BR112015003824B1 - Composto, composição farmacêutica e uso do composto - Google Patents

Composto, composição farmacêutica e uso do composto Download PDF

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Abstract

COMPOSTO; MÉTODO DE TRATAMENTO DE UMA AMILOIDOSE EM UM INDIVÍDUO; COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA; E MÉTODO PARA TRATAR UMA CONDIÇÃO QUE É UM MEMBRO SELECIONADO DA PERDA DE MEMÓRIA, PERDA DE COGNIÇÃO E UMA COMBINAÇÃO DESTAS. Em geral, dentre outras coisas, compostos da Fórmula I são providos: em que R11 é selecionado do grupo que consiste em benzilamino, N-metilbenzilamino, morfolino, thiomorfolino, pirrolidino, etc.; R13 é selecionado do grupo que consiste em 3-(1-etanol-2-il) fenil, 3-(1-ol-2,2,2- trifluoretan-2-il) fenil, 2-(1-ol- 2,2,2-trifluoretan-2- il) fenil, etc.; e R12 e R14 são, cada um, de maneira independente hidrogênio ou alquil. Métodos de tratamento também são providos.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Esse pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente de Provisão Norte-Americana 61/693.011, depositado em 24 de agosto de 2012, que é aqui incorporado por referência em sua integridade.
HISTÓRICO
[002] O acúmulo de proteínas amiloide em tecido vivo, uma condição conhecida como amiloidose, é a causa ou um fator principal na patologia de muitas denominadas amiloidoses, como Mal de Alzheimer, Parkinson, Huntington, e doenças priônicas. Historicamente, agregações de proteína foram classificadas como amiloide se apresentassem birrefrigerência verde-maçã sob luz polarizada quando quando coloridas com corantes vermelho Congo ou Thioflavin T (ThT) (Sipe e Cohen, 2000, J. Struct. Biol. 130:88-98). Essa definição de amiloide foi expandida nos últimos anos para se aplicar a qualquer polipeptídeo que pode polimerizar em uma conformação lâmina beta cruzada in vitro ou in vivo, independente da sequência (Xu, 2007, Amiloide 14:119-31). Determinados tipos de amiloidose podem ocorrer principalmente no sistema nervoso central, como com agregação de proteína beta-amiloide em Mal de Alzheimer, proteína tau em paralisia supranuclear progressiva, alfa-sinucleína em Mal de Parkinson, proteína huntingtina em Doença de Huntington, e proteína priônica em doença Creutzfeldt-Jacob e outras doenças priônicas. Outros tipos de amiloidose são sistêmicos por natureza, como com agregação de transtirretina em amiloidose sistêmica senil.
[003] Todas as doenças listadas acima são ivariavelamente fatais utilizando a prática médica atual. Em nenhuma dessas doenças não há qualquer terapia ou tratamento amplamente aceito que possa deter e/ou reverter a agregação de depósitos de amiloide. Como tal, permanece uma necessidade urgente por tratamentos.
SUMÁRIO
[004] Em geral, em um aspecto, compostos da Fórmula I, ou a sal farmaceuticamente aceitável destes, são providos:
Figure img0001
[005] em que R11 é benzilamino, N- metilbenzilamino, N-metil(4-fluorbenzil)amino, N-metil(4- metoxibenzil)amino, N-metil(3,5-dimetoxibenzil)amino, N- metil(piridin-2-il)amino, N-metil(piridin-3-il)amino, piperidino, 4-metilpiperazina-l-il, morfolino, thiomorfolino, pirrolidino, 3-metilpirrolidino-l-il, 3-metoxipirrolidino-1- il, pirrolidino-3-ol-1-il, 2-(2-metanol-1-il)pirrolid-1-il, 2-(pirrolidino-1-ilmetil)pirrolidino-1-il, 2-(2-propanol-2- il)pirrolidino-1-il, isoindolin-2-il, 4-(pirrolidino-1- il)piperidin-1-il, N,N-dietilamino, N-metil-N-etilamino, N- metil-N-isopropilamino, N-metil-N-ciclopropilamino, N-metil- N-etinilamino, N-(2-metoxietil)-N-metilamino, N-(tiazol-2- ilmetil)-N-metilamino, azetidin-1-il, 3-metil-3-ol-azetidin- 1-il, 3-(etanol-2-il)azetidin-1-il, 3-metoxiazetidin-1-il, 3- hidroxiazetidin-1-il, 3-etoxiazetidin-1-il, 3- isopropoxiazetidin-1-il, 3-(2-propanol-2-il)azetidin-1-il, 3- (morfolinometil)azetidin-1-il, 3-morfolinoazetidin-1-il, 3- (pirrolidin-1-il)azetidin-1-il, 3-(pirrolidino-1- ilmetil)azetidin-1-il, ou 3-(1-metoxietil)azetidin-1-il; R13 é 3-(1-etanol-2-il)fenil, 3-(l-ol-2,2,2-trifluoretan-2- il)fenil, 2-(1-ol-2,2,2-trifluoretan-2-il)fenil, 4-(1-ol- 2,2,2-trifluoretan-2-il)fenil, 3-(3-ol-oxetan-3-il)fenil, 3- metanonilfenil, 3-((piperazin-1-il)metanon-2-il)fenil, 3 - ((morfolin-1-il)metanon-2-il)fenil, 3-((pirrolidino-1- il)metanon-2-il)fenil, 3-((N-ciclopropil)amido-2- il)fenil,metanonil, trifluormetanonil, 1-ol-2,2,2- trifluoretan-2-il, 3-ol-oxetan-3-il, (1-ol-2,2,2- trifluoretan-2-il)tiofen-2-il, 1-ol-prop-2-en-3-il, 2-ol-but- 3-en-4-il, ou 2-ol-2-trifluormetil-(1,1,1 -trifluor)but-3-en- 4-il;
[006] e R12 e R14 são, cada um, de maneira independente hidrogênio ou alquil.
[007] Em geral, em um aspecto, métodos úteis no tratamento de amiloidose são providos. Os métodos incluem administração a um indivíduo de um composto terapêutico da presente invenção que inibe a agregação de amiloide. a amiloidose pode ser mal de Alzheimer, paralisia supranuclear progressiva, mal de Parkinson, doença de Huntington, doença priônica, amiloidose sistêmica senil, ou alguma outra amiloidose sistêmica ou de sistema nervoso central.
[008] Em geral, em um aspecto, composições farmacêuticas para tratar amiloidose são providas. as composições farmacêuticas incluem um composto terapêutico da presente invenção em uma quantidade eficiente para inibir a agregação de amiloide, e um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[009] De acordo com o mencionado acima, a presente invenção também é direcionada a sais farmaceuticamente aceitáveis, estereoisômeros, polimorfos, metabólitos, análogos, e pró-fármacos dos compostos, e a qualquer combinação destes.
[010] Com as vantagens anteriores e outras e aspectos da invenção que tornar-se-ão doravante aparentes, a natureza da invenção pode ser mais claramente entendida por referência à descrição detalhada a seguir da invenção e das reivindicações anexas.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[011] A FIGURA 1 apresenta um ensaio de agregação de beta-amiloide para um composto da presente invenção.
[012] A FIGURA 2 apresenta um ensaio de agregação de beta-amiloide para um composto da presente invenção.
[013] A FIGURA 3 apresenta um ensaio de agregação de tau para um composto da presente invenção.
[014] A FIGURA 4 apresenta um ensaio de agregação de tau para um composto da presente invenção.
[015] A FIGURA 5 apresenta um ensaio de agregação de tau para um composto da presente invenção.
[016] A FIGURA 6 apresenta um ensaio de agregação de tau para um composto da presente invenção.
[017] A FIGURA 7 apresenta um ensaio de agregação de tau para um composto da presente invenção.
DESCRIÇÃO
[018] Todas as patentes, pedidos de patente e outras publicações aqui mencionadas são, por meio deste documento, incorporadas por referência em suas integridades.
[019] Em uma realização, compostos da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, são providos:
Figure img0002
[020] em que R11 é selecionado do grupo que consiste em benzilamino, N-metilbenzilamino, N-metil(4- fluorbenzil)amino, N-metil(4-metoxibenzil)amino, N-metil(3 ,5-dimetoxibenzil)amino, N-metil(piridin-2-il)amino, N- metil(piridin-3 -il)amino, piperidino, 4-metilpiperazina-1- il, morfolino, thiomorfolino, pirrolidino, 3- metilpirrolidino-1-il, 3-metoxipirrolidino-1-il, pirrolidino- 3-ol-1-il, 2-(2-metanol-1-il)pirrolid-1-il, 2-(pirrolidino-1 -ilmetil)pirrolidino-1-il, 2-(2-propanol-2-il)pirrolidino-1- il, isoindolin-2-il, 4-(pirrolidino-1-il)piperidin-1-il, N,N- dietilamino, N-metil-N-etilamino, N-metil-N-isopropilamino, N-metil-N-ciclopropilamino, N-metil-N-etinilamino, N-(2- metoxietil)-N-metilamino, N-(tiazol-2-ilmetil)-N-metilamino, azetidin-1-il, 3-metil-3-ol-azetidin-1-il, 3-(etanol-2- il)azetidin-1-il, 3-metoxiazetidin-1-il, 3-hidroxiazetidin-1- il, 3-etoxiazetidin-1-il, 3-isopropoxiazetidin-1-il, 3-(2- propanol-2-il)azetidin-1-il, 3-(morfolinometil)azetidin-1-il, 3-morfolinoazetidin-1-il, 3-(pirrolidin-1-il)azetidin-1-il, 3-(pirrolidino-1-ilmetil)azetidin-1-il, e 3-(1- metoxietil)azetidin-1-il; R13 é selecionado do grupo que consiste em 3-(1-etanol-2-il)fenil, 3-(1-ol-2,2,2- trifluoretan-2-il)fenil, 2-(1-ol-2,2,2-trifluoretan-2- il)fenil, 4-(1-ol-2,2,2-trifluoretan- 2-il)fenil, 3-(3-ol- oxetan-3-il)fenil, 3-metanonilfenil, 3-((piperazin-1- il)metanon-2-il)fenil, 3-((morpholin-1-il)metanon-2-il)fenil, 3-((pirrolidino-1-il)metanon-2-il)fenil, 3-((N- ciclopropil)amido-2-il)fenil, metanonil, trifluormetanonil, 1-ol-2,2,2-trifiuoroethan-2-il, 3-ol-oxetan-3-il, (1-ol- 2,2,2-trifluoretan-2-il)tiofen-2-il, 1-ol-prop-2-en-3-il, 2- ol-but-3-en-4-il, e 2-ol-2-trifluormetil-(1,1,1-trifluor)but- 3-en-4-il; e R12 e R14 são, cada um, de maneira independente hidrogênio ou alquil. Em algumas realizações, R11 é selecionado do grupo que consiste em benzilamino, N- metilbenzilamino, N-metil(4-fluorbenzil) amino, pirrolidino, isoindolin-2-il, e 4-(pirrolidino-1-il)piperidin-1-il; e R13 é selecionado do grupo que consiste em 3-(1-etanol-2-il)fenil e 3-(1-ol-2,2,2-trifluoretan-2-il)fenil.
[021] Em uma realização, um método de tratamento de uma amiloidose em um indivíduo é provido, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficiente de um composto da presente invenção ao indivíduo. Em algumas realizações, a amiloidose é mal de Alzheimer. Em algumas realizações, a amiloidose é mal de Parkinson. Em algumas realizações, a amiloidose é doença de Huntington.
[022] Em uma realização, uma composição farmacêutica é provida compreendendo um composto da presente invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[023] Acredita-se que os compostos da presente invenção inibem a agregação da proteína amiloide. Dados que suportam essa conclusão podem ser encontrados nos Exemplos abaixo.
DEFINIÇÕES
[024] A menos que definidos de outra forma, os termos, conforme utilizados na especificação se referem às seguintes definições, conforme detalhado abaixo.
[025] Os termos “administração” ou “administrando” um composto devem ser entendidos para significar a provisão de um composto da presente invenção a um indivíduo em uma forma que pode ser introduzida no corpo deste indivíduo em uma quantidade eficiente para profilaxia, tratamento, ou diagnóstico, conforme aplicável. Essas formas podem incluir, por exemplo, formas de dosagem orais, formas de dosagem injetáveis, formas de dosagem transdérmicas, formas de dosagem inaláveis e formas de dosagem retais.
[026] O termo “alcóxi”, conforme aqui utilizado, significa um grupo alquil, conforme aqui definido, incluído à parte molecular precursora por meio de um átomo de oxigênio. Exemplos representativos de alcóxi incluem, entre outros, metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi, terc- butóxi, pentilóxi, e hexilóxi.
[027] O termo “alquil”, conforme aqui utilizado, significa uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo de 1 a 20 átomos de carbono, preferencialmente, de 1 a 10 átomos de carbono, mais preferencialmente 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 carbonos. Exemplos representativos de alquil incluem, entre outros, metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, sec-butil, iso-butil, terc- butil, n-pentil, isopentil, neopentil, n-hexil, 3-metil- hexil, 2,2-dimetilpentil, 2,3-dimetilpentil, n-heptil, noctil, n-nonil e n-decil.
[028] O termo “carbonil”, conforme aqui utilizado, significa um grupo -C(=0)-.
[029] O termo “carbóxi”, conforme aqui utilizado, significa um grupo -COOH, que pode ser protegido como um grupo estér: -COO-alquil.
[030] O termo “fluor”, conforme aqui utilizado, significa —F.
[031] O termo “halo” ou “halogênio”, conforme aqui utilizado, significa C1, Br, I, ou F.
[032] O termo “heteroaril”, conforme aqui utilizado, refere-se a um anel aromático contendo ou mais heteroátomos selecionados, de maneira independente, dentre nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou a tautômero destes. Esses anéis podem ser monocíclicos ou bicíclicos, conforme descrito adicionalmente aqui. Anéis de heteroaril são conectados a uma parte molecular precursora por meio de um átomo de carbono ou nitrogênio.
[033] Os termos “heteroaril” ou “anel de heteroaril de 5 ou 6 membros”, conforme aqui utilizado, referem-se a anéis aromáticos de 5 ou 6 membros contendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos selecionados, de maneira independente, dentre nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um tautômero destes. Exemplos desses anéis incluem, entre outros, um anel em que um carbono é substituído por um O ou átomo; um, dois ou três átomos de N dispostos de maneira adequada para prover um anel aromático; ou um anel em que dois átomos de carbono no anel são substituídos por um átomo de O ou S e um átomo de N. Esses anéis podem incluir, entre outros, um anel aromático de seis membros, em que um a quatro dos átomos de carbono de anel são substituídos por átomos de nitrogênio, anéis com cinco membros contendo um enxofre, oxigênio, ou nitrogênio no anel; anéis com cinco membros contendo um a quatro átomos de nitrogênio; e anéis com cinco membros contendo um oxigênio ou enxofre e um a três átomos de nitrogênio. Exemplos representativos de anéis de heteroarila de 5 ou 6 membros incluem, entre outros, furil, imidazolil, isoxazolil, isotiazolil, oxazolil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridinil, pirimidinil, pirrolil, tetrazolil, [1,2,3]tiadiazolil, [1,2,3]oxadiazolil, tiazolil, tienil, [1,2,3]triazinil, [1,2,4]triazinil, [1,3,5]triazinil, [1,2,3]triazolil, e [1,2,4]triazolil.
[034] Grupos heteroaril da invenção podem ser substituídos por hidrogênio ou alquil. Heteroaril monocíclico ou anéis de heteroarila de 5 ou 6 membros são substituídos por 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes. Grupos heteroaril da presente invenção podem estar presentes como tautômeros.
[035] O termo “hidróxi”, conforme aqui utilizado, significa um grupo —OH.
[036] A menos que indicado de outra forma, o termo “pró-fármaco” envolve ésteres, carbonatos, tiocarbonatos, Derivados de N-acila, derivados de N- aciloxialquil, derivados quaternários de aminas terciárias, bases N-Mannich, bases Schiff, conjugados de aminoácidos, ésteres de fosfato, sais de metal e ésteres sulfonato dos compostos aqui revelados farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de pró-fármacos incluem compostos que compreendem uma parcela bio-hidrolisável (por exemplo, a amidos bio- hidrolisáveis, carbamato bio-hidrolisável, carbonato bio- hidrolisável, éster bio-hidrolisável, fosfato bio- hidrolisável, ou análogo de ureídeo bio-hidrolisável). Pró- fármacos dos compostos aqui revelados são prontamente previstos e preparados pelos técnicos no assunto em questão. Vide, por exemplo, Projeto de Pró-fármacos, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 ; Bundgaard, hours, “Design and Application of Prodrugs”, A Textbook of Drug Design and Development , Krosgaard-Larsen and hours. Bundgaard, Ed., 1991 , Chapter 5, p. 113-191 ; e Bundgaard, horas., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38.
[037] A menos que indicado de outra forma, o termo “grupo de proteção” ou “grupo protetor”, quando utilizado para se referir à parte de uma molécula sujeita a uma reação química, significa uma parcela química que não é reativa sob determinadas condições dessa reação química, e que pode ser removida para prover uma parcela que é reativa sob essas determinadas condições. Grupos de proteção são bem conhecidos na técnica. Vide, por exemplo, Greene, T. W. e Wuts, P.G.M., Group protetors in Organic Synthesis (3rd ed., John Wiley & Sons: 1999); Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations (2nd ed., John Wiley & Sons: 1999). Alguns exemplos incluem benzil, difenilmetil, tritil, Cbz, Boc, Fmoc, metóxicarbonil, etóxicarbonil, e ftalimido. Grupos de proteção incluem, por exemplo, grupos de proteção de nitrogênio e grupos de proteção hidróxi.
[038] O termo “sulfonil”, conforme aqui utilizado, significa um grupo —S(0)2—.
[039] O termo “tioalcóxi”, conforme aqui utilizado, significa um grupo alquil, conforme aqui definido, incluído à parte molecular precursora por meio de um átomo de enxofre. Exemplos representativos de tioalcóxi incluem, entre outros, metiltio, etiltio, e propiltio.
[040] Os compostos da invenção podem ser utilizados na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Sal(is) farmaceuticamente aceitável(is) é(são) bem conhecido(s) na técnica. Para clareza, o termo “sais farmaceuticamente aceitáveis”, conforme aqui utilizado, geralmente se refere a sais preparados de ácidos ou bases não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos e bases inorgânicas e ácidos e bases orgânicas. Base além de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais metálicos feitos de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos feitos de lisina, N,N'-dibenziletilenediamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenediamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Ácidos não tóxicos adequados incluem ácidos inorgânicos e orgânicos, como ácido acético, algínico, antranílico, benzenosulfônico, benzóico, canforsulfônico, cítrico, etenosulfônico, fórmico, fumárico, furoico, galacturônico, glucônico, glucurônico, glutâmico, glicólico, hidrobrômico, hidroclórico, isetiônico, láctico, maleico, málico, mandelico, metanosulfônico, múcico, nítrico, pamoico, pantotênico, fenilacético, fosfórico, propiônico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, enxofreico, tartárico, e ácido p-toluenosulfônico. Ácidos não tóxicos específicos incluem ácidos hidroclórico, hidrobrômico, fosfórico, enxofreico e metanosulfônico. Exemplos de sais específicos assim incluem sais de hidrocloreto e mesilato. Outros são bem conhecidos na técnica. Vide, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton Pa.: 1990) e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed. (Mack Publishing, Easton Pa. : 1995). A preparação e uso de sais de adição de ácidos, sais de carboxilato, sais de adição de aminoácidos e sais zwitterion de compostos da presente invenção também podem ser considerados farmaceuticamente aceitáveis se forem, dentro do escopo da opinião clínica satisfatória, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais menores, sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e similares, são comensurados com proporção de risco/benefício raziável e são eficientes para seu uso pretendido. Esses sais também podem incluir diversos solvatos e hidratos ddo composto da presente invenção.
[041] Determinados compostos da presente invenção podem ser marcados de maneira isotópica, por exemplo, com diversos isótopos de carbono, flúor, ou iodo, conforme aplicável, quando o composto em questão contiver pelo menos um desse átomo. Em realizações preferidas, métodos de diagnóstico da presente invenção compreendem a administração desse composto marcado isotopicamente.
[042] Determinados compostos da presente invenção podem existir, como estereoisômeros em que centros assimétricos ou quirais estão presentes. Estes estereoisômeros são “R” ou “S”, dependendo da configuração de substituintes ao redor do átomo de carbono quiral. Os termos “R” e “S” utilizados aqui são configurações, conforme definidas em IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, in Pure Appl. Chem., 1976, 45 : 13-30. A invenção contempla diversos estereoisômeros e misturas destes e estes são especificamente incluídos dentro do escopo dessa invenção. Estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereômeros, e misturas de enantiômeros ou diastereômeros. Estereoisômeros individuais de compostos da invenção podem ser preparados de maneira sintética de materiais iniciais disponíveis comercialmente, que contenham centros assimétricos ou quirais ou por preparação de misturas racêmicas seguidas pela resolução bem conhecida aos técnicos no assunto em questão. Esses métodos de resolução são exemplificados por (1) inclusão de uma mistura de enantiômeros a um auxiliar quiral, separação da mistura resultante de diastereômeros por recristalização ou cromatografia e liberação opcional do produto opticamente puro do auxiliar, conforme descrito em Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, “Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry”, 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England, ou (2) separação direta da mistura de enantiômeros ópticos em colunas cromatográficas quirais ou (3) métodos recristalização fracionais.
[043] Determinados compostos da presente invenção podem existir como isômeros cis ou trans, em que substituintes em um anel podem se afixar de modo que estejam no mesmo lado do anel (cis) um em relação ao outro, ou em lados opostos do anel um em relação ao outro (trans). Esses métodos são bem conhecidos aos técnicos no assunto em questão, e podem incluir a separação de isômeros por recristalização ou cromatografia. Deve ser entendido que os compostos da invenção podem possuir formas tautomeroicas, assim como isômeros geométricos e que esses também constituem um aspecto da invenção.
[044] Deve ser observado que uma parcela química que forma parte de um composto maior pode ser aqui descrita utilizando um nome de comum acordo, quando existir como uma única molécula ou um nome de comum acordo de seu radical. Por exemplo, os termos “piridina” e “piridil” estão de acordo com o mesmo significado, quando utilizados para descrever uma parcela afixada a outras parcelas químicas. Assim, por exemplo, as duas frases “XOH, em que X é piridil” e “XOH, em que X é piridina” estão de acordo com o memso significado, e envolvem os compostos piridin-2-ol, piridin-3- ol e piridin-4-ol.
[045] O termo “excipiente farmaceuticamente aceitável”, conforme aqui utilizado, significa um excipiente não tóxico, sólido inerte, semi-sólido ou líquido, diluente, material de encapsulamento ou auxiliar de formulação de qualquer tipo. Alguns exemplos de materiais que podem servir como carregadores farmaceuticamente aceitáveis são açúcares, como lactose, glicose e sucrose; amidos, como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; goma adragante em pó; malte; gelatina; talco; cacau manteiga e ceras de supositório; óleos, como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cártamo, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; glicóis; como um propileno glicol; ésteres como etil oleato e etil laurato; agár; agentes de tamponamento, como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água livre de pirogênio; solução fisiológica isotônica; solução de Ringer; álcool etílico, e soluções de tampão de fosfato, assim como outros lubrificantes compatíveis não tóxicos, como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, assim como agentes de coloração, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, aromatizantes e odorizantes, preservativos e antioxidantes também podem estar presentes na composição, de acordo com a opinião de um técnico no assunto de formulações.
[046] A menos que indicados de outra forma, os termos “prevenir”, “prevenindo” e “prevenção” contemplam uma ação que ocorre antes que um paciente comece a sofrer de doença ou distúrbbio específico, que inibe ou reduz a gravidade da doença ou distúrbio ou de um ou mais de seus sintomas. Os termos englobam profilaxia.
[047] A menos que indicado de outra forma, uma “quantidade profilaticamente eficiente” de um composto é uma quantidade suficiente para prevenir uma doença ou condição, um ou mais sintomas associados à doença ou condição ou prevenir sua recorrência. Uma quantidade profilaticamente eficiente de um composto é uma quantidade de agente terapêutico, isolado ou em combinação com outros agentes, que provêem um benefício profilático na prevenção da doença. O termo “quantidade profilaticamente eficiente” pode envolver uma quantidade que aprimora a profilaxia geral ou aprimora a eficácia profilática de outro agente profilático.
[048] A menos que indicado de outra forma, uma “quantidade diagnosticamente eficiente” de um composto é uma quantidade suficiente para diagnosticar uma doença ou condição. Em geral, a administração de um composto para fins diagnósticos não continua pelo tempo de um uso terapêutico de um composto, e poderia ser administrado somente uma vez, se isso for suficiente para produzir o diagnóstico.
[049] A menos que indicado de outra forma, uma “quantidade terapeuticamente eficiente” de um composto é uma quantidade suficiente para tratar uma doença ou condição, ou um ou mais sintomas associados à doença ou condição.
[050] O termo “indivíduo” é destinado a incluir organismos vivos nos quais a doença pode ocorrer. Exemplos de indivíduos incluem humanos, macacos, vacas, ovelhas, cabras, cães, gatos, camundongos, ratos, e suas espécies transgênicas.
[051] O termo “substancialmente puro” significa que o material isolado é pelo menos 90% puro, preferencialmente, 95% puro, ainda mais preferencialmente 99% puro, conforme testado por técnicas analíticas conhecidas na técnica.
[052] As composições farmacêuticas podem ser formuladas para administração oral em forma sólida ou líquida, para injeção parenteral intravenosa, subcutânea, intramuscular, intraperitoneal, intra-arterial, ou intradérmica, para administração vaginal, nasal, tópica ou retal.
[053] Composições farmacêuticas da presente invenção, adequadas para administração oral, podem ser apresentadas como formas de dosagem diferentes, por exemplo, comprimidos, comprimidos mastigáveis, cápsulas ovais, cápsulas, líquidos, e xaropes com sabor. Essas formas de dosagem contêm quantidades predeterminadas de compostos ativos, e podem ser preparadas por métodos de farmácia bem conhecidos aos técnicos no assunto. Vide, de modo geral, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton Pa. (1990).
[054] Formas de dosagem parenterais podem ser administradas a pacientes por diversas vias, incluindo subcutânea, intravenosa (incluindo injeção em bólus), intramuscular e intraarterial. Devido à sua administração tipicamente desvias as defesas naturais dos pacientes contra contaminantes, formas de dosagem parenterais são especificamente estéreis ou capazes de serem esterilizados antes da administração a um paciente. Exemplos de formas de dosagem parenterais incluem soluções prontas para injeção, produtos secos prontos para serem dissolvidos ou suspensos em um veículo farmaceuticamente aceitável para injeção, suspensões prontas para injeção, e emulsões. Composições farmacêuticaspara injeção parenteral compreendem soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas, estéreis, farmaceuticamente aceitáveis e pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Exemplos de carregadores, diluentes, solventes ou veículos aquosos ou não aquosos adequados inclui água, etanol, polióis (propileno glicol, polietileno glicol, glicerol, e similares, e misturas adequadas destes), óleos vegetais (como óleo de oliva) e ésteres orgânicos injetáveis, como etil oleato, ou misturas adequadas destes. Fluidez adequada da composição pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersões e pelo uso de surfactantes. Essas composições também podem conter adjuvantes, como agentes preservativos, agentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes dispersantes. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser garantida por diversos agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e similares. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio e similares. A absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser ocasionada pelo uso de agentes que atrasam a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
[055] Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito de uma droga, geralmente, é desejável demorar a absorção da dorga de injeção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com solubilidade à água ruim. A taxa de absorção da driga, então, dependen de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode dependenr do tamanho do cristal e forma cristalina. De maneira alternativa, a absorção atrasada de uma droga administrada de maneira parenteral é realizada ao dissolver ou suspender a droga em um veículo de óleo.
[056] Suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres sorbitan, celulose microcristalina, metahidróxido de alumínio, bentonita, agar-agar, tragacanth, e misturas destes. Se desejado e para distribuição mais eficiente, os compostos da invenção podem ser incorporados em sistemas de liberação lenta ou de liberação focalizada, como matrizes de polímero, lipossomos e microesferas. Eles podem ser esterilizadoos, por exemplo, por filtração através de filtro de retenção de bactéria ou por incorporação de agentes de esterilização na forma de composições sólidas estéreis, que podem ser dissolvidas em água estéril ou algum outro meio de injeção estéril imediatamente antes do uso.
[057] Formas de deposição injetáveis são feitas ao formar matrizes microencapsuladas da droga em polímeros biodegradáveis, como polilactida-poliglicolida. Dependendo da proporção de droga para polímero e a naturaza do polímero particular empregado, a taxa de liberação da droga pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações injetáveis de depósito também são preparadas ao enganar a droga em lipossomos ou microemulsões que são compatíveis com os tecidos corporais. As formulações podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtraçção através de um filtro de retenção de bactéria ou pela incorporação de agentes de esterilizaçção na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetpavel estéril logo antes do uso.
[058] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas injetáveis estéreis podem ser formuladas, de acordo com a técnica conhecida, utilizando agentes de dispersão ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril também pode se ruma solução injetável estéril, suspensão ou emulsão em um diluente ou solvente não tóxico, pareteralmente aceitável, como uma solução em 1,3-butanediol. Dentre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos estéreis, fixos, são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este fim, qualquer óleo fixo insípido pode ser empregado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, como ácido oleico, são utilizados na preparação de injetáveis.
[059] Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulas. Nessas formas de dosagem sólidas, um ou mais compostos da invenção são misturados a pelo menos um carregador farmaceuticamente aceitável inerte, como citrato de sódio ou difosfato de cálcio e/ou a) excipientes ou estensores, como amidos, lactose, sucrose, glicose, manitol, e ácido salicílico; b) aglutinantes, como carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sucrose, e acácia; c) umectantes, como glicerol; d) agentes desintegrantes, como agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, determinados silicatos, e carbonato de sódio; e) agentes de retardo de solução, como parafina; f) aceleradores de absorção, como compostos quaternários de amônia; g) agentes de umidifcação, como álcool cetílico e monoestearato glicerol; h) absorventes, como caulim e argila de bentonita; e i) lubrificantes, como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenos glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas destes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também pode compreender agentes de tamponamento.
