CN104136442A

CN104136442A - 作为离子通道调节剂的吡喃-螺环哌啶酰胺类

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Publication number: CN104136442A
Application number: CN201380010104.4A
Authority: CN
Inventors: S·S·阿迪达-鲁阿; V·阿鲁姆加姆; M·P·丹尼诺; B·A·弗里曼; E·A·卡莱勒; M·T·米勒; J·威; 周竞兰
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2012-01-16
Filing date: 2013-01-15
Publication date: 2014-11-05
Anticipated expiration: 2033-01-15
Also published as: WO2013109521A1; US20150005304A1; HK1203074A1; JP6215230B2; CA2863343A1; CN104136442B; EP2804868A1; EP2804868B1; AU2013209958B2; US9403839B2; NZ627259A; ES2631611T3; JP2015505321A; AU2013209958A1; MX2014008591A

Abstract

本发明涉及用作离子通道抑制剂的吡喃螺环哌啶酰胺化合物。本发明还提供包括本发明的化合物的可药用组合物及使用该组合物治疗各种病症的方法。

Description

作为离子通道调节剂的吡喃-螺环哌啶酰胺类

相关申请的交叉引用

本申请要求享有2012年1月16日提交的美国临时专利申请No.61/586,875的利益，将该申请的全部内容并入本文作为参考。

本发明的技术领域

本发明涉及可用作离子通道抑制剂的化合物。本发明还提供包含本发明化合物的可药用组合物，及使用该组合物治疗多种病症的方法。

本发明的背景

疼痛是一种保护机制，其使得健康动物避免组织损伤和防止受伤组织的进一步损伤。然而，在许多情况中，疼痛持续超出其有用性，或者患者将受益于疼痛抑制。据认为电压-门控钠通道在疼痛信号传导中起关键作用。该信念是基于这些通道在正常生理学中的已知作用、由钠通道基因突变所引起的病理学状态、在疾病动物模型中的临床前研究以及已知钠通道调节剂的临床有用性(Cummins，T.R.、Sheets，P.L.，和Waxman，S.G.，The roles of sodium channels in nociception：Implications for mechanisms of pain.Pain 131(3)，243(2007)；England，S.，Voltage-gated sodium channels：the search forsubtype-selective analgesics.Expert Opin Investig Drugs 17(12)，1849(2008)；Krafte，D.S.和Bannon，A.W.，Sodium channels andnociception：recent concepts and therapeutic opportunities.Curr OpinPharmacol 8(1)，50(2008))。

电压-门控钠通道(NaV)是电信号传导的关键生物学介质。NaV是许多可兴奋细胞类型(例如神经元、骨胳肌细胞、心肌细胞)的动作电位的快速上升行程的主要介质，且因此是那些细胞中信号传导起始的关键(Hille，Bertil，Ion Channels of Excitable Membranes,第三版(Sinauer Associates，Inc.，Sunderland，MA，2001))。由于NaV在神经元信号的起始和传播中所起的作用，因此降低NaV电流的拮抗剂可以防止或减少神经信号传导。因此，NaV通道很可能被认为是病理学状况中的靶点，其中预测降低兴奋性可减轻临床症状，比如疼痛、癫痫和一些心律失常病(Chahine，M.、Chatelier，A.，Babich，O.，和Krupp，J.J.，Voltage-gated sodium channels in neurologicaldisorders.CNS Neurol Disord Drug Targets 7(2)，144(2008))。

NaV形成电压门控离子通道超家族的子家族，且包含9种同工型，称为NaV1.1-NaV1.9。该9种同工型的组织定位极大地不同。NaV1.4是骨骼肌的主要钠通道，且NaV1.5是心肌细胞的主要钠通道。NaV1.7、1.8和1.9主要位于周围神经系统，而NaV1.1、1.2、1.3和1.6是在中枢神经系统和周围神经系统中所见的神经元通道。九种同工型的功能行为相似，但是其电压依赖性和动力学行为的特征不同(Catterall，W.A.，Goldin，A.L.，和Waxman，S.G.，InternationalUnion of Pharmacology.XLVII.Nomenclature and structure-functionrelationships of voltage-gated sodium channels.Pharmacol Rev 57(4)，397(2005))。

NaV通道已经被鉴别为一些临床有用的减轻疼痛的药剂的主要靶标(Cummins，T.R.、Sheets，P.L.,和Waxman，S.G.，The roles ofsodium channels in nociception：Implications for mechanisms of pain.Pain 131(3)，243(2007))。局部麻醉药物比如利多卡因通过抑制NaV通道阻断疼痛。这些化合物提供优良的局部疼痛减轻作用，但具有消除正常急性疼痛和感觉输入的缺点。这些化合物的全身给药引起剂量限制性副作用，其一般归因于CNS中神经通道的阻断(恶心、镇静、意识错乱、共济失调)。也可以发生心脏副作用，并且实际上这些化合物也用作1类抗心律不齐药，推测可能是由于心脏中NaV1.5通道受到阻断。还提示已经证实有效减轻疼痛的其它化合物通过钠通道阻断起作用，包括卡马西平、拉莫三嗪和三环抗抑郁药(Soderpalm，B.，Anticonvulsants：aspects of their mechanisms of action.Eur J Pain 6增刊A，3(2002)；Wang，G.K.，Mitchell，J.，和Wang，S.Y.，Blockof persistent late Na+currents by antidepressant sertraline andparoxetine.J Membr Biol 222(2)，79(2008))。这些化合物同样因类似于使用局部麻醉剂所看到的副作用而剂量受限。预期仅仅特异性阻断对于伤害感受重要的同工型的拮抗剂具有增加的功效，因为由阻断偏靶(off-target)通道引起的副作用的减少应该能够实现较高剂量给药，且因此更完全地阻断靶通道同工型。

已经特别地显示四种NaV同工型，NaV1.3、1.7、1.8和1.9可能是疼痛靶点。在人类和啮齿类动物中，NaV1.3通常仅在发育早期的背根神经节(DRG)的疼痛感觉神经元中发现，且在出生后不久丧失。然而，已经发现损坏神经的损伤导致NaV1.3通道返回DRG神经元中，并且这可促进由神经损伤引起的各种慢性疼痛病症(神经性疼痛)的异常疼痛信号传导。这些数据得出启示，NaV1.3的药物阻断可能是神经性疼痛的有效治疗。与该观点相反，在神经性疼痛的小鼠模型中，对小鼠中NaV1.3的全面基因敲除不会阻止异常性疼痛的发展(Nassar，M.A.等人，Nerve injury induces robust allodynia and ectopicdischarges in NaV 1.3null mutant mice.Mol Pain 2，33(2006))。其它通道的补偿变化是否允许NaV1.3敲除小鼠的正常神经性疼痛仍然未知，但是已经报道了NaV1.1的敲除会导致NaV1.3的急剧上调。NaV1.3敲除的反作用可以解释这些结果。

NaV1.7、1.8和1.9在DRG神经元中高度表达，所述神经元包括轴突构成C-纤维和Aδ神经纤维(被认为载有来自伤害感受未端至中枢神经的大部分疼痛信号)的神经元。类似于NaV1.3，在神经损伤之后NaV1.7的表达增加，且可促进神经性疼痛状况。NaV1.7、1.8和1.9在伤害感受器中的定位导致减少穿过这些通道的钠电流可能减轻疼痛的假设。实际上，减少这些通道的水平的特定干预已在疼痛的动物模型中证实有效。

通过多种不同技术特定地减少啮齿类动物中NaV1.7会导致模型动物中可观察疼痛行为的减少。注射病毒反义NaV1.7cDNA构建体可极大的减少由炎症或机械损伤引起的正常疼痛反应(Yeomans，D.C.等人，Decrease in inflammatory hyperalgesia by herpesvector-mediated knockdown of NaV 1.7sodium channels in primaryafferents.Hum Gene Ther 16(2)，271(2005))。同样，在小鼠模型中，对伤害感受器神经元子群中NaV1.7的基因敲除减少了急性疼痛和炎性疼痛(Nassar，M.A.等人，Nociceptor-specific gene deletion reveals amajor role for NaV 1.7(PN1)in acute and inflammatory pain.ProcNatl Acad Sci U S A 101(34)，12706(2004))。对小鼠中NaV1.7的全面敲除导致动物在出生后第一天死亡。这些小鼠无法进食，这是推测的死亡原因。

在啮齿类动物模型中特定地减少NaV1.8通道的治疗有效地降低疼痛敏感性。通过鞘内注射反义寡聚脱氧核苷酸击倒大鼠中NaV1.8可减少神经性疼痛行为，而使得急性疼痛感觉完好(Lai，J.等人，Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of thetetrodotoxin-resistant sodium channel，NaV1.8.Pain 95(1-2)，143(2002)；Porreca，F.等人，A comparison of the potential role of thetetrodotoxin-insensitive sodium channels，PN3/SNS and NaN/SNS2，in rat models of chronic pain.Proc Natl Acad Sci U S A 96(14)，7640(1999))。小鼠中NaV1.8的全面基因敲除或表达NaV1.8的神经元的特定破坏极大地减少急性机械性疼痛、炎性疼痛和内脏疼痛的感觉(Akopian，A.N.等人，The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNShas a specialized function in pain pathways.Nat Neurosci 2(6)，541(1999)；Abrahamsen，B.等人，The cell and molecular basis ofmechanical，Cold，and inflammatory pain.Science 321(5889)，702(2008)；Laird，J.M.、Souslova，V.、Wood，J.N.和Cervero，F.，Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in NaV 1.8(SNS/PN3)-null mice.J Neurosci 22(19)，8352(2002))。与在大鼠中进行的反义试验相反，基因敲除小鼠似乎通常在神经损伤之后发生神经性疼痛行为(Lai，J.等人，Inhibition of neuropathic pain by decreasedexpression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel，NaV1.8.Pain95(1-2)，143(2002)；Akopian，A.N.等人，The tetrodotoxin-resistantsodium channel SNS has a specialized function in pain pathways.NatNeurosci 2(6)，541(1999)；Abrahamsen，B.等人，The cell andmolecular basis of mechanical，Cold，and inflammatory pain.Science321(5889)，702(2008)；Laird，J.M.、Souslova，V.、Wood，J.N.和Cervero，F.，Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia inNaV 1.8(SNS/PN3)-null mice.J Neurosci 22(19)，8352(2002))。

NaV1.9全面敲除小鼠降低了对炎症诱导的疼痛的敏感性，但是仍然存在正常急性和神经性疼痛行为(Amaya，F.等人，The voltage-gatedsodium channel Na(v)1.9is an effector of peripheral inflammatorypain hypersensitivity.J Neurosci 26(50)，12852(2006)；Priest，B.T.等人，Contribution of the tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodiumchannel NaV1.9to sensory transmission and nociceptive behavior.Proc Natl Acad Sci U S A 102(26)，9382(2005))。脊椎击倒NaV1.9对大鼠的疼痛行为没有明显的作用(Porreca，F.等人，A comparison ofthe potential role of the tetrodotoxin-insensitive sodium channels，PN3/SNS and NaN/SNS2，in rat models of chronic pain.Proc NatlAcad Sci U S A 96(14)，7640(1999))。

通过发现和分析天然存在的人类突变极大地发展了对NaV通道在人体生理学和病理学中的作用的了解。NaV1.1和NaV1.2突变引起不同形式的癫痫(Fujiwara，T.，Clinical spectrum of mutations inSCN1A gene：severe myoclonic epilepsy in infancy and relatedepilepsies.Epilepsy Res 70增刊1、S223(2006)；George，A.L.，Jr.，Inherited disorders of voltage-gated sodium channels.J Clin Invest115(8)，1990(2005)；Misra、S.N.，Kahlig，K.M.和George，A.L.，Jr.，Impaired NaV1.2function and reduced cell surface expression inbenign familial neonatal-infantile seizures.Epilepsia 49(9)，1535(2008))。NaV1.4的突变引起类似先天性肌强直症的肌肉病症(Vicart，S.，Sternberg，D.，Fontaine，B.，和Meola，G.，Human skeletal musclesodium channelopathies.Neurol Sci 26(4)，194(2005))。NaV1.5突变导致类似Brugada综合征和长QT综合征的心脏异常(Bennett，P.B.，Yazawa，K.，Makita、N.，和George，A.L.，Jr.，Molecular mechanismfor an inherited cardiac arrhythmia.Nature 376(6542)，683(1995)；Darbar，D.等人，Cardiac sodium channel(SCN5A)variants associatedwith atrial fibrillation.Circulation 117(15)，1927(2008)；Wang，Q.等人，SCN5A mutations associated with an inherited cardiacarrhythmia，long QT syndrome.Cell 80(5)，805(1995))。

最新的发现已证实，编码NaV1.7通道的基因(SCN9A)的突变既可引起增强的疼痛综合征，又可引起减轻的疼痛综合征。Waxman小组和其他人的研究已鉴别出至少15种突变，其导致穿过NaV1.7的电流增强且与主要先天性疼痛综合征有关。降低NaV1.7活化的阈值的突变引起遗传性红斑性肢痛病(IEM)。IEM患者表现出其手足异常灼痛。干扰NaV1.7的正常灭活性质的突变导致长时间钠电流，并且引起阵发性剧痛症(PEPD)。PEPD患者表现为眼周、下颌周(perimandibular)和直肠疼痛症状，该症状在一生中进展(Drenth，J.P.等人，SCN9Amutations define primary erythermalgia as a neuropathic disorder ofvoltage gated sodium channels.J Invest Dermatol 124(6)，1333(2005)；Estacion，M.等人，NaV 1.7gain-of-function mutations as acontinuum：A1632E displays physiological changes associated witherythromelalgia and paroxysmal extreme pain disorder mutations andproduces symptoms of both disorders.J Neurosci 28(43)，11079(2008))。

最近，几个小组描述了在人类患者中NaV1.7缺失突变(Ahmad，S.等人，A stop codon mutation in SCN9A causes lack of painsensation.Hum Mol Genet 16(17)，2114(2007)；Cox，J.J.等人，An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experiencepain.Nature 444(7121)，894(2006)；Goldberg，Y.P.等人，Loss-of-function mutations in the NaV 1.7gene underlie congenitalindifference to pain in multiple human populations.Clin Genet 71(4)，311(2007))。在所有情况下，患者均显示出对疼痛的先天性淡漠。这些患者报告在任何情况下都没有疼痛。这些患者中许多会在童年早期遭受可怕的损伤，因为他们没有有助于预防组织损伤且产生合适的保护行为的保护性正常疼痛。除了痛觉显著丧失和嗅觉减少或不存在之外(Goldberg，Y.P.等人，Loss-of-function mutations in the NaV 1.7gene underlie congenital indifference to pain in multiple humanpopulations.Clin Genet 71(4)，311(2007))，这些患者似乎完全正常。尽管NaV1.7在交感神经元(Toledo-Aral，J.J.等人，Identification ofPN1，a predominant voltage-dependent sodium channel expressedprincipally in peripheral neurons.Proc Natl Acad Sci U S A 94(4)，1527(1997))和肾上腺嗜铬细胞(Klugbauer、N.，Lacinova，L.，Flockerzi，V.和Hofmann，F.，Structure and functional expression ofa new member of the tetrodotoxin-sensitive voltage-activated sodiumchannel family from human neuroendocrine cells.EMBO J 14(6)，1084(1995))中通常高表达，这些NaV1.7缺失的患者没有显示出神经内分泌或交感神经功能异常的迹象。

引起疼痛的NaV1.7功能突变的获得与消除疼痛的NaV1.7功能突变的丧失结合提供了NaV1.7在人疼痛信号传导中发挥重要作用的强有力证据。NaV1.7缺失的患者的相对良好健康状况表明，在这些患者中NaV1.7的切除是充分耐受的。

令人遗憾的是，目前使用的钠通道阻断剂对于上述疾病状态的功效在很大程度上受到许多副作用的限制。这些副作用包括各种CNS紊乱，比如视力模糊、眩晕、恶心和镇静，以及更潜在地威胁生命的心律失常和心力衰竭。因此，仍然需要开发其他Na通道拮抗剂，优选具有较高功效和较少副作用的Na通道拮抗剂。

本发明概述

现已发现，本发明的化合物及其可药用组合物可用作电压门控钠通道的抑制剂。这些化合物具有通式I：

或其可药用盐。

这些化合物和可药用组合物可用于治疗多种疾病、病症或病况，或减轻其严重程度，所述疾病、病症或病况包括，但不限于急性、慢性、神经性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经退化性疾病、精神病学病症例如焦虑和抑郁症、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌病症、共济失调、多发性硬化症、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、神经根疼痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重的或难治性疼痛、伤害性疼痛、贯穿性疼痛、手术后疼痛或癌症疼痛。

本发明详述

在一个方面，本发明提供式I的化合物：

或其可药用盐，

其中，每次出现独立地为：

R¹是H、C1-C6烃基、C1-C6氟代烃基、C3-C8环烃基、CF₃、任选被取代的杂环烃基、芳基、杂芳基或直链、支链或环状(C1-C8)-R⁹，其中至多2个CH₂单元可以被O、CO、S、SO、SO₂、N、CF₂或NR⁸替代；

R²是C1-C6烃基、氘代C1-C6烃基、C1-C6烃氧基、C1-C6氟代烃基、CF₃、CHF₂或直链、支链或环状(C1-C8)-R⁹，其中至多2个CH₂单元可以被O、CO、S、SO、SO₂、N、CF₂或NR⁸替代；

R³是C1-C6烃基或卤素；

R⁸是H、C1-C6烃基、C3-C8环烃基、CF₃或直链、支链或环状(C1-C8)-R⁹，其中至多2个CH₂单元可以被O、CO、S、SO、SO₂、N、CF₂或NR替代，或2个R^8与它们所连接的原子一起形成环；

R⁹是H、CF₃、CHF₂、CH₂F、CO₂R、卤素、OH、任选被取代的芳基、杂芳基、C3-C8环烃基、杂环烃基、N(R)₂、NRCOR、CON(R)₂、CN或SO₂R；

R是H、C1-C6烃基、任选被取代的芳基、杂芳基、C3-C8环烃基或杂环烃基；

环A是任选被取代的芳基、杂芳基或杂环基；

n是0-4的整数，包含端值在内；且

o是0-4的整数，包含端值在内。

对于本发明的目的来说，根据化学和物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)第75版的元素周期表(Periodic Table of the Elements)CAS版鉴定化学元素。另外，有机化学的一般原理描述在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999和“March’s Advanced Organic Chemistry”，第5版，编辑：Smith，M.B.和March，J.，John Wiley&Sons，New York：2001中，将它们的全部内容并入本文作为参考。

