К2, -Б-Сб-алкил, -С(=О)К2,

С( ΝΚ₂)Ν(Κ₂)₂ -С( Ы-ОН₂)Ы(Н₂)₂. -С(=8)К2,

-МОС( О)К, -ЫН₂С( О)Ы(Н₂), -С(=О)Ы(К.2)2 -О8(=О\К2, -МОС( О)ОК, -ЫК28(=О\К2;

обозначает С1-С_б-алкил, С₃-С_б-циклоалкил, С₂-С_б-алкен. роарил, возможно замещённые по меньшей мере одним К₁; ν равен 1 или 2;

Ка обозначает Н, -8О₃Н-С₁-С₄-алкил;

К_ь обозначает ΝΗ₂, ОН, О8О₃Н или ЫН8О₃Н;

К₁ выбран из Р, С1, Вг, I, -СЫ, -ЫО₂С₁ -С_б-гидроксиалкила, -О-С₁ -С_б-галоидалкила.

С₂-С_б-гетероциклоалкила, фенила, -ЫК₂8(=О)₂К₂,

-ОС(=О)К2,

-8(=О\К2,

С2-Сб-гетероциклоалкил, арил или гетеС1-Сб-галоидалкила,

С3-Сб-циклоалкила,

-С(=О)ЫК₂8(=О)₂К₂,

-8К2, -ОК3, С1-Сб-алкила, С1-Сб-гетероалкила, -8(=О)₂Ы(К₂)₂, -С(=О)СРз,

-8(=О)₂ЫК₂С(=О)К₂, -Ы(К₂)₂, причём две группы К₂ в Ы(К₂)₂ и атом азота, к которому они присоединены, образуют С₂-С_б-гетероциклоалкильное кольцо, -ЫК₂С(=О)К₂, -ЫК₂С(=О)Ы(К₂)₂, -СО₂К₂, -С(=О)К₂, -ОС(=О)К₂, -С(=О)Ы(К₂)₂, -О8(=О)₂К₂, -О8(=О)₂ОК₂, -8(=О)К₂, -8(=О)₂К₂, -8О₃Н и по меньшей мере одного фрагмента аминокислоты;

К₂ обозначает Н, С₁-С_б-алкил, С₁-С_б-галоидалкил, С₁-С_б-гидроксиалкил или С₃-С_б-циклоалкил;

К₃ обозначает Н, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил или 8О₃Н, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или таутомерные формы.

Для любого и всех вариантов заместители можно выбрать из приведённого выше перечня альтернатив.

Согласно одному из вариантов данного изобретения таутомерная форма соединения формулы (I) имеет структуру, представленную формулой (ΙΑ)

Данное изобретение охватывает любую комбинацию групп, указанных выше, в качестве заместителей для указанных переменных.

Согласно другому аспекту предусмотрено соединение формулы (II)

где Ь обозначает связь, СН₂, О, ЫК₃, 8, СО, С=ЫК₂ или С=Ы-ОК₂;

Т обозначает связь, С₁-С_б-алкилен или С₃-С_б-циклоалкилен;

А обозначает арил или гетероарил, причём арил или гетероарил могут быть замещены по меньшей мере одним К₁;

Υ обозначает С₁-С_б-алкилен-СО₂Н или С₂-С_б-алкинилен-С(=О)Н;

Ζ обозначает С₁-С_б-алкилен-ЫК₂С-(=О)-С₁-С_б-алкил, возможно замещённые по меньшей мере одним К₁; или

Υ и Ζ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют

- 2 021715

(^Опр'Ч или ί^-ιΐη’

А обозначает простую связь или цис- или транс-двойную связь; р равен 0-6; с.| равен 0-6, причём р+с.|>1; η равен 0-4;

Κι выбран из Р, С1, Вг, I, -ΟΝ, -ΝΟ₂, -δΚ₂, -ΟΚ₃, С1-С₆-алкила, С1-С₆-галоидалкила, С1-С₆-гидроксиалкила, -О-С₁-С₆-галоидалкила, С₁-С₆-гетероалкила, С₃-С₆-циклоалкила,

С₂-С₆-гетероциклоалкила, фенила, -ΝΚ₃δ(=Ο)₂Κ₂, -δ(=Ο)₂Ν(Κ₂)₂, -С(=О)СР₃, -ί.’(=Ο)ΝΚ₃δ(=Ο)₂Κ₂. -δ^Ο^ΝΚ^^Ο)^, -Ν(Κ₂)₂, причём две группы Κ₂ в Ν(Κ₂)₂ и атом азота, к которому они присоединены, образуют С₂-С₆-гетероциклоалкильное кольцо, -ΝΚ^^Ο)^, -NΚ₂С(=Ο)NΚ₂, -ΡΌ^, -^=Ο)Κ₂,

-Ο^=Ο)Κ₂, -С(=Ο)N(Κ₂)₂, -Οδ(=Ο)₂Κ₂, -Οδ(=Ο)₂ΟΚ₂, -δ(=Ο)Κ₂, -δ(=Ο)₂Κ₂, и по меньшей мере одного фрагмента аминокислоты;

К_ь обозначает ΝΗ₂, ОН, ΟδΟ₃Η или ΝΗδΟ₃Η;

Κ₂ обозначает Η, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-галоидалкил, С₁-С₆-гидроксиалкил, С₁-С₆-дигидроксиалкил или С3-С6-циклоалкил;

К₃ обозначает Н, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил или δΟ₃Η;

Κ₄ и Κ₅, каждый независимо, выбраны из Н, Р, С1, Вг, I, -СН -ΝΟ₂, -δΚ₂, -ΟΚ₃, С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-галоидалкила, С₁-С₆-гидроксиалкила -Ο-С₁-С₆-галоидалкила, С₁-С₆-гетероалкила,

С₃-С₆-циклоалкила, С₂-С₆-гетероциклоалкила, фенила, -ΟδΟ₃Η, -ΝΚ₂δ(=Ο)₂Κ₂, -δ(=Ο)₂Ν(Κ₂)₂, -СС^^Р^

-^^ΝΚ^^Ο)^, -δ^Ο^ΝΚ^^Ο)^, -Ν(Κ₂)₂, -ΝΚ₂ϋ(=Ο)Κ₂, -Π)₂Κ, -€(=Ο)Κ₂, -Οϋ(=Ο)Κ₂,

2Κ2,

-С(=Ο)N(Κ₂)₂, -Οδ(=Ο)₂Κ₂, -Οδ(=Ο)₂ΟΚ₂, -δ(=Ο)Κ₂, -δ(=Ο)₂Κ₂ и по меньшей мере одного фрагмента аминокислоты; или возможно, когда обозначает простую связь, тогда К₄ и К₅ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют эпоксидную группу;

причём когда У' обозначает простую связь, тогда К₄ и Κ₅, оба, не являются атомами водорода;

ТО выбран из -С(=О)-, -ϋ(=Ο)Κ2-, -ϋ(=Ο)ΟΚ2-, -ϋ^ΝΚ)-, -ϋ(=Ν-ΟΚ3)-, -(С=5)-, -δ(=Ο)_ν-;

X обозначает , где 1 обозначает О, ΝΚ₆ или С(К₂)₂;

Кб выбран из Н, С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-галоидалкила, С₁-С₆-гидроксиалкила, С₁-С₆-гетероалкила, С₃-С₆-циклоалкила, С₂-С₆-гетероциклоалкила, фенила, -δ(=Ο)₂Ν(Κ₂)₂, -Π^Ο^Ρ^ -ТО^, -С(=Ο)Κ₂, -€(=Ο)Ν(Κ2)2, -Οδ(=Ο)2Κ2, -Οδ(=Ο)2ΟΚ2, -δ(=Ο)Κ2, -δ(=Ο)2Κ2, или его фармацевтически приемлемые соль, таутомер или сольват.

- 3 021715

Согласно одному из вариантов соединение выбрано из:

или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера или сольвата.

- 4 021715

Согласно другому варианту предусмотрено соединение формулы (ΙΙΙΑ) или (ΙΙΙΒ):

Формула (III А); _или Ф°Р^мУ^ла (ΠΙ В) где Кь, Т, Υ и Ζ указаны выше;

Кд обозначает Н или ОН и

К₅ является гликоном.

Согласно одному из вариантов данного изобретения гликон является моносахаридом. По другому варианту гликон представляет собой дисахарид. Согласно ещё одному варианту гликон представляет собой глюкозу. Согласно ещё одному варианту гликоном является фруктоза. Согласно другому варианту гликон представляет собой маннозу. Согласно другому варианту гликон представляет собой глюкуроновую кислоту. Согласно одному из вариантов данного изобретения гликон присоединён к атому кислорода соединения формулы (ΙΙΙΑ) или (ΙΙΙΒ) при помощи α-гликозидной связи. Согласно другому варианту гликон присоединён к атому кислорода соединения формулы (ΙΙΙΑ) или (ΙΙΙΒ) при помощи β-гликозидной связи. Согласно одному из вариантов гликон представляет собой пиранозу. Согласно другому варианту гликон представляет собой фуранозу.

Согласно одному из вариантов данного изобретения предусмотрено соединение формулы (ШС) или (ИГО) структуры:

где Т представляет собой связь, С1-С₆-алкилен или С₃-С₆-циклоалкилен;

Υ и Ζ, каждый независимо, выбраны из Н, С₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₃-С₁₀-циклоалкила, С₁-С₆-гетероалкила, С₂-С₆-гетероалкенила, С₄-С₁₀-гетероциклоалкенила и С₂-С₁₀-гетероциклоалкила, причём С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С3-С10-циклоалкил, С1-С6-гетероалкил, С2-С6-гетероалкенил, С₄-С₁₀-гетероциклоалкенил и С₂-С₁₀-гетероциклоалкил могут быть замещены по меньшей мере одним К₁; или

Υ и Ζ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С₃-С₁₀-циклоалкил, С₂-С₁₀-гетероциклоалкил, С₄-С₁₀-гетероциклоалкенил, арил или гетероарил, причём С₃-С₁₀-циклоалкил, С₂-С₁₀-гетероциклоалкил, С₄-С₁₀-гетероциклоалкенил, арил или гетероарил могут быть замещены по меньшей мере одним X;

когда Υ и Ζ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют азотсодержащий С₂-С₁₀-гетероциклоалкил или С₄-С₁₀-гетероциклоалкенил, атом азота С₂-С₁₀-гетероциклоалкила или С₄-С₁₀-гетероциклоалкенила может быть замещён А и атомы углерода С₂-С₁₀-гетероциклоалкила или С₄-С₁₀-гетероциклоалкенила могут быть замещены по меньшей мере одним X;

А выбран из 1, С(=О)-ф С(=О)О-ф С( О)МС-.1. С(=ЫК2)-1, -С( МС)МС-.1. С(=Ы-ОКз)-1, С(=8)-ф δ(=Ο)_ν-φ З( О). О-.1;

X обозначает Р, С1, Вг, Ι, -СЫ, -ΝΌ, -ОК3, -N(^2, -ЗК, -С^-алкил, -С(=О)Ю, -ОС(=О)Ю, -ЛК2С(=О)К2, -МСС( О)Ы(Щ, -С(=О)Ы(К2)2, -С( ΝΗ;)Ν(Η;)2 -(ΊΝ-ΟΧΙΟ; -С(=З)К2, -З(=О).К2, -ОЗ( О).К, -ЫК₂С(=О)ОК₂, -ЫК₂З(=О).К₂;

обозначает С₁-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, С₂-С₆-алкен, С₂-С₆-гетероциклоалкил, арил или гетероарил, возможно замещённые по меньшей мере одним К₁;

ν равен 1 или 2;

- 5 021715

К_а обозначает Н, -§О₃Н-С1-С₄-алкил;

К_ь обозначает ΝΗ₂, ОН, О8О₃Н или ΝΗδΟ₃Η;

К₁ выбран из Р, С1, Вг, I, -ΟΝ, -ΝΟ₂, -δΚ₂, -ОК₃, С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-галоидалкила, С₁-С₆-гидроксиалкила, -О-С₁-С₆-галоидалкила, С₁-С₆-гетероалкила, С₃-С₆-циклоалкила,

С₂-С₆-гетероциклоалкила, фенила, -МК₂8(=О)₂К₂, -8(=О)^(К₂)₂, -С(=О)СР₃, -С(=О^К₂8(=О)₂К₂, -δ(=Ο)₂NК₂С(=Ο)К₂, -Ν(Κ₂)₂, причём две группы К₂ в Ν(Κ₂)₂ и атом азота, к которому они присоединены, образуют С₂-С₆-гетероциклоалкильное кольцо, -МК₂С(=О)К₂, -МК₂С(=О)^К₂)₂, -СО₂К₂, -С(=О)К₂, -ОС(=О)К₂, -С’(=О)ЖВ₂)₂. -О8(=О)₂К₂, -О8(=О)₂ОК₂, -8(=О)К₂, -8(=О)₂К₂, -5>О₃Н. и по меньшей мере одного фрагмента аминокислоты;

К₂ обозначает Н, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-галоидалкил, С₁-С₆-гидроксиалкил или С₃-С₆-циклоалкил;

К₃ обозначает Н, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил или 8О₃Н;

К₄ обозначает Н или ОН, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или таутомерные формы.

Согласно другому варианту предусмотрено соединение формулы (IV) следующей структуры:

где Т представляет собой связь, С₁-С₆-алкилен или С₃-С₆-циклоалкилен;

когда Υ и Ζ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют азотсодержащий С₂-С₁₀-гетероциклоалкил или С₄-С₁₀-гетероциклоалкенил, атом азота С₂-С₁₀-гетероциклоалкила или С₄-С₁₀-гетероциклоалкенила может быть замещён Ж и атомы углерода С₂-С₁₀-гетероциклоалкила или С₄-С₁₀-гетероциклоалкенила могут быть замещены по меньшей мере одним X;

Ж выбран из 1, С(=О)-1, С(=О)О-ф С(=О)\Н₂-Р СН^КДИ -С(==ΝΚ₂)ΝΚ₂-φ С(=НОК₃)4, С(=8)-ф 8(=О)_у-1, δ(=О). О-.1;

X обозначает Р, С1, Вг, I, -СН ХО.-, -ОК3, -Ν(Κ₂)2, -δΚ>, -С^-алкил, -С(=О)К2, ^₂С(=О)К2, -Νίνο ОНИ;® -с(=о)Х(к₂)₂, -С( мпми;® -С( х-Отми;® -с^ж ^(=О)Л2, -NΚ2С(=Ο)ΟΚ2, -^^(^)^ обозначает С₁-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, С₂-С₆-алкен, С₂-С₆-гетероциклоалкил, арил или гетероарил, возможно замещённые по меньшей мере одним К₁;

-ОС(=О)И2, ^(=О\К₂,

К_ь обозначает ΝΗ₂, ОН, ΟδΟ₃Η или NΗδΟ₃Η, С₁-С₆-алкилом; Ν(Κ₂)₂ или ΝΗΚ₇;

К₁ выбран из Р, С1, Вг, I, -СЫ, -МО₂, С₁ -С₆-гидроксиалкила, -О-С₁ -С₆-галоидалкила,

С₂-С₆-гетероциклоалкила, фенила, -NК₂δ(=Ο)₂К₂, галоид, -СИ, -КО₂, -δΚ₂, возможно замещённые

-δΚ₂, -ОК₃, С₁-С₆-алкила, С₁ -С₆-гетероалкила, ^(=О)₂К(К₂)₂, -С(=О)СРз,

С₁ -С₆-галоидалкила,

С3-С6-циклоалкила,

-СНО^К^НО)^, ^НОЕКК^СНО)^ -Ν(Κ₂)₂, причём две группы К₂ в Ν(Κ₂)₂ и атом азота, к которому они присоединены, образуют С₂-С₆-гетероциклоалкильное кольцо, -МК^СНО^, -NК₂С(=Ο)N(К₂)₂, -СО₂К₂, -С(=О)К₂, -ОС(=О)К₂, -С(=О)Н(К₂)₂, -Οδ(=Ο)₂К₂, -Οδ(=Ο)₂ΟК₂, ^(=О)К₂, ^(=О)₂К₂, ^О₃Н и по меньшей мере одного фрагмента аминокислоты;

Ке выбран из Н, Р, С1, Вг, I, -СН -ЙО₂, -δΚ₂, -ОК₃, С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-галоидалкила,

С₁-С₆-гидроксиалкила, -О-С₁-С₆-галоидалкила, С₁-С₆-гетероалкила, С₃-С₆-циклоалкила,

С₂-С₆-гетероциклоалкила, фенила, -NК₂δ(=Ο)₂К₂, ^(=О)₂НК₂)₂, -С(=О)СР₃, -СНО^К^НО)^, ^ПОЕН^СНО)^ -Ν(Ε₂)₂, где возможно две группы К₂ в Ν(Ε₂)₂ и атом азота, к которому они присоединены, образуют С₂-С₆-гетероциклоалкильное кольцо, -Ν^^^)^ -NК₂С(=Ο)N(К₂)₂, -СО₂К₂,

- 6 021715

-С(=0)К2, -0С(=0)К2, -С(=О)Ы(К2)2, -08(=0)2^2, -Οδ(=Ο)₂ΟΚ2, -δ(=0)Κ₂, -δ(=Ο)₂Κ₂, -80зН и по меньшей мере одного фрагмента аминокислоты; и Кб не могут быть все Н;

К₇ является защитной группой для аминогруппы;

К₈ обозначает возможно замещённый С -С₆-алкил, возможно замещённый С₂-С₆-алкенил, возможно замещённый С₂-С₆-алкинил или возможно замещённый С₃-С₆-циклоалкил, или его фармацевтически замещённые соль, сольват или метаболит.

Согласно некоторым вариантам предусмотрены фармацевтически приемлемые соли формул (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (ШО) или (IV) или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе. Только в качестве примера можно назвать соли, образованные по реакции аминогрупп с неорганическими кислотами, такими как соляная, бромисто-водородная, фосфорная, серная и перхлорная кислоты, или с органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, лимонная, янтарная или малоновая кислоты. Другие соли содержат в качестве противоиона анион, это такие соли, как адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензосульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфосульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лауратсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат и валерат. Другие соли включают такие соли, в которых противоион является катионом, например катионом натрия, лития, калия, кальция, магния, аммония и четвертичного аммония (замещённого по меньшей мере одной органической группой). В данном изобретении описаны также соли соединения формул (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (ИГО) или (IV) или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе, содержащих по меньшей мере одну сульфатную группу, образовавшуюся при реакции с противоионом, например и только в качестве примера с катионами натрия, лития, калия, кальция, магния, аммония и четвертичного аммония.

Согласно другому варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые эфиры соединения формул (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (ΙΙΙΌ) или (IV), (ΙΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС) или (ИГО) или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе, включая соединения, в которых эфирная группа выбрана из формиатной, ацетатной, пропионатной, бутиратной, акрилатной и этилсукцинатной.

Согласно ещё одному варианту данное изобретение предусматривает фармацевтически приемлемые карбаматы соединений формул (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (ИГО) или (IV) или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе. Согласно другому варианту предусмотрены фармацевтически Ν-ацилпроизводные соединений формул (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (ИГО) или (IV) или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе. Примеры Ν-ацильных групп включают Ν-ацетильную и Ν-этоксикарбонильную группы.

Согласно другому аспекту данного изобретения предусмотрены фармацевтические композиции, которые включают терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений, описанных в данном документе, или фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого таутомера, фармацевтически приемлемого пролекарства или фармацевтически приемлемого сольвата. Согласно некоторым вариантам предусмотренные в данном документе композиции включают также фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент и/или связующее.

Данное изобретение предусматривает фармацевтические композиции, пригодные для введения подходящим путём, и средства, содержащие эффективные концентрации одного или более соединений, описанных в данном документе, или их фармацевтически эффективные производные, которые доставляют количества соединений, эффективные для лечения, профилактики или улучшения одного или более симптомов заболеваний, расстройств или состояний, которые модулируются, или на которые другим образом влияет активность тирозинкиназ, или при лечении которых участвует тирозинкиназа. Эффективные количества и концентрации являются такими количествами, которые эффективны для улучшения симптомов любой из болезней, расстройств или состояний, описанных в данном документе.

Согласно одному из аспектов в данном документе предусмотрены способы лечения пациента путём введения соединения, описанного здесь. Согласно некоторым вариантам предусмотрен способ ингибирования активности тирозинкиназы (тирозинкиназ), такой как ΒίΚ. или лечения заболевания, расстройства или состояния, на которые влияет ингибирование активности тирозинкиназы, такой как ΒίΚ, у пациента, который включает введение этому пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений, описанных в данном документе, или фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого таутомера, фармацевтически приемлемого пролекарства или фармацевтически приемлемого сольвата.

Согласно другому аспекту данным изобретением предусмотрено применение соединения, описанного в данном документе, для ингибирования активности тирозинкиназы Брутона (ΒΠ<) или для лечения заболевания, расстройства или состояния, на которые благотворно влияет ингибирование активности тирозинкиназы Брутона (ΒΠ<).

- 7 021715

Согласно некоторым вариантам соединения, предусмотренные данным изобретением, вводятся человеку. Согласно некоторым вариантам предусмотрена фармацевтическая композиция, которая получена для орального введения. Согласно другим вариантам фармацевтическая композиция предназначена для введения путём, выбранным из методов орального введения, парентерального введения, трансбуккального введения, интраназального введения, топического введения или ректального введения.

Согласно другим вариантам соединения, предусмотренные данным изобретением, применяют для получения лекарственного средства для ингибирования активности тирозинкиназы. Согласно другим вариантам соединения, предусмотренные данным изобретением, применяют для получения лекарственного средства для ингибирования активности тирозинкиназы Брутона (В!к).

Данное изобретение предусматривает также изделия, включающие упаковочный материал, соединение или композицию или фармацевтически приемлемое производное соединения по изобретению, которые являются эффективными для ингибирования активности тирозинкиназы (тирозинкиназ), такой как В!к, содержащиеся в этом упаковочном материале, и этикетку, которая указывает, что соединение, или композиция, или фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый таутомер, фармацевтически приемлемое пролекарство или фармацевтически приемлемый сольват соединения по изобретению применяются для ингибирования активности тирозинкиназы (тирозинкиназ), такой как В!к.

Согласно ещё одному аспекту предусмотрен способ лечения аутоиммунного заболевания путём введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру формул (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (ΙΙΙΌ) или (Ιν), или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе. Согласно одному из вариантов аутоиммунное заболевание представляют собой артрит. Согласно другому варианту аутоиммунное заболевание представляет собой обыкновенную волчанку. Согласно некоторым вариантам аутоиммунное заболевание представляет собой воспалительное заболевание кишечника (включая болезнь Крона и язвенный колит), ревматоидный артрит, псориазный артрит, остеоартрит, диабетическую волчанку, миастению гравис, тироидит Хашимото, тироидит Орда, болезнь Грейвса, синдром Шёгрена, рассеянный склероз, синдром Гийёна-Барре, хронический рассеянный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, опсоклонус-миоклонус синдром, анкилозирующий спондилит, фосфолипидный синдром с антителами, апластическую анемию, аутоиммунный гепатит, глютеновую болезнь, синдром Гудпасчера, идиопатическую тромбоцитопению пурпура, зрительный неврит, склеродермию, первичный цирроз печени, синдром Рейтера, артериит Такаясу, временный артериит, аутоиммунную гемолитическую анемию с синдромом тепловых агглютининов, грануломатоз Вегенера, псориаз, алопецию универсалис, болезнь Бехчета, синдром хронической усталости, дисаутономию, эндометриоз, интерстициальный цистит, нейромиотонию, склеродермию или вульводинию.

Согласно другому аспекту предусмотрен способ лечения гетероиммунных состояния или болезни путём введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру формул (Ι), (ΙΑ), (ΙΙ), (ΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (ИГО) или (Ιν), или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе. Согласно некоторым вариантам гетероиммунные состояние или болезнь представляет собой реакцию трансплантат против хозяина, трансплантацию, трансфузию, анафилаксию, аллергию, гиперчувствительность Ι типа, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит или атопический дерматит.

Согласно ещё одному аспекту в данном документе предусмотрен способ лечения воспалительного заболевания путём введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру формул (Ι), (ΙΑ), (ΙΙ), (ΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (ИГО) или (Ιν), или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе. Согласно некоторым вариантам воспалительное заболевание представляет собой астму, воспалительное заболевание кишечника (включая болезнь Крона и язвенный колит), аппендицит, блефарит, бронхиолит, бронхит, бурсит, цервицит, холангит, колит, конъюнктивит, цистит, дакриоаденит, дерматит, дерматомиозит, энцефалит, эндокардит, эндометрит, энтерит, энтероколит, эпикондилит, эпидидимит, фасцит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гепатит, гидраденит гнойный, ларингит, мастит, менингит, миелит, миокардит, миозит, нефрит, оофорит, орхит, остеит, отит, панкреатит, паротит, перикарит, перитонит, фарингит, плеврит, флебит, пневмонию, пневмонит, проктит, простатит, пиелонефрит, ринит, сальпингит, синусит, стоматит, синовит, тендонит, тонзиллит, увеит, вагинит, васкулит или вульвит.

Согласно ещё одному варианту в данном документе предусмотрен способ лечения рака путём введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру формул (Ι), (ΙΑ), (ΙΙ), (ΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (ИГО) или (Ιν), или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе. Согласно одному варианту рак представляет собой В-клеточное пролиферативное расстройство, например диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому, хроническую лимфоцитарную лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз, В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, лимфоплазмоцитарную лимфому/макроглобулинемию Вальденштрёма, лимфому маргинальной зоны селезёнки, плазмаклеточную миелому, плазмацитому, экстранодальную В-клеточную лимфому маргинальной зоны, нодальную В-клеточную лимфому маргинальной зоны, лимфому тучных клеток, медиа- 8 021715 стинальную (тимусную) крупноклеточную В-клеточную лимфому, внутрисосудистую крупноклеточную В-клеточную лимфому, первичную эффузионную лимфому, лимфому/лейкоз Бёркитта или лимфоматодный грануломатоз. Согласно некоторым вариантам, когда субъект страдает от рака, субъекту вводят противораковый агент в дополнение к одному из упомянутых выше соединений. Согласно одному варианту противораковый агент представляет собой ингибитор передачи сигналов митоген-активированной протеинкиназой, например, И012б, ΡΌ98059, ΡΌ184352, ΡΌ0325901, ΑΚΚΥ-142886, 8В239063, 8Р600125, ΒΑΥ 43-9006, вортманнин или ΕΥ294002.

Согласно другому аспекту в данном документе предусмотрен способ лечения тромбоэмболического нарушения путём введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру формул (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (ΙΙΙΌ) или (IV), или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе. Согласно некоторым вариантам тромбоэмболическое нарушение представляет собой инфаркт миокарда, ангину пекторис, реокклюзию после ангиопластики, рестеноз после ангиопластики, реокклюзию после аортокоронарного шунтирования, рестеноз после аортокоронарного шунтирования, инсульт, транзиторную ишемию, окклюзивное заболевание периферических артерий, легочную эмболию или тромбоз глубоких вен.

Согласно другому аспекту в данном документе предусмотрен способ лечения мастоцитоза путём введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру формул (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΑ), (ШВ), (ШС), (ШИ) или (IV), или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе.

Соглсно ещё одному аспекту в данном документе предусмотрен способ лечения остеопороза путём введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру формул (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (ШИ) или (IV), или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе.

В соответствии с другими вариантами указанное соединение необратимо ингибирует активность тирозинкиназы Брутона.

В данном изобретении описаны также ингибиторы киназ, которые селективно связываются с протеинтирозинкиназой, выбранной из В!к, гомолога В!к и цистеинового гомолога В!к, при этом ингибитор киназы необратимо и неселективно связывается со многими протеинтирозинкиназами. Согласно одному из вариантов период полужизни ингибитора киназы в плазме меньше примерно 4 ч. Согласно другому варианту период полужизни ингибитора киназы в плазме меньше примерно 3 ч.

Согласно другому варианту описаны также ингибиторы киназ, которые селективно связываются по меньшей мере с одной киназой из В!к, 1ак 3, В1к, Втх, Тес и Нк. Согласно другому варианту предложены ингибиторы киназ, которые селективно связываются с В!к. Согласно другому варианту предложены ингибиторы киназ, которые селективно и необратимо связываются с 1ак 3. Согласно другому варианту предложены ингибиторы киназ, которые селективно связываются с Тес. Согласно другому варианту предложены ингибиторы киназ, которые селективно связываются с Нк. Согласно другому варианту предложены ингибиторы киназ, которые селективно связываются с В!к и Тес. Согласно другому варианту предложены ингибиторы киназ, которые селективно связываются с В1к. Согласно ещё одному варианту предложены ингибиторы киназ, которые селективно и обратимо и неселективно связываются со многими ингибиторами протеинкиназ семейства 8гс.

В данном изобретении описаны также ингибиторы, которые идентифицируются различными методами анализа с применением различных систем. Согласно некоторым вариантам ингибитор является селективным ингибитором, включая селективность в отношении конкретного цистеинового гомолога В!к среди других цистеиновых гомологов В!к.

В данном изобретении описаны также фармацевтические композиции, содержащие ингибиторы киназ, выбранные из любого ингибитора, которые перечислены выше. Согласно одному из вариантов фармацевтическая композиция включает фармацевтически приемлемый эксципиент. Согласно некоторым вариантам фармацевтические композиции, описанные в данном документе, вводятся человеку. Согласно некоторым вариантам селективные ингибиторы киназ, описанные в данном документе, вводятся перорально. Согласно другим вариантам селективные ингибиторы киназ, описанные в данном документе, применяются для получения лекарственного вещества для ингибирования активности тирозинкиназ. Согласно другим вариантам селективные ингибиторы киназ, описанные в данном документе, применяются для получения лекарственного вещества для ингибирования активности киназ, включая активность тирозинкиназ, в том числе активность В!к, активность гомолога В!к, активность цистеинового гомолога В!к.

В соответствии с любым упомянутым выше аспектом предусмотрены другие варианты, когда введение осуществляется энтерально, парентерально или энтерально и парентерально и когда (а) эффективное количество указанного соединения системно вводится млекопитающему; (б) эффективное количество указанного соединения вводится млекопитающему перорально; (в) эффективное количество указанного соединения вводится млекопитающему внутривенно; (г) эффективное количество указанного соединения вводится млекопитающему путём ингаляции; (д) эффективное количество указанного соединения вводится млекопитающему через нос или (е) эффективное количество указанного соединения вводится

- 9 021715 млекопитающему путём инъекции; (ж) эффективное количество указанного соединения вводится млекопитающему топическим путём (дермально); (з) эффективное количество указанного соединения вводится млекопитающему офтальмологическим путём или (и) эффективное количество указанного соединения вводится млекопитающему ректально. Согласно другому варианту фармацевтическая композиция получается с целью введения путём, выбранным из орального пути введения, парентерального пути введения, трансбуккального пути, назального пути, топического пути или ректального пути.

Согласно любому из перечисленных выше аспектов предусмотрены другие варианты, согласно которым осуществляется однократное введение эффективного количества фармацевтического состава, включая варианты, когда (ί) фармацевтический состав вводится один раз; (ίί) фармацевтический состав вводится млекопитающему один раз в день; (ίίί) фармацевтический состав вводится млекопитающему многократно в течение одного дня; (ίν) фармацевтический состав вводится повторно или (ν) фармацевтический состав вводится непрерывно.

Согласно любому из перечисленных выше аспектов предусмотрены другие варианты, согласно которым осуществляется многократное введение эффективного количества фармацевтического состава, включая варианты, когда (ί) фармацевтический состав вводится в виде одной дозы; (ίί) многократное введение осуществляют каждые 6 ч; (ίίί) фармацевтический состав вводится млекопитающему каждые 8 ч. Согласно другим или альтернативным вариантам способ включает лекарственные каникулы, когда введение фармацевтического состава временно прекращается или доза вводимого фармацевтического состава временно уменьшается; в конце лекарственных каникул дозирование фармацевтического состава возобновляется. Протяжённость лекарственных каникул меняется от 2 дней до 1 г.

Согласно некоторым аспектам, описанным в данном документе, ингибитор является селективным по отношению к одной киназе, выбранной из В1к, гомолога В1к и цистеинового гомолога В1к в сравнении по меньшей мере с одной другой киназой, выбранной из В1к, гомолога В1к и цистеинового гомолога В1к. Согласно другим аспектам, описанным в данном документе, ингибитор является селективным по отношению к одной киназе, выбранной из В1к, гомолога В1к и цистеинового гомолога В1к в сравнении по меньшей мере с одной другой киназой, содержащей доступную группу ЗН.

Согласно некоторым аспектам, описанным в данном документе, предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая ί) физиологически приемлемый носитель, разбавитель и/или эксципиент и ίί) одно или более соединений, предусмотренных данным изобретением.

Другие цели, признаки и преимущества данного изобретения станут очевидными из следующего ниже подробного описания. Однако следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры, которые описывают конкретные варианты, приведены только для иллюстрации. Заголовки разделов, приведенные в данном документе, даны только в организационных целях и не ограничивают существо изобретения.

Некоторые термины.

Следует иметь в виду, что приведённое выше общее описание и следующее далее подробное описание приведены в качестве примерных и только с целью объяснения и не ограничивают никакой описанный в документе объект изобретения. В этом описании применение единственного числа включает и множественное число, если только не указано иное. Следует отметить, что используемые в описании и в формуле изобретения термины в единственном числе включают и термины во множественном числе, если только из контекста не следует ясно иное. В данном описании использование термина или означает и/или, если не оговорено иное. Далее, применение термина включающий, а также других его форм, таких как включают, включает и включали, не ограничивает данное изобретение.

Определения стандартных химических терминов можно найти в различных ссылках, включая Сагеу апб ЗипйЬегд, Айтапсей Огдаше СНепивЦу. 4'¹' Εά. Уо1в. А (2000) апй В (2001), Р1епит Ргевв. №\ν Уогк. Если не указано иное, применяются обычные методы масс-спектроскопии, ЯМР, ЖХВР, химии белков, биохимии, технологии рекомбинантной ДНК и фармакологии, известные специалисту в данной области. Если не приведены особые определения, номенклатура, лабораторные методы, применяемые в связи с аналитической химией, синтетической органической химией и медицинской и фармацевтической химией, применяемые в данном документе, являются известными специалисту в данной области. Стандартные методы можно применять для проведения химического синтеза, химических анализов, получения фармацевтических препаратов, составов и их доставки и для лечения пациентов. Стандартные методы можно применять для получения рекомбинантной ДНК, синтеза олигонуклеотидов и получения тканевых культур и трансформации (например, электропорации, липофекции). Реакции и способы очистки проводятся с помощью описанных ранее методик или методов, описанных в данном документе.

Следует иметь в виду, что способы и композиции, описанные в данном документе, не ограничиваются конкретными методиками, протоколами, клеточными линиями, конструктами и реагентами, описанными в данном документе, и могут быть изменены. Следует также учесть, что применяемая в данном документе терминология предназначена только для описания конкретных вариантов и не ограничивает объём способов и композиций, описанных в данном документе, они ограничены только приведённой формулой изобретения.

- 10 021715

Если не указано иное, термины, применяемые для описания сложных фрагментов (например, многих цепей в группах), должны читаться или слева направо, или справа налево. Например, термин алкиленциклоалкиленовая группа относится и к алкиленовой группе, к которой присоединена циклоалкиленовая группа, или к циклоалкиленовой группе, к которой присоединена алкиленовая группа.

Суффикс -ен, присоединённый к какой-либо группе, указывает, что такая группа является бирадикалом. Например, метилен является бирадикалом метильной группы, т.е. это группа -СН₂-, и этилен является бирадикалом этильной группы, т.е. -СН₂-СН₂-.

Термин алкильная группа относится к алифатической углеводородной группе. Алкильная группа включает насыщенный алкил, что означает, что он не содержит алкеновой или алкиновой группы. Алкильная группа включает также ненасыщенный алкил, что означает, что он содержит по меньшей мере одну алкеновую или алкиновую группу. Термин алкеновая группа относится к группе, которая содержит по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь, и термин алкиновая группа относится к группе, которая содержит по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. Алкильная группа, независимо от того, является она насыщенной или ненасыщенной, включает разветвлённые, линейные цепи или циклические группы. В зависимости от структуры алкильная группа включает монорадикал или бирадикал (а именно, алкиленовую группу) и низший алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода.

Применяемое в данном документе обозначение С₁-Сх включает С₁-С₂, С₁-С₃, .., С₁-С_х.

Алкильная группа может содержать от 1 до 10 атомов углерода (где бы она не упоминалась в данном документе), интервал 1-10 означает каждую цифру в данном интервале; например, выражение 1-10 атомов углерода означает, что алкильная группа выбрана из группы, содержащей 1 атом углерода, группы, содержащей 2 атома углерода, 3 атома углерода и т. д. до 10 атомов углерода, хотя это выражение также охватывает термин алкил, для которого не указан интервал количеств атомов углерода. Алкильная группа в соединениях, описанных в данном документе, может быть указана как Ц-Сд-алкил или похожим образом. Например, термин Ц-Сд-алкил указывает, что в алкильной цепи содержится от 1 до 4 атомов углерода, т.е. алкильная цепь выбрана среди метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Таким образом, С1-С₄-алкил включает С1-С₂-алкил и С1-С₃-алкил. Алкильные группы могут быть замещёнными и незамещёнными. Типичные алкильные группы включают, но без ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, этенил, пропенил, бутенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.

Термин алкенил относится к такой алкильной группе, в которой первые два атома алкильной группы образуют двойную связь, которая не является частью ароматической группы. То есть алкенильная группа начинается с -С(К)=С(К)-К, где К относится к остальным частям алкенильной группы, которые могут быть одинаковыми или разными. Алкенильная группа может быть разветвлённой, линейной цепью или циклической (в этом случае она известна также как циклоалкенильная группа). В зависимости от структуры алкенильная группа включает монорадикал или бирадикал (а именно, алкениленовую группу). Алкенильные группы могут быть замещёнными или незамещёнными. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают -СН=СН₂-, -С(СН₃)=СН₂-, -СН=СНСН₃-, -С(СН₃)=СНСН₃ Алкениленовые группы включают, но без всякого ограничения, -СН=СН-, -С(СН₃)=СН-, -СН=СНСН₂-, -СН=СНСН₂СН₂- и -С(СН₃)=СНСН₂-. Алкенильные группы могут содержать от 2 до 10 атомов углерода, и, если это низшая алкенильная группа, она содержит от 2 до 6 атомов углерода.

Термин алкинил относится к такой алкильной группе, в которой первые два атома алкильной группы образуют тройную связь. То есть алкинильная группа начинается с -С=СК-, где К относится к остальным частям алкинильной группы, которые могут быть одинаковыми или разными. Часть К алкинильной группы может быть разветвлённой, линейной цепью или циклической. В зависимости от структуры алкинильная группа включает монорадикал или бирадикал (а именно, алкиниленовую группу). Алкинильные группы могут быть замещёнными или незамещёнными. Неограничивающие примеры алкинильных групп включают, но без ограничения, -С'АСН-. -САССН₃-. -С=ССН₂СН₃-, -С^С- и -С=ССН₂-. Алкинильные группы могут содержать от 2 до 10 атомов углерода, и, если это низшая алкинильная группа, она содержит от 2 до 6 атомов углерода.

Термин алкоксильная группа относится к группе (алкил)-О-, где определение алкила приведено выше.

Термин гидроксиалкильная группа относится к алкильному радикалу, определение которого дано выше, замещённому по меньшей мере одной гидроксильной группой. Неограничивающие примеры гидроксиалкилов включают, но без ограничения, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил,

3- гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил,

4- гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил.

Термин алкоксиалкильная группа относится к алкильному радикалу, определение которого дано выше, замещённому алкоксильной группой, определение которой также дано выше.

- 11 021715

Термин алкиламинная группа относится к группе -Ы(алкил)_хН_у, где х и у выбраны из х=1, у=1 и х=2, у=0. Когда х=2, алкильные группы вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать циклическое кольцо.

Термин алкиламиноалкильная группа относится к алкильному радикалу, определение которого дано выше, замещённому алкиламинной группой, определение которой также дано выше.

Термин гидроксиалкиламиноалкильная группа относится к алкильному радикалу, определение которого дано выше, замещённому алкиламинной группой и алкилгидроксигруппой, определение которых также дано выше.

Термин алкоксиалкиламиноалкильная группа относится к алкильному радикалу, определение которого дано выше, замещённому алкиламинной группой и алкиламинной и алкилалкоксильной группой, определение которых также дано выше.

Термин амидная группа относится к химической группе формулы -Ο(Θ)ΝΗΚ или -ΝΗΟ(Θ)Κ, где К выбран из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (присоединённого через углерод в кольце) и гетероциклоалкила (присоединённого через углерод в кольце). Согласно некоторым вариантам амидная группа образует связь между молекулой аминокислоты или молекулой пептида и соединением, описанным в данном документе, образуя при этом пролекарство. Любая аминогруппа или боковая карбоксильная группа в соединениях, описанных в данном документе, может быть амидирована. Методы и конкретные группы для получения таких амидов можно найти в литературных источниках, таких как Огеепе апб \УШз. РгоЮсЦуе Огоирз ίη Отдашс §уп1йез13, 3^гб Еб., ιοίιη \Уйеу & §опз, Νον Уогк, ΝΥ, 1999, этот источник включён в данное описание посредством отсылки.

