CN109843871A - 杂环化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及作为可用于治疗或预防SPT相关性疾病的化合物N‑((3S,4R)‑1‑((8‑氯喹喔啉‑6‑基)羰基)‑3‑(4‑氟苯基)哌啶‑4‑基)‑1‑甲基‑5‑(三氟甲基)‑1H‑吡唑‑3‑甲酰胺、或其盐,该疾病包括与鞘脂贮积相关的先天性疾病,诸如癌症和尼曼‑匹克病。
Description
技术领域
本发明涉及一种可对丝氨酸棕榈酰转移酶(下文也称为“SPT”)具有抑制作用的新颖化合物或其盐。本发明还涉及一种可用于预防或治疗SPT相关性疾病的包含该化合物或其盐的药剂,该疾病包括与鞘脂累积相关的癌症和先天性疾病,包括尼曼-皮克病等。
[背景技术]
SPT是催化反应的酶,通过该反应L-丝氨酸和棕榈酰辅酶A缩合合成3-酮二氢鞘氨醇的反应的酶,并且该反应参与鞘脂的生物合成。SPT由多种亚基构成。已知3种类型的SPT亚基:SPT1(也称为SPTLC1)、SPT2(也称为SPTLC2)和SPT3(也称为SPTLC3)。从亚基复合物的角度来看,由亚基SPT1和SPT2组成的复合物和由亚基SPT1和SPT3组成的复合物称为SPT。
鞘脂包括神经酰胺、鞘磷脂、神经节苷脂等。鞘脂是细胞膜的成分,并且已知在维持膜稳态和信号转导中起重要作用,同时具有各种生理活性。已知的是对SPT具有抑制作用的多球壳菌素会抑制激活的淋巴细胞的生长,抑制小鼠黑素瘤细胞系的生长,并且对小鼠黑素瘤肿瘤模型展示出抗肿瘤作用(非专利文献1)。
迄今已知专利文献1至6等中描述的化合物作为具有抗肿瘤作用的化合物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:国际公开号WO 2010/032856小册
专利文献2:国际公开号WO 2009/072643小册
专利文献3:国际公开号WO 2008/038841小册
专利文献4:国际公开号WO 2013/033270小册
专利文献5:国际公开号WO 2012/013716小册
专利文献6:国际公开号WO 2001/036403小册
非专利文献
非专利文献1:Cancer Biology&Therapy 2012,13:92-100
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供一种化合物,该化合物具有优异的SPT抑制作用并且可用于预防或治疗SPT相关性疾病,该疾病包括与鞘脂累积相关的癌症和先天性疾病,包括尼曼-皮克病等。
问题的解决方案
诸位发明人鉴于上述目的进行了潜心研究,并且结果发现下面给出的由式(I)表示的化合物具有抑制SPT的活性,从而完成了本发明。
[式1]
具体地,本发明至少涉及以下方面:
[1]N-((3S,4R)-1-((8-氯喹喔啉-6-基)羰基)-3-(4-氟苯基)哌啶-4-基)-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺或其盐,其在下文中可以缩写为“化合物(I)”。
[2]一种药剂,该药剂包含根据[1]的化合物或其盐。
[3]根据[2]的药剂,其中,该药剂是SPT抑制剂。
[4]根据[2]的药剂,其中,该药剂是用于癌症的预防剂或治疗剂。
[5]根据[2]的药剂,其中,该药剂是用于尼曼-匹克病的预防剂或治疗剂。
[6]根据[2]的药剂,其中,该药剂是用于A型尼曼-匹克病或B型尼曼-匹克病的预防剂或治疗剂。
[7]根据[1]的化合物或其盐,用于预防或治疗癌症。
[8]根据[1]的化合物或其盐,用于预防或治疗尼曼-匹克病。
[9]根据[1]的化合物或其盐,用于预防或治疗A型尼曼-匹克病或B型尼曼-匹克病。
[10]一种用于抑制哺乳动物中SPT的方法,包括向该哺乳动物给予有效量的根据[1]的化合物或其盐。
[11]一种用于预防或治疗哺乳动物中癌症的方法,包括向该哺乳动物给予有效量的根据[1]的化合物或其盐。
[12]一种用于预防或治疗哺乳动物中尼曼-匹克病的方法,包括向该哺乳动物给予有效量的根据[1]的化合物或其盐。
[13]一种用于预防或治疗哺乳动物中A型尼曼-匹克病或B型尼曼-匹克病的方法,包括向该哺乳动物给予有效量的根据[1]的化合物或其盐。
[14]根据[1]的化合物或其盐用于生产用于癌症的预防剂或治疗剂的用途。
[15]根据[1]的化合物或其盐用于生产用于尼曼-匹克病的预防剂或治疗剂的用途。
[16]根据[1]的化合物或其盐用于生产用于A型尼曼-匹克病或B型尼曼-匹克病的预防剂或治疗剂的用途。
发明的有益效果
本发明的化合物或药剂可对SPT具有优异的抑制作用。因此,本发明的化合物或药剂可以用作SPT抑制剂,并且可以用作用于可能受SPT影响的疾病(例如,癌症和尼曼-皮克病)的预防剂或治疗剂。
附图说明
[图1]图1是示出了测试实施例4中的测试结果的图,通过这些测试结果证实了本发明的化合物的鞘磷脂降低作用。
具体实施方式
在下文中,将详细描述本发明的化合物、其生产方法及其用途。
化合物(I)的盐优选为药理学上可接受的盐。其例子包括无机酸盐、有机酸盐和酸性氨基酸盐。
无机酸盐的优选例子包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐和磷酸盐。
有机酸盐的优选例子包括甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、邻苯二甲酸盐、富马酸盐、草酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
酸性氨基酸盐的优选例子包括天冬氨酸盐或谷氨酸盐。
本发明的化合物可以通过例如实施例1中描述的方法生产。
可通过本领域中本身已知的方法或与其等同的方法将化合物(I)转化为感兴趣的游离形式或不同的盐。
化合物(I)可以是结晶的。化合物(I)包括单晶形式和晶形混合物二者。晶体可通过应用本领域中本身已知的结晶方法通过结晶来生产。
另外,化合物(I)可以是药学上可接受的共晶或共晶盐。在此上下文中,该共晶或共晶盐意指在室温下由两种或更多种独特固体构成的结晶物质,每种固体具有特有的物理特性(例如,结构、熔点、熔化热、吸湿性、稳定性)。该共晶和共晶盐可以根据本领域中本身已知的共结晶方法来生产。
化合物(I)可以是水合物、非水合物、溶剂化物或非溶剂化物。所有这些都包括在化合物(I)中。
用同位素(例如,2H、3H、11C、14C、18F、35S、125I)或类似物标记或取代的化合物也包括在化合物(I)中。用同位素标记或取代的化合物(I)可以用作例如正电子发射断层摄影术(PET)中的示踪剂(PET示踪剂),并且可以用于医学诊断等领域。
化合物(I)可具有SPT抑制活性,并且可用作用于癌症的预防剂或治疗剂、癌症生长抑制剂、癌转移抑制剂、用于尼曼-皮克病的预防剂或治疗剂、抗炎剂、免疫调节剂、抗焦虑剂和抗惊厥剂。
