JP6921100B2 - 複素環化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、セリンパルミトイルトランスフェラーゼ（Serine palmitoyltransferase（以下、「ＳＰＴ」と略記する場合がある））に対する阻害作用を有し得る新規な化合物またはその塩に関する。さらに本発明は、該化合物またはその塩を含有してなる、癌、およびニーマンピック病を含むスフィンゴ脂質蓄積を伴う先天性疾患等を含むＳＰＴ関連疾患の予防または治療のための有用であり得る医薬に関する。
［発明の背景］
ＳＰＴは、Ｌ−セリンとパルミトイル補酵素Ａとを縮合して３−ケトジヒドロスフィンゴシンを合成する反応を触媒する酵素であり、スフィンゴ脂質の生合成に関与する。ＳＰＴは、複数のサブユニットから構成される。ＳＰＴのサブユニットとしては、ＳＰＴ１（ＳＰＴＬＣ１とも称される）、ＳＰＴ２（ＳＰＴＬＣ２とも称される）およびＳＰＴ３（ＳＰＴＬＣ３とも称される）の３種類が知られている。サブユニットの複合体としてのＳＰＴには、ＳＰＴ１およびＳＰＴ２のサブユニットからなる複合体、並びにＳＰＴ１およびＳＰＴ３のサブユニットからなる複合体が知られている。
スフィンゴ脂質には、セラミド、スフィンゴミエリン、ガングリオシドなどが含まれる。スフィンゴ脂質は細胞膜の構成成分であり、膜の恒常性維持やシグナル伝達に重要な役割を果たすとともに、様々な生理活性を有することが知られている。ＳＰＴに対する阻害作用を有するミリオシンは、活性化リンパ球の増殖を阻害することや、マウス黒色腫細胞株の増殖を阻害すること、さらにマウス黒色腫腫瘍モデルにおける抗腫瘍効果を示すことが知られている（非特許文献１）。
またこれまでに、抗腫瘍効果を有する化合物として、特許文献１ないし６に記載された化合物などが知られている。
国際公開ＷＯ２０１０／０３２８５６号パンフレット 国際公開ＷＯ２００９／０７２６４３号パンフレット 国際公開ＷＯ２００８／０３８８４１号パンフレット 国際公開ＷＯ２０１３／０３３２７０号パンフレット 国際公開ＷＯ２０１２／０１３７１６号パンフレット 国際公開ＷＯ２００１／０３６４０３号パンフレット
Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１２、１３：９２−１００
本発明の目的は、優れたＳＰＴ阻害作用を有し、癌およびニーマンピック病を含むスフィンゴ脂質蓄積を伴う先天性疾患等を含むＳＰＴ関連疾患の予防または治療に有用であり得る化合物を提供することにある。
本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意研究を行ったところ、下記の式（Ｉ）で表される化合物がＳＰＴを阻害する活性を有し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
Figure 0006921100
すなわち、本発明は少なくとも下記発明に関する：
［１］ N-((3S,4R)-1-((8-クロロキノキサリン-6-イル)カルボニル)-3-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドまたはその塩（本明細書中、「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）。
［２］ 上記［１］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［３］ ＳＰＴ阻害薬である、上記［２］記載の医薬。
［４］ 癌の予防または治療剤である、上記［２］記載の医薬。
［５］ ニーマンピック病の予防または治療剤である、上記［２］記載の医薬。
［６］ ニーマンピック病A型またはニーマンピック病B型の予防または治療剤である、上記［２］記載の医薬。
［７］ 癌の予防または治療に使用するための、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［８］ ニーマンピック病の予防または治療に使用するための、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［９］ ニーマンピック病A型またはニーマンピック病B型の予防または治療に使用するための、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［１０］ 上記［１］に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、当該哺乳動物におけるSPT阻害方法。
［１１］ 上記［１］に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、当該哺乳動物における癌の予防または治療方法。
［１２］ 上記［１］に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、当該哺乳動物におけるニーマンピック病の予防または治療方法。
［１３］ 上記［１］に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、当該哺乳動物におけるニーマンピック病A型またはニーマンピック病B型の予防または治療方法。
［１４］ 癌の予防または治療剤を製造するための、上記［１］に記載の化合物またはその塩の使用。
［１５］ ニーマンピック病の予防または治療剤を製造するための、上記［１］に記載の化合物またはその塩の使用。
［１６］ ニーマンピック病A型またはニーマンピック病B型の予防または治療剤を製造するための、上記［１］に記載の化合物またはその塩の使用。
本発明化合物または医薬は、ＳＰＴに対する優れた阻害作用を有し得る。したがって、本発明化合物または医薬は、ＳＰＴ阻害剤として使用することができ得、ＳＰＴにより影響される可能性のある疾患、例えば、癌およびニーマンピック病の予防剤または治療剤として有用であり得る。
試験例４で本発明化合物のスフィンゴミエリン低下作用を確認した試験結果を示すグラフである。（発明の詳細な説明） 以下、本発明化合物、これらの製造方法および用途について詳細に説明する。
化合物（Ｉ）における塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられる。
本発明化合物は、例えば実施例１記載の方法で製造できる。
化合物（Ｉ）は、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって遊離体または、目的とする他の塩に変換することができる。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
また、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的性質（例、構造、融点、融解熱、吸湿性、安定性）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であっても、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１1Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識または置換された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography：PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用であり得る。