如本文描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基取代，例如上文一般性阐述的或者如通过本发明的特定类别、亚类和种类示例的取代基。短语“任选被取代的”可以与短语“被取代的或未被取代的”互换地使用。如本文描述的，在式I中的变量R¹-R⁹涵盖特定基团，举例来说，例如烷基和芳基。除非另有说明，否则变量R¹-R⁸的每个特定基团可以任选地被一个或多个下述取代基取代：卤素、氰基、氧代烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基。例如，烷基可以任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、氰基、氧代烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基。作为另外的实例，芳基基团可以任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤代烷基和烷基。如本领域普通技术人员将认识到的，本发明所预想的取代基的组合为导致形成稳定的或化学上可行的化合物的取代基的组合。本文使用的术语“稳定的”指当经受允许其制备、检测和优选地其回收、纯化和用于本文公开的一个或多个目的的条件时基本上不会改变的化合物。在某些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物为在没有水分或其它化学反应性条件的情况下，保持在40℃或更低的温度下至少一周基本上不改变的化合物。当两个烷氧基结合至同一原子或相邻原子时，这两个烷氧基可以与它们结合的原子一起形成环。

通常，术语“被取代的”无论之前是否有术语“任选的”，均指用指定取代基的基团置换给定结构中的氢基。在上文定义和下文化合物及其实例的描述中描述了特定取代基。除非另有说明，否则任选被取代的基团可以在该基团的每个可取代位置具有取代基，并且当任何给定结构的超过一个位置可以被超过一个选自指定组的取代基取代时，每个位置上的取代基可以相同或不同。环取代基例如杂环烃基可以结合至另一个环，例如环烷基，以形成螺-双环系统，例如两个环共用一个共同原子。如本领域普通技术人员将认识到的，本发明所预想的取代基的组合为导致形成稳定的或化学上可行的化合物的取代基的组合。

本文使用的短语“至多”是指零或等于或小于该短语之后数字的任何整数。例如，“至多3”意指0、1、2和3中任一个。本文使用的术语“脂肪族”、“脂肪族基”或“烃基”意指完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元的直链(即，无支链的)或支链、被取代的或未被取代的烃链。除非另有说明，否则脂肪族基包含1-20个脂肪族碳原子。在某些实施方案中，脂肪族基包含1-10个脂肪族碳原子。在其它实施方案中，脂肪族基包含1-8个脂肪族碳原子。在仍然其它的实施方案中，脂肪族基包含1-6个脂肪族碳原子，并且在仍然其它实施方案中，脂肪族基包含1-4个脂肪族碳原子。合适的脂肪族基包括，但不限于直链或支链的、被取代的或未被取代的烷基、链烯基、炔基。术语“脂环族”或“环烃基”是指完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元、但不是芳香族且具有一个与分子其余部分连接的连接点的单环烃、二环烃或三环烃。在某些实施方案中，“脂环族”是指完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元、但不是芳香族且具有一个与分子其余部分连接的连接点的单环C₃-C₈烃或二环的C₈-C₁₂烃，其中所述双环系统的任何单独的环具有3-7个成员。

本文使用的术语“吸电子基团”意指相对于氢为负电性的原子或基团。参见，例如“Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure,”Jerry March，第4版，John Wiley&Sons(1992)，例如，第14-16、18-19页等。示例性的这样的取代基包括卤素，例如Cl、Br或F、CN、COOH、CF₃等。

除非另有说明，否则本文使用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂肪族基”、“杂环烃基”或“杂环”意指其中一个或多个环成员的一个或多个环原子为独立选择的杂原子的非芳香族、单环、二环或三环环系统。杂环可以是饱和的，或可以包含一个或多个不饱和键。在某些实施方案中，“杂环”、“杂环基”、“杂环脂肪族基”、“杂环烃基”或“杂环”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员为独立地选自氧、硫、氮或磷的杂原子，并且环系统中个每个环包含3至7个环成员。

术语“杂原子”指氧、硫、氮、磷或硅(包括，氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式，或；杂环的可取代的氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR⁺(如在N-取代的吡咯烷基中))。

本文使用的术语“不饱和的”意指具有一个或多个不饱和单元但不是芳香族的部分。

本文使用的术语“烃氧基”或“硫代烃基”是指此前所定义的烃基，其通过氧(“烃氧基”)或硫(“硫代烃基”)原子连接到主碳链。

单独或作为“芳基烃基”、“芳基烃氧基”或“芳氧基烃基”中较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指总共有五至十四个环碳原子的单环、二环和三环环系统，其中该系统中至少一个环为芳香族的，并且其中该系统中的每个环包含3至7个环碳原子。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换地使用。单独或作为“杂芳基烃基”或“杂芳基烃氧基”中较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”是指总共有五至十四个环成员的单环、二环和三环环系统，其中该系统中至少一个环为芳香族的，该系统中的至少一个环包含一个或多个杂原子，并且其中该系统中的每个环包含3至7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳香族”互换地使用。

术语“亚烃基链”是指可以是完全饱和的或具有一个或多个不饱和单元且具有两个与分子其余部分连接的连接点的直链或支链碳链。

除非另有说明，否则本文描述的结构也意味着包括该结构的所有同分异构(例如对映异构、非对映异构和几何学(或构象))形式；例如，每个不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何学(或构象)混合物都在本发明的范围之内。

除非另有说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围之内。因此，式I的化合物的互变异构体包括在本发明的范围之内。

另外，除非另有说明，否则本文描述的结构也意味着包括其不同仅仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，其中一个或多个氢原子被氘或氚替代或一个或多个碳原子被¹³C-或¹⁴C-富集的碳替代的式I的化合物在本发明的范围之内。这样的化合物可用作例如分析工具、生物测定中的探针或具有改善治疗特性的钠通道阻断剂。

在各式和附图中，横切环且键合至R基团的线，例如在下式中，

意味着当化合价允许时，该R基团可以键合至该环的任何碳，或(如果合适)杂原子例如N。

在如术语例如R¹、R²、R³、R⁴、R⁵或R⁶的定义中，当CH₂单元或可互换地，亚甲基单元可以被O、CO、S、SO、SO₂或NR⁸替代时，其意味着包括任何CH₂单元，包括在末端甲基中的CH₂。例如，-CH₂CH₂CH₂SH在C₁-C₆烃基，其中至多两个CH₂单元可以被S替代的定义之内，因为未端甲基的CH₂单元已经被S替代。

在另一个实施方案中，本发明特征在于式I的化合物和附带定义，其中R¹是任选被取代的C3-C8环烃基、芳基、杂芳基或C1-C6烃基。在另一个实施方案中，R¹是任选被取代的苯基、吡啶基、噻唑或吡唑、CH₂CH₃、

在另一个实施方案中，本发明特征在于式I的化合物和附带定义，其中R²是C1-C6烃基、C1-C6氟代烃基、CF₃、C1-C6烃氧基或直链、支链或环状(C1-C8)-R⁹，其中至多2个CH₂单元可以被O、CO、S、SO、SO₂、N或NR⁸替代。在另一个实施方案中，R²是CH₂CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃、OCH₂CH₂F、OCH₂CH₂OCH₃、OCH₂Ph、或OCH(CH₃)₂。

在另一个实施方案中，本发明特征在于式I的化合物和附带定义，其中n是1或2。在另一个实施方案中，n是1。在另一个实施方案中，o是0或1。在另一个实施方案中，o是0。

在另一个实施方案中，本发明特征在于式I的化合物和附带定义，其中R¹和R²彼此为顺式。在另一个实施方案中，R¹和R²彼此为反式。

在另一个实施方案中，本发明特征在于式I的化合物和附带定义，其中A是

其中：

R⁴是H、C1-C6烃基、C1-C6烃氧基、C3-C8环烃基、卤素、CN、OR⁸、SO₂R⁸、SO₂N(R⁸)₂、CHF₂、CF₃，OCF₃、OCHF₂、R⁹、杂环烃基、杂环烃氧基、芳基、杂芳基或直链、支链或环状(C1-C8)-R⁹，其中至多3个CH₂单元可以被O、CO、S、SO、SO₂、N、CF₂或NR⁸替代；

R⁵是H、C1-C6烃基、C1-C6烃氧基、C3-C8环烃基、卤素、CN，OR⁸、SO₂R⁸、SO₂N(R⁸)₂、CHF₂、CF₃、OCF₃、OCHF₂、R⁹、杂环烃基、杂环烃氧基、芳基、杂芳基或直链、支链或环状(C1-C8)-R⁹，其中至多3个CH₂单元可以被O、CO、S、SO、SO₂、N、CF₂或NR⁸替代；

R⁶是H、C1-C6烃基、C1-C6烃氧基、C3-C8环烃基、卤素、CN、OR⁸、SO₂R⁸、SO₂N(R⁸)₂、CHF₂、CF₃、OCF₃、OCHF₂、R⁹、杂环烃基、杂环烃氧基、芳基、杂芳基或直链、支链或环状(C1-C8)-R⁹，其中至多3个CH₂单元可以被O、CO、S、SO、SO₂、N、CF₂或NR⁸替代；或

2次出现的R⁴和R⁵或R⁵和R⁶与它们所连接的碳一起形成任选被取代的包含至多2个杂原子的环。

在另一个实施方案中，R⁴是H、C1-C6烃基、C1-C6烃氧基、杂环烃基、卤素、CHF₂、CF₃、OCHF₂或直链、支链或环状(C1-C8)-R⁹，其中至多3个CH₂单元可以被O、CO、S、SO、SO₂、N、CF₂或NR⁸替代。在另一个实施方案中，R⁴是H、CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、F、Cl、OCHF₂、CHF₂、CF₃、CH₂OCH₃、OCH(CH₃)₂、CH₂OCH₃或

在另一个实施方案中，R⁵是H、C1-C6烃基、C1-C6烃氧基、卤素、CF₃、CN、OCHF₂或直链、支链或环状(C1-C8)-R⁹，其中至多3个CH₂单元可以被O、CO、S、SO、SO₂、N或NR⁸替代。在另一个实施方案中，R⁵是H、CH₃、OCH₃、OCH(CH₃)₂、F、Cl、CF₃、CN或CH₂OH。

在另一个实施方案中，R⁶是H、C1-C6烃基、C1-C6烃氧基、C3-C8环烃基、卤素、CF₃、SO₂R⁸、SO₂N(R⁸)₂、R⁹或直链、支链或环状(C1-C8)-R⁹，其中至多3个CH₂单元可以被O、S、SO、SO₂、N或NR⁸替代。在另一个实施方案中，R⁶是H、F、Cl、CH₃、CF₃、CH₂CH₃、OCH₃、OCH₂CF₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃、OCH₂CH₂CH(CH₃)₂、OtBu、tBu、OCH(CH₃)₂、OCH₂CH(CH₃)₂、OCH(CH₃)CH₂CH₃、CH(OH)CH(CH₃)₂、C(OH)(CH₃)CH₂CH₃、OCH₂C(CH₃)₂OH、C(CH₃)₂OH、CH₂C(CH₃)₂OH OCH₂CH₂OCH₃、OCH₂CH₂OH、OCH₂CH₂CH₂OH、SO₂CH₃、SO₂CF₃、SO₂CH(CH₃)₂、SO₂CH₂CH₃、CH₂OCH₂CF₃、CH₂OCH₂CH₂CF₃、OCHF₂、OCH₂CF(CH₃)₂、

在另一个实施方案中，选自：

在另一个实施方案中，本发明特征在于式I的化合物和附带定义，其中A是杂芳基或杂环基。在另一个实施方案中，A是包含1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的单环杂芳基。在另一个实施方案中，A是包含1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的双环杂芳基。

在另一个实施方案中，A是

其中：

R⁴是H、C1-C6烃基、C3-C8环烃基、C1-C6烃氧基、C1-C6氟代烃氧基、卤素、CN、OH、OR⁸、N(R⁸)₂、SO₂R⁸、SO₂N(R⁸)₂、CHF₂、CF₃、R⁹、杂环烃基或直链、支链或环状(C1-C8)-R⁹，其中至多3个CH₂单元可以被O、CO、S、SO、SO₂、N、CF₂或NR⁸替代；

R⁵是H、C1-C6烃基、C3-C8环烃基、C1-C6烃氧基、C1-C6氟代烃氧基、卤素、CN、OH、OR⁸、N(R⁸)₂、SO₂R⁸、SO₂N(R⁸)₂、CHF₂、CF₃、R⁹、杂环烃基或直链、支链或环状(C1-C8)-R⁹，其中至多3个CH₂单元可以被O、CO、S、SO、SO₂、N、CF₂或NR⁸替代；

R⁶是H、C1-C6烃基、C3-C8环烃基、C1-C6烃氧基、C1-C6氟代烃氧基、卤素、CN、OH、OR⁸、N(R⁸)₂、SO₂R⁸、SO₂N(R⁸)₂、CHF₂、CF₃、R⁹、杂环烃基或直链、支链或环状(C1-C8)-R⁹，其中至多3个CH₂单元可以被O、CO、S、SO、SO₂、N、CF₂或NR⁸替代；或

在另一个实施方案中，R⁴是H、C1-C6烃氧基、C1-C6氟代烃氧基、杂环烃基或N(R⁸)₂。在另一个实施方案中，R⁴是H、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CF₃、N(CH₃)₂、NH(CH₂CH(CH₃)₂)或

在另一个实施方案中，R⁵是H、C1-C6烃基或C1-C6烃氧基、卤素、杂环烃基或N(R⁸)₂。在另一个实施方案中，R⁵是H、CH₃、OCH₃、Cl、tBu、N(CH₃)₂或

在另一个实施方案中，R⁶是H、CN、C1-C6烃氧基、C1-C6氟代烃氧基、CF₃或杂环烃基。在另一个实施方案中，R⁶是H、CN、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH(CH₃)₂、CF₃、OCH₂CF₃、或

在另一个实施方案中，A选自如下基团：

在另一个实施方案中，本发明特征在于式IA的化合物：

其中：

R¹是芳基或杂芳基；

R²是C1-C6烃氧基或C1-C6氟代烃氧基；

R⁵是H、C1-C6烃基、C1-C6烃氧基、C3-C8环烃基、卤素、CN、OR⁸、SO₂R⁸、SO₂N(R⁸)₂、CHF₂、CF₃、OCF₃、OCHF₂、R⁹、杂环烃基、杂环烃氧基、芳基、杂芳基或直链、支链或环状(C1-C8)-R⁹，其中至多3个CH₂单元可以被O、CO、S、SO、SO₂、N、CF₂或NR⁸替代；

R⁶是H、C1-C6烃基、C1-C6烃氧基、C3-C8环烃基、卤素、CN、OR⁸、SO₂R⁸、SO₂N(R⁸)₂、CHF₂、CF₃、OCF₃、OCHF₂、R⁹、杂环烃基、杂环烃氧基、芳基、杂芳基或直链、支链或环状(C1-C8)-R⁹，其中至多3个CH₂单元可以被O、CO、S、SO、SO₂、N、CF₂或NR⁸替代；且

R⁸是H、C1-C6烃基、C3-C8环烃基、CF₃或直链、支链或环状(C1-C8)-R⁹，其中至多2个CH₂单元可以被O、CO、S、SO、SO₂、N、CF₂或NR替代，或2个R⁸与它们所连接的原子一起形成环。

在另一个实施方案中，本发明特征在于式IA的化合物和附带定义，其中R¹选自苯基噻唑、吡啶或吡唑。在另一个实施方案中，R¹是

在另一个实施方案中，本发明特征在于式IA的化合物和附带定义，其中R²是C1-C6烃氧基。在另一个实施方案中，R²选自OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃、OCH₂CH₂F、OCH₂CH₂OCH₃、或OCH(CH₃)₂。

在另一个实施方案中，本发明特征在于式IA的化合物和附带定义，其中R⁵选自H、C1-C6烃基、C1-C6氟代烃基、C1-C6烃氧基、C1-C6氟代烃氧基、卤素或直链、支链或环状(C1-C8)-R⁹，其中至多3个CH₂单元可以被O、CO、S、SO、SO₂、N、CF₂或NR⁸替代。在另一个实施方案中，R⁵是H、CH₃、OCH₃、CF₃、OCHF₂、F、Cl、CN或CH₂OH。

在另一个实施方案中，本发明特征在于式IA的化合物和附带定义，其中R⁶是H、C1-C6烃基、C1-C6氟代烃基、C1-C6烃氧基、C1-C6氟代烃氧基、卤素、杂环烃基或直链、支链或环状(C1-C8)-R⁹，其中至多3个CH₂单元可以被O、CO、S、SO、SO₂、N、CF₂或NR⁸替代。在另一个实施方案中，R⁶是H、Cl CH₂CH₃、tBu、OtBu、OCH₃、OCH(CH₃)₂、OCH₂CH₂(CH₃)₂、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃、OCH₂CH₂CH(CH₃)₂、OCH₂CF(CH₃)₂、CH₂OCH₂CH₂CF₃、OCH₂CH₂OH、CH₂CH₂CH₂OH、OCHF₂、OCH₂CH₂OCH₃、OCH(CH₃)CH₂CH₃、OCH₂C(CH₃)₂OH、C(CH₃)₂OH、CH₂C(CH₃)₂OH、

在另一个实施方案中，部分选自：

在另一个实施方案中，本发明特征在于式I的化合物及所附定义，其中所述化合物选自下表：

在另一个方面，本发明特征在于包含本发明的化合物和可药用载体的药物组合物。

在另一个方面，本发明特征在于一种抑制患者或生物样品中的电压门控钠离子通道的方法，其包括向所述患者施用本发明的化合物或组合物，或使所述生物样品接触本发明的化合物或组合物。在另一个实施方案中，所述电压门控钠离子通道为NaV1.7。

在另一个方面，本发明特征在于一种治疗受试者中下述病况或减轻其严重程度的方法：急性、慢性、神经性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经退化性病症、精神病学病症、焦虑、抑郁症、双相性精神障碍、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌病症、共济失调、多发性硬化症、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、神经根疼痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重的或难治性疼痛、伤害性疼痛、贯穿性痛、手术后疼痛、癌症疼痛、中风、脑缺血、外伤性脑损伤、肌萎缩侧索硬化、压力或运动诱发的绞痛、心悸、高血压、偏头痛或异常胃肠运动，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物或组合物。

