CN104768949A - 苯并呋咱抗淀粉样蛋白化合物和方法 - Google Patents

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Abstract

Description

苯并呋咱抗淀粉样蛋白化合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2012年8月24日提交的美国临时专利申请61/693,011的权益，其据此通过引用以其整体并入。
背景
淀粉样蛋白在活组织中的积累即被称为淀粉样变性的状况，是多种所谓的淀粉样蛋白病(例如阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿氏病以及朊病毒病)的病理学的原因或主要因素。历史上，如果当用染料刚果红或硫磺素T(ThT)染色时蛋白质的聚集体在偏振光下显示出苹果绿的双折射，蛋白质的聚集体被分类为淀粉样蛋白(Sipe和Cohen，2000，J.Struct.Biol.130：88-98)。淀粉样蛋白的该定义在近年来已经被扩展到应用于可以在体外或体内以交叉β折叠构象聚合的任何多肽(与序列无关)(Xu，2007，Amyloid 14：119-31)。某些类型的淀粉样变性可以主要在中枢神经系统中发生，正如阿尔茨海默病中的β淀粉样蛋白的聚集、进行性核上性麻痹中的tau蛋白的聚集、帕金森氏病中的α突触核蛋白的聚集、亨廷顿氏病中的亨廷顿蛋白的聚集、以及克雅氏(Creutzfeldt-Jacob)病和其他朊病毒病中的阮病毒蛋白的聚集。其他类型的淀粉样变性本质上是全身性的，正如老年性全身性淀粉样变性中的运甲状腺素蛋白(transthyretin)的聚集。
所有上文列出的疾病在使用目前的医疗实践的情况下始终是致命的。在所有这些疾病中没有可以停止和/或逆转淀粉样蛋白沉积物的聚集的任何已知的被广泛接受的疗法或治疗。因此，仍然有对治疗的急迫的需求。
概述
通常，在一方面，提供式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R11是苄基氨基、N-甲基苄基氨基、N-甲基(4-氟苄基)氨基、N-甲基(4-甲氧基苄基)氨基、N-甲基(3,5-二甲氧基苄基)氨基、N-甲基(吡啶-2-基)氨基、N-甲基(吡啶-3-基)氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、3-甲基吡咯烷-1-基、3-甲氧基吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-醇-1-基、2-(2-甲醇-1-基)吡咯烷-1-基、2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基、2-(2-丙醇-2-基)吡咯烷-1-基、异吲哚啉-2-基、4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基、N,N-二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-甲基-N-异丙基氨基、N-甲基-N-环丙基氨基、N-甲基-N-乙炔基氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基、N-(噻唑-2-基甲基)-N-甲基氨基、氮杂环丁烷-1-基、3-甲基-3-醇-氮杂环丁烷-1-基、3-(乙醇-2-基)氮杂环丁烷-1-基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基、3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-基、3-(2-丙醇-2-基)氮杂环丁烷-1-基、3-(吗啉基甲基)氮杂环丁烷-1-基、3-吗啉基氮杂环丁烷-1-基、3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基、3-(吡咯烷-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-基或3-(1-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-1-基；
R13是3-(1-乙醇-2-基)苯基、3-(1-醇-2,2,2-三氟乙-2-基)苯基、2-(1-醇-2,2,2-三氟乙-2-基)苯基、4-(1-醇-2,2,2-三氟乙-2-基)苯基、3-(3-醇-氧杂环丁烷-3-基)苯基、3-甲酮基苯基、3-((哌嗪-1-基)甲酮-2-基)苯基、3-((吗啉-1-基)甲酮-2-基)苯基、3-((吡咯烷-1-基)甲酮-2-基)苯基、3-((N-环丙基)酰胺-2-基)苯基、甲酮基、三氟甲酮基、1-醇-2,2,2-三氟乙-2-基、3-醇-氧杂环丁烷-3-基、(1-醇-2,2,2-三氟乙-2-基)噻吩-2-基、1-醇-丙-2-烯-3-基、2-醇-丁-3-烯-4-基或2-醇-2-三氟甲基-(1,1,1-三氟)丁-3-烯-4-基；
并且R12和R14各自独立地为氢或烷基。
通常，在一方面，提供在治疗淀粉样变性中有用的方法。方法包括向受试者施用抑制淀粉样蛋白聚集的本发明的治疗性化合物。淀粉样变性可以为阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹、帕金森氏病、亨廷顿氏病、朊病毒病、老年性全身性淀粉样变性或某些其他全身性或中枢神经系统淀粉样变性。
通常，在一方面，提供用于治疗淀粉样变性的药物组合物。药物组合物包含以有效抑制淀粉样蛋白聚集的量的本发明的治疗性化合物和药学上可接受的赋形剂或媒介物。
根据上文，本发明还涉及化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、以及前体药物，并且涉及其任何组合。
根据在下文中将变得明显的本发明的前述优点和特征以及其他的优点和特征，通过参考以下的本发明的详细描述和所附的权利要求可以更清楚地理解本发明的性质。
附图简述
图1示出用于本发明的化合物的β淀粉样蛋白聚集测定。
图2示出用于本发明的化合物的β淀粉样蛋白聚集测定。
图3示出用于本发明的化合物的tau聚集测定。
图4示出用于本发明的化合物的tau聚集测定。
图5示出用于本发明的化合物的tau聚集测定。
图6示出用于本发明的化合物的tau聚集测定。
图7示出用于本发明的化合物的tau聚集测定。
描述
本文提到的所有专利、专利申请和其他的出版物据此通过引用以其整体并入。
在一个实施方案中，提供式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R11选自由以下组成的组：苄基氨基、N-甲基苄基氨基、N-甲基(4-氟苄基)氨基、N-甲基(4-甲氧基苄基)氨基、N-甲基(3,5-二甲氧基苄基)氨基、N-甲基(吡啶-2-基)氨基、N-甲基(吡啶-3-基)氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、3-甲基吡咯烷-1-基、3-甲氧基吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-醇-1-基、2-(2-甲醇-1-基)吡咯烷-1-基、2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基、2-(2-丙醇-2-基)吡咯烷-1-基、异吲哚啉-2-基、4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基、N,N-二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-甲基-N-异丙基氨基、N-甲基-N-环丙基氨基、N-甲基-N-乙炔基氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基、N-(噻唑-2-基甲基)-N-甲基氨基、氮杂环丁烷-1-基、3-甲基-3-醇-氮杂环丁烷-1-基、3-(乙醇-2-基)氮杂环丁烷-1-基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基、3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-基、3-(2-丙醇-2-基)氮杂环丁烷-1-基、3-(吗啉基甲基)氮杂环丁烷-1-基、3-吗啉基氮杂环丁烷-1-基、3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基、3-(吡咯烷-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-基和3-(1-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-1-基；R13选自由以下组成的组：3-(1-乙醇-2-基)苯基、3-(1-醇-2,2,2-三氟乙-2-基)苯基、2-(1-醇-2,2,2-三氟乙-2-基)苯基、4-(1-醇-2,2,2-三氟乙-2-基)苯基、3-(3-醇-氧杂环丁烷-3-基)苯基、3-甲酮基苯基、3-((哌嗪-1-基)甲酮-2-基)苯基、3-((吗啉-1-基)甲酮-2-基)苯基、3-((吡咯烷-1-基)甲酮-2-基)苯基、3-((N-环丙基)酰胺-2-基)苯基、甲酮基、三氟甲酮基、1-醇-2,2,2-三氟乙-2-基、3-醇-氧杂环丁烷-3-基、(1-醇-2,2,2-三氟乙-2-基)噻吩-2-基、1-醇-丙-2-烯-3-基、2-醇-丁-3-烯-4-基和2-醇-2-三氟甲基-(1,1,1-三氟)丁-3-烯-4-基；
并且R12和R14各自独立地为氢或烷基。在某些实施方案中，R11选自由以下组成的组：苄基氨基、N-甲基苄基氨基、N-甲基(4-氟苄基)氨基、吡咯烷基、异吲哚啉-2-基和4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基；并且R13选自由3-(1-乙醇-2-基)苯基和3-(1-醇-2,2,2-三氟乙-2-基)苯基组成的组。
在一个实施方案中，提供治疗受试者的淀粉样蛋白病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。在某些实施方案中，淀粉样蛋白病是阿尔茨海默病。在某些实施方案中，淀粉样蛋白病是帕金森氏病。在某些实施方案中，淀粉样蛋白病是亨廷顿氏病。
在一个实施方案中，提供药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂。
据信，本发明的化合物抑制淀粉样蛋白的聚集。支持此结论的数据可以在下文的实施例中找到。
定义
除非另外定义，否则如在本说明书中使用的术语指的是以下的定义，如下文所详述。
术语“施用(administration)”或“施用(administering)”化合物应被理解为意指向个体提供以对预防、治疗或诊断(如适用)有效的量的呈可以被引入到该个体的身体中的形式的本发明的化合物。这类形式可以包括例如口服剂型、注射剂型、透皮剂型、吸入剂型和直肠剂型。
如本文使用的术语“烷氧基”意指通过氧原子附加到母体分子部分的如本文定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
如本文使用的术语“烷基”意指包含从1个至20个碳原子、优选地从1个至10个碳原子、更优选地1、2、3、4、5或6个碳的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
如本文使用的术语“羰基”意指-C(＝O)-基团。
如本文使用的术语“羧基”意指-COOH基团，其可以被保护成酯基：-COO-烷基。
如本文使用的术语“氟代”意指-F。
如本文使用的术语“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”意指Cl、Br、I或F。
如本文使用的术语“杂芳基”指的是包含独立地选自氮、氧或硫的一个或更多个杂原子的芳香族环或其互变异构体。这类环可以是如本文另外描述的单环或双环。杂芳基环通过碳或氮原子连接至母体分子部分。
如本文使用的术语“杂芳基”或“5元或6元杂芳基环”指的是包含独立地选自氮、氧或硫的1、2、3或4个杂原子的五元或六元芳香族环或其互变异构体。这类环的实例包括但不限于：其中一个碳被以合适的方式布置以提供芳香族环的O或原子、一个、两个或三个N原子替换的环；或其中环中的两个碳原子被一个O或S原子和一个N原子替换的环。这类环可以包括但不限于：其中环碳原子中的一个至四个被氮原子替换的六元芳香族环；在环中包含硫、氧或氮的五元环；包含一个至四个氮原子的五元环；以及包含氧或硫和一个至三个氮原子的五元环。5元至6元杂芳基环的代表性实例包括但不限于：呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、[1,2,3]噻二唑基、[1,2,3]噁二唑基、噻唑基、噻吩基、[1,2,3]三嗪基、[1,2,4]三嗪基、[1,3,5]三嗪基、[1,2,3]三唑基和[1,2,4]三唑基。
本发明的杂芳基可以被氢或烷基取代。单环杂芳基环或5元或6元杂芳基环被0、1、2、3、4或5个取代基取代。本发明的杂芳基可以作为互变异构体存在。
如本文使用的术语“羟基”意指-OH基团。
除非另外指示，否则术语“前体药物”包括本文公开的化合物的药学上可接受的酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季铵衍生物、N-曼尼希碱、希夫碱、氨基酸共轭物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。前体药物的实例包括包含可生物水解的部分(例如，可生物水解的酰胺、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酯、可生物水解的磷酸酯或可生物水解的酰脲类似物)的化合物。本文公开的化合物的前体药物由本领域普通技术人员容易地设想并且制备。例如，参见Design of Prodrugs,Bundgaard,A.编辑,Elseview,1985；Bundgaard,hours.,“Design and Application of Prodrugs,”A Textbook of DrugDesign and Development,Krosgaard-Larsen和hours.Bundgaard编辑,1991,第5章,第113页-第191页；以及Bundgaard,hours.,Advanced Drug DeliveryReview,1992,8,1-38。
除非另外指示，否则当被用来指的是经历化学反应的分子的一部分时，术语“保护基(protecting group)”或保护基(protective group)”意指在该化学反应条件下不反应并且可以被除去以提供在那些条件下反应的部分的化学部分。保护基在本领域中是众所周知的。例如，参见Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis(第3版,John Wiley&Sons:1999)；Larock,R.C.,Comprehensive Organic Transformations(第2版,John Wiley&Sons:1999)。某些实例包括苄基、二苯甲基、三苯甲基、Cbz、Boc、Fmoc、甲氧羰基、乙氧羰基和邻苯二甲酰亚氨基。保护基包括例如氮保护基和羟基保护基。
如本文使用的术语“磺酰基”意指-S(O)2-基团。
如本文使用的术语“硫代烷氧基”意指通过硫原子附加到母体分子部分的如本文定义的烷基。硫代烷氧基的代表性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基和丙硫基。
本发明的化合物可以以源自无机酸或有机酸的药学上可接受的盐的形式来使用。药学上可接受的盐在本领域中是众所周知的。为了清楚起见，如本文使用的术语“药学上可接受的盐”通常指的是从药学上可接受的无毒酸或碱(包括无机酸和碱以及有机酸和碱)制备的盐。合适的药学上可接受的碱加成盐包括由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐或由赖氨酸、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。合适的无毒酸包括无机酸和有机酸，比如乙酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯基磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。特定的无毒酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。因此，特定盐的实例包括盐酸盐和甲磺酸盐。其他在本领域中是众所周知的。例如，参见Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版(Mack Publishing,Easton Pa.:1990)和Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版(MackPublishing,Easton Pa.:1995)。如果本发明的化合物的酸加成盐、羧酸盐、氨基酸加成盐和两性离子盐在合理的医学判断的范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、变态反应以及类似的，与合理的益处/风险率相称，并且对其预期用途有效，则本发明的化合物的酸加成盐、羧酸盐、氨基酸加成盐和两性离子盐的制备和用途也可以被认为是药学上可接受的。这类盐还可以包括本发明的化合物的多种溶剂化物和水合物。
例如，如果适用，本发明的某些化合物可以用碳、氟或碘的多种同位素来同位素标记(当讨论中的化合物包含至少一个这类原子时)。在优选的实施方案中，本发明的诊断方法包括施用这种同位素标记的化合物。
本发明的某些化合物可以作为其中存在不对称中心或手性中心的立体异构体存在。这些立体异构体为“R”或“S”，这取决于手性碳原子周围的取代基的构型。本文使用的术语“R”和“S”是如在Pure Appl.Chem.,1976,45:13-30中的IUPAC 1974Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry中定义的构型。本发明预期各种立体异构体及其混合物，并且这些被特别地包括在本发明的范围内。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体以及对映异构体或非对映异构体的混合物。本发明的化合物的单独的立体异构体可以从包含不对称中心或手性中心的可商购的起始材料合成地制备或通过制备外消旋混合物、随后的本领域普通技术人员众所周知的拆分来制备。这些拆分方法通过以下来例示：(1)将对映异构体的混合物附接至手性助剂、通过重结晶或色谱法分离产生的非对映异构体的混合物并且任选地从助剂中释放光学纯的产物，如在Furniss,Hannaford,Smith和Tatchell,“Vogel's Textbook of Practical OrganicChemistry”,第5版(1989),Longman Scientific&Technical,Essex CM202JE,England中所描述；或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物；或(3)分步重结晶方法。
本发明的某些化合物可以作为顺式异构体或反式异构体存在，其中环上的取代基可以以使得它们相对于彼此在环的相同侧(顺式)上或相对于彼此在环的相反侧(反式)上的方式附接。这类方法对本领域普通技术人员是众所周知的，并且可以包括通过重结晶或色谱法分离异构体。应理解的是，本发明的化合物可以具有互变异构形式以及几何异构体，并且这些也构成本发明的一个方面。
应注意的是，形成较大化合物的一部分的化学部分在本文中可以使用通常给予其的名称(当其作为单个分子存在时)或通常给予其基团的名称来描述。例如，当被用来描述被附接至其他化学部分的部分时，术语“吡啶”和“吡啶基”被给予相同的含义。因此，例如，两个措辞“XOH，其中X是吡啶基”和“XOH，其中X是吡啶”被给予相同的含义，并且包括化合物吡啶-2-醇、吡啶-3-醇和吡啶-4-醇。
如本文使用的术语“药学上可接受的赋形剂”意指任何类型的无毒的惰性的固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、封装材料或制剂助剂。可以充当药学上可接受的载体的材料的某些实例为：糖，比如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，比如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，比如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；可可油和栓剂蜡(suppository wax)；油，比如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，比如丙二醇；酯，比如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，比如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热源水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；和磷酸盐缓冲溶液；并且根据制剂领域的技术人员的判断，在组合物中还可以存在：其他的无毒的相容的润滑剂，比如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和增香剂；防腐剂；以及抗氧化剂。
除非另外指示，否则术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”预期在患者开始经历特定的疾病或紊乱之前发生的行为，所述行为抑制或减少疾病或紊乱或其症状中的一种或更多种的严重度。这些术语包括预防疗法(prophylaxis)。
除非另外指示，否则化合物的“预防有效量”是足以预防疾病或状况或与疾病或状况相关的一种或更多种症状、或预防其复发的量。化合物的预防有效量是单独的或与其他试剂组合的治疗剂的量，这在疾病的预防上提供预防性益处。术语“预防有效量”可以包括改进总体的预防疗法或增强另外的预防剂的预防效力的量。
除非另外指示，否则化合物的“诊断有效量”是足以诊断疾病或状况的量。通常，用于诊断目的的化合物的施用不持续与化合物的治疗用途一样长，并且可以仅被施用一次(如果这样足以产生诊断)。
除非另外指示，否则化合物的“治疗有效量”是足以治疗疾病或状况或与疾病或状况相关的一种或更多种症状的量。
术语“受试者”意图包括其中疾病可以发生的活的有机体。受试者的实例包括：人、猴、奶牛、绵羊、山羊、狗、猫，小鼠、大鼠和其转基因物种。
术语“大体上纯的”意指分离的材料为如通过本领域已知的分析技术测定的至少90％纯的、优选地95％纯的、甚至更优选地99％纯的。
药物组合物可以被配制用于以固体或液体形式口服施用，用于肠胃外注射、静脉内注射、皮下注射、肌内注射、腹膜内注射、动脉内注射或真皮内注射，或用于阴道施用、鼻腔施用、局部施用或直肠施用。适合于口服施用的本发明的药物组合物可以作为离散的剂型存在，例如，片剂、咀嚼片、囊片、胶囊、液体和风味糖浆。此类剂型包含预定量的活性成分，并且可以通过本领域技术人员众所周知的药学方法制备。通常参见Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing,Easton Pa.(1990)。
肠胃外剂型可以通过包括皮下、静脉内(包括弹丸注射(bolusinjection))、肌内和动脉内的多种途径向患者施用。由于其施用通常绕过患者对污染物的天然防御，肠胃外剂型为特别无菌的或在向患者施用之前能够被灭菌。肠胃外剂型的实例包括准备好用于注射的溶液、准备好被溶解或悬浮在用于注射的药学上可接受的媒介物中的干产品、准备好用于注射的悬浮液、和乳剂。用于肠胃外注射的药物组合物包括药学上可接受的无菌水溶液或非水溶液、分散体、悬浮液或乳剂和用于重建为无菌的可注射的溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性载体和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油以及类似物、以及其合适的混合物)、植物油(比如橄榄油)和可注射的有机酯比如油酸乙酯、或其合适的混合物。例如，通过使用包衣比如卵磷脂、通过在分散体的情况下维持需要的粒度以及通过使用表面活性剂，可以维持组合物的合适的流动度。这些组合物还可以包含佐剂比如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过多种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸以及类似物来确保预防微生物的行为。还合意的是，包括等渗剂，例如糖、氯化钠以及类似物。可注射的药物形式的延长的吸收可以通过使用延迟吸收的剂例如单硬脂酸铝和明胶来引起。
在某些情况下，为了延长药物的效果，减慢来自皮下注射或肌内注射的药物的吸收常常是合意的。这可以通过使用具有差的水溶性的结晶材料或无定形材料的液体悬浮液来实现。然后，药物的吸收速率取决于其溶解速率，所述溶解速率转而可以取决于晶体尺寸和结晶形式。可选择地，肠胃外施用的药物形式的延迟吸收通过使药物溶解或悬浮在油媒介物中来实现。
除活性化合物之外，悬浮液可以包含悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂、黄蓍胶、以及其混合物。若需要并且为了更有效的分布，本发明的化合物可以被包含到缓释系统或靶向递送系统比如聚合物基体、脂质体和微球中。例如，它们可以通过经过保留细菌的过滤器过滤或通过包含呈可以恰好在使用之前被溶解在无菌水中或某些其他的无菌的可注射的介质中的无菌固体组合物的形式的灭菌剂来灭菌。
通过形成药物在可生物降解的聚合物比如聚乳酸-聚乙交酯中的微胶囊化基体来制造可注射的储库(depot)形式。取决于药物与聚合物的比率和利用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其他的可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过使药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备储库型可注射的制剂。例如，可注射的制剂可以通过经过保留细菌的过滤器过滤或通过包含呈可以恰好在使用之前被溶解或分散在无菌水或其他的无菌的可注射的介质中的无菌固体组合物的形式的灭菌剂来灭菌。
可注射的制剂例如无菌的可注射的水悬浮液或油质悬浮液可以根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌的可注射的制剂还可以为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射的溶液、悬浮液或乳剂，比如在1,3-丁二醇中的溶液。在可以被利用的可接受的媒介物和溶剂中的是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油通常作为溶剂或悬浮介质被利用。为了此目的，可以利用任何无刺激性的不挥发性油，包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯。此外，脂肪酸比如油酸被用于制备血管注射剂。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，本发明的一种或更多种化合物与至少一种惰性的药学上可接受的载体比如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂比如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水杨酸；b)粘合剂比如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c)保湿剂比如甘油；d)崩解剂比如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂比如石蜡；f)吸收加速剂比如季铵化合物；g)润湿剂比如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂比如高岭土和膨润土；以及i)润滑剂比如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、以及其混合物混合。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可以作为在使用乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇的软填充和硬填充的明胶胶囊中的填充剂被利用。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳比如肠溶衣和药物制剂领域中众所周知的其他包衣制备。它们可以任选地包含遮光剂并且还可以属于仅仅或优先地以延迟的方式在肠道的某一部分中释放活性成分的组合物。对延迟活性剂的释放有用的材料的实例可以包括聚合物物质和蜡。
用于直肠或阴道施用的组合物优选地为栓剂，所述栓剂可以通过使本发明的化合物与合适的无刺激性载体比如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述无刺激性载体在环境温度下为固体但在体温下为液体并且因此在直肠或阴道腔中熔化并且释放活性化合物。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除活性化合物之外，液体剂型可以包含本领域中常用的惰性稀释剂，比如，例如水或其他的溶剂、增溶剂和乳化剂比如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯、以及其混合物。
除惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包含佐剂，比如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和增香剂。用于本发明的化合物的局部施用或经皮施用的剂型包括软膏剂、糊剂、乳霜、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾、吸入剂或贴剂。本发明的期望的化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或如可能需要的缓冲剂混合。眼科制剂、滴耳剂、眼膏剂、粉剂和溶液也被预期在本发明的范围内。软膏剂、糊剂、乳霜和凝胶可以包含除本发明的活性化合物之外的动物脂肪和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌、或其混合物。
粉剂和喷雾可以包含除本发明的化合物之外的乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末、或这些物质的混合物。喷雾可以另外包含常规的推进剂，比如氯氟烃。
本发明的化合物还可以以脂质体的形式来施用。如本领域中已知的是，脂质体通常源自磷脂或其他的脂质物质。脂质体由分散在水性介质中的单层状或多层状的水合的液晶形成。可以使用能够形成脂质体的任何无毒的生理学上可接受的且可代谢的脂质。以脂质体形式的本组合物可以包含除本发明的化合物之外的稳定剂、防腐剂和类似物。优选的脂质为单独或一起使用的天然的和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法在本领域中是已知的。例如，参见Prescott编辑,Methods in Cell Biology,第XIV卷,Academic Press,New York,N.Y.,(1976),第33页以及下列等等。
活性成分在本发明的药物组合物中的实际剂量水平可以改变，以便获得对实现特定的患者、组合物和施用方式的期望的治疗响应有效的活性化合物的量。选择的剂量水平将取决于特定化合物的活性、施用途径、被治疗的状况的严重度和被治疗的患者的状况以及现有病史。然而，在本领域的技术内的是以低于实现期望的治疗效果需要的水平开始服用化合物并且逐渐增加剂量直到实现期望的效果。
本发明的化合物中的一种的有效量可以以纯的形式或药学上可接受的盐的形式(在这种形式存在的情况下)利用。可选择地，化合物可以作为包含与一种或更多种药学上可接受的载体组合的感兴趣的化合物的药物组合物来施用。然而，将理解，本发明的化合物和组合物的总的日用量将由主治医师在合理的医学判断的范围内决定。用于任何特定的患者的特定的有效剂量水平将取决于多种因素，包括：被治疗的紊乱和紊乱的严重度；利用的特定化合物的活性；利用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；施用时间、施用途径和利用的特定化合物的排泄速率；治疗的持续时间；风险/效益比；与利用的特定化合物组合或巧合地使用的药物；以及医学领域中众所周知的相似的因素。例如，恰好在本领域的技术内的是以低于实现期望的治疗效果需要的水平开始服用化合物并且逐渐增加剂量直到实现期望的效果。
如向人或低等动物施用的本发明的化合物的总日剂量可以在从约0.0003mg/kg体重到约50mg/kg体重的范围中。为了口服施用的目的，更优选的剂量可以在从约0.0003mg/kg体重到约5mg/kg体重的范围中。若需要，有效的日剂量可以被分成多剂量用于施用的目的；因此，单剂量组合物可以包含这种量或其次倍量(submultiple)以组成日剂量。对于口服施用，本发明的组合物优选地以片剂的形式提供，所述片剂包含约1.0、约5.0、约10.0、约15.0、约25.0、约50.0、约100、约250或约500毫克的活性成分。
实施例
合成方法
除非另外说明，否则包含在或基团中发现的手性中心的由“TRV-”表示的化合物ID作为关于该相应的手性中心的外消旋混合物被合成并且被测试。使用以下的合成方案和书面程序来合成本发明的化合物：
NR1R2＝苄胺、吡咯烷、N-甲基-1-苯甲胺、吡咯烷-2-羧酸乙酯、吗啉、4-甲基咪唑、1-甲基哌嗪、N-异丙基甲胺、2-甲基吡咯烷、哌啶、二乙胺、(2-甲氧基乙基)甲胺、N-甲基乙胺、硫代吗啉、4-(吡咯烷-1-基)哌啶、吡唑、4-甲基吡唑、4-氟-N-甲基苄胺、乙胺、异吲哚啉、3-羟基氮杂环丁烷、氮杂环丁烷、丙炔胺、环丙胺、3-羟基吡咯烷、N-甲基-N-(2-吡啶基甲基)胺、N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)胺、4-甲氧基苄胺、3,5-二甲氧基苄胺、3-氮杂环丁烷羧酸、氮杂环丁烷、(S)-吡咯烷-2-羧酸乙酯、N-甲基-1-(噻唑-2-基)甲胺
a)i)nBuLi，-78℃；ii)l2，THF，-78℃；b)丙炔酸甲酯，Pd(PPh3)2Cl2，Cul，K2CO3，THF，65℃；c)i)nBuLi，-78℃；ii)DMF；d)i)膦酰乙酸三甲酯，NaH，THF，0℃；e)i)CF3TMS，TBAF；f)DIBAL，DCM，-78℃至-30℃；g)CF3TMS，TBAF；h)i)nBuLi，-78℃；ii)氯甲酸甲酯，THF，-78℃；
a)i)nBuLi/-78℃；ii)乙醛；b)NaH/THF/Mel；c)戴斯-马丁/DCM；d)MeMgBr/THF/-78℃
