JP2020532554A - 活性酸素種スカベンジャーの調製および使用 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
xは、0または1であり;
Gは、存在しないか、O、NH、またはCH2であり;
Wは、
であり;
Lは、存在しないか、またはC1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシル、シクロアルキル、C1〜C10アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1〜C10アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、C1〜C10アルキルアリール、ヘテロアリール、およびC1〜C10アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、約3〜約7個の環炭素を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、約5〜約10個の環炭素を有し;
PEPは、以下の構造:
(式中、
*印は、(S)または(R)の構造のいずれかのキラル中心を表し;
Bは、存在しないか、N、NH、またはOであり、
X1は、H、−(C=O)−O−Rm、−(SO)−O−Rm、−(SO2)−O−Rm、−(SO2)−N−(Rm)2、および−(C=O)−N−(Rm)2からなる群から選択され、Rmは、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、シクロアルキル、C1〜C6アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1〜C6アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、C1〜C6アルキルアリール、ヘテロアリール、またはC1〜C6アルキルヘテロアリールであり、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、約3〜約7個の環炭素を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、約5〜約10個の環炭素を有し;
Rnは、−O−X3、−S−X3、−NH−X3、または−N−X4a(X4b)から選択され;
X2またはX3は、H、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、アリール、C1〜C6アルキルアリール、ヘテロアリール、およびC1〜C6アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、5〜6個の環炭素を有し;
X4aおよびX4bは、独立して、C1〜C6アルキル、置換されているC1〜C6アルキルから選択され、X4aおよびX4bは一緒になってC3〜C8ヘテロシクロアルキル、置換されているC3〜C8ヘテロシクロアルキルを形成してもよく;
Aは、存在しないか、または、それぞれDまたはLの構造のいずれかであってよいアラニン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、プロリン、グリシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびバリンからなる群から選択され;アミノ残基は、保護されていないか、またはCbzおよびFmocからなる群から選択される保護基により保護されている)
を有するペプチジル部分であり;
ただし、PEPは、以下:
の化合物、その薬学的に許容される塩、およびそれらの個別のエナンチオマーまたはジアステレオマーである。
簡潔にするために、特許および特許出願を含む本明細書で引用される刊行物の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
ここでは、本発明の特定の実施形態に対する詳細な言及がなされる。この例は、添付の構造および式に例示される。本発明は、特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内に含まれ得る、全ての別の選択肢、修正、および均等物を包有するように意図されている。当業者は、本発明の実施に使用され得る、本明細書中記載の方法および物質と類似または均等である多くの方法および物質を認識するものである。本発明は、本明細書中記載の方法および物質には全く限定されない。限定するものではないが、定義される用語、用語の使用、記載される技術などを含む、組み込まれている文献、特許、および同様の物質の1つ以上が本出願と異なるかまたは矛盾する場合、本出願が統制する。
本明細書中使用される場合、「アルキル」は、1〜12個の炭素原子を有する飽和した直鎖状または分枝状の炭化水素基を表す。代表的なアルキル基として、限定するものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、2−メチル−1−プロピル、2−メチル−2−プロピル、2−メチル−1−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2−メチル−3−ブチル、2,2−ジメチル−1−プロピル、2−メチル−1−ペンチル、3−メチル−1−ペンチル、4−メチル−1−ペンチル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、2,2−ジメチル−1−ブチル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシルなど、およびそれらより長いアルキル基、たとえばヘプチル、オクチルなどが挙げられる。本明細書中使用される場合、「低級アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルを意味する。
が挙げられる。
本明細書中使用される場合、用語「対象」は、哺乳類および非哺乳類を包有する。哺乳類の例として、限定するものではないが、いずれかの哺乳類の綱のメンバー:ヒト;非ヒトの霊長類、たとえばチンパンジー、および他の類人猿およびサルの種;家畜、たとえばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ:飼育動物、たとえばウサギ、イヌ、およびネコ;ならびに、げっ歯類、たとえばラット、マウス、およびモルモットを含む研究動物などが挙げられる。非哺乳類の例として、限定するものではないが、鳥類、魚類などが挙げられる。本発明の一実施形態では、哺乳類はヒトである。
本明細書中提供されるいずれかの式は、構造式および特定のバリエーションまたは形式により表される構造を有する化合物を表すように意図されている。たとえば、本明細書中提供されるいずれかの式の化合物は、不斉中心またはキラル中心を有し得、よって、異なる立体異性体の形態で存在し得る。一般式の化合物の光学異性体、エナンチオマー、およびジアステレオマーを含む全ての立体異性体、ならびにそれらの混合物が、この式の範囲内にあるとみなされる。さらに、特定の構造が、幾何異性体(すなわちシス異性体およびトランス異性体)、互変異性体、またはアトロプ異性体として存在し得る。このような異性体の形態およびそれらの混合物の全てが、本明細書で、本発明の一部と企図されている。よって、本明細書中提供されるいずれかの式は、ラセミ体、1つ以上のエナンチオマーの形態、1つ以上のジアステレオマーの形態、1つ以上の互変異性体またはアトロプ異性体の形態、およびそれらの混合物を表すように意図されている。
本発明は、特定の分子およびその薬学的に許容される塩またはそれらの異性体に関する。さらに本発明は、グルタミン酸塩の伝達の機能不全の調節に有用な分子、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、またはそれらの異性体に関する。
xは、0または1であり;
Gは、存在しないか、O、NH、またはCH2であり;
Wは、
(式中、R1、R2、R3、またはR4は、C1〜C6アルキルであり、R5は、OHまたはOであり;nは、0、1、2、または3である)
であり;
Lは、存在しないか、またはC1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシル、シクロアルキル、C1〜C10アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1〜C10アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、C1〜C10アルキルアリール、ヘテロアリール、およびC1〜C10アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、約3〜約7個の環炭素を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、約5〜約10個の環炭素を有し;
PEPは、以下の構造:
(式中、
*印は、(S)または(R)の構造のいずれかのキラル中心を表し;
Bは、存在しないか、N、NH、またはOであり、
X1は、H、−(C=O)−O−Rm、−(SO)−O−Rm、−(SO2)−O−Rm、−(SO2)−N−(Rm)2、および−(C=O)−N−(Rm)2からなる群から選択され、Rmは、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、シクロアルキル、C1〜C6アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1〜C6アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、C1〜C6アルキルアリール、ヘテロアリール、またはC1〜C6アルキルヘテロアリールであり、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、約3〜約7個の環炭素を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、約5〜約10個の環炭素を有し;
Rnは、−O−X3、−S−X3、−NH−X3、または−N−X4a(X4b)から選択され;
X2またはX3は、H、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、アリール、C1〜C6アルキルアリール、ヘテロアリール、およびC1〜C6アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、5〜6個の環炭素を有し;
X4aおよびX4bは、独立して、C1〜C6アルキル、置換されているC1〜C6アルキルから選択され、X4aおよびX4bは、任意選択で、共に、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、置換されているC3〜C8ヘテロシクロアルキルを形成し得;
Aは、存在しないか、またはアラニン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、プロリン、グリシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびバリンからなる群から選択され、それぞれが、DまたはLの構造のいずれかであり得;アミノ残基は、保護されていないか、またはCbzおよびFmocからなる群から選択される保護基により保護されている)
を有するペプチジル部分であり;
ただし、PEPは、以下:
の化合物、その薬学的に許容される塩、およびそれらの個別のエナンチオマーまたはジアステレオマーを有する、哺乳類のグルタミン酸塩の伝達を調節するための化合物、組成物、キット、および抗体である。
本発明は、本発明の化合物、たとえば例となる化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明の特定の例では、本医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒、およびそれらの組み合わせをさらに含み得る。
本明細書中開示される本発明の化合物または医薬組成物は、生体サンプルまたは関連する対象の障害もしくは疾患においてフェロトーシスを調節することが効率的に検出され得る量で使用され得る。このような使用は、対象の障害または疾患を処置、予防、寛解、または軽減するための医薬、ならびに他のフェロトーシスを調節するための医薬の製造における使用を含み得、本発明の化合物は、優れた薬物動態的および薬力学的な性質の、少ない毒性の副作用を有する。
全般的な合成手法
以下の実施例は、本発明がより完全に理解され得るように提供される。しかしながら、これら実施形態は、単に本発明を行う方法を提供するものであり、本発明はこれら実施形態に限定されないことを理解されたい。
本発明の化合物(その塩、エステル、水和物、または溶媒和物を含む)は、いずれかの既知の有機合成技術を使用して調製することができ、多くの可能性のある合成経路のいずれかによって合成され得る。
構造Bに向かう合成は、参照文献(Bulletin of the Chemical Society of Japan, 1993, 66, 3113−3115;米国特許第7528174号)に開示される関連の手法によって行われ得るが、これら開示される手法に限定されてはいない。
本開示に包有される化合物は、異なるスキームを介して調製され得る。様々なスキームを介したこれら例示的な化合物の詳細な調製プロセスは、以下に記載されており、この特性解析の結果も同様に列挙している。
以下に詳述される本発明の実施形態は、単に本発明を説明するための例であり、本発明の範囲を限定すると解釈されないことに留意されたい。特定の技術または条件を伴わない実施例は、当該分野の論述における技術もしくは条件によってまたは製品の説明書によって、実施され得る。製造社を通さない試薬または器具は、従来の購入を介して入手可能である。当業者は、出発物質が変動し得ること、および以下の実施例により例示されるように、本発明が包有する化合物を生成するためにさらなるステップが使用され得ることを認識するものである。
ベンジル N−[(4S)−4−{[(2S)−1−[(2S,3E,5S)−2−ベンジル−5−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−7−メチルオクト−3−エノイル]ピロリジン−2−イル]ホルムアミド}−4−[(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]ブチル]カルバマート(I)
0℃のCH2Cl2(20mL)における化合物60(1.5g、6.97mmol)および(S)−メチル 2−アミノ−5−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ペンタノアート(2.6g、8.37mmol)の溶液に、DIPEA(2.7g、20.91mmol)およびHATU(3.4mL、9.06mmol)を添加した。反応混合物を25℃に温め、3時間攪拌した。この反応混合物を、NH4Clの飽和溶液(20mL)でクエンチし、ブラインの飽和水溶液(3×10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。この残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5:1〜1:1)により精製し、白色のフォームとして生成物61(1.5g、56%を得た。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.35−7.29 (m, 5 H), 5.08 (s, 2 H), 4.56 (s, 1 H), 4.26 (s, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.45 (s, 2 H), 3.21−3.20 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 2.80 (s, 2 H), 1.93−1.86 (m, 2 H), 1.68−1.63 (m, 2 H), 1.53 (m, 2 H), 1.44 (m, 9 H).
0℃のCH2Cl2(10mL)における化合物61(1.4g、2.93mmol)の溶液に、TFA(3.0mL)を添加した。得られた溶液を、0℃で10分間、および25℃で3時間攪拌した。溶媒を、真空下で濃縮し、CH2Cl2(10mL)および5%のNa2CO3水溶液を、pH8〜9となるまで添加した。この水層をCH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、油状生成物として生成物62(980mg、91%)を得た。
0℃のCH2Cl2(50mL)における化合物62(250mg、0.66mmol)および化合物59(200mg、0.55mmolの溶液、この手法は参照文献:1, Journal of the American Chemical Society, 2005, 127, 12460−12461; 2, Organic Letter, 2011, 13, 2318−2321によるものであった)の溶液に、DIPEA(142mg、1.10mmol)およびHATU(272mg、0.72mmol)を添加した。反応混合物を25℃に温め、3時間攪拌した。この反応混合物を、NH4Clの飽和水溶液(20mL)でクエンチし、ブラインの飽和水溶液(3×10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、白色のフォームとして粗製生成物63(426mg、100%、粗製物)を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
MS (ESI): [M+H+] =721.9.