化合物(I)可具有针对SPT的选择性抑制活性。此外,可以预期化合物(I)在功效、药代动力学(例如,可吸收性、分布、代谢、排泄)、溶解度(例如,水溶性)、与其他药剂的相互作用(例如,药物代谢酶抑制作用)、安全性(例如,急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、致癌性、中枢毒性)和稳定性(例如,化学稳定性、对酶的稳定性)方面也是优异的,并且因此可用作药剂。
化合物(I)可具有针对SPT的选择性抑制活性,并且因此可用作用于癌症的预防剂或治疗剂,并且对正常细胞的毒性降低。
因此,化合物(I)能够抑制哺乳动物(例如,小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、羊、猴、人)中的过量(异常)SPT效应。
化合物(I)可用作药剂,诸如用于可能受SPT影响的疾病的预防剂或治疗剂,该疾病可在本文中称为“SPT相关性疾病”,例如,癌症[例如,大肠癌(例如,结肠癌、直肠癌、肛门癌、家族性结肠直肠癌、遗传性非息肉性结肠直肠癌、胃肠道间质瘤)、肺癌(例如,非小细胞肺癌(肺腺癌等)、小细胞肺癌、恶性间皮瘤)、间皮瘤、胰腺癌(例如,导管胰腺癌、胰腺内分泌肿瘤)、咽喉癌(throat cancer)、喉头癌(voice box cancer)、头颈癌、食管癌、胃癌(例如,乳头状腺癌、粘液腺癌、腺鳞癌)、十二指肠癌、小肠癌、乳腺癌(例如,浸润性导管乳腺癌、非浸润性导管乳腺癌、炎性乳腺癌)、卵巢癌(例如,上皮性卵巢癌、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、低恶性潜能的卵巢肿瘤)、睾丸肿瘤、前列腺癌(例如,激素依赖性前列腺癌、激素非依赖性前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌)、肝癌(例如,肝细胞癌、原发性肝癌、肝外胆管癌)、甲状腺癌(例如,甲状腺髓样癌)、肾癌(例如,肾细胞癌(例如,透明细胞肾细胞癌)、肾盂和输尿管的移行细胞癌)、子宫癌(例如,子宫宫颈癌、子宫体癌、子宫肉瘤)、妊娠绒毛膜癌、脑肿瘤(例如,成神经管细胞瘤、胶质瘤、松果体星形细胞瘤、毛细胞星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、垂体腺瘤)、视网膜母细胞瘤、皮肤癌(例如,基底细胞瘤、恶性黑色素瘤)、肉瘤(例如,横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、软组织肉瘤、梭形细胞肉瘤)、恶性骨肿瘤、膀胱癌、血癌(例如,多发性骨髓瘤、白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金病、慢性骨髓增生性疾病)、原发性未知癌症],癌症生长抑制剂,癌症转移抑制剂,细胞凋亡启动子,用于癌前病变(例如,骨髓增生异常综合征)的治疗剂等。
本发明的化合物还可用作用于其他SPT相关性疾病(例如,心脏病(心脏扩大,急性心力衰竭和慢性心力衰竭,包括充血性心力衰竭、心肌病、心绞痛、心肌炎、心律失常、心动过速、心肌梗塞等),心肌缺血,静脉功能不全,心肌梗死后心力衰竭,高血压,肺心病,动脉硬化,包括动脉粥样硬化(动脉瘤、冠状动脉硬化、脑动脉硬化、外周动脉硬化等),介入(经皮腔内冠状动脉成形术、支架置入、冠状动脉造影术、血管内超声检查、冠状动脉内溶栓疗法等)后血管肥大、血管肥大或闭塞和器官障碍,旁路手术后血管再闭塞或再狭窄,呼吸系统疾病(急性肺障碍),骨病(非代谢性骨病,诸如骨折、再骨折、骨骼畸形或骨关节炎、骨肉瘤、骨髓瘤、骨发育障碍、脊柱侧凸等;骨质缺损,骨质疏松症,骨软化症,佝偻病,纤维性骨炎,肾性骨营养不良,骨中白塞病,强直性脊柱炎,慢性类风湿性关节炎,膝骨关节炎以及与其类似疾病中关节组织的破坏等),糖尿病并发症(视网膜病变、肾病、神经病变、大血管病变等),慢性类风湿性关节炎,骨关节炎,类风湿性脊髓炎,神经退行性疾病(阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、艾滋病脑病等),中枢神经系统障碍(诸如脑出血和脑梗塞等障碍及其后遗症或并发症,脊髓损伤,脑水肿,脑脊髓炎等),痴呆症记忆障碍,意识受损,健忘症,焦虑症状,肌强直症状,缺血性外周循环紊乱,深静脉血栓形成,阻塞性外周循环紊乱,闭塞性动脉硬化,血栓闭塞性脉管炎,糖尿病并发症(神经病变、肾病、视网膜病变、白内障、大血管病变、骨质减少、糖尿病高渗性昏迷、感染、糖尿病性坏疽、口腔干燥、听力下降、脑血管意外、外周动脉疾病等),代谢紊乱或营养失调(高脂血症、高胆固醇血症、低HDL胆固醇、葡萄糖耐量受损等),胰岛素抵抗综合征,X综合征,代谢综合征,脑血管意外(无症状性脑血管意外、短暂性脑缺血发作、脑卒中、血管性痴呆、高血压脑病、脑梗塞等),脑水肿,脑循环紊乱,脑血管意外的复发和后遗症(神经系统体征、精神体征、主观症状、日常生活活动紊乱等),肾病(肾炎,肾小球肾炎,肾小球硬化,肾功能衰竭,血栓性微血管病,糖尿病肾病,肾病综合征,高血压性肾硬化,透析并发症,器官病(包括由辐射引起的肾炎等),眼病(青光眼、高眼压等),血栓形成,多器官功能衰竭,内皮功能障碍,肝病(包括丙型肝炎的肝炎、肝硬化等),胃肠疾病(胃炎、胃溃疡、胃癌、胃手术后障碍、食管溃疡、胰腺炎、结肠直肠息肉、胆石症、炎性肠病(IBD)等),血液或造血系统疾病(红细胞增多症、血管性紫癜、弥散性血管内凝血、多发性骨髓瘤等),泌尿或男性生殖器疾病(膀胱炎、良性前列腺增生、性传播疾病等),妇科疾病(更年期障碍、妊娠病、子宫内膜异位症、卵巢疾病、乳腺疾病、性传播疾病等),传染病(由巨细胞病毒、流感病毒、疱疹病毒等引起的病毒感染,立克次体感染,细菌感染等),毒血症(败血症、感染性休克、内毒素休克、革兰氏阴性败血症、毒素休克综合征等),与鞘脂累积相关的先天性疾病(法布里病、尼曼-皮克病(例如,A型、B型、C型、D型)、戈谢病、泰-萨二氏病(Tay-Sachs disease))),皮肤病(接触性皮炎等),疼痛感(急性和慢性疼痛、持续性疼痛(痛觉缺乏、镇痛等)等),炎症相关性疾病和免疫相关性疾病的预防剂或治疗剂。
特别地,化合物(I)可用作用于癌症的预防剂或治疗剂或用于尼曼-皮克病的预防剂或治疗剂。
化合物(I)可以作为药剂单独地或与药理学上可接受的载体一起口服或肠胃外给予哺乳动物(优选人)。
在下文中,将详细描述包含化合物(I)的药剂,其可称为“本发明药剂”。本发明药剂的剂型的例子包括口服制剂,诸如片剂(例如,糖包衣片剂、薄膜包衣片剂、舌下片剂、口含片剂和快速口腔崩解片剂)、丸剂、颗粒剂、粉剂、胶囊(例如,软胶囊和微胶囊)、糖浆、乳液、悬浮液、薄膜(例如,口腔崩解薄膜和用于给予口腔粘膜的贴膜(patch film))等。本发明药剂的剂型的其他例子包括肠胃外制剂,诸如注射剂、输液剂(transfusion)、透皮制剂(例如,离子电渗疗法皮肤制剂)、栓剂、软膏剂、经鼻制剂、经肺制剂、滴眼剂等。可替代地,本发明药剂可以是控释制剂,诸如速释制剂、缓释制剂(例如,缓释微胶囊)等。
