KR20150046263A - 벤조푸라잔 항아밀로이드 화합물 및 방법 - Google Patents

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Abstract

일반적으로, 특히, 화학식 Ⅰ의 화합물은: R11은 벤질아미노 (benzylamino), N-메틸벤질아미노 (N-methylbenzylamino), 모폴리노 (morpholino), 티오모폴리노 (thiomorpholino), 피롤리디노 (pyrrolidino), 등으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R13은 3-(1-에탄올-2-일)페닐 (3-(1-ethanol-2-yl)phenyl), 3-(1-올-2,2,2-트리플루오로에탄-2-일)페닐 (3-(1-ol-2,2,2-trifluoroethan-2-yl)phenyl), 2-(1-올-2,2,2-트리플루오로에탄-2-일)페닐 (2-(1-ol-2,2,2-trifluoroethan-2-yl)phenyl), 등으로 이루어진 군으로부터 선택되며, R12 및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인 것으로 제공된다. 치료방법이 또한 제공된다.

Description

벤조푸라잔 항아밀로이드 화합물 및 방법 {BENZOFURAZAN ANTI-AMYLOID COMPOUNDS AND METHODS}
본 발명은 벤조푸라잔 항아밀로이드 화합물 및 방법에 관한 것이다.
관련출원 참조사항
본 출원은 전체로서 여기에 참조로 포함되며 2012년 8월 24일에 출원된 미국 가특허출원 제61/693,011호에 기초한 우선권을 주장한다.
아밀로이드증 (amyloidosis)으로 알려진 질환인, 생체 조직 내에 아밀로이드 단백질 (amyloid proteins)의 축적 (build-up)은 알츠하이머병 (Alzheimer's), 파킨슨병 (Parkinson's), 헌팅턴무도병 (Huntington's), 및 프리온 (prion) 질병과 같은 수 많은 소위 아밀로이드 질병 (amyloid diseases)의 병리 (pathology)에 있어서의 원인 또는 주요인자이다. 역사적으로, 콩고레드 (Congo red) 또는 티오플라빈 T (Thioflavin T, ThT) 염색제로 염색되었을 때, 편광 (polarized light) 하에서 밝은 녹황색 (apple-green) 복굴절 (birefringence)을 나타내는 경우 이들 단백질의 집합 (aggregations)은 아밀로이드로 분류되었다 (Sipe and Cohen, 2000, J. Struct. Biol. 130:88-98). 아밀로이드의 정의는 서열에 상관없이 시험관 내 (in vitro) 또는 생체 내 (in vivo)의 교차-베타 시트 형성 (cross-beta sheet conformation)으로 중합가능한 모든 폴리펩티드에 적용되도록 최근 몇년간 확장되어왔다 (Xu, 2007, Amyloid 14:119-31). 아밀로이드증의 특정 유형은 알츠하이머병에서의 베타-아밀로이드 단백질, 진행성 핵상 마비에서의 타우 (tau)단백질, 파킨슨병에서의 알파시누클레인 (alpha-synuclein), 헌팅턴무도병에서의 헌팅틴 (huntingtin) 단백질, 및 크로이츠펠트야콥병 (Creutzfeldt-Jacob) 및 기타 프리온 질병에서의 프리온 단백질의 집합과 같이 주로 중추 신경계 내에서 발생할 수 있다. 아밀로이드증의 다른 유형은 노인 전신성 아밀로이드증 (senile systemic amyloidosis)에서의 트렌스티레틴 (transthyretin)의 집합과 같이 사실상 전신성 (systemic)이다.
상기 열거된 모든 질병은 현재의 의료행위를 이용하더라도 언제나 치명적이다. 이들 질병들 중 어느 것에 있어서도 아밀로이드 축적물 (deposits)의 집합 (aggregation)을 멈추고/또는 되돌릴 수 있는 널리 인정되며 알려진 치료요법 또는 치료법이 존재하지 않는다. 이에 따라, 치료의 시급한 요구가 여전히 존재한다.
본 발명의 일 구현 예에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 Ⅰ의 구조를 가지며,
[화학식 Ⅰ]
Figure pct00001
여기에서,
R11은 벤질아미노 (benzylamino), N-메틸벤질아미노 (N-methylbenzylamino), N-메틸(4-플루오르벤질)아미노 (N-methyl(4-fluorobenzyl)amino), N-메틸(4-메톡시벤질)아미노 (N-methyl(4-methoxybenzyl)amino), N-메틸(3,5-디메톡시벤질)아미노 (N-methyl(3,5-dimethoxybenzyl)amino), N-메틸(피리딘-2-일)아미노 (N-methyl(pyridin-2-yl)amino), N-메틸(피리딘-3-일)아미노 (N-methyl(pyridin-3-yl)amino), 피페리디노 (piperidino), 4-메틸피페르진-1-일 (4-methylpiperzin-1-yl), 모폴리노 (morpholino), 티오모폴리노 (thiomorpholino), 피롤리디노 (pyrrolidino), 3-메틸피롤리딘-1-일 (3-methylpyrrolidin-1-yl), 3-메톡시피롤리딘-1-일 (3-methoxypyrrolidin-1-yl), 피롤리딘-3-올-1-일 (pyrrolidin-3-ol-1-yl), 2-(2-메탄올-1-일)피롤리드-1-일 (2-(2-methanol-1-yl)pyrrolid-1-yl), 2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일 (2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl), 2-(2-프로판올-2-일)피롤리딘-1-일 (2-(2-propanol-2-yl)pyrrolidin-1-yl), 이소인돌린-2-일 (isoindolin-2-yl), 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일 (4-(pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl), N,N-디에틸아미노 (N,N-diethylamino), N-메틸-N-에틸아미노 (N-methyl-N-ethylamino), N-메틸-N-이소프로필아미노 (N-methyl-N-isopropylamino), N-메틸-N-시클로프로필아미노 (N-methyl-N-cyclopropylamino), N-메틸-N-에틴일아미노 (N-methyl-N-ethynylamino), N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노 (N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino), N-(티아졸-2-일메틸)-N-메틸아미노 (N-(thiazol-2-ylmethyl)-N-methylamino), 아제티딘-1-일 (azetidin-1-yl), 3-메틸-3-올-아제티딘-1-일 (3-methyl-3-ol-azetidin-1-yl), 3-(에탄올-2-일)아제티딘-1-일 (3-(ethanol-2-yl)azetidin-1-yl), 3-메톡시아제티딘-1-일 (3-methoxyazetidin-1-yl), 3-히드록시아제티딘-1-일 (3-hydroxyazetidin-1-yl), 3-에톡시아제티딘-1-일 (3-ethoxyazetidin-1-yl), 3-이소프로폭시아제티딘-1-일 (3-isopropoxyazetidin-1-yl), 3-(2-프로판올-2-일)아제티딘-1-일 (3-(2-propanol-2-yl)azetidin-1-yl), 3-(모폴리노에틸)아제티딘-1-일 (3-(morpholinomethyl)azetidin-1-yl), 3-모폴리노아제티딘-1-일 (3-morpholinoazetidin-1-yl), 3-(피롤리딘-1-일)아제티딘-1-일 (3-(pyyrolidin-1-yl)azetidin-1-yl), 3-(피롤리딘-1-일메틸)아제티딘-1-일 (3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)azetidin-1-yl), 3-(1-메톡시에틸)아제티딘-1-일 (3-(1-methoxyethyl)azetidin-1-yl), N-(3-(N,N-디메틸아미노)프로필)-N-메틸아미노 (N-(3-(N,N-dimethylamino)propyl)-N-methylamino), 및 4-(N,N-디메틸아미노)피페리딘-1-일 (4-(N,N-dimethylamino)piperidin-1-yl)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13은 3-(1-에탄올-2-일)페닐 (3-(1-ethanol-2-yl)phenyl), 3-(1-올-2,2,2-트리플루오르에탄-2-일)페닐 (3-(1-ol-2,2,2-trifluoroethan-2-yl)phenyl), 2-(1-올-2,2,2-트리플루오르에탄-2-일)페닐 (2-(1-ol-2,2,2-trifluoroethan-2-yl)phenyl), 4-(1-올-2,2,2-트리플루오르에탄-2-일)페닐 (4-(1-ol-2,2,2-trifluoroethan-2-yl)phenyl), 3-(3-올-옥세탄-3-일)페닐 (3-(3-ol-oxetan-3-yl)phenyl), 3-메타노닐페닐 (3-methanonylphenyl), 3-((피페라진-1-일)메타논-2-일)페닐 (3-((piperazin-1-yl)methanon-2-yl)phenyl), 3-((모폴린-1-일)메타논-2-일)페닐 (3-((morpholin-1-yl)methanon-2-yl)phenyl), 3-((피롤리딘-1-일)메타논-2-일)페닐 (3-((pyrrolidin-1-yl)methanon-2-yl)phenyl), 3-((N-시클로프로필)아미드-2-일)페닐 (3-((N-cyclopropyl)amid-2-yl)phenyl), 메타노닐 (methanonyl), 트리플루오르메타노닐 (trifluoromethanonyl), 1-올-2,2,2-트리플루오르에탄-2-일 (1-ol-2,2,2-trifluoroethan-2-yl), 3-올-옥세탄-3-일 (3-ol-oxetan-3-yl), (1-올-2,2,2-트리플루오르에탄-2-일)티오펜-2-일 ((1-ol-2,2,2-trifluoroethan-2-yl)thiophen-2-yl), 1-올-프로프-2-엔-3-일 (1-ol-prop-2-en-3-yl), 2-올-부트-3-엔-4-일 (2-ol-but-3-en-4-yl), 및 2-올-2-트리플루오르메틸-(1,1,1-트리플루오르)부트-3-엔-4-일 (2-ol-2-trifluoromethyl-(1,1,1-trifluoro)but-3-en-4-yl)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R12 및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬일 수 있다.
본 발명의 일 구현 예에 있어서, 일반적으로 아밀로이드증의 치료에 유용한 방법에 제공된다. 상기 방법은 대상체에 아밀로이드 집합을 억제하는 본 발명의 치료적 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 상기 아밀로이드증은 알츠하이머병 (Alzheimer's), 진행성 핵상 마비 (progressive supranuclear palsy), 파킨슨병 (Parkinson's), 헌팅턴무도병 (Huntington's), 프리온 (prion) 질병, 노인 전신성 아밀로이드증 (senile systemic amyloidosis), 또는 기타 다른 전신성 또는 중추 신경계 아밀로이드증일 수 있다.
본 발명의 일 구현 예에 있어서, 일반적으로 아밀로이드증을 치료하기 위한 약제학적 조성물이 제공된다. 상기 약제학적 조성물은 아밀로이드 집합을 억제하기에 유효한 양의 본 발명의 치료적 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 운반체를 포함한다.
전술한 바에 따라, 본 발명은 또한 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체 (stereoisomers), 동소체 (polymorphs), 대사물질 (metabolites), 유사물질 (analogues), 및 전구약물 (pro-drugs), 및 이들의 모든 조합에 관한 것이다.
본 발명의 전술되거나 또는 기타 다른 이점 및 특징이 이하 명백해질 것이며, 본 발명의 하기 상세한 설명과 첨부된 청구항을 참조함으로써 본 발명의 본질이 더욱 명확하게 이해될 것이다.
도 1은 본 발명의 화합물에 관한 베타-아밀로이드 집합 분석을 나타낸다.
도 2는 본 발명의 화합물에 관한 베타-아밀로이드 집합 분석을 나타낸다.
도 3은 본 발명의 화합물에 관한 타우 (tau) 집합 분석을 나타낸다.
도 4는 본 발명의 화합물에 관한 타우 집합 분석을 나타낸다.
도 5는 본 발명의 화합물에 관한 타우 집합 분석을 나타낸다.
도 6은 본 발명의 화합물에 관한 타우 집합 분석을 나타낸다.
도 7은 본 발명의 화합물에 관한 타우 집합 분석을 나타낸다.
여기서 언급된 모든 특허, 특허출원,및 기타 공개문헌은 전체로서 참조로 여기에 포함된다.
본 발명의 일 구현 예에 있어서, 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염이 제공되며,
[화학식 Ⅰ]
Figure pct00002
여기에서, R11은 벤질아미노 (benzylamino), N-메틸벤질아미노 (N-methylbenzylamino), N-메틸(4-플루오르벤질)아미노 (N-methyl(4-fluorobenzyl)amino), N-메틸(4-메톡시벤질)아미노 (N-methyl(4-methoxybenzyl)amino), N-메틸(3,5-디메톡시벤질)아미노 (N-methyl(3,5-dimethoxybenzyl)amino), N-메틸(피리딘-2-일)아미노 (N-methyl(pyridin-2-yl)amino), N-메틸(피리딘-3-일)아미노 (N-methyl(pyridin-3-yl)amino), 피페리디노 (piperidino), 4-메틸피페르진-1-일 (4-methylpiperzin-1-yl), 모폴리노 (morpholino), 티오모폴리노 (thiomorpholino), 피롤리디노 (pyrrolidino), 3-메틸피롤리딘-1-일 (3-methylpyrrolidin-1-yl), 3-메톡시피롤리딘-1-일 (3-methoxypyrrolidin-1-yl), 피롤리딘-3-올-1-일 (pyrrolidin-3-ol-1-yl), 2-(2-메탄올-1-일)피롤리드-1-일 (2-(2-methanol-1-yl)pyrrolid-1-yl), 2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일 (2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl), 2-(2-프로판올-2-일)피롤리딘-1-일 (2-(2-propanol-2-yl)pyrrolidin-1-yl), 이소인돌린-2-일 (isoindolin-2-yl), 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일 (4-(pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl), N,N-디에틸아미노 (N,N-diethylamino), N-메틸-N-에틸아미노 (N-methyl-N-ethylamino), N-메틸-N-이소프로필아미노 (N-methyl-N-isopropylamino), N-메틸-N-시클로프로필아미노 (N-methyl-N-cyclopropylamino), N-메틸-N-에틴일아미노 (N-methyl-N-ethynylamino), N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노 (N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino), N-(티아졸-2-일메틸)-N-메틸아미노 (N-(thiazol-2-ylmethyl)-N-methylamino), 아제티딘-1-일 (azetidin-1-yl), 3-메틸-3-올-아제티딘-1-일 (3-methyl-3-ol-azetidin-1-yl), 3-(에탄올-2-일)아제티딘-1-일 (3-(ethanol-2-yl)azetidin-1-yl), 3-메톡시아제티딘-1-일 (3-methoxyazetidin-1-yl), 3-히드록시아제티딘-1-일 (3-hydroxyazetidin-1-yl), 3-에톡시아제티딘-1-일 (3-ethoxyazetidin-1-yl), 3-이소프로폭시아제티딘-1-일 (3-isopropoxyazetidin-1-yl), 3-(2-프로판올-2-일)아제티딘-1-일 (3-(2-propanol-2-yl)azetidin-1-yl), 3-(모폴리노에틸)아제티딘-1-일 (3-(morpholinomethyl)azetidin-1-yl), 3-모폴리노아제티딘-1-일 (3-morpholinoazetidin-1-yl), 3-(피롤리딘-1-일)아제티딘-1-일 (3-(pyyrolidin-1-yl)azetidin-1-yl), 3-(피롤리딘-1-일메틸)아제티딘-1-일 (3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)azetidin-1-yl), 3-(1-메톡시에틸)아제티딘-1-일 (3-(1-methoxyethyl)azetidin-1-yl), N-(3-(N,N-디메틸아미노)프로필)-N-메틸아미노 (N-(3-(N,N-dimethylamino)propyl)-N-methylamino), 및 4-(N,N-디메틸아미노)피페리딘-1-일 (4-(N,N-dimethylamino)piperidin-1-yl)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13은 3-(1-에탄올-2-일)페닐 (3-(1-ethanol-2-yl)phenyl), 3-(1-올-2,2,2-트리플루오르에탄-2-일)페닐 (3-(1-ol-2,2,2-trifluoroethan-2-yl)phenyl), 2-(1-올-2,2,2-트리플루오르에탄-2-일)페닐 (2-(1-ol-2,2,2-trifluoroethan-2-yl)phenyl), 4-(1-올-2,2,2-트리플루오르에탄-2-일)페닐 (4-(1-ol-2,2,2-trifluoroethan-2-yl)phenyl), 3-(3-올-옥세탄-3-일)페닐 (3-(3-ol-oxetan-3-yl)phenyl), 3-메타노닐페닐 (3-methanonylphenyl), 3-((피페라진-1-일)메타논-2-일)페닐 (3-((piperazin-1-yl)methanon-2-yl)phenyl), 3-((모폴린-1-일)메타논-2-일)페닐 (3-((morpholin-1-yl)methanon-2-yl)phenyl), 3-((피롤리딘-1-일)메타논-2-일)페닐 (3-((pyrrolidin-1-yl)methanon-2-yl)phenyl), 3-((N-시클로프로필)아미드-2-일)페닐 (3-((N-cyclopropyl)amid-2-yl)phenyl), 메타노닐 (methanonyl), 트리플루오르메타노닐 (trifluoromethanonyl), 1-올-2,2,2-트리플루오르에탄-2-일 (1-ol-2,2,2-trifluoroethan-2-yl), 3-올-옥세탄-3-일 (3-ol-oxetan-3-yl), (1-올-2,2,2-트리플루오르에탄-2-일)티오펜-2-일 ((1-ol-2,2,2-trifluoroethan-2-yl)thiophen-2-yl), 1-올-프로프-2-엔-3-일 (1-ol-prop-2-en-3-yl), 2-올-부트-3-엔-4-일 (2-ol-but-3-en-4-yl), 및 2-올-2-트리플루오르메틸-(1,1,1-트리플루오르)부트-3-엔-4-일 (2-ol-2-trifluoromethyl-(1,1,1-trifluoro)but-3-en-4-yl)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R12 및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬일 수 있다.
다른 구현예에 있어서, R11은 벤질아미노 (benzylamino), N-메틸벤질아미노 (N-methylbenzylamino), N-메틸(4-플루오르벤질)아미노 (N-methyl(4-fluorobenzyl)amino), 피롤리디노 (pyrrolidino), 이소인돌린-2-일 (isoindolin-2-yl), 및 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일 (4-(pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R13은 3-(1-에탄올-2-일)페닐 (3-(1-ethanol-2-yl)phenyl) 및 3-(1-올-2,2,2-트리플루오르에탄-2-일)페닐 (3-(1-ol-2,2,2-trifluoroethan-2-yl)phenyl)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현 예에 있어서, 대상체 내의 아밀로이드 질병을 치료하는 방법이 제공되며, 이는 치료적으로 유효한 양의 본 발명에 따른 화합물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현 예에 있어서, 상기 아밀로이드 질병은 알츠하이머병이다. 다른 구현 예에 있어서, 상기 아밀로이드 질병은 파킨슨병이다. 다른 구현 예에 있어서, 상기 아밀로이드 질병은 헌팅턴무도병이다.
본 발명의 일 구현 예에 있어서, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 화합물은 아밀로이드 단백질의 집합을 억제하는 것으로 여겨진다. 하기 실시예들을 통하여 이러한 결론을 뒷받침하는 데이터를 확인할 수 있다.
정의
달리 정의되지 않는한, 여기서 사용되는 용어는 이하 기술된 바와 같은 하기 정의에 따른다.
용어 화합물을 "투여 (administration)" 또는 "투여하는 (administering)"은 적용가능한 예방, 처치, 또는 진단에 대하여 효과적인 양으로 개체의 체내로 도입될 수 있는 형태로 상기 개체에 본 발명의 화합물을 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야한다. 상기 형태는 예를 들어, 경구 투약 형태, 주사 투약 형태, 경피 투약 형태, 흡입 투약 형태, 및 직장 투약 형태를 포함할 수 있다.
여기서 사용된 용어 "알콕시 (alkoxy)"는, 여기에 정의된 바와 같이, 산소 원자를 통하여 모분자 모이티 (parent molecular moiety)에 결합된 알킬기를 의미한다. 이에 한정되는 것은 아니나, 알콕시의 대표적인 예시로 메톡시 (methoxy), 에톡시 (ethoxy), 프로폭시 (propoxy), 2-프로폭시 (2-propoxy), 부톡시 (butoxy), 3차-부톡시 (tert-butoxy), 펜틸옥시 (pentyloxy), 및 헥실옥시 (hexyloxy)가 포함된다.
여기서 사용된 용어 "알킬 (alkyl)"은 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1,2,3,4,5, 또는 6개의 탄소를 함유하는 직쇄 (straight) 또는 측쇄 (branched chain) 탄화수소를 의미한다. 이에 한정되는 것은 아니나, 알킬의 대표적인 예시로는 메틸 (methyl), 에틸 (ethyl), n-프로필 (n-propyl), 이소-프로필 (iso-propyl), n-부틸 (n-butyl), 이차-부틸 (sec-butyl), 이소-부틸 (iso-butyl), 삼차-부틸 (tert-butyl), n-펜틸 (n-pentyl), 이소펜틸 (isopentyl), 네오펜틸 (neopentyl), n-헥실 (n-hexyl), 3-메틸헥실 (3-methylhexyl), 2,2-디메틸펜틸 (2,2-dimethylpentyl), 2,3-디메틸펜틸 (2,3-dimethylpentyl), n-헵틸 (n-heptyl), n-옥틸 (n-octyl), n-노닐 (n-nonyl), 및 n-데실 (n-decyl)이 포함된다.
여기서 사용된 용어 "카르보닐 (carbonyl)"은 -C(=0)-기를 의미한다.
여기서 사용된 용어 " 카르복시 (carboxy)"는 에스테르기:-COO-알킬로서 보호될 수 있는 -COOH기를 의미한다.
여기서 사용된 용어 "플루오르 (fluoro)"는 -F를 의미한다.
여기서 사용된 용어 "할로 (halo)" 또는 "할로겐 (halogen)"은 Cl, Br, I, 또는 F를 의미한다.
여기서 사용된 용어 "헤테로아릴 (heteroaryl)"은 질소, 산소, 또는 황, 또는 이들의 호변이성체 (tautomer)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 (heteroatoms)를 함유하는 방향족 고리 (aromatic ring)를 의미한다. 여기서 더욱 기술된 바와 같이 이러한 고리는 일환 (monocyclic) 또는 이환 (bicyclic)일 수 있다. 헤테로아릴 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통하여 모분자 모이티에 연결된다.
여기서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴 (heteroaryl)" 또는 " 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리 (5- or 6-membered heteroaryl ring)"는 질소, 산소, 또는 황, 또는 이들의 호변이성질체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 헤테로원자 (heteroatoms)를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 의미한다. 이에 한정되는 것은 아니나, 이러한 고리의 예시로는 하나의 탄소가 O 또는 원자; 방향족 고리를 제공하기에 적절한 방법으로 정렬된 하나, 둘, 또는 세개의 N 원자로 치환된 고리; 또는 고리 내에 두 개의 탄소원자가 하나의 O 또는 S 원자 및 하나의 N원자로 치환된 고리를 포함한다. 이에 한정되는 것은 아니나, 상기 고리는 하나 내지 네 개의 고리 탄소원자가 질소원자로 치환된 6-원 방향족 고리, 고리 내에 황, 산소, 또는 질소를 함유하는 5-원 고리; 하나 내지 네 개의 질소원자를 함유하는 5-원 고리; 및 산소 또는 황 및 하나 내지 세 개의 질소 원자를 함유하는 5-원 고리를 포함한다. 이에 한정되는 것은 아니나, 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리의 대표적인 예시는 푸릴 (furyl), 이미다졸릴 (imidazolyl), 이속사졸릴 (isoxazolyl), 이소티아졸릴 (isothiazolyl), 옥사졸릴 (oxazolyl), 피라지닐 (pyrazinyl), 피라졸릴 (pyrazolyl), 피리다지닐 (pyridazinyl), 피리디닐 (pyridinyl), 피리미디닐 (pyrimidinyl), 피롤릴 (pyrrolyl), 테트라졸릴 (tetrazolyl), [1,2,3]티아디아졸릴 ([1,2,3]thiadiazolyl), [1,2,3]옥사디아졸릴 ([1,2,3]oxadiazolyl), 티아졸릴 (thiazolyl), 티에닐 (thienyl), [1,2,3]트리아지닐 ([1,2,3]triazinyl), [1,2,4]트리아지닐 ([1,2,4]triazinyl), [1,3,5]트리아지닐 ([1,3,5]triazinyl), [1,2,3]트리아졸릴 ([1,2,3]triazolyl), 및 [1,2,4]트리아졸릴 ([1,2,4]triazolyl)을 포함한다.
본 발명의 헤테로아릴기는 수소 또는 알킬로 치환될 수 있다. 일환 헤테로아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환체 (substituents)로 치환된다. 본 발명의 헤테로아릴기는 호변이성질체 (tautomers)로 존재할 수 있다.
여기서 사용된 용어 "히드록시 (hydroxy)"는 -OH기이다.
별도의 언급이 없는 한, 용어 "전구약물 (prodrug)"은 여기서 개시된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 에스테르 (esters), 탄산염 (carbonates), 티오탄산염 (thiocarbonates), N-아실 (N-acyl) 유도체, N-아실옥시알킬 (N-acyloxyalkyl) 유도체, 삼차아민 (tertiary amines)의 4차 유도체, N-만니히 염기 (N-Mannich bases), 시프 염기 (Schiff bases), 아미노산 결합체 (amino acid conjugates), 인산염 에스테르 (phosphate esters), 금속염 및 술폰산염 에스테르 (sulfonate esters)를 포함한다. 전구약물의 예시로는 생가수분해성 (biohydrolyzable) 모이티 (예를 들어, 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 카바메이트 (carbamate), 생가수분해성 탄산염, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 인산염, 또는 생가수분해성 우레이드 유사체 (ureide analog))를 포함하는 화합물이 포함된다. 여기서 개시된 전구약물은 통상의 기술자에 의하여 용이하게 파악될 수 있으며 제조될 수 있다. 예를 들어, Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985; Bundgaard, hours., "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and hours. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p.113-191; 및 Bundgaard, hours., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38를 참고할 것.
달리 언급되지 않는 한, 화학 반응에 제공되는 분자의 일부를 언급하는 것으로 사용되는 경우, 용어 "보호기 (protecting group)" 또는 "보호기 (protective group)"는 화학 반응의 조건 하에서 반응성이 아니며, 그러한 조건 하에서 반응성인 모이티를 제공하기 위하여 제거될 수 있는 화학적 모이티를 의미한다. 예를 들어, reene, T. W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (3rd ed., John Wiley & Sons: 1999); Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations (2nd ed., John Wiley & Sons: 1999)를 참고할 것. 몇몇 예시로, 벤질 (benzyl), 디페닐메틸 (diphenylmethyl), 트리틸 (trityl), Cbz, Boc, Fmoc, 메톡시카르보닐 (methoxycarbonyl), 에톡시카르보닐 (ethoxycarbonyl), 및 프탈이미도 (pthalimido)가 포함된다. 보호기 (protecting groups)는 예를 들어, 질소 보호기 및 히드록시-보호기를 포함한다. 보호기는 공지기술로 잘 알려져 있다.
여기서 사용된 바와 같은 용어 "술포닐 (sulfonyl)"은 -S(0)2-기를 의미한다.
여기서 사용된 바와 같은 용어 "티오알콕시 (thioalkoxy)"는 여기서 정의된 바와 같이, 황 원자를 통하여 모분자 모이티에 결합된 알킬기를 의미한다. 이에 한정되는 것은 아니나, 티오알콕시의 대표적인 예시는 메틸티오 (methylthio), 에틸티오 (ethylthio), 및 프로필티오 (propylthio)를 포함한다.
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기산으로부터 유래된 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염(들)은 공지기술로 잘 알려져 있다. 명확히 하기 위하여, 여기서 사용된 것과 같은 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 무기 산 및 염기와 유기 산 및 염기를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 무-독성 산 또는 염기로 제조된 염을 의미한다. 적절한 약제학적으로 허용가능한 염기 첨가 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연로 제조된 금속성 염, 또는 리신 (lysine), Ν,Ν'-디벤질에틸렌디아민 (Ν,Ν'-dibenzylethylenediamine), 클로로프로카인 (chloroprocaine), 콜린 (choline), 디에탄올아민 (diethanolamine), 에틸렌디아민 (ethylenediamine), 메글루민 (meglumine) (N-메틸글루카민 (N-methylglucamine)) 및 프로카인 (procaine)으로 제조된 유기염을 포함한다. 적절한 무독성 산은 아세트산 (acetic), 알긴산 (alginic), 안트라닐산 (anthranilic), 벤젠술폰산 (benzenesulfonic), 벤조산 (benzoic), 캠퍼술폰산 (camphorsulfonic), 시트르산 (citric), 에텐술폰산 (ethenesulfonic), 포름산 (formic), 푸마르산 (fumaric), 푸로산 (furoic), 갈락투론산 (galacturonic), 글루콘산 (gluconic), 글루쿠론산 (glucuronic), 글루탐산 (glutamic), 글리콜산 (glycolic), 브롬화수소산 (hydrobromic), 염산 (hydrochloric), 이세티온산 (isethionic), 젖산 (lactic), 말레산 (maleic), 말산 (malic), 만델산 (mandelic), 메탄술폰산 (methanesulfonic), 점산 (mucic), 질산 (nitric), 팜산 (pamoic), 판토텐산 (pantothenic), 페닐아세트산 (phenylacetic), 인산 (phosphoric), 프로피온산 (propionic), 살리실산 (salicylic), 스테아르산 (stearic), 숙신산 (succinic), 술파닐산 (sulfanilic), 황산 (sulfuric), 주석산 (tartaric), 및 p-톨루엔술폰산 (p-toluenesulfonic)과 같은 무기 및 유기 산을 포함한다. 구체적인 무독성 산은 염산 (hydrochloric), 브롬화수소산 (hydrobromic), 인산 (phosphoric), 황산 (sulfuric), 및 메탄술폰산 (methanesulfonic)을 포함한다. 따라서 구체적인 염의 예시는 염산염 (hydrochloride) 및 메실레이트염 (mesylate salts)을 포함한다. 기타 다른 예들은 공지기술로 잘 알려져 있다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton Pa.: 1990) 및 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed. (Mack Publishing, Easton Pa.: 1995)을 참고할 것. 옳바른 의료적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기반응 등이 없이 인간 및 하등동물의 조직에 접촉되어 사용되기에 적절하고, 합리적인 득실비율 (benefit/risk ratio)에 상응하며, 이들의 의도된 용도에 효과적이라면, 본 발명의 화합물의 산부가염 (acid addition salts), 카르복실레이트염 (carboxylate salts), 아미노산부가염 (amino acid addition salts), 및 쌍성이온염 (zwitterion salts)의 제조 및 용도는 또한 약제학적으로 허용가능한 것으로 이해될 것이다. 이러한 염들은 본 발명의 화합물의 다양한 용매화물 (solvates) 및 수화물 (hydrates)을 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 문제의 화합물이 적어도 이러한 원소를 함유하고 있을 때 적용 가능한 것과 같이, 예를 들어, 다양한 탄소, 플루오르, 요오드의 동위원소를 이용하여 동위원소적으로 표지될 수 있다. 바람직한 구현 예에 있어서, 본 발명의 진단방법은 이와 같이 동위원소적으로 표지된 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 (asymmetric) 또는 키랄 (chiral) 중심이 존재하는 입체이성체 (stereoisomers)로 존재할 수 있다. 이러한 입체이성체는 상기 키랄 탄소원자 둘레의 치환체의 형상에 따라 "R" 또는 "S"이다. 여기서 사용된 용어 "R" 또는 "S"는 IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, in Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30에 정의된 바와 같은 형상이다. 본 발명은 다양한 입체이성체 및 이들의 혼합물을 염두에 두고 있으며, 이들은 구체적으로 본 발명의 범주에 포함된다. 입체이성체는 거울상체 (enantiomers) 및 부분입체이성체 (diastereomers)와 거울상체 또는 부분입체이성체의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 개별적인 입체이성체는 로 상업적으로 구입가능한 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하는 출발물질을 이용하여 합성하거나, 또는 기술분야의 통상의 기술자에게 주지된 분해 (resolution)가 뒤따르는 라세미 혼합물 (racemic mixtures)의 제조에 의하여 제조될 수 있다. 이러한 분해의 방법은 (1) Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England에 기술된 바와 같이, 키랄 보조제 (chiral auxiliary)에 거울상체의 혼합물의 부착, 결과적인 부분입체이성체 혼합물의 재결정 (recrystallization) 또는 크로마토그래피 (chromatography)에 의한 분리 및 상기 보조제로부터 광학적으로 순수한 산물의 선택적 유리 (liberation), (2) 키랄 크로마토그래피 컬럼상에서 광학적 거울상체의 혼합물의 직접적인 분리 또는 (3) 부분적 재결정 (fractional recrystallization) 방법에 의하여 예시적으로 구현될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 시스 (cis) 또는 트랜스 (trans) 이성질체로 존재할 수 있으며, 이 경우 고리상의 치환체는 서로에 대하여 상대적인 고리의 동일 측면상에 (cis), 또는 서로에 대하여 상대적인 고리의 반대 측면상에 (trans) 위치하는 방법으로 부착될 수 있다. 이러한 방법은 통상의 기술자에게 주지되어 있으며, 재결정 또는 크로마토그래피에 의한 이성질체의 분리를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물들은 기하학적 이성체 (geometric isomers)뿐만 아니라 호변이성체 형태를 지니며, 이 또한 본 발명의 하나의 관점을 구성하는 것으로 이해되어야 할 것이다.
더 큰 화합물의 일부를 구성하는 화학적 모이티는 단일 분자로 존재하는 경우 일반적으로 이에 부합되는 명칭 또는 그 라디칼 (radical)에 일반적으로 부합되는 명칭을 이용하여 여기에 기술될 수 있는 것으로 이해되어야 할 것이다. 예를 들어, 다른 화학적 모이티에 부착된 모이티를 기술하기 위하여 사용된 경우, 용어 "피리딘 (pyridine)" 및 "피리딜 (pyridyl)"은 동일한 의미에 부합된다. 따라서, 예를 들어, "X가 피리딜인 XOH" 및 "X가 피리딘인 XOH"라는 두 표현은 동일한 의미에 부합하며, 화합물 피리딘-2-올 (pyridin-2-ol), 피리딘-3-올 (pyridin-3-ol) 및 피리딘-4-올 (pyridin-4-ol)을 포함한다.
여기서 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 무독성인, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충진제, 희석제, 밀봉재 (encapsulating material) 또는 모든 유형의 제제 보조제 (formulation auxiliary)를 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 담체 역할을 할 수 있는 물질의 몇몇 예시로는 라우릴설페이트나트륨 (sodium lauryl sulfate) 및 스테아린산마그네슘 (magnesium stearate)과 같은 기타 무독성 호환가능한 윤활제와 함께, 락토오스 (lactose), 글루코오스 (glucose) 및 수크로오스 (sucrose)와 같은 당류 (sugars); 옥수수 전분 (corn starch) 및 감자 전분 (potato starch)과 같은 전분류 (starches); 셀룰로오스 (cellulose) 및 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로오스 (sodium carboxymethyl cellulose), 에틸 셀룰로오스 (ethyl cellulose) 및 셀룰로오스 아세테이트 (cellulose acetate)와 같은 이들의 유도체; 분말화된 트래거캔스 (tragacanth); 맥아 (malt); 젤라틴 (gelatin); 탈크 (talc); 코코아 버터 (cocoa butter) 및 좌약 왁스 (suppository waxes); 땅콩유 (peanut oil), 목화씨유 (cottonseed oil), 홍화유 (safflower oil), 참기름 (sesame oil), 올리브유 (olive oil), 옥수수유 (corn oil) 및 대두유 (soybean oil)와 같은 오일류; 프로필렌 글리콜 (propylene glycol)과 같은 글리콜류; 에틸 올레이트 (ethyl oleate) 및 에틸 라우레이트 (ethyl laurate)와 같은 에스테르류; 한천 (agar); 수산화마그네슘 (magnesium hydroxide) 및 수산화알루미늄 (aluminum hydroxide)과 같은 버퍼제 (buffering agents); 알긴산 (alginic acid); 발열물질 무함유 수 (pyrogen-free water); 등장염수 (isotonic saline); 링거액 (Ringer's solution); 에틸 알코올 (ethyl alcohol), 및 인산완충액 (phosphate buffer solutions)을 들 수 있으며, 제제분야의 통상의 기술자의 판단에 따라 착색제 (coloring agents), 이형제 (releasing agents), 피막제 (coating agents), 감미제, 착향료 및 향료제, 보존제 (preservatives) 및 항산화제 (antioxidants)가 상기 조성물에 존재할 수도 있다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "예방하다 (prevent)", "예방하는 (preventing)" 및 "예방 (prevention)"은 환자가 특정 질병 또는 장애로 고통받는 것이 시작되기 전에 발생하며 상기 질병 또는 장애 또는 이들의 하나 이상의 증상의 심각성을 억제 또는 감소시키는 행위를 고려한 것이다. 상기 용어는 예방 (prophylaxis)을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 화합물의 "예방적으로 유효한 양 (prophylactically effective amount)"은 질병 또는 질환, 또는 상기 질병 또는 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 예방하거나, 이의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방적으로 유효한 양은 단독 또는 다른 제제와의 조합으로, 상기 질병의 예방에 있어서 예방적 이익을 제공하는 치료제의 양이다. 용어 "예방적으로 유효한 양"은 전반적인 예방 (prophylaxis)을 개선하거나 또는 다른 예방적 제제의 예방적 효율을 증강시킬 수 있는 양을 포함할 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 화합물의 "진단적으로 유효한 양"은 질병 또는 질환을 진단하기에 충분한 양이다. 일반적으로, 진단 목적을 위한 화합물의 투여는 화합물의 치료적 사용만큼 오래동안 지속되지 않으며, 만약 진단을 위하여 충분하다면 일 회만 투여될 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 화합물의 "치료적으로 유효한 양"은 질병 또는 질환, 또는 상기 질병 또는 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 치료하기에 충분한 양이다.
용어 "대상체 (subject)"는 질병이 발생할 수 있는 생명체를 포함하는 것으로 의도된다. 대상체의 예시로는 인간, 원숭이, 소, 양, 염소, 개, 고양이, 생쥐, 래트, 및 이들의 형질전환종이 포함된다.
용어 "실질적으로 순수한"은 공지된 분석기법으로 분석되었을 때, 단리된 (isolated) 물질이 적어도 90% 순수한, 바람직하게는 95% 순수한, 더욱 바람직하게는 99% 순수한 것을 의미한다.