Термин фрагмент аминокислоты относится к части молекулы аминокислоты, такой как, например, 20 генетически кодированных аминокислот (а именно, молекулы аланина, аргинина, аспарагина, аспартовой кислоты, цистеина, глутамина, глутаминовой кислоты, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина) или дипептида, трипептида или другого полипептида, содержащего комбинацию 20 обычных аминокислот, или неприродной аминокислоты. Согласно некоторым вариантам фрагмент аминокислоты присоедиён к соединению формул (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (ШО) или (IV) или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе, через боковую цепь аминокислоты. Согласно одному варианту фрагмент аминокислоты представляет собой фрагмент цистеина, а остальная часть соединения формулы (ΙΙ) присоединена через серосодержащую связь. Согласно другому варианту остальная часть соединения формулы (ΙΙ) присоединена через серосодержащую связь глютатионового фрагмента. Согласно ещё одному варианту фрагменты аминокислоты получены из бета-аминокислот. Согласно другим вариантам соединений (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (ΙΙΙΌ) или (IV) или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе, через фрагменты аминокислоты получены из частей полипептидов или белков. Согласно другим вариантам фрагмент аминокислоты присоединён к соединению формул (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (ΙΙΙΟ) или (IV) или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе, через Ν-конец или ацильный конец аминокислоты.

Термин эфирная группа относится к химической группе формулы -СООК, где К выбран из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (присоединённого через углерод в кольце) и гетероалициклической группы (присоединённой через углерод в кольце). Любые гидроксильная или карбоксильная боковая группы соединений, описанных в данном документе, могут быть этерифицированы. Методы и конкретные группы для получения таких эфиров можно найти в литературных источниках, таких как Огеепе апб \УШ5. РгоЮсЦуе Огоирз ш Отдашс 8уп1йез13, 3^гб Еб., ίο1ιπ \УПеу & §опз, Νρ» Уогк. ΝΥ, 1999, этот источник включён в данное описание посредством отсылки.

Используемый в данном документе термин кольцо относится к любой ковалентно закрытой структуре. Кольца включают, например, карбоциклы (например, арилы и циклоалкилы), гетероциклы (например, гетероарилы и неароматические гетероциклы), ароматические структуры (например, арилы и гетероарилы) и неароматические структуры (например, циклоалкилы и неароматические гетероциклы). Кольца могут быть замещёнными. Кольца могут быть моноциклическими или полициклическими.

Термин кольцевая система относится к одному или более кольцу.

Термин кольцо, содержащее такое-то количество членов может охватывать любую циклическую структуру. Термин такое-то количество членов означает количество атомов, которые образуют кольцо. Так, например, циклогексил, пиридин, пиран и тиопиран являются 6-членными кольцами, а циклопентил, пиррол, фуран и тиофен представляют собой 5-членные кольца.

Термин конденсированная относится к структурам, в которых два или более кольца имеют одну или более общих связей.

Термин карбоциклическое или карбоцикл относится к кольцу, в котором каждый из атомов, образующих кольцо, является углеродом. Карбоциклы включают арил и циклоалкил. Этот термин отличает карбоцикл от гетероцикла (гетероциклической структуры), в котором основная цепь кольца содержит по меньшей мере один атом, который отличается от атома углерода (т.е. гетероатом). Гетероциклы включают гетероарил и гетероциклоалкил. И карбоциклы, и гетероциклы могут быть замещёнными.

- 12 021715

Термин ароматическое относится к плоскостному кольцу, имеющему делокализованную π-электронную систему, содержащую 4η+2π электронов, где η является целым числом. Ароматические кольца могут быть образованы из 5, 6, 7, 8, 9 или более чем из 9 атомов. Ароматические кольца могут быть замещёнными. Термин ароматическое охватывает и карбоциклический арил (например, фенил), и гетероциклический арил (или гетероарил, или гетероароматическое кольцо) (например, пиридин). Этот термин включает моноциклические или конденсированные полициклические кольца (т.е. кольца, в которых содержатся общие соседние пары атомов углерода).

Применяемый в данном документе термин арил относится к ароматическому кольцу, в котором каждый из атомов является атомом углерода. Арильные кольца могут быть образованы из 5, 6, 7, 8, 9 или из более, чем девяти атомов. Арильные группы могут быть замещёнными. Примеры арильных групп включают, но без ограничения, фенил, нафталинил, фенантренил, антраценил, флуоренил и инденил. В зависимости от структуры арильная группа может представлять собой монорадикал или бирадикал (т.е. ариленовую группу).

Термин арилоксигруппа относится к группе (арил)-О-, где определение арила дано выше.

Применяемый в данном документе термин карбонил относится к группе, содержащей фрагмент, выбранный из -С(О)-, -8(О)-, -8(О)₂- и -С(8)-, включая, но без ограничения, группы, содержащие по меньшей мере одну кетогруппу, и/или по меньшей мере одну альдегидную группу, и/или по меньшей мере одну эфирную группу, и/или по меньшей мере одну карбоксильную группу, и/или по меньшей мере одну тиоэфирную группу. Такие карбонильные группы включают группы кетонов, альдегидов, карбоксильных кислот, эфиров и тиоэфиров. Согласно некоторым вариантам такие группы являются частью линейных, разветвлённых или циклических групп.

Термин циклоалкил относится к моноциклическому или полициклическому радикалу, который содержит только углерод и водород и может быть насыщенным, частично ненасыщенным или полностью насыщенным. Циклоалкильные группы включают группы, содержащие от 3 до 10 атомов в кольце. Примеры циклоалкильных групп включают следующие группы:

,□> ,ζΟ.οο.οο >.□-0-0-0О®Л - О О - о '^Ь-О

и т.п.

В зависимости от структуры циклоалкильная группа представляет собой монорадикал или бирадикал (т.е. циклоалкиленовую группу), а низший циклоалкил содержит от 3 до 8 атомов углерода.

Термин циклоалкилалкил означает алкильный радикал, определение которого приведено выше, замещённый циклоалкильной группой. Неограничивающие примеры циклоалкилалкильных групп включают циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил и т.п.

Термин гетероцикл относится к гетероароматическим и гетероалициклическим группам, содержащим от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых выбран из О, 8 и Ν, при этом каждая гетероциклическая группа содержит от 4 до 10 атомов в кольце при условии, что кольцо этой группы не содержит двух соседних атомов О или 8. Когда количество атомов углерода в гетероцикле указано (например, С₁-С₆-гетероцикл), по меньшей мере один другой атом (гетероатом) должен быть в кольце. Выражения, такие как С₁-С₆-гетероцикл, относится только к количеству атомов углерода в кольце и не относится к общему числу атомов в кольце. Выражения, такие как 4-6-членный гетероцикл, относятся к общему числу атомов, которые содержатся в кольце (т.е. в 4-, 5- или 6-членном кольце, в котором по меньшей мере один атом является атомом углерода, по меньшей мере один атом является гетероатомом и остальные атомы, от 2 до 4, являются или атомами углерода, или гетероатомами). В гетероциклах, которые содержат два или более гетероатома, эти два или более гетероатома могут быть одинаковыми или разными. Г етероциклы могут быть замещёнными. Присоединение к гетероциклу может быть через гетероатом или через атом углерода. Неароматические гетероциклические группы включают группы, содержащие только 4 атома в кольце, но ароматические гетероциклические группы должны содержать по меньшей мере 5 атомов в кольце. Гетероциклические группы включают бензоконденсированные кольцевые системы.

Примером 4-членной гетероциклической группы является азетидинил (на основе азетидина). Примером 5-членной гетероциклической группы является тиазолил. Примером 6-членной гетероциклической

- 13 021715 группы является пиридил, примером 10-членной гетероциклической группы является хинолил. Примерами неароматических гетероциклических групп являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оесепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил. 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксанил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофурнил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 3Н-индолил и хинолизинил. Примерами ароматических гетероциклических групп являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Группы, перечисленные выше, и их производные могут быть С-присоединёнными или Ν-присоединёнными, там, где это возможно. Например, группы, являющиеся производными пиррола, включают пиррол-1-ил (Ν-присоединённый) или пиррол-3-ил (С-присоединённый). Далее, группы, являющиеся производными имидазола, включают имидазол-1-ил, или имидазол-3-ил (оба Ν-присоединённые), или имидазол-2-ил, имидазол-4-ил или имидазол-5-ил (все С-присоединённые). Гетероциклические группы включают бензоконденсированные кольцевые системы или кольцевые системы, замещённые одной или двумя оксогруппами (=0), такие как пирролидин-2-он. В зависимости от структуры гетероциклическая группа может представлять собой монорадикал или бирадикал (т.е. гетероциклиленовую группу).

Термин гетероарил или, альтернативно, гетероароматическая относится к ароматической группе, которая включает один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода или серы. Ν-содержащая гетероароматическая или гетероарильная группа относится к ароматической группе, в которой по меньшей мере один из атомов в кольце является атомом азота. Примеры гетероарильных групп включают следующие группы:

В зависимости от структуры гетероарильная группа может представлять собой монорадикал или бирадикал (т.е. гетероариленовую группу).

Используемые в данном документе термины неароматический гетероцикл, гетероциклоалкил или гетероалициклическое относятся к неароматическому кольцу, в котором один или более атомов, образующих кольцо, являются гетероатомами. Термин неароматический гетероцикл или гетероциклоалкил относится к циклоалкильной группе, которая включает один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам радикалы конденсированы с арилом или гетероарилом. Гетероциклоалкильные кольца могут быть образованы 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или более чем 9 атомами. Гетероциклоалкильные кольца могут быть замещёнными. Согласно некоторым вариантам неароматические гетероциклы содержат одну или более карбонильных или тиокарбонильных групп, таких как, например, оксо- и тиосодержащие группы. Примеры гетероциклоалкилов включают, но без ограничения, лактамы, лактоны, циклические имиды, циклические тиоимиды, циклические карбаматы, тетрагидротиопиран, 4Н-пиран, тетрагидропиран, пиперидин, 1,3-диоксин, 1,3-диоксан, 1,4-диоксин, 1,4-диоксан, пиперазин, 1,3-оксатиан, 1,4-оксатин, 1,4-оксатиан, тетрагидро-1,4-тиазин, 2Н-1,2-оксазин, малеимид, сукцинимид, барбитуровую кислоту, тиобарбитуровую кислоту, диоксопиперазин, гидантоин, дигидроурацил, морфолин, триоксан, гексагидро-1,3,5-триазин, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, пирролин, пирролидин, пирролидон, пирролидион, пиразолидин, имидазолин, имидазолидин, 1,3-диоксол, 1,3-диоксолан, 1,3-дитиол, 1,3-дитиолан, изоксазолин, изоксазолидин, оксазолин, оксазолидин, оксазолидинон, тиазолин, тиазолидин и 1,3-оксатиолан. Примерами гетероциклоалкильных групп, называемых также неароматическими гетероциклами, являются:

- 14 021715

Термин гетероалициклическая включает также все кольцевые формы углеводов, включая, но без ограничения, моносахариды, дисахариды, а также олигосахариды. В зависимости от структуры гетероциклоалкильная группа может представлять собой монорадикал или бирадикал (т.е. гетероциклоалкилкиленовую группу).

Термин гало или, альтернативно, галоген или галоид означает фтор, хлор, бром и йод.

Термин галоидалкил относится к алкильным группам, в которых по меньшей мере один атом водорода замещён атомом галогена. Согласно некоторым вариантам, когда два или более атома водорода замещены атомами галоида, эти атомы галоида являются, все, одинаковыми. Согласно другим вариантам, когда два или более атома водорода замещены атомами галоида, эти атомы галоида не являются все одинаковыми.

Термин фторалкил относится к алкильным группам, в которых по меньшей мере один атом водорода замещён атомом фтора. Примеры фторалкильных групп включают, но без ограничения, -СР₃, -СН₂СР₃, -СР₂СР₃, -СН₂СН₂СР₃ и т.п.

Применяемый в данном документе термин гетероалкил относится к возможно замещённым алкильным радикалам, в которых один или более атомов в основной цепи являются гетероатомами, например атомами кислорода, азота, серы, кремния, фосфора или их комбинациями. Гетероатом (гетероатомы) находится в любом положении внутри гетероалкильной группы или в положении, при котором гетероалкильная группа присоединена к остальной части молекулы. Примеры включают, но без ограничения, -СН₂-О-СН₃, -СН₂-СН₂-О-СН₃, -СН₂-\Н-СН_;. -СН₂-СН;-\Н-СН_;. -СН₂-Ы(СН₃)-СН₃, -СН₂-СН;-\Н-СН_;. -СН2-СН2-Ы(СНз)-СНз, -СН2-З-СН2-СН3, -СН2-СН2,-8(О)-СЩ, -СН_;-СН_;-8(О)_;-СН_;. -СН=СН-О-СЩ, -§1(СН₃)₃, -СН₂-СН=Ы-ОСН₃ и -СН=СН-Ы(СН₃)-СН₃. Кроме того, согласно некоторым вариантам до двух гетероатомов следуют друг за другом, например -СН₂-НН-О-СН₃ и -СН₂-О-8фСН₃)₃.

Термин гетероатом относится к атому, который отличается от углерода и водорода. Гетероатомы обычно независимо выбираются среди атомов кислорода, азота, серы, кремния, фосфора, но не ограничиваются этими атомами. Согласно вариантам, когда содержатся два или более гетероатома, эти два или более гетероатома могут быть одинаковыми или несколько или все из двух или более гетероатомов могут быть разными.

Термины связь или простая связь относятся к химической связи между двумя атомами или двумя фрагментами, когда атомы, соединённые связью, считаются частью субструктуры большего размера.

Термин фрагмент относится к конкретному сегменту или функциональной группе молекулы. Химическими фрагментами часто признаются химические частицы, встроенные в молекулу и подвешенные к ней.

Термины тиоалкокси или алкитиогруппа относятся к группе -8-алкил.

Термин группа -8Н также относится или к тиольной группе, или к сульфгидрильной группе.

Термины возможно замещённая или замещённая означают, что такая группа может быть замещена одной или более дополнительными группами, индивидуально и независимо выбранными из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклической группы, гидрокси, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфоксидной группы, арилсульфоксидной группы, алкилсульфонной группы, арилсульфонной группы, цианогруппы, галоида, ацила, нитро, галоидалкила, фторалкила, аминогруппы, включая моно- и дизамещённые аминогруппы и их защищённые производные. Например, возможными заместителями могут быть ЦК, где каждый Г, независимо выбран из связи, -О-, -С(=О)-, -8-, -8(=О)-, -8(=О)2-, -ΝΉ-, -ННС(О)-, -С(О)НН-, 8(=О)2НН-, -НН8(=О)₂, -ОС(О)НН-, -ННС(О)О-, -(замещённого или незамещённого Ц-Ц-алкила) или -(замещённого или незамещённого С₂-С₆-алкенила); и каждый К независимо выбран из Н, (замещённого или незамещённого Ц-Сд-алкила), (замещённого или незамещённого С₃-С₆-циклоалкила), гетероарила или гетероалкила. Защитные группы, которые образуют защищённые производные указанных выше заместителей, включают группы, описанные, например, в источнике

- 15 021715

Огеепе апд Апй. указанном выше.

Термины приемлемый или фармацевтически приемлемый по отношении к составу, композиции или ингредиенту, используемый в данном документе, означают такие компоненты, которые не оказывают устойчивого вредного действия на здоровье субъекта, который подвергается лечению, или не уничтожают биологическую активность или свойства соединения и являются относительно нетоксичными.

Применяемый в данном документе термин агонист относится к соединению, наличие которого приводит к появлению биологической активности у белка, которая является такой же, как биологическая активность, возникающая при наличии лиганда природного происхождения для белка, например В1к.

Применяемый в данном документе термин частичный агонист относится к соединению, наличие которого приводит к появлению биологической активности у белка, которая является биологической активностью того же типа, что и активность, возникающая при наличии лиганда природного происхождения для белка, но меньшей величины.

Применяемый в данном документе термин антагонист относится к соединению, наличие которого приводит к уменьшению величины биологической активности белка. Согласно некоторым вариантам наличие антагониста приводит к полному ингибированию биологической активности белка, такого как, например, В1к. Согласно некоторым вариантам антагонистом является ингибитор.

Применяемый в данном документе термин уменьшение интенсивности симптомов конкретной болезни, расстройства, нарушения или состояния путём введения конкретного соединения или фармацевтической композиции относится к любому уменьшению серьёзности, задержке начала, замедлению развития или сокращению продолжительности, постоянным или временным, длительным или временным, которые могут быть приписаны введению указанных соединения или композиции, или связаны с введением указанных соединения или композиции.

Термин биодоступность относится к количеству соединений, описанных в данном документе, таких как соединения формул (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (ИГО) или (IV) или другие пиразолпиримидиновые соединения, описанные в данном документе, введённых таким образом, чтобы они были доставлены в общий кругооборот крови животного или человека, которые подвергаются исследованию. Общая экспозиция лекарства (АИС(_0- „)), когда оно введено внутривенно, обычно определяется как 100%-ная биодоступность (Р %) Термин оральная биодоступность относится к степени, до которой соединения, описанные в данном документе, такие как соединения формул (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (ИГО) или (IV) или другие пиразолпиримидиновые соединения, описанные в данном документе, абсорбируются, попадая в общий круговорот крови, когда композицию принимают перорально, по сравнению с внутривенным введением.

Термин концентрация в плазме крови относится к концентрации соединений, описанных в данном документе, таких как соединения формул (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (ИГО) или (IV) или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе, в плазме крови субъекта. Следует иметь в виду, что концентрация в плазме соединений, описанных в данном документе, таких как соединения формул (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (ИГО) или (IV) или другие пиразолпиримидиновые соединения, описанные в данном документе, может значительно меняться у разных субъектов из-за возможности изменений, связанных с метаболизмом и/или возможными взаимодействиями с другими терапевтическими агентами. Согласно одному из вариантов, описанных в данном документе, концентрация в плазме соединений формул (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (ИГО) или (IV) или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе, меняется от субъекта к субъекту. Подобным образом, такие величины, как максимальная концентрация в плазме (С_тах), или время достижения максимальной концентрации в плазме (Т_тах), или общая площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (Αυθ(_0-Μ)), могут меняться от субъекта к субъекту. Из-за такой вариабельности ожидается, что количество, которое необходимо для достижения терапевтически необходимого количества соединения формул (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (ИГО) или (IV) или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе, также будет меняться от субъекта к субъекту.

Термин тирозинкиназа Брутона, используемый в данном документе, относится к тирозинкиназе Ното 8ар1еп8, описанной, например, в патенте США № 6326469 (ОеηΒаηк Αα<^88ίοη Νο. ΝΡ 000052).

Термин гомолог тирозинкиназы Брутона, используемый в данном документе, относится к ортологам тирозинкиназы Брутона, например к ортологам у мышей (ОеηΒаηк Αα<Χ88ίοη Νο. ΑΑΒ47246), у собак (ОеηΒаηк Αα<^88ίοη Νο. ХР 549139), у крысы (ОеηΒаηк Αссе88^οη Νο. ΝΡ 001007799), у цыплят (ОеηΒаηк Αссе88^οη Νο. ΝΡ 989564), у полосатых данио (рыб) (ОеηΒаηк Αα<^88ίοη Νο. ХР 698117) и к слитым белкам любых из перечисленных выше гомологов, которые проявляют активность киназы по отношению к одному или более субстратов тирозинкиназы Брутона (например, пептидному субстрату, имеющему аминокислотную последовательность ΑV^ΕδΕΕΕ^ΥδδΑΚ^).

Термин совместное введение и аналогичные термины, используемые в данном документе, предназначены для обозначения введения выбранных терапевтических агентов одному пациенту и включают схемы лечения, при которых агенты вводятся одинаковыми путями или разными путями или в одно и то же или в разное время.

- 16 021715

Термины эффективное количество или терапевтически эффективное количество, используемые в данном документе, относятся к количеству вводимого агента или соединения, которое является достаточным для облегчения в некоторой степени одного или более симптомов болезни или состояния, подвергающихся лечению. Результатом может быть уменьшение проявления и/или уменьшение интенсивности признаков, симптомов или причин заболевания или любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, эффективное количество для терапевтических целей представляет собой количество композиции, включающей соединение, описанное в данном документе, которое требуется для обеспечения клинически значимого уменьшения симптомов заболевания без появления нежелательных неблагоприятных побочных эффектов. Соответствующее эффективное количество в любом отдельном случае можно определить, используя методики, такие как метод изучения повышения дозы лекарства. Термин терапевтически эффективное количество включает, например, профилактически эффективное количество. Эффективное количество соединения, описанного в данном документе, представляет собой количество, которое является эффективным для достижения желаемого фармакологического эффекта или терапевтического улучшения без появления нежелательных неблагоприятных побочных эффектов. Следует иметь в виду, что эффективное количество или терапевтически эффективное количество могут меняться от субъекта к субъекту из-за изменений в метаболизме соединений формул (Ι), (ΙΑ), (ΙΙ), (ΙΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (ΙΙΙΌ) или (Ιν) или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе, в зависимости от возраста, веса, общего состояния субъекта, его состояния, которое подвергается лечению, степени серьёзности состояния, подвергается лечению и суждения лечащего врача.

Термины усиливать или усиление означают увеличение или пролонгирование или активности, или продолжительности действия желаемого эффекта. Например, усиление действия терапевтических агентов относится к способности увеличивать или пролонгировать или активность, или продолжительность действия терапевтических агентов во время лечения болезни, расстройства или состояния. Термин количество, обеспечивающее усиление действия, используемый в данном документе, относится к количеству, адекватному для усиления действия терапевтического агента при лечении болезни, расстройства или состояния. При применении для пациента количества, являющиеся эффективными для этой цели, будут зависеть от степени серьёзности и протекания этих болезни, расстройства или состояния, истории предыдущей терапии, статуса здоровья пациента и реакции на лекарства, а также от мнения лечащего врача.

Термин гомологичный цистеин, применяемый в данном документе, относится к цистеиновому остатку, обнаруженному в последовательности, которая является гомологичной к последовательности цистеина 481 тирозинкиназы Брутона, определение которой дано в описании. Например, цистеин 482 является гомологичным цистеином ортолога тирозинкиназы Брутона у крысы; цистеин 479 является гомологичным цистеином ортолога тирозинкиназы Брутона у цыплят; и цистеин 481 является гомологичным цистеином ортолога тирозинкиназы Брутона у полосатого данио. В другом примере гомологичный цистеин ТХК, члена семейства Тес-киназ, относящихся к тирозинкиназе Брутона, представляет собой Су8 350. См. также выравнивания последовательностей тирозинкиназ (ТК), опубликованные на сайте к1паке.со ш/Ьишап/кшо те/рЬу1одеиу. Ыт1.

Термин идентичная, применяемый в данном документе, относится к двум или более последовательностям или субпоследовательностям, которые являются одинаковыми. Кроме того, термин по существу идентичная, применяемый в данном документе, относится к двум или более последовательностям, содержащим такое количество единиц последовательностей, которое при сравнении является выравненным для максимального соответствия окну сравнения или сконструированному участку при измерении с помощью алгоритмов сравнения или выравнивания вручную и визуального осмотра. Например, две или более последовательности являются по существу идентичными, если имеет место идентичность единиц последовательностей в конкретной области, составляющая примерно 60%, примерно 65%, примерно 70%, примерно 75%, примерно 80%, примерно 85%, примерно 90% или примерно 95%. Эти цифры описывают процент идентичности двух или более последовательностей. Идентичность последовательности может существовать в области, которая имеет по меньшей мере около 75-100 единиц последовательностей в длину, в области, которая имеет по меньшей мере около 50 единиц последовательностей в длину, или там, где это не указано, во всей последовательности. Это определение относится также к комплементу испытуемой последовательности. Например, две или более полипептидные последовательности являются идентичными, если остатки аминокислот одинаковы, в то время как две или более полипептидные последовательности являются по существу идентичными, если остатки аминокислот в конкретной области являются идентичными примерно на 60%, примерно на 65%, примерно на 70%, примерно на 75%, примерно на 80%, примерно на 85%, примерно на 90% или примерно на 95%. Идентичность может иметь место в области, которая имеет по меньшей мере около 75-100 единиц последовательностей в длину, в области, которая имеет по меньшей мере около 50 единиц последовательностей в длину, или там, где это не указано, во всей полипептидной последовательности. Кроме этого, например, две или более полинуклеотидные последовательности являются идентичными, когда остатки нуклеиновых кислот являются одинаковыми, в то время как две или более полинуклеотидные последовательности являются по существу идентичными, если остатки нуклеиновых кислот в конкретной области являются

- 17 021715 идентичными примерно на 60%, примерно на 65%, примерно на 70%, примерно на 75%, примерно на 80%, примерно на 85%, примерно на 90% или примерно на 95% Идентичность может иметь место в области, которая имеет по меньшей мере около 75-100 нуклеиновых кислот в длину, в области, которая имеет по меньшей мере около 50 нуклеиновых кислот в длину, или там, где это не указано, во всей полипептидной последовательности.

Термины ингибирует, ингибирование или ингибитор киназы, применяемые в данном документе, относятся к ингибированию ферментной активности фосфотрансферазы.

Термин выделение, применяемый в данном документе, относится к отделению и удалению компонента, представляющего интерес, по меньшей мере из части компонентов, не представляющих интерес. Выделенные вещества могут быть или в сухом, или в полусухом состоянии, или в растворе, включая, но без ограничения, водный раствор. Выделенный компонент может быть в гомогенном состоянии или выделенный компонент может быть частью фармацевтической композиции, которая включает дополнительно фармацевтически приемлемые носители и/или эксципиенты. Например, нуклеиновые кислоты или белки считаются выделенными, когда такие нуклеиновые кислоты или белки не содержат, по меньшей мере, некоторых клеточных компонентов, с которыми они связаны в природном состоянии, или когда нуклеиновая кислота или белок были сконцентрированы до степени, которая больше, чем их концентрация при получении ίη νίνο или ίη νίίτο. Также, например, ген является выделенным, когда он отделён от открытых рамок считывания, которые фланкируют ген и кодируют белок, отличающийся от целевого гена.

Термин необратимый ингибитор, применяемый в данном документе, относится к соединению, которое при контакте с целевым белком (например, с киназой) вызывает образование новой ковалентной связи с белком или в белке, причём один или более видов биологической активности целевого белка (например, активность фосфотрансферазы) уменьшается или исчезает независимо от наличия или отсутствия в последующем необратимого ингибитора.

Термин необратимый ингибитор В1к, применяемый в данном документе, относится к ингибитору В1к, который согласно некоторым вариантам вызывает образование ковалентной связи с остатком аминокислоты в В1к. Согласно одному из вариантов необратимый ингибитор Вίк образует ковалентную связь с остатком Сук в В1к; согласно конкретным вариантам необратимый ингибитор образует ковалентную связь с остатком Сук 481 (или его гомологом) в Вίк или с цистеиновым остатком в соответствующем положении гомолога другой тирозинкиназы.

Термин связь, применяемый в данном документе, относится к связям или химическому фрагменту, образовавшемуся в результате химической реакции между функциональной группой линкера и другой молекулой. В соответствии с некоторыми вариантами такие связи включают, но без ограничения, ковалентные связи и нековалентные связи, в то время как указанные химические фрагменты включают, но также без ограничения, эфирные группы, карбонатные группы, иминогруппы, группы фосфатных эфиров, гидразоновые группы, ацетальные группы, ортоэфирные группы, пептидные группы сцепления и олигонуклеотиные группы сцепления. Гидролитически стабильные связи означают связи, которые, по существу, являются стабильными в воде и не реагируют с водой при используемых величинах рН, включая, но без ограничения, физилогические условия в течение продолжительного времени, возможно, даже неопределённого времени. Гидролитически нестабильные или разрушающиеся связи означают связи, которые разрушаются в воде или в водных растворах, включая, но без ограничения, например, кровь. Согласно другим вариантам ферментативно нестабильные или разрушающиеся связи означают, что связь разрушается под действием одного или более ферментов. Например и только в качестве примера, РЕО и родственные полимеры содержат разрушающиеся связи в основной цепи или в группе линкера между основной цепью полимера и одной или более концевыми функциональными группами в молекуле полимера. Такие разрушающиеся связи включают, но без ограничения, эфирные связи, образованные по реакции карбоксильных групп РЕО или карбоксильных групп активированного РЕО со спиртовыми группами биологически активного агента, когда такие эфирные группы обычно гидролизуются в физиологических условиях, высвобождая биологически активный агент. Другие гидролитически разрушающиеся связи включают, но без ограничения, карбонатные группы; иминогруппы, полученные в результате реакции амина и альдегида; фосфатные группы, образовавшиеся в результате реакции спирта с фосфатной группой; гидразонные группы, образовавшиеся в результате реакции между альдегидом и спиртом; ортоэфирные группы, образовавшиеся в результате реакции формиата и спирта; пептидные группы, образованные аминогруппой, включая, но без ограничения, концевую группу полимера, такого как РЕО, и карбоксильные группы пептида и олигонуклеотидные группы, образовавшиеся в результате реакции фосфорамидной группы, включая, но без ограничения, концевую группу полимера, и 5-концевой группы олигонуклеотида.

Термин фрагмент акцептора Михаэля относится к функциональной группе, которая может принимать участие в реакции Михаэля, когда образуется новая ковалентная связь между частью фрагмента акцептора Михаэля и фрагментом донора. Фрагмент акцептора Михаэля является электрофильной группой, а фрагмент донора является нуклеофильной группой. Группы с двойными связями в соединениях формулы (I) или (ΙΑ) являются неограничивающими примерами фрагментов акцептора Михаэля.

- 18 021715

Термин модулировать, применяемый в данном документе, означает взаимодействие с мишенью или непосредственно, или косвенно таким образом, что происходит изменение активности мишени, включая, но без ограничения, увеличение активности мишени, ингибирование активности мишени, ограничение активности мишени или продление действия активности мишени.

Термин модулятор, применяемый в данном документе, относится к соединению, которое изменяет активность молекулы. Например, модулятор может вызвать увеличение или уменьшение величины определённой активности молекулы в сравнении с величиной активности в отсутствие модулятора. Согласно некоторым вариантам данного изобретения модулятор представляет собой ингибитор, который снижает величину одного или более видов активности молекулы. Согласно некоторым вариантам данного изобретения модулятор представляет собой активатор, который повышает величину по меньшей мере одного вида активности молекулы. Согласно некоторым вариантам данного изобретения наличие модулятора приводит к появлению активности, которой нет при отсутствии модулятора.

Термин наночастица, применяемый в данном документе, относится к частице, которая имеет размер, находящийся между примерно 500 и примерно 1 нм.

Термин рЕКК, применяемый в данном документе, относится к фосфорилированной ЕКК1 или ЕКК2 в ТЬг202/Туг 204, которые можно обнаружить с помощью коммерчески доступных антител (например, см. Се11 ЗфпаНпд ТесЬпо1од1е8 # 4377).

Термин период полужизни в плазме, применяемый в данном документе, относится к периоду полужизни у крысы, собаки или человека, определённому путём измерения концентрации лекарства в плазме со временем после введения однократной дозы и аппроксимации данных в стандартных фармакинетических моделях с помощью компьютерных программ, таких как νίηΝοηΕ для определения времени, за которое 50% лекарства удалилось из плазмы.

Термин профилактически эффективное количество, применяемый в данном документе, относится к количеству композиции, вводимой пациенту, которое облегчает до некоторой степени проявление одного или более симптомов болезни, состояния или расстройства, подвергаемых лечению. При таком профилактическом применении эти количества могут зависеть от состояния здоровья пациента, его веса и т.п.

Термин селективно связывающее соединение, применяемый в данном документе, относится к соединению, которое селективно связывается с любой частью одного или более целевых белков.

Термин селективно связывается, применяемый в данном документе, относится к способности селективно связывающего соединения связываться с целевым белком, таким как, например, В1к, с большим сродством, чем оно связывается с нецелевым белком. Согласно некоторым вариантам данного изобретения специфическое связывание относится к связыванию с мишенью со сродством, которое по меньшей мере в 10, 50, 100, 250, 500, 1000 или более раз больше, чем сродство к соединению, не являющемуся мишенью.

Термин селективный модулятор, применяемый в данном документе, относится к соединению, которое селективно модулирует целевую активность по сравнению с нецелевой активностью. Согласно некоторым вариантам данного изобретения специфический модулятор вызывает модулирование целевой активности по меньшей мере в 10, 50, 100, 250, 500, 1000 или более раз больше, чем в случае нецелевой активности.

Термин практически очищенный, применяемый в данном документе, относится к компоненту, представляющему интерес, который практически или в основном не содержит других компонентов, которые обычно сопровождают компонент, представляющий интерес, или взаимодействуют с компонентом, представляющим интерес, до очистки. Только в качестве примера компонент, представляющий интерес, может быть практически очищенным, когда компонент, представляющий интерес, содержит менее примерно 30%, менее примерно 25%, менее примерно 20%, менее примерно 15%, менее примерно 10%, менее примерно 5%, менее примерно 4%, менее примерно 3%, менее примерно 2% или менее примерно 1% (от веса сухого компонента) загрязняющих ингредиентов. Таким образом, практически очищенный компонент, представляющий интерес, может иметь степень чистоты, составляющую примерно 70%, примерно 75%, примерно 80%, примерно 85%, примерно 90%, примерно 95%, примерно 96%, примерно 97%, примерно 98%, примерно 99% или больше.

Термин субъект, применяемый в данном документе, относится к животному, которое является объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Например, субъектом может быть, но без ограничения, млекопитающее, включая, но без ограничения, человека.

Термин целевая активность, применяемый в данном документе, относится к биологической активности, которая способна модулироваться селективным модулятором. Некоторые примеры целевой активности включают, но без ограничения, сродство к связыванию, трансдукцию сигналов, ферментативную активность, рост опухоли, воспаление или процессы, связанные с воспалением, и ослабление одного или более симптомов, связанных с каким-либо заболеванием или состоянием.

Термин целевой белок, применяемый в данном документе, относится к молекуле или части молекулы белка, которые способны связываться селективно связывающим соединением. Согласно некоторым вариантам целевой белок представляет собой В1к.

- 19 021715

Термины лечить или лечение, используемые в данном документе, включают облегчение, ослабление или уменьшение интенсивности симптомов болезни или состояния, предотвращение появления дополнительных симптомов, ослабление или предотвращение метаболических причин появления симптомов, ингибирование болезни или состояния, например остановку развития болезни или состояния, облегчение болезни или состояния, возникновение регрессии болезни или состояния, облегчение состояния, вызванного болезнью или расстройством, или остановку возникновения симптомов болезни или состояния. Термины лечить или лечение включают, но без ограничения, профилактическое и/или терапевтическое лечение.

Обозначение 1С₅₀, используемое в данном документе, относится к количеству, концентрации или дозе конкретного испытуемого соединения, которые вызывают 50%-ное ингибирование максимального ответа, такое как ингибирование В1к, при проведении анализа, который позволяет измерить такой ответ.

Обозначение ЕС50, используемое в данном документе, относится к дозе, концентрации или количеству соединения, которые вызывают ответ, зависящий от дозы, при 50%-ной экспрессии конкретного ответа, который индуцируется, провоцируется или усиливается конкретным испытуемым соединением.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Ингибиторы.

Ниже следует подробное описание ингибиторов киназ, подходящих для применения в способах, описанных в данном документе, определение стандартных химических терминов можно найти в литературных источниках (если эти термины не описаны в данном документе), включая книгу Сагеу апй 8ипйЬегд Лйуапсей Огдашс СЬет151ту, 4'¹' Ей.. Уо1к. А (2000) апй В (2001), Р1епит Ртекк, Ыете Уогк. Кроме того, последовательности в нуклеиновых кислотах и аминокислотные последовательности для В1к (например, человеческой В1к) описаны, например, в патенте США № 6326469. Если не приведены особые определения, применяемая номенклатура, лабораторные методы, методы аналитической химии, синтетической органической химии и медицинской и фармацевтической химии, описанные в данном документе, являются известными для специалистов в данной области.

где Ь обозначает связь, СН₂, О, ΝΚ₂, 8, СО, С=ЫК₂ или С=Ы-ОК₂;

А обозначает арил или гетероарил, причём арил или гетероарил может быть замещён по меньшей мере одним К1;

Υ и Ζ, каждый независимо, выбраны из Н, С1-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₃-Сю-циклоалкила, С1-С₆-гетероалкила, С₂-С₆-гетероалкенила, С₄-Сю-гетероциклоалкенила и С₂-Сю-гетероциклоалкила, причём С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С3-С10-циклоалкил, С1-С6-гетероалкил, С2-С6-гетероалкенил, С₄-С₁₀-гетероциклоалкенил и С₂-С₁₀-гетероциклоалкил могут быть замещены по меньшей мере одним К₁; или

Υ и Ζ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С₃-С1₀-циклоалкил, С₂-Сю-гетероциклоалкил, С₄-С1₀-гетероциклоалкенил, арил или гетерарил, причём С₃-С1₀-циклоалкил, С2-С10-гетероциклоалкил, С4-С10-гетероциклоалкенил, арил или гетероарил могут быть замещены по меньшей мере одним X;

когда Υ и Ζ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют азотсодержащий С₂-Сю-гетероциклоалкил или С₄-Сю-гетероциклоалкенил, атом азота С₂-Сю-гетероциклоалкила или С₄-Сю-гетероциклоалкенила может быть замещён Ж и атомы углерода С₂-С1₀-гетероциклоалкила или С₄-Сю-гетероциклоалкенила могут быть замещены по меньшей мере одним X;

Ж выбран из .1- С(=О)-1, С(=О)О-1, С( О)МС-± ^Ν^-ί, -С( МОМС-Р С(=№ОКэ)4, С(=5)4, 8(=О)у-1, 8(=О)уО-1;

X обозначает Р, С1, Вг, I, -ΟΝ, -ЫО₂, -ОК₃, -Ν(Κ₂)₂, -8К₂, -Ц-С^алкил, -С(=О)К₂, -ОС(=О)К₂, -МК₂С(=О)К₂, -\1СС(=О)Ы(К₂)₂, -С(=О)Ы(К₂)₂, -С(==ΝΚ₂)Ν(Κ₂)₂, -С( \-О1С)\(1С), -С(=8)К₂, -8(=О)_уК₂, -О8(=О),К₂, -ΝΙ^ΌΡΚ, -ИК₂8(=ОХК₂;

I обозначает -С1-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, -С₂-С₆-алкен, С₂-С₆-гетероциклоалкил, арил или гетероарил, возможно замещённые по меньшей мере одним К₁;

ν равен 1 или 2;

К_а обозначает Н, -8О₃Н-С1-С₄-алкил;

К_Ь обозначает ΝΗ₂, ОН, О8О₃Н или ИН8О₃Н;

- 20 021715

Κι выбран из Р, С1, Βγ, I, -ΟΝ, -Ν0₂, -δΚ₂, -0К₃, Ц-Щ-алкила, Ц-Щ-галоидалкила, Ц-Сб-гидроксиалкила, -0-С1-С_б-галоидалкила, С1-С_б-гетероалкила, С₃-С_б-циклоалкила,

С₂-С_б-гетероциклоалкила, фенила, -ΝΚ₂δ(=0)₂Κ₂, -δ(=0)₂Ν(Κ₂)₂, -С(=0)СР₃, -С(=0^К₂8(=0)₂К₂, -8(=0)₂КК₂С(=0)К₂, -Ν(Κ₂)₂, причём две группы Κ₂ в Ν(Κ₂)₂ и атом азота, к которому они присоединены, образуют С₂-С_б-гетероциклоалкильное кольцо, -МК₂С(=0)К₂, -МК₂С(=0^(К₂)₂, -С0₂К₂, -С(=0)К₂, -0С(=0)К₂, -С(=0^(К₂)₂, -0δ(=0)₂Κ₂, -0δ(=0)₂0Κ₂, -δ(=0)Κ₂, -δ(=0)₂Κ₂, -δ0₃Η и по меньшей мере одного фрагмента аминокислоты;

К₃ обозначает Н, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил или δ0₃Η, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или таутомерные формы.