在另一个实施方案中，所述方法用于治疗下述病症或减轻其严重程度：股骨癌痛；非恶性慢性骨痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；椎管狭窄；神经性腰痛；神经性腰痛；肌筋膜痛综合征；纤维肌痛；颞下颌关节疼痛；慢性内脏痛、腹痛；胰腺；IBS疼痛；慢性和急性头痛；偏头痛；紧张性头痛，包括丛集性头痛；慢性和急性神经性疼痛，疱疹后神经痛；糖尿病性神经病变；HIV-相关神经病；三叉神经痛；Charcot-Marie Tooth神经病；遗传性感觉神经病；周围神经损伤；疼痛神经瘤；异位近侧和远侧放电；神经根病；化疗诱发的神经性疼痛；放疗诱发的神经性疼痛；乳房切除术后疼痛；中枢性疼痛；脊髓损伤疼痛；中风后疼痛；丘脑性疼痛；复杂性区域疼痛综合征；幻肢痛；难治性疼痛；急性疼痛、急性术后痛；急性肌骨胳疼痛；关节痛；机械性腰痛；颈痛；腱炎；损伤/运动疼痛；急性内脏痛、腹痛；肾盂肾炎；阑尾炎；胆囊炎；肠梗阻；疝气；胸痛；心痛；骨盆痛、肾绞痛；急性分娩疼痛、产痛；剖腹产术疼痛；急性炎症；烧伤和创伤疼痛；急性间歇痛、子宫内膜异位；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞贫血；急性胰炎；贯穿性疼痛；口面部疼痛，包括鼻窦炎疼痛、牙痛；多发性硬化症(MS)疼痛；抑郁症疼痛；麻风病疼痛；白塞氏(Behcet)病疼痛；痛性肥胖症；静脉炎疼痛；Guillain-Barre疼痛；腿和活动脚趾疼痛；Haglund综合征；红斑性肢痛；法布里氏疾病疼痛；膀胱和泌尿生殖器疾病，包括尿失禁；膀胱机能亢进；疼痛膀胱综合征；间质性膀胱炎(IC)；前列腺炎；复杂性区域疼痛综合征(CRPS)，I型和II型；广泛传播性疼痛、阵发性剧痛症、搔痒症、耳鸣或绞痛诱发的疼痛。

使用下列方法可以轻易地制备本发明的化合物。下文方案1至方案8中举例说明的是用于制备本发明化合物的方法。

方案1

PG＝保护基(Boc，CO₂Bn)，LG＝离去基(Cl，Br，I，OMs，OTs)。

a)1)(1E)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-N,N-二甲基-丁-1,3-二烯-1-胺，2-丁醇；2)AcCl，Et₂O；b)R¹-MgBr，CuI，HMPA，TMSCl，四氢呋喃；c)NaBH₄，CeCl₃，MeOH；d)R²-LG，NaH，DMF；e)PG＝Boc：TFA、CH₂Cl₂；f)R-CO₂H，偶合试剂(HATU，EDCI)，碱(Et₃N，Et₂NiPr)，溶剂(DMF、CH₂Cl₂)。

方案2

a)SOCl₂、CH₂Cl₂；b)哌啶-4-酮，NaOH，甲苯。

方案3

a)PG＝Boc：TFA，CH₂Cl₂；b)Et₃N，RCOCl，CH₂Cl₂。

方案4

a)1)(1E)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-N,N-二甲基-丁-1,3-二烯-1-胺，2-丁醇；2)AcCl，Et₂O；b)R¹-MgBr，CuI，HMPA，TMSCl，THF；c)NaBH₄，CeCl₃，MeOH；d)R²-LG，NaH，DMF。

方案5

a)LDA，THF，-78℃-rt；b)PPTS，CH₂Cl₂，微波，120℃；c)NaBH₄，MeOH，rt；d)H₂，Pd/C，MeOH；e)RX，NaH，DMF。

方案6

a)LDA，THF，-78℃-rt；b)PPTS、CH₂Cl₂，微波，120℃；c)NaBH₄，MeOH，rt；d)H₂，Pd/C，MeOH；e)RX、NaH，DMF；f)TFA，CH₂Cl₂，rt；g)ArCOCl，NEt₃，CH₂Cl₂或ArCOOH，EDCI，DIEA，CH₂Cl₂，rt或ArCOOH，DIEA，HATU，DMF，rt。

方案7

a)NaH，THF，rt；b)TBSOTf，TEA，CH₂Cl₂，0℃；c)BF₃·OEt₂，CH₂Cl₂，-78℃；d)戴斯-马丁试剂(Dess-Martin Periodinane)，CH₂Cl₂，0℃；e)HOAc，回流；f)NaBH₄，MeOH，rt；g)H₂，Pd/C，MeOH，rt；h)RX，NaH，DMF，rt。

方案8

a)DMP，CH₂Cl₂0℃-rt；b)EtMgBr，THF，0℃；c)SOCl₂，吡啶、CH₂Cl₂；d)H₂，Pd/C，EtOH，rt。

用途、制剂和给药

可药用组合物

如上所讨论的，本发明提供作为电压门控钠离子通道抑制剂的化合物，且因此本发明的化合物用于治疗包括，但不限于下述的疾病、紊乱和病症：急性、慢性、神经性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经退化性病症、精神病学病症例如焦虑和抑郁症、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌性病症、共济失调、多发性硬化症、肠易激综合征和失禁。因此，在本发明的另一个方面，提供可药用组合物，其中这些组合物包括如本文描述的化合物的任一种，且任选地包括可药用载体、辅料或赋形剂。在某些实施方案中，这些组合物任选地进一步包括一种或多种另外的治疗剂。

也应当理解某些本发明的化合物可以以游离形式存在用于治疗，或者当合适时，以其可药用衍生物形式存在。根据本发明，可药用衍生物包括，但不限于可药用盐、酯、这样的酯的盐或任何其它加合物或衍生物，其在向需要的受试者施用时能够直接地或间接地提供如本文另外描述的化合物、或其代谢物或残余物。

本文使用的术语“可药用盐”指在合理医学判断范围内的盐，其适用于接触人和低等动物的组织，而没有异常毒性、刺激、变态反应等，且具有合理的利益/风险比例。“可药用盐”指本发明的化合物的任何无毒的盐或其酯的盐，其在给药至接受者时，能够直接地或间接地提供本发明的化合物或其抑制性活性代谢物或残余物。本文使用的术语“抑制性活性代谢物或其残余物”指其代谢物或残余物也是电压门控钠离子通道的抑制剂。

可药用盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了可药用盐，将其并入本文作为参考。本发明的化合物的可药用盐包括衍生自合适的无机酸和有机酸及无机碱和有机碱的那些。可药用、非毒性酸加成盐的实例是与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或通过使用本领域使用的其它方法例如离子交换形成的氨基盐。其它可药用盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自合适的碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N⁺(C_1-4烷基)₄盐。本发明还预期本文公开的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。可以通过这样的季铵化获得水溶性或油溶性或水可分散性或油可分散性产物。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其它可药用盐包括(当合适时)无毒性铵、季铵和胺阳离子，其是使用抗衡离子形成的，所述抗衡离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。

如上所述，本发明的可药用组合物另外包括可药用载体、辅料或赋形剂，其如本文使用的包括任何和所有的溶剂、稀释剂或其它液体载体、助分散剂或助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，其适合所需的特定剂型。Remington’sPharmaceutical Sciences，第16版，E.W.Martin(Mack PublishingCo.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制可药用组合物的各种载体及其制备的已知技术。除非任何常规载体介质与本发明的化合物不相容，例如产生任何不期望生物作用或另外以有害方式与可药用组合物的任何其它组分相互作用，否则预期用途在本发明的范围之内。可以充当可药用载体的物质的一些实例包括，但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白例如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾、饱和的植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇；例如丙二醇或聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其它无毒相容性润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、涂层剂、甜味剂、调味剂和芳香剂，根据调配师的判断，防腐剂和抗氧剂也可以存在于组合物中。

化合物及可药用组合物的用途

在另一个方面，提供一种治疗下述病症或减轻其严重程度的方法：急性、慢性、神经性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变退化性病症、精神病学病症例如焦虑和抑郁症、双相性精神障碍、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌性病症、共济失调、多发性硬化症、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、神经根疼痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重的或难治性疼痛、伤害性疼痛、贯穿性疼痛、手术后疼痛、或癌症疼痛，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的化合物或包含化合物的可药用组合物。

在某些实施方案中，提供一种治疗下述病症或减轻其严重程度的方法：中风、脑缺血、外伤性脑损伤、肌萎缩侧索硬化、压力或运动诱发的绞痛、心悸、高血压、偏头痛或异常胃肠运动，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的化合物或包含化合物的可药用组合物。

在某些实施方案中，提供一种用于治疗急性、慢性、神经性或炎性疼痛或减轻其严重程度的方法，其包括向需要其的受试者施用有效量的化合物或可药用组合物。在某些其它实施方案中，提供一种用于治疗神经根疼痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛的方法，其包括向需要其的受试者施用有效量的化合物或可药用组合物。在仍然其它实施方案中，提供一种用于治疗严重的或难治性疼痛、急性疼痛、手术后疼痛、背痛、耳鸣或癌症疼痛或减轻其严重程度的方法，其包括向需要其的受试者施用有效量的化合物或可药用组合物。

在某些实施方案中，提供一种用于治疗下述病症或减轻其严重程度的方法：股骨癌痛；非恶性慢性骨痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；椎管狭窄；神经性腰痛；神经性腰痛；肌筋膜痛综合征；纤维肌痛；颞下颌关节疼痛；慢性内脏痛，包括腹痛；胰腺；IBS疼痛；慢性和急性头痛；偏头痛；紧张性头痛，包括丛集性头痛；慢性和急性神经性疼痛，包括疱疹后神经痛；糖尿病性神经病变；HIV-相关神经病；三叉神经痛；Charcot-Marie Tooth神经病；遗传性感觉神经病；周围神经损伤；疼痛神经瘤；异位近侧和远侧放电；神经根病；化疗诱发的神经性疼痛；放疗诱发的神经性疼痛；乳房切除术后疼痛；中枢性疼痛；脊髓损伤疼痛；中风后疼痛；丘脑性疼痛；复杂性区域疼痛综合征；幻肢痛；难治性疼痛；急性疼痛、急性术后痛；急性肌骨胳疼痛；关节痛；机械性腰痛；颈痛；腱炎；损伤/运动疼痛；急性内脏痛，包括腹痛；肾盂肾炎；阑尾炎；胆囊炎；肠梗阻；疝气；等；胸痛，包括心痛；骨盆痛、肾绞痛；急性分娩疼痛，包括产痛；剖腹产术疼痛；急性炎症；烧伤和创伤疼痛；急性间歇痛，包括子宫内膜异位；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞贫血；急性胰炎；贯穿性疼痛；口面部疼痛，包括鼻窦炎疼痛、牙痛；多发性硬化症(MS)疼痛；抑郁症疼痛；麻风病疼痛；白塞氏病疼痛；痛性肥胖症；静脉炎疼痛；Guillain-Barre疼痛；腿和活动脚趾疼痛；Haglund综合征；红斑性肢痛；法布里氏疾病疼痛；膀胱和泌尿生殖器疾病，包括尿失禁；膀胱机能亢进；疼痛膀胱综合征；间质性膀胱炎(IC)；或前列腺炎；复杂性区域疼痛综合征(CRPS)，I型和II型；绞痛诱发的疼痛，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的化合物或可药用组合物。

在本发明的某些实施方案中，化合物或可药用组合物的“有效量”为有效治疗下述病症中一种或多种或减轻其严重程度的量：急性、慢性、神经性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经退化性病症、精神病学病症例如焦虑和抑郁症、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌性病症、共济失调、多发性硬化症、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、神经根疼痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重的或难治性疼痛、伤害性疼痛、贯穿性疼痛、手术后疼痛、耳鸣或癌症疼痛。

根据本发明的方法，化合物和组合物可以使用有效地治疗下述病症中一种或多种或减轻其严重程度的任何量和任何给药途径来给药：急性、慢性、神经性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经退化性病症、精神病学病症例如焦虑和抑郁症、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌性病症、共济失调、多发性硬化症、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、神经根疼痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重的或难治性疼痛、伤害性疼痛、贯穿性疼痛、手术后疼痛、耳鸣或癌症疼痛。需要的精确量将随受试者不同而变化，取决于受试者的种类、年龄和一般状况、感染的严重性、使用的特定试剂、其给药方式等。本发明的化合物优选地配制成易于给药和剂量均匀的剂量单元形式。如本文使用的表述“剂量单元形式”指适于待治疗受试者的试剂的物理分散单元。然而，应当理解，本发明的化合物和组合物的总每日用量应当由主治医师在合理的医学判断范畴内确定。用于任何特定受试者或生物体的具体有效剂量水平将取决于各种因素，包括待治疗的病症和病症的严重程度；施用的具体活性剂的活性；施用的具体组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用的具体活性剂的给药时间，给药途径和排泄速率；治疗的持续时间；与施用的具体化合物组合或同时使用的药物，以及医学领域中熟知的其它因素。本文使用的术语“受试者”或“患者”意指动物，优选哺乳动物，且最优选人类。

本发明的可药用组合物可以通过口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏剂或滴剂)、经颊或作为口服或鼻腔喷雾剂等对人类及其它动物给药，这取决于待治疗病患的严重程度。在某些实施方案中，本发明的化合物可以以每日约0.01mg/kg至约50mg/kg且优选约1mg/kg至约25mg/kg受试者体重/天的剂量水平经口服或胃肠外给药，每日一次或多次，以获得期望的治疗效果。

用于口服给药的液体剂型包括但不限于可药用乳剂、微乳、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，该液体剂型还可以包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是，棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂，该口服组合物也可以包含辅料，例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。

可以根据已知的技术，使用适合的分散剂或湿润剂和助悬剂配制可注射制剂，例如无菌注射用水或油性混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒性的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、混悬液或乳剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体或溶剂是水、林格氏溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油一般也用作溶剂或助悬介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸可以用于注射制剂中。

注射制剂可以通过例如细菌截留性过滤器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，其中所述无菌固体组合物可以在临用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。

为了延长本发明化合物的效果，经常需要放缓从皮下或肌内注射的化合物的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬液来实现。那么，化合物的吸收速度将取决于其溶出速度，溶出速度又可能取决于晶体大小和结晶形式。可替代地，延迟胃肠外给药的化合物形式的吸收通过将该化合物溶解或混悬于油性载体中来实现。通过在生物可降解的聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成化合物的微囊基质来制备可注射的储库型剂型。根据化合物与聚合物的比例和所使用的具体聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型注射剂也可以通过将化合物包埋在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。

直肠或阴道给药用的组合物优选是栓剂，其可以通过将本发明的化合物与适合的非刺激性赋形剂或载体(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡)混合来制备，其中所述赋形剂或载体在环境温度下是固体，但在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化并释放出活性化合物。

口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体例如为柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解阻滞剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵类化合物，g)湿润剂，例如十六醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，及它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型也可以包含缓冲剂。

相似类型的固体组合物也可以在软和硬的填充性明胶胶囊中用作填充剂，胶囊使用例如乳糖或奶糖、以及高分子聚乙二醇等赋形剂。可以用包衣和壳例如肠溶衣和药物制剂领域公知的其它包衣材料来制备片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们任选地可以包含遮光剂，也可以是这样一种组合物：它们只在或优选在肠道的某一部分(任选地以延迟方式)释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。相似类型的固体组合物也可以在软和硬的填充性明胶胶囊中用作填充剂，胶囊所用赋形剂例如为乳糖或奶糖，以及高分子量聚乙二醇等。

活性化合物也可以存在于具有一种或多种上述赋形剂的微囊化剂型中。可以用包衣和壳(例如肠溶衣、控释包衣和药物配制领域公知的其它包衣材料)来制备片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒等固体剂型。在这些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。这些剂型也可以例如，如一般实践，包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，该剂型也可以包含缓冲剂。它们任选可以包含遮光剂，也可以是这样一种组合物：它们只在或优选在肠道的某一部分任选地以延迟方式释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。

本发明化合物的局部或经皮给药的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性组分在无菌条件下与可药用载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂也涵盖在本发明的范围内。此外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们的附加优点在于向机体可控地递送化合物。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散于适合的介质中来制备。也可以使用吸收增强剂来增加化合物通过皮肤的流量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。

如上文一般性描述，本发明的化合物适用作电压门控钠离子通道的抑制剂。在一个实施方案中，本发明的化合物和组合物为NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9中一个或多个的抑制剂，且因此，不希望受任何特定理论的约束，该化合物和组合物特别地适用于治疗如下疾病、病况或病症或减轻其严重程度：其中NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9中一个或多个的活化或高活性与该疾病、病况或病症有关。当NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9的活化或高活性与特定疾病、病况或病症相关时，该疾病、病况或病症也可称为“NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9-介导的疾病、病况或病症”。因此，在另一个方面，本发明提供一种治疗如下疾病、病况或病症或减轻其严重程度的方法：其中NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9中一个或多个的活化或高活性与所述疾病状态有关。

在本发明中用作NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9的抑制剂的化合物的活性可以根据本文实施例中一般性描述的方法，或根据本领域普通技术人员可利用的方法来测定。

在某些示例性的实施方案中，本发明的化合物可用作NaV1.7和/或NaV1.8的抑制剂。

还应当理解，本发明的化合物和可药用组合物可以用于组合疗法中，即该化合物和可药用组合物可以与一种或多种其它期望的治疗剂或医学程序同时、在其之前或在其之后给药。用于组合方案的特定疗法(治疗剂或程序)的组合应当考虑所需治疗剂和/或程序的相容性和期望实现的治疗效果。还应当理解，所用疗法可以对相同疾病获得预期效果(例如，本发明的化合物可以与用于治疗相同病症的其它药剂同时给药)，或者其可以获得不同效果(例如，控制任何副作用)。如本文使用的，通常被给予以治疗或预防特定疾病或病况的另外的治疗剂称为“适合于所治疗的疾病或病况”。例如，示例性的另外的治疗剂包括但不限于∶非阿片类止痛剂(吲哚，例如依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁；萘基烷酮，例如萘丁美酮；昔康，例如吡罗昔康；对氨基苯酚衍生物，例如扑热息痛；丙酸，例如非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、萘普生钠、奥沙普秦；水杨酸盐，例如阿斯匹林、三水杨酸胆碱镁、二氟尼柳；芬那酸类，例如甲氯灭酸、甲芬那酸；以及吡唑类，例如保泰松)；或阿片类(麻醉药)激动剂(例如可待因、芬太尼、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、吗啡、羟考酮、氧吗啡酮、右丙氧芬、丁丙诺啡、布托啡诺、地佐辛、纳布啡和喷他佐辛)。另外，非药物止痛方法可以与给予一种或多种本发明的化合物联合使用。例如，也可以使用麻醉学(脊柱内输注，神经阻滞)、神经外科(CNS途径的神经松解术)、神经刺激(经皮电神经刺激、脊柱刺激)、理疗学(物理疗法、矫形装置、透热疗法)或心理学(认知方法-催眠术、生物反馈、或行为方法)方法。其它合适的治疗剂或方法一般描述在The Merck Manual，第十七版，Mark H.Beers和Robert Berkow编著，Merck Research Laboratories,1999，及美国食品和药物管理局网站www.fda.gov，将其全部内容并入本文作为参考。