상기 약제학적 조성물은 고체 또는 액체 형태로 경구투여, 비경구 정맥내 (parenteral intravenous), 피하 (subcutaneous), 근육내 (intramuscular), 복강내 (intraperitoneal), 동맥내 (intraarterial), 또는 피내 주사 (intradermal injection), 또는 질 (vaginal), 코 (nasal), 국소 (topical), 또는 직장 (rectal) 투여되도록 제제화될 수 있다. 경구투여에 적절한 본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들어, 정제 (tablets), 저작성 정제(chewable tablets), 캐플릿 (caplets), 캡슐 (capsules), 액제 (iquids), 및 향미 시럽 (flavored syrups)과 같은 개별적인 복용 형태 (dosage forms)로서 제공될 수 있다. 이러한 복용 형태는 미리 정해진 유효성분의 양을 함유하며, 통상의 기술자에게 주지된 조제 방법에 의하여 제조될 수 있다. 일반적으로, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton Pa. (1990)를 참고할 것.
비경구 투약 형태는 피하, (볼루스 (bolus) 주사를 포함하는) 정맥내, 근육내, 및 동맥내를 포함하는 다양한 경로에 의하여 환자에게 투여될 수 있다. 이들의 투여는 전형적으로 오염물에 대한 환자의 자연적인 방어를 우회하므로, 비경구 투약 형태는 구체적으로 멸균성이거나 환자에의 투여 전에 멸균되는 것이 가능하다. 비경구 투약 형태의 예시로는 주사 가능한 용액, 주사를 위한 약제학적으로 허용가능한 운반체 내에서 용해 (dissolved)되거나 또는 서스펜션화 (suspended)될 수 있는 건조 제품, 주사 가능한 서스펜션,및 에멀션이 포함된다. 비경구적 주사를 위한 약제학적 조성물은 멸균된 주사가능한 용액 또는 분산물 (dispersions)로의 재구성을 위한 약제학적으로 허용가능한 멸균된 수용액 또는 비수성 용액, 분산물, 서스펜션 또는 에멀션 및 멸균된 분말을 포함한다. 적절한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 운반체의 예시로는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌 글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜 (polyethylene glycol), 글리세롤 등과 이들의 적절한 혼합물), (올리브유와 같은) 식물유 및 에틸 올레산 (ethyl oleate)과 같은 주사가능한 유기 에스테르, 또는 이들의 적절한 혼합물이 포함된다. 상기 조성물의 적절한 유동성은 예를 들어, 레시틴 (lecithin)과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산물의 경우 요구되는 입자 크기를 유지함으로써, 그리고 계면활성제의 사용에 의하여 유지될 수 있다. 이러한 조성물은 보존제, 습윤제 (wetting agents), 유화제 (emulsifying agents), 및 분산제 (dispersing agents)와 같은 보조제 (adjuvants)를 함유할 수도 있다. 미생물 활동의 예방은 예를 들어, 파라벤 (parabens), 클로로부탄올 (chlorobutanol), 페놀 (phenol), 소르브산 (sorbic acid) 등과 같은 항세균제 및 항진균제에 의하여 확보될 수 있을 것이다. 예를 들어, 당류, 염화나트륨 (sodium chloride) 등과 같은 등장제 (isotonic agents)를 포함하는 것이 바람직할 수도 있다. 예를 들어, 스테아린산 알루미늄 (aluminum monostearate) 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제의 사용에 의해 주사가능한 약제학적 형태의 지속적인 흡수가 야기될 수 있다.
몇몇 경우에 있어서, 약물의 효과를 연장하기 위하여, 종종 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 낮은 수분 용해도를 지니는 결정성 또는 무정형 물질의 액상 서스펜션의 사용에 의해 수행될 수 있다. 상기 약물의 흡수율은 결정 크기 및 결정형에 의존하는 약물의 용해율에 의존한다. 선택적으로, 비경구적으로 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 운반체 (vehicle) 내에서 상기 약물을 용해시키거나 또는 서스펜션화시키는 것에 의하여 수행된다.
상기 활성 화합물과 더불어, 서스펜션은 예를 들어, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올 (ethoxylated isostearyl alcohols), 폴리옥시에틸렌 소르비톨 (polyoxyethylene sorbitol) 및 소르비탄 에스테르 (sorbitan esters), 미세결정 셀룰로오스 (microcrystalline cellulose), 알루미늄 메타수산화물 (aluminum metahydroxide), 벤토나이트 (bentonite), 우무 (agar-agar), 트래거캔스 (tragacanth), 및 이들의 혼합물과 같은 현탁화제 (suspending agents)를 포함할 수 있다. 바람직하고, 더욱 효과적인 분산을 위하여, 본 발명의 화합물은 폴리머 매트릭스, 리포좀, 및 미립구 (microspheres)와 같은 서방 (slow-release) 또는 표적화된 운반 시스템에 포함될 수 있다. 이들은 예를 들어, 세균고정필터 (bacteria-retaining filter)에 의하여 또는 사용 직전에 멸균수 또는 기타 멸균된 주사가능한 매질 내에서 용해될 수 있는 멸균된 고체 조성물의 형태로 멸균제를 포함시키는 것에 의하여 멸균될 수 있다.
주사가능한 저장 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드 (polylactide-polyglycolide)와 같은 생분해성 폴리머 내에서 상기 약물의 마이크로캡슐화된 매트릭스 (microencapsulated matrices)를 형성시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 폴리머 에 대한 약물의 비율과 적용된 특정 폴리머의 특질에 따라, 약물 방출의 비율이 조절될 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 예시로는 폴리(오쏘에스터) (poly(orthoesters)) 및 폴리(무수물) (poly(anhydrides))이 포함된다. 저장성 주사가능 제제는 또한 상기 약물을 신체 조직과 호환성인 리포좀 또는 마이크로 에멀션 내에 가두어 둠으로써 제조된다. 상기 주사가능한 제제는 사용 직전에, 예를 들어, 세균고정필터를 통한 여과에 의하여 또는 멸균수 또는 다른 멸균된 주사가능한 매질 내에서 용해되거나 또는 분산될 수 있는 멸균된 고체 조성물의 형태로 멸균제를 포함시키는 것에 의하여 멸균될 수 있다.
예를 들어, 멸균된 주사가능한 수성 (aqueous) 또는 유성 (oleaginous) 서스펜션과 같은 주사가능한 제제는 적절한 분산제 또는 습윤제 및 서스펜션화제를 이용하여 공지기술에 따라 조제될 수 있다. 상기 멸균된 주사가능한 제제는 무독성이며, 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 예를 들어, 1,3-부탄디올 (1,3-butanediol)과 같은 용매 내의 멸균된 주사가능한 용액, 서스펜션 또는 에멀션일 수 있다. 상기 허용가능한 운반체 및 용매 중, 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액 (isotonic sodium chloride solution)이 적용될 수 있다. 또한, 멸균된 고정 오일은 전통적으로 용매 또는 서스펜션 매질로 적용된다. 이러한 목적에 따라 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 모든 완하성 지방유 (bland fixed oil)가 적용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사가능제의 제조에 사용된다.
경구 투여를 위한 고체 투약 형태는 캡슐 (capsules), 정제 (tablets), 알약 (pills), 분말, 및 과립 (granules)을 포함한다. 이러한 고체 투약 형태에 있어서, 하나의 이상의 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 구연산 나트륨 (sodium citrate) 또는 인산 이칼슘 (dicalcium phosphate)과 같은 불활성인 약제학적으로 허용가능한 담체, 및/또는 a) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 (mannitol), 및 살리실산 (salicylic acid)과 같은 충진제 (fillers) 또는 증량제 (extenders); b) 카르복시메틸셀룰로오스 (carboxymethylcellulose), 알긴산염류 (alginates), 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논 (polyvinylpyrrolidinone), 수크로오스 (sucrose), 및 아카시아 (acacia)와 같은 바인더; c) 글리세롤 (glycerol)과 같은 보습제 (humectants); d) 우무 (agar-agar), 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 (tapioca) 전분, 알긴산 (alginic acid), 특정 규산염 (silicates), 및 탄산나트륨과 같은 붕해제 (disintegrating agents); e) 파라핀 (paraffin)과 같은 용액 지연제 (solution retarding agents); f) 4차암모늄 (quaternary ammonium) 화합물과 같은 흡수촉진제 (absorption accelerators); g) 세틸 알코올 (cetyl alcohol) 및 글리세롤모노스테아레이트 (glycerol monostearate)과 같은 습윤제 (wetting agents); h) 카올린 (kaolin) 및 벤토나이트 점토 (bentonite clay)와 같은 흡수제 (absorbents); 및 i) 탈크 (talc), 스테아르산 칼슘 (calcium stearate), 스테아린산 마그네슘 (magnesium stearate), 고체 폴리에틸렌 글리콜 (polyethylene glycols), 라우릴황산나트륨 (sodium lauryl sulfate), 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제 (lubricants)와 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우는, 상기 투약 형태는 버퍼제를 포함할 수도 있다.
유사한 유형의 고체 조성물이 고분자량 폴리에틸렌 글리콜과 함께 락토오스 또는 유당을 이용하여 연질 또는 경질-충진된 젤라틴 캡슐 내에서 충진제로 적용될 수도 있다. 정제, 당과 (dragees), 캡슐, 알약, 및 과립의 고체 투약 형태가 약제학적 제제 분야에 공지된 장용성 코팅 (enteric coatings) 및 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘 (shells)로 제조될 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제 (opacifying agents)를 함유할 수 있으며, 또한 지연된 방법으로 장관 (intestinal tract)의 특정 부분에서만 또는 이러한 부분에서 우선적으로 상기 활성 성분을 방출하는 조성물에 대한 것일 수도 있다. 활성제의 방출을 지연하기에 유용할 수 있는 물질의 예시로는 폴리머 물질 및 왁스가 포함될 수 있다.
직장 또는 질내 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 상온에서는 고체이나, 체온에서는 액상이며 이에 따라 직장강 또는 질강에서 녹아 활성 화합물을 방출하는 좌약 왁스와 같은 적절한 무자극성(non-irritating) 담체와 본 발명의 화합물의 혼합에 의하여 제조될 수 있는 좌약 (suppositories)이다.
경구 투여를 위한 액상 투약 형태는 약제학적으로 허용가능한 에멀션, 마이크로에멀션, 용액, 서스펜션, 시럽 및 엘릭서 (elixirs)를 포함한다. 활성 화합물과 더불어, 상기 액상 투약 형태는 예를 들어, 물 또는 기타 용매, 용해제 (solubilizing agents) 및 에틸 알코올 (ethyl alcohol), 이소프로필 알코올 (isopropyl alcohol), 에틸 카보네이트 (ethyl carbonate), 에틸 아세테이트 (ethyl acetate), 벤질 알코올 (benzyl alcohol), 벤질 벤조산염 (benzyl benzoate), 프로필렌 글리콜 (propylene glycol), 1,3-부틸렌 글리콜 (1,3-butylene glycol), 디메틸포름아미드 (dimethylformamide), 오일류 (특히, 목화씨유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 파마자유 (castor), 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 (tetrahydrofurfuryl) 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같은 유화제 (emulsifiers)와 같은 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에도, 상기 경구 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향료제, 및 향신료제와 같은 보조제를 포함할 수도 있다. 본 발명의 화합물의 국부 또는 경피 투여를 위한 투약 형태는 연고 (ointments), 페이스트 (pastes), 크림 (creams), 로션 (lotions), 겔 (gels), 분말 (powders), 용액 (solutions), 스프레이 (sprays), 흡입제 (inhalants) 또는 패치 (patches)를 포함한다. 본 발명의 바람직한 화합물은 멸균된 상태로 약제학적으로 허용가능한 담체 및 모든 필요한 방부제 또는 요구될 수 있는 버퍼와 혼합된다. 안과 제제 (Ophthalmic formulation), 귀약 (ear drops), 안 연고 (eye ointments), 분말 및 용액이 또한 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 고려된다. 상기 연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물과 함께, 동물성 및 식물성 지방, 오일류, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산 (silicic acid), 탈크 및 산화 아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물과 함께, 락토오스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 스프레이는 추가적으로 클로로플루오르하이드로카본 (chlorofluorohydrocarbons)과 같은 전형적인 분사제 (propellants)를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 리포좀 (liposomes)의 형태로 투여될 수 있다. 공지기술로 알려진 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 (phospholipids) 또는 기타 지질 물질로부터 유래된다. 리포좀은 수성 매질에 분산된 단일- (mono-) 또는 다층상 (multi-lamellar) 수화 액정 (hydrated liquid crystals)에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 모든 무독성인, 생리적으로 허용가능하며 대사가능한 지질이 사용될 수 있다. 리포좀 형태의 본 조성물은 본 발명의 화합물과 더불어 안정제 (stabilizers), 보존제 (preservatives) 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 별도로 또는 함께 사용되는 자연적 또는 합성적인 인지질 및 포스파티딜콜린 (phosphatidylcholines) (레시틴 (lecithins))이다. 리포좀을 형성하는 방법은 공지기술로 알려져 있다. 예를 들어, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y., (1976), p 33 et seq를 참고할 것.
본 발명의 약제학적 조성물 내에서 활성 성분의 실질적인 투약 수준 (dosage levels)은 특정 환자, 조성물 및 투여 방법에 대하여 바람직한 치료적 반응을 달성할 수 있을 정도로 효율적인 활성 화합물(들)의 양을 얻을 수 있도록 다양화 될 수 있다. 선택된 투약 수준은 특정 화합물, 투여 경로, 치료될 증상의 심각성, 및 치료될 환자의 증상 및 이전 병력에 의존적일 것이다. 그러나, 바람직한 치료 효과를 달성하기 위하여 요구되는 것보다 낮은 수준으로 화합물의 투약을 개시하고, 바람직한 효과를 얻게될 때까지 투여량을 점차적으로 증가시키는 것은 공지기술의 범주 내에 있다.
본 발명의 화합물 중 어느 하나의 유효량은 그러한 형태가 존재하는 순수한 형태 또는 약제학적으로 혀용가능한 염 형태로 적용될 수 있다. 선택적으로, 상기 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 혀용가능한 담체와의 조합으로 관심 화합물을 함유하는 약제학적인 조성물로 투여될 수 있다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 투여량은 합리적인 의학적 판단의 범주 내에서 담당 의사에 의하여 결정될 것으로 이해될 것이다. 모든 특정 환자에 대한 특정 유효 투여량 수준은 치료될 질병 및 상기 질병의 심각성; 적용된 특정 화합물의 활성; 환자의 일반적인 건강, 성별 및 식단; 투여 시기, 투여 경로, 및 적용된 특정 화합물의 배출비율; 치료의 지속성; 득실 비율; 적용된 특정 화합물과 조합으로 또는 동시에 사용된 약물; 및 의료분야에 주지된 기타 인자 등을 포함하는 인자의 다양성에 의존적일 것이다. 예를 들어, 바람직한 치료 효과를 달성하기 위하여 요구되는 것보다 낮은 수준으로 화합물의 투약을 개시하고, 바람직한 효과를 얻게될 때까지 투여량을 점차적으로 증가시키는 것은 충분히 공지기술의 범주 내에 있다.
인간 또는 하등 동물에 투여될 때, 본 발명에 따른 화합물의 총 일일 투여량은 체중 대비 약 0.0003 내지 약 50㎎/㎏의 범위이다. 경구 투여 목적을 위한 더욱 바람직한 투여량은 체중 대비 약 0.0003 내지 약 5㎎/㎏의 범위이다. 바람직한 경우라면, 효과적인 일일 투여량은 투여의 목적에 따라 다중 투여량 (multiple doses)으로 구분될 수 있으며; 그 결과, 단일 투여량 조성물은 일일 투여량을 채우기 위하여 그러한 양 또는 이의 서브다중 (submultiples)을 함유할 수 있다. 경구 투여를 위하여, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 약 1.0, 약 5.0, 약 10.0, 약 15.0, 약 25.0, 약 50.0, 약 100, 약 250, 또는 약 500밀리그램의 상기 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공된다.
실시예
합성 방법
달리 언급되지 않는 한,
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
그룹에서 발견되는 키랄 중심 (chiral centers)을 함유하는 "TRV-"로 지칭된 화합물 IDs는 그 각각의 키랄 중심에 대하여 라세미 혼합물 (racemic mixtures)로서 합성되고 테스트되었다. 하기 합성 전략 및 기술된 과정이 본 발명의 화합물을 합성하기 위하여 사용되었다:
Figure pct00005
NR1R2=벤질아민 (benzylamine), 피롤리딘 (pyrrolidine), N-메틸-1-페닐메탄아민 (N-methyl-1-phenylmethanamine), 에틸 피롤리딘-2-카르복실레이트 (ethyl pyrrolidine-2-carboxylate), 모폴린 (morpholine), 4-메틸이미다졸 (4-methylimidazole), 1-메틸피페라진 (1-methylpiperazine), N-이소프로필메틸아민 (N-isopropylmethylamine), 2-메틸피롤리딘 (2-methylpyrrolidine), 피페리딘 (piperidine), 디에틸아민 (diethylamine), (2-메톡시에틸)메틸아민 ((2-methoxyethyl)methylamine), N-메틸에탄아민 (N-methylethanamine), 티오모폴린 (thiomorpholine), 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘 (4-(pyrrolidin-1-yl)piperidine), 피라졸 (pyrazole), 4-메틸피라졸 (4-methylpyrazole), 4-플로오르-N-메틸벤질아민 (4-fluoro-N-methylbenzylamine), 에틸아민 (ethylamine), 이소인돌린 (isoindoline), 3-히드록시아제티딘 (3-hydroxyazetidine), 아제티딘 (azetidine), 프로파길아민 (propargylamine), 시클로프로필아민 (cyclopropylamine), 3-히드록시피롤리딘 (3-hydroxypyrrolidine), N-메틸-N-(2-피리디닐메틸)아민 (N-methyl-N-(2-pyridinylmethyl)amine), N-메틸-N-(3-피리디닐메틸)아민 (N-methyl-N-(3-pyridinylmethyl)amine), 4-메톡시벤질아민 (4-methoxybenzylamine), 3,5-디메톡시벤질아민 (3,5-dimethoxybenzylamine), 3-아제티딘 카르복실산 (3-azetidine carboxylic acid), 아제티딘 (azetidine), (S)-에틸 피롤리딘-2-카르복실레이트 ((S)-ethyl pyrrolidine-2-carboxylate), N-메틸-1-(티아졸-2-일)메탄아민 (N-methyl-1-(thiazol-2-yl)methanamine)
Figure pct00006

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Figure pct00012
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Figure pct00015
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Figure pct00021
TRV-1256
Figure pct00022
4,6-디브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 4 (4,6dibromobenzo [c][1,2,5] oxadiazole 4) (0.9678g, 3.48mmol) 및 벤질아민 (benzylamine) (1.9mL, 17.4mmol)를 아르곤 존재하에 DMSO (10.5mL) 내에서 용해시켰으며, 밀봉된 뷰브 내에서 3일간 교반시켰고, 그 시간 후에, 튜브를 12시간 동안 60℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 반응을 물로 희석하였으며 EtOAc로 추출하였다. Na2S04로의 건조, 여과 및 농축 전에 복합 유기층을 H20 (5×), 1 N HCl (aq), 포화된 NaHCO3 (aq) 및 브라인 (brine)으로 세척하였다. EtOH로부터 어두운 고체가 재결정화되었고, 상기 어두운 결정을 여과에 의하여 모았으며, 0.4516g (43% 수율)의 N-벤질-6-브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-아민 (N-benzyl-6-bromobenzo [c][1,2,5] oxadiazol-4-amine)이 되도록 건조하였다. 이와 같은 물질 (0.1980g, 0.651mmol), 벤조일피페라진 염산염 (benzoylpiperazine hydrochloride) (0.1771g, 0.781mmol) 및 CS2CO3 (0.6353g, 1.95mmol)을 튜브에 첨가하였다. 상기 튜브를 진공처리 (evacuated)하였으며 아르곤 (argon) (3×)으로 치환 (purged)하였다. 그 후, 톨루엔 (Toluene) (2mL) 및 NMP (1.2mL)를 상기 튜브에 추가하였으며, 15분간 그 내용물이 탈기 (degassed)되었고, 그 시점에서 Pd2(dba)3(0.0119g, 0.0130mmol) 및 BINAP (0.0162g, 0.026mmol)을 신속하게 추가하였으며, 상기 튜브를 밀봉하고 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 반응을 물로 희석하였으며 EtOAc로 추출하였다. Na2S04로의 건조, 여과 및 농축 전에 복합 유기층을 H20 (5×), 1 N HCl (aq), 포화된 NaHCO3 (aq) 및 브라인 (brine)으로 세척하였다. 0.188g (70% 수율)의 TRV-1256를 얻기 위하여 상기 조 물질 (crude material)을 크로마토그래피 (40% EtOAc/헥산 (Hexanes))로 정제 (purified)하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ=7.46-7.43 (m, 5H), 7.39-7.36 (m, 4H), 7.34-7.31 (m, 1H), 6.13 (d, J=1.0Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.32 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.48 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.90 (br s, 2H), 3.58 (br s, 2H), 3.29 (br s, 2H), 3.15 (br s, 2H).
TRV-1259
Figure pct00023
N-벤질-6-브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-아민 (N-benzyl-6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amine) (0.2235g, 0.735mmol) 및 3-아세틸벤젠붕산 (3-acetylbenzeneboronic acid) (0.1566 g, 0.955mmol)을 튜브에 첨가하였다. 상기 튜브를 진공처리 (evacuated)하였으며 아르곤 (argon) (3×)으로 치환 (purged)하였다. 2M Na2C03(1.1mL, 2.21mmol) 및 DME (1.6 mL)를 추가하였으며, 15분간 탈기 (degassed)되었다. Pd(PPh3)4 (0.0425g, 0.0368mmol)을 신속하게 추가하였으며, 상기 튜브를 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 반응을 물로 희석하였으며 EtOAc로 추출하였다. Na2S04로의 건조, 여과 및 농축 전에 복합 유기층을 H20 (5×), 포화된 NaHCO3 (aq) 및 브라인 (brine)으로 세척하였다. 상기 조 물질을 메탄올 (methanol) (15mL)에서 용해시켰으며, 0℃로 냉각시켰다. NaBH4 (0.0556g, 1.47mmol)을 첨가하였으며, 상기 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 포화된 NaHCO3로 상기 반응 혼합물을 급냉 (quenched)시켰다. 이와 같은 걸쭉한 (thick) 혼합물을 물로 희석하였으며, DCM (5x)로 추출하였다. 그 후, 상기 추출물을 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 0.1412g (56% 수율)의 TRV-1259를 얻을 수 있도록 상기 조 물질을 크로마토그래피 (30% EtOAc/헥산 (Hexane))로 정제하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ= 7.47 (s, 1H), 7.46-7.38 (m, 7H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.44 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.99-4.95 (m, 1H), 4.57 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.88 (d, J=3.5 Hz, 1H), 1.54 (d, J=7.0 Hz, 3H)
TRV-1310
Figure pct00024
4,6-디브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 4 (4,6dibromobenzo [c][1,2,5] oxadiazole 4) (0.3122g, 1.12mmol), 피롤리딘 (pyrrolidine) (0.10mL, 1.12mmol) 및 DIPEA (0.20mL, 1.12mmol)을 아르곤 존재하에 NMP (2mL) 내에서 용해시켰으며, 밀봉된 뷰브 내에서 100℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 반응을 물로 희석하였으며 EtOAc로 추출하였다. 조 (crude) 6-브로모-4-(피롤리딘-1-일)벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (6-bromo-4-(pyrrolidin-1-yl)benzo[c][1,2,5]oxadiazole) (0.2247g, 75% 수율)을 얻기 위하여 Na2S04로의 건조, 여과 및 농축 전에 복합 유기층을 H20 (5x), 1 N HCl (aq), 포화된 NaHCO3 (aq) 및 브라인 (brine)으로 세척하였다. 상기 조 물질 (0.1964g, 0.73mmol) 및 3-아세틸벤젠붕산 (3-acetylbenzeneboronic acid) (0.1558g, 0.95mmol)을 튜브에 첨가하였다. 상기 튜브를 진공처리 (evacuated)하였으며 아르곤 (argon) (3x)으로 치환 (purged)하였다. 2 M Na2CO3 (1.1mL, 2.21mmol) 및 DME (1.6 mL)을 첨가하였고 상기 용액을 15분간 탈기하였다. Pd(PPh3)4 (0.0422g, 0.0365mmol)를 신속하게 첨가하였고 상기 튜브를 100℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 반응을 물로 희석하였으며 EtOAc로 추출하였다. Na2S04로의 건조, 여과 및 농축 전에 복합 유기층을 H20 (5x), 포화된 NaHCO3 (aq) 및 브라인 (brine)으로 세척하였다. 상기 조 물질을 메탄올 (12mL)에서 용해시켰으며 0℃로 냉각시켰다. NaBH4 (0.0552g, 1.46mmol)을 첨가하였고 상기 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3로 급냉 (quenched)시켰다. 이와 같은 걸쭉한 혼합물을 물로 희석시켰으며 DCM (5x)으로 추출하였다. 그 후, 상기 추출물을 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 0.2029g (90% 수율, 2 단계에 걸쳐)의 TRV-1310을 얻기 위하여 크로마토그래피 (30% EtOAc/헥산 (Hexane))를 통해 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (CDCl3) δ=7.65 (s, 1H), 7.55 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.00-4.99 (m, 1H), 3.81 (s, 4H), 2.12-2.09 (m, 4H), 1.92 (d, J=3.0 Hz, 1H), 1.56 (d, J=6.5 Hz, 3H).
TRV-1358
Figure pct00025
4,6-디브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (4,6dibromobenzo [c][1,2,5] oxadiazole) (0.5607g, 2.0 mmol) 및 N-메틸-1-페닐메탄아민 (N-methyl-1-phenylmethanamine) (0.28mL, 2.2 mmol) 및 DIPEA (0.52mL, 3.0mmol)을 아르곤 존재하에 NMP (3mL) 내에서 용해시켰으며, 밀봉된 뷰브 내에서 100℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 반응을 물로 희석하였으며 EtOAc로 추출하였다. 상기 조 물질 (N-벤질-6-브로모-N-메틸벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-아민 (N-benzyl-6-bromo-N-methylbenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amine))을 오일로 얻기 (give) 위하여 Na2S04로의 건조, 여과 및 농축 전에 상기 복합 유기층을 H20 (5x), 1 N HCl (aq), 포화된 NaHCO3 (aq) 및 브라인 (brine)으로 세척하였다. 이러한 조 물질 및 3-아세틸벤젠붕산 (3-acetylbenzeneboronic acid) (0.4263g, 2.6mmol)을 튜브에 첨가하였다. 상기 튜브를 진공처리 (evacuated)하였으며 아르곤 (argon) (3×)으로 치환 (purged)하였다. 2 M Na2CO3 (3.0mL, 6.0mmol) 및 DME (4.5 mL)를 첨가하였고, 상기 용액을 15분간 탈기시켰다. Pd(PPh3)4 (0.1156g, 0.10mmol)을 신속하게 첨가하고 상기 튜브를 100℃로 하룻밤동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 반응을 물로 희석하였으며 EtOAc로 추출하였다. Na2S04로의 건조, 여과 및 농축 전에 상기 복합 유기층을 H20 (5x), 포화된 NaHCO3 (aq) 및 브라인 (brine)으로 세척하였다. 상기 조 물질을 메탄올 (33mL)에 용해시켰으며 0℃로 냉각시켰다. NaBH4(0.1513g, 4.0mmol)를 첨가하였으며 상기 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 포화된 NaHCO3로 상기 반응 혼합물을 급냉시켰다. 상기 걸쭉한 혼합물을 물로 희석시키고 DCM (5x)으로 추출하였다. 그 후, 상기 추출물을 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 노란색 오일로서 0.4843g (67% 수율, 3단계에 걸쳐)의 TRV-1358이 되도록 상기 조 물질을 크로마토그래피 (30% EtOAc/헥산 (Hexanes))로 정제 (purified)하였다. lH NMR (CDCl3, 500 MHz) δ=7.60 (s, 1H), 7.51 (dt, J=6.5, 2.0 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.29-7.28 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.01-4.96 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.85 (d, J=3.5 Hz, 1H), 1.55 (d, J=6.5 Hz, 3H).
TRV-1359
Figure pct00026
4,6-디브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (4,6-dibromobenzo [c][1,2,5]oxadiazole) (0.3765g, 1.35mmol), 에틸 피롤리딘-2-카르복실레이트 염산염 (ethyl pyrrolidine-2-carboxylate hydro chloride) (0.2677g, 1.49mmol) 및 DIPEA (0.59mL, 3.38mmol)를 아르곤 하에서 NMP (1.8mL) 내에서 용해시켰으며 100℃에서 하룻밤동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 반응을 물로 희석하였으며 EtOAc로 추출하였다. 0.1756g (38% 수율)의 조 물질을 얻기 위하여 Na2S04로의 건조, 여과 및 농축 전에 상기 복합 유기층을 H20 (5×), 1 N HCl (aq), 포화된 NaHCO3 (aq) 및 브라인 (brine)으로 세척하였다. 상기 조 물질 및 3-아세틸벤젠붕산 (3-acetylbenzeneboronic acid) (0.1099 g, 0.67 mmol)을 튜브에 첨가하였다. 상기 튜브를 진공처리 (evacuated)하였으며 아르곤 (argon) (3x)으로 치환 (purged)하였다. 2 M Na2CO3 (0.8mL, 1.55mmol) 및 DME (1.2mL)를 첨가하였고 상기 용액을 15분간 탈기시켰다. Pd(PPh3)4 (0.0298g, 0.0258mmol)을 신속하게 첨가하였으며 상기 튜브를 100℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 반응을 물로 희석하였으며 EtOAc로 추출하였다. Na2S04로의 건조, 여과 및 농축 전에 상기 복합 유기층을 H20 (5×), 포화된 NaHCO3 (aq) 및 브라인 (brine)으로 세척하였다. 그 후, 상기 조 물질을 DCM (0.3mL) 및 톨루엔 (1.6mL) 내에서 용해시켰으며, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. DIBAL (헥산 (hexane)에서의 1.7mL의 1.0 M 용액)을 한 방울씩 (dropwise) 첨가하였으며, 상기 반응을 하룻밤 동안 교반시켰다. 다른 1.5eq의 DIBAL (0.8mL)을 0℃에서 첨가하였으며, 상기 반응을 추가적인 24시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 주석산칼륨 나트륨 (sodium potassium tartrate)의 포화용액으로 급냉시켰으며, 에틸아세테이트 (ethyl acetate)로 추출하였다. Na2S04로의 건조, 여과 및 농축 전에 상기 복합 유기층을 H20 및 브라인 (brine)으로 세척하였다. 0.1224 (70% 수율, 2 단계)의 TRV-1359를 오렌지색 고체로 얻기위하여 상기 조 물질을 60% EtOAc/헥산 (hexane) 컬럼을 통하여 정제시켰다. lH NMR (CDCl3, 500 MHz) δ=7.64 (s, 1H), 7.54 (dt, J=6.5, 2.0 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.00-4.99 (br s, 1H), 4.74 (br s, 1H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 4H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.56 (d, J=6.5 Hz, 3H)
TRV-1360
Figure pct00027
4,6-디브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (0.5385g, 1.94mmol), 모폴린 (morpholine) (0.17mL, 1.94mmol) 및 DIPEA (0.34mL, 1.94mmol)을 아르곤 하에서 NMP (2.5mL) 내에서 용해시켰으며, 100℃에서 하룻밤 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반시켰다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 반응을 물로 희석하였으며 EtOAc로 추출하였다. 0.5360g (97% 수율)의 갈색 고체를 얻기 위하여 Na2S04로의 건조, 여과 및 농축 전에 상기 복합 유기층을 H20 (5×), 1 N HCl (aq), 포화된 NaHCO3 (aq) 및 브라인 (brine)으로 세척하였다. 이와 같은 조 물질 (0.5002g, 1.76mmol) 및 3-포르밀페닐붕산 (3-formylphenylboronic acid) (0.3434g, 2.29mmol)을 튜브에 첨가하였다. 상기 튜브를 진공처리 (evacuated)하였으며 아르곤 (argon) (3x)으로 치환 (purged)하였다. 2 M Na2CO3 (2.6mL, 5.3mmol) 및 DME (3.9mL)을 첨가하였으며 상기 용액을 15분간 탈기시켰다. Pd(PPh3)4 (0.1040g, 0.09mmol)을 신속하게 첨가하였으며 상기 튜브를 100℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 반응을 물로 희석하였으며 DCM로 추출하였다. Na2S04로의 건조, 여과 및 농축 전에 상기 복합 유기층을 H20 (5x), 포화된 NaHCO3 (aq) 및 브라인 (brine)으로 세척하였다. 그 후, 이러한 조 물질을 THF (1.8mL) 내에서 용해시켰으며 0℃로 냉각시켰다. CF3TMS (0.3003g, 2.11mmol)을 첨가하였고, 그 후 0℃에서 TBAF (0.18mL, 0.18mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 얼음 욕조를 제거하였고 상기 반응을 수 시간 동안 실온에서 교반시켰으며, 이 때 추가적인 2eq의 CF3TMS (0.52mL)를 0.1eq의 TBAF (0.18mL)와 함께 0℃에서 첨가하였다. 다시 한번 실온으로 승온시켰으며 2시간 동안 교반시켰다. 그 후, 0℃에서 이러한 혼합물에 TBAF (7.6mL, 7.6mmol)을 첨가하였고 하룻밤 동안 교반시켰다. 상기 반응을 브라인으로 급냉시켰으며 EtOAc로 추출하였다. 상기 복합 추출물을 H20 (4x), 브라인으로 세척하였고, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (flash chromatography) (30% EtOAc/헥산 (Hexanes))을 통한 정제를 거쳐 황색 고체로 0.2303g (34% 수율, 3단계에 걸쳐)의 TRV-1360를 얻었다. lH NMR (CDCl3, 500 MHz) δ=7.74 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.17-5.12 (m, 1H), 3.97 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.65 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.75 (d, J=4.5 Hz, 1H).
TRV-1361
Figure pct00028
6-브로모-4-(피롤리딘-1-일)벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (6-bromo-4-(pyrrolidin-1-yl)benzo[c][1,2,5]oxadiazole) (0.4244g, 1.58mmol) 및 3-포르밀페닐붕산 (3-formylphenylboronic acid) (0.3149g, 2.1mmol)을 튜브에 첨가하였다. 상기 튜브를 진공처리 (evacuated)하였으며 아르곤 (argon) (3x)으로 치환 (purged)하였다. 2 M Na2C03(2.4mL, 4.7mmol) 및 DME (3.6mL)을 첨가하였고 상기 용액을 15분간 탈기시켰다. Pd(PPh3)4 (0.0924g, 0.08mmol)을 신속하게 첨가하였으며 상기 튜브를 100℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 반응을 물로 희석하였으며 에틸아세테이트 (ethyl acetate)로 추출하였다. Na2S04로의 건조, 여과 및 농축 전에 상기 복합 유기층을 H20 (5x), 포화된 NaHCO3 (aq) 및 브라인 (brine)으로 세척하였다. 그 후, 상기 조 물질을 THF (1.6mL) 내에서 0℃로 냉각시켰다. CF3TMS (0.2702g, 1.9mmol)을 첨가하였고, 그 후 0℃에서 TBAF (0.16mL, 0.16mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 얼음 욕조를 제거하였고 상기 반응을 수 시간 동안 실온에서 교반시켰으며, 이 때 추가적인 2eq의 CF3TMS (0.47mL)를 0.1eq의 TBAF (0.16mL)와 함께 0℃에서 첨가하였다. 다시 한번 실온으로 승온시켰으며 2시간 동안 교반시켰다. 그 후, 0℃에서 이러한 혼합물에 TBAF (7.0mL, 7.0mmol)을 첨가하였고 하룻밤 동안 상기 반응을 교반시켰다. 상기 반응을 브라인으로 급냉시켰으며 EtOAc로 추출하였다. 상기 복합 추출물을 H20 (4x), 브라인으로 세척하였고, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산 (Hexanes))을 통한 정제를 거쳐 오렌지색 고체로 0.2749g (48% 수율, 3단계에 걸쳐)의 TRV-1361을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ=7.74 (s, 1H), 7.68 (dt, J=7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.13 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.83-3.80 (m, 4H), 2.67 (brs, 1H), 2.14-2.09 (m, 4H).
TRV-1362
Figure pct00029
6-브로모-4-(피롤리딘-1-일)벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (6-bromo-4-(pyrrolidin-1-yl)benzo[c][1,2,5]oxadiazole) (0.1239g, 0.46mmol) 및 3- 아세틸벤젠붕산 (3- acetylbenzeneboronic acid) (0.0984g, 0.60mmol)을 튜브에 첨가하였다. 상기 튜브를 진공처리 (evacuated)하였으며 아르곤 (argon) (3x)으로 치환 (purged)하였다. 2 M Na2CO3 (0.70mL, 1.38mmol) 및 DME (1.0mL)을 첨가하였으며 상기 용액을 15분간 탈기시켰다. Pd(PPh3)4 (0.0266g, 0.023mmol)을 신속하게 첨가하였으며 상기 튜브를 100℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 반응을 물로 희석하였으며 EtOAc로 추출하였다. Na2S04로의 건조, 여과 및 농축 전에 상기 복합 유기층을 H20 (5x), 포화된 NaHCO3 (aq) 및 브라인 (brine)으로 세척하였다. 플래시 크로마토그래피 (25% EtOAc/헥산 (Hexanes))을 통해 상기 조 물질을 정제하여 오렌지색 고체로 0.0391g (28% 수율)의 TRV-1362를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ = 8.22 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.82 (s, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.13-2.11 (m, 4H).
TRV-1363
Figure pct00030
4,6-디브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (1.00g, 3.6mmol) 및 이소프로판올 (isopropanol) (0.31mL, 4.0mmol)을 아르곤 하에서 THF (20mL) 내에서 용해시켰으며, -78℃로 냉각시켰다. NaHMDS (THF 내에서 4.0mL의 1.0 M 용액)를 한방울씩 첨가하였으며, 상기 반응을 -78℃에서 30분간 교반시켰다. 그 후 상기 냉각 욕조를 제거하였으며, 상기 반응을 몇 시간동안 실온에서 교반시켰다. 그 후, 상기 반응을 0℃로 냉각시켰으며, 포화된 NH4Cl (aq) 용액으로 급냉시켰다. 이러한 서스펜션을 DCM (3x)로 추출하였다. 0.9407g의 조 검정색 오일을 얻기 위하여 상기 복합 추출물을 H20, 브라인으로 세척하였고, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 이러한 조 물질 (0.6702g, 2.6mmol) 및 3-포르밀페닐붕산 (3-formylphenylboronic acid) (0.5098g, 3.4mmol)을 튜브에 첨가하였다. 상기 튜브를 진공처리 (evacuated)하였으며 아르곤 (argon) (3x)으로 치환 (purged)하였다. 2 M Na2CO3 (3.9mL, 7.8mmol) 및 DME (5.8mL)을 첨가하였으며 상기 용액을 15분간 탈기시켰다. Pd(PPh3)4 (0.1502g, 0.13mmol)을 신속하게 첨가하였으며 상기 튜브를 100℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 반응을 물로 희석하였으며 에틸아세테이트로 추출하였다. Na2S04로의 건조, 여과 및 농축 전에 상기 복합 유기층을 H20 (5x), 포화된 NaHCO3 (aq) 및 브라인 (brine)으로 세척하였다. 0.4836g (66% 수율)의 알데히드 (aldehyde)를 얻기 위하여 플래시 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산 (Hexanes))을 통하여 상기 조 물질을 정제하였다. 이러한 알데히드 (0.6702g, 2.6mmol)를 THF (2.0mL) 내에서 용해시켰으며 0℃로 냉각시켰다. CF3TMS (0.23g, 1.56mmol)을 첨가하였고, 그 후 0℃에서 TBAF (0.1mL, 0.1mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 얼음 욕조를 제거하였고 상기 반응을 수 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 0℃로 재냉각시켰으며, 상기 반응에 TBAF (2.8mL, 2.8mmol)을 첨가하였고 이를 하룻밤 동안 교반시켰다. 상기 반응을 브라인으로 급냉시켰으며, EtOAc로 추출하였다. 상기 복합 추출물을 H20 (4x), 브라인으로 세척하였고, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (25% EtOAc/헥산 (Hexanes))을 통한 정제를 거쳐 황색 오일로 0.1468g (53% 수율, 2단계에 걸쳐)의 TRV-1363를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ=7.74 (s, 1H), 7.66 (dt, J=7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.17-5.13 (m, 1H), 4.99 (sept, J=6.0 Hz, 1H), 2.76 (d, J=4.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J=6.0 Hz, 6H).