化合物（Ｉ）は、ＳＰＴ阻害活性を有し得、癌の予防または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、ニーマンピック病の予防または治療剤、抗炎症剤、免疫調節剤、抗不安剤、抗痙攣剤として有用であり得る。
化合物（Ｉ）は、ＳＰＴに対する選択的な阻害活性を有し得、かつ、化合物（Ｉ）は、薬効発現、薬物動態（例、吸収性、分布、代謝、排泄）、溶解性（例、水溶性）、他の医薬品との相互作用（例、薬物代謝酵素阻害作用）、安全性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性、中枢毒性）、安定性（例、化学的安定性、酵素に対する安定性）の点でも優れていることが期待できるので、医薬として有用であり得る。
化合物（Ｉ）は、ＳＰＴに対する選択的な阻害活性を有し得ることから、正常細胞への毒性が軽減された、癌の予防・治療剤として有用であり得る。
従って、化合物（Ｉ）は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、過剰（異常）なＳＰＴ作用を阻害し得る。
化合物（Ｉ）は、ＳＰＴにより影響される可能性のある疾患（本明細書中、「ＳＰＴ関連疾患」と略記することがある）、例えば、癌［例、大腸癌（例、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍）、肺癌（例、非小細胞肺癌（肺腺癌など）、小細胞肺癌、悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌、膵内分泌腫瘍）、咽頭癌、喉頭癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌）、十二指腸癌、小腸癌、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、精巣腫瘍、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌、去勢療法抵抗性前立腺癌）、肝臓癌（例、肝細胞癌、原発性肝癌、肝外胆管癌）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌）、腎臓癌（例、腎細胞癌（例、淡明細胞型腎細胞癌）、腎盂と尿管の移行上皮癌）、子宮癌（例、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫）、妊娠性絨毛癌、脳腫瘍（例、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体腺腫）、網膜芽細胞腫、皮膚癌（例、基底細胞腫、悪性黒色腫）、肉腫（例、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫、紡錘細胞肉腫）、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌（例、多発性骨髄腫、白血病、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患）、原発不明癌］の予防剤または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス促進剤、前癌病変（例、骨髄異型性症候群）の治療剤等の医薬として用いられ得る。
また、本発明は他のＳＰＴ関連疾患（例えば、心疾患（心肥大、急性心不全およびうっ血性を含む慢性心不全、心筋症、狭心症、心筋炎、不整脈、頻脈、心筋梗塞など）、心筋虚血、静脈機能不全、心筋梗塞後の心不全移行、高血圧症、肺性心、アテローム性を含む動脈硬化症（動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症など）、血管肥厚、インターベンション（経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法など）後の血管肥厚または閉塞および臓器障害、バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、呼吸器疾患（急性肺障害）、骨疾患（骨折，再骨折，骨変形・変形脊椎症、骨肉腫、骨髄腫、骨形成不全、側弯症等の非代謝性骨疾患、骨欠損、骨粗鬆症、骨軟化症、くる病、線維性骨炎、腎性骨異栄養症、骨ペーチェット病，硬直性脊髄炎，慢性関節リウマチ，変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関節組織の破壊など）、糖尿病性合併症（網膜症、腎症、神経障害、大血管障害等）、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ脳症など）、中枢神経障害（脳出血および脳梗塞等の障害およびその後遺症・合併症、脊椎損傷、脳浮腫、脳脊髄炎など）、認知症、記憶障害、意識障害、健忘症、不安症状、緊張症状、虚血性末梢循環障害、深部静脈血栓症、閉塞性末梢循環障害、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、糖尿病性合併症（神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害など）、代謝・栄養障害（高脂血症、高コレステロール血症、低HDL血症、耐糖能異常など）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、内臓肥満症候群、脳血管障害（無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳血管性痴呆、高血圧性脳症、脳梗塞など）、脳浮腫、脳循環障害、脳血管障害の再発および後遺症（神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害など）、腎疾患（腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、糖尿病性ネフロパシー、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害など）、眼疾患（緑内障、高眼圧症など）、血栓症、多臓器不全、内皮機能障害、肝臓疾患（C型肝炎を含む肝炎、肝硬変など）、消化器疾患（胃炎、胃潰瘍、胃癌、胃手術後障害、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）など）、血液・造血器疾患（赤血球増加症、血管性紫斑病、播種性血管内凝固症候群、多発性骨髄症など）、泌尿器・男性性器疾患（膀胱炎、前立腺肥大症、性感染症など）、婦人科疾患（更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、卵巣疾患、乳腺疾患、性感染症など）、感染症（サイトメガルウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症など）、毒血症（敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群など）、スフィンゴ脂質蓄積を伴う先天性疾患（Ｆａｂｒｙ病、ニーマンピック病（例、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ型）、ゴーシェ病、テイ−サックス病））、皮膚疾患（接触性皮膚炎など）、疼痛疾患（急性および慢性疼痛、疼痛持続（痛覚脱失症、鎮痛など）など）、炎症関連疾患、免疫関連疾患、の予防剤または治療剤としても有用であり得る。
特に、化合物（Ｉ）は、癌の予防または治療剤、ニーマンピック病の予防または治療剤として有用であり得る。
