TW201716390A - 化合物、組成物及方法 - Google Patents

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馬克 希爾菲克
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莎拉達 曼斯
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克瑞格 波特吉
雷諾 山傑
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Abstract

一種式(I)與(II)化合物：□□及其鹽類；其等之製造方法與使用方法，包括其於抑制BMP1、TLL1及/或TLL2及於治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關疾病上之用途。

Description

化合物、組成物及方法
本發明係有關一種抑制BMP1(亦稱為BMP-1、骨形態形成蛋白質1(bone morphogenic protein 1)、骨形態發生蛋白質1(bone morphogenetic protein 1)、膠原蛋白原C-蛋白酶、與膠原蛋白原C-內切肽酶)、Tolloid-樣1(TLL1)及/或Tolloid-樣2(TLL2)金屬蛋白酶(包括同型，特定言之由RNA剪接變體編碼之多種同型)之化合物及/或其組成物，及其等之製造與使用方法。
纖維膠原蛋白為支持組織整體性及維持細胞微環境之正常生理功能之細胞外基質之必要部份。膠原蛋白I-III係纖維膠原蛋白蛋白質家族之主要同型，其係呈包含N-末端及C-末端前肽之膠原蛋白原前體合成。膠原蛋白原在轉錄後再經脯胺酸羥基化修飾，並分泌至血管周間隙，進一步處理。膠原蛋白之N-末端前肽隨後再被ADAMTS(帶有凝血酶敏感蛋白重覆序列之整合素與金屬蛋白酶(A Distintegrin and Metalloproteinase with ThromboSpondin repeats))家族蛋白酶裂解，而C-末端前肽則被Tolloid金屬蛋白酶家族(包括BMP1、TLL1與TLL2)處理(Hopkins,D.R.等人之Matrix Biology,2007,26,508-523)。裂解N-末端與C-末端兩個前肽可以進一步使膠原蛋白成熟，在離胺酸殘基上造成交鏈，形成不可溶之原纖絲結構(Shoulders,M.D.等人之Annual Review of Biochemistry,2009,78,929-958)。
其中BMP1、TLL1與TLL2蛋白質係由不同基因編碼，此家族亦包括BMP1同型，包括由相同基因產物交替剪切形成之BMP1之多重同型(參見例如：Takahara,K.等人之The Journal of Biological Chemistry,1994,269. 32572-32578；及Cvetjeticanin,B.等人之Medical Hypotheses,2014,83,656-658)。最初發現之BMP1型稱為BMP-1-1或BMP1-1。其他由剪切變體RNA轉錄本編碼之BMP1同型已依其轉錄程度說明，並以連續字尾稱呼，例如，如：BMP-1-2、BMP-1-3、BMP-1-4、BMP-1-5、BMP-1-6、與BMP-1-7(參見例如：Wozney等人之Science(1988),242：1528-1534；Kessler等人之Science,(1996)271：360-362；Li等人之Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1996),93：5127-5130；Janitz等人之J.Mol.Med.(1998),76：141-146；Takahara等人之J.Biol.Chem.(1994),269：32572-32578；及Ge與Greenspan,Birth Defect Res.(2006),78：47-68)。
亦已在罹患各種不同疾病之患者及健康人類之血液中循環之蛋白質中確認許多BMP1同型(參見例如：國際專利公告案案號WO2008/011193 A2及WO2013/163479 A1、與Grgurevic等人之J.Am.Soc.Nephrol.(2011),21：681-692)。此外，BMP1於處理膠原蛋白原造成纖維化及在各種不同疾病中形成結疤組織之角色，以及在罹患各種不同疾病之患者中發現包含各BMP1同型之血液型態已使得BMP1成為可用於開發新療法之值得注意之目標(參見例如：WO2008/011193 A2；WO2013/163479 A1；Grgurevic等人之J.Am.Soc.Nephrol.(2011),21：681-692；Cvetjeticanin,B.等人之Medical Hypotheses,2014,83,656-658；及Turtle等人之Expert Opin.Ther.Patents(2004),14(8)：1185-1197)。
針對TLL1，可能存在至多6種理論上之RNA剪接變體(www.ensembl.org；基因編號ENSG00000038295)，且已有報告提出至少兩種表現蛋白質(www.uniprot.org，蛋白質編號O43897)。已有報告提出該編碼TLL2之基因有三種RNA剪接變體(www.ensembl.org；基因編號ENSG00000095587)，其中一種被認為係編碼功能性蛋白質(www.uniprot.org，蛋白質編號Q9Y6L7)。
細胞外基質(ECM)蛋白質(包括膠原蛋白)過度產生所造成各種不同器官或組織之纖維化病變可能與增加組織僵硬度、實質置換、異常電傳導、硬皮傷口癒合(例如：梗塞及燒傷)、與/或異常之細胞-細胞交互作用有 關。例如：增加纖維化及膠原蛋白產生經常出現在罹患下列疾病之患者中：急性與慢性心臟病，例如：心臟衰竭、心律不整、肥大型心肌病變、與心肌梗塞(Lopez,B.等人之Circulation,2010,121,1645-1654；Ho,C.Y.等人之New England Journal of Medicine,2010,363,552-563；Kostin,S.等人之Cardiovascular Research,2002,54,361-379；參見F.等人之Current Pharmaceutical Design,2005,11,477-487；Cvetjeticanin,B.等人之Medical Hypotheses,2014,83,656-658)、慢性阻塞性肺病(「COPD」)(Salazar,L.M.等人之Lung,2011,189,101-109)、肝硬化及非酒精性脂肪性肝炎(「NASH」)(Bataller,R.等人之Journal of Clinical Investigation,2005,115,209-218)、原發性肺纖維化(Chakraborty,S等人之Expert Opin Investig Drugs,2014,23,893-910)、膠原蛋白脈管疾病，例如：全身紅斑性狼瘡、類風濕關節炎及硬皮症(Eckes,B.等人之J Mol Med,2014,92,913-924)、肌肉萎縮(例如：Serrano,A.C.等人之Experimental Cell Research,2010,316,3050-3058；Klingler,W.等人之Acta Myoligica,XXXI,2012,184-195)、慢性腎臟疾病(Liu,Y.,Nature Reviews Nephrology,2011,7,684-696)、急性腎臟損傷(Molitoris,B.,The Journal of clinical Investigation,2014,124,2355-2363；Venkatachalam,M.A.等人之Am J Physiol Renal Physiol 298：F1078-F1094,2010)、糖尿病性腎病變(Sun,Y.M.等人之Biochemical and Biophysical Research Communications,2013,433,359-361)、與例如：燒傷、手術及其他創傷有關之瘢痕瘤、傷口癒合、沾黏、肥大及其他結疤(Meier K.等人之Expert Opinion on Emerging Drugs,2006,11,39-47；Malecaze,F.等人之Investigative Opthalmology and Visual Science,2014,55,6712-6721；van der Weer,W.等人之Burns,2009,35,15-29)、中風、多發性硬化及脊柱損傷(Fernández-Klett,F.與Piller,J.Brain Pathology,2014,24,404-13；Rimar,D.等人之Arthritis & Rheumatology,Vol.66,No.3,March 2014,726-730)。因此，藉由靶向BMP1、TLL1與/或TLL2途徑(群)來降低過量膠原蛋白之產生與成熟，可作為治療如：此等疾病之纖維化病變之有效療法。此點已在最近公開的研究，利用抑制BMP1、TLL1及/或TLL2活性之藥劑在小動物之心臟與腎臟疾病模式 中得到支持(Grgurevic,L.等人之Journal of the AmericanSociety of Nephrology,2011,21,681-692；He,W.等人之Proceedings of the National Academy of Sciences,2010,107,21110-21115；Cvetjeticanin,B.等人之Medical Hypotheses,2014,83,656-658；國際專利公告案案號WO2008/011193 A2及WO2013/163479 A1)。
Tolloid金屬蛋白酶家族(BMP1、TLL1及TLL2)除了膠原蛋白外還有其他受質，亦可能影響其在促進ECM蛋白質生產上之角色。例如：離胺基氧化酶1(LOX1)之原型已顯示為BMP1之受質，且被BMP1裂解後，加強LOX酵素活性，藉以誘發膠原蛋白交鏈(Uzel,M.I.等人之Journal of Biological Chemistry,2001,276,22537-22543)。因此，BMP1亦會影響病態組織僵硬經由此機轉之發展，例如：青光眼(Tovar-Vidales,T.等人之Investigative Ophthalmology & Visual Science,2013,54,4741-4748)及心臟之舒張性功能障礙(López,B.等人之American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology,2010,299,H1-H9)。BMP1亦會裂解其他膠原蛋白，例如：膠原蛋白原V與XII(其等會影響原纖絲大小與形狀)、與非原纖絲膠原蛋白原VII(Hopkins,D.R.等人之Matrix Biology,2007,26,508-523)。亦已顯示BMP1會裂解潛轉化TGF-β結合蛋白質(Latent TGF-beta binding protein(LTBP))，讓加強之TGF-β作用得以誘發其他膠原蛋白產生(Ge,G.等人之Journal of Cell Biology,2006,175,111-120)。TGF-β受到BMP1之調節作用亦會影響其他病理，如：控制癌細胞轉移及侵襲(Wu,X.等人Oncogene,2014,33,1506-1514)。同樣地，BMP1、TLL1及/或TLL2亦會藉由蛋白質分解性處理交互作用之蛋白質來活化許多種其他TGF-β樣分子：BMP2與4(Hopkins,D.R.等人之Matrix Biology,2007,26,508-523)。BMP1與其各種不同受質之組合作用顯示，BMP1、TLL1及TLL2為組織ECM生產/成熟之關鍵調節劑，且Tolloid金屬蛋白酶家族成員為抗纖維化干預療法之特別有效目標。
BMP1、TLL1及TLL2亦可能藉由其他受質處理過程來影響其他生物途徑。特定言之，可能經由促進肌肉生長抑制素(myostatin)之活化來影 響肌肉生物學。肌肉生長抑制素為一種負向調節肌肉生長之激素(Lee,S.J.,2004,Annual Review of Cell & Developmental Biology,20,61-86)。BMP1已證實會裂解肌肉生長抑制素之抑制性前肽，因此加強肌肉生長抑制素活性(Wolfman N.M.等人之Proceedings of the National Academy of Sciences,2003,100,15842-15846)。剔除小鼠TLL2已證實會加強肌肉質量，藉此提供支持tolloid金屬蛋白酶與肌肉生長抑制素之間之相關性(Lee,S.J.,PLoS one,2008,3,e1628)。因此BMP1、TLL1及/或TLL2之抑制劑將有益於其中肌肉功能或肌肉質量已消減之疾病，包括肌肉萎縮、肌少症、及與例如：心臟衰竭、CKD、COPD、癌症或年老相關之惡病質。
總言之，BMP1、TLL1及TLL2之生物學強力支持其在膠原蛋白處理、組裝與交鏈中之關鍵角色，造成形成原纖絲膠原蛋白網絡，維持組織完整性與適當之細胞微環境。此蛋白質家族亦可能在纖維化病症之病因學中扮演重要角色，例如：心臟、肺部、骨骼肌、腎臟、肝臟、皮膚、脈管、神經系統、與眼睛，且此等金屬蛋白酶之抑制劑可能提供作為抗纖維化劑之廣大效益，用於治療與纖維化有關之疾病，如：心肌梗塞、心臟衰竭、心律不整、肥大型心肌病變、慢性腎臟病(CKD)、急性後腎損傷、糖尿病性腎病變、移植後移植功能延遲、慢性阻塞性肺病(COPD)、原發性肺纖維化(IPF)、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肌肉萎縮(例如：裘馨氏型(Duchenne)、貝克型(Becker)、肢-帶型、先天性、顏面肩胛肱骨型、肌強直型、眼咽型、末梢型、及埃-德二氏型(Emery-Dreifuss))、青光眼、角膜瘢痕形成、瘢痕瘤、傷口癒合、沾黏、蟹足腫、其他結疤(例如：與燒傷、手術或其他創傷相關者)、中風、膠原蛋白脈管疾病(如：全身紅斑性狼瘡、類風濕關節炎及硬皮症)、脊柱損傷及多發性硬化。此外，BMP1、TLL1及TLL2抑制劑基於其對肌肉生長抑制素生物學之影響，可能在肌肉疾病上具有其他醫療用途，特定言之肌肉萎縮(例如：裘馨氏型(Duchenne)、貝克型(Becker)、肢-帶型、先天性、顏面肩胛肱骨型、肌強直型、眼咽型、末梢型、及埃-德二氏型(Emery-Dreifuss))、肌少症，及與例如：心臟衰竭、CKD、COPD、癌症或年老相關之惡病質。
最近已發現小分子BMP1、TLL1及/或TLL2抑制劑，且說明於PCT申請案案號PCT/IB2015/050179，2015年1月9日申請，2015年7月16日公開之PCT公告案案號WO2015/104684，其已分別以引用之方式併入本文中。例如：PCT申請案案號PCT/IB2015/050179及WO2015/104684揭示式I化合物： 其中：R1係選自下列組成之群組：H、(C1-C4)直鏈烷基、與經羥基取代之(C1-C4)直鏈烷基；R2係選自：H、(C1-C11)烷基、(C1-C3)烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷基-苯基、(C1-C3)烷基-萘基及(C1-C3)烷基-雜環基，其中雜環基為具有5-6個環原子之單環系環，其中1-2個環原子係選自氮、氧與硫，且其中該(C1-C11)烷基、環烷基、苯基、萘基及雜環基可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵基、與氰基；及R3係選自：a)苯基，其可視需要經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：(C1-C6)烷基，其可視需要經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：氟(例如：-CF3)；-CO2H；-P(O)RfRg；NRaRb，其中Ra係選自：H及(C1-C4)烷基，及Rb係選自：經-CO2H或-P(O)RfRg取代之(C1-C4)烷基；及-C(O)NRaRb，其中Ra及Rb係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基可視需要經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、-CO2H、-C(O)O(C1-C4)烷基及-P(O)RfRg； 環丙基，其可視需要經1個-CO2H取代；-C(O)NRaRb，其中Ra及Rb係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基可視需要經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、-CO2H、-C(O)O(C1-C4)烷基、-P(O)RfRg、NRcRd及N+ RcRdRe；(C1-C6)烷氧基，其可視需要經1-3個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、-CO2H、(C3-C6)環烷基、C(O)NH2、與吡咯啶基；(C3-C6)環烷氧基，其可視需要經1-3個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、與-CO2H；-NRaRb，其中Ra及Rb係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基可視需要經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：側氧基及-CO2H；-SRa，其中Ra係選自：H及(C1-C4)烷基；-CO2H；-C(NOH)NH2；氰基；-C(O)O(C1-C4)烷基；-C(O)CO2H；-P(O)RfRg；-OP(O)RfRg；鹵基；羥基；硝基；-NHSO2(C1-C2)烷基；-SO3H；-SO2(C1-C2)烷基；-SO2NRcRd；-SO2NHC(O)(C1-C2)烷基；及-B(OH)2；及b)雜芳基，其可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、側氧基、-CO2H、-P(O)RfRg、與-OP(O)RfRg；其中在每次出現時：Rc、Rd及Re係分別獨立選自：H及(C1-C2)烷基；及Rf及Rg係分別獨立選自：羥基、(C1-C2)烷基及(C1-C2)烷氧基；及其鹽類，特定言之醫藥上可接受之鹽類。
已發現本文所揭示化合物對BMP1、TLL1及/或TLL2具有抑制活性。
本發明揭示之新穎化合物為BMP1、TLL1及/或TLL2抑制劑及/或其於活體內、活體外或試管內顯現(轉化成或產生)BMP1、TLL1及/或TLL2抑制劑。有些具體實施例中，該化合物為PCT申請案案號PCT/IB2015/050179或PCT公告案案號WO2015/104684所揭示BMP1、TLL1及/或TLL2抑制劑之衍生物。有些具體實施例中，該化合物顯現PCT申請 案案號PCT/IB2015/050179或PCT公告案案號WO2015/104684所揭示之BMP1、TLL1及/或TLL2抑制劑。
本發明揭示之新穎化合物為BMP1、TLL1及/或TLL2抑制劑及/或其於活體內、活體外或試管內顯現(轉化成)BMP1、TLL1及/或TLL2抑制劑。有些具體實施例中，該化合物為PCT申請案案號PCT/IB2015/050179或PCT公告案案號WO2015/104684所揭示BMP1、TLL1及/或TLL2抑制劑之衍生物。有些具體實施例中，該化合物顯現PCT申請案案號PCT/IB2015/050179或PCT公告案案號WO2015/104684所揭示之BMP1、TLL1及/或TLL2抑制劑。
一項態樣中，本發明係有關一種式(I)化合物： 或其鹽，其中：R1係選自下列組成之群組：H、(C1-C4)直鏈烷基、與經一個羥基取代之(C1-C4)直鏈烷基；R2係選自：H、(C1-C11)烷基、(C1-C3)烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷基-苯基、(C1-C3)烷基-萘基及(C1-C3)烷基-雜環基，其中雜環基為具有5-6個環原子之單環系環，其中1-2個環原子係選自氮、氧與硫，且其中該(C1-C11)烷基、(C1-C3)烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷基-苯基、(C1-C3)烷基-萘基及(C1-C3)烷基-雜環基可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵基、與氰基；及 R3係選自：苯基及雜芳基，其中該苯基及雜芳基係經1-3個分別獨立選自下列之取代基取代：(C1-C6)烷基，其可視需要經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：氟；-CO2R’；-P(O)R”R”；-NRaRb，其中Ra係選自：H及(C1-C4)烷基，及Rb係選自：(C1-C4)烷基，其係經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：-CO2R’及-P(O)R”R”；及-C(O)NRa1Rb1，其中Ra1及Rb1係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基可視需要經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、-CO2R’、與-P(O)R”R”；環丙基，其可視需要經1個-CO2R’取代；-C(O)NRa2Rb2，其中Ra2及Rb2係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基可視需要經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、-CO2R’、-P(O)R”R”、-NRcRd及-N+ RcRdRe；(C1-C6)烷氧基，其可視需要經1-3個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、-CO2R’、(C3-C6)環烷基、-C(O)NH2及吡咯啶基；(C3-C6)環烷氧基，其可視需要經1-3個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、與-CO2R’；-NRa3Rb3，其中Ra3及Rb3係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基可視需要經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：側氧基及-CO2R’；-SRa4，其中Ra4係選自：H及(C1-C4)烷基；-CO2R’；-C(NOH)NH2；氰基；-P(O)R”R”；-OP(O)R”R”；鹵基；羥基；硝基；-NHSO2(C1-C2)烷基；-SO3H；-SO2(C1-C2)烷基；-SO2NRcRd；-SO2NHC(O)(C1-C2)烷基；及-B(OH)2；其中在每次出現時：Rc、Rd及Re係分別獨立選自：H及(C1-C2)烷基；R’係分別獨立選自：H、苯基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基： 與(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：苯基、雜芳基、-NRfRf(其中各Rf係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基)、雜環烷基(其可視需要經一個側氧基取代)、-OC(O)O(C1-C4)烷基、-OC(O)Rg(其中Rg為(C1-C4)烷基或苯基)、與-C(O)NRhRh(其中Rh係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基)；R”係分別獨立選自下列所組成之群組中：-OH；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；苯甲基氧基；苯氧基；(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基： 與-OCRa5Rb5OC(O)Rz，其中：Ra5及Rb5係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基、苯基、(C1-C4)烷氧基、與(C3-C6)環烷基，或Ra5及Rb5與其所附接之碳共同形成(C3-C6)環烷基；及Rz係選自：(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、與苯基；但其限制條件為該1-3個苯基與雜芳基取代基中至少一個包含至少一個選自下列之基團：-CO2R’，其中R’為苯基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、或(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：苯基、雜芳基、NRfRf(其中各Rf係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基)、雜環烷基、-OC(O)O(C1-C4)烷基、-OC(O)Rg(其中Rg為(C1-C4)烷基或苯基)、與-C(O)NRhRh(其中Rh係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基)；-P(O)R”R”，其中一個R”係選自：(C1-C4)烷氧基；苯甲基氧基；苯氧基；(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基；及-OCRa5Rb5OC(O)Rz，及另 一個R”係選自：OH；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；苯甲基氧基；苯氧基；(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基；及-OCRa5Rb5OC(O)Rz，其中在每次出現時：Ra5及Rb5係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基、苯基、(C1-C4)烷氧基、與(C3-C6)環烷基，或Ra5及Rb5與其所附接之碳共同形成(C3-C6)環烷基；及Rz係選自：(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、與苯基；及-OP(O)R”R”，其中一個R”係選自：(C1-C4)烷氧基；苯甲基氧基；苯氧基；(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基；及-OCRa5Rb5OC(O)Rz，及另一個R”係選自：OH；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；苯甲基氧基；苯氧基；(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基；及-OCRa5Rb5OC(O)Rz，其中在每次出現時：Ra5及Rb5係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基、苯基、(C1-C4)烷氧基、與(C3-C6)環烷基，或Ra5及Rb5與其所附接之碳共同形成(C3-C6)環烷基；及Rz係選自：(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、與苯基。
有些式(I)化合物之具體實施例中：R1係選自下列組成之群組：H、(C1-C4)直鏈烷基、與經一個羥基取代之(C1-C4)直鏈烷基；R2係選自：H、(C1-C11)烷基、(C1-C3)烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷基-苯基、(C1-C3)烷基-萘基及(C1-C3)烷基-雜環基，其中雜環基為具有5-6個環原子之單環系環，其中1-2個環原子係選自氮、氧與硫，且其中該(C1-C11)烷基、(C1-C3)烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷基-苯基、(C1-C3)烷基-萘基及(C1-C3)烷基-雜環基可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵基、與氰基；及R3係選自：苯基及雜芳基，其中該苯基及雜芳基係經1-3個分別獨立選自下列之取代基取代：(C1-C6)烷基，其可視需要經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：氟(例如：-CF3)；-CO2R’；-P(O)R”R”；NRaRb，其中Ra係選自：H及(C1-C4)烷基，及Rb係選自：經1-3個分別獨立選自下列之基團取代之(C1-C4)烷基：-CO2R’及--P(O)R”R”；及-C(O)NRa1Rb1，其中Ra1及Rb1係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基可視需要經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：羥 基、-CO2R’、-C(O)O(C1-C4)烷基、與-P(O)R”R”；環丙基，其可視需要經一個-CO2R’取代；-C(O)NRa2Rb2，其中Ra2及Rb2係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基可視需要經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、-CO2R’、-C(O)O(C1-C4)烷基、-P(O)R”R”、NRcRd及N+ RcRdRe；(C1-C6)烷氧基，其可視需要經1-3個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、-CO2R’、(C3-C6)環烷基、-C(O)NH2及吡咯啶基；(C3-C6)環烷氧基，其可視需要經1-3個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、與-CO2R’；-NRa3Rb3，其中Ra3及Rb3係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基可視需要經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：側氧基及-CO2R’；-SRa4，其中Ra4係選自：H及(C1-C4)烷基；-CO2R’；-C(NOH)NH2；氰基；-C(O)O(C1-C4)烷基；-P(O)R”R”；-OP(O)R”R”；鹵基；羥基；硝基；-NHSO2(C1-C2)烷基；-SO3H；-SO2(C1-C2)烷基；-SO2NRcRd；-SO2NHC(O)(C1-C2)烷基；及-B(OH)2；其中在每次出現時：Rc、Rd及Re係分別獨立選自：H及(C1-C2)烷基；R’係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基及苯甲基；R”係分別獨立選自下列所組成之群組：OH；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；苯甲基氧基；及-OCRa5Rb5OC(O)Rz，其中：Ra5及Rb5係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基、苯基、(C1-C4)烷氧基、與(C3-C6)環烷基，或Ra5及Rb5與其所附接之碳共同形成(C3-C6)環烷基；及Rz係選自：(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、與苯基；但其限制條件為該1-3個苯基與雜芳基取代基中至少一個包含至少一個選自下列之基團：-CO2R’，其中R’為(C1-C4)烷基或苯甲基；-P(O)R”R”，其中一個R”係選自：該(C1-C4)烷氧基；苯甲基氧基；及-OCRa5Rb5OC(O)Rz，及另一個R”係選自上述R”所定義之基團(亦即OH； (C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；苯甲基氧基；及-OCRa5Rb5OC(O)Rz，其中：Ra5及Rb5係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基、苯基、(C1-C4)烷氧基、與(C3-C6)環烷基，或Ra5及Rb5與其所附接之碳共同形成(C3-C6)環烷基；及Rz係選自：(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、與苯基)；及-OP(O)R”R”，其中一個R”係選自該(C1-C4)烷氧基；苯甲基氧基；及-OCRa5Rb5OC(O)Rz，及另一個R”係選自如上述R”所定義之基團(亦即OH；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；苯甲基氧基；及-OCRa5Rb5OC(O)Rz，其中：Ra5及Rb5係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基、苯基、(C1-C4)烷氧基、與(C3-C6)環烷基，或Ra5及Rb5與其所附接之碳共同形成(C3-C6)環烷基；及Rz係選自：(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、與苯基)。
另一態樣中，本發明係有關一種式(II)化合物： 及其鹽，其中：R1係選自下列組成之群組：H、(C1-C4)直鏈烷基、與經一個羥基取代之(C1-C4)直鏈烷基；R2係選自：H、(C1-C11)烷基、(C1-C3)烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷基-苯基、(C1-C3)烷基-萘基及(C1-C3)烷基-雜環基，其中雜環基為具有5-6個環原子之單環系環，其中1-2個環原子係選自氮、氧與硫，且其中該(C1-C11)烷基、(C1-C3)烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷基-苯基、(C1-C3)烷基-萘基及(C1-C3)烷基-雜環基可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：(C1-C4)烷基、 (C1-C4)烷氧基、鹵基、與氰基；及R3係選自：苯基及雜芳基，其中該苯基及雜芳基可視需要經1-3個分別獨立選自下列之取代基取代：(C1-C6)烷基，其可視需要經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：氟；-CO2R’；-P(O)R”R”；-NRaRb，其中Ra係選自：H及(C1-C4)烷基，及Rb係選自：經1-3個分別獨立選自下列之基團取代之(C1-C4)烷基：-CO2R’及--P(O)R”R”；及-C(O)NRa1Rb1，其中Ra1及Rb1係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基可視需要經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、-CO2R’、及-P(O)R”R”；環丙基，其可視需要經一個-CO2R’取代；-C(O)NRa2Rb2，其中Ra2及Rb2係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基可視需要經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、-CO2R’、-P(O)R”R”、-NRcRd及-N+ RcRdRe；(C1-C6)烷氧基，其可視需要經1-3個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、-CO2R’、(C3-C6)環烷基、-C(O)NH2及吡咯啶基；(C3-C6)環烷氧基，其可視需要經1-3個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、與-CO2R’；-NRa3Rb3，其中Ra3及Rb3係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基可視需要經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：側氧基及-CO2R’；-SRa4，其中Ra4係選自：H及(C1-C4)烷基；-CO2R’；-C(NOH)NH2；氰基；-P(O)R”R”；-OP(O)R”R”；鹵基；羥基；硝基；-NHSO2(C1-C2)烷基；-SO3H；-SO2(C1-C2)烷基；-SO2NRcRd；-SO2NHC(O)(C1-C2)烷基；及-B(OH)2；其中在每次出現時：Rc、Rd及Re係分別獨立選自：H及(C1-C2)烷基；R’係分別獨立選自：H、苯基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、及(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：苯基、雜芳基、-NRfRf(其中各Rf係分別獨立選自：H及(C1-C4) 烷基)、雜環烷基(其可視需要經1個側氧基取代)、-OC(O)O(C1-C4)烷基、-OC(O)Rg(其中Rg為(C1-C4)烷基或苯基)、與-C(O)NRhRh(其中Rh係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基)；R”係分別獨立選自下列組成之群組：-OH；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；苯甲基氧基；苯氧基；(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基；及-OCRa5Rb5OC(O)Rz，其中Ra5及Rb5係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基、苯基、(C1-C4)烷氧基、與(C3-C6)環烷基，或Ra5及Rb5與其所附接之碳共同形成(C3-C6)環烷基；及Rz係選自：(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、與苯基；及R4係選自下文所定義之基團A-G：A. -C(O)R x ，其中R x 係選自：a. -NRiRi，其中一個Ri為H或(C1-C4)烷基，且另一個為-C2H4NH-三肽基；或其中各Ri係分別獨立選自：H、苯基、可視需要經1-2個羥基或苯基取代之(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C8)烷氧基、與苯基；b. 苯基，其可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：羥基；鹵基；(C1-C4)烷基，其可視需要經1個NRvRv基團取代，其中各Rv係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基；-CO2H；(C1-C4)烷氧基；-PO3H2；-OPO3H2；-OC(O)(C1-C4)烷基；-NRjRj，其中各Rj係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基可視需要經1-4個分別獨立選自下列之基團取代：-NHMe及-NMe2；-CF3；-OCF3；-NO2； -B(OH)2；-OC(O)NRkRk，其中各Rk係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基；-(CH2)0-1雜環烷基，其包含1-2個環氮及/或1-2個環氧，其可視需要經1個側氧基取代； 雜芳基，其可視需要經C-連接之哌喃糖基取代：；-O(C1-C4)烷基，其係經1個選自下列之基團取代：-NRlRl(其中各Rl係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基)、雜環烷基、雜芳基(其中雜芳基可視需要經1 個C-連接之哌喃糖基取代：)、及經一個-OH基團取代之-O(C1-C4)烷基；-NRmSO2Rm，其中各Rm係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基；-OCH2OPO3H2； 選自下列之O-連接之哌喃糖基：； 基團，其中n=1-20之整數； 基團，其中n1=1-5之整數及Ro為胺基酸側鏈；及 基團，其中n2=1-5之整數及Rp為胺基酸側鏈；c. 包含苯基環部份基團與雜環烷基環部份基團稠合之雙環系雜芳基，其中該雜環烷基環具有1-4個選自氮與氧之環原子且可視需要經1-2個(C1-C4)烷基取代；d. 如下式基團： ，其中n3為整數1-5；e. NRqC2H4OC(O)Rr，其中Rq為H或(C1-C4)烷基，及Rr係選自：(C1-C5)烷基；苯基，其可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、鹵基、(C1-C4)烷基、-CO2H、(C1-C4)烷氧基、-PO3H2、及-OC(O)Me；吡啶基，其可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、鹵素、(C1-C4)烷基、-CO2H、(C1-C4)烷氧基、-PO3H2、及-OC(O)Me；及(C1-C4)烷氧基；f. (C1-C10)烷基，其可視需要經1-2個苯基取代；g. (C1-C4)烷氧基；h. 包含5或6個環原子之單環系雜芳基，其包含1-3個選自N與O之雜原子，其可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、鹵素、(C1-C4)烷基、-CO2H、(C1-C4)烷氧基、-PO3H2、及-OC(O)Me；i. 萘基；j. (C1-C4)烷基，其可視需要經1個-NRsRs取代，其中Rs係分別獨立選自：H、Me、及苯氧基，其可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：鹵素、(C1-C4)烷基、-CO2H、(C1-C4)烷氧基、-PO3H2、與-OC(O)Me；k. 哌啶基；l. 吡咯啶基；與m. (C3-C6)環烷基，其可視需要經1個(C1-C4)烷基取代；B. -CR a6 R b6 OR y ，其中各R a6 與R b6 係分別獨立選自：H、(C 1 -C 4 )烷基、苯 基、與(C 3 -C 6 )環烷基，或R a6 及R b6 與其所附接之碳共同形成(C 3 -C 6 )環烷基，及R y 係選自：a. -CORz1，其中Rz1係選自：-NRtRt，其中一個Rt為H或(C1-C4)烷基，且另一個為-C2H4NH-三肽基；苯基，其可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、鹵基、(C1-C4)烷基、-CO2H、(C1-C4)烷氧基、-PO3H2、及-OC(O)Me；苯甲基；(C1-C5)烷基；(C1-C4)烷氧基；(C1-C4)烷基，其可視需要經1個-NRuRu取代，其中Ru係分別獨立選自：H、Me、及苯氧基，其可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：鹵素、(C1-C4)烷基、-CO2H、(C1-C4)烷氧基、-PO3H2、及-OC(O)Me；吡啶基，其可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、鹵素、(C1-C4)烷基、-CO2H、(C1-C4)烷氧基、-PO3H2、及-OC(O)Me；吡咯啶基；與-CH=CHCO2H；b. -P(O)Rz2Rz2，其中各Rz2係分別獨立選自：H；-OH；(C1-C5)烷基；(C1-C5)烷氧基；苯氧基，其可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：鹵基、-OMe、及-OEt；苯甲基氧基；-NRa7Rb7，其中Ra7係選自：H及(C1-C4)烷基，及Rb7係選自：(C1-C4)烷基，其係經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：-CO2R’A，其中R’A係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基及苯甲基；苯基；-OH；-SH；-SMe；及經一個-OH、-NH2、-C(O)NH2、咪唑-4-基、或吲哚-3-基取代之苯基； -NRa8Rb8，其中Ra8及Rb8與其所附接之氮共同形成4至6員雜環烷基，其可視需要經1個-CO2R’B基團取代，其中R’B係選自：H、(C1-C4)烷基及苯甲基；-OCRa9Rb9OC(O)Rp1，其中Ra9及Rb9係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基、苯基、(C1-C4)烷氧基、與(C3-C6)環烷基，或Ra9及Rb9與其所附接之碳共同形成(C3-C6)環烷基；及Rp1係選自：(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、與苯基；c. 如下基團： 其中Rw係選自：可視需要經一個鹵基取代之苯基、與吡啶基；及d. 選自下列之基團： C. (5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基： D. -P(O)R z3 R z3 ，其中各R z3 係分別獨立選自：H；-OH；(C1-C5)烷基； (C1-C5)烷氧基；苯氧基，其可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：鹵基、-OMe、及-OEt；苯甲基氧基；-NRa10Rb10，其中Ra10係選自：H及(C1-C4)烷基，及Rb10係選自：(C1-C4)烷基，其係經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：-CO2R’C，其中R’C係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基及苯甲基；苯基；-OH；-SH；-SMe；及苯基，其係經1個選自下列之基團取代：-OH、-NH2、-C(O)NH2、咪唑-4-基、與吲哚-3-基；-NRa11Rb11，其中Ra11及Rb11與其所附接之氮共同形成4至6員雜環烷基，其可視需要經1個-CO2R’D基團取代，其中R’D係選自：H、(C1-C4)烷基及苯甲基；及-OCRa12Rb12OC(O)Rp2，其中Ra12及Rb12係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基、苯基、(C1-C4)烷氧基、與(C3-C6)環烷基，或Ra12及Rb12與其所附接之碳共同形成(C3-C6)環烷基；及Rp2係選自：(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、與苯基；E. 如下基團： 其中Rw1係選自：苯基、經一個鹵基取代之苯基、與吡啶基；F. 選自下列之基團： 及G. 選自下列之基團：
式(II)化合物之有些具體實施例中：R1係選自下列組成之群組：H、(C1-C4)直鏈烷基、與經一個羥基取代之(C1-C4)直鏈烷基；R2係選自：H、(C1-C11)烷基、(C1-C3)烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷基-苯基、(C1-C3)烷基-萘基及(C1-C3)烷基-雜環基，其中雜環基為具有5-6個環原子之單環系環，其中1-2個環原子係選自氮、氧與硫，且其中該(C1-C11)烷基、(C1-C3)烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷基-苯基、(C1-C3)烷基-萘基及(C1-C3)烷基-雜環基可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵基、與氰基；及R3係選自：苯基及雜芳基，其中該苯基及雜芳基可視需要經1-3個分別獨立選自下列之取代基取代：(C1-C6)烷基，其可視需要經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：氟(例如：-CF3)；-CO2R’；-P(O)R”R”；NRaRb，其中Ra係選自：H及(C1-C4)烷基，及Rb係選自：(C1-C4)烷基，其係經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：CO2R’及--P(O)R”R”；及-C(O)NRa1Rb1，其中Ra1及Rb1係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基可視需要經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、-CO2R’、-C(O)O(C1-C4)烷基、與-P(O)R”R”；環丙基，其可視需要經1個-CO2R’取代；-C(O)NRa2Rb2，其中Ra2及Rb2係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基可視需要經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、-CO2R’、-C(O)O(C1-C4)烷基、-P(O)R”R”、NRcRd及N+ RcRdRe；(C1-C6)烷氧基，其可視需要經1-3個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵基、 羥基、-CO2R’、(C3-C6)環烷基、-C(O)NH2、與吡咯啶基；(C3-C6)環烷氧基，其可視需要經1-3個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、與-CO2R’；-NRa3Rb3，其中Ra3及Rb3係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基可視需要經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：側氧基及-CO2R’；-SRa4，其中Ra4係選自：H及(C1-C4)烷基；-CO2R’；-C(NOH)NH2；氰基；-C(O)O(C1-C4)烷基；-P(O)R”R”；-OP(O)R”R”；鹵基；羥基；硝基；-NHSO2(C1-C2)烷基；-SO3H；-SO2(C1-C2)烷基；-SO2NRcRd；-SO2NHC(O)(C1-C2)烷基；及-B(OH)2；其中在每次出現時：Rc、Rd及Re係分別獨立選自：H及(C1-C2)烷基；R’係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基及苯甲基；R”係分別獨立選自下列組成之群中：-OH；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；苯甲基氧基；及-OCRa5Rb5OC(O)Rz，其中Ra5及Rb5係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基、苯基、(C1-C4)烷氧基、與(C3-C6)環烷基，或Ra5及Rb5與其所附接之碳共同形成(C3-C6)環烷基；及Rz係選自：(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、與苯基；R4係選自下文所定義之基團A-G：A. -C(O)Rx，其中Rx係選自：-NRiRi，其中一個Ri為H或(C1-C4)烷基，且另一個為-C2H4NH-三肽基[例如：-C2H4NH(Lys-Leu-DVal)或-C2H4NH(Lys-Phe-DAla)]；苯基，其可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、鹵素、(C1-C4)烷基、-CO2H、(C1-C4)烷氧基、-PO3H2、及-OC(O)Me；-NRqC2H4OC(O)Rir，其中Rq為H或(C1-C4)烷基，及Rr係選自：(C1-C5)烷基；苯基，其可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、鹵素、(C1-C4)烷基、-CO2H、(C1-C4)烷氧基、-PO3H2、及-OC(O)Me；吡啶基，其可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、鹵素、(C1-C4)烷基、-CO2H、(C1-C4)烷氧基、-PO3H2、及-OC(O)Me；及(C1-C4)烷氧基； 苯甲基；(C1-C5)烷基；(C1-C4)烷氧基；(C1-C4)烷基，其可視需要經1個-NRsRs取代，其中Rs係分別獨立選自：H、Me、及苯氧基，其可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：鹵素、(C1-C4)烷基、-CO2H、(C1-C4)烷氧基、-PO3H2、及-OC(O)Me；吡咯啶基；吡啶基，其可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、鹵素、(C1-C4)烷基、-CO2H、(C1-C4)烷氧基、-PO3H2、及-OC(O)Me；及-NRiRi，其中各Ri係分別獨立選自：H、Me、CH2OH、及C(O)Me；B. -CRa6Rb6ORy，其中各Ra6與Rb6係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基、苯基、與(C3-C6)環烷基，或Ra6與Rb6與其所附接之碳共同形成(C3-C6)環烷基，及Ry係選自：a. -CORz1，其中Rz1係選自：-NRtRt，其中一個Rt為H或(C1-C4)烷基，且另一個為-C2H4NH-三肽基[例如：-C2H4NH(Lys-Leu-DVal)或-C2H4NH(Lys-Phe-DAla)]；苯基，其可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、鹵素、(C1-C4)烷基、-CO2H、(C1-C4)烷氧基、-PO3H2、及-OC(O)Me；苯甲基；(C1-C5)烷基；(C1-C4)烷氧基；(C1-C4)烷基，其可視需要經1個-NRuRu取代，其中Ru係分別獨立選自：H、Me、及苯氧基，其可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：鹵素、(C1-C4)烷基、-CO2H、(C1-C4)烷氧基、-PO3H2、及-OC(O)Me；吡啶基，其可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、鹵素、(C1-C4)烷基、-CO2H、(C1-C4)烷氧基、-PO3H2、及-OC(O)Me；吡咯啶基；與-CHCHCO2H； b. -P(O)Rz2Rz2，其中各Rz2係分別獨立選自：H；OH；(C1-C5)烷基；(C1-C5)烷氧基；苯氧基；苯氧基，其係經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：鹵基、OMe、及OEt；苯甲基氧基；NRa7Rb7，其中Ra7係選自：H及(C1-C4)烷基，及Rb7係選自：(C1-C4)烷基，其係經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：-CO2R’A，其中R’A係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基及苯甲基；(C1-C4)烷基；苯基；OH；SH；SMe；及經一個OH、NH2、C(O)NH2、4-咪唑、或3-吲哚基團取代之苯基；NRa8Rb8，其中Ra8及Rb8與其所附接之氮共同形成4-6員雜環烷基，其可視需要經1個-CO2R’B基團取代，其中R’B係選自：H、(C1-C4)烷基及苯甲基；-OCRa9Rb9OC(O)Rp1，其中Ra9及Rb9係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基、苯基、(C1-C4)烷氧基、與(C3-C6)環烷基，或Ra9及Rb9與其所附接之碳共同形成(C3-C6)環烷基；及Rp1係選自：(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、與苯基；c. 2-連接之1,3,2-二氧雜磷雜環己烷2-氧化物基團： 其中Rw係選自：苯基；經一個鹵基取代之苯基；及吡啶基；與d. 經取代之苯甲基，其選自下列： C. (5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基： D. -P(O)Rz3Rz3，其中各Rz3係分別獨立選自：H；OH；(C1-C5)烷基；(C1-C5)烷氧基；苯氧基；苯氧基，其係經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：鹵基、OMe、及OEt；苯甲基氧基；NRa10Rb10，其中Ra10係選自：H及(C1-C4)烷基，及Rb10係選自：(C1-C4)烷基，其係經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：-CO2R’C，其中R’C係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基及苯甲基；(C1-C4)烷基；苯基；OH；SH；SMe；及苯基，其係經1個選自下列之基團取代：OH、NH2、C(O)NH2、4-咪唑、及3-吲哚；NRa11Rb11，其中Ra11及Rb11與其所附接之氮共同形成4-6員雜環烷基，其可視需要經1個-CO2R’D基團取代，其中R’D係選自：H、(C1-C4)烷基及苯甲基；-OCRa12Rb12OC(O)Rp2，其中Ra12及Rb12係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基、苯基、(C1-C4)烷氧基、與(C3-C6)環烷基，或Ra12及Rb12與其所附接之碳共同形成(C3-C6)環烷基；及Rp2係選自：(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、與苯基；E. 2-連接之1,3,2-二氧雜磷雜環己烷2-氧化物基團： 其中Rw1係選自：苯基；經一個鹵基取代之苯基；及吡啶基；F. β-糖苷基，其選自下列： G. 經取代之苯甲基，其選自下列：
根據式(I)與(II)化合物、或其鹽類，特定言之其醫藥上可接受之鹽類，為BMP1、TLL1及/或TLL2抑制劑及/或可於活體內、活體外或試管內產生BMP1、TLL1及/或TLL2抑制劑，例如：當投與個體時及/或當與一種或多種合適賦形劑組合後再投與個體時。有些具體實施例中，該化合物產生PCT申請案案號PCT/IB2015/050179或PCT公告案案號WO2015/104684中所揭示之BMP1、TLL1及/或TLL2抑制劑。
因此，本發明亦有關一種抑制BMP1、TLL1及/或TLL2之方法，該方法包括由包含蛋白質(群)之生物材料與根據式(I)或(II)化合物、或其鹽(特定言之醫藥上可接受之鹽)接觸。
本發明進一步係有關一種為有需要之個體(例如：人類或其他哺乳動物，特定言之人類)治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之方法，包括例如：治療可因抑制BMP1、TLL1及/或TLL2而具有醫療效益之疾病，其包括對該個體投與醫療有效量之根據式(I)或(II)化合物、或其鹽，特定言之其醫藥上可接受之鹽。本發明亦提供一種式(I)或(II)化合物、或其 鹽，特定言之其醫藥上可接受之鹽，用於醫療，例如：作為治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之活性醫療物質。本發明亦提供一種以式(I)或(II)化合物、或其鹽，特定言之其醫藥上可接受之鹽，於製造用於治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之醫藥上之用途。本發明進一步有關一種醫藥組成物，其包含根據式(I)或(II)化合物、或其鹽，特定言之其醫藥上可接受之鹽，與一或多種醫藥上可接受之賦形劑。特定言之，本發明係有關一種用於治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之醫藥組成物，其中該組成物包含根據式(I)或(II)化合物、或其鹽，特定言之其醫藥上可接受之鹽，與一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
本發明亦有關一種組成物，例如：醫藥組成物，其係由本發明化合物與至少一種醫藥上可接受之賦形劑組合形成，並有關一種類似上述說明之方法與用途，其包括投與或使用該組成物。
有些具體實施例中，與BMP1、TLL1與/或TLL2活性相關之疾病係選自：彼等與身體器官或組織中病理性纖維化病症相關者，例如，如：心臟(例如：心肌梗塞(「MI」)、心臟衰竭(例如：低射出分率之心臟衰竭、正常射出分率之心臟衰竭)、心律不整(例如：心房纖維顫動)、肥大型心肌病變)、肺部(例如：慢性阻塞性肺病(「COPD」)、原發性肺纖維化(「IPF」))、腎臟(例如：糖尿病性腎病變、急性後腎損傷、慢性腎臟疾病(「CKD」)、移植後移植功能延遲)、肝臟(例如：肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎(「NASH」))、眼睛(例如：青光眼、角膜瘢痕形成)、骨骼肌(例如：肌肉萎縮，包括裘馨氏型(Duchenne)、貝克型(Becker)、肢-帶型、先天性、顏面肩胛肱骨型、肌強直型、眼咽型、末梢型、與埃-德二氏型(Emery-Dreifuss))、皮膚(例如：瘢痕瘤、傷口癒合、沾黏、蟹足腫及其他結疤，例如：與燒傷、手術或其他創傷相關者)、脈管系統(例如：中風、及膠原蛋白脈管疾病，如：全身紅斑性狼瘡、類風濕關節炎及硬皮症)、與神經系統(例如：脊柱損傷、多發性硬化)等疾病。有些具體實施例中，與BMP1、TLL1與/或TLL2活性相關之疾病係選自：特徵在於肌肉功能與/或質量降低之肌肉疾病，例如：肌肉萎縮(例如：裘馨氏型(Duchenne)、貝克型(Becker)、肢-帶型、先天性、顏面肩胛肱骨型、肌強直型、眼咽型、末梢型、及埃-德二氏型(Emery-Dreifuss))、 肌少症、及與例如：心臟衰竭、CKD、COPD、癌症或年老相關之惡病質。依據本揭示內容將可了解本發明其他態樣。