本发明药剂可通过制药技术领域中通常使用的已知生产方法(例如,日本药典中描述的方法)生产。如果需要,本发明药剂可以适当地含有适量的通常用于制药领域的添加剂,诸如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂、着色剂、防腐剂、芳香剂、矫味剂、稳定剂、粘度调节剂等。
上述药理学上可接受的载体的例子包括这些添加剂。
例如,片剂可以使用赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等来生产。丸剂和颗粒剂可以使用赋形剂、粘合剂和崩解剂来生产。粉剂和胶囊可以使用赋形剂等来生产。糖浆可以使用甜味剂等来生产。乳液或悬浮液可使用悬浮剂、表面活性剂、乳化剂等来生产。
赋形剂的例子包括乳糖、甘蔗糖、葡萄糖、淀粉、蔗糖、微晶纤维素、甘草粉、甘露醇、碳酸氢钠、磷酸钙和硫酸钙。
粘合剂的例子包括含有按重量计5%-10%淀粉糊的溶液、含有按重量计10%-20%阿拉伯树胶或明胶的溶液、含有按重量计1%-5%黄蓍胶的溶液、羧甲基纤维素溶液、海藻酸钠溶液、和甘油。
崩解剂的例子包括淀粉和碳酸钙。
润滑剂的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙和纯化滑石。
甜味剂的例子包括葡萄糖、果糖、转化糖、山梨糖醇、木糖醇、甘油和单糖浆。
表面活性剂的例子包括十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯80、脱水山梨糖醇单脂肪酸酯和聚氧乙烯40硬脂酸酯。
悬浮剂的例子包括阿拉伯树胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素和膨润土。
乳化剂的例子包括阿拉伯树胶、黄蓍胶、明胶和聚山梨醇酯80。
当本发明药剂是例如片剂时,该片剂可以根据本领域中本身已知的方法通过以下方式生产:将例如赋形剂(例如,乳糖、甘蔗糖、淀粉)、崩解剂(例如,淀粉、碳酸钙)、粘合剂(例如,淀粉、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素)或润滑剂(例如,滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇6000)添加到化合物(I)中,并且通过压缩将混合物模制,接着(如果需要)通过本领域中本身已知的方法进行包衣以达到掩味、肠溶特性或耐久性的目的。例如,羟丙基甲基纤维素,乙基纤维素,羟甲基纤维素,羟丙基纤维素,聚氧乙二醇,吐温80,普朗尼克F68,醋酸邻苯二甲酸纤维素,邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素,乙酸琥珀酸羟甲基纤维素,Eudragit(由德国Rohm GmbH制造,甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物)和染料(例如,铁红、二氧化钛)可用作该包衣的包衣剂。
注射包括静脉内注射以及皮下注射、皮内注射、肌内注射、腹膜内注射、滴注等。
此类注射剂是通过本领域中本身已知的方法(即,通过将化合物(I)溶解、悬浮或乳化于无菌水溶液或油性溶液中)制备的。水溶液的例子包括盐水、含有葡萄糖的等渗溶液或另外的佐剂(例如,D-山梨糖醇、D-甘露醇、氯化钠)等。水溶液可含有适当的增溶剂,例如,醇(例如,乙醇)、多元醇(例如,丙二醇、聚乙二醇)或非离子表面活性剂(例如,聚山梨醇酯80、HCO-50)。油性溶液的例子包括芝麻油、大豆油等。油性溶液可含有适当的增溶剂。增溶剂的例子包括苯甲酸苄酯、苯甲醇等。注射剂可进一步补充有缓冲剂(例如,磷酸盐缓冲溶液、乙酸钠缓冲溶液)、舒缓剂(例如,苯扎氯铵、盐酸普鲁卡因)、稳定剂(例如,人血清白蛋白、聚乙二醇)、防腐剂(例如,苯甲醇、苯酚)等。通常用所制备的注射溶液填充安瓿。
本发明药剂中化合物(I)的含量可根据制剂的形式而变化,并且通常为相对于整个制剂按重量计大约0.01%至大约100%、优选按重量计大约2%至大约85%、更优选按重量计大约5%至大约70%。
本发明药剂中添加剂的含量可根据制剂的形式而变化,并且通常为相对于整个制剂按重量计大约1%至大约99.9%、优选按重量计大约10%至大约90%。
化合物(I)可以稳定、低毒且安全地使用。化合物(I)的日剂量可以根据患者的状态和体重、化合物的类型、给予途径等而变化。在例如为了治疗癌症的目的而口服给予患者的情况下,成人(体重:大约60kg)的日剂量可以是大约1至大约1000mg、优选大约3至大约300mg、更优选大约10至大约200mg化合物(I),该化合物可以以一次或者两次或三次给予。
在肠胃外给予化合物(I)的情况下,化合物(I)通常以溶液的形式(例如,注射剂)给予。化合物(I)的单剂量也可以根据接受者、靶器官、症状、给予方法等而变化。例如,通常可通过静脉内注射给予大约0.01至大约100mg、优选大约0.01至大约50mg、更优选大约0.01至大约20mg化合物(I)/kg体重。
化合物(I)可以与另外的药物组合使用。具体地,化合物(I)可以与药物诸如激素治疗剂、化学治疗剂、免疫治疗剂、抑制细胞生长因子及其受体的活性的试剂等组合使用。化合物(I)可以进一步与酶替代治疗剂、伴侣治疗剂、底物还原治疗剂、环糊精制剂、表达治疗性酶蛋白的基因疗法、或诸如骨髓移植等细胞疗法组合使用,用于与鞘脂累积相关的先天性疾病(包括尼曼-皮克病)等。在下文中,可以与化合物(I)组合使用的药物被称为伴随药物。
可以使用的“激素治疗剂”的例子包括磷雌酚、己烯雌酚、氯三芳乙烯、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸环丙孕酮、达那唑、烯丙雌醇、孕三烯酮、美帕曲星、雷洛昔芬、奥美昔芬、左美洛昔芬、抗雌激素(例如,柠檬酸他莫昔芬、柠檬酸托瑞米芬)、避孕丸、环戊缩环硫雄烷、睾内酯(testololactone)、氨基导眠能(aminoglutethimide)、LH-RH激动剂(例如,醋酸戈舍瑞林、布舍瑞林、醋酸亮丙瑞林)、屈洛昔芬、环硫雄醇、乙炔雌二醇磺酸盐、芳香酶抑制剂(例如,盐酸法倔唑、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、伏罗唑、福美坦)、抗雄激素(例如,氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特、恩杂鲁胺)、5α-还原酶抑制剂(例如,非那雄胺、依立雄胺、度他雄胺)、肾上腺皮质类固醇剂(例如,地塞米松、泼尼松龙、倍他米松、氟羟氢化泼尼松)、雄激素合成抑制剂(例如,阿比特龙)、类视黄醇和延迟类视黄醇代谢的试剂(例如,利阿唑)、甲状腺激素及其DDS(药物递送体系)制剂。
可以使用的“化学治疗剂”的例子包括烷化剂、抗代谢物、抗癌抗生素和植物衍生的抗癌剂。