在另一个实施方案中，其它合适的治疗剂选自下述药物：

(1)阿片类止痛剂，例如吗啡、海洛英、氢吗啡酮、氧吗啡酮、左啡诺、左洛啡烷、美沙酮、哌替啶、芬太尼、可卡因、可待因、二氢可待因、羟考酮、氢可酮、右丙氧芬、纳美芬、纳洛芬、纳洛酮、纳屈酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡或喷他佐辛；

(2)非甾体抗炎药(NSAID)，例如阿司匹林、双氯芬酸、地夫西纳(diflusinal)、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯沙酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯灭酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟吡洛芬、奥沙拉嗪、奥沙普秦、保泰松、吡罗昔康、柳氮磺吡啶、舒林酸、托美丁或佐美酸；

(3)巴比妥类镇静剂，例如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、布他比妥、甲苯比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、酚巴比妥(phenobartital)、司可巴比妥、他布比妥、塞米乐(theamylal)或硫巴比妥(thiopental)；

(4)具有镇静作用苯二氮类，例如氯氮氯拉酸、地西泮、氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮或三唑仑；

(5)具有镇静作用的H1拮抗剂，例如苯海拉明、吡拉明、异丙嗪、氯苯那敏或氯环嗪；

(6)镇静剂，例如格鲁米特、甲丙氨酯、甲喹酮或氯醛比林；

(7)骨骼肌松弛药，例如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫或奥芬那君；

(8)NMDA受体拮抗剂，例如右甲吗喃((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)或其代谢物、右羟吗喃((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)、氯胺酮、美金刚、吡咯并喹啉奎宁、顺-4-(膦酰基甲基)-2-哌啶羧酸、布地品(budipine)、EN-3231(MorphiDex(R)，吗啡和右甲吗喃的组合剂型)、托吡酯、neramexane或派辛夫特(perzinfotel)(包括NR2B拮抗剂)，例如艾芬地尔、曲索罗地(traxoprodil)或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-羟乙基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮；

(9)α-肾上腺素能药，例如多沙唑嗪(doxazosin)、坦洛新(tamsulosin)、可乐定、胍法新、dexmetatomidine、莫达非尼或4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷-亚磺酰氨基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；

(10)三环抗抑郁药，例如地昔帕明、丙米嗪、阿米替林或去甲替林；

(11)抗惊厥药，例如卡马西平、拉莫三嗪、topiratmate或丙戊酸盐；

(12)速激肽(NK)拮抗剂，特别是NK-3、NK-2或NK-I拮抗剂，例如([α]R,9R)-7-[3,5-双(三氟甲基)苯甲基]-8,9,10,11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[l,4]diazocino[2,l-g][l,7]-二氮杂萘-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(lR)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦(aprepitant)、拉奈匹坦、达匹坦或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲氨基]-2-苯基哌啶(2S,3S)；

(13)毒蕈碱拮抗剂，例如奥昔布宁、托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵(tropsium chloride)、达非那新、索利那新(solifenacin)、替米维林和异丙托铵；

(14)COX-2选择性抑制剂，例如塞来考昔、罗非考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、地拉考昔、艾托考昔或罗米考昔(lumiracoxib)；

(15)煤焦油止痛剂，特别是扑热息痛；

(16)精神抑制药，例如氟哌利多、氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、硫利达嗪、美索达嗪、三氟拉嗪、氟奋乃静、氯氮平、奥氮平、利培酮、齐拉西酮、喹硫平、舍吲哚、阿立哌唑、索奈哌唑、布南色林、伊潘立酮、哌罗匹隆、雷氯必利、佐替平、比氟诺西(bifeprunox)、阿森那平(asenapine)、鲁拉西酮(lurasidone)、氨磺必利、balaperidone、palindore、依利色林、奥沙奈坦、利莫那班、美兰纳坦、Miraxion(R)或沙立佐坦；

(17)香草素受体激动剂(例如树脂毒素)或拮抗剂(例如辣椒平)；

(18)β-肾上腺素能药，例如普萘洛尔；

(19)局部麻醉剂，例如美西律；

(20)皮质类固醇，例如地塞米松；

(21)5-HT受体激动剂或拮抗剂，特别是5-HT1B/1D激动剂例如依来曲普坦、舒马普坦、那拉曲坦、佐米曲坦或利扎曲普坦；

(22)5-HT2A受体拮抗剂，例如R(+)-α-(2,3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；

(23)胆碱能(烟碱)止痛剂，例如异丙克兰(ispronicline)(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或烟碱；

(24)曲马多(Tramadol(R))；

(25)PDEV抑制剂，例如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,l]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(IC-351或他达拉非)、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(伐地那非)、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁烷基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺、3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；

(26)α-2-δ配体，例如加巴喷丁、普瑞巴林、3-甲基加巴喷丁、(1[α],3[α],5[α])(3-氨基甲基二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S,5R)-3-氨基甲基-5-甲基庚酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基辛酸、(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2S,4S)-4-(3-氟苄基)-脯氨酸、[(1R,5R,6S)-6-(氨基甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1,2,4]二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、(3S,4S)-(1-氨基甲基-3,4-二甲基环戊基)-乙酸、(3S,5R)-3-氨基甲基-5-甲基辛酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基壬酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基庚酸和(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基辛酸；

(27)大麻素；

(28)代谢型谷氨酸亚型1受体(mGluRl)拮抗剂；

(29)5-羟色胺重摄取抑制剂，例如舍曲林、舍曲林代谢物去甲基舍曲林、氟西汀、诺氟西汀(氟西汀去甲代谢物)、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、西酞普兰代谢物去甲基西酞普兰、依他普仑、d,l-氟苯丙胺、非莫西汀、伊福西汀、氰基dothiepin、利托西汀、达泊西汀、萘法唑酮、西文氯胺和曲唑酮；

(30)去甲肾上腺素(降肾上腺素)重摄取抑制剂，例如马普替林、洛非帕明、米氮平、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米安舍林、丁氨苯丙酮、丁氨苯丙酮代谢物羟基丁氨苯丙酮、诺米芬辛和维洛沙秦(Vivalan(R))，特别是选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂例如瑞波西汀，特别是(S,S)-瑞波西汀；

(31)双重5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂，例如文拉法辛、文拉法辛代谢物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代谢物去甲基氯米帕明、度洛西汀、米那普仑和丙米嗪；

(32)诱导型一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂，例如S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-1-高半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)-氨基]乙基]-4,4-二氧代-1-半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-1-半胱氨酸、(2S,5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸、2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫代]-S-氯-S-吡啶腈；2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-4-氯苯甲腈；(2S,4R)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫代]-5-噻唑丁醇、2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-6-(三氟甲基)-3-吡啶腈、2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-5-氯苯甲腈；N-[4-[2-(3-氯苯甲基氨基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒或胍基乙基二硫化物；

(33)乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐；

(34)前列腺素E2亚型4(EP4)拮抗剂，例如N-[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)-羰基]-4-甲基苯磺酰胺或4-[(15)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；

(35)白细胞三烯B4拮抗剂；例如1-(3-联苯基-4-基甲基-4-羟基-色满-7-基)-环戊烷羧酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]-氧基苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870；

(36)5-脂氧合酶抑制剂，例如齐留通、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹诺酮(ZD-2138)或2,3,5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)-1,4-苯醌(CV-6504)；

(37)钠通道阻断剂，例如利多卡因；

(38)5-HT3拮抗剂，例如昂丹司琼；及其可药用盐和溶剂化物。

存在于本发明组合物中的另外的治疗剂的含量将不超过通常将在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中给药的量。优选地，在本发明组合物中另外的治疗剂的量将在通常存在于包括该试剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50％至100％范围内。

本发明的化合物或其可药用组合物也可以掺入用于涂布可植入医疗装置，例如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管的组合物中。因此，在另一个方面，本发明包括用于涂布可植入装置的组合物，其包含如上及本文的类别和亚类中一般性描述的本发明的化合物和适用于涂布所述可植入装置的载体。在仍然另一个方面，本发明包括一种可植入装置，其涂有如上及本文的类别和亚类中一般性描述的本发明的化合物和适用于涂布所述可植入装置的载体。涂布可植入装置的合适的涂层和一般制备描述在美国专利6,099,562；5,886,026；以及5,304,121中。涂层通常为生物相容性聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己酸内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯共聚物、及其混合物。涂层可以任选地进一步被氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的合适的外涂层覆盖以赋予组合物控制释放特征。

本发明的另一个方面涉及抑制生物样品或受试者中NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9中一个或多个的活性，该方法包括向该受试者施用式I的化合物或包含所述化合物的组合物，或使所述生物样品接触式I的化合物或包含所述化合物的组合物。本文使用的术语“生物样品”包括，不限于细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活组织检查材料或其提取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。

抑制生物样品中NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9中一个或多个的活性适用于本领域技术人员已知的各种目的。这样的目的的实例包括，但不限于研究生物现象和病理现象中的钠离子通道；并且比较评价新的钠离子通道抑制剂。

实施例

通用方法。¹H NMR(400MHz或300MHz)和¹³C NMR(100MHz)光谱是在氘化乙腈(CD₃CN)、氯仿-d(CDCl₃)、氘化甲醇(MeOD-d₄)或二甲亚砜-D₆(DMSO)中的溶液中获得。质谱(MS)是使用装有Phenomenex 50×4.60mm luna-5μ C18柱的Applied Biosystems API EX LC/MS系统获得的。LC/MS洗脱系统为含有0.035％v/v三氟乙酸、0.035％v/v甲酸、5mM HCl或5mM甲酸铵的1-99％或10-99％乙腈的H₂O溶液，使用3或15分钟线性梯度和12mL/分钟的流速。使用粒径为230-400目的硅胶-60进行硅胶色谱。吡啶、二氯甲烷(CH₂Cl₂)、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(ACN)、甲醇(MeOH)和1,4-二烷都来自保持在干燥氮气下的Aldrich Sure-Seal瓶。除非另有说明，否则磁性搅拌所有的反应。

[顺式-8-乙氧基-10-(4-氟苯基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-[3-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]甲酮

步骤1：8-氧代-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一-9-烯-3-甲酸叔丁酯

将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(19.3g，96.7mmol)放入烘干的烧瓶中。加入2-丁醇(140mL)。用氩气净化淡黄色溶液2分钟。在室温(水浴)在氩气气氛中滴加(1E)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-N,N-二甲基-丁-1,3-二烯-1-胺(20.0g，87.9mmol)。该溶液变成深棕色。将该混合物在室温搅拌3小时。真空除去溶剂。加入无水乙醚(100mL)，真空除去。将残余物溶于无水乙醚(300mL)，冷却至-78℃。滴加乙酰氯(7.50mL，106mmol)。将该混合物在-78℃搅拌15分钟。用饱和碳酸氢钠(100mL)淬灭反应。加入水。用乙醚(3x)萃取该混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化粗的深红色油状物(20-30％乙酸乙酯-己烷)，得到17.5克黄-橙色油状物。在60℃将其溶于己烷(40mL)，接种结晶物质。即刻观察到白色结晶固体。将该混合物搅拌，同时缓慢地冷却至室温过夜。通过真空过滤采集结晶固体，用己烷冲洗，得到8-氧代-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一-9-烯-3-甲酸叔丁酯(12.09g)，为淡黄色结晶粉末。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.26(d，J＝6.1Hz，1H)，5.42(d，J＝6.1Hz，1H)，3.86(d，J＝12.5Hz，2H)，3.24-3.08(m，2H)，2.52(s，2H)，2.12-2.02(m，2H)，1.60-1.49(m，2H)，1.46(s，9H)。ESI-MS m/z计算值267.15，测定值268.5(M+1)⁺；保留时间：1.13分钟(运行3分钟)。

使用上面报道的方法制备了下列化合物：

步骤2：10-(4-氟苯基)-8-氧代-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯

在氩气气氛中向烘干的烧瓶中加入碘化亚铜(1.28g，6.73mmol)，然后加入无水THF(125mL)。将该混悬液冷却至-78℃，然后滴加溴化(4-氟苯基)镁(33.7mL的2M乙醚溶液，67.3mmol)。将得到的混合物在-78℃搅拌20分钟。加入HMPA(23.4mL，135mmol)，将该反应混合物在-78℃再搅拌30分钟。在单独的烧瓶中，将TMSCl(17.1mL，135mmol)缓慢地加入到8-氧代-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一-9-烯-3-甲酸叔丁酯(3.00g，11.2mmol)在THF(10mL)中的溶液中。然后在-78℃将该溶液缓慢地转入反应混合物。然后将得到的浓稠不透明白色混合物缓慢地温至室温，搅拌过夜。向得到的灰色反应混合物中加入饱和氯化铵(75mL)。将该混合物在室温搅拌5分钟，减压除去挥发性物质。向其余的1/3体积中混合乙酸乙酯(100mL)和水(25mL)。再用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水层。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化得到的黄色油状物(20-40％乙酸乙酯/己烷)，得到10-(4-氟苯基)-8-氧代-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(3.81g)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.41-7.33(m，2H)，7.11-7.03(m，2H)，4.83(dd，J＝11.2，3.1Hz，1H)，3.87-3.72(m，2H)，3.32(ddd，J＝13.4，11.5，3.3Hz，1H)，3.09-2.98(m，1H)，2.61(ddd，J＝14.0，3.1，1.7Hz，1H)，2.57-2.47(m，2H)，2.39(dd，J＝13.9，1.8Hz，1H)，2.02-1.95(m，1H)，1.85(ddd，J＝13.4，5.8，3.2Hz，1H)，1.68(ddd，J＝13.4，11.5，4.8Hz，1H)，1.54-1.47(m，1H)，1.45(d，J＝6.0Hz，9H)。ESI-MS m/z计算值363.18，测定值364.0(M+1)⁺；保留时间：1.81分钟(运行3分钟)。

使用上面报道的方法制备了下列化合物：

步骤3：顺式和反式10-(4-氟苯基)-8-羟基-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯

向10-(4-氟苯基)-8-氧代-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(2.00g，5.50mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中加入三氯化铈(1.49g，6.05mmol)。将该混合物搅拌5分钟，然后添加硼氢化钠(250mg，6.60mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。加入饱和氯化铵(50mL)以淬灭反应。将反应混合物搅拌5分钟，用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物(20-40％乙酸乙酯/己烷)，得到顺式-(4-氟苯基)-8-羟基-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(749mg)和反式-10-(4-氟苯基)-8-羟基-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(644mg)。顺式-异构体：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.39-7.33(m，2H)，7.03(ddd，J＝8.8，5.8，2.5Hz，2H)，4.94(d，J＝11.5Hz，1H)，4.37(dd，J＝6.1，3.0Hz，1H)，3.76(d，J＝13.9Hz，2H)，3.27(ddd，J＝13.2，10.2，4.9Hz，1H)，3.10-2.98(m，1H)，2.69(d，J＝15.7Hz，1H)，1.96-1.89(m，1H)，1.71(ddd，J＝11.9，11.0，2.9Hz，2H)，1.64-1.55(m，4H)，1.55-1.48(m，1H)，1.44(s，9H)。ESI-MS m/z计算值365.20，测定值366.3(M+1)⁺；保留时间：1.54分钟(运行3分钟)。反式-异构体：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.38-7.31(m，2H)，7.03(ddd，J＝10.7，5.9，2.5Hz，2H)，4.58-4.50(m，1H)，4.13(ddd，J＝11.3，6.8，4.6Hz，1H)，3.82-3.72(m，2H)，3.26(ddd，J＝13.3，10.4，4.6Hz，1H)，3.07-2.96(m，1H)，2.23(ddd，J＝10.3，4.4，2.2Hz，1H)，2.12(d，J＝14.7Hz，1H)，1.96(ddd，J＝12.5，4.6，1.8Hz，1H)，1.70-1.58(m，2H)，1.55(s，1H)，1.49-1.43(m，9H)，1.43-1.27(m，2H)。ESI-MS m/z计算值365.20，测定值366.5(M+1)⁺。保留时间：1.63分钟(运行3分钟)。

使用上面报道的方法制备了下列化合物：

步骤4：顺式-8-乙氧基-10-(4-氟苯基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯

向顺式-(4-氟苯基)-8-羟基-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(749mg)在DMF(15mL)中的溶液中加入氢化钠(410mg，10.3mmol)(60wt％，在矿物油中)。将该混合物在室温搅拌20分钟，然后添加碘乙烷(5eq.)。然后将该混合物在室温搅拌过夜。用乙酸乙酯(100mL)稀释该反应混合物，用水(1×75mL)洗涤。再用乙酸乙酯(2×75mL)萃取水层。合并全部有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化(10-20％乙酸乙酯/己烷)，得到顺式-8-乙氧基-10-(4-氟苯基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(510mg)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.37-7.31(m，2H)，7.03(ddd，J＝10.8，5.9，2.5Hz，2H)，4.52(dd，J＝11.8，1.7Hz，1H)，3.76(tt，J＝11.1，4.3Hz，3H)，3.62-3.47(m，2H)，3.26(ddd，J＝13.3，10.6，4.3Hz，1H)，3.08-2.98(m，1H)，2.28(ddt，J＝12.3，4.0，1.9Hz，1H)，2.13(d，J＝13.3Hz，1H)，1.97(ddd，J＝12.6，4.4，1.8Hz，1H)，1.63(dd，J＝10.6，4.5Hz，2H)，1.50(s，9H)，1.50-1.29(m，3H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)。ESI-MS m/z计算值393.23，测定值394.4(M+1)⁺；保留时间：2.03分钟(运行3分钟)。

使用上面报道的方法制备了下列化合物：

步骤5：顺式-8-乙氧基-10-(4-氟苯基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷

向顺式-8-乙氧基-10-(4-氟苯基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(510mg，1.30mmol)在CH₂Cl₂(1mL)中的溶液中加入1:1的三氟乙酸(1mL)在CH₂Cl₂(1mL)中的溶液。1小时后，用1N NaOH水溶液(50mL)稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到顺式-8-乙氧基-10-(4-氟苯基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷(520mg)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.46-7.31(m，2H)，7.10-6.98(m，2H)，4.54(d，J＝11.8Hz，1H)，3.76(ddd，J＝15.7，11.3，4.4Hz，1H)，3.66-3.46(m，2H)，3.09(dt，J＝13.9，7.0Hz，1H)，2.99-2.76(m，3H)，2.69-2.21(m，2H)，2.17-2.00(m，2H)，1.79-1.64(m，1H)，1.64-1.49(m，1H)，1.50-1.24(m，2H)，1.24-1.12(m，3H)。ESI-MS m/z计算值293.18，测定值294.5(M+1)⁺；保留时间：0.97分钟(运行3分钟)。