本說明書全文所提供式(I)與(II)之各種不同基團與取代基之替代定義將針對本文所揭示各化合物物種及一或多種化合物物種之基團特別說明。本發明之範圍包括此等基團與取代基定義之任何組合。本發明化合物僅指彼等習此相關技藝者咸了解之「化學上安定」之彼等化合物。
本文所採用術語「烷基」代表飽和烴部份基團，除非另有說明，否則其可能為直鏈或分支鏈。術語「C1-C2烷基」、「C1-C3烷基」、「C1-C4烷基」、「C1-C6烷基」、及「C1-C11烷基」係指分別包含1-2、1-3、1-4、1-6、或1-11個碳原子之烷基或部份基團。烷基實例包括(但不限於)：甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、異丙基(iPr)、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基(亦稱為正戊基)、及2-乙基丁基，及己基、庚基、辛基、壬基、癸基及十一碳烷基，包括此等基團之分支異構物。
本文所採用術語「環烷基」係指非芳香系、飽和、環狀烴環部份基團。術語「(C3-C6)環烷基」係指具有6個環碳原子之非芳香系環狀烴環部份基團。「(C3-C6)環烷基」基團實例包括環丙基、環丁基、環戊基、與環己基。
「烷氧基」係指利用氧連接原子附接之烷基。術語「(C1-C4)烷氧基」及「(C1-C6)烷氧基」係分別指包含1-4或1-6個碳原子利用氧連接原子附接之直鏈或分支鏈烴基。「(C1-C4)烷氧基」及「(C1-C6)烷氧基」亦可分別稱為-O(C1-C4烷基)及-O(C1-C6烷基)。烷氧基實例包括包括(但不限於)：甲氧基(或稱「OMe」)、乙氧基(或稱「OEt」)、正丙氧基、異丙氧基、正 丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、及己氧基，包括此等基團之分支異構物
「環烷氧基」係指利用氧連接原子附接之環烷基。術語「(C3-C6)環烷氧基」係指具有3至6個環碳原子，利用氧連接原子附接之環烷基。「(C3-C6)環烷氧基」亦可稱為-O(C3-C6)環烷基。環烷氧基實例包括環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、及環己基氧基。
雜環(亦可稱為雜環基)基團或部份基團為具有至少兩個不同元素(碳與一或多個氮、氧及/或硫)作為環組員原子之單環-或雙環基團或部份基團。該(等)環可為飽和或部份不飽和(非芳香系)或完全不飽和(芳香系)。雜環包括雜環烷基及雜芳基。例如：雜環基可為具有5-10個環原子(亦即「5-10員」)之環狀基團或部份基團，其中1-4個環原子為選自氮、氧、與硫之雜原子，例如：具有5-6個環原子之單環系環，其中1-2個環原子為選自氮、氧、與硫之雜原子，或具有9-10個環原子之雙環狀環，其中1-4個環原子為選自氮、氧、與硫之雜原子。
「雜環烷基」代表具有5-6個環原子之非芳香系、單環系之基團或部份基團，其係飽和或部份不飽和，其中1-2個環原子為選自氮、氧、與硫之雜原子。雜環烷基實例包括(但不限於)：哌啶基(piperidyl或piperidinyl)、哌基、吡咯啶基、嗎啉基、四氫呋喃基(tetrahydrofuryl或tetrahydrofuranyl)、四氫哌喃基、四氫噻吩基、與硫嗎啉基，包括上述部份基團之各種不同位置異構物。
「雜芳基」係指具有5-10個環原子之單環或雙環基團或部份基團，其中至少一個環為芳香系，其中1-4個環原子為選自氮、氧、與硫之雜原子。雙環系雜芳基中，至少一個環為芳香系，及另一個環可為芳香系，或飽和或不飽和非芳香系，及至少一個環為雜環，及另一個環可為雜環或碳環。因此，此術語包括(但不限於)：包含至少一個芳香系碳環或雜環部份基團之雙環系雜環化合物，例如：與雜環烷基環部份基團稠合之苯基環部份基團。雜芳基實例包括(但不限於)：噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基(furyl或furanyl)、異噻唑基、異唑基、唑基、二唑基、噻唑 基、吡啶基((pyridyl或pyridinyl)、吡基、嘧啶基、嗒基、三基、三唑基、四唑基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、2,3-二氫苯并異噻唑基、與1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并異噻唑基(例如：1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑基)、二氧雜環戊烯基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基，包括上述部份基團之各種不同位置異構物。
有些具體實施例中，本發明化合物包含5-員或6-員單環系雜芳基，其包含至少一個氮環原子，例如：本文特別揭示之基團。選定之5-員雜芳基包含一個氮，且可視需要包含一個氧環原子或另包含1、2或3個其他氮環原子。選定之6-員雜芳基包含1、2或3個氮環雜原子。
其他具體實施例中，本發明化合物包含9-員或10-員雙環系雜芳基，例如：本文特別揭示之基團。選定之9-10員雜芳基包含一個氮、氧或硫環雜原子，且可視需要另包含1、2或3個氮環原子。
咸了解，術語雜環、雜芳基、與雜環烷基係計畫包含安定之雜環基團，其中一個環氮雜原子可視需要氧化(例如：包含N-氧化物之雜環基，例如：吡啶-N-氧化物)，或其中一個環硫雜原子可視需要氧化(例如：含碸或亞碸部份基團之雜環，例如：四氫噻吩基-1-氧化物[四氫噻吩基亞碸]、四氫噻吩基-1,1-二氧化物[四氫噻吩基碸]、或1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并異噻唑基[例如：1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑基])。
當提及特定雜環、雜環烷基或雜芳基(例如：吡啶基)時，其計畫包含任何各種不同位置異構物(例如：2-吡啶基、3-吡啶基，等等)。除非另有指明，否則碳環及雜環環部份基團可利用任何其環原子(包括例如：環氮原子)連接其餘分子。
當術語「烷基」與其他基團組合使用時，例如：「(C1-C3)烷基-(C3-C6)環烷基」、「(C1-C3)烷基-苯基」及「(C1-C3)烷基-雜環基」，該烷基部份基團係計畫包括二價直鏈或分支鏈烴基，且環烷基、苯基、與雜環基部份基團係如本文定義。例如：在「(C1-C3)烷基-苯基」中，其(C1-C3)烷基部份基團為連接至芳基苯基之二價直鏈或分支鏈碳基團，且係由苯甲基 (-CH2-苯基)所呈現之鍵結排列代表。此等基團之特定實例包括(環戊基)甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、與2-萘基乙基。
「側氧基」代表雙鍵結之氧部份基團；例如：若直接附接碳原子形成羰基部份基團(C=O)時。術語「鹵素」及「鹵基」代表氯、氟、溴或碘取代基。「羥基(hydroxy或hydroxy)」係指基團-OH。「氰基」意指基團-CN。「硝基」意指基團-NO2。「COO」及「CO2」可在本文中交換使用(例如：COOH與CO2H；COOEt與CO2Et可分別交換使用)。PO3H2及P(O)(OH)2可在本文中交換使用。
本文所採用「胺基酸側鏈」為衍生自D-或L-型丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺、甘胺酸、組胺酸、羥基離胺酸、羥基脯胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯基丙胺酸、脯胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸、或纈胺酸之側鏈。
本文所採用「三肽」為由選自D-及/或L-型丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺、甘胺酸、組胺酸、羥基離胺酸、羥基脯胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯基丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸、及/或纈胺酸中之3個胺基酸所形成。有些具體實施例中，該三肽為(L-離胺酸-L-白胺酸-D-纈胺酸)或(L-離胺酸-L-苯基丙胺酸-D-丙胺酸)。
其中若指示數字範圍，例如：碳數範圍或雜原子數範圍，該範圍計畫包括對應於該範圍內特定整數及最廣義所述範圍內任何整數範圍之特定具體實施例。
本文採用術語「本發明化合物(群)」或「此發明化合物(群)」意指如上述(包括更特定具體實施例)定義之式(I)或(II)化合物，其係呈任何型式，亦即任何鹽或非鹽型(例如：呈游離酸或鹼型，或呈鹽，特定言之其醫藥上可接受之鹽)及其任何物理型式(例如：包括非固體型(例如：液體或半固體型)、及固體型(例如：非晶型或結晶型，特定多晶型、溶劑合物型，包括水合物型(例如：單-、二-與半-水合物))、及各種不同型式之混合物。
因此本發明內包括如本文(包括更特定具體實施例)所定義之呈任何鹽或非鹽型及任何物理型式、及各種不同型式之混合物之式(I)與(II)化合物。雖然此等均包括在本發明內，但咸了解如本文所定義之呈任何鹽或非鹽型及任何物理型式之式(I)與(II)化合物均可能具有不同活性程度、不同生體可用率、及用於調配目的之不同操作性質。
本文所採用術語「可視需要經取代」係指該基團、環或部份基團(如：烷基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、雜環烷基、苯基、雜芳基、碳環或雜環基團、環或部份基團)可能未經取代，或該基團、環或部份基團可經一個或多個所定義之取代基取代。若其中超過一個基團、環或部份基團可能經數個可替換之取代基取代時，各基團、環或部份基團所選定之取代基可能相同或不同，亦即各基團、環或部份基團係分別獨立選擇該(等)取代基。若其中超過一個取代基係選自許多可能取代基中時，彼等取代基可能相同或不同，亦即該等取代基係分別獨立選出。
本文所採用術語「一個」、「一種」及「該」係計畫包括一或多個所指定之部份基團，除非另有說明。
本文所採用「至少一個」包括依據本揭示內容所容許之一個與其他特定更高數量，除非另有說明。例如：當該基團經「至少一個」取代基取代時，其中基團可能經1-3個取代基取代，其可分別獨立經一、二或三個取代基取代。
本文所採用「BMP1、TLL1及/或TLL2」包括BMP1、TLL1及TLL2中一或多者，包括其同型(特別包括由RNA剪接變體編碼之同型)。因此例如：本文所採用BMP1可包括一或多種同型BMP-1-1、BMP-1-2、BMP-1-3、BMP-1-4、BMP-1-5、BMP-1-6、及BMP-1-7。
所有參考文獻/公告案均以引用之方式完整併入本文中。
一項態樣中，本發明係有關一種如上述定義之式(I)化合物、或其鹽。
另一態樣中，本發明係有關一種如上述定義之式(II)化合物、或其鹽。
式(I)化合物
有些具體實施例中，根據式(I)化合物具有式(I)(a)：
其他具體實施例中，根據式(I)化合物具有式(I)(b)：
有些式(I)化合物之具體實施例中，R1為(C1-C4)直鏈烷基。有些具體實施例中，R1為H、甲基、乙基、或-CH2OH；在更特定具體實施例中，為H、乙基或-CH2OH，更特定言之H或乙基，及尤指乙基。有些具體實施例中，R1為經一個羥基取代之(C1-C4)直鏈烷基。
有些式(I)化合物之具體實施例中，R2為(C1-C11)烷基。有些具體實施例中，R2為H、正戊基、2-乙基丁基、(環戊基)甲基、苯甲基、2-苯基乙基、或3-苯基丙基(在更特定具體實施例中，為正戊基、(環戊基)甲基、2-苯基乙基、或3-苯基丙基，甚至更特定言之，為正戊基)，其中此等基團可視需要依據上述式(I)之定義經取代。有些式(I)化合物之具體實施例中， R2為2-萘基乙基，可視需要依據上述式(I)之定義經取代。有些具體實施例中，此等基團未經取代。有些具體實施例中，R2為正戊基。
有些具體實施例中，R1為H，及R2具有(R)立體化學。其他具體實施例中，R1為-CH2OH，且具有(S)立體化學，及R2具有(R)立體化學。其他具體實施例中，R1為(C1-C4)直鏈烷基或經一個羥基取代之(C2-C4)直鏈烷基，且R1與R2均具有(R)立體化學。
有些具體實施例中，R’係分別獨立選自：苯基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、與(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基可視需要依據上述式(I)之定義經取代。有些具體實施例中，至少一個R3苯基或雜芳基取代基包含至少一個-CO2R’基團，其中R’為苯基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基或(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基可視需要依據上述式(I)之定義經取代。
有些具體實施例中，R”係分別獨立選自：(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；苯甲基氧基；苯氧基；(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基；及-OCRa5Rb5OC(O)Rz，其中Ra5、Rb5及Rz係分別獨立選自依據上述式(I)之定義之基團。有些具體實施例中，至少一個R3苯基或雜芳基取代基包含至少一個-P(O)R”R”或-OP(O)R”R”基團，其中一個或兩個R”係分別獨立選自：苯氧基、苯甲基氧基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基、與-OCRa5Rb5OC(O)Rz，其中Ra5、Rb5及Rz係分別獨立選自依據上述式(I)所定義之基團。
有些具體實施例中，R’係分別獨立選自：(C1-C4)烷基及苯甲基，及R”係分別獨立選自下列所組成之群組中：(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；苯甲基氧基；及-OCRa5Rb5OC(O)Rz。
有些具體實施例中，至少一個R3苯基或雜芳基取代基包含至少一個-CO2R’基團，其中R’為(C1-C4)烷基或苯甲基。
有些具體實施例中，至少一個R3苯基或雜芳基取代基包含至少一個-P(O)R”R”或-OP(O)R”R”基團，其中該-P(O)R”R”或-OP(O)R”R”中一個或兩個R”係分別獨立選自：C3及C4烷基。
有些具體實施例中，至少一個R3苯基或雜芳基取代基包含至少一個-P(O)R”R”或-OP(O)R”R”基團，其中該-P(O)R”R”或-OP(O)R”R”中一個或兩個R”係分別獨立選自：該苯甲基氧基及-OCRa5Rb5OC(O)Rz。
有些式(I)化合物之具體實施例中，R3為苯基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、唑基、四唑基、吡唑基、吲唑基、或1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑基(更特定具體實施例中，為苯基、吡啶基、吲唑基、或1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑基)，包括其各種不同位置異構物，其中此等基團可視需要依據上述式(I)之定義經取代，包括式(I)之更特定具體實施例。
在更特定具體實施例中，R3為苯基，其可視需要依據上述式(I)之定義經取代，包括式(I)之更特定具體實施例。
在更特定具體實施例中，R3為3,4-或3,5-二取代之苯基，其中取代基係依據式(I)(包括式(I)之更特定具體實施例)之定義選出(該等位置係相對於苯基環與其餘式(I)化合物之附接位置)。
有些具體實施例中，R3為苯基，其3-位置經乙氧基取代，及4-或5-位置(更特定言之5-位置)經-P(O)R”R”取代，其中一個或兩個R”係分別獨立選自：(C1-C4)烷氧基；苯甲基氧基；苯氧基；(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基；及該-OCRa5Rb5OC(O)Rz(其中Ra5、Rb5及Rz係分別獨立選自依據式(I)所定義之基團)。咸了解，其中僅一個該R”基團依此方式選出，另一個R”則可選自彼等如式(I)所定義之基團。特定具體實施例中，該R”基團係分別獨立選自：-OH、苯氧基、-OCRa5Rb5OC(O)Rz(其中Ra5及Rb5係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基)及Rz係選自：(C1-C5)烷基及(C1-C5)烷氧基)、及(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基，但其限制條件為至少一個R”必需不為-OH。有些上述具體實施例中，該等R”基團相同；其他具體實施例中，一個R”為OH及另一個選自上述基團。有些具體實施例中，該-OCRa5Rb5OC(O)Rz為-OCH2OC(O)Rz。
有些具體實施例中，R3為苯基，其3-位置經乙氧基取代，及4-或5-位置(更特定言之4-位置)經-C(O)NHCH(CO2R’)(CH2CO2R’)取代，其中 一個或兩個R’分別獨立為苯甲基、苯基，或(C1-C4)烷基，其中該烷基可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：-OC(O)Rg(其中Rg為(C1-C4)烷基或苯基)、與(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基。咸了解，其中僅一個該R’基團依此方式選出，另一個R’則可選自彼等如式(I)所定義之基團。特定具體實施例中，該R’基團係分別獨立選自：-H、苯基及(C1-C4)烷基，其可視需要如上述說明經取代，但其限制條件為至少一個R’必需不為H。
有些具體實施例中，R3為苯基，其3-位置經-OCH2CO2R’取代，及4-或5-位置(更特定言之4-位置)經-C(O)NHCH(CO2R’)(CH2CO2R’)取代，其中-OCH2CO2R’之R’、及/或-C(O)NHCH(CO2R’)(CH2CO2R’)之一個或兩個R’係分別獨立選自：(C1-C4)烷基及苯甲基。
有些具體實施例中，R3為苯基，其3-位置經OCH2CO2CH2苯基取代及4-位置經-C(O)NHCH(CO2CH2苯基)(CH2CO2CH2苯基)取代；或3-位置經-OCH2CO2CH3取代及4-位置經-C(O)NHCH(CO2CH3)(CH2CO2CH3)取代。
其他具體實施例中，R3為經一個-CO2R’基團取代之苯基，其中R’為苯基或(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：苯基、雜芳基、NRfRf(其中各Rf係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基、雜環烷基、-OC(O)O(C1-C4)烷基、-OC(O)Rg(其中Rg為(C1-C4)烷基或苯基)、與-C(O)NRhRh(其中Rh係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基)。在更特定具體實施例中，-CO2R’之R’為(C1-C4)烷基，其可視需要經1-2個選自下列之基團取代：苯基、NRfRf(其中各Rf係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基)、雜環烷基、與-C(O)NRhRh(其中Rh係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基)；在更特定具體實施例中，該R’為苯乙基。
R3苯基取代基之其他特定實例包括：-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OC2H4-吡咯啶、-OCH2CO2H、-OCH2C(O)NH2、-CO2H、-CH3、環丙烷-1-羧酸、-CH2CO2H、-C(CH3)2CO2H、-CH(CH3)CO2H、-CF2CO2H、 -CH2C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)、-CH2P(O)(OH)2、-CH2N(CH3)(CH2CO2H)、-CH2NHCH2P(O)(OH)2、-C(NH2)(NOH)、氰基、硝基、羥基、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CH3)、-SO2CH3、-SO2NHC(O)C2H5、-SCH3、-SC2H5、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)NHCH3、-C(O)NH(C2H4NH2)、-C(O)NHC2H4N+(CH3)3、-C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)、-C(O)NHCH(CO2H)(C2H4CO2H)、-C(O)NHCH2CO2H、-C(O)N(CH2CO2H)2、-C(O)NHCH2P(O)(OH)2、-C(O)NHC(CH2OH)3、氟、-NH2、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)(OC2H5)、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(CH3)(OH)、-P(O)(OH)(OCH3)、及-P(O)(OH)2。有些具體實施例中，其他特定R3苯基取代基係選自下列：-OC2H5、羥基、-CO2H、-OCH2CO2H、-P(O)(OH)2、-C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)及-C(O)NHCH2P(O)(OH)2，或其組合。
有些式(I)化合物之具體實施例中，R3為經1-2個選自下列之基團取代之苯基：OEt，OCH2COOMe，COOEt，COObut，COOEtPh，COOEt嗎啉基(尤指N-連接)，COOEtN(Me)2，COOCH2CON(Me)2，CONHCH(CH2COOH)(COOEt)，CONHCH(CH2COOH)(COOC(Me)3)，CONHCH(CH2COOH)(COOPh)，CONHCH(CH2COOH)(COOCH2-[5-Me-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基])，CONHCH(CH2COOH)(COOCH2OC(O)iPr)，CONHCH(CH2COOH)(COOCH2OC(O)Ph)，CONHCH(CH2COOMe)(COOMe)， CONHCH(CH2COOEt)(COOEt)，CONHCH(CH2COOC(Me)3)(COOC(Me)3)，CONHCH(CH2COOCH2OC(O)iPr)(COOCH2OC(O)iPr)，PO(OH)(OPh)，PO(OH)(OCH2OC(O)iPr)，PO(OH)(OCH2-[5-Me-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基])，PO(OH)(OCH2OC(O)OiPr)，PO(OPh)2，PO(OCH2OC(O)Me)2，PO(OCH2OC(O)iPr)2，及PO(OCH2OC(O)OiPr)2。(有些更特定具體實施例中，取代基包括具有環N原子之雜環，該環係由N連接其餘分子)。有些上述具體實施例中，一個基團為OEt，及另一個係選自上述基團。
上述R3苯基及R3經取代之苯基之各特定具體實施例中，有些具體實施例中，R1為(C1-C4)直鏈烷基(尤指乙基)，及R2為(C1-C11)烷基(尤指戊基)。
有些式(I)化合物之具體實施例中，R3為可視需要經取代之雜芳基，例如：吡啶基、嗒基、嘧啶基、唑基、四唑基、吡唑基、吲唑基、或1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑基。有些具體實施例中，R3為可視需要經取代之吡啶基、吲唑基、或1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑基，特別包括吡啶-3-基、吡啶-2-基、1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6-基、與吲唑-6-基)。此等具體實施例中，此等R3基團可視需要依據式(I)(包括式(I)之更特定具體實施例)之定義經取代。
有些具體實施例中，雜芳基或苯基R3基團係經1-3(例如：1-2)個分別獨立選自下列之基團取代：乙氧基；P(O)R”R”；-OCH2CO2R’；及-C(O)NHCH(CO2R’)(CH2CO2R’)；其中至少一個R’為(C1-C4)烷基或苯甲基； 及至少一個R”係選自：(C1-C4)烷氧基、苯甲基氧基、與該-OCRa5Rb5OC(O)Rz。
有些具體實施例中，雜芳基或苯基R3基團係經乙氧基及P(O)R”R”或-C(O)NHCH(CO2R’)(CH2CO2R’)；或--OCH2CO2R’及-C(O)NHCH(CO2R’)(CH2CO2R’)取代；其中各基團之至少一個R’為(C1-C4)烷基或苯甲基(若適用時，一個或兩個R’可為此等基團)；及至少一個R”係選自：(C1-C4)烷氧基、苯甲基氧基、與該-OCRa5Rb5OC(O)Rz(一個或兩個可為此等基團)。
咸了解，與式(I)之特定具體實施例相關時，當部份基團中之R’或R”基團其中之一特別定義，其他基團未定義時，該等其他基團可分別選自根據式(I)所定義之R’或R”基團。
有些具體實施例中，特定部份基團及/或式(I)化合物中所有R’基團均相同。有些具體實施例中，特定部份基團及/或式(I)化合物中所有R”基團均相同。有些具體實施例中，特定部份基團及/或式(I)化合物中R’基團可能不同。有些具體實施例中，特定部份基團及/或式(I)化合物中R”基團可能不同。有些具體實施例中，特定部份基團及/或式(I)化合物中所有R’與R”基團均相同。有些具體實施例中，特定部份基團及/或式(I)化合物中R’與R”基團可能不同。
有些具體實施例中，R3雜芳基係經-OCH2CO2CH2苯基及-C(O)NHCH(CO2CH2苯基)(CH2CO2CH2苯基)；或-OCH2CO2CH3及-C(O)NHCH(CO2CH3)(CH2CO2CH3)取代。
R3雜芳基取代基之其他特定實例包括：-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OC2H4-吡咯啶、-OCH2CO2H、-OCH2C(O)NH2、-CO2H、-CH3、環丙烷-1-羧酸、-CH2CO2H、-C(CH3)2CO2H、-CH(CH3)CO2H、-CF2CO2H、-CH2C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)、-CH2P(O)(OH)2、-CH2N(CH3)(CH2CO2H)、-CH2NHCH2P(O)(OH)2、-C(NH2)(NOH)、氰基、硝基、羥基、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CH3)、-SO2CH3、-SO2NHC(O)C2H5、-SCH3、-SC2H5、 -C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)NHCH3、-C(O)NH(C2H4NH2)、-C(O)NHC2H4N+(CH3)3、-C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)、-C(O)NHCH(CO2H)(C2H4CO2H)、-C(O)NHCH2CO2H、-C(O)N(CH2CO2H)2、-C(O)NHCH2P(O)(OH)2、-C(O)NHC(CH2OH)3、氟、-NH2、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)(OC2H5)、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(CH3)(OH)、-P(O)(OH)(OCH3)、及-P(O)(OH)2。有些具體實施例中，其他R3雜芳基取代基係分別獨立選自下列：-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-CO2H、-CH3、-P(O)(CH3)(OC2H5)、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(CH3)(OH)、-P(O)(OH)(OCH3)、及-P(O)(OH)2、或其組合；更特定言之-OCH3、-CH3、及-CO2H或其組合。
有些具體實施例中，本文之式(I)不包括PCT/IB2015/050179或PCT公告案案號WO2015/104684中所揭示之化合物。有些具體實施例中，本文之式(I)化合物不為PCT/IB2015/050179或PCT公告案案號WO2015/104684中所揭示之化合物。PCT/IB2015/050179及PCT公告案案號WO2015/104684已以引用之方式併入本文中，包括用於定義本發明具體實施例之目的，其中不包括本文所揭示之任何主題。
因此，本發明化合物可為式(I)化合物、或其鹽，特定言之其醫藥上可接受之鹽。代表性本發明化合物包括本文說明之明確化合物，例如：實例之式(I)化合物，及其適用之任何替代之立體異構型、游離酸/鹼型、鹽型、及替代之鹽型(特定言之其醫藥上可接受之鹽或替代鹽型)。因此，有些具體實施例中，本發明化合物為選自下列之式(I)化合物：
或其鹽(在更特定具體實施例中，指其醫藥上可接受之鹽)。
有些具體實施例中，本發明化合物為選自下列之式(I)化合物：(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯甲醯胺基)琥珀酸二甲基酯；
或其鹽(在更特定具體實施例中，其醫藥上可接受之鹽)。
式(II)化合物：
有些具體實施例中，根據式(II)化合物具有式(II)(a)：
其他具體實施例中，根據式(II)化合物具有式(II)(b)：
有些式(II)化合物之具體實施例中，R1為(C1-C4)直鏈烷基。有些具體實施例中，R1為H、甲基、乙基、或-CH2OH；在更特定具體實施例中，為H、乙基、或-CH2OH，更特定言之為H或乙基，及尤指乙基。有些具體實施例中，R1為經一個羥基取代之(C1-C4)直鏈烷基。
有些式(II)化合物之具體實施例中，R2為(C1-C11)烷基。有些具體實施例中，R2為H、正戊基、2-乙基丁基、(環戊基)甲基、苯甲基、2-苯基乙基、或3-苯基丙基(在更特定具體實施例中，為正戊基、(環戊基)甲基、2-苯基乙基，或3-苯基丙基，甚至更特定具體實施例中，為正戊基)，其中此等基團可視需要依據上述式(II)之定義經取代。有些式(II)化合物之具體實施例中，R2為2-萘基乙基、可視需要依據上述式(II)之定義經取代。有些具體實施例中，此等基團未經取代。有些具體實施例中，R2為正戊基。
有些具體實施例中，R1為H，及R2具有(R)立體化學。其他具體實施例中，R1為-CH2OH且具有(S)立體化學，及R2具有(R)立體化學。其他具體實施例中，R1為(C1-C4)直鏈烷基或經一個羥基取代之(C2-C4)直鏈烷基，及R1與R2二者均具有(R)立體化學。
有些式(II)化合物之具體實施例中，至少一個該R3苯基及雜芳基視需要選用之取代基包含至少一個選自下列之基團：-CO2R’，其中R’為(C1-C4)烷基或苯甲基；-P(O)R”R”，其中一個R”係選自：(C1-C4)烷氧基；苯甲基氧基；及-OCRa5Rb5OC(O)Rz(其中：Ra5及Rb5係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基、苯基、(C1-C4)烷氧基、與(C3-C6)環烷基，或Ra5及Rb5與其所附接之碳共同形成(C3-C6)環烷基；及Rz係選自：(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、與苯基)；及另一個R”係選自根據式(II)之R”所定義之基團；及-OP(O)R”R”，其中一個R”係選自：(C1-C4)烷氧基；苯甲基氧基；及-OCRa5Rb5OC(O)Rz(其中：Ra5及Rb5係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基、苯基、(C1-C4)烷氧基、與(C3-C6)環烷基，或Ra5及Rb5與其所附接之碳共同形成(C3-C6)環烷基；及Rz係選自：(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、與苯基)；及另一個R”係選自根據式(II)之R”所定義之基團。
有些具體實施例中，R’為H及R”係分別獨立選自：-OH、(C1-C4)烷基、與(C1-C4)烷氧基(有些具體實施例中，為OH、(C1-C2)烷基、與(C1-C2)烷氧基)。
有些具體實施例中，R3為苯基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、唑基、四唑基、吡唑基、吲唑基、或1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑基(在更特定具體實施例中，苯基、吡啶基、吲唑基、或1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑基)，包括其各種不同位置異構物，其中此等基團可視需要依據上述式(II)(包括式(II)之更特定具體實施例)之定義經取代。
有些具體實施例中，R3為苯基。
有些具體實施例中，R3為依據式(II)(包括式(II)之更特定具體實施例)之定義經取代之苯基。有些具體實施例中，R3為3,4-或3,5-二取代之苯基，其中取代基係依據式(II)(包括式(II)之更特定具體實施例)選出(該等位置係相對於苯基環與其餘式(II)化合物之附接點)。
有些具體實施例中，R3為經一個(C1-C6)烷氧基取代之苯基。
有些具體實施例中，R3為經一個(C1-C6)烷氧基及一個基團-C(O)NRa2Rb2(其中Ra2及Rb2係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基可視需要經1-3個COOH基團取代)取代之苯基。更特定之此等具體實施例中，Ra2為H，及Rb2為(C1-C4)烷基，其可視需要經1-3個COOH基團(例如：2個COOH基團)取代。
有些具體實施例中，R3為經1-3(例如：1-2)個分別獨立選自下列之基團取代之苯基：-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OC2H4-吡咯啶基、-OCH2CO2H、-OCH2C(O)NH2、-CO2H、-CH3、環丙烷基-1-羧酸、-CH2CO2H、-C(CH3)2CO2H、-CH(CH3)CO2H、-CF2CO2H、-CH2C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)、-CH2P(O)(OH)2、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2N(CH3)(CH2CO2H)、-CH2NHCH2P(O)(OH)2、-C(NH2)(NOH)、氰基、硝基、羥基、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CH3)、-SO2CH3、-SO2NHC(O)C2H5、-SCH3、-SC2H5、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)NHCH3、-C(O)NH(C2H4NH2)、-C(O)NHC2H4N+(CH3)3、 -C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)、-C(O)NHCH(CO2H)(C2H4CO2H)、-C(O)NHCH2CO2H、-C(O)N(CH2CO2H)2、-C(O)NHCH2P(O)(OH)2、-C(O)NHC(CH2OH)3、-C(O)吡啶基、氟、-NH2、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)(OC2H5)、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(CH3)(OH)、-P(O)(OH)(OCH3)、及-P(O)(OH)2。在更特定具體實施例中，R3為經1-3(例如：1-2)個分別獨立選自下列之基團取代之苯基：-OC2H5、-OCH2CO2H、-C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)、及-P(O)(OH)2。
有些更特定具體實施例中，R3為經1-2個分別獨立選自下列之基團取代之苯基：-OC2H5、-OCH2CO2H、-CO2H、-C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)、-C(O)NHCH2P(O)(OH)2、及-P(O)(OH)2，甚至更特定具體實施例中，係分別獨立選自：-OC2H5、-OCH2CO2H、-C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)、及-P(O)(OH)2，甚至更特定具體實施例中係分別獨立選自：-OC2H5、-OCH2CO2H,C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)、及-P(O)(OH)2。
有些具體實施例中，R3為經一個乙氧基(在更特定具體實施例中，在3-位置)取代之苯基。
有些具體實施例中，R3為經一個乙氧基及一個基團-C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)取代之苯基。
有些具體實施例中，R3為苯基，其係經以下取代：乙氧基取代在3-位置，及-P(O)(OH)2或-CO2H取代在4-或5-位置(在更特定具體實施例中，-P(O)(OH)2，更特定言之取代在5-位置)；乙氧基取代在3-位置，及-OCH2CO2H或-C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)取代在4-或5-位置(在更特定具體實施例中，-C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)，更特定言之取代在4-位置)；或-OCH2CO2H取代在3-位置，及-C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)取代在4或5-位置(在更特定具體實施例中，取代在4-位置)。
有些具體實施例中，R3為經至少一個包含至少一個-CO2R’基團之取代基取代之苯基，其中R’為(C1-C4)烷基或苯甲基。
有些具體實施例中，R3為經至少一個包含至少一個選自-P(O)R”R”及-OP(O)R”R”基團之取代基取代之苯基，其中該-P(O)R”R”及-OP(O)R”R”中一個或兩個R”係分別獨立選自下列所組成之群組中：(C1-C4)烷氧基；苯甲基氧基；及-OCRa5Rb5OC(O)Rz(其中：Ra5及Rb5係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基、苯基、(C1-C4)烷氧基、與(C3-C6)環烷基，或Ra5及Rb5與其所附接之碳共同形成(C3-C6)環烷基；及Rz係選自：(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、與苯基)。在更特定具體實施例中，一個或兩個R”係分別獨立為C3-或C4-烷氧基、及/或一個或兩個R”係分別獨立選自：該苯甲基氧基及-OCRa5Rb5OC(O)Rz。
有些式(II)化合物之具體實施例中，R3為苯基，其係未經取代或經1-2個選自下列之基團取代：-COOH、-OEt、-CONHCH(COOH)(CH2COOH)、-PO(OH)2、-OCH2COOH及-CONHCH2PO(OH)2。
上述R3苯基與R3經取代苯基之各特定具體實施例中，有些具體實施例中，R1為(C1-C4)直鏈烷基(尤指乙基)，及R2為(C1-C11)烷基(尤指戊基)。
有些具體實施例中，R3為可視需要經取代之雜芳基，例如：吡啶基、嗒基、嘧啶基、唑基、四唑基、吡唑基、吲唑基、或1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑基。有些具體實施例中，R3為可視需要經取代之吡啶基、吲唑基、或1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑基(特別包括吡啶-3-基、吡啶-2-基、1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6-基、與吲唑-6-基)。此等具體實施例中，此等R3基團可視需要依據上述式II(包括式II之更特定具體實施例)之定義經取代。
有些具體實施例中，雜芳基R3係經1-3(例如：1-2)個分別獨立選自下列之基團取代：-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OC2H4-吡咯啶、-OCH2CO2H、-OCH2C(O)NH2、-CO2H、-CH3、環丙烷-1-羧酸、-CH2CO2H、-C(CH3)2CO2H、-CH(CH3)CO2H、-CF2CO2H、-CH2C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)、-CH2P(O)(OH)2、 -CH2N(CH3)(CH2CO2H)、-CH2NHCH2P(O)(OH)2、-C(NH2)(NOH)、氰基、硝基、羥基、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CH3)、-SO2CH3、-SO2NHC(O)C2H5、-SCH3、-SC2H5、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)NHCH3、-C(O)NH(C2H4NH2)、-C(O)NHC2H4N+(CH3)3、-C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)、-C(O)NHCH(CO2H)(C2H4CO2H)、-C(O)NHCH2CO2H、-C(O)N(CH2CO2H)2、-C(O)NHCH2P(O)(OH)2、-C(O)NHC(CH2OH)3、氟、-NH2、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)(OC2H5)、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(CH3)(OH)、-P(O)(OH)(OCH3)、及-P(O)(OH)2。在更特定具體實施例中，R3雜芳基係經1-3(例如：1-2)個-OC2H5、-OCH2CO2H、-C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)、-P(O)(OH)2或其組合取代。
有些具體實施例中，雜芳基R3係經下列基團取代：乙氧基與-P(O)(OH)2或-CO2H(特定言之-P(O)(OH)2)；或乙氧基與-OCH2CO2H或-C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)(特定言之-C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)；或-OCH2CO2H與-C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)。
有些具體實施例中，雜芳基R3係經1-3個，例如：1-2個分別獨立選自下列之基團取代：-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-CO2H、-CH3、-P(O)(CH3)(OC2H5)、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(CH3)(OH)、-P(O)(OH)(OCH3)、及-P(O)(OH)2。有些此等具體實施例中，雜芳基R3係經1-3個，例如：1-2個分別獨立選自下列之基團取代：-OCH3、-CH3、及-CO2H。
有些具體實施例中，雜芳基R3係經至少一個包含至少一個-CO2R’基團之取代基取代，其中R’為(C1-C4)烷基或苯甲基。
有些具體實施例中，雜芳基R3係經至少一個包含至少一個選自-P(O)R”R”及-OP(O)R”R”基團之取代基取代，其中該P(O)R”R”及-OP(O)R”R”中一個或兩個R”係分別獨立選自下列所組成之群組中：(C1-C4)烷氧基；苯甲基氧基；及-OCRa5Rb5OC(O)Rz(其中：Ra5及Rb5係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基、苯基、(C1-C4)烷氧基、與(C3-C6)環烷基，或Ra5及Rb5與其所附接之碳共同形成(C3-C6)環烷基；及Rz係選自：(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、與 苯基)。在更特定具體實施例中，一個或兩個R”為C3-或C4-烷氧基，及/或一個或兩個R”係選自：苯甲基氧基及-OCRa5Rb5OC(O)Rz。
咸了解，在式(II)之相關之特定具體實施例中，當部份基團中一個R’或R”基團係如特定定義，但其他基團未定義時，該(等)其他基團可能分別選自根據式(II)之R’或R”所定義之基團。
有些具體實施例中，特定部份基團及/或式(II)化合物中所有R’基團均相同。有些具體實施例中，特定部份基團及/或式(II)化合物中所有R”基團均相同。有些具體實施例中，特定部份基團及/或式(II)化合物中R’基團可能不同。有些具體實施例中，特定部份基團及/或式(II)化合物中R”基團可能不同。有些具體實施例中，特定部份基團及/或式(II)化合物中所有R’與R”基團均相同。有些具體實施例中，特定部份基團及/或式(II)化合物中R’與R”基團可能不同。
有些式(II)化合物之具體實施例中，R4係選自基團：A.-C(O)Rx；B.-CRa6Rb6ORy；C.(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基；及D.如上述定義之-P(O)Rz3Rz3。在更特定具體實施例中，R4係選自基團：A.-C(O)Rx；B.-CRa6Rb6ORy，其中Ry為-CORz1或-P(O)Rz2Rz2；C.(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基；及D.-P(O)Rz3Rz3，其中Rz3係分別獨立選自：苯氧基及如上述定義之NRa10Rb10。在甚至更特定具體實施例中，R4係選自：A.-C(O)Rx，其中Rx為可視需要經取代之苯基；B.-CRa6Rb6ORy，其中Ra6及Rb6為H，Ry為-P(O)Rz2Rz2，及各Rz2為-OH。上述具體實施例中，基團A.為可視需要經取代之苯基，在更特定具體實施例中，苯基取代基係分別獨立選自：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基；-(CH2)0-1雜環烷基，其包含1-2個環氮及/或1-2個環氧，其可視需要經1個側氧基取代；及雜芳基。有些具有上述R4基團之式(II)化合物之具體實施例中，R1為(C1-C4)直鏈烷基(尤指乙基)，R2為(C1-C11)烷基(尤指戊基)，及R3為可視需要經取代之苯基(尤指如上述定義之特定之可視需要經取代之苯基，更尤指未經取代或經1-2個選自下列之基團取代之苯基：-COOH、-OEt、-CONHCH(COOH)(CH2COOH)、-PO(OH)2、-OCH2COOH及-CONHCH2PO(OH)2)。
有些式(II)化合物之具體實施例中，R4係選自：-C(O)苯基；經取代之-C(O)苯基；-C(O)CH2苯基；C(O)第三丁基；-C(O)吡啶基；-COOCH3；-COO第三丁基；-CH2OC(O)第三丁基；-CH2OPO3H2；與(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基：
有些式(II)化合物之具體實施例中，R4係選自：-COPh(其中Ph可視需要經1-2個選自下列之基團取代：-OH、-COOH、-NO2、Me、iPr、-CH2嗎啉基(尤指N-連接)、-CH2NH2、-CF3、-OMe、-OCF3、-OC2H4OC2H4OH、-OCH2OPO(OH)2、-OPO(OH)2、-OC(O)Me、-OC(O)N(Me)2、-NH2、-NHMe、-NMeSO2Me、-N(Me)2、F、Br、Cl、吡咯啶基(其可視需要經1個側氧基取代，例如：2-側氧基-吡咯啶基)、嗎啉基、吡咯基、三唑基、吡唑基、及咪唑基)；-CH2(2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)；-CH2OC(O)C(Me)3；-CH2OPO(OH)2；-COC(Me)3；-COC8H17；-COCH(丙基)2；-COCH(Et)2；-COCH2Ph；-COCH(Ph)2；-CO(1-甲基-環丙基)；-CO(2-甲基-環丙基)；-CO萘基； -CO吡啶基，其可視需要經1-2個Me基團取代；-CO-異唑基，其可視需要經1-2個Me基團取代；-CO二氫苯并二氧雜環己烯基，其可視需要經1個Me基團取代；-CO哌啶基；-CO苯并基，其可視需要經1個Me基團取代；-CONHMe；-CONHCH(Me)2；-CONHC(Me)3；-CONHPh；-CONHC(Me)2Ph；-CONMeC(O)OC(Me)3；-C(O)OMe；-C(O)OC(Me)3；與-PO(OPh)NHCH2(Me)(COOMe)(有些更特定具體實施例中，取代基包括具有環N原子之雜環，該環係經N-連接其餘分子)。
因此，本發明化合物可為式(II)化合物、或其鹽，特定言之其醫藥上可接受之鹽。代表性之本發明化合物包括本文說明之明確化合物，例如：實例之式(II)化合物，及其適用之任何替代之立體異構型、游離酸/鹼型、鹽型、及替代鹽型(特定言之其醫藥上可接受之鹽或替代鹽型)。
因此，有些具體實施例中，本發明化合物為選自下列所組成群組中之式(II)化合物：
或其鹽(例如：醫藥上可接受之鹽)。
有些具體實施例中，本發明化合物為選自下列所組成群組中之式(II)化合物：
或其鹽(例如：醫藥上可接受之鹽)。
有些具體實施例中，本發明化合物為選自下列所組成群組中之式(II)化合物：
或其鹽(更特定具體實施例中，為其醫藥上可接受之鹽)。
有些具體實施例中，本發明係有關一種抑制BMP1、TLL1與/或TLL2之方法，其包括由包含蛋白質(群)之生物材料與本發明化合物，特定言之式(I)或(II)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或由本發明化合物與至少一種賦形劑(例如：醫藥上可接受之賦形劑)組合形成之組成物接觸。有些具體實施例中，該接觸法係於活體外進行，且該生物材料為例如：細胞培養物或細胞組織。其他具體實施例中，該接觸法係於活體內進行。
其他具體實施例中，本發明係有關一種為有需要之個體(例如：人類或其他哺乳動物)治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之方法，其包括對該個體投與醫療有效量之本發明化合物(特定言之式(I)或(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽)、包含該化合物之醫藥組成物、或由該化合物與一或多種醫藥上可接受之賦形劑形成之醫藥組成物。本發明進一步有關以本發明化合物或包含本發明化合物(特定言之式(I)或(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽)、或由該化合物與一或多種醫藥上可接受之賦形劑組合形成之醫藥組成物於治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病上之用途。本發明進一步有關一種本發明化合物(特定言之式(I)或(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽)、或由該化合物與至少一種賦形劑組合形成之醫藥組成物，其係用於醫療，特定言之作為治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之活性醫療物質。本發明進一步有關一種以本發明化合物(特定言之式(I)或(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽)、或由該化合物與一種賦形劑組合形成之醫藥組成物於製造用於治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之醫藥上之用途。
有些具體實施例中，該式(I)或(II)化合物具有治療該等疾病之活性。其他具體實施例中，該式(I)或(II)化合物係轉化成具有治療該等疾病之活性之化合物(例如：轉化成PCT申請案案號PCT/IB2015/050179或PCT公告案案號WO2015/104684中所揭示之化合物)。
有些具體實施例中，與BMP1、TLL1與/或TLL2活性相關之疾 病係選自：彼等與身體器官或組織中病理性纖維化病症相關者，例如：心臟、肺部、腎臟、肝臟、眼睛、骨骼肌、皮膚、脈管、及神經系統之疾病，例如：心肌梗塞(「MI」)、心臟衰竭(例如：低射出分率之心臟衰竭、正常射出分率之心臟衰竭)、心律不整(例如：心房纖維顫動)、肥大型心肌病變、慢性阻塞性肺病(「COPD」)、原發性肺纖維化(「IPF」)、糖尿病性腎病變、急性後腎損傷、慢性腎臟疾病(「CKD」)、移植後移植功能延遲、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎(「NASH」)、青光眼、角膜瘢痕形成、肌肉萎縮(包括裘馨氏型(Duchenne)、貝克型(Becker)、肢-帶型、先天性、顏面肩胛肱骨型、肌強直型、眼咽型、末梢型、及埃-德二氏型(Emery-Dreifuss))、瘢痕瘤、傷口癒合、沾黏、蟹足腫及其他結疤，例如：與燒傷、手術或其他創傷相關者、中風、膠原蛋白脈管疾病(如：全身紅斑性狼瘡、類風濕關節炎及硬皮症)、脊柱損傷、及多發性硬化。
有些具體實施例中，與BMP1、TLL1與/或TLL2活性相關之疾病係選自：特徵在於肌肉功能與/或質量降低之肌肉疾病，例如：肌肉萎縮(例如：裘馨氏型(Duchenne)、貝克型(Becker)、肢-帶型、先天性、顏面肩胛肱骨型、肌強直型、眼咽型、末梢型、及埃-德二氏型(Emery-Dreifuss))、肌少症、及與例如：心臟衰竭、CKD、COPD、癌症或年老相關之惡病質。
根據式(I)與(II)化合物可能包含一個或多個不對稱中心(亦稱為對掌性中心)，因此可能呈個別對映異構物、非對映異構物或其他立體異構型，或其混合物。對掌性中心(如：對掌性碳、硫或磷)亦可能出現在本發明化合物中。若本發明化合物(例如：化合物名稱或本文所示任何化學結構式)中所出現之對掌性中心未明確指明其立體化學時，該化合物、化合物名稱、或結構式均希望包括所有個別立體異構物及其所有混合物。因此包含一個或多個對掌性中心之根據式(I)與(II)化合物可呈消旋混合物、富集對映異構性之混合物，或呈純對映異構性之個別立體異構物。
包含一個或多個不對稱中心之根據式(I)或(II)化合物之個別立體異構物可利用熟悉此相關技藝之人士已知之方法解析。例如：此等解析法可為：(1)形成非對映異構性鹽類、錯合物或其他衍生物；(2)與立體異構 物專一性試劑進行選擇性反應，例如：酶促氧化法或還原法；或(3)於對掌性環境中，例如：於對掌性擔體(如：已結合對掌性配體之矽石)或於對掌性溶劑之存在下，進行氣相-液相或液相層析法。熟悉此相關技藝之人士咸了解，若所需之立體異構物已利用上述一種分離製程轉化成另一種化學實體時，需要另一個步驟來釋出所需之型式。或者，明確之立體異構物可利用不對稱合成法，使用光學活性試劑、受質、觸媒或溶劑合成，或利用不對稱轉形法，轉化一種對映異構物形成另一種對映異構物。
咸了解，固態型之本發明化合物可呈結晶型、非晶型、或其混合物。此等結晶型亦可能呈多晶型(亦即有能力出現不同結晶型)。此等不同結晶型通常稱為「多晶型」。多晶型具有相同化學組成，但在結晶固體狀態之堆疊、幾何排列及其他特性上出現差異。因此多晶型可能具有不同物理性質，如：形狀、密度、硬度、變形性、安定性及溶解性。多晶型通常具有不同熔點、IR光譜及X-射線粉末繞射型態，可用於判別。熟悉此相關技藝之人士咸了解，可能因例如：改變或調整化合物之結晶/再結晶時所使用之條件，產生不同多晶型。
由於其有用於醫藥上之用途潛力，因此式(I)與(II)化合物之鹽最好呈其醫藥上可接受的鹽類。合適之醫藥上可接受之鹽類包括彼等由Berge,S.M.等人之Journal of Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19說明者。
當本發明化合物為鹼(包含鹼性部份基團)時，所需之鹽型可採用相關技藝上已知之任何合適方法製備，包括使用無機酸類，如：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，等等；或使用有機酸類，如：乙酸、三氟乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸，等等；或使用哌喃糖苷酸類，如：葡糖醛酸或半乳糖醛酸；或使用α-羥基酸類，如：檸檬酸或酒石酸；或使用胺基酸類，如：天冬胺酸或麩胺酸；或使用芳香酸類，如：苯甲酸或肉桂酸；或使用磺酸類，如：對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸，等等處理游離鹼。此等酸類可用於提供帶負電價之抗衡離子給具有帶正電價氮原子之式(I)或(II)化合物。
合適之酸加成鹽類包括：乙酸鹽、對胺基苯甲酸鹽、抗壞血酸 鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、雙亞甲基水楊酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、棒酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、月桂硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、乙烷二磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、乙醇醯基對胺基苯胂酸鹽、己基二羥基苯甲酸鹽、哈胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、二鹽酸鹽、酸式富馬酸鹽、磷酸氫鹽、氫碘酸鹽、酸式馬來酸鹽、酸式琥珀酸鹽、羥基萘甲酸鹽、羥乙基磺酸鹽、衣康酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、馬來酸單鉀鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺、草酸鹽、草醯乙酸鹽、雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽(embonate))、棕櫚油酸鹽、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、丙酮酸鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、糖酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘(triethiodide)、三氟乙酸鹽與戊酸鹽。
其他酸加成鹽實例包括：焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、癸烷酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、酞酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、扁桃酸鹽、及磺酸鹽，如：二甲苯磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽與萘-2-磺酸鹽。
若本發明鹼性化合物呈鹽型單離出時，可採用相關技藝上已知之任何合適方法製備該化合物之相應游離鹼型，包括使用無機或有機鹼(宜使用pKa高於該化合物之游離鹼型之無機或有機鹼)處理該鹽型。
當本發明化合物為酸(包含酸性部份基團)時，可採用相關技藝上已知之任何合適方法製備所需鹽，包括使用無機或有機鹼，如：胺類(一級、二級、三級或四級)、鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、烷醇鹽(例如：(C1-4)烷醇 鹽)、烷酯(例如：(C1-4)烷酯、例如：乙酸酯)，等等處理該游離酸。合適鹽類實例包括：衍生自胺基酸(如：精胺酸、離胺酸、與精胺酸)、氨、一級、二級、三級、與四級胺類、環狀胺類、與胺基糖類(例如：2-胺基-2-去氧糖類，如：N-甲基-D-葡糖胺、二乙基胺、異丙基胺、三甲基胺、乙二胺、二環己胺、乙醇胺、膽鹼、哌啶、嗎啉、哌、Tris(亦稱為THAM或參(羥基甲基)胺基甲烷)、2-胺基-2-羥基甲基-丙烷-1,3-二醇、與2-胺基-2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇)、甲基葡糖胺(亦稱為1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡糖醇)、半乳糖胺、葡糖胺、與N-乙醯基葡糖胺之有機鹽類，及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁、與鋰之無機鹽類(例如：此等鹼金屬與鹼土金屬之氫氧化物、(C1-4)烷醇鹽、與(C1-4)烷酯)。