可以使用的“烷基化剂”的例子包括氮芥、氮芥-N-氧化物盐酸盐、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、硫噻吩、卡波醌、甲苯磺酸英丙舒凡(improsulfan tosilate)、白消安、盐酸尼莫司汀、二溴甘露醇、美法仑、达卡巴嗪、雷莫司汀、雌莫司汀磷酸钠、三乙撑三聚氰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲菌素、哌泊溴烷、依托格鲁(etoglucid)、卡铂、顺铂、米铂(miboplatin)、奈达铂、奥沙利铂、六甲蜜胺、氨莫司汀、盐酸二溴螺氯铵、福莫司汀、泼尼莫司汀、嘌嘧替派、苯达莫司汀(Ribomustin)、替莫唑胺、曲奥舒凡、曲洛磷胺、净司他丁斯酯、阿多来新、半胱胺亚硝脲、比折来新及其DDS制剂。
可以使用的“抗代谢物”的例子包括巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核苷、硫代肌苷、甲氨蝶呤、培美曲塞、依诺他滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八碳磷酸酯钠(cytarabine ocfosfate)、盐酸环胞苷(ancitabine hydrochloride)、5-FU药物(例如,氟尿嘧啶、替加氟、UFT、去氧氟尿苷、卡莫氟、加洛他滨、乙嘧替氟、卡培他滨)、氨基蝶呤、奈拉滨、甲酰四氢叶酸钙、小药片(Tabloid)、甘氨硫嘌呤(butocine)、亚叶酸钙、左旋亚叶酸钙、克拉屈滨、乙嘧替氟、氟达拉滨、吉西他滨、羟基脲、喷司他丁、吡曲克辛(piritrexim)、碘苷、米托胍腙、噻唑呋林(tiazofurin)、氨莫司汀、苯达莫司汀(bendamustine)及其DDS制剂。
可以使用的“抗癌抗生素”的例子包括放线菌素D、放线菌素C、丝裂霉素C、色霉素A3、盐酸博来霉素、硫酸博来霉素、硫酸培洛霉素、盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星、盐酸阿克拉霉素、盐酸吡柔比星、盐酸表柔比星、新制癌菌素、光神霉素、抗癌霉素、嗜癌菌素、米托坦、盐酸佐柔比星、盐酸米托蒽醌、盐酸伊达比星和DDS制剂(例如,PEG脂质体多柔比星)。
可以使用的“植物衍生的抗癌剂”的例子包括依托泊苷、磷酸依托泊苷、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、硫酸长春地辛、替尼泊苷、紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、长春瑞滨及其DDS制剂。
可以使用的“免疫治疗剂”的例子包括毕西巴尼(picibanil)、云芝多糖(Krestin)、裂裥菌素、香菇多糖、乌苯美司、干扰素、白细胞介素、巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素、淋巴毒素、BCG疫苗、短小棒状杆菌(Corynebacterium parvum)、左旋咪唑、多糖K、丙考达唑(procodazol)、抗-CTLA4抗体(例如,易普利姆玛、曲美利木单抗(tremelimumab))、抗-PD-1抗体(例如,纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab))和抗-PD-L1抗体。
“抑制细胞生长因子及其受体的活性的试剂”中的“细胞生长因子”可以是促进细胞生长的任何物质。其典型例子包括作为具有20,000或更小的分子量的肽并且通过与其受体结合以低浓度发挥其活性的因子。可以使用的细胞生长因子的具体例子包括(1)EGF(表皮生长因子)或具有与其基本相同的活性的物质[例如,TGFα],(2)胰岛素或具有与其基本相同的活性的物质[例如,胰岛素、IGF(胰岛素样生长因子)-1、IGF-2],(3)FGF(成纤维细胞生长因子)或具有与其基本相同的活性的物质[例如,酸性FGF、碱性FGF、KGF(角质形成细胞生长因子)、FGF-10],以及(4)其他细胞生长因子[例如,CSF(集落刺激因子)、EPO(促红细胞生成素)、IL-2(白细胞介素-2)、NGF(神经生长因子)、PDGF(血小板衍生的生长因子)、TGFβ(转化生长因子β)、HGF(肝细胞生长因子)、VEGF(血管内皮生长因子)、调蛋白、血管生成素]。
“细胞生长因子的受体”可以是具有与上述任何细胞生长因子结合的能力的任何受体。可以使用的受体的具体例子包括EGF受体、调蛋白受体(例如,HER3)、胰岛素受体、IGF受体-1、IGF受体-2、FGF受体-1或FGF受体-2、VEGF受体、血管生成素受体(例如,Tie2)、PDGF受体等。
可以使用的“抑制细胞生长因子及其受体的活性的试剂”的例子包括EGF抑制剂、TGFα抑制剂、调蛋白抑制剂、胰岛素抑制剂、IGF抑制剂、FGF抑制剂、KGF抑制剂、CSF抑制剂、EPO抑制剂、IL-2抑制剂、NGF抑制剂、PDGF抑制剂、TGFβ抑制剂、HGF抑制剂、VEGF抑制剂、血管生成素抑制剂、EGF受体抑制剂、HER2抑制剂、HER4抑制剂、胰岛素受体抑制剂、IGF-1受体抑制剂、IGF-2受体抑制剂、FGF受体-1抑制剂、FGF受体-2抑制剂、FGF受体-3抑制剂、FGF受体-4抑制剂、VEGF受体抑制剂、Tie-2抑制剂、PDGF受体抑制剂、Abl抑制剂、Raf抑制剂、FLT3抑制剂、c-Kit抑制剂、Src抑制剂、PKC抑制剂、Smo抑制剂、ALK抑制剂、ROR1抑制剂、Trk抑制剂、Ret抑制剂、mTOR抑制剂、Aurora抑制剂、PLK抑制剂、MEK(MEK1/2)抑制剂、MET抑制剂、CDK抑制剂、Akt抑制剂、ERK抑制剂、PI3K抑制剂等。可以使用的试剂的更具体的例子包括抗VEGF抗体(例如,贝伐单抗、雷莫芦单抗)、抗HER2抗体(例如,曲妥珠单抗、帕妥珠单抗)、抗EGFR抗体(例如,西妥昔单抗、帕尼单抗、马妥珠单抗、尼妥珠单抗)、抗HGF抗体、伊马替尼、厄洛替尼、吉非替尼、索拉非尼、舒尼替尼、达沙替尼、拉帕替尼、伐他拉尼(vatalanib)、依鲁替尼、博舒替尼(bosutinib)、卡博替尼、克唑替尼、艾乐替尼(alectinib)、维莫德吉(vismodegib)、阿西替尼、莫特塞尼、尼罗替尼、6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基]-N-[1(R)-苯基乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(AEE-788)、凡德他尼(vandetanib)、西罗莫司、依维莫司、恩扎妥林(enzastaurin)、托扎舍替(tozasertib)、磷酸2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-氟苯基)氨基甲酰基甲基]-1H-吡唑-3-基氨基]喹唑啉-7-基氧基]丙基]-N-乙基氨基]乙酯(AZD-1152)、4-[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基氨基]苯甲酸、N-[2-甲氧基-5-[(E)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙烯基磺酰基甲基]苯基]甘氨酸钠盐(ON-1910Na)、沃拉舍替(volasertib)、司美替尼(selumetinib)、曲美替尼(trametinib)、N-[2(R),3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酰胺(PD-0325901)、博舒替尼、瑞格拉非尼、阿法替尼、艾代拉里斯(idelalisib)、色瑞替尼(ceritinib)、达拉菲尼等。
