KR20240031300A - 나트륨 채널 조절제로서의 n-(하이드록시알킬 (헤테로)아릴) 테트라하이드로푸란 카르복스아미드 - Google Patents
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Abstract
나트륨 채널의 조절제로서 유용한 식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다. 또한, 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물, 및 통증을 포함하여 다양한 장애를 치료하는 데 있어서 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적 조성물을 사용하는 방법이 제공된다.
(I)
(I)
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 6월 4일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/196,946호의 이익을 주장하며, 그 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
통증은 건강한 동물이 조직 손상을 피하고 손상된 조직에 대한 추가 손상을 방지할 수 있게 하는 보호 메커니즘이다. 그럼에도 불구하고, 통증이 그 유용성을 넘어서 지속되거나, 환자가 통증 억제로부터 이익을 얻을 수 있는 많은 병태가 있다. 신경병성 통증은 감각 신경에 대한 손상에 의해 야기되는 만성 통증의 일종이다(Dieleman, J.P. 등, Incidence rates and treatment of neuropathic pain conditions in the general population. Pain, 2008. 137(3): p. 681-8). 신경병성 통증은 신경에 대한 전신 대사 손상으로 인한 통증과 이산 신경 손상으로 인한 통증의 두 가지 범주로 나눌 수 있다. 대사 신경병증은 대상포진 후 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 및 약물 유도성 신경병증을 포함한다. 이산 신경 손상 징후는 절단 후 통증, 수술 후 신경 손상 통증, 및 신경병성 요통과 같은 신경 포착 손상을 포함한다.
전압-관문 나트륨 채널(NaV)은 통증 신호 전달에 관여한다. NaV는 전기 신호 전달의 생물학적 매개체이며, 이는 이들이 많은 흥분성 세포 유형(예를 들어, 뉴런, 골격 근세포, 심장 근세포)의 활동 전위의 급속한 상승 스트로크를 매개하기 때문이다. 정상 생리학에서 이들 채널의 역할, 나트륨 채널 유전자의 돌연변이로부터 발생하는 병리학적 상태, 동물 모델에서의 전임상 연구, 및 공지된 나트륨 채널 조절제의 임상 약리학에 대한 증거는 모두 통증 감각에서 NaVs의 중심 역할을 나타낸다(Rush, A.M. 및 T.R. Cummins, Painful Research: Identification of a Small-Molecule Inhibitor that Selectively Targets Na V 1.8 Sodium Channels. Mol. Interv., 2007. 7(4): p. 192-5); England, S., Voltage-gated sodium channels: the search for subtype-selective analgesics. Expert Opin. Investig. Drugs 17 (12), p. 1849-64 (2008); Krafte, D. S. 및 Bannon, A. W., Sodium channels and nociception: recent concepts and therapeutic opportunities. Curr. Opin. Pharmacol. 8 (1), p. 50-56 (2008)). NaV는 많은 흥분성 세포 유형(예를 들어, 뉴런, 골격 근세포, 심장 근세포)의 활동 전위의 급속한 상승 스트로크를 매개함으로써, 이들 세포에서의 신호 전달의 개시에 관여한다(Hille, Bertil, Ion Channels of Excitable Membranes, Third ed. (Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA, 2001)). 뉴런 신호의 개시 및 전파에서 NaV가 수행하는 역할로 인해, NaV 전류를 감소시키는 길항제는 신경 신호 전달을 방지하거나 감소시킬 수 있으며, NaV 채널은 과흥분성이 관찰되는 병태에서 통증을 감소시키는 표적으로 간주되어 왔다(Chahine, M., Chatelier, A., Babich, O., and Krupp, J. J., Voltage-gated sodium channels in neurological disorders. CNS Neurol. Disord. Drug Targets 7 (2), p. 144-58 (2008)). 임상적으로 유용한 여러 진통제가 NaV 통로의 억제제로서 식별되었다. 리도카인과 같은 국소 마취제는 NaV 채널을 억제함으로써 통증을 차단하고, 통증을 감소시키는 데 효과적인 것으로 입증된 카르바마제핀, 라모트리진, 및 삼환계 항우울제와 같은 다른 화합물 또한 나트륨 채널 억제에 의해 작용하는 것으로 제안되었다(Soderpalm, B., Anticonvulsants: aspects of their mechanisms of action. Eur. J. Pain 6 Suppl. A, p. 3-9 (2002); Wang, G. K., Mitchell, J., 및 Wang, S. Y., Block of persistent late Na+ currents by antidepressant sertraline and paroxetine. J. Membr. Biol. 222 (2), p. 79-90 (2008)).
NaV는 전압-관문 이온 채널 슈퍼-패밀리의 서브패밀리를 형성하고, NaV1.1 - NaV1.9로 명명된 9개의 이소형을 포함한다. 9개의 이소형의 조직 국소화는 다양하다. NaV1.4는 골격근의 일차 나트륨 채널이고, NaV1.5는 심장 근세포의 일차 나트륨 채널이다. NaV1.7, 1.8 및 1.9는 주로 말초 신경계에 국소화되는 반면, NaV1.1, 1.2, 1.3 및 1.6은 중추 및 말초 신경계 모두에서 발견되는 뉴런 채널이다. 9개 이소형의 기능적 행동은 유사하지만 전압 의존적 및 동역학적 행동의 특성은 상이하다(Catterall, W. A., Goldin, A. L., 및 Waxman, S. G., International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels. Pharmacol. Rev. 57 (4), p. 397 (2005)).
발견 시, NaV1.8 채널은 진통의 가능한 표적으로서 식별되었다(Akopian, A.N., L. Sivilotti, 및 J.N. Wood, A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons. Nature, 1996. 379(6562): p. 257-62). 그 이후, NaV1.8은 소배근 신경절(DRG) 뉴런에서 활동 전위 발화를 유지하는 나트륨 전류의 운반체인 것으로 나타났다(Blair, N.T. 및 B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TTX)-sensitive Na+ current, TTX-resistant Na+ current, and Ca2+ current in the action potentials of nociceptive sensory neurons. J. Neurosci., 2002. 22(23): p. 10277-90). NaV1.8은 신경병성 통증을 유도하는 것과 같은, 손상된 뉴런에서의 자발적 흥분에 관여한다(Roza, C. 등, The tetrodotoxin-resistant Na+ channel NaV1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice. J. Physiol., 2003. 550(Pt 3): p. 921-6; Jarvis, M.F. 등, A-803467, a potent and selective NaV1.8 sodium channel blocker, attenuates neuropathic and inflammatory pain in the rat. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 2007. 104(20): p. 8520-5; Joshi, S.K. 등, Involvement of the TTX-resistant sodium channel NaV1.8 in inflammatory and neuropathic, but not post-operative, pain states. Pain, 2006. 123(1-2): pp. 75-82; Lai, J. 등, Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, NaV1.8. Pain, 2002. 95(1-2): p. 143-52; Dong, X.W. 등, Small interfering RNA-mediated selective knockdown of NaV1.8 tetrodotoxin-resistant sodium channel reverses mechanical allodynia in neuropathic rats. Neuroscience, 2007. 146(2): p. 812-21; Huang, H.L. 등, Proteomic profiling of neuromas reveals alterations in protein composition and local protein synthesis in hyper-excitable nerves. Mol. Pain, 2008. 4: p. 33; Black, J.A., 등, Multiple sodium channel isoforms and mitogen-activated protein kinases are present in painful human neuromas. Ann. Neurol., 2008. 64(6): p. 644-53; Coward, K., 등, Immunolocalization of SNS/PN3 and NaN/SNS2 sodium channels in human pain states. Pain, 2000. 85(1-2): p. 41-50; Yiangou, Y. 등, SNS/PN3 and SNS2/NaN sodium channel-like immunoreactivity in human adult and neonate injured sensory nerves. FEBS Lett., 2000. 467(2-3): p. 249-52; Ruangsri, S. 등, Relationship of axonal voltage-gated sodium channel 1.8 (NaV1.8) mRNA accumulation to sciatic nerve injury-induced painful neuropathy in rats. J. Biol. Chem. 286(46): p. 39836-47). NaV1.8이 발현되는 작은 DRG 뉴런은 통증 신호전달에 관여하는 통각수용체를 포함한다. NaV1.8은 배근 신경절의 작은 뉴런에서 큰 진폭 활동 전위를 매개한다(Blair, N.T. 및 B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TTX)-sensitive Na+ current, TTX-resistant Na+ current, and Ca2+ current in the action potentials of nociceptive sensory neurons. J. Neurosci., 2002. 22(23): p. 10277-90). NaV1.8은 통각수용체에서의 신속한 반복 활동 전위 및 손상된 뉴런의 자발적 활성에 필요하다. (Choi, J.S. 및 S.G. Waxman, Physiological interactions between NaV1.7 and NaV1.8 sodium channels: a computer simulation study. J. Neurophysiol. 106(6): p. 3173-84; Renganathan, M., T.R. Cummins, and S.G. Waxman, Contribution of Na(V)1.8 sodium channels to action potential electrogenesis in DRG neurons. J. Neurophysiol., 2001. 86(2): p. 629-40; Roza, C. 등, The tetrodotoxin-resistant Na+ channel NaV1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice. J. Physiol., 2003. 550(Pt 3): p. 921-6). 탈분극화되거나 손상된 DRG 뉴런에서, NaV1.8은 과흥분성의 동인인인 것으로 보인다(Rush, A.M. 등, A single sodium channel mutation produces hyper- or hypoexcitability in different types of neurons. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006. 103(21): p. 8245-50). 일부 동물 통증 모델에서, NaV1.8 mRNA 발현 수준은 DRG에서 증가하는 것으로 나타났다(Sun, W. 등, Reduced conduction failure of the main axon of polymodal nociceptive C-fibers contributes to painful diabetic neuropathy in rats. Brain, 135(Pt 2): p. 359-75; Strickland, I.T. 등, Changes in the expression of NaV1.7, NaV1.8 and NaV1.9 in a distinct population of dorsal root ganglia innervating the rat knee joint in a model of chronic inflammatory joint pain. Eur. J. Pain, 2008. 12(5): p. 564-72; Qiu, F. 등, Increased expression of tetrodotoxin-resistant sodium channels NaV1.8 and NaV1.9 within dorsal root ganglia in a rat model of bone cancer pain. Neurosci. Lett., 512(2): p. 61-6).
본 발명자들은, 일부 전압-게이팅된 나트륨 채널 억제제가 예를 들어 부족한 치료 윈도우로 인해 (예를 들어 NaV 이소형 선택성의 결여, 낮은 효능, 및/또는 다른 이유로 인해) 치료제로서의 한계를 갖는다는 것을 발견하였다. 따라서, 선택적 NaV1.8 억제제와 같은 선택적 전압-게이팅된 나트륨 채널 억제제를 개발할 필요성이 남아 있다.
일 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적 조성물을 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 전압 게이팅된 나트륨 채널을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적 조성물을 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 다양한 질환, 장애, 또는 병태를 치료하거나 이의 중증도를 완화시키는 방법에 관한 것으로서, 상기 질환, 장애, 또는 병태는 다음을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다: 만성 통증, 복통(gut pain), 신경병성 통증, 근골격 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 암 통증, 특발성 통증, 수술 후 통증(예: 건막류절제술 통증, 탈장 통증, 또는 복부성형술 통증), 내장 통증, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스 증후군, 요실금, 병적 기침, 및 심장 부정맥.
도 1은 비정질 화합물 1의 XRPD 패턴 특성을 도시한다.
도 2는 비정질 화합물 7의 XRPD 패턴 특성을 도시한다.
도 3은 비정질 화합물 8의 XRPD 패턴 특성을 도시한다.
도 4는 결정질 형태인 화합물 16의 XRPD 패턴 특성을 도시한다.
도 5는 비정질 화합물 21의 XRPD 패턴 특성을 도시한다.
도 6은 비정질 화합물 35의 XRPD 패턴 특성을 도시한다.
도 2는 비정질 화합물 7의 XRPD 패턴 특성을 도시한다.
도 3은 비정질 화합물 8의 XRPD 패턴 특성을 도시한다.
도 4는 결정질 형태인 화합물 16의 XRPD 패턴 특성을 도시한다.
도 5는 비정질 화합물 21의 XRPD 패턴 특성을 도시한다.
도 6은 비정질 화합물 35의 XRPD 패턴 특성을 도시한다.
일 양태에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 식 중:
X2a는 N, N+-O-, 또는 C-R2a이고;
X3a는 N 또는 N+-O-이고;
X5a는 N, N+-O-, 또는 C-R5a이고;
X6a는 N, N+-O-, 또는 C-R6a이고;
Rd는 (CH2) m (CHRe)n(CH2)pH이고;
m, n, 및 p는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
Re는 H, OH, 할로, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고;
R2a 및 R6a는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R5a는 H, 할로, CH2OH, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
X3c는 N 또는 C-R3c이고;
X4c는 N 또는 C-R4c이고;
X5c는 N 또는 C-R5c이고;
X6c는 N 또는 C-R6c이고;
R2c는 H, OH, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 -L1-L2-(C3-C6 시클로알킬)이고, 여기서 상기 시클로알킬은 1~2개의 할로 임의 치환되고;
L1은 결합 또는 O이고;
L2는 결합 또는 C1-C6 알킬렌이고;
R3c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이거나; X3c는 C-R3c이고, R2c 및 R3c는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 다음 식의 고리를 형성하고:
;
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 O 또는 CH2이고;
각각의 R은 독립적으로 H 또는 할로이고;
R4c는 H, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고;
R5c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R6c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
단, X2a, X3a, X5a, 및 X6a 중 2개 이하가 N 또는 N+-O-이고;
단, X3c, X4c, X5c, 및 X6c 중 2개 이상은 N이다.
본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.의 원소 주기율표에 따라 식별된다. 또한, 유기 화학의 일반적인 원리는 전체 내용이 참조로서 본원에 통합된 하기 문헌에 기술되어 있다: Thomas Sorrell의 문헌[“Organic Chemistry”, University Science Books, Sausalito: 1999] 및 Smith, M.B. 및 March, J.(Ed.)의 문헌[“March’s Advanced Organic Chemistry,” 5th Ed., John Wiley & Sons, New York: 2001].
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “본 발명의 화합물”은 본원에 기술된 바와 같은 식 (I)의 화합물, 및 이의 모든 구현예(예: 식 (I-A) 등)을 지칭하고, 표 A에 식별된 화합물을 지칭한다.
본원에 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 다수의 가변적인 기(예를 들어, R1, X3a, R5b 등)를 포함한다. 당업자가 인식할 수 있듯이, 본 발명에 의해 구상된 기의 조합은 안정하거나 화학적으로 실현 가능한 화합물의 형성을 초래하는 조합이다. 이러한 맥락에서의 용어 “안정한(stable)”은 화합물의 생산과 검출을 가능하게 하는 조건, 및 바람직하게는 화합물의 회수, 정제, 및 본원에 개시된 목적 중 하나 이상에 이들의 사용을 가능하게 하는 조건을 거칠 때 화합물이 변경되지 않는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 실행 가능한 화합물은 수분 또는 다른 화학적으로 반응성인 조건의 부재 하에, 적어도 1주일 동안 40℃ 이하의 온도에서 유지될 때 실질적으로 변경되지 않는 것이다.
본원에 도시된 화학 구조는 당업자가 이해하는 것과 같이 이해되도록 의도된다. 예를 들어, 식 (I), (I-A), (I-B), 및 (I-C)와 관련하여, X2a 및 X3a는 단일 결합에 의해 연결되고, X5a 및 X6a는 이중 결합에 의해 연결되고, X4c 및 X5c는 단일 결합에 의해 연결되는데, 이는 비록 이들 기 사이의 결합이 화학 구조 내의 원자 표지에 의해 모호해질 수 있다 하더라도 그러하다. 상이한 켐드로(ChemDraw) 스타일을 사용하면 경우, 식 (I)은 해당 결합이 나타나도록 다음과 같이 그려질 수 있다:
또한, 화학 구조에서 “CF3” 또는 “F3C”로서 도시된 치환기는 화학 구조에서 어떤 묘사가 나타나는지에 관계없이 트리플루오로메틸 치환기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “할로”는 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “알킬”은 탄소 및 수소 원자로만 구성되고, 불포화를 함유하지 않으며, 특정 수의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼기를 지칭하며, 이는 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 예를 들어, “C1-C6 알킬”기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “알케닐”은 탄소 및 수소 원자로만 구성되고, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합할 함유하며, 특정 수의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼기를 지칭하며, 이는 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 예를 들어, “C2-C6 알케닐”기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “시클로알킬”은 탄소 및 수소 원자로만 구성되고, 특정 수의 탄소 고리 원자를 갖는 안정한 비방향족, 단환 또는 이환(융합, 가교 또는 스피로) 포화 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 이는 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 예를 들어, “C3-C8 시클로알킬”기는 3개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “할로알킬”은 특정 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭하며, 여기서 알킬기의 수소 원자 중 하나 이상은 할로기로 치환된다. 예를 들어, “C1-C6 할로알킬”기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이며, 여기서 알킬기의 수소 원자 중 하나 이상은 할로기로 치환된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “알콕시”는 식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 특정 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기이다. 예를 들어, “C1-C6 알콕시”기는 식 -ORa의 라디칼이며, 여기서 Ra는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “할로알콕시”는 특정 수의 탄소 원자를 갖는 알콕시기를 지칭하며, 여기서 알킬기의 수소 원자 중 하나 이상은 할로기로 치환된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “알킬렌”은 탄소 및 수소 원자로만 구성되고, 불포화를 함유하지 않으며, 특정 수의 탄소 원자를 갖는 2가, 직선 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼기를 지칭하며, 이는 2개의 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 예를 들어, “C1-C6 알킬렌”기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “임의 치환된”은 치환되지 않거나 후속하여 식별된 치환기로 치환된 기를 지칭한다. 예를 들어, “1~2개의 할로로 임의 치환되는” 기는 치환되지 않거나, 1개의 할로기로 치환되거나, 2개의 할로기로 치환된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 다음 구조에서의 “*2” 및 “*3”은 R2c 및 R3c 기가 각각 부착되는 탄소 원자를 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 화학명에 의해 식별되거나 화학 구조에 의해 식별된 본 발명의 화합물은 본원에 제공된 화학명 및 화학 구조에 의해 식별된 화합물의 모든 입체이성질체(예: 거울상이성질체 및 부분 입체이성질체), 이중 결합 이성질체(예: (Z) 및 (E)), 형태이성질체, 및 호변이성질체를 포함한다. 또한, 단일 입체이성질체, 이중 결합 이성질체, 형태이성질체, 및 호변이성질체뿐만 아니라 입체이성질체, 이중 결합 이성질체, 형태이성질체, 및 호변이성질체의 혼합물도 본 발명의 범주에 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 화학 구조 또는 식에서, 예컨대 아래에서와 같이, 화합물의 입체 중심에 부착된 가는 직선 결합은
,
입체 중심의 구성이 명시되지 않았음을 나타낸다. 화합물은 입체 중심에서 임의의 구성을 갖거나 혼합된 구성을 가질 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 화학 구조 또는 식에서, 예컨대 아래에서와 같이, 화합물의 입체 중심에 부착된 굵은 직선 결합 또는 해시형 직선 결합은
,
굵은 직선 결합 또는 해시형 직선 결합이 부착된 다른 입체 중심(들)에 대한 입체 중심의 상대 입체화학을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 화학 구조 또는 식에서, 예컨대 아래에서와 같이, 화합물의 입체 중심에 부착된 굵은 웨지 결합 또는 해시형 웨지 결합은
,
입체 중심의 절대 입체화학뿐만 아니라, 굵은 웨지 결합 또는 해시형 웨지 결합이 부착된 다른 입체 중심(들)에 대비 입체 중심의 상대 입체화학도 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 접두어 “rac-”가 키랄 화합물과 연관되어 사용될 때, 이는 화합물의 라세미 혼합물을 지칭한다. 접두어 “rac-”를 갖는 화합물에서, 화학명 내의 (R)- 및 (S)- 지정자는 화합물의 상대 입체화학을 반영한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 접두어 “rel-”이 키랄 화합물과 연관되어 사용될 때, 이는 미지의 절대 구성을 갖는 단일 거울상이성질체를 지칭한다. 접두어 “rel-”을 갖는 화합물에서, 화학명 내의 (R)- 및 (S)- 지정자는 화합물의 상대 입체화학을 반영하지만, 반드시 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다. 주어진 입체 중심의 상대 입체화학이 알려지지 않은 경우, 입체화학 지정자는 제공되지 않는다. 일부 경우에, 일부 입체 중심의 절대 구성이 알려져 있는 반면, 다른 입체 중심은 상대 구성만이 알려져 있다. 이들 경우에, 알려진 절대 구성의 입체 중심과 연관된 입체화학적 지정자는 별표(*), 예를 들어, (R*)- 및 (S*)-로 표시되는 반면, 알려지지 않은 절대 구성의 입체 중심과 연관된 입체화학적 지정자는 그렇게 표시되지 않는다. 알려지지 않은 절대 구성의 입체 중심과 연관된 표시되지 않은 입체화학적 지정자는 절대 구성이 알려지지 않은 다른 입체 중심에 관한 이들 입체 중심의 상대 입체화학을 반영하지만, 절대 구성이 알려지지 않은 입체 중심에 관한 상대 입체화학적을 반드시 반영하지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 화합물을 지칭할 때의 용어 “화합물(compound)”은 분자의 구성 원자 사이에 동위원소 차이가 있을 수 있다는 것을 제외하고는, 동일한 화학 구조를 갖는 분자의 집합체를 지칭한다. 용어 “화합물”은 분자의 집합체를 함유하는 주어진 샘플의 순도와 관계없이 이러한 분자의 집합체를 포함한다. 따라서, 용어 “화합물”은 분자의 집합체를 순수한 형태로, 하나 이상의 다른 물질과의 혼합물(예를 들어, 용액, 현탁액, 콜로이드, 또는 약학적 조성물, 또는 투여 형태)로, 또는 수화물, 용매화물, 또는 공결정 형태로 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “비정질(amorphous)”은 분자의 위치에서 긴 범위 순서를 갖지 않는 고형분 물질을 지칭한다. 비정질 고형분은 일반적으로 유리이거나 분자가 무작위 방식으로 배열되는 초냉방된 액체이므로, 잘 정의된 배열이 없고, 예를 들어 분자로 채워지지 않고, 장거리 순서가 없다. 비정질 고형분은 일반적으로 오히려 등방성이고(즉, 모든 방향으로 유사한 특성을 나타냄), 명확한 융점을 갖지 않는다. 대신, 이들은 일반적으로 유리 전이 온도를 나타내는데, 이는 가열 후 유리 비정질 상태로부터 과냉각된 액체 비정질 상태로의 전이를 나타낸다. 예를 들어, 비정질 물질은 이의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에서 두드러지는 특징적 결정질 피크(들)를 갖지 않는 고형 물질이다(즉, XRPD에 의해 결정했을 때 결정질이 아님). 대신에, 이의 XRPD 패턴에서 하나 또는 여러 개의 넓은 피크(예: 할로)가 나타난다. 넓은 피크는 비정질 고형분의 특징이다. 비정질 물질과 결정질 물질의 XRPD의 비교는 US 2004/0006237을 참조한다. 일부 구현예에서, 고형분 물질은 비정질 화합물을 포함할 수 있고, 물질은, 예를 들어, XRPD 스펙트럼에서 예리한 특징적인 결정질 피크(들)의 결여를 특징으로 할 수 있다(즉, 물질은 XRPD로 결정 시, 결정질이 아니라 비정질임). 대신에, 그 물질의 XRPD 패턴에서 하나 또는 여러 개의 넓은 피크(예를 들어, 할로)가 나타날 수 있다. 비정질 물질과 결정질 물질의 대표적인 XRPD의 비교는 US 2004/0006237을 참조한다. 비정질 화합물을 포함하는 고형분 물질은, 예를 들어, 순수 결정질 고형분의 용융 범위에 비해, 고형분 물질의 용융에 대한 더 넓은 온도 범위를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 고상 NMR과 같은 다른 기술이 또한 결정질 또는 비정질 형태를 특성화하는 데 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 “결정질(crystalline)”은 결정 격자 내에 특정 분자 충진 배열을 갖는 결정 구조(또는 다형체)를 지칭한다. 결정질 형태는, 예를 들어 X-선 분말 회절(XRPD), 단결정 X-선 회절, 및 고상 핵 자기 공명(예: 13C, 19F, 15N, and 31P SSNMR)을 포함하는 하나 이상의 특성분석 기술에 의해 동정되고 서로 구별될 수 있다.
본 명세서 및 청구범위에서, 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 임의의 화합물에서 특정 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 명시된 요소의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 원자가 본 발명의 임의의 화합물 내의 특정 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 실시예에서, 해당 원자를 특정 동위원소로 농축시키려는 노력이 없었고, 따라서 당업자는 이러한 원자가 명시된 요소의 자연적으로 존재하는 동위원소 조성과 유사하게 존재할 가능성이 있다는 것을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 동위원소를 지칭할 때의 용어 “안정한”은 동위원소가 자발적 방사성 붕괴를 겪는 것으로 알려져 있지 않음을 의미한다. 방사성 동위원소는 V.S. Shirley & C.M. Lederer의 문헌[Isotopes Project, Nuclear Science Division, Lawrence Berkeley Laboratory, Table of Nuclides(January 1980)]에서 붕괴 모드가 식별되지 않은 동위원소를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 바와 같이, “H”는 수소를 지칭하고 수소의 임의의 안정한 동위원소, 즉 1H 및 D를 포함한다. 원자가 “H”로 지정된 실시예에서, 해당 원자를 수소의 특정 동위원소로 농축시키려는 노력은 없었고, 따라서 당업자는 이러한 수소 원자가 수소의 자연적으로 존재하는 수소의 동위원소 조성과 유사하게 존재할 가능성이 있었음을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “1H”는 프로튬을 지칭한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 내의 원자가 프로튬으로 지정되는 경우, 프로튬은 명시된 위치에서 프로튬의 적어도 자연적으로 존재하는 농도로 존재한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “D”, “d”, 및 “2H”는 중수소를 지칭한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 명시된 요소의 대략 자연적으로 존재하는 동위원소 조성과 유사하게 각각의 구성 원자를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 명시된 원소의 가장 풍부한 동위원소의 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 하나 이상의 원자(“동위원소 표지된” 화합물 및 염)를 포함한다. 상업적으로 이용 가능하고 본 발명에 적합한 안정한 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 및 인의 동위원소, 예를 들어 2H, 13C, 15N, 18O, 17O, 및 31P 각각을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
동위원소-표지된 화합물 및 염은 의약으로서 사용되는 것을 포함하여 다수의 유익한 방식으로 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 동위원소-표지된 화합물 및 염은 중수소(2H)-표지된 것이다. 중수소(2H)-표지된 화합물 및 염은 치료적으로 유용하고, 2H-표지되지 않은 화합물에 비해 잠재적으로 치료에 유리하다. 일반적으로, 중수소(2H)-표지된 화합물 및 염은 후술하는 동역학 동위원소 효과로 인해 동위원소-표지되지 않은 것들에 비해 더 높은 대사 안정성을 가질 수 있다. 더 높은 대사 안정성은 생체 내 반감기 증가 또는 더 낮은 투여량으로 직접 번역되는데, 이는 대부분의 환경 하에서 본 발명의 바람직한 구현예를 나타내게 된다. 동위원소-표지된 화합물 및 염은 합성 반응식, 실시예 및 관련 설명에 개시된 절차를 수행하여, 비-동위원소-표지된 반응물을 쉽게 이용 가능한 동위원소-표지된 반응물로 치환함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
중수소(2H) 표지된 화합물 및 염은 일차 동적 동위원소 효과(kinetic isotope effect)를 통해 화합물의 산화 대사 속도를 조작할 수 있다. 일차 동적 동위원소 효과는 동위원소 핵의 교환에 기인하는 화학 반응에 대한 속도의 변화이며, 이는 궁극적으로 반응에 관련된 공유 결합의 기저 상태 에너지(ground state energy)의 변화에 의해 야기된다. 보다 무거운 동위원소 교환은 일반적으로 화학적 결합을 위한 기저 상태 에너지를 낮추고, 이에 따라 속도 제한 결합 파괴(rate-limiting bond breakage)를 감소시킨다. 결합 파괴가 다중 생성물 반응의 좌표를 따라 안장점 영역 내에서 또는 그 부근에서 발생하는 경우, 생성물 분포 비율이 실질적으로 변경될 수 있다. 예를 들어, 중수소가 교환 가능하지 않은 위치에서 탄소 원자에 결합되는 경우, kH/kD의 속도 차이는 2 내지 7이 일반적이다. 추가 논의에 대해서는 S. L. Harbeson 및 R. D. Tung의 문헌[Deuterium In Drug Discovery and Development, Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403-417]을 참조하고, 동 문헌은 참조로서 본원에 통합된다.
본 발명의 동위원소-표지된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 주어진 위치에 혼입된 동위원소(예: 중수소)의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “동위원소 농축 계수(isotopic enrichment factor)”는 동위원소-표지된 화합물(또는 염) 내의 주어진 위치에 있는 동위원소의 존재량과 동위원소의 자연 상태 존재량 간의 비율을 의미한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 원자가 중수소로서 지정되는 경우, 이러한 화합물(또는 염)은 이러한 원자에 대해 적어도 3000(약 45% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다. 일부 구현예에서, 동위원소 농축 계수는 적어도 3500(약 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000(약 60% 중수소 혼입), 적어도 4500(약 67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000(약 75% 중수소 혼입), 적어도 5500(약 82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000(약 90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3(약 95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7(약 97% 중수소 혼입), 적어도 6600(약 99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3(약 99.5% 중수소 혼입)이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 (I-A)의 화합물
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 식 중 X2a, X3a, X5a, X6a, Rd, R4b1, R4b2, R5b1, R5b2, X3c, X4c, X5c, X6c, 및 R2c는 식 (I)와 관련하여 전술한 바와 같이 정의된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 (I-A-1)의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 식 중 Rd, R4b1, R4b2, R5b1, R5b2, R2c, R3c, 및 R4c는 식 (I)와 관련하여 전술한 바와 같이 정의된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 (I-A-2)의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 식 중 Rd, R4b1, R4b2, R5b1, R5b2, R2c, R3c, 및 R4c는 식 (I)와 관련하여 전술한 바와 같이 정의된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 (I-A-3)의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 식 중 Rd, R4b2, R2c, R3c, 및 R4c는 식 (I)와 관련하여 전술한 바와 같이 정의된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 (I-B)의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 식 중 X2a, X3a, X5a, X6a, Rd, R4b1, R4b2, R5b1, R5b2, X3c, X4c, X5c, X6c, 및 R2c는 식 (I)와 관련하여 전술한 바와 같이 정의된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 (I-B-1)의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 식 중 Rd, R4b1, R4b2, R5b1, R5b2, R2c, R3c, 및 R4c는 식 (I)와 관련하여 전술한 바와 같이 정의된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 (I-B-2)의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 식 중 Rd, R4b1, R4b2, R5b1, R5b2, R2c, R3c, 및 R4c는 식 (I)와 관련하여 전술한 바와 같이 정의된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 (I-B-3)의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 식 중 Rd, R4b2, R2c, R3c, 및 R4c는 식 (I)와 관련하여 전술한 바와 같이 정의된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 (I-C)의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 식 중 X2a, X3a, X5a, X6a, Rd, R4b1, R4b2, R5b1, R5b2, X3c, X4c, X5c, X6c, 및 R2c는 식 (I)와 관련하여 전술한 바와 같이 정의된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 (I-C-1)의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 식 중 Rd, R4b1, R4b2, R5b1, R5b2, R2c, R3c, 및 R4c는 식 (I)와 관련하여 전술한 바와 같이 정의된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 (I-C-2)의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 식 중 Rd, R4b1, R4b2, R5b1, R5b2, R2c, R3c, 및 R4c는 식 (I)와 관련하여 전술한 바와 같이 정의된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 (I-C-3)의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 식 중 Rd, R4b2, R2c, R3c, 및 R4c는 식 (I)와 관련하여 전술한 바와 같이 정의된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 (I), (I-A), (I-B), 및 (I-C) 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 식 중 X2a는 C-R2a이다. 다른 구현예에서, X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 (I), (I-A), (I-B), 및 (I-C) 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 식 중 X3a는 N이다. 다른 구현예에서, X3a는 N+-O-이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 (I), (I-A), (I-B), 및 (I-C) 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 식 중 X5a는 N 또는 C-R5a이고; R5a는 H, 할로, 또는 CH2OH이다. 다른 구현예에서, X5a는 N이다. 다른 구현예에서, X5a는 C-R5a이다. 다른 구현예에서, X5a는 C-R5a이고; R5a는 H, 할로, 또는 CH2OH이다. 다른 구현예에서, X5a는 C-R5a이고; R5a는 H, F, 또는 CH2OH이다. 다른 구현예에서, X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이다. 다른 구현예에서, X5a는 C-R5a이고; R5a는 할로이다. 다른 구현예에서, X5a는 C-R5a이고; R5a는 F이다. 다른 구현예에서, X5a는 C-R5a이고; R5a는 CH2OH이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 (I), (I-A), (I-B), 및 (I-C) 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 식 중 X6a는 N 또는 C-R6a이고; R6a는 H이다. 다른 구현예에서, X6a는 N이다. 다른 구현예에서, X6a는 C-R6a이다. 다른 구현예에서, X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 (I), (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-C), (I-C-1), 및 (I-C-2) 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 식 중 R4b1은 H 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, R4b1은 H이다. 다른 구현예에서, R4b1은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, R4b1은 H 또는 CH3이다. 다른 구현예에서, R4b1은 CH3이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 (I), (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-C), (I-C-1), (I-C-2), 및 (I-C-3) 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 식 중 R4b2는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, R4b2는 H이다. 다른 구현예에서, R4b2는 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, R4b2는 H 또는 CH3이다. 다른 구현예에서, R4b2는 CH3이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 (I), (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-C), (I-C-1), 및 (I-C-2) 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 식 중 R5b1은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 구현예에서, R5b1은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, R5b1은 C1-C6 할로알킬이다. 다른 구현예에서, R5b1은 CH3 또는 CF3이다. 다른 구현예에서, R5b1은 CH3이다. 다른 구현예에서, R5b1은 CF3이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 (I), (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-C), (I-C-1), 및 (I-C-2) 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 식 중 R5b2는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 구현예에서, R5b2는 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, R5b2는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 구현예에서, R5b2는 CH3 또는 CF3이다. 다른 구현예에서, R5b2는 CH3이다. 다른 구현예에서, R5b2는 CF3이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 (I), (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-C), (I-C-1), (I-C-2), 및 (I-C-3) 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 식 중 R2c는 OH, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이다. 다른 구현예에서, R2c는 OH이다. 다른 구현예에서, R2c는 할로이다. 다른 구현예에서, R2c는 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, R2c는 C1-C6 알콕시이다. 다른 구현예에서, R2c는 C1-C6 할로알콕시이다. 다른 구현예에서, R2c는 OH, Cl, CH3, OCH3, OCD3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2F, 또는 OCH2CHF2이다. 다른 구현예에서, R2c는 Cl이다. 다른 구현예에서, R2c는 CH3이다. 다른 구현예에서, R2c는 OCH3이다. 다른 구현예에서, R2c는 OCD3이다. 다른 구현예에서, R2c는 OCH2CH3이다. 다른 구현예에서, R2c는 OCH(CH3)2이다. 다른 구현예에서, R2c는 OCH2CH2F이다. 다른 구현예에서, R2c는 OCH2CHF2이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 (I), (I-A), (I-B), 및 (I-C) 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 식 중 X3c는 N 또는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 구현예에서, X3c는 N이다. 다른 구현예에서, X3c는 C-R3c이다. 다른 구현예에서, X3c는 C-R3c이고; R3c는 H이다. 다른 구현예에서, X3c는 C-R3c이고; R3c는 할로이다. 다른 구현예에서, X3c는 C-R3c이고; R3c는 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, X3c는 C-R3c이고; R3c는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 구현예에서, X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, F, CH3, CHF2, 또는 CF3이다. 다른 구현예에서, X3c는 C-R3c이고; R3c는 F이다. 다른 구현예에서, X3c는 C-R3c이고; R3c는 CH3이다. 다른 구현예에서, X3c는 C-R3c이고; R3c는 CHF2이다. 다른 구현예에서, X3c는 C-R3c이고; R3c는 CF3이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-C-1), (I-C-2), 및 (I-C-3) 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 식 중 R3c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 구현예에서, R3c는 H이다. 다른 구현예에서, R3c는 할로이다. 다른 구현예에서, R3c는 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, R3c는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 구현예에서, R3c는 H, F, CH3, CHF2, 또는 CF3이다. 다른 구현예에서, R3c는 F이다. 다른 구현예에서, R3c는 CH3이다. 다른 구현예에서, R3c는 CHF2이다. 다른 구현예에서, R3c는 CF3이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 (I), (I-A), (I-B), 및 (I-C) 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 식 중 X3c는 C-R3c이고; R2c 및 R3c는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 다음 식의 고리를 형성한다:
.
다른 구현예에서, 고리는 다음 식의 고리이다:
.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-C-1), (I-C-2), 및 (I-C-3) 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 식 중 R2c 및 R3c는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 다음 식의 고리를 형성한다:
.