使用無機或有機鹼處理包含游離酸之式(I)或(II)化合物，或使用酸處理包含游離鹼之式(I)或(II)化合物，即可依熟悉此相關技術者習知之方法形成式(I)或(II)化合物之鹽。例如：由游離酸與合適之溶劑(例如：可溶解該游離酸之溶劑)混合，使用鹼攪拌處理，可視需要加熱與/或進行溫度循環。同樣地，若式(I)或(II)化合物包含游離鹼時，該游離鹼可與合適之溶劑(例如：可溶解該游離鹼之溶劑)混合，使用酸攪拌處理，可視需要加熱與/或進行溫度循環。某些本發明化合物可與一當量或更多當量酸(若化合物包含鹼性部份基團)或鹼(若化合物包含酸性部份基團)形成鹽類。本發明範圍內包括所有可能之化學計量及非化學計量之鹽型。
同時具有鹼性與酸性部份基團之本發明化合物則可能呈兩性離子物、鹼性部份基團之酸加成鹽或酸性部份基團之鹼鹽。
本發明亦提供轉化本發明化合物之一種醫藥上可接受之鹽形成本發明化合物之另一種醫藥上可接受之鹽。
式(I)與(II)化合物、及其鹽(包括醫藥上可接受之鹽類)可呈溶劑合物型式。結晶型之式(I)與(II)化合物之溶劑合物(包括式(I)與(II)化合物之鹽之溶劑合物)中，熟悉此相關技術者咸了解可能形成醫藥上可接受之溶劑合物，其中溶劑分子在結晶期間進入晶格中。溶劑合物可能涉及非水性溶劑，如：乙醇、異丙醇、二甲亞碸、乙酸、乙醇胺、與乙酸乙酯，或其可 能涉及水作為進入晶格中之溶劑。其中水為進入晶格中之溶劑之溶劑合物通常稱為「水合物」。溶劑合物包括化學計量之溶劑合物，及包含各種不同溶劑納入量之組成物，例如：水合物包括化學計量之水合物及包含各種不同水量之組成物。本發明包括所有此等溶劑合物、特定言之水合物。咸了解，式(I)與(II)化合物中所提及之術語「其鹽類，特定言之醫藥上可接受之鹽，或其溶劑合物」，等等包括式(I)與(II)化合物之鹽、式(I)與(II)化合物之醫藥上可接受之鹽、式(I)與(II)化合物之溶劑合物、式(I)與(II)化合物之鹽之溶劑合物、及式(I)與(II)化合物之醫藥上可接受之鹽之溶劑合物(例如：若水為納入之溶劑時，則該溶劑合物為水合物)。
基於本發明化合物，特定言之式(I)與(II)化合物與其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物(例如：水合物)計畫用於醫藥組成物，因此咸了解其分別呈實質上純型提供，例如：至少60%純度，更適合為至少75%純度，且較佳為至少85%，尤指至少98%純度(%係基於重量比計)。可使用化合物之不純製劑來製備用於醫藥組成物中之更純型。
一般製法：
可採用下列反應圖之合成製程或依據熟悉此有機化學技術之知識得到式(I)與(II)化合物。此等反應圖提供之合成法可用於使用適當前體來製造具有各種不同R1、R2與R3及適用之R4基團之本發明化合物。彼等熟悉此相關技術者咸了解，製備本發明化合物時，可能必需及/或需要保護該分子或適當中間物中之一個或多個敏感基團，以防止不期望之副反應。根據本發明可使用之適當保護基係熟悉此相關技術者習知者，且可依習知方式使用。參見例如：T.W.Green與P.G.M Wuts之“Protective groups in organic synthesis”(Wiley & Sons,1991)或P.J.Kocienski之“Protecting Groups”(Georg Thieme Verlag,1994)。隨後若需要時再脫除保護基，產生一般所揭示性質之化合物。雖然反應圖係以式(I)與(II)化合物來表示，但其係供舉例說明可能用於製造本發明化合物之製程。
化合物名稱係採用軟體命名程式Chem Draw Ultra v12.0(得自Perkin Elmer,940 Winter Street,Waltham,Massachusetts,02451, USA)(http：//www.perkinelmer.com/)產生。實例95及前趨中間物名稱係採用Advanced Chemistry Development,Inc.ACD/Labs Release：11：00 Product Version 11.01(Build 22379,18-Oct-2007)(得自Advanced Chemistry Development,Inc.110 Yonge Street 14th Floor Toronto,Ontario M5C 1T4,Canada)產生。
一般製程中，式(I)化合物可依據反應圖1製備：
由(III)及(IV)於醯胺偶合劑之存在下(例如：EDC/HOBT、HATU或HBTU、iPrOC(O)Cl、iBuOC(O)Cl、EtOC(O)Cl)，於鹼之存在下(例如：TEA、DIPEA或NMO)，於溶劑中(如：DCM或DMF)，於TMSCl之存在或不存在下，於室溫或加溫下，如：50℃下反應，產生終產物(I)。
一般製程中，式(III)化合物可依據反應圖2製備。
1.由式(V)化合物與(VI)化合物於於偶合劑之存在下(如：HATU)，於鹼之存在下(如：DIPEA)，於合適溶劑中(如：DMF)，於室溫下反應。2.可與二級胺(如：嗎啉)，於合適溶劑(如：乙腈)中反應，脫除Fmoc保護基。3.可使用觸媒(如：Pd/C)與氫源(例如：氫氣或甲酸銨)。於常壓及常溫下進行氫化反 應，脫除苯甲基。
針對上述反應圖1-2：
式(IV)化合物可自商品取得或採用文獻中已知方法或採用習此相關技藝者已知之方法製備。
化合物(VI)可採用習此相關技藝者已知之方法製備。
一般製程中，式(V)化合物可依據反應圖3製備： 1.由適當之(VII)對映異構物與鹼(如：丁基鋰)反應，然後與適當醯基氯(VIII)於合適溶劑(如：THF)中反應。2.由TiCl4與合適鹼之存在下(如：DIPEA)，與合適添加劑(如：NMP)，於合適溶劑(如：DCM)中反應，然後與適當醛(IX)反應。3.與O-苯甲基羥基胺鹽酸鹽於合適溶劑中(如：THF)，於三甲基鋁鎓鹽之存在下反應。4.與甲磺醯氯使用合適鹼(如：吡啶)作為溶劑反應。5.與四丁基銨氫氧化物於合適溶劑(如：2-甲基四氫呋喃)中反應。6.可利用CDI/甲酸混合物，於溶劑中(如：DCM)，於室溫下進行甲醯化反應。
一般製程中，式(II)化合物可依據反應圖4製備：
1. 由(I)與(XV)於合適鹼之存在下(Et3N、DIPEA、K2CO3)，於溶劑(THF、MeCN、DMF)中反應。
針對上述反應圖4：
化合物(XV)可自商品取得、可採用文獻中已知方法或採用習此相關技藝者已知之方法製備。Y之定義可為鹵素、適當酸酐、或其他脫離基。
一般製程中，其中R3包含羧酸(例如：式(IIb))或膦酸(例如：式(IId)或(IIf))之式(II)化合物可依據上述反應圖1-4，由其相應酯官能化合物(IIa)及(IIc)或(Iie)，依反應圖5所示製備。反應圖5中之轉化法係利用苯基環R3說明，然而，反應圖5同樣適用於製備具有本文所揭示所有R3具體實施例之相應式(IIa-b)分子(包括例如：其中R3為雜芳基及/或可視需要進一步經取代)。
1.酯之脫除法包括下列：可依反應圖2步驟3之說明脫除苯甲基。可與氫氧化鋰或化鈉於合適溶劑(如：THF/水混合物或醇溶劑(例如：EtOH或MeOH/水混合物))中進行酯水解反應。針對式(IIc)化合物，可改與TMS-Br 於合適溶劑中(如：DCM)，於0℃至室溫下進行水解反應。此外，亦可使用TFA，於合適溶劑(如：DCM)中處理，進行酯之水解反應。
本發明化合物製法之進一步詳細說明可參見下文中間物與實例章節中之說明。
本發明化合物之用途
本發明化合物為BMP1、TLL1及/或TLL2抑制劑，或其於活體內、活體外或試管內顯現為(轉化成或產生)BMP1、TLL1及/或TLL2抑制劑。有些具體實施例中，本發明化合物本身同時為BMP1、TLL1及/或TLL2抑制劑並於活體內、活體外或試管內顯現為不同之BMP1、TLL1及/或TLL2抑制劑。有些具體實施例中，該化合物為PCT申請案案號PCT/IB2015/050179或PCT公告案案號WO2015/104684所揭示之BMP1、TLL1及/或TLL2抑制劑之衍生物。有些具體實施例中，該化合物顯現為PCT申請案案號PCT/IB2015/050179或PCT公告案案號WO2015/104684所揭示之BMP1、TLL1及/或TLL2抑制劑。
本發明化合物可於一種或多種條件下產生BMP1、TLL1及/或TLL2抑制劑，例如：a)本發明化合物可在投與個體後，於活體內，例如：於血漿中(例如：注射後)或口服投與後，產生BMP1、TLL1及/或TLL2抑制劑；及/或本發明化合物可於活體外，在單離之血漿中產生BMP1、TLL1及/或TLL2抑制劑(其可用於預測活體內產生之BMP1、TLL1及/或TLL2抑制劑，例如：在注射後)。此等本發明化合物可稱為「前藥(pro-drug)」，及/或b)本發明化合物當與一或多種合適賦形劑組合時，可產生BMP1、TLL1及/或TLL2抑制劑，例如：在投與個體之前顯現為BMP1、TLL1及/或TLL2抑制劑。例如：本發明化合物可與包含促進產生BMP1、TLL1及/或TLL2抑制劑之製劑(例如：珠粒上之酵素、官能化樹脂，等等)之合適pH之溶液組合)。此等本發明化合物可稱為「前趨藥(pre-drug)」。
前藥或前趨藥形成BMP1、TLL1及/或TLL2抑制劑之轉化法可分別採用本文說明之血漿安定性分析法或溶液安定性分析法評估。前藥於投藥給個體後於活體內形成BMP1、TLL1及/或TLL2抑制劑之轉化法可採用標準藥物動力學技術測定。
因此本發明化合物特別適用於治療與BMP1、TLL1與/或TLL2活性相關之疾病，包括例如：治療其中可因抑制BMP1、TLL1與/或TLL2而具有醫療效益之疾病。例如：本發明化合物特別適用於治療可因抑制組織ECM(細胞外基質)產生與/或成熟而受益之疾病，或其中可因抑制肌肉生長抑制素活性而受益之疾病。
有些具體實施例中，與BMP1、TLL1與/或TLL2活性相關之疾病係選自：與身體器官或組織有關之病理纖維化病症，例如，如；下列病症：心臟(例如：心肌梗塞(「MI」)、心臟衰竭(例如：低射出分率之心臟衰竭、正常射出分率之心臟衰竭)、心律不整(例如：心房纖維顫動)、肥大型心肌病變)，肺部(例如：慢性阻塞性肺病(「COPD」)、原發性肺纖維化(「IPF」))，腎臟(例如：糖尿病性腎病變、急性後腎損傷、慢性腎臟疾病(「CKD」)、移植後移植功能延遲)，肝臟(例如：肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎(「NASH」))，眼睛(例如：青光眼、角膜瘢痕形成)，骨骼肌(例如：肌肉萎縮，包括裘馨氏型(Duchenne)、貝克型(Becker)、肢-帶型、先天性、顏面肩胛肱骨型、肌強直型、眼咽型、末梢型、及埃-德二氏型(Emery-Dreifuss))，皮膚(例如：瘢痕瘤、傷口癒合、占黏、蟹足腫及其他結疤，例如：與燒傷、手術或其他創傷相關者)，脈管系統(例如：中風、及膠原蛋白脈管疾病，如：全身紅斑性狼瘡、類風濕關節炎及硬皮症)，及神經系統(例如：脊柱損傷、多發性硬化)。
有些具體實施例中，與BMP1、TLL1與/或TLL2活性相關之疾病係選自：特徵在於肌肉功能與/或質量降低之肌肉疾病，例如：肌肉萎縮(例如：裘馨氏型(Ducherne)、貝克型(Becker)、肢-帶型、先天性、顏面肩胛肱骨型、肌強直型、眼咽型、末梢型、及埃-德二氏型(Emery-Dreifuss))、肌少症、及與例如：心臟衰竭、CKD、COPD、癌症或年老相關之惡病質。
因此，本發明提供一種為有需要之個體(例如：人類或其他哺乳動物，特定言之人類)治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病(例如：本文說明之疾病)之方法，其包括對個體投與醫療有效量之式(I)或(II)化合物，或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。
有些具體實施例中，本發明化合物係在MI後投與(亦即已罹患MI之個體)，例如：治療與心肌梗塞相關之纖維化。有些具體實施例中，本發明化合物係在MI後投與，例如：預防與心肌梗塞相關之纖維化。
有些具體實施例中，該治療方法包括投與本文說明之明確化合物，例如：實例化合物、或其任何可應用之替代立體異構型、游離酸/鹼型、鹽型、或替代鹽型(特定言之醫藥上可接受之鹽型或醫藥上可接受之替代鹽型)。
本發明亦提供一種式(I)或(II)化合物、或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽，其係用於醫療。本發明明確言之，提供一種式(I)或(II)化合物、或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係作為治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病(例如：本文說明之疾病)之活性醫療物質。
本發明明確提供一種式(I)或(II)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，用為治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病(例如：本文說明之疾病)之活性醫療物質。
有些具體實施例中，該用於醫療，例如：用於治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之化合物為本文說明之明確化合物，例如：實例化合物、或其任何可應用之替代立體異構型、游離酸/鹼型、鹽型、或替代鹽型(特定言之醫藥上可接受之鹽型或醫藥上可接受之替代鹽型)。
本發明亦提供一種式(I)或(II)化合物、或其鹽，特定言之其醫藥 上可接受之鹽之用途，其係用於製造供治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病(例如：本文所說明疾病)之醫藥。
有些具體實施例中，本發明提供一種本文所說明明確化合物之用途，例如：實例化合物、或其任何可應用之替代立體異構型、游離酸/鹼型、鹽型、或替代鹽型(特定言之醫藥上可接受之鹽型或醫藥上可接受之替代鹽型)之用途，其係用於製造供治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之醫藥。
與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之治療法可採用本發明化合物之單方療法或雙重或多重組合療法進行。例如：本發明化合物可與一或多種選自下列所組成之群組中之醫療活性劑組合：抗凝血劑、血管收縮素轉化酵素(ACE)抑制劑、血管收縮素II受體阻斷劑(ARB)、beta(「β」)-阻斷劑、醛固酮拮抗劑、利尿劑、血管舒張劑、降低膽固醇藥物(例如：史塔汀類抑制素(statins)、纖維酸衍生物(fibrates)、菸鹼、樹脂)、史塔汀類抑制素、血小板拮抗劑、抗心律不整劑、鈣通道阻斷劑、紅血球生成刺激劑(ESA)、鐵、β促效劑、吸入性或口服類固醇、抗膽鹼激導性劑、茶鹼、PDE4抑制劑、抗生素、其他抗纖維化劑、PDE5抑制劑、免疫調節劑、腦啡肽酶(neprilysin)抑制劑、與毛地黃製劑，例如：相關技藝上已知之任何此等藥劑，及其組合。此等類別中之特別醫療劑包括：彼等於美國藥典(United States Pharmacopeia(USP))說明者。咸了解，特別之活性劑可能屬於上述一或多種類別。此等藥劑可投與醫療有效量，例如：如相關技藝上已知之劑量，或可投與低於或高於相關技藝上已知之劑量，但其條件係該投藥量應具有醫療有效性。
例如：心臟病之治療法可包括投與一或多種選自下列所組成之群組中之藥劑：抗凝血劑、ACE抑制劑、ARB、β-阻斷劑、醛固酮拮抗劑、利尿劑、血管舒張劑(例如：硝酸鹽)、降低膽固醇藥物(例如：史塔汀類抑制素、纖維酸衍生物、菸鹼、樹脂)、血小板拮抗劑、抗心律不整劑、鈣通道阻斷劑、腦啡肽酶抑制劑、毛地黃製劑，與其組合。特定具體實施例中，心房顫動、心臟衰竭或肥大型心肌病變之治療法可包括投與一或多種此等 藥劑。
另一項實例中，CKD之治療法可包括投與一或多種選自下列所組成之群組中之藥劑：ESA、鐵、ACE抑制劑、ARB、β-阻斷劑、利尿劑、鈣通道阻斷劑、史塔汀類抑制素(statins)、與其組合。
其他具體實施例中，COPD之治療法可包括投與一或多種選自下列所組成之群組中之藥劑：β促效劑、吸入性或口服類固醇、抗膽鹼激導性劑、茶鹼、PDE4抑制劑、抗生素、與其組合。
例如：原發性肺纖維化可包括投與一或多種選自下列所組成之群組中之藥劑：抗纖維化劑、PDE5抑制劑、免疫調節劑、與其組合。
其他可與一或多種本發明化合物組合用於例如：治療心臟病之醫療活性劑之特別實例包括：抗凝血劑，如：達肝素(dalteparin)(FRAGMIN)、達那肝素(danaparoid)(ORGARAN)、依諾肝素(enoxaparin)(LOVENOX)、肝素、亭紮肝素(tinzaparin)(INNOHEP)、香豆素(COUMADIN)、阿太普酶(alteplase)、阿斯匹靈、阿地肝素(ardeparin)、戊聚糖鈉(fondaparinux)、來匹盧定(lepirudin)、地西盧定(desirudin)、比伐盧定(bivalirudin)、尿激酶、拜瑞妥(rivaroxaban)、艾必克班(apixaban)、達比加群(dabigatran)、阿加曲班(argatroban)；ACE抑制劑，如：貝那普利(benazepril)(LOTENSIN)、卡普利(captopril)(CAPOTEN)、安普利(enalapril)(VASOTEC)、佛普利(fosinopril)(MONOPRIL)、利辛普利(lisinopril)(PRINIVIL、ZESTRIL)、莫普利(moexipril)(UNIVASC)、培朵普利(perindopril)(ACEON)、奎普利(quinapril)(ACCUPRIL)、蘭普利(Ramipril)(ALTACE)、傳朵普利(trandolapril)(MAVIK)、英普利(imidapri)；ARB，如：坎地沙坦(candesartan)(ATACAND)、依普沙坦(eprosartan)(TEVETEN)、抑貝沙坦(irbesartan)(AVAPRO)、洛沙坦(losartan)(COZAAR)、特米沙坦(telmisartan)(MICARDIS)、纈沙坦(valsartan)(DIOVAN)、歐米沙坦(olmesartan)、阿奇沙坦(azilsartan)； β-阻斷劑，如：艾思布妥(acebutolol)(SECTRAL)、阿替洛爾(atenolol)(TENORMIN)、倍他洛爾(betaxolol)(KERLONE)、畢索洛爾(bisoprolol)/氫氯塞治(hydrochlorothiazide)(ZIAC)、畢索洛爾(bisoprolol)(ZEBETA)、卡替洛爾(carteolol)(CARTROL)、美托洛爾(metoprolol)(LOPRESSOR、TOPROL XL)、納多洛爾(nadolol)(CORGARD)、普萘洛爾(propranolol)(INDERAL)、索他洛爾(sotalol)(BETAPACE)、替莫洛爾(timolol)(BLOCADREN)；醛固酮拮抗劑，如：螺內酯(spironolactone)、依普利酮(eplerenone)、刊利酮(Canrenone)(坎利酸钾(canrenoate potassium))、Prorenone(丙利酸鉀(prorenoate potassium))、己烯酮(Mexrenone)(孕甲酯丙酸鉀(mexrenoate potassium))；利尿劑，如：阿米洛利(amiloride)(MIDAMOR)、布美他尼(bumetanide)(BUMEX)、氯噻嗪(chlorothiazide)(DIURIL)、氯噻酮(chlorthalidone)(HYGROTON)、呋塞米(furosemide)(LASIX)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)(ESIDRIX、HYDRODIURIL)、吲達帕胺(indapamide)(LOZOL)、螺內酯(ALDACTONE)、美托拉宗(metolazone)、托拉塞米(torsemide)、三氨蝶啶(triamterene)；血管舒張劑，如：硝基甘油、二硝基異山梨醇酯(ISORDIL)、單硝基異山梨醇酯、奈西立肽(nesiritide)(NATRECOR)、肼屈嗪(hydralazine)(APRESOLINE)；降低膽固醇藥物，例如：史塔汀類抑制素(statins)，如：阿伐他汀(atorvastatin)、佛瓦他汀(fluvastatin)、樂瓦他汀(lovastatin)、皮瓦他汀(pitavastatin)、普瓦他汀(pravastatin)、洛瓦他汀(rosuvastatin)、辛瓦他汀(simvastatin)，包括組合產品，如：ADVICOR(樂瓦他汀(lovastatin)/菸鹼延長釋放)、SIMCOR(辛瓦他汀(simvastatin)/菸鹼延長釋放)、與VYTORIN(辛瓦他汀(simvastatin)/依澤替米貝(ezetimibe))；菸酸(菸鹼)、纖維酸衍生物(fibrates)，如：吉非羅齊(gemfibrozil)(LOPID)、非諾貝特(fenofibrate)(TRICOR、FIBRICOR)、克洛貝特(clofibrate)； 血小板拮抗劑，如：阿斯匹靈、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)(PLAVIX)、雙嘧達莫(dipyridamole)；抗心律不整劑，如：奎尼丁(quinidine)、普鲁卡因胺(procainamide)、磷酸丙吡胺(disopyramide)、利多卡因(lidocaine)、癲能停(phenytoin)、脈序律(mexiletine)、妥卡胺(tocainide)、恩卡胺(encainide)、氟卡胺(flecainide)、普羅帕酮(propafenone)、乙嗎噻嗪(moricizine)、卡维地洛(carvedilol)、普萘洛爾(propranolol)、艾司洛爾(esmolol)、噻嗎洛爾(timolol)、美托洛爾(metoprolol)、阿替洛爾(atenolol)、畢索洛爾(bisoprolol)、胺碘酮(amiodarone)、索他洛爾(sotalol)、依布利特(ibutilide)、多非利特(dofetilide)、決奈達隆(dronedarone)、維拉帕米(verapamil)、地爾硫卓(diltiazem)、腺苷(adenosine)、毛地黃(digoxin)、硫酸鎂；鈣通道阻斷劑，如：氨氯地平(amlodipine)(NORVASC、LOTREL)、芐普地爾(bepridil)(VASCOR)、地爾硫卓(diltiazem)(CARDIZEM、TIAZAC)、菲可平(felodipine)(PLENDIL)、尼非待平(nifedipine)(ADALAT、PROCARDIA)、尼莫待平(nimodipine)(NIMOTOP)、尼索待平(nisoldipine)(SULAR)、維拉帕米(verapamil)(CALAN、ISOPTIN、VERELAN)、依拉待平(isradipine)、尼卡待平(nicardipine)；腦啡肽酶(neprilysin)抑制劑，如：腦啡肽酶阻斷劑(sacubitril)，包括例如：腦啡肽酶阻斷劑(sacubitril)與纈沙坦(valsarttan)之組合，如：LCZ696；毛地黃製劑，如：毛地黃(digoxin)、毛地黃毒苷(digitoxin)。
該組合療法包括由醫療活性劑呈分開劑型或共同形成單一劑型投與。組合療法可涉及醫療活性劑之同時投藥或分開投藥，其等可能實質上同時或實質上分開投藥。通常，該組合療法所涉及各藥劑之投藥法將會使個體體內各藥劑之醫療有效量有至少一段重疊期。
有些具體實施例中，該組合療法包括投與本文說明之明確化合物，例如：實例化合物、或其任何可應用之替代立體異構型、游離酸/鹼型、鹽型、或替代鹽型(特定言之醫藥上可接受之鹽型或醫藥上可接受之替代鹽型)，與一或多種其他醫療活性劑。
因此，本發明提供一種組成物，其包含a)式(I)或(II)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，與b)組合搭檔。本文所採用合適之組合搭檔包括：一或多種其他醫療活性劑，如：彼等上述分類說明或更特定說明者。
本發明進一步提供一種為有需要之個體(例如：人類或其他哺乳動物，特定言之人類)治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之方法，其包括對該個體投與醫療有效量之a)式(I)或(II)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，與b)組合搭檔。該組合之個別組份可呈分開或組合之醫藥調配物，依任何方便途徑依序或同時投藥本發明。
本發明進一步提供一種包含a)式(I)或(II)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，與b)組合搭檔之組合。
包含組合搭檔之本發明組成物、方法與組合中，合適之組合搭檔包括：其他醫療活性劑，如：彼等上述分類說明或更特定說明者。
有些包含組合搭檔之本發明組成物、方法與組合之具體實施例中，式(I)或(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽為本文說明之明確化合物，例如：實例化合物、或其任何可應用之替代立體異構型、游離酸/鹼型、醫藥上可接受之鹽型或醫藥上可接受之替代鹽型。
「醫療有效量」意指對需要此等治療之個體投與之化合物用量為足以達到如本文所定義之治療效果時之用量。因此例如：本發明化合物(例如：式(I)或(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫療有效量為此等藥劑投與有此需要之個體(例如：人類)時，其用量為足以調節或抑制BMP1、TLL1與/或TLL2活性時之用量，因此得以使受到該活性調節或抑制之病症得以降低、減輕或防止。所指定化合物之用量會隨許多因素變化，如：特定化合物(例如：效力(pIC50)與該特定化合物之生物半衰期)、疾病病症與其嚴重度、及需要該治療之個體之獨特性(例如：年齡、體型與體重)，但亦可由熟悉此相關技術者採用例行技術決定。同樣地，化合物之治療時間期與投藥時間期(投藥間隔時間與投藥時間點，例如：餐前/用餐時/餐後)會隨需要治療之個體之獨特性(例如：體重)、特定化合物與其性質(例如：醫藥特性)、疾病與其嚴重性、及所採用特定組成物與方法變化，但亦可由熟悉此相關 技術者決定
有些具體實施例中，可依一天兩次、一天一次、一週一次之頻率、或其之間之頻率投與0.1mg至1000mg(例如：0.1至500mg，或0.1至100mg)之本發明化合物，特定言之式(I)或(II)化合物、或其醫藥上可接受之鹽。有些具體實施例中，本發明化合物，特定言之式(I)或(II)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，係經皮下投與，其劑量為每劑低於100mg(例如：每劑0.1至<100mg)。
「治療」、「處理」或「治療法」意指至少減輕個體之疾病。該減輕疾病之治療方法包括依任何習知用於例如：防止、延遲、預防、醫療、改善或治癒疾病之可接受方式使用本發明化合物。因此，該治療法可能涉及至少減輕一或多種疾病症狀。對使用本發明化合物之治療法特別有感受之明確疾病包括彼等本文所說明者。
本發明化合物可依任何合適投藥途徑投藥，包括全身投藥法與局部投藥法。全身投藥法包括經口投藥、非經腸式投藥、穿皮式投藥、直腸投藥、與吸入投藥。經口投藥法包括經腸(消化道)與頰內或舌下投藥。非經腸式投藥法係指除了經腸、穿皮或吸入投藥法以外之投藥途徑，且主要係採用注射或輸注至組織或血液中。非經腸式投藥法包括靜脈內、肌內、皮下、皮內、與穿皮式植入物注射或輸注。吸入式係指投藥至個體之肺部，不論係透過口部或鼻通道吸入。局部投藥法包括施用在皮膚上。
用於醫療法之本發明化合物通常(但不一定)先調配成醫藥組成物後才投與個體。因此，本發明亦有關一種醫藥組成物，其包含本發明化合物，特定言之式(I)或(II)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，與一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
本發明醫藥組成物可製成大體積包裝，其中可抽出有效量之本發明化合物，然後投與該個體，如：利用粉劑、糖漿與注射用溶液。或者，本發明醫藥組成物可製成單位劑型包裝。例如：供經口施用時，可投與一個或多個錠劑或膠囊。一個醫藥組成物劑量包含至少醫療有效量之本發明化合物(亦即式(I)或(II)化合物、或其鹽，特定言之醫藥上可接受之鹽)。當 製成單位劑型時，醫藥組成物可包含0.1mg至1000mg(例如：0.1至500mg、或0.1至100mg)本發明化合物。
該醫藥組成物可包括一或多種本發明化合物與/或一或多種醫藥上可接受之賦形劑。本發明醫藥組成物通包含一種本發明化合物。然而，某些具體實施例中，本發明醫藥組成物可包含超過一種本發明化合物。此外，本發明醫藥組成物可視需要再包含一或多種其他醫藥活性化合物，例如：如上述分類或更特別說明之醫療活性劑。
有些具體實施例中，該醫藥組成物包含a)0.01至100mg之式(I)或(II)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，與b)0.001至900mg之一或多種醫藥上可接受之賦形劑。有些具體實施例中，該醫藥組成物包含a)0.01至100mg/mL之式(I)或(II)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，與b)0.001至900mg/mL之一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
有些具體實施例中，該醫藥組成物包含本文說明之明確化合物，例如：實例化合物、或其任何可應用之替代立體異構型、游離酸/鹼型、醫藥上可接受之鹽型或醫藥上可接受之替代鹽型。
本文所採用「醫藥上可接受的賦形劑」意指除了計畫用於治療疾病之醫藥活性成份(例如：本發明化合物)以外之材料、組成物或媒劑。醫藥上可接受之賦形劑涉及提供適用於醫藥組成物之性質或功能，例如：賦形劑可能涉及修飾組成物之物理、感官、安定性或藥物動力學性質，例如：賦與組成物呈指定型式或一致性、填充活性成份(例如：以方便且準確配送)、加強醫療(例如：促進吸收或溶解、或其他藥物動力學性質)、用於製造過程中(例如：作為操作或加工助劑)、安定組成物、或加強個體之適應性(例如：加強組成物之適口性或外觀)。當混合時，各賦形劑必需可與醫藥組合物中其他成份相容，以免交互作用在投與個體時會實質上降低本發明化合物(或任何其他可能存在之活性成份)之效力及交互作用所產生之醫藥組成物純度應高至足以達到醫藥上可接受的純度。
本發明化合物及醫藥上可接受的賦形劑或賦形劑群通常配合所需投藥途徑調配成合適劑型投與個體。常用劑型包括：彼等配合(1)經口投 藥，如：錠劑、膠囊、膜衣錠、丸劑、糖衣錠、口含錠、粉劑、糖漿、酏劑、懸浮液、溶液、乳液、藥囊及膠囊錠；(2)非經腸式投藥，如：無菌溶液、懸浮液、冷凍乾燥物、微粒、奈米載劑、植入物、預成型之植入物及供再組成之粉劑；(3)穿皮式投藥，如：穿皮式貼布；(4)經直腸投藥，如：栓劑；(5)吸入，如：氣霧劑與溶液；及(6)局部投藥，如：乳霜、油膏、洗劑、溶液、糊劑、噴液、泡沫劑、凝膠、皮膚貼布、與穿皮式貼布或噴液。
合適之醫藥上可接受的賦形劑將隨所選用之特定劑型變化。此外，合適醫藥上可接受的賦形劑可針對其在組合物中之特定功能來選擇。例如：可針對其促進形成均一劑型之能力、其促進形成安定劑型之能力、其在投與患者時促進所投與本發明化合物由患者之一個器官或身體之一部份承載或傳送至另一個器官或身體之一部份之能力、與/或其加強患者適應性之能力來選擇某些醫藥上可接受的賦形劑。
合適之醫藥上可接受的賦形劑包括下列賦形劑種類：稀釋劑、填料、結合劑、崩解劑、潤滑劑、助滑劑、製粒劑、包衣劑、濕化劑、溶劑、共溶劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、調味劑、遮味劑、著色劑、抗結塊劑、保濕劑、螯合劑、增塑劑、增黏劑、抗氧化劑、防腐劑、安定劑、表面活性劑、載劑與緩衝劑。熟悉此相關技藝之人士咸了解，某些醫藥上可接受的賦形劑可能具有超過一種功能，且亦可能隨賦形劑在調配物中之含量及調配物所含之其他成份而定而具有其他替代功能。
熟悉此相關技藝之人士有能力及知識來選擇適合用於本發明之適量之合適醫藥上可接受的賦形劑。此外，有許多說明醫藥上可接受的賦形劑之資訊可供熟悉此相關技藝之人士取用，且可能適用於選擇合適之醫藥上可接受的賦形劑。其實例包括Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)、及The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press)，包括目前及過去的版本。
本發明醫藥組合物係採用熟悉此相關技藝之人士已知之技術及 方法製備。有些相關技藝常用之方法已說明於Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)。
一項態樣中，本發明係有關一種固態口服劑型，如：包含有效量之本發明化合物與稀釋劑或填料，及可視需要選用之結合劑、崩解劑與/或潤滑劑之錠劑或膠囊。合適之稀釋劑與填料包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇、澱粉(例如：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉與預糊化澱粉)、纖維素與其衍生物(例如：微晶纖維素)、硫酸鈣與二鹼價磷酸鈣。合適之結合劑包括澱粉(例如：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉與預糊化澱粉)、明膠、金合歡膠、藻酸鈉、藻酸、黃耆膠、關華豆膠、聚乙烯吡咯啶酮(povidone)及纖維素與其衍生物(例如：微晶纖維素)。合適之崩解劑包括交聯聚乙烯吡咯啶酮(crospovidone)、乙醇酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素、藻酸與羧甲基纖維素鈉。合適之潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣與滑石。
另一項態樣中，本發明係有關一種非經腸式調配物，例如：原位凝膠、微球、奈米球、奈米懸浮液或冷凍乾燥產品，可以在皮下與/或肌內投藥後控制釋放化合物，其包含本發明化合物、表面活性劑與/或聚合性載劑與/或溶解賦形劑與/或控制等滲性之賦形劑。合適之表面活性劑包括：聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮與其組合。合適之聚合性載劑包括：聚乙二醇、聚甲基丙烯酸酯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、羥乙酸乳酸聚酯(polyglactin)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚(ε-己內酯)、聚(對二氧雜環己酮)、聚(酸酐酯)與其組合。合適之溶解賦形劑包括：N-甲基吡咯啶酮、聚乙氧基化蓖麻油(例如：CREMOPHOR，如：CREMOPHOR EL)、聚山梨酸酯、Solutol®(Macrogol 15 Hydroxystearate Ph.Eur；Polyoxyl 15 Hydroxystearate USP)、乙醇與其組合。控制等滲性(及用在冷凍乾燥物，填充冷凍乾燥物質)之合適之賦形劑包括：甘露糖醇、蔗糖、甘油、與聚乙烯基吡咯啶酮。
原位凝膠製法可使本發明化合物溶解於溶劑相與不可溶於水之聚合物載劑中。該溶液隨後經過殺菌，例如：經過珈瑪射線照射。
奈米懸浮液或微米化懸浮液製法可於水相中組合本發明化合物、 表面活性劑、聚合性載劑與控制等滲性之賦形劑，然後讓該組合於水相中進行珠磨或微流化，使化合物粒子小於5μm，例如：小於1μm，或例如：達到100nm至小於5μm之間或至小於1μm之間。該奈米懸浮液經過殺菌，例如：採用末端加熱殺菌或珈瑪射線照射技術殺菌。
微球與奈米球可採用相關技藝上已知各種不同方法製造，包括水/油/水乳化法、溶劑/油/水乳化法、油/水乳化法、有機相分離法或熔融擠壓法/低溫研磨技術，其涉及包埋本發明化合物與聚合物，來控制藥物傳送。微球所傳送之粒子小於100μm，奈米球則在100nm至小於1μm之間。微球與奈米球可經過進一步加工，包括冷凍乾燥，且需要殺菌，例如：利用珈瑪射線照射。
冷凍乾燥產物適合包括濃度為0.01至100mg/mL之本發明化合物、表面活性劑、聚合性載劑、與溶解賦形劑。形成冷凍乾燥產物之一般條件包括形成產物成份之溶液或懸浮液，讓該溶液或懸浮液降至玻璃態以下，提供差示壓力，以便拉出水相與/或溶劑相，並慢慢提高溫度，形成冷凍乾燥結塊。
另一態樣中，該醫藥組成物為液態散裝或單位劑型，例如：供經口、局部、或非經腸投藥。例如：呈前趨藥之本發明化合物可與一或多種合適之醫藥上可接受之賦形劑組合，提供液態組成物，其中可在投與該組成物給個體之前先顯現為BMP1、TLL1及/或TLL2抑制劑。此等組成物中除了本發明化合物外，尚宜包含醫藥上可接受之賦形劑，其係選自(但不限於)氫氧化鈉；鹽酸、氯化鈉、甘露糖醇、聚乙二醇、環糊精、三羥甲基甲胺(或其他合適緩衝劑)與水。
有些具體實施例中，本發明化合物當與一或多種醫藥上可接受之賦形劑組合時，可轉化成BMP1、TLL1及/或TLL2抑制劑。因此咸了解，本發明包括由本發明化合物與至少一種醫藥上可接受之賦形劑組合形成之組成物，例如：醫藥組成物。亦咸了解，本發明亦包括與本文所說明類似之治療方法、用途、組成物、與組合，其包括由本發明化合物與一或多種醫藥上可接受之賦形劑組合形成之組成物，例如：醫藥組成物之投藥法與 用途。
實例
下列實例說明本發明。此等實例無意限制本發明範圍，反而提供熟悉此相關技術者製備及使用本發明化合物、組成物與方法之指南。雖然說明本發明特定具體實施例，但熟悉此相關技術者咸了解，可在不偏離本發明精神與範圍下進行各種不同變化與修飾。
熟悉此相關技術者咸了解，純化法(採用酸性或鹼性修飾劑)或化合物操作程序(採用酸性或鹼性條件)可能造成形成標題化合物之鹽(例如：標題化合物之氫溴酸鹽、甲酸鹽、鹽酸鹽、三氟乙酸鹽、或銨鹽)。本發明計畫包括此等鹽。實例中，母化合物係以結構式表示。
下列實驗說明中採用下列縮寫：
中間物1：(胺基甲基)胺甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯4-甲基苯磺酸鹽乙酸鹽
步驟1：(2-胺基-2-側氧基乙基)胺甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
取2-胺基乙醯胺鹽酸鹽(250g,2148mmol)溶於DCM(12L)中。反應使用頂置式攪拌器混合。慢慢添加DIPEA(826mL,4727mmol)，及於室溫下攪拌反應15min。以45分鐘時間分5等份分批添加氯甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(Fmoc-Cl)(582g,2256mmol)。繼續攪拌1h，使用DCM(1.1L)稀釋。反應加水(1.33L)中止反應，繼續於室溫下攪拌20分鐘。過濾單離產物，於漏斗上乾燥1h。濾餅再使用研缽及研杵粉碎，在不加熱之高度真空下乾燥，產生標題化合物之淡黃色固體(77%純度)(1272g,100%)。
步驟2：(胺基甲基)胺甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯4-甲基苯磺酸鹽
在裝備頂置式攪拌器及胡伯溫度控制器(Huber temperature control)之6L加套實驗室反應器中添加(2-胺基-2-側氧基乙基)胺甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(40g,64.8mmol)及EtOAc(384mL)。懸浮液攪拌及加熱至50℃(內溫)。大多數固體已溶解。溫熱之混合物使用5wt% NaHCO3水溶液(48mL)洗滌，慢慢添加以控制任何氣體逸出。混合物隨後使用水(48mL)洗滌2次。反應冷卻至20℃，此期間有起始物沉澱。在冷卻之混合物中一次添加全量之(雙(三氟乙醯氧基)碘)苯(PIFA)(41.9g,97.2mmol)固體後，添加水(19.2mL)。觀察到混合物在加水後約5min.內幾乎形成溶液。反應於20℃下攪拌90min。再提高攪拌混合物後，以30分鐘時間添加對甲苯磺酸(pTsOH)(13.1g,68mmol)之水(19.2mL)溶液。在此添加期間，當已添加約25%時，混合物混濁度開始提高。一旦添加約66%時，混合物成為漿狀物。該漿狀物於15℃下攪拌30min後，於0℃下40min。經過真空過濾單離出固體。濾餅使用MeCN(48mL)洗滌。固體於未加熱之真空烘箱中乾燥12-20h後，緩慢引入N2氣流，同時讓產物保持在真空下4h，產生標題化合物之無色固體(21.8g,76%)。
中間物2：(R)-N-(胺基甲基)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺
步驟1：(R)-4-苯甲基-3-庚醯基唑啶-2-酮
取(R)-4-苯甲基唑啶-2-酮(9.95g,56.2mmol)溶於無水THF(100mL)中，混合物於乾冰-丙酮浴中冷卻。於氮蒙氣下，以5分鐘時間添加BuLi(2.7M己烷溶液，20.80mL,56.2mmol)，造成顏色轉成深黃色。添加HCl之二烷溶液來滴定顏色變化後，再使用足量BuLi處理，使混合物轉呈淺黃色。然後添加庚醯氯(8.87mL,57.3mmol)。攪拌混合物約30min後，再添加庚醯氯(3mL)。隨後慢慢添加水(10mL)中止反應。注意到有固體形成，再添加水，得到溶液。添加EtOAc(300mL)，分層。有機層使用飽和碳酸鈉水溶液洗滌 後，經硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。殘質溶於庚烷後，濃縮成濃稠油狀物。殘質溶於庚烷(100mL)，混合物於丙酮/乾冰浴中，在攪拌下冷卻。過濾收集所得沉澱，於真空下乾燥一夜，產生標題化合物之白色固體(15.1g,93%產率)。
步驟2：(R)-4-苯甲基-3-((R)-2-((S)-1-羥基丙基)庚醯基)唑啶-2-酮
於N2下，於冰-丙酮浴中，在含(R)-4-苯甲基-3-庚醯基唑啶-2-酮(15g,51.8mmol)之DCM(300mL)溶液中添加TiCl4(6.00mL,54.4mmol)。然後依序慢慢添加DIPEA(9.96mL,57.0mmol)與NMP(9.98mL,104mmol)，及攪拌混合物15min。然後添加丙醛(7mL,95mmol)，及攪拌反應1.5h。隨後添加AcOH之DCM溶液(15mL，50：50體積比混合物)中止反應。依序添加飽和羅雪鹽(Rochelles salt)水溶液及aq.HCl(50% v/v)來溶解任何固體。隨後分層，及水層再使用DCM萃取。合併之有機層使用aq.NaHSO3處理30min，讓各層於分液漏斗中沉降一夜。然後分離有機相，及通過矽石填料(~3cm)過濾。濾液合併，濃縮及真空乾燥，產生標題化合物(19g,87%產率)，其未進一步純化即使用。
步驟3：(R)-N-(苯甲基氧)-2-((S)-1-羥基丙基)庚醯胺
於2L JLR中煮沸排除THF，使用N2吹掃反應器，同時冷卻至室溫。添加O-苯甲基羥基胺鹽酸鹽(15.96g,100mmol)，使用N2吹掃容器。然後添加THF(800mL)，混合物冷卻至0℃。慢慢添加三甲基鋁(50mL,2M甲苯溶液，100mmol)。該白色漿狀物攪拌15min，得到澄清溶液。然後利用導管，以5分鐘時間添加(R)-4-苯甲基-3-((R)-2-((S)-1-羥基丙基)庚醯基)唑啶-2-酮(18 g,51.8mmol)之THF(200mL)溶液，於0℃下攪拌混合物1.5h。讓反應混合物回溫至5℃。另外取O-苯甲基羥基胺鹽酸鹽(5g,31mmol)溶於THF(100mL)，於0℃下使用三甲基鋁(17mL,2M甲苯溶液，34mmol)處理。攪拌混合物直到形成溶液為止，然後利用導管加至主反應中。然後添加sat.aq.KHSO4中止反應。添加HCl溶液(500mL水、500mL conc HCl)，分層。縮減有機層之體積，再與水組合。利用旋轉蒸發器排除揮發物，並形成白色沉澱。過濾收集固體，及依序使用10% HCl與水洗滌。隨後使用甲苯(2 x 100mL)洗滌濾餅及風乾，產生標題化合物(10.65g,70%產率)。MS(m/z)294.3(M+H)+
步驟4：(3R,4R)-1-(苯甲基氧)-4-乙基-3-戊基氮雜環丁烷-2-酮
取(R)-N-(苯甲基氧)-2-((S)-1-羥基丙基)庚醯胺(4.61g,15.7mmol)溶於吡啶(14mL)，並於冰浴中冷卻。然後滴加甲磺醯氯(2.45mL,31.4mmol)，同時維持內溫在10℃以下。然後攪拌反應2h。添加TBME(23mL)稀釋反應。稀釋後之反應溶液於冰浴中冷卻，使用1M HCl(46mL)處理。分層，有機層使用1M HCl(23mL)、sat.aq.NaHCO3(9mL)及鹽水(9mL)洗滌後，濃縮至最少體積。粗產物溶於丙酮(46mL)，使用K2CO3(6.51g,47.1mmol)處理，所得反應於50℃下加熱1h。然後冷卻反應至RT，及過濾。使用丙酮(2 x 23mL)潤洗燒瓶與濾餅。濾液濃縮，產生標題化合物(4.26g,98%產率)。
步驟5：(R)-2-((R)-1-((苯甲基氧)胺基)丙基)庚酸
取(3R,4R)-1-(苯甲基氧)-4-乙基-3-戊基氮雜環丁烷-2-酮(356g,1.27mol)溶於2-甲基四氫呋喃(3560mL)。添加四丁基銨氫氧化物(40%水溶液，1245mL,1.90mol)。反應加熱至50℃ 2h後，冷卻至室溫。反應加水(1780mL)稀釋，使用6M HCl(338mL)酸化至pH 3-4。分相，及有機相濃縮至5份體積(1780mL)，且未進一步純化即使用。
步驟6：(R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚酸
取羰基二咪唑(822g,5.07mol)懸浮於2-甲基四氫呋喃(5340mL)及冷卻至0℃。利用加液漏斗滴加甲酸(88%,276mL,6.33mol)。反應於5℃下攪拌10min後，再回升至室溫30min。反應回冷至5℃及添加含(R)-2-((R)-1-((苯甲基氧)胺基)丙基)庚酸之2-甲基四氫呋喃(1780mL，來自前一個步驟之溶液)。反應回溫至室溫及攪拌40min。在另一個容器中，取羰基二咪唑(279g,1.72mol)懸浮於2-甲基四氫呋喃(1500mL)及冷卻至0℃。利用加液漏斗滴加甲酸(88%,93.8mL,2.16mol)，及於5℃下攪拌10min後，再回升至室溫30min。此混合物隨後利用加液漏斗滴加至5℃下之原反應中。反應回溫至室溫，及攪拌60min。反應隨後冷卻至10℃，及添加NaOH(4M,2122mL)至pH 9以中止反應。分相，及有機相使用6M HCl與飽和鹽水溶液(4561mL)之1：1混合物(v/v)洗滌。分相，及有機相濃縮至3.5份體積(1246mL)，產生30%重量比標題化合物之2-甲基四氫呋喃溶液(1.15kg，等於346g粗製標題產物)。
使用(3R,4R)-1-(苯甲基氧)-4-乙基-3-戊基氮雜環丁烷-2-酮(365g)規模重覆步驟5與6，提供第二批36%重量比(R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚酸之2-甲基四氫呋喃溶液(1.09kg，等於363g粗製標題產物)。再次以20g規模重覆此製程(步驟5與6)，產生30%重量比(R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚酸之2-甲基四氫呋喃溶液(66g，等於19.8g粗製標題產物)。
取30%重量比該粗製標題化合物之2-甲基四氫呋喃溶液(1.15kg,346g粗產物)濃縮，與己烷共沸三次後，使用己烷(2500mL)稀釋。在溶液中接種先前經過SFC純化所得之晶體。然後讓氮氣通過溶液並攪拌一夜。打破所得結晶材料，使用己烷稀釋及於室溫下攪拌30min後過濾，產生標題化合物之淺黃色結晶固體(275g)。
取36%(1.09kg,363g粗產物)與30%(66.04g,19.8g粗產物)重量比粗製 標題化合物溶液濃縮，與MeOH共沸三次，並與來自第一批30%重量比溶液之濾液合併。殘質使用MeOH稀釋至濃度200mg/Ml，及利用SFC純化(Thar SFC-70，DEAP管柱，5μM，30 x 250mm,i.d.，使用35%等濃度MeOH共溶劑溶離，60g/min，運轉7分鐘)，產生標題化合物之黃色油狀物。該油狀物使用己烷(2500mL)稀釋，在溶液中接種先前單離所得之晶體。然後讓氮氣通過溶液並攪拌一夜。打破所得結晶材料，使用己烷稀釋及於室溫下攪拌30min後過濾，產生標題化合物之淺黃色結晶固體(360g)。MS(m/z)322.0(M+H)+
步驟7：(((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
在使用冰浴之0℃之包含(R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚酸(47g,146mmol)之THF(937mL)溶液中依序添加HATU(55.6g,146mmol)及DIPEA(77mL,439mmol)。反應於0℃下攪拌10min。分批添加(胺基甲基)胺甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯4-甲基苯磺酸鹽(64.4g,146mmol)，於0℃下攪拌反應10min後，於室溫下2h。添加CH3CN(500mL)，及攪拌反應一夜。反應經過寅氏鹽過濾，濾液濃縮，分溶於EtOAc與水之間。水相使用EtOAc 3X萃取。合併之有機相經MgSO4脫水，過濾及濃縮，產生標題產物之黃色油狀物(84g,100%產率)。MS(m/z)572.4(M+H)+
步驟8：(R)-N-(胺基甲基)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺
在包含(((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(84g,147mmol)之THF(466mL)溶液中添加二己基胺(317mL,1469mmol)，及於室溫下攪拌反應混合物18h。反應混合物濃縮， 所得殘質與500mL己烷磨製。傾析己烷層，重覆此製程5次，直到油狀物轉呈非常濃稠/黏稠及膠黏之淺黃色為止。此粗產物油狀物再溶於50：50 DCM/MeOH，及於Si上濃縮。經Si(750g)使用0-10% MeOH之DCM溶液作為溶離劑純化，產生標題化合物之黃色油狀物(35.11g,68.4%產率)。MS(m/z)350.0(M+H)+
步驟9：(R)-N-(胺基甲基)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺
於氮氣下，在1000mL RBF中添加Pd-C(4.89g,4.59mmol)，然後添加DCM(17.60mL)。於氮氣下，慢慢添加含(R)-N-(胺基甲基)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺(32.11g,92mmol)之EtOH(616mL)混合物。然後密封反應，使用氮氣吹掃。附接氫汽球，於室溫下攪拌反應一夜。反應通過大塊厚的寅式鹽填料過濾，使用EtOAc洗滌，及濃縮得到深褐色油狀物。該油狀物與1000mL己烷磨製。有灰白色固體沉澱，過濾，使用過量己烷洗滌後，風乾，得到標題化合物之無色固體(18.22g,76%產率)。MS(m/z)260.2(M+H)+
中間物3：(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
步驟1：(S)-2-(4-溴-2-羥基苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
在包含(S)-2-胺基琥珀酸二苯甲基酯4-甲基苯亞磺酸鹽(56.7g,121mmol)與4-溴-2-羥基苯甲酸(25g,115mmol)及HATU(52.6g,138mmol)之DMF(150mL)溶液中添加DIPEA(40.2mL,230mmol)。反應混合物於室溫下攪拌18h。反應混合物使用NH4Cl aq.(450mL)稀釋，使用EtOAc(2 X 250mL)萃取。有機層使用NH4Cl aq.(200mL)、及鹽水(200mL)洗滌，經MgSO4脫水，過濾及於Si上濃縮。經Si(220g)使用(0-40% EtOAc/己烷)作為溶離劑純化，產生標題化合物之無色玻璃狀物(37.86g,64.1%產率)。MS(m/z)512.4(M+H)+
步驟2：(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-溴苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
在包含(S)-2-(4-溴-2-羥基苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(37.86g,73.9mmol)之丙酮(200mL)溶液中添加2-溴乙酸苯甲基酯(12.88mL,81mmol)及碳酸鉀(20.43g,148mmol)。反應混合物攪拌5h，加水(500mL)稀釋，及使用EtOAc(2 X 300mL)萃取。有機相經MgSO4脫水，過濾及於Si上濃縮。經Si(330g)使用(0-40% EtOAc/己烷)作為溶離劑純化，產生標題化合物之淡黃色玻璃狀物(42.26g,87%產率)。MS(m/z)660.5(M+H)+
步驟3：(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-溴苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(13.18g,19.95mmol)於1,4-二烷(110mL)中使用N2脫氣5分鐘。此時，添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(5.07g,19.95mmol)、乙酸鉀(5.88g,59.9mmol)、及PdCl2(dppf)-CH2Cl2(1.467g,1.796mmol)，及使用N2脫氣5分鐘後，於N2下加熱至90℃ 18h。反應混合物冷卻，使用EtOAc(400mL)及鹽水(400mL)稀釋，及經寅氏鹽過濾。寅氏鹽使用EtOAc(200mL)洗滌。分層，有機相經MgSO4脫水，於SiO2上過濾及濃縮。經Si(220g)使用(0-40% EtOAc/己烷)作為溶離劑純化，產生標題化合物之黃褐色油狀物(10.05g,71.2%產率)。MS(m/z)708.4(M+H)+
步驟4：(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-(第三丁氧基羰基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(9.8g,13.85mmol)於1,4-二烷(100mL)中，使用N2脫氣10min。此時添加5-溴呋喃-2-羧酸第三丁基酯(3.76g,15.24mmol)、碳酸鈉(1M水溶液，41.6mL,41.6mmol)、及PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.622g,0.762mmol)，及使用N2脫氣5分鐘後，於N2下加熱至50℃ 30min。反應混合物冷卻至環境溫度，及使用EtOAc(300mL)稀釋，及使用水(300mL)洗滌。水相使用EtOAc(100mL)回萃取。有機相合併，經MgSO4脫水，過濾及於Si上濃縮。經Si(330g)使用(0-40% EtOAc/己烷)作為溶離劑純化，產生標題化合物之淡褐色油狀物(15.67g,78%產率)。MS(m/z)747.9(M+H)+
步驟5：(S)-5-(3-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-((1,4-雙(苯甲基氧)-1,4-二側氧基丁烷-2-基)胺甲醯基)苯基)呋喃-2-羧酸
在包含(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-(第三丁氧基羰基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(15.67g,20.96mmol)之DCM(200mL)溶液中添加TFA(32.3mL,419mmol)。反應於室溫下攪拌18h。反應混合物濃縮，共沸2X DCM(100mL)、2X甲苯(100mL)、及1X CH3CN(100mL)，產生標題化合物之褐色泡沫狀物(14.49g,100%產率)。MS(m/z)691.9(M+H)+
步驟6：(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
在包含(S)-5-(3-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-((1,4-雙(苯甲基氧)-1,4-二側氧基丁烷-2-基)胺甲醯基)苯基)呋喃-2-羧酸(0.76g,1.099mmol)之DMF(5mL)溶液中依序添加DIPEA(0.576mL,3.30mmol)與氯甲酸異丙基酯(1.209mL,1.209mmol)。反應混合物攪拌15min。滴加該活化酯至0℃之包含(R)-N-(胺基甲基)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺(0.299g,1.154mmol)之DMF(5mL)溶液。反應於0℃下攪拌1h後，回升至室溫2h。反應倒至NH4Cl aq.中，使用EtOAc萃取，及使用鹽水洗滌。有機層經MgSO4脫水，過濾，及於SiO2上濃縮。經Si(40g)使用(0-100% EtOAc/己烷)作為溶離劑純化，產生標題化合物之褐色泡沫狀物(0.51g,50%產率)。MS(m/z)933.4(M+H)+
中間物4：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
步驟1：4-溴-2-乙氧基苯甲酸乙基酯
滴加乙基碘(74.5mL,922mmol)至包含4-溴-2-羥基苯甲酸(50.0g,230mmol)及碳酸鉀(159g,1152mmol)之DMF(200mL)溶液中。混合物於室溫下攪拌18h。添加水與EtOAc，有機相經鹽水洗滌(3x)。合併之洗液使用EtOAc萃取，萃液與經過洗滌之EtOAc層合併。合併之有機相經MgSO4脫水，過濾，及濃縮。經Si使用(0-50% EtOAc/己烷)作為溶離劑純化，產生標題化合物之黃色固體(54.7g,87%產率)。MS(m/z)272.9(M+H)+
步驟2：4-溴-2-乙氧基苯甲酸
在包含4-溴-2-乙氧基苯甲酸乙基酯(54.7g,200mmol)之THF(668mL)溶液中添加6M NaOH(100mL,601mmol)。所得混合物於室溫下攪拌2h後，濃縮成水性漿狀物。該濃縮液再使用更多水稀釋，及添加6M HCl(100mL,601mmol)。混合物攪拌5min後，過濾，使用水洗滌，產生標題化合物之無色固體(49.3g,99%產率)。MS(m/z)244.8(M+H)+
步驟3：(S)-2-(4-溴-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
在包含4-溴-2-乙氧基苯甲酸(49.27g,201mmol)、(S)-2-胺基琥珀酸二苯甲基酯4-甲基苯磺酸鹽(117g,241mmol)、及HATU(92g,241mmol)之DMF(402mL)溶液中添加DIPEA(105mL,603mmol)。所得混合物於室溫下攪拌1h。 添加EtOAc(1L)及水(1L)。分離有機層，及使用鹽水(2 x 500mL)洗滌。合併之洗液使用EtOAc萃取(2 x 500mL)。合併之有機層經MgSO4脫水，過濾，及濃縮。經Si上純化(0-50% EtOAc/己烷)，產生標題化合物之黃色膠質物(110.4g,100%產率)。MS(m/z)540.2(M+H)+
步驟4：(S)-2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取含(S)-2-(4-溴-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(19.06g,35.3mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(10.75g,42.3mmol)、乙酸鉀(10.38g,106mmol)、與PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.58g,3.53mmol)之1,4-二烷(118mL)使用N2脫氣5分鐘。反應於N2下加熱至90℃ 12h。添加水至該冷卻反應中，有機相使用EtOAc萃取(3x)。合併之有機經鹽水洗滌(3x)，經MgSO4脫水，過濾，及濃縮。經Si上純化(0-75% EtOAc/己烷)，產生標題化合物之濃稠橙色油狀物(17.13g,83%產率)。MS(m/z)588.3(M+H)+
步驟5：(S)-5-(4-((1,4-雙(苯甲基氧)-1,4-二側氧基丁烷-2-基)胺甲醯基)-3-乙氧基苯基)呋喃-2-羧酸
使N2鼓泡通過含(S)-2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(17.13g,29.2mmol)之1,4-二烷(194mL)溶液10min。添加5-溴呋喃-2-羧酸(6.68g,35.0mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2(1.280g,1.57mmol)後，添加1M Na2CO3水溶液(87mL,87mmol)。所得混合物於N2下加熱至50℃ 2h。蒸發二烷、及添加 EtOAc(500mL)。水相使用EtOAc(3x)萃取。合併之萃液經鹽水洗滌(2x)，經MgSO4脫水，過濾，及濃縮。經Si上純化(0-10% MeOH/EtOAc w/1% AcOH)，產生標題化合物(5.95g,26.8%產率)。MS(m/z)572.2(M+H)+
步驟6：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