[060] Composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregadas como excipientes em cápsuas de gelatina preenchidas moles e duras, utilixando lactose ou açúcar de elite, assim como polietilenos glicóis de alto peso molecular. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânuloss podem ser preparadas com revestimentos e cascas, como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Estas podem conter opcionalmente agentes de opacificação e também podem ser de uma composição que liberam o(s) composto(s) ativo(s) somente ou, preferencialmente, em uma determinada parte do trato intestinal de maneira atrasada. Exemplos de materiais que podem ser úteis para atrasar a liberação do agente ativo podem incluir substâncias políméricas e ceras.
[061] Composições para administração retal ou vaginal são preferencialmente supositórios que podem ser preparados ao misturar os compostos dessa invenção com carregadores que não irritam adequados, como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que são sólidos em temperatura ambiente, mas líquidos em temperatura corporal e, portanto, derretem na cavidade retal ou vaginal e liberar o composto ativo.
[062] Formas de dosagem líquidas para administração incluem emulsões farmaceuticamente aceitáveis, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inrtes comumente utilizados na técnica, como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, como álcool etílico, álcool isopropil, carbonato de etil, acetato de etila, álcool de benzila, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamido, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, castor e sésamo), glicerol, álcool tetrahidrofurfuril, polietilenos glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitan, e misturas destes.
[063] Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes, como agentes umectantes, emulsificantes e de suspensão, agentes adoçantes, aromatizantes e de odor. Formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto dessa invenção incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou emplastros. Um composto desejado da invenção é misturado sob condições estéreis com um carregador farmaceuticamente aceitável e quaisquer preservativos ou manteigas necessários, conforme pode ser necessário. Formulação oftálmica, gotas para ouvido, pomadas para olhos, pós e soluções também são contemplados como estando dentro do escopo da invenção. As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo dessa invenção, gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanth, derivados de celulose, polietilenos glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou misturas destes.
[064] Pós e sprays podem conter, além dos compostos dessa invenção, lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas dessas substâncias. Sprays podem conter adicionalmente propulsores comus, como clorofluorhidrocarbonetos..
[065] Compostos da invenção também podem ser administrados na forma de lipossomos. Conforme é conhecido na técnica, lipossomos são geralmente derivados de fosfolipídeos ou outras substâncias lipídicas. Lipossomos são formados por cristais líquidos hidratados mono ou multi-lamelares que são dispersos em um meio aquoso. Qualquer lipídeo fisiologicamente aceitável e metabolizável capaz de formar lipossomos pode ser utilizado. As presentes composições na forma de lipossomo podem conter, além dos compostos da invenção, estabilizadores, preservativos, e similares. Os lipídeos preferidos são os fosfolipídeos e fosfoladitilcolinas (lecitinas) sintéticos utilizados separadamente ou juntos. Métodos para formar lipossomos são conhecidos na técnica. Vide, por exemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y., (1976), p 33 et seq.
[066] Os níveis de dosagem reais de princípios ativos nas composições farmacêuticas dessa invenção podem ser variados, de modo a obter uma quantidade de composto(s) ativo(s) que é eficaz para alcançar a resposta terapêutica desejada para um paciente particular, composições e modo de administração. O nível de dosagem selecionado dependerá da atividade do composto particular, a via de administração, a gravidade da condição sendo tratada e a condição e histórico médico antesior do paciente sendo tratado. Entretanto, está dentro do conhecimento técnico iniciar doses do composto em níveis menores que o necessário para alcançar o efeito terapêutico desejado e aumentar gradualmente a dosagem até o efeito desejado ser alcançado.
[067] Uma quantidae eficiente de um dos compostos da invenção pode ser empregado na forma pura ou, quando essas formas existirem, na forma de sal farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, o composto pode ser administrado como uma composição farmacêutica contendo o composto de interesse em combinação com um ou mais carregadores farmaceuticamente aceitáveis. Entretanto, será entendido que o uso diário total dos compostos e composições da invenção será decidido pelo médico atendente dentro do escopo da opinião clínica satisfatória. O nível de dose eficaz específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo o distúrbio sendo tratado e a gravidade do distúrbio; atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; a hora da administração, via de administração, e taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; a proporção de risco/benefício; medicamentos utilizados em combinação ou coincidente com o composto específico empregado; e fatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas médicas. Por exemplo, está bem dentrdo do conhecimento técnico iniciar doses do composto em níveis menores que o necessário para alcançar o efeito terapêutico desejado e aumentar gradualmente a dosagem até o efeito desejado ser alcançado.
[068] A dose diária total dos compostos da presente invenção, conforme administrada a um humano ou animal menor, pode variar de cerca de 0,0003 a cerca de 50 mg/kg do peso corporal. Para fins de administração oral, doses mais preferíveis podem ser na variação de cerca de 0,0003 a cerca de 5 mg/kg do peso corporal. Se desejado, a dose diária eficaz pode ser dividida em múltiplas doeses para fins de administração; consequentemente, composições de dose única podem conter essas quantidades ou submúltiplos destas para constituir a dose diária. Para administração oral, as composições da invenção são preferencialmente providas na forma de comprimidos contendo cerca de 1,0, cerca de 5,0, cerca de 10,0, cerca de 15,0, cerca de 25,0, cerca de 50,0, cerca de 100, cerca de 250, ou cerca de 500 miligramas do princípio ativo.
EXEMPLOS Métodos Sintéticos
[069] A menos que declaro de outra forma, IDs de composto denotados por “TRV-” que contêm centros quirais encontrados nos grupos
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ou
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foram sintetizados e testados como misturas racêmicas em relação a esse respectivo centro quiral. Os esquemas sintéticos a seguir e procedimentos escritos foram utilizados para sintetizar os compostos da presente invenção:
Figure img0005
[070] NR1R2 = benzilamina, pirrolidina, N-metil- morfolina, 4-metilimidazol, 1-metilpiperazina, N- isopropilmetilamina, 2- metilpirrolidina, piperidina, dietilamina, (2- metoxietil)metilamina, N-metiletanamina, tiomorfolina, 4-(pirrolidino-1-il)piperidina, pirazol, 4- metilpirazol, 4-fluor-N-metilbenzilamina, etilamina, isoindolina, 3-hidroxiazetidina, azetidina, propargilamina, ciclopropilamina, 3-hidroxipirrolidina, N-metil-N-(2- piridinilmetil)amina, N- metil-N-(3-piridinilmetil)amina, 4- metoxibenzilamina, 3,5-dimetoxibenzilamina, 3-azetidina ácido carboxílico, azetidina, (S)-etil pirrolidina-2-carboxilato, N-metil-1-(tiazol-2- il)metanamina
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Figure img0008
a) i) nBuLi, -78 °C; ii) I2, THF, -78 °C; b) metil propiolato, Pd(PPh3)2Cl2, Cul, K2CO3, THF, 65 °C; c) i) nBuLi, -78 °C; ii) DMF; d) i) trimetil-fosfonoacetato, NaH, THF, 0 °C; e) i) CF3TMS, TBAF; f) DIBAL,DCM, -78 a -30 °C; g) CF3TMS, TBAF; h) i) nBuLi,-78 °C; ii) metil-cloroformato, THF, -78 °C;
Figure img0009
a) i) nBuli/-78 ºC; ii) acetaldeído; b) NaH/THF/Mel; c) Dess-Martin/DCM; d) MeMgBr/THF/-78 ºC
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Figure img0014
a) (COCl)2/DMSO/TEA/DCM; b) NaH/THF/Mel
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Figure img0017
Figure img0018
a) ácido 3-acetilfenilborônico Pd(PPh3)4/DME/100 °C 2 M Na2C03; b) CF3TMS/TBAF
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Figure img0020
a) piperazina / HATU / DIPEA; b) ciclopropilamina / HATU / DIPEA; c) morfolina / HATU / DIPEA; d) cloridrato de azetidina / HATU / DIPEA; e) cloridrato de 3-hidroxiazetidina / HATU / DIPEA
Figure img0021
a) pirrolidina / EtOAc / T3P / TEA; b) ciclopropilamina / EtOAc / T3P / TEA; c) morfolina / EtOAc / T3P / TEA
Figure img0022
a) ácido 3-formilfenilborônico Pd(PPh3)4 / DME / 100 °C 2 M Na2CO3; b) CF3TMS / TBAF
Figure img0023
Figure img0024
[071] 4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol 4 (0,9678 g, 3,48 mmol) e benzilamina (1,9 mL, 17,4 mmol) foram dissolvidos em DMSO (10,5 mL) sob argônio e agitados em um tubo vedado por 3 dias, após esse tempo, o tubo foi aquecido a 60 °C por 12 horas. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (5x), 1 N HCl (aq), NaHCO3 (aq) saturado e salmoura antes de secagem com Na2SO4, filtração e concentração. O sólido escuro foi recristalizado de EtOH e os cristais escuros foram coletados por filtração e secos para fornecer 0,4516 g (43% de rendimento) de N-benzil-6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4- amina. Esse material (0,1980 g, 0,651 mmol), cloridrato de benzoilpiperazina (0,1771 g, 0,781 mmol) e Cs2CO3 (0,6353 g, 1,95 mmol) foram adicionados a um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3x). Tolueno (2 mL) e NMP (1,2 mL) foram, então, adicionados ao tubo e seus conteúdos foram desgaseificados por 15 minutos, em cujo ponto Pd2(dba)3 (0,0119 g, 0,0130 mmol) e BINAP (0,0162 g, 0,026 mmol) foram adicionados rapidamente, o tubo foi vedado e aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (5x), 1 N HCl (aq), NaHCCO3 (aq) saturado e salmoura antes de secagem com Na2SO4, filtração e concentração. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia (40 % de EtOAc/Hexanos) para proporcionar 0,188 g (70% de rendimento) de TRV-1256. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,46-7,43 (m, 5H), 7,39-7,36 (m, 4H), 7,34-7,31 (m, 1H), 6,13 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,32 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,90 (br s, 2H), 3,58 (br s, 2H), 3,29 (br s, 2H), 3,15 (br s, 2H).
Figure img0025
[072] N-benzil-6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol- 4-amina (0,2235 g, 0,735 mmol) e ácido 3- acetilbenzenoborônico (0,1566 g, 0,955 mmol) foram adicionados a um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3x). 2 M Na2CO3 (1,1 mL, 2,21 mmol) e DME (1,6 mL) foram adicionados e a solução foi desgaseificada por 15 minutos. Pd(PPh3)4 (0,0425 g, 0,0368 mmol) foi adicionado rapidamente e o tubo foi aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (5x), NaHCO3 (aq) saturado e salmoura antes de secagem com Na2SO4, filtração e concentração. O material bruto foi dissolvido em metanol (15 mL) e resfriado a 0 °C. NaBH4 (0,0556 g, 1,47 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0 °C por 3 horas. A mistura de reação foi temperado com NaHCO3 saturado. Essa mistura espessa foi diluída com água e extraída com DCM (5x). Os extratos foram, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia (30% de EtOAc / Hexano) para fornecer 0,1412 g (56% de rendimento) de TRV-1259. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,47 (s, 1H), 7,46-7,38 (m, 7H), 7,36-7,33 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,44 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,99-4,95 (m, 1H), 4,57 (d, J - 5,5 Hz, 2H), 1,88 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 3H)
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[073] 4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (0,3122 g, 1,12 mmol), pirrolidina (0,10 mL, 1,12 mmol) e DIPEA (0,20 mL, 1,12 mmol) foram dissolvidos em NMP (2 mL) sob argônio e agitados em um tubo vedado a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (5x), 1 N HCl (aq), NaHCO3 (aq) saturado e salmoura antes de secagem com Na2SO4, filtração e concentração para proporcionar 6- bromo-4-(pirrolidino-1-il)benzo[c][1,2,5]oxadiazol bruto (0,2247 g, 75% de rendimento). O material bruto (0,1964 g, 0,73 mmol) e ácido 3-acetilbenzenoborônico (0,1558 g, 0,95 mmol) foram adicionados a um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3x). 2 M Na2CO3 (1,1 mL, 2,21 mmol) e DME (1,6 mL) foram adicionados e asolução foi desgaseificada por 15 minutos. Pd(PPh3)4 (0,0422 g, 0,0365 mmol) foi adicionado rapidamente e o tubo foi aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (5x), NaHCO3 (aq) saturado e salmoura antes de secagem com Na2SO4, filtração e concentração. O material bruto foi dissolvido em metanol (12 mL) e resfriado a 0 °C. NaBH4 (0,0552 g, 1,46 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0 °C por 3 horas. A mistura de reação foi temperada com NaHCO3 saturado. Essa mistura espessa foi diluída com água e extraída com DCM (5x). Os extratos foram, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia (30% de EtOAc/Hexano) para fornecer 0,2029 g (90% de rendimento, por 2 etapas) de TRV-1310. 1H NMR (CDCl3) δ = 7,65 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,00-4,99 (m, 1H), 3,81 (s, 4H), 2,12-2,09 (m, 4H), 1,92 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
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[074] 4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (0,5607 g, 2,0 mmol), N-metil-1-fenilmetanamina (0,28 mL, 2,2 mmol) e DIPEA (0,52 mL, 3,0 mmol) foram dissolvidos em NMP (3 mL) sob argônio e agitados em um tubo vedado a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (5x), 1 N HCl (aq), NaHCO3 (aq) saturado e salmoura antes de secagem com Na2SO4, filtração e concentração para proporcionar o material bruto (N-benzil-6-bromo-N- metilbenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amina) como um óleo. Esse material bruto e ácido 3-acetilbenzenoborônico (0,4263 g, 2,6 mmol) foram adicionados a um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3x). 2 M Na2CO3 (3,0 mL, 6,0 mmol) e DME (4,5 mL) foram adicionados e a solução foi desgaseificada por 15 minutos. Pd(PPh3)4 (0,1156 g, 0,10 mmol) foi adicionado rapidamente e o tubo foi aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (5x), NaHCO3 (aq) saturado e salmoura antes de secagem com Na2SO4, filtração e concentração. O material bruto foi dissolvido em metanol (33 mL) e resfriado a 0 °C. NaBH4 (0,1513 g, 4,0 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0 °C por 3 horas. A mistura de reação foi temperada com NaHCO3 saturado. Essa mistura espessa foi diluída com água e extraída com DCM (5x). Os extratos foram, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia (30% de EtOAc/Hexano) para forncer 0,4843 g (67% de rendimento, por 3 etapas) de TRV-1358 como óleo amarelo. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ = 7,60 (s, 1H), 7,51 (dt, J = 6,5, 2,0 Hz, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,35-7,32 (m, 2H), 7,29-7,28 (m, 3H), 7,24 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,01-4,96 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 1,85 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 6,5 Hz, 3H). TRV-1359
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[075] 4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (0,3765 g, 1,35 mmol), cloridrato de etil pirrolidina-2- carboxilato (0,2677 g, 1,49 mmol) e DIPEA (0,59 mL, 3,38 mmol) foram dissolvidos em NMP (1,8 mL) sob argônio e agitados em um tubo vedado a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento a temperatura ambiente, a reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (5x), 1 N HCl (aq), NaHCO3 (aq) saturado e salmoura antes de secagem com Na2SO4, filtração e concentração para proporcionar 0,1756 g (38% de rendimento) de material bruto. Esse material bruto e ácido 3- acetilbenzenoborônico (0,1099 g, 0,67 mmol) foram adicionados a um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3x). 2 M Na2CO3 (0,8 mL, 1,55 mmol) e DME (1,2 mL) foram adicionados e a solução foi desgaseificada por 15 minutos. Pd(PPh3)4 (0,0298 g, 0,0258 mmol) foi adicionado rapidamente e o tubo foi aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (5x), NaHCO3 (aq) saturado e salmoura antes de secagem com Na2SO4, filtração e concentração. O material bruto foi, então, dissolvido em DCM (0,3 mL) e tolueno (1,6 mL) e essa solução foi resfriada a 0 °C. DIBAL (1,7 mL de uma solução de 1,0 M em hexano) foi adicionado gota a gota e permitiu-se que a reação fosse agitada de um dia para o outro. Outro 1,5 eq de DIBAL (0,8 mL) foi adicionado a 0 °C e a reação foi agitada por 24 horas adicionais. A mistura foi temperada com uma solução saturada de tartrato de sódio e potássio e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com H2O e salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por meio de coluna de 60% de EtOAc/hexano para fornecer 0,1224 (70% de rendimento, 2 etapas) de TRV-1359 como sólido laranja. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ = 7,64 (s, 1H), 7,54 (dt, J = 6,5, 2,0 Hz, 1H), 7,477,43 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,00-4,99 (br s, 1H), 4,74 (br s, 1H), 3,87-3,83 (m, 1H), 3,80- 3,77 (m, 1H), 3,69-3,64 (m, 1H), 3,54-3,50 (m, 1H), 2,21 -2,11 (m, 4H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,56 (d, J = 6,5 Hz, 3H) TRV-1360
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[076] 4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (0,5385 g, 1,94 mmol), morfolina (0,17 mL, 1,94 mmol) e DIPEA (0,34 mL, 1,94 mmol) foram dissolvidos em NMP (2,5 mL) sob argônio e agitados em um tubo vedado a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (5x), 1 N HCl (aq), NaHCO3 (aq) saturado e salmoura antes de secagem com Na2SO4, filtração e concentração para proporcionar 0,5360 g (97% de rendimento) de sólido marrom. Esse material bruto (0,5002 g, 1,76 mmol) e ácido 3-formilfenilborônico (0,3434 g, 2,29 mmol) foram adicionados a um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3x). 2 M Na2CO3 (2,6 mL, 5,3 mmol) e DME (3,9 mL) foram adicionados e a solução foi desgaseificada por 15 minutos. Pd(PPh3)4 (0,1040 g, 0,09 mmol) foi adicionado rapidamente e o tubo foi aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com água e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (5x), NaHCO3 (aq) saturado e salmoura antes de secagem com Na2SO4, filtração e concentração. Esse material bruto foi, então, dissolvido em THF (1,8 mL) e resfriado a 0 °C. CF3TMS (0,3003 g, 2,11 mmol) foi adicionado seguido por TBAF (0,18 mL, 0,18 mmol) a 0 °C. Após a adição ser concluída, a bacia de gelo foi removida e a reação foi agitada a temperatura ambiente por diversas horas, em cujo ponto, um adicional de 2 eq de CF3TMS (0,52 mL) foi adicionado junto a 0,1 eq de TBAF (0,18 mL) a 0 °C. Novamente aquecida a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. Para esta mistura, foi, então adicionado TBAF (7,6 mL, 7,6 mmol) a 0 °C e a reação foi agitada de um dia para o outro. A reação foi temperada com salmoura e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com H2O (4x), salmoura, secos(Na2SO4), filtrados e concentrados. Purificação por meio de cromatografia instantânea (30% de EtOAc/hexano) forneceu 0,2303 g (34% de rendimento, ou 3 etapas) de TRV-1360 somo sólido amarelo. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ = 7,74 (s, 1H), 7,67-7,65 (m, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,17-5,12 (m, 1H), 3,97 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,65 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,75 (d, J = 4,5 Hz, 1H). TRV-1361
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[077] 6-bromo-4-(pirrolidin-1- il)benzo[c][1,2,5]oxadiazol (0,4244 g, 1,58 mmol) e ácido 3- formilfenilborônico (0,3149 g, 2,1 mmol) foram adicionados a um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3x). 2 M Na2CO3 (2,4 mL, 4,7 mmol) e DME (3,6 mL) foram adicionados e a solução foi desgaseificada por 15 minutos. Pd(PPh3)4 (0,0924 g, 0,08 mmol) foi adicionado rapidamente e o tubo foi aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (5x), NaHCO3 (aq) saturado e salmoura antes de secagem com Na2SO4, filtração e concentração. Esse material bruto foi, então, dissolvido em THF (1,6 mL) e resfriado a 0 °C. CF3TMS (0,2702 g, 1,9 mmol) foi adicionado seguido por TBAF (0,16 mL, 0,16 mmol) a 0 °C. Após a adição ser concluída, a bacia de gelo foi removida e a reação foi agitada a temperatura ambiente por diversas horas, em cujo ponto, um adicional de 2 eq de CF3TMS (0,47 mL) foi adicionado junto a 0,1 eq de TBAF (0,16 mL) a 0 °C. Novamente aquecida a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A esta mistura, foi, então, adicionado TBAF (7,0 mL, 7,0 mmol) a 0 °C e a reação foi agitada de um dia para o outro. A reação foi temperado com salmoura e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com H2O (4x), salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. Purificação por meio de cromatografia instantânea (20% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,2749 g (48% de rendimento, por 3 etapas) de TRV-1361 como sólido laranja. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ = 7,74 (s, 1H), 7,68 (dt, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,13 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,83-3,80 (m, 4H), 2,67 (brs, 1H), 2,14-2,09 (m, 4H). TRV-1362
Figure img0031
[078] 6-bromo-4-(pirrolidin-1- il)benzo[c][1,2,5]oxadiazol (0,1239 g, 0,46 mmol) e ácido 3- acetilbenzenoborônico (0,0984 g, 0,60 mmol) foram adicionados a um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3x). 2 M Na2CO3 (0,70 mL, 1,38 mmol) e DME (1,0 mL) foram adicionados e a solução foi desgaseificada por 15 minutos. Pd(PPh3)4 (0,0266 g, 0,023 mmol) foi adicionado rapidamente e o tubo foi aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (5x), NaHCO3 (aq) saturado e salmoura antes de secagem com Na2SO4, filtração e concentração. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia instantânea (25% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,0391 g (28% de rendimento) de TRV-1362 como sólido laranja. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ = 8,22 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,82 (s, 4H), 2,68 (s, 3H), 2,13-2,11 (m, 4H). TRV-1363
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[079] 4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (1,00 g, 3,6 mmol) e isopropanol (0,31 mL, 4,0 mmol) foram dissolvidos em THF (20 mL) sob argônio e resfriado a -78 °C. NaHMDS (4,0 mL de uma solução de 1,0 M em THF) foi adicionado gota a gota e a reação foi agitada por 30 minutos a -78 °C. A bacia de resfriamento foi, então, removida e a reação foi agitada a temperatura ambiente por poucas horas. A reação foi, então, resfriado a 0 °C e temperada com solução de NH4Cl (aq) saturado. Essa suspensão foi extraída com DCM (3x). Os extratos combinados foram lavados com H2O, salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados para fornecer 0,9407 g de óleo preto bruto. Esse material bruto (0,6702 g, 2,6 mmol) e ácido 3-formilfenilborônico (0,5098 g, 3,4 mmol) foram adicionados a um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3x). 2 M Na2CO3 (3,9 mL, 7,8 mmol) e DME (5,8 mL) foram adicionados e a solução foi desgaseificada por 15 minutos. Pd(PPh3)4 (0,1502 g, 0,13 mmol) foi adicionado rapidamente e o tubo foi aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (5x), NaHCO3 (aq) saturado e salmoura antes de secagem com Na2SO4, filtração e concentração. Esse material bruto foi purificado por meio de cromatografia instantânea (20% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,4836 g (66% de rendimento) do aldeído. Esse aldeído (0,6702 g, 2,6 mmol) foi dissolvido em THF (2,0 mL) e resfriado a 0 °C. CF3TMS (0,23 mL, 1,56 mmol) foi adicionado, seguido por TBAF (0,1 mL, 0,1 mmol) a 0 °C. Após a adição ser concluída, a bacia de gelo foi removida e a reação foi agitada em temperatura ambiente por diversas horas. A mistura foi, então, novamente resfriada a 0 °C e TBAF (2,8 mL, 2,8 mmol) foi adicionado à reação, que foi agitada de um dia para o outro. A reação foi temperada com salmoura e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com H2O (4x), salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. Purificação por meio de cromatografia instantânea (25% de EtOAc/hexano) forneceu 0,1468 g (53% de rendimento, por 2 etapas) de TRV-1363 como óleo amarelo. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ = 7,74 (s, 1H), 7,66 (dt, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 7,587,54 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,17-5,13 (m, 1H), 4,99 (sept, J = 6,0 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 1,52 (d, J = 6,0 Hz, 6H). TRV-1364
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[080] 6-bromo-4-(pirrolidin-1- il)benzo[c][1,2,5]oxadiazol (0,3898 g, 1,45 mmol) e ácido 5- formil-2-tienilborônico (0,2948 g, 1,89 mmol) foram adicionados a um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio 3 vezes. Então, 2 M Na2CO3 (aq) (2,2 mL) e DME (3,3 mL) foram adicionados e a solução foi desgaseificada por 15 minutos. Pd(PPh3)4 (0,0844 g, 0,073 mmol) foi adicionado rapidamente, o tubo foi vedado e aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, foi determinado que a reação não foi concluída. Outro equivalente de ácido 5-formil-2-tienilborônico foi adicionado junto a um adicional de 5 mol% de Pd(PPh3)4 e a mistura foi aquecida de um dia para o outro novamente. Foi necessário adicionar mais ácido borônico e catalisador novamente, e aqueceu-se por um adicional de 24 horas. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e, então, a a camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (3x), salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O material bruto apanhado em THF (3 mL) e CF3TMS (0,43 mL, 2,9 mmol) foi adicionado. Essa solução foi resfriada a 0 °C antes de adicionar TBAF (0,15 mL, 0,145 mmol). A mistura foi agitada de um dia para o outro e, então, um adicional de 2 eq de CF3TMS e 0,1 eq de TBAF foram adicionados. Após agitação por um adicional de 2 horas, a reação foi resfriada a 0 °C e TBAF (8 mL, 8 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada de um dia para o outro, antes de diluir com água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por meio da coluna (15-20% de EtOAc/hexano) para proporcionar 0,1043 g (19% de rendimento, 3 etapas) de TRV-1364 como sólido laranja. 1H NMR (CDCl3, 700 MHz) δ = 7,35 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,31 (q, J = 3,2 Hz, 1H), 3,80 (br s, 4H), 2,90 (br s, 1H), 2,11 (s, 4H). TRV-1365
Figure img0034
[081] 6-bromo-4-(pirrolidin-1- il)benzo[c][1,2,5]oxadiazol (0,3948 g, 1,47 mmol) e ácido 4- formilbenzenoborônico (0,2864 g, 1,91 mmol) foram adicionados a um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio 3 vezes. Então, 2 M Na2CO3 (aq) (2,2 mL) e DME (3,3 mL) foram adicionados e a solução foi desgaseificada por 15 minutos. Pd(PPh3)4 (0,0855 g, 0,074 mmol) foi adicionado rapidamente, o tubo foi vedado e aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e, então, a camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (3x), salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi apanhado em THF (3 mL) e CF3TMS (0,43 mL, 2,94 mmol) foi adicionado. Essa solução foi resfriado a 0 °C antes de adicionar TBAF (0,15 mL, 0,147 mmol). Após agitação por 2 horas, a reação foi resfriada a 0 °C e TBAF (5,1 mL, 5,1 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada de um dia para o outro antes de diluir com água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por meio da coluna (15% de EtOAc/hexano) para proporcionar 0,3795 g (71% de rendimento, 3 etapas) de TRV-1365 como sólido laranja. 1H NMR (CDCl3, 700 MHz) δ = 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,11 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 3,81 (br s, 4H), 2,72 (br s, 1H), 2,13-2,09 (m, 4H). TRV-1366
Figure img0035
[082] 6-bromo-4-(pirrolidin-1- il)benzo[c][1,2,5]oxadiazol (0,3856 g, 1,44 mmol) e ácido 2- formilbenzenoborônico (0,2804 g, 1,87 mmol) foram adicionados a um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio 3 vezes. Então, 2 M Na2CO3 (aq) (2,2 mL) e DME (3,3 mL) foram adicionados e a solução foi desgaseificada por 15 minutos. Pd(PPh3)4 (0,0832 g, 0,072 mmol) foi adicionado rapidamente, o tubo foi vedado e aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e, então, a camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (3x), salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi apanhado em THF (3 mL) e CF3TMS (0,43 mL, 2,94 mmol) foi adicionado. Essa solução foi resfriada a 0 °C antes de adicionar TBAF (0,14 mL, 0,144 mmol). Após agitação por 2 horas, a reação foi resfriada a 0 °C e TBAF (5,0 mL, 5,0 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada de um dia para o outro antes de diluir com água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por meio da coluna (10% de EtOAc/hexano) para proporcionar 0,179 g (34% de rendimento, 3 etapas) de TRV-1366 como sólido laranja. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ = 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,26 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,76 (br s, 4H), 2,55 (br s, 1H), 2,11-2,08 (m, 4H). TRV-1368
Figure img0036
[083] 6-bromo-4-(pirrolidin-1- il)benzo[c][1,2,5]oxadiazol (0,7754 g, 2,89 mmol) foi dissolvido em THF e resfriado a -78 °C. nBuLi (1,6 mL de uma solução de 2,0 M em ciclohexano) foi adicionado gota a gota e se permitiu que a mistura agite por 30 minutos. Neste ponto, à solução que estava agitando a -78 °C, foi adicionado DMF (0,25 mL, 3,18 mmol) tudo de uma vez a -78 °C. A reação foi agitada por 30 minutos e, então, permitiu-se aquecer a temperatura ambiente. A reação foi, então, temperada com NH4Cl (aq) saturado, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para fornecer 0,4779 g de aldeído bruto. Esse aldeído (0,1352 g, 0,622 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL) e tratado com CF3TMS (0,18 mL, 1,24 mmol). A solução foi resfriada a 0 °C e, então, TBAF (0,1 mL, 0,1 mmol) foi adicionado. Após agitação por 2 horas, a mistura foi novamente resfriado a 0 °C e TBAF (2,2 mL, 2,2 mmol) foi adicionado, permitiu-se que a reação fosse agitada de um dia para o outro. A mistura foi, então, temperada com água e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água, salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por meio da coluna (25% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,0201 g (11% de rendimento) de TRV-1368 como óleo vermelho. 1H NMR (CDC13, 700 MHz) δ = 7,06 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,01 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 3,78 (br s, 4H), 2,74 (br s, 1H), 2,12-2,08 (m, 4H).. TRV-1369
Figure img0037
[084] 6-bromo-4-(pirrolidin-1- il)benzo[c][1,2,5]oxadiazol (0,5785 g, 2,16 mmol) e piridina- 3-ácido borônico (0,3442 g, 2,8 mmol) foram adicionados a um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio 3 vezes. Então, 2 M Na2CO3 (aq) (3,2 mL) e DME (4,8 mL) foram adicionados e a solução foi desgaseificada por 15 minutos. Pd(PPh3)4 (0,1248 g, 0,108 mmol) foi adicionado rapidamente, o tubo foi vedado e aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e, então, a camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (3x), salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. Esse material bruto foi purificado por meio da coluna (50% EtOAc/hexano) para fornecer 0,1902 g de material contaminado e 0,2624 g de material puro para uma produção combinada de 79% de rendimento de TRV-1369 como sólido laranja. 1H NMR (CDCl3, 700 MHz) δ = 8,90 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,7, 4,6 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 3,82 (br s, 4 H), 2,14- 2,10 (m, 4H). TRV-1370
Figure img0038