THF/MeOH(4.0/1.0mL)における化合物63(426mg、0.55mmol)の溶液を、LiOH.H2O(46mg、1.10mmol)で処理した。この反応混合物を、25℃で2時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、得られた混合物をpHが3になるまでEtOAc(20mL)およびHCl水溶液(1M)で処理した。有機相を、水相から分離した。この水相を、EtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を、ブラインの飽和水溶液(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、生成物64(395mg、100%)を得た。これを精製することなく次のステップに進ませた。
MS (ESI): [M+H+] =707.9
0℃の乾燥したCH2Cl2(5mL)における粗製化合物64(395mg、0.55mmol)の溶液を、HATU(274mg、0.72mmol)、DIPEA(142mg、1.1mmol)、および4−AT(113mg、0.66mmol)で処理した。この反応混合物を、25℃で3時間攪拌した後、NH4Clの飽和水溶液(20mL)でクエンチした。水相を分離し、CH2Cl2(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層を、MgSO4で乾燥し、濃縮した。この粗製物質を、pre−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、橙色の固体として生成物I(110mg、24%)を得た。
MS[M+H+] =860.7
tert−ブチル((4S,7S,E)−7−ベンジル−8−((S)−2−(((R)−1−((1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバモイル)ピロリジン−1−イル)−2−メチル−8−オキソオクト−5−エン−4−イル)カルバマート(II)
0℃のCH2Cl2(40mL)における化合物71(4.0g、18.58mmol)および(R)−メチル 2−アミノ−3−メチルブタノアート(3.8g、22.29mmol)の溶液に、DIPEA(2.8g、13mmol)およびHATU(5.6mL、33mmol)を添加した。反応混合物を、25℃に温め、3時間攪拌した。この反応混合物を、NH4Clの飽和水溶液(20mL)でクエンチし、ブラインの飽和水溶液(3×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、白色のフォーム状の固体として生成物72(5.6g、92%)を得た。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 4.53 (s, 1 H), 4.33 (s, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.48 (s, 2 H), 2.14−2.20 (m, 3 H), 1.89−1.86 (t, J = 4.0 Hz, 2 H), 1.47 (s, 9 H), 0.96−0.94 (d, J = 8.0 Hz, 3 H), 0.88−0.89 (d, J = 4.0 Hz, 3 H)
0℃のCH2Cl2(5mL)における化合物72(120mg、0.37mmol)の溶液に、TFA(1.0mL)を添加した。得られた溶液を、0℃で10分間および25℃で3時間、攪拌した。溶媒を濃縮し、CH2Cl2(5mL)および5%のNa2CO3の溶液を、pH8〜9となるまで添加した。層を分離し、水層を、CH2Cl2(10mL)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、油として生成物73(72mg、86%)を得た。
0℃のCH2Cl2(5mL)における化合物73(85mg、0.37mmol)および化合物9(110mg、0.30mmol)の溶液に、DIPEA(80mg、0.60mmol)およびHATU(148mg、0.39mmol)を添加した。反応混合物を25℃に温め、3時間攪拌した。この反応混合物を、NH4Clの飽和水溶液(20mL)でクエンチし、ブラインの飽和水溶液(3×20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、白色のフォームとして粗製生成物74(65mg、38%)を得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
MS (ESI): [M+H+] = 572.3
THF/MeOH=4/1(2/0.5mL)における化合物74(60mg、0.11mmol)の溶液を、LiOH.H2O(6mg、0.14mmol)で処理した。この反応混合物を、25℃で2時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、得られた混合物を、pH3となるまで、EtOAc(10mL)およびHCl水溶液(1M)で処理した。この有機相を、水相から分離した。水相を、EtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を、ブラインの飽和水溶液(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、生成物75(51.0mg、84%)を得た。これを粗製物でカップリング反応に進ませた。
0℃の乾燥したCH2Cl2(5mL)における粗製化合物75(50mg、0.09mmol)の溶液を、HATU(45mg、0.12mmol)、DIPEA(35.0mg、0.27mmol)、および4−アミノ−TEMPO(30mg、0.18mmol)で処理した。この反応混合物を、25℃で3時間攪拌し、その後、NH4Clの飽和水溶液(20mL)でクエンチした。水相を分離し、CH2Cl2(10mL)で抽出し、合わせた有機層を、MgSO4で乾燥し、濃縮した。この粗製物質を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5:1〜1:1)により精製し、橙色の固体として生成物II(38mg、84%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =711.5
メチル (2S)−2−{[(2S)−1−[(2S,3E,5S)−2−ベンジル−5−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−7−メチルオクト−3−エノイル]ピロリジン−2−イル]ホルムアミド}−5−({[(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ]カルボニル}アミノ)ペンタノアート(III)
0℃のメタノール(10mL)における化合物81(1g、2.2mmol)の溶液を、SOCl2(530mg、4.4mmol)で処理し、この混合物を25℃で16時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、褐色の生成物82(800mg、98%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] = 369.0
0℃のCH2Cl2(20mL)における化合物82(800mg、2.2mmol)の溶液に、Boc−Pro−OH(710mg、3.3mmol)およびDIPEA(0.55mL、3.3mmol)を添加した。T3P(EtOAc中50%、2.0mL、3.3mmol)を、0℃でゆっくりと添加し、反応混合物を25℃に温め、16時間攪拌した。この反応混合物を、5%のNa2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空内で濃縮して、フォーム状の固体の生成物83(750mg、63%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] = 566.3
0℃の化合物83(750mg、1.3mmol)に、HClのMeOH溶液(4M、4mL、16mmol)およびCH2Cl2(10mL)を添加した。得られた溶液を、0℃で10分間、および反応の進行をモニタリングするためにLCMCを使用した場合は25℃で3時間、攪拌した。溶媒を真空内で濃縮して、脱保護したアミン生成物84(600mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] = 466.3
0℃のCH2Cl2(20mL)に懸濁した化合物84(600mg、1.3mmol)および中間体59(0.2g、0.6mmol)の溶液に、DIPEA(0.4mL、2mmol)を添加した。T3P(EtOAc中50%、0.9mL、1mmol)を、0℃でゆっくりと添加し、反応混合物を25℃に温め、18時間攪拌した。この反応混合物を、5%のNa2CO3水溶液(10mL)および水(20mL)で洗浄し、有機層を、MgSO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、溶離溶媒−石油エーテル/EtOAc=1:3を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、油状生成物85(210mg、43%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] = 809.6
10mLのDMFにおける化合物85(210mg、0.26mmol)の溶液に、Et3N(1mL、7.5mmol)を添加し、この混合物を、25℃で16時間攪拌した。粗製生成物86は、精製せず、次のステップに直接使用した。
MS (ESI): [M+H+] = 587.3
5mLのDMFにおける4−ヒドロキシ−TEMPO(180mg、1.04mmol)の溶液を、N,N’−ジスクシンイミジルカルボナート(77)(260mg、1.04mmol)およびピリジン(200μL、0.2mmol)で処理し、得られた混合物を、40℃で16時間加熱した。この溶液を、室温に冷却し、化合物78を、次のステップに直接使用した。
MS (ESI): [M+H+] = 785.6
ベンジル N−[(4S)−4−[(2R)−2−{[(2S)−1−[(2S,3E,5S)−2−ベンジル−5−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−7−メチルオクト−3−エノイル]ピロリジン−2−イル]ホルムアミド}−3−メチルブタンアミド]−4−[(1−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]ブチル]カルバマート(IV)
THF/MeOH=4:1(10/2.5mL)における化合物91(2.0g、6.1mmol)の溶液を、LiOH.H2O(384mg、9.14mmol)で処理した。反応混合物を、25℃で2時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、得られた混合物を、pH3となるまでEtOAc(20mL)およびHCl水溶液(1M)で処理した。有機相を、水相から分離した。水相を、EtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を、ブラインの飽和水溶液(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、白色のフォームとして生成物92(1.8g、95%)を得た。これを次のカップリング反応に進ませた。
0℃のCH2Cl2(20mL)における化合物92(1.5g、4.77mmol)および化合物93(1.8g、5.73mmol)の溶液に、DIPEA(1.8g、14.31mmol)およびHATU(2.4mL、6.20mmol)を添加した。反応混合物を25℃に温め、3時間攪拌した。この反応混合物を、NH4Clの飽和水溶液(20mL)でクエンチし、ブラインの飽和水溶液(3×10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、白色のフォームとして粗製物94(1.2g、45%)を得た。
1H NMR:(400 MHz, CDCl3) δ 7.35−7.30 (m, 5 H), 5.08 (s, 3 H), 4.55−4.54 (d, J = 4.0 Hz,1 H), 4.30−4.26 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.47 (s, 3 H), 3.21−3.18 (t, J = 4.0 Hz, 2 H), 2.80 (s, 1 H), 1.89−1.71 (m, 3 H), 1.54 (s, 2 H), 1.54−1.52 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.27−1.24 (m, 2 H), 0.98−0.90 (m, 6 H).
0℃のCH2Cl2(9mL)における化合物94(1.2g、2.08mmol)の溶液に、TFA(3.0mL)を添加した。得られた溶液を、0℃で10分間および25℃で3時間、攪拌した。溶媒を真空内で濃縮し、CH2Cl2(10mL)および5%のNa2CO3の溶液を、pH8〜9となるまで添加した。この水層を、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブラインの飽和水溶液(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮して、白色のフォームとして生成物95(970mg、98%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =477.6
0℃のCH2Cl2(5mL)における化合物95(314mg、0.66mmol)および化合物59(200mg、0.55mmol)の溶液に、DIPEA(142mg、1.1mmol)およびHATU(274mg、0.72mmol)を添加した。反応混合物を、25℃に温め、3時間攪拌した。この反応混合物を、NH4Clの飽和溶液(20mL)でクエンチし、ブラインの飽和水溶液(3×10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空内で濃縮した。この残渣を、溶離溶媒の石油エーテル/EtOAc=1:3を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色のフォームとして粗製生成物97(106mg、50%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =820.7
THF/MeOH(4.0/1.0mL)における化合物97(465mg、0.55mmol)の溶液を、LiOH.H2O(水0.5mLにおいて462mg、1.10mmol)で処理した。反応混合物を、25℃で2時間攪拌した後、溶媒を、真空下で除去し、得られた混合物を、pH3となるまでEtOAc(20mL)およびHCl水溶液(1M)で処理した。有機相を、水相から分離した。水相を、EtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を、ブラインの飽和水溶液(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮して生成物98(380mg、86%)を得た。これをカップリング反応に進ませた。
MS (ESI): [M+H+] = 806.6
0℃の乾燥したCH2Cl2(5mL)における粗製化合物98(380mg、0.47mmol)の溶液を、HATU(232mg、0.61mmol)、DIPEA(121.0mg、0.94mmol)、および4−AT(97mg、0.57mmol)で処理した。反応混合物を、25℃で3時間攪拌した後、NH4Clの飽和水溶液(20mL)でクエンチした。この混合物を、CH2Cl2(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を、ブラインの飽和水溶液(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。この粗製物質を、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、橙色の固体として生成物99(83.0mg、18%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] = 959.7
乾燥したMeOH(3mL)における化合物99(30mg、0.03mmol)の溶液に、Vc(6mg、0.03mmol)を添加した。25℃で30分間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。この残渣を、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、白色の固体として生成物IV(29mg、93%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] = 960.6
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.12−7.96 (m, 5 H), 7.34−7.16 (m, 10 H), 5.43−5.32 (m, 3 H), 5.00 (s, 3 H), 4.30−4.12 (m, 6 H), 2.99−2.92 (m, 4 H), 2.62−2.50 (m, 3 H), 1.97−1.91 (m, 13 H), 1.42−1.23 (m, 21 H), 0.86−0.71 (m, 14 H).
ベンジル N−[(4R)−4−{[(2S)−1−[(2S,3E,5S)−2−ベンジル−5−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−7−メチルオクト−3−エノイル]ピロリジン−2−イル]ホルムアミド}−4−[(1−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]ブチル]カルバマート(V)
0℃のCH2Cl2(10mL)における化合物62(520mg、1.38mmol)および化合物59(398.0mg、1.10mmol)の溶液に、DIPEA(356mg、2.76mmol)およびHATU(682mg、1.79mmol)を添加し、25℃で3時間攪拌した。反応混合物を、NH4Clの飽和水溶液(20mL)でクエンチし、ブラインの飽和水溶液(3×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。この残渣を、石油エーテル/EtOAc=1:3の溶離溶媒を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色のフォームとして粗製生成物106(830mgの粗製物、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =721.9
THF/MeOH=(10/2.5mL)における化合物106(830mg、1.10mmol)の溶液を、LiOH.H2O(0.5mLの水において56mg、1.32mmol)で処理した。反応混合物を、25℃で2時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、得られた混合物を、pH3となるまでEtOAc(20mL)およびHCl水溶液(1M)で処理した。有機相を、水相から分離した。水相を、EtOAc(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層を、ブラインの飽和水溶液(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮して、生成物107(730mg、94%)を得た。これを粗製物でカップリング反応に進ませた。
MS (ESI): [M+H+] =707.0
0℃の乾燥したCH2Cl2(5mL)における粗製化合物107(730mg、1.03mmol)の溶液を、HATU(509mg、1.34mmol)、DIPEA(266mg、2.06mmol)、および4−AT(212mg、1.24mmol)で処理した。この反応混合物を、25℃で3時間攪拌した後、NH4Clの飽和水溶液(20mL)でクエンチした。水相を、分離し、CH2Cl2(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。この粗製物質を、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、橙色の固体として生成物108(160mg、18%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =860.6
乾燥したMeOH(3mL)における化合物108(152mg、0.18mmol)の溶液に、Vc(32mg、0.18mmol)を添加した。25℃で1時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、白色の固体として生成物V(90mg、59%)を得た。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.28−7.08 (m, 10 H), 5.57−5.52 (m, 1 H), 5.41−5.39 (m, 1 H), 5.09−5.01 (m, 2 H), 4.21 (s, 1 H), 4.16 (s, 2 H), 4.00 (s, 1 H), 3.50 (s, 1 H), 3.35 (s, 1 H), 3.33−3.12 (m, 3 H), 2.67 (s, 1 H), 2.15−1.71 (m, 18 H), 1.55−1.19 (m, 24 H), 0.80−0.79 (d, J = 4.0 Hz, 6 H)
MS (ESI): [M+H+] =861.9
tert−ブチル N−[(4S,5E,7S)−7−ベンジル−8−[(2R)−2−[(1−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]ピロリジン−1−イル]−2−メチル−8−オキソオクト−5−エン−4−イル]カルバマート(VI)
0℃のCH2Cl2(5mL)における化合物111(165.0mg、1.0mmol)および化合物59(300mg、0.83mmol)の溶液に、DIPEA(268mg、2.08mmol)およびHATU(410mL、1.08mmol)を添加した。反応混合物を25℃に温め、3時間攪拌した。この反応混合物を、NH4Clの飽和水溶液(20mL)でクエンチし、ブラインの飽和水溶液(3×20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空内で濃縮して、白色のフォームとして粗製生成物113(410mg、100%)を得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
MS (ESI): [M+H+] =473.6
THF/MeOH(4.0/1.0mL)における化合物113(410mg、0.83mmol)の溶液を、LiOH.H2O(0.5mLの水において42mg、1.0mmol)で処理した。反応混合物を、25℃で2時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、得られた混合物を、pH3となるまでEtOAc(20mL)およびHCl水溶液(1M)で処理した。有機相を、水相から分離した。水相を、EtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を、ブラインの飽和水溶液(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮し、生成物114(390mg、100%)を得た。これをさらに精製することなく、カップリング反応に進ませた。
MS (ESI): [M+H+] =459
0℃の乾燥したCH2Cl2(5mL)における粗製化合物114(390mg、0.83mmol)の溶液を、HATU(410mg、1.08mmol)、DIPEA(268mg、2.08mmol)、および4−AT(172mg、1.00mmol)で処理した。反応混合物を、25℃で3時間攪拌した後、NH4Clの飽和水溶液(20mL)でクエンチした。水相を分離し、CH2Cl2(20mL)で抽出し、合わせた有機層を、MgSO4で乾燥し、真空内で濃縮した。この粗製物質を、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、橙色の固体として生成物115(150mg、30%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =612.5
乾燥したMeOH(3mL)における化合物115(150mg、0.25mmol)の溶液に、Vc(43mg、0.25mmol)を添加した。25℃で30分間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を、CH2Cl2(10mL)に溶解し、水で洗浄した。この残渣を、pre−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、白色の固体としてVI(91mg、60%)を得た。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.30−7.03 (m, 4 H), 5.63−5.57 (m, 1 H), 5.37−5.32 (m, 1 H), 4.50−4.48 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.40 (s, 1 H), 4.15−4.14 (m, 2 H), 3.50−3.43 (m, 3 H), 3.15−2.78 (m, 5 H), 2.07 (s, 1 H), 2.82 (s, 1 H), 1.58−1.25 (m, 30 H), 0.88−0.87 (d, J = 4.0 Hz, 6 H).
MS (ESI): [M+H+] =613.6.
