TW201620887A - 化合物及方法 - Google Patents

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希拉瑞 艾當
馬克 艾爾邦
萊恩 福克斯
馬力斯 漢蒙德
馬克 希爾菲克
特拉姆 宏恩
萊拉 卡蘭德
布萊恩 勞宏恩
莎萊達 曼斯
喬安 菲爾普
大衛 瓦許布恩
葉國森
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Abstract

本發明揭示如下式化合物： □ 其中R1、R2與R3均如本文定義，並揭示其製造及使用方法，包括用為BMP1、TLL1與/或TLL2之抑制劑，及用於治療與BMP1、TLL1與/或TLL2活性相關之疾病。

Description

化合物及方法
本發明係有關一種抑制BMP1(亦稱為BMP-1、骨形態形成性蛋白質1、骨形態發生性蛋白質1、原骨膠原C-蛋白酶、與原骨膠原C-內切蛋白酶)、Tolloid-樣1(TLL1)與/或Tolloid-樣2(TLL2)金屬蛋白酶(包括同型，特定言之由RNA拼接變異種編碼之多種同型)之化合物，及其製造方法與用途。明確言之，本發明係有關反異羥肟酸鹽化合物，如：BMP1、TLL1與/或TLL2抑制劑。
纖維骨膠原為細胞外基質之不可分割的部分，其支持組織完整性並維持細胞微環境供正長生理功能。骨膠原I-III(纖維骨膠原蛋白質家族之主要同型)係呈包含N-末端與C-末端前肽之原骨膠原前體合成。原骨膠原經過脯胺酸羥基化進行後轉譯修飾，分泌至血管周圍空間，供進一步處理。骨膠原之N-末端前肽隨後被ADAMTS(具有凝血酶敏感蛋白重複區域(ThromboSpondin repeats)之崩解素(Distintegrin)與金屬蛋白酶)家族蛋白酶裂解，而C-末端前肽則被金屬蛋白酶之Tolloid家族(包括：BMP1、TLL1與TLL2)處理(Hopkins,D.R.等人之Matrix Biology,2007,26,508-523)。N-末端與C-末端前肽二者被裂解後，可以進一步讓骨膠原成熟，造成離胺酸殘基處交聯，形成不可溶之纖絲結構(Shoulders,M.D.等人之Annual Review of Biochemistry,2009,78,929-958)。
雖然BMP1、TLL1與TLL2蛋白質係由分開之基因編碼，但此家族亦包括BMP1之同型，包括由相同基因產物交替拼接產生之多種BMP1同型(參見例如：Takahara,K.等人之The Journal of Biological Chemistry,1994,269.32572-32578；及Cvetjeticanin,B.等人之Medical Hypotheses,2014,83,656-658)。最早發現之BMP1型稱為BMP-1-1或BMP1-1。其他由拼接變異種RNA轉錄本編碼之BMP1同型已依轉錄層級說明且利用連續字尾稱呼，例如，如：BMP-1-2、BMP-1-3、BMP-1-4、BMP-1-5、BMP-1-6與BMP-1-7(參見例如：Wozney等人之Science(1988),242：1528-1534；Kessler等人之Science,(1996)271：360-362；Li等人之Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1996),93：5127-5130；Janitz等人之J.Mol.Med.(1998),76：141-146；Takahara等人之J.Biol.Chem.(1994),269：32572-32578；及Ge與Greenspan,Birth Defect Res.(2006),78：47-68)。
已在罹患各種不同疾病之患者及健康人體之循環血液中之蛋白質層級證實許多種BMP1同型(參見例如：國際專利公告案案號WO2008/011193 A2與WO2013/163479 A1，與Grgurevic等人之J.Am.Soc.Nephrol.(2011),21：681-692)。此外，BMP1於處理原骨膠原造成各種不同疾病之纖維化與結疤組織中之角色及在罹患各種不同疾病之患者中發現包含各種BMP1同型之血液型態分佈已促使BMP1成為開發新療法之吸引人之目標(參見例如：WO2008/011193 A2；WO2013/163479 A1；Grgurevic等人之J.Am.Soc.Nephrol.(2011),21：681-692,Cvetjeticanin,B.等人之Medical Hypotheses,2014,83,656-658；及Turtle等人之Expert Opin.Ther.Patents(2004),14(8)：1185-1197)。
過量產生細胞外基質(ECM)蛋白質(包括骨膠原)會造成各種不同器官或組織之纖維化病變，其可能與組織硬度增加、器質性置換、電傳導異常、硬化傷口癒合(例如：梗塞與燒燙傷)，及/或異常細胞-細胞交互作用有關。例如：在罹患下列疾病之患者中一致觀察到增加之纖維化與產生骨膠原：急性與慢性心臟病，例如：心臟衰竭、心律不整、肥大型心肌病變與心肌梗塞(Lopez,B.等人之Circulation,2010,121,1645-1654；Ho,C.Y.等人之New England Joumal of Medicine,2010,363,552-563；Kostin,S.等人之Cardiovascular Research,2002,54,361-379；參見F.等人之Current Pharmaceutical Design,2005,11,477-487；Cvetjeticanin,B.等人之Medical Hypotheses,2014,83,656-658)、慢性阻塞性肺病(「COPD」)(Salazar,L.M.等人之Lung,2011,189,101-109)、肝硬化與非酒精性脂肪肝炎(「NASH」)(Bataller,R.等人之Journal of Clinical Investigation,2005,115, 209-218)、病因不明性肺纖維化(Chakraborty,S等人之Expert Opin Investig Drugs,2014,23,893-910)、骨膠原血管疾病，例如：全身性紅斑狼瘡、類風濕關節炎與硬皮症(Eckes,B.等人之J Mol Med,2014,92,913-924)、肌肉萎縮(例如：Serrano,A.C.等人之Experimental Cell Research,2010,316,3050-3058；Klingler,W.等人之Acta Myoligica,XXXI,2012,184-195)、慢性腎病(Liu,Y.,Nature Reviews Nephrology,2011,7,684-696)、急性腎損傷(Molitoris,B.,The Journal of clinical Investigation,2014,124,2355-2363；Venkatachalam,M.A.等人之Am J Physiol Renal Physiol 298：F1078-F1094,2010)、糖尿病性腎病(Sun,Y.M.等人之Biochemical與Biophysical Research Communications,2013,433,359-361)、瘢痕瘤、傷口癒合、沾黏、肥大、及其他與例如：燒燙傷、手術及其他創傷有關之結疤(Meier K.等人之Expert Opinion on Emerging Drugs,2006,11,39-47；Malecaze,F.等人之Investigative Opthalmology與Visual Science,2014,55,6712-6721；van der Weer,W.等人之Burns,2009,35,15-29)、中風、多發性硬化及脊柱損傷(Fernández-Klett,F.與Piller,J.Brain Pathology,2014,24,404-13；Rimar,D.等人之Arthritis & Rheumatology,Vol.66,No.3,2014年3月，726-730)。因此，藉由靶向BMP1、TLL1與/或TLL2途徑來減少過量骨膠原產生及成熟，可以成為治療諸如此等疾病之纖維化病變之有效療法。此點可由最近公開之研究，在小動物之心臟病與腎臟病模式中使用抑制BMP1、TLL1與/或TLL2活性之藥劑證實(Grgurevic,L.等人之Journal of the AmericanSociety of Nephrology,2011,21,681-692；He,W.等人之Proceedings of the National Academy of Sciences,2010,107,21110-21115；Cvetjeticanin,B.等人之Medical Hypotheses,2014,83,656-658；國際專利公告案案號WO2008/011193 A2與WO2013/163479 A1)。
金屬蛋白酶之Tolloid家族(BMP1、TLL1與TLL2)具有骨膠原以外之其他受質，其角色亦可能促進產生ECM蛋白質。例如：離胺基氧化酶1(LOX1)之原型已顯示為BMP1之受質，且被BMP1裂解，加強LOX酵素活性，藉以誘發骨膠原交聯(Uzel,M.I.等人之Journal of Biological Chemistry,2001,276,22537-22543)。因此，BMP1亦具有經由此機轉發展出病理性組織硬化之角色，例如：青光眼(Tovar-Vidales,T.等人之Investigative Ophthalmology & Visual Science,2013,54,4741-4748)與心臟之舒張性功能 障礙(López,B.等人之American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology,2010,299,H1-H9)。TGF-β結合性蛋白質(LTBP)亦顯示可被BMP1裂解，因此會加強TGF-β作用，進一步誘發產生骨膠原(Ge,G.等人之Journal of Cell Biology,2006,175,111-120)。BMP1對TGF-β之調節作用亦會影響其他病理學，如：癌細胞轉移與入侵之控制(Wu,X.等人之Oncogene,2014,33,1506-1514)。同樣地，BMP1、TLL1與/或TLL2亦藉由以水解蛋白質之方式處理交互作用蛋白質來活化更大範圍之其他TGF-β樣分子，如：BMP 2與4(Hopkins,D.R.等人之Matrix Biology,2007,26,508-523)。BMP1與其各種不同受質之組合作用顯示BMP1、TLL1與TLL2為組織ECM之產生/成熟之關鍵調節劑，且金屬蛋白酶之tolloid家族特別有效靶向抗纖維化之醫療干預法。
BMP1、TLL1與TLL2亦可能經由額外之受質處理來影響其他生物途徑。特定言之，其可能經由促進肌肉生長抑制素(myostatin)之活化來影響肌肉生物學。肌肉生長抑制素為一種負向調節肌肉生長之激素(Lee,S.J.,2004,Annual Review of Cell & Developmental Biology,20,61-86)。BMP1已證實會裂解肌肉生長抑制素之抑制性前肽，因此會加強肌肉生長抑制素活性(Wolfman N.M.等人之Proceedings of the National Academy of Sciences,2003,100,15842-15846)。剔除小鼠之TLL2證實可加強肌肉質量，藉以支持tolloid金屬蛋白酶與肌肉生長抑制素之間之相關性(Lee,S.J.,PLoS one,2008,3,e1628)。因此，BMP1、TLL1與/或TLL2之抑制劑將有利於出現肌肉功能或肌肉質量降低之疾病，包括肌肉萎縮、肌少症、及與例如：心臟衰竭、CKD、COPD、癌症或老化有關之惡病質。
總而言之，BMP1、TLL1與TLL2之生物學強力支持其在骨膠原處理、組合與交聯中之關鍵角色，造成形成維持組織完整性及適當細胞微環境之纖絲骨膠原網絡。這種蛋白質家族亦在纖維化病源學中扮演重要角色，例如：心臟、肺、骨骼肌、腎臟、肝臟、皮膚、血管、神經系統、與眼睛，且此等金屬蛋白酶之抑制劑亦提供作為治療與纖維化有關之疾病之抗纖維化劑之廣大效益，如：心肌梗塞、心臟衰竭、心律不整、肥大型心肌病變、慢性腎臟疾病(CKD)、急性腎臟損傷後、糖尿病性腎病、移植後移植物功能延遲、慢性阻塞性肺病(COPD)、病因不明性肺纖維化(IPF)、肝 臟硬化、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肌肉萎縮(例如：杜顯氏(Duchenne)、貝克氏(Becker)、肢帶型、先天性、顏面肩胛肱骨型、強直性、眼咽型、末梢型、埃-德二氏型(Emery-Dreifuss))、青光眼、角膜瘢痕形成、瘢痕瘤、傷口癒合、沾黏、蟹足腫、其他瘢痕形成(例如：與燒燙傷、手術或其他創傷有關)、中風、骨膠原血管疾病(如：全身性紅斑狼瘡、類風濕關節炎與硬皮症)、脊柱損傷與多發性硬化。此外，基於BMP1、TLL1與TLL2抑制劑對肌肉生長抑制素生物學之影響，而可能對肌肉疾病具有其他醫療用途，特定言之肌肉萎縮(例如：杜顯氏(Duchenne)、貝克氏(Becker)、肢帶型、先天性、顏面肩胛肱骨型、強直性、眼咽型、末梢型、與埃-德二氏型(Emery-Dreifuss))、肌少症，及與例如：心臟衰竭、CKD、COPD、癌症或老化有關之惡病質。
一項態樣中，本發明係有關式(I)化合物： 其中：R1 係選自下列各物所組成之群中：H、(C1-C4)直鏈烷基、與經羥基取代之(C1-C4)直鏈烷基；R2 係選自：H、(C1-C11)烷基、(C1-C3)烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷基-苯基、(C1-C3)烷基-萘基與(C1-C3)烷基-雜環基，其中雜環基為具有5至6個環原子之單環狀環，其中1至2個環原子係選自：氮、氧與硫，及其中該(C1-C11)烷基、環烷基、苯基、萘基與雜環基可視需要經1至2個分別獨立選自下 列各物所組成之群中之基團取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵基、與氰基；及R3 係選自：a)苯基，其可視需要經1至3個分別獨立選自下列之基團取代：(C1-C6)烷基，其可視需要經1至3個分別獨立選自下列之基團取代：氟(例如：-CF3)；-CO2H；-P(O)RfRg；NRaRb，其中Ra係選自：H與(C1-C4)烷基，及Rb係選自：經-CO2H或-P(O)RfRg取代之(C1-C4)烷基，與-C(O)NRaRb，其中Ra與Rb係分別獨立選自：H與(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基可視需要經1至3個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、-CO2H、-C(O)O(C1-C4)烷基與-P(O)RfRg；環丙基，其可視需要經1個-CO2H取代；-C(O)NRaRb，其中Ra與Rb係分別獨立選自：H與(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基可視需要經1至3個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、-CO2H、-C(O)O(C1-C4)烷基、-P(O)RfRg、NRcRd與N+ RcRdRe；(C1-C6)烷氧基，其可視需要經1至3個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、-CO2H、(C3-C6)環烷基、C(O)NH2與吡咯啶基；(C3-C6)環烷氧基，其可視需要經1至3個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、與-CO2H；-NRaRb，其中Ra與Rb係分別獨立選自：H與(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基可視需要經1至3個分別獨立選自下列之基團取代：側氧基與-CO2H；-SRa，其中Ra係選自：H與(C1-C4)烷基；-CO2H；-C(NOH)NH2；氰基；-C(O)O(C1-C4)烷基；-C(O)CO2H；-P(O)RfRg；-OP(O)RfRg；鹵基；羥基；硝基；-NHSO2(C1-C2)烷基；-SO3H；-SO2(C1-C2)烷基；-SO2NRcRd；-SO2NHC(O)(C1-C2)烷基；及-B(OH)2；及b)雜芳基，其可視需要經1至2個分別獨立選自下列之基團取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、側氧基、-CO2H、-P(O)RfRg、與-OP(O)RfRg；其中每次出現之：Rc、Rd與Re係分別獨立選自：H與(C1-C2)烷基；及Rf與Rg係分別獨立選自：羥基、(C1-C2)烷基與(C1-C2)烷氧基；及其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。
本發明亦有關一種如上述代表之式(I)化合物，其中：R1 係選自：H、(C1-C4)直鏈烷基、與經羥基取代之(C1-C4)直鏈烷基；R2 係選自：H、(C1-C11)烷基、(C1-C3)烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷基-苯基與(C1-C3)烷基-雜環基，其中雜環基為具有5至6個環原子之單環狀環，其中1至2個環原子係選自：氮、氧與硫，及其中該(C1-C11)烷基、環烷基、苯基與雜環基可視需要經1至2個分別獨立選自下列各物所組成之群中之基團取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵基、與氰基；及R3 係選自：a)苯基，其可視需要經1至3個分別獨立選自下列之基團取代：(C1-C6)烷基，其可視需要經1至3個分別獨立選自下列之基團取代：氟(例如：-CF3)；-CO2H；-P(O)RfRg；及-C(O)NRaRb，其中Ra與Rb係分別獨立選自：H與(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基可視需要經1至3個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、-CO2H、-C(O)O(C1-C4)烷基與-P(O)RfRg；環丙基，其可視需要經1個-CO2H取代；-C(O)NRaRb，其中Ra與Rb係分別獨立選自：H與(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基可視需要經1至3個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、-CO2H、-C(O)O(C1-C4)烷基、-P(O)RfRg、NRcRd與N+RcRdRe；(C1-C6)烷氧基，其可視需要經1至3個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、-CO2H、(C3-C6)環烷基與吡咯啶基；(C3-C6)環烷氧基，其可視需要經1至3個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、與-CO2H；-NRaRb，其中Ra與Rb係分別獨立選自：H與(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基可視需要經1至3個分別獨立選自下列之基團取代：側氧基與-CO2H；-SRa，其中Ra係選自：H與(C1-C4)烷基；-CO2H；-C(NOH)NH2；氰基；-C(O)O(C1-C4)烷基；-C(O)CO2H；-P(O)RfRg；-OP(O)RfRg；鹵基；羥基；硝基；-NHSO2(C1-C2)烷基；-SO3H；-SO2(C1-C2)烷基；-SO2NRcRd；-SO2NHC(O)(C1-C2)烷基；及-B(OH)2；及b)雜芳基，其可視需要經1至2個分別獨立選自下列之基團取代： (C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、側氧基、-CO2H、-P(O)RfRg、與-OP(O)RfRg；其中每次出現之：Rc、Rd與Re係分別獨立選自：H與(C1-C2)烷基；及Rf與Rg係分別獨立選自：羥基、(C1-C2)烷基與(C1-C2)烷氧基；及其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。
根據式(I)化合物，或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽，係BMP1、TLL1與/或TLL2之抑制劑。
因此，本發明亦有關一種抑制BMP1、TLL1與/或TLL2之方法，該方法包括由包含蛋白質(群)之生物材料與根據式(I)化合物，或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽接觸。
本發明進一步有關一種為有需要之個體(例如：人類或其他哺乳動物，特定言之人類)治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病，包括例如：治療可因抑制BMP1、TLL1與/或TLL2而得到醫療效益之疾病，其包括對個體投與醫療有效量之根據式(I)化合物，或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。本發明亦提供一種式(I)化合物，或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽，其係用於療法，例如：作為治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之活性醫療物質。本發明亦提供一種以式(I)化合物，或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽，於製造用於治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之醫藥上之用途。本發明進一步有關一種醫藥組成物，其包含根據式(I)化合物，或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽，與一或多種醫藥上可接受之賦形劑。特定言之，本發明係有關一種供治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之醫藥組成物，其中該組成物包含根據式(I)化合物，或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽，與一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
有些具體實施例中，與BMP1、TLL1與/或TLL2活性相關之疾病係選自：彼等與身體器官或組織之病理纖維化病症有關之疾病，例如，此等病症為：心臟(例如：心肌梗塞(「MI」)、心臟衰竭(例如：射出分率減少之心臟衰竭、保留射出分率之心臟衰竭)、心律不整(例如：心房顫動)、肥大型心肌病變)，肺部(例如：慢性阻塞性肺病(「COPD」)、病因不明性肺纖維化(「IPF」))，腎臟(例如：糖尿病性腎病、急性腎臟損傷後、慢性腎臟疾病(「CKD」)，移植後移植物功能延遲)，肝臟(例如：肝臟硬化、非酒 精性脂肪肝炎(「NASH」))，眼睛(例如：青光眼、角膜瘢痕形成)，骨骼肌(例如：肌肉萎縮症，包括杜顯氏(Duchenne)、貝克氏(Becker)、肢帶型、先天性、顏面肩胛肱骨型、強直性、眼咽型、末梢型、與埃-德二氏型(Emery-Dreifuss))，皮膚(例如：瘢痕瘤、傷口癒合、沾黏、蟹足腫與其他瘢痕形成，例如：與燒燙傷、手術或其他創傷有關)，血管(例如：中風、及骨膠原血管疾病，如：全身性紅斑狼瘡、類風濕關節炎與硬皮症)，及神經系統(例如：脊柱損傷、多發性硬化)。有些具體實施例中，與BMP1、TLL1與/或TLL2活性相關之疾病係選自特徵在於肌肉功能與/或質量降低之肌肉疾病，例如：肌肉萎縮(例如：杜顯氏(Duchenne)、貝克氏(Becker)、肢帶型、先天性、顏面肩胛肱骨型、強直性、眼咽型、末梢型、與埃-德二氏型(Emery-Dreifuss))、肌少症，及與例如：心臟衰竭、CKD、COPD、癌症、或老化有關之惡病質。
本發明其他態樣將可依據本揭示內容了解。
本說明書中所提供式(I)之各種不同基團與取代基之其他替代定義係計畫特別說明本文所揭示之各化合物，包括個別及一或多種化合物之基團。本發明範圍包括此等基團與取代基定義之任何組合。本發明化合物僅指彼等包括在熟悉此相關技術者咸了解之「化學上安定」之化合物。
本文所採用術語「烷基」代表飽和烴部份基團，除非另有說明，否則可為直鏈或分支。術語「C1-C2烷基」、「C1-C3烷基」、「C1-C4烷基」、「C1-C6烷基」、與「C1-C11烷基」係指分別包含1至2、1至3、1至4、1至6或1至11個碳原子之烷基或部份基團。烷基實例包括(但不限於)：甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基(亦稱為正戊基)、與2-乙基丁基，及己基、庚基、辛基、壬基、癸基與十一碳烷基，包括此等基團之分支異構物。
本文所採用術語「環烷基」係指非芳香系飽和環狀烴環部份基團。術語「(C3-C6)環烷基」係指具有3至6個環碳原子之非芳香系飽和環狀烴環部份基團。「(C3-C6)環烷基」基團實例包括：環丙基、環丁基、環戊基、與環己基。
「烷氧基」係指利用氧連接原子附接之烷基。術語「(C1-C4)烷氧基」與「(C1-C6)烷氧基」係指利用氧連接原子附接之分別包含1至4或1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烴基。「(C1-C4)烷氧基」與「(C1-C6)烷氧基」亦可分別稱為-O(C1-C4烷基)與-O(C1-C6烷基)。烷氧基實例包括(但不限於)：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基與己氧基，包括此等基團之分支鏈異構物。
「環烷氧基」係指利用氧連接原子附接之環烷基。術語「(C3-C6)環烷氧基」係指指利用氧連接原子附接之具有3至6個環碳原子之環烷基。「(C3-C6)環烷氧基」亦可稱為-O(C3-C6)環烷基。環烷氧基實例包括：環丙基氧、環丁基氧、環戊基氧、與環己基氧。
雜環系(亦稱為雜環基)基團或部份基團為具有至少兩個不同元素(碳與一個或多個氮、氧與/或硫)作為環組員原子之單-或雙-環狀基團或部份基團。該(等)環可為飽和或部份不飽和(非芳香系)或完全不飽和(芳香系)。雜環系包雜環烷基與雜芳基。例如：雜環基可為具有5至10個環原子(亦即「5至10員」)之環狀基團或部份基團，其中1至4個環原子為選自氮、氧與硫之雜原子，例如：具有5至6個環原子之單環，其中1至2個環原子為選自氮、氧與硫之雜原子，或具有9至10個環原子之雙環，其中1至4個環原子為選自氮、氧與硫之雜原子。
「雜環烷基」代表非芳香系單環基團之基團或部份基團，其係飽和或部份飽和且具有5至6個環原子，其中1至2個環原子為選自氮、氧與硫之雜原子。雜環烷基實例包括(但不限於)：哌啶基(piperidyl或piperidinyl)、哌基、嗎啉基、四氫呋喃基(tetrahydrofuryl或tetrahydrofuranyl)、四氫哌喃基、四氫噻吩基與硫嗎啉基，包括上述部份基團之各種不同位置異構物。
「雜芳基」係指單-或雙-環狀基團或部份基團，其中至少一個環為芳香系，其具有5至10個環原子，其中1至4個環原子為選自氮、氧與硫之雜原子。雙環狀雜芳基中，至少一個環為芳香系，另一個環可為芳香系、或飽和或不飽和非芳香系，其中至少一個環為雜環系，另一個環可為雜環系或碳環系。因此，此術語包括(但不限於)：包含至少一個芳香系碳環系或雜環系環部份基團之雙環狀雜環系化合物，例如：與雜環烷基環部份 基團稠合之苯基環部份基團。雜芳基實例包括(但不限於)：噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基(furyl或furanyl)、異噻唑基、異唑基、唑基、二唑基、噻唑基、吡啶基(pyridyl或pyridinyl)、吡基、嘧啶基、嗒基、三基、三唑基、四唑基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、2,3-二氫苯并異噻唑基、與1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并異噻唑基(例如：1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑基)，包括上述部份基團之各種不同位置異構物。
有些具體實施例中，本發明化合物包含5員或6員單環狀雜芳基，其包含至少一個氮環原子，例如：本文特別揭示之基團。所選定之5員雜芳基包含一個氮，且可視需要包含一個氧環原子或再1、2或3個氮環原子。所選定之6-員雜芳基包含1、2或3個氮環雜原子。
其他具體實施例中，本發明化合物包含9員或10員雙環狀雜芳基，例如，如：本文中特別揭示之基團。所選定之9至10員雜芳基包含一個氮、氧或硫環雜原子，且可視需要再包含1、2或3個氮環原子。
咸了解，術語雜環系、雜芳基與雜環烷基計畫包含安定之雜環系基團，其中一個環氮雜原子可視需要氧化(例如：包含N-氧化物之雜環系基團，例如：吡啶-N-氧化物)，或其中一個環硫雜原子可視需要氧化(例如：包含碸或亞碸部份基團之雜環系基團，例如：四氫噻吩基-1-氧化物[四氫噻吩基亞碸]、四氫噻吩基-1,1-二氧化物[四氫噻吩基碸]、或1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并異噻唑基[例如：1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑基])。
當術語「烷基」與其他基團組合使用時，例如：「(C1-C3)烷基-(C3-C6)環烷基」、「(C1-C3)烷基-苯基」與「(C1-C3)烷基-雜環基」，該烷基部份基團計畫包括二價直鏈或分支鏈烴基，且該環烷基、苯基與雜環基部份基團均如本文中之定義。例如：「(C1-C3)烷基-苯基」中，其(C1-C3)烷基部份基團為連接如：苯基之芳基之二價直鏈或分支鏈碳基團，且係以苯甲基(-CH2-苯基)中之鍵結排列為代表。此等基團之特別實例包括：(環戊基)甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、與2-萘基乙基。
「側氧基」代表雙鍵氧部份基團；例如：若直接附接碳原子形成羰基部份基團(C=O)。術語「鹵素」與「鹵基」代表氯、氟、溴或碘取代基。「羥基」意指基團-OH。「氰基」意指基團-CN。「硝基」意指基團-NO2。
若指示數字範圍時，例如：碳數範圍或雜原子數範圍時，該範圍計畫包括對應於範圍內特定整數之特定具體實施例，及儘可能所述最大範圍中整數之任何範圍。
本文所採用術語「本發明化合物」意指如上述定義之式(I)化合物(包括更特定之具體實施例)之任何型式，亦即任何鹽型或非鹽型(例如：游離酸或鹼型，或鹽型，特定言之其醫藥上可接受之鹽)及其任何物理型式(例如：包括非固體型(例如：液體或半液體型)，與固體型(例如：非晶型或結晶型、特定非晶型、溶劑合物型，包括水合物型(例如：單-、二-與半水合物))、與各種不同型式之混合物。
因此，本發明包括如本文定義之式(I)化合物(包括更特定具體實施例)之任何鹽型或非鹽型及其任何物理型式，與各種不同型式之混合物。雖然此等化合物均包括在本發明內，但咸了解本文定義之式(I)化合物之任何鹽型或非鹽型及其任何物理型式均可能具有不同之活性程度、不同之生體可用率與針對調配目的之不同操作性質。
本文所採用術語「可視需要經取代」意指基團、環或部份基團(如：烷基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、雜環烷基、苯基、雜芳基、碳環系或雜環系基團、環或部份基團)可能未經取代，或該基團、環或部份基團可能經一個或多個所指定之取代基取代。若有超過一個基團、環或部份基團可能經許多替代之取代基(群)取代時，各該基團、環或部份基團所選定之取代基(群)可相同或相異，亦即各該基團、環或部份基團所選定之取代基(群)分別獨立。若超過一個取代基選自許多可能之取代基時，彼等取代基可相同或相異，亦即該等取代基係分別獨立選出。
本文所採用術語「一」與「一種」計畫包括：一個或多個所指定之部份基團，除非另有說明。
本文所採用「BMP1、TLL1與/或TLL2」包括一或多種BMP1、TLL1與TLL2，包括其同型(包括由RNA拼接變異種編碼之特定同型)。因此例如：本文所採用BMP1可包括一或多種同型BMP-1-1、BMP-1-2、 BMP-1-3、BMP-1-4、BMP-1-5、BMP-1-6與BMP-1-7。
本文所併入之參考文獻/公開案之揭示內容均以引用之方式全文併入本文中。
一項態樣中，本發明係有關一種式(I)化合物： 或其鹽，其中：R1 係選自下列各物所組成之群中：H、(C1-C4)直鏈烷基、與經羥基取代之(C1-C4)直鏈烷基；R2 係選自：H、(C1-C11)烷基、(C1-C3)烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷基-苯基、(C1-C3)烷基-萘基與(C1-C3)烷基-雜環基，其中雜環基為具有5至6個環原子之單環狀環，其中1至2個環原子係選自：氮、氧與硫，及其中該(C1-C11)烷基、環烷基、苯基、萘基與雜環基可視需要經1至2個分別獨立選自下列各物所組成之群中之基團取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵基、與氰基；及R3 係選自：a)苯基，其可視需要經1至3個分別獨立選自下列之基團取代：(C1-C6)烷基，其可視需要經1至3個分別獨立選自下列之基團取代：氟(例如：-CF3)；-CO2H；-P(O)RfRg；NRaRb，其中Ra係選自：H與(C1-C4)烷基，及Rb係選自：經-CO2H或-P(O)RfRg取代之(C1-C4)烷基、與-C(O)NRaRb，其中Ra與Rb係分別獨立選自：H與(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基可視需要經1至3個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、-CO2H、-C(O)O(C1-C4)烷基與-P(O)RfRg；環丙基，其可視需要經1個-CO2H取代； -C(O)NRaRb，其中Ra與Rb係分別獨立選自：H與(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基可視需要經1至3個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、-CO2H、-C(O)O(C1-C4)烷基、-P(O)RfRg、NRcRd與N+ RcRdRe；(C1-C6)烷氧基，其可視需要經1至3個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、-CO2H、(C3-C6)環烷基、C(O)NH2與吡咯啶基；(C3-C6)環烷氧基，其可視需要經1至3個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、與-CO2H；-NRaRb，其中Ra與Rb係分別獨立選自：H與(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基可視需要經1至3個分別獨立選自下列之基團取代：側氧基與-CO2H；-SRa，其中Ra係選自：H與(C1-C4)烷基；-CO2H；-C(NOH)NH2；氰基；-C(O)O(C1-C4)烷基；-C(O)CO2H；-P(O)RfRg；-OP(O)RfRg；鹵基；羥基；硝基；-NHSO2(C1-C2)烷基；-SO3H；-SO2(C1-C2)烷基；-SO2NRcRd；-SO2NHC(O)(C1-C2)烷基；及-B(OH)2；及b)雜芳基，其可視需要經1至2個分別獨立選自下列之基團取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、側氧基、-CO2H、-P(O)RfRg、與-OP(O)RfRg；其中每次出現之：Rc、Rd與Re係分別獨立選自：H與(C1-C2)烷基；及Rf與Rg係分別獨立選自：羥基、(C1-C2)烷基與(C1-C2)烷氧基。
式(I)化合物之有些具體實施例中：R1 係選自下列各物所組成之群中：H、(C1-C4)直鏈烷基、與經羥基取代之(C1-C4)直鏈烷基；R2 係選自：H、(C1-C11)烷基、(C1-C3)烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷基-苯基、與(C1-C3)烷基-雜環基，其中雜環基為具有5至6個環原子之單環狀環，其中1至2個環原子係選自：氮、氧與硫，及其中該(C1-C11)烷基、環烷基、苯基、與雜環基可視需要經1至2個分別獨立選自下列各物所組成之群中之基團取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵基、與氰基；及R3 係選自：a)苯基，其可視需要經1至3個分別獨立選自下列之基團取代：(C1-C6)烷基，其可視需要經1至3個分別獨立選自下列之基團取代：氟(例如：-CF3)；-CO2H；-P(O)RfRg；及-C(O)NRaRb，其中Ra與Rb係分別獨立 選自：H與(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基可視需要經1至3個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、-CO2H、-C(O)O(C1-C4)烷基與-P(O)RfRg；環丙基，其可視需要經1個-CO2H取代；-C(O)NRaRb，其中Ra與Rb係分別獨立選自：H與(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基可視需要經1至3個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、-CO2H、-C(O)O(C1-C4)烷基、-P(O)RfRg、NRcRd與N+ RcRdRe；(C1-C6)烷氧基，其可視需要經1至3個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、-CO2H、(C3-C6)環烷基、與吡咯啶基；(C3-C6)環烷氧基，其可視需要經1至3個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、與-CO2H；-NRaRb，其中Ra與Rb係分別獨立選自：H與(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基可視需要經1至3個分別獨立選自下列之基團取代：側氧基與-CO2H；-SRa，其中Ra係選自：H與(C1-C4)烷基；-CO2H；-C(NOH)NH2；氰基；-C(O)O(C1-C4)烷基；-C(O)CO2H；-P(O)RfRg；-OP(O)RfRg；鹵基；羥基；硝基；-NHSO2(C1-C2)烷基；-SO3H；-SO2(C1-C2)烷基；-SO2NRcRd；-SO2NHC(O)(C1-C2)烷基；及-B(OH)2；及b)雜芳基，其可視需要經1至2個分別獨立選自下列之基團取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、側氧基、-CO2H、-P(O)RfRg、與-OP(O)RfRg；其中每次出現之：Rc、Rd與Re係分別獨立選自：H與(C1-C2)烷基；及Rf與Rg係分別獨立選自：羥基、(C1-C2)烷基與(C1-C2)烷氧基。
有些具體實施例中，根據式(I)化合物係如式(I)(a)：
其他具體實施例中，根據式(I)化合物係如式(I)(b)：
本發明化合物之有些具體實施例(例如：式(I)化合物)中，R1為H、甲基、乙基，或-CH2OH；更特定具體實施例中，為H、乙基或-CH2OH，更特定言之H或乙基，且尤指乙基。有些具體實施例中，R1為經一個羥基取代之(C1-C4)直鏈烷基。
本發明化合物之有些具體實施例(例如：式(I)化合物)中，R2為H、正戊基、2-乙基丁基、(環戊基)甲基、苯甲基、2-苯基乙基、或3-苯基丙基(更特定具體實施例中，為正戊基、(環戊基)甲基、2-苯基乙基、或3-苯基丙基，甚至更特定言之為正戊基)，其中此等基團可視需要經如上述根據式(I)所定義經取代。本發明化合物之有些具體實施例(例如：式(I)化合物)中，R2為2-萘基乙基，其可視需要經如上述根據式(I)所定義經取代。有些具體實施例中，此等基團未經取代。有些具體實施例中，R2為正戊基。
本發明化合物之有些具體實施例(例如：式(I)化合物)中，R1與R2具有(R)立體化學。
本發明化合物之有些具體實施例(例如：式(I)化合物)中，R3為苯基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、唑基、四唑基、吡唑基、吲唑基、或1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑基(更特定具體實施例中，為苯基、吡啶基、吲唑基、或1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑基)，包括其各種不同位置異構物，其中此等基團可視需要如上述根據式(I)(包括式(I)之更特定具體實施例)所定義經取代。
更特定具體實施例中，R3為苯基，其可視需要根據式(I)(包括式(I)之更特定具體實施例)所定義經取代。本發明化合物之更特定具體實施例中(例如：式(I)化合物)，R3為3,4-或3,5-二取代之苯基，其中該等取代基係 依據式(I)(包括式(I)之更特定具體實施例)之定義選擇。有些具體實施例中，R3為3-位置經乙氧基取代及4-或5-位置經-P(O)(OH)2或-CO2H取代之苯基(該等位置係相對於苯基環與其餘式(I)化合物之附接點之位置)。有些具體實施例中，R3為3-位置經乙氧基取代及4-或5-位置經-OCH2CO2H或-C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)取代之苯基(該等位置係相對於苯基環與其餘式(I)化合物之附接點之位置)。
本發明化合物之有些具體實施例(例如：式(I)化合物)中，R3為經1至3個選自下列之基團取代之苯基：-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OC2H4-吡咯啶、-OCH2CO2H、-OCH2C(O)NH2、-CO2H、-CH3、環丙烷-1-羧酸、-CH2CO2H、-C(CH3)2CO2H、-CH(CH3)CO2H、-CF2CO2H、-CH2C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)、-CH2P(O)(OH)2、-CH2N(CH3)(CH2CO2H)、-CH2NHCH2P(O)(OH)2、-C(NH2)(NOH)、氰基、硝基、羥基、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CH3)、-SO2CH3、-SO2NHC(O)C2H5、-SCH3、-SC2H5、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)NHCH3、-C(O)NH(C2H4NH2)、-C(O)NHC2H4N+(CH3)3、-C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)、-C(O)NHCH(CO2H)(C2H4CO2H)、-C(O)NHCH2CO2H、-C(O)N(CH2CO2H)2、-C(O)NHCH2P(O)(OH)2、-C(O)NHC(CH2OH)3、氟、-NH2、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)(OC2H5)、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(CH3)(OH)、-P(O)(OH)(OCH3)、與-P(O)(OH)2。有些具體實施例中，R3為經1至3個選自下列之基團取代之苯基：-OC2H5、羥基、-CO2H、-OCH2CO2H、-P(O)(OH)2、-C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)與-C(O)NHCH2P(O)(OH)2。
本發明化合物之有些具體實施例(例如：式(I)化合物)中，R3為可視需要經取代之吡啶基、嗒基、嘧啶基、唑基、四唑基、吡唑基、吲唑基、或1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑基。有些具體實施例中，R3為可視需要經取代之吡啶基、吲唑基、或1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑基(特別包括吡啶-3-基、吡啶-2-基、1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6-基、與吲唑-6-基)。此等具體實施例中，此等R3基團可視需要如上述依據式(I)(包括式(I)之更特定具體實施例)所定義經取代。有些具體實 施例中，此等R3基團經1至2個分別獨立選自下列之基團取代：-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-CO2H、-CH3、-P(O)(CH3)(OC2H5)、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(CH3)(OH)、-P(O)(OH)(OCH3)、與-P(O)(OH)2。有些具體實施例中，此等R3基團經1至2個分別獨立選自下列之基團取代：-OCH3、-CH3、與-CO2H。
因此，本發明化合物包括式(I)化合物，或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。本發明代表性化合物包括：本文說明之明確化合物，例如：實例化合物，及其可以應用之任何游離酸/鹼型、鹽型、與其替代鹽型(特定言之醫藥上可接受之鹽或其替代鹽型)。
因此，本發明化合物之有些具體實施例為選自下列各物所組成群中之化合物： 或其鹽(更特定具體實施例中，為其醫藥上可接受之鹽)。
本發明化合物之有些具體實施例為選自下列各物所組成群中之化合物： 或其鹽(更特定具體實施例中，為其醫藥上可接受之鹽)。