使用上面报道的方法制备了下列化合物：

步骤6：[顺式-8-乙氧基-10-(4-氟苯基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-[3-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]甲酮

向顺式-8-乙氧基-10-(4-氟苯基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷(75mg，0.26mmol)和3-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯甲酸(56mg，0.28mmol)在CH₂Cl₂(1mL)中的溶液中加入EDCI(54mg，0.28mmol)。最后加入二异丙基乙胺(134μL，0.767mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。通过柱色谱法纯化该反应混合物(0-50％EtOAc-Hex)，得到[顺式-8-乙氧基-10-(4-氟苯基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-[3-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]甲酮(28.3mg)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.60(t，J＝8.1Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.5，5.4Hz，2H)，7.14(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.11-7.00(m，3H)，4.60-4.30(m，2H)，3.77(br s，1H)，3.65-3.05(m，6H)，2.27(br s，2H)，2.23-2.07(m，1H)，1.64(s，6H)，1.62-1.30(m，5H)，1.22(dd，J＝16.6，9.6Hz，3H)。ESI-MS m/z计算值473.24，测定值474.5(M+1)⁺；保留时间：1.63分钟(运行3分钟)。

使用上面报道的方法制备了下列化合物：

1-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯甲酰基)哌啶-4-酮

步骤1：4-异丙氧基-3-甲氧基-苯甲酰氯

在室温向搅拌的4-异丙氧基-3-甲氧基-苯甲酸(40.0g，190.3mmol)在无水二氯甲烷(400mL)中的溶液中缓慢地加入亚硫酰氯(27.8mL，381mmol)。然后将该反应从室温水浴转入油浴，然后温至30℃。将该溶液在30℃搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，然后再添加亚硫酰氯(10.0mL，137mmol)。将该反应在40℃搅拌3小时。完成后，减压浓缩该反应混合物，与甲苯一起共沸，得到4-异丙氧基-3-甲氧基-苯甲酰氯(44.3g)，为黄色油状物。将产物不经进一步纯化用于下一步。

使用上面报道的方法制备了下列化合物：

产物	甲酸
		4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰氯	4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酸

步骤2：1-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯甲酰基)哌啶-4-酮

将哌啶-4-酮盐酸盐水合物(29.2g，190mmol)溶于氢氧化钠水溶液(95mL的2.0M，190mmol)。然后将得到的澄清溶液在氮气气氛中在冰水浴中搅拌。将4-异丙氧基-3-甲氧基-苯甲酰氯(43.5g，190mmol)溶于甲苯(90mL)，得到100mL终体积。每次2mL分次滴加该溶液，然后添加1mL氢氧化钠水溶液(48mL的4.0M，192mmol)。重复该过程，直到两种试剂全部添加完成。完成时，将该反应混合物在0℃再搅拌30分钟。向该混合物中加入CH₂Cl₂(250mL)，然后加入水(200mL)。将该混合物在分液漏斗中充分混合，再用CH₂Cl₂(2×100mL)萃取水层。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到深棕色油状物。通过柱色谱法进行纯化，得到1-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯甲酰基)哌啶-4-酮(16.56g)，为澄清淡棕色油状物，静置时结晶成浅褐白色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.06(d，J＝1.9Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，6.90(d，J＝8.3Hz，1H)，4.59(dt，J＝12.2，6.1Hz，1H)，3.90-3.88(br s，4H)，3.88(s，3H)，2.51(s，4H)，1.40(d，J＝6.1Hz，6H)。ESI-MS m/z计算值291.15，测定值292.0(M+1)⁺；保留时间：0.94分钟(运行3分钟)。

使用上面报道的方法制备了下列化合物：

3-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一-9-烯-8-酮

步骤1：11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一-9-烯-8-酮

向8-氧代-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一-9-烯-3-甲酸叔丁酯(200mg，0.748mmol)在CH₂Cl₂(2.4mL)中的溶液中加入TFA(0.6mL，7.8mmol)。将该混合物在室温搅拌15分钟。除去溶剂。再从甲苯(2x)中蒸发粗物质，高度真空干燥过夜，得到11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一-9-烯-8-酮(300mg)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.34(d，J＝6.1Hz，1H)，5.57(d，J＝6.1Hz，1H)，3.45(d，J＝11.7Hz，2H)，3.34(dd，J＝24.1，12.7Hz，2H)，2.67(s，2H)，2.38(d，J＝14.6Hz，2H)，1.98(td，J＝14.8，4.8Hz，2H)。ESI-MS m/z计算值167.09，测定值168.2(M+1)⁺；保留时间：0.17分钟(运行3分钟)。

步骤2：3-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一-9-烯-8-酮

向11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一-9-烯-8-酮；2,2,2-三氟乙酸(2.42g，8.6mmol)在CH₂Cl₂(35mL)中的溶液中加入三乙胺(10.9mL，78.2mmol)，然后滴加在CH₂Cl₂(5mL)中的4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰氯(1.83g，8.60mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。用CH₂Cl₂稀释该混合物，用水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩至干。通过柱色谱法纯化粗物质(30-50％乙酸乙酯-己烷)，得到3-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一-9-烯-8-酮(2.65g)，为淡黄色固体。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.27(t，J＝4.0Hz，1H)，7.25–7.17(m，2H)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H)，5.43(d，J＝6.1Hz，1H)，4.56(dd，J＝12.1，6.0Hz，1H)，4.43–3.61(m，2H)，3.33(s，2H)，2.55(s，2H)，2.20(s，3H)，2.13(d，J＝13.2Hz，2H)，1.61(s，2H)，1.35(d，J＝6.0Hz，6H)。ESI-MS m/z计算值343.18，测定值344.3(M+1)⁺；保留时间：1.50分钟(运行3分钟)。

10-乙基-3-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-8-酮

步骤1：10-乙基-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-8-酮

用N₂将8-氧代-10-乙烯基-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸苄酯(380mg，1.15mmol)在MeOH(30mL)中的溶液净化2min。加入钯(10％披在碳上)(50mg，0.047mmol)。使用氢气囊将该混合物在室温氢化24小时。通过过滤除去催化剂。浓缩滤液至干，得到10-乙基-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-8-酮(243mg)，为淡黄色浓稠油状物，不经进一步纯化将其直接用于下一步。ESI-MS m/z计算值197.14，测定值198.2(M+1)⁺；保留时间：0.17分钟(运行3分钟)。

步骤2：10-乙基-3-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-8-酮

向10-乙基-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-8-酮(208mg，1.05mmol)在CH₂Cl₂(5mL)中的溶液中加入三乙胺(441μL，3.16mmol)，然后滴加在CH₂Cl₂(1mL)中的4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰氯(247mg，1.16mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，用CH₂Cl₂稀释，用饱和碳酸氢钠(2x)、10％柠檬酸(2x)、盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩至干。通过柱色谱法纯化粗物质(30-40％乙酸乙酯-己烷)，得到10-乙基-3-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-8-酮(191mg)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.23–7.17(m，2H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，4.56(dt，J＝12.1，6.1Hz，1H)，4.12(d，J＝7.1Hz，2H)，3.69(s，1H)，3.49(s，1H)，3.06(s，1H)，2.37(ddd，J＝14.0，10.5，8.1Hz，2H)，2.32–2.23(m，2H)，2.20(d，J＝4.3Hz，3H)，1.93(d，J＝13.9Hz，1H)，1.86–1.54(m，5H)，1.34(d，J＝6.0Hz，6H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)。ESI-MS m/z计算值373.23，测定值374.5(M+1)⁺；保留时间：1.78分钟(运行3分钟)。

(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-[顺式-8-甲氧基-10-苯基-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮

步骤1：3-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯甲酰基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一-9-烯-8-酮

用氩气将1-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯甲酰基)哌啶-4-酮(12.8g，44.0mmol)在2-丁醇(100mL)中的混悬液净化5分钟。在室温在氩气气氛中滴加(1E)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-N,N-二甲基-丁-1,3-二烯-1-胺(10.0g，4.0mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。该混合物变成深棕色澄清溶液。除去溶剂。将残余物再溶于THF(200mL)，冷却至-78℃。滴加乙酰氯(3.75mL，52.8mmol)。将该混合物在-78℃搅拌30分钟。用饱和碳酸氢钠(25mL)淬灭反应。分离有机层。用乙醚(3x)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化粗物质(40-60％乙酸乙酯-己烷)，得到3-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯甲酰基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一-9-烯-8-酮(8.5g)，为淡黄色浓稠油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.28(d，J＝6.1Hz，1H)，6.99(d，J＝1.9Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.87(d，J＝8.3Hz，1H)，5.44(d，J＝6.1Hz，1H)，4.57(dt，J＝12.2，6.1Hz，1H)，4.25-4.00(m，2H)，3.87(s，3H)，3.34(s，2H)，2.56(s，2H)，2.15(d，J＝14.1Hz，2H)，1.62(s，2H)，1.39(t，J＝5.3Hz，6H)。ESI-MS m/z计算值359.17，测定值360.3(M+1)⁺；保留时间：1.18分钟(运行3分钟)。

步骤2：3-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯甲酰基)-10-苯基-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-8-酮

在真空中用热枪给圆底烧瓶加热，然后充Ar。将该过程重复3次。向烧瓶中放入碘化亚铜(2.32g，12.2mmol)，然后添加THF(5mL)。将该混悬液用氩气净化2分钟，然后冷却至-78℃。在-78℃在氩气气氛中滴加在THF中的溴化苯基镁(122mL of 1M，122mmol)。将该混合物在-78℃搅拌20分钟。加入HMPA(44.0g，244mmol)。将该混合物在-78℃搅拌30分钟。将TMSCl(26.5g，244mmol)加入到3-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯甲酰基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一-9-烯-8-酮(7.30g，20.3mmol)在THF(25mL)中的溶液中。将上述溶液滴加到反应混合物中。将该混合物缓慢地温至室温，在室温搅拌过夜。用饱和NH₄Cl溶液淬灭反应，重新分配在乙酸乙酯与水之间。用乙酸乙酯(2x)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩至干。通过柱色谱法纯化粗物质(40-60％乙酸乙酯-己烷)，得到3-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯甲酰基)-10-苯基-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-8-酮(6g)。ESI-MS m/z计算值437.22，测定值438.0(M+1)⁺；保留时间：1.69分钟(运行3分钟)。

使用上面报道的方法制备了下列化合物：

步骤3：顺式和反式[8-羟基-10-苯基-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)甲酮

向3-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯甲酰基)-10-苯基-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-8-酮(4.50g，10.3mmol)在MeOH(110mL)中的溶液中加入三氯化铈(2.79g，11.3mmol)。将该混合物在室温搅拌5分钟。加入硼氢化钠(467mg，12.4mmol)。将该混合物在室温搅拌20分钟。用水淬灭反应，用乙酸乙酯(2x)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO₄干燥，过滤浓缩至干。通过柱色谱法纯化粗物质(40-60％乙酸乙酯-己烷)，得到[顺式-8-羟基-10-苯基-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)甲酮(1.5g)和[反式-8-羟基-10-苯基-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)甲酮(1.3g)。顺式-异构体：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.43-7.33(m，4H)，7.33-7.27(m，1H)，6.96(d，J＝1.6Hz，1H)，6.95-6.90(m，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，4.65-4.48(m，2H)，4.23-4.05(m，2H)，3.95-3.75(m，1H)，3.85(s，3H)，3.49(s，1H)，3.20(s，1H)，2.25(dd，J＝20.6，8.4Hz，2H)，1.98(dd，J＝12.5，2.9Hz，1H)，1.73(s，2H)，1.62-1.40(m，3H)，1.37(t，J＝6.0Hz，6H)。ESI-MSm/z calc.439.24，测定值440.4(M+1)⁺；保留时间：1.49分钟(运行3分钟)。反式-异构体¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.43-7.38(m，2H)，7.39-7.33(m，2H)，7.31-7.24(m，1H)，6.96(d，J＝1.7Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，4.97(d，J＝11.2Hz，1H)，4.55(dt，J＝12.2，6.1Hz，1H)，4.44-4.32(m，1H)，4.05-3.75(m，2H)，3.85(s，3H)，3.49(s，1H)，3.24(s，1H)，2.77(dd，J＝25.2，13.7Hz，1H)，1.96(d，J＝13.4Hz，1H)，1.84-1.70(m，2H)，1.70-1.54(m，5H)，1.37(d，J＝6.1Hz，6H)。ESI-MS m/z计算值439.24，测定值440.2(M+1)⁺；保留时间：1.61分钟(运行3分钟)。

使用上面报道的方法制备了下列化合物：

步骤4：(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-[顺式-8-甲氧基-10-苯基-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮

向[顺式-8-羟基-10-苯基-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)甲酮(139mg，0.3mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入氢化钠(34mg，1.5mmol)。将该混合物在室温搅拌30分钟。加热碘甲烷(187μL，3.00mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后重新分配在乙酸乙酯与水之间。用乙酸乙酯(2x)萃取水层，用水(3x)、盐水洗涤合并的有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩至干。通过柱色谱法纯化粗物质(50-60％乙酸乙酯-己烷)，得到(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-[顺式-8-甲氧基-10-苯基-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮(102mg)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.48-7.33(m，4H)，7.33-7.28(m，1H)，7.01-6.90(m，2H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，4.66-4.46(m，2H)，4.12-3.90(m，2H)，3.86(s，3H)，3.76-3.61(m，1H)，3.48(s，1H)，3.37(d，J＝4.5Hz，3H)，3.21(t，J＝11.8Hz，1H)，2.28(dd，J＝39.8，13.2Hz，2H)，2.00(dd，J＝12.6，2.7Hz，1H)，1.85-1.62(m，3H)，1.59-1.44(m，1H)，1.42-1.33(m，7H)。ESI-MS m/z计算值453.25，测定值454.5(M+1)⁺；保留时间：1.65分钟(运行3分钟)。

使用上面报道的方法制备了下列化合物：

顺式-4-乙氧基-2-(吡啶-2-基)-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)(4-异丙氧基-3-甲基苯基)甲酮步骤1：4-氧代螺[色满-2,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯

步骤1：1-(3-吡啶基)丁-1,3-二酮

方法A:

在0℃向1-(3-吡啶基)乙酮(15.0g，124mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入氢化钠(5.9g，149mmol)。然后将该反应混合物在室温搅拌10分钟。冷却至0℃后，缓慢地滴加乙酸甲酯(11.8mL，149mmol)。将该反应混合物缓慢地温至室温，搅拌过夜。通过添加饱和氯化铵(100mL)使该反应混合物淬灭，通过添加1N HCl酸化至pH 5。然后用乙酸乙酯(2×75mL)萃取该混合物。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶垫过滤16克粗产物。减压浓缩滤液。在65℃将残余物溶于1:9乙酸乙酯/己烷溶液(300mL)。将得到的溶液缓慢地冷却至温热温度，同时搅拌，通过真空过滤采集沉淀，得到1-(3-吡啶基)丁-1,3-二酮(7.7g)，为黄色固体。

方法B:

向吡啶-3-甲酸甲酯(20.0g，146mmol)在THF(200mL)中的溶液中加入丙酮(50mL，681.0mmol)。在室温在N₂气氛中滴加甲醇钠(32.7mL的25％w/w，146.0mmol)。将该混合物在室温搅拌72小时，用饱和NH₄Cl淬灭，用1N HCl酸化至pH～5。用EtOAc(3x)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩至干。通过柱色谱法纯化粗物质(0-10％EtOAc-Hex)，得到1-(3-吡啶基)丁-1,3-二酮(7g)，为淡黄色结晶固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ15.98(s，1H)，9.19-8.99(m，1H)，8.74(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.34-8.04(m，1H)，7.41(ddd，J＝8.0，4.8，0.8Hz，1H)，6.20(s，1H)，2.24(s，3H)。ESI-MS m/z计算值163.06，测定值164.3(M+1)⁺；保留时间：0.32分钟(运行3分钟)。

使用上面报道的方法制备了下列化合物：

酯	产物
		1-(2-吡啶基)乙酮	1-(2-吡啶基)丁-1,3-二酮
1-(4-吡啶基)乙酮	1-(4-吡啶基)丁-1,3-二酮

步骤2：4-[4-羟基-1-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-4-哌啶基]-1-(3-吡啶基)丁-1,3-二酮

向烘干的圆底烧瓶中加入二异丙基胺(6.4mL，46mmol)和THF(125mL)。将其冷却至-78℃，加入nBuLi在己烷中的溶液(18mL的2.5M，46mmol)。将其在0℃搅拌30分钟，再冷却至-78℃。滴加1-(3-吡啶基)丁-1,3-二酮(3.40g，21.0mmol)在THF(25mL)中的溶液。在-78℃30分钟后，滴加1-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)哌啶-4-酮(5.74g，20.8mmol)在THF(25mL)中的溶液。将该反应混合物缓慢地温至室温，搅拌过夜。用饱和氯化铵(100mL)淬灭反应。减压除去挥发性物质至三分之一体积。用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗棕色油状物(100％乙酸乙酯)，得到4-[4-羟基-1-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-4-哌啶基]-1-(3-吡啶基)丁-1,3-二酮(5.85g)，为黄色泡沫固体。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ15.81(s，1H)，9.08(d，J＝1.9Hz，1H)，8.76(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.49-7.42(m，1H)，7.24-7.17(m，2H)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H)，6.20(s，1H)，4.55(m，1H)，4.51-4.25(br s，1H)，3.52-3.26(m，4H)，2.68(s，2H)，2.20(s，3H)，1.75-1.51(m，4H)，1.34(d，J＝6.0Hz，6H)。ESI-MS m/z计算值438.22，测定值439.5(M+1)⁺；保留时间：1.37分钟(运行3分钟)。

使用上面报道的方法制备了下列化合物：

步骤3：3-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-10-(3-吡啶基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一-9-烯-8-酮

方法A:

将4-[4-羟基-1-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-4-哌啶基]-1-(3-吡啶基)丁-1,3-二酮(4.5g，10.3mmol)溶于冰醋酸(45mL，791mmol)，回流搅拌2小时。减压除去乙酸。通过柱色谱法纯化粗残余物(40克硅胶柱，40-80％乙酸乙酯/己烷)，得到3-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-10-(3-吡啶基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一-9-烯-8-酮(3.75g)，为黄色粘性泡沫体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝9.04(d，J＝1.9，1H)，8.74(dd，J＝4.8，1.5，1H)，8.08–8.02(m，1H)，7.44(dd，J＝8.0，4.9，1H)，7.26–7.21(m，2H)，6.82(d，J＝8.6，1H)，6.07(s，1H)，4.57(dt，J＝12.1，6.0，1H)，4.5-3.75(m，2H)，3.44(br s，2H)，2.65(s，2H)，2.23(br s，2H)，2.22(s，3H)，1.74(br s，2H)，1.35(d，J＝6.0，6H)。ESI-MS m/z计算值420.20，测定值420.8(M+1)⁺；保留时间：1.45分钟(运行3分钟)。