a)(COCl)2/DMSO/TEA/DCM；b)NaH/THF/Mel
a)3-甲酰基苯硼酸Pd(PPh3)4/DME/100℃2M
Na2CO3；b)CF3TMS/TBAF
a)哌嗪/HATU/DIPEA；b)环丙胺/HATU/DIPEA；c)吗啉/HATU/DIPEA；
d)氮杂环丁烷盐酸盐/HATU/DIPEA；e)3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐/HATU/DIPEA
a)吡咯烷/EtOAc/T3P/TEA；b)环丙胺/EtOAc/T3P/TEA；c)吗啉/EtOAc/T3P/TEA
a)3-甲酰基苯硼酸Pd(PPh3)4/DME/100℃2M
Na2CO3;b)CF3TMS/TBAF
TRV-1256
使4,6-二溴苯并[c][1,2,5]噁二唑4(0.9678g,3.48mmol)和苄胺(1.9mL,17.4mmol)在氩气下溶解在DMSO(10.5mL)中并且在密封管中搅拌3天，在这之后，管被加热至60℃持续12小时。在冷却至室温后，反应用水稀释并且用EtOAc萃取。合并的有机层用H2O(5×)、1N HCl(含水的)、饱和NaHCO3(含水的)和盐水洗涤，之后用Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。深色固体从EtOH中重结晶并且深色晶体通过过滤来收集并且干燥以提供0.4516g(43％收率)的N-苄基-6-溴苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-胺。将此物料(0.1980g,0.651mmol)、苯甲酰基哌嗪盐酸盐(0.1771g,0.781mmol)和Cs2CO3(0.6353g,1.95mmol)添加至管。管被抽真空并且用氩气(3×)吹扫。然后，将甲苯(2mL)和NMP(1.2mL)添加至管并且使其内容物脱气15分钟，此时快速添加Pd2(dba)3(0.0119g,0.0130mmol)和BINAP(0.0162g,0.026mmol)，管被密封并且在100℃下加热过夜。在冷却至室温后，反应用水稀释并且用EtOAc萃取。合并的有机层用H2O(5×)、1N HCl(含水的)、饱和NaHCO3(含水的)和盐水洗涤，之后用Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。粗制物料经由色谱法(40％EtOAc/己烷)纯化以给出0.188g(70％收率)的TRV-1256。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.46-7.43(m,5H),7.39-7.36(m,4H),7.34-7.31(m,1H),6.13(d,J＝1.0Hz,1H),5.88(s,1H),5.32(t,J＝5.5Hz,1H),4.48(d,J＝5.5Hz,2H),3.90(br s,2H),3.58(br s,2H),3.29(br s,2H),3.15(br s,2H)。
TRV-1259
将N-苄基-6-溴苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-胺(0.2235g,0.735mmol)和3-乙酰基苯硼酸(0.1566g,0.955mmol)添加至管。管被抽真空并且用氩气(3×)吹扫。添加2M Na2CO3(1.1mL,2.21mmol)和DME(1.6mL)，并且使溶液脱气15分钟。快速添加Pd(PPh3)4(0.0425g,0.0368mmol)，并且将管在100℃下加热过夜。在冷却至室温后，反应用水稀释并且用EtOAc萃取。合并的有机层用H2O(5×)、饱和NaHCO3(含水的)和盐水洗涤，之后用Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。将粗制物料溶解在甲醇(15mL)中并且冷却至0℃。添加NaBH4(0.0556g,1.47mmol)并且将混合物在0℃下搅拌3小时。反应混合物用饱和NaHCO3猝灭。此浓稠的混合物用水稀释并且用DCM(5×)萃取。然后，此萃取物被干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料经由色谱法(30％EtOAc/己烷)纯化以提供0.1412g(56％收率)的TRV-1259。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.47(s,1H),7.46-7.38(m,7H),7.36-7.33(m,1H),7.18(s,1H),6.36(s,1H),5.44(t,J＝5.5Hz,1H),4.99-4.95(m,1H),4.57(d,J＝5.5Hz,2H),1.88(d,J＝3.5Hz,1H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H)。
TRV-1310
使4,6-二溴苯并[c][1,2,5]噁二唑(0.3122g,1.12mmol)、吡咯烷(0.10mL,1.12mmol)和DIPEA(0.20mL,1.12mmol)在氩气下溶解在NMP(2mL)中并且在密封管中在100℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，反应用水稀释并且用EtOAc萃取。合并的有机层用H2O(5×)、1N HCl(含水的)、饱和NaHCO3(含水的)和盐水洗涤，之后用Na2SO4干燥、过滤并且浓缩以给出粗制6-溴-4-(吡咯烷-1-基)苯并[c][1,2,5]噁二唑(0.2247g,75％收率)。将粗制物料(0.1964g,0.73mmol)和3-乙酰基苯硼酸(0.1558g,0.95mmol)添加至管。管被抽真空并且用氩气(3×)吹扫。添加2M Na2CO3(1.1mL,2.21mmol)和DME(1.6mL)，并且使溶液脱气15分钟。快速添加Pd(PPh3)4(0.0422g,0.0365mmol)，并且将管在100℃下加热过夜。在冷却至室温后，反应用水稀释并且用EtOAc萃取。合并的有机层用H2O(5×)、饱和NaHCO3(含水的)和盐水洗涤，之后用Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。将粗制物料溶解在甲醇(12mL)中并且冷却至0℃。添加NaBH4(0.0552g,1.46mmol)并且将混合物在0℃下搅拌3小时。反应混合物用饱和NaHCO3猝灭。此浓稠的混合物用水稀释并且用DCM(5×)萃取。然后，萃取物被干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料经由色谱法(30％EtOAc/己烷)纯化以提供0.2029g(90％收率，经过2步)的TRV-1310。1H NMR(CDCl3)δ＝7.65(s,1H),7.55(d,J＝7.0Hz,1H),7.47-7.42(m,2H),7.07(s,1H),6.11(s,1H),5.00-4.99(m,1H),3.81(s,4H),2.12-2.09(m,4H),1.92(d,J＝3.0Hz,1H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H)。
TRV-1358
使4,6-二溴苯并[c][1,2,5]噁二唑(0.5607g,2.0mmol)、N-甲基-1-苯甲胺(0.28mL,2.2mmol)和DIPEA(0.52mL,3.0mmol)在氩气下溶解在NMP(3mL)中并且在密封管中在100℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，反应用水稀释并且用EtOAc萃取。合并的有机层用H2O(5×)、1N HCl(含水的)、饱和NaHCO3(含水的)和盐水洗涤，之后用Na2SO4干燥、过滤并且浓缩以给出作为油的粗制物料(N-苄基-6-溴-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-胺)。将此粗制物料和3-乙酰基苯硼酸(0.4263g,2.6mmol)添加至管。管被抽真空并且用氩气(3×)吹扫。添加2M Na2CO3(3.0mL,6.0mmol)和DME(4.5mL)，并且使溶液脱气15分钟。快速添加Pd(PPh3)4(0.1156g,0.10mmol)，并且将管在100℃下加热过夜。在冷却至室温后，反应用水稀释并且用EtOAc萃取。合并的有机层用H2O(5×)、饱和NaHCO3(含水的)和盐水洗涤，之后用Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。将粗制物料溶解在甲醇(33mL)中并且冷却至0℃。添加NaBH4(0.1513g,4.0mmol)并且将混合物在0℃下搅拌3小时。反应混合物用饱和NaHCO3猝灭。此浓稠的混合物用水稀释并且用DCM(5×)萃取。然后，萃取物被干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料经由色谱法(30％EtOAc/己烷)纯化以提供0.4843g(67％收率，经过3步)的作为黄色油的TRV-1358。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ＝7.60(s,1H),7.51(dt,J＝6.5,2.0Hz,1H),7.47-7.42(m,2H),7.35-7.32(m,2H),7.29-7.28(m,3H),7.24(s,1H),6.37(s,1H),5.16(s,2H),5.01-4.96(m,1H),3.22(s,3H),1.85(d,J＝3.5Hz,1H),1.55(d,J＝6.5Hz,3H)。
TRV-1359
使4,6-二溴苯并[c][1,2,5]噁二唑(0.3765g,1.35mmol)、吡咯烷-2-羧酸乙酯盐酸盐(0.2677g,1.49mmol)和DIPEA(0.59mL,3.38mmol)在氩气下溶解在NMP(1.8mL)中并且在密封管中在100℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，反应用水稀释并且用EtOAc萃取。合并的有机层用H2O(5×)、1N HCl(含水的)、饱和NaHCO3(含水的)和盐水洗涤，之后用Na2SO4干燥、过滤并且浓缩以给出0.1756g(38％收率)的粗制物料。将此粗制物料和3-乙酰基苯硼酸(0.1099g,0.67mmol)添加至管。管被抽真空并且用氩气(3×)吹扫。添加2M Na2CO3(0.8mL,1.55mmol)和DME(1.2mL)，并且使溶液脱气15分钟。快速添加Pd(PPh3)4(0.0298g,0.0258mmol)，并且将管在100℃下加热过夜。在冷却至室温后，反应用水稀释并且用EtOAc萃取。合并的有机层用H2O(5×)、饱和NaHCO3(含水的)和盐水洗涤，之后用Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。然后，将粗制物料溶解在DCM(0.3mL)和甲苯(1.6mL)中并且将此溶液冷却至0℃。逐滴添加DIBAL(1.7mL的在己烷中的1.0M溶液)并且使反应搅拌过夜。在0℃下添加另外的1.5当量的DIBAL(0.8mL)并且使反应搅拌另外的24小时。混合物用饱和的酒石酸钠钾溶液猝灭并且用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用H2O和盐水洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。粗制物料经由60％EtOAc/己烷柱纯化以提供0.1224(70％收率，2步)的作为橙色油的TRV-1359。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ＝7.64(s,1H),7.54(dt,J＝6.5,2.0Hz,1H),7.47-7.43(m,2H),7.14(s,1H),6.26(s,1H),5.00-4.99(br s,1H),4.74(br s,1H),3.87-3.83(m,1H),3.80-3.77(m,1H),3.69-3.64(m,1H),3.54-3.50(m,1H),2.21-2.11(m,4H),1.92-1.86(m,2H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H)。
TRV-1360
使4,6-二溴苯并[c][1,2,5]噁二唑(0.5385g,1.94mmol)、吗啉(0.17mL,1.94mmol)和DIPEA(0.34mL,1.94mmol)在氩气下溶解在NMP(2.5mL)中并且在密封管中在100℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，反应用水稀释并且用EtOAc萃取。合并的有机层用H2O(5×)、1N HCl(含水的)、饱和NaHCO3(含水的)和盐水洗涤，之后用Na2SO4干燥、过滤并且浓缩以给出0.5360g(97％收率)的褐色固体。将此粗制物料(0.5002g,1.76mmol)和3-甲酰基苯硼酸(0.3434g,2.29mmol)添加至管。管被抽真空并且用氩气(3×)吹扫。添加2M Na2CO3(2.6mL,5.3mmol)和DME(3.9mL)，并且使溶液脱气15分钟。快速添加Pd(PPh3)4(0.1040g,0.09mmol)，并且将管在100℃下加热过夜。在冷却至室温后，反应用水稀释并且用DCM萃取。合并的有机层用H2O(5×)、饱和NaHCO3(含水的)和盐水洗涤，之后用Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。然后，将此粗制物料溶解在THF(1.8mL)中并且冷却至0℃。在0℃下添加CF3TMS(0.3003g,2.11mmol)、随后添加TBAF(0.18mL,0.18mmol)。在添加完成之后，除去冰浴并且反应在室温下搅拌若干小时，此时，在0℃下添加另外的2当量的CF3TMS(0.52mL)连同0.1当量的TBAF(0.18mL)。再次加温至室温并且搅拌2小时。然后，在0℃下向此混合物添加TBAF(7.6mL,7.6mmol)并且使反应搅拌过夜。反应用盐水猝灭并且用EtOAc萃取。合并的萃取物用H2O(4×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。经由快速色谱法(30％EtOAc/己烷)的纯化提供0.2303g(34％收率，经过3步)的作为黄色固体的TRV-1360。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ＝7.74(s,1H),7.67-7.65(m,1H),7.57-7.52(m,2H),7.40(s,1H),6.58(s,1H),5.17-5.12(m,1H),3.97(t,J＝5.0Hz,4H),3.65(t,J＝5.0Hz,4H),2.75(d,J＝4.5Hz,1H)。
TRV-1361
将6-溴-4-(吡咯烷-1-基)苯并[c][1,2,5]噁二唑(0.4244g,1.58mmol)和3-甲酰基苯硼酸(0.3149g,2.1mmol)添加至管。管被抽真空并且用氩气(3×)吹扫。添加2M Na2CO3(2.4mL,4.7mmol)和DME(3.6mL)，并且使溶液脱气15分钟。快速添加Pd(PPh3)4(0.0924g,0.08mmol)，并且将管在100℃下加热过夜。在冷却至室温后，反应用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用H2O(5×)、饱和NaHCO3(含水的)和盐水洗涤，之后用Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。然后，将此粗制物料溶解在THF(1.6mL)中并且冷却至0℃。在0℃下添加CF3TMS(0.2702g,1.9mmol)、随后添加TBAF(0.16mL,0.16mmol)。在添加完成之后，除去冰浴并且反应在室温下搅拌若干小时，此时，在0℃下添加另外的2当量的CF3TMS(0.47mL)连同0.1当量的TBAF(0.16mL)。再次加温至室温并且搅拌2小时。然后，在0℃下向此混合物添加TBAF(7.0mL,7.0mmol)并且使反应搅拌过夜。反应用盐水猝灭并且用EtOAc萃取。合并的萃取物用H2O(4×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。经由快速色谱法(20％EtOAc/己烷)的纯化提供0.2749g(48％收率，经过3步)的作为橙色固体的TRV-1361。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ＝7.74(s,1H),7.68(dt,J＝7.0,1.5Hz,1H),7.55-7.50(m,2H),7.07(s,1H),6.09(s,1H),5.13(q,J＝6.5Hz,1H),3.83-3.80(m,4H),2.67(brs,1H),2.14-2.09(m,4H)。
TRV-1362
将6-溴-4-(吡咯烷-1-基)苯并[c][1,2,5]噁二唑(0.1239g,0.46mmol)和3-乙酰基苯硼酸(0.0984g,0.60mmol)添加至管。管被抽真空并且用氩气(3×)吹扫。添加2M Na2CO3(0.70mL,1.38mmol)和DME(1.0mL)，并且使溶液脱气15分钟。快速添加Pd(PPh3)4(0.0266g,0.023mmol)，并且将管在100℃下加热过夜。在冷却至室温后，反应用水稀释并且用EtOAc萃取。合并的有机层用H2O(5×)、饱和NaHCO3(含水的)和盐水洗涤，之后用Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。粗制物料经由快速色谱法(25％EtOAc/己烷)纯化以提供0.0391g(28％收率)的作为橙色固体的TRV-1362。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ＝8.22(d,J＝1.5Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.09(s,1H),6.10(s,1H),3.82(s,4H),2.68(s,3H),2.13-2.11(m,4H)。
TRV-1363
使4,6-二溴苯并[c][1,2,5]噁二唑(1.00g,3.6mmol)和异丙醇(0.31mL,4.0mmol)在氩气下溶解在THF(20mL)中并且冷却至-78℃。逐滴添加NaHMDS(4.0mL的在THF中的1.0M溶液)并且反应在-78℃下搅拌30分钟。然后，除去冷却浴并且反应在室温下搅拌若干小时。然后，反应冷却至0℃并且用饱和NH4Cl(含水的)溶液猝灭。此悬浮液用DCM(3×)萃取。合并的萃取物用H2O(4×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩，以提供0.9407g的黑色粗制油。将此粗制物料(0.6702g,2.6mmol)和3-甲酰基苯硼酸(0.5098g,3.4mmol)添加至管。管被抽真空并且用氩气(3×)吹扫。添加2M Na2CO3(3.9mL,7.8mmol)和DME(5.8mL)，并且使溶液脱气15分钟。快速添加Pd(PPh3)4(0.1502g,0.13mmol)，并且将管在100℃下加热过夜。在冷却至室温后，反应用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用H2O(5×)、饱和NaHCO3(含水的)和盐水洗涤，之后用Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。此粗制物料经由快速色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化以提供0.4836g(66％收率)的醛。将此醛(0.6702g,2.6mmol)溶解在THF(2.0mL)中并且冷却至0℃。在0℃下添加CF3TMS(0.23mL,1.56mmol)、随后添加TBAF(0.1mL,0.1mmol)。在添加完成之后，除去冰浴并且反应在室温下搅拌若干小时。然后，将混合物再冷却至0℃并且将TBAF(2.8mL,2.8mmol)添加至反应，所述反应被搅拌过夜。反应用盐水猝灭并且用EtOAc萃取。合并的萃取物用H2O(4×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。经由快速色谱法(25％EtOAc/己烷)的纯化提供0.1468g(53％收率，经过2步)的作为黄色油的TRV-1363。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ＝7.74(s,1H),7.66(dt,J＝7.0,2.0Hz,1H),7.58-7.54(m,2H),7.48(s,1H),6.78(s,1H),5.17-5.13(m,1H),4.99(sept,J＝6.0Hz,1H),2.76(d,J＝4.5Hz,1H),1.52(d,J＝6.0Hz,6H)。
TRV-1364
将6-溴-4-(吡咯烷-1-基)苯并[c][1,2,5]噁二唑(0.3898g,1.45mmol)和5-甲酰基-2-噻吩基硼酸(0.2948g,1.89mmol)添加至管。管被抽真空并且用氩气吹扫3次。然后，添加2M Na2CO3(2.2mL)和DME(3.3mL)，并且使溶液脱气15分钟。快速添加Pd(PPh3)4(0.0844g,0.073mmol)，并且管被密封并且被加热至100℃过夜。在冷却至室温后，确定反应未完成。添加另外当量的5-甲酰基-2-噻吩基硼酸连同另外的5mol％的Pd(PPh3)4并且混合物再次被加热过夜。再次添加更多的硼酸和催化剂并且加热另外的24小时是必需的。在冷却至室温后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后水层用EtOAc反萃取。合并的有机萃取物用水(3×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。将粗制物料溶解在THF(3mL)中并且添加CF3TMS(0.43mL,2.9mmol)。此溶液被冷却至0℃，之后添加TBAF(0.15mL,0.145mmol)。混合物被搅拌过夜并且然后添加另外的2当量的CF3TMS和0.1当量的TBAF。在搅拌另外的2小时之后，反应冷却至0℃并且添加TBAF(8mL,8mmol)。混合物被搅拌过夜，之后用水稀释。水层用EtOAc(3×)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料经由柱(15-20％EtOAc/己烷)纯化以给出0.1043g(19％收率，3步)的作为橙色固体的TRV-1364。1H NMR(CDCl3,700MHz)δ＝7.35(d,J＝3.2Hz,1H),7.19(d,J＝3.2Hz,1H),7.13(s,1H),6.10(s,1H),5.31(q,J＝3.2Hz,1H),3.80(br s,4H),2.90(br s,1H),2.11(s,4H)。
TRV-1365
将6-溴-4-(吡咯烷-1-基)苯并[c][1,2,5]噁二唑(0.3948g,1.47mmol)和4-甲酰基苯硼酸(0.2864g,1.91mmol)添加至管。管被抽真空并且用氩气吹扫3次。然后，添加2M Na2CO3(含水的)(2.2mL)和DME(3.3mL)，并且使溶液脱气15分钟。快速添加Pd(PPh3)4(0.0855g,0.074mmol)，管被密封并且被加热至100℃过夜。在冷却至室温后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后水层用EtOAc反萃取。合并的有机萃取物用水(3×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。将粗制物料溶解在THF(3mL)中并且添加CF3TMS(0.43mL,2.94mmol)。此溶液被冷却至0℃，之后添加TBAF(0.15mL,0.147mmol)。在搅拌2小时之后，反应被冷却至0℃并且添加TBAF(5.1mL,5.1mmol)。混合物被搅拌过夜，之后用水稀释。水层用EtOAc(3×)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料经由柱(15％EtOAc/己烷)纯化以给出0.3795g(71％收率，3步)的作为橙色固体的TRV-1365。1H NMR(CDCl3,700MHz)δ＝7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(s,1H),6.10(s,1H),5.11(q,J＝6.3Hz,1H),3.81(br s,4H),2.72(br s,1H),2.13-2.09(m,4H)。
TRV-1366
将6-溴-4-(吡咯烷-1-基)苯并[c][1,2,5]噁二唑(0.3856g,1.44mmol)和2-甲酰基苯硼酸(0.2804g,1.87mmol)添加至管。管被抽真空并且用氩气吹扫3次。然后，添加2M Na2CO3(含水的)(2.2mL)和DME(3.3mL)，并且使溶液脱气15分钟。快速添加Pd(PPh3)4(0.0832g,0.072mmol)，管被密封并且被加热至100℃过夜。在冷却至室温后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后水层用EtOAc反萃取。合并的有机萃取物用水(3×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。将粗制物料溶解在THF(3mL)中并且添加CF3TMS(0.43mL,2.94mmol)。此溶液被冷却至0℃，之后添加TBAF(0.14mL,0.144mmol)。在搅拌2小时之后，反应冷却至0℃并且添加TBAF(5.0mL,5.0mmol)。混合物被搅拌过夜，之后用水稀释。水层用EtOAc(3×)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料经由柱(10％EtOAc/己烷)纯化以给出0.179g(34％收率，3步)的作为橙色固体的TRV-1366。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ＝7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.45(m,2H),7.34(d,J＝7.5Hz,1H),6.85(s,1H),5.79(s,1H),5.26(q,J＝6.5Hz,1H),3.76(br s,4H),2.55(br s,1H),2.11-2.08(m,4H)。
TRV-1368
使6-溴-4-(吡咯烷-1-基)苯并[c][1,2,5]噁二唑(0.7754g,2.89mmol)溶解在THF中并且冷却至-78℃。逐滴添加nBuLi(1.6mL的在环己烷中的2.0M溶液)并且使混合物搅拌30分钟。此时，在-78℃下，向在-78℃下搅拌的溶液一次添加全部的DMF(0.25mL,3.18mmol)。反应搅拌30分钟并且然后使其加温至室温。反应然后用饱和NH4Cl(含水的)猝灭、用EtOAc萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩，以提供0.4779g的粗制醛。将此醛(0.1352g,0.622mmol)溶解在THF(2mL)中并且用CF3TMS(0.18mL,1.24mmol)处理。将溶液冷却至0℃并且然后添加TBAF(0.1mL,0.1mmol)。在搅拌2小时之后，将混合物再冷却至0℃并且添加TBAF(2.2mL,2.2mmol)，使反应搅拌过夜。然后，混合物用水猝灭并且用EtOAc萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料经由柱(25％EtOAc/己烷)纯化以提供0.0201g(11％收率)的作为红色油的TRV-1368。1H NMR(CDCl3,700MHz)δ＝7.06(s,1H),5.97(s,1H),5.01(q,J＝6.3Hz,1H),3.78(br s,4H),2.74(br s,1H),2.12-2.08(m,4H)。
TRV-1369
将6-溴-4-(吡咯烷-1-基)苯并[c][1,2,5]噁二唑(0.5785g,2.16mmol)和吡啶-3-硼酸(0.3442g,2.8mmol)添加至管。管被抽真空并且用氩气吹扫3次。然后，添加2M Na2CO3(含水的)(3.2mL)和DME(4.8mL)，并且使溶液脱气15分钟。快速添加Pd(PPh3)4(0.1248g,0.108mmol)，管被密封并且被加热至100℃过夜。在冷却至室温后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后水层用EtOAc反萃取。合并的有机萃取物用水(3×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。此粗制物料经由柱(50％EtOAc/己烷)纯化，以提供0.1902g的污染的物料和0.2624g的纯物料(作为橙色固体的TRV-1369的79％收率的合并收率)。1H NMR(CDCl3,700MHz)δ＝8.90(d,J＝1.4Hz,1H),8.65(d,J＝4.6Hz,1H),7.93(d,J＝7.7Hz,1H),7.39(dd,J＝7.7,4.6Hz,1H),7.07(s,1H),6.05(s,1H),3.82(br s,4H),2.14-2.10(m,4H)。
TRV-1370
使6-溴-4-(吡咯烷-1-基)苯并[c][1,2,5]噁二唑1(0.7754g,2.89mmol)溶解在THF中并且冷却至-78℃。逐滴添加nBuLi(1.6mL的在环己烷中的2.0M溶液)并且将混合物搅拌30分钟。此时，取出2.9mL的等分试样并且逐滴添加至冰冷的饱和NH4Cl(含水的)溶液。在加温至室温之后，混合物用EtOAc萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。此粗制物料经由柱(5％EtOAc/己烷)纯化以提供0.0654g(46％收率)的作为橙色固体的TRV-1370。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ＝7.22(dd,J＝8.5,8.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),5.87(d,J＝8.0Hz,1H),3.76-3.73(m,4H),2.10-2.05(m,4H)。
TRV-1375
将4,6-二溴苯并[c][1,2,5]噁二唑(1.0173g,3.66mmol)、4-甲基咪唑(0.3005g,3.66mmol)、NMP(5mL)和DIPEA(0.64mL,3.66mmol)密封在管中并且加热至150℃持续3天。在冷却至室温后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O、1NHCl(含水的)、饱和NaHCO3(含水的)、H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料经由35％EtOAc/己烷柱纯化以提供0.5295g(52％收率)的苯胺。将苯胺(0.2988g,1.07mmol)和3-甲酰基苯硼酸(0.2084g,1.39mmol)密封在管中。管被抽真空并且用氩气吹扫(3个循环)。添加2M Na2CO3(1.6mL，水溶液)连同DME(2.4mL)。使溶液脱气10分钟并且然后一次添加全部的Pd(PPh3)4(0.0618g,0.0535mmol)。管被再密封并且被加热至100℃过夜。在冷却至室温之后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。然后，将此粗制物料溶解在THF(2mL)中并且在冰浴中冷却。向此溶液添加CF3TMS(0.24mL,1.61mmol)并且然后添加TBAF(0.1mL,在THF中的1.0M溶液)。在5分钟之后，除去冰浴并且使混合物搅拌另外的2小时。然后，溶液被再冷却至0℃并且添加TBAF(3.2mL,3.2mmol)，使混合物加温至室温过夜。混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料经由色谱法(5％MeOH/DCM)纯化以提供0.0616g(15％收率，3步)的作为区域异构体的1:1混合物的TRV-1375。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝8.353(s,1H),8.350(s,1H),7.89(s,1H),7.88(s,1H),7.85(s,2H),7.71-7.69(m,2H),7.65-7.63(m,2H),7.61-7.56(m,4H),7.48(s,2H),5.20(q,J＝7.0Hz,2H),5.07(br s,2H),2.332(s,3H),2.331(s,3H)。
TRV-1376
将4,6-二溴苯并[c][1,2,5]噁二唑(0.3327g,1.2mmol)、1-甲基哌嗪(0.13mL,1.2mmol)、NMP(2mL)和DIPEA(0.21mL,1.2mmol)密封在管中并且加热至100℃过夜。在冷却至室温后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O、1N HCl(含水的)、饱和NaHCO3(含水的)、H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。将粗制苯胺和3-甲酰基苯硼酸(0.2338g,1.56mmol)密封在管中。管被抽真空并且用氩气吹扫(3个循环)。添加2M Na2CO3(1.8mL，水溶液)连同DME(2.7mL)。使溶液脱气10分钟并且然后一次添加全部的Pd(PPh3)4(0.0693g,0.06mmol)。管被再密封并且加热至100℃过夜。在冷却至室温之后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。然后，将此粗制物料溶解在THF(2.5mL)中并且在冰浴中冷却。向此溶液添加CF3TMS(0.35mL,2.4mmol)并且然后添加TBAF(0.1mL,在THF中的1.0M溶液)。在5分钟之后，除去冰浴并且使混合物搅拌另外的2小时。然后，溶液被再冷却至0℃并且添加TBAF(4.2mL,4.2mmol)，使混合物加温至室温过夜。混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料经由色谱法(5％MeOH/DCM)纯化以提供0.1695g(36％收率，4步)的TRV-1376。1H NMR(500MHz,DMSO)δ＝7.91(s,1H),7.85-7.83(m,1H),7.60-7.54(m,2H),7.54(s,1H),6.94(d,J＝6.0Hz,1H),6.75(s,1H),5.31-5.28(m,1H),3.64(t,J＝5.0Hz,4H),2.55(t,J＝5.0Hz,4H),2.25(s,3H)。
TRV-1377