化合物（Ｉ）は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、医薬として、哺乳動物（好ましくは、ヒト）に経口的または非経口的に投与し得る。
以下、化合物（Ｉ）を含有してなる医薬（「本発明の医薬」と略記する場合がある）について詳述する。本発明の医薬の剤形としては、例えば、錠剤（例、糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（例、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）等の経口剤が挙げられる。また、本発明の医薬の剤形としては、例えば、注射剤、点滴剤、経皮剤（例、イオントフォレシス経皮剤）、坐剤、軟膏剤、経鼻剤、経肺剤、点眼剤等の非経口剤も挙げられる。また、本発明の医薬は、速放性製剤、徐放性製剤（例、徐放性マイクロカプセル）などの放出制御製剤であってもよい。
本発明の医薬は、製剤技術分野で一般的に用いられている公知の製造方法（例、日本薬局方に記載の方法）により製造し得る。また、本発明の医薬には、必要に応じて、製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等の添加剤を適宜、適量含有させ得る。
前記した薬理学的に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。
例えば、錠剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を用いて製造し得、丸剤及び顆粒剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤を用いて製造し得る。また、散剤及びカプセル剤は賦形剤等を、シロップ剤は甘味剤等を、乳剤または懸濁剤は懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を用いて製造し得る。
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。
崩壊剤の例としては、デンプン、炭酸カルシウムが挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０が挙げられる。
例えば、本発明の医薬が錠剤である場合、該錠剤は、自体公知の方法に従い、化合物（Ｉ）に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００）を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより製造し得る。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合体）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン）が用いられる。
前記注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、腹腔内注射剤、点滴注射剤等が含まれる。
かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、化合物（Ｉ）を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製し得る。水性液としては、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム）等が挙げられる。該水性液は適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例、エタノール）、ポリアルコール（例、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）を含んでいてもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油等が挙げられる。該油性液は適当な溶解補助剤を含んでいてもよい。該溶解補助剤としては、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等が挙げられる。また、該注射剤には緩衝剤（例、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール）、保存剤（例、ベンジルアルコール、フェノール）等を配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。
本発明の医薬中の化合物（Ｉ）の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１ないし約１００重量％、好ましくは約２ないし約８５重量％、さらに好ましくは約５ないし約７０重量％である。
本発明の医薬中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約１ないし約９９．９重量％、好ましくは約１０ないし約９０重量％である。
化合物（Ｉ）は、安定かつ低毒性で安全に使用され得る。化合物（Ｉ）の１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なり得るが、例えば、癌の治療目的で患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は、化合物（Ｉ）として約１ないし約１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし約３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし約２００ｍｇであり得、これらを１回または２ないし３回に分けて投与してもよい。
化合物（Ｉ）を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例、注射剤）の形で投与する。化合物（Ｉ）の１回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なり得るが、例えば、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ないし約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ないし約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ないし約２０ｍｇの化合物（Ｉ）を静脈注射により投与し得る。
化合物（Ｉ）は、他の薬物と併用し得る。具体的には、化合物（Ｉ）は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用し得る。さらには、化合物（Ｉ）は、ニーマンピック病を含むスフィンゴ脂質蓄積を伴う先天性疾患等においては、酵素補充療法剤、シャペロン療法剤、基質合成抑制療法剤、シクロデキストリン製剤、治療酵素蛋白質を発現させる遺伝子治療または骨髄移植などの細胞療法と併用し得る。以下、化合物（Ｉ）と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。
「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、酢酸リュープロレリン）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミド）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド、デュタステリド）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール）、甲状腺ホルモン、およびそれらのＤＤＳ（Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ）製剤が用いられる。