添加HATU(4.71g,12.39mmol)至含(S)-5-(4-((1,4-雙(苯甲基氧)-1,4-二側氧基丁烷-2-基)胺甲醯基)-3-乙氧基苯基)呋喃-2-羧酸(5.90g,10.32mmol)及DIPEA(5.27mL,31.0mmol)之CH3CN(68.8mL)攪拌混合物中。所得混合物於室溫下攪拌15min。添加含(R)-N-(胺基甲基)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺(2.94g,11.35mmol)之DMF(20mL)溶液，及攪拌混合物1h。加水，有機相使用EtOAc(3x)萃取。合併之有機層使用sat.aq.NaHCO3、鹽水(2x)洗滌，經MgSO4脫水，過濾，及濃縮。經Si上純化(0-10% MeOH/EtOAc)，產生標題化合物之濃稠褐色油狀物(8.43g,90%產率)。MS(m/z)813.4(M+H)+
中間物5：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯
步驟1：1-溴-3-乙氧基-5-碘苯
在包含3-溴-5-碘苯酚(15g,50.2mmol)之CH3CN(201mL)溶液中依序添加K2CO3(34.7g,251mmol)與碘乙烷(4.46mL,55.2mmol)。該白色懸浮液於 80℃下加熱至回流一夜。反應過濾及使用CH3CN洗滌。濾液濃縮，及於己烷中攪拌，及過濾，使用過量己烷洗滌。濾液濃縮，得到標題化合物之黃色油狀物(16.1g,98%產率)。
步驟2：(3-溴-5-乙氧基苯基)膦酸二甲基酯
在包含1-溴-3-乙氧基-5-碘苯(16.1g,49.2mmol)之1,4-二烷(141mL)溶液中依序添加亞磷酸三甲基酯(14.55mL,123mmol)與Pd(OAc)2(1.382g,6.16mmol)。反應於110℃下回流一夜。反應隨後冷卻，使用己烷與水稀釋。分層，及水層使用EtOAc(X3)萃取。合併EtOAc與己烷層，使用鹽水洗滌，經MgSO4脫水，過濾及濃縮。經Si上純化(0-5% MeOH/DCM)，產生標題化合物之黃褐色油狀物(9.85g,65%產率)。MS(m/z)309.0(M+H)+
步驟3：(3-溴-5-乙氧基苯基)膦酸
在包含(3-溴-5-乙氧基苯基)膦酸二甲基酯(9.85g,31.9mmol)之DCM(106mL)溶液中添加溴三甲基矽烷(8.27mL,63.7mmol)。反應於室溫下攪拌2h.再次添加溴三甲基矽烷(4.13mL,31.9mmol)，及攪拌反應一夜。反應濃縮，溶於200mL MeOH，及濃縮。重覆此製程4次，產生標題化合物之褐色油狀物(10.8g,~100%)MS(m/z)280.9(M+H)+
步驟4：(3-溴-5-乙氧基苯基)膦酸二苯甲基酯
在包含(3-溴-5-乙氧基苯基)膦酸(6.26g,22.3mmol)之無水DCM(100mL)溶液中添加DMF(26 78L,0.13mmol)。反應混合物加熱至回流25min後，添加草醯氯(5mL,57.2mmol)。觀察到氣體釋出。反應混合物轉呈澄清褐色，再 加熱1h。反應混合物隨後濃縮，及溶於無水DCM(100mL)中。該溶液冷卻至0℃。添加苯甲基醇(7.4mL,71.3mmol)後，滴加Et3N(9.9mL,71.3mmol)。(觀察到氣體釋出)。讓反應混合物冷卻室溫，並攪拌12h。反應混合物使用水(2 X 100mL)洗滌，經Na2SO4脫水，及濃縮。經Si上純化(0-100% EtOAc/己烷)，產生標題化合物之澄清油狀物(10.2g,99%產率)。MS(m/z)461.2(M+H)+
步驟5：(3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯
在包含(3-(溴)-5-乙氧基苯基)膦酸二苯甲基酯(10.2g,22.1mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(6.18g,24.3mmol)、及乙酸鉀(8.68g,88mmol)之1,4-二烷(110mL)溶液中添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.9g,1.1mmol)。反應混合物於105℃下加熱12h後，冷卻至室溫。反應使用水與EtOAc稀釋及分層。有機相濃縮，產生深色殘質。經Si上純化(0-100% EtOAc/己烷)，產生標題化合物之澄清油狀物(12.4g,80%)。MS(m/z)509.3(M+H)+
步驟6：5-(3-(雙(苯甲基氧)磷醯基)-5-乙氧基苯基)呋喃-2-羧酸第三丁基酯
取含5-溴呋喃-2-羧酸第三丁基酯(1.4g,5.67mmol)之二烷/水(21：7mL)溶液於N2下吹掃15min。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.347g,0.425mmol)、(3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯(2.88g,5.67mmol)及碳酸鈉2M(8.5mL,17mmol)，反應混合物於N2與50℃下攪拌1h。反應混合物隨後倒至水中，及使用EtOAc萃取。合併之 有機萃液經鹽水洗滌，經Na2SO4脫水及濃縮。經Si上純化(0-70% EtOAc/己烷)，產生標題化合物之澄清油狀物(1.52g,50%產率)。MS(m/z)549.2(M+H)+
步驟7：5-(3-(雙(苯甲基氧)磷醯基)-5-乙氧基苯基)呋喃-2-羧酸
在包含5-(3-(雙(苯甲基氧)磷醯基)-5-乙氧基苯基)呋喃-2-羧酸第三丁基酯(1.52g,2.77mmol)之DCM(50mL)溶液中添加TFA(4mL,52mmol)。反應混合物攪拌4h。反應濃縮至乾，產生標題化合物之褐色油狀物(1.33g,97%產率)。MS(m/z)492.3(M+H)+
步驟8：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯
在包含5-(3-(雙(苯甲基氧)磷醯基)-5-乙氧基苯基)呋喃-2-羧酸(1.13g,2.3mmol)之CH3CN(50mL)溶液中添加Et3N(0.8mL,5.7mmol)及HATU(0.96g,2.52mmol)。反應攪拌15min。取含(R)-N-(胺基甲基)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺(0.62g,2.4mmol)之DMF(5mL)冷卻至0℃，並加至該酸溶液中。反應攪拌2h，此時將混合物倒至水中，使用EtOAc萃取。有機相使用鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾及濃縮。經Si上純化(0-10% MeOH/EtOAc)，產生標題化合物之褐色油狀物(1.2g,70%產率)。MS(m/z)734.4(M+H)+
中間物6：(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲醯基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
慢慢性添加苯甲酸酐(278mg,1.230mmol)至室溫下包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(200mg,0.246mmol)及Et3N(171μl,1.230mmol)之CH3CN(1.6mL)攪拌溶液中。所得混合物攪拌1h後，濃縮至乾。經Si上純化(0-100% EtOAc/己烷)，產生標題化合物之灰白色固體(86mg,36.2%產率)。MS(m/z)917.4(M+H)+
中間物7：(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲醯基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯基)膦酸二苯甲基酯
在包含(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯(0.12g,0.16mmol)之CH3CN(3mL)溶液中添加Et3N(0.053mL,0.38mmol)後，添加苯甲酸酐(69.1mg,0.305mmol)。形成澄清溶液，反應攪拌1h，此時濃縮反應。經Si上純化(50-100% EtOAc/己烷)，產生標題化合物之淺褐色固體(90mg,70%產率)。MS(m/z)838.4(M+H)+
中間物8：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(2-苯基乙醯氧基)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯
在包含(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯(0.12g,0.16mmol)之CH3CN(3mL)溶液中添加Et3N(0.053mL,0.38mmol)後，添加2-苯基乙醯氯(47.2mg,0.305mmol)。形成澄清溶液，反應攪拌1h，此時濃縮反應。經Si上純化(50-100% EtOAc/己烷)，產生標題化合物之淺褐色固體(85mg,65%產率)。MS(m/z)852.4(M+H)+
中間物9：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(2-苯基乙醯氧基)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
在包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(0.325g,0.399mmol)之無水CH3CN(2.66mL)溶液中添加Et3N(0.139mL,0.998mmol)，然後滴加2-苯基乙醯氯(0.063mL,0.479mmol)。反應攪拌4h後，濃縮至乾。經Si上純化(0-75%EtOAc：己烷)，產生標題化合物之黃色油狀物(0.075g,19%產率)。MS(m/z)931.4(M+H)+
中間物10：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(特戊醯基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
在包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(0.345g,0.425 mmol)之無水CH3CN(2.83mL)溶液中添加Et3N(0.296mL,2.124mmol)。反應冷卻至0℃後，滴加特戊酸酐(0.870mL,4.25mmol)。反應隨後於室溫下攪拌3h及濃縮。經Si上純化(0-100% EtOAc/己烷)，產生標題化合物之黃色固體(0.170g,42%產率)。MS(m/z)897.4(M+H)+
中間物11：(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-(苯甲基氧)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
添加Et3N(263μL,1.886mmol)至含(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(220mg,0.236mmol)及2-(苯甲基氧)苯甲醯氯(233mg,0.943mmol)之CH3CN(1.5mL)攪拌溶液中。所得混合物於室溫下攪拌4h。加水，有機相使用DCM(3x)萃取。合併之有機層經MgSO4脫水，過濾，及濃縮至乾。經Si上純化(0-100% EtOAc/己烷)，產生標題化合物之黃褐色固體(148mg,55%產率)。MS(m/z)1143.7(M+H)+
中間物12：(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲醯基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
添加Et3N(170μL,1.222mmol)至含(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(228mg,0.244mmol)及苯甲酸酐 (276mg,1.222mmol)之CH3CN(1.6mL)攪拌溶液中。所得混合物攪拌15min後，濃縮。經Si上純化(0-100% EtOAc/己烷)，產生標題化合物之黃褐色固體(153mg,60.4%產率)。MS(m/z)1037.6(M+H)+
中間物13：(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-甲基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
添加Et3N(140μl,1.007mmol)至(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(188mg,0.201mmol)及2-甲基苯甲醯氯(131μl,1.007mmol)之CH3CN(1.3mL)攪拌溶液中。所得混合物攪拌15min及濃縮。經Si上純化(0-100% EtOAc/己烷)，產生標題化合物之黃褐色固體(157mg,70.4%產率)。MS(m/z)1052.0(M+H)+
中間物14：特戊酸碘甲基酯
取特戊酸氯甲基酯(10g,66.4mmol)與碘化鈉(11.94g,80mmol)之混合物於丙酮(75mL)中，於室溫下攪拌5h。混合物蒸發，添加醚。混合物過濾，濾液使用飽和硫代硫酸鈉水溶液與水依序洗滌。合併之有機層經MgSO4脫水，過濾，及濃縮。經Si上純化(0-10% EtOAc/己烷)，產生標題化合物之橙色液體(6.9g,38.6%產率)。產物未完全離子化-由NMR確認。
中間物15：特戊酸(4R,5R)-10-(5-(3-(雙(苯甲基氧)磷醯基)-5-乙氧基苯基)呋喃-2-基)-4-乙基-3-甲醯基-6,10-二側氧基-5-戊基-2-氧雜-3,7,9-三氮雜癸基酯
在包含(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯(200mg,0.273mmol)之THF(2mL)溶液中添加DIPEA(0.143mL,0.818mmol)及特戊酸碘甲基酯(132mg,0.545mmol)。反應攪拌12h及濃縮。經Si上純化(0-100% EtOAc/己烷)，產生標題化合物之淺褐色固體。(118mg,51.1%產率)。MS(m/z)848.4(M+H)+
中間物16：((4R,5R)-10-(5-(3-(雙(苯甲基氧)磷醯基)-5-乙氧基苯基)呋喃-2-基)-4-乙基-3-甲醯基-6,10-二側氧基-5-戊基-2-氧雜-3,7,9-三氮雜癸基)氫磷酸苯甲基酯
於室溫下，在包含(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯(647mg,0.882mmol)之THF(4mL)溶液中依序添加DIPEA(0.462mL,2.65mmol)與(氯甲基)磷酸二苯甲基酯(864mg,2.65mmol)及碘化鈉(66.1mg,0.441mmol)。反應混合物攪拌4天，及濃縮。經Si上純化(0-100% EtOAc/己烷，然後0-50% MeOH/EtOAc)，產生標題化合物之黃色固體(314mg,38%產率)。MS(m/z)934.5(M+H)+
中間物17：N-(((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)-5-苯基呋喃-2-羧醯胺
取5-苯基呋喃-2-羧酸(0.73g,3.88mmol)、(R)-N-(胺基甲基)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺(1.006g,3.88mmol)、2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(1.618g,4.27mmol)及DIPEA(2.033mL,11.64mmol)溶於DMF(30mL)，於室溫下攪拌2h。反應混合物使用EtOAc及水稀釋。有機層使用水(3X)洗滌，經MgSO4脫水，過濾及濃縮。經Si上純化(0-60% EtOAc/己烷)，產生標題化合物之無色油狀物(0.86g,51%產率)。MS(m/z)430.2(M+H)+
中間物18：(2S)-2-(4-(5-((((2R)-2-((1R)-1-(N-((((苯甲基氧)(羥基)磷醯基)氧)甲氧基)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取DIPEA(112μl,0.643mmol)加至(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(200mg,0.214mmol)及(氯甲基)磷酸二苯甲基酯(210mg,0.643mmol)之THF(1.4mL)攪拌溶液中。所得混合物於室溫下攪拌4天，及濃縮。經Si上純化(0-40% MeOH/EtOAc)，濃縮後，產生與矽石混合之產物。濃縮液於EtOAc，及通過針筒式濾筒過濾至已配衡重量之空瓶中，產生標題化合物之黃色固體(106mg,44%產率)。MS(m/z)1133.7(M+H)+
中間物19：(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-乙醯氧基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取Et3N(115μl,0.825mmol)加至(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(154mg,0.165mmol)及乙酸2-(氯羰基)苯基酯(164mg,0.825mmol)之CH3CN(1.1mL)攪拌溶液中。所得混合物攪拌15min及濃縮。經Si上純化(0-100% EtOAc/己烷)，產生標題化合物之黃褐色固體(145mg,79%產率)。MS(m/z)1095.4(M+H)+
中間物20：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯
在包含(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯(117mg,0.159mmol)之THF(2mL)溶液中添加碳酸鉀(66.1mg,0.478mmol)及4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮(71.1mg,0.478mmol)後，添加碘化鈉(11.95mg,0.080mmol)。反應於室溫下攪拌一夜。反應濃縮。經Si上純化(0-100% EtOAc/己烷)，產生標題化合物之灰白色固體(70mg,52%產率)。MS(m/z)846.3(M+H)+
中間物21：(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(菸醯基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
在室溫之包含(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(100mg,0.107mmol)之THF(2mL)懸浮液中添加Et3N(32.5mg,0.322mmol)及菸醯基氯(45.5mg,0.322mmol)。形成深黃色溶液，及攪拌反應12h。反應混合物濃縮。經Si上純化(0-100% EtOAc/己烷)，產生標題化合物之黃色固體(67mg,60%產率)。MS(m/z)519.7(M+H)+/2
中間物22：(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-(((4R,5R)-5-乙基-6-甲醯基-10,10-二甲基-3,8-二側氧基-4-戊基-7,9-二氧雜-2,6-二氮雜十一碳烷基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取Et3N(116μl,0.831mmol)加至(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(155mg,0.166mmol)及二碳酸二-第三丁基酯(181mg,0.831mmol)之CH3CN(1.1mL)攪拌溶液中。所得混合物攪拌15min及濃縮。經Si上純化(0-100% EtOAc/己烷)，產生標題化合物之無色固體(100mg,58.3%產率)。MS(m/z)1033.9(M+H)+
中間物23：(S)-5-(4-((1,4-二甲氧基-1,4-二側氧基丁烷-2-基)胺甲醯基)-3-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯基)呋喃-2-羧酸
步驟1：(S)-2-(4-溴-2-羥基苯甲醯胺基)琥珀酸二甲基酯
取DIPEA(79mL,464mmol)加至0℃之4-溴-2-羥基苯甲酸(50.3g,232mmol)及HATU(97g,255mmol)之DMF(232mL)攪拌混合物中。混合物攪拌10min後，一次添加全量(S)-2-胺基琥珀酸二甲基酯鹽酸鹽(47.2g,239mmol)。讓所得混合物回升至室溫，於室溫下攪拌18h。添加Sat.aq.NH4Cl，有機相使用EtOAc(3x)萃取。合併之有機層使用sat.aq.NH4Cl(3x)、鹽水洗滌，經MgSO4脫水，過濾，及濃縮。經Si上純化(0-50% EtOAc/己烷)，產生標題化合物之橙色膠質物(81.76g,85%產率)。MS(m/z)360.1(M+H)+
步驟2：(S)-2-(4-溴-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯甲醯胺基)琥珀酸二甲基酯
添加2-溴乙酸甲基酯(47.3mL,499mmol)及碳酸鉀(125g,908mmol)至含(S)-2-(4-溴-2-羥基苯甲醯胺基)琥珀酸二甲基酯(163.52g,454mmol)之丙酮(649mL)攪拌溶液中。讓所得混合物於室溫下攪拌3h。加水，產物使用EtOAc(3x)萃取。合併之有機層經鹽水洗滌(1x)，經MgSO4脫水，過濾，及濃縮。經Si上純化(0-70% EtOAc/己烷)，產生標題化合物之橙色油狀物(129.16g,65%產率)。MS(m/z)432.1(M+H)+
步驟3：(S)-2-(2-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二甲基酯
取含(S)-2-(4-溴-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯甲醯胺基)琥珀酸二甲基酯(129.16g,299mmol)之1,4-二烷(1200mL)溶液經過N2脫氣10min。添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(83g,329mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(21.96g,26.9mmol)、及乙酸鉀(88g,896mmol)，混合物再脫氣5min。混合物隨後加熱至90℃ 12h。加水，混合物經過寅氏鹽過濾，寅氏鹽使用EtOAc洗滌。分離合併之有機相，水相使用EtOAc(2x)洗滌。合併之有機層經鹽水洗滌，經MgSO4脫水，過濾，及於矽石上濃縮。經Si上純化(0-100% EtOAc/己烷)，產生標題化合物之橙色固體(143.49g,100%產率)。MS(m/z)480.2(M+H)+
步驟4：(S)-2-(4-(5-(第三丁氧基羰基)呋喃-2-基)-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯甲醯胺基)琥珀酸二甲基酯
使N2鼓泡通過含(S)-2-(2-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二甲基酯(70g,146mmol)之1,4-二烷(974mL)溶液30min。依序添加5-溴呋喃-2-羧酸第三丁基酯(39.7g,161mmol)與PdCl2(dppf)-CH2Cl2(6.56g,8.03mmol)及碳酸鈉(438mL,438mmol)。所得混合物於N2下加熱至50℃ 25min。加水，混合物冷卻至室溫。添加EtOAc(200mL)及水(100mL)。水相使用EtOAc(3x)萃取。合併之萃液經MgSO4脫水，過濾，及濃縮。經Si上純化(0-100% EtOAc/己烷)，產生標題化合物之黃褐色固體(43.75g,55%產率)。MS(m/z)520.2(M+H)+
步驟5：(S)-5-(4-((1,4-二甲氧基-1,4-二側氧基丁烷-2-基)胺甲醯 基)-3-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯基)呋喃-2-羧酸
取TFA(348mL,4515mmol)加至(S)-2-(4-(5-(第三丁氧基羰基)呋喃-2-基)-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯甲醯胺基)琥珀酸二甲基酯(58.64g,113mmol)之DCM(376mL)攪拌溶液中。攪拌所得混合物18h。混合物濃縮，及與甲苯共沸3X，產生標題化合物之橙/褐色膠質物(55.6g,100%產率)。MS(m/z)464.1(M+H)+
中間物25：(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-(苯甲基氧)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯基)膦酸二苯甲基酯
在包含(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯(0.22g,0.3mmol)之THF(2mL)溶液中添加DIPEA(0.219mL,1.2mmol)及2-(苯甲基氧)苯甲醯氯(0.22g,0.90mmol)。反應混合物攪拌18h。經Si上純化(0-100% EtOAc/己烷)，產生標題化合物(0.15g,51%產率)。MS(m/z)944.5(M+H)+
中間物26：3-((4R,5R)-10-(5-(3-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(((S)-1,4-雙(苯甲基氧)-1,4-二側氧基丁烷-2-基)胺甲醯基)苯基)呋喃-2-基)-4-乙基-3-甲醯基-6,10-二側氧基-5-戊基-2-氧雜-3,7,9-三氮雜癸烷-1-醯基)苯甲酸
在包含(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(100mg,0.107mmol)之MeCN溶液中依序添加4-甲基嗎啉(32.5mg,0.322mmol)、異酞酸(17.81mg,0.107mmol)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(24.66mg,0.129mmol)、及3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(17.51mg,0.129mmol)。所得混合物攪拌1h後，濃縮。採用逆相HPLC純化，產生標題化合物之無色固體(100mg,86%產率)。
中間物27：(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((1-甲基環丙烷羰基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取DIPEA(84μl,0.482mmol)加至含(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(150mg,0.161mmol)、1-甲基環丙烷羧酸(24.14mg,0.241mmol)、及HATU(73.4mg,0.193mmol)之MeCN(643μl)攪拌混合物中。混合物攪拌1h後，濃縮至乾。經Si上純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之黃色固體(142mg,87%產率)。MS(m/z)1015.5(M+H)+
中間物28：(2S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((2R)-2-((1R)-1-(N-((2-甲基環丙烷羰基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取DIPEA(84μl,0.482mmol)加至含(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(150mg,0.161mmol)、2-甲基環丙烷羧酸(順式與反式)(24.14mg,0.241mmol)、及HATU(73.4mg,0.193mmol)之MeCN(643μl)攪拌混合物中。混合物攪拌1h後，濃縮至乾。經Si上純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之黃色固體(163mg,100%產率)。MS(m/z)1015.6(M+H)+
中間物29：(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-甲氧基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取DIPEA(84μl,0.482mmol)加至包含(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(150mg,0.161mmol)及4-甲氧基苯甲醯氯(82mg,0.482mmol)之MeCN(643μl)溶液中。混合物攪拌1h後，濃縮至乾。經Si上純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之黃色固體(150mg,87%產率)。MS(m/z)1067.6(M+H)+
中間物30：(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-(((6R,7R)-6-乙基-5-甲醯基-3,8-二側氧基-7-戊基-4-氧雜-2,5,9-三氮雜癸烷-10-基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取TEA(132μl,0.949mmol)加至包含(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(177mg,0.190mmol)及甲基胺甲醯氯(89mg,0.949mmol)之MeCN(1265μl)溶液中。所得混合物攪拌18h後，蒸發。經Si上純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之黃褐色固體(94mg,50%產率)。MS(m/z)990.5(M+H)+
中間物31：(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-胺基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取DMAP(2.62mg,0.021mmol)加至包含(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(200mg,0.214mmol)及1H-苯并[d][1,3]-2,4-二酮(45.5mg,0.279mmol)、及DIPEA(74.9μl,0.429mmol)之DMF(715μl)溶液中。反應混合物加熱至60℃ 1hr後，於室溫下攪拌18h。添加矽石至混合物中，及蒸發溶劑。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之黃色固體(200mg,89%產率)。MS(m/z)1052.8(M+H)+
中間物32：(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-(甲基胺基)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取DMAP(2.62mg,0.021mmol)加至包含(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(200mg,0.214mmol)及1-甲基-1H-苯并[d][1,3]-2,4-二酮(49.4mg,0.279mmol)、及DIPEA(74.9μl,0.429mmol)之DMF(715μl)溶液中。所得混合物加熱至60℃ 1h後，於室溫下攪拌18h。添加矽石至混合物中，及蒸發溶劑。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之黃色膠質物(161mg,70%產率)。MS(m/z)1066.8(M+H)+
中間物33：(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-乙基丁醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取N-甲基嗎啉(106μl,0.965mmol)加至包含(R)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(300mg,0.322mmol)、2-乙基丁酸(60.9μl,0.482mmol)、及HATU(147mg,0.386mmol)溶液中。所得混合物攪拌1h後，濃縮。使用Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物(308mg,92%產率)。MS(m/z)1031.6(M+H)+
中間物34：(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((3,5-二甲基異 唑-4-羰基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取DIPEA(84μl,0.482mmol)加至包含(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(150mg,0.161mmol)及3,5-二甲基異唑-4-羧酸(24.96mg,0.177mmol)、及HATU(73.4mg,0.193mmol)之DMF(1072μl)溶液中。所得混合物於室溫下攪拌2天。粗製反應混合物採用逆相HPLC純化，產生標題化合物之無色固體(98mg,52%產率)。MS(m/z)1056.6(M+H)+
中間物35：(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2,4-二甲基菸醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取DIPEA(84μl,0.482mmol)加至包含(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(150mg,0.161mmol)及2,4-二甲基菸酸(26.7mg,0.177mmol)、及HATU(73.4mg,0.193mmol)之DMF(1072μl)溶液中。反應混合物於室溫下攪拌2天。粗製反應混合物採用逆相HPLC純化，產生標題化合物之無色固體(76mg,44%產率)。MS(m/z)1067.1(M+H)+
中間物36：(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(2,2-二苯基乙醯氧基)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取DIPEA(84μl,0.482mmol)加至包含(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(150mg,0.161mmol)及2,2-二苯基乙酸(34.1mg,0.161mmol)、及HATU(73.4mg,0.193mmol)之DMF(1072μl)溶液中。所得混合物於室溫下攪拌2天。粗製反應混合物採用逆相HPLC純化，產生標題化合物之淡黃色固體(83mg,46%產率)。MS(m/z)1127.2(M+H)+
中間物37：(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-異丙基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取DIPEA(84μl,0.482mmol)加至包含(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(150mg,0.161mmol)及2-異丙基苯甲酸(29.0mg,0.177mmol)、及HATU(73.4mg,0.193mmol)之DMF(1072μl)溶液中。所得混合物加熱至50℃ 1hr後，於室溫下攪拌18h。粗製反應混合物採用逆相HPLC純化，產生標題化合物之黃色固體(112mg,65%產率)。MS(m/z)1079.9(M+H)+
中間物38：(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-(((4R,5R)-5-乙基-6-甲醯基-10,10-二甲基-3,8-二側氧基-4-戊基-7-氧雜-2,6,9-三氮雜十一碳烷基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取2-異氰醯基-2-甲基丙烷(80mg,0.804mmol)加至包含(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(150mg,0.161mmol)及TEA(81mg,0.804mmol)之DCM(322μl)溶液中。所得混合物攪拌18h及蒸發。粗製反應混合物採用逆相HPLC純化，產生標題化合物之白色固體(125mg,75%產率)。MS(m/z)1032.9(M+H)+
中間物39：(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-(((4R,5R)-5-乙基-6-甲醯基-10-甲基-3,8-二側氧基-4-戊基-7-氧雜-2,6,9-三氮雜十一碳烷基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取2-異氰醯基丙烷(68.4mg,0.804mmol)加至包含(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(150mg,0.161mmol)及TEA(81mg,0.804mmol)之DCM(322μl)溶液中。所得混合物攪拌18h及蒸發。粗製反應混合物採用逆相HPLC純化，產生標題化合物之白色固體(112mg,68%產率)。MS(m/z)1018.8(M+H)+
中間物40：二甲基胺甲酸2-((4R,5R)-10-(5-(3-(雙(苯甲基氧)磷醯基)-5-乙氧基苯基)呋喃-2-基)-4-乙基-3-甲醯基-6,10-二側氧基-5-戊基-2-氧雜-3,7,9-三氮雜癸烷-1-醯基)苯基酯
在包含(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯(150mg,0.204mmol)及2-((二甲基胺甲醯基)氧)苯甲酸(47.0mg,0.225mmol)之DMF(2mL)溶液中添加HATU(93mg,0.245mmol)及DIPEA(0.107mL,0.613mmol)。反應於室溫下攪拌2h。反應加水(10mL)稀釋，及使用EtOAc萃取。有機相合併，使用水與鹽水洗滌，及通過疏水性玻璃粉(frit)及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之深黃色油狀物(106mg,56%產率)。MS(m/z)925.5(M+H)+
中間物41：2-((二甲基胺甲醯基)氧)苯甲酸
步驟1：2-((二甲基胺甲醯基)氧)苯甲酸甲基酯
在包含2-羥基苯甲酸甲基酯(0.085mL,0.657mmol)及碳酸鉀(454mg,3.29mmol)之MeCN(2mL)溶液中添加二甲基胺甲醯基氯(0.605mL,6.57mmol)。反應於60℃下攪拌18h。反應過濾，及使用MeCN洗滌。濾液濃縮，使用MeCN稀釋，再次過濾及濃縮，產生標題化合物之澄清油狀物(194mg,~100%產率)。MS(m/z)224.2(M+H)+
步驟2：2-((二甲基胺甲醯基)氧)苯甲酸
在包含2-((二甲基胺甲醯基)氧)苯甲酸甲基酯(194.7mg,0.872mmol)之 MeOH(2mL)與水(0.5mL)溶液中添加LiOH(47.2mg,1.9mmol)。反應於室溫下攪拌18hr。再添加LiOH(15mg)及攪拌4h。反應濃縮，及使用EtOAc(5mL)稀釋，使用1N HCl酸化。使用EtOAc萃取，合併之有機層通過疏水性玻璃粉及濃縮，產生標題化合物之無色固體(144mg,100%產率)。
中間物42：(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-((二甲基胺甲醯基)氧)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
在包含(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(200mg,0.214mmol)及2-((二甲基胺甲醯基)氧)苯甲酸(49.3mg,0.236mmol)之DMF(2mL)溶液中添加HATU(98mg,0.257mmol)及DIPEA(0.112mL,0.643mmol)。反應於室溫下攪拌2h。加水(10mL)稀釋，及使用EtOAc(10mL)萃取。有機相使用水與鹽水洗滌，通過疏水性玻璃粉，及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之黃色油狀物(206mg,86%產率)。MS(m/z)1124.7(M+H)+
中間物43：(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((1-萘甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-(羧甲氧基)苯甲醯胺基)琥珀酸
在0℃之包含(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(150mg,0.161mmol)之DCM(3mL)溶液中添加TEA(0.067mL,0.482mmol)，然後添加1-萘甲醯氯(0.051mL, 0.322mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2h。再添加1-萘甲醯氯(0.051mL,0.322mmol)及攪拌18h。反應濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之澄清油狀物(53mg,30%產率)。MS(m/z)1087.5(M+H)+
中間物44：(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-萘甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
在0℃之包含(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(150mg,0.161mmol)之DCM(3mL)溶液中添加TEA(0.067mL,0.482mmol)，然後添加2-萘甲醯氯(61.3mg,0.322mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2h。再添加2-萘甲醯氯(61.3mg,0.322mmol)及攪拌18h。反應濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之澄清油狀物(80mg,46%產率)。MS(m/z)1087.5(M+H)+
中間物45：(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-(嗎啉基甲基)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
在包含(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(0.66g,0.707mmol)之MeCN(6mL)溶液中添加HATU(0.403g,1.061mmol)、4-(嗎啉基甲基)苯甲酸鹽酸鹽(0.182g,0.707mmol)及 DIPEA(0.494mL,2.83mmol)。反應攪拌18h，反應混合物倒至NH4Cl aq.中，使用EtOAc萃取，經MgSO4脫水，於SiO2上過濾及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之褐色油狀物(190mg,24%產率)。MS(m/z)1036.6(M+H)+
中間物46：(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-(((4R,5R)-5-乙基-6-甲醯基-10-甲基-3,8-二側氧基-4-戊基-10-苯基-7-氧雜-2,6,9-三氮雜十一碳烷基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
在包含(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(150mg,0.161mmol)及TEA(112μl,0.804mmol)之DCM(322μl)溶液中添加(2-異氰醯基丙-2-基)苯(130mg,0.804mmol)。所得混合物攪拌3h及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之澄清油狀物(110mg,63%產率)。MS(m/z)1094.5(M+H)+
中間物47：(2S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((2R)-2-((1R)-1-(N-(((((S)-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
滴加含(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(0.366g,0.392mmol)及TEA(0.055mL,0.392mmol)之DCM(2mL)溶液至-60℃之含二氯磷酸苯基酯(0.059mL,0.392mmol)之DCM(2mL)溶 液中。於-60℃下攪拌0.5hr後，添加(S)-2-胺基丙酸甲基酯鹽酸鹽(0.055g,0.392mmol)，然後滴加TEA(0.055mL,0.392mmol)(2X)之DCM(2mL)溶液，讓反應經過3h回升至室溫。加水，及使用DCM萃取反應。有機層通過疏水性濾筒及濃縮。經Si純化(0-70% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之澄清油狀物(45mg,10%產率)。MS(m/z)587.9(M/2+H)+
中間物48：(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-氟-6-甲基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取N-甲基嗎啉(70.7μl,0.643mmol)加至包含(R)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(200mg,0.214mmol)及2-氟-6-甲基苯甲醯氯(55.5mg,0.322mmol)之MeCN(2144μl)溶液中。所得混合物攪拌1h後，濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之透明固體(113mg,47%產率)。MS(m/z)1069.5(M+H)+
中間物49：(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-甲氧基-2-甲基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取甲磺醯氯(0.014mL,0.177mmol)加至0℃之包含4-甲氧基-2-甲基苯甲酸(0.027g,0.161mmol)及1-甲基咪唑(0.026mL,0.322mmol)之DCM(1.6mL)溶液中。於0℃下攪拌30min.後，添加(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋 喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(0.15g,0.161mmol)，及於室溫下攪拌反應18h。加水，及反應混合物分溶於水與DCM之間。有機層通過疏水性濾筒及濃縮。經Si純化(0-80% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之透明固體(91mg,52%產率)。MS(m/z)541.3(M/2+H)+
中間物50：(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((3-甲基異菸醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取甲磺醯氯(0.014mL,0.177mmol)加至0℃之包含3-甲基異菸酸(0.022g,0.161mmol)及1-甲基咪唑(0.026mL,0.322mmol)之DCM(1.072mL)溶液中。於0℃下攪拌30min.後，添加(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(0.15g,0.161mmol)，及讓反應回升至室溫，及攪拌2.5天。加水，及反應分溶於水與DCM之間。有機層通過疏水性濾筒及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色泡沫狀物(78mg,46%產率)。MS(m/z)526.8(M/2+H)+
中間物51：(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-甲基-4-(嗎啉基甲基)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
在包含2-甲基-4-(嗎啉基甲基)苯甲酸鹽酸鹽(0.261g,0.962mmol)之MeCN(2mL)溶液中添加HATU(0.499g,1.312mmol)及DIPEA(0.611mL,3.50mmol)。 反應攪拌15min，此時添加(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(0.816g,0.875mmol)之MeCN(2mL)溶液。反應攪拌18h。反應混合物於寅式鹽上濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之褐色油狀物(438mg,44%產率)。MS(m/z)1150.6(M+H)+
中間物52：2-甲基-4-(嗎啉基甲基)苯甲酸鹽酸鹽
步驟1：4-(溴甲基)-2-甲基苯甲酸乙基酯
在包含2,4-二甲基苯甲酸乙基酯(10g,56.1mmol)之四氯化碳(100mL)溶液中添加NBS(10.69g,60.0mmol)及苯甲醯基過氧化物(0.166g,0.673mmol)。反應於80℃下攪拌40h。混合物過濾，及使用DCM洗滌。所得溶液濃縮，產生黃色油狀物。油狀物加熱至140℃ 90min。所得油狀物冷卻，及與己烷攪拌，以誘發不需要之內酯沉澱，濾出及使用己烷洗滌。濃縮時觀察到進一步沉澱。溶液再過濾一次，及使用己烷洗滌。濾液於寅式鹽上濃縮。經Si純化(0-10% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色油狀物(4.5g,31%產率)。MS(m/z)257.0(M+H)+
步驟2：2-甲基-4-(嗎啉基甲基)苯甲酸乙基酯
在包含嗎啉(2.264mL,26.3mmol)之EtOH(50mL)溶液中添加碘化鉀(0.581g,3.50mmol)及碳酸鉀(6.05g,43.8mmol)後，添加4-(溴甲基)-2-甲基苯甲酸乙基酯(4.5g,17.50mmol)。反應於室溫下攪拌18h。反應混合物加水稀釋，及 使用EtOAc萃取，經MgSO4脫水，於SiO2上過濾及濃縮。經Si純化(0-75% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色油狀物(2.7g,59%產率)。MS(m/z)264.1(M+H)+
步驟3：2-甲基-4-(嗎啉基甲基)苯甲酸鹽酸鹽
取2-甲基-4-(嗎啉基甲基)苯甲酸乙基酯(2.71g,10.29mmol)溶於氫氧化鈉(15.44mL,30.9mmol)及攪拌18h，添加鹽酸(10.29mL,61.7mmol)，反應冷卻至0℃及攪拌1hr。反應混合物過濾，使用己烷洗滌、及乾燥，產生標題化合物之無色固體(2.43g,87%產率)。MS(m/z)236.1(M+H)+
中間物53：(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((3,4-二甲氧基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取甲磺醯氯(0.016mL,0.210mmol)加至0℃之包含3,4-二甲氧基苯甲酸(0.035g,0.191mmol)及1-甲基咪唑(0.030mL,0.382mmol)之DCM(1.908mL)溶液中。於0℃下攪拌30min.後，添加(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(0.178g,0.191mmol)，及於室溫下攪拌反應一夜。加水，及反應分溶於水與DCM之間。有機層通過疏水性濾筒及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色油狀物(95mg,45%產率)。MS(m/z)549.3(M/2+H)+
中間物54：(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-丙基戊醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取N-甲基嗎啉(70.7μl,0.643mmol)加至包含2-丙基戊酸(51.5μl,0.322mmol)及HATU(135mg,0.356mmol)之MeCN(1072μl)攪拌溶液中。此混合物攪拌10min。添加(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(200mg,0.214mmol)之MeCN(1072μl)溶液。所得混合物於室溫下攪拌1h後，於50℃下攪拌18h。混合物濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色油狀物(157mg,69%產率)。MS(m/z)1059.6(M+H)+
中間物55：(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2,4-二甲氧基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取甲磺醯氯(0.011mL,0.141mmol)加至0℃之包含2,4-二甲氧基苯甲酸(0.023g,0.129mmol)及1-甲基咪唑(0.021mL,0.257mmol)之DCM(1.286mL)溶液中。於0℃下攪拌30min.後，添加(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(0.12g,0.129mmol)，及於室溫下攪拌反應一夜。加水，及反應分溶於水與DCM之間。有機層通過疏水性濾筒及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色油狀物(84mg,60%產率)。
中間物56：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-乙基丁醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯
取2-乙基丁醯氯(28.0μl,0.204mmol)加至0℃之包含(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯(100mg,0.136mmol)及TEA(57.0μl,0.409mmol)之MeCN(1363μl)攪拌溶液中。讓混合物經過1h回升至室溫後，濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色油狀物(114mg,100%產率)。MS(m/z)832.6(M+H)+
中間物57：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-氟-6-甲基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯
取2-氟-6-甲基苯甲醯氯(23.52mg,0.136mmol)加至0℃之包含(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯(100mg,0.136mmol)及TEA(57.0μl,0.409mmol)之MeCN(1363μl)攪拌溶液中。讓混合物經過1h回升至室溫及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色油狀物(109mg,91%產率)。MS(m/z)870.5(M+H)+
中間物58：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-甲氧基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯
取N-甲基嗎啉(44.9μl,0.409mmol)加至包含(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯(100mg,0.136mmol)、HATU(78mg,0.204mmol)、及4-甲氧基苯甲酸(31.1mg,0.204mmol)之MeCN(681μl)及DMF(681μl)攪拌溶液中。混合物於40℃下攪拌1h後，濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色油狀物(104mg,82%產率)。MS(m/z)868.5(M+H)+
中間物59：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-乙基丁醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取2-乙基丁醯氯(25.3μl,0.185mmol)加至0℃之包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(100mg,0.123mmol)及TEA(51.4μl,0.369mmol)之MeCN(1230μl)攪拌溶液中。讓混合物經過1h回升至室溫後，濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色油狀物(91mg,79%產率)。MS(m/z)911.7(M+H)+
中間物60：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-氟-6-甲基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取2-氟-6-甲基苯甲醯氯(21.23mg,0.123mmol)加至0℃之包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(100mg,0.123mmol)及TEA(51.4 μl,0.369mmol)之MeCN(1230μl)攪拌溶液中。讓混合物經過1h回升至室溫後，濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色油狀物(77mg,65%產率)。MS(m/z)949.7(M+H)+
中間物61：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-(吡咯啶-1-基)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯
取甲磺醯氯(0.018mL,0.225mmol)加至0℃之包含4-(吡咯啶-1-基)苯甲酸(0.039g,0.204mmol)及1-甲基咪唑(0.033mL,0.409mmol)之DCM(1mL)溶液中。於0℃下攪拌30min.後，添加(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯(0.15g,0.204mmol)，及於室溫下攪拌反應一夜。加水，及反應分溶於水與DCM之間。有機層通過疏水性濾筒及濃縮。經Si純化(0-85% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色油狀物(80mg,43%產率)。MS(m/z)907.4(M+H)+
中間物62：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-甲氧基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取N-甲基嗎啉(40.6μl,0.369mmol)加至包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(100mg,0.123mmol)、HATU(70.2mg,0.185mmol)、及4-甲氧基苯甲酸(28.1mg,0.185mmol)之MeCN(615μl)及 DMF(615μl)攪拌溶液中。混合物於40℃下攪拌1h後，濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物(124mg,94%產率)。MS(m/z)947.8(M+H)+