Для любого и всех предусмотренных вариантов заместители можно выбрать их приведённого выше перечня альтернатив. Например, согласно некоторым вариантам Ь обозначает связь, СН₂, О, ΝΚ₂, δ, С0, С=МК₂ или С=^0К₂. Согласно другим вариантам Ь обозначает связь или О. Согласно другим вариантам Ь обозначает О. Согласно некоторым вариантам А обозначает арил, замещённый по меньшей мере одним К₁. Согласно другим вариантам А обозначает б-членный арил. Согласно некоторым вариантам А обозначает фенил. Согласно другим вариантам фенил замещён одним К₁, выбранным из Р, С1, Βτ, I, -СК, -Ν0₂, -δΚ₂, -0К₃, -Ν(Κ₂)₂, метила и этила. Согласно другим вариантам фенил замещён -ОН или -0δ0₃Η. Согласно ещё одному варианту фенил замещён двумя К₁, выбранными из Р, С1, Βτ, I, -СМ, -Ν0₂, -δΚ₂ и -0К₃. Согласно ещё одному варианту фенил замещён двумя -ОН, двумя -0δ0₃Η или -ОН и -0δ0₃Η. Согласно некоторым вариантам Т обозначает связь. Согласно другим вариантам Т обозначает С₁-С_б-алкилен. Согласно другим вариантам С₁-С_б-алкилен представляет собой -СН₂. Согласно другим вариантам К_а обозначает Н, К_ь обозначает ΝΗ₂ и Ь обозначает О. Согласно ещё одному варианту Υ обозначает С₁-С_б-алкил или С₂-С_б-алкен. Согласно одному варианту С₁-С_б-алкил или С₂-С_б-алкен замещён -С(=0)К₂ или -С0₂К₂. Согласно ещё одному варианту К₂ обозначает Н. Согласно одному варианту Ζ обозначает С₁-С_б-алкил. Согласно одному варианту С₁-С_б-алкил замещён -С(=0)К₂, -0С(=0)К₂,

-ЯК₂С(=0)К₂ или ^(=0)Ν(Κ₂)₂. Согласно одному варианту С₁-С_б-алкил замещён -ЫК₂С(=0)К₂. Согласно одному варианту каждый К₂ является Н. Согласно одному варианту К₂ представляет собой С₁-С_б-алкил. Согласно ещё одному варианту С₁-С_б-алкил выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила или трет-бутила. Согласно одному варианту К₂ представляет собой С₁-С_б-гидроксиалкил.

Согласно одному варианту Υ и Ζ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют азотсодержащий С₂-С₁₀-гетероциклоалкил. Согласно другому варианту азотсодержащий С₂-С₁₀-гетероциклоалкил выбран из:

Согласно ещё одному варианту азотсодержащий С₂-С₁₀-гетероциклоалкил представляет собой

Согласно ещё одному варианту

замещены по меньшей мере одним X.

Согласно ещё одному варианту X выбран из Р, С1, Βτ, I, -СЫ, -0К₃ и Ν0₂. Согласно ещё одному варианту X представляет собой -ОН или -0δ0₃Η. Согласно другому варианту выбран из 1, С(=0)-1, С(=0)0-1 и ί'.’(=0)ΝΚ₂-Ρ Согласно ещё одному варианту представляет собой С(=0)-Р Согласно ещё одному варианту 1 представляет собой С₁-С_б-алкил.

Согласно ещё одному варианту С₁-С_б-алкил представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил. Согласно одному варианту С1-Сб-алкил замещён одним К1. Согласно другому варианту С₁-С_б-алкил замещён двумя К₁. Согласно ещё одному варианту К₁ выбран из Р, С1, Βτ, I, -СХ, -Ν0₂, -0К₃ и по меньшей мере одного фрагмента аминокислоты. Согласно ещё одному варианту представляет собой 1. Согласно ещё одному варианту 1 представляет собой С₁-С_б-алкил. Согласно одному варианту С₁-С_б-алкил представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил. Согласно ещё одному варианту С₁-С_б-алкил замещён одним К₁. Согласно ещё одному варианту С₁-С_б-алкил замещён двумя К₁. Согласно ещё одному варианту К₁ выбран из Р, С1, Βτ, I, -СН, -Ν0₂ и -0К3. Согласно ещё одному варианту К1 представляет собой по меньшей мере один фрагмент аминокислоты. Согласно одному варианту по меньшей мере один фрагмент аминокислоты является фрагментом цистеина или глютатиона. Согласно другому варианту один К1 представляет собой фрагмент аминокис- 21 021715 лоты и другой Κι выбран из Р, С1, Вг, I, -ΟΝ, -ΝΘ₂, -ОН и -О8О₃Н. Согласно ещё одному варианту по меньшей мере один фрагмент аминокислоты представляет собой фрагмент дипептида. Согласно ещё одному варианту по меньшей мере один фрагмент аминокислоты представляет собой фрагмент трипептида. Согласно ещё одному варианту фрагмент дипептида представляет собой фрагмент Сук-О1у. Согласно ещё одному варианту I представляет собой С₂-С₆-алкен. Согласно другому варианту С₂-С₆-алкен представляет собой С₂Н₃. Согласно ещё одному варианту С₂-С₆-алкен замещён по меньшей мере одним К₁, выбранным из Р, С1, Вг, I, -ΟΝ, -ΝΘ₂, ОН и -О8О₃Н. Согласно одному варианту I представляет собой С2-С6-гетероциклоалкил.

Согласно другому варианту С2-С6-гетероциклоалкил представляет собой эпоксидную группу. Согласно другому варианту предусмотрено соединение формулы (I), где Κι выбран из -№К₂8(=О)₂К₂, -8(=Θ)2Ν(Κ2)2, -С(=ОЖ28(=О)2К2, -8(=ОЦ:ХК2С(=О)К2, -О8(=О)2К2, -О8(=О)2ОК2, -8(=О)К2 или -8(=О)2К2. Согласно одному варианту К1 является О8(=О)2К2. Согласно одному варианту К1 является -8(=О)₂К₂. Согласно другому варианту К₂ представляет собой С1-С₆-галоидалкил. Согласно другому варианту К₂ представляет собой С1-С₆-галоидалкил. Согласно другому варианту С1-С₆-галоидалкил представляет собой -СР₃.

Согласно одному из вариантов таутомерная форма соединения формулы (I) имеет структуру формулы ^А)

В данном описании предусмотрена любая комбинация групп, описанных выше для различных переменных.

Согласно другому варианту предусмотрено соединение, имеющее структуру формулы (II)

где Ь обозначает связь, СН₂, О, ΝΕ,, 8, СО, С=NΚ₂ или С=^ОК₂;

А обозначает арил или гетероарил, причём арил или гетероарил могут быть замещены по меньшей мере одним К1;

Υ обозначает С1-С₆-алкилен-СО₂Н или С₂-С₆-алкинилен-С(=О)Н;

Ζ обозначает С1-С₆-алкилен-ХК₂С(=О)-С1-С₆-алкил, возможно замещённые по меньшей мере одним К₁; или

обозначает простую связь или цис- или транс-двойную связь; р равен 0-6; с.] равен 0-6; причём р+с.]>1; п равен 0-4;

К! выбран из Р, С1, Вг, I, -ΟΝ, -ΝΘ₂, -8К₂, -ОК₃, С1-С₆-алкила, С1-С₆-галоидалкила, С1-С₆-гидроксиалкила, -О-С1-С₆-галоидалкила, С1-С₆-гетероалкила, С₃-С₆-циклоалкила,

С₂-С₆-гетероциклоалкила, фенила, -ХК₃8(=О)₂К₂, -8(=О)₂ЩК₂)₂, -С(=О)СР₃, -С(=ОЩК₃8(=О)₂К₂, -8(=О)2№К₃С(=О)К₂, -ЩК₂)₂, причём две группы К₂ в ЩК₂)₂ и атом азота, к которому они присоединены, образуют С₂-С₆-гетероциклоалкильное кольцо, -Ж₂С(=О)К₂, -NΚ₂С(=О)NΚ₂, -СО₂К₂, -С(=О)К₂, -ОС(=О)К₂, -С(=О)ЩК₂)₂, -О8(=О)₂К₂, -О8(=О)₂ОК₂, -8(=О)К₂, -8(=О)₂К₂ и по меньшей мере одного фрагмента аминокислоты;

К_ь обозначает ΝΗ₂, ОН, О8О₃Н или NН8О₃Н;

К₂ обозначает Н, С1-С₆-алкил, С1-С₆-галоидалкил, С1-С₆-гидроксиалкил, С1-С₆-дигидроксиалкил или

- 22 021715

С₃-С₆-циклоалкил;

К₃ обозначает Н, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил или ЗО₃Н;

К₄ и К₅, каждый независимо, выбраны из Н, Р, С1, Вг, I, -СЫ, -ΝΟ₂, -ЗК₂, -ОК₃, С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-галоидалкила, С₁-С₆-гидроксиалкила -О-С₁-С₆-галоидалкила, С₁-С₆-гетероалкила,

С₃-С₆-циклоалкила, С₂-С₆-гетероциклоалкила, фенила, -ОЗО₃Н, -ЫК₂З(=О)₂К₂, -З(=О)₂Ы(К₂)₂, -С(=О)СР₃, -С(=О)ЫК₂З(=О)₂К₂, -З(=О)₂ЫК₂С(=О)К₂, -Ы(К₂)₂, -ЫК₂С(=О)К₂, -СО₂К₂, -С(=О)К₂, -ОС(=О)К₂,

-С(=О)Ы(К₂)₂, -ОЗ(=О)₂К₂, -ОЗ(=О)₂ОК₂, -З(=О)К₂, -З(=О)₂К₂ и по меньшей мере одного фрагмента аминокислоты; или возможно, когда обозначает простую связь, тогда К₄ и К₅ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют эпоксидную группу; причём когда обозначает простую связь, тогда К₄ и К₅, оба, не являются атомами водорода;

А выбран из -С(=О)-, -С(=О)К2-, -С(=О)ОК2-, -С(=ЫК2)-, -С(=Ы-ОКз)-, -(С=З)-, -З(=О\-;

С₁ -С₆-гетероалкила, -СО2К2, -С(=О)К2,

X обозначает ^(Р,)п

I обозначает О, ΝΚ₆ или С(К₂)₂.

Кб выбран из Н, С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-галоидалкила, С₁-С₆-гидроксиалкила,

С₃-С₆-циклоалкила, С₂-С₆-гетероциклоалкила, фенила, -З(=О)₂Ы(К₂)₂, -С(=О)СР₃,

-С(=О)Ы(К2)2, -ОЗ(=О)2К2, -ОЗ(=О)2ОК2, -З(=О)К2, -З(=О)2К2, или его фармацевтически приемлемые соль, таутомер или сольват.

Согласно одному из вариантов предусмотрено соединение формулы (II), где Т представляет собой связь. Согласно одному варианту предусмотрено соединение формулы (II), где Т представляет собой С₁-С₆-алкилен. Согласно другому варианту С₁-С₆-алкилен представляет собой СН₂. Согласно ещё одному варианту имеется соединение формулы (II), где Ь представляет собой О и К_Ь представляет собой ΝΗ₂. Согласно ещё одному варианту арил представляет собой фенил. Согласно одному варианту фенил замещён по меньшей мере одним К₁, выбранным из Р, С1, Вг, I, -СЫ, -ЫО₂, -ОН, -ЗК₂ и -ОК₃. Согласно другому варианту предусмотрено соединение формулы (II), где фенил замещён -ОН или -ОЗО₃Н. Согласно ещё одному варианту предусмотрено соединение формулы (II), где фенил замещён двумя К₁, выбранными из Р, С1, Вг, I, -СЫ, -ЫО₂, -ОН, -ЗК₂ и -ОК₃. Согласно ещё одному варианту предусмотрено соединение формулы (II), где фенил замещён двумя -ОН или двумя -ОЗО₃Н или -ОН и -ОЗО₃Н. Согласно ещё одному варианту имеется соединение формулы (II), где Υ представляет собой С1-С₆-алкилен -СО₂Н. Согласно одному варианту С1-С₆-алкилен представляет собой С₂Н₅. Согласно ещё одному варианту имеется соединение формулы (II), где Υ представляет собой С1-С₆-алкенилен, -С(=О)Н. Согласно ещё одному варианту С1-С₆-алкенилен представляет собой С₂Н₃. Согласно ещё одному варианту имеется соединение формулы (II), где Ζ представляет собой СН₂-ЫНС(=О)-С,-С₆-алкил. Согласно ещё одному варианту С₁-С₆-алкил выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила или трет-бутила. Согласно одному варианту предусмотрено соединение формулы (II), где Υ и Ζ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу

Согласно ещё одному варианту р равен 1 и с.] равен 0-3. Согласно другому варианту с.] равен 3. Согласно ещё одному варианту имеется соединение формулы (II), где Υ и Ζ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу

Согласно одному варианту Υ и Ζ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу

Согласно одному из вариантов предусмотрено соединение формулы (II), где К₄ и К₅, каждый независимо, выбраны из Н, Р, С1, Вг, I, -СЫ, -ЫО₂, -ЗК₂, -ОК₃, С1-С₆-алкила и по меньшей мере одного фрагмента аминокислоты. Согласно другому варианту предусмотрено соединение формулы (II), где К₄ представляет собой Н и К₅ представляет собой -ОН. Согласно другому варианту предусмотрено соединение формулы (II), где К₄ представляет собой -ОН и К₅ представляет собой Н. Согласно одному варианту предусмотрено соединение формулы (II), где К₄ и К₅, оба, представляют собой -ОН. Согласно ещё одному варианту предусмотрено соединение формулы (II), где К₄ представляет собой Н и К₅ представляет собой

- 23 021715 по меньшей мере один фрагмент аминокислоты. Согласно одному варианту предусмотрено соединение формулы (II), где по меньшей мере один фрагмент аминокислоты является фрагментом цистеина или глютатиона. Согласно одному варианту предусмотрено соединение формулы (II), где К! выбран из Р, С1, Вг, I, -СЫ, -ΝΟ₂, -ЗК₂, -ОК₃ и С1-С₆-алкила. Согласно одному варианту предусмотрено соединение формулы (II), где К₁ представляет собой -ОН или -ОЗО₃Н. Согласно одному варианту предусмотрено соединение формулы (II), где X является группой

Согласно одному варианту р равен 1 и с.] равен 2. Согласно другому варианту I является С(К₂)₂. Согласно другому варианту каждый К₂ представляет собой водород. Согласно ещё одному варианту р равен 2, с] равен 2 и I представляет собой О. Согласно ещё одному варианту X представляет собой морфолинил или пирролидинил. Согласно ещё одному варианту X замещён по меньшей мере одним К₁.

Согласно другому варианту предусмотрено соединение, имеющее структуру

где К представляет собой защитную группу для аминогруппы, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или метаболит.

Согласно другому варианту группа, защищающая аминогруппу, выбрана из Ртос, Вос, СЬ/, Ас, трифторацетамидной группы, Вп, тритила, бензилиденаминогруппы, Тк, или Н, присоединённый к атому азота первичной аминоруппы, отсутствует и К и атом азота, к которому он присоединён, образуют фталимидную группу, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или метаболит.

Согласно одному из вариантов К представляет собой группу Вос. Согласно другому варианту К представляет собой группу Ртос. Согласно ещё одному варианту К представляет собой группу СЬ/.

Согласно ещё одному варианту предусмотрено соединение, выбранное из:

или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или метаболит.

Согласно одному из вариантов предусмотрено соединение, имеющее структуру

где К₁ обозначает Н или группу, являющуюся защитной для аминогруппы.

Согласно одному из вариантов К1 представляет собой Н. Согласно одному варианту К1 представляет собой группу Вос. Согласно другому варианту К1 является группой Ртос. Согласно ещё одному вари- 24 021715

где К₂ обозначает Н, защитную группу для аминогруппы, С₁-С₆-алкил, С(=О)-С₁-С₆-алкил или С(=О)-С₂-С₆-алкен; при этом С₁-С₆-алкил, С(=О)-С₁-С₆-алкил, С(=О)-С₂-С₆-алкен могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из Р, С1, Вг, I, ΑΝ, -ΝΟ₂, -8К₂, -ОК₃, С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-галоидалкила, С₁-С₆-гидроксиалкила, -О-С₁-С₆-галоидалкила, С₁-С₆-гетероалкила,

С₃-С₆-циклоалкила, С₂-С₆-гетероциклоалкила, фенила, -О8О₃Н, АК₂8(=О)₂К₂, -8(=О)А(К₂)₂, -С(=О)СР₃, -С(=ОЖ28(=О)2К2, -8(=ОЦ:Ж2С(=О)К2, -N(^2)2, -\К₂С( О)К, -СО2К2, -С(=О)Ю, -ОС(=О)К₂-С(=О)^К₂)₂, -О8(=О)₂К₂, -О8(=О)₂ОК₂, -8(=О)К₂, -8(=О)₂К₂, где К₂ представляет собой Н или С₁-С₆-алкил.

Согласно другому варианту группа, защищающая аминогруппу, выбрана из Ртос, Вое, СЬ/, Ас, трифторацетамидной группы, Вп, тритила, бензилиденаминогруппы, Тб, или Н, присоединённый к атому азота первичной аминогруппы, отсутствует и К₂ и атом азота, к которому он присоединён, образуют фталимидную группу, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или метаболит.

Согласно одному варианту К₂ представляет собой Н. Согласно другому варианту К₂ представляет собой группу Вое. Согласно ещё одному варианту К₂ является группой Ртос. Согласно ещё одному варианту К₂ представляет собой группу СЬ/.

Согласно ещё одному варианту К₂ представляет собой С(=О)СНСН₂. Согласно другому варианту К₂представляет собой С(=О)СН₂СН₂ОН. Согласно ещё одному варианту К₂ представляет собой СН₂С1. Согласно ещё одному варианту К₂ представляет собой СНС1₂.

где Ь является связью, СН₂, О, ΝΚ₃, 8, СО, ί'.’=ΝΚ.₂ или С=^ОК₂;

А обозначает арил или гетероарил, при этом арил или гетероарил могут быть замещены по меньшей мере одним К₁;

К₁ выбран из Р, С1, Вг, I, -ΟΝ, АО₂, -8К₂, -ОК₃, С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-галоидалкила, С₁-С_6-гидроксиалкила, -О-С₁-С₆-галоидалкила, С₁-С₆-гетероалкила, С₃-С₆-циклоалкила,

С₂-С_6-гетероциклоалкила, фенила, -Ж₃8(=О)₂К₂, -8(=О)А(К₂)₂, -С(=О)СР₃, -С(=О^К₃8(=О)₂К₂, -8(=О)₂:^₃С(=О)К2, -Ν(Κ₂)₂, где две группы К₂ в Ν(Κ₂)₂ и атом азота, к которому они присоединены, могут образовать С₂-С₆-гетероциклоалкильное кольцо, -Ж₂С(=О)К₂, АВ₂С(=ОАВ₂. -СО₂К₂, -С(=О)К₂, -Ос(=О)К₂, -С(=О)ЖВ₂)₂, -О8(=О)₂К₂, -О8(=О)₂ОК₂, -8(=О)К₂, -8(=О)₂К₂ и по меньшей мере одного фрагмента амиокислоты;

К_Ь обозначает ΝΗ₂, ОН, О8О₃Н или :Ж8О₃Н;

К₂ обозначает Н, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-галоидалкил, С₁-С₆-гидроксиалкил, С₁-С₆-дигидроксиалкил или С₃-С₆-циклоалкил и

К₅ является замещённым С(О)-алкилом или замещённым С(О)-алкенилом.

Согласно одному из вариантов К₅ является замещённым С(О)-С₁-С₆-алкилом. Согласно другому варианту К₅ является замещённым С(О)-этилом. Согласно ещё одному варианту К₅ является замещённым С(О)-пропилом. Согласно ещё одному варианту К₅ является замещённым С(О)-С₂-С₆-алкенилом. Согласно ещё одному варианту К₅ является замещённым С(О)-этиленом. Согласно одному из вариантов С(О)-алкил или С(О)-алкенил замещены по меньшей мере одной группой К₁. Согласно одному варианту К₅ замещён по меньшей мере двумя группами К₁. Согласно ещё одному варианту К₅ замещён по меньшей мере тремя группами К₁. Согласно ещё одному варианту К₅ замещён по меньшей мере четырьмя группами К!.

- 25 021715

Согласно ещё одному варианту данного изобретения предусмотрено соединение, имеющее струк^туру^:

или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или метаболит, при этом в табл. 1 перечислены соединения, содержащие различные заместители.

Таблица 1

Соед. #	К₃	Κι	Соед. #	К.	Κι
1		н	3		4-ОН
2		3-ОН	4		2-ОН
5	_/1-	4-ОН	17	\ __ΖΝ--.	3 - ОН
6	\	2-ОН	18	\ __ζΝ-~	3,4 - дигидрокси
7	\ __/ΝΗ	Н	19	\ __ΖΝΗ	4-ОН
8	\ __/ΝΗ	3-ОН	20	\ __/ΝΗ	2-ОН
9	О	3-ОН	21	\ ΝΗ У	3,4 - дигидрокси
10	/ О	Н	22	о	4-ОН
11	-лу-< о	2-ОН	23	Ά/^-' о	3,4 - дигидрокси

- 26 021715

12	А/^- 0	н	24	0	4-ОН
13	А/ 0	з-он	25	0	2-ОН
14	ν_/^0Η НО	з-он	26	о	зл - дигидрокси
15		н	27	но	4-ОН
16	но	2-ОН	28	_у /^{он г}г\_ / но	зл - дигидрокси
29	он _ХЛ^С1	н	44	он χ^νθι	4-ОН
30	он \Р^С1	з-он	45	он хк^а	2-ОН
31	_'ΝΗ;	з-он	46	он Х^^С\|	зл - дигидрокси
32	_'ΝΗ₂	4-ОН	47	НО ΝΗ	Ή
33	_ζνη₂	н	48	_ζνη₂	зл - дигидрокси
34	_ζνη₂	2-ОН	49	О	4-ОН
35	у /Χ-νη₂ 0	Н	50	Χ_/---^Ν± 0	зл - дигидрокси
36	_χ_/-ΝΗ₂ 0	з-он	51	НО МН₂	зл - дигидрокси
37	НО ΝΗ;	н	52	но ΝΗ₂	4-ОН

- 27 021715

38	но мн_г	2-ОН	53		З-ОН
39	кк	Н	54	эС \— \	4-ОН
40	кк⁷	2-ОН	55	—N \	3,4 - дигидрокси
41		н	56	#к\_ мн \	4-ОН
42	А^-МН	з-он	57	х=\ —ΝΗ \	3,4 - дигидрокси
43	к'''__мн \	2-ОН	58	^'-ΝΗ₂	3,4 - дигидрокси
59	к~νη₂	З-ОН	78	#^=,'-νη₂	4-ОН
60	тСЭ—N Н₂	2-ОН	79		Н
61	С1 хк^С1	З-ОН	80	С1 хк-а	3,4 - дигидрокси
62	а хкс!	Н	81	С1 хк^С1	4-ОН
63	С1	2-ОН	82	л	3,4 - дигидрокси
64	С1 хк	Н	83	л	4-ОН
65	л	З-ОН	84	хА	2-ОН
66	С1 \к^0Н	н	85	С1 хк-он	4-ОН
67	α хкон	з-он	86	I о	3,4 - дигидрокси
68	С1 хк-°^н	2-ОН	87	νΧι	3,4 - дигидрокси
69	ν'χ.	н	88	-О,	4-ОН

- 28 021715

70		3-ОН	89	Х'С1	2-ОН
71	Х'Хн	н	90	Х^он	4-ОН
72	-<'ΌΗ	3-ОН	91	Х^он	3,4 - дигидрокси
73	Х''он	2-ОН	92	Х~'Вг	3-ОН
74	Вг	Н	93	Х' Вг	4-ОН
75	Х*Вг	2-ОН	94	Х^Вг	3,4 - дигидрокси
76	СНз	Н	95	СН,	4-ОН
77	СНз	3-ОН	96	СН₃	3,4 - дигидрокси
97	СН₃	2-ОН	114	Х^Вг	3-ОН
98	х^·^Вг	Н	115	Х’-^Вг	3,4 - дигидрокси
99	он Х^Вг	3-ОН	116	χΧ	4-ОН
100	ОН Х^^Вг	Н	117	?^н \к^Вг	4-ОН
101	?^н	2-ОН	118	?^н χΧ^ΒΓ	3,4 - дигидрокси
102	С! Х^^Вг	Н	119	С1 хкх^г	4-ОН
103	С! Х^^Вг	2-ОН	120	I¹ _хА^вг	3,4 - дигидрокси
104	С1 хк^-Вг	3-ОН	121	хС^Вг	3,4 - дигидрокси
105	Вг	2-ОН	122	Вг хк_^Вг	4-ОН
106	Вг χΙ^ΒΓ	Н	123	Вг хк	3,4 - дигидрокси
107	Вг хк	2-ОН	124	Вг хк	3-ОН

- 29 021715

108	Вг V¹'·'-	н	125	Вг	4-ОН
109	Вг хк/ОН	н	126	Вг χ-С^ОН	4-ОН
ПО	Вг χΛ^ΟΗ	2-ОН	127	χΧ^ΟΗ	3,4 - дигидрокси
111	Вг хкх-он	з-он	128	-’<%г	3,4 - дигидрокси
112	^7' Вг	2-ОН	129	''Г''Вг	4-ОН
113	Х^Вг	н	130	ХХ^он	3,4 - дигидрокси
131	χ-Α^ΟΗ	н	148	ХУ^ОН	4-ОН
132	ХГ^он	2-ОН	149	Хх/ОН	З-ОН
133	СН₂СН₃	н	150	СН₂СН₃	4-ОН
134	СН₂СН₃	2-ОН	151	СН₂СН₃	3,4 - дигидрокси
135	СН₂СН,	З-ОН	152	ХХ'^С!	3,4 - дигидрокси
136	у /^он НО ΝΗ	н	153	V. /^он ⁷ НО ΝΗ	2-ОН
137	_ν ,^он 4—χ_/ НО МН	4-ОН	154	ΗΟ^-ΝΗ	3,4 - дигидрокси
138	ΗΟ^^-ΝΗ	З-ОН	155	НО “νη₂	з-он
139	\	н	156	<=νΝ^Ζ	3,4 - дигидрокси
140	\	4-ОН	157	74, —_Ν \	2-ОН
141	\	З-ОН	158	χ=\ ~ΝΗ \	2-ОН
142	+ί^_''·—ΝΗ \	з-он	159	ΑΤ^^ΜΗ \	3,4 - дигидрокси

- 30 021715

143	ΝΗ \	4-ОН	160	ν=\ χ, ·—_ΝΗ	н
144		2-ОН	161		3-ОН
145		4-ОН	162		3,4 - дигидрокси
146	νη₂	Н	163		4-ОН
147	νη₂	2-ОН	164	''''—νη₂	3,4 - дигидрокси
165	νη₂	3-ОН	178	] /Ν но^	4-ОН
166	1 н<э	2-ОН	180	но	3,4 - дигидрокси
167	1 НС)	3-ОН	181	ΝΗ	3,4 - дигидрокси
168	ΝΗ	2-ОН	182	ΝΗ	3-ОН
169	ίΛ 'ΝΗ	4-ОН	183	ССН	2-ОН
170	ССН	3-ОН	184	ССН	3,4 - дигидрокси
171	ССН	4-ОН	185	V	3,4 - дигидрокси
172		2-ОН	186	ν	4-ОН
173	К	3-ОН	187	_/0^	3,4 - дигидрокси
174	__/о-.	3-ОН	188	/О--	4-ОН
175	_/О-.	2-ОН	189		2-ОН
176		3-ОН	190		3,4 - дигидрокси
177		4-ОН	191	_/ОН	2-ОН
192	_/ОН	3-ОН	194	/ОН	3,4 - дигидрокси
193	_/ОН	4-ОН

- 31 021715

Данное изобретение предусматривает также соединение формулы (ΙΙΙΑ) или (ШВ), имеющее струк^туру:

где Кь, Т, Υ и Ζ описаны ранее;

Кд обозначает Н или ОН;

К₅ представляет собой гликон.

Согласно одному варианту гликон представляет собой моносахарид. Согласно другому варианту гликон представляет собой дисахарид. Согласно ещё одному варианту гликон представляет собой олигосахарид. Согласно ещё одному варианту гликон представляет собой глюкозу. Согласно ещё одному варианту гликон представляет собой фруктозу. Согласно ещё одному варианту гликон представляет собой маннозу. Согласно ещё одному варианту гликон представляет собой глюкуроновую кислоту. Согласно ещё одному варианту гликон присоединён к атому кислорода соединения формулы (ΙΙΙΑ) или (ШВ) через α-гликозидную связь. Согласно другому варианту гликон присоединён к атому кислорода соединения формулы (ΙΙΙΑ) или (ШВ) через β-гликозидную связь. Согласно одному варианту гликон представляет собой пиранозу. Согласно одному варианту гликон представляет собой фуранозу.

Согласно одному аспекту данного изобретения предусмотрены соединения формулы (ШС) или (ИГО), имеющие структуру:

Υ и Ζ, каждый независимо, выбраны из Н, С1-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₃-Сю-циклоалкила, С1-С₆-гетероалкила, С₂-С₆-гетероалкенила, С₄-Сю-гетероциклоалкенила и С₂-Сю-гетероциклоалкила, причём С1-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₃-Сю-циклоалкил, С1-С₆-гетероалкил, С₂-С₆-гетероалкенил, С₄-Сю-гетероциклоалкенил и С₂-С1₀-гетероциклоалкил могут быть замещены по меньшей мере одним К!; или

Υ и Ζ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С₃-С1₀-циклоалкил, С₂-Сю-гетероциклоалкил, С₄-Сю-гетероциклоалкенил, арил или гетероарил, причём С₃-С1₀-циклоалкил, С2-С10-гетероциклоалкил, С4-С10-гетероциклоалкенил, арил или гетероарил могут быть замещены по меньшей мере одним X;

когда Υ и Ζ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют азотсодержащий С₂-Сю-гетероциклоалкил или С₄-Сю-гетероциклоалкенил, атом азота С₂-Сю-гетероциклоалкила или С₄-Сю-гетероциклоалкенила может быть замещён V и атомы углерода С₂-С1₀-гетероциклоалкила или С₄-Сю-гетероциклоалкенила могут быть замещены по меньшей мере одним X;

V выбран из I, С(=О)-1, С(=О)О-1, С( Ο)ΝΗ_;-.Ι. Ο^Ν^-ί, -С( ΝΗ_;)ΝΗ_;-.Ι. С(=№ОКэ)4, С(=8)4, δ(=Ο)_ν-Ι, 8(=О). О-.1;

- 32 021715

-С1-С6-алкил, -С(=0)К2, -0С(=0)К2, -С(=N-ΟΚ2)N(Κ2)2, -С(=5)К2, -5(=Ο)νΚ2,

С2-С6-гетероциклоалкил, арил или гетеX обозначает Р, С1, Βγ, I, -СН -ΝΟ2, -0К₃, -Ν^Η -5К2, -Ж>С(=О)К2, -ΝΚ^(=Ο)Ν(Κ2)2, -€(=Ο)Ν(Κ2)2, -С^ВД^ -05(=0\К₂, -НК₂С(=0)0К₂, -ΝΚ₂5(=Ο)_νΚ₂;

I обозначает -С1-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, -С₂-С₆-алкен. роарил, возможно замещённые по меньшей мере одним К!;

ν равен 1 или 2;

К_а обозначает Н, -50₃Н-С1-С₄-алкил;

К_ь обозначает ΝΗ₂, ОН, 050₃Н или ΝΗ5Ο₃Η;

Κι выбран из Р, С1, Βγ, I, -ΟΝ, -ΝΟ₂С1 -С₆-гидроксиалкила, -0-С₁ -С₆-галоидалкила.

С₂-С₆-гетероциклоалкила, фенила, -ΝΚ₂5(=Ο)₂Κ₂,

-5К₂, -0К₃, С1-С₆-алкила, С1-С6-гетероалкила, -5(=0)2Ц(К2)2, -С(=0)СР₃,

С1-С6-галоидалкила,

С3-С6-циклоалкила,

-С(=Ο)NΚ25(=Ο)2Κ2,

-5(=Ο)₂NΚ₂С(=Ο)Κ₂, -И(К₂)₂, причём две группы К₂ в НК₂)₂ и атом азота, к которому они присоединены, образуют С₂-С₆-гетероциклоалкильное кольцо, -^^(=0)^, -С0₂К₂, -С(=0)К₂,

-0С(=0)К₂, -С(=0)НК₂)₂, -05(=0)₂К₂, -05(=0)₂0К₂, -5(=0)К₂, -5(=0)₂К₂, -50₃Н и по меньшей мере одного фрагмента аминокислоты;

К₂ обозначает Н, С1-С₆-алкил, С1-С₆-галоидалкил, С1-С₆-гидроксиалкил или С₃-С₆-циклоалкил;

К₃ обозначает Н, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил или 50₃Н;

Согласно некоторым вариантам Т обозначает связь. Согласно другим вариантам Т обозначает С1-С₆-алкилен. Согласно другим вариантам С1-С₆-алкилен представляет собой СН₂. Согласно другому варианту Υ обозначает С1-С₆-алкил или С₂-С₆-алкен. Согласно одному варианту С1-С₆-алкил или С2-С6-алкен являются замещёнными -С(=0)К2 или -С02К2. Согласно другому варианту К2 обозначает Н. Согласно другому варианту Ζ обозначает С1-С₆-алкил. Согласно одному варианту С1-С₆-алкил замещён -С(=0)К₂, -0С(=0)К₂, -^^(=0)¾ или -С(=0)НК₂)₂. Согласно одному варианту Ц-С₆-алкил замещён -NΚ₂С(=Ο)Κ₂. Согласно одному из вариантов каждый К₂ обозначает Н. Согласно одному из вариантов К₂обозначает С1-С₆-алкил. Согласно другому варианту С1-С₆-алкил выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила или трет-бутила. Согласно одному из вариантов К₂ обозначает С1 -С₆-гидроксиалкил.

Согласно одному из вариантов Υ и Ζ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют азотсодержащий С₂-Сю-гетероциклоалкил. Согласно другому варианту азотсодержащий С₂-Сю-гетероциклоалкил выбран из:

Согласно ещё одному варианту предусмотрены соединения формулы (ШС) или (ИГО), где азотсодержащий С₂-Сю-гетероциклоалкил является

Согласно другому варианту радикал

замещён по меньшей мере одним Х.

Согласно другому варианту X выбран из Р, С1, Βγ, I, -СИ, -0К₃ и -Ν0₂. Согласно одному варианту X обозначает -0Н или -050₃Н. Согласно другому варианту А выбран из I, С(=О)-1, С(=О)О-1 и ί'ΉΟίΝΗ-Ι Согласно ещё одному варианту А обозначает С(=О)-Г Согласно ещё одному варианту I обозначает С1-С₆-алкил. Согласно ещё одному варианту С1-С₆-алкил представляет собой метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил. Согласно одному из вариантов С1-С₆-алкил замещён одним Кь Согласно другому варианту С1-С₆-алкил замещён двумя К^ Согласно ещё одному варианту К! выбран из Р, С1, Βγ, I, -СН -Ν0₂, -0К₃ и по меньшей мере одного фрагмента аминокислоты.

Согласно ещё одному варианту А обозначает I. Согласно ещё одному варианту I обозначает С1-С₆-алкил. Согласно одному из вариантов С1-С₆-алкил представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил. Согласно одному из вариантов С1-С₆-алкил замещён одним К!. Согласно другому варианту С1-С₆-алкил замещён двумя К!. Согласно ещё одному варианту К! выбран из Р, С1, Βγ, I, -СК, -Ν0₂ и -0К₃. Согласно ещё одному варианту К1 представляет собой по меньшей мере один фрагмент аминокислоты. Согласно одному из вариантов по меньшей мере один фрагмент амино- 33 021715 кислоты представляет собой фрагмент цистеина или глютатиона. Согласно другому варианту один К1 представляет собой фрагмент аминокислоты и другой К выбран из Р, С1, Вг, I, ΌΝ, АО₂, -ОН и -О8О₃Н. Согласно ещё одному варианту по меньшей мере один фрагмент аминокислоты представляет собой фрагмент дипептида. Согласно ещё одному варианту по меньшей мере один фрагмент аминокислоты представляет собой фрагмент трипептида. Согласно ещё одному варианту фрагмент дипептида представляет собой фрагмент Сук-О1у. Согласно одному варианту I представляет собой С₂-С₆-алкен. Согласно другому варианту С2-С6-алкен представляет собой С2Н3. Согласно одному варианту С2-С6-алкен замещён по меньшей мере одним К!, выбранным из Р, С1, Вг, I, ΌΝ, -ΝΘ₂, ОН и -О8О₃Н. Согласно одному варианту I представляет собой С₂-С₆-гетероциклоалкил. Согласно другому варианту С₂-С₆-гетероциклоалкил является эпоксидной группой. Согласно ещё одному варианту предусмотрено соединение формулы (I), где К выбран из -Ν^δ^^, -8(=ОЖК2Ъ, -С( О)\К_;8( ОНК, -8(=О^К2С(=О)К2, -О8(=ОЦК2, О8(=О)2ОК2, -8(=О)К2 или -8(=О)2К2. Согласно другому варианту К1 обозначает -8(=О)2К2. Согласно другому варианту К₂ обозначает С₁-С₆-галоидалкил. Согласно другому варианту С₁-С₆-галоидалкил обозначает СР3.

Согласно ещё одному варианту предусмотрено соединение, имеющее структуру:

или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или метаболит, далее в табл. 2 указаны эти соединения, имеющие различные заместители (например, К₁ и К₃).

- 34 021715

Таблица 2

Соед. #	К,	Κι	Соед. #	Кз	к,
196		Η	201		4-ОН
197		зон	202		2-ОН
198	\ __ΖΝ-.	4-ОН	203	\ __ΖΝ-.	3-ОН
199	\	2-ОН	204	\ __/Ν-.	3,4 - дигидрокси
200	\	Н	205	\ __ζνη	4-ОН
206	\ ΝΗ уМ	3-ОН	219	\ __ΖΝΗ	2-ОН
207	О	3-ОН	220	\ _ζΝΗ	3,4 - дигидрокси
208	О	н	221	о	4-ОН
209	О	2-ОН	222	Ух/Ч О	3,4 - дигидрокси
210	о	Н	223	_у^н О	4-ОН
211	о	3-ОН	224	О	2-ОН
212	у /°^н 'ХЛ_ / но \	3-ОН	225	О	3,4 - дигидрокси
213	У_/^0Н У-\_' но	н	226	_ν ,^он но	4-ОН
214	V /^онно й	2-ОН	227	х/^он НО Ν_χ	3,4 - дигидрокси
215	он _ХЛ^С1	н	228	ОН уХ._х.С\|	4-ОН
216	он	3-ОН	229	ОН х%^с\|	2-ОН
217	__ΖΝΗ₂	3-ОН	230	Ха	3,4 - дигидрокси
218	_ζΝΗ₂	4-ОН	231	НО ΝΗ	н
232	__χΝΗ₂	н	248	__/νη₂	3,4 - дигидрокси
233	_ζνη₂	2-ОН	249	,^-ΝΗ, 0	4-ОН

- 35 021715

234	о	н	250	О	ЗД - дигидрокси
235	V /“ΝΗ₂ о	3-ОН	251	НО —νη₂	3,4 - дигидрокси
236	но νη₂	н	252	НО νη₂	4-ОН
237	НО νη₂	2-ОН	253	\	3-ОН
238	\	н	254	\	4-ОН
239	ν' \	2-ОН	255	\	3,4 - дигидрокси
240	\	Н	256	³’-%''^ΝΗ \	4-ОН
241	Зч7Л„_мн \	3-ОН	257		3,4 - дигидрокси
242	'¹’Έ^Λ^νη	2-ОН	258	МН₂	3,4 - дигидрокси
243	νη₂	3-ОН	259	<А_ННг	4-ОН
244	%™''—νη₂	2-ОН	260	^'-νη₂	Н
245	С1 \Ά·	3-ОН	261	С1 _ХЛ^С1	3,4 - дигидрокси
246	С1 Х%,С1	н	262	С1	4-ОН
247	С1 хк/С1	2-ОН	263	л	3,4 - дигидрокси
264	С1 тА	н	283	л	4-ОН
265	х!	з-он	284	С1 *А	2-ОН
266	С! он	н	285	С1 %-Έ_,.οη	4-ОН

- 3б 021715

267	С1 χ<>7Η	3-ОН	286	С1 н	3,4 - дигидрокси
268	С1 χΑχΟΗ	2-ОН	287	Χι	3,4 - дигидрокси
269	Χ'οι	Н	288	ΧΎι	4-ОН
270	Χ'οι	3-ОН	289	Χ%ι	2-ОН
271	Хон	Н	290	Х‘он	4-ОН
272	Х’он	3-ОН	291	Х'он	3,4 - дигидрокси
273	Х'ОН	2-ОН	292	Х^вг	3-ОН
274	Х'вг	н	293	Х'вг	4-ОН
275	Х%г	2-ОН	294	Х'вг	3,4 - дигидрокси
276	СНз	н	295	СНз	4-ОН
277	СНз	3-ОН	296	СНз	3,4 - дигидрокси
278	СНз	2-ОН	297	Х^Вг	3-ОН
279	%Χ^^Βί	н	298	Х^Вг	3,4 - дигидрокси
280	он хА^^Вг	з-он	299	Х^-Вг	4-ОН
281	Ϊ^Η χΧ-^ΒΓ	н	300	?^Н \Х^Вг	4-ОН
282	X»,	2-ОН	301	он х*^^Вг	3,4 - дигидрокси
302	С1 χΧ-вг	н	319	01 хХвг	4-ОН
303	Ϊ¹ чА..,_хВг	2-ОН	320	X-	3,4 - дигидрокси
304	С1 >Л-^^Вг	3-ОН	321	Вг χΑ,-Вг	3,4 - дигидрокси

- 37 021715

305	Х„	2-ОН	322	Вг \%_хВг	4-ОН
306	Вг хХ^Вг	н	323	Вг хХ	ЗЛ - дигидрокси
307	Вг χΧ	2-ОН	324	Вг χΧ	3-ОН
308	л	н	325	л	4-ОН
309	Вг χΧ^-ΟΗ	н	326	Вг χΧ ОН	4-ОН
310	Вг хХ°н	2-ОН	327	Вг χΧ,-ОН	ЗЛ - дигидрокси
311	Вг хХон	з-он	328	Х^Вг	ЗЛ - дигидрокси
312	Х^вг	2-ОН	329	Х&	4-ОН
313	Вг	н	330	хх^-он	3,4 - дигидрокси
314	ХГ\^он	н	331	Х\>эн	4-ОН
315	Χ',-ΌΗ	2-ОН	332	хг^он	3-ОН
316	СЩСНз	Н	333	СН₂СНз	4-ОН
317	СН₂СН₃	2-ОН	334	СН₂СН₃	зл - дигидрокси
318	СЩСНз	3-ОН	335		зл - дигидрокси
336	V /^он У—^ζ НО ΝΗ	Н	350	-/^он / НО ΝΗ	2-ОН
337	V /^он но^Ан	4-ОН	351	х^н	зл - дигидрокси
338	НО ΝΗ	3-ОН	352	НО νη₂	3-ОН
339	XV/	Н	353	<=\ ⁷ —Ν	зл - дигидрокси

- 38 021715

340	\	4-ΟΗ	354	\	2-ΟΗ
341	^К''-- № \	3-ΟΗ	355	ΝΗ \	2-ΟΗ
342	ΐ’’^-'''—νη	3-ΟΗ	356	ΝΗ \	3,4 - дигидрокси
343	зч7А__мн \	4-ΟΗ	357	ΝΗ \	Η
344		2-ΟΗ	358		3-ΟΗ
345		4-ΟΗ	359	Χ^^-ιΟ	3,4 - дигидрокси
346	мн₂	Η	360	νη₂	4-ΟΗ
347	νη₂	2-ΟΗ	361	νη₂	3,4 - дигидрокси
348	νη₂	3-ΟΗ	362	НСГ	4-ΟΗ
349	1 нет	2-ΟΗ	363	1 НСГ	3,4 - дигидрокси
364	1 но	3-ΟΗ	377	ΝΗ	3,4 - дигидрокси
365	ΝΗ	2-ΟΗ	378	ΝΗ	3-ΟΗ
366	1> ΝΗ	4-ΟΗ	380	ССН	2-ΟΗ
367	ССН	3-ΟΗ	381	ССН	3,4 - дигидрокси
368	ССН	4-ΟΗ	382	>4	3,4 - дигидрокси

- 39 021715

369	’Ч	2-ОН	383		4-ОН
370		3-ОН	384	_ло--	3,4 - дигидрокси
371		3-ОН	385	_ζο-.	4-ОН
372	__χΟ--	2-ОН	386		2-ОН
373		3-ОН	387		3,4 - дигидрокси
374		4-ОН	388	__ζ.οη	2-ОН
375	__/он	3-ОН	389	__хон	3,4 - дигидрокси
376	он ,\У/	4-ОН

- 40 021715

- 41 021715

о :

В данном описании предусмотрено также соединение, имеющее структуру:

и его фармацевтические приемлемые соль, сольват или метаболит.

