CN103159738B

CN103159738B - 炔基桥连的杂芳香化合物及其应用

Info

Publication number: CN103159738B
Application number: CN201110428284.0A
Authority: CN
Inventors: 蔡振伟; 周鼎; 林友刚; 陈平
Original assignee: Shanghai Hongbo Zhiyuan Pharmaceutical Ltd By Share Ltd
Current assignee: Shanghai Hongbo Zhiyuan Pharmaceutical Ltd By Share Ltd
Priority date: 2011-12-19
Filing date: 2011-12-19
Publication date: 2016-09-07
Anticipated expiration: 2031-12-19
Also published as: CN103159738A; US20130158031A1

Abstract

本发明涉及新的炔基桥连的杂芳香化合物，如通式I or II所示，

Description

炔基桥连的杂芳香化合物及其应用

发明概述

本发明涉及新的炔基桥连的杂芳香化合物作为PDE10A抑制剂，用于治疗神经和精神性疾病及代谢异常等疾病，具体包括精神分裂症、帕金森症、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、学习记忆障碍、毒品成瘾(滥用)、睡眠障碍、抑郁症、肥胖症、非胰岛素依赖型糖尿病、双向情感障碍、强迫症和疼痛等疾病的治疗，内容包括化合物的制备过程、含有这些化合物的药物组合及其使用方法。

发明背景

环核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)能催化cAMP和cGMP水解，是调节细胞内环核苷酸水平的关键因子，cAMP和cGMP作为第二信使在G蛋白偶联受体介导的信号级联反应中起重要作用，并能调控由各种外源信号分子如激素、光线和神经递质等介导的生物效应。到目前为止共发现有11种亚型的PDEs，分别由21种基因编码，其中PDE10A分子量为89kD，主要在大脑和睾丸中表达，并且集中分布在纹状体的GABA能中间棘状神经元中，PDE10A的这种分布对多巴胺能和谷氨酸能的神经元传递有重要影响，在多种精神和神经退行性疾病的病变过程中起关键作用。据报导，人类的PDE10A基因序列与大鼠和小鼠的有高度同源性，在酶的催化区段分别有95％和98％的保守氨基酸序列。

PDE10A能水解cAMP和cGMP，其对cAMP的亲和力(Km＝0.05uM)大于对cGMP的亲和力(Km＝3uM)(Soderling et.al.Proc.Natl.Sci.USA，1999，96(12)，7071-7076)。抑制PDE10A的活性将使cAMP和cGMP的含量增加，同时增强在其相应脑区的产物调控，所有这些都与精神分裂症有关，这是一种严重的慢性精神性疾病，影响着世界上近1％的人口。精神分裂症的症状包括幻觉和妄想，或者兴趣缺失和社交退缩，这些症状意味着认知功能障碍或功能性残疾。通过抑制PDE10A活性，增加神经元中cAMP和cGMP的水平，可以改善这些神经元的功能，因此，PDE10A抑制剂正逐渐被开发应用于许多精神和神经性疾病的治疗，如精神分裂症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、药物成瘾和抑郁症，除此之外，PDE10A抑制剂也可用于肥胖症、非胰岛素依赖型糖尿病、双向情感障碍、强迫症和疼痛等疾病的治疗。从理论上讲，抑制PDE10A活性会上调cAMP和cGMP的水平，这一过程模仿了D2多巴胺受体抑制剂的作用，属于标准的精神性疾病治疗方案，同时还模拟了D1多巴胺受体激活的状态，使药物副作用最小化从而有利于认知水平的恢复。

在一个实施案例中，本发明涉及式(I)或(II)的化合物或其药学可接受的盐：

其中X₁和X₂各自独立地为C或N；

Y1，Y2和Y3各自独立地为C或N；

Het¹独立地为芳基或者至少含有一个氮，氧和硫等杂原子的基团的3～7元杂环基；其中芳基上可能被1～3个R₁和1个R₂取代，杂环基上可能被1～3个R₁取代；

Het²独立地为至少含有一个氮，氧和硫等杂原子的基团的3～7元杂环基；其中杂环基上可能被1个R₅或1～3个R₆取代；

R₁独立地为H，卤素，羟基，氰基，C₁-C₆烷基，C₂-C₆烯基，C₂-C₆炔基，C₁-C₆烷氧基，C₃-C₇环烷基，C₁-C₆烷硫基，NR_aR_b或卤代烷基(如：三氟甲基)；

R₂独立地为H，羟基，氰基或NR_aR_b；

R₅独立地为H，C₁-C₄烷基，C₃-C₇环烷基，C₁-C₆卤代烷基(如：三氟甲基)，(CH₂)_nOR_a，或(CH₂)_nNR_aR_b；

R₆独立地为H，卤素，羟基，氰基，C₁-C₆烷基，C₂-C₆烯基，C₂-C₆炔基，C₁-C₆烷氧基，C₃-C₇环烷基，C₁-C₆烷硫基，NR_aR_b，C₁-C₆卤代烷基(如：三氟甲基)，(CH₂)_nOR_a，(CH₂)_nSR_a，(CH₂)_nNR_aR_b或(CH₂)_n(C₁-C₆)卤代烷基；

R₇和R₈各自独立地为H，卤素，羟基，氰基，三氟甲氧基，C₁-C₆烷基，C₂-C₆烯基，C₂-C₆炔基，C₁-C₆烷氧基，C₃-C₇环烷基，3-7元杂环基，C₁-C₆烷硫基，NR_aR_b，C₁-C₆卤代烷基(如：三氟甲基)，(CH₂)_n(C₃-C₇)烷氧基，(CH₂)_nOR_a，(CH₂)_nSR_a，(CH₂)_nNR_aR_b或(CH₂)_n(C₁-C₆)卤代烷基；其中杂环基至少含有一个氮，氧和硫等杂原子的基团，并且被1～3个相同或者不同的卤素，羟基，氰基，C₁-C₄烷基，C₁-C₄卤代烷基(如：三氟甲基)和C₁-C₄烷氧基基团取代；

R_a和R_b各自独立地为卤素，C₁-C₆烷基或者R_a和R_b直接连接，与N一起形成饱和或者不饱和3～7元杂环，杂环内可能含有另外氮，氧和硫等杂原子的基团，并且杂环可能被相同或者不同C₁-C₄烷基，苯基和苄基取代；

n为1-6；m为1-3。

在另一个实施案例中，本发明涉及药学可接受的载体、添加剂或赋形剂的组合物

在另一个实施案例中，本发明涉及包含哺乳动物给药有效量的治疗哺乳动物精神障碍的方法。其中精神障碍有精神分裂症，妄想症和药物所致精神病。

在另一个实施案例中，本发明涉及包含向哺乳动物给药有效量的治疗哺乳动物焦虑症的方法。其中中焦虑症有惊恐性障碍，广场恐怖症，单一恐怖症，社交恐惧症，强迫症，创伤后应激障碍，急性应激障碍和广泛焦虑症。

在另一个实施案例中，本发明涉及包含向哺乳动物给药有效量的治疗哺乳动物神经退行性疾病的方法。其中神经退行性疾病有帕金森症，亨丁顿舞蹈病，痴呆症，阿尔茨海默病，多发脑梗死性痴呆症，艾滋病相关痴呆症，额颞叶痴呆症以及脑损伤，撞击，脑梗塞，低血糖，癫痫病，神经毒素和多系统引起的神经退行性疾病。

详细描述

定义

对于以下所定义的术语，应当适用这些定义，除非在权利要求书或在本说明书的别处给出了不同的定义。

术语“烷基”指的是直链或支链烷烃(碳氢化合物)原子团，包括1-12个碳原子，尤其是1-6个碳原子。可效仿的“烷基”包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，戊基，己基，异己基，庚基，4，4-二甲基戊基，辛基，2，2，4-三甲基戊基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基等。术语“C₁-C₄烷基”指的是直链或支链烷烃(碳氢化合物)原子团，包括1-4个碳原子，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基。。术语“C₁-C₆烷基”指的是直链或支链烷烃(碳氢化合物)原子团，包括1-6个碳原子，例如正己基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，2，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基以及除了“C₁-C₄烷基”之外的例子。术语“被取代烷基”指的是一个烷基被一个或多个取代基取代，尤其是1-4个取代基取代任一个可能的位置。可效仿的取代基包括但不仅限一个或多个以下基团：氢，卤素(例如：单个卤素取代基或多个卤素取代基，后者如CF₃或其它含有Cl₃的烷基)，氰基，硝基，含氧基(如：＝O)，CF₃，OCF₃，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基，OR_a，SR_a，S(＝O)R_e，S(＝O)₂R_e，P(＝O)₂R_e，S(＝O)₂OR_e，P(＝O)₂OR_e，NR_bR_c，NR_bS(＝O)₂R_e，NR_bP(＝O)₂R_e，S(＝O)₂NR_bR_c，P(＝O)₂NR_bR_c，C(＝O)OR_d，C(＝O)R_a，C(＝O)NR_bR_c，OC(＝O)R_a，OC(＝O)NR_bR_c，NR_bC(＝O)OR_e，NR_dC(＝O)NR_bR_c，NR_dS(＝O)₂NR_bR_c，NR_dP(＝O)₂NR_bR_c，NR_bC(＝O)R_a，orNR_bP(＝O)₂R_e，其中R_a各自独立地为氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基；其中R_b，R_c和R_d各自独立地为氢，烷基，环烷基，杂环基，芳基，或者说R_b和R_c与N连接在一起形成杂环；其中R_e各自独立地为氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基。上述例子中的取代基，取代基团如氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基能被他们自身选择性取代。

术语“烯基”指的是直链或支链碳氢化合物原子团，包括2-12个碳原子，至少一个碳碳双键，可效仿的类似基团包括乙烯基，烯丙基。术语“C₂-C₆烯基”指的是直链或支链碳氢化合物原子团，包括2-6个碳原子，至少一个碳碳双键，可效仿的类似基团包括乙烯基，丙烯基，2-丙烯基，(E)-丁烯-2-基，(Z)-丁烯-2-基，2-甲基(E)-丁烯-2-基，2-甲基(Z)-丁烯-2-基，2，3-二甲基-丁烯-2基，(Z)-戊烯-2-基，(E)-戊烯-2-基，(Z)-己烯-2-基，(E)-己烯-2-基，(Z)-己烯-1-基，(E)-己烯-1-基，(Z)-己烯-3-基，(E)-己烯-3-基，(E)-己烯-1，3二烯基。术语“被取代烯基”指的是一个烯基被一个或多个取代基取代，尤其是1-4个取代基取代任一个可能的位置。可效仿的取代基包括但不仅限一个或多个以下基团：氢，卤素(例如：单个卤素取代基或多个卤素取代基，后者如CF₃或其它含有Cl₃的烷基)，氰基，硝基，含氧基(如：＝O)，CF₃，OCF₃，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基，OR_a，SR_a，S(＝O)R_e，S(＝O)₂R_e，P(＝O)₂R_e，S(＝O)₂OR_e，P(＝O)₂OR_e，NR_bR_c，NR_bS(＝O)₂R_e，NR_bP(＝O)₂R_e，S(＝O)₂NR_bR_c，P(＝O)₂NR_bR_c，C(＝O)OR_d，C(＝O)R_a，C(＝O)NR_bR_c，OC(＝O)R_a，OC(＝O)NR_bR_c，NR_bC(＝O)OR_e，NR_dC(＝O)NR_bR_c，NR_dS(＝O)₂NR_bR_c，NR_dP(＝O)₂NR_bR_c，NR_bC(＝O)R_a，or NR_bP(＝O)₂R_e，其中R_a各自独立地为氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基；其中R_b，R_c和R_d各自独立地为氢，烷基，环烷基，杂环基，芳基，或者说R_b和R_c与N连接在一起形成杂环；其中R_e各自独立地为氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基。上述例子中的取代基，取代基团如氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基能被他们自身选择性取代。

术语“炔基”指的是直链或支链碳氢化合物原子团，包括2-12个碳原子，至少一个碳碳三键，可效仿的类似基团包括乙炔基。术语“C₂-C₆烯基”指的是直链或支链碳氢化合物原子团，包括2-6个碳原子，至少一个碳碳三键，如乙炔基，丙烯基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基。术语“被取代炔基”指的是一个炔基被一个或多个取代基取代，尤其是1-4个取代基取代任一个可能的位置。可效仿的取代基包括但不仅限一个或多个以下基团：氢，卤素(例如：单个卤素取代基或多个卤素取代基，后者如CF₃或其它含有Cl₃的烷基)，氰基，硝基，含氧基(如：＝O)，CF₃，OCF₃，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基，OR_a，SR_a，S(＝O)R_e，S(＝O)₂R_e，P(＝O)₂R_e，S(＝O)₂OR_e，P(＝O)₂OR_e，NR_bR_c，NR_bS(＝O)₂R_e，NR_bP(＝O)₂R_e，S(＝O)₂NR_bR_c，P(＝O)₂NR_bR_c，C(＝O)OR_d，C(＝O)R_a，C(＝O)NR_bR_c，OC(＝O)R_a，OC(＝O)NR_bR_c，NR_bC(＝O)OR_e，NR_dC(＝O)NR_bR_c，NR_dS(＝O)₂NR_bR_c，NR_dP(＝O)₂NR_bR_c，NR_bC(＝O)R_a，orNR_bP(＝O)₂R_e，其中R_a各自独立地为氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基；其中R_b，R_c和R_d各自独立地为氢，烷基，环烷基，杂环基，芳基，或者说R_b和R_c与N连接在一起形成杂环；其中R_e各自独立地为氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基。上述例子中的取代基，取代基团如氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基能被他们自身选择性取代。

术语“环烷基”指的是完全饱和的环状碳氢化合物原子团，包括1-4个环，每个环有3-8个碳原子。术语“C₃-C₇环烷基”指的是环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基。术语“被取代环烷基”指的是一个环烷基被一个或多个取代基取代，尤其是1-4个取代基取代任一个可能的位置。可效仿的取代基包括但不仅限一个或多个以下基团：氢，卤素(例如：单个卤素取代基或多个卤素取代基，后者如CF₃或其它含有Cl₃的烷基)，氰基，硝基，含氧基(如：＝O)，CF₃，OCF₃，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基，OR_a，SR_a，S(＝O)R_e，S(＝O)₂R_e，P(＝O)₂R_e，S(＝O)₂OR_e，P(＝O)₂OR_e，NR_bR_c，NR_bS(＝O)₂R_e，NR_bP(＝O)₂R_e，S(＝O)₂NR_bR_c，P(＝O)₂NR_bR_c，C(＝O)OR_d，C(＝O)R_a，C(＝O)NR_bR_c，OC(＝O)R_a，OC(＝O)NR_bR_c，NR_bC(＝O)OR_e，NR_dC(＝O)NR_bR_c，NR_dS(＝O)₂NR_bR_c，NR_dP(＝O)₂NR_bR_c，NR_bC(＝O)R_a，orNR_bP(＝O)₂R_e，其中R_a各自独立地为氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基；其中R_b，R_c和R_d各自独立地为氢，烷基，环烷基，杂环基，芳基，或者说R_b和R_c与N连接在一起形成杂环；其中R_e各自独立地为氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基。上述例子中的取代基，取代基团如氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基能被他们自身选择性取代。可效仿的取代基也包括螺环或并环取代基，尤其是螺环烷基，螺环烯基，螺杂环基(除了芳香杂环)，并环烷基，并环烯基，并杂环基或并芳香基，上述环烷基，环烯基，环炔基，杂环基，芳基能被他们自身选择性取代。

术语“环烯基”指的是部分不饱和的环状碳氢化合物原子团，包括1-4个环，每个环有3-8个碳原子。可效仿的该类基团包括环丁烯基，环戊烯基，环己烯基等。术语“被取代环烯基”指的是一个环烯基被一个或多个取代基取代，尤其是1-4个取代基取代任一个可能的位置。可效仿的取代基包括但不仅限一个或多个以下基团：氢，卤素(例如：单个卤素取代基或多个卤素取代基，后者如CF₃或其它含有Cl₃的烷基)，氰基，硝基，含氧基(如：＝O)，CF₃，OCF₃，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基，OR_a，SR_a，S(＝O)R_e，S(＝O)₂R_e，P(＝O)₂R_e，S(＝O)₂OR_e，P(＝O)₂OR_e，NR_bR_c，NR_bS(＝O)₂R_e，NR_bP(＝O)₂R_e，S(＝O)₂NR_bR_c，P(＝O)₂NR_bR_c，C(＝O)OR_d，C(＝O)R_a，C(＝O)NR_bR_c，OC(＝O)R_a，OC(＝O)NR_bR_c，NR_bC(＝O)OR_e，NR_dC(＝O)NR_bR_c，NR_dS(＝O)₂NR_bR_c，NR_dP(＝O)₂NR_bR_c，NR_bC(＝O)R_a，or NR_bP(＝O)₂R_e，其中R_a各自独立地为氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基；其中R_b，R_c和R_d各自独立地为氢，烷基，环烷基，杂环基，芳基，或者说R_b和R_c与N连接在一起形成杂环；其中R_e各自独立地为氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基。上述例子中的取代基，取代基团如氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基能被他们自身选择性取代。可效仿的取代基也包括螺环或并环取代基，尤其是螺环烷基，螺环烯基，螺杂环基(除了芳香杂环)，并环烷基，并环烯基，并杂环基或并芳香基，上述环烷基，环烯基，环炔基，杂环基，芳基能被他们自身选择性取代。

术语“芳基”指的是环状，芳香碳氢化合物原子团，包括1-5个芳香环，尤其是单环和双环基团如苯基，双苯基或萘基。含有2个或多个芳香环(双环等)的芳香基或者链接在单个点(如：二苯基)或并环(如：萘基，蒽基)术语“被取代芳基”指的是一个芳基被一个或多个取代基取代，尤其是1-3个取代基取代任一个可能的位置。可效仿的取代基包括但不仅限一个或多个以下基团：氢，卤素(例如：单个卤素取代基或多个卤素取代基，后者如CF₃或其它含有Cl₃的烷基)，氰基，硝基，含氧基(如：＝O)，CF₃，OCF₃，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基，OR_a，SR_a，S(＝O)R_e，S(＝O)₂R_e，P(＝O)₂R_e，S(＝O)₂OR_e，P(＝O)₂OR_e，NR_bR_c，NR_bS(＝O)₂R_e，NR_bP(＝O)₂R_e，S(＝O)₂NR_bR_c，P(＝O)₂NR_bR_c，C(＝O)OR_d，C(＝O)R_a，C(＝O)NR_bR_c，OC(＝O)R_a，OC(＝O)NR_bR_c，NR_bC(＝O)OR_e，NR_dC(＝O)NR_bR_c，NR_dS(＝O)₂NR_bR_c，NR_dP(＝O)₂NR_bR_c，NR_bC(＝O)R_a，or NR_bP(＝O)₂R_e，其中R_a各自独立地为氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基；其中R_b，R_c和R_d各自独立地为氢，烷基，环烷基，杂环基，芳基，或者说R_b和R_c与N连接在一起形成杂环；其中R_e各自独立地为氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基。上述例子中的取代基，取代基团如氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基能被他们自身选择性取代。可效仿的取代基也包括并环取代基，尤其是并环烷基，并环烯基，并杂环基或并芳香基，上述环烷基，环烯基，环炔基，杂环基，芳基能被他们自身选择性取代。

术语“杂环”是指完全饱和的、或部分不饱和的、或完全不饱和的包括芳环(如杂芳环)的环状基团(如4-7元单环，7-11元双环，或8-16元三环系统)，其中至少有一个杂原子存在于至少有一个碳原子的环中。每个含有杂原子的杂环可以带有1，2，3或4个杂原子，这些杂原子选自氮原子、氧原子/或硫原子，其中氮原子或硫原子可以被氧化，氮原子也可以被季铵化。(术语“杂芳环离子”是指含有季碳的、带正电荷的杂芳环基团。)杂环基团可以连接到环或环系分子的任何杂原子或碳原子的残基上。典型的单环杂环包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑烷基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻嗯基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、六氢吖庚因基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三氮嗪基、三氮唑基、四氮唑基、四氢吡喃基、吗啡啉基、硫代吗啡啉基、硫代吗啡啉亚砜基、硫代吗啡啉砜基、1，3-二噁烷基和四氢-1，1-二氧噻吩等等。典型的双环杂环包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并氧二唑基、苯并噻吩基、苯并[d][1，3]二氧烷基、2，3二氢苯并[b][1，4]二氧烷基、奎宁基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并二氢呋喃基、色满基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基，呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(如3，4-二氢-4-氧代喹唑啉基)、三氮杂吖庚因基、四氢喹啉基等等。典型的三环杂环包括咔唑基、苯并吲哚、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、占吨基等等。