本發明化合物之有些具體實施例為選自下列各物所組成群中之化合物： 或其鹽(更特定具體實施例中，為其醫藥上可接受之鹽)。
有些具體實施例中，本發明化合物為(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸。有些具體實施例中，本發明化合物為(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸之鹽(例如：醫藥上可接受之鹽)。
有些具體實施例中，本發明化合物為(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸。有些具體實施例中，本發明化合物為(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸之鹽(例如：醫藥上可接受之鹽)。
有些具體實施例中，本發明化合物為(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸。有些具體實施例中，本發明化合物為(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸之鹽(例如：醫藥上可接受之鹽)。
有些具體實施例中，本發明係有關一種抑制BMP1、TLL1與/或TLL2之方法，其包括由包含蛋白質(群)之生物材料與本發明化合物接 觸。有些具體實施例中，該接觸法係於活體外進行，且該生物材料為例如：細胞培養物或細胞組織。其他具體實施例中，該接觸法係於活體內進行。
其他具體實施例中，本發明係有關一種為有需要之個體(例如：人類或其他哺乳動物)治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之方法，其包括對該個體投與醫療有效量之本發明化合物(特定言之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)。本發明進一步有關以本發明化合物或包含本發明化合物(特定言之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組成物於治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病上之用途。本發明進一步有關一種本發明化合物(特定言之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)，其係用於醫療，特定言之作為治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之活性醫療物質。本發明進一步有關一種以本發明化合物(特定言之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)於製造用於治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之醫藥上之用途。
有些具體實施例中，與BMP1、TLL1與/或TLL2活性相關之疾病係選自：彼等與身體器官或組織有關之病理纖維化病症，例如，如：心臟、肺、腎臟、肝臟、眼睛、骨骼肌、皮膚、血管、與神經系統之病症，例如：心肌梗塞(「MI」)、心臟衰竭(例如：射出分率減少之心臟衰竭、保留射出分率之心臟衰竭)、心律不整(例如：心房顫動)、肥大型心肌病變、慢性阻塞性肺病(「COPD」)、病因不明性肺纖維化(「IPF」)、糖尿病性腎病、急性腎臟損傷後、慢性腎臟疾病(「CKD」)、移植後移植物功能延遲、肝臟硬化、非酒精性脂肪肝炎(「NASH」)、青光眼、角膜瘢痕形成、肌肉萎縮(包括杜顯氏(Duchenne)、貝克氏(Becker)、肢帶型、先天性、顏面肩胛肱骨型、強直性、眼咽型、末梢型、與埃-德二氏型(Emery-Dreifuss))、瘢痕瘤、傷口癒合、沾黏、蟹足腫與其他瘢痕形成(例如：與燒燙傷、手術或其他創傷有關)、中風、骨膠原血管疾病(如：全身性紅斑狼瘡、類風濕關節炎與硬皮症)、脊柱損傷、與多發性硬化。
有些具體實施例中，與BMP1、TLL1與/或TLL2活性相關之疾病係選自：特徵在於肌肉功能與/或質量降低之肌肉疾病，例如：肌肉萎縮(例如：杜顯氏(Duchenne)、貝克氏(Becker)、肢帶型、先天性、顏面肩胛肱骨 型、強直性、眼咽型、末梢型、與埃-德二氏型(Emery-Dreifuss))、肌少症、及與例如：心臟衰竭、CKD、COPD、癌症、或老化有關之惡病質。
根據式(I)化合物可能包含一個或多個不對稱中心(亦稱為對掌性中心)，因此可能呈個別對映異構物、非對映異構物或其他立體異構型，或其混合物。對掌性中心(如：對掌性碳、硫或磷)亦可能出現在本發明化合物中。若本發明化合物(例如：化合物名稱或本文所示任何化學結構式)中所出現之對掌性中心未明確指明其立體化學時，該化合物、化合物名稱、或結構式均希望包括所有個別立體異構物及其所有混合物。因此包含一個或多個對掌性中心之根據式(I)化合物可呈消旋混合物、富集對映異構性之混合物，或呈純對映異構性之個別立體異構物。
包含一個或多個不對稱中心之根據式(I)化合物之個別立體異構物可利用熟悉此相關技藝之人士已知之方法解析。例如：此等解析法可為：(1)形成非對映異構性鹽類、錯合物或其他衍生物；(2)與立體異構物專一性試劑進行選擇性反應，例如：酶促氧化法或還原法；或(3)於對掌性環境中，例如：於對掌性擔體(如：已結合對掌性配體之矽石)或於對掌性溶劑之存在下，進行氣相-液相或液相層析法。熟悉此相關技藝之人士咸了解，若所需之立體異構物已利用上述一種分離製程轉化成另一種化學實體時，需要另一個步驟來釋出所需之型式。或者，明確之立體異構物可利用不對稱合成法，使用光學活性試劑、受質、觸媒或溶劑合成，或利用不對稱轉形法，轉化一種對映異構物形成另一種對映異構物。
熟悉此相關技術者咸了解，固態型之本發明化合物可呈結晶型、非晶型、或其混合物。此等結晶型亦可能呈多晶型(亦即有能力出現不同結晶型)。此等不同結晶型通常稱為「多型物」。多型物具有相同化學組成，但在結晶固體狀態之堆疊、幾何排列及其他特性上出現差異。因此多型物可能具有不同物理性質，如：形狀、密度、硬度、變形性、安定性及溶解性。多型物通常具有不同熔點、IR光譜及X-射線繞射型態，可用於判別。熟悉此相關技藝之人士咸了解，可能因例如：改變或調整化合物之結晶/再結晶時所使用之條件，產生不同多型物。
由於其有用於醫藥上之用途潛力，因此式(I)化合物之鹽最好呈其醫藥上可接受的鹽類。合適之醫藥上可接受之鹽類包括彼等由Berge,S.M.等人之Journal of Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19說明者。
當本發明化合物為鹼(包含鹼性部份基團)時，所需之鹽型可採用相關技藝上已知之任何合適方法製備，包括使用無機酸類，如：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，等等；或使用有機酸類，如：乙酸、三氟乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸，等等；或使用哌喃糖苷酸類，如：葡糖醛酸或半乳糖醛酸；或使用α-羥基酸類，如：檸檬酸或酒石酸；或使用胺基酸類，如：天冬胺酸或麩胺酸；或使用芳香酸類，如：苯甲酸或肉桂酸；或使用磺酸類，如：對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸，等等處理游離鹼。
合適之酸加成鹽類包括：乙酸鹽、對胺基苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、雙亞甲基水楊酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、棒酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、月桂硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、乙烷二磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、乙醇醯基對胺基苯胂酸鹽、己基二羥基苯甲酸鹽、哈胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、二鹽酸鹽、酸式富馬酸鹽、磷酸氫鹽、氫碘酸鹽、酸式馬來酸鹽、酸式琥珀酸鹽、羥基萘甲酸鹽、羥乙基磺酸鹽、衣康酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、馬來酸單鉀鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺、草酸鹽、草醯乙酸鹽、雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽(embonate))、棕櫚油酸鹽、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、丙酮酸鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、糖酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘(triethiodide)、三氟乙酸鹽與戊酸鹽。
其他酸加成鹽實例包括：焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、癸烷酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸 鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、酞酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、扁桃酸鹽、及磺酸鹽，如：二甲苯磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽與萘-2-磺酸鹽。
若本發明鹼性化合物呈鹽型單離出時，可採用相關技藝上已知之任何合適方法製備該化合物之相應游離鹼型，包括使用無機或有機鹼(宜使用pKa高於該化合物之游離鹼型之無機或有機鹼)處理該鹽型。
當本發明化合物為酸(包含酸性部份基團)時，可採用相關技藝上已知之任何合適方法製備所需鹽，包括使用無機或有機鹼，如：胺類(一級、二級、三級或四級)、鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、烷醇鹽(例如：(C1-4)烷醇鹽)、烷酯(例如：(C1-4)烷酯、例如：乙酸酯)，等等處理該游離酸。合適鹽類實例包括：衍生自胺基酸(如：精胺酸、離胺酸、與精胺酸)、氨、一級、二級、三級、與四級胺類、環狀胺類、與胺基糖類(例如：2-胺基-2-去氧糖類，如：N-甲基-D-葡糖胺、二乙基胺、異丙基胺、三甲基胺、乙二胺、二環己胺、乙醇胺、膽鹼、哌啶、嗎啉、哌、Tris(亦稱為THAM或參(羥基甲基)胺基甲烷)、2-胺基-2-羥基甲基-丙烷-1,3-二醇、與2-胺基-2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇)、甲基葡糖胺(亦稱為1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡糖醇)、半乳糖胺、葡糖胺、與N-乙醯基葡糖胺之有機鹽類，及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁、與鋰之無機鹽類(例如：此等鹼金屬與鹼土金屬之氫氧化物、(C1-4)烷醇鹽、與(C1-4)烷酯)。
使用無機或有機鹼處理包含游離酸之式(I)化合物，或使用酸處理包含游離鹼之式(I)化合物，即可依熟悉此相關技術者習知之方法形成式(I)化合物之鹽。例如：由游離酸與合適之溶劑(例如：可溶解該游離酸之溶劑)混合，使用鹼攪拌處理，可視需要加熱與/或進行溫度循環。同樣地，若式(I)化合物包含游離鹼時，該游離鹼可與合適之溶劑(例如：可溶解該游離鹼之溶劑)混合，使用酸攪拌處理，可視需要加熱與/或進行溫度循環。某些本發明化合物可與一當量或更多當量酸(若化合物包含鹼性部份基團)或鹼(若化合物包含酸性部份基團)形成鹽類。本發明範圍內包括所有可能之化學計量及非化學計量之鹽型。
同時具有酸性與鹼性部份基團之本發明化合物則可能呈兩性離子物、鹼性部份基團之酸加成鹽或酸性部份基團之鹼鹽。
本發明亦提供轉化本發明化合物之一種醫藥上可接受之鹽形成本發明化合物之另一種醫藥上可接受之鹽。
有些具體實施例中，本發明化合物為(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸之鹽，例如：醫藥上可接受之鹽。有些具體實施例中，本發明化合物為(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸之甲基葡糖胺鹽、Tris鹽、或鈣鹽，包括此等鹽類之所有可能之化學計量與非化學計量型。
有些具體實施例中，本發明化合物為(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸之鹽，例如：醫藥上可接受之鹽。
有些具體實施例中，本發明化合物為(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸之鹽，例如：醫藥上可接受之鹽。
式(I)化合物與其鹽(包括醫藥上可接受之鹽)可呈溶劑合物型式。結晶型之式(I)化合物之溶劑合物(包括式(I)化合物之鹽之溶劑合物)中，熟悉此相關技術者咸了解可能形成醫藥上可接受之溶劑合物，其中溶劑分子在結晶期間進入晶格中。溶劑合物可能涉及非水性溶劑，如：乙醇、異丙醇、二甲亞碸、乙酸、乙醇胺、與乙酸乙酯，或其可能涉及水作為進入晶格中之溶劑。其中水為進入晶格中之溶劑之溶劑合物通常稱為「水合物」。溶劑合物包括化學計量之溶劑合物，及包含各種不同溶劑量之組成物。例如：水合物包括化學計量之水合物，及包含各種不同水量之組成物。本發明包括所有此等溶劑合物、特定言之水合物。咸了解，式(I)化合物中所提及之術語「其鹽類，特定言之醫藥上可接受之鹽，或其溶劑合物」，等等包括式(I)化合物之鹽、式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽、式(I)化合物之溶劑合物、式(I)化合物之鹽之溶劑合物、與式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽之溶劑合物(例如：若水為納入之溶劑時，則該溶劑合物為水合物)。
基於本發明化合物，特定言之式(I)化合物與其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物(例如：水合物)計畫用於醫藥組成物，因此咸了解其分別呈實質上純型提供，例如：至少60%純度，更適合為至少75%純度，且較佳為至少85%，尤指至少98%純度(%係基於重量比計)。可使用化合物之不純製劑來製備用於醫藥組成物中之更純型。
一般製法：
式(I)化合物可採用下列反應流程之合成製程或依據熟悉此有機化學技術之知識得到式(I)化合物。此等反應流程提供之合成法可用於使用適當前體來製造具有各種不同R1、R2與R3基團之本發明化合物。彼等熟悉此相關技術者咸了解，製備本發明化合物(例如：式(I)化合物、其鹽、與/或其溶劑合物)時，可能必需與/或需要保護該分子或適當中間物中之一個或多個敏感基團，以防止不期望之副反應。根據本發明可使用之適當保護基係熟悉此相關技術者習知者，且可依習知方式使用。參見例如：T.W.Green與P.G.M Wuts之“有機合成法之保護基(Protective groups in organic synthesis)”(Wiley & Sons,1991)或P.J.Kocienski之“保護基(Protecting Groups)”(Georg Thieme Verlag,1994)。隨後若需要時再脫除保護基，產生一般所揭示性質之化合物。雖然反應流程係以式(I)化合物來表示，但其係供舉例說明可能用於製造本發明化合物之製程。
化合物名稱係採用軟體命名程式Chem Draw Ultra v12.0(來自Perkin Elmer,940 Winter Street,Waltham,Massachusetts,02451,USA)(http：//www.perkinelmer.com/)產生。
一般製法中，式(I)化合物可依據反應流程1、2或3製備： 1.由(II)與(III)於醯胺偶合試劑(例如：EDC/HOBT、HATU或HBTU)之存在下，於鹼(例如：三乙基胺或DIPEA)之存在下，於溶劑(如：DCM、DMF或THF)中，於室溫或加溫(如：50℃)下反應。2.使用觸媒(如：Pd/C)與氫源(例如：氫氣或甲酸銨)，於常壓與常溫下進行氫化反應，脫除苯甲基。或者，可使用BCl3，於溶劑(如：DCM)中，於0℃至室溫下脫除保護基。3.若需要時，可使用CDI/甲酸預混合溶液，於溶劑(如：DCM)中，於室溫下進行再甲醯化。或者，與5-甲基-2-硫代-1,3,4-噻二唑-3(2H)-甲醛(Yazawa,H.等人之Tetrahedron Letters,1985,26(31),3703-6)，於溶劑(如：DCM)中，於室溫下反應，進行再甲醯化。熟悉此相關技術者咸了解，合成步驟之順序可以變化或若不需要時，則可以省略。
1.由(IV)與(V)於醯胺偶合試劑(例如：EDC/HOBT、HATU或HBTU)之存在下，於鹼(例如：三乙基胺、DIPEA或NMO)之存在下，於溶劑(如：DCM或DMF)中，於室溫或加溫(如：50℃)下反應。2.-3.可依反應流程1步驟2與步驟3之說明脫除苯甲基與再甲醯化(若需要時)。熟悉此相關技術者咸了解，合成步驟之順序可以變化或若不需要時，則可以省略。
1.由(VI)與適當二羥硼酸或二羥硼酸酯(R3-“B”)衍生物(VII)於觸媒(例如：Pd(PPh3)4或Pd(dppf)Cl2)之存在下，於無機鹼(例如：碳酸鉀或碳酸鈉水溶液)之存在下，於合適溶劑(例如：1,4-二烷或DME/水)中，於微波照射或傳統加熱法加溫(50-150℃)下反應。2.-3.依反應流程1步驟2與步驟3之說明脫除苯甲基與再甲醯化(若需要時)。熟悉此相關技術者咸了解，合成步驟之順序可以變化或若不需要時，則可以省略。
在一般製程中，式(I)中R3包含羧酸之化合物(例如：式(Ia))、膦酸(例如：式(Ib))或次膦酸(例如：式(Ic))係依據反應流程1、2、3或依反應流程4所示，由其相應之酯官能基(VIIIa)、(VIIIb)與(VIIIc)製備。反應流程4之轉化反應係以苯基環R3為例說明，然而，反應流程4同樣適用於製備具有所有本文所揭示R3之具體實施例(包括例如：其中R3為雜芳基與/或可視需要進一步經取代)之相應式(1a-c)分子。
1.可依反應流程1步驟2脫除脫除苯甲基。2.可與氫氧化鋰於合適溶劑(如：THF/水混合物或醇類溶劑(例如：乙醇或甲醇/水混合物))中進行酯水解 反應。針對式(VIIIb)與(VIIIc)化合物，亦可與TMS-Br於合適溶劑(如：DCM)中，於0℃至室溫下進行水解反應。3.若需要時，可依反應流程1步驟3之說明進行再甲醯化。熟悉此相關技術者咸了解，合成步驟之順序可以變化，或若不需要時，可以省略。
在一般製程中，式(I)中R3包含醯胺之化合物(例如：式(1d))可依據反應流程1、2、3製備或可依據反應流程5製備。反應流程5之轉化反應係以苯基環R3為例說明，然而，反應流程5同樣適用於適用於製備具有所有本文所揭示R3之具體實施例(包括例如：其中R3為雜芳基與/或可視需要進一步經取代)之相應式(1d)分子。
1.由式(VIIId)化合物與適當之胺NHRaRb(IX)，於醯胺偶合試劑(例如：EDC/HOBT、HATU、HBTU或T3P®)之存在下，於鹼(例如：三乙基胺、DIPEA或NMO)之存在下，於溶劑(如：DCM或DMF)中，於室溫下反應。2.-3.可依反應流程1步驟2與步驟3之說明進行脫除苯甲基與再甲醯化(若需要時)反應。熟悉此相關技術者咸了解，合成步驟之順序可以變化，或若不需要時，可以省略。
在一般製程中，式(I)中R3包含醯基磺醯胺之化合物(例如：式(Ie))可由式(VIIIe)中R3包含一級磺醯胺之化合物，依據反應流程6製備。反應流程6之轉化反應係以苯基環R3為例說明，然而，反應流程6同樣適用於製備具有所有本文所揭示R3之具體實施例(包括例如：其中R3為雜芳基與/或可視需要進一步經取代)之相應式(1e)分子。
1.由式(VIIIe)化合物與經適當取代之對稱酸酐(X)(其中R’係選自：C1-2烷基)，於鹼(如：三乙基胺)之存在下，於合適溶劑(如：DCM)中，於加溫(如：50℃)下反應。2.可依反應流程1步驟2之說明脫除苯甲基。
在一般製程中，式(I)中R3包含醯胺肟之化合物(例如：式(Ig))可由式(If)中R3包含腈之化合物，依據反應流程7製備。反應流程7之轉化反應係以苯基環R3為例說明，然而，反應流程7同樣適用於製備具有所有本文所揭示R3之具體實施例(包括例如：其中R3為雜芳基與/或可視需要進一步經取代)之相應式(1g)分子。
由式(If)化合物與羥基胺於合適溶劑(如：乙醇)中，於加溫(如：75℃)下反應。
在一般製程中，式(I)中R2包含腈官能基之化合物(例如：式(Ih))可由式(VIIIf)中R2包含溴離子之化合物(式(VIIIf))依據反應流程8製備。反應流程8之轉化反應係以丙基R2為例說明，然而，反應流程8同樣適用於製備具有所有本文所揭示R2之具體實施例(包括(C1-C11)烷基、(C1-C3)烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷基-苯基與(C1-C3)烷基-雜環基與/或可視需要進一步經取代)之相應式(1h)分子。
1.與氰化鉀於觸媒量TBAI之存在下，於合適溶劑(如：乙腈)中，於加溫(如：80℃)下反應。2.可依反應流程1步驟2之說明脫除苯甲基。
有關上述反應流程1至8：
式(II)化合物可依據反應流程9至14製備。
式(III)化合物可依據反應流程15至17製備。
式(IV)化合物可依據反應流程18製備。
式(VI)化合物可依據反應流程1或2製備，其中(III)或(V)之R3被溴 離子置換，並省略脫除苯甲基之步驟。
式(VIIIa-c)、(VIIId)、與(VIIIe)化合物與具有其他R3之相應化合物；及式(VIIIf)化合物與具有其他R2之相應化合物可依據反應流程1、2或3製備，其中省略脫除苯甲基步驟。
式(If)與具有其他R3之相應化合物可依據反應流程1、2或3製備。
式(V)、(VII)、與(X)化合物可自商品取得或可採用文獻已知之方法製備或採用熟悉此相關技術者已知之彼等製法製備。
式(IX)化合物可自商品取得。
在通用製程中，式(II)中R1為H之化合物可依據下列反應流程9、10、11或14製備。在通用製程中，式(II)化合物亦可依據下列反應流程12或13製備。
1.由甲醛O-苯甲基肟與NaI與TMS-Cl或TMS-OTf之預混合溶液反應，然後使用鹼(如：三乙基胺與式(XI)化合物)，於合適溶劑(如：乙腈或DCM)中處理。2.若其中R’不為H，但係選自C1-2烷基時，可與氫氧化鋰於合適溶劑(如：乙醇/水混合物)中，進行酯水解反應。3.可與磷醯基三氯化物於鹼(如：2,6-二甲基吡啶)之存在下，於合適溶劑(如：甲苯)中，於加溫(如：50℃)下反應，形成內醯胺。4.可在此階段採用熟悉此相關技術者已知之技術進行對掌性分離。5.可與氫氧化鋰於合適溶劑(如：THF/水混合物)中進行內醯胺之開環反應。6.可依反應流程1步驟3說明之方法進行甲醯化反應。熟悉此相關技術者咸了解，合成步驟若不需要時，可以省略。
1.由式(XI)化合物與鹼(如：LDA)反應，然後與甲酸乙酯於合適溶劑(如：THF)中，於-78℃至0℃下反應。2.與O-苯甲基羥基胺鹽酸鹽於還原劑(如：三乙醯氧基氫硼化鈉)之存在下，於合適之溶劑系統(如：DCM/乙酸混合物)中進行還原性胺化反應。3.可利用CDI/甲酸混合物，於溶劑(如：DCM)中，於室溫下進行甲醯化反應。4.可與氫氧化鋰於合適溶劑(如：THF/甲醇/水混合物)中進行酯水解反應。熟悉此相關技術者咸了解，合成步驟之順序可以變化。
1.由(XVI)之適當對映異構物與鹼(如：丁基鋰)反應後，與適當之醯基氯(XVII)於合適溶劑(如：THF)中，於-78℃至0℃下反應。2.與TiCl4於合適鹼(如：DIPEA)之存在下，於合適溶劑(如：DCM)中反應，然後與((氯甲氧基)甲基)苯反應。3.與過氧化氫及與氫氧化鋰於合適溶劑(如：THF與水混合物)中，於0℃下反應。4.可使用Pd/C觸媒與氫源(例如：氫氣或甲酸銨)，於室溫下進行氫化反應來脫除苯甲基。5.與O-苯甲基羥基胺鹽酸鹽於偶合劑(如：EDC與DMAP)之存在下，於合適溶劑(如：DCM)中反應。6.可與DIAD及三苯基膦於合適溶劑(如：THF)中反應，形成內醯胺。7.可與氫氧化鋰於合適溶劑(如：甲醇/水混合物)中進行內醯胺之開環反應。8.可利用CDI/甲酸混合物於溶劑(如：DCM)中，於室溫下進行甲醯化反應。
1.由(XVI)之適當對映異構物與鹼(如：丁基鋰)反應，然後與適當之醯基氯(XVII)於合適溶劑(如：THF)中反應。2.與TiCl4於合適鹼(如：DIPEA)之存在下，使用合適添加劑(如：NMP)，於合適溶劑(如：DCM)中反應後，與適當之醛(XXI)反應。3.與O-苯甲基羥基胺鹽酸鹽於合適溶劑(如：THF)中，於三甲基鋁鎓鹽之存在下反應。4.與甲磺醯氯使用合適鹼(如：吡啶)作為溶劑反應。5.與四丁基氫氧化銨於合適溶劑(如：2-甲基四氫呋喃)中反應。6.可使用CDI/甲酸混合物，於溶劑(如：DCM)中，於室溫下進行甲醯化反應。
1.由(XVI)之適當對映異構物與鹼(如：丁基鋰)反應後，與適當之醯基氯 (XVII)於合適溶劑(如：THF)中反應。2.與合適鹼(如：NaHMDS)於合適溶劑(如：THF)中，於-78℃下反應後，與適當之醯基氯(XXIII)反應。3.與O-苯甲基羥基胺鹽酸鹽於乙酸鈉之存在下，於合適溶劑(如：甲醇)中反應。4.與氰基氫硼化鈉於合適溶劑混合物(如：二氯乙烷與乙酸)中反應。5.可利用CDI/甲酸混合物，於溶劑(如：DCM)中，於室溫下進行甲醯化反應。6.與過氧化氫物與氫氧化鋰於合適溶劑(如：甲醇與水混合物)中，於0℃下反應。
1.由式(XXVII)中R’為C1-2烷基之化合物與O-苯甲基羥基胺鹽酸鹽，於(a)合適鹼(如：三乙基胺)之存在下，於合適溶劑(如：乙醇)中反應，或(b)於MgBr2之存在下，於合適溶劑(如：甲醇)中，於加溫(如：100℃)下反應。2.可與氫氧化鋰於合適溶劑(如：THF/水混合物)中進行酯水解反應。3.可利用CDI/甲酸混合物，於溶劑(如：DCM)中，於室溫下進行甲醯化反應。
有關上述反應流程9至14，式(XI)、(XVI)、(XVII)、(XXI)、(XXIII)、與(XXVII)化合物可自商品取得或可採用文獻已知方法製備或可採用熟悉此相關技術者已知製程製備。
在通用製程中，式(III)化合物可依據反應流程15、16或17製備： 1.由5-溴呋喃-2-羧酸與(XXIX)於偶合試劑(如：HATU)之存在下，於鹼(如：DIPEA)之存在下，於合適溶劑(如：DCM)中反應。2.與適當二羥硼酸或二羥硼酸酯(R3-“B”)衍生物(VII)，於觸媒(例如：Pd(dppf)Cl2)之存在下，於無機鹼(例如：碳酸鈉水溶液)之存在下，於合適溶劑(如：1,4-二烷或DME)中，於加溫(如：100-105℃)下，於微波照射下反應。3.可與二級胺(如：哌啶或吡咯啶)於合適溶劑(如：DCM或乙腈)中反應，脫除Fmoc保護。熟悉 此相關技術者咸了解，該等合成步驟之順序可以改變。
1.例如：當R’不為H，但係選自C1-2烷基時，由式(XXX)化合物與氫氧化鋰於合適溶劑(如：甲醇與水混合物)中進行該酯水解反應。2.可與草醯氯於合適溶劑(如：DMF)中，於室溫下反應後，與式(XXIX)化合物於鹼(如：DIPEA)之存在下，於合適溶劑(如：DCM)中反應，形成醯胺。或者，可由(XXIX)於偶合試劑(如：HATU)之存在下，於鹼(如：DIPEA)之存在下，於合適溶劑(如：DCM)中反應，形成醯胺。3.可與二級胺(如：吡咯啶或嗎啉)，於合適溶劑(如：DCM或乙腈)中反應，脫除Fmoc保護。
1.由(5-(甲氧基羰基)呋喃-2-基)二羥硼酸與適當溴化物(R3-Br(XXXI))，於觸媒(例如：Pd(dppf)Cl2)之存在下，於無機鹼(例如：碳酸鈉水溶液)之存在下，於合適溶劑(例如：1,4-二烷)中，於加溫(例如：100℃)下，於微波照射下反應。2.可與氫氧化鋰於合適溶劑(如：THF/水混合物)中，於室溫下反應來水解酯。3.與(XXIX)於偶合試劑(如：HBTU)之存在下，於鹼(如：DIPEA)之存在下，於合適溶劑(如：DMF)中於室溫下反應。4.可與二級胺(如：哌啶或吡咯啶)，於合適溶劑(如：DCM或乙腈)中反應，脫除Fmoc保護。
在通用製程中，可依據反應流程18製備式(IV)化合物。
1.由式(II)與(XXIX)化合物於偶合試劑(如：HATU)之存在下，於鹼(如：DIPEA)之存在下，於合適溶劑(如：DMF)中於室溫下反應。2.可與二級胺(如：嗎啉)，於合適溶劑(如：乙腈)中反應，脫除Fmoc保護。
上述反應流程15至18中：可依據熟悉此相關技術者已知之製程製備化合物(XXIX)。
式(VII)與(XXX)化合物可自商品取得、採用文獻中已知方法製備或採用熟悉此相關技術者已知之製程製備。
式(XXXI)可自商品來源取得或採用熟悉此相關技術者已知之製程製備。
在通用製程中，可依據反應流程19製備式(XXXII)化合物。
1.由式(II)與(XXXIII)化合物，於偶合試劑(如：HATU)之存在下，於鹼(如：DIPEA)之存在下，於合適溶劑(如：DMF)中，於室溫下反應。2.可在類似反應流程1步驟2說明之條件下脫除Cbz基團之保護及脫除苯甲基，產生胺(XXXII)。
在通用製程中，式(I)化合物可依據反應流程20製備。
由(XXXII)與(V)於醯胺偶合試劑(例如：EDC/HOBT、HATU或HBTU)之存在下，於鹼(例如：三乙基胺、DIPEA或NMO)之存在下，於溶劑(如：DCM或DMF)中，於TMSCl之存在下，於室溫或加溫(如：50℃)下反應，產生終產物(I)。
一般製程中，式(I)中R3包含苯酚之化合物(例如：式(Ii))可由式 (XXXIV)中R3包含苯甲基醚之化合物，依據反應流程21製備。反應流程21之轉化反應係以苯基環R3舉例說明，然而，反應流程21同樣適用於製備具有所有本文所揭示R3之具體實施例(包括例如：其中R3為雜芳基與/或可視需要進一步經取代)之相應式(Ii)分子。
由式(XXXIV)化合物於類似反應流程1步驟2所說明脫除苯甲基條件下反應，產生苯酚(Ii)。
通常，式(I)中R3包含醯胺之化合物(例如：式(Ij))可由式(XXXV)中R3包含苯酚之化合物，依據反應流程22製備。反應流程22中之轉化反應係以苯基環R3舉例說明，然而，反應流程22同樣適用於製備具有所有本文所揭示R3之具體實施例(包括例如：其中R3為雜芳基與/或可視需要進一步經取代)之相應式(Ij)分子。
1.由式(XXXV)化合物與烷基溴化物(如：2-溴乙醯胺)於鹼(如：K2CO3)之存在下，於合適溶劑(如：CH3CN)中，於加溫(如：80℃)下反應。2.可在類似反應流程1步驟2所說明之條件下脫除苯甲基，產生產物(Ij)。
製備本發明化合物之進一步詳細內容可參見下文中間物與實例章節。
本發明化合物之用途：本發明化合物為BMP1、TLL1與/或TLL2活性之抑制劑，且特別適用於治療與BMP1、TLL1與/或TLL2活性相關之疾病，包括例如：治療其中可因抑制BMP1、TLL1與/或TLL2而具有醫療效益之疾病。例如：本發 明化合物特別適用於治療可因抑制組織ECM(細胞外基質)產生與/或成熟而受益之疾病，或其中可因抑制肌肉生長抑制素活性而受益之疾病。
有些具體實施例中，與BMP1、TLL1與/或TLL2活性相關之疾病係選自：與身體器官或組織有關之病理纖維化病症，例如，如：下列病症：心臟(例如：心肌梗塞(「MI」)、心臟衰竭(例如：射出分率減少之心臟衰竭、保留射出分率之心臟衰竭)、心律不整(例如：心房顫動)、肥大型心肌病變)，肺臟(例如：慢性阻塞性肺病(「COPD」)、病因不明性肺纖維化(「IPF」))，腎臟(例如：糖尿病性腎病、急性腎臟損傷後、慢性腎臟疾病(「CKD」)、移植後移植物功能延遲)，肝臟(例如：肝臟硬化、非酒精性脂肪肝炎(「NASH」))，眼睛(例如：青光眼、角膜瘢痕形成)，骨骼肌(例如：肌肉萎縮症，包括杜顯氏(Duchenne)、貝克氏(Becker)、肢帶型、先天性、顏面肩胛肱骨型、強直性、眼咽型、末梢型、與埃-德二氏型(Emery-Dreifuss))，皮膚(例如：瘢痕瘤、傷口癒合、沾黏、蟹足腫與其他瘢痕形成、例如：與燒燙傷、手術或其他創傷有關)，血管(例如：中風、與骨膠原血管疾病，如：全身性紅斑狼瘡、類風濕關節炎與硬皮症)，與神經系統(例如：脊柱損傷、多發性硬化)。
有些具體實施例中，與BMP1、TLL1與/或TLL2活性相關之疾病係選自：特徵在於肌肉功能與/或質量降低之肌肉疾病，例如：肌肉萎縮(例如：杜顯氏(Duchenne)、貝克氏(Becker)、肢帶型、先天性、顏面肩胛肱骨型、強直性、眼咽型、末梢型、與埃-德二氏型(Emery-Dreifuss))、肌少症、及與例如：心臟衰竭、CKD、COPD、癌症、或老化有關之惡病質。
因此，本發明提供一種為有需要之個體(例如：人類或其他哺乳動物，特定言之人類)治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病(例如：本文說明之疾病)之方法，其包括對個體投與醫療有效量之式(I)化合物，或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。
有些具體實施例中，本發明化合物係在MI後投與(亦即已罹患MI之個體)，例如：治療與心肌梗塞相關之纖維化。有些具體實施例中，本發明化合物係在MI後投與，例如：預防與心肌梗塞相關之纖維化。
有些具體實施例中，該治療方法包括投與本文說明之明確化合物，例如：可以應用之實例化合物、或其任何游離酸/鹼型、鹽型、與替代鹽型(特定言之醫藥上可接受之鹽或替代鹽型)。
有些具體實施例中，該治療方法包括投與(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸。有些具體實施例中，該治療方法包括投與(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸之醫藥上可接受之鹽。有些具體實施例中，該治療方法包括投與(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸之甲基葡糖胺鹽、Tris鹽、或鈣鹽。
有些具體實施例中，該治療方法包括投與(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸。有些具體實施例中，該治療方法包括投與(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸之醫藥上可接受之鹽。
有些具體實施例中，該治療方法包括投與(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸。有些具體實施例中，該治療方法包括投與(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸之醫藥上可接受之鹽。
本發明亦提供一種式(I)化合物，或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽，其係用於醫療。本發明明確言之，提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係作為治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病(例如：本文說明之疾病)之活性醫療物質。
有些具體實施例中，該等用於醫療，例如：用於治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之化合物為本文明確說明之化合物，例 如：可以應用之實例化合物、或其任何游離酸/鹼型、鹽型、與替代鹽型(特定言之醫藥上可接受之鹽或替代鹽型)。
有些具體實施例中，該等用於醫療之化合物為(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸。有些具體實施例中，該等用於醫療之化合物為(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸之醫藥上可接受之鹽。有些具體實施例中，該等用於醫療之化合物為(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸之甲基葡糖胺鹽、Tris鹽、或鈣鹽。
有些具體實施例中，該等用於醫療之化合物為(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸。有些具體實施例中，該等用於醫療之化合物為(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸之醫藥上可接受之鹽。
有些具體實施例中，該等用於醫療之化合物為(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸。有些具體實施例中，該等用於醫療之化合物為(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸之醫藥上可接受之鹽。
本發明亦提供一種式(I)化合物，或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造供治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病(例如：本文所說明疾病)之醫藥。
有些具體實施例中，本發明提供一種本文所說明明確化合物之用途，例如：實例化合物、或其任何游離酸/鹼型、鹽型、與替代鹽型(特定言之醫藥上可接受之鹽或替代鹽型)之用途，其係用於製造供治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之醫藥。
有些具體實施例中，本發明提供一種(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸之用途，其係用於製造供治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之醫藥。有些具體實施例中，本發明提供一種(3-乙氧基 -5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸之醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造供治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之醫藥。有些具體實施例中，本發明提供一種(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸之甲基葡糖胺鹽、Tris鹽、或鈣鹽之用途，其係用於製造供治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之醫藥。
有些具體實施例中，本發明提供一種(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸之用途，其係用於製造供治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之醫藥。有些具體實施例中，本發明提供一種(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸之醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造供治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之醫藥。
有些具體實施例中，本發明提供一種(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸之用途，其係用於製造供治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之醫藥。有些具體實施例中，本發明提供一種(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸之醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造供治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之醫藥。
與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之治療法可採用本發明化合物之單方療法或雙重或多重組合療法。例如：本發明化合物可與一或多種選自下列各物所組成群中之醫療活性劑組合：抗凝血劑、血管收縮素轉化酵素(ACE)抑制劑、血管收縮素II受體阻斷劑(ARBs)、beta(「β」)-阻斷劑、醛固酮拮抗劑、利尿劑、血管舒張劑、降低膽固醇藥物(例如：史塔汀類抑制素(statins)、纖維酸衍生物(fibrates)、菸鹼、樹脂)、史塔汀類抑制素、血小板拮抗劑、抗心律不整劑、鈣通道阻斷劑、紅血球生成刺激劑(ESA)、鐵、β促效劑、吸入性或口服類固醇、抗膽鹼激導性劑、茶鹼、PDE4 抑制劑、抗生素、其他抗纖維化劑、PDE5抑制劑、免疫調節劑、腦啡肽酶(neprilysin)抑制劑、與毛地黃製劑，例如：相關技藝上已知之任何此等藥劑，及其組合。此等類別中之特別醫療劑包括：彼等於美國藥典(United States Pharmacopeia(USP))說明者。咸了解，特別之活性劑可能屬於上述一或多種類別。此等藥劑可投與醫療有效量，例如：如相關技藝上已知之劑量，或可投與低於或高於相關技藝上已知之劑量，但其條件係該投藥量應具有醫療有效性。
例如：心臟病之治療法可包括投與一或多種選自下列各物所組成群中之藥劑：抗凝血劑、ACE抑制劑、ARB、β-阻斷劑、醛固酮拮抗劑、利尿劑、血管舒張劑(例如：硝酸鹽)、降低膽固醇藥物(例如：史塔汀類抑制素、纖維酸衍生物、菸鹼、樹脂)、血小板拮抗劑、抗心律不整劑、鈣通道阻斷劑、腦啡肽酶抑制劑、毛地黃製劑，與其組合。特定具體實施例中，心房顫動、心臟衰竭或肥大型心肌病變之治療法可包括投與一或多種此等藥劑。
另一項實例中，CKD之治療法可包括投與一或多種選自下列各物所組成群中之藥劑：ESA、鐵、ACE抑制劑、ARB、β-阻斷劑、利尿劑、鈣通道阻斷劑、史塔汀類抑制素(statins)、與其組合。
其他具體實施例中，COPD之治療法可包括投與一或多種選自下列各物所組成群中之藥劑：β促效劑、吸入性或口服類固醇、抗膽鹼激導性劑、茶鹼、PDE4抑制劑、抗生素、與其組合。
例如：病因不明性肺纖維化可包括投與一或多種選自下列各物所組成群中之藥劑：抗纖維化劑、PDE5抑制劑、免疫調節劑、與其組合。
其他可與一或多種本發明化合物組合用於治療心臟病之醫療活性劑之特別實例包括：抗凝血劑，如：達肝素(dalteparin)(FRAGMIN)、達那肝素(danaparoid)(ORGARAN)、依諾肝素(enoxaparin)(LOVENOX)、肝素、亭紮肝素(tinzaparin)(INNOHEP)、香豆素(COUMADIN)、阿太普酶(alteplase)、阿斯匹靈、阿地肝素(ardeparin)、戊聚糖鈉(fondaparinux)、來匹盧定(lepirudin)、地西盧定(desirudin)、比伐盧定(bivalirudin)、尿激酶、拜瑞妥 (rivaroxaban)、艾必克班(apixaban)、達比加群(dabigatran)、阿加曲班(argatroban)；ACE抑制劑，如：貝那普利(benazepril)(LOTENSIN)、卡普利(captopril)(CAPOTEN)、安普利(enalapril)(VASOTEC)、佛普利(fosinopril)(MONOPRIL)、利辛普利(lisinopril)(PRINIVIL、ZESTRIL)、莫普利(moexipril)(UNIVASC)、培朵普利(perindopril)(ACEON)、奎普利(quinapril)(ACCUPRIL)、蘭普利(Ramipril)(ALTACE)、傳朵普利(trandolapril)(MAVIK)、英普利(imidapri)；ARB，如：坎地沙坦(candesartan)(ATACAND)、依普沙坦(eprosartan)(TEVETEN)、抑貝沙坦(irbesartan)(AVAPRO)、洛沙坦(losartan)(COZAAR)、特米沙坦(telmisartan)(MICARDIS)、纈沙坦(valsartan)(DIOVAN)、歐米沙坦(olmesartan)、阿奇沙坦(azilsartan)；β-阻斷劑，如：艾思布妥(acebutolol)(SECTRAL)、阿替洛爾(atenolol)(TENORMIN)、倍他洛爾(betaxolol)(KERLONE)、畢索洛爾(bisoprolol)/氫氯塞治(hydrochlorothiazide)(ZIAC)、畢索洛爾(bisoprolol)(ZEBETA)、卡替洛爾(carteolol)(CARTROL)、美托洛爾(metoprolol)(LOPRESSOR、TOPROL XL)、納多洛爾(nadolol)(CORGARD)、普萘洛爾(propranolol)(INDERAL)、索他洛爾(sotalol)(BETAPACE)、替莫洛爾(timolol)(BLOCADREN)；醛固酮拮抗劑，如：螺內酯(spironolactone)、依普利酮(eplerenone)、刊利酮(Canrenone)(坎利酸钾(canrenoate potassium))、Prorenone(丙利酸鉀(prorenoate potassium))、己烯酮(Mexrenone)(孕甲酯丙酸钾(mexrenoate potassium))；利尿劑，如：阿米洛利(amiloride)(MIDAMOR)、布美他尼(bumetanide)(BUMEX)、氯噻嗪(chlorothiazide)(DIURIL)、氯噻酮(chlorthalidone)(HYGROTON)、呋塞米(furosemide)(LASIX)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)(ESIDRIX、HYDRODIURIL)、吲達帕胺(indapamide)(LOZOL)、螺內酯(ALDACTONE)、美托拉宗(metolazone)、托拉塞米(torsemide)、三氨蝶啶(triamterene)； 血管舒張劑，如：硝基甘油、二硝基異山梨醇酯(ISORDIL)、單硝基異山梨醇酯、奈西立肽(nesiritide)(NATRECOR)、肼屈嗪(hydralazine)(APRESOLINE)