将4,6-二溴苯并[c][1,2,5]噁二唑(0.3113g,1.12mmol)、N-异丙基甲胺(0.12mL,1.12mmol)、NMP(2mL)和DIPEA(0.20mL,1.12mmol)密封在管中并且加热至100℃过夜。在冷却至室温后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O、1NHCl(含水的)、饱和NaHCO3(含水的)、H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。将粗制苯胺和3-甲酰基苯硼酸(0.2189g,1.46mmol)密封在管中。管被抽真空并且用氩气吹扫(3个循环)。添加2MNa2CO3(1.7mL，水溶液)连同DME(2.5mL)。使溶液脱气10分钟并且然后一次添加全部的Pd(PPh3)4(0.0647g,0.056mmol)。管被再密封并且加热至100℃过夜。在冷却至室温之后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。合并的有机萃取物然后用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。然后，将此粗制物料溶解在THF(2.5mL)中并且在冰浴中冷却。向此溶液添加CF3TMS(0.33mL,2.24mmol)并且然后添加TBAF(0.1mL,在THF中的1.0M溶液)。在5分钟之后，除去冰浴并且使混合物搅拌另外的2小时。然后，溶液被再冷却至0℃并且添加TBAF(4.0mL,4.0mmol)，使混合物加温至室温过夜。混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料经由色谱法(15％EtOAc/己烷)纯化以提供0.1283g(31％收率，4步)的TRV-1377。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.74(s,1H),7.68(dt,J＝5.0,2.0Hz,1H),7.55-7.51(m,2H),7.18(d,J＝1.0Hz,1H),6.30(s,1H),5.24(七重峰,J＝6.5Hz,1H),5.13(q,J＝6.5Hz,1H),3.01(s,3H),2.71(br s,1H),1.30(d,J＝6.5Hz,6H)。
TRV-1378
将N-苄基-6-溴-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-胺和3-甲酰基苯硼酸(0.2293g,1.53mmol)密封在管中。管被抽真空并且用氩气吹扫(3个循环)。添加2M Na2CO3(1.8mL，水溶液)连同DME(2.6mL)。使溶液脱气10分钟并且然后一次添加全部的Pd(PPh3)4(0.0682g,0.059mmol)。管被再密封并且加热至100℃过夜。在冷却至室温之后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。然后，将此粗制物料溶解在THF(2.5mL)中并且在冰浴中冷却。向此溶液添加CF3TMS(0.35mL,2.36mmol)并且然后添加TBAF(0.1mL,在THF中的1.0M溶液)。在5分钟之后，除去冰浴并且使混合物搅拌另外的2小时。然后，溶液被再冷却至0℃并且添加TBAF(4.2mL,4.2mmol)，使混合物加温至室温过夜。混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料经由色谱法(15％EtOAc/己烷)纯化以提供0.2683g(55％收率，4步)的TRV-1378。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.69(s,1H),7.64(dt,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.54-7.49(m,2H),7.35-7.32(m,2H),7.29-7.26(m,3H),7.23(d,J＝1.0Hz,1H),6.33(s,1H),5.16(s,2H),5.11(q,J＝6.5Hz,1H),3.24(s,3H),2.68(s,1H)。
TRV-1379
将4,6-二溴苯并[c][1,2,5]噁二唑(0.3414g,1.23mmol)、2-甲基吡咯烷(0.13mL,1.23mmol)、NMP(2mL)和DIPEA(0.21mL,1.23mmol)密封在管中并且加热至100℃过夜。在冷却至室温后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O、1NHCl(含水的)、饱和NaHCO3(含水的)、H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。将粗制苯胺和3-甲酰基苯硼酸(0.2398g,1.6mmol)密封在管中。管被抽真空并且用氩气吹扫(3个循环)。添加2M Na2CO3(1.9mL，水溶液)连同DME(2.8mL)。使溶液脱气10分钟并且然后一次添加全部的Pd(PPh3)4(0.0716g,0.062mmol)。管被再密封并且加热至100℃过夜。在冷却至室温之后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。然后，将此粗制物料溶解在THF(2.5mL)中并且在冰浴中冷却。向此溶液添加CF3TMS(0.36mL,2.46mmol)并且然后添加TBAF(0.1mL,在THF中的1.0M溶液)。在5分钟之后，除去冰浴并且使混合物搅拌另外的2小时。然后，溶液被再冷却至0℃并且添加TBAF(4.3mL,4.3mmol)，使混合物加温至室温过夜。混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料经由色谱法(15％EtOAc/己烷)纯化以提供0.1319g(28％收率，4步)的TRV-1379(由于两个手性中心的非对映异构体的1:1:1:1混合物)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.74(s,1H),7.67(dt,J＝7.0,2.0Hz,1H),7.55-7.50(m,2H),7.07(s,1H),6.12(s,1H),5.13(q,J＝6.5Hz,1H),4.75-4.71(m,1H),3.87-3.83(m,1H),3.65-3.60(m,1H),2.71(br s,1H),2.24-2.08(m,3H),1.85-1.81(m,1H),1.29(d,J＝6.5Hz,3H)。
TRV-1380
将N-苄基-6-溴苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-胺和3-甲酰基苯硼酸(0.2488g,1.66mmol)密封在管中。管被抽真空并且用氩气吹扫(3个循环)。添加2MNa2CO3(1.9mL，水溶液)连同DME(2.9mL)。使溶液脱气10分钟并且然后一次添加全部的Pd(PPh3)4(0.074g,0.064mmol)。管被再密封并且加热至100℃过夜。在冷却至室温之后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。然后，将此粗制物料溶解在THF(3mL)中并且在冰浴中冷却。向此溶液添加CF3TMS(0.28mL,1.92mmol)并且然后添加TBAF(0.1mL,在THF中的1.0M溶液)。在5分钟之后，除去冰浴并且使混合物搅拌另外的2小时。然后，溶液被再冷却至0℃并且添加TBAF(3.9mL,3.9mmol)，使混合物加温至室温过夜。混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料经由色谱法(15％EtOAc/己烷)纯化以提供0.0655g(13％收率，4步)的TRV-1380。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.67(s,1H),7.63(dt,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.57-7.52(m,2H),7.49-7.42(m,4H),7.40-7.36(m,1H),7.22(d,J＝1.0Hz,1H),6.37(s,1H),5.51(t,J＝5.0Hz,1H),5.14(q,J＝6.5Hz,1H),4.60(d,J＝5.0Hz,2H),2.72(br s,1H)。
TRV-1381
将4,6-二溴苯并[c][1,2,5]噁二唑(0.3095g,1.11mmol)、哌啶(0.11mL,1.11mmol)、NMP(2mL)和DIPEA(0.19mL,1.11mmol)密封在管中并且加热至100℃过夜。在冷却至室温后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O、1N HCl(含水的)、饱和NaHCO3(含水的)、H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。将粗制苯胺和3-甲酰基苯硼酸(0.2159g,1.44mmol)密封在管中。管被抽真空并且用氩气吹扫(3个循环)。添加2M Na2CO3(1.7mL，水溶液)连同DME(2.5mL)。使溶液脱气10分钟并且然后一次添加全部的Pd(PPh3)4(0.0647g,0.056mmol)。管被再密封并且加热至100℃过夜。在冷却至室温之后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。然后，将此粗制物料溶解在THF(2.5mL)中并且在冰浴中冷却。向此溶液添加CF3TMS(0.33mL,2.22mmol)并且然后添加TBAF(0.1mL,在THF中的1.0M溶液)。在5分钟之后，除去冰浴并且使混合物搅拌另外的2小时。然后，溶液被再冷却至0℃并且添加TBAF(3.9mL,3.9mmol)，使混合物加温至室温过夜。混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料经由色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化以提供0.3097g(74％收率，4步)的TRV-1381。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.73(s,1H),7.67-7.66(m,1H),7.57-7.51(m,2H),7.30(s,1H),6.53(s,1H),5.14(q,J＝6.5Hz,1H),3.65(t,J＝5.5Hz,4H),2.70(br s,1H),1.84-1.77(m,4H),1.74-1.69(m,2H)。
TRV-1382
将4,6-二溴苯并[c][1,2,5]噁二唑(0.3340g,1.2mmol)、二乙胺(0.13mL,1.2mmol)、NMP(2mL)和DIPEA(0.21mL,1.2mmol)密封在管中并且加热至100℃过夜。在冷却至室温后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O、1N HCl(含水的)、饱和NaHCO3(含水的)、H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。将粗制苯胺和3-甲酰基苯硼酸(0.2338g,1.56mmol)密封在管中。管被抽真空并且用氩气吹扫(3个循环)。添加2M Na2CO3(1.8mL，水溶液)连同DME(2.7mL)。使溶液脱气10分钟并且然后一次添加全部的Pd(PPh3)4(0.0693g,0.06mmol)。管被再密封并且加热至100℃过夜。在冷却至室温之后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。然后，将此粗制物料溶解在THF(2.5mL)中并且在冰浴中冷却。向此溶液添加CF3TMS(0.35mL,2.4mmol)并且然后添加TBAF(0.1mL,在THF中的1.0M溶液)。在5分钟之后，除去冰浴并且使混合物搅拌另外的2小时。然后，溶液被再冷却至0℃并且添加TBAF(4.2mL,4.2mmol)，使混合物加温至室温过夜。混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料经由色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化以提供0.2184g(50％收率，4步)的TRV-1382。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.73(s,1H),7.65(dt,J＝7.0,2.0Hz,1H),7.55-7.51(m,2H),7.11(d,J＝0.5Hz,1H),6.25(s,1H),5.13(q,J＝6.5Hz,1H),3.81(q,J＝7.0Hz,4H),2.76(br s,1H),1.31(t,J＝7.0Hz,6H)。
TRV-1383
将4,6-二溴苯并[c][1,2,5]噁二唑(0.3322g,1.2mmol)、(2-甲氧乙基)甲胺(0.13mL,1.2mmol)、NMP(2mL)和DIPEA(0.21mL,1.2mmol)密封在管中并且加热至100℃过夜。在冷却至室温后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O、1NHCl(含水的)、饱和NaHCO3(含水的)、H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。将粗制苯胺和3-甲酰基苯硼酸(0.2338g,1.56mmol)密封在管中。管被抽真空并且用氩气吹扫(3个循环)。添加2MNa2CO3(1.8mL，水溶液)连同DME(2.7mL)。使溶液脱气10分钟并且然后一次添加全部的Pd(PPh3)4(0.0693g,0.06mmol)。管被再密封并且加热至100℃过夜。在冷却至室温之后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。然后，将此粗制物料溶解在THF(2.5mL)中并且在冰浴中冷却。向此溶液添加CF3TMS(0.35mL,2.4mmol)并且然后添加TBAF(0.1mL,在THF中的1.0M溶液)。在5分钟之后，除去冰浴并且使混合物搅拌另外的2小时。然后，溶液被再冷却至0℃并且添加TBAF(4.2mL,4.2mmol)，使混合物加温至室温过夜。混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料经由色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化以提供0.2514g(55％收率，4步)的TRV-1383。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.75(s,1H),7.68(dt,J＝7.0,2.0Hz,1H),7.55-7.51(m,2H),7.17(d,J＝1.0Hz,1H),6.28(s,1H),5.13(q,J＝7.0Hz,1H),4.18(t,J＝5.5Hz,2H),3.68(t,J＝5.5Hz,2H),3.35(s,3H),3.28(s,3H),2.78(br s,1H)。
TRV-1384
将4,6-二溴苯并[c][1,2,5]噁二唑(0.3327g,1.2mmol)、N-甲基乙胺(0.10mL,1.2mmol)、NMP(2mL)和DIPEA(0.21mL,1.2mmol)密封在管中并且加热至100℃过夜。在冷却至室温后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O、1N HCl(含水的)、饱和NaHCO3(含水的)、H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。将粗制苯胺和3-甲酰基苯硼酸(0.2338g,1.56mmol)密封在管中。管被抽真空并且用氩气吹扫(3个循环)。添加2M Na2CO3(1.8mL，水溶液)连同DME(2.7mL)。使溶液脱气10分钟并且然后一次添加全部的Pd(PPh3)4(0.0693g,0.06mmol)。管被再密封并且加热至100℃过夜。在冷却至室温之后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。然后，将此粗制物料溶解在THF(2.5mL)中并且在冰浴中冷却。向此溶液添加CF3TMS(0.35mL,2.4mmol)并且然后添加TBAF(0.1mL,在THF中的1.0M溶液)。在5分钟之后，除去冰浴并且使混合物搅拌另外的2小时。然后，溶液被再冷却至0℃并且添加TBAF(4.2mL,4.2mmol)，使混合物加温至室温过夜。混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料经由色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化以提供0.2528g(60％收率，4步)的TRV-1384。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.74(s,1H),7.66(dt,J＝7.0,2.0Hz,1H),7.55-7.50(m,2H),7.15(d,J＝1.0Hz,1H),6.23(s,1H),5.13(q,J＝7.0Hz,1H),4.00(q,J＝7.0Hz,2H),3.22(s,3H),2.78(br s,1H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H)。
TRV-1385
将4,6-二溴苯并[c][1,2,5]噁二唑(0.3373g,1.2mmol)、硫代吗啉(0.12mL,1.2mmol)、NMP(2mL)和DIPEA(0.21mL,1.2mmol)密封在管中并且加热至100℃过夜。在冷却至室温后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O、1N HCl(含水的)、饱和NaHCO3(含水的)、H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。将粗制苯胺和3-甲酰基苯硼酸(0.2338g,1.56mmol)密封在管中。管被抽真空并且用氩气吹扫(3个循环)。添加2M Na2CO3(1.8mL，水溶液)连同DME(2.7mL)。使溶液脱气10分钟并且然后一次添加全部的Pd(PPh3)4(0.0693g,0.06mmol)。管被再密封并且加热至100℃过夜。在冷却至室温之后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。然后，将此粗制物料溶解在THF(2.5mL)中并且在冰浴中冷却。向此溶液添加CF3TMS(0.35mL,2.4mmol)并且然后添加TBAF(0.1mL,在THF中的1.0M溶液)。在5分钟之后，除去冰浴并且使混合物搅拌另外的2小时。然后，溶液被再冷却至0℃并且添加TBAF(4.2mL,4.2mmol)，使混合物加温至室温过夜。混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料经由色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化以提供0.1863g(39％收率，4步)的TRV-1385。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.73(s,1H),7.65(dt,J＝7.0,2.0Hz,1H),7.57-7.52(m,2H),7.34(d,J＝0.5Hz,1H),6.55(s,1H),5.14(q,J＝6.5Hz,1H),4.06(m,4H),2.86(m,4H),2.76(br s,1H)。
TRV-1386
将4,6-二溴苯并[c][1,2,5]噁二唑(8.9g,32.0mmol)和3-甲酰基苯硼酸(5.037g,33.6mmol)装载到烧瓶。烧瓶被抽真空并且用氩气吹扫(3个循环)。添加2M Na2CO3(48mL，水溶液)连同DME(72mL)。使溶液脱气15分钟并且然后一次添加全部的Pd(PPh3)4(1.85g,1.6mmol)。烧瓶被加热至100℃持续4小时。在冷却至室温之后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩，以给出13.3g的黄色固体，所述黄色固体是期望的产物、未反应的起始物料、错误的区域异构体(wrongregioisomer)和双偶联产物的混合物。粗制物料经由色谱法(0％、5％、10％、15％、20％EtOAc/己烷梯度洗脱)的纯化提供1.9412g(20％收率)的3-(7-溴苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)苯甲醛。然后，将此物料(1.7903g,5.91mmol)溶解在THF(12mL)中并且在冰浴中冷却。向此溶液添加CF3TMS(1.75mL,11.8mmol)并且然后添加TBAF(0.6mL,在THF中的1.0M溶液)。在5分钟之后，除去冰浴并且使混合物搅拌另外的2小时。然后溶液被再冷却至0℃并且添加TBAF(22mL,22mmol)，使混合物加温至室温过夜。混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。将此粗制物料溶解在THF(15mL)中并且冷却至0℃。分批添加NaH(0.2836g,7.09mmol)并且使反应在0℃下搅拌10分钟，之后加温至室温并且搅拌另外的30分钟。然后，溶液被再冷却并且添加TBSCl(1.336g,8.87mmol)。反应在氩气下搅拌过夜。冷却至0℃并且用饱和NH4Cl(含水的)猝灭并且然后用EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料通过色谱法(5％EtOAc/己烷)纯化以提供1.2744g(44％收率，3步)的作为褐色固体的对应的甲硅烷基醚。将此物料(0.2732g,0.56mmol)溶解在THF(5mL)中并且冷却至-78℃。逐滴添加nBuLi(0.31mL，在环己烷中的2.0M溶液，0.62mmol)并且溶液被搅拌30分钟，之后用饱和NH4Cl(含水的)猝灭并且使其加温至室温。混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。将此粗制物料溶解在THF(10mL)中并且冷却至0℃。添加TBAF(1.2mL,在THF中的1.0M溶液)并且使反应加温至室温过夜。反应用盐水猝灭。然后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。合并的萃取物然后用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料经由色谱法纯化。
TRV-1387
将4,6-二溴苯并[c][1,2,5]噁二唑(0.3832g,1.38mmol)、4-(吡咯烷-1-基)哌啶(0.2127mL,1.38mmol)、NMP(2mL)和DIPEA(0.24mL,1.38mmol)密封在管中并且加热至100℃过夜。在冷却至室温后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。将粗制苯胺和3-甲酰基苯硼酸(0.2698g,1.8mmol)密封在管中。管被抽真空并且用氩气吹扫(3个循环)。添加2M Na2CO3(2.1mL，水溶液)连同DME(3.1mL)。使溶液脱气10分钟并且然后一次添加全部的Pd(PPh3)4(0.0797g,0.069mmol)。管被再密封并且加热至100℃过夜。在冷却至室温之后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。然后，将此粗制物料溶解在THF(2.8mL)中并且在冰浴中冷却。向此溶液添加CF3TMS(0.41mL,2.76mmol)并且然后添加TBAF(0.1mL,在THF中的1.0M溶液)。在5分钟之后，除去冰浴并且使混合物搅拌另外的2小时。然后，溶液被再冷却至0℃并且添加TBAF(4.8mL,4.8mmol)，使混合物加温至室温过夜。混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料经由色谱法(10％MeOH/DCM)纯化以提供0.1349g(22％收率，4步)的TRV-1387。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.73(s,1H),7.59(d,J＝7.5Hz,1H),7.53-7.46(m,2H),7.25(s,1H),6.48(s,1H),5.08(q,J＝6.5Hz,1H),4.34-4.28(m,2H),3.05-3.00(m,2H),2.65(br s,4H),2.30-2.27(m,1H),2.06-2.03(m,2H),1.84(br s,4H),1.77-1.66(m,3H)；1H NMR(DMSO,500MHz)δ＝7.91(s,1H),7.83(d,J＝10Hz,1H),7.59(d,J＝10Hz,1H),7.55(t,J＝10Hz,1H),7.50(s,1H),6.97(d,J＝5Hz,1H),6.73(s,1H),5.31-5.26(m,1H),4.20(d,J＝10Hz,2H),3.16(t,J＝10Hz,2H),2.52(s,4H),2.26-2.22(m,1H),2.00(d,J＝10Hz,2H),1.67(s,4H),1.63-1.56(m,2H)。
TRV-1388
在-78℃下向4,6-二溴苯并[c][1,2,5]噁二唑(0.3106g,1.12mmol)和吡唑(0.0837g,1.23mmol)在THF中的溶液逐滴添加NaHMDS(1.2mL，在THF中的1.0M溶液)。溶液被搅拌30分钟，然后加温至室温。然后，使溶液脱气5分钟，之后加热至50℃过夜。在冷却至室温后，反应用饱和NH4Cl(含水的)猝灭并且用EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。将粗制苯胺和3-甲酰基苯硼酸(0.2189g,1.46mmol)密封在管中。管被抽真空并且用氩气吹扫(3个循环)。添加2M Na2CO3(1.7mL，水溶液)连同DME(2.5mL)。使溶液脱气10分钟并且然后一次添加全部的Pd(PPh3)4(0.0647g,0.056mmol)。管被再密封并且加热至100℃过夜。在冷却至室温之后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。然后将此粗制物料溶解在THF(2.5mL)中并且在冰浴中冷却。向此溶液添加CF3TMS(0.33mL,2.24mmol)并且然后添加TBAF(0.1mL,在THF中的1.0M溶液)。在5分钟之后，除去冰浴并且使混合物搅拌另外的2小时。然后溶液被再冷却至0℃并且添加TBAF(3.9mL,3.9mmol)，使混合物加温至室温过夜。混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料经由色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化以提供0.0342g(8.5％收率，4步)的TRV-1388。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝8.91(d,J＝2.5Hz,1H),8.33(d,J＝1.5Hz,1H),7.84-7.83(m,3H),7.76(dt,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.59-7.52(m,2H),6.62-6.61(m,1H),5.15-5.12(m,1H),3.40(d,J＝4.0Hz,1H)。
TRV-1389
在-78℃下向4,6-二溴苯并[c][1,2,5]噁二唑(0.3457g,1.24mmol)和4-甲基吡唑(0.11mL,1.37mmol)在THF中的溶液逐滴添加NaHMDS(1.3mL，在THF中的1.0M溶液)。溶液搅拌30分钟，然后加温至室温。然后，使溶液脱气5分钟，之后加热至50℃过夜。在冷却至室温后，反应用饱和NH4Cl(含水的)猝灭并且用EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。将粗制苯胺和3-甲酰基苯硼酸(0.2413g,1.61mmol)密封在管中。管被抽真空并且用氩气吹扫(3个循环)。添加2M Na2CO3(1.9mL，水溶液)连同DME(2.8mL)。使溶液脱气10分钟并且然后一次添加全部的Pd(PPh3)4(0.0716g,0.062mmol)。管被再密封并且加热至100℃过夜。在冷却至室温之后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。然后，将此粗制物料溶解在THF(2.5mL)中并且在冰浴中冷却。向此溶液添加CF3TMS(0.37mL,2.48mmol)并且然后添加TBAF(0.1mL,在THF中的1.0M溶液)。在5分钟之后，除去冰浴并且使混合物搅拌另外的2小时。然后，溶液被再冷却至0℃并且添加TBAF(4.3mL,4.3mmol)，使混合物加温至室温过夜。混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料经由色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化以提供0.0365g(7.9％收率，4步)的TRV-1389。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝8.68(s,1H),8.28(d,J＝1.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.81(d,J＝1.0Hz,1H),7.76(d,J＝7.5Hz,1H),7.66(s,1H),7.60-7.54(m,2H),5.16-5.14(m,1H),3.06(d,J＝3.5Hz,1H),2.23(s,3H)。
TRV-1390
将4,6-二溴苯并[c][1,2,5]噁二唑(0.3688g,1.33mmol)、4-氟-N-甲基苄胺(0.18mL,1.39mmol)、NMP(3mL)和DIPEA(0.26mL,1.5mmol)密封在管中并且加热至100℃过夜。在冷却至室温后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O、1NHCl(含水的)、饱和NaHCO3(含水的)、H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出6-溴-N-(4-氟苄基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-胺。将粗制苯胺和3-甲酰基苯硼酸(0.2593g,1.73mmol)密封在管中。管被抽真空并且用氩气吹扫(3个循环)。添加2M Na2CO3(2.0mL，水溶液)连同DME(3.0mL)。使溶液脱气10分钟并且然后一次添加全部的Pd(PPh3)4(0.0768g,0.066mmol)。管被再密封并且加热至100℃过夜。在冷却至室温之后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。然后，将此粗制物料溶解在THF(4.0mL)中并且在冰浴中冷却。向此溶液添加CF3TMS(0.39mL,2.66mmol)并且然后添加TBAF(0.1mL,在THF中的1.0M溶液)。在5分钟之后，除去冰浴并且使混合物搅拌另外的2小时。然后，溶液被再冷却至0℃并且添加TBAF(4.7mL,4.7mmol)，使混合物加温至室温过夜。混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料经由色谱法(15％EtOAc/己烷)纯化以提供0.2675g(47％收率，4步)的TRV-1390。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.70(s,1H),7.64(dt,J＝7.0,2.0Hz,1H),7.55-7.50(m,2H),7.27-7.24(m,3H),7.04-7.00(m,2H),6.34(s,1H),5.12-5.10(m,3H),3.19(s,3H),2.71(s,1H)。
TRV-1391
将4,6-二溴苯并[c][1,2,5]噁二唑(8.9g,32.0mmol)和3-甲酰基苯硼酸(5.037g,33.6mmol)装载到烧瓶。烧瓶被抽真空并且用氩气吹扫(3个循环)。添加2M Na2CO3(48mL，水溶液)连同DME(72mL)。使溶液脱气15分钟并且然后一次添加全部的Pd(PPh3)4(1.85g,1.6mmol)。烧瓶被加热至100℃持续4小时。在冷却至室温之后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩，以给出13.3g的黄色固体，所述黄色固体是期望的产物、未反应的起始物料、错误的区域异构体和双偶联产物的混合物。粗制物料经由色谱法(0％、5％、10％、15％、20％EtOAc/己烷梯度洗脱)的纯化提供1.9412g(20％收率)的3-(7-溴苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)苯甲醛。然后，将此物料(1.7903g,5.91mmol)溶解在THF(12mL)中并且在冰浴中冷却。向此溶液添加CF3TMS(1.75mL,11.8mmol)并且然后添加TBAF(0.6mL,在THF中的1.0M溶液)。在5分钟之后，除去冰浴并且使混合物搅拌另外的2小时。然后，溶液被再冷却至0℃并且添加TBAF(22mL,22mmol)，使混合物加温至室温过夜。混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。将此粗制物料溶解在THF(15mL)中并且冷却至0℃。分批添加NaH(0.2836g,7.09mmol)并且使反应在0℃下搅拌10分钟，之后加温至室温并且搅拌另外的30分钟。然后，溶液被再冷却并且添加TBSCl(1.336g,8.87mmol)。反应在氩气下搅拌过夜。冷却至0℃并且用饱和NH4Cl(含水的)猝灭并且然后用EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料通过色谱法(5％EtOAc/己烷)纯化以提供1.2744g(44％收率，3步)的褐色固体。将此固体(0.2647g,0.543mmol)溶解在THF(5mL)中并且冷却至-78℃。逐滴添加nBuLi(0.30mL，在环己烷中的2.0M溶液，0.60mmol)并且溶液被搅拌30分钟，之后添加DMF(0.050mL,0.652mmol)。使混合物缓慢加温至室温。然后，溶液被再冷却至0℃并且用饱和NH4Cl(含水的)猝灭。此混合物用EtOAc萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩，以给出粗制醛。醛经由快速色谱法(10％EtOAc/己烷)纯化以给出0.0913g(39％收率)。然后，将此醛溶解在DCM(1mL)中并且添加吡咯烷(0.026mL,0.313mmol)。然后，在剧烈搅拌下向此混合物添加NaHB(OAc)3(0.0886g,0.418mmol)并且使反应搅拌过夜。反应用饱和NaHCO3(含水的)猝灭并且用DCM萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。然后，将此物料再溶解在THF(2mL)中并且冷却至0℃。添加TBAF(0.42mL,在THF中的1.0M溶液)并且将混合物在氩气下搅拌过夜。反应用盐水猝灭并且用EtOAc萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料经由快速色谱法(5％MeOH/DCM)纯化以提供0.0181g(23％收率)的TRV-1391。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ＝7.84(t,J＝0.5Hz,1H),7.78(s,1H),7.72-7.70(m,2H),7.58-7.54(m,2H),5.15(q,J＝7.0Hz,1H),4.12(s,2H),2.69(s,4H),1.86-1.84(m,4H)。