中間物63：(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-異丙基-4-甲氧基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
慢慢添加草醯二氯(2M DCM溶液)(335μl,0.669mmol)至0℃之包含2-異丙基-4-甲氧基苯甲酸(100mg,0.515mmol)之DMF(3.99μl,0.051mmol)及DCM(1716μl)攪拌溶液中。所得混合物攪拌18h，同時回升至室溫。混合物隨後濃縮至乾，產生2-異丙基-4-甲氧基苯甲醯基氯。粗產物冷卻至0℃，依序添加含(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(120mg,0.129mmol)之MeCN(2mL)溶液與4-甲基嗎啉(104mg,1.030mmol)。讓所得溶液經過18h回升至室溫。混合物濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色膠質物(102mg,18%產率)。MS(m/z)1109.7(M+H)+
中間物64：2-異丙基-4-甲氧基苯甲酸甲基酯
步驟1：4-甲氧基-2-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲基酯
取包含2-溴-4-甲氧基苯甲酸甲基酯(1.20g,4.90mmol)及4,4,5,5-四甲基 -2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.381mL,7.34mmol)之溶液，讓N2鼓泡通過溶液脫氣10min。依序添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.200g,0.245mmol)及Na2CO3(14.69mL,14.69mmol)。所得混合物於50℃下攪拌3h。混合物使用EtOAc與水稀釋。有機相使用鹽水(2x)洗滌。水性洗液使用EtOAc(2x)回萃取。合併之有機層經MgSO4脫水，過濾，及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之黃色油狀物(619mg,61%產率)。MS(m/z)206.9(M+H)+
步驟2：2-異丙基-4-甲氧基苯甲酸甲基酯
取10% Pd-C(0.161g,1.515mmol)加至包含4-甲氧基-2-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲基酯(0.625g,3.03mmol)之DCM(0.918mL)溶液中。在N2下添加MeOH(9.18mL)。反應瓶抽真空及回充N2(3x)後，抽真空及回充H2(3x)。混合物於氫氣下攪拌3天。混合物抽真空及回充N2(3x)，通過針筒式濾筒過濾，使用MeOH洗滌及濃縮，產生標題化合物之橙色油狀物(569mg,78%yield)。MS(m/z)208.9(M+H)+
步驟3：2-異丙基-4-甲氧基苯甲酸甲基酯
取氫氧化鈉(6M)(2.73mL,16.39mmol)加至包含2-異丙基-4-甲氧基苯甲酸甲基酯(0.569g,2.73mmol)之MeOH(9.11mL)攪拌溶液中。所得溶液於室溫下攪拌18h。添加第二份氫氧化鈉(6M)(2.73mL,16.39mmol)，及於50℃下攪拌混合物18h。反應濃縮成水與鹽之黏稠溶液，小心添加HCl(2.73mL,16.39mmol)，然後再加更多水。過濾沉澱物及收集，產生標題化合物之灰白色固體(477mg,89%產率)。MS(m/z)194.9(M+H)+
中間物65：(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-氟-2-異丙基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚 醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取草醯二氯(2 MDCM溶液)(457μl,0.913mmol)慢慢加至0℃之包含4-氟-2-異丙基苯甲酸(128mg,0.703mmol)及DMF(5.44μl,0.070mmol)之DCM(2342μl)攪拌溶液中。所得混合物攪拌18h，同時回升至室溫。混合物隨後濃縮至乾，產生4-氟-2-異丙基苯甲醯基氯。該醯基氯冷卻至0℃，添加含(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(164mg,0.176mmol)之MeCN(2mL)溶液後，添加4-甲基嗎啉(142mg,1.405mmol)。讓所得溶液經過18h回升至室溫。混合物濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色膠質物(102mg,18%產率)。MS(m/z)1097.6(M+H)+
中間物66：4-氟-2-異丙基苯甲酸
步驟1：4-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲基酯
取包含2-溴-6-氟苯甲酸甲基酯(1.00g,4.29mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.210mL,6.44mmol)之溶液，讓N2鼓泡通過溶液脫氣10min。依序添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.175g,0.215mmol)與Na2CO3(12.87mL,12.87mmol)。所得混合物於50℃下攪拌3h。混合物使用EtOAc與水稀釋。混合物使用鹽水(2x)洗滌。水性洗液使用EtOAc(2x)回萃取。合併之有機相經MgSO4脫水，過濾，及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之澄清油狀物(625mg,75%產率)。 MS(m/z)194.9(M+H)+
步驟2：4-氟-2-異丙基苯甲酸甲基酯
取Pd-C(0.123g,1.156mmol)加至包含2-氟-6-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲基酯(0.449g,2.312mmol)之DCM(0.701mL)溶液中。於N2下添加MeOH(7.01mL)。反應瓶抽真空及回充N2(3x)後，抽真空及回充H2(3x)。混合物於H2下攪拌18h。混合物抽真空及回充N2(3x)，通過針筒式濾筒過濾，使用MeOH洗滌，及濃縮，產生標題化合物之黃色油狀物(195mg,32%產率)。MS(m/z)196.9(M+H)+
步驟3：4-氟-2-異丙基苯甲酸
取氫氧化鈉(2981μl,5.96mmol)加至包含4-氟-2-異丙基苯甲酸甲基酯(195mg,0.994mmol)之MeOH(3313μl)攪拌溶液中。所得溶液於室溫下攪拌18h。添加HCl(994μl,5.96mmol)，及混合物濃縮至乾。產物為油狀物，因此添加EtOAc，有機相使用水(2x)與鹽水(1x)洗滌。有機相經MgSO4脫水，過濾，及濃縮，產生標題化合物(128mg,67%產率)。MS(m/z)182.9(M+H)+
中間物67：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-甲氧基-2-甲基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取HATU(0.103g,0.271mmol)加至包含4-甲氧基-2-甲基苯甲酸(0.041g,0.246mmol)及DIPEA(0.129mL,0.738mmol)之MeCN(1.5mL)溶液中。攪拌30min.後，添加(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙 基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(0.2g,0.246mmol)，及於室溫下攪拌反應一夜。加水，並使用EtOAc萃取反應。有機層經Na2SO4脫水及濃縮。經Si純化(0-80% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之薄膜狀物(100mg,42%產率)。MS(m/z)961.4(M+H)+
中間物68：(3-乙氧基-5-(5-(((4R,5R)-5-乙基-6-甲醯基-10,10-二甲基-3,8-二側氧基-4-戊基-7-氧雜-2,6,9-三氮雜十一碳烷基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯
取含(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯(0.1g,0.136mmol)之DCM(1.4mL)加至0℃之包含2-異氰醯基-2-甲基丙烷(0.078mL,0.681mmol)之DCM(1.363mL)溶液。然後添加TEA(0.095mL,0.681mmol)，及讓反應經過18h回升至室溫。反應濃縮。經Si純化(20-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之薄膜狀物(90mg,79%產率)。MS(m/z)833.3(M+H)+
中間物69：(3-乙氧基-5-(5-(((4R,5R)-5-乙基-6-甲醯基-10-甲基-3,8-二側氧基-4-戊基-10-苯基-7-氧雜-2,6,9-三氮雜十一碳烷基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯
取含(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯(0.1g,0.136mmol)之DCM(1.4mL)加至0℃之包含(2-異氰醯基丙-2-基)苯(0.110g,0.681mmol)之DCM(1.363mL)溶液中。然後添加TEA(0.095mL,0.681mmol)，及讓反應經過18h回升至室溫。反應濃縮。經Si純化(20-100% EtOAc/Hex)，產生標 題化合物之薄膜狀物(80mg,66%產率)。MS(m/z)895.3(M+H)+
中間物70：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-嗎啉基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯
取甲磺醯氯(0.023mL,0.300mmol)加至0℃之包含4-嗎啉基苯甲酸(0.056g,0.273mmol)及1-甲基咪唑(0.043mL,0.545mmol)之DCM(1.5mL)溶液中。於0℃下攪拌15min.後，於室溫下15min.。添加(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯(0.2g,0.273mmol)，及於室溫下攪拌反應一夜。加水，及反應分溶於水與DCM之間。有機相通過疏水性濾筒及濃縮。經Si純化(0-80% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色固體(130mg,52%產率)。MS(m/z)923.4(M+H)+
中間物71：(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-(1H-吡咯-1-基)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯基)膦酸二苯甲基酯
取甲磺醯氯(0.023mL,0.300mmol)加至0℃之包含4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸(0.051g,0.273mmol)及1-甲基咪唑(0.043mL,0.545mmol)之DCM(1.5mL)溶液中。於0℃下攪拌30min.後，添加(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲 基酯(0.2g,0.273mmol)，及於室溫下攪拌反應一夜。加水，及反應分溶於水與DCM之間。有機層通過疏水性濾筒及濃縮。經Si純化(0-80% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色固體(160mg,65%產率)。MS(m/z)903.4(M+H)+
中間物72：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯
取甲磺醯氯(0.023mL,0.300mmol)加至0℃之包含4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯甲酸(0.056g,0.273mmol)及1-甲基咪唑(0.043mL,0.545mmol)之DCM(1.5mL)溶液中。反應於0℃下攪拌10min.，然後於室溫下20min.。反應再次於冰浴中冷卻，及添加(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯(0.2g,0.273mmol)，及於室溫下攪拌反應一夜。加水，及反應分溶於水與DCM之間。有機相通過疏水性濾筒及濃縮。經Si純化(0-80% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色固體(134mg,53%產率)。MS(m/z)921.4(M+H)+
中間物73：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -7-羰基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯
取甲磺醯氯(0.023mL,0.300mmol)加至0℃之4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-7-羧酸(0.053g,0.273mmol)及1-甲基咪唑(0.043mL,0.545mmol)之DCM(1.5mL)溶液中。反應於0℃下攪拌10min.，然後於室溫下20min.。反應再次於冰浴中冷卻，及添加(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯(0.2g,0.273mmol)，及於室溫下攪拌反應一夜。加水，及反應分溶於水與DCM之間。有機層通過疏水性濾筒及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色固體(116mg,47%產率)。MS(m/z)909.4(M+H)+
中間物74：二氫磷酸(2-((4R,5R)-10-(5-(3-(雙(苯甲基氧)磷醯基)-5-乙氧基苯基)呋喃-2-基)-4-乙基-3-甲醯基-6,10-二側氧基-5-戊基-2-氧雜-3,7,9-三氮雜癸烷-1-醯基)-3-甲基苯氧基)甲基酯
步驟1：磷酸(2-((4R,5R)-10-(5-(3-(雙(苯甲基氧)磷醯基)-5-乙氧基苯基)呋喃-2-基)-4-乙基-3-甲醯基-6,10-二側氧基-5-戊基-2-氧雜-3,7,9-三氮雜癸烷-1-醯基)-3-甲基苯氧基)甲基酯二-第三丁基酯
取2-(((二-第三丁氧基磷醯基)氧)甲氧基)-6-甲基苯甲酸(0.18g,0.433mmol)加至含HATU(0.181g,0.476mmol)、(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯(0.25g,0.341mmol)及TEA(0.151mL,1.082mmol)之MeCN(4.33mL)攪拌溶液中。反應於室溫下攪拌12h及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色固體(190mg,40%產率)。 MS(m/z)1090.6(M+H)+
步驟2：二氫磷酸(2-((4R,5R)-10-(5-(3-(雙(苯甲基氧)磷醯基)-5-乙氧基苯基)呋喃-2-基)-4-乙基-3-甲醯基-6,10-二側氧基-5-戊基-2-氧雜-3,7,9-三氮雜癸烷-1-醯基)-3-甲基苯氧基)甲基酯
取磷酸(2-((4R,5R)-10-(5-(3-(雙(苯甲基氧)磷醯基)-5-乙氧基苯基)呋喃-2-基)-4-乙基-3-甲醯基-6,10-二側氧基-5-戊基-2-氧雜-3,7,9-三氮雜癸烷-1-醯基)-3-甲基苯氧基)甲基酯二-第三丁基酯(190mg,0.17mmol)溶於DCM(20mL)，及使用TFA(2mL)處理。反應攪拌18h及濃縮，產生標題化合物之澄清油狀物(150mg,88%產率)。MS(m/z)978.2(M+H)+
中間物75：2-(((二-第三丁氧基磷醯基)氧)甲氧基)-6-甲基苯甲酸
步驟1：2-羥基-6-甲基苯甲酸烯丙基酯
在包含2-羥基-6-甲基苯甲酸(1.82g,11.72mmol)之MeCN(58.6mL)溶液中依序添加碳酸銫(3.82g,11.72mmol)與3-溴丙-1-烯(1.116mL,12.90mmol)。反應混合物於50℃下攪拌一夜及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色固體(1250mg,56%產率)。MS(m/z)192.9(M+H)+
步驟2：2-(((二-第三丁氧基磷醯基)氧)甲氧基)-6-甲基苯甲酸烯丙基酯
在包含2-羥基-6-甲基苯甲酸烯丙基酯(0.88g,4.58mmol)及四丁基銨化碘(0.101g,0.275mmol)之DMF(7mL)溶液中添加氫化鈉(0.275g,6.87mmol)。混合物攪拌15min.，然後添加含(氯甲基)磷酸二-第三丁基酯(1.184g,4.58mmol)之DMF(5mL)溶液。反應混合物加熱至50℃一夜及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色固體(1.41g,74%產率)。MS(m/z)415.1(M+H)+
步驟3：2-(((二-第三丁氧基磷醯基)氧)甲氧基)-6-甲基苯甲酸
在包含2-(((二-第三丁氧基磷醯基)氧)甲氧基)-6-甲基苯甲酸烯丙基酯(0.2g,0.483mmol)之DCM(3mL)溶液中添加1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(0.226g,1.448mmol)及Pd(Ph3P)4(0.112g,0.097mmol)。反應於室溫下攪拌一夜。反應混合物經過寅氏鹽過濾，及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之橙色油狀物。(100mg,55%產率)。MS(m/z)397.1(M+23)+
中間物76：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((3-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯
取HATU(0.093g,0.245mmol)加至包含3-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯甲酸(0.047g,0.225mmol)及DIPEA(0.107mL,0.613mmol)之MeCN(1.363mL)溶液中。攪拌30min.後，添加(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯(0.15g,0.204mmol)，及於室溫下攪拌反應一夜。加水，及反應分溶於水與EtOAc之間。有機層經Na2SO4脫水及濃縮。經Si純化(0-80% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之 無色固體(160mg,85%產率)。MS(m/z)926.4(M+H)+
中間物77：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((3-(吡咯啶-1-基)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯
取HATU(0.093g,0.245mmol)加至含3-(吡咯啶-1-基)苯甲酸(0.043g,0.225mmol)及DIPEA(0.107mL,0.613mmol)之MeCN(1.5mL)溶液中。攪拌30min.後，添加(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯(0.15g,0.204mmol)及於室溫下攪拌反應一夜。加水，及反應分溶於水與EtOAc之間。有機層經Na2SO4脫水及濃縮。經Si純化(0-80% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色固體(152mg,82%產率)。MS(m/z)907.4(M+H)+
中間物78：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-甲基-4-(嗎啉基甲基)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯
取N-甲基嗎啉(44.9μl,0.409mmol)加至包含(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯(100mg,0.136mmol)、HATU(78mg,0.204mmol)、及2-甲基-4-(嗎啉基甲基)苯甲酸鹽酸鹽(37.0mg,0.136mmol)之MeCN(681μl)及DMF(681μl)攪拌溶液中。混合物於40℃下攪拌18h後，濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex，然後5%MeOH之EtOAc溶液)，產 生標題化合物之無色固體(118mg,91%產率)。MS(m/z)951.4(M+H)+
中間物79：(3-乙氧基-5-(5-(((4R,5R)-5-乙基-6-甲醯基-10-甲基-3,8-二側氧基-4-戊基-7-氧雜-2,6,9-三氮雜十一碳烷基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯
取2-異氰醯基丙烷(20.09μl,0.204mmol)加至含(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯(100mg,0.136mmol)及TEA(57.0μl,0.409mmol)之MeCN(681μl)攪拌溶液中。混合物於室溫下攪拌1h後，濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色固體(98mg,88%產率)。MS(m/z)819.5(M+H)+
中間物80：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-異丙基-4-甲氧基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
慢慢添加草醯二氯(2M DCM溶液)(335μl,0.669mmol)至包含2-異丙基-4-甲氧基苯甲酸(100mg,0.515mmol)及DMF(3.99μl,0.051mmol)之DCM(1716μl)攪拌溶液中。所得混合物攪拌18h，同時回升至室溫。混合物隨後濃縮至乾，產生2-異丙基-4-甲氧基苯甲醯氯。粗產物冷卻至0℃。依序添加含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(105mg,0.129mmol)之MeCN(2mL)溶液與TEA(215μl,1.545mmol)。讓所得溶液經過18h回升至室溫。混合物濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標 題化合物之無色固體(78mg,12%產率)。MS(m/z)989.4(M+H)+
中間物81：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-氟-2-異丙基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
慢慢添加草醯二氯(2M DCM溶液)(357μl,0.714mmol)至包含4-氟-2-異丙基苯甲酸(100mg,0.549mmol)及DMF(4.25μl,0.055mmol)之DCM(1830μl)攪拌溶液中。所得混合物攪拌18h，同時回升至室溫。混合物隨後濃縮至乾，產生4-氟-2-異丙基苯甲醯基氯。粗產物冷卻至0℃，依序添加含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(112mg,0.137mmol)之MeCN(2mL)溶液與TEA(230μl,1.647mmol)。讓所得溶液經過18h回升至室溫，及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色固體(52mg,10%產率)。MS(m/z)977.7(M+H)+
中間物82：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-氟-2-異丙基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯
慢慢添加草醯二氯(2M DCM溶液)(357μl,0.714mmol)至包含4-氟-2-異丙基苯甲酸(100mg,0.549mmol)及DMF(4.25μl,0.055mmol)之DCM(1830μl)攪拌溶液中。所得混合物攪拌18h，同時回升至室溫。混合物隨後濃縮至 乾，產生4-氟-2-異丙基苯甲醯氯。粗產物冷卻至0℃，依序添加(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯(101mg,0.137mmol)之MeCN(2mL)溶液與TEA(230μl,1.647mmol)。讓所得溶液經過18h回升至室溫，及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色固體(103mg,21%產率)。MS(m/z)898.5(M+H)+
中間物83：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(壬醯基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯
取N-甲基嗎啉(44.9μl,0.409mmol)加至包含(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯(100mg,0.136mmol)、HATU(78mg,0.204mmol)、及壬酸(35.7μl,0.204mmol)之MeCN(681μl)及DMF(681μl)攪拌溶液中。混合物於40℃下攪拌18h後，濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色固體(132mg,80%產率)。MS(m/z)874.3(M+H)+
中間物84：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-(嗎啉基甲基)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取N-甲基嗎啉(32.5μl,0.295mmol)加至包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃 -2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(80mg,0.098mmol)、HATU(56.1mg,0.148mmol)、及4-(嗎啉基甲基)苯甲酸鹽酸鹽(25.4mg,0.1mmol)之MeCN(492μl)及DMF(492μl)攪拌溶液中。混合物於40℃下攪拌18h後，濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色固體(115mg,93%產率)。MS(m/z)1016.4(M+H)+
中間物85：4-(嗎啉基甲基)苯甲酸鹽酸鹽
在包含嗎啉(5.65mL,65.5mmol)之EtOH(50mL)溶液中依序添加碘化鉀(1.449g,8.73mmol)、碳酸鉀(15.08g,109mmol)與4-(溴甲基)苯甲酸甲基酯(10g,43.7mmol)。反應於室溫下攪拌18h。反應混合物使用水稀釋，使用EtOAc萃取，經MgSO4脫水，過濾及濃縮。所得殘質溶於氫氧化鈉(65.5mL,131mmol)及攪拌18h。添加鹽酸(43.7mL,262mmol)，並冷卻反應至0℃，及攪拌1hr。所得沉澱過濾，及使用己烷洗滌，產生標題化合物之無色固體(10.1g,89%產率)。MS(m/z)222.0(M+H)+
中間物86：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-甲基-4-(嗎啉基甲基)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取N-甲基嗎啉(32.5μl,0.295mmol)加至包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(80mg,0.098mmol)、HATU(56.1mg,0.148mmol)、及2-甲基-4-(嗎啉基甲基)苯甲酸鹽酸鹽(26.7mg,0.1mmol)之MeCN(492μl)及DMF(492μl)攪拌溶液中。混合物於40℃下攪拌18h後， 濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex，然後5%MeOH之EtOAc溶液)，產生標題化合物之無色固體(107mg,67%產率)。MS(m/z)1030.6(M+H)+
中間物87：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-(((4R,5R)-5-乙基-6-甲醯基-10-甲基-3,8-二側氧基-4-戊基-7-氧雜-2,6,9-三氮雜十一碳烷基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取2-異氰醯基丙烷(14.51μl,0.148mmol)加至包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(80mg,0.098mmol)及TEA(41.2μl,0.295mmol)之MeCN(984μl)攪拌溶液中。混合物於室溫下攪拌1h及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex，然後5%MeOH之EtOAc溶液)，產生標題化合物之無色固體(60mg,66%產率)。MS(m/z)898.5(M+H)+
中間物88：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-(嗎啉基甲基)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯
取N-甲基嗎啉(44.9μl,0.409mmol)加至包含(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯(100mg,0.136mmol)、HATU(78mg,0.204mmol)、及4-(嗎啉基甲基)苯甲酸鹽酸鹽(35.1mg,0.136mmol)之MeCN(681μl)及DMF(681μl)攪拌溶液中。混合物於40℃下攪拌18h及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex，然後5%MeOH之EtOAc溶液)，產生標題化合物 之無色固體(132mg,92%產率)。MS(m/z)937.4(M+H)+
中間物89：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-(((4R,5R)-5-乙基-6-甲醯基-10,10-二甲基-3,8-二側氧基-4-戊基-7-氧雜-2,6,9-三氮雜十一碳烷基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(0.1g,0.123mmol)加至0℃之含2-異氰醯基-2-甲基丙烷(0.070mL,0.615mmol)之DCM(1.230mL)溶液中。反應於室溫下攪拌一夜及濃縮。經Si純化(20-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物(80mg,71%產率)。MS(m/z)912.3(M+H)+
中間物90：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-(((4R,5R)-5-乙基-6-甲醯基-10-甲基-3,8-二側氧基-4-戊基-10-苯基-7-氧雜-2,6,9-三氮雜十一碳烷基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(0.1g,0.123mmol)加至0℃之(2-異氰醯基丙-2-基)苯(0.099g,0.615mmol)之DCM(1.230mL)溶液中。反應於室溫下攪拌一夜及濃縮。經Si純化(20-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物(90mg,75%產率)。MS(m/z)974.3(M+H)+
中間物91：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((3-(吡咯啶-1-基)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取含3-(吡咯啶-1-基)苯甲酸(0.039g,0.204mmol)、HATU(0.085g,0.224mmol)、及DIPEA(0.129mL,0.738mmol)之MeCN(2mL)混合物於室溫下攪拌20min.。添加(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(0.2g,0.246mmol)，及於室溫下攪拌反應一夜。加水，使用EtOAc萃取反應。有機層經Na2SO4脫水及濃縮。經Si純化(0-80% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之淺黃色泡沫狀物(72mg,36%產率)。MS(m/z)986.5(M+H)+
中間物92：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((3-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取HATU(0.070g,0.184mmol)加至3-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯甲酸(0.035g,0.167mmol)及DIPEA(0.129mL,0.738mmol)之MeCN(2mL)溶液中。攪拌30min.後，添加(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(0.2g,0.246mmol)，及於室溫下攪拌反應一夜。加水，使用EtOAc萃取反應。有機層經Na2SO4脫水及濃縮。經Si純化(0-80% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之淺黃色固體(74mg,43%產率)。
中間物93：(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-(1H-吡咯-1-基)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取HATU(0.077g,0.203mmol)加至含4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸(0.035g,0.185mmol)及DIPEA(0.129mL,0.738mmol)之MeCN(2mL)溶液中。攪拌20min.後，添加(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(0.2g,0.246mmol)及於室溫下攪拌反應一夜。加水，並使用EtOAc萃取反應。有機層經Na2SO4脫水及濃縮。經Si純化(0-80% EtOAc/Hex)，產生標題化合物(102mg,56%產率)。MS(m/z)982.5(M+H)+
中間物94：(2S)-2-(4-(5-((((2R)-2-((1R)-1-(N-((((苯甲基氧)(羥基)磷醯基)氧)甲氧基)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
步驟1：(((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
於氮氣下，在包含(((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(9.9g,17.32mmol)之MeOH(115mL)溶液中添加Pd-C(1.843g,1.732mmol)。溶液使用幫浦抽真空，及使用氮吹掃3x。利用汽球添加氫氣。於室溫下攪拌反應1h。再添加MeOH：DCM來溶解沉澱之產物。反應過濾及使用MeOH洗滌。濾液濃縮及溶於MeOH/EtOAc，再次過 濾。濃縮時，殘質懸浮於水中，使用1N HCl酸化，然後使用EtOAc 3x萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。經Si-C18逆相純化(20-60% MeCN/0.1%NH4OH之H2O溶液)，產生標題化合物(3.8g,46%產率)。MS(m/z)482.2(M+H)+
步驟2：(((2R)-2-((1R)-1-(N-((((苯甲基氧)(羥基)磷醯基)氧)甲氧基)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
在包含(((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(5.0g,10.38mmol)之THF(104mL)溶液中添加(氯甲基)磷酸二苯甲基酯(7.12g,21.80mmol)、碘化鈉(1.245g,8.31mmol)、及DIPEA(3.63mL,20.76mmol)。反應於密封管中，於氮氣下攪拌4天後，過濾。使用MeCN洗滌沉澱物，然後濃縮濾液。經Si-C18逆相純化(20-70% MeCN/0.1%NH4OH之H2O溶液)，產生標題化合物之黃色固體(1g,14%產率)。MS(m/z)682.3(M+H)+
步驟3：氫磷酸((N-((3R,4R)-4-((胺基甲基)胺甲醯基)壬烷-3-基)甲醯胺基)氧)甲基酯苯甲基酯
在包含(((2R)-2-((1R)-1-(N-((((苯甲基氧)(羥基)磷醯基)氧)甲氧基)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(1.8g,2.64mmol)之DCM(26.4mL)溶液中添加哌啶(0.660mL,6.60mmol)。反應於室溫與氮氣下攪拌18h，及濃縮。經Si-C18逆相純化(20-70% MeCN/0.1%NH4OH之H2O溶液)，產生標題化合物之無色固體(600mg,50%產率)。MS(m/z)460.3(M+H)+
步驟4：(2S)-2-(4-(5-((((2R)-2-((1R)-1-(N-((((苯甲基氧)(羥基)磷醯基)氧)甲氧基)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
在包含氫磷酸((N-((3R,4R)-4-((胺基甲基)胺甲醯基)壬烷-3-基)甲醯胺基)氧)甲基酯苯甲基酯(600mg,1.306mmol)及(S)-5-(4-((1,4-雙(苯甲基氧)-1,4-二側氧基丁烷-2-基)胺甲醯基)-3-乙氧基苯基)呋喃-2-羧酸(896mg,1.567mmol)之DMF(13mL)溶液中添加EDC(751mg,3.92mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(533mg,3.92mmol)、及N-甲基嗎啉(0.72mL,6.53mmol)。反應於室溫與氮氣下攪拌18h。反應倒至水中，使用1N HCl酸化至pH=4，使用EtOAc(4x100mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮。經Si-C18逆相純化(10-70% MeCN/0.1% NH4OH之H2O溶液)，產生標題化合物(572mg,43%產率)。MS(m/z)1013.2(M+H)+
中間物95：(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-羰基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯基)膦酸二苯甲基酯
取HATU(0.093g,0.245mmol)加至包含2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-羧酸(0.041g,0.225mmol)及DIPEA(0.107mL,0.613mmol)之MeCN(1.5mL)溶液中。攪拌30min.後，添加(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯(0.15g,0.204mmol)，及於室溫下攪拌反應一夜。加水，反應分溶於水與EtOAc之間。有機層經Na2SO4脫水及濃縮。經Si純化(0-80% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之淡黃色泡沫狀物(177mg,97%產率)。MS(m/z)896.4(M+H)+
中間物96：(3-乙氧基-5-(5-(((4R,5R)-5-乙基-6-甲醯基-10,10-二甲基-3,8-二側氧基-4-戊基-7,9-二氧雜-2,6-二氮雜十一碳烷基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯
取TEA(42.7μl,0.307mmol)加至包含(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯(75mg,0.102mmol)及Boc2O(35.6μl,0.153mmol)之MeCN(1022μl)溶液中。反應攪拌30min後，濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物(72mg,84%產率)。MS(m/z)934.4(M+H)+
中間物97：(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-羰基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取HATU(0.084g,0.221mmol)加至室溫下之包含2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-羧酸(0.037g,0.203mmol)及DIPEA(0.097mL,0.554mmol)之MeCN(2mL)溶液中。攪拌30min.後，添加(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(0.2g,0.185mmol)，及於室溫下攪拌反應一夜。加水，並使用EtOAc萃取反應。有機層經Na2SO4脫水及濃縮。經Si純化(0-80% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之淡黃色固體(162mg,90%產率)。MS(m/z)975.4(M+H)+
中間物98：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -6-羰基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基) 呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯
取HATU(0.093g,0.245mmol)加至含4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-6-羧酸(0.043g,0.225mmol)及DIPEA(0.107mL,0.613mmol)之MeCN(1.5mL)溶液中。攪拌30min.後，添加(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯(0.15g,0.204mmol)，及於室溫下攪拌反應一夜。加水，及反應分溶於水與EtOAc之間。有機層經Na2SO4脫水及濃縮。經Si純化(0-80% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之淡黃色固體(159mg,86%產率)。MS(m/z)909.4(M+H)+
中間物99：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -6-羰基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取HATU(0.093g,0.245mmol)加至含4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-6-羧酸(0.043g,0.225mmol)及DIPEA(0.107mL,0.613mmol)之MeCN(1.5mL)溶液中。攪拌30min.後，添加(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(0.208g,0.204mmol)，及於室溫下攪拌反應一夜。加水，及反應分溶於水與EtOAc之間。有機層經Na2SO4脫水及濃縮。經Si純化(0-80% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之黃色泡沫狀物(76mg,38%產率)。MS(m/z)989.6(M+H)+
中間物100：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-(((4R,5R)-5-乙基-6-甲醯基-10,10-二甲基-3,8-二側氧基-4-戊基-7,9-二氧雜-2,6-二氮雜十一碳烷基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取TEA(38.6μl,0.277mmol)加至包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(75mg,0.092mmol)及Boc2O(32.1μl,0.138mmol)之MeCN(923μl)溶液中。所得混合物攪拌30min後，濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物(29mg,34%產率)。MS(m/z)913.5(M+H)+
中間物101：(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-甲氧基-6-甲基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取DIPEA(84μl,0.482mmol)加至包含(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(150mg,0.161mmol)及2-甲氧基-6-甲基苯甲酸(29.4mg,0.177mmol)、及HATU(73.4mg,0.193mmol)之DMF(1072μl)溶液中。所得混合物於室溫下攪拌2天。採用逆相HPLC純化(MeCN：水TFA 50-100%)，產生標題化合物之黃色固體(62mg,36%產率)。MS(m/z)1081.6(M+H)+
中間物102：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-甲氧基-2-甲基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯
取HATU(0.114g,0.300mmol)加至包含4-甲氧基-2-甲基苯甲酸(0.045g,0.273mmol)及DIPEA(0.143mL,0.818mmol)之MeCN(1.5mL)溶液中。攪拌30min.後，添加(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯(0.2g,0.273mmol)，及於室溫下攪拌反應一夜。加水，及反應分溶於水與EtOAc之間。有機層經Na2SO4脫水及濃縮。經Si純化(0-85% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色泡沫狀物(165mg,69%產率)。MS(m/z)882.4(M+H)+
中間物103：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-異丙基-4-甲氧基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯
慢慢添加草醯二氯(2M DCM溶液)(335μl,0.669mmol)至0℃之包含2-異丙基-4-甲氧基苯甲酸(100mg,0.515mmol)及DMF(3.99μl,0.051mmol)之DCM(1716μl)溶液中。所得混合物攪拌18h，同時回升至室溫。混合物隨後濃縮至乾，產生2-異丙基-4-甲氧基苯甲醯氯。粗產物冷卻至0℃，依序添加含(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯(94mg,0.129mmol)之MeCN(2mL)溶液與TEA(215μl,1.545mmol)。讓所得溶液經過18h回升至室溫，及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物(96mg,20%產率)。MS(m/z)910.5(M+H)+
中間物104：(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧 基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((苯基胺甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取碳酸雙(三氯甲基)酯(23.54mg,0.079mmol)溶於DCM(1mL)及冷卻至0℃。滴加TEA(0.066mL,0.472mmol)與苯胺(0.020mL,0.214mmol)之DCM(1mL)溶液。混合物於室溫下攪拌15min，及於0℃下添加(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(200mg,0.214mmol)之DCM(1mL)溶液。溶液於0℃下攪拌10min後，添加TEA(0.066mL,0.472mmol)。讓反應混合物經過18h回升至室溫，及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之黃色油狀物(100mg,44%產率)。MS(m/z)1053.4(M+2H)+
中間物105：(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((3,4-二甲氧基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取甲磺醯氯(0.013mL,0.162mmol)加至0℃之含1-甲基咪唑(0.024mL,0.295mmol)及3,4-二甲氧基苯甲酸(0.027g,0.148mmol)之DCM(2mL)溶液中。於0℃下攪拌30min.後，添加(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(0.12g,0.148mmol)及於室溫下攪拌反應一夜及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物(70mg,49%產率)。MS(m/z)977.5(M+H)+
中間物106：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((苯基胺甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯
取三光氣(0.030g,0.101mmol)溶於DCM(1.363mL)，及冷卻至0℃。滴加含苯胺(0.025mL,0.273mmol)及TEA(0.084mL,0.600mmol)之DCM(1.4mL)。混合物於室溫下攪拌15min，及於0℃添加含(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯(0.1g,0.136mmol)之DCM(1.4mL)溶液。溶液於0℃下攪拌10min。讓反應混合物回升至室溫18h，反應混合物濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之黃色油狀物(80mg,69%產率)。MS(m/z)853.2(M+H)+
中間物107：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-甲基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取TEA(0.086mL,0.615mmol)加至(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(0.1g,0.123mmol)及2-甲基苯甲醯氯(0.080mL,0.615mmol)之MeCN(2mL)攪拌溶液中。所得混合物攪拌15min及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色泡沫狀物(22mg,21%產率)。MS(m/z)931.6(M+H)+
中間物108：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-(((4R,5R)-5-乙基-6-甲醯基-11,11-二甲基-3,10-二側氧基-4-戊基-7,9-二氧雜-2,6-二氮雜十二碳烷基)胺 甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(0.15g,0.185mmol)懸浮於THF(2mL)。添加DIPEA(0.097mL,0.554mmol)及特戊酸碘甲基酯(0.089g,0.369mmol)，及攪拌12h。再次添加DIPEA(0.097mL,0.554mmol)及特戊酸碘甲基酯(0.089g,0.369mmol)及攪拌3h，及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之黃色油狀物(80mg,23%產率)。MS(m/z)927.6(M+H)+
中間物109：N-({2-[2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基]-4-(5-{[(4R,5R)-5-乙基-6-甲醯基-9,12,12-三甲基-3,8,10-三側氧基-4-戊基-7,11-二氧雜-2,6,9-三氮雜十三碳烷-1-基]胺甲醯基}呋喃-2-基)苯基}羰基)-L-天冬胺酸二苯甲基酯
在含(S)-2-(2-(2-(苯甲基氧)-2-側氧基乙氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(0.1g,0.107mmol)、及DIPEA(0.056mL,0.322mmol)之THF(0.5mL)溶液中慢慢添加N-甲基-Boc氯甲基酯(0.072g,0.322mmol)。反應攪拌18h及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色泡沫狀物(50mg,43%產率)。MS(m/z)1090.5(M+H)+
中間物110：N-甲基胺甲酸氯甲基酯
慢慢添加含DMAP(0.052g,0.427mmol)、吡啶(2.59mL,32.0 mmol)、及甲基胺甲酸第三丁基酯(2.8g,21.35mmol)之DCM(25mL)溶液至0℃之含氯甲酸氯甲基酯(1.993mL,22.41mmol)之DCM(107mL)攪拌溶液中。讓溶液經過1.5h回升至室溫，及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之澄清油狀物(2.56g,54%產率)。
中間物111：(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2,4-二甲氧基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取TEA(0.070mL,0.499mmol)加至包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(0.12g,0.148mmol)及2,4-二甲氧基苯甲醯氯(0.1g,0.498mmol)之MeCN(4mL)溶液中。所得混合物攪拌15min及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色泡沫狀物(60mg,42%產率)。MS(m/z)977.5(M+H)+
中間物112：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-甲基-4-嗎啉基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯
取含HATU(0.093g,0.245mmol)、2-甲基-4-嗎啉基苯甲酸(0.045g,0.204mmol)及DIPEA(0.107mL,0.613mmol)之MeCN(1.5mL)懸浮液攪拌30min.。添加(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯(0.15g,0.204mmol)，及於室溫下 攪拌反應18h。加水，及反應分溶於水與EtOAc之間。有機層經Na2SO4脫水及濃縮。經Si純化(0-80% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色泡沫狀物(121mg,63%產率)。MS(m/z)937.4(M+H)+
中間物113：2-甲基-4-嗎啉基苯甲酸
步驟1：2-甲基-4-嗎啉基苯甲酸甲基酯
取參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(0.2g,0.218mmol)加至含4-溴-2-甲基苯甲酸甲基酯(1g,4.37mmol)、碳酸銫(2g,6.14mmol)、嗎啉(0.570mL,6.55mmol)、及(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(0.2g,0.321mmol)之甲苯(10mL)脫氣懸浮液中。於N2下攪拌反應15min後，再於110℃下攪拌6h。反應冷卻及加水，及使用EtOAc萃取反應。有機層經Na2SO4脫水及濃縮。經Si純化(0-20% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色固體(857mg,83%產率)。MS(m/z)236.2(M+H)+
步驟2：2-甲基-4-嗎啉基苯甲酸
取含2-甲基-4-嗎啉基苯甲酸甲基酯(0.857g,3.64mmol)及氫氧化鋰(0.420g,17.54mmol)之THF(14mL)及水(7mL)混合物於50℃下攪拌一夜。反應冷卻及濃縮。殘質分溶於EtOAc及水之間。水層使用6N HCl酸化至pH~5。過濾 收集所得固體，使用水洗滌，及風乾，產生標題化合物之淡灰色固體(720mg,89%產率)。MS(m/z)222.1(M+H)+
中間物114：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-異丙基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取DIPEA(0.081mL,0.461mmol)加至包含2-異丙基苯甲酸(0.025g,0.154mmol)、HATU(0.070g,0.185mmol)、及(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(0.125g,0.154mmol)之DMF(1mL)溶液中。混合物於25℃下攪拌18h後，濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物(60mg,41%產率)。MS(m/z)959.5(M+H)+
中間物115：(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2,4-二甲基菸醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取DIPEA(0.081mL,0.461mmol)加至包含2,4-二甲基菸酸(0.026g,0.169mmol)、HATU(0.070g,0.185mmol)、及(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(0.125g,0.154mmol)之DMF(1mL)溶液中。混合物於25℃下攪拌18h後，濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物(80mg,55%產率)。MS(m/z)946.5(M+H)+