TRV-1364
Figure pct00031
6-브로모-4-(피롤리딘-1-일)벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (6-bromo-4-(pyrrolidin-1-yl)benzo[c][1,2,5]oxadiazole) (0.3898g, 1.45mmol) 및 5-포르밀-2-티에닐붕산 (5-formyl-2-thienylboronic acid) (0.2948g, 1.89mmol)을 튜브에 첨가하였다. 상기 튜브를 진공처리 (evacuated)하였으며 아르곤 (argon)으로 3회 치환 (purged)하였다. 그 후, 2 M Na2CO3 (2.2mL) 및 DME (3.3mL)을 첨가하였으며 상기 용액을 15분간 탈기시켰다. Pd(PPh3)4 (0.0844g, 0.073mmol)을 신속하게 첨가하였으며 상기 튜브를 100℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 반응이 완료되지 않았음을 결정하였다. 다른 등가의 5-포르밀-2-티에닐붕산 (5-formyl-2-thienylboronic acid)을 추가적인 5 mol%의 Pd(PPh3)4와 함께 첨가하였으며, 상기 혼합물을 다시 하룻밤 동안 가열하였다. 더욱 많은 붕산 및 촉매를 다시 한번 첨가되고 추가적인 25시간 동안 가열될 것이 요구되었다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 혼합물을 물과 EtOAc로 희석하였다. 그 후, 상기 층을 분리하였으며 수성 층을 EtOAc로 역-추출 (back-extracted)하였다. 상기 복합 유기 추출물을 물 (3x), 브라인으로 세척하였고, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 상기 조 물질을 THF (3mL) 내에 넣었으며 CF3TMS (0.43mL, 2.9mmol)을 첨가하였다. TBAF (0.15mL, 0.145mmol)를 첨가하기 전에 상기 용액을 0℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 하룻밤 동안 교반시켰으며, 그 후 추가적인 2eq의 CF3TMS 및 0.1eq의 TBAF를 첨가하였다. 추가적인 2시간의 교반 후에, 상기 반응을 0℃로 냉각시켰으며, TBAF (8mL, 8mmol)을 첨가하였다. 물로 희석시키기 전에 상기 혼합물을 하룻밤 동안 교반시켰다. 상기 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 상기 복합 추출물을 브라인으로 세척하였고, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 오렌지색 고체로서 0.1043g (19% 수율, 3 단계)의 TRV-1364를 얻기 위하여 컬럼 (15-20% EtOAc/헥산 (Hexanes))을 통해 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (CDCl3, 700 MHz) δ=7.35 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.31 (q, J=3.2 Hz, 1H), 3.80 (br s, 4H), 2.90 (br s, 1H), 2.11 (s, 4H).
TRV-1365
Figure pct00032
6-브로모-4-(피롤리딘-1-일)벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (6-bromo-4-(pyrrolidin-1-yl)benzo[c][1,2,5]oxadiazole) (0.3948g, 1.47mmol) 및 4-포르밀벤젠붕산 (4-formylbenzeneboronic acid) (0.2864g, 1.91mmol)을 튜브에 첨가하였다. 상기 튜브를 진공처리 (evacuated)하였으며 아르곤으로 3회 치환 (purged)하였다. 그 후, 2 M Na2CO3 (2.2mL) 및 DME (3.3mL)을 첨가하였으며 상기 용액을 15분간 탈기시켰다. Pd(PPh3)4 (0.0855g, 0.074mmol)을 신속하게 첨가하였으며 상기 튜브를 100℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 혼합물을 물과 EtOAc로 희석하였다. 그 후, 상기 층을 분리하였으며 수성 층을 EtOAc로 역-추출 (back-extracted)하였다. 상기 복합 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였고, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 상기 조 물질을 THF (3mL) 내에 넣었으며, CF3TMS (0.43g, 2.94mmol)을 첨가하였다. TBAF (0.15mL, 0.147mmol)을 첨가하기 전에 이와 같은 용액을 0℃로 냉각시켰다. 2시간 동안 교반시킨 후에, 상기 반응을 0℃로 냉각시켰으며 TBAF (5.1mL, 5.1mmol)을 첨가하였다. 물로 희석시키기 전에 하룻밤 동안 상기 혼합물을 교반시켰다. 상기 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 상기 복합 추출물을 브라인으로 세척하였고, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 오렌지색 고체로 0.3795g (71% 수율, 3 단계)의 TRV-1365를 얻기 위하여 상기 조 물질을 컬럼 (15% EtOAc/헥산)을 통해 정제하였다. 1H NMR (CDCl3, 700 MHz) δ = 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.11 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.81 (br s, 4H), 2.72 (br s, 1H), 2.13-2.09 (m, 4H).
TRV-1366
Figure pct00033
6-브로모-4-(피롤리딘-1-일)벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (6-bromo-4-(pyrrolidin-1-yl)benzo[c][1,2,5]oxadiazole) (0.3856g, 1.44mmol) 및 2- 포르밀벤젠붕산 (2- formylbenzeneboronic acid) (0.2804g, 1.87mmol)을 튜브에 첨가하였다. 상기 튜브를 진공처리 (evacuated)하였으며 아르곤으로 3회 치환 (purged)하였다. 그 후, 2 M Na2CO3 (2.2mL) 및 DME (3.3mL)을 첨가하였으며 상기 용액을 15분간 탈기시켰다. Pd(PPh3)4 (0.0832g, 0.072mmol)을 신속하게 첨가하였으며 상기 튜브를 100℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 혼합물을 물과 EtOAc로 희석하였다. 상기 층을 분리하였으며 그 후 수성 층을 EtOAc로 역-추출 (back-extracted)하였다. 상기 복합 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였고, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 상기 조 물질을 THF (3mL) 내에 넣었으며, CF3TMS (0.43g, 2.94mmol)을 첨가하였다. TBAF (0.14mL, 0.144mmol)을 첨가하기 전에 이와 같은 용액을 0℃로 냉각시켰다. 2시간 동안 교반시킨 후에, 상기 반응을 0℃로 냉각시켰으며 TBAF (5.0mL, 5.0mmol)을 첨가하였다. 물로 희석시키기 전에 하룻밤 동안 상기 혼합물을 교반시켰다. 상기 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 상기 복합 추출물을 브라인으로 세척하였고, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 오렌지색 고체로 0.179g (34% 수율, 3 단계)의 TRV-1366을 얻기 위하여 상기 조 물질을 컬럼 (10% EtOAc/헥산)을 통해 정제하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ = 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.26 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.76 (br s, 4H), 2.55 (br s, 1H), 2.11-2.08 (m, 4H).
TRV-1368
Figure pct00034
6-브로모-4-(피롤리딘-1-일)벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (6-bromo-4-(pyrrolidin-1-yl)benzo[c][1,2,5]oxadiazole) (0.7754g, 2.89mmol)을 THF에서 용해시켰으며 -78℃로 냉각시켰다. nBuLi (시클로헥산 내의 1.6 mL의 2.0 M 용액)을 한방울씩 첨가하였으며 상기 혼합물을 30분간 교반시켰다. 이때, -78℃로 교반중이었던 상기 용액에 DMF (0.25mL, 3.18mmol)을 한꺼번에 -78℃에서 첨가하였다. 상기 반응을 30분간 교반시켰으며 그 후, 실온으로 승온 시켰다. 그 후, 상기 반응을 NH4Cl (aq)로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 0.4779g의 조 알데히드를 얻기 위하여 상기 복합 유기 층을 물, 브라인으로 세척하였으며, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 이와 같은 알데히드 (0.1352g, 0.622mmol)를 THF (2mL)에서 용해시키고, CF3TMS (0.18mL, 1.24mmol)로 처리하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시켰으며 그 후, TBAF (0.1mL, 0.1mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반시킨 후에, 상기 혼합물을 0℃로 재냉각시켰으며, TBAF (2.2mL, 2.2mmol)를 첨가하였고, 상기 반응을 하룻밤 동안 교반시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 물로 급냉시켰으며, EtOAc로 추출하였다. 물, 브라인으로 상기 복합 추출물을 세척하였으며, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 적색 오일로 0.0201g (11% 수율)의 TRV-1368을 얻기 위하여 상기 조 물질을 컬럼 (25% EtOAc/헥산)을 통해 정제하였다. 1H NMR (CDCl3, 700 MHz) δ = 7.06 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.01 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.78 (br s, 4H), 2.74 (br s, 1H), 2.12-2.08 (m, 4H).
TRV-1369
Figure pct00035
6-브로모-4-(피롤리딘-1-일)벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (6-bromo-4-(pyrrolidin-1-yl)benzo[c][1,2,5]oxadiazole) (0.5785g, 2.16mmol) 및 피리딘-3- 붕산 (pyridine-3-boronic acid) (0.3442g, 2.8mmol)을 튜브에 첨가하였다. 상기 튜브를 진공처리 (evacuated)하였으며 아르곤으로 3회 치환 (purged)하였다. 그 후, 2 M Na2CO3 (3.2mL) 및 DME (4.8mL)을 첨가하였으며 상기 용액을 15분간 탈기시켰다. Pd(PPh3)4 (0.1248g, 0.108mmol)을 신속하게 첨가하였으며 상기 튜브를 100℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 혼합물을 물과 EtOAc로 희석하였다. 그 후, 상기 층을 분리하였으며 수성 층을 EtOAc로 역-추출 (back-extracted)하였다. 상기 복합 추출물을 물 (3x), 브라인으로 세척하였고, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 오렌지색 고체로 79% 수율의 TRV-1369의 복합 수율에 대하여0.1902g의 오염된 (contaminated) 물질과 0.2624g의 순수한 물질을 얻기 위해 상기 조 물질을 컬럼 (50% EtOAc/헥산)을 통해 정제하였다. 1H NMR (CDCl3, 700 MHz) δ = 8.90 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.82 (br s, 4 H), 2.14-2.10 (m, 4H).
TRV-1370
Figure pct00036
6-브로모-4-(피롤리딘-1-일)벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 1 (6-bromo-4-(pyrrolidin-1-yl)benzo[c][1,2,5]oxadiazole 1) (0.7754g, 2.89mmol)을 THF에서 용해시켰으며 -78℃로 냉각시켰다. nBuLi (시클로헥산 내의 1.6mL의 2.0 M 용액)을 한방울씩 첨가하였으며, 상기 혼합물을 30분간 교반시켰다. 이때, 2.9 mL 앨리쿼트 (aliquot)를 취한 후, 포화된 NH4Cl (aq)의 매우 차가운 (ice-cold) 용액에 한방울씩 첨가하였다. 실온으로 승온시킨 후, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 물, 브라인으로 상기 복합 추출물을 세척하였으며, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 오렌지색 고체로 0.0654g (46% 수율)의 TRV-1370를 얻기 위하여 상기 조 물질을 컬럼 (5% EtOAc/헥산)을 통해 정제하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ = 7.22 (dd, J = 8.5, 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.76-3.73 (m, 4H), 2.10-2.05 (m, 4 H).
[080] TRV-1375
Figure pct00037
Figure pct00038
4,6-디브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (1.0173g, 3.66mmol), 4-메틸이미다졸 (4-methylimidazole) (0.3005g, 3.66mmol), NMP (5mL) 및 DIPEA (0.64 mL, 3.66 mmol)를 튜브에 밀봉하고 3일간 150℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 혼합물을 물과 EtOAc로 희석하였다. 상기 층을 분리하였으며 그 후 상기 수성 층을 EtOAc로 역-추출 (back-extracted)하였다. 상기 복합 유기층을 H20, 1 N HCl (aq), 포화된 NaHCO3 (aq), H20 (3x) 및 브라인 (brine)으로 세척하였으며, 그 후 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 0.5295g (52% 수율)의 아닐린 (aniline)을 얻기 위하여 상기 조 물질을 (35% EtOAc/헥산)컬럼을 통해 정제하였다. 상기 아닐린 (aniline) (0.2988g, 1.07mmol) 및 3-포르밀벤젠붕산 (3-formylbenzeneboronic acid) (0.2084g, 1.39mmol)을 튜브에 밀봉하였다. 상기 튜브를 진공처리 (evacuated)하였으며 아르곤으로 치환 (purged)하였다 (3회). 2M Na2C03(1.6mL, 수용액)를 DME (2.4mL)와 함께 첨가하였다. 상기 용액을 10분간 탈기하였으며, 그 후 Pd(PPh3)4 (0.0618g, 0.0535mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 상기 튜브를 재밀봉하였으며, 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며, 그 후 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 그 후 이러한 조 물질을 THF (2mL) 내에서 용해시켰으며, 얼음 욕조에서 냉각시켰다. 이러한 용액에 CF3TMS (0.24mL, 1.61mmol)을 첨가하고, TBAF (THF 내의 0.1mL, 1.0M 용액)를 첨가였다. 5분 후에, 상기 얼음 욕조를 제거하였으며 상기 혼합물을 추가 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 용액을 0℃로 재냉각하였고, TBAF (3.2mL, 3.2mmol)를 첨하였으며, 하룻밤 동안 실온으로 승온시켰다. 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며 그 후, 상기 수성층을 역추출하였다. 그 후 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 1:1 혼합물의 레지오이소머 (regioisomers)로 0.0616g (15% 수율, 3 단계)의 TRV-1375를 얻기 위하여, 상기 조 물질을 크로마토그래피 (5% MeOH/DCM)를 통하여 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.353 (s, 1H), 8.350 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.61 -7.56 (m, 4H), 7.48 (s, 2H), 5.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.07 (br s, 2H), 2.332 (s, 3H), 2.331 (s, 3H).
TRV-1376
Figure pct00039
4,6-디브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (0.3327g, 1.2mmol), 1-메틸피페라진 (1-methylpiperazine) (0.13mL, 1.2mmol), NMP (2mL) 및 DIPEA (0.21mL, 1.2mmol)을 튜브에 밀봉하였으며, 하룻밤동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 혼합물을 물과 EtOAc로 희석하였다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20, 1 N HCl (aq), 포화된 NaHCO3 (aq), H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며, 그 후 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 상기 조 아닐린 (aniline) 및 3-포르밀벤젠붕산 (3-formylbenzeneboronic acid) (0.2338g, 1.56mmol)을 튜브 내에 밀봉하였다. 상기 튜브를 진공처리 (evacuated)하였으며 아르곤으로 치환 (purged)하였다 (3회). 2M Na2CO3 (1.8mL, 수용액)을 DME (2.7mL)와 함께 첨가하였다. 상기 용액을 10분간 탈기하였으며, 그 후 Pd(PPh3)4 (0.0693g, 0.06mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 상기 튜브를 재밀봉하였으며, 하룻밤동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였고, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 그 후 이와 같은 조 물질을 THF (2.5mL)내에서 용해시켰으며, 얼음 욕조 내에서 냉각시켰다. 이와 같은 용액에 CF3TMS (0.35mL, 2.4mmol)을 첨가하였고, 그 후 TBAF (THF 내의 0.1mL, 1.0 M 용액)를 첨가하였다. 5분 후에, 상기 얼음 욕조를 제거하였으며, 상기 혼합물을 추가적인 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 상기 용액을 0℃로 재냉각시켰으며, TBAF (4.2mL, 4.2mmol)을 첨가하였고, 상기 혼합물을 하룻밤동안 실온으로 승온시켰다. 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리시켰으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후 상기 복합 유기 추출층을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 0.1695g (36% 수율, 4 단계)의 TRV-1376를 얻기 위하여 크로마토그래피 (5% MeOH/DCM)를 통하여 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 7.91 (s, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 6.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.31-5.28 (m, 1H), 3.64 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.55 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H).
TRV-1377
Figure pct00040
4,6-디브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (0.3113g, 1.12mmol), N-이소프로필메틸아민 (N-isopropylmethylamine) (0.12mL, 1.12mmol), ΝΜΡ (2mL) 및 DIPEA (0.20mL, 1.12mmol)을 튜브에 밀봉하고 하룻밤동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리시켰으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후 상기 복합 유기 추출물을 H20, 1 N HCl (aq), 포화된 NaHCO3 (aq), H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며, 그 후 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 상기 조 아닐린 및 3-포르밀벤젠붕산 (3-formylbenzeneboronic acid) (0.2189g, 1.46 mmol)을 튜브에 밀봉시켰다. 상기 튜브를 진공처리 (evacuated)하였으며 아르곤으로 치환 (purged)하였다 (3회). 2M Na2CO3 (1.7mL, 수용액)을 DME (2.5mL)와 함께 첨가하였다. 상기 용액을 10분간 탈기하였고, 그 후 Pd(PPh3)4 (0.0647g, 0.056mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 상기 튜브를 재밀봉하였으며 하룻밤동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며, 그 후 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 그 후 이러한 조 물질을 THF (2.5mL) 내에서 용해시켰으며 얼음 욕조 내에서 냉각시켰다. 이러한 용액에 CF3TMS (0.33mL, 2.24mmol)을 첨가하였고, 그 후 TBAF (THF 내의 0.1mL, 1.0 M 용액)를 첨가하였다. 5분 후에, 상기 얼음 욕조를 제거하였으며, 상기 혼합물을 추가적인 2시간동안 교반시켰다. 그 후 상기 용액을 0℃로 재냉각시켰으며, TBAF (4.0mL, 4.0mmol)를 첨가하였고, 상기 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리시켰으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 0.1283g (31% 수율, 4단계)의 TRV-1377를 얻기 위하여 크로마토그래피 (15% EtOAc/헥산)를 통하여 상기 조 물질을 정제시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.74 (s, 1H), 7.68 (dt, J = 5.0, 2.0 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.18 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.24 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 5.13 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.71 (br s, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 6 H).
TRV-1378
Figure pct00041
N-벤질-6-브로모-N-메틸벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-아민 (N-benzyl-6-bromo-N-methylbenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amine) 및 3-포르밀벤젠붕산 (3-formylbenzeneboronic acid) (0.2293g, 1.53mmol)을 튜브에 밀봉하였다. 상기 튜브를 진공처리 (evacuated)하였으며 아르곤으로 치환 (purged)하였다 (3회). 2M Na2C03 (1.8mL, 수용액)을 DME (2.6mL)와 함께 첨가하였다. 상기 용액을 10분간 탈기시켰으며 그 후, Pd(PPh3)4 (0.0682g, 0.059mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 상기 튜브를 재밀봉하였으며 하룻밤동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리시켰으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며, 그 후 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 그 후 이러한 조 물질을 THF (2.5mL) 내에서 용해시켰으며 얼음 욕조에서 냉각시켰다. 이러한 용액에 CF3TMS (0.35mL, 2.36mmol)를 첨가하였으며, 그 후 TBAF (THF 내의 0.1mL, 1.0 M 용액)를 첨가하였다. 5분 후에, 상기 얼음 욕조를 제거하였으며, 상기 혼합물을 추가적인 2시간 동안 교반시켰다. 그 후, 상기 용액을 0℃로 재냉각시켰으며, TBAF (4.2mL, 4.2mmol)를 첨가하였고, 상기 혼합물을 하룻밤동안 실온으로 승온시켰다. 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리시켰으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x)로 세척하였고, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 0.2683g (55% 수율, 4단계)의 TRV-1378를 얻기 위하여, 상기 조 물질을 크로마토그래피 (15% EtOAc/헥산)을 통하여 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.69 (s, 1H), 7.64 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.54- 7.49 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 3H), 7.23 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.11 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.68 (s, 1H).
TRV-1379
Figure pct00042
4,6-디브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (0.3414g, 1.23mmol), 2-메틸피롤리딘 (2-methylpyrrolidine) (0.13mL, 1.23mmol), NMP (2mL) 및 DIPEA (0.21mL, 1.23mmol)을 튜브에 밀봉하고 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 혼합물을 물 및 실온으로 냉각시키면서, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20, 1 N HCl (aq), 포화된 NaHCO3 (aq), H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 그 후, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 상기 튜브를 재밀봉하였으며 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 상기 조 아닐린 및 3-포르밀벤젠붕산 (3-formylbenzeneboronic acid) (0.2398g, 1.6mmol)을 튜브에 밀봉시켰다. 상기 튜브를 진공처리 (evacuated) 하였으며, 아르곤으로 치환 (purged)하였다 (3회). 2M Na2CO3 (1.9mL, 수용액)을 DME (2.8mL)와 함께 첨가하였다. 상기 용액을 10분간 탈기하였으며, 그 후 Pd(PPh3)4 (0.0716g, 0.062mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 상기 튜브를 재밀봉하였으며 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 그 후 상기 조물질을 THF (2.5mL) 내에서 용 그 후 상기 조물질을 THF (2.5mL) 내에서 용해시켰으며, 얼음 욕조에서 냉각시켰다. 이러한 용액에 CF3TMS (0.36mL, 2.46mmol)을 첨가하였고, 그 후 TBAF (0.1mL, THF 내의 1.0 M 용액)을 첨가하였다. 5분 후, 상기 얼음 욕조를 제거하였으며, 상기 혼합물을 추가적인 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 상기 용액을 0℃로 재냉각시켰고, TBAF (4.3mL, 4.3mmol)을 첨가하였으며, 상기 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 승온시켰다. 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 두 개의 키랄 중심에 기인한 부분입체이성질체 (diastereomers)의 1:1:1:1 혼합물인, 0.1319g (28% 수율, 4단계)의 TRV-1379를 얻기 위하여, 크로마토그래피 (15% EtOAc/헥산)을 통하여 상기 조 물질을 정제하였다. lH NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.74 (s, 1H), 7.67 (dt, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.13 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.75-4.71 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 2.71 (br s, 1H), 2.24-2.08 (m, 3H), 1.85-1.81 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
TRV-1380
Figure pct00043
N-벤질-6-브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-아민 (N-benzyl-6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amine) 및 3-포르밀벤젠붕산 (3-formylbenzeneboronic acid) (0.2488 g, 1.66 mmol)를 튜브에 밀봉하였다. 상기 튜브를 진공처리 (evacuated) 하였으며, 아르곤으로 치환 (purged)하였다 (3회). 2M Na2C03 (1.9mL, 수용액)을 DME (2.9mL)와 함께 첨가하였다. 상기 용액을 10분간 탈기하였으며, 그 후 Pd(PPh3)4 (0.074g, 0.064mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 상기 튜브를 재밀봉하였으며 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 그 후, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 그 후 이러한 조물질을 THF (3mL) 내에서 용해시켰으며 얼음 욕조에서 냉각시켰다. 이러한 용액에 CF3TMS (0.28mL, 1.92mmol)을 첨가하였고, 그 후 TBAF (0.1mL, THF 내의 1.0 M 용액)을 첨가하였다. 5분 후, 상기 얼음욕조를 제거하였고 상기 혼합물을 추가적인 2시간 동안 교반시켰다. 그 후, 상기 용액을 0℃로 재냉각시켰고, TBAF (3.9mL, 3.9mmol)를 첨가하였으며, 상기 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 승온시켰다. 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 0.0655g (13% 수율, 4단계)의 TRV-1380를 얻기 위하여, 크로마토그래피 (15% EtOAc/헥산)을 통하여 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.67 (s, 1H), 7.63 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 4H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.22 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.51 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 5.14 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.72 (br s, 1H).
TRV-1381
Figure pct00044
4,6-디브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (0.3095g, 1.11mmol), 피페리딘 (piperidine) (0.11mL, 1.11mmol), NMP (2mL) 및 DIPEA (0.19mL, 1.11mmol)을 튜브에 밀봉하고 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20, 1 N HCl (aq), 포화된 NaHCO3 (aq), H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 그 후, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 상기 조 아닐린 및 3-포르밀벤젠붕산 (3-formylbenzeneboronic acid) (0.2159g, 1.44mmol)을 튜브에 밀봉시켰다. 상기 튜브를 진공처리 (evacuated) 하였으며, 아르곤으로 치환 (purged)하였다 (3회). 2M Na2C03 (1.7mL, 수용액)을 DME (2.5mL)와 함께 첨가하였다. 상기 용액을 10분간 탈기하였으며, 그 후 Pd(PPh3)4 (0.0647g, 0.056mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 상기 튜브를 재밀봉하였으며 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 그 후 상기 조물질을 THF (2.5mL) 내에서 용해시켰으며, 얼음 욕조에서 냉각시켰다. 이러한 용액에 CF3TMS (0.33mL, 2.22mmol)을 첨가하였고, 그 후 TBAF (0.1mL, THF내의 1.0 M 용액)을 첨가하였다. 5분 후, 상기 얼음 욕조를 제거하였으며, 상기 혼합물을 추가적인 2시간 동안 교반시켰다. 그 후, 상기 0℃로 재냉각시켰으며, TBAF (3.9mL, 3.9mmol)을 첨가하였고, 상기 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 승온시켰다. 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 0.3097g (74% 수율, 4단계)의 TRV-1381를 얻기 위하여, 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산)을 통하여 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.73 (s, 1H), 7.67-7.66 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.14 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 2.70 (br s, 1H), 1.84-1.77 (m, 4H), 1.74-1.69 (m, 2H).
TRV-1382
Figure pct00045
4,6-디브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (0.3340g, 1.2mmol), 디에틸아민 (diethylamine) (0.13mL, 1.2mmol), NMP (2mL) 및 DIPEA (0.21mL, 1.2mmol)를 튜브에 밀봉하였으며, 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20, 1 N HCl (aq), 포화된 NaHCO3 (aq), H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 그 후, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 상기 조 아닐린 및 3-포르밀벤젠붕산 (3-formylbenzeneboronic acid) (0.2338g, 1.56mmol)을 튜브에 밀봉시켰다. 상기 튜브를 진공처리 (evacuated) 하였으며, 아르곤으로 치환 (purged)하였다 (3회). 2M Na2C03 (1.8mL, 수용액)을 DME (2.7mL)와 함께 첨가하였다. 상기 용액을 10분간 탈기하였으며, 그 후 Pd(PPh3)4 (0.0693g, 0.06mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 상기 튜브를 재밀봉하였으며 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 그 후 상기 조물질을 THF (2.5mL) 내에서 용해시켰으며, 얼음 욕조에서 냉각시켰다. 이러한 용액에 CF3TMS (0.35mL, 2.4mmol)을 첨가하였고, 그 후 TBAF (0.1mL, THF 내의 1.0 M 용액)을 첨가하였다. 5분 후, 상기 얼음 욕조를 제거하였고 상기 혼합물을 추가적인 2시간 동안 교반시켰다. 그 후, 상기 용액을 0℃로 재냉각시켰고, TBAF (4.2mL, 4.2mmol)를 첨가하였으며, 상기 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 승온시켰다. 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 그 후 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 0.2184g (50% 수율, 4단계)의 TRV-1382를 얻기 위하여, 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산)을 통하여 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ= 7.73 (s, 1H), 7.65 (dt, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.11 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.13 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.81 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.76 (br s, 1H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
TRV-1383
Figure pct00046
4,6-디브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (0.3322g, 1.2mmol),
(2-메톡시에틸)메틸아민 ((2-methoxyethyl)methylamine) (0.13mL, 1.2mmol), NMP (2mL) 및 DIPEA (0.21mL, 1.2mmol)을 튜브에 밀봉하였으며, 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20, 1 N HCl (aq), 포화된 NaHCO3 (aq), H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 그 후, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 상기 조 아닐린 및 3-포르밀벤젠붕산 (3-formylbenzeneboronic acid) (0.2338g, 1.56mmol)을 튜브에 밀봉시켰다. 상기 튜브를 진공처리 (evacuated) 하였으며, 아르곤으로 치환 (purged)하였다 (3회). 2M Na2C03 (1.8mL, 수용액)을 DME (2.7mL)와 함께 첨가하였다. 상기 용액을 10분간 탈기하였으며, 그 후 Pd(PPh3)4 (0.0693g, 0.06mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 상기 튜브를 재밀봉하였으며 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 그 후, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 그 후 상기 조물질을 THF (2.5mL) 내에서 용해시켰으며 얼음욕조에서 냉각시켰다. 이러한 용액에 CF3TMS (0.35mL, 2.4mmol)을 첨가하였고, 그 후 TBAF (0.1mL, THF내의 1.0 M 용액)을 첨가하였다. 5분 후, 상기 얼음 욕조를 제거하였고 상기 혼합물을 추가적인 2시간 동안 교반시켰다. 그 후, 상기 용액을 0℃로 재냉각시켰고, TBAF (4.2mL, 4.2mmol)를 첨가하였으며, 상기 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 승온시켰다. 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 0.2514g (55% 수율, 4단계)의 TRV-1383를 얻기 위하여, 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산)을 통하여 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.75 (s, 1H), 7.68 (dt, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.17 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.13 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.78 (br s, 1H).
TRV-1384
Figure pct00047
4,6-디브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (0.3327g, 1.2mmol), N-메틸에탄아민 (N-methylethanamie) (0.10mL, 1.2mmol), NMP (2mL) 및 DIPEA (0.21mL, 1.2mmol)을 튜브에 밀봉하였으며, 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20, 1 N HCl (aq), 포화된 NaHCO3 (aq), H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 그 후, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 상기 조 아닐린 및 3-포르밀벤젠붕산 (3-formylbenzeneboronic acid) (0.2338g, 1.56mmol)을 튜브에 밀봉시켰다. 상기 튜브를 진공처리 (evacuated) 하였으며, 아르곤으로 치환 (purged)하였다 (3회). 2M Na2C03 (1.8mL, 수용액)을 DME (2.7mL)와 함께 첨가하였다. 상기 용액을 10분간 탈기하였으며, 그 후 Pd(PPh3)4 (0.0693g, 0.06mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 상기 튜브를 재밀봉하였으며 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 그 후 상기 조물질을 THF (2.5mL) 내에서 용해시켰으며 얼음 욕조에서 냉각시켰다. 이러한 용액에 CF3TMS (0.35mL, 2.4mmol)을 첨가하였고, 그 후 TBAF (0.1mL, THF내의 1.0 M 용액)을 첨가하였다. 5분 후, 상기 얼음 욕조를 제거하였고 상기 혼합물을 추가적인 2시간 동안 교반시켰다. 그 후, 상기 용액을 0℃로 재냉각시켰고, TBAF (4.2mL, 4.2mmol)를 첨가하였으며, 상기 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 승온시켰다. 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 그 후 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 0.2528g (60% 수율, 4단계)의 TRV-1384를 얻기 위하여, 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산)을 통하여 상기 조 물질을 정제하였다. lH NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.74 (s, 1H), 7.66 (dt, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.15 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.13 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.78 (br s, 1H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
TRV-1385
Figure pct00048
4,6-디브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (0.3373g, 1.2mmol), 티오모폴린 (thiomorpholine) (0.12mL, 1.2mmol), NMP (2mL) 및 DIPEA (0.21mL, 1.2mmol)을 튜브에 밀봉하였으며 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20, 1 N HCl (aq), 포화된 NaHCO3 (aq), H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 그 후, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 상기 조 아닐린 및 3-포르밀벤젠붕산 (3-formylbenzeneboronic acid) (0.2338g, 1.56mmol)을 튜브에 밀봉시켰다. 상기 튜브를 진공처리 (evacuated) 하였으며, 아르곤으로 치환 (purged)하였다 (3회). 2M Na2C03 (1.8mL, 수용액)을 DME (2.7mL)와 함께 첨가하였다. 상기 용액을 10분간 탈기하였으며, 그 후 Pd(PPh3)4 (0.0693g, 0.06mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 상기 튜브를 재밀봉하였으며 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 그 후, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 그 후 상기 조물질을 THF (2.5mL) 내에서 용해시켰으며 얼음욕조에서 냉각시켰다. 이러한 용액에 CF3TMS (0.35mL, 2.4mmol)을 첨가하였고, 그 후 TBAF (0.1mL, THF내의 1.0 M 용액)을 첨가하였다. 5분 후, 상기 얼음 욕조를 제거하였으며, 상기 혼합물을 추가적인 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 용액을 0℃로 재냉각시켰고, TBAF (4.2mL, 4.2mmol)를 첨가하였으며, 상기 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 승온시켰다. 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 그 후, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 0.1863g (39% 수율, 4단계)의 TRV-1385를 얻기 위하여, 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산)을 통하여 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.73 (s, 1H), 7.65 (dt, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.34 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.14 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.06 (m, 4H), 2.86 (m, 4H), 2.76 (br s, 1H).
TRV-1386
Figure pct00049
4,6-디브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (8.9g, 32.0mmol) 및 3-포르밀벤젠붕산 (3-formylbenzeneboronic acid) (5.037g, 33.6mmol)을 플라스크에 채웠다. 상기 플라스크를 진공처리 (evacuated) 하였으며, 아르곤으로 치환 (purged)하였다 (3회). 2M Na2C03 (48mL, 수용액)을 DME (72mL)와 함께 첨가하였다. 상기 용액을 15분간 탈기하였으며, 그 후 Pd(PPh3)4 (1.85g, 1.6mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 상기 플라스크를 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 물 및 EtOA로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 원하는 산물, 미반응 출발물질, 잘못된 레지오이성질체 (regioisomer) 및 상기 bis-결합된 (bis-coupled) 산물의 혼합물인 13.3g의 노란색 고체를 얻기 위하여 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 그 후, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 크로마토그래피 (0,5,10,15,20% EtOAc/헥산 구배 용리 (gradient elution))를 통한 상기 조물질의 정제로, 1.9412g (20% 수율)의 3-(7-브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일)벤즈알데히드 (3-(7-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-yl)benzaldehyde)를 얻었다. 그 후 이와 같은 물질 (1.7903g, 5.91mmol)을 THF (12mL)에서 용해시켰으며, 얼음 욕조에서 냉각시켰다. 이러한 용액에 CF3TMS (1.75mL, 11.8mmol)을 첨가하였고, 그 후 TBAF (0.6mL, THF내의 1.0 M 용액)을 첨가하였다. 5분 후, 상기 얼음 욕조를 제거하였으며 상기 혼합물을 추가적인 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 상기 용액을 0℃로 재냉각시켰으며, TBAF (22mL, 22mmol)를 첨가하였고, 상기 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 승온시켰다. 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 그 후 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 이러한 조물질을 THF (15mL) 내에서 용해시켰으며 0℃로 냉각시켰다. NaH (0.2836g, 7.09mmol)를 비율에 따라 첨가하였으며, 실온으로의 승온 및 추가적인 30분간의 교반 전에 상기 반응을 0℃에서 10분간 교반시켰다. 그 후, 상기 용액을 재냉각시켰으며, TBSCl (1.336g, 8.87mmol)을 첨가하였다. 아르곤 하에서 상기 반응을 하룻밤 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시켰으며 포화된 NH4Cl (aq)로 급냉시켰고 그 후, EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 갈색 고체로 1.2744g (44% 수율, 3단계)의 상응하는 실릴 에테르 (silyl ether)를 얻기 위하여 크로마토그래피 (5% EtOAc/헥산)로 상기 조 물질을 정제하였다. 이러한 물질 (0.2732g, 0.56mmol)을 THF (5mL)에 용해시켰으며, -78℃로 냉각시켰다. nBuLi (0.31mL, 시클로헥산 내에서 2.0 M 용액, 0.62mmol)을 한방울씩 첨가하였으며, 포화된 NH4Cl (aq)로 급냉시키기 전에 상기 용액을 30분간 교반하였으며, 실온으로 승온시켰다. 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 이러한 조물질을 THF (10mL) 내에서 용해시켰으며 얼음 0℃로 냉각시켰다. TBAF (1.2mL, THF 내의 1.0 M 용액)을 첨가하였고 상기 반응을 하룻밤 동안 실온으로 승온시켰다. 상기 반응을 브라인으로 급냉시켰다. 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 상기 조 물질을 크로마토그래피로 정제하였다.
TRV-1387
Figure pct00050
4,6-디브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (0.3832g, 1.38mmol), 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘 (4-(pyrrolidin-1-yl)piperidine) (0.2127g, 1.38mmol), NMP (2mL) 및 DIPEA (0.24mL, 1.38mmol)을 튜브에 밀봉하였으며, 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 상기 조 아닐린 및 3-포르밀벤젠붕산 (3-formylbenzeneboronic acid) (0.2698g, 1.8mmol)을 튜브에 밀봉시켰다. 상기 튜브를 진공처리 (evacuated) 하였으며, 아르곤으로 치환 (purged)하였다 (3회). 2M Na2C03 (2.1mL, 수용액)을 DME (3.1mL)와 함께 첨가하였다. 상기 용액을 10분간 탈기하였으며, 그 후 Pd(PPh3)4 (0.0797g, 0.069mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 상기 튜브를 재밀봉하였으며 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 그 후 상기 조 물질을 THF (2.8mL) 내에서 용해시켰으며 얼음 욕조에서 냉각시켰다. 이러한 용액에 CF3TMS (0.41mL, 2.76mmol)을 첨가하였고, 그 후 TBAF (0.1mL, THF내의 1.0 M 용액)을 첨가하였다. 5분 후, 상기 얼음 욕조를 제거하였고 상기 혼합물을 추가적인 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 용액을 0℃로 재냉각시켰고, TBAF (4.8mL, 4.8mmol)를 첨가하였으며, 상기 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 승온시켰다. 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 그 후 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 0.1349g (22% 수율, 4단계)의 TRV-1387를 얻기 위하여 크로마토그래피 (10% MeOH/DCM)을 통하여 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.73 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.08 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 2H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.65 (br s, 4H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.84 (br s, 4H), 1.77-1.66 (m, 3H); 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ= 7.91 (s, 1H), 7.83 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.97 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.31-5.26 (m, 1H), 4.20 (d, J = 10 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 10 Hz, 2H), 2.52 (s, 4H), 2.26-2.22 (m, 1H), 2.00 (d, J = 10 Hz, 2H), 1.67 (s, 4H), 1.63-1.56 (m, 2H).