「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤が用いられる。
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられる。
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられる。
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンおよびそれらのＤＤＳ製剤（例、ドキソルビシン内包PEGリボゾーム）が用いられる。
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ビノレルビンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられる。
「免疫療法剤」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体（例、イピリムマブ、トレメリムマブ）、抗ＰＤ-1抗体（例、ニボルマブ、ペムブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が用いられる。
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＴＧＦα〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ−１０〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ヘレグリン、アンジオポエチン〕が用いられる。
「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ヘレグリン受容体（例、ＨＥＲ３）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体−１、ＩＧＦ受容体−２、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２、ＶＥＧＦ受容体、アンジオポエチン受容体（例、Ｔｉｅ２）、ＰＤＧＦ受容体等が用いられる。
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、ハーレギュリン阻害剤、インシュリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ−２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インシュリン受容体阻害剤、ＩＧＦ−１受容体阻害剤、ＩＧＦ−２受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体−１阻害剤、ＦＧＦ受容体−２阻害剤、ＦＧＦ受容体−３阻害剤、ＦＧＦ受容体−４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ−２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｓｍｏ阻害薬、ＡＬＫ阻害薬、ＲＯＲ１阻害薬、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ａｕｒｏｒａ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＭＥＫ（ＭＥＫ１／２）阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤等が用いられる。より具体的には、抗ＶＥＧＦ抗体（例、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、Ｒａｍｕｃｕｒｕｍａｂ）、抗ＨＥＲ２抗体（例、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＥＧＦＲ抗体（例、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｍａｔｕｚｕｍａｂ、Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＨＧＦ抗体、Ｉｍａｔｉｎｉｂ、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ、Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ、Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ、Ｄａｓａｔｉｎｉｂ、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ、Ｖａｔａｌａｎｉｂ、Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ、Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ、Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ、Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ、Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ、Ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ、Ａｘｉｔｉｎｉｂ、Ｍｏｔｅｓａｎｉｂ、Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ、６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−フェニルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＡＥＥ−７８８）、Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ、Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ、Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、Ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ、Ｔｏｚａｓｅｒｔｉｂ、リン酸 ２−［Ｎ−［３−［４−［５−［Ｎ−（３−フルオロフェニル）カルバモイルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］キナゾリン−７−イルオキシ］プロピル］−Ｎ−エチルアミノ］エチル エステル（ＡＺＤ−１１５２）、４−［９−クロロ−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イルアミノ］安息香酸、Ｎ−［２−メトキシ−５−［（Ｅ）−２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ビニルスルホニルメチル］フェニル］グリシン ナトリウム塩（ＯＮ−１９１０Ｎａ）、Ｖｏｌａｓｅｒｔｉｂ、Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ、Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ、Ｎ−［２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ−０３２５９０１）、Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ、Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ、Ａｆａｔｉｎｉｂ、Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ、Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ、Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ等が用いられる。