ベンジル N−[(4S)−4−[(2S)−2−{[(2R)−1−[(2S,3E,5S)−2−ベンジル−5−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−7−メチルオクト−3−エノイル]ピロリジン−2−イル]ホルムアミド}−3−メチルブタンアミド]−4−[(1−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]ブチル]カルバマート(VII)
THF/MeOH=4:1(40mL)における化合物121(6.8g、18.58mmol)の溶液を、LiOH.H2O(940mg、22.30mmol)の水溶液(2mL)で処理した。反応混合物を、25℃で3時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、得られた混合物を、pH3となるまでEtOAc(20mL)およびHCl水溶液(1M)で処理した。有機相を、水相から分離した。水相を、EtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を、ブラインの飽和水溶液(3×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、白色のフォームとして生成物122(4.6g、79%)を得た。これをカップリング反応に進ませた。
MS (ESI): [M+H+] =314.9
0℃のCH2Cl2(20mL)における化合物122(2.0g、6.37mmol)および化合物123(2.4g、7.64mmol)の溶液に、DIPEA(2.1g、15.93mmol)およびHATU(3.1mL、8.28mmol)を添加した。反応混合物を、25℃に温め、3時間攪拌した。この反応混合物を、NH4Clの飽和水溶液(20mL)でクエンチし、ブラインの飽和水溶液(3×20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空内で濃縮して、白色のフォームとして粗製生成物124(2.2g、61%)を得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
MS (ESI): [M+H+] =577.7
0℃のCH2Cl2(20mL)における化合物124(2.2g、3.82mmol)の溶液に、TFA(3.0mL)を添加した。得られた溶液を、0℃で10分間および25℃で3時間、攪拌した。溶媒を真空内で濃縮し、CH2Cl2(10mL)および5%のNa2CO3水溶液を、pH8〜9となるまで添加した。層を分離し、水層を、CH2Cl2(20mL)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、白色のフォームとして生成物125(314mg、72%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =477.6
0℃のCH2Cl2(5mL)における化合物125(314mg、0.66mmol)および化合物59(200mg、0.55mmol)の溶液に、DIPEA(142mg、1.1mmol)およびHATU(274mg、0.72mmol)を添加した。反応混合物を、25℃に温め、3時間攪拌した。この反応混合物を、NH4Clの飽和水溶液(20mL)でクエンチし、ブラインの飽和水溶液(3×20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、溶離溶媒−石油エーテル/EtOAc=1:3を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色のフォームとして粗製生成物126(460mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =820.7
THF/MeOH(4.0/2.0mL)における化合物126(460mg、0.55mmol)の溶液を、LiOH.H2O(水0.5mLにおいて56mg、1.10mmol)で処理した。反応混合物を25℃で2時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、得られた混合物を、pH3となるまでEtOAc(20mL)およびHCl水溶液(1M)で処理した。有機相を、水相から分離した。水相を、EtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を、ブラインの飽和水溶液(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、生成物127(370mg、84%)を得た。これを次のカップリング反応に進ませた。
MS (ESI): [M+H+] =806.6
0℃の乾燥したCH2Cl2(5mL)における粗製化合物127(370mg、0.46mmol)の溶液を、HATU(227mg、0.60mmol)、DIPEA(119mg、0.92mmol)、および4−AT(94mg、0.55mmol)で処理した。反応混合物を、25℃で3時間攪拌した後、NH4Clの飽和水溶液(10mL)でクエンチした。水相を、分離し、CH2Cl2(20mL)で抽出し、合わせた有機層を、MgSO4で乾燥し、真空内で濃縮した。この粗製物質を、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、橙色の固体として生成物128(81mg、18%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] = 959.8
乾燥したMeOH(3mL)における化合物128(76mg、0.08mmol)の溶液に、Vc(14mg、0.08mmol)を添加した。25℃で1時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣を、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、白色の固体として生成物VII(32mg、42%)を得た。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.57−7.03 (m, 8 H), 5.74 (m, 2 H), 5.09−5.07 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 4.40−3.08 (m, 14 H), 2.75−2.04 (m, 16 H), 1.75−1.0 (m, 39 H)
MS (ESI): [M+H+] = 960.7
1−オキシル−2,2,6,6テトラメチルピペリジン−4−イル N−[(4S,5E,7S)−7−ベンジル−8−[(2S)−2−{[(1S)−1−{[(1S)−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−1−[(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}−2−メチルプロピル]カルバモイル}ピロリジン−1−イル]−2−メチル8−オキソオクト−5−エン−4−イル]カルバマート(VIII)
0℃のCH2Cl2(5mL)における化合物131(200mg、0.21mmol、合成手法は、Journal of the American Chemical Society, 2005, 127, 12460−12461による)の溶液に、TFA(0.2mL)を添加した。得られた溶液を、0℃で10分間および25℃で1時間攪拌した。溶媒を濃縮し、CH2Cl2(5mL)および5%のNa2CO3の飽和水溶液を、pH8〜9となるまで添加した。層を分離し、水層を、CH2Cl2(20mL)で抽出した。合わせた有機物を、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮して、赤色の油として生成物132(176mg、97%)を得た。
DMF(5.0mL)における化合物132(176mg、0.2mmol)および化合物78(68.5mg、0.25mmol)の攪拌溶液に、K3PO4.3H2O(66.5mg、0.25mmol)を添加した。次に、この混合物を25℃で16時間攪拌した。反応物を、水(10mL)でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層を、ブラインの飽和水溶液(3×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。この残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=2:1〜1:10)により精製して、赤褐色の固体として生成物VIII(106mg、50%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] = 1058.0
ベンジル N−[(4S)−4−{[(2S)−1−[(2S,3E,5S)−2−ベンジル−5−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−7−メチルオクト−3−エノイル]ピロリジン−2−イル]ホルムアミド}−4−[(1−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]ブチル]カルバマート(IX)
乾燥したMeOH(3mL)における化合物I(85mg、0.10mmol)の溶液に、Vc(17mg、0.10mmol)を添加した。25℃で1時間攪拌した後、溶媒を、真空下で除去した。この残渣を、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、白色の固体として生成物IX(47mg、55%)を得た。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.27−7.07 (m, 10 H), 5.55−5.46 (m, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 5.25−5.22 (m, 1 H), 5.01 (s, 2 H), 4.3−4.23 (m, 3 H), 3.63 (s, 1 H), 3.44 (s, 1 H), 3.31 (s, 1 H), 3.30 (s, 1 H), 3.09−3.06 (m, 4 H), 2.47 (s, 1 H), 2.10 (s, 8 H), 1.94 (s, 2 H), 1.84−1.47 (m, 6 H), 1.42−1.10 (m, 23 H), 0.81−0.75 (m, 6 H).
MS (ESI): [M+H+] =861.7
シクロプロピルメチル N−[(4S,5E,7S)−7−ベンジル−8−[(2S)−2−{[(1R)−1−{[(1S)−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−1−[(1−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}−2−メチルプロピル]カルバモイル}ピロリジン−1−イル]−2−メチル−8−オキソオクト−5−エン−4−イル]カルバマート(X)
0℃のCH2Cl2(3mL)における化合物131(200mg、0.21mmol)の溶液に、TFA(1.0mL)を添加した。得られた溶液を、0℃で10分間および25℃で3時間、攪拌した。溶媒を真空内で濃縮して、CH2Cl2(10mL)および5%のNa2CO3の水溶液を、pH8〜9となるまで添加した。層を分離し、水層を、CH2Cl2(10mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインの飽和水溶液(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、赤色のフォームとして生成物136(171mg、95%)を得た。
25℃のDMF(5.0mL)における化合物136(171mg、0.20mmol)および化合物137(51mg、0.24mmol、合成手法は、化合物78の実施例の通りである)の溶液に、K3PO4.3H2O(64.0mg、0.24mmol)を添加した。反応混合物を、25℃で16時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(10mL)および水(10mL)で希釈した。有機層を、ブラインの飽和水溶液(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。この残渣を、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、赤褐色のフォームとして生成物138(76mg、40%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =957.9
乾燥したMeOH(3mL)における化合物138(74mg、0.08mmol)の溶液に、Vc(14mg、0.08mmol)を添加した。25℃で1時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。この残渣を、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、白色の固体として生成物X(30mg、41%)を得た。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s,1 H), 7.32−7.06 (m, 10 H), 6.76−6.75 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 5.47−5.34 (m, 3 H), 5.04 (m, 2 H), 4.45−3.78 (m, 8 H), 3.38−3.07 (m, 6 H), 2.16−1.81 (m, 19 H), 1.45−0.54 (m, 25 H), 0.61 (s, 2 H), 0.26 (s, 2 H).
MS (ESI): [M+H+] = 959.3.
ベンジル N−[(4S)−4−{[(2S)−1−[(2S)−1−[(2R,3E,5S)−2−ベンジル−5−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−7−メチルオクト−3−エノイル]ピロリジン−2−カルボニル]ピロリジン−2−イル]ホルムアミド}−4−[(1−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]ブチル]カルバマート(XI)
0℃のCH2Cl2(20mL)におけるアミン化合物62(1.8g、4.4mmol)の溶液に、Boc−Pro−OH(1.4g、6.6mmol)およびDIPEA(1.2mL、6.6mmol)を添加した。T3P(EtOAc中50%、3.7mL、6.6mmol)を、0℃でゆっくりと添加し、反応混合物を25℃に温め、16時間攪拌した。この反応混合物を、5%のNa2CO3水溶液(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空内で濃縮して、油状生成物144(2.2g、87%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] = 575.3
0℃のCH2Cl2(10mL)における化合物144(2.2g、3.8mmol)の溶液に、HClのMeOH溶液(4M、10mL、40mmol)を添加した。得られた溶液を、0℃で10分間、および反応の進行をモニタリングするためにLCMSを使用する場合は25℃で2時間、攪拌した。溶媒を真空下で濃縮して、脱保護したアミン生成物145(1.9g、90%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] = 475.2
0℃のCH2Cl2(20mL)に懸濁した化合物145(0.5g、1.0mmol)および中間体59(0.2g、0.6mmol)の溶液に、DIPEA(0.4mL、2mmol)を添加した。T3P(EtOAc中50%、0.9mL、1mmol)を、0℃でゆっくりと添加し、反応混合物を25℃に温め、18時間攪拌した。反応混合物を、5%のNa2CO3水溶液(10mL)および水(10mL)で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥し、真空内で濃縮した。この半固体の残渣を、溶離溶媒の石油エーテル/EtOAc=1:3を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物146(160mg、32%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] = 818.5
THF/MeOH(4.0/1.0mL)における化合物146(160mg、0.20mmol)の溶液を、LiOH.H2O(0.2mLの水において10mg、0.22mmol)で処理した。反応混合物を、25℃で4時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、得られた混合物を、pH3〜4となるまでEtOAc(20mL)およびHCl水溶液(1M)で処理した。有機相を、水相から分離した。水相を、EtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を、ブラインの飽和水溶液(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮して、油状の生成物147(120mg、75%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] = 804.5
0℃の乾燥したCH2Cl2(5mL)における粗製化合物147(120mg、0.15mmol)の溶液を、HATU(60mg、0.15mmol)、DIPEA(25mg、0.18mmol)、および4−AT(30mg、0.18mmol)で処理した。反応混合物を25℃で16時間攪拌した後、NH4Clの飽和水溶液(20mL)でクエンチした。水相を分離し、CH2Cl2(20mL)で抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥し、真空内で濃縮した。この粗製物質を、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、橙色の固体として生成物148(80mg、56%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] = 957.7
乾燥したMeOH(3mL)における化合物148(80mg、0.08mmol)の溶液に、Vc(15mg、0.08mmol)を添加した。25℃で60分間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。この残渣を、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、白色の固体として生成物XI(15mg、19%)を得た。
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 7.35−7.20 (m, 7 H), 7.20−7.10 (m, 5 H), 5.6−5.30 (m, 2 H), 5.1−4.9 (m, 2 H), 4.6−4.3 (m, 4 H), 3.4−3.2 (m, 6 H), 2.4−1.8 (m, 8 H), 1.8−1.6 (m, 14 H), 1.6−1.2 (m, 22 H), 0.8−0.6 (m, 8 H).
MS (ESI): [M+H+] = 958.8
ベンジル N−[(4S)−4−[(2S)−2−{[(2S)−1−[(2R,3E,5S)−2−ベンジル−5−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−7−メチルオクト−3−エノイル]ピロリジン−2−イル]ホルムアミド}−2−シクロプロピルアセトアミド]−4−[(1−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]ブチル]カルバマート(XII)
0℃のCH2Cl2(20mL)に懸濁したOrn(Z)−OMe(151)(1.5g、4.7mmol)および(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−シクロプロピル酢酸(1.0g、4.7mmol)の溶液に、DIPEA(1.0mL、6mmol)を添加した。T3P(EtOAc中50%、4mL、6.0mmol)を0℃でゆっくりと添加した後、反応混合物を25℃に温め、16時間攪拌した。この反応混合物を、5%のNa2CO3水溶液(10mL)および水(2×10mL)で洗浄し、有機層を、MgSO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残りの半固体が乾燥し、セメント様の152(1.5g、68%)となった。
MS (ESI): [M+H+] = 478.1
0℃のCH2Cl2(10mL)における化合物152(1.5g、3.0mmol)の溶液に、HClのMeOH溶液(4M、5mL、20mmol)を添加した。得られた溶液を0℃で10分間、および反応の進行をモニタリングするためにLCMSを使用する場合は25℃で2時間、攪拌した。溶媒を真空内で濃縮して、脱保護したアミン生成物153(1.0g、83%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] = 378.0
0℃のCH2Cl2(20mL)におけるアミン化合物153(1.0g、2.6mmol)の溶液に、Boc−Pro−OH(840mg、3.9mmol)およびDIPEA(0.64mL、3.9mmol)を添加した。T3P(EtOAc中50%、2.2mL、3.9mmol)をゆっくりと添加し、反応混合物を25℃に温め、16時間攪拌した。この反応混合物を、5%のNa2CO3水溶液(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空内で濃縮して、フォーム状の固体の生成物154(1.1g、90%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] = 575.3
0℃のCH2Cl2(10mL)における化合物154(1.1g、1.9mmol)の溶液に、HClのMeOH溶液(4M、5mL、20mmol)を添加した。得られた溶液を0℃で10分間、および反応の進行をモニタリングするためにLCMSを使用する場合は25℃で2時間、攪拌した。溶媒を真空内で濃縮して、脱保護したアミン生成物155(0.8g、89%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] = 475.3
0℃のCH2Cl2(20mL)に懸濁した化合物155(0.5g、1.0mmol)および中間体59(0.2g、0.6mmol)の溶液に、DIPEA(0.4mL、2mmol)を添加した。T3P(EtOAc中50%、0.9mL、1mmol)をゆっくりと添加し、反応混合物を25℃に温め、18時間攪拌した。反応混合物を、5%のNa2CO3水溶液(10mL)および水(2×10mL)で洗浄し、有機層を、MgSO4で乾燥し、真空内で濃縮した。この残渣を、溶離溶媒−石油エーテル/EtOAc=1:3を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、油状の生成物156(120mg、24%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] = 818.5
THF/MeOH(4.0/1.0mL)における化合物156(120mg、0.15mmol)の溶液を、LiOH.H2O(0.2mLの水において10mg、0.22mmol)で処理した。反応混合物を25℃で4時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、得られた混合物を、pH3〜4となるまでEtOAc(20mL)およびHCl水溶液(1M)で処理した。有機相を、水相から分離した。水相を、EtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を、ブラインの飽和水溶液(3×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮して、油状生成物157(100mg、83%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] = 804.5
0℃の乾燥したCH2Cl2(5mL)における粗製化合物157(100mg、0.12mmol)の溶液を、EDCI(35mg、0.18mmol)、HOBt(25mg、0.18mmol)、DIEA(25mg、0.18mmol)、および4−AT(30mg、0.18mmol)で処理した。反応混合物を、25℃で16時間攪拌した後、NH4Clの飽和水溶液(20mL)でクエンチした。水相を分離し、CH2Cl2(20mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮した。この粗製物質を、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、橙色の固体として生成物158(30mg、26%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] = 957.7
乾燥したMeOH(3mL)における化合物158(30mg、0.03mmol)の溶液に、Vc(10mg、0.05mmol)を添加した。25℃で60分間攪拌した後、溶媒を、真空下で除去した。この残渣を、pre−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、白色の固体として生成物XII(4mg、13%)を得た。
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 7.35−7.20 (m, 7 H), 7.20−7.10 (m, 5 H), 5.62−5.30 (m, 2 H), 5.15−4.91 (m, 2 H), 4.6−4.3 (m, 4 H), 3.40−3.2 (m, 6 H), 2.41−1.82 (m, 8 H), 1.80−1.65 (m, 14 H), 1.60−1.20 (m, 22 H), 0.88−0.61 (m, 8 H).