TRV-1388
Figure pct00051
-78℃에서 THF 내의 4,6-디브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (0.3106g, 1.12mmol) 및 피라졸 (pyrazole) (0.0837g, 1.23mmol) 용액에 NaHMDS (1.2mL, THF 내의 1.0 M 용액)를 한방울씩 첨가하였다. 그 후 상기 용액을 30분간 교반하였으며 실온으로 승온시켰다. 그 후, 하룻밤 동안 50℃로 가열하기 전에 상기 용액을 5분간 탈기하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 반응을 포화된 NH4Cl (aq)로 급냉시켰으며 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 그 후 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 상기 조 아닐린 및 3-포르밀벤젠붕산 (3-formylbenzeneboronic acid) (0.2189 g, 1.46 mmol)을 튜브에 밀봉시켰다. 상기 튜브를 진공처리 (evacuated) 하였으며, 아르곤으로 치환 (purged)하였다 (3회). 2M Na2C03 (1.7mL, 수용액)을 DME (2.5mL)와 함께 첨가하였다. 상기 용액을 10분간 탈기하였으며, 그 후 Pd(PPh3)4 (0.0647g, 0.056mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 상기 튜브를 재밀봉하였으며 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 그 후, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 그 후 상기 조물질을 THF (2.5mL) 내에서 용해시켰으며 얼음욕조에서 냉각시켰다. 이러한 용액에 CF3TMS (0.33mL, 2.24mmol)을 첨가하였고, 그 후 TBAF (0.1mL, THF내의 1.0 M 용액)을 첨가하였다. 5분 후, 상기 얼음 욕조를 제거하였으며, 상기 혼합물을 추가적인 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 용액을 0℃로 재냉각시켰고, TBAF (3.9mL, 3.9mmol)를 첨가하였으며, 상기 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 승온시켰다. 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 그 후, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 0.0342g (8.5% 수율, 4단계)의 TRV-1388를 얻기 위하여 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산)을 통하여 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 8.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.84-7.83 (m, 3H), 7.76 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 6.62-6.61 (m, 1H), 5.15-5.12 (m, 1H), 3.40 (d, J = 4.0 Hz, 1H).
TRV-1389
Figure pct00052
-78℃에서 THF 내의 4,6-디브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (0.3457g, 1.24mmol) 및 4-메틸피라졸 (4-methylpyrazole) (0.11mL, 1.37mmol) 용액에 NaHMDS (1.3mL, THF 내의 1.0 M 용액)를 한방울씩 첨가하였다. 상기 용액을 30분간 교반하였으며, 그 후 실온으로 승온시켰다. 그 후, 하룻밤 동안 50℃로 가열하기 전에 상기 용액을 5분간 탈기하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 반응을 포화된 NH4Cl (aq)로 급냉시켰으며 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 그 후 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 상기 조 아닐린 및 3-포르밀벤젠붕산 (3-formylbenzeneboronic acid) (0.2413g, 1.61 mmol)을 튜브에 밀봉시켰다. 상기 튜브를 진공처리 (evacuated) 하였으며, 아르곤으로 치환 (purged)하였다 (3회). 2M Na2C03 (1.9mL, 수용액)을 DME (2.8mL)와 함께 첨가하였다. 상기 용액을 10분간 탈기하였으며, 그 후 Pd(PPh3)4 (0.0716g, 0.062mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 상기 튜브를 재밀봉하였으며 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 그 후, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 그 후 상기 조물질을 THF (2.5mL) 내에서 용해시켰으며 얼음욕조에서 냉각시켰다. 이러한 용액에 CF3TMS (0.37mL, 2.48mmol)을 첨가하였고, 그 후 TBAF (0.1mL, THF내의 1.0 M 용액)을 첨가하였다. 5분 후, 상기 얼음 욕조를 제거하였으며, 상기 혼합물을 추가적인 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 용액을 0℃로 재냉각시켰고, TBAF (4.3mL, 4.3mmol)를 첨가하였으며, 상기 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 승온시켰다. 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 그 후, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 0.0365g (7.9% 수율, 4단계)의 TRV-1389를 얻기 위하여, 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)을 통해 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 8.68 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 5.16-5.14 (m, 1H), 3.06 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H).
TRV-1390
Figure pct00053
4,6-디브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (0.3688g, 1.33mmol), 4-fluoro-N-methylbenzylamine (0.18mL, 1.39mmol), NMP (3mL) 및 DIPEA (0.26mL, 1.5mmol)를 튜브에 밀봉하였으며, 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 6-브로모-N-(4-플로오르벤질)-N-메틸벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-아민 (6-bromo-N-(4-fluorobenzyl)-N-methylbenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amine)을 얻기 위하여, 상기 복합 유기 추출물을 H20, 1 N HCl (aq), 포화된 NaHCO3 (aq), H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 그 후, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 상기 조 아닐린 및 3-포르밀벤젠붕산 (3-formylbenzeneboronic acid) (0.2593g, 1.73mmol)을 튜브에 밀봉시켰다. 상기 튜브를 진공처리 (evacuated) 하였으며, 아르곤으로 치환 (purged)하였다 (3회). 2M Na2C03 (2.0mL, 수용액)을 DME (3.0mL)와 함께 첨가하였다. 상기 용액을 10분간 탈기하였으며, 그 후 Pd(PPh3)4 (0.0768g, 0.066mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 상기 튜브를 재밀봉하였으며 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 그 후 상기 조물질을 THF (4.0mL) 내에서 용해시켰으며 얼음욕조에서 냉각시켰다. 이러한 용액에 CF3TMS (0.39mL, 2.66mmol)을 첨가하였고, 그 후 TBAF (0.1mL, THF 내의 1.0 M 용액)을 첨가하였다. 5분 후, 상기 얼음 욕조를 제거하였으며, 상기 혼합물을 추가적인 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 용액을 0℃로 재냉각시켰고, TBAF (4.7mL, 4.7mmol)를 첨가하였으며, 상기 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 승온시켰다. 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 그 후, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 0.2675g (47% 수율, 4단계)의 TRV-1390를 얻기 위하여, 크로마토그래피 (15% EtOAc/헥산)을 통해 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.70 (s, 1H), 7.64 (dt, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 3H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.12-5.10 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.71 (s, 1H).
TRV-1391
Figure pct00054
4,6-디브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (8.9g, 32.0mmol) 및 3-포르밀벤젠붕산 (3-formylbenzeneboronic acid) (5.037g, 33.6mmol)을 플라스크에 채웠다. 상기 플라스크를 진공처리 (evacuated) 하였으며, 아르곤으로 치환 (purged)하였다 (3회). 2M Na2C03 (48mL, 수용액)을 DME (72mL)와 함께 첨가하였다. 상기 용액을 15분간 탈기하였으며, 그 후 Pd(PPh3)4 (1.85g, 1.6mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 상기 플라스크를 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 물 및 EtOA로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 원하는 산물, 미반응 출발물질, 잘못된 레지오이성질체 (regioisomer) 및 상기 bis-결합된 (bis-coupled) 산물의 혼합물인 13.3g의 노란색 고체를 얻기 위하여 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 그 후, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 크로마토그래피 (0,5,10,15,20% EtOAc/헥산 구배 용리 (gradient elution))를 통한 상기 조물질의 정제로, 1.9412g (20% 수율)의 3-(7-브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일)벤즈알데히드 (3-(7-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-yl)benzaldehyde)를 얻었다. 그 후 이와 같은 물질 (1.7903g, 5.91mmol)을 THF (12mL)에서 용해시켰으며, 얼음 욕조에서 냉각시켰다. 이러한 용액에 CF3TMS (1.75mL, 11.8mmol)을 첨가하였고, 그 후 TBAF (0.6mL, THF 내의 1.0 M 용액)을 첨가하였다. 5분 후, 상기 얼음 욕조를 제거하였으며 상기 혼합물을 추가적인 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 상기 용액을 0℃로 재냉각시켰으며, TBAF (22mL, 22mmol)를 첨가하였고, 상기 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 승온시켰다. 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 그 후 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 이러한 조물질을 THF (15mL) 내에서 용해시켰으며 0℃로 냉각시켰다. NaH (0.2836g, 7.09mmol)를 비율에 따라 첨가하였으며, 실온으로의 승온 및 추가적인 30분간의 교반 전에 상기 반응을 0℃에서 10분간 교반시켰다. 그 후, 상기 용액을 재냉각시켰으며, TBSCl (1.336g, 8.87mmol)을 첨가하였다. 아르곤 하에서 상기 반응을 하룻밤 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시켰으며 포화된 NH4Cl (aq)로 급냉시켰고 그 후, EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 1.2744g (44% 수율, 3단계)의 갈색 고체를 얻기 위하여 크로마토그래피 (5% EtOAc/헥산)로 상기 조 물질을 정제하였다. 이러한 물질 (0.2647g, 0.543mmol)을 THF (5mL)에 용해시켰으며, -78℃로 냉각시켰다. nBuLi (0.30mL, 시클로헥산 내에서 2.0 M 용액, 0.60mmol)을 한방울씩 첨가하였으며, DMF (0.050mL, 0.652mmol)를 첨가하기 전에 상기 용액을 30분간 교반하였다. 상기 혼합물을 서서히 실온으로 승온시켰다. 그 후, 상기 용액을 0℃로 재냉각시켰으며, 포화된 NH4Cl (aq)로 급냉시켰다. 이러한 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조 알데히드를 얻기 위하여 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 0.0913g (39% 수율)을 얻기 위하여 플래시 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)를 통해 상기 알데히드를 정제하였다. 그 후, 이러한 알데히드를 DCM (1mL) 내에서 용해시켰으며, 피롤리딘 (pyrrolidine) (0.026mL, 0.313mmol)을 첨가하였다. 그 후, 격렬한 교반과 함께 이러한 혼합물에 NaHB(OAc)3 (0.0886g, 0.418mmol)를 첨가하였으며, 하룻밤 동안 상기 반응을 교반하였다. 상기 반응을 포화된 NaHC03 (aq)로 급냉시켰으며, DCM으로 추출하였다. 그 후, 상기 복합 추출물을 물, 브라인으로 세척하였으며 그 후 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 그 후 이러한 물질을 THF (2mL) 내에서 재용해시켰으며, 0℃로 냉각시켰다. TBAF (0.42mL, THF 내의 1.0 M 용액)을 첨가하였으며, 아르곤 하에 상기 혼합물을 하룻밤 동안 교반시켰다. 상기 반응을 브라인으로 급냉시켰으며, EtOAc로 추출하였다. 그 후, 상기 복합 추출물을 물, 브라인으로 세척하였으며, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 0.0181g (23% 수율)의 TRV-1391를 얻기 위하여 플래시 크로마토그래피 (5% MeOH/DCM)를 통해 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ= 7.84 (t, J = 0.5 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 2H), 5.15 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.69 (s, 4H), 1.86-1.84 (m, 4H).
TRV-1392
Figure pct00055
N-벤질-6-브로모-N-메틸벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-아민 (N-benzyl-6-bromo-N-methylbenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amine) (0.3720g, 1.17mmol)을 아르곤 하에서 THF (6mL) 내에서 용해시켰으며, -78℃로 냉각시켰다. nBuLi (0.65mL, 시클로헥산 내의 2.0 M 용액)을 짙은 붉은색 용액을 형성시키면서 한방울씩 첨가하였다. -78℃에서 30분간 상기 혼합물을 교반시켰으며 그 후, DMF (0.11mL, 1.4mmol)을 신속하게 첨가하였다. 상기 혼합물을 서서히 실온으로 승온시켰다. 그 후 이를 0℃로 재냉각시켰으며, 포화된 NH4Cl (aq)로 급냉시켰다. 이러한 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조 알데히드를 얻기 위하여 상기 복합 추출물을 물, 브라인으로 세척하였으며, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 0.1737g (56% 수율)의 알데히드 4를 얻기 위하여 플래시 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)을 통해 상기 알데히드를 정제하였다. 그 후, 이러한 물질 (0.1737g, 0.546mmol)을 THF (2.0mL) 내에서 용해시켰으며, 얼음욕조에서 냉각시켰다. 이러한 용액에 CF3TMS (0.16mL, 1.09mmol)을 첨가하였고, 그 후 TBAF (0.06mL, THF내의 1.0 M 용액)을 첨가하였다. 5분 후, 상기 얼음 욕조를 제거하였으며 상기 혼합물을 추가적인 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 상기 용액을 0℃로 재냉각시켰으며, TBAF (2.0mL, 2.0mmol)를 첨가하였고, 상기 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 승온시켰다. 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 그 후 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 0.1094g (60% 수율)의 TRV-1392를 얻기 위하여, 크로마토그래피 (15% EtOAc/헥산)을 통해 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.38-7.35 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 4H), 6.26 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.05 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.79 (br s, 1 H).
TRV-1397
Figure pct00056
6-브로모-N-(4-플루오르벤질)-N-메틸벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-아민 (6-bromo-N-(4-fluorobenzyl)-N-methylbenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amine) (0.3753g, 1.12mmol)을 THF (6mL) 내에서 용해시켰으며, -78℃로 냉각시켰다. nBuLi (0.62mL, 시클로헥산 내의 2.0 M 용액)을 한방울씩 첨가하였으며, DMF (0.10mL, 1.34mmol)을 첨가하기 전에 상기 용액을 교반시켰다. 상기 혼합물을 아르곤 하에서 -78℃에서 교반시켰다. 3시간 후에, 포화된 NH4Cl (aq)를 첨가하였으며, 그 후 상기 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 이러한 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조 알데히드를 얻기 위하여 상기 복합 추출물을 물, 브라인으로 세척하였으며, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 0.1846g (58% 수율)를 얻기 위하여 플래시 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)을 통해 상기 알데히드를 정제하였다. 그 후, 이러한 물질 (0.1846g, 0.647mmol)을 THF (3mL) 내에서 용해시켰으며, 얼음욕조에서 냉각시켰다. 이러한 용액에 CF3TMS (0.19mL, 1.3mmol)을 첨가하였고, 그 후 TBAF (0.06mL, THF 내의 1.0 M 용액)을 첨가하였다. 5분 후, 상기 얼음 욕조를 제거하였으며 상기 혼합물을 추가적인 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 상기 용액을 0℃로 재냉각시켰으며, TBAF (2.3mL, 2.26mmol)를 첨가하였고, 상기 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 승온시켰다. 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 그 후 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 붉은색 오일로 0.0794g (34% 수율)의 TRV-1397을 얻기 위하여, 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산)을 통해 이러한 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.26 (s, 1H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.02 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.67 (br s, 1H).
TRV-1398
Figure pct00057
TRV-1378 (83mg, 0.2mmol)을 THF (2mL)에 용해시켰으며, 0℃에서 THF (1mL)에서 교반시키면서 NaH (50mg)의 서스펜션에 한방울씩 첨가하였다. 상기 첨가가 종료된 후, 상기 냉 욕조를 제거하였으며, 실온 수조로 대체하였다. 5분 후에, 상기 반응을 다시 0℃로 냉각시켰으며, MeI (100㎕ 0.8mmol)를 첨가하였다. 상기 냉 욕조를 위치시킨 후, 하룻밤 동안 상기 반응을 실온이 되도록 하였다. 표준 절차 (workup) 및 플래시 크로마토그래피 (9:1 헥산/EtOAc)에 따라, 상기 산물을 오렌지색 고체 (54mg, 63% 수율)로 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.68 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.32 (m, 4H), 6.38 (s, 1H), 5.20 (s, 2H0, 4.61 (q, J = 7 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.29 (s, 3H).
TRV-1399
Figure pct00058
4,6-디브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (0.9837g, 3.53mmol), 에틸아민 (ethylamine) (0.29mL, 3.53mmol), NMP (5mL) 및 DIPEA (0.61mL, 3.53mmol)을 튜브에 밀봉하였으며, 하룻밤 동안 60℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20, 1 N HCl (aq), 포화된 NaHCO3 (aq), H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 그 후, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 0.3952g (46% 수율)을 얻기 위하여 크로마토그래피 (3% EtOAc/헥산)를 통하여 상기 조 물질을 정제하였다. 이러한 물질 (0.1298g, 0.54mmol)을 Ac20 (5mL)에서 용해시켰으며, 48시간 동안 140℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 98% 수율로 얻기 위하여 상기 물질을 농축시켰다. 이러한 물질 (0.1499g, 0.52mmol)을 3-포르밀벤젠붕산 (3-formylbenzenboronic acid) (0.1013g, 0.676mmol)와 함께 튜브에 첨가하였으며, 상기 튜브를 아르곤으로 치환 (purged) 및 진공처리 (evacuated)하였다 (3회). Na2CO3 (1.6mL, 3.12mmol, 2 M 수용액) 및 DME (2.3mL)를 첨가하였으며, 상기 용액을 10분간 탈기시켰다. 최종적으로 Pd(PPh3)4 (0.030g, 0.026mmol)을 첨가하였으며, 상기 튜브를 밀봉하고 하룻밤 동안 10℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 혼합물을 EtOA 및 물로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 EtOAc (3x)로 역추출하였다. 조 알데히드 6를 얻기 위하여 상기 복합 유기 추출물을 H20 (4x), 브라인으로 세척하였으며, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 그 후, 이러한 알데히드를 THF (3mL) 내에서 용해시켰으며, 얼음 욕조 내에서 냉각시켰다. 이러한 용액에 CF3TMS (0.08mL, 0.52mmol)을 첨가하였고, 그 후 TBAF (0.05mL, THF내의 1.0 M 용액)을 첨가하였다. 5분 후, 상기 얼음 욕조를 제거하였으며 상기 혼합물을 추가적인 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 상기 용액을 0℃로 재냉각시켰으며, TBAF (1.3mL, 1.3mmol)를 첨가하였고, 상기 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 승온시켰다. 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 그 후 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 그 후 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 노란색 고체로 0.0327g (17% 수율, 3단계에 걸쳐)의 TRV-1399를 얻기 위하여 크로마토그래피 (40% EtOAc/헥산)를 통해 이러한 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.98 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68-7.67 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 5.19-5.14 (m, 1H), 3.97 (q, J = 10 Hz, 2H), 3.33 (d, J = 5 Hz, 1H), 2.02 (br s, 3H), 1.21 (t, J = 10 Hz, 3H).
TRV-1400
Figure pct00059
실온에서 CsF (0.0052g, 0.034mmol)를 THF (3mL) 내에서 TRV-1402 (0.1162g, 0.34mmol) 및 CF3TMS (0.10mL, 0.68mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이러한 용액을 출발물질의 100% 전환이 이루어질 때까지 교반시켰으며, 그 후 TBAF (1.2mL, THF 내의 1.0 M 용액)를 첨가하였으며, 이를 추가적인 16시간 동안 교반시켰다. 상기 반응을 브라인으로 급냉시켰으며, EtOAc 및 물로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 상기 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 상기 복합 유기 층을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 오렌지색 고체로서 0.020g (13% 수율)의 TRV-1400를 얻기 위하여 10% EtOAc/헥산 컬럼 및 그 후 다시 5% EtOAc/헥산 컬럼을 통하여 상기 조물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.24-7.21 (m, 2H), 7.17 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.23 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.30 (br s, 1H), 3.17 (s, 3H).
TRV-1401
Figure pct00060
4 드램 바이얼 (dram vial) 내에서 NMP (3mL) 내의 6-브로모-4-클로르벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (6-bromo-4-chlorobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (372mg, 1.6mmol) 용액에 이소인돌린 (isoindoline) (238mg, 2mmol) 및 트리에틸아민 (triethylamine) (400㎕ 2.9mmol)를 첨가하였다. 두껑을 단단히 닫고 상기 반응을 하룻밤 동안 85℃에서 가열하였다. 상기 반응을 EtOAc (60mL)로 희석시키고, 1M HCl (3 x 20mL) 및 브라인 (1 x 20mL)으로 세척함으로써 수행하였다. 상기 유기 상을 MgS04로 건조시켰으며, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 208mg (41% 수율)의 6-브로모-4-(이소인돌린-2-일)벤조[c][1,2,5]옥사디아졸을 얻기 위하여, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (9:1 헥산/EtOAc)에 의하여 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ= 7.38 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.14 (s, 4H). DME (4mL)/Na2C03 (0.9mL) 내의 전술한 물질, (200mg, 0.6mmol)의 용액에 3-포르밀-페닐붕산 (3-formyl-phenylboronic acid) (134mg, 0.9mmol) 및 Pd(P(Ph)3)4 (35mg)을 첨가하였다. 그 후, 상기 플라스크를 환류 응축기 (reflux condenser)로 맞추었으며, 아르곤으로 치환 (purged)하고 하룻밤 동안 115℃로 가열하였다. 1 M NaOH (40mL)로 희석시키고 EtOAc (3 x 20mL)로 추출함으로써 상기 반응을 수행하였다. 상기 유기 상을 브라인으로 세척하였으며, MgS04로 건조시켰고 진공에서 농축시켰다. 상기 조 물질을 Si02 (2g)으로 용융시켰으며, 190mg (92% 수율)을 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (2:1 DCM/헥산)로 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 10.18 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.99 (dm, J = 8 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.25 (s, 4 H). 0℃에서 DCM (5mL) 내의 전술한 물질, (190mg, 0.55mmol) 및 루퍼트 제제 (Rupert's reagent) (150mg, 1.1mmol)의 교반 용액에 TBAF (0.1mL, 1 M THF, 0.1mmol)을 첨가하였다. 저온에서 30분 후에, 상기 냉 욕조를 제거하였으며 상기 반응이 실온 (RT)이 되도록 하였다. 3시간 후에, 초과량의 TBAF를 첨가하였으며, 상기 반응을 DCM로 희석시켰다. 상기 유기 상을 포화 NH4Cl, 브라인으로 세척하였으며, 그 후 MgS04로 건조시켰고, 진공에서 농축시켰다. 상기 조 물질을 일련의 Si02 (DCM)를 통하여 통과시켰으며, 그 후 플래시 컬럼 크로마토그래피 (2:1 DCM/헥산)에 의해 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.84 (s, 1H), 7.77 (dt, J = 7 Hz, 2 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.43 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.31 (s, 4H), 5.2 (m, 1H), 2.68 (s, 1H).
TRV-1402
Figure pct00061
6-브로모-N-(4-플루오르벤질)-N-메틸벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-아민 (6-bromo-N-(4-fluorobenzyl)-N-methylbenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amine) (1.5615g, 4.65mmol)을 THF (45mL) 내에서 용해시켰으며, -78℃로 냉각시켰다. nBuLi (2.6mL, 시클로헥산의 2.0 M 용액)을 한방울씩 첨가하였으며, 상기 ㅇ용액을 -78℃로 30분간 교반하였다. DMF (0.54mL, 7.0mmol)를 첨가하였으며, 상기 반응을 3시간 동안 -78℃로 교반하였다. 그 후, 이러한 반응을 포화된 NH4Cl(aq)로 급냉시켰으며, 서서히 실온으로 승온시켰다. 이러한 혼합물을 EtOAc로 추출하였으며, 조 알데히드를 얻기 위하여 상기 복합 유기 층을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 0.7248g (55% 수율)의 알데히드를 얻기 위하여 10% EtOAc/헥산 컬럼을 통하여 이러한 물질을 정제하였다. THF (5mL) 내의 이러한 알데히드 (0.5615g, 1.97mmol)를 NaH (0.104g, 2.6mmol)의 교반된 서스펜션 및 0℃에서 THF (20mL) 내의 트리메틸 포스포노아세테이트 (trimethyl phosponoacetate) (0.31mL, 2.17mmol)에 첨가하였다. 첨가가 종료된 후에, 실온으로 승온시키면서 상기 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 0℃로 재냉각시킨 후에, 상기 반응을 포화된 NH4Cl(aq)로 급냉시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 상기 복합 유기 층을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 트랜스-이성질체 (trans-isomer)로 0.5945g (88% 수율)의 TRV-1402를 얻기 위하여 20% EtOAc/헥산을 통해 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.64 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.23-7.21 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.46 (d, J = 15 Hz, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 5.10 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.15 (s, 3H).
TRV-1403
Figure pct00062
4 드램 바이얼 내에서 NMP (3mL) 내의 6-브로모-4-클로로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (6-bromo-4-chlorobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (353mg, 1.5mmol) 용액에 3-히드록시아제티딘 염산염 (3-hydroxyazetidine hydrochloride) (180mg, 1.65mmol) 및 트리에틸아민 (triethylamine) (635㎕, 4.5mmol)을 첨가하였다. 두껑을 단단히 닫고 상기 반응을 하룻밤 동안 85℃에서 가열하였다. 상기 반응을 EtOAc (60mL)로 희석시키고, 1M HCl (3 x 20mL) 및 brine (1 x 20mL)으로 세척함으로써 수행하였다. 상기 유기 상을 MgS04로 건조시켰으며, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 264mg (65% 수율)의 1-(6-브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일)아제티딘-3-올 (1-(6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-yl)azetidin-3-ol)을 얻기 위하여, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM)에 의하여 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ= 7.23(s, 1H), 5.95 (s, 1 H), 4.92 (m, 1 H), 4.59 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 2.20 (d, J = 6 Hz, 1 H). NMP (12mL) 내의 1-(6-브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일)아제티딘-3-올 (1-(6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-yl)azetidin-3-ol) (480mg, 2mmol)의 0℃ 교반 용액에 MeI (1.4g, 10mmol)와 그 후 NaH (200mg, 8.5mmol)를 첨가하였다. 냉 욕조를 위치시키고, 상기 반응이 실온으로 되도록 하였다. 16시간 후에, 상기 반응을 물로 조심스럽게 급냉시켰으며, 포화된 NH4Cl로 처리하고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합 유기물질을 HCl (2M) 및 그 후 브라인로 세척하였으며, MgS04로 건조 및 진공에서 농축하였다. 46mg (71% 수율)을 얻기 위하여, 건조 흡입 (dry suction) 크로마토그래피 (1:1 DCM/헥산)로 상기 물질을 정제하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ= 7.22 (d, J = 1 Hz, 1H), 5.92 (s, br, 1H), 4.44 (m, 3H), 4.16 (m, 2H), 3.37 (s, 3H). DME (7mL)/Na2C03 (2.1mL) 내의 TKW-I-92 (406mg, 1.43mmol) 용액에 3-포르밀-페닐붕산 (3-formyl-phenylboronic acid) (322mg, 2.1mmol) 및 Pd(P(Ph)3)4 (80mg)을 첨가하였다. 그 후, 상기 플라스크를 환류 응축기 (reflux condenser)로 맞추었으며, 아르곤으로 치환 (purged)하고 하룻밤 동안 115℃로 가열하였다. 1 M NaOH (40mL)로 희석시키고 EtOAc (3 x 20mL)로 추출함으로써 상기 반응을 수행하였다. 상기 유기 상을 브라인으로 세척하였으며, MgS04로 건조시켰고 진공에서 농축시켰다. 411mg의 물질을 얻기 위하여 건조 흡입 여과 (dry suction filtration, DCM)에 의하여 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 10. 11 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.93 (dm, J = 8 Hz, 1H), 7.88 (dm, J = 8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 4.56 (dd, J = 10 Hz / 5 Hz, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 10 Hz / 4 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H). DCM (13mL) 내의 TKW-I-93 (411mg, 1.33mmol) 및 루퍼트 제제 (Rupert's reagent) (378mg, 2.7mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TBAF (0.2mL, 1 M THF, 0.2mmol)을 첨가하였다. 저온에서 30분 후에 상기 냉 욕조를 제거하였으며, 상기 반응이 실온으로 되도록 하였다. 3시간 후에, 초과 TBAF를 첨가하였으며, 상기 반응을 DCM으로 희석시켰다. 상기 유기 상을 포화 NH4Cl, 브라인으로 세척하였으며, 그 후 MgS04로 건조시켰고 진공에서 농축시켰다. 477mg (94% 수율)을 얻기 위하여 플레시 컬럼 크로마토그래피 (DCM)로 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.72 (s, broad, 1H), 7.65 (dt, J = 7 Hz / 2 Hz, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.17 (d, J = 1 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.18 (dm, J = 10 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H).
TRV-1404
Figure pct00063
4 드램 바이얼 (dram vial) 내에서 NMP (3mL) 내의 6-브로모-4-클로로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (6-bromo-4-chlorobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (355mg, 1.52mmol) 용액에 N-메틸 프로파길아민 (N-methyl propargylamine) (92 mg, 1.67 mmol) 및 트리에틸아민 (triethylamine) (635㎕, 4.5mmol)를 첨가하였다. 두껑을 단단히 닫고 상기 반응을 하룻밤 동안 85℃에서 가열하였다. 상기 반응을 EtOAc (60mL)로 희석시키고, 1M HCl (3 x 20mL) 및 브라인 (1 x 20mL)으로 세척함으로써 수행하였다. 상기 유기 상을 MgS04로 건조시켰으며, 여과 및 진공에서 농축시켰다. SM의 휘발 특성 때문에 상기 조 물질은 단지 50%만이 전환되었다. 상기 혼합물은 추가적인 정제 없이 사용되었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ= 8.03 (s, 1H, SM), 7.55 (s, 1H, SM), 7.41 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.27 (s, 1H). DME (3mL)/Na2C03 (1.0mL) 내의 TKW-I-81 (180mg, 0.7mmol) 용액에 3-포르밀-페닐붕산 (3-formyl-phenylboronic acid) (152mg, 1.0mmol) 및 Pd(P(Ph)3)4 (40mg)을 첨가하였다. 그 후, 상기 플라스크를 환류 응축기 (reflux condenser)로 맞추었으며, 아르곤으로 치환 (purged)하고 하룻밤 동안 115℃로 가열하였다. 1 M NaOH (40mL)로 희석시키고 EtOAc (3 x 20mL)로 추출함으로써 상기 반응을 수행하였다. 상기 유기 상을 브라인으로 세척하였으며, MgS04로 건조시켰고 진공에서 농축시켰다. 58mg의 물질을 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (9:1 헥산/EtOAc)에 의하여 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 10.12 (s, 1H), 8.17 (m, IH), 7.99 (dm, J = 8 Hz, IH), 7.96 (dm, J = 8 Hz, IH), 7.39 (s, 1H), 6.54 (s, IH), 4.71 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.28 (s, I H). DCM (10mL) 내의 0℃에서 TKW-I-87 (277mg, 0.94mmol) 및 루퍼트 제제 (Rupert' s reagent) (400mg, 2.8mmol) 교반 용액에 TBAF (0.1mL, 1 M THF, 0.1mmol)을 첨가하였다. 저온에서 30분 후에, 상기 냉 욕조를 제거하였으며 상기 반응이 실온 (RT)이 되도록 하였다. 3시간 후에, 초과량의 TBAF를 첨가하였으며, 상기 반응을 DCM로 희석시켰다. 상기 유기 상을 포화 NH4Cl, 브라인으로 세척하였으며, 그 후 MgS04로 건조시켰고, 진공에서 농축시켰다. 상기 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내의 50-80% DCM)에 의해 정제하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ= 7.76 (m, IH), 7.69 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.34 (d, J = 1 Hz, 1 H), 6.55 (d, J = 1 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.68 (d, J = 2 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.69 (d, J = 4Hz, 1H), 2.29 (t, J = 2 Hz, 1H).
TRV-1405
Figure pct00064
4 드램 바이얼 (dram vial) 내에서 NMP (3mL) 내의 6-브로모-4-클로로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (6-bromo-4-chlorobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (388mg, 1.66mmol) 용액에 시클로프로필아민 (cyclopropylamine) (104mg, 1.83mmol) 및 트리에틸아민 (triethylamine) (694㎕, 4.9mmol)를 첨가하였다. 두껑을 단단히 닫고 상기 반응을 하룻밤 동안 85℃에서 가열하였다. 상기 반응을 EtOAc (60mL)로 희석시키고, 1M HCl (3 x 20mL) 및 브라인 (1 x 20mL)으로 세척함으로써 수행하였다. 상기 유기 상을 MgS04로 건조시켰으며, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 264mg (65% 수율)을 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM)에 의하여 상기 조 물질을 정제하였다. lH NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.32 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 5.46 (s, broad, 1H), 2.65 (m, 1H), 0.94 (m, 2H), 0.74 (m, 2H). DME (3mL)/Na2C03 (1.0 mL) 내의 TKW-I-88 (214mg, 0.8mmol)용액에 3-포르밀-페닐붕산 (3-formyl-phenylboronic acid) (240mg, 1.6mmol) 및 Pd(P(Ph)3)4 (40mg)을 첨가하였다. 그 후 상기 플라스크를 환류 응축기 (reflux condenser)로 맞추었으며, 아르곤으로 치환 (purged)하고 하룻밤 동안 115℃로 가열하였다. 1 M NaOH (40mL)로 희석시키고 EtOAc (3 x 20mL)로 추출함으로써 상기 반응을 수행하였다. 상기 유기 상을 브라인으로 세척하였으며, MgS04로 건조시켰고 진공에서 농축시켰다. 100mg의 물질을 얻기 위하여 상기 조 물질을 Si02 (3g)로 용융시켰으며, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (9:1 헥산/EtOAc)에 의하여 정제하였다. lH NMR (300 MHz, CDCl3) δ= 10.13 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.69 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.77 (m, 1H), 1.01 (m, 2H), 0.76 (m, 2H). DCM (10mL) 내의 0℃에서 TKW-I-91 (277mg, 0.94mmol) 및 루퍼트 제제 (Rupert' s reagent) (400mg, 2.8mmol)의 교반 용액에 TBAF (0.1mL, 1 M THF, 0.1mmol)을 첨가하였다. 저온에서 30분 후에, 상기 냉 욕조를 제거하였으며 상기 반응이 실온 (RT)이 되도록 하였다. 3시간 후에, 초과량의 TBAF를 첨가하였으며, 상기 반응을 DCM로 희석시켰다. 상기 유기 상을 포화 NH4Cl, 브라인으로 세척하였으며, 그 후 MgS04로 건조시켰고, 진공에서 농축시켰다. 100mg (80% 수율)을 얻기 위하여 상기 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내의 10-15% EtOAc)에 의해 정제하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ= 7.77 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 6.82 (d, J = 1 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 0.96 (m, 2H), 0.75 (m, 2H).
TRV-1406
Figure pct00065
DME (6mL)/Na2C03 (1.5mL) 내의 1-(6-브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일)아제티딘-3-올 (1-(6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-yl)azetidin-3-ol) (260mg, 0.9mmol) 용액에 3-포르밀-페닐붕산 (3-formyl-phenylboronic acid) (225mg, 0.9mmol) 및 Pd(P(Ph)3)4 (45mg)을 첨가하였다. 그 후, 상기 플라스크를 환류 응축기 (reflux condenser)로 맞추었으며, 아르곤으로 치환 (purged)하고 하룻밤 동안 115℃로 가열하였다. 1 M NaOH (40mL)로 희석시키고 EtOAc (3 x 20mL)로 추출함으로써 상기 반응을 수행하였다. 277mg을 얻기 위하여 상기 유기 상을 브라인으로 세척하였으며, MgS04로 건조시켰고 진공에서 농축시켰다. 상기 조 물질은 TLC에 의한 단일 점 (single spot)이었으며, 추가적인 정제 없이 사용되었다. lH NMR (300 MHz, CDCl3) δ= 10.12 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (dm, J = 7 Hz, 1H), 7.93 (dm, J = 8 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.19 (2H), 2.28 (m, 1H). DCM (10mL) 내의 0℃에서 알데히드 (277mg, 0.94mmol) 및 루퍼트 제제 (Rupert' s reagent) (400mg, 2.8mmol) 교반 용액에 TBAF (0.1mL, 1 M THF, 0.1mmol)을 첨가하였다. 저온에서 30분 후에, 상기 냉 욕조를 제거하였으며 상기 반응이 실온 (RT)이 되도록 하였다. 3시간 후에, 초과량의 TBAF를 첨가하였으며, 상기 반응을 DCM로 희석시켰다. 상기 유기 상을 포화 NH4Cl, 브라인으로 세척하였으며, 그 후 MgS04로 건조시켰고, 진공에서 농축시켰다. 147mg (42% 수율)의 TRV-1406를 얻기 위하여 상기 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내의 40% EtOAc)에 의해 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.76 (s, 1H), 7.69 (dt, J = 7 Hz, 2 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.16 (q, J = 6 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.65 (dd, J = 10 Hz / 6 Hz, 2H), 4.20 (dd, J = 10 Hz / 6 Hz, 2H), 2.71 (s, broad, 1H), 2.22 (s, broad, 1H).
TRV-1408
Figure pct00066
6-브로모-N-(4-플루오르벤질)-N-메틸벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-아민 (6-bromo-N-(4-fluorobenzyl)-N-methylbenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amine) (0.2959g, 0.88mmol)을 THF (5mL) 내에서 용해시켰으며, -78℃로 냉각시켰다. nBuLi (0.51mL, 1.01 mmol, 시클로헥산의 2.0 M 용액)을 한방울씩 첨가하였으며, 상기 용액을 -78℃로 20분간 교반하였다. I2 (1.3mL, THF 내의 1.0 M 용액)를 첨가하였으며, 상기 용액을 하룻밤 동안 서서히 승온시켰다. 반응을 포화된 NH4Cl(aq)로 급냉시켰으며, EtOAc로 추출하였다. 상기 복합 유기 층을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 0.1381g (41% 수율, 89% c.p.)의 아릴 아이오다이드 (aryl iodide)를 제공하기 위하여 상기 조 물질을 3% EtOAc/헥산 컬럼을 통하여 정제하였다. 상기 아릴 아이오다이드 (aryl iodide) (0.1332g, 0.348mmol) 및 메틸 프로피올레이트 (methyl propiolate) (0.12mL, 1.39mmol)를 튜브에 첨가하였다. 상기 튜브를 진공처리하였으며, 아르곤 (3x)으로 치환하였다. Pd(PPh3)2Cl2 (0.0122g, 0.0174mmol), Cul (0.0066g, 0.0348mmol) 및 K2C03 (0.0962g, 0.696mmol)를 첨가하였다. 상기 튜브를 밀봉하였으며, 하룻밤 동안 65℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 그 후, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 0.0154g (13% 수율)의 TRV-1408를 얻기 위하여 상기 조 물질을 10% EtOAc/헥산 컬럼을 통하여 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.42 (s, 1H), 7.21 -7.18 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.13 (s, 3H).
TRV-1409
Figure pct00067
DCM (10mL) 내의 교반된 TRV-1402 (0.5283g, 1.55mmol) 용액에 -78℃에서 DIBAL (3.6mL, 헥산 내의 1.0 M 용액)을 한방울씩 첨가하였다. 첨가가 종료된 후에, 상기 반응을 -40℃로 승온시켰으며, 출발물질의 완전한 연소가 이루어질 때 까지 아르곤 하에서 상기 혼합물을 교반하였다. 로쉘염 (Rochelle's salt)의 포화된 용액을 급냉시켰으며, 30분간 교반시켰다. 이러한 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 복합 유기 층을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 오렌지색 오일로 0.3740g (77% 수율)의 TRV-1409를 얻기위하여 상기 조 오일을 50% EtOAc 헥산 컬럼을 통하여 정제하였다. lH NMR (500MHz, CDCl3) δ= 7.23-7.21 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.64 (d, J = 15 Hz, 1H) 6.44 (dt, J = 15, 5 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.38 (dd, J = 5 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H).