术语“被取代杂环”或“被取代杂环基”(如杂环芳基)指的是杂环或杂环基团被一个或多个取代基取代，尤其是1-4个取代基取代任一个可能的位置。可效仿的取代基包括但不仅限一个或多个以下基团：氢，卤素(例如：单个卤素取代基或多个卤素取代基，后者如CF₃或其它含有Cl₃的烷基)，氰基，硝基，含氧基(如：＝O)，CF₃，OCF₃，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基，OR_a，SR_a，S(＝O)R_e，S(＝O)₂R_e，P(＝O)₂R_e，S(＝O)₂OR_e，P(＝O)₂OR_e，NR_bR_c，NR_bS(＝O)₂R_e，NR_bP(＝O)₂R_e，S(＝O)₂NR_bR_c，P(＝O)₂NR_bR_c，C(＝O)OR_d，C(＝O)R_a，C(＝O)NR_bR_c，OC(＝O)R_a，OC(＝O)NR_bR_c，NR_bC(＝O)OR_e，NR_dC(＝O)NR_bR_c，NR_dS(＝O)₂NR_bR_c，NR_dP(＝O)₂NR_bR_c，NR_bC(＝O)R_a，or NR_bP(＝O)₂R_e，其中R_a各自独立地为氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基；其中R_b，R_c和R_d各自独立地为氢，烷基，环烷基，杂环基，芳基，或者说R_b和R_c与N连接在一起形成杂环；其中R_e各自独立地为氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基。上述例子中的取代基，取代基团如氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基能被他们自身选择性取代。可效仿的取代基也包括螺环或并环取代基，尤其是螺环烷基，螺环烯基，螺杂环基(除了芳香杂环)，并环烷基，并环烯基，并杂环基或并芳香基，上述环烷基，环烯基，环炔基，杂环基，芳基能被他们自身选择性取代。

术语“烷氨基”指的是含有-NHR’结构的基团，其中R’为氢，烷基或取代烷基，环烷基或取代环烷基。烷氨基的例子包括但不仅限甲氨基，乙胺基，正丙胺基，异丙胺基，环丙胺基，正丁胺基，叔丁胺基，新戊胺，正戊胺，己胺，环己胺等。

术语“二烷氨基”指的是含有-NRR’结构的基团，其中R和R’各自独立地为烷基或取代烷基，环烷基或取代环烷基，环烯基或取代环烯基，芳基或取代芳基，杂环基或取代杂环基。R和R’在二烷氨基部分中可能是相同或不同的。二烷氨基的例子包括但不仅限二甲氨基，甲乙胺基，二乙胺基，甲丙胺基，二正丙胺基，二异丙胺基，二环丙胺基，二正丁胺基，二叔丁胺基，二新戊胺，二正戊胺，二己胺，二环己胺等。在有些情况下，R和R’链接起来成环。最终的环状结构可能是芳香性或非芳香性的。环二烷氨基的例子包括但不仅限环丙胺基，吡咯烷基，哌啶基，吗啡啉基，吡咯基，咪唑基，1，3，4-三氮唑基和四氮唑基。

术语“卤素”指的是氯，溴，氟，碘。

除非另外说明，假定任何不满价态的杂原子有足够的氢原子补充其价态。

本发明中的化合物可能形成的盐是属于本发明的范围也。除非另有说明，本发明中的化合物被理解为包括其盐类。在此使用的术语“盐”，指用无机或有机酸和碱形成酸式或碱式的盐。此外，当本发明中的化合物含一个碱性片段时，它包括但不限于吡啶或咪唑，含一个酸性片段时，包括但不限于羧酸，可能形成的两性离子(“内盐”)包含在术语“盐”的范围内。药学上可接受的(即无毒，生理可接受的)盐是首选，虽然其他盐类也有用，例如可以用在制备过程中的分离或纯化步骤。本发明的化合物可能形成盐，例如，化合物I与一定量如等当量的酸或碱反应，在介质中盐析出来，或在水溶液中冷冻干燥得来。

本发明中的化合物含有的碱性片段，包括但不限于胺或吡啶或咪唑环，可能会和有机或无机酸形成盐。可以成盐的典型的酸包括醋酸盐(如用醋酸或三卤代醋酸，如三氟乙酸)、己二酸盐、藻朊酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二甘醇酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基乙磺酸盐(如，2-羟基乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐(如，2-萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐(如3-苯丙酸盐)、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐，水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的)、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲磺酸盐如对甲苯磺酸盐、十二烷酸盐等等。

本发明的化合物含有的酸性片段，包括但不限于羧酸，可能会和各种有机或无机碱形成盐。典型的碱形成的盐包括铵盐、碱金属盐如钠、锂、钾盐，碱土金属盐如钙、镁盐，和有机碱形成的盐(如有机胺)，如苄星、二环已基胺、海巴胺(与N，N-二(去氢枞基)乙二胺形成的盐)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺，以及和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等等形成的盐。碱性含氮基团可以与卤化物季铵盐，如小分子烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)，二烷基硫酸盐(如，硫酸二甲酯、二乙酯，二丁酯和二戊酯)，长链卤化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十四烷基的氯化物、溴化物及碘化物)，芳烷基卤化物(如苄基和苯基溴化物)等等。

本发明中化合物的前药及溶剂化物也在涵盖的范围之内。此处术语“前药”是指一种化合物，在治疗相关疾病时，经过代谢或化学过程的化学转化而产生本发明中的化合物、盐、或溶剂化物。本发明的化合物包括溶剂化物，如水合物。

本发明中的化合物、盐或溶剂化物，可能存在的互变异构形式(例如酰胺和亚胺醚)。所有这些互变异构体都是本发明的一部分。

所有化合物的立体异构体(例如，那些由于对各种取代可能存在的不对称碳原子)，包括其对映体形式和非对映形式，都属于本发明的设想范围。本发明中的化合物独立的立体异构体可能不与其他异构体同时存在(例如，作为一个纯的或者实质上是纯的光学异构体具有特殊的活性)，或者也可能是混合物，如消旋体，或与所有其他立体异构体或其中的一部分形成的混合物。本发明的手性中心有S或R两种构型，由理论与应用化学国际联合会(IUPAC)1974年建议定义。外消旋形式可通过物理方法解决，例如分步结晶，或通过衍生为非对映异构体分离结晶，或通过手性柱色谱法分离。单个的光学异构体可通过合适的方法由外消旋体得到，包括但不限于传统的方法，例如与光学活性酸成盐后再结晶。

本发明中的化合物，依次通过制备、分离纯化获得的该化合物其重量含量等于或大于90％，例如，等于或大于95％，等于或大于99％(“非常纯”的化合物)，在正文描述列出。此处这种“非常纯”本发明的化合物也作为本发明的一部分。

本发明的化合物所有的构型异构体都在涵盖的范围之内，无论是混合物、纯的或非常纯的形式。在本发明化合物的定义包含顺式(Z)和返式(E)两种烯烃异构体，以及碳环和杂环的顺式和反式异构体。

在整个说明书中，基团和取代基可以选择稳定的片段和化合物。

特定官能团和化学术语定义都详细介绍如下。本发明的目中，化学元素与Periodic Table of the Elements，CAS version，Handbook of Chemistry and Physics，75th Ed.中定义的一致。特定官能团的定义也在其中描述。此外，有机化学的基本原则以及特定官能团和反应性在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University ScienceBooks，Sausalito：1999，也有说明，其全部内容纳入参考文献之列。

本发明的某些化合物可能存在于特定的几何或立体异构体形式。本发明涵盖所有的化合物，包括其顺式和反式异构体、R和S对映异构体、非对映体、(D)型异构体、(L)型异构体、外消旋混合物和其它混合物。另外不对称碳原子可表示取代基，如烷基。所有异构体以及它们的混合物，都包涵在本发明中。

按照本发明，同分异构体的混合物含有异构体的比率可以是多样的。例如，在只有两个异构体的混合物可以有以下组合：50∶50，60∶40，70∶30，80∶20，90∶10，95∶5，96∶4，97∶3，98∶2，99∶1，或100∶0，异构体的所有比率都在本发明范围之内。本专业内一般技术人员容易理解的类似的比率，及为更复杂的异构体的混合物的比率也在本发明范围之内。

本发明还包括同位素标记的化合物，等同于原始化合物在此公开。不过实际上对一个或更多的原子被与其原子量或质量序数不同的原子取代通常会出现。可以列为本发明的化合物同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯同位素，分别如²H、³H、¹³C、¹¹C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。本发明中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中含有上述化合物的同位素或其他其他同位素原子都在本发明的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物，例如³H和¹⁴C的放射性同位素也在其中，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氚，即³H和碳-14，即¹⁴C，它们的制备和检测比较容易。是同位素中的首选。此外，较重同位素取代如氘，即²H，由于其很好的代谢稳定性在某些疗法中有优势，例如在体内增加半衰期或减少用量，因此，在某些情况下可以优先考虑。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用批露在的例子中的方案可以制备。

如果要设计一个本发明的化合物特定的对映体的合成，它可以不对称合成制备，或用手性辅剂衍生化，将所产生的非对映混合物分离，再除去手性辅剂而得到纯的对映体。另外，如果分子中含有一个碱性官能团，如氨基酸，或酸性官能团，如羧基，可以用合适的光学活性的酸或碱的与之形成非对映异构体盐，再通过分离结晶或色谱等常规手段分离，然后就得到了纯的对映体。

如本文所述，本发明中的化合物可与任何数量取代基或官能团取而扩大其包涵范围。通常，术语“取代”不论在术语“可选”前面或后面出现，在本发明配方中包括取代基的通式，是指用指定结构取代基，代替氢自由基。当特定结构中的多个在位置被多个特定的取代基取代时，取代基每一个位置可以是相同或不同。本文中所使用的术语“取代”包括所有允许有机化合物取代。从广义上讲，允许的取代基包括非环状的、环状的、支链的非支链的、碳环的和杂环的，芳环的和非芳环的有机化合物。在本发明中，如杂原子氮可以有氢取代基或任何允许的上文所述的有机化合物来补充其价态。此外，本发明是无意以任何方式限制允许取代有机化合物。本发明认为取代基和可变基团的组合在以稳定化合物形式在疾病的治疗上是很好的，例如传染病或增生性疾病。此处术语“稳定”是指具有稳定的化合物，在足够长的时间内检测足以维持化合物结构的完整性，最好是在足够长的时间内都在效，本文在此用于上述目的。

化合物

新的炔基桥连的杂芳香化合物作为PDE10A抑制剂。

其中X₁和X₂各自独立地为C或N；

Y1，Y2和Y3各自独立地为C或N；

R₁独立地为H，卤素，羟基，氰基，C₁-C₆烷基，C₂-C₆烯基，C₂-C₆炔基，C₁-C₆烷氧基，C₃-C₇环烷基，C₁-C₆烷硫基，NR_aR_b或卤代烷基(例：三氟甲基)；

R₂独立地为H，羟基，氰基或NR_aR_b；

R₅独立地为H，C₁-C₄烷基，C₃-C₇环烷基，C₁-C₆卤代烷基(例：三氟甲基)，(CH₂)_nOR_a，或(CH₂)_nNR_aR_b；

R₆独立地为H，卤素，羟基，氰基，C₁-C₆烷基，C₂-C₆烯基，C₂-C₆炔基，C₁-C₆烷氧基，C₃-C₇环烷基，C₁-C₆烷硫基，NR_aR_b，C₁-C₆卤代烷基(例：三氟甲基)，(CH₂)_nOR_a，(CH₂)_nSR_a，(CH₂)_nNR_aR_b或(CH₂)_n(C₁-C₆)卤代烷基；

R₇和R₈各自独立地为H，卤素，羟基，氰基，三氟甲氧基，C₁-C₆烷基，C₂-C₆烯基，C₂-C₆炔基，C₁-C₆烷氧基，C₃-C₇环烷基，3-7元杂环基，C₁-C₆烷硫基，NR_aR_b，C₁-C₆卤代烷基(例：三氟甲基)，(CH₂)_n(C₃-C₇)烷氧基，(CH₂)_nOR_a，(CH₂)_nSR_a，(CH₂)_nNR_aR_b或(CH₂)_n(C₁-C₆)卤代烷基；其中杂环基至少含有一个氮，氧和硫等杂原子的基团，并且被1～3个相同或者不同的卤素，羟基，氰基，C₁-C₄烷基，C₁-C₄卤代烷基(例：三氟甲基)和C₁-C₄烷氧基基团取代；

n为1-6；m为1-3。

在一个实施案例中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学可接受的盐：

在一个实施案例中，本发明涉及式(II)的化合物或其药学可接受的盐：

在一个实施案例中，本发明涉及Het¹独立地具有下述A1-A5结构：

Z₁和Z₂各自独立地为C或N

R₂独立地为H，卤素，羟基，氰基或NR_aR_b；

m为1-3；q为1-2。

在一个实施案例中，本发明涉及Het¹独立地具有下述B1-B23结构：

其中X₃为氧或NR₅；

R₃和R₄各自独立地为H或C₁-C₆烷基；

R₅独立地为H，C₁-C₄烷基，C₂-C₆烯基，C₃-C₇环烷基，C₁-C₆卤代烷基(例：三氟甲基)，(CH₂)_nOR_a，或(CH₂)_nNR_aR_b；

R₆独立地为H，卤素，羟基，氰基，C₁-C₆烷基，C₂-C₆烯基，C₂-C₆炔基，C₁-C₆烷氧基，C₃-C₇环烷基，C₁-C₆烷硫基，NR_aR_b或卤代烷基(例：三氟甲基)，(CH₂)_nOR_a，(CH₂)_nSR_a，(CH₂)_nNR_aR_b或(CH₂)_n(C₁-C₆)卤代烷基；

m为1-3；q为1-2。

在一个实施案例中，本发明涉及式(III)的化合物或其药学可接受的盐：

其中Y₁，Y₂和Y₃各自独立地为碳或氮；

Z₁和Z₂各自独立地为碳或氮；

R₂独立地为H，羟基，氰基或NR_aR_b；

n为1-6；m为1-3。

在一个实施案例中，本发明涉及式(IIIa)的化合物或其药学可接受的盐：

在一个实施案例中，本发明涉及式(IIIc)的化合物或其药学可接受的盐：

在一个实施案例中，本发明涉及式(IIId)的化合物或其药学可接受的盐：

在一个实施案例中，本发明涉及式(IV)的化合物或其药学可接受的盐：

其中Y₁，和Y₂各自独立地为碳或氮；

Z₁和Z₂各自独立地为碳或氮；

n为1-6；m为1-3。

在一个实施案例中，本发明涉及式(IVa)的化合物或其药学可接受的盐：

在一个实施案例中，本发明涉及式(V)的化合物或其药学可接受的盐：

其中Y₁，Y₂和Y₃各自独立地为碳或氮；

Z₁和Z₂各自独立地为碳或氮；

n为1-6；m为1-3。

在一个实施案例中，本发明涉及式(Va)的化合物或其药学可接受的盐：

在一个实施案例中，本发明涉及式(Vb)的化合物或其药学可接受的盐：

在一个实施案例中，本发明涉及式(VI)的化合物或其药学可接受的盐：

其中Y₁，和Y₂各自独立地为碳或氮；

Z₁和Z₂各自独立地为碳或氮；

n为1-6；m为1-3。

在一个实施案例中，本发明涉及式(VIa)的化合物或其药学可接受的盐：

在一个实施案例中，本发明涉及式(VII)的化合物或其药学可接受的盐：

其中Y₁，Y₂和Y₃各自独立地为碳或氮；

Z₁和Z₂各自独立地为碳或氮；

n为1-6；m为1-3；q为1-2。

在一个实施案例中，本发明涉及式(VIII)的化合物或其药学可接受的盐：

其中Y₁，和Y₂各自独立地为碳或氮；

Z₁和Z₂各自独立地为碳或氮；

n为1-6；m为1-3。

在一个实施案例中，本发明涉及式(IX)的化合物或其药学可接受的盐：

其中Y₁，Y₂和Y₃各自独立地为碳或氮；

Z₁和Z₂各自独立地为碳或氮；

m为1-3。

在一个实施案例中，本发明涉及式(X)的化合物或其药学可接受的盐：

其中Y₁，和Y₂各自独立地为碳或氮；

Z₁和Z₂各自独立地为碳或氮；

n为1-6；m为1-3。

在一个实施案例中，本发明涉及式(XI)的化合物或其药学可接受的盐：

其中Y₁，Y₂和Y₃各自独立地为碳或氮；

Z₁和Z₂各自独立地为碳或氮；

q为1-2；m为1-3。

在一个实施案例中，本发明涉及式(XII)的化合物或其药学可接受的盐：

其中Y₁，和Y₂各自独立地为碳或氮；

Z₁和Z₂各自独立地为碳或氮；

n为1-6；m为1-3。

在一个实施案例中，本发明涉及式(XIII)的化合物或其药学可接受的盐：

其中Y₁，Y₂和Y₃各自独立地为碳或氮；

Z₁和Z₂各自独立地为碳或氮；

q为1-2；m为1-3。

在一个实施案例中，本发明涉及式(XIV)的化合物或其药学可接受的盐：

其中Y₁，和Y₂各自独立地为碳或氮；

Z₁和Z₂各自独立地为碳或氮；

n为1-6；m为1-3。

在一个实施案例中，本发明涉及式(XV)的化合物或其药学可接受的盐：

其中Y₁，Y₂和Y₃各自独立地为碳或氮；

Z₁和Z₂各自独立地为碳或氮；

q为1-2；m为1-3。

在一个实施案例中，本发明涉及式(XVI)的化合物或其药学可接受的盐：

其中Y₁，和Y₂各自独立地为碳或氮；

Z₁和Z₂各自独立地为碳或氮；

n为1-6；m为1-3。

在一个实施案例中，本发明涉及式(XVII)的化合物或其药学可接受的盐：

其中Y₁，Y₂和Y₃各自独立地为碳或氮；

Z₁和Z₂各自独立地为碳或氮；

q为1-2；m为1-3。

在一个实施案例中，本发明涉及式(XVIII)的化合物或其药学可接受的盐：

其中Y₁，和Y₂各自独立地为碳或氮；

Z₁和Z₂各自独立地为碳或氮；

n为1-6；m为1-3。

在一个实施案例中，本发明涉及式(IXX)的化合物或其药学可接受的盐：

其中Y₁，Y₂和Y₃各自独立地为碳或氮；

Z₁和Z₂各自独立地为碳或氮；

q为1-2；m为1-3。

在一个实施案例中，本发明涉及式(XX)的化合物或其药学可接受的盐：

其中Y₁，和Y₂各自独立地为碳或氮；

Z₁和Z₂各自独立地为碳或氮；

n为1-6；m为1-3。

在一个实施案例中，本发明涉及Z₁和Z₂各自独立地为碳。

在一个实施案例中，本发明涉及Y₃独立地为碳。

在一个实施案例中，本发明涉及Y₃独立地为氮。

在一个实施案例中，本发明涉及Y₁和Y₂各自独立地为碳。在另一个实施案例中，Y₁和Y₂各自独立地为碳，另一个Y₁和Y₂各自独立地为氮。

在一个实施案例中，本发明涉及R₁各自独立地为H。在另一个实施案例中，R₁各自独立地为C₁-C₄烷基，m为1.