降低膽固醇藥物、例如：史塔汀類抑制素(statins)，如：阿伐他汀(atorvastatin)、佛瓦他汀(fluvastatin)、樂瓦他汀(lovastatin)、皮瓦他汀(pitavastatin)、普瓦他汀(pravastatin)、洛瓦他汀(rosuvastatin)、辛瓦他汀(simvastatin)，包括組合產品，如：ADVICOR(樂瓦他汀(lovastatin)/菸鹼延長釋放)、SIMCOR(辛瓦他汀(simvastatin)/菸鹼延長釋放)、與VYTORIN(辛瓦他汀(simvastatin)/依澤替米貝(ezetimibe))；菸酸(菸鹼)、纖維酸衍生物(fibrates)，如：吉非羅齊(gemfibrozil)(LOPID)、非諾貝特(fenofibrate)(TRICOR、FIBRICOR)、克洛貝特(clofibrate)；血小板拮抗劑，如：阿斯匹靈、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)(PLAVIX)、雙嘧達莫(dipyridamole)；抗心律不整劑，如：奎尼丁(quinidine)、普鲁卡因胺(procainamide)、磷酸丙吡胺(disopyramide)、利多卡因(lidocaine)、癲能停(phenytoin)、脈序律(mexiletine)、妥卡胺(tocainide)、恩卡胺(encainide)、氟卡胺(flecainide)、普羅帕酮(propafenone)、乙嗎噻嗪(moricizine)、卡维地洛(carvedilol)、普萘洛爾(propranolol)、艾司洛爾(esmolol)、噻嗎洛爾(timolol)、美托洛爾(metoprolol)、阿替洛爾(atenolol)、畢索洛爾(bisoprolol)、胺碘酮(amiodarone)、索他洛爾(sotalol)、依布利特(ibutilide)、多非利特(dofetilide)、決奈達隆(dronedarone)、維拉帕米(verapamil)、地爾硫卓(diltiazem)、腺苷(adenosine)、毛地黃(digoxin)、硫酸鎂；鈣通道阻斷劑，如：氨氯地平(amlodipine)(NORVASC、LOTREL)、芐普地爾(bepridil)(VASCOR)、地爾硫卓(diltiazem)(CARDIZEM、TIAZAC)、菲可平(felodipine)(PLENDIL)、尼非待平(nifedipine)(ADALAT、PROCARDIA)、尼莫待平(nimodipine)(NIMOTOP)、尼索待平(nisoldipine)(SULAR)、維拉帕米(verapamil)(CALAN、ISOPTIN、VERELAN)、依拉待平(isradipine)、尼卡待平(nicardipine)；腦啡肽酶(neprilysin)抑制劑，如：腦啡肽酶阻斷劑(sacubitril)，包括例如：腦啡肽酶阻斷劑(sacubitril)與纈沙坦(valsartan)之組合，如：LCZ696； 毛地黃製劑，如：毛地黃(digoxin)、毛地黃毒苷(digitoxin)。
該組合療法包括由醫療活性劑呈分開劑型或共同形成單一劑型投與。組合療法可涉及醫療活性劑之同時投藥或分開投藥，其等可能實質上同時或實質上分開投藥。通常，該組合療法所涉及各藥劑之投藥法將會使個體體內各藥劑之醫療有效量有至少一段重覆期。
有些具體實施例中，該組合療法包括投與本文說明之明確化合物，例如：實例化合物、或其任何可應用之游離酸/鹼型、鹽型、或替代鹽型(特定言之醫藥上可接受之鹽或醫藥上可接受之替代鹽型)，與一或多種其他醫療活性劑。
有些具體實施例中，該組合療法包括投與(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸，與一或多種其他醫療活性劑。有些具體實施例中，該組合療法包括投與(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸之醫藥上可接受之鹽，與一或多種其他醫療活性劑。有些具體實施例中，該組合療法包括投與(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸之甲基葡糖胺鹽、Tris鹽、或鈣鹽，與一或多種其他醫療活性劑。
有些具體實施例中，該組合療法包括投與(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸，與一或多種其他醫療活性劑。有些具體實施例中，該組合療法包括投與(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸之醫藥上可接受之鹽，與一或多種其他醫療活性劑。
有些具體實施例中，該組合療法包括投與(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸，與一或多種其他醫療活性劑。有些具體實施例中，該組合療法包括投與(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸之醫藥上可接受之鹽，與一或多種其他醫療活性劑。
因此，本發明提供一種組成物，其包含a)式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，與b)組合陪劑(combination partner)。本文所採用合適之組合陪劑包括：一或多種其他醫療活性劑，如：彼等上述分類說明或更特定說明者。
本發明進一步提供一種為有需要之個體(例如：人類或其他哺乳動物，特定言之人類)治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之方法，其包括對該個體投與醫療有效量之a)式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，與b)組合陪劑。該組合之個別組份可呈分開或組合之醫藥調配物，依任何方便途徑依序或同時投藥。
本發明進一步提供一種包含a)式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，與b)組合陪劑之組合。
包含組合陪劑之本發明組成物、方法與組合中，合適之組合陪劑包括：其他醫療活性劑，如：彼等上述分類說明或更特定說明者。
包含組合陪劑之本發明組成物、方法與組合之有些具體實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽為本文說明之明確化合物，例如：實例化合物、或其任何可應用之游離酸/鹼型、醫藥上可接受之鹽型或醫藥上可接受之替代鹽型；各種不同更特定具體實施例中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽為(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸、其醫藥上可接受之鹽、或其甲基葡糖胺鹽、Tris鹽、或鈣鹽；其他各種不同更特定具體實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽為(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸、或其醫藥上可接受之鹽；各種不同其他更特定具體實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽為(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸、或其醫藥上可接受之鹽。
「醫療有效量」意指對需要此等治療之個體投與之化合物用量為足以達到如本文所定義之有效治療時之用量。因此例如：本發明化合物(例如：式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫療有效量為此等藥劑投與有此需要之個體(例如：人類)時，其用量為足以調節或抑制BMP1、TLL1與/或 TLL2活性時之用量，因此得以使受到該活性調節或抑制之病症得以降低、減輕或防止。所指定化合物之用量會隨許多因素變化，如：特定化合物(例如：效力(pIC50)與該特定化合物之生物半衰期)、疾病病症與其嚴重度、與需要該治療之個體之獨特性(例如：年齡、體型與體重)，但亦可由熟悉此相關技術者採用例行技術決定。同樣地，化合物之治療時間期與投藥時間期(投藥間隔時間與投藥時間點，例如：餐前/用餐時/餐後)會隨需要治療之個體之獨特性(例如：體重)、特定化合物與其性質(例如：醫藥特性)、疾病、與其嚴重性、及所採用特定組成物與方法變化，但亦可由熟悉此相關技術者決定。
有些具體實施例中，可依一天兩次、一天一次、一週一次之頻率、或其之間之頻率投與0.1mg至1000mg(例如：0.1至500mg，或0.1至100mg)之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。有些具體實施例中，本發明化合物，特定言之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，係經皮下投與，其劑量為每劑低於100mg(例如：每劑0.1至<100mg)。
「治療」、「處理」或「治療法」意指至少減輕個體之疾病。該減輕疾病之治療方法包括依任何習知用於例如：防止、延遲、預防、醫療、改善或治癒疾病之可接受方式使用本發明化合物。因此，該治療法可包括至少減輕一或多種疾病症狀。對使用本發明化合物之治療法特別有感受之明確疾病包括彼等本文所說明者。
本發明化合物可依任何合適投藥途徑投藥，包括全身投藥法與局部投藥法。全身投藥法包括經口投藥、非經腸式投藥、穿皮式投藥、直腸投藥、與吸入投藥。經口投藥法包括經腸(消化道)與頰內或舌下投藥。非經腸式投藥法係指除了經腸、穿皮或吸入投藥法以外之投藥法，且主要係採用注射或輸注至組織或血液中。非經腸式投藥法包括靜脈內、肌內、皮下、皮內、與穿皮式植入物注射或輸注。吸入式係指投藥至個體之肺部，不論係透過口部或鼻通道吸入。局部投藥法包括施用在皮膚上。
用於醫療法之本發明化合物通常(但不一定)先調配成醫藥組成物後才投與個體。因此，本發明亦有關一種醫藥組成物，其包含本發明化合物，特定言之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，與一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
本發明醫藥組成物可製成大體積包裝，其中可抽出有效量之本發明化合物，然後投與該個體，如：利用粉劑、糖漿與注射用溶液。或者，本發明醫藥組成物可製成單位劑型包裝。例如：供經口施用時，可投與一個或多個錠劑或膠囊。一個醫藥組成物劑量包含至少醫療有效量之本發明化合物(亦即式(I)化合物、或其鹽，特定言之醫藥上可接受之鹽)。當製成單位劑型時，醫藥組成物可包含0.1mg至1000mg(例如：0.1至500mg、或0.1至100mg)本發明化合物。
該醫藥組成物可包括一或多種本發明化合物與/或一或多種醫藥上可接受之賦形劑。本發明醫藥組成物通包含一種本發明化合物。然而，某些具體實施例中，本發明醫藥組成物可包含超過一種本發明化合物。此外，本發明醫藥組成物可視需要再包含一或多種其他醫藥活性化合物，例如：如上述分類或更特別說明之醫療活性劑。
有些具體實施例中，該醫藥組成物包含a)0.01至100mg之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，與b)0.001至900mg之一或多種醫藥上可接受之賦形劑。有些具體實施例中，該醫藥組成物包含a)0.01至100mg/mL之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，與b)0.001至900mg/mL之一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
有些具體實施例中，該醫藥組成物包含本文說明之明確化合物，例如：實例化合物、或其任何可應用之游離酸/鹼型、醫藥上可接受之鹽型或醫藥上可接受之替代鹽型。
有些具體實施例中，該醫藥組成物包含(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸，與一或多種醫藥上可接受之賦形劑。有些具體實施例中，該醫藥組成物包含(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸之醫藥上可接受之鹽，與一或多種醫藥上可接受之賦形劑。有些具體實施例中，該醫藥組成物包含(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸之甲基葡糖胺鹽、Tris鹽、或鈣鹽，與一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
有些具體實施例中，該醫藥組成物包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸，與一或多種醫藥上可接受之賦形劑。有些具體實施例中，該醫藥組成物包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸之醫藥上可接受之鹽，與一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
有些具體實施例中，該醫藥組成物包含(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸，與一或多種醫藥上可接受之賦形劑。有些具體實施例中，該醫藥組成物包含(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸之醫藥上可接受之鹽，與一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
本文所採用「醫藥上可接受的賦形劑」意指除了計畫用於治療疾病之醫藥活性成份(例如：本發明化合物)以外之材料、組成物或媒劑。醫藥上可接受之賦形劑涉及提供適用於醫藥組成物之性質或功能，例如：賦形劑可能涉及修飾組成物之物理、感官、安定性或藥物動力學性質，例如：賦與組成物呈指定型式或一致性、填充活性成份(例如：以方便且準確配送)、加強醫療(例如：促進吸收或溶解、或其他藥物動力學性質)、用於製造過程中(例如：作為操作或加工助劑)、安定組成物、或加強個體之適應性(例如：加強組成物之適口性或外觀)。當混合時，各賦形劑必需可與醫藥組合物中其他成份相容，以避免在投與個體時產生會實質上降低本發明化合物(或任何其他可能存在之活性成份)效力之交互作用，其純度應高至足以達到醫藥上可接受的純度。
本發明化合物及醫藥上可接受的賦形劑或賦形劑群通常配合所需投藥途徑調配成合適劑型投與個體。常用劑型包括：彼等配合(1)經口投藥，如：錠劑、膠囊、膜衣錠、丸劑、糖衣錠、口含錠、粉劑、糖漿、酏劑、懸浮液、溶液、乳液、藥囊及膠囊錠；(2)非經腸式投藥，如：無菌溶液、懸浮液、冷凍乾燥物、微粒、奈米載劑、植入物、預成型之植入物及供再組成之粉劑；(3)穿皮式投藥，如：穿皮式貼布；(4)經直腸投藥，如： 栓劑；(5)吸入，如：氣霧劑與溶液；及(6)局部投藥，如：乳霜、油膏、洗劑、溶液、糊劑、噴液、泡沫劑、凝膠、皮膚貼布、與穿皮式貼布或噴液。
合適之醫藥上可接受的賦形劑將隨所選用之特定劑型變化。此外，合適醫藥上可接受的賦形劑可針對其在組合物中之特定功能來選擇。例如：可針對其促進形成均一劑型之能力、其促進形成安定劑型之能力、其在投與患者時促進所投與本發明化合物由患者之一個器官或身體之一部份承載或傳送至另一個器官或身體之一部份之能力、與/或其加強患者適應性之能力來選擇某些醫藥上可接受的賦形劑。
合適之醫藥上可接受的賦形劑包括下列賦形劑種類：稀釋劑、填料、結合劑、崩解劑、潤滑劑、助滑劑、製粒劑、包衣劑、濕化劑、溶劑、共溶劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、調味劑、遮味劑、著色劑、抗結塊劑、保濕劑、螯合劑、增塑劑、增黏劑、抗氧化劑、防腐劑、安定劑、表面活性劑、載劑與緩衝劑。熟悉此相關技藝之人士咸了解，某些醫藥上可接受的賦形劑可能具有超過一種功能，且亦可能隨賦形劑在調配物中之含量及調配物所含之其他成份而定而具有其他替代功能。
熟悉此相關技藝之人士有能力及知識來選擇適合用於本發明之適量之合適醫藥上可接受的賦形劑。此外，有許多說明醫藥上可接受的賦形劑之資訊可供熟悉此相關技藝之人士取用，且可能適用於選擇合適之醫藥上可接受的賦形劑。其實例包括雷氏醫藥學(Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company))、醫藥添加物手冊(The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited))，及醫藥賦形劑手冊(The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press))，包括目前及過去的版本。
本發明醫藥組合物係採用熟悉此相關技藝之人士已知之技術及方法製備。有些相關技藝常用之方法已說明於雷氏醫藥學(Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company))。
一項態樣中，本發明係有關一種固態口服劑型，如：包含有效量之本發明化合物與稀釋劑或填料，及可視需要選用之結合劑、崩解劑與/或潤滑劑之錠劑或膠囊。合適之稀釋劑與填料包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇、澱粉(例如：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉與預糊化澱粉)、 纖維素與其衍生物(例如：微晶纖維素)、硫酸鈣與二鹼價磷酸鈣。合適之結合劑包括澱粉(例如：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉與預糊化澱粉)、明膠、金合歡膠、藻酸鈉、藻酸、黃耆膠、關華豆膠、聚乙烯吡咯啶酮(povidone)及纖維素與其衍生物(例如：微晶纖維素)。合適之崩解劑包括交聯聚乙烯吡咯啶酮(crospovidone)、乙醇酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素、藻酸與羧甲基纖維素鈉。合適之潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣與滑石。
另一項態樣中，本發明係有關一種非經腸式調配物，例如：原位凝膠、微球、奈米球、奈米懸浮液或冷凍乾燥產品，可以在皮下投藥後控制釋放化合物，其包含本發明化合物、表面活性劑與/或聚合性載劑與/或溶解賦形劑與/或控制等滲性之賦形劑。合適之表面活性劑包括：聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮與其組合。合適之聚合性載劑包括：聚乙二醇、聚甲基丙烯酸酯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、羥乙酸乳酸聚酯(polyglactin)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚(ε-己內酯)、聚(對二氧雜環己酮)、聚(酸酐酯)與其組合。合適之溶解賦形劑包括：N-甲基吡咯啶酮、聚乙氧基化蓖麻油(例如：CREMOPHOR，如：CREMOPHOR EL)、聚山梨酸酯、Solutol®(Macrogol 15 Hydroxystearate Ph.Eur；Polyoxyl 15 Hydroxystearate USP)、乙醇與其組合。控制等滲性(及用在冷凍乾燥物，填充冷凍乾燥物質)之合適之賦形劑包括：甘露糖醇、蔗糖、甘油、與聚乙烯基吡咯啶酮。
原位凝膠製法可使本發明化合物溶解於溶劑相與不可溶於水之聚合物載劑中。該溶液隨後經過殺菌，例如：經過珈瑪射線照射。
奈米懸浮液製法可於水相中組合本發明化合物、表面活性劑、聚合性載劑與控制等滲性之賦形劑，然後讓該組合於水相中進行珠磨或微流化，使化合物粒子達到100nm至小於1μm之間。該奈米懸浮液經過殺菌，例如：採用末端加熱殺菌或珈瑪射線照射技術殺菌。
微球與奈米球可採用相關技藝上已知各種不同方法製造，包括水/油/水乳化法、溶劑/油/水乳化法、油/水乳化法、有機相分離法或熔融擠壓法/低溫研磨技術，其涉及包埋本發明化合物與聚合物，來控制藥物傳送。微球所傳送之粒子小於100μm，奈米球則在100nm至小於1μm之間。微球 與奈米球可經過進一步加工，包括冷凍乾燥，且需要殺菌，例如：利用珈瑪射線照射。
冷凍乾燥產物適合包括濃度為0.01至100mg/mL之本發明化合物、表面活性劑、聚合性載劑、與溶解賦形劑。形成冷凍乾產物之一般條件包括形成產物成份之溶液，讓溶液降至玻璃態以下，提供差示壓力，以便拉出水相與/或溶劑相，並慢慢提高溫度，形成冷凍乾燥結塊。
實例
下列實例說明本發明。此等實例不會限制本發明範圍，反而提供熟悉此相關技術者製備及使用本發明化合物、組成物與方法之指南。雖然說明本發明特定具體實施例，但熟悉此相關技術者咸了解，可在不偏離本發明精神與範圍下進行各種不同變化與修飾。
下列實驗說明中採用下列縮寫：
中間物1：(R)-2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚酸
步驟1：甲醛O-苯甲基肟
取含O-苯甲基羥基胺鹽酸鹽(308g,1930mmol)之第三丁基甲基醚(1800ml)懸浮液經由添加漏斗加至含氫氧化鈉(93g,2316mmol)之水(570ml)溶液中。使用水(15ml)潤洗漏斗，並攪拌反應10分鐘。再經由添加漏斗，以約20分鐘時間慢慢添加甲醛(37%重量比水溶液，150ml,2015mmol)。使用水(15ml)潤洗漏斗，反應混合物於25℃下攪拌3小時。然後分層，有機相使用0.2N HCl(480ml)、5% NaHCO3溶液(300ml)、與10%鹽水溶液(480ml)洗滌。分離有機層，及濃縮，產生標題化合物之無色油狀物(247g,90%產率)。MS(m/z)136.1(M+H+)
步驟2：2-(((苯甲基氧)胺基)甲基)庚酸
於氮蒙氣與於室溫下，取乙腈(1250ml)與碘化鈉(931g,6213mmol)加至6升反應器中。激烈攪拌混合物10分鐘後，添加氯三甲基矽烷(790ml,6224mmol)。於室溫下攪拌15分鐘後，反應冷卻至15℃。添加三乙基胺(870ml,6242mmol)。再慢慢添加庚酸(264ml,1864mmol)，並維持溫度低於35℃。使用CH3CN(50ml)潤洗添加漏斗。混合物於室溫下攪拌15分鐘，添加甲醛O-苯甲基肟(247g,1827mmol)。使用CH3CN(120ml)潤洗添加漏斗。於室溫下攪拌反應17小時。反應混合物再冷卻至12℃，維持溫度在30℃以下，使用新鮮製備之硫代硫酸鈉(491g,3107mmol)之水(2250ml)溶液中止反應。 攪拌反應20分鐘，使用6N HCl(330ml,1980mmol)調整反應之pH至pH~4。攪拌10分鐘後，添加EtOAc(500ml)。攪拌混合物5分鐘，然後分層。水層使用EtOAc(1750ml)回萃取。合併之有機溶液使用水(2 x 1250ml)與5%鹽水(1250ml)洗滌，然後分層與濃縮，產生620g粗產物之黃色油狀物。粗產物殘質預吸附在矽石上，及經急驟層析法純化(ISCO Torrent,1.5kg RediSep管柱，1-5% CH2Cl2/MeOH(6次操作))，產生三批標題化合物之無色油狀物(176g,35%產率)之白色固體(206g,41%產率)與無色油狀物(8g,2%產率)。MS(m/z)266.1(M+H+)
步驟3：1-(苯甲基氧)-3-戊基氮雜環丁烷-2-酮
於氮蒙氣下，在6升反應器中添加甲苯(1750ml)與2,6-二甲基吡啶(232ml,1990mmol)。添加磷醯三氯(99ml,1061mmol)，加熱混合物至50℃。以40分鐘時間添加含2-(((苯甲基氧)胺基)甲基)庚酸(176g,663mmol)之甲苯(1050ml)溶液，同時維持溫度低於55℃。使用甲苯(100ml)潤洗添加漏斗。反應混合物再於50℃下攪拌1小時。反應混合物再冷卻至20℃，然後瀝乾。使用甲苯(400ml)潤洗反應器，與反應混合物合併。在反應器中添加水(1600ml)與Na2CO3(239g,2255mmol)。慢慢添加反應混合物至Na2CO3溶液中，同時維持溫度低於35℃。使用甲苯(400ml)潤洗添加漏斗。該雙相混合物於35℃下攪拌30分鐘。分層，瀝乾水層。有機相保持在3℃下一夜，次晨先回升至35℃後再開始操作。有機相先經過濃縮HCl(123ml)與10%鹽水(1400ml)混合溶液洗滌，以防止形成乳液，再依序與10%鹽水溶液(900ml)、5% NaHCO3溶液(900ml)攪拌10分鐘，然後以10%鹽水溶液(900ml)洗滌。分離有機層，與濃縮，產生粗產物之黃色油狀物。粗產物殘質預吸附在矽石上，及經急驟層析法純化(ISCO Torrent 1.5kg RediSep管柱，CH2Cl2/MeOH 0-5%)，產生標題化合物之黃色油狀物。(87g,52%產率)。MS(m/z)248.1(M+H+)
步驟4：(R)-1-(苯甲基氧)-3-戊基氮雜環丁烷-2-酮
取1-(苯甲基氧)-3-戊基氮雜環丁烷-2-酮(220g,889mmol)利用SFC-70Thar製備系統(Chiralpak AS-H管柱，室溫，15%異丙醇，50g/min，操作時間5分鐘，濃度250mg/ml)進行對掌性分離。取適當溶出份濃縮，產生兩批標題化合物(13.5g,6.01%產率，>96% ee)與(87g,38.8%產率，96% ee)。MS(m/z)248.1(M+H+)
步驟5：(R)-2-(((苯甲基氧)胺基)甲基)庚酸
在含(R)-1-(苯甲基氧)-3-戊基氮雜環丁烷-2-酮(10g,40.4mmol)之四氫呋喃(108ml)與水(53.9ml)懸浮液中滴加新鮮製備之氫氧化鋰(4.84g,202mmol)之水(53.9ml)溶液。反應再於室溫下攪拌18小時。反應隨後冷卻至-5℃，滴加1M HCl直到達到pH 5。使用乙酸乙酯萃取反應2次，合併之有機相使用鹽水洗滌，脫水與濃縮，產生標題化合物之濃稠透明油狀物，其未進一步純化或判別即使用。
步驟6：(R)-2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚酸
滴加甲酸(4.65ml,121mmol)至含CDI(19.67g,121mmol)之二氯甲烷(79ml)溶液中，於室溫下攪拌45分鐘。隨添加含(R)-2-(((苯甲基氧)胺基)甲基)庚酸(10.73g,40.4mmol)之二氯甲烷(79ml)溶液，於室溫下攪拌反應2小時。使用1M HCl分溶反應，利用疏水性濾膜(hydrophobic frit)收集有機相， 與濃縮，產生濃稠之黃色油狀物，其溶於最少量DCM中，通過Si填料(250g矽石，DCM,50：50 DCM：醚與醚，250ml溶出份)。取最澄清之溶出份濃縮，產生標題化合物之透明油狀物(3.65g,97% ee)。取另一份溶出份濃縮，產生8g橙色油狀物，其經過急驟層析法純化(ISCO Companion，120g，15-100%乙酸乙酯/己烷)，再產生一批標題化合物之橙色油狀物(2.38g,97% ee與1.38g,97% ee)。MS(m/z)294.1(M+H+)
中間物2：(R)-3-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)-2-(環戊基甲基)丙酸
中間物2化合物可依據WO2009061879中第55頁之中間物A詳細說明之製程製備。
中間物3：3-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙酸
步驟1：3-((苯甲基氧)胺基)丙酸乙酯
取含丙烯酸乙酯(13.67ml,125mmol)之乙醇(150ml)溶液冷卻至-78℃。經由添加漏斗滴加含O-苯甲基羥基胺鹽酸鹽(10.0g,62.7mmol)與三乙基胺(10.48ml,75mmol)之乙醇(150ml)溶液。讓反應混合物回升至室溫，及攪拌24小時。反應再經濃縮，殘質經急驟層析法純化(ISCO Combiflash Rf， 330g管柱，0-100%乙酸乙酯/己烷)，產生兩批標題化合物(4.67g,33%產率)與(6.27g,45%產率)。MS(m/z)224.1(M+H+)。
步驟2：3-((苯甲基氧)胺基)丙酸
取3-((苯甲基氧)胺基)丙酸乙酯(6.27g,28.1mmol,44.8%產率)溶於乙醇(100ml)與水(25ml)中，添加氫氧化鋰(3.00g,125mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2小時。真空排除乙醇，使用DCM萃取混合物。水相經由添加6N HCl調整至~pH 3，使用EtOAc(2 x 50ml)萃取。乙酸乙酯層通過相分離器，濃縮及真空乾燥4天，產生標題化合物(609mg)。取水層濃縮，與來自第二次水解反應(規模4.67g，進行相同製程)之水層合併，使用乙酸乙酯(4 x 50ml)萃取。取乙酸乙酯層通過相分離器，濃縮，於室內抽真空下乾燥一夜，產生標題化合物(6.91g)。合併各批標題化合物，與醚/DCM研磨。使用醚洗滌固體，收集，真空乾燥一夜，產生標題化合物(720mg)。再度合併濾液與研磨所殘留固體，再產生一批標題化合物之黃色油狀物(5.17g,70%純度)，其未進一步純化即使用。MS(m/z)196.0(M+H+)。
步驟3：3-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙酸
在含CDI(1.50g,9.23mmol)之二氯甲烷(20ml)溶液中滴加甲酸(0.35ml,9.23mmol)。反應混合物於室溫下攪拌1小時。滴加含3-((苯甲基氧)胺基)丙酸(721mg,3.69mmol)之二氯甲烷(5ml)溶液。反應混合物於室溫下攪拌3小時。反應於水浴中冷卻，添加1N HCl(15ml)。分層，有機層使用水洗滌，經由疏水性濾膜收集與濃縮，產生標題化合物(570mg,69%產率)，經過真空乾燥一夜，其未進一步純化即使用。MS(m/z)224.0(M+H+)。
中間物4：4-苯基丁醯氯
於0℃下，取草醯氯(6ml,68.5mmol)加至含4-苯基丁酸(7g,42.6mmol)之二氯甲烷(207ml)與幾滴DMF之溶液中。讓反應回升至室溫一夜後，濃縮，產生標題化合物之黃色油狀物，其未進一步純化或判判別即使用。
中間物5係由5-苯基戊酸採用類似中間物4說明之方法製備。
中間物6：(R)-2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)-4-苯基丁酸
步驟1：(S)-4-苯甲基-3-(4-苯基丁醯基)唑啶-2-酮
於-78℃與氮蒙氣下，滴加正丁基鋰(2.7M庚烷溶液，16.73ml,45.2mmol)至含(S)-4-苯甲基唑啶-2-酮(7.28g,41.1mmol)之四氫呋喃(91ml)溶液中。於-78℃下攪拌30分鐘後，添加4-苯基丁醯氯(7.5g,41.1mmol)，於-78℃下攪拌反應1.5小時，然後於0℃下2小時。然後添加NH4Cl水溶液(150ml)，使用EtOAc(2 x)萃取混合物。合併之有機層經Na2SO4脫水與濃縮。產生標題化合物之白色晶體(13.15g,99%產率)。MS(m/z)324.2(M+H+)。
步驟2：(S)-4-苯甲基-3-((R)-2-((苯甲基氧)甲基)-4-苯基丁醯基)唑啶-2-酮
於0℃下，滴加DIPEA(8.28ml,47.4mmol)至含(S)-4-苯甲基-3-(4-苯基丁醯基)唑啶-2-酮(13.94g,43.1mmol)與TiCl4(4.99ml,45.3mmol)之二氯甲烷(122ml)溶液中。於0℃下攪拌1.5小時，添加((氯甲氧基)甲基)苯(11.99ml,86mmol)，於0℃下攪拌反應3小時。使用H2O(150ml)中止反應，使用DCM(2 x)萃取，有機層經MgSO4脫水與濃縮。殘質經急驟層析法純化(ISCO，320g管柱，己烷：5分鐘；0-10%己烷/EtOAc：15分鐘；10-30%：EtOAc/DCM：5分鐘)，產生標題化合物之透明油狀物(14.65g,77%產率)。MS(m/z)444.2(M+H+)。
步驟3：(R)-2-((苯甲基氧)甲基)-4-苯基丁酸
於0℃下，取含(S)-4-苯甲基-3-((R)-2-((苯甲基氧)甲基)-4-苯基丁醯基)唑啶-2-酮(14.65g,33.0mmol)之四氫呋喃(78ml)與水(25.9ml)混合物依序使用過氧化氫(30%水溶液，27.0ml,264mmol)與氫氧化鋰(1.58g,66.1mmol)處理。讓反應回升至室溫一夜。減壓排除THF，殘質使用DCM萃取。DCM層使用H2O(2 x)洗滌。添加6N HCl酸化合併之水層至pH 3，然後使用EtOAc(4 x)萃取。合併之乙酸乙酯萃液經Na2SO4脫水與濃縮。產生標題化合物之透明油狀物(9.5g)。MS(m/z)267.1(M-17+)。
步驟4：(R)-2-(羥基甲基)-4-苯基丁酸
於氮蒙氣下，取含(R)-2-((苯甲基氧)甲基)-4-苯基丁酸(9.5g,33.4mmol)之乙醇(130ml)溶液加至Pd/C(2.94g,2.76mmol)中，該反應於帕爾振盪瓶(Parr shaker)中，於~35psi與室溫下氫化一夜。反應隨後經寅氏鹽(Celite®)填料過濾，濾液濃縮，產生標題化合物之透明油狀物(6.65g)。MS(m/z)177.1(M-17+)。
步驟5：(R)-N-(苯甲基氧)-2-(羥基甲基)-4-苯基丁醯胺
於0℃下，取EDC(6.56g,34.2mmol)加至含(R)-2-(羥基甲基)-4-苯基丁酸(6.65g,34.2mmol)、O-苯甲基羥基胺鹽酸鹽(5.46g,34.2mmol)、與DMAP(8.37g,68.5mmol)之二氯甲烷(143ml)溶液中，讓反應回升至室溫一夜。隨後添加1N HCl(55ml)，使用DCM(2 x)萃取反應，經Na2SO4脫水與濃縮。產生標題化合物之白色固體(9.52g,93%產率)。MS(m/z)300.1(M+H+)。
步驟6：(R)-1-(苯甲基氧)-3-苯乙基氮雜環丁烷-2-酮
於0℃下，取DIAD(7.42ml,38.2mmol)加至含(R)-N-(苯甲基氧)-2-(羥基甲基)-4-苯基丁醯胺(9.52g,31.8mmol)與三苯基膦(10.01g,38.2mmol)之 四氫呋喃(200ml)溶液中，讓反應歷經3.5小時回升至室溫。隨後添加水(100ml)，使用DCM(2 x)萃取反應。分離有機層，經MgSO4與濃縮。殘質與Et2O(3 x)研磨，過濾排除固體。濾液濃縮，經急驟層析法純化(ISCO，220g管柱，0-20% EtOAc/己烷：15分鐘，20% EtOAc/己烷：10分鐘)，產生標題化合物之透明油狀物(5.06g,57%產率)。MS(m/z)282.1(M+H+)。
步驟7：(R)-2-(((苯甲基氧)胺基)甲基)-4-苯基丁酸
於室溫下，取(R)-1-(苯甲基氧)-3-苯乙基氮雜環丁烷-2-酮(5.06g,17.97mmol)於四氫呋喃(54ml)、甲醇(18ml)與水(18ml)中使用氫氧化鋰(4.30g,180mmol)處理1.5天。減壓排除揮發物，藉由添加6N HCl酸化殘質至~pH 5-6。混合物經EtOAc(2 x)萃取，經Na2SO4脫水與濃縮。產生標題化合物之透明油狀物(5.7g)。MS(m/z)300.1(M+H+)。
步驟8：(R)-2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)-4-苯基丁酸
滴加甲酸(1.5ml,39.1mmol)至含CDI(6.3g,38.9mmol)之二氯甲烷(320ml)溶液中，攪拌反應40分鐘後，滴加含(R)-2-(((苯甲基氧)胺基)甲基)-4-苯基丁酸(5g,16.70mmol)之二氯甲烷(40ml)溶液。於室溫下攪拌該反應2小時，然後使用1N HCl快速洗滌。有機層經H2O洗滌，經Na2SO4脫水與濃縮，產生標題化合物之黏稠黃色油狀物(5.8g)。MS(m/z)328.1(M+H+)。
中間物7：(R)-2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)-5-苯基戊酸
中間物7係由5-苯基戊醯氯類似中間物6說明之方法製備。
中間物8：(R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚酸
步驟1：(R)-4-苯甲基-3-庚醯基唑啶-2-酮
取(R)-4-苯甲基唑啶-2-酮(9.95g,56.2mmol)溶於無水四氫呋喃(100 ml)，混合物於乾冰-丙酮浴中冷卻。於氮蒙氣下，以5分鐘時間添加BuLi(2.7M己烷溶液，20.80ml,56.2mmol)，產生顏色變化轉呈深黃色。添加HCl之二烷溶液滴定顏色變化，再使用足量BuLi處理，使混合物轉呈淡黃色。隨後添加庚醯氯(8.87ml,57.3mmol)。攪拌混合物~30分鐘，然後再添加庚醯氯(3ml)。隨後慢慢添加水(10ml)中止反應。發現有固體形成，再添加水，得到溶液。添加EtOAc(300ml)，分層。有機層使用飽和碳酸鈉水溶液洗滌後，經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。殘質溶於庚烷，然後濃縮成濃稠油狀物。殘質溶於庚烷(100ml)，混合物於丙酮/乾冰浴中攪拌冷卻。過濾收集所得沉澱，真空乾燥一夜，產生標題化合物之白色固體(15.1g,93%產率)。
步驟2：(R)-4-苯甲基-3-((R)-2-((S)-1-羥基丙基)庚醯基)唑啶-2-酮
於氮蒙氣下，於冰-丙酮浴中，在含(R)-4-苯甲基-3-庚醯基唑啶-2-酮(15g,51.8mmol)之DCM(300ml)溶液中添加TiCl4(6.00ml,54.4mmol)。隨後慢慢依序添加DIPEA(9.96ml,57.0mmol)與NMP(9.98ml,104mmol)，攪拌混合物15分鐘。隨後添加丙醛(7ml,95mmol)，並攪拌反應1.5小時。隨後添加AcOH之DCM溶液(15ml之50：50混合物(體積比))中止反應。依序添加羅雪鹽(Rochelles salt)與aq HCl(50% v/v)，以溶解任何固體。然後分層，水相再使用DCM萃取。合併之有機層使用aq NaHSO3處理30分鐘後，在分離漏斗沉降分層一夜。隨後分離有機層，通過矽石填料(~3cm)過濾。合併濾液，濃縮與真空乾燥，產生標題化合物(19g,87%產率)，其未進一步純化即使用。
步驟3：(R)-N-(苯甲基氧)-2-((S)-1-羥基丙基)庚醯胺
在2升JLR中煮沸排除THF，使用N2吹掃反應器，同時冷卻至室溫。添加O-苯甲基羥基胺鹽酸鹽(15.96g,100mmol)，使用N2吹掃容器。隨後添加THF(800ml)，混合物冷卻至0℃。隨後慢慢添加三甲基鋁(50ml,2M甲苯溶液，100mmol)。攪拌該白色漿物15分鐘，得到澄清溶液。隨後經由導管，以5分鐘時間添加含(R)-4-苯甲基-3-((R)-2-((S)-1-羥基丙基)庚醯基)唑啶-2-酮(18g,51.8mmol)之THF(200ml)溶液，於0℃下攪拌混合物1.5小時。反應混合物回升至5℃。另外取O-苯甲基羥基胺鹽酸鹽(5g,31mmol)溶於THF(100ml)，於0℃下，使用三甲基鋁(17ml,2M甲苯溶液，34mmol)處理。攪拌混合物直到形成溶液為止，然後經由導管加至第一個反應中。隨後添加sat.aq KHSO4中止反應。添加HCl水溶液(500ml水，500ml濃HCl)，分層。縮減有機層體積，再與水層合併，利用旋轉蒸發器排除揮發物，有白色沉澱形成。過濾收集固體，依序使用10% HCl與水洗滌。濾餅隨後使用甲苯(2 x 100ml)洗滌，與風乾，產生標題化合物(10.65g,70%產率)。MS(m/z)294.3(M+H+)。
步驟4：(3R,4R)-1-(苯甲基氧)-4-乙基-3-戊基氮雜環丁烷-2-酮
取(R)-N-(苯甲基氧)-2-((S)-1-羥基丙基)庚醯胺(4.61g,15.7mmol)溶於吡啶(14ml)，並於冰浴中冷卻。然後滴加甲磺醯氯(2.45ml,31.4mmol)，同時維持內溫低於10℃。然後攪拌反應2小時。添加TBME(23ml)稀釋反應，並在冷卻下添加1M HCl(46ml)。分層，有機層使用1M HCl(23ml)、飽和 NaHCO3水溶液(9ml)與鹽水(9ml)洗滌，然後濃縮至最少體積後，溶於丙酮(46ml)中。添加K2CO3(6.51g,47.1mmol)，反應於50℃下加熱1小時。反應再冷卻至室溫，及過濾。使用丙酮(2 x 23ml)洗滌燒瓶與濾餅。濾液濃縮，產生標題化合物(4.26g)。
步驟5：(R)-2-((R)-1-((苯甲基氧)胺基)丙基)庚酸
取(3R,4R)-1-(苯甲基氧)-4-乙基-3-戊基氮雜環丁烷-2-酮(356g,1.27mol)溶於2-甲基四氫呋喃(3560ml)中。添加四丁基氫氧化銨(40%水溶液，1245ml,1.90mol)。加熱反應至50℃ 2小時，然後冷卻至室溫。反應使用水(1780ml)稀釋，使用6M HCl(338ml)酸化至pH 3-4。分相，有機相濃縮至5份體積(1780ml)且未進一步純化即使用。MS(m/z)322(M+H+)。
步驟6：(R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚酸
取羰基二咪唑(822g,5.07mol)懸浮於2-甲基四氫呋喃(5340ml)中，並冷卻至0℃。經由添加漏斗滴加甲酸(88%,276ml,6.33mol)。反應於5℃下攪拌10分鐘，然後再回升至室溫30分鐘。反應冷卻回到5℃，添加含(R)-2-((R)-1-((苯甲基氧)胺基)丙基)庚酸之2-甲基四氫呋喃(1780ml溶液，來自前一個步驟)。反應回升至室溫，及攪拌40分鐘。在另一個容器中，取羰基二咪唑(279g,1.72mol)懸浮於2-甲基四氫呋喃中(1500ml)並冷卻至0℃。經由添加漏斗滴加甲酸(88%,93.8ml,2.16mol)，於5℃下攪拌10分鐘，然後經過30分鐘回升至室溫。此混合物隨後經由添加漏斗滴加至5℃之原始反應中。讓反應回升至室溫，及攪拌60分鐘。反應再冷卻至10℃，添加NaOH(4M,2122ml)至pH 9來中止反應。分相，有機相使用6M HCl與飽和鹽水水溶液(4561ml)1：1混合物(v/v)洗滌。分相，有機相濃縮至3.5份體積(1246ml)，產生標題化合物之30%重量比之2-甲基四氫呋喃溶液 (1.15kg，等同346g粗製標題產物)。
依365g規模重覆步驟2與3，產生第2批標題化合物，為36%重量比之2-甲基四氫呋喃溶液(1.09kg，等於363g粗製標題產物)，及依20g規模產生標題化合物，為30%重量比之2-甲基四氫呋喃溶液(66g，等於19.8g粗製標題產物)。
取30%重量比之含粗製標題化合物之2-甲基四氫呋喃溶液(1.15kg,346g粗產物)濃縮，與己烷共沸3次，然後使用己烷(2500ml)稀釋。在溶液中添加來自前一次SFC純化所得之晶種。隨後在攪拌下，讓氮氣通過溶液一夜。打碎所得結晶，使用己烷稀釋，於室溫下攪拌30分鐘後，過濾，產生標題化合物之淡黃色結晶固體(275g)。
取36%重量比(1.09kg,363g粗產物)與30%重量比(66.04g,19.8g粗產物)之粗製標題化合物溶液濃縮，與甲醇共沸3次，與來自第一批30%重量比之濾液合併。殘質使用甲醇稀釋至濃度為200mg/ml，使用SFC純化(Thar SFC-70，DEAP管柱，5μM，內徑30 x 250mm，使用35%等濃度甲醇共溶劑溶離，60g/min，操作7分鐘)，產生標題化合物之黃色油狀物。取油狀物使用己烷(2500ml)稀釋，在溶液中添加前一批得到之晶種。在攪拌下，讓氮氣通過溶液一夜。打碎所得結晶物質，使用己烷稀釋，於室溫下攪拌30分鐘後，過濾，產生標題化合物之淡黃色結晶固體(360g)。MS(m/z)322.0(M+H+)。
中間物9：(R)-2-((S)-2-(苯甲基氧)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)乙基)庚酸
步驟1：(S)-4-苯甲基-3-庚醯基唑啶-2-酮
於-78℃下，在含(S)-4-苯甲基唑啶-2-酮(5.0g,28.2mmol)之無水THF(60ml)溶液中滴加n-BuLi(11.28ml,2.5M己烷溶液，28.2mmol)。於-78℃下攪拌30分鐘後，反應混合物隨後經庚醯氯(4.34ml,28.2mmol)處理。讓反應混合物回升至室溫並攪拌一夜。隨後使用飽和NH4Cl水溶液中止反應，使用乙酸乙酯萃取。合併之有機層使用鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，及減壓濃縮。殘質經急驟層析法純化(1-20% EtOAc/環己烷)，產生標題化合物(7.5g,51%產率)。MS(m/z)290.1(M+H+)。
步驟2：(R)-1-((S)-4-苯甲基-2-側氧基唑啶-3-基)-4-(苯甲基氧)-2-戊基丁烷-1,3-二酮
於-78℃下，滴加雙(三甲基矽烷基)胺化鈉(29.02ml,1M THF溶液)至含(S)-4-苯甲基-3-庚醯基唑啶-2-酮(7.0g,24.2mmol)之THF(150ml)攪拌溶液中。添加完畢後，於-78℃下攪拌混合物30分鐘，然後添加1-(苯甲基氧)-3-氯丙-2-酮(5.72ml,36.3mmol)。反應混合物於-78℃下攪拌1小時後，使用飽和氯化銨溶液(200ml)中止反應。混合物回升至室溫，使用EtOAc(2 x 250ml)萃取。合併之有機相經鹽水(200ml)洗滌，經硫酸鈉脫水，及減壓蒸發。殘質經急驟層析法純化(SNAP 340g管柱，5-15% EtOAc/環己烷)，產生標題化合物之無色油狀物(5.43g，包含~40%(S)-4-苯甲基-3-庚醯基唑啶-2-酮)，其未進一步純化即使用。MS(m/z)460.0(M+23+)。
步驟3：(S)-4-苯甲基-3-((R)-2-(2-(苯甲基氧)-1-((苯甲基氧)亞胺基)乙基)庚醯基)唑啶-2-酮
取乙酸鈉(2.04g,24.8mmol)加至含(R)-1-((S)-4-苯甲基-2-側氧基唑啶-3-基)-4-(苯甲基氧)-2-戊基丁烷-1,3-二酮(5.43g,12.4mmol)之MeOH(100ml)攪拌溶液中，然後添加O-苯甲基羥基胺鹽酸鹽(3.96g,24.8mmol)，於室溫下攪拌混合物18小時。反應混合物減壓蒸發，殘質分溶於水(200ml)與EtOAc(300ml)之間。分相，有機層使用碳酸氫鈉溶液(100ml)與鹽水(100ml)洗滌，經硫酸鈉脫水，及減壓蒸發。殘質經急驟層析法純化(SNAP 340g管柱，5-10% EtOAc/環己烷)，產生標題化合物之無色油狀物，其於靜置時固化(5.06g)。MS(m/z)565.1(M+23)。
步驟4：(4S)-4-苯甲基-3-((2R)-2-(2-(苯甲基氧)-1-((苯甲基氧)胺基)乙基)庚醯基)唑啶-2-酮