除上述药物之外的例子包括L-天冬酰胺酶、L-精氨酸酶、精氨酸脱亚胺酶、醋葡醛内酯、盐酸丙卡巴肼、原卟啉-钴络合物盐、汞血卟啉钠、拓扑异构酶I抑制剂(例如,伊立替康、拓扑替康、indotecan、indimitecan)、拓扑异构酶II抑制剂(例如,索布佐生(sobuzoxane))、分化诱导剂(例如,类视黄醇、维生素D)、其他血管生成抑制剂(例如,烟曲霉素、鲨鱼提取物、COX-2抑制剂)、α-阻断剂(例如,盐酸坦索罗辛)、双膦酸(例如,帕米膦酸盐(pamidronate)、唑来膦酸盐(zoledronate))、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、5-氮杂胞苷、地西他滨、蛋白酶体抑制剂(例如,硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米)、NEDD8抑制剂(例如,培迪司他(pevonedistat))、UAE抑制剂、PARP抑制剂(例如,奥拉帕尼、尼拉帕尼(niraparib)、维利帕尼(veliparib))、抗肿瘤抗体(诸如抗CD20抗体(例如,利妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab))、抗CCR4抗体(例如,莫加利珠单抗(mogamulizumab))等)、抗体-药物缀合物(例如,曲妥珠单抗-美坦新(trastuzumab emtansine)、本妥昔单抗-维汀(brentuximab vedotin))等。
“酶替代治疗剂”的例子包括阿加糖酶(agalsidase)α、阿加糖酶β、奥利普酶(olipudase)α、阿糖苷酶等。
“伴侣治疗剂”的例子包括米加司他(migalastat)等。
“底物还原治疗剂”的例子包括麦格司他(miglustat)等。
“环糊精制剂”的例子包括羟基脯氨酰-β,γ-环糊精等。
“基因疗法”的例子包括其中涉及将腺相关病毒(AAV)等载体转移至正常基因的治疗方法等。
“细胞疗法”的例子包括其中涉及移植造血干细胞源(诸如骨髓干细胞、外周血干细胞等)的治疗方法。
化合物(I)和伴随药物的组合可产生优异的效果,诸如:(1)与单独给予化合物(I)或伴随药物相比,化合物(I)或伴随药物的剂量可以减少;(2)根据患者的症状(轻微、严重等),可以选择伴随药物来与化合物(I)组合使用;(3)治疗期可以设定得更长;(4)可以达到持续治疗效果;(5)通过化合物(I)和伴随药物的组合使用,可以获得协同效应;等。
在下文中,将化合物(I)和伴随药物的组合称为“本发明的组合药物”。
对于本发明的组合药物的使用,化合物(I)的给予时间和伴随药物的给予时间没有限制,并且可以将化合物(I)和伴随药物同时或以交错的方式给予接受者。在以交错的方式给予的情况下,该交错的方式可以根据待给予的活性成分、剂型和给予方法而变化。在首次给予例如伴随药物的情况下,可在给予伴随药物后1分钟至3天、优选10分钟至1天、更优选15分钟至1小时内给予化合物(I)。在首次给予化合物(I)的情况下,可在给予化合物(I)后1分钟至1天、优选10分钟至6小时、更优选15分钟至1小时内给予伴随药物。伴随药物的剂量可以遵守临床使用的剂量,并且可以根据接受者、给予途径、疾病、组合等适当选择。
组合使用的化合物(I)和伴随药物的给予方式的例子包括:(1)给予通过同时配制化合物(I)和伴随药物获得的单一制剂,(2)经由同一给予途径同时给予通过分别配制化合物(I)和伴随药物获得的两种制剂,(3)经由同一给予途径以交错的方式给予通过分别配制化合物(I)和伴随药物获得的两种制剂,(4)经由不同的给予途径同时给予通过分别配制化合物(I)和伴随药物获得的两种制剂,以及(5)经由不同的给予途径以交错的方式给予通过分别配制化合物(I)和伴随药物获得的两种制剂(例如,按化合物(I)并且然后伴随药物的顺序或者以相反顺序给予)。
可以基于临床使用的剂量适当选择伴随药物的剂量。化合物(I)与伴随药物之间的混合比率可以根据接受者、给予途径、目标疾病、症状、组合等适当选择。当接受者是例如人时,可以使用相对于1重量份的化合物(I),0.01至100重量份伴随药物。
本发明的化合物(I)或组合药物可以进一步与非药物疗法组合使用。具体地,本发明的化合物(I)或组合药物可以与非药物疗法(例如,(1)手术,(2)使用血管紧张素II等的诱导性高血压化学疗法,(3)基因疗法,(4)热疗法,(5)冷冻疗法,(6)激光烧灼或(7)放射疗法)组合。
本发明的化合物(I)或组合药物例如在手术等之前或之后或者在涉及这些疗法中的两种或三种组合的治疗之前或之后使用以产生诸如预防抵抗的发展、延长的无病存活、抑制癌症转移或复发、延长寿命等效果。
此外,用本发明的化合物(I)或组合药物的治疗可以与支持性护理[(i)给予针对抗各种并发感染的抗生素(例如,β-内酰胺抗生素诸如头孢替安(Pansporin)等,大环内酯类抗生素诸如克拉霉素等),(ii)给予用于改善营养失调的高热量输注液、氨基酸制剂或多种维生素,(iii)给予用于缓解疼痛的吗啡,(iv)给予改善诸如恶心、呕吐、厌食、腹泻、白细胞减少、血小板减少、血红蛋白浓度降低、脱发、肝损伤、肾损伤、DIC、发热等不良反应的药物,以及(v)给予用于抑制癌症多药耐药性的药物等]组合。
将参考下面给出的实施例、测试实施例和配制品实施例来进一步具体描述本发明。然而,本发明不旨在受其限制,并且可以在不脱离本发明的范围的情况下在其中进行各种改变或修改。
实施例
在下面的实施例中,术语“室温”通常意指大约10℃至大约35℃。除非另有说明,否则用于混合溶剂的比率表示体积比。除非另有说明,否则%表示按重量计%。
硅胶柱色谱法中的术语“NH”表示使用氨基丙基硅烷结合的硅胶。除非另有说明,否则用于洗脱溶剂的比率表示体积比。
在以下实施例中,使用以下缩写:
MS:质谱
M:摩尔浓度
DMSO-d6:氘代二甲基亚砜
1H NMR:质子核磁共振
LC/MS:液相色谱-质谱仪
ESI:电喷雾电离
APCI:大气压化学电离
DMF:N,N-二甲基甲酰胺