上記の薬物の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、Ｌ−アルギナーゼ、アルギニンデイミナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン、ｉｎｄｏｔｅｃａｎ，Ｉｎｄｉｍｉｔｅｃａｎ）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例、ソブゾキサン）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類）、他の血管新生阻害薬（例、フマギリン、さめ抽出物、ＣＯＸ−２阻害薬）、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン）、ビスホスホン酸（例、パミドロネート、ゾレドロネート）、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、５アザシチジン、デシタビン、プロテアソーム阻害薬（例、ボルテゾミブ、カルフィゾミブ、イクサゾミブ）、ＮＥＤＤ８阻害薬（例、Ｐｅｖｏｎｅｄｉｓｔａｔ）、ＵＡＥ阻害薬、ＰＡＲＰ阻害薬（例、Ｏｌａｐａｒｉｂ、Ｎｉｒａｐａｒｉｂ，Ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）、抗ＣＤ２０抗体（例、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ，Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＣＣＲ４抗体（例、Ｍｏｇａｍｕｌｉｚｕｍａｂ）等の抗腫瘍性抗体、抗体薬物複合体（例、トラスツマブ エムタンシン、ブレンキシマブ ベドチン）等も挙げられる。
「酵素補充療法剤」としては、アガルシダーゼα、アガルシダーゼβ、オリプダーゼアルファ、アルグルセラーゼ等が挙げられる。
「シャペロン療法剤」としては、ミガルスタット等が挙げられる。
「基質合成抑制療法剤」としては、ミグルスタット等が挙げられる。
「シクロデキストリン製剤」としては、ヒドロキシプロリル-β、γ-シクロデキストリン等が挙げられる。
「遺伝子治療」としては、正常遺伝子をアデノ随伴ウィルス（adeno-associated virus, AAV）などのベクターで導入する治療法などが挙げられる。
「細胞療法」としては、骨髄幹細胞や末梢血幹細胞などの造血幹細胞源を移植する治療法が挙げられる。
化合物（Ｉ）と併用薬物とを組み合わせることにより、（１）化合物（Ｉ）または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減し得る、（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、化合物（Ｉ）と併用する薬物を選択し得る、（３）治療期間を長く設定し得る、（４）治療効果の持続を図り得る、（５）化合物（Ｉ）と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られ得る、等の優れた効果を得ることができ得る。
以下、化合物（Ｉ）と併用薬物を併用する場合を「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、化合物（Ｉ）と併用薬物の投与時期は限定されず、化合物（Ｉ）と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分ないし３日以内、好ましくは１０分ないし１日以内、より好ましくは１５分ないし１時間以内に化合物（Ｉ）を投与すればよい。化合物（Ｉ）を先に投与する場合、化合物（Ｉ）を投与した後、１分ないし１日以内、好ましくは１０分ないし６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与すればよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
化合物（Ｉ）と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、例えば、（１）化合物（Ｉ）と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、化合物（Ｉ）―＞併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）が挙げられる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、化合物（Ｉ）と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、化合物（Ｉ）１重量部に対し、併用薬物を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
さらに、化合物（Ｉ）または本発明の併用剤は、非薬剤療法と併用することができる。具体的には、化合物（Ｉ）または本発明の併用剤は、例えば、（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、（７）放射線療法の非薬剤療法と組み合わせることもできる。
例えば、化合物（Ｉ）または本発明の併用剤を前記手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Ｄｉｓｅａｓｅ−Ｆｒｅｅ Ｓｕｒｖｉｖａｌ）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られる。
また、化合物（Ｉ）または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔（ｉ）各種感染病の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリン等のβ−ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系）の投与、（ｉｉ）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与および（ｖ）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、ＮＨと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ＭＳ：マススペクトル
Ｍ：モル濃度
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフ質量分析計
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＨＡＴＵ：2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