TRV-1392
将N-苄基-6-溴-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-胺(0.3720g,1.17mmol)在氩气下溶解在THF(6mL)中并且冷却至-78℃。逐滴添加nBuLi(0.65mL，在环己烷中的2.0M溶液)，形成深红色溶液。此混合物在-78℃下搅拌30分钟并且然后快速添加DMF(0.11mL,1.4mmol)。使混合物缓慢加温至室温。然后，其被再冷却至0℃并且用饱和NH4Cl(含水的)猝灭。此混合物用EtOAc萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩，以给出粗制醛。醛经由快速色谱法(10％EtOAc/己烷)纯化以给出0.1737g(56％收率)的醛4。然后，将此物料(0.1737g,0.546mmol)溶解在THF(2.0mL)中并且在冰浴中冷却。向此溶液添加CF3TMS(0.16mL,1.09mmol)并且然后添加TBAF(0.06mL,在THF中的1.0M溶液)。在5分钟之后，除去冰浴并且使混合物搅拌另外的2小时。然后，溶液被再冷却至0℃并且添加TBAF(2.0mL,2.0mmol)，使混合物加温至室温过夜。混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料经由色谱法(15％EtOAc/己烷)纯化以提供0.1094g(60％收率)的TRV-1392。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.38-7.35(m,2H),7.33-7.28(m,4H),6.26(s,1H),5.17(s,2H),5.05(q,J＝6.5Hz,1H),3.23(s,3H),2.79(br s,1H)。
TRV-1397
将6-溴-N-(4-氟苄基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-胺(0.3753g,1.12mmol)溶解在THF(6mL)中并且冷却至-78℃。逐滴添加nBuLi(0.62mL，在环己烷中的2.0M溶液，1.23mmol)，并且溶液被搅拌30分钟，之后添加DMF(0.10mL,1.34mmol)。混合物在氩气下在-78℃下搅拌。在3小时之后，添加饱和NH4Cl(含水的)并且然后使混合物加温至室温。此混合物用EtOAc萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩，以给出粗制醛。醛经由快速色谱法(10％EtOAc/己烷)纯化以给出0.1846g(58％收率)。然后，将此物料(0.1846g,0.647mmol)溶解在THF(3mL)中并且在冰浴中冷却。向此溶液添加CF3TMS(0.19mL,1.3mmol)并且然后添加TBAF(0.06mL,在THF中的1.0M溶液)。在5分钟之后，除去冰浴并且使混合物搅拌另外的2小时。然后，溶液被再冷却至0℃并且添加TBAF(2.3mL,2.26mmol)，使混合物加温至室温过夜。混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。此物料经由色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化以给出0.0794g(34％收率)的作为红色油的TRV-1397。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.26(s,1H),7.24-7.22(m,2H),7.03-6.99(m,2H),6.23(s,1H),5.09(s,2H),5.02(q,J＝7.0Hz,1H),3.15(s,3H),2.67(br s,1H)。
TRV-1398
将TRV-1378(83mg,0.2mmol)溶解在THF(2mL)中并且在0℃下逐滴添加至NaH(50mg)在THF(1mL)中搅拌的悬浮液。在添加完成后，除去冷浴并且用室温水浴替换。在5分钟之后，反应被冷却回到0℃并且添加MeI(100μL,0.8mmol)。冷浴被留在合适的位置并且使反应到达室温过夜。在标准的后处理和快速色谱法(9:1己烷/EtOAc)之后，产物被分离为橙色固体(54mg，63％收率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.68(m,2H),7.54(m,2H),7.37(m,2H),7.32(m,4H),6.38(s,1H),5.20(s,2H0,4.61(q,J＝7Hz,1H),3.52(s,3H),3.29(s,3H)。
TRV-1399
将4,6-二溴苯并[c][1,2,5]噁二唑(0.9837g,3.53mmol)、乙胺(0.29mL,3.53mmol)、NMP(5mL)和DIPEA(0.61mL,3.53mmol)密封在管中并且加热至60℃过夜。在冷却至室温后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O、1N HCl(含水的)、饱和NaHCO3(含水的)、H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料经由色谱法(3％EtOAc/己烷)纯化以提供0.3952g(46％收率)。将此物料(0.1298g,0.54mmol)溶解在Ac2O(5mL)中并且加热至140℃持续48小时。在冷却至室温之后，浓缩物料以提供98％收率的4。向管添加此物料(0.1499g,0.52mmol)连同3-甲酰基苯硼酸(0.1013g,0.676mmol)并且管用氩气吹扫并且抽真空(3次)。添加Na2CO3(1.6mL，3.12mmol，2M水溶液)和DME(2.3mL)，并且使溶液脱气10分钟。最终添加Pd(PPh3)4(0.030g,0.026mmol)，管被密封并且加热至100℃过夜。在冷却至室温后，混合物用EtOAc和水稀释。分离各层并且然后用EtOAc(3×)反萃取水层。合并的有机层用H2O(4×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩，以给出粗制醛6。然后，将此醛溶解在THF(3mL)中并且在冰浴中冷却。向此溶液添加CF3TMS(0.08mL,0.52mmol)并且然后添加TBAF(0.05mL,在THF中的1.0M溶液)。在5分钟之后，除去冰浴并且使混合物搅拌另外的2小时。然后，溶液被再冷却至0℃并且添加TBAF(1.3mL,1.3mmol)，使混合物加温至室温过夜。混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且然后反萃取水层。然后，合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。此物料经由色谱法(40％EtOAc/己烷)纯化以给出0.0327g(17％收率，经过3步)的作为黄色固体的TRV-1399。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.98(s,1H),7.78(s,1H),7.68-7.67(m,1H),7.61-7.57(m,2H),7.52(s,1H),5.19-5.14(m,1H),3.97(q,J＝10Hz,2H),3.33(d,J＝5Hz,1H),2.02(br s,3H),1.21(t,J＝10Hz,3H)。
TRV-1400
在室温下将CsF(0.0052g,0.034mmol)添加至TRV-1402(0.1162g,0.34mmol)和CF3TMS(0.10mL,0.68mmol)在THF(3mL)中的混合物。搅拌此溶液，直到获得起始物料的100％转化，并且然后添加TBAF(1.2mL,在THF中的1.0M溶液)，这被搅拌另外的16小时。反应用盐水猝灭并且用EtOAc和水稀释。分离各层并且用EtOAc反萃取水层。合并的有机层用H2O(3×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料经由10％EtOAc/己烷柱纯化并且然后再次用5％EtOAc/己烷柱纯化以提供0.020g(13％收率)的作为橙色固体的TRV-1400。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.24-7.21(m,2H),7.17(d,J＝15Hz,1H),7.16(s,1H),7.03-6.99(m,2H),6.23(d,J＝15Hz,1H),6.18(s,1H),5.11(s,2H),3.30(br s,1H),3.17(s,3H)。
TRV-1401
向4打兰小瓶中的6-溴-4-氯苯并[c][1,2,5]噁二唑(372mg,1.6mmol)在NMP(3mL)中的溶液添加异吲哚啉(238mg,2mmol)和三乙胺(400μL,2.9mmol)。紧紧地安装盖，并且使反应在85℃O/N下加热。反应通过用EtOAc(60mL)稀释并且用1M HCl(3×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤来处理。有机相用MgSO4干燥、过滤并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(9:1己烷/EtOAc)纯化，以给出208mg(41％收率)的6-溴-4-(异吲哚啉-2-基)苯并[c][1,2,5]噁二唑。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.38(m,4H),7.26(s,1H),6.14(s,1H),5.14(s,4H)。向前面提到的物料(200mg,0.6mmol)在DME(4mL)/Na2CO3(0.9mL)中的溶液添加3-甲酰基苯硼酸(134mg,0.9mmol)和Pd(P(Ph)3)4(35mg)。然后，烧瓶被安装有回流冷凝器、用氩气吹扫并且加热至115℃O/N。反应通过用1M NaOH(40mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取来处理。有机相用盐水洗涤、用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料融合(fuse)至SiO2(2g)并且通过快速柱色谱法(2:1DCM/己烷)纯化，以给出190mg(92％收率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝10.18(s,1H),8.24(m,1H),7.99(dm,J＝8Hz,2H),7.70(t,J＝7Hz,1H),7.44(m,4H),7.26(s,1H),6.30(s,1H),5.25(s,4H)。在0℃下向前面提到的物料(190mg,0.55mmol)和Rupert试剂(150mg,1.1mmol)在DCM(5mL)中的搅拌的溶液添加TBAF(0.1mL,1M THF,0.1mmol)。在低温下30分钟之后，除去冷浴并且使反应到达RT。在3小时之后，添加过量的TBAF并且反应用DCM稀释。有机相用饱和NH4Cl、盐水洗涤并且然后用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料经过SiO2堵塞物(plug)(DCM)并且然后通过快速柱色谱法(2:1DCM/己烷)纯化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.84(s,1H),7.77(dt,J＝7Hz,2Hz,1H),7.60(m,2H),7.43(m,4H),7.23(s,1H),6.25(s,1H),5.31(s,4H),5.2(m,1H),2.68(s,1H)。
TRV-1402
将6-溴-N-(4-氟苄基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-胺(1.5615g,4.65mmol)溶解在THF(45mL)中并且冷却至-78℃。逐滴添加nBuLi(2.6mL，环己烷的2.0M溶液)并且使此溶液在-78℃下搅拌30分钟。添加DMF(0.54mL,7.0mmol)并且使反应在-78℃下搅拌3小时。然后，此反应用饱和NH4Cl(含水的)猝灭并且使其缓慢加温至室温。此混合物用EtOAc萃取并且合并的有机层用H2O(3×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩，以给出粗制醛。此物料经由10％EtOAc/己烷柱纯化以提供0.7248g(55％收率)的醛。在THF(5.0mL)中的此醛(0.5615g,1.97mmol)在0℃下被添加至NaH(0.104g,2.6mmol)和膦酰乙酸三甲酯(0.31mL,2.17mmol)在THF(20mL)中的搅拌的悬浮液。在添加完成之后，混合物在加温至室温时搅拌过夜。在再冷却至0℃之后，反应用饱和NH4Cl(含水的)猝灭。然后，此混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用H2O(3×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料经由20％EtOAc/己烷纯化以给出0.5945g(88％收率)的作为反式异构体的TRV-1402。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.64(d,J＝15Hz,1H),7.25(s,1H),7.23-7.21(m,2H),7.03-7.00(m,2H),6.46(d,J＝15Hz,1H),6.25(s,1H),5.10(s,2H),3.83(s,3H),3.15(s,3H)。
TRV-1403
向4打兰小瓶中的6-溴-4-氯苯并[c][1,2,5]噁二唑(353mg,1.5mmol)在NMP(3mL)中的溶液添加3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(180mg,1.65mmol)和三乙胺(635μL,4.5mmol)。紧紧地安装盖，并且使反应在85℃O/N下加热。反应通过用EtOAc(60mL)稀释并且用1M HCl(3×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤来处理。有机相用MgSO4干燥、过滤并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(DCM)纯化，以给出264mg(65％收率)的1-(6-溴苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-基)氮杂环丁烷-3-醇。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.23(s,1H),5.95(s,1H),4.92(m,1H),4.59(m,2H),4.15(m,2H),2.20(d,J＝6Hz,1H)。向1-(6-溴苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(480mg,2mmol)在NMP(12mL)中的搅拌的0℃溶液添加MeI(1.4g,10mmol)、随后添加NaH(200mg,8.5mmol)。使冷浴在适当的位置，使反应到达RT。在16小时之后，反应用水谨慎地猝灭、用饱和NH4Cl处理并且萃取到EtOAc(3×20mL)中。合并的有机物用HCl(2M)、随后用盐水洗涤、用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。物料通过干燥抽吸色谱法(1:1DCM/己烷)纯化，以给出46mg(71％收率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.22(d,J＝1Hz,1H),5.92(s,br,1H),4.44(m,3H),4.16(m,2H),3.37(s,3H)。向TKW-I-92(406mg,1.43mmol)在DME(7mL)/Na2CO3(2.1mL)中的溶液添加3-甲酰基苯硼酸(322mg,2.1mmol)和Pd(P(Ph)3)4(80mg)。然后，烧瓶被安装有回流冷凝器、用氩气吹扫并且加热至115℃O/N。反应通过用1MNaOH(40mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取来处理。有机相用盐水洗涤、用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料通过干燥抽吸过滤(DCM)纯化，以给出411mg的物料。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝10.11(s,1H),8.12(m,1H),7.93(dm,J＝8Hz,1H),7.88(dm,J＝8Hz,1H),7.65(t,J＝8Hz,1H),7.21(m,1H),6.08(m,1H),4.56(dd,J＝10Hz/5Hz,2H),4.46(m,1H),4.21(dd,J＝10Hz/4Hz,2H),3.39(s,3H)。在0℃下向TKW-I-93(411mg,1.33mmol)和Rupert试剂(378mg,2.7mmol)在DCM(13mL)中的搅拌的溶液添加TBAF(0.2mL,1M THF,0.2mmol)。在低温下30分钟之后，除去冷浴并且使反应到达RT。在3小时之后，添加过量的TBAF并且反应用DCM稀释。有机相用饱和NH4Cl、盐水洗涤并且然后用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(DCM)纯化以给出477mg(94％收率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.72(s,宽峰,1H),7.65(dt,J＝7Hz/2Hz,2H),7.51(m,2H),7.17(d,J＝1Hz,1H),6.06(s,1H),5.12(m,1H),4.53(m,2H),4.45(m,1H),4.18(dm,J＝10Hz,2H),3.38(s,3H)。
TRV-1404
向4打兰小瓶中的6-溴-4-氯苯并[c][1,2,5]噁二唑(355mg,1.52mmol)在NMP(3mL)中的溶液添加N-甲基丙炔胺(92mg,1.67mmol)和三乙胺(635μL,4.5mmol)。紧紧地安装盖，并且使反应在85℃O/N下加热。反应通过用EtOAc(60mL)稀释并且用1M HCl(3×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤来处理。有机相用MgSO4干燥、过滤并且在真空中浓缩。由于SM的易挥发性质，粗制物料仅被转化50％。在没有另外纯化的情况下使用混合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.03(s,1H,SM),7.55(s,1H,SM),7.41(s,1H),6.35(s,1H),4.66(s,2H),3.24(s,3H),2.27(s,1H)。向TKW-I-81(180mg,0.7mmol)在DME(3mL)/Na2CO3(1.0mL)中的溶液添加3-甲酰基苯硼酸(152mg,1.0mmol)和Pd(P(Ph)3)4(40mg)。然后，烧瓶被安装有回流冷凝器、用氩气吹扫并且加热至115℃O/N。反应通过用1M NaOH(40mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取来处理。有机相用盐水洗涤、用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(9:1己烷/EtOAc)纯化，以给出58mg的物料。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝10.12(s,1H),8.17(m,1H),7.99(dm,J＝8Hz,1H),7.96(dm,J＝8Hz,1H),7.39(s,1H),6.54(s,1H),4.71(s,2H),3.31(s,3H),2.28(s,1H)。在0℃下向TKW-I-87(277mg,0.94mmol)和Rupert试剂(400mg,2.8mmol)在DCM(10mL)中的搅拌的溶液添加TBAF(0.1mL,1M THF,0.1mmol)。在低温下30分钟之后，除去冷浴并且使反应到达RT。在3小时之后，添加过量的TBAF并且反应用DCM稀释。有机相用饱和NH4Cl、盐水洗涤并且然后用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(在己烷中的50％-80％DCM)纯化。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.76(m,1H),7.69(m,1H),7.55(m,2H),7.34(d,J＝1Hz,1H),6.55(d,J＝1Hz,1H),5.14(m,1H),4.68(d,J＝2Hz,2H),3.30(s,3H),2.69(d,J＝4Hz,1H),2.29(t,J＝2Hz,1H)。
TRV-1405
向4打兰小瓶中的6-溴-4-氯苯并[c][1,2,5]噁二唑(388mg,1.66mmol)在NMP(3mL)中的溶液添加环丙胺(104mg,1.83mmol)和三乙胺(694μL,4.9mmol)。紧紧地安装盖，并且使反应在85℃O/N下加热。反应通过用EtOAc(60mL)稀释并且用1M HCl(3×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤来处理。有机相用MgSO4干燥、过滤并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(DCM)纯化，以给出264mg(65％收率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.32(m,1H),6.60(m,1H),5.46(s,宽峰,1H),2.65(m,1H),0.94(m,2H),0.74(m,2H)。向TKW-I-88(214mg,0.8mmol)在DME(3mL)/Na2CO3(1.0mL)中的溶液添加3-甲酰基苯硼酸(240mg,1.6mmol)和Pd(P(Ph)3)4(40mg)。然后，烧瓶被安装有回流冷凝器、用氩气吹扫并且加热至115℃O/N。反应通过用1M NaOH(40mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取来处理。有机相用盐水洗涤、用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料被融合至SiO2(3g)并且通过快速柱色谱法(9:1己烷/EtOAc)纯化，以给出100mg(42％收率)的物料。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝10.13(s,1H),8.19(m,1H),7.94(m,2H),7.69(t,J＝7Hz,1H),7.32(m,1H),6.83(m,1H),3.57(s,3H),2.77(m,1H),1.01(m,2H),0.76(m,2H)。在0℃下向TKW-I-91(277mg,0.94mmol)和Rupert试剂(400mg,2.8mmol)在DCM(10mL)中的搅拌的溶液添加TBAF(0.1mL,1M THF,0.1mmol)。在低温下30分钟之后，除去冷浴并且使反应到达RT。在3小时之后，添加过量的TBAF并且反应用DCM稀释。有机相用饱和NH4Cl、盐水洗涤并且然后用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(在己烷中的10％-15％EtOAc)纯化，以给出100mg(80％收率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.77(s,1H),7.68(m,1H),7.53(m,2H),7.28(m,1H),6.82(d,J＝1Hz,1H),5.13(m,1H),3.54(s,3H),2.67(m,2H),0.96(m,2H),0.75(m,2H)。
TRV-1406
向1-(6-溴苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(260mg,0.9mmol)在DME(6mL)/Na2CO3(1.5mL)中的溶液添加3-甲酰基苯硼酸(225mg,0.9mmol)和Pd(P(Ph)3)4(45mg)。然后，烧瓶被安装有回流冷凝器、用氩气吹扫并且加热至115℃O/N。反应通过用1M NaOH(40mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取来处理。有机相用盐水洗涤、用MgSO4干燥并且在真空中浓缩以给出277mg。粗制物料通过TLC为单个斑点并且在没有另外纯化的情况下使用。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝10.12(s,1H),8.14(s,1H),7.98(dm,J＝7Hz,1H),7.93(dm,J＝8Hz,1H),7.70(t,J＝7Hz,1H),7.24(s,1H),6.11(s,1H),4.95(m,1H),4.63(m,2H),4.19(2H),2.28(m,1H)。在0℃下向醛(277mg,0.94mmol)和Rupert试剂(400mg,2.8mmol)在DCM(10mL)中的搅拌的溶液添加TBAF(0.1mL,1M THF,0.1mmol)。在低温下30分钟之后，除去冷浴并且使反应到达RT。在3小时之后，添加过量的TBAF并且反应用DCM稀释。有机相用饱和NH4Cl、盐水洗涤并且然后用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(在己烷中的40％EtOAc)纯化，以给出147mg(42％收率)的TRV-1406。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.76(s,1H),7.69(dt,J＝7Hz,2Hz,1H),7.57(m,2H),7.23(s,1H),6.12(s,1H),5.16(q,J＝6Hz,1H),4.96(m,1H),4.65(dd,J＝10Hz/6Hz,2H),4.20(dd,J＝10Hz/6Hz,2H),2.71(s,宽峰,1H),2.22(s,宽峰,1H)。
TRV-1408
将6-溴-N-(4-氟苄基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-胺(0.2959g,0.88mmol)溶解在THF(5mL)中并且冷却至-78℃。逐滴添加nBuLi(0.51mL，1.01mmol，在环己烷中的2.0M溶液)并且使此溶液在-78℃下搅拌20分钟。添加I2(1.3mL,在THF中的1.0M溶液)并且使溶液缓慢加温至0℃过夜。反应用饱和NH4Cl(含水的)猝灭并且用EtOAc萃取。合并的有机层用H2O(3×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料经由3％EtOAc/己烷柱纯化以提供0.1381g(41％收率，89％化学纯度)的芳基碘8。将芳基碘(0.1332g,0.348mmol)和丙炔酸甲酯(0.12mL,1.39mmol)添加至管。管被抽真空并且用氩气吹扫(3×)。添加Pd(PPh3)2Cl2(0.0122g,0.0174mmol)、CuI(0.0066g,0.0348mmol)和K2CO3(0.0962g,0.696mmol)。管被密封并且加热至65℃过夜。在冷却至室温后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且水层用H2O(3×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料经由10％EtOAc/己烷柱纯化以提供0.0154g(13％收率)的TRV-1408。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.42(s,1H),7.21-7.18(m,2H),7.03-7.00(m,2H),6.17(s,1H),5.11(s,2H),3.86(s,3H),3.13(s,3H)。
TRV-1409
在-78℃下向TRV-1402(0.5283g,1.55mmol)在DCM(10mL)中的搅拌的溶液逐滴添加DIBAL(3.6mL,在己烷中的1.0M溶液)。在添加完成后，使反应加温至-40℃并且在氩气下搅拌直到完全消耗起始物料。用罗谢尔盐(Rochelle's salt)的饱和溶液猝灭并且搅拌30分钟。此混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用H2O(3×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制油经由50％EtOAc/己烷柱纯化以提供0.3740g(77％收率)的作为橙色油的TRV-1409。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.23-7.21(m,2H),7.03(s,1H),7.02-6.98(m,2H),6.64(d,J＝15Hz,1H),6.44(dt,J＝15,5Hz,1H),6.26(s,1H),5.06(s,2H),4.38(dd,J＝5Hz,2H),3.11(s,3H)。
TRV-1410
将6-溴-N-(4-氟苄基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-胺(0.1444g,0.43mmol)溶解在THF(5mL)中并且冷却至-78℃。逐滴添加nBuLi(0.23mL，0.45mmol，环己烷的2.0M溶液)并且使混合物搅拌30分钟。然后，添加氯甲酸甲酯(0.050mL,0.65mmol)并且使反应缓慢加温至室温。在再冷却至0℃之后，反应用饱和NH4Cl(含水的)猝灭。然后，此混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用H2O(3×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料经由15％EtOAc/己烷纯化以提供0.0234g(17％收率)的TRV-1410。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.88(d,J＝5Hz,1H),7.22-7.19(m,2H),7.03-6.98(m,2H),6.75(s,1H),5.12(s,2H),3.95(s,3H),3.17(s,3H)。
TRV-1411
向4打兰小瓶中的6-溴-4-氯苯并[c][1,2,5]噁二唑(396mg,1.7mmol)在NMP(3mL)中的溶液添加3-羟基吡咯烷盐酸盐(230mg,1.83mmol)和三乙胺(710μL,5.1mmol)。紧紧地安装盖，并且使反应在85℃O/N下加热。反应通过用EtOAc(60mL)稀释并且用1M HCl(3×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤来处理。有机相用MgSO4干燥、过滤并且在真空中浓缩。在没有另外纯化的情况下使用粗制苯胺。向苯胺(480mg,1.7mmol)在NMP(10mL)中的搅拌的0℃溶液添加MeI(1.06mL mg,1.7mmol)、随后添加NaH(200mg,8.5mmol)。使冷浴在适当的位置，使反应到达RT。在16小时之后，反应用水谨慎地猝灭、用饱和NH4Cl处理并且萃取到EtOAc(3×20mL)中。合并的有机物用HCl(2M)、随后用盐水洗涤、并且然后用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。在没有另外纯化的情况下使用获得的物料。向前面提到的醚(1.7mmol)在DME(8mL)/Na2CO3(2.5mL)中的溶液添加3-甲酰基苯硼酸(382mg,2.6mmol)和Pd(P(Ph)3)4(80mg)。然后，烧瓶被安装有回流冷凝器、用氩气吹扫并且加热至115℃O/N。反应通过用1M NaOH(40mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取来处理。有机相用盐水洗涤、用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速色谱法(4:己烷/EtOAc)纯化，以给出415mg的物料。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝10.11(s,1H),8.15(s,1H),7.91(m,2H),7.64(t,J＝8Hz,1H),7.14(s,1H),6.14(s,1H),4.94(m,1H),3.95(m,4H),3.41(s,3H),2.17(m,2H)。在0℃下向醛(415mg,1.33mmol)和Rupert试剂(365μL,2.6mmol)在DCM(10mL)中的搅拌的溶液添加TBAF(0.2mL,1M THF,0.2mmol)。在低温下30分钟之后，除去冷浴并且使反应到达RT。在3小时之后，添加过量的TBAF并且反应用DCM稀释。有机相用饱和NH4Cl、盐水洗涤并且然后用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(在己烷中的10％-30％EtOAc)纯化，以给出240mg(48％收率)的TRV-1411(由于两个手性中心的非对映异构体的1:1:1:1混合物)。1HNMR(500MHz,DMSO-D6)δ＝7.90(s,1H),7.82(dm,J＝7Hz,1H),7.53(m,2H),7.29(s,1H),6.93(d,J＝6Hz,1H),6.29(s,1H),5.28(m,1H),4.18(s,1H),3.87(m,3H),3.77(m,1H),2.15(m,2H)。
TRV-1412