在一个实施案例中，本发明涉及R₅各自独立地为氢，C₁-C₄烷基或C₃-C₇环烷基。在另一个实施案例中，R₅各自独立地为(CH₂)_nOH，或(CH₂)_n(C₁-C₄)烷氧基，n为1-6。

在一个实施案例中，本发明涉及R₅各自独立地为(CH₂)_nNR_aR_b，其中R_a和R_b各自独立地为卤素，C₁-C₆烷基或者R_a和R_b直接连接，与N一起形成杂环：

n为1-6。

在一个实施案例中，本发明涉及R₆各自独立地为H，卤素，羟基，氰基，C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆卤代烷基(例：三氟甲基)。在另一个实施案例中，R₆各自独立地为H。

在一个实施案例中，本发明涉及R₇各自独立地为H，卤素，羟基，氰基，三氟甲氧基，C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆卤代烷基(例：三氟甲基)，m为1。在另一个实施案例中，R₇各自独立地为H。

在一个实施案例中，本发明涉及R₈各自独立地为H，卤素，羟基，氰基，C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，C₃-C₇环烷基或C₁-C₆卤代烷基(例：三氟甲基)，m为1。在另一个实施案例中，R₈各自独立地为H。

在一个实施案例中，药物组合物，包括至少一种化合物和药学可接受的载体、添加剂或赋形剂。

在另一个实施案例中，一种治疗哺乳动物精神障碍的方法，所诉方法包括向哺乳动物给药有效量，其中精神障碍有精神分裂症，错觉和药物所致精神病。

在一个实施案例中，一种治疗哺乳动物焦虑症的方法，所诉方法包括向哺乳动物给药有效量，其中焦虑症有恐慌症，惧旷症，特定(单一)恐惧症，社交恐惧症，强迫症，创伤后应激障碍，急性应激障碍和广泛焦虑症。

在一个实施案例中，一种治疗哺乳动物神经元退行性变疾病的方法，所诉方法包括向哺乳动物给药有效量，其中神经元退行性变疾病有帕金森病，亨丁顿舞蹈症，痴呆症，阿耳茨海默氏病，多发脑梗死性痴呆症，艾滋病相关痴呆症，额颞叶痴呆症以及脑损伤，撞击，脑梗塞，低血糖，癫痫病，神经毒素和多系统引起的神经元退行性变疾病。

效用和使用方法

此处提供的方法通过抑制PDE10酶活性来治疗疾病，一般来说，该方法为使用本发明中至少一个化合物或者其在药学上可接受的盐的形式，对有需要的患者给予有效治疗剂量来治疗该疾病。

在某些情况下，本发明提供这样一种使用方式，即本文所述的至少一种化合物能通过抑制PDE10的酶活性被制造成为药物来治疗疾病。

本发明中的化合物通过抑制PDE10，特别是PDE10A的酶活性，从而增加细胞中的cAMP和cGMP水平，因此，抑制PDE10酶活性可能对由于细胞内cAMP或cGMP缺乏引起的疾病有治疗作用。PDE10抑制剂也对cAMP或cGMP的异常升高有一定治疗效果，同时PDE10抑制剂还可用于治疗周边和中枢神经系统疾病、血管疾病、癌症、胃肠道疾病、内分泌疾病、代谢性疾病和泌尿系统疾病。

在某些例子中，有迹象表明单独使用PDE10抑制剂或与其它药物联用，能通过对基底神经节、前额叶皮层和海马的作用来治疗上述的这些疾病甚至更多其它类型疾病。

这些疾病包括精神病、帕金森症、痴呆症、强迫症、迟发性运动障碍、舞蹈病、抑郁症、情感障碍、冲动、药物成瘾、注意缺陷型多动障碍(ADHD)、抑郁症，以及帕金森症患者并发的抑郁症、尾壳核病变并发的人格改变、尾状核和苍白球病变并发的痴呆症和躁狂症以及苍白球病变所并发的冲动症。

精神病会影响个人对现实世界的感觉，其特点是妄想和幻觉。本发明中的化合物可用于治疗患有各种精神类疾病的患者，包括但不限于精神分裂症、分裂情感障碍、前驱性精神分裂症、迟发性精神分裂症和双向情感障碍，并可用于治疗精神分裂症的阳性症状、阴性症状和认知障碍。PDE10抑制剂的其它应用包括药物滥用(包括安非他明和五氯酚)导致的精神疾病、脑炎、酒精中毒、癫痫症、红斑狼疮、脑肿瘤、多发性硬化症，路易体痴呆症、结节和低血糖。其它精神性疾病如创伤后应激障碍(PTSD)和精神分裂型人格也能通过PDE10抑制剂来治疗。

强迫症(OCD)的发生与前额叶皮层-纹状体神经通路的缺陷有关(Saxena et al.，Br.J.Psychiatry Suppl，35：26-37，1998)。这条信号通路中的神经传递投射到表达PDE1O酶的纹状体神经元上，PDE10抑制剂通过提高这些神经元中cAMP分子的水平来增加CREB蛋白磷酸化，从而增强这些神经元细胞的功能状态，因此本发明中的化合物对强迫症的治疗是有效的。强迫症在某些情况下是由基底神经节内链球菌感染导致的自身免疫反应所引起(Giedd et al.，Am J Psychiatry.157：281-283，2000)，PDE10抑制剂具有神经保护作用，通过使用PDE10抑制剂可以防止由于链球菌反复感染对基底神经节的损伤，从而阻止强迫症的发展。

在大脑中，神经元内的cAMP和cGMP水平被认为与记忆的质量相关，特别是长期记忆。我们可以这样假设，既然PDE10能够降解cAMP或cGMP，其含量能够影响动物比如人类的记忆，那能够抑制PDE酶活性的化合物就能增加体内的cAMP含量，继而激活特定的蛋白激酶来磷酸化转录因子如CREB，经过磷酸化修饰后的转录因子能结合到DNA启动子序列并激活特定基因的表达，这一过程对长期记忆非常重要，这些被激活基因的越多，长期记忆的质量越好，因此，通过抑制PDE酶可以增强长期记忆。

痴呆症表现为记忆丧失和与记忆不相关的智力障碍，本发明的化合物可用于治疗所有形式痴呆症中患有记忆障碍的病人。痴呆症根据其发病原因可以分为以下几种，包括神经退行性痴呆(例如阿尔茨海默病、帕金森症、亨廷顿舞蹈病和皮克病)、血管性痴呆(例如梗塞、出血和多种心脏疾病)、血管与阿尔茨海默混合型痴呆、多发性硬化症、外伤(例如硬膜下血肿或脑外伤)、传染病(例如艾滋病)、遗传(例如唐氏综合征)、中毒(例如重金属、酒精和某些药物)、代谢(例如维生素B12或叶酸缺乏)、中枢神经系统缺氧、库欣氏病、细菌性脑膜炎、克雅氏病、精神病(例如抑郁症和精神分裂症)和脑积水。

记忆障碍的状态可以表现为学习新事物的能力受损以及无法记忆起曾经学得的信息。本发明包含处理独立于痴呆症外的记忆丧失的方法，包括轻度认知功能损伤(MCI)和年龄相关的认知能力下降，此方法能治疗由于疾病而导致的记忆障碍。记忆障碍是痴呆症的一个主要症状，同时也是某些疾病如阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森症、亨廷顿舞蹈病、皮克病、克雅氏病、艾滋病、心血管疾病、头部外伤以及年龄相关的认知能力下降的一个症状。本发明中的化合物可用于治疗多种疾病引起的记忆障碍，如阿尔茨海默病、

多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、多系统萎缩症(MSA)、精神分裂症、帕金森症、亨廷顿舞蹈病、皮克病、老化、头部创伤、中风、脊髓损伤、中枢神经系统缺氧、脑衰老、克雅氏病、抑郁症、糖尿病相关的认知功能障碍、早期接触麻醉剂导致的记忆障碍、多发脑梗死性痴呆症、其它神经系统疾病如急性神经性疾病以及艾滋病和心血管疾病。

本发明中的化合物也可用于治疗一类被称为多聚谷氨酰胺重复疾病，这类疾病有一个共同的致病突变，即基因组中编码谷氨酰胺的密码子CAG大量重复，导致最终产生一个被扩大了多聚谷氨酰胺区域的突变蛋白。例如与亨廷顿舞蹈病发病相关的突变亨廷顿蛋白，在没有患有亨廷顿舞蹈病的个体中，亨廷顿蛋白有一个由8～31个谷氨酰胺残基组成的多聚谷氨酰胺区，而在亨廷顿舞蹈病患者中，亨廷顿蛋白的多聚谷氨酰胺区由超过37个谷氨酰胺残基组成。除亨廷顿舞蹈病外，其它已知的多聚谷氨酰胺重复疾病及相关的蛋白分子包括，齿状核红核-苍白球-丘脑底核萎缩(DRPLA)(atrophin-1)、脊髓小脑性共济失调症-1(ataxin-1)、脊髓小脑性共济失调症-2(ataxin-2)、脊髓小脑性共济失调症-3(又称马查多-约瑟夫病或MJD)(ataxin-3)、脊髓小脑性共济失调症-6(α1A电压依赖性钙通道)、脊髓小脑性共济失调症-7(ataxin-7)和脊髓延髓肌萎缩症(SBMA，又称肯尼迪病)。

基底神经节在运动神经元的功能调节中非常重要，基底神经节的功能紊乱会导致运动障碍，其中最著名的运动功能障碍就是帕金森症(Obeso et al，Neurology.62(1Suppl 1)：S17-30，2004)，其它与基底神经节功能失调相关的运动障碍包括迟发性运动障碍、渐进性核上性麻痹和脑瘫、皮质基底节退化、多系统萎缩症、肌张力障碍、抽动症、威尔逊氏病和舞蹈症，本发明中的化合物也可用于治疗与基底神经节神经元功能失调相关的运动障碍。

PDE10抑制剂能有效的提高cAMP或cGMP的水平，同时防止神经元进行凋亡，在神经胶质细胞中，PDE10抑制剂能通过提高cAMP水平起到消炎作用，这种同时结合了抗凋亡、消炎以及对突触可塑性和神经发生有积极作用的化合物对于治疗由于疾病或损伤引起的神经退行性病变是非常有效的，这类疾病包括中风、脊髓损伤、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症和多系统萎缩症(MSA)。

影响基底神经节的自身免疫性疾病或传染病可能导致多种疾病，包括注意缺陷型多动障碍(ADHD)、强迫症(OCD)、抽动症、抽动秽语综合征和西德纳姆舞蹈病。

此外，任何对大脑的损伤都可能损害基底神经节，包括中风、代谢异常、肝脏疾病、多发性硬化症、传染病、肿瘤、药物过量或药物副作用和头部外伤。因此，本发明中的化合物可通过增强突触可塑性、消炎、神经再生和神经发生以及减少细胞凋亡来阻碍或延迟疾病进展并恢复受损的大脑神经环路。

某些癌细胞的生长能被cAMP和cGMP抑制，在细胞的转化过程中，如果有PDE10表达则会减少胞内的cAMP或cGMP含量，从而使这种细胞更可能发生癌变，在这些类型的癌细胞中，抑制PDE10的活性就能通过增加cAMP水平来阻碍细胞生长。在某些情况下，PDE10在经过转化的癌变细胞内表达，但在相同种类的正常细胞中没有表达。在肾癌细胞中，PDE10有表达，而PDE10的抑制剂能够减少培养细胞的生长速度，同样，乳腺癌细胞的生长也能被PDE10抑制剂所抑制，除此之外，许多其它种类癌细胞的生长也能通过抑制PDE10来减缓。因此，本发明中公开的化合物可用于抑制表达PDE10蛋白的这类癌细胞的生长。

本发明中的化合物也可通过调节cAMP信号用于治疗糖尿病及其相关疾病如肥胖症，当PDE10尤其是PDE10A被抑制时，细胞内的cAMP水平增加，从而加强释放胰岛素分泌颗粒，最终导致胰岛素分泌增加。

在某些例子中，有迹象表明许多神经和精神性疾病可以用PDE10抑制剂来治疗，例如焦虑症、运动障碍、药物滥用、情感障碍、神经退行性疾病、疾病或条件、注意力障碍或认知缺陷、疼痛和代谢紊乱。

在某些例子中，与PDE10功能失调相关的精神性疾病包括下列一种或多种类型表现：精神分裂症，如偏执型、解体型、紧张型和未分化型；精神分裂症样精神障碍；情感分裂性精神障碍，如妄想型或抑郁型；妄想症；物质所致精神性障碍，如酒精、安非他明、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂，阿片类药物或苯环己哌啶引起的精神病；偏执型人格障碍和精神分裂型人格障碍。

在某些例子中，焦虑障碍包括惊恐性障碍、广场恐怖症、单一恐怖症、社交恐怖症、强迫性神经失调、创伤后应激障碍、急性应激障碍和广泛性焦虑障碍。

在某些例子中，运动障碍包括亨廷顿舞蹈病、运动障碍、帕金森症、下肢不宁综合征和特发性震颤，此外，抽动秽语综合征和其他抽动障碍也可以包括在内。

在某些例子中，中枢神经系统障碍是一种与物质滥用相关的障碍，来源于以下一些情况，包括酒精滥用、酒精依赖、酒精戒断、酒精戒断性谵妄、酒精性精神障碍、安非他明依赖、安非他明戒断、可卡因依赖、可卡因戒断、尼古丁依赖、尼古丁戒断、阿片依赖和阿片戒断。

在某些例子中，情感障碍和情绪发作包括抑郁症、躁狂症和双相情感障碍，更为适宜得说，情感障碍主要源于双相情感障碍(I型和II型)、循环情感性障碍、抑郁症、心境恶劣性障碍、重度抑郁症和药物引起的情感障碍。

在某些例子中，神经退行性疾病包括帕金森症、亨廷顿舞蹈病、痴呆症例如阿尔茨海默病、多发脑梗死性痴呆、艾滋病相关的痴呆症或额颞痴呆，神经退行性疾病的发生条件是纹状体部位中等棘状神经元退化。

在某些例子中，注意力障碍或认知缺陷症状存在于以下种类的疾病中，这些疾病包括阿尔茨海默病、多发脑梗死性痴呆、酒精中毒性痴呆、毒品相关性痴呆、颅内肿瘤或脑外伤相关性痴呆、亨廷顿舞蹈病相关性痴呆、帕金森症相关性痴呆、艾滋病相关性痴呆以及其它疾病如谵妄症、遗忘症、创伤后应激障碍、心理障碍、学习障碍、注意缺陷型多动障碍(ADHD)和年龄相关的认知功能障碍。

在某些例子中，疼痛包括急性和慢性疼痛、剧痛、顽固性疼痛、神经性疼痛和创伤后疼痛。

在某些例子中，代谢性疾病包含糖尿病(特别是1型或2型糖尿病)及其相关的疾病如肥胖症，其它相关的疾病包括X综合症、糖耐量受损、空腹血糖受损、妊娠期糖尿病、青春晚期糖尿病(MODY)、成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)、糖尿病相关的血脂异常、高血糖、高胰岛素血症、血脂异常、高甘油三酯血症和胰岛素抵抗。

此外，一些癌细胞的生长会被cAMP和cGMP所抑制，所以本发明中的化合物可以用于治疗癌症，例如肾癌和乳腺癌。

在某些例子中，精神性障碍包括精神分裂症、妄想症、情感分裂性精神障碍、精神分裂症样精神障碍、物质所致精神性障碍。

在某些例子中，中枢神经系统障碍是一类人格障碍，存在于强迫型人格障碍和精神分裂型障碍。

在某些例子中，中枢神经系统障碍是一类情感障碍，存在于双相情感障碍(I型和II型)、循环情感性障碍、抑郁症、心境恶劣性障碍、重度抑郁症和药物引起的情感障碍。

在某些例子中，中枢神经系统障碍可表现为注意缺陷型多动障碍。

在某些例子中，中枢神经系统障碍是一类认知障碍，存在于谵妄症、药物引起的持久性谵妄、痴呆症、艾滋病相关性痴呆、亨廷顿舞蹈病相关性痴呆、帕金森症相关性痴呆、阿尔茨海默病相关性痴呆、药物引起的持久性痴呆和轻度认知功能损伤。

在某些例子中，通过本发明中化合物治疗的疾病包括精神分裂症、强迫症、广泛性焦虑障碍、亨廷顿舞蹈病、运动障碍、帕金森症、抑郁症、双相情感障碍、痴呆症如阿尔茨海默病、注意缺陷型多动障碍、药物滥用、疼痛、糖尿病和肥胖症。

在某些例子中，通过本发明中化合物治疗的疾病包括精神分裂症的阳性和阴性症状以及认知障碍如注意力或记忆力失常。

在某些例子中，本发明中的化合物对焦虑症、强迫症、精神分裂症、抑郁症、注意缺陷型多动障碍、阿尔茨海默病和糖尿病的治疗特别有效，

在某些例子中，本发明还涉及本文中化合物作为药物的生产和使用，用于治疗或预防上文中提到过的多种疾病。

鉴于本发明中描述的化合物的效用，本发明提供了当温血动物包括人类患有上文所述任何一种疾病时的治疗和预防的方法。

该方法包含化合物的给药方式即全身或局部给药，最合适的是对温血动物包括人类口服给予治疗有效剂量的化合物。

因此，本发明还涉及在预防或治疗上文所述任何一种疾病时，根据各个病人的需要给予治疗有效剂量的化合物。

此处所描述的PDE10抑制剂可以单独使用或者与其它治疗精神性疾病的药物联合使用，这些疾病包括精神分裂症、双相情感障碍、强迫症、帕金森症、认知功能障碍和记忆丧失，如烟碱α-7受体激动剂、PDE 4抑制剂、其它PDE10抑制剂、钙通道阻滞剂、毒蕈碱m1和m2受体调节剂、腺苷受体调节剂、安帕金、NMDA受体调节剂、代谢型谷氨酸受体调节剂、多巴胺受体调节剂、5-羟色胺受体调节剂、大麻受体调节剂和胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏)。在这样的组合情况下，本发明中的化合物与其中一个或多个药物联用可用于治疗、预防、控制和改善疾病，或者减少在使用公式(1)所示化合物或其它药物时的风险，联合用药比单独用药更安全、更有效。

本领域技术人员能够了解本发明中所述的PDE10抑制剂的治疗有效剂量是指足够抑制PDE10酶活性的化合物剂量，而且该剂量会根据疾病类型、药物制剂中的化合物浓度、病人的情况不同而变化，一般来说，在处理可通过抑制PDE10酶活性来治疗的疾病时，如上文中的多种疾病，PDE10抑制剂的给药量将由主治医师根据具体情况来决定。

一般来说，合适的给药剂量能使PDE10抑制剂在治疗部位的浓度达到0.5nM到200μM，更通常的是5nM到50μM，为了达到这些治疗浓度，需要治疗的病人会被给予0.001mg/kg到15mg/kg之间的药物剂量，特别情况下需要0.01mg/kg到2.50mg/kg，0.01mg/kg到1.5mg/kg，或者0.1mg/kg到0.50mg/kg。本发明中所述的化合物，或者称为活性成分，其达到治疗效果的剂量会随着具体情况不同而改变，这些情况包括不同的化合物、给药的方式、受试者的年龄和身体条件以及治疗的疾病不同。治疗方法可能包括给予有效成分每天一到四次的摄入量，而且化合物的治疗方法最好在使用之前能够确切的阐述。如下文所述，合适的药物配方会使用众所周知的和现成的原料来制备。

缩略语

以下是本发明合成的化合物一般合成方案。此处公开的这些方案是描述性的，并不表示限制本领域的技术人员使用其它可能的方法合成化合物。各种方法都是本领域中的常规技术。另外，不同的合成步骤可以应用在不同的方案中合成目标化合物。在此引用的所有文献都以参考文献的方式并入本文之中。例如，下面的反应式是描述性的，并不是将制备它们的原料限制在此处的方案之内。

方案1-16描述了合成这些中间体的不同方法，这些方法可以应用在本发明专利的化合物的制备上。本领域的技术人员可以通过这些方法的各种修饰来完成作者下面所描述的相似化合物的合成。在这些方案中的符号除了特别说明的之外，都在权利要求书和说明中有定义。

方案1

式(I)和(II)的化合物中Het¹为芳基或杂芳基，式(III)and(IV)的化合物如方案1所述制备。

方案2

式(I)和(II)的化合物中Het¹为芳基或杂芳基，式(VII)和(VIII)的化合物如方案2所述制备。

方案3

式(I)和(II)的化合物中Het¹为芳基或杂芳基，式(XIII)和(XIV)的化合物如方案3所述制备。

方案4

式(I)和(II)的化合物中Het¹为芳基或杂芳基，如方案4所述制备。

方案5

式(I)和(II)的化合物中Het¹为芳基或杂芳基，式(XI)和(XII)的化合物如方案5所述制备。

方案6

式(I)和(II)的化合物中Het¹为芳基或杂芳基，式(XV)和(XVI)的化合物如方案6所述制备。

方案7

式(I)和(II)的化合物中Het¹为芳基或杂芳基，式(IXX)和(XX)的化合物如方案7所述制备。

方案8

式(I)和(II)的化合物中Het¹为芳基或杂芳基，如方案8所述制备。

方案9

式(I)和(II)的化合物中Het¹为芳基或杂芳基，式(XVII)和(XVIII)的化合物如方案9所述制备。

方案10

式(I)和(II)的化合物中Het¹为芳基或杂芳基，如方案10所述制备。

方案11

式(I)和(II)的化合物中Het¹为芳基或杂芳基，如方案11所述制备。

方案12

式(I)和(II)的化合物中Het¹为芳基或杂芳基，如方案12所述制备。

方案13

式(I)和(II)的化合物中Het¹为芳基或杂芳基，如方案13所述制备。

方案14

式(I)和(II)的化合物中Het¹为芳基或杂芳基，如方案14所述制备。

方案15

式(I)和(II)的化合物中Het¹为芳基或杂芳基，如方案15所述制备。

方案16

式(I)和(II)的化合物中Het¹为芳基或杂芳基，如方案16所述制备。

药物组合

本发明还提供一种药物组合，包含本文描述的至少一个化合物或在药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的载体。

这里所用的短语“药学上可接受的载体”是指药学接受的材料、成份或介质，如液体或固体填料、稀释剂、辅料、溶剂或封装材料，包括从一个器官或身体的某部分到另一个器官或身体的某部分携带或运输主要药学试剂。每个载体必须是“可以接受”，能兼容其他形式的药物成而对病人不造成伤害。一些可作为药学上可以接受的载体的例子包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖糖；淀粉，如小麦淀粉和马铃薯淀粉淀粉；纤维素及其衍生物，如钠羧甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素，粉状西黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石粉；辅料，如可可黄油和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；甘醇，如丁二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；生理盐水；林格氏液；乙醇；磷酸盐缓冲液，以及其他无毒的应用在药物制剂的可兼容物质。

如上文所述，本药剂的某些实例可以体现为在药学上可接受的盐的形式。在这方面，本发明中的术语“药学接受的盐”，指的是相对无毒的、有机和无机酸化合物加入形成的盐。本发明中的这些盐类可以是在最后分离与纯化化合物时现场产生的，或本发明中在单个的反应中纯化化合物时用合适的有机或无机酸与游离碱形成的，从而分离而形成盐。典型的盐包括氢溴酸盐、盐酸、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、醋酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酚盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、和十二烷基磺酸盐等等。(例子参见Berge et al.，(1977)“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.66：1-19.)