１Ｈ ＮＭＲはフーリエ変換型ＮＭＲで測定した。解析にはＡＣＤ／ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ（商品名）などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
ＭＳは、ＬＣ／ＭＳにより測定した。イオン化法としては、ＥＳＩ法、または、ＡＰＣＩ法を用いた。データは実測値（ｆｏｕｎｄ）を記載した。通常、分子イオンピーク（［Ｍ＋Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］−など）が観測されるが、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基あるいはｔｅｒｔ−ブチル基が脱離したピークが観測され、水酸基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、Ｈ２Ｏが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
実施例１
N-((3S,4R)-1-((8-クロロキノキサリン-6-イル)カルボニル)-3-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
A) メチル 8-クロロキノキサリン-6-カルボキシラート
メチル ３，４−ジアミノ−５−クロロベンゾアート（２．８０ｇ）、オキサルアルデヒド４０％水溶液（２．４３ｇ）、メタノール（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ＴＨＦ／酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（１．２８ ｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 222.8
B) 8-クロロキノキサリン-6-カルボン酸
メチル ８−クロロキノキサリン−６−カルボキシラート（１．２７ｇ）、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７．１３ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を５０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を水とジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（１．１１ｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 209.0
C) エチル 3-((3-エトキシ-3-オキソプロピル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)プロパノアート
エチル２−（４−フルオロフェニル）アセタート（２９ｇ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３２ｍＬ）を室温で加え、窒素雰囲気下、１４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物にβ−アラニンエチルエステル塩酸塩（３３ｇ）を室温で加え、８０℃で２ 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣のＤＭＦ（３００ｍＬ）および酢酸（３００ｍＬ）溶液に、テトラヒドロほう酸ナトリウム（３６ｇ）を氷冷下、徐々に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を氷冷下、ゆっくり加えた。反応混合物に水（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ、３回）で抽出した。抽出液を飽和炭酸カリウム水溶液、水（１００ｍＬ、２回）、および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶かし、シュウ酸（３０ｇ）を室温で加え、３０分間加熱還流した。析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに懸濁して炭酸カリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物（２６ｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 312.1
D) tert-ブチル 3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート
エチル 3-((3-エトキシ-3-オキソプロピル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)プロパノアート（２６ｇ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（６０％、１１ｇ）を氷冷下加え、窒素雰囲気下、３０分間加熱還流した。反応混合物に水（２５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２５０ｍＬ、１００ｍＬ、３回）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣、濃塩酸（１１０ｍＬ）および酢酸（１１０ｍＬ）の混合物を１６時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した。
得られた残渣およびトリエチルアミン（３５ｍＬ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１９ｍＬ）を室温で加え、３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（１５ｇ）を得た。
MS: [M-Boc+2H]+194.1
E) tert-ブチル (3S,4R)-3-(4-フルオロフェニル)-4-(((1R)-1-フェニルエチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（１１ｇ）および(1R)-1-フェニルエタンアミン(6.1mL)のトルエン（１２０ｍＬ）溶液に塩化アルミニウム（０．３４ｇ）を加え、窒素雰囲気下、１６時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した。得られた残渣、展開ニッケル触媒（２．１ｇ）およびエタノール（５５ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下（０．５ＭＰａ）室温で２４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣をトルエンに懸濁し、固体をろ過して除去した。濾液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（２．４ｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 399.1