TRV-1410
Figure pct00068
6-브로모-N-(4-플루오르벤질)-N-메틸벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-아민 (6-bromo-N-(4-fluorobenzyl)-N-methylbenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amine) (0.1444g, 0.43mmol)을 THF (5mL) 내에서 용해시켰으며, -78℃로 냉각시켰다. nBuLi (0.23mL, 0.45mmol, 시클로헥산의 2.0 M 용액)을 한방울씩 첨가하였으며, 상기 혼합물을 30분간 교반하였다. 그 후, 메틸 클로로포르메이트 (Methyl chloroformate) (0.050mL, 0.65mmol)를 첨가하였으며, 상기 반응을 실온으로 서서히 승온시켰다. 0℃로 재냉각시킨 후에, 상기 반응을 포화된 NH4Cl로 급냉시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 복합 유기 층을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 0.0234g (17% 수율)의 TRV-1410를 얻기 위하여 15% EtOAc/헥산을 통하여 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ= 7.88 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.17 (s, 3H).
TRV-1411
Figure pct00069
4 드램 바이얼 내의 NMP (3mL)에서의 6-브로모-4-클로로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (6-bromo-4-chlorobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (396mg, 1.7mmol)용액에 3-히드록시피롤리딘 염산염 (3-hydroxypyrrolidine hydrochloride) (230mg, 1.83mmol) 및 트레에틸아민 (triethylamine) (710㎕, 5.1mmol)를 첨가하였다. 뚜껑을 단단히 고정한 후, 상기 반응을 하룻밤 동안 85℃로 가열하였다. 상기 반응을 EtOAc (60mL)로 희석시키고, 1M HCl (3 x 20mL) 및 brine (1 x 20mL)으로 세척함으로써 수행하였다. 상기 유기 상을 MgS04로 건조시켰으며, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 상기 조 아닐린을 추가적인 정제 없이 사용하였다. NMP (10mL) 내의 아닐린 (480mg, 1.7mmol) 0℃ 교반 용액에 MeI (1.06mL mg, 17mmol)을 첨가한 후, NaH (200mg, 8.5mmol)을 첨가하였다. 냉 욕조를 위치시키고, 상기 반응을 실온이 되도록 하였다. 16시간 후에, 상기 반응을 조심스럽게 물로 급냉시켰으며, 포화된 NH4Cl을 처리하였고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합 유기물을 HCl (2M)로 세척하였으며, 그 후 브라인으로 세척하였고, MgS04로 건조하였고 진공에서 농축하였다. 상기 얻어진 물질을 추가적인 정제없이 사용하였다. DME (8mL)/Na2C03 (2.5mL) 내의 전술한 에테르 (1.7mmol)의 용액에 3-포르밀-페닐붕산 (3-formyl-phenylboronic acid) (382mg, 2.6mmol) 및 Pd(P(Ph)3)4 (80mg)을 첨가하였다. 그 후, 상기 플라스크를 환류 응축기 (reflux condenser)로 맞추었으며, 아르곤으로 치환 (purged)하고 하룻밤 동안 115℃로 가열하였다. 1 M NaOH (40mL)로 희석시키고 EtOAc (3 x 20mL)로 추출함으로써 상기 반응을 수행하였다. 상기 유기 상을 브라인으로 세척하였으며, MgS04로 건조시켰고 진공에서 농축시켰다. 415mg의 물질을 얻기 위하여 플래시 크로마토그래피 (4:1 헥산/EtOAc)에 의해 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 10.11 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.64 (t, J = 8 Hz, lH), 7.14 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 2.17 (m, 2H). 0℃에서 DCM (10mL) 내의 알데히드 (415mg, 1.33mmol) 및 루퍼트 제제 (Rupert's reagent) (365㎕, 2.6mmol)의 교반 용액에 TBAF (0.2mL, 1 M THF, 0.2mmol)를 첨가하였다. 저온에서 30분 후에 상기 냉 욕조를 제거하였으며, 상기 반응이 실온으로 되도록 하였다. 3시간 후에, 초과 TBAF를 첨가하였으며, 상기 반응을 DCM으로 희석시켰다. 상기 유기 상을 포화 NH4Cl, 브라인으로 세척하였으며, 그 후 MgS04로 건조시켰고 진공에서 농축시켰다. 두 개의 키랄 중심에 기인하여 부분입체이성질체 (diastereomers)의 1:1:1:1의 혼합물인 240mg (48% 수율)의 TRV-1411을 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내의 10-30% EtOAc)로 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ= 7.90 (s, 1H), 7.82 (dm, J = 7 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.93 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.87 (m, 3H), 3.77 (m, 1H), 2.15 (m, 2H).
TRV-1412
Figure pct00070
4 드램 바이얼 내에서 NMP (3mL) 내의 6-브로모-4-클로로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (6-bromo-4-chlorobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (355mg, 1.52mmol) 용액에 N-메틸-N-(2-피리디닐메틸)아민 (N-methyl-N-(2-pyridinylmethyl)amine) (204mg, 1.67mmol) 및 트리에틸아민 (triethylamine) (400㎕, 2.9mmol)을 첨가하였다. 두껑을 단단히 닫고 상기 반응을 하룻밤 동안 85℃에서 가열하였다. 상기 반응을 EtOAc (60mL)로 희석시키고, 1M HCl (3 x 20mL) 및 brine (1 x 20mL)으로 세척함으로써 수행하였다. 상기 유기 상을 MgS04로 건조시켰으며, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 293mg (60% 수율)의 아닐린을 얻기 위하여, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4:1 헥산/EtOAc)에 의하여 상기 조 물질을 정제하였다. DME (5mL)/Na2C03 (1.4mL) 내의 이러한 아닐린 (293mg, 0.91mmol) 용액에 3-포르밀-페닐붕산 (3-formyl-phenylboronic acid) (202mg, 1.4mmol) 및 Pd(P(Ph)3)4 (50mg)을 첨가하였다. 그 후, 상기 플라스크를 환류 응축기 (reflux condenser)로 맞추었으며, 아르곤으로 치환 (purged)하고 하룻밤 동안 115℃로 가열하였다. 1 M NaOH (40mL)로 희석시키고 EtOAc (3 x 20mL)로 추출함으로써 상기 반응을 수행하였다. 상기 유기 상을 브라인으로 세척하였으며, MgS04로 건조시켰고 진공에서 농축시켰다. 280mg의 알데히드를 얻기 위하여 상기 조 물질을 Si02 (3g)로 용융시켰으며, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4:1 헥산/EtOAc)에 의하여 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 10.01 (s, 1 H), 8.60 (dm, J = 4 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 2 H, 1 H), 7.93 (dt, J = 7 Hz / 2 Hz, 1H), 7.87 (dm, J = 8 Hz, 1 H), 7.64 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.20 (m, 1 H), 6.39 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.37 (s, 3H). DCM (10mL) 내의 알데히드 (280mg, 0.81mmol) 및 루퍼트 제제 (Rupert's reagent) (230mg, 1.63mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TBAF (0.1mL, 1 M THF, 0.1mmol)을 첨가하였다. 저온에서 30분 후에 상기 냉 욕조를 제거하였으며, 상기 반응이 실온으로 되도록 하였다. 3시간 후에, 초과 TBAF를 첨가하였으며, 상기 반응을 DCM으로 희석시켰다. 상기 유기 상을 포화 NH4Cl, 브라인으로 세척하였으며, 그 후 MgS04로 건조시켰고 진공에서 농축시켰다. 120mg (35% 수율)을 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내의 10% EtOAc)로 상기 조 물질을 정제하였다. lH NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ= 8.51 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.80 (dm, J = 8 Hz, 1 H), 7.74 (td, J = 8 Hz / 2 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.95 (d, J = 5 Hz, 1 H), 5.27 (m, 3H), 3.36 (s, 3H).
TRV-1413
Figure pct00071
4 드램 바이얼 내에서 NMP (3mL) 내의 6-브로모-4-클로로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (6-bromo-4-chlorobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (360mg, 1.54mmol) 용액에 N-메틸-N-(3-피리디닐메틸)아민 (N-methyl-N-(3-pyridinylmethyl)amine) (207mg, 1.69mmol) 및 트리에틸아민 (triethylamine) (400㎕, 2.9mmol)을 첨가하였다. 뚜껑을 단단히 닫고 상기 반응을 하룻밤 동안 85℃에서 가열하였다. 상기 반응을 EtOAc (60mL)로 희석시키고, 1M HCl (3 x 20mL) 및 브라인 (1 x 20mL)으로 세척함으로써 수행하였다. 상기 유기 상을 MgS04로 건조시켰으며, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 247mg (50% 수율)의 아닐린을 얻기 위하여, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM 내의 5% EtOAc)에 의하여 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ= 8.50 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 5 Hz / 1 Hz, 1H), 7.64 (dm, J = 8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8 Hz / 5 Hz, 1H), 6.35 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.21 (s, 3H). DME (4mL)/Na2C03 (1.1mL) 내의 아닐린 (247mg, 0.77mmol) 용액에 3-포르밀-페닐붕산 (3-formyl-phenylboronic acid) (173mg, 1.2mmol) 및 Pd(P(Ph)3)4 (40mg)을 첨가하였다. 그 후, 상기 플라스크를 환류 응축기 (reflux condenser)로 맞추었으며, 아르곤으로 치환 (purged)하고 하룻밤 동안 115℃로 가열하였다. 1 M NaOH (40mL)로 희석시키고 EtOAc (3 x 20mL)로 추출함으로써 상기 반응을 수행하였다. 상기 유기 상을 브라인으로 세척하였으며, 312mg의 조 알데히드를 얻기 위하여 MgS04로 건조시켰고 진공에서 농축시켰다. DCM (8mL) 내의 알데히드 (0.77mmol) 및 루퍼트 제제 (Rupert's reagent) (400mg, 2.8mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TBAF (0.1mL, 1 M THF, 0.1mmol)을 첨가하였다. 저온에서 30분 후에 상기 냉 욕조를 제거하였으며, 상기 반응이 실온으로 되도록 하였다. 3시간 후에, 초과 TBAF를 첨가하였으며, 상기 반응을 DCM으로 희석시켰다. 상기 유기 상을 포화 NH4Cl, 브라인으로 세척하였으며, 그 후 MgS04로 건조시켰고 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM 내의 2% MeOH)로 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ= 8.51 (m, 2H), 7.70-7.55 (m, 3H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.14 (m, 3H), 4.24 (s, broad, 1H), 3.19 (s, 3H).
TRV-1414
Figure pct00072
4 드램 바이얼 내에서 NMP (3mL) 내의 6-브로모-4-클로로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (6-bromo-4-chlorobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (357mg, 1.5mmol) 용액에 4-메톡시벤질아민 (4-methoxybenzylamine) (230mg, 1.65mmol) 및 트리에틸아민 (triethylamine) (400㎕, 2.9mmol)을 첨가하였다. 뚜껑을 단단히 닫고 상기 반응을 하룻밤 동안 85℃에서 가열하였다. 상기 반응을 EtOAc (60mL)로 희석시키고, 1M HCl (3 x 20mL) 및 브라인 (1 x 20mL)으로 세척함으로써 수행하였다. 상기 유기 상을 MgS04로 건조시켰으며, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 상기 조 아닐린을 추가적인 정제 없이 사용하였다. NMP (5mL) 내의 아닐린 (220mg, 0.6mmol)의 0℃ 교반 용액에 NaH (151mg, 6.3mmol)를 첨가하였다. 기체 방출 (evolution)이 종료된 후, MeI (446mg, 3.1mmol)를 한방울씩 첨가하였다. 냉 욕조를 위치시키고, 상기 반응이 실온으로 되도록 하였다. 16시간 후에, 상기 반응을 물로 조심스럽게 급냉시켰으며, 포화된 NH4Cl로 처리하고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합 유기물질을 브라인로 세척하였으며, MgS04로 건조 및 진공에서 농축하였다. 상기 수득된 아닐린을 추가적인 정제 없이 사용하였다. DME (4mL)/Na2C03 (1.0mL) 내의 아닐린 용액에 3-포르밀-페닐붕산 (3-formyl-phenylboronic acid) (142mg, 0.9mmol) 및 Pd(P(Ph)3)4 (45mg)을 첨가하였다. 그 후, 상기 플라스크를 환류 응축기 (reflux condenser)로 맞추었으며, 아르곤으로 치환 (purged)하고 하룻밤 동안 115℃로 가열하였다. 1 M NaOH (40mL)로 희석시키고 EtOAc (3 x 20mL)로 추출함으로써 상기 반응을 수행하였다. 상기 유기 상을 브라인으로 세척하였으며, 220mg의 조 물질을 얻기 위하여 MgS04로 건조시켰고 진공에서 농축시켰다. lH NMR (300 MHz, CDCl3) δ= 10.1 (s, 1 H), 8.1 (s, 1H), 7.9 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 6.9 (d, J = 6 Hz, 2H), 6.4 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.2 (s, 3H). DCM (6mL) 내의 알데히드 (220mg, 0.59mmol) 및 루퍼트 제제 (Rupert's reagent) (168mg, 1.2mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TBAF (0.1mL, 1 M THF, 0.1mmol)을 첨가하였다. 저온에서 30분 후에 상기 냉 욕조를 제거하였으며, 상기 반응이 실온으로 되도록 하였다. 3시간 후에, 초과 TBAF를 첨가하였으며, 상기 반응을 DCM으로 희석시켰다. 상기 유기 상을 포화 NH4Cl, 브라인으로 세척하였으며, 그 후 MgS04로 건조시켰고 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내의 20% EtOAc)로 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ= 7.7 (s, 1H), 7.6 (dt, J = 7 Hz, 1 Hz, 1H), 7.5 (m, 2 H), 7.19 (m, 3H), 6.8 (d, J= 8 Hz, 2 H), 6.3 (s, 1H), 5.1 (m, 1 H), 5.0 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.2 (s, 3H).
TRV-1415
Figure pct00073
4 드램 바이얼 내에서 NMP (3mL) 내의 6-브로모-4-클로로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (6-bromo-4-chlorobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (345mg, 1.5mmol) 용액에 3,5-디메톡시벤질아민 (3,5-dimethoxybenzylamine) (272mg, 1.6mmol) 및 트리에틸아민 (triethylamine) (600㎕, 4.3mmol)을 첨가하였다. 뚜껑을 단단히 닫고 상기 반응을 하룻밤 동안 85℃에서 가열하였다. 상기 반응을 EtOAc (60mL)로 희석시키고, 1M HCl (3 x 20mL) 및 브라인 (1 x 20mL)으로 세척함으로써 수행하였다. 상기 유기 상을 MgS04로 건조시켰으며, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 상기 조 물질을 추가적인 정제 없이 사용하였다. NMP (5mL) 내의 아닐린의 0℃ 교반 용액에 NaH (211mg, 8.8mmol)를 첨가하였다. 기체 방출 (evolution)이 종료된 후, MeI (570mg, 4mmol)를 한방울씩 첨가하였다. 냉 욕조를 위치시키고, 상기 반응이 실온으로 되도록 하였다. 16시간 후에, 상기 반응을 물로 조심스럽게 급냉시켰으며, 포화된 NH4Cl로 처리하고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합 유기물질을 브라인로 세척하였으며, MgS04로 건조 및 진공에서 농축하였다. 상기 조 물질을 Si02로 용융시켰으며, 163mg의 물질을 얻기 위하여 플래시처리 (헥산 내의 10% EtOAc)하였다. DME (4mL)/Na2C03 (0.7mL) 내의 아닐린 (165mg, 0.44mmol) 용액에 3-포르밀-페닐붕산 (3-formyl-phenylboronic acid) (98mg, 0.9mmol) 및 Pd(P(Ph)3)4 (40mg)을 첨가하였다. 그 후, 상기 플라스크를 환류 응축기 (reflux condenser)로 맞추었으며, 아르곤으로 치환 (purged)하고 하룻밤 동안 115℃로 가열하였다. 1 M NaOH (40mL)로 희석시키고 EtOAc (3 x 20mL)로 추출함으로써 상기 반응을 수행하였다. 상기 유기 상을 브라인으로 세척하였으며, 277mg을 얻기 위하여 MgS04로 건조시켰고 진공에서 농축시켰다. 상기 조 물질을 추가적인 정제 없이 사용하였다. DCM (4mL) 내의 알데히드 (277mg, 0.4mmol) 및 루퍼트 제제 (Rupert's reagent) (125mg, 0.8mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TBAF (0.1mL, 1 M THF, 0.1mmol)을 첨가하였다. 저온에서 30분 후에 상기 냉 욕조를 제거하였으며, 상기 반응이 실온으로 되도록 하였다. 3시간 후에, 초과 TBAF를 첨가하였으며, 상기 반응을 DCM으로 희석시켰다. 상기 유기 상을 포화 NH4Cl, 브라인으로 세척하였으며, 그 후 MgS04로 건조시켰고 진공에서 농축시켰다. 상기 조 물질을 Si02 (3g)로 용융시켰으며, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내의 10-20% EtOAc)로 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.7 (s, 1H), 7.6 (dt, 7 Hz, 1 Hz, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.2 (s, 1H), 6.4 (m, 1H), 6.3 (m, 2H), 5.1 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 2.7 (s, broad, 1H).
TRV-1416
Figure pct00074
TRV-1397 (0.0768g, 0.22mmol)을 THF (5mL)에서 용해시켰으며, 0℃로 냉각시켰다. NaH (0.0132g, 0.33mmol)을 첨가하였으며, 상기 서스펜션을 30분간 교반하였다. 그 후, 요도메탄 (Iodomethane) (0.03mL, 0.44mmol)을 첨가하였으며, 상기 반응을 실온으로 승온시키면서 하룻밤 동안 교반시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 0℃로 재냉각시켰으며, 포화된 염화 알루미늄 (ammonium chloride)으로 급냉시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 추출물을 물, 브라인으로 세척하였으며 그 후, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 오렌지색 오일로 0.0259g (32% 수율)의 TRV-1416를 얻기 위하여 10% EtOAc/헥산 컬럼을 통하여 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.30-7.27 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.07-7.04 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.52 (q, J = 5 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.20 (s, 3H).
TRV-1417
Figure pct00075
-78℃에서 DCM (1mL) 내의 옥사릴 클로라이드 (oxalyl chloride) (0.032mL, 0.37mmol) 용액에 DCM (1.1mL) 내의 DMSO (0.024mL, 0.34mmol) 용액을 첨가하였다. 그 후, 상기 용액을 5분간 교반하였으며, DCM (1.0mL) 내의 TRV-1397 (0.1097g, 0.31mmol) 용액을 첨가하였고 상기 혼합물을 추가적인 15분간 교반하였다. TEA (0.22mL, 1.55mmol)를 일부로 첨가하였으며, 상기 반응을 -78℃로 10분간 교반하였고, 그 후 실온이 되도록 하였다. 그 후, 상기 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 (ethyl acetate)로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 상기 수성 층을 역추출하였다. 상기 복합 유기 층을 브라인으로 세척하였으며 그 후, 조 트리플루오르케톤 (trifluoroketone)을 얻기 위하여 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 오렌지색 오일로 0.0356g (32% 수율)의 TRV-1417를 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (30% EtOAc/헥산)로 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ=7.93 (s, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.23 (s, 3H).
TRV-1418
Figure pct00076
TRV-1421 (0.3511g, 1.17mmol)를 DCM (50mL)에 용해시켰으며, 데스마틴 제제 (Dess-Martin reagent) (1.4845g, 3.5mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 40분간 교반하였으며, 그 후 포화된 NaHCO3 (aq) 및 초과 Na2S2O3로 급냉시켰다. 모든 고체가 용해될 때까지 상기 혼합물을 교반시켰으며, 그 후 DCM으로 수 차례 추출하였다. 상기 복합 유기 추출물을 포화된 NaHCO3 (aq)로 세척하였으며 그 후, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 오렌지색 고체로 0.2322g (66% 수율)의 TRV-1418를 얻기 위하여 10% EtOAc/헥산 컬럼을 통해 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ=7.74 (s, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
TRV-1419
Figure pct00077
-78℃에서 THF (5mL) 내에서 6-브로모-4-(이소인돌린-2-일)벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (6-bromo-4-(isoindolin-2-yl)benzo[c][1,2,5]oxadiazole) (158mg, 0.3mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (0.25mL, 2 M)를 첨가하였다. 저온에서 30분 후에 상기 냉 욕조를 제거하였으며, 상기 옥사테나논 (oxatenanone) (72mg, 1mmol)을 THF (4mL)에 용해시켰다. 상기 냉 욕조를 제거하였으며, 상기 반응을 실온이 되게 하고 TLC로 관찰하였다. 희석된 HCl로 상기 반응을 수행하였으며, EtOAc (3 x 20mL)로 추출하였다. 상기 유기 상을 MgS04로 건조시켰고 진공에서 농축시켰다. 상기 조 물질을 Si02 (3g)으로 용융시켰으며, 40mg의 물질을 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH로 변형된 DCM)로 정제하였다. lH NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ= 7.5 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (s, 1H), 6.6 (s, 1H) 6.5 (s, 6.5 (s, 1H), 5.1 (s, 4H), 4.8 (m, 4H).
TRV-1420
Figure pct00078
-78℃에서 THF (3mL) 내에서 6-브로모-4-(이소인돌린-2-일)벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (6-bromo-4-(isoindolin-2-yl)benzo[c][1,2,5]oxadiazole) (98mg, 0.3mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (0.15mL, 2 M)를 첨가하였다. 저온에서 30분간 교반시킨 후에, 건조 DMF (0.5mL)를 첨가하였으며, MeOH 및 그 후 HCl (4M)로 급냉시키기 전에, 상기 반응을 추가적인 한 시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 실온으로 되도록 하였으며, 물로 희석시켰고 DCM (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 유기 상을 MgS04로 건조시켰고 진공에서 농축시켰다. 상기 조 물질을 Si02 (3g)으로 용융시켰으며, 71mg의 물질을 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (1:1 DCM/Hex)로 정제하였다. DCM (3mL) 내의 알데히드 (71mg, 0.26mmol) 및 루퍼트 제제 (Rupert's reagent) (74mg, 0.52mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TBAF (0.1mL, 1 M THF, 0.1mmol)을 첨가하였다. 저온에서 30분 후에 상기 냉 욕조를 제거하였으며, 상기 반응이 실온으로 되도록 하였다. 3시간 후에, 초과 TBAF를 첨가하였으며, 상기 반응을 DCM으로 희석시켰다. 상기 유기 상을 포화 NH4Cl, 브라인으로 세척하였으며, 그 후 MgS04로 건조시켰고 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM)로 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ= 7.50 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.27 (s, 1H),7.11 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.29 (m, 1H), 5.09 (s. 4H).
TRV-1421
Figure pct00079
THF (25mL) 내에서 6-브로모-N-(4-플루오르벤질)-N-메틸벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-아민 (6-bromo-N-(4-fluorobenzyl)-N-methylbenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amine) (0.8514g, 2.53mmol)를 용해시켰으며, -78℃로 냉각시켰다. nBuLi (1.3mL, 시클로헥산 내의 2.0 M 용액)를 -78℃에서 한방울씩 첨가하였으며, 그 후 상기 반응을 15-20분간 교반하였다. 그 후, 아세트알데히드 (Acetaldehyde) (0.21mL, 3.8mmol)를 첨가하였으며, 상기 반응을 서서히 실온이 되도록 하였다. 상기 용액을 0℃로 재냉각하였으며, 포화된 염화 알루미늄으로 급냉시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 복합 유기 추출물을 물, 브라인으로 세척하였으며, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 오렌지색 오일로 0.5340g (70% 수율)의 TRV-1421를 생산하기 위하여 40% EtOAc/헥산 컬럼을 통해 상기 조 물질을 정제하였다. lH NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.24-7.21 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.87 (q, J = 5 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 1.90 (s, 1H), 1.51 (d, J = 5 Hz, 3H).
TRV- 1422
Figure pct00080
THF (5mL)에서 TRV-1421 (0.1381g, 0.458mmol)를 용해시켰으며, 0℃로 냉각시켰다. NaH (0.0275g, 0.687mmol)를 첨가하였으며, 상기 서스펜션을 30분간 교반시켰다. 그 후, 요도메탄 (lodomethane) (0.06mL, 0.916mmol)을 첨가하였고 상기 반응이 실온이 되도록 하였다. 상기 용액을 0℃로 재냉각하였으며, 포화된 염화 알루미늄으로 급냉시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 복합 유기 추출물을 물, 브라인으로 세척하였으며, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 그 후, 오렌지색 오일로 0.1243g (86% 수율)의 TRV-1422를 얻기 위하여 10% EtOAc/헥산 컬럼을 통해 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.25-7.23 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.07 (d, J - 15 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 5 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.44 (d, J = 5 Hz, 3H).
TRV- 1423
Figure pct00081
DME (10mL)/Na2C03 (3mL) 내의 6-브로모-4-(이소인돌린-2-일)벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (6-bromo-4-(isoindolin-2-yl)benzo[c][1,2,5]oxadiazole) (647mg, 2.0mmol) 용액에 3-아세틸-페닐붕산 (3-acetyl-phenylboronic acid) (500mg, 0.9mmol) 및 Pd(P(Ph)3)4 (90mg)을 첨가하였다. 그 후, 상기 플라스크를 환류 응축기 (reflux condenser)로 맞추었으며, 아르곤으로 치환 (purged)하고 하룻밤 동안 115℃로 가열하였다. 1 M NaOH (40mL)로 희석시키고 EtOAc (3 x 20mL)로 추출함으로써 상기 반응을 수행하였다. 상기 유기 상을 브라인으로 세척하였으며, MgS04로 건조시켰고 진공에서 농축시켰다. 상기 조 물질을 DCM에서 용해시켰으며, 추가적인 반응에 적절한 456 mg의 물질을 얻기 위하여 쇼트 Si02 플러그 (short Si02 plug)를 통하여 용출시켰다. lH NMR (300 MHz, CDCl3) δ= 8.3 (m, 1H), 8.0 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.8 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.6 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.4 (m, 4H), 7.2 (s, 1H), 6.2 (s, 1H), 5.1 (s, 4H), 2.7 (s, 3H). 0℃에서 THF (4mL)에 용해된 케톤 (ketone) (222mg, 0.6mmol) 교반 용액에 MeMgBr (0.9mL, 0.9mmol)을 첨가하였다. 저온에서 30분 후에, 상기 반응을 실온으로 승온시켰으며, 희석된 HCl로 급냉시켰고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 유기 상을 MgS04로 건조시켰고 진공에서 농축시켰다. 상기 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM)로 정제하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ= 7.8 (m, 1H), 7.5 (m, 2H0, 7.4-7.3 (m, 5H), 7.2 (s, 1H), 5.1 (s, 4H), 1.0 (s, 1H), 1.6 (s, 6H).
TRV-1424
DME (10mL)/Na2C03 (3mL) 내의 6-브로모-4-(이소인돌린-2-일)벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (6-bromo-4-(isoindolin-2-yl)benzo[c][1,2,5]oxadiazole) (647mg, 2.0mmol) 용액에 3-아세틸-페닐붕산 (3-acetyl-phenylboronic acid) (500mg, 0.9mmol) 및 Pd(P(Ph)3)4 (90mg)을 첨가하였다. 그 후, 상기 플라스크를 환류 응축기 (reflux condenser)로 맞추었으며, 아르곤으로 치환 (purged)하고 하룻밤 동안 115℃로 가열하였다. 1 M NaOH (40mL)로 희석시키고 EtOAc (3 x 20mL)로 추출함으로써 상기 반응을 수행하였다. 상기 유기 상을 브라인으로 세척하였으며, MgS04로 건조시켰고 진공에서 농축시켰다. 상기 조 물질을 DCM에서 용해시켰으며, 추가적인 반응에 적절한 456 mg의 물질을 얻기 위하여 쇼트 Si02 플러그 (short Si02 plug)를 통하여 용출시켰다. lH NMR (300 MHz, CDCl3) δ= 8.3 (m, 1H), 8.0 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.8 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.6 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.4 (m, 4H), 7.2 (s, 1H), 6.2 (s, 1H), 5.1 (s, 4H), 2.7 (s, 3H). 0℃에서 MeOH/THF에 용해된 케톤 (ketone) (230mg, 0.65mmol) 교반 용액에 NaBHt (80mg, 2mmol)을 첨가하였다. 초기 발열 (exothermic) 반응이 진정된 후, 상기 냉 욕조를 제거하였으며, 상기 반응을 실온이 되도록 하였다. 상기 반응을 1시간 동안 실온에서 교반하였으며, 그 후 물에 부었고, 30분 후, 상기 반응이 산성화되었으며, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 상기 유기 상을 MgS04로 건조시켰고 진공에서 농축시켰다. 상기 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM)로 정제하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ= 7.7 (s, 1H), 7.6 (dt, J = 10 Hz, 1 Hz), 7.5-7.3 (m, 6H), 7.1 (s, 1H), 6.2 (s, 1H), 5.2 (s, 4H), 5.0 (m, 1H), 1.9 (m, lh), 1.5 (d, J = 6 Hz, 3H).
TRV-1425
Figure pct00083
TRV-1418 (0.1195g, 0.399mmol)을 THF (5mL)에 용해시켰으며 0℃로 냉각시켰다. MeMgBr (0.52mL, Bu20 내의 1.0 M 용액)을 한방울씩 첨가하였으며, TLC에 의해 상기 반응이 종료될 때까지 교반하였다. 상기 용액을 0℃로 재냉각하였으며, 포화된 염화 알루미늄으로 급냉시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 복합 유기 추출물을 물, 브라인으로 세척하였으며, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 대략 90% cp를 갖는 오렌지색 오일로 0.0626g (50% 수율)의 TRV-1425를 얻기 위하여 두 개의 연속적인 30% EtOAc/헥산 컬럼을 통해 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.23-7.20 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.02-6.95 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.59 (s, 6H).
TRV-1426
Figure pct00084
4 드램 바이얼 내에서 NMP (3mL) 내의 6-브로모-4-클로로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (6-bromo-4-chlorobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (347mg, 1.49mmol) 용액에 벤젠티올 (benzenethiol) (104mg, 1.83mmol) 및 트리에틸아민 (triethylamine) (400㎕, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 뚜껑을 단단히 닫고 상기 반응을 하룻밤 동안 85℃에서 가열하였다. 상기 반응을 EtOAc (60mL)로 희석시키고, 1M HCl (3 x 20mL) 및 브라인 (1 x 20mL)으로 세척함으로써 수행하였다. 상기 유기 상을 MgS04로 건조시켰으며, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 264mg (65% 수율)을 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM)로 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.8 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 6.7 (m, 1H). DME (6mL)/Na2C03 (1.5mL) 내의 티오에테르 (thioether) (220mg, 0.7mmol) 용액에 3-아세틸-페닐붕산 (3-acetyl-phenylboronic acid) (185mg, 1.1mmol) 및 Pd(P(Ph)3)4 (75mg)을 첨가하였다. 그 후, 상기 플라스크를 환류 응축기 (reflux condenser)로 맞추었으며, 아르곤으로 치환 (purged)하고 하룻밤 동안 115℃로 가열하였다. 1 M NaOH (40mL)로 희석시키고 EtOAc (3 x 20mL)로 추출함으로써 상기 반응을 수행하였다. 상기 유기 상을 브라인으로 세척하였으며, MgS04로 건조시켰고 진공에서 농축시켰다. DCM으로 Si02 플러그로 밀어넣음으로써 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 8.0 (s, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.5 (m, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.1 (m, 1H), 2.6 (s, 3H). 0℃에서 MeOH/THF에 용해된 케톤 교반 용액에 NaBH4 (80mg, 2mmol)을 첨가하였다. 초기 발열 (exothermic) 반응이 진정된 후, 상기 냉 욕조를 제거하였으며, 상기 반응을 실온이 되도록 하였다. 1시간 동안 상기 반응을 실온에서 교반시켰으며, 물에 부었고, 30분 후에, 상기 반응이 산성화되었으며, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 상기 유기 상을 MgS04로 건조시켰고 진공에서 농축시켰다. 상기 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM)로 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.7 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.5-7.3 (m, 7H), 7.1 (d, J = 1 Hz, 1H), 4.9 (m, 1H), 1.8 (d, J = 3 Hz, 1H), 1.5 (d, J= 6 Hz, 3H).
TRV-1427
Figure pct00085
TRV-1409 (0.2077g, 0.663mmol)를 DCM (37mL)에 용해시켰으며, 그 후 DMP (0.8436g, 1.99mmol)를 일부로 첨가하였다. 상기 반응을 3시간 동안 교반하였으며, 그 후 포화된 NaHCO3 (aq) 및 초과 Na2S2O3로 급냉시켰다. 모든 고체가 용해될 때까지 상기 혼합물을 교반시켰으며, 그 후 DCM으로 수 차례 추출하였다. 상기 복합 유기 층을 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산)을 통한 정제로 0.0556g (27% 수율)의 알데히드를 얻었다. 이러한 알데히드 (0.0532g, 0.171mmol)를 THF (5mL)에 용해시켰으며, 0℃로 냉각시켰다. MeMgBr (0.19mL, Et20 내의 1.0 M 용액)을 한방울씩 첨가하였으며, TLC로 상기 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 그 후, 상기 반응을 NH4Cl로 급냉시켰으며, EtOAc로 추출하였다. 상기 복합 유기 추출물을 물, 브라인으로 세척하였으며, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 오렌지색 오일로 0.0262g (47% 수율)의 TRV- 1427를 얻기 위하여 플래시 크로마토그래피로 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.23-7.21 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 3H), 6.59 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 15, 5 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 1.62 (d, J = 5 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 10 Hz, 3H).
TRV-1428
Figure pct00086
4,6-디브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (2.2g, 8mmol)를 (888mg, 8.8mmol), Et3N(3.3mL, 24mmol), 및 NMP (13mL)와 혼합하였다. 상기 혼합물을 2일간 85℃로 가열하였다. 이 시점에서, 상기 반응을 1 M NaOH (150mL)로 희석시켰으며, 상기 불용성 물질을 여과로 제거하였다. 상기 수성 층에 HCl (conc.)을 첨가함으로써 상기 바람직한 화합물을 침전시켰으며, 1-(6-브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일)아제티딘-3-카르복실산 (1-(6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-yl)azetidine-3-carboxylic acid) (1.7g)을 얻기 위하여 진공 여과로 분리하였고, 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다. 상기 산 (1.5g, 5mmol)을 THF (50mL)에 용해시켰으며, 0℃로 냉각시켰다. 여기에 BH3-THF (10mL, 10mmol)를 첨가하였다. 하룻밤 동안 상기 반응을 실온이 되도록 하였다. 다음 날, 상기 반응을 AcOH로 급냉시켰으며, EtOAc로 추출하였다. 세척이 리트머스 (litmus) 청색으로 남을 때까지 상기 유기 층을 1 M NaOH로 세척하였으며, 진공에서 농축하였다. 상기 조 물질을 Si02로 용융시켰으며, 800mg의 (1-(6-브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일)아제티딘-3-일)메탄올 (1-(6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-yl)azetidin-3-yl)methanol) (56% 수율)을 얻기 위하여, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (3:2 Hex:EtOAc)로 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.05 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.11 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.00 (m, 1H). DME (7mL)/Na2CO3 (2.1mL) 내의 전술한 알코올 (400mg, 1.4mmol) 용액에 3-포르밀-페닐붕산 (3-formyl-phenylboronic acid) (315mg, 2.1mmol) 및 Pd(P(Ph)3)4 (50mg)을 첨가하였다. 그 후, 상기 플라스크를 환류 응축기 (reflux condenser)로 맞추었으며, 아르곤으로 치환 (purged)하고 하룻밤 동안 115℃로 가열하였다. 1 M NaOH (150mL)로 부어넣고 결과적인 고체 진공 여과를 분리함으로써 상기 반응을 수행하였다. 그대로 사용된 350mg의 물질을 얻기 위하여 Si02 (헥산 내의 50% EtOAc)를 통해 플러깅함으로써 상기 조 물질을 정제하였다. 0℃에서 DCM (13mL) 내의 알데히드 (400mg, 1.4mmol) 및 루퍼트 제제 (483mg, 3.3mmol) 교반 용액에 TBAF (0.1mL, 1 M THF, 0.2mmol)를 첨가하였다. 저온에서 30분 후에, 상기 냉 욕조를 제거하였으며 상기 반응이 실온 (RT)이 되도록 하였다. 하룻밤 동안 교반시킨 후, 초과 TBAF를 첨가하였으며, 상기 반응을 DCM으로 희석시켰다. 상기 유기 상을 포화 NH4Cl, 브라인으로 세척하였으며, 그 후 MgS04로 건조시켰고, 진공에서 농축시켰다. 150mg (34% 수율)을 얻기 위하여 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (2:1 DCM/헥산)에 의해 정제하였다. lH NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.72-7.66 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.14 (s, 1H0, 6.04 (s, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.41 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.15 (dd, 2H), 3.93 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.06 1H), 2.82 (s, broad), 1.63 (s, broad).
TRV-1429
Figure pct00087
1-(6-브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일)아제티딘-3-올 (1-(6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-yl)azetidin-3-ol) (574mg, 2.1mmol)을 DCM (25mL) 내에서 용해시켰으며, -78℃로 냉각시켰고, DAST (421uL, 3.2mmol)를 한방울씩 첨가하였으며, 상기 냉 욕조를 제거하였다. 실온에서 2시간 후에, 상기 반응을 0℃로 냉각시켰으며, MeOH로 급냉시켰다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석시켰고 DCM로 추출하였다. 상기 복합 추출물을 건조 (Na2S04) 및 진공에서 농축시켰다. 노란색 고체 (160mg, 27% 수율)로 산물을 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Hex 내의 50% DCM)에 의하여 상기 잔여물을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.27 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.51 (dm, 2JHF = 57 Hz, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.42 (dm, 3JHF = 23 Hz, 2H). DME (7mL)/Na2C03 (1.8mL)내의 아닐린 (330 mg, 1.2 mmol) 용액에 3-포르밀-페닐붕산 (3-formyl-phenylboronic acid) (270mg, 1.9mmol) 및 Pd(P(Ph)3)4 (50mg)를 첨가하였다. 그 후, 상기 플라스크를 환류 응축기 (reflux condenser)로 맞추었으며, 아르곤으로 치환 (purged)하고 하룻밤 동안 115℃로 가열하였다. 1 M NaOH (150mL)에 부어넣고 결과물인 고체를 분리함으로써 상기 반응을 수행하였다. SiO2 (Hex 내의 20% EtOAc)로 플러깅함으로써 상기 조 물질을 정제하였으며, 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다. 0℃에서 DCM (13mL) 내의 알데히드 (약 1.0mmol) 및 루퍼트 제제 (348mg, 2.0mmol) 용액에 TBAF (0.1mL, 1 M THF, 0.2mmol)를 첨가하였다. 저온에서 30분 후에, 상기 냉 욕조를 제거하였으며 상기 반응이 실온 (RT)이 되도록 하였다. 하룻밤 동안 교반시킨 후에, 초과 TBAF를 첨가하였으며, 상기 반응을 DCM로 희석시켰다. 상기 유기 상을 포화 NH4Cl, 브라인으로 세척하였으며, 그 후 MgS04로 건조시켰고, 진공에서 농축시켰다. 300mg (80% 수율)을 얻기 위하여, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Hex 내의 25% EtOAc)로 상기 조 물질을 정제하였다. lH NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.72 (s, 1H), 7.66 (dm, J = 10 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.53 (dm, 2JHF = 56 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.42 (ddm, J = 23 Hz / 10 Hz, 2H), 2.73 (s, 1H).