Согласно одному аспекту данное изобретение предусматривает соединение, выбранное из:

-(3 -(4-амино-3 -(4-(3,4-дигидроксифенокси)фенил)-6-гидрокси-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она,

-(3 -(4-амино-6-гидрокси-3 -(4-(4-гидроксифенокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1ил)пиперидин-1-ил)-3-гидроксипропан-1-она,

4-(4-(4-амино-1-( 1-(1 -гидроксипропил)пиперидин-3 -ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-3 ил)фенокси)бензо-1,2-диола,

1-(3-(4-амино-3 -(4-(3,4-дигидроксифенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)пиперидин1-ил)-3-гидроксипропан-1-она,

- 42 021715

4-(4-амино-3-(4-(4-гидроксифенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)-5пропионамидопентановой кислоты,

-(3 -(4-амино-3 -(4-(4-гидроксифенокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)пиперидин-1 ил)-3 -гидроксипропан-1 -она,

-(3 -(4-амино-6-гидрокси-3 -(4-(4-гидроксифенокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она,

-(3 -(4-амино-3 -(4-(4-гидроксифенокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)пиперидин-1 ил)-2,3-дигидроксипропан-1-она,

1-(3-(4-амино-3 -(4-(4-гидроксифенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидино-1-ил)пиперидин-1ил)пропан- 1,3-диола,

1- (3-(4-амино-6-гидрокси-3-(4-(4-гидроксифенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,

Ы-(2-(4-амино-3-(4-(4-гидроксифенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)-5оксопентил)пропионамида,

2- (2-амино-3 -(3 -(3 -(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)пиперидин-1ил)-3 -гидроксипропилтио)пропанамидо)уксусной кислоты,

2-амино-3 -(3 -(3 -(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)пиперидин-1ил)-3 -оксопропилтио)пропановой кислоты,

-(3 -(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)-5-гидроксипиперидин-1 ил)пропан-1-она,

-(3 -(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)-5-гидроксипиперидин-1 ил)-2,3-дигидроксипропан-1-она,

Ы-(2-(4-амино-3-(4-феноксифенил)пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)-5-оксопент-3-енил)-3гидроксипропанамида,

-(3 -(3 -(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)пиперидин-1 -ил)-3 оксопропилтио)-2-(карбоксиамино)пропановой кислоты,

4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1 -(1 -пропионилпиперидин-3 -ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-6(7Н)она,

4-(4-( 1-(1 -акрилоилпиперидин-3 -ил)-4-амино-1Н-пиразоло [3,4-ά] -пиримидин-3 -ил)фенокси)фенила гидросульфата и

-(3 -(4-амино-3 -(4-(4-гидроксифенокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)пиперидин-1 ил)проп-2-ен-1-она, или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или таутомерные формы.

- 43 021715

Согласно одному варианту данного изобретения предусмотрено соединение, выбранное из:

или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или таутомерные формы.

- 44 021715

Согласно ещё одному варианту настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (IV), имеющее структуру

Υ и Ζ, каждый независимо, выбраны из Н, С1-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₃-Сю-циклоалкила, С1-С₆-гетероалкила, С₂-С₆-гетероалкенила, С₄-Сю-гетероциклоалкенила и С₂-Сю-гетероциклоалкила, причём С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С3-С10-циклоалкил, С1-С6-гетероалкил, С2-С6-гетероалкенил, С4-С10-гетероциклоалкенил и С2-С10-гетероциклоалкил могут быть замещены по меньшей мере одним К1; или

V выбран из I, С(=О)-Р С(=О)О-1, С( О)\К₂-.1. Ο^Ν^-ί, -С( \К₂)\К₂-.1. С(=№ОК₃И, С(=8)-ф 8(=О)у4, 8( О). О-.1;

X обозначает Р, С1, Вг, I, -СК, ^О₂, -ОК₃, -ВДК₂)₂, -8К₂, -С^-алкил, -С(=О)К₂, ^2С(=О)Щ, -1МК2С(=ОЖК2)2, -С(=О)ВДК₂)₂, -^ΝΉ^Ν^, -С(=ШОК₂)ВДК₂)₂, -С(=8)К₂,

-О8( О).К, -ИК₂С(=О)ОК₂, -ЦК₂8(=О)уК₂;

I обозначает -С1-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, -С₂-С₆-алкен, С₂-С₆-гетероциклоалкил, арил или гетероарил, возможно замещённые по меньшей мере одним К1;

-ОС(=О)К2,

-8(=О).К2,

К_ь обозначает ΝΗ₂, ОН, О8О₃Н или NΗ8Ο₃Η, С1-С₆-алкилом; Ν(Ε₂)₂ или ΝΗΡ-;

К! выбран из Р, С1, Вг, I, -СН -КО₂, С₁ -С₆-гидроксиалкила, -О-С₁ -С₆-галоидалкила,

С₂-С₆-гетероциклоалкила, фенила, -№К₂8(=О)₂К₂, галоид, -СЫ, -ЫО₂, -8К₂, возможно замещённые

-8К₂, -ОК₃, С₁-С₆-алкила, С1-С6-гетероалкила, -8(=О)₂К(К₂)₂, -С(=О)СР₃,

С1-С6-галоидалкила,

С3-С6-циклоалкила,

-С(=О)НК₂8(=О)₂К₂,

-8(=О)₂ХК₂С(=О)К₂, -Н(К₂)₂, причём две группы К₂ в Ν(Η₂)₂ и атом азота, к которому они присоединены, образуют С₂-С₆-гетероциклоалкильное кольцо, -№К₂С(=О)К₂, -ХК₂С(=О)М(К₂)₂, -СО₂К₂, -С(=О)К₂, -ОС(=О)К₂, -С(=О)Н(К₂)₂, -О8(=О)₂К₂, -О8(=О)₂ОК₂, -8(=О)К₂, -8(=О)₂К₂, -8О₃Н и по меньшей мере одного фрагмента аминокислоты;

К₆ выбран из Н, Р, С1, Вг, I, -СМ, -МО₂, -8К₂, -ОК₃, С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-галоидалкила,

С₂-С₆-гетероциклоалкила, фенила, -№К₂8(=О)₂К₂, -8(=О)₂Н(К₂)₂, -С(=О)СР₃, -С(=О)НК₂8(=О)₂К₂,

-8(=Ο)₂NК₂С(=Ο)К₂, -Н(К₂)₂, где возможно две группы К₂ в Ν(Ρ₂)₂ и атом азота, к которому они присоединены, образуют С₂-С₆-гетероциклоалкильное кольцо, -Н^С^О)^ -NК₂С(=Ο)N(К₂)₂, -СО₂К₂, -С(=О)К₂, -ОС(=О)К₂, -С(=ОЖК₂)₂, -О8(=О)₂К₂, -О8(=О)₂ОК₂, -8(=О)К₂, -8(=О)₂К₂, -8О₃Н и по меньшей мере одного фрагмента аминокислоты; и

К6 не могут быть все Н;

К₈ обозначает возможно замещённый С₁ -С₆-алкил, возможно замещённый С₂-С₆-алкенил, возможно замещённый С2-С6-алкинил или возможно замещённый С3-С6-циклоалкил, или его фармацевтически замещённые соль, сольват или метаболит.

- 45 021715

Согласно одному варианту предусмотрено соединение формулы (IV), где Υ и Ζ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу

где А' обозначает простую связь, цис- или транс-двойную связь или тройную связь, где отсутствует;

р равен 0-6; с.] равен 0-6;

Р+9>1; η равен 0-4;

К₄ и К₅, каждый независимо, выбраны из Н, Р, С1, Вг, I, ΑΝ, АО₂, -8К₂, -ОК₃, возможно замещённого С1-С₆-алкила, С1-С₆-галоидалкила, С1-С₆-гидроксиалкила, -О-С1-С₆-галоидалкила, С1-С6-гетероалкила, возможно замещённого С3-С6-циклоалкила, С2-С6-гетероциклоалкила, фенила, -О8О₃Н, -\КН( ОНА -ОД^ОдаЖ, -С(=О)СР₃, -С( О)\КН( ОНА -8(=Ο)₂NК₂С(=Ο)К₂, -Ν(Κ₂)₂, -NК2С(=Ο)К2, -СО2К2, -С(=О)К2, -ОС(=О)К2, -С(=О№)2, -О8(=О)2К₂ О8(=О)2ОК₂ -8(=О)К2, -8(=О)2К2 и по меньшей мере одного фрагмента аминокислоты; или возможно, когда обозначает простую связь, тогда Ц иК₅ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют эпоксидную группу; при этом когда Ж обозначает простую связь, тогда К₄и К₅ не являются, оба, водородом, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или метаболит.

Согласно одному из вариантов предусмотрено соединение формулы (IV), где Υ и Ζ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образует группу

Согласно другому варианту предусмотрено соединение формулы (IV), где Υ и Ζ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образует группу

Согласно ещё одному варианту предусмотрено соединение формулы (IV), где обозначает С(=О)-Д. Согласно другому варианту обозначает 8(=О),,.-1.

Согласно ещё одному варианту предусмотрено соединение формулы (IV), где ί обозначает возможно замещённый С₂-С₆-алкен. Согласно другому варианту ί обозначает возможно замещённый С1-С6-алкил. Согласно ещё одному варианту С2-С6-алкен представляет собой этилен. Согласно ещё одному варианту этилен замещён С1-С₆-алкил-НК₂)₂, где К₂ выбран из Н, С1-С₆-алкила, С1-С6-галоидалкила, С1-С6-гидроксиалкила или С3-С6-циклоалкила.

Согласно другому варианту предусмотрено соединение формулы (IV), где К₆ обозначает ОН. Согласно одному варианту ОН находится в положении 2. Согласно другому варианту ОН находится в положении 3. Согласно ещё одному варианту ОН находится в положении 4. Согласно ещё одному варианту группы ОН находятся в положениях 3 и 4.

Согласно другому варианту предусмотрено соединение формулы (IV), где К_Ь обозначает ΝΉΚ₇, где К₇ является защитной группой для аминогруппы. Согласно одному варианту предусмотрено соединение формулы (IV), где группа, защищающая аминогруппу, выбрана из Ртос, Вое, СЬ/, Ас, трифторацетамидной группы, Вп, тритила, бензилиденаминогруппы, Тб, или атом Н, присоединённый к атому азота первичной аминогруппы, отсутствует и К и атом азота, к которому он присоединён, образует фталимидную группу, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или метаболит.

Согласно ещё одному варианту предусмотрено соединение формулы (IV), где К_Ь обозначает Ν(Κ₂)₂. Согласно одному варианту К₂ выбран из возможно замещённых С1-С₆-алкила или С1-С₆-галоидалкила. Согласно другому варианту К₂ является С1-С₆-галоидалкилом.

В данном изобретении описаны также необратимые ингибиторы В1к. Ниже описаны необратимые ингибиторы ВГк, которые образуют ковалентную связь с цистеиновым остатком ВГк. Далее описаны также необратимые ингибиторы других тирозинкиназ, при этом другие тирозинкиназы имеют общую гомологию с В1к, имея цистеиновый остаток (включая остаток СуБ 481), который может образовать ковалентную связь с необратимым ингибитором (такие тирозинкиназы называются в данном документе цистеиновыми гомологами тирозинкиназы В1к). В данном изобретении описаны также способы синтеза таких необратимых ингибиторов, способы применения таких необратимых ингибиторов для лечения болезней

- 46 021715 (включая болезни, при которых необратимое ингибирование В1к обеспечивает терапевтическое преимущество пациенту, страдающему от такой болезни). Кроме того, описаны также фармацевтические композиции, которые включают необратимый ингибитор В1к.

В данном изобретении описаны также необратимые ингибиторы В1к, которые содержат доступный цистеиновый остаток около активного сайта тирозинкиназы (называемых в данном документе также доступными цистеинкиназами или АСКк). Описаны также необратимые ингибиторы любой из упомянутых выше киназ, при этом необратимый ингибитор включает фрагмент акцептора Михаэля. Кроме того, описаны такие необратимые ингибиторы, в которых фрагмент акцептора Михаэля предпочтительно образует ковалентную связь с соответствующим цистеиновым остатком в желаемой тирозинкиназе в сравнении с образованием ковалентной связи с другими биологическими молекулами, которые содержат доступную группу -8Н. Описаны также способы синтеза таких необратимых ингибиторов, способы применения таких необратимых ингибиторов при лечении болезней (включая болезни, при которых необратимое ингибирование В1к обеспечивает терапевтическое преимущество пациенту, страдающему от такой болезни). Кроме того, описаны также фармацевтические композиции, которые включают необратимый ингибитор В1к.

Согласно одному аспекту данного изобретения предусмотрено соединение формулы (I), где Υ и Ζ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу

где обозначает цис- или транс-двойную связь.

Согласно одному варианту предусмотрено соединение формулы (I), имеющее структуру

Согласно другому варианту предусмотрено соединение формулы (I), которое образует ковалентную связь с цистеиновым остатком тирозинкиназы Брутона.

Согласно другому аспекту предусмотрены способы модулирования, включающие необратимое ингибирование активности В1к или других тирозинкиназ, причём другие тирозинкиназы имеют общую гомологию с В1к, имея цистеиновый остаток (включая остаток Су8 481), который может образовать ковалентную связь с необратимым ингибитором, описанным в данном документе, у млекопитающего, которые предусматривают введение млекопитающему по меньшей мере один раз эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру формулы (I). Согласно другому аспекту предусмотрены способы модулирования, включающие необратимое ингибирование активности В1к у млекопитающего, которые предусматривают введение млекопитающему по меньшей мере один раз эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру формулы (I). Согласно ещё одному аспекту предусмотрены способы лечения В1к-зависимых или В1к-опосредованных состояний или заболеваний, которые предусматривают введение млекопитающему по меньшей мере один раз эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру формулы (I).

Согласно ещё одному или альтернативному варианту соединения формулы (I), содержащие фрагмент акцептора Михаэля, являются необратимыми ингибиторами тирозинкиназы Брутона (В1к), при этом согласно другим или альтернативным вариантам такие необратимые ингибиторы являются селективными по отношению к В1к. Согласно ещё одному или альтернативному варианту такие ингибиторы имеют величину ^50 менее 10 мкМ по данным ферментативного анализа. Согласно одному из вариантов необратимый ингибитор В1к имеет величину Ю» менее 1 мкМ и согласно другому варианту - менее 0,25 мкМ.

Согласно ещё одному или альтернативному варианту соединение формулы (I) является селективным необратимым ингибитором для В1к, а не для Пк. Согласно ещё одному или альтернативному варианту соединение формулы (I) является селективным необратимым ингибитором для В1к, а не для Ьск. Согласно ещё одному или альтернативному варианту соединение формулы (I) является селективным необратимым ингибитором для В1к, а не для АВЬ. Согласно ещё одному или альтернативному варианту соединение формулы (I) является селективным необратимым ингибитором для В1к, а не для СМЕТ. Со- 47 021715 гласно ещё одному или альтернативному варианту соединение формулы (Ι) является селективным необратимым ингибитором для В!к, а не для ЕОРК. Согласно ещё одному или альтернативному варианту соединение формулы (I) является селективным необратимым ингибитором для В!к, а не для Ьуп.

Согласно одному из вариантов необратимый ингибитор В!к селективно и необратимо ингибирует активированную форму целевой тирозинкиназы (например, фосфорилированной формы тирозинкиназы). Например, активированная В!к трансфосфорилируется по тирозиновому остатку 551. Таким образом, согласно этим вариантам необратимый ингибитор В!к ингибирует целевую киназу в клетках только тогда, когда целевая киназа активируется путём передачи сигналов.

Обычно необратимый ингибитор, применяемый при осуществлении способов, описанных в данном документе, идентифицируется или характеризуется путём проведения анализа ш уНго, например бесклеточного биохимического анализа или клеточного функционального анализа. Такие методы анализа являются полезными для определения Ш νίΙΐΌ Ιί'.'₅₀ для необратимого ингибитора.

Например, согласно некоторым вариантам метод бесклеточного анализа киназ применяется для определения активности киназы после инкубирования киназы в отсутствие или в присутствии концентраций кандидата-ингибитора в определённом интервале. Если соединение-кандидат является в действительности ингибитором, активность киназы не будет восстановлена путём повторной промывки средой, не содержащей ингибитора. См., например, ЕВ. 8таЛ1, е1 а1. (1999), I. Меб. СЬет. 42(10):1803-1815. Кроме того, образование ковалентного комплекса между киназой и кандидатом-ингибитором является полезным индикатором ингибирования киназы, что может быть легко определено при помощи целого ряда методов (например, метода масс-спектрометрии). Например, согласно некоторым вариантам некоторые соединения киназа-ингибитор образуют ковалентную связь в упомянутом выше цистеиновом остатке (например, по реакции Михаэля).

Многие высокопроизводительные методы бесклеточного биохимического анализа (например, анализы киназ) и клеточного функционального анализа (например, с применением истечения ионов кальция) являются известными методами. Кроме того, коммерчески доступны высокопроизводительные системы скрининга (см., например, 2утагк Согр., НоркнИоп, ΜΑ; Αιγ ТесЬтса1 ШбизШез, МеШог, ОН; Весктап ШзЬитейз, Шс. РиПейоп, СΑ; Ргеазюп §уз!ет5, Шс., №Юск, ΜΑ, е!с.). Эти системы обычно позволяют полностью автоматизировать методы, включая отбор образцов и подачу реагентов, распределение жидкостей, инкубирование и конечное считывание микропланшетов в детекторе(ах), применяемых для анализа. При этом автоматизированные системы позволяют идентификацию и характеризацию большого числа соединений.

Согласно некоторым вариантам ингибиторы, описанные в данном документе, применяют для изготовления лекарственного препарата для лечения любого из перечисленных выше заболеваний (например, аутоиммунных болезней, воспалительных заболеваний, аллергических расстройств, В-клеточных пролиферативных расстройств или тромбоэмболических заболеваний).

Согласно некоторым вариантам ингибитор, применяемый при осуществлении способов, описанных в данном документе, ингибирует активность киназы с Ш νίΙΐΌ ГС50, которая менее примерно 10 мкМ (например, менее примерно 1 мкМ, менее примерно 0,5 мкМ, менее примерно 0,4 мкМ, менее примерно 0,3 мкМ, менее примерно 0,1 мкМ, менее примерно 0,08 мкМ, менее примерно 0,06 мкМ, менее примерно 0,05 мкМ, менее примерно 0,04 мкМ, менее примерно 0,03 мкМ, менее примерно 0,02 мкМ, менее примерно 0,01 мкМ, менее примерно 0,008 мкМ, менее примерно 0,006 мкМ, менее примерно 0,005 мкМ, менее примерно 0,004 мкМ, менее примерно 0,003 мкМ, менее примерно 0,002 мкМ, менее примерно 0,001 мкМ, менее примерно 0,00099 мкМ, менее примерно 0,00098 мкМ, менее примерно 0,00097 мкМ, менее примерно 0,00096 мкМ, менее 0,00095 мкМ, менее примерно 0,00094 мкМ, менее примерно 0,00093 мкМ, менее примерно 0,00092 мкМ или менее примерно 0,00090 мкМ).

Согласно одному из вариантов данного изобретения ингибитор селективно ингибирует активированную форму целевой тирозинкиназы (например, фосфорилированной формы тирозинкиназы). Например, активированная В!к транс-фосфорилируется по тирозиновому остатку 551. Таким образом, согласно этим вариантам необратимый ингибитор В!к ингибирует целевую киназу в клетках только тогда, когда целевая киназа активируется путём передачи сигналов.

Согласно другим вариантам данного изобретения соединения формулы (Ι) необратимо ингибируют В!к и применяются для лечения пациентов, страдающих от состояний или болезней, зависимых от тирозинкиназы Брутона или опосредованных тирозинкиназой Брутона, включая, но без ограничения, раковые болезни, аутоиммунные болезни и другие воспалительные заболевания.

Получение соединений.

Соединения любой из формул (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΙΑ), (ШВ), (ШС), (ΙΙΙΌ) или (IV) или другие пиразолпиримидиновые соединения, описанные в данном документе, можно получить с помощью стандартных методов синтеза или с помощью таких методов в сочетании с методами, описанными в данном документе. Кроме того, растворители, величины температур и другие условия реакций описаны в данном документе только с целью иллюстрации и не ограничивают объём методов и композиций, описанных в данном документе. В качестве руководства можно также использовать следующие способы синтеза.

- 48 021715

Реакции можно использовать в линейной последовательности с целью получения соединений, описанных в данном документе, или применять для получения фрагментов, которые затем соединяются способами, описанными в данном документе и/или в других источниках.

Образование ковалентных связей по реакции электрофильного соединения с нуклеофильным соединением.

Соединения, описанные в данном документе, могут быть модифицированы с помощью различных электрофильных соединений или нуклеофильных соединений с образованием новых функциональных групп или заместителей. В табл. 3 перечислены выбранные примеры ковалентных связей и предшествующих функциональных групп, которые могут быть применены как руководство для выбора различных комбинаций доступных электрофилов и нуклеофилов. Предшествующие функциональные группы показаны как электрофильные группы и нуклеофильные группы.

Таблица 3

Примеры ковалентных связей и предшествующих групп

Продукт с ковалентной связью	Электрофил	Нуклеофил
Карбоксамиды	Активированные эфиры	амины / анилины
Карбоксамиды	ацилазиды	амины / анилины
Карбоксамиды	ацилгалоиды	амины / анилины
Сложные эфиры	ацилгалоиды	спирты / фенолы
Сложные эфиры	ацилнитрилы	спирты / фенолы
Карбоксамиды	ацилнитрилы	амины / анилины
Имины	альдегиды	амины / анилины
Гидразоны	альдегиды или кетоны	гидразины
Оксимы	альдегиды или кетоны	гидроксилмины
Алкилам ины	алкилгалоиды	амины / анилины
Сложные эфиры	алкилгалоиды	карбоновые кислоты
Тиоэфиры	алкилгалоиды	тиолы
Простые эфиры	алкилгалоиды	спирты / фенолы
Тиоэфиры	алкилсульфонаты	ТИОЛЫ
Сложные эфиры	алкилсульфонаты	карбоновые кислоты
Простые эфиры	алкилсульфонаты	спирты / фенолы
Сложные эфиры	ангидриды	спирты / фенолы
Карбоксамиды	ангидриды	амины / анилины
Тиофенолы	арилгалоиды	ТИОЛЫ
Ариламины	арилгалоиды	амины
Тиоэфиры	азидины	ТИОЛЫ
Боронатные эфиры	боронаты	гликоли
Карбоксамиды	карбоновые кислоты	амины / анилины
Сложные эфиры	карбоновые кислоты	спирты
Гидразины	гидразиды	карбоновые

- 49 021715

		кислоты
Ν-ацилмочевины или ангидриды	карбодиимиды	карбоновые кислоты
Сложные эфиры	диазо алканы	карбоновые кислоты
Тиоэфиры	эпоксиды	тиолы
Тиоэфиры	галоацетамиды	тиолы
Аммотриазины	галоидтриазины	амины / анилины
Триазиниловые простые эфиры	галоидтриазины	спирты / фенолы
Амидины	имидоэфиры	амины / анилины
Мочевины	изоцианаты	амины / анилины
Уретаны	изоцианаты	спирты / фенолы
Тиомочевины	изотиоцианаты	амины / анилины
Тиоэфиры	мальимиды	тиолы
Фосфиты	фосфоамидиты	спирты
Силиловые эфиры	силилгалоиды	спирты
Алкиламины	сульфонаты	амины / анилины
Тиоэфиры	сульфонаты	ТИОЛЫ
Сложные эфиры	сульфонаты	карбоновые кислоты
Простые эфиры	сульфонаты	спирты
Сульфонамиды	сульфонилгалоиды	амины ί анилины
Сульфонаты	сульфонилгалоиды	спирты / фенолы
Алкилтиол	α,β-ненасыщ эфир	ТИОЛЫ
Алкиловые эфиры	α,β- ненасьиц эфир	спирты
Алкиламины	а,{5- ненасыщ эфир	амины
Алкилтиол	винил сульфон	тиолы
Алкиловые эфиры	винилсульфон	спирты
Алкиламины	винилсульфон	амины
Винилсульфид	пропаргиламид	тиол

Применение защитных групп.

При осуществлении реакций, описанных в данном документе, может быть необходимым защищать реакционноспособные функциональные группы, например гидроксильные группы, аминогруппы, иминогруппы, тиогруппы или карбоксильные группы, которые являются желательными в конечном продукте, для того, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Защитные группы применяются для блокирования некоторых или всех реакционноспособных фрагментов и для предотвращения участия таких групп в химических реакциях, пока защитная группа не будет удалена. Согласно одному варианту каждая защитная группа должна удаляться различными средствами. Защитные группы, которые расщепляются в полностью несопоставимых условиях реакции, выполняют требования удаления в других условиях. Защитные группы могут быть удалены путём кислотного, щелочного гидролиза или гидрогенолиза. Такие группы, как тритильные, диметокситритильные, ацетальные и трет-бутилдиметилсилильные, являются лабильными в кислых условиях и могут быть применены для защиты карбоксильных и гидроксильных реакционноспособных групп в присутствии аминогрупп, защищённых группами СЬ/, которые удаляются при гидрогенолизе, и группами Ртос, которые лабильны в щелочных условиях. Карбоксильные и гидроксильные реакционноспособные группы могут быть блокированы группами, лабильными в щелочных условиях, такими как, но без ограничения, метильные, этильные и ацетильные, в присутствии аминов, блокированных группами, лабильными в кислых условиях, такими как трет-бутилкарбаматные, или карбаматами, которые стабильны и в кислых, и в щелочных условиях, но удаляются в процессе гидролиза.

Карбоксильные и гидроксильные реакционноспособные группы можно также блокировать с помощью гидролизующихся защитных групп, таких как бензильная группа, тогда как аминогруппы, способные связываться с кислотами водородной связью, можно блокировать группами, лабильными в основной среде, такими как Ртос. Карбоксильные реакционноспособные группы можно защищать, превращая их в сложноэфирные группы, как представлено в данном описании, или их можно блокировать защитными группами, удаляемыми при окислении, такими как 2,4-диметоксибензильная, тогда как присутствующие одновременно аминогруппы можно блокировать неустойчивыми в присутствии фторидов силилкарбаматами.

Блокирующие аллильные группы применимы в присутствии кислых и основных защитных групп, так как первые устойчивы и их можно затем удалять в присутствии катализаторов-металлов или пи-кислот. Например, карбоновую кислоту, блокируемую аллильной группой, можно депротекционировать в реакции, катализируемой Рй°, в присутствии защитных групп для аминогруппы: неустойчивой в кислой среде трет-бутилкарбаматной или неустойчивой в основной среде ацетатной группы. Ещё одной формой защитной группы является смола, с которой могут быть связаны соединение или интермедиат.

- 5° 021715

До тех пор, пока остаток связан со смолой, эта функциональная группа остаётся блокированной и не может реагировать. После отделения от смолы функциональная группа способна реагировать.

Обычно блокирующие/защитные группы можно выбирать из:

Другие защитные группы плюс подробное описание методов, применимых для получения защитных групп и их снятия (удаления), описаны в книгах Сгеепе апй Ан1в, Рго1ес11хе Стоирв ш Огдаше ЗуЫЪе515, 3^гй Ей., 1оНп АПеу & Зопв, Ые\у Уогк, ΝΥ, 1999 и Коаепвкк Рго1ес1|уе Стоирв, ТЫете Уег1ад, Ыете Уо^к, ΝΥ, 1994, описания которых включены в данное описание посредством отсылки.

Синтез соединений.

В некоторых вариантах изобретения предусматриваются способы получения и способы применения ингибиторов тирозинкиназ по данному описанию. В некоторых вариантах изобретения соединения по данному описанию можно синтезировать, применяя нижеприведённые схемы синтеза. Соединения можно синтезировать, используя методики, аналогичные описанным ниже, с применением соответствующих альтернативных исходных материалов.

В данном описании представлены соединения, которые ингибируют активность тирозинкиназы (тирозинкиназ), такой как В1к, и способы их применения. Также в данном описании представлены фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически активные метаболиты и фармацевтически приемлемые пролекарства таких соединений. Предусматриваются фармацевтические композиции, которые включают по меньшей мере одно такое соединение или фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый сольват, фармацевтически активный метаболит или фармацевтически приемлемое пролекарство такого соединения.

Исходный материал, применяемый для синтеза соединений по данному описанию, либо синтезируют, либо получают из коммерческих источников, таких как, но без ограничения, А1йпск СЬетюа1 Со. (Мйтаикее, Аксопвт), ВасНет (Тоггапсе, СаПГогЫа) или З1дта Скет1са1 Со. (З1. Ьош5, Мо.). Соединения по данному описанию и другие родственные соединения, имеющие другие заместители, необязательно, синтезируют, используя методы и материалы, такие как описанные, например, в книгах МагсН, Айуапсей ОтдаЫс СНепивЫу, 4'¹' Εά. (АПеу 1992); Сагеу апй ЗипйЬегд, Айуапсей ОтдаЫс СНепивЫу, 4'¹' Ей., Уо1в. А апй В (Р1епит 2000, 2001); Сгееп апй Ан1в, РгоЮсИуе Сгоирв т ОтдаЫс ЗуШкевк, 3^гй Ей. (Айеу 1999); Невег апй Невег'в КеадеЫв Гог ОтдаЫс ЗуШкевк, УоЫтев 1-17 ОоНп Айеу & Зопв, 1991); Койй'в СНепивЫу оГ СагЬоп Сотроипйв, УоЫтев 1-5 апй Зирр1етеЫа1 (Е1веу1ег Зшепсе РиЬИвЬетв, 1989); ОтдаЫс Кеасйопв, УоЫтев 1-40 ОоНп АПеу & Зопв, 1991) и Ьатоск'в Сотргекепзтуе ОгдаЫс ТтапвГоттайопв (УСН РиЬИвкегв Шс., 1989). Другие методы синтеза соединений по данному описанию можно найти в опубликованной Международной патентной заявке № АО 01/01982901, Агпо1й е1 а1. ВюотдаЫс & Мейю1па1 СЬеш151ту Ьейетв, 10 (2000), 2167-2170; ВнгсНа! е1 а1. ВюотдаЫс & Мейюта1 СЬеш151ту Ьейетв, 12 (2002), 1687-1690. В качестве руководства можно применять нижеприведённые методы синтеза.

Продукты реакций, необязательно, выделяют и очищают, при желании, обычными методами, включая, но без ограничения, фильтрование, перегонку, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие материалы, необязательно, характеризуют обычными способами, включая физические константы и спектральные данные.

Соединения по данному описанию, необязательно, получают, используя способы синтеза по данному описанию, в виде одного изомера или в виде смеси изомеров.

Неограничивающий пример способа синтеза соединений любой из формул (I), (ГА), (II), (ША), (ШВ), (ШС), (ПГО) или или других пиразолопиримидинов по данному описанию показан на схеме I.

- 51 021715

Схема I

Галогенирование продажного 1Н-пиразоло[3,4-д]пиримидин-4-амина открывает путь к синтезу соединений формул (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (ИГО) или (IV) или других пиразолопиримидинов по данному описанию. В одном варианте изобретения 1Н-пиразоло[3,4-д]пиримидин-4-амин обрабатывают Ν-йодсукцинимидом, получают 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-д]пиримидин-4-амин. Затем проводят катализируемую металлом реакцию кросс-сочетания 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-д]пиримидин-4-амина. В одном варианте изобретения опосредуемое палладием кросс-сочетание соответствующим образом замещённой фенилбороновой кислоты в присутствии основания даёт интермедиат 2. Интермедиат 2 связывается с Ν-Βοο-3-гидроксипиперидином (в качестве неограничивающего примера) по реакции Мицунобу, давая защищённый Βοα (трет-бутоксикарбонильной) группой интермедиат 3. После депротекции кислотой, конденсации (но без ограничения) с хлорангидридом кислоты, таким как, но без ограничения, акрилоилхлорид, синтез завершается, давая соединение 4.

Неограничивающий пример метода синтеза соединений формулы (ΙΙ) показан на схеме ΙΙ.

Схема II

Синтез 3 -(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-д]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2,3дигидроксипиран-1 -она

Соединения строения, общего со строением соединения 4, содержащие алкеновую группу, подвергаются дигидроксилированию в присутствии 08С4. После обработки получают соединения общей структуры 5.

Неограничивающий пример метода синтеза соединений формулы (ΙΙ) показан на схеме ΙΙΙ.

Схема III

- 52 021715

Неограничивающий пример метода синтеза соединений формулы (II) показан на схеме IV.

Схема IV

Соединения, полученные методами, раскрываемыми в данном описании, очищают обычными методами, например, такими как фильтрование, перекристаллизация, хроматография, перегонка и их комбинации.

В данном описании рассматривается любая комбинация вышеописанных групп для различных изменяющихся соединений. Понятно, что рядовой специалист в данной области техники может выбирать заместители и характер (структуру, паттерны) заместителей в соединениях, предусматриваемых в данном описании, чтобы получить соединения, химически устойчивые и такие, которые можно синтезировать методами, известными в уровне техники, а также методами по данному описанию.

Дополнительные формы соединений.

Соединения, раскрываемые в данном описании, имеют структуру формул (I), ЦА), (II), (ША), (ШВ), (ШС), (ПГО) или (IV) или других пиразолопиримидиновых соединений (пиразолопиримидинов) по данному описанию. Понятно, что когда даётся ссылка на соединения по данному описанию, то если не указано иначе, предполагается, что они включают соединения любой из формул (I), ЦА), (II), (ША), (ШВ), (ШС), (ПГО) или (IV) или других пиразолопиримидиновых соединений по данному описанию, а также все специфические соединения, которые входят в объём, охватываемый этими общими формулами.

Соединения по данному описанию могут иметь один или более стереоцентров, а каждый центр может существовать в виде К- или 8-конфигурации. Соединения по данному описанию включают все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также их соответствующие смеси. Стереоизомеры можно получать, при желании, такими методами, как, например, разделение стереоизомеров на хиральных хроматографических колонках.

Смеси диастереомеров можно разделять на индивидуальные диастереомеры, используя различие их физико-химических свойств, известными методами, например хроматографией и/или фракционной кристаллизацией. В одном варианте изобретения энантиомеры можно разделять на хиральных хроматографических колонках. В других вариантах изобретения энантиомеры можно разделять, превращая смесь энантиомеров в смесь диастереомеров по реакции с соответствующим оптически активным соединением (например, спиртом) и превращая (например, гидролизом) индивидуальные диастереомеры в соответствующие чистые энантиомеры. Все такие изомеры, включая диастереомеры, энантиомеры и их смеси, рассматриваются как часть композиций по данному описанию.

Методы и лекарственные формы по данному описанию включают применение Ν-оксидов, кристаллических форм (также известных как полиморфные соединения) или фармацевтически приемлемых солей соединений по данному описанию, а также активных метаболитов этих соединений, обладающих тем же самым типом активности. В некоторых случаях соединения существуют в виде таутомеров. Все таутомеры входят в объём соединений, представленных в данном описании. Помимо этого, соединения по данному описанию могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной форме в фармацевтически приемлемых растворителях, таких как вода, этанол и т.п. В данном описании также раскрываются сольватированные формы соединений по данному описанию.

Соединения любой из формул (I), ЦА), (II), (ША), (ШВ), (ШС), (ПГО) или (IV) или другие пиразолопиримидины по данному описанию в неокисленной форме можно получать из Ν-оксидов соединений любой из формул (I), ЦА), (II), (ША), (ШВ), (ШС), (ПГО) или (IV) или других пиразолопиримидинов по данному описанию, обрабатывая их восстановителем, таким, но без ограничения, как сера, диоксид серы, трифенилфосфин, борогидрид лития, борогидрид натрия, трёххлористый, трёхбромистый фосфор или подобные соединения, в подходящем инертном органическом растворителе, таком, но без ограничения, как ацетонитрил, этанол, водный диоксан и т.п., при температуре 0-80°С.

Соединения по данному описанию включают меченные изотопами соединения, идентичные соединениям, представленным различными формулами и структурами по данному описанию, за исключением одного, а именно, того, что один или более атомов заменены на атом, имеющий атомную массу или атомный номер, отличный от обычной атомной массы или массового номера элемента, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые можно вводить в настоящие соединения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора и хлора, такие как Н, Н, С, С, Ν, О, О, 8, ¹⁸Р, ^3бС1 соответственно. Некоторые меченные изотопами соединения по данному описанию, например соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как ³Н и ¹⁴С, применимы в анализе распределения лекарства и/или субстрата в тканях. Помимо этого, замена на изотопы, такие как дейтерий, т.е. ²Н, может дать определённые терапевтические преимущества, вызванные более высокой метаболиче- 53 021715 ской стабильностью, например повышенным ίη νίνο периодом полужизни или требующимися пониженными дозами.

Соединения по данному описанию (например, соединения формул (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (ИГО) или (IV) или другие пиразолопиримидины по данному описанию), необязательно, находятся и/или применяются в виде фармацевтически приемлемых солей. Тип фармацевтически приемлемых солей включает, но без ограничения, (1) кислотно-аддитивные соли, образующиеся по реакции соединения в виде свободного основания с фармацевтически приемлемой неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная, азотная, фосфорная, метафосфорная и т.п.; или с органической кислотой, такой как уксусная, пропионовая, гексановая, циклопентанпропионовая, гликолевая, пировиноградная, молочная, малоновая, янтарная, яблочная, малеиновая, фумаровая, трифторуксусная, винная, лимонная, бензойная, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная, коричная, миндальная, метансульфоновая, этансульфоновая, 1,2-этандисульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, бензолсульфоновая, толуолсульфоновая, 2-нафталинсульфоновая, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая, глюкогептоновая, 4,4'-метилен-бис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая, триметилуксусная, третбутилуксусная, лаурилсульфокислота, глюконовая, глутаминовая, гидроксинафтойная, салициловая, стеариновая, муконовая кислоты и т.п.; (2) соли, образующиеся в том случае, когда кислый протон в исходном соединении либо заменяется на ион металла, например на ион щелочного металла (например, лития, натрия, калия), ион щелочно-земельного металла (например, магния или кальция), либо на ион алюминия; либо координируется с органическим основанием. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Ν-метилглюкамин и т.п. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и т.п.