药学上可接受的盐的主要化合物包括传统的无毒化合物的盐或季铵盐，如无毒的有机或无机酸。这种无毒的盐类包括无机酸的衍生物，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐等等；比有机酸制备的盐，如醋酸盐、丁酸盐、琥珀酸盐、甘醇酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、苯乙酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、对氨基苯磺酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷二磺酸氢盐、草酸盐、羟乙基磺酸盐等等。

在其他情况下，本发明的化合物可能包含一个或更多的酸性官能团，因此能与药学上可接受的碱形成与药学上可接受的盐。在这种情况下术语“药学接受的盐”指的是本发明化合物与相对无毒的无机和有机碱形成的盐。本发明中的这些盐同样可以是在最后分离与纯化化合物时现场产生的，或本发明中在单个的反应中纯化化合物时用合适的有机或无机碱与游离酸形成的，如药学接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或氨水、药学接受的有机伯胺、仲胺或叔胺。典型的碱金属盐或碱土盐类包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐等等。典型的用于形成盐的有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等等。((例子参见Berge et al.，supra.)

润湿剂，乳化剂和润滑剂，如十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、聚乙烯氧化物与聚丁烯氧化物的共聚物，以及着色剂、脱模剂、涂层剂、甜味剂、香料和薰香剂、防腐剂和抗氧化剂也存在于的成份之中。

本发明的配方包括那些合适的口腔、鼻腔、外用(包括口腔和舌下)、直肠、阴道和静脉治疗。该配方可以方便地成为单元剂型，并可由药学上任何已知的方法制备。活性成份的剂量可以与一个载体材料相结合产生单一的剂型，会因受体的治疗方式、特定服用模式的不同而不同。有效成份的剂量可与载体材料相结合产生单一的剂型，一般将作为该化合物产生治疗的剂量。一般来说，100％之外，这一剂量的活性成份介于约1％-99％之间，最好是从约5％-70％左右，最优是约10％-30％左右。

M本发明中制备这些配方或化学成份的方法包括化合物进入并结合一个或多个载体和辅剂成份的步骤。在一般情况下，配方制备成均匀能、能密切地与本发明中的载体结合，如液体载体、固体细末载体、或两者兼而有之。然后，如有必要塑造成产品。

本发明的适合口服的制剂可以有以下的形式，如胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、含片(通常是蔗糖和金合欢或西黄蓍胶，有一定的味道)、粉剂、颗粒剂，或作为一个溶液或在悬浮在水中的非水性液体，或作为油包水或水包油的乳状液体，或作为酏剂或糖浆，或粒状(使用诸如明胶和甘油，蔗糖和金合欢的惰性基质)和/或漱口水之类，每个都包含本发明化合物作为活性成份的一个预定剂量。本发明化合物也可作为大药丸，膏剂或粘贴膏药。

在发明的口服固体制剂(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉末、颗粒等)，其有效成份与一个或多个药学上可接受的载体混合，如柠檬酸钠或磷酸氢钙，和/或任何以下内容：填料或填充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇；和/或硅酸，例如粘合剂、羧甲基纤维素钠、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和/或阿拉伯树胶，保湿剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐、碳酸钠、乙醇和淀粉钠；解缓凝剂，如石蜡，吸收促进剂，如季铵盐化合物；润湿剂，如十六醇，甘油单硬脂酸酯和聚环氧乙烷，聚氧化共聚物；吸收剂，如高岭土粘土，膨润土，润滑剂，如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，十二烷基硫酸钠及其混合物；和着色剂。在胶囊、片剂、丸剂的情况下，药物组合可能还包括缓释剂。相似的固体类型成份可使用辅料成为软填充和硬填充胶囊，如乳糖或牛奶糖，以及超高分子量聚乙烯乙二醇之类的填充物。

片剂可以选择一个或多个辅助成份压缩或成型。压缩片剂可用粘结剂制备(如明胶或羟基丁基甲基纤维素)，润滑油，惰性稀释剂，保鲜剂，崩解剂(如乙醇或淀粉钠交联羧甲基纤维素钠)，表面活性或分散剂。模型片剂可能通过粉末状化合物与惰性液体稀释液的混合物，在一个合适的注塑机上的注塑而成。

片剂以及本发明的其他固体制剂的药物组合，如糖衣丸，胶囊剂，丸剂，颗粒剂，可以选择地用涂层和外壳制备或塑形，如肠溶涂层，以及中已知的其他制药形式的涂层。也可能提供缓慢或控制释放的活性成份的制剂，例如，羟基丁基甲基纤维素在不同的情况下提供所需的释放曲线，其他聚合物基质，脂质体和/或微纤维素。他们可能可以消毒，例如，通过一个过滤细菌挡过滤器，或合并杀菌试剂和无菌的固体成份，它们可溶于无菌水中，或一些无菌可注射介质中。这些成份也可能含有乳浊剂的成份，或者缓慢释放的活性物质的成份，或优先在胃肠道的某些部分形成一种延迟的方式。嵌入成份可以使用的物质包括聚合物和蜡。

对本发明的化合物口服液剂型包括药学上可接受的乳液，微乳液，溶液，悬浮液，糖浆和酏剂。除了活性成分，剂型的液体可能含有药学上常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，溶解试剂和乳化剂，如乙醇，异丁醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丁烯乙二醇，1，3-丁二醇，油(特别是棉籽油，花生油，玉米胚芽油，橄榄油，蓖麻油，芝麻油)，甘油，四氢呋喃醇，聚乙二醇和脂肪酸酯类山梨醇及其混合物。此外，环糊精，如羟丁基-beta-环糊精，也可用于溶解的化合物。

除了惰性稀释剂，口服成份还可以包括如润湿剂，乳化和悬浮剂，甜味剂，香精，色素，保鲜剂和防腐剂。

除了活性化合物，悬浮液可能含有悬浮剂，例如异硬脂酸乙酯，聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酯，微晶纤维素，铝金属氢氧化物，膨润土，琼脂和西黄蓍胶及其混合物。

本发明治疗直肠或阴道药物组合物配方可以是栓剂，它可以由一个或多个发明的化合物混合与一个或多个合适的无刺激性赋形剂或载体包括准备主办，例如，可可脂，聚乙二醇，一栓剂蜡或水杨酸，并在室温下是固体，但体温的液体，因此，将融化在直肠或阴道腔和释放活性药剂的发明。

本发明的配方是适于治疗阴道类疾病，包括含有药学中已知载体如子宫套，棉球，膏剂，凝胶，膏状，泡沫或喷雾制剂。

对于本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括粉剂，喷雾剂，软膏，油膏，面霜，乳液，凝胶，溶液，膏药和吸入剂。在活性化合物无菌条件下与药学接受的载体，及任何防腐剂，缓冲剂，或可能需要混合。

除了本发明中的活性化合物外，药膏，油膏，软膏和凝胶中可能包含如动物和植物脂肪的辅料，油，蜡，石蜡，淀粉，西黄蓍胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，有机硅，有机膨润土活性化合物，硅酸，滑石粉，氧化锌，或它们的混合物。

除了本发明中的活性化合物外，粉末和喷剂可以包含的辅料如乳糖，滑石，硅酸，氢氧化铝，钙硅酸盐和聚酰胺粉，或这些物质的混合物。喷剂可能添加常用的，如氟氯烃和挥发性无取代的碳氢化合物，如丁烷和丁烯。

本发明中化合物的贴剂对药物在身体中可控制的分布有额外的好处。这种剂型可通过溶解或分散在缓冲介质中的药剂而形成。吸收促进剂也可用于增加对皮肤本发明中的药剂的通量。这种变化率可以通过任何一方提供的速率控制膜或分散在聚合物基体或凝胶化合物得到控制。

眼科制剂，眼药膏，粉末，溶液等等，也属于本发明的范围之内。

本发明合适的一个或多个化合物的药物组合在肠外治疗中包括与一个或多个药学上可接受的无菌生理水溶液或非水溶液，分散剂，悬浮剂或乳液，或无菌粉末。它们可能重组为无菌注射或优先使用的分散剂，可能含有抗氧化剂，缓冲器，抑菌剂，能使制剂与预期接受人的血液或悬浮剂或增稠剂等渗溶合。

在某些情况下，为了延长药效，可以延缓药物从皮下或肌肉注射的吸收。这可以通过一个具有结晶或无定形物质的不良的水溶解度的悬浊液来完成。对药物的吸收率则取决于其溶解速率，同时可能要取决于晶粒尺寸和晶型。另外，延迟一个肠外治疗剂型的吸收是通过溶解或悬浮在油介质中药物来实现的。其中储藏式注射策略包括使用聚乙烯氧化物聚丁烯氧化物，其中使用的介质在室温是流动，在体温时凝固。

储藏式注射剂型是由主体化合物在生物可降解的聚合物，如聚胶酯聚乙醇酸胶酯下形成微胶囊而制成的。根据药物与聚合物的比例，和特殊的聚合物的性质，药物释放率是可以控制的。其他生物降解聚合物聚的例子包括多聚原酸酯和多聚酸酐。储藏式注射剂型还可以通过将药物包埋在脂质体或微乳液而制备，这与人体组织是相容的。

当本发明的化合物作为药剂给人类和动物进行治疗时，它们可以本身或作为药物组合物而给药。例如，包含0.1％-99.5％(最好是0.5％-90％)的活性成分和药学上可接受的载体。

本发明中的化合物和药物组合物可以应用于组合疗法，即化合物和药物组合物可同时前或后，一个或多个所需的药物使用的治疗或医疗程序。这种应用在组合规则的特定的组合疗法(治疗或程序)将考虑到实现所需的治疗兼容性和/或程序和理想的治疗效果。此疗法的应用对相同的疾病可实现所需要的效果(例如，本发明的化合物可能与另一个抗HCV试剂同时起作用)，或者有可能达到不同的效果(如控制任何不良影响)。

本发明的化合物可通过静脉注射，肌肉注射，腹腔注射，皮下注射，外用，口服，或其他可接受的办法来治疗疾病。这些化合物可用于治疗关节炎的条件哺乳动物(例如，人类，家畜和家养动物)，鸟类，蜥蜴，和任何可以兼容这些化合物其他生物。

本发明还提供了药品包装或套件，包括一个或多个的包装，其中含有对本发明中一个或多个成分的药物组合。可选的此类包装以公告的形式由政府机构规范生产，以生产法规中许可的公开方法使用或销售药品或生物制品，使用或销售对人的治疗制剂。

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下面有代表性的例子旨在帮助阐述本发明，而不是有意或者解释为限制本发明的范围。事实上，除了那些出现和描述于此的这外，对本发明中文件的全部内容，包括下列例子，以及此处引用科术文献和专利的各种修饰和进一步体变化，对本专业内一般技术人员是明显的。还应当明白，这些参考文献的入了引用有助于陈述本文内容。下面的例子包含了重要的补充信息，范例和指导，可适应于本发明中各种变化及类似情况。

实例

HPLC条件：

方法A：

柱型：Chromolith SpeedROD，RP-18e，50*4.6mm

流动相：A：CH3CN/H2O/HCOOH＝10/90/0.05

B：CH3CN/H2O/HCOOH＝90/10/0.05

温度：40℃

流速：3mL/min

时间：0.8min@10％B，2.7min gradient(10-95％B)，then 0.8min@95％B

进样量：1uL

分子量范围：100-1000

检测器：UV，Wavelength：254/220nm

方法B：

柱型：Chromolith SpeedROD，RP-18e，50×4.6mm

流动相：Solvent A：CH3CN/H2O/FA＝10/90/0.05

Solvent B：CH3CN/H2O/FA＝90/10/0.05

温度：40℃.

流速：3mL/min.

时间：0.8min@10％B，2.7min gradient(10-95％B)，then0.8min@95％B.

检测器：UV，Wavelength：254/220nm

实施例1

2-((4-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)喹啉的制备

实施例1A：1-(4-溴苯基)-2-(吡啶-4-基)乙酮的制备

在0℃，氮气保护下，将4甲基吡啶(9.5g，102mmol)慢慢滴加到LDA(51ml，2M inTHF)的四氢呋喃(50mL)溶液中，0℃下搅拌30分钟后，降到-65℃待用。在另一三口瓶中，将1-(4-溴苯基)-2-(吡啶-4-基)乙酮溶解到四氢呋喃(50ml)中，冷却到-65℃，氮气保护下，先滴加入五分之一的4-甲基吡啶的锂盐四氢呋喃溶液，45分钟后，滴加入剩下的4甲基吡啶的锂盐四氢呋喃溶液，搅拌30分钟后，滴加入50ml醋酸，慢慢升到室温搅拌过夜，用饱和碳酸氢钠调PH到7，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，干燥，旋干，用乙酸乙酯∶石油醚＝10∶1洗涤得5.2克黄色固体(收率92％)MS(ESI)m/z＝276[M+H]⁺。

实施例1B：Preparation of

4-(3-(4-bromophenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridine

将1-(4-溴苯基)-2-(吡啶-4-基)乙酮(4g，14.5mmol)加到DMF-DMA(13ml)中，加热回流1小时后，旋干得到中间体待用，无需纯化.将中间体溶解于甲醇(10ml)，然后将40％甲基肼的水溶液加入到上述溶液中，加热回流1小时后，旋干，过柱(EA∶PE＝10∶1-1∶1)纯化得到粗产品3克白色固体，粗产品经洗涤(PE∶EA＝50∶1)即得2.3克白色固体(收率50％)MS(ESI)m/z＝314[M+H]⁺。

实施例1C：4-(1-甲基-3-(4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-4-基)

在50毫升三口瓶，氮气保护下，将4-(3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(2.0g，6.4mmol)，PdCl₂(PPh3)₂(225mg，0.32mmol)，CuI(60.8mg，0.32mmol)，溶解于TEA/dioxane(2∶1)溶液中，用氮气鼓泡5分钟。然后在氮气鼓泡下，加入三甲基硅炔，升温至100℃回流反应1小时，LCMS检测至反应结束冷却，旋干，过柱(PE∶EA＝1∶1)即得2.0克白色固体(收率90％)MS(ESI)m/z＝332[M+H]⁺.

实施例1D：4-(3-(4-苯乙炔)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶的制备

在0℃下，将TBAF/THF(10ml，1M in THF)加入到4-(1-甲基-3-(4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶的四氢呋喃(10ml)溶液中，慢慢升至室温搅拌1小时，LCMS检测至反应结束，加入乙酸乙酯，然后分别用水和饱和食盐水洗涤，有机层干燥，过滤，旋干，过柱(PE∶EA＝1∶2)即得1.0克白色固体(收率64％)。MS(ESI)m/z＝260[M+H]⁺.

实施例1E：2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)喹啉的制备

在50毫升三口瓶，氮气保护下，将2-溴喹啉(48mg，0.23mmol)，PdCl₂(PPh3)₂(8mg，0.0116mmol)，CuI(2.2mg，0.0116mmol)，溶解于TEA/dioxane(2∶1)溶液中，用氮气鼓泡5分钟。然后在氮气鼓泡下，加入4-(3-(4-苯乙炔)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(60mg，0.23mmol)，升温至100℃回流反应1小时，LCMS检测至反应结束冷却，旋干，过柱(PE∶EA＝1∶1)即得60毫克白色固体(收率67％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.53(s，2H)，8.12-8.16(m，2H)，7.50-7.82(m，9H)，7.19(s，2H)，4.01(s，3H)；MS(ESI)m/z＝387[M+H]⁺；HPLC保留时间：1.91分钟(方法A).

实施例2

2-((4-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)喹唑啉的制备

用实施例1E方法合成标题化合物，在50毫升三口瓶，氮气保护下，将2-氯喹唑啉(38mg，0.23mmol)，PdCl₂(PPh3)₂(8mg，0.0116mmol)，CuI(2.2mg，0.0116mmol)，溶解于TEA/dioxane(2∶1)溶液中，用氮气鼓泡5分钟。然后在氮气鼓泡下，加入4-(3-(4-苯乙炔)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(60mg，0.23mmol)，升温至100℃回流反应1小时，LCMS检测至反应结束冷却，旋干，过柱(PE∶EA＝1∶1)即得30毫克白色固体(收率33.5％)。¹H NMRδ(400MHz，CD3OD)δ9.58(s，1H)，8.03-8.20(m，5H)，7.75-7.85(m，4H)，7.56-7.58(m，2H)，7.44(brs，2H)，4.03(s，3H)，MS(ESI)m/z＝388[M+H]⁺；HPLC保留时间：1.71分钟(方法A).

实施例3

2-甲基-6-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶的制备

用实施例1E方法合成标题化合物，得到36毫克白色固体(收率44.6％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.56(brs，2H)，8.48(s，1H)，7.59-7.62(m，3H)，7.47-7.51(m，4H)，7.22(br，s，2H)，7.22(br，s，2H)，4.03(s，3H)；2.39(s，3H)；MS(ESI)m/z＝351[M+H]⁺；HPLC保留时间：1.47分钟(方法A).

实施例4

2-乙基-6-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶的制备

用实施例1E方法合成标题化合物，得到20毫克白色固体(收率23.8％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.48-7.64(m，10H)，7.38-7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.15-7.17(d，J＝8Hz，1H)，4.04(s，3H)，2.85-2.91(q，2H)，1.27-1.36(t，3H)；MS(ESI)m/z＝365[M+H]⁺；HPLC保留时间：1.68分钟(方法A)

实施例5

2-环丙基-6-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶的制备

实施例5A：2-溴-6-环丙基吡啶的制备

将2，6-二溴吡啶(474mg，2mmol)，环丙基丙酸(344mg，4mmol)，Pd(PPh3)4(116mg，0.1mmol)Cs2CO3(1.95g，6mmol)溶于二氧六环(5ml)，用氮气鼓泡5分钟，然后加热到100℃搅拌2小时。将反应液旋干，过柱(PE)即得240毫克白色液体(收率40％)。MS(ESI)m/z＝198[M+H]⁺.