中間物116：4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲酸乙基酯
步驟1：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸乙基酯
取含4-溴苯甲酸乙基酯(0.356mL,2.183mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(0.665g,2.62mmol)、乙酸鉀(0.857g,8.73mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.089g,0.109mmol)之1,4-二烷(20mL)置入微波瓶中。瓶子密封，及於微波中加熱至140℃ 20min。反應使用EtOAc(100mL)及鹽水(100mL)稀釋，並通過寅式鹽填料。有機相通過分液器，及取有機相濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之黃色油狀物(876mg,67%產率)。MS(m/z)277.2(M+H)+
步驟2：4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲酸乙基酯
在微波小瓶中添加包含4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸乙基酯(0.876g,3.17mmol)之1,4-二烷(15mL)溶液及N-(((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺(1.35g,2.58mmol)、Na2CO3(1M水溶液)(7.75mL,7.75mmol)、及PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.106g,0.129mmol)。反應於微波爐中加熱至100℃ 6min。反應混合物使用鹽水(40mL)及EtOAc(80mL)及水(80mL)稀釋，及通過寅氏鹽填料過濾。分相，通過分液器，過濾，及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之淡粉色固體(892mg,55%產率)。MS(m/z)592.3(M+H)+
中間物117：N-(((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺
製備包含(R)-N-(胺基甲基)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺(10.67g,30.5mmol)之DMF(69.4mL)溶液。取包含5-溴呋喃-2-羧酸(5.30g,27.8mmol)、HATU(12.66g,33.3mmol)、及DIPEA(14.54mL,83mmol)之MeCN(69.4mL)溶液於室溫下攪拌30min後，慢慢加至該胺溶液中。混合物於室溫下攪拌1h，添加EtOAc。有機相使用飽和NaHCO3(2x)及鹽水(1x)洗滌。合併之洗液使用EtOAc(1x)回萃取。合併之有機相經MgSO4脫水，過濾，及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物(14.1g,87%產率)。MS(m/z)522.2(M+H)+
中間物118：4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲酸丁基酯
步驟1：4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲酸
在包含4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲酸乙基酯(2g,3.38mmol)之EtOH(16.00mL)及水(4mL)溶液中添加LiOH(0.243g,10.14mmol)。反應渦轉至溶解，於室溫下攪拌3.5h，此時濃縮該反應。水層酸化至~pH 4及使用EtOAc(3x)萃取。合併之有機層通過分液器及濃縮。經Si純化(0-10% MeOH/EtOAc)，產生標題化合物之灰白色固體(1.7g,89%產率)。MS(m/z)564.3(M+H)+
步驟2：4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲酸丁基酯
在包含4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲酸(100mg,0.177mmol)之MeCN(1mL)及DMF(0.2mL)溶液中添加碳酸鉀(123mg,0.887mmol)及1-溴丁烷(0.038mL,0.355mmol)。反應於75℃下攪拌18h，此時冷卻該反應，過濾，及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之白色固體(24mg,22%產率)。MS(m/z)620.2(M+H)+
中間物119：4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲酸苯乙基酯
在包含4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲酸(100mg,0.177mmol)及碳酸鉀(123mg,0.887mmol)之MeCN(1mL)及DMF(0.2mL)溶液中添加(2-溴乙基)苯(0.048mL,0.355mmol)。反應於75℃下攪拌21h，及冷卻至室溫。反應過濾及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之白色固體(112mg,95%產率)。MS(m/z)668.2(M+H)+
中間物120：4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲酸2-嗎啉基乙基酯
在包含4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲酸(100mg,0.177mmol)、碘化鈉(31.9mg,0.213mmol)及4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(66.0mg,0.355mmol)之DMF(1mL)溶液中添加 TEA(0.124mL,0.887mmol)。反應混合物於80℃下攪拌65h。反應混合物使用EtOAc稀釋，及使用水洗滌。有機相使用水洗滌2x，合併之水層使用EtOAc洗滌。合併之有機層通過疏水性玻璃粉及濃縮。經Si純化(0-10% MeOH/EtOAc)，產生標題化合物之橙色固體(72mg,60%產率)。MS(m/z)677.3(M+H)+
中間物121：4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲酸2-(二甲基胺基)乙基酯
在包含4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲酸(100mg,0.177mmol)、碘化鈉(31.9mg,0.213mmol)及2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽(51.1mg,0.355mmol)之DMF(1mL)溶液中添加TEA(0.124mL,0.887mmol)。反應混合物於80℃下攪拌65h。反應混合物使用EtOAc稀釋，及使用水洗滌。有機相使用水2x洗滌，合併之水層使用EtOAc洗滌。合併之有機層通過疏水性玻璃粉及濃縮。經Si純化(0-20% MeOH/EtOAc)，產生標題化合物之橙色固體(19mg,17%產率)。MS(m/z)635.3(M+H)+
中間物122：4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基-胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲酸2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基酯
在包含4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲酸(100mg,0.177mmol)、碘化鈉(31.9mg,0.213mmol)及2-氯-N,N-二甲基乙醯胺(0.036mL,0.355mmol)之DMF(1mL)溶液中添加 TEA(0.124mL,0.887mmol)。反應混合物於室溫下攪拌65h。再添加2-氯-N,N-二甲基乙醯胺(0.036mL,0.355mmol)、碘化鈉(31.9mg,0.213mmol)及TEA(0.124mL,0.887mmol)及於室溫下攪拌96h。
反應混合物使用EtOAc稀釋，及使用水洗滌。有機相使用水2x洗滌，合併之水層使用EtOAc洗滌。合併之有機層通過疏水性玻璃粉及濃縮。經Si純化(0-10% MeOH/EtOAc)，產生標題化合物之黃色固體(86mg,75%產率)。MS(m/z)649.2(M+H)+
中間物123：((4R,5R)-4-乙基-3-甲醯基-6,10-二側氧基-5-戊基-10-(5-苯基呋喃-2-基)-2-氧雜-3,7,9-三氮雜癸基)磷酸二-第三丁基酯
取DIPEA(305μl,1.746mmol)加至N-(((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)-5-苯基呋喃-2-羧醯胺(250mg,0.582mmol)及(氯甲基)磷酸二-第三丁基酯(452mg,1.746mmol)之THF(3880μl)攪拌溶液中。所得混合物攪拌24h及蒸發。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之黃色膠質物(320mg,84%產率)。MS(m/z)652.7(M+H)+
中間物124：(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-((二-第三丁氧基磷醯基)氧)-6-甲基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二-第三丁基酯
步驟1：2-((二-第三丁氧基磷醯基)氧)-6-甲基苯甲酸烯丙基酯
在包含2-羥基-6-甲基苯甲酸烯丙基酯(300mg,1.561mmol)及四丁基銨化碘(34.6mg,0.094mmol)之DMF(10mL)溶液中(小心)添加氫化鈉(94mg,2.341mmol)。15min.後，添加氯磷酸二-第三丁基酯(357mg,1.561mmol)。反應於50℃下攪拌90min。反應使用水小心稀釋，及使用EtOAc(3X10mL)萃取。合併之有機相使用水洗滌後，通過疏水性玻璃粉及濃縮。經Si純化(0-70% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之黃色油狀物(181mg,30%產率)。MS(m/z)272.9(M(-2XtBu)+H)+
步驟2：2-((二-第三丁氧基磷醯基)氧)-6-甲基苯甲酸
在包含2-((二-第三丁氧基磷醯基)氧)-6-甲基苯甲酸烯丙基酯(181mg,0.471mmol,30.2%產率)之MeCN(5.00mL)溶液之微波瓶中添加1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(402mg,2.58mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(180mg,0.156mmol)。使用氮氣鼓泡通過反應混合物脫氣後，密封試管，於室溫下攪拌3h。反應通過寅式鹽填料過濾，使用MeCN(5mL)洗滌填料及濃縮。經Si純化(0-20% MeOH/EtOAc)，產生標題化合物之橙色殘質(114mg,70%產率)。MS(m/z)345.0(M+H)+
步驟3：(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-((二-第三丁氧基磷醯基)氧)-6-甲基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二-第三丁基酯
在包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二-第三丁基酯(240mg,0.322mmol)及2-((二-第三丁氧基磷醯基)氧)-6-甲基苯甲酸(111mg,0.322mmol)之 MeCN(1.5mL)溶液中添加DIPEA(0.169mL,0.967mmol)，及添加HATU(147mg,0.387mmol)。反應於室溫下攪拌2h及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex，然後使用100% MeOH)，產生標題化合物之橙色殘質(130mg,38%產率)。MS(m/z)959.5(M-(2XtBu)+H)+
中間物125：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸-二-第三丁基酯
步驟1：(S)-2-(4-溴-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二-第三丁基酯
在室溫之包含(S)-2-胺基琥珀酸二-第三丁基酯鹽酸鹽(6.90g,24.48mmol)及4-溴-2-乙氧基苯甲酸(5g,20.40mmol)之DCM(40mL)溶液中添加HATU(9.31g,24.48mmol)，然後添加DIPEA(10.69mL,61.2mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2h。反應混合物經NH4Cl aq.稀釋，及使用DCM萃取。合併之有機層經MgSO4脫水，於寅式鹽(Celite)上過濾及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之淡黃色油狀物(5.2g,52%產率)。MS(m/z)472.2(M)+
步驟2：(S)-2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二-第三丁基酯
取含(S)-2-(4-溴-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二-第三丁基酯(5.23g,11.07mmol)之1,4-二烷(50mL)使用N2脫氣5分鐘。此時，添加4,4,4',4',5,5,5',5'- 八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)、乙酸鉀(3.26g,33.2mmol)、及PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.814g,0.996mmol)，及使用N2脫氣5分鐘，然後於N2下加熱至90℃ 6h。反應冷卻，及使用EtOAc與鹽水稀釋，及經寅氏鹽過濾，及使用EtOAc洗滌。有機相經MgSO4脫水，於SiO2上過濾及濃縮。經Si純化(0-50% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之褐色油狀物(5.3g,93%產率)。MS(m/z)520.4(M+H)+
步驟3：(S)-5-(4-((1,4-二-第三丁氧基-1,4-二側氧基丁烷-2-基)胺甲醯基)-3-乙氧基苯基)呋喃-2-羧酸
使N2鼓泡通過含(S)-2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二-第三丁基酯(5.33g,10.26mmol)之1,4-二烷(68.4mL)溶液30min。添加5-溴呋喃-2-羧酸(2.450g,12.83mmol)及PdCl2(dppf)DCM(0.461g,0.564mmol)，然後添加碳酸鈉(1M)(30.8mL,30.8mmol)。所得混合物於N2下加熱至50℃ 30min及冷卻至室溫。小心添加6N HCl調整粗製反應混合物至pH 4。添加EtOAc(500mL)，有機相使用水(2x)及鹽水(1x)洗滌。合併之洗液使用EtOAc(1x)萃取。合併之有機層經MgSO4脫水，過濾，及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之橙色固體(3.5g,62%產率)。MS(m/z)504.1(M+H)+
步驟4：(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二-第三丁基酯
製備含(R)-N-(胺基甲基)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺(1.035g,2.96mmol)之DMF(7.05mL)溶液。取含(S)-5-(4-((1,4-二-第三丁氧基 -1,4-二側氧基丁烷-2-基)胺甲醯基)-3-乙氧基苯基)呋喃-2-羧酸(1.42g,2.82mmol)、HATU(1.287g,3.38mmol)、及DIPEA(1.478mL,8.46mmol)之MeCN(7.05mL)溶液於室溫下攪拌30min後，慢慢加至該胺溶液中。混合物於室溫下攪拌1h。添加EtOAc，有機相使用飽和NaHCO3(2x)及鹽水(1x)洗滌。合併之洗液使用EtOAc(1x)回萃取。合併之萃液經MgSO4脫水，過濾，及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色固體(1.58g,66%產率)。MS(m/z)835.3(M+H)+
步驟5：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二-第三丁基酯
取Pd-C(10% Degussa型)(0.169g,0.159mmol)加至含(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二-第三丁基酯(1.327g,1.589mmol)之DCM(2.65mL)溶液中。於N2下添加MeOH(13.24mL)。添加甲酸銨(1.002g,15.89mmol)，在燒瓶中附接一條N2管線。混合物攪拌2h，此時讓其置於氫汽球下20min。混合物抽真空，使用N2(3x)吹掃，並通過寅氏鹽填料過濾及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex，然後3% MeOH/EtOAc)，產生標題化合物之灰色固體(1.1g,90%產率)。MS(m/z)745.4(M+H)+
中間物126：4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲醯基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲酸第三丁基酯
步驟1：4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲酸第三丁基酯
在包含含有N-(((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺(250mg,0.479mmol)及(4-(第三丁氧基羰基)苯基)二羥硼酸(117mg,0.526mmol)之1,4-二烷(2.8mL)溶液之微波瓶中添加Na2CO3(1M水溶液)(1.436mL,1.436mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2(39.1mg,0.048mmol)。瓶子密封，及於微波反應器中加熱至100℃ 6min.。使用EtOAc(10mL)及鹽水(10mL)稀釋反應，通過0.45uM PTFE濾料及分層。有機相通過疏水性玻璃粉及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之橙色油狀物(316mg,~100%產率)。MS(m/z)620.5(M+H)+
步驟2：4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-經基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲酸第三丁基酯
在包含Pd/C(50.9mg,0.048mmol)之DCM(0.700mL)溶液中添加含4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲酸第三丁基酯(315.8mg,0.510mmol,106%產率)之MeOH(2.80mL)。添加甲酸銨(151mg,2.393mmol)及攪拌25min。反應混合物通過寅式鹽填料及使用MeOH(10mL)洗滌，及濾液濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之黃色油狀物(229mg,90%產率)。MS(m/z)530.2(M+H)+
步驟3：4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲醯基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲酸第三丁基酯
在包含4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲酸第三丁基酯(225mg,0.425mmol)之THF(2.5mL)溶液中添加DIPEA(0.223mL,1.274mmol)及苯甲醯氯(0.099mL,0.850mmol)。反應攪拌3h及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之黃色殘質(238mg,88%產率)。MS(m/z)634.4(M+H)+
中間物127：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((苯基胺甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二-第三丁基酯
在0℃之包含三光氣(0.044g,0.149mmol)之DCM(2.014mL)溶液中滴加苯胺(0.037mL,0.403mmol)及TEA(0.123mL,0.886mmol)之DCM(2.014mL)溶液。混合物於室溫下攪拌15min，及在0℃下添加含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二-第三丁基酯(0.15g,0.201mmol)之DCM(2.014mL)溶液。溶液於0℃下攪拌10min。讓反應混合物回升至室溫並攪拌18h，及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之黃色油狀物(80mg,23%產率)。MS(m/z)864.1(M+H)+
中間物128：(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸4-苯甲基酯1-((異丁醯基氧)甲基)酯
步驟1：(S)-4-(苯甲基氧)-2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺基)-4-側氧基丁酸
在經N2脫氣之包含(S)-2-(4-溴-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(110.42g,204mmol)之1,4-二烷(681mL)溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(62.3g,245mmol)、乙酸鉀(60.2g,613mmol)、及PdCl2(dppf)-CH2Cl2(16.69g,20.43mmol)。所得混合物加熱至90℃ 6h。再添加一份各試劑(4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(15g)、乙酸鉀(15g)、及PdCl2(dppf)-CH2Cl2(3g))，及再於90℃下攪拌反應4h。混合物冷卻至室溫，及攪拌一夜。加水至冷卻之反應中，粗產物混合物通過寅氏鹽填料過濾。寅氏鹽使用過量EtOAc(1L)徹底洗滌。分層，再使用EtOAc(2 x 1L)從水層中再萃取有機層。合併之有機層經鹽水洗滌(3x)，經MgSO4脫水，過濾，及濃縮。經Si純化(0-75% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之橙色油狀物(54g,53%產率)。MS(m/z)498.3(M+H)+
步驟2：(S)-4-(苯甲基氧)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)-4-側氧基丁酸
在包含(S)-4-(苯甲基氧)-2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺基)-4-側氧基丁酸(1.714g,3.45mmol)之1,4-二烷(7.66mL)：2M Na2CO3(7.66mL)溶液中添加N-(((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺(1.2g,2.297mmol)、及PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.188g,0.230mmol)。反應於氮氣下加熱至50℃ 1h。反應倒至水中，使用EtOAc(3x100mL)萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉及脫色C脫水，通過寅氏鹽填料過濾，使用EtOAc 3x洗滌。濾液真空濃縮，溶於水(200mL)，使用1N HCl(20mL)處理，此時產物沉澱析出。溶液於室溫下攪拌1h，此時過濾，使用己烷2x洗滌及抽吸過濾乾燥一夜，產生標題化合物之無色固體(1.58g,85%產率)。MS(m/z)813.6(M+H)+
步驟3：(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸4-苯甲基酯1-((異丁醯基氧)甲基)酯
在包含(S)-4-(苯甲基氧)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)-4-側氧基丁酸(200mg,0.246mmol)之DMF(2.5mL)溶液中添加碳酸鈉(104mg,0.984mmol)，然後添加異丁酸氯甲基酯(124μl,0.984mmol)。反應於密封管中，於室溫下攪拌18h。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之淡黃色油狀物(198mg,88%產率)。MS(m/z)914.7(M+H)+
中間物129：二碳酸(((3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯基)磷醯基)雙(氧))雙(亞甲基)二異丙基酯
步驟1：(3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)膦酸二甲基酯
取包含(3-溴-5-乙氧基苯基)膦酸二甲基酯(12.6g,40.8mmol)之1,4-二烷(163mL)溶液，讓N2鼓泡通過脫氣10min。添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(11.39g,44.8mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(3.00g,3.67mmol)、及乙酸鉀(12.00g,122mmol)，混合物再脫氣5min。混合物隨後加熱至90℃ 12h。加水，混合物經過寅氏鹽過濾，使用EtOAc洗滌。分相，有機相使用EtOAc(2x)萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，經MgSO4脫水，過濾，及於矽石上濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之橙色油狀物(16.4g,~100%產率)。MS(m/z)357.1(M+H)+
步驟2：5-(3-(二甲氧基磷醯基)-5-乙氧基苯基)呋喃-2-羧酸第三丁基酯
取含(3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)膦酸二甲基酯(16.38g,46.0mmol)之1,4-二烷(184mL)溶液，讓N2鼓泡通過脫氣10min。添加5-溴呋喃-2-羧酸第三丁基酯(12.50g,50.6mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.066g,2.53mmol)、及碳酸鈉(138mL,138mmol)，混 合物進一步脫氣5min。混合物隨後加熱至50℃ 30min。加水，混合物使用EtOAc(3x)萃取。合併之萃液經鹽水洗滌(3x)，經MgSO4脫水，過濾，及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之褐色油狀物(16.5g,85%產率)。MS(m/z)397.1(M+H)+
步驟3：5-(3-(二甲氧基磷醯基)-5-乙氧基苯基)呋喃-2-羧酸
在0℃之5-(3-(二甲氧基磷醯基)-5-乙氧基苯基)呋喃-2-羧酸第三丁基酯(16.23g,40.9mmol)之DCM(512mL)攪拌溶液中慢慢添加TFA(95mL,1228mmol)。讓所得混合物經過2h回升至室溫，及於室溫下攪拌2h。混合物冷卻，下降至0℃。慢慢添加飽和NaHCO3水溶液直到反應混合物之pH高於8為止。蒸發DCM，有機相使用EtOAc(2x)萃取。合併之萃液經鹽水洗滌，經MgSO4脫水，過濾，及濃縮至乾。固體溶於醚中，及攪拌5min，過濾及乾燥，產生標題化合物之褐/灰色固體(9.9g,72%產率)。MS(m/z)340.9(M+H)+
步驟4：(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯基)膦酸二甲基酯
在包含5-(3-(二甲氧基磷醯基)-5-乙氧基苯基)呋喃-2-羧酸(0.544g,1.6mmol)之MeCN(8.00mL)溶液中添加HATU(0.669g,1.760mmol)、DIPEA(1.118mL,6.40mmol)、及(R)-N-(胺基甲基)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺(0.56g,1.602mmol)，於室溫下攪拌一夜。加水，使用EtOAc萃取反應，經Na2SO4脫水及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之褐色油狀物(0.5g,47%產率)。MS(m/z)672.3(M+H)+
步驟5：(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯基)膦酸
在0℃與N2下之包含(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯基)膦酸二甲基酯(0.5g,0.744mmol)之MeCN(1.489mL)及DCM(5.95mL)溶液中添加溴三甲基矽烷(0.483mL,3.72mmol)。反應於0℃下攪拌5min.，然後於室溫下1hr。反應再次冷卻至0℃，使用1N HCl(~5mL)中止反應。反應再使用EtOAc萃取，經Na2SO4脫水及濃縮，產生標題化合物之淺黃色脆弱泡沫狀物(0.4g,83%產率)。MS(m/z)644.3(M+H)+
步驟6：二碳酸(((3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯基)磷醯基)雙(氧))雙(亞甲基)二異丙基酯
在包含(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯基)膦酸(0.125g,0.194mmol)之DMF(1mL)溶液中添加碳酸氯甲基酯異丙基酯(0.103mL,0.777mmol)及碳酸鉀(0.107g,0.777mmol)。反應於60℃下攪拌一夜。反應冷卻，加水，及使用EtOAc萃取反應。有機層使用水、鹽水洗滌，經Na2SO4脫水及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之澄清泡沫狀物(40mg,24%產率)。MS(m/z)876.3(M+H)+
中間物130：(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯基)膦酸二苯基酯
在包含(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯基)膦酸(0.1g,0.155mmol)之DCM(1.554mL)溶液中添加草醯氯(0.030mL,0.342mmol)及DMF(2滴)。反應於室溫下攪拌2h。反應濃縮成脆弱泡沫狀物。添加苯酚(0.029g,0.311mmol)至該泡沫物中，反應溶於DCM(1.5mL)及於冰浴中冷卻。慢慢添加TEA(0.043mL,0.311mmol)，及讓反應回升至室溫一夜。添加水與DCM，及分層。有機層通過疏水性濾筒及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之澄清泡沫狀物(13mg,11%產率)。MS(m/z)796.4(M+H)+
中間物131：雙(2-甲基丙酸)(((3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯基)磷醯基)雙(氧))雙(亞甲基)酯
在包含(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯基)膦酸(0.175g,0.272mmol)之DMF(1.4mL)溶液中添加異丁酸氯甲基酯(0.076mL,0.598mmol)、及碳酸鉀(0.083g, 0.598mmol)。反應於60℃下攪拌一夜。添加異丁酸氯甲基酯(0.076mL,0.598mmol)及碳酸鉀(0.083g,0.598mmol)，反應於60℃下攪拌24h，然後於室溫下48h。加水，並使用EtOAc萃取反應。有機層使用鹽水洗滌，經Na2SO4脫水及濃縮。經Si純化(0-70% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之澄清泡沫狀物(55mg,10%產率)。MS(m/z)844.4(M+H)+
中間物132：(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醚胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸4-苯甲基酯1-苯基酯
在含(S)-4-(苯甲基氧)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)-4-側氧基丁酸(120mg,0.148mmol)之DCM(1.5mL)冷卻溶液中添加甲磺醯氯(12.65μl,0.162mmol)及1-甲基咪唑(23.53μl,0.295mmol)。反應攪拌30min後才添加苯酚(13.9mg,0.15mmol)。讓反應回升至室溫一夜。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色固體(45mg,34%產率)。MS(m/z)889.6(M+H)+
中間物133：(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸雙((異丁醯基氧)甲基)酯
步驟1：(S)-2-(4-溴-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二甲基酯
在包含4-溴-2-乙氧基苯甲酸(43.27g,177mmol)、(S)-2-胺基琥珀酸二甲基酯鹽酸鹽(36.6g,185mmol)、及TEA(73.8mL,530mmol)之DCM(420mL)懸浮液(置入水槽中，以避免升溫)中滴加T3P(50% wt之EtOAc溶液)(150mL,252mmol)(歷時1h 10min.)。添加完畢後，反應於室溫下攪拌2h。反應使用DCM稀釋，使用水、1N HCl、然後使用sat.NaHCO3洗滌。有機層經MgSO4脫水及濃縮。經Si純化(0-50% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之黃色油狀物(62.7g,91%產率)。MS(m/z)388.0(M)+/390.0(M+2H)+
步驟2：(S)-2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二甲基酯
取含(S)-2-(4-溴-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二甲基酯(31.93g,82mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(25.06g,99mmol)、乙酸鉀(33g,336mmol)、及PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.69g,3.29mmol)之1,4-二烷(300mL)混合物於80℃下攪拌10h。反應冷卻，添加己烷(~800mL)，反應通過矽膠填料過濾。使用EtOAc/hex(1/3)洗滌矽膠，直到所有產物析出為止。濾液濃縮，產生標題化合物之褐色油狀物(148g,89%產率)。MS(m/z)436.2(M+H)+
步驟3：(S)-2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸
在包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二甲基酯(1.88g,4.32mmol)之THF(32.4mL)：水(10.80mL) 溶液中添加LiOH(0.310g,12.96mmol)。反應於室溫下攪拌1h，及濃縮。使用HCl酸化水溶液至pH=4。有白色膠質物形成，使用EtOAc(3x20mL)萃取。合併有機層，及使用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮，產生標題化合物(1.4g,80%產率)。MS(m/z)408.1(M+H)+
步驟4：(S)-2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸雙((異丁醯基氧)甲基)酯
在包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸(200mg,0.491mmol)及K2CO3(136mg,0.982mmol)DMF(1mL)溶液中添加異丁酸氯甲基酯(124μl,0.982mmol)及碘化鈉(73.6mg,0.491mmol)。反應於室溫下攪拌一夜。再添加K2CO3(136mg,0.982mmol)、異丁酸氯甲基酯(124μl,0.982mmol)、及碘化鈉(73.6mg,0.491mmol)，及攪拌反應48h。反應倒至水中，使用EtOAc(3x50mL)萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，通過小矽石填料過濾，濃縮及乾燥，產生標題化合物之黃色油狀物(295mg,99%產率)。MS(m/z)608.4(M+H)+
步驟5：(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸雙((異丁醯基氧)甲基)酯
取包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸雙((異丁醯基氧)甲基)酯(128mg,0.211mmol)、N-(((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)-5-溴呋喃-2- 羧醯胺(100mg,0.191mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(15.63mg,0.019mmol)、及K2CO3(26.5mg,0.191mmol)之1,4-二烷(718μl)：水(239μl)溶液於室溫下攪拌1h。添加(S)-2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸雙((異丁醯基氧)甲基)酯(128mg,0.211mmol)，及攪拌1h。反應倒至水中，使用EtOAc(3x50mL)萃取。合併之有機相使用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，及真空濃縮。經Si純化(0-60% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色固體(25mg,14%產率)。MS(m/z)923.8(M+H)+
中間物134：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
取包含4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯甲酸(0.035g,0.171mmol)、HATU(0.071g,0.187mmol)、及DIPEA(0.129mL,0.738mmol)之DCM(2.5mL)溶液於室溫下攪拌20分鐘。添加(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(0.2g,0.246mmol)，及於室溫下攪拌反應一夜。加水，並使用EtOAc萃取反應。有機層經Na2SO4脫水及濃縮。經Si純化(0-80% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之黃色固體(100mg,58%產率)。MS(m/z)500.6(M/2+H)+
中間物135：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸4-苯甲基酯1-乙基酯
步驟1：(S)-4-(苯甲基氧)-2-(4-(5-(第三丁氧基羰基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)-4-側氧基丁酸
使N2鼓泡通過包含(S)-4-(苯甲基氧)-2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺基)-4-側氧基丁酸(5.00g,10.05mmol)之1,4-二烷(67.0mL)溶液30min。添加5-溴呋喃-2-羧酸第三丁基酯(2.73g,11.06mmol)及PdCl2(dppf)(0.452g,0.553mmol)，然後添加碳酸鈉(1M)(30.2mL,30.2mmol)。所得混合物於N2下加熱至50℃ 15min。添加過量水，混合物冷卻至室溫。添加EtOAc(200mL)及水(200mL)，及分相。有機相經鹽水洗滌，合併之水相使用EtOAc萃取(200mL)。合併之有機層經MgSO4脫水，過濾，及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之橙色油狀物(1.8g,33%產率)。MS(m/z)538.2(M+H)+
步驟2：(S)-2-(4-(5-(第三丁氧基羰基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸4-苯甲基酯1-乙基酯
取乙基碘(1.076mL,13.32mmol)加至包含(S)-4-(苯甲基氧)-2-(4-(5-(第三丁氧基羰基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)-4-側氧基丁酸(1.79g,3.33mmol)及碳酸鉀(2.301g,16.65mmol)之DMF(16.65mL)攪拌漿液中。混合物於室溫下攪拌18h。添加水與EtOAc，有機相使用鹽水(3x)洗滌。合併之洗液使用EtOAc萃取，萃液與經過洗滌之EtOAc層合併。合併之有機相經MgSO4脫水，過濾，及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色固體(1.5g,76%產率)。MS(m/z)566.3(M+H)+
步驟3：(S)-5-(4-((4-(苯甲基氧)-1-乙氧基-1,4-二側氧基丁烷-2-基)胺甲醯基)-3-乙氧基苯基)呋喃-2-羧酸
慢慢添加TFA(5.97mL,77mmol)至0℃之包含(S)-2-(4-(5-(第三丁氧基羰基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸4-苯甲基酯1-乙基酯(1.46g,2.58mmol)之DCM(7.82mL)攪拌溶液中。所得混合物於0℃下攪拌30min，使其回升至室溫。4h後，混合物濃縮(與PhMe共沸數次)，產生標題化合物之褐色固體(1.4g,~100%產率)。MS(m/z)510.1(M+H)+
步驟4：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸4-苯甲基酯1-乙基酯
在包含(R)-N-(胺基甲基)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺(0.784g,3.02mmol)之DMF(13.7mL)溶液中添加CDI(0.512g,3.16mmol)。混合物攪拌1h。添加(S)-5-(4-((4-(苯甲基氧)-1-乙氧基-1,4-二側氧基丁烷-2-基)胺甲醯基)-3-乙氧基苯基)呋喃-2-羧酸(1.4g,2.75mmol)。混合物攪拌18h。添加EtOAc，有機相依序使用飽和NaHCO3、鹽水洗滌。合併之洗液使用EtOAc萃取(1x)。合併EtOAc層，經MgSO4脫水，過濾，及濃縮。粗產物材料溶於MeOH及水中，及加熱至回流18h及濃縮。經Si純化(0-10% MeOH/DCM)，產生標題化合物之褐色泡沫狀物(1.04g,51%產率)。MS(m/z)751.2(M+H)+
中間物136：(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸4-苯甲基酯1-第三丁基酯
步驟1：(S)-2-(4-溴-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸4-苯甲基酯1-第三丁基酯
取DIPEA(7.48mL,42.8mmol)加至包含4-溴-2-乙氧基苯甲酸(3.5g,14.28mmol)、(S)-4-(苯甲基氧)-1-(第三丁氧基)-1,4-二側氧基丁烷-2-銨化氯(4.96g,15.71mmol)、及HATU(6.52g,17.14mmol)之DMF(40mL)攪拌溶液中。所得溶液於室溫下攪拌1h。依序添加水與EtOAc。有機相經鹽水洗滌(2x)。合併之洗液使用EtOAc回萃取。合併之有機層經MgSO4脫水，過濾，及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色油狀物(7.03g,100%產率)。MS(m/z)506.0(M+H)+
步驟2：(S)-2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸4-苯甲基酯1-第三丁基酯
在經過N2脫氣之包含(S)-2-(4-溴-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸4-苯甲基酯1-第三丁基酯(7.03g,13.88mmol)之1,4-二烷(69.4mL)溶液中添加雙聯頻哪醇硼酸酯(4.23g,16.66mmol)、乙酸鉀(4.09g,41.6mmol)、及PdCl2(dppf)-CH2Cl2(1.134g,1.388mmol)。所得混合物加熱至90℃ 12h。添加水至冷卻之反應中，粗產物混合物通過寅氏鹽填料過濾。使用過量EtOAc(1L)徹底洗滌寅氏鹽。分層，再使用EtOAc(2 x 1L)從水層中萃取有機層。合併之有機層經鹽水洗滌(3x)，經MgSO4脫水，過濾，及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色油狀物(1.14g,6%產率)。MS(m/z)554.4(M+H)+
步驟3：(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸4-苯甲基酯1-第三丁基酯
在包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸4-苯甲基酯1-第三丁基酯(1.14g,0.824mmol)、N-(((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺(0.473g,0.906mmol)、及PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.037g,0.045mmol)之1,4-二烷(4.12mL)溶液中添加碳酸鈉(2.472mL,2.472mmol)。所得混合物於室溫下攪拌15min。依序添加水與EtOAc。有機相經鹽水洗滌(2x)。合併之洗液使用EtOAc回萃取。合併之有機層經MgSO4脫水，過濾，及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之黃褐色固體(379mg,41%產率)。MS(m/z)869.6(M+H)+
中間物137：二乙酸(((3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯基)磷醯基)雙(氧))雙(亞甲基)酯
在包含(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯基)膦酸(0.135g,0.210mmol)之MeCN(1mL)溶液中添加乙酸溴乙基酯(0.048g,0.315mmol)及DIPEA(0.055mL,0.315mmol)。反應於60℃下攪拌18h。加水，及使用EtOAc萃取反應，經Na2SO4脫水及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之黃褐色固體(63mg,38%產率)。MS(m/z)788.3(M+H)+
中間物138：(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸 1-((苯甲醯基氧)甲基)酯4-苯甲基酯
在包含(S)-4-(苯甲基氧)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)-4-側氧基丁酸(200mg,0.246mmol)及碳酸鈉(104mg,0.984mmol)之DMF(2.5mL)溶液中添加苯甲酸氯甲基酯(136μl,0.984mmol)，及於室溫下攪拌18h。反應倒至水中，使用EtOAc(3x50mL)萃取。合併之有機層使用水與鹽水洗滌後，經硫酸鈉脫水，及通過矽石填料過濾，及濃縮，產生標題化合物之褐色油狀物(264mg,74%產率)。MS(m/z)947.8(M+H)+
中間物139：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-甲氧基苯甲基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸4-第三丁基酯1-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)酯
步驟1：(S)-2-(4-溴-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸4-第三丁基酯1-甲基酯
取包含4-溴-2-乙氧基苯甲酸(1.07g,4.37mmol)、HATU(1.826g,4.80mmol)及DIPEA(0.839mL,4.80mmol)於MeCN(22mL)中攪拌之溶液攪拌30min。添加(S)-2-胺基琥珀酸4-第三丁基酯1-甲基酯鹽酸鹽(1.047g,4.37mmol)之DMF(50mL)。反應於室溫下攪拌2h，及倒至水中，使用EtOAc(3x100mL) 萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，通過寅式鹽填料過濾，及真空濃縮成無色油狀物。經Si純化(10-80% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色油狀物(683mg,36%產率)。MS(m/z)430.1(M+H)+
步驟2：(S)-2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸4-第三丁基酯1-甲基酯
取包含(S)-2-(4-溴-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸4-第三丁基酯1-甲基酯(686mg,1.594mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(607mg,2.391mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(52.1mg,0.064mmol)、及乙酸鉀(469mg,4.78mmol)之1,4-二烷(8mL)溶液於100℃下攪拌18h。添加雙聯頻哪醇硼酸酯(607mg,2.391mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2(52.1mg,0.064mmol)，及於110℃下攪拌1h。反應冷卻，及倒至水中，使用EtOAc(3x50mL)萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉及脫色C脫水，及通過短矽石填料過濾。濾液濃縮及乾燥一夜，產生標題化合物之黃色油狀物(827mg,98%產率)。MS(m/z)478.3(M+H)+
步驟3：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-甲氧基苯甲基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸4-第三丁基酯1-甲基酯
在包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸4-第三丁基酯1-甲基酯(587mg,1.231mmol)之1,4-二烷(3mL)：2M Na2CO3(3mL)溶液中添加5-溴-N-(((R)-2-((R)-1-(N-((4-甲氧基苯甲基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)呋喃-2-羧醯胺(618mg,1.119mmol)、及PdCl2(dppf)-CH2Cl2(91mg,0.112mmol)。反應於50℃下攪拌1h及於70℃下 1h。反應冷卻至室溫，倒至水中，使用EtOAc(3x)萃取。合併之有機層經硫酸鈉脫水及通過矽石填料過濾，及濃縮。經Si純化(0-80% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色油狀物(250mg,27%產率)。MS(m/z)823.6(M+H)+
步驟4：(S)-4-(第三丁氧基)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-甲氧基苯甲基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)-4-側氧基丁酸
在包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-甲氧基苯甲基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸4-第三丁基酯1-甲基酯(250mg,0.304mmol)之THF(2278μl)：水(759μl)溶液中添加LiOH(22mg,0.911mmol)。反應於室溫下攪拌18h。反應加水稀釋，使用1N HCl酸化，然後使用EtOAc(3x25mL)萃取。合併之有機層使用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，及真空濃縮，產生標題化合物之黃色油狀物(200mg,81%產率)。MS(m/z)809.7(M+H)+
步驟5：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-甲氧基苯甲基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸4-第三丁基酯1-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)酯
在包含(S)-4-(第三丁氧基)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-甲氧基苯甲基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)-4-側氧基丁酸(200mg,0.247mmol)之DMF(1236μl)溶液中添加4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮(108μl,0.989mmol)及碳酸鈉(105mg,0.989 mmol)。反應攪拌18h。反應倒至水中，使用EtOAc(3x50mL)萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色固體(50mg,22%產率)。MS(m/z)922.8(M+H)+
中間物140：5-溴-N-(((R)-2-((R)-1-(N-((4-甲氧基苯甲基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)呋喃-2-羧醯胺
步驟1：5-溴-N-(((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)呋喃-2-羧醯胺
取包含5-溴呋喃-2-羧酸(3g,15.71mmol)、HATU(6.57g,17.28mmol)、及DIPEA(3.02mL,17.28mmol)之MeCN(79mL)溶液攪拌30min。添加含(R)-N-(胺基甲基)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺(4.07g,15.71mmol)之DMF(100mL)及於室溫下攪拌反應2h。反應倒至水中，使用EtOAc(3x100mL)萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，通過寅式鹽填料過濾，及真空濃縮成淡橙色固體。固體懸浮於乙醚中，攪拌30min，過濾，及乾燥，產生標題化合物之無色固體(4.9g,72%產率)。MS(m/z)432.1(M+H)+
步驟2：5-溴-N-(((R)-2-((R)-1-(N-((4-甲氧基苯甲基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)呋喃-2-羧醯胺
取包含5-溴-N-(((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)呋喃-2-羧醯胺(1g,2.313mmol)、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(345μL,3.47mmol)及DIPEA(1010μL,5.78mmol)之DCM(11.6mL)溶液於室溫下攪拌18h。添加DMF(20mL)及加熱至90℃ 1h。添加NaI(觸媒量)後，添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(345μL,3.47mmol)。反應攪拌18h及加熱至110℃ 2h。反應冷卻至室溫及倒至水中，使用EtOAc(3x50mL)萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，及經矽石填料過濾。濾液真空濃縮，產生標題化合物之橙色油狀物(618mg,48%產率)。MS(m/z)552.2(M+H)+
中間物141：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸
步驟1：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二甲基酯
取含5-(3-(二甲氧基磷醯基)-5-乙氧基苯基)呋喃-2-羧酸(21.24g,62.4mmol)之MeCN(200mL)溶液依序經TEA(12.18mL,87mmol)與HATU(24.92g,65.5mmol)處理，及攪拌反應20分鐘。於另一個2L燒瓶中，取(R)-N-(胺基甲基)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺(17.32g,66.8mmol)懸浮於MeCN(200mL)中，依序添加TEA(24mL,174mmol)與TMSCl(16.75mL,131mmol)。反應隨後浸入冰浴中20分鐘。慢慢(~25min.)添加上述HATU加合物溶液至該胺矽烷混合物中。離開冰浴，攪拌反應1.5h。添加TBAF(1M THF溶液)(250mL,250mmol)，及攪拌反應20min後，濃縮。在殘質中添加水(700mL)及攪拌20分鐘。過濾收集固體，及使用水洗滌。水層使用DCM(300mL) 萃取。使用DCM層來溶解上述收集之固體，並通過疏水性濾筒及濃縮。經Si純化(依序使用0-100% EtOAc/Hex及0-10% MeOH/DCM)，產生與雜質混合之標題化合物。該物質再溶於DCM(350mL)，依序使用水、0.5N HCl、然後再使用水(2x)洗滌。有機層通過疏水性濾筒及濃縮。添加EtOAc(160mL)至泡沫狀殘質中，燒瓶於設定在55℃溫度下之旋轉蒸發器上旋轉，直到泡沫狀物完全溶解為止。冷卻至室溫後，在攪拌下慢慢添加己烷。當接觸時會有一些固體形成，但攪拌幾秒鐘後隨即溶解。當固體不再消失時即停止添加己烷(~160mL)。添加幾滴EtOAc使其剛好足以溶解固體，並攪拌反應48h。過濾收集沉澱之固體，及風乾，產生標題化合物之無色固體(22.5g,62%產率)。MS(m/z)582.3(M+H)+