於0℃下，以1小時時間分批添加氰基氫硼化鈉(2.18g,34.5mmol)至含(S)-4-苯甲基-3-((R)-2-(2-(苯甲基氧)-1-((苯甲基氧)亞胺基)乙基)庚醯基)唑啶-2-酮(4.72g,8.7mmol)之二氯乙烷(60ml)與乙酸(20ml)攪拌溶液中。添加後，攪拌混合物1小時。再於0℃下分批添加氰基氫硼化鈉(1.09g,17.3mmol)，並攪拌反應2小時。反應混合物減壓蒸發，殘質使用水(300ml)處理，添加2M NaOH溶液調整至pH 9。水相使用EtOAc(1 x 200ml,1 x 100ml)萃取。合併之有機相經碳酸氫鈉溶液(200ml)與鹽水(100ml)洗滌，經硫酸鈉脫水，及減壓蒸發。殘質經急驟層析法純化(SNAP 340g管柱，5-10% EtOAc/ 環己烷)，產生標題化合物之~3：1非對映異構物混合物之無色油狀物(4.48g)。MS(m/z)545.1(M+H+)。
步驟5：N-((2S,3R)-3-((S)-4-苯甲基-2-側氧基唑啶-3-羰基)-1-(苯甲基氧)辛烷-2-基)-N-(苯甲基氧)甲醯胺
於0℃下，滴加甲酸(0.46ml,12.3mmol)至含CDI(1.99g,12.3mmol)之二氯甲烷(75ml)懸浮液中。添加完畢後，讓混合物回升至室溫，及攪拌30分鐘，產生澄清溶液。此混合物隨後加至0℃之含(4S)-4-苯甲基-3-((2R)-2-(2-(苯甲基氧)-1-((苯甲基氧)胺基)乙基)庚醯基)唑啶-2-酮(4.47g,8.2mmol)之二氯甲烷(25ml)溶液中，所得混合物於0℃下攪拌30分鐘後，於室溫下一夜。反應混合物經過4小時回升至40℃，但不再觀察到轉化。在另一支燒瓶中，滴加甲酸(0.23ml,5mmol)至含CDI(0.99g,5mmol)之二氯甲烷(25ml)懸浮液中，攪拌此混合物30分鐘後，加至主要反應混合物中。再於40℃下攪拌反應2小時。隨後使用EtOAc(500ml)稀釋反應混合物，使用pH 3緩衝溶液(300ml)、碳酸氫鈉溶液(300ml)、與鹽水(300ml)洗滌。有機相經硫酸鈉脫水，與減壓蒸發。殘質經急驟層析法純化(SNAP 340g管柱，5-30% EtOAc/環己烷)。取來自此管柱之不純溶出份經過急驟層析法純化(SNAP 25g管柱，10-20% EtOAc/環己烷)。合併來自兩支管柱之適當溶出份，濃縮，產生標題化合物之白色固體(0.68g)。MS(m/z)573.1(M+H+)。
步驟6：(R)-2-((S)-2-(苯甲基氧)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)乙基)庚酸
於0℃下，取含N-((2S,3R)-3-((S)-4-苯甲基-2-側氧基唑啶-3-羰基)-1-(苯甲基氧)辛烷-2-基)-N-(苯甲基氧)甲醯胺(680mg,1.2mmol)之THF(15ml)與H2O(5ml)之3：1混合物溶液依序使用H2O2(30%,0.55ml,4.8mmol)與LiOH(75mg,1.8mmol)處理。讓所得混合物回升至室溫，並攪拌一夜。反應混合物使用亞硫酸鈉溶液中止反應，使用pH 3緩衝液(50ml)稀釋，添加1M HCl溶液調至pH 3。水相隨後使用EtOAc(2 x 50ml)萃取，合併之有機相經鹽水(30ml)洗滌，經硫酸鈉脫水，及減壓蒸發。殘質經急驟層析法純化(SNAP 50g管柱，1-4% MeOH之EtOAc/二氯甲烷25：75混合物溶液)，產生不純產物，隨後經Isolute NH2濾筒純化(2g，依序使用30% EtOAc/二氯甲烷，然後30% EtOAc之二氯甲烷溶液+1%甲酸溶離)，產生標題化合物(383mg)之無色油狀物。MS(m/z)414.1(M+H+)。
中間物10：(胺基甲基)胺甲酸(9H-芴-9-基)甲酯三氟乙酸鹽
步驟1：(2-胺基-2-側氧基乙基)胺甲酸(9H-芴-9-基)甲酯
於0℃下，取含2-胺基乙醯胺鹽酸鹽(231g,2.09mol)之DCM(4 l)溶液使用DIPEA(1.1 l,6.27mol)處理，然後分批使用氯甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(541g,2.09mol)處理。攪拌此混合物1小時並回升至室溫，然後使用水(2 l)處理。過濾收集白色沉澱後，使用水、DCM、水與Et2O徹底洗滌，然後風乾，產生標題化合物(618g,80%產率)之白色固體。MS(m/z)297.0(M+H+).
米驟2：(胺基甲基)胺甲酸(9H-芴-9-基)甲酯三氟乙酸鹽
在含[雙(三氟乙醯氧基)碘]苯(109g,253mmol)、水(800ml)、與THF(800ml)之溶液中添加(2-胺基-2-側氧基乙基)胺甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(50g,169mmol)，採用懸掛式攪拌器攪拌混合物60分鐘。添加乙醚(1 l)與己烷(250ml)，並分層。水層使用乙醚(600ml)洗滌。收集有機層，濃縮至總體積350ml，隨後攪拌添加己烷(600ml)。再攪拌混合物1.5小時後，過濾收集沉澱，產生標題化合物之灰白色固體(32.8g,51%產率)。MS(m/z)269.1(M+H+)。
中間物11：(R)-N-(胺基甲基)-2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺
步驟1：(R)-((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲酸(9H-芴-9-基)甲酯
取(R)-2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚酸(1.13g,3.84mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10.79ml)，使用HATU(1.46g,3.84mmol)處理。依序添加(胺基甲基)胺甲酸(9H-芴-9-基)甲酯鹽酸鹽(1.17g,3.84mmol)與DIPEA(2.01ml,11.52mmol)。於室溫下攪拌反應18小時。反應隨後使用EtOAc(100ml)與水(50ml)稀釋。分層，水層使用EtOAc(50ml)洗滌。合併之有機層使用鹽水(1 x 20ml)洗滌，經MgSO4脫水，過濾，與濃縮。殘質經急驟層析法純化(120g矽膠管柱，30% EtOAc/己烷：10分鐘，30-50% EtOAc/己烷：3分鐘，50% EtOAc/己烷：15分鐘)，產生標題化合物之白色固體(1.4g,67.1%產率)。MS(m/z)544.3(M+H+)。
步驟2：(R)-N-(胺基甲基)-2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺
取(R)-((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(1.4g,2.6mmol)懸浮於乙腈(12ml)，於室溫下使用嗎啉(6ml,68.9mmol)處理。於室溫下攪拌反應2小時。反應隨後過濾，使用醚洗滌。取合併之濾液濃縮，殘質經急驟層析法純化(40g管柱，100% DCM：5分鐘，0-10% MeOH/DCM：12分鐘，10% MeOH/DCM：5分鐘)，產生標題化合物之透明無色油狀物(663mg,80%產率)。
中間物12：(R)-N-(胺基甲基)-2-((N-羥基甲醯胺基)甲基)庚醯胺
在含(R)-N-(胺基甲基)-2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺(55mg,0.17mmol)之EtOH(10ml)溶液中添加Pd/C(10%重量比，Degussa wet，30mg)。反應混合物於室溫下氫化30分鐘。濾除觸媒，使用EtOH洗滌。濾液減壓濃縮，產生標題化合物之灰色固體(40mg,80%純度)，其未進一步純化即使用。
中間物13：N-(胺基甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺
步驟1：((5-溴呋喃-2-羧醯胺基)甲基)胺甲酸(9H-芴-9-基)甲酯
在含5-溴呋喃-2-羧酸(25g,131mmol)之DCM(367ml)懸浮液中依序添加HATU(54.7g,144mmol)與DIPEA(68.5ml,392mmol)後，添加(胺基甲基)胺甲酸(9H-芴-9-基)甲酯三氟乙酸鹽(50g,131mmol)。反應混合物於室溫下攪拌~10分鐘。隨後過濾收集沉澱，產生標題化合物之灰白色固體(40.8g,64%產率)。再從濾液中得到另一份沉澱，再產生一批標題化合物(8.8g,12%產率與1.1g,2%產率)。MS(m/z)443.0(M+2+)。
步驟2：N-(胺基甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺
取含((5-溴呋喃-2-羧醯胺基)甲基)胺甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(46.5g,84mmol)之乙腈(198ml)懸浮液使用哌啶(83ml,843mmol)處理，於室溫下攪拌。~10分鐘後，形成濃稠沉澱物，並過濾反應混合物。濾液濃縮，殘質懸浮於乙腈(100ml)中，及過濾。收集濾液，濃縮，殘質懸浮於DCM(100ml)，形成白色沉澱物。過濾收集沉澱物，產生標題化合物(10.6g,57%產率)。MS(m/z)191.9(M-28+)。合併濾液，濃縮，及經急驟層析法純化(ISCO Combiflash,330g管柱，0-20%甲醇之DCM溶液)。取適當溶出份濃縮，產生黃色固體(12.4g)，其隨後懸浮於DCM中，及過濾，再產生一批標題化合物之白色固體(2.83g,15%產率)。MS(m/z)191.9(M-28+)。
中間物14：N-(胺基甲基)-5-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)呋喃-2-羧醯胺
步驟1：((5-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)呋喃-2-羧醯胺基)甲基)胺甲酸(9H-芴-9-基)甲酯
取PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(278mg,0.34mmol)加至包含碳酸鈉(1M,6.80ml,6.80mmol)、1,2-二甲氧基乙烷(12ml)、(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基) 二羥硼酸(598mg,2.72mmol)、與((5-溴呋喃-2-羧醯胺基)甲基)胺甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(1000mg,2.27mmol)之微波瓶中，反應於Biotage Initiator中，於105℃下照射5分鐘。反應倒至鹽水中，使用EtOAc萃取混合物。收集有機層，經Na2SO4脫水，過濾，濃縮，經管柱層析法純化(1-1.5% MeOH/DCM)。取適當溶出份濃縮，產生之物質隨後與醚研磨，產生標題化合物之灰白色固體(700mg,58%產率)。MS(m/z)537.1(M+H+)。
步驟2：N-(胺基甲基)-5-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)呋喃-2-羧醯胺
取吡咯啶(2.16ml,26.1mmol)加至((5-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)呋喃-2-羧醯胺基)甲基)胺甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(700mg,1.31mmol)之乙腈(5ml)混合物中，攪拌反應2小時。反應濃縮，殘質經急驟層析法純化(1-5% MeOH/CH2Cl2)，產生標題化合物(350mg,85%產率)。MS(m/z)315.0(M+H+)。
中間物15係由((5-溴呋喃-2-羧醯胺基)甲基)胺甲酸(9H-芴-9-基)甲酯與(3-(甲基磺醯基)苯基)二羥硼酸採用類似中間物14說明之方法製備。
中間物16：N-(胺基甲基)-5-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)呋喃-2-羧醯胺
步驟1：5-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)呋喃-2-羧酸甲酯
取1-(2-(3-溴苯氧基)乙基)吡咯啶鹽酸鹽(0.71ml,1.96mmol)、(5-(甲氧基羰基)呋喃-2-基)二羥硼酸(0.40g,2.35mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.16g,0.20mmol)與碳酸鈉(1M,5.5ml,5.50mmol)之1,4-二烷(3.57ml)混合物於100℃下照射5分鐘。使用DCM(3 x)萃取反應。取有機萃液通過相分離器，及濃縮。殘質經急驟層析法純化(ISCO，40g管柱，0-100% EtOAc/DCM：15分鐘，100% EtOAc：15分鐘)，產生標題化合物之濃稠黃色油狀物(331mg,54%產率)。MS(m/z)316.2(M+H+)。
步驟2：5-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)呋喃-2-羧酸
取含5-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)呋喃-2-羧酸甲酯(331mg,1.05mmol)之甲醇(6.56ml)與水(3.94ml)溶液使用氫氧化鋰(101mg,4.20mmol)於室溫下處理4小時。排除揮發物，添加1N HCl酸化殘質至~pH 4。使用EtOAc(2 x)萃取混合物。取水層濃縮，產生標題化合物之褐色固體(316mg,99%產率)。MS(m/z)302.1(M+H+)。
步驟3：N-(胺基甲基)-5-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)呋喃-2-羧醯胺
取含(胺基甲基)胺甲酸(9H-芴-9-基)甲酯三氟乙酸鹽(381mg,1mmol)、5-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)呋喃-2-羧酸(300mg,1mmol)、HBTU(453mg,1.2mmol)、DIPEA(0.52ml,3mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5ml)溶液於室溫下攪拌一夜。隨後添加水，攪拌反應30分鐘。過濾收集灰色 沉澱，使用水洗滌與風乾。固體懸浮於乙腈(4ml)中，使用吡咯啶(2.47ml,29.9mmol)處理1小時。反應濃縮，殘質經急驟層析法純化(ISCO，40g矽膠管柱，0-5% MeOH/DCM：10分鐘，5% MeOH/DCM：10分鐘，5-15% MeOH/DCM：5分鐘，15% MeOH/DCM：7分鐘，20% MeOH(+0.1% TEA)/DCM：30分鐘)，產生標題化合物(110mg,34%產率)。MS(m/z)330.1(M+H+)。
中間物17：N-(胺基甲基)-5-苯基呋喃-2-羧醯胺
步驟1：5-苯基呋喃-2-羰基氯化物
於25℃下，取含5-苯基呋喃-2-羧酸(16g,85mmol)之二氯甲烷(300ml)混合物，依序使用DMF(0.07ml,0.85mmol)，然後使用草醯氯(11.16ml,128mmol)處理，攪拌一夜後，濃縮，產生標題化合物之淺黃色固體(17.6g,100%產率)。MS(m/z)206.9(M)+。
步驟2：((5-苯基呋喃-2-羧醯胺基)甲基)胺甲酸(9H-芴-9-基)甲酯
於25℃下，在含5-苯基呋喃-2-羰基氯(17.6g,85mmol)之二氯甲烷(300ml)混合物中依序添加(胺基甲基)胺甲酸(9H-芴-9-基)甲酯三氟乙酸鹽(35.8g,94mmol)與DIPEA(59.5ml,341mmol)，並攪拌反應15分鐘後，使用水處理，使用CH2Cl2萃取。取有機萃液濃縮，產生黃褐色固體，其再與水及Et2O研磨，然後風乾，產生標題化合物之黃褐色固體(33g,88%產率)。MS(m/z)439.1(M+H+).
步驟3：N-(胺基甲基)-5-苯基呋喃-2-羧醯胺
於25℃下，取含((5-苯基呋喃-2-羧醯胺基)甲基)胺甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(35g,80mmol)之乙腈(300ml)混合物使用嗎啉(160ml,1836mmol)處理，攪拌2小時後過濾，使用乙腈洗滌。濾液濃縮，殘質經急驟層析法純化(2-10% MeOH/CH2Cl2)，產生純產物。亦單離不純產物，經急驟層析法純化(2-5% MeOH/CH2Cl2)。合併各批純產物，產生褐色油狀物，其溶於CH2Cl2中，減壓濃縮後，置於高度真空下20小時後，於氮氣流下24小時，產生標題化合物之褐色油狀物(13.2g,69%產率)。MS(m/z)188.1(M-28+)。
中間物18：(5-(甲氧基羰基)呋喃-2-基)二羥硼酸
於15℃下，取異丙基鎂氯化物(2M THF溶液)(14.36ml,28.7mmol)加至含2,2'-氧雙(N,N-二甲基乙烷胺)(5.47ml,28.7mmol)之四氫呋喃(130ml)溶液中。攪拌25分鐘後，添加5-溴呋喃-2-羧酸甲酯(3.27g,15.95mmol)，於室溫下攪拌反應35分鐘。反應於冰浴中冷卻至0℃。添加硼酸三甲酯(8.91ml,80mmol)，於0℃下攪拌反應10分鐘，然後使用1N HCl加至~pH 6中止反應，然後使用6N HCl加至~pH 2。使用EtOAc(2 x)萃取混合物。有機層經Na2SO4脫水，過濾與濃縮。所得褐色固體與己烷/EtOAc研磨，產生標題化合物之米色固體(2.15g,79%產率)。MS(m/z)171.1(M+H+)。
中間物19：((R)-N-((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺
取含N-(胺基甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺(0.75g,3.4mmol)之DCM(4.8ml)溶液加至含(R)-2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚酸(1g,3.41mmol)、 EDC(0.72g,3.75mmol)與DIPEA(1.79ml,10.23mmol)之DCM(4.8ml)懸浮液中。攪拌一夜後，反應混合物加水稀釋，經由疏水性濾膜收集有機層，與濃縮。殘質隨後溶於最少量DCM中，經急驟層析法純化(20g Si SPE，使用DCM、50：50 DCM：醚、醚溶離)，取適當溶出份濃縮，產生標題化合物之白色固體(1.03g,61%產率)。MS(m/z)496.0(M+2+)。
中間物20：N-(((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺
取(R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚酸(8.26ml,22.1mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(91ml)，使用N-(胺基甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺(4.84g,22.1mmol)、HBTU(8.80g,23.2mmol)與DIPEA(11.57ml,66.3mmol)處理。反應混合物於室溫下攪拌4小時。隨後使用水與EtOAc稀釋反應。分層，有機層使用鹽水洗滌，濃縮，殘質經急驟層析法純化(ISCO，330g管柱，0-100% EtOAc/己烷，歷時30分鐘)，產生標題化合物之白色泡沫狀物(9.9g,86%產率)。MS(m/z)522.2(M+)。
中間物21：N-((3-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙醯胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺
取含N-(胺基甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺鹽酸鹽(200mg,0.78mmol)、3-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙酸(0.19ml,0.78mmol)、EDC(300mg,1.57mmol)、HOBT(144mg,0.94mmol)、與N-甲基嗎啉(0.26ml,2.35mmol)之二氯甲烷(4ml)混合物於室溫下攪拌一夜。然後添加1N HCl(10ml)與DCM(5 ml)，攪拌混合物20分鐘。然後分層，有機層通過相分離器，濃縮。殘質經急驟層析法純化(ISCO Combiflash Rf，25g管柱，0-100%乙酸乙酯/二氯甲烷)，產生標題化合物(295mg,89%產率)，其經過真空乾燥，然後未進一步純化即使用。MS(m/z)424.0(M+)。
中間物22：3-溴-5-乙氧基-2-羥基苯甲酸乙酯
步驟1：5-乙氧基-2-羥基苯甲酸乙酯
取含5-乙氧基-2-羥基苯甲酸(3.2g,17.6mmol)之EtOH(35ml)、甲苯(11ml)與濃H2SO4(0.88ml)之混合物於回流下加熱12小時。反應隨後濃縮。固體溶於EtOAC(100ml)，使用sat.NaHCO3洗滌，脫水(MgSO4)與濃縮，產生標題化合物之白色固體(2.75g)。
步驟2：3-溴-5-乙氧基-2-羥基苯甲酸乙酯
取5-乙氧基-2-羥基苯甲酸乙酯(500mg,2.4mmol)溶於冰醋酸(2.5ml)，使用乙酸鈉(213mg,2.6ml)處理，混合物於冰浴中冷卻。隨後從冰浴中取出混合物，滴加含溴(125μl,2.45mmol)之乙酸(1ml)溶液。於室溫下攪拌反應1小時，然後濃縮。然後添加水(20ml)與sat.aq.NaHCO3溶液(50ml)，使用乙酸乙酯(50ml)萃取混合物。於相同條件下，依2g規模重覆反應，合併乙酸乙酯萃液，經MgSO4脫水與濃縮。殘質自己烷中結晶，產生標題化合物之粉紅色固體(2g)。
中間物23：3-溴-5-丙氧基苯甲酸甲酯
取含3-溴-5-羥基苯甲酸甲酯(200mg,0.87mmol)與K2CO3(598mg,4.33mmol)之乙腈(8.54ml)混合物使用1-碘丙烷(0.12ml,1.21mmol)處理，加熱反應混合物至70℃一夜。反應冷卻至室溫，然後過濾。濾液濃縮，殘質分溶於DCM(10ml)與水(5ml)之間。有機相通過疏水性濾膜，與濃縮，產生標題化合物(203mg,86%產率)。MS(m/z)274.9(M+2+)。
中間物24：4-溴-2-乙氧基苯甲酸乙酯
滴加碘乙烷(17.20ml,213mmol)至含4-溴-2-羥基苯甲酸(22g,101mmol)與碳酸鉀(70.1g,507mmol)之乙腈(659ml)混合物中，加熱反應混合物至80℃。3.5小時後，添加DMF(300ml)。降低溫度至50℃。攪拌反應一夜。反應混合物隨後冷卻至室溫，與另一份使用相同條件但依5g規模進行之反應合併(其中該5g規模反應改在40℃下攪拌一夜)，及過濾。真空排除揮發物，添加乙酸乙酯(500ml)。有機層使用水洗滌2次，分層與濃縮，產生標題化合物(34g,100%產率)。MS(m/z)273.0(M+H+)。
中間物25：2-(3-溴苯基)丙酸甲酯
取2-(3-溴苯基)丙酸(1g,4.36mmol)溶於甲醇(50ml)，添加濃H2SO4(0.1ml)，攪拌溶液一個周末。隨後添加aq.NaHCO3中和反應，與濃縮。殘質分 溶於水與乙酸乙酯之間。分離有機層，經Na2SO4脫水，過濾，及減壓濃縮，產生標題化合物(996mg,94%產率)。MS(m/z)243.0(M+)。
中間物26：4-溴-2-乙氧基苯甲酸甲酯
滴加碘乙烷(6.12ml,76mmol)至含4-溴-2-羥基苯甲酸甲酯(5g,21.6mmol)與碳酸鉀(8.97g,64.9mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(80ml)混合物中，反應混合物於室溫下攪拌一夜。混合物隨後過濾，使用EtOAc稀釋，有機層使用水洗滌2次。分離有機層，然後濃縮，產生標題化合物(5.61g,100%產率)。MS(m/z)261.0(M+2+)。
中間物27：4-溴-2-乙氧基苯甲酸
在含4-溴-2-乙氧基苯甲酸甲酯(5.6g,21.6mmol)之乙醇(25ml)與四氫呋喃(25ml)混合物中添加NaOH(2M,10.25ml,20.5mmol)，並攪拌反應2小時。同樣地，在含4-溴-2-乙氧基苯甲酸乙酯(33.9g,124mmol)之乙醇(146ml)與四氫呋喃(146ml)混合物中添加NaOH(2M,62.1ml,124mmol)，於室溫下攪拌反應2小時。然後合併兩次反應進行操作，真空排除揮發物，殘留之水相使用DCM萃取。水層隨後經由添加6N HCl調整至~pH 4。隨後攪拌混合物，過濾收集淡黃色固體，使用水洗滌，與風乾，產生標題化合物(33g,92%產率)，其未進一步純化即使用。。MS(m/z)513.0(2M+23)。
中間物28：4-溴-1-(氯甲基)-2-乙氧基苯
步驟1：(4-溴-2-乙氧基苯基)甲醇
在250ml燒瓶中添加4-溴-2-乙氧基苯甲酸(10.25g,41.8mmol)與四氫呋喃(50ml)。溶液於冰浴中冷卻至0℃，然後以~15分鐘時間滴加BH3.THF(1M,46.0ml,46.0mmol)，同時維持溫度低於20℃。隨後於室溫下攪拌反應混合物5小時，然後小心加至飽和K2CO3水溶液(50ml)中。該懸浮液使用水(100ml)稀釋，分離THF層與濃縮。水層使用EtOAc(3 x)萃取。取來自THF層濃縮所得殘質與經過鹽水洗滌之有機層合併，然後脫水(Na2SO4)，過濾，及濃縮，產生標題化合物之黃色固體(9.68g)。MS(m/z)213.0(M-17+)。
步驟2：4-溴-1-(氯甲基)-2-乙氧基苯
在100ml燒瓶中添加(4-溴-2-乙氧基苯基)甲醇(9.68g,41.9mmol)與亞硫醯氯(13.76ml,189mmol)。加熱溶液至回流15分鐘，然後冷卻至室溫。反應隨後濃縮，殘質溶於EtOAc，使用飽和aq.NaHCO3洗滌，分層。水層再使用EtOAc萃取，合併之有機層脫水(Na2SO4)，過濾，及濃縮，產生標題化合物之黃色固體(9.8g)。MS(m/z)212.2(該片段相當於流失氯)。
中間物29係由3-溴-5-乙氧基苯甲酸採用類似中間物28說明之彼等方法製備。
中間物30：2-(4-溴-2-乙氧基苯基)乙酸
步驟1：2-(4-溴-2-乙氧基苯基)乙腈
在100ml燒瓶中添加4-溴-1-(氯甲基)-2-乙氧基苯(6.01ml,39.3mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(33.3ml)與氰化鈉(2.18g,43.2mmol)。該溶液於氮蒙氣與於室溫下攪拌一夜。隨後添加NH4Cl與EtOAc稀釋反應。該兩相溶液使用水稀釋，分離EtOAc層，水相再使用EtOAc萃取。合併之有機層使用鹽水(2 x)洗滌，脫水(Na2SO4)，過濾，及濃縮，產生標題化合物之深色油狀物(9.4g)，其未進一步純化或判別即使用。
步驟2：2-(4-溴-2-乙氧基苯基)乙酸
在250ml燒瓶中添加2-(4-溴-2-乙氧基苯基)乙腈(5.79ml,39.3mmol)後，添加溶於水(140ml)中之NaOH(11.5g,288mmol)之溶液。加熱反應至回流5小時後，冷卻至室溫，及攪拌7小時。使用DCM萃取反應，在快速攪拌下添加6N HCl進行酸化。所得懸浮液於室溫下攪拌15分鐘，然後過濾。固體減壓乾燥，產生標題化合物之淡黃色固體(8.9g)。MS(m/z)278.0(M+18+)。
中間物31係由3-溴-5-乙氧基苯甲酸採用類似中間物30說明之彼等方法製備。
中間物32：(3-溴-5-乙氧基苯基)膦酸二甲酯
步驟1：1-溴-3-乙氧基-5-碘苯
在250ml燒瓶中添加CH3CN(158ml)、3-溴-5-碘苯酚(12.1g,40.5mmol)、碳酸鉀(28.0g,202mmol)、與碘乙烷(3.60ml,44.5mmol)。加熱混合物至80℃一夜，然後冷卻至室溫。反應過濾，使用CH3CN洗滌固體。濾液濃縮，殘質與己烷攪拌後，過濾，使用己烷洗滌固體。己烷濃縮，產生標題化合物之黃色油狀物(13.2g,100%產率)。MS(m/z)328.9(M+2+)。
步驟2：(3-溴-5-乙氧基苯基)膦酸二甲酯
在250ml燒瓶中添加1-溴-3-乙氧基-5-碘苯(13.24g,40.5mmol)、Pd(OAc)2(0.91g,4.05mmol)與磷酸三甲酯(10.77ml,92mmol)。加熱反應至105℃ 1h。再添加Pd(OAc)2(0.91g,4.05mmol)。再經過1.5h後，添加Pd(OAc)2(0.91g,4.05mmol)與亞磷酸三甲酯(4.79ml,40.5mmol)，提高反應溫度至~110℃。再添加亞磷酸三甲酯(5.98ml,50.63mmol)，在1小時內觀察 到反應完成。反應冷卻至室溫，使用Et2O稀釋，然後過濾。濾液濃縮，殘質與己烷攪拌。傾析己烷，再使用己烷重覆該製程2次。合併己烷傾析液，使用水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮，產生標題化合物之橙色油狀物。(7.56g,60%產率)。MS(m/z)309.0(M+)。
中間物33：(3-溴苯基)膦酸二甲酯
取含1-溴-3-碘苯(5g,17.70mmol)、亞磷酸三甲酯(2.19ml,18.55mmol)與乙酸鈀(0.31g,1.38mmol)之混合物於密封瓶中，於90℃下攪拌一夜。再添加亞磷酸三甲酯(1.4ml,11.86mmol)，再加熱反應5小時。冷卻後，添加乙醚，該黑色混合物通過寅氏鹽(Celite®)過濾。蒸發溶劑，殘質經急驟層析法純化(Biotage SP1,SNAP矽石管柱，0-10%甲醇/DCM)，產生標題化合物(4.68g,99.8%產率)。MS(m/z)266.8(M+H+)。
中間物34：(4-溴-2-乙氧基苯基)膦酸二甲酯
步驟1：4-溴-2-乙氧基-1-碘苯
於℃下，在含4-溴-2-乙氧基苯胺(8.78g,40.6mmol)之乙腈(105ml)溶液中，以30分鐘滴加含I2(20.63g,81mmol)與亞硝酸第三丁酯(5.79ml,48.8mmol)之乙腈(400ml)溶液，並攪拌反應1.5小時。隨後使用Na2SO3水溶液中止反應，同時維持溫度低於10℃，然後使用己烷(3 x 500ml)萃取。合併之己烷萃液脫水(MgSO4)，過濾，及濃縮。殘質經急驟層析法純化(ISCO，330 g管柱，0-5% EtOAc/己烷，歷時30分鐘)，產生標題化合物之透明油狀物(6g,45%產率)。MS(m/z)327.2(M+H+)。
步驟2：(4-溴-2-乙氧基苯基)膦酸二甲酯
在50ml燒瓶中添加4-溴-2-乙氧基-1-碘苯(6g,18.35mmol)、Pd(OAc)2(1.03g,4.59mmol)與亞磷酸三甲酯(3.69ml,31.2mmol)。加熱混合物至90℃。1小時後，再添加Pd(OAc)2(1.03g,4.59mmol)與亞磷酸三甲酯(1.08ml,9.2mmol)。提高溫度至105℃，於此溫度下攪拌反應2.25小時。反應混合物冷卻至室溫，隨後添加Et2O，反應通過寅氏鹽(Celite®)填料過濾，使用乙酸乙酯洗滌。濾液濃縮，殘質經急驟層析法純化(ISCO，120g管柱，0-100% EtOAc之DCM，歷時30分鐘)，產生標題化合物之淡橙色油狀物(5.1g,90%產率)，其未進一步純化即使用。。MS(m/z)311.0(M+2+)。
中間物35：3-溴-5-乙氧基苯甲基膦酸二甲酯
於0℃下，取NaH(0.08g,2.1mmol)加至含膦酸二甲酯(0.23g,2.1mmol)之DMF(5ml)溶液中。攪拌反應20分鐘，然後添加含1-溴-3-(氯甲基)-5-乙氧基苯(0.5g,2mmol)之DMF(2ml)溶液。加熱反應至80℃ 1小時。反應混合物隨後倒至水中。分層，水層使用EtOAc(3 x 15ml)萃取。有機層使用鹽水洗滌，脫水(Na2SO4)，過濾，及濃縮。殘質經急驟層析法純化(ISCO，25g管柱，0-5% MeOH/DCM：15分鐘，5-10%：10分鐘)，產生標題化合物(0.25g,80%產率)。MS(m/z)325.0(M+2+)。
中間物36：1-(3-溴苯基)環丙烷羧酸甲酯
取含1-(3-溴苯基)環丙烷羧酸(250mg,1.037mmol)與K2CO3(717mg, 5.18mmol)之乙腈(10.3ml)混合物使用碘甲烷(0.08ml,1.24mmol)處理，反應混合物於50℃下加熱一夜。反應混合物過濾，濾液濃縮。殘質分溶於DCM(10.ml)與水(5ml)之間。經由疏水性濾膜收集有機層，與濃縮，殘質置於真空下一夜，產生標題化合物(168mg,64%產率)。MS(m/z)256.9(M+2+)。
中間物37：3-溴-5-乙氧基苯酚
步驟1：5-溴苯-1,3-二醇
於0℃下，在含1-溴-3,5-二甲氧基苯(15g,69.1mmol)之二氯甲烷(500ml)混合物中，以5分鐘時間滴加BBr3(14.37ml,152mmol)。讓反應混合物回升至室溫，及攪拌5小時。反應隨後冷卻至0℃，滴加BBr3(7.2ml,76mmol)。讓反應混合物回升至室溫，及攪拌一夜。反應再度冷卻至0℃，滴加BBr3(3.6ml,38mmol)。讓反應混合物回升至室溫，及攪拌4小時。混合物隨後慢倒至冰上。當冰融化時，添加DCM(200ml)，分層。水相使用EtOAc(500ml)萃取，分層。合併之有機層通過疏水性濾膜，與濃縮。殘質經急驟層析法純化(ISCO Combiflash Rf，220g管柱，0-100%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物之黃色油狀物(19.5g,70%純度)。MS(m/z)189.0(M+)。
步驟2：3-溴-5-乙氧基苯酚
在含5-溴苯-1,3-二醇(19.5g,69.1mmol)之乙腈(200ml)溶液中添加碳酸鉀(11.46g,83mmol)。隨後滴加碘乙烷(5.58ml,69.1mmol)至反應中，於70℃下攪拌混合物3小時。反應混合物冷卻至室溫，及過濾。濾液濃縮，殘質溶於DCM(250ml)中，使用水洗滌。有機層通過相分離器，與濃縮。殘質經急驟層析法純化(ISCO Combiflash Rf，220g管柱，0-100%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物之透明油狀物(6.2g,41%產率)。MS(m/z)219.0(M+2+)。
中間物38：2-(3-溴-5-乙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸
步驟1：2-(3-溴-5-乙氧基苯基)-2，2-二氟乙酸乙酯
於氮蒙氣下，取2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.87g,4.28mmol)加至含銅(0.54g,8.56mmol)之DMSO(7.14ml)溶液中，並於室溫下攪拌反應1小時。添加1-溴-3-乙氧基-5-碘苯(0.7g,2.14mmol)，反應於60℃下加熱一夜。隨後添加sat.NH4Cl中止反應，使用DCM(2 x)萃取，經Na2SO4脫水與濃縮。殘質經急驟層析法純化(ISCO，80g管柱，100%己烷：4分鐘，0-30% DCM/己烷：15分鐘)，產生標題化合物之透明油狀物(540mg,78%產率)。MS(m/z)296.1(該片段相當於酸)。
步驟2：2-(3-溴-5-乙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸
取含2-(3-溴-5-乙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(0.6g,1.86mmol)之甲醇(3.5ml)與THF(3.5ml)溶液使用氫氧化鈉(1.02ml,2.04mmol)處理1.5小時。減壓排除溶劑，殘質使用6N HCl酸化。混合物使用EtOAc萃取，使用鹽水洗滌，經Na2SO4脫水與濃縮。產生標題化合物之白色固體(533mg,97%產率)。MS(m/z)294.8(M+H+)。
中間物39：2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸
取PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.53g,0.64mmol)加至含4-溴-2-乙氧基苯甲酸(3.15g,12.85mmol)、聯硼酸頻那醇酯(bis(pinacolato)diboron)(4.90g,19.28mmol)、與乙酸鉀(6.31g,64.3mmol)之1,4-二烷(51.4ml)混合物中，於100℃下加熱反應4小時。該反應隨後使用EtOAc稀釋，使用NaOH(2N,50ml)洗滌。分層，有機層使用水(2 x 50ml)洗滌。水層隨後經由添加6N HCl酸化至pH 4，使用乙酸乙酯萃取。EtOAc層濃縮，產生褐色油狀物，經急驟層析法純化(ISCO Rf，120g管柱，0-100% EtOAc/DCM)，產生標題化合物之灰白色固體(2.5g,67%產率)。MS(m/z)211.1(該片段相當於二羥硼酸質量)。
中間物40-55係由指定之溴化物採用類似中間物39說明之彼等方法製備。
中間物54：(3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)膦酸二甲酯
取PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.00g,1.22mmol)加至含(3-溴-5-乙氧基苯基)膦酸二甲酯(7.56g,24.46mmol)、聯硼酸頻那醇酯(9.32g,36.7mmol)、與乙酸鉀(9.60g,98mmol)之1,4-二烷(48.9ml)混合物中，反應於105℃下加熱3小時。反應隨後冷卻至室溫，添加Et2O與水稀釋。攪拌混合物5分鐘，然後分層。水層再使用醚萃取。合併之醚萃液過濾與濃縮，產生深色殘質。添加己烷至殘質中，攪拌溶液5分鐘。傾析己烷，再重覆此製程2次。取合併之己烷傾析液經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮，產生橙色油狀物，經過急驟層析法純化(ISCO，330g管柱，0-100% EtOAc/DCM，歷時20分鐘，然後0-20% MeOH/DCM，歷時20分鐘)，產生標題化合物之橙色油狀物(6.5g,60%產率)，其靜置時會結晶。MS(m/z)275.1(二羥硼酸質量)。
中間物55：(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)膦酸二甲酯
在含(4-溴-2-乙氧基苯基)膦酸二甲酯(5g,16.18mmol)、聯硼酸頻那醇酯(6.16g,24.26mmol)、與乙酸鉀(7.94g,81mmol)之1,4-二烷(48ml)混合物中添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.66g,0.81mmol)，反應於105℃下加熱3.5小時。反應使用EtOAc稀釋，於攪拌下冷卻至室溫，然後通過寅氏鹽(Celite®)過濾。濾液濃縮，殘質經急驟層析法純化(ISCO Rf，220g管柱，0-100% EtOAc/DCM，歷時25分鐘，0-20% MeOH/DCM，歷時15分鐘)，產生~3.4g深色材料。添加Et2O至混合物，造成固體沉澱。傾析醚與濃縮，產 生2.2g深色油狀物，其經急驟層析法純化(ISCO，80g管柱，0-20% MeOH/DCM，歷時30分鐘)，產生標題化合物(1.4g,24%產率)。殘餘固體溶於EtOAc，然後濃縮，產生1.2g黑色殘質，其經急驟層析法純化(ISCO，80g管柱，0-20% MeOH/DCM，歷時30分鐘)，再產生一批標題化合物(1.2g)。MS(m/z)275.1(二羥硼酸質量)。
中間物56：(S)-2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二甲酯
在含2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸(500mg,1.71mmol)與(S)-2-胺基琥珀酸二甲酯鹽酸鹽(406mg,2.05mmol)之二氯甲烷(5.95ml)混合物中添加DIPEA(0.90ml,5.13mmol)及添加HATU(781mg,2.05mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2小時。使用水洗滌反應。分層。DCM層濃縮，殘質經急驟層析法純化(ISCO Combiflash Rf，80g管柱，20-100%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物之淡黃色固體(638mg,86%產率)。MS(m/z)436.2(M+H+)。
中間物57與58係由(S)-2-胺基琥珀酸二甲酯鹽酸鹽與指定之酸採用類似中間物56說明之彼等方法製備。
中間物59：5-(3-(乙氧基(甲基)磷醯基)苯基)呋喃-2-羧酸
步驟1：(3-溴苯基)次膦酸乙酯
於-78℃下，取n-BuLi(2.65ml,1.6M己烷溶液，4.24mmol)滴加至含1,3-二溴苯(0.51ml.4.24mmol)之THF(15ml)溶液中。於-78℃下攪拌30分鐘後，於-78℃下，反應混合物經由導管加至含氯亞磷酸二乙酯(0.61ml,8.48mmol)之THF(5ml)攪拌溶液中。反應混合物於-78℃下攪拌1小時後，使用飽和NH4Cl水溶液(20ml)中止反應。反應混合物使用EtOAc(100ml)萃取。有機層使用鹽水(25ml)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，及減壓濃縮。殘質經急驟層析法純化(50g SNAP矽石管柱，20-100% EtOAc/環己烷)，產生標題化合物之無色油狀物(420mg,40%產率)。MS(m/z)250.8(M+H+)。
步驟2：(3-溴苯基)(甲基)次膦酸乙酯
取含(3-溴苯基)次膦酸乙酯(0.41g,1.64mmol)之THF(5ml)溶液冷卻至-78°，於真空下攪拌脫氧5分鐘。隨後在燒瓶中回充氮氣，滴加LHMDS(1.64ml,1.0M己烷溶液，1.64mmol)。於-78℃下攪拌10分鐘後，添加碘甲烷(107μl,1.72mmol)，反應混合物於-78℃下攪拌1小時，然後回升至室溫。反應混合物使用飽和NH4Cl水溶液(10ml)與鹽水(10ml)中止反應，使用EtOAc(40ml)萃取。有機層經Na2SO4脫水，過濾，及減壓濃縮。殘質經急驟層析法純化(25g SNAP矽石管柱，50-100% EtOAc/環己烷)，產生標題化合物之無色油狀物(268mg,62%產率)。MS(m/z)264.9(M+H+)。
步驟3：5-(3-(乙氧基(甲基)磷醯基)苯基)呋喃-2-羧酸
在燒瓶中添加DME、水與EtOH，使用N2脫氣5分鐘。然後添加(3-溴苯基)(甲基)次膦酸乙酯(263mg,1.00mmol)、一鹼價磷酸鉀(136mg,1.00mmol)、三鹼價磷酸鉀(212mg.1.00mmol)與5-二羥基硼呋喃-2-羧酸(203mg,1.30mmol)。反應使用N2脫氣後，添加PdCl2(dbpf)(24mg,0.05mmol)。反應隨後於室溫下攪拌2小時。再添加PdCl2(dbpf)(24mg,0.05mmol)，及攪拌反應一夜。有機層蒸發，混合物使用pH 3緩衝溶液(50ml)與鹽水(50ml)稀釋，使用EtOAc(3 x 50ml)與二氯甲烷(2 x 50ml)萃取。合併之有機相經Na2SO4脫水，過濾，及減壓蒸發。殘質經急驟層析法純化(30g SNAP C18管柱，0-30% CH3CN之水溶液(添加0.1%甲酸修飾))。取包含產物之溶出份部份蒸發，排除CH3CN後，添加固體NaCl達飽和，使用二氯甲烷(3 x 50ml)萃取。合併之有機相經Na2SO4脫水，過濾，及減壓蒸發，產生標題化合物之淡褐色膠質物(164mg,56%產率)。MS(m/z)295.0(M+H+)。
中間物60：5-(3-(二甲氧基磷醯基)苯基)呋喃-2-羧酸
步驟1：5-(3-(二甲氧基磷醯基)苯基)呋喃-2-羧酸甲酯
取含(5-(甲氧基羰基)呋喃-2-基)二羥硼酸(1.5g,5.66mmol，依據Ishiyama,T.等人之Organic Synthesis,2005,82,126-133製備)、(3-溴苯基)膦酸二甲酯(1.25g,7.36mmol)、一鹼價磷酸鉀(0.77g,5.66mmol)、三鹼價磷酸鉀(1.2g,0.57mmol)與1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂絡鐵鈀(134mg,0.28mmol)之DME(25ml)與水(18.5ml)混合物使用N2脫氣10分鐘，然後於室溫下攪拌一夜。蒸發溶劑，混合物隨後使用DCM稀釋，使用水、鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾。蒸發溶劑，殘質經急驟層析法純化(Biotage SP1,SNAP矽石管柱，50-75% EtOAc/環己烷)，產生標題化合物之橙色油狀物(1.06g,60%產率)。MS(m/z)311.0(M+H+)。
步驟2：5-(3-(二甲氧基磷醯基)苯基)呋喃-2-羧酸
於室溫下，取含5-(3-(二甲氧基磷醯基)苯基)呋喃-2-羧酸甲酯(1.06g,3.42mmol)之MeOH(13ml)與水(4ml)溶液使用LiOH單水合物(155mg,3.76mmol)處理，並攪拌一夜。再添加LiOH單水合物(60mg,1.46mmol)，並攪拌反應4小時。反應混合物蒸發，殘質溶於Et2O，使用1N HCl酸化至pH 2。水相使用Et2O(3 x)萃取。合併之有機相使用鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮至乾。殘質經急驟層析法純化(Biotage SP1,SNAP矽石管柱，0-5% MeOH+5% AcOH/DCM)，產生標題化合物(0.66g,65%產率)。MS(m/z)297.0(M+H+)。
中間物61：5-(3-亞磷羧基苯基)呋喃-2-羧酸