实施例5B：2-环丙基-6-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶的制备

用实施例1E方法合成标题化合物，得到25毫克白色固体(收率28.9％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(brs，2H)，7.58-7.62(m，3H)，7.48-7.50(m，3H)，7.30-7.32(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.21(brs，2H)，7.02-7.04(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，4.02(s，3H)，2.07-2.13(m，1H)；1.00-1.07(m，4H)；MS(ESI)m/z＝377[M+H]⁺；HPLC保留时间：1.78分钟(方法A).

实施例6

5-甲基-2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶的制备

用实施例1E方法合成标题化合物，得到45毫克白色固体(收率55.7％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(brs，2H)，7.60-7.63(m，4H)，7.48-7.51(m，2H)，7.37-7.39(d，J＝8Hz，1H)，7.21(brs，2H)，7.13-7.15(d，J＝8Hz，1H)，4.03(s，3H)，2.61(s，3H)；MS(ESI)m/z＝351[M+H]⁺，HPLC保留时间：1.84分钟(方法A).

实施例7

5-环丙基-2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶的制备

实施例7A：2-氯-5-环丙基吡啶的制备

将2-氯-5溴吡啶(386mg，2mmol)，环丙基丙酸(344mg，4mmol)，Pd(PPh3)4(116mg，0.1mmol)Cs2CO3(1.95g，6mmol)溶于二氧六环(5ml)，用氮气鼓泡5分钟，然后100℃搅拌过夜。将反应液旋干，过柱(PE)即得240毫克白色液体(收率67％)。MS(ESI)m/z＝154[M+H]⁺.

实施例7B：5-环丙基-2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶的制备

用实施例1E方法合成标题化合物，得到10毫克白色固体(收率10.6％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.54(d，J＝8Hz，2H)，8.45(d，J＝2.4Hz，1H)，7.58-7.62(m，3H)，7.43-7.50(m，3H)，7.30(m，1H)，7.21(brs，2H)，7.12-7.20(m，1H)，4.02(s，3H)，1.91-1.96(m，1H)；1.01-1.13(m，2H)，0.77-0.81(m，2H)；MS(ESI)m/z＝377[M+H]⁺，HPLC保留时间：2.18分钟.

实施例8

2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)-6-(三氟甲基)吡啶的制备

用实施例1E方法合成标题化合物，得到48毫克白色固体(收率51.6％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.56(brs，2H)，7.88-7.92(t，1H)，7.61-7.73(m，5H)，7.48-7.56(m，2H)，7.21(brs，2H)，4.03(s，3H)；MS(ESI)m/z＝405[M+H]⁺；HPLC保留时间：2.31分钟(方法A).

实施例9

2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)-5-(三氟甲基)吡啶的制备

用Example 1E方法合成标题化合物，得到53毫克白色固体(收率57.0％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.90(s，1H)，8.59(brs，2H)，7.94-7.96(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，7.62-7.67(m，4H)，7.52-7.54(m，2H)，7.24(brs，2H)，4.03(s，3H)；MS(ESI)m/z＝405[M+H]⁺；HPLC保留时间：2.28分钟(方法A).

实施例10

2-甲氧基-6-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶的制备

用Example 1E方法合成标题化合物，得到50毫克白色固体(收率59.4％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.62(brs，1H)，7.66-7.71(m，1H)，7.56-7.63(m，4H)，7.47-7.51(m，3H)，7.23(brs，1H)，7.16-7.18(dd，J＝0.8，7.2Hz，1H)，6.73-6.75(d，J＝8Hz，1H)，4.03(s，3H)，4.00(s，3H)；MS(ESI)m/z＝367[M+H]⁺；HPLC保留时间：2.19分钟(方法A).

实施例11

2-((4-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)喹啉的制备

实施例11A：4-(3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶的制备

将1-(4-溴苯基)-2-(吡啶-4-基)乙酮(2g，7.2mmol)加到DMF-DMA(13ml)中，加热回流1小时后，旋干得到中间体待用，无需纯化.将中间体溶解于甲醇(10ml)，然后将80％甲基肼的水溶液加入到上述溶液中，加热回流1小时后，冷却。向反应液中加入水(20ml)有固体析出，过滤，用(EA∶PE＝1∶10)洗涤即得1.5克黄色固体(收率70％)MS(ESI)m/z＝301[M+H]⁺。

实施例11B：4-(3-(4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶的制备

用实施例1C方法合成标题化合物，得到1.2克白色固体(收率95％)。

MS(ESI)m/z＝318[M+H]⁺.

实施例11C：4-(3-(4-苯乙炔基)-1H-吡唑-4-基)吡啶的制备

用实施例1D方法合成标题化合物，得到1.0克白色固体(收率98％)。

MS(ESI)m/z＝246[M+H]⁺.

实施例11D：2-((4-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)喹啉的制备

用Example 1E方法合成标题化合物，得到1.3克白色固体(收率87％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.47(brs，2H)，8.40(d，J＝4.8Hz，，1H)，7.98-8.05(m，3H)，7.65-7.86(m，5H)，7.56-7.58(m，2H)，7.40(brs，2H)；MS(ESI)m/z＝373[M+H]⁺；HPLC保留时间：1.78分钟(方法A).

实施例12

2-((4-(1-环丙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)喹啉的制备

往2-((4-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-乙炔基)喹啉(74.4mg，0.2mmol)、碳酸铯(65.2mg，0.2mmol)、环丙基硼酸(68.8mg，0.8mmol)的二氧六环混合物中加入DMAP(97.6mg，0.8mmol)，醋酸铜(72mg，0.4mmol)and菲哕啉(144mg，0.8mmol)，室温下搅拌至反应原料消失(TLC及LC-MS跟踪反应进程)。然后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，经HPLC制备分离得到黄色固体(30.4mg，产率：37％)。LC/MS：m/z[M⁺+1]＝413.

¹H NMR(400M，CDCl₃)δ8.60(brs，2H)，8.14(t，J＝8.4Hz，2H)，7.81(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.78-7.74(m，1H)，7.72-7.62(m，4H)，7.61-7.56(m，1H)，7.54-7.50(m，2H)，7.25(brs，2H)，3.75-3.60(m，1H)，1.30-1.24(m，2H)，1.17-1.10(m，2H)；HPLC保留时间：2.13分钟(方法A).

实施例13

2-(4-(吡啶-4-基)-3-(4-(喹啉-2-乙炔基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇的制备

往2-((4-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-乙炔基)喹啉(150mg，0.4mmol)及碳酸铯(652mg，2.0mmol)的DMF(2.0mL)混合物中加入碳酸乙烯酯(176mg，2.0mmol)，室温下搅拌至反应原料消失(TLC及LC-MS跟踪反应进程)。然后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，经HPLC制备分离得到黄色固体(56.2mg，产率：27％)。LC/MS：m/z[M⁺+1]＝417.

¹H NMR(400M，CDCl₃)δ8.49(s，2H)，8.20-8.10(m，2H)，7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，7.77-7.68(m，2H)，7.65-7.60(m，3H)，7.59-7.53(m，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.17(d，J＝5.6Hz，2H)，4.34(t，J＝4.8Hz，2H)，4.12(t，J＝4.8Hz，2H)，1.38(brs，1H)；HPLC保留时间：1.76分钟(方法A).

实施例14

N-甲基-2-(4-(吡啶-4-基)-3-(4-(喹啉-2-基乙炔基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙胺的制备

往2-(4-(吡啶-4-基)-3-(4-(喹啉-2-乙炔基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(28.1mg，0.067mmol)的THF(2.0mL)中，加入两滴三乙胺(20.2mg，0.2mmol)，一滴甲磺酰氯(11.4mg，0.1mmol)，室温下搅拌至反应原料消失(TLC及LC-MS跟踪反应进程)。然后加入甲胺的四氢呋喃溶液，调反应体系PH≥10，100℃下反应48小时(封管)。冷却，加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，经HPLC制备分离得到黄色固体(11.8mg，产率：41％).LC/MS：m/z[M⁺+1]＝430.

¹H NMR(400M，CDCl₃)δ8.49(s，2H)，8.35(brs，1H)，8.18-8.08(m，2H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77-7.70(m，2H)，7.67-7.52(m，4H)，7.50-7.40(m，2H)，7.30-7.20(m，2H)，4.51(s，2H)，3.44(s，2H)，2.62(s，3H)；HPLC保留时间：1.40分钟(方法A).

实施例15

2-((4-(1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)喹啉的制备

在室温下，将溴乙烷(41mg，0.38mmol)加入到2-((4-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)喹啉(70mg，0.19mmol)，Cs₂CO₃(185mg，0.57mmol)的DMF(1ml)溶液，然后在室温搅拌15分钟。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，干燥，过滤，旋干，薄层大板分离(DCM∶MeOH＝15∶1)即得30毫克白色液体(收率40％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.54(brs，2H)，8.14-8.19(t，21H)，7.83-7.85(d，J＝8Hz，1H)，7.74-7.76(m，1H)，7.63-7.68(m，4H)，7.53-7.60(m，3H)，7.21-7.23(brs，2H)，4.26-4.32(q，2H)，1.59-1.63(t，3H)；MS(ESI)m/z＝401[M+H]⁺；HPLC保留时间：2.1分钟(方法A).

实施例16

2-((4-(1-(2-甲氧基乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)喹啉的制备

往2-((4-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-乙炔基)喹啉(74.4mg，0.2mmol)及碳酸铯(326mg，1.0mmol)的DMF(1.0mL)混合物中加入1-溴-2-甲氧基乙烷(125mg，1.0mmol)，室温下搅拌至反应原料消失(TLC及LC-MS跟踪反应进程)。然后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，经HPLC制备分离得到黄色固体(35.5mg，产率：41％)。LC-MS：m/z[M⁺+1]＝431.

¹H NMR(400M，CDCl₃)δ8.52(brs，2H)，8.14(t，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，7.75-7.67(m，2H)，7.66-7.60(m，3H)，7.55-7.45(m，3H)，7.21(brs，2H)，4.37(t，J＝5.2Hz，2H)，3.83(t，J＝5.2Hz，2H)，3.39(s，3H)；HPLC保留时间：1.99分钟(方法A).

实施例17

N，N-二甲基-2-(4-(吡啶-4-基)-3-(4-(喹啉-2-基乙炔基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙胺的制备

往2-((4-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-乙炔基)喹啉(74.4mg，0.2mmol)及碳酸铯(326mg，1.0mmol)的DMF(1.0mL)混合物中加入2-氯-N，N-二甲氨基盐酸盐(144mg，1.0mmol)，室温下搅拌至反应原料消失(TLC及LC-MS跟踪反应进程)。然后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，经HPLC制备分离得到黄色固体(20.0mg，产率：24％)。LC/MS：m/z[M⁺+1]＝444.

¹H NMR(400M，CDCl₃)δ8.59(brs，2H)，8.14(t，J＝8.8Hz，2H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80-7.70(m，2H)，7.70-7.60(m，3H)，7.58(t，J＝7.2Hz，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，2H)，7.25(s，2H)，4.43(t，J＝6.0Hz，4H)，2.43(s，6H)；HPLC保留时间：2.30分钟(方法A).

实施例18

2-((4-(4-(吡啶-4-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)喹啉的制备

往2-((4-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)喹啉(74.4mg，0.2mmol)及碳酸铯(326mg，1.0mmol)的DMF(1.0mL)混合物中加入1，1，1-三氟-2-碘乙烷(210mg，1.0mmol)，室温下搅拌至反应原料消失(TLC及LC-MS跟踪反应进程)。然后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，经HPLC制备分离得到黄色固体(45.5mg，产率：50％)。LC/MS：m/z[M⁺+1]＝455.

¹H NMR(400M，CDCl₃)δ8.56(brs，2H)，8.20-8.10(m，2H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80-7.70(m，2H)，7.69-7.60(m，3H)，7.59-7.52(m，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.23-7.10(m，2H)，-5.00-4.90(m，2H)；HPLC保留时间：2.33分钟(方法A).

实施例19

往2-((4-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-乙炔基)喹啉(74.4mg，0.2mmol)及碳酸铯(326mg，1.0mmol)的DMF(1.0mL)混合物中加入1-溴-2-氟乙烷(127mg，1.0mmol)，室温下搅拌至反应原料消失(TLC及LC-MS跟踪反应进程)。然后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，经HPLC制备分离得到黄色固体(24.0mg，产率：29％)。LC/MS：m/z[M+1]⁺＝419。

¹H NMR(400M，CDCl₃)δ8.55(brs，1H)，8.25-8.10(m，2H)，8.00-7.50(m，10H)，7.26(brs，2H)，5.00-4.70(m，2H)，4.60-4.40(m，2H)；HPLC保留时间：2.03分钟(方法A).

实施例20

2-((4-(5-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)苯基)乙炔基)喹啉的制备

实施例20A：4-(4-溴苯基)-5-(吡啶-4-基)嘧啶的制备

将1-(4-溴苯基)-2-(吡啶-4-基)乙酮(500mg，1.8mmol)加到DMF-DMA(2ml)中，加热回流1小时后，旋干得到中间体，无需纯化.将中间体溶解于乙醇(10ml)待用，在另一三口瓶中，将钠(100mg)慢慢加入到乙醇中，搅拌10分钟，得到乙醇钠溶液，然后将乙醇钠溶液加入到中间体的乙醇溶液中，加热回流1小时后，旋干，过柱(EA∶PE＝10∶1-1∶1)纯化得到150毫克白色固体，(收率27％)MS(ESI)m/z＝313[M+H]⁺。

实施例20B：5-(吡啶-4-基)-4-(4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)嘧啶的制备

用Example 1C方法合成标题化合物，得到110毫克白色固体(收率95％)。

MS(ESI)m/z＝330[M+H]⁺.

实施例20C：4-(4-苯乙炔基)-5-(吡啶-4-基)嘧啶的制备

用Example 1D方法合成标题化合物，得到100毫克白色固体(收率95％)。

MS(ESI)m/z＝258[M+H]⁺.

实施例20D：2-((4-(5-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)苯基)乙炔基)喹啉的制备

用Example 1E方法合成标题化合物，得到60毫克白色固体(收率68％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.36(s，1H)，8.79(s，1H)，8.67(brs，2H)，8.14-8.20(m，2H)，7.75-7.86(m，2H)，7.59-7.56(m，4H)，7.48-7.50(m，2H)，7.20-7.22(d，J＝8Hz，2H)；MS(ESI)m/z＝385[M+H]⁺；HPLC保留时间：2.34分钟(方法A).

实施例21

2-((4-(5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)苯基)乙炔基)喹啉的制备

实施例21A：N-((二甲氨基)亚甲基)-4-吡啶甲酰胺的制备

氮气保护下，将4-吡啶甲酸(2.44g，20mmol)溶于DMF-DMA(20mL)中，反应回流1小时后(TLC及LC-MS跟踪反应进程)，除去溶剂，以正己烷洗涤固体，干燥，得到橙色产品，无需进一步纯化(3.4g，产率：96％).LC/MS：m/z[M⁺+1]＝178.

实施例21B：4-(1-(4-溴苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-5-基)吡啶的制备

将4-溴苯肼盐酸盐(1.34g，6.0mmol)溶于乙酸(10mL)与1，4二氧六环(5mL)的混合溶剂中，再加入N-((二甲氨基)亚甲基)-4-吡啶甲酰胺(0.89g，5.0mmol)，反应在90℃下回流3小时后(TLC及LC-MS跟踪反应进程)，冷却至室温，析出的固体以正己烷冲洗后，干燥，得到产品(1.5g，产率：99％).LC/MS：m/z[M⁺+1]＝301.

实施例21C：4-(1-(4-(三甲基硅乙炔基)苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-5-基)吡啶的制备

室温下，往4-(1-(4-溴苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-5-基)吡啶(602mg，2.0mmol)，PdCl₂(PPh₃)₂(70.2mg，5mol％)，CuI(19.1mg，5mol％)的三乙胺(10mL)与1，4-二氧六环(5mL)混合物中，用干燥氮气鼓气5分钟后，加入三甲基硅乙炔(588mg，6mmol)，在100℃下回流至原料反应完全(TLC及LC-MS跟踪反应进程)，加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，柱层析分离得到黄色固体(0.54g，产率：85％)。LC/MS：m/z[M⁺+1]＝319.

实施例21D：4-(1-(4-乙炔基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-5-基)吡啶的制备

往4-(1-(4-(三甲基硅乙炔基)苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-5-基)吡啶(540mg，1.7mmol)中加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(2mL，1M)。室温下搅拌至反应原料消失(TLC及LC-MS跟踪反应进程)，加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，柱层析分离得到黄色固体(387mg，产率：93％)。LC/MS：m/z[M⁺+1]＝247.

¹H NMR(400M，CDCl₃)δ8.70-8.60(m，2H)，8.14(s，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝5.6Hz，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，3.20(s，1H).

实施例21E：2-((4-(5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)苯基)乙炔基)喹啉的制备

室温下，往4-(1-(4-乙炔基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-5-基)吡啶(73.8mg，0.3mmol)，PdCl₂(PPh₃)₂(10.5mg，5mol％)，CuI(2.9mg，5mol％)的三乙胺(3mL)与1，4-二氧六环(1.5mL)混合物中，用干燥氮气鼓气5分钟后，加入2-溴喹啉(62.4mg，0.3mmol)，在100℃下回流至原料反应完全(TLC及LC-MS跟踪反应进程)，加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，柱层析分离得到黄色固体(86.1mg产率：77％)。LC/MS：m/z[M⁺+1]＝374.

¹H NMR(400M，CDCl₃)δ8.67(d，J＝5.6Hz，2H)，8.21-8.10(m，3H)，7.85-7.80(m，1H)，7.80-7.73(m，3H)，7.65-7.55(m，2H)，7.45-7.35(m，4H)；HPLC保留时间：2.42分钟(方法A).

实施例22

2-((4-(5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)乙炔基)喹啉的制备

实施例22A：4-(1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶的制备

将4-乙酰基吡啶(904mg，7.46mmol)加到4.5mLN，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中，加热至105℃反应1小时后浓缩后加入对溴苯肼盐酸盐(97％，1.72g，7.46mmol)，醋酸(1.1mL，19.20mmol)和20毫升甲醇，加热至60℃反应十五小时，冷却后将反应液倾入40毫升饱和碳酸氢钠溶液中，加入50毫升乙酸乙酯萃取。水层再用30毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，旋干，柱层析(PE∶EA 10∶1-8∶1-5∶1)得到产物(1.28g，产率：57.1％)，LC/MS：m/z M⁺+1＝300，302。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.58-8.60(m，2H)，7.78(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51-7.55(m，2H)，7.18-7.21(m，2H)，7.13-7.15(m，2H)，6.65(d，J＝1.6Hz，1H).

实施例22B：4-(1-(4-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶的制备

将4-(1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶(900mg，3.0mmol)，PdCl₂(PPh₃)₂(84.2mg，0.12mmol)，CuI(22.8mg，0.12mmol)加到三口瓶中，加入8mL三乙胺和4mL1，4-二氧六环。鼓氮气15分钟后加入三甲基硅烷基乙炔(1.47g，15.0mmol)，升温100℃氮气保护下反应1小时。冷却后将反应液倾入20mL冰水中，乙酸乙酯萃取(3X30mL)，合并有机层，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化(PE∶EA 10∶1-8∶1)，得到产物(720mg，产率：75.6％)，LC/MS：m/z M⁺+1＝318。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.58(d，J＝4.0Hz，2H)，7.78-7.79(m，1H)，7.48-7.51(m，2H)，7.25-7.28(m，2H)，7.13-7.14(m，2H)，6.66(d，J＝2.0Hz，1H)，0.28(s，9H).