Соответствующие противоионы фармацевтически приемлемых солей, необязательно, анализируют и идентифицируют различными методами, включая, но без ограничения, ионообменную хроматографию, ионную хроматографию, капиллярный электрофорез, индуктивно-связанную плазму, атомноабсорбционную спектроскопию, масс-спектрометрию или любую их комбинацию.

Соли выделяют, применяя по меньшей мере один из следующих методов: фильтрование, преципитация осадителем с последующим фильтрованием, упаривание растворителя или в случае водных растворов - лиофилизация.

Следует понимать, что ссылка на фармацевтически приемлемую соль включает формы присоединения растворителя или их кристаллические формы, в частности сольваты или полиморфные модификации (полиморфы). Сольваты содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя и, необязательно, образуются в процессе кристаллизации из фармацевтически приемлемых растворителей, таких как вода, этанол и т.п. Гидраты образуются, когда растворителем является вода, а алкоголяты образуются, когда растворителем является спирт. Сольваты соединений по данному описанию могут обычно получаться или образовываться в ходе процессов по данному описанию. Помимо этого, соединения, предусматриваемые в данном документе, могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной формах. Обычно полагают, что для целей, для которых предназначены соединения и методы по данному описанию, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам.

Следует отдавать отчёт, что ссылка на соль включает формы присоединения растворителя или их кристаллические формы, в частности сольваты или полиморфы. Сольваты содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя и часто образуются в процессе кристаллизации из фармацевтически приемлемых растворителей, таких как вода, этанол и т.п. Гидраты образуются, когда растворителем является вода, а алкоголяты образуются, когда растворителем является спирт. Полиморфы включают упаковки кристаллов соединения одного и того же элементарного состава с различным расположением атомов. Полиморфы обычно имеют различный характер дифракции рентгеновских лучей, различные инфракрасные спектры, температуры плавления, различные плотность, твёрдость, форму кристалла, оптические и электрические свойства, устойчивость и растворимость. Различные факторы, такие как растворитель для перекристаллизации, скорость кристаллизации и температура хранения, могут служить причиной преобладания одной кристаллической формы.

Соединения по данному описанию, необязательно, существуют в различных формах, включая, но без ограничения, аморфные формы, измельчённые формы и наночастицы. Помимо этого, соединения по данному описанию включают кристаллические формы, также известные как полиморфы. Полиморфы включают упаковки кристаллов соединения одного и того же элементарного состава с различным расположением атомов. Полиморфы обычно имеют различный характер дифракции рентгеновских лучей, различные инфракрасные спектры, температуры плавления, различные плотность, твёрдость, форму кристалла, оптические и электрические свойства, устойчивость и растворимость. Различные факторы, такие как растворитель для перекристаллизации, скорость кристаллизации и температура хранения, могут служить причиной преобладания одной кристаллической формы.

Скрининг и определение характеристик фармацевтически приемлемых солей, полиморфов и/или сольватов можно осуществлять различными методами, включая, но без ограничения, термический ана- 54 021715 лиз, дифракцию рентгеновских лучей, спектроскопию, сорбцию паров и микроскопию. Методы термического анализа относятся к процессам термохимического расщепления или термофизическим процессам, включая, но без ограничения, полиморфные переходы, и такие методы применяют для анализа связей между полиморфными формами, определения потери в весе, определения температуры стеклования или изучения совместимости эксципиентов. Такие методы включают, но без ограничения, дифференциальную сканирующую калориметрию (Э8С), модулируемую дифференциальную сканирующую калориметрию (МЭС8), термогравиметрический анализ (ТОЛ) и термогравиметрический инфракрасный анализ (ТО/Ш). Приборы для методов изучения дифракции рентгеновских лучей включают, но без ограничения, монокристальные и порошковые дифрактометры и источники синхротронного излучения. Различные применяемые спектроскопические методы включают, но без ограничения, рамановскую спектроскопию, РТ1К (Фурье-ИКС), ИУ18 (УФ + видимая область) и ЯМР-спектроскопию (в жидком и твёрдом состоянии). Различные методы микроскопии включают, но без ограничения, поляризационную микроскопию, растровую (сканирующую) электронную микроскопию (8ЕМ, РЭМ) с рассеянием рентгеновских лучей (ΕΌΧ), растровую (сканирующую) электронную микроскопию с искусственной средой (Еиу1гоитеи1а1) с ΕΌΧ (в атмосфере газа или паров воды), ИК-микроскопию и рамановскую микроскопию.

Терапевтическое применение соединений ингибиторов.

В данном изобретении описаны методы, композиции, применение и лекарственные средства для лечения расстройств, включающие АСК или введение АСК нуждающемуся в этом пациенту. В некоторых вариантах изобретения АСК представляет собой В1к или гомолог В1к. В других вариантах изобретения АСК представляет собой В1к или гомолог В1к. В других вариантах изобретения АСК представляют собой тирозинкиназы, которые имеют гомологию с В1к, так как они содержат цистеиновый остаток (включая остаток Сук 481), который может образовывать ковалентную связь с ингибитором.

Методы по данному описанию (которые включают применение фармацевтической композиции для лечения заболевания или расстройства или применение соединения для получения лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства) включают введение нуждающемуся в этом субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество одного или более соединенийингибиторов В1к по данному описанию. Без связи с какой-либо теорией различные роли, которые играет передача В1к сигнала в различных функциях гемопоэтических клеток, например активация В-клеточных рецепторов, показывают, что низкомолекулярные В1к ингибиторы применимы для уменьшения риска или для лечения различных заболеваний, на которые влияют или влияющих на многие типы клеток гемопоэтической линии, включая, например, аутоиммунные заболевания, гетероиммунные патологические состояния или заболевания, воспалительные заболевания, рак (например, В-клеточные пролиферативные расстройства) и тромбоэмболические расстройства.

В некоторых вариантах изобретения представлены методы лечения аутоиммунного заболевания или состояния, заключающиеся во введении нуждающемуся в этом пациенту фармацевтического лекарственного препарата какого-либо ингибитора В1к (или гомолога В1к) формул (I), (1А), (II), (ША), (111В), (ШС), (ПГО) или (IV) или других пиразолопиримидинов по данному описанию. Такое аутоиммунное заболевание или состояние включает, но без ограничения, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, болезнь Стилла, ювенильный артрит, обыкновенную (туберкулёзную) волчанку, диабет, тяжёлую псевдопаралитическую миастению, тиреоидит Хашимото, тиреоидит Орда, болезнь Грейвса, синдром Шегрена, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, острый рассеянный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, опсоклонус-миоклонус-синдром, анкилозирующий спондилоартрит, синдром антифосфолипидных антител (антифосфолипидный синдром), апластическую анемию, аутоиммунный гепатит, глютеновую болезнь, синдром Гудпасчера, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, ретробульбарный неврит, склеродермию, первичный билиарный цирроз, синдром Рейтера, артериит Такаясу, височный артериит, аутоиммунную гемолитическую анемию с тепловыми антителами, гранулёматоз Вегенера, псориаз, общую (генерализованную) алопецию, болезнь Бехчета, хроническую усталость, вегетативную дистонию, эндометриоз, интерстициальный цистит, нейромиотонию, склеродермию и вульводинию. В некоторых вариантах изобретения аутоиммунное заболевание выбирают из ревматоидного артрита и обыкновенной волчанки.

В некоторых вариантах изобретения предусматриваются методы лечения гетероиммунного заболевания или состояния, заключающиеся во введении нуждающемуся в этом пациенту фармацевтического лекарственного препарата какого-либо ингибитора В1к (или гомолога В1к) формул (I), ОА), (II), (ША), (ШВ), (ШС), (ПГО) или (IV) или других пиразолопиримидинов по данному описанию. Такое гетероиммунное заболевание или состояние включает, но без ограничения, гомологичную болезнь (реакция трансплантат против хозяина), трансплантацию, трансфузию (переливание крови), анафилаксию, аллергии (например, аллергию на пыльцу растений, аллергию на латекс, лекарства, пищу, яд насекомых, волосяной покров животных, шерсть животных, пылевых клещей или тараканов), аллергию типа I, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит и диффузный нейродермит.

В некоторых вариантах изобретения предусматриваются методы лечения ракового заболевания (рака), заключающиеся во введении нуждающемуся в этом пациенту фармацевтического лекарственного препарата какого-либо ингибитора В1к (или гомолога В1к) формул (I), ОА), (II), (ША), (ШВ), (ШС), (ПГО)

- 55 021715 или (IV) или других пиразолопиримидинов по данному описанию. Такое раковое заболевание, например В-клеточное пролиферативное расстройство, включает, но без ограничения, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому, хроническую лимфоцитарную лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз, В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, лимфоплазмоцитарную лимфому/макроглобулинемию Вальденстрёма, лимфому маргинальной зоны селезёнки, миеломную болезнь, плазмоцитому, экстранодальную В-клеточную лимфому маргинальной зоны, нодальную В-клеточную лимфому маргинальной зоны, мантийноклеточную лимфому, медиастинальную (тимусную) крупноклеточную В-клеточную лимфому, интраваскулярную крупноклеточную В-клеточную лимфому, первичную экссудативную лимфому, лимфому Беркитта/лейкоз Беркитта и лимфоматоидный гранулёматоз.

В некоторых вариантах изобретения предусматриваются методы лечения мастоцитоза, заключающиеся во введении нуждающемуся в этом пациенту фармацевтического лекарственного препарата какого-либо ингибитора В!к (или гомолога В!к) формул (I), ОА), (II), (ША), (ШВ), (ШС), (ШО) или (IV) или других пиразолопиримидинов по данному описанию. Мастоцитоз включает, но без ограничения, заболевания, характеризующиеся гиперактивными тучными клетками (мастоцитами).

В некоторых вариантах изобретения предусматриваются методы лечения остеопороза или нарушений резорбции кости, заключающиеся во введении нуждающемуся в этом пациенту фармацевтического лекарственного препарата какого-либо ингибитора В!к (или гомолога В!к) формул (I), ОА), (II), (ША), (ШВ), (ШС), (ПГО) или (IV) или других пиразолопиримидинов по данному описанию. Нарушения резорбции кости включают, но без ограничения, болезнь Педжета, остеопороз и вызванные раком вторичные изменения костей, такие как при миеломе и при костных метастазах рака молочной железы.

В некоторых вариантах изобретения предусматриваются методы лечения воспалительных заболеваний, заключающиеся во введении нуждающемуся в этом пациенту фармацевтического лекарственного препарата какого-либо ингибитора В!к (или гомолога В!к) формул (I), ОА), (II), (ША), (ШВ), (ШС), (ИГО) или (IV) или других пиразолопиримидинов по данному описанию. Воспалительные заболевания включают, но без ограничения, астму, воспалительное заболевание кишечника, аппендицит, блефарит, бронхиолит, бронхит, бурсит, цервицит, холангит, холецистит, колит, конъюнктивит, цистит, дакриоаденит, дерматит, дерматомиозит, энцефалит, эндокардит, эндометрит, энтерит, энтероколит, эпикондилит, эпидидимит, фасцит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гепатит, гидраденит гнойный, ларингит, мастит, менингит, миелит, миокардит, миозит, нефрит, оофорит, орхит, остит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, флебит, пневмонит (пульмонит), пневмонию, проктит, простатит, пиелонефрит, ринит, сальпингит, синусит, стоматит, синовит, тендинит, тонзиллит, увеит, вагинит, васкулит и вульвит.

Далее, ингибиторы В!к по данному описанию можно применять для ингибирования небольшой подгруппы других тирозинкиназ, которые гомологичны В!к в том, что они содержат цистеиновый остаток (включая остаток Сук 481), который может образовывать ковалентную связь с ингибитором. Таким образом, предполагается, что подгруппа тирозинкиназ, отличных от В!к, также будет полезна в качестве терапевтических мишеней в ряде состояний, включая аутоиммунные заболевания, которые включают, но без ограничения, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, болезнь Стилла, ювенильный артрит, обыкновенную (туберкулёзную) волчанку, диабет, тяжёлую псевдопаралитическую миастению, тиреоидит Хашимото, тиреоидит Орда, болезнь Грейвса, синдром Шегрена, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, острый рассеянный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, опсоклонус-миоклонус-синдром, анкилозирующий спондилоартрит, синдром антифосфолипидных антител (антифосфолипидный синдром), апластическую анемию, аутоиммунный гепатит, глютеновую болезнь, синдром Гудпасчера, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, ретробульбарный неврит, склеродермию, первичный билиарный цирроз, синдром Рейтера, артериит Такаясу, височный артериит, аутоиммунную гемолитическую анемию с тепловыми антителами, гранулёматоз Вегенера, псориаз, общую (генерализованную) алопецию, болезнь Бехчета, хроническую усталость, вегетативную дистонию, эндометриоз, интерстициальный цистит, нейромиотонию, склеродермию и вульводинию;

гетероиммунные состояния или заболевания, которые включают, но без ограничения, гомологичную болезнь (реакция трансплантат против хозяина), трансплантацию, трансфузию (переливание крови), анафилаксию, аллергии (например, аллергию на пыльцу растений, аллергию на латекс, лекарства, пищу, яд насекомых, волосяной покров животных, шерсть животных, пылевых клещей или тараканов), аллергию типа I, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит и диффузный нейродермит;

воспалительные заболевания, которые включают, но без ограничения, астму, воспалительное заболевание кишечника, аппендицит, блефарит, бронхиолит, бронхит, бурсит, цервицит, холангит, холецистит, колит, конъюнктивит, цистит, дакриоаденит, дерматит, дерматомиозит, энцефалит, эндокардит, эндометрит, энтерит, энтероколит, эпикондилит, эпидидимит, фасцит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гепатит, гидраденит гнойный, ларингит, мастит, менингит, миелит, миокардит, миозит, нефрит, оофорит, орхит, остит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, флебит, пневмонит (пульмонит), пневмонию, проктит, простатит, пиелонефрит, ринит, сальпингит, синусит, стоматит, синовит, тендинит, тонзиллит, увеит, вагинит, васкулит и вульвит;

- 56 021715 раковое заболевание, например В-клеточные пролиферативные расстройства, которые включают, но без ограничения, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому, хроническую лимфоцитарную лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз, В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, лимфоплазмоцитарную лимфому/макроглобулинемию Вальденстрёма, лимфому маргинальной зоны селезёнки, миеломную болезнь, плазмоцитому, экстранодальную В-клеточную лимфому маргинальной зоны, нодальную В-клеточную лимфому маргинальной зоны, мантийноклеточную лимфому, медиастинальную (тимусную) крупноклеточную В-клеточную лимфому, интраваскулярную крупноклеточную В-клеточную лимфому, первичную экссудативную лимфому, лимфому Беркитта/лейкоз Беркитта и лимфоматоидный гранулёматоз;

тромбоэмболические заболевания, которые включают, но без ограничения, инфаркт миокарда, стенокардию (включая нестабильную стенокардию), реокклюзию или рестеноз после ангиопластики или аутокоронарного шунтирования, удар, транзиторную ишемию, окклюзионные расстройства периферических артерий, эмболию лёгочной артерии и тромбоз глубоких вен;

мастоцитоз, который включает, но без ограничения, заболевания, характеризующиеся гиперактивными тучными клетками (мастоцитами);

нарушения резорбции кости, которые включают, но без ограничения, болезнь Педжета, остеопороз и вызванные раком вторичные изменения костей, такие как при миеломе и при костных метастазах рака молочной железы.

Симптомы, диагностические тесты и прогностические тесты для каждого из вышеуказанных состояний включает, например, Ηαιτίδοη'δ Рппар1ек о£ !п1сгпа1 Мейюше©, 1б' ей., 2004, ТЬе МсСта^-ШЬ Сотрашек, Кс. Оеу е1 а1. (200б), Су1о|оигпа1, 3(24), и классификация Кеу1кей Еигореап Лтепсап ЬутрЬота (ΚΕΑΤ) с1аккШса1юп (см., например, веб-сайт, поддерживаемый Национальным Институтом Рака США (ΝίΤ №Ьопа1 Сапсег КкШШе)).

Ряд животных моделей применим для установления интервала терапевтически эффективных доз ингибиторов, включая Б1к ингибиторы, для лечения любого из вышеуказанных заболеваний. И, например, дозировку ингибиторов для лечения аутоиммунного заболевания можно определять на мышиной модели ревматоидного артрита. На этой модели артрит вызывают у мышей Βа1Ь/с, вводя им антиколлагеновые антитела и липополисахарид. См. Шпйакитаг е1 а1. (2003), Αт. 1. Ра1Ьо1. 1б3:1827-1837. В другом примере дозировку ингибиторов для лечения В-клеточных пролиферативных расстройств можно изучать, например, на мышиных моделях с ксенотрансплантатом человеческой опухоли, в этом случае клетки В-клеточных лимфом человека (например, клетки линии Каток) имплантируют иммунодефицитным мышам (например, пийе (голым) мышам), как описано, например, в Раде1 е1 а1. (2005), СЬп. Сапсег Кек. 11(13):4857-48бб. Животные модели для лечения тромбоэмболических заболеваний также известны.

В одном варианте изобретения терапевтическую эффективность соединения для лечения одного из вышеуказанных заболеваний оптимизируют в ходе лечения. Например, пролечиваемый субъект, необязательно, подвергается диагностической оценке, чтобы коррелировать ослабление симптомов заболевания или патологий с ингибированием ш уко Βίк активности, достигаемой введением данной дозы ингибитора ΒίΚ Клеточные анализы применяют для определения ш У1уо активности Βίк в присутствии или в отсутствие ингибитора ΒίΚ Например, так как активированная Βΐк фосфорилируется по остатку тирозина 223 (Υ223) и остатку тирозина 551 (Υ551), фосфоспецифическое иммуноцитохимическое окрашивание Ρ-Υ223 или Р-У551-позитивных клеток используют для обнаружения и количественного определения активации Βίк в популяции клеток (например, методом РΑСδ окрашенных клеток по сравнению с неокрашенными клетками). См., например, №кЬаш е1 а1. (1999), Ргос. №·ιΐ1. Αсай. δΰ., υδΑ, 9б:2221-222б. Таким образом, количество ингибитора ΒίΚ которое вводят субъекту, необязательно, по мере необходимости, увеличивают или уменьшают таким образом, чтобы поддерживать уровень ингибирования ΒίΚ оптимальный для лечения болезненного состояния субъекта.

Комбинированная терапия.

Композиции ингибиторов Βί.1< по данному описанию можно также применять в комбинации с другими общеизвестными терапевтическими реагентами, которые выбирают с учётом их терапевтического значения для пролечиваемого состояния. В целом при использовании композиций, описанных в данном документе и в вариантах изобретения, в которых применяется комбинированная терапия, другие агенты, необязательно, должны вводиться в виде одной и той же фармацевтической композиции и, необязательно, вследствие различных физических и химических характеристик, должны вводиться различными путями. Первое (начальное) введение проводят, например, согласно установленным протоколам, а затем, на основании экспериментальных результатов модифицируют способы введения и периодичность введения.

В некоторых случаях целесообразно вводить по меньшей мере один ингибитор Βίк по данному описанию в комбинации с другим терапевтическим агентом. Например, если одним из побочных эффектов, испытываемых пациентом при получении одного из ингибиторов Βί1< по данному описанию, является тошнота, тогда целесообразно вводить агент против тошноты в комбинации с основным (первичным) терапевтическим агентом. Или, например, терапевтическую эффективность одного из соединений по данному описанию повышают, вводя адъювант (т.е. сам по себе адъювант обладает минимальной тера- 57 021715 певтической полезностью, но в комбинации с другим терапевтическим агентом общая терапевтическая полезность для пациента повышается). Или, например, полезность для пациента повышается при введении одного из соединений по данному описанию вместе с другим терапевтическим агентом (которое также включает терапевтическую схему), который также обладает терапевтической полезностью. В любом случае, вне зависимости от пролечиваемого заболевания, расстройства или состояния, общая полезность, ощущаемая пациентом, в некоторых вариантах изобретения является просто суммой полезностей двух терапевтических агентов (аддитивный эффект) или в других вариантах действие, оказываемое на полезность для пациента, является синергическим.

Конкретный выбор применяемых соединений зависит от диагноза лечащего врача и его мнения о состоянии пациента и соответствующего протокола лечения. Соединения, необязательно, вводят одновременно (согласованно) (например, одновременно, практически одновременно или в пределах одного и того же лечебного протокола) или последовательно, в зависимости от характера заболевания, расстройства или состояния, состояния пациента и фактического выбора применяемых соединений. Основой для определения порядка введения и кратности введения каждого терапевтического агента в ходе лечебного протокола является оценка подлежащего лечению заболевания и состояния пациента.

Терапевтически эффективные дозы могут меняться, когда лекарственные средства применяются в комбинированной терапии. Методы экспериментального определения терапевтически эффективных доз лекарственного средства и других агентов для применения в комбинированных терапевтических схемах описаны в литературе. Например, в литературе подробно описано применение регулярного (периодического, метрономического) введения доз, т.е. более частого введения более низких доз с целью свести к минимуму токсические побочные эффекты. Помимо этого, с целью содействовать клиническому лечению комбинированное лечение включает периодическое лечение, которое начинается и заканчивается в различное время.

Ясно, что комбинированные лекарственные средства по данному описанию, дозы совместно вводимых соединений меняются в зависимости от типа совместно применяемого лекарственного средства, от конкретного применяемого лекарственного средства, от подвергающегося лечению заболевания или состояния и т.д. Помимо этого, если соединение, предусматриваемое в данном описании, вводится совместно с одним или более биологически активных агентов, то это соединение можно вводить либо одновременно с биологически активным(и) агентом(ами), либо последовательно. В случае последовательного введения лечащий врач определяет последовательность введения белка в комбинации с биологически активным(и) агентом(ами).

В любом случае сложные терапевтические агенты (одним из которых является соединение формул (Ι), (ΙΑ), (ΙΙ), (ΙΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (ИГО) или (Ιν) или другие пиразолопиримидины по данному описанию), необязательно, вводят в любом порядке или даже одновременно. При одновременном введении терапевтические агенты, необязательно, предусматриваются в виде одной унифицированной (объединённой) формы или в виде нескольких форм (например, в виде одной пилюли или в виде двух отдельных пилюль). Один из терапевтических агентов можно давать в виде многократных доз или оба терапевтических агента можно давать в виде многократных доз. В случае, если введение не является одновременным, интервал между многократными дозами может меняться от более 0 недель до менее 4 недель. Помимо этого, комбинированные методы, композиции и препараты не следует ограничивать применением только двух агентов; предусматривается также применение сложных терапевтических комбинаций.

Понятно, что лекарственную схему для лечения, предупреждения или уменьшения интенсивности состояния (состояний), облегчения которого (которых) пытаются добиться, можно модифицировать в соответствии с различными факторами. Эти факторы включают расстройство, которым страдает субъект, а также возраст, вес, пол, диету и состояние здоровья субъекта. Таким образом, фактически применяемая лекарственная схема может меняться в широких пределах и, следовательно, может отклоняться от лекарственных схем, представленных в данном описании.

Фармацевтические агенты, которые входят в комбинированную терапию, раскрываемую в данном описании, могут быть в виде общей (объединённой) лекарственной формы или в виде раздельных лекарственных форм, предполагаемых для практически одновременного введения. Фармацевтические агенты, которые входят в комбинированную терапию, можно также вводить последовательно, причём любое терапевтическое соединение вводят по схеме, предусматривающей двухступенчатое введение. Схема двухступенчатого введения может предусматривать последовательное (разнесённое во времени) введение активных агентов или разнесённое в пространстве введение раздельных активных агентов. Интервал между стадиями многократного введения может составлять от нескольких минут до нескольких часов, в зависимости от свойств каждого фармацевтического агента, таких как активность, растворимость, биодоступность, период полужизни в плазме и кинетический профиль фармацевтического агента. Циркадное (околосуточное) изменение концентрации целевой молекулы может также определять оптимальный интервал между дозами.

Помимо этого, соединения по данному описанию также, необязательно, применяются в комбинации с процедурами, которые обеспечивают аддитивную или синергическую полезность для пациента. Например, предполагается, что пациенты почувствуют терапевтическую и/или профилактическую полез- 58 021715 ность методов по данному описанию, в которых фармацевтическая композиция соединения, раскрываемого в данном описании, и/или комбинации с другими лекарственными средствами сочетаются с генетическим тестированием, имеющим целью определить, является ли индивидуум носителем мутантного гена, который заведомо коррелирует с определёнными заболеваниями или состояниями.

В некоторых вариантах изобретения соединения по данному описанию и составляющие комбинированной терапии вводят до, во время или после начала заболевания или состояния, и время (интервал времени) введения композиции, содержащей соединение, может меняться. Так, например, соединения можно применять для профилактики и постоянно вводить субъектам с предрасположенностью к развитию состояний или заболеваний или с целью предупредить начало заболевания или состояния. Соединения и композиции можно вводить субъекту во время проявления симптомов или как можно раньше после появления симптомов. Введение соединений можно начинать в первые 48 ч после появления симптомов, в первые 6 ч после появления симптомов или в первые 3 ч после появления симптомов. Начальное введение можно осуществлять любым применяемым на практике способом, например, таким как внутривенная инъекция, болюсная инъекция, инфузия, длящаяся от 5 мин до около 5 ч, пилюля (таблетка), капсула, трансдермальный пластырь, трансбуккальная (защёчная) доставка и т.п. или их комбинация. Соединение следует вводить настолько скоро после того, как обнаружат или заподозрят начало заболевания или состояния, насколько это практически возможно, и давать его в течение времени, необходимого для лечения заболевания, например от около 1 до около 3 месяцев. Продолжительность лечения может меняться для каждого субъекта, и её можно определять, используя известные критерии. Например, соединение или препарат, содержащий соединение, можно вводить по меньшей мере в течение 2 недель, от около 1 месяца до около 5 лет или от около 1 месяца до около 3 лет.

Типичные терапевтические агенты для применения в комбинации с ингибитором.

В некоторых вариантах изобретения, в которых субъект подвержен повышенному риску развития аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания или аллергического заболевания, ингибитор В1к применяют с одним или более нижеприведённых терапевтических агентов в любой комбинации: иммунодепрессанты (например, такролимус, циклоспорин, рапамицин, метотрексат, циклофосфамид, азатиоприн, меркаптопурин, микофенолят или ΡΤΥ720), глюкокортикоиды (например, преднизон, кортизона ацетат, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон, беклометазон, флудрокортизона ацетат, дезоксикортикостерона ацетат, альдостерон), нестероидные противовоспалительные средства (например, салицилаты, арилалкановые кислоты, 2-арилпропионовые кислоты, Ν-арилантраниловые кислоты, оксикамы, коксибы или сульфонанилиды), Сох-2-специфические ингибиторы (например, вальдекоксиб, целекоксиб или рофекоксиб), лефлуномид, золото-тиоглюкоза, золототиомалат, аурофин, сульфасалазин, гидроксихлорохин, миноциклин, ΤΝΡ-α связывающие белки (например, инфликсимаб, этанерцепт или адалимумаб), абатацепт, анакинра, интерферон-β, интерферон-γ, интерлейкин-2, вакцины против аллергии, антигистаминные средства, антилейкотриены бета-агонисты, теофиллины, антихолинергики или другие селективные ингибиторы киназ (например, ингибиторы р38, ингибиторы δук, ингибиторы РКС).

В других вариантах изобретения, в которых субъект подвержен повышенному риску развития Вклеточного пролиферативного расстройства (например, миеломной болезни), подвергшегося этой болезни лечат ингибитором Вίк в любой комбинации с одним или более других противораковых агентов. В некоторых вариантах изобретения один или более противораковых агентов представляют собой проапоптотические агенты. Примеры противораковых агентов включают, но без ограничения, любой из нижеприведённых агентов: госсипол, депакепке, полифенол Е, СЫогоГикт (хлорофузин), полностью трансретиноевая кислота (ΑΤΚΑ), бриостатин, лиганд семейства ΤΝΡ (фактора некроза опухолей), индуцирующий апоптоз (ΤΚΑΙΕ), 5-аза-2'-дезоксицитидин, полностью трансретиноевая кислота, доксорубицин, винкристин, этопозид, гемцитабин, иматиниб (Гливек, О1ееνес®), гелданамицин, 17-Ы-аллиламино-17деметокси-гелданамицин (17-ΑΑΟ), флавопиридол, ΕΥ294002, бортезомиб, трастузумаб, ΒΑΥ 11-7082, РКС412, или ΡΌ184352, таксол (Τ;·ιχο1^τ™), также называемый паклитаксел, являющийся хорошо известным противораковым лекарственным средством, который действует, усиливая и стабилизируя образование микротрубочек, и аналоги таксола (Ταχοί¹™)· такие как таксотер (Τаxοίе^е™). Было также показано, что соединения, которые имеют основной таксановый скелет как общий структурный признак, обладают способностью блокировать клетки в фазах О2-М благодаря стабилизированным микротрубочкам и могут применяться для лечения рака в комбинации с соединениями по данному описанию.

Другие примеры противораковых агентов для применения в комбинации с ингибитором Βίк включают ингибиторы передачи сигнала митоген-активируемых протеинкиназ, например И0126, ΡΌ98059, ΡΌ184352, ΡΌ0325901, ΑΚΚΥ-142886, δΒ239063, δΡ600125, ΒΑΥ 43-9006, вортманнин, или ΕΥ294002; ингибиторы δук; ингибиторы тΤΟΚ и антитела (например, ритуксан).

В дополнительных вариантах изобретения другие противораковые агенты, применяемые в комбинации с ингибитором В1к, включают адриамицин, дактиномицин, блеомицин, винбластин, цисплатин, ацивицин; акларубицин; акодазола гидрохлорид; акронин; адозелезин; альдеслейкин; альтретамин; амбомицин; аметантрона ацетат; аминоглутетимид; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспарагиназу; ас- 59 021715 перлин; азацитидин; азетепу; азотомицин; батимастат; бензодепу; бензантрена гидрохлорид; биснафида димезилат; бизелезин; блеомицина сульфат; бреквинар натрия; бропиримин; бусульфан; кактиномицин; калустерон; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубицина гидрохлорид; карзелезин; цедефингол; хлорамбуцил; циролемицин; кладрибин; криснатола мезилат; циклофосфамид; цитарабин; дакарбазин; даунорубицина гидрохлорид; децитабин; дексормаплатин; дезагуанин; дезагуанина мезилат; диазиквон; доксорубицин; доксорубицина гидрохлорид; дролоксифен; дролоксифена цитрат; дромостанолона пропионат; дуазомицин; эдатрексат; эфлорнитина гидрохлорид; элсамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицина гидрохлорид; эрбулозол; эзорубицина гидрохлорид; эстрамустин; эстрамустина натрия фосфат; этанидазол; этопозид; этопозида фосфат; этоприн; фадрозола гидрохлорид; фазарабин; фентретинид; флоксуридин; флударабина фосфат; фторурацил; фторцитабин; фосквидон (ГоБСЦнбопс); фостриецин натрия; гемцитабин; гемцитабина гидрохлорид; гидроксимочевину; идарубицина гидрохлорид; ифосфамид; интерлейкин II (включая рекомбинантный интерлейкин II, или ιΆΣ), интерферон альфа-2а; интерферон альфа-2Ь; интерферон альфа-п1; интерферон альфа-п3; интерферон бета1а; интерферон гамма-1Ь; ипроплатин; иринотекана гидрохлорид; ланреотида ацетат; летрозол; лейпролида ацетат; лиарозола гидрохлорид; лометрексол натрия; ломустин; лозоксантрона гидрохлорид; мазопрокол; майтанзин; мехлорэтамина гидрохлорид; магестрола ацетат; меленгестрола ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрия; метоприн; метуредепу; митиндомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомальцин; митомицин; митоспер; митотан; митоксантрона гидрохлорид; микофенольную кислоту; нокодазол; ногаламицин; ормаплатин; оксисуран; пегаспаргазу; пелиомицин; пентамустин; пепломицина сульфат; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан; пироксантрона гидрохлорид; пликамицин; пломестан; порфимер натрия; порфиромицин; преднимустин; прокарбазина гидрохлорид; пиромицин; пиромицина гидрохлорид; пиразофурин; рибоприн; роглетимид; сафингол; сафингола гидрохлорид; семустин; симтразен; спарфосат натрия; спарсомицин; спирогермания гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; тализомицин; текогалан натрия; тегафур; телоксантрона гидрохлорид; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепу; тиазофурин; тирапазамин; торемифена цитрат; трестолона ацетат; трицирибина фосфат; триметрексат; триметрексата глюкуронат; трипторелин; тубулозола гидрохлорид; урамустин; уредепу; вапреотид; вертепорфин; винбластина сульфат; винкристина сульфат; виндезин; виндезина сульфат; винепидина сульфат; винглицината сульфат; винлейрозина сульфат; винорельбина тартрат; винрозидина сульфат; винзолидина сульфат; ворозол; зениплатин; зиностатин; зорубицина гидрохлорид.

Ещё в одних вариантах изобретения другие противораковые агенты, применяемые в комбинации с ингибитором В1к, включают 20-эпи-1,25-дигидроксивитамин Ό3; 5-этинилурацил, абиратерон; акларубицин; адеципенол; адозелезин; альдеслейкин; АЬЬ-ТК антагонисты; альтретамин; амбамустин; амидокс; амифостин; аминолевулиновую кислоту; амрубицин; анагрелид; анастрозол; андрографолид; ингибиторы ангиогенеза; антагонист Ό; антагонист О; антареликс; антидорсализационный морфогенетический белок-1; антиандроген при карциноме простаты; антиэстроген; антинеопластон; антисмысловые олигонуклеотиды; афидиколина глицинат; модуляторы апоптозных генов; регуляторы апоптоза; апуриновую кислоту, ата-СПР-ЭЬ-РТВА; аргинин-деаминазу; асулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азастерон; азатоксин; азатирозин; производные баккатина III; баланол; батимастат; антагонисты ВСК/АВЬ; бензохлорины; бензоилстауроспорин; производные бета-лактама; бета-алетин; бета-кламацин В; бетулиновую кислоту; ингибитор ЬРОР; бикалутамид; бисантрен; бисазиридилспермин; биснафид; бистратен А; бизелезин; брефлат; бропиримин; будотитан; бутионинсульфоксимин; кальципотриол; кальпостин С; производные камптотецина; канарипокс ГЕ-2; капецитабин; карбоксамид-аминотриазол; карбоксиамидотриазол; С’аРсБ! М3; САКN 700; ингибитор из хряща; карзелезин; ингибиторы казеинкиназы ^СО8); кастаноспермин; цекропин В; цетрореликс; хлорины; хлорхиноксалин сульфонамид; цикапрост; цис-порфирин; кладрибин; аналоги кломифена; клотримазол; коллисмицин А; коллисмицин В; комбрестатин А4; аналог комбрестатина; конагенин; крамбесцидин 816; спБпа1о1; криптофицин 8; производные криптофицина А; курацин А; циклопентантрахиноны; циклоплатам; цитарабина окфосфат; цитолитический фактор; цитостатин; даксликсимаб; децитабин; дегидродидемнин В; деслорелин; дексаметазон; дексифосфамид; дексразоксан; дексверапамил; диазиквон; дидемнин В; дидокс; диэтилнорспермин; дигидро-5-азацитидин; 9-диоксамицин; дифенилспиромустин; докозанол; доласетрон; доксифлуридин; дронабинол; дуокармуцин 8А; эбселен; экомустин; эдельфозин; эдреколомаб; эфлорнитин; элемен; эмитефур; эпирубицин; эпистерид; аналог эстрамустина; агонисты экстрогенов; антагонисты эстрогенов; этанидазол; этопозида фосфат; эксеместан; фадрозол; фазарабин; фенретинид; филграстим; финастерид; флавопиридол; флезеластин; флуастерон; флударабин; фтордаунорубицина гидрохлорид; форфенимекс; форместан; фостриецин; фотемустин; гадолиния тексафирин; галлия нитрат; галоцитабин; ганиреликс; ингибиторы желатиназ; гемцитабин; ингибиторы глутатиона; гепсульфам; герегулин; гексаметилена бисацетамид; гиперицин; ибандроновую кислоту; идарубицин; идоксифен; идрамантон; илмофозин; иломастат; имидазоакридоны; имиквимод; иммуностимулирующие пептиды; ингибитор рецептора инсулиноподобного фактора роста-1; агонисты интерферонов; интерфероны; интерлейкины; иобенгуан; иододоксорубицин; ипомеанол, 4-; иропласт; ирсогладин; изобенгазол; изогомогаликондрин В; итасетрон; джасплакинолид; кахалалид Р; ламелларина-Ν триацетат; ланреотид;

- 60 021715 лейнамицин; ленограстим; лентинана сульфат; лептолстатин; летрозол; лейкоз-ингибирующий фактор; лейкоцитарный альфа-интерферон; лейпролид+эстроген+прогестерон; лейпрорелин; левамизол; лиарозол; линейный полиамин; липофильный дисахаридсодержащий пептид; липофильные соединения платины; лиссоклинамид 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонидамин; лозоксантрон; ловастатин; локсорибин; луртотекан; лютеция тексафрин; лизофиллин; литические пептиды; майтанзин; манностатин А; маримастат; мазопрокол; маспин; ингибиторы матрилизина; ингибиторы матриксных металлопротеиназ; меногарил; мербарон; метерелин; метиониназу; метоклопрамид; ингибитор М1Р; мифепристон; милтефозин; двухнитевую РНК с неспаренными нуклеотидами; митогуазон; митолактол; аналоги митомицина; митонафид; митотоксиновый фактор роста фибробластов-сапорин; митоксантрон; мофаротен; молграмостин; моноклональное антитело, человеческий хорионический гонадотропин; монофосфорильный липид А + кк клеточной стенки микобактерий; мопидамол; ингибитор гена множественной лекарственной устойчивости; лекарственное средство на основе супрессора множественных опухолей 1; мустинпротивораковый агент; микапероксид В; экстракт клеточных стенок микобактерий; мириапорон; Νацетилдиналин; Ν-замещённые бензамиды; нафареин; нагрестип; налоксон+пентазоцин; напавин; нафтерпин; нартограстим; недаплатин; неморубицин; неридроновую кислоту; нейтральную эндопептидазу; нилутамид; низамицин; модуляторы оксида азота; антиоксидант (ловушка) нитроксидного радикала; нитруллин; О6-бензилгуанин; октреотид; окиценон; олигонуклеотиды; онапристон; ондансетрон; орацин; пероральный индуктор цитокинов; ормаплатин; осатерон; оксалиплатин; оксауномицин; палауамин; пальмитоилризоксин; памидроновую кислоту; панакситриол; паномифен; парабицин; пазеллиптин; пегаспаргазу; пелдезин; натрия пентозана полисульфат; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамид; периллиловый спирт; феназиномицин; фенилацетат; ингибиторы фосфатаз; пицибанил; пилокарпина гидрохлорид; пирарубицин; пиритрексим; плацетин А; плацетин В; ингибитор плазминогенного активатора; комплекс платины; соединения платины; комплекс платина-триамин; порфимер натрия; порфиромицин; преднизон; пропил бис-акридон; простагландин 12; ингибиторы протеасомы; иммунный модулятор на основе белка-А; ингибитор протеинкиназы С; ингибитор протеинкиназы С, микроалгал; ингибиторы протеин-тирозинфосфатазы; ингибиторы пурин-нуклеозид-фосфорилазы; пурпурины; пиразолоакридин; пиридоксилированный конъюгат гемоглобин-полиоксиэтилен; гаГ антагонисты; ралтитрексед; рамосетрон; ингибиторы гак-фарнезил-протеинтрансферазы; ингибиторы гак; ингибитор гак-САР; деметилированный ретеллиптин; этидронат рения Ке 186; ризоксин; рибозимы; ΚΙΙ ретинамид; роглетимид; рогитукин; ромуртид; роквинимекс; рубигинон В1; рубоксил; сафингол; саинтопин; 8;·ΐΓί''Νυ; саркофитол А; сарграмостим; 8й1 1 миметики; семустин; ингибитор старения 1; смысловые олигонуклеотиды; ингибиторы сигнальной трансдукции; модуляторы сигнальной трансдукции; одноцепочечный антигенсвязывающий белок; сизофран; собузоксан; натрия борокаптат; натрия фенилацетат; солверол; соматомединсвязывающий белок; сонермин; спарфозовую кислоту; спикамицин Ό; спиромустин; спленопентин; спонгистатин 1; скваламин; ингибитор стволовых клеток; ингибиторы деления стволовых клеток; стипиамид; ингибиторы стремилезина; сульфинозин; суперактивный вазоактивный антагонист интестинальных пептидов; сурадисту; сурамин; сваинсонин; синтетические гликозаминогликаны; таллимустин; тамоксифена метиодид; тауромустин; тазаротен; текогалан натрия; тегафур; теллурапирилий; ингибиторы теломераз; темопорфин; темозоломид; тенипозид; тетрахлордекаоксид; тетразомин; талибластин; тиокоралин; тромбопоэтин; миметик тромбопоэтина; тималфазин; агонист рецептора тимопоэтина; тимотринан; тиреоид-стимулирующий гормон; олова этил-этиопурпурин; тирапазамин; титаноцена бихлорид; топсентин; торемифен; фактор тотипотентных стволовых клеток; ингибиторы трансляции; третиноин; триацетилуридин; трицирибин; триметрексат; трипторелин; трописетрон; туростерид; ингибиторы тирозинкиназ; тирфостины; ингибиторы ИВС; убенимекс; ингибитор фактора роста из урогенитального синуса; антагонисты урокиназных рецепторов; вапреотид; вариолин В; векторную систему, генную терапию с применением эритроцитов; веларезол; верамин; вердины; вертепорфин; винорельбин; винксалтин; витаксин; ворозол; занотерон; зениплатин; зиласкорб и зиностатин стималамер.