向4打兰小瓶中的6-溴-4-氯苯并[c][1,2,5]噁二唑(355mg,1.52mmol)在NMP(3mL)中的溶液添加N-甲基-N-(2-吡啶基甲基)胺(204mg,1.67mmol)和三乙胺(400μL,2.9mmol)。紧紧地安装盖，并且使反应在85℃O/N下加热。反应通过用EtOAc(60mL)稀释并且用1M HCl(3×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤来处理。有机相用MgSO4干燥、过滤并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(4:1己烷/EtOAc)纯化以给出293mg(60％收率)的苯胺。向此苯胺(293mg,0.91mmol)在DME(5mL)/Na2CO3(1.4mL)中的溶液添加3-甲酰基苯硼酸(202mg,1.4mmol)和Pd(P(Ph)3)4(50mg)。然后，烧瓶被安装有回流冷凝器、用氩气吹扫并且加热至115℃O/N。反应通过用1M NaOH(40mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取来处理。有机相用盐水洗涤、用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料被融合至SiO2(3g)并且通过快速柱色谱法(4:1己烷/EtOAc)纯化，以给出280mg的醛。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝10.01(s,1H),8.60(dm,J＝4Hz,1H),8.09(t,J＝2H,1H),7.93(dt,J＝7Hz/2Hz,1H),7.87(dm,J＝8Hz,1H),7.64(m,2H),7.28(m,2H),7.20(m,1H),6.39(s,1H),5.28(s,2H),3.37(s,3H)。在0℃下向醛(280mg,0.81mmol)和Rupert试剂(230mg,1.63mmol)在DCM(10mL)中的搅拌的溶液添加TBAF(0.1mL,1M THF,0.1mmol)。在低温下30分钟之后，除去冷浴并且使反应到达RT。在3小时之后，添加过量的TBAF并且反应用DCM稀释。有机相用饱和NH4Cl、盐水洗涤并且然后用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(在己烷中的10％EtOAc)纯化，以给出120mg(35％收率)的TRV-1412。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ＝8.51(d,J＝6Hz,1H),7.87(s,1H),7.80(dm,J＝8Hz,1H),7.74(td,J＝8Hz/2Hz,1H),7.57(m,2H),7.36(s,1H),7.32(d,J＝8Hz,1H),7.26(m,1H),6.95(d,J＝5Hz,1H),5.27(m,3H),3.36(s,3H)。
TRV-1413
向4打兰小瓶中的6-溴-4-氯苯并[c][1,2,5]噁二唑(360mg,1.54mmol)在NMP(3mL)中的溶液添加N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)胺(207mg,1.69mmol)和三乙胺(400μL,2.9mmol)。紧紧地安装盖，并且使反应在85℃O/N下加热。反应通过用EtOAc(60mL)稀释并且用1M HCl(3×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤来处理。有机相用MgSO4干燥、过滤并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(在DCM中的5％EtOAc)纯化以给出247mg(50％收率)的苯胺。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ＝8.50(d,J＝2Hz,1H),8.48(dd,J＝5Hz/1Hz,1H),7.64(dm,J＝8Hz,1H),7.52(d,J＝1Hz,1H),7.35(dd,J＝8Hz/5Hz,1H),6.35(m,1H),5.17(s,2H),3.21(s,3H)。向苯胺(247mg,0.77mmol)在DME(4mL)/Na2CO3(1.1mL)中的溶液添加3-甲酰基苯硼酸(173mg,1.2mmol)和Pd(P(Ph)3)4(40mg)。然后，烧瓶被安装有回流冷凝器、用氩气吹扫并且加热至115℃O/N。反应通过用1M NaOH(40mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取来处理。有机相用盐水洗涤、用MgSO4干燥并且在真空中浓缩以给出312mg的粗制醛。在0℃下向醛(0.77mmol)和Rupert试剂(400mg,2.8mmol)在DCM(8mL)中的搅拌的溶液添加TBAF(0.1mL,1M THF,0.1mmol)。在低温下30分钟之后，除去冷浴并且使反应到达RT。在3小时之后，添加过量的TBAF并且反应用DCM稀释。有机相用饱和NH4Cl、盐水洗涤、用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(在DCM中的2％MeOH)纯化。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.51(m,2H),7.70-7.55(m,3H),7.50-7.45(m,2H),7.28(m,1H),7.25(m,1H),6.35(s,1H),5.14(m,3H),4.24(s,宽峰,1H),3.19(s,3H)。
TRV-1414
向4打兰小瓶中的6-溴-4-氯苯并[c][1,2,5]噁二唑(357mg,1.5mmol)在NMP(3mL)中的溶液添加4-甲氧基苄胺(230mg,1.65mmol)和三乙胺(400μL,2.9mmol)。紧紧地安装盖，并且使反应在85℃O/N下加热。反应通过用EtOAc(60mL)稀释并且用1M HCl(3×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤来处理。有机相用MgSO4干燥、过滤并且在真空中浓缩。在没有另外纯化的情况下使用粗制苯胺。向苯胺(220mg,0.6mmol)在NMP(5mL)中的搅拌的0℃溶液添加NaH(151mg,6.3mmol)。在气体的释放已经停止之后，逐滴添加MeI(446mg,3.1mmol)。使冷浴在适当的位置，使反应到达RT。在16小时之后，反应用水谨慎地猝灭、用饱和NH4Cl处理并且萃取到EtOAc(3×20mL)中。合并的有机物用盐水洗涤、用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。在没有另外纯化的情况下使用获得的苯胺。向苯胺(0.6mmol)在DME(4mL)/Na2CO3(1.0mL)中的溶液添加3-甲酰基苯硼酸(142mg,0.9mmol)和Pd(P(Ph)3)4(45mg)。然后，烧瓶被安装有回流冷凝器、用氩气吹扫并且被加热至115℃O/N。反应通过用1M NaOH(40mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取来处理。有机相用盐水洗涤、用MgSO4干燥并且在真空中浓缩以给出220mg的粗制物料。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝10.1(s,1H),8.1(s,1H),7.9(m,2H),7.7(m,1H),7.2(m,2H),6.9(d,J＝6Hz,2H),6.4(m,1H),5.1(s,2H),3.8(s,3H),3.2(s,3H)。在0℃下向醛(220mg,0.59mmol)和Rupert试剂(168mg,1.2mmol)在DCM(6mL)中的搅拌的溶液添加TBAF(0.1mL,1M THF,0.1mmol)。在低温下30分钟之后，除去冷浴并且使反应到达RT。在3小时之后，添加过量的TBAF并且反应用DCM稀释。有机相用饱和NH4Cl、盐水洗涤并且然后用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(在己烷中的20％EtOAc)纯化。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.7(s,1H),7.6(dt,J＝7Hz,1Hz,1H),7.5(m,2H),7.19(m,3H),6.8(d,J＝8Hz,2H),6.3(s,1H),5.1(m,1H),5.0(s,2H),3.8(s,3H),3.2(s,3H)。
TRV-1415
向4打兰小瓶中的6-溴-4-氯苯并[c][1,2,5]噁二唑(345mg,1.5mmol)在NMP(3mL)中的溶液添加3,5-二甲氧基苄胺(272mg,1.6mmol)和三乙胺(600μL,4.3mmol)。紧紧地安装盖，并且使反应在85℃O/N下加热。反应通过用EtOAc(60mL)稀释并且用1M HCl(3×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤来处理。有机相用MgSO4干燥、过滤并且在真空中浓缩。在没有另外纯化的情况下使用粗制物料。向苯胺(1.5mmol)在NMP(5mL)中的搅拌的0℃溶液添加NaH(211mg,8.8mmol)。在气体的释放已经停止之后，逐滴添加MeI(570mg,4mmol)。使冷浴在适当的位置，使反应到达RT。在16小时之后，反应用水谨慎地猝灭、用饱和NH4Cl处理并且萃取到EtOAc(3×20mL)中。合并的有机物用盐水洗涤、用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料被融合至SiO2并且快速层析(flash)(在己烷中的10％EtOAc)以给出163mg的物料。向苯胺(165mg,0.44mmol)在DME(4mL)/Na2CO3(0.7mL)中的溶液添加3-甲酰基苯硼酸(98mg,0.9mmol)和Pd(P(Ph)3)4(40mg)。然后，烧瓶被安装有回流冷凝器、用氩气吹扫并且加热至115℃O/N。反应通过用1M NaOH(40mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取来处理。有机相用盐水洗涤、用MgSO4干燥并且在真空中浓缩以给出277mg。在没有另外纯化的情况下使用粗制物料。在0℃下向醛(277mg,0.4mmol)和Rupert试剂(125mg,0.8mmol)在DCM(4mL)中的搅拌的溶液添加TBAF(0.1mL,1M THF,0.1mmol)。在低温下30分钟之后，除去冷浴并且使反应到达RT。在3小时之后，添加过量的TBAF并且反应用DCM稀释。有机相用饱和NH4Cl、盐水洗涤并且然后用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料被融合至SiO2(3g)，通过快速柱色谱法(在己烷中的10％-20％EtOAc)纯化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.7(s,1H),7.6(dt,7Hz,1Hz,2H),7.5(m,2H),7.2(s,1H),6.4(m,1H),6.3(m,2H),5.1(m,1H),5.0(s,2H),3.7(s,3H),3.3(s,3H),2.7(s,宽峰,1H)。
TRV-1416
将TRV-1397(0.0768g,0.22mmol)溶解在THF(5mL)中并且冷却至0℃。添加NaH(0.0132g,0.33mmol)并且使悬浮液搅拌30分钟。然后，添加碘甲烷(0.03mL,0.44mmol)并且使反应搅拌过夜同时加温至室温。然后，混合物被再冷却至0℃并且用饱和氯化铵猝灭。混合物用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。然后，粗制物料经由10％EtOAc/己烷柱纯化，以提供0.0259g(32％收率)的作为橙色油的TRV-1416。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.30-7.27(m,2H),7.23(s,1H),7.07-7.04(m,2H),6.22(s,1H),5.11(s,2H),4.52(q,J＝5Hz,1H),3.50(s,3H),3.20(s,3H)。
TRV-1417
在-78℃下向草酰氯(0.032mL,0.37mmol)在DCM(1mL)中的溶液添加DMSO(0.024mL,0.34mmol)在DCM(1.1mL)中的溶液。溶液被搅拌5分钟并且然后添加TRV-1397(0.1097g,0.31mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液并且混合物被搅拌另外的15分钟。一次添加TEA(0.22mL,1.55mmol)，反应在-78℃下被搅拌10分钟并且然后使其加温至室温。然后，混合物用水和乙酸乙酯稀释。分离各层并且反萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩，以给出粗制三氟酮。然后，此物料经由快速色谱法(30％EtOAc/己烷)纯化，以给出0.0356g(32％收率)的作为橙色油的TRV-1417。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.93(s,1H),7.23-7.20(m,2H),7.04-7.00(m,2H),6.67(s,1H),5.16(s,2H),3.23(s,3H)。
TRV-1418
将TRV-1421(0.3511g,1.17mmol)溶解在DCM(50mL)中并且添加戴斯-马丁试剂(Dess-Martin reagent)(1.4845g,3.5mmol)。反应搅拌40分钟并且然后用饱和NaHCO3(含水的)和过量的Na2S2O3猝灭。搅拌混合物直到所有固体溶解并且然后用DCM萃取若干次。合并的有机萃取物用饱和NaHCO3洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料经由10％EtOAc/己烷柱纯化，以提供0.2322g(66％收率)的作为橙色固体的TRV-1418。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.74(s,1H),7.22-7.19(m,2H),7.02-6.97(m,2H),6.74(s,1H),3.17(s,3H),2.65(s,3H)。
TRV-1419
在-78℃下向6-溴-4-(异吲哚啉-2-基)苯并[c][1,2,5]噁二唑(158mg,0.3mmol)在THF(5mL)中的搅拌的溶液添加n-BuLi(0.25mL,2M)。在低温搅拌30分钟之后，将氧杂环丁酮(oxatenanone)(72mg，1mmol)溶解在THF(4mL)中。除去冷浴并且使反应到达RT并且通过TLC监测。反应用稀释的HCl处理并且萃取到EtOAc(3×20mL)中。有机相用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料被融合至SiO2(3g)并且通过快速柱色谱法(用MeOH改性的DCM)纯化，以给出40mg的物料。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ＝7.5(m,2H),7.4(m,2H),7.2(s,1H),6.6(s,1H)6.5(s,1H),6.5(s,1H),5.1(s,4H),4.8(m,4H)。
TRV-1420
在-78℃下向6-溴-4-(异吲哚啉-2-基)苯并[c][1,2,5]噁二唑(98mg,0.3mmol)在THF(3mL)中的搅拌的溶液添加n-BuLi(0.15mL,2M)。在低温搅拌30分钟之后，添加干燥的THF(0.5mL)并且使反应搅拌另外的1小时，之后其用MeOH、随后用HCl(4M)猝灭。使反应到达RT、用水稀释并且萃取到DCM(3×20mL)中。有机相用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料被融合至SiO2(3g)并且通过快速柱色谱法(1:1DCM/己烷)纯化，以给出71mg的物料。在0℃下向醛(71mg,0.26mmol)和Rupert试剂(74mg,0.52mmol)在DCM(3mL)中的搅拌的溶液添加TBAF(0.1mL,1M THF,0.1mmol)。在低温下30分钟之后，除去冷浴并且使反应到达RT。在3小时之后，添加过量的TBAF并且反应用DCM稀释。有机相用饱和NH4Cl、盐水洗涤并且然后用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(DCM)纯化。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ＝7.50(m,2H),7.37(m,2H),7.27(s,1H),7.11(d,J＝5Hz,1H),6.32(s,1H),5.29(m,1H),5.09(s.4H)。
TRV-1421
将6-溴-N-(4-氟苄基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-胺(0.8514g,2.53mmol)溶解在THF(25mL)中并且冷却至-78℃。在-78℃下逐滴添加nBuLi(1.3mL，在环己烷中的2.0M溶液)并且然后反应搅拌15-20分钟。然后添加乙醛(0.21mL,3.8mmol)并且使反应缓慢加温至室温。溶液被再冷却至0℃并且用饱和氯化铵猝灭。混合物用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。然后，粗制物料经由40％EtOAc/己烷柱纯化，以产生0.5340g(70％收率)的作为橙色油的TRV-1421。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.24-7.21(m,2H),7.10(s,1H),7.02-6.98(m,2H),6.16(s,1H),5.06(s,2H),4.87(q,J＝5Hz,1H),3.11(s,3H),1.90(s,1H),1.51(d,J＝5Hz,3H)。
TRV-1422
将TRV-1421(0.1381g,0.458mmol)溶解在THF(5mL)中并且冷却至0℃。添加NaH(0.0275g,0.687mmol)并且使悬浮液搅拌30分钟。然后添加碘甲烷(0.06mL,0.916mmol)并且使反应加温至室温。溶液被再冷却至0℃并且用饱和氯化铵猝灭。混合物用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。然后，粗制物料经由10％EtOAc/己烷柱纯化，以提供0.1243g(86％收率)的作为黄色油的TRV-1422。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.25-7.23(m,2H),7.02(s,1H),7.02-6.98(m,2H),6.14(s,1H),5.07(d,J＝15Hz,1H),5.03(d,J＝15Hz,1H),4.27(q,J＝5Hz,1H),3.26(s,3H),3.12(s,3H),1.44(d,J＝5Hz,3H)。
TRV-1423
向6-溴-4-(异吲哚啉-2-基)苯并[c][1,2,5]噁二唑(647mg,2.0mmol)在DME(10mL)/Na2CO3(3mL)中的溶液添加3-乙酰基苯硼酸(500mg,0.9mmol)和Pd(P(Ph)3)4(90mg)。然后，烧瓶被安装有回流冷凝器、用氩气吹扫并且加热至115℃O/N。反应通过用1M NaOH(40mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取来处理。有机相用盐水洗涤、用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。将粗制物料溶解在DCM中并且通过短的SiO2堵塞物洗脱，以给出456mg的物料，所述物料适合用于另外的反应。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.3(m,1H),8.0(d,J＝8Hz,1H),7.8(d,J＝8Hz,1H),7.6(t,J＝8Hz,1H),7.4(m,4H),7.2(s,1H),6.2(s,1H),5.1(s,4H),2.7(s,3H)。在0℃下向酮(222mg,0.6mmol)溶解在THF(4mL)中的搅拌的溶液添加MeMgBr(0.9mL,0.9mmol)。在低温下30分钟之后，反应被加温至RT并且用稀释的HCl猝灭并且萃取到EtOAc(3×20mL)中。有机相用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(DCM)纯化。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.8(m,1H),7.5(m,2H0,7.4-7.3(m,5H),7.2(s,1H),5.1(s,4H),1.0(s,1H),1.6(s,6H)。
TRV-1424
向6-溴-4-(异吲哚啉-2-基)苯并[c][1,2,5]噁二唑(647mg,2.0mmol)在DME(10mL)/Na2CO3(3mL)中的溶液添加3-乙酰基苯硼酸(500mg,0.9mmol)和Pd(P(Ph)3)4(90mg)。然后，烧瓶被安装有回流冷凝器、用氩气吹扫并且加热至115℃O/N。反应通过用1M NaOH(40mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取来处理。有机相用盐水洗涤、用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。将粗制物料溶解在DCM中并且通过短SiO2堵塞物洗脱，以给出456mg的物料，所述物料适合用于另外的反应。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.3(m,1H),8.0(d,J＝8Hz,1H),7.8(d,J＝8Hz,1H),7.6(t,J＝8Hz,1H),7.4(m,4H),7.2(s,1H),6.2(s,1H),5.1(s,4H),2.7(s,3H)。在0℃下向酮(230mg,0.65mmol)溶解在MeOH/THF中的搅拌的溶液添加NaBH4(80mg,2mmol)。在初始的放热反应已经平息后，除去冷浴并且使反应到达RT。反应在RT下搅拌1小时并且然后倾泻到水上，在30分钟之后，反应被酸化并且萃取到EtOAc(3×20mL)中。有机相用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(DCM)纯化。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.7(s,1H),7.6(dt,J＝10Hz,1Hz),7.5-7.3(m,6H),7.1(s,1H),6.2(s,1H),5.2(s,4H),5.0(m,1H),1.9(m,1H),1.5(d,J＝6Hz,3H)。
TRV-1425
将TRV-1418(0.1195g,0.399mmol)溶解在THF(5mL)中并且冷却至0℃。逐滴添加MeMgBr(0.52mL,在Bu2O中的1.0M溶液)并且搅拌反应直到通过TLC完全。溶液被再冷却至0℃并且用饱和氯化铵猝灭。混合物用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。然后，粗制物料经由两个连续的30％EtOAc/己烷柱纯化，以提供0.0626g(50％收率)的以大约90％化学纯度的作为橙色油的TRV-1425。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.23-7.20(m,2H),7.19(s,1H),7.02-6.95(m,2H),6.33(s,1H),5.04(s,2H),3.12(s,3H),1.59(s,6H)。
TRV-1426
向4打兰小瓶中的6-溴-4-氯苯并[c][1,2,5]噁二唑(347mg,1.49mmol)在NMP(3mL)中的溶液添加苯硫酚(104mg,1.83mmol)和三乙胺(400μL,2.8mmol)。紧紧地安装盖，并且使反应在85℃O/N下加热。反应通过用EtOAc(60mL)稀释并且用1M HCl(3×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤来处理。有机相用MgSO4干燥、过滤并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(DCM)纯化，以给出264mg(65％收率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.8(m,1H),7.6(m,2H),7.5(m,3H),6.7(m,1H)。向硫醚(220mg,0.7mmol)在DME(6mL)/Na2CO3(1.5mL)中的溶液添加3-乙酰基苯硼酸(185mg,1.1mmol)和Pd(P(Ph)3)4(75mg)。然后，烧瓶被安装有回流冷凝器、用氩气吹扫并且加热至115℃O/N。反应通过用1M NaOH(40mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取来处理。有机相用盐水洗涤、用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料通过用DCM推动穿过SiO2堵塞物来纯化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝8.0(s,1H),7.9(m,1H),7.7(s,1H),7.6(m,3H),7.5(m,1H),7.5(m,3H),7.1(m,1H),2.6(s,3H)。在0℃下向酮溶解在MeOH/THF中的搅拌的溶液添加NaBH4(80mg,2mmol)。在初始的放热反应已经平息后，除去冷浴并且使反应到达RT。反应在RT下搅拌1小时并且然后倾泻到水上。在30分钟之后，反应被酸化并且萃取到EtOAc(3×20mL)中。有机相用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(DCM)纯化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.7(d,J＝1Hz,1H),7.6(m,2H),7.5-7.3(m,7H),7.1(d,J＝1Hz,1H),4.9(m,1H),1.8(d,J＝3Hz,1H),1.5(d,J＝6Hz,3H)。
TRV-1427
将TRV-1409(0.2077g,0.663mmol)溶解在DCM(37mL)中并且然后一次添加DMP(0.8436g,1.99mmol)。反应搅拌3小时并且然后用饱和NaHCO3(含水的)和过量的Na2S2O3猝灭。搅拌此混合物直到所有固体溶解并且然后用DCM萃取。合并的有机层被干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩，以提供粗制醛。经由快速色谱法(20％EtOAc/己烷)的纯化提供0.0556g(27％收率)的醛4。将此醛(0.0532g,0.171mmol)溶解在THF(5mL)中并且冷却至0℃。逐滴添加MeMgBr(0.19mL,在Et2O中的1.0M溶液)并且搅拌反应直到通过TLC完全。然后，反应用NH4Cl猝灭并且用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。然后，粗制物料用快速柱色谱法纯化，以提供0.0262g(47％收率)的作为橙色油的TRV-1427。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.23-7.21(m,2H),7.03-6.99(m,3H),6.59(d,J＝15Hz,1H),6.34(dd,J＝15,5Hz,1H),6.26(s,1H),4.54(m,1H),3.10(s,3H),1.62(d,J＝5Hz,1H),1.40(d,J＝10Hz,3H)。
TRV-1428
在密封小瓶中使4,6-二溴苯并[c][1,2,5]噁二唑(2.2g,8mmol)与(888mg,8.8mmol)、Et3N(3.3mL,24mmol)和NMP(13mL)合并。混合物加热至85℃持续2天。此时，反应用1M NaOH(150mL)稀释并且通过过滤除去不溶物料。期望的化合物通过将HCl(浓)添加到水层来沉淀并且通过真空过滤来分离，以给出1-(6-溴苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-基)氮杂环丁烷-3-羧酸(1.7g)，其在没有另外纯化的情况下使用。将酸(1.5g,5mmol)溶解在(50mL)中并且冷却至0℃。向此添加BH3-THF(10mL,10mmol)。使反应到达室温过夜。次日，反应用AcOH猝灭并且萃取到EtOAc中。有机层用1M NaOH洗涤直到洗涤物保持石蕊蓝并且然后在真空中浓缩。粗制物料被融合至SiO2并且通过快速柱色谱法(3:2己烷:EtOAc)纯化，以给出800mg的(1-(6-溴苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(56％收率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.05(s,1H),6.11(s,1H),5.30(s,1H),4.11(t,J＝8Hz,2H),3.85(m,4H),3.00(m,1H)。向前面提到的醇(400mg,1.4mmol)在DME(7mL)/Na2CO3(2.1mL)中的溶液添加3-甲酰基苯硼酸(315mg,2.1mmol)和Pd(P(Ph)3)4(50mg)。然后，烧瓶被安装有回流冷凝器、用氩气吹扫并且加热至115℃O/N。反应通过倾倒到1M NaOH(150mL)中并且通过真空过滤分离产生的固体来处理。粗制物料通过填塞通过(plug through)SiO2(在己烷中的50％EtOAc)纯化以给出350mg的物料，所述物料按原样使用。在0℃下向醛(400mg,1.4mmol)和Rupert试剂(483mg,3.3mmol)在DCM(13mL)中的搅拌的溶液添加TBAF(0.1mL,1M THF,0.2mmol)。在低温下30分钟之后，除去冷浴并且使反应到达RT。在搅拌过夜之后，添加过量的TBAF并且反应用DCM稀释。有机相用饱和NH4Cl、盐水洗涤并且然后用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(在己烷中的30％EtOAc)纯化以给出150mg(34％收率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.72-7.66(m,2H),7.5(m,2H),7.14(s,1H0,6.04(s,1H),5.11(m,1H),4.41(t,J＝8Hz,2H),4.15(dd,2H),3.93(d,J＝5Hz,2H),3.061H),2.82(s,宽峰),1.63(s,宽峰)。
TRV-1429
将1-(6-溴苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(574mg,2.1mmol)溶解在DCM(25mL)中并且冷却至-78℃并且逐滴添加DAST(421uL,32mmol)并且除去冷浴。在室温下2h之后，反应被冷却至0℃并且用MeOH猝灭。然后，反应混合物用水稀释并且用DCM萃取。合并的萃取物被干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩。残留物通过快速柱色谱法(在己烷中的50％DCM)纯化以给出作为黄色固体的产物(160mg,27％收率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.27(s,1H),5.96(s,1H),5.51(dm,2JHF＝57Hz,1H),4.56(m,2H),4.42(dm,3JHF＝23Hz,2H)。向苯胺(330mg,1.2mmol)在DME(7mL)/Na2CO3(1.8mL)中的溶液添加3-甲酰基苯硼酸(270mg,1.9mmol)和Pd(P(Ph)3)4(50mg)。然后，烧瓶被安装有回流冷凝器、用氩气吹扫并且加热至115℃O/N。反应通过倾倒到1M NaOH(150mL)中并且真空分离产生的固体来处理。粗制物料通过填塞通过SiO2(在己烷中的20％EtOAc)来纯化并且在没有另外纯化的情况下使用。在0℃下向醛(约1.0mmol)和Rupert试剂(348mg,2.0mmol)在DCM(13mL)中的搅拌的溶液添加TBAF(0.1mL,1M THF,0.2mmol)。在低温下30分钟之后，除去冷浴并且使反应到达RT。在搅拌过夜之后，添加过量的TBAF并且反应用DCM稀释。有机相用饱和NH4Cl、盐水洗涤并且然后用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(在己烷中的25％EtOAc)纯化以给出300mg(80％收率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.72(s,1H),7.66(dm,J＝10Hz,1H),7.51(m,2H),7.23(s,1H),6.12(s,1H),5.53(dm,2JHF＝56Hz,1H),5.14(m,1H),4.64(m,2H),4.42(ddm,J＝23Hz/10Hz,2H),2.73(s,1H)。
TRV-1430
将TRV-1402(0.1992g,0.58mmol)溶解在THF(10mL)中并且冷却至-78℃。逐滴添加MeLi(0.80mL,在Et2O中的1.6M溶液)并且使反应加温至室温过夜。然后，混合物被再冷却至0℃并且用饱和氯化铵猝灭。此混合物用EtOAc萃取三次。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出粗制醇。然后，此物料经由色谱法(30％EtOAc/己烷)纯化以提供0.0843g(43％收率)的黄色油。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.23-7.21(m,2H),7.03(s,1H),7.02-6.98(m,2H),6.61(d,J＝15Hz,1H),6.42(d,J＝15Hz,1H),6.25(s,1H),5.08(s,2H),3.10(s,3H),1.45(s,6H)。
TRV-1431
将6-溴-N-(4-氟苄基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-胺(0.2771g,0.82mmol)溶解在THF(10mL)中并且冷却至-78℃。逐滴添加nBuLi(0.43mL，在环己烷中的2.0M溶液)并且混合物被搅拌30分钟，之后逐滴添加N,N-二甲基氨基甲酰氯(0.10mL,1.1mmol)。然后使混合物加温至室温过夜。然后，混合物被再冷却至0℃并且用饱和氯化铵猝灭。此混合物用EtOAc萃取三次。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出粗制酰胺。用50％EtOAc/己烷柱最终纯化此物料以提供16.6mg(6.2％收率)的橙色油。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.23-7.20(m,2H),7.08(s,1H),7.03-6.99(m,2H),6.12(s,1H),5.11(s,2H),3.14(s,3H),3.12(s,3H),3.01(s,3H)。
TRV-1432