方法B:

向4-[4-羟基-1-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-4-哌啶基]-1-(3-吡啶基)丁-1,3-二酮(1mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入PPTS(251mg，1.00mmol)。将该混合物在微波中在120℃加热45分钟。加入水。用二氯甲烷(2x)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩至干。通过柱色谱法纯化残余物(40-50％乙酸乙酯-己烷)，得到3-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-10-(3-吡啶基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一-9-烯-8-酮。

使用上面报道的方法制备了下列化合物：

步骤4：(4-羟基-2-(吡啶-3-基)-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一-2-烯-9-基)(4-异丙氧基-3-甲基苯基)甲酮

向3-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-10-(3-吡啶基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一-9-烯-8-酮(3.65g，8.68mmol)在甲醇(35mL)中的溶液中缓慢地加入硼氢化钠(328mg，8.68mmol)。2小时后，加入饱和氯化铵(75mL)。将该混合物搅拌15分钟，将该混合物减压浓缩至一半体积。用乙酸乙酯(3×75mL)萃取其余的混悬液。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物(70-100％乙酸乙酯/己烷)，得到(4-羟基-2-(吡啶-3-基)-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一-2-烯-9-基)(4-异丙氧基-3-甲基苯基)甲酮(3.32g)。¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(d，J＝1.8Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，7.23(dd，J＝13.9，5.8Hz，2H)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H)，5.56(d，J＝3.5Hz，1H)，4.56(dt，J＝12.0，6.0Hz，2H)，4.51–4.22(m，1H)，3.82(br s，1H)，3.39(br s，2H)，2.21(s，3H)，2.17–1.55(m，6H)，1.34(d，J＝6.0Hz，6H)。ESI-MS m/z计算值422.2，测定值423(M+1)⁺；保留时间：1.23分钟(运行3分钟)。

使用上面报道的方法制备了下列化合物：

步骤5：顺式-8-羟基-10-(3-吡啶基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮

将[8-羟基-10-(3-吡啶基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一-9-烯-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(1.20g，2.84mmol)溶于乙醇。在氮气气氛中，加入钯(90.7mg，0.09mmol)(10wt％披在碳上，湿的)。给该反应体系充氢气，将该混合物在氢气囊中搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤该反应混合物。通过柱色谱法纯化浓缩的滤液(70-100％乙酸乙酯/己烷)，得到顺式-8-羟基-10-(3-吡啶基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(520mg)，为白色泡沫固体。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.65(s，1H)，8.57(d，J＝4.2Hz，1H)，7.80(d，J＝7.5Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.19(d，J＝8.5Hz，2H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，4.65(br s，1H)，4.55(dt，J＝12.1，6.0Hz，1H)，4.40(br s，1H)，4.17(br s，1H)，3.75-3.01(m，3H)，2.27-2.12(m，2H)，2.19(s，3H)，2.13-1.93(m，2H)，1.84-1.39(m，4H)，1.34(d，J＝6.0Hz，6H)。ESI-MS m/z计算值424.24，测定值425.4(M+1)⁺；保留时间：1.13分钟(运行3分钟)。

使用上面报道的方法制备了下列化合物：

步骤6：顺式-4-(环丙基甲氧基)-2-(吡啶-3-基)-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)(4-异丙氧基-3-甲基苯基)甲酮

在0℃向在DMF中的[顺式-8-羟基-10-(3-吡啶基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(80mg)中加入氢化钠(5eq.，60wt％，在矿物油中)。在室温搅拌5分钟后，加入环丙基甲基溴(5eq.)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物与饱和碳酸氢钠溶液(20mL)一起搅拌。使该混合物重新分配在水(50mL)与乙酸乙酯(50mL)之间。用硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗物质，得到顺式-4-(环丙基甲氧基)-2-(吡啶-3-基)-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)(4-异丙氧基-3-甲基苯基)甲酮。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.62(s，1H)，8.55(d，J＝3.9Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，7.23-7.11(m，2H)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H)，4.70-4.51(m，1H)，4.56(dq，J＝12.1，6.1Hz，1H)，4.37(br s，1H)，3.82-3.00(m，5H)，3.34(d，J＝6.8Hz，1H)，2.40-2.10(m，2H)，2.19(s，3H)，2.09-1.92(m，2H)，1.88-1.39(m，4H)，1.42-1.26(m，6H)，1.04(td，J＝7.0，3.5Hz，1H)，0.64-0.47(m，2H)，0.30-0.12(m，2H)。

使用上面报道的方法制备了下列化合物：

顺式-4-异丙氧基-2-(吡啶-3-基)-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)(4-异丙氧基-3-甲基苯基)甲酮

步骤1：(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[8-异丙氧基-10-(3-吡啶基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一-9-烯-3-基]甲酮

将[8-羟基-10-(3-吡啶基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一-9-烯-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(300mg，0.71mmol)溶于异丙醇(6.0mL，78mmol)。加入对-甲苯磺酸吡啶(178mg，0.71mmol)，将该反应混合物在50℃搅拌1小时。用水(50mL)稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物(50-75％乙酸乙酯/己烷)，得到(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[8-异丙氧基-10-(3-吡啶基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一-9-烯-3-基]甲酮(173mg)，为澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.90(d，J＝1.5Hz，1H)，8.55(d，J＝3.6Hz，1H)，7.90(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.5Hz，1H)，7.26-7.17(m，2H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，5.55(d，J＝3.9Hz，1H)，4.71-4.27(m，2H)，4.19(dd，J＝9.4，5.3Hz，1H)，3.97-3.59(m，2H)，3.39(br s，2H)，2.40-2.10(m，1H)，2.21(s，3H)，2.05-1.84(m，3H)，1.83-1.49(m，2H)，1.33(t，J＝9.8Hz，6H)，1.19(dd，J＝6.1，2.8Hz，6H)。ESI-MS m/z计算值464.27，测定值465.5(M+1)⁺；保留时间：1.56分钟(运行3分钟)。

步骤2：顺式-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-8-异丙氧基-10-(3-吡啶基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮

在氮气气氛中向(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[8-异丙氧基-10-(3-吡啶基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一-9-烯-3-基]甲酮(163mg，0.35mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入钯(37mg，0.035mmol)(10wt％披在碳上，湿的)。用氢气净化该反应，在氢气囊中搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤该反应混合物。减压浓缩滤液。通过柱色谱法纯化该反应混合物(50-100％乙酸乙酯/己烷)，得到(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[顺式-8-异丙氧基-10-(3-吡啶基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮(28.7mg)，为澄清无色油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.62(s，1H)，8.54(d，J＝3.9Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37-7.24(m，1H)，7.22-7.13(m，2H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，4.65-4.50(m.1H)，4.55(dp，J＝12.2，6.1Hz，1H)，4.36(br s，1H)，3.85(s，1H)，3.76(dt，J＝12.1，6.1Hz，1H)，3.70-3.01(m，3H)，2.25(m，2H)，2.19(s，3H)，1.95(dd，J＝12.8，2.9Hz，1H)，1.84-1.37(m，5H)，1.34(d，J＝6.0Hz，6H)，1.16(dd，J＝6.0，3.6Hz，6H)。ESI-MS m/z计算值466.28，测定值467.6(M+1)⁺；保留时间：1.41分钟(运行3分钟)。

顺式-8-乙氧基-10-(2-吡啶基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮

步骤1：顺式-8-乙氧基-10-(2-吡啶基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷；2,2,2-三氟乙酸

向顺式-8-乙氧基-10-(2-吡啶基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(38mg，0.1mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入TFA(400μL，5.2mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂和过量的TFA。将粗顺式-8-乙氧基-10-(2-吡啶基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷；2,2,2-三氟乙酸不经进一步纯化直接用于下一步。ESI-MS m/z计算值276.0，测定值277.0(M+1)⁺；保留时间：0.83分钟(运行3分钟)。

使用上面报道的方法制备了下列化合物：

步骤2：顺式-8-乙氧基-10-(2-吡啶基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮

向顺式-8-乙氧基-10-(2-吡啶基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷；2,2,2-三氟乙酸(42mg，0.11mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入三乙胺(75μL，0.54mmol)。加入4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰氯(46mg，0.21mmol)(～50％纯)。将该混合物在室温搅拌15分钟。加入水。用二氯甲烷(2x)萃取水层。用水洗涤合并的有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩至干。通过柱色谱法纯化粗物质(40-60％乙酸乙酯-己烷)，得到顺式-8-乙氧基-10-(2-吡啶基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(37mg)。ESI-MS m/z计算值452.27，测定值453.3(M+1)⁺；保留时间：1.38分钟(运行3分钟)。

使用上面报道的方法制备了下列化合物：

顺式-8-乙氧基-10-(2-吡啶基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮

合并顺式-8-乙氧基-10-(2-吡啶基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷(25mg)和苯甲酸(1.2eq)，并溶于DMF(300μL)。加入HATU(1.2eq)，然后加入DIPEA(3.0eq)。将该反应混合物在50℃搅拌1小时。过滤该反应混合物，通过反相HPLC纯化：10-99％乙腈/水梯度，15分钟。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.58-8.47(m，1H)，7.81-7.65(m，1H)，7.62-7.46(m，1H)，7.23-7.16(m，1H)，7.03(m，3H)，4.64(dd，J＝43.1，11.9Hz，1H)，4.55-4.36(m，1H)，4.04-3.70(m，4H)，3.69-3.56(m，1H)，3.55-3.33(m，2H)，3.32-3.00(m，2H)，2.58(t，J＝13.8Hz，1H)，2.22(dd，J＝74.2，14.3Hz，1H)，2.05-1.92(m，1H)，1.90-1.51(m，3H)，1.50-1.24(m，2H)，1.24-1.12(m，3H)。

使用上面报道的方法制备了下列化合物：

顺式-8-乙氧基-10-(2-吡啶基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮

用DIPEA(94μL，0.54mmol)处理顺式-8-乙氧基-10-(4-吡啶基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷(50mg，0.18mmol)、EDCI(38mg，0.20mmol)和4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酸(35mg，0.18mmol)在二氯甲烷(0.9mL)中的溶液，搅拌16小时。过滤该反应混合物，通过反相HPLC纯化(1-100％ACN/水)，得到顺式-8-乙氧基-10-(2-吡啶基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(47mg，57.58％)。ESI-MS m/z计算值452.27，测定值453.2(M+1)⁺；保留时间：1.059分钟(运行3分钟)。

使用上面报道的方法制备了下列化合物：

顺式-4-乙氧基-2-(5-氟吡啶-3-基)-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)(4-异丙氧基-3-甲基苯基)甲酮

步骤1：1-(1-(4-异丙氧基-3-甲基苯甲酰基)哌啶-4-亚基)丙-2-酮

向烘干的烧瓶中放入含含60％氢化钠的矿物油(1.5g，36mmol)。在氮气气氛中向烧瓶中加入四氢呋喃(90mL)。将该混合物冷却至0℃，滴加1-二乙氧基磷酰基丙-2-酮(7.1mL，37mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。将该混合物在25℃搅拌30分钟，用在四氢呋喃(90mL)中的1-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)哌啶-4-酮(10g，36mmol)处理。将该混合物在25℃搅拌24小时。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，蒸发。用硅胶、使用0-30％乙酸乙酯的己烷溶液梯度纯化粗产物，得到1-[1-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-4-亚哌啶基]丙-2-酮(10.2g)¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.25-7.17(m，2H)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H)，6.12(s，1H)，4.60-4.51(m，1H)，3.66(br d，4H)，2.95(br s，2H)，2.50-2.33(m，2H)，2.19(s，6H)，1.34(d，J＝6.0Hz，6H)。ESI-MS m/z计算值315.18，测定值316.0(M+1)⁺；保留时间：2.2分钟(运行3分钟)。

步骤2：4-(5-氟吡啶-3-基)-4-羟基-1-(1-(4-异丙氧基-3-甲基苯甲酰基)哌啶-4-亚基)丁-2-酮

步骤1：在0℃用二异丙基乙胺(93μL，0.53mmol)处理1-[1-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-4-亚哌啶基]丙-2-酮(130mg，0.41mmol)在二氯甲烷(1.7mL)中的溶液，然后添加三氟甲磺酸(叔丁基(二甲基)甲硅烷基)酯(114mg，99μL，0.43mmol)。将该混合物在0℃搅拌30分钟。

步骤2：将5-氟烟醛(51mg，0.41mmol)在二氯甲烷(1.7mL)中的溶液冷却至-78℃，加入二乙基醚合三氟化硼(164μL，0.82mmol)。将该混合物在-78℃搅拌5分钟。加入来自步骤1的溶液。将该混合物在-78℃搅拌5分钟，用pH＝7的缓冲溶液淬灭。用二氯甲烷(3×50mL)萃取水层。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，浓缩至干。用硅胶、使用60-100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度纯化粗产物，得到4-(5-氟-3-吡啶基)-4-羟基-1-[1-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-4-亚哌啶基]丁-2-酮(105mg)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.46–8.31(m，2H)，7.53–7.49(m，1H)，7.24-7.22(m，2H)，6.83(d，J＝8.1Hz，1H)，6.09(s，1H)，5.26(dd，J＝8.9，5.9Hz，1H)，4.62-4.53(m，1H)，4.13-4.12(m，1H)，3.69(br d，4H)，3.00(br s，2H)，2.88(d，J＝6.2Hz，2H)，2.37(br s，2H)，2.21(s，3H)，1.36(d，J＝6.0Hz，6H)。ESI-MS m/z计算值440.21，测定值441.4(M+1)⁺；保留时间：1.65分钟(运行3分钟)。

步骤3：1-(5-氟吡啶-3-基)-4-(1-(4-异丙氧基-3-甲基苯甲酰基)哌啶-4-亚基)丁-1,3-二酮

将4-(5-氟-3-吡啶基)-4-羟基-1-[1-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-4-亚哌啶基]丁-2-酮(475mg，1.08mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液冷却至0℃，用戴斯-马丁试剂(457mg，1.08mmol)处理。将该反应混合物搅拌30分钟，再用戴斯-马丁试剂(150mg，0.35mmol)处理。将该反应混合物搅拌30分钟，通过添加饱和亚硫酸钠水溶液淬灭。用二氯甲烷(3×50mL)萃取该混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶、使用60-100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度纯化粗产物，得到1-(5-氟-3-吡啶基)-4-[1-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-4-亚哌啶基]丁-1,3-二酮(317mg)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ16.25(br s，OH)，8.81(t，J＝1.5Hz，1H)，8.52(d，J＝2.8Hz，1H)，7.82(ddd，J＝9.0，2.7，1.8Hz，1H)，7.18(dd，J＝11.4，3.0Hz，2H)，6.76(d，J＝8.1Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.86(s，1H)，4.50(m，1H)，3.65(br s，4H)，3.02(br s，2H)，2.36(br s，2H)，2.14(s，3H)，1.28(d，J＝6.0Hz，6H)。ESI-MS m/z计算值438.20，测定值439.5(M+1)⁺；保留时间：2.15分钟，为无色油状物(运行3分钟)。

步骤4：2-(5-氟吡啶-3-基)-9-(4-异丙氧基-3-甲基苯甲酰基)-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一-2-烯-4-酮

将1-(5-氟-3-吡啶基)-4-[1-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-4-亚哌啶基]丁-1,3-二酮(100mg，0.23mmol)在乙酸(1.7mL，30mmol)中的混合物在120℃加热1小时。将该反应混合物冷却至25℃，再分配在乙酸乙酯与水之间。分离水层，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，浓缩至干。用硅胶、使用60-100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度纯化粗产物，得到10-(5-氟-3-吡啶基)-3-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一-9-烯-8-酮(92mg)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.86(s，1H)，8.61(d，J＝2.7Hz，1H)，7.74(ddd，J＝9.0，2.7，1.9Hz，1H)，7.28-7.24(m，2H)，6.84(d，J＝9.0Hz，1H)，6.09(s，1H)，4.58(dt，J＝12.1，6.1Hz，1H)，3.42(br s，2H)，2.68(s，2H)，2.27-2.22(m，6H)，1.75(m，3H)，1.36(d，J＝6.0Hz，6H)。ESI-MS m/z计算值438.20，测定值439.3(M+1)⁺；保留时间：1.78分钟(运行3分钟)。

步骤5：(2-(5-氟吡啶-3-基)-4-羟基-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一-2-烯-9-基)(4-异丙氧基-3-甲基苯基)甲酮

向10-(5-氟-3-吡啶基)-3-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一-9-烯-8-酮(273mg，0.62mmol)在甲醇(7.8mL)中的溶液中缓慢地加入硼氢化钠(25mg，0.65mmol)。将该反应混合物搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液(50mL)。短暂搅拌后，将该混合物浓缩至一半体积，用二氯甲烷(3×75mL)萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶、使用60-100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度纯化粗产物，得到[10-(5-氟-3-吡啶基)-8-羟基-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一-9-烯-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(256mg)，为无色油状物。ESI-MS m/z计算值440.2，测定值441.3(M+1)⁺；保留时间：1.73分钟(运行3分钟)。

步骤6：顺式-4-乙氧基-2-(5-氟吡啶-3-基)-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)(4-异丙氧基-3-甲基苯基)甲酮

用氮气将[10-(5-氟-3-吡啶基)-8-羟基-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一-9-烯-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(56mg，0.13mmol)在乙醇(4.4mL)中的溶液净化5分钟，用10％披钯碳(13mg，0.012mmol)处理。给该混合物抽真空，放入氢气气氛中(气囊)。将该反应混合物在25℃搅拌12小时。给该反应混合物抽真空，放入惰性气体气氛中，再添加10％披钯碳(54mg，0.05mmol)。给该混合物抽真空，放入氢气气氛中(气囊)，搅拌4小时。给该反应混合物抽真空，放入惰性气体气氛中。通过过滤除去Pd-催化剂，用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩至干，溶于DMF(2.4mL)。将该混合物冷却至0℃，用60％NaH(28mg，1.19mmol)和碘乙烷(95μL，1.2mmol)处理。将该反应混合物温至25℃，搅拌2小时。通过添加甲醇使该反应混合物淬灭，分配在水与乙酸乙酯之间。分离各层，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水层。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过反相HPLC纯化(1-100％乙腈的水溶液，无改性剂)，得到顺式-4-乙氧基-2-(5-氟吡啶-3-基)-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)(4-异丙氧基-3-甲基苯基)甲酮(68mg)ESI-MS m/z计算值470.26，测定值471.2(M+1)⁺；保留时间：1.453分钟(运行3分钟)。