HATU:六氟磷酸2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓
THF:四氢呋喃
通过傅里叶变换NMR测量1H NMR。在分析中使用ACD/SpecManager(商品名)等。没有提及非常宽的羟基、氨基等质子的峰。
通过LC/MS测量MS。使用ESI或APCI作为电离方法。数据由实际测量值(发现)指示。通常,观察到分子离子峰([M+H]+、[M-H]-等)。例如,在具有叔丁氧基羰基的化合物的情况下,观察到由叔丁氧基羰基或叔丁基的消除衍生的碎片离子峰。在具有羟基的化合物的情况下,可以观察到由H2O的消除衍生的碎片离子峰。在盐的情况下,通常观察到游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。
实施例1
N-((3S,4R)-1-((8-氯喹喔啉-6-基)羰基)-3-(4-氟苯基)哌啶-4-基)-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
A)8-氯喹喔啉-6-甲酸甲酯
将3,4-二氨基-5-氯苯甲酸甲酯(2.80g)、40%乙二醛水溶液(2.43g)、甲醇(20mL)和THF(10mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释,接着用THF/乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤并且经无水硫酸镁干燥,并且在减压下蒸除溶剂。将残余物用乙酸乙酯洗涤,获得标题化合物(1.28g)。
MS:[M+H]+222.8。
B)8-氯喹喔啉-6-甲酸
将8-氯喹喔啉-6-甲酸甲酯(1.27g)、8M氢氧化钠水溶液(7.13mL)、甲醇(2mL)和THF(10mL)的混合物在50℃下搅拌10小时。在减压下浓缩反应混合物,并且将残余物用水和二异丙醚洗涤,获得标题化合物(1.11g)。
MS:[M+H]+209.0。
C)3-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)-2-(4-氟苯基)丙酸乙酯
在室温下向2-(4-氟苯基)乙酸乙酯(29g)在DMF(120mL)中的溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(32mL),并且将混合物在氮气气氛中在140℃下搅拌16小时。在室温下将β-丙氨酸乙酯盐酸盐(33g)添加到反应混合物中,并且将混合物在80℃下搅拌2小时。在减压下蒸除溶剂,并且在室温下向其中添加水,接着用乙酸乙酯进行萃取。将萃取物用水和饱和盐水洗涤并且然后经无水硫酸镁干燥,并且在减压下蒸除溶剂。在冰冷却下,向所获得的残余物在DMF(300mL)和乙酸(300mL)中的溶液中逐渐添加四氢硼酸钠(36g),并且将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释,并且在冰冷却下缓慢添加2M氢氧化钠水溶液(300mL)。向反应混合物中添加水(300mL),接着用乙酸乙酯(100mL,三次)进行萃取。将萃取物用饱和碳酸钾水溶液、水(100mL,两次)和饱和盐水(100mL)洗涤并且然后经无水硫酸镁干燥,并且在减压下蒸除溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯(500mL)中,并且在室温下向其中添加草酸(30mL),并且将混合物加热至回流持续30分钟。通过过滤收集沉淀物并且将其用乙酸乙酯洗涤。将所获得的固体悬浮于乙酸乙酯中,并且用碳酸钾水溶液碱化,接着用乙酸乙酯进行萃取。将萃取物用水和饱和盐水洗涤并且然后经无水硫酸镁干燥,并且在减压下蒸除溶剂,获得标题化合物(26g)。
MS:[M+H]+312.1。
D)3-(4-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
在冰冷却下向3-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)-2-(4-氟苯基)丙酸乙酯(26g)在THF(250mL)中的溶液中添加60%氢化钠(60%,11g),并且将混合物在氮气气氛中加热至回流持续30分钟。向反应混合物中添加水(250mL),接着用乙酸乙酯(250mL,100mL,三次)进行萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤并且然后经无水硫酸镁干燥,并且在减压下蒸除溶剂。将所获得的残余物、浓盐酸(110mL)和乙酸(110mL)的混合物加热至回流持续16小时。在减压下蒸除溶剂。
在室温下向所获得的残余物和三乙胺(35mL)在THF(200mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(19mL),并且将混合物搅拌30分钟。向反应混合物中添加水,接着用乙酸乙酯进行萃取。将萃取物用水和饱和盐水洗涤并且然后经无水硫酸镁干燥,并且在减压下蒸除溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化,获得标题化合物(15g)。
MS:[M-Boc+2H]+194.1
E)(3S,4R)-3-(4-氟苯基)-4-(((1R)-1-苯基乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-(4-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(11g)和(1R)-1-苯基乙胺(6.1mL)在甲苯(120mL)中的溶液中添加氯化铝(0.34g),并且在氮气气氛中将混合物加热至回流持续16小时。在减压下蒸除溶剂。将所获得的残余物、开发的镍催化剂(2.1g)和乙醇(55mL)的混合物在室温下在氢气气氛(0.5MPa)中搅拌24小时。将反应混合物过滤,并且在减压下蒸除滤液中的溶剂。将残余物悬浮于甲苯中,并且滤出固体。在减压下蒸除滤液中的溶剂,并且将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化,获得标题化合物(2.4g)。
MS:[M+H]+399.1
F)(3S,4R)-4-氨基-3-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(3S,4R)-3-(4-氟苯基)-4-(((1R)-1-苯基乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.4g)、10%钯-碳(1.1g)、甲醇(30mL)和乙酸(3mL)的混合物在氢气气氛(1atm)中在室温下搅拌6小时。将反应混合物过滤,并且在减压下蒸除滤液中的溶剂。通过过滤收集残余物并且将其用己烷洗涤,获得标题化合物(0.95g)。