在密封小瓶中使4,6-二溴苯并[c][1,2,5]噁二唑(834mg,3mmol)与氮杂环丁烷盐酸盐(309mg,3.3mmol)、Et3N(1.25mL,9mmol)和NMP(6mL)合并。混合物加热至85℃持续2天。粗制物料通过将反应混合物倾倒到水(150mL)中来沉淀。粗制物料被填塞通过SiO2(在己烷中的10％EtOAc)以给出(540mg)橙色固体，所述橙色固体的NMR示出为起始物料和4-(氮杂环丁烷-1-基)-6-溴苯并[c][1,2,5]噁二唑的2:1混合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.05(s,1H),5.85(s,1H),4.33(m,4H),2.53(m,2H)。向4-(氮杂环丁烷-1-基)-6-溴苯并[c][1,2,5]噁二唑(322mg,1.27mmol)在DME(7mL)/Na2CO3(2.0mL)中的溶液添加3-甲酰基苯硼酸(286mg,1.9mmol)和Pd(P(Ph)3)4(50mg)。然后，烧瓶被安装有回流冷凝器、用氩气吹扫并且加热至115℃O/N。反应通过倾倒到1M NaOH(150mL)中并且通过真空分离产生的固体来处理。粗制物料通过填塞通过SiO2(DCM)来纯化以给出280mg的物料，所述物料按原样使用。在0℃想向醛(411mg,1.33mmol)和Rupert试剂(378mg,2.7mmol)在DCM(13mL)中的搅拌的溶液添加TBAF(0.2mL,1M THF,0.2mmol)。在低温下30分钟之后，除去冷浴并且使反应到达RT。在3小时之后，添加过量的TBAF并且反应用DCM稀释。有机相用饱和NH4Cl、盐水洗涤并且然后用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(DCM)纯化以给出477mg(94％收率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.72(s,1h),7.66(m,1H),7.52(m,2H),7.13(s,1H),6.01(s,1H),5.12(q,J＝7Hz,1H),4.35(t,J＝8Hz,4H),2.74(s,br,1H),2.53(p,J＝7Hz,2H)。
TRV-1433
将1-(6-溴苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-基)氮杂环丁烷-3-羧酸(≈600mg,2mmol)溶解在MeOH(100mL)中并且添加H2SO4(2滴)。安装回流冷凝器并且反应温和地回流24小时。此时，反应用EtOAc(200mL)稀释并且用水(3×100mL)萃取。粗制物料被融合至SiO2并且通过快速柱色谱法(DCM)纯化以给出基本上定量的收率(2.08mmol)。将酯(650mg,2.08mmol)溶解在THF(20mL)中并且冷却至0℃。向此添加MeMgBr(6mL,6mmol)。在低温下30分钟之后，反应被带到RT并且通过TLC跟踪。当反应被认为完成时，混合物被冷却回到0℃并且用含水的NH4Cl谨慎地猝灭。然后，混合物萃取到EtOAc(3×100mL)中、用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料被融合至SiO2并且通过快速柱色谱法(在己烷中的20％丙酮)纯化以给出474mg的2-(1-(6-溴苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-基)氮杂环丁烷-3-基)丙-2-醇(73％收率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.20(s,1H),5.89(s,1H),4.26(m,4H),2.87(m,1H),1.38(s,1H),1.26(s,6H)。向被溶解在THF(10mL)中并且被冷却至0℃的叔醇(223mg,0.71mmol)的搅拌的溶液添加NaH(600mg,20mmol)。在初始冒泡已经平息后，逐滴添加MeI(1.14g,8mmol)并且留下反应混合物以到达RT。在18h之后，反应被冷却回到0℃并且谨慎地添加NH4Cl。反应混合物用EtOAc(3×50mL)萃取、用盐水(1×50mL)洗涤并且在真空中浓缩。然后，粗制物料通过快速柱色谱法(在己烷中的10％丙酮)纯化。向醚(193mg,0.6mmol)在DME(4mL)/Na2CO3(2M,0.9mL)中的溶液添加3-甲酰基苯硼酸(133mg,0.9mmol)和Pd(P(Ph)3)4(40mg)。然后，烧瓶被安装有回流冷凝器、用氩气吹扫并且加热至110℃O/N。反应通过倾倒到1M NaOH(150mL)中并且真空分离产生的固体来处理。粗制物料通过填塞通过SiO2(在己烷中的20％EtOAc)来纯化以给出184mg的物料，所述物料按原样使用。在0℃想向醛(400mg,1.4mmol)和Rupert试剂(483mg,3.3mmol)在DCM(13mL)中的搅拌的溶液添加TBAF(0.1mL,1M THF,0.2mmol)。在低温下30分钟之后，除去冷浴并且使反应到达RT。在搅拌过夜之后，添加过量的TBAF并且反应用DCM稀释。有机相用饱和NH4Cl、盐水洗涤并且然后用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(在己烷中的30％EtOAc)纯化以给出90mg(41％收率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.72(s,1H),7.66(m,1H),7.50(m,2H),7.11(s,1H),6.01(s,1H),5.11(m,1H),4.25(m,4H),3.24(s,3H),2.96(m,1H)。
TRV-1434
向被溶解在NMP(10mL)中并且被冷却至0℃的1-(6-溴苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(427mg,1.58mmol)的搅拌的溶液添加NaH(758mg,20mmol)。在初始冒泡已经平息后，逐滴添加MeI(2.24g,10mmol)并且留下反应混合物以到达RT。在18h之后，反应被冷却回到0℃并且谨慎地添加NH4Cl。反应混合物用EtOAc(3×50mL)萃取、用盐水(1×50mL)洗涤并且在真空中浓缩。然后，粗制物料通过快速柱色谱法(在己烷中的10％EtOAc)纯化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.16(s,1H),5.86(s,1H),4.3(m,2H),4.09(m,2H),3.6(d,J＝6Hz 2H),3.40(s,3H),3.08(m,1H)。向甲醚(245mg,0.8mmol)在DME(5mL)/Na2CO3(2M,1.2.0mL)中的溶液添加3-甲酰基苯硼酸(184mg,1.9mmol)和Pd(P(Ph)3)4(40mg)。然后，烧瓶被安装有回流冷凝器、用氩气吹扫并且加热至110℃O/N。反应通过倾倒到1M NaOH(150mL)中并且真空分离产生的固体来处理。粗制物料通过填塞通过SiO2(DCM)来纯化以给出214mg的醛，所述醛按原样使用。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ＝10.11(s,1H),8.12(s,1H),7.94(d,J＝8Hz,1H),7.88(d,J＝8Hz,1H),7.65(t,J＝8Hz,1H),7.17(s,1H),6.03(s,1H),4.42(m,2H),4.13(m,2H),3.65(d,J＝6Hz,2H),3.41(s,3H),3.11(m,1H)。在0℃下向醛(214mg,1.33mmol)和Rupert试剂(298mg,2.1mmol)在DCM(13mL)中的搅拌的溶液添加TBAF(0.2mL,1M THF,0.2mmol)。在低温下30分钟之后，除去冷浴并且使反应到达RT。在3小时之后，添加过量的TBAF并且反应用DCM稀释。有机相用饱和NH4Cl、盐水洗涤并且然后用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(在己烷中的30％EtOAc)纯化以给出150mg(94％收率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.71(m,1H),7.64(m,1H),7.51(m,2H),7.13(s,1H),6.02(s,1H),5.11(m1H),4.38(t,J＝8Hz,2H),4.11(m,2H),3.64(d,J＝7Hz,2H),3.41(s,3H),3.09(m,1H)。
TRV-1435
在DME(5mL)/Na2CO3(2M,1.2mL)中的1-(6-溴苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-基)氮杂环丁烷-3-羧酸(250mg,0.8mmol)被添加3-甲酰基苯硼酸(181mg,1.2mmol)和Pd(P(Ph)3)4(50mg)。然后，烧瓶被安装有回流冷凝器、用氩气吹扫并且加热至110℃O/N。反应通过倾倒到1M NaOH(150mL)中并且真空分离产生的固体来处理。粗制醛通过填塞通过SiO2(在己烷中的30％EtOAc)来纯化以给出211mg的物料，所述物料按原样使用。在0℃下向醛(211mg,0.63mmol)和Rupert试剂(266mg,1.88mmol)在DCM(10mL)中的搅拌的溶液添加TBAF(0.2mL,1M THF,0.2mmol)。在低温下30分钟之后，除去冷浴并且使反应到达RT。在3小时之后，添加过量的TBAF并且反应用DCM稀释。有机相用饱和NH4Cl、盐水洗涤并且然后用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(在己烷中的20-40％EtOAc梯度)纯化以给出70mg(27％收率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.71(s,1H),7.64(m,1H),7.49(m,2H),7.13(s,1H),6.04(s,1H),5.12(s,br,1H),4.33(t,J＝8Hz,2H),4.25(m,2H),2.91(m,1H),2.74(d,J＝4Hz,1H),1.43(s,1H),1.27(s,6H)。
TRV-1436
向1-(6-溴苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(280mg,1.04mmol)溶解在DCM(10mL)中的搅拌的溶液添加溶解在DCM(4mL)中的戴斯-马丁试剂(571mg,1.3mmol)。在1小时之后，反应变得浑浊并且已经形成沉淀物。物料被倾倒到1M NaOH中并且用TBME萃取，产生的酮按原样使用。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.40(s,1H),6.13(s,1H),5.10(s,4H)。向酮(275mg,1.03mmol)溶解在THF(10mL)中的冷却的0℃的搅拌的溶液添加MeMgBr(1M THF,3mL)。冷浴被留在适当的位置并且使反应经过8小时到达RT。此时，混合物被再冷却并且用NH4Cl(含水的)猝灭并且用EtOAc(3×20mL)萃取、用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制叔醇经过SiO2(DCM)堵塞物以给出黄色固体。向叔醇(284mg,1mmol)在DME(6mL)/Na2CO3(2M,1.5mL)中的溶液添加3-甲酰基苯硼酸(225mg,1.5mmol)和Pd(P(Ph)3)4(40mg)。然后，烧瓶被安装有回流冷凝器、用氩气吹扫并且加热至110℃O/N。反应通过倾倒到1M NaOH(150mL)中并且真空分离产生的固体来处理。粗制物料通过填塞通过SiO2(在己烷中的10％-30％梯度的EtOAc)来纯化以给出250mg的醛，所述醛按原样使用。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝10.11(s,1H),8.11(s,1H),7.92(d,J＝8Hz,1H),7.87(d,J＝8Hz,1H),7.65(t,J＝8Hz,1H),7.21(s,1H),6.09(s,1H),4.30(d,J＝9Hz,2H),4.24(d,J＝8Hz,2H),2.19(s,Br,1H),1.71(s,3H)。在0℃下向醛(250mg,0.81mmol)和Rupert试剂(344mg,2.4mmol)在DCM(10mL)中的搅拌的溶液添加TBAF(0.2mL,1M THF,0.2mmol)。在低温下30分钟之后，除去冷浴并且使反应到达RT。在3小时之后，添加过量的TBAF并且反应用DCM稀释。有机相用饱和NH4Cl、盐水洗涤并且然后用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(在己烷中的20-40％EtOAc梯度)纯化以给出185mg(60％收率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.71(s,1H),7.64(d,J＝7Hz,1H),7.51(m,2H),7.18(s,1H),6.08(s,1H),5.12(m,1H),4.29(d,J＝9Hz,2H),4.22(d,J＝9Hz,2H),2.71(s,br,1H),2.10(s,br,1H),1.70(s,3H)。
TRV-1437
将1-(6-溴苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(0.500g,1.85mmol)溶解在NMP(2mL)中并且冷却至0℃。然后分批添加NaH(0.096g,2.4mmol)并且继续搅拌直到所有冒泡停止，此时添加碘乙烷(0.16mL,2.0mmol)。使反应加温至室温过夜。然后，混合物被再冷却至0℃并且用饱和NH4Cl(含水的)猝灭。然后，此混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用水(2×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出粗制乙基醚。此醚和3-甲酰基苯硼酸(0.2908g,1.94mmol)被聚集到管中。管被抽真空并且用氩气(3×)吹扫。然后添加DME(4.1mL)和2M Na2CO3(2.8mL,5.6mmol)，随后添加Pd(PPh3)4(0.1075g,0.093mmol)。然后管被密封并且加热至100℃过夜。在冷却至室温后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且用EtOAc反萃取水层。然后，合并的有机层用水(5×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出油。然后，将此粗制油溶解在THF(5.6mL)中并且冷却至0℃。添加CF3TMS(0.41mL,2.8mmol)，随后添加TBAF(0.1mL,在THF中的1.0M溶液)。然后，反应被搅拌60分钟，之后再冷却至0℃。添加TBAF(5.6mL,在THF中的1.0M溶液)并且使反应加温至室温过夜。混合物用盐水猝灭并且然后用EtOAc萃取。合并的有机层用水(2×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出粗制油。此物料经由快速柱色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化以提供0.3755g(51％收率，经过3步)的TRV-1437。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ＝7.72(s,1H),7.66-7.64(m,1H),7.55-7.50(m,2H),7.17(s,1H),6.06(s,1H),5.14-5.11(m,1H),4.56-4.54(m,3H),4.18(d,J＝5Hz,2H),3.54(q,J＝5Hz,2H),2.67(d,J＝5Hz,1H),1.26(t,J＝5Hz,3H)。
TRV-1438
将6-溴-N-(4-氟苄基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-胺(2.085g,6.20mmol)添加至管，所述管然后被抽真空并且用氩气吹扫(3个循环)。然后向此小瓶添加丙二酸二乙酯(1.9mL,12.4mmol)、P(tBu)3(4mL,1.98mmol)和甲苯(18mL)，之后添加Pd2(dba)3(0.4542g,0.496mmol)和K3PO4(4.6063g,21.7mmol)。然后，管被密封并且加热至100℃持续16小时。然后，反应被冷却并且通过Celite(硅藻土)堵塞物过滤并且然后浓缩。残留物经由快速色谱法(15％EtOAc/己烷)纯化以提供1.257g(49％收率)的取代的丙二酸酯。将此物料(1.2572g,3.03mmol)溶解在DMSO(30mL)中并且然后添加NaCl(0.3536g,6.05mmol)和H2O(1.8mL,97mmol)。此混合物被加热至150℃持续8小时。在冷却至室温后，混合物用EtOAc和水稀释。然后，有机层用H2O(6×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出粗制乙酯。此物料经由快速色谱法(10％EtOAc/己烷)纯化以提供0.7641g(73％收率)的橙色固体。然后，将乙酯(0.5873g,1.71mmol)溶解在DCM(20mL)中并且冷却至-78℃。逐滴添加DIBAL(4.0mL,在己烷中的1.0M溶液)。反应在-78℃下搅拌5分钟并且然后加温至-30℃。在此温度下搅拌3小时之后，其用甲醇猝灭并且使其加温至室温。添加水(5mL)和Na2SO4，混合物被搅拌30分钟并且然后过滤以给出醛和醇的混合物。此混合物被溶解在DCM(50mL)中并且然后在剧烈搅拌下添加DMP(0.7253g,1.71mmol)。在60分钟之后，反应用饱和的含水NaHCO3和过量的Na2S2O3猝灭，继续搅拌直到所有固体被溶解。然后，混合物用DCM萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。然后，残留物经由快速色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化以提供0.0726g(14％收率，2步)的醛9。将此醛(0.0726g,0.243mmol)溶解在THF(5mL)中并且冷却至0℃。添加CF3TMS(0.05mL)，随后添加TBAF(0.03mL,在THF中的1.0M溶液)。混合物被搅拌60分钟并且然后添加TBAF(0.46mL,在THF中的1.0M溶液)并且反应被搅拌过夜。然后，反应用盐水猝灭并且用EtOAc萃取。合并的有机层用水(2×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出粗制油。此物料经由快速柱色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化以提供0.0349g(39％收率)的TRV-1438。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ＝7.23-7.21(m,2H),7.03-6.99(m,3H),6.01(s,1H),5.08(s,2H),4.23(br s,1H),3.11(s,3H),3.03(dd,J＝14,2.5Hz,1H),2.87(dd,J＝14,10Hz,1H),2.21(s,1H)。
TRV-1439
将6-溴-N-(4-氟苄基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-胺(2.085g,6.20mmol)添加至管，所述管然后被抽真空并且用氩气吹扫(3个循环)。然后向此小瓶添加丙二酸二乙酯(1.9mL,12.4mmol)、P(tBu)3(4mL,1.98mmol)和甲苯(18mL)，之后添加Pd2(dba)3(0.4542g,0.496mmol)和K3PO4(4.6063g,21.7mmol)。然后，管被密封并且加热至100℃持续16小时。然后，反应被冷却并且通过Celite堵塞物过滤并且然后浓缩。残留物经由快速色谱法(15％EtOAc/己烷)纯化以提供1.257g(49％收率)的化合物2。将此物料(1.2572g,3.03mmol)溶解在DMSO(30mL)中并且然后添加NaCl(0.3536g,6.05mmol)和H2O(1.8mL,97mmol)。此混合物被加热至150℃持续8小时。在冷却至室温后，混合物用EtOAc和水稀释。然后有机层用H2O(6×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出粗制乙酯。此物料经由快速色谱法(10％EtOAc/己烷)纯化以提供0.7641g(73％收率)的橙色固体。将此物料(0.1736g,0.506mmol)溶解在THF(10mL)中并且冷却至-78℃。逐滴添加MeLi(0.70mL,在Et2O中的1.6M溶液)，并且使反应缓慢加温至室温。然后其被再冷却至0℃并且用氯化铵猝灭。此混合物用EtOAc萃取，并且合并的有机萃取物用H2O(3×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出粗制残留物。粗制物料经由快速色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化以提供0.0288g(17％收率)的叔醇TRV-1439。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ＝7.24-7.21(m,2H),7.05-6.99(m,2H),6.94(s,1H),6.08(s,1H),5.02(s,2H),3.11(s,3H),2.76(s,2H),1.40(s,1H),1.27(s,6H)。
TRV-1440
向4-(氮杂环丁烷-1-基)-6-溴苯并[c][1,2,5]噁二唑(480mg,0.6mmol)在DME(11mL)/Na2CO3(2M,2.8mL)中的溶液添加3-羧基苯硼酸(470mg,2.8mmol)和Pd(P(Ph)3)4(93mg)。然后，烧瓶被安装有回流冷凝器、用氩气吹扫并且加热至100℃O/N。反应通过倾倒到1M HCl(150mL)中并且真空分离产生的固体来处理。粗制酸通过快速柱色谱法(DCM 1％AcOH)纯化以给出330mg的物料，所述物料按原样使用。向此酸(110mg,0.37mmol)溶解在NMP(2mL)中的搅拌的溶液添加DIPEA(130μL,0.74mmol)和哌嗪(230mg,0.37mmol)。在混合物是均相之后，添加HATU(140mg,0.37mmol)并且反应被留下搅拌。在RT下1小时之后，反应用EtOAc(100mL)稀释并且用水稀释。粗制物料通过快速柱色谱法(在己烷中的50％-100％EtOAc)纯化以给出(20mg)14％收率。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.66(m,2H),7.50(t,J＝8Hz,1H),7.42(d,J＝8Hz,1H),7.12(s,1H),6.01(s,1H),4.34(t,J＝7Hz,4H),3.79(s,宽峰,2H),3.43(s,宽峰,2H),2.97(s,宽峰,2H),2.82(s,宽峰,2H),2.61(s,1H),2.53(p,J＝7Hz,2H)。
TRV-1441
向4-(氮杂环丁烷-1-基)-6-溴苯并[c][1,2,5]噁二唑(480mg,0.6mmol)在DME(11mL)/Na2CO3(2M,2.8mL)中的溶液添加3-羧基苯硼酸(470mg,2.8mmol)和Pd(P(Ph)3)4(93mg)。然后，烧瓶被安装有回流冷凝器、用氩气吹扫并且加热至100℃O/N。反应通过倾倒到1M HCl(150mL)中并且真空分离产生的固体来处理。粗制物料通过快速柱色谱法(DCM1％AcOH)纯化以给出330mg的物料，所述物料按原样使用。向此酸(165mg,0.56mmol)溶解在NMP(2mL)中的搅拌的溶液添加DIPEA(300μL,1.7mmol)和环丙胺(55mg,0.59mmol)。在混合物是均相之后，添加HATU(213mg,0.56mmol)并且反应被留下搅拌。在RT下1小时之后，反应用EtOAc(100mL)稀释并且用水稀释。有机相用酸(1M HCl,1×100mL)、碱(1M NaOH,1×100mL)洗涤并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(EtOAc)纯化以给出(120mg)64％收率。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ＝7.91(m,2H),7.66(d,J＝8Hz,1H),7.57(t,J＝8Hz,1H),7.35(s,1H),6.23(s,1H),4.33(m,6H),4.07(t,J＝7Hz,2H),2.45(p,J＝7Hz,2H),2.27(p,J＝7Hz,2H)。
TRV-1442
向4-(氮杂环丁烷-1-基)-6-溴苯并[c][1,2,5]噁二唑(480mg,0.6mmol)在DME(11mL)/Na2CO3(2M,2.8mL)中的溶液添加3-羧基苯硼酸(470mg,2.8mmol)和Pd(P(Ph)3)4(93mg)。然后，烧瓶被安装有回流冷凝器、用氩气吹扫并且加热至100℃O/N。反应通过倾倒到1M HCl(150mL)中并且真空分离产生的固体来处理。粗制物料通过快速柱色谱法(DCM1％AcOH)纯化以给出330mg的物料，所述物料按原样使用。向此酸(110mg,0.37mmol)溶解在NMP(2mL)中的搅拌的溶液添加DIPEA(130μL,0.74mmol)和吗啉(32μL,0.37mmol)。在混合物是均相之后，添加HATU(140mg,0.37mmol)并且反应被留下搅拌。在RT下1小时之后，反应用EtOAc(100mL)稀释并且用水稀释。有机相用酸(1M HCl,1×100mL)、碱(1M NaOH,1×100mL)洗涤并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(在己烷中的50％-100％EtOAc)纯化以给出(40mg)29％收率。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.67(m,2H),7.52(t,J＝8Hz,1H),7.43(d,J＝7Hz,1H),7.12(s,1H),6.00(s,1H),4.35(t,J＝7Hz,4H),3.81(m,br,4H),3.65(m,br,2H),3.49(m,br,2H),2.54(p,J＝7Hz,2H)。
TRV-1443
向4-(氮杂环丁烷-1-基)-6-溴苯并[c][1,2,5]噁二唑(480mg,0.6mmol)在DME(11mL)/Na2CO3(2M,2.8mL)中的溶液添加3-羧基苯硼酸(470mg,2.8mmol)和Pd(P(Ph)3)4(93mg)。然后，烧瓶被安装有回流冷凝器、用氩气吹扫并且加热至100℃O/N。反应通过倾倒到1M HCl(150mL)中并且真空分离产生的固体来处理。粗制物料通过快速柱色谱法(DCM 1％AcOH)纯化以给出330mg的物料，所述物料按原样使用。向此酸(165mg,0.56mmol)溶解在NMP(2mL)中的搅拌的溶液添加DIPEA(300μL,1.7mmol)和氮杂环丁烷盐酸盐(55mg,0.59mmol)。在混合物是均相之后，添加HATU(213mg,0.56mmol)并且反应被留下搅拌。在RT下1小时之后，反应用EtOAc(100mL)稀释并且用水稀释。有机相用酸(1M HCl,1×100mL)、碱(1MNaOH,1×100mL)洗涤并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(EtOAc)纯化以给出(120mg)64％收率。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ＝7.91(m,2H),7.66(d,J＝8Hz,1H),7.57(t,J＝8Hz,1H),7.35(s,1H),6.23(s,1H),4.33(m,6H),4.07(t,J＝7Hz,2H),2.45(p,J＝7Hz,2H),2.27(p,J＝7Hz,2H)。
TRV-1444
向4-(氮杂环丁烷-1-基)-6-溴苯并[c][1,2,5]噁二唑(480mg,0.6mmol)在DME(11mL)/Na2CO3(2M,2.8mL)中的溶液添加3-羧基苯硼酸(470mg,2.8mmol)和Pd(P(Ph)3)4(93mg)。然后，烧瓶被安装有回流冷凝器、用氩气吹扫并且加热至100℃O/N。反应通过倾倒到1M HCl(150mL)中并且真空分离产生的固体来处理。粗制物料通过快速柱色谱法(DCM 1％AcOH)纯化以给出330mg的物料，所述物料按原样使用。向此酸(165mg,0.56mmol)溶解在NMP(2mL)中的搅拌的溶液添加DIPEA(300μL,1.7mmol)和3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(64mg,0.59mmol)。在混合物是均相之后，添加HATU(212mg,0.56mmol)并且反应被留下搅拌。在RT下1小时之后，反应用EtOAc(100mL)稀释并且用水稀释。有机相用酸(1M HCl,1×100mL)、碱(1M NaOH,1×100mL)洗涤并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(EtOAc)纯化以给出(60mg)30％收率。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ＝7.89(m,2H),7.67(d,J＝8Hz,1H),7.58(t,J＝8Hz,1H),7.35(s,1H),6.22(s,1H),4.50(m 2H),4.29(m,5H),4.08(m,1H),3.80(dd,J＝10Hz,2Hz,1H),2.45(p,J＝7Hz,2H)。
TRV-1445
6-溴-N-(4-氟苄基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-胺(0.3010g,0.895mmol)和3-乙酰基苯硼酸(0.1542g,0.940mmol)被聚集到管中。管被抽真空并且用氩气(3×)吹扫。然后，添加DME(2.1mL)和2M Na2CO3(1.4mL,2.69mmol)，随后添加Pd(PPh3)4(0.0518g,0.0448mmol)。然后，管被密封并且加热至100℃过夜。在冷却至室温后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且用EtOAc反萃取水层。然后，合并的有机层用水(5×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出油。然后，将此粗制油溶解在THF(10mL)中并且冷却至0℃。逐滴添加MeMgBr(1.2mL,在Bu2O中的1.0M溶液)并且然后使反应缓慢加温至室温过夜。反应被冷却至0℃并且用饱和氯化铵猝灭。然后，此混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用水(3×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。油经由快速色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化以提供0.0841g(24％收率，2步)的TRV-1445。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ＝7.75(d,J＝5Hz,1H),7.54(d,J＝10Hz,1H),7.49-7.43(m,2H),7.25-7.24(m,3H),7.02(t,J＝7Hz,2H),6.38(s,1H),5.11(s,2H),3.18(s,3H),1.78(s,1H),1.64(s,6H)。
TRV-1446
6-溴-N-(4-氟苄基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-胺(0.3207g,0.954mmol)和3-溴苯硼酸(0.164g,1.00mmol)被聚集到管中。管被抽真空并且用氩气(3×)吹扫。然后添加DME(2.1mL)和2M Na2CO3(1.4mL,2.86mmol)，随后添加Pd(PPh3)4(0.0551g,0.0477mmol)。然后，管被密封并且加热至100℃过夜。在冷却至室温后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且用EtOAc反萃取水层。然后，合并的有机层用水(5×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出油。粗制油经由快速色谱法(5％EtOAc/己烷)纯化以提供0.3037g(77％收率)的相应的芳基溴化物。将此芳基溴化物溶解在THF(7.5mL)中并且冷却至-78℃。逐滴添加nBuLi(0.39mL,在环己烷中的2.0M溶液)。溶液在此温度下搅拌30分钟，并且然后逐滴添加在THF(1mL)中的氧杂环丁烷-3-酮(0.0692g，0.962mmol)。然后溶液被搅拌并且使其加温至室温过夜。反应被冷却至0℃并且用饱和氯化铵猝灭。此混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用水(3×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩为粗制油。然后，油经由快速色谱法(45％EtOAc/己烷)纯化以提供0.0587g(19％收率)的TRV-1446。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ＝7.83(s,1H),7.70(d,J＝5Hz,1H),7.58(d,J＝5Hz,1H),7.53(t,J＝10Hz,1H),7.25-7.24(m,3H),7.02(t,J＝10Hz,2H),6.36(s,1H),5.12(s,2H),4.96(s,4H),3.18(s,3H),2.62(s,1H)。
TRV-1447