实施例22C：2-乙炔基-5-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶的制备

4-(1-(4-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶(720mg，2.27mmol)加到TBAF-THF(8mL)中，25℃反应两个小时。加水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)分液。分出有机层，水层再用乙酸乙酯萃取(25mL)，合并有机层，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化(PE∶EA10∶1-3∶1)，得到产物(460mg，收率：82.6％)，LC/MS：m/z M⁺+1＝246。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.60(d，J＝6.0Hz，2H)，7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52-7.54(m，2H)，7.28-7.30(m，2H)，7.14-7.16(m，2H)，6.66(d，J＝1.6Hz 1H)，3.17(s，1H).

实施例22D：2-((4-(5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)乙炔基)喹啉的制备

用Example 1E方法合成标题化合物，得到130毫克白色固体(收率57％)。MS(ESI)m/z＝373[M+H]⁺。HPLC retention time＝2.85min(方法B)，

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.58(d，J＝5.2Hz，2H)，8.14-8.20(q，2H)，7.75-7.86(m，3H)，7.69-7.71(m，2H)，7.58-7.65(m，2H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.18(d，J＝8Hz，2H)，6.68(d，J＝1.6Hz，1H).

实施例23

2-((4-(3-(吡啶-4-基)-4H-1，2，4-三氮唑-4-基)苯基)乙炔基)喹啉的制备

实施例23A：N’-异烟酰基-N，N-二甲基腙甲酰胺的制备

50℃下将N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3.2mL，24.1mmol)滴加到异烟肼(2.7g，19.7mmol)的乙腈(230mL)溶液中，滴完反应10分钟，冷却后浓缩。加入100毫升乙醚，搅拌十分钟后过滤，干燥得到产物(3.3g，产率：87.1％)，LC/MS：m/z M⁺+1＝193。

实施例23B：4-(4-(4-溴苯基)-4H-1，2，4-三氮唑-3-基)吡啶的制备

将N’-异烟酰基-N，N-二甲基腙甲酰胺(2.94g，3.0mmol)和对溴苯胺(97％，2.71g，15.3mmol)溶于90mL醋酸，升温120℃氮气保护下反应3小时。冷却后浓缩，加入20mL乙酸乙酯搅拌10分钟，析出白色固体。将此固体混合于100mL乙酸乙酯和15％NaOH溶液后分液，水层再用80mL乙酸乙酯萃取，合并有机层后干燥，过滤，旋干，得到产物(1.5g，产率：32.5％)，LC/MS：m/z[M+1]⁺＝301，303。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66-8.67(m，2H)，8.39(s，1H)，7.70(d，J＝4.4Hz，2H)，7.39-7.41(m，2H)，7.17-7.19(m，2H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H).

实施例23C：4-(4-(4-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯基)-4H-1，2，4-三氮唑-3-基)吡啶的制备

用Example 1C方法合成标题化合物，得到540毫克白色固体(收率85％)。

MS(ESI)m/z＝319[M+H]⁺.

实施例23D：4-(1-(4-乙炔基)苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-5-基)吡啶的制备

用Example 1D方法合成标题化合物，得到387毫克白色固体(收率93％)。

MS(ESI)m/z＝247[M+H]⁺.

实施例23E：2-((4-(3-(吡啶-4-基)-4H-1，2，4-三氮唑-4-基)苯基)乙炔基)喹啉的制备

用Example 1E方法合成标题化合物，得到130毫克白色固体(收率57％)。MS(ESI)m/z＝374[M+H]+。HPLC retention time＝2.85min(方法B)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.66(d，J＝5.6Hz，2H)，8.45(s，1H)，8.22(d，J＝8.8Hz，1H)，8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78-7.88(m，4H)，7.60-7.67(m，2H)，7.41(d，J＝5.6Hz，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H).

实施例24

2-(5-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基乙炔基)喹啉的制备

实施例24A：N-甲基-N-甲氧基-6-溴烟酰胺的制备

将6-溴烟酸(2.0g，9.9mmol)，N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.16g，11.9mmol)和三乙胺(1.66mL，11.9mmol)依次加入盛有20mL干燥的二氯甲烷的三口瓶中，冷却至0℃，分批加入EDCI(2.28g，11.9mmol)。加完升至25℃反应16小时，水洗(20mL)，分出有机层后水层再用二氯甲烷(20mL)萃取一次。合并有机层，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，旋干，即得产品(2.36g，收率：97％)，LC/MS：m/z M⁺+1＝245，247。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.74(d，J＝2.4Hz，1H)，7.90-7.93(m，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，3.56(s，3H)，3.39(s，3H).

实施例24B：1-(6-溴吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)乙酮的制备

4-甲基吡啶(2.7g，29.0mmol)溶于15mL干燥的四氢呋喃溶液。0℃下将LDA的THF溶液(2.0M，14.4mL，28.8mmol)滴加到上述溶液中。滴完后0℃反应40分钟待用。将N-甲基-N-甲氧基-6-溴烟酰胺(2.36g，9.6mmol)溶于20mL干燥的四氢呋喃，冷却至-60℃，先滴加1.5当量的4-甲基吡啶的锂盐溶液，搅拌反应45分钟后再将剩余的4-甲基吡啶的锂盐溶液滴加完。-60℃反应一个小时后滴加饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭。加入水(15mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液。水层用乙酸乙酯(30mL)萃取。合并有机层，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩过程中析出黄色固体，过滤，石油醚洗涤得到粗产物(1.6g，收率：60.1％)，LC/MS：m/z M⁺+1＝277，279。

实施例24C：2-溴-5-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶的制备

将1-(6-溴吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)乙酮(1.6g，5.77mmol)加到8mLN，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中，加热至105℃反应1小时后浓缩得到中间体。将此中间体加到8毫升甲醇和2.0g40％的甲基肼水溶液(17.36mmol)的混合溶液中，加热至65℃反应一个半小时，冷却后旋干，柱层析(PE∶EA 8∶1-5∶1-2∶1)得到产物(560mg，收率：30.8％)，LC/MS：m/z M⁺+1＝315，317。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)8.50-8.57(m，3H)，7.63-7.66(m，2H)，7.47-7.49(m，1H)，7.15-7.17(m，2H)，4.02(s，3H).

实施例24D：5-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-2-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡啶的制备

将2-溴-5-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(160mg，0.51mmol)，PdCl₂(PPh₃)₂(14.3mg，0.02mmol)，CuI(3.9mg，0.02mmol)加到三口瓶中，加入4mL三乙胺和2mL1，4-二氧六环。鼓氮气15分钟后加入三甲基硅烷基乙炔(250mg，2.55mmol)，升温100℃氮气保护下反应1小时。冷却后将反应液倾入20mL冰水中，乙酸乙酯萃取(3X30mL)，合并有机层，饱和食盐水(25mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化(PE∶EA5∶1-2∶1)，得到280mg粗产物，LC/MS：m/z M⁺+1＝333。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.69-8.70(m，1H)，8.51-8.53(m，2H)，7.75(dd，J＝8.0Hz，2.4Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.45(dd，J＝8.0Hz，0.8Hz，1H)，7.14-7.15(m，2H)，4.02(s，3H)，0.28(s，9H).

实施例24E：2-乙炔基-5-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶的制备

5-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-2-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡啶粗品加到TBAF-THF(4mL)中，25℃反应两个小时。浓缩后柱层析纯化(PE∶EA 5∶1-3∶1-1∶1)，得到产物(70mg，两步收率：52.7％)，LC/MS：m/z M⁺+1＝261。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.74(d，J＝2.0Hz，1H)，8.55(d，J＝6.0Hz，2H)，7.78(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16-7.18(m，2H)，4.04(s，3H)，3.23(s，1H).

实施例24F：2-(5-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基乙炔基)喹啉的制备

将2-溴喹啉(24.6mg，0.12mmol)，PdCl₂(PPh₃)₂(7.6mg，0.011mmol)，CuI(2.1mg，0.011mmol)加到三口瓶中，加入4mL三乙胺和2mL1，4二氧六环。鼓氮气10分钟后加入2-乙炔基-5-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(70mg，0.27mmol)的1，4-二氧六环溶液(2mL)，再鼓氮气10分钟，升温100℃氮气保护下反应一个半小时。冷却后将反应液倾入20mL冰水中，乙酸乙酯萃取(5X30mL)，合并有机层，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化(DCM∶MeOH 100∶1-60∶1)得到粗产物，再经制备HPLC分离得到产物(28.5mg，收率：27.4％)，LC/MS：m/z M⁺+1＝388，HPLC保留时间＝2.22分钟(方法B)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.81-8.82(m，1H)，8.57-8.58(m，2H)，8.15-8.21(m，2H)，7.85-7.87(m，2H)，7.69-7.80(m，3H)，7.65(s，1H)，7.58-7.62(m，1H)，7.20-7.21(m，2H)，4.06(s，3H).

实施例25

2-((3-氟-4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)喹啉的制备

实施例25A：4-溴-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的制备

0℃下，往4-溴-2-氟苯甲酸(2.19g，10.0mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.17g，12mmol)中，分批加入EDCI(2.3g，12mmol)。加毕，室温下继续搅拌至反应原料消失(TLC及LC-MS跟踪反应进程)，加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，得到黄色固体(2.6g，产率：99％)。LC/MS：m/z[M⁺+1]＝262.

¹H NMR(400M，CDCl₃)δ7.46-7.20(m，3H)，3.54(s，3H)，3.34(s，3H).

实施例25B：1-(4-溴-2-氟苯基)-2-(吡啶-4-基)乙酮的制备

0℃下，往4-甲基吡啶(1.1mL，11.5mmol)中滴加LDA(5.7mL，11.5mmol)，加毕，继续搅拌0.5消失。同时，将4-溴-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(1.0g，3.8mmol)溶于无水四氢呋喃中，并以干冰/乙醇浴冷却。氮气保护下，先滴加入三分之一的4-甲基吡啶的锂盐的四氢呋喃溶液，45分钟后，滴加入剩下的4-甲基吡啶的锂盐的四氢呋喃溶液，继续搅拌至反应原料消失(TLC及LC-MS跟踪反应进程)，加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂得到黄色固体(0.93g，产率：83％)。LC/MS：m/z[M⁺+1]＝294.

¹H NMR(400M，CDCl₃)δ8.54(d，J＝6.0Hz，2H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42-7.37(m，2H)，7.20-7.17(m，2H)，4.24(d，J＝2.8Hz，2H).

实施例25C：4-(3-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶的制备

往1-(4-溴-2-氟苯基)-2-(吡啶-4-基)乙酮(0.89g，3.0mmol)中加入DMF-DMA(3mL)，反应在在105℃下回流1小时后，冷却，旋掉溶剂后，得到的中间体无需纯化，直接溶于甲醇中(5mL)，并加入甲基肼(0.91g，7.8mmol)，回流至中间体消失(TLC及LC-MS跟踪反应进程)。旋掉溶剂后，经柱层析分离得到黄色固体产品(0.7g，产率：70％)。LC/MS：m/z[M⁺+1]＝332.

¹H NMR(400M，CDCl₃)δ8.48(d，J＝5.6Hz，2H)，7.89(s，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.30-7.26(m，1H)，7.10-7.05(m，2H)，4.02(s，3H).

实施例25D：4-(3-(2-氟-4-((三甲基硅乙炔基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶的制备

室温下，往4-(3-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(100mg，0.3mmol)，PdCl₂(PPh₃)₂(10.5mg，5mol％)，CuI(2.9mg，5mol％)的三乙胺(2mL)与1，4-二氧六环(1mL)混合物中，用干燥氮气鼓气5分钟后，加入三甲基硅乙炔(88.6mg，0.9mmol)，在100℃下回流至原料反应完全(TLC及LC-MS跟踪反应进程)，加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，柱层析分离得到黄色固体(74.9mg，产率：72％)。LC/MS：m/z[M⁺+1]＝350.

实施例25E：4-(3-(4-乙炔基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶的制备

往4-(3-(2-氟-4-((三甲基硅乙炔基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(70mg，0.2mmol)中加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1mL，1M)。室温下搅拌至反应原料消失(TLC及LC-MS跟踪反应进程)，加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，柱层析分离得到黄色固体(54mg，产率：99％)。LC/MS：m/z[M⁺+1]＝278.

实施例25F：2-((3-氟-4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)喹啉的制备

室温下，往4-(3-(4-乙炔基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(54mg，0.2mmol l)，PdCl₂(PPh₃)₂(7.0mg，5mol％)，CuI(1.9mg，5mol％)的三乙胺(2mL)与1，4-二氧六环(1mL)混合物中，用干燥氮气鼓气5分钟后，加入2-溴喹啉(40.5mg，0.2mmol)，在100℃下回流至原料反应完全(TLC及LC-MS跟踪反应进程)，加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，经HPLC制备分离得到淡黄色固体(11.5mg，产率：14％)。LC/MS：m/z[M⁺+1]＝405.

¹H NMR(400M，CDCl₃)δ8.51(s，2H)，8.20-8.10(m，2H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77-7.73(m，1H)，7.70(s，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.59-7.54(m，1H)，7.53-7.50(m，2H)，7.38(d，J＝11.4Hz，2H)，7.13(brs，2H)，4.03(s，3H)；HPLC retention：2.10分钟(方法B)。

实施例26

2-(4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)苯基乙炔基)喹啉的制备

实施例26A：N-甲基-N-甲氧基-4-苯酰胺的制备

将对溴苯甲酸(30.0g，149.2mmol)，N，O-二甲基羟胺盐酸盐(18.0g，184.5mmol)和三乙胺(26mL，186.5mmol)依次加入盛有300mL干燥的二氯甲烷的三口瓶中，冷却至0℃，分批加入EDCI(35.3g，184.1mmol)。加完升至30℃反应两小时，水洗(300mL)，分出有机层后水层再用二氯甲烷(150mL)萃取一次。合并有机层，饱和食盐水(200mL)洗，无水硫酸镁干燥，旋干，即得产品(36.0g，收率：98.9％)，LC/MS：m/z M⁺+1＝244，246。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.53-7.60(m，4H)，3.54(s，3H)，3.36(s，3H).

实施例26B：1-(4-溴苯基)-2-(吡啶-4-基)乙酮的制备

4-甲基嘧啶(2.2g，23.4mmol)溶于10mL干燥的四氢呋喃溶液。0℃下将LDA的THF溶液(2.0M，11.6mL，23.2mmol)滴加到上述溶液中。滴完后0℃反应40分钟待用。将N-甲基-N-甲氧基-4-苯酰胺(1.88g，7.7mmol)溶于20mL干燥的四氢呋喃，冷却至-65℃，先滴加1.5当量的4-甲基嘧啶的锂盐溶液，搅拌反应30分钟后再将剩余的4-甲基嘧啶的锂盐溶液滴加完。-60℃反应两个小时后滴加饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭。加入水(15mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液。水层用乙酸乙酯(30mL)萃取。合并有机层，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析(PE∶EA 10∶1-5∶1-3∶1)得到产物(1.5g，收率：70.4％)，LC/MS：m/z M⁺+1＝277，279。

实施例26C：4-(3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶的制备

将1-(4-溴苯基)-2-(吡啶-4-基)乙酮(1.5g，5.4mmol)加到8mLN，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中，加热至105℃反应1小时后浓缩得到中间体。将此中间体加到10毫升甲醇和1.9g40％的甲基肼水溶液(16.5mmol)的混合溶液中，加热至65℃反应一个半小时，冷却后旋干，柱层析(PE∶EA5∶1-3∶1-2∶1)得到产物(880mg，收率：51.8％)，LC/MS：m/z M⁺+1＝315，317。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.07(d，J＝1.6Hz，1H)，8.44(d，J＝5.6Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.69-7.72(m，2H)，7.26-7.29(m，2H)，6.85(dd，J＝5.6Hz，1.6Hz，1H)，3.77(s，3H).

实施例26D：4-(1-甲基-3-(4-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶的制备

将4-(3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶(500mg，1.59mmol)，PdCl₂(PPh₃)₂(44.5mg，0.063mmol)，CuI(11.5mg，0.060mmol)加到三口瓶中，加入6mL三乙胺和3mL1，4-二氧六环。鼓氮气15分钟后加入三甲基硅烷基乙炔(780mg，7.94mmol)，升温100℃氮气保护下反应1小时。冷却后将反应液倾入20mL冰水中，乙酸乙酯萃取(3X30mL)，合并有机层，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化(PE∶EA5∶1-2∶1)，得到产物(440mg，收率：83.2％)，LC/MS：m/z[M⁺+1]＝333。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.07(s，1H)，8.39(d，J＝5.2Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.64-7.66(m，2H)，7.29-7.34(m，2H)，6.78-6.80(m，1H)，3.75(s，3H)，0.30(s，9H).

实施例26E：4-(3-(4-乙炔基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶的制备

4-(1-甲基-3-(4-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶(440mg，1.32mmol)加到TBAF-THF(6mL)中，25℃反应两个小时。加水(15mL)和乙酸乙酯(30mL)分液。分出有机层，水层再用乙酸乙酯萃取(3X15mL)，合并有机层，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化(PE∶EA 10∶1-2∶1)，得到产物(328mg，收率：95.4％)，LC/MS：m/z[M⁺+1]＝261。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.07(s，1H)，8.42(d，J＝4.8Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.67-7.69(m，2H)，7.35-7.37(m，2H)，6.81-6.83(m，1H)，3.77(s，3H)，3.24(s，1H).

实施例26F：2-(4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)苯基乙炔基)喹啉的制备

将2-溴喹啉(130mg，0.625mmol)，PdCl₂(PPh₃)₂(17mg，0.024mmol)，CuI(4.6mg，0.024mmol)加到三口瓶中，加入4mL三乙胺和2mL1，4-二氧六环。鼓氮气10分钟后加入4-(3-(4-乙炔基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶(160mg，0.615mmol)的1，4-二氧六环溶液(2mL)，再鼓氮气10分钟，升温100℃氮气保护下反应一个半小时。冷却后将反应液倾入20mL冰水中，乙酸乙酯萃取(3X20mL)，合并有机层，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化(PE∶EA 10∶1-2∶1)，得到产物(143mg，收率：60.1％)，LC/MS：m/z[M⁺+1]＝388，HPLC保留时间＝2.85分钟(方法B)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.09(s，1H)，8.44(d，J＝5.2Hz，1H)，8.16-8.24(m，3H)，7.77-7.87(m，4H)，7.59-7.68(m，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，2H)，6.84-6.86(m，1H)，3.81(s，3H).

实施例27

2-((6-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)乙炔)喹啉

实施例27A：.5-溴-N-甲氧基-N-甲基吡啶甲酰胺的制备

0℃下，往5-溴-2-吡啶甲酸(2.02g，10.0mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.17g，12mmol)的DCM中，分批加入EDCI(2.3g，12mmol)。加毕，室温下继续搅拌至反应原料消失(TLC及LC-MS跟踪反应进程)，加水稀释，以DCM取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，得到黄色固体(1.8g，产率：73％)。LC/MS：m/z[M⁺+1]＝245.

实施例27B：1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(吡啶-4-基)乙酮的制备

0℃下，往4-甲基吡啶(2.2mL，22mmol)中滴加LDA(11.5mL，22mmol)，加毕，继续搅拌0.5小时。同时，将5-溴-N-甲氧基-N-甲基吡啶甲酰胺(1.0g，3.8mmol)溶于无水四氢呋喃中，并以干冰/乙醇浴冷却。氮气保护下，先滴加入三分之一的4-甲基吡啶的锂盐的四氢呋喃溶液，45分钟后，滴加入剩下的4-甲基吡啶的锂盐的四氢呋喃溶液，继续搅拌至反应原料消失(TLC及LC-MS跟踪反应进程)，加饱和氯化铵溶液稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂得到黄色固体(1.1g，产率：55％)。LC/MS：m/z[M⁺+1]＝277.

实施例27C：5-溴-2-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶的制备

往1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(吡啶-4-基)乙酮(0.5g，1.8mmol)中加入DMF-DMA(5mL)，反应在在105℃下回流1小时后，冷却，旋掉溶剂后，得到的中间体无需纯化，直接溶于甲醇中(4mL)，并加入甲基肼(0.91g，7.8mmol)，回流至中间体消失(TLC及LC-MS跟踪反应进程)。旋掉溶剂后，经柱层析分离得到黄色固体产品(0.23g，产率：40％)。LC/MS：m/z[M⁺+1]＝315.

¹H NMR(400M，CDCl₃)δ8.64(d，J＝2.0Hz，1H)，8.54(d，J＝5.6Hz，2H)，7.83-7.79(m，1H)，7.61(s，1H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28-7.26(m，1H)，4.03(s，3H).