在含5-(3-(二甲氧基磷醯基)苯基)呋喃-2-羧酸(22mg,0.07mmol)之二氯甲烷(1.0ml)攪拌溶液中添加溴三甲基矽烷(0.1ml,0.74mmol)，反應混合物於室溫下攪拌1小時。使用1M NaOH溶液(1ml)中止反應，使用水(2ml)與二氯甲烷(5ml)稀釋。棄置有機相，取水相經由添加3M HCl溶液酸化至pH 1。水相隨後使用固體NaCl達到飽和，添加二氯甲烷(5ml)，形成乳液。添加EtOAc(15ml)與幾滴MeOH仍無法解除乳化態。該乳液過濾，及收集固體，產生標題化合物之白色固體(14mg,715產率)。MS(m/z)269.0(M+H+)。
中間物62：5-(1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6-基)呋喃-2-羧酸
步驟1：5-(1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6-基)呋喃-2-羧酸甲酯
取含6-溴-2,3-二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物(300mg,1.21mmol)、(5-(甲氧基羰基)呋喃-2-基)二羥硼酸(267mg,1.57mmol，依據Ishiyama,T.等人之Organic Synthesis,2005,82,126-133製備)、一鹼價磷酸鉀(164mg,1.21mmol)、三鹼價磷酸鉀(256mg,1.21mmol)與1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂絡鐵鈀(29mg,0.06mmol)之DME(5.5ml)、水(4ml)與EtOH(1.4ml)混合物使用N2脫氣10分鐘。反應隨後於室溫下攪拌5小時。反應使用DCM稀釋，使用水、鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，及蒸發溶劑。殘質經急驟層析法純化(Biotage SP1,SNAP矽石管柱，25-50% EtOAc/環己烷)，產生標題化合物(230mg,65%產率)。MS(m/z)293.9(M+H+)。
步驟2：5-(1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6-基)呋喃-2-羧酸
取含5-(1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6-基)呋喃-2-羧酸甲酯(230mg,0.78mmol)之MeOH(8ml)與水(2ml)之溶液經LiOH單水合物(39mg,0.940mmol)處理，於室溫下攪拌5小時。反應濃縮，殘質溶於Et2O，添加1N HCl酸化至pH 2。水相使用Et2O(3 x)萃取。合併之有機相使用鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮，產生標題化合物(210mg,97%產率)。MS(m/z)280.1(M+H+)。
中間物63：6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧)甲基)-2,2,3,3,9,9,10,10-八甲基-4,8-二氧雜-3,9-二矽十一碳烷-6-胺
取含2-胺基-2-(羥基甲基)丙烷-1,3-二醇(100mg,0.83mmol)、TBDMSCl(622mg,4.13mmol)與咪唑(562mg,8.26mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(0.5ml)混合物於室溫下攪拌一夜。隨後縮減反應體積，使用EtOAc(5ml)稀釋，及使用水(3 x 10ml)洗滌。分離有機層，通過相分離器，濃縮，產生標題化合物(491mg)，其未進一步純化即使用。
中間物64：(R)-N-((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)-5-苯基呋喃-2-羧醯胺
取含N-(胺基甲基)-5-苯基呋喃-2-羧醯胺(1.62g,7.50mmol)、(R)-2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚酸(2g,6.82mmol)、HOBt(1.15g,7.50mmol)、與Et3N(2.85ml,20.45mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(40ml)混合物使用 EDC(1.44g,7.50mmol)處理，於25℃下攪拌4小時後，添加水中止反應，使用EtOAc萃取。有機萃液使用1N HCl、飽和aq.NaHCO3、鹽水洗滌，然後脫水(硫酸鈉)，與濃縮。經過急驟層析法純化(50-100% EtOAc/己烷，樣本係呈CH2Cl2溶液添加)，產生無色油狀物，當添加Et2O時會結晶。過濾收集固體，使用Et2O洗滌，與乾燥，產生標題化合物(1.5g,41%產率)之白色固體。MS(m/z)492.2(M+H+)。
中間物65係由N-(胺基甲基)-5-苯基呋喃-2-羧醯胺與指定之酸， 採用類似中間物64說明之彼等方法，改用DIPEA替代Et3N作為鹼製備。
中間物66-68係由N-(胺基甲基)-5-苯基呋喃-2-羧醯胺與指定之酸，採用類似中間物64說明之彼等方法製備，其中改用DIPEA替代Et3N作為鹼，並改於50℃替代室溫進行反應。中間物67與68則改用THF替代DMF作為溶劑。
中間物69：(R)-N-((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)-4-苯基丁醯胺基)甲基)-5-(3-(甲基磺醯基)苯基)呋喃-2-羧醯胺
取含N-(胺基甲基)-5-(3-(甲基磺醯基)苯基)呋喃-2-羧醯胺(0.11g,0.36mmol)、(R)-2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)-4-苯基丁酸(0.12g,0.36mmol)、HATU(0.16g,0.43mmol)、與DIPEA(0.19ml,1.07mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(2ml)溶液於室溫下攪拌一夜。添加水，使用EtOAc萃取反應。合併之有機萃液使用水(3 x)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮。殘質經急驟層析法純化(ISCO，24g矽石管柱，0-60% EtOAc/DCM：15分鐘，60% EtOAc：6分鐘，60-100% EtOAc/DCM：5分鐘，100% EtOAc：5分鐘)，產生標題化合物之黏稠白色固體(0.143g,66.4%產率)。MS(m/z)604.2(M+H+)。
中間物70係由N-(胺基甲基)-5-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)呋喃-2-羧醯胺與指定之酸，採用類似中間物69說明之彼等方法製備。
中間物71係由N-(胺基甲基)-5-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)呋喃-2-羧醯胺與指定之酸，採用類似中間物69說明之彼等方法製備，其中改用HBTU替代HATU作為偶合試劑，及改用DCM替代DMF作為溶劑。
中間物72係由N-(胺基甲基)-5-苯基呋喃-2-羧醯胺與指定之酸，採用類似中間物69說明之彼等方法製備，其中改用HBTU替代HATU作為偶合試劑。
中間物73：(R)-N-((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)-5-(4-甲氧基吡啶-2-基)呋喃-2-羧醯胺
取(R)-N-(胺基甲基)-2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺(0.1g,0.31mmol)之二氯甲烷(1ml)加至含5-(4-甲氧基吡啶-2-基)呋喃-2-羧酸(0.07g,0.31mmol)、HATU(0.13g,0.34mmol)、與DIPEA(0.16ml,0.93mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1ml)溶液中，於室溫下攪拌反應一夜。反應隨後使用EtOAc(2 x)萃取。合併之有機萃液使用水洗滌，經Na2SO4脫水與濃縮。殘質使用含CDI(0.04g,0.23mmol)與甲酸(0.01ml,0.31mmol)之DCM(2ml)預混合溶液處理，於室溫下攪拌反應一夜。反應使用1N HCl洗滌，然後使用水洗滌，經Na2SO4脫水與濃縮。殘質經逆相HPLC純化(Waters，Sunfire C18 OBD管柱，20-60% CH3CN/水(+0.1% TFA)，16分鐘梯度)。合併含所需產物之溶出份，使用sat.NaHCO3中和，使用DCM萃取，經Na2SO4脫水與濃縮。產生標題化合物之濃稠油狀物(57mg,35%產率)。MS(m/z)523.2(M+H+)。
中間物74：(3-(5-((((R)-2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)(甲基)次膦酸乙酯
在含5-(3-(乙氧基(甲基)磷醯基)苯基)呋喃-2-羧酸(160mg,0.54mmol)、DIPEA(0.19ml,1.09mmol)、HOBt(96mg,0.71mmol)與(R)-N-(胺基甲基)-2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺(175mg,0.54mmol)之DCM(5 ml)混合物中添加EDC(135mg,0.71mmol)。攪拌反應混合物一夜。反應混合物隨後使用EtOAc(50ml)稀釋，使用飽和NaHCO3溶液(50ml)與鹽水(25ml)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，及減壓濃縮。殘質溶於DCM(5ml)，使用於室溫下預攪拌30分鐘之含CDI(31mg,0.19mmol)與甲酸(8μl)之DCM(2ml)溶液處理。攪拌反應1小時。反應隨後使用EtOAc(50ml)稀釋，使用pH 3緩衝溶液(50ml)、飽和NaHCO3溶液(50ml)與鹽水(25ml)洗滌。有機層經Na2SO4脫水，過濾，及減壓濃縮。殘質經急驟層析法純化(25g SNAP管柱，0-15% MeOH/EtOAc)，產生標題化合物之淺黃色泡沫狀物(274mg,84%產率)。MS(m/z)598.1(M+H+)。
中間物75：(R)-(3-(5-(((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二甲酯
步驟1：(R)-(3-(5-(((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二甲酯與(R)-(3-(5-(((2-(((苯甲基氧)胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二甲酯
於氮蒙氣下，在含5-(3-(二甲氧基磷醯基)苯基)呋喃-2-羧酸(0.20g,0.68mmol)、DIPEA(0.22ml,1.24mmol)、HOBt(0.10g,0.75mmol)與EDC(0.16g,0.81mmol)之DCM(4ml)混合物中滴加含(R)-N-(胺基甲基)-2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺(0.20g,0.62mmol)之DCM(4ml)溶液，並攪拌反應1小時。再添加(R)-N-(胺基甲基)-2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺(0.05g,0.16mmol含於1ml DCM中)，於室溫下攪拌反應一夜。反應隨後使用DCM稀釋，使用飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌，經 Na2SO4脫水，過濾，及濃縮，產生標題化合物之混合物(440mg)，其未進一步純化即使用。MS(m/z)600.0(M+H+)與572.3(M+H+)。
步驟2：(R)-(3-(5-(((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二甲酯
於0℃下，在含CDI(40mg,0.25mmol)之DCM(3ml)溶液中添加甲酸(12μl,0.31mmol)。溶液於室溫下攪拌20分鐘後，滴加至0℃之含(R)-(3-(5-(((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二甲酯與(R)-(3-(5-(((2-(((苯甲基氧)胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二甲酯(440mg)之DCM(6ml)溶液中。於室溫下攪拌反應6小時。反應隨後使用DCM稀釋，添加NaHCO3中止反應。經由疏水性濾膜分離有機層與濃縮。殘質經急驟層析法純化(SNAP矽石管柱，0-6%甲醇/DCM)，產生標題化合物(310mg)。MS(m/z)600.2(M+H+)。
中間物76：(R)-N-((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)-5-(1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6-基)呋喃-2-羧醯胺
步驟1：(R)-N-((2-(((苯甲基氧)胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)-5-(1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6-基)呋喃-2-羧醯胺與(R)-N-((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)-5-(1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6-基)呋喃-2-羧醯胺
於氮蒙氣下，在含5-(1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6-基)呋喃-2-羧酸(210mg,0.75mmol)、DIPEA(0.26ml,1.5mmol)、HOBt(122mg,0.9 mmol)與EDC.HCl(172mg,0.9mmol)之二氯甲烷(4ml)混合物中滴加含(R)-N-(胺基甲基)-2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺(240mg,0.75mmol)之DCM(4ml)溶液。1小時後，再添加溶於DCM(1ml)中之(R)-N-(胺基甲基)-2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺(50mg,0.16mmol)，反應混合物於室溫下攪拌一夜。反應混合物使用DCM稀釋，分層。有機層使用飽和NaHCO3溶液與鹽水洗滌，經Na2SO4脫水與減壓濃縮，產生標題化合物之混合物(400mg)，其未進一步純化即使用。。MS(m/z)583.0(M+H+)與555.0(M+H+)。
步驟2：(R)-N-((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)-5-(1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6-基)呋喃-2-羧醯胺
於0℃下，在含CDI(36mg,0.22mmol)之DCM(2ml)溶液中添加甲酸(9μl)，溶液於室溫下攪拌20分鐘後，滴加至0℃之含(R)-N-((2-(((苯甲基氧)胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)-5-(1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6-基)呋喃-2-羧醯胺與(R)-N-((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)-5-(1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6-基)呋喃-2-羧醯胺(400mg)之DCM(6ml)溶液中。反應隨後回升至室溫，及攪拌2小時。反應隨後使用DCM稀釋，添加sat aq.NaHCO3中止反應。經由疏水性濾膜分離有機層，與濃縮。殘質經急驟層析法純化(SNAP矽石濾筒，0-5% MeOH/DCM)，產生標題化合物(80mg)。MS(m/z)583.2(M+H+)。
中間物77：(R)-N-((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)-5-(2-甲氧基苯基)呋喃-2-羧醯胺
在微波瓶中添加1,2-二甲氧基乙烷(1ml)、水(0.1ml)、(R)-N-((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺(150mg,0.30mmol)、K2CO3(84mg,0.61mmol)、與(2-甲氧基苯基)二羥硼酸 (69.2mg,0.46mmol)，添加Tetrakis(35.1mg,0.03mmol)，微波瓶於微波反應器(Biotage Initiator)中，於150℃下照射30分鐘。反應隨後倒至水中，混合物使用EtOAc萃取。收集有機層，脫水(Na2SO4)，過濾，濃縮，殘質經急驟層析法純化(50% EtOAc/己烷)，產生標題化合物(80mg,51%產率)。MS(m/z)522.2(M+H+)。
中間物78：(R)-3-(5-(((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲酸甲酯
在微波反應容器中添加(R)-N-((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺(150mg,0.30mmol)與(3-(甲氧基羰基)苯基)二羥硼酸(65.5mg,0.36mmol)與1,4-二烷(1.75ml)，添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(24.78mg,0.03mmol)與碳酸鈉(1M,0.91ml,0.91mmol)。反應瓶密封，於微波反應器(Biotage Initiator)中，於100℃下照射5分鐘。反應混合物濃縮，殘質經急驟層析法純化(ISCO Combiflash,24g管柱，0-60% EtOAc/DCM，歷時15分鐘)，產生標題化合物(167mg,60%產率)。(MS(m/z)550.3(M+H+)。
中間物79-118係由((R)-N-((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺與指定之二羥硼酸或二羥硼酸酯採用類似中間物78說明之彼等方法製備。
中間物119係由((R)-N-((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺，使用指定之二羥硼酸酯，採用類似中間物78 說明之彼等方法製備，其中於110℃下照射35分鐘，於115℃下照射15分鐘，然後於120℃下照射15分鐘。
中間物120-131係由N-(((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺與指定之二羥硼酸酯，採用類似中間物78說明之彼等方法製備。
中間物132係由N-((3-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙醯胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺與指定之二羥硼酸酯，採用類似中間物78說明之彼等方法製備。
中間物133：(R)-3-(5-(((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-甲氧基苯甲酸
步驟1：(R)-3-(5-(((2-((N-羥基甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-甲氧基苯甲酸與(R)-3-(5-(((2-(((苯甲基氧)胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-甲氧基苯甲酸
取含3-二羥基硼-5-甲氧基苯甲酸(404mg,2.06mmol)、(R)-N-((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺 (850mg,1.72mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(140mg,0.17mmol)與Na2CO3(1M,5.16ml,5.16mmol)之1,4-二烷(4.5ml)混合物於微波爐中於100℃下照射5分鐘，添加水與DCM至反應混合物中，添加1M HCl調整pH至5。收集DCM層，使用乙酸乙酯萃取水相。合併之有機相濃縮，殘質經急驟層析法純化(ISCO CombiFlash,40g矽石管柱，0-20% MeOH/DCM)，產生米色固體，其經過急驟層析法純化(20g Si SPE，DCM、乙醚、乙酸乙酯、丙酮與10% MeOH/DCM)，產生標題化合物之混合物(531mg)。MS(m/z)566.2(M+H+)與538.2(M+H+)。
步驟2：(R)-3-(5-(((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-甲氧基苯甲酸
取5-甲基-2-硫代-1,3,4-噻二唑-3(2H)-甲醛(例如：Yazawa,H.等人之Tetrahedron Letters,1985,26(31),3703-3706)(31.9mg,0.20mmol)加至含((R)-3-(5-(((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-甲氧基苯甲酸與(R)-3-(5-(((2-(((苯甲基氧)胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-甲氧基苯甲酸(530mg,0.80mmol)之二氯甲烷(2ml)溶液中，於室溫下攪拌反應45分鐘。反應混合物濃縮，殘質溶於最少量DCM中，經急驟層析法純化(10g Si SPE，DCM、乙醚、乙酸乙酯、丙酮與10% MeOH/DCM)，產生標題化合物之灰白色固體(482mg)。MS(m/z)566.2(M+H+)。
中間物134：4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲酸
取含2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸(151mg,0.52mmol)、N-(((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺(250mg,0.47mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物 (28.7mg,0.04mmol)與Na2CO3(1M水溶液，1.4ml,1.4mmol)之1,4-二烷(3.6ml)混合物於70℃下攪拌60mins。反應隨後冷卻至室溫，使用水(5ml)與DCM(5ml)慢慢稀釋，添加HCl酸化。分層，取DCM層過濾，然後濃縮，產生標題化合物之黃色固體。MS(m/z)608.3(M+H+)。
中間物135-146係由N-(((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺與指定之二羥硼酸或二羥硼酸酯，採用類似中間物134說明之彼等方法製備。
中間物146係由(R)-N-((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺與指定之二羥硼酸酯，採用類似中間物134說明之彼等方法製備。
中間物147：(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯基)膦酸二甲酯
取含(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)膦酸二甲酯(409mg,1.15mmol)、N-(((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺(500mg,0.96mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(19.6mg,0.02mmol)與Na2CO3(1M水溶液，2.87ml,2.87mmol)之1,4-二烷(6.7ml)混合物於50℃下攪拌30分鐘。反應隨後冷卻至室溫，使用水與DCM慢慢稀釋。分層，水層使用DCM萃取2次。合併DCM萃液，濃縮。殘質經急驟層析法純化(ISCO，120g矽石管柱，0-10% MeOH/DCM，歷時30分鐘)，產生標題化合物(600mg,93%產率)。 MS(m/z)672.3(M+H+)。
中間物148：(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯基)膦酸二甲酯
取含(3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)膦酸二甲酯(6.44g,14.65mmol)、N-(((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺(6.95g,13.30mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.38g,0.47mmol)與Na2CO3(1M水溶液，39.9ml,39.9mmol)之1,4-二烷(93ml)混合物於50℃下攪拌60分鐘。反應隨後冷卻至室溫，使用Et2O與水慢慢稀釋。分層，水層使用Et2O萃取2次。合併之醚萃液經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮，產生深色殘質。在此殘質中添加Et2O(直到轉呈混濁)，攪拌溶液，再添加醚(~200ml)。10分鐘後，取漿物過濾。濾液濃縮，產生~3g不純物質。取灰色固體與DCM共沸，產生7.8g灰色物質。
取來自濾液之3g物質經急驟層析法純化(ISCO，330g管柱，0-10% MeOH/DCM，歷時30分鐘)，產生1.6g包含一些雜質之所需產物。在此殘質中添加Et2O(直到轉呈混濁)，攪拌溶液，再添加醚(~200ml)。10分鐘後，取漿物過濾。濾液經逆相HPLC純化(Waters，Sunfire，30 x 150mm，30-80% CH3CN/水(+0.1% TFA)，歷時14分鐘)。取包含產物之溶出份使用EtOAc與水稀釋。共萃取水3次，合併之萃液濃縮，產生標題化合物之灰白色固體(0.4g,5%產率)。
該灰色固體(7.8g)經過急驟層析法純化(ISCO，220g，0-10% MeOH/DCM，歷時30分鐘)，取包含產物之溶出份與1.6g結晶法所得之固體合併，該物質與EtOAc(3 x)共沸。所得固體再懸浮於EtOAc(~100ml)中，加熱混合物至60℃後，在攪拌下冷卻至室溫，並持續一夜。該漿物隨後冷卻至0℃，過濾收集固體，使用己烷洗滌與乾燥，產生所需產物之淡灰色固 體。濾液濃縮至乾，自Et2O中再結晶，與來自該EtOAc結晶法之該淡灰色固體合併，再產生一批標題化合物(7.25g,81%產率)。使用DCM洗滌醚過濾法所使用之過濾漏斗，濾液濃縮，再產生一批標題化合物(0.9g,10%產率)。MS(m/z)672.3(M+H+)。
中間物149：3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酸
取氫氧化鋰水合物(26.3mg,0.627mmol)加至含3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酸甲酯(260mg,0.314mmol)之水(0.84ml)與四氫呋喃(3.35mll)溶液中，於室溫下攪拌18小時。反應使用少量CH3CN稀釋，過濾，經逆相HPLC純化(Waters，XBridge Prep Shield RP C18 5μm OBD 30 x 150mm管柱，20-60% CH3CN/水+0.1% NH4OH，歷時14分鐘)。合併包含產物之溶出份，使用水稀釋，添加HCl酸化，及使用DCM萃取。DCM層通過相分離器，與濃縮，產生標題化合物(162mg,85%產率)。MS(m/z)608.3(M+H+)。
中間物150：(R)-3-(5-(((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酸
步驟1：(R)-3-(5-(((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基) 呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酸與(R)-3-(5-(((2-(((苯甲基氧)胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酸
取(R)-3-(5-(((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酸甲酯(572mg,0.87mmol)溶於甲醇(2.5ml)與四氫呋喃(2.5ml)，添加氫氧化鈉(2M,2.17ml,4.34mmol)，於室溫下攪拌反應30分鐘。反應混合物隨後濃縮，在殘質中添加1M HCl調整至pH 5，使用EtOAc(2 x)與DCM(1 x)萃取。合併之有機層濃縮，產生標題化合物之混合物之淺黃色固體(424mg)。MS(m/z)580.3(M+H+)與552.3(M+H+)。
步驟2：(R)-3-(5-(((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酸
取5-甲基-2-硫代-1,3,4-噻二唑-3(2H)-甲醛(103mg,0.646mmol)加至含(R)-3-(5-(((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酸與(R)-3-(5-(((2-(((苯甲基氧)胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酸(312mg,0.538mmol)之二氯甲烷(4ml)溶液中，於室溫下攪拌反應1小時。反應混合物濃縮，殘質經急驟層析法純化(10g Si SPE，DCM、乙醚、乙酸乙酯、丙酮與10% MeOH/DCM)，產生標題化合物之灰白色固體(402mg,80%產率)。MS(m/z)580.2(M+H+)。
中間物151：(S)-2-(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺 基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二甲酯
在含(S)-2-胺基琥珀酸二甲酯鹽酸鹽(56.1mg,0.28mmol)、3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲酸(160mg,0.28mmol)與三乙基胺(0.12ml,0.85mmol)之二氯甲烷(2.38ml)混合物中添加T3P®(50%重量比之EtOAc溶液，0.34ml,0.57mmol)，並於室溫下攪拌反應2小時。隨後添加DCM(7ml)與水(5ml)稀釋反應。分層，有機層使用水(5ml)洗滌，再加水(20ml)至所形成之乳液中。隨後經由疏水性濾膜收集有機層，與濃縮。殘質經急驟層析法純化(ISCO Combiflash Rf，25g管柱，20-100%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(98mg,49%產率)。MS(m/z)707.3(M+H+)。
中間物152係由3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酸與指定之胺，採用類似中間物151說明之彼等方法製備。
中間物153係由4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲酸與指定之胺，採用類似中間物151說明之彼等方法製備。
中間物154：2-(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲醯胺基)乙酸甲酯
在含3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酸(185mg,0.30mmol)、甘胺酸甲酯鹽酸鹽(38.2mg,0.30mmol)與HATU(133mg,0.35mmol)之二氯甲烷(1.55ml)溶液中添加DIPEA(0.17ml,0.94mmol)，於室溫下攪拌反應1小時15分鐘。反應隨後濃縮，添加水(10ml)與DCM(10ml)至殘質中。經由疏水性濾膜收集有機層，與濃縮。殘質經急驟層析法純化(ISCO Combiflash Rf，25g管柱，20-100%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(83.6mg,41%產率)。MS(m/z)679.3(M+H+)。
中間物155-158係由3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酸與指定之胺，採用類似中間物154說明之彼等方法製備。
中間物159-161係由(2-胺基乙基)胺甲酸苯甲酯鹽酸鹽與指定之酸，採用類似中間物154說明之彼等方法製備。中間物159與161則改用DMF替代DCM作為溶劑製備。
中間物162-164係由3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酸與指定之胺，採用類似中間物154說明之彼等方法，改用三乙基胺替代DIPEA作為鹼製備。
中間物165：(R)-N-((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)-5-(3-(N-丙醯基胺磺醯基)苯基)呋喃-2-羧醯胺
取含(R)-N-((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)-5-(3-胺磺醯基苯基)呋喃-2-羧醯胺(103mg,0.180mmol)之DCM(723μl)使用三乙基胺(75μl,0.541mmol)處理20分鐘。添加丙酸酸酐(69.4μl,0.541mmol)，加 熱反應至50℃一夜。反應隨後冷卻至室溫，添加冰。反應隨後使用DCM萃取，有機層通過相分離器，與濃縮。殘質經急驟層析法純化(ISCO，24g矽膠管柱，0-100% EtOAc/DCM：10分鐘，100% EtOAc：20分鐘)，產生標題化合物之黏稠固體(59mg,52.2%產率)。MS(m/z)627.3(M+H+)。
中間物166：(2R,3R)-3-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)-2-苯乙基戊酸
中間物166係由4-苯基丁醯氯，採用類似中間物8說明之方法製備。
中間物167：(2R,3R)-3-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)-2-(2-(萘-2-基)乙基)戊酸
中間物167係由4-(萘-2-基)丁醯氯，採用類似中間物8說明之方法製備，但其中步驟4’說明如下。
步驟4’：(3R,4R)-1-(苯甲基氧)-4-乙基-3-(2-(萘-2-基)乙基)氮雜環丁烷-2-酮
在0℃之含(2R,3S)-N-(苯甲基氧)-3-羥基-2-(2-(萘-2-基)乙基)戊醯胺(20g,28.1mmol)之四氫呋喃(THF)(150ml)冷卻溶液中添加三苯基膦(8.84g,33.7mmol)與DEAD(5.34mL,33.7mmol)。攪拌反應2小時，讓其回升至RT。以TLC(SiO2)追蹤反應。完成時，添加水(80ml)至反應混合物中，使用乙酸乙酯(2 x 150ml)萃取。合併之有機層使用水(150ml)洗滌與真空濃縮，產生黃色油狀物。殘質經急驟管柱層析法純化(10% EtOAc/己烷)，產生標題化合物(7g,55%產率)。MS(m/z)360.2(M+H+)。
中間物168：(2R,3R)-3-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)-2-(2,4-二氟苯乙基)戊酸
中間物168係由4-(2,4-二氟苯基)丁醯氯，採用類似中間物167說明之方法製備。
中間物169：N-(((2R,3R)-3-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)-2-苯乙基戊醯胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺
取N-(胺基甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺(0.600g,2.74mmol)加至含(2R,3R)-3-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)-2-苯乙基戊酸(0.97g,2.74mmol)、HATU(1.15g,3.01mmol)與DIPEA(1.44ml,8.22mmol)之DCM(12.26ml)溶液中。反應混合物於室溫下攪拌15分鐘。反應隨後使用水稀釋。分層，有機層通過疏水性濾膜，濃縮，殘質經急驟層析法純化(ISCO Companion，40g管柱，20-80%乙酸乙酯/己烷)。殘質溶於DCM，使用水分溶，及攪拌3小時。分層，有機層通過疏水性濾膜，與濃縮，產生標題化合物之白色固體(1.23g,72.6%產率)。MS(m/z)558.1(M+)。
中間物170：N-(((2R,3R)-3-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)-2-(2,4-二氟苯乙基)戊醯胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺
取(2R,3R)-3-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)-2-(2,4-二氟苯乙基)戊酸(3.00g,7.67mmol)、N-(胺基甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺(1.68g,7.67mmol)、EDC(2.06g,10.74mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(1.64g,10.74mmol)與4-甲基嗎啉(3.37ml,30.7mmol)溶於DMF(40ml)。反應混合物於25℃下攪拌2小時。反應隨後使用水與EtOAc稀釋。分層，有機層使用水洗滌3次，脫水，濃縮，殘質經急驟層析法純化(ISCO，80g管柱，0-40%己烷/EtOAc)，產生標題化合物之無色油狀物(4.37g,91%產率)。MS(m/z)594.1(M+)。
中間物171：N-(((2R,3R)-3-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)-2-(2-(萘-2-基)乙基)戊醯胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺
取(2R,3R)-3-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)-2-(2-(萘-2-基)乙基)戊酸(3.56g,8.79mmol)、N-(胺基甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺(2.75g,8.79mmol)、EDC(2.190g,11.43mmol)及HOBt(1.750g,11.43mmol)與N-甲基嗎啉(3.86ml,35.2mmol)一起溶於DCM(60ml)中。反應混合物於25℃下攪拌2.5小時。在燒瓶邊緣形成膠狀殘質，傾析出該膠狀殘質中之溶液。該溶液使用水(60ml)與DCM(50ml)稀釋，攪拌30分鐘。分層，有機層使用鹽水洗滌，通過疏水性濾膜。該膠狀殘質溶於MeOH與過濾。濾液與來自操作該溶液所得之有機層合併，濃縮，殘質經急驟層析法純化(ISCO Combiflash Rf，80g管柱，0至100%乙酸乙酯/己烷，歷時40分鐘)，產生標題化合物之黃色油狀物(2.28g,29.9%產率)。MS(m/z)606.3(M+)。
中間物172：(((3-溴-5-乙氧基苯甲基)胺基)甲基)膦酸二乙酯
步驟1：(3-溴-5-乙氧基苯基)甲醇
在含3-溴-5-乙氧基苯甲酸甲酯(5.6g,21.6mmol)之甲苯(108ml)溶液 中添加LAH(1.6g,43.2mmol)，此時加熱反應混合物至65℃ 3小時。反應混合物於冰浴中冷卻後，慢慢添加1N HCl。形成漿狀物。添加EtOAc，與分層。水層使用EtOAc(2 x 100ml)萃取。有機層使用鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾與濃縮，產生標題產物之無色油狀物。MS(m/z)230.9(M+H+)。
步驟2：1-溴-3-(溴甲基)-5-乙氧基苯
取(3-溴-5-乙氧基苯基)甲醇(4.6g,20mmol)溶於Et2O(100ml)，冷卻至0℃後，添加三溴化磷(2.1ml,22mmol)。於室溫下攪拌混合物一夜。隨後倒至冰水：醚溶液中。水層使用醚(3 x 50ml)萃取。合併之有機層經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮。所得殘質經急驟管柱層析法純化(0-15% EtOAc/己烷)，產生標題化合物之無色油狀物(4.52g,71%產率)。MS(m/z)293.0(M+H+)。
步驟3：(((3-溴-5-乙氧基苯甲基)胺基)甲基)膦酸二乙酯
取含(胺基甲基)膦酸二乙酯草酸鹽(1.1g,4.3mmol)與TEA(1.35ml,9.7mmol)溶液於DMF(5ml)中攪拌15分鐘，此時添加1-溴-3-(溴甲基)-5-乙氧基苯(1.14g,3.9mmol)之DMF(1mL)溶液至反應混合物，於室溫下攪拌18小時。反應倒至水中，使用EtOAc(3 x 50ml)萃取。合併之有機層使用水、鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮。所得殘質經急驟管柱層析法純化(0-10% MeOH/EtOAc)，產生標題化合物之白色固體(0.755g,51%產率)。MS(m/z)380.1(M+H+)。
中間物173係由指定之胺，採用類似中間物172說明之彼等方法 製備。
中間物174：(3-(苯甲基氧)-5-溴苯基)膦酸二甲酯
步驟1：1-(苯甲基氧)-3-溴-5-碘苯
在含3-溴-5-碘苯酚(1.5g,5mmol)之DMF(10ml)溶液中添加K2CO3(0.83g,6mmol)。反應混合物隨後於50℃下加熱30分鐘後，添加KI(0.08g,0.5mmol)與(溴甲基)苯(0.93g,5.4mmol)。繼續於65℃下攪拌反應18小時。混合物倒至水中，使用EtOAc(3 x 100ml)萃取。合併之有機層使用水(3 x 50ml)、鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，及真空濃縮。所得殘質經急驟管柱層析法純化(0-10% EtOAc：己烷)，產生標題化合物之黃色油狀物 (1.3g,50%產率)。MS(m/z)391.3(M+H+)。
步驟2：(3-(苯甲基氧)-5-溴苯基)膦酸二甲酯
在含(3-(苯甲基氧)-5-溴苯基)膦酸二甲酯(1.39g,3.57.mmol)之1,4-二烷(16ml)溶液中添加亞磷酸三甲酯(0.99g,8.04mmol)與二乙醯氧基鈀(0.12g,0.54mmol)。反應於105℃下加熱5小時。利用LCMS追蹤反應，顯示反應已完成。反應混合物過濾，濃縮與經急驟管柱層析法純化(0-5% MeOH/DCM)，產生標題化合物之白色固體(1.0g,75%產率)。MS(m/z)371.9(M+H+)。
中間物175：(S)-2-(4-溴-2-甲基苯甲醯胺基)琥珀酸二甲酯
在含(S)-2-胺基琥珀酸二甲酯鹽酸鹽(5.51g,27.9mmol)與4-溴-2-甲基苯甲酸(5g,23.25mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(100ml)溶液中添加HATU(10.61g,27.9mmol)，然後添加DIPEA(12.18ml,69.8mmol)。攪拌反應18小時。反應混合物使用NH4Cl水溶液稀釋，使用乙醚(3 x 100ml)萃取，經MgSO4脫水，過濾，及於SiO2上濃縮。經急驟管柱層析法純化(0-50% EtOAc/己烷)，產生標題化合物之無色固體(6.0g,74%產率)。MS(m/z)360.0(M+H+)。
中間物176：3-溴-2-羥基-5-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯甲酸甲 酯
步驟1：2-羥基-5-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯甲酸甲酯
在含2,5-二羥基苯甲酸甲酯(25g,149mmol)之丙酮(600ml)溶液中添加碳酸鉀(41.1g,297mmol)後，添加2-溴乙酸甲酯(14.07mL,149mmol)。於55℃下攪拌反應18小時。混合物過濾，濃縮，再溶於DCM中後，使用水與鹽水洗滌。分離有機層，通過疏水性濾膜，於SiO2上濃縮，及經急驟層析法純化(Isco，120g管柱，0-2% EtOAc/DCM)，產生標題化合物之無色固體(16.2g,45.2%產率)。MS(m/z)242.0(M+H+)。
步驟2：3-溴-2-羥基-5-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯甲酸甲酯
在含2-羥基-5-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯甲酸甲酯(5g,20.82mmol)之乙酸(50mL)溶液中添加溴(1.180mL,22.90mmol)，攪拌混合物5小時。再添加溴(0.590mL,11.45mmol)，並攪拌反應18小時。反應混合物倒至水中，此時有沉澱形成。混合物過濾收集沉澱。固體溶於DCM，於SiO2上濃縮。經急驟層析法純化(Isco，40g管柱，0-30% EtOAc/己烷)，產生標題產物之黃色油狀物(4.0g,63%產率)。MS(m/z)320.9(M+H+)。