将1-(6-溴苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(0.500g,1.85mmol)溶解在NMP(2mL)中并且冷却至0℃。然后分批添加NaH(0.096g,2.4mmol)并且继续搅拌直到所有冒泡停止，此时添加2-溴丙烷(0.19mL,2.0mmol)。使反应加温至室温过夜。然后，混合物被再冷却至0℃并且添加NaH(0.192g,4.8mmol)、2-溴丙烷(1.8mL,19mmol)和NaI(1当量)。将反应加热至50℃过夜。然后，混合物被再冷却至0℃并且用饱和NH4Cl(含水的)猝灭。然后，此混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用水(2×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出粗制异丙醚。此醚(0.1942g,0.622mmol)和3-甲酰基苯硼酸(0.0979g,1.94mmol)被聚集到管中。管被抽真空并且用氩气(3×)吹扫。然后添加DME(1.4mL)和2M Na2CO3(0.93mL,1.87mmol)，随后添加Pd(PPh3)4(0.0359g,0.0311mmol)。然后管被密封并且加热至100℃过夜。在冷却至室温后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且用EtOAc反萃取水层。然后，合并的有机层用水(5×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出油。然后，将此粗制油(0.1047g,0.31mmol)溶解在THF(1.0mL)中并且冷却至0℃。添加CF3TMS(0.092mL,0.62mmol)，随后添加TBAF(0.03mL,在THF中的1.0M溶液)。然后，反应被搅拌60分钟，之后被再冷却至0℃。添加TBAF(1.0mL,在THF中的1.0M溶液)并且使反应加温至室温过夜。混合物用盐水猝灭并且然后用EtOAc萃取。合并的有机层用水(2×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出粗制油。此物料经由快速柱色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化以提供0.073g(58％收率，经过3步)的TRV-1447。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ＝7.71(s,1H),7.65(d,J＝5Hz,1H),7.54-7.50(m,2H),7.16(s,1H),6.06(s,1H),5.13-5.12(m,1H),4.60-4.55(m,3H),4.16-4.14(m,2H),3.70(七重峰,J＝5Hz,1H),2.71(s,1H),1.21(d,J＝5Hz,6H)。
TRV-1448
向4打兰小瓶中的6-溴-4-氯苯并[c][1,2,5]噁二唑(396mg,1.7mmol)在NMP(3mL)中的溶液添加3-羟基吡咯烷盐酸盐(230mg,1.83mmol)和三乙胺(710μL,5.1mmol)。紧紧地安装盖，并且使反应在85℃O/N下加热。反应通过用EtOAc(60mL)稀释并且用1M HCl(3×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤来处理。有机相用MgSO4干燥、过滤并且在真空中浓缩。在没有另外纯化的情况下使用粗制苯胺。向苯胺(820mg,2.9mmol)在DME(12mL)/Na2CO3(2M,4.4mL)中的溶液添加3-甲酰基苯硼酸(645mg,4.3mmol)和Pd(P(Ph)3)4(110mg)。然后，被烧瓶安装有回流冷凝器、用氩气吹扫并且加热至110℃O/N。反应通过倾倒到1M NaOH(150mL)中并且真空分离产生的固体来处理。粗制物料通过填塞通过SiO2(EtOAc)纯化以给出680mg的物料，所述物料按原样使用。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝10.11(s,1H),8.12(s,1H),7.94(d,J＝8Hz,1H),7.88(d,J＝8Hz,1H),7.65(t,J＝8Hz,1H),7.17(s,1H),6.03(s,1H),4.42(m,2H),4.13(m,2H),3.65(d,J＝6Hz,2H),3.41(s,3H),3.11(m,1H)。在0℃下向醛(680mg,2.2mmol)和Rupert试剂(937mg,6.6mmol)在DCM(20mL)中的搅拌的溶液添加TBAF(0.2mL,1M THF,0.2mmol)。在低温下30分钟之后，除去冷浴并且使反应到达RT。在3小时之后，反应在真空中浓缩并且烧瓶被装载有THF(20mL)。向此添加过量的TBAF并且反应被留下搅拌。在脱保护完成后，添加EtOAc(100mL)并且反应用饱和NH4Cl、盐水洗涤并且然后用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(在己烷中的50％EtOAc)纯化以给出380mg(38％收率)的TRV-1448(由于两个手性中心的非对映异构体的1:1:1:1混合物)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.73(s,1H),7.66(dt J＝7Hz,2Hz,2H),7.51(m,2H),7.10(s,1H),6.12(s,1H),5.1(m,1H),4.7(sbr,1H),3.96(m,4H),2.81(d,J＝3Hz,1H),2.20(m,2H),1.75(d,J＝3Hz,1H)。
TRV-1449
将4,6-二溴苯并[c][1,2,5]噁二唑(0.3765g,1.35mmol)、乙基吡咯烷-2-羧酸酯盐酸盐(0.2677g,1.49mmol)和DIPEA(0.59mL,3.38mmol)在氩气下溶解在NMP(1.8mL)中并且在密封管中在100℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，反应用水稀释并且用EtOAc萃取。合并的有机层用H2O(5×)、1NHCl(含水的)、饱和NaHCO3(含水的)和盐水洗涤、之后用Na2SO4干燥、过滤并且浓缩以给出0.1756g(38％收率)的粗制物料。然后将苯胺(0.4346g,1.28mmol)溶解在THF(12mL)中并且冷却至0℃。逐滴添加MeMgBr(3.2mL,在Bu2O中的1.0M溶液)并且使反应缓慢加温至室温过夜。反应用NH4Cl(含水的)猝灭并且然后用EtOAc萃取。然后，合并的有机层用水(3×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出油。然后，油经由快速色谱法(15％EtOAc/己烷)纯化以提供0.1293g(31％收率)的叔醇。将叔醇(0.1293g,0.316mmol)和3-甲酰基苯硼酸(0.0624g,0.416mmol)聚集到管中。管被抽真空并且用氩气(3×)吹扫。然后，添加DME(1.0mL)和2MNa2CO3(0.6mL,1.19mmol)，随后添加Pd(PPh3)4(0.0229g,0.0198mmol)。然后，管被密封并且加热至100℃过夜。在冷却至室温后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且用EtOAc反萃取水层。然后，合并的有机层用水(5×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出油。然后，将此粗制油溶解在THF(3mL)中并且冷却至0℃。添加CF3TMS(0.12mL,0.792mmol)，随后添加TBAF(0.05mL,在THF中的1.0M溶液)。然后，反应被搅拌60分钟，之后被再冷却至0℃。添加TBAF(1.4mL,在THF中的1.0M溶液)并且使反应加温至室温过夜。混合物用盐水猝灭并且然后用EtOAc萃取。合并的有机层用水(2×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出粗制油。此物料经由快速柱色谱法(30％EtOAc/己烷)纯化以提供0.0748g(45％收率，经过2步)的TRV-1449。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ＝7.73(s,1H),7.67-7.65(m,1H),7.54-7.49(m,2H),7.14(s,1H),6.46(s,1H),5.12-5.10(m,1H),4.92(d,J＝5Hz,1H),3.99-3.95(m,1H),3.73-3.68(m,1H),2.83(s,1H),2.77-2.21(m,1H),2.11-2.02(m,3H),1.82(s,1H),1.31(s,3H),1.24(s,3H)。
TRV-1450
将4,6-二溴苯并[c][1,2,5]噁二唑(2.013g,7.24mmol)和(S)-吡咯烷-2-羧酸乙酯盐酸盐(1.43g,7.96mmol)聚集到管中。管被抽真空并且用氩气冲洗三个循环。然后添加NMP(10mL)和DIPEA(3.5mL,19.9mmol)，并且管被密封并且加热至50℃过夜。在冷却至室温后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且用EtOAc反萃取水层。然后，合并的有机层用水(5×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出油。然后粗制油经由快速柱色谱法(15％EtOAc/己烷)纯化以提供0.6105g(25％收率)的苯胺。将苯胺(1.696g,4.9mmol)溶解在DCM(20mL)中并且冷却至-78℃。逐滴添加DIBAL(12.5mL,在己烷中的1.0M溶液)并且然后使反应加温至室温过夜。反应用MeOH猝灭并且然后添加Na2SO4并且混合物被搅拌30分钟，之后通过Celite过滤。有机相用EtOAc和水稀释。分离各层并且有机层用H2O(3×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料经由色谱法(30％EtOAc/己烷)纯化，以给出1.294g(87％收率)的伯醇。将此醇(0.2926g,0.98mmol)和3-甲酰基苯硼酸(0.1544g,1.03mmol)聚集到管中。管被抽真空并且用氩气(3×)吹扫。然后添加DME(2.2mL)和2M Na2CO3(1.5mL,2.94mmol)，随后添加Pd(PPh3)4(0.0566g,0.049mmol)。然后，管被密封并且加热至100℃过夜。在冷却至室温后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且用EtOAc反萃取水层。然后，合并的有机层用水(5×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出油。然后，将此粗制油溶解在THF(10mL)中并且冷却至0℃。添加CF3TMS(0.29mL,1.96mmol)，随后添加TBAF(0.1mL,在THF中的1.0M溶液)。然后，反应被搅拌60分钟，之后再冷却至0℃，并且添加4N HCl(含水的)并且搅拌60分钟。混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且碱化水层。然后，水层用EtOAc再萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出粗制油。此物料经由快速柱色谱法(35％EtOAc/己烷)纯化以提供0.2158g(56％收率，2步)的TRV-1450。1H NMR(DMSO,500MHz)δ＝7.87(s,1H),7.79(d,J＝5Hz,1H),7.57-7.54(m,2H),7.21(s,1H),6.96(d,J＝5Hz,1H),6.34(t,J＝5Hz,1H),5.29-5.25(m,1H),4.91-4.89(m,1H),4.55(br s,1H),3.82-3.81(m,1H),3.58-3.57(m,3H),2.12-2.11(m,2H),2.02-1.97(m,2H)。
TRV-1451
将1-(6-溴苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-基)氮杂环丁烷-3-羧酸(1.5g,5mmol)溶解在THF(50mL)中并且冷却至0℃。向此添加BH3-THF(10mL,10mmol)。使反应到达室温过夜。次日，反应用AcOH猝灭并且萃取到EtOAc中。有机层用1M NaOH洗涤直到洗涤物保持石蕊蓝并且然后在真空中浓缩。粗制物料被融合至SiO2并且通过快速柱色谱法(3:2己烷:EtOAc)纯化以给出800mg的伯醇(56％收率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.05(s,1H),6.11(s,1H),5.30(s,1H),4.11(t,J＝8Hz,2H),3.85(m,4H),3.00(m,1H)。向醇(500mg,1.76mmol)在DCM(20mL)中的搅拌的溶液添加戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodane)(1.1g,2.64mmol)并且溶液被留下搅拌1小时。此时，反应用EtOAc(100mL)稀释并且用碳酸钠(饱和)洗涤。有机层用MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。粗制物料通过填塞通过SiO2(DCM)来纯化以给出420mg(1.49mmol,84％收率)的醛。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝9.96(d,J＝2Hz,1H),7.26(s,1H),5.96(s,1H),4.47(m,4H),3.7(m,1H)。向此醛(420mg,1.5mmol)在THF(10mL)中的0℃的搅拌的溶液添加甲基溴化镁(1M,1.8mL)。在减少的温度下10分钟之后，除去冷浴并且使反应到达RT。在1小时之后，反应冷却回到0℃并且谨慎地添加饱和NH4Cl。然后，反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并且分离相。有机相用盐水洗涤、用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料被融合至SiO2(4g)并且梯度快速层析(gradient flash)(在DCM中的0-2％MeOH)以给出380mg(1.27mmol,85％收率)的仲醇。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.18(s,1H),5.898(s,1H),4.36-4.08(m,5H),2.85(m,1H),1.25(d,3H)。向此仲醇(380mg,1.28mmol)在DME(8mL)/Na2CO3(2M,1.9mL)中的溶液添加3-甲酰基苯硼酸(286mg,1.9mmol)和Pd(P(Ph)3)4(70mg)。然后烧瓶被安装有回流冷凝器、用氩气吹扫并且加热至85℃O/N。反应通过倾倒到1M NaOH(150mL)中并且真空分离产生的固体来处理。粗制物料通过填塞通过SiO2(在己烷中的50％EtOAc)纯化以给出356mg的物料，所述物料按原样使用。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝10.1(s,1H),8.11(s,1H),7.63(d,J＝7Hz,1H),7.88(d,J＝7Hz,1H),7.65(t,J＝7Hz,1H),7.17(s,1H),6.05(s,1H),4.40(m,2H),4.27(m,1H),4.15-4.05(m,2H),2.87(m,1H),1.26(d,J＝6Hz,3H)。在0℃下向此醛(356mg,1.1mmol)和Rupert试剂(488μL,3.3mmol)在THF(3mL)中的搅拌的溶液添加TBAF(0.2mL,1M THF,0.2mmol)。在低温下30分钟之后，除去冷浴并且使反应到达RT。在3小时之后，反应在真空中浓缩并且烧瓶被装载有THF(20mL)。向此添加过量的TBAF并且反应被留下搅拌。在脱保护完成后，添加EtOAc(100mL)并且反应用饱和NH4Cl、盐水洗涤并且然后用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(在己烷中的20％-40％EtOAc)纯化以给出100mg(23％收率)的TRV-1451(由于两个手性中心的非对映异构体的1:1:1:1混合物)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.71(s,1H),7.64(m,1H),7.51(m,2H),7.14(s,1H),6.04(s,1H),5.11(m,1H),4.39(m,2H),4.24(m,1H),4.10(m,2H),2.85(m,1H),2.74(m,1H),1.26(d,J＝6Hz,3H)。
TRV-1452
将4,6-二溴苯并[c][1,2,5]噁二唑(2.013g,7.24mmol)和(S)-吡咯烷-2-羧酸乙酯盐酸盐(1.43g,7.96mmol)聚集到管中。管被抽真空并且用氩气冲洗三个循环。然后添加NMP(10mL)和DIPEA(3.5mL,19.9mmol)，并且管被密封并且加热至50℃过夜。在冷却至室温后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且用EtOAc反萃取水层。然后，合并的有机层用水(5×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出油。然后，粗制油经由快速柱色谱法(15％EtOAc/己烷)纯化以提供0.6105g(25％收率)的苯胺。将苯胺(1.696g,4.9mmol)溶解在DCM(20mL)中并且冷却至-78℃。逐滴添加DIBAL(12.5mL,在己烷中的1.0M溶液)并且然后使反应加温至室温过夜。反应用MeOH猝灭并且然后添加Na2SO4并且混合物被搅拌30分钟，之后通过Celite过滤。有机相用EtOAc和水稀释。分离各层并且有机层用H2O(3×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料经由色谱法(30％EtOAc/己烷)纯化以给出1.294g(87％收率)的伯醇。将伯醇(0.9956g,3.34mmol)溶解在DCM(100mL)中并且添加DMP(2.1249g,5.0mmol)。反应搅拌2小时并且然后其用饱和NaHCO3(含水的)猝灭，并且添加过量的Na2SO4(8.0g)，并且搅拌混合物直到所有固体被溶解。然后，此混合物用DCM萃取，并且合并的有机层被干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。纯化(20％EtOAc/己烷柱)提供0.6471g(65％收率)的醛。将此醛(0.200g,0.675mmol)和吡咯烷(0.06mL,0.743mmol)溶解在DCM(3.1mL)中并且然后用NaBH(OAc)3(0.2003g,0.945mmol)处理，并且混合物搅拌2小时。将溶液冷却至0℃并且用1N NaOH猝灭。然后，此混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用H2O(3×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出粗制胺。将此胺和3-甲酰基苯硼酸(0.1063g,0.709mmol)聚集到管中。管被抽真空并且用氩气(3×)吹扫。然后添加DME(1.5mL)和2M Na2CO3(1.0mL,2.0mmol)，随后添加Pd(PPh3)4(0.0389g,0.033mmol)。然后管被密封并且加热至100℃过夜。在冷却至室温后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且用EtOAc反萃取水层。然后合并的有机层用水(5×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出油。然后，将此粗制油溶解在THF(3mL)中并且冷却至0℃。添加CF3TMS(0.20mL,1.35mmol)，随后添加TBAF(0.1mL,在THF中的1.0M溶液)。然后，反应被搅拌60分钟，之后再冷却至0℃，并且添加4N HCl(含水的)并且搅拌60分钟。混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且碱化水层。然后，水层用EtOAc再萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出粗制油。此物料经由快速柱色谱法(5％MeOH/DCM)纯化以提供0.1537g(51％收率)的TRV-1452。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ＝7.76-7.74(m,2H),7.68-7.65(m,2H),7.51-7.47(m,4H),7.08(s,1H),7.07(s,1H),6.22(s,1H),6.21(s,1H),5.11-5.05(m,2H),64.65(br s,1H),4.52(br s,1H),3.94-3.89(m,2H),3.65--3.59(m,2H),2.70-2.52(m,12H),2.28-2.25(m,2H),2.14-2.05(m,6H),1.81(br s,8H)。
TRV-1453
将6-溴-N-(4-氟苄基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-胺(1.00g,2.97mmol)和3-羧基苯硼酸(0.5176g,3.12mmol)聚集到管中。管被抽真空并且用氩气(3×)吹扫。然后添加DME(8.9mL)和2M Na2CO3(6.0mL,11.9mmol)，随后添加Pd(PPh3)4(0.1733g,0.15mmol)。然后管被密封并且加热至100℃过夜。在冷却至室温后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且用EtOAc反萃取水层。然后合并的有机层用水(5×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出粗制物料。此经由5％MeOH/DCM柱纯化以提供1.0873g(97％收率，90％化学纯度)的酸。酸(0.200g,0.529mmol)、环丙胺(0.04mL,0.529mmol)和TEA(0.18mL,1.32mmol)的混合物在EtOAc(6mL)中搅拌并且在冰浴中冷却。逐滴添加T3P溶液(0.4040g,在EtOAc中的50％w/w)。在添加完成后，使反应加温至室温。然后反应用水猝灭并且用EtOAc萃取。然后合并的有机层用水(3×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。然后，粗制物料通过色谱法(40％EtOAc/己烷)纯化以给出0.1109g(50％收率)的TRV-1453。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ＝8.01(s,1H),7.72(dd,J＝8,1.6Hz,2H),7.51(t,J＝8Hz,1H),7.26-7.23(m,3H),7.02(t,J＝8Hz,2H),6.35(s,1H),6.32(br s,1H),5.13(s,2H),3.17(s,3H),2.94-2.92(m,1H),0.92-0.85(m,2H),0.67-0.64(m,2H)。
TRV-1454
将6-溴-N-(4-氟苄基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-胺(1.00g,2.97mmol)和3-羧基苯硼酸(0.5176g,3.12mmol)聚集到管中。管被抽真空并且用氩气吹扫(3×)。然后添加DME(8.9mL)和2M Na2CO3(6.0mL,11.9mmol)，随后添加Pd(PPh3)4(0.1733g,0.15mmol)。然后，管被密封并且加热至100℃过夜。在冷却至室温后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且用EtOAc反萃取水层。然后，合并的有机层用水(5×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出粗制物料。此经由5％MeOH/DCM柱纯化以提供1.0873g(97％收率，90％化学纯度)的酸。酸(0.200g,0.529mmol)、吗啉(0.05mL,0.529mmol)和TEA(0.18mL,1.32mmol)的混合物在EtOAc(6mL)中搅拌并且在冰浴中冷却。逐滴添加T3P溶液(0.4040g,在EtOAc中的50％w/w)。在添加完成后，使反应加温至室温。然后，反应用水猝灭并且用EtOAc萃取。然后，合并的有机层用水(3×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。然后，粗制物料通过色谱法(65％EtOAc/己烷)纯化以给出0.1331g(56％收率)的TRV-1454。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ＝7.67(d,J＝10Hz,1H),7.64(s,1H),7.52(t,J＝10Hz,1H),7.44-7.41(m,2H),7.26-7.23(m,2H),7.02(t,J＝10Hz,2H),6.33(s,1H),5.13(s,2H),3.81(br s,4H),3.63(br s,2H),3.48(br s,2H),3.17(s,3H)。
TRV-1455
向(1-(6-溴苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(500mg,1.76mmol)在DCM(20mL)中的搅拌的溶液添加戴斯-马丁高碘烷(1.1g,2.64mmol)并且溶液被留下搅拌1小时。此时，反应用EtOAc(100mL)稀释并且用碳酸钠(饱和)洗涤。有机层用MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。粗制物料通过填塞通过SiO2(DCM)纯化以给出420mg(1.49mmol,84％收率)的醛。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝9.96(d,J＝2Hz,1H),7.26(s,1H),5.96(s,1H),4.47(m,4H),3.7(m,1H)。向此醛(316mg,1.1mmol)在DCM(5mL)中的搅拌的溶液添加吗啉(105μL,1.21mmol)，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(326mg,1.54mmol)。当反应被认为完成时(通过TLC监测)，其用DCM(100mL)稀释并且用水(50mL)、氢氧化钠(1M,50mL)洗涤、然后用MgSO4干燥并且在真空中浓缩以给出406mg的胺。在没有另外纯化的情况下使用物料。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.16(s,1H),5.85(s,1H),4.39(m 2H),3.97(m,2H),3.70(m,4H),3.05(m,1H),2.68(d,J＝8Hz,2H),2.45(m,4H)。向此胺(406mg,1.15mmol)在DME(7mL)/Na2CO3(2M,1.7mL)中的溶液添加3-甲酰基苯硼酸(259mg,1.9mmol)和Pd(P(Ph)3)4(60mg)。然后烧瓶被安装有回流冷凝器、用氩气吹扫并且加热至85℃O/N。反应通过倾倒到1M NaOH(150mL)中并且真空分离产生的固体来处理。粗制物料通过填塞通过SiO2(在EtOAc中的50％丙酮)纯化以给出380mg(1mmol,85％收率)的醛，所述醛按原样使用。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝10.1(s,1H),8.13(s,1H),7.93(d,J＝8Hz,1H),7.89(d,J＝8Hz,1H),7.66(t,J＝8Hz,1H),7.18(s,1H),6.05(s,1H),4.46(t,J＝8Hz,2H),4.04(m,2H),3.72(t,J＝4Hz,4H),3.10(m,1H),2.72(d,J＝7Hz,2H),2.47(m,4H)。在0℃下向此醛(380mg,1.0mmol)和Rupert试剂(220μL,1.5mmol)在THF(3mL)中的搅拌的溶液添加TBAF(0.2mL,1M THF,0.2mmol)。在低温下30分钟之后，除去冷浴并且使反应到达RT。在3小时之后，反应在真空中浓缩并且烧瓶被装载有THF(20mL)。向此添加过量的TBAF并且反应被留下搅拌。在脱保护完成后，添加EtOAc(100mL)并且反应用盐水洗涤、用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(80％EtOAc,2％TEA,余量的己烷)纯化以给出100mg(22％收率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.72(s,1H),7.65(dm,J＝8Hz,1H),7.52(m,2H),7.15(s,1H),6.03(s,1H),5.13(q,J＝5Hz,1H),4.44(t,J＝8Hz,2H),4.01(m,2H),3.72(t,J＝6Hz,4H),3.09(m,1H),2.92(s,br,1H),2.71(d,j＝8Hz,2H),2.47(m,4H)。
TRV-1456
向1-(6-溴苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(280mg,1.04mmol)溶解在DCM(10mL)中的搅拌的溶液添加溶解在DCM(4mL)中的戴斯-马丁试剂(Oakwood)(571mg,1.3mmol)。在1小时之后，反应已经变得浑浊并且已经形成沉淀物。将物料倾倒到1M NaOH中并且用TBME萃取以给出相应的酮。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.40(s,1H),6.13(s,1H),5.10(s,4H)。向酮(226mg,0.8mmol)在DCM(4mL)中的搅拌的溶液添加吡咯烷(75μL,0.9mmol)、冰醋酸(45μL,0.9mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(250mg,1.26mmol)。当反应被认为完成时(TLC)，其用EtOAc(100mL)稀释并且用氢氧化钠(1M含水的)洗涤。然后有机相用盐水洗涤、用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制胺通过快速色谱法(EtOAc)纯化以给出216mg(0.7mmol,79％收率)的物料。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.18(s,1H),5.89(s,1H),4.28(m,2H),4.21(m,2H),3.53(m,1H),2.57(m,4H),1.58(m,4H)。向此胺(216mg,0.7mmol)在DME(4mL)/Na2CO3(2M,1.05mL)中的溶液添加3-甲酰基苯硼酸(158mg,1.05mmol)和Pd(P(Ph)3)4(60mg)。然后烧瓶被安装有回流冷凝器、用氩气吹扫并且加热至85℃O/N。反应通过倾倒到1M NaOH(150mL)中并且真空分离产生的固体来处理。粗制物料通过填塞通过SiO2(EtOAc 1％MeOH)来纯化以给出212mg的醛，所述醛按原样使用。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝10.1(s,1H),8.11(s,1H),7.93(d,J＝8Hz,1H),7.87(d,J＝8Hz,1H),7.63(m 1H),7.17(s,1H),6.05(s,1H),4.43(m,2H),4.24(m,2H),3.53(m,1H),2.58(m,4H),1.85(m,4H)。在0℃下向此醛(212mg,0.6mmol)和Rupert试剂(266μL,1.8mmol)在THF(3mL)中的搅拌的溶液添加TBAF(0.2mL,1M THF,0.2mmol)。在低温下30分钟之后，除去冷浴并且使反应到达RT。在3小时之后，反应在真空中浓缩并且烧瓶被装载有THF(20mL)。向此添加过量的TBAF并且反应被留下搅拌。在脱保护完成后，添加EtOAc(100mL)并且反应用饱和NH4Cl、盐水洗涤，并且然后用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(在DCM中的2％MeOH)纯化以给出16mg(6.2％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ＝7.89(s,1H),7.81(dm,J＝8Hz,1H),7.56(m,2H),7.31(s,1H),6.96(d,J＝6Hz,1H),6.25(s,1H),5.28(m 1H),4.38(m,2H),4.16(m,2H),3.52(m,1H),2.51(m,4H),1.73(m,4H)。
TRV-1457
向(1-(6-溴苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(500mg,1.76mmol)在DCM(20mL)中的搅拌的溶液添加戴斯-马丁高碘烷(1.1g,2.64mmol)并且溶液被留下搅拌1小时。此时，反应用EtOAc(100mL)稀释并且用碳酸钠(饱和)洗涤。有机层用MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。粗制物料通过填塞通过SiO2(DCM)来纯化以给出420mg(1.49mmol,84％收率)的醛。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝9.96(d,J＝2Hz,1H),7.26(s,1H),5.96(s,1H),4.47(m,4H),3.7(m,1H)。向此醛(316mg,1.1mmol)在DCM(5mL)中的搅拌的溶液添加吡咯烷(118μL,1.45mmol)，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(385mg,1.82mmol)。当反应被认为完成时(通过TLC监测)，其用DCM(100mL)稀释并且用水(50mL)、氢氧化钠(1M,50mL)洗涤、然后用MgSO4干燥并且在真空中浓缩以给出425mg。在没有另外纯化的情况下使用物料。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.14(s,1H),5.83(s,1H),4.40(m,2H),3.98(m,2H),3.04(m,1H),2.76(d,J＝8Hz,2H),2.51(m,4H),1.79(m,4H)。向胺(425mg,1.26mmol)在DME(8mL)/Na2CO3(2M,1.9mL)中的溶液添加3-甲酰基苯硼酸(283mg,1.9mmol)和Pd(P(Ph)3)4(66mg)。然后烧瓶被安装有回流冷凝器、用氩气吹扫并且加热至85℃O/N。反应通过倾倒到1M NaOH(150mL)中并且真空分离产生的固体来处理。粗制物料通过填塞通过SiO2(在EtOAc中的50％丙酮)来纯化以给出274mg(0.75mmol,75％收率)的醛，所述醛按原样使用。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝10.10(s,1H),8.12(s,1H),7.93(d,J＝8Hz,1H),7.89(d,J＝8Hz,1H),7.65(t,J＝8Hz,1H),717(s,1H),6.03(s,1H),4.48(t,J＝8Hz,2H),4.05(m,2H),3.10(m,1H),2.81(d,J＝8Hz,2H),2.54(m,4H),1.80(m,4H)。在0℃下向此醛(274mg,0.75mmol)和Rupert试剂(166μL,1.1mmol)在THF(3mL)中的搅拌的溶液添加TBAF(0.1mL,1M THF,0.1mmol)。在低温下30分钟之后，除去冷浴并且使反应到达RT。在3小时之后，反应在真空中浓缩并且烧瓶被装载有THF(20mL)。向此添加过量的TBAF并且反应被留下搅拌。在脱保护完成后，添加EtOAc(100mL)并且反应用饱和NH4Cl、盐水洗涤，并且然后用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(50％EtOAc,49％己烷,1％TEA)纯化以给出70mg(22％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ＝7.88(s,1H),7.81(d,J＝8Hz,1H),7.59(dm,J＝7Hz,1H),7.54(t,J＝8Hz,1H),7.30(s,1H),6.96(d,J＝5Hz,1H),6.24(s,1H),5.28(m,1H),4.38(m,2H),3.97(m,2H),3.00(m,1H),2.74(d,J＝7Hz,2H),2.45(m,4H),1.68(m,4H)。