MS (ESI): [M+H+] = 958.8
ベンジル N−[(4R)−4−{[(2S)−1−[(2S,3E,5S)−5−アミノ−2−ベンジル−7−メチルオクト−3−エノイル]ピロリジン−2−イル]ホルムアミド}−4−[(1−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−イル)カルバモイル]ブチル]カルバマートジヒドロクロリド(XIII)
CH2Cl2(5mL)における化合物V(20mg、0.02mmol)の溶液に、HClのMeOH溶液(5mL、3M)を添加し、25℃で1時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をprep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、白色の固体として生成物XIII(4.6mg、31%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] = 761.6
ベンジル N−[(4S)−4−[(2S)−2−{[(2S)−1−[(2S,3E,5S)−2−ベンジル−5−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−7−メチルオクト−3−エノイル]ピロリジン−2−イル]ホルムアミド}プロパンアミド]−4−[(1−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]ブチル]カルバマート(XIV)
0℃のCH2Cl2(5mL)における化合物161(465mg、0.96mmol、この手法は、Journal of the American Chemical Society, 2005, 127, 12460−12461による)および化合物59(290mg、0.80mmol)の溶液に、HOBt(130.0mg)、EDCI(185.0mg、0.96mmol)およびTEA(242.0mg、0.96mmol)を添加した。反応混合物を25℃に温め、16時間攪拌した。この反応混合物を、HCl水溶液(1M、5mL)でクエンチし、ブラインの飽和水溶液(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。この残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/EtOAc=3:1〜1:1)を介して精製して、白色のフォームとして生成物163(210mg、28%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =792.6
THF/MeOH(4.0/1.0mL)における化合物163(210mg、0.26mmol)の溶液を、LiOH.H2O(0.2mLの水において33mg、0.80mmol)で処理した。この反応混合物を、25℃で2時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。得られた混合物を、pH3となるまでEtOAc(10mL)およびHCl水溶液(1M)で処理した。有機相を、水相から分離した。水相を、EtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機相を、ブラインの飽和水溶液(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、白色のフォームとして生成物164(170mg、84%)を得た。これを次のカップリング反応に進ませた。
MS (ESI): [M+H+] =778.4
0℃の乾燥したCH2Cl2(5mL)における粗製化合物164(170mg、0.22mmol)の溶液を、HOBt(39.0mg、0.29mmol)、EDCI(55.0mg、0.29mmol)、TEA(44.0mg、0.44mmol)、および4−AT(44.0mg、0.26mmol)で処理した。反応混合物を25℃で16時間攪拌した後、この反応混合物を5%のNaHCO3水溶液(10mL)、次にHCl水溶液(10mL、1M)で洗浄した。水相を分離し、CH2Cl2(10mL)で抽出し、合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮して、赤褐色の固体として粗製生成物165(230mg、粗製物)を得た。
MS (ESI): [M+H+] = 931.8
乾燥したMeOH(3mL)における化合物165(230mg、0.25mmol)の溶液に、Vc(44mg、0.08mmol)を添加した。25℃で1時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。この残渣を、pre−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、白色の固体として生成物XIV(16mg、42%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] = 932.8
ベンジル N−[(4S)−4−[(2S)−2−{[(2S)−1−[(2S,3E,5S)−5−アミノ−2−ベンジル−7−メチルオクト−3−エノイル]ピロリジン−2−イル]ホルムアミド}−3−メチルブタンアミド]−4−[(1−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]ブチル]カルバマートトリフルオロ酢酸塩(XV)
0℃のCH2Cl2(5mL)における化合物166(50mg、0.05mmol、この手法は、Journal of the American Chemical Society, 2005, 127, 12460−12461による)の溶液に、TFA(0.2mL)を添加した。得られた溶液を、0℃で2時間攪拌した。溶媒を真空内で濃縮して、残渣を、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、白色の固体として生成物XV(16mg、36%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =859.7
tert−ブチル N−[(4S,5E,7S)−7−ベンジル−8−[(2S)−2−{[(1S)−1−[(1−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]カルバモイル}ピロリジン−1−イル]−2−メチル−8−オキソオクト−5−エン−4−イル]カルバマート(XVI)
0℃のCH2Cl2(20mL)における化合物171(1.7g、8.2mmol)および化合物172(1.8g、7.8mmol)の溶液に、T3P(2.7g、8.6mmol)およびTEA(1.7g、17.2mmol)を添加した。反応混合物を、25℃に温め、16時間攪拌した。この反応混合物を、5%のNaHCO3水溶液(10mL)、HCl水溶液(10mL、1M)およびブラインの飽和水溶液(3×10mL)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。この残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5:1〜1:1)により精製して、白色のフォームとして生成物173(1.8g、60%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =393.1
CH2Cl2(5mL)における化合物173(1.8g、4.59mmol)の溶液に、HClのMeOH溶液(10mL、3M)を添加して、25℃で2時間攪拌し、次に溶媒を真空内で除去して、白色のフォームとして生成物174(1.5g、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =293.1
0℃のCH2Cl2(5mL)における化合物174(220mg、0.67mmol)および化合物59(220mg、0.61mmol)の溶液に、HOBt(100mg、0.73mmol)、EDCI(140mg、0.73mmol)およびDIPEA(200mg、1.53mmol)を添加した。反応混合物を、25℃に温め、16時間攪拌した。この反応混合物を、NH4Clの飽和水溶液(20mL)でクエンチし、HCl水溶液(5mL、1M)、ブラインの飽和水溶液(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。この残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1〜1:1)により精製して、白色のフォームとして生成物176(110mg、28%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =636.3
THF/MeOH(4.0/1.0mL)における化合物176(100mg、0.16mmol)の溶液を、LiOH.H2O(0.2mLの水において、14mg、0.32mmol)で処理した。反応混合物を25℃で2時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。得られた混合物を、pH2〜3となるまでEtOAc(10mL)およびHCl水溶液(1M)で処理した。有機相を、水相から分離した。水相を、EtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を、ブラインの飽和水溶液(3×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して化合物177(91mg、92%)を得た。これを粗製物で次のカップリング反応に進ませた。
MS (ESI): [M+H+] =622.4
0℃の乾燥したCH2Cl2(5mL)における粗製化合物177(90mg、0.15mmol)の溶液を、HOBt(26mg、0.18mmol)、EDCI(38mg、0.2mmol)、DIPEA(39mg、0.3mmol)、および4−AT(31mg、0.18mmol)で処理した。この反応混合物を25℃で16時間攪拌した後、NH4Clの飽和水溶液(20mL)でクエンチした。水相を分離し、CH2Cl2(20mL)で抽出し、合わせた有機層を、MgSO4で乾燥し、真空内で濃縮して、赤褐色の固体として粗製生成物178(105mg、90%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =775.6
乾燥したMeOH(2mL)における化合物178(105mg、0.14mmol)の溶液に、Vc(27mg、0.16mmol)を添加した。25℃で30分間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。この残渣を、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、白色の固体として生成物XVI(42mg、34%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] = 776.6
ベンジル N−[(4S)−4−{[(2R)−1−[(2S,3E,5S)−2−ベンジル−5−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−7−メチルオクト−3−エノイル]ピロリジン−2−イル]ホルムアミド}−4−[(1−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]ブチル]カルバマート(XVII)
0℃のCH2Cl2(50mL)における化合物181(4.8g、15.22mmol)および化合物182(3.6g、16.74mmol)の溶液に、DIPEA(4.3g、33.48mmol)およびT3P(5.8g、18.26mmol)を添加した。反応混合物を25℃に温め、16時間攪拌した。この反応混合物を、5%のNaHCO3水溶液(10mL)、HCl水溶液(5mL、1M)およびブラインの飽和水溶液(2×20mL)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。この粗製物質を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5:1〜1:1)により精製して、白色の固体として生成物183(5.4g、75%)を得た。
CH2Cl2(10mL)における化合物183(5.4g、11.31mmol)の溶液に、HClのMeOH溶液(5mL、3M)を添加し、25℃で2時間攪拌した。溶媒を、真空内で除去して、白色の固体として生成物184(3.9g、93%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =378.2
0℃のCH2Cl2(5mL)における化合物184(276mg、0.67mmol)および化合物59(220mg、0.61mmol)の溶液に、HOBt(99mg、0.73mmol)、DIPEA(197mg、1.53mmol)、およびEDCI(139.0mg、0.73mmol)を添加した。反応混合物を、5%のNaHCO3水溶液(10mL)、HCl水溶液(5mL、1M)、およびブラインの飽和水溶液(2×20mL)で洗浄した。この有機層を、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製物質を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1〜1:1)により精製して、白色の固体として生成物186(140mg、32%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =721.6
THF/MeOH=4/1(4/1mL)における化合物186(140mg、0.19mmol)の溶液を、LiOH.H2O(0.2mLの水において、16mg、0.38mmol)で処理した。反応混合物を、25℃で2時間攪拌した後、溶媒を、真空下で除去した。得られた混合物を、pH=2〜3となるまでEtOAc(10mL)およびHCl水溶液(1M)で処理した。有機相を、水相から分離した。水相を、EtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を、ブラインの飽和水溶液(3×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して生成物187(118mg、88%)を得た。これを、次のカップリング反応に進ませた。
MS (ESI): [M+H+] =707.5
0℃のCH2Cl2(5mL)における化合物187(118mg、0.17mmol)および4−AT(34mg、0.20mmol)の溶液に、HOBt(30mg、0.22mmol)、DIPEA(44mg、0.34mmol)およびEDCI(42mg、0.22mmol)を添加した。反応混合物を、5%のNaHCO3水溶液(10mL)、HCl水溶液(5mL、1M)およびブラインの飽和水溶液(2×20mL)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、白色の固体として粗製生成物188(160mg)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =860.7
乾燥したMeOH(2mL)における化合物188(160.0mg、0.18mmol)の溶液に、Vc(32mg、0.18mmol)を添加した。25℃で60分間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。この残渣を、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、白色の固体として生成物XVII(48mg、31%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =861.8
(S)−メチル 2−((S)−1−((2S,5S,E)−2−ベンジル−5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−7−メチルオクト−3−エノイル)ピロリジン−2−カルボキサミド)−5−((((1−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ペンタノアート(XVIII)
CH2Cl2(5mL)における化合物84(0.5mg、1.0mmol)および(2S,5S,E)−2−ベンジル−5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−7−メチルオクト−3−エン酸(59、433mg、1.2mmol)の溶液に、0℃でT3P(413mg、1.3mmol)およびDIPEA(284mg、2.2mmol)を添加した。反応混合物を25℃に温め、16時間攪拌した。この反応混合物を、NH4Clの飽和水溶液(20mL)でクエンチし、水層を、EtOAc(3×10mL)により抽出した。合わせた有機層を、5%のNaHCO3水溶液(10mL)、ブラインの飽和水溶液(3×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。この残渣を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1〜1:1)により精製して、白色の固体として生成物195(380mg、47%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =809.6
0℃のDMF(5mL)における化合物195(380mg、0.47mmol)の溶液に、TBAF(THF中5wt%、6mL)の溶液を添加した。この反応物を、30分間攪拌した。混合物196(275mg、100%)を、処理することなく次のステップに使用した。
MS (ESI): [M+H+] =587.4
0℃のCH2Cl2(5mL)における化合物196(275mg、0.47mmol)および1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)カルボナート(78)(203mg、0.56mmol)の溶液に、DIPEA(121mg、0.94mmol)を添加した。この反応混合物を25℃に温め、2時間攪拌した。反応混合物を、NH4Clの飽和水溶液(20mL)でクエンチし、水相を、EtOAc(3×10mL)により抽出した。合わせた有機層を、水(2×10mL)、ブラインの飽和水溶液(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。この残渣を減圧下で濃縮し、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、淡赤色の固体として生成物197(30mg、8%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =785.6
乾燥したMeOH(2mL)における化合物197(25mg、0.03mmol)の溶液に、Vc(5.3mg、0.03mmol)を添加した。25℃で30分間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、白色の固体として生成物XVIII(7mg、28%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =787.4
tert−ブチル N−(4−{[(2S)−1−[(2R,3E,5S)−2−ベンジル−5−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−7−メチルオクト−3−エノイル]ピロリジン−2−イル]ホルムアミド}−4−[(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]ブチル)カルバマート(XX)
0℃のCH2Cl2(20mL)に懸濁した化合物84(300mg、0.65mmol)および中間体59(0.2g、0.6mmol)の溶液に、DIPEA(0.4mL、2mmol)を添加した。T3P(EtOAc中50%、0.9mL、1mmol)をゆっくりと添加し、反応混合物を25℃に温め、18時間攪拌した。反応混合物を、5%のNa2CO3水溶液(10mL)および水(2×20mL)で洗浄し、有機層を、MgSO4で乾燥し、真空内で濃縮した。この粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー(溶離溶媒−石油エーテル/EtOAc=1:3を用いるシリカゲル)により精製して、油状の生成物213(210mg、43%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] = 809.6
THF/MeOH(4.0/1.0mL)における化合物213(210mg、0.26mmol)の溶液を、LiOH.H2O(0.2mLの水において20mg、0.40mmol)で処理した。この反応混合物を、25℃で4時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。得られた混合物を、pH3〜4となるまでEtOAc(20mL)およびHCl水溶液(1M)で処理した。有機相を、水相から分離した。水相を、EtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を、ブラインの飽和水溶液(3×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、粗製生成物100mgを得た。この粗製生成物を、CH2Cl2(10mL)、次に、Boc2O(60mg、0.26mmol)およびDIPEA(20mg、0.26mmol)に添加し、この混合物を25℃で16時間攪拌した。この反応物を、HCl(1M)によりpH3〜4までクエンチし、EtOAc(2×20mL)により抽出した。合わせた有機相を、水(2×10mL)、ブラインの飽和水溶液(3×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、油状の生成物214(150mg、86%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] = 673.4
0℃のCH2Cl2(20mL)における酸の化合物214(150mg、0.22mmol)の溶液に、4−AT(75mg、0.44mmol)およびDIPEA(60mg、0.44mmol)を添加した。T3P(EtOAc中50%、0.2mL、0.4mmol)をゆっくりと添加した後、反応混合物を25℃に温め、16時間攪拌した。この反応混合物を、5%のNa2CO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空内で濃縮した。油状の残渣を、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、生成物XX(6mg、3%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] = 826.7
tert−ブチル N−[(4S,5E,7S)−7−ベンジル−8−[(2R)−2−{[(1S)−4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−1−[(1−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}ピロリジン−1−イル]−2−メチル−8−オキソオクト−5−エン−4−イル]カルバマート(XXI)
MeOH(10mL)における化合物XX(20mg、0.02mmol)の溶液に、Vc(10mg、0.10mmol)を添加した。25℃で60分間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。この残渣を、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、白色の固体として生成物XXI(15mg、75%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] = 827.7
(2S)−2−{[(2S)−1−[(2S,3E,5S)−5−アミノ−2−ベンジル−7−メチルオクト−3−エノイル]ピロリジン−2−イル]ホルムアミド}−5−カルバムイミドアミド−N−(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)ペンタンアミド(XXII)