实施例27D：2-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-5-((三甲硅基)乙基)吡啶的制备

室温下，往5-溴-2-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(90mg，0.29mmol)，PdCl₂(PPh₃)₂(10.1mg，5mol％)，CuI(2.6mg，5mol％)的三乙胺(2mL)与1，4-二氧六环(1mL)混合物中，用干燥氮气鼓气5分钟后，加入三甲基硅乙炔(85.3mg，0.87mmol)，在100℃下回流至原料反应完全(TLC及LC-MS跟踪反应进程)，加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，柱层析分离得到黄色固体(83.6mg，产率：88％)。LC/MS：m/z[M⁺+1]＝333.

实施例27E：5-乙炔基-2-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶的制备

往2-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-5-((三甲硅基)乙基)吡啶(83.6mg，0.25mmol)中加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.75mL，1M)。室温下搅拌至反应原料消失(TLC及LC-MS跟踪反应进程)，加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，柱层析分离得到淡黄色固体(58.6mg，产率：90％)。LC/MS：m/z[M⁺+1]＝261.

实施例27F：2-((6-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-N吡唑-3-基)吡啶-3-基)乙炔)喹啉的合成

室温下，往5-乙炔基-2-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(52mg，0.2mmol)，PdCl₂(PPh₃)₂(7.0mg，5mol％)，CuI(1.9mg，5mol％)的三乙胺(2mL)与1，4-二氧六环(1mL)混合物中，用干燥氮气鼓气5分钟后，加入2-溴喹啉(40.5mg，0.2mmol)，在100℃下回流至原料反应完全(TLC及LC-MS跟踪反应进程)，加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，经HPLC制备分离得到淡黄色固体(55.7mg，产率：72％)。LC/MS：m/z[M⁺+1]＝388，HPLC retention time＝2.09min(方法A)。

¹H NMR(400M，CDCl₃)δ8.86(d，J＝1.6Hz，1H)，8.54(s，2H)，8.17(d，J＝8.4Hz，1H)，8.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94-7.90(m，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78-7.71(m，1H)，7.65-7.55(m，4H)，7.29(brs，2H)，4.03(s，3H).

实施例28

2-((4-(1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)苯基)乙炔基)喹啉

实施例28A：4-吡啶肼的制备

将4-氯吡啶盐酸盐(3.0g，20mmol)溶于6mL的水合肼中，加热回流2小时，减压下除去溶剂，得到产物2.1克，产率96％。LC/MS：m/z[M⁺+1]＝110.

实施例28B：1-(4-溴苯基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮的制备

称取4-溴苯乙酮(4.97g，25mmol)，溶于20mL的DMF-DMA中，回流1h后，除去溶剂，得到目标产物(5.58g，收率：88％)，产物无需纯化。LC/MS：m/z[M⁺+1]＝254.

¹H NMR(400M，CDCl₃)δ7.80-7.70(m，3H)，7.53-7.47(m，2H)，5.62(d，J＝12.0Hz，1H)，3.11(s，3H)，2.88(s，3H).

实施例28C：4-(5-(4-溴苯基)-1H-吡唑-1-基)吡啶的制备

称取1-(4-溴苯基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮(1.27g，5mmol)，4-吡啶肼(1.09g，10mmol)，溶于30mL冰乙酸中，加热回流3h后，减压除去溶剂，得到0.94克目标产物，收率：63％。LC/MS：m/z[M⁺+1]＝300.

¹H NMR(400M，CDCl₃)δ8.55(d，J＝6.4Hz，2H)，7.75(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.24-7.21(m，2H)，7.15-7.10(m，2H)，6.50(d，J＝2.0Hz，1H)

实施例28D：4-(5-(4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-1-基)吡啶的制备

室温下，往4-(5-(4-溴苯基)-1H-吡唑-1-基)吡啶(600mg，2mmol)，PdCl₂(PPh₃)₂(70.2mg，5mol％)，CuI(19.0mg，5mol％)的三乙胺(10mL)与1，4-二氧六环(5mL)混合物中，用干燥氮气鼓气5分钟后，加入三甲基硅乙炔(600mg，6mmol)，在100℃下回流至原料反应完全(TLC及LC-MS跟踪反应进程)，加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，柱层析分离得到黄色固体(600mg，产率：95％)。LC/MS：m/z[M⁺+1]＝318.

实施例28E：4-(5-(4-乙炔基苯基)-1H-吡唑-1-基)吡啶的制备

往4-(5-(4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-1-基)吡啶(600mg，2mmol)中加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(6mL，1M)。室温下搅拌至反应原料消失(TLC及LC-MS跟踪反应进程)，加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，柱层析分离得到淡黄色固体(466.5mg，产率：95％)。LC/MS：m/z[M⁺+1]＝246.

实施例28F：2-((4-(1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)苯基)乙炔基)喹啉的制备

室温下，往4-(5-(4-乙炔基苯基)-1H-吡唑-1-基)吡啶(98mg，0.4mmol)，PdCl₂(PPh₃)₂(14.0mg，5mol％)，CuI(3.8mg，5mol％)的三乙胺(4mL)与1，4-二氧六环(2mL)混合物中，用干燥氮气鼓气5分钟后，加入2-溴喹啉(82.4mg，0.4mmol)，在100℃下回流至原料反应完全(TLC及LC-MS跟踪反应进程)，加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，经柱层析分离得到淡黄色固体(115.7mg，产率：78％)。LC/MS：m/z[M⁺+1]＝373。HPLC retention time＝2.81min(方法A)。

¹H NMR(400M，CDCl₃)δ8.59(s，2H)，8.18-8.12(m，2H)，7.85-7.73(m，3H)，7.69-7.50(m，4H)，7.31-7.25(m，4H)，6.58(s，1H).

实施例29

2-[4-(3-吡啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-苯乙炔基]喹啉的制备

实施例29A：4-溴-N-(吡啶-4-亚甲基)苯胺

称取4-溴苯胺(5克，29mmol)和4-醛基吡啶(3克，29mmol)，溶于20mL甲苯中，110度加热回流过夜，减压除去溶剂，经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)分离得到6克目标产物，收率：86％。m/z[M⁺+1]＝261/263。

实施例29B：4-(1-(4-溴苯基)-1H-咪唑-5-基)吡啶的制备

称取4-溴-N-(吡啶-4-亚甲基)苯胺(3克，11.5mmol)，对甲苯磺酰异腈(3.37克，17.2mmol)和碳酸钾(3.2克，23mmol)，加入到40mL乙二醇二甲醚和80mL甲醇中，120度加热回流过夜，混合物倒入水中(100mL)，乙酸乙酯萃取，减压除去溶剂，经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)分离得到2.7克黄色目标产物，收率：79％。MS(ESI)m/z＝300/302[M+H]⁺。

实施例29C：4-(1-(4-((三甲基硅)乙炔基)苯基)-1H-咪唑-5-基)吡啶的制备

室温下，往4-(1-(4-溴苯基)-1H-咪唑-5-基)吡啶(0.6克，2mmol)，PdCl₂(PPh₃)₂(70mg，5mol％)，CuI(19mg，5mol％)的三乙胺(10mL)与1，4-二氧六环(5mL)混合物中，用干燥氮气鼓气5分钟后，加入三甲基硅乙炔(600mg，6mmol)，在100℃下回流至原料反应完全(TLC及LC-MS跟踪反应进程)，加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，柱层析分离得到黄色固体(500mg，产率：78％)。LC/MS：m/z[M⁺+1]＝318.

实施例29D：4-(1-(4-乙炔苯基)-1H-咪唑-5-基)吡啶的制备

往4-(1-(4-((三甲基硅)乙炔基)苯基)-1H-咪唑-5-基)吡啶(200mg，0.63mmol)中加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(3mL，1M)。室温下搅拌至反应原料消失(TLC及LC-MS跟踪反应进程)，加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，柱层析分离得到淡黄色固体(140mg，产率：90％)。LC/MS：m/z[M⁺+1]＝246.

实施例29E：2-[4-(3-吡啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-苯乙炔基]喹啉的制备

室温下，往2-溴喹啉(131mg，0.63mmol)，PdCl₂(PPh₃)₂(20mg，5mol％)，CuI(5mg，5mol％)的三乙胺(2mL)与1，4-二氧六环(1mL)混合物中，用干燥氮气鼓气5分钟后，加入4-(5-(4-乙炔基苯基)-1H-吡唑-1-基)吡啶(140mg，0.57mmol)，在100℃下回流至原料反应完全(TLC及LC-MS跟踪反应进程)，加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，经柱层析分离得到白色固体(40mg，产率：20％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.51-8.46(m，3H)，8.16(s，1H)，8.03-8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，7.82-7.86(m，3H)，7.77-7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66-7.70(m，1H)，7.60(s，1H)，7.44-7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.13-7.14(d，J＝6Hz，2H)；

MS(ESI)m/z＝373[M+H]⁺；HPLC retention time＝2.05min(方法A).

实施例30

2-((5-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙炔基)喹啉的制备

实施例30A：6-溴-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺的制备

将六溴烟酸(3.0g，15mmol)，0，N-二甲基羟胺盐酸盐(1.75g，18mmol)，三乙胺(2.60mL，18mmol)和40mL DCM依次加入100ml三口瓶中，冷却到0度，将EDCI(3.45g，18mmol)分批加入，保持反应温度在0到5度，加完室温搅拌3小时，用水(40ml)，饱和食盐水(40ml)依次洗涤，干燥，旋干得3克黄色油状体(收率83％)LC/MS：m/z M⁺+1＝245.

实施例30B：1-(6-溴吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)乙酮的制备

在0℃，氮气保护下，将4甲基吡啶(5.7g，61.5mmol)慢慢滴加到LDA(30.8ml，2M inTHF)的四氢呋喃(50mL)溶液中，0℃下搅拌30分钟后，降到-65℃待用。在另一三口瓶中，将6-溴-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(3g，12.3mmol)溶解到四氢呋喃(35ml)中，冷却到-65℃，氮气保护下，先滴加入五分之一的4-甲基吡啶的锂盐四氢呋喃溶液，45分钟后，滴加入剩下的4甲基吡啶的锂盐四氢呋喃溶液，搅拌30分钟后，滴加入30ml醋酸，慢慢升到室温搅拌过夜，用饱和碳酸氢钠调PH到7，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，干燥，旋干，用乙酸乙酯∶石油醚＝10∶1洗涤得2.5克黄色固体(收率73.5％)MS(ES)m/z＝277[M+H]⁺.

实施例30C：2-溴-5-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶的制备

将1-(6-溴吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)乙酮(2.2g，7.9mmol)加到DMF-DMA(10ml)中，加热回流1小时后，旋干得到中间体待用，无需纯化.将中间体溶解于甲醇(10ml)，然后将80％水合肼(0.4ml)的水溶液加入到上述溶液中，加热回流1小时后，旋干，过柱(EA∶PE＝10∶1-1∶1)即得1.8克白色固体(收率75.9％)MS(ESI)m/z＝301[M+H]⁺。

实施例30D：5-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-2-((三甲基硅基)乙炔基)吡啶的制备

在100毫升三口瓶，氮气保护下，将2-溴-5-(4-(吡啶-4-基)-1H吡唑-3-基)吡啶(1.8g，6mmol)，PdCl₂(PPh₃)₂(210mg，0.03mmol)and CuI(57mg，0.03mmol)，溶解于TEA/dioxane(2∶1)(20mL)溶液中，用氮气鼓泡15分钟。然后在氮气鼓泡下，加入三甲基硅炔(1.76g，18mmol)，升温至100℃回流反应1小时，LCMS检测至反应结束冷却，旋干，过柱(PE∶EA＝1∶1)即得1.9克白色固体(收率94％)MS(ESI)m/z＝333[M+H]⁺.

实施例30E：2-乙炔基-5-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶的制备

在0℃下，将TBAF/THF(20ml，1M in THF)加入到5-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-2-((三甲基硅基)乙炔基)吡啶(1.9g，6mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中，慢慢升至室温搅拌1小时，LCMS检测至反应结束，加入乙酸乙酯，然后分别用水和饱和食盐水洗涤，有机层干燥，过滤，旋干，过柱(PE∶EA＝1∶2)即得1.0克白色固体(收率71.4％)。MS(ESI)m/z＝247[M+H]⁺.

实施例30F：2-((5-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙炔基)喹啉的制备

在50毫升三口瓶，氮气保护下，将2-氯喹唑啉(332.8mg，1.6mmol)，PdCl₂(PPh₃)₂(56mg，0.008mmol)and CuI(9.5mg，0.08mmol)in Et₃N/dioxane(10mL)，溶解于TEA/dioxane(2∶1)溶液中，用氮气鼓泡5分钟。然后在氮气鼓泡下，加入2-乙炔基-5-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(400mg，1.6mmol)，升温至100℃回流反应1小时，LCMS检测至反应结束冷却，旋干，过柱(PE∶EA＝1∶1)即得600毫克白色固体(收率90％)，MS(ESI)m/z＝374[M+H]⁺。

实施例31

2-((5-(1-乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙炔基)喹啉的制备

在℃下，将溴乙烷(61mg，0.56mmol)加入到2-((4-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)喹啉(70mg，0.19mmol)，Cs₂CO₃(185mg，0.57mmol)的DMF(1ml)溶液，然后在室温搅拌15分钟。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，干燥，过滤，旋干，薄层大板分离(DCM∶MeOH＝15∶1)即得30毫克白色液体(收率40％)，¹HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.82(brs，1H)，8.58(brs，2H)，8.19-8.21(m，3H)，7.59-7.89(m，7H)，7.22(s，2H)，4.31(t，2H)，1.61-1.65(m，3H).MS(ESI)m/z＝402[M+H]+。HPLC retention time＝2.00min(方法A)。

实施例32：2-((5-(1-(2-氟乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙炔基)喹啉的制备

用Example 1I方法合成标题化合物，得到40毫克白色固体(收率50％)。MS(ESI)m/z＝420[M+H]⁺。HPLC retention time＝1.95min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82(s，1H)，8.58(brs，2H)，8.15-8.21(q，2H)，7.87-7.89(m，2H)，7.72-7.79(m，4H)，7.58-7.62(m，1H)，7.21(brs，2H)，4.94-4.96(t，1H)，4.82-4.85(t，1H)，4.57-4.59(t，1H)，4.50-4.53(t，1H).

实施例33

2-((4-(4-(4-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙基)喹啉

实施例33A：N-甲氧基-2-(4-甲氧基苯)-N-甲基乙酰胺的制备

将4-甲氧基苯乙酸，O，N-二甲基羟胺盐酸盐，三乙胺和300ml DCM依次加入500ml三口瓶中，冷却到0度，将EDCI分批加入，保持反应温度在0到5度，加完室温搅拌3小时，用水(400ml)，饱和食盐水(400ml)依次洗涤，干燥，旋干得37.9克黄色油状体(收率90％)

实施例33B：1-(4-溴苯)-2-(4-甲氧基苯)乙酮的制备

在-65℃，氮气保护下，将n-BuLi(1.6M in THF，60mL，95.7mmol)慢慢滴加到1，4-二溴苯(22.6g，95.7mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中，-65℃下搅拌30分钟，然后将N-甲氧基-2-(4-甲氧基苯)-N-甲基乙酰胺溶于50ml后慢慢滴入上述反应液中，慢慢升到室温搅拌30分钟后，加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，干燥，旋干，用乙酸乙酯∶石油醚＝10∶1洗涤得16克白色固体(收率69.6％)MS(ESI)m/z＝305[M+H]⁺。

实施例33C：3-(4-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯)-1-甲基-1H-吡唑的制备

将1-(4-溴苯)-2-(4-甲氧基苯)乙酮(10g，32.8mmol)加到DMF-DMA(30ml)中，加热回流1小时后，旋干得到中间体待用，无需纯化.将中间体溶解于甲醇(30ml)，然后将40％甲基肼的水溶液(8ml)加入到上述溶液中，加热回流1小时后，旋干，过柱(EA∶PE＝10∶1-1∶1)纯化得到产品7.5克白色固体，(收率67％)MS(ESI)m/z＝343[M+H]⁺。

实施例33D：4-(4-甲氧基苯)-1-甲基-3-(4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑的制备

在250毫升三口瓶，氮气保护下，将3-(4-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯)-1-甲基-1H-吡唑(7g，20.5mmol)，PdCl₂(PPh₃)₂(702mg，1mmol)and CuI(190mg，1mmol)，溶解于TEA/dioxane(2∶1)溶液中，用氮气鼓泡15分钟。然后在氮气鼓泡下，加入三甲基硅炔(6g，61.4mmol)，升温至100℃回流反应1小时，LCMS检测至反应结束冷却，旋干，过柱(PE∶EA＝1∶1)即得2.0克白色固体(6克，收率：81％)；MS(ESI)m/z＝361[M+H]⁺

实施例33E：3-(4-苯乙炔)-4-(4-甲氧基苯)-1-甲基-1H-吡唑的制备

在0C下，将TBAF/THF(8.3ml，1M in THF)加入到4-(1-甲基-3-(4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶(3g，8.3mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中，慢慢升至室温搅拌1小时，LCMS检测至反应结束，加入乙酸乙酯，然后分别用水和饱和食盐水洗涤，有机层干燥，过滤，旋干，过柱(PE∶EA＝5∶1)即得2.4克白色固体(收率90％)。MS(ESI)m/z＝289[M+H]⁺.

实施例33F：2-((4-(4-(4-甲氧基苯)-1-甲基-1H-吡唑-3-yl)苯基)乙炔基)喹啉的制备

在50毫升三口瓶，氮气保护下，将2-氯喹唑啉(1.73g，8.3mmol)，PdCl₂(PPh₃)₂(291mg，0.415mmol)and CuI(79mg，0.415mmol)溶解于TEA/dioxane(2∶1)溶液中，用氮气鼓泡5分钟。然后在氮气鼓泡下，加入3-(4-苯乙炔)-4-(4-甲氧基苯)-1-甲基-1H-吡唑(2.4g，8.3mmol)，升温至100℃回流反应1小时，LCMS检测至反应结束冷却，旋干，过柱(PE∶EA＝1∶1)即得2.4克白色固体(收率70.6％)。MS(ESI)m/z＝388[M+H]⁺；HPLC retention time＝3.41min(方法A)。¹H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14-8.18(t，2H)，7.83(m，1H)，7.74-7.78(m，1H)，7.55-7.63(m，6H)，7.21-7.23(d，J＝8Hz，2H)，6.89-6.91(d，J＝8Hz，2H)，4.00(s，3H)，3.85(s，3H).

实施例34

4-(1-甲基-3-(4-(喹啉-2-基乙炔基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯酚的制备

0度下，把三溴化硼(1.81毫升，，14.46mmol)慢慢加入到2-((4-(4-(4-甲氧基苯)-1-甲基-1H-吡唑-3-yl)苯基)乙炔基)喹啉(2克，4.82mmol)的二氯甲烷溶液(60毫升)，反应液在室温下搅拌3小时。用冰水淬灭，然后用碳酸氢钠饱和溶液中和。二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，过柱得到产物(330毫克，收率：17％)；¹HNMR(400MHz，DMSO)：δ9.49(s，1H)，8.45(d，J＝8.4Hz，1H)，8.03(d，J＝8Hz，2H)，7.82(m，2H)，7.61-7.67(m，3H)7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，3.91(s，3H)MS(ESI)mz＝402[M+H]⁺；HPLCretention time＝3.01min(方法A).