TRV-1430
Figure pct00088
TRV-1402 (0.1992g, 0.58mmol)을 THF (10mL)에 용해시켰으며, -78℃로 냉각시켰다. MeLi (0.80mL, Et20 내의 1.6 M 용액)를 한방울씩 첨가하였으며, 상기 반응을 하룻밤 동안 실온으로 승온시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 0℃로 재냉각시켰으며, 포화된 염화 암모늄으로 급냉시켰다. 이러한 혼합물을 EtOAc로 세 번 추출하였다. 상기 복합 유기 추출물을 물, 브라인으로 세척하였으며, 그 후 조 알코올을 얻기 위하여 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 그 후, 오렌지색 오일로 0.0843g (43% 수율)을 얻기 위하여 이러한 물질을 크로마토그래피 (30% EtOAc/헥산)를 통해 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.23-7.21 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.61 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 15Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.45 (s, 6H).
TRV-1431
Figure pct00089
6-브로모-N-(4-플루오르벤질)-N-메틸벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-아민 (6-bromo-N-(4-fluorobenzyl)-N-methylbenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amine) (0.2771g, 0.82mmol)을 THF (10mL) 내에서 용해시켰으며, -78℃로 냉각시켰다. nBuLi (0.43mL, 시클로헥산 내의 2.0 M 용액)을 한방울씩 첨가하였으며, N,N-염화 디메틸카르바밀 (N,N-dimethylcarbamyl chloride) (0.10mL, 1.1mmol)을 한방울씩 첨가하기 전에, 상기 혼합물을 30분간 교반시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 승온시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 0℃로 재냉각시켰으며, 포화된 염화 암모늄으로 급냉시켰다. 이러한 혼합물을 EtOAc로 세 번 추출하였다. 상기 복합 유기 추출물을 물, 브라인으로 세척하였으며, 그 후 조 아미드를 얻기 위하여 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 오렌지색 오일로 16.6mg (6.2% 수율)을 얻기 위하여 50% EtOAc/헥산으로 이러한 물질을 최종 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.23-7.20 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.01 (s, 3H).
TRV-1432
Figure pct00090
밀봉된 바이얼 내에 4,6-디브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (834mg, 3mmol)을 아제티딘 염산염 (azetidine hydrochloride) (309mg, 3.3mmol), Et3N (1.25mL, 9mmol), 및 NMP (6mL)를 혼합하였다. 상기 혼합물을 2일간 85℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (150 mL)에 부어 넣음으로써 상기 조 물질을 침전시켰다. 출발물질 및 4-(아제티딘-1-일)-6-브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (4-(azetidin-1-yl)-6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazole)의 2:1 혼합물인 것으로 NMR이 나타낸 오렌지색 고체 (540mg)을 얻기 위하여 상기 조 물질을 Si02 (Hex 내의 10% EtOAc)를 통해 플러깅하였다. lH NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.05 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.33 (m, 4H), 2.53 (m, 2H). DME (7mL)/Na2C03 (2.0mL) 내의 4-(아제티딘-1-일)-6-브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (4-(azetidin-1-yl)-6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (322mg, 1.27mmol) 용액에 3-포르밀-페닐붕산 (3-formyl-phenylboronic acid) (286mg, 1.9mmol) 및 Pd(P(Ph)3)4 (50mg)을 첨가하였다. 그 후, 상기 플라스크를 환류 응축기 (reflux condenser)로 맞추었으며, 아르곤으로 치환 (purged)하고 하룻밤 동안 115℃로 가열하였다. 1 M NaOH (150mL)에 부어 넣고 상기 결과물인 고체를 진공 분리함으로써 상기 반응을 수행하였다. 그대로 사용된 280mg의 물질을 얻기 위하여 Si02 (DCM)로 플러깅함으로써 상기 조 물질을 정제하였다. 0℃에서 DCM (13mL) 내의 알데히드 (411mg, 1.33mmol) 및 루퍼트 제제 (Rupert's reagent) (378mg, 2.7mmol)의 교반 용액에 TBAF (0.2mL, 1 M THF, 0.2mmol)을 첨가하였다. 저온에서 30분 후에, 상기 냉 욕조를 제거하였으며 상기 반응이 실온 (RT)이 되도록 하였다. 3시간 후에, 초과량의 TBAF를 첨가하였으며, 상기 반응을 DCM으로 희석시켰다. 상기 유기 상을 포화 NH4Cl, 브라인으로 세척하였으며, 그 후 MgS04로 건조시켰고, 진공에서 농축시켰다. 477mg (94% 수율)을 얻기 위하여, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM)에 의해 상기 조 물질을 정제하였다. lH NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.72 (s, 1h), 7.66 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.12 (q, J = 7 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 8 Hz, 4H), 2.74 (s, br, 1H), 2.53 (p, J = 7 Hz, 2H).
TRV-1433
Figure pct00091
1-(6-브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일)아제티딘-3-카르복실산 (1-(6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-yl)azetidine-3-carboxylic acid) (~600mg, 2mmol)을 MeOH (100mL) 내에서 용해시켰으며, H2SO4 (2 방울)를 첨가하였다. 환류 응축기 (reflux condenser)로 맞추었으며, 상기 반응을 24시간 동안 부드럽게 환류시켰다. 이 시점에서, 상기 반응을 EtOAc (200mL)로 희석시켰으며, 물 (3 x 100mL)로 추출하였다. 상기 조 물질을 Si02로 용융시켰으며, 실질적으로 정량적인 수율 (2.08mmol)을 얻기 위하여, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM)로 정제하였다. 상기 에스테르 (650mg, 2.08mmol)를 THF (20mL)에 용해시켰으며, 0℃로 냉각시켰다. 여기에 MeMgBr (6mL, 6mmol)를 첨가하였다. 저온에서 30분 후에, 상기 반응을 실온이 되도록 하였으며, 그 후 TLC를 수행하였다. 상기 반응이 완전히 종료된 것으로 여겨질 때, 상기 혼합물을 다시 0℃로 냉각시켰으며, 수성 NH4Cl로 조심스럽게 급냉시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 100mL)로 추출하였으며, MgS04로 건조시켰고 진공에서 농축시켰다. 474mg의 2-(1-(6-브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일)아제티딘-3-일)프로판-2-올 (2-(1-(6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-yl)azetidin-3-yl)propan-2-ol) (73% 수율)을 얻기 위하여 상기 조 물질을 SiO2로 용융시켰으며, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Hex 내의 20% 아세톤)에 의하여 정제하였다. lH NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.20 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.26 (m, 4H), 2.87(m, 1H), 1.38 (s,1H), 1.26 (s, 6H). THF (10mL)에 용해되고 0℃로 냉각된 삼차 알코올 (223mg, 0.71mmol) 교반 용액에 NaH (600mg, 20mmol)를 첨가하였다. 초기 발포 (bubbling)가 진정된 후, MeI (1.14g, 8mmol)를 한방울씩 첨가하였으며 상기 반응 혼합물을 실온이 되도록 두었다. 18시간 후에, 상기 반응을 다시 0℃로 냉각시켰으며, NH4Cl을 조심스럽게 첨가하였다. EtOAc (3 x 50mL)로 상기 반응 혼합물을 추출하였으며, 브라인 (1 x 50mL)으로 세척하였고 진공에서 농축하였다. 그 후, 상기 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Hex 내의 10% 아세톤)로 정제하였다. DME (4mL)/Na2C03 (2M, 0.9mL) 내의 에테르 (193mg, 0.6mmol) 용액에 3-포르밀-페닐붕산 (3-formyl-phenylboronic acid) (133mg, 0.9mmol) 및 Pd(P(Ph)3)4 (40mg)을 첨가하였다. 그 후, 상기 플라스크를 환류 응축기 (reflux condenser)로 맞추었으며, 아르곤으로 치환 (purged)하고 하룻밤 동안 110℃로 가열하였다. 1 M NaOH (150mL)로 부어 넣고, 결과적인 고체를 분리함으로써 상기 반응을 수행하였다. 그대로 사용된 184mg의 물질을 얻기 위하여 Si02 (헥산 내의 20% EtOAc)를 통해 플러깅함으로써 상기 조 알데히드를 정제하였다. 0℃에서 DCM (13mL) 내의 알데히드 (400mg, 1.4mmol) 및 루퍼트 제제 (483mg, 3.3mmol) 교반 용액에 TBAF (0.1mL, 1 M THF, 0.2mmol)를 첨가하였다. 저온에서 30분 후에, 상기 냉 욕조를 제거하였으며 상기 반응이 실온 (RT)이 되도록 하였다. 하룻밤 동안 교반시킨 후, 초과 TBAF를 첨가하였으며, 상기 반응을 DCM으로 희석시켰다. 상기 유기 상을 포화 NH4Cl, 브라인으로 세척하였으며, 그 후 MgS04로 건조시켰고, 진공에서 농축시켰다. 90mg (41% 수율)을 얻기 위하여 상기 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Hex 내의 30% EtOAc)에 의해 정제하였다. lH NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.72 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.25 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.96 (m, 1H).
TRV-1434
Figure pct00092
NMP (10mL)에 용해되고 0℃로 냉각된 (1-(6-브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일)아제티딘-3-일)메탄올 ((1-(6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-yl)azetidin-3-yl)methanol) (427mg, 1.58mmol) 교반 용액에 NaH (758mg, 20mmol)를 첨가하였다. 초기 발포 (bubbling)가 진정된 후, MeI (2.24g, 10mmol)를 한방울씩 첨가하였으며 상기 반응 혼합물을 실온이 되도록 두었다. 18시간 후에, 상기 반응을 다시 0℃로 냉각시켰으며, NH4Cl을 조심스럽게 첨가하였다. EtOAc (3 x 50mL)로 상기 반응 혼합물을 추출하였으며, 브라인 (1 x 50mL)으로 세척하였고 진공에서 농축하였다. 그 후, 상기 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Hex 내의 10% EtOAc)로 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.16 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.3 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.6 (d, J = 6 Hz 2H), 3.40 (s, 3H), 3.08 (m, 1H). DME (5mL)/Na2C03 (2M, 1.2.0mL) 내의 메틸 에테르 (245mg, 0.8mmol) 용액에 3-포르밀-페닐붕산 (3-formyl-phenylboronic acid) (184mg, 1.9mmol) 및 Pd(P(Ph)3)4 (40mg)을 첨가하였다. 그 후, 상기 플라스크를 환류 응축기 (reflux condenser)로 맞추었으며, 아르곤으로 치환 (purged)하고 하룻밤 동안 110℃로 가열하였다. 1 M NaOH (150mL)로 부어 넣고, 결과적인 고체를 분리함으로써 상기 반응을 수행하였다. 그대로 사용된 2144mg의 물질을 얻기 위하여 Si02 (DCM)를 통해 플러깅함으로써 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 10.11 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.65 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.11 (m, 1H). 0℃에서 DCM (13mL) 내의 알데히드 (214mg, 1.33mmol) 및 루퍼트 제제 (298mg, 2.1mmol) 교반 용액에 TBAF (0.2mL, 1 M THF, 0.2mmol)를 첨가하였다. 저온에서 30분 후에, 상기 냉 욕조를 제거하였으며 상기 반응이 실온 (RT)이 되도록 하였다. 3시간 후에, 초과 TBAF를 첨가하였으며, 상기 반응을 DCM으로 희석시켰다. 상기 유기 상을 포화 NH4Cl, 브라인으로 세척하였으며, 그 후 MgS04로 건조시켰고, 진공에서 농축시켰다. 150mg (94% 수율)을 얻기 위하여 상기 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Hex 내의 30% EtOAc)에 의해 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.71 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.11 (m 1H), 4.38 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.64 (d, J = 7 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.09 (m, 1H).
TRV-1435
Figure pct00093
DME (5mL)/Na2C03 (2M, 1.2mL) 내의 1-(6-브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일)아제티딘-3-카르복실산 (1-(6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-yl)azetidine-3-carboxylic acid) (250mg, 0.8mmol)에 3-포르밀-페닐붕산 (181mg, 1.2mmol) 및 Pd(P(Ph)3)4 (50mg)를 첨가하였다. 그 후, 상기 플라스크를 환류 응축기 (reflux condenser)로 맞추었으며, 아르곤으로 치환 (purged)하고 하룻밤 동안 110℃로 가열하였다. 1 M NaOH (150mL)로 부어 넣고, 결과적인 고체를 분리함으로써 상기 반응을 수행하였다. 그대로 사용된 211mg의 물질을 얻기 위하여 Si02 (Hex 내의 30% EtOAc)를 통해 플러깅함으로써 상기 조 알데히드를 정제하였다. 0℃에서 DCM (10mL) 내의 알데히드 (211mg, 0.63mmol) 및 루퍼트 제제 (266mg, 0.2mmol) 교반 용액에 TBAF (0.2mL, 1 M THF, 0.2mmol)를 첨가하였다. 저온에서 30분 후에, 상기 냉 욕조를 제거하였으며 상기 반응이 실온 (RT)이 되도록 하였다. 3시간 후에, 초과 TBAF를 첨가하였으며, 상기 반응을 DCM으로 희석시켰다. 상기 유기 상을 포화 NH4Cl, 브라인으로 세척하였으며, 그 후 MgS04로 건조시켰고, 진공에서 농축시켰다. 70mg (27% 수율)을 얻기 위하여 상기 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Hex 내의 20-40% EtOAc 구배)에 의해 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.71 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.12 (s, br, 1H), 4.33 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.74 (d, J = 4 Hz, 1H), 1.43 (s, 1H), 1.27 (s, 6H).
TRV-1436
Figure pct00094
DME (4mL)에 용해된 1-(6-브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일)아제티딘-3-올 (1-(6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-yl)azetidin-3-ol) (280mg, 1.04mmol)에 DME (4mL)에 용해된 데스-마틴 제제 (Dess-Martin reagent) (571mg, 1.3mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에, 상기 반응이 탁해졌으며, 침전이 형성되었다. 상기 물질을 1 M NaOH에 부었으며, TBME로 추출하였고, 상기 결과적인 케톤을 그대로 사용하였다. lH NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.40 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.10 (s, 4H). THF (10mL)에 용해된 0℃로 냉각된 케톤 (275mg, 1.03mmol) 교반 용액에 MeMgBr (1M THF, 3mL)를 첨가하였다. 상기 냉 욕조를 위치시킨 후, 상기 반응을 8시간 동안 실온이 되도록 하였다. 이 시점에서 상기 혼합물을 재냉각시켰으며, NH4Cl(aq)로 급냉시켰고, EtOAc (3 x 20mL)로 추출하였으며, MgS04로 건조시켰고, 진공에서 농축시켰다. 노란색 고체를 얻기 위하여 상기 조 삼차 알코올을 Si02 (DCM)의 플러그에 통과시켰다. DME (6mL)/Na2C03 (2M, 1.5mL) 내의 삼차 알코올 (284mg, 1mmol) 용액에 3-포르밀-페닐붕산 (225mg, 1.5mmol) 및 Pd(P(Ph)3)4 (40mg)을 첨가하였다. 그 후, 상기 플라스크를 환류 응축기 (reflux condenser)로 맞추었으며, 아르곤으로 치환 (purged)하고 하룻밤 동안 110℃로 가열하였다. 1 M NaOH (150mL)로 부어 넣고, 결과적인 고체를 분리함으로써 상기 반응을 수행하였다. 그대로 사용된 250mg의 알데히드를 얻기 위하여 Si02 (Hex 내의 10-30% 구배 EtOAc)를 통해 플러깅함으로써 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 10.11 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.30 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.19 (s, Br, 1H), 1.71 (s, 3H). 0℃에서 DCM (10mL) 내의 알데히드 (250mg, 0.81mmol) 및 루퍼트 제제 (344mg, 2.4mmol) 교반 용액에 TBAF (0.2mL, 1 M THF, 0.2mmol)를 첨가하였다. 저온에서 30분 후에, 상기 냉 욕조를 제거하였으며 상기 반응이 실온 (RT)이 되도록 하였다. 3시간 후에, 초과 TBAF를 첨가하였으며, 상기 반응을 DCM으로 희석시켰다. 상기 유기 상을 포화 NH4Cl, 브라인으로 세척하였으며, 그 후 MgS04로 건조시켰고, 진공에서 농축시켰다. 185mg (60% 수율)을 얻기 위하여 상기 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Hex 내의 20-40% EtOAc 구배)에 의해 정제하였다. lH NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.29 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 9 Hz, 2H), 2.71 (s, br, 1H). 2.10 (s, br, 1H), 1.70 (s, 3H).
TRV-1437
Figure pct00095
1-(6-브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일)아제티딘-3-올 (1-(6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-yl)azetidin-3-ol) (0.500g, 1.85mmol)을 NMP (2mL)에 용해시켰으며, 0℃로 냉각시켰다. 그 후, NaH (0.096g, 2.4mmol)를 비율대로 첨가하였으며, 모든 발포가 종료될 때까지 교반을 지속시켰고, 그 때 요오드화 에틸 (ethyl iodide) (0.16mL, 2.0mmol)을 첨가하였다. 상기 반응을 하룻밤 동안 실온으로 승온시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 0℃로 재냉각시켰으며, 포화된 NH4Cl (aq)로 급냉시켰다. 그 후, 이러한 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조 에틸 에테르 (ethyl ether)를 얻기 위하여 상기 복합 추출물을 물 (2x), 브라인으로 세척하였고, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 이러한 에테르 및 3-포르밀페닐붕산 (0.2908g, 1.94mmol)을 튜브 내에 모았다. 상기 튜브를 진공처리하였으며, 아르곤(3x)으로 치환하였다. 그 후, DME (4.1mL) 및 2M Na2C03 (2.8mL, 5.6mmol)를 첨가하였고, 이어 Pd(PPh3)4 (0.1075g, 0.093mmol)를 첨가하였다. 그 후 상기 튜브를 밀봉하였으며, 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 상기 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 층을 물 (5x), 브라인으로 세척하였고, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 그 후, 상기 조 오일을 THF (5.6mL)에 용해시켰으며, 0℃로 냉각시켰다. CF3TMS (0.41mL, 2.8mmol)를 첨가하였고, 이어 TBAF (THF 내의 0.1mL, 1.0 M 용액)를 첨가하였다. 그 후 0℃로 재냉각하기 전에 상기 반응을 60분간 교반하였다. TBAF (5.6mL, THF 내의 1.0 M 용액)을 첨가하였으며, 상기 반응을 하룻밤 동안 실온으로 승온시켰다. 상기 혼합물을 브라인으로 급냉시켰으며, 그 후 EtOAc로 추출하였다. 조 오일을 얻기 위하여 상기 복합 유기 층을 물 (2x), 브라인으로 세척하였고, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 0.3755g (51% 수율, 3단계에 걸쳐)의 TRV-1437을 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산)을 통해 이러한 물질을 정제하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ= 7.72 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.14-5.11 (m, 1H), 4.56-4.54 (m, 3H), 4.18 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.54 (q, J = 5 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 5 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 5 Hz, 3H).
TRV-1438
Figure pct00096
6-브로모-N-(4-플루오르벤질)-N-메틸벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-아민 (6-bromo-N-(4-fluorobenzyl)-N-methylbenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amine) (2.085g, 6.20mmol)을 튜브에 첨가하였으며, 그 후 진공 처리하였으며, 아르곤으로 치환하였다 (3회). 그 후 Pd2(dba)3 (0.4542g, 0.496mmol) 및 K3PO4 (4.6063g, 21.7mmol)를 첨가하기 전에 이러한 바이얼에 말론산 다이에틸 (diethylmalonate) (1.9mL, 12.4mmol), P(tBu)3 (4mL, 1.98mmol) 및 톨루엔 (18mL)을 첨가하였다. 그 후 상기 튜브를 밀봉하였으며, 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 그 후 상기 반응을 냉각시켰으며, 셀라이트 (Celite) 플러그를 통해 여과하였고 그 후 농축시켰다. 1.257g (49% 수율)의 치환된 말론산 (malonate)을 얻기 위하여 상기 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (15% EtOAc/헥산)를 통해 정제하였다. 이러한 물질 (1.2572g, 3.03mmol)을 DMSO (30mL) 및 NaCl (0.3536g, 6.05mmol)에 용해시켰으며, 그 후 H20 (1.8mL, 97mmol)를 첨가하였다. 8시간 후에 이러한 혼합물을 150℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서 상기 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 그 후 조 에틸 에스테르를 얻기 위하여 상기 유기 층을 H20 (6x), 브라인으로 세척하였으며, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 0.7641g (73% 수율)의 오렌지색 고체를 얻기 위하여 플래시 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)를 통해 이러한 물질을 정제하였다. 그 후, 상기 에틸 에스테르 (0.5873g, 1.71mmol)를 DCM (20mL)에 용해시켰으며, -78℃로 냉각시켰다. DIBAL (4.0mL, 헥산 내에 1.0 M 용액)을 한방울씩 첨가하였다. 5분간 상기 반응을 -78℃로 교반시켰으며, 그 후 -30℃로 승온시켰다. 이러한 온도로 3시간 동안 교반시킨 후, 메탄올로 급냉시켰으며 실온으로 승온시켰다. 물 (5mL) 및 Na2S04를 첨가하였으며, 상기 혼합물을 30분간 교반하였고 그 후, 알데히드 및 알코올 혼합물을 얻기 위하여 여과하였다. DCM (50mL) 내에 이러한 혼합물을 넣었으며, 그 후 격렬하게 교반시키면서 DMP (0.7253g, 1.71mmol)를 첨가하였다. 60분 후에, 상기 반응을 포화 수성 NaHC03 및 초과 Na2S203로 급냉시켰으며, 모든 고체가 용해될 때까지 교반을 지속했다. 그 후 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 상기 복합 유기 층을 Na2S04로 건조시켰고, 여과 및 농축시켰다. 그 후, 0.0726g (14% 수율, 2단계)의 알데히드 9를 얻기 위하여 상기 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산)를 통해 정제하였다. 이러한 알데히드 (0.0726g, 0.243mmol)를 THF (5mL) 내에 용해시켰으며, 0℃로 냉각시켰다. CF3TMS (0.05mL)를 첨가하였고, 이어 TBAF (0.03 mL, THF 내의 1.0 M 용액)를 첨가하였다. 60분간 상기 혼합물을 교반시켰으며, 그 후 TBAF (0.46 mL, THF 내의 1.0 M 용액)를 첨가하였고 하룻밤 동안 상기 반응을 교반하였다. 그 후, 상기 반응을 브라인으로 급냉시켰으며, EtOAc로 추출하였다. 상기 복합 유기 층을 물 (2x), 브라인으로 세척하였고, 조 오일을 얻기 위하여 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 0.0349g (39% 수율)의 TRV-1438를 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산)을 통해 이러한 물질을 정제하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ= 7.23-7.21 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.23 (br s, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.03 (dd, J = 14, 2.5 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 14, 10 Hz, 1H), 2.21 (s, 1H).
TRV-1439
Figure pct00097
6-브로모-N-(4-플루오르벤질)-N-메틸벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-아민 (6-bromo-N-(4-fluorobenzyl)-N-methylbenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amine) (2.085g, 6.20mmol)을 튜브에 첨가하였으며, 그 후 진공 처리하였으며, 아르곤으로 치환하였다 (3회). 그 후 Pd2(dba)3 (0.4542g, 0.496mmol) 및 K3PO4 (4.6063g, 21.7mmol)를 첨가하기 전에 이러한 바이얼에 말론산 다이에틸 (diethylmalonate) (1.9mL, 12.4mmol), P(tBu)3 (4mL, 1.98mmol) 및 톨루엔 (18mL)을 첨가하였다. 그 후 상기 튜브를 밀봉하였으며, 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 그 후 상기 반응을 냉각시켰으며, 셀라이트 (Celite) 플러그를 통해 여과하였고 그 후 농축시켰다. 1.257g (49% 수율)의 화합물 2를 얻기 위하여 상기 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (15% EtOAc/헥산)를 통해 정제하였다. 이러한 물질 (1.2572g, 3.03mmol)을 DMSO (30mL) 및 NaCl (0.3536g, 6.05mmol)에 용해시켰으며, 그 후 H20 (1.8mL, 97mmol)를 첨가하였다. 8시간 후에 이러한 혼합물을 150℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서 상기 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 그 후 조 에틸 에스테르를 얻기 위하여 상기 유기 층을 H20 (6x), 브라인으로 세척하였으며, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 0.7641g (73% 수율)의 오렌지색 고체를 얻기 위하여 플래시 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)를 통해 이러한 물질을 정제하였다. 이러한 물질 (0.1736g, 0.506mmol)를 THF (10mL)에 용해시켰으며, -78℃로 냉각시켰다. MeLi (0.70mL, Et20 내의 1.6 M 용액)을 한방울씩 첨가하였으며, 상기 반응을 서서히 실온으로 승온시켰다. 그 후, 이를 0℃로 재냉각시켰으며, 염화 암모늄으로 급냉시켰다. 이러한 혼합물을 EtOAc로 추출하였으며, 조 잔여물을 얻기 위하여 상기 복합 유기 추출물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 0.0288g (17% 수율)의 삼차 알코올 TRV-1439를 얻기 위하여 플래시 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산)를 통해 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ= 7.24-7.21 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.94 (s, 6.08 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.1 1 (s, 3H), 2.76 (s, 2H), 1.40 (s, 1 H), 1.27 (s, 6H).
TRV-1440
Figure pct00098
DME (11mL)/Na2C03 (2M, 2.8mL) 내의 4-(아제티딘-1-일)-6-브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (4-(azetidin-1-yl)-6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (480mg, 0.6mmol)용액에 3-카르복시-페닐붕산 (470mg, 2.8mmol) 및 Pd(P(Ph)3)4 (93mg)을 첨가하였다. 그 후 상기 플라스크를 환류 응축기 (reflux condenser)로 맞추었으며, 아르곤으로 치환 (purged)하고 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 1 M HCl (150mL)에 부어 넣고, 결과물인 고체를 진공 분리함으로써 상기 반응을 수행하였다. 그대로 사용된 330mg의 물질을 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM 1% AcOH)로 상기 조 산을 정제하였다. NMP (2mL)에 용해된 이러한 산 (110mg, 0.37mmol) 교반 용액에 DIPEA (130㎕, 0.74mmol) 및 피페라진 (piperazine) (230mg, 0.37mmol)을 첨가하였다. 혼합 후에 균질한 HATU (140mg, 0.37mmol)를 첨가하였으며, 상기 반응을 교반되도록 두었다. 실온에서 1시간 후에, 상기 반응을 EtOAc (100mL)로 희석시켰으며, 물로 희석시켰다. (20mg) 14% 수율을 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Hex 내의 50-100% EtOAc)로 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.66 (m, 2H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.34 (t, J = 7 Hz, 4H), 3.79 (s, broad, 2H), 3.43 (s, broad, 2H), 2.97 (s, broad, 2H), 2.82 (s, broad, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.53 (p, J = 7 Hz, 2H).
TRV-1441
Figure pct00099
DME (11mL)/Na2C03 (2M, 2.8mL) 내의 4-(아제티딘-1-일)-6-브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (4-(azetidin-1-yl)-6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (480mg, 0.6mmol)용액에 3-카르복시-페닐붕산 (470mg, 2.8mmol) 및 Pd(P(Ph)3)4 (93mg)을 첨가하였다. 그 후 상기 플라스크를 환류 응축기 (reflux condenser)로 맞추었으며, 아르곤으로 치환 (purged)하고 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 1 M HCl (150mL)에 부어 넣고, 결과물인 고체를 진공 분리함으로써 상기 반응을 수행하였다. 그대로 사용된 330mg의 물질을 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM 1% AcOH)로 상기 조 물질을 정제하였다. NMP (2mL)에 용해된 이러한 산 (165mg, 0.56mmol) 교반 용액에 DIPEA (300㎕, 1.7mmol) 및 시클로프로필아민 (cyclopropylamine) (55mg, 0.59mmol)을 첨가하였다. 혼합 후에 균질한 HATU (213mg, 0.56mmol)를 첨가하였으며, 상기 반응을 교반되도록 두었다. 실온에서 1시간 후에, 상기 반응을 EtOAc (100mL)로 희석시켰으며, 물로 희석시켰다. 상기 유기 상을 산 (1 M HCl, 1 x 100mL), 염기 (1M NaOH, 1 x 100mL)로 세척하였으며, 진공에서 농축하였다. (120mg) 64% 수율을 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc)로 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ= 7.91 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.33 (m, 6H), 4.07 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.45 (p, J = 7 Hz, 2 H), 2.27 (p, J = 7 Hz, 2H).
TRV-1442
Figure pct00100
DME (11mL)/Na2C03 (2M, 2.8mL) 내의 4-(아제티딘-1-일)-6-브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (4-(azetidin-1-yl)-6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (480mg, 0.6mmol)용액에 3-카르복시-페닐붕산 (470mg, 2.8mmol) 및 Pd(P(Ph)3)4 (93mg)을 첨가하였다. 그 후 상기 플라스크를 환류 응축기 (reflux condenser)로 맞추었으며, 아르곤으로 치환 (purged)하고 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 1 M HCl (150mL)에 부어 넣고, 결과물인 고체를 진공 분리함으로써 상기 반응을 수행하였다. 그대로 사용된 330mg의 물질을 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM 1% AcOH)로 상기 조 물질을 정제하였다. NMP (2mL)에 용해된 이러한 산 (110mg, 0.37mmol) 교반 용액에 DIPEA (130㎕, 0.74mmol) 및 모폴린 (morpholine) (32㎕, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합 후에 균질한 HATU (140mg, 0.37mmol)를 첨가하였으며, 상기 반응을 교반되도록 두었다. 실온에서 1시간 후에, 상기 반응을 EtOAc (100mL)로 희석시켰으며, 물로 희석시켰다. 상기 유기 상을 산 (1 M HCl, 1 x 100mL), 염기 (1M NaOH, 1 x 100mL)로 세척하였으며, 진공에서 농축하였다. (40mg) 29% 수율을 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Hex 내의 50-100% EtOAc)로 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.67 (m, 2H), 7.52 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.35 (t, J = 7 Hz, 4H), 3.81 (m, br, 4H), 3.65 (m, br, 2H), 3.49 (m, br, 2H), 2.54 (p, J = 7 Hz, 2H).
TRV-1443
Figure pct00101
DME (11mL)/Na2C03 (2M, 2.8mL) 내의 4-(아제티딘-1-일)-6-브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (4-(azetidin-1-yl)-6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (480mg, 0.6mmol)용액에 3-카르복시-페닐붕산 (470mg, 2.8mmol) 및 Pd(P(Ph)3)4 (93mg)을 첨가하였다. 그 후 상기 플라스크를 환류 응축기 (reflux condenser)로 맞추었으며, 아르곤으로 치환 (purged)하고 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 1 M HCl (150mL)에 부어 넣고, 결과물인 고체를 진공 분리함으로써 상기 반응을 수행하였다. 그대로 사용된 330mg의 물질을 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM 1% AcOH)로 상기 조 물질을 정제하였다. NMP (2mL)에 용해된 이러한 산 (165mg, 0.56mmol) 교반 용액에 DIPEA (300㎕, 1.7mmol) 및 아제티딘 염산염 (azetidine hydrochloride) (55mg, 0.59mmol)를 첨가하였다. 혼합 후에 균질한 HATU (213mg, 0.56mmol)를 첨가하였으며, 상기 반응을 교반되도록 두었다. 실온에서 1시간 후에, 상기 반응을 EtOAc (100mL)로 희석시켰으며, 물로 희석시켰다. 상기 유기 상을 산 (1 M HCl, 1 x 100mL), 염기 (1M NaOH, 1 x 100mL)로 세척하였으며, 진공에서 농축하였다. (120mg) 64% 수율을 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc)로 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ= 7.91 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.33 (m, 6H), 4.07 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.45 (p, J = 7 Hz, 2 H), 2.27 (p, J = 7 Hz, 2H).
TRV-1444
Figure pct00102
DME (11mL)/Na2C03 (2M, 2.8mL) 내의 4-(아제티딘-1-일)-6-브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (4-(azetidin-1-yl)-6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (480mg, 0.6mmol)용액에 3-카르복시-페닐붕산 (470mg, 2.8mmol) 및 Pd(P(Ph)3)4 (93mg)을 첨가하였다. 그 후 상기 플라스크를 환류 응축기 (reflux condenser)로 맞추었으며, 아르곤으로 치환 (purged)하고 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 1 M HCl (150mL)에 부어 넣고, 결과물인 고체를 진공 분리함으로써 상기 반응을 수행하였다. 그대로 사용된 330mg의 물질을 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM 1% AcOH)로 상기 조 물질을 정제하였다. NMP (2mL)에 용해된 이러한 산 (165mg, 0.56mmol) 교반 용액에 DIPEA (300㎕, 1.7mmol) 및 3-히드록시아제티딘 염산염 (3-hydroxyazetidine hydrochloride) (64 mg, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 혼합 후에 균질한 HATU (212mg, 0.56mmol)를 첨가하였으며, 상기 반응을 교반되도록 두었다. 실온에서 1시간 후에, 상기 반응을 EtOAc (100mL)로 희석시켰으며, 물로 희석시켰다. 상기 유기 상을 산 (1 M HCl, 1 x 100mL), 염기 (1M NaOH, 1 x 100mL)로 세척하였으며, 진공에서 농축하였다. (60mg) 30% 수율을 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc)로 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, , DMSO-D6) δ= 7.89 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.50 (m 2H), 4.29 (m, 5H), 4.08 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 10 Hz, 2 Hz, 1H), 2.45 (p, J = 7 Hz, 2H).
[0145] TRV-1445
Figure pct00103
6-브로모-N-(4-플루오르벤질)-N-메틸벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-아민 (6-bromo-N-(4-fluorobenzyl)-N-methylbenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amine) (0.3010g, 0.895mmol) 및 3-아세틸페닐붕산 (3-acetylphenylboronic acid) (0.1542g, 0.940mmol)를 튜브에 몰아 넣었다. 상기 튜브를 진공처리하였으며, 아르곤 (3x)으로 치환하였다. 그 후, DME (2.1mL) 및 2M Na2C03 (1.4mL, 2.69mmol)를 첨가하였고, 이어 Pd(PPh3)4 (0.0518g, 0.0448mmol)를 첨가하였다. 그 후 상기 튜브를 밀봉하였으며, 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였고 상기 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 그 후, 오일을 얻기 위하여 상기 복합 유기 층을 물 (5x), 브라인으로 세척하였으며, 건조(Na2S04)하였고, 여과 및 농축시켰다. 그 후 이러한 조 오일을 THF (10mL) 내에 용해시켰고 0℃로 냉각시켰다. MeMgBr (1.2mL, Bu20 내의 1.0 M 용액)을 한방울씩 첨가하였으며, 그 후 상기 반응을 하룻밤 동안 실온으로 서서히 승온시켰다. 상기 반응을 0℃로 냉각시켰으며, 포화된 염화 암모늄으로 급냉시켰다. 그 후 이러한 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 복합 유기 층을 물 (3x), 브라인으로 세척하였으며, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 0.0841g (24% 수율, 2단계)의 TRV-1445를 얻기 위하여 플래시 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산)을 통해 상기 오일을 정제하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ= 7.75 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.25-7.24 (m, 3H), 7.02 (t, J = 7 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.78 (s, 1H), 1.64 (s, 6H).
TRV-1446
Figure pct00104
6-브로모-N-(4-플루오르벤질)-N-메틸벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-아민 (6-bromo-N-(4-fluorobenzyl)-N-methylbenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amine) (0.3207g, 0.954mmol) 및 3-브로모페닐붕산 (3-bromophenylboronic acid) (0.164g, 1.00mmol)을 튜브에 몰아 넣었다. 상기 튜브를 진공처리하였으며, 아르곤 (3x)으로 치환하였다. 그 후, DME (2.1mL) 및 2M Na2C03 (1.4mL, 2.86mmol)를 첨가하였고, 이어 Pd(PPh3)4 (0.0551g, 0.0477mmol)를 첨가하였다. 그 후 상기 튜브를 밀봉하였으며, 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였고 상기 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 그 후, 오일을 얻기 위하여 상기 복합 유기 층을 물 (5x), 브라인으로 세척하였으며, 건조(Na2S04)하였고, 여과 및 농축시켰다. 0.3037g (77% 수율)의 상응하는 아릴 브로마이드 (aryl bromide)를 얻기 위하여 플래시 크로마토그래피 (5% EtOAc/헥산)을 통해 상기 조 오일을 정제하였다. 이러한 아릴 브로마이드 (0.3037g, 0.74mmol)를 THF (7.5mL)에 용해시켰으며, -78℃로 냉각시켰다. nBuLi (0.39mL, 시클로헥산 내의 2.0 M 용액)를 한방울씩 첨가하였다. 30분간 상기 용액을 교반하였으며, 그 후 이러한 온도에서 THF (1mL) 내의 옥세탄-3-온 (oxetan-3-one) (0.0692g, 0.962mmol)을 한방울씩 첨가하였다. 그 후, 상기 용액을 교반시켰으며, 하룻밤 동안 실온으로 승온시켰다. 상기 반응을 0℃로 냉각시켰고 포화된 염화 암모늄으로 급냉시켰다. 이러한 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조 오일을 얻기 위하여 상기 복합 유기 층을 물 (3x), 브라인으로 세척하였으며, 건조(Na2S04)하였고, 여과 및 농축시켰다. 0.0587g (19% 수율)의 TRV-1446를 얻기 위하여 플래시 크로마토그래피 (45% EtOAc/헥산)을 통해 상기 오일을 정제하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ= 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.25-7.24 (m, 3H), 7.02 (t, J = 10 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.96 (s, 4H), 3.18 (s, 3H), 2.62 (s, 1H).