0℃のCH2Cl2(3mL)における化合物221(360mg、0.9mmol)および化合物222(213g、0.99mmol)の溶液に、T3P(343mg、1.1mmol)およびDIPEA(232mg、1.8mmol)を得た。反応混合物を25℃に温め、16時間攪拌した。この反応混合物を、5%のNaHCO3水溶液、HCl水溶液(5mL、1M)およびブラインの飽和水溶液(3×10mL)で洗浄した。この有機層を、Na2SO4で乾燥し、白色のフォームとして生成物223(390mg、72%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] = 598.3
CH2Cl2(10mL)における化合物223(390mg、0.65mmol)の溶液に、HClのMeOH溶液(10mL、3M)を添加し、25℃で2時間攪拌した。溶媒を除去し、白色のフォームとして生成物224(323mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =498.2
0℃のCH2Cl2(3mL)における化合物224(200mg、0.4mmol)および化合物59(160mg、0.44mmol)の溶液に、HOBt(70mg、0.52mmol)、EDCI(100mg、0.52mmol)およびDIPEA(103mg、0.80mmol)を添加した。反応混合物を25℃に温め、16時間攪拌した。この反応混合物を、NH4Clの飽和溶液(20mL)でクエンチし、HCl水溶液(10mL、1M)、ブラインの飽和水溶液(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。この残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1〜1:1)により精製して、白色のフォームとして生成物226(120mg、36%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =841.1
THF/MeOH(4.0/2.0mL)における化合物226(120mg、0.14mmol)の溶液を、LiOH.H2O(0.2mLの水において、12mg、0.28mmol)で処理した。反応混合物を、25℃で2時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、得られた混合物を、pH3となるまでEtOAc(20mL)およびHCl水溶液(1M)で処理した。有機相を、水相から分離した。水相を、EtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を、ブラインの飽和水溶液(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、生成物227(100mg、86%)を得た。これを精製することなく次のステップに使用した。
MS (ESI): [M+H+] =827.6
0℃の乾燥したCH2Cl2(3mL)における粗製化合物227(100mg、0.12mmol)の溶液を、HOBt(22mg、0.16mmol)、EDCI(31mg、0.16mmol)、およびDIPEA(31.0mg、0.24mmol)および4−AT(22.0mg、0.13mmol)で処理した。反応混合物を、25℃で3時間攪拌した後、NH4Clの飽和水溶液(20mL)でクエンチした。水相を分離し、CH2Cl2(10mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して、橙色の固体として生成物228(120mg、粗製物)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =980.8
TFA(1mL)における化合物228(20mg、0.02mmol)の溶液を、25℃で4時間攪拌した後、溶媒を除去した。この残渣を、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のTFA)により精製して、白色のフォームとして生成物XXII(4.2mg、31%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =699.5
(2R)−2−{[(2S)−1−[(2S,3E,5S)−5−アミノ−2−ベンジル−7−メチルオクト−3−エノイル]ピロリジン−2−イル]ホルムアミド}−N−(1−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−3−メチルブタンアミド(XXIII)
0℃のCH2Cl2(10mL)における化合物231(2.0g、9.30mmol)および化合物232(1.7.0g、10.23mmol)の溶液に、T3P(3.5g)、およびDIPEA(2.4g、18.6mmol)を添加した。反応混合物を、25℃に温め3時間攪拌した後、真空内で溶媒を除去した。この混合物をEtOAc(10mL)に溶解し、5%のNaHCO3水溶液(10mL)およびブラインの飽和水溶液(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮して、白色のフォームとして粗製生成物233(2.0g、67%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =329.0
THF/MeOH(12.0/3.0mL)における化合物233(2.0g、6.1mmol)の溶液を、LiOH.H2O(0.2mLの水において、33.0mg、0.80mmol)で処理した。反応混合物を、25℃で3時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、得られた混合物を、pH3〜4となるまでEtOAc(10mL)およびHCl水溶液(1M)で処理した。有機相を、水相から分離した。水相を、EtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を、ブラインの飽和水溶液(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮して、白色のフォームとして生成物234(1.6g、84%)を得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
MS (ESI): [M+H+] =315.0
0℃の乾燥したCH2Cl2(5mL)における粗製化合物234(1.8g、5.73mmol)の溶液を、T3P(2.2g、6.88mmol)、DIPEA(1.5g、11.46mmol)、および4−AT(1.1g、6.31mmol)で処理した。反応混合物を、25℃に温め3時間攪拌した後、真空内で溶媒を除去した。この混合物を、EtOAc(20mL)に溶解し、5%のNaHCO3水溶液(10mL)およびブラインの飽和水溶液(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮して、白色のフォームとして粗製生成物235(1.4g、54%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =468.3
HClのMeOH溶液(10mL、3M)における化合物235(1.4g、3.0mmol)の溶液を、25℃で3時間攪拌した。溶媒を真空内で除去して、赤色の油として生成物236(0.7g、64%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =368.3
0℃のCH2Cl2(5mL)における化合物236(223mg、0.61mmol)および中間体59(200mg、0.55mmol)の溶液に、T3P(210mg、0.66mmol)、およびDIPEA(142mg、1.1mmol)を添加した。反応混合物を25℃に温め3時間攪拌した後、真空内で溶媒を除去した。この混合物をEtOAc(10mL)に溶解し、5%のNaHCO3水溶液(10mL)で洗浄し、ブラインの飽和水溶液(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。この残渣を、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、白色の固体として生成物XXIII(6.4mg、収率4%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =712.6
ベンジル N−[(4S)−4−{[(2S)−1−[(2S,3E,5S)−2−ベンジル−5−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−7−メチルオクト−3−エノイル]ピロリジン−2−イル]ホルムアミド}−4−{[(4−ヒドロキシ−2,6−ジメチルフェニル)メチル]カルバモイル}ブチル]カルバマート(XXIV)
0℃のCH2Cl2(10mL)における化合物241(1.5g、3.25mmol、この化合物は化合物193から合成した)および化合物242(870mg、3.6mmol)の溶液に、T3P(1.3g、4.25mmol)、およびDIPEA(840mg、6.5mmol)を添加した。反応混合物を25℃に温め3時間攪拌した後、真空内で溶媒を除去した。この混合物をEtOAc(10mL)に溶解し、5%のNaHCO3水溶液(10mL)およびブラインの飽和水溶液(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮して、白色のフォームとして粗製生成物243(1.5g、85%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =687.4
MeOH(10mL)における化合物243(1.5g、2.19mmol)の溶液に、バルーンを用いて1気圧の水素ガスの下、25℃でPd/C(0.1g、10%)を添加した。この混合物を25℃で16時間攪拌した。次に、反応物をろ過し、真空内で濃縮して、白色の固体として生成物244(0.75g、75%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =463.2
0℃のCH2Cl2(10mL)における化合物244(750mg、1.62mmol)の溶液に、TEA(245mg、2.43mmol)およびCbzCl(290mg、1.7mmol)を添加した。反応混合物を、25℃に温め、3時間攪拌した。この反応を、NH4Cl飽和水溶液(10mL)でクエンチした。有機層を、ブラインの飽和水溶液(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。この残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/EtOAc=3:1〜1:1)を介して精製して、白色の固体として生成物245(580mg、60%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =597.3
HClのMeOH溶液における化合物245(0.4g、0.67mmol)の溶液を、25℃で3時間攪拌した。溶媒を真空内で除去し、白色の固体として生成物246(350mg、98%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =497.3
0℃のCH2Cl2(5mL)における化合物246(350mg、0.66mmol)および化合物59(250mg、0.69mmol)の溶液に、T3P(251mg、0.79mmol)、およびDIPEA(170mg、1.32mmol)を添加した。この反応混合物を、25℃に温め3時間攪拌した後、真空内で溶媒を除去した。この混合物をEtOAc(20mL)に溶解し、5%のNaHCO3水溶液(10mL)およびブラインの飽和水溶液(3×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。この残渣を、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、白色の固体として生成物XXIV(110mg、収率20%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =840.7
1−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル N−[(4S,5E,7S)−7−ベンジル−8−[(2S)−2−{[(1S)−1−{[(1S)−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−1−[(1−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}−2−メチルプロピル]カルバモイル}ピロリジン−1−イル]−2−メチル−8−オキソオクト−5−エン−4−イル]カルバマートジヒドロクロリド(XXV)
MS (ESI): [M+H+] =1060.0
ベンジル N−[(5S)−5−{[(2S)−1−[(2S,3E,5S)−2−ベンジル−5−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−7−メチルオクト−3−エノイル]ピロリジン−2−イル]ホルムアミド}−5−[(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]ペンチル]カルバマート(XXVI)およびベンジル N−[(5S)−5−{[(2S)−1−[(2S,3E,5S)−2−ベンジル−5−{[(tertブトキシ)カルボニル]アミノ}−7−メチルオクト−3−エノイル]ピロリジン−2−イル]ホルムアミド}−5−[(1−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]ペンチル]カルバマート(XXVII)
MeOH(20mL)における251(2g、5.26mmol)の溶液に、SOCl2(6.21g、52.6mmol)を添加した。この混合物を25℃で12時間攪拌し、真空内で濃縮して、白色の固体として表題の化合物252(1.74g、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =294.9
CH2Cl2(20mL)における化合物252(1.74g、5.26mmol)、(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(1.7g、7.89mmol)の溶液に、DIPEA(2.04g、15.78mmol)およびT3P(4.35g、6.84mmol、EtOAc中50%)を添加した。この混合物を、25℃で10時間攪拌した後、有機溶液を真空内で濃縮した。この残渣にEtOAc(100mL)を添加し、H2O(3×20mL)で洗浄した。有機相を回収し、濃縮して、白色の固体として表題の化合物253(2.6g、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =492.2
50mLの一口フラスコに、化合物253およびHClのMeOH溶液(40mL、3M)を添加した後、この混合物を25℃で1時間攪拌した。この有機溶液を濃縮し、真空ポンプ下で乾燥し、白色の固体として表題の化合物254(2.25g、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =392.1
CH2Cl2(20mL)における化合物254(270mg、0.63mmol)、(2S,5S,E)−2−ベンジル−5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−7−メチルオクト−3−エン酸(250mg、0.69mmol)、およびDIPEA(244mg、1.89mmol)の溶液に、添加した。0℃でT3P(521mg、0.82mmol、EtOAc中50%)を添加した後、この混合物を25℃で12時間攪拌した後、有機溶液を真空内で濃縮した。この残渣に、EtOAc(100mL)を添加し、H2O(3×50mL)で洗浄した。この有機相を回収し、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。この残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1〜1:1)により精製して、白色の固体として表題の化合物255(463mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =735.5
MeOH/THF/H2O(5mL/5mL/5mL)における化合物255(463mg、0.63mmol)の溶液に、LiOH.H2O(132mg、3.15mmol)を添加した。この混合物を、25℃で4時間攪拌し、真空内で濃縮した。この残渣を、HCl水溶液(1M)でpH3に酸性化し、EtOAc(50mL)で希釈し、有機層を、H2O(3×25mL)で洗浄した。有機相を、真空内で濃縮して、白色の固体として表題の化合物256(454mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =721.5
CH2Cl2(10mL)における化合物256(454mg、0.63mmol)、4−AT(129mg、0.76mmol)、DIPEA(244mg、1.89mmol)の溶液に、T3P(521mg、0.82mmol、EtOAc中50%)を添加した。この混合物を25℃で12時間攪拌した後、有機溶液を真空内で濃縮した。EtOAc(100mL)を添加した後、有機層をH2O(3×50mL)で洗浄し、真空内で濃縮した。この残渣を、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.5%のNH3.H2O)により精製して、ピンク色の固体として表題の化合物XXVI(103mg、19%)を得た。
[M+H+] =874.7
MeOH(5mL)における化合物XXVI(73mg、0.08mmol)の溶液に、Vc(14mg、0.08mmol)を添加した。この混合物を25℃で30分間攪拌した後、有機溶液を真空内で濃縮し、残渣を、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.5%のHCl)により精製して、白色の固体として表題の化合物XXVII(73mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =875.8
tert−ブチル N−[(4S,5E,7S)−7−ベンジル−8−[(2S)−2−{[(1S)−1−カルバモイル−4−({[(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ]カルボニル}アミノ−)ブチル]カルバモイル}ピロリジン−1−イル]−2−メチル−8−オキソオクト−5−エン−4−イル]カルバマート(XXVIII)
化合物261(500mg、1.1mmol)に、HClのMeOH溶液(10mL、3M)を添加した後、この混合物を25℃で1時間攪拌した。この有機溶液を、真空内で濃縮して、白色の固体として表題の化合物262(428mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =354.0
CH2Cl2(20mL)における化合物262(428mg、1.1mmol)、(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(355mg、1.5mmol)の溶液に、0℃でDIPEA(426mg、3.3mmol)およびT3P(910mg、1.43mmol、EtOAc中50%)を添加した。この混合物を25℃で12時間攪拌した後、有機溶液を真空内で濃縮した。この残渣に、EtOAc(100mL)を添加し、有機層を、H2O(3×50mL)で洗浄した。有機相を回収し、Na2SO4で乾燥し、次に真空内で濃縮して、白色の固体として表題の化合物263(605mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =551.2
50mLの一口フラスコに、化合物263(135mg、0.25mmol)およびHClのMeOH溶液(5mL、3M)を添加した後、この混合物を25℃で1時間攪拌した。この有機溶液を真空下で濃縮して、白色の固体として表題の化合物264(110mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =451.1
CH2Cl2(15mL)における化合物264(110mg、0.25mmol)、(2S,5S,E)−2−ベンジル−5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−7−メチルオクト−3−エン酸(91mg、0.25mmol)の溶液に、0℃でDIPEA(97mg、0.75mmol)およびT3P(207mg、0.33mmol、EtOAc中50%)を添加した。この混合物を、25℃で12時間攪拌した後、有機溶液を真空内で濃縮した。この残渣にEtOAc(100mL)を添加し、有機層を、H2O(3×20mL)で洗浄した。有機相を回収し、Na2SO4で乾燥し、次に真空内で濃縮した。この残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1〜1:1)により精製して、白色の固体として表題の化合物265(153mg、77%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =794.5
CH2Cl2(15mL)における化合物265(150mg、0.18mmol)の溶液に、DBU(144mg、0.94mmol)を添加した。この混合物を、25℃で20分間攪拌した。この混合物に、DMAP(44mg、0.36mmol)および化合物266(130mg、0.36mmol、266に関する手法は、Acs Central Science, 2016, 2 (9): 653−659によるものであった)を添加した。この混合物を、25℃で40分間攪拌し、CH2Cl2(50mL)で希釈し、有機相をH2O(3×20mL)で洗浄した。有機相を真空内で濃縮し、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、ピンク色の固体として表題の化合物XXVIII(12mg、9%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =770.6
プロパン−2−イル(2S)−2−{[(2S)−1−[(2S,3E,5S)−2−ベンジル−5−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−7−メチルオクト−3−エノイル]ピロリジン−2−イル]ホルムアミド}−5−({[(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ]カルボニル}アミノ)ペンタノアート(XXIX)およびプロパン−2−イル(2S)−2−{[(2S)−1−[(2S,3E,5S)−2−ベンジル−5−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−7−メチルオクト−3−エノイル]ピロリジン−2−イル]ホルムアミド}−5−({[(1−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ]カルボニル}アミノ)ペンタノアート(XXX)
プロパン−2−オール(10mL)における化合物271(500mg、1.1mmol)の溶液に、SOCl2(1mL)を添加した。この混合物を100℃で24時間攪拌した後、真空下で濃縮して、白色の固体として表題の化合物272(476mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =397.1
CH2Cl2(20mL)における化合物272(476mg、1.1mmol)、(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(355mg、1.65mmol)の溶液に、DIPEA(426mg、3.3mmol)およびT3P(910mg、1.43mmol、EtOAc中50%)を添加した。この混合物を、25℃で12時間攪拌した後、有機溶液を真空内で濃縮した。この残渣に、EtOAc(100mL)を添加し、有機層をH2O(3×20mL)で洗浄した。この有機相を、Na2SO4で乾燥し、濃縮した後に回収して、白色の化合物として表題の化合物273(653mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =594.4