使用上面报道的方法制备了下列化合物：

根据方案3(步骤1–6)制备了(4-羟基-2-(吡啶-3-基)-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)(4-异丙氧基-3-甲基苯基)甲酮

步骤1：9-(4-异丙氧基-3-甲基苯甲酰基)-2-(吡啶-3-基)-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-4-酮

将[8-羟基-10-(3-吡啶基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(100mg，0.24mmol)在二氯甲烷(3.4mL)中的溶液冷却至0℃，用戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane)(100mg，0.24mmol)处理。将该反应混合物搅拌2小时，通过添加饱和亚硫酸钠水溶液淬灭。用二氯甲烷(3×25mL)萃取该混合物，用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。用硅胶、使用50-100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度纯化粗产物，得到3-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-10-(3-吡啶基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-8-酮(84mg)ESI-MSm/z计算值422.22，测定值423.3(M+1)⁺；保留时间：1.41分钟(运行3分钟)。

步骤2：(4-乙基-2-(吡啶-3-基)-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一-4-烯-9-基)(4-异丙氧基-3-甲基苯基)甲酮

将3-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-10-(3-吡啶基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-8-酮(148mg，0.35mmol)在THF(1.8mL)中的溶液冷却至0℃，用溴化乙基-镁(42μL的1M，0.42mmol)处理。将该反应混合物搅拌2小时，通过添加饱和氯化铵水溶液淬灭。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取该混合物，用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用二氯甲烷(2mL)稀释得到的油状物，用吡啶(34μL，0.42mmol)处理。将该反应混合物冷却至0℃，通过滴加亚硫酰氯(28μL，0.39mmol)处理。将该反应混合物搅拌90分钟，用冰冷水(5mL)淬灭，用CH₂Cl₂(80mL)稀释。用稀HCl(5％，2×15mL)、水(2×20mL)和碳酸氢钠(5％，15mL)洗涤该混合物。用硫酸钠干燥有机层，过滤，真空浓缩。用硅胶、使用50-100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度纯化粗产物，得到[8-乙基-10-(3-吡啶基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一-7-烯-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(90mg)ESI-MSm/z计算值434.26，测定值435.3(M+1)⁺；保留时间：1.74分钟(运行3分钟)。

(顺式-4-乙基-2-(吡啶-3-基)-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)(4-异丙氧基-3-甲基苯基)甲酮

用氮气将[8-乙基-10-(3-吡啶基)-11-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一-7-烯-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(90mg，0.21mmol)在EtOH(14mL)中的溶液净化5分钟，然后用10％披钯碳(220mg，0.21mmol)处理。给该混合物抽真空，放入氢气气氛中(气囊)。将该反应混合物在25℃搅拌4小时。给该反应混合物抽真空，放入惰性气体气氛中。通过过滤除去Pd-催化剂，用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩至干。用硅胶、使用50-100％乙酸乙酯和己烷梯度纯化粗混合物，得到(顺式-4-乙基-2-(吡啶-3-基)-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)(4-异丙氧基-3-甲基苯基)甲酮(17mg)ESI-MS m/z计算值436.27，测定值437.5(M+1)⁺；保留时间：1.68分钟(运行3分钟)。

4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲基-苯甲酸

将4-溴-3-甲基-苯甲酸(3.96g，18.4mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，将该溶液冷却至-78℃。在20分钟内滴加正-丁基锂的己烷溶液(16.2mL的2.5M，41mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后以滴加的方式加入丙酮(1.35mL，18.4mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后温至室温。然后用100mL 1M氢氧化钠水溶液稀释该反应混合物。弃去有机层，然后用4M盐酸水溶液使水层呈酸性。然后用乙酸乙酯将水层萃取3次。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，然后蒸发至干。用硅胶、使用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度进一步纯化粗物质，得到4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲基-苯甲酸(1.51g，42％)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.74(s，1H)，7.68(dd，J＝3.9，2.5Hz，2H)，7.55(d，J＝8.7Hz，1H)，5.06(s，1H)，2.56(s，3H)，1.51(s，6H)。

5-异丙氧基-6-甲基吡啶甲酸

步骤1：4,6-二溴-2-甲基吡啶-3-醇

将2-甲基-3-吡啶醇(8.3g，76.1mmol)混悬于乙腈(125mL)。将NBS(27.7g，155.6mmol，2.05当量)在乙腈(275mL)中的溶液在1小时内滴加到该混悬液中。将该混合物回流加热1.5小时。浓缩该混合物，通过柱色谱法(DCM)纯化残余物，得到4,6-二溴-2-甲基吡啶-3-醇(15.8g，78％)，为黄色固体。¹H NMR(300MHz，DMSO)2.41(s，3H)，7.70(s，1H)，9.98(s，1H)。

步骤2：6-溴-2-甲基吡啶-3-醇

将4,6-二溴-2-甲基吡啶-3-醇(15.8g，59.4mmol)溶于THF(200mL)。将该溶液冷却至-78℃，滴加n-BuLi(50mL，125mmol，2.5M的己烷溶液)，保持温度低于-78℃。将该混合物在该温度下搅拌2小时。用水(50mL)使该混合物淬灭，用2N HCl中和。用二氯甲烷(2x)萃取该水性混合物。干燥合并的有机层(Na₂SO₄)，浓缩，到6-溴-2-甲基吡啶-3-醇(10.5g，95％)，为黄色油状物。¹H-NMR(300MHz，DMSO)2.29(s，3H)，7.08(d，1H)，7.26(d，1H)，10.08(s，1H)。

步骤3：6-溴-3-异丙氧基-2-甲基吡啶

将6-溴-2-甲基吡啶-3-醇(10.5g，55.9mmol)溶于DMF(100mL)。将K₂CO₃(19.3g，139.6mmol)和2-溴丙烷(13.1ml，139.6mmol)加入到该溶液中，将该混合物在100℃加热过夜。将该混合物倾入水和EtOAc的混合物(200mL)。分离各层，用EtOAc(2x)萃取水层。干燥合并的有机层(Na₂SO₄)，浓缩。通过柱色谱法纯化粗油状物(0-20％乙酸乙酯/庚烷)，得到6-溴-3-异丙氧基-2-甲基吡啶(10.9g，85)，为黄色油状物。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)1.42(d，6H)，2.48(s，3H)，4.65(m，1H)，7.20(d，1H)，8.04(d，1H)。

步骤4：5-异丙氧基-6-甲基吡啶甲酸甲酯

在Berghoff反应器中将6-溴-3-异丙氧基-2-甲基吡啶(2.00g，8.70mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(0.18g，0.26mmol)和Et₃N(1.8ml，13.04mmol)加入到MeOH(5.2mL)和乙腈(20mL)中。向反应器中加入10巴CO(g)，在60℃加热过夜。浓缩该混合物，使残余物分配在DCM与水之间。分离各层，用盐水洗涤有机层，干燥(Na₂SO₄)。浓缩该混合物，通过柱色谱法纯化，得到5-异丙氧基-6-甲基吡啶甲酸甲酯(1.3g，71％)，为黄色油状物。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)1.40(d，6H)，2.53(s，3H)，3.98(s，3H)，4.62(m，1H)，7.12(d，1H)，7.98(d，1H)。

步骤5：5-异丙氧基-6-甲基吡啶甲酸

将5-异丙氧基-6-甲基吡啶甲酸甲酯(1.3g，6.22mmol)溶于THF/水2:1(9mL)。加入LiOH*H₂O(0.26g，6.22mmol)，将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物倾入水与EtOAc的混合物，分离各层，用2N HCl将水层酸化至pH 4，用EtOAc(2x)萃取。干燥合并的有机层(Na₂SO₄)，浓缩，得到5-异丙氧基-6-甲基吡啶甲酸(860mg，74％)，为浅褐色固体。¹H-NMR(300MHz，DMSO)1.31(d，6H)，4.73(m，1H)，7.44(d，1H)，7.86(d，1H)。

4-(2-羟基丙-2-基)-3-甲氧基苯甲酸

将4-溴-3-甲氧基-苯甲酸(2.00g，8.67mmol)溶于THF(50mL)，将该溶液冷却至-78℃。在15分钟内滴加n-BuLi的己烷溶液(7.6mL的2.5M，19mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后以滴加方式加入丙酮(640μL，8.9mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后温至室温。然后用100mL 1M氢氧化钠水溶液稀释该反应混合物。弃去有机层，用4M盐酸水溶液使水层呈酸性。然后用乙酸乙酯将水层萃取3次。用硫酸钠干燥合并的萃取物，然后蒸发至干。通过柱色谱法纯化粗物质，使用0-5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度，得到4-(2-羟基丙-2-基)-3-甲氧基苯甲酸(618mg，34％)。ESI-MS m/z计算值210.1，测定值209.1(M-1)^-；保留时间：0.68分钟(运行3分钟)。

4-(异丙基磺酰基)-3-甲基苯甲酸

步骤1：4-(异丙硫基)-3-甲基苯甲酸

在-78℃将丁基锂(16mL的1.6M，26mmol)滴加到4-溴-3-甲基-苯甲酸(2.5g，12mmol)和THF(63mL)的混合物中。将该混合物在-78℃搅拌30分钟，然后滴加2-异丙基二硫烷基丙烷(1.7g，12mmol)在THF(2mL)中的溶液。将该混合物在-78℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌30分钟。然后用100mL 1M氢氧化钠水溶液稀释该混合物。弃去有机层，用4M盐酸水溶液使水层呈酸性。然后用乙酸乙酯将水层萃取3次。用硫酸钠干燥合并的萃取物，然后蒸发至干。通过柱色谱法纯化粗物质，使用0-5％MeOH的二氯甲烷溶液梯度，得到4-(异丙硫基)-3-甲基苯甲酸(870mg，18％)。MS m/z计算值210.3，测定值211.2(M+1)⁺。保留时间：2.32分钟(运行3分钟)。

步骤2：4-(异丙基磺酰基)-3-甲基苯甲酸

在25℃将3-氯苯过氧甲酸(930mg，4.2mmol)加入到4-(异丙硫基)-3-甲基苯甲酸(250mg，1.2mmol)和二氯甲烷(5.0mL)的混合物中。将该混合物在25℃搅拌2小时，然后真空浓缩。将白色固体物质溶于二氯甲烷，进行柱色谱(0-2％MeOH/二氯甲烷)，得到4-异丙基磺酰基-3-甲基-苯甲酸(90mg，31％)，为白色固体。ESI-MS m/z计算值242.3，测定值243.2(M+1)⁺。保留时间：1.57分钟(运行3分钟)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.50(s，1H)，8.50–7.66(m，3H)，3.50-3.47(m，1H)，2.67(s，3H)，1.19(d，J＝1.16Hz，6H)。

3-甲酰基-4-异丙氧基苯甲酸

步骤1：3-甲酰基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯

向3-甲酰基-4-羟基-苯甲酸甲酯(10.0g，55.5mmol)、碳酸钾(30.7g，222mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(63mL)中加入2-碘丙烷(11.1mL，111mmol)。将该混合物在60℃加热18小时。使用乙酸乙酯(200mL)过滤该混合物，减压蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(150mL)，用水(3x75mL)和饱和氯化钠水溶液(1x75mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤，减压蒸发溶剂，得到3-甲酰基-4-异丙氧基-苯甲酸甲酯(98％)，为黄色粘性液体。ESI-MS m/z计算值222.2，测定值223.3(M+1)+；保留时间：1.51分钟(运行3分钟)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ10.35(s，1H)，8.23(d，J＝2.3Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.39(d，J＝8.9Hz，1H)，4.98–4.83(m，1H)，3.85(s，3H)，1.38(d，J＝6.0Hz，6H)。

步骤2：3-甲酰基-4-异丙氧基苯甲酸

向所述酯(来自上一步骤)在二烷(4mL)中的溶液中加入2mL氢氧化钠溶液(5N)。将该反应混合物在65℃加热4小时。将该反应混合物冷却至室温，用20mL水稀释。用20mL部分的乙酸乙酯(2x)萃取水层。弃去有机萃取物，用1M HCl使水层呈酸性。然后将得到的产物萃取入乙酸乙酯，用MgSO₄干燥，过滤，蒸发至干，得到3-甲酰基-4-异丙氧基-苯甲酸(320mg，55％，2步)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ10.36(s，1H)，8.23(d，J＝2.5Hz，1H)，8.15(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.9Hz，1H)，4.96-4.87(m，1H)，1.37(d，J＝5.6Hz，6H)。

3-(羟基甲基)-4-异丙氧基-苯甲酸

步骤1：3-甲酰基-4-异丙氧基-苯甲酸甲酯

将3-甲酰基-4-异丙氧基-苯甲酸甲酯(180mg，0.81mmol)溶于四氢呋喃(4.8mL)，加入LiBH₄(35mg，1.6mmol)。将该反应在室温搅拌30分钟，然后用甲醇(3mL)淬灭反应。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)中和该反应，然后用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。用饱和氯化钠水溶液(1x10mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发溶剂，得到3-(羟基甲基)-4-异丙氧基-苯甲酸甲酯(99％)，为粘性液体。ESI-MS m/z计算值224.3，测定值225.3(M+1)+；保留时间：1.26分钟(运行3分钟)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.09(s，1H)，7.89(d，J＝8.6Hz，1H)，7.13(d，J＝8.6Hz，1H)，5.25(t，J＝5.6Hz，1H)，4.86–4.68(m，1H)，4.54(d，J＝5.6Hz，2H)，3.87(s，3H)，1.35(d，J＝6.0Hz，6H)。

步骤2：3-(羟基甲基)-4-异丙氧基-苯甲酸

向3-(羟基甲基)-4-异丙氧基-苯甲酸甲酯(180mg，0.80mmol)和1,4-二烷(1.895mL)中加入氢氧化钠(2.1mL of 1.0M，2.1mmol)，将该混合物在80℃加热50分钟。减压蒸发溶剂，将粗混合物溶于水(10mL)，用乙酸乙酯(3x10mL)洗涤，弃去。用盐酸酸化水层。用乙酸乙酯(3x10mL)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压蒸发溶剂，得到3-(羟基甲基)-4-异丙氧基-苯甲酸(89％)，为白色固体。ESI-MS m/z计算值210.2，测定值211.3(M+1)⁺；保留时间：1.01分钟(运行3分钟)。

3-氰基-4-异丙基磺酰基-苯甲酸

步骤1：3-氰基-4-氟-苯甲酸甲酯

向100mL rbf中加入3-氰基-4-氟-苯甲酸(2.6g，15.9mmol)、碳酸钾(6.6g，47.6mmol)和DMF(30mL)，将该反应搅拌10分钟。滴加碘甲烷(1.1mL，17.5mmol)，将该反应搅拌1小时。通过lcms显示反应完成。用盐水淬灭反应，用EtOAC萃取。用盐水将有机层洗涤3次，用硫酸钠干燥有机层，蒸发。分离3-氰基-4-氟-苯甲酸甲酯(2.5g，62％)，为白色固体。ESI-MS m/z计算值179.0，测定值180.0(M+1)⁺；保留时间：1.15分钟(运行3分钟)。

步骤2：3-氰基-4-异丙基磺酰基-苯甲酸

向100mL rbf中加入3-氰基-4-氟-苯甲酸甲酯(2.5g，14.0mmol)，然后加入DMF(20mL)。加入异丙基硫烷基钠(3.8g，39.7mmol)，并将该反应放入预热的65℃油浴中，搅拌过夜。通过lcms显示反应完成。用盐水淬灭反应，用EtOAc萃取3次。然后用漂白剂(100mL)处理水层，将该反应搅拌10分钟。然后加入1N HCl至pH 1。然后用EtOAc萃取该反应，再用盐水将有机层洗涤3次。然后用硫酸钠干燥有机层，除去溶剂。分离3-氰基-4-异丙基磺酰基-苯甲酸(2.24g)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.59(d，J＝1.4Hz，1H)，8.47(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，8.28(d，J＝8.2Hz，1H)，3.64(s，1H)，1.39(d，J＝6.8Hz，6H)。

3-氟-4-异丙氧基-苯甲酸的制备

步骤1：

向在DMF(12mL)中的3-氟-4-羟基-苯甲酸甲酯(2.0g，11.8mmol)中加入K₂CO₃(6.50g，47.04mmol)，然后加入2-碘丙烷(2.35mL，23.5mmol)。将该反应混合物在60℃搅拌1.5小时。冷却该反应混合物，用EtOAc稀释，过滤，真空蒸发溶剂。将得到的残余物溶于EtOAc，依次用水(3x10mL)和盐水溶液(1x10mL)洗涤。分离有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩，得到期望的酯。ESI-MS m/z计算值212.2，测定值213.3(M+1)⁺；保留时间：1.7分钟(运行3分钟)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.76(ddd，J＝8.6，2.1，1.2Hz，1H)，7.69(dd，J＝11.9，2.1Hz，1H)，7.31(t，J＝8.6Hz，1H)，4.79(dt，J＝12.1，6.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，1.32(d，J＝6.5Hz，6H)。

步骤2：

向来自上步的酯中加入二烷(31mL)和NaOH溶液(31.2mL的1M，31.2mmol)，将该反应在80℃加热20分钟，然后真空浓缩。将粗混合物溶于水，用EtOAc(3x10mL)洗涤。分离各层，用1M HCl溶液酸化水层。用EtOAc(3x10mL)萃取水层。用Na₂SO₄干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到3-氟-4-异丙氧基-苯甲酸(1.7g，72％)，为白色固体。ESI-MS m/z计算值198.1，测定值199.1(M+1)⁺；保留时间：1.7分钟(运行3分钟)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.90(br s，1H)，7.73(ddd，J＝8.6，2.0，1.1Hz，1H)，7.65(dd，J＝11.9，2.1Hz，1H)，7.28(t，J＝8.6Hz，1H)，4.77(hept，J＝6.1Hz，1H)，1.32(d，J＝6.0Hz，6H)。

还按照上述方法制备了下列化合物：4-异丙氧基-3-甲基苯甲酸

4-异丙氧基-3-甲氧基-苯甲酸的制备

步骤1：

在室温将2-溴丙烷(3.39mL，36.2mmol)加入到4-溴-2-甲氧基-苯酚(5g，24.1mmol)、K₂CO₃(6.67g，48.3mmol)和DMSO(71mL)的混悬液中。将不均匀混合物在55℃搅拌2小时，然后冷却至室温，用水稀释。用Et₂O萃取该反应混合物，依次用10％NaOH水溶液、水、然后用盐水溶液洗涤萃取物，分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到4-溴-1-异丙氧基-2-甲氧基-苯(5.83g，94％)，为淡黄色油状物。ESI-MS m/z计算值244.0，测定值245.0(M+1)⁺；保留时间：1.93分钟(运行3分钟)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.03-6.95(m，2H)，6.76(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，4.47(dt，J＝12.2，6.1Hz，1H)，3.84(s，3H)，1.35(d，J＝6.1Hz，6H)。