MS:[M-tBu+2H]+238.9
G)(3S,4R)-3-(4-氟苯基)-4-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(3S,4R)-4-氨基-3-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(275mg)、1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(236mg)、HATU(497mg)、三乙胺(0.3mL)和DMF(4mL)的混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释,接着用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤并且经无水硫酸镁干燥,并且在减压下蒸除溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化,获得标题化合物(403mg)。
MS:[M-H]-469.3
H)N-((3S,4R)-3-(4-氟苯基)哌啶-4-基)-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐
在室温下向(3S,4R)-3-(4-氟苯基)-4-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺)哌啶-1-甲酸叔丁酯(395mg)在甲醇(2mL)中的溶液中添加4M氯化氢在乙酸乙酯(2mL)中的溶液,并且将混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物在减压下浓缩,获得标题化合物(336mg)。
MS:[M+H]+371.2
I)N-((3S,4R)-1-((8-氯喹喔啉-6-基)羰基)-3-(4-氟苯基)哌啶-4-基)-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将N-((3S,4R)-3-(4-氟苯基)哌啶-4-基)-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐(329mg)、8-氯喹喔啉-6-甲酸(219mg)、HATU(431mg)、三乙胺(0.4mL)和DMF(4mL)的混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释,接着用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤并且经无水硫酸镁干燥,并且在减压下蒸除溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化并且然后用乙酸乙酯/己烷洗涤,获得标题化合物(305mg)。
MS:[M+H]+561.1
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.60-2.08(2H,m),3.36-3.45(1H,m),3.48-3.90(2H,m),3.93-4.34(5H,m),4.50-4.68(1H,m),6.97-7.09(1H,m),7.09-7.27(3H,m),7.28-7.41(1H,m),7.97(1H,d,J=18.6Hz),8.07-8.23(2H,m),9.00-9.22(2H,m)。
配制品实施例1
含有本发明的化合物作为活性成分的每种药剂可以例如根据以下配方生产:
[表1]
1.胶囊
将组分(1)、(2)和(3)和1/2量的组分(4)混合并且然后造粒。向其中添加剩余量的组分(4),并且将整体包封在明胶胶囊壳中。
[表2]
2.片剂
将组分(1)、(2)和(3)、2/3量的组分(4)和1/2量的组分(5)混合并且然后造粒。将剩余量的组分(4)和(5)添加到此颗粒中,然后通过压缩将其模制成片剂。
配制品实施例2
将50mg在实施例1中获得的化合物溶解于50mL日本药典注射用蒸馏水中,并且然后通过添加日本药典注射用蒸馏水将溶液的量调节至100mL。在无菌条件下将此溶液过滤。接下来,在无菌条件下将此溶液以1mL/小瓶填充到注射用小瓶中,将其冷冻干燥并且密封。
测试实施例1SPT酶抑制测试
所使用的全长人SPT1、人SPT2和人ssSPTa分别具有与NCBI登录号NM_006415、NM_004863和NM_138288相同的氨基酸序列。制备具有感兴趣的插入序列的pcDNA3.1载体,并且根据FreeStyle 293表达体系的方案,用人SPT1、人SPT2和人ssSPTa表达载体共转染FreeStyle 293细胞(Life Technologies,Inc.,美国加利福尼亚州卡尔斯巴德)。培养3天后,将细胞回收并且在-80℃下冷冻以获得表达细胞。将冷冻的细胞悬浮于含有250mM蔗糖、5mM乙二胺四乙酸(EDTA)、5mM二硫苏糖醇(DTT)和cOmplete,EDTA-free(Roche AppliedScience,德国上巴伐利亚州潘茨堡)的50mM Hepes缓冲剂(pH 7.5)中。使用POLYTORON(Central Scientific Commerce,Inc.)将细胞破碎(在冰上,20,000rpm,20秒×2)。在以2000rpm(850×g)离心10分钟后,回收上清液。随后,将上清液以40,000rpm(186,010×g)离心60分钟,并且弃去上清液。将沉淀悬浮于含有5mM EDTA、5mM DTT和cOmplete,EDTA-free的50mM Hepes缓冲剂(pH 7.5)中,通过40μm细胞滤网并且储存在-80℃。所得物用作SPT2表达膜级分。使用CBB蛋白质测定法用牛血清白蛋白用作标准物测定蛋白质浓度。
使用测定缓冲剂(含有2.5mM EDTA、5mM DTT和0.01%不含脂肪酸的牛血清白蛋白的100mM Hepes(pH 8.0)),将5μL每种测试化合物与10μL的100μg/mL SPT2表达膜级分混合,并且将混合物在室温下静置60分钟。随后,向其中添加5μL含有2mM L-丝氨酸和20μM棕榈酰CoA的底物溶液,并且使用总共20μL反应体系在384孔板中进行酶反应。在室温下反应15分钟后,通过添加20μL的2%甲酸水溶液将反应终止。随后,向其中添加40μL含有600nMC17-鞘氨醇(vanti Polar Lipids,Inc.,美国亚拉巴马州阿拉巴斯特)的乙腈作为内标物。使用RapidFire 300(Agilent Technologies Inc.,美国加利福尼亚州圣克拉拉)对反应样品进行在线固体层提取。使用配备有ESI探针的API-4000(AB SCIEX,Framingham,美国马萨诸塞州弗雷明汉)在正SRM模式下将3-酮二氢鞘氨醇(反应产物)和C17-鞘氨醇(内标物)的SRM转变分别设定为300.5/270.3和288.4/60.2。使用Analyst软件(版本1.5.0,AB SCIEX)获得质谱图。分别计算它们的质谱图面积,并且使用面积比(反应产物的值除以内标物的值)计算测试化合物的抑制率(%)。