다른 구현예에서, 고리는 다음 식의 고리이다:
.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 (I), (I-A), (I-B), 및 (I-C) 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 식 중 X4c는 C-R4c이고; R4c는 H, 할로, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이다. 다른 구현예에서, X4c는 C-R4c이다. 다른 구현예에서, X4c는 C-R4c이고; R4c는 H이다. 다른 구현예에서, X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이다. 다른 구현예에서, X4c는 C-R4c이고; R4c는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 구현예에서, X4c는 C-R4c이고; R4c는 C1-C6 알콕시이다. 다른 구현예에서, X4c는 C-R4c이고; R4c는 C1-C6 할로알콕시이다. 다른 구현예에서, X4c는 C-R4c이고; R4c는 H, F, CHF2, OCH2CH3, OCHF2, OCF3이다. 다른 구현예에서, X4c는 C-R4c이고; R4c는 F이다. 다른 구현예에서, X4c는 C-R4c이고; R4c는 CHF2이다. 다른 구현예에서, X4c는 C-R4c이고; R4c는 OCH2CH3이다. 다른 구현예에서, X4c는 C-R4c이고; R4c는 OCHF2이다. 다른 구현예에서, X4c는 C-R4c이고; R4c는 OCF3이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-C-1), (I-C-2), 및 (I-C-3) 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 식 중 R4c는 H, 할로, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이다. 다른 구현예에서, R4c는 H이다. 다른 구현예에서, R4c는 할로이다. 다른 구현예에서, R4c는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 구현예에서, R4c는 C1-C6 알콕시이다. 다른 구현예에서, R4c는 C1-C6 할로알콕시이다. 다른 구현예에서, R4c는 H, F, CHF2, OCH2CH3, OCHF2, OCF3이다. 다른 구현예에서, R4c는 F이다. 다른 구현예에서, R4c는 CHF2이다. 다른 구현예에서, R4c는 OCH2CH3이다. 다른 구현예에서, R4c는 OCHF2이다. 다른 구현예에서, R4c는 OCF3이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 (I), (I-A), (I-B), 및 (I-C) 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 식 중 X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 (I), (I-A), (I-B), 및 (I-C) 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 식 중 X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 (I), (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-C), (I-C-1), (I-C-2), 및 (I-C-3) 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 식 중 Rd는 (CH2)pH이다. 다른 구현예에서, Rd는 H 또는 CH3이다. 다른 구현예에서, Rd는 (CHRe)n(CH2)pH이다. 다른 구현예에서, Rd는 CH2F, CH2OH, 또는 CH(OH)CH3이다. 다른 구현예에서, Rd는 (CH2) m (CHRe)nH이다. 다른 구현예에서, Rd는 CH2OCH3 또는 CH2CH2OCH3이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 (I), (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-C), (I-C-1), (I-C-2), 및 (I-C-3) 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 임의의 구현예, 즉 비염(non-salt) 형태의 화합물에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 표 A로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 표 A로부터 선택된 화합물, 즉 비염 형태의 화합물에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물은 다음 식의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 비염 형태의 전술한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 “본 발명의 화합물”이란 용어가 본원에서 사용될 때 해당 용어의 화합물인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물은 다음 식의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 비염 형태의 전술한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 “본 발명의 화합물”이란 용어가 본원에서 사용될 때 해당 용어의 화합물인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물은 다음 식의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 여기서 화합물은 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드의 2개의 부분 입체이성질체가 실시예 1, 단계 15에 기술된 바와 같이 SFC에 의해 분리될 때 처음 용리되는 이성질체에 상응하는 절대 및 상대 입체화학을 갖는다. 다른 구현예에서, 본 발명은 비염 형태의 전술한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 “본 발명의 화합물”이란 용어가 본원에서 사용될 때 해당 용어의 화합물인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물은 다음 식의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 여기서 화합물은 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드의 2개의 부분 입체이성질체가 실시예 1, 단계 15에 기술된 바와 같이 SFC에 의해 분리될 때 두 번째로 용리되는 이성질체에 상응하는 절대 및 상대 입체화학을 갖는다. 다른 구현예에서, 본 발명은 비염 형태의 전술한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 “본 발명의 화합물”이란 용어가 본원에서 사용될 때 해당 용어의 화합물인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물은 다음 식의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 비염 형태의 전술한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 “본 발명의 화합물”이란 용어가 본원에서 사용될 때 해당 용어의 화합물인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물은 다음 식의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 비염 형태의 전술한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 “본 발명의 화합물”이란 용어가 본원에서 사용될 때 해당 용어의 화합물인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물은 다음 식의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 여기서 화합물은 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드가 실시예 6에 기술된 바와 같이 SFC에 의해 분리될 때 처음 용리되는 이성질체에 상응하는 절대 및 상대 입체화학을 갖는다. 다른 구현예에서, 본 발명은 비염 형태의 전술한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 “본 발명의 화합물”이란 용어가 본원에서 사용될 때 해당 용어의 화합물인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물은 다음 식의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 여기서 화합물은 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드가 실시예 6에 기술된 바와 같이 SFC에 의해 분리될 때 두 번째로 용리되는 이성질체에 상응하는 절대 및 상대 입체화학을 갖는다. 다른 구현예에서, 본 발명은 비염 형태의 전술한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 “본 발명의 화합물”이란 용어가 본원에서 사용될 때 해당 용어의 화합물인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물은 다음 식의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 비염 형태의 전술한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 “본 발명의 화합물”이란 용어가 본원에서 사용될 때 해당 용어의 화합물인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물은 다음 식의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 비염 형태의 전술한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 “본 발명의 화합물”이란 용어가 본원에서 사용될 때 해당 용어의 화합물인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물은 다음 식의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 비염 형태의 전술한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 “본 발명의 화합물”이란 용어가 본원에서 사용될 때 해당 용어의 화합물인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물은 다음 식의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 여기서 화합물은 rac-(5-((2R,3S,4S,5R)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복사미도)피리미딘-2-일)메틸 벤조에이트의 2개의 부분 입체이성질체가 실시예 6에 기술된 바와 같이 SFC에 의해 분리될 때 처음 용리되는 이성질체에 상응하는 절대 및 상대 입체화학을 갖는다. 다른 구현예에서, 본 발명은 비염 형태의 전술한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 “본 발명의 화합물”이란 용어가 본원에서 사용될 때 해당 용어의 화합물인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물은 다음 식의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 여기서 화합물은 rac-(5-((2R,3S,4S,5R)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복사미도)피리미딘-2-일)메틸 벤조에이트의 2개의 부분 입체이성질체가 실시예 6에 기술된 바와 같이 SFC에 의해 분리될 때 두 번째로 용리되는 이성질체에 상응하는 절대 및 상대 입체화학을 갖는다. 다른 구현예에서, 본 발명은 비염 형태의 전술한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 “본 발명의 화합물”이란 용어가 본원에서 사용될 때 해당 용어의 화합물인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물은 다음 식의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 비염 형태의 전술한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 “본 발명의 화합물”이란 용어가 본원에서 사용될 때 해당 용어의 화합물인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물은 다음 식의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 비염 형태의 전술한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 “본 발명의 화합물”이란 용어가 본원에서 사용될 때 해당 용어의 화합물인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물은 다음 식의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 비염 형태의 전술한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 “본 발명의 화합물”이란 용어가 본원에서 사용될 때 해당 용어의 화합물인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물은 다음 식의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 비염 형태의 전술한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 “본 발명의 화합물”이란 용어가 본원에서 사용될 때 해당 용어의 화합물인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물 rel-(2S,3R,4R,5S)-N-(6-((R*)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-3-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 상기 화합물은 2개의 부분 입체이성질체 rel-(2S,3R,4R,5S)-N-(6-((R*)- 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-3-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 및 rel-(2R,3S,4S,5R)-N-(6-((R*)- 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-3-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드가 실시예 5에 기술된 것과 같이 SFC에 의해 분리될 때 처음 용리되는 이성질체에 상응하는 절대 및 상대 입체화학을 갖는다. 다른 구현예에서, 본 발명은 비염 형태의 전술한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 “본 발명의 화합물”이란 용어가 본원에서 사용될 때 해당 용어의 화합물인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물 rel-(2R,3S,4S,5R)-N-(6-((R*)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-3-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 상기 화합물은 2개의 부분 입체이성질체 rel-(2S,3R,4R,5S)-N-(6-((R*)- 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-3-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 및 rel-(2R,3S,4S,5R)-N-(6-((R*)- 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-3-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드가 실시예 5에 기술된 것과 같이 SFC에 의해 분리될 때 두 번째로 용리되는 이성질체의 절대 및 상대 입체화학을 갖는다. 다른 구현예에서, 본 발명은 비염 형태의 전술한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 “본 발명의 화합물”이란 용어가 본원에서 사용될 때 해당 용어의 화합물인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물은 다음 식의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 비염 형태의 전술한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 “본 발명의 화합물”이란 용어가 본원에서 사용될 때 해당 용어의 화합물인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물은 다음 식의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 비염 형태의 전술한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 “본 발명의 화합물”이란 용어가 본원에서 사용될 때 해당 용어의 화합물인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물은 다음 식의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 비염 형태의 전술한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 “본 발명의 화합물”이란 용어가 본원에서 사용될 때 해당 용어의 화합물인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물은 다음 식의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 상기 화합물은 rac-(2R,3S,4S,5R)-N-(6-(((터트-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘-3-일)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드의 2개의 부분 입체이성질체가 실시예 9에 기술된 것과 같이 SFC에 의해 분리될 때 처음 용리되는 이성질체에 상응하는 절대 및 상대 입체화학을 갖는다. 다른 구현예에서, 본 발명은 비염 형태의 전술한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 “본 발명의 화합물”이란 용어가 본원에서 사용될 때 해당 용어의 화합물인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물은 다음 식의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 상기 화합물은 rac-(2R,3S,4S,5R)-N-(6-(((터트-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘-3-일)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드의 2개의 부분 입체이성질체가 실시예 9에 기술된 것과 같이 SFC에 의해 분리될 때 두 번째로 용리되는 이성질체에 상응하는 절대 및 상대 입체화학을 갖는다. 다른 구현예에서, 본 발명은 비염 형태의 전술한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 “본 발명의 화합물”이란 용어가 본원에서 사용될 때 해당 용어의 화합물인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물은 다음 식의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 비염 형태의 전술한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 “본 발명의 화합물”이란 용어가 본원에서 사용될 때 해당 용어의 화합물인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물은 다음 식의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 비염 형태의 전술한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 “본 발명의 화합물”이란 용어가 본원에서 사용될 때 해당 용어의 화합물인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물은 다음 식의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 상기 화합물은 (2R,3S,4S,5R)-N-(6-(1-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드가 실시예 2, 단계 2에 기술된 것과 같이 SFC에 의해 분리될 때 처음 용리되는 이성질체에 상응하는 절대 및 상대 입체화학을 갖는다. 다른 구현예에서, 본 발명은 비염 형태의 전술한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 “본 발명의 화합물”이란 용어가 본원에서 사용될 때 해당 용어의 화합물인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물은 다음 식의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 상기 화합물은 (2R,3S,4S,5R)-N-(6-(1-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드가 실시예 2, 단계 2에 기술된 것과 같이 SFC에 의해 분리될 때 두 번째로 용리되는 이성질체에 상응하는 절대 및 상대 입체화학을 가졌다. 다른 구현예에서, 본 발명은 비염 형태의 전술한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 “본 발명의 화합물”이란 용어가 본원에서 사용될 때 해당 용어의 화합물인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물은 다음 식의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 비염 형태의 전술한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 “본 발명의 화합물”이란 용어가 본원에서 사용될 때 해당 용어의 화합물인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물은 다음 식의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 비염 형태의 전술한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 “본 발명의 화합물”이란 용어가 본원에서 사용될 때 해당 용어의 화합물인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물 rel-(2R*,3S*,4S*,5R*)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-((1R,2R)-1,2-디하이드록시프로필)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 상기 화합물은 2개의 부분 입체이성질체 rel-(2R*,3S*,4S*,5R*)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-N-(6-((4R,5R)-2,2,5-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 및 rel-(2R*,3S*,4S*,5R*)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-N-(6-((4S,5S)-2,2,5-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드가 실시예 1에 기술된 것과 같이 SFC에 의해 분리될 때 처음 용리되는 이성질체에 상응하는 절대 및 상대 입체화학을 갖는다. 다른 구현예에서, 본 발명은 비염 형태의 전술한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 “본 발명의 화합물”이란 용어가 본원에서 사용될 때 해당 용어의 화합물인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물 rel-(2R*,3S*,4S*,5R*)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-((1S,2S)-1,2-디하이드록시프로필)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 상기 화합물은 2개의 부분 입체이성질체 rel-(2R*,3S*,4S*,5R*)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-N-(6-((4R,5R)-2,2,5-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 및 rel-(2R*,3S*,4S*,5R*)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-N-(6-((4S,5S)-2,2,5-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드가 실시예 1에 기술된 것과 같이 SFC에 의해 분리될 때 두 번째로 용리되는 이성질체에 상응하는 절대 및 상대 입체화학을 갖는다. 다른 구현예에서, 본 발명은 비염 형태의 전술한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 “본 발명의 화합물”이란 용어가 본원에서 사용될 때 해당 용어의 화합물인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물은 다음 식의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 비염 형태의 전술한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 “본 발명의 화합물”이란 용어가 본원에서 사용될 때 해당 용어의 화합물인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물은 다음 식의 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 비염 형태의 전술한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 “본 발명의 화합물”이란 용어가 본원에서 사용될 때 해당 용어의 화합물인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물 rel-(2S,3R,5S)-3-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-(6-((R*)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 상기 화합물은 2개의 부분 입체이성질체 rel-(2R,3S,5R)-3-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 및 rel-(2S,3R,5S)-3-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드가 실시예 8에 기술된 것과 같이 SFC에 의해 분리될 때 처음 용리되는 이성질체에 상응하는 절대 및 상대 입체화학을 갖는다. 다른 구현예에서, 본 발명은 비염 형태의 전술한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 “본 발명의 화합물”이란 용어가 본원에서 사용될 때 해당 용어의 화합물인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물 rel-(2R,3S,5R)-3-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-(6-((R*)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 상기 화합물은 2개의 부분 입체이성질체 rel-(2R,3S,5R)-3-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 및 rel-(2S,3R,5S)-3-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드가 실시예 8에 기술된 것과 같이 SFC에 의해 분리될 때 두 번째로 용리되는 이성질체에 상응하는 절대 및 상대 입체화학을 갖는다. 다른 구현예에서, 본 발명은 비염 형태의 전술한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 “본 발명의 화합물”이란 용어가 본원에서 사용될 때 해당 용어의 화합물인 것으로 간주된다.
염, 조성물, 용도, 제형, 투여, 및 추가 제제
약학적으로 허용 가능한 염 및 조성물
본원에서 논의된 것과 같이, 본 발명은 전압-게이팅된 나트륨 채널의 억제제인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 따라서 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음을 포함하되 이에 한정되지 않는 질환, 장애, 및 병태를 치료하는 데 유용한다: 만성 통증, 장 통증, 신경병증성 통증, 근골격 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 암성 통증, 특발성 통증, 수술후 통증(예: 건막류절제술 통증, 탈장교정술 통증 또는 복부성형술 통증), 내장 통증, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스(Charcot-Marie-Tooth) 증후군, 실금, 병리학적 기침, 또는 심장 부정맥. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태에서, 약학적 조성물이 제공되며, 이들 조성물은 본원에 기술된 것과 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 임의로 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함한다. 소정의 구현예에서, 이들 조성물은 임의로 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 나트륨 채널 억제제이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 “약학적으로 허용 가능한(pharmaceutically acceptable) 염”은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물의 “약학적으로 허용 가능한 염”은 수용자에게 투여된 후 본 발명의 화합물 또는 이의 억제 활성 대사산물 또는 잔기를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 비독성 염을 포함한다. 염은 순수한 형태이거나, 하나 이상의 다른 물질과의 혼합물(예: 용액, 현탁액, 또는 콜로이드)이거나, 수화물, 용매화물, 또는 공결정의 형태일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “이의 억제 활성 대사산물 또는 잔기”는 이의 대사산물 또는 잔기가 또한 전압-개폐식 나트륨 채널의 억제제임을 의미한다.
약학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 참조로서 본원에 통합된 S. M. Berge 등의 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에는 약학적으로 허용 가능한 염이 상세히 기술되어 있다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 적절한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 비독성 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 또는 과염소산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 구연산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산, 또는 당업계에서 사용되는 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 사용하여 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약학적으로 허용 가능한 염은 아디프산염(adipate), 알긴산염(alginate), 아스코르브산염(ascorbate), 아스파르트산염(aspartate), 벤젠설폰산염(benzenesulfonate), 벤조산염(benzoate), 중황산염(bisulfate), 붕산염(borate), 부티르산염(butyrate), 캠퍼산염(camphorate), 캠퍼설폰산염(camphorsulfonate), 구연산염(citrate), 시클로펜탄프로피온산염(cyclopentanepropionate), 디글루콘산염(digluconate), 도데실황산염(dodecylsulfate), 에탄설폰산염(ethanesulfonate), 포름산염(formate), 푸마르산염(fumarate), 글루코헵톤산염(glucoheptonate), 글리세로인산염(glycerophosphate), 글루콘산염(gluconate), 헤미황산염(hemisulfate), 헵타노에이트(heptanoate), 헥사노에이트(hexanoate), 하이드로아이오다이드(hydroiodide), 2-하이드록시-에탄설폰산염(2-hydroxy-ethanesulfonate), 락토바이온산염(lactobionate), 젖산염(lactate), 라우린산염(laurate), 라우릴 황산염(lauryl sulfate), 말산염(malate), 말레산염(maleate), 말론산염(malonate), 메탄설폰산염(methanesulfonate), 2-나프탈설폰산염(2-naphthalenesulfonate), 니코틴산염(nicotinate), 질산염(nitrate), 올레산염(oleate), 옥살산염(oxalate), 팔미트산염(palmitate), 파모산염(pamoate), 펙틴산염(pectinate), 과황산염(persulfate), 3-페닐프로피온산염(3-phenylpropionate), 인산염(phosphate), 피크르산염(picrate), 피발산염(pivalate), 프로피온산염(propionate), 스테아르산염(stearate), 숙신산염(succinate), 황산염(sulfate), 타르타르산염(tartrate), 티오시안산염(thiocyanate), p-톨루엔설폰산염(p-toluenesulfonate), 운데카노산염(undecanoate), 발레르산염(valerate) 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가적인 약학적으로 허용 가능한 염은, 적정한 경우, 암모늄, 사차 암모늄, 및 할로겐화물, 수산화물, 카복실레이트, 황산염, 인산염, 질산염, 저급 알킬 설폰산염, 및 아릴 설폰산염과 같은 반대 이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
본원에 기술된 것과 같이, 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 본원에서 사용되는 것과 같은 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 추가로 포함하는데, 이들은 원하는 특정 투여 형태에 맞게 임의의 및 모든 용매, 희석제, 기타 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고형분 결합제, 윤활제 등을 포함한다. Remington’s Pharmaceutical Sciences, 제16판, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)은 약학적으로 허용가능한 조성물을 제형화하는 데 사용되는 다양한 담체 및 이의 제조를 위한 공지된 기술을 개시한다. 임의의 종래 담체 매질이, 예컨대 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나, 약학적으로 허용 가능한 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호 작용함으로써 본 발명의 화합물과 양립하지 못하는 경우를 제외하고, 이러한 종래 담체 매질을 사용하는 것도 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 본다. 약학적으로 허용가능한 담체의 역할을 할 수 있는 물질의 몇몇 예는 이온 교환기, 알루미나, 스테아린산 알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 인산염, 글리신, 소르브산, 또는 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산, 물, 염, 또는 전해질(예를 들어, 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 및 아연 염)의 부분 글리세리드 혼합물, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 울 지방, 당류(예: 락토오스, 포도당, 및 수크로오스); 전분(예: 옥수수 전분 및 감자 전분), 셀룰로오스 및 이의 유도체(예: 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 및 셀룰로오스 아세테이트); 분말 트라가칸스; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제(예: 코코아 버터 및 좌제 왁스); 오일(예: 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유); 글리콜(예: 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜); 에스테르(예: 올레산 에틸 및 라우린산 에틸), 한천, 완충제(예: 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄); 알긴산; 발열원이 없는 물; 등장성 식염수; 링거 용액; 에틸 알코올, 인산염 완충액, 비독성의 호환 윤활제(예: 라우릴 황산 나트륨 및 스테아린산 마그네슘)를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않으며, 뿐만 아니라 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제, 방향제, 보존제, 및 항산화제 또한 합성자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
화합물 및 약학적으로 허용 가능한 염 및 조성물의 용도
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 전압-게이팅된 나트륨 채널을 억제하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 양태에서, 전압-게이팅된 나트륨 채널은 NaV1.8이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 만성 통증, 장 통증, 신경병증성 통증, 근골격 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 암성 통증, 특발성 통증, 수술후 통증(예: 건막류절제술 통증, 탈장교정술 통증, 또는 복부성형술 통증), 내장 통증, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스 증후군, 실금, 병리학적 기침, 또는 심장 부정맥을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 포함하며, 상기 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 만성 통증, 장 통증, 신경병증성 통증, 근골격 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 암성 통증, 특발성 통증, 수술후 통증, 탈장교정술 통증, 건막류절제술 통증, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스 증후군, 실금, 또는 심장 부정맥을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 포함하며, 상기 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 장 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 포함하며, 여기서 장 통증은 염증성 장 질환 통증, 크론병 통증, 또는 간질 방광염 통증을 포함하고, 상기 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 신경병증성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 포함하며, 상기 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 신경병증성 통증은 대상포진 후 신경통, 소섬유 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 또는 특발성 소섬유 신경병증을 포함한다. 일부 양태에서, 신경병증성 통증은 당뇨병성 신경병증(예: 당뇨병성 말초 신경병증)을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 문구 “특발성 소섬유 신경병증”은 임의의 소섬유 신경병증을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 신경병증성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 포함하며, 여기서 신경병증성 통증은 대상포진 후 신경통, 당뇨병성 신경통, 통증성 HIV 연관련 감각 신경병증, 삼차 신경통, 구강 작열감 증후군, 절단 후 통증, 환통, 통증성 신경종; 외상성 신경종; 모튼 신경종; 신경 포획 손상; 척추 협착증, 손목 터널 증후군, 요통, 좌골신경통; 신경 박리 손상, 상완 신경총 박리 손상; 복합 국소 통증 증후군, 약물 요법 유도 신경통, 암 화학요법 유도 신경통, 항-레트로바이러스 요법 유도 신경통; 척수 손상 후 통증, 소섬유 신경병증, 특발성 소섬유 신경병증, 특발성 감각 신경병증, 또는 삼차 자율 신경병증을 포함하고, 상기 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 근골격 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 포함하며, 상기 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 근골격 통증은 골관절염 통증을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 근골격 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 포함하며, 여기서 근골격 통증은 골관절염 통증, 요통, 냉각통, 화상 통증, 또는 치통을 포함하고, 상기 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 염증성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 포함하며, 여기서 염증성 통증은 류마티스 관절염 통증 외음통을 포함하고, 상기 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 염증성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 포함하며, 여기서 염증성 통증은 류마티스성 관절염 통증을 포함하고, 상기 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 특발성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 포함하며, 여기서 특발성 통증은 섬유근통을 포함하고, 상기 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 병리학적 기침을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 포함하며, 상기 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 급성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 포함하며, 상기 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 급성 통증은 급성 수술후 통증을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 수술후 통증(예: 관절 치환 통증, 연조직 수술 통증, 탈장교정술 통증, 건막류절제술 통증 또는 복강성형술 통증)을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 포함하며, 상기 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 건막류절제술 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 포함하며, 상기 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 탈장교정술 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 포함하며, 상기 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 복부성형술 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 포함하며, 상기 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 내장 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 포함하며, 상기 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 내장 통증은 복부성형술로 인한 내장 통증을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 신경퇴행성 질환을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 포함하며, 상기 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 신경퇴행성 질환은 다발성 경화증을 포함한다. 일부 양태에서, 신경퇴행성 질환은 피트 홉킨스 증후군(PTHS)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적 조성물의 유효량으로 대상체를 치료하는 것과 동시에, 이전에, 또는 이후에 하나 이상의 추가 치료제로 대상체를 치료하는 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 나트륨 채널 억제제이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 생물학적 샘플에서 전압-게이팅된 나트륨 채널을 억제하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 유효량과 생물학적 샘플을 접촉시키는 단계를 포함한다. 또 다른 양태에서, 전압-게이팅된 나트륨 채널은 NaV1.8이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 급성 통증, 아급성 및 만성 통증, 통각성(nociceptive) 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 통각가소성(nociplastic) 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 헤르페스 신경통, 일반 신경통, 간질, 간질 병태, 신경퇴행성 장애, 정신 장애, 불안, 우울증, 양극성 장애, 근긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 실조, 다발성 경화증 및 과민성 장 증후군의 중심 신경병증성 통증, 실금, 병리학적 기침, 내장 통증, 골관절염 통증, 대상포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 신경근 통증, 좌골신경통, 요통, 비특이적 만성 요통, 머리 통증, 목 통증, 중간 정도의 통증, 중등증 통증, 난치성 통증, 통각성 통증, 돌발성 통증, 수술후 통증(예: 관절 치환 통증, 연조직 수술 통증, 탈장교정술 통증, 건막류절제술 통증 또는 복부성형술 통증), 만성 암성 통증 및 돌발성 암성 통증을 포함하는 암성 통증, 뇌졸중(예: 뇌졸중 후 중심 신경병증성 통증), 편타 장애, 취약성 골절, 척추 골절, 강직성 척추염, 천포창, 레이노병, 피부경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 수포성 표피박리증, 통풍, 청소년 특발성 관절염, 융모골증, 류마티스성 다발성근통, 괴저성 농피증, 만성 광범위한 통증, 미만성 특발성 골격 과골증, 디스크 변성/탈기 통증, 신경근병증, 후관절 증후군, 허리 수술 실패 증후군, 화상, 손목 터널 증후군, 파제트병 통증, 척추관 협착증, 척추이염, 횡단 척수염, 엘러스-단로스 증후군, 파브리병, 비만세포증, 신경섬유종증, 안구 신경병증성 통증, 사르코이드증, 척추분리증, 척추전방전위증, 화학요법 유도 구강 점막염, 샤르코 신경병증성 골관절염, 측두-하악 관절 장애, 통증성 관절성형술, 비심장성 흉통, 음부, 신산통, 담도 질환, 혈관성 다리 궤양, 파킨슨병의 통증, 알츠하이머병의 통증, 대뇌 허혈, 외상성 뇌 손상, 근위축성 측색 경화증, 스트레스 유도 협심증, 운동 유도 협심증, 심계항진, 고혈압, 또는 비정상적 위장관 운동을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 포함하며, 상기 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 대퇴골암 통증; 비악성 만성 뼈 통증; 류마티스 관절염; 골관절염; 척추 협착증; 신경병증성 허리 통증; 근막 통증 증후군; 섬유근통; 측두하악 관절 통증; 만성 내장 통증, 복통; 췌장 통증; IBS 통증; 만성 및 급성 두통 통증; 편두통; 긴장성 두통; 군발성 두통; 만성 및 급성 신경병증성 통증, 포진후 신경통; 당뇨병성 신경병증; HIV-연관 신경병증; 삼차 신경통; 샤르코-마리-투스 신경병증; 유전성 감각 신경병증; 말초 신경 손상; 통증성 신경종; 이소성 근위 및 원위 방전; 신경근병증; 화학요법 유도 신경병증성 통증; 방사선요법-유도 신경병증성 통증; 지속성/만성 수술후 통증(예: 절단 후, 개흉 후, 심장 수술 후), 유방절제술 후 통증; 중심 통증; 척수 손상 통증; 뇌졸중 후 통증; 시상 통증; 환지통(예: 하지, 상지, 유방 제거 후); 난치성 통증;급성 통증, 급성 수술후 통증; 급성 근골격 통증; 관절 통증; 기계적 허리 통증; 목 통증; 건염; 부상 통증; 운동 통증; 급성 내장 통증; 신우신염; 충수염; 담낭염; 장 폐색; 헤르페스;가슴 통증,심장 통증;골반 통증, 신산통, 급성 산과적 통증, 산통; 제왕절개 통증; 급성 염증성 통증, 화상 통증, 외상성 통증; 급성 간헐적 통증, 자궁내막증; 급성 대상포진 통증; 겸상 적혈구 빈혈증; 급성 췌장염; 돌발성 통증; 구강안면 통증; 부비동염 통증; 치통; 다발성 경화증(MS) 통증; 우울증의 통증; 나병성 통증; 베체트병 통증; 동통성 지방증; 정맥 통증; 길랑-바레 통증; 아픈 다리 발가락 움직임; 해글런트 증후군; 홍색사지통 통증; 파브리병 통증; 방광 및 비뇨생식기 질환; 요실금, 병리학적 기침; 과민성 방광; 통증성 방광 증후군; 간질 방광염(IC); 전립선염; 복합 국소 통증 증후군(CRPS), I형, 복합 국소 통증 증후군(CRPS) II형; 광범위한 통증, 발작성 극심한 통증, 소양증, 이명, 또는 협심증-유도 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 포함하며, 상기 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
사용하기 위한 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 및 조성물
또 다른 양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 전압-게이팅된 나트륨 채널을 억제하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물을 포함한다. 또 다른 양태에서, 전압-게이팅된 나트륨 채널은 NaV1.8이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 만성 통증, 장 통증, 신경병증성 통증, 근골격 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 암성 통증, 특발성 통증, 수술후 통증(예: 탈장교정술 통증, 건막류절제술 통증 또는 복부성형술 통증), 내장 통증, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스 증후군, 실금, 병리학적 기침, 또는 심장 부정맥을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 만성 통증, 장 통증, 신경병증성 통증, 근골격 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 암성 통증, 특발성 통증, 수술후 통증, 탈장교정술 통증, 건막류절제술 통증, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스 증후군, 실금, 또는 심장 부정맥을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 장 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물을 포함하며, 여기서 장 통증은 염증성 장 질환 통증, 크론병 통증, 또는 간질 방광염 통증을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 신경병성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적 조성물을 포함한다. 일부 양태에서, 신경병증성 통증은 대상포진 후 신경통, 소섬유 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 또는 특발성 소섬유 신경병증을 포함한다. 일부 양태에서, 신경병증성 통증은 당뇨병성 신경병증(예: 당뇨병성 말초 신경병증)을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 문구 “특발성 소섬유 신경병증”은 임의의 소섬유 신경병증을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 신경병증성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물을 포함하며, 여기서 신경병증성 통증은 대상포진 후 신경통, 당뇨병성 신경통, 통증성 HIV 연관련 감각 신경병증, 삼차 신경통, 구강 작열감 증후군, 절단 후 통증, 환통, 통증성 신경종; 외상성 신경종; 모튼 신경종; 신경 포획 손상; 척추 협착증, 손목 터널 증후군, 요통, 좌골신경통; 신경 박리 손상, 상완 신경총 박리 손상; 복합 국소 통증 증후군, 약물 요법 유도 신경통, 암 화학요법 유도 신경통, 항-레트로바이러스 요법 유도 신경통; 척수 손상 후 통증, 소섬유 신경병증, 특발성 소섬유 신경병증, 특발성 감각 신경병증, 또는 삼차 자율 신경병증을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 근골격 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적 조성물을 포함한다. 일부 양태에서, 근골격 통증은 골관절염 통증을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 근골격 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물을 포함하며, 여기서 근골격 통증은 골관절염 통증, 요통, 감기 통증, 화상 통증, 또는 치통을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 염증성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물을 포함하며, 여기서 염증성 통증은 류마티스 관절염 통증 또는 외음통을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 염증성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물을 포함하며, 여기서 염증성 통증은 류마티스 관절염 통증을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 특발성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물을 포함하며, 여기서 특발성 통증은 섬유근통을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 병리학적 기침을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적 조성물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 급성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적 조성물을 포함한다. 일부 양태에서, 급성 통증은 급성 수술후 통증을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 수술후 통증(예: 관절 치환 통증, 연조직 수술 통증, 탈장교정술 통증, 건막류절제술 통증 또는 복강성형술 통증)을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법에 사용하기 위한 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 건막류절제술 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적 조성물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 탈장교정술 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적 조성물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 복부성형술 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적 조성물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 내장 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적 조성물을 포함한다. 일부 양태에서, 내장 통증은 복부성형술로 인한 내장 통증을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 신경퇴행성 질환을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적 조성물을 포함한다. 일부 양태에서, 신경퇴행성 질환은 다발성 경화증을 포함한다. 일부 양태에서, 신경퇴행성 질환은 피트 홉킨스 증후군(PTHS)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적 조성물의 유효량으로 대상체를 치료하는 것과 동시에, 이전에, 또는 이후에 하나 이상의 추가 치료제로 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물을 포함한다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 나트륨 채널 억제제이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 생물학적 샘플에서 전압-게이팅된 나트륨 채널을 억제하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물을 포함하며, 상기 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 유효량과 생물학적 샘플을 접촉시키는 단계를 포함한다. 또 다른 양태에서, 전압-게이팅된 나트륨 채널은 NaV1.8이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 급성 통증, 아급성 및 만성 통증, 통각성(nociceptive) 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 통각가소성(nociplastic) 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 헤르페스 신경통, 일반 신경통, 간질, 간질 병태, 신경퇴행성 장애, 정신 장애, 불안, 우울증, 양극성 장애, 근긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 실조, 다발성 경화증 및 과민성 장 증후군의 중심 신경병증성 통증, 실금, 병리학적 기침, 내장 통증, 골관절염 통증, 대상포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 신경근 통증, 좌골신경통, 요통, 비특이적 만성 요통, 머리 통증, 목 통증, 중간 정도의 통증, 중등증 통증, 난치성 통증, 통각성 통증, 돌발성 통증, 수술후 통증(예: 관절 치환 통증, 연조직 수술 통증, 탈장교정술 통증, 건막류절제술 통증 또는 복부성형술 통증), 만성 암성 통증 및 돌발성 암성 통증을 포함하는 암성 통증, 뇌졸중(예: 뇌졸중 후 중심 신경병증성 통증), 편타 장애, 취약성 골절, 척추 골절, 강직성 척추염, 천포창, 레이노병, 피부경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 수포성 표피박리증, 통풍, 청소년 특발성 관절염, 융모골증, 류마티스성 다발성근통, 괴저성 농피증, 만성 광범위한 통증, 미만성 특발성 골격 과골증, 디스크 변성/탈기 통증, 신경근병증, 후관절 증후군, 허리 수술 실패 증후군, 화상, 손목 터널 증후군, 파제트병 통증, 척추관 협착증, 척추이염, 횡단 척수염, 엘러스-단로스 증후군, 파브리병, 비만세포증, 신경섬유종증, 안구 신경병증성 통증, 사르코이드증, 척추분리증, 척추전방전위증, 화학요법 유도 구강 점막염, 샤르코 신경병증성 골관절염, 측두-하악 관절 장애, 통증성 관절성형술, 비심장성 흉통, 음부, 신산통, 담도 질환, 혈관성 다리 궤양, 파킨슨병의 통증, 알츠하이머병의 통증, 대뇌 허혈, 외상성 뇌 손상, 근위축성 측색 경화증, 스트레스 유도 협심증, 운동 유도 협심증, 심계항진, 고혈압, 또는 비정상적 위장관 운동을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 대퇴골암 통증; 비악성 만성 뼈 통증; 류마티스 관절염; 골관절염; 척추 협착증; 신경병증성 허리 통증; 근막 통증 증후군; 섬유근통; 측두하악 관절 통증; 만성 내장 통증, 복통; 췌장 통증; IBS 통증; 만성 및 급성 두통 통증; 편두통; 긴장성 두통; 군발성 두통; 만성 및 급성 신경병증성 통증, 포진후 신경통; 당뇨병성 신경병증; HIV-연관 신경병증; 삼차 신경통; 샤르코-마리-투스 신경병증; 유전성 감각 신경병증; 말초 신경 손상; 통증성 신경종; 이소성 근위 및 원위 방전; 신경근병증; 화학요법 유도 신경병증성 통증; 방사선요법-유도 신경병증성 통증; 지속성/만성 수술후 통증(예: 절단 후, 개흉 후, 심장 수술 후), 유방절제술 후 통증; 중심 통증; 척수 손상 통증; 뇌졸중 후 통증; 시상 통증; 환지통(예: 하지, 상지, 유방 제거 후); 난치성 통증;급성 통증, 급성 수술후 통증; 급성 근골격 통증; 관절 통증; 기계적 허리 통증; 목 통증; 건염; 부상 통증; 운동 통증; 급성 내장 통증; 신우신염; 충수염; 담낭염; 장 폐색; 헤르페스;가슴 통증,심장 통증;골반 통증, 신산통, 급성 산과적 통증, 산통; 제왕절개 통증; 급성 염증성 통증, 화상 통증, 외상성 통증; 급성 간헐적 통증, 자궁내막증; 급성 대상포진 통증; 겸상 적혈구 빈혈증; 급성 췌장염; 돌발성 통증; 구강안면 통증; 부비동염 통증; 치통; 다발성 경화증(MS) 통증; 우울증의 통증; 나병성 통증; 베체트병 통증; 동통성 지방증; 정맥 통증; 길랑-바레 통증; 아픈 다리 발가락 움직임; 해글런트 증후군; 홍색사지통 통증; 파브리병 통증; 방광 및 비뇨생식기 질환; 요실금, 병리학적 기침; 과민성 방광; 통증성 방광 증후군; 간질 방광염(IC); 전립선염; 복합 국소 통증 증후군(CRPS), I형, 복합 국소 통증 증후군(CRPS) II형; 광범위한 통증, 발작성 극심한 통증, 소양증, 이명, 또는 협심증-유도 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 삼차 신경통, 보톡스로 치료한 편두통, 자궁경부 신경근병증, 후두 신경통, 액와 신경병증, 요골 신경병증, 척골 신경병증, 상완 신경총병증, 흉부 신경근병증, 늑간 신경통, 요천골 신경근병증, 난관 신경통, 음부 신경통, 대퇴 신경병증, 감각이상성 머통, 복재성 신경병증, 좌골 신경병증, 비골 신경병증, 경골 신경병증, 요천골 신경총병증, 외상성 신경종 절단 통증 또는 절단 후 통증을 치료하거나 이의 중증도를 완화시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물을 포함한다.