中間物177：(S)-2-(3-溴-5-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯甲醯胺基)琥珀酸二甲酯
步驟1：(S)-2-(3-溴-5-羥基苯甲醯胺基)琥珀酸二甲酯
在含(S)-2-胺基琥珀酸二甲酯鹽酸鹽(5.46g,27.6mmol)與3-溴-5-羥基苯甲酸(5g,23.04mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(100ml)溶液中添加DIPEA(12.07ml,69.1mmol)後，添加HATU(10.51g,27.6mmol)。攪拌反應18小時。反應混合物使用NH4Cl水溶液稀釋，使用乙醚(3 x 50mL)萃取，經MgSO4脫水，過濾，及於SiO2上濃縮。經急驟層析法純化(Isco，80g管柱，0-50% EtOAc/己烷)，產生標題化合物之無色玻璃狀物(6.0g,79%產率)。MS(m/z)361.9(M+H+)。
步驟2：(S)-2-(3-溴-5-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯甲醯胺基)琥珀酸二甲酯
在含(S)-2-(3-溴-5-羥基苯甲醯胺基)琥珀酸二甲酯(6.54g,18.16mmol)之丙酮(65mL)溶液中添加碳酸鉀(5.02g,36.3mmol)與2-溴乙酸甲酯(1.891ml,19.97mmol)。攪拌反應18小時。反應使用水稀釋，使用EtOAc(3 x 100ml) 萃取。收集有機層，經MgSO4脫水，過濾，及於SiO2上濃縮。經急驟層析法純化(Isco，80g管柱，0-70% EtOAc/己烷)，產生標題化合物之無色玻璃狀物(7.3g,93%產率)。MS(m/z)432.0(M+H+)。
中間物178：(S)-2-(4-溴-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯甲醯胺基)琥珀酸二甲酯
步驟1：(S)-2-(4-溴-2-羥基苯甲醯胺基)琥珀酸二甲酯
在含(S)-2-胺基琥珀酸二甲酯鹽酸鹽(5.46g,27.6mmol)與4-溴-2-羥基苯甲酸(5g,23.04mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(50ml)溶液中添加DIPEA(12.07ml,69.1mmol)，然後添加1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(3.74g,27.6mmol)與EDC(5.30g,27.6mmol)。反應混合物攪拌18小時。反應混合物使用NH4Cl水溶液稀釋，使用乙醚(3 x 50ml)萃取。收集有機層，經MgSO4脫水，過濾，及於SiO2上濃縮。經急驟層析法純化(Isco，80g管柱，0-50% EtOAc/己烷)，產生標題化合物之黃色玻璃狀物(3.1g,37.2%產率)。MS(m/z)362.0(M+H+)。
步驟2：(S)-2-(4-溴-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯甲醯胺基)琥珀酸二甲酯
在含(S)-2-(4-溴-2-羥基苯甲醯胺基)琥珀酸二甲酯(3.09g,8.58mmol)之丙酮(40ml)溶液中添加2-溴乙酸甲酯(0.893ml,9.44mmol)與碳酸鉀(2.371g,17.16mmol)。反應混合物攪拌3小時。反應使用水稀釋，及使用EtOAc(3 x 50ml)萃取。合併之有機層經MgSO4脫水，過濾，及於SiO2上濃縮。經急驟層析法純化(ISCO，40g管柱，0-70% EtOAc/己烷)，產生標題化合物之無色玻璃狀物(3.5g,95%產率)。MS(m/z)434.1(M+H+)。
中間物179：5-溴-3-乙氧基-2-氟苯甲酸甲酯
步驟1：5-溴-1-乙氧基-2-氟-3-甲基苯
取5-溴-2-氟-3-甲基苯酚(2g,9.75mmol)溶於四氫呋喃(31.6ml)，於室溫下使用氫化鈉(0.429g,10.73mmol)處理。反應混合物攪拌30分鐘，然後使用碘乙烷(0.867ml,10.73mmol)處理。加熱反應至55℃ 3天。反應混合物隨後冷卻至室溫，使用飽和氯化銨水溶液中止反應，攪拌15分鐘。分層，水層使用EtOAc(3 x 50ml)萃取。合併之有機層經MgSO4脫水，過濾，與濃縮。所得油狀物經急驟管柱層析法純化(10% EtOAc/己烷)。合併所需溶出份，與濃縮，產生標題化合物(77mg,34%產率)。MS(m/z)230.1(M+H+)。
步驟2：5-溴-3-乙氧基-2-氟苯甲酸
取5-溴-1-乙氧基-2-氟-3-甲基苯(777mg,3.33mmol)溶於吡啶(3334μl)與水(3334μl)，使用過錳酸鉀(2213mg,14.00mmol)於90℃下處理18小時。反應冷卻至室溫，經寅式鹽過濾，及酸化至pH<4。過濾收集所形成之白色沉澱。白色固體溶於EtOAc，經MgSO4脫水，過濾，與濃縮，產生標題化合 物之白色固體(132mg,15%產率)。產物未進一步純化即直接用於下一個反應。
步驟3：5-溴-3-乙氧基-2-氟苯甲酸甲酯
取5-溴-3-乙氧基-2-氟苯甲酸(132mg,0.50mmol)溶於乙腈(2.5ml)，使用碳酸鉀(208mg,1.51mmol)處理，加熱至80℃ 18小時。反應冷卻至室溫，使用醚稀釋，經過寅氏鹽過濾。殘留之固體使用醚洗滌，合併濾液，經急驟管柱層析法純化(10-20% EtOAc/己烷)，產生標題化合物之白色固體(103mg,74%產率)。MS(m/z)276.9(M+H+)。
中間物180：(R)-2-(4-溴-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二甲酯
於25℃下，取2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(3.39ml,5.69mmol)加至含(R)-2-胺基琥珀酸二甲酯(0.61g,3.79mmol)、4-溴-2-乙氧基苯甲酸(0.93g,3.79mmol)與三乙基胺(1.59ml,11.38mmol)之DCM(15ml)懸浮液中。2小時後，反應使用DCM稀釋，使用水、1N HCl與飽和NaHCO3溶液洗滌。分離有機層，濃縮，經急驟管柱層析法純化(12g管柱，0-30% EtOAC：EtOH3：1/己烷)，得到標題化合物之白色固體(0.56g,34.2%產率)。MS(m/z)388.0(M+H+)。
中間物181：2-(3-溴-5-(二甲氧基磷醯基)苯氧基)乙酸甲酯
步驟1：2-(3-溴-5-碘苯氧基)乙酸甲酯
在圓底燒瓶上加裝鐵弗龍攪拌棒，添加3-溴-5-碘苯酚(2.06g,6.89mmol)、2-溴乙酸甲酯(0.979ml,10.34mmol)、乙腈(15.0ml)、與K2CO3(4.76g,34.5mmol)。在燒瓶上加裝已連接N2出口之水冷凝器，加熱反應至80℃。反應冷卻至室溫，使用水(40ml)中止反應。溶液使用EtOAc(2 x 40ml)萃取。合併之有機層使用鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，與濃縮，產生標題化合物(2.0g,78%產率粗產物)。MS(m/z)372.7(M+H+)。
步驟2：2-(3-溴-5-(二甲氧基磷醯基)苯氧基)乙酸甲酯
在圓底燒瓶中加裝鐵弗龍攪拌棒，添加2-(3-溴-5-碘苯氧基)乙酸甲酯(2.0g,5.39mmol)、亞磷酸三甲酯(1.4ml,13.47mmol)、1,4-二烷(12.77ml)、與Pd(OAc)2(0.242g,1.08mmol)。在燒瓶頂部加裝已連接N2出口之水冷凝器，於回流下加熱加熱反應18小時。反應倒至水中，使用EtOAc(3 x 50ml)萃取。合併之有機層使用水、鹽水洗滌後，經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。所得橙色殘質經過急驟層析法純化(ISCO，80g，0%至10% MeOH/DCM)，產生標題化合物之黃色固體(2.3g,109%產率)。MS(m/z)354.9(M+H+)。
中間物182：3-溴-5-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯甲酸甲酯
在含3-溴-5-羥基苯甲酸甲酯(34g,147mmol)、K2CO3(61g,441mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(340mL)溶液中添加2-溴乙酸甲酯(22.5g,147mmol)。於室溫與氮蒙氣下攪拌反應2小時，此時將反應倒至冰水中。濾出形成之白色沉澱，使用水洗滌，與乾燥，產生標題化合物之白色固體(36g,81%產率)MS(m/z)304.2(M+H+)。
中間物183：((4-溴-2-乙氧基苯甲醯胺基)甲基)膦酸二乙酯
取4-溴-2-乙氧基苯甲酸(3g,12.24mmol)、EDC(2.82g,14.69mmol)、(胺基甲基)膦酸二乙酯草酸鹽(3.15g,12.24mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(2.0g,14.69mmol)與N-甲基嗎啉(5.38ml,49.0mmol)溶於DCM(76ml)。反應混合物於室溫下攪拌1小時。反應隨後濃縮，殘質經急驟層析法純化(ISCO，120g管柱，0-100%乙酸乙酯/己烷，歷時45分鐘)，產生標題化合物之灰白色固體(3.0g,62.2%產率)。MS(m/z)395.9(M+)。
中間物184：2,2'-((4-溴-2-乙氧基苯甲醯基)氮烷二基)二乙酸二甲酯
取4-溴-2-乙氧基苯甲酸(0.5g,2.040mmol)、2,2’-氮烷二基二乙酸二甲酯(0.33g,2.040mmol)、EDC(0.39g,2.040mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.31g,2.04mmol)與N-甲基嗎啉(0.22ml,2.04mmol)溶於DMF。反應混合物於室溫下攪拌18小時。反應隨後倒至水中，使用乙酸乙酯(50ml)稀釋。分層，水層使用DCM(各50ml)洗滌2次。分層，合併有機層，使用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。殘質經急驟層析法純化(ISCO，0-50%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(0.64g,81%產率)。MS(m/z)390.3(M+)。
中間物185：(S)-2-(4-溴-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二甲酯
於防止升溫之水浴中，取T3P，50%重量比之EtOAc溶液(150ml,252mmol)(以1小時10分鐘時間)滴加至含4-溴-2-乙氧基苯甲酸(43.27g,177mmol)、(S)-2-胺基琥珀酸二甲酯鹽酸鹽(36.6g,185mmol)、與三乙基胺(73.8ml,530mmol)之DCM(420ml)懸浮液中。添加完畢後，反應混合物於室溫下攪拌2小時。反應隨後使用DCM與水稀釋。分層，有機層依序使用1N HCl，然後sat.NaHCO3洗滌。分層，有機層經MgSO4脫水，濃縮，殘質分成一半，及經急驟層析法純化(ISCO，330g管柱，0-50% EtOAc/己烷)，得到標題化合物之黃色油狀物(62.7g,91%產率)。MS(m/z)390.0(M+)。
中間物186：(S)-2-(4-溴苯甲醯胺基)琥珀酸二甲酯
於防止升溫之水浴中，取2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(4.40ml,7.39mmol)加至含(S)-2-胺基琥珀酸二甲酯(1.0g,4.92mmol)、4-溴苯甲酸(1.0g,4.92mmol)與TEA(2.06ml,14.77mmol)之DCM(10ml)懸浮液中。反應混合物於25℃下攪拌2小時。使用DCM與水稀 釋反應。分層，有機層依序使用1N HCl，然後飽和NaHCO3溶液洗滌，脫水，與濃縮，得到標題化合物之白色固體(1.67g,98%產率)。 MS(m/z)344.0(M+)。
中間物187：4-溴-2-乙氧基-6-羥基苯甲酸甲酯
取4-溴-2-乙氧基苯甲酸甲酯(3.0g,11.58mmol)、過硫酸鉀(3.44g,12.74mmol)、與二氯(對異丙基甲苯)釕(II)二聚物(177mg,0.29mmol)於TFA(20.26ml)與三氟乙酸酐(8.68ml)中合併。反應混合物於80℃與氮蒙氣下攪拌一夜。反應冷卻至室溫，滴加至已冷卻至0℃之10%碳酸鈉溶液中。該中性溶液回升至室溫，使用DCM(200ml)稀釋。分層，水層再使用DCM(200ml)回萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，濃縮至一半，殘質經急驟層析法純化(ISCO，5-50% EtOAc/己烷，歷時35分鐘)，得到標題化合物之白色固體(250mg,7.85%產率)。
中間物188-200係由指定之溴化物，一般採用類似中間物55說明之彼等方法製備。反應時間在3.5小時至12小時之間變化。
** 該反應係在Biotage微波爐反應器中進行30分鐘，而非加熱法。
中間物201係由(S)-2-胺基琥珀酸二甲酯鹽酸鹽與指定之酸，採用類似中間物56說明之彼等方法製備。
中間物202：2,2'-((3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯基)氮烷二基)二乙酸二甲酯
取3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸(350mg,1.198mmol)、2,2’-氮烷二基二乙酸二甲酯鹽酸鹽(237mg,1.2mmol)、EDC(276mg,1.438mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(196mg,1.44mmol)與N-甲基嗎啉(527μl,4.79mmol)溶於DMF(7.46ml)。反應混合物於室溫下攪拌18小時。反應慢慢倒至攪拌中之冷水中，及使用乙酸乙酯稀釋。分層，水層再使用乙酸乙酯回萃取2次。合併之有機層使用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，濃縮，殘質經急驟層析法純化(ISCO，12g管柱，10-70% EtOAc/己烷，歷時15min)，得到標題化合物之無色油狀物(216mg,41.4%產率)。MS(m/z)436.3(M+)。
中間物203：(S)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二甲酯
取(S)-2-(4-溴苯甲醯胺基)琥珀酸二甲酯(1.67g,4.85mmol)溶於1,4-二烷(24.26ml)，然後添加聯硼酸頻那醇酯(1.51g,5.82mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.16g,0.19mmol)與乙酸鉀(1.91g,19.41mmol)。反應混合物加熱至100℃一夜。反應使用EtOAc與水稀釋，然後過 濾。濾液分層，水層使用EtOAc回萃取3次。合併之有機相脫水，與濃縮，得到標題化合物之黑色油狀物(0.53g,28%產率)。MS(m/z)392.1(M+)。
中間物204-208係由N-(((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺與指定之二羥硼酸酯，採用類似中間物78說明之彼等方法製備。
中間物209-218係由N-(((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺與指定之二羥硼酸酯，採用類似中間物147說明之彼等方法製備。
中間物219係由N-(((2R,3R)-3-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)-2-苯乙基戊醯胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺與指定之二羥硼酸酯，採用類似中間物147說明之彼等方法製備。
中間物220-223係由N-(((2R,3R)-3-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)-2-(2,4-二氟苯乙基)戊醯胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺與指定之二羥硼酸酯，採用類似中間物147說明之彼等方法製備。
中間物224-225係由N-(((2R,3R)-3-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)-2-(2-(萘-2-基)乙基)戊醯胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺與指定之二羥硼酸酯，採用類似中間物147說明之彼等方法製備。
中間物226：3-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲酸甲酯
取含3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-羥基苯甲酸甲酯(0.25g,0.42mmol)、2-溴乙醯胺(0.116g,0.842mmol)、與K2CO3(0.29g,2.106mmol)之乙腈(1.50ml)混合物於80℃下加熱1小時。反應隨後經冷卻至RT與真空濃縮。殘質分溶於H2O與EtOAc之間，分離有機層。有機層使用鹽水洗滌，經MgsO4脫水，過濾，與真空濃縮，產生白色固體。固體經急驟管柱層析法純化(20-100%EtOAc：己烷)，產生標題化合物.(0.22g,80%產率)之白色固體。MS(m/z)651.2(M+H+)。
中間物227係由N-(((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺與指定之溴化物，採用類似中間物226說明之彼等方法製備。
中間物228：((4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)甲基)膦酸二乙酯
取含((4-溴-2-乙氧基苯甲醯胺基)甲基)膦酸二乙酯(1.8g,4.57mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.39g,5.48mmol)、乙酸鉀(1.79g,18.26mmol)、與PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.15g,0.18mmol)之1,4-二烷(11.42ml)溶液，於氮蒙氣下，使用冷凝器回流15小時。反應冷卻至RT，在溶液中添加N-(((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺(2.39g,4.57mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.37g,0.46mmol)、與2M Na2CO3(11.42ml)。反應在加裝冷凝器下，於50℃下攪拌1小時。反應冷卻至室溫，倒至水中，使用EtOAc(4 x 100ml)萃取。收集合併之有機層，使用鹽水洗滌，經硫酸鈉與脫色碳脫水，通過寅氏鹽填料過濾，濃縮成橙色殘質。殘質再溶於DCM，經急驟管柱層析法純化(120g管柱，0-10%MeOH/EtoAc，歷時45分鐘)，產生灰白色固體之標題化合物(2.0g,58%產率)。MS(m/z)757.2(M+H+)。
中間物229係由N-(((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺與指定之溴化物，採用類似中間物228所述之彼等方法製備。
中間物230-232係由N-(((2R,3R)-3-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)-2-苯乙基戊醯胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺與指定之溴化物，採用類似中間物228所述之彼等方法製備。
中間物233：((2-(苯甲基氧)-4-溴苯甲醯胺基)甲基)膦酸二乙酯
步驟1：2-(苯甲基氧)-4-溴苯甲酸苯甲酯
取苯甲基溴化物(6.03ml,50.7mmol)加至含4-溴-2-羥基苯甲酸(5.00g,23.04mmol)與碳酸鉀(10.51g,76mmol)之DMF(23.04ml)混合物中。混合物於室溫下攪拌2天。添加水與EtOAc，有機層使用鹽水(3x)洗滌。合併之水層使用EtOAc萃取，合併有機層，經MgSO4脫水，過濾，濃縮及經急驟層析法純化(0-40% EtOAc/Hex)，產生標題化合物(8.24g,90%產率)。MS(m/z)397.0(M+H)+。
步驟2：2-(苯甲基氧)-4-溴苯甲酸
取氫氧化鈉(2M,31.3ml,62.5mmol)加至含2-(苯甲基氧)-4-溴苯甲酸苯甲酯(8.28g,20.84mmol)之MeOH(20.84ml)與THF(20.84ml)之攪拌溶液中。所得混合物於50℃下攪拌2小時，濃縮成水性混合物。混合物使用HCl(3.47ml,20.84mmol)中和，然後濃縮至乾。濃縮液與1% MeOH/EtOAc溶液研磨，產生標題化合物(8.73g,28.4mmol,136%產率)。MS(m/z)306.9(M+H)+。
步驟3：((2-(苯甲基氧)-4-溴苯甲醯胺基)甲基)膦酸二乙酯
取(胺基甲基)膦酸二乙酯草酸鹽(2.51g,9.77mmol)使用Silicycle carbonate濾筒，使用MeOH溶離，形成游離鹼。溶液濃縮至乾後，於室溫下與DMF(24.42ml)、2-(苯甲基氧)-4-溴苯甲酸(1.50g,4.88mmol)、EDC(1.40g,7.33mmol)與HOAt(0.80g,5.86mmol)合併。然後，添加N-甲基嗎啉(1.611ml,14.65mmol)至此混合物中，於室溫下攪拌18小時。添加水，有機層使用EtOAc(3x)萃取。合併之有機相使用鹽水(3x)洗滌，經MgSO4脫水，過濾，濃縮及經急驟層析法純化(0-5% MeOH/EtOAc)，產生標題化合物(1.55g,3.36mmol,68.9%產率)之無色固體。MS(m/z)456.1(M+H)+。
中間物234：((4-溴苯甲醯胺基)甲基)膦酸二乙酯
步驟1：4-溴-N-(羥基甲基)苯甲醯胺
取甲醛(24.79ml,333mmol)加至含4-溴苯甲醯胺(4.00g,20.00mmol)與碳酸鉀(0.50g,3.62mmol)之甲醇(40.0ml)攪拌混合物中。所得混合物於室溫下攪拌2天。隨後添加SiO2至反應混合物中，混合物濃縮至乾，及經急驟層析法純化(0-10% MeOH/DCM)，產生標題化合物(2.5g,10.8mmol,54.0%產率)。MS(m/z)251.9(M+Na)+。
步驟2：((4-溴苯甲醯胺基)甲基)膦酸二乙酯
取三氯化磷(0.64ml,7.28mmol)與亞磷酸三乙酯(19.01ml,109mmol)加至經過N2吹掃之加裝回流冷凝器之圓底燒瓶中。分批添加4-溴-N-(羥基甲基) 苯甲醯胺(2.50g,10.87mmol)至反應混合物中，混合物於65℃下攪拌1小時。所得混合物蒸發，自醚中再結晶，產生標題化合物(2.65g,7.49mmol,68.9%產率)之無色固體。MS(m/z)350.0(M+H)+。
中間物235：((4-溴-2-甲基苯甲醯胺基)甲基)膦酸二乙酯
取(胺基甲基)膦酸二乙酯草酸鹽(2.39g,9.30mmol)使用Silicycle carbonate濾筒，使用MeOH溶離，形成游離鹼。溶液濃縮至乾後，於室溫下與DMF(23.25ml)、EDC(1.34g,6.98mmol)、與HOAt(0.76g,5.58mmol)與4-溴-2-甲基苯甲酸(1.00g,4.65mmol)合併。然後添加N-甲基嗎啉(1.53ml,13.95mmol)至該攪拌混合物中，於室溫下攪拌18小時。添加水，有機層使用EtOAc(3x)萃取。合併之有機相使用鹽水(3x)洗滌，經MgSO4脫水，過濾，與濃縮。使用ISCO Rf純化(0-5% MeOH/EtOAc)，產生標題化合物(1.62g,4.40mmol,95%產率)之無色固體。MS(m/z)364.0(M+H)+。
中間物236：(R)-2-(4-溴苯甲醯胺基)琥珀酸二甲酯
於室溫下，取HATU(10.55g,27.8mmol)加至含4-溴苯甲酸(4.65g,23.13mmol)與(R)-2-胺基琥珀酸二甲酯鹽酸鹽(5.49g,27.8mmol)之DMF(46.3ml)攪拌混合物中。隨後添加三乙基胺(9.67ml,69.4mmol)，攪拌混合物18小時。添加EtOAc與鹽水，有機相使用鹽水(2x)洗滌，然後合併之水層使用EtOAc(1x)回萃取。合併之有機相經MgSO4脫水，過濾，濃縮，及經急驟層 析法純化(0-60% EtOAc/己烷)，產生標題化合物(7.66g,22.02mmol,95%產率)。MS(m/z)344.0(M+H)+。
中間物237：(S)-2-(4-溴苯甲醯胺基)戊二酸二甲酯
在含(S)-2-胺基戊二酸二甲酯鹽酸鹽(4.63g,21.89mmol)與4-溴苯甲酸(4.0g,19.90mmol)之DMF(75ml)溶液中添加HATU(7.45g,19.59mmol)，然後添加DIPEA(8.55ml,49.0mmol)。攪拌反應18小時，然後使用NH4Cl水溶液稀釋，使用乙醚萃取，經MgSO4脫水，過濾，及於SiO2上濃縮。經急驟層析法純化(0-50%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(4.01g,11.2mmol,56%)之無色固體。MS(m/z)357.9(M+H)+。
中間物238：(S)-2-(4-溴-2-乙氧基苯甲醯胺基)戊二酸二甲酯
在含(S)-2-胺基戊二酸二甲酯鹽酸鹽(3.80g,17.95mmol)與4-溴-2-乙氧基苯甲酸(4.0g,16.32mmol)之DMF(75ml)溶液中依序添加HATU(7.45g,19.59mmol)，然後添加DIPEA(8.55ml,49.0mmol)。攪拌反應18小時，然使用NH4Cl水溶液稀釋，使用乙醚萃取，經MgSO4脫水，過濾，及於SiO2上濃縮。經急驟層析法純化(0-50%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(5.33g,13.3mmol,81%產率)之無色固體。MS(m/z)402.1(M+H)+。
中間物239：(4-(雙(2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺甲醯基)苯基)二羥硼酸
於0℃下，在含4-二羥基硼苯甲酸(0.10g,0.603mmol)與DMF(1.21ml)之混合物中添加HATU(0.25g,0.66mmol)與DIPEA(0.316ml,1.81mmol)。攪拌混合物30分鐘後，添加2,2'-氮烷二基二乙酸二甲酯鹽酸鹽(0.155g,0.78mmol)。攪拌反應72小時。反應使用1N HCl稀釋，使用EtOAc(4 X)萃取。合併有機層，通過相分離器，濃縮，經急驟層析法純化(ISCO，12g矽石管柱，0-40% MeOH：EtOAc)，產生標題化合物(0.143g,66.4%產率)。MS(m/z)310.0(M+H+)。
中間物240-245係由指定之溴化物，通常採用類似中間物55說明之彼等方法製備。反應加熱至90℃，反應時間在12小時至18小時之間變化。
中間物246-252係由N-(((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-羧醯胺與指定之二羥硼酸酯，採用類似中間物147說明之彼等方法製備。針對中間物246-250與252，反應時間在2小時至4小時之間變化。針對中間物251，加熱反應至80℃，反應時間為5分鐘。
中間物253：(R)-N-(胺基甲基)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺
步驟1：(胺基甲基)胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽
於氮蒙氣下，在4頸2升圓底燒瓶中添加(2-胺基-2-側氧基乙基)胺甲酸苯甲酯(300g,1442mmol)與DCM(8400ml)，然後添加水(26ml)。在反應混合物中添加PIFA(682g,1586mmol)，混合物維持在23℃下1小時。添加產物晶種(2wt%)，反應混合物再維持1小時。混合物冷卻至18-20℃ 1小時，然後過濾該懸浮液，使用20% DCM：正庚烷(3000ml)洗滌，然後風乾，產生標題化合物(389g,91%產率)之白色固體。
步驟2：(((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲酸苯甲酯
在4頸圓底燒瓶中添加(R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚酸(190g,592mmol)與乙腈(1900ml)，然後添加三乙基胺(175ml,1256mmol)。反應混合物冷卻至0-5℃，添加HATU(247g,650mmol)。反應混合物回升至23℃，並維持1小時，形成HATU-酸加合物。在另一個圓底燒瓶中，合併(胺基甲基)胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(365g,1184mmol)與乙腈(3800ml)，並冷卻至10-15℃。慢慢添加三乙基胺(963ml,6909mmol)至反應混合物中。隨後添加所製備之HATU-酸加合物混合物至(胺基甲基)胺甲酸苯甲酯溶液中。合併之混合物回升至23℃，並維持1小時。反應混合物減壓濃縮。添加MTBE(3420ml)與水(2375ml)至殘質中，及攪拌15分鐘。分層，有機層通過60-120矽膠。濾液減壓濃縮，殘質使用MTBE(950ml)稀釋，冷卻至 0-5℃。該漿物維持1小時，及過濾，得到標題化合物(170g,65%產率)之白色固體。
步驟3：(R)-N-(胺基甲基)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺
在5升加壓反應器中添加(((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲酸苯甲酯(180g,372mmol)與乙醇(3600ml)。添加碳載鈀，10wt%(18g,16.9mmol)，使用氮氣吹掃反應器及脫氣。反應混合物使用5.0kg/cm2氫氣，於20-25℃下加壓4小時。混合物隨後通過寅氏鹽過濾，寅氏鹽填料使用乙醇(900ml)洗滌。濾液於40-45℃下減壓濃縮。粗產物與正庚烷(900ml)形成漿物，過濾，於35-40℃下乾燥6小時，得到標題化合物(89g,90%產率)之白色固體。
中間物254：5-(3-(二甲氧基磷醯基)-5-乙氧基苯基)呋喃-2-羧酸
在500ml圓底燒瓶中添加含(3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)膦酸二甲酯(5.0g,14.04mmol)之甲苯(35ml)溶液與5-溴-2-糠酸(2.68g,14.03mmol)，然後添加THF(30ml)與水(35ml)。添加碳酸氫鈉(3.5g,41.7mmol)至反應混合物中，使用氮氣吹掃混合物。添加Pd(Ph3)4(0.32g,0.28mmol)，反應混合物加熱至60-70℃5小時。反應冷卻至45-50℃，於減壓真空下濃縮。殘質使用水(25ml)與乙酸乙酯(25ml)稀釋。分層，水層使用1N HCl調至pH 3.0-3.5。懸浮液過濾，使用水(25ml)洗滌。粗產物固體經過急驟層析法純化(100% EtOAc，然後2-5% MeOH/DCM)。合 併純溶出份，與減壓濃縮，產生標題化合物(5.5g,61%)之褐色固體。
實例1
2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲酸
取4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲酸(285mg,0.47mmol)溶於乙醇，使用氮氣吹掃反應。隨後添加Pd/C(125mg,0.12mmol)，反應置於氫蒙氣(氣球)下，及攪拌5.5小時。反應隨後經過PTFE濾膜過濾，取濾液濃縮。殘質溶於甲醇，經逆相HPLC純化(Waters，XBridge PrepShield RP C18，5μM，30 x 150mm，10-50% CH3CN/水+0.1% NH4OH，歷時14分鐘)。合併含產物之溶出份，調成微酸性，依序使用DCM，然後EtOAc萃取。合併之有機萃液濃縮，產生標題化合物之灰白色固體(115mg,47%產率)。
實例2-49係由指定之中間物採用類似實例1說明之彼等方法製備。針對實例5、16、21、22、25、26、27、29、30、33、34、35、40、47與48，改用甲醇替代乙醇作為溶劑。針對實例12與46，改用甲醇與乙醇混合物替代乙醇作為溶劑。針對實例45，改用DCM與甲醇混合物替代乙醇作為溶劑。
實例50
(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二甲酯
取(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯基)膦酸二甲酯(900mg,1.27mmol)溶於乙醇(2.5ml)，使用氮氣吹掃。隨後添加Pd/C(271mg,0.26mmol)，然後添加甲醇(2.5ml)，反應置於氫蒙氣(氣球)下。混合物於室溫下攪拌3.5小時，然後通過寅氏鹽(Celite®)過濾，使用MeOH洗滌。濾液濃縮，殘質經急驟層析法純化(ISCO，80g管柱，0-20% MeOH/DCM，歷時30分鐘)，產生標題化合物之灰白色固體(645mg,87%產率)。
實例51
(R)-2-氟-5-(5-(((2-((N-羥基甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲酸甲酯
取二氯甲烷(0.25ml)加至含有Pd/C(8.23mg,7.73μmol)之經過氮氣吹掃之燒瓶中，然後添加含(R)-2-(5-(((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(85mg,0.16mmol)之甲醇(2ml)溶液與甲酸銨(48.8mg,0.77mmol)。該反應於室溫下攪拌4小時後，通過寅氏鹽(Celite®)填料過濾，使用甲醇(10ml)洗滌，收集濾液，與濃縮。殘質經急驟層析法純化(ISCO Combiflash Rf，25g管柱，0-15%甲醇/DCM)，產生標題化合物(51mg,66%產率)。
實例52-73係由指定之中間物採用類似實例51說明之彼等方法製備。純化方法可能有改變。
實例74
(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸
步驟1：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二甲酯
取(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二甲酯(418mg,0.56mmol)溶於乙醇(20ml)，使用氮氣吹掃反應。隨後添加Pd/C(118mg,0.11mmol)，然後添加甲醇(20ml)，反應置於氫蒙氣下，於室溫下攪拌。2小時後，再添加Pd/C(148mg,0.14mmol)，再攪拌混合物2小時。反應隨後經過PTFE濾膜過濾，濾液濃縮。殘質經急驟層析法純化(ISCO Rf，80g管柱，0-100% EtOAc/DCM，歷時20分鐘)，產生標題化合物(301mg,82%產率)。MS(m/z)661.3(M+H+)。
步驟2：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸
在20ml小瓶中添加(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二甲酯(301mg,0.46mmol)、甲醇(6ml)與水(2ml)，然後添加LiOH(70.3mg,2.93mmol)。混合物於室溫下攪拌4小時。隨後縮減反應體積至~5ml，然後使用EtOAc萃取。隨後滴加6N HCl，調整水相至酸性pH，使用EtOAc萃取2次。有機層濃縮，所得固體懸浮於EtOAc，於室溫下攪拌1小時，然後過濾收集，產生標題化合物之淡褐色/橙色固體(200mg,70%產率)。
實例75係由(S)-2-(2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯基)乙醯胺基)琥珀酸二甲酯採用類似實例74說明之彼等方法製備。
實例76
2-(3-(5-((((R)-2-((N-羥基甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)丙酸
步驟1：2-(3-(5-((((R)-2-((N-羥基甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)丙酸甲酯
在經過氮氣吹掃之小瓶中添加Pd/C(7.53mg,7.08μmol)與二氯甲烷(0.25ml)。添加含2-(3-(5-((((R)-2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)丙酸甲酯(161mg,0.28mmol)之甲醇(2ml)，然後添加甲酸銨(44.6mg,0.71mmol)。於室溫下攪拌反應6小時。再添加Pd/C(7.53mg,7.08μmol)與甲酸銨(44.6mg,0.71mmol)，於室溫下攪拌反應一夜。反應混合物通過寅氏鹽(Celite®)填料過濾，使用甲醇(10ml)洗滌。 濾液濃縮，殘質經急驟層析法純化(ISCO Combiflash Rf，25g管柱，0-15%甲醇/DCM)，產生不純產物，經急驟層析法純化(ISCO Combiflash Rf，12g管柱，0-10%甲醇/DCM)，產生標題化合物(64mg)。MS(m/z)488.2(M+H+)。
步驟2：2-(3-(5-((((R)-2-((N-羥基甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)丙酸
取2-(3-(5-((((R)-2-((N-羥基甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)丙酸甲酯(64mg,0.13mmol)與氫氧化鋰(9.43mg,0.39mmol)於乙醇(1ml)與水(0.33ml)中合併，於室溫下攪拌反應3小時。真空排除乙醇，殘留之溶液使用DCM萃取。隨後添加1N HCl調整水層至~pH 3，使用EtOAc(2 x 5ml)萃取。有機層通過相分離器，與濃縮。殘質經急驟層析法純化(ISCO Combiflash Rf，12g管柱，0-100%乙酸乙酯/DCM)，產生標題化合物(25mg,36.2%產率)。
實例77係由(S)-2-(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二甲酯，採用類似實例76說明之彼等方法製備。
實例78係由(R)-3-(5-(((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺 基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2,6-二氟苯甲酸甲酯，採用類似實例76說明之彼等方法製備。
實例79係由3-(5-(((3-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酸甲酯，採用類似實例76說明之彼等方法製備。
實例80係由1-(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)環丙烷羧酸甲酯，採用類似實例76說明之彼等方法製備。步驟2中，改用甲醇與水混合物替代乙醇與水混合物作為溶劑。
實例81係由3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基-2-羥基苯甲酸乙酯，採用類似實例76說明之彼等方法製備。步驟2中，改用甲醇、THF與水混合物替代乙醇與水混合物作為溶劑。
實例82係由3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基) 庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-丙氧基苯甲酸甲酯，採用類似實例76說明之彼等方法製備。步驟2中，改用THF與水混合物替代乙醇與水混合物作為溶劑。
實例83係由(S)-2-(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二甲酯，採用類似實例76說明之彼等方法製備。步驟2中，改用THF與水混合物替代乙醇與水混合物作為溶劑。
實例84係由(R)-2-(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二甲酯，採用類似實例76說明之彼等方法製備。
實例85係由2-(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲醯胺基)乙酸甲酯，依類似實例76舉例說明之彼等製程製備。步驟2中，改用THF與水混合物替代乙醇與水混合物作為溶劑。
實例86係由2,2'-((4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯基)氮烷二基)二乙酸二甲酯，採用類似實例76說明之彼等方法製備。步驟2中，改用THF與水混合物替代乙醇與水混合物作為溶劑。
實例87係由2,2'-((3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲醯基)氮烷二基)二乙酸二甲酯，採用類似實例76說明之彼等方法製備。步驟2中，改用甲醇與水混合物替代乙醇與水混合物作為溶劑。
實例88
5-(3-((1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)胺甲醯基)-5-乙氧基苯基)-N-(((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)呋喃-2-羧醯胺
步驟1：5-(3-乙氧基-5-((6-(羥基甲基)-2,2,3,3,9,9,10,10-八甲基-4,8-二氧雜-3,9-二矽十一碳烷-6-基)胺甲醯基)苯基)-N-(((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)呋喃-2-羧醯胺
取二氯甲烷(0.25ml)加至含Pd/C(10% wt,8.76mg,8.23μmol)之經過氮氣吹掃之小瓶中。添加含N-(((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基) 庚醯胺基)甲基)-5-(3-乙氧基-5-((6-(羥基甲基)-2,2,3,3,9,9,10,10-八甲基-4,8-二氧雜-3,9-二矽十一碳烷-6-基)胺甲醯基)苯基)呋喃-2-羧醯胺(173mg,0.18mmol)之甲醇(1ml)溶液，然後添加甲酸銨(51.9mg,0.82mmol)，反應混合物於室溫下攪拌6小時。再添加Pd/C(10% wt,8.76mg,8.23μmol)與甲酸銨(51.9mg,0.82mmol)，於室溫下攪拌反應一夜。反應隨後經通過寅氏鹽(Celite®)填料過濾，使用MeOH(10ml)洗滌。取濾液濃縮，殘質溶於DCM，過濾，然後經過急驟層析法純化(ISCO Combiflash Rf，25g管柱，0-20%甲醇/DCM)，產生標題化合物之橙色油狀物(116mg,83%產率)。MS(m/z)849.5(M+H+)。
步驟2：5-(3-((1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)胺甲醯基)-5-乙氧基苯基)-N-(((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)呋喃-2-羧醯胺
在冷卻至0℃之含5-(3-乙氧基-5-((6-(羥基甲基)-2,2,3,3,9,9,10,10-八甲基-4,8-二氧雜-3,9-二矽十一碳烷-6-基)胺甲醯基)苯基)-N-(((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)呋喃-2-羧醯胺(116mg,0.14mmol)之THF(1ml)溶液中滴加TBAF溶液(1M THF溶液，0.82ml,0.82mmol)。反應回升至室溫，及攪拌1小時。隨後添加己烷至反應混合物中，從所得黃色油狀物傾析排除己烷。該油狀物隨後溶於DCM，使用水洗滌。經由疏水性濾膜收集有機層，與濃縮。殘質使用逆相HPLC純化(Waters，XBridge Prep Shield RP C18 5μm OBD 30 X 150mm管柱，50-90% CH3CN/水+0.1% NH4OH，歷時15分鐘)，產生標題化合物之黃色固體(36mg,32%產率)。
實例89
(R)-3-(5-(((2-((N-羥基甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲酸
取含(R)-3-(5-(((2-((N-羥基甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基) 呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(50mg,0.11mmol)之甲醇(1ml)與水(0.3ml)溶液使用氫氧化鋰(7.82mg,0.33mmol)處理3天。反應濃縮，添加1N HCl酸化至~pH 3。反應依序使用EtOAc(3 x)，然後DCM(2 x)萃取。合併之有機萃液經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮。殘質經急驟層析法純化(ISCO，4g矽膠管柱，0-100% EtOAC/DCM：5分鐘，100% EtOAC：5分鐘，5% MeOH/DCM：5分鐘，5-10% MeOH/DCM：5分鐘，10% MeOH/DCM：5分鐘)，產生標題化合物之黃褐色固體(41mg,95%產率)。