步驟2：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸
慢慢添加TMSBr(17.96mL,138mmol)至0℃之包含(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二甲基酯(26.83g,46.1mmol)之DCM(370mL)及MeCN(100mL)溶液中。反應於0℃下攪拌5min.。離開冰浴，及攪拌反應3.5h。再次添加TMSBr(5mL)，及攪拌反應1.5h。然後在激烈攪拌下快速滴加HCl(1M,200mL)。停止攪拌，將燒瓶浸入冰浴中10min.。傾析出液體，所得殘質使用水(3X)、MeCN(3X)洗滌。此時，殘質轉成硬固體。打破固體，使用EtOAc(2X)洗滌，及溶於溫熱MeOH。溶液趁熱過濾。濾液在攪拌下冷卻至室溫，及在攪拌下添加MeCN(440mL)。攪拌溶液4h，此時過濾收集所得固體，使用ACN洗滌，及風乾一夜，產生標題化合物之無色固體(15.6g,61%產率)。MS(m/z)554.3(M+H)+
中間物142：4-(碘甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮
取包含4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮(0.5g,3.37mmol)及碘化鈉(0.908g,6.06mmol)之MeCN(1.122mL)懸浮液於30℃下攪拌約30min。添加MeOH(~1mL)，及過濾反應，使用DCM洗滌。加水，及分層。有機層使用Na2S2O3溶液(2%)洗滌，並通過疏水性濾筒及濃縮，產生標題化合物之褐色油狀物(0.7g,87%產率)。MS(m/z)241.0(M+H)+
中間物143：(S)-5-(4-((1,4-二乙氧基-1,4-二側氧基丁烷-2-基)胺甲醯基)-3-乙氧基苯基)呋喃-2-羧酸
步驟1：(S)-2-(4-溴-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二乙基酯
在室溫之含(S)-2-胺基琥珀酸二乙基酯鹽酸鹽(5.53g,24.48mmol)及4-溴-2-乙氧基苯甲酸(5g,20.40mmol)之DCM(40mL)溶液中依序添加HATU(9.31g,24.48mmol)與DIPEA(10.69mL,61.2mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2h。LCMS顯示所需產物，反應混合物使用NH4Cl aq.稀釋，及使用DCM洗滌。有機層經MgSO4脫水，於寅式鹽(Celite)上過濾及濃縮。經Si(0-100% EtOAc/Hex)純化，產生標題化合物之淡黃色油狀物(8.1g,95%產率)。MS(m/z)416.0(M+H)+
步驟2：(S)-2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二乙基酯
取含(S)-2-(4-溴-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二乙基酯(8.09g,19.43mmol)之1,4-二烷(80mL)使用N2脫氣5分鐘。此時，添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(4.94g,19.43mmol)、乙酸鉀(5.72g,58.3mmol)、與PdCl2(dppf)-CH2Cl2(1.428g,1.749mmol)，及使用N2脫氣5分鐘，然後於N2下加熱至90℃ 6h。反應混合物冷卻，使用EtOAc及鹽水稀釋，及 經寅氏鹽過濾，及使用EtOAc洗滌。有機相經MgSO4脫水，於SiO2上過濾及濃縮。經Si(0-50% EtOAc/Hex)純化，產生標題化合物(8.5g,94%產率)。MS(m/z)464.3(M+H)+
步驟3：(S)-2-(4-(5-(第三丁氧基羰基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二乙基酯
取含(S)-2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二乙基酯(8.45g,18.24mmol)之1,4-二烷(50mL)經過N2脫氣10min。此時，添加5-溴呋喃-2-羧酸第三丁基酯(4.96g,20.06mmol)、碳酸鈉(54.7mL,54.7mmol)、及PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.819g,1.003mmol)，及使用N2脫氣5分鐘，然後於N2下加熱至50℃ 20min。反應混合物冷卻，及使用EtOAc稀釋，及使用水洗滌。水相使用EtOAc回萃取。有機相合併，經MgSO4脫水，於SiO2上過濾及濃縮。經Si純化(0-50% EtOAc/Hex)，產生標題化合物(6.04g,66%產率)。MS(m/z)504.3(M+H)+
步驟4：(S)-5-(4-((1,4-二乙氧基-1,4-二側氧基丁烷-2-基)胺甲醯基)-3-乙氧基苯基)呋喃-2-羧酸
慢慢添加TFA(27.7mL,360mmol)至0℃之含(S)-2-(4-(5-(第三丁氧基羰基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二乙基酯(6.04g,12.00mmol)之DCM(36.3mL)攪拌溶液中。所得混合物於0℃下攪拌30min，並回升至室溫。4h後，混合物濃縮(與PhMe共沸數次)，產生標題化合物之褐色固體(5.99g,90%產率)。MS(m/z)448.1(M+H)+
中間物144：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-氟-2-甲基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
在包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(0.1g,0.123mmol)及4-氟-2-甲基苯甲醯氯(0.106g,0.615mmol)之MeCN(2mL)溶液中添加TEA(0.086mL,0.615mmol)。所得混合物攪拌15min及蒸發。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之泡沫狀物(77mg,66%產率)。MS(m/z)949.5(M+H)+
中間物145：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((哌啶-4-羰基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯三氟乙酸鹽
步驟1：(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-羰基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
在包含HATU(0.119g,0.314mmol)、N-甲基嗎啉(0.069mL,0.627mmol)及1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(0.072g,0.314mmol)之MeCN(1.046mL)溶液中慢慢添加包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(0.17g,0.209mmol)之MeCN(1.046mL)溶液。所得混合物攪拌18h及濃縮。經Si 純化(30-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色油狀物(200mg,93%產率)。MS(m/z)1024.8(M+H)+
步驟2：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((哌啶-4-羰基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯三氟乙酸鹽
取(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-羰基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(0.2g,0.195mmol)溶於DCM(5mL)，及慢慢添加TFA(1.5mL)。混合物攪拌2h及濃縮，產生標題化合物之澄清油狀物(200mg,92%產率)。MS(m/z)924.7(M+H)+
中間物146：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-(三氟甲基)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
在包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(200mg,0.246mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(140mg,0.369mmol)、及4-(三氟甲基)苯甲酸(56.1mg,0.295mmol)之MeCN(5mL)及DMF(5mL)溶液中添加4-甲基嗎啉(0.081mL,0.738mmol)。混合物於55℃下攪拌18h。反應混合物使用EtOAc稀釋，及使用水洗滌。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色固體(202mg,79%產率)。MS(m/z)985.9(M+H)+
中間物147：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-硝基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
在包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(200mg,0.246mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(140mg,0.369mmol)、及4-硝基苯甲酸(49.3mg,0.295mmol)之MeCN(5mL)及DMF(5mL)溶液中添加4-甲基嗎啉(0.081mL,0.738mmol)。反應於55℃下攪拌18h。反應混合物使用EtOAc稀釋，及使用水洗滌。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex，然後使用5% MeOH/EtOAc)，產生標題化合物之無色固體(192mg,79%產率)。MS(m/z)962.7(M+H)+
中間物148：(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-乙醯氧基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
在包含4-乙醯氧基苯甲酸(89mg,0.492mmol)之MeCN(1mL)及DMF(1mL)溶液中添加HATU(281mg,0.738mmol)及N-甲基嗎啉(0.135mL,1.230mmol)。反應於室溫下攪拌15min。添加(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(200mg,0.246mmol)，及於室溫下攪拌 5h。反應濃縮，使用DCM及水(各5mL)稀釋，及分層。有機相通過分液器及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色固體(166mg,69%產率)。MS(m/z)976.9(M+H)+
中間物149：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
在室溫之包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(96.1mg,0.118mmol)、2-氟-4-甲氧基苯甲酸(24.14mg,0.142mmol)、及HATU(67.4mg,0.177mmol)之MeCN(0.5mL)及DMF(0.5mL)溶液中添加N-甲基嗎啉(0.039mL,0.355mmol)。反應於50℃下攪拌18h。混合物分溶於EtOAc與水之間，有機層使用鹽水洗滌。然後經MgSO4脫水，過濾，及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色固體(109mg,95%產率)。MS(m/z)965.9(M+H)+
中間物150：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
在室溫之包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(83.1mg,0.102mmol)、4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯甲酸(27.0mg,0.123mmol)、及 HATU(58.3mg,0.153mmol)之MeCN(0.5mL)及DMF(0.5mL)溶液中添加N-甲基嗎啉(0.034mL,0.307mmol)。反應於50℃下攪拌18h。混合物分溶於EtOAc與水之間，有機層使用鹽水洗滌。然後經MgSO4脫水，過濾，及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色固體(81mg,78%產率)。MS(m/z)1015.5(M+H)+
中間物151：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
在室溫之包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(76.4mg,0.094mmol)、4-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯甲酸(26.6mg,0.113mmol)、及HATU(53.6mg,0.141mmol)之MeCN(0.5mL)及DMF(0.5mL)溶液中添加N-甲基嗎啉(0.031mL,0.282mmol)。反應於50℃下攪拌18h。混合物分溶於EtOAc與水之間，有機層使用鹽水洗滌。然後經MgSO4脫水，過濾，及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色固體(93mg,96%產率)。MS(m/z)1031.6(M+H)+
中間物152：((4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲醯基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)甲基)膦酸二苯甲基酯
步驟1：((三苯甲基胺基)甲基)膦酸二苯甲基酯
添加多聚甲醛(1.259g,41.9mmol)及AcOH(0.437mL,7.63mmol)至含三苯基甲烷胺(9.99g,38.5mmol)之甲苯(201mL)混合物中。反應加熱至80℃ 1h。添加膦酸二苯甲基酯(8.42mL,38.1mmol)，混合物於回流下攪拌3h。反應冷卻至室溫及攪拌48h。添加TEA(2.126mL,15.25mmol)，混合物濃縮。經Si純化(0-50% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色固體(18.6g,92%產率)。MS(m/z)534.1(M+H)+
步驟2：(雙(苯甲基氧)磷醯基)甲烷銨氯化物
取HCl(4M二烷溶液)(40.7mL,163mmol)加至含((三苯甲基胺基)甲基)膦酸二苯甲基酯(17.39g,32.6mmol)之THF(200mL)混合物中。所得混合物於室溫下攪拌18h及濃縮，產生標題化合物之無色固體(10.7g,100%產率)。MS(m/z)292.0(M+H)+
步驟3：((4-溴-2-乙氧基苯甲醯胺基)甲基)膦酸二苯甲基酯
在包含4-溴-2-乙氧基苯甲酸(7.00g,28.6mmol)、(雙(苯甲基氧)磷醯基)甲烷銨氯化物(10.77g,32.8mmol)、EDC(8.21g,42.8mmol)、及3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(3.89g,28.6mmol)之DMF(143mL)溶液中添加N-甲基嗎啉(12.56mL,114mmol)。反應混合物於室溫下攪拌1h。添加EtOAc，有機相使用飽和水(2x)及鹽水(1x)洗滌。合併之洗液使用EtOAc(1x)回萃取。合併之萃液經MgSO4脫水，過濾，及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色固體(4.05g,22%產率)。MS(m/z)518.0(M+H)+
步驟4：((2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺基)甲基)膦酸二苯甲基酯
添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(24.45g,96mmol)、乙酸鉀(31.5g,321mmol)、及PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.62g,3.21mmol)至含((4-溴-2-乙氧基苯甲醯胺基)甲基)膦酸二苯甲基酯(33.27g,64.2mmol)之1,4-二烷(321mL)之經N2脫氣溶液中。反應混合物加熱至100℃ 2h。混合物冷卻至室溫。加水，粗產物混合物通過寅氏鹽填料過濾。使用過量EtOAc(1L)徹底洗滌寅氏鹽。分層，再使用EtOAc(2 x 1L)從水層中萃取有機層。合併之有機層經鹽水(3x)洗滌，經MgSO4脫水，過濾，及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色固體(28.5g,79%產率)。MS(m/z)566.3(M+H)+
步驟5：((2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)甲基)膦酸二苯甲基酯
在包含((2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺基)甲基)膦酸二苯甲基酯(2.00g,3.54mmol)、5-溴-N-(((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)呋喃-2-羧醯胺(1.76g,4.07mmol)、及PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.159g,0.195mmol)之1,4-二烷(17.69mL)溶液中添加碳酸鈉(10.61mL,10.61mmol)。所得混合物於70℃下攪拌5h後，於50℃下加熱18h。添加水與EtOAc(過量)，有機相使用水(2x)及鹽水(1x)洗滌。合併之洗液使用EtOAc(1x)回祟取。合併之有機層經MgSO4脫水，過濾，及濃縮。經Si純化(0-10% MeOH/DCM)，產生標題化合物之黃褐色固體(924mg,33%產率)。MS(m/z)791.6(M+H)+
步驟6：((4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲醯基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)甲基)膦酸二苯甲基酯
在含((2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)甲基)膦酸二苯甲基酯(75mg,0.095mmol)及苯甲酸酐(107mg,0.474mmol)之MeCN(948μl)之攪拌溶液中添加TEA(66.1μl,0.474mmol)。混合物攪拌1h後，濃縮至乾。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之黃褐色固體(63mg,74%產率)。MS(m/z)895.6(M+H)+
中間物153：(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-溴-4-甲氧基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二-第三丁基酯
在室溫之包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二-第三丁基酯(89.1mg,0.120mmol)、2-溴-4-甲氧基苯甲酸(33.2mg,0.144mmol)、及HATU(68.2mg,0.179mmol)之MeCN(0.7mL)及DMF(0.7mL)溶液中添加N-甲基嗎啉(0.039mL,0.359mmol)。反應混合物於室溫下攪拌1h，然後於50℃下16h。混合物分溶於EtOAc與水之間後，有機層使用鹽水洗滌。然後經MgSO4脫水，過濾，及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之黃褐色固體(81mg,71%產率)。MS(m/z)957.9(M+H)+
中間物154：(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-氯-4-甲氧基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二-第三丁基酯
在室溫之包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二-第三丁基酯(89.1mg,0.120mmol)、2-氯-4-甲氧基苯甲酸(26.8mg,0.144mmol)、及HATU(68.2mg,0.179mmol)之MeCN(0.7mL)及DMF(0.7mL)溶液中添加N-甲基嗎啉(0.039mL,0.359mmol)。反應混合物於室溫下攪拌1h，然後於50℃下16h。混合物分溶於EtOAc與水之間後，有機層使用鹽水洗滌。然後經MgSO4脫水，過濾，及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之黃褐色固體(88mg,81%產率)。MS(m/z)913.9(M+H)+
中間物155：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
在室溫之包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(74.4mg,0.092mmol)、2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酸(22.42mg,0.110mmol)、及HATU(52.2mg,0.137mmol)之MeCN(0.5mL)及DMF(0.5mL)溶液中添加N-甲基嗎啉(0.030mL,0.275mmol)。反應回溫至50℃及攪拌16h。混合物分溶於EtOAc與水之間後，有機層使用鹽水洗滌。然後經MgSO4脫水，過濾，及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之黃褐色固體(61mg,67%產率)。MS(m/z)999.5(M+H)+
中間物156：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-甲基-4- 亞硝基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸及(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-胺基-2-甲基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸
步驟1：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-甲基-4-硝基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
在室溫之包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(91.2mg,0.112mmol)、2-甲基-4-硝基苯甲酸(24.39mg,0.135mmol)、及HATU(64.0mg,0.168mmol)之MeCN(0.5mL)及DMF(0.5mL)溶液中添加N-甲基嗎啉(0.037mL,0.337mmol)。反應於50℃下攪拌16h。混合物分溶於EtOAc與水之間後，有機層使用鹽水洗滌。然後經MgSO4脫水，過濾，及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物(107mg,98%產率)。MS(m/z)976.9(M+H)+
步驟2：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-甲基-4-亞硝基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸及(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-胺基-2-甲基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸
在N2下，在包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-甲基-4-硝基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(107mg,0.110mmol)之DCM(1mL)溶液中添加碳載鈀(11.67mg,10.96μmol)後，添加EtOH(2mL)。燒瓶抽真空及回充N2兩次，然後抽真空及回充H2兩次。所得混合物於23℃下攪拌20分鐘。反應經過寅氏鹽過濾，使用EtOAc洗滌及濃縮，產生標題化合物之混合物(55mg,64%產率)。MS(m/z)780.6(M+H)+及(15mg,18%產率)。MS(m/z)766.6(M+H)+
中間物157：(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
在包含4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸(25.6mg,0.135mmol)及HATU(51.5mg,0.135mmol)之MeCN(1mL)溶液中添加DIPEA(0.064mL,0.369mmol)。反應攪拌20min，添加(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(100mg,0.123mmol)，及於室溫下攪拌反應1h。加水，並使用EtOAc萃取反應。有機層經Na2SO4脫水及濃縮。經Si純化(0-% EtOAc/Hex→5%MeOH之DCM溶液)，產生標題化合物之透明泡沫狀物(101mg,83%產率)。MS(m/z)984.4(M+H)+
中間物158：(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((3-(1H-吡咯-1-基)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯 甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
在包含3-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸(25.3mg,0.135mmol)及HATU(51.5mg,0.135mmol)之MeCN(1mL)溶液中添加DIPEA(0.064mL,0.369mmol)。反應攪拌20min，添加(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(100mg,0.123mmol)，及於室溫下攪拌反應18h。加水，並使用EtOAc萃取反應。有機層經Na2SO4脫水及濃縮。經Si純化(0-85% EtOAc/Hex)，然後使用逆相Si-C18純化(0-90%水，含0.1% TFA/MeCN)，產生標題化合物之灰白色固體(76mg,63%產率)。MS(m/z)982.4(M+H)+
中間物159：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
在包含4-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲酸(31.0mg,0.135mmol)及HATU(51.5mg,0.135mmol)之MeCN(1mL)溶液中添加DIPEA(0.064mL,0.369mmol)。反應攪拌20min，添加(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(100mg,0.123mmol)，及於室溫下攪拌反應1h。加水，並使用EtOAc萃取反應。有機層經Na2SO4脫水及濃縮。經Si純化(0-85% EtOAc/Hex)，然後使用逆相Si-C18純化(0-90%水，含0.1% TFA/MeCN)，產生標題化合物之灰白色固體(85mg,68%產率)。MS(m/z)512.8(M/2+H)+
中間物160：(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
在包含4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸(25.5mg,0.135mmol)及HATU(51.5mg,0.135mmol)之MeCN(1mL)溶液中添加DIPEA(0.064mL,0.369mmol)。反應攪拌20min，添加(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(100mg,0.123mmol)，及於室溫下攪拌反應1h。加水，並使用EtOAc萃取反應。有機層經Na2SO4脫水及濃縮。經Si純化(0-90% EtOAc/Hex)，然後使用逆相Si-C18純化(0-90%水，含0.1% TFA/MeCN)，產生標題化合物之無色固體(75mg,62%產率)。MS(m/z)983.4(M+H)+
中間物161：(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-(1H-咪唑-1-基)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
在包含4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸(25.5mg,0.135mmol)及HATU(51.5mg,0.135mmol)之MeCN(615μl)溶液中添加DIPEA(64.5μl,0.369mmol)及於室溫下攪拌30min.。添加(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(100mg,0.123mmol)，及於室溫下攪拌反應2h。加水，並使用EtOAc萃取 反應。有機層經Na2SO4脫水及濃縮。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之黃褐色固體(112mg,93%產率)。MS(m/z)983.4(M+H)+
中間物162：((2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-甲氧基-2-甲基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)甲基)膦酸二苯甲基酯
在包含4-甲氧基-2-甲基苯甲酸(18.91mg,0.114mmol)之MeCN(474μl)溶液中添加N-甲基嗎啉(31.3μl,0.285mmol)及HATU(43.3mg,0.114mmol)。混合物攪拌15min後，加至含((2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)甲基)膦酸二苯甲基酯(75mg,0.095mmol)之DMF(474μl)攪拌溶液中。所得混合物於50℃下攪拌1h後，濃縮至乾。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之黃褐色固體(42mg,20%產率)。MS(m/z)939.8(M+H)+
中間物163：((2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-甲基-4-(嗎啉基甲基)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)甲基)膦酸二苯甲基酯
在包含4-(4-羧基-3-甲基苯甲基)嗎啉-4-鎓氯化物(30.9mg,0.114mmol)之MeCN(474μl)溶液中添加N-甲基嗎啉(41.7μl,0.379mmol)及HATU(43.3mg,0.114mmol)。混合物攪拌15min後，加至含((2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)甲基)膦酸二苯甲基酯(75mg,0.095mmol)之DMF(474μl) 攪拌溶液中。所得混合物於50℃下攪拌1h後，濃縮至乾。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之黃褐色固體(60mg,46%產率)。MS(m/z)505.2((M+2)/2)+
中間物164：((2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-甲氧基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)甲基)膦酸二苯甲基酯
在包含4-甲氧基苯甲酸(17.31mg,0.114mmol)之MeCN(474μl)溶液中添加N-甲基嗎啉(31.3μl,0.285mmol)及HATU(43.3mg,0.114mmol)。混合物攪拌15min後，加至含((2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)甲基)膦酸二苯甲基酯(75mg,0.095mmol)之DMF(474μl)攪拌溶液中。所得混合物於50℃攪拌1h後，濃縮至乾。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之黃褐色固體(64mg,73%產率)。MS(m/z)925.7(M+H)+
中間物165：(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二-第三丁基酯
在包含4-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)苯甲酸(76mg,0.302mmol)之MeCN(0.75mL)及DMF(0.75mL)溶液中添加N-甲基嗎啉(66μl,0.604mmol)及HATU(138mg,0.362mmol)。混合物攪拌15min，及添加(S)-2-(2-乙氧基 -4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二-第三丁基酯(150mg,0.201mmol)。反應於室溫下攪拌18h，及濃縮排除溶劑。反應分別使用DCM及水(各5mL)稀釋。有機相通過分液器。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色固體(167mg,83%產率)。MS(m/z)978.7(M+H)+
中間物166：(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-((第三丁氧基羰基)胺基)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二-第三丁基酯
在包含4-((第三丁氧基羰基)胺基)苯甲酸(71.7mg,0.302mmol)之MeCN(0.75mL)及DMF(0.75mL)溶液中添加N-甲基嗎啉(66μl,0.604mmol)及HATU(138mg,0.362mmol)。混合物攪拌15min及添加(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二-第三丁基酯(150mg,0.201mmol)。反應於室溫下攪拌48h，及濃縮排除溶劑。反應使用DCM及水(各5mL)稀釋。有機相通過分液器。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色固體(135mg,68%產率)。MS(m/z)964.7(M+H)+
中間物167：(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二-第三丁基酯
在包含4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)苯甲酸(76mg,0.302mmol)之MeCN(0.75mL)及DMF(0.75mL)溶液中添加N-甲基嗎啉(66μl,0.604mmol)及HATU(138mg,0.362mmol)。混合物攪拌15min，及添加(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二-第三丁基酯(150mg,0.201mmol)。反應於室溫下攪拌48h，及濃縮排除溶劑。反應使用DCM及水(各5mL)稀釋。有機相通過分液器。經Si純化(0-100% EtOAc/Hex)，產生標題化合物之無色固體(77mg,38%產率)。MS(m/z)978.7(M+H)+
中間物168：(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-(2-(2-(苯甲基氧)乙氧基)乙氧基)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯
在包含4-(2-(2-(苯甲基氧)乙氧基)乙氧基)苯甲酸(218mg,0.689mmol)及亨尼氏鹼(hunig’s base)(361μl,2.067mmol)之MeCN(2756μl)溶液中添加HATU(262mg,0.689mmol)。反應於室溫下攪拌15min。添加(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(560mg,0.689mmol)，攪拌反應一夜。反應使用EtOAc稀釋，及加水中止反應。攪拌20min後，分層。有機層使用水(1x1mL)及鹽水(1x10mL)洗滌。有機層再經MgSO4脫水，過濾，及濃縮，產生標題化合物之無色泡沫狀物(766mg,100%產率)。
實例1
(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲醯基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸
取Pd/C(9.98mg,9.38μmol)加至室溫下含(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲醯基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(86mg,0.094mmol)之DCM(188μl)攪拌混合物中。添加MeOH(750μl)，混合物抽真空及回充N2(3x)。混合物再抽真空及回充H2(汽球)。所得混合物於氫氣下攪拌1h。混合物通過針筒式濾筒過濾，使用MeOH洗滌，然後濃縮，產生標題化合物之無色固體(68.3mg,94%產率)。
實例2-135係由指定之中間物製備，其係類似彼等說明於實例1之方法，由下表所列之中間物製備。
實例51、54、及78-80化合物之特定製法：
實例51
(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-甲氧基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸
取10% Pd-C(13.93mg,0.013mmol)加至(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-甲氧基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲 基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(124mg,0.131mmol)之DCM(218μl)溶液中。於N2下添加MeOH(1091μl)。反應瓶抽真空及回充N2(3x)後，再抽真空及回充H2(3x)。混合物於汽球下氫化20min。混合物抽真空及回充N2(3x)，通過針筒式濾筒過濾，使用MeOH洗滌及濃縮。於逆相HPLC上純化，產生標題化合物之橙色固體(37mg,35%產率)。
實例54
(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-甲氧基-2-甲基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二銨鹽
取Pd/C(11.07mg,10.41μmol)加至N2下包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-甲氧基-2-甲基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(100mg,0.104mmol)之燒瓶中。添加EtOH(5mL)，使用N2吹掃反應15min。隨後使用H2(汽球)吹掃反應20min，然後於H2(汽球)下攪拌2h。反應經過N2吹掃30min後，通過寅氏鹽填料過濾。濾液濃縮。經鹼性逆相HPLC純化，產生標題化合物之無色固體(29mg,34%產率)。
實例78
(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二銨鹽
取Pd/C(10.64mg,10.00μmol)加至N2下包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(100mg,0.100mmol)之燒瓶中。添加EtOH(5mL)，使用N2吹掃反應15min。隨後使用H2(汽球)吹掃反應20min，然後於H2(汽球)下攪拌2h。反應經過N2吹掃30min後，通過寅氏鹽填料過濾。濾液濃縮。經鹼性逆相HPLC純化，產生標題化合物之無色固體(31mg,36%產率)。
實例79
(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二銨鹽
取Pd/C(8.5mg,8.00μmol)加至N2下包含(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-(1H-吡咯-1-基)苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(102mg,0.104mmol)之燒瓶中。添加EtOH(5mL)，使用N2吹掃反應15min。隨後使用H2(汽球)吹掃反應20min，然後於H2(汽球)下攪拌2h。反應經過N2吹掃30min後，通過寅氏鹽填料過濾。濾液濃縮。經鹼性逆相HPLC純化，產生標題化合物之無色固體(32mg,37%產率)。
實例80
(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((膦醯基氧)甲氧基)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸銨鹽
取含(2S)-2-(4-(5-((((2R)-2-((1R)-1-(N-((((苯甲基氧)(羥基)磷醯基)氧)甲氧基)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二苯甲基酯(572mg,0.565mmol)及Pd-C(60.1mg,0.056mmol)之MeOH(5646μl)溶液經過幫浦抽真空，並回充氮氣3x。經由汽球改用氫氣置換氮氣。於室溫下攪拌反應1h。反應抽真空及回充氮氣。反應通過寅氏鹽填料過濾及濃縮。經Si-C18純化(0-50%,MeCN/0.1% NH4OH之H2O溶液/)，產生標題化合物之玻璃狀物(50mg,12%產率)。
實例136
5-苯基-N-(((R)-2-((R)-1-(N-(特戊醯基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)呋喃-2-羧醯胺
慢慢添加特戊酸酐(709μl,3.49mmol)至室溫之含Et3N(325μl,2.328mmol)及N-(((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)-5-苯基呋喃-2-羧醯胺(100mg,0.233mmol)之CH3CN(1.5mL)攪拌溶液中。所得混合物攪拌1h後，濃縮。經Si上純化(0-100% EtOAc/己烷)，產生標題化合物之無色固體(99mg,79%產率)。
實例137-140係由指定之中間物製備，其係類似彼等說明於實例136之方法，由下表所列之中間物製備。實例137係改用醯基氯替代相應之酸酐製備。
實例141
(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸
在室溫之包含(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯甲基酯(70mg,0.083mmol)之DCM(1mL)溶液中添加TMS-Br(0.037mL,0.287mmol)。反應混合物攪拌1h。混合物濃縮及經HPLC純化。合併溶出份及冷凍乾燥，產生標題化合物之無色固體(7.7mg,7%產率)。
實例142
(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯甲醯胺基)琥珀酸二甲基酯
取(S)-5-(4-((1,4-二甲氧基-1,4-二側氧基丁烷-2-基)胺甲醯基)-3-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯基)呋喃-2-羧酸(55.62g,113mmol)溶於CH3CN(280mL)，所得室溫溶液使用DIPEA(59.1mL,338mmol)處理。依序添加HATU(51.5g,135mmol)與含(R)-N-(胺基甲基)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺(31.5g,121mmol)之DMF(280mL)。所得混合物於室溫下攪拌90min。依序添加EtOAc(500mL)與鹽水(500mL)。分層，有機層鹽水洗滌(3x)。合併之鹽水洗液使用EtOAc(500mL x 2)萃取。合併之有機層經MgSO4脫水，過濾， 及濃縮。於Si上純化多次(0-100% EtOAc/Hex，然後使用10% MeOH/EtOAc)，產生標題化合物之褐色膠質物(19.5g,25%產率)。
實例143係由指定之中間物製備，其係類似彼等說明於實例142之方法，由下表所列之中間物製備。
實例200
二氫磷酸(4R,5R)-4-乙基-3-甲醯基-6,10-二側氧基-5-戊基-10-(5-苯基呋喃-2-基)-2-氧雜-3,7,9-三氮雜癸基酯二銨鹽
取TFA(1064μl,13.81mmol)加至((4R,5R)-4-乙基-3-甲醯基-6,10-二側氧基-5-戊基-10-(5-苯基呋喃-2-基)-2-氧雜-3,7,9-三氮雜癸基)磷酸二-第三丁基酯(300mg,0.460mmol)之DCM(1534μl)攪拌混合物中。所得溶液攪拌18h及濃縮。粗製反應混合物經逆相鹼性HPLC純化，產生標題化合物之無色固體(21mg,8%產率)。MS(m/z)540.5(M+H)+
實例201-209係由指定之中間物製備，其係類似彼等說明於實例200之方法，由下表所列之中間物製備。
實例300
異丁酸(((3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)(羥基)磷醯基)氧)甲基酯
取包含(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸(0.1g,0.181mmol)、碳酸氯甲基酯異丙基酯(0.053mL,0.397mmol)、TEA(0.101mL,0.723mmol)、及碘化鈉(0.014g,0.090mmol)之DMPU(1mL)溶液於60℃下攪拌一夜。添加DMSO(1mL)，反應通過針筒式濾筒過濾。採用逆相HPLC純化，產生標題化合物之無色固體(22mg,18%產率)。MS(m/z)654.3(M+H)+
實例301-302係由指定之中間物製備，其係類似彼等說明於實例300之方法，由下表所列之中間物製備。
實例400
(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸氫苯基酯銨鹽
在包含(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二苯基酯(0.190g,0.269mmol)之THF(2.69mL)溶液中添加氫氧化鈉(1M)(0.673mL,0.673mmol)。反應於室溫下攪拌5h。排除溶劑，殘質加水稀釋，使用EtOAc萃取排除殘留之SM。水層使用6N HCl酸化至pH~2。反應使用EtOAc萃取，經Na2SO4脫水及濃縮。採用逆相HPLC純化，產生標題化合物之無色固體(85mg,49%產率)。MS(m/z)630.3(M+H)+
實例500
(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-甲基-4-硝基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸
在包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((2-甲基-4-亞硝基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸(36.0mg,0.046mmol)及(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((4-胺基-2-甲基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸(9.93mg,0.013mmol)之乙酸(1mL)溶液中添加過硼酸鈉四水合物(56.8mg,0.369mmol)。反應瓶加熱至55℃ 90min。經逆相Si-C18純化(0-100%水，含0.1% TFA/MeCN)，產生標題化合物(16mg,23%產率)。MS(m/z)796.7(M+H)+
實例600
(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-((3-胺基苯甲醯基)氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸
在包含3-((第三丁氧基羰基)胺基)苯甲酸(35mg,0.15mmol)之MeCN(1.2mL)溶液中添加HATU(69.7mg,0.183mmol)及DIPEA(32μL,0.183mmol)。反應攪拌30min及添加含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二-第三丁基酯(91mg,0.122mmol)之DMF(1mL)。反應於室溫下攪拌18h。反應真空濃縮，所得殘質溶於DCM(3mL)，使用TFA(1mL)處理。反應於室溫下攪拌1h，再添加TFA(1mL)及於室溫下攪拌18h，於50℃下1h。反應濃縮。採用逆相HPLC純化，產生標題化合物之無色固體(3mg,3%產率)。MS(m/z)752.6(M+H)+
實例601-602係由指定之中間物製備，其係類似彼等說明於實例600之方法，由下表所列之中間物製備。
實例1-14、16-143、200-209、300-302、400、500、與600-602之光譜數據列表：
分析方法：
aLCMS方法：Agilent 1100系列LC/MSD SL或VL，採用正離子電灑法[ES+ve，產生M+H+]，裝備Xorbax Eclipse XDB-C8 5.0μm管柱(4.6mm x 150mm,i.d.)，溶離劑：0.05% TFA之水溶液(溶劑A)及0.05% TFA之CH3CN溶液(溶劑B)，採用下列溶離梯度：歷經10.0min由10至100%(溶劑B)及保持100% 1.6min，流速：1.0mL/min。
bLCMS方法：Agilent 1100系列LC/MSD SL或VL，採用正離子電灑法[ES+ve，產生M+H+]，裝備Sunfire C18 5.0μm管柱(3.0mm x 50mm,i.d.)，溶離劑：0.05% TFA之水溶液(溶劑A)及0.05% TFA之CH3CN溶液(溶劑B)，採用下列溶離梯度：歷經2.5min由10至100%(溶劑B)及保持100% 1.7min，流速：1.0mL/min。
c LCMS方法：Agilent 1200系列LC/MSD SL或VL，採用正離子電灑法[ES+ve，產生M+H+]，裝備Sunfire C18 5.0μm管柱(3.0mm x 50mm,i.d.)，溶離劑：0.1% TFA之水溶液(溶劑A)及0.1% TFA之CH3CN溶液(溶劑B)，採用下列溶離梯度：歷經2.5min由10至100%(溶劑B)及保持100% 1.7min，流速：1.0mL/min。
d UPLC方法：Acquity UPLC裝備SQD MSD，採用正離子電灑法[ES+ve，產生M+H+]，裝備BEH C18 1.7μm管柱(2.1mm x 50mm i.d.)，溶離劑：0.1%甲酸之水溶液(溶劑A)及0.1%甲酸之CH3CN溶液(溶劑B)，採用下列溶離梯度：歷經1.5min由3至100%(溶劑B)及保持100% 0.4min，流速：1.0mL/min。
e LCMS方法：Shimadzu 10Avp裝備Sedere Sedex 75C及PE Sciex Single Quadrupole 150EX，採用正離子電灑法[ES+ve，產生M+H+]，裝備Thermo Hypersil Gold C18 1.9μm管柱(2.1mm x 20mm i.d.)，溶離劑：0.02% TFA之水溶液(溶劑A)及0.02% TFA之CH3CN溶液(溶劑B)，採用下列溶離梯度：歷經1.88min由4至95%(溶劑B)及保持4% 0.9min，流速：1.4mL/min。
f LCMS方法：Shimadzu 10Avp裝備Sedere Sedex 75C及Waters ZQ Single Quadrupole，採用正離子電灑法[ES+ve，產生M+H+]，裝備Thermo Hypersil Gold C18 1.9μm管柱(2.1mm x 20mm i.d.)，溶離劑：0.02% TFA之水溶液(溶劑A)及0.02% TFA之CH3CN溶液(溶劑B)，採用下列溶離梯度：歷經1.88min由4至95%(溶劑B)及保持4% 0.9min，流速：1.4mL/min。
g LCMS方法：Agilent 1200系列LC/MSD SL或VL，採用正離子電灑法[ES+ve，產生M+H+]，裝備Zorbax C18 5.0μm管柱(4.6mm x 150mm,i.d.)， 溶離劑：0.1% TFA之水溶液(溶劑A)及0.1% TFA之CH3CN溶液(溶劑B)，採用下列溶離梯度：歷經12.5min由10至100%(溶劑B)及保持100% 1.8min，流速：1.0mL/min。
h LCMS方法：Agilent 1200系列LC/MSD SL或VL，採用正離子電灑法[ES+ve，產生M+H+]，裝備Sunfire C18 2.5μm管柱(2.1mm x 20mm,i.d.)，溶離劑：0.05% TFA之水溶液(溶劑A)及0.05% TFA之CH3CN溶液(溶劑B)，採用下列溶離梯度：歷經2.5min由10至100%(溶劑B)及保持100% 0.2min，流速：1.3mL/min。
i LCMS方法：Agilent 1200系列LC/MSD SL或VL，採用正離子電灑法[ES+ve，產生M+H+]，裝備Agilent Eclipse XBD-C18 5.0μm管柱(4.6mm x 250mm,i.d.)，溶離劑：0.05% TFA之水溶液(溶劑A)及0.05% TFA之CH3CN溶液(溶劑B)，採用下列溶離梯度：歷經10min由1至99%(溶劑B)，流速：1.0mL/min。
j LCMS方法：Agilent 1200系列LC/MSD SL或VL，採用正離子電灑法[ES+ve，產生M+H+]，裝備Zorbax Eclipse XBD-C18 5.0μm管柱(4.6mm x 150mm,id.)，溶離劑：0.1% TFA之水溶液(溶劑A)及0.1% TFA之CH3CN溶液(溶劑B)，採用下列溶離梯度：歷經12min由10至100%(溶劑B)及保持100% 1min，流速：1.0mL/min。
k UPLC方法：Acquity UPLC裝備SQD MSD，採用正離子電灑法[ES+ve，產生M+H+]，裝備Thermo Hypersil Gold C18 1.9μm,(20mm x 2.1mm i.d.)，溶離劑：0.02% TFA之水溶液(溶劑A)及0.02% TFA之CH3CN溶液(溶劑B)，採用下列溶離梯度：歷經1.9min由0.5至98%(溶劑B)，流速：1.6mL/min。
醫藥組成物
實例A-錠劑係採用習知方法製備，並依下列方式調配：
實例B-膠囊係採用習知方法製備，並依下列方式調配：
實例C-奈米懸浮液與微粒化懸浮液係採用習知水性研磨技術，如：珠磨法製備，並依下列方式調配：
實例D-熔融擠壓物係採用習知熔融擠壓技術製備，並以下列進行低溫研磨達到適當粒度：
實例E-冷凍乾燥產物係採用習知方法製備，並依下列方式調配：
實例F-注射產品係採用習知方法製備，並依下列方式調配：
生物分析法
可依據下列酵素抑制性分析法測試包括本發明化合物在內之化合物之BMP-1/TLL1/TLL2抑制活性。
可依據下列細胞分析法測試包括本發明化合物在內之化合物對膠原蛋白原受質受到纖維母細胞(係一種於活體內驅動纖維化之細胞型態)所產生之天然酵素之處理過程之抑制作用。
材料：
緩衝液組份係購自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)或同等之供應商。肌肉 生長抑制素原(promyostatin)肽受質係由美國肽公司(American Peptide Company(Sunnyvale,CA))，使用圍繞裂解位置之肌肉生長抑制素蛋白質序列(Uniprot登錄號O14793)訂製合成，參見Hopkins,D.R.等人之2007 Matrix Biology,26,508-523。用於高酵素BMP1裂解分析法之膠原蛋白原肽受質係由21世紀生化公司(21st Century Biochemicals(Marlboro,MA))，使用圍繞裂解位置之膠原蛋白原Iα蛋白質序列(Uniprot登錄號P02452)訂製合成，參見Hopkins,D.R.等人之2007 Matrix Biology,26,508-523。
人類BMP1蛋白質製法：
採用PCR技術擴增編碼人類BMP1(NM_001190)之胺基酸23-721之DNA序列，其N-末端具有人類RAGE訊號序列(NM_001136之aa1-22)，C-末端具有FLAG-6xHis抗原决定基標記。所得Rgss-BMP1(23-721)-FLAG-6xHis片段次選殖至pCDN中，其係一種受CMV發動子驅動之哺乳動物表現載體，且包含DHFR基因，以方便在無核苷之細胞培養基中選拔。此構築體經過電穿孔處理進入CHOE1a細胞中。選拔後，採用用於分析肌肉生長抑制素原所衍生之肽酶活性之BMP1分析法(參見下文之分析法)分析各純系之條件培養基。採用西方墨點法分析來自活性最高之數個純系之條件培養基，來證實其表現。採用表現及肽酶活性最高之純系進行蛋白質表現。
取成熟型人類BMP1(121-721)(由穩定轉染之CHO細胞株分泌)純化。所有純化步驟均在4℃下進行。採用Watson Marlow滲濾系統(A/G Technology Corpraton，機型# UFP-10-C-55)，使用10kDa截斷值濾筒濃縮10升條件培養基至1.2升。隨後於相同系統上，使用5升50mM Tris緩衝液(pH 8.0，包含0.5M NaCl、20%甘油、1mM CHAPS、5mM CaCl2、10μM ZnCl2、與20mM咪唑)進行緩衝液交換。經過滲濾之培養基再經過連續鎳NTA超流層析法(Qiagen,Valencia,CA)，使用50ml、30ml、與15ml樹脂體積，分別於4℃下處理一夜，保留含有大部份BMP1之未結合部份。取100ml此未結合部份於1000ml 50mM Tris緩衝液(pH 8.0，包含20%甘油、10mM NaCl、5mM CaCl2、10μM ZnCl2、與1mM CHAPS)中稀釋，施加至20ml Q Sepharose Fast Flow(GE Healthcare Life Sciences)中。Q Sepharose未結合部份(其中包含BMP1)進一步於Viva Spin(10kDa截斷值濾筒(Viviproducts,Littleton,MA))中濃縮。
人類TLL1蛋白質製備：
從人類心臟與腦cDNA擴增編碼全長原始人類TLL1(BD165892.1)之天然變體(含有3個胺基酸取代I156V、N221S、V284A)之DNA序列，次選殖至pCDN表現載體中。質體經過電穿孔處理進入CHOE1A細胞中。選拔後，取高度表現TLL1之純系，用於純化蛋白質。