의약의 제조
또 다른 양태에서, 본 발명은 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 전압-게이팅된 나트륨 채널을 억제하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 제공한다. 또 다른 양태에서, 전압-게이팅된 나트륨 채널은 NaV1.8이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 만성 통증, 장 통증, 신경병증성 통증, 근골격 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 암성 통증, 특발성 통증, 수술후 통증(예: 탈장교정술 통증, 건막류절제술 통증 또는 복부성형술 통증), 내장 통증, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스 증후군, 실금, 병리학적 기침, 또는 심장 부정맥의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 만성 통증, 장 통증, 신경병증성 통증, 근골격 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 암성 통증, 특발성 통증, 수술후 통증, 탈장교정술 통증, 건막류절제술 통증, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스 증후군, 실금, 또는 심장 부정맥의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 장 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본원에 기술된 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적 조성물의 용도를 제공하며, 여기서 장 통증은 염증성 장 질환 통증, 크론병 통증, 또는 간질 방광염 통증을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 신경병성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 신경병증성 통증은 대상포진 후 신경통, 소섬유 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 또는 특발성 소섬유 신경병증을 포함한다. 일부 양태에서, 신경병증성 통증은 당뇨병성 신경병증(예: 당뇨병성 말초 신경병증)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 신경병성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 완화시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 제공하고, 여기서 신경병성 통증은 대상포진 후 신경통, 당뇨병성 신경통, 통증성 HIV 관련 감각 신경병증, 삼차 신경통, 구강 작열감 증후군, 절단 후 통증, 환통, 통증성 신경종, 외상성 신경종, 모튼 신경종, 신경 포획 손상, 척추 협착증, 손목 터널 증후군, 요통, 좌골신경통, 신경 박리 손상, 상완 신경총 박리 손상, 복합 국소 통증 증후군, 약물 요법 유도 신경통, 암 화학요법 유도 신경통, 항-레트로바이러스 요법 유도 신경통, 척수 손상 후 통증, 소섬유 신경병증, 특발성 소섬유 신경병증, 특발성 감각 신경병증 또는 삼차 자율 신경병증을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 근골격 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 제공한다. 일부 양태에서, 근골격 통증은 골관절염 통증을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 근골격 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 제공하며, 여기서 근골격 통증은 골관절염 통증, 요통, 감기 통증, 화상 통증, 또는 치통을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 염증성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 제공하며, 여기서 염증성 통증은 류마티스 관절염 통증 또는 외음통을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 염증성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 제공하며, 여기서 염증성 통증은 류마티스 관절염 통증을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 특발성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 제공하며, 여기서 특발성 통증은 섬유근육통을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 병리학적 기침을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 급성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 제공한다. 일부 양태에서, 급성 통증은 급성 수술후 통증을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 수술후 통증(예: 관절 치환 통증, 연조직 수술 통증, 탈장교정술 통증, 건막류절제술 통증, 또는 복강성형술 통증)을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 데 사용하기 위한 의약을 제조를 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 탈장교정술 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 건막류절제술 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 복부성형술 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 내장 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 제공한다. 일부 양태에서, 내장 통증은 복부성형술로 인한 내장 통증을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 신경퇴행성 질환을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적 조성물을 포함한다. 일부 양태에서, 신경퇴행성 질환은 다발성 경화증을 포함한다. 일부 양태에서, 신경퇴행성 질환은 피트 홉킨스 증후군(PTHS)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화합물 또는 약학적 조성물로 대상체를 치료하는 것과 동시에, 이전에, 또는 이후에 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 병용 요법에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 나트륨 채널 억제제이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 급성 통증, 아급성 및 만성 통증, 통각성(nociceptive) 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 통각가소성(nociplastic) 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 헤르페스 신경통, 일반 신경통, 간질, 간질 병태, 신경퇴행성 장애, 정신 장애, 불안, 우울증, 양극성 장애, 근긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 실조, 다발성 경화증 및 과민성 장 증후군의 중심 신경병증성 통증, 실금, 병리학적 기침, 내장 통증, 골관절염 통증, 대상포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 신경근 통증, 좌골신경통, 요통, 비특이적 만성 요통, 머리 통증, 목 통증, 중간 정도의 통증, 중등증 통증, 난치성 통증, 통각성 통증, 돌발성 통증, 수술후 통증(예: 관절 치환 통증, 연조직 수술 통증, 탈장교정술 통증, 건막류절제술 통증 또는 복부성형술 통증), 만성 암성 통증 및 돌발성 암성 통증을 포함하는 암성 통증, 뇌졸중(예: 뇌졸중 후 중심 신경병증성 통증), 편타 장애, 취약성 골절, 척추 골절, 강직성 척추염, 천포창, 레이노병, 피부경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 수포성 표피박리증, 통풍, 청소년 특발성 관절염, 융모골증, 류마티스성 다발성근통, 괴저성 농피증, 만성 광범위한 통증, 미만성 특발성 골격 과골증, 디스크 변성/탈기 통증, 신경근병증, 후관절 증후군, 허리 수술 실패 증후군, 화상, 손목 터널 증후군, 파제트병 통증, 척추관 협착증, 척추이염, 횡단 척수염, 엘러스-단로스 증후군, 파브리병, 비만세포증, 신경섬유종증, 안구 신경병증성 통증, 사르코이드증, 척추분리증, 척추전방전위증, 화학요법 유도 구강 점막염, 샤르코 신경병증성 골관절염, 측두-하악 관절 장애, 통증성 관절성형술, 비심장성 흉통, 음부, 신산통, 담도 질환, 혈관성 다리 궤양, 파킨슨병의 통증, 알츠하이머병의 통증, 대뇌 허혈, 외상성 뇌 손상, 근위축성 측색 경화증, 스트레스 유도 협심증, 운동 유도 협심증, 심계항진, 고혈압, 또는 비정상적 위장관 운동을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대퇴골암 통증; 비악성 만성 뼈 통증; 류마티스 관절염; 골관절염; 척추 협착증; 신경병증성 허리 통증; 근막 통증 증후군; 섬유근통; 측두하악 관절 통증; 만성 내장 통증, 복통; 췌장 통증; IBS 통증; 만성 및 급성 두통 통증; 편두통; 긴장성 두통; 군발성 두통; 만성 및 급성 신경병증성 통증, 포진후 신경통; 당뇨병성 신경병증; HIV-연관 신경병증; 삼차 신경통; 샤르코-마리-투스 신경병증; 유전성 감각 신경병증; 말초 신경 손상; 통증성 신경종; 이소성 근위 및 원위 방전; 신경근병증; 화학요법 유도 신경병증성 통증; 방사선요법-유도 신경병증성 통증; 지속성/만성 수술후 통증(예: 절단 후, 개흉 후, 심장 수술 후), 유방절제술 후 통증; 중심 통증; 척수 손상 통증; 뇌졸중 후 통증; 시상 통증; 환지통(예: 하지, 상지, 유방 제거 후); 난치성 통증;급성 통증, 급성 수술후 통증; 급성 근골격 통증; 관절 통증; 기계적 허리 통증; 목 통증; 건염; 부상 통증; 운동 통증; 급성 내장 통증; 신우신염; 충수염; 담낭염; 장 폐색; 헤르페스;가슴 통증,심장 통증;골반 통증, 신산통, 급성 산과적 통증, 산통; 제왕절개 통증; 급성 염증성 통증, 화상 통증, 외상성 통증; 급성 간헐적 통증, 자궁내막증; 급성 대상포진 통증; 겸상 적혈구 빈혈증; 급성 췌장염; 돌발성 통증; 구강안면 통증; 부비동염 통증; 치통; 다발성 경화증(MS) 통증; 우울증의 통증; 나병성 통증; 베체트병 통증; 동통성 지방증; 정맥 통증; 길랑-바레 통증; 아픈 다리 발가락 움직임; 해글런트 증후군; 홍색사지통 통증; 파브리병 통증; 방광 및 비뇨생식기 질환; 요실금, 병리학적 기침; 과민성 방광; 통증성 방광 증후군; 간질 방광염(IC); 전립선염; 복합 국소 통증 증후군(CRPS), I형, 복합 국소 통증 증후군(CRPS) II형; 광범위한 통증, 발작성 극심한 통증, 소양증, 이명, 또는 협심증-유도 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 삼차 신경통, 보톡스로 치료한 편두통, 자궁경부 신경근병증, 후두 신경통, 액와 신경병증, 요골 신경병증, 척골 신경병증, 상완 신경총병증, 흉부 신경근병증, 늑간 신경통, 요천골 신경근병증, 난관 신경통, 음부 신경통, 대퇴 신경병증, 감각이상성 머통, 복재성 신경병증, 좌골 신경병증, 비골 신경병증, 경골 신경병증, 요천골 신경총병증, 외상성 신경종 절단 통증 또는 절단 후 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 및 조성물의 투여
본 발명의 소정의 구현예에서, 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 “유효량”은 위에서 인용된 병태 중 하나 이상을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 데 효과적인 양이다.
본 발명의 방법에 따르면, 화합물, 염, 및 조성물은 본원에 인용된 통증 질환 또는 비-통증 질환 중 하나 이상을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 데 효과적인 투여량 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 정확한 필요량은 대상체의 종, 연령, 및 일반 상태; 질환의 중증도; 특정 제제, 이듸 투여 방식 등에 따라 대상체마다 달라질 것이다. 본 발명의 화합물, 염, 및 조성물은 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제형화되는 것이 바람직하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, “투여 단위 형태(dosage unit form)”라는 표현은 치료 대상 환자에게 적합한 제제의 물리적으로 이산된 단위를 지칭한다. 그러나, 본 발명의 화합물, 염, 및 조성물의 총 일일 사용량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체를 위한 특정 유효 투여량 수준은, 치료 중인 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 화합물 또는 염의 활성; 사용된 특정 조성물; 대상체의 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 및 식단; 사용된 특정 화합물 또는 염의 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물 또는 염과 병용으로 또는 동시에 사용되는 약물, 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “대상체” 또는 “환자”는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 치료 중인 병태의 중증도에 따라, 인간 및 다른 동물에게 경구, 직장, 비경구, 수조 내, 질 내, 복강 내, 국소적으로(분말, 연고 또는 점안액에 의해), 협측, 경구 또는 비강 스프레이 등으로 투여될 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 발명의 화합물, 염, 및 조성물은 원하는 치료 효과를 얻는 데 효과적인 약 0.001 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg의 투여량 수준으로 1일 1회 이상 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 약학적으로 허용 가능한 유화액, 마이크로유화액, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭서를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 활성 화합물 또는 염에 추가하여, 액체 투여 형태는 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로퍼푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구용 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 향료제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
주사 가능 제제, 예를 들어 멸균 주사 가능 수성 또는 유성 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능 제제는 또한, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서, 비독성 비경구로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능 용액, 현탁액 또는 유화액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
주사 가능 제형은, 예를 들어 세균 보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사 가능 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고형 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직할 수 있다. 이는 약한 수용성을 갖는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수도 있다. 그런 다음, 화합물의 흡수 속도는 용해 속도에 따라 달라지며, 이는 결국 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 화합물 형태의 흡수 지연은 오일 비히클에 화합물을 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사 가능 데포 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체에서 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물 대 중합체의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사 가능 제형은 또한 신체 조직과 양립 가능한 리포좀 또는 마이크로에멀젼 안에 화합물을 포획함으로써 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물 또는 염을, 주변 온도에서는 고상이지만 체온에서는 액상이고 따라서 직장 또는 질 공동에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 적절한 비자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 좌제 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여용 고형분 투여 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말, 및 과립을 포함한다. 이러한 고형분 투여 형태일 때, 활성 화합물 또는 염은 적어도 하나의 불활성 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체, 예컨대 구연산 나트륨 또는 인산 이칼슘 및/또는 a) 충진제 또는 연장제, 예컨대 전분, 락토오스, 수크로오스, 포도당, 만니톨, 및 규산, b) 결합제, 예컨대, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스, 그리고 아카시아, c) 습윤제, 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 소정의 규산염, 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴 황산 나트륨, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제, 및 알약의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수도 있다.
유사한 유형의 고형 조성물도 락토오스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 이러한 부형제를 사용하는 연질 및 경질 충진 젤라틴 캡슐에서 충진제로서 사용될 수 있다. 정제, 드래지, 캡슐, 알약, 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 약학적 제형화 분야에 잘 알려진 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 활성 성분(들)만을 바람직하게는 장관의 특정 부분에서, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고형 조성물도 락토오스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 이러한 부형제를 사용하는 연질 및 경질 충진 젤라틴 캡슐에서 충진제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물 또는 염은 또한 전술한 바와 같은 하나 이상의 부형제와 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 드래지, 캡슐, 알약, 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅, 방출 제어 코팅, 및 약학적 제형화 분야에 잘 알려진 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물 또는 염은 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한, 정상적인 실무에서와 마찬가지로, 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어, 정제화 윤활제 및 기타 정제화 보조제, 예컨대 스테아린산마그네슘 및 미정질 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수도 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 활성 성분(들)만을 바람직하게는 장관의 특정 부분에서, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염의 국소 투여 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 분무제, 흡입제, 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건 하에서 약학적으로 허용 가능한 담체 및 필요에 따라 임의의 필요한 보존제 또는 완충액과 혼화된다. 안과 제형, 점이제, 및 점안액 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 또한, 본 발명은 경피 패치의 사용을 고려하며, 이는 화합물의 신체로의 제어된 전달을 제공하는 부가적인 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질에 용해시키거나 분배함으로써 제조된다. 흡수 증강제 또한 피부를 가로질러 화합물의 유동을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어 멤브레인을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
일반적으로 전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 전압-게이팅된 나트륨 채널의 억제제로서 유용하다. 일 구현예에서, 화합물은 NaV1.8의 억제제이므로, 임의의 특정 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 상기 화합물, 염, 및 조성물은 NaV1.8의 활성화 또는 과활성이 질환, 병태, 또는 장애의 원인이 되는 질환, 병태, 또는 장애를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는데 특히 유용하다. NaV1.8의 활성화 또는 과활성이 특정 질환, 병태, 또는 장애에 연루되는 경우, 질환, 병태, 또는 장애는 “NaV1.8 매개 질환, 병태, 또는 장애”로서 지칭될 수도 있다. 따라서, 다른 양태에서, 본 발명은 NaV1.8의 활성화 또는 과활성이 질환 상태에 관여하는 것으로 여겨지는 질환, 병태, 또는 장애를 치료하거나 이의 중증도를 완화시키기 위한 방법을 제공한다.
본 발명에서 NaV1.8의 억제제로서 사용되는 화합물의 활성은 국제 공개 번호 WO 2014/120808 A9호 및 미국 공개 번호 제2014/0213616 A1호(이들 모두는 그 전체가 참조로서 본원에 통합됨)에 일반적으로 기술된 방법, 본원에 기술된 방법, 및 당업자에게 공지되고 당업자가 이용할 수 있는 다른 방법에 따라 검정될 수 있다.
추가 치료제
본 발명의 화합물, 염, 및 약학적으로 허용 가능한 조성물은 병용 요법에 사용될 수 있다는 것, 즉 상기 화합물, 염, 및 약학적으로 허용 가능한 조성물이 하나 이상의 다른 원하는 치료제 또는 의료 절차와 동시에, 이전에, 또는 이후에 투여될 수 있다는 것도 이해할 것이다. 병용 요법에 사용하기 위한 요법(치료제 또는 절차)의 특정 조합은 원하는 치료제 및/또는 절차의 양립 가능성 및 달성될 원하는 치료 효과를 고려할 것이다. 또한, 사용되는 요법들이 동일한 장애에 대해 원하는 효과를 달성할 수 있거나(예를 들어, 본 발명의 화합물은 동일한 장애를 치료하는 데 사용되는 다른 제제와 동시에 투여될 수 있음), 상이한 효과(예를 들어, 임의의 부작용의 조절)를 달성할 수도 있음을 이해할 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 특정 질환 또는 병태를 치료하거나 예방하기 위해 정상적으로 투여되는 추가 치료제는 “치료 중인 질환 또는 병태에 적절한” 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 예시적인 추가 치료제는 다음을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다: 비-아편계 진통제(에토돌락, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴과 같은 인돌; 나부메톤과 같은 나프틸알카논; 피록시캄과 같은 옥시캄; 아세트아미노펜과 같은 파라-아미노페놀 유도체; 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 나프록센 나트륨, 옥사프로진과 같은 프로피온산; 아스피린, 삼살리실산마그네슘 콜린, 디플루니살과 같은 살리실산염; 메클로페남산, 메페남산과 같은 페남산염; 및 페닐부타존과 같은 피라졸); 또는 아편계(마약성) 작용제(예컨대, 코데인, 펜타닐, 하이드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 프로폭시펜, 부프레노르핀, 부토르파놀, 데조신, 날부핀, 및 펜타조신). 또한, 비약물 진통제 접근법이 본 발명의 하나 이상의 화합물의 투여와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 마취학적(척수내 주입, 신경 차단), 신경외과적(CNS 경로의 신경용해), 신경자극적(경피적 전기 신경 자극, 척수 후색 자극), 물리요법적(물리적 요법, 교정 장치, 투열요법), 또는 심리적(인지 방법-수면, 바이오피드백, 또는 행동 방법) 접근법이 또한 사용될 수도 있다. 추가적인 적절한 치료제 또는 접근법은 일반적으로 The Merck Manual, Nineth Edition, Ed. Robert S. Porter and Justin L. Kaplan, Merck Sharp &Dohme Corp., Merck & Co., Inc.의 자회사, 2011, 및 미국 식품의약국 웹사이트, www.fda.gov에 기재되어 있으며, 그 전체 내용은 참조로서 본원에 통합된다.
다른 구현예에서, 추가의 적절한 치료제는 다음으로부터 선택된다:
(1) 아편계 진통제, 예를 들어, 모르핀, 헤로인, 하이드로모르폰, 옥시모르폰, 레보르파놀, 레발로르판, 메타돈, 메페리딘, 펜타닐, 코카인, 코데인, 디하이드로코데인, 옥시코돈, 하이드로코돈, 프로폭시펜, 날메펜, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르파놀, 날부핀, 펜타조신, 또는 디펠리케팔린;
(2) 비스테로이드계 항염증약(NSAID), 예를 들어, 아스피린, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페니살, 플루르비프로펜, 이부프로펜(예를 들어, 제한 없이 정맥내 이부프로펜(예: Caldolor®) 포함), 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락(제한 없이 케토롤락 트로메타민(예: Toradol®) 포함), 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, IV 멜록시캄(예: Anjeso®), 나부메톤, 나프록센, 니메술리드, 니트로플루르비프로펜, 올살라진, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 설파살라진, 설린닥, 톨메틴 또는 조메피락;
(3) 바르비투르산염 진정제, 예를 들어 아모바비탈, 아프로바비탈, 부타바비탈, 부탈비탈, 메포바비탈, 메타비탈, 메토헥시탈, 펜토바비탈, 페노바비탈, 세코바비탈, 탈부탈, 티아밀랄 또는 티오펜탈;
(4) 진정 작용을 갖는 벤조디아제핀, 예를 들어 클로르디아제폭시드, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜 또는 트리아졸람;
(5) 진정 작용을 갖는 히스타민(H1) 길항제, 예를 들어 디펜히드라민, 피릴아민, 프로메타진, 클로르페니라민 또는 클로르시클리진;
(6) 진정제, 예컨대 글루테티미드, 메프로바메이트, 메타쿠론 또는 디클로랄페나존;
(7) 골격근 이완제, 예를 들어, 바클로펜, 카리소프로돌, 클로르족사존, 시클로벤자프린, 메토카르바몰 또는 오페나드린;
(8) NMDA 수용체 길항제, 예를 들어, 덱스트로메토르판 ((+)-3-하이드록시-N-메틸모르피난) 또는 이의 대사산물 덱스트로르판 ((+)-3-하이드록시-N-메틸모르피난), 케타민, 메만틴, 피롤로퀴놀린 퀴닌, 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘카르복실산, 부디핀, EN-3231 (MorphiDex®), 모르핀과 덱스트로메토르판의 조합 제형; NR2B 길항제, 예를 들어, 이센프로딜, 트락소프로딜 또는 (-)-(R)-6-{2-[4-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1- 피페리디닐]-1-하이드록시에틸-3,4-디하이드로-2(1H)-퀴놀리논을 포함하는 토피라메이트, 네라맥산 또는 퍼진포텔;
(9) 알파-아드레날린제, 예를 들어 독사조신, 탐설로신, 클로니딘, 구안파신, 덱스메데토미딘, 모다피닐, 또는 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄-설폰아미도-1, 2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-5-(2-피리딜) 퀴나졸린;
(10) 삼환계 항우울제, 예를 들어 데시프라민, 이미프라민, 아미트립틸린 또는 노르트립틸린;
(11) 항경련제, 예를 들어 카르바마제핀(Tegretol®), 라모트리진, 토피라메이트, 라코사미드(Vimpat®) 또는 발프로에이트;
(12) 타키키닌(NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 또는 NK-1 길항제, 예를 들어, (알파R,9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11 -테트라하이드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[l,4]디아조시노[2,1-g][1,7]-나프티리딘-6-13-디온(TAK-637), 5- [[(2R,3S)-2-[(lR)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리닐]-메틸]-1,2-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(MK-869), 아프레피탄트, 레인피탄트, 다피탄트 또는 3-[[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-메틸아미노]-2-페닐피페리딘 (2S,3S);
(13) 무스카린 길항제, 예를 들어 옥시부티닌, 톨테로딘, 프로피베린, 염화 트롭시움, 다리페나신, 솔리페나신, 테미베린 및 이프라트로피움;
(14) COX-2 선택적 억제제, 예를 들어, 셀레콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브, 발데콕시브, 데라콕시브, 에토리콕시브, 또는 루미라콕시브;
(15) 콜-타르 진통제, 특히 파라세타몰;
(16) 신경이완제, 예컨대 드로페리돌, 클로르프로마진, 할로페리돌, 페르페나진, 티오리다진, 메소리다진, 트리플루오페라진, 플루페라진, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 퀘티아핀, 세르틴돌, 아리피프라졸, 소네피프라졸, 블로난세린, 이로페리돈, 페로스피론, 라클로프리드, 조테핀, 비페프루녹스, 아세나핀, 루라시돈, 아미설프리드, 발라페리돈, 팔린도레, 에플리반세린, 오사네탄트, 리모나반트, 메클리네탄트, Miraxion® 또는 사리조탄;
(17) 바닐로이드 수용체 작용제(예를 들어, 레시니페라톡신 또는 시바미드) 또는 길항제(예를 들어, 캡사제핀, GRC-15300);
(18) 프로프라놀롤과 같은 베타-아드레날린제;
(19) 멕실레틴과 같은 국소 마취제;
(20) 덱사메타손과 같은 코르티코스테로이드;
(21) 5-HT 수용체 작용제 또는 길항제, 특히 5-HT1B /1D 작용제, 예컨대 엘레트립탄, 수마트립탄, 나라트립탄, 졸미트립탄 또는 리자트립탄;
(22) 5-HT2A 수용체 길항제, 예컨대 R(+)-알파-(2,3-디메톡시-페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐에틸)]-4-피페리딘메탄올 (MDL-100907);
(23) 콜린성(니코틴성) 진통제, 예컨대 이스프로니클린(TC-1734), (E)-N-메틸-4-(3-피리디닐)-3-부텐-1-아민(RJR-2403), (R)-5-(2-아제티디닐메톡시)-2-클로로피리딘(ABT-594) 또는 니코틴;
(24) Tramadol®, Tramadol ER (Ultram ER®), IV Tramadol, Tapentadol ER (Nucynta®);
(25) PDE5 억제제, 예컨대 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐-설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(실데나필), (6R,12aR)- 2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]-피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온(IC-351 또는 타다라필), 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-설포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온(바데나필), 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-이소프로필-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-2-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(피리미딘-2-일메틸)피리미딘-5-카르복스아미드, 3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-프로폭시벤젠술폰아미드;
(26) 알파-2-델타 리간드, 예컨대 가바펜틴(Neurontin®), 가바펜틴 GR(Gralise®), 가바펜틴, 에나카르빌(Horizant®), 프레가발린(Lyrica®), 3-메틸 가바펜틴, (1[알파],3[알파],5[알파])(3-아미노-메틸-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, (2S,4S)-4-(3-클로로페녹시)프롤린, (2S,4S)-4-(3-플루오로벤질)-프롤린, [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이시클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, 3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헵틸]-메틸아민, (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-디메틸-헵탄산 및 (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-디메틸-옥탄산;
(27) KHK-6188과 같은 카나비노이드;
(28) 대사자극성 글루타메이트 아형 1 수용체(mGluRl) 길항제;
(29) 세로토닌 재흡수 억제제, 예컨대 세르트랄린, 세르트랄린 대사산물 데메틸세르트랄린, 플루옥세틴, 노르플루옥세틴(플루옥세틴 데스메틸 대사산물), 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, 시탈로프람 대사산물 데스메틸시탈로프람, 에스시탈로프람, d,l-펜플루라민, 페목세틴, 이폭세틴, 시아노도티에핀, 리톡세틴, 다폭세틴, 네파조돈, 세리클아민 및 트라조돈;
(30) 노르아드레날린(노르에피네프린) 재흡수 억제제, 예컨대 마프로틸린, 로페프라민, 미르타제핀, 옥사프로틸린, 페졸라민, 토목세틴, 미안세린, 부프로피온, 부프로피온 대사산물 하이드록시부프로피온, 노미펜신 및 빌록사진(Vivalan®), 특히 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 리복세틴, 특히 (S,S)-리복세틴;
(31) 이중 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 벤라팍신, 벤라팍신 대사산물 O-데스메틸벤라팍신, 클로미프라민, 클로미프라민 대사산물 데스메틸클로미프라민, 둘록세틴(Cymbalta®), 밀나시프란 및 이미프라민;
(32) 유도성 산화질소 합성효소(iNOS) 억제제, 예컨대 S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-L-호모시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)-아미노]에틸]-4,4-디옥소-L-시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-2-메틸-L-시스테인, (2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(1-이미노에틸)아미노]-5-헵텐산, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)-부틸]티오]-S-클로로-S-피리딘카르보니트릴; 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-4-클로로벤조니트릴, (2S,4R)-2-아미노-4-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-5-티아졸부탄올, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딘카르보니트릴, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-5-클로로벤조니트릴, N-[4-[2-(3-클로로벤질아미노)에틸]페닐]티오펜-2-카르복사미딘, NXN-462, 또는 구아니디노에틸디설파이드;
(33) 도네페질과 같은 아세틸콜린에스테라아제 억제제;
(34) 프로스타글란딘 E2 아형 4(EP4) 길항제, 예컨대 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6- 디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)-카르보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 또는 4-[(15)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
(35) 류코트리엔 B4 길항제; 예컨대 1-(3-비페닐-4-일메틸-4-하이드록시-크로만-7-일)-시클로펜탄카르복실산(CP-105696), 5-[2-(2-카르복시에틸)-3-[6-(4-메톡시페닐)-5E-헥세닐]옥시페녹시]-발레르산(ONO-4057) 또는 DPC-11870;
(36) 5-리폭시게나아제 억제제, 예컨대 질류톤, 6-[(3-플루오로-5-[4-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-일])페녹시-메틸]-1-메틸-2-퀴놀론(ZD-2138), 또는 2,3,5-트리메틸-6-(3-피리딜메틸)-1,4-벤조퀴논(CV-6504);
(37) 나트륨 채널 차단제, 예컨대 리도카인, 리도카인 + 테트라카인 크림(ZRS-201) 또는 에슬리카르바제핀 아세테이트;
(38) NaV 1.7 차단제, 예컨대 XEN-402, XEN403, TV-45070, PF-05089771, CNV1014802, GDC-0276, RG7893 BIIB-074 (Vixotrigine), BIIB-095, ASP-1807, DSP-3905, OLP-1002, RQ-00432979, FX-301, DWP-1706, DWP-17061, IMB-110, IMB-111, IMB-112 및 예컨대 WO2011/140425 (US2011/306607); WO2012/106499 (US2012196869); WO2012/112743 (US2012245136); WO2012/125613 (US2012264749), WO2012/116440 (US2014187533), WO2011026240 (US2012220605), US8883840, US8466188, WO2013/109521 (US2015005304), WO2020/117626, 및 CN111217776에 개시된 것들 (이들 각각의 출원의 전체 내용은 참조로서 본원에 통합됨);
(38a) NaV 1.7 차단제, 예컨대 (2-벤질스피로[3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-1'-일)-(4-이소프로폭시-3-메틸-페닐)메탄온, 2,2,2-트리플루오로-1-[1'-[3-메톡시-4-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]벤조일]-2,4-디메틸-스피로[3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-6-일]에탄온, [8-플루오로-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)스피로[3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-1'-일]-(4-이소부톡시-3-메톡시-페닐)메탄온, 1-(4-벤즈히드릴피페라진-1-일)-3-[2-(3,4-디메틸페녹시)에톡시]프로판-2-올, (4-부톡시-3-메톡시-페닐)-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)스피로[3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-1'-일]메탄온, [8-플루오로-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)스피로[3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-1'-일]-(5-이소프로폭시-6-메틸-2-피리딜)메탄온, (4-이소프로폭시-3-메틸-페닐)-[2-메틸-6-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)스피로[3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-1'-일]메탄온, 5-[2-메틸-4-[2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로아세틸)스피로[3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-1'-카르보닐]페닐]피리딘-2-카르보니트릴, (4-이소프로폭시-3-메틸-페닐)-[6-(트리플루오로메틸)스피로[3,4-디하이드로-2H-피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-1'-일]메탄온, 2,2,2-트리플루오로-1-[1'-[3-메톡시-4-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]벤조일]-2-메틸-스피로[3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-6-일]에탄온, 2,2,2-트리플루오로-1-[1'-(5-이소프로폭시-6-메틸- 피리딘-2-카르보닐)-3,3-디메틸-스피로[2,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-6-일]에탄온, 2,2,2-트리플루오로-1-[1'-(5-이소펜틸옥시피리딘-2-카르보닐)-2-메틸-스피로[3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-6-일]에탄온, (4-이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)스피로[3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-1'-일]메탄온, 2,2,2-트리플루오로-1-[1'-(5-이소펜틸옥시피리딘-2-카르보닐)-2,4-디메틸-스피로[3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-6-일]에탄온, 1-[(3S)-2,3-디메틸-1'-[4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시메틸)벤조일]스피로[3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-6-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온, [8-플루오로-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)스피로[3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-1'-일]-[3-메톡시-4-[(1R)-1-메틸프로폭시]페닐]메탄온, 2,2,2-트리플루오로-1-[1'-(5-이소프로폭시-6-메틸- 피리딘-2-카르보닐)-2,4-디메틸-스피로[3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-6-일]에탄온, 1-[1'-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-메틸-스피로[3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-6-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온, (4-이소프로폭시-3-메틸-페닐)-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)스피로[3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-1'-일]메탄온, [2-메틸-6-(1-메틸시클로프로판카르보닐)스피로[3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-1'-일]-[4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시메틸)페닐]메탄온, 4-브로모-N-(4-브로모페닐)-3-[(1-메틸-2-옥소-4-피페리딜)설파모일]벤즈아미드 또는 (3-클로로-4-이소프로폭시-페닐)-[2-메틸-6-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)스피로[3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-1'-일]메탄온.
(39) NaV1.8 차단제, 예컨대 PF-04531083, PF-06372865 및 예컨대 WO2008/135826 (US2009048306), WO2006/011050 (US2008312235), WO2013/061205 (US2014296313), US20130303535, WO2013131018, US8466188, WO2013114250 (US2013274243), WO2014/120808 (US2014213616), WO2014/120815 (US2014228371) WO2014/120820 (US2014221435), WO2015/010065 (US20160152561), WO2015/089361 (US20150166589), WO2019/014352 (US20190016671), WO2018/213426, WO2020/146682, WO2020/146612, WO2020/014243, WO2020/014246, WO2020/092187, WO2020/092667 (US2020140411), WO2020/261114, WO2020/140959, WO2020/151728, WO2021/032074, CN112390745, CN111808019, CN112225695, CN112457294, CN112300051, CN112300069, CN112441969, 및 CN112479996 (WO2021/047622)에 개시된 것들 (각각의 출원의 전체 내용은 참조로서 본원에 통합됨);
(39a) NaV1.8 차단제, 예컨대 4,5-디클로로-2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드, 2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(퍼플루오로에틸)벤즈아미드, 4,5-디클로로-2-(4-플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드, 4,5-디클로로-2-(3-플루오로-4-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드, 2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-(4-플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(퍼플루오로에틸)벤즈아미드, 5-클로로-2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드, N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 5-클로로-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드, 4-클로로-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드, 5-클로로-2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드, 2-((5-플루오로-2-하이드록시벤질)옥시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-(o-톨릴옥시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-(2,4-디플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-(2-(트리플루오로메톡시)페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-(4-플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-(4-플루오로-2-메틸-페녹시)-N-(2-옥소-1H-피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, [4-[[2-(4-플루오로-2-메틸-페녹시)-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-2-옥소-1-피리딜]메틸 디하이드로겐 포스페이트, 2-(4-플루오로-2-(메틸-d3)페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, (4-(2-(4-플루오로-2-(메틸-d3)페녹시)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸 디하이드로겐 포스페이트, 3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(3-(메틸설포닐)페닐)퀴녹살린-2-카르복스아미드, 3-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴녹살린-2-카르복스아미드, 3-(2-클로로-4-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴녹살린-2-카르복스아미드, 3-(4-클로로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴녹살린-2-카르복스아미드, 4-(3-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)퀴녹살린-2-카르복사미도)피콜린산, 2-(2,4-디플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴놀린-3-카르복스아미드, 2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴놀린-3-카르복스아미드, 3-(2,4-디플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴녹살린-2-카르복스아미드, N-(3-설파모일페닐)-2-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)퀴놀린-3-카르복스아미드, N-(3-설파모일페닐)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)퀴녹살린-2-카르복스아미드, 3-(4-클로로-2-메틸페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴녹살린-2-카르복스아미드, 5-(3-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)퀴녹살린-2-카르복사미도)피콜린산, 3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)퀴녹살린-2-카르복스아미드, 3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(피리딘-4-일)퀴녹살린-2-카르복스아미드, 3-(4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴녹살린-2-카르복스아미드, N-(3-시아노페닐)-3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)퀴녹살린-2-카르복스아미드, N-(4-카르바모일페닐)-3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)퀴녹살린-2-카르복스아미드, 4-(3-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)퀴녹살린-2-카르복사미도)벤조산, N-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)퀴녹살린-2-카르복스아미드, 5-(4,5-디클로로-2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)벤즈아미도)피콜린산, 5-(2-(2,4-디메톡시페녹시)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피콜린산, 4-(4,5-디클로로-2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)벤즈아미도)벤조산, 5-(2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피콜린산, 4-(2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-4-(퍼플루오로에틸)벤즈아미도)벤조산, 5-(2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-4-(퍼플루오로에틸)벤즈아미도)피콜린산, 4-(2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)벤조산, 5-(4,5-디클로로-2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)벤즈아미도)피콜린산, 4-(2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-4-(퍼플루오로에틸)벤즈아미도)벤조산, 4-(2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-4-(퍼플루오로에틸)벤즈아미도)벤조산, 4-(4,5-디클로로-2-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)벤즈아미도)벤조산, 4-(4,5-디클로로-2-(4-클로로-2-메틸페녹시)벤즈아미도)벤조산, 5-(4-(삼차 -부틸)-2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)벤즈아미도)피콜린산, 5-(4,5-디클로로-2-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)벤즈아미도)피콜린산, 4-(4,5-디클로로-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)벤즈아미도)벤조산, 5-(4,5-디클로로-2-(2,4-디메톡시페녹시)벤즈아미도)피콜린산, 5-(4,5-디클로로-2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)벤즈아미도)피콜린산, 5-(4,5-디클로로-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)벤즈아미도)피콜린산, 4-(4,5-디클로로-2-(4-클로로-2-메톡시페녹시)벤즈아미도)벤조산, 5-(4,5-디클로로-2-(2,4-디플루오로페녹시)벤즈아미도)피콜린산, 2-(4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-(4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-(4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-5-(디플루오로메틸)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드, 2-(4-플루오로페녹시)-4-(퍼플루오로에틸)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드, 2-(4-클로로-2-메톡시페녹시)-4-(퍼플루오로에틸)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드, 2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 5-클로로-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드, 4,5-디클로로-2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드, 2,4-디클로로-6-(4-클로로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드, 2,4-디클로로-6-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드, 2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 5-클로로-2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드, 2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드, 2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 4,5-디클로로-2-(4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드, 2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-4-(퍼플루오로에틸)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드, 5-플루오로-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드, 2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-4-시아노-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드, N-(3-설파모일페닐)-2-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(3-카르바모일-4-플루오로-페닐)-2-플루오로-6-[2-(트리듀테리오메톡시)-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(3-카르바모일-4-플루오로-페닐)-2-플루오로-6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(3-카르바모일-4-플루오로-페닐)-2-플루오로-6-[2-(트리듀테리오메톡시)-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드, 4-[[2-플루오로-6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]피리딘-2-카르복스아미드, 4-[[3-클로로-2-플루오로-6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]벤조일]아미노]피리딘-2-카르복스아미드, 4-[[2-플루오로-6-[2-(트리듀테리오메톡시)-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]피리딘-2-카르복스아미드, N-(3-카르바모일-4-플루오로-페닐)-3-(디플루오로메틸)-2-플루오로-6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]벤즈아미드, 4-[[2-플루오로-6-[2-(트리듀테리오메톡시)-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-3-(트리플루오로메톡시)벤조일]아미노]피리딘-2-카르복스아미드, N-(3-카르바모일-4-플루오로-페닐)-6-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(3-카르바모일-4-플루오로-페닐)-2-플루오로-6-[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(3-카르바모일-4-플루오로-페닐)-2,3,4-트리플루오로-6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]벤즈아미드, N-(2-카르바모일-4-피리딜)-3-플루오로-5-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복스아미드, 4-[[6-[2-(디플루오로메톡시)-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]피리딘-2-카르복스아미드, N-(3-카르바모일-4-플루오로-페닐)-6-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(3-카르바모일-4-플루오로-페닐)-2-플루오로-6-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(4-카르바모일-3-플루오로-페닐)-2-플루오로-6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 4-[[2-플루오로-6-[2-(트리듀테리오메톡시)-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]피리딘-2-카르복스아미드, N-(3-카르바모일-4-플루오로-페닐)-2-플루오로-6-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(3-카르바모일-4-플루오로-페닐)-2-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-5-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)벤즈아미드, 4-[[4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로-6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]벤조일]아미노]피리딘-2-카르복스아미드, N-(3-카르바모일-4-플루오로-페닐)-2-플루오로-6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 4-[[4-시클로프로필-2-플루오로-6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]벤조일]아미노]피리딘-2-카르복스아미드, N-(3-카르바모일-4-플루오로-페닐)-5-플루오로-2-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 5-[[2-플루오로-6-[2-(트리듀테리오메톡시)-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]피리딘-2-카르복스아미드, N-(3-카르바모일-4-플루오로-페닐)-2-플루오로-6-(4-플루오로페녹시)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 4-(2-플루오로-6-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피콜린아미드, 또는 4-[[2-플루오로-6-[3-플루오로-2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]피리딘-2-카르복스아미드;
(40) 조합된 NaV1.7 및 NaV1.8 차단제, 예컨대 DSP-2230, Lohocla201 또는 BL-1021;
(41) 온단세트론과 같은 5-HT3 길항제;
(42) TPRV 1 수용체 작용제, 예컨대 캡사이신(NeurogesX®, Qutenza®); 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물;
(43) 바레니클린과 같은 니코틴 수용체 길항제;
(44) Z-160과 같은 N형 칼슘 채널 길항제;
(45) 타네주맙과 같은 신경 성장 인자 길항제;
(46) 센레보타아제와 같은 엔도펩티다아제 자극제;
(47) EMA-401과 같은 안지오텐신 II 길항제;
(48) 아세트아미노펜(제한 없이 정맥내 아세트아미노펜(예: Ofirmev®) 포함);
(49) 부피바카인(제한 없이 부피바카인 리포좀 주사 현탁액(예: Exparel®) 부피바카인 ER(Posimir), 부피바카인 콜라겐(Xaracoll) 및 경피 부피바카인(Eladur®) 포함); 및
(50) 부피바카인 및 멜록시캄 조합(예: HTX-011).