273(653mg、1.1mmol)に、HClのMeOH溶液(10mL、3M)を添加し、次にこの混合物を、25℃で1時間攪拌した。この有機溶液を真空ポンプ下で濃縮して、白色の固体として表題の化合物274(543mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =494.2
CH2Cl2(10mL)における化合物274(543mg、1.1mmol)、(2S,5S,E)−2−ベンジル−5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−7−メチルオクト−3−エン酸(397mg、1.1mmol)、DIPEA(426mg、3.3mmol)の溶液に、0℃でT3P(910mg、1.43mmol、EtOAc中50%)を添加した。この混合物を、25℃で12時間攪拌し、次にこの有機溶液を真空内で濃縮した。この残渣にEtOAc(100mL)を添加し、有機層を、H2O(3×20mL)で洗浄した。この有機相を、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮して、EtOAで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題の化合物275(513mg、56%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =837.6
CH2Cl2(15mL)における化合物275(250mg、0.3mmol)の溶液に、DBU(227mg、1.5mmol)を添加した。この混合物を、25℃で20分間攪拌した。混合物に、DMAP(73mg、0.6mmol)および化合物266(217mg、0.6mmol)を添加した。この混合物を25℃で40分間攪拌し、次に、混合物にCH2Cl2(50mL)を添加し、有機層を、H2O(3×20mL)で洗浄した。この有機相を、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮して、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、ピンク色の固体として表題の化合物XXIX(72mg、29%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =813.6
MeOH(5mL)における化合物XXIX(50mg、0.06mmol)の溶液に、Vc(11mg、0.06mmol)を添加した。この混合物を、25℃で30分間攪拌し、真空で濃縮し、残渣を、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.5%のNH3.H2O)により精製して、白色の固体として表題の化合物XXIX(13mg、27%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =814.7
プロパン−2−イル(2S)−2−{[(2S)−1−[(2S,3E,5S)−2−ベンジル−5−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−7−メチルオクト−3−エノイル]ピロリジン−2−イル]ホルムアミド}−6−({[(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ]カルボニル}アミノ)ヘキサノアート(XXXI)およびプロパン−2−イル(2S)−2−{[(2S)−1−[(2S,3E,5S)−2−ベンジル−5−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−7−メチルオクト−3−エノイル]ピロリジン−2−イル]ホルムアミド}−6−[(1−オキシル−2,2,5,5−テトラメチルピロリジン−3−イル)ホルムアミド]−ヘキサノアート(XXXII)
CH2Cl2(15mL)における化合物275(350mg、0.41mmol)の溶液に、DBU(313mg、2.1mmol)を添加した。この混合物を、25℃で20分間攪拌した。この混合物に、DMAP(100mg、0.82mmol)および化合物266(296mg、0.82mmol)を添加した。25℃で1時間攪拌した後、この混合物を、CH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(3×20mL)で洗浄した。この有機相を、Na2SO4で乾燥し、次に真空内で濃縮し、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、ピンク色の固体として表題の化合物(80mg、22%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =827.7
CH2Cl2(15mL)における化合物275(225mg、0.26mmol)の溶液に、DBU(395mg、2.6mmol)を添加した。この混合物を、25℃で20分間攪拌した。混合物に、287(45mg、0.26mmol)およびT3P(215mg、0.34mmol、EtOAc中50%)を添加した。この混合物を、25℃で10時間攪拌し、CH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(3×20mL)で洗浄した。この有機相を、Na2SO4で乾燥し、次に真空内で濃縮し、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、灰白色の固体として表題の化合物XXXII(10mg、5%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =797.7
プロパン−2−イル(2R)−2−{[(2S)−1−[(2S,3E,5S)−2−ベンジル−5−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−7−メチルオクト−3−エノイル]ピロリジン−2−イル]ホルムアミド}−6−({[(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ]カルボニル}アミノ)ヘキサノアート(XXXIII)および(2R)−2−{[(2S)−1−[(2S,3E,5S)−2−ベンジル−5−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−7−メチルオクト−3−エノイル]ピロリジン−2−イル]ホルムアミド}−6−({[(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ]カルボニル}アミノ)ヘキサン酸(XXXIV)
プロパン−2−オール(10mL)における化合物291(500mg、1.07mmol)の溶液に、SOCl2(0.5mL)を添加した。この混合物を、100℃で10時間攪拌し、次に、真空下で濃縮して、白色の固体として表題の化合物292(439mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =411.1
CH2Cl2(15mL)における化合物292(439mg、1.07mmol)、(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(345mg、1.61mmol)の溶液に、0℃でDIPEA(414mg、3.21mmol)およびT3P(885mg、1.39mmol、EtOAc中50%)を添加した。この混合物を、25℃で12時間攪拌し、次に濃縮した。この残渣に、EtOAc(100mL)を添加し、有機層を、H2O(3×20mL)で洗浄した。有機相を回収し、Na2SO4で乾燥し、次に真空内で濃縮して、白色の固体として表題の化合物293(650mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =608.3
化合物293(650mg、1.07mmol)に、HClのMeOH溶液(5mL、3M)を添加した。25℃で1時間攪拌した後、有機溶液を真空下で濃縮して、白色の固体として表題の化合物294(544mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =508.2
CH2Cl2(10mL)における化合物294(544mg、1.07mmol)の溶液に、0℃で(2S,5S,E)−2−ベンジル−5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−7−メチルオクト−3−エン酸(59、386mg、1.07mmol)、DIPEA(414mg、3.21mmol)、およびT3P(884mg、1.4mmol、EtOAc中50%)を添加した。この混合物を、25℃で12時間攪拌した後、濃縮した。この残渣に、EtOAc(100mL)を添加し、有機層を、H2O(3×20mL)で洗浄した。この有機相を回収し、Na2SO4で乾燥した後、真空下で濃縮した。この残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1〜1:1)により精製して、白色の固体として表題の化合物295(911mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =851.6
CH2Cl2(15mL)における化合物295(250mg、0.3mmol)の溶液に、DBU(277mg、1.5mmol)を添加した。この混合物を、25℃で20分間攪拌した。この混合物に、DMAP(73mg、0.6mmol)および化合物266(217mg、0.6mmol)を添加した。この混合物を、25℃で1時間攪拌し、CH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(3×20mL)で洗浄した。この有機相を、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮して、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、ピンク色の固体として表題の化合物XXXIII(100mg、40%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =827.7
THF/MeOH/H2O(10mL/10mL/5mL)における化合物295(280mg、0.33mmol)の溶液に、LiOH.H2O(69mg、1.65mmol)を添加した。この混合物を、25℃で10時間攪拌した後、この有機溶液を、真空内で濃縮した。残渣を、EtOAc(20mL)で希釈し、HCl水溶液(1M)でpH3に酸性化し、次に無機の固体をろ過し、ろ液を真空内で濃縮して、淡黄色の固体を得た。CH2Cl2(15mL)におけるこの黄色の固体の溶液に、DIPEA(426mg、3.3mmol)および化合物266(238mg、0.66mmol)を添加した。この混合物を、25℃で1時間攪拌した後濃縮し、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、ピンク色の固体として表題の化合物XXXIV(12mg、5%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =785.6
tert−ブチル N−[(4S,5E,7S)−7−ベンジル−8−[(2S)−2−{[(1S)−1−(ジエチルカルバモイル)−4−({[(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ]カルボニル}アミノ)−ブチル]カルバモイル}ピロリジン−1−イル]−2−メチル8−オキソオクト−5−エン−4−イル]カルバマート(XXXV)
CH2Cl2(15mL)における化合物301(500mg、1.1mmol)、ジエチルアミン(241mg、3.3mmol)、DIPEA(426mg、3.3mmol)の溶液に、T3P(910mg、1.43mmol、EtOAc中50%)を添加した。この混合物を、25℃で2時間攪拌し、真空内で濃縮した。この残渣に、EtOAc(100mL)を添加し、有機層をH2O(3×20mL)で洗浄した。有機相を回収し、Na2SO4で乾燥した後、濃縮して、白色の固体として表題の化合物302(560mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =510.2
化合物302(560mg、1.1mmol)に、HClのMeOH溶液(5mL、3M)およびEtOAc(5mL)を添加した。25℃で1時間攪拌した後、有機溶液を真空下で濃縮して、白色の固体として表題の化合物303(450mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =410.1
CH2Cl2(15mL)における化合物303(450mg、1.1mmol)、(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(355mg、1.65mmol)の溶液に、DIPEA(426mg、3.3mmol)およびT3P(910mg、1.43mmol、EtOAc中50%)を添加した。この混合物を、25℃で12時間攪拌し、次に真空内で濃縮した。この残渣にEtOAc(100mL)を添加し、有機層を、H2O(3×20mL)で洗浄した。有機相を回収し、Na2SO4で乾燥し、次に真空内で濃縮して、白色の固体として表題の化合物304(667mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =607.4
化合物304(667mg、1.1mmol)に、HClのMeOH溶液(10mL、3M)を添加した。この混合物を、25℃で30分間攪拌し、真空下で濃縮して、白色の固体として表題の化合物305(557mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =507.2
MS (ESI): [M+H+] =850.6
CH2Cl2(15mL)における化合物306(350mg、0.41mmol)の溶液に、DBU(313mg、2.1mmol)を添加した。この混合物を、25℃で20分間攪拌した。混合物に、DMAP(100mg、0.82mmol)および266(296mg、0.82mmol)を添加した。この混合物を、25℃で1時間攪拌した後、混合物を、CH2Cl2(50mL)で希釈し、この有機層を、H2O(3×20mL)で洗浄した。この有機相を、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮し、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、ピンク色の固体として表題の化合物XXXV(42mg、12%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =826.9
tert−ブチル N−[(4S,5E,7S)−7−ベンジル−8−[(2S)−2−{[(1S)−1−(tert−ブチルカルバモイル)−5−({[(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ]カルボニル}アミノ)ペンチル]−カルバモイル}ピロリジン−1−イル]−2−メチル8−オキソオクト−5−エン−4−イル]カルバマート(XXXVI)
CH2Cl2(20mL)における化合物311(500mg、1.07mmol)、t−BuNH2(234mg、3.21mmol)、DIPEA(414mg、3.21mmol)の溶液に、T3P(885mg、1.39mmol、EtOAc中50%)を0℃で添加した。この混合物を、25℃で12時間攪拌した後、真空内で濃縮した。この残渣に、EtOAc(100mL)を添加し、有機層を、H2O(3×20mL)で洗浄した。有機相を、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮し、prep−TLC(石油エーテル/EtOAc=1:1)により精製して、白色の固体として表題の化合物312(427mg、76%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =524.2
化合物312(427mg、0.81mmol)に、HClのMeOH溶液(10mL、3M)を添加した。25℃で0.5時間攪拌した後、この有機溶液を真空下で濃縮して、白色の固体として表題の化合物313(343mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =424.1
CH2Cl2(15mL)における化合物313(343mg、0.81mmol)および(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(261mg、1.21mmol)の溶液に、0℃でDIPEA(314mg、2.43mmol)およびT3P(670mg、1.1mmol、EtOAc中50%)を添加した。この混合物を、25℃で12時間攪拌した後、真空内で濃縮した。この残渣に、EtOAc(100mL)を添加し、有機層を、H2O(3×20mL)で洗浄した。有機相を回収し、Na2SO4で乾燥し、次に濃縮して、白色の固体として表題の化合物314(503mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =621.3
化合物314(503mg、0.81mmol)に、HClのMeOH溶液(10mL、3M)を添加した。25℃で30分間攪拌した後、この有機溶液を真空下で濃縮して、白色の固体として表題の化合物315(422mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =521.2
CH2Cl2(15mL)における化合物315(422mg、0.81mmol)、(2S,5S,E)−2−ベンジル−5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−7−メチルオクト−3−エン酸(293mg、0.81mmol)、DIPEA(313mg、2.43mmol)の溶液に、0℃でT3P(670mg、1.05mmol、EtOAc中50%)を添加した。25℃で12時間攪拌した後、有機溶液を真空内で濃縮した。この残渣に、EtOAc(100mL)を添加し、有機層を、H2O(3×20mL)で洗浄した。この有機相を、真空内で濃縮した。この残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1〜1:1)により精製して、白色の固体として表題の化合物316(700mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =864.6
CH2Cl2(15mL)における化合物316(350mg、0.41mmol)の溶液に、DBU(313mg、2.1mmol)を添加した。この混合物を、25℃で20分間攪拌した。この混合物に、DMAP(100mg、0.82mmol)および化合物266(296mg、0.82mmol)を添加した。この混合物を、25℃で1時間攪拌し、CH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(3×20mL)で洗浄した。この有機相を、真空内で濃縮し、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、ピンク色の固体として表題の化合物XXXVI(84mg、24%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =840.6
tert−ブチル N−[(4S,5E,7S)−7−ベンジル−8−[(2S)−2−{[(1S)−5−({[(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1−[(プロパン−2−イル)カルバモイル]ペンチル]カルバモイル}ピロリジン−1−イル]−2−メチル−8−オキソオクト−5−エン−4−イル]カルバマート(XXXVII)
CH2Cl2(20mL)における化合物321(500mg、1.07mmol)、プロパン−2−アミン(190mg、3.21mmol)、DIPEA(414mg、3.21mmol)の溶液に、0℃でT3P(885mg、1.39mmol、EtOAc中50%)を添加した。25℃で12時間攪拌した後、有機溶液を真空内で濃縮した。この残渣に、EtOAc(100mL)を添加し、有機層を、H2O(3×20mL)で洗浄した。この有機相を、Na2SO4で乾燥し、次に真空内で濃縮し、prep−TLC(1.5mm厚のシリカゲルプレート、石油エーテル/EtOAc=1:1)により精製して、白色の固体として表題の化合物322(341mg、63%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =510.15
化合物322(341mg、0.67mmol)に、HClのMeOH溶液(10mL、3M)を添加した。25℃で0.5時間攪拌した後、この有機溶液を真空内で濃縮して、白色の固体として表題の化合物323(274mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =410.0
CH2Cl2(15mL)における化合物323(274mg、0.67mmol)、(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(216mg、1.01mmol)の溶液に、DIPEA(260mg、2.01mmol)およびT3P(554mg、0.87mmol、EtOAc中50%)を添加した。この混合物を、25℃で12時間攪拌し、次に有機溶液を真空内で濃縮した。この残渣に、EtOAc(100mL)を添加し、有機層を、H2O(3×20mL)で洗浄した。この有機相を、回収し、Na2SO4で乾燥し、次に真空内で濃縮して、白色の固体として表題の化合物324(407mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =607.3
化合物325(407mg、0.67mmol)に、HClのMeOH溶液(10mL、3M)を添加した。25℃で30分間攪拌した後、有機溶液を真空下で濃縮して、白色の固体として表題の化合物325(340mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =507.2
CH2Cl2(15mL)における化合物325(340mg、0.67mmol)、(2S,5S,E)−2−ベンジル−5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−7−メチルオクト−3−エン酸(59、242mg、0.67mmol)、DIPEA(259mg、2.01mmol)の溶液に、T3P(554mg、0.87mmol、EtOAc中50%)を添加した。この混合物を、25℃で12時間攪拌した後、この有機溶液を真空内で濃縮した。この残渣に、EtOAc(100mL)を添加し、有機層を、H2O(3×20mL)で洗浄した。この有機相を回収し、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。この残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1〜1:1)により精製して、白色の固体として表題の化合物326(570mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =850.5
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 7.76−7.69 (m, 2 H), 7.61−7.59 (m, 2 H), 7.40−7.36 (m, 2 H), 7.32−7.30 (m, 2 H), 7.25−7.22 (m, 2 H), 7.19−7.12 (m, 3 H), 5.59 (dd, 1 H, J= 15.0, 8.5 Hz), 5.42(dd,1 H, J= 15.0, 5.0 Hz), 4.42−4.41 (m, 1 H), 4.35−4.34 (m, 2 H), 4.20−4.18 (m, 1 H), 4.12−4.03 (m, 2 H), 3.54−3.47 (m, 1 H), 3.38−3.34 (m, 1 H), 3.18−3.10 (m, 3 H), 2.79−2.74 (m, 1 H), 1.90−1.62 (m, 9 H), 1.45−1.07 (m, 25 H), 0.89−0.85 (m, 6 H).