测试实施例2HCC4006细胞生长抑制测试
使用含有10%胎牛血清和青霉素/链霉素的RPMI-1640培养基(Wako PureChemical Industries,Ltd.)培养肺腺癌细胞系HCC4006(ATCC)。将250个细胞/孔接种到384孔培养板中的40μL培养基中。在第二天,将10μL的1μM实施例1的化合物的溶液添加到含有这些细胞的每个孔中。培养5天后,弃去培养基,并且向各孔中添加30μL的CellTiter-Glo发光细胞活性测定溶液(Promega Corp.,美国威斯康星州菲奇堡)。使用EnVision(PerkinElmer,Inc.,美国马萨诸塞州沃尔瑟姆)测量发光信号。根据以下表达式计算实施例1的化合物的抑制率(%):
抑制率(%)=(1-(测试化合物的计数-空白)/(对照-空白))×100
在以上表达式中,在未添加化合物条件下的计数指定为对照,并且在无细胞条件下的计数指定为空白。
测试实施例3使用尼曼-匹克病模型细胞的功效评估测试
将正常细胞系和酸性鞘磷脂酶缺陷细胞系(尼曼-匹克病模型细胞)(为尼曼-皮克病的原因)各自使用含有10%胎牛血清和青霉素/链霉素的Iscove's Modified Dulbecco's培养基培养。在接种到培养板后的第二天,更换培养基,并且将细胞在含有每种SPT抑制剂的培养基中培养4天。培养后,弃去培养基,并且用己烷提取细胞中的鞘脂,诸如鞘磷脂,并且通过使用TLC、气相色谱等将其定量。
测试实施例4使用鞘磷脂累积模型小鼠作为A型和B型尼曼-匹克病模型的功效评估测试
由酸性鞘磷脂酶异常发展的B型尼曼-匹克病的1b期临床试验已报道,重组酸性鞘磷脂酶(阿加糖酶α)的给予减少了在诸如肝脏的外周器官中累积的鞘磷脂,并且这导致了病理状况的改善(Am J Surg Pathol.2016;40:1232)。
此外,向小鼠经腹膜内给予酸性鞘磷脂酶抑制剂盐酸丙咪嗪不仅在诸如肝脏的外周器官中而且还在诸如大脑的中枢神经系统中增加其酶底物鞘磷脂,并且通过这样的给予获得的小鼠被认为是动物模型,该动物模型可诱导在各组织中鞘磷脂累积(如在A型和B型人尼曼-匹克病中)(Gen Physiol Biophys 2016;35:195)。
因此,通过以下方法评估本发明的化合物作为SPT抑制剂的其对A型尼曼-匹克病和B型尼曼-匹克病(其也在中枢神经系统诸如大脑皮质中累积鞘磷脂)的鞘磷脂降低作用。将盐酸丙咪嗪(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)以2mg/mL的浓度溶解于盐水中,并且以40mg/kg的剂量经腹膜内给予各6周龄雄性C57BL/6J Jcl小鼠(CLEA Japan,Inc.)每天一次持续2周。然后,将由本发明的化合物组成的SPT抑制剂作为0.5%甲基纤维素(MC)悬浮液口服给予各小鼠(8只小鼠/组)持续2周,其中使用下表所示的量(其示出了单剂量)。在此操作中,经腹膜内给予盐酸丙咪嗪也是每天一次与其同时进行的。在完成SPT抑制剂的给予后,从小鼠颅骨切除大脑并且将其分离成皮质和髓质。将皮质部分在液氮中快速冷冻,并且然后在冷冻下使用ShakeMaster Auto(Bio-Medical Science Co.,Ltd.)破碎。向其中添加2-丙醇(含有0.002%BHT(二丁基羟基甲苯作为脂肪和油抗氧化剂),其量为9mL/g湿重,并且再次使用ShakeMaster Auto通过悬浮提取大脑皮质中的脂质。基于荧光定量方法,使用鞘磷脂测定试剂盒(Abcam,Inc.,ab138877)测量2-丙醇中所含的鞘磷脂的浓度。在荧光测量中使用EnVision 2102多标记读取器(PerkinElmer Inc.)。
测量鞘磷脂量/大脑皮质湿重的结果示出于下表3和图1中。
[表3]
平均值±S.D.,N=7-8
与接受经腹膜内给予盐水持续4周的对照组(组1)相比,在接受经腹膜内注射40mg/kg盐酸丙咪嗪每天一次持续4周并且口服0.5%MC作为载体每天两次持续2周的组(第2组)中观察到大脑皮质中鞘磷脂累积显著增加大约1.4倍(p≤0.01,学生t检验)。由此可以确认,通过经腹膜内给予盐酸丙咪嗪持续4周,建立了模拟A型和B型尼曼-皮克病(其在大脑皮质中累积鞘磷脂)的模型。此外,通过以0.3(组3)、1.0(组4)和3.0mg/kg(组5)的单剂量口服给予由本发明的化合物组成的SPT抑制剂每天两次持续2周,观察到抑制大脑皮质中鞘磷脂累积的剂量依赖性显著效果(p≤0.025,单尾Williams检验)。这些结果表明了由本发明的化合物组成的SPT抑制剂具有降低大脑皮质中鞘磷脂的作用并且可用作用于人A型和B型尼曼-皮克病的治疗药物的可能性。
工业实用性
本发明的化合物可用作SPT抑制剂并且可用作用于SPT相关性疾病的预防剂或治疗剂,SPT相关性疾病包括癌症和尼曼-皮克病等。
Claims (16)
1.N-((3S,4R)-1-((8-氯喹喔啉-6-基)羰基)-3-(4-氟苯基)哌啶-4-基)-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺或其盐。
2.一种药剂,该药剂包含根据权利要求1的化合物或其盐。
3.根据权利要求2的药剂,其中,该药剂是SPT抑制剂。
4.根据权利要求2的药剂,其中,该药剂是用于癌症的预防剂或治疗剂。
5.根据权利要求2的药剂,其中,该药剂是用于尼曼-匹克病的预防剂或治疗剂。
6.根据权利要求2的药剂,其中,该药剂是用于A型尼曼-匹克病或B型尼曼-匹克病的预防剂或治疗剂。
7.根据权利要求1的化合物或其盐,用于预防或治疗癌症。
8.根据权利要求1的化合物或其盐,用于预防或治疗尼曼-匹克病。
9.根据权利要求1的化合物或其盐,用于预防或治疗A型尼曼-匹克病或B型尼曼-匹克病。
10.一种用于抑制哺乳动物中SPT的方法,包括向该哺乳动物给予有效量的根据权利要求1的化合物或其盐。
11.一种用于预防或治疗哺乳动物中癌症的方法,包括向该哺乳动物给予有效量的根据权利要求1的化合物或其盐。
12.一种用于预防或治疗哺乳动物中尼曼-匹克病的方法,包括向该哺乳动物给予有效量的根据权利要求1的化合物或其盐。
13.一种用于预防或治疗哺乳动物中A型尼曼-匹克病或B型尼曼-匹克病的方法,包括向该哺乳动物给予有效量的根据权利要求1的化合物或其盐。
14.根据权利要求1的化合物或其盐用于生产用于癌症的预防剂或治疗剂的用途。
15.根据权利要求1的化合物或其盐用于生产用于尼曼-匹克病的预防剂或治疗剂的用途。
16.根据权利要求1的化合物或其盐用于生产用于A型尼曼-匹克病或B型尼曼-匹克病的预防剂或治疗剂的用途。
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