Ещё одни противораковые агенты, которые можно применять в комбинации с ингибитором В1к, включают алкилирующие агенты, антиметаболиты, натуральные продукты или гормоны, например азотные аналоги иприта (мустины) (например, мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил и т.д.), алкилсульфонаты (например, бусульфан), нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин и т.д.) или триазены (дакарбазин и т.д.). Примеры антиметаболитов включают, но без ограничения, аналог фолиевой кислоты (например, метотрексат) или аналоги пиримидина (например, цитарабин), аналоги пурина (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин).

Примеры натуральных продуктов, применимых в комбинации с ингибитором В1к, включают, но без ограничения, винка алкалоиды барвинка (например, винбластин, винкристин), эпиподофиллотоксины (например, этопозид), антибиотики (например, даунорубицин, доксорубицин, блеомицин), ферменты (например, Ь-аспарагиназа) или модификаторы биологических реакций (например, интерферон альфа).

Примеры алкилирующих агентов, которые применяются в некоторых вариантах изобретения в комбинации с ингибитором В1к, включают, но без ограничения, мустины (азотные аналоги иприта) (например, мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил, мелфалан и т.д.), этиленимин и метилмеламины (например, гексаметилмеламин, тиотепа), алкилсульфонаты (например, бусульфан), нитрозомочевины (на- 61 021715 пример, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин и т.д.) или триазены (дакарбазин и т.д.). Примеры антиметаболитов включают, но без ограничения, аналог фолиевой кислоты (например, метотрексат) или аналоги пиримидина (например, фторурацил, флоксуридин, цитарабин), аналоги пурина (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин).

Примеры гормонов и антагонистов, применимых в комбинации с ингибитором В!к, включают, но без ограничения, адренокортикостероиды (например, преднизон), прогестины (например, гидроксипрогестерона капроат, мегестрола ацетат, медроксипрогестерона ацетат), эстрогены (например, диэтилстильбестрол, этинилэстрадиол), антиэстроген (например, тамоксифен), андрогены (например, тестостерона пропионат, флуоксиместерон), антиандроген (например, флутамид), аналог гонадотропин-рилизинг гормона (например, лейпролид). Другие агенты, которые можно применять в методах и композициях по данному описанию для лечения или предупреждения рака, включают координационные соединения (комплексы) платины (например, цисплатин, карбоплатин), антрацендион (например, митоксантрон), замещённую мочевину (например, гидроксимочевину), производное метилгидразина (например, прокарбазин), супрессор коры надпочечников (например, митотан, аминоглютетимид).

Примеры, противораковых агентов, которые блокируют (задерживают) клетки в О2-М фазах, благодаря стабилизированным микротрубочкам, и которые применяются в некоторых вариантах изобретения в комбинации с ингибитором В!к, включают, без ограничения, имеющиеся в продаже и разрабатываемые лекарственные средства.

Если у субъекта наблюдается тромбоэмболическое расстройство или повышенный риск развития тромбоэмболического расстройства (например, удара), то в некоторых вариантах изобретения субъекта лечат ингибитором В!к в любой комбинации с одним или более других антитромбоэмболических агентов. Примеры антитромбоэмболических агентов включают, но без ограничения, любой из нижеприведённых агентов: тромболитические агенты (например, альтеплаза, антистреплаза, стрептокиназа, урокиназа или тканевый плазминогенный активатор (тканевый активатор плазминогена)), гепарин, тинзапарин, варфарин, дабигатран (например, дабигатрана этексилат), ингибиторы фактора Ха (например, фондапаринукс, идрапаринукс, ривароксабан, ЭХ-9065а, отамиксабан, ΕΥ517717 или ΥΜ150), ингибиторы фактора УПа, тиклопидин, клопидогрел, С8-747 (прасугрел, ΕΥ640315), ксимелагатран или ВШК 1048.

Фармацевтическая композиция/Состав.

Фармацевтические композиции готовят обычным способом, применяя один или более физиологически приемлемых носителей, включая эксципиенты и вспомогательные вещества, способствующие переработке активных соединений в препараты, которые можно применять в фармацевтике. Соответствующий препарат зависит от выбранного пути введения. Сведения о фармацевтических композициях по данному описанию даются, например, в КепипдЮп: ТЬе 8аепсе апб РгасЬсе оГ РЬагтасу, №пе1ееп1Ь Еб (ЕазЮп, Ра.: Маск РиЪЬзЫпд Сотрапу, 1995); Нооуег, 1оЬп Е., КепипдЮп'з РЬагтасеиЬса1 8с1епсез, Маск РиЪЬзЫпд Со., ЕазЮп, Реппзукаша 1975; ЫЪегтап, Η.Α. апб ЬасЬтап, Ь., Ебз., РЬагтасеиЬса1 Эозаде Еогтз, Магсе1 Эескег, Νρ» Уогк, Ν.Υ., 1980 и в РЬагтасеиЬса1 Эозаде Рогтз апб Эгид ЭеЬуегу 5>уз1етз, 8еуеп!Ь Еб. (Шрршсой УПЬатз & ХУПктз 1999).

Фармацевтическая композиция по данному описанию относится к смеси соединения по данному описанию, например, такого как соединение любой из формул (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΙΑ), (ШВ), (ШС), (ИГО) или (IV) или другие пиразолопиримидины по данному описанию, с другими химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты, загустители и/или эксципиенты. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. При осуществлении на практике методов лечения или применения по данному описанию терапевтически эффективные количества соединений по данному описанию вводят в фармацевтической композиции млекопитающему, у которого наблюдается заболевание, расстройство или (патологическое) состояние, подлежащее лечению. Предпочтительно млекопитающим является человек. В некоторых вариантах изобретения соединения применяют индивидуально (самостоятельно) или в комбинации с одним или более терапевтических агентов в качестве компонентов смесей.

В некоторых вариантах изобретения фармацевтические препараты по данному описанию вводят субъекту различными путями, включая, но без ограничения, пероральный, парентеральный (например, внутривенный, подкожный, внутримышечный), интраназальный, трансбуккальный (защёчный), топический (местный), ректальный или трансдермальный пути введения. Фармацевтические составы по данному описанию включают, но без ограничения, водные дисперсии, самоэмульгирующиеся дисперсии, твёрдые растворы, липосомные дисперсии, аэрозоли, твёрдые лекарственные формы, порошки, препараты с мгновенным высвобождением, препараты с контролируемым высвобождением, легкоплавкие препараты, таблетки, капсулы, пилюли, препараты с задержанным высвобождением, препараты с пролонгированным (длительным) высвобождением, препараты с импульсным (периодическим, пульсирующим) высвобождением, мультичастичные препараты (из множества отдельных частиц) и препараты со смешенным мгновенным и контролируемым высвобождением.

Фармацевтические композиции, включающие соединения по данному описанию, необязательно, получают обычным методом, таким как (но только в качестве примера) обычные процессы смешения, растворения, грануляции, приготовления драже, растирания в порошок во влажном состоянии (отмучи- 62 021715 вания), эмульгирования, инкапсулирования, включения (захвата) или прессования.

Фармацевтические композиции в других вариантах изобретения включают по меньшей мере одно соединение по данному описанию, например, такое как соединение формул (I), ОА), (II), (ШЛ), (ШВ), (ШС), (ШО) или (IV), или другие пиразолопиримидины по данному описанию, в качестве активного ингредиента в форме свободной кислоты или свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли. Помимо этого, методы и фармацевтические композиции по данному описанию включают применение Ν-оксидов, кристаллических форм (также известных как полиморфы), а также активных метаболитов этих соединений, обладающих тем же типом активности. В некоторых случаях соединения существуют в виде таутомеров. Все таутомеры входят в объём соединений по данному описанию. Например, в одном варианте изобретения таутомерная форма соединения формулы (I) имеет структуру, соответствующую формуле ОЛ)

в которой Ь обозначает связь, СН₂, О, ΝΒ₂, δ, СО, С=ИК₂ или С=N-ΟК₂;

Т обозначает связь, С₁-С₆-алкилен или С₃-С₆-циклоалкилен;

А обозначает арил или гетероарил, где арил или гетероарил, необязательно, имеет по меньшей мере один заместитель К₁;

Υ и Ζ, каждый независимо, выбирают из Н, С₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₃-С₁₀-циклоалкила, С₁-С₆-гетероалкила, С₂-С₆-гетероалкенила, С₄-С₁₀-гетероциклоалкенила и С₂-С₁₀-гетероциклоалкила, причём С₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₃-С₁₀-циклоалкил, С₁-С₆-гетероалкил, С₂-С₆-гетероалкенил, С₄-С₁₀-гетероциклоалкенил и С₂-С₁₀-гетероциклоалкил, необязательно, имеют по меньшей мере один заместитель К1; или

Υ и Ζ вместе с углеродным атомом, с которым они связаны, образуют С₃-С₁₀-циклоалкил, С₂-С₁₀-гетероциклоалкил, С₄-С₁₀-гетероциклоалкенил, арил или гетероарил, где С₃-С₁₀-циклоалкил, С2-С10-гетероциклоалкил, С4-С10-гетероциклоалкенил, арил или гетероарил имеют по меньшей мере один заместитель X;

причём, когда Υ и Ζ вместе с углеродным атомом, с которым они связаны, образуют азотсодержащий С₂-С₁₀-гетероциклоалкил или С₄-С₁₀-гетероциклоалкенил, атом азота в С₂-С₁₀-гетероциклоалкиле или С₄-С₁₀-гетероциклоалкениле, необязательно, имеет заместитель Ж, а атомы углерода в С₂-С₁₀гетероциклоалкиле или С₄-С₁₀-гетероциклоалкениле, необязательно, имеют по меньшей мере один заместитель X;

-ОС(=О)К2, ^(=О\К2,

Ж выбирают из .1- С(=О)-1, С(=О)О-1, С^ОЖО, СНИКДИ -С(==^)^-1, С(=N-ΟК₃)-^, Ο=δ)-Ι δ(=Ο)_ν-^, δ( О). О-.1;

X обозначает Р, С1, Вг, I, -СН -ОК3, -^2)2, ^К₂, -С1-С6-алкил, -С(=О)К₂,

-ЖСС^К,, -NК2С(=Ο)N(К2)2, -С^адь, -С(=N-ΟК2)N(К2)2, -С^Ж ^(=О)Ж, -ЖС^ОК,, -Ж£(=О\К₂;

обозначает С₁-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, С₂-С₆-алкен, С₂-С₆-гетероциклоалкил, арил или гете роарил, необязательно, имеющий по меньшей мере один заместитель К₁;

ν обозначает 1 или 2;

К_ь обозначает ΝΗ, ОН, ΟδΟ₃Η или NΗδΟ₃Η;

Ка выбирают из Р, С1, Вг, I, -СН -N0₂,

С₁ -С₆-гидроксиалкила, -О-С₁ -С₆-галогеналкила,

С₂-С₆-гетероциклоалкила, фенила, -NК₂δ(=Ο)₂К₂,

ХК₂· -ОК₃, С₁-С₆-алкила, С₁ -С₆-гетероалкила,

-δ^Ν^ -С(=О)СРз,

С₁ -С₆-галогеналкила, С3-С6-циклоалкила, -СНО^К^НО)^

-δ(=Ο)₂NК₂С(=Ο)К₂· -Ν^Ε, где, необязательно, два заместителя К₂ из группы НК₂)₂ и атом азота, с которым они связаны, образуют С₂-С₆-гетероциклоалкильное кольцо, -NК₂С(=Ο)К₂· -NК₂С(=Ο)N(К₂)₂· -СО₂К₂, -С(=О)К₂, -ОС(=О)К₂, -С(=Ο)N(К₂)₂· ^(=О)К₂, ^(=О)₂К₂, ХО₃Н и по меньшей мере одного аминокислотного фрагмента;

К₂ обозначает Н, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-галогеналкил, С₁-С₆-гидроксиалкил или С₃-С₆-циклоалкил;

К₃ обозначает Н, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил или δΟ₃Η· или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или его таутомерную форму.

В одном варианте изобретения предусматривается соединение формулы ОЛ), где К_ь обозначает

ИН₂. В другом варианте изобретения предусматривается соединение формулы ОЛ), где Ь обозначает О, а А обозначает арильную группу. В другом варианте изобретения предусматривается соединение формулы ОЛ), где Т обозначает связь или СН₂. В другом варианте изобретения Υ и Ζ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С₃-С₁₀-циклоалкил, С₂-С₁₀-гетероциклоалкил,

- 63 021715

С₄-С₁°-гетероциклоалкенил, арил или гетероарил, причём С₃-С₁°-циклоалкил, С₂-С₁°-гетероциклоалкил, С₄-С₁°-гетероциклоалкенил, арил или гетероарил, необязательно, имеют по меньшей мере один заместитель X.

Кроме того, соединения по данному описанию могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Также предполагается, что сольватированные формы соединений по данному описанию раскрываются в данном описании.

Термин носитель или материал-носитель в фармацевтике включает эксципиенты и выбирается с учётом совместимости с соединениями по данному описанию, такими как соединения формул (I), ^А), (II), (ША), (ШВ), (ШС), (ШИ) или (IV), и характера профиля высвобождения заданной лекарственной формы. Типичные материалы-носители включают, например, связующие, суспендирующие агенты, разрыхлители-агенты, способствующие измельчению, наполнители, поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы, стабилизаторы, смазки, увлажнители, разбавители и т.п. См., например, ВенипдЮп: ТЬе Заепсе апй Ргасйсе о£ РЬагтасу, №пе1ееп1Ь Ей (ЕакЮп, Ра.: Маск РиЬЬкЫпд Сотрапу, 1995); Нооуег, 1оЬп Е., РеттдЮп'к РЬагтасеийса1 Заепсек, Маск РиЬЬкЫпд Со., ЕакЮп, Реппкукаша 1975; ЫЬегтап, Н.А. апй ЬасЬтап, Ь., Ейк., РЬагтасеийса1 Иокаде Рогтк, Магсе1 Иескег, Ые\у Уогк, Ν.Υ., 198° и РЬагтасеийса1 Иокаде Рогтк апй Игпд ИеЬуегу ЗукЮтк, ЗеуеШЬ Ей. (Шрршсой ^ЬЬатк & ХУПктк, 1999).

Измеряемая сывороточная концентрация, или измеряемая плазменная концентрация описывает концентрацию в плазме крови, как правило, измеряемую в мг, мкг или нг терапевтического агента на мл, дл или л, попадающего в кровоток (абсорбируемого кровотоком) после введения. Измеряемые плазменные концентрации по данному описанию, как правило, даются в нг/мл или мкг/мл.

Фармакодинамика относится к факторам, которые определяют наблюдаемую биологическую реакцию на концентрацию лекарственного средства в месте (области) действия. Фармакокинетика относится к факторам, которые определяют достижение и сохранение соответствующей концентрации лекарственного средства в области действия.

Стационарное состояние (равновесное состояние) по данному описанию представляет собой состояние, когда количество вводимого лекарственного средства равно количеству выводимого (удаляемого) лекарственного средства в пределах одного интервала дозирования (интервала между приёмами лекарственного средства), что даёт в результате плато или постоянную экспозицию лекарства в плазме.

Лекарственные формы.

Помимо этого, фармацевтические композиции по данному описанию, которые включают соединение формул (I), ^А), (II), (ША), (ШВ), (ШС) или (ШИ), в некоторых вариантах изобретения готовят в любой подходящей лекарственной форме, включая, но без ограничения, водные пероральные дисперсии, жидкости, гели, сиропы, эликсиры, кашицы, суспензии и т.п., для проглатывания через рот пациентом, подлежащим лечению, твёрдые пероральные лекарственные формы, препараты с контролируемым высвобождением, легкоплавкие препараты, шипучие препараты, лиофилизированные препараты, таблетки, порошки, пилюли, драже, капсулы, препараты с задержанным высвобождением, препараты с пролонгированным высвобождением, препараты с импульсным (периодическим, пульсирующим) высвобождением, мультичастичные препараты (из множества отдельных частиц) и препараты со смешенным мгновенным и контролируемым высвобождением.

Фармацевтические твёрдые лекарственные формы по данному описанию, необязательно, включают соединение по данному описанию и одну или более фармацевтически приемлемых добавок (вспомогательных веществ), таких как совместимые носитель, связующее, наполнитель, суспендирующий агент, корригент (придающий вкус и запах), подсластитель, дезинтегрирущий агент, диспергирующий агент, поверхностно-активное вещество, смазка, окрашивающее вещество, разбавитель, солюбилизатор, увлажняющий агент, пластификатор, стабилизатор, усилитель проникновения, смачивающий агент, противовспенивающий агент, антиоксидант, консервант, или одну или более их комбинацию. В других аспектах, в которых используются стандартные методики нанесения покрытия, такие как методики, описанные в РепипдЮп'к РЬагтасеийса1 Заепсек, 2°'^Ь ЕйЬюп (2°°°), предусматривается нанесение плёночного покрытия на препарат соединения формул (I), ^А), (II), (ША), (ШВ), (ШС) или (ШИ). В одном варианте изобретения покрытие наносится на некоторые или на все частицы соединения формул (I), ^А), (II), (ША), (ШВ), (ШС), (ШИ) или (IV). В другом варианте изобретения некоторые или все частицы соединения формул (I), ^А), (II), (ША), (ШВ), (ШС), (ШИ) или (IV) микроинкапсулированы. Ещё в одном варианте изобретения частицы соединения формул (I), ^А), (II), (ША), (ШВ), (ШС), (ШИ) или (IV) не являются ни микроинкапсулированными, ни покрытыми оболочкой.

Фармацевтические препараты для перорального применения можно получать смешением одного или более твёрдых эксципиентов с одним или более соединений по данному описанию, необязательно, с измельчением полученной в результате смеси и, при необходимости, обработкой смеси гранул после добавления соответствующих вспомогательных веществ для получения таблеток или ядер драже. Соответствующие эксципиенты включают, например, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, например, такие как кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, камедь трагаканта, метилцеллюлозу, мик- 64 021715 рокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу; или другие наполнители, такие как поливинилпирролидон (ΡΥΡ или повидон) или фосфат кальция. При желании, можно добавлять разрыхлитель, агент, способствующий дезинтеграции, такой как сшитая кроскармеллоза натрия, поливинилпирролидон, агар-агар или альгиновая кислота или её соль, такую как альгинат натрия.

Ядра драже предусматриваются с соответствующими покрытиями. Для этой цели можно применять концентрированные растворы сахаров, которые, необязательно, могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопола, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы лака и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Для идентификации или характеристики различных комбинаций доз активных соединений в покрытия для таблеток или драже можно добавлять красящие вещества или пигменты.

Фармацевтические препараты, которые можно принимать перорально, включают твёрдые капсулы из желатина, а также мягкие герметические капсулы, приготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твёрдые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими, такими как крахмалы, и/или со смазками, такими как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или взвешены (суспендированы) в соответствующих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкий полиэтиленгликоль. Кроме того, можно добавлять стабилизаторы. Все препараты для перорального введения должны быть в виде лекарственных форм, подходящих для такого введения.

В некоторых вариантах изобретения твёрдые лекарственные формы, раскрываемые в данном описании, могут быть в виде таблетки (включая суспендируемую таблетку, легкоплавкую таблетку, расщепляющуюся в процессе жевания таблетку, быстро расщепляющуюся таблетку, шипучую таблетку или каплету), пилюли, порошка (включая порошок в стерильной упаковке, рассыпной порошок или шипучий порошок), капсулы (включая как мягкие, так и твёрдые капсулы, например капсулы, приготовленные из животного желатина или растительной гидроксипропилметилцеллюлозы (ΗΡΜΕ), или капсулы с разбрызгиванием), твёрдой дисперсии, твёрдого раствора, биоразрушаемой лекарственной формы, препаратов с контролируемым высвобождением, лекарственных форм с импульсным (периодическим, пульсирующим) высвобождением, мультичастичных лекарственных форм, крупинок, гранул или аэрозоля. В других вариантах изобретения фармацевтический препарат находится в виде порошка. Ещё в одних вариантах изобретения фармацевтический препарат имеет форму таблетки, включая, но без ограничения, легкоплавкую таблетку. Помимо этого, фармацевтические препараты по данному описанию можно вводить в виде однокапсульной или мультикапсульной лекарственной формы. В некоторых вариантах изобретения фармацевтический препарат вводят в виде двух, или трёх, или четырёх капсул или таблеток.

В некоторых вариантах изобретения твёрдые лекарственные формы, например таблетки, шипучие таблетки и капсулы, готовят смешением частиц соединения любой из формул (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΙΑ), (ШВ), (ШС), (ΙΙΙΌ) или (IV) с одним или более фармацевтических эксципиентов с образованием композиции в виде насыпной смеси. Когда эти композиции в виде насыпных смесей называют гомогенными, то имеют в виду, что частицы соединения любой из формул (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΙΑ), (ШВ), (ШС), (ИГО) или (IV) равномерно диспергируются по всей композиции таким образом, что композицию можно легко разделить на равно эффективные стандартные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Индивидуальные стандартные лекарственные дозы могут также включать плёночные покрытия, которые расщепляются при пероральном приёме или при контакте с разбавителем. Эти препараты можно приготовить традиционными фармакологическими методами.

Традиционные фармакологические методы включают, например, один или комбинацию методов: (1) сухое смешение, (2) прямое прессование, (3) (механическое) измельчение, (4) сухую или неводную грануляцию, (5) мокрую грануляцию или (6) сплавление. См., например, ЬасЬтап е1 а1., ТЬе ТЬеогу апй Ρια^^ οί Ιηάπ5ΐΓίη1 ΡЬа^тасу (1986). Другие методы включают, например, распылительную сушку, нанесение покрытия, грануляцию расплава, грануляцию, сушку или нанесение покрытия в псевдоожиженном слое (например, покрытия типа νιΠΈΚΓ), тангенциальное покрытие (по касательной), поверхностное напыление, таблетирование, экструзию и т.п.

Фармацевтические твёрдые лекарственные формы по данному описанию могут включать соединение по данному описанию и одну или более фармацевтически приемлемых добавок, таких как совместимые носитель, связующее, наполнитель, суспендирующий агент, корригент (агент, придающий вкус и запах), подсластитель, разрыхлитель, агент, способствующий измельчению (дезинтеграции), диспергирующий агент, поверхностно-активное вещество, смазка, окрашивающее вещество, разбавитель, солюбилизатор, увлажняющий агент, пластификатор, стабилизатор, энхансер пенетрации (проникновения), смачивающий агент, противовспенивающий агент, антиоксидант, консервант или одну или более их комбинацию. В других аспектах, в которых используются стандартные методики нанесения покрытия, такие как методики, описанные в Кетт§1оп'5 ΡЬа^тасеиί^са1 8аепсе5. 20'¹' ЕйШоп (2000), предусматривается нанесение плёночного покрытия на препарат соединения формул (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΙΑ), (ШВ), (ШС) или (ΙΙΙΟ). В одном варианте изобретения покрытие наносится на некоторые или на все частицы соеди- 65 021715 нения формул (Ι), (ΙΑ), (ΙΙ), (ΙΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (ΙΙΙΌ) или (Ιν). В другом варианте изобретения некоторые или все частицы соединения формул (Ι), (ΙΑ), (ΙΙ), (ΙΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (ΙΙΙΌ) или (Ιν) микроинкапсулированы. Ещё в одном варианте изобретения частицы соединения формул (Ι), (ΙΑ), (ΙΙ), (ΙΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (ΙΙΙΌ) или (Ιν) не являются ни микроинкапсулированными, ни покрытыми оболочкой.

Подходящие носители для применения в твёрдых лекарственных формах по данному описанию включают, но без ограничения, аравийскую камедь (камедь акации аравийской), желатин, коллоидный диоксид кремния, глицерофосфат кальция, лактат кальция, мальтодекстрин, глицерин, силикат магния, казеинат натрия, лецитин сои, хлорид натрия, трикальцийфосфат, дикалийфосфат, стеароил-лактилат натрия, каррагинан, моноглицерид, диглицерид, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу, ацетат стеарат гидроксипропилметилцеллюлозы, сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, маннит и т.п.

Подходящие наполнители для применения в твёрдых лекарственных формах по данному описанию включают, но без ограничения, лактозу, карбонат кальция, фосфат кальция, двухосновный фосфат кальция, сульфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, порошок целлюлозы, декстрозу, декстраты, декстран, крахмалы, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат стеарат (НРΜСΑ8), сахарозу, ксилит, лактит, маннит, сорбит, хлорид натрия, полиэтиленгликоль и т.п.

Для того чтобы высвобождение соединения по любой из формул (Ι), (ΙΑ), (ΙΙ), (ΙΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (ΙΙΙΌ) или (Ιν) из матрицы твёрдой лекарственной формы было насколько можно более эффективным, в препарате часто используют разрыхлители, в особенности в тех случаях, когда лекарственные формы прессуют со связующим. Разрыхлители содействуют разрушению матрицы лекарственной формы за счёт набухания или капиллярного действия, когда влага абсорбируется в лекарственную форму. Разрыхлители, подходящие для применения в твёрдых лекарственных формах по данному описанию, включают, но без ограничения, натуральный крахмал, такой как кукурузный крахмал или картофельный крахмал, прежелатинизированный крахмал, такой как Ναΐίοηαΐ 1551 или Лпи)е1®. или натрий крахмал гликолят, такой как промогель (Рготоде1®) или эксплотаб (Ехр1о1аЬ®), целлюлозу, такую как древесный материал, метилкристаллическую целлюлозу, например Авицел (Αν^1®), Αν^1® РН101, Αν^1® РН102, Αν^1® РН105, Е1сеша® Р100, Ешсосе1®, У|уасе1®, Мшд Т1а® и 8о1ка-Р1ос®, метилцеллюлозу, кроскармеллозу, или сшитую целлюлозу, такую как сшитая натрий-карбоксиметилцеллюлоза (Αс-^^-8ο1®), сшитую карбоксиметилцеллюлозу или сшитую кроскармеллозу, сшитый крахмал, такой как натрия крахмал гликолят, сшитый полимер, такой как кросповидон, сшитый поливинилпирролидон, альгинат, такой как альгиновая кислота или соль альгиновой кислоты, такую как альгинат натрия, глину, такую как Уеедиш® НV (вигум, салицилат магния-алюминия), агар, камедь, такую как гуаровая камедь, камедь плодов рожкового дерева, камедь карайи, пектин или камедь трагаканта, натрия крахмал гликолят, бентонит, натуральную губку, поверхностно-активное вещество, смолу, такую как катионообменная смола, цитрусовую пульпу, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат натрия в комбинации с крахмалом и т.п.

Связующие сообщают препаратам твёрдой лекарственной формы когезионную способность: в препаратах в виде капсул, наполненных порошком, содействуют образованию тампонов, пробок, которыми можно заполнить капсулы с мягкой или твёрдой оболочкой, а в препарате в виде таблеток они гарантируют то, что таблетка останется интактной после прессования, и содействуют обеспечению однородности смеси перед стадией прессования или заполнения. Материалы, пригодные для применения в качестве связующих в твёрдых лекарственных формах по данному описанию, включают, но без ограничения, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу (например, метоцел (МеШосе1®)), гидроксипропилметилцеллюлозу (например, гипромеллозу НургошеИоке И8Р РЬагшасоа!-603), ацетат-стеарат гидроксипропилметилцеллюлозы (Α^οаΐе Н8-ЬР и Н8), гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (например, клуцел (К1исе1®)), этилцеллюлозу (например, этоцел, Ебюсе1®®) и микрокристаллическую целлюлозу (например, авицел, Αν^1®), микрокристаллическую декстрозу, амилозу, силикат алюминия-магния, полисахаридные кислоты, кислоты из группы полисахаридов (кислые полисахариды), бентониты, желатин, сополимер поливинилпирролидона с винилацетатом, кросповивидон, повидон, крахмал, прежелатинизированный крахмал, трагакант, декстрин, сахар, такой как сахароза (например, этоцел, О1рас®), глюкозу, декстрозу, мелассу, маннит, сорбит, ксилит (например, ХуШаЬ®®), лактозу, природную и синтетическую смолу (камедь), такую как аравийская камедь (камедь акации аравийской), камедь трагаканта, камедь гхатти, раствор камеди Еаро1 шелухи, крахмал, поливинилпирролидон (например, повидон Роу1боие® СЬ, коллидон КоШбои® СЬ, полиплаздон Ро1ур1акбоие® ХЬ-10 и повидон Роу1боие® К-12), арабогалактан лиственницы, Уеедиш® (вигум, салицилат магния-алюминия), полиэтиленгликоль, воски, альгинат натрия и т.п.

В порошковых препаратах, помещённых в желатиновые капсулы, как правило, уровни связующих составляют 20-70%. В препаратах в виде таблеток уровень связующих меняется в зависимости от того, применяется ли при их изготовлении прямое прессование, мокрая грануляция, вальцевание, или применяются ли другие эксципиенты, такие как наполнители, которые сами по себе могут вести себя как умеренные связующие. Опытные разработчики рецептур могут определить уровень связующего для препа- 66 021715 ратов (рецептур), но обычный уровень связующего в таблетках составляет до 70%.

Соответствующие смазки или глиданты (вещества, способствующие проглатыванию) для применения в твёрдых лекарственных формах по данному описанию включают, но без ограничения, стеариновую кислоту, гидроксид кальция, тальк, кукурузный крахмал, стеарилфумарат натрия, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как алюминий, кальций, магний, цинк, и стеариновой кислоты, стеарат натрия, стеарат магния, стеарат цинка, воски, стеаровет (81саго\ус1®), борную кислоту, бензоат натрия, ацетат натрия, лейцин, полиэтиленгликоль или метоксипропиленгликоль, такой как карбовакс СатЪотах™, РЕС (ПЭГ) 4000, РЕС (ПЭГ) 5000, РЕС (ПЭГ) б000, пропиленгликоль, олеат натрия, глицерилбегенат, глицерилпальмитостеарат, глицерилбензоат или лаурилсульфат натрия и т.п.

Подходящие разбавители для применения в твёрдых лекарственных формах по данному описанию включают, но без ограничения, сахара (включая лактозу, сахарозу и декстрозу), полисахариды (включая декстраты и мальтодекстрин), полиолы (включая маннит, ксилит и сорбит), циклодекстрины и т.п.

Выражение нерастворимый в воде разбавитель относится к соединениям, применяемым обычно для приготовления фармацевтических препаратов, таких как фосфат кальция, сульфат кальция, крахмалы, модифицированные крахмалы и микрокристаллическая целлюлоза (например, имеющая плотность около 0,45 г/см³, например авицел, порошковая целлюлоза) и тальк.

Подходящие смачивающие агенты для применения в твёрдых лекарственных формах по данному описанию включают, например, олеиновую кислоту, глицерил моностеарат, моноолеат сорбитана, монолаурат сорбитана, олеат триэтаноламина, моноолеат полиоксиэтиленсорбитана, монолаурат полиоксиэтиленсорбитана, четвертичные аммониевые соединения (например, Ро1ус|иа1 10®), олеат натрия, лаурилсульфат натрия, стеарат магния, докузат натрия, триацетин, витамин Е ТРС8 и т.п.

Подходящие поверхностно-активные вещества для применения в твёрдых лекарственных формах по данному описанию включают, например, лаурилсульфат натрия, моноолеат сорбитана, моноолеат полиоксиэтиленсорбитана, полаксомеры. полисорбаты, желчные кислоты, глицерилмоностеарат, сополимер этиленоксида и пропиленоксида, например плуроник Р1итотс® (ВА8Р), и т.п.

Подходящие суспендирующие агенты для применения в твёрдых лекарственных формах по настоящему изобретению включают, но без ограничения, поливинилпирролидон, например поливинилпирролидон К12, поливинилпирролидон К17, поливинилпирролидон К25 или поливинилпирролидон К30, полиэтиленгликоль, например полиэтиленгликоль может иметь молекулярную массу от около 300 до около б000, или около 3350 до около 4000, или от около 7000 до около 5400, сополимер винилпирролидона с винилацетатом (8б30), натрий карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, полисорбат-80, гидроксиэтилцеллюлозу, альгинат натрия, камеди, такие как, например, камедь трагаканта и аравийскую камедь, камедь гуара, ксантаны, включая ксантановую камедь, сахара, производные целлюлозы, такие как, например, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, полисорбат-80, альгинат натрия, монолаурат полиэтоксилированного сорбитана, повидон и т.п.

Подходящие антиоксиданты для применения в твёрдых лекарственных формах по данному описанию включают, например, бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), аскорбат натрия и токоферол.

Следует принимать во внимание, что имеется заметное совпадение между добавками (вспомогательными веществами), применяемыми в твёрдых лекарственных формах по данному описанию. Поэтому вышеперечисленные добавки следует принимать только в качестве примера, но не ограничения, типов вспомогательных веществ, которые могут входить в состав твёрдых лекарственных форм по данному описанию. Количество таких вспомогательных веществ (добавок) легко сможет определить специалист в данной области техники в соответствии с конкретными требующимися свойствами.

В других вариантах изобретения один или более слоев фармацевтического препарата являются пластифицированными. Для иллюстрации, пластификатор обычно представляет собой высококипящее твёрдое или жидкое вещество. Подходящие пластификаторы можно добавлять в количестве от около 0,01 до около 50% (вес./вес.) композиции покрытия. Пластификаторы включают, но без ограничения, диэтилфталат, эфиры лимонной кислоты, полиэтиленгликоль, глицерин, ацетилированные глицериды, триацетин, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль, триэтилцитрат, дибутилсебацинат, стеариновую кислоту, стеарол (стеарилстеарат), стеарат и касторовое масло.

Прессованные таблетки представляют собой твёрдые лекарственные формы, приготовленные прессованием насыпной смеси описанных выше рецептур (составов, препаратов). В различных вариантах изобретения прессованные таблетки, которые предназначаются для растворения во рту, включают один или более корригентов (агентов, придающих вкус или запах). В других вариантах изобретения прессованные таблетки включают плёнку, покрывающую конечную прессованную таблетку. В некоторых вариантах изобретения плёночное покрытие может обеспечивать задержанное высвобождение соединения любой из формул (I), ЦА), (II), (ША), (ШВ), (ШС), (ШЭ) или (IV) из рецептуры. В других вариантах изобретения плёночное покрытие способствует комплаенсу пациента (приверженности пациента лечению) (например, покрытия Орайгу® или покрытие сахарами). Плёночные покрытия обычно включают Орайту® в интервале от около 1 до около 3% от веса таблетки. В других вариантах изобретения прессован- б7 021715 ные таблетки включают один или более эксципиентов.

Капсулу можно приготовить, например помещая внутрь капсулы насыпную смесь рецептуры (состава) соединения любой из описанных выше формул (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (ИГО) или (IV). В некоторых вариантах изобретения рецептуры (составы) (неводные суспензии и растворы) помещают в мягкую желатиновую капсулу. В других вариантах изобретения рецептуры (составы) помещают в стандартные желатиновые капсулы или в нежелатиновые капсулы, такие как капсулы, содержащие НРМС. В других вариантах изобретения состав помещают в капсулу с разбрызгиванием, причём капсулу можно глотать целиком или капсулу можно открыть и её содержимым полить пищу перед едой (разбрызгать). В некоторых вариантах изобретения терапевтическую дозу делят на несколько (например, две, три или четыре) капсул. В некоторых вариантах изобретения целую дозу препарата доставляют в виде капсулы.

В различных вариантах изобретения делают сухую смесь частиц соединения по любой из формул (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (ИГО) или (IV) и одного или более эксципиентов и прессуют в виде массы, такой как таблетка, имеющей твёрдость, достаточную для создания фармацевтической композиции, которая практически полностью разрушается менее чем примерно через 30 мин, менее чем примерно через 35 мин, менее чем примерно через 40 мин, менее чем примерно через 45 мин, менее чем примерно через 50 мин, менее чем примерно через 55 мин, менее чем примерно через 60 мин после перорального приёма, при этом высвобождая состав в гастроинтестинальную жидкость.

В другом аспекте изобретения лекарственные формы могут включать микроинкапсулированные составы. В некоторых вариантах изобретения один или более других совместимых материалов присутствуют в микроинкапсулированном материале. Типичные материалы включают, но без ограничения, модификаторы рН, вещества, содействующие разрушению (вымыванию), противовспениватели, антиоксиданты, корригенты и материалы-носители, такие как связующие, суспендирующие агенты, разрыхлители, наполнители, поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы, стабилизаторы, смазки, смачивающие агенты и разбавители.

Материалы, применимые для микроинкапсулирования по данному описанию, включают материалы, совместимые с соединениями любой из формул (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (ИГО) или (IV), которые в достаточной степени изолируют соединение любой из формул (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (ИГО) или (IV) от других несовместимых эксципиентов. Материалы, совместимые с соединениями любой из формул (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (ИГО) или (IV), представляют собой такие материалы, которые задерживают высвобождение соединений любой из формул (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (ИГО) или (IV) ίη νίνο.

Типичные материалы для микроинкапсулирования, применимые для задержки высвобождения рецептур (составов) по данному описанию, включают, но без ограничения, простые эфиры гидроксипропилцеллюлозы (НРС), такие как клуцел (К1исе1®) или Νΐ88ο НРС, низкозамещённые простые эфиры гидроксипропилцеллюлозы (Ь-НРС), простые эфиры гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), такие как сепифильм 5ерШ1т-ЬС, РИата^а!®, МеФФ8е 5К, метоцел Ме11юсе1®-Е, 0радгу Υ5, РптаРФ, Βеηесе1 МР824 и Βеηесе1 МР843, полимеры метилцеллюлозы, такие как МеНтосеК®^, ацетат-стеарат гидроксипропилметилцеллюлозы ΑσιοπΙ (НР-Ь5, НР-ЬО, НР-М5) и МеФФзе®, этилцеллюлозы (ЕС) и их смеси, такие как Е461, Е11юсе1®, Α^иа1οη®-ЕС, 5иге1еа8е®, поливиниловый спирт ^ΥΑ, ПВС), такой как 0радгу ΑМΒ, гидроксиэтилцеллюлозы, такие как №·ιΙγο8ο1®, карбоксиметилцеллюлозы и соли карбоксиметилцеллюлозы (СМС), такие как Α^иа1οη®-СМС, сополимеры поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, такие как Κο11φοη! ГК®, моноглицериды (Мууего1), триглицериды (КЬХ), полиэтиленгликоли, модифицированный пищевой крахмал, акриловые полимеры и смеси акриловых полимеров с простыми эфирами целлюлозы, такие как эудрагит Еидгадй® ЕР0, Еидгадй® Ε30Ό-55, Еидгадй® Р5 30Ό, Еидгадй® Ь100-55, Еидгадй® Ь100, Еидгадй® 5100, Еидгадй® КЭ100, Еидгадй® Е100, Еидгадй® Ь12.5, Еидгадй® 512.5, Еидгадй® ΝΡ30Ό и Еидгадй® НЕ 40Ό, ацетат-фталат целлюлозы, сепифильмы, такие как смеси НРМС и стеариновой кислоты, циклодекстрины и смеси этих материалов.

Ещё в одних вариантах изобретения в микроинкапсуляционный материал включают пластификаторы, такие как полиэтиленгликоли, например РЕО 300, РЕО 400, РЕО 600, РЕО 1450, РЕО 3350 и РЕО 800, стеариновую кислоту, пропиленгликоль, олеиновую кислоту и триацетин. В других вариантах изобретения микроинкапсуляционный материал, применимый для задержки высвобождения фармацевтических композиций, представляет собой материал из Фармакопеи США (И5Р) или из Национального формуляра США (Nаΐ^οηа1 ΕοπηνιΕίΓγ, ΝΕ). В других вариантах изобретения микроинкапсуляционным материалом является клуцел. Ещё в одних вариантах изобретения микроинкапсуляционным материалом является метоцел.