[085] 6-bromo-4-(pirrolidin-1- il)benzo[c][1,2,5]oxadiazol 1 (0,7754 g, 2,89 mmol) foi dissolvido em THF e resfriado a -78 °C. nBuLi (1,6 mL de uma solução de 2.0 M em ciclohexano) foi adicionado gota a gota e se permitiu que a mistura agite por 30 minutos. Neste ponto, uma alíquota de 2,9 mL foi obtida e adicionada gota a gota a uma solução resfriada em gelo de NH4CI (aq) saturado. Após aquecer em temperatura ambiente, a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água, salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. Esse material bruto foi purificado por meio da coluna (5% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,0654 g (46% de rendimento) de TRV-1370 como sólido laranja. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ = 7,22 (dd, J = 8,5, 8,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,76-3,73 (m, 4H), 2,10-2,05 (m, 4 H). TRV-1375
Figure img0039
[086] 4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (1,0173 g, 3,66 mmol), 4-metilimidazol (0,3005 g, 3,66 mmol), NMP (5 mL) e DIPEA (0,64 mL, 3,66 mmol) foi vedada em um tubo e aquecida a 150 °C por 3 dias. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O, 1 N HCl (aq), NaHCO3 (aq) saturado, H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por meio de coluna de 35% de EtOAc/Hexano para fornecer 0,5295 g (52% de rendimento) da anilina. A anilina (0,2988 g, 1,07 mmol) e ácido 3-formilbenzeneborônico (0,2084 g, 1,39 mmol) foram vedados em um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3 ciclos). 2 M Na2CO3 (1,6 mL, solução aq) foi adicionado junto a DME (2,4 mL). A solução foi desgaseificada por 10 minutos e, então, Pd(PPh3)4 (0,0618 g, 0,0535 mmol) foi adicionado tudo de uma vez. O tubo foi novamente vedado e aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. Esse material bruto foi, então, dissolvido em THF (2 mL) e resfriado em uma bacia de gelo. A esta solução foi adicionado CF3TMS (0,24 mL, 1,61 mmol) e, então, TBAF (0,1 mL, solução de 1,0 M em THF). Após 5 minutos, a bacia de gelo foi removida e a mistura foi agitada por um adicional de 2 horas. A solução foi, então, novamente resfriada a 0 °C e TBAF (3,2 mL, 3,2 mmol) foi adicionado, permitiu-se que a mistura esquente em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia (5% de MeOH/DCM) para fornecer 0,0616 g (15% de rendimento, 3 etapas) de TRV-1375 como uma mistura 1:1 de regioisômeros. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8,353 (s, 1H), 8,350 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,71-7,69 (m, 2H), 7,657,63 (m, 2H), 7,61 -7,56 (m, 4H), 7,48 (s, 2H), 5,20 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,07 (br s, 2H), 2,332 (s, 3H), 2,331 (s, 3H). TRV-1376
Figure img0040
[087] 4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (0,3327 g, 1,2 mmol), 1-metilpiperazina (0,13 mL, 1,2 mmol), NMP (2 mL) e DIPEA (0,21 mL, 1,2 mmol) foi vedada em um tubo e aquecida a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H20, 1 N HCl (aq), NaHCO3 (aq) saturado, H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. A anilina bruta e ácido 3-formilbenzeneborônico (0,2338 g, 1,56 mmol) foram vedados em um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3 ciclos). 2 M Na2CO3 (1,8 mL, solução aq) foi adicionado junto a DME (2,7 mL). A solução foi desgaseificada por 10 minutos e, então, Pd(PPh3)4 (0,0693 g, 0,06 mmol) foi adicionado tudo de uma vez. O tubo foi novamente vedado e aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. Esse material bruto foi, então, dissolvido em THF (2,5 mL) e resfriado em uma bacia de gelo. A essa solução, foi adicionado CF3TMS (0,35 mL, 2,4 mmol) e, então, TBAF (0,1 mL, solução de 1,0 M em THF). Após 5 minutos, a bacia de gelo foi removida e a mistura foi agitada por um adicional de 2 horas. A solução foi, então, resfriada novamente a 0 °C e TBAF (4,2 mL, 4,2 mmol) foi adicionado, permitiu-se que a mistura esquente em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e uma camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia (5% de MeOH/DCM) para fronecer 0,1695 g (36% de rendimento, 4 etapas) de TRV-1376. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 7,91 (s, 1H), 7,85-7,83 (m, 1H), 7,60-7,54 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 6,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,31-5,28 (m, 1H), 3,64 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,55 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,25 (s, 3H). TRV-1377
Figure img0041
[088] 4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (0,3113 g, 1,12 mmol), N-isopropilmetilamina (0,12 mL, 1,12 mmol), NMP (2 mL) e DIPEA (0,20 mL, 1,12 mmol) foi vedada em um tubo e aquecida a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O, 1 N HCl (aq), NaHCO3 (aq) saturado, H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. A anilina bruta e ácido 3-formilbenzeneborônico (0,2189 g, 1,46 mmol) foram vedados em um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3 ciclos). 2 M Na2CO3 (1,7 mL, solução aq) foi adicionado junto a DME (2,5 mL). A solução foi desgaseificada por 10 minutos e, então Pd(PPh3)4 (0,0647 g, 0,056 mmol) foi adicionado tudo de uma vez. O tubo foi novamente vedado e aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. Esse material bruto foi, então, dissolvido em THF (2,5 mL) e resfriado em uma bacia de gelo. A essa solução, foi adicionado CF3TMS (0,33 mL, 2,24 mmol) e, então, TBAF (0,1 mL, solução de 1,0 M em THF). Após 5 minutos, a bacia de gelo foi removida e a mistura foi agitada por um adicional de 2 horas. A solução foi, então, resfriada novamente a 0 °C e TBAF (4,0 mL, 4,0 mmol) foi adicionado, permitiu-se que a mistura esquente em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2S04), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia (15% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,1283 g (31% de rendimento, 4 etapas) de TRV-1377. 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ = 7,74 (s, 1H), 7,68 (dt, J = 5,0, 2,0 Hz, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,18 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,24 (sept, J = 6,5 Hz, 1H), 5,13 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,71 (br s, 1H), 1,30 (d, J = 6,5 Hz, 6 H). TRV-1378
Figure img0042
[089] N-benzil-6-bromo-N- metilbenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amina e ácido 3- formilbenzeneborônico (0,2293 g, 1,53 mmol) foram vedados em um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3 ciclos). 2 M Na2CO3 (1,8 mL, solução aq) foi adicionado junto a DME (2,6 mL). A solução foi desgaseificada por 10 minutos e, então, Pd(PPh3)4 (0,0682 g, 0,059 mmol) foi adicionado tudo de uma vez. O tubo foi novamente vedado e aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2S04), filtrados e concentrados. Esse material bruto foi, então, dissolvido em THF (2,5 mL) e resfriado em uma bacia de gelo. A essa solução, foi adicionado CF3TMS (0,35 mL, 2,36 mmol) e, então, TBAF (0,1 mL, solução de 1,0 M em THF). Após 5 minutos, a bacia de gelo foi removida e a mistura foi agitada por um adicional de 2 horas. A solução foi, então, resfriada novamente a 0 °C e TBAF (4,2 mL, 4,2 mmol) foi adicionado, permitiu-se que a mistura esquente em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2S04), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia (15% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,2683 g (55% de rendimento, 4 etapas) de TRV- 1378. 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ = 7,69 (s, 1H), 7,64 (dt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,35-7,32 (m, 2H), 7,297,26 (m, 3H), 7,23 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,68 (s, 1H). TRV-1379
Figure img0043
[090] 4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (0,3414 g, 1,23 mmol), 2-metilpirrolidina (0,13 mL, 1,23 mmol), NMP (2 mL) e DIPEA (0,21 mL, 1,23 mmol) foi vedada em um tubo e aquecida a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O, 1 N HCl (aq), NaHCO3 (aq) saturado, H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. A anilina bruta e ácido 3-formilbenzeneborônico (0,2398 g, 1,6 mmol) foram vedados em um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3 ciclos). 2 M Na2CO3 (1,9 mL, solução aq) foi adicionado junto a DME (2,8 mL). A solução foi desgaseificada por 10 minutos e, então, Pd(PPh3)4 (0,0716 g, 0,062 mmol) foi adicionado tudo de uma vez. O tubo foi novamente vedado e aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2S04), filtrados e concentrados. Esse material bruto foi, então, dissolvido em THF (2,5 mL) e resfriado em uma bacia de gelo. A essa solução, foi adicionado CF3TMS (0,36 mL, 2,46 mmol) e, então, TBAF (0,1 mL, solução de 1,0 M em THF). Após 5 minutos, a bacia de gelo foi removida e a mistura foi agitada por um adicional de 2 horas. A solução foi, então, resfriada novamente a 0 °C e TBAF (4,3 mL, 4,3 mmol) foi adicionado, permitiu-se que a mistura esquente em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia (15% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,1319 g (28% de rendimento, 4 etapas) de TRV-1379, uma mistura de 1:1:1:1 de diastereômeros devido aos dois centros quirais. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,74 (s, 1H), 7,67 (dt, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,13 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,75-4,71 (m, 1H), 3,87-3,83 (m, 1H), 3,65-3,60 (m, 1H), 2,71 (br s, 1H), 2,24-2,08 (m, 3H), 1,85-1,81 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,5 Hz, 3H). TRV-1380
Figure img0044
[091] N-benzil-6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol- 4-amina e ácido 3-formilbenzeneborônico (0,2488 g, 1,66 mmol) foram vedados em um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3 ciclos). 2 M Na2CO3 (1,9 mL, solução aq) foi adicionado junto a DME (2.9 mL). A solução foi desgaseificada por 10 minutos e, então, Pd(PPh3)4 (0,074 g, 0,064 mmol) foi adicionado tudo de uma vez. O tubo foi novamente vedado e aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. Esse material bruto foi, então, dissolvido em THF (3 mL) e resfriado em uma bacia de gelo. A essa solução foi adicionado CF3TMS (0,28 mL, 1,92 mmol) e, então, TBAF (0,1 mL, solução de 1,0 M em THF). Após 5 minutos, a bacia de gelo foi removida e a mistura foi agitada por um adicional de 2 horas. A solução foi, então, resfriada novamente a 0 °C e TBAF (3,9 mL, 3,9 mmol) foi adicionado, permitiu-se que a mistura esquente em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia (15% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,0655 g (13% de rendimento, 4 etapas) de TRV-1380. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,67 (s, 1H), 7,63 (dt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,497,42 (m, 4H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,22 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,51 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 5,14 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 2,72 (br s, 1H). TRV-1381
Figure img0045
[092] 4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (0,3095 g, 1,11 mmol), piperidina (0,11 mL, 1,11 mmol), NMP (2 mL) e DIPEA (0,19 mL, 1,11 mmol) foram vedados em um tubo e aquecidos a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O, 1 N HCl (aq), NaHCO3 (aq) saturado, H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. A anilina bruta e ácido 3-formilbenzeneborônico (0,2159 g, 1,44 mmol) foram vedados em um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3 ciclos). 2 M Na2CO3 (1,7 mL, solução aq) foi adicionado junto a DME (2,5 mL). A solução foi desgaseificada por 10 minutos e, então Pd(PPh3)4 (0,0647 g, 0,056 mmol) foi adicionado tudo de uma vez. O tubo foi novamente vedado e aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. Esse material bruto foi, então, dissolvido em THF (2,5 mL) e resfriado em uma bacia de gelo. A essa solução, foi adicionado CF3TMS (0,33 mL, 2,22 mmol) e, então, TBAF (0,1 mL, solução de 1,0 M em THF). Após 5 minutos, a bacia de gelo foi removida e a mistura foi agitada por um adicional de 2 horas. A solução foi, então, resfriada novamente a 0 °C e TBAF (3,9 mL, 3,9 mmol) foi adicionado, permitiu-se que a mistura esquente em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia (20% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,3097 g (74% de rendimento, 4 etapas) de TRV- 1381. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,73 (s, 1H), 7,67-7,66 (m, 1H), 7,57-7,51 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,14 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,65 (t, J = 5,5 Hz, 4H), 2,70 (br s, 1H), 1,84-1,77 (m, 4H), 1,74-1,69 (m, 2H). TRV-1382
Figure img0046
[093] 4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (0,3340 g, 1,2 mmol), dietilamina (0,13 mL, 1,2 mmol), NMP (2 mL) e DIPEA (0,21 mL, 1,2 mmol) foram vedados em um tubo e aquecidos a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O, 1 N HCl (aq), NaHCO3 (aq) saturado, H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. A anilina bruta e ácido 3-formilbenzeneborônico (0,2338 g, 1,56 mmol) foram vedados em um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3 ciclos). 2 M Na2CO3 (1,8 mL, solução aq) foi adicionado junto a DME (2,7 mL). A solução foi desgaseificada por 10 minutos e, então, Pd(PPh3)4 (0,0693 g, 0,06 mmol) foi adicionado tudo de uma vez. O tubo foi novamente vedado e aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. Esse material bruto foi, então, dissolvido em THF (2,5 mL) e resfriado em uma bacia de gelo. A essa solução, foi adicionado CF3TMS (0,35 mL, 2,4 mmol) e, então, TBAF (0,1 mL, solução de 1,0 M em THF). Após 5 minutos, a bacia de gelo foi removida e a mistura foi agitada por um adicional de 2 horas. A solução foi, então, resfriada novamente a 0 °C e TBAF (4,2 mL, 4,2 mmol) foi adicionado, permitiu-se que a mistura esquente em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia (20% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,2184 g (50% de rendimento, 4 etapas) de TRV-1382. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,73 (s, 1H), 7,65 (dt, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,11 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,13 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,81 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 2,76 (br s, 1H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 6H). TRV-1383
Figure img0047
[094] 4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (0,3322 g, 1,2 mmol), (2-metoxietil)metilamina (0,13 mL, 1,2 mmol), NMP (2 mL) e DIPEA (0,21 mL, 1,2 mmol) foram vedados em um tubo e aquecidos a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O, 1 N HCl (aq), NaHCO3 (aq) saturado, H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. A anilina bruta e ácido 3-formilbenzeneborônico (0,2338 g, 1,56 mmol) foram vedados em um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3 ciclos). 2 M Na2CO3 (1,8 mL, solução aq) foi adicionado junto a DME (2,7 mL). A solução foi desgaseificada por 10 minutos e, então, Pd(PPh3)4 (0,0693 g, 0,06 mmol) foi adicionado tudo de uma vez. O tubo foi novamente vedado e aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. Esse material bruto foi, então, dissolvido em THF (2,5 mL) e resfriado em uma bacia de gelo. A essa solução, foi adicionado CF3TMS (0,35 mL, 2,4 mmol) e, então, TBAF (0,1 mL, solução de 1,0 M em THF). Após 5 minutos, a bacia de gelo foi removida e a mistura foi agitada por um adicional de 2 horas. A solução foi, então, novamente resfriada a 0 °C e TBAF (4,2 mL, 4,2 mmol) foi adicionado, permitiu-se que a mistura esquente em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia (20% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,2514 g (55% de rendimento, 4 etapas) de TRV-1383. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,75 (s, 1H), 7,68 (dt, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,17 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,13 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,78 (br s, 1H). TRV-1384
Figure img0048
[095] 4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (0,3327 g, 1,2 mmol), N-metiletanamina (0,10 mL, 1,2 mmol), NMP (2 mL) e DIPEA (0,21 mL, 1,2 mmol) foram vedados em um tubo e aquecidos a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O, 1 N HCl (aq), NaHCO3 (aq) saturado, H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. A anilina bruta e ácido 3-formilbenzeneborônico (0,2338 g, 1,56 mmol) foram vedados em um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3 ciclos). 2 M Na2CO3 (1,8 mL, solução aq) foi adicionado junto a DME (2,7 mL). A solução foi desgaseificada por 10 minutos e, então, Pd(PPh3)4 (0,0693 g, 0,06 mmol) foi adicionado tudo de uma vez. O tubo foi novamente vedado e aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. Esse material bruto foi, então, dissolvido em THF (2,5 mL) e resfriado em uma bacia de gelo. A essa solução, foi adicionado CF3TMS (0,35 mL, 2,4 mmol) e, então, TBAF (0,1 mL, solução de 1,0 M em THF). Após 5 minutos, a bacia de gelo foi removida e a mistura foi agitada por um adicional de 2 horas. A solução foi, então, resfriada novamente a 0 °C e TBAF (4,2 mL, 4,2 mmol) foi adicionado, permitiu-se que a mistura esquente em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia (20% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,2528 g (60% de rendimento, 4 etapas) de TRV-1384. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,74 (s, 1H), 7,66 (dt, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,15 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,13 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,00 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,78 (br s, 1H), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H). TRV-1385
Figure img0049
[096] 4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (0,3373 g, 1,2 mmol), tiomorfolina (0,12 mL, 1,2 mmol), NMP (2 mL) e DIPEA (0,21 mL, 1,2 mmol) foram vedados em um tubo e aquecidos a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O, 1 N HCl (aq), NaHCO3 (aq) saturado, H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. A anilina bruta e ácido 3-formilbenzeneborônico (0,2338 g, 1,56 mmol) foram vedados em um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3 ciclos). 2 M Na2CO3 (1,8 mL, solução aq) foi adicionado junto a DME (2,7 mL). A solução foi desgaseificada por 10 minutos e, então, Pd(PPh3)4 (0,0693 g, 0,06 mmol) foi adicionado tudo de uma vez. O tubo foi novamente vedado e aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. Esse material bruto foi, então, dissolvido em THF (2,5 mL) e resfriado em uma bacia de gelo. A essa solução, foi adicionado CF3TMS (0,35 mL, 2,4 mmol) e, então, TBAF (0,1 mL, solução de 1,0 M em THF). Após 5 minutos, a bacia de gelo foi removida e a mistura foi agitada por um adicional de 2 horas. A solução foi, então, resfriada novamente a 0 °C e TBAF (4,2 mL, 4,2 mmol) foi adicionado, permitiu-se que a mistura esquente em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia (20% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,1863 g (39% de rendimento, 4 etapas) de TRV-1385. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,73 (s, 1H), 7,65 (dt, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,34 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,14 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,06 (m, 4H), 2,86 (m, 4H), 2,76 (br s, 1H). TRV-1386
Figure img0050
[097] 4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (8,9 g, 32,0 mmol) e ácido 3-formilbenzeneborônico (5,037 g, 33,6 mmol) foram carregados em um balão. O balão foi evacuado e limpo com argônio (3 ciclos). 2 M Na2CO3 (48 mL, solução aq) foi adicionado junto a DME (72 mL). A solução foi desgaseificada por 15 minutos e, então, Pd(PPh3)4 (1,85 g, 1,6 mmol) foi adicionado tudo de uma vez. O balão foi aquecido a 100 °C por 4 horas. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados para proporcionar 13,3 g de um sólido amarelo que foi uma mistura do produto desejado, material inicial não reagido, o regioisômero errado e o produto bi-acoplado. Purificação do material bruto por meio de cromatografia (0, 5, 10, 15, 20% de Eluição gradiente de EtOAc/hexano) forneceu 1,9412 g (20% de rendimento) de 3-(7- bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-il)benzaldeído. Esse material (1,7903 g, 5,91 mmol) foi, então, dissolvido em THF (12 mL) e resfriado em uma bacia de gelo. A essa solução, foi adicionado CF3TMS (1,75 mL, 11,8 mmol) e, então, TBAF (0,6 mL, solução de 1,0 M em THF). Após 5 minutos, a bacia de gelo foi removida e a mistura foi agitada por um adicional de 2 horas. A solução foi, então, resfriada novamente a 0 °C e TBAF (22 mL, 22 mmol) foi adicionado, permitiu-se que a mistura esquente em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. Esse material bruto foi dissolvido em THF (15 mL) e resfriado a 0 °C. NaH (0,2836 g, 7,09 mmol) foi adicionado por porção e a reação foi agitada por 10 minutos a 0 °C antes de esquentar em temperatura ambiente e agitar por um adicional de 30 minutos. A solução foi, então, novamente resfriada e TBSCl (1,336 g, 8,87 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada de um dia para o outro sob argônio. Resfriada a 0 °C e temperada com NFLCl (aq) saturado e, então, diluída com EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por cromatografia (5% de EtOAc/hexano) para fornecer 1,2744 g (44% de rendimento, 3 etapas) do éter de sililo correspondente como um sólido marrom. Esse material (0,2732 g, 0,56 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e resfriado a -78 °C. nBuLi (0,31 mL, 2,0 M solução em ciclohexano, 0,62 mmol) foi adicionado gota a gota e a solução foi agitada por 30 minutos antes de temperar com NH4Cl (aq) saturado e se permitiu esquentar até a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. Esse material bruto foi dissolvido em THF (10 mL) e resfriado a 0 °C. TBAF (1,2 mL, solução de 1,0 M em THF) foi adicionado e a reação se permitiu esquentar até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi temperada com salmoura. A mistura foi, então, diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2S04), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia.. TRV-1387
Figure img0051
[098] 4,6-dibromobenzo[c][l ,2,5]oxadiazol (0.3832 g, 1.38 mmol), 4-(pirrolidino-l -il)piperidina (0.2127 g, 1.38 mmol), NMP (2 mL) e DIPEA (0.24 mL, 1.38 mmol) foram vedados em um tubo e aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H20 (3x), salmoura e, então, secos (Na2S04), filtrados e concentrados. A anilina bruta e ácido 3-formilbenzeneborônico (0,2698 g, 1,8 mmol) foram vedados em um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3 ciclos). 2M Na2C03 (2.1 mL, solução aq) foi adicionado junto a DME (3.1 mL). A solução foi desgaseificada por 10 minutos e, então, Pd(PPh3)4 (0,0797 g, 0,069 mmol) foi adicionado tudo de uma vez. O tubo foi novamente vedado e aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. Esse material bruto foi, então, dissolvido em THF (2,8 mL) e resfriado em uma bacia de gelo. A essa solução, foi adicionado CF3TMS (0,41 mL, 2,76 mmol) e, então, TBAF (0,1 mL, solução de 1,0 M em THF). Após 5 minutos, a bacia de gelo foi removida e a mistura foi agitada por um adicional de 2 horas. A solução foi, então, resfriada novamente a 0 °C e TBAF (4,8 mL, 4,8 mmol) foi adicionado, permitiu-se que a mistura esquente em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por meio cromatografia (10% de MeOH/DCM) para fornecer 0,1349 g (22% de rendimento, 4 etapas) de TRV-1387. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,73 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,53-7,46 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,08 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,34-4,28 (m, 2H), 3,05-3,00 (m, 2H), 2,65 (br s, 4H), 2,302,27 (m, 1H), 2,06-2,03 (m, 2H), 1,84 (br s, 4H), 1,77-1,66 (m, 3H); 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ = 7,91 (s, 1H), 7,83 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 10 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,97 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,31-5,26 (m, 1H), 4,20 (d, J = 10 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 10 Hz, 2H), 2,52 (s, 4H), 2,26-2,22 (m, 1H), 2,00 (d, J = 10 Hz, 2H), 1,67 (s, 4H), 1,63-1,56 (m, 2H). TRV-1388
Figure img0052
[099] A uma solução de 4,6- dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (0,3106 g, 1,12 mmol) e pirazol (0,0837 g, 1,23 mmol) em THF a -78 °C, foi adicionado NaHMDS (1,2 mL, solução de 1,0 M em THF) gota a gota. A solução foi agitada por 30 minutos, então, aquecida em temperatura ambiente. A solução foi, então, desgaseificada por 5 minutos antes de aquecer a 50 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi temperada com NFLCl (aq) saturado e diluída com EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. A anilina bruta e ácido 3-formilbenzeneborônico (0,2189 g, 1,46 mmol) foram vedados em um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3 ciclos). 2 M Na2CO3 (1,7 mL, solução aq) foi adicionado junto a DME (2,5 mL). A solução foi desgaseificada por 10 minutos e, então, Pd(PPh3)4 (0,0647 g, 0,056 mmol) foi adicionado tudo de uma vez. O tubo foi novamente vedado e aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. Esse material bruto foi, então, dissolvido em THF (2,5 mL) e resfriado em uma bacia de gelo. A essa solução, foi adicionado CF3TMS (0,33 mL, 2,24 mmol) e, então, TBAF (0,1 mL, solução de 1,0 M em THF). Após 5 minutos, a bacia de gelo foi removida e a mistura foi agitada por um adicional de 2 horas. A solução foi, então, resfriada novamente a 0 °C e TBAF (3,9 mL, 3,9 mmol) foi adicionado, permitiu-se que a mistura esquente em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia (20% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,0342 g (8,5% de rendimento, 4 etapas) de TRV- 1388. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8,91 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,84-7,83 (m, 3H), 7,76 (dt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,59-7,52 (m, 2H), 6,62-6,61 (m, 1H), 5,155,12 (m, 1H), 3,40 (d, J = 4,0 Hz, 1H). TRV-1389
Figure img0053
[0100] A uma solução de 4,6- dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (0,3457 g, 1,24 mmol) e 4- metilpirazol (0,11 mL, 1,37 mmol) em THF a -78 °C foi adicionado NaHMDS (1,3 mL, solução de 1,0 M em THF) gota a gota. A solução foi agitada por 30 minutos, então, aquecida em temperatura ambiente. A solução foi, então, desgaseificada por 5 minutos antes de aquecer a 50 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi temperada com NH4Cl (aq) saturada e diluída com EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. A anilina bruta e ácido 3-formilbenzeneborônico (0,2413 g, 1,61 mmol) foram vedados em um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3 ciclos). 2 M Na2CO3 (1,9 mL, solução aq) foi adicionado junto a DME (2,8 mL). A solução foi desgaseificada por 10 minutos e, então, Pd(PPh3)4 (0,0716 g, 0,062 mmol) foi adicionado tudo de uma vez. O tubo foi novamente vedado e aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. Esse material bruto foi, então, dissolvido em THF (2,5 mL) e resfriado em uma bacia de gelo. A essa solução, foi adicionado CF3TMS (0,37 mL, 2,48 mmol) e, então, TBAF (0,1 mL, solução de 1,0 M em THF). Após 5 minutos, a bacia de gelo foi removida e a mistura foi agitada por um adicional de 2 horas. A solução foi, então, resfriada novamente a 0 °C e TBAF (4,3 mL, 4,3 mmol) foi adicionado, permitiu-se que a mistura esquente em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia (20% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,0365 g (7,9% de rendimento, 4 etapas) de TRV- 1389. 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ = 8,68 (s, 1H), 8,28 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,81 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,60-7,54 (m, 2H), 5,16-5,14 (m, 1H), 3,06 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H). TRV-1390
Figure img0054
[0101] 4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (0,3688 g, 1,33 mmol), 4-fluor-N-metilbenzilamina (0,18 mL, 1,39 mmol), NMP (3 mL) e DIPEA (0,26 mL, 1,5 mmol) foram vedados em um tubo e aquecidos a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O, 1 N HCl (aq), NaHCO3 (aq) saturado, H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados para proporcionar 6-bromo-N-(4-fluorbenzil)-N- metilbenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amina. A anilina bruta e ácido 3-formilbenzeneborônico (0,2593 g, 1,73 mmol) foram vedados em um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3 ciclos). 2 M Na2CO3 (2,0 mL, solução aq) foi adicionado junto a DME (3,0 mL). A solução foi desgaseificada por 10 minutos e, então, Pd(PPh3)4 (0,0768 g, 0,066 mmol) foi adicionado tudo de uma vez. O tubo foi novamente vedado e aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. Esse material bruto foi, então, dissolvido em THF (4,0 mL) e resfriado em uma bacia de gelo. A essa solução, foi adicionado CF3TMS (0,39 mL, 2,66 mmol) e, então, TBAF (0,1 mL, solução de 1,0 M em THF). Após 5 minutos, a bacia de gelo foi removida e a mistura foi agitada por um adicional de 2 horas. A solução foi, então, resfriada novamente a 0 °C e TBAF (4,7 mL, 4,7 mmol) foi adicionado, permitiu-se que a mistura esquente em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia (15% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,2675 g (47% de rendimento, 4 etapas) de TRV-1390. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,70 (s, 1H), 7,64 (dt, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,277,24 (m, 3H), 7,04-7,00 (m, 2H), 6,34 (s, 1H), 5,12-5,10 (m, 3H), 3,19 (s, 3H), 2,71 (s, 1H). TRV-1391
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[0102] 4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (8,9 g, 32,0 mmol) e ácido 3-formilbenzeneborônico (5,037 g, 33,6 mmol) foram carregados em um balão. O balão foi evacuado e limpo com argônio (3 ciclos). 2 M Na2CO3 (48 mL, solução aq) foi adicionado junto a DME (72 mL). A solução foi desgaseificada por 15 minutos e, então, Pd(PPh3)4 (1,85 g, 1,6 mmol) foi adicionado tudo de uma vez. O balão foi aquecido a 100 °C por 4 horas. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados para proporcionar 13,3 g de um sólido amarelo que foi uma mistura do produto desejado, material inicial não reagido, o regioisômero errado, e o produto bi-acoplado. Purificação do material bruto por meio de cromatografia (0, 5, 10, 15, 20% de Eluição gradiente de EtOAc/hexano) forneceu 1,9412 g (20% de rendimento) de 3-(7- bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-il)benzaldeído. Esse material (1,7903 g, 5,91 mmol) foi, então, dissolvido em THF (12 mL) e resfriado em uma bacia de gelo. A essa solução, foi adicionado CF3TMS (1,75 mL, 11,8 mmol) e, então, TBAF (0,6 mL, solução de 1,0 M em THF). Após 5 minutos, a bacia de gelo foi removida e a mistura foi agitada por um adicional de 2 horas. A solução foi, então, resfriada novamente a 0 °C e TBAF (22 mL, 22 mmol) foi adicionado, permitiu-se que a mistura esquente em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. Esse material bruto foi dissolvido em THF (15 mL) e resfriado a 0 °C. NaH (0,2836 g, 7,09 mmol) foi adicionado por porção e a reação foi agitada por 10 minutos a 0 °C antes de esquentar em temperatura ambiente e agitar por um adicional de 30 minutos. A solução foi, então, novamente resfriada e TBSCl (1,336 g, 8,87 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada de um dia para o outro sob argônio. Resfriado a 0 °C e temperada com NH4Cl (aq) saturado e, então, diluído com EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por cromatografia (5% de EtOAc/hexano) para fornecer 1,2744 g (44% de rendimento, 3 etapas) de sólido marrom. Esse sólido (0,2647 g, 0,543 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e resfriado a -78 °C. nBuLi (0,30 mL, solução de 2,0 M em ciclohexano, 0,60 mmol) foi adicionado gota a gota e a solução foi agitada por 30 minutos antes de adicionar DMF (0,050 mL, 0,652 mmol). A mistura foi lentamente permitida que esquente em temperatura ambiente. A solução foi, então, resfriada novamente a 0 °C e temperada com NH4Cl (aq) saturado. Essa mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água, salmoura, dried (Na2SO4), filtrados e concentrados para proporcionar o aldeído bruto. O aldeído foi purificado por meio de cromatografia instantânea (10% de EtOAc/hexano) para proporcionar 0,0913 g (39% de rendimento). Esse aldeído foi, então, dissolvido em DCM (1 mL) e pirrolidina (0,026 mL, 0,313 mmol) foi adicionado. A essa mistura, foi, então, adicionado NaHB(OAc)3 (0,0886 g, 0,418 mmol) com agitação vigorosa e a reação foi agitada de um dia para o outro. A reação foi temperada com NaHCO3 (aq) saturado e extraída com DCM. Os extratos combinados foram lavados com água, salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. Esse material foi, então, novamente dissolvido em THF (2 mL) e resfriado a 0 °C. TBAF (0,42 mL, solução de 1,0 M em THF) foi adicionado e a mistura foi agitada de um dia para o outro sob argônio. A reação foi temperado com salmoura e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água, salmoura, secos (Na2SO4) filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia instantânea (5% de MeOH/DCM) para fornecer 0,0181 g (23% de rendimento) de TRV-1391. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ = 7,84 (t, J = 0,5 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1H), 7,72-7,70 (m, 2H), 7,58-7,54 (m, 2H), 5,15 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 2,69 (s, 4H), 1,86-1,84 (m, 4H). TRV-1392