实施例35

2-((4-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)乙炔基))喹啉的制备

实施例35A：2-(4-溴苯基)-3-羰基-3-(吡啶-4-基)丙腈的制备

在低温下把Na(2g，14.6mmol)溶解到20ml EtOH中，在N₂保护，室温下加入对溴乙氰(4.27g，21.9mmol)和异烟酸甲酯(2g，14.6mmol)搅拌15分钟后，加热回流2个小时。冷却到室温，加入水和乙酸乙酯进行萃取。用1N的HCl调节PH到中性。有机层蒸干，得到2.3g粗产品(收率52.5％)。MS(ESI)m/z＝301/303[M+H]⁺。

实施例35B：2-(4-溴苯基)-1-(吡啶-4-基)乙酮

把2-(4-溴苯基)-3-羰基-3-(吡啶-4-基)丙肼(2.3g，8.36mmol)溶解于48％的HBr(60ml)中，回流过夜。冷却到室温，用饱和的K₂CO₃把溶液调节至中性，用乙酸乙酯进行萃取。有机层用Na₂SO₄干燥，旋干，过柱(PE∶EA＝4∶1)即得650mg黄色固体(收率43.8％)。MS(ESI)m/z＝276/278[M+H]⁺

实施例35C：4-(4-(4-溴苯基)-1H-吡唑基-3-基)吡啶

将2-(4-溴苯基)-1-(吡啶-4-基)乙酮(400mg，1.45mmol)加到DMF-DMA(3ml)中，加热回流1小时后，旋干得到中间体待用，无需纯化.将中间体溶解于甲醇(2ml)，然后将40％甲基肼的水溶液加入到上述溶液中，加热回流1小时后，旋干，过柱(EA∶PE＝4∶1-2∶1)纯化得到粗产品320mg黄色固体(收率73.8％)MS(ESI)m/z＝300/302[M+H]⁺。

实施例35D：4-(4-(4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑基-3-基)吡啶

在50毫升三口瓶，氮气保护下，将4-(4-(4-溴苯基)-1H-吡唑基-3-基)吡啶(320mg，1.07mmol)，PdCl₂(PPh3)₂(30.9mg，0.044mmol)，CuI(8.4mg，0.044mmol)，溶解于TEA/dioxane(2∶1)溶液中，用氮气鼓泡5分钟。然后在氮气鼓泡下，加入三甲基硅炔(0.314g，3.21mmol)，升温至100℃回流反应1小时，LCMS检测至反应结束冷却，旋干，过柱(PE∶EA＝2∶1)即得270mg黄色固体(收率80％)MS(ESI)m/z＝318[M+H]⁺.

实施例35E：4-(4-(4-乙炔基苯基)-1H-吡唑-3-基)吡啶

在0℃下，将TBAF/THF(1ml，1M in THF)加入到4-(4-(4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑基-3-基)吡啶的四氢呋喃(1ml)溶液中，慢慢升至室温搅拌1小时，LCMS检测至反应结束，加入乙酸乙酯，然后分别用水和饱和食盐水洗涤，有机层干燥，过滤，旋干，过柱(PE∶EA＝2∶1)即得176mg黄色固体(收率84.5％)。MS(ESI)m/z＝246[M+H]⁺.

实施例35F：2-((4-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)乙炔基))喹啉

在50毫升三口瓶，氮气保护下，将2-溴喹啉(160mg，0.77mmol)，PdCl₂(PPh3)₂(19.48mg，0.028mmol)，CuI(5.29mg，0.0278mmol)，溶解于TEA/dioxane(2∶1)溶液中，用氮气鼓泡5分钟。然后在氮气鼓泡下，加入4-(4-(4-乙炔基苯基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(170mg，0.69mmol)，升温至100℃回流反应1小时，LCMS检测至反应结束冷却，旋干，过柱(PE∶EA＝2∶1)即得135毫克黄色固体(收率52.3％)。MS(ESI)m/z＝373[M+H]⁺。HPLC retention time＝2.31min(方法A)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.62(brs，2H)，8.18(t，J＝8.8Hz，2H)，7.75-7.86(m，3H)，7.66(dd，J＝5.2Hz，3H)，7.59(t，J＝6.8Hz，2H)，7.47(brs，2H)，7.34(d，J＝8Hz，2H)。

实施例36

2-((4-(1-甲基-3-(吡啶4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)乙炔基)喹啉

在0℃下，将2-((4-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)乙烯基))喹啉(50mg，0.134mmol)溶解到DMF中，加入碘甲烷(57.2mg，0.402mmol)和碳酸铯(130.65mg，0.402mmol)搅拌10min反应完全，加入水和乙酸乙酯进行萃取。爬板(DCM∶CH₃OH＝20∶1)得到26毫克产物和12.

¹H NMR(400MHz，CDCl3)：8.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.84(d，J＝8Hz，1H)，7.78(t，1H)，7.53-7.66(m，6H)，7.31(m，2H)，4.02(s，3H)MS(ESI)m/z＝387[M+H]⁺；HPLC retentiontime＝2.28min(方法A)

实施例37

由实施例36中反应产物分离得到12毫克。

B：¹HNMR(400MHz，CDCl3)：8.76(brs，2H)，8.17(t，J＝8.4，2H)7.78-7.84(m，3H)，7.55-7.62(m，4H)，7.28(brs，2H)，7.18(d，J＝8，2H)，3.87(S，3H)；MS(ESI)m/z＝387[M+H]⁺.

实施例38

4-(1-甲基-3-(4-(喹啉-2-基-乙炔)苯基)-1H-吡唑基-4-基)吗啉

实施例38A：1-(4-溴苯基)-2-吗啉乙酮

将1-(4-溴苯基)-2-吗啉乙酮(2g，7.25mmol)和吗啉(0.9456g，10.87mmol)以及K₂CO₃(3g，21.7mmol)到40mlMeCN中，在N₂保护下加热回流1小时后，用乙酸乙酯和水萃取，旋干得到790mg黄色固体，(收率38.5％)MS(ESI)m/z＝284/286[M+H]⁺。

实施例38B：4-(3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑基-4-基)吗啉

将1-(4-溴苯基)-2-吗啉乙酮(790mg，2.79mmol)加到DMF-DMA(5ml)中，加热回流1小时后，旋干得到中间体待用，无需纯化.将中间体溶解于甲醇(10ml)，然后将40％甲基肼的水溶液加入到上述溶液中，加热回流1小时后，旋干，过柱(EA∶PE＝10∶1-1∶1)纯化得到粗产品480mg黄色固体，(收率53.6％)MS(ESI)m/z＝322/324[M+H]⁺。

实施例38C：4-(1-甲基-3-(4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑基-4-基)吗啉

在50毫升三口瓶，氮气保护下，将4-(3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑基-4-基)吗啉(500mg，1.56mmol)，PdCl₂(PPh3)₂(110mg，0.155mmol)，CuI(29.5mg，0.155mmol)，溶解于TEA/dioxane(2∶1)溶液中，用氮气鼓泡5分钟。然后在氮气鼓泡下，加入三甲基硅炔，升温至100℃回流反应1小时，LCMS检测至反应结束冷却，旋干，过柱(PE∶EA＝1∶1)即得90mg黄色固体(收率17％)MS(ESI)m/z＝340[M+H]⁺.

实施例38D：4-(3-(4-乙炔苯基)-1-甲基-1H-吡唑基-4-基1)吗啉

在0℃下，将TBAF/THF(1ml，1M in THF)加入到4-(1-甲基-3-(4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑基-4-基)吗啉(90mg，0.265mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液中，慢慢升至室温搅拌1小时，LCMS检测至反应结束，加入乙酸乙酯，然后分别用水和饱和食盐水洗涤，有机层干燥，过滤，旋干，过柱(PE∶EA＝1∶2)即得69mg白色固体(收率97.5％)。MS(ESI)m/z＝268[M+H]⁺.

实施例38E：4-(3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑基-4-基)吗啉

在50毫升三口瓶，氮气保护下，将2-溴喹啉(59mg，0.285mmol)，PdCl₂(PPh3)₂(18mg，0.026mmol)，CuI(5mg，0.026mmol)，溶解于TEA/dioxane(2∶1)溶液中，用氮气鼓泡5分钟。然后在氮气鼓泡下，加入4-(3-(4-苯乙炔)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(69mg，0.258mmol)，升温至100℃回流反应1小时，LCMS检测至反应结束冷却，旋干，过柱(PE∶EA＝4∶1)即得50mg白色固体(收率49.3％)。¹HNMR(400MHz，CDCl3)7.90-7.93(m，2H)，7.51-7.54(m，2H)，7.15(s，1H)，3.82(t，J＝4.4，4H)，3.82(t，J＝3.2，4H)，MS(ESI)m/z＝395[M+H]⁺.

生物检测方法：

PDE10A酶抑制实验：

通过PCR方法将全长的人源PDE10A基因扩增并克隆进pcDNA3.0载体中，在经过DNA测序验证其基因序列后，用Lipofectamine2000转染试剂将质粒DNA转染入HEK293细胞中，收集细胞并将细胞在裂解缓冲液中超声破碎，然后以10000g离心20分钟，上清液中即含有PDE10A酶，收集上清液并保存在-80度。PDE10A酶抑制实验用IMAP荧光偏振的方法来进行，首先将一定量的PDE10A酶与受试化合物孵育，接着加入荧光素标记的cAMP或cGMP底物反应1小时，最后加入IMAP结合试剂，1小时后将样品放入Envision仪器中检测荧光偏振数值。化合物的IC₅₀值用GraphPad公司的Prism程序计算得来。

条件性回避反应实验：

雄性CD-1小鼠用于进行条件性回避反应实验，实验使用的穿梭箱购自Coulbourn仪器公司，箱子中间由一个拱形门将其分割成两个相同体积的部分，外面经过隔音处理，在穿梭箱底部装配有金属栅栏，连接着一个电流生成器用于控制电流刺激。条件性回避反应的训练过程如下，首先维持灯光、声音和开门这3类条件性刺激10秒，然后用非条件性刺激即0.8mA的电流进行刺激，直到小鼠穿过中间的拱形门到达另一侧或者持续10秒后结束，重复执行这一训练过程30次。两次训练之间的间隔时间为15秒，这段时间内位于穿梭箱中间的拱形门维持关闭状态。当小鼠的躲避成功率达到80％以上时，即可视为训练成功，化合物在测试前的指定时间内注射入动物体内。所有训练和测试的过程与结果都由相应的电脑程序操控和记录，化合物的ED₅₀值用GraphPad公司的Prism程序计算得来。

下面是实施例1-37得到的化合物用上面所述的生物评价方法得到的生物数据。标有“++++”表示化合物的IC₅₀小于或等于10纳摩尔(nM)，标有“+++”表示化合物的IC₅₀大于10纳摩尔(nM)而小于或等于100纳摩尔(nM)，标有“++”表示化合物的IC₅₀大于100纳摩尔(nM)而小于1000纳摩尔(nM)，标有“+”表示化合物的IC₅₀大于或等于1000纳摩尔(nM)。

Claims

1.化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(III)：

其中Y₁，Y₂和Y₃各自独立地为碳或氮；

Z₁和Z₂各自独立地为碳或氮；

R₁独立地为H，卤素，羟基，氰基，C₁-C₆烷基，C₂-C₆烯基，C₂-C₆炔基，C₁-C₆烷氧基，C₃-C₇环烷基，C₁-C₆烷硫基，NR_aR_b或C₁-C₆卤代烷基；

R₅独立地为H，C₁-C₄烷基，C₃-C₇环烷基，C₁-C₆卤代烷基，(CH₂)_nOR_a，或(CH₂)_nNR_aR_b；

R₆独立地为H，卤素，羟基，氰基，C₁-C₆烷基，C₂-C₆烯基，C₂-C₆炔基，C₁-C₆烷氧基，C₃-C₇环烷基，C₁-C₆烷硫基，NR_aR_b，C₁-C₆卤代烷基，(CH₂)_nOR_a，(CH₂)_nSR_a，(CH₂)_nNR_aR_b或(CH₂)_n(C₁-C₆)卤代烷基；

R₇和R₈各自独立地为H，卤素，羟基，氰基，三氟甲氧基，C₁‐C₆烷基，C₂‐C₆烯基，C₂‐C₆炔基，C₁‐C₆烷氧基，C₃‐C₇环烷基，3‐7元杂环基，C₁‐C₆烷硫基，NR_aR_b，C₁‐C₆卤代烷基，(CH₂)_n(C₃‐C₇)烷氧基，(CH₂)_nOR_a，(CH₂)_nSR_a，(CH₂)_nNR_aR_b或(CH₂)_n(C₁‐C₆)卤代烷基；其中杂环基至少含有一个氮，氧和硫杂原子的基团，并且被1～3个相同或者不同的卤素，羟基，氰基，C₁‐C₄烷基，C₁‐C₄卤代烷基和C₁‐C₄烷氧基基团取代；

R_a和R_b各自独立地为卤素，C₁‐C₆烷基或者R_a和R_b直接连接，与N一起形成饱和或者不饱和3～7元杂环，杂环内可能含有另外氮，氧和硫杂原子的基团，并且杂环可能被相同或者不同C₁‐C₄烷基，苯基和苄基取代；

n为1‐6；m为1‐3。

2.化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(IIIa)：

其中Y₁，Y₂和Y₃各自独立地为碳或氮；

R₆独立地为H，卤素，羟基，氰基，C₁-C₆烷基，C₂-C₆烯基，C₂-C₆炔基，C₁-C₆烷氧基，C₃-C₇ 环烷基，C₁-C₆烷硫基，NR_aR_b，C₁-C₆卤代烷基，(CH₂)_nOR_a，(CH₂)_nSR_a，(CH₂)_nNR_aR_b或(CH₂)_n(C₁-C₆)卤代烷基；

n为1‐6；m为1‐3。

3.化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(IIIc)：

n为1‐6；m为1‐3。

4.化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(IIId)：

n为1‐6；m为1‐3。

5.化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(IV)：

其中Y₁和Y₂各自独立地为碳或氮；

Z₁和Z₂各自独立地为碳或氮；

n为1‐6；m为1‐3。

6.如权利要求5所述的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(IVa)：

Y₁，Y₂，R₁，R₅，R₆，R₇，R₈，m如权利要求5定义。

7.如权利要求5所述的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(IVb)：

R₁，R₅，R₆，R₇，R₈，m如权利要求5定义。

8.化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(V)：

其中Y₁，Y₂和Y₃各自独立地为碳或氮；

Z₁和Z₂各自独立地为碳或氮；

R₁独立地为H，卤素，羟基，氰基，C₁-C₆烷基，C₂-C₆烯基，C₂-C₆炔基，C₁-C₆烷氧基，C₃-C₇环烷基，C₁‐C₆烷硫基，NR_aR_b或C₁-C₆卤代烷基；

n为1‐6；m为1‐3。

9.如权利要求8所述的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(Va)：

10.如权利要求8所述的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(Vb)：

11.化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(VI)：

其中Y₁和Y₂各自独立地为碳或氮；

Z₁和Z₂各自独立地为碳或氮；

n为1‐6；m为1‐3。

12.如权利要求11所述的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(VIa)：

13.化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(VII)：

其中Y₁，Y₂和Y₃各自独立地为碳或氮；

Z₁和Z₂各自独立地为碳或氮；

n为1‐6；m为1‐3；q为1‐2。

14.化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(VIII)：

其中Y₁和Y₂各自独立地为碳或氮；

Z₁和Z₂各自独立地为碳或氮；

R₆独立地为H，卤素，羟基，氰基，C₁-C₆烷基，C₂-C₆烯基，C₂-C₆炔基，C₁-C₆烷氧基，C₃-C₇环烷基，C₁-C₆烷硫基，NR_aR_b，C₁-C₆卤代烷基，(CH₂)_nOR_a，(CH₂)_nSR_a，(CH₂) _nNR_aR_b或(CH₂)_n(C₁-C₆)卤代烷基；

n为1‐6；m为1‐3；q为1‐2。

15.化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(IX)：

其中Y₁，Y₂和Y₃各自独立地为碳或氮；

Z₁和Z₂各自独立地为碳或氮；

n为1‐6；m为1‐3。

16.化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(X)：

其中Y₁和Y₂各自独立地为碳或氮；

Z₁和Z₂各自独立地为碳或氮；

n为1‐6；m为1‐3。

17.化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(XI)：

其中Y₁，Y₂和Y₃各自独立地为碳或氮；

Z₁和Z₂各自独立地为碳或氮；

R₆独立地为H，卤素，羟基，氰基，C₁-C₆烷基，C₂-C₆烯基，C₂-C₆炔基，C₁-C₆烷氧基，C₃-C₇环烷基，C₁-C₆烷硫基，NR_aR_b，C₁-C₆卤代烷基，(CH₂)_nOR_a，(CH₂)_nSR_a，(CH₂)_nNR_aR_b或 (CH₂)_n(C₁-C₆)卤代烷基；

n为1‐6；q为1‐2；m为1‐3。

18.化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(XII)：

其中Y₁和Y₂各自独立地为碳或氮；

Z₁和Z₂各自独立地为碳或氮；

n为1‐6；m为1‐3；q为1‐2。

19.化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(XIII)：

其中Y₁，Y₂和Y₃各自独立地为碳或氮；

Z₁和Z₂各自独立地为碳或氮；

n为1‐6；q为1‐2；m为1‐3。

20.化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(XIV)：

其中Y₁和Y₂各自独立地为碳或氮；

Z₁和Z₂各自独立地为碳或氮；

n为1‐6；m为1‐3；q为1‐2。

21.化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(XV)：

其中Y₁，Y₂和Y₃各自独立地为碳或氮；

Z₁和Z₂各自独立地为碳或氮；

n为1‐6；m为1‐3。

22.化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(XVI)：

其中Y₁和Y₂各自独立地为碳或氮；

Z₁和Z₂各自独立地为碳或氮；

n为1‐6；m为1‐3。

23.化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(XVII)：

其中Y₁，Y₂和Y₃各自独立地为碳或氮；

Z₁和Z₂各自独立地为碳或氮；

n为1‐6；m为1‐3。

24.化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(XVIII)：

其中Y₁和Y₂各自独立地为碳或氮；

Z₁和Z₂各自独立地为碳或氮；

n为1‐6；m为1‐3。

25.化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(IXX)：

其中Y₁，Y₂和Y₃各自独立地为碳或氮；

n为1‐6；q为1‐2；m为1‐3。

26.化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(XX)：

其中Y₁和Y₂各自独立地为碳或氮；

n为1‐6；m为1‐3；q为1‐2。

27.权利要求13，15，17，19，21，23中任一项的化合物，其中Z₁和Z₂各自独立地为碳。

28.权利要求27中的化合物，其中Y₃独立地为碳。

29.权利要求27中的化合物，其中Y₃独立地为氮。

30.权利要求14，16，18，20，22，24中任一项的化合物，其中Z₁和Z₂各自独立地为碳。

31.权利要求1‐2,5‐26,28‐29中任一项的化合物，其中Y₁和Y₂各自独立地为碳。

32.权利要求1‐2,5，6,8,9，11，13‐26,28‐29中任一项的化合物，其中一个Y₁和Y₂独立地为碳，另一个Y₁和Y₂独立地为氮。

33.权利要求1‐26,28‐29中任一项的化合物，其中R₁各自独立地为氢。

34.权利要求1‐26,28‐29中任一项的化合物，其中R₁各自独立地为C₁‐C₄烷基，m为1。

35.权利要求1‐7,15,16,23,24,28‐29中任一项的化合物，其中R₅各自独立地为氢，C₁‐C₄烷基或C₃‐C₇环烷基。

36.权利要求1‐7,15,16,23,24,28‐29中任一项的化合物，其中R₅各自独立地为(CH₂)_nNR_aR_b，其中R_a和R_b各自独立地为卤素，C₁‐C₆烷基或者R_a和R_b直接连接，与N一起形成

杂环：

n为1-6。

37.权利要求1‐26,28‐29中任一项的化合物，其中R₆各自独立地为H，卤素，羟基，氰基，C₁‐C₆烷基，C₁‐C₆烷氧基或C₁‐C₆卤代烷基。

38.权利要求1‐26,28‐29中任一项的化合物，其中R₆各自独立地为H。

39.权利要求1‐26,28‐29中任一项的化合物，其中R₇各自独立地为H，卤素，羟基，氰基，三氟甲氧基，C₁‐C₆烷基，C₁‐C₆烷氧基或C₁‐C₆卤代烷基，m为1。

40.权利要求1‐26,28‐29中任一项的化合物，其中R₇各自独立地为H。

41.权利要求1‐26,28‐29中任一项的化合物，其中R₈各自独立地为H，卤素，羟基，氰基，C₁‐C₆烷基，C₁‐C₆烷氧基，C₃‐C₇环烷基或C₁‐C₆卤代烷基，m为1。

42.权利要求1‐26,28‐29中任一项的化合物，其中R₈各自独立地为H。

43.药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1‐26,28‐29中任一项的化合物和药学可接受的载体、添加剂或赋形剂。