所有純化步驟均在4℃下進行。CHO條件培養基使用5mM Tris緩衝液(pH 8.4)稀釋3倍，使用Source 30 Q樹脂(GE Healthcare Life Sciences)捕捉人類TLL1。使用50mM Tris緩衝液(pH8.0)徹底洗滌後，使用含0至0.5M NaCl之50mM Tris緩衝液(pH8.0)溶液之線性梯度溶離人類TLL1。於20mM Tris緩衝液(pH7.4)中稀釋3.6倍後，隨後於Macro-prep陶瓷羥基磷灰石(HA)I型40μm樹脂(BioRad,Hercules,CA)上捕捉Source 30Q集合液中之人類TLL1。HA樹脂使用20mM Tris緩衝液(pH7.4)洗滌，使用0.5M磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)，依線性梯度，從洗滌緩衝中溶離人類TLL1。來自HA集合液之人類TLL1再使用40%硫酸銨飽和液進行鹽析分離，再溶解於20mM Tris緩衝液(pH7.0，包含0.25M NaCl與7mM CaCl2)中。
人類TLL2蛋白質製備：
採用PCR，由N-末端具有人類RAGE訊號序列及C-末端具有Avi-6xHis抗原决定基標記(GGLNDIFEAQKIEWHEHHHHHH)之DNA模板擴增編碼人類TLL2(NM_0124565)胺基酸26-1015之DNA序列。再採用GatewayTM重組法(Life Technologies,Grand Island,NY)次選殖Rgss-TLL2 Avi-6xHis片段至pCDN表現載體中。DHFR缺陷CHOE1a細胞維持在37℃與5% CO2之已補充核苷之MR1培養基(Life Technologies)中。線性化之質體DNA經過電穿孔處理至細胞中，於不含核苷之培養基中產生純系。於肌肉生長抑制素原所衍生之肽酶分析法(參見下文)中篩選純系之TLL2活性，其可以判別TLL2活性型之表現程度最佳之純系。
依BMP1說明之滲濾法濃縮穩定表現TLL2 CHO細胞之條件培養基。取325ml濃縮培養基經鎳NTA超流層析法純化(20ml Ni-NTA SF，4℃下一夜)。使用15mM至100mM咪唑之線性梯度洗滌樹脂，使用0.3M咪唑之緩衝液A(50mM Tris(pH 8.0)、0.5M NaCl、20%甘油、1mM CHAPS、5mM CaCl2、10μM ZnCl2)溶液溶離蛋白質。
人類BMP1之酵素抑制分析法：
(i)低酵素濃度
藉由追蹤重組體成熟BMP1蛋白質(BMP1(121-721)-Flag-His)對肌肉生長抑制素原肽受質之裂解作用來量測本發明試驗化合物對BMP1肽酶活性之抑制作用。由BMP1所催化之裂解作用來解除雙重標記之肽((5-FAM)-ELIDQYDVQRDDSSDGSLED-K(5,6 TAMRA)-CONH2)被FRET中止之反應。此分析法係使用10μl終點分析法，於384孔格式中進行，其中該反應包含含在25mM HEPES緩衝液(pH 7.5)(包含0.01% Brij-35清潔劑、5mM CaCl2、與1μM ZnCl2)中之0.5nM BMP1與0.8μM肌肉生長抑制素原肽受質。進行該分析法時，添加5μl酵素溶液至已預先添加100nl含試驗化合物之DMSO溶液之黑色低體積分析板(Greiner 784076)中。10分鐘後，添加5μl受質，反應於環境溫度下再培養60分鐘。使用5μl 0.5M EDTA中止反應，分析板於ViewLux(PerkinElmer)多標記分析板讀數機上，使用480nm激發光濾片與540nm發射光濾片讀取數據。試驗化合物係於無添加物之DMSO中製成濃度10mM。製作抑制曲線時，由化合物於DMSO中，採用連續稀釋3倍之方式稀釋，並測試11種濃度(100μM-1.7nM，終濃度1% DMSO)。每個分析板之反應均依據未受抑制且無酵素之對照組進行校正。採用四參數羅吉斯法擬合至ActivityBae，分析劑量-效應曲線，其結果以pIC50值表示。
依據此分析法測試PCT申請案案號PCT/IB2015/050179及PCT公告案案號WO2015/104684實例1至115與117至149化合物，且其pIC50>6.9。
(ii)高酵素濃度
可能適用之高酵素濃度分析法為例如：說明於Habig,M.等人之Journal of Biomolecular Screening,2009,14,679-689。
此分析法係使用10μl終點分析法，於384孔格式中進行，其中該反應包含含在25mM HEPES緩衝液(pH 7.5)(包含0.01% Brij-35清潔劑、5mM CaCl2、與1μM ZnCl2)中之50nM BMP1酵素與6μM膠原蛋白原I肽受質((5-FAM)-DGGRYYRADDANVVRD-K(5,6-TAMRA)-CONH2)。進行該分析法時，添加5μl酵素溶液至已預先添加100nl含試驗化合物之DMSO溶液之黑色低體積分析板(Greiner 784076)中。10分鐘後，添加5μl受質，反應於環境溫度下再培養30分鐘。使用5μl 0.5M EDTA中止反應，分析板於ViewLux(PerkinElmer)多標記分析板讀數機上，使用480nm激發光濾片與540nm發射光濾片讀取數據。如上述低酵素濃度之方式擬合數據及製備化合物。
依據此分析法測試PCT申請案案號PCT/IB2015/050179及PCT公告案案號WO2015/104684實例1至115、117至146與149化合物，且其pIC50>6.7。
於低酵素濃度與高酵素濃度兩種抑制分析法中測試本發明實例100-101、104、112-116、142-143、302、及400化合物，且依據此兩種分析法均具有pIC50>6.5。
人類TLL1與TLL2之酵素抑制分析法：
使用與上述人類BMP1酵素抑制分析法相同之肌肉生長抑制素原肽受質，依10ul終點分析法，於384孔格式中測定對人類TLL1與TLL2重組體酵素之抑制作用。該TLL1反應於25mM HEPES緩衝液(pH 7.5)(包含0.01% Brij-35清潔劑、5mM CaCl2、與1μM ZnCl2)中包含2nM TLL1與0.8μM肌肉生長抑制素原肽受質。進行該TLL1分析法時，添加5μl酵素溶液至已預先添加100nl含試驗化合物之DMSO溶液之黑色低體積分析板(Greiner 784076)中。酵素與抑制劑預培養10分鐘後，添加5μl受質溶液。TLL1反應於環境溫度下再培養60分鐘。該TLL2反應於25mM HEPES緩衝液(pH 7.5)(包含0.01% Brij-35清潔劑、5mM CaCl2、與1μM ZnCl2)中包含18nM TLL2與5μM肌肉生長抑制素原肽受質。進行該TLL2分析法時， 在不與酵素-抑制劑預培養下，添加5μl酵素與5μl受質溶液至已預先添加100nl含化合物之DMSO溶液之黑色低體積分析板(Greiner 784076)中。TLL2反應於環境溫度下培養60分鐘。使用5μl 0.5M EDTA中止TLL1與TLL2反應，分析板於ViewLux(PerkinElmer)多標記分析板讀數機上，使用480nm激發光濾片與540nm發射光濾片讀取數據。如上述人類BMP1之酵素抑制分析法之方式擬合數據及製備化合物。
於TLL1酵素抑制分析法中測試PCT申請案案號PCT/IB2015/050179及PCT公告案案號WO2015/104684實例1-33、35-71、73-84、86-115、117-140、及142-146化合物，其依據此分析法之pIC50>6.4。
於TLL2酵素抑制分析法中測試PCT申請案案號PCT/IB2015/050179及PCT公告案案號WO2015/104684實例1-24、26-33、35-71、73-78、80-84、86-115、117-140、及142-146化合物，其依據此分析法之pIC50>6.1。
上述酵素分析法結果顯示PCT申請案案號PCT/IB2015/050179及PCT公告案案號WO2015/104684所測試化合物為一或多種BMP1、TLL1與TLL2酵素活性之強力抑制劑。所測試化合物在使用單離酵素與肽受質之生化分析法中抑制一或多種此等金屬蛋白酶。
於TLL1酵素抑制分析法中測試本發明實例100-101、104、112-116、142-143、302、及400化合物，且依據此分析法具有pIC50>6.6。
於TLL2酵素抑制分析法中測試本發明實例100-101、104、112-116、142-143、302、及400化合物，且依據此分析法具有pIC50>6.4。
對膠原蛋白原IC-末端前肽(PICP)與成熟膠原蛋白之形成之以細胞為主之抑制分析法：
擷用Chen,C.Z.C.等人於British Journal of Pharmacology,2009,158,1196-1209中說明之膠原蛋白沉積分析法來檢測化合物對膠原蛋白原I加工過程與膠原蛋白沉積之影響。在所擷用之分析法中，利用人類心臟纖維母細胞。採用PICP ELISA分析法測定膠原蛋白原I之加工過程，採用免疫染色法測定成熟膠原蛋白之沉積。
培養人類心臟纖維母細胞，維持在FGM-3培養基中(Lonza,#CC-3132)， 於37℃與5% CO2加濕培養箱中，直到傳代6次。然後接種至96孔黑壁透明底板中，每孔10,000至15,000個細胞，含在伊格氏最基本培養基(eagle’s minimum essential media)中(EMEM,ATCC # 30-2003)(包含10%胎牛血清(FBS,Life Technologies # 10082147)、1% Glutamax(Life Technologies #35050061)及1%青黴素與鏈黴素(Life Technologies # 15070063))。此等培養物置於37℃培養箱中。次日，吸出培養基，使用磷酸鹽緩衝生理食鹽水潤洗細胞。添加112.5mg/ml ficoll70與75mg/ml ficoll400(分別為GE healthcare # 17-0310-10與17-0300-10)、100μM抗壞血酸、1% Glutamax及1%青黴素與鏈黴素至EMEM培養基中，製成集結培養基(Crowding media)(亦稱為密度梯度培養基(ficoll media))。取試驗化合物(溶於DMSO)於集結培養基中稀釋，然後加至細胞中。集結培養基中之DMSO終濃度低於0.3%。細胞於37℃培養箱中處理24至48小時。處理期結束時，收集細胞培養基。採用PICP ELISA分析法(Quidel #8003)，依製造商的指示測定培養基中之PICP濃度。採用Graphpad Prism軟體5.0，由相對於未處理對照組之PICP濃度擬合至log(抑制劑)相對於效應之方程式中，計算試驗化合物之效力，並以pIC50表示。
有些化合物，除了測定PICP濃度外，另採用免疫染色法測定成熟膠原蛋白之沉積。處理期結束時，使用100%甲醇(預冷至-20℃)固定培養板上之細胞10分鐘。然後使用小鼠抗成熟膠原蛋白I抗體(稀釋1：500，Sigma#C2456)、抗小鼠二級抗體Alexa647(稀釋1：500，Invitrogen#A21236)與Hoechst(用於細胞核，2μg/ml，Invitrogen#H3596)為細胞進行免疫染色。採用Operetta高信息量顯影系統(Operetta High Content Imaging system)(Perkin Elmer)取得螢光影像。每一個像場之成熟膠原蛋白染色強度均經過細胞核數量校正。校正過之膠原蛋白含量即用於如上述採用Graphpad Prism軟體來計算試驗化合物之效力。
於PICP細胞抑制分析法中測試PCT申請案案號PCT/IB2015/050179及PCT公告案案號WO2015/104684實例1、5、12-14、16、18、22-30、33-35、39-45、47-53、55、59-62、64、65、67、70-78、80-89、91-106、108、111-115、 及117-146化合物，且其於此分析法中具有pIC50>5.4。
於成熟膠原蛋白細胞抑制分析法中測試PCT申請案案號PCT/IB2015/050179及PCT公告案案號WO2015/104684實例5、24、39、47、74、75、77、80-82、86、93、96、98、99、111-113、121-124、126-128、132、及139化合物，且其於此分析法中具有pIC50>6.0。
上述細胞分析法結果證實所測試PCT申請案案號PCT/IB2015/050179及PCT公告案案號WO2015/104684化合物可以抑制膠原蛋白原受質被纖維母細胞(其係於活體內驅動纖維化之細胞型態)所產生之天然酵素加工處理。
基於上述生物數據，PCT申請案案號PCT/IB2015/050179及PCT公告案案號WO2015/104684化合物應有利於在受到病理性纖維化所驅動之各種不同疾病，及與此等酵素之其他活體內受質相關之疾病(例如：其中肌肉功能或肌肉質量受損之疾病)中作為抗纖維化劑。
於PICP細胞抑制分析法中測試本發明實例100-101、104、112-116、142-143、302、及400化合物，且其於此分析法中具有pIC50>6.4。
人類血漿安定性分析法
採用血漿安定性分析法測定本發明化合物於血漿中轉化成BMP1、TLL1及/或TLL2抑制劑(例如：PCT申請案案號PCT/IB2015/050179或PCT公告案案號WO2015/104684中揭示之化合物)之能力。
從商品來源取得經肝素處理、收集之男性人類血漿(BioreclamationIVT,Baltimore,MD)。血漿存放在或約在-80℃直到使用時為止，並分等份存放，以避免多次冷凍/解凍循環。於DMSO中製備試驗化合物母液。解凍後之血漿離心排除碎片；若需要時，使用1%磷酸水溶液調整至pH約7.5。血漿於37℃水浴中預溫熱約5分鐘。取一份試驗化合物DMSO母溶液加至該預溫熱之血漿中，製成培養混合物。培養混合物中最終試驗化合物培養濃度範圍為100至2000ng/mL，及最終DMSO濃度為<0.4%，例如：0.2%。在渦轉下培養，以確保完全混合，並於37℃水浴中，在溫和振盪下培養。在各個不同預定時間點取樣(30uL)收集後，添加試驗合物，通常至長為4或24 小時。收集各樣本，添加包含適當分析內標準物之120uL乙腈或150uL甲醇後，立即出現蛋白質沉澱。樣本存放在或約在-80℃直到分析時為止。採用LC-MS/MS測定血漿樣本中試驗化合物及可能顯現之BMP1、TLL1及/或TLL2抑制劑(例如：揭示於PCT申請案案號PCT/IB2015/050179或PCT公告案案號WO2015/104684中之化合物)之濃度。各時間點之濃度係以相對於培養中初始試驗化合物(例如：前藥)濃度之百分比表示。由對數換算之殘留百分比相對於時間之曲線斜率計算試驗化合物消失之半衰期。
通常例如：用於篩選之目的時，由此分析法測得4小時內轉化超過10%之試驗化合物即可能尋求用為前藥，但轉化率較低之化合物亦可能適用為前藥。
於人類血漿安定性分析法中測試實例1-14、16-99、102-103、105-107、109-111、115、117-141、200-209、300-301、500、及600-602化合物，並發現可在24小時內轉化為BMP1、TLL1及/或TLL2抑制劑：實例2、3、9、10、16、31、45-47、50、55-65、68、69、73、81、82、84、88、89、92、97、109、115、141、300、301標題化合物可顯現(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸(PCT/IB2015/050179及PCT公告案案號WO2015/104684中之實例96標題化合物)；實例1、4、5、48、49、51、54、66、67、70-72、74-80、83、85、86、91、93、94、96、98、99、106、110、111、117-124、126-131、135、201、203-209、500、600-602標題化合物顯現(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸(PCT/IB2015/050179及PCT公告案案號WO2015/104684中之實例74標題合物)；實例6-8、11-14、17-30、32-44、52、53、87、90、95標題化合物顯現(S)-2-(2-(羧甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸(PCT/IB2015/050179及PCT公告案案號WO2015/104684中之實例126標題化合物)； 實例136-140及200標題化合物顯現N-(((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)-5-苯基呋喃-2-羧醯胺(PCT/IB2015/050179及PCT公告案案號WO2015/104684中之實例24標題化合物)；實例102、103、105、202標題化合物顯現4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲酸(PCT/IB2015/050179及PCT公告案案號WO2015/104684中之實例71標題化合物)；實例125、132-134標題化合物顯現((2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)甲基)膦酸(PCT/IB2015/050179及PCT公告案案號WO2015/104684中之實例139標題化合物)；實例107標題化合物顯現碳酸(((3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)(羥基)磷醯基)氧)甲基酯異丙基酯(本申請案之實例302標題化合物)。
於人類血漿安定性分析法至少測試實例1-14及136-141化合物，且發現可轉化>10%(4小時內)形成BMP1、TLL1及/或TLL2抑制劑。
溶液安定性分析法
可採用溶液安定性分析法測定本發明化合物於溶液中轉化成BMP1、TLL1及/或TLL2抑制劑衍生物(例如：揭示於PCT申請案案號PCT/IB2015/050179或PCT公告案案號WO2015/104684之化合物)之能力。
取含1mg/mL試驗化合物之100mM Britton Robinson緩衝液pH 7.96置入琥珀色小瓶中，並加熱至40℃。每間隔24hr取出一等份，注射至LCMS中5次。於300nm下追蹤樣本，並由時間點=0h及每下一個時間點直到200hr之五次注射平均值測定相對純度百分比。由五次操作出現之百分比平均值決定每個時間點之試驗化合物含量，並以相對於零時間點(100%)之含量百分比表示。進行線性迴歸分析，並測定200hr時之相對純度%。
LCMS方法：Shimadzu 10Avp，具有Sedere Sedex 75C及Waters ZQ Single Quadrupole，採用正離子電灑法[ES+ve，產生M+H+]，裝備Thermo Hypersil Gold C18 1.9μm管柱(2.1mm x 20mm i.d.)，溶離劑：0.02% TFA 之水溶液(溶劑A)及0.02% TFA之CH3CN溶液(溶劑B)，採用下列溶離梯度：歷經1.88min由4至95%(溶劑B)及保持4% 0.9min，流速：1.4mL/min。
通常例如：用於篩選之目的時，在200hr時之純度低於80%之化合物(表示試驗化合物轉化至少20%)即可能尋求用為前趨藥，但轉化率較低之化合物亦可能適用為前趨藥。
於溶液安定性分析法中測試實例1-9、12-14、及136-142化合物，並發現在200小時時具有<80%純度。

Claims (64)

  1. 一種式(I)化合物： 或其鹽，其中：R1係選自下列組成之群組：H、(C1-C4)直鏈烷基、與經一個羥基取代之(C1-C4)直鏈烷基；R2係選自：H、(C1-C11)烷基、(C1-C3)烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷基-苯基、(C1-C3)烷基-萘基及(C1-C3)烷基-雜環基，其中雜環基為具有5-6個環原子之單環系環，其中1-2個環原子係選自氮、氧與硫，且其中該(C1-C11)烷基、(C1-C3)烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷基-苯基、(C1-C3)烷基-萘基及(C1-C3)烷基-雜環基可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵基、與氰基；及R3係選自：苯基及雜芳基，其中該苯基及雜芳基係經1-3個分別獨立選自下列之取代基取代：(C1-C6)烷基，其可視需要經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：氟；-CO2R’；-P(O)R”R”；-NRaRb，其中Ra係選自：H及(C1-C4)烷基，及Rb係選自：(C1-C4)烷基，其係經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：-CO2R’及-P(O)R”R”；及-C(O)NRa1Rb1，其中Ra1及Rb1係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基可視需要經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、-CO2R’、與-P(O)R”R”；環丙基，其可視需要經一個-CO2R’取代； -C(O)NRa2Rb2，其中Ra2及Rb2係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基可視需要經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、-CO2R’、-P(O)R”R”、-NRcRd及-N+ RcRdRe；(C1-C6)烷氧基，其可視需要經1-3個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、-CO2R’、(C3-C6)環烷基、-C(O)NH2及吡咯啶基；(C3-C6)環烷氧基，其可視需要經1-3個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、與-CO2R’；-NRa3Rb3，其中Ra3及Rb3係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基可視需要經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：側氧基及-CO2R’；-SRa4，其中Ra4係選自：H及(C1-C4)烷基；-CO2R’；-C(NOH)NH2；氰基；-P(O)R”R”；-OP(O)R”R”；鹵基；羥基；硝基；-NHSO2(C1-C2)烷基；-SO3H；-SO2(C1-C2)烷基；-SO2NRcRd；-SO2NHC(O)(C1-C2)烷基；及-B(OH)2；其中在每次出現時：Rc、Rd及Re係分別獨立選自：H及(C1-C2)烷基；R’係分別獨立選自：H、苯基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基： 及(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：苯基、雜芳基、-NRfRf(其中各Rf係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基)、雜環烷基(其可視需要經一個側氧基取代)、-OC(O)O(C1-C4)烷基、-OC(O)Rg(其中Rg為(C1-C4)烷基或苯基)、與-C(O)NRhRh(其中Rh係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基)；R”係分別獨立選自下列所組成之群組中：-OH；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷 氧基；苯甲基氧基；苯氧基；(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基： 及-OCRa5Rb5OC(O)Rz，其中：Ra5及Rb5係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基、苯基、(C1-C4)烷氧基、與(C3-C6)環烷基，或Ra5及Rb5與其所附接之碳共同形成(C3-C6)環烷基；及Rz係選自：(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、與苯基；但其限制條件為該1-3個苯基及雜芳基取代基中至少一個包含至少1個選自下列之基團：-CO2R’，其中R’為苯基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基，或(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：苯基、雜芳基、NRfRf(其中各Rf係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基)、雜環烷基、-OC(O)O(C1-C4)烷基、-OC(O)Rg(其中Rg為(C1-C4)烷基或苯基)、與-C(O)NRhRh(其中Rh係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基)；-P(O)R”R”，其中一個R”係選自：(C1-C4)烷氧基；苯甲基氧基；苯氧基；(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基；及-OCRa5Rb5OC(O)Rz，及另一個R”係選自：OH；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；苯甲基氧基；苯氧基；(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基；及-OCRa5Rb5OC(O)Rz，其中在每次出現時：Ra5及Rb5係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基、苯基、(C1-C4)烷氧基、與(C3-C6)環烷基，或Ra5及Rb5與其所附接之碳共同形成(C3-C6)環烷基；及Rz係選自：(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、與苯基；及-OP(O)R”R”，其中一個R”係選自：(C1-C4)烷氧基；苯甲基氧基；苯氧基；(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基；及-OCRa5Rb5OC(O)Rz，及另一個R”係選自：OH；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；苯甲基氧基；苯氧基；(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基；及-OCRa5Rb5OC(O)Rz，其中在每次出現時：Ra5及Rb5係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基、苯基、(C1-C4) 烷氧基、與(C3-C6)環烷基，或Ra5及Rb5與其所附接之碳共同形成(C3-C6)環烷基；及Rz係選自：(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、與苯基。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中根據式(I)化合物具有式(I)(a)：
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中根據式(I)化合物具有式(I)(b)：
  4. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其鹽，其中R1為H、甲基、乙基或-CH2OH。
  5. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其鹽，其中R2為H或可視需要經取代之：正戊基、2-乙基丁基、(環戊基)甲基、苯甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基，或2-萘基乙基。
  6. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或其鹽，其中：R1為H，及R2具有(R)立體化學；R1為-CH2OH且具有(S)立體化學，及R2具有(R)立體化學；或R1為(C1-C4)直鏈烷基或經一個羥基取代之(C2-C4)直鏈烷基，且R1與R2均 具有(R)立體化學。
  7. 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其鹽，其中R’係分別獨立選自：(C1-C4)烷基及苯甲基，及R”係分別獨立選自下列所組成之群組中：(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；苯甲基氧基；及-OCRa5Rb5OC(O)Rz。
  8. 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其鹽，其中該R3苯基或雜芳基之1-3個取代基中至少一個包含至少一個-CO2R’基團，其中R’為(C1-C4)烷基或苯甲基。
  9. 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其鹽，其中該R3苯基或雜芳基之1-3個取代基中至少一個包含至少一個-P(O)R”R”或-OP(O)R”R”基團，其中該P(O)R”R”或-OP(O)R”R”之一個或兩個R”分別獨立為C3-或C4-烷基。
  10. 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其鹽，其中該R3苯基或雜芳基之1-3個取代基中至少一個包含至少一個-P(O)R”R”或-OP(O)R”R”基團，其中該P(O)R”R”或-OP(O)R”R”中一個或兩個R”係分別獨立選自：該苯甲基氧基及-OCRa5Rb5OC(O)Rz。
  11. 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物或其鹽，其中R3為經取代之苯基。
  12. 根據申請專利範圍第11項之化合物或其鹽，其中R3為3,4-或3,5-二取代之苯基。
  13. 根據申請專利範圍第11項之化合物或其鹽，其中R3為經乙氧基取代在3-位置及-P(O)R”R”取代在4-或5-位置之苯基，其中一個或兩個R”係分別獨立選自：(C1-C4)烷氧基；苯甲基氧基；及-OCRa5Rb5OC(O)Rz。
  14. 根據申請專利範圍第11項之化合物或其鹽，其中R3為經乙氧基取代在3-位置及-C(O)NHCH(CO2R’)(CH2CO2R’)取代在4-或5-位置之苯基，其中一個或兩個R’係分別獨立選自：(C1-C4)烷基及苯甲基。
  15. 根據申請專利範圍第11項之化合物或其鹽，其中R3為經-OCH2CO2R’取代在3-位置及-C(O)NHCH(CO2R’)(CH2CO2R’)取代在4-或5-位置之苯基， 其中-OCH2CO2R’之R’及/或-C(O)NHCH(CO2R’)(CH2CO2R’)之一個或兩個R’係分別獨立選自：(C1-C4)烷基及苯甲基。
  16. 根據申請專利範圍第11項之化合物或其鹽，其中R3為經-OCH2CO2CH3取代在3-位置及-C(O)NHCH(CO2CH3)(CH2CO2CH3)取代在4-位置之苯基。
  17. 根據申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物或其鹽，其中R3為經取代之雜芳基。
  18. 根據申請專利範圍第1至10、及17項中任一項之化合物或其鹽，其中R3係：經乙氧基與-P(O)R”R”取代，其中一個或兩個R”係分別獨立選自：(C1-C4)烷氧基、苯甲基氧基、與-OCRa5Rb5OC(O)Rz；或經乙氧基與-C(O)NHCH(CO2R’)(CH2CO2R’)取代，其中一個或兩個R’係分別獨立選自：(C1-C4)烷基及苯甲基；或經-OCH2CO2R’與-C(O)NHCH(CO2R’)(CH2CO2R’)取代，其中-OCH2CO2R’之R’及/或-C(O)NHCH(CO2R’)(CH2CO2R’)之一個或兩個R’係分別獨立選自：(C1-C4)烷基及苯甲基。
  19. 一種化合物(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯甲醯胺基)琥珀酸二甲基酯；或其鹽。
  20. 一種式(II)化合物： 或其鹽，其中： R1係選自下列組成之群組：H、(C1-C4)直鏈烷基、與經一個羥基取代之(C1-C4)直鏈烷基；R2係選自：H、(C1-C11)烷基、(C1-C3)烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷基-苯基、(C1-C3)烷基-萘基及(C1-C3)烷基-雜環基，其中雜環基為具有5-6個環原子之單環系環，其中1-2個環原子係選自氮、氧與硫，且其中該(C1-C11)烷基、(C1-C3)烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷基-苯基、(C1-C3)烷基-萘基及(C1-C3)烷基-雜環基可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵基、與氰基；及R3係選自：苯基及雜芳基，其中該苯基及雜芳基可視需要經1-3個分別獨立選自下列之取代基取代：(C1-C6)烷基，其可視需要經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：氟；-CO2R’；-P(O)R”R”；-NRaRb，其中Ra係選自：H及(C1-C4)烷基，及Rb係選自：(C1-C4)烷基，其係經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：-CO2R’及--P(O)R”R”；及-C(O)NRa1Rb1，其中Ra1及Rb1係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基可視需要經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、-CO2R’、及-P(O)R”R”；環丙基，其可視需要經一個-CO2R’取代；-C(O)NRa2Rb2，其中Ra2及Rb2係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基可視需要經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、-CO2R’,-P(O)R”R”、-NRcRd及-N+ RcRdRe；(C1-C6)烷氧基，其可視需要經1-3個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、-CO2R’、C3-C6)環烷基、-C(O)NH2及吡咯啶基；(C3-C6)環烷氧基，其可視需要經1-3個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、與-CO2R’；-NRa3Rb3，其中Ra3及Rb3係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基可視需要經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：側氧基及-CO2R’；-SRa4，其中Ra4係選自：H及(C1-C4)烷基；-CO2R’；-C(NOH)NH2；氰基；-P(O)R”R”；-OP(O)R”R”；鹵基；羥基； 硝基；-NHSO2(C1-C2)烷基；-SO3H；-SO2(C1-C2)烷基；-SO2NRcRd；-SO2NHC(O)(C1-C2)烷基；及-B(OH)2；其中在每次出現時：Rc、Rd及Re係分別獨立選自：H及(C1-C2)烷基；R’係分別獨立選自：H、苯基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、與(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：苯基、雜芳基、-NRfRf(其中各Rf係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基)、雜環烷基(其可視需要經一個側氧基取代)、-OC(O)O(C1-C4)烷基、-OC(O)Rg(其中Rg為(C1-C4)烷基或苯基)、與-C(O)NRhRh(其中Rh係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基)；R”係分別獨立選自下列組成之群組：-OH；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；苯甲基氧基；苯氧基；(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基；及-OCRa5Rb5OC(O)Rz，其中Ra5及Rb5係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基、苯基、(C1-C4)烷氧基、與(C3-C6)環烷基，或Ra5及Rb5與其所附接之碳共同形成(C3-C6)環烷基；及Rz係選自：(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、與苯基；及R4係選自下文所定義之基團A-G：A. -C(O)R x ，其中R x 係選自：a. -NRiRi，其中一個Ri為H或(C1-C4)烷基，且另一個為-C2H4NH-三肽基；或其中各Ri係分別獨立選自：H、苯基、(C1-C4)烷基(其可視需要經1-2個羥基或苯基取代)、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C8)烷氧基、與苯基；b. 苯基，其可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：：羥基；鹵基；(C1-C4)烷基，其可視需要經1個基團NRvRv取代，其中各Rv係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基；-CO2H；(C1-C4)烷氧基； -PO3H2；-OPO3H2；-OC(O)(C1-C4)烷基；-NRjRj，其中各Rj係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基可視需要經1-4個分別獨立選自：-NHMe及-NMe2之基團取代；-CF3；-OCF3；-NO2；-B(OH)2；-OC(O)NRkRk，其中各Rk係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基；-(CH2)0-1雜環烷基，其包含1-2個環氮及/或1-2個環氧，其可視需要經1個側氧基取代； 雜芳基，其可視需要經C-連接之哌喃糖基取代：；-O(C1-C4)烷基，其係經1個選自下列之基團取代：-NRlRl(其中各Rl係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基)、雜環烷基、雜芳基(其中雜芳基可視需要經1 個C-連接之哌喃糖基取代：)、及經一個-OH基團取代之-O(C1-C4)烷基；-NRmSO2Rm，其中各Rm係分別獨立選自：H及(C1-C4)烷基；-OCH2OPO3H2； O-連接之哌喃糖基，其係選自下列：； 基團，其中n=1-20之整數； 基團，其中n1=1-5之整數及Ro為胺基酸側鏈；及 基團，其中n2=1-5之整數及Rp為胺基酸側鏈；c. 雙環系雜芳基，其包含與雜環烷基環部份基團稠合之苯基環部份基團，其中該雜環烷基環具有1-4個選自氮與氧之環原子，且可視需要經1-2個(C1-C4)烷基取代；d. 如下式基團： ，其中n3為整數1-5；e. NRqC2H4OC(O)Rr，其中Rq為H或(C1-C4)烷基，及Rr係選自：(C1-C5)烷基；苯基，其可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、鹵基、(C1-C4)烷基、-CO2H、(C1-C4)烷氧基、-PO3H2、及-OC(O)Me；吡啶基，其可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、鹵素、(C1-C4)烷基、-CO2H、(C1-C4)烷氧基、-PO3H2、及-OC(O)Me；及(C1-C4)烷氧基；f. (C1-C10)烷基，其可視需要經1-2個苯基取代；g. (C1-C4)烷氧基；h. 包含5或6個環原子之單環系雜芳基，其包含1-3個選自N與O之雜 原子，其可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、鹵素、(C1-C4)烷基、-CO2H、(C1-C4)烷氧基、-PO3H2、及-OC(O)Me；i. 萘基；j. (C1-C4)烷基，其可視需要經1個-NRsRs取代，其中Rs係分別獨立選自：H、Me、及苯氧基，其可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：鹵素、(C1-C4)烷基、-CO2H、(C1-C4)烷氧基、-PO3H2、及-OC(O)Me；k. 哌啶基；l. 吡咯啶基；與m. (C3-C6)環烷基，其可視需要經1個(C1-C4)烷基取代；B. -CR a6 R b6 OR y ，其中各R a6 與R b6 係分別獨立選自：H、(C 1 -C 4 )烷基、苯基、與(C 3 -C 6 )環烷基，或R a6 及R b6 與其所附接之碳共同形成(C 3 -C 6 )環烷基，及R y 係選自：a. -CORz1，其中Rz1係選自：-NRtRt，其中一個Rt為H或(C1-C4)烷基，且另一個為-C2H4NH-三肽基；苯基，其可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、鹵基、(C1-C4)烷基、-CO2H、(C1-C4)烷氧基、-PO3H2、及-OC(O)Me；苯甲基；(C1-C5)烷基；(C1-C4)烷氧基；(C1-C4)烷基，其可視需要經1個-NRuRu取代，其中Ru係分別獨立選自：H、Me、及苯氧基，其可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：鹵素、(C1-C4)烷基、-CO2H、(C1-C4)烷氧基、-PO3H2、及-OC(O)Me；吡啶基，其可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、鹵素、(C1-C4)烷基、-CO2H、(C1-C4)烷氧基、-PO3H2、及-OC(O)Me；吡咯啶基；及-CH=CHCO2H；b. -P(O)Rz2Rz2，其中各Rz2係分別獨立選自：H； -OH；(C1-C5)烷基；(C1-C5)烷氧基；苯氧基，其可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：鹵基、-OMe、及-OEt；苯甲基氧基；-NRa7Rb7，其中Ra7係選自：H及(C1-C4)烷基，及Rb7係選自：(C1-C4)烷基，其係經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：-CO2R’A，其中R’A係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基及苯甲基；苯基；-OH；-SH；-SMe；及經一個-OH、-NH2、-C(O)NH2、咪唑-4-基，或吲哚-3-基取代之苯基；-NRa8Rb8，其中Ra8及Rb8與其所附接之氮共同形成4至6員雜環烷基，其可視需要經1個-CO2R’B基團取代，其中R’B係選自：H、(C1-C4)烷基及苯甲基；-OCRa9Rb9OC(O)Rp1，其中Ra9及Rb9係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基、苯基、(C1-C4)烷氧基、與(C3-C6)環烷基，或Ra9及Rb9與其所附接之碳共同形成(C3-C6)環烷基；及Rp1係選自：(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、與苯基；c. 如下基團： 其中Rw係選自：可視需要經一個鹵基取代之苯基、與吡啶基；及d. 選自下列之基團： C. (5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基： D. -P(O)R z3 R z3 ，其中各R z3 係分別獨立選自：H；-OH；(C1-C5)烷基；(C1-C5)烷氧基；苯氧基，其可視需要經1-2個分別獨立選自下列之基團取代：鹵基、-OMe、及-OEt；苯甲基氧基；-NRa10Rb10，其中Ra10係選自：H及(C1-C4)烷基，及Rb10係選自：(C1-C4)烷基，其係經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：-CO2R’C，其中R’C係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基及苯甲基；苯基；-OH；-SH；-SMe；及苯基，其係經1個選自下列之基團取代：-OH、-NH2、-C(O)NH2、咪唑-4-基、與吲哚-3-基；-NRa11Rb11，其中Ra11及Rb11與其所附接之氮共同形成4至6員雜環烷基，其可視需要經1個-CO2R’D基團取代，其中R’D係選自：H、(C1-C4)烷基及苯甲基；與-OCRa12Rb12OC(O)Rp2，其中Ra12及Rb12係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基、苯基、(C1-C4)烷氧基、與(C3-C6)環烷基，或Ra12及Rb12與其所附接之碳共同形成(C3-C6)環烷基；及Rp2係選自：(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、與苯基；E. 如下基團： 其中Rw1係選自：苯基、經一個鹵基取代之苯基、與吡啶基；F. 選自下列之基團： 及G. 選自下列之基團：
  21. 根據申請專利範圍第20項之化合物或其鹽，其中該根據式(II)化合物具有式(II)(a)：
  22. 根據申請專利範圍第20項之化合物或其鹽，其中該根據式(II)化合物具有式(II)(b)：
  23. 根據申請專利範圍第20至22項中任一項之化合物或其鹽，其中R1為H、甲基、乙基或-CH2OH。
  24. 根據申請專利範圍第20至23項中任一項之化合物或其鹽，其中R2為H或可視需要經取代之正戊基、2-乙基丁基、(環戊基)甲基、苯甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、或2-萘基乙基。
  25. 根據申請專利範圍第20至24項中任一項之化合物或其鹽，其中：R1為H，及R2具有(R)立體化學；或R1為-CH2OH且具有(S)立體化學，及R2具有(R)立體化學；或R1為(C1-C4)直鏈烷基、或經一個羥基取代之(C2-C4)直鏈烷基，且R1及R2二者均具有(R)立體化學。
  26. 根據申請專利範圍第20至25項中任一項之化合物或其鹽，其中該R3苯基及雜芳基取代基中至少一個取代基包含至少一個選自下列之基團：-CO2R’，其中R’為(C1-C4)烷基或苯甲基；-P(O)R”R”，其中一個R”係選自：(C1-C4)烷氧基；苯甲基氧基；及-OCRa5Rb5OC(O)Rz，其中：Ra5與Rb5係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基、苯基、(C1-C4)烷氧基、與(C3-C6)環烷基，或與其所附接之碳共同形成(C3-C6)環烷基；及Rz係選自：(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、與苯基，及另一個R”係選自下列基團：-OH；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；苯甲基氧基；及-OCRa5Rb5OC(O)Rz，其中Ra5及Rb5係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基、苯基、(C1-C4)烷氧基、與(C3-C6)環烷基，或Ra5及Rb5與其所附接之碳共同形成(C3-C6)環烷基；及Rz係選自：(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、與苯基；及-OP(O)R”R”，其中一個R”係選自：(C1-C4)烷氧基；苯甲基氧基；及-OCRa5Rb5OC(O)Rz，其中Ra5及Rb5係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基、苯基、(C1-C4)烷氧基、與(C3-C6)環烷基，或Ra5及Rb5與其所附接之碳共同形成(C3-C6)環烷基；及Rz係選自：(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、與苯基，及另一個R”係選自下列基團：-OH；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；苯甲基氧基；及-OCRa5Rb5OC(O)Rz，其中Ra5及Rb5係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基、苯基、(C1-C4)烷氧基、與(C3-C6)環烷基，或Ra5及Rb5與其所附接之碳 共同形成(C3-C6)環烷基；及Rz係選自：(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、與苯基。
  27. 根據申請專利範圍第20至25項中任一項之化合物或其鹽，其中R’為H，及R”係分別獨立選自：OH、(C1-C4)烷基、與(C1-C4)烷氧基。
  28. 根據申請專利範圍第20至27項中任一項之化合物或其鹽，其中R3為苯基。
  29. 根據申請專利範圍第20至27項中任一項之化合物或其鹽，其中R3為經取代之苯基。
  30. 根據申請專利範圍第29項之化合物或其鹽，其中R3為苯基，其係經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OC2H4-吡咯啶、-OCH2CO2H、-OCH2C(O)NH2、-CO2H、-CH3、環丙烷-1-羧酸、-CH2CO2H、-C(CH3)2CO2H、-CH(CH3)CO2H、-CF2CO2H、-CH2C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)、-CH2P(O)(OH)2、-CH2N(CH3)(CH2CO2H)、-CH2NHCH2P(O)(OH)2、-C(NOH)(NH2)、氰基、硝基、羥基、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CH3)、-SO2CH3、-SO2NHC(O)C2H5、-SCH3、-SC2H5、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)NHCH3、-C(O)NH(C2H4NH2)、-C(O)NHC2H4N+(CH3)3、-C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)、-C(O)NHCH(CO2H)(C2H4CO2H)、-C(O)NHCH2CO2H、-C(O)N(CH2CO2H)2、-C(O)NHCH2P(O)(OH)2、-C(O)NHC(CH2OH)3、氟、-NH2、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)(OC2H5)、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(CH3)(OH)、-P(O)(OH)(OCH3)、及-P(O)(OH)2。
  31. 根據申請專利範圍第29項之化合物或其鹽，其中R3為經1-3個分別獨立選自下列之基團取代之苯基：-OC2H5、-OCH2CO2H、-C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)、及-P(O)(OH)2。
  32. 根據申請專利範圍第29至31項中任一項之化合物或其鹽，其中R3為3,4-或3,5-二取代之苯基。
  33. 根據申請專利範圍第29項之化合物或其鹽，其中R3為經乙氧基取代在3-位置及-P(O)(OH)2或-CO2H取代在4-或5-位置之苯基。
  34. 根據申請專利範圍第29項之化合物或其鹽，其中R3為經乙氧基取代在3-位置及-OCH2CO2H或-C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)取代在4-或5-位置之苯基。
  35. 根據申請專利範圍第29項之化合物或其鹽，其中R3為經-OCH2CO2H取代在3-位置及-C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)取代在4-或5-位置之苯基。
  36. 根據申請專利範圍第29項之化合物或其鹽，其中R3為經至少一個包含至少一個-CO2R’基團之取代基取代之苯基，其中R’為(C1-C4)烷基或苯甲基。
  37. 根據申請專利範圍第29項之化合物或其鹽，其中R3為經至少一個包含至少一個選自-P(O)R”R”及-OP(O)R”R”之基團取代之苯基，其中該-P(O)R”R”或-OP(O)R”R”之一個或兩個R”係分別獨立選自下列所組成之群組中：(C1-C4)烷氧基；苯甲基氧基；及-OCRa5Rb5OC(O)Rz，其中Ra5與Rb5係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基、苯基、(C1-C4)烷氧基、與(C3-C6)環烷基，或與其所附接之碳共同形成(C3-C6)環烷基；及Rz係選自：(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、與苯基。
  38. 根據申請專利範圍第20至27項中任一項之化合物或其鹽，其中R3為可視需要經取代之雜芳基。
  39. 根據申請專利範圍第38項之化合物或其鹽，其中R3係經1-3個分別獨立選自下列之基團取代：-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OC2H4-吡咯啶、-OCH2CO2H、-OCH2C(O)NH2、-CO2H、-CH3、環丙烷-1-羧酸、-CH2CO2H、-C(CH3)2CO2H、-CH(CH3)CO2H、-CF2CO2H、-CH2C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)、-CH2P(O)(OH)2、-CH2N(CH3)(CH2CO2H)、-CH2NHCH2P(O)(OH)2、-C(NOH)(NH2)、氰基、硝基、羥基、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CH3)、-SO2CH3、-SO2NHC(O)C2H5、-SCH3、-SC2H5、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、 -C(O)NHCH3、-C(O)NH(C2H4NH2)、-C(O)NHC2H4N+(CH3)3、-C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)、-C(O)NHCH(CO2H)(C2H4CO2H)、-C(O)NHCH2CO2H、-C(O)N(CH2CO2H)2、-C(O)NHCH2P(O)(OH)2、-C(O)NHC(CH2OH)3、氟、-NH2、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)(OC2H5)、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(CH3)(OH)、-P(O)(OH)(OCH3)、及-P(O)(OH)2。
  40. 根據申請專利範圍第38項之化合物或其鹽，其中R3係經至少一個包含至少一個-CO2R’基團之取代基取代，其中R’為(C1-C4)烷基或苯甲基。
  41. 根據申請專利範圍第38項之化合物或其鹽，其中R3係經至少一個包含至少一個選自下列之基團之取代基取代：-P(O)R”R”與-OP(O)R”R”，其中該-P(O)R”R”或-OP(O)R”R”中一個或兩個R”係分別獨立選自下列所組成之群組中：(C1-C4)烷氧基；苯甲基氧基；及該-OCRa5Rb5OC(O)Rz，其中Ra5及Rb5係分別獨立選自：H、(C1-C4)烷基、苯基、(C1-C4)烷氧基、與(C3-C6)環烷基，或與其所附接之碳共同形成(C3-C6)環烷基；及Rz係選自：(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、與苯基。
  42. 根據申請專利範圍第20至41項中任一項之化合物或其鹽，其中R4係選自：-C(O)苯基，其可視需要如申請專利範圍第20項之定義經取代；經取代之-C(O)苯基；-C(O)CH2苯基；C(O)第三丁基；-C(O)吡啶基；-COOCH3；-COO第三丁基；-CH2OC(O)第三丁基；-CH2OPO3H2；及如下基團：
  43. 一種選自下列所組成之群組中之化合物： 或其鹽。
  44. 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物或其鹽，其中該鹽為醫藥上可接受之鹽。
  45. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第44項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
  46. 一種為有需要之人類治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之方法，其包括對該人類投與醫療有效量之根據申請專利範圍第44項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  47. 根據申請專利範圍第44項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病。
  48. 根據申請專利範圍第44項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於醫療。
  49. 一種以根據申請專利範圍第44項之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造供治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之醫藥上之用途。
  50. 一種組成物，其包含a)根據申請專利範圍第44項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽；及b)組合搭檔。
  51. 一種為有需要之人類治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之方法，其包括對該人類投與醫療有效量之a)根據申請專利範圍第44項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽；及b)組合搭檔。
  52. 一種含a)根據申請專利範圍第44項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽；及b)組合搭檔之組合。
  53. 一種組成物，其係由根據申請專利範圍第44項之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種醫藥上可接受之賦形劑組合形成。
  54. 一種為有需要之人類治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之方法，其包括對該人類投與醫療有效量之根據申請專利範圍第45或53項之組成物。
  55. 根據申請專利範圍第45或53項之組成物，其係用於治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病。
  56. 根據申請專利範圍第45或53項之組成物，其係用於醫療。
  57. 一種以根據申請專利範圍第45或53項之組成物於製造供治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之醫藥上之用途。
  58. 一種組成物，其包含a)根據申請專利範圍第45或53項之組成物；及b)組合搭檔。
  59. 一種為有需要之人類治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之方法，其包括對該個體投與療有效量之a)根據申請專利範圍第45或53項之組成物；及b)組合搭檔。
  60. 一種含a)根據申請專利範圍第45或53項之組成物；及b)組合搭檔之組合。
  61. 根據申請專利範圍第46、47、49、51、54、55、57及59項中任一項之方法、化合物、組成物或用途，其中與BMP1、TLL1與/或TLL2活性相關之疾病係選自與心臟、肺、腎、肝、眼睛、皮膚、骨骼肌、脈管、或神經系統之病理性纖維化病症有關之疾病。
  62. 根據申請專利範圍第61項之方法、化合物、組成物或用途，其中該疾病係選自：心肌梗塞、心臟衰竭、心律不整、肥大型心肌病變、慢性阻塞性肺病、原發性肺纖維變性、糖尿病性腎病變、急性後腎損傷、慢性腎臟病、移植後移植功能延遲、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎、青光眼、角膜瘢痕形成、肌肉萎縮、瘢痕瘤、傷口癒合、沾黏、蟹足腫、結疤、中風、膠原蛋白脈管疾病、全身紅斑性狼瘡、類風濕關節炎、硬皮症、脊柱損傷、及多發性硬化。
  63. 根據申請專利範圍第46、47、49、51、54、55、57及59項中任一項之方法、化合物、組成物或用途，其中與BMP1、TLL1與/或TLL2活性相關之疾病係選自特徵在於肌肉功能與/或質量降低之肌肉疾病。
  64. 根據申請專利範圍第63項之方法、化合物、或用途，其中該肌肉疾病係選自：肌肉萎縮、肌少症、及與心臟衰竭、慢性腎臟病、慢性阻塞性肺病、癌症、或年老有關之惡病質。
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