일 구현예에서, 추가의 적절한 치료제는 V-116517, 프레가발린, 서방형 프레가발린, 에조가발린(Potiga®). 케타민/아미트립틸린 국소 크림(Amiket®), AVP-923, 페람파넬(E-2007), 랄핀아미드, 경피 부피바카인(Eladur®), CNV1014802, JNJ-10234094(카리스바메이트), BMS-954561 또는 ARC-4558으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 추가의 적절한 치료제는 N-(6-아미노-5-(2,3,5-트리클로로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드; N-(6-아미노-5-(2-클로로-5-메톡시페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드; 또는 3-((4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-일)메틸)옥세탄-3-아민으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 추가 치료제는 GlyT2/5HT2 억제제, 예컨대 오페란세린(VVZ149), TRPV 조절제, 예컨대 CA008, CMX-020, NEO6860, FTABS, CNTX4975, MCP101, MDR16523, 또는 MDR652, EGR1 억제제, 예컨대 브리보글라이드(AYX1), NGF 억제제, 예컨대 타네주맙, 파시누맙, ASP6294, MEDI7352, Mu 아편계 작용제, 예컨대 세브라노파돌, NKTR181(옥시코데골), CB-1 작용제, 예컨대 NEO1940(AZN1940), 이미다졸린 12 작용제, 예컨대 CR4056 또는 p75NTR-Fc 조절제, 예컨대 LEVI-04로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 추가 치료제는 올리세리딘 또는 로피바카인(TLC590)이다.
또 다른 구현예에서, 추가 치료제는 NaV 1.7 차단제, 예컨대 ST-2427 또는 ST-2578 및 WO2010129864, WO2015157559, WO2017059385, WO2018183781, WO2018183782, WO2020072835 및 WO2022036297에 개시된 것들이며, 각각의 출원의 전체 내용은 본원에 참조로서 통합된다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 WO2020072835에 개시된 NaV 1.7 차단제이다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 WO2022036297에 개시된 NaV 1.7 차단제이다.
또 다른 구현예에서, 추가 치료제는 ASP18071, CC-8464, ANP-230, ANP-231, NOC-100, NTX-1175, ASN008, NW3509, AM-6120, AM-8145, AM-0422, BL-017881, NTM-006, 오피란세린(UnafraTM), 브리볼리기드, SR419, NRD.E1, LX9211, LY3016859, ISC-17536, NFX-88, LAT-8881, AP-235, NYX 2925, CNTX-6016, S-600918, S-637880, RQ-00434739, KLS-2031, MEDI 7352 또는 XT-150이다.
또 다른 구현예에서, 추가 치료제는 올린비크, 진렐레프, 세그렌티스, 뉴멘툼, 네바카르, HTX-034, CPL-01, ACP-044, HRS-4800, 타르리게, BAY2395840, LY3526318, 엘리아픽산트, TRV045, RTA901, NRD1355-E1, MT-8554, LY3556050, AP-325, 테트로도톡신, 오테나프록세술, CFTX-1554, 푸나피드, iN1011-N17, JMKX000623, ETX-801 또는 ACD440이다.
또 다른 구현예에서, 추가 치료제는 WO2021257490, WO2021257420, WO2021257418, WO2020014246, WO2020092187, WO2020092667, WO2020261114, CN112457294, CN112225695, CN111808019, WO2021032074, WO2020151728, WO2020140959, WO2022037641, WO2022037647, CN112300051, CN112300069, WO2014120808, WO2015089361, WO2019014352, WO2021113627, WO2013086229, WO2013134518, WO2014211173, WO2014201206, WO2016141035, WO2021252818, WO2021252822, 및 WO2021252820에 개시된 화합물이다.
일부 구현예에서, 추가 치료제는 WO2013086229에 개시된 화합물이다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 WO2013134518에 개시된 화합물이다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 WO2014211173에 개시된 화합물이다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 WO2014201206에 개시된 화합물이다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 WO2016141035에 개시된 화합물이다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 WO2021252818에 개시된 화합물이다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 WO2021252822에 개시된 화합물이다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 WO2021252820에 개시된 화합물이다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 WO2020072835에 개시된 화합물이다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 WO2022036297에 개시된 화합물이다.
또 다른 구현예에서, 추가 치료제는 나트륨 채널 억제제(나트륨 채널 차단제로서도 알려짐), 예컨대 위에서 식별된 NaV1.7 및 NaV1.8 차단제이다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가 치료제의 양은 그 치료제를 유일한 활성제로서 포함하는 조성물에 정상적으로 투여될 양 이하일 수 있다. 현재 개시된 조성물 중의 추가 치료제의 양은 그 제제를 유일한 치료적 활성제로서 포함하는 조성물에 정상적으로 존재하는 양의 약 10% 내지 100%의 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물 및 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 보철물, 인공 밸브, 혈관 이식편, 스텐트, 및 카테터와 같은 이식 가능한 의료 장치를 코팅하기 위한 조성물에 혼입될 수도 있다. 따라서, 또 다른 양태에서 본 발명은 일반적으로 본원의 부류 및 하위 부류에서 전술한 것과 같은 본 발명의 화합물 또는 염을 포함하는 이식 가능한 장치를 코팅하기 위한 조성물, 및 상기 이식 가능한 장치를 코팅하기에 적합한 담체를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 일반적으로 본원의 부류 및 하위 부류에서 전술한 것과 같은 본 발명의 화합물 또는 염을 포함하는 조성물로 코팅된 이식 가능한 장치, 및 상기 이식 가능한 장치를 코팅하기에 적합한 담체를 포함한다. 적합한 코팅 및 코팅된 이식가능 장치의 일반적인 제조는 미국 특허 제6,099,562호; 제5,886,026호; 및 제5,304,121호에 기재되어 있다. 코팅은 통상적으로 하이드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트, 및 이들의 혼합물과 같은 생체적합성 중합체 물질이다. 코팅은 선택적으로 플루오로실리콘, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이들의 조합으로 이루어진 적절한 탑코트에 의해 추가로 커버되어 조성물에 제어된 방출 특성을 부여할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 생물학적 샘플 또는 대상체에서 NaV1.8 활성을 억제하는 것에 관한 것으로서, 상기 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물을 대상체에게 투여하거나, 이를 상기 생물학적 샘플과 접촉시키는 단계를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 “생물학적 샘플”은 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생검된 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물, 또는 다른 체액 또는 이의 추출물을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
생물학적 샘플에서 NaV1.8 활성을 억제하는 것은 당업자에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예는 생물학적 및 병리학적 현상에서 나트륨 채널의 연구; 및 새로운 나트륨 채널 억제제의 비교 평가를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 알려진 물질로부터 실시예에 기술된 방법, 다른 유사한 방법, 및 당업자에게 공지된 다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 당 분야의 숙련자가 이해할 수 있는 바와 같이, 후술하는 방법들에서 중간체 화합물의 작용기는 적절한 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있다. 보호기는 당 분야의 숙련자에게 잘 알려진 표준 기술에 따라 추가되거나 제거될 수 있다. 보호기의 사용은 T.G.M. Wuts 등의 문헌[Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4th ed. 2006]에 상세히 기술되어 있다.
본 발명의 화합물의 방사성 표지된 유사체
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 방사성 표지된 유사체에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “본 발명의 화합물의 방사성 표지된 유사체”는, 하나 이상의 원자가 본 발명의 화합물에 존재하는 원자의 방사성 동위원소로 치환된 것을 제외하고는, 본원에 기술된 것과 같은 본 발명의 화합물(이의 모든 구현예를 포함함)과 동일한 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “방사성 동위원소”는 자발적 방사성 붕괴를 겪는 것으로 알려진 원소의 동위원소를 지칭한다. 방사성 동위원소의 예는 3H, 14C, 32P, 35S, 18F, 36Cl 등을 비롯하여, V.S. Shirley & C.M. Lederer의 문헌[Isotopes Project, Nuclear Science Division, Lawrence Berkeley Laboratory, Table of Nuclides(January 1980)]에서 붕괴 모드가 식별된 동위원소도 포함한다.
방사성 표지된 유사체는 기질 조직 분포 검정과 같은 다양한 유형의 검정을 포함하여, 다수의 유익한 방식으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 삼중수소(3H)-표지된 화합물 및/또는 탄소-14(14C)-표지된 화합물은 제조가 비교적 간단하고 검출력이 뛰어나기 때문에 기재 조직 분포 검정과 같은 다양한 유형의 검정에 유용할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 관련하여 본원에 기술된 구현예 중 어느 하나에 따른 방사성 표지된 유사체의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 관련하여 본원에 기술된 구현예 중 어느 하나에 따른 방사성 표지된 유사체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 전압-게이팅된 나트륨 채널을 억제하는 방법 및 대상체에서 통증을 포함하여 다양한 질환 및 장애를 치료하거나 이의 중증도를 완화시키는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본 발명의 화합물과 관련하여 본원에 기술된 구현예 중 어느 하나에 따른 방사성 표지된 유사체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 관련하여 본원에 기술된 구현예 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 방사성 표지된 유사체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 관련하여 본원에 기술된 구현예 중 어느 하나에 따른 의약을 제조하기 위한 방사성 표지된 유사체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 방사성 표지된 유사체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적 조성물은 본 발명의 화합물과 관련하여 본원에 기술된 구현예 중 어느 하나에 따라 병용 요법에 사용될 수 있다.
열거된 구현예
본 개시의 추가 구현예는 넘버링된 다음 조항에 제시되어 있다:
1.
식 (I)의 화합물:
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 식 중:
X2a는 N, N+-O-, 또는 C-R2a이고;
X3a는 N 또는 N+-O-이고;
X5a는 N, N+-O-, 또는 C-R5a이고;
X6a는 N, N+-O-, 또는 C-R6a이고;
Rd는 (CH2) m (CHRe)n(CH2)pH이고;
m, n, 및 p는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
Re는 H, OH, 할로, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고;
R2a 및 R6a는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R5a는 H, 할로, CH2OH, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
X3c는 N 또는 C-R3c이고;
X4c는 N 또는 C-R4c이고;
X5c는 N 또는 C-R5c이고;
X6c는 N 또는 C-R6c이고;
R2c는 H, OH, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 -L1-L2-(C3-C6 시클로알킬)이고, 여기서 상기 시클로알킬은 1~2개의 할로 임의 치환되고;
L1은 결합 또는 O이고;
L2는 결합 또는 C1-C6 알킬렌이고;
R3c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이거나; X3c는 C-R3c이고, R2c 및 R3c는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 다음 식의 고리를 형성하고:
;
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 O 또는 CH2이고;
각각의 R은 독립적으로 H 또는 할로이고;
R4c는 H, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고;
R5c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R6c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
단, X2a, X3a, X5a, 및 X6a 중 2개 이하가 N 또는 N+-O-이고;
단, X3c, X4c, X5c, 및 X6c 중 2개 이상은 N인, 화합물.
2.
조항 1에 있어서, 화합물은 식 (I-A)를 갖는 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
3.
조항 1에 있어서, 화합물은 식 (I-A-1)을 갖는 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
4.
조항 1에 있어서, 화합물은 식 (I-B)를 갖는 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
5.
조항 1에 있어서, 화합물은 식 (I-B-1)을 갖는 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
6.
조항 1, 2, 및 4 중 어느 하나에 있어서, X2a는 C-R2a이고; R2a는 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
7.
조항 1, 2, 4, 및 6 중 어느 하나에 있어서, X3a는 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
8.
조항 1, 2, 4, 및 6 중 어느 하나에 있어서, X3a는 N+-O-인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
9.
조항 1, 2, 4, 및 6 내지 8 중 어느 하나에 있어서, X5a는 N 또는 C-R5a이고; R5a는 H, 할로, 또는 CH2OH인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
10.
조항 9에 있어서, X5a는 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
11.
조항 9에 있어서, X5a는 C-R5a이고; R5a는 H, F, 또는 CH2OH인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
12.
조항 1, 2, 4, 및 6 내지 11 중 어느 하나에 있어서, X6a는 N 또는 C-R6a이고; R6a는 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
13.
조항 12에 있어서, X6a는 C-R6a이고; R6a는 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
14.
조항 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, R4b1은 H 또는 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
15.
조항 14에 있어서, R4b1은 H 또는 CH3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
16.
조항 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, R4b2는 H 또는 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
17.
조항 16에 있어서, R4b2는 H 또는 CH3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
18.
조항 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, R5b1은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
19.
조항 18에 있어서, R5b1은 CH3 또는 CF3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
20.
조항 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, R5b2는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
21.
조항 20에 있어서, R5b2는 CH3 또는 CF3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
22.
조항 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, R2c는 OH, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
23.
조항 22에 있어서, R2c는 OH, Cl, CH3, OCH3, OCD3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2F, 또는 OCH2CHF2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
24.
조항 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, X3c는 N 또는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
25.
조항 24에 있어서, X3c는 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
26.
조항 24에 있어서, X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, F, CH3, CHF2, 또는 CF3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
27.
조항 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, X3c는 C-R3c이고; R2c 및 R3c는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 다음 식의 고리를 형성하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
.
28.
조항 27에 있어서, 상기 고리는 다음 식의 고리인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
.
29.
조항 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, X4c는 C-R4c이고; R4c는 H, 할로, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
30.
조항 29에 있어서, X4c는 C-R4c이고; R4c는 H, F, CHF2, OCH2CH3, OCHF2, OCF3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
31.
조항 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, X5c는 C-R5c이고; R5c는 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
32.
조항 1 내지 31 중 어느 하나에 있어서, X6c는 C-R6c이고; R6c는 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
33.
조항 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, Rd는 (CH2)pH인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
34.
조항 33에 있어서, Rd는 H 또는 CH3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
35.
조항 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, Rd는 (CHRe)n(CH2)pH인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
36.
조항 35에 있어서, Rd는 CH2F, CH2OH, 또는 CH(OH)CH3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
37.
조항 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, Rd는 (CH2) m (CHRe)nH인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
38.
조항 37에 있어서, Rd는 CH2OCH3 또는 CH2CH2OCH3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
39.
표 A로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
40.
조항 1 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 비염 형태인 화합물.
41.
조항 1 내지 39 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조항 40의 화합물의 치료적 유효량, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 약학적 조성물.
42.
조항 1 내지 39 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조항 40의 화합물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 약학적 조성물.
43.
대상체에서 전압-게이팅된 나트륨 채널을 억제하는 방법으로서, 조항 1 내지 39 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 조항 40의 화합물, 또는 조항 41 또는 42의 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
44.
조항 43에 있어서, 전압-게이팅된 나트륨 채널은 NaV1.8인, 방법.
45.
대상체에서 만성 통증, 장 통증, 신경병증성 통증, 근골격 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 암성 통증, 특발성 통증, 수술후 통증, 내장 통증, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스 증후군, 실금, 병리학적 기침, 또는 심장 부정맥을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법으로서, 조항 1 내지 39 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 조항 40의 화합물, 또는 조항 41 또는 42의 약학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
46.
조항 45에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 신경병성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 단계를 포함하는, 방법.
47.
조항 46에 있어서, 신경병증성 통증은 대상포진 후 신경통을 포함하는, 방법.
48.
조항 46에 있어서, 신경병증성 통증은 소섬유 신경병증을 포함하는, 방법.
49.
조항 46에 있어서, 신경병증성 통증은 특발성 소섬유 신경병증을 포함하는, 방법.
50.
조항 46에 있어서, 신경병증성 통증은 당뇨병성 신경병증을 포함하는, 방법.
51.
조항 50에 있어서, 당뇨병성 신경병증은 당뇨병성 말초 신경병증을 포함하는, 방법.
52.
조항 45에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 근골격 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 단계를 포함하는, 방법.
53.
조항 52에 있어서, 근골격 통증은 골관절염 통증을 포함하는, 방법.
54.
조항 45에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 급성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 단계를 포함하는, 방법.
55.
조항 54에 있어서, 급성 통증은 급성 수술후 통증을 포함하는, 방법.
56.
조항 45에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 수술후 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 단계를 포함하는, 방법.
57.
조항 56에 있어서, 수술후 통증은 건막류절제술 통증을 포함하는, 방법.
58.
조항 56에 있어서, 수술후 통증은 복부성형술 통증을 포함하는, 방법.
59.
조항 56에 있어서, 수술후 통증은 탈장교정술 통증을 포함하는, 방법.
60.
조항 45에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 내장 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 단계를 포함하는, 방법.
61.
조항 43 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체를 상기 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적 조성물로 치료하는 것과 동시에, 이전에, 또는 이후에 하나 이상의 추가 치료제를 투여하여 치료하는, 방법.
62.
조항 1 내지 39 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 조항 40의 화합물, 또는 조항 41 또는 42의 약학적 조성물의 의약으로서의 용도.
실시예
일반적인 방법 1H NMR 스펙트럼을 디메틸 설폭시드-d6(DMSO-d6)과 같은 적절한 중수소화된 용매 중의 용액으로서 수득하였다.
화합물 순도, 머무름 시간, 및 전기분무 질량 분광분석(ESI-MS) 데이터를 LC/MS 분석에 의해 결정하였다.
LC/MS 방법: LC/MS 분석은 Waters(pn: 186002877)에 의해 제조된 Acquity UPLC BEH C8컬럼(50 × 2.1 mm, 1.7 μm 입자) 및 (2.1 × 5 mm, 1.7 μm 입자) 가드 컬럼(pn: 186003978)을 사용하고, 4.45분에 걸쳐 2~98% 이동상 B의 이중 구배 영동을 사용하여 수행하였고; 이동상 A = H2O(0.05% 수산화암모늄이 포함된 10 mM 포름산암모늄); 이동상 B = 아세토니트릴; 유속 = 0.6 mL/분; 주입 부피 = 2 μL; 컬럼 온도 = 45℃였다.
X-선 분말 회절 분석 방법 A: X-선 분말 회절(XRPD) 분석은 밀봉된 튜브 공급원 및 PIXcel 1D Medipix-2 검출기(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)가 구비된 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 실온의 투과 모드에서 수행하였다. X-선 발생기는 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 구리 방사(1.54060 Å)로 작동하였다. 분말 샘플을 마일라 필름이 있는 96웰 샘플 홀더 상에 배치하고 기기에 로딩하였다. 샘플을 약 5° 내지 약 40° 2θ의 범위에 걸쳐, 0.0131303°의 단계 크기, 및 8.67초 x 5(와블식 오메가 = 0, ±1, ±2)/단계로 스캐닝하였다.
X-선 분말 회절 분석 방법 B: X-선 분말 회절(XRPD) 분석은 밀봉된 튜브 공급원 및 PIXcel 3D Medipix-3 검출기(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)가 구비된 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 실온의 투과 모드에서 수행하였다. X-선 발생기는 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 구리 방사(1.54060 Å)로 작동하였다. 분말 샘플을 마일라 필름이 있는 96웰 샘플 홀더 상에 배치하고 기기에 로딩하였다. 샘플을 약 3° 내지 약 40° 2θ의 범위에 걸쳐 스캔하였고, 단계 크기는 0.0131303°였고, 단계당 49초가 소요되었다.
약어
달리 언급되지 않는 한, 또는 문맥이 달리 언급하지 않는 한, 다음의 약어는 다음의 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
실시예 1
(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-((R)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 (1),
(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-((S)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 (2)
단계 1:
질소 하에 0℃에서 DCM (80 mL) 중 에틸 2-디아조-3-옥소-펜타노에이트(6.69 g, 39.3 mmol)의 용액에 NEt3 (7.7 mL, 55.2 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(8.5 mL, 47.0 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 펜탄(100 mL)으로 희석하고, 층을 분리하고, 유기상을 희석 수성 중탄산나트륨(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 에틸 (Z)-2-디아조-3-트리메틸실릴옥시-펜트-3-에노에이트(9.4 g, 99%)를 적색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 5.33 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.22 (s, 9H) ppm.
단계 2:
-78℃에서 DCM(80 mL) 중 1,1,1-트리플루오로프로판-2-온(8 mL, 89.4 mmol)의 교반 용액에 TiCl4(DCM 중 70 mL의 1 M, 70.00 mmol)를 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 생성된 용액에, DCM(40 mL) 중 에틸 (Z)-2-디아조-3-트리메틸실릴옥시-펜트-3-에노에이트(36.1 g의 31.3%w/w, 46.6 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 100분 동안 교반한 후, 반응물을 물로 조심스럽게 퀀칭시켜 온도를 서서히 상승시킨 다음, DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(330 g SiO2, 헵탄 중 0~20% EtOAc)로 정제하여 에틸 rac-(4R,5R)-2-디아조-6,6,6-트리플루오로-5-하이드록시-4,5-디메틸-3-옥소헥사노에이트(8.82 g, 67%)를 주 부분 입체이성질체로서 수득하고, 톨루엔 중 용액으로서 저장하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 1.43 (q, J = 1.2 Hz, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31 (dq, J = 7.0, 1.4 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 282.08273, 확인된 값 283.1 (M+1)+; 281.0 (M-1)-.
단계 3:
벤젠(32 mL) 중 로듐 테트라아세테이트(245 mg, 0.55 mmol)의 용액을 환류 하에 10분 동안 가열한 후, 벤젠(13 mL) 중 에틸 rac-(4R,5R)-2-디아조-6,6,6-트리플루오로-5-하이드록시-4,5-디메틸-3-옥소헥사노에이트(10 g, 35.4 mmol)의 용액을 60분 동안 환류하면서 첨가 깔때기를 통해 서서히 첨가하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 에틸 rac-(4R,5R)-4,5-디메틸-3-옥소-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트(9.0 g, 100%)를 잔류 촉매를 함유하는 녹색 잔류물로서, 및 에스테르 옆에 위치하는 에피머의 혼합물로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 4.83 - 4.57 (m, 1H), 4.38 - 4.16 (m, 2H), 2.60 (dddd, J = 9.3, 8.2, 5.6, 1.4 Hz, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.24 (ddq, J = 6.4, 4.1, 1.9 Hz, 3H) ppm.
단계 4:
-78℃에서 DCM(400 mL) 중 에틸 rac-(4R,5R)-4,5-디메틸-3-옥소-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트(48 g, 188.83 mmol)의 교반 용액에 DIPEA(29.680 g, 40 mL, 229.64 mmol)를 첨가하였다. DCM(200 mL) 중 트리플루오로메틸설포닐 트리플루오로메탄설포네이트(53.440 g, 32 mL, 189.41 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 동일한 온도에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 100 mL 포화 수성 NaHCO3 용액으로 퀀칭시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM(160 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜 에틸 rac-(4R,5R)-2,3-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-3H-푸란-5-카르복실레이트(71 g, 97%)를 수득하였다.1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.38 - 4.32 (m, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.37 - 1.33 (m, 6H) ppm.
단계 5:
아르곤 대기 하에, 톨루엔(130.00 mL) 중 에틸 rac-(4R,5R)-2,3-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-3H-푸란-5-카르복실레이트(26 g, 67.311 mmol)의 교반 용액에, (3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)보론산(14 g, 74.5 mmol)에 이어서 K3PO4(100 mL의 2 M, 200.00 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 탈기한 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(4 g, 3.46 mmol)을 첨가하였다. 추가로 탈기한 후, 반응물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 물에 희석시키고 수성층을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵탄 중 0 내지 10% EtOAc)로 정제하여 에틸 4-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-2,3-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-3H-푸란-5-카르복실레이트(24.4 g, 93%)를 6:1 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였는데, 주요 이성질체는 에틸 rac-(4R,5R)-4-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-2,3-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-3H-푸란-5-카르복실레이트인 것으로 여겨진다. 주요 이성질체: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.88 - 6.79 (m, 2H), 4.17 - 4.09 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.46 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.06 (dd, J = 5.4, 2.7 Hz, 3H) ppm. 소량 이성질체: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.88 - 6.79 (m, 2H), 4.17 - 4.09 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76 - 3.71 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.99 (dd, J = 5.4, 2.7 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 380.1047, 확인된 값 381.02 [M+1]+.
단계 6:
DCM(360 mL) 중 에틸 rac-(4S,5R)-4-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-2,3-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-3H-푸란-5-카르복실레이트(110 g, 243.0 mmol)의 얼음처럼 차가운 용액에 BBr3(370 mL의 1 M, 370.0 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 물 및 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 혼합물을 퀀칭시켰다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 유기층을 합치고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 주변 온도에서 DCM(430 mL)에 용해시키고, TFA(40 mL, 519.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 45℃로 가열하였다. 반응이 완료된 후, 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 혼합물을 퀀칭시키고, 수성층을 DCM으로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 원하는 생성물을 부분 입체이성질체의 5:1 혼합물로서 수득하였다. 가능한 최소량의 DCM에서 미정제 물질을 가용화하고 이 용액의 상단에 헵탄 층을 첨가함으로써 재결정화를 수행하였다(액체-액체 확산). 약 1시간 후, 제1 및 제2 결정화로부터 56.5 g(d.r. 97:3 syn:anti)을 수득하였고, 제3 결정화로부터 추가 4.6 g(d.r. 96:4 syn:anti)을 수득하였다. 제1 내지 제3 배치를 합쳐 6,7-디플루오로-1,2-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-푸로[2,3-c]크로멘-4-온(61 g, 78%)을 수득하였느데, 주요 이성질체는 rac-(1S,2R)-6,7-디플루오로-1,2-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로-4H-푸로[2,3-c]크로멘-4-온인 것으로 여겨졌다. ESI-MS m/z 계산된 값 320.04718, 확인된 값 321.5 (M+1)+; 319.6 (M-1)-.
단계 7:
rac-(1S,2R)-6,7-디플루오로-1,2-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로-4H-푸로[2,3-c]크로멘-4-온(1348 g, 4.366 mol)을 Berger Instruments의 MultiGram III SFC 기기 상에서 Regis Technologies의 (R,R)-Whelk-O1 컬럼(5 νm 입자 크기, 15 cm x 3 cm)을 이용해 MeOH(5 mM 암모니아 함유) 및 CO2로 이루어진 이동상을 사용하여 키랄 SFC에 의해 분리하여 다음을 수득하였다:
처음 용리되는 이성질체 (rt = 1.85분): (1R,2S)-6,7-디플루오로-1,2-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로-4H-푸로[2,3-c]크로멘-4-온 (분석 샘플만 수집함). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (ddd, J = 9.0, 5.5, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 10.3, 9.0, 7.0 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.45 (dt, J = 6.9, 2.2 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 320.04718, 확인된 값 321.3 (M+1)+; 319.4 (M-1)-.
두 번째로 용리되는 이성질체 (rt = 2.38분): (1S,2R)-6,7-디플루오로-1,2-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로-4H-푸로[2,3-c]크로멘-4-온 (366.99 g, 26%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (ddd, J = 9.0, 5.5, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 10.3, 9.0, 7.0 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.45 (dt, J = 6.9, 2.2 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 320.04518, 확인된 값 321.4 (M+1)+; 319.4 (M-1)-.
단계 8:
MeOH(12 L) 중 (1S,2R)-6,7-디플루오로-1,2-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로-4H-푸로[2,3-c]크로멘-4-온(0.89 kg, 2.78 mol) 및 탄소 상의 20% 수산화팔라듐(50% 습식, 0.39 kg, 0.278 mol)의 용액을 40 psi 압력의 수소 하에 밤새 교반하였다. 밤새 반응시킨 후 반응 온도가 37℃로 증가한 것이 관찰되었고, 혼합물을 24℃로 냉각시켰다. 총 48시간 동안 수소화가 계속되었다. 혼합물을 Celite를 통해 여과하고, MeOH(20 L)로 세척하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(4 L)에 용해시키고 진공에서 농축시키고, 이 과정을 반복하였다. 잔류물을 진공 하에 40℃에서 밤새 건조시켜 메틸 (2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-하이드록시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트(91% 순도에서 1.0 kg, 100%)를 베이지색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.20 (br s, 1H), 6.94 (br t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.79-6.69 (m, 1H), 5.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 6.1, 8.2 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.94 (quin, J = 7.7 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 0.77 (br d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
단계 9:
아세토니트릴(10 L) 중 메틸 (2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-하이드록시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트(1.0 kg, 2.82 mol)의 용액에 탄산칼륨(2.0 kg, 14.4 mol) 및 요오드메탄(800 mL, 12.8 mol)을 질소 하에 주변 온도에서 교반하면서 순차적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 요오드메탄(120 mL, 2 mmol)을 추가로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 요오드메탄(60 mL, 0.85 mmol)을 추가로 첨가하고, 혼합물을 3일 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 MTBE(30 L)로 희석하고, 셀라이트(1 kg)로 처리하고, MTBE(10 L)로 세척하면서 셀라이트 상(1 kg)을 통해 여과하였다. 여액을 셀라이트(1 kg)를 통해 두 번째로 여과하고, MTBE(4 L)로 세척하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(4 L)에 용해시키고 진공에서 농축시키고, 이 과정을 반복하였다. 잔류물을 진공 하에 40℃에서 밤새 건조시켜 메틸 (2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트(90% 순도에서 0.99 kg, 95%)를 갈색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.14-7.00 (m, 2H), 5.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 6.2, 8.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.97 (quin, J = 7.8 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 0.72 (br d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
단계 10 및 11:
메톡시드나트륨(메탄올 중 25%, 65 mL, 0.28 mol)를 THF(10 L) 중 메틸 (2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸) 테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트(0.98 kg, 2.66 mol)의 용액에 첨가하고, 질소 하에 주변 온도에서 교반하였다. 5시간 후, MeOH(1 L), 물(1 L), 및 수산화리튬 일수화물(0.168 kg, 4.0 mol)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl(4.4 L, 4.4 mol)에 부은 다음, MTBE(20 L)로 추출하였다. 수성층을 MTBE(2 x 5 L)로 추가로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수(2 L)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과한 다음, 1시간 동안 교반하면서 활성탄(50 g, 5% w/w)으로 처리하였다. 혼합물을 MTBE(2 x 4 L)로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(4 L)에 용해시키고 진공에서 농축시킨 다음, MTBE(4 L)에 용해시키고 진공에서 다시 농축시켜 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복시산(77.7% 순도에서 1.06 kg)을 호박색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 12:
미정제 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복시산(77% 순도에서 2.09 kg, 4.54 mol)을 100 L Chemglass 반응기에서 MTBE(25 L)에 용해시킨 다음, 주변 온도에서 84 rpm으로 교반하였다. (R)-1-페닐에틸아민(0.704 kg, 5.81 mol) 및 MTBE(2 L)의 혼합물을 반응기에 첨가한 다음, MTBE를 첨가하여 반응기에서 30 L의 총 부피를 만들었다. 2시간 후, MTBE(2 L)를 반응물에 추가로 첨가하였다. 총 3.5시간 후, 혼합물을 여과하고, MTBE(2 L)로 세척하였다. 반응기를 MTBE(4 L)로 헹구고, 이를 사용하여 고형분을 헹군 다음, Buchner 깔때기를 이용해 2시간 동안 압축하고 건조시켰다. 고형분 생성물 케이크를 풀어헤친 한 다음, 질소 스트림 하에 진공 하에 Buchner 깔때기를 이용해 밤새 건조시켰다. 단리된 고형분을 40℃의 대류 오븐에서 24시간 동안 건조시켜 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복시산 (R)-1-페닐에탄-1-아민 염(95.7% 순도에서 1.86 kg, 3단계에 걸쳐 74%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6) 8.34 (br s, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.16-7.11 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 4.58 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 7.8, 9.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.60 (quin, J = 7.5 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.71-0.59 (m, 3H) ppm.
단계 13:
MTBE(250 mL) 중 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복시산 (1R)-1-페닐에탄아민 염(10.6 g, 22.29 mmol)의 현탁액에 HCl(200 mL의 2 M, 400.0 mmol)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물(200 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복시산(8.4 g, 99%)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.96 (ddd, J = 7.9, 5.6, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 9.2, 7.3 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.5, 8.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.74 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 1.64 (t, J = 1.2 Hz, 3H), 0.79 (dq, J = 7.4, 2.3 Hz, 3H) ppm.
단계 14 및 15:
디클로로메탄(10 mL) 중 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복시산(1.5 g, 4.234 mmol) 및 DMF(31 μL, 0.4004 mmol)의 용액에 염화옥살릴(738 μL, 8.460 mmol)을 적가하였다. 주변 온도에서 30분 동안 교반한 후, 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(10 mL)에 재용해시키고, rac-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-아민(904 mg, 4.654 mmol) 및 트리에틸아민(706 μL, 5.065 mmol)의 혼합물을 용해시켰다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(30 mL)과 물(30 mL)로 나누었다. 수성층을 EtOAc(50 mL)로 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고(1 x 20 mL), 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 역상 분취 HPLC(Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Å 컬럼, 0.1% 암모니아를 함유하는 물 중 0% 내지 100% MeCN)로 정제하고, 동결 건조시킨 후 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드의 2개의 부분 입체이성질체의 혼합물을 수득하였다.
(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드의 2개의 부분 입체이성질체의 혼합물을 Berger Instruments의 Minigram SFC 기기 상에서 Daicel의 Chiralcel OJ-H 컬럼(5 νm 입자 크기, 25 cm x 10 mm; 이동상: 12% MeOH (20 mM 암모니아 함유), 88% CO2, 유속: 10 mL/분)을 사용해 키랄 SFC로 분리하였다:
처음 용리되는 이성질체 (rt = 2.99분): (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(700 mg, 60%). ESI-MS m/z 계산된 값 530.184, 확인된 값 531.2 (M+1)+; 머무름 시간: 3.56분.
두 번째로 용리되는 이성질체 (rt = 3.63분): (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(700 mg, 60%). ESI-MS m/z 계산된 값 530.184, 확인된 값 531.2 (M+1)+; 머무름 시간: 3.56분.
단계 16:
TFA(1.743 mL, 22.62 mmol)를 DCM(20 mL) 중 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(600 mg, 1.112 mmol)(SFC 분리로부터 처음 용리되는 이성질체)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, MeCN 및 물로부터 동결 건조시켜 백색 고형분을 수득하였다. 역상 분취 HPLC(Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Å 컬럼, 0.1% 암모니아가 포함된 물 중 0% 내지 100% MeCN)로 정제하고 동결 건조 후 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-((R)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(1, 304 mg, 55%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 5.11 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.25 (dd, J = 10.3, 7.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.63 (dd, J = 11.0, 4.4 Hz, 2H), 3.48 (dd, J = 11.0, 6.5 Hz, 2H), 2.77 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 0.79 - 0.69 (m, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 490.1527, 확인된 값 491.6 (M+1)+; 머무름 시간: 2.98분.
(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(600 mg, 1.106 mmol)(SFC 분리로부터 두 번째 용리된 이성질체)를 동일한 방식으로 처리하고 동결 건조 후 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-((S)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(2, 340 mg, 61%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.4, 6.3 Hz, 2H), 5.32 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.54 (dt, J = 6.7, 4.4 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 10.3, 7.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.63 (ddd, J = 11.0, 6.0, 4.1 Hz, 1H), 3.45 (ddd, J = 11.0, 6.9, 5.8 Hz, 1H), 2.77 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 0.82 - 0.65 (m, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 490.1527, 확인된 값 491.6 (M+1)+; 머무름 시간: 2.99분.
1 및 2의 절대 입체화학은 1의 단결정 X-선 결정학 분석에 의해 결정하였다.
화합물 1을 X-선 분말 회절 분석 방법 A에 의해 분석하여 비정질인 것으로 결정하였다(도 1 참조).