Микроинкапсулированные соединения любой из формул (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (ИГО) или (IV) можно приготовить методами, известными рядовому специалисту в данной области техники. Такие известные методы включают, например, процессы распылительной сушки, процессы с нагнетанием растворителя через завихрительный диск, процессы в расплаве, методы распылительного охлаждения, процессы в псевдоожиженном слое, электростатическое осаждение, центробежную экструзию, разделение суспензий в поле центробежной силы, полимеризацию на границе раздела фаз жидкость-газ или твёрдое

- 68 021715 вещество-газ, экструзию под давлением или распылительную экстракцию растворителем на бане. Помимо этих методов, можно также применять некоторые химические методы, например сложную коацервацию, упаривание растворителя, несовместимость полимер-полимер, межфазную полимеризацию в жидких средах, ίη δίΐιι полимеризацию, сушку в жидкой фазе (ίη-1κμιίά) и десольватацию в жидких средах. Кроме того, можно также применять другие методы, такие как вальцевание, экструзия/сферонизация, коацервация или нанесение покрытия из наночастиц.

В одном варианте изобретения частицы соединений любой из формул (Ι), (ΙΑ), (ΙΙ), (ΙΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (НГО) или (Ιν) микроинкапсулируют перед тем, как приготовить в виде одной из вышеуказанных форм. Ещё в одном варианте изобретения некоторое количество или большинство частиц покрывают оболочкой перед дальнейшей обработкой стандартными методами нанесения покрытия, такими как методы, описанные в Кеш1п§1оп'8 РЬагтасеийса1 8с1спсс5. 20'¹' Εάίΐίοη (2000).

В других вариантах изобретения твёрдые лекарственные препараты соединений любой из формул (Ι), (ΙΑ), (ΙΙ), (ΙΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (НГО) или (Ιν) являются пластифицированными (покрытыми) одним или более слоев. Для иллюстрации, как правило, пластификатор представляет собой высококипящее твёрдое или жидкое вещество. Подходящие пластификаторы можно добавлять в количестве от около 0,01 до около 50% (вес./вес.) композиции покрытия. Пластификаторы включают, но без ограничения, диэтилфталат, эфиры лимонной кислоты, полиэтиленгликоль, глицерин, ацетилированные глицериды, триацетин, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль, триэтилцитрат, дибутилсебацинат, стеариновую кислоту, стеарол (стеарилстеарат), стеарат и касторовое масло.

В других вариантах изобретения можно приготовить порошок, включающий составы (рецептуры) с соединением любой из формул (Ι), (ΙΑ), (ΙΙ), (ΙΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (НГО) или (Ιν) по данному описанию, который включает один или более фармацевтических эксципиентов и корригентов. Такой порошок можно приготовить, например, смешением состава (рецептуры, лекарственного средства) и, необязательно, фармацевтических эксципиентов с образованием композиции в виде насыпной смеси. Дополнительные варианты изобретения включают также суспендирующий агент и/или смачивающий агент. Эту насыпную смесь равномерно делят на одноразовые (однодозовые) и многоразовые упаковки.

В других вариантах изобретения шипучие порошки также готовят в соответствии с настоящим раскрытием. Шипучие соли применяли, чтобы диспергировать лекарственные средства в воде для перорального приёма. Шипучие соли представляют собой гранулы или крупнозернистые порошки, содержащие лекарственный агент в сухой смеси, обычно состоящей из карбоната натрия, лимонной кислоты и винной кислоты. Когда соли композиции по данному описанию добавляют в воду, кислота и основание реагируют между собой, высвобождая газообразный диоксид углерода, тем самым вызывая шипение. Примеры шипучих солей включают, например, следующие ингредиенты: бикарбонат натрия или смесь бикарбоната натрия и карбоната натрия, лимонную кислоту и/или винную кислоту. Любую комбинацию кислота-основание, которая вызывает высвобождение диоксида углерода, можно применять вместо комбинации бикарбоната натрия и лимонной и винной кислот при условии, что ингредиенты пригодны для фармацевтического применения и дают в результате рН около 6,0 или выше.

В других вариантах изобретения составы (рецептуры) по данному описанию, которые включают соединение формулы (А), представляют собой твёрдые дисперсии. Методы получения таких твёрдых дисперсий известны в уровне техники и включают, но без ограничения, методы, описанные в патентах США № 4343789, 5340591, 5456923, 5700485, 5723269 и в опубликованной патентной заявке США 2004/0013734, описание каждого из этих материалов включено в настоящее изобретение посредством отсылки. Ещё в одних вариантах изобретения описанные рецептуры представляют собой твёрдые растворы. Твёрдые растворы включают вещество вместе с активным агентом и такими другими эксципиентами, что нагревание смеси приводит к растворению лекарства, а затем полученную композицию охлаждают, получая твёрдую смесь, которую можно далее обрабатывать или её можно непосредственно добавлять в капсулу или прессовать из неё таблетку. Методы получения таких твёрдых растворов известны в уровне техники и включают, но без ограничения, методы, описанные в патентах США № 4151273, 5281420 и 6083518, каждый из которых конкретно включён в настоящее изобретение посредством отсылки.

Фармацевтические твёрдые пероральные лекарственные формы, включая рецептуры (составы) по данному описанию, которые содержат соединение любой из формул (Ι), (ΙΑ), (ΙΙ), (ΙΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (НГО) или (Ιν), можно разрабатывать далее, получая препарат с контролируемым высвобождением соединения формулы (А). Контролируемое высвобождение относится к высвобождению соединения любой из формул (Ι), (ΙΑ), (ΙΙ), (ΙΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (НГО) или (Ιν) из лекарственной формы, в которую оно включено в соответствии с заданным профилем, в течение продолжительного периода времени. Профили контролируемого высвобождения включают, например, профили стабильного высвобождения, пролонгированного высвобождения, импульсного (периодического, пульсирующего) высвобождения и задержанного высвобождения. В отличие от композиций с мгновенным высвобождением композиции с контролируемым высвобождением содействуют доставке агента субъекту в течение продолжительного периода времени согласно предопределённому профилю. Такие скорости высвобождения могут обеспечить терапевтически эффективные уровни агента в течение продолжительного периода времени и, тем самым,

- 69 021715 обеспечить более продолжительный период фармакологического отклика (реакции) при минимальных побочных эффектах по сравнению с традиционными лекарственными формами с быстрым высвобождением. Такие более продолжительные периоды отклика (реакции) обеспечивают множество характерных преимуществ, которых невозможно достичь с помощью соответствующих быстродействующих препаратов с мгновенным высвобождением.

В некоторых вариантах изобретения твёрдые лекарственные формы по данному описанию можно приготовить в виде имеющей энтеросолюбильную оболочку пероральной лекарственной формы с задержанным высвобождением, т.е. в виде пероральной лекарственной формы фармацевтической композиции по данному описанию, в которой применяется энтеросолюбильное покрытие, делающее возможным высвобождение в тонком кишечнике желудочно-кишечного тракта. Лекарственная форма с энтеросолюбильной оболочкой (покрытием) может представлять собой прессованную, или формованную, или экструдированную таблетку/изделие (покрытые или непокрытые оболочкой), содержащую гранулы, порошок, крупинки, шарики (бусины) или частицы активного ингредиента и/или другие компоненты композиции, которые сами могут быть покрытыми или непокрытыми оболочкой. Пероральная лекарственная форма с энтеросолюбильной оболочкой может также представлять собой капсулу (покрытую или непокрытую оболочкой), содержащую крупинки, шарики или гранулы твёрдого носителя или композиции, которые сами покрыты или не покрыты оболочкой.

Термин задержанное высвобождение по данному описанию относится к такой доставке, при которой высвобождение может осуществляться в некоторой, как правило, предсказуемой области в кишечном тракте, более близко к ней, нежели в случае, если бы не было модификации с задержанным высвобождением. В некоторых вариантах изобретения методом задержки высвобождения является покрытие. Следует наносить любые покрытия достаточной толщины, чтобы целое покрытие не растворялось в желудочно-кишечных жидкостях при рН примерно ниже 5, но растворялось при рН около 5 и выше. Предполагается, что любой анионный полимер, имеющий профиль с рН-зависимой растворимостью, можно применять в качестве энтеросолюбильного покрытия в способах и композициях по данному описанию для осуществления доставки в нижние отделы желудочно-кишечного тракта. В некоторых вариантах изобретения полимеры по данному описанию представляют собой анионные полимеры, содержащие карбоксильные группы. В других вариантах изобретения полимеры и их совместимые смеси и некоторые их свойства включают, но без ограничения, следующее.

Шеллак, также называемый очищенным лаком, очищенный продукт, получаемый из смолообразного секрета насекомого. Это покрытие растворяется в среде с рН>7.

Акриловые полимеры. Поведение акриловых полимеров (прежде всего их растворимость в биологической жидкости) может меняться в зависимости от степени и типа замещения. Примеры подходящих акриловых полимеров включают сополимеры метакриловой кислоты и сополимеры аммонийметакрилата. Эудрагиты ряда Е, Ь, З, КЬ, КЗ и ΝΕ (КоНт РЬагта) доступны в виде препарата, солюбилизированного в органическом растворителе, в виде дисперсии или сухих порошков. Эудрагиты ряда КЬ, ΝΕ и КЗ нерастворимы в желудочно-кишечном тракте, но являются проницаемыми для жидкости и используются прежде всего для нацеливания на толстую кишку. Эудрагит ряда Е растворяется в желудке. Эудрагиты ряда Ь, Ь-30Э и З нерастворимы в желудке и растворяются в кишечнике.

Производные целлюлозы. Примерами соответствующих производных целлюлозы являются этилцеллюлоза; реакционные смеси частичных сложных эфиров ацетатов целлюлозы с фталевым ангидридом. Осуществление (характеристики) может меняться в зависимости от степени и типа замещения. Ацетат фталат целлюлозы (САР) растворяется при рН>6. Акватерик (Асцк-Цепс, РМС) представляет собой систему на основе воды и является высушенным распылительной сушкой САР псевдолатексом с частицами <1 мм. Другие компоненты в Акватерике могут включать плуроникс, Твин и ацетилированные моноглицериды. Другие применимые производные целлюлозы включают ацетат-тримеллитат целлюлозы (Εа5ΐтаη); метилцеллюлозу (фармакоат, метоцел); фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСР); сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСЗ) и ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (например, АЦОАТ (ЗЫп Είβιι)). Осуществление (характеристики) может меняться в зависимости от степени и типа замещения. Например, применимы НРМСР, такие как, НР-50, НР-55, НР-55З, НР-55Р категории. Осуществление (характеристики) может меняться в зависимости от степени и типа замещения. Например, подходящие категории ацетата-сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы включают, но без ограничения, АЗ-ЬС (ЬР), который растворяется при рН 5, АЗ-МС (МР), который растворяется при рН 5,5, и АЗ-НС (НР), который растворяется при более высоких значениях рН. Эти полимеры предлагаются в виде гранул или в виде тонких порошков для водных дисперсий.

Поливинилацетат фталат (РУАР). РУАР растворяется при рН>5 и значительно менее проницаем для паров воды и желудочного сока.

В некоторых вариантах изобретения покрытие может содержать и обычно содержит пластификатор и, возможно, другие эксципиенты для покрытия, такие как красители, тальк и/или стеарат магния, которые хорошо известны в уровне техники. Соответствующие пластификаторы включают триэтилцитрат (СЬгоЯех 2), триацетин (глицерилтриацетат), ацетилтриэтилцитрат (СЬгоЛес А2), карбовакс 400 (полиэтиленгликоль 400), диэтилфталат, трибутилцитрат, ацетилированные моноглицериды, глицерин, слож- 70 021715 ные эфиры жирных кислот, пропиленгликоль и дибутилфталат. В частности, анионные карбоксилсодержащие акриловые полимеры обычно содержат 10-25 вес.% пластификатора, в частности дибутилфталата, полиэтиленгликоля, триэтилцитрата и триацетина. Для нанесения покрытия применяются обычные методы, такие как нанесение покрытия распылением или глазировкой (в ванне). Толщина покрытия должна быть достаточной для того, чтобы гарантировать, что пероральная лекарственная форма останется интактной до достижения нужной области в желудочно-кишечном тракте.

Красители, агенты для уменьшения липкости (вязкости), поверхностно-активные вещества, противовспениватели, смазки (например, карнаубский воск или ПЭГ (РЕС)) можно добавлять в покрытия помимо пластификаторов, чтобы солюбилизировать или диспергировать материал покрытия и улучшить характеристики покрытия и покрытого оболочкой продукта.

В других вариантах изобретения рецептуры по данному описанию, которые включают соединение формулы (А), доставляют в виде лекарственной формы с пульсирующим (периодическим, прерывистым, импульсным) высвобождением. Лекарственная форма с пульсирующим (прерывистым) высвобождением способна обеспечивать один или более импульсов с мгновенным высвобождением в предопределённые временные точки после контролируемого отставания во времени или в конкретной области организма. Лекарственные формы с пульсирующим высвобождением, включающие рецептуры по данному описанию, которые содержат любое соединение формул (I), ОА), (II), (ША), (ШВ), (ШС), (ПГО) или (IV), можно вводить, используя различные препараты для пульсирующего введения, известные в уровне техники. Например, такие препараты включают, но без ограничения, препараты, описанные в патентах США № 5011692, 5017381, 5229135 и 5840329, каждый из которых конкретно включён в настоящее изобретение посредством отсылки. Другие лекарственные формы с пульсирующим высвобождением, пригодные для применения с препаратами по настоящему изобретению, включают, но без ограничения, например, патенты США № 4871549, 5260068, 5260069, 5508040, 5567441 и 5837284, все они конкретно включены в настоящее изобретение посредством отсылки. В одном варианте изобретения лекарственная форма с контролируемым высвобождением представляет собой пероральную лекарственную форму с высвобождением в пульсирующем режиме, включающую по меньшей мере две группы частиц (т.е. мультичастиц)), каждая из которых содержит рецептуру (состав) по данному описанию. Первая группа частиц обеспечивает практически мгновенное высвобождение дозы соединения любой из формул (I), 0А), (II), (ША), (ШВ), (ШС), (ПГО) или (IV) после проглатывания млекопитающим. Первая группа частиц может быть либо не покрытой оболочкой, либо может включать покрытие и/или профилактическое покрытие (герметик). Вторая группа частиц включает частицы, покрытые оболочкой, которые составляют от около 2 до около 75%, от около 2,5 до около 70% или от около 40 до около 70 вес.% от общей дозы соединения любой из формул (I), 0А), (II), (ША), (ШВ), (ШС), (ПГО) или (IV) в указанной рецептуре, в смеси с одним или более связующих. Покрытие включает фармацевтически приемлемый ингредиент в количестве, достаточном для обеспечения запаздывания от около 2 до около 7 ч после проглатывания перед высвобождением второй дозы. Подходящие покрытия включают одно или более по-разному разрушающихся покрытий, например, таких как рН-чувствительные покрытия (энтеросолюбильные покрытия), такие как акриловые смолы (например, ЕиктадЬ® ЕРО, Еикгадй® Ε30Ό-55, ЕикгадП® Р8 30Ό ЕиктадЪ® ЕГО0-55, ЕикгадЬ® ЕГО0, ЕиктадЬ® 8Ю0, ЕиктадЬ® КЭ100, ЕиктадЬ® Е100, ЕиктадЬ® И12.5, ЕиктадЪ® 812.5 и ЕиктадЬ® ΝΒ30Ό, ЕиктадЪ® ΝΉ 40Ό®), либо индивидуально, либо в смеси с производными целлюлозы, например этилцеллюлозой, или неэнтеросолюбильные покрытия разной толщины, чтобы обеспечить дифференциальное высвобождение состава, который включает соединение любой из формул (I), 0А), (II), (ША), (ШВ), (ШС) или (ПГО).

Многие другие типы систем с контролируемым высвобождением известны рядовым специалистам в данной области техники и пригодны для применения с рецептурами по данному описанию. Примеры таких систем доставки включают, например, полимерные системы на основе таких полимеров, как полимолочная и полигликолевая кислота, полиангидриды и поликапролактон; пористые матрицы, неполимерные системы, которые представляют собой липиды, включая стеролы, такие как холестерол, сложные эфиры холестерина и жирных кислот, или нейтральные жиры, такие как моно-, ди- и триглицериды; системы гидрогеля с высвобождением лекарства; силастиковые системы; пептидные системы; восковые покрытия, биоразрушаемые лекарственные формы, прессованные таблетки с применением обычных связующих и т.п. См., например, ЕЬегтап е! а1., РЬаттасеиПса1 Эокаде Рогтк, 2 Ек., Уо1. 1, р. 209-214 (1990); 8шдЬ е! а1., Епсус1ореФа оГ РЬаттасеиПса1 ТесЬпо1оду, 2. кир.пк (?) Ек., р. 751-753 (2002); патенты США № 4327725, 4624848, 4968509, 5461140, 5456923, 5516527, 5622721, 5686105, 5700410, 5977175, 6465014 и 6932983, описание каждого из которых конкретно включено в настоящее изобретение посредством отсылки.

В некоторых вариантах изобретения предусматриваются фармацевтические рецептуры, которые включают частицы соединений любой из формул (I), 0А), (II), (ША), (ШВ), (ШС), (ПГО) или (IV) по данному описанию и по меньшей мере один диспергирующий или суспендирующий агент для перорального введения субъекту. Рецептуры могут представлять собой порошок и/или гранулы для суспензии, и при смешении с водой образуется, по существу (практически), однородная суспензия.

- 71 021715

Жидкие лекарственные формы композиций для перорального приёма могут представлять собой водные суспензии, выбранные из группы, включающей, но без ограничения, фармацевтически приемлемые пероральные дисперсии, эмульсии, растворы, эликсиры, гели и сиропы. См., например, 8ίη§Η е1 а1., Епсус1ореФа о£ РЬагтасеиЬса1 ТесЬпо1оду, 2.кир.пй Εά., р. 754-757 (2002). Помимо частиц соединения формулы (А), жидкие лекарственные формы могут включать добавки, такие как (а) разрыхлители; (б) диспергирующие агенты; (в) смачивающие агенты; (г) по меньшей мере один консервант; (д) загустители; (е) по меньшей мере один подсластитель и (ж) по меньшей мере один корригент. В некоторых вариантах изобретения водные дисперсии могут дополнительно включать ингибитор кристаллизации.

Водные суспензии и дисперсии по данному описанию могут оставаться в гомогенном состоянии, по определению в ТЬе И8Р РЬагтасЕЦ РЬагтасоре1а (2005 еййои, сЬар!ег 905), по меньшей мере в течение 4 ч. Гомогенность следует определять методом выборки в соответствии с определением гомогенности целой композиции. В одном варианте изобретения водную суспензию можно ресуспендировать в виде гомогенной суспензии физическим перемешиванием (встряхиванием) в течение менее 1 мин. В другом варианте изобретения водную суспензию можно ресуспендировать в виде гомогенной суспензии физическим перемешиванием (встряхиванием) в течение менее 45 с. Ещё в одном варианте изобретения водную суспензию можно ресуспендировать в виде гомогенной суспензии физическим перемешиванием в течение менее 30 с. Ещё в одном варианте изобретения для сохранения гомогенной водной дисперсии не требуется никакого перемешивания.

Примеры разрыхлителей для применения в водных суспензиях и дисперсиях включают, но без ограничения, крахмал, например натуральный крахмал, такой как кукурузный крахмал или картофельный крахмал, прежелатинизированный крахмал, такой как №1юпа1 1551 или Атуе1®, или натрия крахмал гликолят, такой как промогель (Рготоде1®) или эксплотаб (Ехр1о1аЬ®); целлюлозу, такую как древесный материал, метилкристаллическая целлюлоза, например метилкристаллическую целлюлозу, например, Авицел (Ау1се1®), Ауюе1® РН101, Ауюе1® РН102, Ауюе1® РН105, Е1сета® Р100, Етсосе1®, У1уасе1®, Мшд Т1а® и 8о1ка-Р1ое®, метилцеллюлозу, кроскармеллозу или сшитую целлюлозу, такую как сшитая натрий-карбоксиметилцеллюлоза (Ас-О1-8о1®), сшитую карбоксиметилцеллюлозу или сшитую кроскармеллозу, сшитый крахмал, такой как натрия крахмал гликолят, сшитый полимер, такой как кросповидон, сшитый поливинилпирролидон, альгинат, такой как альгиновая кислота или соль альгиновой кислоты, такую как альгинат натрия, глину, такую как Уеедит® НV (вигум, салицилат магния-алюминия), агар, камедь, такую как гуаровая камедь, камедь плодов рожкового дерева, камедь карайи, пектин или камедь трагаканта, натрия крахмал гликолят, бентонит, натуральную губку, поверхностно-активное вещество, смолу, такую как катионообменная смола, цитрусовую пульпу, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат натрия в комбинации с крахмалом и т.п.

В некоторых вариантах изобретения диспергирующие агенты, применимые для водных суспензий и дисперсий по данному описанию, известны в уровне техники и включают, например, гидрофильные полимеры, электролиты, Тетееп® (Твин) 60 или 80, ПЭГ (РЕО), поливинилпирролидон (РУГ; продажное название плаздон (Р1акйопе®)) и углеводные диспергирующие агенты, например, такие как гидроксипропилцеллюлоза и (простые) эфиры гидроксипропилцеллюлозы (например, НРС, НРС-8Ь и НРС-Ь), гидроксипропилметилцеллюлоза и (простые) эфиры гидроксипропилметилцеллюлозы (например, НРМС К100, НРМС К4М, НРМС К15М и НРМС К100М), натрий-карбоксиметилцеллюза, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат стеарат, некристаллическая целлюлоза; магния-алюминия силикат, триэтаноламин, поливиниловый спирт (ПВС, РУА), сополимер поливинилпирролидона с винилацетатом (Р1акйопе®, например, 8-630), сополимер 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенола с этиленоксидом и формальдегидом (также известный как тилоксапол), полоксамеры (например, плуроникс Р1иготск Р68®, Р88® и Р108®, которые представляют собой блок-сополимеры (блочные сополимеры) этиленоксида и пропиленоксида); и полоксамины (например, Тетроник 908®, также известный как Полоксамин 908®, который представляет собой тетрафункциональный блок-сополимер, образующийся последовательным присоединением пропиленоксида и этиленоксида к этилендиамину (ВА8Р СогрогаЬоп, РагЬррапу, N.1.)). В других вариантах изобретения диспергирующий агент выбирают из группы, не содержащей один из следующих агентов: гидрофильные полимеры; электролиты; Тетееп® (Твин) 60 или 80; ПЭГ (РЕО); поливинилпирролидон (РУР); гидроксипропилцеллюлозу и (простые) эфиры гидроксипропилцеллюлозы (например, НРС, НРС-8Ь и НРС-Ь), гидроксипропилметилцеллюлозу и (простые) эфиры гидроксипропилметилцеллюлозы (например, НРМС К100, НРМС К4М, НРМС К15М, НРМС К100М и фармакоат® И8Р 2910 (8Ып-Е15и)); натрий-кабоксиметилцеллюзу; метилцеллюлозу; гидроксиэтилцеллюлозу; гидроксипропилметилцеллюлозы фталат; гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат стеарат; некристаллическую целлюлозу; магнияалюминия силикат; триэтаноламин; поливиниловый спирт (ПВС, РУА), сополимер поливинилпирролидона с винилацетатом (Р1акЬопе®, например, 8-630), сополимер 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенола с этиленоксидом и формальдегидом; полоксамеры (например, плуроникс Р68®, Р88® и Р108®, которые представляют собой блок-сополимеры (блочные сополимеры) этиленоксида и пропиленоксида) или полоксамины (например, Тетроник 908®, также известный как Полоксамин 908®).

- 72 021715

Смачивающие агенты, применимые для водных суспензий и дисперсий по данному описанию, известны в уровне техники и включают, но без ограничения, цетиловый спирт, глицерилмоностеарат, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (например, выпускаемые промышленно Твины (Ъуеепк®), например, такие как Ъуееп (Твин) 20® и ^уееп 80® (1С1 δρес^а1ίу СЬеш1са1к)), и полиэтиленгликоль (например, Карбовакс 3350®, Карбовакс 1450® и Карбопол 934® (υηίοη СагЫбе)), олеиновую кислоту, глицерилмоностеарат, моноолеат сорбитана, монолаурат сорбитана, триэтаноламина олеат, моноолеат полиоксиэтиленсорбитана, монолаурат полиоксиэтиленсорбитана, олеат натрия лаурилсульфат натрия, докузат натрия, триацетин, витамин Е ΤΡΟδ, таурохолат натрия, симетикон, фосфатидилхолин и т.п.

Консерванты, применимые для водных суспензий или дисперсий по данному описанию, включают, например, сорбат калия, парабены (например, метилпарабен и пропилпарабен), бензойную кислоту и её соли, другие эфиры парагидроксибензойной кислоты, такие как бутилпарабен, спирты, такие как этиловый спирт или бензиловый спирт, фенольные соединения, такие как фенол, или четвертичные соединения, такие как бензалконийхлорид. Консерванты, применяемые по данному описанию, включают в лекарственную форму в концентрации, достаточной для ингибирования роста микробов.

Загустители (агенты, повышающие вязкость), подходящие для водных суспензий или дисперсий по данному описанию, включают, но без ограничения, метилцеллюлозу, ксантановую камедь, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, Плаздон® δ-630, карбомер, поливиниловый спирт, альгинаты, аравийскую камедь (камедь аравийской акации), хитозаны и их комбинации. Концентрация загустителя зависит от выбранного агента и требующейся вязкости.

Примеры подсластителей, применимых для водных суспензий или дисперсий по данному описанию, включают, например, сироп акации, ацесульфам К, элитам, анис, яблоко, аспартам, банан, баварский крем, ягоды (мясистый плод), чёрную смородину, сладкий сливочный соус, цитрат кальция, камфару, карамель, вишню, вишнёвый крем, шоколад, корицу, жевательную резинку (надувную), цитрусы, цитрусовый пунш, цитрусовый крем, сладкую вату, какао, колу, освежающую вишню, освежающий цитрус, цикламат, декстрозу, эвкалипт, эвгенол, фруктозу, фруктовый пунш, имбирь, глицирретинат, сироп глицирризы (лакрицы), виноград, грейпфрут, мёд, изомальт, лимон, лайм, лимонный крем, моноаммония глицирризинат (Μадηаδуееί®), мальтол, маннит, клён, лекарственный алтей, ментол, ягодную смесь, неогеспередин ОС, неотам, апельсин, грушу, персик, перечную мяту, мятный крем, порошок Ρ^οкуееί® Ρο\\·ώ2Γ, малину, корневое пиво, ром, сахарин, сафрол, сорбит, мяту колосовую, крем из мяты колосовой, клубнику, клубничный крем, стевию, сукралозу, сахарозу, натрий сахарин, сахарин, аспартам, ацесульфам калия, маннит, талин, сорбит, швейцарский крем, тагатозу, тауматин, засахаренные фрукты (туттифрутти), ваниль, орех, дыню, дикую вишню, грушанку, ксилит или любую комбинацию этих ингредиентов, придающих вкус и запах (корригентов), например анис-ментол, вишня анис, корица-апельсин, вишня-корица, шоколад-мята, мёд-лимон, лимон-лайм, лимон-мята, ментол-эвкалипт, апельсин-сливки, ваниль-мята и их смеси. В одном варианте изобретения водная жидкостная дисперсия может содержать подсластитель или корригент в интервале концентраций от около 0,001 до около 1,0 об.% от объёма водной дисперсии. В другом варианте изобретения водная жидкостная дисперсия может содержать подсластитель или корригент в интервале концентраций от около 0,005 до около 0,5 об.% от объёма водной дисперсии. В ещё одном варианте изобретения водная жидкостная дисперсия может содержать подсластитель или корригент в интервале концентраций от около 0,01 до около 1,0 об.% от объёма водной дисперсии.

Помимо перечисленных выше добавок (вспомогательных веществ), жидкие препараты могут также содержать инертные разбавители, обычно применяемые в уровне техники, такие как вода и другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы. Примерами эмульгаторов являются этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, лаурилсульфат натрия, доккузат натрия, холестерин, сложные эфиры холестерина, таурохолевая кислота, фосфатидилхолин, масла, такие как хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное масло (из зародышей кукурузы), оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоль, сложные эфиры жирных кислот и сорбитана или смеси этих веществ и т.п.

В некоторых вариантах изобретения фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут представлять собой самоэмульгирующиеся системы доставки лекарств (δΕΌΌδ). Эмульсии и дисперсии из двух не смешивающихся друг с другом фаз обычно находятся в виде капелек. Как правило, эмульсии образуются при энергичном механическом диспергировании. δΕΌΌδ, в отличие от эмульсий или микроэмульсий, спонтанно образуют эмульсии при добавлении к избытку воды без какого-либо внешнего механического диспергирования или встряхивания (перемешивания). Преимущество δΕΌΌδ заключается в том, что для распределения капелек по всему раствору требуется лишь осторожное перемешивание. Помимо этого, воду или водную фазу можно добавлять непосредственно перед применением, что гарантирует стабильность неустойчивого или гидрофобного активного ингредиента. Таким образом, δΕΌΌδ обеспечивают эффективную систему доставки для пероральной и парентеральной доставки

- 73 021715 гидрофобных активных ингредиентов. 8ΕΌΌ8 могут обеспечить повышение биодоступности гидрофобных активных ингредиентов. Методы получения самоэмульгирующихся лекарственных форм известны в уровне техники и включают, без ограничения, методы, представленные в патентах США № 5858401, 6667048 и 6960563, описание каждого из которых конкретно включены в настоящее изобретение посредством отсылки.

Следует принимать во внимание, что имеется заметное совпадение между вышеперечисленными добавками (вспомогательными веществами), применяемыми в водных дисперсиях или суспензиях по данному описанию, так как данная добавка часто по-разному определяется различными практическими специалистами в данной области техники или обычно употребляется для любой из нескольких различных функций. Таким образом, вышеперечисленные добавки (вспомогательные вещества) следует принимать только как примеры (иллюстрацию), а не ограничение типов добавок (вспомогательных веществ), которые могут быть включены в препараты по настоящему описанию. Количество таких вспомогательных веществ (добавок) легко сможет определить специалист в данной области техники в соответствии с конкретными требующимися свойствами.

Интраназальные составы.

Интраназальные составы известны в уровне техники и описаны, например, в патентах США № 4476116, 5116817 и 6391452, описание каждого из которых конкретно включается в настоящее изобретение посредством отсылки. Составы, включающие соединение любой из формул (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΙΑ), (ШВ), (ШС), (НГО) или (IV), которые приготовлены согласно данному описанию и другими методами, хорошо известными в уровне техники, готовят в виде растворов в физиологическом солевом растворе, применяя бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, фторуглероды и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие агенты, известные в уровне техники. См., например, Апке1, Н.С. е1 а1., РЬаттасеиЬса1 Эокаде Рогтк апй Эгид Эе^егу 8ук1етк, 8ίχΐΗ Ей. (1995). Предпочтительно эти композиции и составы готовят из подходящих нетоксических фармацевтически приемлемых ингредиентов. Эти ингредиенты известны специалистам по приготовлению назальных лекарственных форм, и некоторые из них можно найти в КетшдЮп: ТЬе 8аепсе апй РтасЬсе оГ РЬаттасу, 21^к| ейИюп, 2005, стандартном ссылочном материале в данной области. Выбор подходящих носителей в высшей степени зависит от точного типа требующейся назальной лекарственной формы, например, растворв, суспензий, мазей или гелей. Помимо активного ингредиента, назальные лекарственные формы обычно содержат большие количества воды. Могут также присутствовать минорные количества других ингредиентов, таких как регуляторы рН, эмульгаторы или диспергирующие агенты, консерванты, поверхностно-активные вещества, гелеобразующие агенты или забуферивающие агенты. Назальная лекарственная форма должна быть изотонической с выделениями из носа.

Для введения с помощью ингаляции соединения любой из формул (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΙΑ), (ШВ), (ШС), (ИГО) или (IV) по данному описанию может быть в виде аэрозоля, тумана или порошка. Фармацевтические композиции по данному описанию удобно доставлять в виде аэрозольного спрея, подаваемого из герметических упаковок или небулайзера с применением соответствующего газа-вытеснителя, например дихлорфторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля в герметичной упаковке (аэрозоля под давлением, в баллоне) единицу дозирования можно определять, снабжая баллон (упаковку) клапаном, чтобы доставлять дозированное количество. Для применения в ингаляторе или инсуффляторе можно приготовить капсулы и картриджи (патроны), например, такие как желатиновые, содержащие порошковую смесь соединения по данному описанию, и соответствующие порошковые основы, такие как лактоза или крахмал.

Составы для трансбуккального приёма (трансбуккальные препараты).

Трансбуккальные составы, которые включают соединения любой из формул (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΙΑ), (ШВ), (ШС), (НГО) или (IV), можно вводить, используя различные лекарственные формы, известные в уровне техники. Например, такие составы могут включать, но без ограничения, препараты, раскрываемые в патентах США № 4229447, 4596795, 4755386 и 5739136, описание каждого из которых конкретно включается в настоящее изобретение посредством отсылки. Кроме того, трансбуккальные лекарственные формы по данному описанию могут далее включать биоразрушаемый (гидролизующийся) полимерный носитель, который служит также для адгезии (прилипания) лекарственной формы к слизистой оболочке щеки. Трансбуккальную лекарственную форму готовят таким образом, чтобы она разрушалась постепенно в течение заданного периода времени, причём доставка соединения любой из формул (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΙΑ), (ШВ), (ШС), (НГО) или (IV) обеспечивается практически повсюду. Трансбуккальная доставка лекарственного средства, как понятно специалистам в данной области техники, позволяет избежать недостатков, наблюдаемых при пероральном введении лекарственного средства, например медленного всасывания, разрушения (расщепления) активного агента жидкостями, присутствующими в желудочнокишечном тракте, и/или инактивации при первом прохождении через печень. Что касается биоразрушаемого (гидролизующегося) полимерного носителя, понятно, что можно применять фактически любой такой носитель при условии, что заданный профиль высвобождения лекарства не нарушается, и носитель совместим с соединением любой из формул (I), (ΙΑ), (II), (ΙΙΙΑ), (ШВ), (ШС), (НГО) или (IV) и с любыми другими компонентами, которые могут присутствовать в единице дозирования трансбуккального препа- 74 021715 рата. Как правило, полимерные носители содержат гидрофильные (растворимые и набухающие в воде) полимеры, которые прилипают к влажной поверхности слизистой оболочке щеки. Примеры полимерных носителей включают полимеры и сополимеры акриловой кислоты, например, такие, которые называются карбомерами (карбопол (СагЬоро1®), который можно получить от В.Р. ОообпсН, является одним из таких полимеров). Другие компоненты, которые можно также включать в трансбуккальные лекарственные формы по данному описанию, включают, но без ограничения, разрыхлители, разбавители, связующие, смазки, корригенты, красители, консерванты и т.п. Композиции для трансбуккального или подъязычного (сублингвального) введения могут иметь форму таблеток, пастилок или гелей, приготовленных традиционным методом.

Трансдермальные составы.

Трансдермальные составы по данному описанию можно вводить с помощью различных устройств, которые описаны в уровне техники. Например, такие устройства включают, но без ограничения, устройства, описанные в патентах США № 3598122, 3598123, 3710795, 3731683, 3742951, 3814097, 3921636, 3972995, 3993072, 3993073, 3996934, 4031894, 4060084, 4069307, 4077407, 4201211, 4230105, 4292299, 4292303, 5336168, 5665378, 5837280, 5869090, 6923983, 6929801 и 6946144, описание каждого из которых конкретно включается в настоящее изобретение во всей полноте посредством отсылки.

Трансдермальные лекарственные формы по данному описанию могут включать некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты, обычные для данной области техники. В одних вариантах изобретения трансдермальные препараты по данному описанию включают по меньшей мере три компонента: (1) соединение любой из формул (I), ^А), (II), (ША), (ШВ), (ШС) или (ИГО); (2) усилитель (энхансер) пенетрации и (3) водный адъювант. Помимо этого, трансдермальные препараты могут включать дополнительные компоненты, такие как, но без ограничения, гелеобразующие агенты, основы для кремов и мазей и т.п. В некоторых вариантах изобретения трансдермальный препарат может дополнительно включать тканый или нетканый материал основы для повышения всасывания (абсорбции) и предупреждения удаления трансдермального препарата с кожи. В других вариантах изобретения трансдермальные препараты по данному описанию могут сохранять насыщенное или сверхнасыщенное состояние, что вызывает диффузию через кожу.

Для доставки составов, применяемых для трансдермального введения соединений по данному описанию, могут применяться трансдермальные устройства и пластыри для доставки, и эти препараты могут представлять собой эмульсии, содержащие липофильные вещества, или забуференные водные растворы, могут быть растворены и/или диспергированы в полимере или в клейком (липком) веществе. Такие пластыри можно создать для непрерывной, периодической (пульсирующей) доставки фармацевтических агентов или доставки их при необходимости (по требованию). Кроме того, трансдермальную доставку соединений по данному описанию можно осуществлять с помощью ионофоретических пластырей (пэтчей) и т.п. Помимо этого, трансдермальные пластыри могут обеспечить контролируемую доставку соединений любой из формул (I), ^А), (II), (ША), (ШВ), (ШС) или (ИГО). Скорость всасывания можно замедлить, используя мембраны, контролирующие скорость высвобождения, или улавливанием соединения внутри полимерной матрицы или в геле. Напротив, энхансеры всасывания (вещества, повышающие всасывание, усилители всасывания) можно применять для повышения абсорбции (всасывания). Энхансер всасывания или носитель может включать абсорбируемые (всасываемые) фармацевтически приемлемые растворители, которые способствуют прохождению через кожу. Например, трансдермальные устройства имеют форму повязки (бандажа), включающей материал основы (подложку), ёмкость (резервуар), содержащую соединение, необязательно, с носителями, необязательно, имеющую барьер, контролирующий скорость высвобождения, для доставки соединения к коже хозяина с контролируемой и заданной (предварительно определённой) скоростью в течение продолжительного периода времени, и средство для крепления устройства к коже.

Инъецируемые составы.

Составы, которые включают соединение любой из формул (I), (ГА), (II), (ША), (ШВ), (ШС), (ИГО) или (IV), применимые для внутримышечной, подкожной или внутривенной инъекции, могут включать физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, стерильные порошки для восстановления в стерильные растворы или дисперсии для инъекций. Примеры применимых водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или сред включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин, кремофор и т.п.), соответствующие их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Соответствующую подвижность (текучесть) можно поддерживать, например используя покрытие, такое как лецитин, сохраняя нужный размер частиц (дисперсность) в случае дисперсий, и используя поверхностно-активные вещества. Составы, пригодные для подкожной инъекции, могут также содержать добавки (вспомогательные вещества), такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Предупредить рост микроорганизмов можно с помощью различных антибактериальных и противогрибковых агентов, таких как парабены, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота и т.п. Может быть желательным включать также изотонические агенты, такие как сахара, хлорид натрия и т.п. Пролонгированное всасывание (абсорбцию) инъецируемой фармацевтиче- 75 021715 ской формы можно осуществлять, применяя агенты, задерживающие всасывание, такие как моностеарат алюминия и желатин.

Для внутривенных инъекций соединения по данному описанию можно готовить в виде водных растворов, предпочтительно в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хэнкса, раствор Рингера или физиологический солевой буферный раствор. Для введения через слизистую в препарате используют проникающие вещества (смачивающие вещества), соответствующие барьеру, через который они должны проникнуть. Такие смачивающие (проникающие) вещества, как правило, известны в уровне техники. Соответствующие препараты для других парентеральных инъекций могут включать водные или неводные растворы, предпочтительно с физиологически совместимыми буферами или эксципиентами. Такие эксципиенты, как правило, известны в уровне техники.

Парентеральные инъекции могут включать болюсную инъекцию или непрерывную инфузию. Препараты для инъекции могут быть в виде унифицированной (стандартной) дозы, например в ампулах или в контейнерах многоразового пользования с добавлением консерванта. Фармацевтическая композиция по данному описанию может быть в виде, подходящем для парентеральной инъекции, таком как стерильные суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных средах, и могут содержать агенты для приготовления форм (по протоколу), такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Фармацевтические препараты для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме. Помимо этого, суспензии активных соединений можно приготовить в виде соответствующих масляных суспензий для инъекций. Применимые липофильные растворители или носители (среды) включают нелетучие масла, такие как кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлозу, сорбит или декстран. Необязательно, суспензия может также содержать подходящие стабилизаторы или агенты, которые повышают растворимость соединений, что способствует получению высококонцентрированных растворов. Или же, активный ингредиент может быть в виде порошка для восстановления перед употреблением подходящим носителем, например стерильной апирогенной водой.

Другие составы.

В некоторых вариантах изобретения можно применять системы доставки фармацевтических соединений, например, такие как липосомы и эмульсии. В некоторых вариантах изобретения композиции по данному описанию могут также включать мукоадгезивный полимер, выбранный, например, из карбоксиметилцеллюлозы, карбомера (полимера акриловой кислоты), поли(метилметакрилата), полиакриламида, поликарбофила, сополимера акриловой кислоты и бутилакрилата, альгината натрия и декстрана.

В некоторых вариантах изобретения соединения по данному описанию можно вводить топически (местно) и можно приготовить в виде композиций для местного применения, таких как растворы, суспензии, лосьоны, гели, пасты, лечебных (лекарственных) полосок, бальзамов, кремов или мазей. Такие фармацевтические соединения могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, повышающие тоничность, буферы и консерванты.