CH2Cl2(15mL)における化合物326(350mg、0.41mmol)の溶液に、DBU(313mg、2.1mmol)を添加した。この混合物を、25℃で20分間攪拌した。この混合物に、DMAP(100mg、0.82mmol)および化合物266(296mg、0.82mmol)を添加した。この混合物を、25℃で1時間攪拌し、CH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(3×20mL)で洗浄した。この有機相を、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮し、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、ピンク色の固体として表題の化合物XXXVII(75mg、22%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =826.7
(S)−メチル 2−((S)−2−((S)−1−((2S,5S,E)−2−ベンジル−5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−7−メチルオクト−3−エノイル)ピロリジン−2−カルボキサミド)−3−メチルブタンアミド)−5−((((1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ペンタノアート(XXXVIII)および(S)−メチル 2−((S)−2−((S)−1−((2S,5S,E)−2−ベンジル−5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−7−メチルオクト−3−エノイル)ピロリジン−2−カルボキサミド)−3−メチルブタンアミド)−5−((((1−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ペンタノアート(XXXIX)
CH2Cl2(5mL)における(S)−メチル 5−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−2−アミノペンタノアート(331、1.0g、2.5mmol)および(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタン酸(705mg、3.3mmol)の溶液に、0℃でT3P(2.2g、3.3mmol)およびDIPEA(645g、5.0mmol)を添加した。この反応混合物を25℃に温め、16時間攪拌した。反応混合物を、CH2Cl2(3×10mL)により抽出した。この有機層を、5%のNaHCO3水溶液(10mL)、HCl水溶液(5mL、1M)、およびブラインの飽和水溶液(3×20mL)で洗浄した。この有機層を、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。この残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5:1〜1:1)により精製して、白色の固体として生成物332(1.0g、91%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =568.4.
HClのMeOH溶液(20mL、3M)における化合物332(1.0g、1.8mmol)の溶液を、25℃で3時間攪拌し、次に溶媒を真空内で除去して、白色のフォームとして生成物333(841mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =468.2
CH2Cl2(10mL)における化合物333(905mg、1.8mmol)および(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(464.0mg、2.2mmol)の溶液に、0℃でT3P(731mg、2.3mmol)およびDIPEA(510g、4.0mmol)を添加した。反応混合物を、25℃に温め、16時間攪拌した。反応混合物を、NH4Clの飽和水溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(3×10mL)により抽出した。この有機相を、HCl水溶液(10mL、1M)、ブラインの飽和水溶液(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機相を、減圧下で濃縮して、白色のフォームとして生成物334(110mg、28%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =665.5
HClのMeOH溶液(20mL、3M)における化合物334(0.96g、1.4mmol)の溶液を、25℃で3時間攪拌し、次に溶媒を真空内で除去して、白色のフォームとして生成物335(840mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =565.3
CH2Cl2(10mL)における化合物335(0.84g、1.4mmol)および(2S,5S,E)−2−ベンジル−5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−7−メチルオクト−3−エン酸(59、606mg、1.7mmol)の溶液に、0℃でT3P(572g、1.8mmol)およびDIPEA(400mg、3.1mmol)を添加した。反応混合物を、25℃に温め、16時間攪拌した。この反応混合物を、NH4Clの飽和水溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(3×10mL)により抽出した。この有機相を、5%のNaHCO3水溶液(10mL)、ブラインの飽和水溶液(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機相を、濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1〜1:1)により精製して、白色の固体として生成物336(810mg、90%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =908.7
DMF(8mL)における化合物336(680mg、0.75mmol)の溶液に、0℃でTBAF(THF中5wt%、6mL)の溶液を添加した。この反応物を30分間攪拌した。この混合化合物337(514mg、100%)を、処理することなく次のステップに使用した。
MS (ESI): [M+H+] =686.5
0℃のCH2Cl2(8mL)における化合物337(514mg、0.75mmol)および1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)カルボナート(266)(325mg、0.9mmol)の溶液に、DIPEA(194mg、1.5mmol)を添加した。反応混合物を、25℃に温め、2時間攪拌した。この反応混合物を、NH4Clの飽和水溶液(20mL)でクエンチし、水相を、EtOAc(3×10mL)により抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。この残渣を、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、赤色の固体として生成物XXXVIII(75mg、11%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =884.7
乾燥したMeOH(2mL)における化合物XXXVIII(40mg、0.05mmol)の溶液に、Vc(8.0mg、0.05mmol)を添加した。25℃で30分間攪拌した後、溶媒を真空内で除去した。得られた残渣を、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、白色の固体として生成物XXXIX(25mg、63%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =885.8
(S)−1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル 2−((S)−1−((2S,5S,E)−2−ベンジル−5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−7−メチルオクト−3−エノイル)ピロリジン−2−カルボキサミド)−5−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ペンタノアート(XXXX)および(S)−1−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル 2−((S)−1−((2S,5S,E)−2−ベンジル−5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−7−メチルオクト−3−エノイル)ピロリジン−2−カルボキサミド)−5−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ペンタノアート(XXXXI)
0℃のCH2Cl2(5mL)における化合物64(380mg、0.54mmol)および4−ヒドロキシ−TEMPO(112mg、0.65mmol)の溶液に、T3P(446mg、1.4mmol)およびDIPEA(153mg、1.2mmol)を添加した。反応混合物を、25℃に温め、3時間攪拌した。この混合物を、CH2Cl2(5mL)で希釈し、5%のNaHCO3水溶液(10mL)、ブラインの飽和水溶液(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、赤色の固体として生成物XXXX(90mg、19%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =861.7
乾燥したMeOH(2mL)における化合物XXXX(60mg、0.07mmol)の溶液に、Vc(13mg、0.07mmol)を添加した。25℃で30分間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、白色の固体として生成物XXXXI(36mg、60%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =862.7
1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル N−[(4S)−4−{[(2S)−1−[(2S,3E,5S)−2−ベンジル−5−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−7−メチルオクト−3−エノイル]ピロリジン−2−イル]ホルムアミド}−4−[(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]ブチル]カルバマート(XXXXII)および1−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル N−[(4S)−4−{[(2S)−1−[(2S,3E,5S)−2−ベンジル−5−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−7−メチルオクト−3−エノイル]ピロリジン−2−イル]ホルムアミド}−4−[(1−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]ブチル]カルバマート(XXXXIII)
CH2Cl2(10mL)における化合物341(1.0g、2.2mmol)および4−AT(451mg、2.64mmol)の溶液に、0℃でT3P(909mg、2.86mmol)およびDIPEA(369mg、2.86mmol)を添加した。この反応混合物を25℃に温め、3時間攪拌した。この混合物を、CH2Cl2(10mL)で希釈し、5%のNaHCO3水溶液(10mL)、ブラインの飽和水溶液(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。この溶媒を、減圧下で除去して、赤色の固体として粗製生成物2(0.8g、62%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =608.3
HClのMeOH溶液(10mL、3M)における化合物343(0.8g、1.3mmol)の溶液を、25℃で3時間攪拌した。溶媒を真空内で除去して、白色の固体として生成物343(654mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =509.2
CH2Cl2(5mL)における化合物343(654mg、1.29mmol)および(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(333mg、1.55mmol)の溶液に、0℃でT3P(1.1g、1.68mmol)およびDIPEA(366mg、2.84mmol)を添加した。反応混合物を25℃に温め、3時間攪拌した。この混合物を、CH2Cl2(5mL)で希釈し、5%のNaHCO3水溶液(5mL)、ブラインの飽和水溶液(3×20mL)で希釈し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、黄色の固体として粗製生成物344(630mg、69%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =706.3
HClのMeOH溶液(10mL、3M)における化合物344(630mg、0.89mmol)の溶液を、25℃で2時間攪拌した。溶媒を、真空内で除去して、黄色の固体として生成物345(538mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =606.4
0℃のCH2Cl2(5mL)における化合物345(0.3g、0.5mmol)および(2S,5S,E)−2−ベンジル−5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−7−メチルオクト−3−エン酸(59)(217mg、0.6mmol)の溶液に、T3P(420mg、0.65mmol、EtOAc中50%)およびDIPEA(142mg、1.1mmol)を添加した。この反応混合物を、25℃に温め、3時間攪拌した。混合物をCH2Cl2(10mL)で希釈し、NaHCO3水溶液、ブラインの飽和水溶液(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を、減圧下で除去し、黄色の固体として粗製生成物346(220mg、46%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =949.8
CH2Cl2(5mL)における化合物346(220mg、0.23mmol)の溶液に、25℃でDBU(70mg、0.46mmol)を添加した。この反応物を、25℃で30分間攪拌した。溶媒を、真空内で除去して、赤色の油として生成物347(167mg、100%)を得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
MS (ESI): [M+H+] =727.6
0℃のCH2Cl2(5mL)における化合物347(167mg、0.23mmol)および1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)カルボナート(266)(159mg、0.46mmol)の溶液に、DIPEA(60mg、0.46mmol)を添加した。この反応混合物を、25℃に温め、3時間攪拌した。CH2Cl2(10mL)を添加した後に、この有機相を、5%のNaHCO3水溶液(10mL)、ブラインの飽和水溶液(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、赤色の固体として生成物XXXXII(80mg、収率38%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =924.8
乾燥したMeOH(2mL)における化合物XXXXII(70mg、0.08mmol)の溶液に、Vc(13mg、0.08mmol)を添加した。25℃で30分間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、白色の固体として生成物XXXXIII(28mg、38%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =925.8
tert−ブチル N−[(4S,5E,7S)−7−ベンジル−8−[(2S)−2−{[(1S)−4−({[(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1−[(プロパン−2−イル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}ピロリジン−1−イル]−2−メチル−8−オキソオクト−5−エン−4−イル]カルバマート(XXXXIV)およびtert−ブチル N−[(4S,5E,7S)−7−ベンジル−8−[(2S)−2−{[(1S)−4−({[(1−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1−[(プロパン−2−イル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}ピロリジン−1−イル]−2−メチル−8−オキソオクト−5−エン−4−イル]カルバマート(XXXXV)
0℃のCH2Cl2(10mL)における化合物351(700mg、1.54mmol)およびプロパン−2−アミン(136mg、2.31mmol)の溶液に、T3P(1.3g、2.0mmol)およびDIPEA(300mg、3.31mmol)を添加した。反応混合物を、25℃に温め、16時間攪拌した。この反応混合物を、NH4Clの飽和水溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(3×10mL)により抽出した。合わせた有機層を、5%のNaHCO3水溶液(10mL)、HCl水溶液(10mL、1M)、ブラインの飽和水溶液(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。この残渣を、真空内で濃縮して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1〜1:1)により精製して、白色のフォームとして生成物352(580mg、76%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] = 496.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77−7.76 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 7.59−7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.41−7.39 (t, J= 4.0, 8.0 Hz, 2 H), 7.37−7.32 (d, J = 4.0, 4.0 Hz, 2 H), 6.18 (s, 1 H), 5.20−5.19 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.43−4.0− (m, 5 H), 3.38 (s, 1 H), 3.18−3.15 (m, 1 H), 1.78 (s, 1 H), 1.58 (s, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.14−1.09 (s, 6 H).
HClのMeOH溶液(10mL、3M)における化合物352(580mg、1.17mmol)の溶液を、25℃で2時間攪拌し、次に溶媒を真空内で除去して、白色のフォームとして生成物353(462mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =396.1
0℃のCH2Cl2(10mL)における化合物353(462mg、1.17mmol)および(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(302mg、1.4mmol)の溶液に、T3P(484mg、1.5mmol)およびDIPEA(302mg、2.34mmol)を添加した。この反応混合物を、25℃に温め、16時間攪拌した。反応混合物を、NH4Clの飽和水溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(3×10mL)により抽出した。合わせた有機層を、5%のNaHCO3水溶液(10mL)、HCl水溶液(10mL、1M)、ブラインの飽和水溶液(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。この溶媒を、真空内で除去し、残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1〜1:1)により精製して、白色のフォームとして生成物354(490mg、85%)を提供した。
MS (ESI): [M+H+] =593.4
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.76−7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.58−7.57 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 7.40−7.37 (t, J = 4.0, 8.0 Hz, 2 H), 7.30−7.28 (t, J = 4.0, 4.0 Hz, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 4.45−4.18 (m, 5 H), 4.0 (s, 1 H), 3.46−3.14 (m, 4 H), 2.11 (s, 3 H), 1.93−1.73 (s, 3 H), 1.62−1.55 (m, 3 H), 1.43 (s, 9 H), 1.12−1.11 (d, J = 4.0 Hz, 6 H)
HClのMeOH溶液(10mL、3M)における化合物354(490mg、1.0mmol)の溶液を、25℃で2時間攪拌し、次に溶媒を真空内で除去して、白色のフォームとして生成物355(392mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =493.3
0℃のCH2Cl2(5mL)における化合物355(392mg、0.80mmol)および(2S,5S,E)−2−ベンジル−5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−7−メチルオクト−3−エン酸(59、346mg、0.96mmol)の溶液に、T3P(318mg、1.0mmol)およびDIPEA(220g、1.7mmol)を添加した。この反応混合物を25℃に温め、16時間攪拌した。反応混合物を、NH4Clの飽和水溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(3×10mL)により抽出した。合わせた有機層を、HCl水溶液(10mL、1M)、ブラインの飽和水溶液(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。この残渣を、真空内で濃縮した後に、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1〜1:1)により精製して、白色のフォームとして生成物356(320mg、48%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =836.5
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.76−7.75 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 7.59−7.58 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 7.40−7.38 (t, J = 4.0, 4.0 Hz, 2 H), 7.31−7.29 (t, J= 4.0, 4.0 Hz, 2 H), 7.24−7.23 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 7.19−7.17 (t, J = 4.0, 4.0 Hz, 1 H), 7.14−7.13 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 6.86−6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.49−6.48 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 5.61−5.57 (m, 1 H), 5.39−5.34 (m, 1 H), 5.15−5.13 (m, 1 H), 4.43−4.32 (m, 3 H), 4.21−4.19 (t, J= 4.0, 4.0 Hz, 1 H), 4.07−4.03 (m, 1 H), 3.53 (s, 1 H), 3.38−3.32 (m, 1 H), 3.19−3.12 (m, 2 H), 2.78−2.75 (m, 1 H), 2.07−1.18 (m, 4 H), 1.79−1.63 (m, 6 H), 1.54 −1.41 (m, 12 H), 1.28−1.14 (m, 9 H), 0.87−0.82 (m, 6 H)
CH2Cl2(5mL)における化合物356(320mg、0.38mmol)の溶液に、25℃でDBU(289mg、1.9mmol)を添加した。この反応混合物を、25℃で30分間攪拌し、精製することなく次のステップに使用した。混合物を、1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)カルボナート(266)(262mg、0.76mmol)およびDIPEA(98mg、0.76mmol)で処理した。この反応混合物を、25℃で30分間攪拌し、次に、NH4Clの飽和水溶液(20mL)でクエンチした。この水相を分離し、CH2Cl2(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。この残渣を、pre−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、赤色の固体として生成物XXXXVI(150mg、49%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =812.6
乾燥したMeOH(2mL)における化合物XXXXIV(70mg、0.09mmol)の溶液に、Vc(16.0mg、0.09mmol)を添加した。25℃で30分間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、白色の固体として生成物XXXXV(50mg、68%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =813.6
(S)−シクロヘキシル 2−((R)−1−((2S,5S,E)−2−ベンジル−5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−7−メチルオクト−3−エノイル)ピロリジン−2−カルボキサミド)−6−((((1−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ヘキサノアート(XXXXVI)
0℃のCH2Cl2(5mL)における361(700mg、1.6mmol)およびシクロヘキサノール(190mg、1.9mmol)の溶液に、略語リストに定義されているDCC(392mg、1.9mmol)、およびDMAP(232mg、1.9mmol)を添加した。この反応混合物を、25℃に温め、3時間攪拌した。この混合物を、水(10mL)によりクエンチし、EtOAc(3×10mL)により抽出し、有機相を、NaHCO3水溶液、ブラインの飽和水溶液(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。この残渣を、減圧下で濃縮して、白色の固体として粗製生成物362(570mg、65%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =551.2
HClのMeOH溶液(10mL、3M)における化合物362(570mg、1.04mmol)の溶液を、25℃で2時間攪拌した後、溶媒を真空内で除去して、白色のフォームとして生成物363(468mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =451.1
0℃のCH2Cl2(10mL)における化合物363(468mg、1.04mmol)および(R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(268mg、1.25mmol)の溶液に、T3P(860mg、1.35mmol、EtOAc中50%)およびDIPEA(295mg、2.3mmol)を添加した。この反応混合物を、25℃に温め、3時間攪拌した。混合物を、CH2Cl2(10mL)で希釈し、5%のNaHCO3水溶液(5mL)、ブラインの飽和水溶液(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮して、白色の固体として粗製生成物364(530mg、82%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =648.3
HClのMeOH溶液(10mL、3M)における化合物364(530mg、0.82mmol)の溶液を、25℃で3時間攪拌した。溶媒を真空内で除去して、無色の油として生成物365(449mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =548.3
0℃のCH2Cl2(10mL)における化合物365(449mg、0.82mmol)および(2S,5S,E)−2−ベンジル−5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−7−メチルオクト−3−エン酸(59、355mg、0.98mmol)の溶液に、T3P(623mg、0.98mmol、EtOAc中50%)、およびDIPEA(233mg、1.8mmol)を添加した。反応混合物を、25℃に温め、3時間攪拌した。この混合物を、水(10mL)によりクエンチし、EtOAc(3×10mL)により抽出した。合わせた有機相を、5%のNaHCO3水溶液(10mL)、ブラインの飽和水溶液(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。この残渣を、真空内で濃縮した後、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1〜1:1)により精製して、白色の固体として生成物366(380mg、52%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =891.8
CH2Cl2(5mL)における化合物366(380mg、0.43mmol)の溶液に、25℃でDBU(327mg、2.15mmol)を添加し、この反応物を、25℃で30分間添加した。溶媒を除去して、黄色の油として生成物367(293mg、100%)を得た。これを精製することなく次のステップに使用した。
MS (ESI): [M+H+] =669.9
0℃の乾燥したCH2Cl2(5mL)における粗製化合物367(293mg、0.43mmol)の溶液を、1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)カルボナート(266)(178mg、0.52mmol)およびDIPEA(67mg、0.52mmol)で処理した。この反応混合物を、25℃で30分間攪拌し、CH2Cl2(10mL)で希釈し、次に、NH4Clの飽和水溶液(20mL)でクエンチした。この水相を分離し、CH2Cl2(10mL)で抽出し、合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。この残渣を、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.1%のHCl)により精製して、赤色の固体として生成物XXXXVI(35mg、10%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =867.6
tert−ブチル N−[(4S,5E,7S)−7−ベンジル−8−[(2S)−2−{[(1S)−1−{[(1S)−4−({[(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1−[(プロパン−2−イル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}−2−メチルプロピル]カルバモイル}ピロリジン−1−イル]−2−メチル−8−オキソオクト−5−エン−4−イル]カルバマート(XXXXVII)
DCM(30mL)における371(1g、2.2mmol)、プロパン−2−アミン(389mg、6.6mmol)、DIPEA(851mg、6.6mmol)の溶液に、0℃でT3P(1.82g、2.9mmol)を添加した。この混合物を、25℃で10時間攪拌し、真空内で濃縮した。この残渣にEA(100mL)を添加し、H2O(3×50mL)で洗浄した。この有機相を、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した後に回収し、黄色の固体として表題の化合物372(1.09g、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =496.1.