아미드 결합 단계 14에서 rac-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-아민 대신 rac-6-((4R,5R)-2,2,5-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 방법을 사용하여 다음의 화합물을 제조하였다. 단계 15에서, Berger Instruments의 Minigram SFC 기기 상에서 Daicel Corporation의 Chiralcel OD-H 컬럼(5 νm 입자 크기, 25 cm x 10 mm; 이동상: 12% MeOH(20 mM 암모니아 함유), 88% CO2, 유속: 10 mL/분))을 사용하여 키랄 SFC로 정제를 수행하였다:
수소화 단계 8에서 (1S,2R)-6,7-디플루오로-1,2-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로-4H-푸로[2,3-c]크로멘-4-온을 (1S,2R)-6,7-디플루오로-1,2-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로-4H-푸로[2,3-c ]크로멘-4-온 대신에 사용한 것과, 단계 14에서 (S)-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-아민을 커플링 파트너로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기술된 방법을 사용하여 다음의 화합물을 제조하였다. SFC 분리 단계 15는 필요하지 않았다:
알킬화 단계 9에서 요오드화메틸 대신에 요오드화에틸을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기술된 방법을 사용하여 다음의 화합물을 제조하였다. 에피머화/가수분해 단계 10 및 11에 사용된 조건은 실시예 5 단계 4에 기술된 조건의 제1 부분을 따랐다. 단계 14에서, 화합물 6 및 7에 대한 결합 파트너로서 (S)-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-아민 및 (R)-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-아민을 각각 사용하였다. SFC 분리 단계 15는 필요하지 않았다:
화합물 7을 X-선 분말 회절 분석 방법 B에 의해 분석하고 비정질인 것으로 결정하였다(도 2 참조).
알킬화 단계 9에서 요오드화메틸 대신에 요오드메탄-d3을 사용하였고, 아미드 커플링 단계 14에 대해 수행된 조건이 (R)-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-아민을 결합 파트너로서 사용하는 실시예 2 단계 1에 기술된 조건을 따른 것을 제외하고는, 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 다음의 화합물을 제조하였다. SFC 분리 단계 15는 필요하지 않았다:
화합물 8을 X-선 분말 회절 분석 방법 B에 의해 분석하고 비정질인 것으로 결정하였다(도 3 참조).
단계 9에서 메틸 요오드 대신에 2-요오드프로판을 사용하였고, 75℃에서 반응을 수행하였다는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기술된 방법을 사용하여 다음의 화합물을 제조하였다. 에피머화/가수분해 단계 10 및 11은 실시예 6 단계 3에 기술된 조건에 따라 하나의 단계로 수행하였다. 단계 12 및 13은 생략하였고, 아미드 결합 단계 14에서 2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리미딘-5-아민을 결합 파트너로서 사용하였다. 단계 15에서, Berger Instruments의 Minigram SFC 기기 상에서 Daicel Corporation의 Chiralpak IB 컬럼(5 um 입자 크기, 25 cm x 20 mm; 이동상: 20% MeOH(20 mM 암모니아 함유), 80% CO2, 유속: 100 mL/분))을 사용하여 키랄 SFC로 정제를 수행하였다:
단계 12 및 13을 생략하였고, 아미드 커플링 단계 14에서, 2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리미딘-5-아민을 커플링 파트너로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기술된 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다. 단계 15에서, Berger Instruments의 Minigram SFC 기기 상에서 Daicel Corporation의 Chiralcel OD-H 컬럼(5 um 입자 크기, 25 cm x 10 mm; 이동상: 22% MeOH(20 mM 암모니아 함유), 78% CO2, 유속: 10 mL/분)를 사용하여 키랄 SFC로 정제를 수행하였다:
스즈키 단계 5에서 (3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)보론산 대신에 (3-디플루오로-2-메톡시페닐)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기술된 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다. 아미드 커플링 단계 14에서, (R)-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-아민 대신에 (R)-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-아민을 사용하였고, 결합 조건은 실시예 2 단계 1에서 사용된 것들이었다. 화합물은 키랄 SFC 분리 단계 15를 필요로 하지 않았다:
아미드 커플링 단계 14에서 6-(((터트-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘-3-아민을 커플링 파트너로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기술된 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다. SFC 분리 단계 15는 필요하지 않았으며, 탈보호 단계 16은 MeOH 중 과량의 HCl(37% w/v)을 용매로서 사용하여 3일에 걸쳐 주변 온도에서 수행하였다:
아미드 커플링 단계 14에서 (5-아미노피리미딘-2-일)메틸 벤조에이트를 커플링 파트너로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기술된 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다. SFC 분리 단계 15는 필요하지 않았으며, 탈보호 단계 16은 과량의 수산화나트륨의 2 M 용액 및 1,4-디옥산을 용매로서 사용하여 주변 온도에서 밤새 수행하였다:
아미드 커플링 단계 14에서 6-(1-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-플루오로에틸)피리딘-3-아민을 커플링 파트너로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기술된 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다. 키랄 SFC 분리 단계 15는 Waters의 Prep-100 SFC 기기 상에서 Daicel의 Chiralpak IB 컬럼(5 νm 입자 크기, 25 cm x 20 mm; 이동상: 5% IPA(20 mM 암모니아 함유), 95% CO2, 유속: 100 mL/분)을 사용해 수행하였다. 탈보호 단계 16에 사용된 조건은 2-MeTHF 대신에 THF를 용매로서 사용하는 실시예 2 단계 3에 기술된 것들이었다:
화합물 16을 X-선 분말 회절 분석 방법 B에 의해 분석하여 결정질인 것으로 결정하였다(도 4 참조).
실시예 2
rel-(2R*,3S*,4S*,5R*)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-(1-하이드록시-2-메톡시에틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 (20) 및
rel-(2R*,3S*,4S*,5R*)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-(1-하이드록시-2-메톡시에틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 (21)
단계 1:
EtOAc(1.5 mL) 중 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복시산(130 mg, 0.3486 mmol), rac-6-(1-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메톡시에틸)피리딘-3-아민(108 mg, 0.3824 mmol), 및 Et3N(100 μL, 0.7175 mmol)의 혼합물에 T3P(1000 μL의 50% w/v, 1.571 mmol)를 첨가하였다. 맑은 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물로 나누고 상 분리 카트리지를 통과시켰다. 유기 여액을 진공에서 농축시켜 맑은 오일을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(12 g SiO2, 헥산 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여 (2R,3S,4S,5R)-N-(6-(1-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(211 mg, 92%)의 2개의 부분 입체이성질체의 혼합물을 맑은 오일로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 618.2548, 확인된 값 619.0 (M+1)+; 617.0 (M-1)-; 머무름 시간: 4.3분
단계 2:
(2R,3S,4S,5R)-N-(6-(1-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(210 mg, 0.3191 mmol)의 2개의 부분 입체이성질체를 Berger Instruments의 Minigram SFC 기기 상에서 Daicel의 Chiralcel의 OD-H 컬럼(5 νm 입자 크기, 25 cm x 10 mm; 이동상: 15% MeOH(20 mM 암모니아 함유), 85% CO2, 유속: 10 mL/분)을 사용해 분리하였다:
처음 용리되는 이성질체(rt = 2.24분): rel-(2R*,3S*,4S*,5R*)-N-(6-(1-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(83 mg, 84%). ESI-MS m/z 계산된 값 618.2548, 확인된 값 619.0 (M+1)+; 617.0 (M-1)-; 머무름 시간: 4.3분
두 번째로 용리되는 이성질체(rt = 3.01분): rel-(2R*,3S*,4S*,5R*)-N-(6-(1-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(82 mg, 83%). ESI-MS m/z 계산된 값 618.2548, 확인된 값 619.0 (M+1)+; 617.0 (M-1)-; 머무름 시간: 4.3분
단계 3:
0℃의 2-MeTHF(4 mL) 중 rel-(2R*,3S*,4S*,5R*)-N-(6-(1-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(80 mg, 0.1293 mmol)(SFC 분리로부터 처음 용리되는 이성질체)의 교반 용액에 TBAF의 THF 용액(650 μL의 1 M, 0.6500 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 주말에 걸쳐 교반하였다(편리). 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(10 mL)으로 퀀칭시키고, 10분 동안 교반하고, 아세트산에틸(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 역상 분취 HPLC(Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Å 컬럼, 0.1% 암모니아를 함유하는 물 중 0% 내지 100% MeCN)로 정제하고, 동결 건조시킨 후 rel-(2R*,3S*,4S*,5R*)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-(1-하이드록시-2-메톡시에틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(20, 52 mg, 79%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 5.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.73 - 4.64 (m, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 3.95 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.57 (dd, J = 10.0, 3.9 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 10.1, 7.0 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 0.74 (d, J = 6.7 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 504.16837, 확인된 값 505.0 (M+1)+; 503.0 (M-1)-; 머무름 시간: 3.16분.
rel-(2R*,3S*,4S*,5R*)-N-(6-(1-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(80 mg, 0.1293 mmol)(SFC 분리로부터 두 번째로 용리되는 이성질체)를 동일한 방식으로 처리하고 동결 건조 후 rel-(2R*,3S*,4S*,5R*)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-(1-하이드록시-2-메톡시에틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(21, 54 mg, 82%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 8.68 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 5.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 10.3, 7.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.57 (dd, J = 10.0, 3.9 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 10.0, 6.9 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.77 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 0.74 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 504.16837, 확인된 값 505.0 (M+1)+; 503.0 (M-1)-; 머무름 시간: 3.16분.
화합물 21을 X-선 분말 회절 분석 방법 B에 의해 분석하고 비정질인 것으로 결정하였다(도 5 참조).
아미드 커플링 단계 1에서 6-(1-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메톡시프로필)피리딘-3-아민을 커플링 파트너로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2에 기술된 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다. 단계 2에서, Waters의 Prep-100 SFC 기기 상에서 Daicel의 Chiralpak IB 컬럼(5 νm 입자 크기, 25 cm x 20 mm; 이동상: 5% MeOH(20 mM 암모니아 함유), 95% CO2, 유속: 100 mL/분)을 사용해 키랄 SFC에 의해 정제를 수행하였다.
실시예 3
rel-(2R,3S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-((R*)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 (24) 및
rel-(2S,3R,5S)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-((R*)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 (25)
단계 1:
0℃의 DCM(50 mL) 중 에틸 2-디아조-3-옥소부타노에이트(5.0 g, 31.4 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(8.05 g, 11.2 mL, 78.8 mmol)을 첨가하였다. TBSOTf(9.24 g, 8.2 mL, 34.3 mmol)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30% NaHCO3 용액(200 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 물(500 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 에틸 3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-디아조부트-3-엔오에이트(8.22 g, 97%)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2:
DCM(150 mL) 중 1,1,1-트리플루오로프로판-2-온(33.8 g, 27 mL, 301.2 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 교반된 반응 혼합물에 TiCl4(56.8 g, 33 mL, 299.2 mmol)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 10분 동안 유지시킨 후, DCM(150 mL) 중 에틸 3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-디아조부트-3-엔오에이트(64 g, 236.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 유지시켰다. NaHCO3의 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 0~30% EtOAc)로 정제하여 에틸 2-디아조-6,6,6-트리플루오로-5-하이드록시-5-메틸-3-옥소헥사노에이트(39 g, 61%)를 담황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.92 (s, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
단계 3:
아세트산 로듐(II)(643 mg, 1.45 mmol)을 오븐 건조된 2구 플라스크에 채웠다. 톨루엔(970 mL)을 첨가하고, 용액을 100℃에서 10분 동안 교반하였다. 톨루엔(200 mL) 중 에틸 2-디아조-6,6,6-트리플루오로-5-하이드록시-5-메틸-3-옥소헥사노에이트(39 g, 145.4 mmol)의 용액을 적가하는 동안, 용액을 오일조 밖으로 잠시 들어 꺼냈다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 여과지를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 에틸 5-메틸-3-옥소-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트(30.89 g, 88%)를 에스테르 다음 위치에서 에피머의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.68 (s, 1H), 4.35 - 4.17 (m, 2H), 2.89 (d, J = 18.8, 1H), 2.58 (d, J = 18.8, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.2, Hz, 3H) ppm.
단계 4:
-78℃에서 DCM(150 mL) 중 에틸 5-메틸-3-옥소-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트(6.5 g, 27.1 mmol) 및 DIPEA(14 mL, 80.4 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(6.0 mL, 35.7 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반한 후 포화 수성 NH4Cl(75 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도로 가온시켰다. 수성층을 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 에틸 5-메틸-5-(트리플루오로메틸)-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트(10.1 g)를 수득하고, 이를 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 5:
톨루엔(80 mL) 중 (3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)보론산(2.0 g, 10.6 mmol) 및 에틸 5-메틸-5-(트리플루오로메틸)-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트(3 g, 7.90 mmol)의 교반 용액에 K3PO4(13 mL의 2 M 수성, 26.0 mmol)를 첨가하였다. 용액을 통해 질소를 20분 동안 버블링하여 혼합물을 탈기시켰다. Pd(PPh3)4(466 mg, 0.40 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 물(50 mL)로 희석하고 상을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(50 x 2 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 0 내지 2% EtOAc)로 정제하여 에틸 3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트(2.5 g, 85%)를 연황색 액체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.87 (pd, J = 8.8, 6.2 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.42 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 17.4 Hz,1H), 1.65 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 366.08905, 확인된 값 367.4 (M+1)+; 머무름 시간: 1.01분.
단계 6:
에틸 3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트(5.51 g, 15.0 mmol) 및 Pd/C(10 wt% 로딩, 2.2 g, 2.067 mmol)의 혼합물에 EtOH(200 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 H2 풍선 하에 96시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 고형분을 EtOH(50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 Pd/C를 한 번 더(10 wt% 로딩, 2.2 g, 2.07 mmol) 첨가하고, 이어서 EtOH(200 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 풍선 하에 주변 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 고형분을 EtOH(50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 Pd/C(10 wt% 로딩, 2.2 g, 2.07 mmol)를 한 번 더 첨가하고, 이어서 EtOH(200 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 H2 풍선 하에 주변 온도에서 4일 동안 교반하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 고형분을 EtOH(50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 에틸 rac-(2S,3S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트(5.19 g, 94%)를 백색 고형분으로서, 및 단일 부분 입체이성질체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 6.89 - 6.86 (m, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 1H), 4.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.23 (dt, J = 13.0, 7.6 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 2.82 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 12.0, 6.7 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm; 19F NMR (471 MHz, 클로로포름-d) δ -80.15, -136.84 (d, J = 19.4 Hz), -154.77 (d, J = 19.6 Hz) ppm.
단계 7:
에틸 rac-(2S,3S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트(5.19 g, 14.09 mmol)를 에탄올(100 mL)에 용해시켰다. Cs2CO3(7.1 g, 21.79 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 1M HCl과 MTBE로 나누었다. 수성층을 MTBE로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 rac-(2R,3S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복시산(5.1063 g, 96%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 6.99 - 6.96 (m, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 4.68 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.90 (ddd, J = 12.0, 10.6, 8.2 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 13.0, 8.2 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H) ppm; 19F NMR (471 MHz, 클로로포름-d) δ -81.56, -136.40 (d, J = 19.6 Hz), -153.60 (d, J = 19.5 Hz) ppm. ESI-MS m/z 계산된 ?? 340.0734, 확인된 값 339.5 (M-1)-; 머무름 시간: 0.52분.
단계 8:
2-메틸테트라하이드로푸란(5 mL) 중 rac-(2R,3S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복시산(150 mg, 0.3968 mmol) 및 DMF(2-메틸-THF 용액, 50 μL의 0.86 M, 0.04300 mmol)의 얼음 냉각 용액에 염화옥살릴(70 μL, 0.8024 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 45분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 2-메틸테트라하이드로푸란(5 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 2-메틸테트라하이드로푸란(5 mL) 중 (R)-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-아민(90 mg, 0.4634 mmol) 및 TEA(250 μL, 1.794 mmol)의 얼음 냉각 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고 1시간에 걸쳐 주변 온도로 가온시켰다. 반응 혼합물을 물(2 mL)로 퀀칭시키고 층을 분리하였다. 수성상을 EtOAc(2 x 5 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(24 g SiO2, 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc, DCM으로부터 로딩함)로 정제하여 rel-(2R,3S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-((R*)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(120.4 mg, 59%)를 백색 고형분으로서 및 2개의 부분 입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.70 - 8.69 (m, 1H), 8.03 (dt, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 5.07 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 10.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.83 (ddd, J = 8.0, 6.7, 1.2 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.40 (s, 3H) ppm; 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -80.12, -138.13 (d, J = 21.1 Hz), -154.77 (d, J = 21.2 Hz) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 516.16833, 확인된 값 517.5 (M+1)+; 515.6 (M-1)-; 머무름 시간: 0.99분.
단계 9:
rel-(2R,3S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드의 2개의 부분 입체이성질체를 Waters의 Prep-100 SFC 기기 상에서 Daicel의 Chiralpak IA 컬럼(5 νm 입자 크기, 25 cm x 20 mm; 이동상: 15% MeOH (20 mM 암모니아 함유), 85% CO2; 유속: 100 mL/분)을 사용하여 키랄 SFC로 분리 하였다.
처음 용리되는 이성질체(rt = 0.73분): 백색 고형분으로서의 rel-(2R,3S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(42 mg, 60%). ESI-MS m/z 계산된 값 516.16833, 확인된 값 517.2 (M+1)+; 515.3 (M-1)-; 머무름 시간: 3.41분.
두 번째로 용리되는 이성질체(rt = 0.95분): 백색 고형분으로서의 rel-(2S,3R,5S)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-((R*)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(51 mg, 73%). ESI-MS m/z 계산된 값 516.16833, 확인된 값 517.2 (M+1)+; 515.3 (M-1)-; 머무름 시간: 3.41분.
단계 10:
DCM(5 mL) 중 rel-(2R,3S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-((R*)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(42 mg, 0.081 mmol)(SFC 분리에 의해 처음 용리되는 이성질체)의 용액에 TFA(225 μL, 2.920 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 DCM과 2회 공비혼합하였다. 역상 분취 HPLC(Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Å 컬럼, 0.1% 암모니아를 함유하는 물 중 0% 내지 100% MeCN)로 정제하고, 동결 건조시킨 후 rel-(2R,3S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-((R*)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(24, 24.6 mg, 62%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 5.32 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 2H), 4.54 (dt, J = 6.6, 4.5 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 10.1 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.63 (ddd, J = 10.3, 6.0, 4.2 Hz, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.45 (s, 1H), 1.56 (s, 3H) ppm; 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -80.12, -138.14 (d, J = 21.0 Hz), -154.77 (d, J = 21.0 Hz) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 476.13705, 확인된 값 474.4 (M+1)+; 475.5 (M-1)-; 머무름 시간: 2.77분.
rel-(2S,3R,5S)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-((R*)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(51 mg, 0.099 mmol)(SFC 분리에 의해 두 번째로 용리되는 이성질체)를 동일한 방식으로 처리하고 동결 건조시킨 후 rel-(2S,3R,5S)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-((R*)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-3(2-카르복스아미드(25, 32.0 mg, 66%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 5.32 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 2H), 4.54 (dt, J = 6.7, 4.5 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 10.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.64 (ddd, J = 10.4, 6.0, 4.2 Hz, 1H), 3.45 (ddd, J = 11.0, 6.7, 5.9 Hz, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.45 (s, 1H), 1.57 (s, 3H) ppm; 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -80.12, -138.14 (d, J = 21.1 Hz), -154.77 (d, J = 21.1 Hz) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 476.13705, 확인된 값 477.4 (M+1)+;475.4 (M-1)-; 머무름 시간: 2.77분.
아미드 커플링 단계 8에서 (R)-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-아민 대신에 (S)-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3에 기술된 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다. 단계 9에서, Waters의 Prep-100 SFC 기기 상에서 Daicel Corporation의 Chiralpak IA 컬럼(5 νm 입자 크기, 25 cm x 20 mm)를 사용하여 키랄 SFC에 의해 정제를 수행하였다:
아미드 커플링 단계 8에서 (R)-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리미딘-5-아민 대신에 rac-2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3에 기술된 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다. 스즈키 커플링 단계 5에서, 염기로서의 Na2CO3과 함께 Pd(PPh3)4를 촉매로서 사용하고, 톨루엔, 물, 및 메탄올의 혼합물을 용매로서 사용하여, 80℃에서 16시간에 걸쳐 반응을 수행하였다. 단계 9에서, THF 고리(즉 (2R,3S,5R))에 관한 상대 입체화학인 알려져 있지만 THF 고리와 디하이드록시에틸 치환기 간의 상대 입체화학은 알려지지 않은 rel-(2R,3S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-(2-(1,2-디하이드록시에틸)피리미딘-5-일)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드의 4개의 입체이성질체의 혼합물을 Waters의 Prep-100 SFC 기기 상에서 Daicel Corporation의 Chiralcel OJ 컬럼(5 νm 입자 크기, 25cm x 21.2 mm)을 사용해 키랄 SFC에 의한 정제를 수행하였다(40℃; 이동상: 6% MeOH (20 mM NH3), 94% CO2; 유속: 70 mL/분):
단계 5의 스즈키 커플링에서 (3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)보론산 대신에 2-(2-에톡시-3,4-디플루오로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3에 기술된 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다. 화합물 32 및 33의 경우, 아미드 커플링 단계 8에서 (R)-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-아민 대신에 (S)-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-아민을 사용하였다. 스즈키 커플링 단계 5에서, 염기로서의 Na2CO3과 함께 Pd(PPh3)4를 촉매로서 사용하고, 톨루엔, 물, 및 메탄올의 혼합물을 용매로서 사용하여, 80℃에서 16시간에 걸쳐 반응을 수행하였다. 단계 9에서, Berger Instruments의 Minigram SFC 기기 상에서 Daicel의 (R,R)-Whelk-O1 컬럼(5 um 입자 크기, 25 cm x 21.1 mm; 이동상: 30% MeOH(20 mM 암모니아 함유), 70% CO2, 유속: 100 mL/분)을 사용하여 키랄 SFC에 의해 정제를 수행하였다. 탈보호 단계 10은 THF 중 12 M HCl을 용매로서 사용하여 1.5시간에 걸쳐 주변 온도에서 수행하였다:
화합물 35를 X-선 분말 회절 분석 방법 B에 의해 분석하고 비정질인 것으로 결정하였다(도 6 참조).
실시예 4
(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-하이드록시페닐)-N-(6-((R)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 (36) 및
(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로에톡시)페닐)-N-(6-((R)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 (37)
단계 1:
DCM(9 mL) 중 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-((R)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(1, 343.7 mg, 0.7008 mmol)의 교반 용액을 질소 분위기 하에 두고 얼음조로 냉각시켰다. (DCM 중) 삼브롬화붕소(2.2 mL의 1 M, 2.200 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. MeOH(2 Ml)를 첨가하여 반응물을 퀀칭시키고, 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(3 mL)에 용해시키고, 2M 수산화나트륨 수용액으로 pH를 pH 9로 조정하였다. 역상 분취 HPLC(Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Å 컬럼, 0.1% 암모니아를 함유하는 물 중 0% 내지 100% MeCN)로 정제하여 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-하이드록시페닐)-N-(6-((R)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(36, 259.8 mg, 78%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.85 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 2.83 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 0.70 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 476.13705, 확인된 값 477.3 (M+1)+; 머무름 시간: 2.46분.
단계 2:
DMF(2 mL) 중 1-플루오로-2-요오드에탄(10 μL, 0.1230 mmol) 및 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-하이드록시페닐)-N-(6-((R)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(36, 40 mg, 0.08396 mmol)의 혼합물에 K2CO3(18 mg, 0.1302 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 6시간 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 희석하고 역상 분취 HPLC(Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Å 컬럼, 0.1% 암모니아를 함유하는 물 중 0% 내지 100% MeCN)로 정제하여 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로에톡시)페닐)-N-(6-((R)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(37, 18.48 mg, 41%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.09 (m, 2H), 5.32 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.79 (dt, J = 4.9, 2.4 Hz, 1H), 4.69 (dt, J = 5.0, 2.4 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.54 (dt, J = 6.8, 4.5 Hz, 1H), 4.49 - 4.27 (m, 3H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 3.45 (ddd, J = 10.9, 6.8, 5.7 Hz, 1H), 2.78 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 0.81 - 0.68 (m, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 522.15894, 확인된 값 523.3 (M+1)+; 머무름 시간: 3.0분.
알킬화 단계 2에서 1-플루오로-2-요오드에탄 대신에 2-브로모-1,1-디플루오로에탄을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4에 기술된 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다:
(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-(2-(하이드록시메틸)피리미딘-5-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(15)를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는 실시예 4 단계 1에 기술된 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다:
실시예 5
rel-(2R,3S,4S,5R)-N-(6-((R*)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-3-(2-에톡시-4-플루오로-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 (40) 및
rel-(2S,3R,4R,5S)-N-(6-((R*)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-3-(2-에톡시-4-플루오로-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 (41)
단계 1:
온도계가 측면에 위치한 2 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에, NaHCO3(120 mL) 및 디옥산(400 mL)의 포화 용액 중 에틸 rac-(4R,5R)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트(39.05 g, 101.1 mmol), (4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)보론산(20.4 g, 110.9 mmol), 및 PdCl2(PPh3)2(1.4 g, 1.995 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 주황색 혼합물을 50℃의 내부 온도가 되도록 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, EtOAc(100 mL) 및 물(100 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc(4 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고(1 x 50 mL), 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 약 100 mL의 부피가 되도록 진공에서 농축시켰다. 탄(10 g)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류 케이크를 EtOAc로 추가로 세척하였다. 여액을 수집하고 진공에서 농축시켜 50 g의 미정제 생성물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(330 g SiO2, 헵탄 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여 에틸 rac-(4S,5R)-3-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트(27.348 g, 72%)를 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 6.98 - 6.88 (m, 1H), 6.81 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 2.21 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.7 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 (dq, J = 7.2, 2.3 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 376.12976, 확인된 값 377.5 (M+1)+; 머무름 시간: 1.09분.
단계 2:
온도계가 구비된 1 L의 3구 플라스크에 에틸 rac-(4S,5R)-3-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트(27.35 g, 72.67 mmol)에 이어서 DCM(200 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음조로 5℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 약 5℃로 유지하면서, 캐뉼라를 통해 삼브롬화붕소(112 mL, DCM 중 1 M 용액, 112.0 mmol)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 서서히 첨가하여 혼합물을 퀀칭시켜 포화 중탄산나트륨 용액(100 mL)의 비등을 유발하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 수성상을 수집하고 DCM(3 x 50 mL)으로 세척하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액(5 x 100 mL)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 황색 밀랍성 고형분을 수득하였다. 밀랍성 고형분을 EtOAc(100 mL)에 재용해시켰다. 탄(15 g)을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 수집하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 rac-(1S,2R)-7-플루오로-1,2,6-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로-4H-푸로[2,3-c]크로멘-4-온 및 에틸 rac-(4S,5R)-3-(4-플루오로-2-하이드록시-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트(27.7 g)의 약 1:1 혼합물을 밀랍성 고형분으로서 수득하였다.
혼합물을 DCM(200 mL)에 용해시키고, TFA(9.8 mL, 127.2 mmol)을 주변 온도에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 가열하고 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 중탄산나트륨 용액(100 mL)으로 퀀칭시켰다. 유기상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액(4 x 100 mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 밀랍성 고형분을 수득하였다. 밀랍성 고형분을 EtOAc(200 mL)에 재용해시키고, 활성탄(10 g)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 카트리지를 통해 여과하고, EtOAc(3 x 100 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 밀랍성 고형분을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(120 g SiO2, 헵탄 중 50% EtOAc)로 정제하여 rac-(1S,2R)-7-플루오로-1,2,6-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로-4H-푸로[2,3-c]크로멘-4-온(24.18 g, 100%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.25 - 7.23 (m, 1H), 7.05 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.65 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.67 (q, J = 1.0 Hz, 3H), 1.58 (t, J = 2.2 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 316.07227, 확인된 값 317.4 (M+1)+; 315.4 (M-1)-; 머무름 시간: 0.94분.
단계 3:
rac-(1S,2R)-7-플루오로-1,2,6-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로-4H-푸로[2,3-c ]크로멘-4-온(1.5 g, 3.273 mmol)을 EtOAc(20 mL)에 용해시키고 활성탄(300 mg, 24.98 mmol)과 함께 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 황색 고형분을 수득하였다. 고형분을 메탄올(20 mL)에 용해시키고 디하이드록시팔라듐(460 mg의 20%w/w, 0.6551 mmol)이 담긴 100 mL 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 대기압 하에 120시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 카트리지를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여액을 진공에서 약 20 mL의 부피로 농축시키고, 디하이드록시팔라듐(230 mg의 20%w/w, 0.3276 mmol)이 담긴 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 풍선 대기압 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 카트리지를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 메틸 3-(4-플루오로-2-하이드록시-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트(939.3 mg, 82%)의 이성질체의 혼합물을 황백색 고형분으로서 수득하였고, 이 중 메틸 rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(4-플루오로-2-하이드록시-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트가 메이저 이성질체였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 8.4, 6.1 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.81 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.4 (3H), 0.92 (dq, J = 7.6, 1.9 Hz, 3H) ppm; 알코올 OH는 관찰되지 않음. ESI-MS m/z 계산된 값 350.11414, 확인된 값 349.0 (M-1)-; 머무름 시간: 0.95분.
단계 4:
0℃에서 테트라하이드로푸란(125 mL) 중 메틸 3-(4-플루오로-2-하이드록시-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트(8.896 g, 25.39 mmol)의 이성질체 혼합물[이 중 메틸 rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(4-플루오로-2-하이드록시-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트가 메이저 이성질체임]의 교반 용액에 터트-부톡시드 칼륨(11.40 g, 101.6 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 1M HCl(350 mL)을 첨가하여 혼합물을 퀀칭시키고, 포화 염수(100 mL) 및 DCM(100 mL)으로 희석하였다. 수성층을 DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(71 mL)에 용해시키고 TFA(26.62 g, 17.99 mL, 233.5 mmol)로 처리하였다. 반응 반응물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 DCM(2 x 50 mL)와 공비혼합하였다. 잔류물을 DCM(100 mL)과 물(50 mL)로 나누고, 층을 분리하였다. 유기층을 물(3 x 50 mL)로 세척하고, 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(4-플루오로-2-하이드록시-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복시산 및 rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(4-플루오로-2-하이드록시-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복시산의 혼합물(9.753 g, 100%)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 336.09848, 확인된 값 335.5 (M-1)-; 머무름 시간: 0.56분.
단계 5:
밀봉된 바이알에서 아세토니트릴(10 mL) 중 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(4-플루오로-2-하이드록시-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복시산(1 g, 2.974 mmol)의 혼합물에 K2CO3(1.65 g, 11.94 mmol) 및 요오드에탄(1 mL, 12.50 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 시일하고 80℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, DCM으로 희석하였다. 혼합물을 여과하고 고형분을 DCM로 추가로 세척하였다. 여액을 수집하고 진공에서 농축시켜 에틸 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(2-에톡시-4-플루오로-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 및 에틸 rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(2-에톡시-4-플루오로-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트(1.038 g, 89%)의 혼합물을 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 392.16107, 확인된 값 393.6 (M+1)+; 머무름 시간: 0.99분.
단계 6:
메탄올(15 mL) 및 물(4 mL) 중 에틸 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(2-에톡시-4-플루오로-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 및 rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(2-에톡시-4-플루오로-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트의 혼합물(1 g, 2.549 mmol)의 교반 용액에 LiOH(3.3 mL의 2 M, 6.600 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. MeOH를 진공에서 제거하고 1M HCl로 pH 1까지 희석하였다. 혼합물을 DCM(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 상 분리 카트리지를 통과시켜 건조시키고 진공에서 농축시켜 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(2-에톡시-4-플루오로-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복시산 및 rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(2-에톡시-4-플루오로-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복시산의 혼합물(778.9 mg, 84%)을 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 364.12976, 확인된 값 363.6 (M-1)-; 머무름 시간: 0.62분.
단계 7:
0℃로 냉각시킨 DCM(2 mL) 중 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(2-에톡시-4-플루오로-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복시산 및 rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(2-에톡시-4-플루오로-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복시산의 혼합물(76 mg, 0.209 mmol) 용액에 DMF(2.5 μL, 0.0323 mmol) 및 염화옥살릴(27.5 μL, 0.315 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 끝난 후, 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2-MeTHF(2 mL)에 용해시키고, (R)-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-아민(48.8 mg, 0.2512 mmol) 및 TEA(90 μL, 0.6457 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 반응물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 고형 지지체 상에 로딩하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 다음 이성질체의 혼합물을 수득하였다:
처음 용리되는 이성질체: rel-(2R,3S,4S,5R)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-3-(2-에톡시-4-플루오로-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 및 rel-(2S,3R,4R,5S)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-3-(2-에톡시-4-플루오로-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드의 혼합물 (23 mg, 41%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.54 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 6.3 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 11.0, 7.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.75 (m, 3H), 2.76 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.51 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 3H), 1.48 (t, J = 0.7 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.83 - 0.76 (m, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 540.22473, 확인된 값 541.2 (M+1)+; 539.3 (M-1)-; 머무름 시간: 1.09분.
두 번째로 용리되는 이성질체: rel-(2S,3S,4S,5R)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-3-(2-에톡시-4-플루오로-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 및 rel-(2R,3R,4R,5S)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-3-(2-에톡시-4-플루오로-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드의 혼합물 (13.3 mg, 24%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.45 (ddd, J = 18.1, 2.6, 0.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 24.6, 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.7, 6.7 Hz, 1H), 6.63 (td, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 8.3, 6.7, 1.5 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 8.8, 6.6 Hz, 1H), 4.01 - 3.79 (m, 3H), 2.90 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.59 (d, J = 1.1 Hz, 4H), 1.50 (s, 3H), 1.48 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 - 0.82 (m, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 540.22473, 확인된 값 541.2 (M+1)+; 539.3 (M-1)-; 머무름 시간: 1.06분. 이들 이성질체는 키랄 SFC에 의해 분리되지 않았다.
단계 8:
Berger Instruments의 Minigram SFC 기기 상에서 Phenomenex, Inc.의 Lux i-셀룰로오스-5 컬럼(5 um 입자 크기, 25 cm x 20 mm; 이동상: 15% MeOH (20 mM 암모니아 함유), 85% CO2; 유속: 100 mL/분)을 사용해 키랄 SFC에 의해 rel-(2R,3S,4S,5R)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-3-(2-에톡시-4-플루오로-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 및 rel-(2S,3R,4R,5S)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-3-(2-에톡시-4-플루오로-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드의 혼합물(23 mg, 0.042 mmol)(단계 7에서 처음 용리되는 이성질체)를 분리하여 다음을 수득하였다:
처음 용리되는 이성질체(rt = 3.41분): rel-(2R,3S,4S,5R)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-3-(2-에톡시-4-플루오로-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 (10 mg, 87%). ESI-MS m/z 계산된 값 540.22473, 확인된 값 541.2 (M+1)+; 539.3 (M-1)-; 머무름 시간: 3.73분.
두 번째로 용리되는 이성질체(rt = 4.48분): rel-(2S,3R,4R,5S)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-3-(2-에톡시-4-플루오로-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 (9 mg, 78%). ESI-MS m/z 계산된 값 540.22473, 확인된 값 541.2 (M+1)+; 539.3 (M-1)-; 머무름 시간: 3.73분.
단계 9:
THF(800 μL) 및 물(200 μL) 중 rel-(2R,3S,4S,5R)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-3-(2-에톡시-4-플루오로-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(10 mg, 0.0185 mmol)(SFC 분리에서 처음 용리되는 이성질체)의 용액에 TFA(10 μL, 0.130 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 가열한 다음, 40℃에서 16시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. Waters의 X-bridge C18 OBD 컬럼(150 × 19 mm, 5 mm 입자 크기)을 사용하여 역상 HPLC-MS로 정제하여 rel-(2R,3S,4S,5R)-N-(6-((R*)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-3-(2-에톡시-4-플루오로-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(40, 2.5 mg, 27%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.67 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 6.3 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 6.7, 4.2 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 10.8, 7.9 Hz, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 11.3, 4.2 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 11.3, 6.7 Hz, 1H), 2.77 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.67 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.80 (dq, J = 7.4, 2.3 Hz, 3H) ppm; 알코올 OH 및 아미드 NH는 관찰되지 않음. ESI-MS m/z 계산된 값 500.19342, 확인된 값 501.2 (M+1)+; 499.2 (M-1)-; 머무름 시간: 3.17분.
rel-(2S,3R,4R,5S)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-3-(2-에톡시-4-플루오로-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(9 mg, 0.01665 mmol)(SFC 분리에서 두 번째로 용리되는 이성질체)를 동일한 방식으로 처리하여 rel-(2S,3R,4R,5S)-N-(6-((R*)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-3-(2-에톡시-4-플루오로-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(41, 2.2 mg, 26%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.67 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 6.3 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 6.6, 4.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 10.8, 7.9 Hz, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 11.3, 4.2 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 11.3, 6.7 Hz, 1H), 2.77 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.67 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.80 (dt, J = 7.2, 2.4 Hz, 3H) ppm; 알코올 OH 및 아미드 NH는 관찰되지 않음. ESI-MS m/z 계산된 값 500.19342, 확인된 값 501.3 (M+1)+; 499.3 (M-1)-; 머무름 시간: 3.19분.
단계 7에서 (R)-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-아민 대신에 (S)-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5에 기술된 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다. 단계 8에서, Waters의 Prep-100 SFC 기기 상에서 Daicel Corporation의 Lux i-셀룰로오스-5 컬럼(5 mm 입자 크기, 25 cm x 20 mm; 이동상: 15% MeOH(20 mM 암모니아 함유), 85% CO2, 유속: 100 mL/분)을 사용해 키랄 SFC에 의해 정제를 수행하였다.