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[0103] N-benzil-6-bromo-N- metilbenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amina (0,3720 g, 1,17 mmol) foi dissolvido em THF (6 mL) sob argônio, e resfriado a -78 °C. nBuLi (0,65 mL, 2,0 M solução em ciclohexano) foi adicionado gota a gota formando uma solução vermelho escuro. Essa mistura foi agitada por 30 minutos em -78 °C e, então, DMF (0,11 mL, 1,4 mmol) foi adicionado rapidamente. Foi permitido que a mistura esquente lentamente em temperatura ambiente. Foi, então, resfriada novamente a 0 °C e temperada com NH4Cl (aq) saturado. Essa mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água, salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados para proporcionar o aldeído bruto. O aldeído foi purificado por meio de cromatografia instantânea (10% de EtOAc/hexano) para proporcionar 0,1737 g (56% de rendimento) do aldeído 4. Esse material (0,1737 g, 0,546 mmol) foi, então, dissolvido em THF (2,0 mL) e resfriado em uma bacia de gelo. A essa solução, foi adicionado CF3TMS (0,16 mL, 1,09 mmol) e, então, TBAF (0,06 mL, solução de 1,0 M em THF). Após 5 minutos, a bacia de gelo foi removida e a mistura foi agitada por um adicional de 2 horas. A solução foi, então, resfriada novamente a 0 °C e TBAF (2,0 mL, 2,0 mmol) foi adicionado, permitiu-se que a mistura esquente em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia (15% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,1094 g (60% de rendimento) de TRV-1392. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,38-7,35 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 4H), 6,26 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,05 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,79 (br s, 1 H). TRV-1397
Figure img0057
[0104] 6-bromo-N-(4-fluorbenzil)-N- metilbenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amina (0,3753 g, 1,12 mmol) foi dissolvido em THF (6 mL) e resfriado a -78 °C. nBuLi (0,62 mL, 2,0 M solução em ciclohexano, 1,23 mmol) foi adicionado gota a gota e a solução foi agitada por 30 minutos antes de adicionar DMF (0,10 mL, 1,34 mmol). A mistura foi agitada sob argônio em -78 °C. Após 3 horas, NH4Cl (aq) saturado foi adicionado e, então, permitiu-se que a mistura esquente em temperatura ambiente. Essa mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água, salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados para proporcionar o aldeído bruto. O aldeído foi purificado por meio de cromatografia instantânea (10% de EtOAc/hexano) para proporcionar 0,1846 g (58% de rendimento). Esse material (0,1846 g, 0,647 mmol) foi, então, dissolvido em THF (3 mL) e resfriado em uma bacia de gelo. A essa solução, foi adicionado CF3TMS (0,19 mL, 1,3 mmol) e, então, TBAF (0,06 mL, solução de 1,0 M em THF). Após 5 minutos, a bacia de gelo foi removida e a mistura foi agitada por um adicional de 2 horas. A solução foi, então, resfriada novamente a 0 °C e TBAF (2,3 mL, 2,26 mmol) foi adicionado, permitiu-se que a mistura esquente em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. Esse material foi purificado por meio de cromatografia (20% de EtOAc/hexano) para proporcionar 0,0794 g (34% de rendimento) TRV-1397 como óleo vermelho. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,26 (s, 1H), 7,24-7,22 (m, 2H), 7,036,99 (m, 2H), 6,23 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 5,02 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,67 (br s, 1H). TRV-1398
Figure img0058
[0105] TRV-1378 (83 mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL) e adicionado gota a gota em uma suspensão de NaH (50 mg) agitação em THF (1 mL) a 0 °C. Uma vez que a adição foi concluída, a bacia fria foi removida e substituída por uma bacia de água em temperatura ambiente. Após 5 minutos, a reação foi resfriada de novo a 0 °C e Mel (100 μL, 0,8 mmol) foi adicionado. A bacia fria foi deixada no lugar e se permitiu que a reação ficasse em temperatura ambiente de um dia para o outro. Após um trabalho padrão e cromatografia instantânea (9:1 Hex/EtOAc), o produto foi isolado como um sólido laranja (54 mg, 63% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,68 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,32 (m, 4H), 6,38 (s, 1H), 5,20 (s, 2H0, 4,61 (q, J = 7 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,29 (s, 3H). TRV-1399
Figure img0059
[0106] 4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (0,9837 g, 3,53 mmol), etilamina (0,29 mL, 3,53 mmol), NMP (5 mL) e DIPEA (0,61 mL, 3,53 mmol) foram vedados em um tubo e aquecidos a 60 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O, 1 N HCl (aq), NaHCO3 (aq) saturado, H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia (3% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,3952 g (46% de rendimento). Esse material (0,1298 g, 0,54 mmol) foi dissolvido em Ac2O (5 mL) e aquecido a 140 °C por 48 horas. Após resfriar em temperatura ambiente, o material foi concentrado para fornecer 4 em 98% de rendimento. Esse material (0,1499 g, 0,52 mmol) foi adicionado a um tubo junto a 3-formilbenzenácido borônico (0,1013 g, 0,676 mmol) e o tubo foi limpo e evacuado com argônio (3 vezes). Na2CO3 (1,6 mL, 3,12 mmol, 2 M de solução aquosa) e DME (2,3 mL) foram adicionados e a solução foi desgaseificada por 10 minutos. Por fim, Pd(PPh3)4 (0,030 g, 0,026 mmol) foi adicionado, o tubo foi vedado e aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (4x), salmoura, secas (Na2SO4), filtrados e concentrados para proporcionar um aldeído bruto 6. Esse aldeído foi, então, dissolvido em THF (3 mL) e resfriado em uma bacia de gelo. A essa solução, foi adicionado CF3TMS (0,08 mL, 0,52 mmol) e, então, TBAF (0,05 mL, solução de 1,0 M em THF). Após 5 minutos, a bacia de gelo foi removida e a mistura foi agitada por um adicional de 2 horas. A solução foi, então, resfriada novamente a 0 °C e TBAF (1,3 mL, 1,3 mmol) foi adicionado, permitiu-se que a mistura esquente em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída de volta. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com H2O (3x), salmoura e, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. Esse material foi purificado por meio de cromatografia (40% de EtOAc/hexano) para proporcionar 0,0327 g (17% de rendimento por 3 etapas) de TRV-1399 como sólido amarelo. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,98 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,687,67 (m, 1H), 7,61-7,57 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 5,19-5,14 (m, 1H), 3,97 (q, J = 10 Hz, 2H), 3,33 (d, J = 5 Hz, 1H), 2,02 (br s, 3H), 1,21 (t, J = 10 Hz, 3H). TRV-1400
Figure img0060
[0107] CsF (0,0052 g, 0,034 mmol) foi adicionado a uma mistura de TRV-1402 (0,1162 g, 0,34 mmol) e CF3TMS (0,10 mL, 0,68 mmol) em THF (3 mL) em temperatura ambiente. Essa solução foi agitada até 100% de conversão de material inicial ser obtido e, então, TBAF (1,2 mL, solução de 1,0 M em THF) foi adicionado, esta foi agitada por um adicional de 16 horas. A reação foi temperada com salmoura e diluída com EtOAc e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (3x), salmoura, secas (Na2SO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por meio de coluna de 10% de EtOAc/hexano e, então, novamente com uma coluna de 5% de EtOAc/hexano para fornecer 0,020 g (13% de rendimento) de TRV-1400 como sólido laranja. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,24-7,21 (m, 2H), 7,17 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,03-6,99 (m, 2H), 6,23 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,30 (br s, 1H), 3,17 (s, 3H). TRV-1401
Figure img0061
[0108] A uma solução de 6-bromo-4- clorobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (372 mg, 1,6 mmol) em NMP (3 mL) em um ampola de 4 dracma foi adicionado isoindolina (238 mg, 2 mmol) e trietilamina (400 μL-, 2,9 mmol). Uma capa foi ajustada de maneira hermética e a reação foi aquecida a 85 °C O/N. A reação foi trabalhada por dilluição com EtOAc (60 mL) e lavagem com 1 M HCl (3 x 20 mL) e salmoura (1 x 20 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4 filtrado e concentrado a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (9:1 Hex/EtOAc) para proporcionar 208 mg (41% de rendimento) de 6-bromo-4-(isoindolin-2- il)benzo[c][1,2,5]oxadiazol. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,38 (m, 4H), 7,26 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,14 (s, 4H). A uma solução do material mencionado acima (200 mg, 0,6 mmol) em DME (4 mL)/Na2CO3 (0,9 mL), foi adicionado ácido 3-formil- fenilborônico (134 mg, 0,9 mmol) e Pd(P(Ph)3)4 (35 mg). O balão foi, então, ajustado com um condensador de refluxo, limpo com argônio e aquecido a 115 °C O/N. A reação foi trabalhada por dilluição com 1 M NaOH (40 mL) e extração com EtOAc (3 x 20 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSO4 e concentrada a vácuo. O material bruto foi fundido a SiO2 (2 g) e purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea (2:1 DCM/Hex) para proporcionar 190 mg (92% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 10,18 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,99 (dm, J = 8 Hz, 2H), 7,70 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,26 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,25 (s, 4 H). A uma solução de agitação do material mencionado acima, (190 mg, 0,55 mmol) e reagente de Rupert (150 mg, 1,1 mmol) em DCM (5 mL) a 0 °C, foi adicionado TBAF (0,1 mL, 1 M THF, 0,1 mmol). Após 30 minutos em temperatura baixa, a bacia fria foi removida e foi permitido que a reação ficasse em TA. Após 3 horas, um excesso de TBAF foi adicionado e a reação foi diluída com DCM. As fases orgânicas foram lavadas com NFLCl saturado, salmoura, e, então, secos com MgSO4 e concentrados a vácuo. O material bruto foi passado através de uma conexão de SiO2 (DCM) e, então, purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea (2:1 DCM/Hex). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,84 (s, 1H), 7,77 (dt, J = 7 Hz, 2 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,43 (m, 4H), 7,23 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,31 (s, 4H), 5,2 (m, 1H), 2,68 (s, 1H). TRV-1402
Figure img0062
[0109] 6-bromo-N-(4-fluorbenzil)-N- metilbenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amina (1,5615 g, 4,65 mmol) foi dissolvido em THF (45 mL) e resfriado a -78 °C. nBuLi (2,6 mL, 2,0 M solução de ciclohexano) foi adicionado gota a gota e a solução foi agitada por 30 minutos a -78 °C. DMF (0,54 mL, 7,0 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a - 78 °C por 3 horas. Essa reação foi, então, temperada com NH4Cl (aq) saturado e se permitiu esquentar lentamente em temperatura ambiente. Essa mistura foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (3x) salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para proporcionar o aldeído bruto. Esse material foi purificado por meio de coluna de 10% de EtOAc/hexano para fornecer 0,7248 g (55% de rendimento) de aldeído. Esse aldeído (0,5615 g, 1,97 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado a uma suspensão agitada de NaH (0,104 g, 2,6 mmol) e fosfonoacetato de trimetila (0,31 mL, 2,17 mmol) em THF (20 mL) a 0 °C. Após a adição ser concluída, a mistura foi agitada de um dia para o outro enquanto esquentava em temperatura ambiente. Após resfriar novamente em 0 °C, a reação foi temperada com NH4Cl (aq) saturado. Essa mistura foi, então, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (3x), salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por meio de 20% de EtOAc/hexano para proporcionar 0,5945 g (88% de rendimento) de TRV-1402 como o trans-isômero. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,64 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,23-7,21 (m, 2H), 7,03-7,00 (m, 2H), 6,46 (d, J = 15 Hz, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 5,10 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,15 (s, 3H). TRV-1403
Figure img0063
[0110] A uma solução de 6-bromo-4- clorobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (353 mg, 1,5 mmol) em NMP (3 mL) em uma ampola de 4 dracma foi adicionado cloridrato de 3- hidroxiazetidina (180 mg, 1,65 mmol) e trietilamina (635 μL, 4,5 mmol). Uma capa foi ajustada de maneira hermética e a reação foi aquecida a 85 °C O/N. A reação foi trabalhada por diluição com EtOAc (60 mL) e lavagem com 1 M HCl (3 x 20 mL) e salmoura (1 x 20 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4 filtrados e concentrados a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (DCM) para proporcionar 264 mg (65% de rendimento) de 1-(6- bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-il)azetidin-3-ol. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,23(s, 1H), 5,95 (s, 1 H), 4,92 (m, 1 H), 4,59 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 2,20 (d, J = 6 Hz, 1 H). a uma agitação de 0 °C, a solução de 1-(6- bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-il)azetidin-3-ol (480 mg, 2 mmol) em NMP (12 mL) foi adicionado Mel (1,4g, 10 mmol) seguido por NaH (200 mg, 8,5 mmol). Com a bacia fria no lugar, foi permitido que a reação ficasse em TA. Após 16 horas, a reação foi temperada cuidadosamente com água, tratada com NH4Cl saturado e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com HCl (2M) seguido por salmoura, seca com MgSO4 e concentrada a vácuo. O material purificado por cromatografia de sucção seca (1:1 DCM/Hex) para proporcionar 46 mg (71% de rendimento). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,22 (d, J = 1 Hz, 1H), 5,92 (s, br, 1H), 4,44 (m, 3H), 4,16 (m, 2H), 3,37 (s, 3H). A uma solução de TKW-I-92 (406 mg, 1,43 mmol) em DME (7 mL)/Na2CO3 (2,1 mL) foi adicionado ácido 3-formil-fenilborônico (322 mg, 2,1 mmol) e Pd(P(Ph)3)4 (80 mg). O balão foi, então, ajustado com um condensador de refluxo, limpo com argônio e aquecido a 115 °C O/N. A reação foi trabalhada por dilluição com 1 M NaOH (40 mL) e extração com EtOAc (3 x 20 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSO4 e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado por filtração de sucção seca (DCM) para proporcionar 411 mg de material. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 10,11 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,93 (dm, J = 8 Hz, 1H), 7,88 (dm, J = 8 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 6,08 (m, 1H), 4,56 (dd, J = 10 Hz / 5 Hz, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,21 (dd, J = 10 Hz / 4 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H). A uma solução de agitação de TKW-I-93 (411 mg, 1,33 mmol) e reagente de Rupert (378 mg, 2,7 mmol) em DCM (13 mL) a 0 °C foi adicionado TBAF (0,2 mL, 1 M THF, 0,2 mmol). Após 30 minutos em temperatura baixa, a bacia fria foi removida e foi permitido que a reação ficasse em TA. Após 3 horas, um excesso de TBAF foi adicionado e a reação foi diluída com DCM. As fases orgânicas foram lavadas com NH4Cl saturado, salmoura, e, então, secos com MgSO4 e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (DCM) para proporcionar 477 mg (94% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,72 (s, amplo, 1H), 7,65 (dt, J = 7 Hz / 2 Hz, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,17 (d, J = 1 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,18 (dm, J = 10 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H). TRV-1404
Figure img0064
[0111] A uma solução de 6-bromo-4- clorobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (355 mg, 1,52 mmol) em NMP (3 mL) em uma ampola de 4 dracma foi adicionado N-metil propargilamina (92 mg, 1,67 mmol) e trietilamina (635 μL, 4,5 mmol). Uma capa foi ajustada de maneira hermética e a reação foi aquecida a 85 °C O/N. A reação foi trabalhada por diluição com EtOAc (60 mL) e lavagem com 1 M HCl (3 x 20 mL) e salmoura (1 x 20 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4 filtrados e concentrados a vácuo. Devido à natureza volátil do SM, o material bruto foi somente 50% convertido. A mistura foi utilizada sem purificação adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,03 (s, 1H, SM), 7,55 (s, 1H, SM), 7,41 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,27 (s, 1H). A uma solução de TKW-I-81 (180 mg, 0,7 mmol) em DME (3 mL)/Na2CO3 (1,0 mL) foi adicionado ácido 3-formil-fenilborônico (152 mg, 1,0 mmol) e Pd(P(Ph)3)4 (40 mg). O balão foi, então, ajustado com um condensador de refluxo, limpo com argônio e aquecido a 115 °C O/N. A reação foi trabalhada por dilluição com 1 M NaOH (40 mL) e extração com EtOAc (3 x 20 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSO4 e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (9:1 Hex/EtOAc) para proporcionar 58 mg de material. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 10,12 (s, IH), 8,17 (m, IH), 7,99 (dm, J = 8 Hz, IH), 7,96 (dm, J = 8 Hz, IH), 7,39 (s, IH), 6,54 (s, IH), 4,71 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,28 (s, I H). A uma solução de agitação de TKW-I-87 (277 mg, 0,94 mmol) e reagente de Rupert (400 mg, 2,8 mmol) em DCM (10 mL) a 0 °C foi adicionado TBAF (0,1 mL, 1 M THF, 0,1 mmol). Após 30 minutos em temperatura baixa, a bacia fria foi removida e foi permitido que a reação ficasse em TA. Após 3 horas, um excesso de TBAF foi adicionado e a reação foi diluída com DCM. As fases orgânicas foram lavadas com NH4Cl saturado, salmoura, e, então, secos com MgSO4 e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (50-80% DCM em Hex). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,76 (m, IH), 7,69 (m, IH), 7,55 (m, 2H), 7,34 (d, J = 1 Hz, I H), 6,55 (d, J = 1 Hz, I H), 5,14 (m, I H), 4,68 (d, J = 2 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,69 (d, J = 4Hz, IH), 2,29 (t, J = 2 Hz, IH). TRV-1405
Figure img0065
[0112] A uma solução de 6-bromo-4- clorobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (388 mg, 1,66 mmol) em NMP (3 mL) em uma ampola de 4 dracma foi adicionado ciclopropilamina (104 mg, 1,83 mmol) e trietilamina (694 μL, 4,9 mmol). Uma capa foi ajustada de maneira hermética e a reação foi aquecida a 85 °C O/N. A reação foi trabalhada por diluição com EtOAc (60 mL) e lavagem com 1 M HCl (3 x 20 mL) e salmoura (1 x 20 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4 filtrados e concentrados a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (DCM) ara dar 264 mg (65% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,32 (m, IH), 6,60 (m, I H), 5,46 (s, amplo, I H), 2,65 (m, I H), 0,94 (m, 2H), 0,74 (m, 2H). A uma solução de TKW-I-88 (214 mg, 0,8 mmol) em DME (3 mL)/Na2CO3 (1,0 mL) foi adicionado ácido 3-formil-fenilborônico (240 mg, 1,6 mmol) e Pd(P(Ph)3)4 (40 mg). O balão foi, então, ajustado com um condensador de refluxo, limpo com argônio e aquecido a 115 °C O/N. A reação foi trabalhada por dilluição com 1 M NaOH (40 mL) e extração com EtOAc (3 x 20 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSO4 e concentrada a vácuo. O material bruto foi fundido a SiO2 (3 g) e purificado por cromatografia de coluna instantânea (9:1 Hex/EtOAc) para proporcionar 100 mg (42% de rendimento) de material. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 10,13 (s, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,69 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,77 (m, 1H), 1,01 (m, 2H), 0,76 (m, 2H). A uma solução de agitação de TKW-I-91 (277 mg, 0,94 mmol) e reagente de Rupert (400 mg, 2,8 mmol) em DCM (10 mL) a 0 °C foi adicionado TBAF (0,1 mL, 1 M THF, 0,1 mmol). Após 30 min em temperatura baixa, a bacia fria foi removida e foi permitido que a reação ficasse em TA. Após 3 horas um excesso de TBAF foi adicionado e a reação foi diluída com DCM. As fases orgânicas foram lavadas com NH4Cl saturado, salmoura, e, então, secas com MgSO4 e concentradas a vácuo. O material bruto purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea (10-15% de EtOAc em Hex) para proporcionar 100 mg (80% de rendimento). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,77 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 6,82 (d, J = 1 Hz, 1H), 5,13 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 0,96 (m, 2H), 0,75 (m, 2H). TRV-1406
Figure img0066
[0113] A uma solução de 1-(6- bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-il)azetidin-3-ol (260 mg, 0,9 mmol) em DME (6 mL)/Na2CO3 (1,5 mL) foi adicionado ácido 3- formil-fenilborônico (225 mg, 0,9 mmol) e Pd(P(Ph)3)4 (45 mg). O balão foi, então, ajustado com um condensador de refluxo, limpo com argônio e aquecido a 115 °C O/N. A reação foi trabalhada por dilluição com 1 M NaOH (40 mL) e extração com EtOAc (3 x 20 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSO4 e concentrada a vácuo para proporcionar 277mg. O material bruto foi um único ponto por TLC e utilizado sem purificação adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 10,12 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,98 (dm, J = 7 Hz, 1H), 7,93 (dm, J = 8 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,63 (m, 2H), 4,19 (2H), 2,28 (m, 1H). A uma solução de agitação de aldeído (277 mg, 0,94 mmol) e reagente de Rupert (400 mg, 2,8 mmol) em DCM (10 mL) a 0 °C foi adicionado TBAF (0,1 mL, 1 M THF, 0,1 mmol). Após 30 minutos em temperatura baixa, a bacia fria foi removida e foi permitido que a reação ficasse em TA. Após 3 horas, um excesso de TBAF foi adicionado e a reação foi diluída com DCM. As fases orgânicas foram lavadas com NH4Cl saturado, salmoura, e, então, secos com MgSO4 e concentrada a vácuo. O material bruto purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea (40% de EtOAc em Hex) para proporcionar 147 mg (42% de rendimento) de TRV-1406. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,76 (s, 1H), 7,69 (dt, J = 7 Hz, 2 Hz, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,16 (q, J = 6 Hz, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,65 (dd, J = 10 Hz / 6 Hz, 2H), 4,20 (dd, J = 10 Hz / 6 Hz, 2H), 2,71 (s, amplo, 1H), 2,22 (s, amplo, 1H). TRV-1408
Figure img0067
[0114] 6-bromo-N-(4-fluorbenzil)-N- metilbenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amina (0,2959 g, 0,88 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e resfriado a -78 °C. nBuLi (0.51 mL, 1.01 mmol, 2.0 M solução em ciclohexano) foi adicionado por gotas e a solução foi agitada por 20 minutos em -78 °C. I2 (1,3 mL, solução de 1,0 M em THF) foi adicionado e a solução foi deixada esquentar lentamente em 0 °C de um dia para o outro. A reação foi temperada com NH4Cl (aq) saturado e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (3x), salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por meio de coluna de 3% de EtOAc/hexano para prover 0,1381 g (41% de rendimento, 89% c.p.) de iodo de arila 8. O iodo de arila (0,.1332 g, 0,348 mmol) e metil propiolato (0,12 mL, 1,39 mmol) foram adicionados a um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3x). O Pd(PPh3)2Cl2 (0,0122 g, 0,0174 mmol), CuI (0,0066 g, 0,0348 mmol) e K2C03 (0,0962 g, 0,696 mmol) foram adicionados. O tubo foi vedado e aquecido a 65 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi lavada com H2O (3x), salmoura, seca (Na2S04), filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por meio de coluna 10% de EtOAc/hexano para fornecer 0,0154 g (13% de rendimento) de TRV-1408. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,42 (s, 1H), 7,21 -7,18 (m, 2H), 7,037,00 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,13 (s, 3H). TRV-1409
Figure img0068
[0115] A uma solução agitada de TRV-1402 (0,5283 g, 1,55 mmol) em DCM (10 mL) a -78 °C foi adicionado DIBAL (3,6 mL, 1,0 M solução em hexano) gota a gota. Uma vez que a adição foi concluída, a reação foi aquecida a -40 °C e agitada sb argônio até consumo completo de material inicial. Temperada com a solução saturada de sal de Rochelle e agitada por 30 minutos. Essa mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (3x), salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O óleo bruto foi purificado por meio de coluna de 50% de EtOAc e hexano para fornecer 0,3740 g (77% de rendimento) de TRV-1409 como um óleo laranja. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,23-7,21 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,02-6,98 (m, 2H), 6,64 (d, J = 15 6,44 (dt, J = 15, 5 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,38 (dd, J = 5 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H). TRV-1410
Figure img0069
[0116] 6-bromo-N-(4-fluorbenzil)-N- metilbenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amina (0,1444 g, 0,43 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e resfriado a -78 °C. nBuLi (0,23 mL, 0,45 mmol, 2,0 M solução de ciclohexano) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada por 30 minutos. Metil cloroformato (0,050 mL, 0,65 mmol) foi, então, adicionado e a reação foi deixada esquentar lentamente em temperatura ambiente. Após resfriar novamente em 0 °C, a reação foi temperada com NH4Cl (aq) saturado. Essa mistura foi, então, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (3x), salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por meio de 15% de EtOAc/hexano para fornecer 0,0234 g (17% de rendimento) de TRV-1410. 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ = 7,88 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,22-7,19 (m, 2H), 7,036,98 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,17 (s, 3H). TRV-1411
Figure img0070
[0117] A uma solução de 6-bromo-4- clorobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (396 mg, 1,7 mmol) em NMP (3 mL) em uma ampola de 4 dracma foi adicionado cloridrato de 3- hidroxipirrolidina (230 mg, 1,83 mmol) e trietilamina (710 μL, 5,1 mmol). Uma capa foi ajustada de maneira hermética e a reação foi aquecida a 85 °C O/N. A reação foi trabalhada por diluição com EtOAc (60 mL) e lavagem com 1 M HCl (3 x 20 mL) e salmoura (1 x 20 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4 filtrada e concentrada a vácuo. A anilina bruta foi utilizada sem purificação adicional. Em uma agitação a 0 °C, à solução de anilina (480 mg, 1,7 mmol) em NMP (10 mL), foi adicionado Mel (1,06 mL mg, 17 mmol) seguido por NaH (200 mg, 8,5 mmol). Com a bacia fria no lugar, foi permitido que a reação ficasse em TA. Após 16 horas, a reação foi temperada cuidadosamente com água, tratada com NH4Cl saturado e extraído em EtOAc (3 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com HCl (2M) seguido por salmoura, e, então, secos com MgSO4 e concentrados a vácuo. O material obtido foi utilizado sem purificação adicional. A uma solução do éter mencionado acima (1,7 mmol) e, DME (8 mL)/Na2CO3 (2,5 mL), foi adicionado ácido 3-formil-fenilborônico (382 mg, 2,6 mmol) e Pd(P(Ph)3)4 (80 mg). O balão foi, então, ajustado com um condensador de refluxo, limpo com argônio e aquecido a 115 °C O/N. A reação foi trabalhada por dilluição com 1 M NaOH (40 mL) e extração com EtOAc (3 x 20 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSO4 e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia instantânea (4:1 Hex/EtOAc) para proporcionar 415 mg de material. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 10,11 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,64 (t, J = 8 Hz, lH), 7,14 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,94 (m, 1H), 3,95 (m, 4H), 3,41 (s, 3H), 2,17 (m, 2H). A uma solução de agitação de aldeído (415mg, 1,33 mmol) e reagente de Rupert (365 μL, 2,6 mmol) em DCM (10 mL) a 0 °C, foi adicionado TBAF (0,2 mL, 1 M THF, 0,2 mmol). Após 30 minutos em temperatura baixa, a bacia fria foi removida e foi permitido que a reação ficasse em TA. Após 3 horas, um excesso de TBAF foi adicionado e a reação foi diluída com DCM. As fases orgânicas foram lavadas com NH4Cl saturado, salmoura, e, então, secas com MgSO4 e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (10-30% de EtOAc em Hex) para proporcionar 240 mg (48% de rendimento) de TRV-1411, uma mistura 1:1:1:1 de diastereômeros devido aos dois centros quirais. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ = 7,90 (s, 1H), 7,82 (dm, J = 7 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 6,93 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,87 (m, 3H), 3,77 (m, 1H), 2,15 (m, 2H). TRV-1412
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[0118] A uma solução de 6-bromo-4-clorobenzo[c] [1,2,5]oxadiazol (355 mg, 1,52 mmol) em NMP (3 mL) em uma ampola de 4 dracma foi adicionado N-metil-N-(2- piridinilmetil)amina (204 mg, 1,67 mmol) e trietilamina (400 μL, 2,9 mmol). Uma capa foi ajustada de maneira hermética e a reação foi aquecida a 85 °C O/N. A reação foi trabalhada por diluição com EtOAc (60 mL) e lavagem com 1 M HCl (3 x 20 mL) e salmoura (1 x 20 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4 filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (4:1 Hex/EtOAc) para proporcionar 293 mg (60% de rendimento) de anilina. A uma solução dessa anilina (293 mg, 0,91 mmol) em DME (5 mL)/Na2CO3 (1,4 mL) foi adicionado ácido 3-formil- fenilborônico (202 mg, 1,4 mmol) e Pd(P(Ph)3)4 (50 mg). O balão foi, então, ajustado com um condensador de refluxo, limpo com argônio e aquecido a 115 °C O/N. A reação foi trabalhada por dilluição com 1 M NaOH (40 mL) e extração com EtOAc (3 x 20 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSO4 e concentrada a vácuo. O material bruto foi fundido a SiO2 (3 g) e purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea (4:1 Hex/EtOAc) para proporcionar 280 mg de aldeído. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 10,01 (s, 1 H), 8,60 (dm, J = 4 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 2 H, 1 H), 7,93 (dt, J = 7 Hz / 2 Hz, 1H), 7,87 (dm, J = 8 Hz, 1 H), 7,64 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,20 (m, 1 H), 6,39 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,37 (s, 3H). A uma solução de agitação de aldeído (280 mg, 0,81 mmol) e reagente de Rupert (230 mg, 1,63 mmol) em DCM (10 mL) a 0 °C, foi adicionado TBAF (0,1 mL, 1 M THF, 0,1 mmol). Após 30 min em temperatura baixa, a bacia fria foi removida e foi permitido que a reação ficasse em TA. Após 3 horas, um excesso de TBAF foi adicionado e a reação foi diluída com DCM. As fases orgânicas foram lavadas com NH4Cl saturado, salmoura, e, então, secas com MgSO4 e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (10% de EtOAc em Hex) para proporcionar 120 mg (35% de rendimento) de TRV-1412. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ = 8,51 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,80 (dm, J = 8 Hz, 1 H), 7,74 (td, J = 8 Hz / 2 Hz, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,95 (d, J = 5 Hz, 1 H), 5,27 (m, 3H), 3,36 (s, 3H). TRV-1413
Figure img0072