化合物372(1.09g、2.2mmol)に、HClのMeOH溶液(15mL、3M)およびEA(15mL)を添加し、次にこの混合物を、25℃で0.5時間攪拌した。この有機溶液を、真空下で濃縮して、黄色の固体として表題の化合物373(870mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =396.2.
DCM(30mL)における373(870mg、2.2mmol)、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタン酸(477mg、2.2mmol)、DIPEA(851mg、6.6mmol)の溶液に、0℃でT3P(1.82g、2.9mmol)を添加した。この混合物を、25℃で2時間攪拌し、真空内で濃縮した。この残渣に、EA(100mL)を添加し、有機層を、H2O(3×50mL)で洗浄した。この有機相を、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した後に回収して、黄色の固体として表題の化合物374(1.31g、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =595.3
50mLの一口フラスコに、374(1.31g、2.2mmol)およびHClのMeOH溶液(20mL、3M)を添加した後、この混合物を、25℃で1時間攪拌した。この有機溶液を、真空下で濃縮して、黄色の固体として表題の化合物5(1.09g、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =495.3.
DCM(30mL)における375(1.09g、2.2mmol)、(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(710mg、3.3mmol)、DIPEA(851mg、6.6mmol)の溶液に、0℃でT3P(1.82mg、2.8mmol)を添加した。この混合物を、25℃で2時間攪拌し、真空内で濃縮した。この残渣にEA(100mL)を添加し、有機層を、H2O(3×50mL)で洗浄した。この有機相を、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した後に回収して、黄色の固体として表題の化合物376(1.52g、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =692.4
376(800mg、1.16mmol)のEA溶液(10mL)に、HClのMeOH溶液(10mL、3M)を添加し、この混合物を、25℃で0.5時間攪拌した。この有機溶液を、真空下で濃縮して、黄色の固体として表題の化合物377(684mg、100%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =592.2
DCM(30mL)における377(592mg、1mmol)、(2S,5S,E)−2−ベンジル−5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−7−メチルオクト−3−エン酸(59、453mg、1.25mmol)、DIPEA(387mg、3mmol)の溶液に、0℃でT3P(827mg、1.3mmol)を添加した。この混合物を、25℃で10時間攪拌した後、真空内で濃縮した。この残渣にEA(50mL)を添加し、有機層を、H2O(3×50mL)で洗浄した。この有機相を、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1:1)により精製して、黄色の固体として表題の化合物378(580mg、62%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =935.6
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76−7.75 (m, 2 H), 7.59−7.57 (m, 2 H), 7.41−7.37 (m, 2 H), 7.32−7.28 (m, 2 H), 7.24−7.11 (m, 5 H), 5.65−5.30 (m, 2 H), 4.53−3.99 (m, 8 H), 3.74−3.09 (m, 6 H), 2.77−2.75 (m, 1 H), 2.29−1.84 (m, 8 H), 1.52−0.79 (m, 36 H).
DCM(5mL)における378(200mg、0.21mmol)の溶液に、DBU(163mg、1.07mmol)を添加した。25℃で0.5時間攪拌した後、1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルカルボノクロリダート(56mg、0.25mmol)を添加した。この混合物を、25℃で4時間攪拌した。この残渣に、DCM(50mL)を添加し、有機層を、H2O(3×50mL)で洗浄した。この有機相を、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、prep−HPLC(Venusil XBP C18(5μm、30×250mm)、溶離液中0.5%のNH3.H2O)により精製して、ピンク色の固体として表題の化合物XXXXVII(0.4mg、0.2%)を得た。
MS (ESI): [M+H+] =911.6
細胞株および培地:HT−1080(線維肉腫)細胞は、ATCC(American Type Culture Collection)から入手した。細胞は、EMEM培地、10%の不活性化したFBS、およびペニシリン−ストレプトマイシン混合物(Invitrogen)で増殖させた。細胞は、37℃および5%のCO2で、組織培養インキュベーターにおいて維持した。
残存活性(%)=100×[(サンプル−バックグラウンドavg)/(ビヒクル−バックグラウンドavg)]
サンプル:試験化合物からの読み取り
ビヒクル:ビヒクルのサンプルからの読み取り
バックグラウンド:Erastinのみの処理からの読み取り
表1:HT−1080細胞における例示的な化合物のフェロトーシスに対する阻害の概要
細胞株および培地。3T3−L1は、ATCCから入手した。細胞は、DMEM完全培地、10%のFBS、およびペニシリン−ストレプトマイシン混合物(Invitrogen)において増殖させた。細胞は、37℃および5%のCO2で、組織培養インキュベーターにおいて維持した。
プロメガのCaspase−Glo(登録商標)3/7アッセイは、カスパーゼ3および7に選択的であることが示されている、DEVD配列を含む発光基質を使用する。本出願人らは、このアッセイを、本化合物をアポトーシス阻害についてスクリーニングするために使用した。簡潔に述べると、ウェルあたり3000個の3T3−L1細胞40μLを、384ウェルプレートに添加し、細胞を一晩接着させた。翌日、アクチノマイシンDを、アポトーシスを誘導する作用物質として100μMのDMESOのストックへと調製した。試験化合物を、10mMのDMSOのストックへと調製した。本化合物を、DMSOを用いて3倍希釈により10個のポイントへと段階希釈する。音響液体分注(acoustic fluid transfer)を用いて三連で希釈濃度のストック40nLを移すことにより、試験化合物で3T3−L1細胞を処理し、2時間インキュベートする。次に、100μMのアクチノマイシンD(最終濃度が100nMである)40nLを、音響液体分注(acoustic fluid transfer)を用いて指定のウェルに移す。アッセイプレートを、37℃、5%のCO2、95%の湿度のインキュベーターで、48時間インキュベートする。カスパーゼアッセイのため、20μL/ウェルのCaspase−Glo(登録商標)3/7試薬(Promega)を、試験ウェルへ添加する。室温で30分間インキュベートして、発光シグナルを安定化させる。EnSpire Multimode Plate Reader(PerkinElmer)を用いてプレートを読み取る。XLFit(Excel アドインソフトウェア)から式201:y=(A+((B−A)/(1+((x/C)^D))))
(式中、
A:ビヒクルのサンプルの平均
B:100nMのAcDで処置した細胞の平均
C:EC50
D:HillSlope)
を用いて、EC50値を計算する。
Z’値(Z’factor)は、スクリーニングアッセイの性能を表すために使用した。Z’値は全ての試験プレートで0.5超であり、このことは指定されたアッセイが適しており、IC50値が全ての試験化合物で信頼性があることを示した。
マウスを、5%の抱水クロラール((400mg/kg、5%の抱水クロラール)で麻酔をかけた。左腎茎および右腎茎の両方の周りに非外傷性の毛細血管クランプを使用することにより、両側で腎虚血を誘導した。虚血は、腎臓の白化により確認した。30分間の虚血の後、クランプを取り外し、再灌流を視覚的に確認した。偽手術された動物は、虚血に供さなかった。虚血時間の間、動物に、生理食塩水を腹腔内に注入しながら水分を与え、体温を維持するために温熱パットを当て続けた。
Claims (26)
- 式I:
xは、0または1であり;
Gは、存在しないか、O、NHまたはCH2であり;
Wは、
Lは、存在しないか、またはC1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシル、シクロアルキル、C1〜C10アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1〜C10アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、C1〜C10アルキルアリール、ヘテロアリール、およびC1〜C10アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、約3〜約7個の環炭素を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、約5〜約10個の環炭素を有し;
PEPは、以下の構造:
*印は、(S)または(R)の構造のいずれかのキラル中心を表し;
Bは、存在しないか、N、NH、またはOであり、
X1は、H、−(C=O)−O−Rm、−(SO)−O−Rm、−(SO2)−O−Rm、−(SO2)−N−(Rm)2、および−(C=O)−N−(Rm)2からなる群から選択され、Rmは、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、シクロアルキル、C1〜C6アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1〜C6アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、C1〜C6アルキルアリール、ヘテロアリール、またはC1〜C6アルキルヘテロアリールであり、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、約3〜約7個の環炭素を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、約5〜約10個の環炭素を有し;
Rnは、−O−X3、−S−X3、−NH−X3、または−N−X4a(X4b)から選択され;
X2またはX3は、H、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、アリール、C1〜C6アルキルアリール、ヘテロアリール、およびC1〜C6アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、5〜6個の環炭素を有し;
X4aおよびX4bは、独立して、C1〜C6アルキル、置換されているC1〜C6アルキルから選択され、X4aおよびX4bは一緒になって、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、置換されているC3〜C8ヘテロシクロアルキルを形成してもよく;
Aは、存在しないか、または、それぞれDまたはLの構造のいずれかであってよいアラニン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、プロリン、グリシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびバリンからなる群から選択され;アミノ残基は、保護されていないか、またはCbzおよびFmocからなる群から選択される保護基により保護されており;
ただし、PEPは、以下:
化合物、その薬学的に許容される塩、およびそれらの個別のエナンチオマーまたはジアステレオマー。 - GがOである、請求項1に記載の化合物。
- xが1である、請求項1に記載の化合物。
- Lが、C1〜C6アルキル、好ましくはC3〜C4アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- Aが、存在しないかまたはバリンである、請求項1に記載の化合物。
- Bが、O、またはNHである、請求項1に記載の化合物。
- Rmが、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシルである、請求項1に記載の化合物。
- X2が、C1〜C6アルキルアリール、C1〜C6アルコキシルアリール、C1〜C6ヘテロアリール、またはC1〜C6複素環式アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- X3が、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6環状アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- X4aおよびX4bが、独立して、C1〜C6アルキルから選択されるか、またはX4aおよびX4bが一緒になってC3〜C8ヘテロシクロアルキルを形成してもよい、請求項1に記載の化合物。
- Rmが、t−Bu−であり、X2が、Ph−CH2−であり、X3が、t−Bu−である、請求項1に記載の化合物。
- Rmが、t−Bu−であり、X2が、Ph−CH2−であり、X3が、i−プロピル−である、請求項1に記載の化合物。
- Rmが、t−Bu−であり、X2が、Ph−CH2−であり、X3が、シクロヘキシル−である、請求項1に記載の化合物。
- Rmが、t−Bu−であり、X2が、Ph−CH2−であり、X3が、シクロプロピル−である、請求項1に記載の化合物。
- Rmが、t−Bu−であり、X2が、Ph−CH2−であり、X3が、ジエチルアミン−である、請求項1に記載の化合物。
- Rmが、t−Bu−であり、X2が、Ph−CH2−であり、X3が、ピペリジン−である、請求項1に記載の化合物
- 少なくとも1種の請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を含む、医薬組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒、支持体、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項19に記載の医薬組成物。
- 1種以上の補助的な有効成分の治療有効量をさらに含む、請求項19に記載の医薬組成物。
- 細胞において活性酸素種を低減させるための医薬の製造における、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物または請求項19〜21のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
- 細胞において活性酸素種を減少させることが、細胞を前記化合物または前記医薬組成物の有効量と接触させることを含む、請求項22に記載の使用。
- 患者において酸化ストレスに関連する障害または疾患を予防、処置、または軽減するための医薬の製造における、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物または請求項19〜21のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
- 酸化ストレスに関連する障害または疾患を予防、処置、または軽減することが、前記化合物または前記医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、請求項24に記載の使用。
- その必要がある患者において障害または疾患を予防、処置、または軽減するための方法であって、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物または請求項19〜21のいずれか1項に記載の医薬組成物の治療有効量を前記患者に投与することを含む、方法。
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