60 psi의 수소를 사용하여 수소화 단계 3을 수행한 것을 제외하고는, 실시예 5에 기술된 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다. 단계 5에서, 알킬화제로서 요오드화에틸 대신에 요오드화메틸을 사용하였다. 단계 7에서, 화합물 44 및 45의 경우, (R)-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-아민 대신에 (S)-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-아민을 사용하였다. 단계 8에서, Berger Instruments의 Minigram SFC 기기 상에서 Daicel의 (R,R)-Whelk-O1 컬럼(5 um 입자 크기, 25 cm x 21.1 mm; 이동상: 5 내지 25% MeOH(20 mM 암모니아 함유), 95 내지 75% CO2, 유속: 100 mL/분)을 사용하여 키랄 SFC에 의해 정제를 수행하였다. 단계 9에서, THF와 물의 혼합물보다는 DCM을 용매로서 사용하였다:
실시예 6
rel-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-((S*)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 (48) 및
rel-(2R,3S,4S,5R)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-((S*)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 (49)
단계 1:
1,4-디옥산(25 mL) 중 에틸 rac-(4R,5R)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트(1.44 g, 3.169 mmol), 2-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(900 mg, 2.592 mmol), Pd(Ph3)4(148 mg, 0.1281 mmol), 및 수성 K2CO3(2.6 mL의 2 M, 5.200 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 고형 지지체 상에 로딩하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵탄 중 0~25% EtOAc)로 정제하여 에틸 rac-(4S,5R)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트(708 mg, 66%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.25 (ddt, J = 7.3, 6.2, 1.2 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 53.6, 0.7 Hz, 1H), 6.94 (tt, J = 8.7, 0.9 Hz, 1H), 4.17 (qd, J = 7.1, 1.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 1.71 (q, J = 1.0 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (dq, J = 7.1, 2.2 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 412.11093, 확인된 값 413.2 (M+1)+; 머무름 시간: 1.05분.
단계 2:
MeOH(100 mL) 중 에틸 rac-(4S,5R)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트(3.5 g, 8.488 mmol)의 용액을 마그네슘(2.07 g, 85.17 mmol)이 담긴 2구 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 수성 AcOH와 EtOAc로 나누었다. 수성층을 분리하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 수성 NaHCO3으로 세척한 다음 물로 2회 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜 메틸 rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 및 메틸 rac-(2R,3R,4S,5R)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트(2.87 g, 84%)의 혼합물을 주황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.43 - 7.32 (m, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 7.09 - 6.80 (m, 1H), 4.89 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.73 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 1.63 (q, J = 1.2 Hz, 3H), 0.78 (ddq, J = 7.2, 4.7, 2.3 Hz, 3H) ppm.
단계 3:
주변 온도의 수조에서 2-MeTHF(35 mL) 중 메틸 rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 및 메틸 rac-(2R,3R,4S,5R)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트의 혼합물(2.87 g, 7.169 mmol) 용액에 칼륨 터트-부톡시드(1.66 g, 14.79 mmol)를 첨가하였다. 첨가하는 동안 약 3°의 발열이 관찰되었다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 칼륨 터트-부톡시드(860 mg)를 추가로 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 희석된 HCl 용액으로 반응물을 퀀칭시켰다. 수성층을 분리하고, EtOAc로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복시산 및 rac-(2S,3R,4S,5R)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복시산의 혼합물(3.32 g, 74%)을 주황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.43 - 7.35 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 13.4, 9.3, 4.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.18 - 4.14 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.76 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 1.67 - 1.62 (m, 3H), 0.82 - 0.75 (m, 3H) ppm; OH 산은 관찰되지 않음. ESI-MS m/z 계산된 값 386.09528, 확인된 값 385.1 (M-1)-; 머무름 시간: 0.57분.
단계 4:
아세트산에틸(2 mL) 중 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복시산 및 rac-(2S,3R,4S,5R)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복시산의 혼합물(100 mg, 0.2589 mmol), (S)-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-아민(78 mg, 0.4016 mmol), 및 트리에틸아민(110 μL, 0.7892 mmol)의 용액에 T3P(310 μL의 50%w/w, 0.5208 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반한 다음, 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 나누고 Whatmann 상 분리 필터지를 통과시켰다. 유기상을 진공에서 농축시키고 실리카 상에 로딩하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵탄 중 0~75% EtOAc)로 정제하여 rel-(2R,3S,4S,5R)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-((S*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 및 rel-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-((S*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드의 혼합물(50 mg, 34%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.56 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.13 (dt, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 - 6.76 (m, 2H), 5.18 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 8.4, 6.7, 0.8 Hz, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.84 (d, J = 0.6 Hz, 4H), 2.78 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.50 - 1.45 (m, 6H), 0.84 - 0.75 (m, 3H) ppm; NH 아미드는 관찰되지 않음. ESI-MS m/z 계산된 값 562.19025, 확인된 값 563.2 (M+1)+; 561.3 (M-1)-; 머무름 시간: 1.02분.
단계 5:
rel-(2R,3S,4S,5R)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-((S*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 및 rel-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-((S*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드의 혼합물(50 mg, 0.089 mmol)을 Berger Instruments의 Minigram SFC 기기 상에서 Daicel Corporation의 Chiralpak AS-H 컬럼(5 um 입자 크기, 25 cm x 10 mm; 이동상: 15% MeOH (20 mM 암모니아 함유), 85% CO2; 유속: 10 mL/분)을 사용해 키랄 SFC로 분리하였다.
처음 용리되는 이성질체(rt = 2.14분): rel-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-((S*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 (15 mg, 60%). ESI-MS m/z 계산된 값 562.19025, 확인된 값 563.2 (M+1)+; 561.2 (M-1)-; 머무름 시간: 3.5분.
두 번째로 용리되는 이성질체(rt = 3.60분): rel-(2R,3S,4S,5R)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-((S*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 (12 mg, 48%). ESI-MS m/z 계산된 값 562.19025, 확인된 값 563.2 (M+1)+; 561.2 (M-1)-; 머무름 시간: 3.49분.
단계 6:
THF(800 μL) 및 물(200 μL) 중 rel-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-((S*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(15 mg, 0.02667 mmol)(SFC 분리에서 처음 용리되는 이성질체)의 용액에 TFA(10 μL, 0.1298 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. Waters의 X-bridge C18 OBD 컬럼(150 × 19 mm, 5 mm 입자 크기)을 사용하여 역상 HPLC-MS로 정제하여 rel-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-((S*)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(48, 6 mg, 41%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.71 (dd, J = 2.6, 0.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.55 (dt, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.21 - 6.89 (m, 2H), 5.09 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 6.6, 4.2 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 10.4, 8.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.86 - 3.62 (m, 2H), 2.83 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 0.90 - 0.82 (m, 3H) ppm; 알코올 OH 및 아미드 NH는 관찰되지 않음. ESI-MS m/z 계산된 값 522.15894, 확인된 값 522.9 (M+1)+; 521.0 (M-1)-; 머무름 시간: 3.04분.
rel-(2R,3S,4S,5R)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-((S*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(12 mg, 0.02133 mmol)(SFC 분리에서 두 번째로 용리되는 이성질체)를 동일한 방식으로 처리하여 rel-(2R,3S,4S,5R)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(6-((S*)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(49, 4 mg, 34%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.69 (dd, J = 2.6, 0.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.53 (dt, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.20 - 6.87 (m, 2H), 5.08 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 6.6, 4.2 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 10.4, 8.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.84 - 3.61 (m, 2H), 2.82 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 0.88 - 0.80 (m, 3H) ppm; 알코올 OH 및 아미드 NH는 관찰되지 않음. ESI-MS m/z 계산된 값 522.15894, 확인된 값 522.9 (M+1)+; 521.0 (M-1)-; 머무름 시간: 3.01분.
아미드 커플링 단계 4에서 (S)-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-아민 대신에 (R)-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 6에 기술된 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다. 단계 5에서, Berger Instruments의 Minigram SFC 기기 상에서 Daicel의 (R,R)-Whelk-O1 컬럼(5 um 입자 크기, 25 cm x 21.1 mm; 이동상: 5 내지 55% MeOH, 95 내지 45% CO2, 유속: 100 mL/분)을 사용하여 키랄 SFC에 의해 정제를 수행하였다. 단계 6에 사용된 조건은 실시예 1 단계 16에 기술된 것과 유사하였다:
단계 1의 생성물을 실시예 11 단계 1, 2, 및 3에 기술된 조건을 사용하여 3단계로 제조하였고, 커플링 파트너가 1-브로모-3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-메톡시벤젠인 것을 제외하고는, 실시예 6에 기술된 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다. 아미드 커플링 단계 4에서, 메틸 5-아미노피콜리네이트를 아민 커플링 파트너로서 사용하였다. 단계 4에서 형성된 에스테르를, 당업계에 잘 알려진 조건인, MeOH 중 과량의 NaBH4를 용매로서 사용하여 50℃에서 밤새 환원시켰다. 탈보호 단계 6은 필요하지 않았다:
단계 1의 생성물을 실시예 11 단계 1, 2, 및 3에 기술된 조건을 사용하여 3단계로 제조하였고, 커플링 파트너가 1-브로모-3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-메톡시벤젠인 것을 제외하고는, 실시예 6에 기술된 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다. 아미드 커플링 단계 4에서, (5-아미노피리미딘-2-일)메틸 벤조에이트를 아민 커플링 파트너로서 사용하였다. 키랄 SFC 분리 단계 5는 Waters의 Prep-100 SFC 기기 상에서 Daicel의 Chiralpak IG 컬럼(5 νm 입자 크기, 25 cm x 20 mm; 이동상: 17% MeOH(20 mM 암모니아 함유), 83% CO2, 유속: 100 mL/분)을 사용해 수행하였다. 탈보호 단계 6은, 당업계에 잘 알려진 조건인 MeOH 중 과량의 2M LiOH 용액을 용매로서 사용하여 30℃에서 16시간에 걸쳐 수행하였다:
단계 1의 생성물을 실시예 11 단계 1, 2, 및 3에 기술된 조건을 사용하여 3단계로 제조하였고, 커플링 파트너가 1-브로모-3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-메톡시벤젠인 것을 제외하고는, 실시예 6에 기술된 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다. 아미드 커플링 단계 4에서, 1-(5-아미노피리미딘-2-일)에탄-1-온을 아민 커플링 파트너로서 사용하였다. 키랄 SFC 분리 단계 5는 Berger Instruments의 Minigram SFC 기기 상에서 Daicel의 Chiralpak IG 컬럼(5 νm 입자 크기, 25 cm x 10 mm; 이동상: 25% IPA(20 mM 암모니아 함유), 75% CO2, 유속: 10 mL/분)을 사용해 수행하였다. 탈보호 단계 6을 케톤 환원 단계로 대체하였는데, 케톤 환원 단계는 당업계에 잘 알려진 조건인 MeOH 중 3당량의 NaBH4를 용매로서 사용하여, 30분에 걸쳐 주변 온도에서 수행하였다. SFC 분리(단계 5)에서 처음 용리되는 이성질체는 하이드록시에틸 위치에서의 에피머의 혼합물이었는데, 이를 더 이상 분리하지 않았고, 본원에서는 화합물 56으로서 지칭된다. SFC 분리(단계 5)에서 두 번째로 용리되는 이성질체는 하이드록시에틸 위치에서의 에피머의 혼합물(화합물 57 및 58의 혼합물)이었는데, 이를 Berger Instruments의 Minigram SFC 상에서 Daicel의 Chiralpak IG 컬럼(5 νm 입자 크기, 25 cm x 10 mm; 이동상: 25% IPA (20 mM 암모니아 함유), 75% CO2; 유속: 10 mL/분)을 사용해 키랄 SFC로 추가로 분리하였다:
실시예 7
rel-2-((S*)-1,2-디하이드록시에틸)-5-((2R,3S,4S,5R)-3-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복사미도)피리딘 1-옥사이드 (59)
단계 1:
실시예 5에서 화합물 45의 전구체에 대해 기술된 바와 같이 제조한, DCM(2 mL) 중 rel-(2R,3S,4S,5R)-N-(6-((S*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-3-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(11.5 mg, 0.02184 mmol)의 용액을 얼음조에서 냉각시켰다. m-CPBA(19.9 mg, 0.08072 mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 혼합물을 얼음조를 제자리에 둔 상태로 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산염(2 mL)으로 퀀칭시켰다. 수성층을 DCM(3 x 2 mL)으로 세척하였다. 유기상을 합치고 상 분리기 카트리지를 통과시켰다. 액체를 진공에서 농축시켜 rel-2-((S*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-5-((2R,3S,4S,5R)-3-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복사미도)피리딘 1-옥사이드(15.4 mg, 100%)를 황색 고형분으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 542.204, 확인된 값 543.7 (M+1)+; 541.6 (M-1)-; 머무름 시간: 0.97분.
단계 2:
DCM(500 μL) 중 rel-2-((S*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-5-((2R,3S,4S,5R)-3-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복사미도)피리딘 1-옥사이드(15.4 mg, 0.02441 mmol)의 교반 용액에 TFA(25 μL, 0.3245 mmol)를 첨가하였다. 반응 반응물을 주변 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 역상 분취 HPLC(염기 용리액)로 정제하여 rel-2-((S*)-1,2-디하이드록시에틸)-5-((2R,3S,4S,5R)-3-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복사미도)피리딘 1-옥사이드(3.2 mg, 24%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.7, 6.4 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 5.4, 3.5 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 10.6, 8.0 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 4H), 2.81 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.70 (s, 3H), 0.84 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 3H) ppm; 알코올 OH 및 아미드 NH는 관찰되지 않음. 19F NMR (471 MHz, 메탄올-d4) δ -75.62, -117.82 ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 502.1727, 확인된 값 503.6 (M+1)+; 501.6 (M-1)-; 머무름 시간: 2.9분.
1을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 7에 기술된 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다:
실시예 8
rel-(2S,3R,5S)-3-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-(6-((R*)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 (61) 및
rel-(2R,3S,5R)-3-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-(6-((R*)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 (62)
단계 1:
디옥산(85 mL) 중 (2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)보론산(5 g, 20.80 mmol), 에틸 5-메틸-5-(트리플루오로메틸)-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트(8 g, 21.49 mmol), 및 수성 탄산나트륨(28.2 mL의 2 M, 56.40 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.3 g, 1.125 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc와 물로 나누었다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(120 g SiO2, 헵탄 중 0~40% EtOAc)로 정제하여 에틸 3-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트(6.46 g, 74%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.34 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.16 (dtd, J = 8.5, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 1.71 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 418.04065, 확인된 값 418.8 (M+1)+; 머무름 시간: 1.13분.
단계 2:
압력 튜브에 마그네슘 분말(2.35 g, 96.69 mmol)을 로딩하고 질소로 퍼징하였다. 반응 용기에 MeOH(20 mL)를 첨가한 다음, MeOH(20 mL) 중 에틸 3-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트(2 g, 4.777 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기한 후, 몇 방울의 1,2-디브로모에탄(80 mg, 0.4258 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하고 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 냉각된 1M HCl 용액 상에 서서히 부어 퀀칭시켰다. 혼합물을 투명한 용액이 수득될 때까지 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 TBME로 분리하였다. 분리된 수성층을 TBME(x 3)로 세척하였다. 합쳐진 유기상을 상 분리기 카트리지를 통과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 다음 2가지로 주로 이루어진 부분입체이성질체의 혼합물(2.85 g, 73%)을 수득하고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다: 메틸 rac-(2S,3S,5R)-3-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트; 및 메틸 rac-(2R,3R,5R)-3-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트. ESI-MS m/z 계산된 값 406.04065, 머무름 시간: 2개의 주요 부분 입체이성질체에 대해 1.09 및 1.11분.
단계 3:
질소 하에, THF(40 mL) 중 메틸 rac-(2S,3S,5R)-3-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 및 메틸 rac-(2R,3R,5R)-3-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트의 혼합물(3.8 g, 9.343 mmol)을 함유하는 교반 용액에 나트륨 메톡시드(MeOH 중 310 μL의 25%w/v, 1.435 mmol)를 첨가하였다. 5시간 후, 메탄올(0.2 mL) 및 LiOH(7.3 mL의 2 M 수용액, 14.60 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 1M HCl 용액에 부었다. 혼합물을 TBME(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 2개의 메이저 부분입체이성질체인 rac-(2R,3S,5R)-3-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복시산 및 rac-(2S,3R,5R)-3-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복시산을 함유하는 혼합물(3.244 g, 88%)을 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 392.025, 확인된 값 391.0 (M-1)-; 2개의 메이저 부분 입체이성질체에 대한 머무름 시간: 0.63 및 0.66분.
단계 4:
2-메틸테트라하이드로푸란(2 mL) 중 rac-(2R,3S,5R)-3-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복시산 및 rac-(2S,3R,5R)-3-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복시산을 함유하는 부분입체이성질체의 혼합물(167 mg, 0.4253 mmol)의 얼음처럼 차가운 교반 용액에 디메틸포름아미드(0.3 μL, 0.003874 mmol) 및 염화옥살릴(78 μL, 0.8941 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 1.5시간에 걸쳐 주변 온도로 가온시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2-메틸테트라하이드로푸란(2 mL)에 용해시키고, 2-메틸테트라하이드로푸란(2 mL) 및 NMP(0.1 mL)의 혼합물 중 (R)-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-아민(90 mg, 0.4634 mmol) 및 TEA(178 μL, 1.277 mmol)의 얼음으로 냉각시킨 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고 18시간에 걸쳐 주변 온도로 가온시켰다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 퀀칭시키고 층을 분리하였다. 수성상을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고(5 mL), 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(12 g SiO2, 헵탄 중 0~50% EtOAc)로 정제하여 다음 이성질체의 혼합물을 수득하였다:
처음 용리되는 이성질체: 백색 고형분으로서 및 탈염소 부산물과의 약 1:3의 혼합물로서, rel-(2R,3S,5R)-3-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 및 rel-(2S,3R,5S)-3-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드의 혼합물 (95 mg, 28%). ESI-MS m/z 계산된 값 568.12, 확인된 값 570.1 (M+1)+; 머무름 시간: 1.09분.
두 번째로 용리되는 이성질체: 백색 고형분으로서, rel-(2S,3R,5R)-3-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 및 rel-(2R,3S,5S)-3-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드의 혼합물 (59 mg, 21%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.58 (dd, J = 22.6, 2.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.12 (ddd, J = 25.0, 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 5.22 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 9.5, 1.3 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 8.4, 6.7 Hz, 1H), 4.22 (dt, J = 11.4, 8.9 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 13.9, 8.4 Hz, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.51 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 568.12, 확인된 값 570.1 (M+1)+; 머무름 시간: 1.09분. 이들 두 번째로 용리되는 이성질체의 SFC 분리 및 탈보호는 실시예 8에 따른 표에 예시된다.
단계 5:
rel-(2R,3S,5R)-3-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 및 rel-(2S,3R,5S)-3-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드의 혼합물(95 mg, 0.120 mmol)(단계 4에서 처음 용리되는 이성질체)를 Berger Instruments의 Minigram SFC 기기 상에서 Daicel의 (R,R)-Whelk-O1 컬럼(5 um 입자 크기, 25 cm x 21.1 mm; 이동상: 30% MeOH(20 mM 암모니아 함유), 70% CO2; 유속: 100 mL/분)을 사용하여 키랄 SFC에 의해 분리하였다:
처음 용리되는 이성질체(rt = 2.66분): 무색 오일로서 rel-(2S,3R,5S)-3-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(28 mg, 36%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 8.7, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 5.19 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 1H), 4.12 (td, J = 11.2, 8.2 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 13.2, 8.2 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 13.2, 11.7 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.51 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 568.12, 확인된 값 569.2 (M+1)+; 567.1 (M-1)-; 머무름 시간: 1.12분.
두 번째로 용리되는 이성질체(rt = 3.76분): 무색 오일로서 rel-(2R,3S,5R)-3-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(27 mg, 38%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 8.6, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 1H), 4.03 (td, J = 11.2, 8.2 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 13.3, 8.2 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 13.2, 11.7 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.41 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 568.12, 확인된 값 569.2 (M+1)+; 567.1 (M-1)-; 머무름 시간: 1.12분.
단계 6:
DCM(3 mL) 중 rel-(2S,3R,5S)-3-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(32 mg, 0.04950 mmol)(SFC 분리에서 처음 용리되는 이성질체)의 용액에 TFA(200 μL, 2.596 mmol)를 첨가하였다. 반응 반응물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 역상 분취 HPLC(Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Å 컬럼, 0.1% 암모니아를 함유하는 물 중 0%~100% MeCN)로 정제하여 rel-(2S,3R,5S)-3-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-(6-((R*)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(61, 7.9 mg, 26%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 3.64 (ddd, J = 10.5, 6.0, 4.2 Hz, 1H), 3.45 (dt, J = 11.0, 6.2 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 13.0, 8.1 Hz, 1H), 2.44 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H) ppm; 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -56.96, -79.96 ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 528.0887, 확인된 값 529.2 (M+1)+; 527.1 (M-1)-; 머무름 시간: 3.15분.
rel-(2R,3S,5R)-3-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(27 mg, 0.04604 mmol)(SFC 분리에서 두 번째로 용리되는 이성질체)를 동일한 방식으로 처리하여 rel-(2R,3S,5R)-3-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-(6-((R*)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(62, 8.1 mg, 33%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.54 (dt, J = 7.4, 4.0 Hz, 1H), 4.24 (td, J = 10.7, 10.2, 8.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.45 (dt, J = 11.4, 5.9 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 13.0, 8.1 Hz, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 1.59 (s, 3H) ppm; 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -56.96, -79.96 ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 528.0887, 확인된 값 529.2 (M+1)+; 527.1 (M-1)-; 머무름 시간: 3.15분.
아미드 커플링 단계 4의 컬럼 크로마토그래피로부터 수득된 두 번째로 용리되는 이성질체를 사용하여, 실시예 8에 기술된 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다. 단계 5에서, Berger Instruments의 Minigram SFC 기기 상에서 Daicel의 Chiralcel OD-H 컬럼(5 um 입자 크기, 25 cm x 10 mm; 이동상: 15% MeOH(20 mM 암모니아 함유), 85% CO2, 유속: 10 mL/분)을 사용하여 키랄 SFC로 정제를 수행하였다:
실시예 9
rel-(2S,3R,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-N-(6-((R*)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(65),
rel-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-N-(6-((R*)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(66),
rel-(2R,3S,4R,5S)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-N-(6-((R*)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 (67) 및
rel-(2S,3R,4R,5S)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-N-(6-((R*)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 (68)
단계 1:
온도계 및 공기 응축기가 측면에 위치한 3구 1리터 플라스크에 에틸 rac-(4R,5R)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트(42 g, 108.7 mmol) 및 1,4-디옥산(500 mL)을 첨가하였다. 교반된 혼합물을 탈기하고 질소로 플러싱하였다. KOAc(32 g, 326.1 mmol)에 이어서 비스(피나콜라토)디보론(32 g, 126.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 배기하고 질소를 역충진하였다(x3). Pd(dppf)Cl2(4 g, 5.467 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 아세트산에틸(300 mL)과 물(100 mL)로 나누었다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 생성물이 더 이상 나오지 않을 때까지 아세트산에틸로 세척하였다(5 x 100 mL). 여액상을 분리하였다. 수성층을 아세트산에틸(100 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Whatmann 상 분리 필터지를 통과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 47 g의 갈색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(플로리실, 100% 헵탄)로 정제하여 에틸 rac-(4S,5R)-4,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트(47 g, 95%)를 황색의 걸쭉한 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 4.33 - 4.23 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 1.55 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.32 (s, 12H), 1.28 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 364.1669, 확인된 값 365.3 (M+1)+; 머무름 시간: 1.1분.
단계 2:
1,4-디옥산(60 mL) 중 rac-(4S,5R)-4,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트(3 g, 7.414 mmol), 1-브로모-3,4-디플루오로-2-메틸벤젠(1.4 g, 6.763 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(350 mg, 0.4286 mmol)의 용액에 K3PO4의 수용액(8 mL의 2 M, 16.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 질소 대기 하에 두었다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 아세트산에틸로 분리하였다. 수성층을 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기상을 합치고, Whatmann 상 분리 필터지를 통과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(24 g SiO2, 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 에틸 rac-(4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트(2.213 g, 67%)를 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.10 (dt, J = 10.3, 8.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 2H), 3.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 1.70 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.09 (dq, J = 7.5, 2.4 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 364.10977, 확인된 값 365.2 (M+1)+; 머무름 시간: 1.08분.
단계 3:
압력 튜브에 마그네슘 분말(200 mg, 8.229 mmol)을 로딩하고 질소로 퍼징하였다. 반응 용기에 MeOH(30 mL) 중 에틸 rac-(4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트(2.02 g, 5.545 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 질소 대기 하에 두었다. 몇 방울의 1,2-디브로모에탄(5 μL, 0.058 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하고 70℃에서 6시간 동안 가열하였다. 추가로, 마그네슘 분말(200 mg, 8.229 mmol)을 3번에 나누어 연속으로 첨가하고, 이어서 한 방울의 1,2-디브로모에탄(5 μL, 0.058 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 88시간 동안 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후 압력 용기를 개방하였다. 냉각된 혼합물을 얼음처럼 차가운 1M HCl 용액에 적가하였다. 모든 Mg 고형분이 용해될 때까지 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 생성된 수용액을 아세트산에틸로 추출하였다(x 3). 합쳐진 유기 추출물을 Whatmann 상 분리 필터지를 통과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 메틸 rac-(2R,3R,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 및 메틸 rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트의 혼합물(1.487 g, 76%)을 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 352.10977, 확인된 값 353.3 (M+1)+; 머무름 시간: 0.94, 1.00, 1.01, 및 1.04분.
단계 4:
2-MeTHF(20 mL) 중 메틸 rac-(2R,3R,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 및 메틸 rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트의 혼합물(1.487 g, 4.221 mmol) 냉각된 용액에 칼륨 터트-부톡시드(1.4 g, 12.48 mmol)를 첨가하였고, 온도가 약 5℃ 증가하였다. 칼륨 t-부톡시드를 첨가한 후 반응 혼합물은 황색으로 변했다. 반응물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산 에틸 및 1N NaOH로 희석하였다. 수성층을 분리하였다. 유기층을 1M NaOH로 추가로 세척하였다(x 2). 합쳐진 유기층을 Whatmann 상 분리 필터지를 통과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 2개의 메이저 부분입체이성질체인 rac-(2S,3R,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복시산 및 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복시산의 혼합물(1.01 g, 71%)을 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 338.09415, 확인된 값 337.0 (M-1)-; 2개의 메이저 부분 입체이성질체에 대한 머무름 시간: 1.20 및 1.27분.
단계 5:
2-MeTHF(5 mL) 중 rac-(2S,3R,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복시산 및 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복시산의 혼합물(200 mg, 0.591 mmol)의 얼음처럼 차가운 교반 용액에 DMF(2 μL, 0.026 mmol) 및 염화옥살릴(154.2 mg, 106.0 μL, 1.215 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 30분에 걸쳐 주변 온도까지 가온시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2-MeTHF(5 mL)에 용해시키고, 2-메틸테트라하이드로푸란(5 mL) 중 (R)-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-아민(155 mg, 0.710 mmol) 및 트리에틸아민(384 μL, 2.755 mmol)의 얼음처럼 차가운 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고 18시간에 걸쳐 주변 온도로 가온시켰다. 물(5 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭시키고 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 Whatmann 상 분리 필터지를 통과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(4 g SiO2, 2% NH4OH를 함유하는 0~50% EtOAc:EtOH(3:1)/헵탄)로 정제하여 rel-(2S,3R,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드, rel-(2R,3S,4R,5S)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드, rel-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드, 및 rel-(2S,3R,4R,5S)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드를 포함하는 부분 입체이성질체의 혼합물(191.4 mg, 63%)을 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 514.1891, 확인된 값 515.3 (M+1)+; 513.4 (M-1)-; 머무름 시간: 3.60분 및 3.67분.
단계 6:
단계 5에서 수득한 부분 입체이성질체의 T 혼합물을, Berger Instruments의 Minigram SFC 기기 상에서 (R,R)-Whelk-O1 컬럼(5 um 입자 크기, 25 cm x 21 mm; 이동상: 5~45% MeOH(20 mM 암모니아 함유), 95~55% CO2; 유속: 100 mL/분)을 사용하여 키랄 SFC에 의해 분리하였다:
처음 용리되는 이성질체(rt = 3.43분): rel-(2S,3R,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(16 mg, 26%). ESI-MS m/z 계산된 값 514.1891, 확인된 값 515.0 (M+1)+; 513.2 (M-1)-; 머무름 시간: 3.66분.
두 번째로 용리되는 이성질체(rt = 3.98분): rel-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(23 mg, 41%). ESI-MS m/z 계산된 값 514.1891, 확인된 값 515.1 (M+1)+; 513.2 (M-1)-; 머무름 시간: 3.59분.
세 번째로 용리되는 이성질체(rt = 5.29분): rel-(2R,3S,4R,5S)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(14 mg, 27%). ESI-MS m/z 계산된 값 514.1891, 확인된 값 515.1 (M+1)+; 513.2 (M-1)-; 머무름 시간: 3.66분.
네 번째로 용리되는 이성질체(rt = 6.44분): rel-(2S,3R,4R,5S)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(35 mg, 50%). ESI-MS m/z 계산된 값 514.1891, 확인된 값 515.2 (M+1)+; 513.2 (M-1)-; 머무름 시간: 3.59분.
단계 7:
DCM(5 mL) 중 rel-(2S,3R,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-N-(6-((R*)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(16 mg, 0.025 mmol)(SFC 분리에서 처음 용리되는 이성질체)의 교반 용액에 TFA(100 μL, 1.298 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 2회 공비혼합시키고, 1M NaOH 용액으로 퀀칭시키고, DCM으로 분리하였다. 수성층을 DCM으로 추출하였다(x 3). 합쳐진 유기상을 상 분리기 카트리지를 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. Waters의 X-bridge C18 OBD 컬럼(150 × 19 mm, 5 mm 입자 크기)을 사용하여 역상 HPLC-MS로 정제하여 rel-(2S,3R,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-N-(6-((R*)-1,2-디히드록시에틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(65, 6.4 mg, 51%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.32 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 2H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.62 (dt, J = 10.3, 4.9 Hz, 1H), 3.44 (dt, J = 11.9, 6.3 Hz, 1H), 2.78 - 2.58 (m, 1H), 2.25 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.60 (s, 3H), 0.95 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 474.1578, 확인된 값 475.2 (M+1)+; 473.2 (M-1)-; 머무름 시간: 2.93분.
rel-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(23 mg, 0.038 mmol)(SFC 분리에서 두 번째로 용리되는 이성질체)를 동일한 방식으로 처리하여 rel-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-N-(6-((R*)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(66, 10.6 mg, 55%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.26 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8, 3.5 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 10.5, 7.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 2.85 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.63 (s, 3H), 0.68 (d, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 474.1578, 확인된 값 475.2 (M+1)+; 473.2 (M-1)-; 머무름 시간: 3.02분.
rel-(2R,3S,4R,5S)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(14 mg, 0.025 mmol)(SFC 분리에서 세 번째로 용리되는 이성질체)를 동일한 방식으로 처리하여 rel-(2R,3S,4R,5S)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-N-(6-((R*)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(67, 7.5 mg, 63%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.32 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.64 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.53 (s, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.44 (dt, J = 11.1, 5.8 Hz, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.25 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.60 (s, 3H), 0.95 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 474.1578, 확인된 값 475.2 (M+1)+; 473.2 (M-1)-; 머무름 시간: 2.93분.
rel-(2S,3R,4R,5S)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-N-(6-((R*)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(35 mg, 0.047 mmol)(SFC 분리에서 네 번째로 용리되는 이성질체)를 동일한 방식으로 처리하여 rel-(2S,3R,4R,5S)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-N-(6-((R*)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(68, 9.6 mg, 42%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8, 3.5 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.54 (dt, J = 6.8, 4.5 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 10.5, 7.5 Hz, 1H), 3.62 (ddd, J = 10.5, 6.0, 4.1 Hz, 1H), 3.44 (ddd, J = 10.9, 6.9, 5.8 Hz, 1H), 2.85 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.63 (s, 3H), 0.68 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 474.1578, 확인된 값 475.2 (M+1)+; 473.2 (M-1)-; 머무름 시간: 3.01분.
단계 2의 스즈키 조건을 사용해 에틸 rac-(4R,5R)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트 및 (2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 염기로서의 K2CO3과 반응시켜 단계 2의 생성물을 제조한 것을 제외하고는, 실시예 9에 기술된 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다. 단계 6에서, Berger Instruments의 Minigram SFC 기기 상에서 Daicel의 (R,R)-Whelk-O1 컬럼(5 um 입자 크기, 25 cm x 21.1 mm; 이동상: 5~20% MeOH(20 mM 암모니아 함유), 95~80% CO2; 유속: 100 mL/분)을 사용하여 키랄 SFC에 의해 정제를 수행하였다:
단계 2의 스즈키 조건을 사용해 에틸 rac-(4R,5R)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트 및 (2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 염기로서의 K2CO3과 반응시켜 단계 2의 생성물을 제조한 것을 제외하고는, 실시예 9에 기술된 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다. 아미드 커플링 단계 5에서, 2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리미딘-5-아민을 커플링 파트너로서 사용하였다. 단계 6에서, Waters의 Prep-100 SFC 기기 상에서 Daicel의 Chiral OJ 컬럼(5 um 입자 크기, 25 cm x 20 mm; 이동상: 2~7% MeOH(20 mM 암모니아 함유), 98~93% CO2; 유속: 75 mL/분)을 사용해 키랄 SFC에 의해 정제를 수행하였다:
스즈키 커플링 단계 2에서 1-브로모-3,4-디플루오로-2-메틸벤젠 대신에 4-브로모-2,2,7-트리플루오로벤조[d][1,3]디옥솔을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9에 기술된 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다. 환원 단계 3에 사용된 조건은 실시예 5 단계 3에 기술된 것들이었다. 탈보호 단계 7에서, DCM보다는 2-MeTHF를 용매로서 사용하였고, 72시간에 걸쳐 60℃의 밀봉된 튜브에서 반응을 수행하였다:
아미드 커플링 단계 5에서 6-(((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘-3-아민을 커플링 파트너로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9에 기술된 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다. 단계 6에서, Berger Instruments의 Minigram SFC 기기 상에서 Daicel의 (R,R)-Whelk-O1 컬럼(5 νm 입자 크기, 25 cm x 21.1 mm; 이동상: 5~15% IPA(20 mM 암모니아 함유), 95~85% CO2; 유속: 100 mL/분)을 사용하여 키랄 SFC에 의해 정제를 수행하였다:
단계 2의 스즈키 조건을 사용해 에틸 rac-(4R,5R)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트 및 (2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 염기로서의 K2CO3과 반응시켜 단계 2의 생성물을 제조한 것을 제외하고는, 실시예 9에 기술된 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다. 아미드 커플링 단계 5에 사용된 아민은 6-(((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘-3-아민이었다. 단계 6에서, Berger Instruments의 Minigram SFC 기기 상에서 Daicel의 (R,R)-Whelk-O1 컬럼(5 νm 입자 크기, 25 cm x 21.1 mm; 이동상: 40% MeOH(20 mM 암모니아 함유), 60% CO2; 유속: 100 mL/분)을 사용하여 키랄 SFC에 의해 정제를 수행하였다:
실시예 10
(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-(5-플루오로-6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 (83)
단계 1:
2-메틸테트라하이드로푸란(20 mL) 중 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복시산(2390 mg, 6.409 mmol)(실시예 1, 단계 13 참조)의 얼음처럼 차가운 용액에 DMF(60 μL, 0.775 mmol)를 첨가하고, 이어서 염화옥살릴(1.1 mL, 12.61 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 2-메틸테트라하이드로푸란(10 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 2-메틸테트라하이드로푸란(10 mL) 중 수산화암모늄(10 mL의 28% w/v, 79.90 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15 mL)로 퀀칭시키고, 아세트산에틸(15 mL)로 분리하였다. 층을 분리하고, 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, 상 분리 카트리지를 통과시키고 감압 하에 농축시켜 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(2.34 g, 98%)를 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23 - 7.04 (m, 2H), 4.83 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 1H), 3.94 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.66 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 0.75 - 0.63 (m, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 353.10504, 확인된 값 354.0 (M+1)+; 머무름 시간: 0.87분.
단계 2:
1,4-디옥산(2 mL) 중 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(64 mg, 0.1812 mmol)의 용액에 (5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메탄올(42.8 mg, 0.2078 mmol), Pd(OAc)2(4.92 mg, 0.02191 mmol), Xantphos(21.2 mg, 0.03664 mmol), 및 탄산세슘(117.6 mg, 0.3609 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고(N2/진공 사이클 5) 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. Waters의 X-bridge C18 OBD 컬럼(150 × 19 mm, 5 νm 입자 크기)을 사용하여 역상 HPLC-MS로 정제하여 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-(5-플루오로-6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(83, 41.3 mg, 46%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.67 - 8.49 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 11.9, 2.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 5.23 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 5.9, 2.1 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 10.2, 7.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.78 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 0.79 - 0.68 (m, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 478.13272, 확인된 값 479.3 (M+1)+; 477.2 (M-1)-; 머무름 시간: 3.27분.
부흐발트 결합 단계 2에서 상이한 커플링 파트너를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 10에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다:
실시예 11
rel-(2R,3S,4S,5R)-3-(6-(디플루오로메틸)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 (88) 및
rel-(2S,3R,4R,5S)-3-(6-(디플루오로메틸)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 (89)
단계 1:
온도계 및 공기 응축기가 측면에 위치한 3구 1리터 플라스크에 에틸 rac-(4R,5R)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트(42 g, 108.7 mmol) 및 1,4-디옥산(500 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 탈기하고, 질소로 플러싱하였다. KOAc(32 g, 326.1 mmol)에 이어서 비스(피나콜라토)디보론(32 g, 126.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 배기하고 질소를 역충진하였다(x3 사이클). Pd(dppf)Cl2(4 g, 5.467 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 아세트산에틸(300 mL)과 물(100 mL)로 나누었다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 생성물이 더 이상 나오지 않을 때까지 아세트산에틸로 세척하였다(5 x 100 mL). 여액상을 분리하였다. 수성층을 아세트산에틸(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Whatmann 상 분리 필터지를 통과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 47 g의 갈색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(플로리실(규산 마그네슘), 100% 헵탄)로 정제하여 에틸 rac-(4S,5R)-4,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트(47 g, 95%)를 황색의 걸쭉한 점성 오일로서 수득하였다. *?*1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 4.33 - 4.23 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 1.55 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.32 (s, 12H), 1.28 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 1.24 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 364.1669, 확인된 값 365.3 (M+1)+; 머무름 시간: 1.1분.