實例90-93係由指定之酯採用類似實例89說明之彼等方法製備。針對實例90-92，改用乙醇與水混合物替代甲醇與水混合物作為溶劑。
實例94
(3-(5-((((R)-2-((N-羥基甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)(甲基)次膦酸
於0℃下，在含(3-(5-((((R)-2-((N-羥基甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)(甲基)次膦酸乙酯(100mg,0.20mmol)之THF(5ml)與水(1ml)溶液中添加LiOH單水合物(12mg,0.30mmol)。於0℃下攪拌反應2小時。反應混合物隨後回升至室溫，並攪拌一夜。再添加LiOH單水合物(6mg,0.15mmol)，再攪拌反應混合物3小時。反應混合物隨後冷卻至0℃。添加1M HCl溶液(~0.4ml)調整至pH 3。反應混合物減壓蒸發。殘質經過層析(12g，C18 SNAP逆相矽膠管柱，0-50% CH3CN之水(添加0.2%甲酸修飾))，產生標題化合物之無色油狀物(79mg,74%產率)。
實例95
(3-(5-((((R)-2-((N-羥基甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸氫甲酯
取含(R)-(3-(5-(((2-((N-羥基甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二甲酯(86mg,0.17mmol)之THF(1ml)與水(1ml)溶液使用LiOH單水合物(15mg,0.36mmol)處理，於室溫下攪拌3小時。再添加LiOH單水合物(15mg,0.36mmol)，及攪拌反應一夜。反應隨後使用DCM稀釋，使用1N HCl酸化至pH 2。水相使用DCM(3 x)萃取。合併之有機相使用鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮，產生標題化合物之白色固體(75mg,89.7%產率)。
實例96
(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸
製法1： 步驟1：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二甲酯
取(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯基)膦酸二甲酯(7.65g,11.39mmol)溶於乙 醇(207ml)，使用氮氣吹掃。隨後添加Pd/C(2.42g,2.28mmol)，然後添加甲醇(20.71ml)，反應隨後置於氫蒙氣下(氣球)。混合物於室溫下攪拌1小時，然後通過寅氏鹽(Celite®)過濾，寅氏鹽(Celite®)使用MeOH與EtOAc洗滌。取濾液濃縮，產生橙色殘質，其依序與EtOAc，然後DCM共沸，產生標題化合物之橙色殘質(6.62g)，其未進一步純化即使用。MS(m/z)582.3(M+H+)。
步驟2：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸
取(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二甲酯(6.62g,11.38mmol)溶於二氯甲烷(224ml)。混合物冷卻至0℃，然後添加TMSBr(3.32ml,25.6mmol)，讓混合物回升至室溫，及攪拌1小時。反應隨後濃縮，依序與DCM，然後MeOH/EtOAc共沸。殘質於高度真空下乾燥，然後使用~250ml EtOAc稀釋，使用最少量MeOH幫助溶解該固體。在此溶液中添加~200ml水+0.1% TFA。溶液振盪分層。水層使用EtOAc萃取2次。合併之EtOAc萃液濃縮至乾，殘質使用~200ml EtOAc懸浮，使用音波處理，於60℃水浴中，於旋轉蒸發器中旋轉。所得懸浮液冷卻至室溫並攪拌。此時添加依類似方式製備之400mg物質。該淡紅色懸浮液於室溫下攪拌1小時，然後過濾。固體乾燥，產生~6g淡粉紅色固體。此固體隨後於CH3CN中攪拌，加熱至60℃後，冷卻至室溫，及攪拌1小時後，過濾。所得固體懸浮於EtOAc/己烷中，於室溫下攪拌1小時，然後過濾。所得淡粉紅色固體減壓乾燥，產生標題化合物(5.52g,85%產率)。利用濾液來單離實例97。
製法2： 步驟1：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二甲酯
在4頸1升圓底燒瓶中，添加5-(3-(二甲氧基磷醯基)-5-乙氧基苯基)呋喃-2-羧酸(10g,29.4mmol)與乙腈(200ml)，反應混合物冷卻至0-5℃。在反應混合物中依序添加三乙基胺(5.74ml,41.2mmol)與HATU(10g,28.6mmol)，反應混合物回升至23-25℃，及攪拌1小時，形成HATU-酸加合物。在另一個圓底燒瓶中，合併(R)-N-(胺基甲基)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺(7.6g,29.3mmol)與乙腈(200ml)。此混合物冷卻至0-5℃，然後添加三乙基胺(5.74ml,41.2mmol)與TMS-Cl(7.5ml,59.1mmol)，混合物於0-5℃下攪拌1小時。1小時後，添加該HATU-酸加合物至第二反應混合物中，該混合物歷時1小時回升至23-25℃。反應混合物於減壓真空下與35-40℃下濃縮，殘質使用乙酸乙酯(100ml)與水(50ml)稀釋。分層，有機層依序使用5%碳酸氫鈉溶液，然後水洗滌。收集有機層，經硫酸鈉脫水，過濾，與減壓濃縮。粗產物殘質經急驟層析法純化(1-3% MeOH/DCM)。合併純溶出份，與減壓濃縮，產生標題化合物(14g,82%)之褐色泡沫狀物。
步驟2：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸
取(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二甲酯(6.62g,11.38mmol)溶於二氯甲烷(224ml)。混合物冷卻至0℃，然後添加TMSBr(3.32ml,25.6mmol)，讓混合物回升至室溫，及攪拌1小時。反應隨後濃縮，依序與DCM，然後MeOH/EtOAc共沸。殘質於高度真空下乾燥，然後使用~250ml EtOAc稀釋並使用最少量MeOH幫助固體溶解。在此溶液中添加~200ml水+0.1% TFA。溶液振盪分層。水層使用EtOAc萃取2次。合併之EtOAc萃液濃縮至乾，殘質使用~200ml EtOAc懸浮，經過音波處理，於60℃水浴中，於旋轉蒸發器中旋轉。所得懸浮液冷卻至室溫並攪拌。此時添加依類似方式製備之400mg物質。該淡紅色懸浮液於室溫下攪拌1小時，然後過濾。固體乾燥，產生 ~6g淡粉紅色固體。此固體隨後於CH3CN中攪拌，加熱至60℃後，冷卻至室溫，及攪拌1小時後，過濾。所得固體懸浮於EtOAc/己烷中，於室溫下攪拌1小時，然後過濾。所得淡粉紅色固體減壓乾燥，產生標題化合物(5.52g,85%產率)。
實例97
(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)四氫呋喃-2-基)苯基)膦酸
取來自實例96之濾液濃縮，經逆相HPLC純化(Waters，Starise，30 x 150mm，20-60% CH3CN/水(+0.1% TFA)，歷時14分鐘)。溶出份使用EtOAc萃取，與濃縮，產生標題化合物(30mg)。
實例98
(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸
步驟1：(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯基)膦酸
取(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯基)膦酸二甲酯(600mg,0.89mmol)溶於二 氯甲烷(8.6ml)。混合物冷卻至0℃，然後添加溴三甲基矽烷(290μl,2.23mmol)。讓混合物回升至室溫，攪拌1小時，然後濃縮。殘質與DCM共沸2次，產生標題化合物之深色殘質，其未進一步純化即使用。MS(m/z)672.3(M+H+)。
步驟2：(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸
取(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯基)膦酸(575mg,0.89mmol)溶於乙醇(20ml)，使用氮氣吹掃反應。隨後添加Pd/C(238mg,0.22mmol)，然後添加甲醇(20ml)，反應隨後置於氫蒙氣(氣球)下。混合物於室溫下攪拌1.5小時後，通過PTFE濾器過濾，濾液濃縮，經逆相HPLC純化(Waters，SunfirePrep C18 OBD，5μM 30 x 150mm，20-60% CH3CN/水(+0.1% TFA)，歷時14分鐘)。合併含產物溶出份，使用EtOAc稀釋，溶液使用EtOAc(3 x)萃取。合併之EtOAc萃液濃縮，產生標題化合物之灰白色固體(245mg,50%產率)。
實例99係由3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲基膦酸二甲酯，採用類似實例98說明之彼等方法製備。步驟2中，改用甲醇替代甲醇與乙醇混合物作為溶劑。
實例100係由((3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲醯胺基)甲基)膦酸二乙酯，採用類似實例98說明之彼等方法製備。
實例101
(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸氫甲酯
取(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二甲酯(115mg,0.2mmol)溶於二氯甲烷(1.95ml)。混合物冷卻至0℃，然後添加溴三甲基矽烷(25.7μl,0.2mmol)，讓混合物回升至室溫，及攪拌1小時，然後濃縮。殘質經逆相HPLC純化(Waters，Starise 30 x1 50mm，20-60% CH3CN/水(+0.1% TFA))。取包含產物之溶出份通過StratoSpheres PL-HCO3 MP SPE濾筒(500mg/6ml)，然後於 50℃下利用氮氣吹掃濃縮至乾。殘質隨後溶於腈(250μl)與水(600μl)中，冷凍乾燥一夜，產生標題化合物(19mg,17%產率)。
實例102
(R)-5-(3-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-N-((2-((N-羥基甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)呋喃-2-羧醯胺
步驟1：(R)-5-(3-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-N-((2-((N-羥基甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)呋喃-2-羧醯胺與(R)-5-(3-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-N-((2(羥基胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)呋喃-2-羧醯胺
於氮蒙氣下，取(R)-N-((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)-5-(3-(2,2-二氟乙氧基)苯基)呋喃-2-羧醯胺(103.54mg,0.18mmol)溶於甲醇(0.91ml)。添加Pd/C(19.28mg,0.18mmol)，反應置於氫蒙氣下。攪拌反應4小時，然後過濾與濃縮。殘質溶於DMF，經逆相HPLC純化(Gilson，Sunfire Prep C18管柱，5μM，30 x 150mm，20-80% CH3CN/水(+0.1% TFA)，歷時a 30分鐘梯度)，產生標題化合物之混合物(180mg)，其未進一步純化即使用。MS(m/z)482.1(M+H+)與454.2(M+H+)。
步驟2：(R)-5-(3-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-N-((2-((N-羥基甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)呋喃-2-羧醯胺
取CDI(96mg,0.6mmol)溶於DCM，添加甲酸(22.80μl,0.6mmol)。攪拌混合物45分鐘後，加至含(R)-5-(3-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-N-((2-((羥基胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)呋喃-2-羧醯胺與(R)-5-(3-(2,2-二氟乙氧基)苯 基)-N-((2-((羥基胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)呋喃-2-羧醯胺(180mg,0.4mmol)之DCM溶液中。反應混合物隨後使用0.6N HCl快速洗滌。水層使用DCM萃取。合併之有機層使用H2O洗滌，經Na2SO4脫水與濃縮，產生標題化合物(76.8mg,46.3%產率)。
實例103
(R)-5-(3-(乙基硫)苯基)-N-((2-((N-羥基甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)呋喃-2-羧醯胺
取(R)-N-((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)-5-(3-(乙基硫)苯基)呋喃-2-羧醯胺(152.4mg,0.28mmol)溶於二氯甲烷(0.55ml)，添加三氯化硼(1M,0.83ml,0.83mmol)，攪拌反應4小時。隨後添加甲醇中止反應。攪拌5分鐘後，反應濃縮。添加甲酸(20.57μl,0.54mmol)至含CDI(87mg,0.54mmol)之二氯甲烷(1.77ml)溶液中，攪拌反應45分鐘後，加至所單離之殘質中。攪拌反應一夜。反應隨後使用0.6N HCl快速洗滌。水層使用DCM萃取。合併之有機層使用H2O洗滌，經Na2SO4脫水與濃縮。殘質經質量導向之逆相HPLC純化(Waters，Sunfire 30 x 150mm，30-70% CH3CN/水(+0.1% TFA))。取包含產物之溶出份通過StratoSpheres PL-HCO3 MP SPE濾筒(500mg/6ml)，然後於50℃下，在氮氣吹掃下濃縮至乾。殘質隨後溶於乙腈(250μl)與水(600μl)中，冷凍乾燥一夜，產生標題化合物(12.1mg,9.49%產率)。
實例104係由指定之中間物，採用類似實例103說明之彼等方法製備。
實例105
(R)-N-((2-((N-羥基甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)-5-(3-硝基苯基)呋喃-2-羧醯胺
取含(R)-N-((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)-5-(3-硝基苯基)呋喃-2-羧醯胺(150mg,0.28mmol)之二氯甲烷(0.28ml)溶液冷卻至0℃，然後使用三氯化硼(1M DCM溶液，0.84ml,0.84mmol)處理。反應隨後回升至室溫，及攪拌4小時。添加水稀釋反應，經由疏水性濾膜收集有機層，與濃縮。殘質隨後溶於二氯甲烷(0.28ml)，使用5-甲基-2-硫代-1,3,4-噻二唑-3(2H)-甲醛(Yazawa,H.等人之Tetrahedron Letters,1985,26(31),3703-3706)(44.8mg,0.28mmol)處理，於室溫下攪拌反應一夜。隨後添加水稀釋反應，經由疏水性濾膜收集有機層，與濃縮。殘質經急驟層析法純化(10g Si SPE，DCM、醚、乙酸乙酯、丙酮)。取包含所需產物之溶出份濃縮，殘質溶於最少量DCM，滴加醚使沉澱析出。隨後收集固體，產生標題化合物之黃色固體(26mg,19.8%產率)。
實例106
(R)-N-((2-((N-羥基甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃-2-羧醯胺
步驟1：(R)-N-((2-((羥基胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃-2-羧醯胺
於氮蒙氣下，取(R)-N-((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃-2-羧醯胺(208.6mg,0.38mmol)溶於甲醇(0.38ml)。添加Pd/C(2.03mg,0.02mmol)，反應置於H2蒙氣下。攪拌反應6小時，然而LCMS顯示未形成所需物質。反應混合物過濾與濃縮。添加二氯甲烷(0.38ml)至殘質中，然後添加三氯化硼(1M,1.15ml,1.15mmol)。攪拌反應3小時後，添加MeOH中止反應，與濃縮，產生標題化合物(191.3mg)，其未進一步純化即使用。MS(m/z)428.2(M+H+)。
步驟2：(R)-N-((2-((N-羥基甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃-2-羧醯胺
取甲酸(17.16μl,0.45mmol)加至含CDI(72.6mg,0.45mmol)之DCM(2.22ml)溶液中，攪拌反應45分鐘後，添加含(R)-N-((2-((羥基胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃-2-羧醯胺(191.3mg,0.45mmol)之DCM溶液。攪拌反應一夜。反應混合物隨後使用0.6N HCl快速洗滌。水層使用DCM萃取。合併之有機層使用H2O洗滌，經Na2SO4脫水，與濃縮。殘質溶於DMF，經逆相HPLC純化(Gilson，Sunfire Prep C18管柱，5μM，30 x 150mm，20-60% CH3CN/水(+0.1% TFA)45ml/min，歷時30分鐘梯度)，產生標題化合物(22.7mg,11.1%產率)。
實例107
(R)-N-((2-((N-羥基甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)-5-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)呋喃-2-羧醯胺
步驟1：(R)-N-((2-((羥基胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)-5-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)呋喃-2-羧醯胺
取(R)-N-((2-((N-(苯甲基氧)甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)-5-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)呋喃-2-羧醯胺(276.3mg,0.51mmol)溶於二氯甲烷(0.51ml)，然後添加三氯化硼(1M,1.52ml,1.52mmol)，及攪拌反應7小時。再添加三氯化硼(1M,1.01ml,1.01mmol)，攪拌反應一夜。LCMS顯示沒有形成所需物質。反應混合物使用MeOH中止反應，與濃縮。殘質溶於甲醇(0.51ml)，置於氮蒙氣下。添加Pd/C(53.9mg,0.51mmol)，反應置於氫蒙氣下，攪拌6小時。反應隨後過濾與濃縮。殘質溶於DMF，經逆相HPLC純化(Gilson，Sunfire Prep C18管柱，5μM，30 x 150mm，0-60% CH3CN/水(+0.1% TFA)，歷時30分鐘梯度)，產生標題化合物(75.1mg,32.6%產率)。MS(m/z)428.2(M+H+)。
步驟2：(R)-N-((2-((N-羥基甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)-5-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)呋喃-2-羧醯胺
取CDI(42.7mg,0.26mmol)溶於DCM，添加甲酸(10.11μl,0.26mmol)。混合物攪拌45分鐘後，加至含(R)-N-((2-((羥基胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)-5-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)呋喃-2-羧醯胺(75.1mg,0.18mmol)之DCM溶液中。攪拌反應一夜。反應混合物隨後使用0.6N HCl快速洗滌。水層使用DCM萃取。合併之有機層使用H2O洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，及 濃縮。殘質經質量導向之逆相HPLC純化(Waters，Sunfire，30x 150mm，20-60% CH3CN/水(+0.1% TFA))。取包含產物之溶出份通過StratoSpheres PL-HCO3 MP SPE濾筒(500mg/6ml)，然後於50℃下，在氮氣吹掃下濃縮至乾。殘質隨後溶於乙腈(250μl)與水(600μl)中，冷凍乾燥一夜，產生標題化合物(5.6mg,7%產率)。
實例108
(R)-(3-(5-(((2-((N-羥基甲醯胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸
在含5-(3-亞磷羧基苯基)呋喃-2-羧酸(176mg,0.66mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)、HOBt(116mg,0.86mmol)之二氯甲烷(3ml)與NMP(3ml)之混合物中添加EDC(164mg,0.86mmol)，攪拌反應混合物10分鐘。隨後添加含(R)-N-(胺基甲基)-2-((N-羥基甲醯胺基)甲基)庚醯胺(152mg,0.66mmol)之二氯甲烷(3ml)與NMP(3ml)溶液，並攪拌反應4夜。反應混合物使用二氯甲烷(25ml)與水(25ml)稀釋，形成乳液，添加NaOH(100mg)，分相。有機相使用NaOH水溶液(100mg含於20ml水中)洗滌。水相隨後使用二氯甲烷(7 x 50ml)洗滌後，使用1M HCl(2.5ml)處理。水相直接加至30g SNAP C18管柱上，使用包含0.1%甲酸之水、然後0-95% CH3CN之水(包含0.1%甲酸)溶液溶離。取含產物之溶出份濃縮，產生14mg與59mg不純產物，再度合併，經質量導向之逆相HPLC純化(Waters，Phenomenex Luna C18，10μM，250 x 21.2mm，15-80% CH3CN/水+0.1% HCOOH)，產生標題化合物之淺粉紅色玻璃狀物(27mg,8%產率，包含13%(R)-(3-(5-(((2-((羥基胺基)甲基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸)。
實例109
5-(3-((Z)-N'-羥基甲脒基)苯基)-N-(((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)呋喃-2-羧醯胺
取5-(3-氰基苯基)-N-(((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)呋喃-2-羧醯胺(132mg,0.29mmol)溶於乙醇(1.45ml)，使用羥基胺(50mg,0.76mmol)處理，反應混合物於75℃下加熱2小時。反應隨後經冷卻至室溫，通過針筒濾器過濾，經逆相HPLC純化(Waters，Starise 30 x 150mm，10-50% CH3CN/水(+0.1% TFA)，50ml/min)。取含產物溶出份通過StratoSpheres PL-HCO3 MP SPE濾筒(500mg/6ml)，然後於50℃下，在氮氣吹掃下濃縮至乾。殘質隨後溶於乙腈(250μl)與水(600μl)，冷凍乾燥一夜，產生標題化合物之灰白色固體(76mg,54%產率)。
實例110
N-(((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)-5-苯基四氫呋喃-2-羧醯胺
由N-(((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)-5-苯基呋喃-2-羧醯胺經過管柱層析法後，呈氫化副產物單離出標題化合物(400mg)。
實例111係由5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-3-乙氧基-2-氟苯甲酸甲酯採用類似實例74說明之彼等方法，於步驟1中使用4：1比例之甲醇：乙醇，及於步驟2中使用3：1：1比例之THF：MeOH：H2O製備。
實例112係由3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-羥基苯甲酸甲酯採用類似實例74說明之彼等方法，於步驟1中改用Pd(OH)2替代Pd/C製備。
實例113係由(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯甲酸甲 酯採用類似實例74說明之彼等方法，於步驟1中改用Pd(OH)2替代Pd/C製備。
實例114係由4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯甲酸甲酯採用類似實例76說明之彼等方法，於步驟2中改用CH3CN替代乙醇與水。此外，實例114至132中之反應時間與Pd/C用量可能變化。
實例115係由3-(5-((((2R,3R)-3-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)-2-苯乙基戊醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基-2-羥基苯甲酸乙酯，採用類似實例76說明之彼等方法製備。
實例117係由(S)-2-(4-(5-((((2R,3R)-3-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)-2-(2-(萘-2-基)乙基)戊醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二甲酯採用類似實例76說明之彼等方法，於步驟2中改用THF與水替代乙醇與水製備。
實例118係由3-(5-((((2R,3R)-3-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)-2-(2,4-二氟苯乙基)戊醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-羥基-5-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯甲酸甲酯採用類似實例76說明之彼等方法，於步驟2中改用THF與水替代乙醇與水製備。
實例119係由(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二甲酯採用類似實例76說明之彼等方法，於步驟1中改用MeOH替代MeOH與DCM製備。
實例120係由(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-甲基苯甲醯胺基)琥珀酸二甲酯採用類似實例76說明之彼等方法，於步驟2中改用MeOH與水替代乙醇與水製備。
實例121係由3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-羥基-5-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯甲酸甲酯採用類似實例76說明之彼等方法，於步驟2中改用MeOH與水替代乙醇與水製備。
實例122係由2,2'-((3-(5-((((2R,3R)-3-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)-2-(2,4-二氟苯乙基)戊醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲醯基)氮烷二基)二乙酸二甲酯採用類似實例76說明之彼等方法，於步驟2中改用THF與水替代乙醇與水製備。
實例123係由(S)-2-(4-(5-((((2R,3R)-3-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)-2-(2,4-二氟苯乙基)戊醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二甲酯採用類似實例76說明之彼等方法，於步驟2中改用THF與水替代乙醇與水製備。
實例124係由2,2'-((4-(5-((((2R,3R)-3-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)-2-苯乙基戊醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯基)氮烷二基)二乙酸二甲酯，採用類似實例76說明之彼等方法製備。
實例125係由(S)-2-(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯甲醯胺基)琥珀酸二甲酯採用類似實例76說明之彼等方法，於步驟2中改用MeOH與水替代乙醇與水製備。
實例126係由(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯 甲醯胺基)琥珀酸二甲酯採用類似實例76說明之彼等方法，於步驟2中改用MeOH與水替代乙醇與水製備。
實例127係由(R)-2-(4-(5-((((2R,3R)-3-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)-2-苯乙基戊醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二甲酯採用類似實例76說明之彼等方法，於步驟2中改用MeOH與水替代乙醇與水製備。
實例128係由4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基-6-羥基苯甲酸甲酯採用類似實例76說明之彼等方法，於步驟1中改用DCM與甲醇替代乙醇與水製備。
實例129係由4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)酞酸二甲酯採用類似實例76說明之彼等方法，於步驟1中改用MeOH替代MeOH與DCM，及於步驟2中改用乙腈與水替代乙醇與水製備。
實例130係由2-((3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲基)(甲基)胺基)乙酸甲酯採用類似實例76說明之彼等方法，於步驟1中改用MeOH替代MeOH與DCM製備。
實例131係由3-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲酸甲酯，採用類似實例76說明之彼等方法製備。
實例132係由(R)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)琥珀酸二甲 酯採用類似實例76說明之彼等方法，於步驟2中改用THF與水替代乙醇與水製備。
實例133係由(R)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸二甲酯採用類似實例76說明之彼等方法，於步驟2中改用THF與1M LiOH溶液替代乙醇/水混合物與固體LiOH製備。
實例134係由(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)戊二酸二甲酯採用類似實例76說明之彼等方法，於步驟2中改用MeOH/水混合物與1M LiOH溶液替代乙醇/水混合物與固體LiOH製備。
實例135係由(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)戊二酸二甲酯採用類似實例76說明之彼等方法，於步驟2中改用MeOH/水混合物與1MLiOH溶液替代乙醇/水混合物與固體LiOH製備。
實例136係由2,2'-((4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯基)氮烷二基)二乙酸二甲酯採用類似實例76說明之彼等方法，於步驟2中改用甲醇與水替代乙醇與水製備。
實例137
(((3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲基)胺基)甲基)膦酸三氟乙酸鹽
步驟1：(((3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲基)胺基)甲基)膦酸二乙酯
取(((3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)己醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲基)胺基)甲基)膦酸二乙酯(0.6g,0.8mmol)溶於MeOH。依序添加10% Pd/C(0.09g,0.08mmol)，與甲酸銨(0.26g,4.12mmol)。攪拌反應2h後，添加Pd/C(0.09g,0.08mmol)與甲酸銨(0.26g, 4.12mmol)。反應混合物經寅式鹽過濾，濾液濃縮，懸浮於DCM與過濾。濾液濃縮後，再溶於MeOH，再於相同條件下處理。反應混合物通過寅氏鹽過濾，濾液濃縮，得到標題化合物(0.25g,46%)之黃色油狀物。MS(m/z)653.2(M+H+)。
步驟2：(((3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲基)胺基)甲基)膦酸三氟乙酸鹽
取(((3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲基)胺基)甲基)膦酸二乙酯(0.26g,0.4mmol)溶於DCM，使用TMS-Br(154ul,1.2mmol)處理。攪拌反應4小時，再添加3當量TMS-Br，再攪拌反應8小時。該物質隨後經逆相HPLC純化(Sunfire 30x150mm乙腈：水TFA 20-60%，流速50ml/min，梯度16min)，得到標題化合物之白色固體(0.035g,12%)。MS(m/z)597.2(M+H+)。
實例138係由(3-(苯甲基氧)-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二甲酯採用類似實例137說明之彼等方法製備。
實例139係由((4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲醯胺基)甲基)膦酸二乙酯採用類似實例137說明之彼等方法，於步驟1中改用DCM與MeOH替代MeOH製備。
實例140係由(3-(5-((((2R,3R)-3-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)-2-苯乙基戊醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯基)膦酸二甲酯採用類似實例137說明之彼等方法，於步驟1中改用DCM與MeOH替代MeOH，於步驟2中改用乙腈替代DCM製備。
實例141係由(3-(5-((((2R,3R)-3-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)-2-(2-(萘-2-基)乙基)戊醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯基)膦酸二甲酯採用類似實例137說明之彼等方法，於步驟1中改用DCM與MeOH替代MeOH製備。
實例142係由((2-(苯甲基氧)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)甲基)膦酸二乙酯採用類似實例137說明之彼等方法，於步驟1中改用DCM與MeOH替代MeOH製備。
實例143係由((4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)甲基)膦酸二乙酯採用類似實例137說明之彼等方法，於步驟1中改用DCM與MeOH替代MeOH製備。
實例144係由((4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-甲基苯甲醯胺基)甲基)膦酸二乙酯採用類似實例137說明之彼等方法，於步驟1中改用DCM與MeOH替代MeOH製備。
實例145係由2-(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-5-(二甲氧基磷醯基)苯氧基)乙酸採用類似實例98說明之彼等方法，於步驟2中改用Pd(OH)2替代Pd/C，及改用乙醇替代乙醇/甲醇混合物，於步驟1中改用DCM與乙腈混合物替代DCM製備。
實例146
2-羥基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲酸
步驟1：4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-羥基苯甲酸
於25℃下，在加裝鐵弗龍攪拌棒之20ml微波瓶中依序添加4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-羥基苯甲酸甲酯(300mg,0.51mmol)、1,1,1-三氟-2-碘乙烷(125μl,1.26mmol)、與K2CO3(349mg,2.53mmol)。添加乙腈(2402μl)，於微波爐中，於150℃下加熱反應1/2小時。該物質隨後再溶於DCM中，該物質於-20℃下冷卻5天。真空蒸發有機層溶劑。有機層使用2M NaOH(2 X 10mL)萃取。合併水層，使用冰冷卻至0℃，然後使用HCl(2.0M)調至pH<4來中止反應。有機層經Na2SO4脫水，過濾，及真空排除溶劑。收集粗產物(300mg)，經HPLC純化(Waters Sunfire 30x150mm乙腈：水TFA 50-100%)，產生標題化合物之白色固體(55mg,0.090mmol,17.84%產率)。MS(m/z)580.2(M+H+)。
步驟2：2-羥基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲酸
在加裝鐵弗龍攪拌棒之250mL圓底燒瓶中添加Pd(OH)2(6.66mg,9.49μmol)。添加含4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苯甲基氧)甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)-2-羥基苯甲酸(55mg,0.095mmol)之乙醇(1.9ml)溶液。施加氫蒙氣，反應於25℃下激烈攪拌5小時。反應混合物通過寅氏鹽 (Celite®)填料過濾，使用DCM溶離。濾液真空濃縮，產生粗產物，置入冷凍庫中~48小時。取該半純固體溶於20ml EtOAc中。添加20ml 2N NaOH及用於促進溶解之約1ml MeOH。固體完全溶解後，採用旋轉蒸器排除有機層溶劑。水層使用DCM(3 X 5ml)萃取。分離水層，冷卻至0℃，調至pH<4.0，及使用20ml EtOAc萃取水層。分層，有機層使用Na2SO4脫水，過濾，及蒸發溶劑，產生標題化合物(30mg,0.058mmol,61.4%產率)之灰白色固體。
實例147
(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸(-)-1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡糖醇鹽
步驟1：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸(-)-1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡糖醇鹽
取(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸(265mg,0.479mmol)於乙酸乙酯(2.65ml)與四氫呋喃(27ml)中形成漿物。添加(2R,3R,4R,5S)-6-(甲基胺基)己烷-1,2,3,4,5-戊醇(93mg,0.48mmol)。所得漿物於23℃下攪拌15分鐘，在漿物中添加標題化合物晶種，然後每增加1小時進行一次40℃至5℃之溫度循環持續6小時，然後於23℃下18小時。該漿物隨後每增加1小時進行一次40℃至5℃之溫度循環持續6小時，然後於23℃下18小時，然後每增加1小時進行一次45℃至5℃之溫度循環持續6小時，然後於23℃下18小時，然後每增加1小時進行一次45℃至5℃之溫度循環持續6小時，然後於23℃下18小時，然後每增加1小時進行一次45℃至5℃之溫度循環持續6小時。最後一次5℃循環後，漿物過濾，使用乙酸乙酯潤洗，及收集固體，真空乾燥72小時，產生標題化合物(330mg,0.44mmol,92%產率)之白色固體。
實例148
(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸2-胺基-2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇鹽
步驟1：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸2-胺基-2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇鹽
取(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸(390mg,0.71mmol)於乙酸乙酯(7.82ml)中形成漿物。添加2-胺基-2-(羥基甲基)丙烷-1,3-二醇(86mg,0.71mmol)。所得漿物於23℃下攪拌15分鐘，在漿物中添加標題化合物晶種，然後每增加1小時進行一次40℃至5℃之溫度循環持續6小時，然後於23℃下18小時。該漿物隨後每增加1小時進行一次40℃至5℃之溫度循環持續6小時，然後於23℃下18小時，然後每增加1小時進行一次45℃至5℃之溫度循環持續6小時，然後於23℃下18小時，然後每增加1小時進行一次45℃至5℃之溫度循環持續6小時，然後於23℃下18小時，然後每增加1小時進行一次45℃至5℃之溫度循環持續6小時。最後一次5℃循環後，漿物過濾，使用乙酸乙酯潤洗，及收集固體，真空乾燥72小時，得到標題化合物(375mg,0.56mmol,79%產率)之白色固體。
實例149
(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸鈣鹽
步驟1：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸鈣鹽
取(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸(381mg,0.688mmol)於乙酸乙酯(7.6ml)中形成漿物。添加乙酸鈣(110mg,0.69mmol)。所得漿物於23℃下攪拌15分鐘，然後每增加1小時進行一次45℃至5℃之溫度循環持續6小時，然後於-20℃下88小時。漿物隨後每增加1小時進行一次45℃至5℃之溫度循環持續6小時，然後於-20℃下18小時，然後每增加1小時進行一次45℃至5℃之溫度循環持續6小時，然後於-20℃下18小時，然後每增加1小時進行一次45℃至5℃之溫度循環持續6小時，然後於-20℃下186小時，然後每增加1小時進行一次45℃至5℃之溫度循環持續6小時，然後於23℃下18小時。漿物過濾，使用乙酸乙酯潤洗，收集固體，與真空乾燥72小時，得到標題化合物(478mg,0.77mmol)之白色固體。
實例1至149之光譜數據列表：
分析方法：
aLCMS方法：Agilent 1100系列LC/MSD SL或VL，採用電噴灑正離子模式[ES+ve，產生M+H+]，加裝Xorbax Eclipse XDB-C8 5.0μm管柱(4.6mm x 150mm，i.d.)，溶離液使用0.05% TFA之水溶液(溶劑A)與0.05% TFA之CH3CN溶液(溶劑B)，採用下列溶離梯度：10-100%(溶劑B)，歷時10.0min，維持100%持續1.6min，流速1.0ml/min。
bLCMS方法：Agilent 1100系列LC/MSD SL或VL，採用電噴灑正離子模式[ES+ve，產生M+H+]，加裝Sunfire C18 5.0μm管柱(3.0mm x 50mm，i.d.)，溶離液使用0.05% TFA之水溶液(溶劑A)與0.05% TFA之CH3CN溶液(溶劑B)，採用下列溶離梯度：10-100%(溶劑B)，歷時2.5min，維持100%持續1.7min，流速1.0ml/min。
c LCMS方法：Agilent 1200系列LC/MSD SL或VL，採用電噴灑正離子模式[ES+ve，產生M+H+]，加裝Sunfire C18 5.0μm管柱(3.0mm x 50mm，i.d.)，溶離液使用0.1% TFA之水溶液(溶劑A)與0.1% TFA之CH3CN溶液(溶劑B)，採用下列溶離梯度：10-100%(溶劑B)，歷時2.5min，維持100%持續1.7min，流速1.0ml/min。
d UPLC方法：Acquity UPLC，具有SQD MSD，採用電噴灑正離子模式[ES+ve，產生M+H+]，加裝BEH C18 1.7μm管柱(2.1mm x 50mm i.d.)，溶離液使用0.1%甲酸之水溶液(溶劑A)與0.1%甲酸之CH3CN溶液(溶劑B)，採用下列溶離梯度：3-100%(溶劑B)，歷時1.5min，維持100%持續0.4min，流速1.0ml/min.