[0119] A uma solução de 6-bromo-4- clorobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (360 mg, 1,54 mmol) em NMP (3 mL) em uma ampola de 4 dracma foi adicionado N-metil-N-(3- piridinilmetil)amina (207 mg, 1,69 mmol) e trietilamina (400 μL, 2,9 mmol). Uma capa foi ajustada de maneira hermética e a reação foi aquecida a 85 °C O/N. A reação foi trabalhada por diluição com EtOAc (60 mL) e lavagem com 1 M HCl (3 x 20 mL) e salmoura (1 x 20 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4 filtrados e concentrados a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (5% de EtOAc em DCM) para proporcionar 247 mg (50% de rendimento) de anilina. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ = 8,50 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 5 Hz / 1 Hz, 1H), 7,64 (dm, J = 8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8 Hz / 5 Hz, 1H), 6,35 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,21 (s, 3H). A uma solução de anilina (247 mg, 0,77 mmol) em DME (4 mL)/Na2CO3 (1,1 mL) foi adicionado ácido 3-formil-fenilborônico (173 mg, 1,2 mmol) e Pd(P(Ph)3)4 (40 mg). O balão foi, então, ajustado com um condensador de refluxo, limpo com argônio e aquecido a 115 °C O/N. A reação foi trabalhada por dilluição com 1 M NaOH (40 mL) e extração com EtOAc (3 x 20 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSO4 e concentrada a vácuo para proporcionar 312 mg de aldeído bruto. A uma solução de agitação de aldeído (0,77 mmol) e reagente de Rupert (400 mg, 2,8 mmol) em DCM (8 mL) a 0 °C, foi adicionado TBAF (0,1 mL, 1 M THF, 0,1 mmol). Após 30 minutos em temperatura baixa, a bacia fria foi removida e foi permitido que a reação ficasse em TA. Após 3 horas, um excesso de TBAF foi adicionado e a reação foi diluída com DCM. As fases orgânicas foram lavadas com NH4Cl saturado, salmoura, secas com MgSO4 e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (2% de MeOH em DCM). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,51 (m, 2H), 7,70-7,55 (m, 3H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,14 (m, 3H), 4,24 (s, amplo, 1H), 3,19 (s, 3H). . TRV-1414
Figure img0073
[0120] A uma solução de 6-bromo-4- clorobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (357 mg, 1,5 mmol) em NMP (3 mL) em uma ampola de 4 dracma foi adicionado 4- metoxibenzilamina (230 mg, 1,65 mmol) e trietilamina (400 μL, 2,9 mmol). Uma capa foi ajustada de maneira hermética e a reação foi aquecida a 85 °C O/N. A reação foi trabalhada por diluição com EtOAc (60 mL) e lavagem com 1 M HCl (3 x 20 mL) e salmoura (1 x 20 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4 filtrados e concentrados a vácuo. A anilina bruta foi utilizada sem purificação adicional. Em uma agitação a 0 °C, à solução de anilina (220 mg, 0,6 mmol) em NMP (5 mL) foi adicionado NaH (151 mg, 6,3 mmol). Após a evolução de gáster cessado, Mel (446 mg, 3,1 mmol) foi adicionado gota a gota. Com a bacia fria no lugar, foi permitido que a reação ficasse em TA. Após 16 horas, a reação foi temperada cuidadosamente com água, tratada com NH4Cl saturado e extraída em EtOAc (3 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com MgSO4 e concentrados a vácuo. A anilina obtida foi utilizada sem purificação adicional. A uma solução de anilina (0,6 mmol) em DME (4 mL)/Na2CO3 (1,0 mL), foi adicionado ácido 3-formil-fenilborônico (142 mg, 0,9 mmol) e Pd(P(Ph)3)4 (45 mg). O balão foi, então, ajustado com um condensador de refluxo, limpo com argônio e aquecido a 115 °C O/N. A reação foi trabalhada por dilluição com 1 M NaOH (40 mL) e extração com EtOAc (3 x 20 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSO4 e concentrada a vácuo para proporcionar 220 mg de material bruto. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 10,1 (s, 1 H), 8,1 (s, 1H), 7,9 (m, 2H), 7,7 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 6,9 (d, J = 6 Hz, 2H), 6,4 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,2 (s, 3H). A uma solução de agitação de aldeído (220 mg, 0,59 mmol) e reagente de Rupert (168 mg, 1,2 mmol) em DCM (6 mL) a 0 °C, foi adicionado TBAF (0,1 mL, 1 M THF, 0,1 mmol). Após 30 minutos em temperatura baixa, a bacia fria foi removida e foi permitido que a reação ficasse em TA. Após 3 horas, um excesso de TBAF foi adicionado e a reação foi diluída com DCM. As fases orgânicas foram lavadas com NH4Cl saturado, salmoura, e, então, secas com MgSO4 e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (20% de EtOAc em Hex). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,7 (s, 1H), 7,6 (dt, J = 7 Hz, 1 Hz, 1H), 7,5 (m, 2 H), 7,19 (m, 3H), 6,8 (d, J= 8 Hz, 2 H), 6,3 (s, 1H), 5,1 (m, 1 H), 5,0 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,2 (s, 3H). TRV-1415
Figure img0074
[0121] A uma solução de 6-bromo-4- clorobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (345 mg, 1,5 mmol) em NMP (3 mL) em uma ampola de 4 dracma foi adicionado 3,5- dimetoxibenzilamina (272 mg, 1,6 mmol) e trietilamina (600 μL, 4,3 mmol). Uma capa foi ajustada de maneira hermética e a reação foi aquecida a 85 °C O/N. A reação foi trabalhada por diluição com EtOAc (60 mL) e lavagem com 1 M HCl (3 x 20 mL) e salmoura (1 x 20 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4 filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi utilizado sem purificação adicioal. Em uma agitação a 0 °C, à solução de anilina (1,5 mmol) em NMP (5 mL), foi adicionado NaH (211 mg, 8,8 mmol). Após a evolução de gás ter cessado, Mel (570 mg, 4 mmol) foi adicionado gota a gota. Com a bacia fria no lugar, foi permitido que a reação ficasse em TA. Após 16 horas, a reação foi temperada cuidadosamente com água, tratada com NH4Cl saturado e extraída em EtOAc (3 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com MgSO4 e concentrados a vácuo. O material bruto foi fundido a SiO2 e relevados (10% de EtOAc em Hex) para proporcionar 163 mg de material. A uma solução de anilina (165 mg, 0,44 mmol) em DME (4 mL)/Na2CO3 (0,7 mL) foi adicionado ácido 3-formil- fenilborônico (98 mg, 0,9 mmol) e Pd(P(Ph)3)4 (40 mg). O balão foi, então, ajustado com um condensador de refluxo, limpo com argônio e aquecido a 115 °C O/N. A reação foi trabalhada por dilluição com 1 M NaOH (40 mL) e extração com EtOAc (3 x 20 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSO4 e concentrada a vácuo para proporcionar 277mg. O material bruto foi utilizado sem purificação adicional. A uma solução de agitação de aldeído (277 mg, 0,4 mmol) e reagente de Rupert (125 mg, 0,8 mmol) em DCM (4 mL) a 0 °C, foi adicionado TBAF (0,1 mL, 1 M THF, 0.1 mmol). Após 30 minutos em temperatura baixa, a bacia fria foi removida e foi permitido que a reação ficasse em TA. Após 3 horas, um excesso de TBAF foi adicionado e a reação foi diluída com DCM. As fases orgânicas foram lavadas com NH4Cl saturado, salmoura, e, então, secas com MgSO4 e concentradas a vácuo. O material bruto foi fundido a SiO2 (3 g) purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea (10-20% de EtOAc em Hex). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,7 (s, 1H), 7,6 (dt, 7 Hz, 1 Hz, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 6,4 (m, 1H), 6,3 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 5,0 (s, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 2,7 (s, amplo, 1H). TRV-1416
Figure img0075
[0122] TRV-1397 (0,0768 g, 0,22 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e resfriado a 0 °C. NaH (0,0132 g, 0,33 mmol) foi adicionado e a suspensão foi agitada por 30 minutos. Iodometano (0,03 mL, 0,44 mmol) foi, então, adicionado e a reação foi agitada de um dia para o outro enquanto esquentava em temperatura ambiente. A mistura foi, então, resfriada novamente a 0 °C e temperada com cloreto de amônia saturada. A mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O material bruto foir, então, purificado por meio de uma coluna de 10% de EtOAc/hexano para fornecer 0,0259 g (32% de rendimento) de TRV-1416 como óleo laranja. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,30-7,27 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,07-7,04 (m, 2H), 6,22 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,52 (q, J = 5 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,20 (s, 3H). TRV-1417
Figure img0076
[0123] A uma solução de cloreto de oxalila (0,032 mL, 0,37 mmol) em DCM (1 mL) a -78 °C, foi adicionada uma solução de DMSO (0,024 mL, 0,34 mmol) em DCM (1,1 mL). A solução foi agitada por 5 minutos e, então, a solução de TRV- 1397 (0,1097 g, 0,31 mmol) em DCM (1,0 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada por um adicional de 15 minutos. TEA (0,22 mL, 1,55 mmol) foi adicionado em uma porção, a reação foi agitada por 10 minutos a -78 °C e, então, permitiu-se aquecer a temperatura ambiente. A mistura foi, então, diluída com água e acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída de novo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para proporcionar a trifluorcetona bruta. Esse material foi, então, purificado por meio de cromatografia instantânea (30% de EtOAc/hexano) para proporcionar 0,0356 g (32% de rendimento) de TRV-1417 como óleo laranja. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (m, 2H), 7,04-7,00 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,23 (s, 3H). TRV-1418
Figure img0077
[0124] TRV-1421 (0,3511 g, 1,17 mmol) foi dissolvido em DCM (50 mL) e reagente Dess-Martin (1,4845 g, 3,5 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada por 40 minutos e, então, foi temperada com NaHCO3 (aq) saturado e Na2S2O3 em excesso. A mistura foi agitada até todos os sólidos dissolvidos e, então, foi extraída diversas vezes com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 saturado, secos (NA2SO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por meio de coluna de 10% de EtOAc/hexano para fornecer 0,2322 g (66 % de rendimento) de TRV-1418 como sólido laranja. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,74 (s, 1H), 7,22-7,19 (m, 2H), 7,02-6,97 (m,2H), 6,74 (s, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,65 (s, 3H). TRV-1419
Figure img0078
[0125] A uma solução de agitação de 6-bromo-4- (isoindolin-2-il)benzo[c][1,2,5]oxadiazol (158 mg, 0,3 mmol) em THF (5 mL) a -78 °C, foi adicionado n-BuLi (0,25 mL, 2 M). Após agitação por 30 minutos em temperatura baixa, oxatenanona (72 mg, 1 mmol) dissolvida em THF (4 mL). A bacia fria foi removida e foi permitido que a reação ficasse em TA e monitorada por TLC. A reação foi trabalhada com HCl diluído e extraído em EtOAc (3 x 20 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada a vácuo. O material bruto foi fundido a SiO2 (3 g) e purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea (DCM modificado com MeOH) para proporcionar 40 mg de material. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ = 7,5 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 6,6 (s, 1H) 6,5 (s, 6,5 (s, 1H), 5,1 (s, 4H), 4,8 (m, 4H). TRV-1420
Figure img0079
[0126] A uma solução de agitação de 6-bromo-4- (isoindolin-2-il)benzo[c][1,2,5]oxadiazol (98 mg, 0,3 mmol) em THF (3 mL) a -78 °C foi adicionado n-BuLi (0,15 mL, 2 M). Após agitação por 30 min em temperatura baixa, DMF seco (0,5 mL) foi adicionado e a reação foi agitada por uma hora adicional, antes de ser temperado com MeOH seguido por HCl (4 M). Foi permitido que a reação ficasse em TA, diluída com água e extraída em DCM (3 x 20 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada a vácuo. O material bruto foi fundido a SiO2 (3 g) e purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea (1:1 DCM/Hex) para proporcionar 71 mg de material. A uma solução de agitação de aldeído (71 mg, 0,26 mmol) e reagente de Rupert (74 mg, 0,52 mmol) em DCM (3 mL) a 0 °C, foi adicionado TBAF (0,1 mL, 1 M THF, 0,1 mmol). Após 30 minutos, em temperatura baixa a bacia fria foi removida e foi permitido que a reação ficasse em TA. Após 3 horas, um excesso de TBAF foi adicionado e a reação foi diluída com DCM. As fases orgânicas foram lavadas com NH4Cl saturado, salmoura, e, então, secas com MgSO4 e concentradas a vácuo. O material bruto purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea (DCM). 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ = 7,50 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,27 (s, 1H),7,11 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,29 (m, 1H), 5,09 (s, 4H). TRV-1421
Figure img0080
[0127] 6-bromo-N-(4-fluorbenzil)-N- metilbenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amina (0,8514 g, 2,53 mmol) foi dissolvido em THF (25 mL) e resfriado a -78 °C. nBuLi (1,3 mL, 2,0 M solução em ciclohexano) foi adicionado gota a gota a -78 °C e a reação foi, então, agitada por 15-20 minutos. Acetaldeído (0,21 mL, 3,8 mmol) foi, então, adicionado e a reação foi deixada esquentar lentamente em temperatura ambiente. A solução foi novamente resfriada a 0 °C e temperada com cloreto de amônia saturado. A mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi, então, purificado por meio de uma coluna de 40% de EtOAc/hexano para produzir 0,5340 g (70% de rendimento) de TRV-1421 como óleo laranja. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,24-7,21 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,02-6,98 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,87 (q, J = 5 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), 1,90 (s, 1H), 1,51 (d, J = 5 Hz, 3H). TRV- 1422
Figure img0081
[0128] TRV-1421 (0,1381 g, 0,458 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e resfriado a 0 °C. NaH (0,0275 g, 0,687 mmol) foi adicionado e a suspensão foi agitada por 30 minutos. Iodometano (0,06 mL, 0,916 mmol) foi, então, adicionado e a reação foi deixada esquentar em temperatura ambiente. A solução foi novamente resfriada a 0 °C e temperada com cloreto de amônia saturado. A mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi, então, purificado por meio de uma coluna de 10% de EtOAc/hexano para fornecer 0,1243 g (86% de rendimento) de TRV-1422 como óleo amarelo. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,25-7,23 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,02-6,98 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 5,07 (d, J - 15 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 5 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 1,44 (d, J = 5 Hz, 3H). TRV- 1423
Figure img0082
[0129] A uma solução de 6-bromo-4-(isoindolin-2- il)benzo[c][1,2,5]oxadiazol (647 mg, 2,0 mmol) em DME (10 mL)/Na2CO3 (3 mL) foi adicionado ácido 3-acetil-fenilborônico (500 mg, 0,9 mmol) e Pd(P(Ph)3)4 (90 mg). O balão foi, então, ajustado com um condensador de refluxo, limpo com argônio e aquecido a 115 °C O/N. A reação foi trabalhada por dilluição com 1 M NaOH (40 mL) e extração com EtOAc (3 x 20 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSO4 e concentrada a vácuo. O material bruto foi dissolvido em DCM e eluído através de uma conexão curta de SiO2 para proporcionar 456 mg de material que foi adequedo para reações adicionais. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,3 (m, 1H), 8,0 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,6 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,4 (m, 4H), 7,2 (s, 1H), 6,2 (s, 1H), 5,1 (s, 4H), 2,7 (s, 3H). A uma solução de agitação de cetona (222 mg, 0,6 mmol) dissolvida em THF (4 mL) a 0 °C, foi adicionado MeMgBr (0,9 mL, 0,9 mmol). Após 30 minutos em temperatura baixa, a reação foi aquecida a TA e temperada com HCl diluído e extraída em EtOAc (3 x 20 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (DCM). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,8 (m, 1H), 7,5 (m, 2H0, 7,4-7,3 (m, 5H), 7,2 (s, 1H), 5,1 (s, 4H), 1,0 (s, TRV-1424
Figure img0083
[0130] A uma solução de 6-bromo-4-(isoindolin-2- il)benzo[c][1,2,5]oxadiazol (647 mg, 2,0 mmol) em DME (10 mL)/Na2CO3 (3 mL) foi adicionado ácido 3-acetil-fenilborônico (500 mg, 0,9 mmol) e Pd(P(Ph)3)4 (90 mg). O balão foi, então, ajustado com um condensador de refluxo, limpo com argônio e aquecido a 115 °C O/N. A reação foi trabalhada por dilluição com 1 M NaOH (40 mL) e extração com EtOAc (3 x 20 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSO4 e concentrada a vácuo. O material bruto foi dissolvido em DCM e eluído através de uma conexão curta de SiO2 para proporcionar 456 mg de material que foi adequado para reações adicionais. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,3 (m, 1H), 8,0 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,6 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,4 (m, 4H), 7,2 (s, 1H), 6,2 (s, 1H), 5,1 (s, 4H), 2,7 (s, 3H). A uma solução de agitação de cetona (230 mg, 0,65 mmol) dissolvida em MeOH/THF a 0 °C foi adicionado NaBH4 (80 mg, 2 mmol). Uma vez que a reação exotérmica inicial retorcedeu, a bacia fria foi removida e foi permitido que a reação ficasse em TA. A reação foi agitada em TA por 1 hora e, então, derramada em água, após 30 minutos, a reação foi acidificada e extraída em EtOAc (3 x 20 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (DCM). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,7 (s, 1H), 7,6 (dt, J = 10 Hz, 1 Hz), 7,57,3 (m, 6H), 7,1 (s, 1H), 6,2 (s, 1H), 5,2 (s, 4H), 5,0 (m, 1H), 1,9 (m, lh), 1,5 (d, J = 6 Hz, 3H). TRV-1425
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[0131] TRV-1418 (0,1195 g, 0,399 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e resfriado a 0 °C. MeMgBr (0,52 mL, 1,0 M solução em Bu2O) foi adicionado gota a gota e a reação foi agitada até concluir por TLC. A solução foi novamente resfriada a 0 °C e temperada com cloreto de amônia saturado. A mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi, então, purificado por meio de duas colunas consecutivas de 30% de EtOAc/hexano para fornecer 0,0626 g (50% de rendimento) de TRV-1425 como um óleo laranja em aproximadamente 90% cp. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,23-7,20 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,02-6,95 (m, 2H), 6,33 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,12 (s, 3H), 1,59 (s, 6H). TRV-1426
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[0132] A uma solução de 6-bromo-4- clorobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (347 mg, 1,49 mmol) em NMP (3 mL) em uma ampola de 4 dracma, foi adicionado benzenotiol (104 mg, 1,83 mmol) e trietilamina (400 μL, 2,8 mmol). Uma capa foi ajustada de maneira hermética e a reação foi aquecida a 85 °C O/N. A reação foi trabalhada por diluição com EtOAc (60 mL) e lavagem com 1M HCl (3 x 20 mL) e salmoura (1 x 20 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (DCM) para proporcionar 264 mg (65% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,8 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 6,7 (m, 1H). A uma solução de tioéter (220 mg, 0,7 mmol) em DME (6 mL)/Na2CO3 (1,5 mL) foi adicionado ácido 3-acetil-fenilborônico (185 mg, 1,1 mmol) e Pd(P(Ph)3)4 (75 mg). O balão foi, então, ajustado com um condensador de refluxo, limpo com argônio e aquecido a 115 °C O/N. A reação foi trabalhada por dilluição com 1 M NaOH (40 mL) e extração com EtOAc (3 x 20 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSO4 e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado ao pressinar através de uma conexão de SiO2 com DCM. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8,0 (s, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,5 (m, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,1 (m, 1H), 2,6 (s, 3H). A uma solução de agitação de cetone dissolvida em MeOH/THF a 0 °C, foi adicionado NaBH4 (80 mg, 2 mmol). Uma vez que a reação exotérmica inicial retorcedeu, a bacia fria foi removida e foi permitido que a reação ficasse em TA. A reação foi agitada a TA por 1 hora e, então, derramada em água. Após 30 minutos, a reação foi acidificada e extraída em EtOAc (3 x 20 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (DCM). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,7 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,5-7,3 (m, 7H), 7,1 (d, J = 1 Hz, 1H), 4,9 (m, 1H), 1,8 (d, J = 3 Hz, 1H), 1,5 (d, J= 6 Hz, 3H). TRV-1427
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[0133] TRV-1409 (0,2077 g, 0,663 mmol) foi dissolvido em DCM (37 mL) e, então, DMP (0,8436 g, 1,99 mmol) foi adicionado em uma porção. A reação foi agitada por 3 horas e, então, temperada com NaHCO3 (aq) saturado e Na2S2O3 em excesso. Essa mistura foi agitada até todos os sólidos dissolvidos e, então, extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para fornecer o aldeído bruto. Purificação por meio de cromatografia instantânea (20% de EtOAc/hexano) forneceu 0,0556 g (27% de rendimento) do aldeído 4. Esse aldeído (0,0532 g, 0,171 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e resfriado a 0 °C. MeMgBr (0,19 mL, 1,0 M solução em Et2O) foi adicionado gota a gota e a reação foi agitada até concluir por TLC. A reação foi, então, temperada com NH4Cl e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O material bruto foi, então, purificado com cromatografia instantânea para fornecer 0,0262 g (47% de rendimento) de TRV- 1427 como óleo laranja. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,23-7,21 (m, 2H), 7,03-6,99 (m, 3H), 6,59 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 15, 5 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 1,62 (d, J = 5 Hz, 1H), 1,40 (d, J = 10 Hz, 3H). TRV-1428
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[0134] Em uma ampola vedada, 4,6- dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (2,2 g, 8 mmol) foi combinado com, (888 mg, 8,8 mmol), Et3N (3,3 mL, 24 mmol), e NMP (13 mL). A mistura foi aquecida a 85 °C por 2 dias. Nesse momento, a reação foi diluída com 1 M NaOH (150 mL) e o material insolúvel foi removido por filtração. O composto desejado foi precipitado pela adição de HCl (conc.) à camada aquosa e isolado por filtração à vácuo para proporcionar 1- (6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-il)azetidina-3-ácido carboxílico (1,7 g), que foi utilizado sem purificação adicional. O ácido (1,5 g, 5 mmol) foi dissolvido em THF (50 mL) e resfriado a 0 °C. A isso, foi adicionado BH3-THF (10 mL, 10 mmol). Permitiu-se que a reação ficasse em temperatura ambiente de um dia para o outro. No dia seguinte, a reação foi temperada com AcOH e extraída em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com 1 M NaOH até as lavagens permanecerem tornassol azul e, então, concentrada a vácuo. O material bruto foi fundido a SiO2 e purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea (3:2 Hex:EtOAc) para proporcionar 800 mg de (1-(6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4- il)azetidin-3-il)metanol (56% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,05 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,11 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,85 (m, 4H), 3,00 (m, 1H). A uma solução do álcool mencionado acima (400 mg, 1,4 mmol) em DME (7 mL) / Na2CO3 (2,1 mL) foi adicionado ácido 3-formil- fenilborônico (315 mg, 2,1 mmol) e Pd(P(Ph)3)4 (50 mg). O balão foi, então, ajustado com um condensador de refluxo, limpo com argônio e aquecido a 115 °C O/N. A reação foi trabalhada ao derramar em 1 M NaOH (150 mL) e isolar os sólidos resultantes por filtração à vácuo. O material bruto foi purificado ao conectar através de SiO2 (50% de EtOAc em Hex) para proporcionar 350 mg de material, que foi utilizado como é. A uma solução de agitação de aldeído (400 mg, 1,4 mmol) e reagente de Rupert (483 mg, 3,3 mmol) em DCM (13 mL) a 0 °C, foi adicionado TBAF (0,1 mL, 1 M THF, 0,2 mmol). Após 30 minutos em temperatura baixa, a bacia fria foi removida e foi permitido que a reação ficasse em TA. Após agitação de um dia para o outro, um excesso de TBAF foi adicionado e a reação foi diluída com DCM. As fases orgânicas foram lavadas com NH4Cl saturado, salmoura, e, então, secas com MgSO4 e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea (30% de EtOAc em Hex) para proporcionar 150 mg (34% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,72-7,66 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,14 (s, 1H0, 6,04 (s, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,41 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,15 (dd, 2H), 3,93 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,06 1H), 2,82 (s, amplo), 1,63 (s, amplo). TRV-1429
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[0135] 1-(6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4- il)azetidin-3-ol (574 mg, 2,1 mmol) foi dissolvido em DCM (25 mL) e resfriado a -78 °C, e DAST (421 uL, 3,2 mmol) foi adicionado gota a gota e a bacia fria foi removida. Após 2 horas em temperatura ambiente, a reação foi resfriada a 0 °C e temperada com MeOH. A mistura de reação foi, então, diluída com água e extraída com DCM. Os extratos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea (50% de DCM em Hex) para proporcionar o produto como sólido amarelo (160 mg, 27% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,27 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,51 (dm, 2JHF = 57 Hz, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,42 (dm, 3JHF = 23 Hz, 2H). A uma solução de anilina (330 mg, 1,2 mmol) em DME (7 mL)/Na2CO3 (1,8 mL) foi adicionado ácido 3-formil-fenilborônico (270 mg, 1,9 mmol) e Pd(P(Ph)3)4 (50 mg). O balão foi, então, ajustado com um condensador de refluxo, limpo com argônio e aquecido a 115 °C O/N. A reação foi trabalhada ao derramar em 1 M NaOH (150 mL) e isolar a vácuo os sólidos resultantes. O material bruto foi purificado ao conectar através de SiO2 (20% de EtOAc em Hex) e utilizado sem purificação adicional. A uma solução de agitação de aldeído (cerca de 1,0 mmol) e reagente de Rupert (348 mg, 2,0 mmol) em DCM (13 mL) a 0 °C, foi adicionado TBAF (0,1 mL, 1 M THF, 0,2 mmol). Após 30 minutos em temperatura baixa, a bacia fria foi removida e foi permitido que a reação ficasse em TA. Após agitação de um dia para o outro um excesso de TBAF foi adicionado e a reação foi diluída com DCM. As fases orgânicas foram lavadas com NH4Cl saturado, salmoura, e, então, secas com MgSO4 e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (25% de EtOAc em Hex) para proporcionar 300 mg (80% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,72 (s, 1H), 7,66 (dm, J = 10 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,53 (dm, 2JHF = 56 Hz, 1H), 5,14 (m, 1H), 4,64 (m, 2H), 4,42 (ddm, J = 23 Hz / 10 Hz, 2H), 2,73 (s, 1H). TRV-1430
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[0136] TRV-1402 (0,1992 g, 0,58 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) e resfriado a -78 °C. MeLi (0.,0 mL, solução de 1,6 M em Et2O) foi adicionado gota a gota e a reação foi deixada esquentar em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi, então, resfriada novamente a 0 °C e temperada com cloreto de amônia saturado. Essa mistura foi extraída três vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados para proporcionar o álcool bruto. Esse material foi, então, purificado por meio de cromatografia (30% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,0843 g (43% de rendimento) de óleo laranja. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,23-7,21 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,02-6,98 (m, 2H), 6,61 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,42 (d, J 1H), 6,25 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 1,45 (s, 6H). TRV-1431
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[0137] 6-bromo-N-(4-fluorbenzil)-N- metilbenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amina (0,2771 g, 0,82 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) e resfriado a -78 °C. nBuLi (0,43 mL, solução de 2,0 M em ciclohexano) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada por 30 minutos antes de adicionar cloreto de N,N-dimetilcarbamil (0,10 mL, 1,1 mmol) gota a gota. A mistura, então, foi deixada esquentar em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi, então, resfriada novamente a 0 °C e temperada com cloreto de amônia saturado. Essa mistura foi extraída três vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados para proporcionar o amido bruto. Purificação final deste material foi com uma coluna de 50% de EtOAc/hexano para fornecer 16,6 mg (6,2% de rendimento) de óleo laranja. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,23-7,20 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,03-6,99 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,01 (s, 3H). TRV-1432
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[0138] Em uma ampola vedada, 4,6- dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (834 mg, 3 mmol) foi combinado com cloridrato de azetidina (309 mg, 3,3 mmol), Et3N (1,25 mL, 9 mmol), e NMP (6 mL). A mistura foi aquecida a 85 °C por 2 dias. O material brutofoi precipitado ao derramar a mistura de reação em água (150 mL). O material bruto foi conectada através de SiO2 (10% de EtOAc em Hex) para proporcionar (540 mg) um sólido laranja que NMR apresentou ser uma mistura 2:1 do material inicial e 4- (azetidin-1-il)-6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,05 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,33 (m, 4H), 2,53 (m, 2H). A uma solução de 4-(azetidin-l-il)-6- bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (322 mg, 1,27 mmol) em DME (7 mL)/Na2CO3 (2,0 mL) foi adicionado ácido 3-formil- fenilborônico (286 mg, 1,9 mmol) e Pd(P(Ph)3)4 (50 mg). O balão foi, então, ajustado com um condensador de refluxo, limpo com argônio e aquecido a 115 °C O/N. A reação foi trabalhada ao derramar em 1 M NaOH (150 mL) e isolar a vácuo os sólidos resultantes. O material bruto foi purificado ao conectar através de SiO2 (DCM) para proporcionar 280 mg de material que foi utilizado como é. A uma solução de agitação do aldeído (411 mg, 1,33 mmol) e reagente de Rupert (378 mg, 2,7 mmol) em DCM (13 mL) a 0 °C foi adicionado TBAF (0,2 mL, 1 M THF, 0,2 mmol). Após 30 minutos em temperatura baixa, a bacia fria foi removida e foi permitido que a reação ficasse em TA. Após 3 horas, um excesso de TBAF foi adicionado e a reação foi diluída com DCM. As fases orgânicas foram lavadas com NH4Cl saturado, salmoura, e, então, secas com MgSO4 e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (DCM) para proporcionar 477 mg (94% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,72 (s, lh), 7,66 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,12 (q, J = 7 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 8 Hz, 4H), 2,74 (s, br, 1H), 2,53 (p, J = 7 Hz, 2H). TRV-1433
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[0139] l-(6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4- il)azetidina-3-ácido carboxílico (-600 mg, 2 mmol) foi dissolvido em MeOH (100 mL) e H2SO4 (2 gotas) foram adicionados. Um condensador de refluxo foi ajustado e a reação foi sujeita a refluxo suavemente por 24 horas. Nesse momento, a reação foi diluída com EtOAc (200 mL) e extraída com água (3 x 100 mL). O material bruto foi fundido a SiO2 e purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea (DCM) para proporcionar essencialmente uma produção quantitativa (2,08 mmol). O éster (650 mg, 2,08 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL) e resfriado a 0 °C. A isso, foi adicionado MeMgBr (6 mL, 6 mmol). Após 30 minutos em temperatura baixa, a reação foi colocada em TA e seguida por TLC. Quando a reação foi considerada concluída, a mistura foi resfriada de novo a 0 °C e temperada cuidadosamente com NH4Cl aquoso. A mistura foi, então, extráida em EtOAc (3 x 100 mL), seca com MgSO4 e concentrada a vácuo. O material bruto foi fundido a SiO2 e purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea (20% de Acetona em Hex) para proporcionar 474 mg de 2-(1-(6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4- il)azetidin-3-il)propan-2-ol (73% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,20 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,26 (m, 4H), 2,87(m, 1H), 1,38 (s,lH), 1,26 (s, 6H). A uma solução de agitação do álcool terciário (223 mg, 0,71 mmol), dissolvido em THF (10 mL) e resfriado a 0 °C, foi adicionado NaH (600 mg, 20 mmol). Uma vez que a ebulição inicial retrocedeu, Mel (1,14 g, 8 mmol) foi adicionado por gotas e a mistura de reação foi deixada chegar a TA. Após 18 horas, a reação foi resfriada de novo a 0 °C e NH4Cl foi adicionado cuidadosamente. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL), lavada com salmoura, (1 x 50 mL) e concentrada a vácuo. O material bruto foi, então, purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea (10% de Acetona em Hex). A uma solução do éter (193 mg, 0,6 mmol) em DME (4 mL)/Na2CO3 (2M, 0,9 mL), foi adicionado ácido 3-formil-fenilborônico (133 mg, 0,9 mmol) e Pd(P(Ph)3)4 (40 mg). O balão foi, então, ajustado com um condensador de refluxo, limpo com argônio e aquecido a 110 °C O/N. A reação foi trabalhada ao derramar em 1 M NaOH (150 mL) e isolar a vácuo os sólidos resultantes. O aldeído bruto foi purificado ao conectar através de SiO2 (20% de EtOAc em Hex) para proporcionar 184 mg de material que foi utilizado como é. A uma solução de agitação de aldeído (400 mg, 1,4 mmol) e reagente de Rupert (483 mg, 3,3 mmol) em DCM (13 mL) a 0 °C, foi adicionado TBAF (0,1 mL, 1 M THF, 0,2 mmol). Após 30 minutos em temperatura baixa, a bacia fria foi removida e foi permitido que a reação ficasse em TA. Após agitação de um dia para o outro, um excesso de TBAF foi adicionado e a reação foi diluída com DCM. As fases orgânicas foram lavadas com NH4Cl saturado, salmoura, e, então, secos com MgSO4 e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (30% de EtOAc em Hex) para proporcionar 90 mg (41% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,72 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,25 (m, 4H), 3,24 (s, 3H), 2,96 (m, 1H). TRV-1434