步骤2：

在氮气气氛中，在-78℃将叔丁基锂(2.14mL的1.6M的甲苯溶液，3.42mmol)滴加到4-溴-1-异丙氧基-2-甲氧基-苯(400mg，1.63mmol)在THF(6mL)中的溶液中。将该反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后滴加到包含在THF(2mL)中的CO₂(1.8g，40.8mmol)(固体，干冰)的烧瓶中。将该反应混合物搅拌30分钟，温至室温。将水(20mL)加入到该反应混合物中，真空除去挥发性物质。用1N HCl溶液将得到的水层酸化至pH 1，用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。分离有机层，用盐水溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到4-异丙氧基-3-甲氧基-苯甲酸(310mg，85％)，为白色固体。ESI-MS m/z计算值210.1，测定值211.1(M+1)⁺；保留时间：1.23分钟(运行3分钟)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.63(s，1H)，7.53(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.44(d，J＝2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.7Hz，1H)，4.67(dt，J＝12.1，6.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，1.28(d，J＝6.0Hz，6H)。

4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)苯甲酸的制备

步骤1：

将1-氯-2-甲基-丙-2-醇(10mL)、4-羟基苄腈(2g，16.8mmol)、K₂CO₃(9.3g，67.3mmol)在水(6mL)和乙醇(60mL)中的混合物在80℃加热16小时。冷却该反应混合物，真空浓缩溶剂。用乙醚(200mL)稀释残余物，过滤，依次用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤滤液。分离有机层，用MgSO₄干燥，真空除去溶剂，得到残余物，通过硅胶柱色谱法纯化，使用(0-100％)EtOAc/DCM作为洗脱液，得到4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)苄腈(3.0g，94％)，为黄色固体。ESI-MS m/z计算值191.1，测定值192.3(M+1)⁺；保留时间：1.05分钟(运行3分钟)。

步骤2：

向在乙醇(15mL)中的4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)苄腈(1.0g，5.2mmol)中加入NaOH溶液(5mL 5M，25mmol)，将该反应混合物在85℃加热1小时，真空浓缩，用乙酸乙酯(50mL)稀释。向有机层中加入盐水溶液(10mL)和6N HCl(3mL，调整至pH 6)的混合物。分离有机层，用MgSO₄干燥，真空浓缩，得到黄色固体，与乙醚一起研磨，得到4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)苯甲酸(0.8g，76％)，为白色固体。ESI-MS m/z计算值195.1，测定值196.1(M+1)⁺；保留时间：0.62分钟(运行3分钟)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.59(s，1H)，7.98-7.66(m，2H)，7.09-6.81(m，2H)，4.66(d，J＝9.3Hz，1H)，3.77(d，J＝7.9Hz，2H)，1.30-1.00(s，6H)。

4-(1-羟基环戊基)苯甲酸的制备

用氩气将4-溴苯甲酸(4.02g，20.0mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液净化5分钟。在-78℃滴加正丁基锂(16.0mL的2.5M的己烷溶液，40mmol)，得到黄色浓稠糖浆状物。将该混合物在-78℃搅拌30分钟。滴加环戊酮(3.89mL，44.0mmol)。即刻用饱和NH₄Cl淬灭反应，温至室温。用1N HCl将该混合物酸化至pH～3，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO₄干燥，真空浓缩。将固体残余物混悬于己烷，过滤，再用己烷洗涤固体。将该固体再混悬于二氯甲烷，然后混悬于己烷。过滤得到的沉淀，用己烷洗涤，风干，得到4-(1-羟基环戊基)苯甲酸(1.25g，30％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.78(s，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，2H)，7.58(d，J＝8.5Hz，2H)，4.93(s，1H)，1.93–1.71(m，8H)。

通过上述一般方法制备了下列化合物：

4-(1-羟基环丁基)苯甲酸

4-(2-羟基丁-2-基)苯甲酸

3-氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯甲酸

4-叔丁氧基-3-甲氧基苯甲酸

步骤1：4-叔丁氧基-3-甲氧基苯甲醛

在二氯甲烷(5mL)中合并4-羟基-3-甲氧基-苯甲醛(500mg，3.29mmol)、Boc₂O(1.74g，7.97mmol)和Sc(OTf)₃(0.080g，0.16mmol)。将该反应混合物温至室温24小时。加入水(5mL)和二氯甲烷(5mL)，分离两相。用二氯甲烷(3x5mL)萃取水层，将合并的有机层与10％氢氧化钾水溶液一起搅拌至有机相中未观察到全部剩余的原料(TLC，40％乙酸乙酯的己烷溶液)。分离两相，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤二氯甲烷层2次，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，得到4-叔丁氧基-3-甲氧基苯甲醛(130mg，19％)，为黄色油状物。Rf＝0.66(SiO₂，40％乙酸乙酯的己烷溶液)；ESI-MS m/z计算值208.1，测定值209.2(M+1)⁺。保留时间：0.96分钟(运行6分钟)。

步骤2：4-叔丁氧基-3-甲氧基苯甲酸

将4-叔丁氧基-3-甲氧基苯甲醛(130mg，0.62mmol)混悬于二烷(520μL)和氢氧化钾(6.5mL 0.20M，1.3mmol)的混合物中。加入KMnO₄(150mg，0.93mmol)，将该反应混合物剧烈搅拌16小时。过滤该反应混合物，然后浓缩至3mL。加入盐酸(1M，4mL)，过滤得到的沉淀(静置15分钟后)，用1M HCl和少量水洗涤，得到4-叔丁氧基-3-甲氧基-苯甲酸(68mg，49％)，为白色固体。Rf＝0.23(SiO₂，40％乙酸乙酯的己烷溶液)；ESI-MS m/z计算值224.1，测定值225.2(M+1)⁺。保留时间：1.66分钟(运行3分钟)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.80(s，1H)，7.66–7.41(m，2H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，3.78(s，3H)，1.32(s，9H)。

下表2描述了表1化合物的分析数据。

表2.

用于检测和测量化合物的NaV抑制性质的测定法

使用电刺激的E-VIPR光学膜电位测定法

钠通道为可以通过施加电场诱发膜电压变化进行活化的电压依赖性蛋白质。电刺激仪器及其使用方法描述在并入本文作为参考的Ion Channel Assay Methods PCT/US01/21652中，且称为E-VIPR。该仪器包括微量滴定板处理器、用于激发香豆素染料同时记录香豆素和oxonol发射的光学系统、波形发生器、电流或电压控制的放大器和将电极插入孔中的装置。在整合计算机控制下，该仪器将使用者-程序化的电刺激方案传送至微量滴定板的孔内的细胞。

在E-VIPR上测定之前24小时，将表达人NaV亚型(如NaV1.7)的HEK细胞以15,000-20,000个细胞/孔接种在涂有聚赖氨酸的384-孔板上。在表达感兴趣的NaV的细胞系中以相似模式进行其它亚型。使HEK细胞在补充有10％FBS(胎牛血清，合格的；GibcoBRL#16140-071)和1％Pen-Strep(青霉素-链霉素；GibcoBRL#15140-122)的培养基(精确组成是各细胞类型和NaV亚型特定的)中生长。使细胞在通风的加盖烧瓶中、在90％湿度和10％CO₂下生长至100％融合。通常通过胰蛋白酶消化1:10或1:20将其分裂，取决于时程需要，并且生长2-3天，之后再次分裂。

试剂和溶液：

无水DMSO中的100mg/mL普流尼克(Pluronic)F-127(Sigma#P2443)

化合物板∶384-孔圆底板，例如Corning 384-孔聚丙烯圆底#3656

细胞板∶384-孔组织培养处理板，例如Greiner#781091-1B

无水DMSO中的10mM DiSBAC₆(3)(Aurora#00-100-010)

无水DMSO中的10mM CC2-DMPE(Aurora#00-100-008)

H₂O中的200mM ABSC1

浴1缓冲液：葡萄糖10mM(1.8g/L)、氯化镁(无水)1mM(0.095g/L)、氯化钙2mM(0.222g/L)、HEPES 10mM(2.38g/L)、氯化钾4.5mM(0.335g/L)、氯化钠160mM(9.35g/L)。

己基染料溶液∶浴1缓冲液+0.5％β-环糊精(在使用前制备，Sigma#C4767)、8μM CC2-DMPE+2.5μM DiSBAC₆(3)。为了制备该溶液，加入体积等于CC2-DMPE+DiSBAC₆(3)体积的10％普流尼克F127储液。制备顺序为首先混合普流尼克和CC2-DMPE，然后加入DiSBAC₆(3)同时进行涡旋，接着加入温浴液1+β-环糊精。

测定方案：

1)将化合物(在纯DMSO中)预点样到化合物板中，将赋形剂对照(纯DMSO)、阳性对照(20mM丁卡因的DMSO储液，在测定中最终为125μM)和试验化合物以在纯DMSO中160x所需最终浓度加入到各孔中。最终化合物板体积将为80μL(来自1μL DMSO点样的80-倍中间稀释液；转移到细胞板后为160-倍最终稀释液)。测定中所有孔的最终DMSO浓度为0.625％。

2)制备己基染料溶液。

3)制备细胞板。在测定当天，抽吸出培养基且用100μl的温浴液1溶液洗涤细胞三次，保持各孔25μL残余体积。

4)将每孔25μL的己基染料溶液分配到细胞板中。在室温或环境条件下培养20-35分钟。

5)将每孔80μL的温浴液1分配到化合物板中。加入酸性黄-17(1mM)，并且氯化钾可以从4.5改变为20mM，取决于NaV亚型和测定敏感度。

6)用每孔100μL的温浴液1洗涤细胞板三次，留下25μL的残余体积。接着，将来自化合物板的每孔25μL转移到细胞板。在室温/环境条件下培养20-35分钟。

7)在E-VIPR上读取板。使用电流控制放大器来传递刺激波脉冲，通常为9秒，扫描率为400Hz。进行预刺激记录0.5秒，以获得未刺激的强度基准。施加刺激波形9秒，接着进行刺激后记录0.5秒以检查松弛至静止状态。对于各细胞类型，电刺激的刺激波形是特异性的，且可以改变施加电流的量值、持续时间和频率以提供最佳测定信号。

数据分析

分析数据且以460nm和580nm通道中测量的发射强度减去背景值后的归一化比值报告。接着，从各测定通道减去背景强度。背景强度是通过在相同时间期间测量来自不存在细胞的同样处理的测定孔的发射强度获得的。接着，使用下式获得的比率报道以时间为函数的反应：

通过计算初始(R_i)和最终(R_f)比率来进一步简化数据。这些比率为部分或全部预刺激期间和在刺激期取样点期间的平均比率值。然后，计算对刺激的反应R＝R_f/R_i，且作为时间函数报告。

通过在具有所需性质的化合物(阳性对照)例如丁卡因存在下，以及在药理学试剂(阴性对照)不存在下进行测定来获得对照反应。如上计算阴性(N)和阳性(P)对照的反应。化合物拮抗剂活性A定义为：

其中R为测试化合物的比率反应。

用于NaV活性和测试化合物抑制作用的电生理学测定法

使用膜片箝电生理学评价钠通道阻断剂在背根神经节神经元中的功效和选择性。从背根神经节分离大鼠神经元，且维持在NGF(50ng/mL)存在下的培养基(培养基由补充有B27、谷氨酰胺和抗生素的Neurobasal A组成)中2至10天。已目测鉴别出小直径神经元(伤害感受器，直径为8-12μm)，并且采用连接到放大器(Axon Instruments)的微小尖端玻璃电极进行探测。将细胞保持在-60mV下，使用“电压钳”模式评价化合物的IC50。此外，已经使用“电流钳”模式测试化合物正在阻断因电流注射产生的动作电位的功效。这些实验的结果有助于定义化合物的功效特征。

IonWorks测定法

使用自动膜片钳系统IonWorks(Molecular Devices Corporation,Inc.)记录钠电流。从组织培养物收集表达Nav亚型的细胞且以50万～4百万细胞/毫升浴1置于悬浮液中。IonWorks仪器测量响应施加类似于传统膜片钳测定(区别在于用384孔形式)的电压钳而产生钠电流变化。使用IonWorks，通过在加入测试化合物之前和之后，使细胞从实验特定保持电位去极化至约0mV的测试电位，以电压钳模式测定剂量-反应关系。在测试电位下测量化合物对电流的影响。

1-苯并氮 -2-酮结合试验

本发明化合物的钠通道抑制性质也可以通过在Williams,B.S.等人的“Characterization of a New Class of Potent Inhibitors of theVoltage-Gated Sodium Channel NaV1.7,”Biochemistry,2007,46,14693-14703中描述的测定方法来确定，通过参看将该文献的全部内容并入本文。

如表3中所呈现的，通过使用上文描述的测定法测量，本文表1中的示例化合物对一种或多种钠通道具有活性。

表3.

对本领域技术人员来说显而易见的是，可以在不背离所述范围的情况下对本文描述的实施方案进行许多修饰和变化。提供本文描述的特定实施方案仅仅作为举例。

Claims

1.式I的化合物：

或其可药用盐，

其中，每次出现独立地：

R³是C1-C6烃基或卤素；

环A是任选被取代的芳基、杂芳基或杂环基；

n是0-4的整数，包含端值在内；且

o是0-4的整数，包含端值在内。

2.权利要求1的化合物，其中R¹是任选被取代的苯基、吡啶基、噻唑或吡唑、CH₂CH₃、

3.权利要求1的化合物，其中R²是CH₂CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃、OCH₂CH₂F、OCH₂CH₂OCH₃、或OCH(CH₃)₂。

4.权利要求1的化合物，其中A是

其中：

R⁴是H、C1-C6烃基、C1-C6烃氧基、C3-C8环烃基、卤素、CN、OR⁸、SO₂R⁸、SO₂N(R⁸)₂、CHF₂、CF₃、OCF₃、OCHF₂、R⁹、杂环烃基、杂环烃氧基、芳基、杂芳基或直链、支链或环状(C1-C8)-R⁹，其中至多3个CH₂单元可以被O、CO、S、SO、SO₂、N、CF₂或NR⁸替代；

R⁶是H、C1-C6烃基、C1-C6烃氧基、C3-C8环烃基、卤素、CN、OR⁸、SO₂R⁸、SO₂N(R⁸)₂、CHF₂、CF₃、OCF₃、CHF₂、R⁹、杂环烃基、杂环烃氧基、芳基、杂芳基或直链、支链或环状(C1-C8)-R⁹，其中至多3个CH₂单元可以被O、CO、S、SO、SO₂、N、CF₂或NR⁸替代；或

5.权利要求4的化合物，其中R⁴是H、CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、F、Cl、OCHF₂、CHF₂、CF₃、CH₂OCH₃、OCH(CH₃)₂、CH₂OCH₃或

6.权利要求4的化合物，其中R⁵是H、CH₃、OCH₃、OCH(CH₃)₂、F、Cl、CF₃、CN或CH₂OH。

7.权利要求4的化合物，其中R⁶是H、F、Cl、CH₃、CF₃、CH₂CH₃、OCH₃、OCH₂CF₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃、OCH₂CH₂CH(CH₃)₂、OtBu、tBu、OCH(CH₃)₂、OCH₂CH(CH₃)₂、OCH(CH₃)CH₂CH₃、CH(OH)CH(CH₃)₂、C(OH)(CH₃)CH₂CH₃、OCH₂C(CH₃)₂OH、C(CH₃)₂OH、CH₂C(CH₃)₂OH OCH₂CH₂OCH₃、OCH₂CH₂OH、OCH₂CH₂CH₂OH、SO₂CH₃、SO₂CF₃、SO₂CH(CH₃)₂、SO₂CH₂CH₃、CH₂OCH₂CF₃、CH₂OCH₂CH₂CF₃、OCHF₂、OCH₂CF(CH₃)₂、

8.权利要求4的化合物，其中选自：

9.权利要求1的化合物，其中A是杂芳基或杂环基。

10.权利要求9的化合物，其中A是

其中：

11.权利要求10的化合物，其中R⁴是H、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CF₃、N(CH₃)₂、NH(CH₂CH(CH₃)₂)或

12.权利要求10的化合物，其中R⁵是H、CH₃、OCH₃、Cl、tBu、N(CH₃)₂或

13.权利要求10的化合物，其中R⁶是H、CN、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH(CH₃)₂、CF₃、OCH₂CF₃、

14.权利要求10的化合物，其中A选自如下：

15.权利要求1的化合物，其中该化合物具有式IA：

其中：

R¹是芳基或杂芳基；

R²是C1-C6烃氧基或C1-C6氟代烃氧基；

16.权利要求15的化合物，其中R¹是

17.权利要求15的化合物，其中R²选自OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃、OCH₂CH₂F、OCH₂CH₂OCH₃、或OCH(CH₃)₂。

18.权利要求15的化合物，其中R⁵是H、CH₃、OCH₃、CF₃、OCHF₂、F、Cl、CN或CH₂OH。

19.权利要求15的化合物，其中R⁶是H、Cl CH₂CH₃、tBu、OtBu、OCH₃、OCH(CH₃)₂、OCH₂CH₂(CH₃)₂、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃、OCH₂CH₂CH(CH₃)₂、OCH₂CF(CH₃)₂、CH₂OCH₂CH₂CF₃、OCH₂CH₂OH、CH₂CH₂CH₂OH、OCHF₂、OCH₂CH₂OCH₃、OCH(CH₃)CH₂CH₃、OCH₂C(CH₃)₂OH、C(CH₃)₂OH、CH₂C(CH₃)₂OH、

20.权利要求15的化合物，其中部分选自：

21.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下表∶

22.药物组合物，其包含权利要求1的化合物和可药用载体。

23.抑制患者或生物样品中的电压门控钠离子通道的方法，其包括向所述患者施用权利要求1的化合物，或使所述生物样品接触权利要求1的化合物。

24.权利要求23的方法，其中所述电压门控钠离子通道为NaV1.7。

25.治疗受试者的下述疾病或减轻其严重程度的方法：急性、慢性、神经性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经退化性病症、精神病学病症、焦虑、抑郁症、双相性精神障碍、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌性病症、共济失调、多发性硬化症、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、神经根疼痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重的或难治性疼痛、伤害性疼痛、贯穿性疼痛、手术后疼痛、癌症疼痛、中风、脑缺血、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化症、压力或运动诱发的绞痛、心悸、高血压、偏头痛或异常胃肠运动，所述方法包括施用有效量的权利要求1的化合物。