F) tert-ブチル (3S,4R)-4-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (3S,4R)-3-(4-フルオロフェニル)-4-(((1R)-1-フェニルエチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート（２．４ｇ）、１０％パラジウム炭素（１．１ｇ）、メタノール（３０ｍＬ）および酢酸（３ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）室温で６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣の固体をろ取し、ヘキサンで洗浄して標題化合物（０．９５ｇ）を得た。
MS: [M-tBu+2H]+238.9
G) tert-ブチル (3S,4R)-3-(4-フルオロフェニル)-4-(1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (3S,4R)-4-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート（２７５ｍｇ）、１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２３６ｍｇ）、ＨＡＴＵ（４９７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（４０３ｍｇ）を得た。
MS: [M-H]- 469.3
H) N-((3S,4R)-3-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド塩酸塩
tert-ブチル (3S,4R)-3-(4-フルオロフェニル)-4-(1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシラート（３９５ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を室温にて加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して標題化合物（３３６ｍｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 371.2
I) N-((3S,4R)-1-((8-クロロキノキサリン-6-イル)カルボニル)-3-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
N-((3S,4R)-3-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド塩酸塩（３２９ｍｇ）、８−クロロキノキサリン−６−カルボン酸（２１９ｍｇ）、ＨＡＴＵ（４３１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．４ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した後、酢酸エチル／ヘキサンで洗浄して標題化合物（３０５ｍｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 561.1
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.60-2.08 (2H, m), 3.36-3.45 (1H, m), 3.48-3.90 (2H, m), 3.93-4.34 (5H, m), 4.50-4.68 (1H, m), 6.97-7.09 (1H, m), 7.09-7.27 (3H, m), 7.28-7.41 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 18.6 Hz), 8.07-8.23 (2H, m), 9.00-9.22 (2H, m).
製剤例１
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
Figure 0006921100
（１）、（２）、（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
Figure 0006921100
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
製剤例２
日局注射用蒸留水５０ｍＬに実施例１で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍＬとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍＬずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
試験例１ ＳＰＴ酵素阻害試験
全長のヒトＳＰＴ１、ヒトＳＰＴ２、およびヒトｓｓＳＰＴａはそれぞれＮＣＢＩアクセッション番号ＮＭ＿００６４１５、ＮＭ＿００４８６３、およびＮＭ＿１３８２８８と同一のアミノ酸配列を使用する。目的配列を挿入したｐｃＤＮＡ３．１ベクターを作製し、ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ２９３細胞(Life Technologies, Carlsbad, CA, US)にFreestyle293 Expression systemのプロトコルに従って、ヒトＳＰＴ１、ヒトＳＰＴ２、およびヒトｓｓＳＰＴａの発現ベクターを同時にトランスフェクトする。３日間の培養の後、細胞を回収し−８０℃で凍結させ、発現細胞を得る。凍結細胞を２５０ｍＭスクロース、５ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、５ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ｃＯｍｐｌｅｔｅ，ＥＤＴＡ−ｆｒｅｅ(Roche Applied Science, Penzberg, Upper Bavaria, Germany)を含む５０ｍＭＨｅｐｅｓバッファ（ｐＨ７．５）で懸濁する。ポリトロン（セントラル科学貿易社）を用い、細胞を破砕（氷上、２０，０００ ｒｐｍ、２０ｓｅｃを２回）し、２０００ｒｐｍ（８５０×ｇ）で１０分間遠心後、上清を回収する。次いで、４０，０００ｒｐｍ（１８６，０１０×ｇ）で６０分間遠心し、上清を廃棄する。ペレットを５ｍＭＥＤＴＡ、５ｍＭＤＴＴ、ｃＯｍｐｌｅｔｅ，ＥＤＴＡ−ｆｒｅｅを含む５０ｍＭＨｅｐｅｓバッファ（ｐＨ７．５）に懸濁し、４０μｍのセルストレイナーに通したものを−８０℃で保存する。これをＳＰＴ２発現膜画分とする。タンパク質濃度はウシ血清アルブミンをスタンダードとしてCBB Protein Assayにより定量する。
アッセイバッファ（２．５ｍＭＥＤＴＡ、５ｍＭＤＴＴ、０．０１％脂肪酸不含のウシ血清アルブミンを含む１００ｍＭＨｅｐｅｓ（ｐＨ８．０））を用いて、５μＬの被験化合物と、１０μＬの１００μｇ／ｍＬのＳＰＴ２発現膜画分を混合し、６０分室温で静置する。次いで、２ｍＭＬ−セリンおよび２０μＭパルミトイルＣｏＡを含む５μＬの基質溶液を添加し、全量２０μＬの反応系により、３８４ウェルプレートで酵素反応を行う。室温で１５分間反応させた後、２０μＬの２％ギ酸水溶液を添加することで反応を停止する。次いで、内部標準として６００ｎＭのＣ１７−スフィンガニン (Avanti Polar Lipids, Alabaster, AL, US)を含む４０μＬのアセトニトリルを添加する。反応サンプルはＲａｐｉｄＦｉｒｅ３００（Agilent Technologies, Santa Clara, CA, US）を用いてオンラインで固層抽出を行う。ＥＳＩプローブを備えたＡＰＩ−４０００(AB SCIEX, Framingham, MA, US)を用いて、ポジティブＳＲＭモードにより、３−ケトジヒドロスフィンゴシン（反応生成物）およびＣ１７−スフィンガニン（内部標準）のＳＲＭトランジションをそれぞれ、３００．５／２７０．３および２８８．４／６０．２に設定し、Ａｎａｌｙｓｔソフトウェア（version 1.5.0, AB SCIEX）でマスクロマトグラムを取得する。マスクロマトグラムのエリア面積をそれぞれ計算し、反応生成物を内部標準で割ったエリア比を用いて、被験化合物の阻害率（％）を算出する。