TRV-1458
将4,6-二溴苯并[c][1,2,5]噁二唑(2.013g,7.24mmol)和(S)-吡咯烷-2-羧酸乙酯盐酸盐(1.43g,7.96mmol)聚集到管中。管被抽真空并且用氩气冲洗三个循环。然后添加NMP(10mL)和DIPEA(3.5mL,19.9mmol)，并且管被密封并且加热至50℃过夜。在冷却至室温后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且用EtOAc反萃取水层。然后，合并的有机层用水(5×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出油。然后，粗制油经由快速柱色谱法(15％EtOAc/己烷)纯化以提供0.6105g(25％收率)的苯胺。将苯胺(1.696g,4.9mmol)溶解在DCM(20mL)中并且冷却至-78℃。逐滴添加DIBAL(12.5mL,在己烷中的1.0M溶液)并且然后使反应加温至室温过夜。反应用MeOH猝灭并且然后添加Na2SO4并且混合物被搅拌30分钟，之后通过Celite过滤。有机相用EtOAc和水稀释。分离各层并且有机层用H2O(3×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗制物料经由色谱法(30％EtOAc/己烷)纯化以给出1.294g(87％收率)的伯醇。将伯醇(0.9956g,3.34mmol)溶解在DCM(100mL)中并且添加DMP(2.1249g,5.0mmol)。反应搅拌2小时并且然后其用饱和NaHCO3(含水的)猝灭，并且添加过量的Na2SO4(8.0g)，并且搅拌混合物直到所有固体被溶解。然后，此混合物用DCM萃取，并且合并的有机层被干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。纯化(20％EtOAc/己烷柱)提供0.6471g(65％收率)的醛。将此醛(0.206g,0.696mmol)和环丁胺盐酸盐(0.0794g,0.738mmol)溶解在甲醇(3mL)中并且添加TEA(0.19mL,1.39mmol)。此物料搅拌24小时并且然后冷却至0℃。然后向此混合物分批添加NaBH4(0.0685g,1.81mmol)。混合物搅拌60分钟并且然后用1N NaOH(含水的)猝灭。然后，混合物用EtOAc(3×)萃取，并且合并的有机物用H2O(3×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出粗制胺。在0℃下向此胺在THF(5mL)中的溶液添加TEA(0.19mL,1.39mmol)、DMAP(晶体)并且然后添加BOC2O(0.1822g,.835mmol)。反应在0℃下搅拌，同时通过TLC监测。然后其用H2O猝灭并且用EtOAc萃取。合并的有机物用H2O(3×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出粗制氨基甲酸酯。将此氨基甲酸酯和3-甲酰基苯硼酸(0.1094g,0.73mmol)聚集到管中。管被抽真空并且用氩气(3×)吹扫。然后添加DME(1.6mL)和2M Na2CO3(1.1mL,2.09mmol)，随后添加Pd(PPh3)4(0.0402g,0.0348mmol)。然后，管被密封并且加热至80℃过夜。在冷却至室温后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且用EtOAc反萃取水层。然后合并的有机层用水(5×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出油。然后，将此粗制油溶解在THF(4mL)中并且冷却至0℃。添加CF3TMS(0.21mL,1.39mmol)，随后添加TBAF(0.07mL,在THF中的1.0M溶液)。然后反应被搅拌60分钟，之后再冷却至0℃，并且添加4N HCl(含水的)并且搅拌60分钟。混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且碱化水层。然后，水层用EtOAc再萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出作为非对映异构体的混合物的三氟甲醇。然后，将此粗制物料溶解在DCM(15mL)中并且冷却至0℃。添加TFA(0.53mL)并且混合物被搅拌36小时，之后用饱和NaHCO3(含水的)猝灭。此混合物用DCM(5×)萃取并且合并的有机物用Na2SO4干燥、过滤并且然后浓缩。此粗制物料经由5％MeOH/DCM柱纯化以提供0.130g的游离胺。然后，将此物料在0℃下溶解在MeOH中并且用大过量的甲醇HCl处理。反应混合物搅拌30分钟并且然后浓缩以产生0.081g(24％收率，8步)的TRV-1458。1H NMR(MeOD,700MHz)δ＝7.83(s,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.26(s,1H),6.43(s,1H),5.16(q,J＝7.1Hz,1H),3.87(m,1H),3.78-3.77(m,1H),3.52-3.50(m,1H),3.30(s,2H),3.25(dd,J＝12.5,2.1Hz,1H),3.05(t,J＝11.0Hz,1H),2.36-2.20(m,9H),1.99-1.90(m,2H)。
TRV-1459
将4,6-二溴苯并[c][1,2,5]噁二唑(1.1509g,4.14mmol)和N-甲基-1-(噻唑-2-基)甲胺(4.97mmol)聚集到管中。管被抽真空并且用氩气冲洗三个循环。然后添加NMP(6mL)和DIPEA(0.94mL,5.38mmol)，并且管被密封并且加热至100℃过夜。在冷却至室温后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且用EtOAc反萃取水层。然后合并的有机层用水(5×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出油。然后，粗制油经由快速柱色谱法(30％EtOAc/己烷)纯化以提供0.1872g(14％收率)的苯胺。将此苯胺(0.1872g,0.58mmol)和3-甲酰基苯硼酸(0.0899g,0.60mmol)聚集到管中。管被抽真空并且用氩气(3×)吹扫。然后添加DME(1.5mL)和2M Na2CO3(0.9mL,1.74mmol)，随后添加Pd(PPh3)4(0.0335g,0.029mmol)。然后管被密封并且加热至85℃过夜。在冷却至室温后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且用EtOAc反萃取水层。然后合并的有机层用水(5×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出油。然后，将此粗制油溶解在THF(4mL)中并且冷却至0℃。添加CF3TMS(0.17mL,1.16mmol)，随后添加TBAF(0.06mL,在THF中的1.0M溶液)。然后反应被搅拌60分钟，之后再冷却至0℃，并且添加4N HCl(含水的)并且搅拌60分钟。混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且碱化水层。然后，水层用EtOAc再萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出粗制油。此物料经由用不连续梯度(step-gradient)的快速柱色谱法(100％DCM至0.5％MeOH/DCM)纯化以提供0.0339g(14％收率，3步)的TRV-1459。1HNMR(CDCl3,700MHz)δ＝7.77(d,J＝3.2Hz,1H),7.73(s,1H),7.66(dt,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.55-7.51(m,2H),7.31(s,1H),7.30(d,J＝3.2Hz,1H),6.46(s,1H),5.46(s,2H),5.13(q,J＝6.6Hz,1H),3.32(s,3H)。
TRV-1460
将6-溴-N-(4-氟苄基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-胺(1.00g,2.97mmol)和3-羧基苯硼酸(0.5176g,3.12mmol)聚集到管中。管被抽真空并且用氩气吹扫(3×)。然后，添加DME(8.9mL)和2M Na2CO3(6.0mL,11.9mmol)，随后添加Pd(PPh3)4(0.1733g,0.15mmol)。然后，管被密封并且加热至100℃过夜。在冷却至室温后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且用EtOAc反萃取水层。然后，合并的有机层用水(5×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出粗制物料。此经由5％MeOH/DCM柱纯化以提供1.0873g(97％收率，90％化学纯度)的酸。酸(0.3774g,1.0mmol)、吡咯烷(0.083mL,1.0mmol)和TEA(0.35mL,2.5mmol)的混合物在EtOAc(10mL)中搅拌并且在冰浴中冷却。逐滴添加T3P溶液(0.7636g,在EtOAc中的50％w/w)。在添加完成后，使反应加温至室温。然后，反应用水猝灭并且用EtOAc萃取。合并的有机层用水(3×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。然后，粗制物料通过两个连续的柱(75％EtOAc/己烷以及然后70％EtOAc/己烷)纯化以给出0.1436g(33％收率,96％化学纯度)的TRV-1460。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ＝7.75(s,1H),7.65(d,J＝10Hz,1H),7.55(d,J＝10Hz,1H),7.52-7.48(m,1H),7.26-7.23(m,3H),7.01(t,J＝10Hz,2H),6.35(s,1H),5.12(s,2H),3.68(t,J＝5Hz,2H),3.45(t,J＝5Hz,2H),2.02-1.95(m,2H),1.92-1.86(m,2H)。
TRV-1461
将1-(6-溴苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-基)氮杂环丁烷-3-羧酸(1.5g,5mmol)溶解在THF(50mL)中并且冷却至0℃。向此添加BH3-THF(10mL,10mmol)。使反应到达室温过夜。次日，反应用AcOH猝灭并且萃取到EtOAc中。有机层用1M NaOH洗涤直到洗涤物保持石蕊蓝并且然后在真空中浓缩。粗制物料被融合至SiO2并且通过快速柱色谱法(3:2己烷:EtOAc)纯化以给出800mg的伯醇(56％收率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.05(s,1H),6.11(s,1H),5.30(s,1H),4.11(t,J＝8Hz,2H),3.85(m,4H),3.00(m,1H)。向醇(500mg,1.76mmol)在DCM(20mL)中的搅拌的溶液添加戴斯-马丁高碘烷(1.1g,2.64mmol)并且溶液被留下搅拌1小时。此时，反应用EtOAc(100mL)稀释并且用碳酸钠(饱和)洗涤。有机层用MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。粗制物料通过填塞通过SiO2(DCM)纯化以给出420mg(1.49mmol,84％收率)的醛。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝9.96(d,J＝2Hz,1H),7.26(s,1H),5.96(s,1H),4.47(m,4H),3.7(m,1H)。向此醛(420mg,1.5mmol)在THF(10mL)中的0℃的搅拌的溶液添加甲基溴化镁(1M,1.8mL)。在减少的温度下10分钟之后，除去冷浴并且使反应到达RT。在1小时之后，反应冷却回到0℃并且谨慎地添加饱和NH4Cl。然后，反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并且分离相。有机相用盐水洗涤、用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料被融合至SiO2(4g)并且梯度快速层析(在DCM中的0-2％MeOH)以给出380mg(1.27mmol,85％收率)的仲醇。向溶解在THF(5mL)中并且冷却至0℃的仲醇(大约190mg,0.65mmol)的溶液添加在油中的NaH 60％(100mg,3mmol)。在初始冒泡已经平息后，逐滴添加MeI(200μL,3mmol)并且反应混合物被留下到达RT。在18h之后，反应被冷却回到0℃并且谨慎地添加NH4Cl。反应混合物用EtOAc(3×50mL)萃取、用盐水(150mL)洗涤并且在真空中浓缩。粗制物料通过填塞通过SiO2(在己烷中的80％DCM)纯化以给出160mg(78％收率)的甲醚。向甲醚(160mg,0.5mmol)在DME(4mL)/Na2CO3(2M,0.75mL)中的溶液添加3-甲酰基苯硼酸(113mg,1.5mmol)和Pd(P(Ph)3)4(40mg)。然后，烧瓶被安装有回流冷凝器、用氩气吹扫并且加热至85℃O/N。反应通过倾倒到1M NaOH(150mL)中并且真空分离产生的固体来处理。粗制物料通过填塞通过SiO2(DCM/5％EtOAc)纯化以给出150mg的醛，所述醛按原样使用。在0℃下向醛(150mg,0.4mmol)和Rupert试剂(98μL,0.7mmol)在THF(2mL)中的搅拌的溶液添加TBAF(0.2mL,1M THF,0.2mmol)。在低温下30分钟之后，除去冷浴并且使反应到达RT。在3小时之后，反应在真空中浓缩并且烧瓶被装载有THF(20mL)。向此添加过量的TBAF并且反应被留下搅拌。在脱保护完成后，添加EtOAc(100mL)并且反应用饱和NH4Cl、盐水洗涤并且然后用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(在己烷中的30％EtOAc)纯化以给出37mg(23％收率)的TRV-1461(由于两个手性中心的非对映异构体的1:1:1:1混合物)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ＝7.72(s,1H),7.65(d,J＝7Hz,1H),7.52(m,2H),7.13(s,1H),6.02(s,1H),5.13(m,1H),4.38(m,2H),4.19(m,1H),4.09(m,1H),3.55(p,J＝6Hz,1H),3.39(s,3H),2.88(m,1H),2.71(s,br,1H),1.78(d,J＝6Hz,3H)。
TRV-1462
向1-(6-溴苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(730mg,2.7mmol)溶解在DCM(10mL)中的搅拌的溶液添加溶解在DCM(10mL)中的戴斯-马丁试剂(Oakwood)(1.26g,2.97mmol)。在1小时之后，反应已经变得浑浊并且已经形成沉淀物。将物料倾倒到1M NaOH中并且用TBME萃取以给出相应的酮。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.40(s,1H),6.13(s,1H),5.10(s,4H)。向酮(300mg,1.1mmol)在DCM(4mL)中的搅拌的溶液添加吗啉(160μL,1.23mmol)、冰醋酸(65μL,1.1mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(360mg,1.68mmol)。当反应被认为完成时(TLC)，其用EtOAc(100mL)稀释并且用氢氧化钠(1M含水的)洗涤。然后，有机相用盐水洗涤、用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制胺通过快速色谱法(EtOAc)纯化以给出470mg(1.4mmol,52％收率)的物料。向此胺(470mg,1.4mmol)在DME(5mL)/Na2CO3(2M,2mL)中的溶液添加3-甲酰基苯硼酸(180mg,1.05mmol)和Pd(P(Ph)3)4(80mg)。然后，烧瓶被安装有回流冷凝器、用氩气吹扫并且加热至85℃O/N。反应通过倾倒到1M NaOH(150mL)中并且真空分离产生的固体来处理。粗制物料通过填塞通过SiO2(EtOAc 1％MeOH)纯化以给出300mg的醛，所述醛按原样使用。在0℃下向此醛(300mg,0.8mmol)和Rupert试剂(240μL,1.6mmol)在THF(3mL)中的搅拌的溶液添加TBAF(0.2mL,1M THF,0.2mmol)。在低温下30分钟之后，除去冷浴并且使反应到达RT。在3小时之后，反应在真空中浓缩并且烧瓶被装载有THF(20mL)。向此添加过量的TBAF并且反应被留下搅拌。在脱保护完成后，添加EtOAc(100mL)并且反应用饱和NH4Cl、盐水洗涤，并且然后用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗制物料通过快速柱色谱法(在DCM中的2％MeOH)纯化以给出40mg(9％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ＝7.71(s,1H),7.63(d,J＝7Hz,1H),7.51(m,2H),7.16(s,1H),6.06(s,1H),5.13(m,1H),4.41(t,J＝8Hz,2H),4.18(m,2H),3.77(m,4H),3.42(p,J＝6Hz,1H),2.87(s,宽峰,1H),2.48(m,4H)。
TRV-1465
二溴苯并呋咱(0.500g,1.8mmol)、N1,N2,N3-三甲基丙烷-1,3-二胺(0.28mL,1.9mmol)和DIPEA(0.31mL,1.8mmol)在NMP(2mL)中的混合物被加热至100℃过夜。在冷却至室温之后，混合物用EtOAc和水稀释。在层被分离之后，水层被碱化并且用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出粗制苯胺。此物料经由10％MeOH/DCM柱纯化以提供0.3988g的苯胺。将此苯胺(0.3988g,1.27mmol)和3-甲酰基苯硼酸(0.2488g,1.66mmol)聚集到管中。管被抽真空并且用氩气(3×)吹扫。然后，添加DME(2.8mL)和2M Na2CO3(1.9mL,3.8mmol)，随后添加Pd(PPh3)4(0.074g,0.064mmol)。然后，管被密封并且加热至100℃过夜。在冷却至室温后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且用EtOAc反萃取水层。然后，合并的有机层用水(5×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出油。然后，将此粗制油溶解在THF(5mL)中并且冷却至0℃。添加CF3TMS(0.38mL,2.54mmol)，随后添加TBAF(0.13mL,在THF中的1.0M溶液)。然后，反应被搅拌60分钟，之后再冷却至0℃，并且添加4N HCl(含水的)并且搅拌60分钟。混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且碱化水层。然后，水层用EtOAc再萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出粗制油。此物料经由快速柱色谱法(10％MeOH/DCM)纯化以提供0.061g(12％收率，2步)的TRV-1465。1H NMR(DMSO,500MHz)δ＝7.89(s,1H),7.81(d,J＝10Hz,1H),7.59-7.53(m,2H),7.29(s,1H),6.95(d,J＝5Hz,1H),6.40(s,1H),5.31-5.25(m,1H),3.92(t,J＝10Hz,2H),3.24(s,3H),2.24(t,J＝10Hz,2H),2.08(s,6H),1.77-1.71(m,2H)。
TRV-1466
二溴苯并呋咱(0.4669g,1.68mmol)、N,N-二甲基哌啶-4-胺(0.2263g,1.76mmol)和DIPEA(0.29mL,1.68mmol)在NMP(3mL)中的混合物被加热至95℃过夜。在冷却至室温之后，混合物用EtOAc和水稀释。在层被分离之后，水层被碱化并且用EtOAc萃取(3×)。合并的有机层用水、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出粗制苯胺。此物料经由5％MeOH/DCM柱纯化以提供0.2221g的苯胺。将此苯胺(0.2221g,0.68mmol)和3-甲酰基苯硼酸(0.1334g,0.89mmol)聚集到管中。管被抽真空并且用氩气(3×)吹扫。然后，添加DME(3.0mL)和2M Na2CO3(2.0mL,4mmol)，随后添加Pd(PPh3)4(0.039g,0.034mmol)。然后，管被密封并且加热至100℃过夜。在冷却至室温后，混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且用EtOAc反萃取水层。然后，合并的有机层用水(5×)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出油。然后，将此粗制油溶解在THF(5mL)中并且冷却至0℃。添加CF3TMS(0.20mL,1.36mmol)，随后添加TBAF(0.07mL,在THF中的1.0M溶液)。然后，反应被搅拌60分钟，之后再冷却至0℃，并且添加4N HCl(水溶液)并且搅拌60分钟。混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且碱化水层。然后，水层用EtOAc再萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩以给出粗制油。此物料经由快速柱色谱法(10％MeOH/DCM)纯化以提供0.061g(24％收率，2步)的TRV-1466。1H NMR(DMSO,700MHz)δ＝7.90(s,1H),7.83(d,J＝7Hz,1H),7.59(d,J＝7Hz,1H),7.55(t,J＝7Hz,1H),7.51(d,J＝3Hz,1H),6.96(d,J＝3Hz,1H),6.73(s,1H),5.30-5.27(m,1H),4.33(d,J＝7Hz,2H),3.05(t,J＝14Hz,2H),2.41-2.39(m,1H),2.23(s,6H),1.93(d,J＝14Hz,2H),1.61-1.54(m,2H)。
生物学数据
使用以下的方法学：
Aβ 40 储备溶液的制备
在1.5mL微量离心管中用HFIP(1mL)预处理Aβ40(1.0mg)并且声处理20分钟以拆散任何预形成的Aβ聚集物。用氩气流除去HFIP并且将Aβ溶解在Tris碱(5.8mL，20mM，pH～10)中。用浓HCl(～10μL)将pH调节至7.4，并且在使用之前使用注射器式过滤器(0.2μm)过滤溶液。
Aβ42和tau蛋白以与上文的程序类似的方式来制备。
ThT Aβ聚集测定
对Aβ聚集的动力学ThT测定与Chalifour等人的那些(Chalifour等人，2003，J.Biol.Chem.278：34874-81)相似。简要地，用相等体积的在Tris(20mM，pH 7.4，300mM NaCl)中的8μM硫黄素T(ThT)稀释预处理过的Aβ40或Aβ42(在20mM Tris中的40μM，pH 7.4)。将Aβ/ThT的等分试样(200μL)添加至黑色聚苯乙烯96孔板的孔中，随后添加2μL的在DMSO中的化合物(可变的浓度)或单独的DMSO(对照)。以三份进行温育，并且被取出以在20mM Tris(pH 7.4)、150mM NaCl、1％DMSO中包含20μM Aβ、多种浓度的化合物。板用透明聚苯乙烯盖覆盖并且在37℃下在Tecan Genios微板读数器中温育。
ThS tau聚集测定
对tau聚集的动力学ThS测定通常遵循以上所述的程序，除了使用硫黄素S(ThS)代替ThT并且使用tau蛋白代替Aβ之外。
对ThT聚集测定和ThS聚集测定的分析
在第一次以高强度摇动15秒并且允许在每次读数之前沉降10秒后，每15分钟采集荧光读数(λex＝450nm，λem＝480nm)。活性化合物使在对照中发生的荧光随时间的增加衰减。在图1-7中，进行此程序的时间延长到80小时(在X轴的最右边部分)，此时荧光增加通常达到渐近线。应用将在80小时的DMSO对照作为100％聚集(0％抑制)并且将在0小时的DMSO对照作为0％聚集(100％抑制)的定义，对于给定浓度的化合物，可以计算出其中越高越好的a％抑制分数。通过在若干种浓度上重复此程序，可测量平均抑制浓度(IC50)，如在下文的表中对某些化合物给出的。
数据在下文的表中总结；圆括号中给出的数字是用于化合物ID 1027的特定实验的值，所述化合物ID 1027作为此表中的第一个条目给出用于对比。
生物素-Aβ(1-42)低聚物测定
以下的测定改编自H.LeVine III.Biotin-avidin interaction-basedscreening assay for Alzheimer’sβ-peptide oligomer inhibitors,Anal.Biochem.356(2006)265-272和A.Frey,B.Meckelein,D.Externest,M.A.Schmidt.Astable and highly sensitive 3,3’,5,5’-tetramethylbenzidine-based substratereagent for enzyme-linked immunosorbent assays,J.Immunol.Methods 233(2000)47-56.
在六氟异丙醇(HFIP)中的0.2mg/ml的生物素-Aβ(1-42)(AnaSpec)在20体积的HFIP中进一步稀释，其然后在氩气流下蒸发。添加20体积的三氟乙酸并且让其静置10分钟，然后在氩气流下蒸发。添加另外的20体积的HFIP并且在氩气流下蒸发。将生物素-Aβ(1-42)带到在DMSO中的2.3mg/ml的最终浓度。通过在媒介物或化合物的存在下将制备的生物素-Aβ(1-42)在20mM磷酸钠(pH 7.5)、150mM NaCl中稀释50X来引发在96孔圆底聚丙烯板中的低聚物形成。在30分钟之后通过添加50μl/孔的0.3％吐温-20使低聚物形成停止。
96孔Costar高粘结微板在+4℃下用50μl/孔的在10mM磷酸钠(pH 7.5)中的1ug/ml NeutrAvidin(ThermoScientific)涂覆过夜。板在室温下用200μl/孔的20mM磷酸钠(pH 7.5)、150mM NaCl、0.1％吐温-20阻塞2小时。低聚物制剂以50μl/孔转移至阻塞的板并且在室温下在以150rpm的摇动下温育2小时。然后，板用200μl/孔的20mM tris-HCl(pH 7.5)、34mM NaCl、0.1％吐温-20(TBS-T)洗涤三次。在20mM磷酸钠(pH 7.5)、150mM NaCl、0.1％吐温-20中的链霉亲和素-HRP(Rockland Immunochemicals)[1:20,000]以50μl/孔添加并且在室温下在黑暗中在以150rpm的摇动下温育1小时。板用200μl/孔的TBS-T洗涤三次。通过使250μl的在二甲基乙酰胺中的41mM 3,3’,5,5’-四甲基联苯胺、8.2mM四丁基硼氢化铵与10ml的205mM柠檬酸三钾(pH 4.0)、3.075mM H2O2混合并且在室温下温育15分钟来制备四甲基联苯胺/H2O2底物。以100μl/孔添加制备的底物溶液并且使反应进行15分钟，此后其通过添加100μl/孔的1％H2SO4来终止。使用TecanInfinite F200板读数器来测定OD450nm。
在下文的表中记录用选择的化合物在25μM下对低聚物形成的抑制，其中较高的数字代表较有活性的化合物(即，更多地抑制低聚物)：

Claims (11)

1.一种式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
R11选自由以下组成的组：苄基氨基、N-甲基苄基氨基、N-甲基(4-氟苄基)氨基、N-甲基(4-甲氧基苄基)氨基、N-甲基(3,5-二甲氧基苄基)氨基、N-甲基(吡啶-2-基)氨基、N-甲基(吡啶-3-基)氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、3-甲基吡咯烷-1-基、3-甲氧基吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-醇-1-基、2-(2-甲醇-1-基)吡咯烷-1-基、2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基、2-(2-丙醇-2-基)吡咯烷-1-基、异吲哚啉-2-基、4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基、N,N-二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-甲基-N-异丙基氨基、N-甲基-N-环丙基氨基、N-甲基-N-乙炔基氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基、N-(噻唑-2-基甲基)-N-甲基氨基、氮杂环丁烷-1-基、3-甲基-3-醇-氮杂环丁烷-1-基、3-(乙醇-2-基)氮杂环丁烷-1-基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基、3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-基、3-(2-丙醇-2-基)氮杂环丁烷-1-基、3-(吗啉基甲基)氮杂环丁烷-1-基、3-吗啉基氮杂环丁烷-1-基、3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基、3-(吡咯烷-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-基、3-(1-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-1-基、N-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)-N-甲基氨基和4-(N,N-二甲基氨基)哌啶-1-基；
R13选自由以下组成的组：3-(1-乙醇-2-基)苯基、3-(1-醇-2,2,2-三氟乙-2-基)苯基、2-(1-醇-2,2,2-三氟乙-2-基)苯基、4-(1-醇-2,2,2-三氟乙-2-基)苯基、3-(3-醇-氧杂环丁烷-3-基)苯基、3-甲酮基苯基、3-((哌嗪-1-基)甲酮-2-基)苯基、3-((吗啉-1-基)甲酮-2-基)苯基、3-((吡咯烷-1-基)甲酮-2-基)苯基、3-((N-环丙基)酰胺-2-基)苯基、甲酮基、三氟甲酮基、1-醇-2,2,2-三氟乙-2-基、3-醇-氧杂环丁烷-3-基、(1-醇-2,2,2-三氟乙-2-基)噻吩-2-基、1-醇-丙-2-烯-3-基、2-醇-丁-3-烯-4-基和2-醇-2-三氟甲基-(1,1,1-三氟)丁-3-烯-4-基；
并且R12和R14各自独立地为氢或烷基。
2.所述式I的化合物，其中R11选自由以下组成的组：苄基氨基、N-甲基苄基氨基、N-甲基(4-氟苄基)氨基、吡咯烷基、异吲哚啉-2-基、4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基、3-甲基-3-醇-氮杂环丁烷-1-基、3-(乙醇-2-基)氮杂环丁烷-1-基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基和3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基；并且R13选自由3-(1-乙醇-2-基)苯基和3-(1-醇-2,2,2-三氟乙-2-基)苯基组成的组。
3.所述式I的化合物，其中R11选自由以下组成的组：苄基氨基、N-甲基苄基氨基、N-甲基(4-氟苄基)氨基、吡咯烷基、异吲哚啉-2-基、4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基、3-甲基-3-醇-氮杂环丁烷-1-基、3-(乙醇-2-基)氮杂环丁烷-1-基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基和3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基。
4.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有65％或更多的Aβ40(20μm)的百分比抑制。
5.一种治疗受试者的淀粉样蛋白病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-2中任一项的化合物。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述淀粉样蛋白病是阿尔茨海默病。
7.如权利要求5所述的方法，其中所述淀粉样蛋白病是进行性核上性麻痹。
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-3中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
9.一种治疗状况的方法，所述状况是选自记忆丧失、认知丧失及其组合的成员，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的权利要求1-3中任一项的化合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述状况与阿尔茨海默病相关。
11.根据权利要求9所述的方法，其中施用从约0.0003mg/kg体重至约50mg/kg体重的总日剂量。
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