단계 2:
에틸 rac-(4S,5R)-4,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트(47 g)를 물(50 mL)과 THF(100 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 과요오드산나트륨(50 g, 233.8 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음조로 냉각시켰다. 1M HCl(60 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)과 아세트산에틸(100 mL)로 희석하였다. 백색 고형분을 여과하고 아세트산에틸로 세척하였다. 여액을 티오황산나트륨(세척할 때마다 격렬하게 흔들어 미량의 요오드를 제거함)(3 x 50 ml)으로 세척한 다음 염수 용액으로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 농축시켜 크림색 고형분(23 g)을 수득하고, 이를 차가운 헵탄으로 추가로 분쇄하여 rac-((4S,5R)-2-(에톡시카르보닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-3-일)보론산(16.66 g, 54%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 6.84 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.18 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 (dq, J = 7.2, 2.4 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 282.08865, 확인된 값 281.2 (M-1)-; 머무름 시간: 0.75분.
단계 3:
1,4-디옥산(20 mL) 중 rac-((4S,5R)-2-(에톡시카르보닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-3-일)보론산(1 g, 3.546 mmol) 및 3-브로모-6-(디플루오로메틸)-2-메톡시피리딘(902 mg, 3.789 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(82 mg, 0.07096 mmol) 및 K2CO3 수용액(3.5 mL의 2 M, 7.000 mmol)을 연속 첨가하였다. 반응물을 교반하면서 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 추가로 30 mg의 Pd(PPh3)4를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 아세트산에틸로 나누었다. 층 분리를 돕기 위해 염수 용액을 첨가하였다. 수성상을 분리하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵탄 중 0~25% EtOAc)로 정제하여 에틸 rac-(4S,5R)-3-(6-(디플루오로메틸)-2-메톡시피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트(1.05 g, 75%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 4.23 - 4.07 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.63 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 (dq, J = 7.3, 2.2 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 395.1156, 확인된 값 396.3 (M+1)+; 머무름 시간: 1.05분.
단계 4:
MeOH(50 mL) 중 에틸 rac-(4S,5R)-3-(6-(디플루오로메틸)-2-메톡시피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트(670 mg, 1.695 mmol)의 용액을 활성탄과 함께 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 질소 하에 Parr 병에 담긴 Pd(OH)2(505 mg의 20% w/w, 0.7192 mmol)에 첨가하였다. 병을 Parr 쉐이커에 연결하고, 수소(60 psi, 4 bar) 하에 주변 온도에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공에서 농축시켜 에틸 rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(6-(디플루오로메틸)-2-메톡시피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 및 에틸 rac-(2R,3R,4S,5R)-3-(6-(디플루오로메틸)-2-메톡시피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트의 혼합물(670 mg, 99%)을 약 1:0.7의 비율의 2개 메이저 부분 입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 397.13126, 확인된 값 398.2 (M+1)+; 머무름 시간: 1.03분 및 1.08분.
단계 5:
2-MeTHF(20 mL) 중 에틸 rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(6-(디플루오로메틸)-2-메톡시피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 및 에틸 rac-(2R,3R,4S,5R)-3-(6-(디플루오로메틸)-2-메톡시피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트의 혼합물(700 mg, 1.762 mmol)의 용액에 터트-부톡시드 칼륨(398 mg, 3.547 mmol)을 첨가하였다. 반응 반응물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 2M HCl 용액을 첨가하여 반응물을 퀀칭시키고 물과 EtOAc로 나누었다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(6-(디플루오로메틸)-2-메톡시피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복시산 및 rac-(2S,3R,4S,5R)-3-(6-(디플루오로메틸)-2-메톡시피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복시산의 혼합물(630 mg, 97%)을 황색 오일로서, 및 약 1:0.8 비율의 2개의 메이저 부분 입체이성질체로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 369.09995, 확인된 값 368.1 (M-1)-; 머무름 시간: 0.56분 및 0.58분.
단계 6:
아세트산에틸(4 mL) 중 메틸 5-아미노피콜리네이트(102.5 mg, 0.6737 mmol), 및 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(6-(디플루오로메틸)-2-메톡시피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복시산과 rac-(2S,3R,4S,5R)-3-(6-(디플루오로메틸)-2-메톡시피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복시산의 혼합물(200 mg, 0.5416 mmol)의 용액에 트리에틸아민(225 μL, 1.614 mmol) 및 T3P(450 μL의 50% w/w, 0.7559 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc로 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵탄 중 0~90% EtOAc)로 정제하여 메틸 rac-5-((2R,3S,4S,5R)-3-(6-(디플루오로메틸)-2-메톡시피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복사미도)피콜리네이트(89 mg, 33%)를 황색 검으로서 수득하였는데, 여기에는 소량의 다른 입체이성질체가 함유되어 있었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.52 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.09 - 4.05 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.93 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 1.72 (s, 3H), 0.77 (dd, J = 7.7, 2.3 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 503.14795, 확인된 값 504.3 (M+1)+; 502.2 (M-1)-; 머무름 시간: 0.97분.
단계 7:
THF(2 mL) 중 메틸 rac-5-((2R,3S,4S,5R)-3-(6-(디플루오로메틸)-2-메톡시피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복사미도)피콜리네이트(40 mg, 0.07946 mmol)의 용액에 LiBH4(75 μL, THF 용액 중 2 M, 0.1500 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. THF 중 50 μl의 2M LiBH4 용액을 추가로 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 추가로 교반하였다. 2M HCl 용액을 첨가하여 반응물을 퀀칭시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 역상 HPLC-MS로 정제하여 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(6-(디플루오로메틸)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(15 mg, 40%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 475.15305, 확인된 값 476.3 (M+1)+; 474.3 (M-1)-; 머무름 시간: 3.11분.
단계 8:
Berger Instruments의 Minigram SFC 기기 상에서 Daicel의 Chiralcel OD-H 컬럼(5 νm 입자 크기, 25 cm x 10 mm; 이동상: 25% IPA:MeCN 1:1 (0.2% DMIPA 함유), 75% CO2; 유속: 10 mL/분)을 사용하여 키랄 SFC에 의해 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(6-(디플루오로메틸)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(15 mg, 0.032 mmol)의 거울상 이성질체를 분리하였다:
처음 용리되는 이성질체(rt = 2.70분): rel-(2R,3S,4S,5R)-3-(6-(디플루오로메틸)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(88, 5 mg, 54%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.14 - 8.05 (m, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 0.70 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm; 알코올 OH는 관찰되지 않음. ESI-MS m/z 계산된 값 475.15305, 확인된 값 476.4 (M+1)+; 474.4 (M-1)-; 머무름 시간: 3.11분.
두 번째로 용리되는 이성질체(rt = 3.42분): rel-(2S,3R,4R,5S)-3-(6-(디플루오로메틸)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(89, 6 mg, 65%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.24 - 4.12 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 0.69 (d, J = 7.4 Hz, 3H) ppm; 알코올 OH는 관찰되지 않음. ESI-MS m/z 계산된 값 475.15305, 확인된 값 476.4 (M+1)+; 474.4 (M-1)-; 머무름 시간: 3.11분.
스즈키 커플링 단계 3에 사용된 조건이 실시예 9 단계 2에 기술된 것들이고 커플링 파트너가 3-브로모-6-(디플루오로메틸)-2-메톡시피리딘이 아니라 1-브로모-4-(디플루오로메틸)-3-플루오로-2-메톡시벤젠이었다는 점을 제외하고는, 실시예 11에 기술된 방법을 사용하여 다음 화합물 제조하였다. 환원 단계 4는 수소의 대기압 하에서 수행하였다. 아미드 커플링 단계 6에 대한 조건은 6-(((터트-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘-3-아민을 결합 파트너로서 사용하는 실시예 9 단계 5에 기술된 것들이었다. LiBH4 환원 단계 7은 필요하지 않았다. 분리 단계 8은 (R,R)-Whelk-O1 컬럼(21 x 250 mm; 이동상: 10~25% IPA(20 mM 암모니아 함유), 90~75% CO2; 유속: 100 mL/분)을 사용하여 키랄 SFC에 의해 수행하였다. 순서 상 마지막 단계로서의 TBS 탈보호 단계를 과량의 TFA 및 DCM을 용매로서 사용하여 주변 온도에서 밤새 수행하였다:
실시예 12
(2R,3S,4S,5R)-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(2-(하이드록시메틸)피리미딘-5-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 (19)
단계 1:
MeCN(100 mL) 중 2-(4-(벤질옥시)-3-플루오로-2-메톡시페닐)아세트산(9.8 g, 32.072 mmol)의 용액에 CDI(6 g, 37.003 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 15분 동안 가열하였다. (R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-온(6 g, 38.436 mmol) 및 탄산칼륨(5.5 g, 39.796 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 30시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 MTBE(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 HCl(2 x 50 mL의 2 M 수용액)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(120 g SiO2, 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 (R)-3-(4-(벤질옥시)-3-플루오로-2-메톡시페닐)-4를 수득하고,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)푸란-2(5H)-온(9.17 g, 64%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.46-7.34 (m, 5H), 6.91 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.7, 7.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.85 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.73 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 410.1141, 확인된 값 411.23 (M+1)+; 머무름 시간: 2.97분.
단계 2:
질소 하에 -40℃에서 MeOH(300 mL) 및 THF(60 mL) 중 (R)-3-(4-(벤질옥시)-3-플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)푸란-2(5H)-온(3 g, 7.311 mmol)의 용액에 이염화니켈 육수화물(1.8 g, 7.573 mmol)을 첨가하였다. NaBH4(1.4 g, 37.00 mmol)를 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 -40℃에서 교반하였다. 추가로 NiCl2.6H2O(1.8 g, 7.573 mmol) 및 NaBH4(1.4 g, 37.00 mmol)를 2시간에 걸쳐 6회로 나누어 첨가하였다. NH4Cl(100 mL의 포화 수용액)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(100 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 (3S,4S,5R)-3-(3-플루오로-4-하이드록시-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)디하이드로푸란-2(3H)-온(2.3 g, 98%)을 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 322.08282, 확인된 값 321.4 (M-1)-; 머무름 시간: 0.79분.
단계 3:
질소 분위기 하에 -78℃에서 DCM(40 mL) 중 (3S,4S,5R)-3-(3-플루오로-4-하이드록시-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)디하이드로푸란-2(3H)-온(2.3 g, 7.137 mmol)의 교반 용액에 DIBAL(DCM 중 15 mL의 1 M, 15 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 교반하였다. NH4Cl(100 mL의 포화 수용액) 및 로셸 염(100 mL의 30% w/w 수용액)을 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭시켰다. 생성된 혼합물을 투명한 상 분리가 달성될 때까지 주변 온도에서 격렬하게 교반하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 (3S,4S,5R)-3-(3-플루오로-4-하이드록시-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-올(2.3 g, 99%)을 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 324.09848, 확인된 값 323.4 (M-1)-; 머무름 시간: 0.73분.
단계 4:
DCM(4 mL) 중 (3S,4S,5R)-3-(3-플루오로-4-하이드록시-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-올(380 mg, 1.172 mmol)의 용액에 DMAP(210 mg, 1.719 mmol) 및 무수 아세트산(700 μL, 7.419 mmol)을 첨가하였다. 반응 반응물을 주변 온도에서 교반하였다. 반응 완료 후, NaHCO3(30 mL의 포화 수용액)을 첨가하여 혼합물을 퀀칭시켰다. 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고 DCM(10 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(24 g SiO2, 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 (3S,4S,5R)-3-(4-아세톡시-3-플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-일 아세테이트(470 mg, 98%)를 C2 위치에서 에피머의 혼합물로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 408.1196, 확인된 값 407.3 (M-1)-; 머무름 시간: 1.01분.
단계 5:
-78℃에서 DCM(15 mL) 중 (3S,4S,5R)-3-(4-아세톡시-3-플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-일 아세테이트(470 mg, 1.151 mmol)의 용액에 TMSCN(400 μL, 3.000 mmol) 및 BF3.OEt2(1000 μL, 8.103 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음 주변 온도로 가온시켰다. 반응 완료 후, NaHCO3(60 mL의 포화 수용액)으로 혼합물을 퀀칭시켰다. 혼합물을 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 4-((3S,4S,5R)-2-시아노-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-2-플루오로-3-메톡시페닐 아세테이트(400 mg, 93%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 375.10938, 확인된 값 374.5 (M-1)-; 머무름 시간: 1.0분.
MeOH(7 mL) 중 4-((3S,4S,5R)-2-시아노-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-2-플루오로-3-메톡시페닐 아세테이트의 용액에 NaOMe 용액(MeOH 중 800 μL의 25% w/w, 3.498 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 포화 구연산 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 메틸 (2R,3S,4S,5R)-3-(3-플루오로-4-하이드록시-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트(380 mg, 90%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 366.10904, 확인된 값 365.4 (M-1)-; 머무름 시간: 0.87분.
단계 6:
DMF(10 mL) 중 메틸 (2R,3S,4S,5R)-3-(3-플루오로-4-하이드록시-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트(1.01 g, 2.757 mmol) 및 Cs2CO3(2.7 g, 8.287 mmol)의 혼합물에 2-클로로-2,2-디플루오로아세트산 나트륨(1.1 g, 7.168 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 DCM(20 mL)과 물(50 mL)로 분리하였다. 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(12 g SiO2, 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 메틸 (2R,3S,4S,5R)-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트(500 mg, 44%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 416.10583, 머무름 시간: 0.87분; 질량 이온화 없음.
단계 7:
주변 온도에서 THF(3 mL) 중 메틸 (2R,3S,4S,5R)-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트(180 mg, 0.4324 mmol)의 용액에 KO-t-Bu(200 mg, 1.782 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 5분 동안 교반하였다. NH4Cl(3 mL의 포화 수용액)을 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭시키고 DCM(3 mL)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성상을 DCM(5 mL)으로 세척하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 (2R,3S,4S,5R)-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복시산(100 mg, 58%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 402.09018, 확인된 값 401.4 (M-1)- ; 머무름 시간: 0.6분.
단계 8
DCM(500 μL) 중 (2R,3S,4S,5R)-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복시산(50 mg, 0.124 mmol) 및 DMF(2 μL, 0.026 mmol)의 용액에 염화옥살릴(25 μL, 0.287 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, DCM(1 mL)에 용해시키고, Et3N(25 μL, 0.179 mmol) 및 (5-아미노피리미딘-2-일)메틸 벤조에이트로 처리하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, MeOH(100 μL)를 첨가하여 퀀칭시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 [5-[[(2R,3S,4S,5R)-3-[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-2-메톡시-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리미딘-2-일]메틸 벤조에이트(23 mg, 29%)를 수득하고, 이를 바로 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 613.16473, 확인된 값 614.7 (M+1)+; 612.6 (M-1)-; 머무름 시간: 3.77분.
단계 9:
MeOH(0.5 mL)/NaOMe(60 μL의 25%w/w, 0.2624 mmol) 중 [5-[[(2R,3S,4S,5R)-3-[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-2-메톡시-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리미딘-2-일]메틸 벤조에이트(23 mg)의 용액을 주변 온도에서 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(4 g SiO2, 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 (2R,3S,4S,5R)-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(2-(하이드록시메틸)피리미딘-5-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드(4.5 mg, 7%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.48 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 7.33 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 5.14 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.26 (dd, J = 10.3, 7.7 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.78 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 0.73 (dd, J = 7.4, 2.5 Hz, 3H) ppm. OH 알코올은 관찰되지 않았다. ESI-MS m/z 계산된 값 509.13855, 확인된 값 510.6 (M+1)+; 508.5 (M-1)-; 머무름 시간: 3.15분.
아미드 커플링 단계 8에서 6-[[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]피리딘-3-아민을 커플링 파트너로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 12에 기술된 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다. 단계 9는, TFA/DCM/물(5 mL의 9:3:1 비율)을 사용하고 50℃에서 30분 동안 가열하는 TBS 탈보호 단계로 교체하였다.
중간체 A
rac-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-아민
단계 1:
2-MeTHF(250 mL) 및 물(25 mL) 중 2-클로로-5-니트로-피리딘(25 g, 157.69 mmol) 및 칼륨 비닐트리플루오로보레이트(25 g, 186.64 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3(100 g, 306.92 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2.DCM(6.25 g, 7.65 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 다시 탈기시켰다. 반응 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 아세트산에틸(125 mL) 및 물(40 mL)로 분리하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 5~20% 아세트산에틸)로 정제하여 5-니트로-2-비닐피리딘(22 g, 90%)을 연갈색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.38 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 6.44 (d, J = 17.36 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 10.8 Hz, 1H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 150.0429, 확인된 값 151.0 (M+1)+ ; 머무름 시간: 1.59분.
단계 2:
아세톤(250 mL) 중 5-니트로-2-비닐피리딘(22 g, 146.53 mmol)의 교반 용액에 NMO(104 mL의 50%w/v 수용액, 443.89 mmol) 및 OsO4(19 mL의 4%w/v 수용액, 2.989 mmol)를 첨가하였다. 반응 반응물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 아세톤을 진공에서 제거하고, 혼합물을 아세트산에틸(150 mL)로 분리하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 20~80% 아세트산에틸)로 정제하여 rac-1-(5-니트로피리딘-2-일)에탄-1,2-디올(18 g, 67%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (br s, 1H), 8.60 - 8.57 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.73 - 4.71 (m, 1H), 3.75 - 3.73 (m, 1H), 3.59 - 3.56 (m, 1H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 184.0484, 확인된 값 185.1 (M+1)+; 머무름 시간: 1.46분.
단계 3:
2-MeTHF(5 mL) 및 아세톤(5 mL) 중 rac-1-(5-니트로피리딘-2-일)에탄-1,2-디올(295 mg, 1.602 mmol)의 교반 용액에 p-TsOH(30 mg, 0.028 mL, 0.174 mmol) 및 2,2-디메톡시프로판(338.80 mg, 0.4 mL, 3.253 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(7 mL)으로 퀀칭시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 아세트산에틸(50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 5~10% 아세트산에틸)로 정제하여 rac-2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-5-니트로피리딘(300 mg, 83%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.33(br s, 1H), 8.63 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 8 Hz, 1H), 3.93 - 3.89 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.43 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 224.0797, 확인된 값 225.3 (M+1)+; 머무름 시간: 3.24분.
단계 4:
아세트산에틸(60 mL) 중 rac-2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-5-니트로피리딘(2 g, 8.920 mmol)의 용액에 Pd/C(10 wt% 로딩, 습식, 데구사, 285 mg, 0.268 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기하고, 수소 풍선 대기 하에 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 rac-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-아민(1.7 g, 98%)을 연황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.92 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.35 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 194.1055, 확인된 값 195.2 (M+1)+; 머무름 시간: 1.41분.
단계 1에서 비닐트리플루오로보레이트 대신에 칼륨 (E)-트리플루오로(프로프-1-엔-1-일)보레이트를 사용하였고 수소화 단계 4에서 사용된 용매가 EtOAc 대신에 EtOAc 및 EtOH의 혼합물이었다는 점을 제외하고는, 중간체 A에서 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 다음 중간체를 제조하였다:
중간체 B
rac-6-(1-((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)-2-메톡시에틸)피리딘-3-아민
단계 1:
DCM(5 mL) 중rac-1-(5-니트로-2-피리딜)에탄-1,2-디올(500 mg, 2.7152 mmol)의 교반 용액에 NaOH(3.3 mL의 1 M, 3.3000 mmol), 디메틸 설페이트(266.00 mg, 0.2 mL, 2.1089 mmol), 및 TBAB(65 mg, 0.2016 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석하고 물(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 rac-2-메톡시-1-(5-니트로피리딘-2-일)에탄-1-올(400 mg, 74%)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 198.0641, 확인된 값 199.1 (M+1)+; 머무름 시간: 1.36분.
단계 2:
주변 온도에서 DMF(30 mL) 중 rac-2-메톡시-1-(5-니트로피리딘-2-일)에탄-1-올(2.86 g, 11.690 mmol)의 교반 용액에 이미다졸(3 g, 44.068 mmol) 및 DMAP(360 mg, 2.9468 mmol)를 첨가하였다. TBSCl(3.3 g, 21.895 mmol)을 주변 온도에서 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 32시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 아세트산에틸(120 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 염수(120 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 2~3% EtOAc)로 정제하여 rac-2-(1-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메톡시에틸)-5-니트로피리딘(2.86 g, 78%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.64-3.64 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.02 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 312.1505, 확인된 값 313.0 (M+1)+; 머무름 시간: 1.88분.
단계 3:
아세트산에틸(3 mL) 중 rac-2-(1-((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)-2-메톡시에틸)-5-니트로피리딘(3.28 g, 10.498 mmol)의 용액에 Pd/C(640 mg, 10 wt% 로딩, 0.601 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 가스로 10분 동안 탈기하고, 수소 풍선 대기 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 아세트산에틸(50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(염기성 SiO2, 헥산 중 50~70% 아세트산에틸)로 정제하여 rac-6-(1-((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)-2-메톡시에틸)피리딘-3-아민(2.1 g, 71%)을 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.71 (q, J = 3.6 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 10.2, 3.7 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 10.2, 7.5Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), -0.07 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 282.1764, 확인된 값 283.4 (M+1)+; 머무름 시간: 1.44분.
중간체 C 및 D
(S)-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-아민 및
(R)-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-아민
단계 1:
Waters의 Prep-100 SFC 기기 상에서 Daicel의 Chiralpak IB 컬럼(5 νm 입자 크기, 25 cm x 20 mm; 이동상: 7% MeOH(20 mM 암모니아 함유), 93% CO2; 유속: 100 mL/분)을 사용하여 rac-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-아민(9 g, 46.34 mmol)을 분리하였다:
처음 용리되는 이성질체 (rt = 0.90분): (S)-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-아민 (4.4 g, 49%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (dd, J = 2.8, 0.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.92 (dd, J = 7.4, 6.4 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 8.0, 6.4 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 8.0, 7.4 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 0.7 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 194.10553, 확인된 값 195.2 (M+1)+; 머무름 시간: 0.43분.
두 번째로 용리되는 이성질체 (rt = 1.09분): (R)-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-3-아민 (4.6 g, 51%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (dd, J = 2.8, 0.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 8.0, 6.4 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 8.0, 7.4 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 0.7 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 194.10553, 확인된 값 195.2 (M+1)+; 머무름 시간: 0.43분.
중간체 E
rac-2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리미딘-5-아민
단계 1:
THF(81 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-아민(4 g, 30.877 mmol) 및 Na2CO3(9.818 g, 92.631 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 벤질 클로로포르메이트(7.374 g, 6.145 mL, 43.228 mmol)를 적가하고, 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물로 분리하였다. 수성층을 수집하고 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 20% DCM으로 분쇄하였다. 고형분을 수집하고 진공에서 건조시켜 벤질 (2-클로로피리미딘-5-일)카르바메이트(7 g, 81%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 7.29-7.44 (m, 5H), 5.21 (s, 2H) ppm.. ESI-MS m/z 계산된 값 263.0462, 확인된 값 263.9 (M+1)+; 머무름 시간: 2.57분.
단계 2:
벤질(2-클로로피리미딘-5-일)카르바메이트(25 g, 94.81 mmol), 비닐트리플루오로보레이트칼륨(40 g, 298.62 mmol), 및 Cs2CO3(92.5 g, 283.90 mmol)을 1,4-디옥산(150 mL) 및 물(150 mL)이 담긴 오븐 건조된 2구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 플라스크의 측면에 환류 응축기를 위치시키고, 장치를 탈기하고 질소 가스로 15분 동안 퍼징하였다. PdCl2(PPh3)2(6.25 g, 8.90 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상으로 여과하였다. 여액을 물(200 mL)로 희석하였다. 수성상을 분리하고 EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로부터 재결정화하여 벤질 (2-비닐피리미딘-5-일)카르바메이트(15.61 g, 63%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 8.81 (s, 1H), 7.50 - 7.32 (m, 5H), 6.85 (dd, J = 17.3, 10.6 Hz, 1H), 6.78 (bs, 1H), 6.51 (dd, J = 17.4, 1.7 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H) ppm; NH 카르바메이트는 관찰되지 않음. ESI-MS m/z 계산된 값 255.1008, 확인된 값 256.4 (M+1)+; 머무름 시간: 2.43분.
단계 3:
아세톤(380 mL) 및 물(60 mL) 중 벤질 (2-비닐피리미딘-5-일)카르바메이트(6 g, 23.504 mmol)의 용액에 NMO(3 g, 25.609 mmol) 및 터트-부탄올 중 사산화오스뮴(5 mL의 2.5%w/w, 0.4917 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NH4Cl(100 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM에서 분쇄하였다. 여과에 의해 고형분을 수집하고, 진공에서 건조시켜 벤질 rac-(2-(1,2-디하이드록시에틸)피리미딘-5-일)카르바메이트를 수득하였다(4.87 g, 72%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (br s, 1H), 8.83 (s, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 5.15 (d, J = 5.9 Hz,1H), 4.60 - 4.56 (m, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 1H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 289.1063, 확인된 값 290.0 (M+1)+; 머무름 시간: 2.46분.
단계 4:
2,2-디메톡시프로판(100 mL) 중 벤질 rac-(2-(1,2-디하이드록시에틸)피리미딘-5-일)카르바메이트(13.80 g, 45.318 mmol)의 용액에 PPTS(2.42 g, 9.6298 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(200 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(220 g SiO2, 헥산 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 벤질 (2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리미딘-5-일)카르바메이트를 백색 고형분으로서 수득하였다(15.1 g, 99%). ESI-MS m/z 계산된 값 329.1376, 확인된 값 330.2 (M+1)+; 머무름 시간: 2.38분.
단계 5:
에탄올(600 mL) 중 벤질 rac-(2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리미딘-5-일)카르바메이트(15.6 g, 44.998 mmol)의 용액을 광범위하게 탈기하고 질소로 퍼징하였다. 반응물을 수소 대기(풍선) 하에 두고 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트상에서 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 크림색 고형분을 차가운 Et2O로 세척하고 진공에서 건조시켜 rac-2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리미딘-5-아민(7.58 g, 83%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 4.94 (dd, J = 7.7, 6.5 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 7.9, 6.5 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.34 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 195.1008, 확인된 값 195.9 (M+1)+; 머무름 시간: 0.77분.
중간체 F
4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)보론산
단계 1:
DCM(2.5 L) 중 3-플루오로-2-메틸-페놀(50 g, 396.42 mmol)의 교반 용액에 이소프로필아민(23.460 g, 34.5 mL, 396.89 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. NBS(70 g, 393.29 mmol)를 2시간 10분에 걸쳐 나누어 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 25℃까지 가온시켰다. 2N HCl(500 ml)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수조를 15℃로 유지하면서 진공에서 농축시켰다. 헥산(500 ml)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 액체를 수조를 15℃로 유지하면서 진공에서 농축시켜 6-브로모-3-플루오로-2-메틸-페놀(73 g, 90%)을 연갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.24-7.21 (m, 1H), 6.55 (t, J = 8.8Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 2.20 (s, 3H) ppm.
단계 2:
주변 온도에서 아세톤(400 mL) 중 6-브로모-3-플루오로-2-메틸페놀(40 g, 195.10 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(135 g, 976.80 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 요오드화메틸(39 g, 17.105 mL, 274.77 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고형 잔류물을 아세톤(50 mL)으로 세척하였다. 모액을 감압 하에 15℃에서 농축시켰다. 헥산(200 ml)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 고형분을 수집하고 헥산(8 ml)으로 세척하였다. 모액을 감압 하에 15℃에서 농축시켰다. 증류(520 mm Hg, 192~196℃)로 정제하여 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시-3-메틸벤젠(32.4 g, 76%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.33-7.30 (m, 1H), 6.72 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) ppm.
단계 3:
THF(50 ml) 중 Mg 조각(turnings)(5 g, 205.72 mmol)의 교반 혼합물에 요오드(50 mg, 0.1970 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응물이 맑은 담황색으로 변할 때까지 혼합물을 교반하였다. 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시-3-메틸벤젠(2.5 g, 11.4 mmol)을 주변 온도에서 적가하였다. 반응 개시가 관찰되었을 때, THF(200 ml) 중 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시-3-메틸벤젠(22.5 g, 102.71 mmol)의 나머지 용액을 적가하였다. 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 트리이소프로필보레이트(64.385 g, 79 mL, 342.34 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 주변 온도까지 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. HCl의 2N 수용액(25 ml)을 첨가하여 반응물을 퀀칭시키고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(125 mL)로 희석하고 아세트산에틸(2 x 250 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물(250 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 0℃에서 잔류물에 헥산 (2 5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 생성된 고형분을 여과하고, 10 ml의 차가운 헥산으로 세척하고 건조시켜 (4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)보론산(11.5 g, 55%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (br s, 2H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H ), 6.88 (t , J = 8.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.11 (s, 3H) ppm.
중간체 G
2-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
단계 1:
1,4-디옥산(25 mL) 중 1-브로모-3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-메톡시벤젠(1.60 g, 6.274 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(200 mg, 0.2849 mmol)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.6 mL, 11.03 mmol) 및 TEA(2.5 mL, 17.94 mmol)를 첨가하였다. 혼합물에 5분 동안 질소를 버블링하여 탈기시켰다. 반응물을 밀봉된 바이알에서 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고 고형 지지체 상에 로딩하였다. 플래쉬 크로마토그래피(헵탄 중 0~25% EtOAc)로 정제하여 2-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-메톡시-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.15 g, 53%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.84 (ddt, J = 8.2, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 6.99 (td, J = 53.9, 1.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 9.7, 8.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.36 (s, 12H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 302.1301, 머무름 시간: 1.03분.
중간체 H
2-(2-에톡시-3,4-디플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
단계 1:
오븐 건조된 250 ml의 3구 플라스크의 측면에 공기 응축기, 추가의 깔때기, 및 온도계를 위치시켰다. 마그네슘(1.8 g, 74.06 mmol) 조각을 첨가하였다. 플라스크를 진공/N2로 3회 배기한 다음, 플라스크를 65℃로 가열하는 동안 진공 하에 10분 동안 방치하였다. 질소로 플러싱된 바늘을 사용하여, THF(35 mL)를 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 플러싱하였다. 요오드(5 mg, 0.01970 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 반응물이 맑은 담황색으로 변할 때까지 혼합물을 65℃에서 교반하였다(약 30분). 혼합물을 열원으로부터 제거하였다. 피나콜보란(5.5 mL, 37.91 mmol)을 적가하였다. THF(35 mL) 중 1-브로모-2-에톡시-3,4-디플루오로벤젠(6.8 g, 28.69 mmol)의 용액을 추가의 깔때기를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 방치하여 주변 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 1 M HCl(50 ml)의 교반 용액에 조심스럽게 적가하고(격렬한 발포가 관찰됨), 모든 Mg 고형분이 용해될 때까지 1시간 동안 방치하였다. 혼합물을 TBME(100 mL)로 희석하였다. 수성층을 분리하고 TBME로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 2-(2-에톡시-3,4-디플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(8 g, 98%)을 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 284.13953, 확인된 값 285.4 (M+1)+; 머무름 시간: 1.12분. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.38 (ddd, J = 8.6, 6.5, 2.2 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.6, 8.5, 6.6 Hz, 1H), 4.14 (qd, J = 7.0, 1.0 Hz, 2H), 1.40 (td, J = 7.0, 0.6 Hz, 3H), 1.34 (s, 12H) ppm.
중간체 I
4-브로모-2,2,7-트리플루오로벤조[d][1,3]디옥솔
단계 1:
아르곤 하에 THF(500 mL) 중 파라포름알데히드(20 g, 322.23 mmol) 및 MgCl2(20 g, 210.06 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민(23.232 g, 32 mL, 229.59 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 2-브로모-5-플루오로페놀(20 g, 104.71 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 가열하여 2시간 동안 환류시킨 다음 주변 온도로 냉각시켰다. 디에틸 에테르(700 mL)를 첨가하고, 유기상을 1N HCl 용액(3 x 400 mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 3-브로모-6-플루오로-2-하이드록시벤즈알데히드(22 g, 96%)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 2:
외부 냉각을 적용하여 온도를 50℃ 미만으로 유지하면서, NaOH(120 mL의 1 M, 120.00 mmol) 중 3-브로모-6-플루오로-2-하이드록시벤즈알데히드(22 g, 100.45 mmol)의 용액에 H2O2(25.530 g, 23 mL의 30%w/v, 750.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHSO3 용액(120 ml)에 부어 반응물을 퀀칭시켰다. 생성된 혼합물을 아세트산에틸(500 mL)로 추출하였다. 유기상을 포화 NaCl 용액(100 mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 0~5% 아세트산에틸)로 정제하여 3-브로모-6-플루오로벤젠-1,2-디올(9.8 g, 47%)을 황색/주황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 9.6 Hz, 1H) ppm.
단계 3:
클로로포름(15 mL) 중 3-브로모-6-플루오로벤젠-1,2-디올(2.3 g, 11.111 mmol) 및 티오포스겐(1.5 g, 1 mL, 13.046 mmol)의 혼합물을 10℃로 냉각시켰다. NaOH(10 mL의 10%w/v, 25.002 mmol)를, 격렬하게 교반하면서 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 반응물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 아세트산 에틸(200 mL)에 용해시켰다. 유기 용액을 물(30 mL) 및 포화 NaCl 용액(30 mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 4-브로모-7-플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-2-티온(2.7 g, 98%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.66 (dd, J = 9.2, 4.2 Hz, 1H), 7.1 (t, J = 9.6 Hz, 1H) ppm.
단계 4:
-30℃로 냉각시킨 DCM(35 mL) 중 4-브로모-7-플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-2-티온(3.3 g, 13.250 mmol)의 용액에 피리딘 하이드로플루오라이드(9 mL의 70%w/v, 63.568 mmol)을 첨가하였다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온(4.6 g, 16.088 mmol)을 30분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 혼합물을 -20℃ 내지 -30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5% NaHSO3 용액(9 ml)에 부어 반응 혼합물을 퀀칭시켰다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 100% 헥산)로 정제하여 4-브로모-2,2,7-트리플루오로벤조[d][1,3]디옥솔(2.3 g, 68%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.16 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 9.2 Hz, 1H) ppm.
중간체 J
6-(((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘-3-아민
단계 1:
아르곤 하에 0℃에서 건조 THF(400 mL) 중 메틸 5-아미노피콜리네이트(21.05 g, 138.35 mmol)의 교반 현탁액에 리튬 알루미늄 수소화물(120 mL의 2 M, 240.00 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 주변 온도에서 밤새 교반한 다음, 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온에서 30시간 동안 방치한 다음, 이를 0℃까지 다시 냉각시켰다. 물(9.3 mL, 적가), 물(9.3 mL) 중 15% NaOH, 및 더 많은 물(28 mL)을 연속적으로 첨가하여 반응물을 퀀칭시켰다. 백색 침전물을 여과하고, 추가의 THF(300 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 (5-아미노피리딘-2-일)메탄올(16.1 g, 75%)을 갈색 액체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.34 (s, 2H) ppm; 알코올 OH는 관찰되지 않음.
단계 2:
THF(60 mL) 중 (5-아미노피리딘-2-일)메탄올(3.65 g, 18.641 mmol) 및 터트-부틸클로로디메틸실란(3.41 g, 22.624 mmol)의 혼합물에 이미다졸(1.97 g, 28.938 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. THF 층을 디캔팅하고, 아래에 있는 유성상을 물(20 mL)에 용해시키고, 아세트산에틸(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 유성 잔류물(5.8 g)을 아세트산에틸과 헵탄의 1:1 혼합물(30 mL)에 용해시켰다. 여과에 의해 침전물을 제거하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵탄 중 25~75% 아세트산에틸)로 정제하여 6-(((터트-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘-3-아민(3.92 g, 81%)을 융점이 낮은 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.27-7.25 (d, 1H), 7.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.82-2.92 (br s, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.08 (s, 6H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 238.1501, 확인된 239.5 (M+1)+; 머무름 시간: 0.86분.
중간체 K
(5-아미노피리미딘-2-일)메틸 벤조에이트
단계 1:
DCM(40 mL) 중 (5-브로모피리미딘-2-일)메탄올(7.2 g, 38.09 mmol) 및 트리에틸아민(7 mL, 50.22 mmol)의 혼합물에 염화벤조일(4.62 mL, 39.80 mmol)을 적가하였다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 질소 하에 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 NaOH 0.5 M로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 (5-브로모피리미딘-2-일)메틸 벤조에이트(11.05 g, 99%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 291.9847, 확인된 값 293.0 (M+1)+; 머무름 시간: 0.82분.
단계 2:
톨루엔(100 mL) 중 (5-브로모피리미딘-2-일)메틸 벤조에이트(11.60 g, 39.57 mmol)의 교반 용액에 디페닐메탄이민(8.6 g, 47.45 mmol), rac-BINAP(2.41 g, 3.870 mmol), 및 Cs2CO3(15.8 g, 48.49 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 가스로 5분 동안 퍼징하였다. Pd(OAc)2(440.9 mg, 1.964 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 22시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸 및 NaOH(1M) 용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(220 g SiO2, 헵탄 중 5~35% 아세트산에틸)로 정제하여 (5-((디페닐메틸렌)아미노)피리미딘-2-일)메틸 벤조에이트(11.60 g, 39.57 mmol)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 393.1477, 확인된 값 394.0 (M+1)+; 머무름 시간: 1.04분.