試験例２ ＨＣＣ４００６細胞増殖阻害試験
肺腺癌細胞株ＨＣＣ４００６（ＡＴＣＣ）を１０％ウシ胎児血清とペニシリン／ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ−１６４０培地（和光純薬）を用いて培養する。３８４ウェル培養プレートに、ウェルあたり２５０個の細胞を、４０μＬの培地中に播種する。翌日、細胞の入っている各ウェルに１μＭの実施例１化合物の溶液を１０μＬ添加する。５日間培養した後、培地を除き、３０μＬのCellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay溶液(Promega, Fitchburg, WI, US)を添加する。発光シグナルをEnVision (PerkinElmer, Waltham, MA, US)を用いて測定する。実施例１化合物の阻害率（％）は、下記の式にて算出する。
阻害率（％）＝（１−（被験化合物のカウント−ブランク）÷（コントロール−ブランク））×１００
なお、上記式では化合物非添加条件のカウントをコントロール、細胞を含まない条件のカウントをブランクと表記する。
試験例３ ニーマンピック病モデル細胞を用いた薬効評価試験
正常株およびニーマンピック病の原因である酸性スフィンゴミエリナーゼ欠損細胞株（ニーマンピック病モデル細胞）を１０％ウシ胎児血清とペニシリン／ストレプトマイシンを含むIsocove's Modified Dulbecco's Mediumを用いて培養する。培養プレートに播種後翌日に培地を交換して、４日間、ＳＰＴ阻害薬を含む培地で培養する。培養後、培地を除き、細胞中のスフィンゴミエリンなどのスフィンゴ脂質をヘキサン抽出して、ＴＬＣやガスクロマトグラフィーなどを用いて定量する。
試験例４ ニーマンピック病A型およびB型モデルとしてのスフィンゴミエリン蓄積モデルマウスを用いた薬効評価試験
酸性スフィンゴミエリナーゼの異常により発症するニーマンピック病B型に対しては、組み換え酸性スフィンゴミエリナーゼ（オリプダーゼアルファ）を投与する第1b相臨床試験において、肝臓などの末梢臓器に蓄積したスフィンゴミエリンを減少させ、これが病態の改善につながったことが報告されている（Am J Surg Pathol. 2016; 40:1232）。
また、酸性スフィンゴミエリナーゼ阻害薬である塩酸イミプラミンをマウスに腹腔内投与することによって、肝臓などの末梢臓器のみならず、大脳などの中枢神経系において、その酵素基質であるスフィンゴミエリンが増加し、このような投与によって得られたマウスが、各組織においてヒトのニーマンピック病A型およびB型と同様にスフィンゴミエリンの蓄積を誘導できる動物モデルとして認識されている（Gen Physiol Biophys 2016;35:195）。
そこで、本発明化合物のＳＰＴ阻害薬のニーマンピック病Ｂ型および大脳皮質など中枢系にもスフィンゴミエリンが蓄積するＡ型に対するスフィンゴミエリン低下作用を以下の方法により評価した。塩酸イミプラミン（和光純薬工業）を生理食塩水に２ｍｇ／ｍＬの濃度になるように溶解し、６週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ Ｊｃｌマウス（日本クレア）に４０ｍｇ／ｋｇの用量で２週間、１日１回、腹腔内投与した。その後、１群８匹で、本発明化合物であるＳＰＴ阻害薬を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）懸濁液として、表に示す量（１回あたりの投与量を示す）をマウスに２週間経口投与した。このとき、塩酸イミプラミンの１日１回の腹腔内投与も並行して実施した。ＳＰＴ阻害薬の投与終了後に、マウス頭蓋より大脳を摘出し、皮質と髄質を分離し、皮質部分を液体窒素で急速凍結したのち、凍結下でシェイクマスターオート（バイオメディカルサイエンス社）を用いて破砕した。湿重量に対して９ｍＬ／ｇになるように、２−プロパノール（油脂酸化防止剤としてＢＨＴ（ｄｉｂｕｔｙｌｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅを０．００２％含む）を添加して、再度シェイクマスターオートを用いて懸濁することにより、大脳皮質中の脂質を抽出した。２−プロパノール中に含まれるスフィンゴミエリンを蛍光定量法を用いたスフィンゴミエリンアッセイキット（アブカム社ａｂ１３８８７７）を用いて、スフィンゴミエリン濃度を測定した。蛍光の測定にはエンヴィジョン２１０２マルチラベルリーダー（パーキンエルマー社）を使用した。
大脳皮質の湿重量あたりのスフィンゴミエリン量を測定した結果を以下の表３及び図１に示す。
Figure 0006921100
４０ｍｇ／ｋｇの塩酸イミプラミンを４週間、１日１回腹腔内投与し、Vehicleとして０．５％ＭＣを２週間１日２回経口投与した群（群２）は、対照として生理食塩水を４週間腹腔内投与した群（群１）と比較して、約１．４倍の有意な大脳皮質中スフィンゴミエリンの蓄積増加が認められた（p≦0.01, Student's t-test）。このことから、４週間の塩酸イミプラミン腹腔内投与により大脳皮質にスフィンゴミエリンが蓄積する、ニーマンピック病Ａ型およびＢ型を模したモデルが確立したことが確認できた。さらに、本発明化合物であるＳＰＴ阻害薬を１日２回、１回あたり０．３（群３）、１．０（群４）および３．０ｍｇ／ｋｇ（群５）で２週間経口投与することによって、用量依存的で有意な大脳皮質中スフィンゴミエリンの蓄積抑制作用が認められた（p≦0.025, one-tailed Williams' test）。以上の成績から、本発明化合物であるＳＰＴ阻害薬は、大脳皮質中のスフィンゴミエリン低下作用を有し、ヒトのニーマンピックＡ型およびＢ型の治療薬になりうる可能性が示唆された。
本発明化合物は、ＳＰＴ阻害剤として使用され得、癌およびニーマンピック病等を含むＳＰＴ関連疾患の予防または治療剤として有用であり得る。

Claims (9)

  1. N-((3S,4R)-1-((8-クロロキノキサリン-6-イル)カルボニル)-3-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドまたはその塩。
  2. 請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
  3. ＳＰＴ阻害薬である、請求項２記載の医薬。
  4. 癌の予防または治療剤である、請求項２記載の医薬。
  5. ニーマンピック病の予防または治療剤である、請求項２記載の医薬。
  6. ニーマンピック病A型またはニーマンピック病B型の予防または治療剤である、請求項２記載の医薬。
  7. 癌の予防または治療剤を製造するための、請求項１に記載の化合物またはその塩の使用。
  8. ニーマンピック病の予防または治療剤を製造するための、請求項１に記載の化合物またはその塩の使用。
  9. ニーマンピック病A型またはニーマンピック病B型の予防または治療剤を製造するための、請求項１に記載の化合物またはその塩の使用。
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