Figure img0093
[0140] A uma solução de agitação de (1-(6- bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-il)azetidin-3-il)metanol (427 mg, 1,58 mmol) dissolvida em NMP (10 mL) e resfriada a 0 °C, foi adicionado NaH (758 mg, 20 mmol). Uma vez que a ebulição inicial retrocedeu, Mel (2,24 g, 10 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura de reação foi deixado para chegar em TA. Após 18 horas, a reação foi resfriada de novo a 0 °C e NH4Cl foi adicionado cuidadosamente. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL), lavada com salmoura, (1 x 50 mL) e concentrada a vácuo. O material bruto foi, então, purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea (10% de EtOAc em Hex). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,16 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,3 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,6 (d, J = 6 Hz 2H), 3,40 (s, 3H), 3,08 (m, 1H). A uma solução do éter de metila (245 mg, 0,8 mmol) em DME (5 mL)/Na2CO3 (2M, 1,2,0 mL) foi adicionado ácido 3-formil-fenilborônico (184 mg, 1,9 mmol) e Pd(P(Ph)3)4 (40 mg). O balão foi, então, ajustado com um condensador de refluxo, limpo com argônio e aquecido a 110 °C O/N. A reação foi trabalhada ao derramar em 1 M NaOH (150 mL) e isolar a vácuo os sólidos resultantes. O material bruto foi purificado ao conectar através de SiO2 (DCM) para proporcionar 214 mg de aldeído que foi utilizado como é. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 10,11 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,42 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,65 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,11 (m, 1H). A uma solução de agitação do aldeído (214 mg, 1,33 mmol) e reagente de Rupert (298 mg, 2,1 mmol) em DCM (13 mL) a 0 °C foi adicionado TBAF (0,2 mL, 1 M THF, 0,2 mmol). Após 30 minutos em temperatura baixa, a bacia fria foi removida e foi permitido que a reação ficasse em TA. Após 3 horas, um excesso de TBAF foi adicionado e a reação foi diluída com DCM. As fases orgânicas foram lavadas com NH4Cl saturado, salmoura, e, então, secos com MgSO4 e concentrados a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (30% de EtOAc em Hex) para proporcionar 150 mg (94% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,71 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,11 (m 1H), 4,38 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,64 (d, J = 7 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,09 (m, 1H). TRV-1435
Figure img0094
[0141] 1-(6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4- il)azetidina-3-ácido carboxílico (250 mg, 0,8 mmol) em DME (5 mL)/Na2CO3 (2M, 1,2 mL) foi adicionado ácido 3-formil- fenilborônico (181 mg, 1,2 mmol) e Pd(P(Ph)3)4 (50 mg). O balão foi, então, ajustado com um condensador de refluxo, limpo com argônio e aquecido a 110 °C O/N. A reação foi trabalhada ao derramar em 1 M NaOH (150 mL) e isolar a vácuo os sólidos resultantes. O aldeído bruto foi purificado ao conectar através de SiO2 (30% de EtOAc em Hex) para proporcionar 211 mg de material que foi utilizado como é. A uma solução de agitação de aldeído (211 mg, 0,63 mmol) e reagente de Rupert (266 mg, 1,88 mmol) em DCM (10 mL) a 0 °C, foi adicionado TBAF (0,2 mL, 1 M THF, 0,2 mmol). Após 30 minutos em temperatura baixa, a bacia fria foi removida e foi permitido que a reação ficasse em TA. Após 3 horas, um excesso de TBAF foi adicionado e a reação foi diluída com DCM. As fases orgânicas foram lavadas com NH4Cl saturado, salmoura, e, então, secos com MgSO4 e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (20-40% de gradiente de EtOAc em Hex) para proporcionar 70 mg (27% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,71 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,12 (s, br, 1H), 4,33 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,25 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 2,74 (d, J = 4 Hz, 1H), 1,43 (s, 1H), 1,27 (s, 6H). TRV-1436
Figure img0095
[0142] A uma solução de agitação de 1-(6- bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-il)azetidin-3-ol (280 mg, 1,04 mmol) dissolvido em DCM (10 mL), foi adicionado reagente Dess-Martin (571 mg, 1,3 mmol) dissolvido em DCM (4 mL). Após 1 hora, a reação se tornou turva e um precipitado se formou. O material foi derramado em 1 M NaOH e extraído com TBME, a cetona resultante foi utilizada como é. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,40 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,10 (s, 4H). A uma solução de aagitação, resfriada a 0 °C de cetona (275 mg, 1,03 mmol) dissolvida em THF (10 mL), foi adicionado MeMgBr (1M THF, 3 mL). A bacia fria foi deixada no lugar e foi permitido que a reação ficasse em TA por 8 horas. Nesse momento, a mistura foi resfriada novamente e temperada com NH4Cl(aq) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL), seca com MgSO4 e concentrada a vácuo. O álcool terciário bruto foi passado através de uma conexão de SiO2 (DCM) para proporcionar um sólido amarelo. A uma solução de álcool terciário (284 mg, 1 mmol) em DME (6 mL)/Na2CO3 (2M, 1,5 mL) foi adicionado ácido 3-formil-fenilborônico (225 mg, 1,5 mmol) e Pd(P(Ph)3)4 (40 mg). O balão foi, então, ajustado com um condensador de refluxo, limpo com argônio e aquecido a 110 °C O/N. A reação foi trabalhada ao derramar em 1 M NaOH (150 mL) e isolar a vácuo os sólidos resultantes. O material bruto foi purificado ao conectar através de SiO2 (10-30% de EtOAc gradiente em Hex) para proporcionar 250 mg de aldeído que foi utilizado como é. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 10,11 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,30 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,24 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,19 (s, Br, 1H), 1,71 (s, 3H). A uma solução de agitação de aldeído (250 mg, 0,81 mmol) e reagente de Rupert (344 mg, 2,4 mmol) em DCM (10 mL) a 0 °C, foi adicionado TBAF (0,2 mL, 1 M THF, 0,2 mmol). Após 30 minutos em temperatura baixa, a bacia fria foi removida e foi permitido que a reação ficasse em TA. Após 3 horas, um excesso de TBAF foi adicionado e a reação foi diluída com DCM. As fases orgânicas foram lavadas com NH4Cl saturado, salmoura, e, então, secos com MgSO4 e concentrados a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (20-40% de gradiente EtOAc em Hex) para proporcionar 185 mg (60% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,71 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,29 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,22 (d, J = 9 Hz, 2H), 2,71 (s, br, 1H), 2,10 (s, br, 1H), 1,70 (s, 3H). TRV-1437
Figure img0096
[0143] 1-(6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4- il)azetidin-3-ol (0,500 g, 1,85 mmol) foi dissolvido em NMP (2 mL) e resfriado a 0 °C. NaH (0,096 g, 2,4 mmol) foi, então, adicionado por porção e agitação foi continuada até as bolhas cessarem, em cujo ponto, iodo de etila (0,16 mL, 2,0 mmol) foi adicionado. A reação foi deixada esquentar em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi, então, resfriada novamente a 0 °C e temperada com NH4Cl (aq) saturado. Essa mistura foi, então, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x) salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para proporcionar um éter etílico bruto. Esse éter e ácido 3- formilfenilborônico (0,2908 g, 1,94 mmol) foram reunidos em um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3x). DME (4,1 mL) e 2 M Na2CO3 (2,8 mL, 5,6 mmol) foram, então, adicionados, seguidos por Pd(PPh3)4 (0,1075 g, 0,093 mmol). O tubo foi, então, vedado e aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram, então, lavados com água (5x), salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para proporcionar um óleo. Esse óleo bruto foi, então, dissolvido em THF (5,6 mL) e resfriado a 0 °C. CF3TMS (0,41 mL, 2,8 mmol) foi adicionado seguido por TBAF (0,1 mL, solução de 1,0 M em THF). A reação foi, então, agitada por 60 minutos antes de resfriar novamente a 0°C. TBAF (5,6 mL, solução de 1,0 M em THF) foi adicionado e a reação foi deixada esquentar em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi temperada com salmoura e, então, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x), salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para proporcionar um óleo bruto. Esse material foi purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea (20% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,3755 g (51% de rendimento por 3 etapas) de TRV-1437. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ = 7,72 (s, 1H), 7,66-7,64 (m, 1H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,14-5,11 (m, 1H), 4,56-4,54 (m, 3H), 4,18 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,54 (q, J = 5 Hz, 2H), 2,67 (d, J = 5 Hz, 1H), 1,26 (t, J = 5 Hz, 3H). TRV-1438
[0144]
Figure img0097
[0145] 6-bromo-N-(4-fluorbenzil)-N- metilbenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amina (2,085 g, 6,20 mmol) foi adicionado a um tubo que foi, então evacuado e limpo com argônio (3 ciclos). A essa ampola foi, então, adicionado dietilmalonato (1,9 mL, 12,4 mmol), P(tBu)3 (4 mL, 1,98 mmol) e tolueno (18 mL) antes de adicionar Pd2(dba)3 (0,4542 g, 0,496 mmol) e K3PO4 (4,6063 g, 21,7 mmol). O tubo foi, então, vedado e aquecido a 100 °C por 16 horas. A reação foi, então, resfriada e filtrada através de uma conexão de Celite e, então, concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea (15% de EtOAc/hexano) para fornecer 1,257 g (49% de rendimento) de malonato substituído. Esse material (1,2572 g, 3,03 mmol) foi dissolvido em DMSO (30 mL) e NaCl (0,3536 g, 6,05 mmol) e H2O (1,8 mL, 97 mmol) foram, então, adicionados. Essa mistura foi aquecida a 150 °C por 8 horas. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi, então, lavada com H2O (6x), salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para proporcionar o éster etílico bruto. Esse material foi purificado por meio de cromatografia instantânea (10% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,7641 g (73% de rendimento) de sólido laranja. O éster etílico (0,5873 g, 1,71 mmol) foi, então, dissolvido em DCM (20 mL) e resfriado a -78 °C. DIBAL (4,0 mL, solução de 1,0 M em hexano) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada a -78 °C por 5 minutos e, então, aquecida a -30 °C. Após agitação nessa temperatura por 3 horas, foi temperada com metanol e se permitiu esquentar até a temperatura ambiente. Água (5 mL) e Na2SO4 foram adicionados, a mistura foi agitada por 30 minutos e, então, filtrada para proporcionar uma mistura do aldeído e álcool. Essa mistura foi obtida em DCM (50 mL) e, então, DMP (0,7253 g, 1,71 mmol) foram adicionados com agitação vigorosa. Após 60 minutos, a reação foi temperada com NaHCO3 aquoso saturado e Na2S2O3 em excesso, a agitação foi continuada até todos os sólidos dissolvidos. A mistura foi, então, extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi, então, purificado por meio de cromatografia instantânea (20% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,0726 g (14% de rendimento, 2 etapas) de aldeído 9. Esse aldeído (0,0726 g, 0,243 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e resfriado a 0 °C. CF3TMS (0,05 mL) foi adicionado seguido por TBAF (0,03 mL, solução de 1,0 M em THF). A mistura foi agitada por 60 minutos e, então, TBAF (0,46 mL, solução de 1,0 M em THF) foi adicionado e a reação foi agitada de um dia para o outro. A reação foi, então, temperada com salmoura e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x), salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para proporcionar um óleo bruto. Esse material foi purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea (20% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,0349 g (39% de rendimento) de TRV-1438. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ = 7,23-7,21 (m, 2H), 7,03-6,99 (m, 3H), 6,01 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,23 (br s, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,03 (dd, J = 14, 2,5 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 14, 10 Hz, 1H), 2,21 (s, 1H).. TRV-1439
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[0146] 6-bromo-N-(4-fluorbenzil)-N- metilbenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amina (2,085 g, 6,20 mmol) foi adicionado a um tubo que foi, então evacuado e limpo com argônio (3 ciclos). A essa ampola foi, então, adicionada dietilmalonato (1,9 mL, 12,4 mmol), P(tBu)3 (4 mL, 1,98 mmol) e tolueno (18 mL) antes de adicionar Pd2(dba)3 (0,4542 g, 0,496 mmol) e K3PO4 (4,6063 g, 21,7 mmol). O tubo foi, então, vedado e aquecido a 100 °C por 16 horas. A reação foi, então, resfriada e filtrada através de uma conexão de Celite e, então, concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea (15% de EtOAc/hexano) para fornecer 1,257 g (49% de rendimento) do composto 2. Esse material (1,2572 g, 3,03 mmol) foi dissolvido em DMSO (30 mL) e NaCl (0,3536 g, 6,05 mmol) e H2O (1,8 mL, 97 mmol) foram, então, adicionados. Essa mistura foi aquecida a 150 °C por 8 horas. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi, então, lavada com H2O (6x), salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para proporcionar éster etílico bruto. Esse material foi purificado por meio de cromatografia instantânea (10% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,7641 g (73% de rendimento) de sólido laranja. Esse material (0,1736 g, 0,506 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) e resfriado a -78 °C. MeLi (0,70 mL, solução de 1,6 M em Et20) foi adicionado gota a gota, e a reação foi deixada esquentar lentamente em temperatura ambiente. Foi, então, resfriada novamente a 0 °C e temperada com cloreto de amônia. Essa mistura foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (3x), salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados para proporcionar um resíduo bruto. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia instantânea (20% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,0288 g (17% de rendimento) do álcool terciário TRV-1439. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ = 7,24-7,21 (m, 2H), 7,05-6,99 (m, 2H), 6,94 (s, 6,08 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,1 1 (s, 3H), 2,76 (s, 2H), 1,40 (s, 1 H), 1,27 (s, 6H). TRV-1440
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[0147] A uma solução de 4-(azetidin-1-il)-6- bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (480 mg, 0,6 mmol) em DME (11 mL)/Na2CO3 (2M, 2,8 mL) foi adicionado ácido 3-carbóxi- fenilborônico (470 mg, 2,8 mmol) e Pd(P(Ph)3)4 (93 mg). O balão foi, então, ajustado com um condensador de refluxo, limpo com argônio e aquecido a 100 °C O/N. A reação foi trabalhada ao derramar em 1 M HCl (150 mL) e isolar a vácuo os sólidos resultantes. O ácido bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea (DCM 1% AcOH) ppara dar 330 mg de material que foi utilizado como é. A uma solução de agitação desse ácido (110 mg, 0,37 mmol) dissolvido em NMP (2 mL) foi adicionado DIPEA (130 μL, 0,74 mmol) e piperazina (230 mg, 0,37 mmol). Após a mistura estar homogênea, HATU (140 mg, 0,37 mmol) foi adicionado e foi deixado que a reação agite. Após 1 hora em TA, a reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e diluída com água. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (50-100% de EtOAc em Hex) para proporcionar (20 mg) 14% de rendimento. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,66 (m, 2H), 7,50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,34 (t, J = 7 Hz, 4H), 3,79 (s, amplo, 2H), 3,43 (s, amplo, 2H), 2,97 (s, amplo, 2H), 2,82 (s, amplo, 2H), 2,61 (s, 1H), 2,53 (p, J = 7 Hz, 2H). TRV-1441
Figure img0100
[0148] A uma solução de 4-(azetidin-1-il)-6- bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (480 mg, 0,6 mmol) em DME (11 mL)/Na2CO3 (2M, 2,8 mL) foi adicionado ácido 3-carbóxi- fenilborônico (470 mg, 2,8 mmol) e Pd(P(Ph)3)4 (93 mg). O balão foi, então, ajustado com um condensador de refluxo, limpo com argônio e aquecido a 100 °C O/N. A reação foi trabalhada ao derramar em 1 M HCl (150 mL) e isolar a vácuo os sólidos resultantes. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (DCM 1% AcOH) para proporcionar 330 mg de material que foi utilizado como é. A uma solução de agitação desse ácido (165 mg, 0,56 mmol) dissolvida em NMP (2 mL), foi adicionado DIPEA (300 μL-, 1,7 mmol) e ciclopropilamina (55 mg, 0,59 mmol). Após a mistura estar homogênea, HATU (213 mg, 0,56 mmol) foi adicionado e foi deixado que a reação agite. Após 1 hora em TA, a reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e diluída com água. A fase orgânica foi lavada com ácido (1 M HCl, 1 x 100 mL), base (1M NaOH, 1 x 100 mL) e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (EtOAc) para proporcionar (120 mg) 64 % de rendimento. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ = 7,91 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,33 (m, 6H), 4,07 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,45 (p, J = 7 Hz, 2 H), 2,27 (p, J = 7 Hz, 2H). TRV-1442
Figure img0101
[0149] A uma solução de 4-(azetidin-1-il)-6- bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (480 mg, 0,6 mmol) em DME (11 mL)/Na2CO3 (2M, 2,8 mL) foi adicionado ácido 3-carbóxi- fenilborônico (470 mg, 2,8 mmol) e Pd(P(Ph)3)4 (93 mg). O balão foi, então, ajustado com um condensador de refluxo, limpo com argônio e aquecido a 100 °C O/N. A reação foi trabalhada ao derramar em 1 M HCl (150 mL) e isolar a vácuo os sólidos resultantes. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (DCM 1% AcOH) para proporcionar 330 mg de material que foi utilizado como é. A uma solução de agitação desse ácido (110 mg, 0,37 mmol) dissolvido em NMP (2 mL), foi adicionado DIPEA (130 μL, 0,74 mmol) e morfolina (32 μL, 0,37 mmol). Após a mistura estar homogênea, HATU (140 mg, 0,37 mmol) foi adicionado e foi deixado que a reação agite. Após 1 hora em TA, a reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e diluída com água. A fase orgânica foi lavada com ácido (1 M HCl, 1 x 100 mL), base (1M NaOH, 1 x 100 mL) e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (50-100% de EtOAc em Hex) para proporcionar (40 mg) 29% de rendimento. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,67 (m, 2H), 7,52 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,35 (t, J = 7 Hz, 4H), 3,81 (m, br, 4H), 3,65 (m, br, 2H), 3,49 (m, br, 2H), 2,54 (p, J = 7 Hz, 2H). TRV-1443
Figure img0102
[0150] A uma solução de 4-(azetidin-1-il)-6- bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (480 mg, 0,6 mmol) em DME (11 mL)/Na2CO3 (2M, 2,8 mL) foi adicionado ácido 3-carbóxi- fenilborônico (470 mg, 2,8 mmol) e Pd(P(Ph)3)4 (93 mg). O balão foi, então, ajustado com um condensador de refluxo, limpo com argônio e aquecido a 100 °C O/N. A reação foi trabalhada ao derramar em 1 M HCl (150 mL) e isolar a vácuo os sólidos resultantes. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (DCM 1% AcOH) para proporcionar 330 mg de material que foi utilizado como é. A uma solução de agitação desse ácido (165 mg, 0,56 mmol) dissolvido em NMP (2 mL) foi adicionado DIPEA (300 μL, 1,7 mmol) e cloridrato de azetidina (55 mg, 0,59 mmol). Após a mistura estar homogênea, HATU (213 mg, 0,56 mmol) foi adicionado e foi deixado que a reação agite. Após 1 hora em TA, a reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e diluída com água. A fase orgânica foi lavada com ácido (1 M HCl, 1 x 100 mL), base (1M NaOH, 1 x 100 mL) e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (EtOAc) para proporcionar (120 mg) 64% de rendimento. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ = 7,91 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,33 (m, 6H), 4,07 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,45 (p, J = 7 Hz, 2 H), 2,27 (p, J = 7 Hz, 2H). TRV-1444
Figure img0103
[0151] A uma solução de 4-(azetidin-1-il)-6- bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (480 mg, 0,6 mmol) em DME (11 mL)/Na2CO3 (2M, 2,8 mL) foi adicionado ácido 3-carbóxi- fenilborônico (470 mg, 2,8 mmol) e Pd(P(Ph)3)4 (93 mg). O balão foi, então, ajustado com um condensador de refluxo, limpo com argônio e aquecido a 100 °C O/N. A reação foi trabalhada ao derramar em 1 M HCl (150 mL) e isolar a vácuo os sólidos resultantes. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (DCM 1% AcOH) para proporcionar 330 mg de material que foi utilizado como é. A uma solução de agitação desse ácido (165 mg, 0,56 mmol) dissolvido em NMP (2 mL) foi adicionado DIPEA (300 μL, 1,7 mmol) e cloridrato de 3-hidroxiazetidina (64 mg, 0,59 mmol). Após a mistura estar homogênea, HATU (212 mg, 0,56 mmol) foi adicionado e foi deixado que a reação agite. Após 1 hora em TA, a reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e diluída com água. A fase orgânica foi lavada com ácido (1 M HCl, 1 x 100 mL), base (1M NaOH, 1 x 100 mL) e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (EtOAc) ara dar (60 mg) 30% de rendimento. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ = 7,89 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,50 (m 2H), 4,29 (m, 5H), 4,08 (m, 1H), 3,80 (dd, J = 10 Hz, 2 Hz, 1H), 2,45 (p, J = 7 Hz, 2H). TRV-1445
Figure img0104
[0152] 6-bromo-N-(4-fluorbenzil)-N- metilbenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amina (0,3010 g, 0,895 mmol) e ácido 3-acetilfenilborônico (0,1542 g, 0,940 mmol) foram reunidos em um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3x). DME (2,1 mL) e 2M Na2CO3 (1,4 mL, 2,69 mmol) foram, então, adicionados, seguidos por Pd(PPh3)4 (0,0518 g, 0,0448 mmol). O tubo foi, então, vedado e aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram, então, lavadas com água (5x), salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para proporcionar um óleo. Esse óleo bruto foi, então, dissolvido em THF (10 mL) e resfriado a 0 °C. MeMgBr (1,2 mL, 1,0 M solução em Bu2O) foi adicionado gota a gota e, então, a reação foi deixada esquentar lentamente em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi resfriada a 0 °C e temperada com cloreto de amônia saturado. Essa mistura foi, então, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x), salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O óleo foi purificado por meio de cromatografia instantânea (20% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,0841 g (24% de rendimento, 2 etapas) de TRV-1445. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ = 7,75 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,257,24 (m, 3H), 7,02 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,38 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 1,78 (s, 1H), 1,64 (s, 6H). TRV-1446
Figure img0105
[0153] 6-bromo-N-(4-fluorbenzil)-N- metilbenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amina (0,3207 g, 0,954 mmol) e 3-bromofenilácido borônico (0,164 g, 1,00 mmol) foram reunidos em um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3x). DME (2,1 mL) e 2M Na2CO3 (1,4 mL, 2,86 mmol) foram, então, adicionados, seguidos por Pd(PPh3)4 (0,0551 g, 0,0477 mmol). O tubo foi, então, vedado e aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram, então, lavadas com água (5x), salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para proporcionar um óleo. O óleo bruto foi purificado por meio de cromatografia instantânea (5% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,3037 g (77% de rendimento) do brometo de arila correspondente. Esse brometo de arila (0,3037 g, 0,74 mmol) foi dissolvido em THF (7,5 mL) e resfriado a -78 °C. nBuLi (0,39 mL, solução de 2,0 M em ciclohexano) foi adicionado por gotas. A solução foi agitada por 30 minutos em sua temperatura e, então, oxetan-3-ona (0,0692 g, 0,962 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado por gotas. A solução foi, então, agitada e se permitiu esquentar até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi resfriada a 0 °C e temperada com cloreto de amônia saturado. Essa mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x), salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas a um óleo bruto. O óleo foi, então, purificado por meio de cromatografia instantânea (45% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,0587 g (19% de rendimento) de TRV-1446. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ = 7,83 (s, 1H), 7,70 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 10 Hz, 1H), 7,25-7,24 (m, 3H), 7,02 (t, J = 10 Hz, 2H), 6,36 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,96 (s, 4H), 3,18 (s, 3H), 2,62 (s, 1H). TRV-1447
Figure img0106
[0154] 1-(6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4- il)azetidin-3-ol (0,500 g, 1,85 mmol) foi dissolvido em NMP (2 mL) e resfriado a 0 °C. NaH (0,096 g, 2,4 mmol) foi, então, adicionado por porção e agitação foi continuada até as bolhas cessarem, em cujo ponto 2-bromopropano (0,19 mL, 2,0 mmol) foi adicionado. A reação foi deixada esquentar em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi, então, resfriada novamente a 0 °C e NaH (0,192 g, 4,8 mmol), 2-bromopropano (1,8 mL, 19 mmol) e Nal (1 eq) foram adicionados. A reação foi aquecida a 50 °C de um dia para o outro. A mistura foi, então, resfriada novamente a 0 °C e temperada com NH4Cl (aq) saturado. Essa mistura foi, então, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x), salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para proporcionar o isopropil éter bruto. Esse éter (0,1942 g, 0,622 mmol) e ácido 3-formilfenilborônico (0,0979 g, 1,94 mmol) foram reunidos em um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3x). DME (1,4 mL) e 2M Na2CO3 (0,93 mL, 1,87 mmol) foram, então, adicionados, seguidos por Pd(PPh3)4 (0,0359 g, 0,0311 mmol). O tubo foi, então, vedado e aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram, então, lavadas com água (5x), salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para proporcionar um óleo. Esse óleo bruto (0,1047 g, 0,31 mmol) foi, então, dissolvido em THF (1,0 mL) e resfriado a 0 °C. CF3TMS (0,092 mL, 0,62 mmol) foi adicionado, seguido por TBAF (0,03 mL, solução de 1,0 M em THF). A reação foi, então, agitada por 60 minutos antes de resfriar novamente a 0 °C. TBAF (1,0 mL, solução de 1,0 M em THF) foi adicionado e foi permitido que a reação esquente em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi temperada com salmoura e, então, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x), salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para proporcionar um óleo bruto. Esse material foi purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea (20% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,073 g (58% de rendimento por 3 etapas) de TRV-1447. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ = 7,71 (s, 1H), 7,65 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,13-5,12 (m, 1H), 4,60-4,55 (m, 3H), 4,16-4,14 (m, 2H), 3,70 (sept, J = 5 Hz, 1H), 2,71 (s, 1H), 1,21 (d, J = 5 Hz, 6H). TRV-1448
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[0155] A uma solução de 6-bromo-4- clorobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (396 mg, 1,7 mmol) em NMP (3 mL) em uma ampola de 4 dracma foi adicionado cloridrato de 3- hidroxipirrolidina (230 mg, 1,83 mmol) e trietilamina (710 μL, 5,1 mmol). Uma capa foi ajustada de maneira hermética e a reação foi aquecida a 85 °C O/N. A reação foi trabalhada por diluição com EtOAc (60 mL) e lavagem com 1M HCl (3 x 20 mL) e salmoura (1 x 20 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. A anilina bruta foi utilizada sem purificação adicional. A uma solução de anilina (820 mg, 2,9 mmol) em DME (12 mL)/Na2CO3 (2M, 4,4 mL) foi adicionado ácido 3-formil-fenilborônico (645 mg, 4,3 mmol) e Pd(P(Ph)3)4 (110 mg). O balão foi, então, ajustado com um condensador de refluxo, limpo com argônio e aquecido a 110 °C O/N. A reação foi trabalhada ao derramar em 1 M NaOH (150 mL) e isolar a vácuo os sólidos resultantes. O material bruto foi purificado ao conectar através de SiO2 (EtOAc) para proporcionar 680 mg de material que foi utilizado como é. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 10,11 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,42 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,65 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,11 (m, 1H). A uma solução de agitação do aldeído (680 mg, 2,2 mmol) e reagente de Rupert (937 mg, 6,6 mmol) em DCM (20 mL) a 0 °C foi adicionado TBAF (0,2 mL, 1 M THF, 0,2 mmol). Após 30 minutos em temperatura baixa, a bacia fria foi removida e foi permitido que a reação ficasse em TA. Após 3 horas, a reação foi concentrada a vácuo e O balão foi carregado com THF (20 mL). A isso, um excesso de TBAF foi adicionado e foi deixado que a reação agite. Uma vez que a retirada de proteção foi concluída, EtOAc (100 mL) foi adicionado e a reação foi lavada com NH4Cl saturado, salmoura, e, então, seca com MgSO4 e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (50% de EtOAc em Hex) para proporcionar 380 mg (38% de rendimento) de TRV-1448, uma mistura 1:1:1:1 de diastereômeros devido aos dois centros quirais. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,73 (s, 1H), 7,66 (dt J = 7Hz, 2 Hz, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,1 (m, 1H), 4,7 (s br, 1H), 3,96 (m, 4H), 2,81 (d, J = 3 Hz, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,75 (d, J = 3 Hz, 1H). TRV-1449
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[0156] 4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (0,3765 g, 1,35 mmol), cloridrato de etilpirrolidina-2- carboxilato (0,2677 g, 1,49 mmol) e DIPEA (0,59 mL, 3,38 mmol) foram dissolvidos em NMP (1,8 mL) sob argônio e agitados em um tubo vedado a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (5x), 1 N HCl (aq), NaHCO3 (aq) saturado e salmoura antes de secagem com Na2SO4, filtração e concentração para proporcionar 0,1756 g (38% de rendimento) de material bruto. A anilina (0,4346 g, 1,28 mmol) foi, então, dissolvida em THF (12 mL) e resfriada a 0°C. MeMgBr (3,2 mL, solução de 1,0 M em Bu20) foi adicionado gota a gota e foi permitido que a reação esquente lentamente em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi temperado com NH4Cl (aq) e, então, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram, então, lavadas com água (3x), salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para proporcionar um óleo. O óleo foi, então, purificado por meio de cromatografia instantânea (15% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,1293 g (31% de rendimento) de álcool terciário. O álcool terciário (0,1293 g, 0,316 mmol) e ácido 3-formilfenilborônico (0,0624 g, 0,416 mmol) foram reunidos em um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3x). DME (1,0 mL) e 2M Na2CO3 (0,6 mL, 1,19 mmol) foram, então, adicionados, seguidos por Pd(PPh3)4 (0,0229 g, 0,0198 mmol). O tubo foi, então, vedado e aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram, então, lavadas com água (5x), salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para proporcionar um óleo. Esse óleo bruto foi, então, dissolvido em THF (3 mL) e resfriado a 0 °C. CF3TMS (0,12 mL, 0,792 mmol) foi adicionado, seguido por TBAF (0,05 mL, solução de 1,0 M em THF). A reação foi, então, agitada por 60 minutos antes de resfriar novamente a 0°C. TBAF (1,4 mL, solução de 1,0 M em THF) foi adicionado e a reação foi deixada esquentar em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi temperada com salmoura e, então, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x), salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para proporcionar um óleo bruto. Esse material foi purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea (30% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,0748 g (45% de rendimento por 2 etapas) de TRV-1449. 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ = 7,73 (s, IH), 7,67-7,65 (m, IH), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,14 (s, IH), 6,46 (s, IH), 5,12-5,10 (m, IH), 4,92 (d, J = 5 Hz, IH), 3,99-3,95 (m, IH), 3,73-3,68 (m, IH), 2,83 (s, IH), 2,77-2,21 (m, IH), 2,11-2,02 (m, 3H), 1,82 (s, IH), 1,31 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).