TRV-1447
Figure pct00105
1-(6-브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일)아제티딘-3-올 (1-(6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-yl)azetidin-3-ol) (0.500g, 1.85mmol)을 NMP (2 mL)에 용해시켰으며, 0℃로 냉각시켰다. 그 후, NaH (0.096g, 2.4mmol)를 비율대로 첨가하였으며, 모든 발포가 정지될 때까지 교반을 지속하였고, 그 시점에서 2-브로모프로판 (2-bromopropane) (0.19mL, 2.0mmol)을 첨가하였다. 상기 반응을 하룻밤 동안 실온으로 승온시켰다. 그 후, 0℃로 재냉각시켰으며, NaH (0.192g, 4.8mmol), 2-브로모프로판 (2-bromopropane) (1.8mL, 19mmol) and NaI (1 eq)를 첨가하였다. 상기 반응을 하룻밤 동안 50℃로 가열하였다. 그 후, 상기 혼합물을 0℃로 재냉각시켰으며, 포화된 NH4Cl (aq)로 급냉시켰다. 그 후, 이러한 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조 이소프로필 에테르 (isopropyl ether)를 얻기 위하여 상기 복합 유기 층을 물 (2x), 브라인으로 세척하였으며, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 이러한 에테르 (0.1942g, 0.622mmol) 및 3-포르밀페닐붕산 (3-formylphenylboronic acid) (0.0979g, 1.94mmol)을 튜브에 몰아 넣었다. 상기 튜브를 진공처리하였으며, 아르곤 (3x)으로 치환하였다. 그 후, DME (1.4mL) 및 2M Na2CO3 (0.93mL, 1.87mmol)를 첨가하였으며, 이어 Pd(PPh3)4 (0.0359g, 0.0311mmol)을 첨가하였다. 그 후, 상기 튜브를 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였고, 상기 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 그 후, 오일을 얻기 위하여 상기 복합 유기 층을 물 (5x), 브라인으로 세척하였으며, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 그 후 이러한 조 오일 (0.1047g, 0.31mmol)을 THF (1.0mL) 내에 용해시켰고 0℃로 냉각시켰다. 이러한 용액에 CF3TMS (0.092mL, 0.62mmol)을 첨가하였고, 이어 TBAF (0.03mL, THF내의 1.0 M 용액)을 첨가하였다. 그 후, 0℃로 재냉각시키기 전에 상기 반응을 60분간 교반하였다. TBAF (1.0 mL, THF 내의 1.0 M 용액)을 첨가하였고, 상기 반응을 하룻밤 동안 실온으로 승온시켰다. 상기 혼합물을 브라인으로 급냉시켰고, 그 후 EtOAc로 추출하였다. 조 오일을 얻기 위하여 상기 복합 유기 층을 물 (2x), 브라인으로 세척하였으며, 건조(Na2S04)하였고, 여과 및 농축시켰다. 0.073g (58% 수율, 3단계에 걸쳐)의 TRV-1447를 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산)을 통해 이러한 물질을 정제하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ= 7.71 (s, 1H), 7.65 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.13-5.12 (m, 1H), 4.60-4.55 (m, 3H), 4.16-4.14 (m, 2H), 3.70 (sept, J = 5 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 1.21 (d, J = 5 Hz, 6H).
TRV-1448
Figure pct00106
4 드램 바이얼 (dram vial) 내에서 NMP (3mL) 내의 6-브로모-4-클로로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (6-bromo-4-chlorobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (396mg, 1.7mmol) 용액에 3-히드록시피롤리딘 염화염 (3-hydroxypyrrolidine hydrochloride) (230mg, 1.83mmol) 및 트리에틸아민 (triethylamine) (710㎕ 5.1mmol)를 첨가하였다. 뚜껑을 단단히 닫고 상기 반응을 하룻밤 동안 85℃에서 가열하였다. 상기 반응을 EtOAc (60mL)로 희석시키고, 1M HCl (3 x 20mL) 및 brine (1 x 20mL)으로 세척함으로써 수행하였다. 상기 유기 상을 MgS04로 건조시켰으며, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 상기 조 아닐린을 추가적인 정제 없이 사용하였다. DME (12mL)/Na2C03 (2M, 4.4mL) 내의 아닐린 (820mg, 2.9mmol) 용액에 3-포르밀-페닐붕산 (3-formyl-phenylboronic acid) (645mg, 4.3mmol) 및 Pd(P(Ph)3)4 (110mg)을 첨가하였다. 그 후, 상기 플라스크를 환류 응축기 (reflux condenser)로 맞추었으며, 아르곤으로 치환 (purged)하고 하룻밤 동안 110℃로 가열하였다. 1 M NaOH (150mL)에 부어 넣고 상기 결과적인 고체를 분리함으로써 상기 반응을 수행하였다. 그대로 사용된 680mg의 물질을 얻기 위하여 Si02 (EtOAc)를 통해 플러깅함으로써 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 10.11 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.65 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.11 (m, 1H). 0℃에서 DCM (20mL) 내의 알데히드 (680mg, 2.2mmol) 및 루퍼트 제제 (Rupert's reagent) (937mg, 6.6mmol)의 교반 용액에 TBAF (0.2mL, 1 M THF, 0.2mmol)을 첨가하였다. 저온에서 30분 후에, 상기 냉 욕조를 제거하였으며 상기 반응이 실온 (RT)이 되도록 하였다. 3시간 후에, 상기 반응을 진공에서 농축하였으며, 상기 플라스크를 THF (20 mL)로 채웠다. 여기에 초과 TBAF를 첨가하였으며, 상기 반응을 교반되도록 두었다. 탈보호 (deprotection)가 완료된 후, EtOAc (100mL)를 첨가하였으며, 상기 반응을 포화된 NH4Cl, 브라인으로 세척하였으며, 그 후 MgS04로 건조시켰고, 진공에서 농축시켰다. 두 개의 키랄 중심에 기인하여 부분입체이성질체의 1:1:1:1 혼합물인, 380mg (38% 수율)의 TRV-1448를 얻기 위하여 상기 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Hex 내의 50% EtOAc)를 통해 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.73 (s, 1H), 7.66 (dt J = 7Hz, 2 Hz, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.1 (m, 1H), 4.7 (s br, 1H), 3.96 (m, 4H), 2.81 (d, J = 3 Hz, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.75 (d, J = 3 Hz, 1H).
TRV-1449
Figure pct00107
4,6-디브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (0.3765g, 1.35mmol), 에틸 피롤리딘-2-카르복실산 염산염 (ethyl pyrrolidine-2-carboxylate hydro chloride) (0.2677g, 1.49mmol) 및 DIPEA (0.59mL, 3.38mmol)를 아르곤 하에서 NMP (1.8 mL)에서 용해시켰으며, 하룻밤 동안 100℃에서 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 반응을 물로 희석시켰고, EtOAc로 추출하였다. 상기 복합 유기 층을 0.1756g (38% 수율)의 조 물질을 얻기 위하여 Na2S04로의 건조, 여과 및 농축 전에 H20 (5x), 1 N HCl (aq), 포화된 NaHCO3 (aq) 및 브라인으로 세척하였다. 그 후, 상기 아닐린 (0.4346g, 1.28mmol)을 0℃에서 THF (12mL)에서 용해시켰으며 0℃로 냉각시켰다. MeMgBr (3.2mL, Bu20 내의 1.0 M 용액)을 한방울씩 첨가하였으며, 상기 반응을 하룻밤 동안 서서히 실온이 되도록 하였다. 상기 반응을 NH4Cl (aq)로 급냉시켰으며, 그 후 EtOAc로 추출하였다. 그 후, 오일을 얻기 위하여 상기 복합 유기 층을 물 (3x), 브라인으로 세척하였고, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 0.1293g (31% 수율)의 삼차 알코올을 얻기 위하여 플래시 크로마토그래피 (15% EtOAc/헥산)을 통해 상기 오일을 정제하였다. 상기 삼차 알코올 (0.1293g, 0.316mmol) 및 3-포르밀페닐붕산 (0.0624g, 0.416mmol)를 튜브에 몰아 넣었다. 상기 튜브를 진공처리하였으며, 아르곤 (3x)으로 치환하였다. 그 후, DME (1.0mL) 및 2M Na2C03 (0.6mL, 1.19mmol)를 첨가하였고, 이어 Pd(PPh3)4 (0.0229g, 0.0198mmol)를 첨가하였다. 그 후 상기 튜브를 밀봉하였으며, 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였고 상기 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 그 후, 오일을 얻기 위하여 상기 복합 유기 층을 물 (5x), 브라인으로 세척하였으며, 건조(Na2S04)하였고, 여과 및 농축시켰다. 그 후 이러한 조 오일을 THF (3mL) 내에 용해시켰고 0℃로 냉각시켰다. 이러한 용액에 CF3TMS (0.12mL, 0.792mmol)을 첨가하였고, 이어 TBAF (0.05mL, THF내의 1.0 M 용액)을 첨가하였다. 그 후, 0℃로 재냉각하기 전에 상기 반응을 60분간 교반하였다. TBAF (1.4 mL, THF 내의 1.0 M 용액)을 첨가하였으며, 상기 반응을 하룻밤 동안 실온이 되도록 하였다. 상기 혼합물을 브라인으로 급냉시켰으며, 그 후 EtOAc로 추출하였다. 조 오일을 얻기 위하여 상기 복합 유기 층을 물 (2x), 브라인으로 세척하였으며, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 0.0748g (45% 수율, 2단계)의 TRV-1449를 얻기 위하여 플래시 크로마토그래피 (30% EtOAc/헥산)을 통해 이러한 물질을 정제하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ= 7.73 (s, IH), 7.67-7.65 (m, IH), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.14 (s, IH), 6.46 (s, IH), 5.12-5.10 (m, IH), 4.92 (d, J = 5 Hz, IH), 3.99-3.95 (m, IH), 3.73-3.68 (m, IH), 2.83 (s, IH), 2.77-2.21 (m, IH), 2.11-2.02 (m, 3H), 1.82 (s, IH), 1.31 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
TRV-1450
Figure pct00108
4,6-디브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (2.013g, 7.24mmol) 및 (S)-에틸 피롤리딘-2-카르복실산 염산염 ((S)-ethyl pyrrolidine-2-carboxylate hydrochloride salt) (1.43g, 7.96mmol)을 튜브에 몰아 넣었다. 상기 튜브를 진공처리하였으며, 아르곤 하에서 3회 플러싱 (flushed)하였다. 그 후, NMP (10mL) 및 DIPEA (3.5mL, 19.9mmol)를 첨가하였으며, 상기 튜브를 밀봉하고 하룻밤 동안 50℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 반응을 물로 희석시켰고, EtOAc로 추출하였다. 상기 층을 분리하였으며, 상기 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 상기 복합 유기 층을 오일을 얻기 위하여 물 (5x), 브라인으로 세척하였고 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 0.6105g (25% 수율)의 아닐린을 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (15% EtOAc/헥산)을 통해 상기 조 오일을 정제하였다. 상기 아닐린 (1.696g, 4.9mmol)을 DCM (20mL)에서 용해시켰으며, -78℃로 냉각시켰다. DIBAL (12.5mL, 헥산 내에서 1.0 M 용액)을 첨가하였고 그 후 상기 반응을 하룻밤 동안 실온으로 승온시켰다. 상기 반응을 MeOH로 급냉시켰으며, 그 후 Na2S04를 첨가하였고, 셀라이트를 통한 여과 전에 상기 혼합물을 30분간 교반하였다. 상기 유기 상을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 상기 유기 층을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 1.294g (87% 수율)의 일차 알코올을 얻기 위하여 크로마토그래피 (30% EtOAc/헥산)를 통해 상기 조 물질을 정제하였다. 이러한 알코올 (0.2926g, 0.98mmol) 및 3-포르밀페닐붕산 (3-formylphenylboronic acid) (0.1544g, 1.03mmol)을 튜브에 몰아 넣었다. 상기 튜브를 진공처리하였으며 아르곤 (3x)으로 치환하였다. 그 후, DME (2.2mL) 및 2M Na2C03 (1.5mL, 2.94mmol)을 첨가하였고, 이어 Pd(PPh3)4 (0.0566g, 0.049mmol)을 첨가하였다. 그 후, 상기 튜브를 밀봉하였으며, 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였고, 상기 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 층을 물 (5x), 브라인으로 세척하였고, 오일을 얻기 위하여 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 그 후, 이러한 조 오일을 THF (10mL)에 용해시켰으며 0℃로 냉각시켰다. CF3TMS (0.29mL, 1.96mmol)을 첨가하였고, 이어 TBAF (0.1mL, THF 내의 1.0 M 용액)을 첨가하였다. 그 후, 0℃로 재냉각시키기 전에 상기 반응을 60분간 교반하였으며, 4N HCl (aq)을 첨가하였고 60분간 교반하였다. 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 상기 수성 층을 염기성화시켰다. 그 후 상기 수성 층을 EtOAc로 재추출하였다. 조 오일을 얻기 위하여 상기 유기 층을 물, 브라인으로 세척하였으며, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 0.2158g (56% 수율, 2단계)의 TRV-1450를 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (35% EtOAc/헥산)을 통해 이러한 물질을 정제하였다. 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ= 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.96 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 5 Hz, 1H), 5.29-5.25 (m, 1H), 4.91 -4.89 (m, 1H), 4.55 (br s, 1H), 3.82-3.81 (m, 1H), 3.58-3.57 (m, 3H), 2.12-2.11 (m, 2H), 2.02-1.97 (m, 2H).
TRV-1451
Figure pct00109
1-(6-브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일)아제티딘-3-카르복실산 (1-(6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-yl)azetidine-3-carboxylic acid) (1.5g, 5mmol)을 THF (50mL)에 용해시켰으며, 0℃로 냉각시켰다. 여기에 BH3-THF (10mL, 10mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 하룻밤 동안 실온이 되도록 하였다. 다음 날, 상기 반응을 AcOH로 급냉시켰으며, EtOAc로 추출하였다. 상기 세척이 리트머스 청색으로 남을 때까지 상기 유기 층을 1 M NaOH로 세척하였으며, 그 후 진공에서 농축하였다. 상기 조 물질을 Si02로 용융시켰으며, 800mg의 일차 알코올 (56% 수율)을 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (3:2 Hex:EtOAc)로 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.05 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.11 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.00 (m, lH). DCM (20mL) 내의 알코올 (500mg, 1.76mmol) 교반 용액에 데스-마틴 페리오단 (Dess-Martin periodane) (1.1g, 2.64mmol)을 첨가하였고, 상기 용액을 1시간 동안 교반되도록 두었다. 이 때, 상기 반응을 EtOAc (100mL)로 희석시켰으며, 탄산나트륨 (sodium carbonate) (sat.)로 세척하였다. 상기 유기 층을 MgS04로 건조하였으며, 진공에서 농축하였다. 420mg (1.49mmol, 84% 수율)의 알데히드를 얻기 위하여, Si02 (DCM)를 통한 플러깅으로 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 9.96 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.47 (m, 4H), 3.7 (m, 1H). THF (10mL) 내의 알데히드 (420mg, 1.5mmol)의 0℃ 교반 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (methylmagnesium bromide) (1M, 1.8mL)를 첨가하였다. 낮아진 온도에서 10분 후, 상기 냉 욕조를 제거하였으며, 상기 반응을 실온이 되도록 하였다. 1시간 후에, 상기 반응을 다시 0℃가 되도록 하였으며, 포화된 NH4Cl을 조심스럽게 첨가하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc (100mL)로 희석시켰고, 상기 상을 분리하였다. 상기 유기 상을 브라인으로 세척하였으며, MgS04로 건조하였고, 진공에서 농축시켰다. 상기 조 물질을 Si02 (4g)로 용융시켰으며, 380mg (1.27mmol, 85% 수율)의 이차 알코올을 얻기 위하여 구배 플래싱 (gradient flashed) (DCM 내의 0-2% MeOH)하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.18 (s, 1H), 5.898 (s, 1H), 4.36-4.08 (m, 5H), 2.85 (m, 1H), 1.25 (d, 3H). DME (8mL)/Na2C03 (2M, 1.9mL) 내의 이러한 이차 알코올 (380mg, 1.28mmol) 용액에 3-포르밀-페닐붕산 (286mg, 1.9mmol) 및 Pd(P(Ph)3)4 (70mg)을 첨가하였다. 그 후, 상기 플라스크를 환류 응축기 (reflux condenser)로 맞추었으며, 아르곤으로 치환 (purged)하고 하룻밤 동안 85℃로 가열하였다. 1 M NaOH (150mL)로 부어 넣고, 상기 결과적인 고체를 진공 분리함으로써 상기 반응을 수행하였다. 그대로 사용된 356mg의 물질을 얻기 위하여 Si02 (Hex 내의 50% EtOAc)를 통한 플러깅에 의하여 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 10.1 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.63 (d J = 7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6 Hz, 3H). 0℃에서 THF (3mL) 내의 이러한 알데히드 (356mg, 1.1mmol) 및 루퍼트 제제 (Rupert's reagent) (488㎕, 3.3mmol)의 교반 용액에 TBAF (0.2mL, 1 M THF, 0.2mmol)을 첨가하였다. 저온에서 30분 후에, 상기 냉 욕조를 제거하였으며 상기 반응이 실온 (RT)이 되도록 하였다. 3시간 후에, 상기 반응을 진공에서 농축하였으며, 상기 플라스크를 THF (20mL)로 채웠다. 여기에 초과 TBAF를 첨가하였으며, 상기 반응을 교반되도록 두었다. 상기 탈보호 (deprotection)가 완료된 후, EtOAc (100mL)를 첨가하였으며, 상기 반응을 포화된 NH4Cl, 브라인으로 세척하였고, 그 후 MgS04로 건조하였고 진공에서 농축시켰다. 두 개의 키랄 중심에 기인한 부분입체이성질체 (diastereomers)의 1:1: 1:1의 혼합물인, 100mg (23% 수율)의 TRV-1451를 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Hex 내의 20-40% EtOAc)로 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.71 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.24(m, 1H), 4.10 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6 Hz, 3H).
TRV-1452
Figure pct00110
4,6-디브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (2.013g, 7.24mmol) 및 (S)-에틸 피롤리딘-2-카르복실산 염산염 ((S)-ethyl pyrrolidine-2-carboxylate hydrochloride salt) (1.43g, 7.96mmol)을 튜브에 몰아 넣었다. 상기 튜브를 진공처리하였으며, 아르곤 하에서 3회 플러싱 (flushed)하였다. 그 후, NMP (10mL) 및 DIPEA (3.5mL, 19.9mmol)를 첨가하였으며, 상기 튜브를 밀봉하고 하룻밤 동안 50℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 반응을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 상기 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 그 후, 오일을 얻기 위하여 상기 복합 유기 층을 물 (5x), 브라인으로 세척하였고 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 0.6105g (25% 수율)의 아닐린을 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (15% EtOAc/헥산)을 통해 상기 조 오일을 정제하였다. 상기 아닐린 (1.696g, 4.9mmol)을 DCM (20mL)에서 용해시켰으며, -78℃로 냉각시켰다. DIBAL (12.5mL, 헥산 내에서 1.0 M 용액)을 첨가하였고 그 후 상기 반응을 하룻밤 동안 실온으로 승온시켰다. 상기 반응을 MeOH로 급냉시켰으며, 그 후 Na2S04를 첨가하였고, 셀라이트를 통한 여과 전에 상기 혼합물을 30분간 교반하였다. 상기 유기 상을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 상기 유기 층을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 1.294g (87% 수율)의 일차 알코올을 얻기 위하여 크로마토그래피 (30% EtOAc/헥산)를 통해 상기 조 물질을 정제하였다. 이러한 일차 알코올 (0.9956g, 3.34mmol)를 DCM (100mL)에 용해시켰으며, DMP (2.1249g, 5.0mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 2시간 동안 교반하였으며, 그 후 포화 NaHC03 (aq)로 급냉시켰으며, 초과 Na2S04 (8.0g)를 첨가하였고, 모든 고체가 용해될 때까지 상기 혼합물을 교반하였다. 그 후, 이러한 혼합물을 DCM로 추출하였고, 상기 복합 유기 층을 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 정제 (20% EtOAc/헥산 컬럼)를 통해 0.6471g (65% 수율)의 알데히드를 얻었다. 이러한 알데히드 (0.200g, 0.675mmol) 및 피롤리딘 (0.06mL, 0.743mmol)을 DCM (3.1mL)에 용해시켰으며, 그 후 NaBH(OAc)3 (0.2003g, 0.945mmol)을 처리하였고, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시켰으며, 1N NaOH로 급냉시켰다. 이러한 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조 아민을 얻기 위하여 상기 복합 유기 층을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 이러한 아민 및 3-포르밀페닐붕산 (0.1063g, 0.709mmol)을 튜브에 몰아 넣었다. 상기 튜브를 진공처리하였으며, 아르곤 (3x)으로 치환하였다. 그 후, DME (1.5mL) 및 2M Na2C03 (1.0mL, 2.0mmol)를 첨가하였으며, 이어 Pd(PPh3)4 (0.0389g, 0.033mmol)를 첨가하였다. 그 후, 상기 튜브를 밀봉하으며, 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였고, 상기 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 층을 물 (5x), 브라인으로 세척하였고, 오일을 얻기 위하여 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 그 후, 이러한 조 오일을 THF (3mL)에 용해시켰으며 0℃로 냉각시켰다. CF3TMS (0.20mL, 1.35mmol)을 첨가하였고, 이어 TBAF (0.1mL, THF 내의 1.0 M 용액)을 첨가하였다. 그 후, 0℃로 재냉각시키기 전에 상기 반응을 60분간 교반하였으며, 4N HCl (aq)을 첨가하였고 60분간 교반하였다. 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 상기 수성 층을 염기성화시켰다. 그 후 상기 수성 층을 EtOAc로 재추출하였다. 조 오일을 얻기 위하여 상기 유기 층을 물, 브라인으로 세척하였으며, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 0.1537g (51% 수율)의 TRV-1452를 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5% MeOH/DCM)을 통해 이러한 물질을 정제하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ = 7.76-7.74 (m, 2H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.11-5.05 (m, 2H), 64.65 (br s, 1H), 4.52 (br s, 1H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.65- 3.59 (m, 2H), 2.70-2.52 (m, 12 H), 2.28-2.25 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 6H), 1.81 (br s, 8H).
TRV-1453
Figure pct00111
6-브로모-N-(4-플루오로벤질)-N-메틸벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-아민 (6-bromo-N-(4-fluorobenzyl)-N-methylbenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amine) (1.00g, 2.97mmol) 및 3-카르복시페닐붕산 (3-carboxyphenylboronic acid) (0.5176g, 3.12mmol)을 튜브에 몰아 넣었다. 상기 튜브를 진공처리하였으며, 아르곤으로 치환하였다 (3x). 그 후, DME (8.9mL) 및 2M Na2C03 (6.0mL, 11.9mmol)를 첨가하였고, 이어 Pd(PPh3)4 (0.1733g, 0.15mmol)를 첨가하였다. 상기 튜브를 밀봉하고 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 상기 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 그 후, 조 물질을 얻기 위하여 상기 복합 유기 층을 물 (5x), 브라인으로 세척하였고 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 1.0873g (97% 수율, 90% 화학적 순도)의 산을 얻기 위하여 5% MeOH/DCM을 통해 이를 정제하였다. 산 (0.200g, 0.529mmol), 시클로프로필아민 (cyclopropylamine) (0.04mL, 0.529mmol) 및 TEA (0.18mL, 1.32mmol)의 혼합물을 EtOAc (6mL) 내에서 교반하였으며, 얼음 욕조에서 냉각시켰다. T3P 용액 (0.4040g, EtOAc 내의 50% w/w)을 한방울씩 첨가하였다. 첨가가 종료된 후에, 상기 반응을 실온이 되도록 하였다. 그 후, 상기 반응을 물로 급냉시켰고, EtOAc로 추출하였다. 상기 복합 유기 층을 물 (3x), 브라인으로 세척하였고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 그 후, 0.1109g (50% 수율)의 TRV-1453을 얻기 위하여 크로마토그래피 (40% EtOAc/헥산)로 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ = 8.01 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8, 1.6 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 3H), 7.02 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.32 (br s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.94-2.92 (m, 1H), 0.92-0.85 (m, 2H), 0.67-0.64 (m, 2H).
TRV-1454
Figure pct00112
6-브로모-N-(4-플루오로벤질)-N-메틸벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-아민 (6-bromo-N-(4-fluorobenzyl)-N-methylbenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amine) (1.00g, 2.97mmol) 및 3-카르복시페닐붕산 (3-carboxyphenylboronic acid) (0.5176g, 3.12mmol)을 튜브에 몰아 넣었다. 상기 튜브를 진공처리하였으며, 아르곤으로 치환하였다 (3x). 그 후, DME (8.9mL) 및 2M Na2C03 (6.0mL, 11.9mmol)를 첨가하였고, 이어 Pd(PPh3)4 (0.1733g, 0.15mmol)를 첨가하였다. 상기 튜브를 밀봉하고 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 상기 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 그 후, 조 물질을 얻기 위하여 상기 복합 유기 층을 물 (5x), 브라인으로 세척하였고 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 1.0873g (97% 수율, 90% 화학적 순도)의 산을 얻기 위하여 5% MeOH/DCM을 통해 이를 정제하였다. 산 (0.200g, 0.529mmol), 모폴린 (morpholine) (0.05mL, 0.529mmol)및 TEA (0.18mL, 1.32mmol)의 혼합물을 EtOAc (6mL) 내에서 교반하였으며, 얼음 욕조에서 냉각시켰다. T3P 용액 (0.4040g, EtOAc 내의 50% w/w)을 한방울씩 첨가하였다. 첨가가 종료된 후에, 상기 반응을 실온이 되도록 하였다. 그 후, 상기 반응을 물로 급냉시켰고, EtOAc로 추출하였다. 상기 복합 유기 층을 물 (3x), 브라인으로 세척하였고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 그 후, 0.1331g (56% 수율)의 TRV-1454을 얻기 위하여 크로마토그래피 (65% EtOAc/헥산)로 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ = 7.67 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.02 (t, J = 10 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.81 (br s, 4H), 3.63 (br s, 2H), 3.48 (br s, 2H), 3.17 (s, 3H).
TRV-1455
Figure pct00113
DCM (20mL) 내의 (1-(6-브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일)아제티딘-3-일)메탄올 ((1-(6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-yl)azetidin-3-yl)methanol) (500mg, 1.76mmol)의 교반 용액에 데스-마틴 페리오단 (Dess-Martin periodane) (1.1g, 2.64mmol)을 첨가하였으며, 상기 용액을 1시간 동안 교반되도록 두었다. 이 때, 상기 반응을 EtOAc (100mL)로 희석시켰으며, 탄산나트륨 (sodium carbonate) (sat.)로 세척하였다. 상기 유기 층을 MgS04로 건조하였으며, 진공에서 농축하였다. 420mg (1.49mmol, 84% 수율)의 알데히드를 얻기 위하여 Si02 (DCM)을 통한 플러깅으로 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 9.96 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.47 (m, 4H), 3.7 (m, 1H). DCM (5mL) 내의 이러한 알데히드 (316mg, 1.1mmol) 교반 용액에 모폴린 (morpholine) (105㎕, 1.21mmol)을 첨가하였으며, 이어 트리아세톡시수소화붕소 나트륨 (sodium triacetoxyborohydride) (326mg, 1.54mmol)을 첨가하였다. 상기 반응이 종료된 것으로 여겨질 때 (TLC로 관측됨), 이를 DCM (100mL)로 희석시켰으며, 물 (50mL), 수산화나트륨 (sodium hydroxide) (1M, 50mL)으로 세척하였고, 그 후 MgS04로 건조하였고, 406mg의 아민을 얻기 위하여 진공에서 농축하였다. 상기 물질을 추가적인 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.16 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.39 (m 2H), 3.97 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.05 (m, 1H), 2.68 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.45 (m, 4H). DME (7mL)/Na2C03 (2M, 1.7mL) 내의 이러한 아민 (406mg, 1.15mmol) 용액에 3-포르밀-페닐붕산 (3-formyl-phenylboronic acid) (259mg, 1.9mmol) 및 Pd(P(Ph)3)4 (60mg)를 첨가하였다. 그 후, 상기 플라스크를 환류 응축기 (reflux condenser)로 맞추었으며, 아르곤으로 치환 (purged)하고 하룻밤 동안 85℃로 가열하였다. 1 M NaOH (150mL)에 부어 넣고 상기 결과적인 고체를 분리함으로써 상기 반응을 수행하였다. 그대로 사용된 380mg (1mmol, 85% 수율)의 알데히드를 얻기 위하여, Si02 (EtOAc 내의 50% 아세톤)를 통한 플러깅에 의하여 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 10.1 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.46 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.72 (t, J = 4 Hz, 4H), 3.10 (m, 1H), 2.72 (d, J = 7 Hz, 2H), 2.47 (m, 4H). 0℃에서 THF (3mL) 내의 알데히드 (380mg, 1.0mmol) 및 루퍼트 제제 (Rupert's reagent) (220㎕, 1.5mmol)의 교반 용액에 TBAF (0.2mL, 1 M THF, 0.2mmol)을 첨가하였다. 저온에서 30분 후에, 상기 냉 욕조를 제거하였으며 상기 반응이 실온 (RT)이 되도록 하였다. 3시간 후에, 상기 반응을 진공에서 농축시켰으며, 상기 플라스크를 THF (20mL)로 채웠다. 여기에 초과 TBAF를 첨가하였으며, 상기 반응을 교반되도록 두었다. 탈보호가 종료된 후에, EtOAc (100mL)를 첨가하였으며, 상기 반응을 브라인으로 세척하였고, MgS04로 건조하고 진공에서 농축하였다. 100mg (22% 수율)을 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (80% EtOAc, 2% TEA, 밸런스 Hex)로 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.72 (s, 1H), 7.65 (dm, J = 8Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.13 (q, J = 5 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.72 (t, J = 6 Hz, 4H), 3.09 (m, 1H), 2.92 (s, br, 1H), 2.71 (d, j = 8 Hz, 2H), 2.47 (m, 4H).
TRV-1456
Figure pct00114
DCM (10mL)에 용해된 1-(6-브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일)아제티딘-3-올 (1-(6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-yl)azetidin-3-ol) (280mg, 1.04mmol)의 교반 용액에 DCM (4mL)에 용해된 데스-마틴 제제 (Dess-Martin reagent) (Oakwood) (571mg, 1.3mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에, 상기 반응이 탁해졌으며, 침전이 형성되었다. 상기 물질을 1 M NaOH로 부어 넣었으며, 상응하는 케톤을 얻기 위하여 TBME로 추출하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.40 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.10 (s, 4H). DCM (4mL) 내의 케톤 (226mg, 0.8mmol) 교반 용액에 피롤리딘 (pyrrolidine) (75㎕, 0.9mmol), 빙초산 (glacial acetic acid) (45μL, 0.9mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소 나트륨 (sodium triacetoxyborohydride) (250mg, 1.26mmol)를 첨가하였다. 상기 반응이 완료 (TLC)된 것으로 여겨질 때, 이를 EtOAc (100mL)로 희석시켰으며, 수산화나트륨 (sodium hydroxide) (1M aq)로 세척하였다. 그 후 상기 유기 상을 브라인으로 세척하고, MgS04로 건조하였으며 진공에서 농축하였다. 216mg (0.7mmol, 79% 수율)의 물질을 얻기 위하여 플래시 크로마토그래피 (EtOAc)를 통하여 상기 조 아민을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.18 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 2.57 (m, 4H), 1.58 (m, 4H). DME (4mL)/Na2C03 (2M, 1.05mL) 내의 이러한 아민 (216mg, 0.7mmol) 용액에 3-포르밀-페닐붕산 (158mg, 1.05mmol) 및 Pd(P(Ph)3)4 (60mg)을 첨가하였다. 그 후, 상기 플라스크를 환류 응축기 (reflux condenser)로 맞추었으며, 아르곤으로 치환 (purged)하고 하룻밤 동안 85℃로 가열하였다. 1 M NaOH (150mL)로 부어 넣고, 상기 결과적인 고체를 진공 분리함으로써 상기 반응을 수행하였다. 그대로 사용된 212mg의 알데히드를 얻기 위하여 Si02 (EtOAc 1% MeOH)를 통한 플러깅에 의하여 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 10.1 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.63 (m 1H), 7.17 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 2.58 (m, 4H), 1.85 (m, 4H). 0℃에서 THF (3mL) 내의 이러한 알데히드 (212mg, 0.6mmol) 및 루퍼트 제제 (Rupert's reagent) (266㎕, 1.8mmol)의 교반 용액에 TBAF (0.2mL, 1 M THF, 0.2mmol)을 첨가하였다. 저온에서 30분 후에, 상기 냉 욕조를 제거하였으며 상기 반응이 실온 (RT)이 되도록 하였다. 3시간 후에, 상기 반응을 진공에서 농축하였으며, 상기 플라스크를 THF (20mL)로 채웠다. 여기에 초과 TBAF를 첨가하였으며, 상기 반응을 교반되도록 두었다. 상기 탈보호 (deprotection)가 완료된 후, EtOAc (100mL)를 첨가하였으며, 상기 반응을 포화된 NH4Cl, 브라인으로 세척하였고, 그 후 MgS04로 건조하였고 진공에서 농축시켰다. 16mg (6.2% 수율)을 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM 내의 2% MeOH)로 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 7.89 (s, 1H), 7.81 (dm, J = 8 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.96 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.28 (m 1H), 4.38 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 2.51 (m, 4H), 1.73 (m, 4H).
TRV-1457
Figure pct00115
DCM (20mL) 내의 (1-(6-브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일)아제티딘-3-일)메탄올 ((1-(6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-yl)azetidin-3-yl)methanol) (500mg, 1.76mmol)의 교반 용액에 데스-마틴 페리오단 (Dess-Martin periodane) (1.1g, 2.64mmol)을 첨가하였으며, 상기 용액을 1시간 동안 교반되도록 두었다. 이 때, 상기 반응을 EtOAc (100mL)로 희석시켰으며, 탄산나트륨 (sodium carbonate) (sat.)로 세척하였다. 상기 유기 층을 MgS04로 건조하였으며, 진공에서 농축하였다. 420mg (1.49mmol, 84% 수율)의 알데히드를 얻기 위하여 Si02 (DCM)을 통한 플러깅으로 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 9.96 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.47 (m, 4H), 3.7 (m, 1H). DCM (5mL) 내의 이러한 알데히드 (316mg, 1.1mmol) 교반 용액에 피롤리딘 (pyrrolidine) (118μL, 1.45 mmol)을 첨가하였으며, 이어 트리아세톡시수소화붕소 나트륨 (sodium triacetoxyborohydride) (385mg, 1.82mmol)을 첨가하였다. 상기 반응이 종료된 것으로 여겨질 때 (TLC로 관측됨), 이를 DCM (100mL)로 희석시켰으며, 물 (50mL), 수산화나트륨 (sodium hydroxide) (1M, 50mL)으로 세척하였고, 그 후 MgS04로 건조하였고, 425mg을 얻기 위하여 진공에서 농축하였다. 상기 물질을 추가적인 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.14 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.76 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.51 (m, 4H), 1.79 (m, 4H). DME (8mL)/Na2C03 (2M, 1.9mL) 내의 아민 (425mg, 1.26mmol) 용액에 3-포르밀-페닐붕산 (3-formyl-phenylboronic acid) (283mg, 1.9mmol) 및 Pd(P(Ph)3)4 (66mg)를 첨가하였다. 그 후, 상기 플라스크를 환류 응축기 (reflux condenser)로 맞추었으며, 아르곤으로 치환 (purged)하고 하룻밤 동안 85℃로 가열하였다. 1 M NaOH (150mL)에 부어 넣고 상기 결과적인 고체를 분리함으로써 상기 반응을 수행하였다. 그대로 사용된 274mg (0.75mmol, 75% 수율)의 알데히드를 얻기 위하여, Si02 (EtOAc 내의 50% 아세톤)를 통한 플러깅에 의하여 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 10.10 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8 Hz, 1 H), 717 (s, 1 H), 6.03 (s, 1H), 4.48 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.10 (m, 1 H), 2.8 l (d, J = 8 Hz, 2H), 2.54 (m, 4H), 1.80 (m, 4H). 0℃에서 THF (3mL) 내의 알데히드 (274mg, 0.75mmol) 및 루퍼트 제제 (Rupert's reagent) (166㎕, 1.1mmol)의 교반 용액에 TBAF (0.1mL, 1 M THF, 0.1mmol)을 첨가하였다. 저온에서 30분 후에, 상기 냉 욕조를 제거하였으며 상기 반응이 실온 (RT)이 되도록 하였다. 3시간 후에, 상기 반응을 진공에서 농축시켰으며, 상기 플라스크를 THF (20mL)로 채웠다. 여기에 초과 TBAF를 첨가하였으며, 상기 반응을 교반되도록 두었다. 탈보호가 종료된 후에, EtOAc (100mL)를 첨가하였으며, 상기 반응을 포화된 NH4Cl, 브라인으로 세척하였고, 그 후 MgS04로 건조하고 진공에서 농축하였다. 70mg (22% 수율)을 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (50% EtOAc, 49% Hex, 1% TEA)로 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D 6) δ = 7.88 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.59 (dm, J = 7 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 6.96 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.28 (m, 1H),4.38 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.74 (d, J = 7 Hz, 2H), 2.45 (m, 4H), 1.68 (m, 4H).