Соединения по данному описанию можно также приготовить в виде ректальных композиций, таких как клизмы, ректальные гели, ректальные пены, ректальные аэрозоли, суппозитории, суппозитории в виде желе или удерживающие клизмы, содержащие обычные основы суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды, а также синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон, ПЭГ и т.п. В композициях в форме суппозиториев сначала плавится низкоплавкий воск, такой как, но без ограничения, смесь глицеридов жирных кислот, необязательно, в комбинации с маслом какао.

Примеры методов дозирования и схем лечения.

В некоторых вариантах изобретения соединения по данному описанию применяются для приготовления лекарственных средств для ингибирования Βίк или её гомолога или для лечения заболеваний или состояний, на которые оказывает благотворное действие, по меньшей мере частично, ингибирование Βίк или её гомолога. Кроме того, метод лечения любого из заболеваний или состояний по данному описанию у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включает введение указанному субъекту фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одно соединение любой из формул (Ι), (ΙΑ), (ΙΙ), (ΙΙΙΑ), (ΙΙΙΒ), (ШС), (ШО) или (IV) по данному описанию, или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый Ν-оксид, фармацевтически активный метаболит, фармацевтически активное пролекарство или фармацевтически приемлемый сольват, в терапевтически эффективном количестве.

В других вариантах изобретения композиции, содержащие соединение(я) по данному описанию, вводят для профилактического и/или терапевтического лечения. При терапевтическом применении композиции вводят пациенту, уже страдающему заболеванием или (патологическим) состоянием, в количестве, достаточном для излечения или, по меньшей мере, частичной приостановки симптомов заболевания или патологического состояния. Эффективные для этого применения количества зависят от тяжести и течения заболевания или состояния, предыдущего лечения, состояния здоровья пациента, веса или реакции на лекарства и мнения лечащего врача.

При применении для профилактики композиции, содержащие соединения по данному описанию,

- 7б 021715 вводят пациенту, восприимчивому к конкретному заболеванию или, в противном случае, с повышенным риском развития конкретного заболевания, расстройства или состояния. Такое количество определяют как профилактически эффективное количество или доза. При таком применении точные количества также зависят от состояния здоровья пациента, веса (массы) и т.п. Эти количества при таком применении зависят от тяжести и течения заболевания или состояния, предыдущего лечения, состояния здоровья пациента, веса и реакции на лекарства и мнения лечащего врача.

В некоторых вариантах изобретения ингибитор киназы вводят пациенту регулярно, например три раза в день, два раза в день, раз в день, через день или каждые 3 дня. В других вариантах изобретения введение ингибитора киназы пациенту является дробным (прерывистым), например дважды в день, затем один раз в день, а затем три раза в день; или в первые два дня еженедельно; или в первый, второй и третий день недели. В некоторых вариантах изобретения периодическое введение доз также эффективно, как и регулярное. В других или альтернативных вариантах изобретения ингибитор киназы вводят только, когда у пациента наблюдается конкретный симптом, например приступ боли или приступ лихорадки, или проявление воспаления, или проявление воспаления кожи.

В том случае, когда состояние пациента не улучшается, по усмотрению врача, соединения можно вводить постоянно, т.е. в течение длительного периода времени, включая время в течение всей жизни пациента, чтобы уменьшить интенсивность симптомов или иным способом контролировать или ограничить симптомы заболевания или состояния пациента.

В том случае, когда состояние пациента улучшается, по усмотрению врача, соединения можно вводить постоянно или же дозу вводимого лекарства можно временно уменьшить или временно приостановить на определённый период времени (т.е. лекарственные каникулы). Продолжительность лекарственных каникул может варьироваться от 2 дней до 1 года, включая, например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 15, 20, 28, 35, 50, 70, 100, 120, 150, 180, 200, 250, 280, 300, 320, 350 или 365 дней. Снижение дозы в течение лекарственных каникул может составлять от около 10 до около 100%, включая, например, около 10, около 15, около 20, около 25, около 30, около 35, около 40, около 45, около 50, около 55, около 60, около 65, около 70, около 75, около 80, около 85, около 90, около 95, около 100%.

Если улучшение состояния пациента произошло, при необходимости вводят поддерживающую дозу. Затем дозу, или частоту введения, или и то, и другое можно уменьшить, в зависимости от симптомов, до уровня, при котором сохраняется ослабление заболевания, расстройства или улучшение состояния. Однако при возвращении малейших симптомов пациенту может потребоваться периодическое лечение в течение длительного времени.

Соответствующее количество данного агента меняется в зависимости от таких факторов, как конкретное соединение, заболевание или состояние и его тяжесть, особенности (например, вес) субъекта или хозяина, нуждающегося в лечении, и определяется в соответствии с конкретными обстоятельствами, включая, например, конкретный агент, который следует вводить, путь введения, состояние, которое следует лечить, и субъекта или хозяина, которого следует лечить Однако, как правило, дозы для взрослого находятся в диапазоне около 0,02-5000 или около 1-1500 мг/день. Нужная доза может обычно быть в виде единичной дозы или в виде разделённых (небольших) доз, вводимых одновременно (или через короткий промежуток времени) или через соответствующие интервалы, например в виде двух, трёх, четырёх или более субдоз в день.

Фармацевтическая композиция по данному описанию может быть в виде единичной лекарственной формы, пригодной для однократного введения точной дозировки. В единичной лекарственной форме препарат делят на разовые (стандартные) дозы, содержащие соответствующие количества одного или более соединений. Разовая доза может быть в виде упаковки, содержащей дискретные количества препарата. Неограничивающими примерами являются упаковки с таблетками или капсулами и порошки в виалах или ампулах. Композиции в виде водных суспензий могут быть упакованы в одноразовые, не поддающиеся повторной герметизации контейнеры. Или же можно использовать повторно герметизируемые контейнеры многоразового пользования, в этом случае, как правило, в композицию включают консервант. Например, препараты для парентеральной инъекции могут быть в стандартной лекарственной форме, которая включает, но без ограничения, ампулы или контейнеры многоразового пользования, с добавлением консерванта.

Вышеприведённые интервалы являются лишь иллюстративными, так как число переменных факторов, относящихся к индивидуальной схеме лечения, велико, а значительные отклонения от этих рекомендуемых значений не являются необычными. Такие дозировки могут меняться в зависимости от ряда переменных факторов, не ограничивающихся активностью используемого соединения, заболеванием или состоянием, которое надо лечить, способом введения, потребностями отдельного субъекта, тяжестью подлежащего лечению заболевания или состояния и мнением практикующего врача.

Токсичность и терапевтическую эффективность таких терапевтических схем можно определить стандартными методами, применяемыми в фармацевтике, на клеточных культурах или экспериментальных животных, включая, но без ограничения, определение ЬП₅₀ (дозы, летальной для 50% популяции) и ЕО₅₀ (дозы, терапевтически эффективной для 50% популяции). Соотношение доз, вызывающих токсический и терапевтический эффекты, есть терапевтический индекс, и его можно выразить как отношение

- 77 021715 между ЬО₅₀ и ΕΌ₅₀. Соединения с высокими терапевтическими индексами являются предпочтительными. Данные, полученные в анализах на клеточных культурах и в исследованиях на животных, можно применять при разработке интервала дозировки для человека. Дозировка таких соединений предпочтительно находится в интервале концентраций в кровотоке, которые включают ΕΌ₅₀ с минимальной токсичностью. Дозировка может меняться в этом интервале в зависимости от используемой лекарственной формы и применяемого пути (способа) введения.

Стратегия дозирования для повышения селективности.

В данном описании описываются ингибиторы киназ, селективные к одной или более АСК, включая В1к, гомолог В1к и цистеиновый гомолог В1к киназы. В некоторых вариантах изобретения ингибиторы по данному описанию также обратимо связываются с другими киназами (некоторые из них, в ряде вариантов изобретения, также представляют собой АСК§). Как средство улучшения профиля селективности такие ингибиторы разрабатывают (состав включает химические модификации ингибитора, применение эксципиентов в фармацевтической композиции и их комбинацию) таким образом, чтобы фармакокинетический профиль способствовал повышенной селективности ингибиторов к АСК по сравнению с неАСК. Например, рецептуру АСК составляют таким образом, чтобы она имела короткий период полужизни в плазме.

В одном варианте изобретения предусматриваются ингибиторы киназ, которые селективно и необратимо связываются с протеин-тирозинкиназой, выбранной из В1к, гомолога В1к и цистеинового гомолога В1к киназы, при этом ингибитор киназ обратимо и неселективно связывается со множеством протеинтирозинкиназ, и, кроме того, период полужизни ингибитора киназ в плазме составляет менее примерно 4 ч. В таком варианте изобретения ингибитор киназ селективно и необратимо связывается по меньшей мере с одной из киназ: В1к, 1ак3, В1к, Втх, Тес и Пк. В другом варианте изобретения ингибитор киназ селективно и необратимо связывается с В1к. В другом варианте изобретения ингибитор киназ селективно и необратимо связывается с 1ак3. В другом варианте изобретения ингибитор киназ селективно и необратимо связывается с Тес. В другом варианте изобретения ингибитор киназ селективно и необратимо связывается с В1к и Тес. В другом варианте изобретения ингибитор киназ селективно и необратимо связывается с В1к. В другом варианте изобретения ингибитор киназ обратимо и неселективно связывается со множеством ингибиторов протеинкиназ семейства 8гс. В другом варианте изобретения период полужизни в плазме ингибитора киназ составляет менее 3 ч. В другом варианте изобретения период полужизни в плазме ингибитора киназ составляет менее 2 ч.

В одном варианте изобретения предусматриваются ингибиторы киназ, которые селективно и необратимо связываются с протеин-тирозинкиназой, выбранной из В1к, гомолога В1к и цистеинового гомолога В1к киназы, причём этот ингибитор киназ обратимо и неселективно связывается со множеством протеин-тирозинкиназ, и, кроме того, период полужизни ингибитора киназ в плазме составляет более примерно 12 ч. В таком варианте изобретения ингибитор киназ селективно и необратимо связывается по меньшей мере с одной из киназ: В1к, 1ак3, В1к, Втх, Тес и Пк. В другом варианте изобретения ингибитор киназ селективно и необратимо связывается с В1к. В другом варианте изобретения ингибитор киназ селективно и необратимо связывается с Πι1<3. В другом варианте изобретения ингибитор киназ селективно и необратимо связывается с Тес. В другом варианте изобретения ингибитор киназ селективно и необратимо связывается с В1к и Тес. В другом варианте изобретения ингибитор киназ селективно и необратимо связывается с В1к. В другом варианте изобретения ингибитор киназ обратимо и неселективно связывается с множеством ингибиторов протеинкиназ семейства 8гс. В другом варианте изобретения период полужизни ингибитора киназ в плазме составляет более примерно 1б ч.

В другом аспекте таких методов дозирования предусматриваются препараты, содержащие любые из вышеуказанных ингибиторов АСК и фармацевтически приемлемый эксципиент. В некоторых вариантах изобретения такие фармацевтические препараты разработаны для способа (пути) введения, выбранного из перорального введения, парентерального введения, трансбуккального введения, назального введения, топического введения или ректального введения. В некоторых вариантах изобретения фармацевтические препараты разработаны для перорального введения.

В другом аспекте таких методов дозирования предусматриваются методы лечения ревматоидного артрита, заключающиеся во введении субъекту любого из вышеуказанных ингибиторов АСК, которые селективно и необратимо связываются с В1к и Тес.

В другом аспекте такой стратегии дозирования предусматриваются методы лечения В-клеточного пролиферативного расстройства, заключающиеся во введении нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции, содержащей любой из вышеуказанных ингибиторов АСК.

В другом аспекте такой стратегии дозирования предусматриваются методы лечения ревматоидного артрита или состояния, заключающиеся во введении нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции на основе любого из вышеуказанных ингибиторов АСК. В другом аспекте такой стратегии дозирования предусматриваются методы лечения заболевания, характеризующегося гиперактивными Вклетками, заключающиеся во введении нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции на основе любого из вышеуказанных ингибиторов АСК. В другом аспекте такой стратегии дозирования предусматриваются методы лечения заболевания, характеризующегося гиперактивными тучными клет- 78 021715 ками, заключающиеся во введении нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции на основе любого из вышеуказанных ингибиторов ЛСК. В другом аспекте такой стратегии дозирования предусматриваются методы лечения заболевания, характеризующегося гиперактивными В-клетками и гиперактивными тучными клетками, заключающиеся во введении нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции на основе любого из вышеуказанных ингибиторов ΑΕΚ. В любом из вышеуказанных методов лечения с применением такой стратегии дозирования фармацевтическую композицию вводят один раз в день или реже одного раза в день.

Наборы/Изделия.

Также в данном изобретении описываются наборы и изделия для терапевтического применения по данному описанию. Такие наборы могут включать носитель, упаковку или контейнер, компартментализированный таким образом, чтобы образовалась одна или более ёмкостей, таких как виалы, пробирки (тюбики) и т.п., причём каждая из ёмкостей включает один из отдельных элементов для применения в методе по данному описанию. Подходящие контейнеры (ёмкости) включают, например, флаконы, виалы, шприцы и пробирки. Контейнеры могут быть сделаны из различных материалов, таких как стекло или пластик.

Изделия по данному описанию содержат упаковочные материалы. Упаковочные материалы, применяемые для упаковки фармацевтических продуктов, включают, например, упаковочные материалы, описанные в патентах США № 5323907, 5052558 и 5033252. Примеры упаковочных материалов для фармацевтических композиций включают, но без ограничения, блистерные упаковки, флаконы, пробирки, ингаляторы, насосы, мешки, виалы, контейнеры, шприцы и любой упаковочный материал, пригодный для выбранного препарата и предполагаемого способа введения и лечения. Рассматривается широкий спектр препаратов на основе соединений и композиций по данному описанию, а также множество методов лечения любого заболевания, расстройства или состояния, на которое благоприятное воздействие оказывает ингибирование В1к, или такого, симптомы которого опосредует или симптомам которого способствует В1к, или которое вызывает В1к.

Например, контейнер(ы) может (могут) включать одно или более соединений по данному описанию, необязательно, в композиции или в комбинации с другим агентом, раскрываемым в данном описании. Контейнер(ы), необязательно, имеют стерильное входное отверстие (например, контейнер может представлять собой мешок-пакет для внутривенного раствора или виалу с пробкой, которую можно проткнуть гиподермической иглой). Такие наборы, необязательно, содержат соединение с указанием названия или с меткой или инструкциями, относящимися к применению в методах по данному описанию.

Как правило, набор включает один или более дополнительных контейнеров, каждый из которых содержит один или более различных материалов (таких как реагенты, необязательно в концентрированной форме, и/или устройства), нужных с точки зрения производителя и потребителя для применения соединения по данному описанию. Неограничивающие примеры таких материалов включают, но без ограничения, буферы, разбавители, фильтры, иглы, шприцы; носители, этикетки на упаковке, контейнере, виале и/или пробирке с перечнем содержимого и/или инструкции по применению и вкладыши в упаковку с инструкциями по применению. Как правило, также прилагается набор инструкций.

Этикетка может находиться на контейнере или может быть соединена с контейнером. Этикетка может быть на контейнере, когда буквы, цифры и другие знаки, образующие этикетку, прикреплены к самому контейнеру, отлиты (выдавлены прессованием) или протравлены (выгравированы) на самом контейнере; этикетка может быть связана с контейнером, когда она присутствует в держателе или в несущем элементе, который также поддерживает контейнер, например вкладыш в упаковку. Этикетку можно применять для того, чтобы указать, что содержимое предназначено для конкретного терапевтического применения. На этикетке также могут быть кратко изложены инструкции по применению содержимого, а также методы по данному описанию.

В некоторых вариантах изобретения фармацевтические композиции могут быть представлены в виде упаковки или дозирующего устройства, которые могут содержать одну или более стандартных лекарственных форм, включающих соединение по данному описанию. Упаковка может содержать, например, металлическую или пластмассовую фольгу, например блистернаую упаковку. Упаковка или дозирующее устройство могут сопровождаться инструкциями по применению. К упаковке или к дозирующему устройству может также прилагаться сообщение (извещение), связанное с контейнером, в форме, предписанной федеральным агентством, регулирующим производство, употребление или продажу фармацевтических препаратов, причём в этом сообщении говорится о том, что агентство одобряет форму лекарства для введения человеку и животным. Такое сообщение может, например, иметь маркировку, одобренную Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США для лекарств, отпускаемых по рецепту, или представлять собой вкладыш с одобрением продукта. Композиции, содержащие соединение по данному описанию, приготовленное в совместимом фармацевтическом носителе, можно также приготовить, поместить в соответствующий контейнер и маркировать для лечения показанного состояния.

- 79 021715

Примеры

Нижеприведённые конкретные и неограничивающие примеры следует рассматривать лишь как иллюстрацию, но никоим образом как ограничение настоящего раскрытия.

Синтез соединений.

Пример 1. Получение 4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидина (2а).

4-Амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин (интермедиат 2) получали по методу, раскрываемому в опубликованной Международной патентной заявке № \УО °1/°19829. Коротко говоря, 4-феноксибензойную кислоту (48 г) прибавляли к тионилхлориду (1°° мл) и нагревали 1 ч при слабом кипении. Тионилхлорид отгоняли, оставшееся масло растворяли в толуоле и летучие вещества отгоняли при 8°°С/2° мбар (2 кПа). Полученный хлорангидрид кислоты растворяли в смеси толуола (2°° мл) и тетрагидрофурана (35 мл). К раствору прибавляли малононитрил (14,8 г) и раствор перемешивали при -1°°С, поддерживая температуру ниже °°С, прибавляли раствор диизопропилэтиламина (57,9 г) в толуоле (15° мл). Перемешивали при °°С 1 ч, затем при 2°°С в течение ночи. Гидрохлорид амина отфильтровывали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и промывали 1,25 М раствором серной кислоты, затем рассолом и сушили сульфатом натрия. Упаривание растворителей дало полутвёрдый остаток, который обрабатывали небольшим количеством этилацетата, получили 4,1 г 1,1-дициано-2-гидрокси-2-(4-феноксифенил)этен (этилен) в виде твёрдого вещества белого цвета (Т.пл. 16°-162°С). После упаривания фильтрата получили 56,58 г (96%) 1,1-дициано-2-гидрокси-2-(4феноксифенил)этена виде твёрдого вещества бурого цвета, достаточно чистого для последующего применения.

К 1,1-дициано-2-гидрокси-2-(4-феноксифенил)этену (56,5 г) в смеси ацетонитрила (78° мл) и метанола (85 мл) при перемешивании под азотом при °°С прибавляли диизопропилэтиламин (52,5 мл), а затем 2 М раствор триметилсилилдиазометана (15° мл) в ТНР. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней при 2°°С, а затем прибавляли 2 г диоксида кремния (для хроматографии). Бурый раствор упаривали в вакууме, остаток растворяли в этилацетате и промывали водой, затем рассолом, сушили и упаривали. Остаток экстрагировали диэтиловым эфиром (3x25° мл), декантируя с нерастворимого масла. После упаривания эфирных экстрактов получили 22,5 г 1,1-дициано-2-метокси-2-(4-феноксифенил)этена в виде твёрдого вещества бледно-оранжевого цвета. Нерастворимое масло очищали флэшхроматографией, получили 15,° г масла красно-оранжевого цвета.

1,1-Дициано-2-метокси-2-(4-феноксифенил)этен (22,5 г) и 1,1-дициано-2-метокси-2-(4феноксифенил)этен масло (15 г) обрабатывали раствором гидразингидрата (18 мл) в этаноле (25 мл) и нагревали 1 ч на паровой бане. Прибавляли этанол (15 мл), а затем воду (1° мл). Выпавший осадок отделяли и промывали смесью этанол:вода (4:1), а затем сушили на воздухе, получили 3-амино-4-циано-5-(4феноксифенил)пиразол в виде твёрдого вещества бледно-оранжевого цвета.

3-Амино-4-циано-5-(4-феноксифенил)пиразол (29,5 г) суспендировали в формамиде (3°° мл) и нагревали под азотом при 18°°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до 3°°С и добавляли воду (3°° мл). Выпавший осадок отделяли, промывали водой, затем метанолом и сушили на воздухе, получили 4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин.

Пример 1а. Синтез 1-(3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (4).

Схема V

Синтез соединения 4а: а) полимер-иммобилизованный трифенилфосфин (ТРР), диизопропил диазодикарбоксилат ^АИ), тетрагидрофуран (ТНР, ТГФ); Ь) НС1/диоксан; затем акрилоилхлорид, триэтиламин (ТЕА, ТЭА).

Соединения по данному описанию синтезировали многостадийным синтезом, представленным на схеме III. Подробно условия реакций, показанных на схеме III, описаны в синтезе 1-(3-(4-амино-3-(4феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение 4а).

1°1 мг 4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидина и 33° мг полимериммобилизованного трифенилфосфина (ТРР) (ро1утег1аЬ) смешивали в 5 мл тетрагидрофурана (ТНР). К смеси прибавляли трет-бутил 3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (2°° мг; 2,° экв.), а затем диизопропил диазодикарбоксилат (°,°99 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в

- 8° 021715 течение ночи. Смолы отфильтровывали и реакционную смесь упаривали и очищали флэшхроматографией (пентан/этилацетата = 1/1), получили интермедиат 3а (55 мг).

Проводили реакцию интермедиата 3а (48,3 мг) с 4н. НС1 в диоксане (1 мл) в течение 1 ч, а затем реакционную смесь упаривали досуха. Остаток растворяли в дихлорметане (хлористом метилене) и прибавляли триэтиламин (0,042 мл), а затем акрилхлорид (0,010 мл). Через 2 ч реакцию прекращали. Реакционную смесь промывали 5 вес.% водным раствором лимонной кислоты, а затем рассолом. Органический слой сушили МдЗО₄ и упаривали. Флэш-хроматография (с СН₂С1₂/МеОН = 25/1) дала 22 мг соединения 4а в виде твёрдого вещества белого цвета.

МЗ (М+1): 441,2;

¹Н ЯМР (400 МГц): δ 8,26 (с, 1Н), 7,65 (м, 2Н), 7,42 (м, 2Н), 7,1-7,2 (м, 5Н), 6,7-6,9 (м, 1Н), 6,1 (м, 1Н), 5,5-5,7 (м, 1Н), 4,7 (м, 1Н), 4,54 (м, 0,5Н), 4,2 (м, 1Н), 4,1 (м, 0,5Н), 3,7 (м, 0,5Н), 3,2 (м, 1Н), 3,0 (м, 0,5Н), 2,3 (м, 1Н), 2,1 (м, 1Н), 1,9 (м, 1Н), 1,6 (м, 1Н).

Пример 1Ь. Синтез (3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоле[3,4-й]пиримидин-1ил)пиперидин-1-ил)-2,3-дигидропропан-1-он (5а).

Смесь 1 -(3 -(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)пиперидин-1 ил)проп-2-ен-1-она (4а, 220 мг), О§О₄ (2,5 вес.% в ^иОН, 6,9 мл) и пиридина (0,04 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь обрабатывали насыщенным водным раствором ЫаНЗО₃ (6 мл) и перемешивали ещё 1 ч. Водную смесь экстрагировали ΕΐΟΑс (30 мл, 15 мл и 5 мл). Объединённые органические вытяжки сушили (Ыа₂ЗО₄), фильтровали и упаривали в вакууме. Сырой продукт растворяли в небольшом количестве дихлорметана и очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, от 5% МеОН в СН₂С1₂ до 10% МеОН в СН₂С1₂), получили титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета (105 мг).

Пример 2. Синтез (К)-1-(3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1ил)пиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанона (7).

Схема VII

К смеси (К)-3-(4-феноксифенил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амина (6) (38,62 г), гликолевой кислоты (9,13 г) и триэтиламина (27,90 мл) в ТНР (500 мл) при охлаждении в бане со льдом и перемешивании одной порцией прибавили НΑТυ (45,63 г). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи (16 ч). Растворитель удаляли отгонкой на роторном испарителе. К остатку прибавили дихлорметан (500 мл), промывали водным раствором ЫаОН (10%, 300 мл). Осадок отфильтровывали, а двуслойную систему разделяли. Органический слой промывали рассолом, сушили (Ыа₂ЗО₄), фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток растирали с ацетонитрилом (300 мл) при слабом нагревании и охлаждали до комнатной температуры. Смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение ночи (16 ч) и отфильтровывали. Полученный осадок промывали небольшим количеством ацетонитрила и сушили в вакууме, получали титульное соединение в виде белого слегка розоватого порошка (34,8 г).

- 81 021715

Пример 3. Синтез ил)пиперидин-1-ил)этанона (8).

(К)-1 -(3 -(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 Схема VIII

К раствору (К)-3-(4-феноксифенил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б)пиримидин-4-амина (6) (0,05 г) в ТНР (1 мл) прибавляли уксусный ангидрид (12,8 мкл) и ΌΡΕΑ (23,1 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Приготовили пробу реакционной смеси для ЬС/М8 анализа. К 10 мкл реакционной смеси прибавляли Н₂Ο:ЛСN = 6:4, получили препарат с концентрацией 0,1 мг/мл. Анализ ЬС/М8 подтвердил, что полученный продукт (с ш/ζ 429) представляет собой титульное соединение.

Пример 4. Синтез (К)-1-(3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)пиперидин-1-ил)-3-хлорпропан-1-она (9).

К раствору (К)-3-(4-феноксифенил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амина (6) (0,40 г, 1,04 ммоль) и ΤΕΑ (0,29 мл, 2,08 ммоль) в ТНР (15 мл) при охлаждении до 0°С прибавили 3хлорпропаноил хлорид (0,132 г, 2,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 1 ч при 0°С, прибавляли этилацетат (100 мл) и промывали водой (50 мл). Органический слой сушили (М§80₄), фильтровали и упаривали, получили 0,49 г твёрдого вещества белого цвета. Это твёрдое вещество очищали флэшхроматографией (5% Μе0Н/Εΐ0Лс), получили 0,31 г (62%) (К)-1-(3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-3-хлорпропан-1-она (9) в виде твёрдого вещества белого цвета.

'Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О): δ 8,25 (с, 1Н), 7,64 (д, 2Н, 1= 8,5 Гц), 7,40 (м, 2Н), 7,20-7,00 (м, 7Н), 4,60 (м, 1Н), 4,12-3,10 (м, 6Н), 2,94-1,60 (м, 6Н).

Пример 5. Синтез 1-((К)-3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)пиперидин-1 -ил)-3 -((8)-3 -(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она (10).

Схема X

Заданное соединение (10) синтезировали в основной среде. Например, соединение 4а (52 мг) и соединение 6 (46 мг) растворяли в безводном ТНР (0,6 мл). К реакционной смеси прибавляли ΌΓΓΕΑ (20 мкл) и грели при температуре 30-35°С. Непрерывно перемешивали в течение 48 ч. Очистка реакционной смеси с помощью препаративной ТСХ (ТЬС) (ацетон:МеОН 1:1) дала заданный титульный продукт 10.

- 82 021715

Терапевтическое применение соединений-ингибиторов.

Пример 6. Ш уйго активность ингибирования В1к.

В1к Κ.'₅₀ соединений, раскрываемых в настоящем изобретении, определяют как анализом киназ в бесклеточной (ацеллюлярной) среде, так и клеточным функциональным анализом ВСК-индуцированного потока ионов кальция, как описано ниже.

В1к киназную активность определяют, используя метод резонансного переноса энергии флуоресценции с разрешением во времени (1^.-^'^^. Измерения проводили в реакционном объёме 50 мкл, используя 96-луночные планшеты для анализа. Киназу, ингибитор, АТР (при К_т для киназы) и 1 мкМ пептидного субстрата (В^ойη-АV^ΕЗΕΕΕ^ΥЗЗАК^-NН2) инкубировали в течение 1 ч в реакционном буфере, состоящем из 20 мМ Тйе, 50 мМ №С1, МдС1₂ (5-25 мМ в зависимости от киназы), МпС1₂ (0-10 мМ), 1 мМ ОТТ, 0,1 мМ БЭТА, 0,01% альбумина бычьей сыворотки, 0,005% Т\уееп-20 и 10% ЬМЗО при рН 7,4. Реакцию прекращали (гасили), добавляя 1,2 экв. ЬОТА (относительно двухвалентного катиона) в 25 мкл 1х буфера Ьапсе (Ре^к^п-Ε1ше^). Стрептавидин-АРС (Ре^к^п-Ε1ше^) и Ευ-меченое антитело р-Туг100 (Ре^к^п-Ε1ше^) в 1х Ьапсе буфере добавляли в объёме 25 мкл, получали конечные концентрации 100 и 2,5 нМ соответственно и смесь оставляли инкубироваться в течение 1 ч. Сигнал ТК-РКΕТ измеряли на многорежимном планшет-ридере с длиной волны возбуждения (λ_Εχ) 330 м и длинами волн детекции (λ_Ειη) 615 и 665 нм. Величину активности (асПуЦу 1вв) определяли по соотношению флуоресценции при 665 нм к флуоресценции при 615 нм. Для каждого соединения определяли величину активности фермента при различных концентрациях соединения. Реакции негативного контроля проводили в отсутствие ингибитора в шести повторах, а два не содержащих фермента контрольных повтора используют для определения фоновых уровней флуоресценции. Константы ингибирования, К₁(арр), получали, используя программу Ва1сНК, (Ки/пис е1 а1. (2000), Апа1. ВюсНет. 286: 45-50). Значения Ю₅₀ получали по уравнению

IС50={К₁(арр)/(1+[А1Р]/Кш^А1Р)}+[Ε]_ίо_ίа1/2.

Для всех киназ [АТР]=К_ш ^атр, |В1к|_1о1н|=0,5 нМ и [Ьск]_1о4а1=6 нМ.

Флуоресцентный анализ с применением потока ионов кальция проводили на флуориметрическом визуализирующем ридере планшетов Р1ехЗ1айоп П384 (Мо1еси1аг Ьеуасев) в соответствии с инструкциями производителя. Коротко говоря, активно растущие клетки Катов (АТСС) в среде КРМ1, дополненной 10% РВЗ (Шуйгодеп), отмывали и пересевали в среду с низким содержанием сыворотки при плотности примерно 5х10⁵ клеток на 100 мкл на лунку в 96-луночный планшет. Анализируемые соединения растворяли в ЬМЗО, а затем разводили в среде с низким содержанием сыворотки до конечной концентрации в интервале от 0 до 10 мМ (фактор разведения 0,3). Затем разведения соединений добавляли в каждую лунку (конечная концентрация ЬМЗО составляла 0 01%) и инкубировали при 37°С в 5% СО₂ инкубаторе в течение 1 ч. Затем в каждую лунку добавляли 100 мкл чувствительного к кальцию красителя (из аналитического набора Сйсппп 3 аввау кй, Мо1еси1аг Ьеуюев) и инкубировали ещё 1 ч. Обработанные соединением клетки стимулировали козьим антителом против человеческого IдМ (80 мкг/мл; 1асквоп IшшипоКевеагсй) и считывали на Р1ехЗ1айоп 11384, используя λ_Εχ=485 нм и λ_Ειη=538 мкм в течение 200 с. Регистрируют интенсивность в относительных единицах флуоресценции (КРИ, О.Е.Ф.) и Κ.'₅₀ и анализируют, применяя встроенную программу ЗойМах (Мо1еси1аг йе\асев).

Пример 7. Ингибирование В1к.

Свойства соединений, раскрываемых в данном описании, характеризуются далее рядом клеточных биохимических и функциональных показателей (конечных показателей). В частности, авторы хотели оценить селективность этих соединений в отношении ингибирования В1к по сравнению с близкородственными протеинкиназами Ьск, Ьуп и Зук. В клетках Катов, стимулированных антителами против IдМ (В-клеточная линия человека), оценивали В1к-зависимое фосфорилирование РЬС-у1; Ьуп и Зук-зависимое фосфорилирование тирозина 551 на В1к и ВСК-активируемый поток ионов кальция. Измеряют действие соединений, раскрываемых в данном описании, на клетки Ника! (человеческие Т-клетки), в которых для опосредуемого Т-клеточными рецепторами потока Са²+ требуются Ьск и Пк, но не В1к.

Пример 8. Применение соединений по настоящему изобретению для лечения ревматоидного артрита.

Ш угуо эффективность соединений по данному описанию (изобретению) оценивали на мышиной модели ревматоидного артрита. Артрит вызывали у мышей Ва1Ь/с, вводя антиколлагеновые антитела и липополисахарид (ЬРЗ). См. Шпйакитаг е1 а1. (2003), Аш. I. Ра1Но1. 163:1827-1837. Самкам мышей Ва1Ь/с в день 0 вводили внутривенно 100 мг/кг коктейля моноклональных антител (шАЬ) к коллагену типа II СНетюоп и 1,25 мг/кг ЬРЗ интраперитонеально в 1 день. Тестируемое соединение вводили перорально в виде водной суспензии на основе метилцеллюлозы в дозе 1,3, 10 и 30 мг/кг один раз в день, начиная с 0 дня и кончая днём 12. Пробы крови отбирали через 0,5 и через 2 ч после введения тестируемого соединения на 12 день. Сывороточные концентрации тестируемого соединения количественно определяют с помощью ЬС/МЗ/МЗ. Через 24 ч после введения дозы уровни тестируемого соединения ниже уровня количественного определения.

- 83 021715

Пример 9. Ингибирование дегрануляции тучных клеток.

Человеческие клетки СЭ34+ дифференцировали в тучные клетки в течение 9 недель в культуре в присутствии 1 нг/мл ГО-3, 50 нг/мл [И-6, 100 нг/мл δСР (фактора роста стволовых клеток). Клетки инкубировали с !дЕ + ГО-4 в течение 4 дней, а затем вызывали дегрануляцию перекрёстным связыванием с антителом против I§Е. Количественно определяли дегрануляцию анализом секреции гексозаминидазы. Определяли Κ.'₅₀ соединений при дегрануляции МС (тучных клеток). Соединения с заданной величиной Κ.'₅₀ применяли для лечения воспалительных заболеваний, таких как астма.

Пример 10. Фармацевтические композиции.

Композиции по данному изобретению представлены с соединением по данному описанию для иллюстрации; любые соединения по данному описанию, необязательно, применяют в таких фармацевтических композициях.

Пример 10а. Исходная композиция.

Для приготовления парентеральной фармацевтической композиции, пригодной для введения с помощью инъекции, 100 мг водорастворимой соли соединения формул (I), 0Л), (II), (ШЛ), (ШВ), (ШС), (ШО) или (IV) или других пиразолопиримидинов по данному описанию растворяли в ^ΜδΟ· а затем смешивали с 10 мл 0,9% стерильного физиологического солевого раствора. Смесь включали в стандартную (унифицированную) лекарственную форму, применимую для введения в виде инъекции.

Пример 10Ь. Пероральная композиция.

Для приготовления фармацевтической композиции для пероральной доставки 100 мг соединения формул (I), 0Л), (II), (ШЛ), (ШВ), (ШС), (ИГО) или (IV) или других пиразолопиримидинов по данному описанию смешивали с 750 мг крахмала. Смесь включали в стандартную (унифицированную) лекарственную форму, такую как твёрдая желатиновая капсула, применимую для перорального введения.

Пример 10с. Подъязычная (твёрдая пастилка для рассасывания) композиция.

Для приготовления фармацевтической композиции для трансбуккальной доставки, такой как твёрдая пастилка для рассасывания, 100 мг соединения формул (I), 0Л), (II), (ШЛ), (ШВ), (ШС), (ИГО) или (IV) или других пиразолопиримидинов по данному описанию с 420 мг порошкового сахара смешивали с 1,6 мл лёгкого кукурузного сиропа, 2,4 мл дистиллированной воды и 0,42 мл экстракта мяты. Смесь осторожно перемешивали и выливали в форму для отливки пастилки, применимой для трансбуккального введения.

Пример 106. Композиция для ингаляции.

Для приготовления фармацевтической композиции для доставки с помощью ингаляции 20 мг соединения формул (I), 0Л), (II), (ШЛ), (ШВ), (ШС), (ИГО) или (IV) или других пиразолопиримидинов по данному описанию смешивали с 50 мг безводной лимонной кислоты и 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия. Смесь помещали в устройство для доставки с помощью ингаляции, такое как небулайзер (ингалятор), применимый для ингаляции.

Пример 10е. Композиция ректального геля.

Для приготовления фармацевтической композиции для ректальной доставки 100 мг соединения формул (I), 0Л), (II), (ШЛ), (ШВ), (ШС), (ИГО) или (IV) или других пиразолопиримидинов по данному описанию смешивали с 2,5 г метилцеллюлозы (1500 мПа), 100 мг метилпарабена, 5 г глицерина и 100 мл очищенной воды. Затем полученную смесь в виде геля помещали в устройство для ректальной доставки, такое как шприцы, применимые для ректального введения.

Пример 10Г. Композиция геля для топического (местного) применения.

Для приготовления фармацевтической композиции в виде геля для топического применения 100 мг соединения формул (I), 0Л), (II), (ШЛ), (ШВ), (ШС), (ИГО) или (IV) или других пиразолопиримидинов по данному описанию смешивали с 1,75 г гидроксипропилцеллюлозы, 10 мл пропиленгликоля, 10 мл изопропилмиристата и 100 мл очищенного спирта υδΡ. Затем полученную смесь в виде геля помещали в контейнеры, такие как тюбик, применимый для топического введения.

Пример 10д. Композиция офтальмологического раствора (глазных капель).

Для приготовления фармацевтической композиции в виде офтальмологического раствора (глазных капель) 100 мг соединения формул (I), 0Л), (II), (ШЛ), (ШВ), (ШС), (ИГО) или (IV) или других пиразолопиримидинов по данному описанию смешивали с 0,9 г №С1 в 100 мл очищенной воды и фильтровали через фильтр 0,2 мкм. Затем полученный изотонический раствор помещали в устройство для офтальмологической доставки, такое как контейнеры для глазных капель, которые пригодны для офтальмологического применения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение, выбранное из:

или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или таутомерная форма.
2. Соединение, имеющее структуру формулы (IV)

- 85 021715 где Т представляет собой связь;

Υ и Ζ, каждый независимо, выбраны из С1-С₆-алкила, замещенного по меньшей мере одним К!; или

Υ и Ζ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С₂-С_!0-гетероциклоалкил; когда Υ и Ζ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют азотсодержащий

С₂-Сю-гетероциклоалкил, атом азота С₂-Сю-гетероциклоалкила замещён А;

А представляет собой С(=0)-1;

I обозначает С1-С₆-алкил, замещённый по меньшей мере одним К!;

К_ь обозначает ЯН₂;

К1 выбран из -0К₃, -МК₂С(=0)К₈ или -С0₂К₂;

К₂ обозначает Н, С1-С₆-алкил, С1-С₆-галоидалкил, С1-С₆-гидроксиалкил или С₃-С₆-циклоалкил;

К3 обозначает Н, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил или 503Н;

К6 выбран из Н, -0К3 или -05(=0)20К2, -5(=0)К2;

К₈ обозначает необязательно замещённый С1-С₆-алкил или необязательно замещённый С2-С6-алкенил, или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.
3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что Υ и Ζ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С₂-С1₀-гетероциклоалкил.
4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что Υ и Ζ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют пиперидинильное кольцо.
5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что I обозначает С1-С₆-алкил, замещенный по меньшей мере одним К1, где К обозначает ОН.
6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что I обозначает С1-С₆-алкил, замещенный двумя К1, где К1 обозначает ОН.
7. Соединение по п.6, отличающееся тем, что I обозначает -СН(ОН)СН₂(ОН).
8. Соединение по п.2, отличающееся тем, что Υ и Ζ, каждый независимо, выбраны из С1-С₆-алкила, замещенного по меньшей мере одним К₁.
9. Соединение по п.8, отличающееся тем, что Ζ обозначает С1-С₆-алкил, замещенный одним К!, К! представляет собой -ЯК₂С(=0)К₈.
10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что К₂ представляет собой Н и К₈ представляет собой С2-С6-алкенил.
11. Соединение по п.10, отличающееся тем, что Ζ представляет собой -СЩНЩС^СГОСН.
12. Соединение по любому из пп.9-11, отличающееся тем, что Υ обозначает С1-С₆-алкил, замещенный К1, К1 представляет собой -0К3.
13. Соединение по п.12, отличающееся тем, что К₃ представляет собой Н.
14. Соединение по п.13, отличающееся тем, что Υ представляет собой -СН₂СН₂СН₂(ОН).
15. Соединение по любому из пп.9-11, отличающееся тем, что Υ представляет собой С1-С₆-алкил, замещенный одним К₁, К₁ представляет собой -С0₂К₂.
16. Соединение по п.15, отличающееся тем, что К₂ представляет собой Н.
17. Соединение по п.16, отличающееся тем, что Υ представляет собой -СН₂СН₂СО₂Н.
18. Применение соединения по любому из пп.1-17 для изготовления лекарственного средства для лечения рака.
19. Применение по п.18, отличающееся тем, что рак представляет собой В-клеточное пролиферативное расстройство.
20. Применение по п.19, отличающееся тем, что В-клеточное пролиферативное расстройство представляет собой диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому или хроническую лимфоцитарную лимфому.