단계 3:
(5-((디페닐메틸렌)아미노)피리미딘-2-일)메틸 벤조에이트를 MeOH(100 mL)에 용해시키고 아세트산나트륨(14.31 g, 174.4 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(8.471 g, 121.9 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 주변 온도에서 7시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(80 g SiO2, 헵탄 중 0~100% 아세트산에틸)로 정제하여 (5-아미노피리미딘-2-일)메틸 벤조에이트(2단계에 걸쳐 7.0338 g, 78%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 ?? 229.0851, 확인된 값 230.1 (M+1)+; 머무름 시간: 0.55분.
중간체 L
6-(1-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-플루오로에틸)피리딘-3-아민
단계 1:
질소 하에 톨루엔(80 mL) 중 1-(5-브로모피리딘-2-일)에탄-1-온(5 g, 24.996 mmol) 및 Et3N(5.372 g, 7.4 mL, 53.092 mmol)의 교반 용액에 TBSOTf(10.005 g, 8.7 mL, 37.849 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 상부의 톨루엔 상을 분리하고 감압 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 아세토니트릴(80 mL)에 재용해된 오일에 셀렉트플루오르(8.9 g, 25.123 mmol)를 주변 온도에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc로 분리하였다. 수성상을 EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 0~10% 아세트산에틸)로 정제하여 1-(5-브로모피리딘-2-일)-2-플루오로에탄-1-온(4.8 g, 88%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 46.8 Hz, 2H) ppm.
단계 2:
질소 하에 0℃에서 MeOH(80 mL) 중 1-(5-브로모피리딘-2-일)-2-플루오로에탄-1-온(6.5 g, 29.813 mmol)의 교반 용액에 수소화붕소나트륨(2.3 g, 60.794 mmol)을 나누어 첨가하였다. 반응 반응물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸과 물로 분리하였다. 수성상을 아세트산에틸(2 x 150 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 1-(5-브로모피리딘-2-일)-2-플루오로에탄-1-올(6.3 g, 96%)을 연황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.87 - 4.46 (m, 3H) ppm.
단계 3:
질소 하에 DMF(25 mL) 중 1-(5-브로모피리딘-2-일)-2-플루오로에탄-1-올(4.2 g, 19.088 mmol)의 교반 용액에 이미다졸(4.2 g, 61.695 mmol) 및 TBSCl(5.45 g, 36.159 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸과 얼음처럼 차가운 물로 분리하였다. 수성층을 EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 0~5% 아세트산에틸)로 정제하여 5-브로모-2-(1-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-플루오로에틸)피리딘(5.8 g, 91%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.02 (ddd, J = 19.0, 6.2, 2.8 Hz, 1H), 4.69 - 4.40 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.02 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 333.056, 확인된 값 335.0 (M+1)+; 머무름 시간: 2.58분.
단계 4:
MeOH(15 mL) 중 벤질 (6-(1-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-플루오로에틸)피리딘-3-일)카르바메이트(2 g, 4.944 mmol)의 교반 용액에 10분 동안 아르곤을 버블링하여 용액을 탈기시켰다. Pd/C(120 mg, 0.988 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 대기 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 10~30% 아세트산에틸)로 정제하여 6-(1-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-플루오로에틸)피리딘-3-아민(1.24 g, 92%)을 연황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 4.58 - 4.25 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), -0.03 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 270.1564, 확인된 값 271.1 (M+1)+; 머무름 시간: 1.58분.
단계 5:
MeOH(15 mL) 중 벤질 (6-(1-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-플루오로에틸)피리딘-3-일)카르바메이트(2 g, 4.944 mmol)의 교반 용액에 10분 동안 아르곤을 버블링하여 용액을 탈기시켰다. Pd/C(120 mg, 0.988 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 대기 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 10~30% 아세트산에틸)로 정제하여 6-(1-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-플루오로에틸)피리딘-3-아민(1.24 g, 92%)을 연황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 4.58 - 4.25 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), -0.03 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 270.1564, 확인된 값 271.1 (M+1)+; ㅁ머무름 시간: 1.58분.
중간체 M
6-(1-((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)-3-메톡시프로필)피리딘-3-아민
단계 1:
DCM(800 mL) 중 3-메톡시프로판산(30 g, 288.17 mmol)의 교반 용액에 DIPEA(96.460 g, 130 mL, 746.35 mmol), EDC.HCl(85 g, 443.40 mmol), HOBt(50 g, 370.03 mmol), 및 N-메톡시메탄아민 하이드로클로라이드(35 g, 358.81 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500 mL)로 퀀칭시키고, DCM(2 x 500 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수(300 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 10~40% 아세트산에틸)로 정제하여 N,3-디메톡시-N-메틸프로판아미드(23 g, 54%)를 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.65 (s, 3H), 3.54 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.60 (t, J = 12.4 Hz, 2H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 147.0895, 확인된 값 148.1 (M+1)+; 머무름 시간time: 1.53분.
단계 2:
-78℃에서 톨루엔(300 mL) 중 2,5-디브로모피리딘(10 g, 42.213 mmol)의 교반 용액에 nBuLi(25 mL의 2 M, 50.000 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 톨루엔(100 mL) 중 N,3-디메톡시-N-메틸프로판아미드(7.5 g, 50.961 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하고, -78℃에서 추가로 30분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 염화암모늄(200 mL) 용액으로 퀀칭시켰다. 수성상을 아세트산에틸(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 10~15% 아세트산에틸)로 정제하여 1-(5-브로모피리딘-2-일)-3-메톡시프로판-1-온(3.5 g, 34%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 242.9895, 확인된 값 244.0 (M+1)+; 머무름 시간: 3.42분.
단계 3:
0℃에서 MeOH(100 mL) 중 1-(5-브로모피리딘-2-일)-3-메톡시프로판-1-온(10 g, 43.467 mmol)의 교반 용액에 수소화붕소나트륨(1.6 g, 42.292 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 첨가하여 혼합물을 퀀칭시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물(100 mL)로 희석하고 아세트산에틸(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 1-(5-브로모피리딘-2-일)-3-메톡시프로판-1-올(8 g, 75%)을 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.63 (quint, J = 4.2 Hz, 1H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 245.0051, 확인된 값 245.8 (M+1)+; 머무름 시간: 2.75분.
단계 4:
DMF(100 mL) 중 1-(5-브로모피리딘-2-일)-3-메톡시프로판-1-올(10 g, 40.634 mmol)의 교반 용액에 이미다졸(8.299 g, 121.90 mmol) 및 DMAP(1.142 g, 9.346 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. TBSCl(9.187 g, 60.951 mmol)을 나누어 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 수성 염화암모늄(500 mL) 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭시켰다. 수성상을 아세트산에틸(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 5~10% 아세트산에틸)로 정제하여 5-브로모-2-(1-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메톡시프로필)피리딘(12 g, 78%)을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.86-4.89 (m, 1H), 3.52-3.37 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.87-2.01 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.03 (s, 6H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 359.0916, 확인된 값 362.2 (M+1)+; 머무름 시간: 2.83분.
단계 5:
5-브로모-2-(1-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메톡시프로필)피리딘(10 g, 27.750 mmol), 벤질 카르바메이트(6.3 g, 41.677 mmol), 및 탄산세슘(18 g, 55.246 mmol)의 1,4-디옥산(100 mL) 현탁액에 30분 동안 질소를 버블링하여 혼합물을 탈기시켰다. 질소 하에 주변 온도에서 Pd2(dba)3(1.8 g, 1.966 mmol) 및 X-phos(1.9 g, 3.9856 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 예열된 오일조에서 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 40~50% 아세트산에틸)로 정제하여 벤질 (6-(1-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메톡시프로필)피리딘-3-일)카르바메이트(8.2 g, 69%)를 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 6H), 5.17 (s, 2H), 4.81 - 4.78 (m, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.90 - 1.88 (m, 1H), 1.80 - 1.75 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), 0.01 (s, 3H), -0.16 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 430.2288, 확인된 값 431.4 (M+1)+; 머무름 시간: 2.38분.
단계 6:
아세트산에틸(150 mL) 중 벤질 (6-(1-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메톡시프로필)피리딘-3-일)카르바메이트(8 g, 18.578 mmol)의 용액에 10분 동안 질소를 버블링하여 용액을 탈기시켰다. Pd/C(3 g, 10% w/w, 2.819 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 수소 대기압(풍선) 하에 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 더 많은 EtOAc로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 40~60% 아세트산에틸)로 정제하여 6-(1-((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)-3-메톡시프로필)피리딘-3-아민(4.5 g, 81%)을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.5, 8.3 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.68 - 4.65 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 0.83 (s, 9H), -0.01 (s, 3H), -0.18 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 296.192, 확인된 값 297.2 (M+1)+; 머무름 시간: 2.16분.
중간체 N
3-브로모-6-(디플루오로메틸)-2-메톡시피리딘
단계 1:
밀봉된 튜브에서 MeOH(50 mL) 중 3-브로모-2-클로로-6-메틸피리딘(8 g, 38.747 mmol)의 교반 용액에 나트륨 메톡시드(MeOH 중 20 mL의 25% w/v 용액, 92.552 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물(100 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 3-브로모-2-메톡시-6-메틸피리딘(5.5 g, 70%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.35 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 200.9789, 확인된 값 202.01 (M+1)+; 머무름 시간: 1.69분.
단계 2:
터트-부탄올(150 mL) 및 물(300 mL) 중 3-브로모-2-메톡시-6-메틸피리딘(5.5 g, 27.221 mmol)의 교반 용액에 KMnO4(13 g, 82.261 mmol)를 주변 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. HCl의 1M 수용액(80 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭시켰다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과하고, EtOAc(2 x 100 mL)로 세척하였다. 모액을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 NaOH의 0.5N 수용액(2 x 100 mL)으로 세척하였다. 수성층을 수집하고, HCl의 12N 수용액을 첨가하여 산성화시키고, DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 5-브로모-6-메톡시피리딘-2-카르복시산(3.1 g, 49%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.27 (br s, 1H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 230.9531, 확인된 값 232.0 (M+1)+ ; 머무름 시간: 1.34분.
단계 3:
DMF(40 mL) 중 5-브로모-6-메톡시피리딘-2-카르복시산(3 g, 12.929 mmol)의 교반 용액에 탄산나트륨(1.5 g, 14.153 mmol)을 첨가하였다. 요오드화메틸(3.8760 g, 1.7 mL, 27.308 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 얼음처럼 차가운 물(50 mL)를 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭시켰다. 수성상을 아세트산에틸(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(2 x 100 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 메틸 5-브로모-6-메톡시피리딘-2-카르복실레이트(2.02 g, 64%)를 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 244.9688, 확인된 값 246.1 (M+1)+; 머무름 시간: 3.21분.
단계 4:
DCM(80 mL) 중 메틸 5-브로모-6-메톡시피리딘-2-카르복실레이트(2 g, 8.128 mmol)의 교반 용액에 디이소부틸알루미늄 수소화물(톨루엔 중 14 mL의 25% w/v 용액, 24.610 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 타르타르산나트륨 수용액(50 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 (5-브로모-6-메톡시-2-피리딜)메탄올(1.62 g, 91%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 216.9738, 확인된 값 218.0 (M+1)+; 머무름 시간: 2.93분.
단계 5:
DCM(80 mL) 중 (5-브로모-6-메톡시-2-피리딜)메탄올(1.6 g, 7.3378 mmol)의 교반 용액에 MnO2(8 g, 92.021 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켜 5-브로모-6-메톡시피리딘-2-카르브알데히드(1.22 g, 77%)를 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H) ppm.
단계 6:
DCM(30.000 mL) 중 5-브로모-6-메톡시피리딘-2-카르브알데히드(1.2 g, 5.5547 mmol)의 교반 용액에 DAST(1.9740 g, 1.5 mL, 12.246 mmol)를 -20℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 반응물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 얼음물을 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭시켰다. 고형 탄산수소나트륨을 첨가하여 용액의 pH를 8~10으로 조정하였다. 유기상을 수집하고, 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 100% 헥산)로 정제하여 3-브로모-6-(디플루오로메틸)-2-메톡시피리딘(900 mg, 65%)을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 - 6.75 (m, 1H), 3.96 (s, 3H) ppm.
4-브로모-2-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드를 출발 물질로서 사용하였다는 점을 제외하고는, 중간체 N 단계 6에 기술된 방법을 사용하여 다음 중간체를 제조하였다:
중간체 O
1-(5-아미노피리딘-2-일)에탄-1-온
단계 1:
1-(5-클로로피리딘-2-일)에탄-1-온(114 mg, 0.733 mmol), 벤질 카르바메이트(170 mg, 1.125 mmol), 및 K3PO4(310 mg, 1.460 mmol)의 1,4-디옥산(4 mL) 현탁액을 탈기하고 질소 분위기 하에 두었다. Josiphos Palladacycle Gen 3(36 mg, 0.039 mmol)을 질소 하에 주변 온도에서 첨가하였다. 현탁액에 질소를 버블링하여 현탁액을 탈기시키고 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키고 물과 EtOAc로 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 벤질 (6-아세틸피리딘-3-일)카르바메이트(130 mg, 66%)를 수득하였다. *?*1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.68 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 270.10043, 확인된 값 271.3 (M+1)+; 269.3 (M-1)-; 머무름 시간: 0.75분.
단계 2:
질소 하에, EtOH(50 mL) 중 벤질 (6-아세틸피리딘-3-일)카르바메이트(1.37 g, 5.069 mmol)의 용액을 Pd/C(190 mg의 10% w/w, 0.1785 mmol)가 담긴 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 수소 대기압 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0~100%의 3:1 아세트산에틸:EtOH(2%의 NH4OH 함유)/헵탄)로 정제하여 1-(5-아미노피리딘-2-일)에탄-1-온(154 mg, 22%)을 연갈색 고형분으로서 수득하였다. *?*1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H) ppm; 아민 NH2는 관찰되지 않음. ESI-MS m/z 계산된 값 136.06366, 확인된 값 137.1 (M+1)+; 머무름 시간: 0.31분.
중간체 P
2-(4-(벤질옥시)-3-플루오로-2-메톡시페닐)아세트산
단계 1:
DMF(50 mL) 및 H2O(5 mL) 중 1-브로모-3,4-디플루오로-2-메톡시벤젠(5 g, 22.42 mmol), 부틸 비닐 에테르(9 mL, 66.49 mmol), K2CO3(3.7372 g, 27.04 mmol), dppp(612.81 mg, 1.486 mmol), 및 Pd(OAc)2(151.96 mg, 0.677 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 95℃에서 밤새 가열하였다. 2 M HCl(80 mL, 160.0 mmol)을 주변 온도에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 NaHCO3(10 mL의 포화 수용액)으로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(120 g SiO2, 헥산 중 0~5% EtOAc)로 정제하여 1-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)에탄-1-온(2.687 g, 64%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.50 (ddd, J = 9.0, 6.1, 2.3 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 9.0, 6.9 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H) ppm. 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -129.21 (d, J = 19.0 Hz), -153.39 (d, J = 19.0 Hz) ppm.
단계 2:
실온에서 DMF(40 mL) 중 수소화 나트륨(1.05 g, 60% w/w, 26.253 mmol)의 교반 현탁액에 DMF(10 mL) 중 벤질 알코올(2.9 g, 26.818 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 1-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)에탄-1-온(5 g, 26.859 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. HCl(10 mL의 2 N 수용액) 및 염수(100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(100 mL, 이어서 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고(2 x 20 mL), 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵탄 중 10~30% EtOAc)로 정제하여 1-(4-(벤질옥시)-3-플루오로-2-메톡시페닐)에탄-1-온(5.03 g, 68%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.51 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 5H), 6.76 (dd, J = 8.9, 7.1 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.03 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.58 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 274.1005, 확인된 값 273.02 (M-1)-; 머무름 시간: 0.98분.
단계 3:
MeOH(50 mL) 중 1-(4-(벤질옥시)-3-플루오로-2-메톡시페닐)에탄-1-온(14.8 g, 53.958 mmol)의 용액을 MeOH(200 mL) 중 Tl(NO3)3.3H2O(24 g, 54.0 mmol) 및 과염소산(물 중 50 mL의 60% w/v, 298.63 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, MeOH(2 x 50 mL)로 세척하였다. 여액을 물(1 L)에 붓고 디클로로메탄(2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물(100 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 메틸 2-(4-벤질옥시-3-플루오로-2-메톡시-페닐)아세테이트(15.25 g, 84%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.44-7.32 (m, 5H), 6.84 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.93 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.58 (s, 2H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 304.1111, 확인된 값 305.19 (M+1)+; 머무름 시간: 2.44분.
단계 4:
MeOH(30 mL) 및 물(10 mL) 중 수산화나트륨(6 g, 150.01 mmol)의 용액에 메틸 2-(4-벤질옥시-3-플루오로-2-메톡시-페닐)아세테이트(15.2 g, 49.949 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 14시간 동안 방치하여 주황색 고형분을 수득하였다. 미정제 생성물을 2 N 수산화나트륨 용액(200 mL)으로 희석하고 디클로로메탄(2 x 30 mL)으로 세척하였다. 수성층을 6 M 염산(100 mL)으로 산성화시키고, 디클로로메탄-이소프로판올(9:1, 2 x 150 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 2-(4-(벤질옥시)-3-플루오로-2-메톡시페닐)아세트산(13.15 g, 85%)을 주황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.46-7.33 (m, 5H), 6.85 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.96 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.62 (s, 2H) ppm; OH 산은 관찰되지 않음. ESI-MS m/z 계산된 값 290.0954, 확인된 값 289.0 (M-1)-; 머무름 시간: 2.19분.
중간체 Q
(R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-온
단계 1:
건조시켜 질소 대기 하에 둔 재킷형 유리 반응기에 (R)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로판산(1.0 kg, 6.3261 mol) 및 디에틸 에테르(10 L)를 채웠다. 메틸리튬 리튬 브로마이드 복합체(Et2O 중 3.4 L의 1.5 M, 5.1000 mol)를 서서히 첨가하였는데, 첨가하는 도중 가스가 방출되고 발열이 나타났다. 반응기를 냉각시켜 약 16℃의 온도를 유지하였다. 그런 다음, 브롬화리튬이 포함된 메틸리튬(Et2O 중 6.1 L의 2.2 M, 13.420 mol)을 서서히 첨가하였다. 총 2 당량을 첨가한 후, 가스의 방출이 중단되었고, 첨가 속도를 늦추었다. 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(6 L), 얼음(2 L), 및 염수(2 L)의 혼합물이 담긴 추출 플라스크로 옮겼다. 혼합물에 구연산(1.6 kg, 960.96 mL, 8.3280 mol)을 첨가하여 중화시키고, 30분 동안 교반하였다. 수성상을 분리하고 디에틸 에테르(2 x 2.5 L)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 진공에서 약 2 L로 농축시켰다. 증류물의 색상은 황색이었고, 0.8% w/w 생성물로 이루어졌다. 추가 증류 후, 25 g의 생성물만을 증류물로부터 회수하였다. 증류 잔류물을 증류 설정에서 비그럭스(vigreux, 30 cm 높이)를 정상 압력에서 이용해 추가로 농축시켰다. 감압 하에(770 mbar) 증류를 계속하고, 수집 플라스크를 얼음에서 냉각시키고 펌핑과 설정 사이에 콜드 트랩을 이용해 압력을 (200 mbar까지) 점진적으로 낮추었다. 증류 온도가 71℃에 도달할 때까지 혼합된 분획을 수집하였다. 그런 다음, 증류 온도가 70℃ 미만으로 떨어질 때까지 주요 분획(590 g)을 수집하였다. 합쳐진 혼합된 분획을 염수에 붓고 디에틸 에테르(3 x 75 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 정상 압력의 증류 설정에서 농축시켰다. 생성물을 감압 하에(200 mbar) 증류시켜 생성물을 무색 오일(198 g)로서 수득하였다. 수집된 혼합된 분획을 재증류시켜 더 많은 생성물을 수득하였다(44.25 g). 생성물의 모든 부분을 합치고(857 g), 탄산칼륨(52 g)을 첨가하여 건조시키고, 6시간 동안 방치하였다. 수위가 검출 가능한 수준 미만으로 떨어진 다음, 혼합물을 유리 필터로 여과하여 (R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-온(815 g, 83%)을 무색 오일(815 g)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 4.33 (s, 1H), 2.40 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.57 (d, J = 1.1 Hz, 3H) ppm. 19F NMR (282 MHz, 클로로포름-d) δ -77.96 ppm.
실시예 13
Na
V
억제 특성을 검출하고 측정하는 E-VIPR 검정
나트륨 이온 채널은 전기장을 인가함으로써 막 전압 변화를 유도함으로써 활성화될 수 있는 전압 의존성 단백질이다. E-VIPR로 지칭되는, 전기 자극 기기 및 사용 방법은 국제 공개번호 WO 2002/008748 A3 및 C.-J. Huang 등의 문헌[Characterization of voltage-gated sodium channel blockers by electrical stimulation and fluorescence detection of membrane potential, 24 Nature Biotech. 439-46 (2006)]에 기술되어 있으며, 이들 모두는 그 전체가 참조로서 통합된다. 기기는 미세역가 플레이트 핸들러, 쿠마린 및 옥소놀 방출을 동시에 기록하면서 쿠마린 염료를 여기시키기 위한 광학 시스템, 파형 발생기, 전류 또는 전압 제어 증폭기, 및 분석 플레이트 웰에 삽입되는 병렬 전극 쌍을 포함한다. 통합 컴퓨터 제어 하에서, 이 기기는 미세역가 플레이트의 웰 내의 세포에 사용자 프로그래밍된 전기 자극 프로토콜을 통과시킨다.
E-VIPR 상에서 검정을 실행하기 16-20시간 전에, 완전한 채널 활성을 갖는 절단된 형태의 인간 NaV 1.8을 발현하는 HEK 세포를 웰 당 25,000개의 세포 밀도로, 매트리겔로 사전 코팅된 미세역가 384-웰 플레이트에 시딩하였다. 세포 플레이트에 시딩하기 전에 2.5-5% KIR2.1 Bacmam 바이러스를 최종 세포 현탁액에 첨가하였다. HEK 세포를 10% FBS(태아 소 혈청, 적격; Sigma #F4135), 1% NEAA(비필수 아미노산, Gibco #11140), 1% HEPES(Gibco #15630), 1% Pen-Strep(페니실린-스트렙토마이신; Gibco #15140) 및 5 μg/ml Blasticidin(Gibco #R210-01)이 보충된 Dulbecco의 변형된 이글 배지(DMEM)에서 성장시켰다. 세포를 90-95% 습도 및 5% CO2가 있는, 환기 캡 세포 배양 플라스크에서 증식시켰다.
시약 및 저장 용액:
건조 DMSO 중 100 mg/mL 플루로닉 F-127(Sigma #P2443)
화합물 플레이트: 코닝 384-웰 폴리프로필렌 둥근 바닥 #3656
세포 플레이트: 384-웰 조직 배양 처리된 플레이트 (Greiner #781091-2B)
J. A. Fornwald 등의 문헌[Gene Expression in Mammalian Cells Using BacMam, Modified Baculovirus System, 1350 Methods in Molecular Biology 95-116 (2016)]의 섹션 3.3에 기술된 바와 같이 제조한, 2.5~5% KIR 2.1 Bacmam 바이러스(자체 생산)(상기 문헌의 전체 내용은 참조로서 통합됨). 사용된 농도는 각 배치의 바이러스 역가에 따라 달라질 수 있다.
5 mM DiSBAC6(3), 건조 DMSO 중, 전압 민감성 옥소놀 수용체(CAS 번호 169211-44-3; 5-[3-(1,3-디헥실헥사하이드로-4,6-디옥소-2-티옥소-5-피리미디닐)-2-프로펜-1-일리덴]-1,3-디헥실디하이드로-2-티옥소-4,6(1H,5H)-피리미딘디온). DiSBAC6(3)의 제조는 Gonzalez, J.E. 및 Tsien, R.Y.의 문헌[Voltage Sensing by Fluorescence Resonance Energy Transfer in Single Cells, (1995) Biophys. J. 69, 1272-1280]에 기술된 DiSBAC4(3)의 제조와 유사하다.
상업적으로 이용 가능한 막-결합 쿠마린 인지질 FRET 공여자(ThermoFisher Scientific 카탈로그 번호 K1017, CAS 번호 393782-57-5; 테트라데칸산, 1,1'-[(1R)-1-[8-(6-클로로-7-하이드록시-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-일)-3-하이드록시-3-옥시도-8-옥소-2,4-디옥사-7-아자-3-포스파옥트-1-일]-1,2-에탄디일] 에스테르)인, 5 mM CC2-DMPE를 건조 DMSO에서 제조하였다. 또한, Gonzalez, J.E. and Tsien, R.Y.의 문헌[Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer, (1997) Chem. Biol. 4, 269-277]을 참조한다.
전압 검정 배경 억제 화합물(VABSC-1)은 H2O(89-363 mM, 용해도를 유지하는 데 사용된 범위)에서 제조된다.
인간 혈청(HS, Millipore #S1P1-01KL, 또는 50%/50% 혼합물로서 Sigma SLBR5469V 및 SLBR5470V, 25% 검정 최종 농도 목표)
조 1 완충액:
물 중 염화나트륨 160 mM(9.35 g/L), 염화칼륨, 4.5 mM(0.335 g/L), 포도당 10 mM(1.8 g/L), 염화마그네슘(무수물) 1 mM(0.095 g/L), 염화칼슘 2 mM(0.222 g/L), HEPES 10 mM(2.38 g/L).
Na/TMA Cl 조 1 완충액:
물 중 염화나트륨 96 mM(5.61 g/L), 염화칼륨 4.5 mM(0.335 g/L), 테트라메틸암모늄(TMA)-Cl 64 mM(7.01 g/L), 포도당 10 mM(1.8 g/L), 염화마그네슘(무수물) 1 mM(0.095 g/L), 염화칼슘 2 mM(0.222 g/L) HEPES 10 mM(2.38 g/L).
헥실 염료 용액(2X 농도):
0.5% β-시클로덱스트린(각 사용 전에 신선하게 제조됨, Sigma #C4767), 8 μM CC2-DMPE 및 2 μM DiSBAC6(3)를 함유하는 조 1 완충액. 용액을 CC2-DMPE와 DiSBAC6(3)의 조합된 부피와 동일한 10% Pluronic F127 스톡을 첨가하여 제조하였다. 제조 순서는 먼저 Pluronic과 CC2-DMPE를 혼합한 다음, DiSBAC6(3)을 첨가한 다음, 와동하면서 Bath 1/β-사이클로덱스트린을 첨가하였다.
화합물 로딩 완충액(2X 농도): HS를 함유하는 Na/TMA Cl 조1 완충액(인간 혈청(HS)의 부재 시에 수행된 실험에서 생략됨)50%, VABSC-1 1 mM, BSA 0.2 mg/ml(Bath-1 중), KCl 9 mM, DMSO 0.625%.
분석 프로토콜 (7가지 주요 단계):
1) 각 웰에서 최종 농도에 도달하기 위해, 각 화합물의 375 nL을 0.075 mM의 중간 스톡 농도로부터 원하는 최종 농도의 240배로 폴리프로필렌 화합물 플레이트에, 11점 투여량 반응으로, 3배 희석하여, (순수한 DMSO에서) 사전-스팟팅하여, 세포 플레이트에서 300 nM 최종 농도의 최고 투여량을 생성하였다. 비히클 대조군(순수한 DMSO), 및 양성 대조군(확립된 NaV 1.8 억제제, DMSO 중 검정에서 25 μM 최종)을 각 플레이트의 최외측 컬럼에 각각 수동으로 첨가하였다. 화합물 플레이트를 화합물 로딩 완충액의 웰 당 45 μL로 역충진하여, 화합물을 세포 플레이트 내로 1:1로 옮긴 후 화합물을 240배 희석하였다 (단계 6 참조). 검정에서 모든 웰에 대한 최종 DMSO 농도는 0.625%였다(0.75% DMSO를 화합물 로딩 완충액에 보충하여 0.625의 최종 DMSO 농도를 얻었다). 이러한 검정 희석 프로토콜을 조정하여 HS의 존재 시에 또는 최종 검정 부피가 변경된 경우 더 높은 투여량 범위를 시험할 수 있게 하였다.
2) 헥실 염료 용액을 제조하였다.
3) 세포 플레이트를 제조하였다. 분석 당일에, 배지를 흡인하고, 세포를 80 μL의 조-1 완충액으로 3회 세척하고, 각 웰에서 25 μL의 잔류 부피를 유지하였다.
4) 헥실 염료 용액의 웰 당 25 μL를 세포 플레이트에 분배하였다. 세포를 실온 또는 주변 조건의 암소에서 20분 동안 인큐베이션하였다.
5) 화합물 로딩 완충액의 웰 당 45 μL를 화합물 플레이트에 분배하였다.
6) 세포 플레이트를 웰 당 80 μL의 조-1 완충액으로 3회 세척하고, 25 μL의 잔류 부피를 남겼다. 그런 다음, 화합물 플레이트로부터 웰 당 25 μL를 각 세포 플레이트로 옮겼다. 혼합물을 실온/주변 조건에서 30분 동안 인큐베이션하였다.
7) 전류 제어 증폭기를 사용하여 E-VIPR 상에서 화합물을 함유하는 세포 플레이트를 판독하여 대칭 이상성 파형을 사용하여 자극파 펄스를 전달하였다. 사용자 프로그래밍된 전기 자극 프로토콜은 1.25-4 Amps였고, (전극 조성에 따라) 4 밀리초 펄스 폭을 10 Hz에서 10초 동안 전달하였다. 무자극 강도 기준선을 얻기 위해 각 웰에 대해 0.5초 동안 자극-전 기록을 수행하였다. 자극 파형에 이어서 0.5초의 자극-후 기록을 수행하여 휴식 상태로의 이완을 조사하였다. 모든 E-VIPR 반응은 200 Hz 획득 속도로 측정하였다.
데이터 분석:
데이터를 분석하고, 460 nm 및 580 nm 채널에서 측정된 방출 강도의 정규화된 비율로 보고하였다. 시간의 함수로서의 반응을 다음 식을 사용하여 수득된 비율로 보고하였다:
초기 (Ri) 및 최종 (Rf) 비율을 계산함으로써 데이터를 추가로 감소(즉, 정규화)시켰다. 이들은 자극-전 기간의 일부 또는 전부 동안 및 자극 기간 동안의 샘플 포인트 동안 평균 비율 값이었다. 그런 다음, 형광 비(Rf /Ri)를 계산하고 시간의 함수로서 보고하였다.
대조군 반응은 양성 대조군의 존재 시에, 및 약리학적 제제(DMSO 비히클 음성 대조군)의 부재 시에 검정을 수행하여 수득하였다. 음성(N) 및 양성(P) 대조군에 대한 반응은 상기와 같이 계산하였다. 그런 다음, 화합물 길항제 % 활성 A를 다음과 같이 정의하였다:
식 중 X는 시험 화합물의 비율 반응(즉, 시험 화합물의 존재 시에 펄스 트레인의 시작 시, 비율 반응 또는 활동 전위 피크의 수의 최대 진폭)이다. 이러한 분석 프로토콜을 사용하여, 투여량 반응 곡선을 도표화하고, 본 발명의 다양한 화합물에 대해 IC50 값을 생성하였다.
전술한 E-VIPR 검정에서 측정된 IC50 값이 0.01 μM 미만인 화합물에는 다음이 포함한다: 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 11, 14, 15, 16, 37, 38, 40, 42, 47, 49, 51, 53, 54, 60, 70, 80, 82, 83, 및 84.
전술한 E-VIPR 검정에서 측정된 IC50 값이 0.1 μM 미만이고 0.01 μM 이상인 화합물에는 다음이 포함된다: 9, 10, 12, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 35, 45, 56, 59, 66, 73, 85, 86, 및 91.
전술한 E-VIPR 검정에서 측정된 IC50 값이 1 μM 미만이고 0.1 μM 이상인 화합물에는 다음이 포함된다: 23, 24, 26, 29, 31, 33, 36, 55, 62, 71, 87, 및 88.
전술한 E-VIPR 검정에서 측정된 IC50 값이 1 μM 이상인 화합물에는 다음이 포함된다: 25, 27, 28, 30, 32, 34, 39, 41, 43, 44, 46, 48, 50, 52, 57, 58, 61, 63, 64, 65, 67, 68, 69, 72, 74, 75, 77, 78, 79, 81, 89, 및 90.
화합물 5, 13, 및 76에 대해서는 전술한 E-VIPR 검정에서 IC50 값이 결정되지 않았다.
당업자에게게는 자명하듯이, 본원에 기술된 구현예의 많은 변형 및 변경은 범주를 벗어나지 않고도 이루어질 수 있다. 본원에 기술된 특정 구현예는 단지 예시로서 제공된다.
Claims (35)
- 식 (I)의 화합물:
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 식 중:
X2a는 N, N+-O-, 또는 C-R2a이고;
X3a는 N 또는 N+-O-이고;
X5a는 N, N+-O-, 또는 C-R5a이고;
X6a는 N, N+-O-, 또는 C-R6a이고;
Rd는 (CH2) m (CHRe)n(CH2)pH이고;
m, n, 및 p는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
Re는 H, OH, 할로, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고;
R2a 및 R6a는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R5a는 H, 할로, CH2OH, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
X3c는 N 또는 C-R3c이고;
X4c는 N 또는 C-R4c이고;
X5c는 N 또는 C-R5c이고;
X6c는 N 또는 C-R6c이고;
R2c는 H, OH, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 -L1-L2-(C3-C6 시클로알킬)이고, 여기서 상기 시클로알킬은 1~2개의 할로 임의 치환되고;
L1은 결합 또는 O이고;
L2는 결합 또는 C1-C6 알킬렌이고;
R3c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이거나; X3c는 C-R3c이고, R2c 및 R3c는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 다음 식의 고리를 형성하고:
;
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 O 또는 CH2이고;
각각의 R은 독립적으로 H 또는 할로이고;
R4c는 H, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고;
R5c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R6c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
단, X2a, X3a, X5a, 및 X6a 중 2개 이하가 N 또는 N+-O-이고;
단, X3c, X4c, X5c, 및 X6c 중 2개 이상은 N인, 화합물. - 제1항에 있어서, 화합물은 식 (I-A)를 갖는 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서, 화합물은 식 (I-A-1)을 갖는 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서, 화합물은 식 (I-B)를 갖는 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서, 화합물은 식 (I-B-1)을 갖는 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항, 제2항, 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X2a는 C-R2a이고; R2a는 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항, 제2항, 제4항, 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X3a는 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항, 제2항, 제4항, 제6항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X5a는 N 또는 C-R5a이고; R5a는 H, 할로, 또는 CH2OH이고,
임의로 X5a는 C-R5a이고; R5a는 H, F, 또는 CH2OH인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항, 제2항, 제4항, 및 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X6a는 N 또는 C-R6a이고; R6a는 H이고,
임의로 X6a는 C-R6a이고; R6a는 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4b1은 H 또는 C1-C6 알킬이고,
임의로 R4b1은 H 또는 CH3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R4b2은 H 또는 C1-C6 알킬이고,
임의로 R4b2는 H 또는 CH3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R5b1은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고,
임의로 R5b1은 CH3 또는 CF3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R5b2는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고,
임의로 R5b2는 CH3 또는 CF3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R2c는 OH, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고,
임의로 R2c는 OH, Cl, CH3, OCH3, OCD3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2F, 또는 OCH2CHF2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, X3c는 N 또는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고,
임의로 X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, F, CH3, CHF2, 또는 CF3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, X4c는 C-R4c이고; R4c는 H, 할로, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고,
임의로 X4c는 C-R4c이고; R4c는 H, F, CHF2, OCH2CH3, OCHF2, OCF3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, X5c는 C-R5c이고; R5c는 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, X6c는 C-R6c이고; R6c는 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Rd는 (CH2)pH이고,
임의로 Rd는 H 또는 CH3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, Rd는 (CHRe)n(CH2)pH이고,
임의로 Rd는 CH2F, CH2OH, 또는 CH(OH)CH3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Rd는 (CH2) m (CHRe)nH이고,
임의로 Rd는 CH2OCH3 또는 CH2CH2OCH3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 표 A로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 다음으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 비염 형태인 화합물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제24항의 화합물의 치료적 유효량, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제24항의 화합물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 약학적 조성물.
- 대상체에서 전압-게이팅된 나트륨 채널을 억제하는 방법으로서, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 제24항의 화합물, 또는 제25항 또는 제26항의 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되,
임의로 전압-게이팅된 나트륨 채널은 NaV 1.8인, 방법. - 대상체에서 만성 통증, 장 통증, 신경병증성 통증, 근골격 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 암성 통증, 특발성 통증, 수술후 통증, 내장 통증, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스 증후군, 실금, 병리학적 기침, 또는 심장 부정맥을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법으로서, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 제24항의 화합물, 또는 제25항 또는 제26항의 약학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제28항에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 신경병성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 단계를 포함하고,
임의로:
상기 신경병성 통증은 대상포진 후 신경통을 포함하거나;
상기 신경병성 통증은 소섬유 신경병증을 포함하거나;
상기 신경병성 통증은 특발성 소섬유 신경병증을 포함하거나;
상기 신경병성 통증은 당뇨병성 신경병증을 포함하고,
임의로 상기 당뇨병성 신경병증은 당뇨병성 말초 신경병증을 포함하는, 방법. - 제28항에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 근골격 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 단계를 포함하고,
임의로 근골격 통증은 골관절염 통증을 포함하는, 방법. - 제28항에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 급성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 단계를 포함하고,
임의로 급성 통증은 급성 수술후 통증을 포함하는, 방법. - 제28항에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 수술 후 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 단계를 포함하고,
임의로:
수술 후 통증은 건막류절제술 통증을 포함하거나;
수술 후 통증은 복부성형술 통증을 포함하거나;
수술 후 통증은 탈장교정술 통증을 포함하는, 방법. - 제28항에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 내장 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 단계를 포함하는, 방법.
- 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체를 상기 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적 조성물로 치료하는 것과 동시에, 이전에, 또는 이후에 하나 이상의 추가 치료제를 투여하여 치료하는, 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 제24항의 화합물, 또는 제25항 또는 제26항의 약학적 조성물의 의약으로서의 용도.
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