TRV-1458
Figure pct00116
4,6-디브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (2.013g, 7.24mmol) 및 (S)-에틸 피롤리딘-2-카르복실산 염산염 ((S)-ethyl pyrrolidine-2-carboxylate hydrochloride salt) (1.43g, 7.96mmol)을 튜브에 몰아 넣었다. 상기 튜브를 진공처리하였으며, 아르곤 하에서 3회 플러싱 (flushed)하였다. 그 후, NMP (10mL) 및 DIPEA (3.5mL, 19.9mmol)를 첨가하였으며, 상기 튜브를 밀봉하고 하룻밤 동안 50℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 반응을 물로 희석시켰고, EtOAc로 추출하였다. 상기 층을 분리하였으며, 상기 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 층을 오일을 얻기 위하여 물 (5x), 브라인으로 세척하였고 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 0.6105g (25% 수율)의 아닐린을 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (15% EtOAc/헥산)을 통해 상기 조 오일을 정제하였다. 상기 아닐린 (1.696g, 4.9mmol)을 DCM (20mL)에서 용해시켰으며, -78℃로 냉각시켰다. DIBAL (12.5mL, 헥산 내에서 1.0 M 용액)을 첨가하였고 그 후 상기 반응을 하룻밤 동안 실온으로 승온시켰다. 상기 반응을 MeOH로 급냉시켰으며, 그 후 Na2S04를 첨가하였고, 셀라이트를 통한 여과 전에 상기 혼합물을 30분간 교반하였다. 상기 유기 상을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 상기 유기 층을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 1.294g (87% 수율)의 일차 알코올을 얻기 위하여 크로마토그래피 (30% EtOAc/헥산)를 통해 상기 조 물질을 정제하였다. 상기 일차 알코올 (0.9956g, 3.34mmol)을 DCM (100mL)에서 용해시켰고, DMP (2.1249g, 5.0mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 2시간 동안 교반하였으며, 그 후 이를 포화 NaHCO3 (aq)로 급냉시켰고 Na2SO4 (8.0g)를 첨가하였으며, 상기 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 그 후, 이러한 혼합물을 DCM로 추출하였고, 상기 복합 유기 층을 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 정제 (20% EtOAc/헥산 컬럼)를 통해 0.6471g (65% 수율)의 알데히드를 얻었다. 이러한 알데히드 (0.206g, 0.696mmol) 및 시클로부틸아민 염산염 (cyclobutylamine hydrolchloride) (0.0794g, 0.738mmol)를 메탄올 (3mL)에서 용해시켰고 TEA (0.19mL, 1.39mmol)를 첨가하였다. 이러한 물질을 24시간 동안 교반시켰으며, 그 후 0℃로 냉각시켰다. 그 후, 이러한 혼합물에 NaBH4 (0.0685g, 1.81mmol)를 비율대로 (portionwise)첨가하였다. 상기 혼합물을 60분간 교반하였으며, 그 후 1N NaOH (aq)로 급냉시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였고 상기 복합 유기물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며, 조 아민을 얻기 위하여 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 0℃에서 THF (5mL) 내의 이러한 아민 용액에 TEA (0.19mL, 1.39mmol), DMAP (결정)을 첨가하였고, 이어 BOC20 (0.1822g, 0.835 mmol)을 첨가하였다. TLC로 모니터링하면서 상기 반응을 0℃에서 교반하였다. 그 후, 이를 H20로 급냉시켰으며, EtOAc로 추출하였다. 상기 복합 유기물을 H20 (3x), 브라인으로 세척하였으며, 조 카바메이트 (carbamate)를 얻기 위하여 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 이러한 카바메이트 (carbamate) 및 3-포르밀페닐붕산 (3-formylphenylboronic acid) (0.1094g, 0.73mmol)을 튜브에 몰아 넣었다. 상기 튜브를 진공처리하였으며, 아르곤으로 치환하였다 (3x). 그 후, DME (1.6mL) 및 2M Na2C03 (1.1mL, 2.09mmol)를 첨가하였고, 이어 Pd(PPh3)4 (0.0402g, 0.0348mmol)를 첨가하였다. 상기 튜브를 밀봉하고 하룻밤 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 상기 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 그 후, 오일을 얻기 위하여 상기 복합 유기 층을 물 (5x), 브라인으로 세척하였고 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 그 후, 이러한 조 오일을 THF (4mL)에서 용해시켰고, 0℃에서 냉각시켰다. CF3TMS (0.21mL, 1.39mmol)을 첨가하였고, 이어 TBAF (THF 내의 0.07mL, 1.0 M). 그 후, 0℃로 재냉각시키기 전에 상기 반응을 60분간 교반하였으며, 4N HCl (aq)을 첨가하였고 60분간 교반하였다. 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 상기 수성 층을 염기성화시켰다. 그 후 상기 수성 층을 EtOAc로 재추출하였다. 부분입체이성질체 (diastereomers)의 혼합물로서, 트리플루오로카르비놀 (trifluorocarbinol)을 얻기 위하여 상기 복합 유기 층을 물, 브라인으로 세척하였으며, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 그 후 이러한 조 물질을 DCM (15mL)에서 용해시켰으며, 0℃로 냉각시켰다. TFA (0.53mL)를 첨가하였고, 포화된 NaHCO3(aq)로 급냉시키기 전에 상기 혼합물을 36시간 동안 교반하였다. 이러한 혼합물을 DCM (5x)로 추출하였으며, 상기 복합 유기물을 Na2S04로 건조시켰고, 여과 및 농축시켰다. 이러한 조 물질을 0.130g의 자유 아민을 얻기 위하여 5% MeOH/DCM 컬럼을 통해 정제하였다. 그 후 이러한 물질을 0℃에서 MeOH로 용해시켰으며, 대량의 초과 메탄올 (methanolic) HCl로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 30분간 교반하였고 0.081g (24% 수율, 8단계)의 TRV-1458를 얻기 위하여 농축시켰다. 1H NMR (MeOD, 700 MHz) δ = 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.16 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.78-3.77 (m, 1H), 3.52-3.50 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.25 (dd, J = 12.5, 2.1 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.36-2.20 (m, 9H), 1.99-1.90 (m, 2H).
TRV-1459
Figure pct00117
4,6-디브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazole) (1.1509g, 4.14mmol) 및 N-메틸-1-(티아졸-2-일)메탄아민 (N-methyl-1-(thiazol-2-yl)methanamine) (4.97mmol)을 튜브에 몰아 넣었다. 상기 튜브를 진공처리하였으며, 아르곤 하에서 3회 플러싱 (flushed)하였다. 그 후, NMP (6mL) 및 DIPEA (0.94mL, 5.38mmol)를 첨가하였으며, 상기 튜브를 밀봉하고 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, 상기 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 그 후, 오일을 얻기 위하여 상기 복합 유기 층을 물 (5x), 브라인으로 세척하였고 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 0.1872g (14% 수율)의 아닐린을 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (30% EtOAc/헥산)을 통해 상기 조 오일을 정제하였다. 이러한 아닐린 (0.1872g, 0.58mmol) 및 3-포르밀페닐붕산 (0.0899g, 0.60mmol)을 튜브에 몰아 넣었다. 상기 튜브를 진공처리하였으며, 아르곤 (3x)으로 치환하였다. 그 후, DME (1.5mL) 및 2M Na2C03 (0.9mL, 1.74mmol)를 첨가하였으며, 이어 Pd(PPh3)4 (0.0335g, 0.029mmol)를 첨가하였다. 그 후, 상기 튜브를 밀봉하으며, 하룻밤 동안 85℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였고, 상기 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 층을 물 (5x), 브라인으로 세척하였고, 오일을 얻기 위하여 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 그 후, 이러한 조 오일을 THF (4mL)에 용해시켰으며 0℃로 냉각시켰다. CF3TMS (0.17mL, 1.16mmol)을 첨가하였고, 이어 TBAF (0.06mL, THF 내의 1.0 M 용액)을 첨가하였다. 그 후, 0℃로 재냉각시키기 전에 상기 반응을 60분간 교반하였으며, 4N HCl (aq)을 첨가하였고 60분간 교반하였다. 상기 층을 분리하였으며, 상기 수성 층을 염기성화시켰다. 그 후 상기 수성 층을 EtOAc로 재추출하였다. 조 오일을 얻기 위하여 상기 유기 층을 물, 브라인으로 세척하였으며, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 0.0339g (14% 수율, 3단계)의 TRV-1459를 얻기 위하여 단계-구배 (step-gradient)로 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5% MeOH/DCM에 대한 100% DCM)을 통해 이러한 물질을 정제하였다. 1H NMR (CDCl3, 700 MHz) δ = 7.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (dt, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.30 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.13 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H).
TRV-1460
Figure pct00118
6-브로모-N-(4-플루오로벤질)-N-메틸벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-아민 (6-bromo-N-(4-fluorobenzyl)-N-methylbenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amine) (1.00g, 2.97mmol) 및 3-카르복시페닐붕산 (3-carboxyphenylboronic acid) (0.5176g, 3.12mmol)을 튜브에 몰아 넣었다. 상기 튜브를 진공처리하였으며, 아르곤으로 치환하였다 (3x). 그 후, DME (8.9mL) 및 2M Na2C03 (6.0mL, 11.9mmol)를 첨가하였으며, 이어 Pd(PPh3)4 (0.1733g, 0.15mmol)를 첨가하였다. 그 후, 상기 튜브를 밀봉하으며, 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였고, 상기 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 층을 물 (5x), 브라인으로 세척하였고, 조 물질을 얻기 위하여 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 1.0873g (97% 수율, 90% 화학적 순도)의 산을 얻기 위하여 5% MeOH/DCM 컬럼을 통해 이를 정제하였다. 상기 산 (0.3774g, 1.0mmol), 피롤리딘 (pyrrolidine) (0.083mL, 1.0mmol) 및 TEA (0.35mL, 2.5mmol)을 EtOAc (10mL)로 교반하였으며, 얼음 욕조에서 냉각시켰다. 상기 T3P 용액 (0.7636g, EtOAc내의 50% w/w)를 한방울씩 첨가하였다. 상기 첨가가 종료된 후, 상기 반응을 실온이 되도록 하였다. 그 후, 상기 반응을 물로 급냉시켰으며, EtOAc로 추출하였다. 상기 복합 유기 층을 물 (3x), 브라인으로 세척하였고 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 0.1436g (33% 수율)의 TRV-1460을 얻기 위하여 두 개의 연속 컬럼 (75% EtOAc/헥산 및 그 후 70% EtOAc/헥산)을 통해 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ = 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 3H), 7.01 (t, J = 10 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 2H).
TRV-1461
Figure pct00119
1-(6-브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일)아제티딘-3-카르복실산 (1-(6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-yl)azetidine-3-carboxylic acid) (1.5g, 5mmol)를 THF (50mL)에 용해시켰으며, 0℃로 냉각시켰다. 여기에 BH3-THF (10mL, 10mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 하룻밤 동안 실온이 되도록 하였다. 다음 날 상기 반응을 AcOH로 급냉시켰으며 EtOAc로 추출하였다. 세척이 리트머스 (litmus) 청색으로 남을 때까지 상기 유기 층을 1 M NaOH로 세척하였으며, 진공에서 농축하였다. 상기 조 물질을 Si02로 용융시켰으며, 800mg의 일차 알코올 (56% 수율)을 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (3:2 Hex:EtOAc)로 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.05 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.11 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.00 (m, lH). DCM (20mL) 내의 알코올 (500mg, 1.76mmol)의 교반 용액에 데스-마틴 페리오단 (Dess-Martin periodane) (1.1g, 2.64mmol)을 첨가하였고, 상기 용액을 1시간동안 교반되도록 두었다. 이 때, 상기 반응을 EtOAc (100mL)로 희석시켰으며, 탄산나트륨 (sat.)으로 세척하였다. 상기 유기 층을 MgS04로 건조시켰으며, 진공에서 농축시켰다. 420mg (1.49mmol, 84% 수율)의 알데히드를 얻기 위하여, 상기 조 물질을 SiO2 (DCM)를 통한 플러깅으로 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 9.96 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.47 (m, 4H), 3.7 (m, 1H). THF (10mL) 내에서 이러한 알데히드 (420mg, 1.5mmol)의 0℃ 교반 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (methylmagnesium bromide) (1M, 1.8mL)를 첨가하였다. 낮아진 온도에서 10분 후에, 상기 냉 욕조를 제거하였으며 상기 반응이 실온이 되도록 하였다. 1시간 후에, 상기 반응을 다시 0℃가 되도록 하였으며, 포화된 NH4Cl을 조심스럽게 첨가하였다. 그 후 상기 반응 혼합물을 EtOAc (100mL)로 희석시켰으며, 상기 상을 분리하였다. 상기 유기 상을 브라인으로 세척하였으며, MgS04로 건조하였고 진공에서 농축하였다. 상기 조 물질을 Si02 (4g)으로 용융시켰으며, 380mg (1.27mmol, 85% 수율)의 이차 알코올을 얻기 위하여 구배 플래싱 (flashed) (DCM 내의 0-2% MeOH)하였다. THF (5mL)에 용해되고 0℃로 냉각된 이차 알코올 (대략 190mg, 0.65mmol)의 용액에 오일 (100mg, 3mmol) 내의 NaH 60%를 첨가하였다. 초기 발포 (bubbling)가 진정된 후, MeI (200μL, 3mmol)를 한방울씩 첨가하였으며 상기 반응 혼합물을 실온이 되도록 두었다. 18시간 후에, 상기 반응을 다시 0℃로 냉각시켰으며, NH4Cl을 조심스럽게 첨가하였다. EtOAc (3 x 50mL)로 상기 반응 혼합물을 추출하였으며, 브라인 (1 x 50mL)으로 세척하였고 진공에서 농축하였다. 160mg (78% 수율)의 메틸 에테르를 얻기 위하여 Si02 (Hex 내의 80% DCM)을 통한 플러깅으로 상기 조 물질을 정제하였다. DME (4mL)/Na2C03 (2M, 0.75mL) 내의 메틸 에테르 (160mg, 0.5mmol) 용액에 3-포르밀-페닐붕산 (3-formyl-phenylboronic acid) (113mg, 1.5mmol) 및 Pd(P(Ph)3)4 (40mg)을 첨가하였다. 그 후, 상기 플라스크를 환류 응축기 (reflux condenser)로 맞추었으며, 아르곤으로 치환 (purged)하고 하룻밤 동안 80℃로 가열하였다. 1 M NaOH (150mL)로 부어 넣고, 결과적인 고체를 분리함으로써 상기 반응을 수행하였다. 그대로 사용된 150mg의 물질을 얻기 위하여 Si02 (DCM/5% EtOAc)를 통해 플러깅함으로써 상기 조 물질을 정제하였다. 0℃에서 THF (2mL) 내의 알데히드 (150mg, 0.4mmol) 및 루퍼트 제제 (98μL, 0.7mmol) 교반 용액에 TBAF (0.2mL, 1 M THF, 0.2mmol)를 첨가하였다. 저온에서 30분 후에, 상기 냉 욕조를 제거하였으며 상기 반응이 실온 (RT)이 되도록 하였다. 3시간 후에, 상기 반응을 진공에서 농축시켰으며, 상기 플라스크를 THF (20mL)로 채웠다. 여기에 초과 TBAF를 첨가하였고 상기 반응을 교반되도록 두었다. 탈보호 (deprotection)가 완료된 후, EtOAc (100mL)를 첨가하였으며, 상기 반응을 포화된 NH4Cl, 브라인으로 세척하였으며, 그 후 MgS04로 건조시켰고, 진공에서 농축시켰다. 두 개의 키랄 중심에 기인하여 부분입체이성질체의 1:1:1:1 혼합물인, 37mg (23% 수율)의 TRV-1461을 얻기 위하여 상기 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내의 30% EtOAc)를 통해 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 7.72 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.52 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.55 (p, J = 6 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 2.71 (s, br, 1H), 1.78 (d, J = 6 Hz, 3H).
TRV-1462
Figure pct00120
DCM (10mL)에 용해된 1-(6-브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일)아제티딘-3-올 (1-(6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-yl)azetidin-3-ol) (730mg, 2.7mmol)의 교반 용액에 DCM (10mL)에 용해된 데스-마틴 제제 (Dess-Martin reagent) (Oakwood) (1.26mg, 2.97mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에, 상기 반응이 탁해졌으며, 침전이 형성되었다. 상기 물질을 1 M NaOH로 부어 넣었으며, 상응하는 케톤을 얻기 위하여 TBME로 추출하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.40 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.10 (s, 4H). DCM (4mL) 내의 케톤 (300mg, 1.1mmol) 교반 용액에 모폴린 (morpholine) (160μL, 1.23mmol), 빙초산 (glacial acetic acid) (65μL, 1.1mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소 나트륨 (sodium triacetoxyborohydride) (360mg, 1.1mmol)를 첨가하였다. 상기 반응이 완료 (TLC)된 것으로 여겨질 때, 이를 EtOAc (100mL)로 희석시켰으며, 수산화나트륨 (sodium hydroxide) (1M aq)로 세척하였다. 그 후 상기 유기 상을 브라인으로 세척하고, MgS04로 건조하였으며 진공에서 농축하였다. 470mg (1.4mmol, 52% 수율)의 물질을 얻기 위하여 플래시 크로마토그래피 (EtOAc)를 통하여 상기 조 아민을 정제하였다. DME (5mL)/Na2C03 (2M, 2mL) 내의 이러한 아민 (470mg, 1.4mmol) 용액에 3-포르밀-페닐붕산 (180mg, 1.05mmol) 및 Pd(P(Ph)3)4 (80mg)을 첨가하였다. 그 후, 상기 플라스크를 환류 응축기 (reflux condenser)로 맞추었으며, 아르곤으로 치환 (purged)하고 하룻밤 동안 85℃로 가열하였다. 1 M NaOH (150mL)로 부어 넣고, 상기 결과적인 고체를 진공 분리함으로써 상기 반응을 수행하였다. 그대로 사용된 300mg의 알데히드를 얻기 위하여 Si02 (EtOAc 1% MeOH)를 통한 플러깅에 의하여 상기 조 물질을 정제하였다. 0℃에서 THF (3mL) 내의 이러한 알데히드 (300mg, 0.8mmol) 및 루퍼트 제제 (Rupert's reagent) (240㎕, 1.6mmol)의 교반 용액에 TBAF (0.2mL, 1 M THF, 0.2mmol)을 첨가하였다. 저온에서 30분 후에, 상기 냉 욕조를 제거하였으며 상기 반응이 실온 (RT)이 되도록 하였다. 3시간 후에, 상기 반응을 진공에서 농축하였으며, 상기 플라스크를 THF (20mL)로 채웠다. 여기에 초과 TBAF를 첨가하였으며, 상기 반응을 교반되도록 두었다. 상기 탈보호 (deprotection)가 완료된 후, EtOAc (100mL)를 첨가하였으며, 상기 반응을 포화된 NH4Cl, 브라인으로 세척하였고, 그 후 MgS04로 건조하였고 진공에서 농축시켰다. 40mg (9% 수율)을 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM 내의 2% MeOH)로 상기 조 물질을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.41 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.77 (m, 4H), 3.42 (p, J = 6 Hz, 1H), 2.87 (s, broad, 1H), 2.48 (m, 4H).
TRV-1465
Figure pct00121
NMP (2mL) 내의 디브로모벤조푸라잔 (dibromobenzofurazan) (0.500g, 1.8mmol), N1,N1,N3-트리메틸프로판-1,3-디아민 (N1,N1,N3-trimethylpropane-1,3-diamine) (0.28mL, 1.9mmol) 및 DIPEA (0.31mL, 1.8mmol)을 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 상기 층을 분리한 후, 상기 수성 층을 염기화시켰으며, EtOAc (3x)로 추출하였다. 그 후 복합 유기 층을 물, 브라인으로 세척하였으며, 조 아닐린을 얻기 위하여 건조 (MgS04), 여과 및 농축하였다. 0.3988g의 아닐린을 얻기 위하여 10% MeOH/DCM을 통해 이러한 물질을 정제하였다. 이러한 아닐린 (0.3988g, 1.27mmol) 및 3-포르밀페닐붕산 (0.2488g, 1.66mmol)을 튜브에 몰아 넣었다. 상기 튜브를 진공처리하였으며, 아르곤 (3x)으로 추출하였다. 그 후, DME (2.8mL) 및 2M Na2C03 (1.9mL, 3.8mmol)를 첨가하였고, 이어 Pd(PPh3)4 (0.074g, 0.064mmol)를 첨가하였다. 그 후, 상기 튜브를 밀봉하였으며, 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, EtOAc로 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 층을 물 (5x), 브라인으로 세척하였으며, 오일을 얻기 위하여 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 그 후, 이러한 조 오일을 THF (5mL) 내에 용해시켰고 0℃로 냉각시켰다. CF3TMS (0.38mL, 2.54mmol)을 첨가하였고, 이어 TBAF (0.13mL, THF 내의 1.0 M 용액)을 첨가하였다. 그 후, 0℃로 재냉각시키기 전에 상기 반응을 60분간 교반시켰으며, 4N HCl (aq)을 첨가하였고, 60분간 교반하였다. 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였고, 상기 수성 층을 염기화하였다. 그 후, EtOAc로 상기 수성 층을 재추출하였다. 상기 복합 유기 층을 물, 브라인으로 세척하였고, 조 오일을 얻기 위하여 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 0.061g (12% 수율, 2단계)의 TRV-1465를 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 % MeOH/DCM)를 통해 이러한 물질을 정제하였다. 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ = 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.95 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.31-5.25 (m, 1H), 3.92 (t, J = 10 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.24 (t, J = 10 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.77-1.71 (m, 2H).
TRV-1466
Figure pct00122
NMP (3mL) 내의 디브로모벤조푸라잔 (dibromobenzofurazan) (0.4669g, 1.68mmol), N,N-디메틸피페리딘-4-아민 (N,N-dimethylpiperidin-4-amine) (0.2263g, 1.76mmol) 및 DIPEA (0.29mL, 1.68mmol)의 혼합물을 하룻밤 동안 95℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 상기 층을 분리한 후, 상기 수성 층을 염기화시켰으며, EtOAc (3x)로 추출하였다. 그 후 상기 복합 유기 층을 물, 브라인으로 세척하였으며, 조 아닐린을 얻기 위하여 건조 (MgS04), 여과 및 농축하였다. 0.2221g의 아닐린을 얻기 위하여 5% MeOH/DCM 컬럼을 통해 이러한 물질을 정제하였다. 이러한 아닐린 (0.2221g, 0.68mmol) 및 3-포르밀페닐붕산 (0.1334g, 0.89mmol)을 튜브에 몰아 넣었다. 상기 튜브를 진공처리하였으며, 아르곤 (3x)으로 추출하였다. 그 후, DME (3.0mL) 및 2M Na2C03 (2.0mL, 4mmol)를 첨가하였고, 이어 Pd(PPh3)4 (0.039g, 0.034mmol)를 첨가하였다. 그 후, 상기 튜브를 밀봉하였으며, 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였으며, EtOAc로 상기 수성 층을 역추출하였다. 그 후, 상기 복합 유기 층을 물 (5x), 브라인으로 세척하였으며, 오일을 얻기 위하여 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하였다. 그 후, 이러한 조 오일을 THF (5mL) 내에 용해시켰고 0℃로 냉각시켰다. CF3TMS (0.20mL, 1.36mmol)을 첨가하였고, 이어 TBAF (0.07mL, THF 내의 1.0 M 용액)을 첨가하였다. 그 후, 0℃로 재냉각시키기 전에 상기 반응을 60분간 교반시켰으며, 4N HCl (aq)을 첨가하였고, 60분간 교반하였다. 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상기 층을 분리하였고, 상기 수성 층을 염기화하였다. 그 후, EtOAc로 상기 수성 층을 재추출하였다. 상기 복합 유기 층을 물, 브라인으로 세척하였고, 조 오일을 얻기 위하여 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 0.061g (24% 수율, 2단계)의 TRV-1466을 얻기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 % MeOH/DCM)를 통해 이러한 물질을 정제하였다. 1H NMR (DMSO, 700 MHz) δ = 7.90 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.30-5.27 (m, 1H), 4.33 (d, J = 7 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 14 Hz, 2H), 2.41-2.39 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.93 (d, J = 14 Hz, 2H), 1.61 -1.54 (m, 2H).
생물학적 데이터
[0165] 하기 방법론이 사용되었다:
Αβ40 스톡 용액의 제조
[0166] Αβ40 (1.0mg)을 1.5mL 마이크로 튜브 내에서 HFIP (1mL)로 전처리하였으며, 모든 미리 형성된 Αβ 응집물을 분리시키기 위하여 20분간 초음파처리하였다. 아르곤 흐름으로 HFIP를 제거하였으며 상기 Αβ 를 트리스 염기 (Tris base) (5.8mL, 20mM, pH~10) 내에서 용해시켰다. 농축된 HCl (~10㎕)로 pH를 7.4로 조정하였으며, 주사기 필터 (syringe filter) (0.2㎛)를 이용하여 사용되기 전에 상기 용액을 여과하였다.
[0167] Αβ42 및 타우 단백질을 상기 절차에서와 같이 유사한 방법으로 제조하였다.
ThT Αβ 응집 분석법
[0168] Αβ 응집을 위한 동역학적 ThT 분석assay은 Chalifour et al (Chalifour et al, 2003, J. Biol. Chem. 278:34874-81)에 개시된 것과 유사하다. 간략하게, 미리처리된 Αβ40 또는 Αβ42 (20 mM Tris 내에서 40μΜ, pH 7.4)를 트리스 (Tris) (20mM, pH7.4, 300mM NaCl) 내의 8μΜ 티오플라빈 T (Thioflavin T, ThT)의 부피와 동등한 부피로 희석하였다. Αβ/ThT (200μL)의 앨리쿼트 (aliquot)를 검정색 폴리스티렌 96-웰 플레이트에 첨가하였고, 이어 DMSO (가변 농도) 내의 2μL의 화합물, 또는 DMSO 단독 (대조구)을 첨가하였다. 배양은 삼 배수로 수행되었으며, 20mM Tris, pH 7.4, 150mM NaCl, 1% DMSO 내의 다양한 농도의 화합물인, 20μΜ Αβ를 함유하도록 하였다. 프레이트를 투명한 폴리스티렌 뚜껑으로 덮고, Tecan Genios 마이크로플레이트 판독기로 37℃에서 배양되었다.
ThS 타우 응집 분석법
[0169] 타우 응집에 대한 동역학적 ThS 분석은 ThT의 위치에 티오플라빈 S (ioflavin S)(ThS)가 사용 되며, 타우 단백질은 Αβ의 위치에 사용된다는 점을 제외하고는 위의 절차를 따른다.
ThT 및 ThS 응집 분석법의 분석
15초 동안 고강도에서의 최초 진탕 (shaking) 및 각 판독 전에 10초 동안의 진정 후에, 형광 판독 (λex = 450nm, λem = 480nm)을 매 15분 마다 수행하였다. 활성 화합물이 대조구에서 나타난 시간에 따른 형광의 증가를 감소시켰다. 도 1-7에서, 이러한 절차가 수행된 상기 시간은 80시간 (X-축의 가장 오른쪽 부분)으로 연장되었고, 이 시점에서 형광은 일반적으로 점근선 (asymptote)에 도달했다. 80 시간에서 DMSO 대조구를 100% 응집 (aggregation) (0% 억제)으로 정의하고 0시간에서 0% 응집 (aggregation) (100% 억제)으로 정의함으로써, 높을수록 더 나은 %억제 스코어가 화합물의 주어진 농도에 대하여 계산될 수 있다. 몇몇 농도에 걸쳐 이러한 절차를 반복함으로써, 몇몇 화합물에 대하여 하기 표에 나타난 것과 같이, 평균 억제 농도 (mean inhibitory concentration, IC50)가 측정될 수 있다.
[0170] 데이터가 하기 표에 요약되어 있다; 괄호에 나타난 숫자는 비교를 위하여 하기 표에서 첫 번째에 나타난 것과 같이, 화합물 ID 1027에 대한 특정 실험에서의 값들이다.
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
비오틴 (Biotin)-Αβ(1-42) 올리고머 분석
[0171] 하기 분석이 H. LeVine Ⅲ. Biotin-avidin interaction-based screening assay for Alzheimer's β-peptide oligomer inhibitors, Anal. Biochem. 356 (2006) 265-272 및 A. Frey, B. Meckelein, D. Externest, M.A. Schmidt. A stable and highly sensitive 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine-based substrate reagent for enzyme-linked immunosorbent assays, J. Immunol. Methods 233 (2000) 47-56.를 기초로 적용되었다.
[0172] 헥사플루오로이소프로판올 (hexafluoroisopropanol, HFIP) 내의 0.2mg/ml의 비오틴-Αβ(1-42) (AnaSpec)를 HFIP의 20 부피로 더욱 희석시켰으며, 그 후 아르곤 흐름 하에서 증발시켰다. 트리플루오로아세트산 (trifluoroacetic acid) 20부피를 첨가하였고, 10분간 두었으며, 그 후 아르곤 흐름 하에서 증발시켰다. 다른 HFIP 20부피를 첨가하였고, 아르곤 흐름 하에서 증발시켰다. 비오틴-Αβ(1-42)를 DMSO 내에서 2.3mg/ml의 최종 농도가 되도록 하였다. 담체 (vehicle) 또는 화합물의 존재 하에, 20 mM 인산나트륨 (sodium phosphate) pH 7.5, 150 mM NaCl 내에서 제조된 비오틴-A(1-42)50X를 희석시킴으로써, 올리고머 형성이 96웰 원형 바닥 폴리프로필렌 플레이트에서 개시되었다. 50㎕/웰의 0.3% Tween-20를 첨가함으로써 올리고머 형성이 30분 후에 중지되었다.
[0173] 96 웰 Costar 고-결합 마이크로플레이트를 10mM 인산나트륨, pH 7.5 내에서 50㎕/웰의 1ug/ml NeutrAvidin (ThermoScientific)로 +4℃에서 하룻밤 동안 도포하였다. 플레이트를 200㎕/웰 20mM 인산나트륨 pH 7.5, 150 mM NaCl, 0.1 % Tween-20로 실온에서 2시간 동안 브로킹하였다. 상기 올리고머 제제를 50㎕/웰에서 상기 블로킹된 플레이트로 옮겼으며, 150rpm에서 진탕 (shaking)시키면서 실온에서 2시간 동안 배양하였다. 그 후, 상기 플레이트를 200㎕/웰 20mM tris-HCl pH 7.5, 34mM NaCl, 0.1% Tween-20 (TBS-T)로 세 차례 세척하였다. 20mM 인산나트륨 pH 7.5, 150mM NaCl, 0.1% Tween-20 내의 스트렙타비딘 (Streptavidin)-HRP (Rockland Immunochemicals) [1:20,000]을 50㎕/웰에서 첨가하였으며, 150rpm에서 진탕 (shaking)시키면서 실온의 암실에서 2시간 동안 배양하였다. 200㎕/웰의 TBS-T로 상기 플레이트를 세 차례 세척하였다. 디메틸아세트아미드 (dimethylacetamide) 내의 250㎕의 41mM 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 (3,3',5,5'-tetramethylbenzidine), 8.2mM 테트라부틸암모늄 수소화붕소 (tetrabutylammonium borohydride)를 10ml의 205mM K3 시트르산 (citrate) pH 4.0, 3.075mM H202와 혼합하고 실온에서 15분간 배양함으로써, 테트라메틸벤지딘 (Tetramethylbenzidine)/H202 기질을 제조하였다. 제조된 기질 용액을 100㎕웰에 첨가하였고, 상기 반응을 15분간 진행되도록 하였으며, 그 후 100㎕/웰의 1% H2S04를 첨가함으로써 이를 종료시켰다. Tecan Infinite F200 플레이트 판독기를 이용하여 OD 450nm를 결정하였다.
[0174] 선택된 화합물로 25uM에서의 올리고머 형성 억제를 하기 표에 기록하였으며, 더 높은 숫자는 더욱 활성이 있는 화합물을 의미한다 (즉, 올리고머의 더욱 높은 억제):
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134

Claims (11)

  1. R11은 벤질아미노 (benzylamino), N-메틸벤질아미노 (N-methylbenzylamino), N-메틸(4-플루오르벤질)아미노 (N-methyl(4-fluorobenzyl)amino), N-메틸(4-메톡시벤질)아미노 (N-methyl(4-methoxybenzyl)amino), N-메틸(3,5-디메톡시벤질)아미노 (N-methyl(3,5-dimethoxybenzyl)amino), N-메틸(피리딘-2-일)아미노 (N-methyl(pyridin-2-yl)amino), N-메틸(피리딘-3-일)아미노 (N-methyl(pyridin-3-yl)amino), 피페리디노 (piperidino), 4-메틸피페르진-1-일 (4-methylpiperzin-1-yl), 모폴리노 (morpholino), 티오모폴리노 (thiomorpholino), 피롤리디노 (pyrrolidino), 3-메틸피롤리딘-1-일 (3-methylpyrrolidin-1-yl), 3-메톡시피롤리딘-1-일 (3-methoxypyrrolidin-1-yl), 피롤리딘-3-올-1-일 (pyrrolidin-3-ol-1-yl), 2-(2-메탄올-1-일)피롤리드-1-일 (2-(2-methanol-1-yl)pyrrolid-1-yl), 2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일 (2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl), 2-(2-프로판올-2-일)피롤리딘-1-일 (2-(2-propanol-2-yl)pyrrolidin-1-yl), 이소인돌린-2-일 (isoindolin-2-yl), 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일 (4-(pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl), N,N-디에틸아미노 (N,N-diethylamino), N-메틸-N-에틸아미노 (N-methyl-N-ethylamino), N-메틸-N-이소프로필아미노 (N-methyl-N-isopropylamino), N-메틸-N-시클로프로필아미노 (N-methyl-N-cyclopropylamino), N-메틸-N-에틴일아미노 (N-methyl-N-ethynylamino), N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노 (N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino), N-(티아졸-2-일메틸)-N-메틸아미노 (N-(thiazol-2-ylmethyl)-N-methylamino), 아제티딘-1-일 (azetidin-1-yl), 3-메틸-3-올-아제티딘-1-일 (3-methyl-3-ol-azetidin-1-yl), 3-(에탄올-2-일)아제티딘-1-일 (3-(ethanol-2-yl)azetidin-1-yl), 3-메톡시아제티딘-1-일 (3-methoxyazetidin-1-yl), 3-히드록시아제티딘-1-일 (3-hydroxyazetidin-1-yl), 3-에톡시아제티딘-1-일 (3-ethoxyazetidin-1-yl), 3-이소프로폭시아제티딘-1-일 (3-isopropoxyazetidin-1-yl), 3-(2-프로판올-2-일)아제티딘-1-일 (3-(2-propanol-2-yl)azetidin-1-yl), 3-(모폴리노에틸)아제티딘-1-일 (3-(morpholinomethyl)azetidin-1-yl), 3-모폴리노아제티딘-1-일 (3-morpholinoazetidin-1-yl), 3-(피롤리딘-1-일)아제티딘-1-일 (3-(pyyrolidin-1-yl)azetidin-1-yl), 3-(피롤리딘-1-일메틸)아제티딘-1-일 (3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)azetidin-1-yl), 3-(1-메톡시에틸)아제티딘-1-일 (3-(1-methoxyethyl)azetidin-1-yl), N-(3-(N,N-디메틸아미노)프로필)-N-메틸아미노 (N-(3-(N,N-dimethylamino)propyl)-N-methylamino), 및 4-(N,N-디메틸아미노)피페리딘-1-일 (4-(N,N-dimethylamino)piperidin-1-yl)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13은 3-(1-에탄올-2-일)페닐 (3-(1-ethanol-2-yl)phenyl), 3-(1-올-2,2,2-트리플루오르에탄-2-일)페닐 (3-(1-ol-2,2,2-trifluoroethan-2-yl)phenyl), 2-(1-올-2,2,2-트리플루오르에탄-2-일)페닐 (2-(1-ol-2,2,2-trifluoroethan-2-yl)phenyl), 4-(1-올-2,2,2-트리플루오르에탄-2-일)페닐 (4-(1-ol-2,2,2-trifluoroethan-2-yl)phenyl), 3-(3-올-옥세탄-3-일)페닐 (3-(3-ol-oxetan-3-yl)phenyl), 3-메타노닐페닐 (3-methanonylphenyl), 3-((피페라진-1-일)메타논-2-일)페닐 (3-((piperazin-1-yl)methanon-2-yl)phenyl), 3-((모폴린-1-일)메타논-2-일)페닐 (3-((morpholin-1-yl)methanon-2-yl)phenyl), 3-((피롤리딘-1-일)메타논-2-일)페닐 (3-((pyrrolidin-1-yl)methanon-2-yl)phenyl), 3-((N-시클로프로필)아미드-2-일)페닐 (3-((N-cyclopropyl)amid-2-yl)phenyl), 메타노닐 (methanonyl), 트리플루오르메타노닐 (trifluoromethanonyl), 1-올-2,2,2-트리플루오르에탄-2-일 (1-ol-2,2,2-trifluoroethan-2-yl), 3-올-옥세탄-3-일 (3-ol-oxetan-3-yl), (1-올-2,2,2-트리플루오르에탄-2-일)티오펜-2-일 ((1-ol-2,2,2-trifluoroethan-2-yl)thiophen-2-yl), 1-올-프로프-2-엔-3-일 (1-ol-prop-2-en-3-yl), 2-올-부트-3-엔-4-일 (2-ol-but-3-en-4-yl), 및 2-올-2-트리플루오르메틸-(1,1,1-트리플루오르)부트-3-엔-4-일 (2-ol-2-trifluoromethyl-(1,1,1-trifluoro)but-3-en-4-yl)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R12 및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
    [화학식 Ⅰ]
    Figure pct00135
  2. R11은 벤질아미노 (benzylamino), N-메틸벤질아미노 (N-methylbenzylamino), N-메틸(4-플루오르벤질)아미노 (N-methyl(4-fluorobenzyl)amino), 피롤리디노 (pyrrolidino), 이소인돌린-2-일 (isoindolin-2-yl), 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일 (4-(pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl), 3-메틸-3-올-아제티딘-1-일 (3-methyl-3-ol-azetidin-1-yl), 3-(에탄올-2-일)아제티딘-1-일 (3-(ethanol-2-yl)azetidin-1-yl), 3-메톡시아제티딘-1-일 (3-methoxyazetidin-1-yl), 3-히드록시아제티딘-1-일 (3-hydroxyazetidin-1-yl), 및 3-에톡시아제티딘-1-일 (3-ethoxyazetidin-1-yl)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R13은 3-(1-에탄올-2-일)페닐 (3-(1-ethanol-2-yl)phenyl) 및 3-(1-올-2,2,2-트리플루오르에탄-2-일)페닐 (3-(1-ol-2,2,2-trifluoroethan-2-yl)phenyl)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하기 화학식 Ⅰ의 화합물.
    [화학식 Ⅰ]
    Figure pct00136
  3. R11은 벤질아미노 (benzylamino), N-메틸벤질아미노 (N-methylbenzylamino), N-메틸(4-플루오르벤질)아미노 (N-methyl(4-fluorobenzyl)amino), 피롤리디노 (pyrrolidino), 이소인돌린-2-일 (isoindolin-2-yl), 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일 (4-(pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl), 3-메틸-3-올-아제티딘-1-일 (3-methyl-3-ol-azetidin-1-yl), 3-(에탄올-2-일)아제티딘-1-일 (3-(ethanol-2-yl)azetidin-1-yl), 3-메톡시아제티딘-1-일 (3-methoxyazetidin-1-yl), 3-히드록시아제티딘-1-일 (3-hydroxyazetidin-1-yl), 및 3-에톡시아제티딘-1-일 (3-ethoxyazetidin-1-yl)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하기 화학식 Ⅰ의 화합물.
    [화학식 Ⅰ]
    Figure pct00137
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 화합물은 65%이상의 Αβ40 (20㎛) 퍼센트 억제도 (percent inhibition)를 갖는 것인 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
  5. 대상체에 치료적으로 유효한 양의 청구항 1 또는 2의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 대상체 내의 아밀로이드 질병의 치료방법.
  6. 청구항 5에 있어서,
    상기 아밀로이드 질병은 알츠하이머병 (Alzheimer's disease)인 것인 대상체 내의 아밀로이드 질병의 치료방법.
  7. 청구항 5에 있어서,
    상기 아밀로이드 질병은 진행성 핵상 마비 (progressive supranuclear palsy)인 것인 대상체 내의 아밀로이드 질병의 치료방법.
  8. 청구항 1 내지 3의 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 이를 필요로하는 대상체에 치료적으로 유효한 양의 청구항 1 내지 3의 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 기억 상실 (loss of memory), 인지 상실 (loss of cognition) 및 이들의 조합으로부터 선택되는 질환의 치료방법.
  10. 청구항 9에 있어서,
    상기 질환은 알츠하이머병과 연관된 것인 치료방법.
  11. 청구항 9에 있어서,
    상기 화합물은 체중 대비 약 0.0003 내지 약 50㎎/㎏의 총 일일 투여량이 투여되는 것인 치료방법.
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