e LCMS方法：Shimadzu 10Avp，具有Sedere Sedex 75C與PE Sciex Single Quadrupole 150EX，採用電噴灑正離子模式[ES+ve，產生M+H+]，加裝Thermo Hypersil Gold C18 1.9μm管柱(2.1mm x 20mm i.d.)，溶離液使用0.02% TFA之水溶液(溶劑A)與0.02% TFA之CH3CN溶液(溶劑B)，採用下列溶離梯度：4-95%(溶劑B)，歷時1.88min，維持4%持續0.9min，流速1.4ml/min。
f LCMS方法：Shimadzu 10Avp with Sedere Sedex 75C與Waters ZQ Single Quadrupole，採用電噴灑正離子模式[ES+ve，產生M+H+]，加裝Thermo Hypersil Gold C18 1.9μm管柱(2.1mm x 20mm i.d.)，溶離液使用0.02% TFA之水溶液(溶劑A)與0.02% TFA之CH3CN溶液(溶劑B)，採用下列溶離梯度：4-95%(溶劑B)，歷時1.88min，維持4%持續0.9min，流速1.4ml/min。
g LCMS方法：Agilent 1200系列LC/MSD SL或VL，採用電噴灑正離子模式[ES+ve，產生M+H+]，加裝Zorbax C18 5.0μm管柱(4.6mm x 150mm，i.d.)，溶離液使用0.1% TFA之水溶液(溶劑A)與0.1% TFA之CH3CN溶液(溶劑B)，採用下列溶離梯度：10-100%(溶劑B)，歷時12.5min，維持100%持續1.8min，流速1.0ml/min。
h LCMS方法：Agilent 1200系列LC/MSD SL或VL，採用電噴灑正離子模式[ES+ve，產生M+H+]，加裝Sunfire C18 2.5μm管柱(2.1mm x 20mm，i.d.)，溶離液使用0.05% TFA之水溶液(溶劑A)與0.05% TFA之CH3CN溶液(溶劑B)，採用下列溶離梯度：10-100%(溶劑B)，歷時2.5min，維持100%持續0.2min，流速1.3ml/min。
i LCMS方法：Agilent 1200系列LC/MSD SL或VL，採用電噴灑正離子模式[ES+ve，產生M+H+]，加裝Agilent Eclipse XBD-C18 5.0μm管柱(4.6mm x 250mm，i.d.)，溶離液使用0.05% TFA之水溶液(溶劑A)與0.05% TFA之CH3CN溶液(溶劑B)，採用下列溶離梯度：1-99%(溶劑B)，歷時10min，流速1.0ml/min。
醫藥組成物
實例A-錠劑係採用習知方法製備，並依下列方式調配：
實例B-膠囊係採用習知方法製備，並依下列方式調配：
實例C-奈米懸浮液係採用習知水性珠磨方法製備，並依下列方式調配：
實例D-熔融擠壓物係採用習知熔融擠壓技術製備，並依下列方式進行低溫研磨達到適當粒度：
實例E-冷凍乾燥產物係採用習知方法製備，並依下列方式調配：
生物分析法
材料：
緩衝液組份係購自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)或同等之供應商。前肌肉生長抑制素(promyostatin)肽受質係由美國肽公司(American Peptide Company(Sunnyvale,CA))，使用圍繞裂解位置之肌肉生長抑制素蛋白質序列(Uniprot登錄號O14793)訂製合成，參見Hopkins,D.R.等人之2007 Matrix Biology,26,508-523。用於高酵素BMP1裂解分析法之原骨膠原肽受質係由21世紀生化公司(21st Century Biochemicals(Marlboro,MA))，使用圍繞裂解位置之原骨膠原Iα蛋白質序列(Uniprot登錄號P02452)訂製合成，參見Hopkins,D.R.等人之2007 Matrix Biology,26,508-5233。
人類BMP1蛋白質製法：
採用PCR技術擴增編碼人類BMP1(NM_001190)之胺基酸23-721之DNA序列，其N-末端具有人類RAGE訊號序列(NM_001136之aa1-22)，C-末端具有FLAG-6xHis抗原决定基標記。所得Rgss-BMP1(23-721)-FLAG-6xHis片段次選殖至pCDN中，其係一種受CMV發動子驅動之哺乳動物表現載體，且包含DHFR基因，以方便在無核苷之細胞培養基中選拔。此構築體經過電穿孔處理進入CHOE1a細胞中。選拔後，採用用於分析前肌肉生長抑制素所衍生之肽酶活性之BMP1分析法(參見下文之分析法)分析各純系之條件培養基。採用西方墨點法分析來自活性最高之數個純系之條件培養基，來證實其表現。採用表現及肽酶活性最高之純系進行蛋白質表現。
取成熟型人類BMP1(121-721)(由穩定轉染之CHO細胞株分泌)純化。所有純化步驟均在4℃下進行。採用Watson Marlow滲濾系統(A/G Technology Corpraton，機型# UFP-10-C-55)，使用10kDa截斷值濾筒濃縮10升條件培養基至1.2升。隨後於相同系統上，使用5升50mM Tris緩衝液(pH 8.0，包含0.5M NaCl、20%甘油、1mM CHAPS、5mM CaCl2、10μM ZnCl2、與20mM咪唑)進行緩衝液交換。經過滲濾之培養基再經過連續鎳NTA超流層析法(Qiagen,Valencia,CA)，使用50ml、30ml、與15ml樹脂體積，分別於4℃下處理一夜，保留含有大部份BMP1之未結合部份。取100ml此未結合部份於1000ml 50mM Tris緩衝液(pH 8.0，包含20%甘油、10mM NaCl、5mM CaCl2、10μM ZnCl2、與1mM CHAPS)中稀釋，施加至20ml Q Sepharose Fast Flow(GE Healthcare Life Sciences)中。Q Sepharose 未結合部份(其中包含BMP1)進一步於Viva Spin(10kDa截斷值濾筒(Viviproducts,Littleton,MA))中濃縮。
人類TLL1蛋白質製法：
從人類心臟與腦cDNA擴增編碼全長原始人類TLL1(BD165892.1)之天然變體(含有3個胺基酸取代I156V、N221S、V284A)之DNA序列，次選殖至pCDN表現載體中。質體經過電穿孔處理進入CHOE1A細胞中。選拔後，取高度表現TLL1之純系，用於純化蛋白質。
所有純化步驟均在4℃下進行。CHO條件培養基使用5mM Tris緩衝液(pH 8.4)稀釋3倍，使用Source 30 Q樹脂(GE Healthcare Life Sciences)捕捉人類TLL1。使用50mM Tris緩衝液(pH8.0)徹底洗滌後，使用含0至0.5M NaCl之50mM Tris緩衝液(pH8.0)溶液之線性梯度溶離人類TLL1。於20mM Tris緩衝液(pH7.4)中稀釋3.6倍後，隨後於Macro-prep陶瓷羥基磷灰石(HA)I型40μm樹脂(BioRad,Hercules,CA)上捕捉Source 30Q集合液中之人類TLL1。HA樹脂使用20mM Tris緩衝液(pH7.4)洗滌，使用0.5M磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)，依線性梯度，從洗滌緩衝中溶離人類TLL1。來自HA集合液之人類TLL1再使用40%硫酸銨飽和液進行鹽析分離，再溶解於20mM Tris緩衝液(pH7.0，包含0.25M NaCl與7mM CaCl2)中。
人類TLL2蛋白質製法：
採用PCR，由N-末端具有人類RAGE訊號序列及C-末端具有Avi-6xHis抗原决定基標記(GGLNDIFEAQKIEWHEHHHHHH)之DNA模板擴增編碼人類TLL2(NM_0124565)胺基酸26-1015之DNA序列。再採用GatewayTM重組法(Life Technologies,Grand Island,NY)次選殖Rgss-TLL2 Avi-6xHis片段至pCDN表現載體中。DHFR缺陷CHOE1a細胞維持在37℃與5% CO2之已補充核苷之MR1培養基(Life Technologies)中。線性化之質體DNA經過電穿孔處理至細胞中，於不含核苷之培養基中產生純系。於前肌肉生長抑制素所衍生之肽酶分析法(參見下文)中篩選純系之TLL2活性，其可以判別TLL2活性型之表現程度最佳之純系。
依BMP1說明之滲濾法濃縮穩定表現TLL2 CHO細胞之條件培養基。取325ml濃縮培養基經鎳NTA超流層析法純化(20ml Ni-NTA SF，4℃下一夜)。使用15mM至100mM咪唑之線性梯度洗滌樹脂，使用0.3M咪唑 之緩衝液A(50mM Tris(pH 8.0)、0.5M NaCl、20%甘油、1mM CHAPS、5mM CaCl2、10μM ZnCl2)溶液溶離蛋白質。
人類BMP1之酵素抑制分析法：
(i)低酵素濃度
藉由追蹤重組體成熟BMP1蛋白質(BMP1(121-721)-Flag-His)對前肌肉生長抑制素肽受質之裂解作用來量測本發明試驗化合物對BMP1肽酶活性之抑制作用。由BMP1所催化之裂解作用來解除雙重標記之肽((5-FAM)-ELIDQYDVQRDDSSDGSLED-K(5,6 TAMRA)-CONH2)被FRET中止之反應。此分析法係使用10μl終點分析法，於384孔格式中進行，其中該反應包含含在25mM HEPES緩衝液(pH 7.5)(包含0.01% Brij-35清潔劑、5mM CaCl2、與1μM ZnCl2)中之0.5nM BMP1與0.8μM前肌肉生長抑制素肽受質。進行該分析法時，添加5μl酵素溶液至已預先添加100nl含試驗化合物之DMSO溶液之黑色低體積分析板(Greiner 784076)中。10分鐘後，添加5μl受質，反應於環境溫度下再培養60分鐘。使用5μl 0.5M EDTA中止反應，分析板於ViewLux(PerkinElmer)多標記分析板讀數機上，使用480nm激發光濾片與540nm發射光濾片讀取數據。試驗化合物係於無添加物之DMSO中製成濃度10mM。製作抑制曲線時，由化合物於DMSO中，採用連續稀釋3倍之方式稀釋，並測試11種濃度(100μM-1.7nM，終濃度1% DMSO)。每個分析板之反應均依據未受抑制且無酵素之對照組進行校正。採用四參數羅吉斯法擬合至ActivityBae，分析劑量-效應曲線，其結果以pIC50值表示。
測試實例1至115與117至149化合物，其依據此分析法之pIC50>6.9。
(ii)高酵素濃度
可能適用之高酵素濃度分析法為例如：說明於Habig,M.等人之Journal of Biomolecular Screening,2009,14,679-689。
此分析法係使用10μl終點分析法，於384孔格式中進行，其中該反應包含含在25mM HEPES緩衝液(pH 7.5)(包含0.01% Brij-35清潔劑、5mM CaCl2、與1μM ZnCl2)中之50nM BMP1酵素與6μM原骨膠原I肽受質((5-FAM)-DGGRYYRADDANVVRD-K(5,6-TAMRA)-CONH2)。進行該分析 法時，添加5μl酵素溶液至已預先添加100nl含試驗化合物之DMSO溶液之黑色低體積分析板(Greiner 784076)中。10分鐘後，添加5μl受質，反應於環境溫度下再培養30分鐘。使用5μl 0.5M EDTA中止反應，分析板於ViewLux(PerkinElmer)多標記分析板讀數機上，使用480nm激發光濾片與540nm發射光濾片讀取數據。如上述低酵素濃度之方式擬合數據及製備化合物。
測試實例1至115、117至146與149化合物，其依據此分析法之pIC50>6.7。
人類TLL1與TLL2之酵素抑制分析法：
使用與上述人類BMP1酵素抑制分析法相同之前肌肉生長抑制素肽受質，依10ul終點分析法，於384孔格式中測定對人類TLL1與TLL2重組體酵素之抑制作用。該TLL1反應於25mM HEPES緩衝液(pH 7.5)(包含0.01% Brij-35清潔劑、5mM CaCl2、與1μM ZnCl2)中包含2nM TLL1與0.8μM前肌肉生長抑制素肽受質。進行該TLL1分析法時，添加5μl酵素溶液至已預先添加100nl含試驗化合物之DMSO溶液之黑色低體積分析板(Greiner 784076)中。酵素與抑制劑預培養10分鐘後，添加5μl受質溶液。TLL1反應於環境溫度下再培養60分鐘。該TLL2反應於25mM HEPES緩衝液(pH 7.5)(包含0.01% Brij-35清潔劑、5mM CaCl2、與1μM ZnCl2)中包含18nM TLL2與5μM前肌肉生長抑制素肽受質。進行該TLL2分析法時，在不與酵素-抑制劑預培養下，添加5μl酵素與5μl受質溶液至已預先添加100nl含試驗化合物之DMSO溶液之黑色低體積分析板(Greiner 784076)中。TLL2反應於環境溫度下再培養60分鐘。使用5μl 0.5M EDTA中止TLL1與TLL2反應，分析板於ViewLux(PerkinElmer)多標記分析板讀數機上，使用480nm激發光濾片與540nm發射光濾片讀取數據。如上述人類BMP1之酵素抑制分析法之方式擬合數據及製備化合物。
於TLL1酵素抑制分析法中測試實例1至33、35至71、73至84、86至115、117至140、與142至146化合物，其依據此分析法之pIC50>6.4。
於TLL2酵素抑制分析法中測試實例1至24、26至33、35至71、73至78、80至84、86至115、117至140、與142至146化合物，其依據此分析法之pIC50>6.1。
上述酵素分析法結果顯示所測試化合物為一或多種BMP1、TLL1與TLL2酵素活性之強力抑制劑。所測試化合物在使用單離酵素與肽受質之生化分析法中抑制一或多種此等金屬蛋白酶。
對原骨膠原I C-末端前肽(PICP)與成熟骨膠原之形成之以細胞為主之抑制分析法：擷用Chen,C.Z.C.等人於British Journal of Pharmacology,2009,158,1196-1209中說明之骨膠原沉積分析法來檢測化合物對原骨膠原I加工過程與骨膠原沉積之影響。在所擷用之分析法中，利用人類心臟纖維母細胞。採用PICP ELISA分析法測定原骨膠原I之加工過程，採用免疫染色法測定成熟骨膠原之沉積。
培養人類心臟纖維母細胞，維持在FGM-3培養基中(Lonza,#CC-3132)，於37℃與5% CO2加濕培養箱中，直到傳代6次。然後接種至96孔黑壁透明底板中，每孔10,000至15,000個細胞，含在伊格氏最基本培養基(eagle’s minimum essential media)中(EMEM,ATCC # 30-2003)(包含10%胎牛血清(FBS,Life Technologies # 10082147)、1% Glutamax(Life Technologies #35050061)及1%青黴素與鏈黴素(Life Technologies # 15070063))。此等培養物置於37℃培養箱中。次日，吸出培養基，使用磷酸鹽緩衝生理食鹽水潤洗細胞。添加112.5mg/ml ficoll70與75mg/ml ficoll400(分別為GE healthcare # 17-0310-10與17-0300-10)、100μM抗壞血酸、1% Glutamax及1%青黴素與鏈黴素至EMEM培養基中，製成集結培養基(Crowding media)(亦稱為密度梯度培養基(ficoll media))。取試驗化合物(溶於DMSO)於集結培養基中稀釋，然後加至細胞中。集結培養基中之DMSO終濃度低於0.3%。細胞於37℃培養箱中處理24至48小時。處理期結束時，收集細胞培養基。採用PICP ELISA分析法(Quidel #8003)，依製造商的指示測定培養基中之PICP濃度。採用Graphpad Prism軟體5.0，由相對於未處理對照組之PICP濃度擬合至log(抑制劑)相對於效應之方程式中，計算試驗化合物之效力，並以pIC50表示。
有些化合物，除了測定PICP濃度外，另採用免疫染色法測定成熟骨膠原之沉積。處理期結束時，使用100%甲醇(預冷至-20℃)固定培養板上之細胞10分鐘。然後使用小鼠抗成熟骨膠原I抗體(稀釋1：500， Sigma#C2456)、抗小鼠二級抗體Alexa647(稀釋1：500，Invitrogen#A21236)與Hoechs(用於細胞核，2μg/ml，Invitrogen#H3596)為細胞進行免疫染色。採用Operetta高信息量顯影系統(Operetta High Content Imaging system)(Perkin Elmer)取得螢光影像。每一個象場之成熟骨膠原染色強度均經過細胞核數量校正。校正過之骨膠原含量即用於如上述採用Graphpad Prism軟體來計算試驗化合物之效力。
於PICP細胞抑制分析法中測試實例1、5、12-14、16、18、22-30、33-35、39-45、47-53、55、59-62、64、65、67、70-78、80-89、91-106、108、111-115、與117-146化合物，且其於此分析法中之pIC50>5.4。
於成熟骨膠原細胞抑制分析法中測試實例5、24、39、47、74、75、77、80-82、86、93、96、98、99、111-113、121-124、126-128、132、與139化合物，且其於此分析法中之pIC50>6.0。
上述細胞分析法結果證實所測試化合物可以抑制原骨膠原受質被纖維母細胞(其係於活體內驅動纖維化之細胞型態)所產生之天然酵素加工處理。
基於上述說明，本發明化合物應有利於在受到病理性纖維化所驅動之各種不同疾病，及與此等酵素之其他活體內受質相關之疾病(例如：其中肌肉功能或肌肉質量受損之疾病)中作為抗纖維化劑。

Claims (68)

  1. 一種式(I)化合物， 或其鹽，其中：R1 係選自下列各物所組成之群中：H、(C1-C4)直鏈烷基、及經羥基取代之(C1-C4)直鏈烷基；R2 係選自：H、(C1-C11)烷基、(C1-C3)烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷基-苯基、(C1-C3)烷基-萘基與(C1-C3)烷基-雜環基，其中雜環基為具有5至6個環原子之單環狀環，其中1至2個環原子係選自：氮、氧與硫，及其中該(C1-C11)烷基、環烷基、苯基、萘基與雜環基可視需要經1至2個分別獨立選自下列各物所組成群中之基團取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵基、與氰基；及R3 係選自：a)苯基，其可視需要經1至3個分別獨立選自下列之基團取代：(C1-C6)烷基，其可視需要經1至3個分別獨立選自下列之基團取代：氟(例如：-CF3)；-CO2H；-P(O)RfRg；NRaRb，其中Ra係選自：H與(C1-C4)烷基，及Rb係選自：經-CO2H或-P(O)RfRg取代之(C1-C4)烷基、與-C(O)NRaRb，其中Ra與Rb係分別獨立選自：H與(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基可視需要經1至3個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、-CO2H、-C(O)O(C1-C4)烷基與-P(O)RfRg；環丙基，其可視需要經1個-CO2H取代；-C(O)NRaRb，其中Ra與Rb係分別獨立選自：H與(C1-C4)烷基，其中該 (C1-C4)烷基可視需要經1至3個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、-CO2H、-C(O)O(C1-C4)烷基、-P(O)RfRg、NRcRd與N+ RcRdRe；(C1-C6)烷氧基，其可視需要經1至3個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、-CO2H、(C3-C6)環烷基、-C(O)NH2與吡咯啶基；(C3-C6)環烷氧基，其可視需要經1至3個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、與-CO2H；-NRaRb，其中Ra與Rb係分別獨立選自：H與(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基可視需要經1至3個分別獨立選自下列之基團取代：側氧基與-CO2H；-SRa，其中Ra係選自：H與(C1-C4)烷基；-CO2H；-C(NOH)NH2；氰基；-C(O)O(C1-C4)烷基；-C(O)CO2H；-P(O)RfRg；-OP(O)RfRg；鹵基；羥基；硝基；-NHSO2(C1-C2)烷基；-SO3H；-SO2(C1-C2)烷基；-SO2NRcRd；-SO2NHC(O)(C1-C2)烷基；及-B(OH)2；及b)雜芳基，其可視需要經1至2個分別獨立選自下列之基團取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、側氧基、-CO2H、-P(O)RfRg、與-OP(O)RfRg；其中每次出現之：Rc、Rd與Re係分別獨立選自：H與(C1-C2)烷基；及Rf與Rg係分別獨立選自：羥基、(C1-C2)烷基與(C1-C2)烷氧基。
  2. 根據請求項1之化合物或其鹽，其中式(I)化合物：R1 係選自下列各物所組成之群中：H、(C1-C4)直鏈烷基、與經羥基取代之(C1-C4)直鏈烷基；R2 係選自：H、(C1-C11)烷基、(C1-C3)烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷基-苯基、與(C1-C3)烷基-雜環基，其中雜環基為具有5至6個環原子之單環狀環，其中1至2個環原子係選自：氮、氧與硫，及其中該(C1-C11)烷基、環烷基、苯基、與雜環基可視需要經1至2個分別獨立選自下列各物所組成群中之基團取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵基、與氰基；及R3 係選自：a)苯基，其可視需要經1至3個分別獨立選自下列之基團取代： (C1-C6)烷基，其可視需要經1至3個分別獨立選自下列之基團取代：氟(例如：-CF3)；-CO2H；-P(O)RfRg；及-C(O)NRaRb，其中Ra與Rb係分別獨立選自：H與(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基可視需要經1至3個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、-CO2H、-C(O)O(C1-C4)烷基與-P(O)RfRg；環丙基，其可視需要經1個-CO2H取代；-C(O)NRaRb，其中Ra與Rb係分別獨立選自：H與(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基可視需要經1至3個分別獨立選自下列之基團取代：羥基、-CO2H、-C(O)O(C1-C4)烷基、-P(O)RfRg、NRcRd與N+ RcRdRe；(C1-C6)烷氧基，其可視需要經1至3個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、-CO2H、(C3-C6)環烷基、與吡咯啶基；(C3-C6)環烷氧基，其可視需要經1至3個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、與-CO2H；-NRaRb，其中Ra與Rb係分別獨立選自：H與(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基可視需要經1至3個分別獨立選自下列之基團取代：側氧基與-CO2H；-SRa，其中Ra係選自：H與(C1-C4)烷基；-CO2H；-C(NOH)NH2；氰基；-C(O)O(C1-C4)烷基；-C(O)CO2H；-P(O)RfRg；-OP(O)RfRg；鹵基；羥基；硝基；-NHSO2(C1-C2)烷基；-SO3H；-SO2(C1-C2)烷基；-SO2NRcRd；-SO2NHC(O)(C1-C2)烷基；及-B(OH)2；及b)雜芳基，其可視需要經1至2個分別獨立選自下列之基團取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、側氧基、-CO2H、-P(O)RfRg、與-OP(O)RfRg；其中每次出現之Rc、Rd與Re係分別獨立選自：H與(C1-C2)烷基；及Rf與Rg係分別獨立選自：羥基、(C1-C2)烷基與(C1-C2)烷氧基。
  3. 根據請求項1或2之化合物或其鹽，其中式(I)化合物係如式(I)(a)：
  4. 根據請求項1或2之化合物或其鹽，其中式(I)化合物係如式(I)(b)：
  5. 根據請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R1為H、甲基、乙基或-CH2OH。
  6. 根據請求項5之化合物或其鹽，其中R1為H、乙基或-CH2OH。
  7. 根據請求項5之化合物或其鹽，其中R1為乙基。
  8. 根據請求項1至7中任一項之化合物或其鹽，其中R2為H或可視需要經取代之正戊基、2-乙基丁基、(環戊基)甲基、苯甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、或2-萘基乙基。
  9. 根據請求項8之化合物或其鹽，其中R2為可視需要經取代之正戊基。
  10. 根據請求項8之化合物或其鹽，其中R2為正戊基。
  11. 根據請求項1至10中任一項之化合物或其鹽，其中R1與R2具有(R)立體化學。
  12. 根據前述請求項中任一項之化合物或其鹽，其中R3為可視需要經取代之：苯基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、唑基、四唑基、吡唑基、吲唑基或1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑基。
  13. 根據請求項12之化合物或其鹽，其中R3為可視需要經取代之苯基。
  14. 根據請求項13之化合物或其鹽，其中R3為3,4-或3,5-二取代之苯基。
  15. 根據請求項14之化合物或其鹽，其中R3為3-位置經乙氧基取代及4-或5-位置經-P(O)(OH)2、-CO2H、-OCH2CO2H、或-C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)取代之苯基。
  16. 根據請求項13之化合物或其鹽，其中R3為經1至3個選自下列之基團取代之苯基：-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OC2H4-吡咯啶、-OCH2CO2H、-OCH2C(O)NH2、-CO2H、-CH3、環丙烷-1-羧酸、-CH2CO2H、-C(CH3)2CO2H、-CH(CH3)CO2H、-CF2CO2H、-CH2C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)、-CH2P(O)(OH)2、-CH2N(CH3)(CH2CO2H)、-CH2NHCH2P(O)(OH)2、-C(NH2)(NOH)、氰基、硝基、羥基、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CH3)、-SO2CH3、-SO2NHC(O)C2H5、-SCH3、-SC2H5、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)NHCH3、-C(O)NH(C2H4NH2)、-C(O)NHC2H4N+(CH3)3、-C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)、-C(O)NHCH(CO2H)(C2H4CO2H)、-C(O)NHCH2CO2H、-C(O)N(CH2CO2H)2、-C(O)NHCH2P(O)(OH)2、-C(O)NHC(CH2OH)3、氟、-NH2、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)(OC2H5)、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(CH3)(OH)、-P(O)(OH)(OCH3)、與-P(O)(OH)2。
  17. 根據請求項13之化合物或其鹽，其中R3為經1至3個選自下列之基團取代之苯基：-OC2H5、羥基、-CO2H、-OCH2CO2H、-P(O)(OH)2、-C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)與-C(O)NHCH2P(O)(OH)2。
  18. 根據請求項12之化合物或其鹽，其中R3為可視需要經取代之吡啶基、嗒基、嘧啶基、唑基、四唑基、吡唑基、吲唑基、或1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑基。
  19. 根據請求項12之化合物或其鹽，其中R3為可視需要經取代之吡啶基、吲唑基、或1,1-二氧離子基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑基。
  20. 根據請求項18或19之化合物或其鹽，其中R3係經1至2個分別獨立選自下列各物所組成群中之基團取代：-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-CO2H、-CH3、-P(O)(CH3)(OC2H5)、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(CH3)(OH)、-P(O)(OH)(OCH3)、與-P(O)(OH)2。
  21. 根據請求項18或19之化合物或其鹽，其中R3係經1至2個分別獨立選自下列各物所組成群中之基團取代：-OCH3、-CH3、與-CO2H。
  22. 一種化合物，其係選自下列各物所組成群中： 或其鹽。
  23. 一種化合物，其係選自下列各物所組成群中： 或其鹽。
  24. 一種化合物，其係選自下列各物所組成群中： 或其鹽。
  25. 根據前述請求項中任一項之化合物或其鹽，其中該鹽為該化合物之醫藥上可接受之鹽。
  26. 一種化合物，其係如下式之(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸： 或其鹽。
  27. 一種化合物，其係(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸。
  28. 一種(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸之醫藥上可接受之鹽。
  29. 一種(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸之甲基葡糖胺鹽、Tris鹽、或鈣鹽。
  30. 一種化合物，其係如下式之(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸： 或其鹽。
  31. 一種化合物，其係(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸。
  32. 一種(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸之醫藥上可接受之鹽。
  33. 一種化合物，其係如下式之(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸： 或其鹽。
  34. 一種化合物，其係(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸。
  35. 一種(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸之醫藥上可接受之鹽。
  36. 一種醫藥組成物，其包含根據請求項25之化合物或其醫藥上可接受之鹽，與一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
  37. 一種醫藥組成物，其包含(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸或其醫藥上可接受之鹽，與一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
  38. 一種醫藥組成物，其包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸或其醫藥上可接受之鹽，與一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
  39. 一種醫藥組成物，其包含(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸或其醫藥上可接受之鹽，與一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
  40. 一種為有此需要之人類治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之方法，其包括對該人類投與醫療有效量之根據請求項25之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  41. 一種為有此需要之人類治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之方法，其包括對該人類投與醫療有效量之(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸或其醫藥上可接受之鹽。
  42. 一種為有此需要之人類治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之方法，其包括對該人類投與醫療有效量之(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸或其醫藥上可接受之鹽。
  43. 一種為有此需要之人類治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之方法，其包括對該人類投與醫療有效量之(S)-2-(2-(羧基甲氧 基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸或其醫藥上可接受之鹽。
  44. 根據請求項25之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病。
  45. 根據請求項25之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於醫療。
  46. 根據請求項44或45所使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸或其醫藥上可接受之鹽。
  47. 根據請求項44或45所使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸或其醫藥上可接受之鹽。
  48. 根據請求項44或45所使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸或其醫藥上可接受之鹽。
  49. 一種以根據請求項25之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造醫藥上之用途，該醫藥係供治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病。
  50. 一種以(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸或其醫藥上可接受之鹽於製造醫藥上之用途，該醫藥係供治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病。
  51. 一種以(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸或其醫藥上可接受之鹽於製造醫藥上之用途，該醫藥係供治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病。
  52. 一種以(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸或其醫藥上可接受之鹽於製造醫藥上之用途，該醫藥係供治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病。
  53. 根據請求項40至52中任一項之方法、化合物或用途，其中與BMP1、TLL1與/或TLL2活性相關之疾病係選自與心臟、肺臟、腎臟、肝臟、眼腈、皮膚、骨骼肌、血管、或神經系統之病理纖維化病症有關之疾病。
  54. 根據請求項53之方法、化合物或用途，其中該疾病係選自：心肌梗塞、心臟衰竭、心律不整、肥大型心肌病變、慢性阻塞性肺病(「COPD」)、病因不明性肺纖維化(「IPF」)、糖尿病性腎病、急性腎臟損傷後、慢性腎臟疾病(「CKD」)、移植後移植物功能延遲、肝臟硬化、非酒精性脂肪肝炎(「NASH」)、青光眼、角膜瘢痕形成、肌肉萎縮、瘢痕瘤、傷口癒合、沾黏、蟹足腫、結疤(例如：與燒燙傷、手術或其他創傷有關)、中風、骨膠原血管疾病、全身性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、硬皮症、脊柱損傷、與多發性硬化。
  55. 根據請求項40至52中任一項之方法、化合物或用途，其中與BMP1、TLL1與/或TLL2活性相關之疾病係選自：特徵在於肌肉功能與/或質量降低之肌肉疾病。
  56. 根據請求項55之方法、化合物或用途，其中該肌肉疾病係選自：肌肉萎縮、肌少症、及與例如：心臟衰竭、CKD、COPD、癌症、或老化有關之惡病質。
  57. 一種組成物，其包含a)根據請求項25之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽；及b)組合陪劑(combination partner)。
  58. 一種組成物，其包含a)(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸或其醫藥上可接受之鹽，與b)組合陪劑。
  59. 一種組成物，其包含a)(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸或其醫藥上可接受之鹽，與b)組合陪劑。
  60. 一種組成物，其包含a)(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸或其醫藥上可接受之鹽，與b)組合陪劑。
  61. 一種為有此需要之人類治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之方法，其包括對該人類投與醫療有效量之a)根據請求項25之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽；及b)組合陪劑。
  62. 一種為有此需要之人類治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之方法，其包括對該人類投與醫療有效量之a)(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸、或其醫藥上可接受之鹽；及b)組合陪劑。
  63. 一種為有此需要之人類治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之方法，其包括對該人類投與醫療有效量之a)(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸、或其醫藥上可接受之鹽；及b)組合陪劑。
  64. 一種為有此需要之人類治療與BMP1、TLL1及/或TLL2活性相關之疾病之方法，其包括對該人類投與醫療有效量之a)(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸、或其醫藥上可接受之鹽；及b)組合陪劑。
  65. 一種組合物，其包含a)根據請求項25之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽；與b)組合陪劑。
  66. 一種組合物，其包含a)(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯基)膦酸或其醫藥上可接受之鹽；與b)組合陪劑。
  67. 一種組合物，其包含a)(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸或其醫藥上可接受之鹽，與b)組合陪劑。
  68. 一種組合物，其包含a)(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羥基甲醯胺基)丙基)庚醯胺基)甲基)胺甲醯基)呋喃-2-基)苯甲醯胺基)琥珀酸或其醫藥上可接受之鹽，與b)組合陪劑。
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