[0157] TRV-1450
Figure img0109
[0158] 4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (2,013 g, 7,24 mmol) e sal de cloridrato de (S)- etilpirrolidina-2-carboxilato (1,43 g, 7,96 mmol) foram reunidos em um tubo. O tubo foi evacuado e descarregado com argônio por três ciclos. NMP (10 mL) e DIPEA (3,5 mL, 19,9 mmol) foram, então, adicionados e o tubo foi vedado e aquecido a 50 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram, então, lavadas com água (5x), salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para proporcionar um óleo. O óleo bruto foi, então, purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea (15% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,6105 g (25% de rendimento) de anilina. A anilina (1,696 g, 4,9 mmol) foi dissolvida em DCM (20 mL) e resfriada a -78 °C. DIBAL (12,5 mL, 1,0 M solução em hexanos) foi adicionado gota a gota e, então, a reação foi deixada esquentar em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi temperado com MeOH e, então, Na2SO4 foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 minutos antes de filtrar através de Celite. A fase orgânica foi diluída com EtOAc e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com H2O (3x), salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia (30% de EtOAc/hexano) para proporcionar 1,294 g (87% de rendimento) do álcool primário. Esse álcool (0,2926 g, 0,98 mmol) e ácido 3-formilfenilborônico (0,1544 g, 1,03 mmol) foram reunidos em um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3x). DME (2,2 mL) e 2M Na2CO3 (1,5 mL, 2,94 mmol) foram, então, adicionados, seguidos por Pd(PPh3)4 (0,0566 g, 0,049 mmol). O tubo foi, então, vedado e aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram, então, lavadas com água (5x), salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para proporcionar um óleo. Esse óleo bruto foi, então, dissolvido em THF (10 mL) e resfriado a 0 °C. CF3TMS (0,29 mL, 1,96 mmol) foi adicionado seguido por TBAF (0,1 mL, solução de 1,0 M em THF). A reação foi, então, agitada por 60 minutos antes de resfriar novamente a 0°C e 4N HCl (aq) foi adicionado e agitado por 60 minutos. A mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi basificada. A camada aquosa foi, então, novamente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para proporcionar um óleo bruto. Esse material foi purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea (35% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,2158 g (56% de rendimento, 2 etapas) de TRV-1450. 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ = 7,87 (s, 1H), 7,79 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,57-7,54 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,96 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,34 (t, J = 5 Hz, 1H), 5,29-5,25 (m, 1H), 4,91 -4,89 (m, 1H), 4,55 (br s, 1H), 3,82-3,81 (m, 1H), 3,58-3,57 (m, 3H), 2,12-2,11 (m, 2H), 2,02-1,97 (m, 2H). TRV-1451
Figure img0110
[0159] 1-(6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4- il)azetidina-3-ácido carboxílico (1,5 g, 5 mmol) foi dissolvido em THF (50 mL) e resfriado a 0 °C. Por isso, foi adicionado BH3-THF (10 mL, 10 mmol). Permitiu-se que a reação ficasse em temperatura ambiente de um dia para o outro. No dia seguinte, a reação foi temperada com AcOH e extraída em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com 1 M NaOH até as lavagens permanecerem tornassol azul e, então, concentrada a vácuo. O material bruto foi fundido a SiO2 e purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea (3:2 Hex:EtOAc) para proporcionar 800 mg de álcool primário (56% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,05 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,11 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,85 (m, 4H), 3,00 (m, lH). A uma solução de agitação do álcool (500 mg, 1,76 mmol) em DCM (20 mL), foi adicionado periodano Dess-Martin (1,1 g, 2,64 mmol) e a solução foi deixada agitar por 1 hora. Nesse momento, a reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com carbonato de sódio (sat.). A camada orgânica foi seca com MgSO4, e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado ao conectar através de SiO2 (DCM) para proporcionar 420 mg (1,49 mmol, 84% de rendimento) de aldeído. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 9,96 (d, J = 2 Hz, IH), 7,26 (s, IH), 5,96 (s, IH), 4,47 (m, 4H), 3,7 (m, IH). A uma soluçção de agitação a O °C desse aldeído (420 mg, 1,5 mmol) em THF (10 mL), foi adicionado brometo de metilmagnésio (1M, 1,8 mL). Após 10 minutos, em temperatura reduzida, a bacia fria foi removida e foi permitido que a reação ficasse em TA. Após 1 hora, a reação foi resfriada de novo a 0 °C e NH4Cl saturado foi adicionado cuidadosamente. A mistura de reação foi, então, diluída com EtOAc (100 mL) e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSO4 e concentrada a vácuo. O material bruto foi fundido a SiO2 (4 g) e esquichada de gradiente (0-2% MeOH em DCM) para proporcionar 380 mg (1,27 mmol, 85% de rendimento) do álcool secundário. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,18 (s, IH), 5,898 (s, IH), 4,36-4,08 (m, 5H), 2,85 (m, IH), 1,25 (d, 3H). A uma solução desse álcool secundário (380 mg, 1,28 mmol) em DME (8 mL)/Na2CO3 (2M, 1,9 mL) foi adicionado ácido 3-formil- fenilborônico (286 mg, 1,9 mmol) e Pd(P(Ph)3)4 (70 mg). O balão foi, então, ajustado com um condensador de refluxo, limpo com argônio e aquecido a 85 °C O/N. A reação foi trabalhada ao derramar em 1 M NaOH (150 mL) e isolar a vácuo os sólidos resultantes. O material bruto foi purificado ao conectar através de SiO2 (50% de EtOAc em Hex) para proporcionar 356 mg de material que foi utilizado como é. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 10,1 (s, IH), 8,11 (s, IH), 7,63 (d J = 7 Hz, IH), 7,88 (d, J = 7 Hz, IH), 7,65 (t, J = 7 Hz, IH), 7,17 (s, IH), 6,05 (s, IH), 4,40 (m, 2H), 4,27 (m, IH), 4,15-4,05 (m, 2H), 2,87 (m, IH), 1,26 (d, J = 6 Hz, 3H). A uma solução de agitação desse aldeído (356 mg, 1,1 mmol) e reagente de Rupert (488 μL, 3,3 mmol) em THF (3 mL) a 0 °C, foi adicionado TBAF (0,2 mL, 1 M THF, 0,2 mmol). Após 30 minutos em temperatura baixa, a bacia fria foi removida e foi permitido que a reação ficasse em TA. Após 3 horas, a reação was concentrada a vácuo e O balão foi carregado com THF (20 mL). A isso, um excesso de TBAF foi adicionado e foi deixado que a reação agite. Uma vez que a retirada de proteção foi concluída EtOAc (100 mL) foi adicionado e a reação foi lavada com NH4Cl saturado, salmoura, e, então, seca com MgSO4 e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (20-40% de EtOAc em Hex) para proporcionar 100 mg (23% de rendimento) de TRV-1451, a 1:1:1:1 mistura de diastereômeros devido aos dois centros quirais. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,71 (s, IH), 7,64 (m, IH), 7,51 (m, 2H), 7,14 (s, IH), 6,04 (s, IH), 5,11 (m, IH), 4,39 (m, 2H), 4,24(m, IH), 4,10 (m, 2H), 2,85 (m, IH), 2,74 (m, IH), 1,26 (d, J = 6 Hz, 3H). TRV-1452
Figure img0111
[0160] 4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (2,013 g, 7,24 mmol) e sal de cloridrato de (S)- etilpirrolidina-2-carboxilato (1,43 g, 7,96 mmol) foram reunidos em um tubo. O tubo foi evacuado e descarregado com argônio por três ciclos. NMP (10 mL) e DIPEA (3,5 mL, 19,9 mmol) foram, então, adicionados e o tubo foi vedado e aquecido a 50 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram, então, lavadas com água (5x), salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para proporcionar um óleo. O óleo bruto foi, então, purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea (15% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,6105 g (25% de rendimento) de anilina. A anilina (1,696 g, 4,9 mmol) foi dissolvida em DCM (20 mL) e resfriada a -78 °C. DIBAL (12,5 mL, 1,0 M solução em hexanos) foi adicionado gota a gota e, então, a reação foi deixada esquentar em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi temperada com MeOH e, então, Na2SO4 foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 minutos antes de filtrar através de Celite. A fase orgânica foi diluída com EtOAc e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com H2O (3x), salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia (30% de EtOAc/hexano) para proporcionar 1,294 g (87% de rendimento) do álcool primário. O álcool primário (0,9956 g, 3,34 mmol) foi dissolvido em DCM (100 mL) e DMP (2,1249 g, 5,0 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada por 2 horas e, então, foi temperada com NaHCO3 (aq) saturado e Na2SO4 em excesso (8,0 g) foi adicionado e a mistura foi agitada até todos os sólidos dissolvidos. Essa mistura foi, então, extraída com DCM e a camada orgânica combinada foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. Purificação (coluna de 20% de EtOAc/hexano) forneceu 0,6471 g (65% de rendimento) do aldeído. Esse aldeído (0,200 g, 0,675 mmol) e pirrolidina (0,06 mL, 0,743 mmol) foram dissolvidos em DCM (3,1 mL) e, então, tratado com NaBH(OAc)3 (0,2003 g, 0,945 mmol) e a mistura foi agitada por 2 horas. A solução foi resfriada a 0 °C e temperada com 1N NaOH. Essa mistura foi, então, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (3x), salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para proporcionar a amina bruta. Essa amina e ácido 3- formilfenilborônico (0,1063 g, 0,709 mmol) foram reunidos em um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3x). DME (1,5 mL) e 2M Na2CO3 (1,0 mL, 2,0 mmol) foram, então, adicionados, seguido por Pd(PPh3)4 (0,0389 g, 0,033 mmol). O tubo foi, então, vedado e aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram, então, lavadas com água (5x), salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para proporcionar um óleo. Esse óleo bruto foi, então, dissolvido em THF (3 mL) e resfriado a 0 °C. CF3TMS (0,20 mL, 1,35 mmol) foi adicionado seguido por TBAF (0,1 mL, solução de 1,0 M em THF). A reação foi, então, agitada por 60 minutos antes de resfriar novamente a 0°C e 4N HCl (aq) foi adicionado e agitado por 60 minutos. A mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi basificada. A camada aquosa foi, então, novamente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para proporcionar um óleo bruto. Esse material foi purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea (5% de MeOH/DCM) para fornecer 0,1537 g (51% de rendimento) de TRV-1452. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ = 7,76-7,74 (m, 2H), 7,68-7,65 (m, 2H), 7,51-7,47 (m, 4H), 7,08 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,11-5,05 (m, 2H), 64,65 (br s, 1H), 4,52 (br s, 1H), 3,94-3,89 (m, 2H), 3,65-3,59 (m, 2H), 2,70-2,52 (m, 12 H), 2,28-2,25 (m, 2H), 2,14-2,05 (m, 6H), 1,81 (br s, 8H). TRV-1453
Figure img0112
[0161] 6-bromo-N-(4-fluorbenzil)-N- metilbenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amina (1,00 g, 2,97 mmol) e ácido 3-carboxifenilborônico (0,5176 g, 3,12 mmol) foram reunidos em um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3x). DME (8,9 mL) e 2M Na2CO3 (6,0 mL, 11,9 mmol) foram, então, adicionados, seguidos por Pd(PPh3)4 (0,1733 g, 0,15 mmol). O tubo foi, então, vedado e aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram, então, lavadas com água (5x), salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para proporcionar o material bruto. Isso foi purificado por meio de coluna de 5% de MeOH/DCM para fornecer 1,0873 g (97% de rendimento, 90% pureza química) do ácido. A mistura do ácido (0,200 g, 0,529 mmol), ciclopropilamina (0,04 mL, 0,529 mmol) e TEA (0,18 mL, 1,32 mmol) foram agitados em EtOAc (6 mL) e resfriados em uma bacia de gelo. A solução T3P (0,4040 g, 50% p/p em EtOAc) foi adicionado gota a gota. Uma vez que a adição foi concluída, a reação foi deixada esquentar em temperatura ambiente. A reação foi, então, temperada com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x), salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O material bruto foi, então, purificado por cromatografia (40% de EtOAc/hexano) para proporcionar 0,1109 g (50% de rendimento) de TRV-1453. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ = 8,01 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 8, 1,6 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,26-7,23 (m, 3H), 7,02 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,32 (br s, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,94-2,92 (m, 1H), 0,92-0,85 (m, 2H), 0,67-0,64 (m, 2H). TRV-1454
Figure img0113
[0162] 6-bromo-N-(4-fluorbenzil)-N- metilbenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amina (1,00 g, 2,97 mmol) e ácido 3-carboxifenilborônico (0,5176 g, 3,12 mmol) foram reunidos em um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3x). DME (8,9 mL) e 2M Na2CO3 (6,0 mL, 11,9 mmol) foram, então, adicionados, seguidos por Pd(PPh3)4 (0,1733 g, 0,15 mmol). O tubo foi, então, vedado e aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram, então, lavadas com água (5x), salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para proporcionar o material bruto. Isso foi purificado por meio de coluna de 5% de MeOH/DCM para fornecer 1,0873 g (97% de rendimento, 90% de pureza química) do ácido. A mistura do ácido (0,200 g, 0,529 mmol), morfolina (0,05 mL, 0,529 mmol) e TEA (0,18 mL, 1,32 mmol) foram agitados em EtOAc (6 mL) e resfriado em uma bacia de gelo. A solução T3P (0,4040 g, 50% p/p em EtOAc) foi adicionado gota a gota. Uma vez que a adição foi concluída, a reação foi deixada esquentar em temperatura ambiente. A reação foi, então, temperada com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x), salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O material bruto foi, então, purificado por cromatografia (65% de EtOAc/hexano) para proporcionar 0,1331 g (56% de rendimento) de TRV-1454. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ = 7,67 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,52 (t, J = 10 Hz, 1H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,26-7,23 (m, 2H), 7,02 (t, J = 10 Hz, 2H), 6,33 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,81 (br s, 4H), 3,63 (br s, 2H), 3,48 (br s, 2H), 3,17 (s, 3H). TRV-1455
Figure img0114
[0163] A uma solução de agitação de (1-(6- bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-il)azetidin-3-il)metanol (500 mg, 1,76 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado periodano DessMartin (1,1 g, 2,64 mmol) e a solução foi deixada agitar por 1 hora. Nesse momento, a reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com carbonato de sódio (sat.). A camada orgânica foi seca com MgSO4, e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado ao conectar através de SiO2 (DCM) para proporcionar 420 mg (1,49 mmol, 84% de rendimento) de aldeído. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 9,96 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,47 (m, 4H), 3,7 (m, 1H). A uma solução de agitação desse aldeído (316 mg, 1,1 mmol) em DCM (5 mL), foi adicionada morfolina (105 μL, 1,21 mmol) seguido por triacetoxiborohidrato de sódio (326 mg, 1,54 mmol). Quando a reação foi considerada concluída (monitorada por TLC), ela foi diluída com DCM (100 mL) e lavada com água (50 mL), hidróxido de sódio (1M, 50 mL), então, seca com MgSO4 e concentrada a vácuo para proporcionar 406 mg de amina. O material foi utilizado sem purificação adicional. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,16 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,39 (m 2H), 3,97 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,05 (m, 1H), 2,68 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,45 (m, 4H). A uma solução dessa amina (406 mg, 1,15 mmol) em DME (7 mL)/Na2CO3 (2M, 1,7 mL) foi adicionado ácido 3- formil-fenilborônico (259 mg, 1,9 mmol) e Pd(P(Ph)3)4 (60 mg). O balão foi, então, ajustado com um condensador de refluxo, limpo com argônio e aquecido a 85 °C O/N. A reação foi trabalhada ao derramar em 1 M NaOH (150 mL) e isolar a vácuo os sólidos resultantes. O material bruto foi purificado ao conectar através de SiO2 (50% de Acetona em EtOAc) para proporcionar 380 mg (1 mmol, 85% de rendimento) de aldeído que foi utilizado como é. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 10,1 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,46 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,72 (t, J = 4 Hz, 4H), 3,10 (m, 1H), 2,72 (d, J = 7 Hz, 2H), 2,47 (m, 4H). A uma solução de agitação desse aldeído (380 mg, 1,0 mmol) e reagente de Rupert (220 μL, 1,5 mmol) em THF (3 mL) a 0 °C, foi adicionado TBAF (0,2 mL, 1 M THF, 0,2 mmol). Após 30 minutos em temperatura baixa, a bacia fria foi removida e foi permitido que a reação ficasse em TA. Após 3 horas, a reação foi concentrada a vácuo e O balão foi carregado com THF (20 mL). A isso, um excesso de TBAF foi adicionado e foi deixado que a reação agite. Uma vez que a retirada de proteção foi concluída, EtOAc (100 mL) foi adicionado e a reação foi lavada com, salmoura, seca com MgSO4 e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (80% de EtOAc, 2% de TEA, Hex de equilíbrio) para proporcionar 100 mg (22% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,72 (s, 1H), 7,65 (dm, J = 8Hz, 1H), 7,52 (m, 4H). TRV-1456
Figure img0115
[0164] A uma solução de agitação de 1-(6- bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-il)azetidin-3-ol (280 mg, 1,04 mmol) dissolvido em DCM (10 mL) foi adicionado reagente Dess-Martin (Oakwood) (571 mg, 1,3 mmol) dissolvido em DCM (4 mL). Após 1 hora, a reação se tornou turva e um precipitado se formou. O material foi derramado em a 1 M NaOH e extraída com TBME para proporcionar a cetona correspondente. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,40 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,10 (s, 4H). A uma solução de agitação da cetona (226 mg, 0,8 mmol) em DCM (4 mL), foi adicionada pirrolidina (75 μL, 0,9 mmol), ácido acético glacial (45 μL, 0,9 mmol) e triacetoxiborohidrato de sódio (250 mg, 1,26 mmol). Quando a reação foi considerada concluída (TLC), foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com hidróxido de sódio (1M aq). A fase orgânica foi, então, lavada com salmoura, seca com MgSO4 e concentrada a vácuo. A amina bruta foi purificada por cromatografia instantânea (EtOAc) para proporcionar 216 mg (0,7 mmol, 79% de rendimento) de material. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,18 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 2,57 (m, 4H), 1,58 (m, 4H). A uma solução dessa amina (216 mg, 0,7 mmol) em DME (4 mL)/Na2CO3 (2M, 1,05 mL), foi adicionado ácido 3-formil-fenilborônico (158 mg, 1,05 mmol) e Pd(P(Ph)3)4 (60 mg). O balão foi, então, ajustado com um condensador de refluxo, limpo com argônio e aquecido a 85 °C O/N. A reação foi trabalhada ao derramar em 1 M NaOH (150 mL) e isolar a vácuo os sólidos resultantes. O material bruto foi purificado ao conectar através de SiO2 (EtOAc 1% MeOH) para proporcionar 212 mg de aldeído que foi utilizado como é. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 10,1 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,63 (m 1H), 7,17 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,43 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 2,58 (m, 4H), 1,85 (m, 4H). A uma solução de agitação desse aldeído (212 mg, 0,6 mmol) e reagente de Rupert (266 μL, 1,8 mmol) em THF (3 mL) a 0 °C foi adicionado TBAF (0,2 mL, 1 M THF, 0,2 mmol). Após 30 minutos em temperatura baixa, a bacia fria foi removida e foi permitido que a reação ficasse em TA. Após 3 horas, a reação foi concentrada a vácuo e O balão foi carregado com THF (20 mL). A isso, um excesso de TBAF foi adicionado e foi deixado que a reação agite. Uma vez que a retirada de proteção foi concluída, EtOAc (100 mL) foi adicionado e a reação foi lavada com NH4Cl saturado, salmoura, e, então, seca com MgSO4 e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (2% de MeOH em DCM) para proporcionar 16 mg (6,2% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 7,89 (s, 1H), 7,81 (dm, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 6,96 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,28 (m 1H), 4,38 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 2,51 ( m, 4H), 1,73 (m, 4H).. TRV-1457
Figure img0116
[0165] A uma solução de agitação de (1-(6- bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-il)azetidin-3-il)metanol (500 mg, 1,76 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado periodano DessMartin (1,1 g, 2,64 mmol) e a solução foi deixada agitar por 1 hora. Nesse momento, a reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com carbonato de sódio (sat.). A camada orgânica foi seca com MgSO4, e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado ao conectar através de SiO2 (DCM) para proporcionar 420 mg (1,49 mmol, 84% de rendimento) de aldeído. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 9,96 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,47 (m, 4H), 3,7 (m, 1H). A uma solução de agitação desse aldeído (316 mg, 1,1 mmol) em DCM (5 mL), foi adicionada pirrolidina (118 μL, 1,45 mmol) seguida por triacetoxiborohidrato de sódio (385 mg, 1,82 mmol). Quando a reação foi considerada concluída (monitorada por TLC), ela foi diluída com DCM (100 mL) e lavada com água (50 mL), hidróxido de sódio (1M, 50 mL), então, seca com MgSO4 e concentrada a vácuo para proporcionar 425 mg. O material foi utilizado sem purificação adicional. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,14 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,40 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,76 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,51 (m, 4H), 1,79 (m, 4H). A uma solução de amina (425 mg, 1,26 mmol) em DME (8 mL)/Na2CO3 (2M, 1,9 mL) foi adicionado ácido 3- formil-fenilborônico (283 mg, 1,9 mmol) e Pd(P(Ph)3)4 (66 mg). O balão foi, então, ajustado com um condensador de refluxo, limpo com argônio e aquecido a 85 °C O/N. A reação foi trabalhada ao derramar em 1 M NaOH (150 mL) e isolar a vácuo os sólidos resultantes. O material bruto foi purificado ao conectar através de SiO2 (50% de Acetona em EtoAc) para proporcionar 274 mg (0,75 mmol, 75% de rendimento) de aldeído que foi utilizado como é. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 10,10 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8 Hz, 1 H), 717 (s, 1 H), 6,03 (s, 1H), 4,48 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,10 (m, 1 H), 2,8 l (d, J = 8 Hz, 2H), 2,54 (m, 4H), 1,80 (m, 4H). A uma solução de agitação desse aldeído (274 mg, 0,75 mmol) e reagente de Rupert (166 μL, 1,1 mmol) em THF (3 mL) a 0 °C, foi adicionado TBAF (0,1 mL, 1 M THF, 0,1 mmol). Após 30 minutos em temperatura baixa, a bacia fria foi removida e foi permitido que a reação ficasse em TA. Após 3 horas, a reação foi concentrada a vácuo e O balão foi carregado com THF (20 mL). A isso, um excesso de TBAF foi adicionado e foi deixado que a reação agite. Uma vez que a retirada de proteção foi concluída, EtOAc (100 mL) foi adicionado e a reação foi lavada com NH4Cl saturada, salmoura, e, então, seca com MgSO4 e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (50% de EtOAc, 49% de Hex, 1% de TEA) para proporcionar 70 mg (22% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ = 7,88 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,59 (dm, J = 7 Hz, 1 H), 7,54 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 6,96 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,28 (m, 1H),4,38 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,74 (d, J = 7 Hz, 2H), 2,45 (m, 4H), 1,68 (m, 4H). TRV-1458
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[0166] 4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (2,013 g, 7,24 mmol) e sal de cloridrato de (S)- etilpirrolidina-2-carboxilato (1,43 g, 7,96 mmol) foram reunidos em um tubo. O tubo foi evacuado e descarregado com argônio por três ciclos. NMP (10 mL) e DIPEA (3,5 mL, 19,9 mmol) foram, então, adicionados e o tubo foi vedado e aquecido a 50 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram, então, lavadas com água (5x), salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para proporcionar um óleo. O óleo bruto foi, então, purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea (15% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,6105 g (25% de rendimento) de anilina. A anilina (1,696 g, 4,9 mmol) foi dissolvida em DCM (20 mL) e resfriada a -78 °C. DIBAL (12,5 mL, 1,0 M solução em hexanos) foi adicionado gota a gota e, então, a reação foi deixada esquentar em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi temperada com MeOH e, então, Na2SO4 foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 minutos antes de filtrar através de Celite. A fase orgânica foi diluída com EtOAc e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com H2O (3x), salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia (30% de EtOAc/hexano) para proporcionar 1,294 g (87% de rendimento) do álcool primário. O álcool primário (0,9956 g, 3,34 mmol) foi dissolvido em DCM (100 mL) e DMP (2,1249 g, 5,0 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada por 2 horas e, então, foi temperado com NaHCO3 saturada (aq) e Na2SO4 em excesso (8,0 g) foi adicionado e a mistura foi agitada até todos os sólidos dissolvidos. Essa mistura foi, então, extraída com DCM e a camada orgânica combinada foi seca (Na2SO4), filtrados e concentrados. Purificação (coluna de 20% de EtOAc/hexano) forneceu 0,6471 g (65% de rendimento) do aldeído. Esse aldeído (0,206 g, 0,696 mmol) e cloridrato de ciclobutilamina (0,0794 g, 0,738 mmol) foram dissolvidos em metanol (3 mL) e TEA (0,19 mL, 1,39 mmol) foi adicionado. Esse material foi agitado por 24 horas e foi, então, resfriado a 0 °C. A essa mistura foi, então, adicionado NaBH4 (0,0685 g, 1,81 mmol) por porção. A mistura foi agitada por 60 minutos e, então, foi temperado com 1N NaOH (aq). A mistura foi extraída com EtOAc (3x) e os orgânicos combinados foram lavados com H2O (3x), salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados para proporcionar amina cura. A uma solução dessa amina em THF (5 mL) a 0 °C, foi adicionado TEA (0,19 mL, 1,39 mmol), DMAP (um cristal) e, então, BOC2O (0,1822 g, 0,835 mmol). A reação foi agitada a 0 °C, durante monitoramente por TLC. Foi, então, temperada com H2O e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com H2O (3x), salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados para proporcionar o carbamato bruto. Esse carbamato e ácido 3-formilfenilborônico (0,1094 g, 0,73 mmol) foram reunidos em um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3x). DME (1,6 mL) e 2M Na2CO3 (1,1 mL, 2,09 mmol) foram, então, adicionados, seguidos por Pd(PPh3)4 (0,0402 g, 0,0348 mmol). O tubo foi, então, vedado e aquecido a 80 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram, então, lavadas com água (5x), salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para proporcionar um óleo. Esse óleo bruto foi, então, dissolvido em THF (4 mL) e resfriado a 0 °C. CF3TMS (0,21 mL, 1,39 mmol) foi adicionado, seguido por TBAF (0,07 mL, solução de 1,0 M em THF). A reação foi, então, agitada por 60 minutos antes de resfriar novamente a 0°C e 4N HCl (aq) foi adicionado e agitado por 60 minutos. A mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi basificada. A camada aquosa foi, então, novamente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para proporcionar o trifluorcarbinol, como uma mistura de diastereômeros. Esse material bruto foi, então, dissolvido em DCM (15 mL) e resfriado a 0 °C. TFA (0.53 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por 36 horas antes de temperar com NaHCO3(aq) saturado. Essa mistura foi extraída com DCM (5x) e os orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e, então, concentrados. Esse material bruto foi purificado por meio de coluna de 5% de MeOH/DCM para fornecer 0,130 g da amina livre. Esse material foi, então, dissolvido em MeOH a 0 °C e tratado com um grande excesso de HCl metanólico. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos e, então, concentrada para produzir 0,081 g (24% de rendimento, 8 etapas) de TRV-1458. 1H NMR (MeOD, 700 MHz) δ = 7,83 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,16 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,78-3,77 (m, 1H), 3,52-3,50 (m, 1H), 3,30 (s, 2H), 3,25 (dd, J = 12,5, 2,1 Hz, 1H), 3,05 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 2,36-2,20 (m, 9H), 1,99-1,90 (m, 2H). TRV-1459
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[0167] 4,6-dibromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (1,1509 g, 4,14 mmol) e N-metil-1-(tiazol-2-il)metanamina (4,97 mmol) foram reunidos em um tubo. O tubo foi evacuado e descarregado com argônio por três ciclos. NMP (6 mL) e DIPEA (0,94 mL, 5,38 mmol) foram, então, adicionados e o tubo foi vedado e aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram, então, lavadas com água (5x), salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para proporcionar um óleo. O óleo bruto foi, então, purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea (30% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,1872 g (14% de rendimento) de anilina. Essa anilina (0,1872 g, 0,58 mmol) e ácido 3- formilfenilborônico (0,0899 g, 0,60 mmol) foram reunidos em um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3x). DME (1,5 mL) e 2M Na2CO3 (0,9 mL, 1,74 mmol) foram, então, adicionados, seguidos por Pd(PPh3)4 (0,0335 g, 0,029 mmol). O tubo foi, então, vedado e aquecido a 85 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram, então, lavadas com água (5x), salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para proporcionar um óleo. Esse óleo bruto foi, então, dissolvido em THF (4 mL) e resfriado a 0 °C. CF3TMS (0,17 mL, 1,16 mmol) foi adicionado seguido por TBAF (0,06 mL, solução de 1,0 M em THF). A reação foi, então, agitada por 60 minutos antes de resfriar novamente a 0°C e 4N HCl (aq) foi adicionado e agitado por 60 minutos. A mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi basified. A camada aquosa foi, então, novamente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para proporcionar um óleo bruto. Esse material foi purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea com gradiente por etapa (100% DCM a 0,5% de MeOH/DCM) para fornecer 0,0339 g (14% de rendimento, 3 etapas) de TRV-1459. 1H NMR (CDCl3, 700 MHz) δ = 7,77 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,66 (dt, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,30 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,13 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H). TRV-1460
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[0168] 6-bromo-N-(4-fluorbenzil)-N- metilbenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amina (1,00 g, 2,97 mmol) e ácido 3-carboxifenilborônico (0,5176 g, 3,12 mmol) foram reunidos em um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3x). DME (8,9 mL) e 2M Na2CO3 (6,0 mL, 11,9 mmol) foram, então, adicionados, seguidos por Pd(PPh3)4 (0,1733 g, 0,15 mmol). O tubo foi, então, vedado e aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram, então, lavadas com água (5x), salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para proporcionar o material bruto. Este foi purificado por meio de coluna de 5% de MeOH/DCM para fornecer 1,0873 g (97% de rendimento, 90% pureza química) do ácido. A mistura do ácido (0,3774 g, 1,0 mmol), pirrolidina (0,083 mL, 1,0 mmol) e TEA (0,35 mL, 2,5 mmol) foram agitados em EtOAc (10 mL) e resfriados em uma bacia de gelo. A solução T3P (0,7636 g, 50% p/p em EtOAc) foi adicionada gota a gota. Uma vez que a adição foi concluída, a reação foi deixada esquentar em temperatura ambiente. A reação foi, então, temperada com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x), salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O material brutofoi, então, purificado por duas colunas sucessivas (75% de EtOAc/hexano e, então, 70% de EtOAc/hexano) para proporcionar 0,1436 g (33% de rendimento, 96% c.p.) de TRV-1460. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ = 7,75 (s, 1H), 7,65 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,26-7,23 (m, 3H), 7,01 (t, J = 10 Hz, 2H), 6,35 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,68 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,02-1,95 (m, 2H), 1,92-1,86 (m, 2H). TRV-1461
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[0169] 1-(6-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4- il)azetidina-3-ácido carboxílico (1,5 g, 5 mmol) foi dissolvido em THF (50 mL) e resfriado a 0 °C. A isso, foi adicionado BH3-THF (10 mL, 10 mmol). Permitiu-se que a reação ficasse em temperatura ambiente de um dia para o outro. No dia seguinte, a reação foi temperada com AcOH e extraída em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com 1 M NaOH até as lavagens permanecerem tornassol azul e, então, concentrada a vácuo. O material bruto foi fundido a SiO2 e purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea (3:2 Hex:EtOAc) para proporcionar 800 mg de álcool primário (56% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7,05 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,11 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,85 (m, 4H), 3,00 (m, lH). A uma solução de agitação do álcool (500 mg, 1,76 mmol) em DCM (20 mL), foi adicionado periodano Dess-Martin (1,1 g, 2,64 mmol) e a solução foi deixada agitar por 1 hota. Nesse momento, a reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com carbonato de sódio (sat.). A camada orgânica foi seca com MgSO4, e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado ao conectar através de SiO2 (DCM) para proporcionar 420 mg (1,49 mmol, 84% de rendimento) de aldeído. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 9,96 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,47 (m, 4H), 3,7 (m, 1H). A uma solução de agitação de O °C desse aldeído (420 mg, 1,5 mmol) em THF (10 mL), foi adicionado brometo de metilmagnésio (1M, 1,8 mL). Após 10 minutos em temperatura reduzida, a bacia fria foi removida e foi permitido que a reação ficasse em TA. Após 1 hora, a reação foi resfriada de novo a 0 °C e NH4Cl saturado foi adicionado cuidadosamente. A mistura de reação foi, então, diluída com EtOAc (100 mL) e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSO4 e concentrada a vácuo. O material bruto foi fundido a SiO2 (4 g) e esguichada de gradiente (0-2% de MeOH em DCM) para proporcionar 380 mg (1,27 mmol, 85% de rendimento) de álcool secundário. A uma solução do álcool secundário (aprox. 190 mg, 0,65 mmol) dissolvido em THF (5 mL) e resfriado a 0 °C foi adicionado NaH 60% em óleo (100 mg, 3 mmol). Uma vez que a ebulição inicial retrocedeu, Mel (200 μL-, 3 mmol) foi adicionado gota a gota, a mistura de reação foi deixada chegar a TA. Após 18 h, a reação foi resfriada de novo a 0 °C e NH4Cl foi adicionada cuidadosamente. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL), lavada com salmoura (150 mL) e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado ao conectar através de SiO2 (80 DCM em Hex) para proporcionar 160 mg (78% de rendimento) de éter de metila. A uma solução do éter de metila (160 mg, 0,5 mmol) em DME (4 mL)/Na2CO3 (2 M, 0,75 mL) foi adicionado ácido 3-formil-fenilborônico (113 mg, 1,5 mmol) e Pd(P(Ph)3)4 (40 mg). O balão foi, então, ajustado com um condensador de refluxo, limpo com argônio e aquecido a 85 °C O/N. A reação foi trabalhada ao derramar em 1 M NaOH (150 mL) e isolar a vácuo os sólidos resultantes. O material bruto foi purificado ao conectar através de SiO2 (DCM/5% de EtOAc) para proporcionar 150 mg de aldeído que foi utilizado como é. A uma solução de agitação do aldeído (150 mg, 0,4 mmol) e reagente de Rupert (98 μL, 0,7 mmol) em THF (2 mL) a 0 °C, foi adicionado TBAF (0,2 mL, 1 M THF, 0,2 mmol). Após 30 minutos em temperatura baixa, a bacia fria foi removida e foi permitido que a reação ficasse em TA. Após 3 horas, a reação foi concentrada a vácuo e O balão foi carregado com THF (20 mL). A isso, um excesso de TBAF foi adicionado e foi deixado que a reação agite. Uma vez que a retirada de proteção foi concluída, EtOAc (100 mL) foi adicionado e a reação foi lavada com NH4Cl saturado, salmoura, e, então, seca com MgSO4 e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (30% de EtOAc em Hexano) para proporcionar 37 mg (23% de rendimento) de TRV-1461, a 1:1:1:1 mistura de diastereômeros devido aos dois centros quirais. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 7,72 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,52 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,55 (p, J = 6 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,88 (m, 1H), 2,71 (s, br, 1H), 1,78 (d, J = 6 Hz, 3H). TRV-1462
Figure img0121
[0170] A uma solução de agitação de 1-(6- bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-il)azetidin-3-ol (730 mg, 2,7 mmol) dissolvida em DCM (10 mL) foi adicionado reagente DessMartin (Oakwood) (1,26 g, 2,97 mmol) dissolvido em DCM (10 mL). Após 1 hora, a reação se tornou turva e um precipitado se formou. O material foi derramado em em 1 M NaOH e extraído com TBME para proporcionar a cetona correspondente. 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ = 7,40 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,10 (s, 4H). A uma solução de agitação da cetona (300 mg, 1,1 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionada morfolina (160 μL, 1,23 mmol), ácido acético glacial (65 μL, 1,1 mmol) e triacetoxiborohidrato de sódio (360 mg, 1,68 mmol). Quando a reação foi considerada concluída (TLC), foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com hidróxido de sódio (1M aq). A fase orgânica foi, então, lavada com salmoura, seca com MgSO4 e concentrada a vácuo. A amina bruta foi purificada por cromatografia instantânea (EtOAc) para proporcionar 470 mg (1,4 mmol, 52% de rendimento) de material. A uma solução dessa amina (470 mg, 1,4 mmol) em DME (5 mL)/Na2CO3 (2M, 2 mL) foi adicionado ácido 3-formil-fenilborônico (180 mg, 1,05 mmol) e Pd(P(Ph)3)4 (80 mg). O balão foi, então, ajustado com um condensador de refluxo, limpo com argônio e aquecido a 85 °C O/N. A reação foi trabalhada ao derramar em 1 M NaOH (150 mL) e isolar a vácuo os sólidos resultantes. O material bruto foi purificado ao conectar através de SiO2 (EtOAc 1% MeOH) para proporcionar 300 mg de aldeído que foi utilizado como é. A uma solução de agitação desse aldeído (300 mg, 0,8 mmol) e reagente de Rupert (240 μL, 1,6 mmol) em THF (3 mL) a 0 °C, foi adicionado TBAF (0,2 mL, 1 M THF, 0,2 mmol). Após 30 minutos em temperatura baixa, a bacia fria foi removida e foi permitido que a reação ficasse em TA. Após 3 horas, a reação foi concentrada a vácuo e O balão foi carregado com THF (20 mL). A isso, um excesso de TBAF foi adicionado e foi deixado que a reação agite. Uma vez que a retirada de proteção foi concluída, EtOAc (100 mL) foi adicionado e a reação foi lavada com NH4Cl saturado, salmoura, e, então, seca com MgSO4 e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (2% MeOH em DCM) para proporcionar 40 mg (9% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 7,71 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,41 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,77 (m, 4H), 3,42 (p, J = 6 Hz, 1H), 2,87 (s, amplo, 1H), 2,48 (m, 4H). TRV-1465
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[0171] A mistura de dibromobenzofurazano (0,500 g, 1,8 mmol), N1,N1,N3-trimetilpropano-1,3-diamina (0,28 mL, 1,9 mmol) e DIPEA (0,31 mL, 1,8 mmol) em NMP (2 mL) foi aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc e água. Após as camadas serem separadas, a camada aquosa foi basificada e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavados com água, salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas para proporcionar uma anilina bruta. Esse material foi purificado por meio de coluna de 10% de MeOH/DCM para fornecer 0,3988 g de anilina. Essa anilina (0,3988 g, 1,27 mmol) e ácido 3-formilfenilborônico (0,2488 g, 1,66 mmol) foram reunidos em um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3x). DME (2.8 mL) e 2M Na2CO3 (1,9 mL, 3,8 mmol) foram, então, adicionados, seguidos por Pd(PPh3)4 (0,074 g, 0,064 mmol). O tubo foi, então, vedado e aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram, então, lavadas com água (5x), salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para proporcionar um óleo. Esse óleo bruto foi, então, dissolvido em THF (5 mL) e resfriado a 0 °C. CF3TMS (0,38 mL, 2,54 mmol) foi adicionado, seguido por TBAF (0,13 mL, solução de 1,0 M em THF). A reação foi, então, agitada por 60 minutos antes de resfriar novamente a 0°C e 4N HCl (aq) foi adicionado e agitado por 60 minutos. A mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foram basificadas. A camada aquosa foi, então, novamente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para proporcionar um óleo bruto. Esse material foi purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea (10% de MeOH/DCM) para fornecer 0,061 g (12% de rendimento, 2 etapas) de TRV-1465. 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ = 7,89 (s, 1H), 7,81 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,59-7,53 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 6,95 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,31-5,25 (m, 1H), 3,92 (t, J = 10 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,24 (t, J = 10 Hz, 2H), 2,08 (s, 6H), 1,77-1,71 (m, 2H). TRV-1466
Figure img0123
[0172] A mistura de dibromobenzofurazano (0,4669 g, 1,68 mmol), N,N-dimetilpiperidin-4-amina (0,2263 g, 1,76 mmol) e DIPEA (0,29 mL, 1,68 mmol) em NMP (3 mL) foi aquecida a 95 °C de um dia para o outro. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc e água. Após as camadas serem separadas, a camada aquosa foi basificada e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas para proporcionar uma anilina bruta. Esse material foi purificado por meio de coluna de 5% de MeOH/DCM para fornecer 0,2221 g de anilina. Essa anilina (0,2221 g, 0,68 mmol) e ácido 3-formilfenilborônico (0,1334 g, 0,89 mmol) foram reunidos em um tubo. O tubo foi evacuado e limpo com argônio (3x). DME (3,0 mL) e 2M Na2CO3 (2,0 mL, 4 mmol) foram, então, adicionados, seguidos por Pd(PPh3)4 (0,039 g, 0,034 mmol). O tubo foi, então, vedado e aquecido a 100 °C de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram, então, lavadas com água (5x), salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para proporcionar um óleo. Esse óleo bruto foi, então, dissolvido em THF (5 mL) e resfriado a 0 °C. CF3TMS (0,20 mL, 1,36 mmol) foi adicionado seguido por TBAF (0,07 mL, solução de 1,0 M em THF). A reação foi, então, agitada por 60 minutos antes de resfriar novamente a 0°C e 4N HCl (aq) foi adicionado e agitada por 60 minutos. A mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi basificada. A camada aquosa foi, então, novamente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para proporcionar um óleo bruto. Esse material foi purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea (10% de MeOH/DCM) para fornecer 0,061 g (24% de rendimento, 2 etapas) de TRV-1466. 1H NMR (DMSO, 700 MHz) δ = 7,90 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,30-5,27 (m, 1H), 4,33 (d, J = 7 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 14 Hz, 2H), 2,41-2,39 (m, 1H), 2,23 (s, 6H), 1,93 (d, J = 14 Hz, 2H), 1,61 -1,54 (m, 2H).
DADOS BIOLÓGICOS
[0173] As seguintes metodologias foram utilizadas:
Preparação de soluções-mãe de Aβ40
[0174] Aβ40 (1,0 mg) foi pré-tratado em um tubo de microcentrífuga de 1,5 mL com HFIP (1 mL) e sonicado por 20 min. para desemformar agregados de Aβ pré-formados. O HFIP foi removido com um fluxo de argônio e o Aβ dissolvido em base Tris (5,8 mL, 20 mM, pH -10). O pH foi ajustado a 7,4 com HCl concentrado (~ 10 μL) e a solução filtrada utilizando um filtro de seringa (0,2 μm) antes de ser utilizada.
[0175] Aβ42 e proteínas tau foram preparadas de maneira análoga como no procedimento acima.
Teste de agregação ThT de Aβ
[0176] O teste de ThT cinético para agregação de Aβ é semelhante ao de Chalifour et. al (Chalifour et. al, 2003, J. Biol. Chem. 278 :34874-81). Resumidamente, Aβ40 ou Aβ42 pré-tratado (40 μM em 20 mM Tris, pH 7,4) foi diluído com um volume igual de 8 μM de Thioflavin T (ThT) em Tris (20 mM, pH 7,4, 300 mM de NaCl). Alíquotas de Aβ/ThT (200 μL) foram adicionadas aos poços em uma placa de 96 poços de poliestireno preto, seguido por 2 μL de um composto em DMSO (concentração variáveç), ou DMSO isoladamente (controles). Incubações foram realizadas em triplicata e foram obtidos para conter 20 μM de Aβ,diversas concentrações de composto em 20 mM Tris, pH 7,4, 150 mM de NaCl, 1% DMSO. Placas foram cobertas com tampas de poliestireno limpas e incubadas a 37°C em um leitor de microplaca Tecan Genios.
Ensaio de agregação ThS de tau
[0177] O teste ThS cinético para agregação de tau geralmente segue o procedimento acima, exceto que Tioflavina S (ThS) é utilizada no lugar de ThT e proteína tau é utilizada no lugar de Aβ..
Análise de testes de agregação ThT e ThS
[0178] Leiutras de Fluorescência (Àex = 450 nm, Àem = 480 nm) foram obtidas a cada 15 min., após agitar primeiro em alta intensidade por 15 s e permitir que se assente por 10 s antes de cada leitura. Compostos ativos atenuaram o aumento em fluorescência ao longo do tempo que ocorreu em controles. Nas Figuras 1-7, o tempo desse procedimento foi realizado estendeu-se em 80 horas (parte mais à direita do eixo X), em cujo ponto, aumento de fluorescência geralmente atingiu assíntota. A aplicação de uma definição de DMSO controle em 80 h. como 100% de agregação (0% de inibição) e DMSO controle a 0 h. como 0% de agregação (100% de inibição), uma pontuação de % de inibição, quando maior, pode ser melhor calculada para uma determinada concentração de composto. Ao repetir esse procedimento por diversas concentrações, uma concentraão inibidora média (IC50) pode ser medida, conforme é dado na tabela abaixo para alguns compostos.
[0179] Dados são resumidos na tabela abaixo; números dados em parênteses são os valores nesse experimento em particular para p composto ID 1027, dada a primeira entrada nessa tabela para comparação.
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Teste Oligomérico Biotina-Aβ(1-42)
[0180] O seguinte teste foi adaptado do teste de triagem com base em interação de Biotina-avidina de H. LeVine III. para inibidores de oligomero de peptídeo β de Alzheimer, Anal. Biochem. 356 (2006) 265-272 e A. Frey, B. Meckelein, D. Externest, M.A. Schmidt. Um reagente de substrato com base em 3,3',5,5'-tetrametilbenzidina estável e altamente sensível para testes imunosorventes ligados por, J. Immunol. Methods 233 (2000) 47-56.
[0181] Biotina-Aβ(1-42) (AnaSpec) em 0,2 mg/ml em hexafluorisopropanol (HFIP) foi diluída adicionalmente em 20 volumes de HFIP, que foi, então, evaporado sob vapor de argônio. 20 volumes de ácido trifluoracético foram adicionados e deixados repousar por 10 minutos, então, evaporados sob um vapor de argônio. Outros 20 volumes de HFIP foram adicionados e evaporados sob vapor de argônio. Biotina- Aβ(1-42) foi colocada em uma concentração final de 2,3 mg/ml em DMSO. Formação de oligômero foi iniciada em placas de polipropileno de 96 poços de fundo arredondado ao diluir a biotina-Aβ (1-42) preparada 50X em 20 mM de fosfato de sódio de pH 7,5, 150 mM de NaCl na presença de veículo ou composto. Formação de oligômero foi interrompida após 30 minutospela adição de 50 μl/poço de 0,3% Tween-20.
[0182] Microplacas de 96 poços de alta ligação de Costar foram cobertas de um dia para o outro a +4°C com 50μl/poço de 1 ug/ml NeutrAvidin (ThermoScientific) em 10 mM de fosfato de sódio, pH 7,5. As placas foram bloqueadas por 2 horas em temperatura ambiente com 200 μl/poço 20 mM de fosfato de sódio, pH 7,5, 150 mM de NaCl, 0,1% Tween-20. A preparação de oligômero foi trasnferida em 50 μL/poço à placa bloqueada e incubada por 2 horas em temperatura ambiente com agitação a 150 rpm. A placa foi, então, lavada três vezes com 200 μl/poço 20 mM de tris-HCl, pH 7,5, 34 mM de NaCl, 0,1% Tween-20 (TBS-T). Estreptavidina-HRP (Rockland Immunochemicals) [1:20.000] em 20 mM de fosfato de sódio, pH 7,5, 150 mM de NaCl, 0,1 % Tween-20 foi adicionado em 50 μl/poço e incubado no escuro em temperatura ambiente por 1 hora com agitação a 150 rpm. A placa foi lavada três vezes com 200 μl/poço de TBS-T. Substrato de tetrametilbenzidina/H2O2 foi preparado ao misturar 250 μl de 41 mM 3,3',5,5'-tetrametilbenzidina, 8,2 mM borohidrato de tetrabutilamô nia em dimetilacetamido com 10 ml de 205 mM K3 citrato pH 4,0, 3,075 mM H2O2 e incubação por 15 minutos em temperatura ambiente. Solução de substrato preparada foi adicionada a 100 μl/poço e a reação foi deixada proceder por 15 minutos, após o que foi encerrada pela adição de 100 μl/poço de 1% H2SO4. O OD 450nm foi determinado utilizado um leitor de placa Tecan Infinite F200.
[0183] A inibição de formação de oligômero a 25uM com compostos selecionados é registrada na tabela abaixo, em que números maiores representam compostos mais ativos (isto é, mais inibição de oligômeros):
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Claims (8)

1. COMPOSTO da fórmula I:
Figure img0138
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R11 é selecionado do grupo caracterizado por consistir em benzilamino, N-metilbenzilamino, N-metil(4- fluorbenzil)amino, N-metil(4-metoxibenzil)amino, N-metil(3,5- dimetoxibenzil)amino, N-metil(piridin-2-il)amino, N- metil(piridin-3-il)amino, piperidino, 4-metilpiperazina-1-il, morfolino, tiomorfolino, pirrolidino, 3-metilpirrolidino-1- il, 3-metoxipirrolidino-1-il, pirrolidin-3-ol-1-il, 2-(2- metanol-1-il)pirrolido-1-il, 2-(pirrolidino-1- ilmetil)pirrolidino- 1 -il, 2-(2-propanol-2-il)pirrolidino-1- il, isoindolin-2-il, 4-(pirrolidino-1-il)piperidin-1-il, N,N- dietilamino, N-metil-N-etilamino, N-metil-N-isopropilamino, N-metil-N-ciclopropilamino, N-metil-N-etinilamino, N-(2- metoxietil)-N-metilamino, N-(tiazol-2-ilmetil)-N-metilamino, azetidin- 1-il, 3-metil-3 -ol-azetidin-1-il, 3 -(etanol-2- il)azetidin-1-il, 3-metoxiazetidin-1-il, 3-hidroxiazetidin-1- il, 3-etoxiazetidin-1-il, 3-isopropoxiazetidin-1-il, 3-(2- propanol-2-il)azetidin- 1 -il, 3-(morfolinometil)azetidin-1- il, 3-morfolinoazetidin-1-il, 3-(pirrolidin-1-il)azetidin-1- il, 3-(pirrolidino-1-ilmetil) azetidin-1-il, 3-(1- metoxietil)azetidin-1-il, N-(3-(N,N-dimetilamino)propil)-N- metilamino, e 4-(N,N-dimetilamino)piperidin-1-il; R13 é selecionado do grupo que consiste em 3-(1- etanol-2-il)fenil, 3-(l-ol-2,2,2-trifluoretan-1-il)fenil, 2- (l-ol-2,2,2-trifluoretan-1-il)fenil, 4-(1-ol-2,2,2- trifluoretan-1-il)fenil, 3-(3-ol-oxetan-3-il)fenil, 3- metanonilfenil, 3-((piperazin-l-il)metanon-2-il)fenil, 3- ((morpholin-1-il)metanon-2-il)fenil, 3 -((pirrolidino-1- il)metanon-2-il)fenil, 3-((N-ciclopropil)amido-2- il)fenil,metanonil, trifluormetanonil, 1-ol-2,2,2- trifluoretan-2-il, 3-ol-oxetan-3-il, (1-ol-2,2,2- trifluoretan-2-il)tiofen-2-il, 1-ol-prop-2-en-3-il, 2-ol-but- 3-en-4-il, e 2-ol-2-trifluormetil-(l ,l,l-trifluor)but-3-en- 4-il; e R12 e R14 são, cada um, de maneira independente hidrogênio ou alquil.
2. COMPOSTO, de acordo com a Fórmula I, em que R11 é selecionado do grupo caracterizado por consistir em benzilamino, N-metilbenzilamino, N-metil(4-fluorbenzil)amino, pirrolidino, isoindolin-2-il, 4-(pirrolidino-1-il)piperidin- 1-il, 3-metil-3-ol-azetidin-1-il, 3-(etanol-2-il)azetidin-1- il, 3-metoxiazetidin-1-il, 3-hidroxiazetidin-1-il, e 3- etoxiazetidin-1-il; e R13 é selecionado do grupo que consiste em 3-(1- etanol-2-il)fenil e 3-(l-ol-2,2,2-trifluoretan-1-il)fenil.
3. COMPOSTO, de acordo com a Fórmula I, em que R11 é selecionado do grupo caracterizado por consistir em benzilamino, N-metilbenzilamino, N-metil(4-fluorbenzil)amino, pirrolidino, isoindolin-2-il, 4-(pirrolidino-1-il)piperidin- 1-il, 3-metil-3-ol-azetidin-1-il, 3-(etanol-2-il)azetidin-1- il, 3-metoxiazetidin-1-il, 3-hidroxiazetidin-1-il, e 3- etoxiazetidin-1-il.
4. COMPOSTOS, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por terem um percentual de pelo menos 65% de inibição da oligomerização de beta-amiloide a 20 μM in vitro.
5. COMPOSTO, para uso no tratamento de uma amiloidose, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pela amiloidose ser paralisia supranuclear progressiva.
6. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, para uso no tratamento de uma condição que é um membro selecionado da perda de memória, perda de cognição e uma combinação destas, caracterizado por compreender a administração a um indivíduo, em necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficiente do dito composto.
7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e um carregador farmaceuticamente aceitável.
8. USO DO COMPOSTO conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ser para preparar um medicamento para tratar uma condição conforme definida na reivindicação 6, em que a dita condição é associada ao mal de Alzheimer.
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